Sommaire

Objectifs pédagogiques 9 22 Une splénomégalie infectieuse [332] 187

23 Un syndrome mononucléosique [334] 189
[1] GÉNÉRALITÉS 24 Une hyperéosinophilie [311] . 191
1 Infection et immunité anti-infectieuse [203] 13
[4] INFECTIONS SELON LE SITE
2 Épidémiologie des maladies transmissibles [75] 22
3 États infectieux : définition, physiopathologie 25 Angines [77] 195
et critères de gravité [104, 200] 24 26 Rhinopharyngites[77] 199
4 Examens complémentaires en pathologie 27 Sinusites [90] 201
infectieuse [104, 200. 316] 29 28 Infections dentaires et parodontales [256] 205
29 Infections buccales [256] 207
[2] ANTI-INFECTIEUX
30 Otites [98] 209
5 Antibiotiques 31 Laryngites et épiglottites 214
5.1 Antibiothérapie : principes généraux [173] 39 32 Bronchiolite aiguë du nourrisson [86] 216
5.2 Effets indésirables des antibiotiques [173] 46 33 Bronchites infectieuses [86, 227] 218
5.3 B-lactamines[173] 50 34 Pneumonies aiguës communautaires [86] 222
5.4 Aminosides[173] 65 35 Pleurésies infectieuses [312] 236
5.5 Cyclines, glycylcyclines [173] 68 36 Endocardites infectieuses [80, 105] 239
5.6 Macrolides, kétolides, lincosamides, 37 Myocardites, péricardites [274] 250
synergistines [173] 70 38 Méningites [96, 330] 253
5.7 Phénicolés [173] 74 39 Encéphalites d'origine infectieuse [ATNC,
5.8 Rifamycines [173] 75 VIH et infections associées exceptées) [96] 263
5.9 Quinolones [173] 77 40 Abcès cérébral [96] 267
5.10 Polypeptides 81 41 Infections intra-abdominales [258, 275] 269
5.11 Acide fusidique 82 42 Infections urinaires [93] 273
5.12 Fosfomycine 83 43 Prostatites et orchi-épididymites[89, 93, 95] 278
5.13 Mupirocine 85 44 Infections sexuellement transmissibles [88, 89, 95] 282
5.14 Glycopeptides, lipopeptides [173] 86 45 Salpingites aiguës non tuberculeuses [88] 284
5.15 Oxazolidinones 90 46 Infections ostéoarticulaires [92, 307] 287
5.16 Associations incluant un sulfamide 91 47 Infections cutanées à pyogènes [87, 204, 207] 296
5.17 Nitrofuranes 93 48 Dermohypodermites aiguës bactériennes :
5.18 Quinoléines 94 de l'érysipèle à ta fasciite nécrosante [87, 204] 299
5.19 Imidazolés 95 49 Pathologies d'inoculation [101, 213] 302
5.20 Antituberculeux [106, 173] 96 50 Infections oculaires [212, 271] 305
6 Antiviraux
[5] INFECTIONS SELON LE PATHOGENE
6.1 Antiviraux : généralités 100
6.2Anti-Herpesviridae(horsCMV)[84] 101 Infections bactériennes
6.3Anti-CMV 105 51 Tableau des principales bactéries 309
6.4Antirétroviraux [85] 109 52 Infections à streptocogues, scarlatine,
6.5Agents actifs sur les virus des hépatites [83] 119 syndromes post-streptococciques [77] 310
6.6Antigrippaux et autres agents actifs sur 53 Infections à entérocoques [80] 316
les virus respiratoires [82] 123 54 Infections à pneumocoques [86] 319
7 Antiparasitaires [100] 126 55 Infections à staphylocoques [104, 207] 326
8 Antifongiques 130 56 Infections à méningocogue [96, 330] 332
9 Antiseptiques 135 57 Infections à gonocoque [95] 338
10 Vaccinations [76, 78, 107] 140 58 Infections à entérobactéries [104] 340
11 Approche immunothérapeutique des états infectieux 149 59 Fièvres typhoïdes [73, 302] 342
60 Salmonelloses non typhigues [73, 302] 345
[3] CONDUITE À TENIR DEVANT 61 Peste 347
12 Une fièvre [203] 152 62 Yersinioses 349
13 Un choc septique[104,200] 158 63 Infections à Pseudomonas 351
14 Un purpura fébrile [96, 104,200,330] 161 64 Coqueluche [78] 355
15 Un ictère fébrile [258, 320] 163 65 Infections à Haemophilus influenzae 359
16 Un exanthème fébrile [94, 314] 166 66 Brucellose 361
17 Un érythème noueux 170 67 Listériose[96] 365
18 Des érosions et ulcérations génitales et orales [343] 172 68 Diphtérie [77] 367
19 Un écoulement génital [88, 89] 174 69 Botulisme 369
20 Une diarrhée infectieuse [73, 194, 302] 177 70 Infections à Clostridium difficile 371
21 Des adénopathies [291] 183 71 Tétanos [103] 374

7
 Sommaire

72 Bactériémies et suppurations à anaérobies 116 Trichinellose[311] 563

Gangrène gazeuse [207] 376 117 Ectoparasitoses [79] 565
73 Infections à Chlamydiae [95] 380 Infections fongiques
1k Infections à mycoplasmes [86] 384 118 Tableau des champignons 569
75 Légionellose [86] 386 119 Mycoses systémiques 570
76 Rickettsioses[101] 389 120 Mycoses superficielles [87, 288] 577
77 Fièvre Q [80, 101] 393 Infections à autres agents
78 Maladie de Lyme et borrélioses [101] 395 121 Maladies à prions 582
79 Bartonelloses[101] 399
80 Leptospiroses [320] 401
6 INFECTIONS SUR SITUATIONS
81 Syphilis et autres tréponématoses [95, 343] 404
PARTICULIERES
82 Infections à Helicobacterpylori 408 122 Voyage en pays tropical : conseils avant
83 Infection à Tropheryma whipplei [maladie de Whipple) 410 le départ, pathologie au retour [99, 107] 586
84 Tuberculose [106] 412 123 Pathologies infectieuses chez les migrants [102] 591
85 Infections à mycobactéries atypiques 420 124 Maladies infectieuses et grossesse [20] 596
86 Lèpre 422 125 Infections bactériennes néonatales [20] 606
87 Actinomycoses - Nocardioses 425 126 Infections chez le sujet âgé 610
Infections virales 127 Infections chez le neutropénique [81] 613
88 Tableau des virus 428 128 Infections et immunodépressions [81, 127] 617
89.1 Généralités sur les infections à Herpès virus [84] 429 129 Infections chez l'usager de drogue
89.2 Infections à Herpès simplex virus (HSV) [84, 96] 431 intraveineuse (en dehors du VIH) 622
89.3 Varicelle [84] 436 7 INFECTIONS NOSOCOMIALES -
89.4 Zona [84] 438 HYGIENE HOSPITALIERE
89.5 Infections à cytomégalovirus [84] 440
89.6 Infections à virus d'Epstein-Barr [EBV] [77, 84, 334] 443 130 Infections nosocomiales : généralités [91] 625
89.7 Infections à HHV-6, HHV-7 et HHV-8 [84] 445 131 Infections urinaires associées aux soins [91] 628
90.1 Hépatites virales - Introduction [83, 320] 447 132 Pneumonies nosocomiales [86] 631
90.2 Hépatite virale A [83, 320] 448 133 Infection du site opératoire [91] 634
90.3 Hépatite virale B [83, 320] 450 134 Infections liées aux cathétersb(ILC) [91, 104, 105] 638
90.4 Hépatite virale C [83, 320] 459 135 Infections sur matériel étranger [91, 105] 641
90.5 Autres hépatites à virus hépatotropes [83, 320] 464 136 Infections transmises par la transfusion
91.1 Infections à rétrovirus autres que VIH-1 466 de sang ou de ses dérivés [91] 644
137 Infections virales nosocomiales [91] 647
91.2 Infection à ViH et sida [85] 468
138 Infections fongiques nosocomiales [91] 651
92 Grippe saisonnière [82] 488
139 ATNC [prions! et milieux de soin [91] 655
93 Autres viroses respiratoires [86] 494
140 Hygiène en milieu de soins 658
94 Oreillons [97] 497
141 Antibioprophylaxie en chirurgie 664
95 Rougeole 499
96 Rubéole 502 [8] PRÉVENTION - SANTÉ PUBLIQUE
97 Rage [213] 504
142 Tests diagnostiques 669
98 Infections à entérovirus 507
143 Surveillance des maladies infectieuses en France [75] 672
99 Arboviroses 510
144 Déclaration obligatoire des maladies
100 Fièvres hémorragiques virales 513
nfectieuses en France [73, 75] 676
101 infection à Hantavirus en France 515
145 Éviction et prophylaxie collective 678
102 Poxviroses 517
146 Toxi-infections alimentaires - Risques
103 Papillomaviroses[95] 519 sanitaires liés à l'eau et à l'alimentation [73] 679
Infections parasitaires 147 Infection et travail : maladies
104 Tableau des parasites 521 professionnelles - accidents du travail 685
105 Paludisme [99, 107] 522 148 Accidents exposant aux risques VIH,
106 Amœbose [100, 107] 530 VHBet V H C [ 2 0 2 ] 691
107 Trichomonose 533 149 Bioterrorisme 698
108 Toxoplasmose 534 150 Plan grippe aviaire 702
109 Leishmanioses 537
110 Trypanosomoses humaines 540 [9] ANNEXES
111 Parasitoses intestinales [100, 311] 545 151 Bon usage des anti-infectieux à l'hôpital et en ville 704
112 Distomatoses [311] 550 152 Collège des Universitaires des Maladies
113 Bilharzioses[shistosomoses][311] 552 Infectieuses et Tropicales 711
114 Filarioses et dracunculose [311] 556 153 Index 719
115 Échinococcoses[100, 311] 560 154 Abréviations 731

8
 Objectifs pédagogiques
Dans le cadre de la réforme des études médicales, la commission pédagogique nationale a élaboré en 2001 et révisé
en 2007 une liste d'objectifs pédagogiques terminaux. Vous trouverez ci-dessous tous les items se rapportant aux
maladies infectieuses et tropicales figurant dans le Module 7 ou les autres Modules 2, 8, 11 ainsi que dans les 2' et
3' parties du programme national.
MODULE 7
N° 73 - Risques sanitaires liés à l'eau et à
l'alimentation. Toxi-infections alimentaires.
Chap. 20, 59, 60, 144, 146
- D i a g n o s t i q u e r une t o x i - i n f e c t i o n alimentaire et
connaître les principes de prévention.
- Argumenter une conduite pratique devant une TIAC.
- Préciser les principaux risques liés à la consomma-
tion d'eau ou d'aliments.
N° 75 - Épidémiologie et prévention des maladies
transmissibles : méthodes de surveillance.
Chap. 2, 143, 144
- Préciser les bases de l'épidémiologie des maladies
transmissibles et les mesures de surveillance et de
prévention.
- Déclarer une maladie transmissible.
N° 76 - Vaccinations : bases immunologiques,
indications, efficacité, complications. Chap. 10
- Appliquer le calendrier des vaccinations en France.
- Conseiller une vaccination adaptée en fonction du
risque individuel et collectif.
-Argumenter les contre-indications et expliquer les
complications des vaccinations.
N° 77 - Angines et rhinopharyngites de l'enfant et
de l'adulte. Chap. 25, 26, 52, 68, 89.6
- Diagnostiquer une angine et une rhinopharyngite.
- Argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le
suivi du patient.
- Diagnostiquer une mononucléose infectieuse.
N° 78 - Coqueluche. Chap. 10, 64
- Diagnostiquer une coqueluche.
- Argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le
suivi du patient.
N° 79 - Ectoparasitose cutanée : gale et pédiculose.
Chap. 117
- Diagnostiquer une gale et une pédiculose.
- Argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le
suivi du patient.
N° 80 - Endocardite infectieuse. Chap. 36, 53, 77
- Diagnostiquer une endocardite infectieuse.
- Argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le
suivi du patient.
N° 81 - Fièvre aiguë chez un malade immunodéprimé.
Chap. 127,128
- Identifier les situations d'urgence et planifier leur
prise en charge.
9
N° 82-Grippe. Chap. 6.6,92
- Diagnostiquer une grippe.
- Argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le
suivi du patient.
N° 83 - Hépatites virales. Anomalies biologiques
hépatiques chez un sujet asymptomatique.
Chap. 6.5, 90.1 à 90.5
- Diagnostiquer une hépatite virale.
- Argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le
suivi du patient.
- Interpréter des anomalies biologiques hépatiques
chez un sujet asymptomatique.
N° 84 - Infections à herpès virus de l'enfant et de
l'adulte immunocompétents. Chap. 6.2, 89.1 à 89.7
- Diagnostiquer et traiter une poussée d'herpès
cutané et muqueux.
- Diagnostiquer et traiter une varicelle et en connaître
les complications.
- Diagnostiquer et traiter un zona dans ses différentes
localisations.
- Préciser les complications de la maladie herpétique
chez la femme enceinte, le nouveau-né et l'atopique.
N° 85 - Infection à VIH. Chap. 6.4, 91.2
- Informer et conseiller en matière de prévention de
la transmission sanguine et sexuelle du VIH.
- Diagnostiquer une infection à VIH.
- Annoncer les résultats d'une sérologie VIH.
-Argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le
suivi du patient.
- Savoir reconnaître les principales infections oppor-
tunistes.
- S a v o i r reconnaître les principales pathologies
malignes associées à l'infection VIH.
N° 86 - Infections bronchopulmonaires
du nourrisson, de l'enfant et de l'adulte.
Chap. 32, 33, 34, 54, 74, 75, 93,132
- Diagnostiquer une bronchiolite du nourrisson, une
pneumopathie, une bronchopneumopathie de l'enfant
ou de l'adulte.
- Identifier les situations d'urgence et planifier leur
prise en charge.
- Argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le
suivi du patient.
N° 87 - Infections cutanéomuqueuses bactériennes
et mycosiques. Chap. 47, 48,120
- Diagnostiquer et traiter un impétigo, une folliculite,
un furoncle, un érysipèle.
- Diagnostiquer et traiter une infection cutanéomu-
queuse à Candida albicans.
 Objectifs pédagogiques
- Diagnostiquer et traiter une infection à dermatophy-
tes de la peau glabre, des plis et des phanères.
N° 88 - Infections génitales de la femme.
Leucorrhées. Chap. 19, 44, 45
- Diagnostiquer une infection génitale de la femme.
- Argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le
suivi de la patiente.
N° 89 - Infections génitales de l'homme. Écoulement
urétral. Chap. 19,43,44
- Diagnostiquer une infection génitale de l'homme.
-Argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le
suivi du patient.
N° 90 - Infections nasosinusiennes de l'enfant et
de l'adulte. Chap. 27
- Diagnostiquer une rhinosinusite aiguë.
- Argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le
suivi du patient.
N° 91 - Infections nosocomiales. Chap. 130 à 139
- Reconnaître le caractère nosocomial d'une infection.
- Savoir appliquer et expliquer les mesures de pré-
vention des infections nosocomiales.
N° 92 - Infections ostéoarticulaires. Disco spondylite.
Chap. 46
- Diagnostiquer une infection osseuse et articulaire.
- Argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le
suivi du patient.
N° 93 - Infections urinaires de l'enfant et de
l'adulte. Leucocyturie. Chap. 42, 43
- Diagnostiquer une infection urinaire chez le nour-
risson, l'enfant et l'adulte.
- Argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le
suivi du patient.
N° 94 - Maladies éruptives de l'enfant. Chap. 16
- Diagnostiquer et distinguer une rougeole (95), une
rubéole (96), un mégalérythème épidémique, un
exanthème subit (89.7), une mononucléose infec-
tieuse (89.6), une scarlatine (52).
- Argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le
suivi du patient.
N° 95 - Maladies sexuellement transmissibles :
gonococcies, chlamydiose, syphilis.
Chap. 43, 44, 57, 73,81,103
- Diagnostiquer une gonococcie, une chlamydiose, une
syphilis.
- Argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le
suivi du patient.
N° 96 - Méningites infectieuses et méningo-
encéphalites chez l'enfant et chez l'adulte.
Chap. 14, 38, 39, 40,56, 67, 89.2
- Diagnostiquer une méningite ou une méningo-
encéphalite.
10
- Identifier les situations d'urgence et planifier leur
prise en charge.
- Argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le
suivi du patient.
N° 97 - Oreillons. Chap. 94
- Diagnostiquer les oreillons.
N° 98 - Otalgies et otites chez l'enfant et l'adulte.
Chap. 30
- Expliquer les principales causes d'otalgie chez
l'adulte et l'enfant.
- Diagnostiquer une otite moyenne aiguë, une otite ex-
terne, une otite séromuqueuse.
- Argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le
suivi du patient.
N° 99 - Paludisme. Chap. 105,122
- Mettre en œuvre les mesures de prophylaxie adaptées.
- Diagnostiquer un paludisme.
- Argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le
suivi du patient.
N° 100 - Parasitoses digestives : lambliase, ténia-
sis, ascaridiose, oxyurose, amcebose.
Chap. 7.106,111,115
- Diagnostiquer les principales parasitoses digestives.
- Argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le
suivi du patient.
- Connaître les principales helminthoses intestinales,
causes d'une hyperéosinophilie sanguine.
N° 101 - Pathologie d'inoculation.
Chap. 49, 76, 77, 78, 79
- Identifier les situations à risques de pathologie
d'inoculation.
- Diagnostiquer et argumenter les principes du traite-
ment d'une maladie de Lyme et d'une maladie des
griffes du chat.
N° 102 - Pathologie infectieuse chez les migrants.
Chap. 123
- Diagnostiquer les pathologies infectieuses fréquen-
tes dans les populations de migrants.
- Donner des conseils d'hygiène et de prévention
adaptés aux conditions de vie des migrants.
N° 103 - Prévention du tétanos. Chap. 71
- Exposer les modes de contamination de la maladie.
- Savoir appliquer la prophylaxie.
N° 104 - Septicémie. Chap. 3, 4,13,14, 55, 58,134
- Diagnostiquer une septicémie.
- Identifier les situations d'urgence et planifier leur
prise en charge.
- Argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le
suivi du patient.
 Objectifs pédagogiques
N° 105 - Surveillance des porteurs de valve et
de prothèse vasculaire. Chap. 36,134,135
- Expliquer les risques inhérents aux valves artificiel-
les et aux prothèses vasculaires et les mesures pré-
ventives correspondantes.
- Diagnostiquer une complication liée au matériel pro-
thétique ou au traitement associé.
N° 106 - Tuberculose. Chap. 5.20, 84
- Diagnostiquer une tuberculose thoracique et connaî-
tre les localisations extra-thoraciques.
-Argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le
suivi du patient.
N° 107 - Voyage en pays tropical : conseils avant
le départ, pathologies du retour : fièvre, diarrhée.
Chap. 10,105,106,122
- Donner des conseils d'hygiène et des mesures de
prévention adaptés.
- Rechercher les principales causes de fièvre et de diar-
rhée chez un patient au retour d'un pays tropical.
AUTRES MODULES
Module 2 - De la conception à la naissance
N° 20 - Prévention des risques fœtaux : infection,
médicaments, toxiques, irradiation. Chap. 124,125
- Expliquer les éléments de prévention vis-à-vis des
infections à risque fœtal.
- Préciser les particularités de la pharmacocinétique
des médicaments chez la femme enceinte et les ris-
ques des médicaments durant la grossesse.
- Donner une information sur les risques liés au taba-
gisme, à l'alcool, à la prise de médicaments ou de dro-
gues, à l'irradiation maternelle pour la mère et le fœtus.
Module 8 - Immunopathologie, réaction inflammatoire
N° 127 - Transplantation d'organes : aspects
épidémiologiques et immunologiques ; principes
de traitement et surveillance ; complications et
pronostic ; aspects éthiques et légaux. Chap. 128
Module 11 - Synthèse clinique et thérapeutique.
De la plainte du patient à la décision thérapeutique.
Urgences. Thérapeutique générale
N°173 - Prescription et surveillance des anti-
infectieux. Chap. 5.1 à 5.9, 5.14, 5.20
- Prescrire et surveiller un médicament appartenant
aux principales classes d'anti-infectieux.
N° 194 - Diarrhée aiguë et déshydratation
chez le nourrisson, l'enfant et l'adulte. Chap. 20
- Diagnostiquer une diarrhée aiguë chez le nourrisson,
l'enfant et l'adulte.
- Diagnostiquer un état de déshydratation chez le
nourrisson, l'enfant et l'adulte.
- Identifier les situations d'urgence et planifier leur
prise en charge.
11
N° 200 - État de choc. Chap. 3, 4,13, 14
- Diagnostiquer un état de choc.
- Prise en charge immédiate.
N° 202 - Exposition accidentelle aux liquides
biologiques (conduite à tenir). Chap. 148
- D é c r i r e la prise en charge immédiate d'une
personne victime d'une exposition sexuelle ou d'une
exposition accidentelle au sang.
N° 203 - Fièvre aiguë chez l'enfant et chez l'adulte.
Chap. 1,12
- Diagnostiquer une fièvre aiguë chez l'enfant et chez
l'adulte.
- Identifier les situations d'urgence et planifier leur
prise en charge.
- Identifier les critères de gravité d'un syndrome
infectieux.
N° 204 - Grosse jambe rouge aiguë. Chap. 47, 48
- Diagnostiquer une grosse jambe rouge aiguë.
- Identifier les situations d'urgence et planifier leur
prise en charge.
N° 207 - Infection aiguë des parties molles (abcès,
panaris, phlegmon des gaines).
Chap. 47, 55, 72
- Diagnostiquer une infection aiguë des parties molles
(abcès, panaris, phlegmon des gaines).
- Identifier les situations d'urgence et planifier leur
prise en charge.
N° 212 - œil rouge et/ou douloureux. Chap. 50
- Diagnostiquer un œil rouge et/ou douloureux.
- Identifier les situations d'urgence et planifier leur
prise en charge.
N° 213 - Plaies, piqûres et morsures. Prévention de
la rage. Chap. 49, 97
- Identifier les situations d'urgence et planifier leur
prise en charge.
- Expliquer les mesures préventives vis-à-vis de la
rage devant une morsure d'animal errant.
DEUXIÈME PARTIE :
MALADIES ET GRANDS SYNDROMES
N° 227 - Bronchopneumopathie chronique
obstructive. Chap. 33
- Diagnostiquer une bronchopneumopathie chronique
obstructive.
- Identifier les situations d'urgence et planifier leur
prise en charge.
- Argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le
suivi du patient.
- Décrire les principes de la prise en charge au long
cours.
 Objectifs pédagogiques
N° 256 - Lésions dentaires et gingivales. Chap. 28, 29
- Diagnostiquer les principales lésions dentaires et
gingivales.
N° 258 - Lithiase biliaire et complications.
Chap. 15, 41
- Diagnostiquer une lithiase biliaire et ses complications.
- Identifier les situations d'urgence et planifier leur
prise en charge.
- Argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le
suivi du patient.
N° 271 - Pathologie des paupières. Chap. 50
- Diagnostiquer et traiter un orgelet, un chalazion.
N° 274 - Péricardite aiguë. Chap. 37
- Diagnostiquer une péricardite aiguë.
- Identifier les situations d'urgence et planifier leur
prise en charge.
N° 275 - Péritonite aiguë. Chap. 41
- Diagnostiquer une préritonite aiguë.
- Identifier les situations d'urgence et planifier leur
prise en charge.
N° 288 - Troubles des phanères. Chap. 120
- Diagnostiquer une alopécie et un onyxis.
TROISIÈME PARTIE : ORIENTATION
DIAGNOSTIQUE DEVANT
N° 291 - Adénopathie superficielle. Chap. 21
- Devant une adénopathie superficielle, argumenter
les principales hypothèses diagnostiques et justifier
les examens complémentaires pertinents.
N° 302 - Diarrhée aiguë chez l'enfant et chez
l'adulte (avec le traitement). Chap. 20, 59, 60
- Devant une diarrhée aiguë chez l'enfant ou chez
l'adulte, argumenter les principales hypothèses
diagnostiques et justifier les examens complémen-
taires pertinents.
- Argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le
suivi de l'évolution.
N° 307 - Douleur et épanchement articulaire.
Arthrite d'évolution récente. Chap. 46
- Devant une douleur ou un épanchement articulaire,
argumenter les principales hypothèses diagnostiques
et justifier les examens complémentaires pertinents.
- Devant une arthrite d'évolution récente, argumen-
ter les principales hypothèses, diagnostiquer et jus-
tifier les examens complémentaires pertinents.
12
N° 311 - Éosinophilie. Chap. 24.111 à 116
- Devant une éosinophilie, argumenter les principales
hypothèses diagnostiques et justifier les examens
complémentaires pertinents.
N° 312 - Épanchement pleural. Chap. 35
- Devant un épanchement pleural, argumenter les
principales hypothèses diagnostiques et justifier les
examens complémentaires pertinents.
N° 314 - Exanthème - Érythrodermie. Chap. 16
- Devant un exanthème ou une érythrodermie, argu-
menter les principales hypothèses diagnostiques et
justifier les examens complémentaires pertinents.
N° 316 - Hémogramme : indications et interprétation.
Chap. A
- Argumenter les principales indications de l'hémo-
gramme, discuter l'interprétation des résultats et
justifier la démarche diagnostique si nécessaire.
N° 320 - Ictère. Chap. 15, 80, 90.1 à 90.5
- Devant un ictère, argumenter les principales hypo-
thèses diagnostiques et justifier les examens com-
plémentaires pertinents.
N° 330 - Purpuras chez l'enfant et chez l'adulte.
Chap. U, 38, 56
- Devant un purpura chez l'enfant ou chez l'adulte,
argumenter les principales hypothèses diagnostiques
et justifier les examens complémentaires pertinents.
N° 332 - Splénomégalie. Chap. 22
- Devant une splénomégalie, argumenter les princi-
pales hypothèses diagnostiques et justifier les exa-
mens complémentaires pertinents.
N° 334 - Syndrome mononucléosique. Chap. 23,89.6
- Devant un syndrome mononucléosique, argumenter
les principales hypothèses diagnostiques et justifier
les examens complémentaires pertinents.
N° 343 - Ulcérations ou érosions des muqueuses
orales et/ou génitales. Chap. 18, 81
- Devant des ulcérations ou érosions des muqueuses
orales et/ou génitales, argumenter les principales
hypothèses diagnostiques et justifier les examens
complémentaires pertinents.
 Infection et immunité anti-infectieuse

- Lors d'une infection, [es manifestations cliniques et biologiques traduisent le rapport de force entre la virulence de
l'agent pathogène et la réponse immunitaire de l'hôte.
On distingue :
• les agents infectieux "saprophytes" qui peuvent être retrouvés sur la peau ou les muqueuses sans pathogénicité ;
• les agents infectieux "commensaux" qui se développent sans pathogénicité chez l'hôte en y assurant une fonction
métabolique (ex. : rôle dans la digestion) ;
• les agents infectieux "opportunistes" qui deviennent pathogènes en cas d'immunodépression.
- L'infection peut être acquise à partir d'un individu ou d'un animal izoonose], qu'il soit malade ou porteur asympto-
matique, d'un contact avec un vecteur inactif de l'environnement ou d'un vecteur vivant (insecte).
- L'infection communautaire est acquise en ville ; l'infection nosocomiale est acquise dans un établissement de soins
(Cf. Chap. 130).

1 AGENTS INFECTIEUX
On distingue :
- les virus, comportant un seul type d'acide nucléique,
ADN ou ARN, de multiplication strictement intra-
cellulaire ;
- les bactéries, pour la plupart capables de se multiplier
dans des milieux inertes ;
- les champignons ;
- les parasites ;
- les agents infectieux non conventionnels [sans acide
nucléique] : prions.
2 POUVOIR PATHOGÈNE
Le pouvoir pathogène varie selon l'espèce animale et
l'agent infectieux.
- Selon l'espèce animale : les agents infectieux peu-
vent être pathogènes pour l'ensemble des espèces,
pour certaines espèces animales ou pour l'homme
uniquement.
- Selon l'agent infectieux lui-même : la plupart des
agents sont pathogènes ou le deviennent selon les
circonstances telles que le mode et le site de conta-
mination, la richesse de l'inoculum en agents patho-
gènes, l'état immunitaire de l'hôte.
1. Pouvoir pathogène des bactéries
Le pouvoir pathogène d'une bactérie dépend de nom-
breux facteurs.
« Adhésion
Étape obligatoire au niveau des muqueuses, elle néces-
site des interactions entre adhésines bactériennes et
récepteurs cellulaires.
i Invasion
L'adhésion est suivie d'une invasion par pénétration
dans les cellules de l'hôte : ces bactéries "invasives"
vont induire un processus d'endocytose permettant leur
pénétration intracellulaire. Ce processus complexe a un
déterminisme génétique, chromosomique ou plasmidi-
que, différent selon les espèces bactériennes. Certai-
nes bactéries passent entre les cellules des muqueuses
pour coloniser la lamina propria sous-jacente.
» Rôle des toxines
Certaines bactéries exercent leur pouvoir pathogène par
l'intermédiaire de toxines.
Les exotoxines
De structure protéique, elles représentent l'élément uni-
que de virulence pour certaines bactéries comme Clos-
tridium tetani, agent du tétanos, Corynebacterium
diphtheriae, agent de la diphtérie ou Clostridium botuti-
num, agent du botulisme. Ces bactéries ne sont patho-
gènes que par l'intermédiaire de ces exotoxines,
formées dans l'organisme au niveau du site de pénétra-
tion de la bactérie (plaie du tétanos, angine de la diph-
térie] ou même à l'extérieur de l'organisme (aliment
contenant la toxine de C. botulinum}. Elles sont très puis-
santes et agissent à très faible concentration. Les agents
anti-infectieux n'ont pas d'action sur les désordres dont
elles sont responsables. Les exotoxines ont en commun
d'être modifiables par des procédés physicochimiques,
comme la chaleur, qui leurfait perdre leur pouvoirtoxi-
que mais conserve leur caractère antigénique (ana-
toxine], et d'être neutralisables par des anticorps, d'où
l'intérêt d'une vaccination par anatoxines.
D'autres exotoxines jouent un rôle important dans cer-
taines infections : toxine érythrogène de Streptococcus
pyogenes du groupe A, toxines nécrotiques ou hémo-
lytiques des bactéries anaérobies responsables des
gangrènes.
Certaines exotoxines, agissant au niveau de l'épithé-
lium intestinal, sont responsables du pouvoir patho-
gène de Vibrio cholerae, de certains Escherichia coli et
de Staphylococcus aureus.
Les endotoxines
De structure lipopolysaccharidique (LPS), ce sont des
constituants de la paroi de certaines bactéries à Gram
négatif libérés au cours de la lyse bactérienne.
« Synthèse d'enzymes
Certaines bactéries synthétisent des enzymes : coagu-
lase (S. aureus), streptokinase (S. pyogenes). D'autres
enzymes inactivent des agents anti-infectieux : pénicil-
linase, bêtalactamases, céphalosporinases. Ces enzy-
mes agissent sur le micro-environnement tissulaire des
bactéries ou inhibent l'effet des antibiotiques.
* Multiplication bactérienne
C'est le principal mécanisme du pouvoir pathogène. On
distingue selon ses modalités trois types de bactéries.
Les bactéries à multiplication extracellulaire obligatoire
Elles sont rapidement détruites par les mécanismes
de bactéricidie des cellules phagocytaires. Elles

