Table des matières

édition sba-medecine.com 9

EMC MALADIES INFECTIEUSES 2020 9

livres gratuits 10

notre histoire 11

EMC MALADIES INFECTIEUSES

I - Généralités Et Santé Publique 12

Chapitre 01 - Identification Des Bactéries Par Biologie Moléculaire 13

Chapitre 02 - Classification Et Modes De Transmission Des Virus Humains 24

Chapitre 03 - Classification Et Mode De Transmission Des Parasites 34

Chapitre 04 - Grandes Endémies Spécificités Africaines 46

Chapitre 05 - Infections Nosocomiales 53

Chapitre 06 - Infections Fongiques Au Cours De L’Infection Par Le Virus De

62
L’Immunodéficience Humaine

Chapitre 07 - Chimioprophylaxie Des Maladies Infectieuses 73

Chapitre 08 - Prise En Charge Des Maladies Infectieuses Emergentes 84

Chapitre 09 - Vaccinations 93

II - Grands Syndromes 107

Chapitre 10 - Manifestations Cutanéomuqueuses Des Maladies Infectieuses 108

Chapitre 11 - Arthrites Septiques A Bactéries Pyogènes 135

Chapitre 12 - Arthrites Réactionnelles Et Rhumatismes Poststreptococciques 143

Chapitre 13 - Manifestations Neurologiques Des Infections 152

Chapitre 14 - Méningites Bactériennes Communautaires De L'Adulte A L'Exception

166
Des Méningites Tuberculeuses

Chapitre 15 - Infections Et Toxi-Infections D’Origine Alimentaire Et Hydrique 176

Chapitre 16 - Infections Sexuellement Transmissibles Anorectales 196

Chapitre 17 - Infections Génitales Masculines 208

Chapitre 18 - Infections Oculaires 215

Chapitre 19 - Infections A La Suite De Morsures Et Griffures 220

Chapitre 20 - Choc Septique 227

Chapitre 21 - Bactériémies 240

Chapitre 22 - Conduite A Tenir Devant Un Syndrome Mononucléosique 247

Chapitre 23 - Conduite A Tenir Devant Une Hyperéosinophilie 252

Chapitre 24 - Gastroentérites Aiguës De L'Enfant 264

Chapitre 25 - Dermatologie Tropicale En France Métropolitaine 276

III - Thérapeutique Anti-Infectieuse Et Prévention Des Infections 290

Chapitre 26 - Carbapénèmes 291

Chapitre 27 - Aminoglycosides De La Théorie A La Pratique 301

Chapitre 28 - Tétracyclines 312

Chapitre 29 - Lincosamides Et Streptogramines 325

Chapitre 30 - Macrolides 336

Chapitre 31 - Polymyxines 349

Chapitre 32 - Acide Fusidique 356

Chapitre 33 - Fosfomycine 360

Chapitre 34 - Rifamycines 364

Chapitre 35 - Glycopeptides 372

Chapitre 36 - Kétolides 382

Chapitre 37 - Oxazolidinones 388

Chapitre 38 - Choix D’Une Antibiothérapie 401

Chapitre 39 - Médicaments Antiparasitaires (Paludisme Exclu) 407

Chapitre 40 - Chimiothérapie Antivirale 417

Chapitre 41 - Molécules Antirétrovirales 427

Chapitre 42 - Résistance Bactérienne Définitions, Mécanismes, Evolution 438

Chapitre 43 - Antifongiques 451

Chapitre 44 - Conseils Médicaux Aux Voyageurs 473

IV - Infections Bactériennes 485

Chapitre 45 - Infections A Staphylocoques 486

Chapitre 46 - Thérapeutique Des Infections A Staphylocoques 495

Chapitre 47 - Infections A Pneumocoques 501

Chapitre 48 - Infections A Méningocoques 518

Chapitre 49 - Coqueluche 535

Chapitre 50 - Listériose 545

Chapitre 51 - Fièvre Typhoïde 555

Chapitre 52 - Légionelloses 561

Chapitre 53 - Infections A Pseudomonas Aeruginosa 573

Chapitre 54 - Shigellose Et Infections A Escherichia Coli Entéro-Invasifs 591

Chapitre 55 - Choléra 608

Chapitre 56 - Infections A Vibrions Non Cholériques 618

Chapitre 57 - Infections A Campylobacters 630

Chapitre 58 - Escherichia Coli En Pathologie Digestive 641

Chapitre 59 - Maladie Du Charbon 670

Chapitre 60 - Pasteurelloses 683

Chapitre 61 - Tularémie 689

Chapitre 62 - Mélioïdose 698

Chapitre 63 - Infections Humaines A Chlamydiae 711

Chapitre 64 - Borréliose De Lyme 730

Chapitre 65 - Fièvre Q 737

Chapitre 66 - Rickettsioses Eruptives 749

Chapitre 67 - Ehrlichioses Et Anaplasmoses Humaines 764

Chapitre 68 - Infections A Bartonella 777

Chapitre 69 - Nocardia Et Nocardiose 786

Chapitre 70 - Brucellose 793

Chapitre 71 - Mycobactérioses Non Tuberculeuses Hors Mycobactérioses Cutanées 805

Chapitre 72 - Aspects Cliniques Et Thérapeutiques De La Tuberculose Chez

812
L'Adulte Et L'Enfant

Chapitre 73 - Mycobactérioses Cutanées Dues A Mycobacterium Ulcerans 823

Chapitre 74 - Tétanos 834

Chapitre 75 - Clostridium Difficile Et Pathologie Digestive 842

Chapitre 76 - Syphilis 853

Chapitre 77 - Leptospirose 872

Chapitre 78 - Infections A Mycoplasma Hominis 884

Chapitre 79 - Infections A Mycoplasma Pneumoniae 892

V - Infections Virales 904

Chapitre 80 - Diagnostic Virologique 905

Chapitre 81 - Prise En Charge De L'Infection Par Le Virus De L'Immunodéficience

913
Humaine

Chapitre 82 - Virus De L’Immunodéficience Humaine 925

Chapitre 83 - Epidémiologie, Transmission Et Prévention De L’Infection A VIH 937

Chapitre 84 - Rétrovirus Humains T-Lymphotropes De Type 1 eE 2 947

Chapitre 85 - Manifestations Dermatologiques De L'Infection Par Le Virus De

957
L'Immunodéficience Humaine

Chapitre 86 - Rougeole (I). Le Virus Aspects Epidémiologiques Et Cliniques 973

Chapitre 87 - Rougeole (II). Diagnostic, Traitement Et Prophylaxie 1001

Chapitre 88 - Rubéole 1011

Chapitre 89 - Parvovirus B19 1020

Chapitre 90 - Orthopoxvirus Variole Et Vaccine 1026

Chapitre 91 - Cowpox Et Monkeypox 1034

Chapitre 92 - Varicelle 1044

Chapitre 93 - Virus Herpes Simplex 1054

Chapitre 94 - Infections A Cytomégalovirus 1073

Chapitre 95 - Infections A Papillomavirus 1089

Chapitre 96 - Entérovirus Et Parechovirus 1108

Chapitre 97 - Dengue, Fièvre Jaune Et Autres Arboviroses 1127

Chapitre 98 - Chikungunya 1151

Chapitre 99 - Hantavirus 1162

Chapitre 100 - Rage 1171

Chapitre 101 - Hépatites Virales 1191

Chapitre 102 - Oreillons 1213

Chapitre 103 - Grippe 1217

Chapitre 104 - Infections A Herpèsvirus Humains 6 Et 7 1236

Chapitre 105 - Herpèsvirus Humain 8. Aspects Virologiques, Cliniques Et

1241
Epidémiologiques

Chapitre 106 - Infections A Polyomavirus 1252

Chapitre 107 - Infections A Virus Epstein-Barr 1261

Chapitre 108 - Maladie De Nicolas Et Favre 1275

VI - Infections Parasitaires 1285

Chapitre 109 - Infections A Cryptosporidies Et A Cyclospora 1286

Chapitre 110 - Infections A Cyclospora 1297

Chapitre 111 - Trypanosomoses Africaines, Maladie Du Sommeil 1305

Chapitre 112 - Trypanosomiase Américaine Ou Maladie De Chagas 1317

Chapitre 113 - Leishmanioses 1338

Chapitre 114 - Paludisme D’Importation 1350

Chapitre 115 - Paludisme De L’Enfant 1369

Chapitre 116 - Toxoplasme Et Toxoplasmoses 1394

Chapitre 117 - Cestodoses Larvaires 1407

Chapitre 118 - Bilharzioses 1425

 Chapitre 119 - Filarioses 1437

Chapitre 120 - Anguillule Et Anguillulose 1456

Chapitre 121 - Infections Intestinales Humaines A Giardia Duodenalis 1467

Chapitre 122 - Trichinelloses 1481

Chapitre 123 - Traitement Des Parasitoses Digestives (Amœbose Exclue) 1494

Chapitre 124 - Scabiose, Pédiculoses Et Piqûres D'Arthropodes 1504

VII - Infections Fongiques 1516

Chapitre 125 - Infections A Fusarium 1517

Chapitre 126 - Infections A Penicillium 1525

Chapitre 127 - Infections A Pneumocystis Jirovecii 1531

Chapitre 128 - Biologie Et Diagnostic Des Infections A Aspergillus 1539

Chapitre 129 - Aspergilloses Invasives 1549

Chapitre 130 - Infections Dues A Trichosporon spp. Et A Geotrichum spp. 1555

Chapitre 131 - Candidoses Et Autres Levuroses 1561

Chapitre 132 - Malassezioses 1574

Chapitre 133 - Traitement Des Mycoses Rares En Dehors Des Mycoses

1582
Opportunistes

Chapitre 134 - Sporotrichose 1590

Chapitre 135 - Mycoses A Champignons Noirs 1598

Chapitre 136 - Mycétomes 1611

Chapitre 137 - Histoplasmoses 1620

Chapitre 138 - Blastomycose 1630

Chapitre 139 - Cryptococcose 1636

Chapitre 140 - Dermatophytes Et Dermatophytoses 1648

Chapitre 141 - Zygomycoses (I) Généralités Et Mucormycoses 1663

Chapitre 142 - Zygomycoses (II). Entomophthoromycoses Tropicales 1673

Mise à jour IV 2019 1721

EMC Maladies Infectieuse MAJ I 2019 1684

Infections à streptocoques et entérocoques.pdf 1721

Infections à streptocoques et entérocoques 1721

Mucoviscidose physiopathologie, génétique, aspects cliniques et thérapeutiques.pdf 1746

Mucoviscidose : physiopathologie, génétique, aspects cliniques et

1746
thérapeutiques

Anomalies congénitales de glycosylation des glycoprotéines sériques.pdf 1769

 Anomalies congénitales de glycosylation des glycoprotéines sériques 1769

Diarrhées aiguës de l'enfant.pdf 1777

Diarrhées aiguës de l’enfant 1777

Dépistage et traitement des anomalies orthopédiques à la naissance.pdf 1787

Dépistage et traitement des anomalies orthopédiques à la naissance 1787

Mise à jour I 2020 1795

Phénicolés (chloramphénicol et thiamphénicol) 1795

Introduction 1795

Structure et propriétés physicochimiques 1795

Caractéristiques pharmacocinétiques 1795

Mécanisme d’action, activité antibactérienne et résistances 1796

Effets indésirables 1797

Indications 1797

Conclusion 1798

Choix d’une antibiothérapie 1800

Introduction 1800

Généralités 1801

Où, quel est le site infecté ? 1801

Par quoi, par quelle(s) bactérie(s) ? 1801

Chez qui, quel terrain ? 1802

Consensus et recommandations, aide à la prescription 1804

Pharmacocinétique/pharmacodynamie : pourquoi ? 1804

Monothérapie ou bithérapie 1805

Conclusion 1806

Légionelloses 1808

Écologie 1808

Épidémiologie 1809

Manifestations cliniques des infections à Legionella spp. 1811

Anatomopathologie et physiopathologie 1814

Diagnostic 1814

Traitement 1816

Prévention 1818

Conclusion 1821
 Infections à Mycoplasma hominis 1825

Introduction 1825

Principales caractéristiques de M. hominis 1826

Physiopathologie des infections à M.hominis 1827

Présence à l’état commensal 1827

Manifestations cliniques 1827

Diagnostic bactériologique 1828

Étude de la sensibilité aux antibiotiques 1829

Conclusion 1832

Scabiose, pédiculoses et piqûres d’arthropodes 1834

Introduction 1834

Position taxinomique des arthropodes en cause 1835

Gale 1835

Demodex, démodécie 1838

Pédiculoses et phtiriose 1839

Autres ectoparasitoses 1840

Arthropodes nuisants 1841

Protection personnelle 1845

Syndrome d’Ekbom 1846

Mise à jour II-2020 1849

Fièvre et grossesse 1849

Introduction 1849

Approche diagnostique 1850

Infections urinaires 1851

Varicelle 1852

Infection intra-utérine 1852

Parvovirus B19 1853

Grippe 1853

Fièvre au retour de voyage 1854

Listériose 1855

Fièvre nue 1855

Infections à méningocoques 1858

Introduction 1858
 La bactérie 1858

Épidémiologie 1860

Processus infectieux et lésionnel 1860

Facteurs de risque pour développer une infection invasive à méningocoque 1861

Formes cliniques des infections invasives à méningocoques 1861

Diagnostic biologique 1863

Prise en charge des infections invasives à méningocoques 1864

Prévention des infections invasives à méningocoques 1865

Information destinée au public 1867

Diphtérie 1871

Introduction 1871

Historique 1871

Taxonomie, génomique 1872

Toxine diphtérique 1872

Caractères microbiologiques 1872

Méthodes d’identification 1873

Sensibilité aux antibiotiques 1873

Habitat et mode de transmission 1873

Corynebacterium pseudotuberculosis 1874

Épidémiologie 1874

Présentation clinique 1875

Traitement 1877

Prévention 1877

Rage humaine 1880

Historique 1881

Virus 1881

Épidémiologie 1883

Clinique 1886

Diagnostic 1888

Prise en charge des patients atteints de rage 1890

Prévention de la rage 1890

Aspects médicolégaux 1894

Conclusion 1894
I - Généralités Et Santé
Publique
  8-000-A-10

Identification des bactéries par biologie

moléculaire
V. Roux, J.-M. Rolain

L’identification des bactéries, isolées à partir de prélèvements biologiques, pendant des années, a été
basée uniquement sur des critères morphologiques et biochimiques. Le développement des techniques de
biologie moléculaire à partir des années 1990 a permis d’introduire ces approches au sein des labora-
toires d’analyse biologique. Leur intérêt dans l’identification des bactéries s’est accru au fil des années.
Elles permettent d’obtenir un résultat en quelques heures dans les situations d’urgence (identification
et typage du germe, et détection des résistances antibiotiques) ou d’identifier un micro-organisme si les
systèmes utilisés en routine (approche biochimique) sont pris en défaut. De plus, dans des prélèvements
biologiques, elles rendent possible la caractérisation des bactéries si la culture est restée négative, si les
bactéries recherchées sont des bactéries intracellulaires strictes (pour lesquelles la culture est réservée à
des laboratoires spécialisés) ou des bactéries encore incultivables à ce jour. Le gène ciblé est fonction des
informations disponibles sur l’isolat bactérien et/ou sur le patient. Le gène codant l’acide ribonucléique
ribosomique (ARNr) 16S est l’outil de choix si les tests précédemment réalisés n’ont pas permis de définir
le genre ou l’espèce auxquels appartient l’isolat bactérien. Un système d’identification mettant en jeu un
gène plus variable est préférable si des critères d’orientation sont disponibles. La plupart des techniques
mises en œuvre sont basées sur l’utilisation de l’amplification génique (polymerase chain reaction [PCR])
couplée à une réaction de séquençage du fragment obtenu par la technique de Sanger ou de la PCR en
temps réel. Pour cette dernière méthode, la spécificité et la sensibilité sont meilleures, la durée de réalisa-
tion de l’analyse est plus courte et c’est le germe recherché ou le groupe de bactéries à caractériser qui
commandent le système utilisé. Dans les années à venir, le développement des techniques de séquençage
des génomes entiers va ouvrir des possibilités considérables en ce qui concerne l’identification des bac-
téries, leur épidémiologie, l’étude de leur sensibilité aux molécules antibiotiques et la caractérisation de
leurs facteurs de virulence.
© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Bactéries ; Biologie moléculaire ; PCR ; Séquençage ; RT-PCR ; Électrophorèse en champ pulsé ;
Résistance antibiotique ; Pyroséquençage ; ARNr 16S

Plan ■ Recherche des gènes de résistances aux antibiotiques 7

« Polymerase chain reaction » en temps réel 7
■ Introduction 1 Pyroséquençage 8
■ Séquençage du génome bactérien 8
■ Description des techniques moléculaires employées
en microbiologie 2 ■ Conclusion 8
Extraction de l’acide désoxyribonucléique 2
Amplification génique (« polymerase chain reaction ») 2
« Polymerase chain reaction » en temps réel 2
« High resolution melt analysis » 3  Introduction
Séquençage de l’acide désoxyribonucléique 3
Gènes ciblés 4 Le développement et l’utilisation des techniques de biologie
Analyse des séquences 4 moléculaire ont révolutionné toutes les disciplines biologiques au
Électrophorèse en champ pulsé 4 XXe siècle, y compris pour l’identification des bactéries d’intérêt

■
clinique. La taxonomie et l’identification des bactéries par bio-
Identification à partir d’un prélèvement biologique 4
logie moléculaire débutent dans les années 1980 et ont pris
Diagnostic d’urgence 4
une importance considérable dans le diagnostic bactériologique.
Culture négative 5
L’identification des bactéries par ces techniques peut être réali-
■ Identification à partir d’un isolat bactérien 6 sée soit à partir de colonies bactériennes isolées, soit directement
Identification basée sur le séquençage du gène codant l’ARNr 16S 6 à partir d’un prélèvement biologique en ciblant des gènes spéci-
Identification basée sur le séquençage de gènes de ménage 6 fiques d’une espèce donnée par polymerase chain reaction (PCR) en
Génotypage 6 temps réel ou en ciblant le gène universel de l’acide ribonucléique

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 11 > n◦ 1 > février 2014
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(13)25999-5
8-000-A-10  Identification des bactéries par biologie moléculaire
ribosomique (ARNr) 16S lorsque la bactérie à identifier n’est
pas connue ou mal identifiée par les techniques convention-
nelles utilisées au laboratoire (tests biochimiques et surtout
maintenant spectrométrie de masse [SM] matrix-assisted laser
desorption/ionisation–time-of-flight [MALDI-TOF]). Les techniques
de biologie moléculaire peuvent également permettre de détec-
ter et d’identifier les supports moléculaires des résistances aux
antibiotiques et des facteurs de virulence. Dans cet article, nous
nous proposons de faire une description des techniques molé-
culaires utilisées en microbiologie clinique, notamment pour
l’identification des bactéries à partir d’un prélèvement clinique
ou à partir d’un isolat bactérien.
 Description des techniques
moléculaires employées
en microbiologie
En bactériologie, la plupart des systèmes mis au point sont basés
sur l’amplification de l’acide désoxyribonucléique (ADN) et non
de l’ARN car l’ADN est une molécule extrêmement stable contrai-
rement aux ARNm qui ont une durée de vie très courte [1, 2] .
Extraction de l’acide désoxyribonucléique
L’extraction de l’ADN est une technique permettant d’isoler
l’ADN de cellules ou de tissus. Cette technique est surtout utilisée
lorsque l’on travaille directement sur des prélèvements biolo-
giques ou environnementaux. La première étape, en général, est
une lyse des cellules ou des tissus, consistant éventuellement en
un broyage, suivi d’une extraction par des détergents associés à
de la protéinase K, qui vont disperser les bicouches lipidiques des
membranes et dénaturer les protéines, en particulier celles qui
sont associées à l’ADN. Les premières méthodes étaient basées
sur l’utilisation de phénol/chloroforme/alcool isoamylique [3] . Il
existe aujourd’hui des kits commerciaux permettant de réaliser
rapidement ces extractions à l’aide de réactifs prêts à l’emploi [4] .
Ils sont basés sur la propriété que la silice a de fixer les acides
nucléiques dans un environnement de forte force ionique (les
cations forment des ponts entre les charges négatives de l’ADN
et la silice). Les acides nucléiques sont ensuite élués avec de l’eau
ou une solution à faible force ionique.
Il existe des techniques manuelles basées sur l’utilisation de
colonnes et nécessitant des étapes de centrifugation et des tech-
niques automatisées utilisant des billes magnétiques recouvertes
de silice ou de la silice magnétisée. L’étape de broyage peut s’avérer
nécessaire pour les bactéries présentant une paroi épaisse (par
exemple Actinomycetes). De la poudre de verre stérile est ajoutée
à une suspension bactérienne et le tube Eppendorf est placé dans
un appareil type FastPrep® -24 pour lyser les bactéries. La lyse des
bactéries peut être également réalisée par des cycles de congéla-
tion dans l’azote liquide/décongélation. L’ajout d’une étape de
digestion par du lysozyme peut être nécessaire pour les bactéries
à Gram positif.
Amplification génique (« polymerase chain
reaction »)
Principe de la « polymerase chain reaction »
La PCR est une technique de réplication ciblée in vitro. Elle
permet d’obtenir, à partir d’un échantillon complexe et peu abon-
dant, d’importantes quantités d’un fragment d’ADN spécifique et
de longueur définie. Il s’agit de réaliser une succession de réac-
tions de réplication d’une matrice double brin d’ADN grâce à une
enzyme, la Taq polymérase. Chaque réaction met en œuvre deux
amorces oligonucléotidiques dont les extrémités 3 pointent l’une
vers l’autre. Les amorces, ou primers en anglais, définissent alors,
en la bornant, la séquence à amplifier. Une PCR se déroule dans un
tube lui-même placé dans un appareil programmable, le thermo-
cycleur, qui se contente de placer le tube aux températures voulues
pendant les durées programmées et de recommencer en effectuant
2 EMC - Maladies infectieuses
entre 30 et 40 cycles. Un cycle reproduit trois températures dif-
férentes pendant des durées différentes en fonction de la cible
à amplifier. On distingue une étape de dénaturation (séparation
des deux brins d’ADN), une étape d’hybridation (hybridation des
deux amorces) et une étape d’élongation (copie des brins d’ADN
grâce à la Taq polymérase).
« Polymerase chain reaction » multiplex
Plusieurs paires d’amorces sont introduites dans un tube de réac-
tion permettant ainsi d’amplifier simultanément deux cibles ADN
ou plus. On peut ainsi détecter plusieurs bactéries ou groupes de
bactéries en une seule réaction de PCR.
« Nested/semi-nested polymerase chain reaction »
Deux paires d’amorces sont introduites successivement dans un
tube de réaction. La première paire d’amorce utilisée génère un
fragment d’une longueur supérieure à celle d’un fragment généré
par la deuxième paire d’amorces. Le fragment obtenu lors de la
première amplification sert de cible pour amplifier une région
interne de ce dernier lors de la deuxième amplification. Les deux
amorces utilisées lors de la deuxième amplification sont diffé-
rentes de celles de la première (nested) où seule l’une des deux
amorces est différente (semi-nested). Cette méthode est utilisée
pour augmenter la sensibilité de l’amplification.
« Polymerase chain reaction » en temps réel
En 1993, Higuchi décrit une méthode permettant la quantifica-
tion de l’ADN lors de la réaction d’amplification [5] . Cette méthode
est basée sur l’utilisation de sondes marquées par des fluoro-
chromes. Elle présente de nombreux avantages par rapport aux
méthodes de PCR classiques :
• le tube de PCR n’étant pas ouvert en fin de manipulation,
les risques de contamination par les amplifiats de PCR sont
minimes. De plus, des 2 -désoxyuridine, 5 -triphosphate (dUTP)
peuvent être incorporés au cours de la réaction de PCR, ce qui
permet une décontamination grâce à une enzyme, l’uracyl-D-
glycosylase ;
• la réaction de PCR est plus rapide ;
• le système de détection mis en œuvre est plus sensible que la
révélation sur gel d’agarose grâce au bromure d’éthydium ;
• la réaction est plus spécifique grâce à l’utilisation de deux
amorces comme lors d’une réaction de PCR classique mais aussi
à celle d’une sonde ;
• il est possible de quantifier le nombre de copies d’ADN présent
dans le prélèvement biologique.
Différents types de sondes
Quatre types de sondes peuvent être utilisés suivant les appli-
cations qui doivent être développées et l’appareillage disponible :
• les sondes d’hydrolyse dites « sondes TaqMan® » ;
• les sondes d’hybridation dites « sondes LightCycler® » ;
• les balises moléculaires ;
• les amorces-sondes de type « scorpion ».
Interprétation des courbes d’amplification
Le principe de la PCR en temps réel repose sur le suivi cycle
par cycle de l’amplification enzymatique grâce à la mesure de
l’intensité du rayonnement fluorescent émis par le reporter qui
va augmenter au cours de chaque cycle de PCR si la réaction est
positive. Au cours des premiers cycles de PCR, l’intensité de la
fluorescence émise est très faible et permet de définir la ligne de
base. Après un certain nombre de cycles (dépendant du nombre
de copies d’ADN cible présentes dans le prélèvement de départ),
l’accumulation des produits de PCR entraîne une variation mesu-
rable de l’intensité de fluorescence émise qui correspond à la phase
exponentielle et permet de définir le cycle seuil (Ct). Il est recom-
mandé, pour chaque échantillon, d’effectuer la réaction sur l’ADN
extrait « pur » et dilué au 1/10. Normalement, si le prélèvement
est positif, on note environ 3 Ct de différence entre l’ADN extrait
pur et la dilution au 1/10e . Si la concentration initiale en ADN

T Figure 1. Principe de la méthode de pyroséquençage. 1. Un
T T T T Flux de dTTP
T T
T le milieu réactionnel. Un nucléotide T complémentaire du A
Fragment à séquencer
1
5’ CTATCGCACGTTCTCGG 3’
TGCAAGAGCC
T Dégradation dTTP et ATP
PPi
Sulfurylase
+ 2
AMP
ATP
Nombre de bases
Luciférase
+ Signal
lumineux
luciférine
Oxyluciférine +
CDD + traitement informatique
3 4
cible est très faible, seul l’ADN pur peut donner une réaction posi-
tive. Si des inhibiteurs de PCR sont présents dans l’ADN extrait,
le nombre de Ct entre les deux dilutions peut être inférieur à 3. Si
l’on effectue une gamme d’étalonnage à partir d’une suspension
d’ADN de concentration connue, on peut quantifier le nombre de
copies d’ADN présentes au sein de l’échantillon étudié.
« High resolution melt (HRM) analysis »
Cette technique comporte une première étape consistant en
une amplification par PCR du fragment d’intérêt en présence
d’un fluorochrome (LC Green® , SYTO9® , etc.) dont la propriété
est de se fixer sur l’ADN double brin mais pas sur l’ADN simple
brin. Lors de sa fixation, il émet une fluorescence. Au cours
de cette étape de PCR, l’intensité de la fluorescence émise per-
met d’avoir une idée de la quantité d’ADN amplifiée. Dans une
seconde étape, on réalise une courbe de dissociation en faisant
varier la température de 50 ◦ C à 95 ◦ C. La température de sépa-
ration (Tm) des deux brins dépend de la séquence du fragment
d’ADN. Cette analyse nécessite des instruments prévus pour ce
type d’analyse (Rotor-GeneTM 6000, LightScanner® , LightCycler®
480). Cette technologie permet de caractériser des mutations
ponctuelles connues ou de découvrir de nouvelles mutations. Elle
est simple, peu coûteuse et rapide.
Séquençage de l’acide désoxyribonucléique
Méthode de Sanger
Dans la méthode de Sanger, la polymérisation de l’ADN est ini-
tiée par un petit oligonucléotide (amorce) complémentaire d’une
partie du fragment d’ADN à séquencer. L’élongation de l’amorce
est réalisée par une ADN polymérase dépourvue d’activités exonu-
cléasiques 5 →3 et 3 →5 . Les quatre désoxynucléotides (dNTP)
(désoxyadénosine triphosphate [dATP], désoxycytidine triphos-
phate [dCTP], désoxyguanosine triphosphate [dGTP], désoxy-
thymidine triphosphate [dTTP]) sont ajoutés, ainsi qu’en faible
concentration les quatre 2 -3 didésoxynucléotides (didésoxy-
adénosine triphosphate [ddATP], didésoxycytidine triphosphate
[ddCTP], didésoxyguanosine triphosphate [ddGTP], didésoxythy-
midine triphosphate [ddTTP]) marqués par des fluorochromes
différents. Ces didésoxynucléotides, s’ils sont incorporés à la nou-
velle chaîne synthétisée, empêchent la poursuite de l’élongation.
Il en résulte la synthèse de fragments d’ADN de taille variable
EMC - Maladies infectieuses
Identification des bactéries par biologie moléculaire  8-000-A-10
flux de désoxythymidine triphosphate (dTTP) est ajouté dans
présent sur la séquence d’acide désoxyribonucléique (ADN)
est inséré. 2. L’insertion du dTTP induit la libération de pyro-
phosphate (PPi). En présence d’adénosine triphosphate (ATP)
sulfurylase et d’adénosine monophosphate (AMP), il y a pro-
duction d’ATP. 3. En présence d’ATP, la luciférase convertit
la luciférine en oxyluciférine avec production d’un signal
Apyrase
lumineux. 4. Le signal lumineux est détecté par un capteur
charge-coupled device (CDD). Un traitement informatique per-
5 met de déterminer la nature et le nombre de bases insérées.
On obtient une représentation sous forme de pyrogramme.
5. L’ajout d’apyrase permet la dégradation des dTTP qui n’ont
pas été incorporés et de l’ATP. Quand la dégradation est
Pyrogramme complète, le flux d’un autre nucléotide est ajouté dans le milieu.
3
2
1
Bases insérées
(différents d’un seul nucléotide), qui sont ensuite séparés par
électrophorèse. Les séquences réalisées et publiées aujourd’hui
sont obtenues grâce à des séquenceurs automatiques. Les élec-
trophorèses sont effectuées dans des tubes capillaires de verre
de seulement quelques micromètres de diamètre, sur plusieurs
dizaines de centimètres de longueur (30 à 50 cm en général),
pour réaliser la séparation des brins d’ADN durant l’électrophorèse
grâce à un polymère. Les capillaires auxquels est associée une
électrode vont être plongés dans les échantillons. Une électro-
injection permet d’introduire l’ADN seul dans le polymère. Les
fragments d’ADN chargés négativement vont être séparés selon
leur taille. Lorsque les fragments arrivent au niveau de la fenêtre
en quartz du capillaire, le fluorochrome qu’ils portent est excité
par le laser et la fluorescence émise est capturée par une caméra.
La caméra convertit la fluorescence émise par le fluorochrome en
signal électrique qui est transféré à l’ordinateur. À partir de ces
données, l’ordinateur construit un électrophorégramme avec en
abscisse le temps et en ordonnée l’intensité du signal. Chaque pic
de couleur spécifique correspond à l’une des quatre différentes
bases. On peut lire entre 700 et 1000 nucléotides par séquence en
1 ou 2 heures selon l’appareillage.
Pyroséquençage
Cette technique a été introduite en 1988 par Hyman [6] . Contrai-
rement à la réaction de Sanger, les nucléotides sont rajoutés l’un
après l’autre lors de la réaction de séquençage. Si le nucléotide
ajouté dans le milieu réactionnel est complémentaire de celui du
brin en cours de synthèse, il est incorporé en libérant un pyro-
phosphate. Grâce à une adénosine triphosphate (ATP) sulfurylase,
ce pyrophosphate est transformé en ATP en présence d’adénosine
5 -phosphosulfate. Cet ATP permet à une luciférase de transfor-
mer la luciférine en oxyluciférine et un signal lumineux est émis.
L’apyrase dégrade l’ATP en excès et les dNTP non incorporés. C’est
le signal lumineux qui est capté par un capteur charge-coupled
device (CCD) et traduit sous forme d’un pic sur le pyrogramme.
La hauteur du pic est fonction de l’intensité du signal lumineux,
elle-même proportionnelle au nombre de nucléotides incorporés
au cours de la même étape. On peut donc déduire la séquence de
la présence et de la taille des pics obtenus. Par ailleurs, en cas de
mélange de nucléotides à une même position (polymorphisme de
séquence), la taille des pics permet d’avoir une quantification de
la proportion de brins porteurs de l’un ou l’autre des nucléotides
(Fig. 1).
3
8-000-A-10  Identification des bactéries par biologie moléculaire
Gènes ciblés
Gènes codant les acides ribonucléiques
ribosomaux
Dans les années 1980-1990, Woese et Weisburg ont montré
l’intérêt du séquençage du gène codant l’ARNr de 16S (ARNr 16S)
pour identifier les bactéries [7, 8] .
L’ARNr 16S a été choisi pour différentes raisons :
• il est présent chez toutes les bactéries ;
• il est possible d’obtenir des « amorces universelles » qui per-
mettent l’amplification par PCR de la quasi-totalité des bactéries
connues à ce jour ;
• le gène codant l’ARNr 16S peut être multicopie, ce qui permet
d’obtenir une sensibilité plus importante lors de l’amplification
mais peut présenter un inconvénient lors des réactions de
séquençage si les différentes copies présentent des séquences
différentes ;
• il est constitué d’une succession de régions constantes qui per-
mettent de désigner des amorces consensus pour l’amplification
ou le séquençage et de régions variables ou hypervariables qui
permettent d’obtenir l’identification de la bactérie au moins au
niveau du genre ;
• sa taille est raisonnable (1500 paires de base environ).
Le choix international de ce gène comme référence a per-
mis d’obtenir une banque de données à ce jour sans égale et
librement disponible. Cependant, on sait aujourd’hui que le pou-
voir de discrimination de la comparaison des séquences du gène
codant l’ARNr 16S au niveau de l’espèce bactérienne est faible.
On va donc commencer par l’amplification et le séquençage du
gène codant l’ARNr 16S si l’on ne possède aucune information
sur la nature de la bactérie. La région comprise entre les gènes
codant l’ARNr 16S et l’ARNr 23S a également été utilisée pour
l’identification bactérienne car elle présente une variabilité supé-
rieure à celle du gène codant l’ARNr 16S. Les amorces sont choisies
au niveau de régions conservées des gènes codant l’ARNr 16S et
l’ARNr 23S. Le séquençage du gène codant l’ARNr 23S a parfois
été utilisé mais il n’apporte en général pas plus d’information que
le séquençage du gène codant l’ARNr 16S et sa taille est plus consé-
quente, 3000 paires de bases environ. En revanche, si les tests
biochimiques permettent de déterminer le genre auquel appar-
tient l’isolat, une cible plus discriminante est choisie.
Gènes de ménage
Il s’agit de gènes présents chez l’ensemble des bactéries, nor-
malement monocopies. Leur expression conduit à la synthèse
d’une protéine dont l’activité ou la fonction est indispensable
à la vie. Il n’existe pas d’amorces universelles pour ces gènes.
Les systèmes sont mis au point par des équipes de recherche
qui travaillent sur certains groupes de bactéries. Les amorces sont
définies à partir de l’alignement des séquences du gène des bac-
téries phylogénétiquement proches des bactéries d’intérêt. Pour
que l’étude soit cohérente, il faut commander la totalité des
espèces reconnues au sein du groupe de bactéries étudié (à une
banque de collection de souches, collection de l’Institut Pasteur,
Paris [CIP], DeutscheSammlung von Mikroorganismen und Zell-
kulturen GmbH, Braunschweig [DSMZ], etc.) et en déterminer les
séquences qui seront déposées dans une banque de données pour
être accessibles à tous (Genbank, European Molecular Biology
Laboratory [EMBL], DNA Data Bank of Japan [DDBJ]). On peut
citer par exemple les gènes rpoB (codant la sous-unité ␤ de l’ARN
polymérase), rpoA (codant la sous-unité ␣ de l’ARN polymérase),
groEL (codant la protéine de stress de 60 kDa), ftsZ (codant la pro-
téine FtsZ qui intervient dans la division cellulaire), recA (codant
la protéine RecA qui intervient dans la réparation et le maintien
de l’intégrité de l’ADN), sodA (codant la superoxyde dismutase),
gyrB (codant la sous-unité B de l’ADN gyrase), tuf (codant le facteur
d’élongation EF-Tu), etc. [9] .
Gènes spécifiques
Ce sont des gènes spécifiques d’un groupe de bactéries ou
d’une espèce bactérienne. Par exemple, opmA (codant la pro-
téine externe de membrane rOmpA) et ompB (sca5, codant la
4 EMC - Maladies infectieuses
protéine externe de membrane rOmpB) pour les rickettsies [10, 11] ,
omp2 (codant la protéine externe de membrane Omp2) pour
les Chlamydiaceae [12] , lytA (codant l’autolysine) et ply (codant la
pneumolysine) pour Streptococcus pneumoniae [13, 14] , ctrA (codant
la protéine externe de membrane CtrA) pour Neisseria meningiti-
dis [14] .
Analyse des séquences
Les séquences obtenues à partir des produits de PCR doivent être
comparées avec une banque de données (Genbank par exemple
[www.ncbi.nlm.nih.gov]) grâce à un programme informatique
(Basic Local Alignment Search Tool [BLAST] par exemple) (http://
blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi?PROGRAM=blastn&BLAST
PROGRAMS=megaBlast&PAGE TYPE=BlastSearch&DATABASE=
wgs). On obtient une liste de séquences classées en fonction d’un
score prenant en compte la longueur des séquences comparées et
leur similarité. Une interprétation minutieuse des résultats doit
être effectuée (le premier résultat de la liste n’est pas forcément
celui qui sera retenu) afin d’obtenir une identification correcte de
la bactérie étudiée.
Électrophorèse en champ pulsé
Ce type d’électrophorèse a été décrit en 1984 par Schartz et Can-
tor [15] afin de séparer les fragments d’ADN de taille supérieure
à 20 kb de façon linéaire en fonction du temps. Le principe de
l’électrophorèse en champ pulsé consiste à alterner l’orientation
du champ électrique en fonction du temps d’un angle de 90 à
180◦ obligeant les molécules d’ADN à se réorienter constamment.
Or, la vitesse de réorientation est directement proportionnelle à la
taille du fragment d’ADN et seules les molécules dont la taille est
optimale pour les conditions expérimentales choisies vont subir
une séparation. Pour ce type d’électrophorèse, la préparation de
l’ADN est particulière. Pour éviter la cassure mécanique des molé-
cules d’ADN, les bactéries sont incluses dans des blocs d’agarose
qui présente des températures de polymérisation et de fusion
basses. Toutes les réactions ultérieures de digestion sont réalisées
à l’intérieur de ces blocs dans un tampon de lyse adéquat. L’ADN
emprisonné dans les blocs d’agarose peut être digéré par des endo-
nucléases de restriction. Les blocs ainsi préparés sont introduits
dans les puits du gel d’agarose. Les conditions de migration sont
variables en fonction de la taille des fragments que l’on souhaite
séparer. On peut faire varier le pulse time (durée de chaque impul-
sion, de la seconde à l’heure), le voltage (de 200 V à 50 V) et le
temps de migration (de quelques heures à quelques jours) pour des
fragments de quelques kb kilobases à la mégabase. Les principales
techniques d’électrophorèse en champ pulsé développées sont
FIGE (Field Inversion Gel Electrophoresis, angle 180◦ ), OFAGE
(Orthogonal Field Alternating Gel, angle 90◦ ) et CHEF (Contour-
clamped Homogeneous Electrical Field, angle 120◦ à l’origine puis
variable). Cette technique d’électrophorèse peut servir à calculer la
taille des génomes bactériens [16, 17] ou à étudier la diversité micro-
bienne d’isolats d’intérêt médical ou vétérinaire prélevés dans
l’environnement ou d’intérêt industriel [18–20] .
 Identification à partir
d’un prélèvement biologique
Un arbre décisionnel (Fig. 2) est proposé pour l’identification
des bactéries à partir d’un prélèvement biologique et d’un isolat.
Diagnostic d’urgence
Les méthodes de culture traditionnelles peuvent prendre plu-
sieurs jours pour obtenir une croissance suffisante en vue de
l’identification de la bactérie pathogène présente dans le pré-
lèvement biologique. Les techniques de biologie moléculaire
permettent cette identification en un temps réduit. Si l’on
recherche un agent bactérien particulier, on va avoir recours à
des systèmes de polymerase chain reaction en temps réel (RT-PCR).
 Identification des bactéries par biologie moléculaire  8-000-A-10

Figure 2. Arbre décisionnel. Identification des

Recherche de bactéries incultivables : bactéries à partir d’un prélèvement biologique et
Diagnostic rapide : Neisseria
Mycobacterium leprae, Treponema pallidum d’un isolat. Place de la biologie moléculaire dans
meningitidis, Streptococcus
Recherche de bactéries intracellulaires cette démarche d’identification. RT-PCR : polyme-
pneumoniae,
strictes : Coxiella burnetii, Rickettsia rase chain reaction en temps réel ; ARNr : acide
Mycobacterium sp., etc.
sp., Chlamydia sp. ribonucléique ribosomique.

RT-PCR Prélèvement biologique RT-PCR

Ensemencement
Milieux gélosés de base
Milieux spécifiques

Culture positive Culture négative

Morphologie/biochimie Prise antibiotique

Spectrométrie de masse Bactérie de culture fastidieuse :
Kingella kingae,
Tropheryma whipplei, etc.

Identification –
PCR 16S ARNr/séquençage
en première intention
Système spécifique si
orientation/germe recherché
Identification +
PCR 16S ANRr/séquençage
en première intention
Système spécifique si
Pas de biologie orientation/germe recherché
moléculaire

Les premiers proposés étaient des systèmes « maison ». Il existe
de plus en plus de systèmes commercialisés par différentes socié-
tés. On peut ainsi effectuer la recherche de certaines bactéries en
moins de deux heures.
• Streptococcus agalactiae peut être recherché chez les femmes
enceintes avant l’accouchement grâce à un système, Xpert®
GBS [21] ; les patientes détectées positives nécessitent un traite-
ment antibiotique afin d’éviter la contamination de l’enfant au
cours de l’accouchement par voie basse qui pourrait entraîner
une méningite chez ce dernier.
• Mycoplasma pneumoniae est une bactérie de culture difficile qui
est responsable de 15 à 20 % des pneumonies communautaires
chez les enfants et les adultes. Étant donné que les symptômes
ne sont pas spécifiques, un diagnostic de certitude ne peut être
obtenu que par RT-PCR. L’étude de cinq systèmes commercia-
lisés basés sur la détection du gène P1 cytadhésine a montré
leur spécificité, le meilleur système étant Nanogen Mycoplasma
pn Q-PCR Alert kit [22] . Une identification rapide du germe res-
ponsable de la pneumopathie permet la plupart du temps de
renvoyer le patient chez lui avec un traitement approprié.
• La détection de l’agent de la coqueluche, Bordetella pertussis,
chez les enfants est importante car elle permet de poser un
diagnostic et de laisser l’enfant rentrer chez lui afin de ne pas
contaminer les autres enfants non vaccinés présents dans les
établissements de soins. L’étude de quatre systèmes commercia-
lisés basés sur la détection de L’IS481 a montré la spécificité de
trois d’entre eux, Argène (Argène, Verniolle), Focus Diagnostics
et Cepheid [23] .
• Un diagnostic rapide est nécessaire pour les recherches des deux
principaux agents impliqués dans les méningites purulentes,
Streptococcus pneumoniae et Neisseria meningitidis. De la rapi-
dité de l’identification de la bactérie dépend la mise en œuvre
d’un traitement antibiotique adapté et donc la guérison du
patient. De plus, pour le méningocoque, le typage de l’isolat
responsable du cas de méningite permet de mettre en place
un traitement prophylactique adapté pour les sujets contact :
antibioprophylaxie (rifampicine) et vaccination si sérogroupe C
ou plus rarement W135 ou Y. Il n’existe pas de système actuel-
lement commercialisé en France.
Les systèmes utilisés sont donc des systèmes « maison » basés
sur l’utilisation des gènes ctrA pour Neisseria meningitidis et
ply pour Streptococcus pneumoniae [14] . Si la RT-PCR méningo-
coque/pneumocoque est négative et que l’état du patient est
préoccupant, on peut réaliser une PCR ARNr 16S associée à un
séquençage si la PCR est positive. En cas d’urgence, il est possible
d’obtenir un résultat en moins de 24 heures.
Culture négative
Prise d’antibiotique avant la réalisation
du prélèvement
Lors d’une suspicion de méningite, le clinicien peut décider
de traiter le patient avant la réalisation de la ponction lombaire.
Dans ce cas, la culture est négative mais la PCR est positive car
l’ADN est une molécule robuste qui va persister dans le liquide
cérébrospinal [24] .
Bactéries de culture fastidieuse
Kingella kingae est une bactérie impliquée en particulier dans
les infections osteoarticulaires chez les enfants [25] . Tropheryma
whipplei qui peut être responsable de la maladie de Whipple
se caractérisant principalement par des arthralgies, des cas
d’endocardite ou de symptômes neurologiques [26] . La bactérie fût
caractérisée grâce à sa séquence ARNr 16S amplifiée à partir de
biopsies duodénales ou de ganglions, avant que l’on sache la
cultiver [27] . Bartonella henselae, l’agent responsable de la mala-
die des griffes du chat et de la péliose hépatique, fait également
partie des bactéries de culture fastidieuse qui est souvent caracté-
risée par biologie moléculaire [28] . Cette bactérie peut également
être responsable de l’angiomatose bacillaire chez les patients