13
s'opposent à leur ingestion par certains constituants
(leur capsule ou paroi). Ces constituants sont des fac-
teurs majeurs de virulence (polysaccharide de la cap-
sule de Streptococcus pneumoniae, protéine M de la paroi
de S. pyogenes). Ces bactéries sont dites pyogènes.
Elles sont responsables de bactériémies, de suppura-
tions et d'abcès.
Les bactéries à multiplication intracellulaire facultative
Elles peuvent se multiplier dans le milieu extracellu-
laire et à l'intérieur des phagocytes mononucléés [ma-
crophages] dans lesquels leur devenir est variable :
destruction, multiplication ou quiescence, selon la viru-
lence de la bactérie et l'état immunitaire de l'hôte. Ces
bactéries ont in vitro une multiplication assez lente.
Elles sont représentées par les mycobactéries et les
brucelles par exemple. Les infections dont elles sont
responsables ont plusieurs caractères communs :
- évolution lente, fréquence des rechutes ;
- rôle primordial de l'immunité de type cellulaire, et en
particulier des lymphocytes T ;
- développement d'une hypersensibilité de type retardé,
impliquant des macrophages et des lymphocytes T ;
- nécessité d'une pénétration et d'une activité intra-
cellulaire des agents anti-infectieux utilisés.
Les bactéries à multiplication intracellulaire obligatoire
Elles se multiplient préférentiellement dans certaines
cellules : cellules épithéliales [Chlamydia sp], endothé-
liales (rickettsies). Ce caractère appartient également
aux virus.
2. Pouvoir pathogène des virus
Il est le plus souvent dû à leur effet cytopathogène pou-
vant aboutir à l'inactivation de la fonction des cellules
ou à leur destruction selon les cellules cibles : épithé-
lium bronchique pour Myxovirus influenzae, corps du
neurone du système nerveux central pour le virus de
la rage, lymphocytes T auxiliaires (CD4+) pour le VIH...
Certains virus persistent à l'état latent dans l'organisme
[Herpès virus) ou s'intègrent au génome de l'hôte (VIH).
3. Pouvoir pathogène des champignons
II est en relation avec leur pénétration intratissulaire.
De nombreux champignons se multiplient sous forme
filamenteuse provoquant destructions tissulaires et
réaction inflammatoire.
4. Pouvoir pathogène des parasites
Il est en relation avec leur multiplication intracellu-
laire et le site de cette multiplication pour les proto-
zoaires : macrophages pour Leishmania sp, hématies
pour Plasmodium sp. Pour les métazoaires, il est lié
au cycle de migration dans l'organisme à la phase ini-
tiale et au site de fixation des vers adultes ensuite.
3 MOYENS DE DEFENSE
1. Moyens anatomiques
Peau et muqueuses
La peau intacte est une barrière imperméable pour la
quasi-totalité des micro-organismes. Une effraction
14
même minime constitue le plus souvent la porte d'entrée
du micro-organisme (staphylocoques, streptocoques...).
En revanche, les muqueuses représentent la porte
d'entrée de nombreuses infections. Leur pénétration
par des bactéries est précédée d'une phase d'adhé-
sion, due à des constituants de surface, facteurs de
virulence (pili, fimbriae). La pénétration dépend du
pouvoir invasif de chaque bactérie.
- Autres facteurs anatomiques
- L'excrétion des liquides biologiques, bile, sécrétions
bronchiques, par exemple, entraîne un drainage per-
manent et l'élimination d'agents infectieux, bacté-
ries essentiellement.
- A u niveau muqueux, de nombreuses substances
chimiques (lysozyme dans la salive, pH acide de
l'estomac...] limitent la multiplication de certains
agents infectieux pathogènes. Une achlorhydrie gas-
trique peut être source de pullulation microbienne
digestive, de même qu'une altération du tapis muco-
ciliaire au niveau respiratoire.
- Les aponévroses, les séreuses sont des barrières
internes difficilement franchissables qui limitent
l'extension d'un foyer infectieux.
- La rate joue un rôle important dans l'opsonisation des
bactéries circulantes par voie sanguine. Une splénec-
tomie ou une asplénie fonctionnelle (comme observée
au cours de certaines hémoglobinopathies) augmente
le risque d'infection grave à bactéries encapsulées
(pneumocoques, méningocoques...].
- L'intégrité anatomique et physiologique, notamment
du système immunitaire, est conditionnée par un bon
état nutritionnel. Le cercle vicieux malnutrition-infec-
tion est un problème majeur de santé publique dans
les populations défavorisées.
2. Réaction inflammatoire
L'afflux des cellules sanguines, la vasodilatation et
l'apport de facteurs humoraux au sein d'un foyer
infectieux définissent la réaction inflammatoire. Elle
tend à circonscrire le foyer infectieux et apporte, en
son sein, les éléments cellulaires et humoraux de
défense. Ce sont d'abord des facteurs non spécifiques
de l'immunité innée, puis des médiateurs spécifiques
de l'immunité spécifique (dite aussi adaptative ou
cognitive). Ces deux systèmes sont capables d'inter-
agir en synergie. Cette réaction peut être diminuée,
voire supprimée, dans certaines pathologies et par
certains traitements (corticothérapie et AINSI qui
exposent à des infections extensives sévères.
3. Éléments du système immunitaire
Ils sont cellulaires ou humoraux, divisés eux-mêmes en
non spécifiques et spécifiques (T1-1).
Les cellules immunitaires peuvent être distinguées
par les antigènes de d i f f é r e n c i a t i o n leucocytaire
exprimés à leur surface (T1 -2).
 Infection et immunité anti-infectieuse

la lutte contre les parasites. Ils ont une localisation

essentiellement tissulaire, notamment let stratégi-
quement) dans les muqueuses. Une hyperéosinophi-
lie est observée lors des infections par métazoaires.
Basophiles et mastocytes
Respectivement localisés dans le sang périphérique et
dans les tissus (notamment les muqueuses], les poly-
nucléaires basophiles et les mastocytes possèdent des
granules dont le contenu est extrêmement acide (pH
proche de 1 ). Ils sont donc également très efficaces pour
détruire les pathogènes, et notamment les parasites.
Ils jouent un rôle tampon par rapport aux sécrétions des
éosinophiles (et vice versa). Des facteurs chimiotacti-
ques permettent de recruter ces deux types cellulaires
au même endroit.
La lignée monocytaire
Monocytes - Macrophages
- Les monocytes, issus de la moelle osseuse, migrent
rapidement du sang vers les différents organes pour
se différencier en macrophages. Ils acquièrent alors
une morphologie différente selon les tissus : cellules
de Küpffer au niveau hépatique, cellules gliales au
niveau cérébral... Leur capacité de phagocytose est
importante grâce à des récepteurs semblables à ceux
des PNN. Ils sont activés par les lymphocytes T par
> Les cellules l'intermédiaire de cytokines comme l'interféron
Les polynucléaires gamma. L'activation des macrophages entraîne une
Neutrophiles augmentation de leur activité métabolique, de leur
Produits par la moelle osseuse en 14 jours, après ma- contenu enzymatique, de leur activité phagocytaire et
turation, ils passent dans la circulation sanguine où microbicide. Les agents infectieux ingérés, en parti-
ils se distribuent en deux secteurs, circulant et mar- culier les bactéries, peuvent être détruits, se multi-
giné, adhérant à la paroi vasculaire. La durée de vie plier ou persister dans les macrophages selon leur
des polynucléaires neutrophiles (PNN) après sortie de état d'activation et le niveau d'immunité cellulaire.
la moelle est inférieure à 48 heures. Les PNN sont Leurs effets s'adressent avant tout aux agents infec-
capables de phagocytose grâce à des récepteurs tieux à développement intracellulaire. Leur activation
membranaires pour le complément et le fragment Fc aboutit à la flambée oxydative, c'est-à-dire une impor-
des immunoglobulines. Leur cytoplasme contient des tante production de radicaux oxygénés dans laquelle
granulations de deux types : granulations primaires intervient la synthèse d'oxyde nitrique (NO), permet-
ou azurophiles qui sont des lysosomes et contiennent tant la lyse du micro-organisme ingéré. Ces mécanis-
la myélopéroxydase (MPO), péroxydase spécifique du mes de destruction des agents infectieux sont sous la
polynucléaire neutrophile, et granulations secondai- dépendance de plusieurs gènes [le gène Nramp-1 est
res ou spécifiques, contenant entre autres de la lac- apparu déterminant pour l'évolution de certaines
toferrine. Plus d'une centaine d'enzymes différentes pathologies comme la leishmaniose, la tuberculose).
sont présentes dans les granulations des PNN. Leur - Les macrophages sont également des cellules pré-
équipement enzymatique (myélopéroxydase, produc- sentatrices d'antigènes qui, en association avec les
tion d'eau oxygénée, de dérivés chlorés et de NO molécules du complexe majeur d'histocompatibilité
[oxyde nitrique]) permet la lyse intracellulaire du (CMH) HLA de classe I mais surtout de classe II, per-
micro-organisme ingéré. Le contenu de leurs granu- mettent l'activation des lymphocytes T. Cette pré-
lations peut être déversé dans leur micro-environne- sentation antigénique est dite restreinte aux
ment et agir en extra-cellulaire. Leur rôle est capital molécules HLA, déterminant ainsi la réponse immu-
dans la défense contre les bactéries, ce qui explique nitaire spécifique.
la fréquence et la gravité des infections bactériennes Les cellules dendritiques localisées dans les tissus ou
chez les patients neutropéniques. au niveau ganglionnaire, ou les cellules de Langerhans
Éosinophiles au niveau de la peau ont la capacité de présenter l'anti-
Les polynucléaires éosinophiles possèdent des gra- gène aux lymphocytes T dits naïfs. Ces cellules jouent
nules dont le contenu est extrêmement basique (pH donc un rôle majeur dans l'initialisation de la réponse
proche de 10 avec notamment la protéine basique ma- immunitaire T. Certaines d'entre elles dérivent des
jeure, MBP pour major basic protein), sont dévolus à monocytes du sang périphérique. On en décrit une

15
 Infection et immunité anti-infectieuse
cipales propriétés des 5 classes sont regroupées dans
le tableau T1-3.
Il existe 4 sous-classes d'IgG, dont les propriétés fonc-
tionnelles diffèrent, notamment en termes d'activa-
tion du complément.
Les IgA sécrétoires présentes dans les sécrétions et à la
surface des muqueuses sont constituées de deux molé-
cules d'IgA réunies par une pièce J et entourées par une
pièce sécrétoire produite par les cellules épithéliales.
Lors d'un premier contact antigénique, la réponse
anticorps, spécifique des antigènes des agents infec-
tieux, est surtout le fait d'une production d'IgM. La
production des anticorps de classe IgM est possible
chez le fœtus en cas d'infection anténatale, celle des
IgG apparaît peu après la naissance et s'accroît pro-
gressivement pour atteindre le taux adulte vers l'âge
de 10-14 mois alors que les IgG maternelles dispa-
raissent en trois mois. La production des IgA débute
après la naissance et ces immunoglobulines sont
détectables dans la salive à 3 semaines de vie.
Les fonctions des anticorps sont diverses
- Les anticorps antitoxines neutralisent les toxines, en
particulier les exotoxines. Leur rôle est primordial
contre des maladies dues exclusivement aux exotoxi-
nes, comme le tétanos, la diphtérie. La détermination
du taux d'anticorps antitoxine dans le sérum permet
de savoir si un sujet est ou non protégé contre ces ma-
ladies. L'immunité peut être acquise passivement par
l'administration d'IgG spécifiques de l'antigène, ou
activement par la vaccination utilisant une anatoxine.
- Les anticorps bactéricides ont un effet lytique sur cer-
taines bactéries à Gram négatif. Ils sont surtout im-
portants vis-à-vis des Neisseria.
Les anticorps interviennent dans la cytotoxicité à mé-
diation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC).
Dans ce cas, l'anticorps assure la reconnaissance spé-
cifique d'un antigène sur la membrane de la cellule
cible par son Fab et la liaison à une cellule cytotoxi-
que par l'intermédiaire des récepteurs Fc qui déclen-
chent le signal de lyse.
- Les anticorps ont surtout un rôle d'opsonisation vis-
à-vis des bactéries à développement extra-cellulaire
obligatoire. Ces anticorps se fixent, par leur fragment
Fab, sur les constituants de surface, support de la vi-
rulence de ces bactéries, et par leur fragment Fc sur
des récepteurs spécifiques des polynucléaires neutro-
T1 -3 : ÉLÉMENTS CONSTITUTIFS DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
IgG IgA
Concentration sérique 8à16mg/l 1,5à4mg/l
Demi-vie (jours). 23 6 5
Fixation du complément
Voie classique lgG1,lgG3
Voie alterne IgGA lgA1,lgA2
Rôle dans les défenses Opsonisation Immunité
anti-infectieuses Passage placentaire muqueuse
philes ou des macrophages. Ainsi se forme un pont
entre la bactérie et le phagocyte qui permet et facilite
sa captation intracellulaire. Ces anticorps sont spéci-
fiques de chaque sérotype pour une même bactérie et
représentent l'un des éléments de la résistance vis-
à-vis de ces bactéries.
- Les a n t i c o r p s de classe IgA pourraient inhiber
l'adhérence bactérienne aux muqueuses et interve-
nir dans la neutralisation de virus. Ils n'ont pas
d'effet bactéricide ou opsonisant. Dans la lumière
des muqueuses, ils forment de volumineux com-
plexes immuns qui limitent la pénétration des bacté-
ries et facilitent les réponses immunitaires
spécifiques dans les plaques de Peyer.
- Les anticorps peuvent neutraliser et inactiver cer-
tains virus en situation extra-cellulaire pour préve-
nir leur dissémination. Ce rôle est important après
une première infection : varicelle, rougeole, rubéole.
- Lors d'une réponse immunitaire, il y a toujours d'abord
une production d'IgM puis une production des au-
tres isotypes, principalement des IgG au niveau
sérique. La recherche des IgM permet ainsi de dater
une infection et également de détecter une primo-
infection. Ces examens biologiques nécessitent idéa-
lement deux dosages pour vérifier la cinétique de
production de ces anticorps.
Les cytokines
Ce sont des glycoprotéines solubles permettant la coo-
pération des cellules immunitaires grâce à des récep-
teurs spécifiques. Leur rôle est complexe, dépendant
de l'état d'activation de la cellule et du niveau d'expres-
sion des récepteurs. Les caractéristiques des principa-
les cytokines intervenant dans les défenses contre les
infections sont répertoriées dans le tableau T1 -4.
Une perturbation du réseau des cytokines est démon-
trée au cours du choc septique : synthèse majeure et
délétère de cytokines pro-inflammatoires telles que
TNF-alpha et IL-6. Leur synthèse est induite par la pré-
sence de lipopolysaccharides bactériens. Une physio-
pathologie semblable est décrite pour les méningites
bactériennes. Enfin, des déficits immunitaires ont été
rapportés lors de défaut de synthèse de cytokines mais
aussi par absence et/ou modifications fonctionnelles
des récepteurs.
IgM IgD IgE
0,5à2mg/i <0,5mg/l < 3 ug/l
2,5 2,5
+
+ -
Réponse anticorps Immunogtobuline Activité
primaire ou réactivation membranaire antiparasitaire
 Infection et immunité anti-infectieuse
variété croissante, avec des propriétés activatrices ou
tolérogènes qui en font des éléments centraux de la
régulation du système immunitaire. Les cellules den-
dritiques plasmacytoïdes, qui sont les principaux pro-
ducteurs d'interféron alpha, jouent un rôle majeur
dans les défenses antivirales.
Les cellules dendritiques immatures phagocytent des
antigènes puis elles se rendent dans un organe lym-
phoïde secondaire, achèvent leur maturation et expri-
ment de grandes quantités de molécules de classe II et
présentent les peptides issus des antigènes qu'elles ont
phagocytés. Elles produisent aussi des cytokines qui
modulent la réponse des lymphocytes T reconnaissant
les antigènes qui leur sont présentés.
Les cellules tueuses naturelles ou
["NK" pour"Naturalkiller"]
Issues de la moelle osseuse, les cellules NK possèdent
des récepteurs permettant la reconnaissance de cellu-
les anormales, dépourvues de molécules de classe I,
sans sensibilisation préalable. Ces cellules jouent un
rôle central dans l'activation du système immunitaire
face à une agression antigénique par leur capacité de
lyse des cellules infectées mais aussi par la synthèse
de cytokines telle que l'interféron gamma.
Les lymphocytes T
Les lymphocytes T, originaires de la moelle osseuse
comme toutes les cellules hématopoïétiques, se diffé-
rencient dans le thymus où s'effectue une sélection
négative permettant l'élimination des clones autoréac-
tifs, c'est-à-dire capables de réagir avec les antigènes
du soi, et une sélection positive des clones spécifiques
d'antigènes étrangers au soi. Les cellules T sont activées
par la reconnaissance d'un antigène spécifique, qui lui-
même est présenté en association avec les molécules
du complexe HLA par une cellule présentatrice d'anti-
gène (dendritique, macrophage ou lymphocyte B). Pour
cette reconnaissance, les cellules T possèdent un
récepteur [TCR pour T Cell Receptor] hétérodimérique
alpha et bêta, plus rarement gamma et delta. La diver-
sité des TCR constitue le répertoire, dont les pertur-
bations peuvent constituer le signe indirect d'une
agression antigénique.
Les lymphocytes T CD4.+, dits "helpers" sont activés
lorsque l'antigène, d'origine exogène, est associé aux
molécules HLA de classe II (il doit avoir été interna-
lisé et dégradé en peptides]. Les lymphocytes T CD8+,
cytotoxiques ou mémoires, sont activés lorsque l'anti-
gène est associé aux molécules HLA de classe I (il
s'agit alors d'antigènes cytosoliques, le plus souvent
du soi, mais pouvant aussi correspondre à l'intégra-
tion d'un génome infectieux par la cellule).
Les lymphocytes B
Ces lymphocytes sont dits B par référence à la Bourse
de Fabricius dont ils sont issus chez les oiseaux. Les
mammifères ne présentent pas d'organe semblable.
Chez l'homme, ces cellules naissent et se différencient
dans la moelle osseuse. Ce sont des cellules présenta-
16
trices de l'antigène sous sa forme native grâce à une
immunoglobuline de surface spécifique permettant la
reconnaissance antigénique, qui constituent le récep-
teur pour l'antigène des lymphocytes B ou BCR. Après
activation, les lymphocytes B perdent cette immuno-
globuline de surface et se différencient en plasmocytes
sécrétant les immunoglobulines. Les lymphocytes B ont
également une capacité de mémorisation permettant
une réponse anticorps plus rapide et plus spécifique en
cas de réexposition antigénique. Ils sont enfin capables
de modifier leur BCR en augmentant son affinité et en
changeant la classe d'immunoglobulines sécrétées
(phénomène de switch). Les cinq classes d'immuno-
globulines ont des propriétés effectrices différentes
importantes en immunité anti-infectieuse, notamment
par leurs propriétés opsonisantes.
* Les facteurs humoraux
Le système du complément
Constitué d'une trentaine de protéines, il permet une
défense immunitaire non spécifique, mais dont l'acti-
vation peut être déclenchée par des immunoglobuli-
nes spécifiques.
On distingue 3 voies d'activation :
- la première, dite alterne, fait intervenir les endotoxi-
nes et les polysaccharides bactériens ;
- la deuxième, dite classique, est déclenchée par les
complexes antigènes-anticorps ;
- la troisième ou voie dite des lectines, qui débute par
la fixation de la "mannose binding protein" sur les
sucres constituant la paroi bactérienne.
Dans ces 3 cas, l'activation en cascade aboutit à la for-
mation du complexe d'attaque membranaire, permet-
tant la création d'un pore dans la membrane plasmique
des bactéries sensibles (dont les Neisseria) d'où une
lyse osmotique. Par ailleurs, les sous-unités C3a et C5a
ont un effet chimiotactique sur les PNN.
Les immunoglobulines
Ce sont des protéines composées de 2 chaînes lour-
des identiques entre elles définissant classes et sous-
classes et de 2 chaînes légères identiques entre elles
(F1-1). Chaque chaîne protéique est constituée d'une
partie variable entrant dans la constitution du site de
fixation à l'antigène (Fab) et d'une partie constante
constituant le site de fixation aux cellules immunitai-
res [fragment Fc des chaînes lourdes).
Cinq chaînes lourdes sont décrites : G, A, M, D et E
Les immunoglobulines correspondantes sont en ordre
quantitatif décroissant dans le sérum humain. Les prin-
 Infection et immunité anti-infectieuse

T1-4 : PRINCIPALES CYTOKINES. CELLULES PRODUCTRICES ET FONCTIONS RECONNUES

Cytokines Cellule productrice Fonctions essentielles
IL-1 alpha et bêta Monocytes, macrophages Activation des cellulesT
Lymphocytes
Cellules épithéliales
IL-2 Cellules TH1 Activation pluricellulaire : cellules T, B, macrophages...
IL-4 Cellules TH2 Production d'IgE
IL-5 Cellules TH2 Facteurs de croissance des éosinophiles
Prolifération et sécrétion des cellules B
IL-6 Monocytes Production d'anticorps
Cellules endothéliales
CellulesT
IL-12 Monocytes, macrophages, lymphocytes B Promotion des cellules TH1 productrices d'IL-2 et d'interféron gamma
Interféron alpha Leucocytes Défense antivirale +++
Interféron bêta Fibroblastes
Interféron gamma Lymphocytes TCD4, CD8, NK activées Défense antivirale
Activation des macrophages +++
TNF-alpha Macrophages Activation de nombreux types cellulaires
TNF1-bêta Cellules T
G-CSF2 Macrophages Facteur de croissance de la lignée myéloïde
Fibroblastes
Cellules endothéliales
GM-CSP3 Macrophages Facteur de croissance des polynucléaires et des monocytes
Cellules endothéliales
CellulesT
TGF-bêta4 CellulesT Action "temps-dépendante" sur les cellules T, B, NK (activatrice puis
Macrophages activés inhibitrice)
1 Tumor Necrosis Factor - 2 Granulocyte Colony Stimulating Factor - 3 Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor - 4 Transforming
Growth Factor beta

L'immunité non spécifique : la phagocytose
Elle a pour conséquence l'ingestion et la destruction
intracellulaire des agents infectieux par les phagocytes
qui sont de deux types : polynucléaires neutrophiles et
phagocytes mononucléés.
La phagocytose comprend plusieurs étapes, bien iden-
tifiées pour les polynucléaires neutrophiles.
- La chimiotaxie est une mobilité directionnelle du
polynucléaire vers le foyer infectieux et les agents
infectieux, induite par diverses substances dont
certains facteurs activés du complément : C3a, C5a,
complexe C5-C6-C7.
- L'ingestion des agents infectieux, préparée et favo-
risée par les anticorps opsonisants et les fractions
du complément, aboutit à la pénétration des agents
infectieux dans le cytoplasme et à leur englobement
dans une vacuole de phagocyte ou phagosome. Cette
étape entraîne la dégranulation du polynucléaire, la
migration intracytoplasmique des granulations, la
fusion de leurs membranes avec celle du phago-
some et la libération dans le phagosome des enzy-
mes contenues dans les granulations.
- L'inactivation et la destruction intracellulaire des
agents infectieux sont indépendantes des facteurs
humoraux. Cette étape est étroitement liée à la stimu-
lation du métabolisme o x y d a t i f du polynucléaire
induite par l'ingestion des bactéries : augmentation de
la consommation d'O2, de la production d'H2O2 et de
dérivés actifs de l'O 2 ("radicaux libres"] comme l'ion
superoxyde.
- L'activité microbicide du polynucléaire neutrophile est
assurée avant tout par H2O2 et certains dérivés actifs
de l'oxygène agissant en synergie avec la MPO et des
dérivés des halogènes, iode ou chlore. D'autres
mécanismes microbicides indépendants de l'oxygène,
abaissement du pH intracellulaire, protéines cationi-
ques, lysozyme ont un rôle moins certain.
Les mécanismes microbicides sont plus complexes au
niveau des macrophages. Ils ne contiennent pas de
MPO. Le système dépendant de l'oxygène semble le plus
important.
[4] MECANISMES DE DEFENSE
ANTI-INFECTIEUX
1. Bactéries
* Non spécifique
- La défense repose sur une réaction inflammatoire
locale et systémique quand les bactéries ont fran-
chi le revêtement cutanéomuqueux et la réponse im-
munitaire non spécifique.

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 Infection et immunité anti-infectieuse
- Le complément est activé par la voie alterne et la voie
des lectines, ce qui a pour conséquences la libération
de peptides chimiotactiques (C3a, C5a], l'opsonisation
des bactéries et la formation de complexes d'attaque
des membranes.
- L'infection induit la production de cytokines par dif-
férents types cellulaires, notamment les macropha-
ges qui, activés, sécrètent du TNF-alpha, de l'IL-1,
de l'IL-6 et de l'IL-8 ; le TNF agit sur les phagocytes ;
l'IL-1 et l'IL-6 ont de nombreuses activités inflam-
matoires ; l'IL-8 favorise le chimiotactisme.
- Les phénomènes de phagocytose mis en jeu dès le
contact avec les bactéries seront facilités par la pro-
duction des anticorps spécifiques.
Les cellules de l'immunité innée reconnaissent les
motifs spécifiques des pathogènes, les PAMPs (patho-
gen associated molecular patterns] par des récepteurs
ancestraux, les PRR [pattern récognition receptors).
- Spécifique
L'immunité antibactérienne induit aussi une réponse
immunitaire spécifique. Les bactéries possèdent de
nombreuses molécules antigéniques de surface ou
internes. Après phagocytose, les molécules protéi-
ques sont présentées par les molécules du CMH au
récepteur pour l'antigène des lymphocytes T. Diffé-
rentes sous-populations de cellules T CD4, TH1 ou
TH2 sont activées en fonction du type de cellule acti-
vatrice, les macrophages activant TH1, les cellules
dendritiques et les lymphocytes B plutôt les TH2. Les
cellules T CD4 TH1 induisent une réaction d'hyper-
sensibilité retardée, les cellules T CD4 TH2 stimulent
la production d'anticorps.
Les bactéries à développement extra-cellulaire sont
détruites par la fixation des anticorps à la surface de
l'agent pathogène, l'activation du complément favo-
risant l'opsonisation et la phagocytose. Les bactéries
à développement intracellulaire sont détruites par des
macrophages activés par des cytokines (TNF-alpha,
IFN-gamma) sécrétées par des cellules T, des cellu-
les NK.
2. Virus
Ils font intervenir les anticorps, l'interféron, le TNF et
l'immunité cellulaire dont les rôles et l'importance sont
différents selon le type de virus [T1 -5).
19
* Anticorps sériques
Ils ont une activité neutralisante directe sur les virus
extra-cellulaires dont l'un des effets est de supprimer
la virémie et d'assurer une immunité solide dans cer-
taines infections virales. La mesure du titre des anti-
corps spécifiques permet de savoir si un individu a
déjà été infecté, même de façon inapparente, et est
protégé contre certaines infections virales (rougeole,
rubéole, oreillons, varicelle...).
Les anticorps antiviraux jouent un rôle important dans
d'autres infections virales comme la rage, la grippe,
la poliomyélite.
Les anticorps de surface de classe IgA s'opposent à
l'implantation sur l'épithélium des muqueuses et à la
pénétration de certains virus, virus respiratoires et
entérovirus notamment. Le développement de ces
anticorps est stimulé par les vaccins vivants atténués
administrés par voie locale, respiratoire ou digestive.
Interférons
Ce sont des glycoprotéines fabriquées par toute cellule
infectée par un virus in vitro et in vivo. Ils sont spécifi-
ques d'une espèce animale mais ne sont pas spécifi-
ques d'un virus ou d'une famille de virus. On en distingue
trois types :
- IFN-alpha produit par les leucocytes ;
- IFN-bêta d'origine fibroblastique ;
- IFN-gamma produit par les lymphocytes T.
Les interférons entraînent un état réfractaire à la repli-
cation virale en inhibant l'initiation de la traduction des
protéines virales. Ils agissent donc à un stade tardif de
la réplication virale et leur effet se fait par l'intermé-
diaire d'enzymes, protéine-kinase et 2-5' oligonucléo-
tide-synthétase. Ils stimulent aussi les cellules NK qui
sont capables de lyser les cellules infectées par un
virus. Leur rôle semble important dans la guérison
spontanée de certaines infections virales.
* Facteurs de nécrose des tumeurs
(TNF-alpha et TNF-bêta)
Leurs actions antivirales sont proches de celles de
l'IFN-gamma. Ils ont des effets inhibiteurs synergi-
ques sur les virus à ARN et ADN et peuvent exercer
des activités cytotoxiques in vitro sur des cellules
infectées par un virus.
s Immunité cellulaire
Elle intervient par des phénomènes de cytotoxicité qui
aboutissent à la destruction de cellules infectées par un
virus. La cytotoxicité à médiation cellulaire s'exerce
selon trois modes :
- la cytotoxicité antivirale spécifique. Elle est restreinte
par les antigènes du CMH de classe I qui sont expri-
més par toutes les cellules de l'organisme. Elle est le
fait de lymphocytes T cytotoxiques (CTL) exprimant
l'antigène de différentiation CD8 qui leur sert à vérifier
que le peptide reconnu par leurTCR est bien porté par
une molécule de classe I du MHC. Le développement
de cette cytotoxicité a été démontré chez l'homme
après de nombreuses infections virales : cytomégalo-
 Infection et immunité anti-infectieuse
virus, Herpès simplex virus, virus d'Epstein-Barr,
Myxovirus influenzae par exemple. Au cours de l'infec-
tion à VIH, elle apparaît au début de l'infection, puis
disparaît peu à peu ;
- la cytotoxicité naturelle. Elle est exercée par les cellu-
les NK. Cette cytotoxicité naturelle apparaît plus pré-
cocement que la cytotoxicité liée aux CTL. Elle
représente une réponse immédiate non spécifique à
une infection virale ;
- la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps ou
ADCC. Le rôle exact de cette cytotoxicité in vivo n'est
pas connu.
Les lymphocytes T auxiliaires (CD4) ont un rôle impor-
tant dans l'activation des CTL spécifiques de l'antigène
par l'intermédiaire de l'interleukine 2. La cytotoxicité NK
est stimulée par des cytokines telles que l'IL-2 et l'IFN-
gamma.
L'immunité cellulaire joue un rôle prépondérant et
quasi exclusif dans la protection contre les virus du
groupe des Herpès virus. Son rôle apparaît plus mo-
deste dans d'autres infections virales comme la grippe,
les entéroviroses.
3. Parasites
L'immunité antiparasitaire est complexe. Dans la ma-
jorité des parasitoses humaines, l'évolution chroni-
que est la règle. Il s'agit ainsi d'une immunité non
stérilisante mais permettant une résistance progres-
sive limitant la prolifération de l'agent pathogène mal-
gré les réinfestations.
Les défenses immunitaires contre les protozoaires font
appel aux mêmes intervenants que lors de la lutte
contre les bactéries intracellulaires. Cependant, l'effica-
cité est moindre compte tenu de plusieurs spécificités
parasitaires :
- il existe une grande variabilité antigénique au sein
d'une même espèce parasitaire (Plasmodium, Trypa-
nosoma) ;
- les antigènes varient au cours du cycle parasitaire né-
cessitant une adaptation permanente mais retardée
du système immunitaire ;
- certaines protéines d'origine parasitaire perturbent le
fonctionnement immunitaire optimal (diminution des
réponses prolifératives lors de l'infection par Trypano-
soma par exemple).
Les défenses immunitaires contre les helminthes
dépendent des cellules myéloïdes et notamment des
polynucléaires éosinophiles mais aussi des macro-
phages et des plaquettes. Une cytotoxicité cellulaire
dépendante des IgE a été démontrée, permettant un
contrôle de l'infection. Cette particularité des défen-
ses immunitaires contre les métazoaires implique une
régulation très différente de la synthèse des facteurs
de croissance hématopoïétiques (synthèse d'IL-5] et de
la commutation isotypique des immunoglobulines vers
la synthèse d'IgE (synthèse des cytokines de type TH2).
20
4. Champignons
Les relations hôte-champignons sont complexes et
font intervenir des moyens de défense de surface, la
phagocytose, et l'immunité cellulaire. La peau et les
muqueuses constituent une barrière mécanique et
physicochimique efficace. L'immunité cellulaire locale,
au niveau de la peau et des muqueuses, est un élé-
ment essentiel dans la défense contre les infections
à Candida. Le déficit de cette fonction T-dépendante
rend compte du développement des candidoses chro-
niques cutanéomuqueuses et des candidoses bucca-
les et œsophagiennes au cours de l'infection à VIH,
sans qu'il y ait cependant pénétration tissulaire et
dissémination systémique de l'infection.
La phagocytose par les neutrophiles et les macropha-
ges joue un rôle important dans la défense contre Can-
dida et Aspergillus. Ces phagocytes sont capables in
vitro de détruire ces champignons ou pour les macro-
phages activés, de réduire leur multiplication intra-
cellulaire. Ainsi, des infections graves et systémiques
à Candida, a Aspergillus sont observées au cours des
déficits quantitatifs ou qualitatifs (granulomatose
chronique familiale).
L'immunité cellulaire T-indépendante intervient dans la
défense systémique contre Cryptococcus neoformans et
Histoplasma capsulatum en activant les macrophages.
Le rôle direct des lymphocytes cytotoxiques est éga-
lement possible. Le rôle de l'immunité cellulaire
dépendant des lymphocytes apparaît primordial dans
la défense contre ces deux dernières espèces de
champignons.
5 LES SUPERANTIGENES
Il s'agit de molécules d'origines microbiennes diverses
(exotoxine A de S. pyogenes, entérotoxines staphylococ-
ciques) capables d'activer les cellules T de façon oligo-
donale [via la sous-unité bêta du TCR], aboutissant à
une importante synthèse de cytokines pro-inflamma-
toires. Ces anomalies d'activation immunitaire sont
source d'états de choc de sombre pronostic. De nom-
breux autres agents pathogènes pourraient exprimer
des superantigènes : Mycobacterium tuberculosis,
Yersinia pseudotuberculosis, Plasmodium falciparum...
6 ÉVOLUTION D'UNE INFECTION
- La plupart des agents infectieux induisent une réac-
tion inflammatoire dont l'intensité, la durée et le re-
tentissement général sur l'organisme sont variables.
L'analyse anatomopathologique des tissus inflam-
matoires peut ainsi renseigner le clinicien sur le type
d'agents infectieux en cause, lorsque celui-ci n'a pu
être isolé. L'infiltrat de PNN évoque par exemple une
infection bactérienne, un infiltrat lymphocytaire, une
virose ou la présence d'éosinophiles, une parasitose.
Selon l'intensité de la réponse, l'éradication micro-
biologique peut s'accompagner d'altérations tissu-
 Infection et immunité anti-infectieuse
laires préjudiciables à l'hôte (exemple des méningi-
tes bactériennes source de séquelles neurologiques).
- La qualité de la réponse immune, en termes d'éradi-
cation de l'agent infectieux, dépend de mécanismes
génétiques complexes :
• chaque étape nécessaire au système immunitaire
pour la destruction des agents infectieux peut être
touchée par des anomalies génétiques, d'où la
possibilité de récidives et/ou de rechutes ;
• la variabilité interindividuelle pour un même agent
infectieux peut être expliquée par le polymorphisme
des molécules HLA aboutissant à la présentation
d'épitopes différents, d'où une réponse immunitaire
plus ou moins intense et efficace.
- Lorsque l'agent pathogène est éradiqué, le système
immunitaire doit être désactivé. Dans ce phéno-
mène, entrent en jeu des m é c a n i s m e s encore
incomplètement élucidés, mais où l'apoptose (mort
cellulaire programmée] joue un rôle central. Le sys-
tème immunitaire est néanmoins capable de garder
21
une mémoire de l'agression, rendant l'éventuelle
récidive potentiellement moins sévère ou impossi-
ble (exemples des viroses infantiles : rubéole, rou-
geole...). Cette propriété de mémoire est bien
entendu mise à profit dans les vaccinations. Elle est
avant tout le fait de l'immunité cellulaire spécifique
(lymphocytes T CD8+ et B mémoires).
- La persistance de l'infection s'accompagne de modi-
fications des interactions agent pathogène-immu-
nité. L'évolution est alors extrêmement variable et
fonction de la capacité du micro-organisme à échap-
per aux défenses immunitaires (mycobactéries
intramacrophagiques empêchant l'acidification des
phagolysosomes], à exprimer de nouveaux antigènes
(Trypanosoma) ou à progressivement détruire les
cellules immunocompétentes (VIH). Enfin, sans être
directement cytotoxique, un agent infectieux peut
activer une cytotoxicité cellulaire T CD8+ délétère
(hépatite B chronique).
 Épidémiologie des maladies transmissibles
1 DEFINITION
L'épidémiologie est l'étude, dans les populations humai-
nes, de la fréquence et de la répartition des maladies et
des états de santé (épidémiologie descriptive), des fac-
teurs qui déterminent cette fréquence et cette répartition
(épidémiologie analytique) et des résultats des interven-
tions entreprises pour lutter contre les maladies et amé-
liorer les états de santé (épidémiologie évaluative).
Les maladies transmissibles sont définies par leur
étiologie (un ou plusieurs agents infectieux : bactéries,
virus, parasites, champignons) et par leur capacité à se
transmettre à plusieurs individus et entre individus.
La connaissance épidémiologique de ces maladies est
indispensable à leur prise en charge et à leur préven-
tion. La participation des médecins praticiens est fon-
damentale dans ce domaine.
Il en résulte que l'épidémiologie est un volet essentiel
de la lutte contre les maladies transmissibles, com-
prenant la surveillance clinique et microbiologique des
infections, la prise en compte des facteurs de risque,
la programmation et l'évaluation des mesures de lutte.
2 RESERVOIRS DE GERMES
Les infections peuvent être d'origine exogène (acqui-
ses à partir de l'entourage ou de l'environnement] ou
endogènes (provenant de la flore propre de l'hôte).
22
1. infections endogènes
L'organisme humain sain héberge, dans son tube diges-
tif, sur sa peau et ses muqueuses, 1013 à 1014 germes
appartenant à plus de 500 espèces différentes de bac-
téries, levures, protozoaires. La base de cette flore est
acquise dès les premiers jours de la vie, au contact de
la mère et de l'environnement, mais elle s'enrichit et se
diversifie au cours de la vie au fur et à mesure des
contacts avec le milieu extérieur. Une partie de cette
flore, hébergée par l'organisme à l'état quiescent, sou-
vent durablement ou même définitivement (et à laquelle
il convient d'ajouter de multiples virus latents), est
potentiellement pathogène, susceptible de provoquer
une maladie infectieuse chez certaines personnes ou
dans certaines circonstances, lorsque sont altérées
les défenses locales ou générales : blessure, inter-
vention chirurgicale, froid, défaillance immunitaire
passagère ou durable. Ces maladies infectieuses "de
circonstance" sont appelées opportunistes.
2. Infections exogènes
Selon l'agent pathogène, le réservoir peut être hu-
main, animal ou environnemental (F2-1).
La majorité des agents pathogènes pour l'homme a
pour réservoir l'homme lui-même, auquel ils se sont
adaptés, souvent à l'exclusion de tout autre hôte.
L'homme a été ou est l'unique réservoir de la variole,
de la rougeole, de la poliomyélite, de la varicelle, du
 Épidémiologie des maladies transmissibles
choléra, de la typhoïde, de la méningite à méningoco-
que, de la syphilis et du paludisme. L'homme reste la
principale source de la tuberculose et de la grippe.
Les infections dont le réservoir est exclusivement
humain sont potentiellement éradicables : l'éradica-
tion mondiale de la variole, confirmée dès 1980, a été
obtenue par une campagne mondiale de vaccination et
de surveillance active ; l'OMS espère obtenir l'éradi-
cation de la poliomyélite dans les années à venir.
Plusieurs maladies infectieuses humaines ont un
réservoir animal. Ce sont les zoonoses, telles la peste
(rongeurs), la fièvre jaune (singes), la brucellose
[bétail), la rage (renard), les salmonelloses non typhoï-
diques (volaille, rongeurs etc.), la listériose...
Enfin, certains agents infectieux ont pour réservoir le
sol (spores tétaniques, gangrène gazeuse) ou les
poussières (histoplasmose, coccidioïdomycose), l'eau
(légionelles).
3 MODES DE TRANSMISSION
1. Transmission directe
Le transport des agents infectieux à partir du réser-
voir (F2-1) a lieu le plus souvent par contact direct de
personne à personne, notamment pour les agents
dont la survie dans le milieu extérieur est éphémère.
La transmission directe est :
-aéroportée pour certaines infections respiratoires
(rougeole, tuberculose, varicelle et en partie la
grippe] ; elle peut se faire à une distance de plusieurs
mètres ;
- par contact avec les gouttelettes de salive (ménin-
gites bactériennes, infections à VRS..), on parle alors
de transmission de type gouttelettes. Elle nécessite
un contact beaucoup plus rapproché (moins d'un
mètre] avec la personne source ;
- manuportée pour les infections entériques, à trans-
mission féco-orale (les mains étant souvent le vec-
teur, quand les conditions d'hygiène sont précaires,
entre la source fécale et l'ingestion) et la transmis-
sion des bactéries multirésistantes (BMR) en milieu
hospitalier ;
- sexuelle pour les infections sexuellement transmis-
sibles (syphilis, urétrites, infection VIH, hépatite B,
etc.] ;
- sanguine : le sang est susceptible de transmettre les
virus des hépatites B et C, le VIH, le CMV, des bac-
téries et des parasites (paludisme par exemple), à
l'occasion d'une transfusion, d'une blessure profes-
sionnelle.
La transmission peut aussi être directe à partir d'un
animal contagieux : aérienne (fièvre Q) ou cutanée
(rage, brucellose, tularémie).
2. Transmission indirecte
Elle passe par un intermédiaire inerte ou animé :
- e a u et alimentation, contaminées par des agents
d'infections entériques, d'origine humaine (salmo-
23
nelles, shigelles, vibrions cholériques, amibes, virus
de l'hépatite A, virus de la poliomyélite, légionnelles)
ou animale, quand ces agents sont susceptibles de
survivre quelque temps dans le milieu extérieur ;
- sol (ascaris, ankylostomes) ;
- arthropodes (moustiques, mouches, tiques), vecteurs
animés de plusieurs maladies d'origine humaine
(paludisme transmis par l'anophèle, typhus histori-
que par le pou de corps...) ou animale (fièvre jaune
transmise par des moustiques du genre Aèdes,
maladie de Lyme par certaines tiques).
3, Transmissions verticale et horizontale
À ces divers modes de transmission dits "horizontaux"
s'ajoute, pour certaines infections (rubéole, syphilis,
toxoplasmose, VIH, hépatite B), une transmission "ver-
ticale", de la mère à l'enfant, transplacentaire et/ou
au moment de l'accouchement (VIH, virus de l'hépa-
tite B, syphilis, toxoplasmose).
4 INFECTIONS COMMUNAUTAIRES -
INFECTIONS NOSOCOMIALES ET
LIÉES AUX SOINS (CF. CHAP. 130)
Les infections communautaires, qui regroupent la
grande majorité des infections, se définissent néga-
tivement par rapport aux précédentes : ce sont les
infections acquises hors établissements de soins (non
liées aux soins).
Les infections nosocomiales sont les infections
contractées en établissements de soins ou en institu-
tions (ni en incubation ni présentes à l'admission). On
considère qu'un délai de 48 heures est nécessaire
pour le développement d'une infection nosocomiale.
Les enquêtes nationales de prévalence qui sont réa-
lisées tous les 5 ans en France depuis 1996 ont per-
mis de mesurer que 5 à 7 % des patients hospitalisés
sont atteints d ' i n f e c t i o n s nosocomiales dans les
hôpitaux français.
Les infections liées aux soins sont des infections dues
à des micro-organismes contractés au cours d'actes
médicaux. Ces infections sont associées à une aug-
mentation du risque de résistance bactérienne.
La surveillance des maladies transmissibles et la
déclaration obligatoire sont traitées aux chapitres 143
et 144.
 Etats infectieux : définition, physiopathologie
et critères de gravité
1 DÉFINITIONS DES ÉTATS INFECTIEUX
1. Infection
L'infection est le résultat de l'agression d'un orga-
nisme par une bactérie, un virus, un parasite ou un
champignon. Il en résulte une réponse inflammatoire
liée à la présence de l'agent pathogène ou à l'invasion
du tissu. La bactériémie traduit la présence de bac-
téries viables dans le sang. De la même façon, vire-
mie, fongémie, parasitémie traduisent la présence de
virus, champignons, parasites.
2. Syndrome de réponse inflammatoire
systémique (SRIS)
Ce syndrome se caractérise par l'association de plu-
sieurs signes peu spécifiques pouvant être la consé-
quence de différentes agressions cliniques graves
(pancréatite aiguë, ischémie, polytraumatisme, choc
hémorragique, maladie de système).
On parle de SRIS lors de l'association d'au moins deux
des signes suivants :
- température corporelle > 38 °C ou < 36 °C ;
- rythme cardiaque > 90 battements/min ;
- rythme respiratoire > 20/min ou hyperventilation se
traduisant par une PaCO2 < 32 mmHg (< 4,3 kPa] en
air ambiant ;
- leucocytes > 12 000/mm 3 ou < 4 000/mm 3 ou > 10 %
de cellules immatures (en l'absence d'autres cau-
ses connues).
3. Sepsis
II représente l'association du syndrome de réponse
inflammatoire systémique avec une infection confir-
mée au moins cliniquement.
4. Sepsis grave
C'est un sepsis associé à une dysfonction d'organe,
une hypoperfusion ou une hypotension :
- la dysfonction d'organe se définit par :
• une hypoxémie ;
• un débit urinaire < 0,5 ml/kg/h ;
• une coagulopathie ;
• une acidose métabolique ;
- l'hypoperfusion se traduit habituellement, mais non
exclusivement, par :
• une acidose lactique ;
• une oligurie ;
• une encéphalopathie aiguë ;
- l'hypotension se définit comme une PA systolique
< 90 mmHg ou une réduction d'au moins 40 mmHg
des chiffres tensionnels habituels, en l'absence
d'autre cause connue d'hypotension (médicaments
hypotenseurs, choc cardiogénique).
5. Choc septique
C'est un sepsis associé à une hypotension persistante,
malgré un remplissage vasculaire adapté qualitative-
ment et quantitativement, accompagnée ou non de
signes d'hypoperfusion. Les patients qui sont sous
drogues inotropes ou vasopressives peuvent ne plus
être hypotendus au moment où les anomalies de per-
24
fusion sont recherchées, mais ces patients sont consi-
dérés comme étant porteurs d'un choc septique.
6. Syndrome de défaillance multiviscérale
(SDMV)
Présence de plusieurs d y s f o n c t i o n s d'organe ne
permettant plus de maintenir l'homéostasie sans
intervention.
2 PHYSIOPATHOLOGIE
Le sepsis grave est une pathologie dont l'incidence est
estimée à 50-95 cas/100 000 ; son augmentation est
estimée à 9 % par an.
1. Événement initiateur
L'induction d'une réponse de l'hôte est liée soit à un
produit de sécrétion du pathogène, soit à l'un de ses
fragments. Pour les bactéries à Gram positif ou né-
gatif, l'acide téchoïque et le lipopolysaccharide consti-
tuent r e s p e c t i v e m e n t des f r a g m e n t s de p a r o i s
capables d'induire un sepsis et un choc septique.
Face à cette agression, l'hôte met successivement en
jeu une série de moyens de défenses comprenant : les
barrières naturelles (épithéliums...), l'immunité innée
puis adaptative. Un déséquilibre de ces différents
moyens participe à l'évolution vers une réponse ina-
daptée se caractérisant cliniquement par la survenue
du choc septique.
2. Immunité innée et adaptative
Dès la pénétration de l'agent pathogène dans l'orga-
nisme, après le franchissement des barrières naturel-
les, l'immunité innée représente la première ligne de
défense de l'organisme. Elle a pour intermédiaires un
ensemble de cellules et de médiateurs solubles pré-
sents à l'état normal dans l'ensemble de l'organisme.
La composante cellulaire associe les macrophages tis-
sulaires, les cellules dendritiques, les leucocytes et les
macrophages. Les facteurs solubles regroupent le sys-
tème du complément, les collectines, les défensines
et les autres peptides antimicrobiens. Le rôle de l'im-
munité innée est d'éliminer l'agent infectieux en or-
chestrant ces différents acteurs. La présentation par
les cellules dendritiques des peptides microbiens aux
lymphocytes T naïfs permet par sélection clonale le
développement de l'immunité adaptative. Il en résulte
une prolifération de lymphocytes T et B avec produc-
tion d'anticorps spécifiques. Ceci permet d'insister sur
l'importance de la réponse initiale, innée, qui condi-
tionne la réponse adaptative. L'activation de l'immu-
nité innée repose sur la reconnaissance de motifs
moléculaires spécifiques des agents pathogènes qui
n'ont pas d'équivalent chez l'hôte (reconnaissance du
non-soi). Un polymorphisme génétique touchant cette
signature moléculaire, en modifiant ainsi la structure
ou la quantité, est responsable d'une plus grande sus-
ceptibilité à l'infection.
De l'activation de l'immunité innée puis adaptative naît
une réponse cellulaire et humorale.
 États infectieux : définition, physiopathologie et critères de gravité
• Réponse cellulaire
Le système monocyto-macrophagique libère de nom-
breux médiateurs comme tes cytokines (TNF-alpha) ou les
médiateurs lipidiques pouvant aggraver les lésions tis-
sulaires. Les polynucléaires libèrent de nombreuses
molécules (LTB4, IL-1, IL-6...). Des substances pro-
inflammatoires et vasoactives sont produites par les
cellules endothéliales, on observe aussi une activation
des récepteurs de surface. Il existe par ailleurs une
diminution des propriétés antithrombotiques et pro-
fibrinolytiques responsables de profondes modifica-
tions de la coagulation lors du sepsis.
• Réponse humorale
Les voies classiques et alternes du complément sont
activées tout comme le système kallicréine-kinine qui
induit la production de bradykinine, puissant vasodi-
latateur. Plusieurs travaux ont montré un rôle impor-
tant du système nerveux central et périphérique dans
la modulation de la réponse inflammatoire.
L'ensemble de ces éléments conduit à une réponse
systémique qui est le produit de l'équilibre entre un
versant pro-inflammatoire et un versant pro-inflam-
matoire (F3-1). En cas de déséquilibre au profit du
versant anti-inflammatoire, le sepsis évolue vers le sep-
sis grave, le choc septique et le syndrome de défaillance
multiviscérale avec le décès du patient.
25
Parmi les éléments régulant l'ensemble de cette ré-
ponse inflammatoire, différents polymorphismes géné-
tiques ont été décrits et associés à une aggravation du
pronostic. Ces polymorphismes touchent aussi bien les
gènes codant pour les cytokines que les récepteurs de
surface ou les voies de transduction intracellulaires.
3. Mécanismes de la dysfonction d'organe
Les lésions tissulaires observées lors du sepsis condui-
sant à la dysfonction d'organe résultent de l'activation
de la réponse inflammatoire et du système neuro-endo-
crine. La principale conséquence est une altération de
la phosphorylation oxydative à l'origine d'une dysoxie.
Les altérations de l'équilibre coagulolytique (hyper-
expression de facteur tissulaire, diminution des inhi-
biteurs de la coagulation comme la protéine C ou
l'antithrombine] aboutissent à un état procoagulant
qui, par une interaction avec les médiateurs pro-
inflammatoire, induit un cercle vicieux conduisant a la
défaillance d'organe.
3 SCORES DE GRAVITÉ
Les scores, en réanimation, ont plusieurs rôles : épidé-
miologiques, méthodologiques ou économiques. Les
scores de gravité visent à stratifier les patients en groupe
de gravité homogènes pour comparer des procédures
 États infectieux : définition, physiopathologie et critères de gravité

et/ou des résultats et éventuellement tenter d'obtenir

un pronostic individuel. On distingue 3 types de scores
de gravité : généralistes, spécifiques ou de défaillances
viscérales (T3-1).

APACHE : Acute Physiology and Chrome Health Evaluation -

IGS : Indice de Gravité Simplifié - MPM : Modèle de Probabilité de
Mortalité - ASA : Score de [American Society of Anesthesiology -
NYHA : Score de la New York Heart Association - GCS : Glasgow Coma
Score - AÏS : Abbreviated InjuryScale - ISS : Injury Severity Score -
Variable Définition
RTS : Revised Trauma score - ODIN : Organ Dysfunctions and/or
Infection - MODS : Multiple Organ Dysfunction System - Âge Noter en années
LOD : Logistic Organ Dysfunction. Fréquence Noter la valeur la plus anormale pendant
Les scores en bleu sont détaillés dans le texte. cardiaque les premières 24 h (bradycardie). Si la
1, Le score APACHE (Acute Physiology and fréquence varie de 0 (arrêt cardiaque) [4 points)
à 1 60 (3 points), choisir la valeur 0 (4 points)
Chronic Health Evaluation)
Pression Employer la même méthode que pour
Le score APACHE est l'un des premiers scores déve- artérielle (PAS) la fréquence cardiaque. Par exemple si la PAS
loppés parmi les scores généralistes. Plusieurs ver- varie de 60 à 195, choisir 195 (4 points)
sions se sont succédées, la première version comptait
Température Prendre la température la plus anormale en °C
34 items différents, la deuxième ne retenait plus que
Pa02/Fi02 Noter le rapport seulement si le malade est
12 variables physiologiques associées à l'âge et un cer-
ventilé
tain nombre de maladies préexistantes. Comme dans
la première version, l'attribution du poids de certains Débit urinaire Si le malade ne reste qu'une partie des
24 premières heures en réanimation,
paramètres garde un caractère arbitraire, il a cepen- extrapoler la valeur du débit à 24 h, par
dant été validé sur une cohorte de 5 815 malades. La exemple : 1 l en 8 h correspond à 3 l par 24 h
dernière version, l'APACHE III, comporte 17 variables Urée sanguine Noter les valeurs en mmol/l ou g/l
avec un poids relatif beaucoup plus dispersé essayant
Globules blancs Diviser les valeurs par 1 000 : 900 globules
ainsi de compenser les défauts de la version II. Ce der- blancs = 0,9; 25 000GB = 25
nier score a été construit par régression logistique à
Potassium Noter la valeur la plus anormale en mEq/l
partir d'une base de données de plus de 37 668 patients.
Le principal problème est maintenant la complexité du Sodium Noter la valeur la plus anormale en mEq/l
système. Pour cette raison, l'APACHE II reste encore HC03 Noter la valeur la plus anormale en mEq/l
pour beaucoup plus utilisé que la version NI. Bilirubine Noter en mg/l ou µmol/l (uniquement
2, L'IGS (Indice de Gravité Simplifié) chez les patients ictériques)
Cet indice a été créé à partir d'une appréciation critique Score de Si le patient est sous sédation, tenir compte
Glasgow du score avant sédation soit par interrogation
du premier système APACHE. Deux versions sont déve- du médecin qui a prescrit la sédation, soit par
loppées, l'IGS I comporte 14 paramètres, la validation les documents disponibles
initiale s'est faite sur une cohorte de 679 malades. L'IGS Type d'admission Un malade est chirurgical s'il a été opéré une
II compte 17 paramètres dont le poids oscille entre 1 et semaine avant ou après admission en
26, fait intervenir le type d'entrée et des facteurs de gra- réanimation. Un malade est programmé si
vité préexistants. Son calcul nécessite le respect d'un l'intervention du médecin a été prévue au
moins 24 h à l'avance. Tous les autres
certain nombre de conventions résumées dans le ta- malades sont considérés médicaux
bleau T3-2. C'est le score actuellement le plus utilisé
Sida Malade VIH+ avec manifestations cliniques
en France (T3-3), il est directement corrélé à la morta-
comme pneumonie à Pneumocysti carinii,
lité hospitalière (F3-2). sarcome de Kaposi, lymphome, tuberculose,
3, Le score de Glasgow toxoplasmose, etc.
C'est le score spécifique neurologique le plus fréquem- Hémopathie Lymphome, leucémie aiguë, myélome
maligne multiple
ment utilisé (T3-4). Il a été validé dans la sévérité ini-
tiale d'un traumatisme crânien, l'évolution d'un état Cancer Prouvé par chirurgie, scanner ou autre
métastasé méthode
neurologique, le pronostic des accidents vasculaires

26
27
États infectieux : définition, physiopathologie et critères de gravité

Cancers métastasés ; 2 Hémopathies malignes ; 3 Programmé ; 4 Médical ; 5 Chirurgical

Total IGS = total des points de chaque variable, mesuré après 24 heures de séjour en réanimation. Le risque de mortalité augmente avec le total (ex. : si score > 50, mortalité > 50 %)
 États infectieux : définition, physiopathologie et critères de gravité

cérébraux et intervient au sein de nombreux autres

scores comme l'IGS et l'APACHE II.
1. Défaillance respiratoire (au moins un des critères suivants]
- PaO2 < 60 mmHg en air ambiant
- Ventilation artificielle
Ouverture Réponse Réponse 2. Défaillance cardiovasculaire
aux yeux motrice verbale (au moins un des critères suivants en l'absence d'hypovolémie)
Volontaire 4 Aux ordres 6 Malade orienté 5 - Pression artérielle systolique < 90 mmHg avec signes
Aux ordres 3 À la douleur 5 Malade confus 4 d'hypoperfusion périphérique
À la douleur 2 Adaptée 4 Propos délirants 3 - Utilisation de drogues inotropes ou vasopressives pour
Sans réponse 1 Inadaptée 3 Inintelligible 2 maintenir une pression artérielle systolique > 90 mmHg
En extension 2 Pas de réponse 1 3. Défaillance rénale (au moins un des critères suivants
Pas de réponse 1
en l'absence d'insuffisance rénale chronique)
4. Les scores de défaillance viscérale - Créatininémie > 300 umol/l
- Diurèse < 500 ml/24h ou < 180 ml/h
Historiquement, le premier score a été proposé par - Nécessité d'une épuration extrarénale
Knaus (T3-5), il recensait 5 défaillances d'organes. Plu-
4. Défaillance neurologique (au moins un des critères suivants)
sieurs autres scores ont été construits dont les scores
- Score de Glasgow < 6 (en l'absence de sédation]
MODS et LOD qui se focalisent sur les défaillances de
- Apparition brutale d'un syndrome confusionnel
6 organes : cerveau, cœur, poumon, rein, sang et foie
(T3-6). 5. Défaillance hépatique (au moins un des critères suivants)
- Bilirubine > 100 µmol/l
- Phosphatase alcaline > x 3
1. Défaillance cardiovasculaire 6. Défaillance hématologique
(présence d'au moins un des critères suivants) (au moins un des critères suivants)
- Fréquence cardiaque <= 54/min - Hématocrite s 20 %
- Pression artérielle moyenne <= 49 mmHg - Leucocytose < 2 000/mm3
- Tachycardie ventriculaire et/ou fibrillation ventriculaire - Plaquettes < 40 000/mm3
- pH s 7,24 avec PaCO2 <= 49 mmHg
2. Défaillance respiratoire
(présence d'au moins un des critères suivants)
- Fréquence respiratoire <= 5/min ou >= 49/min
-PaC02>=50mmHg
- AaD02 >= 350 mmHg avec (AaDO2 = 713 FiO2 - PaO2 - PaCO2)
- Ventilation au 4e jour de défaillance viscérale
3. Défaillance rénale (présence d'au moins un des critères
suivants chez des malades sans insuffisance rénale chronique)
- Diurèse <= 479 ml/24 h ou <= 1 59 ml/Sh
-Urée >= l00mg/100ml
- Créatininémie >= 3,5 mg/1 00 ml
4. Défaillance hématologique
(présence d'au moins un des critères suivants)
- Leucocytose <= 1 000/mnf
- Plaquettes <= 20 000/mm3
- Hématocrite <= 20%
5. Défaillance neurologique
- Score de Glasgow <= 6 (en l'absence de sédation)