EMC - Maladies infectieuses 5

8-000-A-10  Identification des bactéries par biologie moléculaire
immunodéprimés. Une autre bactérie peut également être impli-
quée dans l’angiomatose bacillaire, Bartonella quintana. La bactérie
fût d’abord caractérisée grâce à sa séquence ARNr 16S avant que
l’on sache la cultiver. Les prélèvements de départ étaient des gan-
glions, de la moelle osseuse ou une biopsie cutanée [29] .
Bactéries de culture lente
Dans le groupe des bactéries à croissance lente, on peut clas-
ser les bactéries du genre Mycobacterium. Les mycobactéries sont
divisées en deux grands groupes, le complexe Mycobacterium (M.)
tuberculosis (MTC) et les mycobactéries atypiques. Il faut environ
15 jours pour obtenir la culture des mycobactéries du MTC. Une
détection et une identification rapides sont donc nécessaires pour
pouvoir instaurer un traitement antibiotique adapté et mettre en
place des mesures épidémiologiques si nécessaire. Des systèmes de
PCR ont été proposés pour différencier les mycobactéries du MTC
des mycobactéries atypiques [30] . Le MCT est constitué d’un cer-
tain nombre d’espèces pathogènes chez l’homme (M. tuberculosis,
M. africanum, M. canettii), chez les bovins (M. bovis), chez les
caprins (M. caprae), chez les rongeurs (M. microti) et chez les
mammifères marins (M. pinnipedii). Il existe des systèmes qui per-
mettent de caractériser une espèce au sein du MTC. On peut citer
par exemple la différenciation de M. tuberculosis et M. canettii [31] .
Comme pour les autres bactéries, le séquençage et la comparai-
son des génomes entiers permettent de mettre en évidence de
nouvelles cibles mieux adaptées pour l’identification des myco-
bactéries [32] .
Bactéries intracellulaires dont la culture
est réservée à des laboratoires spécialisés
La culture des bactéries intracellulaires strictes est longue et
laborieuse. Le diagnostic doit donc être établi à partir du prélè-
vement biologique par RT-PCR pour détecter la bactérie en cause
et prescrire un traitement approprié. Pour les bactéries intra-
cellulaires telles que les rickettsies du groupe boutonneux qui
sont responsables de fièvres éruptives, on va mettre en œuvre
des systèmes « maison » basés sur l’amplification de gènes carac-
téristiques des bactéries du genre Rickettsia ou d’une espèce
particulière [33] . Des systèmes « maison » sont également utilisés
pour l’agent de la fièvre Q, Coxiella burnetii. La persistance de
la bactérie chez des personnes immunodéprimées ou présentant
des anomalies au niveau des valves cardiaques peut être res-
ponsable de cas d’endocardite qui nécessitent des traitements
antibiotiques pendant un an et demi en moyenne. La recherche
de la bactérie est le plus souvent effectuée grâce au gène codant
la séquence d’insertion IS1111 qui est multicopie, ce qui permet
d’augmenter la sensibilité de la PCR [34] . La PCR peut également
servir de système d’amplification pour mettre en évidence les
immunoglobulines M (IgM) anti-Coxiella burnetii phase II au début
de l’infection aiguë [35] .
La recherche des bactéries de la famille des Chlamydiaceae,
Chlamydia trachomatis responsable d’infections génito-
urinaires [36] , et Chlamydophila pneumoniae, responsable d’infec-
tions respiratoires [37] , peut être effectuée par des systèmes
« maison » ou des kits commercialisés.
Bactéries incultivables à ce jour
La prolifération de ces bactéries ne peut être obtenue que chez
l’animal. Mycobacterium leprae (agent de la lèpre) est récolté à par-
tir des coussinets de souris. Il est donc nécessaire de disposer d’une
approche diagnostique différente permettant une détection pré-
coce de la bactérie et un suivi de l’efficacité du traitement mis en
place. Cet objectif a pu être atteint grâce à une réaction quanti-
tative de RT-PCR ciblée sur la recherche de l’ADN du gène hsp18
(codant la protéine de choc thermique de 18 kDa) et de l’ARN mes-
sager correspondant synthétisé [38] . Treponema pallidum (agent de
la syphilis) ne peut être récolté qu’à partir des testicules de lapin.
Un article récent a montré une bonne relation entre une réaction
de nested PCR pratiquée sur des écouvillonnages d’ulcérations ou
de lésions cutanées et le diagnostic clinicosérologique des cas de
syphilis [39] .
6 EMC - Maladies infectieuses
 Identification à partir d’un isolat
bactérien
Il est important que les bactéries soient correctement identi-
fiées au rang de l’espèce pour retracer l’épidémiologie de l’agent
bactérien en cause et mettre en œuvre les contrôles néces-
saires. L’identification des bactéries s’effectuait sur des critères
biochimiques grâce à des approches semi-automatisées (galeries
API® ) ou automatisées (VITEK® ), mais la spectrométrie de masse
MALDI-TOF [40] est de plus en plus utilisée. Dans certains cas,
ces techniques ne permettent pas l’identification des bactéries au
niveau de l’espèce :
• bactéries nouvellement décrites, ne figurant pas sur les gale-
ries API® ou dans les banques SM ;
• bactéries présentant des caractères biochimiques ou des
spectres SM différents de ceux de l’espèce type ;
• bactéries pour lesquelles il n’existe pas de système
d’identification biochimique ou de spectres SM dans la
banque de données (bactéries des genres Bacillus, Nocardia,
certains genres appartenant aux bactéries anaérobies, etc.).
Identification basée sur le séquençage
du gène codant l’ARNr 16S
De nombreuses publications ont montré l’intérêt du
séquençage du gène codant l’ARNr 16S lorsque les techniques
biochimiques sont déficientes et que l’on ne connaît pas la
nature du germe en cause [41–43] . En 1980, dans les listes des
bactéries reconnues figuraient 1791 espèces. En 2007, ce nombre
était de 8168, soit une augmentation de 456 %. Ceci est lié
à la facilité de comparer les séquences codant l’ARNr 16S par
rapport à la réalisation de la réaction d’hybridation ADN/ADN
qui est encore la méthode de choix pour définir une nouvelle
espèce [44] .
Identification basée sur le séquençage
de gènes de ménage
L’identification d’un groupe de bactéries peut être basée sur la
comparaison des séquences d’un seul gène comme par exemple
rpoB [45] , gyrB (codant la sous-unité B de l’ADN gyrase) [46] ou
hsp60 [47, 48] . Mais de plus en plus souvent, on préfère combiner les
informations apportées par le séquençage de plusieurs fragments
de gènes (multilocus sequence analysis [MLSA]) [49–51] .
Génotypage
Le suivi de l’épidémiologie d’une souche bactérienne peut
se situer à l’échelle planétaire comme par exemple les épi-
démies de choléra dues à des biotypes différents de Vibrio
cholerae [52] . Ces enquêtes épidémiologiques peuvent concerner
le milieu hospitalier à type d’infections nosocomiales dues à
des souches d’Acinetobacter baumannii résistantes à l’imipénème
ou d’entérobactéries résistantes aux céphalosporines de troisième
génération ou à l’imipénème [53, 54] . Parfois, ces épidémies peuvent
être communautaires et concerner un nombre restreint de per-
sonnes comme l’épidémie due à Legionella pneumophila dans le
Nord de la France en 2003 [55] ou celle due à Clostridium difficile
type O27 en 2006 [56] . Enfin, la caractérisation de ces isolats bacté-
riens peut permettre d’analyser les causes de l’échec à l’éradication
d’une bactérie chez un individu. En cas de rechute (le même isolat
est en cause), on peut incriminer l’échec du traitement antibio-
tique dû à une mauvaise compliance ou à une souche résistante, la
présence d’un foyer infectieux résiduel ou une colonisation persis-
tante. En cas de réinfection (un isolat bactérien de la même espèce
mais génotypiquement différent est en cause), on s’oriente plutôt
vers une prédisposition du patient à l’infection, une malformation
ou un déficit immunitaire.
Les techniques de génotypage sont utilisées pour suivre
l’épidémiologie des bactéries d’intérêt et peuvent être illus-
trées par l’exemple de trois bactéries : Neisseria meningitidis,

Haemophilus influenzae et Streptococcus pneumoniae [57] en ce qui
concerne les multilocus sequence typing (MLST) et les multiple locus
variable number tandem repeats (VNTR) analysis (MLVA).
« Multilocus sequence typing »
Cette technique est basée sur le séquençage de sept fragments
de gène de ménage choisis en fonction de la bactérie étudiée.
Par exemple, le gènes abcZ (codant une ATP-binding protein),
adk (codant une adénylate kinase), aroE (codant une shikimate
déshydrogénase), fumC (codant une fumarate hydratase classe II),
gdh (codant une glucose-6-phosphate 1-déshydrogénase), pdhC
(codant une pyruvate déshydrogénase) et pgm (codant une phos-
phoglucomutase) pour Neisseria meningitidis. Un site internet
existe qui permet de comparer les différentes séquences avec celles
déjà déposées pour définir le sequence type (ST) et de déposer
ses propres séquences si elles ne correspondent pas à celles qui
existent déjà (www.mlst.net/databases/).
« Multiple locus variable number tandem repeats
analysis »
Cette méthode de typage est basée sur le nombre de courtes
séquences répétées en plusieurs régions du génome. Ces régions
comportant des séquences répétées sont souvent incorrectement
copiées chez les bactéries aboutissant à des séquences plus courtes
ou plus longues comparées à la séquence initiale. La compa-
raison de la taille des fragments amplifiés par PCR peut être
effectuée après migration sur gel d’agarose ou après séquençage.
Cette approche a également été utilisée récemment pour le typage
d’isolats de Yersinia pestis, Chlamydia trachomatis et Mycobacterium
intracellulare [58–60] .
Le typage par MLVA a un pouvoir discriminant supérieur au
typage par MLST ; ce qui peut devenir un inconvénient pour les
bactéries qui ont une évolution très rapide (Streptococcus pneumo-
niae par exemple) car il devient impossible de relier entre elles les
souches dont la divergence n’est pas très récente.
« Multispacer sequence typing »
Cette méthode de typage est basée sur l’étude de plusieurs
régions intergéniques qui sont décrites comme plus variables que
les zones codantes. Plusieurs bactéries ont été typées grâce à cette
approche [61, 62] .
« Clustered regulatory short palindromic repeats »
Ce sont des régions des génomes bactériens caractérisées par
des séries de répétitions directes, courtes et régulièrement espa-
cées par des séquences, généralement uniques, de 20 à 40 paires
de bases appelées spacers. Ces clustered regulatory short palindro-
mic repeats (CRISPR) coderaient pour des mécanismes de défense
contre les bactériophages et les plasmides. Il existe un programme
on line, CRISPER finder (http://crispr.u-psud.fr/Server/), qui per-
met de rechercher ces séquences d’intérêt à partir de la séquence
du génome entier d’une espèce bactérienne par exemple. Cette
recherche permet de dessiner des amorces spécifiques pour typer
les isolats de la même espèce. Des méthodes de typages basées
sur l’étude de ces régions génomiques ont été mises au point
pour les bactéries appartenant au genre Salmonella mais également
pour d’autres genres bactériens [63, 64] . Pour les bactéries du genre
Salmonella, cette approche est très prometteuse car elle est aussi
discriminante que l’électrophorèse en champ pulsé pour définir
les types mais également les sous-types.
« Repetitive sequence-based PCR »
Cette méthode de typage a été décrite par Versalovic et al. [65, 66]
et permet la différenciation des bactéries au niveau de l’espèce,
de la sous-espèce et potentiellement de l’isolat. Elle est basée sur
une amplification par PCR avec des amorces complémentaires
de séquences répétées extragéniques palindromiques, hautement
conservées et présentes en multiples copies dans les génomes
bactériens. De ce fait, les mêmes amorces peuvent être utilisées
pour une variété de bactéries à Gram positif et à Gram néga-
tif. Une électrophorèse est ensuite réalisée sur gel d’agarose. Les
EMC - Maladies infectieuses
Identification des bactéries par biologie moléculaire  8-000-A-10
empreintes obtenues après migration sont analysées grâce à des
algorithmes informatiques qui permettent de clustériser les dif-
férents isolats bactériens étudiés et d’obtenir une représentation
sous forme de dendrogramme. Des systèmes sont commerciali-
sés (DiversiLab® ) pour caractériser 25 genres bactériens (bactéries
des genres Streptococcus, Staphylococcus, Pseudomonas, Escherichia,
etc.). La séparation par électrophorèse s’effectue dans un système
microfluidique ADN LabChip® et les fragments sont détectés dans
le bioanalyseur Agilent 2100. Le logiciel de comparaison est fourni
(DiversiLab® ) ainsi que certaines bibliothèques de profils (Myco-
bactéries, Clostridium difficile, etc.). Cette approche a été utilisée
pour caractériser des isolats bactériens d’origine médicale ou envi-
ronnementale [67–72] .
Électrophorèse en champ pulsé
C’est une technique performante pour typer les isolats bacté-
riens, qui est souvent la technique de référence. Cependant, elle
est lourde à mettre en œuvre et n’est donc pas utilisée en rou-
tine. De plus, il peut être difficile d’avoir une reproductibilité
interlaboratoires. Elle est effective dans les centres nationaux de
référence ou dans des études épidémiologiques destinées à être
publiées [70, 72, 73] .
 Recherche des gènes
de résistances aux antibiotiques
La détection des bactéries résistantes à certains antibiotiques
est un nouveau défi devenu possible grâce aux techniques de bio-
logie moléculaire. De la rapidité avec laquelle est déterminée la
sensibilité d’un isolat bactérien aux antibiotiques dépend souvent
la guérison d’un patient et la prévention de la transmission des
souches résistantes.
« Polymerase chain reaction » en temps réel
De nombreux systèmes ont été proposés. Il est possible par cette
technique de détecter, sur des hémocultures, les souches de Sta-
phylococcus aureus résistantes à la méticilline (SARM) ainsi que
les souches de staphylocoque à coagulase négative méticilline-
résistantes [74] . Pour le test décrit dans cette étude, un couple
d’amorces et une sonde spécifiques du gène mecA (résistance à la
méticilline), un couple d’amorces/sonde femA-SA (identification
de Staphylococcus aureus) et un couple d’amorces/sonde femA-
SSE (identification de Staphylococcus epidermidis) sont utilisés. Les
résultats sont comparés à ceux obtenus avec le BD PhoenixTM
PMIC/ID-63 permettant l’identification et la sensibilité antibio-
tique des différents isolats et sont jugés concordants par les
auteurs. Une autre utilisation de cette technique est la recherche
des souches d’entérocoques résistantes à la vancomycine (surtout
Enterococcus faecium) dans des écouvillonnages rectaux grâce à
un test (XpertTM vanA/vanB). La détection est basée sur l’étude
des gènes vanA et vanB et les résultats sont obtenus en seule-
ment 1 heure comparée aux 48 à 96 heures nécessaires par la
culture qui est la technique de référence. Dans l’étude de Bourdon
et al. [75] , la sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive positive
(VPP) et la valeur prédictive négative (VPN) sont respectivement
100, 85,4, 8,7 et 100 %. Les hypothèses avancées pour expliquer
les faux positifs (surtout pour vanB) sont un manque de sensi-
bilité des amorces et des sondes, une sensibilité insuffisante de
la méthode de référence, la présence de gène van chez des bac-
téries non cultivées. Une réaction de RT-PCR a été utilisée pour
quantifier Helicobacter pylori dans des biopsies gastriques infectées
et pour caractériser quatre single nucleotide polymorphisms (SNP)
dans le gène codant l’ARNr 23S responsables de la résistance à la
clarithromycine [76] . Un système est également disponible pour la
bactérie Streptococcus pneumoniae [77] . La caractérisation de la bacté-
rie est obtenue grâce au gène lytA (gène codant la pneumolysine).
La sensibilité à la pénicilline est corrélée à la présence du type
sauvage du gène pbp2b (gène codant une penicillin-binding-protein
transpeptidase) et la résistance aux macrolides à la présence des
gènes ermB (gène codant une erythromycin ribosomal methylase B)
7
8-000-A-10  Identification des bactéries par biologie moléculaire
et mef (gène codant une membrane-bound efflux protein). Une RT-
PCR multiplex a également été utilisée pour détecter les gènes
codant des sérine-carbapénémases (KPC et OXA-48) chez les bacté-
ries de la famille des Enterobacteriaceae [78] . L’approche multiplex
RT-PCR a été utilisée pour détecter des mutations responsables
des résistances à la rifampicine et l’isoniazide chez Mycobacterium
tuberculosis [79] . Récemment, un test de RT-PCR a été mis au point
pour pouvoir détecter rapidement la présence du gène NDM-1
codant une carbapénémase chez les patients en provenance de
zones d’endémies [80] .
Pyroséquençage
Cette technique peut être utilisée pour rechercher des muta-
tions ponctuelles (SNP) associées à des résistances antibiotiques.
Cette technique a été utilisée pour mettre en évidence la résistance
de souches d’entérocoques au linézolide [81] . Cette résistance est
liée à des mutations qui affectent le domaine peptidyltransférase
du gène codant l’ARNr 23S. Plusieurs copies de ce gène sont pré-
sentes sur le chromosome des entérocoques et une corrélation est
retrouvée entre la concentration minimale inhibitrice pour le liné-
zolide et le nombre de copies présentant un T en position 2576 (ou
lieu d’un G). La résistance d’isolats de Pseudomonas aeruginosa aux
fluoroquinolones est reliée à des SNP dans les gènes gyrA (codant
l’ADN gyrase) et parC (codant la topo-isomérase IV) et dans les
gènes régulant l’efflux, mexR, mexZ et mexOZ, pour la résistance
aux fluoroquinolones et aux aminosides [82] . Le problème de ces
approches est que l’on ne peut détecter que les mutations que l’on
sait associées à certaines résistances. Un résultat négatif peut cor-
respondre à une souche dont le mécanisme de résistance n’est pas
connu.
 Séquençage du génome
bactérien
Les différentes approches permettant la caractérisation d’un
isolat bactérien (identification au niveau de l’espèce, sensibi-
lité aux molécules antibiotiques, détection des déterminants
de virulence, caractérisation et surveillance de la dissémination
des isolats lors d’une épidémie, etc.) pourraient, dans le futur,
se résumer au séquençage du génome des bactéries d’intérêt
puisque toutes les informations y sont inscrites, pour peu que
l’on sache les interpréter [83, 84] . En 1995, le premier génome
bactérien, celui d’Haemophilus influenzae, fut séquencé par la
méthode de Sanger [85] . Dix ans plus tard, en 2005, le séquençage
du génome de Mycoplasma genitalium fut réalisé grâce à un
séquenceur de deuxième génération (454 de Roche) [86] . Depuis,
l’accélération des progrès technologiques a permis d’obtenir
des plateformes de séquençage plus performantes concernant
le débit de séquençage, le temps nécessaire pour séquencer
un génome et le prix de revient du projet. À ce jour, plus
de 6000 projets de séquençage de génomes bactériens ont été
déposés et plus de 2500 génomes ont été complètement séquen-
cés et sont disponibles (http://www.genomesonline.org/cgi-
bin/GOLD/index.cgi).
Les premiers appareils pour le séquençage à haut débit étaient
basés sur la technique de pyroséquençage (454 de Roche). Au fil
des années, la taille des fragments obtenus a été significativement
augmentée de 110 à 500 pb de nos jours et la promesse de 1000 pb
dans le futur. Au-delà de quatre à cinq nucléotides identiques,
le caractère proportionnel du signal est perdu. Ces séquences
homopolymériques représentent la source majeure d’erreurs de
séquençage par cette méthode. Actuellement, la plateforme de
séquençage Illumina® /Solexa® est la plus utilisée. Elle est basée
sur le séquençage par synthèse appliquée. La grande quantité de
données générées par cette méthode est due à la préparation des
fragments. Chaque fragment est isolé sur une plaque de verre puis
amplifié par une réaction de PCR [87, 88] . Elle présente plusieurs
biais notables. Le principal problème de cette technique est la
taille relativement faible des lectures générées, entre 35 et 100 pb.
L’autre biais de cette technique est la diminution de la fiabilité du
8 EMC - Maladies infectieuses
séquençage aux extrémités des lectures. D’autres plateformes de
séquençage basées sur des technologies différentes sont actuelle-
ment disponibles : séquençage par ligation (SOLiDTM ), séquençage
par semi-conducteur (Ion TorrentTM ), SMRT® Analysis (single
molecule real-time analysis), séquençage à l’aide de nanopores
(GeneChip® , NABsys, NobleGen), etc. [89, 90] . Le séquençage des
génomes bactériens commence par la constitution des banques.
En général, on réalise deux banques : shotgun et mate-pair [64, 65] .
La première étape, dans les deux cas, est une fragmentation de
l’ADN par une méthode enzymatique ou physique. Dans le cas
de la banque shotgun, on réalise un séquençage des fragments
d’ADN dans un ordre aléatoire. Une analyse bio-informatique per-
met ensuite de réordonner les lectures par chevauchement des
séquences communes. Mais des problèmes d’échantillonnage des
séquences et la présence de séquences répétées ou de régions dupli-
quées peuvent expliquer qu’il existe des régions du génome pour
lesquelles on ne dispose pas de lectures, même si un taux de cou-
verture convenable du génome a été obtenu (au moins dix fois
la taille du génome). L’assemblage des lectures chevauchantes ne
produit pas une séquence continue mais des blocs de séquences
appelés contigs. La préparation de la banque mate-pair inclut une
étape de circularisation de l’ADN grâce à des adaptateurs rappro-
chant les deux extrémités de l’ADN qui seront séquencées. La
distance d’éloignement des lectures dépend de la taille initiale des
fragments (entre 2 et 20 kb). Cette approche permet de connecter
les contigs entre eux, de les ordonner et de les réorienter à mesure
que la couverture du génome augmente. Ce principe se retrouve
dans les algorithmes dits de scaffolding.
 Conclusion
Les techniques de biologie moléculaire ont permis d’améliorer
considérablement la recherche et l’identification des bactéries
présentes dans des prélèvements biologiques et potentiellement
pathogènes chez l’homme ou l’animal. Des limites sont apparues
au fur et à mesure de leur utilisation. Le gène codant l’ARNr 16S
était le seul gène séquencé au début de l’ère de la biologie molé-
culaire car il était considéré comme l’outil de choix pour obtenir
l’identification des bactéries et sans doute pour des raisons tech-
niques et économiques. On s’est aperçu au fil des années que
son manque de variabilité ne permettait pas l’identification au
niveau de l’espèce dans un nombre de cas non négligeable. Pour
pallier à cet inconvénient, d’autres gènes ont été utilisés ; le
plus souvent, des gènes présents chez toutes les bactéries, appe-
lés gènes de ménage. Ultérieurement, une analyse objective des
résultats a montré que le séquençage d’un seul gène n’était pas
suffisant pour identifier une bactérie et qu’il fallait associer le
séquençage de plusieurs fragments de gènes pour obtenir un
résultat indiscutable. L’avantage des techniques de biologie molé-
culaire par rapport aux techniques biochimiques est qu’il existe
beaucoup plus de gènes qui sont des outils potentiels que de
caractères biochimiques exploitables. La technique de PCR en
temps réel a été un grand progrès dans le domaine du diagnos-
tic car elle est spécifique, sensible, peu contaminante et rapide.
“ Points essentiels
• Les techniques de biologie moléculaire permettent
d’obtenir des informations sur l’identité des bactéries, sur
leur résistance aux agents antibiotiques, sur leurs facteurs
de virulence et d’effectuer du génotypage.
• Les techniques de biologie moléculaire les plus utilisées
en bactériologie de nos jours sont : la PCR, la PCR en temps
réel, le séquençage et l’électrophorèse en champ pulsé.
• Dans un futur proche, ce sera sans doute le séquençage
des génomes bactériens qui sera la base de la bactériologie
moderne.

Actuellement, certaines approches pour rechercher les résistances
antibiotiques sont encore insatisfaisantes mais le séquençage des
génomes entiers permettra de mieux connaître les mécanismes
d’action de ces résistances et donc de mieux cibler les gènes ou
les mutations à rechercher. La technologie évoluant très rapide-
ment à notre époque, nul doute que ces approches moléculaires
ont encore beaucoup d’enseignement à nous apporter, pour peu
que l’imagination humaine sache en tirer partie.
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V. Roux, Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier.

Comité de lutte contre l’infection nosocomiale (CLIN), Hôpital de la Timone, 264, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille cedex 5, France.
Faculté de pharmacie de Marseille, 27, boulevard Jean-Moulin, 13385 Marseille cedex 5, France.
Aix Marseille Université, URMITE, UM63, CNRS 7278, IRD 198, Inserm 1095, Faculté de médecine, Aix-Marseille Université, 27, boulevard Jean-Moulin, 13385
Marseille cedex 5, France.
J.-M. Rolain, Professeur des Universités, praticien hospitalier (jean-marc.rolain@univmed.fr).
Service de microbiologie, Hôpital de la Timone, 264, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille cedex 5, France.
Faculté de pharmacie de Marseille, 27, boulevard Jean-Moulin, 13385 Marseille cedex 5, France.
Aix Marseille Université, URMITE, UM63, CNRS 7278, IRD 198, Inserm 1095, Faculté de médecine, Aix-Marseille Université, 27, boulevard Jean-Moulin, 13385
Marseille cedex 5, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Roux V, Rolain JM. Identification des bactéries par biologie moléculaire. EMC - Maladies infectieuses
2014;11(1):1-11 [Article 8-000-A-10].

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EMC - Maladies infectieuses 11

  8-000-C-10

Classification et modes de transmission

des virus humains
H. Agut, S. Burrel, D. Boutolleau

Les virus sont des entités biologiques originales définies par leur structure et leur mode de réplication à
l’intérieur des cellules hôtes. Le Comité international de taxonomie virale (ICTV) a élaboré une classifica-
tion universelle des virus, fondée sur ces propriétés et définissant des niveaux taxonomiques de hiérarchie
décroissante allant de l’ordre à l’espèce. Cette classification inclut actuellement sept ordres, plus de
100 familles, plus de 300 genres et plusieurs milliers d’espèces de virus différents infectant les animaux,
homme inclus, les plantes et les bactéries. La structure et la stratégie de réplication des différents virus
humains permettent de comprendre en partie leur mode de transmission. Les sources de virus sont dans
ce cas les êtres humains eux-mêmes et certains animaux infectés. La transmission est soit horizontale,
d’un sujet infecté à un sujet non infecté par propagation de particules virales ou de cellules infectées,
soit verticale, des parents aux enfants par le biais d’une infection préalable des cellules germinales. Les
virus pénètrent dans l’organisme par diverses voies, en infectant les muqueuses digestives, respiratoires,
génitales, oculaires et en franchissant la barrière cutanée à travers des brèches accidentelles, ce qui per-
met ainsi leur inoculation directe dans le milieu intérieur. La barrière d’espèce, de définition imprécise,
limite cette transmission mais n’est pas une protection absolue et son franchissement peut conduire à
des émergences virales. La connaissance des voies et des fréquences de transmission est importante pour
définir les mesures de prévention.
© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Taxonomie ; Structure ; Réplication ; Épidémiologie ; Prévention

Plan la biologie. Cette classification s’est fondée initialement sur le

pouvoir pathogène des virus, leur tropisme pour certains organes
■ Introduction 1 et leurs caractéristiques épidémiologiques, puis sur leurs proprié-
■
tés physicochimiques et moléculaires. À cette classification, on a
Structure et réplication des virus 2
associé une nomenclature correspondant aux différents niveaux
Structure virale 2
hiérarchiques du système de taxonomie virale. Ce système permet
Réplication virale intracellulaire 2
d’appréhender de façon unique un virus donné, de l’identifier
Réplication dans l’organisme humain 3
sans ambiguïté que l’approche soit clinique, épidémiologique
■ Classification des virus 3 ou moléculaire, de le nommer en maintenant l’homogénéité
Systèmes de classification virale 3 des connaissances en virologie, et d’intégrer logiquement dans
Taxonomie et nomenclature des virus humains 5 cette classification les nouveaux virus au fur et à mesure de
■ Transmission des virus 6 leur découverte. Si elle valide et impose l’usage de la nomencla-
Sources des virus 6 ture associée, la taxonomie virale n’est pas supposée traduire à
Mode de transmission 7 l’origine l’existence de relations phylogénétiques entre les diffé-
Prévention de la transmission 9 rents taxons, car l’origine commune des virus ne peut être affirmée
■ Conclusion 9 dans l’état actuel des connaissances.
Le mode de transmission des virus est un aspect essentiel
de leur épidémiologie. Interviennent entre autres dans ce pro-
cessus la nature de la source de virus et de la porte d’entrée
 Introduction dans l’organisme humain, le caractère direct ou indirect de la
transmission, l’importance de la charge infectieuse transmise.
Dès l’émergence de la virologie comme discipline autonome, On distingue également les virus à transmission interhumaine
la classification des virus, c’est-à-dire leur regroupement en stricte et ceux qui infectent aussi d’autres animaux. Dans ce
ensembles partageant des propriétés communes et portant le nom deuxième cas, l’existence d’un réservoir animal et la voie par-
générique de taxons, est apparue indispensable mais nécessaire- ticulière de transmission à l’homme, qu’il s’agisse de morsure,
ment distincte de celle en vigueur dans les autres domaines de piqûre par un arthropode, inhalation ou ingestion de déjections

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 13 > n◦ 2 > mai 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(16)73602-7
8-000-C-10  Classification et modes de transmission des virus humains
animales, confèrent des caractères épidémiologiques spécifiques.
À l’extrême, le franchissement de la barrière d’espèce par un virus
ayant jusque-là épargné les êtres humains conduit parfois à une
émergence virale, c’est-à-dire l’installation durable d’une forme
d’infection humaine par ce virus. Dans ce phénomène, inter-
viennent aussi fréquemment des changements plus ou moins
brutaux des paramètres environnementaux.
À l’intérieur d’une famille virale définie au sens taxonomique,
les modes de transmission sont souvent différents. À l’opposé,
des virus ayant un mode de transmission identique tels les arbo-
virus peuvent appartenir à des familles virales différentes. Tant
la taxonomie que le mode de transmission sont dépendants des
propriétés structurales et réplicatives des virus. La connaissance
de ces propriétés est donc indispensable pour comprendre à la
fois la classification et l’épidémiologie des virus humains. Par
définition, sont exclus du présent texte les prions ou agents trans-
missibles non conventionnels responsables d’encéphalopathies
spongiformes, les viroïdes et les acides nucléiques satellites trans-
missibles qui ne sont pas des virus au sens propre.
 Structure et réplication des virus
“ Point fort
Structure et classification des virus
• Les particules virales ou virions ont une structure phy-
sicochimique simple constituée d’un seul type d’acide
nucléique, d’une capside et, pour les virus enveloppés,
d’une enveloppe ; cette structure les distingue de tous les
autres micro-organismes pathogènes et des cellules euca-
ryotes.
• Les virus se multiplient par une réplication des com-
posants à l’identique qui est observée exclusivement à
l’intérieur d’une cellule hôte et est distincte de la repro-
duction par division binaire des autres entités biologiques.
• La structure et les mécanismes moléculaires de répli-
cation des virus sont les fondements de la classification
actuelle des virus et de leur nomenclature.
• Dans la classification établie par le Comité international
de taxonomie virale (ICTV), les différents niveaux hiérar-
chiques de classification virale sont, par ordre décroissant :
les ordres, les familles, les sous-familles, les genres et les
espèces.
• Malgré le fait qu’elle tient peu compte a priori des
propriétés physiopathologiques virales, la classification
des virus est devenue un outil indispensable pour la
compréhension et la prise en charge des infections virales
humaines.
Structure virale
Les particules virales, encore appelées virions, sont de petites
structures biologiques, ayant en général de 20 à 300 nanomètres
de diamètre, leur taille pouvant être exceptionnellement plus
grande et dépasser le micromètre dans le cas de certains méga-
virus. Quelle que soit leur taille, elles ont une structure spécifique
comportant trois éléments caractéristiques : l’acide nucléique, la
capside et l’enveloppe, cette dernière étant présente seulement
pour les virus enveloppés et absente des virus nus.
L’acide nucléique est d’un seul type pour un virus donné, acide
désoxyribonucléique (ADN) ou acide ribonucléique (ARN), ce qui
permet de distinguer deux grands ensembles, les virus à ADN et
ceux à ARN. Cet acide nucléique porte l’information génétique
spécifiquement virale. Cette information est de taille variable
2 EMC - Maladies infectieuses
en fonction de la longueur du génome mais, dans la plupart
des cas, restreinte quand on la compare à celle des génomes
des micro-organismes procaryotes ou eucaryotes. Le génome à
ADN bicaténaire de certains mégavirus peut certes avoir une lon-
gueur dépassant un million de nucléotides mais, là encore, fait
figure d’exception. Les génomes des virus à ADN sont constitués
généralement de deux brins complémentaires, excepté ceux des
Parvoviridae, des Anelloviridae et des Circoviridae qui sont faits d’un
seul brin. Les génomes des virus à ARN sont constitués générale-
ment d’un brin, excepté celui des Reoviridae qui est fait de deux
brins complémentaires. La variabilité génétique des virus à ARN
est, en général, beaucoup plus grande que celle des virus à ADN.
Cette variabilité permet des adaptations multiples mais se révèle
inversement un obstacle pour maintenir la viabilité de longs
génomes continus du fait de l’accumulation possible de muta-
tions létales. Cela expliquerait deux caractéristiques des génomes
à ARN : leur taille restreinte et l’existence de génomes fragmentés
qui permettraient, par complémentation et réassortiment entre
fragments, de contrer l’apparition de mutations létales.
La capside est un ensemble de protéines associées à l’acide
nucléique, l’ensemble constituant la nucléocapside. La capside est
l’assemblage de multiples copies d’un petit nombre de protéines
différentes. Selon l’agencement de ces protéines autour de l’acide
nucléique, on distingue deux types de capside. Dans les capsides
à symétrie hélicoïdale, les protéines engainent l’acide nucléique
enroulé en hélice, l’ensemble ayant une structure tubulaire. Dans
les capsides à symétrie cubique, les protéines forment un polyèdre
régulier, qui a les propriétés de symétrie d’un icosaèdre et contient
en son sein le génome viral. Certaines capsides virales, comme
celle du virus de l’immunodéficience humaine (VIH), ont une
structure complexe qui n’entre dans aucune des deux catégories.
L’enveloppe, dérivée des membranes cellulaires, est constituée
principalement de phospholipides et a un impact notable sur la
transmission des virus. En effet, la structure la plus externe d’une
particule virale, capside ou enveloppe selon le cas, détermine
l’infectiosité et le tropisme cellulaire des virus car elle porte les
molécules permettant la fixation aux récepteurs cellulaires spéci-
fiques. La stabilité de ces structures d’attachement conditionne
donc le succès de l’infection virale qui va suivre. L’enveloppe
des virus enveloppés est fragile car sa nature lipidique la rend
très sensible à l’action de la dessiccation, de la chaleur, des pH
extrêmes et des solvants des lipides tels que les détergents. La cap-
side protéique est beaucoup plus résistante : ainsi les virus nus
exigent pour être inactivés des agents chimiques agressifs tels que
les dérivés chlorés, iodés ou les aldéhydes [1] . Les virus enveloppés
conservent donc mal leur infectiosité dans le milieu extérieur ou
dans des compartiments particulièrement hostiles de l’organisme
tels que le tube digestif. À l’opposé des virus nus, leur transmis-
sion nécessite des contacts interhumains directs ou rapprochés,
survenant dans un délai court. Cette règle générale a cependant
des exceptions. Les Poxviridae et, dans une moindre mesure, les
Hepadnaviridae sont des virus enveloppés plus résistants, vraisem-
blablement du fait d’une structure particulière de leur enveloppe,
de sa richesse en protéines et de ses interactions avec le fluide
biologique environnant.
Réplication virale intracellulaire
Les virus ont impérativement besoin d’infecter une cellule pour
être répliqués [2, 3] . Leur structure rudimentaire ne contient pas de
système de biosynthèse ni de source d’énergie suffisants pour assu-
rer leur réplication de façon autonome. Les virus se multiplient à
partir de leur seul matériel génétique par un processus de répli-
cation et d’autoassemblage, et non pas par croissance et division
binaire comme les bactéries ou les cellules.
Le génome viral, libéré dans la cellule hôte, dirige la fabrica-
tion de protéines virales et sa propre réplication en pratiquant
un détournement des synthèses cellulaires. Les composants
viraux s’associent entre eux par un processus d’autoassemblage.
L’acquisition de l’enveloppe se fait par bourgeonnement de la
nucléocapside à travers une membrane de la cellule. Ce processus
aboutit à la construction et la libération de nouvelles particules
virales en tous points semblables à la particule virale de départ.

Chaque virus a un tropisme particulier pour un type cellu-
laire donné. La cellule cible présente à sa surface un ou plusieurs
récepteurs spécifiques sur lesquels se fixe le virus avant sa péné-
tration dans la cellule. La présence de ce ou ces récepteurs définit
la sensibilité cellulaire à l’infection virale. La présence de cofac-
teurs cellulaires susceptibles d’aider le déroulement du cycle de
fabrication du virus définit la permissivité cellulaire vis-à-vis de
l’infection virale. La transcription des ARN messagers (ARNm)
et la réplication du génome viral mettent souvent en jeu des
enzymes spécifiques qui n’existent pas dans la cellule non infectée
et sont nécessairement codées par ce génome. C’est le cas en par-
ticulier pour les virus à ARN, seuls représentants de la biosphère
ayant cette forme d’acide nucléique pour conserver et transpor-
ter l’information génétique. Les ARN génomiques viraux ont une
polarité positive quand ils portent les mêmes séquences nucléoti-
diques que les ARNm qui en dérivent et peuvent donc en théorie
être immédiatement traduits en protéines par les ribosomes cellu-
laires. Les ARN génomiques viraux sont de polarité négative s’ils
ont des séquences nucléotidiques complémentaires de celles des
ARNm et nécessitent d’être transcrits par une ARN-polymérase
(ou transcriptase) virale pour aboutir à l’expression protéique. Les
virus à ADN, quant à eux, utilisent de façon variable les enzymes
cellulaires. Ces stratégies de transcription et de réplication virales
sont complémentaires des données structurales pour la classifica-
tion des virus.
Réplication dans l’organisme humain
L’organisme humain est un ensemble complexe de tissus diffé-
rents, protégés par l’action du système immunitaire. De multiples
facteurs interviennent donc dans l’évolution de l’infection et dans
la genèse des maladies associées. Cependant, l’infection virale
dans ses grandes lignes se décrit par quelques schémas simples
qui permettent eux aussi de distinguer les différents virus entre
eux [4] .
Après pénétration dans l’organisme, le virus se multiplie près
de la porte d’entrée, dans un site primaire. L’infection peut ne pas
dépasser ce site ou les tissus voisins, et on parle alors d’infection
localisée. Les infections respiratoires par les virus grippaux ou les
rhinovirus en sont de bons exemples. L’infection peut s’étendre
par voie sanguine, lymphatique ou nerveuse, et atteindre un
organe cible à distance du site primaire de multiplication. Il s’agit
alors d’une infection généralisée, illustrée par les exanthèmes
viraux et les hépatites virales où l’organe cible, ici la peau ou
le foie, est atteint après la multiplication virale primaire dans le
tractus digestif ou respiratoire, suivie d’une virémie. Les signes
cliniques résultant par définition de l’atteinte de l’organe cible,
la période d’incubation est ainsi plus longue pour les infections
généralisées que pour les infections localisées. L’excrétion virale
s’effectue à partir du site primaire, puis de l’organe cible. Finale-
ment, l’action du système immunitaire inhibe la multiplication
virale et aboutit à la guérison de l’infection, à moins que des
lésions de l’organe cible n’aient été rapidement létales.
Après la phase aiguë, l’infection virale peut persister sous forme
chronique ou latente. Un des mécanismes invoqués est l’équilibre
entre la production virale induisant l’infection de nouvelles cel-
lules et la destruction par le système immunitaire des cellules
infectées. Un autre mécanisme est la persistance du génome viral
au sein du génome cellulaire avec une expression très faible ou
nulle des gènes viraux. L’intégration par liaison covalente aux
chromosomes cellulaires est réalisée par les Retroviridae pour les-
quels la transcription inverse de l’ARN en ADN et l’intégration
sont des étapes obligées du cycle de multiplication virale. Dans la
majorité des autres cas, il n’y a pas d’intégration vraie mais une
ou plusieurs copies du génome viral persistent de façon indépen-
dante, souvent sous forme épisomale, dans le noyau cellulaire.
Cette forme de persistance survient quasi exclusivement pour
les Herpesviridae, mais il faut noter qu’une intégration chromo-
somique vraie de l’herpèsvirus humain 6 (HHV-6) est observée
chez environ 1 % de la population générale [5] . Quel que soit son
mécanisme, cette persistance du génome viral peut conduire à des
réactivations ultérieures avec expression de l’ensemble des gènes
viraux et production de virus infectieux.
EMC - Maladies infectieuses
Classification et modes de transmission des virus humains  8-000-C-10
 Classification des virus
Systèmes de classification virale
Les propriétés prises en compte pour établir la classification des
virus sont diverses :
• morphologiques : la taille et la forme des particules virales, la
présence d’une enveloppe, la symétrie de la capside ;
• génomiques : la nature de l’acide nucléique viral, sa longueur,
sa séquence nucléotidique, son organisation génétique et son
mode de réplication ;
• physicochimiques : la masse de la particule virale, sa densité, le
coefficient de sédimentation ou la sensibilité à certains agents
inactivateurs ;
• biologiques : le tropisme cellulaire ou tissulaire du virus, son
pouvoir pathogène chez l’homme ou l’animal, son antigéni-
cité ;
• épidémiologiques : la transmission par un vecteur.
Ainsi, la taxonomie tient compte de la variabilité bien connue
des virus en ne faisant pas dépendre leur classification d’un seul
paramètre [6, 7] . S’il n’y a pas a priori de hiérarchie définie dans cet
ensemble de propriétés, l’analyse moléculaire, incluant notam-
ment les comparaisons de séquences nucléotidiques, a supplanté
progressivement les caractéristiques biologiques. Certaines clas-
sifications fondées seulement sur les propriétés biologiques sont
cependant conservées en marge de la taxonomie habituelle pour
leur valeur informative en médecine : par exemple le groupe des
arbovirus qui rassemble les virus de familles distinctes qui sont
transmis par les arthropodes (arthropod-borne virus).
Parmi les différents modes de classification qui ont jalonné
l’histoire de la virologie, deux d’entre eux méritent d’être décrits
plus précisément parce qu’ils sont complémentaires et toujours
utilisés actuellement.
La classification élaborée en 1971 par Baltimore est fondée sur la
nature moléculaire du génome viral et les mécanismes conduisant
à la transcription des ARNm viraux [8] . Sept classes, désignées par
des nombres romains, sont définies d’après la nature et le nombre
de brins de l’acide nucléique du virus, son caractère éventuelle-
ment segmenté, sa polarité dans le cas des virus à ARN et son
association à une transcriptase inverse (Fig. 1).
À peu près simultanément, l’ICTV a mis en œuvre et déve-
loppé un mode de classification plus ambitieux qui s’applique à
l’ensemble des virus des bactéries, des plantes et des animaux [9] .
L’ICTV publie régulièrement des mises à jour de cette classification
qui est devenue la référence en taxonomie virale. Elle se fonde sur
plusieurs niveaux de taxons classés selon une hiérarchie décrois-
sante : l’ordre, la famille, la sous-famille, le genre et l’espèce. Ces
niveaux permettent de regrouper des virus à partir de propriétés
qui leur sont communes et les distinguent spécifiquement d’autres
groupes de virus occupant un niveau hiérarchique équivalent.
Jusqu’à un certain degré, ces regroupements reflètent une relation
phylogénétique entre les virus concernés, relation qui est plus ou
moins proche en fonction de la position hiérarchique des taxons
tels qu’ils sont définis. Cependant, la construction d’un arbre phy-
logénétique unique de l’ensemble du monde viral paraît infondée
dans l’état actuel des connaissances [9] .
Les ordres sont désignés par le suffixe « -virales ». Sept ordres
seulement sont reconnus actuellement : chacun d’entre eux
regroupe plusieurs familles virales mais l’ensemble ne concerne
que 26 familles virales, soit une minorité d’entre elles. Ces ordres
sont les Caudavirales et les Ligamenvirales regroupant des virus des
bactéries et des archéobactéries, les Tymovirales regroupant des
virus des plantes, les Herpesvirales regroupant tous les herpèsvi-
rus du monde animal, les Nidovirales regroupant en particulier
les coronavirus et les artérivirus, les Mononegavirales regroupant
en particulier les bornavirus, les filovirus, les rhabdovirus et les
paramyxovirus, et les Picornavirales regroupant en particulier les
picornavirus.
Les familles virales sont désignées par le suffixe « -viridae » et
leur nombre dépasse 100 actuellement. Parmi elles, on peut citer
comme exemples les Herpesviridae, les Alloherpesviridae et les Mala-
coherpesviridae qui correspondent respectivement aux herpèsvirus
des oiseaux et mammifères (dont les hommes), à ceux des amphi-
biens et des poissons, et à ceux des mollusques. Les sous-familles,
3
8-000-C-10  Classification et modes de transmission des virus humains

Acide Symétrie Présence Structure génome Classification Exemple de

nucléique capside enveloppe (enzyme associée) Baltimore famille

Oui
Complexe Bicaténaire linéaire I Poxviridae

ADN Bicaténaire linéaire I Herpesviridae

Oui

Bicaténaire circulaire
VII Hepadnaviridae
(transcriptase inverse)

Cubique Bicaténaire linéaire I Adenoviridae

Bicaténaire circulaire I Papillomaviridae

Non
Monocaténaire circulaire II Circoviridae

Monocaténaire linéaire II Parvoviridae

Monocaténaire polarité + IV Coronaviridae

Oui
Monocaténaire polarité – V Paramyxoviridae

Hélicoïdale Monocaténaire polarité

V Orthomyxoviridae
– segmenté

Monocaténaire
IV Virgaviridae
ARN Non polarité +

Oui Monocaténaire
IV Flaviviridae
polarité +
Cubique
Bicaténaire segmenté III Reoviviridae

Non Monocaténaire
IV Picornaviridae
polarité +

Oui Monocaténaire polarité +

Complexe VI Retroviridae
(transcriptase inverse)
Figure 1. Organisation schématique de la classification des virus. La figure présente les principaux caractères structuraux et fonctionnels pris en compte
par la taxonomie virale, avec des exemples de familles virales définies selon la classification du Comité international de taxonomie virale (ICTV) et leur position
dans la classification de Baltimore.

désignées par le suffixe « -virinae », correspondent à un niveau
de classification inconstant, situé entre la famille et le genre, tel
que celui des sous-familles Alphaherpesvirinae, Betaherpesvirinae et
Gammaherpesvirinae au sein de la famille des Herpesviridae.
Les genres, désignés par le suffixe « -virus », constituent des sous-
ensembles à l’intérieur d’une famille et éventuellement d’une
sous-famille : par exemple les genres Enterovirus, Aphtovirus, Pare-
chovirus et Hepatovirus au sein de la famille des Picornaviridae. On
compte actuellement plus de 300 genres différents.
Les espèces virales constituent le niveau le plus bas de la clas-
sification de l’ICTV. Bien qu’il ait fait l’objet d’une réflexion
approfondie au sein de l’ICTV et qu’il ait des corollaires intui-
tifs dans les autres classifications du monde vivant, le concept
d’espèce virale reste assez flou et changeant [10–12] . Ainsi, depuis
2013, une espèce est définie comme un groupe monophylé-
tique de virus dont les propriétés peuvent être distinguées de
celles des autres espèces par de multiples critères [9] . Une espèce
virale n’apparaît donc pas comme une catégorie universelle défi-
nissable par un ou plusieurs caractères nécessaires et suffisants,
comme le sont les genres et les familles. L’espèce est désignée
par le nom courant du virus qui trouve son origine dans une
des multiples propriétés du virus concerné : maladie associée
(virus de la rougeole), signes cliniques exprimés en langue locale
(virus chikungunya), lieu géographique (virus West Nile), notion
d’appartenance à une famille virale et chronologie de sa décou-
verte (HHV-6). Le nom courant en langue anglaise, écrit en
caractères italiques et avec une majuscule au premier mot (Measles
virus pour le virus de la rougeole) est maintenant proposé comme
le nom international officiel d’une espèce virale [10] .
L’espèce peut être divisée en types, sous-types, variants et
souches sur des critères antigéniques et/ou génétiques de plus
en plus fins, avec une classification qui, à ce niveau, ne dépend
plus de l’ICTV mais de groupes de spécialistes internationaux.
Classiquement, les sérums de sujets infectés convalescents ou
d’animaux immunisés permettaient de distinguer les sérotypes
au sein d’une même espèce virale, par exemple les types 1 et 2 du
virus herpes simplex. Le degré d’homologie des séquences nucléoti-
diques des génomes viraux assure actuellement la même fonction
et on parle alors de génotypes au lieu de sérotypes, par exemple
pour les papillomavirus humains. Au sein d’une espèce ou d’un
type, des distinctions plus subtiles en sous-types et variants sont
possibles en utilisant des sérums immuns obtenus après adsorp-
tion croisée des anticorps ou surtout des anticorps monoclonaux
de spécificité très étroite.
Une souche correspond à une préparation homogène de virus,
obtenue après amplification par culture d’un clone viral au

4 EMC - Maladies infectieuses

 Classification et modes de transmission des virus humains  8-000-C-10

Tableau 1.
Les principales familles de virus humains à acide désoxyribonucléique.
Famille Sous-famille Genre Exemple d’espèce Enveloppe
(nom courant du virus)
Adenoviridae ND Mastadenovirus Adénovirus –
Herpesviridae Alphaherpesvirinae Simplexvirus Herpes simplex virus +
Varicellovirus Varicelle-zona +
Betaherpesvirinae Cytomegalovirus Cytomégalovirus +
Roseolovirus Herpèsvirus humain 6 +
Gammaherpesvirinae Lymphocryptovirus Virus Epstein-Barr +
Rhadinovirus Herpèsvirus humain 8 +
Polyomaviridae ND Polyomavirus Virus JC –
Papillomaviridae ND Alphapapillomavirus Papillomavirus humain 16 –
Betapapillomavirus Papillomavirus humain 5 –
Parvoviridae Parvovirinae Erythroparvovirus Virus B19 –
Dependoparvovirus Virus adénovirus-associé 2 –
Poxviridae Chordopoxvirinae Orthopoxvirus Vaccine +
Parapoxvirus Virus de l’Orf +
Molluscipoxvirus Virus du molluscum contagiosum +
Hepadnaviridae ND Orthohepadnavirus Virus de l’hépatite B +
Anelloviridae ND Alphatorquevirus TTV –