28
 Examens complémentaires en pathologie infectieuse
[1] EXAMENS BIOLOGIQUES :
ORIENTATION. DIAGNOSTIC,
ACTIVITÉ ANTI-INFECTIEUSE
1. Éléments biologiques d'orientation vers
une pathologie infectieuse
• Hémogramme
Hématies
L'anémie de l'adulte (< 120 g/l) peut être observée
dans plusieurs situations infectieuses.
Anémie d'origine centrale, arégénérative
Elle peut être en rapport avec l'inflammation associée
à une infection subaiguë et prolongée, une carence
martiale (ankylostomose), une carence vitaminique B12
(botriocéphalose), une atteinte directe intramédullaire
(mycobactériose, leishmaniose, parvovirose B19), une
toxicité médicamenteuse (zidovudine).
Anémie d'origine périphérique, régénérative
Le plus souvent hémolytique, de mécanisme immuno-
logique (mycoplasmes, EBV, CMV) ou non (endocardite
sur prothèse, bactériémie à Ctostridium perfringens,
paludisme, trypanosomose, syndrome hémolytique et
urémique en rapport avec Escherichia coii 0157:H7).
Leucocytes
Polynucléose neutrophile (> 7 500/mm3)
Elle évoque une infection à bactéries pyogènes, loca-
lisée ou généralisée, et est souvent absente dans les
infections bactériennes à tropisme intracellulaire et
les protozooses (sauf amœbose tissulaire).
Neutropénie (< 1 000/mm3)
Elle se rencontre surtout dans les viroses mais aussi
dans l'endocardite subaiguë, les infections bactériennes
sévères, dans les infections bactériennes à tropisme
intracellulaire (typhoïde, brucellose, rickettsiose, tuber-
culose] dans certaines infections parasitaires (palu-
disme, leishmaniose] et par toxicité médicamenteuse
(zidovudine, rifabutine...).
Hyperéosinophilie (> 500/mm3)
Retrouvée dans les helminthiases, surtout lors des pha-
ses tissulaires (Cf. Chap. 24] et en cas de toxicité médi-
camenteuse (teicoplanine).
Hyperlymphocytose (> 4 000/mm3 chez l'adulte,
> 7 000/mm3 chez l'enfant)
Elle oriente surtout vers une infection virale mais s'ob-
serve aussi dans la coqueluche et la trypanosomose.
Lymphopénie (< 1 000/mm3)
Elle peut s'observer au cours de l'infection par le VIH,
la tuberculose, la légionnellose ou le SRAS (syndrome
respiratoire aigu sévère).
Monocytose (> 7 000/mm3)
Elle peut se voir au cours d'infections bactériennes
(endocardites infectieuses, brucellose, salmonellose,
tuberculose), parasitaires (paludisme, trypanosomose,
leishmaniose) ou virales dans le cadre d'un syndrome
mononucléosique.
29
Syndrome mononucléosique (Cf. Chap. 23)
Plaquettes
Thrombopénie (< 150 000/mm3)
Périphérique au cours des viroses (MNI, VIH, fièvres
hémorragiques avec syndrome rénal notamment), au
cours d'une coagulation intravasculaire disséminée,
d'un paludisme, d'une typhoïde ou centrale (tubercu-
lose, leishmaniose), d'une prise médicamenteuse
(rifampicine...).
Thrombocytose (> 450 OOO/mm3)
Observée dans les infections chroniques, elle témoi-
gne d'un syndrome inflammatoire chronique.
* Marqueurs de l'inflammation
Non spécifiques, les marqueurs de l'inflammation
contribuent au diagnostic et à la surveillance des
infections.
La vitesse de sédimentation
La vitesse de sédimentation s'accroît de manière fran-
che dans les infections à pyogènes, mais peut rester
normale ou peu élevée dans la plupart des infections
virales et certaines infections bactériennes (bactéries
à tropisme intracellulaire, infections osseuses). Son
élévation nécessite quelques jours.
La protéine C réactive
La protéine C réactive (CRP) est un marqueur de
l'inflammation plus précoce et plus sensible que la
vitesse de sédimentation. Elle se normalise également
plus vite.
La procalcitonine sérique
La procalcitonine sérique est un marqueur d'inflam-
mation précoce, avec une moins bonne sensibilité mais
une meilleure spécificité que la CRP dans le diagnos-
tic des infections bactériennes, notamment des endo-
cardites, des méningites et des bactériémies. Dans les
bactériémies, au seuil à 0,5 ng/ml, la valeur prédictive
négative de la procalcitonine est supérieure à 92 %
mais sa valeur prédictive positive est médiocre.
2. Éléments du diagnostic microbiologique :
techniques d'identification des agents
infectieux
* Diagnostic direct
Mise en évidence de l'agent infectieux
L'examen direct au microscope sans coloration préa-
lable permet de mettre en évidence de nombreux
champignons et parasites. L'utilisation de colorants
spécifiques permet de faciliter l'identification de micro-
organismes (par exemple Gram pour les bactéries et
Candida ; Ziehl pour mycobactéries ; Giemsa pour
Plasmodium, Trypanosoma, Leishmania, Toxoplasma
et Borrelia entre autres ; Gomori-Grocott pour Pneu-
mocystis...}.
Les techniques d'immunofluorescence directe (utili-
sant un anticorps marqué), rapides et souvent sensi-
bles, ont été développées pour la mise en évidence de
différents micro-organismes tels que Bordetella per-
tussis, Legionella, Chlamydia trachomatis, Plasmodium,
 Examens complémentaires en pathologie infectieuse
Pneumocystis ou des virus respiratoires (virus respi-
ratoire syncitial [VR5], grippe, adénovirus).
La culture des bactéries et des champignons sur des
milieux nutritifs spécifiques permet leur isolement et
leur identification en fonction des conditions de pousse
(milieu utilisé, température, atmosphère, morphologie
des colonies) et de leurs propriétés enzymatiques et
biochimiques.
La présence de virus est détectée en visualisant l'ef-
fet cytopathogène sur cultures cellulaires, avec une
confirmation par des anticorps spécifiques.
Mise en évidence d'antigènes ou du génome de
l'agent anti-infectieux
La recherche d'antigènes solubles permet d'établir un
diagnostic microbiologique dans différents liquides bio-
logiques (sang, urines, LCR, liquide broncho-alvéolaire
[LBA]) pour certains agents, avec une sensibilité et une
spécificité variables (Legionella, pneumocoque, virus de
l'hépatite B [VHB], cytomégalovirus [CMV], VIH, Asper-
gillus, Cryptococcus, Plasmodium, Candida, Histopiasma
entre autres).
Les techniques de biologie moléculaire prennent une
part croissante dans la mise en évidence des agents
infectieux. Les techniques d'hybridation avec une
sonde marquée permettent un diagnostic positif direc-
tement sur le prélèvement ou sur les cultures. Sur-
tout, les techniques d ' a m p l i f i c a t i o n génomique,
comme la polymerase chain reaction (PCR) en temps
réel, permettent actuellement un diagnostic rapide et
sensible de nombreuses infections virales (VIH, VHB,
VHC, Epstein-Barr virus [EBV], parvovirus...), bacté-
riennes (mycobactéries, Chlamydia) ou parasitaires
(Toxoplasma, Pneumocystis, Leishmania). Enfin, la
recherche d'ARN ribosomal 16S (technique de PCR
"universelle", couplée au séquençage du produit
d'amplification) permet d'affirmer la présence et
d'identifier une bactérie dans un prélèvement (après
culture ou même directement sur le prélèvement).
Diagnostic indirect
Le sérodiagnostic repose sur la mise en évidence
d'anticorps dirigés contre l'agent infectieux (par ag-
glutination, fixation du complément, immunofluores-
cence indirecte, ELISA ou Western-Blot).
Il peut être utilisé dans de nombreuses infections
virales mais aussi bactériennes (Mycoplasma, Chlamy-
dia, Legionella, Treponema, Leptospira, Salmonella, Yer-
sinia, Campylobacter et streptocoques). Leur intérêt
est plus limité dans les infections parasitaires et fon-
giques. L'interprétation est difficile du fait de sensibi-
lités et de spécificités souvent limitées (réactions
croisées possibles). La mise en évidence d'IgM et/ou
l'ascension des taux sur 2 prélèvements réalisés à
15 jours d'intervalle sont des arguments en faveur
d'une infection récente et/ou d'une réactivation. Le
délai nécessaire à leur réalisation/interprétation en
fait souvent un élément de diagnostic a posteriori.
30
3. Détermination de l'activité anti-infectieuse
d'un antimicrobien
* Activité des antibiotiques et antibiogramme
Réalisation
L'efficacité in vitro d'un antibiotique sur une souche
bactérienne donnée peut être évaluée par la détermi-
nation de la concentration minimale inhibitrice (CMI).
La CMI est définie comme la plus faible concentration
d'antibiotique inhibant, en 18 à 24 heures, toute crois-
sance visible d'une souche bactérienne donnée (bac-
tériostase). Cette valeur permet de classer cette
souche bactérienne dans les catégories "sensible",
"intermédiaire" ou "résistante" à cet antibiotique, en
fonction notamment de la concentration obtenue après
administration d'une dose de cet antibiotique en pra-
tique clinique humaine (Cf. Chap. 5.1 ). La CMI peut être
déterminée par différentes méthodes.
La méthode par dilution
On cultive en milieu liquide une souche bactérienne à
concentration constante (106/ml) dans des plaques ou
tubes contenant des concentrations croissantes d'an-
tibiotique, en déterminant la plus petite concentration
pour laquelle aucune pousse n'est visible. Cependant,
cette technique de référence n'est pas adaptée à la
routine.
La méthode par diffusion
Méthode couramment utilisée en routine, elle permet
une approximation acceptable de la CMI. Des disques
de buvards imprégnés d'une quantité définie d'anti-
biotiques sont déposés à la surface d'un milieu gélose
préalablement ensemencé avec une suspension de la
souche bactérienne à étudier (106/ml). La concentration
de l'antibiotique décroît à mesure de l'éloignement du
disque. Après incubation, il existe une corrélation entre
la valeur du diamètre d'inhibition de croissance (c'est-
à-dire la zone où il n'y a aucune multiplication bacté-
rienne) et la CMI. Plusieurs antibiotiques différents
peuvent ainsi être testés sur une seule plaque ense-
mencée avec la souche bactérienne à étudier, permet-
tant ainsi d'obtenir assez facilement un antibiogramme.
L'E-test
La méthode du E-test® consiste en l'application d'une
bandelette imprégnée d'une concentration croissante
de l'antibiotique sur une gélose ensemencée avec une
suspension de la souche b a c t é r i e n n e à étudier
(106/ml). Après incubation, la CMI est lue directement
sur l'échelle du E-test® à son intersection avec l'el-
lipse de la zone d'inhibition de croissance. Cette tech-
nique est simple mais ne permet d ' é t u d i e r que
4 antibiotiques par boîte.
Lecture critique de l'antibiogramme
C'est une étape essentielle. Certains mécanismes de
résistance d'une souche bactérienne à un antibiotique
peuvent ainsi ne pas apparaître à l'état "brut", la sou-
che étant donnée sensible à l'antibiotique. Ainsi, une
résistance à la méticilline chez Staphylococcus aureus
(SARM) indique que la souche sera très probablement
résistante in vivo à l'ensemble des B-lactamines dis-
 Examens complémentaires en pathologie infectieuse
ponibles en 2007, quel que soit le phénotype de sensi-
bilité in vitro à ces antibiotiques. Une résistance à l'éry-
thromycine et à la clindamycine a s s o c i é e à une
sensibilité à la pristinamycine chez S. aureus laisse
préjuger de la présence d'une résistance de type ML5B
(macrolides, lincosamides et streptogramines B), qui
pourrait compromettre l'efficacité bactéricide de la
pristinamycine in vivo. Une résistance à l'acide nalidixi-
que associée à une sensibilité vis-à-vis des fluoroqui-
nolones, chez E. coli par exemple, est l'indicateur d'une
résistance de premier niveau qui pourra évoluer vers
une résistance touchant les fluoroquinolones, en par-
ticulier en cas de traitement prolongé à doses
insuffisantes en monothérapie.
De plus, cette classification in vitro en espèces sensi-
bles, intermédiaires ou résistantes n'est qu'un des
éléments prédictifs de l'efficacité in vivo d'un antibio-
tique, au même titre que les caractéristiques PK/PD
de l'antibiotique et les caractéristiques génétiques et
immunitaires de l'hôte (Cf. Chap. 5.1).
• Activité des antifongiques et antifongigramme
La détermination de la sensibilité aux antifongiques re-
prend les mêmes principes que pour les bactéries, avec
notamment la détermination de la CMI en milieu liquide
et surtout l'E-test®. Cependant, la valeur prédictive in-
suffisante des antifongigrammes actuels en limite la
réalisation à des indications particulières (levures
isolées d'un prélèvement profond dont hémocultures,
infections récidivantes résistantes au traitement, sen-
sibilité variable aux antifongiques, comme C. glabrata
par exemple, chez des patients fragilisés).
• Activité des antiviraux
La caractérisation phénotypique de la sensibilité des
virus aux antiviraux peut être effectuée par la déter-
mination des concentrations d'antiviral inhibant 50 %
de la réplication virale (CI50) (HSV, CMV), en mesu-
rant soit l'ADN viral par hybridation, soit les plages de
lyse, soit l'effet cytopathique. Ces techniques rare-
ment utilisées en pratique clinique sont réalisées en
cas de résistance ou de récidive après traitement.
Les tests génotypiques se fondent sur l'analyse des
mutations présentes dans les gènes du fait de leur
corrélation avec la sensibilité virale (transcriptase in-
verse et protéase pour le VIH, kinase et polymérase
pour le CMV). Ces tests sont particulièrement utilisés
dans la prise en charge de l'infection par le VIH (Cf.
Chap. 91.2).
[2] EXAMENS BIOLOGIQUES PAR SITE :
RÉALISATION ET INTERPRÉTATION
1. Principes généraux
En règle générale, la réalisation de prélèvements à
visée diagnostique microbiologique doit être large lors
de tout geste invasif, dès lors qu'il existe une suspicion
d'infection. Tout prélèvement doit être réalisé dans
des conditions optimales d'asepsie, avant toute anti-
31
biothérapie, acheminé rapidement au laboratoire en
informant le microbiologiste du contexte clinique et
des hypothèses diagnostiques.
2. Sang
* Hémocultures
Réalisation
Les hémocultures doivent être réalisées le plus tôt
possible dans l'évolution de la maladie, avant tout trai-
tement anti-infectieux. Le nombre et le rythme des
hémocultures dépend de :
- l'état clinique du patient : en cas de nécessité d'un
traitement anti-infectieux urgent, 2 prélèvements
espacés d'une demi-heure sont pratiqués ;
- l'existence et les caractéristiques de la fièvre : dans
le cas d'une fièvre continue, 3 prélèvements espa-
cés d'au moins 1 heure sont réalisés, alors que dans
le cas d'une fièvre discontinue, les hémocultures
sont réalisées au moment de l'ascension thermique,
des frissons ou en cas d'hypothermie.
La méthode de référence pour la réalisation d'une hé-
moculture est la ponction veineuse, même si elle est
possible sur cathéter ou dispositif implantable, mais
avec un risque de contamination augmenté. Elle doit
être réalisée avant tout autre prélèvement sanguin.
Après lavage antiseptique des mains de l'opérateur,
le site de ponction est préparé en 3 temps. Le dispo-
sitif de ponction veineuse spécifique "hémoculture"
est introduit dans la veine et l'autre extrémité du dispo-
sitif est piquée dans l'opercule des flacons pour aéro-
bies et anaérobies, préalablement désinfectés. Ils
doivent être remplis jusqu'au niveau requis (environ
10 ml chez l'adulte). Les flacons d'hémoculture doivent
être envoyés le plus rapidement possible au laboratoire
de bactériologie. Celui-ci doit être prévenu en cas de
suspicion de bactérie à croissance lente (Brucella spp,
Francisella spp, Bartonella spp, bactéries du groupe
HACCEK [Haemophilus, Actinobacilius actinomycetem-
comitans, Cardiobacterium, Capnocytophaga, Eikeneila,
Kingella]), de même qu'en cas de recherche spécifique.
En cas de recherche spécifique (champignon ou myco-
bactérie), un flacon spécifique (type Mycosis® ou Isola-
tor®) est rempli à la suite des flacons aéroanaérobies.
Interprétation
En pratique, la signification clinique du résultat des
hémocultures augmente avec le nombre d'hémocul-
tures positives à un même micro-organisme. Plusieurs
hémocultures positives à des micro-organismes
différents peuvent se rencontrer sur des terrains par-
ticuliers (cirrhose hépatique, dysimmunité) et/ou
orientent vers un foyer digestif ou cutané selon les
micro-organismes.
Une seule hémoculture positive a une valeur certaine
lorsque le micro-organisme isolé est un pathogène
spécifique ou un opportuniste dans un contexte clini-
que compatible. Dans le cas de l'isolement d'un sta-
phylocoque à coagulase négative, d'une corynébactérie,
d'un streptocoque oral, de Propionibacterium spp,
 Examens complémentaires en pathologie infectieuse
Bacillus spp, Micrococcus spp, il peut s'agir d'une conta-
mination (hémoculture faussement positive).
Des hémocultures négatives ne permettent pas d'éli-
miner formellement le diagnostic d'infection bacté-
rienne ou fongique systémique. Elles doivent faire
discuter la possibilité de faux négatifs, du fait d'un trai-
tement antibiotique/antifongique précessif et/ou en
cours, d'une infection par des bactéries à croissance
lente (streptocoques déficients, bactéries du groupe
HACCEK), de la présence de bactéries intracellulaires
ne cultivant pas ou mal en flacon d'hémoculture
aéroanaérobies standard.
* Frottis sanguin
Il est réalisé à partir d'une goutte de sang prélevée
par piqûre au bout d'un doigt ou d'un tube de sang sur
anticoagulant, au besoin au lit du malade.
Pour la recherche de Plasmodium, le frottis sanguin
avec coloration de May-Grünwald-Giemsa est la tech-
nique la plus utilisée. C'est une technique rapide qui
permet une bonne identification de l'espèce plasmo-
diale et l'évaluation du pourcentage d'hématies para-
sitées. Idéalement, le prélèvement est effectué au
moment du clocher thermique, avant toute prise d'an-
tipaludéens. Il peut être aussi positif chez des patients
apyrétiques. Il peut être mis en défaut dans les formes
pauciparasitaires. Dans les formes graves de palu-
disme, une mesure de la parasitémie au 3e jour per-
met d'évaluer l'efficacité du traitement et de guider
une éventuelle modification thérapeutique.
Dans la recherche de filarioses lymphatiques, le frot-
tis sanguin permettant de mettre en évidence les micro-
filaires doit être réalisé à certains moments précis de
la journée en fonction du type de filariose (entre 11 et
15 heures pour Loa loa, après 22 heures pour Wuche-
reria bancrofti).
Le frottis sanguin coloré peut aussi être indiqué pour
la recherche de leishmanies, de trypanosomes, de
Borrelia recurrentis et de Babesia.
* Techniques de concentration
Goutte épaisse, microcentrifugation, gradient de den-
sité améliorent le rendement diagnostique par rap-
port au frottis sanguin. Ainsi, la goutte épaisse est plus
sensible que le frottis sanguin dans la mise en évi-
dence de Plasmodium mais avec un temps de réponse
plus long (1 à 2 heures) et sans permettre l'identifica-
tion de l'espèce plasmodiale ni le calcul précis de la
parasitémie.
3. Urines
* Bandelette urinaire (BU)
La BU n'est utile que chez les patients non sondés.
Elle peut suffire à elle seule dans la prise en charge
des cystites simples de la jeune femme non enceinte.
Elle est moins sensible que l'examen cytobactériolo-
gique des urines (ECBU) pour le diagnostic des infec-
tions urinaires, qu'elle ne remplace donc pas et qui
seul permet la réalisation d'un antibiogramme. Elle
32
est aussi utile pour le débrouillage en cas de symptô-
mes atypiques ou pour le dépistage systématique dans
certaines situations à risque, comme la femme enceinte
par exemple.
Réalisation
L'urine doit être recueillie dans un récipient propre et
sec ne contenant pas de traces de détergent ou d'anti-
septique. L'échantillon doit être homogénéisé avant
l'analyse qui doit avoir lieu dans les 2 heures suivant
la miction.
Les zones réactives doivent être plongées dans l'urine
puis être immédiatement retirées. La lecture de l'acti-
vité de la nitrate réductase et de la leucocyte estérase
doit se faire en respectant les conditions de lecture
énoncées par le fabricant (en général après 1 minute
d'attente, mais sans excéder 2 minutes).
Interprétation
La leucocyte estérase reflète la présence de polynu-
cléaires dans les urines, avec une sensibilité de 75 à
90 % et une spécificité de plus de 95 %. Un test faus-
sement négatif peut se voir en cas de glycosurie ou de
protéinurie importante. Le test au nitrite est positif en
cas de présence de bactéries à Gram négatif qui ré-
duisent le nitrate en nitrite par le biais de la nitrate
réductase lorsque leur taux atteint 105/ml. Ce test a
une sensibilité de 35 à 85 % (test négatif en cas d'infec-
tion par des bactéries dépourvues de nitrate réductase,
tels les staphylocoques, les entérocoques ou Pseudo-
monas aeruginosa) et une spécificité de 95 % (test faus-
sement positif en cas de réalisation sur des urines non
conservées au froid).
La combinaison des 2 tests permet d'améliorer la sen-
sibilité et la valeur prédictive négative. La valeur pré-
d i c t i v e négative c o m b i n é e (les 2 tests n é g a t i f s )
supérieure à 95 % permet de ne pas réaliser d'ECBU
dans la majorité des situations. La valeur prédictive
positive médiocre (environ 60 % en cas de positivité
de l'un ou l'autre des 2 tests) doit conduire à la réali-
sation d'un ECBU dans la plupart des cas.
* Examen cytobactériologique des urines (ECBU)
Réalisation
L'ECBU doit être pratiqué avant toute antibiothérapie,
de préférence sur la première miction du matin. Après
lavage des mains et toilette au savon ou avec une
solution de Dakin de la zone vulvaire ou du méat uré-
thral, suivi d'un rinçage, les urines du 2e jet (après avoir
éliminé les 20 premiers ml du 1 er jet) sont recueillies
dans un flacon stérile sans toucher les bords supé-
rieurs de ce flacon.
Les urines du 1 er jet peuvent être recueillies après
massage prostatique en cas de suspicion de prosta-
tite chronique. La détection de Chlamydia trachomatis
par PCR se fait sur les urines du 1 er jet sans toilette
préalable. L'évocation du diagnostic d'urétrite ou de
prostatite doit faire envisager la réalisation d'un
prélèvement urétral ou d'une spermoculture (Cf.
Chap. 43,44).
 Examens complémentaires en pathologie infectieuse
La recherche de mycobactéries (dans le diagnostic
d'une leucocyturie aseptique) doit se faire sur La tota-
lité des urines du matin 3 jours de suite.
Dans le cas d'un nouveau-né ou d'un jeune enfant, le
recueil se fait à l'aide d'une poche autocollante stérile,
appliquée après toilette antiseptique de la zone péri-
néale et maintenue en place au maximum 30 minutes.
Chez le patient sondé à demeure, le recueil des urines
se fait sur le site de prélèvement prévu à cet effet,
après désinfection soigneuse de celui-ci. Le sondage
et la ponction sus-pubienne (indiquée seulement dans
les rétentions fébriles d'urines chez l'homme) doivent
rester des méthodes de recueil exceptionnelles.
Dans tous les cas, le flacon contenant les urines, her-
métiquement fermé, doit être acheminé au labora-
toire dans l'heure qui suit le prélèvement ou en cas
d'impossibilité, être conservé à + 4 °C pendant quel-
ques heures.
Interprétation (T4-1)
L'interprétation d'un ECBU se fait en fonction de la
leucocyturie, de la bactériurie, de la nature de la bac-
térie isolée, du caractère mono- ou plurimicrobien de
la culture et du contexte clinique.
Chez le patient sondé, la leucocyturie n'a pas de si-
gnification. Le diagnostic d'infection urinaire repose
sur la mise en évidence d'une bactériurie > 105/ml et
sur la mise en évidence d'une seule bactérie et/ou sur
la présence de symptômes évocateurs.
La mise en évidence d'une candidurie correspond le
plus souvent à une colonisation devant conduire à éli-
miner une cause favorisante (antibiothérapie, sonde à
demeure), mais peut être marqueur de candidose dis-
séminée chez le patient ayant plusieurs sites colonisés.
33
* Virurie
La recherche d'une virurie (CMV, virus JC, adénovi-
rus) se fait selon les mêmes modalités de recueil que
pour un ECBU. L'interprétation d'une virurie doit être
rigoureuse, en fonction du contexte clinique, du fait
de l'existence possible d'une virurie positive chez des
sujets sains.
* Examen parasitologique des urines
La recherche d'œufs de Schistosoma haematobium se
fait après recueil des urines de 24 heures puis centri-
fugation ou filtration, en cas d'éléments cliniques ou
biologiques évocateurs (hématurie et/ou leucocyturie,
notamment amicrobienne). Elle est également possi-
ble après biopsie per cystoscopique d'une lésion vési-
cale suspecte, placée dans du soluté physiologique.
* Antigènes solubles (antigénurie)
De nombreux antigènes solubles peuvent être recher-
chés dans les urines (notamment pour Legionella,
pneumocoque, Candida, Aspergillus) sur un prélèvement
standard. Les antigènes apparaissent souvent préco-
cement dans les urines avec une durée d'excrétion qui
peut être prolongée plusieurs semaines (Legionella).
Pour le diagnostic de légionellose, seul le sérogroupe 1
de L. pneumophila est diagnostiqué par cette méthode.
La recherche d'antigènes solubles pneumococciques
n'est spécifique que dans les pneumococcies pulmo-
naires de l'adulte.
4. Selles
* Coproculture
Réalisation
Les selles sont recueillies dès leur émission et une pe-
tite quantité est prélevée à l'aide d'une spatule puis trans-
férée dans un flacon propre à usage unique. Le
prélèvement doit être aussitôt acheminé au laboratoire
 Examens complémentaires en pathologie infectieuse
mais peut être conservé une nuit à + 4 °C. Même si tout
prélèvement des selles est mis en culture sur milieu
sélectif d'isolement pour entérobactéries pendant 24
à 48 heures, le laboratoire de microbiologie doit être
informé en cas de recherches spécifiques. La recherche
de salmonelles, shigelles, Yersinia, Campylobacter,
Clostridium difficile ou E. coli 0:157 doit être réalisée
sur des milieux et/ou dans des conditions de culture
spécifiques. Il en est de même pour la recherche de
bactéries multirésistantes. Enfin, la recherche de
toxine doit être effectuée pour certaines souches
entérotoxinogènes (S. aureus par exemple).
Interprétation
L'examen direct microscopique après coloration de
Gram permet d'objectiver la présence (en cas de diar-
rhée à bactéries invasives) ou l'absence (en cas de
diarrhée à bactéries entérotoxinogènes) de leucocytes.
* Recherche de toxines de C. difficile
= Examen parasitologique des selles
La technique de prélèvement est la même que pour la
coproculture, avec encore plus la nécessité d'obtenir
des selles émises très récemment (idéalement au
laboratoire). Il doit être répété du fait du caractère
intermittent de l'élimination des kystes/œufs/larves. Un
examen direct est réalisé, avant et après coloration
(lugol, MIF ou coloration spécifique du parasite recher-
ché), pour la mise en évidence d'helminthes, de formes
végétatives ou kystiques d'amibes ou de flagellés ou
d'oocystes de coccidies. Des techniques d'enrichisse-
ment doivent être réalisées, notamment pour la mise
en évidence d'œufs d'helminthes et de kystes de proto-
zoaires. L'utilisation d'une technique d'extraction (non
systématique dite de Baermann) est nécessaire à la
recherche de larves rhabditoïdes d'anguillules.
* Autres techniques parasitaires
Le scotch test anal se réalise en collant un morceau
de ruban adhésif transparent sur un abaisse-langue
(côté adhésif à l'extérieur), puis en l'appliquant forte-
ment sur les plis radiaires de l'anus après avoir écarté
les fesses du patient. Le ruban adhésif est ensuite
collé sur une lame de verre pour analyse microscopi-
que à la recherche d'oxyurose ou plus rarement de
taeniase.
La biopsie de muqueuse rectale est utile dans le diag-
nostic des bilharzioses. Elle est effectuée à l'aide
d'une pince en zone anormale, voire en zone appa-
remment saine. Le fragment est ensuite analysé sous
microscope à la recherche d'œufs de Schistosoma.
* Recherche de virus dans les selles
Elle peut être effectuée sur un échantillon de selles
recueilli comme décrit précédemment. Cette recher-
che concerne essentiellement des parvovirus dont le
virus de Norwalk et des réovirus dont le rotavirus,
mais aussi parfois les entérovirus, astrovirus et co-
rona-like virus.
34
5 Prélèvements de la sphère ORL
Sécrétions nasales et rhinopharyngées, pus de sinus
Le prélèvement pour isolement viral (pour virus in-
fluenza et para-influenza, rhinovirus, myxovirus, VRS,
métapneumovirus, Herpès simplex...} et pour certai-
nes bactéries (Bordetella, mycoplasme) se fait par
écouvillonnage de la paroi pharyngée postérieure, ou
mieux par lavage nasopharyngé, et acheminement au
laboratoire dans un milieu de transport adapté.
Un frottis de muqueuse nasale réalisé à l'aide d'une
curette peut être réalisé en cas de suspicion de lèpre
indéterminée ou lépromateuse.
Le prélèvement de pus sinusien se fait au niveau du
méat moyen, plus souvent pour des raisons épidémie-
logiques que de diagnostic étiologique.
* Pus auriculaire
Le pus auriculaire peut être prélevé après nettoyage
du conduit auditif externe puis paracentèse à l'aide
d'un cathéter ou avec 2 écouvillons, l'un servant à réa-
liser un étalement sur lame et l'autre étant directe-
ment mis dans un milieu de transport. Les sécrétions
mucopurulentes au cours d'une otite externe peuvent
aussi être prélevées par écouvillonnage.
* Prélèvements de gorge
Le test de diagnostic rapide (TDR) streptococcique est
utilisé pour faire le diagnostic rapide de l'origine strep-
tococcique d'une angine aiguë érythématopultacée ou
érythémateuse. Il repose sur un écouvillonnage direct
des amygdales ou du pharynx sans contamination par
d'autres éléments de la cavité buccale. La technique de
révélation varie selon les kits utilisés. La sensibilité du
TDR est supérieure à 90 % et sa spécificité supérieure
à 95 %. La valeur prédictive négative est supérieure à
96 % et la valeur prédictive positive supérieure à 90 %.
L'examen cytobactériologique d'un prélèvement de
gorge peut être réalisé dans le cas d'une angine aiguë :
- s'il existe des facteurs de risque de RAA ;
- en cas d'aspect évocateur d'une origine streptococ-
cique avec un TDR négatif ;
- devant une angine ulcéronécrotique ou vésiculeuse,
une suspicion de diphtérie ou un phlegmon de
l'amygdale.
Il est réalisé avant toute antibiothérapie à l'aide de
2 écouvillons pour examen direct et la mise en cul-
ture sur milieu adapté. Un prélèvement mycologique
peut également être réalisé devant une candidose
oropharyngée.
6, Sécrétions bronchopulmonaires
- Réalisation
Le diagnostic microbiologique des infections broncho-
pulmonaires repose sur le recueil de prélèvements
des sécrétions des voies aériennes inférieures non
contaminées par la flore oropharyngée.
- Le recueil de l'expectoration, en vue d'un examen
cytobactériologique des crachats (ECBC), doit être
effectué après lavage antiseptique puis rinçage de la
 Examens complémentaires en pathologie infectieuse
cavité buccale, au cours d'un effort de toux si possi-
ble provoqué (kinésithérapie), et en retenant plutôt
les échantillons émis après plusieurs rejets. La re-
cherche de cryptocoque, d'Aspergillus, d'Histoplasma
ou de Pneumocystis peut aussi se faire sur un exa-
men des expectorations induites.
- La recherche de BK s'effectue sur 3 prélèvements,
3 jours consécutifs, le matin à jeun. En l'absence d'ex-
pectoration, des tubages gastriques doivent être effec-
tués également 3 jours consécutifs, le matin à jeun.
- L'aspiration endotrachéale permet d'obtenir un pré-
lèvement non dirigé des sécrétions endotrachéales
mais avec un risque élevé de contamination par la
flore oropharyngée.
- Le brossage bronchique protégé, intéressant en cas
de foyer individualisé, permet d'obtenir un prélève-
ment sous contrôle visuel per fibroscopique.
- Le lavage bronchoalvéolaire (LBA) permet d'explorer
un territoire pulmonaire plus large et est particuliè-
rement intéressant en cas d'atteinte diffuse et dans
le diagnostic des pneumopathies des immunodépri-
més, en permettant une recherche large de pathogè-
nes (bactériens, viraux, fongiques et parasitaires).
* Interprétation
La validité d'un ECBC est établie sur la présence de
polynucléaires neutrophiles (> 25/champ). Dans ce
cas, un faible nombre de cellules épithéliales par
champ (< 10) garantit un faible risque de contamina-
tion par la salive, même si un taux inférieur à 25 peut
35
être acceptable. Au-delà, l'ECBC perd toute validité du
fait d'une contamination avérée par la salive et ne doit
pas être mis en culture. L'examen direct après colo-
ration de Grain peut permettre de révéler une flore
bactérienne très prédominante, voire des trophozoïtes
ou des kystes de Pneumocystis jiroveci, après colora-
tion de Gomori-Grocott. L'isolement après mise en
culture de 1 ou 2 pathogènes potentiels à un taux
>= 10 7 /mlest un argument en faveur de la responsabi-
lité de cette ou ces bactérie(s).
Le seuil de significativité pour les bactéries est >= 103/ml
pour le brossage bronchique protégé,>= 104/ml pour les
lavages bronchoalvéolaires et >= 106/ml pour les aspi-
rations endotrachéales. Ces critères quantitatifs ne
sont pas nécessaires pour les bactéries de genre
Nocardia, Mycobacterium, Legionella, Actinomyces.
7 Liquide céphalorachidien (LCR)
Réalisation
Le prélèvement de LCR s'effectue le plus souvent par
ponction lombaire. En cas de suspicion de méningite,
la ponction lombaire doit être réalisée avant toute an-
tibiothérapie, sauf en cas de suspicion de méningite à
méningocoque prise en charge en dehors du milieu
hospitalier. Au moins 3 tubes de 1 ml de LCR sont pré-
levés. L'acheminement au laboratoire doit être rapide
(moins de 30 minutes) et protégé du froid, du fait de
la fragilité de certaines bactéries (méningocoque) et
de la lyse rapide des polynucléaires. Pour une meil-
leure interprétation en cas de blessure vasculaire, le
 Examens complémentaires en pathologie infectieuse
dernier tube prélevé doit être réservé pour l'examen
cytologique.
• Interprétation
L'examen direct du LCR après coloration de May-Grün-
wald-Giemsa permet de dénombrer les leucocytes et
donne, couplé à l'analyse biochimique, une orienta-
tion diagnostique (T4-2) qui n'a de valeur que si elle
intègre les données cliniques.
Le diagnostic étiologique présomptif est apporté par
la mise en évidence du micro-organisme à l'examen
direct (après coloration de Gram), le diagnostic de
certitude après mise en culture, éventuellement sur
milieux spéciaux (BK) ou sur cultures cellulaires.
D'autres techniques à demander spécifiquement peu-
vent être utilisées en complément, parmi lesquelles
la recherche de Cryptococcus neoformans par colora-
tion à l'encre de Chine, la recherche d ' a n t i g è n e s
solubles bactériens viraux ou cryptococciques ou la
PCR (BK, HSV, CMV).
8. Pus et liquides d'épanchement
* Réalisation
Les prélèvements doivent être réalisés avant toute
antibiothérapie dans des conditions strictes d'asepsie.
Dans le cas d'épanchements articulaires, les prélève-
ments effectués au bloc opératoire doivent être privi-
légiés. Le pus ou le liquide prélevé doit être acheminé
au laboratoire rapidement dans des tubes stériles ou
à défaut dans une seringue stérile bouchée sans air, de
même qu'un flacon d'hémoculture aérobie et un anaé-
robie ensemencé avec le liquide prélevé, pour analyse
microbiologique. Un tube avec anticoagulant doit être
également acheminé pour l'analyse cytologique et
anatomopathologique.
* Interprétation
L'examen direct du liquide d'épanchement et après
coloration (de May-Grünwald-Giemsa) permet de
dénombrer les leucocytes qui, couplés à l'analyse bio-
chimique et à l'examen anatomopathologique peuvent
donner une orientation diagnostique à confronteraux
données cliniques.
L'examen microscopique après coloration de Gram à
partir d'un culot de centrifugation peut permettre l'ob-
servation de bactéries. La mise en culture sur milieu
adapté permet l'isolement et l'identification des bac-
téries. La mise en évidence d'une bactérie saprophyte
de la peau doit faire discuter de sa responsabilité, sauf
en cas d'isolement répété.
9. Prélèvements osseux
* Réalisation
Les prélèvements osseux sont souvent incontourna-
bles, du fait d'une faible concordance des micro-
organismes isolés superficiellement avec ceux isolés
chirurgicalement au site de l'infection (notamment
dans le pied diabétique). Ils doivent être réalisés au
bloc opératoire avant toute antibiothérapie, ou après
2 semaines d'arrêt en cas d'antibiothérapie préalable.
36
Même si le prélèvement peut être unique, il est cepen-
dant recommandé de faire plusieurs prélèvements
dans différents sites du champ opératoire (idéalement
plus de 6), après changement de curette ou de trocart
après chaque prélèvement, spécialement en cas de
suspicion d'infection de prothèse ostéoarticulaire.
* Interprétation
Après broyage, le prélèvement est mis en culture sur
milieux pour micro-organismes à Gram positif, à Gram
négatif, anaérobie, voire BK (Lowenstein) ou fongiques
(Sabouraud). L'isolement d'un saprophyte de la peau
doit faire discuter de la responsabilité, sauf en cas
d'isolement répétés (au moins 3).
10. Prélèvements de La peau et des phanères
Les prélèvements de peau sont réalisés par écouvil-
lonnage de la peau au centre de la lésion, en prenant
garde de ne pas les contaminer par des bactéries
colonisant le pourtour de la lésion. Cependant, pour
la recherche de dermatophytes, le prélèvement est
plutôt réalisé à la curette (lésions sèches) et en péri-
phérie de la lésion.
La recherche d'infections cutanées atteignant le derme
ou de parasites (cryptocoque, leishmaniose cutanée)
peut se faire sur biopsie cutanée (en particulier des
éléments nécrotiques dans le purpura fulminans). La
recherche de leishmanie peut également se faire par
scarification des berges de la lésion. La recherche de
teigne se fait sur des cheveux ou des poils de barbe
arrachés avec une pince (teigne des cheveux et de la
barbe) ou sur des squames prélevées par grattage avec
un vaccinostyle, avec examen direct et mise en culture
sur milieu de Sabouraud.
11. Sécrétions génitales
* Prélèvements du tractus anogénital
Réalisation
Les prélèvements urétraux et vaginaux se font par
écouvillonnage, avec des écouvillons en dacron ou en
alginate (et non en coton) si la présence de Neisseria
gonorrhoeae ou de Chlamydia est suspectée. Ces écou-
villons doivent être placés dans un milieu de transport.
En présence d'une ulcération, un écouvillonnage est
réalisé sur les berges et/ou la base de la lésion, après
élimination des sérosités éventuelles avec un tampon
imbibé d'eau physiologique stérile.
Interprétation
L'examen microscopique à l'état frais, ou après colora-
tion de May-Grünwald-Giemsa ou de Gram, permet de
visualiser la présence de Trichomonas vaginatis, de
C. albicans dans le cas de vaginites, de cellules vagina-
les superficielles avec disparition du contour de la
cellule recouvertes de bactéries corynéformes ou anaé-
robies (clue-cells) dans le cas de vaginoses, de Haemo-
philus ducreyi dans le cas de c h a n c r e mou, de
polynucléaires contenant des diplocoques à Gram néga-
tif dans le cas de gonococcies. La présence de Chlamy-
diae peut être mise en évidence en immunofluorescence
 Examens complémentaires en pathologie infectieuse
directe ou mieux par PCR. Treponema pallidum est mis
en évidence par l'examen au microscope à fond noir de
la sérosité prélevée par le biologiste sur l'ulcération à
l'état frais.
La mise en culture fait appel à des milieux standard
et des milieux spécifiques selon les micro-organis-
mes suspectés. Elle est impossible pour T. pallidum.
Son interprétation est fonction du contexte clinique,
délicate en particulier dans les uréthrites, cervicites
et vaginites où la responsabilité des espèces bacté-
riennes saprophytes ne sera retenue qu'en cas d'iso-
lement d'une flore unique en grande quantité.
Le diagnostic microbiologique d'infections virales fait
appel à des t e c h n i q u e s de biologie moléculaire
(papillomavirus) et/ou à la mise en culture sur milieux
cellulaires (herpès).
• Spermoculture
Réalisation
Le prélèvement est réalisé après une miction suivie
d'une toilette antiseptique du gland et recueilli dans
un flacon stérile, de préférence au laboratoire.
Interprétation
L'examen cytologique à l'état frais permet la recher-
che de T. vaginalis ou beaucoup plus rarement d'œufs
de schistosomes. La coloration de Gram permet d'ob-
server d'éventuels micro-organismes et/ou polynu-
cléaires. Le prélèvement est également mis en culture
sur milieux standard et spécifiques selon les micro-
organismes suspectés. Le caractère monomicrobien
des cultures est un argument important en faveur de
la responsabilité du micro-organisme isolé.
12. Examen de moelle osseuse
La moelle osseuse est recueillie par ponction ou biop-
sie médullaire. Des leishmanies ou des Anaplasma
peuvent être visualisées après coloration ou immuno-
marquage. La mise en culture permet d'objectiver la
présence de mycobactéries atypiques (Lowenstein),
de leishmanies (milieu NNN) ou d'Anaplasma (sur
lignée granulocytaire HL60). La PCR peut être utile
pour la mise en évidence de leishmanies.
13. Biopsie tissulaire
Une biopsie tissulaire permet parfois de mettre en évi-
dence un agent infectieux au sein d'une lésion, après
colorations spécifiques, immunomarquage ou techni-
ques de biologie moléculaire (PCR notamment). La pré-
sence de certains éléments histologiques permet
également d'orienter le diagnostic, comme la présence
de granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires avec
(mycobactéries) ou sans [Bartonella henselae] nécrose
centrale, ou bien la visualisation de cellules à inclusion
(CMV) sur des biopsies digestives ou pulmonaires.
Une biopsie tissulaire permet également d'évaluer le
type et l'extension des lésions induites par un agent
infectieux, comme par exemple la biopsie hépatique
(infections à VHB, VHC, mycobactéries atypiques).
37
3 IMAGERIE MEDICALE
Différentes techniques d'imagerie médicale sont à la
disposition du clinicien dans la prise en charge des
pathologies infectieuses. Leur intérêt varie d'une in-
dication à l'autre et en fonction du contexte d'urgence
éventuel, ce qui fait qu'il n'existe pas de hiérarchisa-
tion, a priori, de ces examens. Cette hiérarchisation
est abordée au cas par cas dans les chapitres corres-
pondant aux différentes pathologies.
1. La radiographie
Elle reste l'examen de première intention dans plu-
sieurs pathologies infectieuses telles que les infections
dentaires (orthopantomogramme), les pneumonies et
les infections ostéoarticulaires notamment. La numé-
risation des clichés permet une amélioration de la
résolution et des contrastes. L'utilisation de produits
de contraste peut être utile dans la compréhension des
mécanismes physiopathologiques d'une infection (en
particulier dans la recherche de fistules).
2. L'échographie
Elle permet la mise en évidence de collections pro-
fondes, en particulier au niveau abdominal et pelvien.
Dans le cas de la prostate, l'examen peut être opti-
misé par l'utilisation de sondes endocavitaires. Elle
est un examen clé en cardiologie, dans le diagnostic
et le suivi des endocardites infectieuses (au mieux par
voie transœsophagienne) et des péricardites. Elle per-
met également de guider un prélèvement par ponc-
tion ou biopsie.
3. Le scanner ou tomodensitométrie
Il permet une analyse morphologique et éventuelle-
ment fonctionnelle de la plupart des organes. Les
reconstructions coronales et sagittales rendent compte
d'une radio-anatomie excellente avec des temps
d'acquisition et de traitement d'images de plus en plus
rapides. L'injection d'iode est nécessaire pour en amé-
liorer la sensibilité et la spécificité mais impose des
précautions chez les patients allergiques et insuffisants
rénaux. L'opacification d'organes creux (entéro- ou
coloscanner, uroscanner) peut permettre de contribuer
au diagnostic ou de rechercher une porte d'entrée
éventuelle.
Il est particulièrement indiqué dans la prise en charge
des infections pulmonaires et médiastinales, dans les
infections abdominopelviennes et dans la recherche
d'anomalies ganglionnaires ou vasculaires, mais aussi
dans la prise en charge des dermohypodermites à la
recherche de fasciite ou de myosite. Il est également
intéressant à visée diagnostique dans les infections cé-
rébrales et ostéoarticulaires mais moins performant
que l'IRM. Il permet de guider des ponctions-biopsies
mais permet également la mise en place de drains à
visée évacuatrice dans le cas de collections suppurées
profondes.
 Examens complémentaires en pathologie infectieuse

4. L'IRM
L'IRM est la référence en imagerie en termes de pré-
cocité, de sensibilité et de spécificité dans les infections
cérébroméningées (en particulier dans l'analyse du cor-
tex, de la substance blanche et des espaces sous-
arachnoïdiens dans les encéphalites et les abcès
cérébraux), les infections ostéoarticulaires (notamment
les spondylodiscites et les épidurites] et les infections
vasculaires (anévrysme infectieux). Elle permet égale-
ment de guider la biopsie, notamment dans les spon-
dylodiscites. La non-disponibilité en urgence peut
cependant parfois faire préférer dans ces indications le
scanner qu'elle peut compléter secondairement.