TTV : Torque teno virus ; ND : non décrite ; + : présence ; – : absence

laboratoire. La notion d’isolat est différente car un isolat, obtenu
lors du processus d’isolement par la mise en culture d’un échan-
tillon biologique infecté, est parfois hétérogène du fait de la
présence de plusieurs clones viraux distincts présents dans le
même échantillon. La purification de l’isolat avec amplification
d’un des clones viraux au laboratoire conduit effectivement à
une souche. Le développement de l’amplification génique (poly-
merase chain reaction [PCR]) et du séquençage en profondeur à
haut débit a permis la caractérisation de nombreux virus non
cultivables. Le concept d’une population virale définie seulement
par sa séquence nucléotidique sans qu’il y ait eu obtention d’un
isolat ou d’une souche en culture mériterait probablement une
dénomination spécifique.
Taxonomie et nomenclature
des virus humains
Les principales familles virales contenant des virus humains
sont citées dans les Tableaux 1 et 2. Malgré l’aspect arbitraire de
certains choix initiaux et les changements introduits du fait des
progrès technologiques, la taxonomie des virus humains sous sa
forme actuelle paraît solide. Dans de nombreux cas, elle a anticipé
l’évolution des connaissances et les données de biologie molécu-
laire ont pleinement confirmé la pertinence de la discrimination
fondée initialement sur les données morphologiques et biochi-
miques. La stabilité de la taxonomie virale n’est cependant pas
absolue et des aménagements sont effectués au fur et à mesure
que certains virus sont découverts ou mieux caractérisés. Ainsi, le
genre Flavivirus, dont le prototype est le virus de la fièvre jaune, a
quitté, il y a plusieurs années, la famille Togaviridae pour donner
naissance à la famille Flaviviridae. À sa suite, le genre Pestivirus,
qui ne contient actuellement que des virus animaux et qui était
classé dans les Togaviridae, a été aussi classé dans les Flaviviridae.
Le virus de l’hépatite C, identifié en 1989, a été inclus dans cette
famille mais s’est révélé différent des virus des genres Pestivirus et
Flavivirus, et est ainsi devenu le virus prototype du genre Hepaci-
virus.
L’utilité de la taxonomie virale pour la classification de virus
nouvellement découverts est bien réelle. La méthode de clas-
sification, quelles que soient les propriétés virales prises en
considération, doit respecter la hiérarchie des niveaux taxono-
miques : on définit ainsi séquentiellement la famille, le genre et
l’espèce en veillant bien à utiliser comme bases de comparaison
des niveaux équivalents. La découverte de virus originaux, ne pou-
vant s’intégrer dans aucune famille existante, a conduit à créer
de nouvelles familles telles que celle des Hepadnaviridae pour le
virus de l’hépatite B ou celle des Anelloviridae pour le Torque teno
virus (TTV). Pour les virus identifiés très récemment, on ne dispose
souvent pas de données suffisantes pour effectuer complètement
leur classification dans une famille, un genre ou une espèce. Ces
virus sont répertoriés mais restent en attente de classement défi-
nitif jusqu’à nouvel ordre. Ainsi, le virus de l’hépatite delta est
en attente de création d’une famille qui puisse l’accueillir depuis
plusieurs années. Pour faciliter la désignation des virus de connais-
sance récente, on tend à leur donner un nom courant fondé sur le
numéro d’ordre de découverte sans préjuger de la classification
précise qui va être ultérieurement adoptée. Ainsi, les herpèsvi-
rus humains, découverts en 1986, 1990 et 1994, ont été appelés
HHV-6, HHV-7 et HHV-8 respectivement. Cependant, les noms
provisoires ne sont dorénavant acceptés que s’ils s’inscrivent déjà
dans le schéma taxonomique décrit plus haut et ont été approuvés
par l’ICTV.
Accolée au système de taxonomie, la nomenclature des virus est
en théorie bien définie. En ce qui concerne l’ordre, la famille et le
genre, la première lettre est à écrire en majuscule et le nom dans
son entier en italiques. Cette pratique est souvent peu commode,
surtout si on doit décliner le nom d’une espèce virale en précisant
à la fois la famille, la sous-famille et le genre. En usage courant,
on tend à simplifier les dénominations et à parler de la famille
des flavivirus plutôt que des Flaviviridae. Cependant, parler des
flavivirus sans plus de précision introduit une ambiguïté entre la
famille, un genre ou un groupe de virus appartenant à un de ces
genres. Ce type d’usage ambigu est donc à proscrire. Selon les
récentes recommandations de l’ICTV, les noms officiels d’espèce
sont les noms en langue anglaise écrits en italique et avec une
majuscule à la première lettre du premier mot. Les autres mots du
nom n’ont une majuscule que s’ils sont des noms propres ou des
parties de noms propres. On écrit ainsi : Measles virus, Human her-
pesvirus 6, Rift Valley fever virus. Ce mode d’écriture s’applique aux
espèces considérées comme des entités abstraites mais non aux
populations virales de cette espèce que l’on continue à désigner
dans la langue locale, sans majuscule (sauf pour les noms propres)
et en caractères romains. Pour reprendre l’exemple précédent,
on écrit en anglais Measles virus, Human herpesvirus 6, Rift Valley
fever virus et, en français, « virus de la rougeole », « herpèsvirus
humain 6 », « virus de la fièvre de la vallée du Rift » pour par-
ler des virus qui infectent un individu donné ou sont manipulés
dans un contexte expérimental précis. Les noms courants de virus
en anglais ont été ainsi promus de fait au rang de dénominations
officielles internationales. Une dénomination latine à deux mots,
plus consensuelle de prime abord, avait été antérieurement propo-
sée avec, par exemple, les termes Herpesvirus hominis et Herpesvirus
varicellae pour désigner respectivement les virus herpes simplex et

EMC - Maladies infectieuses 5

8-000-C-10  Classification et modes de transmission des virus humains

Tableau 2.
Les principales familles de virus humains à acide ribonucléique.
Famille Sous-famille Genre Exemple d’espèce (nom courant du virus) Enveloppe
Picornaviridae ND Enterovirus Rhinovirus –
Hepatovirus Virus de l’hépatite A –
Parechovirus Parechovirus humain –
Caliciviridae ND Norovirus Virus Norwalk –
Sapovirus Virus Sapporo –
Astroviridae ND Mamastrovirus Astrovirus humain –
Coronaviridae Coronavirinae Alphacoronavirus Coronavirus humain 229E +
Flaviviridae ND Flavivirus Virus de la fièvre jaune +
Hepacivirus Virus de l’hépatite C +
Togaviridae ND Alphavirus Virus Chikungunya +
Rubivirus Virus de la rubéole +
Rhabdoviridae ND Vesiculovirus Virus de la stomatite vésiculeuse +
Lyssavirus Virus de la rage +
Paramyxoviridae Paramyxovirinae Respirovirus Virus para-influenza +
Morbillivirus Virus de la rougeole +
Rubulavirus Virus des oreillons +
Henipavirus Virus Hendra +
Pneumovirinae Pneumovirus Virus respiratoire syncytial +
Metapneumovirus Métapneumovirus humain +
Filoviridae ND Marburgvirus Virus Marburg +
Ebolavirus Virus Ebola Zaïre +
Bornaviridae ND Bornavirus Virus de la maladie de Borna +
Orthomyxoviridae ND Influenzavirus A Virus de la grippe A +
Influenzavirus B Virus de la grippe B +
Influenzavirus C Virus de la grippe C +
Bunyaviridae ND Orthobunyavirus Virus Bunyamwera +
Hantavirus Virus Hantaan +
Nairovirus Virus de la fièvre hémorragique Congo Crimée +
Phlebovirus Virus de la fièvre de la vallée du Rift +
Arenaviridae ND Mammarenavirus Virus Lassa +
Reoviridae Sedoreovirinae Rotavirus Rotavirus humain –
Spinareovirinae Coltivirus Virus de la fièvre à tique du Colorado –
Retroviridae Orthoretrovirinae Deltaretrovirus HTLV de type 1 +
Lentivirus Virus de l’immunodéficience humaine de type 1 +
Hepeviridae ND Orthohepevirus Virus de l’hépatite E –
ND ND Deltavirus Virus de l’hépatite delta +

HTLV : human T-lymphotropic virus ; ND : non décrite ; + : présence ; – : absence.

le virus de la varicelle et du zona. Elle n’a finalement pas été rete-
nue, en partie du fait des difficultés à définir les espèces virales,
en particulier en virologie des plantes. Avec la consolidation de
la taxonomie virale, de nouvelles propositions de dénominations
latines ont été faites mais sans succès auprès de l’ICTV [13] .
Les difficultés dans la désignation des espèces virales se pro-
longent dans l’utilisation de leurs noms abrégés. Il semble excessif
d’avoir des abréviations propres à chaque langue car les acronymes
contribuent peu à la défense et à la promotion d’une langue natio-
nale mais, en revanche, rendent les données confuses s’ils sont
mal utilisés. Ainsi, pour les virologues français, l’usage conjoint
de HIV et VIH, de HBV et VHB, de Epstein-Barr virus (EBV) et virus
d’Epstein-Barr (VEB) n’est pas toujours facile à gérer. Le succès des
sigles en langue française est d’ailleurs variable en fonction des
virus : grand pour VIH (qui a été reconnu comme sigle interna-
tional) vis-à-vis de HIV, modeste pour VEB vis-à-vis de EBV, nul
pour virus T-lymphotropique humain (VLTH) vis-à-vis de human
T-lymphotropic virus (HTLV). L’usage généralisé des abréviations
dérivées du nom courant en anglais, si elles étaient unanimement
reconnues, pourrait simplifier, une fois n’est pas coutume, nos
moyens d’expression.
 Transmission des virus
Sources des virus
Les virus ont absolument besoin d’un hôte cellulaire pour leur
réplication et la structure des particules virales libres est défini-
tivement fixée, sans aucune possibilité d’engendrer des formes
transmissibles de haute résistance telles que les spores bacté-
riennes ou fongiques. Les virus sont ainsi transmis soit en tant
que particules virales libres, soit en tant que virus intracellulaires
en cycle réplicatif ou en état de latence. Dans les deux cas, après
leur libération par la personne infectée, leur survie dans le milieu
extérieur est conditionnée par la fragilité plus ou moins grande
des particules virales et des cellules infectées et elle est toujours
limitée. La transmission d’un virus met donc en jeu de façon rap-
prochée dans le temps et dans l’espace un organisme infecté et
un organisme réceptif. Le premier est qualifié de réservoir quand
l’infection s’y développe de façon asymptomatique.
Pour les virus humains, la source de virus est le plus souvent un
être humain infecté. Tous les sujets infectés, symptomatiques ou
asymptomatiques, infectés de façon aiguë ou chronique, peuvent
transmettre les virus dans la mesure où des particules virales ou
des cellules infectées sont présents en quantité suffisante dans
leurs sécrétions. Les sujets porteurs asymptomatiques ou en phase
d’incubation constituent le danger le plus important car non iden-
tifié sur le plan clinique. Les collectivités humaines à haute densité
de personnes sont un milieu particulièrement propice pour la pro-
pagation des infections virales. Ainsi, le personnel de santé peut
être un maillon de la chaine épidémique, en particulier pour les
infections transmises par voie respiratoire ou digestive [14] . Cepen-
dant, la présence de virions ou de cellules infectées dans un
produit biologique d’origine humaine ne signifie pas forcément
que l’infection virale puisse être transmise par un échantillon de
ce produit. D’autres facteurs tels que la charge virale, la présence
de facteurs inhibiteurs ou, au contraire, favorisants dans le milieu

6 EMC - Maladies infectieuses


“ Point fort
Transmission des virus
• Les virus sont transmis sous la forme de particules virales
douées de pouvoir infectieux et de cellules infectées conte-
nant des virus en phase de réplication ou en situation de
latence.
• La structure des particules virales est un facteur essen-
tiel de leur capacité de transmission, la majorité des virus
enveloppés étant plus fragiles dans le milieu extérieur que
les virus nus.
• Un autre facteur essentiel pour comprendre
l’épidémiologie des infections virales humaines est la
distinction entre les virus infectant exclusivement les êtres
humains et ceux infectant aussi d’autres animaux.
• La seule présence d’un virus dans un produit biologique
ne suffit pas à affirmer sa transmissibilité ; celle-ci n’est
démontrée que par des études épidémiologiques.
• Un même virus peut être transmis par plusieurs voies
différentes.
• Les actes médicaux et les séjours hospitaliers sont des
sources possibles et fréquentes de transmission virale, ce
qui souligne la nécessité de la prévention par les mesures
d’hygiène, la reconnaissance des personnes à risque, la
vaccination et la chimiothérapie antivirales quand elles
sont disponibles.
biologique concerné, la susceptibilité génétique et la protection
immunitaire du receveur sont susceptibles de moduler la trans-
missibilité du virus. En fin de compte, cette transmissibilité n’est
démontrée formellement que par des études épidémiologiques.
La source de virus peut aussi être un animal infecté. La transmis-
sion à l’homme survient directement, par exemple par morsure,
indirectement au contact de déjections contaminées, ou par le
biais d’un vecteur arthropode qui sert de relais actif entre l’animal
et l’homme, le virus se répliquant aussi à l’intérieur du vecteur.
Cette transmission de l’animal à l’homme est bien connue pour
des virus comme les virus de la rage, de la grippe, de la fièvre jaune.
La multiplication anormale de vecteurs ou la mise en contact
accidentelle d’hommes et d’animaux occupant des niches éco-
logiques différentes aboutit parfois à l’émergence de nouvelles
formes d’infections virales associées au franchissement de la bar-
rière d’espèce. Cela a été observé récemment pour des virus des
familles Hantaviridae, Orthomyxoviridae, Paramyxoviridae, Filoviri-
dae, Coronaviridae. Des bouleversements écologiques dus à des
événements naturels ou à des activités humaines (modification
des cours d’eau, colonisation des zones forestières, élevage inten-
sif) sont susceptibles d’amplifier encore ces processus. L’infection
virale peut s’arrêter lors du premier passage chez l’homme, l’être
humain se comportant comme un cul-de-sac sur le plan épidé-
mique, ou au contraire continuer à se propager par transmission
interhumaine avec une possible adaptation du virus. Beaucoup
d’arguments permettent actuellement de conclure que l’épidémie
due au VIH trouve son origine dans la transmission à l’homme
de virus simiens [15] . La pratique des xénogreffes pourrait faire
craindre le franchissement de la barrière d’espèce par d’autres
virus animaux, par exemple des rétrovirus ou des herpèsvirus,
dans des conditions particulièrement défavorables pour le sujet
greffé : implantation directe de l’organe contaminé dans le milieu
intérieur, traitement immunosuppresseur associé [16–18] .
Mode de transmission
Un même virus peut être transmis par diverses voies. Cette
transmission, quand elle est horizontale, c’est-à-dire entre deux
individus distincts, se fait essentiellement par voie percutanée ou à
EMC - Maladies infectieuses
Classification et modes de transmission des virus humains  8-000-C-10
travers une muqueuse. La transmission verticale, c’est-à-dire d’un
parent à son enfant avant la naissance, se fait par voie transplacen-
taire, génitale ascendante ou plus rarement lors de la fécondation
du fait de l’infection des cellules germinales. Cette transmission
est quantifiable et modélisable [19] . Des études épidémiologiques
bien conduites permettent en particulier de déterminer le taux
basal de reproduction de l’infection, exprimé de façon abrégée par
l’acronyme R0 . Cette valeur correspond au nombre moyen de nou-
veaux cas d’infection issus de la transmission virale à partir d’un
individu contagieux unique, au sein d’une population totalement
sensible à cette infection. À partir de ces mesures, des modèles
mathématiques peuvent être développés pour mieux comprendre
le déroulement des épidémies virales, anticiper leur évolution et
évaluer l’impact potentiel des mesures de prévention.
Plusieurs modes de transmission sont schématiquement recon-
nus en fonction de la porte d’entrée dans l’organisme humain
(Tableau 3).
La peau intacte est un obstacle absolu pour la pénétration des
virus dans l’organisme mais la plus minime lésion de la bar-
rière cutanée peut servir de porte d’entrée : ce sont ces petites
lésions qui sont à l’origine de l’infection par les papillomavirus
humains responsables des verrues. À l’opposé, le contact avec
une muqueuse reste le mode d’entrée privilégié des virus dans
l’organisme humain. Les muqueuses de la bouche et du pharynx,
des tractus respiratoire, digestif et génital sont particulièrement
exposées tout comme la conjonctive de l’œil. Les altérations
préalables de ces muqueuses, d’origine mécanique, toxique ou
infectieuse, favorisent d’une façon générale la transmission virale.
Les cellules locales constituent le plus souvent le site de multipli-
cation primaire du virus.
L’effraction de la barrière cutanée ou d’une muqueuse livre
directement accès au compartiment systémique. Cette effraction
peut être accidentelle, provoquée par une morsure, une blessure
par un objet tranchant ou piquant, une piqûre de moustique ou de
tique, ou intervenir lors d’un acte médical. La transmission lors de
l’administration de produits sanguins et lors d’une greffe d’organe
en est un cas particulier aggravé souvent par l’importance de la
charge virale et la fragilité des défenses du sujet receveur.
Au cours d’une grossesse, la transmission de la mère à son
fœtus par voie transplacentaire ou par infection ascendante du
liquide amniotique survient préférentiellement lors d’une primo-
infection, la propagation du virus dans l’organisme étant facilitée
par l’absence d’immunité maternelle préexistante. Cette infection
congénitale est à distinguer des infections périnatales au cours des-
quelles le virus est transmis à l’enfant par des échanges sanguins,
des contacts entre muqueuses ou des effractions cutanées dans la
période qui entoure l’accouchement. L’allaitement maternel est
une autre cause de transmission virale dans la période postnatale
immédiate. La transmission verticale du virus, à partir du sperme
paternel, a été également évoquée, notamment dans le cadre du
développement de la procréation médicale assistée [20] .
À la diversité des portes d’entrée dans l’organisme, s’ajoute la
diversité des tissus, cellules et fluides biologiques qui véhiculent
l’infection virale d’un individu à un autre. Leur nature condi-
tionne en grande partie le risque de transmission et les modalités
de survenue des épidémies.
La transmission par voie respiratoire se fait classiquement soit
par des aérosols, soit par des microgouttelettes constitués des
sécrétions respiratoires émises par la personne infectée. La diffé-
rence entre ces deux produits biologiques infectieux tient à la taille
des particules vectrices de l’infection qui conditionne leur capa-
cité de dissémination spatiale autour de la personne émettrice,
les aérosols étant constitués de particules plus petites diffusant
sur une plus longue distance. Ainsi, les virus de la varicelle et de
la rougeole, transportés préférentiellement par des aérosols, sont
considérés comme très facilement transmissibles, avec des valeurs
de R0 dépassant 10. Ils constituent de très bons exemples de virus
enveloppés fragiles mais très contagieux, à l’origine d’infections
communautaires à développement rapide. La période de conta-
giosité maximale commence à la fin de la période d’incubation
et est le plus souvent reconnue seulement a posteriori ; elle ne se
prolonge que quelques jours après le début des signes cliniques. Il
faut noter que le virus respiratoire syncytial, archétype des virus à
7
8-000-C-10  Classification et modes de transmission des virus humains

Tableau 3.
Modes de transmission de certains virus humains.
Contact avec muqueuse Effraction cutanée ou muqueuse
Virus Respiratoire Oro-pharyngée et Génitale Oculaire Blesssure, Vecteur Sang Greffe Maternofœtale
gastro-intestinale piqûre arthropode
Adénovirus + + – + – – – – –
Virus herpes simplex – + + + – – – – +
Varicelle-zona + (+) – + – – - - +
Cytomégalovirus – + + – – – + + +
Herpèsvirus humain 6 – + – – – – – + +
Virus Epstein-Barr – + (+) – – – + + –
Papillomavirus humain – + + – + – – – –
Parvovirus B19 + – – – – – + – +
Vaccine – – – + + - – – –
Virus de l’hépatite B – + + – + – + + +
Poliovirus – + – – – – – – –
Virus de l’hépatite A – + – – – – (+) – –
Rhinovirus humain + – – – – – – – –
Norovirus humain – + – – – – – – –
Astrovirus humain – + – – – – – – –
Coronavirus humain + (+) – – – – – – –
Virus de la fièvre jaune – – – – - + – – –
Virus de la dengue – – – – – + – – –
Virus de l’hépatite C – – (+) – + – + + –
Virus de la rubéole + – – - – – – – +
Virus de la rage – – – + + – – + –
Virus para-influenza + – – - – – – – –
Virus de la rougeole + – – – – - – – –
Virus des oreillons + – – – - – – – –
Virus respiratoire syncytial + + – – – – – – –
Virus Ebola – + + (+) + – + – –
Virus de la grippe A + – – – – – - – –
Virus Hantaan + – – – – – – – –
Virus de la fièvre de la vallée du Rift – – – - – + – – –
Virus Lassa – + + + + – + – –
Reovirus humain + + – - – – – – –
Rotavirus humain – + – - – – – – –
Virus de la fièvre à tique du Colorado – – – - – + – – –
HTLV – + + – – – + + –
Virus de l’immunodéficience humaine – – + + + – + + +
Virus de l’hépatite delta – – – – + – + – –

HTLV : human T-lymphotropic virus ; + : mode de transmission établi ; – : mode de transmission non décrit.

transmission aérienne, est aussi transmis par les mains ou les vête-
ments, le virus varicelle-zona par contact avec les lésions cutanées.
La transmission par voie digestive, qualifiée de fécale-orale,
concerne des virus nus résistants, aptes à conserver longtemps leur
infectiosité aussi bien dans le tube digestif, compartiment hostile
de l’organisme, que dans le milieu extérieur. Certains de ces virus
sont des agents de gastro-entérites, tels que les rotavirus, les astro-
virus et les norovirus. D’autres infectent le tube digestif de façon
asymptomatique et ne donnent des signes cliniques que quand ils
ont atteint leur organe cible : le foie pour le virus de l’hépatite A,
le système nerveux central pour les poliovirus. L’excrétion fécale
de tous ces virus est en général prolongée, pouvant dépasser la
période de symptomatologie clinique.
La transmission par contact avec les muqueuses concerne à la
fois des virus enveloppés et des virus nus. Ces derniers, du fait de
leur meilleure résistance dans le milieu extérieur, sont plus aptes
à provoquer des transmissions en série, à l’origine d’épidémies.
Ainsi, la transmission iatrogène de virus agents de conjoncti-
vites se fait plus facilement pour les adénovirus, virus nus, que
pour les virus herpes simplex, virus enveloppés. Cependant, le titre
infectieux élevé de certains virus enveloppés dans les sécrétions
biologiques explique en partie leur caractère très contagieux mal-
gré leur apparente fragilité : c’est le cas du cytomégalovirus présent
dans les urines des jeunes enfants infectés, des virus Lassa et
Ebola, agents de fièvres hémorragiques, présents dans les urines
et le sang des sujets atteints. La transmission par voie sexuelle
implique les différents virus qui peuvent être présents dans les
lésions ou les sécrétions génitales (Tableau 3). La transmission des
virus par le sang ou d’autres tissus apparaît comme un des soucis
majeurs de santé publique des dernières décennies. Elle concerne
des domaines très divers : blessures accidentelles du personnel soi-
gnant, toxicomanie par voie intraveineuse, examens médicaux
invasifs, transfusion des produits sanguins labiles, administra-
tion de médicaments dérivés du sang, transplantation d’organes,
implantation de biomatériaux. Elle implique des virus hautement
pathogènes, parmi lesquels le VIH et les virus des hépatites B et C
qui restent les plus redoutés. Les titres infectieux dans le sang
ou les tissus, la localisation intra- ou extracellulaire du virus, sa
résistance dans le sang induisent des caractéristiques épidémio-
logiques propres. Le virus de l’hépatite B, relativement résistant
et présent à très haut titre dans le plasma, présente un risque
beaucoup plus élevé que le HTLV, présent uniquement dans les
cellules sanguines et ayant un niveau de réplication plus modeste.
On évoque volontiers la transmission « sous le toit » du virus de

8 EMC - Maladies infectieuses


l’hépatite B, pour décrire sa propension à être transmis du sujet
infecté à son entourage proche par le biais de minimes contami-
nations sanguines. À l’opposé, la virémie du virus de l’hépatite A,
qui précède l’apparition des signes cliniques, est de courte durée
et le risque de transmission sanguine de ce virus, même s’il existe,
est très réduit. La transmission à partir du tissu nerveux, incluant
l’œil, a été décrite pour le virus de la rage transmis lors de greffes
de cornée [21] .
Prévention de la transmission
L’hygiène reste un des moyens les plus efficaces de la lutte
contre la transmission des virus. Toutes les stratégies utilisées
contre les infections par d’autres agents que les virus ont leur uti-
lité et ont contribué à définir des précautions dites « standard » lors
de la manipulation de produits biologiques ou lors de l’exposition
accidentelle à ceux-ci. Parmi ces recommandations, il faut citer
l’hygiène des mains, l’utilisation préférentielle de matériel médi-
cal à usage unique, les circuits adaptés d’élimination des déchets,
la désinfection des surfaces de travail. Les mesures d’isolement ont
une portée plus limitée du fait que la période de contagiosité com-
mence souvent avant le début des signes cliniques. Ces mesures
d’isolement sont indispensables pour les cas de fièvre hémorra-
gique et très souhaitables pour les viroses très contagieuses par
voie respiratoire telles que la rougeole ou la varicelle, notamment
dans les communautés d’enfants.
Les vaccins sont un mode de protection individuel très effi-
cace et contribuent à réduire la dissémination virale en réduisant
le nombre des individus sensibles à l’infection au sein d’une
population. L’administration d’immunoglobulines polyvalentes
ou spécifiques est un substitut provisoire de la vaccination et
n’a pas son efficacité de prévention au niveau collectif. Le trai-
tement par des antiviraux spécifiques peut être donné à titre
prophylactique après exposition avérée à un virus pathogène afin
de prévenir la primo-infection et donc le risque de transmission
ultérieure. Ce traitement est donné à titre curatif devant une infec-
tion diagnostiquée active et limite ainsi le risque de transmission
virale, à court terme en diminuant la charge virale et à plus long
terme en induisant la guérison de l’infection.
Pour les virus à transmission parentérale, le criblage des don-
neurs de sang et d’organes est effectué en vue d’exclure du
don les sujets à risque. Ce crible comporte systématiquement
actuellement la recherche des infections par le VIH, les virus de
l’hépatite B et C, le virus HTLV. La déleucocytation des produits
sanguins labiles constitue une mesure de prévention particulière-
ment efficace contre la transmission des virus intraleucocytaires,
au premier rang desquels le cytomégalovirus et le HTLV. En ce
qui concerne le risque de développer une primo-infection sévère
à cytomégalovirus chez des receveurs qui ne sont pas infectés
par ce virus, les donneurs d’organe sont spécifiquement testés
pour l’existence d’une infection à cytomégalovirus dans le but
de définir au mieux les mesures de prévention : choix du gref-
fon en fonction du statut du receveur, indication d’un traitement
antiviral prophylactique.
 Conclusion
La connaissance de la classification des virus et de leur mode
de transmission est indispensable pour comprendre, traiter et
prévenir les infections virales humaines. La classification virale
universelle proposée par l’ICTV, quasiment la seule utilisée actuel-
lement, est fondée avant tout sur des critères biochimiques. À
ce titre, elle conserve un caractère quelque peu arbitraire. Elle
ne tient pas compte non plus de l’histoire évolutive des virus,
encore très obscure mais englobant d’intenses transferts géné-
tiques entre les différentes espèces virales aussi bien qu’entre
elles et leurs hôtes cellulaires, ce qui rend encore plus complexes
les études phylogénétiques virales [6] . Cette histoire évolutive
permettrait d’imaginer d’autres systèmes de classification, fon-
dés prioritairement sur d’autres critères que les homologies de
séquence nucléotidique, tels que les similitudes morphologiques
des capsides ou les stratégies de réplication des génomes viraux.
Cependant, confrontée aux données épidémiologiques et médi-
EMC - Maladies infectieuses
Classification et modes de transmission des virus humains  8-000-C-10
cales, la classification virale actuelle a confirmé sa validité et son
utilité comme trait d’union entre l’infectiologie clinique et l’étude
biologique approfondie des virus.
“ Points essentiels
• Les virus sont des entités biologiques ayant une struc-
ture simple et un mode de réplication spécifique qui les
distinguent de tous les autres micro-organismes.
• Ils bénéficient d’une classification et d’une nomencla-
ture originale qui définissent des ordres, des familles, des
sous-familles, des genres et des espèces virales.
• Leur mode de transmission est en partie influencé
par leurs propriétés structurales mais aussi par d’autres
paramètres que permettent d’identifier les études épidé-
miologiques.
• La transmission des virus peut être prévenue par des
procédures spécifiques.
Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en
relation avec cet article.
 Références
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Pour en savoir plus
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King AM, Adams MJ, Carstens EB, Lefkowitz EJ. Virus taxonomy – Ninth
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Pasquier C, Bertagnoli S, Dunia D, Izopet J. Virologie humaine et zoonoses.
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Saïb A. Panorama de la virologie. Paris: Belin; 2013.
Knipe DM, Howley PM. Fields Virology. Philadelphia: Wolters Klu-
wer/Lippincott Williams & Wilkins; 2013.

H. Agut, Professeur des Universités, praticien hospitalier (henri.agut@aphp.fr).

S. Burrel, Maître de Conférences des Universités, praticien hospitalier.
D. Boutolleau, Maître de Conférences des Universités, praticien hospitalier.
Service de virologie, AP–HP, Hôpitaux universitaires La Pitié Salpêtrière-Charles Foix, 83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France.
Équipe 1 PVI, UMRS CR7, Centre d’immunologie et des maladies infectieuses (CIMI) Paris, Université Pierre-et-Marie-Curie, Sorbonne Universités, 91, boulevard
de l’Hôpital, 75013 Paris, France.
Inserm, CIMI-Paris U1135, Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Agut H, Burrel S, Boutolleau D. Classification et modes de transmission des virus humains. EMC - Maladies
infectieuses 2016;13(2):1-10 [Article 8-000-C-10].

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10 EMC - Maladies infectieuses

  8-000-D-10

Classification et mode de transmission

des parasites
H. Yera, P. Poirier, J. Dupouy-Camet

Est parasite tout organisme qui se développe aux dépens d’un être vivant pendant toute – ou une partie
de – son existence. Le mode de vie parasitaire est très répandu et est observé aussi bien chez les végé-
taux que chez les animaux. Les parasites, eux-mêmes, appartiennent soit au monde des champignons (le
parasitisme par des champignons n’est pas évoqué ici), soit au monde animal (protozoaires, vers, arthro-
podes). Les modes de transmission des parasites sont très variés : voie orale, pénétration transcutanée, voie
sexuelle, voie transplacentaire, voie transfusionnelle, etc. Un certain nombre de parasitoses (paludisme)
sont des fléaux à l’échelon planétaire et l’augmentation des causes d’immunodépression s’accompagne
d’une augmentation inéluctable de parasitoses opportunistes dont le traitement et le diagnostic sont
délicats. Les voyages et les échanges commerciaux internationaux, la réintroduction d’espèces animales
et de nouvelles habitudes de consommation entraînent une modification de l’épidémiologie de certaines
parasitoses. Un éventuel réchauffement planétaire s’accompagnerait d’une extension de l’aire de répar-
tition de certains parasites et vecteurs, pour l’instant cantonnés aux zones tropicales. Les parasitoses
restent donc toujours un défi pour la santé de l’homme au XXIe siècle.
© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Parasites ; Parasitoses ; Classification ; Transmission

Plan  Introduction
■ Introduction 1 Plus d’une centaine de parasites sont susceptibles de parasi-
■ Mode de vie à succès, fruit d’une longue adaptation 2
ter l’homme mais seuls une trentaine représentent un important
Rencontre de l’hôte et entrée du parasite 2
problème de santé publique [1, 2] . Un certain nombre de parasi-
Sortie de l’hôte 3
toses sont des fléaux à l’échelon planétaire et, en particulier,
Échappement à la réaction de l’hôte 3
sous les tropiques (le paludisme tue chaque année environ
660 000 personnes, principalement en Afrique). La pathologie
■ Importance des maladies parasitaires 3 parasitaire est également un souci pour des pays de climat plus
Zones tropicales 3 tempéré tels que la France, non seulement en raison d’une
Pays développés 3 pathologie parasitaire d’importation mais aussi en raison de para-
Regain des parasitoses liées à l’immunodépression 4 sitoses autochtones : toxoplasmose de la femme enceinte (200 à
Parasitoses émergentes 4 300 cas de toxoplasmose congénitale par an), épidémies de tri-
Parasitoses : source d’une mortalité et d’une morbidité importantes 4 chinellose liées à la consommation de viande de cheval ou de
■ Classification des parasites 4 sanglier (plus de 2500 cas depuis 1975), rares mais redoutables cas
Classification zoologique 4 d’échinococcoses alvéolaires dans l’est de la France, retour de la
Localisations très variables chez l’hôte 5 diphyllobothriose sur les bords du lac Léman ou après consom-
■ Modalités de transmission variées 5 mation de saumon sauvage importé, etc. En outre, l’épidémie du
Contamination par voie orale 5 syndrome de l’immunodéficience acquise (sida) des années 1980-
Contamination par pénétration transcutanée 5 1990 et la multiplication des causes d’immunodépression (greffes,
Transmission par voie sexuelle 9 chimiothérapies, etc.) ont donné un regain d’actualité aux para-
Transmission par voie transfusionnelle ou lors de greffes 9 sitoses puisque la toxoplasmose arrivait, avant l’avènement des
Autres modes de contamination 9 trithérapies antirétrovirales efficaces, au deuxième rang des infec-
tions opportunistes chez ces patients. Néanmoins, certaines
■ Pathogénie des parasites 9
parasitoses reculent : un programme d’éradication de la dracun-
Pathogénie variable selon l’hôte ou le parasite 10
culose a fait passer la prévalence de cette maladie de 3 millions
Pathogénie différente chez les protozoaires et les helminthes 10
de sujets infestés dans les années 1980 à quelques centaines de
Lésions tissulaires de mécanismes divers 10
milliers actuellement.
■ Quand penser à une affection parasitaire ? 10 Des parasites connus chez l’animal se sont révélés être de
Symptômes évocateurs au retour d’un séjour tropical 11 redoutables pathogènes chez l’immunodéprimé (cryptosporidies).
Chez un sujet n’ayant jamais quitté la France métropolitaine 11 Un nouveau protozoaire intestinal a été décrit en 1990 : Cyclo-
Diagnostic spécialisé 11 spora cayetanensis et certaines espèces ont été réidentifiées grâce
■ Conclusion 11 aux outils de biologie moléculaire : Entamoeba dispar (amibe
non pathogène morphologiquement identique à Entamoeba

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 12 > n◦ 3 > août 2015
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(15)64835-9
8-000-D-10  Classification et mode de transmission des parasites
histolytica) est maintenant reconnue, 70 ans après sa description
par Émile Brumpt [3] , Plasmodium knowlesi, longtemps confondu
avec P. malariae en Asie du Sud-Est, est maintenant reconnu
comme cinquième Plasmodium humain.
Un éventuel réchauffement planétaire s’accompagnerait d’une
extension de l’aire de répartition de certains parasites et vecteurs,
pour l’instant cantonnés aux zones tropicales.
 Mode de vie à succès, fruit d’une
longue adaptation
Tout être vivant a besoin, pour sa croissance et pour assurer sa
descendance, d’un biotope favorable apportant des nutriments
en quantité suffisante. Dans le milieu extérieur, les éléments
nutritifs ne sont pas toujours disponibles en abondance et les bio-
topes peuvent être parfois peu accueillants (prédateurs, etc.). Les
organismes parasitaires trouvent chez leur(s) hôte(s) une source
de nutriments quasi inépuisable et un biotope particulièrement
stable. Une longue et remarquable adaptation des parasites à
leur(s) hôte(s) leur a permis de faire face à différentes contraintes :
rencontrer son hôte, éviter la réaction de celui-ci, établir avec lui
une interaction durable, en sortir et en trouver un autre [4–6] . Ces
différents événements conditionnent la réalisation du cycle du
parasite (Fig. 1).
2 EMC - Maladies infectieuses
Figure 1. Les parasites peuvent accomplir leur cycle
chez un seul hôte (exemple : oxyure) ou chez deux ou
plusieurs hôtes (exemple : le ténia du bœuf dont l’hôte
définitif est l’homme et l’hôte intermédiaire le bovin).
Rencontre de l’hôte et entrée du parasite
La rencontre avec un nouvel hôte est parfois une étape difficile
et l’entrée du parasite dans cet hôte se fait le plus souvent par voie
orale ou transcutanée (active ou par piqûre d’arthropode).
Le cycle peut être simple (cycle « monoxène ») : le parasite est
à l’état adulte et se reproduit chez son hôte qui est appelé hôte
« définitif ». Il peut être très complexe (cycle « hétéroxène ») : le
parasite doit impérativement poursuivre son développement chez
d’autres hôtes (hôtes « intermédiaires ») appartenant à des classes
zoologiques très variées (mammifères, arthropodes, mollusques,
insectes, poissons, etc.). Par exemple, les embryons de Diphyllobo-
thrium, parasite du tube digestif des mammifères (dont l’homme),
doivent évoluer chez un crustacé microscopique et un ou plusieurs
poissons avant de pouvoir infecter à nouveau un homme.
Certains parasites ont très peu d’exigences de spécificité et se
développent aux dépens d’un grand nombre d’hôtes mammifères
(parasites « euryxènes » tels que Toxoplasma, Trichinella, etc.). À
l’inverse, beaucoup de parasites ne peuvent se développer qu’aux
dépens d’une seule espèce hôte dont la rencontre peut être très
aléatoire (parasites « sténoxènes »).
Ces aléas d’une rencontre hypothétique entre le parasite et
ses hôtes sont compensés par une prolifération considérable de
certains stades parasitaires (le Diphyllobothrium émet un million
d’œufs par jour) et par une grande résistance du parasite sous
forme d’œufs, d’embryophores, d’oocystes ou de kystes dans
le milieu extérieur (les œufs d’ascaris survivent des années, les

Tableau 1.
Importance des principales parasitoses [13, 14] .
Sujets infectés
Paludisme 135–287 millions
Trypanosomose américaine 10 millions
Leishmaniose 12 millions
Trypanosomose africaine 0,05–0,07 million
Amibiase 1,5 million
Ascaridiose 1,5 milliard
Ankylostomose 1,3 milliard
Onchocercose 18 millions
Filarioses lymphatiques 120 millions
Distomatoses 40 millions
Schistosomose 207 millions
Cysticercose 40 millions
Échinococcose ? 1 million
AVCI : année de vie corrigée de l’incapacité. Elle exprime le nombre d’années passées avec le handicap de la maladie considérée.
oocystes de cryptosporidies et les kystes d’Acanthamoeba résistent
à la chloration des eaux). Le parasite peut également se multiplier
chez un éventuel hôte intermédiaire. Par exemple, un seul œuf
de ténia échinocoque ingéré par un mouton se transforme en un
kyste hydatique contenant des dizaines de milliers de protosco-
lex capables de donner chacun un ténia adulte chez un chien. De
même, un seul miracidium de bilharzie pénétrant chez un mol-
lusque compatible donne des centaines de cercaires par jour qui
s’échappent du mollusque pendant plusieurs semaines. Ces phé-
nomènes de multiplication sexuée ou asexuée (polyembryonie)
permettent une grande dispersion du parasite, facilitant sa trans-
mission. La circulation du parasite d’un hôte à l’autre peut être
favorisée par l’effet pathogène du parasite chez son hôte (Trichi-
nella provoque une atteinte musculaire du rongeur dont la force
musculaire diminuée l’empêche d’échapper à son prédateur). Le
dioxyde de carbone et certains dérivés aminés éliminés par les
pores des mammifères attirent efficacement les vecteurs hémato-
phages.
Ces différents exemples montrent que beaucoup de parasites
ne sont pas uniquement spécifiques de l’homme (tels Plasmodium
falciparum ou Enterobius vermicularis) mais communs à l’homme et
à d’autres animaux sauvages ou domestiques (Toxoplasma gondii,
Schistosoma japonicum, Trichinella, etc.) ; on parle alors de zoonoses
parasitaires [7–9] .
Sortie de l’hôte
Les modes de sortie des parasites de leur hôte sont très varia-
bles : l’issue des parasites intestinaux et génito-urinaires la plus
fréquente se fait par les excréments (œufs d’ascaris, de schisto-
somes, etc.). Celle de parasites pulmonaires se fait par les crachats
(œufs de Paragonimus). Pour les parasites du sang, il y a inter-
vention d’un vecteur hématophage (anophèle pour Plasmodium,
phlébotome pour Leishmania, etc.). La sortie des parasites de tissus
profonds nécessite l’intervention d’un prédateur (ingestion par
un homme de larves cysticerques de ténia contenues dans de la
viande de porc ou de bœuf, etc.). Enfin, certains ectoparasites (sar-
copte, poux, etc.) se transmettent par contact interhumain direct
ou via des linges contaminés.
Claude Combes a parfaitement résumé les facteurs condition-
nant la circulation d’un parasite entre ses différents hôtes en
définissant deux filtres : le filtre de rencontre et le filtre de com-
patibilité. La stratégie du parasite est d’ouvrir ces filtres (par sa
virulence, par sa dispersion, etc.) ; la stratégie de l’hôte est de les
fermer (par sa réponse immune et par son comportement) [4] .
Échappement à la réaction de l’hôte
Les parasites ont développé de nombreuses stratégies adapta-
tives permettant d’échapper à la réaction immunitaire de l’hôte
ou de la moduler [10–12] : séparation anatomique par une structure
EMC - Maladies infectieuses
Classification et mode de transmission des parasites  8-000-D-10
Morbidité en AVCI Mortalité/an
44 millions 0,43–0,79 million
430 000 10 000
2 millions 50 000
1,7 million 48 000
? 70 000
1 60 000
1,1 million 60 000
0,4 million ?
5,9 millions ?
? ?
1,7 million 15 000
? ?
?
antigéniquement amorphe mais perméable aux nutriments
(membrane anhiste du kyste hydatique, capsule de la fibre
musculaire parasitée par Trichinella, etc.), cuticule épaisse des vers,
résistance à l’action cytotoxique du complément, inhibition de
la fusion des lysosomes par le parasite intracellulaire T. gondii,
synthèse de protéases par les vers et certains protozoaires intes-
tinaux détruisant les anticorps, acquisition d’antigènes d’hôtes
(substances de groupes sanguins à la surface des schistosomes,
etc.), immunodépression (sécrétion de lymphocytotoxines par
Trichinella, etc.), antigènes de surface spécifiques de stades para-
sitaires, variation antigénique (variation des antigènes de surface
de Trypanosoma gambiense), etc.
 Importance des maladies
parasitaires
Zones tropicales
Les maladies parasitaires sont à l’échelon mondial un impor-
tant problème de santé publique (Tableau 1). Plus d’un tiers de
l’humanité est soumis au risque, tout particulièrement dans les
zones intertropicales [15] . Les maladies parasitaires y sévissent sous
le mode endémique ; leur prévalence est parfois très élevée et bien
souvent plusieurs parasitoses sont associées (polyparasitisme). De
nombreuses parasitoses sont favorisées par un mode de vie tra-
ditionnel mais aussi par le sous-développement, par l’absence
d’assainissement, par l’utilisation d’engrais humains et par la pro-
lifération de vecteurs. De fait, une large utilisation d’eau potable,
de latrines, un traitement adéquat des eaux usées et une amélio-
ration du niveau d’éducation s’accompagnent inéluctablement
d’une disparition de beaucoup de ces parasitoses. Dans le cas
du paludisme, le renforcement de la prévention et des mesures
de lutte (distribution des tests de diagnostic rapide et des traite-
ments) ont permis de faire baisser les taux de mortalité de plus
de 25 % à l’échelle mondiale depuis l’an 2000 et de 33 % dans la
région africaine selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS).
Cependant, malgré la mise en œuvre de moyens considérables, la
lutte contre les maladies parasitaires transmises par des vecteurs
s’est révélée très décevante car ceux-ci ont développé des résis-
tances aux insecticides habituels et les territoires à contrôler sont
immenses (Afrique intertropicale).
Pays développés
Malgré des progrès d’hygiène, les maladies parasitaires
s’observent toujours dans les pays développés mais plutôt sous
le mode sporadique ou épidémique. Ces affections sont liées à
la multiplication des voyages touristiques ou professionnels dans
des zones tropicales (parfois dans des conditions précaires), à
l’origine d’une pathologie parasitaire d’importation (par exemple,
3
8-000-D-10  Classification et mode de transmission des parasites
on estime à 3510 cas le nombre de paludismes d’importations en
France en 2012). Elles sont également liées :
• à une modification des habitudes alimentaires faisant préférer
des aliments carnés peu cuits et sources de téniasis, de trichi-
nellose ou d’anisakidose, etc. ;
• à la vie en collectivité (épidémies de giardioses dans les crèches,
etc.) ;
• à l’utilisation sans hygiène correcte de lentilles cornéennes
(kératites amibiennes à Acanthamoeba) ;
• à des accidents au niveau du réseau de distribution d’eaux
publiques (épidémie de gastroentérite à Cryptosporidium parvum
en 2001 à Dracy-le-Fort en France) ;
• à la multiplication des causes d’immunodépresssion (augmen-
tation des cas de leishmaniose viscérale chez l’adulte dans le
Midi de la France).
Regain des parasitoses liées
à l’immunodépression
Le développement mondial de l’épidémie d’infection par le
virus de l’immunodéficience humaine et des techniques médi-
cales de plus en plus sophistiquées (greffes d’organes, de moelle,
de cellules, etc.) s’est accompagné d’une recrudescence de para-
sitoses déjà connues et de la découverte d’autres dont le rôle
pathogène était inconnu chez l’homme ; on parle alors de para-
sites opportunistes. Des toxoplasmoses cérébrales ou disséminées
sont observées chez des malades sidéens ou greffés de moelle, de
cœur et de foie. De même, des parasitoses intestinales en général
spontanément curables sont peu sensibles au traitement chez des
malades immunodéprimés : isosporose, cryptosporidiose, etc. De
plus, des parasites habituellement non invasifs ont été identifiés
dans les prélèvements profonds de patients immunodéprimés :
Trichomonas observés dans des lavages bronchoalvéolaires, etc.
Les deux âges extrêmes de la vie sont également des facteurs
d’immunodépression, sources de parasitoses (leishmaniose viscé-
rale et cryptosporidiose).
Parasitoses émergentes
De nombreux facteurs peuvent expliquer l’émergence ou la
réémergence des parasitoses. Le réchauffement climatique peut
augmenter l’aire de répartition du paludisme (les conséquences
climatiques d’El Niño en 1997 se sont traduites par des épidé-
mies de paludisme sur les montagnes d’Afrique de l’Est) et il peut
favoriser localement le cycle du parasite en Europe du Sud (un
cas autochtone de paludisme à Plasmodium vivax a été déclaré
en Corse en août 2006). Les modifications climatiques pourraient
également favoriser l’extension de la zone d’endémie de leishma-
niose en France vers le nord du pays (en 2007, un cas possible
de leishmaniose humaine acquise dans le Jura a été recensé). La
guerre et les troubles sociaux expliquent l’explosion de la trypano-
somose en Afrique centrale et les foyers résiduels de dracunculose
au Soudan. La construction de barrages et de canaux d’irrigation
a des conséquences sur l’incidence du paludisme, des schistoso-
moses ou de l’onchocercose dans les pays tropicaux.
Le développement des zones boisées en Europe, la multiplica-
tion des chevreuils peuvent expliquer la prolifération des tiques
vectrices de la maladie de Lyme. L’adaptation récente des animaux
sauvages à un environnement urbain fait craindre l’extension de
l’aire de répartition de l’échinococcose alvéolaire en Europe dans
les régions où les densités de population de renards périurbains et
urbains sont élevées, d’autant plus que le chien et le chat peuvent
être impliqués dans un cycle synanthropique.
La multiplication considérable des transports aériens, la mon-
dialisation des échanges commerciaux peuvent favoriser le
transport de parasites d’une zone géographique à l’autre : palu-
disme des aéroports, importation en France de viandes d’ours
canadiens parasitées par Trichinella, commercialisation de sau-
mons du Pacifique parasités par des larves de Diphyllobotrium,
importation aux États-Unis de framboises guatémaltèques ou de
salades mexicaines contaminées par des Cyclospora, etc.
Le développement de méthodes sensibles de diagnostic bio-
logique a permis d’identifier des parasites, considérés comme
4 EMC - Maladies infectieuses
non ou peu pathogènes, comme responsables d’infections : Dien-
tamoeba fragilis est maintenant suspecté d’être responsable de
diarrhée chronique et peut-être de colite. Les techniques de diag-
nostic moléculaire ont également permis de montrer que la
prévalence de Blastocystis spp. était sous-estimée et que sa préva-
lence chez les patients souffrant du syndrome de l’intestin irritable
était jusqu’à deux fois supérieure à celle de sujets sains.
Parasitoses : source d’une mortalité
et d’une morbidité importantes
Les maladies parasitaires peuvent être mortelles : le palu-
disme est la troisième cause mondiale de mortalité par maladies
infectieuses. Cette mortalité par paludisme est particulièrement
marquée chez les enfants de moins de 5 ans. La trypanosomose
africaine, la leishmaniose viscérale ou la toxoplasmose dissémi-
née, non traitées, sont inéluctablement fatales.
D’autres affections parasitaires, non constamment mortelles,
sont néanmoins une source de morbidité très importante et
contribuent ainsi au sous-développement. Le paysan africain
atteint de dracunculose, le plus souvent à la saison des pluies, ne
peut cultiver son champ (cette parasitose est en voie d’éradication
à la suite d’un programme adéquat initié par l’OMS) ; diverses
études ont montré que certaines parasitoses intestinales retar-
daient le développement intellectuel ; quelle sera la force de
travail d’un homme anémié par la présence de plusieurs milliers
d’ankylostomes ? De nombreuses zones fertiles ou utilisables pour
l’élevage sont inhabitées en raison de l’onchocercose ou de la try-
panosomose. D’autres exemples de morbidités liées aux parasites
sont donnés dans le Tableau 2.
Enfin, le coût des parasitoses n’est pas négligeable : par exemple,
le dépistage sérologique de la toxoplasmose chez les femmes
enceintes en France coûtait aux alentours de 43 millions d’euros
en 2008 [16] , les 154 à 289 millions de cas annuels de paludisme
enregistrés en 2010 (données de l’OMS, 2013) sont une perte
importante en termes de temps de travail puisqu’on estime qu’un
accès palustre fait perdre deux à six jours de travail (données de
l’OMS, 1999).
 Classification des parasites
Classification zoologique
Les parasites appartiennent à des groupes zoologiques très variés
détaillés dans les Tableaux 3 et 4 [1, 15, 17] . C’est ainsi que l’on trouve,
parmi ces parasites, tous eucaryotes, des organismes unicellulaires,
de quelques micromètres, relativement simples (protozoaires)
mais également des organismes multicellulaires (helminthes,
arthropodes) très complexes, à sexes séparés, disposant de sys-
tèmes digestifs, reproducteurs et nerveux sophistiqués [2, 6, 18] . Ils
sont parfois de très grande taille (plusieurs mètres pour les ténias).
Les protozoaires sont des parasites des muqueuses, surtout intes-
tinales (amibes, flagellés, coccidies), ou du sang et du système
monocytes-macrophages (hématozoaires, trypanosomes, leish-
manies, toxoplasme, theileria).
Deux grandes catégories d’helminthes sont des parasites de
l’homme : les vers ronds ou némathelminthes (par exemple
l’ascaris, l’oxyure, les filaires, etc.), les vers plats ou plathel-
minthes. Parmi les plathelminthes, on distingue les cestodes
(ténias) et les trématodes (douves, schistosomes, etc.).
Les arthropodes, parfois parasites directement responsables de
troubles (sarcopte de la gale, poux et morpion), interviennent
aussi souvent comme vecteurs dans la transmission des parasitoses
(Tableau 4) ou de maladies bactériennes ou virales [19, 20] .
Habituellement, les protozoaires se trouvent dans l’hôte para-
sité sous deux formes : une forme mobile appelée forme végétative
ou trophozoïte et une forme de résistance (inconstante) appelée
kyste, destinée à sortir de l’hôte. Les helminthes parasites évo-
luent entre différents stades : le stade d’œuf, le stade larvaire et
le stade adulte sexué. Une sexualité est décrite aussi chez certains
protozoaires (Plasmodium, toxoplasme, cryptosporidies, etc.). La
reproduction sexuée ainsi que le parasite sous sa forme adulte sont
présents chez l’hôte « définitif ».