38
 Antibiothérapie : principes généraux
[1] INTRODUCTION
Produits par des champignons ou des bactéries, par
synthèse ou hémisynthèse, les antibiotiques sont
capables d'inhiber ou de détruire certaines espèces
bactériennes. Ils ont connu un développement consi-
dérable, en ralentissement depuis quelques années,
alors que se multiplient les mécanismes de résistance
des bactéries. L'utilisation rationnelle des antibioti-
ques est donc essentielle. Elle repose sur la connais-
sance des produits utilisés, l'analyse de l'infection à
traiter, la prise en compte du terrain sur laquelle elle
survient, l'épidémiologie bactérienne et l'évolution des
résistances.
Les propriétés principales des différentes familles
d'antibiotiques sont détaillées dans les chapitres qui
leur sont consacrés : spectre utile, pharmacocinéti-
que, précautions d'utilisation, contre-indications,
effets indésirables, indications, présentations et poso-
logies. Ces chapitres résument les connaissances pra-
tiques minimales concernant les antibiotiques et ne
prétendent pas à l'exhaustivité.
[2] CARACTÉRISTIQUES ESSENTIELLES
DES ANTIBIOTIQUES
La classification par famille regroupe les antibiotiques
apparentés par leur structure chimique et leur mode
d'action. En revanche, leur spectre antibactérien peut
être très différent et de plus, évolue dans le temps.
1. Données microbiologiques
• Activité antibactérienne
Elle est caractérisée en pratique par la CMI (concentra-
tion minimale inhibitrice de la croissance bactérienne
in vitro en milieu liquide) et par la CMB (concentration
minimale bactéricide laissant un nombre de bactéries
survivantes égal ou inférieur à 0,01 % d'un inoculum
bactérien standardisé à 10 6 .
La détermination de la sensibilité en routine est réa-
lisée par l'antibiogramme qui évalue l'inhibition de
la pousse de la bactérie sans nécessairement la tuer
(Cf. Chap. 4). C'est un test de bactériostase. L'antibio-
gramme est réalisé classiquement en boîte de Pétri
par la méthode des disques, par E-test, mais de plus
en plus par des automates. Dans certains cas cepen-
dant, la détermination de la CMI peut être nécessaire
pour les espèces bactériennes dont la résistance est
en évolution : pneumocoque dont la sensibilité dimi-
nue à la pénicilline, staphylocoques à coagulase néga-
tive et teicoplanine, staphylocoque doré et vancomycine.
En fonction de la CMI, trois catégories peuvent être
définies :
Espèces sensibles
Les CMI de l'antibiotique pour les souches sauvages
sont inférieures à la concentration critique inférieure
(concentration de l'antibiotique obtenue dans le
plasma par des posologies usuelles). L'utilisation de
39
l'antibiotique dans le traitement d'une infection pro-
voquée par ces souches entraîne une bonne probabi-
lité de succès thérapeutique.
Espèces modérément sensibles
Les CMI des souches sont comprises entre la concen-
tration critique inférieure et la concentration obtenue
dans le plasma après majoration de la posologie. Un
succès thérapeutique pourra être obtenu si l'antibio-
tique atteint une concentration suffisante au site de
l'infection (du fait de l'utilisation d'une posologie plus
élevée], mais avec un risque accru d'apparition de
résistances.
Espèces résistantes
Les CMI de l'antibiotique pour les souches sauvages
appartenant à ces espèces sont supérieures aux concen-
trations habituellement obtenues in vivo. La probabilité
de succès thérapeutique est nulle ou très faible.
* Acquisition et diffusion de la résistance bactérienne
aux antibiotiques
Une espèce modérément sensible peut acquérir des
mécanismes de résistance. L'évolution des espèces
bactériennes vers la résistance dépend :
- de la pression de sélection exercée par les anti-
biotiques, qui vont détruire la flore sensible ;
- de la possibilité de leur transmission interhumaine,
notamment dans les groupes les plus exposés (crè-
che, hôpital, maison de retraite...) ;
- de la capacité de certaines espèces à accepter des
gènes de résistance provenant d'autres espèces,
favorisée de plus par les colonisations/infections
plurimicrobiennes au sein d'un même site/hôte.
Évolution des résistances
Parmi les espèces dont la sensibilité aux antibiotiques
s'est peu modifiée en France, on trouve les streptoco-
ques des groupes A, C, G aux pénicillines (mais non
aux macrolides], les brucelles, le tréponème de la
syphilis, les leptospires, les Borrelia.
En revanche, certaines espèces comptent de plus en
plus de souches résistantes ; les entérocoques, les sta-
phylocoques, les gonocoques, les entérobactéries (tout
particulièrement Profeus, Klebsiella, Serratia, Entero-
bacter) et Acinetobacter, Pseudomonas. Les pneumoco-
ques sont moins sensibles aux pénicillines et résistent
de plus en plus aux macrolides. De même, les ménin-
gocoques sont moins sensibles aux pénicillines. Un
antibiogramme doit donc compléter obligatoirement
l'isolement et l'identification de ces germes au cours
de toute infection invasive.
Mécanismes de résistance
Les mécanismes de la résistance peuvent être la sé-
crétion d'une enzyme (ex. : bêtalactamase], la modi-
f i c a t i o n de la cible d ' a c t i o n de l ' a n t i b i o t i q u e , la
diminution de la perméabilité membranaire (porines)
à l'antibiotique, des mécanismes d'efflux.
L'information génétique qui induit la résistance résulte
soit d'une mutation chromosomique, soit de l'acqui-
sition d'un plasmide ou d'un transposon.
 Antibiothérapie : principes généraux

- En clinique, 80 à 90 % des résistances acquises sont

d'origine plasmidique (bacilles à Gram négatif,
staphylocoques). La résistance plasmidique est
transférable d'une bactérie à l'autre (au sein d'une
même espèce ou entre e s p è c e s d i f f é r e n t e s ) et
concerne souvent plusieurs familles d'antibiotiques
(le plasmide comportant plusieurs gènes de résis-
tance) telles que les B-lactamines, les aminosides,
les tétracyclines, les phénicolés, les sulfamides. Ce
mécanisme épargne les antibiotiques polypeptidi-
ques, les quinolones, les rifamycines, la fosfomy-
cine, les nitrofuranes.
- La mutation chromosomique a une importance plus
restreinte : elle ne s'exerce que vis-à-vis d'un seul
antibiotique et n'est, en principe, pas transférable
Un taux de bactéricidie à 0 correspond à une stase bactérienne.
d'une espèce b a c t é r i e n n e à l'autre. Le t a u x de La courbe concentration/efficacité en forme de sigmoïde a une pente
mutation est très variable d'une famille antibiotique intermédiaire abrupte correspondant à un effet seuil, avec
à l'autre ; il est particulièrement élevé pour les une absence d'efficacité en deçà et une bactéricidie au-delà de
quinolones, les rifamycines, la fosfomycine, l'acide la dose "statique" proche de la CMI.
fusidique. Ces antibiotiques ne doivent pas être Une telle relation souligne l'intérêt du maintien prolongé
d'une concentration antibiotique au-delà de la CMI (= temps-
utilisés en monothérapie. dépendant), sans que l'augmentation des concentrations au-delà de
2. Caractéristiques pharmacodynamiques ce seuil soit utile (= concentration-indépendant], ce d'autant que
La pharmacodynamie correspond à l'étude des effets l'efficacité bactéricide est souvent modérée.
de l'antibiotique sur les bactéries (efficacité).
* Bactéricidie
Un antibiotique bactériostatique arrête la croissance
des bactéries en empêchant la prolifération bacté-
rienne, il facilite la destruction des bactéries par les
défenses de l'hôte.
Un antibiotique bactéricide tue les bactéries. Les anti-
biotiques bactéricides (B-lactamines, aminosides,
fluoroquinolones) ont des CMB proches des CMI. Ils
sont à privilégier dans les infections graves et/ou à
inoculum important, ou dans les infections survenant
chez des sujets immunodéprimés.
* Efficacité antibiotique temps et
concentration-dépendante
L'activité antibactérienne des pénicillines, des cépha- La courbe concentration/efficacité en forme de sigmoïde a une pente
losporines, des glycopeptides et des fluoroquinolones douce indiquant une bonne corrélation entre concentration
(sur les staphylocoques) est dite "temps-dépendante" antibiotique et activité bactéricide.
Une telle relation souligne l'intérêt de doses croissantes
car elle est fonction de la durée d'exposition des bac- d'antibiotique au-delà de la dose "statique", avec souvent une activité
téries aux antibiotiques (F5.1-1). bactéricide importante pour des concentrations antibiotique élevées.
Par opposition, l'activité des aminosides et des fluoro- La "dose statique" est enfin souvent inférieure à la CMI, ce qui peut
quinolones sur les bactéries à Gram négatif est dite être une des raisons de l'effet postantibiotique observé pour certains
couples antibiotique/bactérie,
"concentration-dépendante" (F5.1-2).
* Effet postantibiotique * Fenêtre de sélection de mutants résistants
L'effet postantibiotique, pour un couple espèce bacté- La fenêtre de sélection correspond à un intervalle de
rienne/antibiotique, est l'effet sur la croissance bacté- concentrations où l'antibiotique est à risque de sélec-
rienne induit par un antibiotique après la suppression tionner des mutants résistants. La limite supérieure
du contact bactérie-antibiotique. Cet effet est variable de cet intervalle peut correspondre à des concentra-
selon le micro-organisme en cause, l'antibiotique uti- tions beaucoup plus élevées que la CMI, comme cela
lisé, sa concentration et le temps d'exposition. Il est ha- a été montré pour les fluoroquinolones. Cela souligne
bituellement quantifié par le délai de recroissance qu'une monothérapie à doses supérieures à la CMI ne
bactérienne après exposition à l'antibiotique. Il peut prémunit pas dans certaines situations d'un risque de
influer sur le choix des doses et des intervalles de sélection de mutants résistants. Ce risque est d'au-
prescription. tant plus grand que le temps pendant lesquelles les