Tableau 2.
Morbidité liée aux parasites.
Fœtopathies
Maladies transfusionnelles
Malnutrition, diarrhée chronique
Diminution du développement intellectuel
Anémies
Cancérisation vessie, voies biliaires
Délabrements cutanéomuqueux du visage
Incapacités temporaires de travail
Cardiopathies chroniques
Troubles de la vue et cécités
Manifestations comitiales, épilepsie
Manifestations hépatiques
Insuffisances rénales
Stérilité
Coma, défaillance multiviscérale
Maladies post-transplantatoires
La classification zoologique des parasites a été considérable-
ment modifiée ces dernières années grâce à l’utilisation des
méthodes d’analyse génotypique : de l’étude des isoenzymes à
l’étude de l’ADN (acide désoxyribonucléique) par des techniques
de digestion enzymatique, d’amplification et de séquençage [17] .
Quelques « parasites » ont été reclassés dans le règne des cham-
pignons (Pneumocystis et très récemment les microsporidies),
l’analyse de l’ADN ribosomal nucléaire et des gènes de tubuline les
rapprochant de ces derniers. Certains parasites tel que D. fragilis
ont changé de classe ; longtemps considéré comme une amibe, ce
protozoaire s’avère être un flagellé. Blastocystis spp. a quant à lui
été reclassé dans le phylum hétéroclite des straménopiles. De nou-
velles espèces ont pu être identifiées au sein de genres (Trichinella,
Echinococcus, Cryptosporidium), alors qu’elles sont morphologique-
ment indiscernables. Ainsi, les souches précédemment identifiées
Echinococcus granulosus appartiennent à plusieurs espèces ou géno-
types dont l’espèce E. granulosus sensu stricto (génotype G1) est
prédominante dans le Bassin méditerranéen. Dans certains cas, la
composition du genre a été redéfinie (Leishmania, Trypanosoma,
etc.).
Localisations très variables chez l’hôte
En pathologie humaine, un grand nombre d’organes et de tissus
peuvent être parasités, soit par un ou des adultes, soit par une ou
des formes larvaires. On distingue ainsi trois grandes catégories de
parasites : les ectoparasites, les mésoparasites et les endoparasites.
Les ectoparasites parasitent la peau ou les phanères et sont en
général peu pathogènes, bien qu’ils puissent parfois transmettre
des affections bactériennes graves (la peste, le typhus, etc.). Les
mésoparasites vivent au contact des muqueuses et, en particulier,
de la muqueuse intestinale, l’intestin étant certainement le site
où l’on trouve le plus d’espèces parasites, mais aussi la muqueuse
gingivale (Entamoeba gingivalis, Trichomonas tenax), les muqueuses
génitales (Trichomonas vaginalis), etc. Les endoparasites vivent au
sein des tissus ou dans les vaisseaux et sont, a priori, plus patho-
gènes que les autres bien que certains mésoparasites puissent
passer au cours de leur cycle par des phases d’endoparasitisme
(E. histolytica, ascaris, ankylostomes, anguillule). Le Tableau 5
détaille les différents parasites susceptibles d’être retrouvés dans
le tube digestif ou dans différents organes [2, 15] .
 Modalités de transmission
variées
Les modes de contamination sont variés (Tableau 6) et leur
connaissance précise permet d’éviter de contracter un certain
nombre de parasitoses [21] .
EMC - Maladies infectieuses
Classification et mode de transmission des parasites  8-000-D-10
Toxoplasmose
Paludisme, trypanosomose américaine
Helminthiases et protozooses intestinales
Helminthiases intestinales
Paludisme, ankylostomose
Schistosomose, opisthorchiose
Leishmaniose
Dracunculose
Trypanosomose américaine
Toxoplasmose, onchocercose, toxocarose, acanthamoebose
Cysticercose
Amibiase, schistosomoses, opisthorchiose, échinococcoses
Schistosomoses
Schistosomoses
Paludisme à Plasmodium falciparum grave
Toxoplasmose, paludisme, leishmaniose, acanthamoebose, balamuthiase
Contamination par voie orale
L’homme peut se contaminer par des aliments (eau, crudités,
etc.) souillés par des déjections humaines ou animales contenant
des œufs ou des kystes, ou des oocystes de parasites. Un lavage
soigneux des aliments et une désinfection de l’eau (chimique
ou physique par ébullition ou filtration) permettent d’éviter la
plupart de ces parasitoses. Dans certains cas, il peut s’agir de végé-
taux aquatiques (cresson, châtaignes d’eau, etc.) sur lesquels se
sont enkystés des métacercaires de Fasciola hepatica ou de Fas-
ciolopsis buski, ou encore de l’ingestion accidentelle de Cyclops,
petits crustacés microscopiques vivant dans l’eau et hôtes inter-
médiaires de Dracunculus medinensis, agent de la filariose de
Médine. La consommation de jus de palme, de fruits, souillés par
des déjections de réduves, est source de cas de trypanosomose
américaine.
Un autre mode de contamination par voie orale est l’ingestion
de chair animale mal cuite pour des raisons de traditions culi-
naires ou par goût personnel. Les régions du monde où la
viande est consommée peu cuite ont une incidence importante
de la toxoplasmose, de la trichinellose et du téniasis ; c’est le
cas de la France, de certains pays d’Europe mais aussi de pays
latino-américains (Mexique, etc.) ou asiatiques (Laos, etc.). La
consommation de chair de poisson crue est la cause d’une haute
prévalence de l’opisthorchiose en Asie du Sud-Est et est à l’origine
de l’augmentation des cas d’anisakidose rapportés en Europe ou de
diphyllobothriose observés en Europe et en Amérique. La consom-
mation de mollusques crus provoque l’angiostrongylose nerveuse
en Extrême-Orient et en Océanie.
D’autres modes de contamination par voie orale sont plus anec-
dotiques et sont dus à l’ingestion accidentelle d’insectes parasités
tels que des fourmis (Dicrocoelium dendriticum), des puces de chat
ou de chien (Dipylidium caninum). La contamination peut être
liée à un mode de vie particulier : consommation de larves de
coléoptères (Acanthocéphales) ou de crabes d’eau douce crus au
Cameroun pour augmenter la fertilité et source de paragonimose ;
baby-sitting des enfants par les chiens au Turkana (Kenya) et trans-
mission de l’échinococcose hydatique, etc.
Enfin, une auto-infestation est possible pour des parasites
tels que l’anguillule, Hymenolepis nana, Capillaria philippinensis
ou l’oxyure, mais probablement aussi pour Giardia intestinalis
et E. histolytica. Dans ces cas, le traitement doit être prolongé
ou répété. Un sujet hébergeant Taenia solium est susceptible de
s’autocontaminer avec des embryophores pouvant provoquer une
cysticercose.
Contamination par pénétration transcutanée
C’est un mode très fréquent de contamination, soit par ino-
culation passive du parasite par un vecteur hématophage, soit
5
8-000-D-10  Classification et mode de transmission des parasites
Tableau 3.
Classification zoologique simplifiée des parasites [1, 15] .
Sous-règne des protozoaires
Embranchement sarcomastigophora
Sous-embranchement Mastigophora (flagellés)
Classe zoomastigophorea (déplacements à l’aide d’un flagelle)
Ordre Kinoplastida (sanguicole et transmis par vecteurs
hématophages), Trypanosoma brucei gambiense, T. brucei rhodesiense,
T. cruzi, Leishmania tropica, L. aethiopica, L. infantum, L. donovani,
L. mexicana, L. brasiliensis
Ordre Retortamonadida (intestinaux), Chilomastix mesnili,
Retortamonas intestinalis
Ordre Diplomonadida (intestinaux, deux noyaux), Giardia intestinalis,
Enteromonas intestinalis
Ordre Trichomonadida (intestinaux, membrane ondulante),
Trichomonas hominis, T. vaginalis, T. tenax
Superclasse Rhizopoda (déplacement à l’aide de pseudopodes)
Ordre Amoebida :
– famille Entamoebidae (amibes intestinales) : Entamoeba histolytica,
E. dispar, E. coli, E. polecki, E. hartmanni, Endolimax nanus, Pseudolimax
(Iodamoeba) butschlii
– famille Hartmannellidae : Hartmannella sp. (amibes libres)
Ordre Acanthopodida : famille Acanthamoebidae : Acanthamoeba sp.
(amibes libres)
Ordre Schizopyrenida : famille Vahlkampfiidae : Naegleria gruberi,
N. fowleri (amibes libres)
Embranchement des straménopiles (Heterokonta)
Classe Blastocystea : Blastocystis spp. (intestinal)
Embranchement Apicomplexa (sporozoaires) (complexe apical
permettant la pénétration des cellules)
Classe Sporozoea
Sous-classe Coccidia
Ordre Eucoccidiida
Famille Eimeriidae (coccidies intestinales ou tissulaires) : Isospora belli,
Sarcocystis sp., Cryptosporidium hominis, C. parvum, Cyclospora
cayetanensis, Toxoplasma gondii
Ordre Haemosporida (sanguicoles)
Famille Haemosporidae (hématozoaire) : Plasmodium falciparum,
P. vivax, P. ovale, P. malariae (transmis par anophèles)
Famille Piroplasmidae : Babesia microti, B. divergens (transmis par
tiques)
Embranchement Ciliophora (ciliés)
Ordre Trichostomatida
Balantidium coli
6 EMC - Maladies infectieuses
Sous-règne des métazoaires
Embranchement plathelminthes (vers plats)
Classe Cestodea (vers rubanés, segmentés, hermaphrodites)
Ordre Pseudophyllidea (scolex à deux fentes, hôtes intermédiaires aquatiques),
Spirometra sp.
Ordre Cyclophyllidea (scolex à quatre ventouses) :
– famille Taeniidae : Taenia solium, T. saginata, Multiceps sp., Echinococcus
granulosus (kyste hydatique), E. multilocularis
– famille Hymenolepidae : Hymenolepis nana, H. diminuta
– famille Dilepidiidae : Dipylidium caninum
– famille Anoplocephalidae : Bertiella sp.
Autres cestodes rarissimes : Inermicapsifer sp., Mesocestoides sp., Raillietina sp.
Classe Digenea (vers foliacés, appelés également trématodes)
Ordre Strigeatida (cercaires à queue fourchue) : famille Schistosomatidae
(schistosomes ou bilharzies, sexes séparés) : Schistosoma haematobium,
S. mansoni, S. intercalatum, S. japonicum, S. mekongi
Ordre Echinostomida (hermaphrodites, cercaires enkystées sur végétaux) :
– famille Fasciolidae (grandes douves) : Fasciola hepatica, Fasciolopsis buski
– famille Paramphistomatidae : Gastrodiscoides hominis, Watsonius watsoni
Ordre Plagiorchiida (hermaphrodites), Dicroceolium dendriticum, Paragonimus
kellicoti, P. westermani, Nannophyetus sp.
Ordre Opisthorchiida (petites douves hermaphrodites, cercaires enkystées sur
poissons), Opisthorchis felineus, Clonorchis sinensis, Heterophyes heterophyes,
Metagonimus yokogawai, Metorchis conjunctus
Embranchement Acanthocephala (infestations humaines rarissimes)
Moniliformis sp., Macracanthorynchus sp.
Embranchement Nematoda (vers ronds)
Classe Secernentea
Ordre Rhabditida (femelles parthénogénétiques) : Strongyloides stercoralis
(anguillule)
Ordre Strongylida (bourse copulatrice chez les mâles), Ancylostoma duodenale,
A. braziliense, Necator americanus, Trichostrongylus sp., Oesophagostomum sp.,
Angiostrongylus cantonensis, A. costaricensis
Ordre Ascaridida : Ascaris lumbricoides, Toxocara canis, Anisakis sp., Contracaecum
sp., Pseudoterranova sp., Heterakis sp., Enterobius vermicularis (oxyure),
Dioctophyme renale
Ordre Spirurida :
– superfamille Filarioidea (filaires vivipares) : Wuchereria bancrofti, Brugia malayi,
Loa loa, Onchocerca volvulus, Mansonella ozzardi, M. perstans, M. streptocerca,
Dirofilaria repens, D. immitis
– superfamille Dracunculoidea (Cyclops hôte intermédiaire) : Dracunculus
medinensis
– superfamille Gnathostomatoidea : Gnathostoma spinigerum
Autres nématodes rares : Gongylonema sp., Lagochilascaris sp.,
Mammomonogamus sp., Micronema sp., Thelazia sp.
Classe Adenophorea
Ordre Enoplida (Trichocephalida) :
– famille Trichuridae : Trichuris trichiura (trichocéphale), Capillaria philipinensis
– famille Trichinellidae (vivipare) : Trichinella spiralis (trichine), T. pseudospiralis,
T. nativa, T. britovi, T. nelsoni, T. papuae, T. murelli, T. zimbabwensis
Embranchement Pentastomida
Armillatus, Linguatula serrata
 Classification et mode de transmission des parasites  8-000-D-10

Tableau 4.
Classification simplifiée des arthropodes parasites ou vecteurs avec l’indication des principales affections éventuellement transmises [1, 15] .
Embranchement Arthropoda
Sous-embranchement Tracheata Affections transmises ou pathologie
Classe Insecta
Sous-ordre Anoplura (poux)
Pediculus capitis
Pediculus humanus Rickettsia prowazekii (typhus), Bartonella quintana
Phthirus pubis
Ordre Rhynchota (hémiptères ou punaises)
Famille Reduviidae (réduves)
Panstrongylus, Rhodnius, Triatoma Trypanosomose américaine (maladie de Chagas)
Famille Cimicidae
Cimex lectularius (punaise de lit)
Ordre Diptera
Sous-ordre Nematocera
Famille Culicidae (moustiques)
Aedes Fièvre jaune, dengue, chikungunya, filarioses lymphatiques
Culex Filarioses lymphatiques
Anopheles Paludisme, filarioses lymphatiques
Famille Simuliidae (simulies, mouches noires)
Simulium Onchocercose, ozzardiose
Famille Phlebotomidae ou Psychodidae (phlébotomes)
Phlebotomus, Lutzomia Leishmaniose, Bartonella bacilliformis
Famille Ceratopogonidae
Culicoides Mansonelloses
Sous-ordre Brachycera
Famille Tabanidae (taons)
Chrysops Loase
Sous-ordre Cyclorrapha
Famille Glossinidae (mouche tsé-tsé)
Glossina Trypanosomoses africaines
Famille Oestridae
Hypoderma, Dermatobia Myiases
Famille Calliphoridae
Cordylobia Myiase
Ordre Aphaniptera (puces)
Pulex irritans (de l’homme) Peste
Xenopsylla cheopis (du rat) Peste
Ctenocephalides canis/felis (du chien/chat) Dipylidiose
Tunga penetrans (puce-chique)
Sous-embranchement Chelicerata
Classe Arachnida
Ordre Acarina (acariens)
Famille Argasidae (tiques molles)
Ornithodorus Borréliose
Famille Ixodidae (tiques dures)
Ixodes Maladie de Lyme, babésiose
Dermacentor Tularémie, rickettsioses
Rhipicephalus Rickettsioses
Famille Trombiculidae
Trombicula (aoûtats)
Leptotrombidium Typhus des broussailles
Famille Demodicidae
Demodex folliculorum
Famille Sarcoptidae
Sarcoptes scabiei Gale
Ordre Aranea (araignées, scorpions)
Sous-embranchement Branchiata
Classe Crustacea
Sous-classe Copepoda
Cyclops sp. Dracunculose

EMC - Maladies infectieuses 7

8-000-D-10  Classification et mode de transmission des parasites
Tableau 5.
Localisations possibles des différents parasites pathogènes pour l’homme.
Protozoaires
Système nerveux central Plasmodium
Babesia sp.
Trypanosoma gambiense
Naegleria fowleri
Acanthamoeba sp.
Toxoplasma gondii
Balamuthia mandrillaris
Œil Acanthamoeba sp.
Toxoplasma gondii
Trypanosoma cruzi
Poumon Toxoplasma gondii
Plasmodium sp.
Entamoeba histolytica
Acanthamoeba sp.
Balamuthia mandrillaris
Cryptosporidium sp.
Cœur Trypanosoma cruzi
Trypanosoma rhodesiense
Toxoplasma gondii
Parenchyme hépatique et Plasmodium sp.
voies biliaires Toxoplasma gondii
Entamoeba histolytica
Trypanosoma gambiense
Leishmania sp.
Cryptosporidium sp.
Rate, ganglions et Plasmodium
système hématopoïétique Toxoplasma gondii
Trypanosoma gambiense
Leishmania sp.
Muscles Trypanosoma cruzi
Sarcocystis sp.
Toxoplasma gondii
Parenchyme rénal Plasmodium sp.
Système génito-urinaire Trichomonas vaginalis
Intestin Entamoeba histolytica
Giarda duodenalis
Dientamoeba fragilis
Balantidium coli
Isospora belli
Cyclospora cayetanensis
Cryptosporidium sp.
Peau et phanères Toxoplasma gondii
Leishmania sp.
Entamoeba histolytica
Acanthamoeba sp.
Balamuthia mandrillaris
par pénétration active d’une larve. Les rôles majeurs des ano-
phèles femelles dans la transmission du paludisme et des glossines
(mouche tsé-tsé) comme vecteurs de la maladie du sommeil
sont bien connus. D’autres vecteurs, appartenant à la classe des
insectes, sont détaillés dans le Tableau 4 [6] . Une prévention des
piqûres par l’emploi de moustiquaires ou de produits insecti-
fuges permet de diminuer le nombre de piqûres d’insectes. Une
lutte antivectorielle coûteuse peut dans certains cas être efficace
(glossines, etc.) et l’amélioration de l’habitat permet de faire dis-
paraître les réduves vectrices des trypanosomoses américaines. Le
développement par transgenèse de moustiques anophèles mâles
8 EMC - Maladies infectieuses
Nématodes Plathelminthes Arthropodes
Toxocara canis Taenia solium Hypoderma sp.
Trichinella sp. Echinococcus granulosus
Angiostrongylus cantonensis Schistosoma sp.
Loa loa Paragonimus sp.
Multiceps sp.
Heterophyes heterophyes
Toxocara canis Taenia solium Hypoderma sp.
Loa loa Spirometra sp. Demodex folliculorum
Onchocerca volvulus Phthirus pubis
Thelazia sp.
Dirofilaria repens
Toxocara canis Echinococcus granulosus
Ascaris lumbricoides Schistosoma sp.
Ancylostoma duodenale Paragonimus sp.
Necator americanus
Wuchereria bancrofti
Dirofilaria immitis
Strongyloides stercoralis
Trichinella sp. Taenia solium
Dirofilaria immitis Echinococcus granulosus
Heterophyes heterophyes
Toxocara canis Echinococcus granulosus
Ascaris lumbricoides Echinococcus
multilocularis
Schistosoma mansoni
Opistorchis sp.
Fasciola hepatica
Wuchereria bancrofti Echinococcus granulosus
Strongyloides stercoralis Schistosoma mansoni
Trichinella sp. Taenia solium
Loa loa Schistosoma mansoni
Enterobius vermicularis Schistosoma Phthirus pubis
Wuchereria bancrofti haematobium
Enterobius vermicularis Taenia saginata
Ascaris lumbricoides Taenia solium
Ancylostoma duodenale Hymenolepis nana
Necator americanus Diphyllobothrium latum
Strongyloides stercoralis Fasciolopsis buski
Trichuris trichiura Heterophyes heterophyes
Anisakidés Schistosoma mansoni
Capillaria philippinensis Schistosoma intercalatum
Angiostrongylus costaricensis Schistosoma japonicum
Trichinella sp. Schistosoma mekongi
Loa loa Schistosoma sp. Sarcoptes scabiei
Onchocerca volvulus Spirometra sp. Tunga penetrans
Dracunculus medinensis Cordylobia sp.
Dirofilaria repens Dermatobia sp.
Strongyloides stercoralis Pediculus sp.
Ancylostoma braziliense Phthirus pubis
Gnathostoma sp. Demodex folliculorum
Trombicula autumnalis
stériles, de femelles non vectrices ou produisant des anticorps
qui tuent ou bloquent le développement de P. falciparum per-
met d’espérer un contrôle de la transmission du paludisme dans
l’avenir.
Pour éviter une contamination par pénétration active de
larves vivant dans l’eau (furcocercaires de Schistosoma et
d’ornithobilharzies), dans la boue ou sur les sols humides (larves
strongyloïdes d’anguillules ou d’ankylostomes) ou le sable (larbish
provoqué par des larves d’ankylostomes d’animaux, puce-chique),
il faut prohiber les bains en eau douce et éviter de marcher pieds
nus dans la boue ou le sable.
 Classification et mode de transmission des parasites  8-000-D-10

Tableau 6.
Les deux principales modalités de transmission des parasitoses
Voie orale Voie transcutanée
Aliments ou eau Consommation de chair crue contenant des formes larvaires du parasite Piqûre de vecteur Pénétration de larves vivantes
contaminés par œufs, hématophage dans l’eau, la boue ou le sol, ou
larves, kystes ou oocystes après contact cutané
Mammifères Poissons/crustacés/mollusques
Ascaridiose Trichinellose Anisakidose Filarioses lymphatiques Ankylostomose
Oxyurose Gnathostomose Capillariose Onchocercose Strongyloïdose (anguillulose)
Trichocéphalose Angiostrongyloses Loase Larva migrans cutanée
Toxocarose Gnathostomose Mansonellose
Dracunculose Sparganose Dirofilariose
Échinococcoses Téniasis à Taenia saginata Diphyllobothriose
Hymenolepiose ou Taenia solium
Cysticercose
Fasciolose Distomatose Bilharzioses
Fasciolopsiose hépatobiliaire à
Opisthorchis
Distomatoses
intestinales à
Heterophyes et
Metagonimus
Paragonimose
Trypanosomose
africaine
Trypanosomose
américaine
Leishmanioses
Giardiose
Amibiase
Toxoplasmose Toxoplasmose
Cryptosporidiose Sarcocystose
Cyclosporose
Isosporose
Paludisme
Babésiose
Balantidiose
Gale
Myiases
Tungose

Transmission par voie sexuelle
Le principal parasite transmis par voie sexuelle est le flagellé
T. vaginalis. Certaines pratiques sexuelles, notamment bucoanales,
favorisent la transmission de Entamoeba sp. et de G. intestinalis.
Des arthropodes parasites tels que le sarcopte de la gale ou Phthi-
rus pubis peuvent également être transmis au moment des rapports
sexuels. La transmission par voie transplacentaire est responsable
de fœtopathies graves pour T. gondii (hydrocéphalie, chorioréti-
nite, etc.) et Trypanosoma cruzi (cardiopathies).
Transmission par voie transfusionnelle
ou lors de greffes
Le mode de transmission transfusionnel était particulièrement
fréquent en Amérique du Sud pour T. cruzi ; il est possible pour le
paludisme, rare pour la leishmaniose et est exceptionnel pour la
toxoplasmose. La prévention de ces parasitoses transfusionnelles
repose sur un dépistage sérologique des donneurs et, pour T. cruzi,
sur une décontamination du sang par addition de violet de gen-
tiane.
Des cas de toxoplasmose disséminée graves sont observés chez
des greffés d’organes séronégatifs pour la toxoplasmose avec un
donneur séropositif. Le risque dépend de l’organe greffé avec par
ordre décroissant : le cœur, le poumon, le foie et le rein. Un trai-
tement préventif est donc instauré dans les cas à haut risque. De
rares cas de paludisme et d’anguillulose lors de greffes d’organes
sont également décrits. Le dépistage sérologique des donneurs et
des receveurs permet la prévention et le diagnostic de ces parasi-
toses. Récemment, des cas d’acanthamoebose et de balamuthiase
ont été décrits après transplantation.
Autres modes de contamination
Les méningoencéphalites provoquées par les amibes libres
(Acanthamoeba, Balamuthia, Naegleria fowleri) peuvent être secon-
daires à une contamination par voie nasale (bains en eau
contaminée, irrigations sinusales avec de l’eau contaminée, etc.),
suivie d’un passage cérébral par la lame criblée de l’ethmoïde
(N. fowleri). Une prolifération anormale d’amibes libres (Acan-
thamoeba) sur des lentilles de contact, souillées à cause d’une
mauvaise hygiène, peut être à l’origine de kératite amibienne et
d’ulcération de la cornée.
 Pathogénie des parasites
La connaissance des cycles de développement des parasites chez
leur hôte humain permet de comprendre la physiopathologie des
différentes maladies parasitaires. Les lésions peuvent être provo-
quées par des parasites adultes ou larvaires dans leur localisation
définitive (ankylostomes hématophages dans le duodénum, larves
cysticerques dans le cerveau, etc.), par une localisation inhabi-
tuelle (ectopique) du parasite adulte ou larvaire (localisations
cérébrales de douves adultes, etc.), ou enfin par une localisa-
tion transitoire dépendant du cycle du parasite (localisations

EMC - Maladies infectieuses 9

8-000-D-10  Classification et mode de transmission des parasites
pulmonaires des larves d’ascaris, etc.). Parfois, l’homme peut être
infesté par des parasites d’animaux, qui ne peuvent effectuer
qu’une partie de leur cycle et ne deviennent pas adultes. Il s’agit
d’impasses parasitaires qui peuvent parfois provoquer des troubles
de gravité variable : larva migrans viscérale ou oculaire provoquée
par la migration de larves de Toxocara canis (ascaris du chien),
larva migrans cutanée provoquée par la migration sous-cutanée
de larves d’Ancylostoma braziliense (ankylostome du chien, du chat
et de nombreux carnivores sauvages).
Pathogénie variable selon l’hôte
ou le parasite
D’une façon générale, plus un parasite est adapté à son hôte,
moins il est pathogène. Par exemple, le ténia du bœuf, parasite
exclusif de l’homme, est très peu pathogène pour celui-ci alors
que les diverses douves hépatiques, parasites de nombreux mam-
mifères, sont très pathogènes pour l’homme.
La pathogénie d’un parasite peut être différente d’une variété
ou d’un génotype à l’autre au sein d’une même espèce. Des
souches de toxoplasme de génotypes I, atypiques ou recombi-
nants sont fréquemment associées à des infections aiguës sévères,
y compris chez l’immunocompétent, alors que les souches de
génotype II (prédominant en Europe et en Amérique du Nord)
sont à l’origine d’infections chroniques souvent asymptoma-
tiques. Les kératites amibiennes résultent presque exclusivement
d’un seul génotype d’Acanthamoeba T4. Les souches de T. solium
se distinguent en deux génotypes : les isolats asiatiques et les iso-
lats africains/latino-américains. Cette variabilité génétique serait
corrélée à une variabilité clinique de la cysticercose : en Asie,
les localisations sous-cutanées sont fréquentes et associées à des
localisations cérébrales ; en revanche, en Amérique latine, les loca-
lisations cérébrales sont prédominantes.
La sensibilité individuelle de l’hôte humain, qu’elle soit dépen-
dante de groupes tissulaires particuliers ou d’une immunité
déficiente, peut conduire à une pathogénie variable [10, 12] . La fré-
quence de la giardiose chez des sujets agammaglobulinémiques
est bien connue. De même, certaines parasitoses (cryptospori-
diose, etc.) sont graves chez des sujets immunodéprimés alors
qu’elles sont asymptomatiques ou spontanément curables chez
les sujets à immunité normale. La gravité de la toxoplasmose
chez le fœtus contraste avec sa bénignité chez l’enfant ou
l’adulte non immunodéprimé lors d’infections avec des souches
de génotypes considérés comme non virulents. La susceptibilité
individuelle de l’hôte peut être liée à des facteurs métaboliques.
Ainsi Trypanosoma evansi, un trypanosome parasitant habituelle-
ment différents animaux, notamment le bétail, peut provoquer
d’exceptionnelles infections humaines en cas de déficit en
apolipoprotéine L-I.
Pathogénie différente chez les protozoaires
et les helminthes
Habituellement, une infection par des protozoaires peut être
provoquée par un inoculum relativement peu important de
micro-organismes qui se multiplient jusqu’à atteindre la quantité
nécessaire pour provoquer la maladie (un sporozoïte de Plasmo-
dium, inoculé par un anophèle, peut provoquer un paludisme ou
15 kystes de Giardia, une giardiose, etc.).
À l’inverse, la plupart des helminthes ne se multiplient pas
à l’intérieur de leur hôte. Des réinfestations sont nécessaires
pour augmenter leur nombre ; c’est ainsi que, dans la plupart
des helminthiases, la clinique est directement proportionnelle à
l’intensité de l’infestation (filarioses, schistosomoses, etc.). Il y a
bien entendu des exceptions : dans le cas de l’anguillulose, en par-
ticulier chez le sujet immunodéprimé, le nombre de vers peut
considérablement augmenter par un cycle d’auto-infestation et
provoquer une anguillulose disséminée mortelle ; également, dans
le cas du kyste hydatique ou de la cysticercose, une pathologie
grave peut être provoquée par le développement d’un seul parasite
au sein du parenchyme hépatique ou nerveux.
10
Des bactéries endosymbiontes ont été identifiées chez cer-
tains parasites et pourraient jouer un rôle dans leur pathogénie.
Des Wolbachia sont retrouvées dans les adultes et les larves des
filaires Wuchereria bancrofti, Brugia malayi et Onchocerca volvu-
lus. Symbiontes obligatoires, elles influencent l’infectiosité de ces
filaires car après un traitement antibiotique ciblé (tétracycline ou
tétracycline–rifampicine), la fertilité des filaires est compromise,
la production de microfilaires diminuée ou suspendue. Les amibes
hébergent également des endosymbiontes (Chlamydia, Rickett-
sia, Mycobacterium, etc.) auxquels elles servent de vecteur. Ces
bactéries pourraient interférer sur la pathogénie des amibes.
Cependant, les données actuelles ne permettent pas de confirmer
cette hypothèse.
Lésions tissulaires de mécanismes divers
En raison de la grande variété des agents parasitaires, les méca-
nismes précis de leur pathogénie sont très variables.
La prolifération intracellulaire d’un protozoaire peut désor-
ganiser le métabolisme de cette cellule (la multiplication des
cryptosporidies à l’apex des entérocytes entraîne une diarrhée
par perturbation des échanges membranaires, etc.), voire même
la détruire (les globules rouges parasités par Plasmodium). La
prolifération d’un parasite au contact d’un épithélium peut
entraîner une irritation mécanique (métaplasie malpighienne de
l’épithélium biliaire induite par F. hepatica, etc.) ou une destruc-
tion de cet épithélium (dysenterie amibienne, kératite amibienne,
etc.). La prolifération d’un parasite dans les tissus peut conduire
à la formation d’abcès (abcès amibiens hépatiques, abcès céré-
braux de la toxoplasmose chez les immunodéprimés, etc.) ou à
une gêne mécanique importante (kystes hydatiques de plusieurs
centimètres de diamètre, larves cysticerques cérébrales, filaires
lymphatiques obstruant les ganglions, ascaris migrant dans les
voies biliaires ou pancréatiques, etc.).
Dans certains cas, la pathogénie du parasite est liée à une
exacerbation de la réponse immunitaire de l’hôte (granulome
inflammatoire autour des œufs de schistosomes présents dans
les tissus, choriorétinite de l’onchocercose liée aux phénomènes
inflammatoires induits par la mort in situ des microfilaires,
chocs anaphylactiques lors d’une rupture de kyste hydatique,
etc.) ou encore à la sécrétion de « toxines » par le parasite ou
des macrophages activés (induction de la synthèse de cytokines
par le Plasmodium et action pyrétogène du pigment malarique,
etc.). La variabilité individuelle de la réponse immune inter-
vient bien entendu dans cette physiopathologie : par exemple,
au cours de la filariose lymphatique, une sécrétion importante
d’interféron, détruisant les microfilaires, s’accompagne d’une
pathologie obstructive ; une moindre sécrétion laissant subsister
des microfilaires circulantes ne s’accompagne pas de pathologie
obstructive [12] .
Certains parasites ont une action spoliatrice sur leur hôte :
hématophagie pour les ankylostomidés, consommation de vita-
mine B12 par les Diphyllobothrium, etc. Cette action spoliatrice
est d’autant plus importante que la charge parasitaire est
élevée.
Enfin, la responsabilité de certains parasites a été invoquée dans
la survenue de cancers du foie (hyperinfestation par des petites
douves asiatiques) ou de la vessie (bilharziose urinaire).
 Quand penser à une affection
parasitaire ?
La principale difficulté dans le diagnostic des maladies parasi-
taires réside dans le fait que bien souvent le médecin n’y pense
pas. En raison de la grande fréquence actuelle des voyages sous les
tropiques, le médecin doit s’enquérir systématiquement d’un tel
séjour dans tout interrogatoire de malade. La connaissance précise
de la zone géographique dans laquelle a séjourné le malade peut
permettre de suspecter ou d’éliminer tel ou tel parasite ; en effet,
certaines affections parasitaires ne sévissent que dans des zones
bien déterminées (Tableau 7).
EMC - Maladies infectieuses
 Classification et mode de transmission des parasites  8-000-D-10

Tableau 7.
Répartition géographique des principales parasitoses.
France métropolitaine Cosmopolite Afrique noire Asie Amérique latine
Anisakidose Amibiase Paludisme Paludisme Paludisme
Diphyllobothriose
Cryptosporidiose Ankylostomose Leishmanioses (viscérales Leishmaniose (viscérale) Leishmanioses
et cutanées) Opisthorchiose (cutanéomuqueuses)
Échinococcoses à Ascaridiose Trypanosomose à Schistosomoses à Trypanosomose à Trypanosoma
Echinococcus granulosus, Trypanosoma gambiense, Schistosoma japonicum, cruzi
E. multilocularis T. rhodesiense S. mekongi
Entérobiose Diphyllobothriose Filarioses à Wuchereria Filarioses à Wuchereria Filarioses à Wuchereria
bancrofti, Loa loa, bancrofti, Brugia malayi bancrofti, Mansonella ozzardi
Mansonella perstans, Anisakidose Onchocercose
M. streptocerca, Capillariose
Dracunculus medinensis
Fasciolose Cryptosporidiose Onchocercose Schistosomose à Schistosoma
mansoni
Giardiose Entérobiose Schistosomoses à Fasciolopsiose Angiostrongyloses à
Schistosoma haematobium, Angiostrongylus costaricensis,
S. mansoni, S. intercalatum A. cantonensis
Leishmaniose Giardiose Paragonimose Paragonimose Paragonimose
Téniasis Hyménolépiose Angiostrongylose nerveuse
Toxocarose Strongyloïdose Gnathostomose
Toxoplasmose Téniasis
Trichinellose Toxoplasmose
Trichomonose Trichinellose
Trichocéphalose
Trichomonose
Cyclosporose Cyclosporose Cyclosporose

Symptômes évocateurs au retour d’un séjour
tropical
Il faut penser au paludisme et prescrire un frottis-goutte épaisse
devant tout syndrome grippal ou « embarras » gastrique fébrile,
principalement dans les deux mois suivant un retour des tro-
piques. Cependant, d’authentiques accès palustres sont toujours
décrits dans le voisinage d’aéroports internationaux européens.
Une hépatomégalie douloureuse et fébrile est très évocatrice d’une
amibiase hépatique. Un syndrome diarrhéique, non fébrile, per-
sistant plus de trois à quatre jours, doit bénéficier d’un examen
parasitologique des selles. Une ulcération cutanée ne guérissant
pas spontanément et persistant plusieurs semaines doit faire évo-
quer le diagnostic de leishmaniose.
Chez un sujet n’ayant jamais quitté la France
métropolitaine
Une hyperéosinophilie dans un contexte fébrile peut être
le témoin initial d’une fasciolose (symptomatologie biliaire
associée), d’une trichinellose (myalgies, œdème de la face)
ou d’une toxocarose (syndrome de Löffler). Des douleurs épi-
gastriques pseudo-ulcéreuses ou des manifestations allergiques
après consommation de poisson de mer doivent faire évoquer
l’anisakidose. De même, une symptomatologie évocatrice de
lymphome chez un sujet (enfant, immunodéprimé, etc.) ayant
séjourné dans le Midi de la France peut être due à une leishma-
niose viscérale. Un prurit anal évoque une oxyurose, etc., une
symptomatologie intestinale polymorphe, un téniasis.
Diagnostic spécialisé [21, 22]
Le diagnostic de certitude nécessite, dans la plupart des cas,
l’isolement et l’identification de l’élément pathogène. Dans la
mesure où en France les affections parasitaires sont rares, le
nombre de cas vus par chaque laboratoire est faible et des
laboratoires spécialisés peuvent être nécessaires pour une iden-
tification correcte. Des tests sérologiques permettant d’attester de
l’exposition à tel ou tel helminthe ou protozoaire parasite sont
également réalisables. Bien qu’une sérologie positive ne permette
pas habituellement de distinguer une exposition récente d’une
exposition ancienne, ni d’affirmer une affection évolutive, elle
permet néanmoins une orientation diagnostique et parfois un
diagnostic de certitude (par exemple, sérologie amibiase positive
au cours d’une amibiase tissulaire). D’une façon générale, si des
techniques diagnostiques simples (frottis sanguins, examen des
selles) sont toujours très utiles pour le diagnostic de parasitoses
tropicales, la détection de parasites opportunistes peut nécessi-
ter des techniques plus sophistiquées : colorations spécifiques,
cultures cellulaires, amplification d’acides nucléiques, etc.
 Conclusion
La lutte contre les maladies parasitaires est très difficile car
les parasitoses sévissent surtout dans des pays de bas niveau
socioéconomique. Les médicaments antiparasitaires sont souvent
coûteux et inaccessibles pour beaucoup de ces pays. Néanmoins,
les malades peuvent espérer survivre grâce à la fourniture, par
l’OMS et des laboratoires pharmaceutiques, de médicaments gra-
tuits contre la maladie du sommeil et l’onchocercose, et par le
Fonds mondial de médicaments à très bas prix contre le palu-
disme. Également, certains laboratoires s’engagent dans l’accès
aux médicaments dans les « pays du Sud » par une politique
de prix différenciés, adaptés aux revenus des populations. Peu
de recherches sur de nouveaux produits antiparasitaires sont
effectuées. Les médicaments de référence de la trypanosomose
humaine ou de la leishmaniose (arsenic, antimoine) ont été mis
sur le marché il y a plusieurs dizaine d’années et sont parfois
très mal tolérés. L’organisation DNDI (Drugs for Neglected Disease
Initiative) travaille actuellement à la mise au point de nouvelles
thérapeutiques dans ce domaine. Les vaccins en sont encore pour
la plupart à des stades d’essais préliminaires ; leur mise au point
est rendue difficile par la complexité des structures antigéniques
parasitaires et de la réponse immunitaire de l’hôte. Des espoirs
semblent actuellement fondés sur des vaccins conférant une pro-
tection partielle (paludisme, bilharziose, etc.) mais diminuant
malgré tout la morbidité.
Un certain nombre d’avancées ont cependant été réalisées ces
dernières années et beaucoup de parasitoses sont maintenant

EMC - Maladies infectieuses 11

8-000-D-10  Classification et mode de transmission des parasites

curables par des traitements en prise unique utilisables en pratique [2]
de masse. Il faut en particulier citer les traitements des bilhar-
zioses par le praziquantel, de l’onchocercose par l’ivermectine, [3]
de la filariose lymphatique par l’association albendazole et dié- [4]
thylcarbamazine ou albendazole et ivermectine, de l’amibiase par
les 5-nitro-imidazolés, des nématodes intestinaux par les benzi- [5]
midazolés. Bien évidemment, ces traitements de masse doivent
s’intégrer dans une stratégie de lutte beaucoup plus large, asso- [6]
ciant éducation sanitaire, assainissement du milieu, adduction
[7]
d’eau potable, lutte antivectorielle, etc., l’objectif de cette stra-
tégie étant d’interrompre le cycle du parasite. Les bithérapies
antipaludiques comprenant un dérivé de l’artémisinine sont éga- [8]
lement un progrès majeur dans la prise en charge du paludisme à
P. falciparum. [9]
L’utilisation des techniques de biologie moléculaire a permis des
avancées dans la connaissance de la prévalence et l’épidémiologie [10]
de nombreuses parasitoses (cryptosporidiose, toxoplasmose, try-
panosomose, échinoccocose, etc.). [11]
Des difficultés thérapeutiques existent néanmoins : c’est le cas
de l’échinococcose alvéolaire mais dont le pronostic a été modifié
par l’utilisation prolongée de l’albendazole, de l’hydatidose péri- [12]
tonéale disséminée où seules des ponctions itératives semblent
pouvoir retarder l’issue fatale et de la leishmaniose et la crypto- [13]
sporidiose chez les sujets immunodéprimés malgré l’utilisation de
amphotéricine B liposomale et le nitaxozamide. Enfin, pour les [14]
années à venir, la survenue de plus en plus fréquente de résis-
tances aux antiparasitaires (déjà décrits pour le paludisme, les [15]
schistosomes, des nématodes parasites d’animaux domestiques, [16]
les poux, la giardiose) risque de poser de redoutables défis thé-
rapeutiques. Une meilleure « vectorisation » des médicaments
(amphotéricine B liposomale pour le traitement de la leishma- [17]
niose viscérale, etc.) et des associations médicamenteuses seront
peut-être des outils du futur. [18]
Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en
relation avec cet article. [19]
[20]
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Paris: Masson; 2013, 367p.
Golvan YJ, Ambroise-Thomas P. Les nouvelles techniques en parasi-
tologie. Paris: Flammarion; 1984, 298p.

H. Yera, Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier (helene.yera@cch.aphp.fr).

Service de parasitologie-mycologie, Hôpital Cochin, AP–HP, Université Paris-Descartes, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France.
P. Poirier, Praticien hospitalier universitaire.
Service de parasitologie-mycologie, Hôpital Gabriel-Montpied, Université d’Auvergne, 58, rue Montalembert, 63000 Clermont-Ferrand, France.
J. Dupouy-Camet, Professeur des Universités, praticien hospitalier.
Service de parasitologie-mycologie, Hôpital Cochin, AP–HP, Université Paris-Descartes, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Yera H, Poirier P, Dupouy-Camet J. Classification et mode de transmission des parasites. EMC - Maladies
infectieuses 2015;12(3):1-12 [Article 8-000-D-10].

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12 EMC - Maladies infectieuses

  8-001-E-10

Grandes endémies : spécificités africaines

D. Baudon, N. Barnaud, F.J. Louis

Maladie endémique, du grec « endêmon nosêma », signifie maladie enracinée dans un écosystème
particulier. Il s’agit de maladies infectieuses, enracinées par leurs réservoirs d’agents potentielle-
ment pathogènes. Des facteurs géoclimatiques et environnementaux, le sous-développement et des
comportements humains le plus souvent liés à des facteurs socioculturels, expliquent cet enracinement.
Le concept de grandes endémies (GE) est né en Afrique sub-saharienne. Les GE africaines comprennent
aujourd’hui des maladies transmises par des vecteurs comme le paludisme ou la fièvre jaune ; un hôte
intermédiaire intervient parfois comme dans les bilharzioses ; les facteurs géoclimatiques sont ici pré-
pondérants pour expliquer l’enracinement en zone intertropicale. Certaines GE sont surtout liées au
sous-développement et/ou aux comportements humains, comme par exemple les infections par le virus
de l’immunodéficience humaine, la maladie à virus Ebola, la tuberculose, l’ulcère de Buruli, le choléra, les
tréponématoses endémiques, la méningite à méningocoque. Dans les pays en développement, aussi bien
que dans les pays développés, l’enracinement des endémies est en général multifactoriel avec, selon les
endémies, un facteur prédominant, comme les facteurs géoclimatiques pour les maladies à transmission
vectorielle et la méningite à méningocoque, comme le sous-développement et/ou les comportements
humains pour la plupart des maladies à transmission interhumaine directe. Le changement climatique
peut modifier l’épidémiologie des endémies, et il sera nécessaire d’en évaluer l’impact en santé humaine.
La mise en œuvre de la lutte contre ces endémies, importants problèmes de santé publique, présuppose
une vulnérabilité suffisante et une volonté politique des États. Les objectifs, fonction de ces prérequis, sont
le contrôle, l’élimination ou l’éradication. Faire régresser les GE actuelles à un niveau suffisamment bas
pour qu’elles ne représentent plus un problème de santé publique devrait être l’objectif principal pour les
deux prochaines décennies.
© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Endémie ; Afrique sub-saharienne ; Pays développés ; Épidémies ; Maladies émergentes ;

Santé publique

Plan  Introduction
■ Introduction 1 Les maladies infectieuses transmissibles ont connu, surtout
■ Endémie : un agent pathogène enraciné dans un écosystème dans les pays développés, un déclin sensible depuis un siècle,
par un réservoir 2 essentiellement grâce à l’amélioration des conditions de vie
■
(hygiène, nutrition), sous-tendue par le développement écono-
Facteurs géoclimatiques, facteurs principaux d’enracinement
mique. En Afrique, avant les années 1950, les maladies infectieuses
des endémies 2
représentaient un fléau majeur. L’utilisation des médicaments
Exemples en Afrique sub-saharienne 2
antiparasitaires puis antimicrobiens, la mise en œuvre du pro-
Exemples dans les pays développés 2
gramme élargi de vaccinations (PEV), l’utilisation des insecticides
■ Sous-développement associé aux comportements humains : dans la lutte antivectorielle, la mise en œuvre de stratégies de
facteurs d’enracinement des endémies 3 lutte adaptées au contexte local (lutte contre les maladies diar-
Exemples en Afrique sub-saharienne 3 rhéiques, protection maternelle et infantile) avaient permis de
Exemples dans les pays développés : précarité, comportements contrôler la plupart de ces maladies [1] . À cela s’est ajoutée ces
humains et développement de maladies infectieuses 3 dernières années la volonté mondiale de lutter contre le virus
■ Endémies émergentes 4 de l’immunodéficience humaine (VIH)/sida, la tuberculose et le
■ Grande endémie : un problème de santé publique 4 paludisme [2] . En matière de santé humaine, une conséquence
■
pour l’Afrique a été la baisse significative de la mortalité infan-
Grande endémie : quelle définition ? 4
tile et une augmentation de neuf ans de l’espérance de vie
■ Lutte contre les grandes endémies 4 moyenne entre 1990 et 2012 [3] . Cependant, ces dernières décen-
■ Conclusion 5 nies, dans quelques pays d’Afrique sub-saharienne, l’instabilité
sociopolitique, les crises économiques, ont entraîné une

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 13 > n◦ 2 > mai 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(16)67702-5
8-001-E-10  Grandes endémies : spécificités africaines
dégradation progressive des systèmes de santé. Du fait des modi-
fications de comportement, les populations vont aller au contact
des réservoirs d’agents pathogènes (déforestation, développement
de l’agriculture, travail dans les mines). Les années 1980/1990
vont ainsi marquer le réveil d’endémies classiques, parfois sous
forme épidémique (fièvre jaune), et l’émergence de nouvelles
endémies comme les infections par le VIH, certaines fièvres
hémorragiques virales et en particulier Ebola, et l’ulcère de Buruli
en Afrique tropicale. Les succès obtenus contre les maladies
transmissibles se trouvent ainsi remis en partie en question par
l’émergence de ces agents pathogènes, mais aussi, par exemple,
par le développement de résistance des parasites et bactéries aux
médicaments, et des moustiques aux insecticides.
Décrire aujourd’hui les grandes endémies (GE) en Afrique, c’est
d’abord en expliquer les facteurs d’enracinement et de dévelop-
pement, c’est ensuite montrer les caractéristiques spécifiques à
l’Afrique par rapport aux pays développés.
Le concept de GE étant né en Afrique sub-saharienne [4] , le choix
des exemples est limité à cette partie de l’Afrique.
 Endémie : un agent pathogène
enraciné dans un écosystème
par un réservoir
« Maladie endémique » vient du grec « endêmon nosêma » qui
signifie maladie enracinée. Les agents potentiellement patho-
gènes (APP) sont maintenus de façon pérenne dans un réservoir
qui peut être humain et/ou animal. Ce réservoir qui enracine
l’APP en un écosystème particulier est la source d’infection pour
le sujet sain (le terme APP englobe les virus, bactéries, para-
sites, champignons, agents transmissibles non conventionnels).
L’homme peut représenter le réservoir unique d’APP comme dans
la rougeole, la méningite à méningocoque ou l’infection à VIH.
L’animal peut être aussi le seul réservoir (rage, Ebola virus, virus
West Nile, grippe aviaire, Nipah virus, fièvre jaune, leptospi-
rose). Dans le cas de la grippe humaine, les virus, enracinés dans
leurs réservoirs d’animaux sauvages ou domestiques, peuvent bas-
culer dans un réservoir humain, avec alors une transmission
aérienne interhumaine permettant l’épidémisation dans la popu-
lation. Les chauves-souris représentent le réservoir connu du virus
Ebola ; elles s’échangent le virus entre elles et, par leurs déjec-
tions, contaminent l’environnement, en particulier des fruits.
Des animaux (singes, antilopes, rongeurs) peuvent être infectés
en mangeant ces fruits ; enfin, l’homme peut être contaminé en
consommant les animaux ou les chauves-souris infectés, ou en les
manipulant [5] . La transmission de l’agent pathogène à l’humain
peut faire intervenir un insecte vecteur, anophèle dans le palu-
disme, Aedes dans la fièvre jaune et des arboviroses (dengue,
chikungunya, zika virus), simulie dans l’onchocercose, glossine
dans la trypanosomose humaine africaine (THA), Culex pour le
virus West Nile. Parfois, l’agent pathogène effectue une évolu-
tion biologique chez un hôte intermédiaire comme un mollusque
(schistosomoses) ou un crustacé d’eau douce (dracunculose). Dans
tous ces cas, c’est alors le couple animal–vecteur (primate non
humain – Aedes selvatique pour la fièvre jaune), homme–vecteur
(homme–anophèle dans le paludisme), ou homme – hôte inter-
médiaire (homme – mollusque d’eau douce dans les bilharzioses)
qui doit être considéré dans sa globalité comme le réservoir d’APP.
L’endémie se définit fondamentalement à travers son écosystème
(population, environnement, agents pathogènes) ; les facteurs
géoclimatiques et environnementaux, le sous-développement, les
facteurs sociaux culturels et en particulier les comportements
des populations, interviennent à des degrés variables, iso-
lés ou associés entre eux, comme facteurs d’enracinement de
l’APP dans une zone donnée, d’un petit foyer géographique
caractérisant les endémies en foyers (THA, onchocercose, dra-
cunculose, ulcère de Buruli), à la terre entière dans le cadre des
endémies cosmopolites telles que l’infection à VIH, la ménin-
gite à méningocoque, la tuberculose, la grippe humaine, la
rougeole.
2 EMC - Maladies infectieuses
 Facteurs géoclimatiques,
facteurs principaux
d’enracinement des endémies
Exemples en Afrique sub-saharienne
Des conditions nécessaires de chaleur, d’humidité et de pluvio-
métrie favorisent la prolifération et la diffusion des vecteurs et
hôtes intermédiaires, et expliquent qu’en Afrique certaines endé-
mies sévissent essentiellement dans la zone dite « intertropicale »,
car située entre les tropiques du Cancer et du Capricorne (23◦
27 de longitude nord et sud) [6, 7] . C’est le cas pour le paludisme
(anophèles et plasmodiums), la fièvre jaune (Aedes et virus ama-
ril), la THA (glossines et trypanosomes), l’onchocercose (simulies
et Onchocerca volvulus), la dracunculose (cyclops et Dracunculus
medinensis), les schistosomoses ou bilharzioses (mollusques et
schistosomes).
La méningite à méningocoque est l’exemple d’une endémie
cosmopolite, à réservoir de virus strictement humain, à trans-
mission interhumaine directe, où des conditions géoclimatiques
interviennent pour l’enraciner dans sa forme la plus grave, endé-
moépidémique, dans une zone soudanosahélienne, dénommée
ceinture de Lapeyssonnie ; elle est située entre les isohyètes
300 mm au Nord et 1100 mm au Sud [7, 8] . C’est de janvier à mars-
avril, pendant la saison froide et sèche, que l’on observe une
recrudescence annuelle des cas, avec des taux d’incidence très éle-
vés, de 15 à 100 cas pour 100 000 habitants et par an. La répartition
des tréponématoses endémiques non vénériennes est liée au cli-
mat et à l’hygrométrie en particulier ; le pian est essentiellement
localisé en zone tropicale humide, la syphilis endémique (Béjel)
en zone sèche sahélienne.
Exemples dans les pays développés
La méningoencéphalite européenne se développe dans les forêts
d’Europe Centrale où les sous-bois humides et les nombreux cours
d’eau construisent un écosystème favorable au développement
du réservoir (rongeurs) et du vecteur (tiques) ; les épidémies sur-
viennent essentiellement du printemps à l’automne (période des
activités en forêt). À la grande variété de tiques dures (ixodidae) et
molles (argasidae) déjà connue (soit près de 900 espèces) se super-
pose la découverte récente (par technique de polymerase chain
reaction) d’un nombre croissant de bactéries du genre Rickettsia,
dont la topologie géographique s’étend, pour l’Europe, de l’Europe
du Sud vers la Russie [9] . La maladie ou borréliose de Lyme sévit
dans les zones boisées en Europe, dans l’est et l’ouest des États-
Unis, et à un niveau moindre en Alaska et au Canada ; elle est
devenue la plus fréquente des maladies vectorielles transmises à
l’homme dans l’hémisphère Nord [10, 11] . La région d’endémie de la
fièvre à tiques du Colorado est représentée par des zones d’altitude
avec la présence du vecteur Dermacentor andersoni [12] . L’eau est
indispensable à l’enracinement des encéphalites équines améri-
caines, dont le foyer est situé dans des zones marécageuses proches
du Mississipi où peuvent coexister les moustiques vecteurs et des
oiseaux, hôtes du virus. La fièvre Q, cosmopolite, est toutefois
plus enracinée dans les zones où sont élevés ovins, bovins ou
caprins qui constituent l’essentiel du réservoir de Coxiella bur-
netii [13] ; l’homme se contamine le plus souvent par l’inhalation
d’aérosols contenant des spores de C. burnetii. En France, la zone
de forte endémie est située dans le Sud-Est où souffle le mistral
qui facilite la diffusion des bactéries [14, 15] . La fièvre boutonneuse
méditerranéenne trouve son lieu de prédilection dans tout le pour-
tour méditerranéen, et notamment dans le sud de la France où vit
Rhipicephalus sanguineus (tique brune du chien), qui transmet la
maladie à l’homme, tant en zone rurale qu’en zone urbaine [16] ;
l’essentiel des cas a lieu l’été, pendant la période d’activité des
larves des tiques, dépendante des conditions météorologiques
de l’année et du printemps précédents. Les encéphalites virales
d’origine vectorielle sont notamment transmises par le mous-
tique du genre Culex que l’on rencontre à travers le globe excepté
aux latitudes nord extrêmes : il est responsable de l’encéphalite
Murray Valley dans le Nord de l’Australie, de l’encéphalite japo-
naise présente dans plusieurs pays développés d’Asie (Corée du

Sud, Japon, Taïwan), de l’encéphalite à virus du Nil Occidental
(West Nile virus) sévissant dans les zones tempérées notamment
en Amérique du Nord, ainsi que de l’encéphalite de Saint-Louis
aux États-Unis. La leishmaniose, l’une des rares maladies d’origine
parasitaire, est aussi endémique en l’Europe méridionale (surtout
au Portugal), au Mexique, dans le Nord de l’Argentine et le Sud du
Texas ; le phlébotome qui transmet le parasite, le plus souvent du
chien vers l’homme, prolifère à la période estivale où l’humidité
est plus importante.
 Sous-développement associé
aux comportements humains :
facteurs d’enracinement
des endémies
Exemples en Afrique sub-saharienne
L’homme est l’acteur principal dans le développement de cer-
taines endémies où il est habituellement le seul réservoir de l’agent
pathogène, avec une transmission interhumaine directe. Le
manque d’hygiène, la concentration des populations et son corol-
laire la promiscuité, les difficultés d’accès à l’eau potable, la mal-
nutrition, le sous-développement économique, sont des facteurs
favorisant le développement de ces endémies. Il s’agit de maladies
liées au péril fécal (choléra, shigelloses, salmonelloses, diarrhée à
rotavirus, giardiose), des maladies à transmission aérienne (tuber-
culose, méningite à méningocoque) et des maladies où la trans-
mission cutanéomuqueuse intervient, comme dans la lèpre et les
tréponématoses endémiques non vénériennes (pian ou béjel).
Parfois, les comportements humains ont un rôle majeur dans le
développement de l’endémie. Dans la dracunculose, l’homme se
contamine en buvant de l’eau non filtrée contenant des cyclops
porteurs de larves infestantes. De par le mode d’élimination des
œufs dans l’eau, les schistosomoses font partie des maladies liées
au péril fécal : la contamination humaine dépend des habitudes
de contact avec l’eau (toilette, bain, lavage du linge, agriculture
inondée). En Afrique centrale, les femmes sont plus souvent en
contact avec l’eau – donc avec les glossines – que les hommes,
ce qui explique un taux de prévalence de la THA trois fois supé-
rieur chez les femmes âgées de plus de 15 ans. Dans le choléra,
comme dans la maladie à virus Ebola, des risques importants de
contamination, mais surtout de dissémination du vibrion pour le
choléra et du virus pour Ebola, sont liés aux usages qui entourent
la maladie : funérailles et autres rassemblements de populations
(pèlerinages et autres fêtes religieuses, marchés, rassemblements
liés au sport) [17, 18] . L’ulcère de Buruli, dû à Mycobacterium ulce-
rans, la troisième mycobactériose la plus importante, sévit dans
les zones intertropicales humides ; les facteurs de risques identifiés,
liés aux comportements humains, sont le contact avec l’eau stag-
nante, le port de vêtements courts pendant les activités agricoles,
le soin incorrect des plaies [19] . Par ses comportements, l’homme
peut aussi favoriser l’extension des endémies. Les déforestations
créent de nouveaux écosystèmes favorables au développement de
gîtes larvaires anophéliens ; elles ont permis en mettant l’homme
en contact avec la faune sauvage l’éclosion d’épidémies à virus
Ebola et de Lassa [20, 21] . Les créations de retenues d’eau avec
des zones d’irrigation expliquent le développement des bilhar-
zioses. L’homme, lorsqu’il est porteur asymptomatique de l’APP,
les diffuse à l’occasion de ses déplacements aériens, maritimes ou
terrestres : cela s’est vérifié aux XIXe et XXe siècles avec les pandé-
mies de choléra liées au développement des transports maritimes
puis aériens, et plus récemment par l’extension d’épidémies de
viroses (virus du syndrome respiratoire aigu sévère, chikungunya,
dengue, virus Zika, Ebola). Aujourd’hui, le choléra est endémique
sur le littoral atlantique de l’Afrique Centrale [6] . Le virus Ebola a
pu diffuser largement en Afrique de l’Ouest où les déplacements de
populations sont très importants, puis a touché le milieu urbain.
L’urbanisation anarchique que l’on observe en Afrique depuis une
trentaine d’années s’accélère, avec son déficit sanitaire qui fait le
lit des maladies du sous-développement, notamment de la tuber-
culose et des maladies liées au péril fécal.
EMC - Maladies infectieuses
Grandes endémies : spécificités africaines  8-001-E-10
Exemples dans les pays développés :
précarité, comportements humains
et développement de maladies infectieuses
Malgré le niveau économique important, depuis quelques
années une population croissante de personnes vivant dans la
précarité s’est installée dans les pays développés. C’est ainsi que
les poux de corps ont fait leur apparition chez les « sans domicile
fixe », avec comme corollaire la réémergence de maladies autre-
fois endémiques. Par exemple, la fièvre des tranchées, qui était
endémique en Europe au cours de la première guerre mondiale,
fait reparler d’elle (notamment en France et aux États-Unis), avec
de nouvelles formes d’infections à Bartonella quintana et un risque
réel de typhus dans ces populations [22] . De même, la gale apparaît
en augmentation depuis 2005, survenant dans les pays déve-
loppés, par épidémies de collectivités, principalement en saison
automnohivernale [23] .
Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), les taux
d’incidence des tuberculoses pulmonaires à frottis positifs stag-
nent, après une augmentation jusqu’en 2006 [24] , avec deux
facteurs de préoccupation : la comorbidité avec l’infection au VIH
et l’apparition de formes pharmacorésistantes. De plus, l’endémie
est irrégulièrement répartie et les disparités observées sont à mettre
en relation, entre autres, avec des facteurs de précarité socioécono-
miques, la toxicomanie ou encore l’immigration en provenance
de pays de forte endémicité tuberculeuse.
Le triomphe des traitements anti-infectieux dans nos socié-
tés hypermédicalisées ne doit pas laisser tomber en désuétude
les comportements simples et classiques permettant de lutter
contre les maladies infectieuses (comme par exemple le « lavage
des mains »). En effet, bon nombre d’épidémies en Occident
sont désormais manuportées. L’utilisation massive des traitements
antibiotiques a favorisé l’émergence de bactéries résistantes,
comme les staphylocoques multirésistants ou les klebsielles à
bêtalactamases à spectre élargi ; les infections nosocomiales et
iatrogènes sont désormais enracinées dans nos écosystèmes de
soins. Dans les hôpitaux, la création de comités de lutte contre les
infections nosocomiales est devenue une nécessité, avec comme
objectif principal la prévention.
Le brassage massif des populations, l’organisation en méga-
poles, le développement des voyages internationaux permettent
aujourd’hui la diffusion rapide d’agents comme le virus de la
grippe qui s’étend ainsi chaque année à l’ensemble de la pla-
nète. L’environnement moderne urbain favorise la multiplication
de germes dans de nombreux gîtes où l’eau chaude stagne (cli-
matisation par exemple), permettant ainsi la transmission de
légionnelles par des aérosols contaminés. Le développement des
restaurations collectives intervient comme le facteur favorisant
l’apparition de toxi-infections alimentaires collectives. L’infection
à VIH, dans les pays occidentaux, a connu un enracinement plus
marqué dans les populations toxicomanes et homosexuelles, à la
différence de l’Afrique où le principal mode de transmission est la
voie hétérosexuelle.
Au total, quel que soit le niveau de développement d’un pays,
l’enracinement des endémies est en général multifactoriel avec,
selon les endémies, un facteur prédominant, comme les facteurs
géoclimatiques pour les maladies à transmission vectorielle et la
méningite à méningocoque, comme le sous-développement et/ou
les comportements humains pour la plupart des maladies à trans-
mission interhumaine directe.
L’épidémie d’Ebola observée en Afrique de l’Ouest fin 2014 et en
2015 a touché essentiellement la Guinée Conakry, la Sierra Leone
et le Liberia ; si la Sierra Leone a été déclarée exempte de transmis-
sion du virus par l’OMS le 17 novembre 2015, si aucun cas n’a été
décrit en Guinée depuis le 29 octobre, le Liberia a notifié trois cas
confirmés en novembre 2015. C’est l’association de plusieurs fac-
teurs qui a permis l’explosion épidémique. Le virus s’est déplacé
de 4000 km depuis l’Afrique Centrale vers l’Afrique de l’Ouest où
il était inconnu. C’est le contact entre le réservoir de virus animal
et l’homme en zone forestière qui a permis la contamination de
l’homme ; le déplacement de sujets infectés porteurs asymptoma-
tiques du virus pendant plusieurs jours a facilité la diffusion du
virus en Afrique de l’Ouest. La méconnaissance de la maladie, la
3
8-001-E-10  Grandes endémies : spécificités africaines
faiblesse des systèmes de santé, avec en particulier la quasi-absence
de protection des personnels soignants, les comportements habi-
tuels socioculturels (rites funéraires non sécurisés, regroupement
des familles), ont permis l’explosion de l’épidémie [18, 25] .
 Endémies émergentes
Le phénomène des émergences des maladies infectieuses, sur-
tout virales, s’est accéléré à partir de la deuxième partie du
XXe siècle [26] . Parmi les arboviroses, la dengue hémorragique est
apparue dans le Sud-Est asiatique dès les années 1950. Le virus
chikungunya, alphavirus transmis par des Aedes, isolé en 1952 en
Tanzanie, avait son aire de distribution étendue à l’Afrique sub-
saharienne et à l’Asie du Sud-Est ; l’endémie a émergé brutalement
en 2005 dans le sud-ouest de l’océan Indien, touchant sévèrement
l’île de la Réunion (près de 40 % de la population touchée), puis
en 2006 Madagascar. Les Amériques sont touchées pour la pre-
mière fois en 2013, d’abord à Saint-Martin ; puis l’ensemble des
Caraïbes (Saint Barthélémy, la Martinique et la Guadeloupe), suivi
par la Guyane, sont atteints par d’importantes épidémies en 2014.
La région Pacifique avait aussi été atteinte avec les premiers cas
autochtones décrits en Nouvelle-Calédonie en 2011 ; des épidé-
mies surviennent en Papouasie Nouvelle-Guinée en 2012, puis
dans d’autres îles de la région Pacifique (État de Yap, Tonga, Samoa
et Tokelau) [27] . L’Europe n’est pas épargnée ; le chikungunya a fait
une première incursion en Italie en 2007. En 2014, en France
métropolitaine, quatre cas autochtones de dengue ont été détectés
en région Provence–Alpes–Côte d’Azur et 11 cas autochtones de
chikungunya confirmés dans l’agglomération de Montpellier [28] .
Le virus Zika, flavivirus transmis par des Aedes, était présent lui
aussi en Afrique et en Asie ; en 2007, il apparaît d’abord dans l’île
de Yap, puis est responsable d’une épidémie en Polynésie française
en 2013 à 2014, avant de disséminer dans d’autres îles du Paci-
fique dont la Nouvelle-Calédonie [29] . Cette diffusion mondiale
des arboviroses est liée à la diffusion du moustique tigre Aedes
albopictus.
La pandémie du VIH, et les infections par les virus de l’hépatite B
et de l’hépatite C, ne cessent de se développer dans le monde,
avec en Afrique sub-saharienne des co-infections fréquentes [30] .
En 2000, la fièvre de la vallée du Rift, qui n’avait touché que
l’Afrique, a infecté l’Arabie Saoudite et le Yémen. Un corona-
rovirus émergeant fin 2002 en Chine méridionale, responsable
du « syndrome respiratoire aigu sévère », a entraîné la première
pandémie du XXIe siècle [26] . Le Middle East respiratory syndrome
coronarovirus a émergé en 2012 essentiellement dans la péninsule
arabique [31] . La maladie à virus Ebola a été décrite pour la première
fois au Soudan en 1976, puis a diffusé dans des pays d’Afrique Cen-
trale ; en 2014, elle a « émergé » en Afrique de l’Ouest [5] . Parmi
les infections bactériennes, l’ulcère de Buruli a été déclaré mala-
die émergente par l’OMS en 1998 [32] . À titre anecdotique, on
peut citer la réémergence en 2011 de la bilharziose urogénitale
en Corse [33] .
 Grande endémie : un problème
de santé publique
Pour être qualifiée de « grande », une endémie doit être un pro-
blème de santé publique, c’est-à-dire avoir un impact important
actuel ou potentiel, en termes de mortalité, de morbidité et/ou
d’invalidité. Ainsi, le paludisme reste la première GE parasitaire
mondiale. Chaque année, en Afrique sub-saharienne, il se pro-
duit au moins 300 millions de cas aigus, dont la moitié touche
des enfants de moins de 5 ans, avec près de 350 000 décès [34] . Le
choléra s’étend dans toute l’Afrique et l’on assiste à une flambée
d’épidémies de fièvre jaune avec le relâchement de la vaccina-
tion [17, 35] . Plus de deux millions de cas de tuberculose étaient
notifiés à l’OMS en 2014, ce qui représentait 23 % des cas mon-
diaux notifiés [24] . En 2013, selon le rapport ONU-SIDA 2014,
environ 35 millions de sujets étaient porteurs du VIH dans le
monde dont 24,5 millions pour l’Afrique sub-saharienne ; on a
observé 1,5 millions de décès et 2,1 millions de nouveaux cas [36] .
4 EMC - Maladies infectieuses
En Afrique centrale, le taux de portage de l’antigène HBs, dont on
sait qu’il est corrélé étroitement avec le taux de cancers primitifs
du foie, variait de 26,6 % en zone soudano-sahélienne-tchadienne
à 6,7 % en zone littorale gabonaise [37] .
Une GE peut représenter aussi un coût socioéconomique élevé,
lié certes aux stratégies de lutte et de prévention mises en place
(coûts directs), mais aussi aux coûts indirects (production dimi-
nuée, agriculture affaiblie, tourisme en baisse). Le paludisme est
responsable, en Afrique sub-saharienne, de 40 % des dépenses de
santé publique [34] . L’épidémie d’Ebola est un exemple typique où
l’impact économique est très élevé, alors que le nombre de cas et
de décès est faible comparé à d’autres endémies comme le palu-
disme, l’infection à VIH ou les maladies diarrhéiques. La Banque
mondiale a estimé que l’impact cumulé sur les finances publiques
des trois pays les plus touchés (Sierra Leone, Guinée Conakry et
Liberia) s’est élevé à plus d’un demi-milliard de dollars en 2014,
soit presque 5 % de leurs PIB cumulés [38] .
 Grande endémie : quelle
définition ?
Lapeyssonnie définissait en 1979 les GE africaines comme des
« maladies sociales qui règnent sous les tropiques et contre les-
quelles des services spéciaux de lutte ont été créés » [8] . Les notions
de sous-développement et de gravité en santé publique sont expri-
mées dans le concept de maladies « sociales ». Le concept de GE
est né en Afrique [4] et la connaissance de l’historique de la lutte
contre les endémies africaines explique l’importance de la notion
de capacité de lutte associée dans cette définition [1, 39] . Au début
du XXe siècle, seules la variole et la THA étaient considérées comme
GE, car on pouvait lutter par la vaccination contre la première, et
on disposait, avec la Lomidine® , d’un médicament efficace contre
la seconde. En 1917, Jamot, médecin militaire français, invente
la stratégie de médecine mobile pour lutter contre la maladie du
sommeil (THA) qui décimait alors les populations ; cette stratégie
allait être appliquée progressivement à d’autres endémies. Pro-
gressivement, la liste des GE s’est allongée avec la découverte de
nouveaux moyens de lutte. En 1929 paraît le premier numéro de
la revue « Les grandes endémies tropicales » éditée par le service
de santé des colonies. En 1957 est créé dans les États d’Afrique
francophone un « service commun de lutte contre les GE » qui
cohabitait avec les « services nationaux des GE ».
Nous proposons une définition actualisée des GE qui s’applique
à toutes les situations, quel que soit le niveau de développement
des populations et pays : « Une GE est une affection transmis-
sible, enracinée par son réservoir d’APP dans un écosystème
particulier ; des facteurs géoclimatiques et environnementaux, le
sous-développement, des comportements humains liés en partie
aux facteurs socioculturels interviennent dans cet enracinement,
à des degrés variables selon l’endémie. De par ses conséquence en
santé humaine, de par son coût pour la société, c’est un problème
de santé publique ».
Il existe d’autres grands problèmes de santé publique qui ne
sont pas sous la dépendance d’agents transmissibles. Au cours
des dernières décennies, presque tous les pays du monde ont
vécu un transfert de grande ampleur de la mortalité des mala-
dies infectieuses vers les maladies non transmissibles (MNT) et les
traumatismes, et cela même dans la plupart des pays africains.
Les MNT sont les premières causes de décès dans le monde (68 %
des décès en 2012) ; près des trois-quarts des décès dus aux MNT
(28 millions en 2012) sont survenus dans des pays à revenus faible
ou intermédiaire [40] .
 Lutte contre les grandes
endémies
La mise en œuvre de la lutte contre une GE présuppose une
volonté politique, une vulnérabilité de l’endémie, la possibilité
d’une intervention effective et la démonstration faite de la faisa-
bilité de cette lutte. La volonté des États de lutter contre les GE

s’exprime régulièrement dans le cadre de l’Assemblée mondiale
de la Santé (OMS), au Bureau régional de l’OMS pour l’Afrique [41]
et lors des assemblées de chefs d’États et de gouvernements. Il s’en
est suivi le lancement par l’OMS de grands projets internationaux
comme le Programme africain de lutte contre l’onchocercose, Roll
Back Malaria, la stratégie Halte à la tuberculose, et par l’Union
africaine de la Pan African Tsetse and Trypanosomiasis Eradication
Campaign. Ces politiques ont eu pour effet, au-delà des frontières,
d’harmoniser et de fédérer les actions de lutte. Cette volonté poli-
tique de poursuivre sur ces améliorations s’est exprimée entre
autres par la Déclaration de Ouagadougou de 2008 sur les soins
de santé primaires et les systèmes de santé [42] , par l’engagement
de Luanda de 2014 sur la couverture sanitaire universelle en
Afrique [43] .
La vulnérabilité de l’endémie est d’autant plus importante qu’il
est possible d’interrompre son cycle épidémiologique en luttant
contre des cibles bien identifiées. Dans le cas de la THA, c’est la
lutte contre la glossine, seul vecteur de l’endémie. Pour la dra-
cunculose, la cible est le cyclops : une simple filtration de l’eau
suffit à s’en protéger ; mais c’est la construction de puits autour
des villages, ou l’approvisionnement continu en eau qui, en modi-
fiant les comportements des populations, a permis l’élimination
de cette endémie. La vulnérabilité de la poliomyélite, de la rou-
geole, de la diphtérie, de la coqueluche, du tétanos, de la fièvre
jaune est démontrée par l’efficacité de la vaccination réalisée
dans le cadre du PEV. L’utilisation du vaccin conjugué contre la
méningite à méningocoque A (MenAfriVac) permet de lutter plus
efficacement contre les épidémies de la ceinture sahélienne ; près
de 160 millions de personnes ont déjà été vaccinées dans 12 pays
de cette ceinture depuis 2010 [41] .
Ces moyens de lutte (vaccins, antibiotiques, antiparasitaires,
insecticides, etc.) ont été très rapidement disponibles et des résul-
tats spectaculaires obtenus. Mais il s’est avéré également que
l’utilisation intensive de ces armes pouvait avoir comme grave
conséquence l’apparition de résistances qui grevaient leur effica-
cité : dans la lutte contre le paludisme, les anophèles ont appris
à survivre aux premiers insecticides et les parasites sont devenus
résistants à de nombreux antipaludiques. La quinine et les asso-
ciations médicamenteuses intégrant les dérivés de l’artémisinine
(artemisinin-based combination therapy) restent cependant réguliè-
rement efficaces [44] .
Pour qu’une intervention soit possible, il faut réunir des moyens
financiers et humains pour une action dans la durée. Depuis
quelques années de grandes institutions (Fonds monétaire inter-
national, USAID, Fondation Bill et Melinda Gates, etc.) ont
mobilisé des sommes considérables pour lutter contre trois endé-
mies, le VIH/sida, la tuberculose et le paludisme ; à ce titre, par
exemple, le Fonds mondial investit près de quatre milliards de
dollars US par an [2] . Cette mobilisation commence à porter ses
fruits, au moins pour le paludisme et le VIH/sida ; de 2000 à 2012,
la mortalité liée au paludisme chez les moins de 5 ans a chuté de
48 % [34] . Cependant, la centralisation de la recherche et des cher-
cheurs sur ces seules pathologies s’est faite au détriment d’autres
endémies, désormais appelées officiellement maladies tropicales
négligées (MTN) ; l’OMS en dénombre 17 qui touchent plus d’un
milliard de personnes dans le monde (lèpre, tæniasis/cysticercose,
leishmaniose, trachome, dracunculose, trématodoses d’origine
alimentaire, schistosomiase, pian, trypanosomiase humaine afri-
caine, maladie de Chagas, ulcère de Buruli, filariose lymphatique,
échinococcose, dengue et dengue sévère, rage.)
En conséquence, de grands laboratoires pharmaceutiques
apportent leur soutien aux programmes sous forme de fourniture
gratuite des médicaments nécessaires à la lutte contre ces MTN,
l’ivermectine pour l’onchocercose mais aussi la lutte contre les
filarioses lymphatiques, la pentamidine et la nifurtimox eflorni-
thine combination therapy pour la THA, le praziquantel à travers la
schistosomiasis control initiative par exemple. Les stratégies de lutte
intégrées sont préférées aujourd’hui aux stratégies verticales avec
des équipes mobiles. Cela implique pour les personnels de santé
aux postes les plus périphériques une formation aux techniques
de diagnostic et de lutte pour chaque endémie. Cela n’est pas tou-
jours réalisé et pose parfois des problèmes : ainsi, le diagnostic
du paludisme est encore trop souvent présomptif, ce qui compro-
met par exemple l’analyse statistique des résultats de la lutte par
EMC - Maladies infectieuses
Grandes endémies : spécificités africaines  8-001-E-10
moustiquaires imprégnées d’insecticide rémanent. Pour la tuber-
culose, on ne dispose pas encore d’outils diagnostiques simples,
applicables dans tous les centres de santé. L’exemple de l’épidémie
à virus Ebola en Afrique de l’Ouest a montré l’impréparation des
services de santé à la prise en charge des cas avec les conséquences
sur la transmission interhumaine et la diffusion [18, 25] .
Pour ce qui concerne les objectifs de la lutte contre les endémies,
l’OMS a défini trois niveaux différents selon la vulnérabilité des
maladies : la maîtrise, l’élimination et l’éradication.
La maîtrise vise à réduire la morbidité et la mortalité d’une
maladie à un niveau acceptable ; l’endémie persistante, il est indis-
pensable de poursuivre les actions de lutte pour maintenir ou
renforcer la réduction obtenue. Entrent dans ce cadre le palu-
disme, les schistosomoses, les tréponématoses endémiques, la
tuberculose, le choléra, la méningite à méningocoques, la fièvre
jaune, les infections à VIH et l’hépatite B.
L’élimination vise à réduire la morbidité et la mortalité à un
niveau tel que l’endémie ne soit plus considérée comme un
problème de santé publique en termes de morbidité, de morta-
lité ou d’invalidité, mais comme un problème potentiel en cas
d’inefficacité ou d’arrêt de la lutte. C’est le cas :
• de la lèpre : moins d’un cas par an pour 10 000 habitants ;
• de la THA : moins d’un cas par an pour 10 000 habitants exposés
au risque de THA ;
• de l’onchocercose : aucune simulie infectée sur 10 000 étudiées
dans une zone endémique ; absence de microfilaires, de nodules
et de signes sérologiques d’infection chez les moins de 5 ans et
les nouveaux arrivants.
Plusieurs autres endémies entrent dans ce cadre : la rougeole, la
rubéole, la coqueluche, le tétanos néonatal, la filariose lympha-
tique.
L’éradication est l’objectif ultime : c’est la disparition complète
et définitive d’une maladie (incidence annuelle mondiale égale à
zéro), c’est-à-dire de son réservoir d’APP. Seule la variole a été éradi-
quée à ce jour, mais l’OMS a engagé un programme d’éradication
de deux autres endémies, la dracunculose et la poliomyélite [45] .
En 2013, il ne restait que quatre pays endémiques pour la dra-
cunculose (Éthiopie, Mali, Soudan du Sud et Tchad), contre 20
dans les années 1980. Pour la poliomyélite, les résultats sont
encore plus spectaculaires : en 1988, 250 000 cas par an étaient
notifiés. Ils n’étaient plus que 416 en 2013, soit une diminution
de 99 %.
Actuellement on ne peut envisager l’éradication de maladies
dont le réservoir de virus est strictement animal. La fièvre jaune
est l’exemple d’une endémie où le relâchement dans la stratégie
de vaccination permet la réémergence des épidémies ; un vaccin
très efficace (une seule injection protège toute la vie) est dispo-
nible, mais même si la population mondiale était vaccinée, le
virus continuerait à circuler dans son écosystème forestier entre les
primates singes et les moustiques Aedes. Dans l’éventualité de la
mise au point d’un vaccin efficace contre le virus Ebola, l’endémie
ne pourra non plus être éradiquée, le virus continuant à circu-
ler en zone forestière au sein de son réservoir animal naturel, les
chauves-souris.
 Conclusion
La région africaine paye toujours un lourd tribut aux mala-
dies transmissibles ; la pauvreté persistante et la faiblesse des
systèmes de santé dans quelques pays africains aggravent cette
situation. Cependant, depuis les années 2010, des progrès consi-
dérables ont été accomplis avec une régression significative du
paludisme, un meilleur contrôle de l’endémie VIH, une augmen-
tation importante des taux de vaccination faisant par exemple
baisser significativement la mortalité par rougeole, une élimina-
tion de maladies comme la lèpre, la dracunculose, les maladies
bénéficiant du PEV. Faire régresser les GE actuelles à un niveau
suffisamment bas pour qu’elles ne représentent plus un pro-
blème de santé publique, c’est-à-dire les éliminer, poursuivre dans
l’éradication de la poliomyélite, de la dracunculose, et même de
la rougeole, devraient être les objectifs principaux des deux pro-
chaines décennies du XXIe siècle.
5
8-001-E-10  Grandes endémies : spécificités africaines
Les pays développés ont connu le recul des maladies infectieuses
grâce à l’amélioration de l’hygiène individuelle et collective, et
au développement économique. Leurs infrastructures sanitaires
hypermédicalisées, associées à un système de surveillance des
maladies efficace et à un contrôle vétérinaire systématique de leurs
populations animales, ont permis de maintenir à des niveaux très
bas les endémies préexistantes, et de circonscrire rapidement les
foyers épidémiques dès leur apparition.
Partout, l’homme joue un rôle de plus en plus important
dans l’émergence, le développement et la diffusion de mala-
dies infectieuses. La croissance démographique exponentielle
a imposé, ces 30 dernières années, une exploitation accélérée
des ressources de la planète (développement d’une agriculture
intensive, déforestations massives). L’homme a modifié sans y
prendre garde beaucoup d’écosystèmes, facilitant l’émergence
d’endémies, essentiellement des zoonoses normalement canton-
nées à un espace géographique limité [46] . L’augmentation du trafic
aérien international, l’importance des échanges commerciaux et
les déplacements de populations sont des éléments expliquant la
diffusion des agents pathogènes. Ainsi, la mondialisation est un
facteur favorisant les émergences infectieuses.
Un nouvel acteur est apparu ces dernières décennies, le réchauf-
fement climatique qui est susceptible de modifier les écosystèmes
et en conséquence les aspects épidémiologiques de certaines
endémies, et de favoriser l’émergence d’autres endémies ; il est
nécessaire d’étudier son impact sur la santé humaine.
“ Points essentiels
• Les endémies sont enracinées par leur réservoir d’agents
potentiellement pathogènes (virus, bactéries, parasites,
champignons, agents transmissibles non conventionnels)
dans des écosystèmes particuliers.
• L’enracinement des endémies est le plus souvent mul-
tifactoriel : facteurs géoclimatiques et environnementaux,
sous-développement, comportements humains.
• Les grandes endémies sont des problèmes de santé
publique.
• Les objectifs de la lutte contre les grandes endémies sont
le contrôle, l’élimination, l’éradication.
Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en
relation avec cet article.
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climatique-et-sante.

D. Baudon, Professeur du Val-de-Grâce, Directeur général de l’Institut Pasteur de Nouvelle-Calédonie (dbaudon@pasteur.nc).

Institut Pasteur de Nouvelle-Calédonie - Réseau International des Instituts Pasteur, BP 61, 98845 Nouméa cedex, Nouvelle-Calédonie.
N. Barnaud, Médecin en chef du Service de santé des armées.
Centre d’épidémiologie et de santé publique des armées, BP 40026, 13568 Marseille cedex 02, France.
F.J. Louis, Docteur.
Association Ceux du Pharo, Résidence Plein-sud 1/B3, 13380 Plan-de-Cuques Marseille, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Baudon D, Barnaud N, Louis FJ. Grandes endémies : spécificités africaines. EMC - Maladies infectieuses
2016;13(2):1-7 [Article 8-001-E-10].

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EMC - Maladies infectieuses 7

  8-001-F-10

Infections nosocomiales
D. Talon, D. Hocquet, X. Bertrand

Une infection nosocomiale est une infection acquise dans un hôpital. Elles concernent 5 à 8 % des patients
hospitalisés en court séjour dans les hôpitaux français et européens. Les infections nosocomiales sont très
majoritairement d’étiologie bactérienne. Elles sont d’origine endogène ou exogène, imputables ou non
à la prise en charge. Leur fréquence de survenue varie considérablement en fonction des patients, des
procédures de soin, des dispositifs invasifs et du type de service. Leur survenue est favorisée par les soins
invasifs, l’immunodépression et les comorbidités des patients, et la diffusion de bactéries multirésistantes
aux antibiotiques. S’il existe un taux incompressible d’infection nosocomiale, une partie d’entre elles sont
évitables par la mise en place de mesures de prévention. La formation des personnels, la surveillance
des infections nosocomiales et la connaissance des facteurs de risque sont des prérequis à toute poli-
tique de prévention efficace. Cette prévention repose principalement sur l’application stricte des règles
d’hygiène hospitalières et une prescription raisonnée des antibiotiques. Le développement de techniques
et de matériel réduisant le risque infectieux est également utile. Compte tenu de l’impact des infections
nosocomiales en termes de morbidité, de mortalité, de coût et d’image pour la structure de soin, la lutte
contre les infections nosocomiales représente une priorité de santé publique.
© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Infections nosocomiales ; Antibiotiques ; Prévalence des infections nosocomiales ;

Bactéries multirésistantes

Plan  Introduction
■ Introduction 1 Définition de l’infection nosocomiale (IN)
Définition de l’infection nosocomiale (IN) 1
Quelques généralités sur les infections nosocomiales 2 L’IN est une infection acquise dans un établissement de santé [1] .
Pour être considérée comme acquise dans l’établissement, elle ne
■ Problématique des infections nosocomiales 2
doit être ni présente, ni en incubation à l’admission du patient
Imputabilité 2
dans l’établissement [2] . Malheureusement, la durée d’incubation
Évitabilité 2
des infections reste mal connue. En effet, en dehors de quelques
■ Surveillance et données épidémiologiques 2 infections virales pour lesquelles elle est bien identifiée et cons-
Enquête de prévalence 3 tante d’un patient à l’autre, cette durée est très variable pour
Enquêtes d’incidence 3 la plupart des infections liées à des bactéries ou à des champi-
Dispositif de signalement 3 gnons, et une même bactérie pourra déclencher une infection en
■ Organisation de la lutte contre les infections nosocomiales moins de 48 heures ou en plus de trois semaines pour un patient
au sein des établissements de santé 3 donné. Un délai arbitraire de 48 heures entre l’admission et la sur-
■ Infections nosocomiales en fonction du site 3 venue des symptômes infectieux est habituellement retenu. Ce
délai est porté à 30 jours pour les infections du site opératoire
■ Infections sur actes invasifs 3 et à un an après implantation de matériel étranger [3] . Toute-
Infections du site opératoire 3 fois, cette définition ne permet pas toujours d’établir l’origine
Infection urinaire sur sonde 4 nosocomiale de l’infection. Cette définition avait d’ailleurs été
Biofilm et infections nosocomiales 4 proposée initialement à seule fin de surveillance : l’utilisation
■ Infections associées à l’environnement des soins 4 dans tous les établissements de santé d’une seule et même défi-
■ Infections nosocomiales et bactéries multirésistantes (BMR) 5 nition permettant de mesurer la fréquence de survenue de ces
Définition de la multirésistance bactérienne 5 événements indésirables et de comparer les résultats observés
Épidémiologie des bactéries multirésistantes 5 au sein des différentes catégories d’établissements ou des diffé-
■
rentes spécialités. L’utilisation de cette définition à la fois par les
Coût des infections nosocomiales 6
médias pour informer et effectuer un classement des établisse-
■ Infections nosocomiales et responsabilités juridiques 7 ments et par les juges pour attribuer ou non une indemnisation,
■ Conclusion 7 est une utilisation dévoyée. Elle a sans doute plus brouillé le
message aux yeux du grand public qu’amélioré l’information

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 12 > n◦ 2 > mai 2015
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(15)49463-3
8-001-F-10  Infections nosocomiales
de l’usager en termes de qualité et de sécurité des soins et de
responsabilité des professionnels de santé par rapport au risque
infectieux.
En 2007, le Haut Conseil de la santé publique a introduit le
concept d’infection associée aux soins (IAS) qui englobe « tout
événement infectieux en rapport avec un processus, une struc-
ture, une démarche de soins ». Ce concept très large englobe tout
épisode infectieux en rapport plus ou moins proche avec un pro-
cessus, une structure ou une démarche de soins. Une infection
contractée en Établissement d’hébergement pour personnes âgées
dépendantes (EHPAD) ou dans un cabinet médical libéral est donc
une IAS au même titre qu’une IN.
Quelques généralités sur les infections
nosocomiales
La fréquence de survenue d’une IN varie considérablement
en fonction des patients [4] , des procédures de soin [5] , des dis-
positifs invasifs [2] et du type de service [2] . S’il existe un taux
incompressible d’IN, une partie d’entre elles est évitable par la
mise en place de règles de prévention [6] . En dépit des progrès
réalisés dans les établissements de soins, la lutte contre les IN
demeure une priorité de santé publique tant les conséquences
en termes de morbidité [7] , de mortalité [8] et de coût écono-
mique [9] sont importantes. Au niveau national, depuis 2006,
les plans de maîtrise des IN se succèdent proposant à la fois
une organisation, des moyens et des actions prioritaires adap-
tés à la situation épidémiologique et prenant en compte au
fur et à mesure les progrès réalisés. De nombreux éléments de
la politique de maîtrise du risque infectieux de l’établissement
sont pris en compte dans la démarche systématique de cer-
tification des établissements de santé et d’accréditation des
médecins qui y exercent. De plus, le niveau d’engagement de
chaque établissement de santé dans une politique active de
maîtrise du risque infectieux fait l’objet d’une information sys-
tématique des usagers à travers la publication annuelle de son
tableau de bord qui comporte des indicateurs d’organisation, de
moyens et de résultats (www.sante.gouv.fr/tableau-de-bord-des-
infections-nosocomiales-dans-les-etablissements-de-sante).
 Problématique des infections
nosocomiales
L’IN représente pour la plupart des usagers de l’hôpital une
entité « unique » : un événement indésirable de gravité variable
qui reflète toujours un défaut de qualité du soin apporté au
patient. Cette image s’est notamment imposée aux yeux du public
à travers le prisme médiatique. Les professionnels de l’hygiène
hospitalière, à l’opposé, savent à quel point l’IN est diverse à
la fois dans son mode de survenue, dans ces causes immédiates
et dans ces causes profondes. Pour appréhender cette diver-
sité, deux notions sont importantes et méritent d’être définies :
l’imputabilité de l’infection à la prise en charge du patient et
l’évitabilité.
Imputabilité
Il est indispensable aujourd’hui de se poser la question de
l’imputabilité de l’infection à la prise en charge du patient et pour
l’illustrer il est intéressant de prendre un exemple.
Une personne âgée insuffisante respiratoire est hospitalisée
suite à un problème articulaire (douleur vive au genou gauche,
inflammation). Ce patient est admis dans le service de rhuma-
tologie de l’hôpital le plus proche. Diverses prises de sang sont
réalisées afin d’établir un bilan biologique, et des examens radio-
logiques sont prescrits. En attendant le rendez-vous dans le service
de radiologie, le patient reste alité de longues heures dans sa
chambre d’hôpital et trois jours après son admission, il présente
une fièvre et est très encombré sur le plan pulmonaire. Le diagnos-
tic est rapidement posé d’une infection pulmonaire nosocomiale.
Cette infection n’est pas imputable à la prise en charge du patient
2 EMC - Maladies infectieuses
mais bien à sa pathologie préexistante (insuffisance respiratoire)
et au simple fait qu’il soit resté alité (encombrement pulmonaire).
Cette infection est une IN non imputable à la prise en charge.
Évidemment, à travers cet exemple, il n’est pas question de
nier l’existence d’infections imputables à la prise en charge des
patients mais de montrer que l’IN n’est pas systématiquement
synonyme de non-qualité des soins. Admettre cette idée et ana-
lyser les circonstances de survenue des IN pour identifier celles
qui sont imputables apparaît comme un prérequis pour amélio-
rer la qualité et la sécurité des patients pris en charge dans les
établissements de santé. Analyser les circonstances, c’est aussi se
poser la question de l’évitabilité des IN. Au final, il faut retenir que
l’infection est nosocomiale si elle est acquise à l’hôpital avec ou
sans imputabilité aux soins et que le nouveau concept d’IAS cor-
respond aux seules infections imputables aux soins, que ces soins
aient été prodigués à l’hôpital, au domicile du patient ou dans un
cabinet de ville ou un établissement médicosocial.
Évitabilité
Imputabilité rime-t-elle avec évitabilité ? Là encore un exemple
vaut mieux qu’un long discours.
Un patient est hospitalisé en urgence. Son état nécessite la pose
immédiate d’une sonde urinaire. La pose de la sonde doit se faire
selon un protocole précis assurant l’asepsie du geste. Si cette asep-
sie n’est pas assurée, ce patient va développer dans les 48 heures
une infection urinaire sur sonde : il s’agit d’une infection impu-
table aux soins (pose de la sonde) et probablement évitable (par
une asepsie rigoureuse). Mais après la pose de la sonde, la colo-
nisation bactérienne du méat urinaire va reprendre ses droits et
progressivement les bactéries vont coloniser la sonde en remon-
tant le long de celle-ci, ceci n’étant, aujourd’hui, pas évitable par
des soins particuliers. Au final si l’état du patient nécessite un
sondage de longue durée (plus de 10 j), alors ces bactéries qui
remontent le long de la sonde vont atteindre la vessie et pro-
voquer une infection urinaire. Cette infection est imputable aux
soins (liée à la présence d’une sonde) mais aujourd’hui dans l’état
actuel des techniques disponibles, elle est inévitable car liée à la
durée du sondage nécessitée par l’état du patient.
L’exemple de ces infections précoces ou tardives sur sonde uri-
naire illustre la notion d’infection associée aux actes de soins
(IAAS). D’autres infections ne sont pas associées aux actes de soins
mais plutôt à l’environnement du soin : il s’agit des infections
associées à l’environnement des soins (IAES). Parmi celles-ci on
peut citer une grippe acquise à l’hôpital à partir d’un autre patient,
d’un visiteur ou d’un personnel grippé ou en incubation. Pour
l’ensemble de ces IAAS et IAES, si la notion d’imputabilité peut
toujours être retenue, en revanche, l’évitabilité doit être discutée
au cas par cas. En effet, s’il est facile de recommander l’exclusion
d’un professionnel grippé, en revanche, ce professionnel repré-
sente un réservoir de contamination impossible à identifier durant
la période d’incubation.
 Surveillance et données
épidémiologiques
La comparaison des taux d’IN observés dans divers pays est dif-
ficile compte tenu des différences d’organisation hospitalière [4] et
des variations dans la méthodologie des surveillances. Toutefois,
les données recueillies montrent une situation concordante dans
la plupart des pays européens avec une prévalence des patients
infectés variant entre 5 et 8,5 % et une répartition des différents
types d’infection également comparable [2, 10–17] .
En France, au cours de la dernière décennie, un dispositif de
surveillance des IN a été développé et mis en œuvre par le Réseau
d’alerte, d’investigation et de surveillance des infections nosoco-
miales (RAISIN) qui associe l’Institut de veille sanitaire (InVS) et
les cinq Centres inter-régionaux de coordination de la lutte contre
les infections nosocomiales (CCLIN) [6] . Cette surveillance com-
bine des outils de mesure de la prévalence et de l’incidence et un
dispositif de signalement dédié à certaines IN [18] .