40
 Antibiothérapie : principes généraux
concentrations plasmatiques sont dans cette fenêtre
de sélection est important.
* Associations d'antibiotiques
L'objectif de l'association de 2 antibiotiques peut être :
- d'élargir le spectre antibactérien ;
- et/ou de rechercher une synergie entre 2 antibioti-
ques connus pour être synergiques ;
-et/ou de prévenir l'apparition de résistance à l'une
ou l'autre des molécules utilisées en association.
L'activité antibactérienne des associations d'anti-
biotiques peut être étudiée au laboratoire par diffé-
rentes t e c h n i q u e s qui ont permis d ' é t a b l i r les
concepts de synergie, indifférence et antagonisme.
Ainsi, si l'association B-lactamines-aminosides est
habituellement synergique, toute association d'anti-
biotiques ne signifie pas automatiquement gain ou
même simple additivité en termes d'efficacité.
3. Caractéristiques pharmacocinétiques
des antibiotiques
À l'inverse de la pharmacodynamie, la pharmacociné-
tique étudie les effets de l'organisme sur l'antibiotique.
• Absorption
La biodisponibilité des antibiotiques administrés par
voie orale est très variable selon les produits et influe
sur le choix de la posologie.
Certains antibiotiques ont une biodisponibilité nulle ou
très faible et doivent impérativement être administrés
parvoie parentérale pour exercer un effet systémique
(aminosides, polypeptides, certaines B-lactamines).
D'autres antibiotiques ont une biodisponibilité excel-
lente, atteignant des taux sériques et tissulaires aussi
élevés par voie orale que par voie parentérale : rifam-
picine, fluoroquinolones, sulfamides et dérivés, liné-
zolide. Pour les molécules ayant une biodisponibilité
moyenne (50-70 %), l'activité clinique est potentielle-
ment moindre parvoie orale que parvoie parentérale,
à moins d'augmenter les posologies de la voie orale
(B-lactamines).
Pour certains antibiotiques, l'absorption digestive est
diminuée par la prise d'aliments (certaines céphalos-
porines orales, fosfomycine trométamol) ou la prise
concomitante d'antiacides à base de cations divalents :
calcium, aluminium, magnésium (cas des tétracycli-
nes et des fluoroquinolones).
* Diffusion = volume de distribution
La diffusion dans l'organisme se définit par le volume
de distribution qui peut intéresser préférentiellement
certains organes (par exemple les aminosides ont un
volume de distribution faible excepté dans le rein).
La diffusion est modérée pour les B-lactamines, les
aminosides, les glycopeptides ; bonne pour les tétra-
cyclines, les macrolides, les fluoroquinolones, la fos-
fomycine, les C3G par voie parentérale et l'acide
fusidique.
Les sites les plus difficiles d'accès pour les antibioti-
ques sont le liquide céphalorachidien, le cerveau, l'os,
41
la prostate et les milieux oculaires (Cf. chapitres spé-
cifiques). Par ailleurs, dans les endocardites, seules
des concentrations sériques très élevées permettent
aux antibiotiques de diffuser dans les végétations.
* Demi-vie sérique (T1/2)
La demi-vie est habituellement utilisée pour détermi-
ner l'intervalle des doses.
Pour les antibiotiques temps-dépendants dépourvus
d'effet postantibiotique, tels les B-lactamines sur les
bactéries à Gram négatif et les glycopeptides sur les
bactéries à Gram positif, il est important de ne pas
dépasser les intervalles dictés par la demi-vie, ou le
cas échéant de privilégier la perfusion continue (en
tenant compte des contraintes de stabilité de l'anti-
biotique considéré).
Les antibiotiques dont l'activité antibactérienne est
"dose-dépendante" et qui exercent un effet postanti-
biotique, tels les aminosides, peuvent être adminis-
trés à intervalles plus espacés : une injection toutes
les 12 heures, voire toutes les 24 heures dans certai-
nes circonstances, pour une demi-vie de l'ordre de
2 heures.
Les céphalosporines et la vancomycine, dont l'activité
est temps-dépendante, peuvent être administrés en
perfusion continue. L'antibiotique à longue T 1/2 conti-
nue d'exercer son activité après l'arrêt du traitement.
Plus ce délai est long, plus le risque de sélection de
mutants résistants est important (azithromycine...).
* Élimination
Les deux voies essentielles d'élimination des antibio-
tiques sont urinaire et/ou biliaire, sous forme méta-
bolisée ou non.
En cas d'insuffisance hépatocellulaire, les antibioti-
ques à métabolisme hépatique prédominant doivent
être évités car l'adaptation posologique ne peut être
qu'empirique.
En revanche, en cas d'insuffisance rénale, facilement
évaluée par la clairance de la créatinine, on peut uti-
liser soit des antibiotiques à métabolisme hépatique,
sans modification de la posologie, soit des antibioti-
ques à élimination rénale, avec adaptation des moda-
lités d'administration en fonction de la clairance de la
créatinine, qui peut être calculée par la formule de
Cockroft :
Clairance
de la créatinine =
(R = 1,23 chez l'homme)
(R = 1,04 chez la femme)
Une diminution de la clairance de la créatinine conduira
soit à réduire la posologie (antibiotiques temps-dépen-
dants), soit à espacer les doses (antibiotiques concen-
tration-dépendants).
Les dosages d'antibiotiques (pic et vallée en cas d'ad-
ministration discontinue, résiduelle en cas d'adminis-
tration continue) doivent permettre de s'assurer de
 Antibiothérapie : principes généraux
l'adéquation du schéma d'administration retenu et de
l'adapter te cas échéant.
4. Paramètres pharmacocinétiques/
pharmacodynamiques (PK/PD)
Les paramètres PK/PD permettent de définir les rè-
gles d'utilisation d'un antibiotique pour une bactérie
donnée en un site d'infection donné, en étudiant la
relation efficacité en fonction du temps. Ils intègrent
les caractéristiques microbiologiques (= CMI), phar-
macocinétiques (= concentrations antibiotiques en
fonction du temps) et pharmacodynamiques (= bacté-
ricidie en fonction des concentrations antibiotiques)
(F5.1- 3). Ces paramètres prédictifs d'efficacité peu-
vent varier pour un même antibiotique selon la bacté-
rie considérée et/ou le site de l'infection, et vice versa.
Pour Les a n t i b i o t i q u e s ayant une a c t i v i t é temps-
dépendante sur une bactérie donnée, le paramètre
pharmacodynamique corrélé avec une bonne effica-
cité in vivo est le temps au-delà de la CMI. Par exem-
ple, les B-lactamines sont efficaces dans le traitement
des otites moyennes aiguës et des pneumonies à
pneumocoque dès lors que le temps au-delà de la CMI
dépasse 40 %.
Pour les antibiotiques ayant une activité concentra-
tion-dépendante sur une bactérie donnée, le paramè-
tre pharmacodynamique corrélé avec une bonne
efficacité in vivo est le quotient inhibiteur (Cmax/CMI)
ou plus encore le rapport aire sous la courbe sur
24 heures/CMI. Par exemple, les fluoroquinolones
sont e f f i c a c e s dans le traitement des infections à
Gram positif sensibles lorsque le rapport ASC 24h /CMI
est supérieur à 40, et supérieur à 125 dans le traite-
ment des infections à Gram négatif. Les aminosides
sont efficaces lorsque le quotient inhibiteur est supé-
rieur ou égal à 8.
42
[3] MODALITES D'UTILISATION
DES ANTIBIOTIQUES
1 Quand faut-il prescrire une antibiothérapie ?
L'antibiothérapie est justifiée lorsqu'elle apporte un
bénéfice prouvé sur le plan individuel (ou éventuelle-
ment collectif), en termes de morbidité, de mortalité ou
de transmissibilité par exemple. La prescription d'une
antibiothérapie doit donc être limitée aux infections
dont l'origine bactérienne est documentée ou probable
et pour lesquelles d'autres mesures ne suffisent pas.
Les règles d'utilisation des antibiotiques doivent per-
mettre de limiter l'émergence de bactéries résistan-
tes non seulement dans le foyer initial mais aussi au
niveau des flores commensales. Ainsi, dans les infec-
tions virales, les antibiotiques n'ont aucun effet cura-
tif, mais exercent de plus une pression de sélection
sur les flores commensales. Ils ne préviennent pas
les surinfections.
L'antibiothérapie est dite "prophylactique" ou "préven-
tive", lorsqu'elle vise à prévenir une infection précise
dans des circonstances définies : prévention de l'infec-
tion postopératoire (Cf. Chap. 133), de l'endocardite
bactérienne, des infections invasives à méningocoques,
du rhumatisme articulaire aigu, des infections chez le
splénectomisé.
Elle est dite "curative" lorsqu'elle vise une infection
bactérienne caractérisée du point de vue clinique et
bactériologique.
Elle est dite "probabiliste", "présomptive" ou "empiri-
que" lorsqu'elle vise une infection bactérienne non ca-
ractérisée sur un plan microbiologique, soit du fait d'un
diagnostic uniquement clinique (pratique ambulatoire
le plus souvent), soit en l'attente du résultat bactériolo-
gique. En cas d'état fébrile isolé et bien supporté, et en
l'absence de diagnostic clinique, l'antibiothérapie ne doit
pas être prescrite en urgence. Dans tous les cas, l'anti-
biothérapie probabiliste doit être adaptée lorsque la
documentation bactériologique est connue.
2. Faut-il faire un prélèvement
bactériologique préalable ?
En règle générale, la réalisation d'un prélèvement
bactériologique doit être envisagée de façon systé-
matique avant tout traitement antibiotique.
Le prélèvement est indispensable lorsque :
- l'infection est sévère ;
- les bactéries pouvant être responsables sont variées
et/ou de sensibilité inconstante aux antibiotiques
(endocardite, méningite, collections suppurées
diverses, infections de l'immunodéprimé, tubercu-
lose, infections nosocomiales, malades porteurs de
matériel étranger).
Le prélèvement bactériologique est superflu lorsque
le diagnostic clinique est facile :
- scarlatine, impétigo, érysipèle, premier épisode de
cystite aiguë de la jeune femme sans antécédents... ;
 Antibiothérapie : principes généraux
-la sensibilité des bactéries responsables aux anti-
biotiques usuels est régulièrement documentée par
des études épidémiologiques. L'extension continue
des résistances réduit le nombre de ces situations.
3. Quel antibiotique utiliser ?
Le choix initial repose sur l'analyse de plusieurs
critères.
* La bactérie
En l'absence de certitude (prélèvements microbiologi-
ques en attente ou non faits), la nature de la bactérie
peut être évoquée sur un certain nombre d'arguments
tels que la clinique, la porte d'entrée, le terrain, le
contage.
En cas d'infection sévère ou de terrain fragile, le traite-
ment après les prélèvements est probabiliste. Il est fondé
sur la connaissance de la sensibilité usuelle du ou des
germe(s) habituellement en cause dans le type d'infec-
tion. Si le patient a reçu un antibiotique au préalable à
dose adaptée pendant au moins 48 heures, les bactéries
à suspecter sont habituellement hors du spectre d'acti-
vité de cet antibiotique.
Il convient enfin de préférer pour les antibiotiques à
activité comparable ceux dont l'impact sur la flore
commensale est le plus faible.
* Le foyer infectieux
Il est nécessaire d'obtenir des concentrations effica-
ces au niveau du foyer. La connaissance des proprié-
tés pharmacocinétiques de chaque antibiotique est
donc indispensable.
En cas de foyer purulent, l'efficacité moindre des anti-
biotiques (liée à un inoculum élevé, une diffusion moins
bonne et à des conditions physicochimiques particuliè-
res) impose d'obtenir une diminution rapide de la quan-
tité de bactéries in situ (inoculum), en s'aidant du
drainage chirurgical ou de techniques de ponction
dirigée par imagerie (échographie, scanner). Cette stra-
tégie majore l'efficacité et diminue le risque de sélec-
tion de bactéries résistantes.
* Le patient
D'une façon générale, il faut privilégier la tolérance
dans le traitement des infections bénignes. L'effica-
cité est au premier plan dans le traitement des infec-
ticns sévères.
Le risque consenti dans le choix de l'antibiothérapie
initiale doit être d'autant plus faible que le patient est
plus fragile, soit du fait d'une immunodépression (neu-
tropénie, hémopathie maligne, traitement immuno-
suppresseur, corticothérapie, éthylisme chronique,
âge avancé, diabète déséquilibré), soit du fait d'une
pathologie sous-jacente susceptible de décompensa-
tion (insuffisance respiratoire chronique, insuffisance
cardiaque).
On privilégie alors les antibiotiques bactéricides, à
spectre large, ou des associations d'antibiotiques pour
élargir le spectre. Les antécédents allergiques du pa-
tient seront pris en compte, de même que les patho-
logies hépatiques ou rénales entraînant une diminution
43
de l'élimination des antibiotiques et/ou une augmen-
tation du volume de distribution : grossesse, ascite,
œdème.
4. Faut-il utiliser une association
d'antibiotiques ?
Une monothérapie suffit pour traiter efficacement la
plupart des infections courantes.
Le recours aux associations d'antibiotiques peut avoir
pour but :
- d'éviter l'émergence de bactéries résistantes dans
le foyer infectieux ;
- l'obtention d'une bactéricidie accrue (recherche d'un
effet synergique) ;
- et/ou l'élargissement du spectre antibactérien (trai-
tement d'urgence des infections sévères et micro-
biologiquement non documentées).
Cependant, quel que soit le but, l'association d'antibio-
tiques fait augmenter la pression de sélection sur la flore
commensale. En conséquence, les prescriptions d'as-
sociations doivent être strictement limitées à des situa-
tions bien définies. Les a n t i b i o t i q u e s utilisés en
association doivent avoir une diffusion comparable au
niveau du site infectieux considéré afin d'éviter les situa-
tions de "fausses associations". Le bien-fondé du main-
tien d'une association doit être réévalué, en particulier
après identification bactérienne.
De ces trois arguments, isolés ou associés, découlent
les indications d'une association d'antibiotiques :
- selon la bactérie responsable et/ou l'antibiotique
(prévention de l'émergence de résistances) : myco-
bactéries, Brucella, Enterobacter, Serratia, Citrobac-
ter, Providencia et B-lactamines, Pseudomonas sp et
B-lactamines ou fluoroquinolone, entérobactéries
résistantes à l'acide nalidixique et fluoroquinolones,
Staphylococcus aureus et rifampicine, fluoroquinolo-
nes, fosfomycine et acide fusidique ;
- selon le site de l'infection : endocardite, infection
neuroméningée postchirurgicale, infection ostéoar-
ticulaire, abdominopelvienne non documentée, infec-
tion respiratoire grave non documentée ;
- selon le terrain sous-jacent : patient en état critique,
neutropénique, infection nosocomiale.
5. Le recours à la chirurgie est-il nécessaire ?
Toute collection doit faire envisager systématiquement
une évacuation de celle-ci. Dans les suppurations
localisées, la priorité revient à l'évacuation de la collec-
tion par le biais d'une ponction guidée évacuatrice, d'un
drainage guidé par imagerie ou chirurgical, couplée à
une antibiothérapie efficace.
Le traitement rationnel et efficace des pathologies
infectieuses canalaires obstructives (biliaires et urinai-
res) repose sur la levée de l'obstacle couplée égale-
ment à une antibiothérapie efficace.
6. Comment prescrire l'antibiothérapie ?
* Posologie et rythme d'administration
Il convient dans toute antibiothérapie de respecter des
posologies et des rythmes d'administration de nature
 Antibiothérapie : principes généraux
à assurer des concentrations appropriées au site de
l'infection et à éviter le sous-dosage.
La dose unitaire
Elle doit être adaptée à la gravité de l'infection, à la
nature du foyer et à un éventuel état pathologique sous-
jacent (insuffisance rénale ou hépatique par exemple,
patient en réanimation). Le rythme d'administration est
dépendant de ces éléments et des caractéristiques
pharmacodynamiques attendues de l'antibiotique
(nature de l'effet bactéricide, éventuel effet postanti-
biotique, caractéristiques pharmacocinétiques dont la
demi-vie d'élimination). La dose unitaire est moins im-
portante et plus souvent répétée pour un antibiotique
temps-dépendant (objectif : obtenir une concentration
d'antibiotique in situ le plus longtemps possible au
dessus de la CMI). À l'inverse, la dose unitaire est
importante mais avec des intervalles entre 2 doses
plus longs pour un antibiotique concentration-dépen-
dant ( o b j e c t i f : a v o i r un r a p p o r t aire s o u s la
courbe/CMI le plus élevé possible).
Une dose forte initiale
Dite "dose de charge", elle est parfois utilisée pour
les aminosides car leur efficacité est "concentration-
dépendante" et pour certains antibiotiques à demi-vie
longue comme la teicoplanine, l'azithromycine afin
d'obtenir plus rapidement l'état d'équilibre.
Les B-lactamines, antibiotiques temps-dépendants,
nécessitent, en cas d'administration en perfusion conti-
nue, la réalisation d'une dose de charge également.
Les dosages sériques
Dans les cas graves ou en cas d'émonctoires déficients,
ils permettent d'adapter la posologie à la sensibilité
du germe et à la capacité d'élimination au volume de
distribution du patient pour éviter les effets toxiques
et les sous-dosages.
* Voie d'administration
La voie intraveineuse
Elle est la voie d'administration de référence pour les
infections graves car elle évite les aléas de l'absorp-
tion et permet d'obtenir rapidement des concentra-
t i o n s élevées. En cas de traitement intraveineux
prolongé, l'atteinte progressive du capital veineux peut
faire recourir à l'utilisation de cathéters veineux cen-
traux ou de chambres de perfusion implantables.
La voie orale
Elle est la voie d'administration préférentielle lorsque
l'infection est initialement peu sévère et si les bacté-
ries suspectées ou documentées sont très sensibles à
l'antibiotique choisi. C'est aussi la voie choisie pour les
traitements de relais en cas d'évolution favorable. Le
choix doit se porter sur les molécules ayant les mêmes
critères de sensibilité et une biodisponibilité per os pro-
che de la voie parentérale pour éviter le risque d'échec
ou de rechute. Les fluoroquinolones parentérales et per
os répondent bien à ces nécessités. L'absence de trou-
bles digestifs (vomissement, malabsorption), d'inter-
44
férence médicamenteuse au niveau de l'absorption et
une observance thérapeutique parfaite sont indispen-
sables.
La voie intramusculaire
Elle n'est pas utilisable avec tous les antibiotiques et
nécessite de vérifier l'absence de trouble de l'hémos-
tase et de traitement anticoagulant. Elle peut être uti-
lisée avec des antibiotiques à demi-vie longue pour des
durées limitées du fait des problèmes de tolérance.
La voie sous-cutanée
Elle peut être utilisée pour certains antibiotiques, mais
expose à des risques de sur- ou de sous-dosage du fait
d'une grande variabilité interindividuelle en termes de
résorption.
Les indications d'administration locale d'antibiotiques
Elles sont très limitées : otites externes, infections
conjonctivales, de la peau, du vagin.
7. Comment surveiller et évaluer le traitement ?
* Surveillance de l'efficacité du traitement
Efficacité d'une antibiothérapie
Elle se juge principalement :
- sur l'amélioration clinique rapide (disparition de la
fièvre et des signes cliniques en rapport avec ;
- sur la stérilisation des prélèvements bactériologi-
ques qui doivent être le plus souvent répétés et no-
tamment dans les infections sévères, en parallèle
de dosages sériques d'antibiotiques ;
- sur la normalisation des anomalies biologiques hé-
matologiques (leucocytose notamment) et des pa-
ramètres inflammatoires (procalcitonine, CRP,
vitesse de sédimentation) ;
- sur la disparition des anomalies en imagerie médi-
cale le cas échéant.
Tolérance d'une antibiothérapie
Elle se juge sur les plans clinique et biologique (sur-
veillance clé la fonction rénale pour les aminosides et
la vancomycine notamment, dosages sériques des
antibiotiques).
En cas d'efficacité du traitement
Il est recommandé de modifier lorsque cela est pos-
sible une antibiothérapie pour une autre, tout aussi
efficace, mais à spectre plus étroit, et moins coûteuse,
et dont la tolérance est au moins identique. Dans le
cas d'une antibiothérapie probabiliste, le traitement
initial sera éventuellement modifié selon les mêmes
principes en fonction de l'identification bactérienne
et/ou de l'antibiogramme.
* Quelle conduite adopter en présence d'une fièvre
qui persiste ou réapparaît sous antibiothérapie ?
L'échec d'une antibiothérapie est habituellement dé-
fini par la persistance des signes locaux et généraux
de l'infection après 48 à 72 heures de traitement à
concentration efficace, l'apparition d'une nouvelle
localisation septique ou l'extension locale ou générale
(emboles septiques) de l'infection et la persistance de
la ou des même(s) bactérie(s) malgré une antibiothé-
 Antibiothérapie : principes généraux
rapie jugée initialement adaptée. La rechute est défi-
nie parla réapparition, après l'arrêt du traitement, du
syndrome infectieux et de la même bactérie. L'ab-
sence de rechute est le seul critère absolu de guéri-
son d'une infection.
L'échec d'une antibiothérapie peut être microbiologique
II est lié à :
- un problème de cible dans le cas d'une antibiothé-
rapie probabiliste :
• soit avec un pari bactériologique exact mais avec
un défaut de sensibilité de la ou des bactérie(s) en
cause,
• soit avec un pari bactériologique inexact, parce
que la bactérie est d'une autre espèce que celle
anticipée,
• soit parce que la cause de l'infection est virale, pa-
rasitaire ou mycosique,
•soit enfin parce que la maladie n'est pas infec-
tieuse ;
- un défaut de bactéricidie (la catégorisation 5/l/R de
l'antibiogramme n'évalue que l'effet bactériostatique
des antibiotiques), soit un foyer non ou peu accessible
à l'antibiotique, dans les cas où la bactérie demeure
sensible in vitro au traitement administré ;
- soit à l'acquisition de résistance, en considérant les
facteurs de risque d'une telle acquisition parmi les-
quels une densité bactérienne élevée, la présence
d'un corps étranger, certaines bactéries (staphyloco-
ques, Pseudomonas sp...) et plus encore, certains anti-
biotiques : acide fusidique, fosfomycine, rifampicine
et fluoroquinolones.
L'échec d'une antibiothérapie peut être pharmacologique
- Pour la voie orale, un défaut d'observance ou un
défaut d'absorption doivent être systématiquement
évoqués.
45
- Une interaction chimique ou médicamenteuse est
parfois en cause aussi bien ex vivo (incompatibilité
chimique entre les B-lactamines et les aminosides,
dénaturation des (B-lactamines dans les solutés glu-
coses...) qu'/'n vivo (inactivation des fluoroquinolones
par les métaux).
- Une posologie insuffisante est une cause fréquente
d'échec, en particulier pour les tissus d'accès diffi-
cile (méninges, encéphale, prostate, œil, os).
L'échec d'une antibiothérapie peut être stratégique
- L'existence d'un foyer clos (comme porte d'entrée ou
comme localisation secondaire) peut rendre compte
de l'échec d'une antibiothérapie en théorie adaptée
et doit faire envisager un traitement associé (ponc-
tion ou drainage chirurgical).
- La présence d'un matériel prothétique implique un
traitement prolongé après nettoyage chirurgical,
voire son ablation.
* Durée de traitement et critères de guérison
- La durée du traitement est extrêmement variable se-
lon le germe, la localisation infectieuse et le terrain.
Les durées de traitement sont souvent codifiées à
partir des résultats d'essais thérapeutiques et d'étu-
des cliniques.
- Lorsqu'une association comportant un aminoside
est utilisée, la durée de l'association est habituelle-
ment courte, de l'ordre de 2 à 5 jours, sauf en cas
d'endocardite.
- L'antibiothérapie doit être interrompue brutalement,
sans posologie dégressive.
- Le seul critère de guérison est l'absence de rechute
à l'arrêt du traitement.
 Effets indésirables des antibiotiques
[1] GÉNÉRALITÉS
La pharmacovigilance revêt un intérêt tout particulier
à chaque stade du développement et de l'usage des
médicaments dont les antibiotiques, et depuis 1984, la
déclaration des effets indésirables des médicaments
est obligatoire tant pour le corps médical que pour l'in-
dustrie pharmaceutique. Même si les effets indésira-
bles des antibiotiques sont relativement peu fréquents
et rarement graves, ils doivent être bien connus des
prescripteurs, pris en compte lors de la prescription,
prévus dans le suivi, identifiés et rapportés en cas de
survenue.
1. Origine des accidents et incidents dus
aux antibiotiques
* Erreurs thérapeutiques
Erreur de posologie, de durée, de voie d'administration,
non-respect des contre-indications, automédication.
* Effets indésirables propres aux médicaments
- Liés à l'effet pharmacodynamique principal à savoir
l'action antibactérienne : réaction de Jarisch-Herxhei-
mer lors du traitement de la syphilis, choc endotoxi-
nique lors du traitement de la fièvre typhoïde,
perturbation de la flore intestinale par les antibioti-
ques à large spectre, sélection de mutants résistants,
sélection de Clostridium difficile, sélection de levures.
- Liés à un effet pharmacodynamique secondaire des
antibiotiques : troubles digestifs sous érythromycine
par action sur les récepteurs de la motiline, diarrhée
motrice due à l'acide clavulanique.
- Liés à un état particulier du patient : réaction d'hyper-
sensibilité, surdosage en cas d'insuffisance rénale
ou hépatique.
2. Critères d'imputabilité
C'est l'établissement du lien de causalité entre un évé-
nement clinique et un médicament. La seule certitude
de l'origine médicamenteuse d'un accident cutané est
un test de réintroduction positif mais cette pratique est
toujours à risque et éthiquement discutable (risque de
réaction encore plus grave). En l'absence de critères
cliniques, biologiques ou histologiques spécifiques,
l'imputabilité médicamenteuse s'appuie sur un fais-
ceau d'arguments "intrinsèque" et "extrinsèque".
L'imputabilité "intrinsèque" repose sur des critères
sémiologiques et chronologiques.
L'imputabilité "extrinsèque" repose sur la connais-
sance d'accidents identiques à un médicament donné :
c'est l'argument de "notoriété". Mais un médicament
récemment commercialisé, même grand pourvoyeur
de toxidermie, peut avoir, au départ, une notoriété nulle
ou faible.
Critères chronologiques
C'est l'étude de la relation temporelle entre l'admi-
nistration, l'arrêt et éventuellement, la réadministra-
tion du médicament et la survenue des premiers
signes cliniques. Les critères chronologiques varient
selon le type d'effet indésirable et le médicament.
46
* Critères sémiologiques
L'analyse des caractéristiques cliniques et paraclini-
ques des phénomènes observés permet ou non de les
rapprocher des effets secondaires connus des anti-
biotiques, et surtout d'exclure dans la mesure du pos-
sible d'autres diagnostics.
Ces critères chronologiques et sémiologiques per-
mettent de classer la relation entre le médicament
utilisé et les signes observés en 5 catégories : cer-
taine, vraisemblable, plausible, douteuse, exclue.
C'est une méthode très sensible mais peu spécifique.
Cependant, la déclaration systématique des effets
secondaires, leur collecte et leur analyse par les
structures de pharmacovigilance (centres régionaux
de pharmacovigilance dont ta liste figure dans le dic-
tionnaire Vidal, ou responsable de pharmacovigilance
du laboratoire pharmaceutique] sont les outils per-
mettant à l'Agence Française de Sécurité Sanitaire des
Produits de Santé (AFSSAPS) de modifier les autori-
sations de mise sur le marché (AMM) des médica-
ments commercialisés. Cette déclaration est
obligatoire pour les effets indésirables dits graves
(nécessitant ou prolongeant une hospitalisation,
entraînant une invalidité ou une incapacité perma-
nente mettant en jeu le pronostic vital, ou enfin res-
ponsable de décès).
[2] MÉCANISMES
Les principaux mécanismes à l'origine des effets
secondaires des antibiotiques sont au nombre de
quatre.
1. Hypersensibilité
Le terme d'immunotoxicité serait plus adapté pour
ces manifestations. Le médicament lui-même ou l'un
de ses métabolites est responsable de la sensibilisa-
tion (rôle d'haptène). Les réactions font appel soit à
un mécanisme IgE-dépendant, soit à une action sur
les cellules effectrices (immunomodulation, produc-
tion de cytokines).
Dans la classification de Gell et Coombs :
- les réactions de type 1 regroupent les phénomènes
anaphylactiques (immuno-allergie vraie) ;
- les réactions de type 2 sont habituellement à l'ori-
gine des cytopénies ;
- les réactions de type 3 font appel à la pathologie des
immuns complexes (phénomène d'Arthus) et sont
responsables de vascularites ;
- les réactions de type 4 sont à médiation cellulaire,
responsables d'hypersensibilité retardée.
Les phénomènes d'immunotoxicité sont à distinguer
des réactions anaphylactoïdes ou pseudo-allergiques
liées à une histamino-libération (syndrome de l'homme
rouge lors de la perfusion rapide de vancomycine).
L'exploration de l'hypersensibilité aux antibiotiques
est difficile car seules les réactions positives ont de la
valeur (test de dégranulation des éosinophiles, test de
 Effets indésirables des antibiotiques
transformation lymphoblastique...), et encore témoi-
gnent-elles d'une sensibilisation, sans qu'il soit pos-
sible de parler "d'hypersensibilisation" et donc de
rattacher avec certitude les manifestations présen-
tées par les patients, à la prescription du médicament.
Les tests cutanés pourraient avoir un intérêt. Les phé-
nomènes d'hypersensibilité concernent essentielle-
ment la famille des B-lactamines et des sulfamides,
et sont beaucoup plus rares avec les autres antibioti-
ques, en particulier les aminosides. En pratique, ils
peuvent néanmoins concerner toutes les classes
d'antibiotiques.
2. Mécanismes biochimiques ou toxiques
• Modifications enzymatiques
-Les macrolides, la télithromycine, interagissent avec
certains cytochromes P 450 entraînant l'inhibition
enzymatique, et donc une accumulation potentielle-
ment toxique des dérivés de l'ergot de seigle, de la car-
bamazépine, des antivitamines K, de la théophylline.
-Diminution également du métabolisme de la théo-
phylline par les fluoroquinolones à métabolisme
hépatique (énoxacine, péfloxacine, ciprofloxacine).
-Induction enzymatique au contraire sous l'effet de la
rifampicine qui diminue de ce fait les taux sériques des
médicaments à métabolisme hépatique (estroproges-
tatif, inhibiteurs de protéase...), ou accélère la forma-
tion de métabolites potentiellement toxiques (cas de
l'isoniazide).
• Formation de métabolites toxiques
Myélotoxicité grave du chloramphénicol chez des pa-
tients présentant une prédisposition génétique liée à
un déficit enzymatique.
3. Phototoxicité
Certains médicaments, comme les tétracyclines et les
fluoroquinolones, peuvent entraîner des photoderma-
toses toxiques, par production de radicaux libres sous
l'effet des radiations solaires, responsables d'érythè-
mes avec phlyctènes apparaissant dès la première ex-
position solaire, et limités à la zone exposée, à distinguer
de la photosensibilisation ou "photo-allergie" entraînant
des lésions prurigineuses, urticariennes, dépassant la
zone exposée au soleil.
4. Interférence avec un processus métabolique
physiologique
• Hypokaliémie
Avec les B-lactamines, ta fosfomycine, l'amphotéri-
cine B, le foscarnet, secondaire à une fuite rénale de
potassium.
• Atteintes fonctionnelles
-Hyperbilirubinémie libre par inhibition de la capta-
tion de la bilirubine par l'hépatocyte et baisse de la
glycuroconjugaison sous l'effet des rifamycines, de
l'acide fusidique et de l'atazanavir ; compétition avec
la fixation aux protéines plasmatiques pour la biliru-
bine en présence de sulfamides (ictère nucléaire du
nouveau-né).
47
- Action sur des récepteurs : fluoroquinolones et ré-
cepteur de l'acide gamma-amino-butyrique, respon-
sable des effets de ces antibiotiques au niveau du
système nerveux central ; rôle agoniste de l'érythro-
mycine sur les récepteurs de la motiline au niveau
du tube digestif.
* Thésaurismose
Accumulation des tétracyclines dans l'os et les dents.
[3] MANIFESTATIONS CLINIQUES
1, Manifestations cutanées
* Manifestations d'hypersensibilité
Il s'agit classiquement de manifestations d'hypersen-
sibilité. Les antibiotiques les plus en cause sont les
B-lactamines (réactions croisées pénicillines-cépha-
losporines dans 10 à 15 %) et les sulfamides. Le délai
d'apparition des lésions cutanées est de 7 à 21 jours
pour la plupart des effets indésirables dermatologiques
sauf pour la pustulose exanthématique aiguë généra-
lisée (moins de 48 heures) et le syndrome d'hypersen-
sibilité médicamenteuse (2 à 6 semaines). Les formes
cliniques des toxidermies sont nombreuses :
- urticaire, œdème de Quincke, exanthème maculopa-
puleux, plus rarement, érythème noueux, maladie
sérique, syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-
Johnson (B-lactamines ++, sulfamides ++). Avec les
sulfamides, la fréquence est évaluée à 1/10 000 ;
- purpura vasculaire : lésions cutanées infiltrées,
polymorphes, parfois nécrotiques ; aspect de vascu-
larite leucocytoclasique en histologie. Dix pour cent
de ces purpuras sont d'origine médicamenteuse et
attribués essentiellement aux 6-lactamines et aux
sulfamides ;
- érythème pigmenté fixe [cyclines, sulfamides) ;
- pustulose exanthématique aiguë généralisée : pustu-
les stériles débutant au visage, dans un contexte fé-
brile 2 jours après le début du traitement. Soixante
pour cent de ces pustuloses sont dues aux antibioti-
ques, essentiellement 0-lactamines et pristinamycine ;
- exanthème, érythrodermie squameuse ou suintante
dans le cadre d'un syndrome d'hypersensibilité mé-
dicamenteuse (également appelé DRESS) associé à
des arthralgies, à des adénopathies, de la fièvre, une
hyperéosinophilie, une cytolyse hépatique, une leu-
copénie, un syndrome mononucléosique (minocy-
cline, sulfamides...) ;
- eczéma de contact pour les professionnels manipu-
lant les antibiotiques : clindamycine, érythromycine,
aminosides, polymyxine, sulfamides, B-lactamines.
* Autres manifestations
- Signes locaux au point d'injection : douleur, rougeur,
induration.
- Veinite en cas de perfusion d'antibiotiques insuffi-
samment dilués.
2. Choc anaphylactique
0,015 à 0,04 % des sujets traités par la pénicilline.
 Effets indésirables des antibiotiques
3. Manifestations neurologiques
* Système nerveux central
- Hallucinations, vertiges, hyperréflectivité, convul-
sions, coma (B-lactamines à fortes closes).
- Accidents convulsifs, troubles neurosensoriels avec
les fluoroquinolones.
- Vertiges chez 20 % des sujets de moins de 40 ans
traités par la minocycline.
- Insomnie, troubles visuels (halo brillant), troubles
de l'accommodation (quinolones).
- Hypertension intracrânienne (tétracyclines, fluoro-
quinolones).
* Signes cochléovestibulaires
Toxicité des aminosides par accumulation dans l'en-
dolymphe, destruction des cellules sensorielles ; rôle
de la durée prolongée de traitement et de l'aire sous
la courbe (concentrations en fonction du temps).
4. Manifestations rénales
» Néphropathie immuno-allergique
Surtout avec les pénicillines : fièvre, hématurie, asso-
ciée ou non à un exanthème, une hyperéosinophilie :
DRE55.
* Néphrotoxicité vraie
- Néphropathie tubulo-interstitielle aiguë avec les
céphalosporines de première génération, surtout la
céfaloridine, à forte dose.
- Tubulopathie provoquée par l'accumulation lysoso-
miale des aminosides au niveau des cellules tubu-
laires rénales : enzymurie, puis insuffisance rénale
aiguë par néphropathie tubulo-interstitielle, pouvant
conduire à une nécrose tubulaire.
- Cristallurie [sulfamides, fluoroquinolones, norfloxacine).
5. Manifestations pulmonaires
Pneumopathie interstitielle immuno-allergique, aiguë
ou subaiguë, caractérisée par de la fièvre, une toux,
une dyspnée et des infiltrats labiles bilatéraux ; hyper-
cellularité au lavage broncho-alvéolaire, avec prédo-
minance de lymphocytes, présence de polynucléaires
et d'éosinophiles. Antibiotiques responsables : mino-
cycline, B-lactamines, sulfamides.
6. Manifestations hématologiques
- Cytopénie transitoire par hypersensibilité : B-lacta-
mines, sulfamides.
- Erythroblastopénie ou atteinte des autres lignées
par inhibition dose-dépendante de la synthèse pro-
téique mitochondriale par les phénicolés.
- Aplasie médullaire retardée souvent mortelle due
au chloramphénicol.
- Agranulocytose aiguë souvent grave par les sulfa-
mides (sulfadiazine).
- Anémie hémolytique par hypersensibilité ou déficit
en G6PD : sulfamides et dapsone.
- Thrombopathie sous B-lactamines à forte dose.
- Hypoprothrombinémie :
• diminution de la synthèse de la vitamine K par les
bactéries digestives sous l'effet des antibiotiques
à large spectre (B-lactamines, tétracyclines) ;
48
• baisse de synthèse de procoagulants vitamine
K-dépendants par l'effet des C2G et C3G possé-
dant le radical méthylthiotétrazole. Ce radical est
présent dans le céfamandole, la céfopérazone, le
céfotétan.
7. Manifestations digestives
- Gastrites et œsophagites lors de la prise de doxycy-
cline à jeun.
- Nausées, vomissements (macrolides, B-lactamines).
- Diarrhée motrice (macrolides, acide clavulanique),
déséquilibre de la flore intestinale.
- Douleurs épigastriques-ulcération muqueuse œso-
phagienne par l'effet direct des comprimés (tétra-
cyclines).
- Colonisation, voire surinfection à germes résistants
et levures.
- Diarrhée et colite pseudo-membraneuse à Ctostri-
dium difficile.
8. Manifestations hépatiques
- Hépatites cholestatiques d'hypersensibilité : sels
d'érythromycine avant tout, moins fréquentes avec
les nouveaux macrolides.
- Hépatites cytolytiques graves possibles avec les
kétolides.
- Hépatites cholestatiques (plus rarement mixtes ou
cytolytiques) à l'association amoxicilline-acide clavu-
lanique, de mécanisme immuno-allergique, dues à
l'acide clavulanique, plus fréquentes chez l'homme
âgé, pouvant survenir 1 à 4 semaines après l'arrêt du
traitement, d'évolution bénigne.
- Hépatites cytolytiques du couple rifampicine-isonia-
zide, par effet inducteur enzymatique de la rifampi-
cine, avec formation de dérivés acétylés de l'INH
toxiques pour la cellule hépatique. Mais c'est le pyra-
zinamide qui est souvent d'abord imputable en cas
d'hépatite sous antituberculeux.
- Hyperbilirubinémie sous rifampicine, acide fusidique.
9. Manifestations rhumatologiques
- Arthralgies, myalgies, arthrites sous quinolones et
fluoroquinolones.
- Tendinopathie, rupture tendineuse (fluoroquinolones,
surtout la péfloxacine) : facteur de risque représenté
par l'âge avancé, la corticothérapie.
- Myosites (fluoroquinolones).
10. Troubles de coagulation
Décrits avec les molécules comportant le radical
méthyl-tétrazole-thiol (céfopérazone), réduction de la
synthèse de la vitamine K, baisse du TP.
11. Manifestations cardiaques
Allongement de l'espace QT (moxifloxacine, clarithro-
mycine, érythromycine IV, télithromycine) avec risque
de torsade de pointes en cas de facteurs favorisants
(maladies cardiovasculaires, hypokaliémie, autres trai-
tements allongeant l'espace QT, arythmies). L'utilisa-
tion de ces antibiotiques nécessite de vérifier l'absence
d'associations médicamenteuses avec médicaments
allongeant l'espace QT.
 Effets indésirables des antibiotiques
[3] CONDUITE À TENIR
L'arrêt du médicament est la règle, surtout si l'antibio- - à efficacité égale, choisir la molécule la moins toxi-
tique a une demi-vie longue. La pratique de poursuivre
le médicament responsable en cas d'effet indésirable
("treating through hypersensitivity") est possible avec l'antibiothérapie ;
certains médicaments dans certaines conditions. La
réintroduction d'un médicament potentiellement
responsable d'un accident médicamenteux obéit à des
règles strictes. Elle est formellement contre-indiquée
en cas d'antécédents anaphylactiques, d'urticaire,
d'œdème de Quincke. Des protocoles de désensibilisa-
tion ont été établis pour certains médicaments (péni-
cilline, cotrimoxazole).
[4] CONCLUSION
La prescription des antibiotiques est un geste courant,
pour des pathologies de gravité variable. Un large
éventail de produits est disponible. En regard du ris-
que d'effets indésirables, les règles à respecter dans
l'antibiothérapie sont les suivantes :
- interrogatoire à la recherche d'antécédent allergique ;
49
- limiter les prescriptions d'antibiotiques aux patho-
logies bactériennes justiciables d'un traitement ;
que et moduler le risque d'effets secondaires en fonc-
tion de la gravité du tableau infectieux motivant
- respecter les contre-indications et les recomman-
dations en matière de posologie et de durée de
traitement ;
- rester vigilant pendant le traitement et garder en
mémoire la possibilité d'un effet secondaire des anti-
biotiques devant l'apparition d'événements cliniques
ou biologiques pendant le traitement ;
- en cas de suspicion d'effets indésirables, collecter
les critères d'imputabilité, choisir une alternative
antibiotique (même spectre, même diffusion mais
famille différente) et signaler le dossier à la phar-
macovigilance ;
- en cas de confirmation d'un effet indésirable grave,
informer le patient et les correspondants médicaux,
inscrire ces données dans le dossier.
 B-lactamines
[1] DONNÉES GÉNÉRALES
Les B-lactamines représentent la plus importante
famille antibiotique par le nombre de molécules dis-
ponibles (une quarantaine en France) et par le volume
d'utilisation, aussi bien en ville qu'à l'hôpital.
Ces molécules ont la même structure chimique de
base : le cycle bêtalactame. A partir de ce cycle, qua-
tre sous-familles (T5.3-1 ) ont été développées, les deux
premières étant de très loin les plus importantes :
- les pénicillines (ou pénames), dérivées de l'acide
6-amino-pénicillanique (cycle bêtalactame + cycle
pentagonalthiazolidine) ;
- les céphalosporines (ou céphèmes), dérivées de
l'acide 7-amino-céphalosporanique (cycle bêtalac-
tame + cycle hexagonal insaturé dihydrothiazine) ;
- les carbapénèmes (caractérisés par un atome de
carbone en position 1) ;
- les monobactames.
Toutes ces molécules ont des caractéristiques com-
munes et des particularités propres à chaque classe
d'où découlent des indications très différentes.
[2] CARACTÉRISTIQUES COMMUNES
1. Mécanisme d'action
Le classique mécanisme d'action des B-lactamines est
fondé sur la liaison de l'antibiotique aux enzymes par-
ticipant à la synthèse du peptidoglycane (constituant
principal de la paroi bactérienne) : les protéines de liai-
son des pénicillines (PLP), ou encore "penicillin-binding-
protein" (PBP). Il existe plusieurs PLP dénommées
PLP1, PLP2, etc. rendant compte des différences
d'activité d'une molécule à l'autre (parfois au sein même
d'une sous-famille). Ces PLP ont une affinité variable
vis-à-vis des différentes B-lactamines.
La conséquence de cette interaction moléculaire en-
tre PLP et B-lactamines est l'inhibition de la biosyn-
thèse et du remodelage du peptidoglycane par
inhibition des fonctions de transpeptidation (effet bac-
tériostatique).
50
Quant à l'activité bactéricide des pénicillines, on sup-
posait qu'elle résultait de la rupture, sous la pression
osmotique, de la paroi cellulaire fragilisée. Le méca-
nisme de bactéricidie est probablement beaucoup plus
complexe, par interaction avec le système de régula-
tion de l'activité des autolysines.
Les B-lactamines produisent habituellement un effet
bactéricide (sauf vis-à-vis des entérocoques pour les-
quels l'effet n'est le plus souvent que bactériostati-
que : phénomène de tolérance). En dehors du cas
particulier des carbapénèmes (Cf. infra), l'activité des
B-lactamines est de type "temps-dépendant", avec un
effet postantibiotique faible ou nul et un effet inocu-
lum marqué.
En association, l'effet des B-lactamines est le plus
souvent :
- synergique avec les aminosides, aussi bien vis-à-vis
des bacilles à Gram négatif que des cocci à Gram
positif ;
- additif ou indifférent avec les fluoroquinolones.
2, Mécanismes de résistance
Trois mécanismes de résistance sont décrits :
- une modification des protéines cibles, surtout obser-
vée chez les cocci à Gram positif (résistance à la mé-
ticilline des staphylocoques par apparition d'une
nouvelle PLP de faible affinité [PLP2a] ; diminution
de sensibilité aux B-lactamines des pneumocoques) ;
- une production d'enzymes (bêtalactamases) surtout
observées chez les bacilles à Gram négatif ;
- une diminution de la perméabilité de la membrane
externe, décrite exclusivement chez les bacilles à
Gram négatif.
3. Pharmacocinétique
D'une façon générale, les B-lactamines se caractéri-
sent par une absorption digestive souvent médiocre
expliquant :
- que nombre de molécules, notamment parmi les
B-lactamines à très large spectre, ne sont disponibles
que par voie parentérale ;
 B-lactamines

- que les concentrations sériques sont souvent beau- teroides, mycobactéries, Mycoplasma, Chlamydiae, Le-
coup plus faibles parvoie orale que par voie veineuse.
gionella, rickettsies.
Résistance acquise
A l'exception de la ceftriaxone, la demi-vie d'élimination
des différentes B-lactamines actuellement disponibles Staphylococcus, Streptococcus pneumoniae : en France,
est brève (1 à 2 heures), impliquant une administrationen 2005, 30 % des pneumocoques sont de sensibilité di-
pluriquotidienne (2 à 6 administrations par jour selon minuée à la pénicilline (CMI > 0,12 mg/l). À prendre en
les molécules, la voie d'administration et les indications
compte pour le traitement des otites aiguës moyennes
thérapeutiques). Pour la plupart des B-lactamines, l'éli-
de l'enfant (> 50 % de souches avec une sensibilité di-
mination rénale prédominante impose une adaptation minuée) et des méningites (compte tenu de la gravité
posologique en cas d'insuffisance rénale. du tableau).
La diffusion tissulaire des B-lactamines est globale- 2. Pharmacocinétique-pharmacodynamie (T5.3-2)
ment satisfaisante à l'exception du LCR, de l'œil, de la
Biodisponibilité
prostate et de l'os. Dans le LCR, la diffusion varie net-
Pénicilline G
tement d'une molécule à l'autre.
Biodisponibilité orale : nulle.
Les principales caractéristiques pharmacocinétiques
Voie veineuse, demi-vie de 30 minutes, élimination ré-
des B-lactamines figurent dans les tableaux T5.2-8-
11-13-15. nale sous forme active.
Pénicillines retard
L Tolérance aux fi-lactamines
Voie intramusculaire, faible diffusion tissulaire, fai-
Les B-lactamines, surtout les pénicillines, peuvent être
à l'origine de manifestations immunoallergiques di- ble biotransformation : 15 à 20 %, excrétion : urines.
verses, certaines pouvant être graves (choc anaphy- Biclinocilline® : pic à 1 heure, taux sériques efficaces :
lactique, œdème de Quincke). 1 semaine.
Les accidents toxiques des B-lactamines sont rares Benzathine péni G (Extencilline®) : pic : 1 heure, taux
et variables selon les molécules : sériques efficaces 2 à 3 semaines.
- troubles neurologiques à type de convulsions : essen- Pénicilline V
tiellement observés avec l'imipénem et les pénicilli-Per os (demi-vie de 2 heures), non inactivée par l'aci-
dité gastrique, absorption gastro-intestinale : 50 à
nes, avec les facteurs favorisants reconnus : posologie
élevée (notamment dans un contexte d'insuffisance 60 % de la dose, biotransformation : 30 à 40 %, excré-
rénale), pathologie cérébrale sous-jacente ; tion : urines.
- perturbations des lignées sanguines à type d'ané- 5 Distribution
mie hémolytique, de leuconeutropénie ou de throm- - Satisfaisante : amygdale, muscle, poumons, liqui-
bopénie, des interstitiels, cavités synoviales, abcès.
-troubles hépatiques à type d'hépatites symptomati- - Médiocre : système nerveux central, méninges
ques ou non, cytolytiques ou cholestatiques ; (même si méningite), yeux, os, prostate.
- rares néphropathies tubulo-interstitielles aiguës ;
3. Mode d'administration (mode d'emploi) (T5.3-3)
-troubles de la coagulation essentiellement rappor-
* Pénicilline G
tés avec la pénicilline G à fortes doses, la ticarcilline
et la céfopérazone ; IM (pénicillines retard).
- enfin, en cas d'insuffisance cardiaque et/ou rénale, ilIV : 6 perfusions par 24 heures.
convient de tenir compte de la charge sodée (apport * Pénicilline V
quotidien le plus élevé pour ticarcilline et pénicilline G).
Per os : 3 ou 4 prises quotidiennes.
4. Principales indications thérapeutiques
[3] PÉNICILLINES G ET V
a Pénicilline V per os
1. Spectre utile - Angine aiguë streptococcique (dont la scarlatine) :
• Espèces habituellement sensibles (> 90 % des souches) 50 000 Ul/kg/j pendant 10 jours mais ce n'est plus le
Streptocoques, Corynebacterium diphteriae, Listeria traitement de référence depuis 2002.
monocytogenes, Bacillus anthracis, Streptobacillus mo-- Angine de Vincent non compliquée : 2 à 3 millions Ul/j
niliformis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Neisseria me- pendant 10 jours chez l'adulte.
ningitidis, Pasteurella multocida, Moraxella, - Rouget du porc : 50 000 Ul/kg/j 7 à 10 jours.
Peptostreptococcus, Clostridium, Propionibacterium ac- - Prophylaxie de l'érysipèle récidivant : 2 à 4 millions Ul/j.
nes, Actinomyces israeli, Fusobacterium, Treponema, - Prophylaxie des infections pneumococciques chez
Borrelia, Leptospira. le sujet splénectomisé ou drépanocytaire ou ayant
* Espèces résistantes une asplénie fonctionnelle (100 000 Ul/kg/j si poids
Résistance naturelle inférieure 10 kg, 50 000 Ul/kg/j ou 2 millions Ul/j
Bacilles à Gram négatif : entérobactéries, aérobies pendant les 5 ans suivant la splénectomie chez l'en-
stricts non fermentaires, Moraxelta catarrhalis, Bac- fant, 2 ans chez l'adulte).

51
 B-lactamines

1
Millions Ul

1
Millions Ul

- Prophylaxie de la scarlatine chez les sujets contacts :
2 à 3 millions Ul/j pendant 7 jours.
- Syndrome post-streptococcique majeur : 1 à 2 mil-
lions Ul/j pendant 10 jours relayés par une antibio-
prophylaxie pendant 5 ans.
* Pénicilline G IV
- Érysipèle de la face et des membres : 150 000 Ul/kg/j
pendant 7 à 10 jours.
- Gangrène gazeuse ou bactériémie à Clostridium
perfringens : 250 000-300 000 Ul/kg/j pendant 7 à
10 jours.
- Actinomycose : 10 à 20 millions Ul pendant 6 semai-
nes puis relais oral pendant plusieurs mois.
- Leptospirose : 10 millions Ul pendant 7 à 10 jours.
** Pénicillines retard
- Syphilis primaire, secondaire ou latente :
• < 1 an : 2,4 millions Ul d'Extencilline® IM ;

52
 B-lactamines
•> 1 an : Extencilline- (2,4 millions Ul en IM, 1 in-
jection/semaine x 3) ou Biclinocilline* (1 million
Ul/j en IM pendant 15 jours).
-Prophylaxie du RAA : Extencilline® : adulte 2,4 mil-
lions Ul x 1/mois, enfant 1,2 million Ul x 1/mois.
-Prophylaxie de l'érysipèle récidivant : 2,4 millions
Ul x 1/mois.
5. Effets indésirables
-Réactions allergiques (0,3 à 5 %). Il peut s'agir soit
d'une réaction brutale, médiée par les IgE (œdème
de Quincke, urticaire et choc anaphylactique], soit
surtout (95 % des cas) d'une allergie à médiation cel-
lulaire ou à immuns complexes : exanthème macu-
lopapuleux, vascularite, cytopénie, fièvre isolée ou
associée à des symptômes analogues à ceux de la
maladie sérique.
-Troubles de l'agrégation plaquettaire pour de for-
tes doses de pénicilline G en IV.
- L'injection intrathécale de pénicilline G est formelle-
ment contre-indiquée (encéphalopathie sévère,
convulsions) de même que l'injection IV "flash".
6. Interactions médicamenteuses
Aucune.
7. Précautions d'emploi et contre-indications
-Allergie pénicilline.
-Insuffisance rénale, adapter la posologie en fonc-
tion de la créatininémie ou de la clairance de la
créatinine (seulement en cas de très fortes doses).
- Forte teneur en sodium (teneur en sodium : 50 mg/
flacon de pénicilline G).
8. Posologie (T5.3-3)
[4] PÉNICILLINES DU GROUPE A
1. Spectre utile
• Espèces habituellement sensibles (> 90 % des souches)
Streptocoques A, B, C, F, G et non groupables, S. pneu-
moniae péni-S, Enterococcus faecalis, L. monocytoge-
nes, Corynebacterium diphteriae, Erysipelothrix
rhusiopathiae, Eikenella, Neisseria meningitidis, Borde-
tella pertussis, Clostridium, Propionibacterium acnes,
Peptostreptococcus, Actinomyces, leptospires, Borrelia,
Treponema.
53
* Espèces résistantes
Résistance naturelle
Cocci Gram positif : corynébactéries.
BGN : Klebsiella, Moraxella catarrhalis, Yersinia, Providen-
cia, Pseudomonas, Acinetobacter, Xanthomonas, Flavobac-
terium, Alcatigenes.
Résistance acquise
Staphylocoques, S. pneumoniae péni-R, Escherichia
coli, Proteus mirabilis, Shigella, Vibrio cholerae, Hae-
mophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Fusobacte-
rium, Prevotella.
2. Pharmacocinétique-pharmacodynamie (T5.3-2)
» Biodisponibilité orale
Faible pour l'ampicilline (40 %), bonne pour la bacam-
picilline (95 %), la pivampicilline et l'amoxicilline (80 %).
* Diffusion
Extracellulaire, bonne dans la bile, dans le LCR à forte
posologie (voie parentérale), médiocre dans la prostate.
* Élimination
Voie biliaire 15 % et surtout urinaire 70 % (forme active).
3. Mode d'administration (mode d'emploi)
La forme orale peut être prise pendant ou entre les
repas.
4. Principales indications thérapeutiques
* Traitement curatif probabiliste
- Pneumonie à pneumocoque (amoxicilline 3 g/j pen-
dant 7 jours).
- Exacerbation aiguë de bronchite chronique obstruc-
tive (Cf. Conférence de consensus, Chap. 33).
- Méningite à L. monocytogenes, (enfant 200 mg/kg/j ;
adulte 12 g/j) pendant 21 jours en association à un
aminoside ou au triméthoprime sulfaméthoxazole
(Bactrim®).
- Méningite à méningocoque sensible à la pénicilline :
amoxicilline 200 mg/kg/j en 4 à 6 perfusions pen-
dant 7 à 10 jours.
- Méningite à pneumocoque sensible à la pénicilline :
amoxicilline 200 mg/kg/j en 4 à 6 perfusions pendant
10 jours.
- Endocardite à streptocoques non déficient : amoxicil-
line 100 à 150 mg/kg/j (si streptocoque D ou entéro-
coque : 150 à 200 mg/kg/j) en association à un
aminoside (durée : Cf. Chap. 36).
 B-lactamines
- Prophylaxie de l'endocardite bactérienne : 3 g en une
prise unique 1 heure avant le geste dentaire.
- Maladie de Lyme à la phase primaire : 3 g/j pendant
14 jours.
- Infections à P. muitocida : 50 à 100 mg/kg/j si bacté-
riémie pendant 7 à 10 jours.
- Érysipèle : 3 à 4,5 g/j pendant 15 jours.
- Syndrome fébrile inexpliqué chez une femme en-
ceinte (suspicion de listériose).
- Infection stomatologique de sévérité moyenne.
Traitement sur documentation
- Angine aiguë streptococcique : 1 g x 2/j pendant 6 jours.
- Éradication de Helicobacter pylori en association à la
clarithromycine et l'oméprazole (Cf. Chap. 82] : amoxi-
cilline 1 g x 2/j pendant 7 jours.
- Infection urinaire documentée à micro-organisme
sensible.
* Traitement préventif
- Endocardite bactérienne.
Situations particulières (femme enceinte...)
- Grossesse : pas d'évidence d'effet tératogène.
- Allaitement : utilisation possible mais, la survenue
d'une diarrhée, d'une candidose ou d'une éruption
cutanée chez le nourrisson allaité doit faire interrom-
pre l'allaitement (ou l'amoxicilline).
5. Effets indésirables
En dehors des manifestations allergiques communes
aux pénicillines, on observe des réactions cutanées
(éruptions morbilliformes ou scarlatiniformes) très fré-
quentes en cas de mononucléose infectieuse (MNI),
d'infection à cytomégalovirus (CMV), de leucémie lym-
phoïde chronique, d'association avec l'allopurinol.
- Manifestations allergiques : urticaire, fièvre, éosi-
nophilie, œdème de Quincke, gêne respiratoire ;
exceptionnellement : choc anaphylactique.
- Troubles hématologiques (rares et réversibles] : ané-
mie, leucopénie, thrombopénie.
- Troubles digestifs : nausée, vomissement, diarrhée,
candidose ; rarement : colite pseudo-membraneuse.
- Troubles cutanéomuqueux : éruption maculopapu-
leuse ; exceptionnellement : syndrome de Stevens-
Johnson, érythème polymorphe, dermatite
exfoliative.
-Troubles hépatiques (rares) : augmentation modé-
rée et transitoire des transaminases.
- Troubles rénaux (rares) : néphrite interstitielle aiguë.
Lors d'un traitement à forte posologie : risque d'encé-
phalopathies métaboliques (troubles de la conscience,
mouvements anormaux, crises convulsives), notam-
ment chez l'insuffisant rénal.
6, Interactions médicamenteuses
- Méthotrexate : augmentation des effets et de la toxi-
cité hématologique du méthotrexate par inhibition
de la sécrétion tubulaire rénale par les pénicillines.
- Allopurinol : risque accru de réactions cutanées.
54
7. Précautions d'emploi et contre-indications
- Manifestations allergiques parfois sévères (anaphy-
laxie) et exceptionnellement fatales.
- Allergie croisée pénicillines-céphalosporines : 5à
10% des cas.
- Réactions de Jarisch-Herxheimer (traitement de
la maladie de Lyme).
- Lors de doses élevées d'amoxicilline (prévention par
une majoration de l'apport hydrique), risque majoré
de:
• cristallurie ;
• encéphalopathies métaboliques, notamment chez
l'insuffisant rénal.
- Interférence de mesures biologiques observées en
cas de très fortes concentrations d'ampicilline :
• abaissement de la glycémie ;
• modifications du taux de protides sériques ;
• réaction colorée faussement positive de la glyco-
surie mesurée par bandelette ;
• positivation du test de Coombs direct (toutes
les B-lactamines).
8. Posologie (T5.3-4)
[5] PÉNICILLINES OU GROUPE M
1. Spectre utile
* Espèces habituellement sensibles (> 90 % des souches)
Staphylocoque (blanc ou doré) sensible à la méticilline.
* Espèces résistantes
Résistance naturelle
Entérobactéries et anaérobies.
Résistance acquise
Staphylocoque (blanc ou doré) résistant à la méticilline.
2. Pharmacocinétique-pharmacodynamie (T5.3-2)
- L'absorption digestive de la cloxacilline est de 70 %,
celle de l'oxacilline est de 40 %.
- Leur diffusion est très faible dans l'œil, le tissu céré-
bral, le LCR et la prostate.
- Elles s'éliminent uniquement parvoie urinaire sous
forme active.
- Par voie orale, le temps au-delà de la CMI50 de l'oxa-
cilline et la cloxacilline est de 10 à 15% pour S. aureus
et de 30 % pour 5. pyogenes, soit insuffisant dans la
plupart des indications.
3. Mode d'administration (mode d'emploi)
La forme orale est à prendre de préférence une demi-
heure avant les repas.
4. Principales indications thérapeutiques
- Infections systémiques (bactériémies, staphylococ-
cies malignes de la face, endocardites, ostéoarthri-
tes) à staphylocoques méti-S, par voie intraveineuse
à la dose minimale de 100 mg/kg/j, en association à
un aminoside en début de traitement.
- Les limites PK/PD mentionnées plus haut doivent li-
miter au maximum l'utilisation des pénicillines M par
voie orale aux infections cutanées non compliquées.
 B-lactamines
- Infections cutanées : impétigo staphylococcique ;
furoncle : 35 à 50 mg/kg/j peros pendant 10 jours.
5. Effets indésirables
-Manifestations allergiques : fièvre, urticaire, éosino-
philie, œdème de Quincke, exceptionnellement choc
anaphylactique.
-Troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhées.
-Augmentation rare et modérée des transaminases
(ASAT, ALAT), exceptionnellement hépatites ictériques.
-Possibilité de néphropathies interstitielles aiguës
immunoallergiques.
-Réactions hématologiques réversibles : anémies,
thrombopénies, leucopénies.
-Encéphalopathies (fortes posologies), en particulier
chez l'insuffisant rénal.
6. Interactions médicamenteuses
Aucune.
7. Précautions d'emploi et contre-indications
-Réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie).
-Allergie croisée avec les antibiotiques de la famille
des céphalosporines (5-10 %).
-Insuffisance rénale : inutile de réduire la posologie
(pour ta forme orale).
-Nouveau-né : risque d'hyperbilirubinémie (ictère
nucléaire).
8. Posologie (T5.3-5)
[6] CARBOXYPÉNIC1LLINES
1. Spectre utile
Les carboxypénicillines ont une activité modérée sur les
cocci à Gram positif (en particulier sur les staphyloco-
ques et les entérocoques). Le spectre s'étend sur les bac-
téries à Gram négatif aérobies non productrices de
bêtalactamases.
L'association à un aminoside est le plus souvent syner-
gique sur P. aeruginosa.
2. Pharmacocinétique-pharmacodynamie (T5.3-2)
Diffusion méningée insuffisante pour le traitement des
méningites à bacilles à Gram négatif.
1
Paramètres PK/PD de la voie orale insuffisants dans la plupart des indications, en dehors des infections cutanées non compliquées
3. Mode d'administration (mode d'emploi)
Adapter la posologie en fonction du degré d'insuffi-
sance rénale.
4. Principales indications thérapeutiques
- Antibiotique réservé à l'usage hospitalier.
- Infections sévères à bacilles à Gram négatif sur don-
nées de l'antibiogramme, en association avec un
aminoside.
- Traitement probabiliste des épisodes fébriles chez
les patients neutropéniques.
5. Effets indésirables
- Apport sodé de 5,2 mmol de sodium par gramme
de ticarcilline, risque de surcharge sodée chez les
patients insuffisants cardiaques et/ou rénaux.
- Hypokaliémie avec alcalose métabolique.
- Thrombopathie associée éventuellement à des phé-
nomènes hémorragiques.
6. Interactions médicamenteuses
Méthotrexate : augmentation des effets et de la toxi-
cité hématologique.
7. Précautions d'emploi et contre-indications
- Réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie).
- Hypoagrégabilité plaquettaire avec saignement (chez
l'insuffisant rénal).
- Surveiller régulièrement l'ionogramme sanguin
(hypokaliémie avec alcalose métabolique sous trai-
tement prolongé).
- Veinite au point d'injection (respecter le volume
de reconstitution).
8. Posologie (T5.3-6)
[7] URÉIDOPÉNICILLINE
1. Spectre utile
Le spectre antibactérien des uréidopénicillines asso-
cie les bactéries à Gram positif et les bactéries à Gram
négatif aérobies non productrices de bêtalactamases.
2. Pharmacocinétique-pharmacodynamie (T5.3-2)
- Utilisation parentérale exclusive.
- Bonne diffusion méningée (15 à 25 % des concen-
trations sériques).
 B-lactamines
Diffusion très intéressante dans la bile, avec obten-
tion de taux biliaires largement supérieurs aux taux
sériques.
- Faible liaison protéique : molécules ultrafiltrables,
donc une réinjection après dialyse est préconisée.
3. Mode d'administration (T5.3-7)
A. Principales indications thérapeutiques
- Infections sévères à micro-oganismes sensibles,
sur données de l'antibiogramme, notamment
dans les localisations abdominopelviennes, pleuro-
pulmonaires, ORL, méningées.
- Antibioprophylaxie en chirurgie colorectale, gynéco-
logique.
- Traitement probabiliste des épisodes fébriles chez
les patients granulopéniques.
5. Effets indésirables
- Manifestations variées d'hypersensibilité : contre-
indication chez les patients allergiques aux pénicillines.
- Neutropénie réversible.
- Allongement du temps de saignement.
- Élévation des transaminases.
6. Précautions d'emploi et contre-indications
Identiques à celles de la pénicilline.
7. Posologie (T5.3-7)
[8] CARBAPÉNÈMES
1. Structure
Les carbapénèmes sont des B-lactamines dont le spec-
tre d'activité exceptionnellement large couvre la plu-
part des bactéries aérobies et anaérobies, des
résistances acquises ayant toutefois émergé pour cer-
taines espèces.
2. Mode d'action et mécanisme de résistance
Mode d'action
L'imipénem modifie la synthèse de la paroi bacté-
rienne en se fixant aux PLP (essentiellement 1 et 2,
son affinité pour la PLP3 est plus faible que celle de
l'ensemble des autres B-lactamines). Son activité n'est
pas influencée par l'inoculum, contrairement aux au-
tres B-lactamines. Il existe un effet postantibiotique
sur les bactéries à Gram négatif.
56
L'ertapénem inhibe également la synthèse des parois
cellulaires des bactéries après fixation aux protéines
de liaison aux pénicillines (PLP). Pour E. coli, l'affinité
est la plus forte pour les PLP2 et 3.
* Mécanismes de résistance
-Altération de la perméabilité par altération de
porine de 45 kDa, lieu de passage spécifique des
carbapénèmes.
- Modification enzymatique par des carbapénémases.
L'imipénem est très stable vis-à-vis des bêtalactama-
ses plasmidiques mais peut être sensible aux
bêtalactamases chromosomiques.
3. Spectre utile
Les carbapénèmes sont des antibiotiques à très large
spectre dont l'usage doit être réservé au traitement des
infections nosocomiales dues à des bactéries multi-
résistantes.
Pour l'imipénem et le méropénem, les espèces sen-
sibles comprennent les corynébactéries sauf Coryne-
bacterium jeikeium et C. urealyticum, les entérocoques
sauf Enterococcus faecium, Listeria monocytogenes,
Nocardia astéroïdes, Staphylococcus méti-S, Strepto-
coccus, S. pneumoniae, les entérobactéries, Acineto-
bacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa.
Les espèces modérément sensibles sont Enterococ-
cus faecium (40-80 %), Burkholderia cepacia et Clos-
tridium difficile.
Les espèces résistantes sont Corynebacterium jei-
keium, C. urealyticum, Staphylococcus méti-R, Legionella,
Stenotrophomonas maltophilia, Chlamydiae, mycobacté-
ries, Mycoplasma, Rickettsia.
Pour l'ertapénem, le spectre utile est comparable,
sauf pour les entérocoques (y compris E. faecalis et
E. faecium), Acinetobacter, B. cepacia et P. aeruginosa
qui font partie des espèces résistantes.
4. Pharmacocinétique-pharmacodynamie (T5.3-8)
- Administration parentérale du fait d'une absorption
intestinale quasiment nulle.
- Les concentrations tissulaires sont au-dessus des
CMI de la plupart des pathogènes habituellement sen-
sibles. Les demi-vies plasmatiques sont de 1 heure
 B-lactamines
pour l'imipénem et le méropénem et de 4 heures pour
l'ertapénem.
-Limipénem est métabolisé rapidement sous une
forme inactive au niveau de la bordure en brosse du
tubule proximal du rein ; pour cette raison il est
associé à la cilastatine, inhibiteur de la déhydropep-
tidase, qui permet ainsi une élimination rénale sous
forme active.
5. Mode d'administration (T5.3-9)
6. Principales indications thérapeutiques
Infections sévères ou documentées avec antibio-
gramme. De ce fait, les carbapénèmes sont principale-
ment utilisés pour le traitement des infections
nosocomiales. Une prescription probabiliste peut être
défendue lors de la mise en jeu du pronostic vital. La
bonne diffusion des pénèmes autorise leur emploi
dans les sphères respiratoire, urogénitale mais aussi
dans l'abdomen, les tissus mous.
La forme IM d'imipénem est réservée, chez l'adulte,
aux infections urinaires peu graves documentées à
entérobactéries multirésistantes (BLSE).
7. Effets indésirables
- Réactions allergiques (rash, prurit, purpura, fièvre).
- Troubles digestifs (nausées, vomissement, diarrhée,
imipénem et ertapénem).
- Colite à C. difficile.
-Allergie croisée possible avec les autres B-lactamines.
-Convulsions (imipénem, dose en général trop éle-
vée, insuffisance rénale, pathologie cérébrale sous-
jacente, association avec le ganciclovir).
-Céphalées (ertapénem).
- Cytolyse hépatique, thrombocytose (ertapénem).
-Thrombose de la veine perfusée.
- Positivation possible du test de Coombs direct.
8. Interactions médicamenteuses
-Incompatibilité chimique entre l'association imipé-
nem-cilastatine et les lactates, ne pas utiliser de lac-
tates pour reconstituer ou administrer del'imipénem.
- Ne pas utiliser de solvants ou de liquides pour per-
fusion contenant du dextrose pour reconstituer ou
administrer l'ertapénem sodique.
57
- Risque de convulsions avec le ganciclovir.
9. Précautions d'emploi et contre-indications
Imipénem et ertapénem : adaptation de posologie en
fonction de la clairance. L'ertapénem peut être utilisé
si la clairance de la créatinine est > 30 ml/min/1,73 m2.
10. Posologie (T5.3-9)
9] MONOBACTAMES (OU
B-LACTAMINES MONOCYCLIQUES)
1. Spectre utile
Les monobactames ont un spectre d'activité étroit sur
les bactéries à Gram négatif aérobies. Ils n'ont
aucune activité sur les anaérobies et les bactéries à
Gram positif.
L'association à un aminoside est le plus souvent syner-
gique sur P. aeruginosa.
2. Pharmacocinétique-pharmacodynamie (T5.3-8)
L'aztréonam ne peut être utilisé que par voie paren-
térale.
La diffusion tissulaire est bonne dans le poumon,
le liquide péritonéal, la bile et le rein.
3. Mode d'administration (mode d'emploi)
(T5.3-10)
4. Principales indications thérapeutiques
- Infections sévères documentées à bacilles à Gram
négatif (à l'exclusion des méningites) sur anti-
biogramme :
• infections des voies urinaires (pyélonéphrite et infec-
tions urinaires compliquées, en cas de contre-
indication aux C3G et fluoroquinolones) ;
• infections des voies respiratoires inférieures
nosocomiales ;
• bactériémies ;
• infections intra-abdominales et pelviennes ;
• infections des os ou des tissus mous.
- Antibiothérapie probabiliste des infections sévères
en association avec un antibiotique actif sur les bac-
téries à Gram positif.
 B-lactamines
5, Effets indésirables
Manifestations cutanées allergiques, digestives (nau-
sées, vomissements), augmentation des transamina-
ses et des phosphatases alcalines chez environ 10 %
des patients, réversibles à l'arrêt de l'antibiotique. Une
hypersensibilité à l'aztréonam n'a été observée que
chez moins de 1 % des patients connus comme hy-
persensibles aux B-lactamines.
6. Interactions médicamenteuses
- Manifestations cutanées d'origine allergique.
- Manifestations digestives : nausées, vomissements,
diarrhées.
- Manifestations hématologiques transitoires : essen-
tiellement éosinophilie.
- Manifestations hépatiques : élévation transitoire des
SGOT et SGPT, phosphatases alcalines.
- Réaction locale au site d'injection.
7, Précautions d'emploi et contre-indications
En raison du bénéfice attendu, l'utilisation de l'aztréo-
nam peut être envisagée au cours de la grossesse
si besoin. En effet, bien que les données cliniques
soient insuffisantes, les données animales n'ont
pas mis en évidence d'effet malformatif ou fœtotoxi-
que. Le passage dans le lait maternel est très faible.
En conséquence, l'allaitement est possible.
8. Posologie (T5.3-10)
58
[10] CÉPHALOSPORINES DE
PREMIÈRE GÉNÉRATION (C1G)
1. Spectre utile
L'activité est habituellement limitée aux cocci à Gram
positif (Streptocoques, Staphylococcus méti-S] et à
quelques bacilles à Gram négatif non producteurs de
bêtalactamases.
2. Pharmacocinétique-pharmacodynamie
(T5.3-11)
Diffusion satisfaisante dans de nombreux tissus
mais insuffisante dans le LCR. Élimination urinaire.
3. Mode d'administration (mode d'emploi)
(T5.3-12)
4. Principales indications thérapeutiques
- Angines à streptocoques bêtahémolytique du groupe
A (Cf. Chap. 25).
- Exacerbations aiguës de bronchite chronique (Cf.
Chap. 33).
- Antibioprophylaxie en chirurgie pour les formes in-
jectables (Cf. Chap. 141).
5. Effets indésirables
Allergie cutanée (moindre par rapport aux pénicilli-
nes et croisée avec ces dernières dans 5 % des cas),
maladie sérique, fièvre, cytopénies.
6. Posologie (T5.3-12J
 R-lactamines

- Antibioprophylaxie en chirurgie pour les formes in-

[11] CÉPHALOSPORINES DE
jectables (Cf. Chap. 141).
DEUXIÈME GÉNÉRATION (C2G)
4. Posologie : (T5.3-14)
1. Spectre utile
Par rapport aux C1 G, leur activité est plus étendue par [12] CÉPHALOSPORINES DE
les entérobactérïes (avec des variations en fonction TROISIÈME GÉNÉRATION
des molécules). ORALES (C3GO)
2. Pharmacocinétique-pharmacodynamie 1. Structure
(T5.3-13) Le spectre s'élargit vers les bacilles à Gram négatif
Diffusion insuffisante dans le LCR. (BGN), mais s'accompagne d'une moindre activité sur
3. Principales indications thérapeutiques les cocci à Gram positif, en particulier le pneumocoque.
-Angines récidivantes (Cf. Chap. 25). 2. Pharmacocinétique-pharmacodynamie
- Otites moyennes aiguës (Cf. Chap. 30). (T5.3-15)
-Sinusites aiguës de l'adulte (Cf. Chap. 27). Biodisponibilité des C3G orales inférieure à celle des
-Exacerbations aiguës de bronchite chronique (Cf. C1G : absorption digestive saturable à l'origine de
Chap. 33). concentrations sériques et tissulaires relativement