Enquête de prévalence
Tous les 5 à 6 ans (1996–2001–2006–2012), une enquête natio-
nale de prévalence des IN est proposée aux établissements de
santé volontaires. Cette enquête prend en compte l’ensemble des
infections quel que soit le site infectieux et permet d’établir un
taux d’infections parmi les patients présents le jour de l’enquête
par type d’établissement et par type de service et de décrire suc-
cinctement les circonstances de survenue de ces infections par
site (infections urinaires, respiratoires, bactériémies, infections du
site opératoire, etc.) et selon certains facteurs de risque liés aux
patients (âge, sexe, score de gravité) ou encore selon les actes
réalisés (sondage urinaire, cathétérisme vasculaire, intervention
chirurgicale). Une enquête nationale de prévalence (2012) a été
réalisée selon le type de séjour, ainsi que la part relative et la
prévalence des principaux sites infectieux [2] .
Au cours de cette enquête, les trois micro-organismes les
plus fréquemment rencontrés étaient Escherichia coli (part rela-
tive 26,0 % et prévalence 1,1 %), Staphylococcus aureus (part
relative 15,9 % et prévalence 0,7 %), et Pseudomonas aeruginosa
(part relative 8,4 % et prévalence 0,4 %). Les champignons (très
principalement des levures) et les virus ne représentaient, res-
pectivement, que 3,7 et 0,4 % des micro-organismes responsables
d’IN. Les données recueillies au cours d’une étude pilote à l’échelle
européenne rapportent des résultats comparables [16] .
Enquêtes d’incidence
Parallèlement, le RAISIN [18] et les CCLIN proposent aux établis-
sements des méthodes standardisées de mesure de l’incidence de
certaines infections sur des périodes définies de l’année, collectent
l’ensemble des données et rétro-informent les établissements
participants selon un mode comparatif, incitatif pour ces éta-
blissements. Les thématiques sont variées : infections du site
opératoire, bactériémies, accidents d’exposition au sang, bactéries
multirésistantes, consommation d’antibiotiques et IN en réanima-
tion [19] , pour ne citer que les principales. Basées sur le volontariat
des établissements de santé participants, ces thématiques sont
définies comme prioritaires par le Comité technique national des
infections nosocomiales (CTIN) et les plans et programmes natio-
naux.
Dispositif de signalement
Certaines IN répondant à des critères de gravité ou de rareté
doivent faire l’objet d’un signalement externe auprès des autorités
sanitaires. Ce dispositif prévu en complément du système de sur-
veillance épidémiologique repose sur le dispositif de lutte contre
les IN en place dans les établissements de santé, les cinq CCLIN et
l’ensemble de leurs antennes régionales (ARLIN). Les objectifs du
signalement externe des IN sont :
• d’alerter les autorités sanitaires (Agences régionales de santé
[ARS], l’InVS et les CCLIN) devant un certain nombre
d’événements « sentinelles », afin que l’ARS s’assure de la réali-
sation d’investigations à la recherche de l’origine de l’infection
et, le cas échéant, de la mise en œuvre des mesures correctives
nécessaires ;
• d’apporter une aide, en cas de besoin, aux établissements pour
l’investigation, l’évaluation du risque, la maîtrise des épisodes
infectieux et les modalités éventuelles d’information et de prise
en charge des patients potentiellement exposés ;
• d’enregistrer, suivre et analyser l’évolution d’événements pou-
vant conduire l’InVS à alerter sur un risque infectieux
concernant tous les établissements de santé et à proposer des
mesures ou à suggérer la diffusion de recommandations natio-
nales, au ministère chargé de la Santé.
Depuis sa mise en place, ce dispositif a permis l’identification
de divers événements indésirables et la diffusion de diverses
recommandations pour la prévention de ces risques d’ampleur
nationale : risque épidémique lié aux entérobactéries productrices
de carbapénémases [20] , séroconversion au virus de l’hépatite B en
centre de dialyse, infections à Clostridium difficile de type 027 [21]
EMC - Maladies infectieuses
Infections nosocomiales  8-001-F-10
ou encore à Enterobacter sakazakii chez des nouveau-nés ayant
consommé certaines préparations pour leur alimentation.
 Organisation de la lutte contre
les infections nosocomiales
au sein des établissements de santé
Depuis maintenant de nombreuses années, les établissements
de santé publics et privés ont été incités à mettre en place
une organisation en vue de la surveillance et de la maîtrise
des IN [6] . L’organisation proposée repose sur l’existence dans
chaque établissement d’une structure opérationnelle, équipe
opérationnelle d’hygiène (EOH) composée selon la taille des éta-
blissements de praticiens spécialistes de l’hygiène hospitalière et
d’infirmiers(ères) hygiénistes (un praticien pour 800 lits et une
infirmière pour 400 lits selon les recommandations institution-
nelles), et d’un comité chargé de définir la politique et les objectifs
annuels de la lutte contre les IN, le CLIN. Récemment, une évolu-
tion de l’organisation a été proposée avec la volonté de prendre en
charge l’ensemble des risques associés aux soins par un coordina-
teur de la gestion des risques associés aux soins et une implication
plus forte de la commission médicale d’établissement dans la ges-
tion de ces risques. Malgré cette évolution et la disparition de
l’obligation pour les établissements de disposer d’un CLIN, la plu-
part des établissements ont maintenu un comité chargé de la lutte
contre les IN. Complémentairement à ces structures EOH et CLIN,
les établissements se sont dotés de correspondants « hygiène »
infirmiers et médicaux dans chaque service, ceux-ci ayant pour
vocation d’assurer le rôle de courroie de transmission entre l’EOH,
le CLIN et les professionnels exerçant sur le terrain. Les missions
des EOH au sein des établissements peuvent être regroupées sous
trois grandes rubriques : surveillance, formation/information et
prévention.
 Infections nosocomiales
en fonction du site
Les principales IN ont des caractéristiques de fréquence, de fac-
teurs de risque de survenue, de micro-organismes impliqués et de
mesures de prévention qu’il faut connaître.
 Infections sur actes invasifs
Les infections sur actes invasifs sont a priori celles pour les-
quelles l’imputabilité et l’évitabilité sont les plus probables.
L’enquête nationale de prévalence des principaux actes invasifs
de 2012 ainsi que la prévalence des infections associées à ces actes
ont été rapportées.
La prévalence des patients ayant bénéficié d’intervention chi-
rurgicale dans les 30 jours précédant l’enquête était de 21,3, la
prévalence des infections du site opératoire parmi les opérés était
de 3,58 et le ratio de prévalence pour ces patients était de 1,76 [2] .
Infections du site opératoire
L’infection du site opératoire, dont la fréquence dépend du type
d’intervention chirurgicale (digestive versus orthopédique versus
autre), du mode de prise en charge (intervention urgente ou pro-
grammée) et des caractéristiques du patient, survient dans un
délai variable après l’intervention, fréquemment après la sortie
du patient de l’établissement [22] . L’infection du site opératoire est
considérée comme imputable à l’intervention si elle survient dans
le mois qui suit celle-ci en l’absence d’implantation de matériel
étranger et dans l’année qui suit en cas d’implantation (prothèse
de hanche, de genou, etc.), que le patient soit encore ou non
hospitalisé. La recherche du caractère endogène ou exogène de
la bactérie responsable de l’infection est un élément important
dans la recherche des causes de l’infection du site opératoire, la
3
8-001-F-10  Infections nosocomiales
transmission de la bactérie à la victime au décours de l’acte opé-
ratoire étant considérée comme la signature d’une absence de
maîtrise de la qualité. Néanmoins, il est toujours très difficile de
présumer de l’origine endogène ou exogène de cette bactérie. De
plus, le caractère endogène de la bactérie n’est pas synonyme
de maîtrise de la qualité. La première étape de la survenue de
l’infection du site opératoire est représentée par la contamination
du site opératoire qui peut survenir le plus souvent au décours de
l’intervention mais qui peut survenir aussi lors des soins postopé-
ratoires hospitaliers ou extrahospitaliers. En peropératoire, trois
voies de contamination sont possibles. La première est liée à
l’air du bloc opératoire qui contient un certain nombre de par-
ticules inertes plus ou moins chargées en bactéries. Ces particules
peuvent soit sédimenter directement au niveau du site opératoire,
soit sédimenter sur les instruments qui seront ensuite introduits
au niveau du site opératoire. Plus les sources de contamination
en provenance du patient sont maîtrisées, notamment dans les
chirurgies dites « propres » (chirurgie orthopédique, cardiothora-
cique ou neurochirurgie), plus il est nécessaire de maîtriser la
contamination particulaire et bactérienne de l’air au bloc opé-
ratoire. La deuxième source de contamination est représentée par
les berges du site opératoire, les bactéries présentes sur ces berges
pouvant « tomber » au niveau du site. La préparation cutanée de
l’opéré trouve ici toute son importance. Les recommandations
faites au patient par rapport à la douche préopératoire et plus géné-
ralement à l’ensemble des mesures d’hygiène sont une barrière
importante à cette voie de contamination. Évidemment, au-delà
de la douche, l’application par l’équipe chirurgicale d’une désin-
fection rigoureuse selon un protocole strict de la zone opératoire
en période préopératoire immédiate est une étape essentielle de
la prévention du risque d’infection du site opératoire. Une mau-
vaise préparation cutanée, bien qu’impliquant le plus souvent une
bactérie d’origine endogène, illustre l’absence de maîtrise de la
qualité des soins. La voie hématogène, troisième voie de contami-
nation, est plus rarement évoquée mais bien réelle. Les bactéries
présentes sur certaines muqueuses peuvent transiter par voie san-
guine (bactériémie infraclinique) vers le site opératoire à la fois
du fait du « choc interventionnel » notamment lié à l’anesthésie
et de l’« abrasion des muqueuses » par la mise en place d’un
dispositif invasif (sonde nasotrachéale par exemple). Cette voie
de contamination est peu maîtrisable. L’injection d’antibiotiques
(antibioprophylaxie chirurgicale) juste avant et éventuellement
pendant l’intervention peut limiter l’implantation et la multipli-
cation de ces bactéries au niveau du site opératoire quelle que
soit la voie de contamination. Ces bactéries transportées par voie
sanguine se fixent facilement sur du matériel étranger comme
une prothèse et peuvent ainsi être à l’origine d’une infection qui
peut être tardive par rapport à l’intervention chirurgicale (plu-
sieurs mois, voire plusieurs années). Des décharges bactériémiques
peuvent également survenir à distance de l’intervention chirurgi-
cale concernée à l’occasion d’une autre intervention chirurgicale
(sur un autre site), d’une ablation de dent de sagesse ou tout évé-
nement particulièrement « stressant » et être ainsi à l’origine d’une
infection non imputable à l’acte chirurgical initialement réalisé.
La deuxième étape de la survenue de l’infection du site opéra-
toire est représentée par l’infection proprement dite. L’évolution
de la simple contamination vers l’infection est dépendante d’un
très grand nombre de facteurs : la quantité de bactéries contami-
nantes restant viables malgré l’antibioprophylaxie, la nature de
la bactérie contaminante mais également les conditions locales
que rencontre la bactérie au niveau du site opératoire (nécrose,
présence/absence d’oxygène, etc.) et ces conditions sont en par-
tie dépendantes de la qualité de l’acte opératoire mais aussi de
l’évolution ultérieure de l’état de santé du patient. La maîtrise
des conditions d’intervention à travers la multitude de facteurs
susceptibles d’agir sur le risque infectieux réduit la fréquence des
infections du site opératoire mais il est illusoire de croire au risque
zéro.
Infection urinaire sur sonde
Parmi les infections sur dispositif invasif, l’infection urinaire
sur sonde représente à la fois une part importante et un modèle
4 EMC - Maladies infectieuses
applicable aux autres infections sur dispositif tant sur le plan de
la physiopathologie que sur les méthodes de prévention. L’arbre
urinaire est normalement stérile à l’exception des derniers centi-
mètres de l’urètre distal. La flore présente à ce niveau reflète à la
fois la flore digestive, la flore cutanée et la flore génitale. Il existe
quatre mécanismes d’acquisition des infections urinaires en pré-
sence de sonde : acquisition lors de la mise en place de la sonde,
acquisition par voie endoluminale, acquisition par voie extralumi-
nale ou périurétrale, ou encore acquisition par voie lymphatique
ou hématogène.
Biofilm et infections nosocomiales
Rapidement après son implantation chez un patient, un maté-
riel étranger peut être colonisé par des micro-organismes organisés
en biofilm. Un biofilm est une communauté multicellulaire de
micro-organismes adhérant entre eux et à une surface, et mar-
quée par la sécrétion d’une matrice adhésive et protectrice [23] . Les
biofilms jouent un rôle très important dans la survenue des IAS,
notamment celles secondaires à l’implantation de matériel étran-
ger. En effet, les cathéters veineux centraux sont responsables de
la survenue d’une forte proportion de bactériémies, les infections
urinaires sont très souvent associées à la pose de sondes urinaires
et la quasi-totalité des sondes d’intubation endotrachéales se colo-
nisent par un biofilm contenant le micro-organisme à l’origine de
la pneumopathie acquise sous ventilation [24] . L’éradication des
biofilms par les traitements conventionnels est impossible. En
effet, les micro-organismes présents dans les biofilms sont plus
résistants aux antibiotiques et aux antiseptiques que les mêmes
espèces à l’état planctonique [25] . Plusieurs raisons sont à l’origine
de cette résistance :
• la pénétration incomplète ou ralentie des antibiotiques à travers
la matrice du biofilm ;
• la variabilité des environnements au sein même du biofilm ;
• la survenue de sous-populations de micro-organismes persis-
tantes ou à l’état de dormance.
De plus, la plupart des biofilms hébergent plusieurs espèces
bactériennes, favorisant ainsi les échanges de plasmides porteurs
de gènes codant la résistance aux antibiotiques [26] . En raison de
l’importance des IN liées au biofilm, des stratégies de préven-
tion spécifiques ont fait l’objet de recherche ces deux dernières
décennies. Ces stratégies visent à :
• inhiber l’adhésion des micro-organismes aux surfaces et la colo-
nisation ;
• inhiber le développement du biofilm en interférant avec ses
molécules de signalisation ;
• ou inhiber le développement du biofilm en optimisant
l’efficacité des traitements permettant la destruction des bio-
films déjà formés.
 Infections associées
à l’environnement des soins
Le terme environnement hospitalier est habituellement utilisé
pour parler de l’air, de l’eau, des surfaces, du linge, des aliments
et des déchets. La contamination de l’environnement peut se
faire à partir de deux grandes sources : l’homme toujours colonisé
notamment par des bactéries commensales et l’environnement
lui-même pour les micro-organismes saprophytes. Pour maîtriser
le risque infectieux généré par l’environnement, deux stratégies
complémentaires peuvent être proposées : mettre en place un iso-
lement protecteur autour des patients à haut risque infectieux (il
s’agit de mettre une barrière à l’entrée des agents infectieux dans
l’environnement immédiat du patient) et mettre en place des
précautions complémentaires d’hygiène (il s’agit de mettre une
barrière à la diffusion d’un agent infectieux connu ou présumé à
partir d’un patient suspect d’être très contagieux et de son envi-
ronnement immédiat). La contamination de l’environnement par
des bactéries commensales passe par la desquamation cutanée
et/ou par l’émission de diverses sécrétions (toux, éternuements,
etc.). Pour les bactéries saprophytes, le réservoir joue également
le rôle de vecteur : l’eau pour Legionella pneumophila responsable

de la légionellose et P. aeruginosa responsable de pneumopa-
thies chez les patients intubés–ventilés ou l’air pour Aspergillus
fumigatus, responsable de l’aspergillose pulmonaire qui survient
chez les patients fortement immunodéprimés. Si les services de
réanimation, d’hématologie/cancérologie et le bloc opératoire
représentent des secteurs à haut risque où la maîtrise du risque
lié à l’environnement est un élément majeur de la politique de
lutte contre les IN, il faut néanmoins se rappeler que dans un
hôpital, le patient circule d’une unité d’hospitalisation à une
autre et passe au niveau du plateau technique (radiologie, explo-
rations fonctionnelles) et est donc exposé à l’environnement de
secteurs considérés comme à moindre risque. Aussi la stratégie
consiste plus à identifier le patient comme appartenant à un
groupe (patients à haut risque infectieux, patients très conta-
minants, patients standards) et à appliquer les bonnes mesures
autour de celui-ci plutôt que d’établir des mesures spécifiques à
chaque secteur.
 Infections nosocomiales
et bactéries multirésistantes (BMR)
L’augmentation de la résistance bactérienne aux antibiotiques
se traduit dans la pratique hospitalière par une augmentation de
la morbidité, de la mortalité et des coûts d’hospitalisation [27] . La
lutte contre les BMR à l’hôpital, qui s’intègre dans une politique
globale de prévention des IN et de maîtrise de la résistance aux
antibiotiques, est une priorité nationale qui implique toute la
communauté hospitalière et fait partie des indicateurs d’activité
et de qualité, et des référentiels d’accréditation des établisse-
ments de santé. Au cours des 30 dernières années, l’épidémiologie
des infections bactériennes a été profondément modifiée par
l’émergence de bactéries devenues résistantes à de nombreux
antibiotiques. La diffusion rapide et extensive de ce phénomène
peut conduire dans un délai relativement court à de véritables
impasses thérapeutiques avec apparition de bactéries résistantes
à tous les antibiotiques disponibles [28] . Les causes de l’émergence
et de la dissémination de l’antibiorésistance sont de deux prin-
cipaux ordres : d’une part l’utilisation excessive des antibiotiques
et d’autre part l’absence d’application stricte des règles d’hygiène
hospitalières.
Définition de la multirésistance bactérienne
Donner une définition précise de la multirésistance est
une tâche ardue. Comme souvent, des mots largement usités
recouvrent des concepts qui varient en fonction des utilisateurs.
Les BMR peuvent être définies, de façon simple, comme des
« bactéries résistantes à de nombreux antibiotiques », ou plus
complexe comme des « bactéries résistantes à beaucoup plus
d’antibiotiques que la connaissance du phénotype sauvage ne
le laissait prévoir » ou plus scientifique, comme des « bactéries
résistantes à au moins trois classes majeures d’antibiotiques ». Ces
concepts ont été encore compliqués par l’apparition de nouveaux
termes comme les bactéries pan- ou totorésistantes (bactéries
résistantes à l’ensemble des antibiotiques commercialisés) ou
bactéries à résistance très large (extensive-drug-resistance des Anglo-
Saxons) [29] . Pour des raisons pratiques, il est important de retenir
une liste de BMR « labellisées » dont les mécanismes de résistance
sont acquis (et non naturels) et qui posent ou sont susceptibles de
poser des problèmes pour le contrôle de leur diffusion :
• S. aureus résistant à la méticilline (SARM) ;
• entérobactéries productrices de ␤-lactamase à spectre étendu ou
de carbapénémase (EBLSE, EPC) ;
• entérocoques résistants à la vancomycine ou aux glycopeptides
(ERV ou ERG) ;
• P. aeruginosa multirésistant ;
• Acinetobacter baumannii multirésistant.
Les quatre premières BMR sont aisées à définir car leur multi-
résistance est associée à la présence d’un gène spécifique : le gène
mecA pour SARM, un gène codant une BLSE ou une carbapéné-
mase pour les EBLSE ou les EPC et un gène de type van pour les
entérocoques. Les deux dernières doivent être définies à l’échelle
EMC - Maladies infectieuses
Infections nosocomiales  8-001-F-10
d’un service, d’un hôpital ou d’une région en fonction de leurs
caractéristiques épidémiologiques. Cette liste n’est pas exhaustive
et peut s’enrichir d’autres BMR en fonction du contexte. À l’heure
actuelle, les EBLSE et les SARM sont les BMR les plus fréquemment
isolées dans les hôpitaux français [30] .
Épidémiologie des bactéries multirésistantes
L’épidémiologie moléculaire permet de différencier, parmi les
BMR, les souches épidémiques des souches sporadiques et de
préciser le rôle prédominant de la pression de sélection anti-
biotique ou de la transmission croisée. Les facteurs de risque
d’acquisition de BMR ont été largement étudiés pour certaines
espèces alors qu’ils sont moins connus pour d’autres [31–34] . Les
caractéristiques épidémiologiques des BMR, sans être uniformes,
peuvent présenter des similitudes. Les réservoirs principaux des
BMR sont humains et constitués par les patients porteurs. La
maîtrise des BMR repose donc sur deux principaux axes : la préven-
tion de la transmission croisée et la réduction de l’utilisation des
antibiotiques.
Staphylococcus aureus résistant à la méticilline
SARM est le type même de BMR « clonale » et sa diffusion repose
sur la transmission croisée entre patients [34] . L’épidémiologie
moléculaire a démontré que la dissémination de SARM est un pro-
cessus en constant remaniement avec des épisodes multiples de
transmissions croisées qui tendent à propager de nouveaux clones
épidémiques qui peuvent, en vertu de leurs propriétés intrin-
sèques et des conditions environnementales, supplanter les clones
préexistants [35, 36] . Dans la majorité des pays européens, les taux
de SARM sont stables ou augmentent, à l’exception notable de
quelques-uns, dont la France comme en témoignent les données
du réseau de surveillance European Antimicrobial Resistance Sur-
veillance Network (EARS-Net), recueillant les taux de SARM parmi
les bactériémies à S. aureus, qui sont passés de 34 % en 2001 à 19 %
en 2012 [37] . Il est difficile d’attribuer cette réduction, en France, à
une seule mesure. Toutes les études rapportant un succès dans
le contrôle de la dissémination des SARM ont utilisé plusieurs
mesures de contrôle, mises en œuvre simultanément ou successi-
vement, soulignant, pour le contrôle des BMR, l’importance d’une
stratégie globale. Le relatif succès obtenu en France semble aussi
tenir à la mise en route d’une politique au niveau national, pilotée
initialement par des leaders d’opinion, reprise par les CCLIN et la
majorité des établissements de santé, et maintenant soutenue par
des indicateurs nationaux (SARM, Indicateur de consommation
des solutions hydroalcooliques [ICSHA]).
Entérobactéries productrices de ␤-lactamase
à spectre étendu
Les BLSE sont des enzymes capables d’hydrolyser la plupart
des ␤-lactamines à l’exception des céphamycines et des carbapé-
nèmes. Les entérobactéries produisant ces enzymes ont émergé
dans les années 1980, elles ont été initialement observées dans
les services de réanimation, avec à l’origine des espèces prédomi-
nantes formées par Klebsiella pneumoniae et Enterobacter aerogenes.
Les enzymes produites dérivaient d’enzymes à spectre restreint
connues telles que TEM et SHV. Jusqu’au début des années 2000,
les EBLSE étaient sporadiques ou responsables d’épidémies hos-
pitalières localisées [38, 39] . Dans les années 1990 sont apparues
des BLSE de type CTX-M qui dérivent d’enzymes chromosomi-
ques de bactéries de l’environnement [40] . La diffusion de souches
d’E. coli productrice de BLSE de type CTX-M est très majoritaire-
ment responsable de l’augmentation de l’incidence des EBLSE [30]
et représente un enjeu majeur de santé publique. Les don-
nées épidémiologiques disponibles suggèrent que l’épidémiologie
d’E. coli BLSE est complexe. Il existe une diffusion communautaire
certaine de ces bactéries associée à une acquisition nosoco-
miale fréquente comportant des cas d’origine exogène (le patient
est infecté avec une souche acquise à l’hôpital) et d’origine
endogène (le patient développe une infection à partir de sa
propre flore). L’augmentation de l’incidence des infections liées
à E. coli productrices de BLSE est la conséquence, à la fois, de la
5
8-001-F-10  Infections nosocomiales
Avant geste
2 aseptique
Après
Avant 4 tion étant généralement groupées, il est difficile de déterminer
contact 1 contact
Après risque
d’exposition à un
liquide biologique
3 les mesures recommandées sont appliquées par le personnel de
Après contact
avec l’environnement
du patient
Figure 1. Les cinq moments de l’hygiène des mains (d’après
l’Organisation mondiale de la santé).
dissémination de souches bactériennes épidémiogènes (par
exemple O25 : H4-ST131) [41] et de la dissémination des gènes
codant les BLSE via des éléments génétiques mobiles. Ce phé-
nomène est d’autant plus complexe qu’il se déroule au sein des
hôpitaux mais également dans la communauté [42] .
Stratégies de contrôle des bactéries
multirésistantes
Mesures d’hygiène
La maîtrise du risque infectieux impose le respect par le per-
sonnel soignant de précautions standards pour tous les patients,
la désinfection hydroalcoolique des mains étant la pierre angu-
laire des précautions d’hygiène (Fig. 1) associée à des mesures
de protection en fonction des situations (port de gants, de sur-
blouse, de lunettes) et à l’entretien des locaux. En complément
de ces mesures, la prévention des BMR peut nécessiter la mise
en œuvre de précautions complémentaires qui comportent, entre
autres, l’isolement géographique, le renforcement de l’hygiène
des mains, le port plus systématique de vêtement de protec-
tion (gants, masque, surblouse, lunettes). Le détail des mesures
d’hygiène (précautions standards et complémentaires) ainsi que
les circonstances de leur application sont décrits dans différentes
recommandations édictées par la Société française d’hygiène hos-
pitalière (SF2H, www.sf2h.net). L’émergence récente de bactéries
hautement résistantes (BHRe) et la nécessité de contenir leur dif-
fusion ont entraîné la publication d’un guide par le Haut Conseil
de santé publique (www.hcsp.fr). Ce guide propose une actuali-
sation et une harmonisation de l’ensemble des recommandations
existantes concernant la prévention de la transmission croisée des
BHRe ciblant en 2013 les EPC et Enterococcus faecium résistant aux
glycopeptides (ERG). Ces mesures viennent renforcer encore le
niveau d’hygiène impliquant potentiellement des équipes médi-
cales dédiées pour les patients porteurs, des pratiques de dépistage
et le suivi des patients contact. Si l’importance épidémiologique
des BMR, ainsi que la nécessité de mettre en place des mesures
de contrôle, ne sont plus discutées, les méthodes à appliquer
sont encore l’objet de controverse et de débat. Schématiquement,
deux approches s’opposent. La première est une démarche active
avec identification des porteurs par dépistage et mise en place de
précautions particulières de type contact ou gouttelette (corres-
pondant à la mise en « isolement » du patient). La seconde consiste
à considérer que l’application des précautions standards est suffi-
sante. À l’heure actuelle, la littérature scientifique ne permet pas
de retenir l’approche la plus efficace. En effet, établir l’efficacité
6 EMC - Maladies infectieuses
des mesures de contrôle de la diffusion des BMR est difficile. Les
données scientifiques sont incertaines et parfois contradictoires.
En matière d’hygiène hospitalière, l’unité d’analyse est le ser-
vice et non pas le patient. La plupart des études disponibles sont
des études « quasi expérimentales » ou « avant–après », mesurant
l’impact d’une intervention. De ce fait, les variations d’incidence
d’une BMR peuvent être attribuées à l’effet de l’intervention,
mais aussi à des facteurs confondants [43] . Les mesures de préven-
l’impact individuel d’une mesure. De plus, si une mesure est tes-
tée individuellement, elle peut être efficace en elle-même, mais
aussi modifier le comportement des personnels soignants pour
le respect d’autres mesures. De plus, il est extrêmement difficile
d’évaluer le degré d’application des mesures préconisées. Il est
évident que le succès d’une stratégie dépend plus de la façon dont
soins que des mesures elles-mêmes.
Bon usage des antibiotiques
L’usage excessif ou inapproprié des antibiotiques en médecine
humaine est le déterminant majeur de la multirésistance obser-
vée chez les bactéries responsables d’IN. La France est, tant en
Europe que dans le monde, parmi les pays les plus consom-
5 mateurs d’antibiotiques par habitant. Il existe une corrélation
évidente entre la consommation antibiotique et la résistance bac-
térienne à l’échelle européenne. Les pays du nord de l’Europe
(Scandinavie, Pays-Bas) qui sont les plus faibles consommateurs
d’antibiotiques connaissent ainsi des niveaux de résistance très
inférieurs à ceux des pays du sud de l’Europe, les plus gros consom-
mateurs d’antibiotiques [44] . À l’échelle d’un service, d’un hôpital
ou d’un pays, de nombreuses études ont permis de mettre en évi-
dence une relation entre consommation antibiotique et incidence
des BMR [45, 46] . La pression de sélection exercée par les antibio-
tiques favorise à la fois l’émergence des BMR et leur diffusion,
même dans des modèles comme SARM où la transmission croi-
sée est à la base de leur dissémination [47] . L’ensemble des classes
d’antibiotiques est concerné par ce phénomène. Cependant, il
semble exister des variations selon les classes ; ainsi, les fluoro-
quinolones et les céphalosporines de troisième génération ont
été identifiées comme jouant un rôle majeur dans la diffusion
de la multirésistance bactérienne [48] . Mieux et moins utiliser les
antibiotiques, c’est diminuer la pression de sélection et par voie
de conséquence, diminuer la résistance bactérienne. Les résul-
tats des prélèvements cliniques doivent en effet être interprétés
selon des critères stricts qui permettent de distinguer les véritables
infections des simples colonisations. Il faut savoir arrêter un trai-
tement antibiotique, les durées de traitement prolongées étant
une des causes de la surconsommation. Il faut mieux utiliser les
antibiotiques : bien choisir le traitement initial en fonction de la
clinique et des comorbidités des patients, limiter l’usage des asso-
ciations si leur supériorité n’est pas prouvée, choisir les modalités
d’administration appropriées. À l’hôpital, il est impératif de rééva-
luer toute prescription après 48 heures en fonction de l’évolution
clinique et des résultats des analyses bactériologiques. Les pres-
criptions probabilistes associant la plupart du temps des molécules
à large spectre doivent être modifiées même si le traitement est effi-
cace, il faut favoriser la désescalade thérapeutique avec réduction
du nombre d’antibiotiques et remplacement par des antibiotiques
à spectre plus étroit dès réception des résultats microbiologiques,
si ceux-ci l’autorisent.
 Coût des infections nosocomiales
Différentes études ou rapports ont tenté d’établir le surcoût
de l’hospitalisation attribuable à la survenue d’une IN : de 338 à
35 185 D pour l’Agence nationale d’accréditation et d’évaluation
en santé selon l’infection et le service d’hospitalisation (www.has-
sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/Couts qualite2
2004 Rap.pdf) et de 500 à 40 000 D pour une dépense annuelle de
0,73 à 1,8 milliard d’euros pour le Sénat en 2006 (www.assemblee-
nationale.fr/12/rap-off/i3188-etude.pdf). Dans tous les cas, les
surcoûts estimés apparaissaient plus importants pour les infec-
tions acquises en réanimation et sont principalement liés à

la prolongation de la durée d’hospitalisation. Il est estimé
qu’une infection urinaire nosocomiale augmente la durée
d’hospitalisation de 2 à 4 jours en moyenne, une infection du site
opératoire de 2 à 7 jours, voire 20 à 30 jours pour les infections
graves, une pneumopathie nosocomiale de 8 à 15 jours dans une
unité de réanimation, une bactériémie de 7 à 14 jours [49] . Les
infections liées à des BMR, notamment SARM, apparaissaient en
général plus coûteuses que les infections à bactéries homologues
sensibles, mais cette différence n’était pas toujours significa-
tive [50, 51] . Ces surcoûts représentent une perte financière pour
les établissements dont le financement repose sur une dotation
globale ; en revanche, un système de valorisation à l’activité
(comme le système de tarification à l’activité [T2A] utilisé en
France) permet de valoriser financièrement l’IN. Les hôpitaux
financés par la T2A ne sont donc pas obligatoirement pénalisés
par la survenue d’IN, même si le surcoût global lié aux IN est
imputé à l’Assurance maladie et par voie de conséquence à la
société.
“ Points essentiels
• Définition et fréquence
Les IN sont des infections acquises dans un établissement
de santé. Un délai arbitraire de 48 heures entre l’admission
et la survenue des symptômes infectieux est habituel-
lement retenu. Ce délai est porté à 30 jours pour les
infections du site opératoire et à un an après implantation
de matériel étranger. Elles concernent 5 à 8 % des patients
hospitalisés en court séjour dans les hôpitaux français et
européens.
• Différents types d’IN et micro-organismes en cause
Dans les établissements de santé français, les infections
urinaires sont les IN les plus fréquentes (30–35 %), pré-
cédant les pneumopathies (12–18 %) et les infections du
site opératoire (12–18 %). Les trois micro-organismes les
plus fréquemment impliqués sont Escherichia coli (25 %),
Staphylococcus aureus (20 %), et Pseudomonas aeruginosa
(10,0 %).
• Prévention des IN
La formation des personnels médicaux et paramédicaux,
la surveillance des IN et la connaissance des facteurs
de risque sont des prérequis à toute politique de pré-
vention efficace. Cette prévention repose principalement
sur l’application stricte des règles d’hygiène hospitalières
et une prescription raisonnée des antibiotiques. À titre
d’exemple, la prévention des infections urinaires repose
notamment sur une limitation des indications et de la
durée du sondage urinaire. La prévention des infec-
tions du site opératoire implique l’expertise des équipes
chirurgicales, la maîtrise environnementale des blocs opé-
ratoires, l’application stricte de mesures d’hygiène validées
(douche préopératoire, préparation cutanée de l’opéré) et
une antibioprophylaxie adaptée.
• BMR
L’augmentation de la résistance bactérienne aux antibio-
tiques se traduit dans la pratique hospitalière par une
augmentation de la morbidité, de la mortalité et des coûts
d’hospitalisation. La lutte contre les BMR (SARM, EBLSE,
EPC, entérocoques résistants aux glycopeptides, Pseudo-
monas aeruginosa multirésistant, Acinetobacter baumannii
multirésistant) s’intègre dans une politique globale de
prévention des IN et de maîtrise de la résistance aux anti-
biotiques. La maîtrise des BMR repose sur deux principaux
axes : la prévention de la transmission croisée et la réduc-
tion de l’utilisation des antibiotiques.
EMC - Maladies infectieuses
Infections nosocomiales  8-001-F-10
 Infections nosocomiales
et responsabilités juridiques
Le régime légal de responsabilité applicable à l’indemnisation
des risques sanitaires, dont font partie les IN, est énoncé aux
articles L 1142-1 et suivants du Code de la santé publique. Il
est étroitement lié à l’institution d’une procédure de règlement
amiable des conséquences des IN gérée par les commissions
régionales de conciliation et d’indemnisation (CRCI) et l’Office
national d’indemnisation des accidents médicaux, des affections
iatrogènes et des IN (ONIAM). Toute personne (ou représentant
légal) victime d’une IN doit être informée par le professionnel ou
l’établissement de santé concerné. Les professionnels de santé, ou
les établissements, ne sont responsables des conséquences dom-
mageables qu’en cas de faute avérée. En l’absence de faute, la
solidarité nationale se substitue à la responsabilité sous des condi-
tions d’imputabilité, de conséquences anormales et de gravité.
 Conclusion
Les IN sont des affections polymorphes au déterminisme
complexe dont l’épidémiologie fait l’objet de nombreuses sur-
veillances dans les établissements de santé français. La tendance
évolutive à la baisse observée en France entre 1996 et 2006 est
le résultat d’une politique nationale volontariste. Les tendances
observées entre 2006 et 2012 sont contrastées : diminution de
la prévalence des patients infectés en soins de suite et réadap-
tation, soins de longue durée et psychiatrie, mais stabilité en
court séjour, diminution des SARM mais augmentation des
EBLSE, stabilité (pour ne pas dire absence de diminution) de la
prévalence des patients traités par antibiotiques et forte augmen-
tation des prescriptions pour certaines molécules (ceftriaxone,
carbapénèmes) particulièrement génératrices de résistances bac-
tériennes. L’impact des IN demeure majeur, tant en termes de
santé publique que de coût économique. Ceci justifie la poursuite
et l’optimisation des stratégies de prévention afin de réduire au
maximum le nombre d’IN évitables ; tout en gardant à l’esprit que
le risque zéro n’existe pas et qu’une IN est parfois la conséquence
inévitable d’une prise en charge hospitalière adaptée.
Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en
relation avec cet article.
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 Infections nosocomiales  8-001-F-10

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D. Talon, Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier.

D. Hocquet, Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier.
X. Bertrand, Professeur des Universités, praticien hospitalier (xbertrand@chu-besancon.fr).
Service d’hygiène hospitalière, CHRU de Besançon, 3, boulevard Fleming, 25030 Besançon, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Talon D, Hocquet D, Bertrand X. Infections nosocomiales. EMC - Maladies infectieuses 2015;12(2):1-9
[Article 8-001-F-10].

Disponibles sur www.em-consulte.com

Arbres Iconographies Vidéos/ Documents Information Informations Auto- Cas
décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations clinique

EMC - Maladies infectieuses 9

 ¶ 8-002-C-10

Infections fongiques au cours

de l’infection par le virus
de l’immunodéficience humaine
P. Charles, P. Loulergue, J.-P. Viard, F. Dromer, O. Lortholary

Les infections fongiques sont les plus fréquentes des infections opportunistes au cours de l’infection par le
virus de l’immunodéficience humaine, même si leur incidence a diminué depuis l’instauration des
traitements antirétroviraux hautement actifs dans les pays occidentaux. Elles s’observent le plus souvent
chez des patients naïfs de traitement, en échec thérapeutique ou non observants. Les différents
problèmes d’actualité sont la fréquence persistante de ces infections et notamment de la plus grave
d’entre elles, la cryptococcose dans l’hémisphère Sud, le risque de syndrome inflammatoire de
restauration immunitaire au cours des mycoses systémiques dans les pays où les traitements
antirétroviraux hautement actifs sont disponibles, et la place des nouveaux antifongiques dans l’arsenal
thérapeutique. Ces derniers n’ont pas encore été évalués dans toutes ces indications et pourraient
améliorer le pronostic encore péjoratif des mycoses systémiques.
© 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Sida ; VIH ; Cryptococcose ; Candidose ; Mycoses endémiques ; Champignons dimorphiques ;
Aspergillose ; Antifongiques ; Amphotéricine B ; Azolés ; Syndrome de restauration immunitaire

Plan ■ Introduction
¶ Introduction 1 Les infections fongiques sont les plus fréquentes des infec-
tions opportunistes au cours de l’infection par le virus de
¶ Pneumocystose pulmonaire 1
l’immunodéficience humaine (VIH), même si leur incidence a
¶ Cryptococcose 1 diminué depuis l’instauration des traitements antirétroviraux
Écologie 1 hautement actifs (HAART) dans les pays occidentaux. Elles
Épidémiologie 2 s’observent le plus souvent chez des patients naïfs de traite-
Pathogénie 3 ment, en échec thérapeutique ou non observants. La pneumo-
Manifestations cliniques 3 cystose pulmonaire et la cryptococcose méningée sont les
Examens complémentaires 3 infections fongiques les plus fréquentes. La cryptococcose
Traitement 4 méningée reste une infection sévère entraînant une morbimor-
¶ Candidoses 5 talité élevée. Avec le développement des voyages, l’histoplas-
Écologie 5 mose et les autres mycoses endémiques doivent être évoquées
Épidémiologie 5 devant des signes aspécifiques (fièvre, asthénie, amaigrissement)
Pathogénie 5 chez des patients ayant un déficit immunitaire marqué (CD4
Manifestations cliniques 5 < 100/mm3).
Diagnostic mycologique 5
Traitement
¶ Mycoses endémiques
5
5
■ Pneumocystose pulmonaire
Histoplasmose 5 L’agent responsable de la pneumocystose pulmonaire, Pneu-
Coccidioïdomycose 7 mocystis jirovecii, est un champignon de la famille des Ascomy-
Paracoccidioïdomycose 8 cetes. Cette infection est déjà traitée dans un chapitre spécifique
Blastomycose 8 de l’EMC et ne sera pas abordée ici.
Pénicilliose à « Penicillium (P.) marneffei » 9
¶ Mycoses rares 9
Aspergillose 9 ■ Cryptococcose (Fig. 1)
Zygomycoses (mucormycoses) 9
Autres mycoses profondes rares 9
Écologie
¶ Mycoses superficielles cutanées et des phanères 10
Dermatophytoses 10 La cryptococcose est causée par Cryptococcus (C.) neoformans,
Pytirosporose 10 une levure basidiomycète encapsulée de 5 à 7 µm de diamètre.
¶ Conclusion 10 La capsule polysaccharidique composée de glucuronoxyloman-
nane, de galactoxylomannane et de mannoprotéines fait la
particularité de C. neoformans car elle est le facteur majeur de

Maladies infectieuses 1
8-002-C-10 ¶ Infections fongiques au cours de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine

Figure 1. Arbre décisionnel. Prise en charge

Signes neurologiques focaux ou signes encéphalitiques ou diagnostique et thérapeutique de la cryptococ-
céphalées fébriles ou antigénémie cryptocoque-positive et cose neuroméningée chez le patient infecté par
immunodépression sévère (CD4 < 100/mm3) le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
* Arrêt du traitement d’entretien après une
restauration immunitaire durable. IRM : image-
IRM cérébrale ou rie par résonance magnétique ; TDM : tomo-
TDM cérébrale avec densitométrie ; PL : ponction lombaire ; LCR :
injection liquide céphalorachidien.

PL avec prise de pression

Encre de Chine + ou antigène
cryptocoque + ou culture cryptocoque +

Bilan d'extension :
uroculture, hémoculture,
antigénémie cryptocoque,
radiographie de thorax

Pression d'ouverture Pression d'ouverture

du LCR > 25 cmH2O du LCR < 25 cmH2O

PL évacuatrices Amphotéricine B (0,7 à 1 mg/kg/j)

5 - fluorocytosine (100 mg/kg/j)

Bilan j15 :
PL : encre de Chine, antigène, cryptocoque, culture,
uroculture, hémoculture
Antigénémie cryptocoque, radiographie de thorax

Infection contrôlée Infection non contrôlée :

culture(s) positive(s)

Fluconazole 400 mg/j Traitement

(10 semaines) antirétroviral après
4 semaines de traitement
au minimum

Traitement d'entretien :
fluconazole 200 mg/j *

virulence et permet un diagnostic rapide lors de l’examen direct
par coloration à l’encre de Chine. C. neoformans existe classi-
quement sous deux variétés et quatre sérotypes : C. neoformans
var. neoformans correspondant aux sérotypes A et D et C,
neoformans var. gattii correspondant aux sérotypes B et C. Le
sérotype A a été renommé récemment C. neoformans var. grubii
et la variété gattii individualisée en espèce. Les sérotypes A et D
sont cosmopolites, retrouvés dans le sol et les déjections
d’oiseaux (notamment les pigeons). Les sérotypes B et C sont
présents en zone tropicale et subtropicale et sont exceptionnel-
lement responsables d’infection en zones tempérées. Le sérotype
B est associé aux eucalyptus et le sérotype C associé aux
amandiers [1].
Le sérotype A est responsable de presque tous les cas de
cryptococcose du sujet infecté par le VIH, sauf en Europe où le
sérotype D est également isolé.
Épidémiologie
La prévalence de l’exposition à C. neoformans est élevée (80 %
des sujets adultes ont des anticorps anti-C. neoformans en
l’absence de symptômes) ; néanmoins la maladie est rare.
L’infection par le VIH est le principal facteur de risque d’infec-
tion extrapulmonaire par C. neoformans ; les autres facteurs de
risque sont les hémopathies lymphoïdes, la corticothérapie
prolongée, la sarcoïdose, les transplantations d’organes. La
cryptococcose extrapulmonaire est une infection opportuniste
définissant le stade « syndrome de l’immunodéficience acquise »
(sida). Actuellement, elle est inaugurale de l’infection par le VIH
chez 29 % des patients et définit le stade sida chez 58 % des
patients. Ces chiffres sont en augmentation même si, depuis les
traitements antirétroviraux, l’incidence de la cryptococcose a
chuté en France de 46 % entre 1997 et 2002 [2]. Cette infection
opportuniste reste d’actualité particulièrement chez les sujets en
situation de précarité. La cryptococcose est une infection très
fréquente en Asie du Sud-Est et en Afrique subsaharienne
puisqu’elle touche un tiers des sujets porteurs du VIH et qu’elle
est responsable de plus de 50 % de l’ensemble des méningites
dans certains pays africains.
Elle atteint au moins deux fois plus d’hommes que de
femmes et peu les enfants, même infectés par le VIH.