59
 B-lactamines
basses. Ceci incite à la plus grande prudence dans
l'interprétation des antibiogrammes, notamment en
ce qui concerne les infections pneumococciques.
Elimination urinaire sous forme active.
3. Mode d'administration (mode d'emploi)
(T5.3-16)
4. Principales indications thérapeutiques
Les C3G orales sont à réserver aux infections non sévères.
60
- ORL : angine récidivante, sinusite aiguë, otite moyenne
aiguë chez l'enfant (cefpodoxime-proxétil).
- Exacerbations aiguës de bronchite chronique (Cf.
Chap. 33).
- Infections urinaires basses.
- Pyélonéphrite en relais d'une forme injectable (cé-
fixime).
5. Posologie : (T5.3-16)
 B-lactamines
1
Jusqu'à 200 à 300 mg/kg dans les méningites
2
Jusqu'à 70 à 100 mg/kg dans les méningites
[13] CÉPHALOSPORINES DE
TROISIÈME GÉNÉRATION
INJECTABLES (C3GI)
1. Spectre utile
Leur résistance à l'hydrolyse par Les bêtalactamases
les rend particulièrement intéressantes pour le trai-
tement des infections à BGN, mais leur activité est
variable sur Pseudomonas et Acinetobacter. Ainsi, le
céfotaxime et la ceftriaxone sont inactives, alors que
la ceftazidime, le céfépime et la cefpirome ont une ac-
tivité supérieure sur P. aeruginosa.
Elles sont actives sur les streptocoques. Les pneumo-
coques de sensibilité diminuée à la pénicilline (PSDP)
restent sensibles à la ceftriaxone et au céfotaxime.
Les C3G injectables sont inactives sur Listeria, les en-
térocoques, les staphylocoques méti-R, les micro-
organismes intracellulaires, les bacilles à Gram
négatif anaérobies comme Bacteroides fragilis.
2. Pharmacocinétique-pharmacodynamie
(T5.3-15)
- Les C3G injectables ont une bonne diffusion sérique
et tissulaire générale et une diffusion méningée sa-
tisfaisante à forte posologie.
- Élimination biliaire importante pour ceftriaxone, uri-
naire sous forme active pour toutes les autres. La
ceftriaxone se caractérise par une demi-vie élevée,
autorisant une seule administration par 24 heures.
3. Mode d'administration (mode d'emploi)
(T5.3-16)
4. Principales indications thérapeutiques
Réservées à l'usage hospitalier sauf la ceftriaxone.
-Les C3G injectables sont réservées aux formes
sévères des infections localisées ou généralisées à
bacilles à Gram négatif, aux infections à pneumoco-
61
que de sensibilité diminuée, voire résistant à la pé-
nicilline G surtout en cas de localisation méningée
ou d'otite moyenne récidivante chez l'enfant (cef-
triaxone, céfotaxime), au traitement d'une fièvre chez
le neutropénique.
- Pneumopathies bactériennes à pneumocoque (cef-
triaxone) ou présumées à bacilles Gram négatif.
- Exacerbation aiguë de bronchite chronique, généra-
lement en 2e intention (ceftriaxone).
- Infections urinaires sévères et/ou à micro-organis-
mes résistants.
- Infections nosocomiales, en association à l'amika-
cine (ceftazidime, céfépime, cefpirome).
- Suspicion clinique de purpura fulminans (ceftriaxone).
- Maladie de Lyme dans ses formes secondaires
et tertiaires (ceftriaxone).
- Fièvre typhoïde (ceftriaxone).
- En association à la fosfomycine pour certaines infec-
tions documentées à staphylocoques méti-R et sen-
sibles à la fosfomycine (méningites, ostéites).
- Antibioprophylaxie en chirurgie (Cf. Chap. 141).
5. Effets indésirables
-Allergie croisée dans 5-10 % avec autres pénicillines.
- Boue biliaire avec pseudo-lithiase vésiculaire
(ceftriaxone).
6. Posologie (T5.3-16)
[14] INHIBITEURS DE
BÊTALACTAMASES
1. Structure
Les inhibiteurs de bêtalactamases (acide clavulani-
que, sulbactam, tazobactam) sont des B-lactamines
ayant une activité antibactérienne intrinsèque très fai-
ble. Associés à certaines O-lactamines, ils en restau-
rent l'activité antibactérienne en servant de cible à
l'hydrolyse des bêtalactamases.
 B-lactamines
Ils se présentent sous forme d'une association fixe
avec une B-lactamine classique.
2. Spectre utile
En pratique, de nombreuses conditions doivent être
réunies pour l'obtention de cette synergie : rapport
précis des concentrations des deux produits au site
même de l'infection, maintien dans le temps de ce
62
rapport. De plus, cette action synergique va dépen-
dre de la quantité d'enzymes produits par la bactérie
(effet inoculum) et du type de bêtalactamase présente
au site de l'infection.
Les bêtalactamases sensibles aux inhibiteurs de
bêtalactamases sont :
- les pénicillinases des bactéries à Gram positif ;
 B-lactamines
- les pénicillinases chromosomiques et plasmidiques
des bacilles à Gram négatif (notamment les pénicil-
linases plasmidiques produites par H. influenzae,
Moraxella catarrhalis, E. coli) ;
- les bêtalactamases à spectre étendu ;
- les bêtalactamases des anaérobies stricts.
Les céphalosporinases chromosomiques sécrétées par
les BGN sont en règle générale résistantes aux inhibi-
teurs de bêtalactamases. L'adjonction d'acide clavu-
lanique ne restaure pas l'activité antibactérienne de
l'amoxicilline sur les staphylocoques méti-R et ne
l'améliore pas sur les pneumocoques de sensibilité
diminuée à la pénicilline (car les mécanismes de
résistance ne sont pas liés à la production de R-lacta-
mines dans ces cas).
3. Pharmacoeinétique-pharmacodynamie
(T5.3-8-11-13-15)
Tous ces inhibiteurs de bêtalactamase partagent les
propriétés pharmacocinétiques des B-lactamines sans
influence notable d'un composé sur l'autre. Ils sont
éliminés sous forme active par voie urinaire.
Leur diffusion dans le LCR est très insuffisante.
4. Mode d'administration (T5.3-17)
5. Principales indications thérapeutiques
Elles sont réservées à l'usage hospitalier, sauf l'as-
sociation amoxicilline-acide clavulanique et ampicil-
line-sulbactam.
* Amoxicilline-acide clavulanique et ampicilline-
sulbactam
Traitement probabiliste
- Otite moyenne aiguë.
-Sinusite aiguë.
- Exacerbation aiguë de bronchite chronique obstructive.
63
- Pneumonie communautaire de l'adulte avec facteur
de risque mais sans signe de gravité.
- Infections stomatologiques de sévérité moyenne, en
2e intention.
- Infections gynécologiques en association avec un an-
tibiotique actif sur les Chlamydiae.
Ils n'ont pas leur place dans : les angines aiguës, les
rhinites, les rhinopharyngites, les laryngites, les tra-
chéites, tes bronchites et les pneumopathies aiguës
du sujet sain.
Autres infections
- Infections à gonocoques sécréteurs de bêtalactamases.
- Infections de la peau et des parties molles secondaires
à une morsure animale ou à une plaie traumatique.
Traitement sur documentation
- Infections urinaires hautes (ces associations ne sont
pas recommandées en traitement probabiliste de 1re in-
tention, compte tenu de la fréquence actuelle de la
résistance de E. coli [près de 30 %]).
- Infections du tube digestif (sigmoïdite).
Ticarcilline-acide clavulanique
Indications : infections sévères à bacilles à Gram né-
gatif résistantes aux autres B-lactamines (à l'exclu-
sion des méningites). Sa prescription est à usage
hospitalier et le plus souvent en association avec d'au-
tres antibiotiques (aminosides, quinolones).
Parfois utilisée dans certains protocoles de traitement
probabiliste des épisodes fébriles chez les patients
neutropéniques chimio-induits.
- Pipéracilline-tazobactam
Indications : infections sévères, en milieu hospita-
lier, volontiers plurimicrobiennes à bactéries à Gram
 B-lactamines
positif et négatif productrices d'une bêtalactamase
sensible à cet inhibiteur, à l'exclusion des méningites.
Parfois utilisée dans certains protocoles de traitement
probabiliste des épisodes fébriles au cours des neu-
tropénies chimio-induites.
6. Effets indésirables
Ils comprennent les effets indésirables des B-lactami-
nes auxquelles sont associés leurs effets indésirables
propres :
- troubles digestifs à type de nausées, vomissements
mais surtout diarrhée (jusqu'à 10 % des patients
sous amoxicilline + acide clavulanique) ; moins fré-
quents avec les autres inhibiteurs de bêtalacta-
mases, ces troubles peuvent être atténués par le
prise du médicament au cours des repas ; la surve-
nue d'une diarrhée à C. difficile est à évoquer et à dif-
férencier de ces diarrhées bénignes ;
- surinfections à Candida (stomatite, vaginite) ;
- éruptions cutanées ou des manifestations allergi-
ques comme avec les autres B-lactamines ;
- rarement, perturbations hépatiques de type cytoly-
tique ou cholestatique.
7. Posologie (T5.3-17)
 Aminosides
[1] STRUCTURE, RELATIONS
STRUCTURE-PROPRIÉTÉS
Les aminosides, molécules naturelles ou semi-synthé-
tiques, sont des sucres aminés liés par un pont glyco-
sidique à un noyau central aminocyclitol. La structure
des chaînes latérales est responsable des différences
d'activité entre les aminosides. La plupart d'entre eux
appartiennent au sous-groupe des désoxystreptami-
nes substituées en 4-6, avec d'une part la kanamycine
et ses dérivés (amikacine, tobramycine) et d'autre part,
la gentamicine et ses dérivés (nétilmicine, sisomicine).
Les aminosides sont des bases avec une activité
antibactérienne optimale en pH alcalin.
[2] MODE D'ACTION ET MÉCANISMES
DE RÉSISTANCE
1. Mode d'action
Les aminosides inhibent la synthèse des protéines
bactériennes.
2. Mécanismes de résistance
Trois mécanismes principaux de résistance aux ami-
nosides peuvent s'associer chez une même bactérie :
-l'altération de la cible ribosomale, rare, par muta-
tion d'origine chromosomique ;
- le défaut de perméabilité cellulaire, par mutation chro-
mosomique, touchant au transport actif de l'ensem-
ble des aminosides au travers de la paroi bactérienne ;
-l'inactivation enzymatique, mécanisme le plus fré-
quemment rencontré et n'épargnant aucun aminoside,
d'origine plasmidique, avec 3 classes d'enzymes inac-
tivatrices : les aminoglycosides-0 phosphotransféra-
ses, les aminoglycosides-0 nucléotidyltransférases,
les aminoglycosides-N acétyltransférases.
[3] SPECTRE UTILE
1. Espèces habituellement sensibles
(> 90 % des souches)
-Staphylocoques méticilline-sensibles, Listeria mono-
cytogenes, l'ensemble des bactéries à Gram négatif
(bacilles et cocci).
2.. Espèces résistantes
• Résistance naturelle
-Streptocoques, entérocoques, Stenotrophomonas
maltophilia, bactéries anaérobies strictes, Chlamy-
dia, mycoplasmes, rickettsies.
• Résistance acquise
Sa fréquence est variable selon les aminosides, les
espèces bactériennes, les écologies bactériennes. La
sensibilité est donc imprévisible en l'absence d'anti-
biogramme, en particulier pour les staphylocoques
résistants à la méticilline (sauf staphylocoque doré
dont plus de 80 % sont sensibles à la gentamicine),
entérobactéries secrétrices de bêtalactamase à spec-
65
tre étendu (BLSE), Serratia marcescens, Klebsiella
pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter
baumannii.
[4] PHARMACOCINÉTIQUE-
PHARMACODYNAMIE
1. Pharmacocinétique
Les aminosides ne sont pas absorbés par voie entérale.
La demi-vie d'élimination est en moyenne de 2 heures.
La liaison aux protéines sériques est très faible.
Les taux tissulaires sont globalement inférieurs aux
taux sériques, sauf dans la cavité péritonéale, le li-
quide pleural, les sécrétions bronchiques et le paren-
chyme pulmonaire. Ils sont très élevés dans le cortex
rénal et le liquide synovial. La diffusion est médiocre
dans le liquide céphalorachidien (LCR), même en cas
d'inflammation méningée. Elle est importante à tra-
vers la barrière placentaire dans le sang fœtal et dans
le liquide amniotique.
Les aminosides sont éliminés par voie rénale sous
forme inchangée, biologiquement active ; 85 à 90 %
de la dose administrée sont retrouvés dans les urines
dès les premières 24 heures.
Certains terrains particuliers modifient ces propriétés.
* Chez l'insuffisant rénal
On note une élévation des concentrations sériques au
pic, un allongement de la demi-vie d'élimination, une
diminution des concentrations urinaires. Des adapta-
tions thérapeutiques sont indispensables. Les amino-
sides sont facilement hémodialysables, car de faible
poids moléculaire (500 à 800 KD) : 50 % de la quantité
présente sont épurés en 4 à 6 heures.
* Chez le nouveau-né
Le volume de distribution est plus important et l'éli-
mination rénale est d'autant plus lente que le sujet est
immature (prématurité). Des adaptations thérapeuti-
ques sont indispensables.
* Chez le sujet âgé
L'élimination des aminosides est moins dépendante de
l'âge du patient que de sa fonction rénale.
* Chez le neutropénique
Le volume de distribution est augmenté.
2. Pharmacodynamie
Les aminosides sont bactéricides. L'effet bactéricide
est majeur, très rapide (dès la première heure), concen-
tration-dépendant et indépendant de la taille de l'ino-
culum bactérien.
[5] MODE D'ADMINISTRATION
(MODE D'EMPLOI)
1. Voie d'administration
La voie d'administration recommandée est la voie IV
ou la voie IM. La voie sous-cutanée est fortement
déconseillée (risque de nécrose cutanée). La voie orale
est réservée à la décontamination du tube digestif.
 Aminosides
Chez les patients à fonction rénale normale, la dose
quotidienne est administrée en une injection quoti-
dienne, en perfusion lente sur 30 minutes de préférence
(sauf endocardite à entérocoque où l'administration se
fait en deux injections quotidiennes).
2. Dosages sériques
Les dosages sériques sont nécessaires dès la pre-
mière dose : la valeur au pic (30 minutes après la fin
de la perfusion] permet de juger de l'efficacité poten-
tielle et d'adapter la dose suivante, la valeur résiduelle
(24 heures après la dose, juste avant la dose suivante)
permet de juger des capacités d'épuration rénale et
d'adapter l'intervalle avec la dose suivante.
La valeur des concentrations sériques recommandées
en pic et résiduelle varie en fonction de l'aminoside
utilisé (T5.4-1). La valeur optimale du pic de concen-
tration est telle que le rapport Pic/CMI doit être > 10.
3. Durée de traitement
Sauf situations très particulières (endocardites), la du-
rée de traitement ne doit pas excéder 5 jours.
[6] PRINCIPALES INDICATIONS
THÉRAPEUTIQUES
Les aminosides doivent être toujours utilisés en as-
sociation, le plus souvent à une B-lactamine ou à une
fluoroquinolone, dans les indications suivantes :
- infections graves à bacilles à Gram négatif aérobies ;
- infections graves à Pseudomonas aeruginosa ;
- infections graves à staphylocoques méti-S en asso-
ciation avec une pénicilline M ;
- endocardites streptococciques, en association avec
une fi-lactamine ou un glycopeptide, à condition que
la résistance vis-à-vis de l'aminoside ne soit pas de
haut niveau ;
- traitement probabiliste des états fébriles chez le
neutropénique et l'immunodéprimé ;
- listériose en association avec l'amoxicilline.
Les indications en dehors des établissements de santé
sont inexistantes.
Indications particulières
- Infections urinaires à bactéries multirésistantes aux
B-lactamines, aux fluoroquinolones sur documen-
tation bactériologique.
- Tuberculose pour la streptomycine.
- Mycobactérioses atypiques et nocardioses pour
l'amikacine.
- Gonococcie aiguë pour la spectinomycine.
- Antibioprophylaxie de l'endocardite infectieuse pour
la gentamicine lors des interventions urogénitales
et digestives.
[7] EFFETS INDÉSIRABLES
1. Néphrotoxicité
L'utilisation de la dose unique journalière, le raccour-
cissement des durées de traitement à moins de 5 jours,
66
la surveillance des concentrations sériques ont fait
baisser son incidence à moins de 5 %.
Ses facteurs de risque sont : traitement prolongé au-
delà de 7 jours, insuffisance rénale préexistante, trou-
bles de l'hémodynamique, désordres acidobasiques
(acidose) ou hydroélectrolytiques (hypovolémie, hypo-
natrémie, hypokaliémie), association à des médica-
ments néphrotoxiques. L'évolution des insuffisances
rénales aiguës induites par des aminosides est habi-
tuellement favorable sans séquelle histologique ou
fonctionnelle.
2. Toxicité cochléovestibulaire
Son incidence varie selon les études et les produits de
3 à U % pour l'atteinte cochléaire et de 1 à 14 % pour
l'atteinte vestibulaire.
Les facteurs de risque sont : traitement prolongé plus
de 7 jours, traitement antérieur par un aminoside,
administration d'autres médicaments ototoxiques,
insuffisance rénale ou atteinte auditive antérieures.
L'atteinte cochléaire est irréversible et non appareillage.
3. Réactions allergiques mineures
Il s'agit de rashs cutanés ou d'urticaire qui cessentà
l'arrêt du traitement.
[8] INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Il convient d'éviter d'associer les aminosides à tout
produit ototoxique et/ou néphrotoxique (amphotéri-
cine B, cisplatine, daunorubicine, polymyxines...).
Les aminosides peuvent potentialiser l'action des
curarimimétiques, des myorelaxants et des anesthé-
siques généraux (risque de blocage neuromusculaire
allant jusqu'à la paralysie respiratoire).
[9] PRÉCAUTIONS D'EMPLOI ET
CONTRE-INDICATIONS
1. Précautions d'emploi
La néphrotoxicité et l'ototoxicité des aminosides im-
posent les précautions d'emploi suivantes :
- précautions chez les sujets porteurs d'anomalies
vestibulaire et cochléaire et les malvoyants ;
- chez l'insuffisant rénal, il est indispensable de pro-
céder à un ajustement de la posologie, de surveiller
régulièrement les fonctions rénale, cochléaire et
vestibulaire et de pratiquer des dosages sériques de
contrôle. La posologie doit être adaptée au degré de
l'atteinte rénale en espaçant les doses, en fonction
de la clairance de la créatinine ;
- éviter les traitements itératifs et/ou prolongés, par-
ticulièrement chez les sujets âgés ;
- en cas d'intervention chirurgicale, informer l'anes-
thésiste-réanimateur de la prise de ce médicament;
- grossesse : il existe une toxicité potentielle pour
l'appareil cochléovestibulaire du foetus qui limite
l'utilisation des aminosides pendant la grossesse. Si
la prescription d'un aminoside est indispensable, il
 Aminosides

convient d'adapter parfaitement la posologie au L'utilisation concomitante de polymyxines par voie pa-
poids et à la fonction rénale de la patiente ; rentérale, de toxine botulinique ou l'utilisation chez la
- allaitement : les aminosides passent dans le lait ma- femme enceinte ou allaitante sont des contre-indications
ternel. L'allaitement est donc déconseillé en cas de relatives.
prescription d'aminoside.
2. Contre-indications [10] POSOLOGIE (T5.4-1)
L'allergie aux antibiotiques de la famille des amino-
sides et la myasthénie sont des contre-indications
absolues.
 Cyclines et glycylcyclines
[1] STRUCTURE
Les cyclines originelles étaient des antibiotiques
naturels, décrits dès 1948, isolés de souches de Strep-
tomyces. La structure de base est le noyau orthohydro-
naphtacène sur lequel sont greffés des substituants
différents selon les tétracyclines. Les cyclines obte-
nues par hémisynthèse à la fin des années soixante,
la doxycycline et la minocycline ont des propriétés
pharmacologiques et antimicrobiennes améliorées.
En 2006 la tigécycline, première glycylcycline, a été
mise sur le marché.
[2] MODE D'ACTION
Les cyclines sont des antibiotiques à large spectre, bac-
tériostatiques. En se liant à la sous-unité 30 5 du ribo-
some, elles inhibent la synthèse protéique. La
minocycline et la doxycycline sont les molécules les
plus actives in vitro et les plus utilisées en clinique.
Le développement de résistances par des micro-
organismes banals (efflux, sous l'influence du gène
plasmidique Tet, et protection du ribosome) explique
que les cyclines ne soient plus utilisées pour les infec-
tions courantes mais pour des indications ciblées tel-
les que les infections à germes intracellulaires.
La tigécycline est moins affectée par ces mécanismes
de résistance.
[3] SPECTRE UTILE
1. Doxycycline et minocycline
Elles sont actives sur les germes dits intracellulaires
(Brucella, Chlamydia, Mycoplasma, Ureaplasma, Rickett-
siae, Coxiella) ainsi que Borrelia, Pasteurella, Franci-
sella, Leptospira, Vibrio, Yersinia, Proprionibacterium
acnés, Nocardia, Bacillus anthracis, Burkholderia pseu-
domallei, Mycobacterium leprae et certaines mycobac- Nausées, vomissements, déséquilibre de la flore
téries atypiques, et sur Plasmodium falciparum.
2. Tigécycline
Elle est active sur la quasi-totalité des cocci à Gram
positif, sur les entérobactéries, mais pas sur le bacille 2. Réaction de phototoxicité
pyocyanique.
[4] PHARMACOCINÉTIQUE
1. Doxycycline et minocycline
Excellente absorption intestinale mais diminuée par
les anti-acides et le calcium ;T1/2 d'environ 18 heures. 5. Anomalies biologiques
La diffusion tissulaire est bonne (poumon, peau, liquide Rare : neutropénie, thrombopénie, anémie hémolytique.
pleural, os) excepté dans le LCR. Les concentrations
intracellulaires sont élevées. L'élimination rénale est
faible. L'excrétion biliaire est importante.
2. Tigécycline
Bonne diffusion tissulaire (pas de donnée sur le pas-
sage dans le LCR) ; concentrations sériques de l'ordre
de 0,8 ± 0,2 mg/l ; molécule peu métabolisée, éliminée
à 59 % dans la bile et les fèces, 33 % dans les urines.
[5] INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES
1. Doxycycline et minocycline
* En première intention
- Brucellose, en association avec la rifampicine.
- Infections génitales à Chlamydia et à Mycoplasma,
Ureaplasma.
- Rickettsioses (association avec l'hydroxychloroquine
[Plaquenil®] ou une fluoroquinolone dans l'endocar-
dite à Coxiella}.
- Prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum
(Cf. Chap. 105).
* Indications possibles
- Pneumopathies atypiques IC. pneumoniae, C. psittaci,
M. pneumoniae].
- Pasteurellose, nocardiose, tularémie, charbon.
- Sodoku, haverhilliose.
- Maladie de Lyme, sauf si atteinte méningée.
- Choléra, yersiniose.
- Acné vulgaire.
-Traitement du paludisme à P. falciparum (Cf.
Chap. 105).
- En 2e intention : leptospirose, syphilis, lèpre (minocy-
cline).
2. Tigécycline
Infections compliquées de la peau et des tissus mous.
Infections intra-abdominales compliquées.
L'expérience avec ce nouvel antibiotique est encore li-
mitée chez les patients graves (bactériémiques) ou
avec pathologies sous-jacentes sévères.
[6] EFFETS INDÉSIRABLES
1. Troubles digestifs
intestinale.
Epigastralgies, ulcérations œsophagiennes avec les
cyclines orales.
3. Anomalies osseuses et dentaires
Coloration jaunâtre ou brunâtre, hypoplasie de l'émail
dentaire jusqu'à l'âge de 8 ans.
4. Troubles vestibulaires aigus
Vertiges, ataxie (minocycline, tigécycline).
Fréquent : allongement du TCA et temps de prothrom-
bine, cytolyse hépatique, hyperbilirubinémie avec la
tigécycline.
6. Toxidermies
Exanthème, syndrome d'hypersensibilité médicamen-
teuse (minocycline).
7. Candidose vaginale
68
 Cyclines et glycylcyclines
[7] INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Association avec les rétinoïdes contre-indiquée, dé-
conseillée avec les psoralènes.
Majoration de l'effet des AVK par modification de la
flore intestinale.
Augmentation de l'élimination de la doxycycline par
les inducteurs enzymatiques.
Diminution de la clairance de la warfarine par la
tigécycline.
[8] CONTRE-INDICATIONS
ET PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
1. Contre-indications
Femme enceinte, allaitement, enfant < 8 ans, allergie
aux cyclines.
2. Précautions d'emploi
Pas d'administration concomitante de calcium (laita-
ges, sels de calcium), aluminium, magnésium et d'anti-
acides avec les cyclines orales.
Prises orales au cours des repas.
Prévenir les patients du risque de phototoxicité en cas
d'exposition solaire.
Surveillance du TP et TCA chez les patients sous anti-
coagulants (tigécycline).
[9] POSOLOGIE ET MODE
D'ADMINISTRATION (T5.5-1)
 Macrolides, kétolides, lincosamides, synergistines
[1] MACROLIDES
1. Structure
Les macrolides ont en commun un noyau macrocycli-
que lactone. Leur chef de file est l'érythromycine.
On distingue les macrolides à 14, 15 et 16 chaînons :
- C14 : clarithromycine, dirithromycine, érythromy-
cine, roxithromycine ;
- C15 : azithromycine ;
- C16 : josamycine, midécamycine et spiramycine.
2. Mode d'action et mécanismes de résistance
Ils inhibent la synthèse des protéines en se fixant sur la
sous-unité 50 S du ribosome. Ils sont habituellement
bactériostatiques. La majorité des bacilles à Gram né-
gatif est naturellement résistante aux macrolides, leur
paroi bactérienne demeurant imperméable à cette fa-
mille d'antibiotiques, mais il existe une exception avec
la clarithromycine, efficace sur certains bacilles à
Gram négatif.
Les résistances acquises sont essentiellement en
France le fait d'une modification de la cible bacté-
rienne par l'intermédiaire d'une méthylase (méca-
nisme codé par le gène Erm). Cette méthylation du
site de fixation de l'antibiotique entraîne une résis-
tance croisée entre macrolides (M), lincosamides (L)
et streptogramines B (SB) mais pas les kétolides. Ce
type de résistance constitutive ou inductible dénommé
MLSB se manifeste vis-à-vis des cocci à Gram positif.
Le deuxième mécanisme de résistance (prédominant
dans certains pays européens) est de type efflux, codé
par le gène mef mais ne génère pas de résistance
croisée.
3. Spectre utile
Le spectre des macrolides est étroit.
Les espèces habituellement sensibles sont les strep-
tocoques (avec cependant un taux de résistance des
SBMA aux macrolides et apparentés de 15 à 30 %), les
staphylocoques sensibles à la méticilline, les bacté-
ries intracellulaires (Mycoplasma pneumoniae, Chla-
mydiae, Legionella, Treponema), sauf Coxiella burnetii.
Parmi les espèces modérément et inconstamment
sensibles figurent : Haemophilus influenzae, H. ducreyi,
les pneumocoques avec cependant près de 50 % de
souches résistantes (plus encore parmi les pneu-
mocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline
[PSDP]), les entérocoques.
Parmi les espèces résistantes figurent staphyloco-
ques méti-R, entérobactéries, Pseudomonas, Bacteroi-
des fragilis.
L'azithromycine se distingue par une meilleure acti-
vité sur H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Shigella,
Salmonella et Campylobacter.
Certains macrolides ont une activité sur Toxoplasma
gondii (spiramycine, clarithromycine, azithromycine)
et certaines mycobactéries non tuberculeuses comme
70
Mycobacterium avium, M. marinum et M. xenopi (clari-
thromycine, azithromycine).
4. Pharmacocinétique
- L'absorption orale est soumise à des variations indi-
viduelles et varie selon les molécules.
- Les macrolides ont des pics sériques élevés, sauf
pour l'azithromycine, et une bonne diffusion tissu-
laire, sauf dans le LCR et le tissu nerveux.
- Ils présentent de fortes concentrations intracellu-
laires dans les macrophages et les polynucléaires
(l'azithromycine donne les concentrations intracel-
lulaires les plus élevées).
- Les macrolides sont métabolisés au niveau hépati-
que et éliminés majoritairement dans la bile.
- Leur demi-vie d'élimination est variable. Les pro-
duits, ayant une demi-vie prolongée (dirithromycine
et azithromycine), permettent une prise quotidienne ;
l'azithromycine se concentrant dans les tissus peut
être administrée avec une durée de traitement rac-
courcie pour certaines indications.
5. Mode d'administration
Pour l'érythromycine, la roxithromycine, la midéca-
mycine, la prise avant le repas assure les meilleurs
taux sériques. La clarithromycine doit être prise de
préférence durant les repas.
6. Indications thérapeutiques
• Angines aiguës
Angines à streptocoques chez les patients intolérants
aux pénicillines (traitement court : azithromycine
3 jours, josamycine et clarithromycine 5 jours) après
réalisation d'un prélèvement bactériologique pour cul-
ture et antibiogramme.
* Infections des voies respiratoires inférieures
- Exacerbations aiguës de bronchites chroniques
obstructives, si indication d'antibiothérapie.
- Pneumonies à bactéries intracellulaires : M. pneumo-
niae, Chlamydia psittaci, C. pneumoniae, Legionella
pneumophila, sauf Coxiella burnetii.
- Coqueluche : surtout au début et prophylaxie de
l'entourage.
* Infections urogénitales
- Traitement minute des infections génitales à C. tra-
chomatis par azithromycine.
- Alternative aux cyclines dans les infections à M. geni-
talium, Ureaplasma urealyticum et H. ducreyi.
* Infections à mycobactéries atypiques
- Infections à M. avium au cours du sida :
• traitement préventif : azithromycine ;
• traitement curatif : clarithromycine.
- Infections à M. marinum et M. xenopi : clarithromycine.
* Infection à Helicobacter pylori
Clarithromycine.
* Infections à certains bacilles à Gram négatif
Salmonella, Shigella, Campylobacter -. clarithromycine.
Maladie des griffes du chat : azithromycine
 Macrolides, kétolides, lincosamides, synergistines
• Toxoplasmose du sujet immunocompétent
Spiramycine.
• Prophylaxie des infections invasives à méningocoques
Depuis 2006, la spiramycine n'a plus d'indication dans
cette situation.
7. Effets secondaires
-Troubles digestifs (nausées, vomissements, douleurs
abdominales).
-Réactions cutanées (exanthème maculopapuleux,
urticaire, prurit).
-Hépatites immunoallergiques (cytolyse et cholestase).
-Acouphènes, voire surdité, chez le sujet âgé en cas
d'insuffisance rénale ou hépatique.
8. Interactions médicamenteuses
-L'association des macrolides à l'ergotamine et à
la dihydroergotamine du fait d'un risque d'ergotisme
avec nécrose des extrémités est contre-indiquée.
-Les macrolides augmentent les taux sériques de
la bromocriptine (Bromokin®, Parlodel®) provo-
quant l'accroissement de l'activité antiparkinso-
nienne ou l'apparition de dyskinésies.
- La josamycine et l'érythromycine majorent les effets
indésirables du triazolam (Halcion®) : troubles du
comportement.
- La josamycine, l'érythromycine et la roxithromycine
augmentent les taux sériques de ciclosporine.
- L'association à la théophylline est déconseillée pour
l'érythromycine et doit être surveillée pour la clari-
thromycine, la josamycine, la roxithromycine.
-Cisapride : Prépulsid®, ébastine : Kestin®, mizolastine :
Mizollen® sont contre-indiqués en association avec
71
l'érythromycine, la clarithromycine, la josamycine car
ils peuvent occasionner des torsades de pointe.
9. Posologies(T5.6-1)
[2] KÉTOLIDES
Dérivés de l'érythromycine, les kétolides compren-
nent actuellement la seule télithromycine.
1. Structure
Dérivés de la structure de l'érythromycine avec une
molécule dépourvue de cladinose.
2. Mode d'action et mécanismes de résistance
La télithromycine n'induit pas le principal mécanisme
de résistance aux macrolides (MLSB), ce qui lui per-
met de conserver une activité sur la quasi-totalité des
souches de pneumocoques. De plus, les kétolides ne
sont pas reconnus par le mécanisme d'efflux des
streptocoques.
3. Spectre utile
Proche des macrolides avec une efficacité conservée
sur les pneumocoques, y compris ceux résistants à
la pénicilline ou aux macrolides (environ 50 % des
souches).
4. Pharmacocinétique
L'absorption orale est bonne. Les concentrations tis-
sulaires sont plus élevées que celles du plasma. La té-
lithromycine est métabolisée par le foie. La demi-vie
longue autorise une prise quotidienne unique.
5. Indications thérapeutiques
- Exacerbations aiguës des bronchites chroniques
(5 jours).
 Macrolides, kétolides, lincosamides, synergistines
- Pneumonies communautaires de gravité légère ou
modérée (7 à 10 jours).
- Sinusites aiguës maxillaires, notamment en cas d'al-
lergie aux B-lactamines (5 jours).
6. Effets indésirables
- Troubles digestifs (diarrhée, nausées).
- Allongement de l'espace QT sur terrain prédisposé.
7. Interactions médicamenteuses -
Contre-indications
L'association au cisapride (Prépulsid®), au pimozide
(Orap®) est contre-indiquée du fait du risque potentiel
d'allongement de l'intervalle QT.
La simvastatine (Lodales®, Zocor®), l'atorvastatine
(Tahor®) ne doivent pas être prescrits en même temps.
La télithromycine est contre-indiquée chez le myas-
thénique et en cas d'allongement acquis ou congéni-
tal de l'intervalle QT. Son utilisation est déconseillée
au cours de la grossesse.
8. Posologie, mode d'administration (T5.6-2)
[3] LINCOSAMIDES
1. Structure
D'activité antibactérienne proche de celle des macroli-
des, leur structure chimique est différente et comporte
un acide aminé et un sucre reliés entre eux par une liai-
son amide.
Ils comprennent la lincomycine et son dérivé hémisyn-
thétique, la clindamycine, beaucoup plus actif.
2. Mode d'action et mécanismes de résistance
Inhibiteurs de la synthèse des protéines au niveau
de l'attachement sur le ribosome.
Les bacilles à Gram négatif sont naturellement résis-
tants par imperméabilité de leurs membranes.
Chez les cocci à Gram positif, la pénétration est un
phénomène passif mais les entérocoques sont natu-
rellement résistants.
3. Spectre d'action
Habituellement actifs sur les streptocoques et les sta-
phylocoques méti-S, ainsi que sur certains anaéro-
72
bies (Bacteroides, Clostridium [sauf C. difficile], Pep-
tostreptococcus, Propionobacterium acnes).
La clindamycine est active sur Toxoplasma gondii.
4. Pharmacocinétique
L'absorption digestive est bonne pour la clindamycine
(non modifiée par l'alimentation).
Ils ont une bonne diffusion tissulaire, y compris dans
l'os et les abcès cérébraux.
La concentration intracellulaire est élevée, particulière-
ment au niveau des macrophages. Ils sont métabolisés
par le foie.
5. Indications thérapeutiques
Elles concernent principalement la clindamycine.
- Infections à anaérobies : leur activité inconstante
sur B. fragilis a réduit cette indication.
- Infections à staphylocoques sensibles et particuliè-
rement dans leurs localisations ostéoarticulaires.
- Infections à Actinomyces.
- Prophylaxie de l'endocardite bactérienne : réservée aux
patients intolérants aux fi-lactamines (Cf. Chap. 36).
- Toxoplasmose cérébrale dans le sida : en associa-
tion avec la pyriméthamine chez les patients intolé-
rants à la sulfadiazine.
- Dermohypodermite nécrosante en association avec
la pénicilline G.
6. Effets secondaires
- Troubles digestifs : diarrhée simple (20 % des cas).
- Colite pseudo-membraneuse : par pression de sé-
lection sur C. difficile, antibiotiques les plus impli-
qués dans sa survenue.
- Réactions hépatiques rares.
- Troubles hématologiques rares (leucopénie, neutro-
pénie, thrombopénie).
- Réactions cutanées allergiques (plus fréquentes au
cours du sida).
7. Posologies, mode d'administration (T5.6-3)
[4] SYNERGISTINES
Elles comprennent la pristinamycine et l'associa-
tion injectable quinupristine/dalfopristine.
1. Structure
Les synergistines ou streptogramines sont constituées
d'un mélange de 2 groupes d'antibiotiques polypepti-
diques très proches chimiquement et agissant en
synergie.
Les pristinamycines I et II constituent la pristinamy-
cine, l'association quinupristine/dalfopristine consti-
tue l'autre synergistine.
 Macrolides, kétolides, lincosamides, synergistines
2. Mode d'action et mécanismes de résistance
La cible des 2 composants principaux est la sous-unité
50 S du rïbosome par blocage de 2 étapes de L'élon-
gation de la chaîne peptidique. Leur synergie peut
conduire à un effet bactéricide.
La plupart des bacilles à Gram négatif ont une résis-
tance naturelle par imperméabilité de la paroi.
Les résistances acquises restent rares avec les sta-
phylocoques, les pneumocoques ou les entérocoques.
Le mécanisme de résistance le plus fréquemment
rencontré est une modification de la cible ribosomale.
Deux autres mécanismes sont possibles : inactiva-
tion enzymatique, phénomène d'efflux.
3. Spectre utile
Proche des macrolides avec une activité meilleure sur
staphylocoques, pneumocoques, streptocoques,
entérocoques et H. influenzae.
4. Pharmacocinétique
L'absorption orale de la pristinamycine est bonne. La
diffusion tissulaire des synergistines est bonne sauf
dans le LCR. Elles ne sont pas actives dans les urines.
5. Mode d'administration
La pristinamycine est disponible par voie orale, la qui-
nupristine/dalfopristine par voie intraveineuse.
6. Indications thérapeutiques
• Pristinamycine
- Infections à staphylocoques.
-Infections dont l'étiologie peut être staphylococci-
que ou streptococcique : impétigo ou dermohypo-
73
dermite bactérienne aiguë chez le sujet intolérant
aux B-lactamines.
- Exacerbation aiguë de bronchite chronique si indi-
cation d'antibiothérapie (AMM de 4 jours).
- Pneumonies communautaires.
- Sinusites maxillaires aiguës.
• Quinupristine/dalfopristine
Réservée à l'usage hospitalier dans les infections à
Gram + sensibles, si voie IV appropriée au cours des
pneumopathies nosocomiales, infections de la peau
et des tissus mous, infections à Enterococcus faecium
vanco-R.
7. Effets indésirables
• Pristinamycine
- Fréquents troubles digestifs (épigastralgies, nau-
sées, vomissements), moindres en cas de prise en fin
de repas.
- Rares allergies cutanées.
• Quinupristine/dalfopristine
- Veinotoxicité, faisant recommander l'administration
sur voie veineuse centrale.
8. Interactions médicamenteuses
Chez les patients sous ciclosporine, elle augmente la
créatininémie et les taux circulants de ciclosporine
dont il faut alors ajuster la posologie.
Contre-indication si hypersensibilité ou intolérance
au gluten.
9. Posologies (T5.6-4)
 Phénicolés

Antibiotiques d'utilisation très restreinte en France, en raison d'une toxicité hématologique, mais encore très utili-
sés dans les pays en développement en raison de leur faible coût et de leur efficacité sur certains pathogènes endé-
miques (Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Salmonella Typhi).

- Alors que le chloramphénicol subit un métabolisme

[1] RELATION STRUCTURE-ACTIVITÉ
hépatique qui le rend inactif (glucuroconjugaison),
Petites molécules composées d'un noyau aromatique le thiamphénicol ne subit pas de transformation hé-
et d'une chaîne acyl-amino-propanédiol. patique et est éliminé sous forme active dans la bile.
La substitution du groupement nitré NO2 du chloram-
phénicol par un groupement méthylsulfonyl CH3-SO2 [5] PRINCIPALES INDICATIONS
sur le noyau aromatique conduit au thiamphénicol de THÉRAPEUTIQUES
moindre toxicité hématologique. Elles découlent du spectre antibactérien et des pro-
priétés pharmacocinétiques des molécules de cette
[2] MODE D'ACTION ET MÉCANISME famille :
DE RÉSISTANCE - abcès cérébraux primitifs (en association avec une
C3G);
1. Mode d'action - méningites à Haemophilus influenzae sensible aux
Inhibition de la synthèse des protéines par fixation sur phénicolés chez des patients allergiques aux B-lac-
la sous-unité 50 S du ribosome. tamines ;
2. Mécanisme de résistance - dans les pays en développement : fièvres typhoïdes,
Essentiellement inactivation enzymatique (acétyl- méningites à méningocoque, typhus exanthématique.
transférase) d'origine plasmidique.
[6] EFFETS INDÉSIRABLES
[3] SPECTRE UTILE
1. Toxicité hématologique
Antibiotique bactériostatique à large spectre. - Insuffisance médullaire précoce, dose-dépendante
(> 4 g/24 h) et réversible. Sa prévention passe par un
1. Espèces les plus sensibles
contrôle hebdomadaire de la NFS.
Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis, Haemophilus - Aplasie médullaire profonde et prolongée : accident
influenzae, entérobactéries dont salmonelles et shigel- moins fréquent (1/20 000-1/60 000) spécifique du
les (avec cependant des CMI 10 à 100 fois supérieures chloramphénicol, non décrit avec le thiamphénicol.
e
à celles des céphalosporines de 3 génération [C3G] et
2. Syndrome gris des prématurés
fluoroquinolones), anaérobies (à un moindre degré :
et des nouveau-nés
Bacteroides fragilis), spirochètes et bactéries intracel-
lulaires. Potentiellement mortel.
2. Espèces naturellement résistantes [7] INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, mycobactéries.
Le chloramphénicol prolonge la demi-vie du tolbuta-
[4] PHARMACOCINÉTIQUE mide, des phénytoïnes et des antivitamines K.

- Absorption digestive bonne (90 %) et rapide. [8] CONTRE-INDICATIONS

- Bonne distribution dans les différents tissus : ils se
concentrent notamment au niveau des ganglions Femme enceinte - Nourrisson de moins de 6 mois -
mésentériques, dans les liquides biologiques (liquide Insuffisance rénale grave.
céphalorachidien : 30-50 % des taux sériques) et
dans le parenchyme cérébral. [9] POSOLOGIE MODE D'ADMINISTRATION
- Bonne diffusion intracellulaire. (T5.7-1)

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