2 Maladies infectieuses
 Infections fongiques au cours de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine ¶ 8-002-C-10
Pathogénie
La porte d’entrée est le plus souvent pulmonaire par inhala-
tion de la levure contenue dans des poussières. La colonisation
pulmonaire est le plus souvent asymptomatique si le sujet est
immunocompétent. Il y aurait multiplication des levures et
dissémination avec fongémie à la faveur d’une immunodépres-
sion profonde.
Une porte d’entrée cutanée a déjà été décrite après inocula-
tion directe mais la symptomatologie reste circonscrite à la zone
de traumatismes en l’absence d’immunodépression [3].
Les facteurs de virulence de C. neoformans sont multiples mais
le principal est la capsule polysaccharidique. Le polysaccharide
soluble est sécrété au cours de la croissance dans les tissus et les
liquides biologiques. Il a de nombreux effets immunomodula-
teurs et peut entraîner une hyperpression du liquide céphalora-
chidien (LCR) sans dilatation ventriculaire.
L’immunodépression cellulaire et l’altération des capacités de
phagocytose des monocytes/macrophages qui en résulte
sont déterminants dans l’apparition d’une cryptococcose
extrapulmonaire.
Manifestations cliniques
La méningoencéphalite est la manifestation la plus classique
de la cryptococcose (environ 90 % des cas au cours de l’infec-
tion par le VIH). À cette occasion, on découvre d’autres atteintes
lors du bilan d’extension qui doit être systématique et compor-
ter au minimum la réalisation d’une hémoculture et une culture
d’urines. L’infection peut toucher tous les organes.
Manifestations neurologiques
La symptomatologie est le plus souvent subaiguë mais peut
être brutale, ce qui est un élément de mauvais pronostic. Les
signes cliniques sont le plus souvent une fièvre et des céphalées.
Le syndrome méningé n’est pas constant. Les autres signes sont
les signes encéphalitiques comme les vertiges, l’irritabilité, les
troubles de conscience allant de l’obnubilation au coma, une
paralysie d’un nerf crânien et/ou un déficit moteur. La baisse de
l’acuité visuelle est le plus souvent le reflet de l’hypertension
intracrânienne. Les caractéristiques de la cryptococcose ménin-
gée du patient VIH sont l’installation brutale, la dissémination
et la possibilité d’une autre maladie opportuniste concomitante.
Devant une suspicion de cryptococcose méningée, une
imagerie cérébrale (scanner ou imagerie par résonance magné-
tique [IRM]) doit être réalisée initialement. Les données d’ima-
gerie sont normales dans la moitié des cas et ne montrent pas
de lésions spécifiques. On retrouve une atrophie corticale au
scanner dans environ un tiers des cas (atrophie liée à l’infection
par le VIH), une hydrocéphalie dans environ 10 %, des nodules
uniques ou multiples prenant plus ou moins le contraste dans
environ 10 % des cas [1]. L’IRM, plus sensible, retrouve des
hypersignaux T2 dans les ganglions de la base, un aspect de
miliaire, une dilatation des espaces de Virchow-Robin.
La ponction lombaire doit être pratiquée en décubitus latéral.
En effet, la prise de pression d’ouverture du liquide céphalora-
chidien (LCR) doit être systématique car l’hyperpression du LCR
retrouvée dans 30 à 50 % des cryptococcoses méningées des
patients infectés par le VIH est un élément très important du
pronostic et conditionne la prise en charge thérapeutique. Le
LCR est clair, lymphocytaire ou à formule panachée mais
souvent paucicellulaire.
Atteinte pulmonaire
La cryptococcose pulmonaire des patients infectés par le VIH
est souvent symptomatique contrairement aux autres patients
immunodéprimés. Les principales manifestations sont la fièvre
et la toux, plus rarement des douleurs thoraciques ou une
hémoptysie [4]. La cryptococcose pulmonaire peut être associée
à une autre infection opportuniste. La dissémination est quasi
constante. Un syndrome de détresse respiratoire aiguë est
Maladies infectieuses
possible. La radiographie et le scanner thoracique peuvent
retrouver un syndrome interstitiel, des nodules (uniques ou
multiples) parfois pseudotumoraux, une pleurésie, des adénopa-
thies hilaires, voire des images cavitaires.
Atteinte cutanée
L’atteinte la plus typique est l’aspect ressemblant à un
molluscum contagiosum mais on peut observer d’autres formes :
« acné », papules, pustules, nodules, pseudotumeurs, abcès,
cellulites autour de cathéter, aspects herpétiformes. Aucune
atteinte n’est spécifique : ainsi toute nouvelle lésion cutanée
compatible chez un patient infecté par le VIH très immunodé-
primé doit être biopsiée et mise en culture notamment en
mycologie. Au cours du sida, l’atteinte cutanée de la cryptococ-
cose est le témoin de la dissémination hématogène des levures
et impose un bilan d’extension complet. L’atteinte cutanée peut
aussi être satellite d’une infection ostéoarticulaire sous-jacente.
Elle est rarement due à une cryptococcose cutanée primaire.
Atteinte urinaire
Cette atteinte est le plus souvent asymptomatique et doit être
recherchée de principe. La cryptococcose urinaire ne doit pas
être méconnue, notamment chez l’homme où la prostate est un
sanctuaire pour la levure. Pour envisager d’arrêter un traitement
d’entretien, il faut s’assurer de la négativité de l’uroculture
(prélèvement urinaire prélevé au mieux après massage
prostatique).
Examens complémentaires
Examen direct
L’examen au microscope permet un diagnostic rapide.
L’examen à l’encre de Chine du culot de centrifugation du LCR
(mais aussi d’autres liquides) permet de faire le diagnostic de
cryptococcose méningée chez plus de 80 % des patients atteints
par le VIH, en montrant la levure entourée d’un halo clair
(capsule). Dans les tissus, les levures sont entourées d’un halo
non coloré correspondant à leur capsule.
Culture
L’isolement de C. neoformans en culture est toujours signe
d’infection. C. neoformans croît à 37 °C ou moins sur tous types
de milieux, sauf ceux contenant de la cycloheximide. La culture
peut se positiver en 2 à 7 jours mais elle doit être conservée au
mieux 4 semaines. Le rendement des cultures est amélioré par
le grand volume de prélèvement (il est recommandé de cultiver
le culot obtenu à partir d’au moins 1 ml de LCR).
Le rendement des hémocultures pourrait être amélioré par les
techniques de leucoconcentration. Elles peuvent rester positives
plusieurs semaines et peuvent donc être réalisées après la mise
en route du traitement.
Antigène capsulaire polysaccharidique
La recherche de l’antigène capsulaire doit se faire dans le
sérum et le LCR. Il est inutile dans les urines et n’est pas validé
pour le lavage bronchioloalvéolaire (LBA). Les tests commercia-
lisés sont sensibles (plus de 95 %) et spécifiques (plus de 95 %).
Les faux positifs sont rares (présence de facteur rhumatoïde,
perfusion d’hydroxyéthylamidon ou infection à un autre
champignon ayant des antigènes croisés avec C. neoformans
[autres espèces de Cryptococcus, Trichosporon asahii]). Les faux
négatifs peuvent être dus à un effet prozone (le prélèvement
doit alors être dilué pour rechercher l’antigène) ou l’absence de
prétraitement des échantillons par la pronase. La recherche de
l’antigène cryptococcique en l’absence de symptômes n’est pas
recommandée en France, néanmoins, la positivité du test
témoigne d’une infection cryptococcique et nécessite un bilan
d’extension complet et la mise en route d’un traitement
3
8-002-C-10 ¶ Infections fongiques au cours de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine
antifongique en cas de déficit immunitaire profond. La forte
positivité de l’antigène cryptococcique dans le sérum est un des
facteurs associés à l’échec du traitement [5]. En revanche, sa
décroissance n’est pas corrélée à l’évolution sous traitement.
L’augmentation des titres d’antigène cryptococcique dans le
LCR est prédictive de rechute.
Traitement
Les antifongiques utilisables sont l’amphotéricine B, la
5-fluorocytosine et le fluconazole. Dans le traitement d’attaque,
l’association amphotéricine B/5-fluorocytosine est supérieure à
une monothérapie. L’association 5-fluorocytosine/fluconazole
est également plus efficace que le fluconazole seul mais cette
association est souvent mal tolérée. L’utilisation de la
5-fluorocytosine en association est un facteur indépendant du
contrôle mycologique précoce dans les formes sévères [5].
Atteinte méningée et infection disséminée
La prise en charge initiale de l’hypertension intracrânienne
conditionne la morbimortalité. Cette dernière reste de 17 % à
3 mois, alors que la mortalité tardive a considérablement chuté
à l’ère des traitements antirétroviraux hautement actifs [6].
Le traitement recommandé est : amphotéricine B (0,7 mg/
kg/j à 1 mg/kg/j) par voie intraveineuse associée à la
5-fluorocytosine (100 mg/kg/j en quatre prises per os ou
intraveineuse) pendant une durée minimale de 14 jours [7]. Si
l’évolution clinique est favorable et que le LCR est stérile à la
ponction lombaire du 15e jour, un traitement de consolidation
par fluconazole 400 mg/j per os doit être entrepris pour une
durée de 8 à 10 semaines. Ensuite, un traitement d’entretien par
fluconazole 200 mg/j doit être poursuivi jusqu’à une restaura-
tion durable de l’immunité.
Si le patient est insuffisant rénal, l’amphotéricine B doit être
remplacée par la forme liposomale Ambisome® 3mg/kg/j. Pour
éviter la toxicité hématologique de la 5-fluorocytosine, il est
recommandé de réaliser des dosages sanguins du médicament ;
la concentration au pic doit être inférieure à 100 µg/ml. S’il y a
une intolérance au fluconazole, le traitement par itraconazole
aux mêmes doses est possible.
Si la pression d’ouverture du LCR est supérieure à 25 cmH2O,
il faut réaliser des ponctions lombaires évacuatrices dont
l’objectif est de la ramener à la normale [7]. En cas d’échec ou si
l’hypertension est majeure (plus de 40 cmH2O), il faut envisager
une dérivation du LCR soit par dérivation ventriculopéritonéale,
soit par cathéter lombaire. Les traitements par mannitol ou
acétazolamide n’ont pas fait la preuve de leur efficacité dans le
traitement de l’hypertension intracrânienne de la cryptococcose
méningée. Les corticoïdes sont délétères dans cette
indication [8].
Cryptococcose extraméningée
En l’absence d’autre atteinte signant une dissémination, le
traitement recommandé est le fluconazole (400 mg/j) ou
l’itraconazole à la même dose s’il y a une intolérance au
fluconazole. Ce traitement ne peut être interrompu qu’après
une restauration durable de l’immunité.
Une association de fluconazole (400 mg/j) et de 5-fluo-
rocytosine a été proposée pour une durée de 10 semaines mais
elle peut être mal tolérée au plan digestif.
Si la symptomatologie est sévère, l’amphotéricine B intravei-
neuse doit être utilisée.
Cas d’une antigénémie cryptococcique positive
isolée chez un patient séropositif pour le VIH
Cette situation doit faire réaliser un bilan complet de crypto-
coccose (ponction lombaire, hémocultures, culture d’urine) car
elle peut être un signe précurseur d’infection. On recommande
un traitement par fluconazole (200 à 400 mg/j) si les lympho-
cytes T CD4+ circulants sont inférieurs à 200/mm3, si le bilan
microbiologique est négatif.
4 Maladies infectieuses
Quand instituer un traitement antirétroviral
hautement actif ? Problème du syndrome
inflammatoire de reconstitution immunitaire
Le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire
regroupe l’ensemble des manifestations pathologiques qui sont
attribuées à la reconstitution de la réponse immunitaire contre
les agents infectieux après introduction d’un traitement antiré-
troviral actif [9] . Les critères diagnostiques du syndrome de
reconstitution immunologique proposés sont : l’administration
d’un traitement antirétroviral hautement actif avec une augmen-
tation des CD4 et/ou une baisse de charge virale et des symptô-
mes compatibles avec un processus inflammatoire en excluant la
récidive de l’infection opportuniste traitée, une nouvelle infec-
tion opportuniste ou une toxicité médicamenteuse [10].
Dans la cryptococcose, l’incidence du syndrome inflammatoire
de reconstitution immunitaire est variable : de 4 à 15 pour
100 patients/année. Les facteurs de risque retrouvés dans les
études sont un traitement antirétroviral initié dans les 60 jours
suivant le diagnostic de la cryptococcose, un taux d’antigène
cryptococcique très élevé dans le LCR, une fongémie, un traite-
ment antirétroviral concomitant au diagnostic de cryptococcose,
une charge virale élevée, des lymphocytes T CD4+ bas [11, 12]. Le
syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire peut
survenir lors du traitement de la cryptococcose sous la forme
d’une méningite aseptique avec éventuellement une hyperten-
sion intracrânienne. La culture du LCR est alors habituellement
stérile. L’évolution est le plus souvent favorable sans traitement
ou avec un traitement anti-inflammatoire (corticoïdes, anti-
inflammatoires non stéroïdiens, voire thalidomide). Les autres
manifestations sont des adénopathies médiastinales nécrotiques,
une pneumopathie nécrosante, des lésions inflammatoires
intracérébrales ou intramédullaires, des abcès sous-cutanés, des
abcès rétropharyngés. Le syndrome inflammatoire de reconstitu-
tion immunitaire peut aussi démasquer une infection cryptococ-
cique latente. Dans ce cas, la culture peut être positive.
L’initiation du traitement antirétroviral hautement actif après
le diagnostic de cryptococcose doit être précoce pour éviter la
survenue d’autres infections opportunistes mais elle doit tenir
compte du risque de syndrome inflammatoire de reconstitution
immunitaire. Il est donc licite d’attendre au moins la confirma-
tion de la négativation des cultures de j15 avant de débuter le
traitement antirétroviral.
Arrêt du traitement d’entretien
Avant l’ère des traitements antirétroviraux hautement actifs,
l’arrêt du traitement d’entretien de la cryptococcose entraînait
de 37 % à 60 % de rechute, ce qui conduisait à prescrire le
traitement d’entretien à vie. Actuellement, plusieurs études
prospectives et rétrospectives montrent que, sous traitement
antirétroviral, avec des CD4 supérieurs à 100/mm 3 et une
charge virale indétectable depuis au moins 3 mois, il n’y a pas
plus de rechutes de cryptococcose, qu’il y ait un traitement
d’entretien par fluconazole ou pas [6, 13-15]. Les recommanda-
tions françaises proposent un arrêt du traitement d’entretien si
la durée de traitement anticryptococcique est supérieure à
6 mois, l’infection est contrôlée, les cultures sont négativées
après le traitement d’attaque, l’antigène cryptococcique est
négatif et le nombre de CD4+ est supérieur à 200/mm3 depuis
plus de 6 mois (rapport Yeni 2006) [16].
Traitement chirurgical
Ce traitement est exceptionnel car les cryptococcomes
répondent aux antifongiques. Il est réservé aux lésions de
grande taille pulmonaire évoluant malgré un traitement anti-
fongique bien conduit.
Prévention primaire
La prophylaxie primaire par fluconazole ou itraconazole
entraîne une réduction des infections cryptococciques, mais
sans impact sur la mortalité. Il n’est donc pas recommandé
 Infections fongiques au cours de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine ¶ 8-002-C-10
actuellement de donner une telle prophylaxie dans les pays
industrialisés. En revanche, en Thaïlande, pays où la prévalence
de la cryptococcose chez les patients infectés par le VIH
hospitalisés est de 38 %, une étude prospective randomisée a
montré une baisse de la mortalité à la limite de la significativité
dans le groupe traité par fluconazole 400 mg/semaine [17]. La
prophylaxie se discute donc dans les zones de forte endémie
(Afrique noire, Asie du Sud-Est) où les patients n’ont pas un
accès large aux antirétroviraux.
■ Candidoses
Écologie
Les candidoses du patient infecté par le VIH sont le plus
souvent dues à Candida (C.) albicans. C. albicans est une levure
cosmopolite commensale du tube digestif et du vagin. Le rôle
pathogène de C. krusei et C. glabrata est discuté notamment
dans les infections muqueuses.
Épidémiologie
Avant 1996, les localisations œsophagiennes et/ou buccopha-
ryngées atteignaient plus de 90 % des patients. L’incidence de
ces pathologies a diminué mais elles restent fréquentes et
entraînent une morbidité toujours importante chez les patients
en échec virologique ou dans les pays en développement.
L’augmentation de l’incidence des atteintes vulvovaginales reste
discutée au cours de l’infection par le VIH. Les candidoses
profondes sont rares et surviennent souvent en présence
d’autres facteurs favorisants (cathéter central, nutrition parenté-
rale, neutropénie).
Pathogénie
L’immunité cellulaire est déterminante pour prévenir les
localisations muqueuses alors que les candidoses profondes sont
favorisées par un déficit de la fonction phagocytaire et la
neutropénie, éventuellement observés à un stade tardif de
l’infection par le VIH. La candidose buccopharyngée peut
survenir à n’importe quel stade d’immunodépression, mais elle
est prédictive de l’évolution de l’infection par le VIH et sa
fréquence augmente avec la profondeur de l’immunodépression.
L’œsophagite candidosique est une infection classante du sida.
Manifestations cliniques
La candidose buccopharyngée peut se manifester sous trois
formes : la chéilite angulaire, la glossite érythémateuse et la
forme pseudomembraneuse [18]. Les deux dernières sont prédic-
tives de l’évolutivité de l’immunodépression. La chéilite
angulaire est un érythème fissuraire des commissures labiales. La
glossite érythémateuse, parfois méconnue, correspond à des
zones dépapillées de la langue et du palais. L’atteinte pseudo-
membraneuse se manifeste par des plaques blanchâtres déta-
chables sur l’ensemble de la muqueuse buccopharyngée. Les
symptômes éventuels sont des brûlures ou une dysgueusie.
En présence d’une candidose buccopharyngée, l’existence
d’une dysphagie ou de brûlures rétrosternales ou de nausées
avec vomissements rend le diagnostic d’œsophagite vraisembla-
ble. L’endoscopie digestive haute est réalisée en absence
d’amélioration sous traitement pour rechercher une souche de
Candida sp. résistante au fluconazole ou une autre cause
d’œsophagite (cytomégalovirus [CMV], herpès), notamment en
cas d’odynophagie. L’endoscopie retrouve des ulcérations
diffuses érythémateuses et des plaques blanchâtres. Vingt pour
cent des œsophagites surviennent en absence de lésion buccale ;
ainsi toute symptomatologie œsophagienne sans lésion évoca-
trice de candidose buccale doit faire réaliser une endoscopie
digestive haute.
Les onyxis, périonyxis et intertrigos candidosiques sont rares.
Maladies infectieuses
Diagnostic mycologique
L’écouvillonnage ou le prélèvement à la curette de lésions
buccales montre des levures et filaments à l’examen direct. Le
prélèvement permet de cultiver la souche responsable et d’en
déterminer la sensibilité aux antifongiques en cas d’échec
thérapeutique. Le diagnostic de candidose œsophagienne est
confirmé par biopsie.
Traitement
Le traitement de première intention de la candidose bucco-
pharyngée est le fluconazole par voie orale : 100 mg le premier
jour puis 50 mg/j pendant 7 à 14 jours [19]. Ce traitement est
bien toléré, efficace dans plus de 90 % des cas et a montré sa
supériorité sur les bains de bouche d’amphotéricine B ou de
nystatine®. Le traitement de la candidose œsophagienne à C.
albicans sensible est le fluconazole 200 mg le premier jour puis
100 mg/j pendant 21 jours. Des souches de C. albicans de
sensibilité intermédiaire (16 mg/l ≤ concentration minimale
inhibitrice [CMI] ≤ 32 mg/l) ou résistantes (CMI ≥ 64 mg/l)
selon la technique du Clinical and Laboratory Standard Institute
(CLSI) au fluconazole sont décrites surtout chez les patients en
échec virologique et ayant reçu une dose cumulée de flucona-
zole très importante. En deuxième intention, l’itraconazole peut
être utilisé (si la souche est sensible) à 200 mg deux fois par jour
pendant 15 jours pour la candidose buccopharyngée. Le vorico-
nazole, la caspofungine ou le posaconazole sont actifs in vitro
et peuvent être utilisés en cas d’échec du fluconazole avec un
isolat démontré résistant. Ces trois derniers médicaments n’ont
cependant pas obtenu d’autorisation de mise sur le marché
(AMM) dans cette indication.
Il n’y a pas d’indication à utiliser une prophylaxie primaire
de la candidose muqueuse car elle risque de favoriser les
résistances, et la gravité de cette infection est faible. L’institu-
tion d’un traitement antirétroviral efficace est le principal
facteur de prophylaxie primaire et secondaire car il permet la
restauration immunitaire. De plus, les antirétroviraux antipro-
téases ont une action contre l’aspartyl protéinase de C. albicans
(facteur de virulence majeur).
Une prophylaxie secondaire par fluconazole ne se discute
qu’en cas de candidose récidivante notamment œsophagienne
entraînant un retentissement notable sur l’état général, dans
une situation d’échec immunovirologique [20].
■ Mycoses endémiques
Histoplasmose (Fig. 2)
Écologie
Histoplasma (H.) capsulatum var. capsulatum est un champi-
gnon dimorphique qui se trouve dans les sols humides enrichis
par des déjections d’oiseaux (pigeons, étourneaux) ou de
chauve-souris. Le champignon peut être transporté par le vent
sur plusieurs kilomètres. H. capsulatum variété capsulatum est la
forme pathogène la plus fréquente et c’est celle qui est cosmo-
polite bien qu’endémique. La variété duboisii se rencontre
uniquement dans certains pays d’Afrique mais est exception-
nelle chez les patients infectés par le VIH.
Épidémiologie
L’histoplasmose dans sa forme disséminée (ou extrapulmo-
naire) est une infection opportuniste définissant le stade sida.
Les régions où l’histoplasmose est fréquente sont les États-
Unis d’Amérique (bassins de l’Ohio et du Mississippi), les
Caraïbes (Haïti, les Antilles), l’Amérique latine. Il existe quelques
foyers en Afrique équatoriale et australe ainsi qu’en Asie du Sud-
Est. L’épidémie d’infections par le VIH a entraîné une augmen-
tation des cas d’histoplasmose disséminée dans les zones
5
8-002-C-10 ¶ Infections fongiques au cours de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine
Fièvre, altération de l'état général
+ CD4 < 100/mm3
+ voyage en zone d'endémie (même ancien)
+/- pneumopathie, lésions cutanées,
hépato-spléno-mégalie, polyadénopathies,
méningoencéphalite, insuffisance
surrénalienne
Bilan mycologique
LBA Biopsie :
cutanée,
médullaire,
hépatique
Confirmation diagnostique d'histoplasmose
Traitement d'attaque
Forme sévère
Amphotéricine B 1 mg/kg/j 14 jours
ou Ambisome 3 mg/kg/j
puis
Itraconazole 200 mg x 2/j
d’endémie (2 à 5 % des patients infectés par le VIH avant
1996) [21]. L’histoplasmose chez les patients infectés par le VIH
est rare en Europe (prévalence inférieure à 1 %) et résulte d’une
contamination récente en zone d’endémie ou d’une réactivation
parfois tardive de l’infection.
Pathogénie
Les microconidies (petites spores) d’H. capsulatum sont
inhalées et germent ensuite sous forme de levures dans le
cytoplasme des cellules du système des phagocytes mononu-
cléés. Elles peuvent rester à l’état quiescent asymptomatique ou
entraîner des symptômes respiratoires et éventuellement des
signes généraux 15 jours plus tard s’il y a une dissémination
hématogène. Cependant, cette phase de primo-infection est le
plus souvent asymptomatique avec le développement d’une
immunité spécifique contre H. capsulatum chez l’immunocom-
pétent. Le « réveil » de l’infection se fait lors de l’apparition
d’un déficit immunitaire (le plus souvent chez des patients
ayant moins de 50 CD4/mm3 [médiane 20/mm3 en France]).
Manifestations cliniques
Chez le patient infecté par le VIH, l’histoplasmose est une
maladie disséminée dans environ 95 % des cas et classante du
sida. Une atteinte pulmonaire limitée peut survenir chez des
patients peu immunodéprimés (plus de 300 CD4/mm3).
Une altération de l’état général sur 1 à 3 mois associant
fièvre, asthénie et perte de poids est caractéristique mais une
évolution très rapidement fatale est possible.
Une atteinte respiratoire est présente chez 50 % des patients,
une hépatomégalie, une splénomégalie et/ou des adénomégalies
dans 25 % des cas, un syndrome « septique », une atteinte
méningée ou une atteinte digestive dans 10 à 20 % des cas.
6 Maladies infectieuses
Figure 2. Arbre décisionnel. Conduite à tenir
devant une suspicion d’histoplasmose chez un
malade infecté par le virus de l’immunodéfi-
cience humaine (VIH). LBA : liquide de lavage
bronchioloalvéolaire.
Hémoculture Sérologie
Forme modérée
Itraconazole 200 mg x 2/j
Manifestations pulmonaires
Les signes fonctionnels sont en général la toux et la dyspnée.
La radiographie de thorax peut retrouver une miliaire, un
syndrome interstitiel réticulomicronodulaire et plus rarement
des macronodules, des infiltrats localisés, une caverne ou un
épanchement pleural. Des adénopathies médiastinales sont
possibles.
Les symptômes ainsi que le syndrome interstitiel sont aspéci-
fiques chez un patient immunodéprimé et la documentation
microbiologique par LBA s’impose car la co-infection par P.
jirovecii est fréquente (25 % des cas).
Syndrome « septique »
Il survient tardivement dans l’évolution de la maladie. Ce
syndrome associe une hypotension artérielle, une insuffisance
respiratoire aiguë, une défaillance hépatique et rénale et une
rhabdomyolyse. Il représente un facteur de gravité de
l’infection.
Manifestations neurologiques
L’atteinte neurologique de l’histoplasmose peut comporter
une méningite lymphocytaire, une encéphalite ou des déficits
focaux. Les principales manifestations sont des céphalées, une
fièvre, une confusion, des crises convulsives et un déficit
sensitivomoteur. La ponction lombaire peut retrouver une
méningite lymphocytaire hypo- ou normoglycorachique. Le
scanner ou l’IRM cérébrale montre des lésions prenant le
contraste, de mauvais pronostic, dans 33 % des cas.
Manifestations gastro-intestinales
Les lésions peuvent intéresser tout le tube digestif mais sont
plus fréquentes au niveau de l’intestin grêle ou du côlon droit.
 Infections fongiques au cours de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine ¶ 8-002-C-10
L’atteinte digestive peut se manifester par une diarrhée, des
douleurs abdominales, un syndrome occlusif, une perforation
digestive, une péritonite, une hémorragie digestive.
L’endoscopie digestive peut retrouver un érythème localisé,
des ulcérations, des pseudopolypes, des nodules, un amincisse-
ment des parois. La présence de petites levures évoquant H.
capsulatum sur l’examen direct des biopsies permet de porter le
diagnostic. Le scanner abdominal peut montrer une hépatomé-
galie, une splénomégalie, une hypertrophie des surrénales.
Manifestations cutanées
Elles surviennent dans 10 % à 40 % des cas et sont polymor-
phes : papules érythémateuses ou hyperpigmentées, maculopa-
pules diffuses, pustules, folliculites, plaques ulcérées, lésions
eczématiformes, pseudorosacée, érythème polymorphe. La
biopsie cutanée est indispensable dans ce contexte d’immuno-
dépression et peut montrer de petites levures évoquant H.
capsulatum à l’examen direct. Les érosions et ulcérations
buccales sont fréquentes.
Manifestations rares
L’insuffisance surrénale aiguë est rare mais la maladie d’Addi-
son peut atteindre 10 à 20 % des patients. L’hypertrophie des
surrénales est fréquente (80 % des cas) [22].
Les autres manifestations possibles sont une péricardite, une
endocardite, une pleurésie, une pancréatite, une prostatite ou
une rétinite.
Examens complémentaires
Biologie
Une anémie est retrouvée chez 50 % des patients, une
leuconeutropénie chez 33 % et une thrombopénie moins
fréquemment. L’augmentation des lacticodéshydrogénases
(LDH) et une hyperferritinémie sont habituelles. L’hypoxémie,
l’insuffisance rénale, l’insuffisance hépatocellulaire sont des
signes de gravité.
Examen direct
C’est le moyen le plus rapide de faire le diagnostic mais la
sensibilité de cet examen est variable : de 50 à 70 % au myélo-
gramme à 25 % sur d’autres sites. Un frottis médullaire ou de
LBA coloré au May-Grünwald-Giemsa (MGG) permet de mettre
en évidence de petites levures ovalaires de 2 à 3 µm. Les levures
sont visualisées par l’acide périodique Schiff (PAS) ou par la
coloration argentique (Grocott-Gomori). On observe rarement
un granulome inflammatoire patent, des amas lymphohistiocy-
taires ou des infiltrats macrophagiques.
Culture
Les cultures doivent être manipulées en laboratoire de
confinement P3. La culture d’une leucoconcentration sanguine,
de moelle osseuse, du culot de LBA, d’une biopsie ou écou-
villonnage de lésions cutanées ou buccales permet de faire le
diagnostic d’histoplasmose dans plus de 85 % des cas. La
myéloculture est la culture la plus sensible. La culture du LBA
peut être positive si le patient a des symptômes respiratoires
même avec une radiographie de thorax normale. L’isolement
d’H. capsulatum en culture peut prendre plusieurs semaines.
Sérologie
Si la sérologie de l’histoplasmose est un des examens de choix
pour le diagnostic des formes pulmonaires limitées de l’immu-
nocompétent, elle est le plus souvent négative chez le patient
infecté par le VIH.
Antigène H. capsulatum. La détection de l’antigène dans les
urines ou le sang est la technique la plus sensible (proche de
100 %) et très spécifique (98 %) mais ce test n’est disponible
que dans le centre de référence aux États-Unis.
Maladies infectieuses
Traitement
Le traitement d’attaque de l’histoplasmose disséminée du
patient infecté par le VIH repose sur l’amphotéricine B ou
l’itraconazole. Dans les formes sévères, le traitement comporte
une phase d’attaque de 12 semaines avec initialement de
l’amphotéricine B 0,7 à 1 mg/kg/j puis de l’itraconazole 200 mg
deux fois par jour institué dès l’amélioration notable clinique et
la négativation des hémocultures [23]. En absence de signe de
gravité, si un traitement ambulatoire est envisagé, il ne com-
porte que de l’itraconazole d’abord 200 mg trois fois par jour
pendant 3 jours puis 200 mg deux fois par jour. Après le
traitement d’attaque, un traitement d’entretien par itraconazole
200 mg à 400 mg/j doit être institué. Dans les formes ménin-
gées, le traitement d’attaque est l’amphotéricine B 0,7 à 1 mg/
kg/j. Le relais est ensuite pris par du fluconazole 800 mg/j
pendant 9 à 12 mois. En cas d’échec, la forme liposomale
d’amphotéricine B peut être utilisée et, en dernier recours, des
injections intrathécales d’amphotéricine B. Dans les formes
sévères, malgré le traitement, la mortalité est proche de 50 %
mais dans les autres formes, la réponse au traitement est quasi
constante. Il faut surveiller les taux sériques d’itraconazole pour
éviter un sous-dosage. Le kétoconazole n’est pas recommandé
dans le traitement de l’histoplasmose car le taux de réponse est
inférieur à 20 %. La place des nouveaux antifongiques (vorico-
nazole, posaconazole) est imprécise. Des rechutes ont été
documentées sous voriconazole.
Quand instituer un traitement antirétroviral
hautement actif ? Le problème du syndrome
inflammatoire de reconstitution immunitaire
Le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire est
moins bien décrit dans l’histoplasmose que dans la cryptococ-
cose. Seulement quelques cas sont rapportés dans la littérature
avec des manifestations cliniques variées : uvéite, abcès hépati-
que, arthrite, adénopathies nécrotiques [24]. L’examen anatomo-
pathologique retrouve un granulome épithélioïde et
gigantocellulaire. Il n’y a classiquement pas de levure à l’exa-
men direct et les cultures sont négatives. Par analogie avec les
autres infections opportunistes, il paraît raisonnable de n’insti-
tuer un traitement antirétroviral qu’une fois l’infection contrô-
lée, après au moins 4 semaines de traitement antifongique.
Arrêt du traitement d’entretien
Avant 1996, le taux de rechute à l’arrêt du traitement était de
35 % à 80 % selon les séries. Il était recommandé de poursuivre
le traitement à vie. Une étude prospective sur 32 patients en
2004 a montré une absence de rechute avec un recul de
24 mois en interrompant le traitement chez des patients ayant
reçu au moins 12 mois de traitement d’entretien de l’histoplas-
mose, en rémission, avec deux valeurs de lymphocytes
CD4 supérieurs à 150/mm3 dans les 6 mois et sous traitement
antirétroviral depuis au moins 24 semaines [25]. Il est recom-
mandé de represcrire le traitement d’entretien si le nombre de
CD4 devient inférieur à 100/mm3.
Coccidioïdomycose
Écologie et épidémiologie
Coccidioides immitis est un champignon dimorphique. Il est
présent dans le sol des régions semi-arides ou désertiques à
plantes cactées du continent américain (Texas, Californie,
Arizona, Amérique centrale et nord de l’Amérique du Sud). Ses
spores sont disséminées par le vent, particulièrement à la fin de
l’été et en automne.
On estime que 50 % des individus habitant la zone frontière
entre les États-Unis et le Mexique ont été exposés au champi-
gnon. Avant 1996, la coccidioïdomycose pouvait représenter
25 % des infections opportunistes chez les patients porteurs du
VIH dans ces zones d’endémie. Le diagnostic peut être difficile
7
8-002-C-10 ¶ Infections fongiques au cours de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine
car la maladie peut être une réactivation ou survenir après un
voyage court en zone d’endémie [26]. La coccidioïdomycose
extrapulmonaire est une infection classante du sida
Pathogénie
C. immitis est inhalé sous forme d’une arthroconidie qui
grossit dans l’organisme et forme des sphérules qui développent
des endospores. Après une période de maturation, la sphérule se
rompt et relâche les endospores, ce qui provoque une extension
locale et générale de la maladie. L’immunité cellulaire est
déterminante dans le contrôle de la maladie. L’infection
survient le plus souvent chez le patient atteint du VIH ayant
moins de 150 CD4/mm3. Les facteurs de survenue de l’infection
après exposition au champignon sont : l’origine ethnique noire,
la candidose oropharyngée et l’absence de traitement antirétro-
viral hautement actif [27].
Manifestations cliniques
C’est une infection sévère et souvent fatale. Près de 80 % des
patients VIH ont une atteinte pulmonaire, les autres présentent
une atteinte extrapulmonaire pouvant toucher tous les organes.
L’évolution est subaiguë sur quelques semaines à quelques
mois. Les signes les plus fréquents sont une fatigue, une fièvre,
une perte de poids, des sueurs nocturnes, une douleur thoraci-
que, une toux ou une dyspnée.
La radiographie de thorax peut montrer un syndrome inter-
stitiel réticulomicronodulaire diffus, des infiltrats localisés, plus
rarement des nodules, cavernes, adénopathies médiastinales ou
épanchements pleuraux. L’atteinte diffuse entraîne une insuffi-
sance respiratoire associée à une mortalité proche de 70 %. La
coccidioïdomycose peut aussi se manifester par des arthrites ou
ostéites, une méningoencéphalite souvent accompagnée de
vascularite cérébrale avec un LCR lymphocytaire hypoglycora-
chique. Les lésions cutanées, rarement présentes, aspécifiques,
doivent être biopsiées. Les autres manifestations sont rares :
atteinte ganglionnaire, hépatique, péritonéale, rénale, thyroï-
dienne, cardiaque, surrénalienne, hypophysaire, œsophagienne,
pancréatique.
Diagnostic
Il est réalisé par examen direct et culture. La culture doit être
réalisée dans un laboratoire avec un niveau de confinement
P3 en raison du risque de contamination du personnel. La
sérologie est utile mais il y a des risques de faux négatif chez les
patients porteurs du VIH. La « sérologie » dans le LCR peut
permettre le diagnostic, particulièrement difficile en cas de
forme méningoencéphalique.
Traitement
C’est la mycose systémique la plus difficile à contrôler.
Dans les formes pulmonaires non compliquées ou les formes
disséminées non méningées, le traitement repose sur un azolé
(fluconazole ou itraconazole à 400 mg/j, plus récemment
posaconazole 800 mg/j [28, 29]), puis un traitement d’entre-
tien [30]. Dans les atteintes pulmonaires diffuses, l’amphotéricine
B à 0,5 à 0,7 mg/kg est utilisé jusqu’à amélioration puis
utilisation d’un azolé. En cas d’atteinte méningée, le traitement
comporte du fluconazole (≥ 400 mg/j) auquel certains associent
systématiquement de l’amphotéricine B intrathécale (à doses
progressives) : les ponctions lombaires peuvent être de quoti-
diennes à hebdomadaires. Le traitement chirurgical est indis-
pensable dans les localisations ostéoarticulaires.
Paracoccidioïdomycose
Écologie et épidémiologie
Paracoccidioides (P.) brasiliensis est un champignon dimorphi-
que endémique en Amérique du Sud et centrale à l’exception de
8 Maladies infectieuses
la Guyane, des Antilles et du Chili. La paracoccidioïdomycose,
mycose endémique la plus importante en Amérique du Sud, est
rare au cours de l’infection par le VIH puisque seulement 79 cas
avaient été décrits jusqu’en 2000, en majorité au Brésil.
Pathogénie
P. brasiliensis est inhalé sous forme de conidies puis dissémine
par voie lymphaticosanguine. Les manifestations cliniques
peuvent suivre l’inhalation ou être le résultat d’une réactivation
à la faveur de l’immunodépression. Chez les patients infectés
par le VIH, l’infection survient à un taux de CD4 inférieur à
200/mm3.
Manifestations cliniques
Chez les patients infectés par le VIH, la paracoccidioïdomy-
cose est disséminée dans 71 % des cas. Il y a une atteinte
respiratoire avec syndrome interstitiel radiologique (74 %), des
adénopathies cervicales (73 %), une atteinte cutanée sous la
forme de papules ulcérées à centre potentiellement nécrotique
(61 %), une hépatomégalie (43 %), une splénomégalie (29 %),
des lésions buccales ulcérées ou granulomateuses (10-32 %), une
atteinte ostéoarticulaire (18 %). L’âge moyen est d’environ
30 ans au diagnostic. Trente-sept pour cent des patients avaient
une autre infection opportuniste (candidose œsophagienne
et tuberculose surtout). La coexistence des lésions buccales et de
l’atteinte disséminée est caractéristique du sujet immunodé-
primé [31].
Diagnostic
Il est fait par examen direct et mise en culture de prélève-
ments cutanéomuqueux ou de sécrétions bronchiques.
Traitement
Le traitement n’est pas consensuel. Il est proposé de traiter les
formes sévères par amphotéricine B et de prendre le relais par
l’itraconazole ≥ 200 mg/j. La prophylaxie de la pneumocystose
par cotrimoxazole ou un traitement par fluconazole prévient
l’apparition de la paracoccidioïdomycose.
Blastomycose
Écologie et épidémiologie
Blastomyces (B.) dermatitidis est un champignon dimorphique
tellurique dont la croissance est favorisée par l’acidité du sol, les
moisissures et la présence de matières organiques. Sa distribu-
tion géographique est à peu près superposable à celle d’H.
capsulatum. Le Canada est aussi une importante zone d’endémie
de la maladie. La blastomycose est très rare chez les patients
infectés par le VIH.
Pathogénie
B. dermatitidis est inhalé sous forme de conidies et reste
d’abord localisé au poumon. Puis il existe une dissémination
hématogène. L’immunité cellulaire est déterminante dans le
contrôle de l’infection. La blastomycose survient chez les
patients VIH ayant moins de 200 CD4/mm3.
Manifestations cliniques
La blastomycose est uniquement pulmonaire dans 50 % des
cas avec des signes non spécifiques : toux, dyspnée, douleur
thoracique, perte de poids, infiltrats localisés ou diffus à la
radiographie de thorax. Des nodules, cavités ou épanchements
pleuraux sont possibles. Les formes disséminées représentent les
50 % restants avec une atteinte méningée ou des lésions
cérébrales focales dans 40 % des cas. L’atteinte cutanée est plus
rare que chez le patient immunocompétent. Les sites potentiel-
lement atteints sont multiples. La mortalité de la forme dissé-
minée est de 75 % [21].
 Infections fongiques au cours de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine ¶ 8-002-C-10
Diagnostic
L’examen direct est très souvent positif. La culture du LBA,
du LCR, du sang, de la peau a une sensibilité supérieure à 90 %
et est généralement positive dans les 7 jours. La sérologie est
rarement contributive au cours de l’infection par le VIH.
Traitement
Chez le patient infecté par le VIH, l’amphotéricine B 0,7 à
1 mg/kg/j jusqu’à une dose totale de 1,5 à 2 g semble effi-
cace [32]. Un relais est ensuite pris par itraconazole. Dans les
formes non sévères, l’itraconazole est utilisé en première
intention. Le fluconazole est préconisé en cas d’atteinte
méningée.
Pénicilliose à « Penicillium (P.) marneffei »
Écologie et épidémiologie
P. marneffei est un champignon dimorphique. Il est endémi-
que dans toute l’Asie du Sud-Est, le sud de la Chine et l’est de
l’Inde. La fréquence de la pénicilliose a augmenté avec l’épidé-
mie d’infection par le VIH. Elle est devenue la troisième
infection opportuniste après la tuberculose et la cryptococcose
dans certaines régions où elle atteint jusqu’à 15 à 20 % des
patients infectés par le VIH [33]. Le mode de transmission n’est
pas encore élucidé mais il semble qu’un contact avec le sol lors
de la saison des pluies soit un facteur de risque important. La
pénicilliose peut se développer quelques semaines à quelques
mois après un séjour en zone d’endémie. La pathogénie est
incertaine mais les patients atteints par P. marneffei sont très
immunodéprimés (moins de 50 CD4/mm3).
Manifestations cliniques
L’infection à P. marneffei est disséminée et se manifeste le plus
souvent par une fièvre, une anémie, une perte de poids et des
lésions cutanées. La manifestation cutanée la plus typique est
une éruption généralisée de papules ombiliquées dont le centre
peut être nécrotique. Une hépatomégalie et des adénopathies
peuvent être rencontrées chez 50 % des patients.
Diagnostic
Il peut être fait très rapidement par examen direct d’un
myélogramme ou sur la biopsie cutanée. Le diagnostic est le
plus souvent apporté par les cultures : la myéloculture a une
sensibilité de 100 %, la culture de peau 90 % et les hémocultu-
res 70 % [34].
Traitement
L’évolution spontanée de la maladie conduit au décès. Malgré
une prise en charge adaptée, la mortalité de la pénicilliose reste
de 20 %. Le traitement recommandé chez le patient infecté par
le VIH est l’amphotéricine B 0,6 mg/kg/j pendant 15 jours puis
itraconazole 200 mg 2 fois par jour pendant 10 semaines [35].
Un traitement d’entretien par itraconazole 200 mg/j est ensuite
institué sinon le risque de récidive est de 50 % dans les 6 mois
suivant l’arrêt du traitement. Le fluconazole et le kétoconazole
sont moins efficaces que l’itraconazole dans le traitement de la
pénicilliose. L’itraconazole s’est avéré efficace en prophylaxie
primaire de l’infection à P. marneffei dans les zones d’endémie.
■ Mycoses rares
Aspergillose
Écologie et épidémiologie
Aspergillus (A.) sp. est un champignon filamenteux qui se
développe sur des matières organiques en décomposition. Il est
Maladies infectieuses
présent dans l’air, particulièrement s’il y a des travaux de
terrassement. Il est également très présent dans les végétaux et
le poivre. Les espèces habituellement rencontrées sont A.
fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus. Des séries de patients
porteurs du VIH atteints d’aspergillose invasive ont été décrites
dans les années 1990. Dans une d’entre elles portant sur
33 patients, 50 % seulement des cas avaient les facteurs de
risque habituels de l’aspergillose invasive (neutropénie prolon-
gée ou corticothérapie) [36] ce qui conduit à penser que l’asper-
gillose peut compliquer l’infection par le VIH par le biais de la
lymphopénie CD4 profonde et/ou de la dysfonction des poly-
nucléaires neutrophiles observée à ce stade du déficit immuni-
taire. Cette infection a toujours été très rare et a actuellement
quasiment disparu depuis les traitements antirétroviraux
hautement actifs.
Pathogénie
Les mécanismes de défense contre l’aspergillose invasive font
surtout intervenir les macrophages alvéolaires et les polynu-
cléaires neutrophiles. Les lymphocytes T interviennent aussi
dans la défense contre Aspergillus sp. L’aspergillose du sujet
infecté par le VIH survient à un stade d’immunodépression
avancée (CD4 ≤ 50/mm3) où les fonctions phagocytaires sont
altérées.
Manifestations cliniques
Soixante-quinze pour cent des patients ont une atteinte
pulmonaire et 25 % une atteinte disséminée. Les symptômes les
plus fréquents sont la fièvre et la toux. L’atteinte respiratoire
peut comporter une douleur thoracique, une dyspnée ou une
hémoptysie. Chez le patient infecté par le VIH, les aspergilloses
trachéobronchiques nécrosantes sont observées dans 10 à 30 %
des cas [37] . Le scanner thoracique est indispensable pour
pouvoir faire un diagnostic précoce. Il peut retrouver des lésions
excavées des sommets ainsi que d’autres lésions peu spécifi-
ques : nodules, épaississements pleuraux, infiltrats diffus [38].
Tous les organes peuvent être atteints, particulièrement le cœur
et le système nerveux central.
Diagnostic
La culture du LBA semble être un examen sensible et spécifi-
que (bien corrélé avec les examens anatomopathologiques). La
détection de l’antigène galactomannane dans le sérum et la
polymerase chain reaction (PCR) n’ont pas été spécifiquement
évaluées au cours de l’infection par le VIH.
Traitement
Les patients décrits dans la littérature ont reçu de l’amphoté-
ricine B et gardaient un pronostic péjoratif puisqu’ils survivaient
en moyenne moins de 2 mois après le diagnostic. Par analogie
avec le patient neutropénique, il est important de traiter
l’aspergillose du patient infecté par le VIH par du voriconazole
en première intention et de vérifier l’absence d’interactions
médicamenteuses avec les antirétroviraux hautement actifs
(antiprotéases ou inhibiteurs non nucléosidiques de la trans-
criptase inverse).
Zygomycoses (mucormycoses)
Plusieurs cas de zygomycoses ont été rapportés chez des
patients infectés par le VIH, en particulier chez des toxicomanes
intraveineux. Les localisations cérébrales ont un très mauvais
pronostic. Le traitement repose sur l’association d’amphotéricine
B (ou de sa forme liposomale) et d’une chirurgie d’exérèse des
tissus infectés. Les différents champignons rencontrés lors de ces
infections sont : Absidia corymbifera, Cunninghamella bertholletiae,
Mucor sp., Rhizopus sp.
Autres mycoses profondes rares
Des observations ont été rapportées de façon sporadique de
mycoses invasives à Alternaria alternata, Aureobasidium pullulans,
9
 8-002-C-10 ¶ Infections fongiques au cours de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine
Chrysosporium parvum var. parvum, Cryptococcus curvatus, Exo-
phiala jeanselmei, Fusarium sp., Geotrichum candidum, Hansenias-
pora guilliermondii, Penicillium decumbens, Rhinocladiella atrovirens,
Rhodotorula rubra, Saccharomyces cerevisiae, ou prolificans,
Schizophyllum commune, Sporobolomyces salmonicolor, Sporothrix
schenckii, Trichosporon sp.
■ Mycoses superficielles cutanées
et des phanères
Dermatophytoses
Les lésions cutanées comme l’herpès circiné ou l’intertrigo des
grands plis ne sont pas plus fréquentes chez les patients infectés
par le VIH que dans la population générale. Le traitement
comporte des azolés ou de la terbinafine par voie locale. Les
onyxis des pieds, souvent associés à un intertrigo interorteil
sont fréquents. Trichophyton rubrum est le champignon le plus
souvent retrouvé à la culture des prélèvements locaux. Les
traitements locaux des onyxis sont souvent décevants et les
traitements généraux prolongés par griséofulvine, kétoconazole
ou terbinafine posent le problème de leur toxicité et des
interactions médicamenteuses chez des patients recevant le plus
souvent de nombreux traitements.
Pytirosporose
Malassezia furfur est responsable du pityriasis versicolor, de
folliculite du dos ou diffuse et pour certains de la dermite
séborrhéique. La présence de ce champignon est objectivée à
l’examen direct des squames, par la culture sur milieu à l’huile
ou l’histologie d’une lésion de folliculite.
Le traitement local par un azolé est efficace. Le kétoconazole,
l’itraconazole ou le fluconazole sont utilisés pour traiter les
folliculites. Les récidives en sont fréquentes.
■ Conclusion
Les mycoses systémiques au cours de l’infection par le VIH
restent un problème d’actualité à cause de leur morbimortalité.
Le risque de syndrome inflammatoire de restauration immuni-
taire rend nécessaire la vérification de la négativation des
cultures fongiques avant de débuter un traitement antirétroviral
hautement actif. Chez les patients infectés par le VIH à un stade
avancé d’immunodépression consultant pour une fièvre, la
cryptococcose doit être recherchée et il faut savoir évoquer
l’histoplasmose qui peut survenir plusieurs années après un
voyage en zone d’endémie car le retard diagnostique peut
aggraver le pronostic déjà sévère de ces infections. Un bilan
d’extension de la cryptococcose doit être systématiquement
réalisé.
Les traitements de ces infections par les nouveaux antifongi-
ques n’ont pas encore été évalués mais pourraient permettre
d’améliorer l’évolution de ces maladies.
Dans les pays en développement où l’endémie de VIH est
importante, les mycoses systémiques sont un problème de santé
publique majeur : la cryptococcose est ainsi la première cause de
méningite en Afrique, la pénicilliose à P. marneffei est la
troisième infection opportuniste en Thaïlande.
.
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P. Charles.
P. Loulergue.
J.-P. Viard.
Université Paris V, Centre d’infectiologie Necker-Pasteur, Service des maladies infectieuses et tropicales, Hôpital Necker-Enfants Malades, 149-161, rue de
Sèvres, 75743 Paris cedex 15, France.
F. Dromer.
Centre national de référence mycologie et antifongiques, Unité mycologie moléculaire, CNRS FRE 2849, Institut Pasteur, 25, rue du Docteur-Roux, 75724
Paris cedex 15, France.
O. Lortholary (olivier.lortholary@nck.aphp.fr).
Université Paris V, Centre d’infectiologie Necker-Pasteur, Service des maladies infectieuses et tropicales, Hôpital Necker-Enfants Malades, 149-161, rue de
Sèvres, 75743 Paris cedex 15, France.
Centre national de référence mycologie et antifongiques, Unité mycologie moléculaire, CNRS FRE 2849, Institut Pasteur, 25, rue du Docteur-Roux, 75724
Paris cedex 15, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Charles P., Loulergue P., Viard J.-P., Dromer F., Lortholary O. Infections fongiques au cours de l’infection
par le virus de l’immunodéficience humaine. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Maladies infectieuses, 8-002-C-10, 2007.

Disponibles sur www.emc-consulte.com

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décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations

Maladies infectieuses 11
 ¶ 8-002-D-10

Chimioprophylaxie des maladies

infectieuses
E. Bouvet, E. Casalino

La chimioprophylaxie consiste à administrer en prévention, un médicament anti-infectieux, antiviral,

antibiotique ou antiparasitaire dans certaines situations bien définies : après une exposition potentielle
ou documentée à un agent infectieux : prophylaxie postexposition (virus de l’immunodéficience humaine,
diphtérie, virus zona-varicelle, méningocoque), avant l’exposition potentielle au risque (prophylaxie de
l’endocardite bactérienne lors de certains gestes buccodentaires ou chirurgicaux, lors d’un voyage), en
cas d’infection, documentée ou non, afin d’éviter l’extension vers une maladie (traitement de l’infection
latente en prophylaxie de la tuberculose maladie, traitement de l’angine à streptocoque A pour éviter le
rhumatisme articulaire aigu). Nous abordons ici la chimioprophylaxie recommandée dans certaines
situations bien cadrées et qui ont fait l’objet de travaux et de recommandations par les instances
nationales ou internationales et les sociétés savantes concernées. L’antibioprophylaxie chirurgicale n’est
pas traitée ici de même que la vaccination.
© 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Préexposition ; Postexposition ; Endocardite ; VIH ; Méningocoque ; Tuberculose ; Voyages ;

Paludisme

Plan des médecins de prévention que sont les consultants de centres

de dépistage anonyme et gratuits (CDAG) et de dispensaires
¶ Introduction 1 antivénériens, des médecins des centres de lutte antitubercu-
leux, des médecins scolaires, et d’autres médecins de santé
¶ Indications selon les maladies ou les agents infectieux 1 publique. Cette pratique de prophylaxie est donc à la jonction
Prophylaxie postexposition VIH 1 entre les soins et la prévention et reste insuffisamment connue
Antibioprophylaxie de l’endocardite bactérienne 4
et évaluée.
Tuberculose 4
On peut distinguer la prophylaxie visant tel ou tel agent
Infection à meningocoque 4
infectieux et les situations particulières à risque qui peuvent
Prophylaxie des méningites à Haemophilus influenzae 5
conduire à la prescription d’une chimioprophylaxie, telles que
Diphtérie 5
les voyages.
Légionellose 5
Elle consiste à administrer, en prévention, un médicament
Grippe 5
anti-infectieux, antiviral ou antibiotique ou antiparasitaire dans
Streptocoque A 5
certaines situations bien définies :
Prophylaxie postexposition VZV 6
• après une exposition potentielle ou documentée à un agent
Herpès 6
Coqueluche 6
infectieux ;
• avant l’exposition potentielle au risque ;
¶ Situations particulières 6 • en cas d’infection, documentée ou non, afin d’éviter l’exten-
Le voyageur 6 sion vers une maladie.
Risques biologiques 9
Morsures 9
Infections spontanées du liquide d’ascite 10
■ Indications selon les maladies
¶ Conclusion 10
ou les agents infectieux
Prophylaxie postexposition VIH
■ Introduction
La prophylaxie postexposition du virus de l’immunodéfi-
La prescription d’une prophylaxie médicamenteuse suppose cience humaine (VIH) a été introduite chez les soignants dès
une connaissance des conditions d’émergence du risque, et que le premier antirétroviral, la zidovudine (AZT), a été dispo-
l’identification du ou des agents infectieux dont on veut éviter nible. Son efficacité a été démontrée a posteriori par une étude
l’émergence ou la multiplication. Elle obéit donc à des règles cas-témoin américaine qui a conduit la plupart des pays à
définies selon des principes de santé publique. recommander son utilisation chez les soignants exposés.
Elle doit être connue de différents intervenants de santé, Ultérieurement, en France, des recommandations de traitement
souvent différents de ceux qui prennent en charge le traitement postexposition (TPE) ont été énoncées dans les situations
des infections. Il s’agit en particulier des médecins du travail, d’exposition non professionnelles, en particulier sexuelles [1]. La

Maladies infectieuses 1
8-002-D-10 ¶ Chimioprophylaxie des maladies infectieuses
mise en œuvre de ces recommandations suppose un dispositif
hospitalier efficient et rapide, ce qui a conduit à la rédaction de
circulaires ministérielles définissant ses objectifs et son organi-
sation. La circulaire du 13 mars 2008 représente actuellement le
texte de référence. Les médecins prenant en charge les patients
infectés par le VIH doivent les informer de la possibilité d’un
traitement postexposition en cas d’exposition accidentelle de
leur partenaire.
À ce jour, peu de données cliniques sont disponibles sur
l’efficacité d’un traitement prophylactique postexposition au
VIH chez l’homme.
Une étude cas-témoin réalisée chez des soignants victimes
d’accident par exposition au sang (AES) a montré que la prise
d’AZT avait un effet protecteur, réduisant d’environ 80 % le
risque de contamination. Cependant, des cas de transmission
ont été rapportés malgré la mise en place d’un TPE. Deux cas
de séroconversion bien documentés malgré une trithérapie
adaptée et débutée rapidement, dans les 4 heures après exposi-
tion ont été rapportés en France et aux États-Unis en 1997 et
1998, illustrant l’efficacité incomplète de ce type de TPE [2].
La prophylaxie postexposition est indiquée dans deux types
d’indication :
• chez les professionnels de santé exposés accidentellement au
sang des patients infectés ou à risque de l’être ;
• chez les personnes exposées par voie sexuelle ou autre
(matériel d’injection ou contact sanglant hors des soins) avec
un patient infecté par le VIH ou à risque de l’être.
Le risque de transmission moyen après exposition percutanée
(piqûre, coupure) avec un dispositif contaminé (aiguille,
bistouri, lame, etc.) est estimé à 0,32 % (IC 95 % 0,18- 0,45) ; il
est dix fois plus faible après exposition cutanéomuqueuse.
Si les professionnels de santé sont les plus exposés aux risques
d’exposition au sang, d’autres professions sont confrontées à ce
type d’accident avec un risque très faible de contamination par
le VIH : personnels de secours et de sécurité (policiers, ambu-
lanciers, secouristes, personnel pénitentiaire), personnels en
charge du ramassage, du traitement et de la récupération des
déchets.
D’autres situations exposent à un risque de contamination
par le VIH, avec un niveau de risque assez proche de celui des
expositions professionnelles.
Transmission sexuelle
Dans le cadre d’une exposition sexuelle, le risque de trans-
mission par le VIH s’échelonne de 0,82 % après un rapport anal
réceptif entre hommes (pénétration par un partenaire VIH+ ) à
0,04 % après un rapport oral (fellation réceptive). Le risque de
transmission lors d’un rapport vaginal est intermédiaire, de
l’ordre de 0,1 %, les femmes ayant un risque d’être contaminées
plus élevé que les hommes.
Certains facteurs augmentent le risque de transmission après
un rapport sexuel, le plus important étant la contagiosité du
partenaire infecté, représentée par la charge virale dans les
sécrétions génitales qui est relativement bien corrélée avec la
charge virale plasmatique. Du fait de l’importance de la virémie,
la primo-infection est une période de haute transmissibilité. Le
risque de transmission sexuelle y serait multiplié par 20.
Une infection et/ou une lésion génitale chez le partenaire
infecté augmente la quantité de virus dans les sécrétions
génitales, et donc sa contagiosité particulièrement chez
l’homme. Parallèlement, les infections sexuellement transmissi-
bles chez la personne exposée augmentent sa susceptibilité au
VIH par divers mécanismes (ulcères génitaux, inflammation
locale, augmentation du pH des sécrétions vaginales).
Chez la femme, l’ectropion du col de l’utérus, les menstrua-
tions ou des saignements au cours des rapports sexuels sont
aussi des facteurs augmentant la susceptibilité à l’infection VIH.
À l’inverse, le fait que le partenaire infecté soit sous traite-
ment antirétroviral diminue le risque de transmission, sans
pouvoir déterminer de valeur-seuil de la charge virale en
dessous de laquelle le risque n’existe pas (le virus est détectable
dans le tractus génital chez 10 à 20 % des hommes ayant une
2 Maladies infectieuses
charge virale plasmatique indétectable). La circoncision dimi-
nuerait des deux tiers la susceptibilité de l’homme à l’infection.
Partage de matériel d’injection
Le risque de contamination par le VIH en cas de partage de
matériel d’injection (seringue et/ou aiguille) chez les usagers de
drogues a été évalué à 0,67. Les facteurs augmentant le risque
de transmission sont notamment le caractère immédiat du
partage (par rapport à un partage différé), le cadre collectif. À
l’inverse, les facteurs diminuant le risque sont le nettoyage du
matériel, avec par ordre d’efficacité l’alcool à 70°, l’eau de javel
et enfin le simple usage de l’eau.
Autres situations à risque d’exposition
Les autres situations à risque potentiel d’exposition au VIH
sont celles des expositions accidentelles à du sang (AES).
Une transmission par le VIH suite à une piqûre par seringue
abandonnée n’a jusqu’à aujourd’hui jamais donné lieu à
publication dans la littérature internationale. Le risque de
contamination y est beaucoup plus faible qu’après exposition
professionnelle, en raison le plus souvent du faible calibre de
l’aiguille en cause et du fait que le sang est souvent coagulé et
obture la lumière de l’aiguille.
Les contacts ou projections de sang sur une peau abîmée ou
sur une muqueuse, souvent observés dans un contexte non
professionnel lors de bagarres, représentent un risque de
contamination par le VIH très faible, proche de celui observé
chez les professionnels de santé, de l’ordre de 0,09 %.
La prescription de la chimioprophylaxie postexposition du
VIH se fait dans le cadre d’un dispositif de prise en charge
organisé dans les hôpitaux disposant d’un service d’urgences.
Le dispositif repose aux heures ouvrables sur les structures de
consultation externe des hôpitaux qui assurent habituellement
la prise en charge des personnes infectées par le VIH (dont
certaines CDAG hospitalières) et aux heures non ouvrables sur
les services des urgences. Il est également prévu, qu’afin d’aider
les urgentistes dans les décisions difficiles (évaluation du risque
ou choix des molécules si le sujet source est déjà traité), ceux-ci
devraient pouvoir solliciter un avis téléphonique auprès d’un
médecin référent.
Le dispositif a prévu une prescription initiale dans le cadre de
l’urgence, et une réévaluation du bien-fondé de celle-ci dans les
48-96 heures par un médecin référent pour la prophylaxie du
VIH, le plus souvent dans un service prenant en charge les
patients infectés par le VIH.
Il convient d’expliquer et de prescrire une contraception
mécanique (préservatifs) pendant 3 mois (ou 4 mois si traite-
ment) et d’indiquer aux victimes d’AES qu’elles doivent
s’exclure du don du sang pendant la même durée. Une déclara-
tion d’accident du travail en cas d’AES professionnel doit être
faite dans les 24 heures.
Une évaluation du risque de transmission est nécessaire pour
décider de l’opportunité de mettre en route une chimio-
prophylaxie.
En ce qui concerne les personnels de santé
Il convient de déterminer la profondeur et l’heure de la
blessure et le type de matériel en cause. Le risque est élevé en
cas d’aiguille à prélèvement veineux ou artériel contenant du
sang. Le risque est moindre si l’accident implique une aiguille
préalablement utilisée pour injection sous-cutanée ou intramus-
culaire, ou une aiguille pleine (aiguille à suture), ou une piqûre
au travers de gants. De plus, le risque est encore moindre en cas
de projection cutanéomuqueuse.
En cas d’exposition sexuelle
Il convient de déterminer la nature et l’heure du rapport à
risque. La situation comportant le plus de risque est la pénétra-
tion anale réceptive non protégée. On recherche des facteurs de
risque de contamination : infection génitale, lésion génitale,

Tableau 1.
Prophylaxie postexposition vis-à-vis du VIH à débuter au plus tard dans les 48 heures suivant l’exposition : critères de décision.
Risque et nature de l’exposition
Accidents exposant au sang
Important :
piqûre profonde, aiguille creuse, dispositif intravasculaire
(artériel ou veineux)
Intermédiaire :
- coupure avec bistouri
- piqûre avec aiguille à intramusculaire ou sous-cutanée
- piqûre avec aiguille pleine
- exposition cutanéomuqueuse avec temps de contact
supérieur à 15 minutes
Minime :
- autres cas
- morsures ou griffures
Expositions sexuelles
Rapports anaux
Rapports vaginaux
Fellation réceptive avec éjaculation
Accidents exposant aux seringues chez les toxicomanes
Important :
partage de l’aiguille, de la seringue et/ou de la préparation
Intermédiaire :
partage du récipient, de la cuillère du filtre ou de l’eau de
rinçage
a
Notion de personne source à risque :
• usager de drogue par voie intraveineuse ;
• homme homosexuel et/ou bisexuel, personne ayant eu des rapports sexuels non protégés et à risque avec des personnes au statut sérologique inconnu et appartenant à un
groupe dans lequel la prévalence de l’infection est supérieure à 1 %.
Situation à risque : prise de substance à effet psychotrope, soirées d’échanges multipartenaires. Dans les autres cas d’exposition, le rapport bénéfice/risque de la mise en route
d’un TPE est insuffisant.
b
Situation à risque : prise de substance à effet psychotrope, soirées d’échanges multipartenaires.
• Dans les autres cas d’exposition, le rapport bénéfice/risque de la mise en route d’un TPE est insuffisant.
ulcération, rapport sexuel pendant les règles, saignement au
cours des rapports, nombre de rapports, partenaire appartenant
à un groupe à risque.
En ce qui concerne le partage de matériel d’injection
Il convient de déterminer l’heure du partage, le type de
matériel en cause et l’ordre dans lequel les différents usagers se
sont injectés le produit.
Statut sérologique du patient source
Il est toujours nécessaire de tenter d’obtenir des informations
concernant le statut sérologique VIH du sujet source et en cas
de positivité, le stade clinique, les traitements antérieurs et en
cours, le taux de lymphocytes CD4+ , et la charge virale VIH.
Si le statut sérologique n’est pas connu, et après accord de la
personne source (sauf dans les cas où ce dernier n’est pas en
mesure de donner son consentement) il faut faire réaliser, en
urgence, grâce à un test rapide, une sérologie VIH. Si le statut
sérologique du patient source reste « non identifié » (AES avec
une aiguille/seringue « perdue », patient source non présent,
refus du test diagnostique), il incombe au médecin référent de
déterminer, au cas par cas, si la personne exposée doit ou non
bénéficier d’un TPE. Dans les situations d’exposition sexuelle, la
connaissance du statut sérologique du partenaire source doit
être vivement encouragée.
Le TPE doit être réservé aux situations à risque identifiable.
L’indication du traitement est posée en prenant en compte le
bénéfice lié à la possibilité d’une réduction du risque de
transmission du VIH et le risque d’effets indésirables graves liés
au traitement (Tableau 1).
Maladies infectieuses
Chimioprophylaxie des maladies infectieuses ¶ 8-002-D-10
Patient source reconnu infecté Patient source de sérologie inconnue
par le VIH
Prophylaxie recommandée Prophylaxie recommandée uniquement si personne
source ou situation reconnue à risque
Prophylaxie recommandée Prophylaxie non recommandée
Prophylaxie non recommandée Prophylaxie non recommandée
Prophylaxie recommandée Prophylaxie recommandée uniquement si personne
source a ou situation reconnue à risque b
Prophylaxie recommandée Prophylaxie recommandée uniquement si patient source
à risque ou situation à risque
Prophylaxie recommandée Prophylaxie non recommandée
Prophylaxie recommandée Prophylaxie recommandée
Prophylaxie recommandée Prophylaxie non recommandée
Prophylaxie antirétrovirale
Si une prophylaxie antirétrovirale est décidée, elle doit être
débutée le plus rapidement possible (au mieux dans les
4 heures qui suivent l’AES, mais peut être proposée jusqu’à
48 heures). Ainsi, la prophylaxie doit être accessible dans
chaque service d’urgences. Il est conseillé de prévoir des
trousses d’urgence si la dispensation des antirétroviraux n’est
pas réalisée 24 h/24.
Le traitement doit préférentiellement consister en une
trithérapie (généralement deux inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse et une antiprotéase). Parmi les inhibiteurs
de protéase, l’association fixe de ritonavir/lopinavir (Kaletra®,
2 comprimés matin et soir) qui présente l’avantage d’une
efficacité plus constante sur des souches mutées est considérée
comme étant particulièrement adaptée. D’autres antiprotéases
peuvent être prescrites : saquinavir (Invirase®), fosamprénavir
(Telzir®), darunavir (Prezista®) en association avec le Norvir®.
En accord avec les données publiées, l’utilisation de l’associa-
tion Truvada® + Kaletra® ou Combivir® + Kaletra® apparaît
comme l’association antirétrovirale recommandée en première
intention. Afin de simplifier au quotidien les conditions
d’administration d’un premier TPE, des trousses d’urgence sont
en général constituées. La durée du traitement est de
4 semaines.
Un bilan clinique et/ou biologique de tolérance du traitement
est répété à 2 et 4 semaines. Le suivi sérologique pour apprécier
l’éventualité d’une contamination est réalisé à 1 ou 2 mois et
3 ou 4 mois selon qu’un TPE a été instauré ou non. Le suivi est
assuré par un médecin référent en cas de traitement pendant la
durée du TPE.
3
8-002-D-10 ¶ Chimioprophylaxie des maladies infectieuses

Tableau 2. • la prophylaxie de la maladie tuberculeuse chez un sujet dont

Conduite à tenir en cas de soins dentaires et d’actes portant sur les voies
aériennes supérieures en ambulatoire.
Situation Produit Posologie
Pas d’allergie Amoxicilline 3 g 1 heure avant
aux bêtalactamines le geste
Allergie aux Clindamycine ou 600 mg
bêtalactamines
pyostacine 1g
Antibioprophylaxie de l’endocardite
bactérienne [3]
Le risque de survenue de bactériémies lors de certains gestes
médicochirurgicaux est bien identifié. Il peut occasionner une
greffe bactérienne ou infectieuse sur une valve cardiaque préala-
blement fragilisée ou porteuse de prothèses. Ces germes sont
habituellement sensibles aux antibiotiques et assez prévisibles. Il
est donc théoriquement possible d’éviter le risque d’endocardite
en administrant un antibiotique à l’occasion de la réalisation de
gestes médicochirurgicaux chez des patients ayant une cardiopa-
thie à risque de survenue d’une endocardite infectieuse (EI). Les
recommandations françaises sont issues de la conférence de
consensus de mars 1992 actualisée en octobre 2002.
On sépare les cardiopathies en deux groupes : les cardiopa-
thies à haut risque (prothèse valvulaire, antécédent d’endocar-
dite, et cardiopathies congénitales cyanogènes non opérées et
dérivations chirurgicales) et les cardiopathies à risque moins
élevé. Les indications de l’antibioprophylaxie sont différentes
selon le groupe d’appartenance. Elles sont résumées dans les
Tableaux 2, 3 et 4 concernant les actes buccodentaires et les
actes autres que buccodentaires.
Les modalités, nature du produit, posologie, durée sont
différentes selon le type d’intervention, l’existence ou non
d’une allergie aux bêtalactamines.
Tuberculose
La prophylaxie de la tuberculose concerne deux situations
différentes [4] :
• la prophylaxie postexposition de sujets immunodéprimés ou
particulièrement fragiles (nouveau-nés ou petits enfants
exposés à un cas de tuberculose contagieuse par voie
aérienne). Dans ces cas la notion d’une exposition documen-
tée ou probable avec un patient source atteint de tuberculose
respiratoire conduit à la prescription d’un traitement prophy-
lactique afin d’éviter infection et maladie ;
l’infection tuberculeuse est documentée et chez qui le risque
d’évolution vers la tuberculose maladie est important (infec-
tion récente, terrain à risque : petit enfant, immunodéprimé).
Le traitement est alors celui de l’infection latente et répond à
des critères définis par l’Organisation mondiale de la santé
(OMS).
Il repose sur l’isoniazide en monothérapie à la dose de 3 à
5 mg/kg pendant une durée de 9 mois. Les études internationa-
les ont démontré une meilleure efficacité de 9 mois versus
6 mois mais l’absence d’avantage de 12 mois versus 9 mois, sauf
chez les patients infectés par le VIH où la durée de 12 mois
reste recommandée.
D’autres schémas sont possibles et reposent soit sur :
• l’association isoniazide (INH) + rifampicine pendant 3 mois
dont l’efficacité a été démontrée comme équivalente à celle
de l’INH seule 6 mois et dont l’observance est meilleure
(méta-analyse). Ce schéma est préféré en France mais suppose
une surveillance hépatique rapprochée, surtout en début de
traitement. Elle permet de couvrir les situations où le bacille
est résistant à l’isoniazide (plus de 5 % des souches en France
dans les primotraitements et plus de 10 % dans les rechutes) ;
• l’association rifampicine + pyrazinamide, théoriquement très
intéressante, s’est révélée plus toxique et ne doit pas être
proposée en première intention ;
• rifampicine seule 4 mois, en particulier pour les souches
résistantes à l’INH.
Infection à meningocoque [5]
La chimioprophylaxie des cas secondaires d’infection à
méningocoque repose sur la chimioprophylaxie des sujets
contact. L’objectif de la chimioprophylaxie est d’éliminer un
éventuel portage chez les sujets exposés aux sécrétions oropha-
ryngées du patient et de prévenir la diffusion à partir de
porteurs sains et d’éviter d’éventuels cas secondaires.
La chimioprophylaxie doit être réalisée dans les plus brefs
délais, autant que possible dans les 24 à 48 heures suivant le
diagnostic d’un cas d’infection invasive à méningocoque.
Indications
Elle concerne les sujets contact définis par la proximité
(moins de 1 mètre) avec le cas dans les 8 jours précédant le
début des symptômes. Cela concerne la famille du cas, c’est-à-
dire les personnes vivant sous le même toit, les camarades
d’école (même classe, voisins de cantine, compagnons de jeu) et
pour les soignants celles qui auraient pu examiner ou donner
des soins au cas sans protection avant la mise en œuvre du
traitement. La probabilité de transmission augmente avec la

Tableau 3.
Soins dentaires et actes portant sur les voies aériennes supérieures sous anesthésie générale.
Situation Produit Posologie, voie d’administration Posologie, voie d’administration
dans l’heure précédant le geste 6 heures après le geste

Pas d’allergie aux bêtalactamines Amoxicilline 2 g i.v. (perfusion de 30 min) 1 g per os

Allergie aux bêtalactamines Vancomycine ou teicoplanine 1 g i.v. (perfusion ≥ 60 min) Pas de 2e dose
400 mg IVD
i.v. : intraveineuse ; IVD : injection intraveineuse directe.

Tableau 4.
Interventions urogénitales et digestives.
Posologie, voie dans l’heure d’administration Posologie, voie d’administration
après le geste

Pas d’allergie aux bêtalactamines Amoxicilline puis 2 g i.v. (perf 30 min) puis gentamicine 1,5 mg/kg i.v. (30 min) 1 g per os
Pas de 2e dose
Allergie aux bêtalactamines Vancomycine ou teicoplanine Pas de 2e dose
400 mg IVD ou 1 g i.v. (perf ≥ 60 min) puis gentamicine 1,5 mg/kg i.v. 30 min

4 Maladies infectieuses

durée de contact. En cas de contact bouche à bouche le risque
est particulièrement élevé.
La chimioprophylaxie consiste en rifampicine par voie orale
pendant 48 heures :
• chez l’adulte la posologie est de 600 mg, deux fois par jour ;
• chez l’enfant de 1 mois à 15 ans : 10 mg/kg deux fois par
jour ;
• chez le nouveau-né : 5 mg/kg deux fois par jour.
Certaines contre-indications sont à connaître : porphyrie,
hypersensibilité à la rifampicine.
Des interactions fréquentes avec d’autres médicaments
métabolisés par le cytochrome P450 doivent être connues et
prises en compte : contraceptifs oraux, progestatifs, antirétrovi-
raux, antivitamine K.
Il existe un risque de coloration des lentilles de contact.
En cas de contre-indication de la rifampicine on peut pres-
crire :
• ciprofloxacine = 500 mg en dose unique par voie orale chez
l’adulte ;
• ceftriaxone par voie injectable en dose unique de 250 mg
chez l’adulte et 125 mg chez l’enfant et le nourrisson.
La chimioprophylaxie est administrée en association avec le
vaccin antiméningococcique dans le cas de sérogroupe A, C, Y
ou W 135.
L’antibioprophylaxie s’adresse aux sujets contact, à savoir les
sujets exposés aux sécrétions pharyngées du cas : entourage
familial direct ou personnes ayant dormi dans la même pièce
que le malade dans les 10 jours précédant l’hospitalisation,
enfants et personnels de crèches, dortoirs de collectivités
d’enfants, camarades de jeux, d’étude ou de réfectoire, voisins
de classe dans les écoles primaires, collèges et lycées. La
prophylaxie est étendue à l’ensemble de la classe en cas
d’apparition d’un deuxième cas seulement. Elle concerne
également le personnel soignant soumis à la contamination
oropharyngée (intubation trachéale par exemple). Elle ne doit
pas être administrée aux autres personnes de l’équipe hospita-
lière, ni aux personnels de laboratoire, ni aux ambulanciers. Elle
doit être réalisée dans les plus brefs délais et au plus tard dans
les 10 jours après le dernier contact avec le cas.
Prophylaxie des méningites à Haemophilus
influenzae
L’épidémiologie des méningites à Haemophilus influenzae a été
profondément modifiée par la vaccination anti-Haemophilus qui
est désormais recommandée chez tous les nourrissons à partir
de l’âge de 2 mois. Son incidence a spectaculairement diminué.
La prophylaxie au sein de l’entourage familial (sujet vivant au
domicile ou ayant passé 4 heures ou plus avec le malade au
cours de la semaine précédente si des enfants de moins de 4 ans
vivent à domicile) et les sujets contact non vaccinés (en crèches
ou en école si le contact est de 25 heures ou plus par semaine
et si les sujets contact sont âgés de moins de 2 ans) est
conseillée [3].
Elle fait appel à la rifampicine en une fois à la dose de
10 mg/kg avant 1 an, 20 mg/kg chez l’enfant et 600 mg chez
l’adulte durant 4 jours pour éradiquer le portage nasopharyngé.
Cette prophylaxie doit également être administrée chez l’enfant
atteint de méningite, après traitement de celle-ci.
Diphtérie [6]
Une prophylaxie antibiotique est indiquée chez les sujets
contact vaccinés ou non vaccinés d’un cas de diphtérie prouvé
ou fortement suspect. L’antibioprophylaxie doit être prescrite
pour les sujets ayant été en contact proche (contact direct avec
la bouche du patient à moins de 1 mètre) par soit une dose
unique intramusculaire de benzylpénicilline (1,2 M), soit
amoxicilline (3 g/j) ou érythromycine si allergie aux bêtalacta-
mines pendant 7 à 10 jours. Cette antibioprophylaxie est
Maladies infectieuses
Chimioprophylaxie des maladies infectieuses ¶ 8-002-D-10
associée à une dose de vaccin, sauf si on peut documenter une
vaccination d’au moins 3 doses avec une dernière injection
datant de moins de 1 an.
Légionellose [3]
En cas d’une exposition possible par voie orale ou respiratoire
à un aérosol contaminé, peut se discuter chez certains sujets
fragiles l’intérêt d’une prophylaxie antibiotique pour limiter le
risque de survenue d’une pathologie grave. On utilise dans ces
cas un macrolide, par exemple la roxithromycine pendant une
durée de 10 jours.
Grippe [3]
Plusieurs types de chimioprophylaxie peuvent être envisagés.
Actuellement, seul l’oseltamivir peut être utilisé dans cette
indication.
Il peut s’agir :
• d’une prophylaxie postexposition chez un sujet de plus de
13 ans après contact avec un cas de grippe cliniquement
diagnostiqué en période épidémique. L’efficacité est impor-
tante, estimée à 92 % de la grippe symptomatique chez les
sujets en contact avec un cas de grippe confirmé. La réduc-
tion est de 67 % en milieu familial ;
• en prophylaxie saisonnière dans certaines situations très
particulières où on observerait une pandémie avec un virus
non pris en compte dans le vaccin. Les indications de la
prophylaxie seraient déterminées par les autorités sanitaires et
viseraient en particulier les professionnels de santé.
La posologie est de 75 mg/j pendant au moins 7 jours en
postexposition et jusqu’à 6 semaines en prophylaxie saisonnière
chez l’adulte. Chez l’enfant, la posologie est adaptée au poids :
30 mg pour les enfants de moins de 15 kg, 45 mg de 15 à
23 kg, 60 mg de 23 à 40 kg et 75 mg pour les plus de 40 kg.
Streptocoque A
On distingue la chimioprophylaxie du rhumatisme articulaire
aigu (RAA) et la prophylaxie des sujets contact d’un cas d’infec-
tion invasive à streptocoque A afin d’éviter le risque de survenue
d’un autre cas de forme grave d’infection à streptocoque A [7].
Prévention du rhumatisme articulaire aigu
La meilleure prévention du RAA est le traitement des angines
streptococciques par un antibiotique : pénicilline A ou V ou
azithromycine.
Chez les patients ayant fait un RAA, une prophylaxie
s’impose pour diminuer le risque de nouvelles infections
streptococciques et de récidive du RAA. Cependant, seulement
20 % des angines sont d’origine streptococcique. De plus, le
RAA est devenue exceptionnel en France avec une incidence de
l’ordre de 0,5 pour 100 000 enfants âgés de 5 à 18 ans. Il n’est
donc plus recommandé de traiter toute angine aiguë. Les tests
de diagnostic rapide (TDR) streptococcique doivent être utilisés
devant une angine aiguë non traitée. Seules les angines avec
TDR positif doivent être traitées par antibiotique.
Modalités
La benzathine pénicilline intramusculaire à la dose de 1,2 M
(tous les 28 jours) est le régime qui est le plus efficace, permet-
tant de plus d’assurer un meilleur suivi et une meilleure
adhérence au traitement, l’alternative étant la prise quotidienne
de pénicilline V à la dose de 250 000 unités deux fois par jour.
En cas d’allergie aux pénicillines, l’alternative est représentée
par l’érythromycine à la dose de 200 mg/j.
Durée
La durée de cette prophylaxie est très discutée. Elle est
théoriquement de toute la vie.
5
8-002-D-10 ¶ Chimioprophylaxie des maladies infectieuses
Cependant, certaines situations doivent être individualisées.
Chez un sujet âgé de plus de 25 ans présentant une atteinte
cardiaque séquellaire, n’ayant pas un haut risque d’infection par
le streptocoque (c’est-à-dire travail au contact d’enfants en âge
scolaire, de recrues du service militaire ou de patients dans les
hôpitaux) et dont la dernière poussée de RAA est ancienne de
10 ans ou plus, on peut discuter l’arrêt de cette prophylaxie.
Les patients âgés de 25 ans ou plus, n’ayant pas un haut
risque d’infection par le streptocoque, n’ayant pas eu d’accès de
RAA depuis 5 ans et n’ayant pas de cardiopathie séquellaire,
peuvent vraisemblablement interrompre leur prophylaxie.
Dans ces situations, toute infection supposée streptococcique
doit être traitée le plus rapidement possible. Chez les patients
ayant une atteinte cardiaque rhumatismale pour qui la prophy-
laxie ne peut être arrêtée, il ne faut pas oublier de prévenir les
risques d’endocardite en associant une antibioprophylaxie autre
que par une pénicilline (cf. supra).
Chimioprophylaxie autour d’un cas d’infection
invasive à streptocoque A
Dans les cas où un ou plusieurs cas d’infection invasive à
streptocoque du groupe A sont survenus dans une collectivité
ou à l’hôpital, on peut se poser la question de la prophylaxie
des sujets contact. On peut distinguer deux situations différen-
tes. La première concerne le traitement antibiotique à visée
d’éradication du portage du streptocoque A dans la gorge des
personnes exposées. Les recommandations de l’Agence française
de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS) proposent
soit la prescription d’une céphalosporine de deuxième
ou troisième génération par voie orale (céfotiam-hexétil,
cefpodoxime-proxétil ou céfuroxime axétil) pendant 8 à
10 jours. En cas de contre-indication aux céphalosporines on
peut proposer l’azithromycine per os à une dose supérieure à
500 mg chez l’adulte ou de 20 mg/kg en une prise chez l’enfant
ou de clindamycine à la dose de 20 mg/kg chez l’enfant ou
l’adulte pendant 10 jours.
En cas de suspicion ou de preuve de souche résistante aux
macrolides il faut proposer l’association pénicilline (10 j)
+ rifampicine (les 4 derniers jours). La prévention du portage
chez les patients exposés ne fait pas l’objet d’une recommanda-
tion définie. Par extrapolation, on peut recommander la même
attitude que vis-à-vis des porteurs prouvés.
Prophylaxie postexposition VZV [3]
Après un contact avec un cas de varicelle ou zona chez un
sujet non immunisé il est possible de prévenir la survenue
d’une varicelle par plusieurs types d’intervention. On considère
la possibilité d’une prophylaxie chez les adultes non immuns
chez qui la varicelle est plus grave que chez l’enfant et chez les
adultes et enfants immunodéprimés qui sont à risque de formes
graves, parfois létales. L’aciclovir est efficace en prévention
jusqu’à 15 jours après l’exposition ; il peut être associé au
vaccin. Les doses utilisées sont de 40 à 80 mg/kg d’aciclovir
pour une durée de 7 jours. Cette indication se fait hors autori-
sation de mise sur le marché (AMM). Chez l’adulte immunodé-
primé, les immunoglobulines spécifiques (Varitect® disponible
en autorisation temporaire d’utilisation [ATU]) ont un effet
protecteur lorsqu’elles sont utilisées dans les 96 heures après
l’exposition. Le vaccin n’est pas indiqué chez les immunodépri-
més en postexposition alors qu’il reste efficace et protecteur
dans les trois jours suivant une exposition chez les adultes
immunocompétents.
Herpès
Un traitement prophylactique des récurrences d’herpès
génital ou cutanéomuqueux peut être proposé chez les sujets
ayant plus de six récurrences annuelles. Le traitement est
6 Maladies infectieuses
instauré pour une durée de 6 à 12 mois par l’aciclovir ou mieux
le valaciclovir per os à la dose de 500 mg/j. Il supprime les
poussées ou réduit très nettement leur fréquence pendant la
durée du traitement. Il ne permet pas d’éradiquer le virus. Ce
traitement peut être utilisé chez les immunodéprimés ayant eu
des poussées d’herpès afin d’éviter leur récurrence pendant la
durée de l’immunodépression.
Coqueluche [8]
Depuis quelques années, on observe une recrudescence des
cas de coqueluche chez des adultes, en particulier des adultes
jeunes, notamment des soignants. Cette recrudescence est liée
à la perte de l’immunité des jeunes adultes dont la vaccination
est ancienne et chez qui l’immunité naturelle n’a pas été
entretenue.
Un traitement antibiotique identique au traitement curatif
mais de durée raccourcie de 10 jours permet d’éviter la trans-
mission de la maladie ou d’atténuer la gravité des symptômes.
L’antibioprophylaxie peut être prescrite dans les 14 jours après
le premier contact avec le cas, voire jusqu’au 21e jour en milieu
familial. Si le sujet exposé est déjà symptomatique il ne s’agit
plus d’une prophylaxie mais d’un traitement curatif précoce qui
n’empêche pas la survenue de quintes mais qui peut diminuer
la gravité et la durée de la maladie.
L’antibioprophylaxie doit être systématique pour tous les
membres de la famille, quels que soient leur âge et leur situa-
tion vaccinale. Pour les sujets contact occasionnels, elle n’est
indiquée que pour les sujets à risque (nourrissons non ou
incomplètement vaccinés, femmes enceintes, malades pulmo-
naires chroniques). Dans les crèches, l’antibioprophylaxie est
systématique pour les nourrissons incomplètement vaccinés et
pour le personnel en contact avec le cas, quel que soit leur
statut vaccinal. Dans les écoles la présence d’au moins deux cas
de coqueluche dans une classe impose l’antibioprophylaxie des
enfants non à jour de leur vaccination et aux enseignants, quel
que soit leur statut vaccinal.
L’antibiotique de choix est l’érythromycine à la dose de
50 mg/kg/j chez l’enfant et de 2 g/j chez l’adulte pendant
10 jours. On préfère en général la josamycine ou la roxithromy-
cine, mieux tolérés. En cas de contre-indication aux macrolides,
le cotrimoxazole est recommandé (Tableau 5).
■ Situations particulières
Les indications et les schémas de chimioprophylaxie anti-
infectieuse peuvent varier en fonction du terrain et du contexte.
Certaines situations particulières méritent donc une description
plus détaillée.
Le voyageur [9-11]
Il est couramment accepté que le nombre de voyageurs en
2004 a été de 763 millions, soit une progression de 73 % en
15 ans. Parmi eux, 50 millions de voyageurs se rendent chaque
année dans des zones tropicales ou des pays en voie de déve-
loppement. Si la plupart des voyages sont liés à des vacances
(55 %), certains sont des voyages d’affaires (15 %) et de plus en
plus des voyages en zones tropicales de migrants vivant dans
des pays développés. Il est estimé que 22 % à 64 % des voya-
geurs dans des zones tropicales développeront des symptômes
au cours ou après le retour, principalement des diarrhées, des
infections respiratoires et des problèmes cutanés. Chez 8 % des
voyageurs, les symptômes sont assez importants pour motiver
une consultation pendant le voyage ou au retour, soit 4 mil-
lions de personnes.
Bien que les manifestations diarrhéiques (« turista ») touchent
20 % à 50 % des voyageurs, et que les agents bactériens les plus
fréquemment en cause soient assez bien identifiés, principale-
ment Campylobacter, Shigella, Salmonella spp. (mineures), aucun
 Chimioprophylaxie des maladies infectieuses ¶ 8-002-D-10

Tableau 5.
Récapitulatif des principales indications de chimioprophylaxie infectieuse.
Agent ou Indications Schémas et molécules Niveaux de preuves
pathologie

Méningocoque Sujets contact dans les 8 jours précédents : domicile, voisins de classe, Rifampicine 48 heures Recommandation
soignants avec contact étroit avant antibiotique (10 mg × 2) + vaccination si Circulaire ministérielle
sérogroupe A ou C ou W135
Tuberculose Postexposition si immunodéprimé ou nourrisson/nouveau-né Idem
Tuberculose Infection latente INH seule (9 mois) ou RMP OMS, CDC,
+ INH (3 mois)
Anthrax Postexposition si doute Ciprofloxacine
Paludisme Préexposition si voyage prévu en zone d’endémie Cf. Tableau 6 Conférence de consensus
Endocardite Cardiopathies à risque avant un geste buccodentaire Amoxicilline Conférence de consensus
2002
Cardiopathie à risque avant un geste urodigestif Conférence de consensus
2002

RAA Angine bactérienne à streptocoque A Amoxicilline ou pénicilline Expert

V ou azithromycine
Infection à Contact avec un cas d’infection invasive à streptocoque A Céphalosporine 2e ou 3e AFSSAPS
streptocoque A génération
Diphtérie Contact proche avec un cas Benzylpénicilline ou Expert
amoxicilline
Érythromycine si allergie
Légionellose Contact avec une source environnementale Non recommandé CSHPF
Grippe Préexposition Oseltamivir Expert
Postexposition en milieu fermé Oseltamivir Expert
VZV Postexposition Aciclovir Expert
Récurrence herpès 2 Plus de 2 épisodes de récurrence en 6 mois Valaciclovir Consensus
Coqueluche Sujets exposés à un cas ; milieu familial ou collectivités d’enfants, Macrolide CSHPF
ou maternité
Haemophilus Collectivités d’enfants Rifampicine
IST Postexposition Traitement des partenaires
(cf. chapitre IST)
Streptocoque B Traitement du portage au moment de l’accouchement en prévention Pénicilline G ou amoxicilline CDC
de l’infection du nouveau-né
Pneumocoque Prévention des infections invasives à pneumocoque chez les splénectomies Pénicilline V
INH : isoniazide ; RMP : rifampicine ; OMS : Organisation mondiale de la santé ; CDC : Center for Disease Control ; RAA : rhumatisme articulaire aigu ; AFSSAPS : Agence
française de sécurité sanitaire des produits de santé ; VZV : virus zona varicelle ; CSHPF : Conseil supérieur d’hygiène publique de France ; IST : infections sexuellement
transmissibles.

argument ne permet de proposer une antibioprophylaxie.
Lorsqu’un traitement probabiliste est proposé au voyageur
symptomatique, il s’agit alors d’un traitement curatif. L’intérêt
actuel et futur des stratégies de prévention par vaccination est
à souligner [12].
Le paludisme affecte 300 à 500 millions de personnes et il est
responsable de 1,5 à 2,7 millions de décès chaque année dans
les zones d’endémie. Les cas de paludisme d’importation chez
le voyageur dans les pays développés représentent 1 500 cas par
an aux États-Unis dont 80 % de Plasmodium vivax, et 16 000 cas
en Europe. En France nous enregistrons le plus grand nombre
de cas de paludisme d’importation, environ 6 500 à 7 000 cas
estimés par an entre 2001 et 2004, et 6 100 cas en 2004, puis
5 300 cas en 2005 et 5270 en 2006. Il est important de noter
que plus de 80 %-90 % des cas sont liés à Plasmodium falcipa-
rum. Le nombre de décès reste également stable ces dernières
années, de l’ordre d’une vingtaine par an. Le paludisme reste la
première cause de fièvre au retour de zone tropicale, notam-
ment chez les voyageurs en Afrique subsaharienne [13].
Le constat est clair : plus de 90 % des cas de paludisme
d’importation surviennent chez des patients non observants ou
n’ayant pas bénéficié de conseils de prévention du paludisme
lors du voyage en zone tropicale endémique : protection contre
les piqûres d’insectes et chimioprophylaxie. La chimioprophy-
laxie du paludisme est le deuxième axe de cette stratégie de
prévention du paludisme. Le choix du schéma à proposer repose
sur une évaluation du risque d’exposition, lequel est fonction
des paramètres suivants :
• le patient :
C l’âge ;
C les antécédents : allergies, troubles neuropsychiatriques,
notion d’épilepsie ou de convulsions, notion de grossesse,
traitement en cours et risque d’éventuelles interactions
médicamenteuses ;
C le contexte socio-économique : le prix des molécules
prescrites pouvant être un facteur limitant de l’observance ;
• le séjour : la région visitée ou les zones traversées, la durée du
voyage, la saison (humide ou sèche), le caractère rural ou
urbain des sites d’hébergement.
La prescription de la chimioprophylaxie antipalustre doit
reposer sur une évaluation du rapport risque-bénéfice pour le
patient. Dans certains cas, voyages à très faible risque d’exposi-
tion et avec un respect strict des mesures de prévention
antivectorielles, elle peut ne pas être proposée, par exemple lors
de séjours de moins de 7 jours dans des zones à faible risque,
ou les voyages en Asie ou en Amérique du Sud.

Maladies infectieuses 7
8-002-D-10 ¶ Chimioprophylaxie des maladies infectieuses

Tableau 6.
Schémas prophylactiques recommandés chez l’adulte (hors femme enceinte) en fonction des pays de destination [14].

Pays de destination Schémas prophylactiques Durée

Pays du groupe 1 Chloroquine 100 mg (Nivaquine®) Séjour + 4 semaines après

une prise par jour
Pays du groupe 2 Chloroquine 100 mg + proguanil 200 mg Séjour + 4 semaines après
(Nivaquine® + Paludrine®) ou Savarine®
une prise par jour au cours d’un repas
ou Atovaquone 250 mg + proguanil 100 mg (Malarone®) Séjour + 1 semaine après
une prise par jour au cours d’un repas Limitée à 3 mois consécutifs
Pays du groupe 3 Atovaquone 250 mg + proguanil 100 mg (Malarone®) Séjour + 1 semaine après
une prise par jour au cours d’un repas Limitée à 3 mois consécutifs
ou Méfloquine 250 mg (Lariam®) 10 j avant + séjour + 3 semaines après
une prise par semaine
ou Monohydrate de doxycycline 100 mg Séjour + 4 semaines après
(Doxypalu®, Granudoxy®Gé)
une prise par jour, le soir

Tableau 7.
Chimioprophylaxie antipaludique chez l’enfant en France en 2007 [14].

Molécule Présentation Posologie Commentaires, durée, indications

Nivaquine® (chloroquine) Sirop à 25 mg = 5 ml 1,5 mg/kg/j Attention aux intoxications accidentelles

Paludrine® (proguanil)
Lariam® (méfloquine)
Malarone Enfants®
(atovaquone-proguanil)
Malarone® (atovaquone-
proguanil)
®
Doxypalu (doxycycline)
®
Granudoxy Gé (doxycycline) Cp à 100 mg
Avant l’âge de 6 ans, les comprimés doivent être écrasés.
Comprimés sécables à < 8,5 kg : 12,5 mg/j
100 mg ≥ 8,5-16 kg : 25 mg/j
≥ 16-33 kg : 50 mg/j
≥ 33-45 kg : 75 mg/j
Comprimés sécables à 3 mg/kg/j
100 mg 9-16 kg : 50 mg/j
≥ 16-33 kg : 100 mg/j
≥ 33-45 kg : 150 mg/j
Comprimés sécables à 5 mg/kg/semaine
250 mg 15-19 kg : 1/4 cp/sem
> 19-30 kg : 1/2 cp/sem
> 30-45 kg : 3/4 cp/sem
Comprimés à 5 à 7 kg : 1/2 cp/j (hors AMM)
62,5 mg/25 mg ≥ 7-< 11 kg : 3/4 cp/j (hors AMM)
≥ 11-< 21 kg : 1 cp/j
≥ 21-< 31 kg : 2 cp/j
≥ 31-≤ 40 kg : 3 cp/j
Comprimés à 1 cp/j
250 mg/100 mg poids ≥ 40 kg ou âge ≥ 12 ans
Cp à 50 mg < 40 kg : 50 mg/j
Cp à 100 mg
≥ 40 kg : 100 mg/j
Séjour + 4 semaines après
Pays du groupe 1 (et 2 en association
avec le proguanil)
Uniquement en association avec la chloroquine
Séjour + 4 semaines après
Pays du groupe 2
Contre-indications : convulsions, pratique de la plongée
10 j avant + séjour + 3 semaines après
Pays du groupe 3
Prendre avec un repas ou une boisson lactée
Séjour + 7 jours après
Durée : 3 mois consécutifs maximum
Pays du groupe 2 et 3
Contre-indication : âge < 8 ans
Prendre au dîner
Séjour + 4 semaines après
Pays du groupe 3

Les Tableaux 6 et 7 présentent les principales molécules
proposées dans cette indication chez l’adulte et chez
l’enfant [14].
Le séjour en zone tropicale doit être évité chaque fois que
possible chez une femme enceinte. Si le séjour ne peut être
évité, la chloroquine pour le groupe 1, et l’association
chloroquine-proguanil pour le groupe 2, peuvent être proposées.
La méfloquine ou l’association atovaquone-proguanil sont
possibles, en cas de séjour dans les pays du groupe 3.
La doxycycline est déconseillée pendant le premier trimestre
de la grossesse, et contre-indiquée à partir du deuxième trimes-
tre, car elle expose l’enfant à naître au risque de coloration des
dents de lait. Une grossesse doit être évitée pendant cette
prophylaxie et pendant les 8 jours suivant la dernière prise
(contraceptifs ?).
Certaines caractéristiques des patients méritent un commen-
taire. Les populations migrantes doivent bénéficier de la même
chimioprophylaxie que les autres sujets non immuns. La limite
peut être financière, il faut alors privilégier les molécules les
moins onéreuses à efficacité égale (intérêt de la doxycycline).
Chez le patient VIH+ , le peu de données disponibles ne fait pas
apparaître de risque évident d’interactions entre antirétroviraux
et antipaludiques, qui doivent être utilisés aux doses usuelles.
En cas de séjours longs et d’expatriation, on recommande aux
voyageurs et expatriés une chimioprophylaxie de 6 mois au
minimum, puis de prendre contact localement avec un médecin
ou un organisme qualifié, pour évaluer la pertinence d’une
chimioprophylaxie prolongée, selon le type de séjour et la zone
visitée. En zone sahélienne, plutôt que l’absence totale de
chimioprophylaxie, elle peut se limiter à couvrir la saison des

8 Maladies infectieuses

Tableau 8.
Traitements antibiotiques préventif/curatif habituellement proposés en
fonction des agents concernés.
Bacillus anthracis Ciprofloxacine, doxycycline
Yersinia pestis Streptomycine, ciprofloxacine,
gentamicine, chloramphénicol
Francisella tularensis Ciprofloxacine, doxycycline,
chloramphénicol
Coxiella burnetii Doxycycline
Burkholderia mallei Ceftazidime, doxycycline,
cotrimoxazole, ciprofloxacine
Vibrio cholerae (0O et O139) Tétracyclines, cotrimoxazole,
erythromycine
pluies (en poursuivant 1 mois après la fin des pluies) (chimio-
prophylaxie saisonnière) [15-17].
Au retour, chez les patients traités pour une crise de palu-
disme, il n’est pas nécessaire de poursuivre une chimioprophy-
laxie. Si le traitement curatif se termine moins de 10 jours après
le retour, il persiste un risque théorique de deuxième accès (en
cas de piqûre infectante en fin de séjour). Il convient de
prévenir le patient de ce risque, et d’insister sur la nécessité
d’une surveillance avec contrôle du frottis goutte épaisse à j7 et
j28 après le traitement curatif.
Risques biologiques
La notion de risque biologique est souvent associée au seul
aspect lié à l’emploi des agents biologiques et des toxines
comme des armes. Or, le risque biologique doit également être
considéré dans d’autres domaines [18].
Au travail, le risque biologique est lié à plusieurs facteurs. Les
chaînes épidémiologiques peuvent être complexes, avec des
sources d’infection souvent correspondant aux réservoirs. Les
sources d’infection peuvent être des animaux, des humains, le
sol ou l’eau. Les modes de transmission ainsi que les portes
d’entrée peuvent être multiples, et comprennent le passage
transcutané ou à travers une peau lésée ou une blessure, la voie
respiratoire par aérosols ou gouttelettes, la voie digestive par
ingestion ou mains portées à la bouche. À titre d’exemple, nous
pouvons citer la leptospirose par passage transcutané à partir de
sols ou eaux contaminées, la transmission des agents viraux
VIH, virus de l’hépatite B et C par effraction cutanée par des
accidents type piqûre ou coupure avec un objet souillé par du
sang, ou la légionellose par inhalation d’aérosols d’eau conta-
minée. Les indications de chimioprophylaxie concernent
essentiellement les indications de la chimioprophylaxie par des
antirétroviraux après des accidents d’exposition au VIH.
Le bioterrorisme ou biodéfense et l’utilisation d’armes
biologiques telle que l’envoi de spores de charbon par des
courriers comme en 2001 aux États-Unis, est une source
d’inquiétude et justifie des stratégies complexes d’organisation
du système de soins pour y faire face. Certains agents biologi-
ques utilisés comme des armes ont fait l’objet de révisions
approfondies suite aux évènements géopolitiques récents.
L’indication des traitements postexposition prouvée ou suspec-
tée rentre dans un cadre très précis, et en France des centres
référents ont été identifiés. Nous n’abordons pas ici les aspects
organisationnels, diagnostiques et les procédures de prise en
charge des victimes éventuelles d’une attaque bioterroriste.
Rappelons pour certains agents l’indication d’une antibiothéra-
pie préventive en cas d’exposition suspectée ou une antibiothé-
rapie curative d’emblée en cas d’exposition avérée. Les limites
entre la prophylaxie et le traitement curatif sont tenues dans ces
cadres d’une extrême gravité potentielle et dans un contexte de
panique et de stress collectif.
Les traitements antibiotiques préventif/curatif habituellement
proposés en fonction des agents concernés sont présentés dans
le Tableau 8. Les personnes exposées ou supposées exposées aux
Maladies infectieuses
Chimioprophylaxie des maladies infectieuses ¶ 8-002-D-10
agents reçoivent un traitement curatif/préventif, mais lorsque
des cas de transmission sont possibles, les personnes contact des
personnes exposées reçoivent également un traitement préven-
tif. C’est le cas des infections avec Yersinia pestis.
Morsures
On estime en France de 250 000 à 500 000 les cas de morsu-
res déclarés chaque année (chiffres émanant du Centre de
documentation et d’information de l’assurance (CDIA), entraî-
nant 60 000 hospitalisations. Entre 0,5 % et 1 % des urgences
chirurgicales sont dues aux morsures d’animaux [19].
Les recommandations concernant la chimioprophylaxie suite
à des morsures animales divergent. En dehors des lésions des
mains par morsures ou griffures avec atteinte documentée ou
suspectée des gaines tendineuses ou des articulations où le
risque d’infection est majeur, et des morsures par des rats, bien
que cette indication ne soit pas consensuelle, il ne semble pas
y avoir d’indication réellement documentée d’une chimiopro-
phylaxie dans le cas des morsures animales.
Les morsures humaines sont un motif relativement fréquent
de recours aux soins dans les services d’urgences. Leur fréquence
et leur gravité est liée au contexte de survenue : agression, prise
d’alcool, sujets institutionnalisés (psychiatrie, prison). Dans la
littérature, ces situations sont plus fréquentes la nuit, dans un
contexte professionnel exposant aux agressions, dans un
contexte récréatif avec consommation d’alcool. Elles affectent
essentiellement les mains, le visage (dont le nez), les oreilles, le
cou. Des complications infectieuses sont rapportées dans plus de
10 % à 20 % des cas. Des complications infectieuses telles
arthrite septique, ténosynovite et ostéomyélite sont rapportées
dans 25 % à 50 % des cas des morsures de la face, des mains et
des pieds. Les infections sont dans ce cas le plus souvent
polymicrobiennes. Les germes aérobies les plus fréquents sont
les streptocoques et Staphylococcus aureus. Des germes à Gram
négatif et des germes anaérobies se retrouvent plus souvent
dans les morsures humaines que dans celles d’origine animale.
Eikenella corrodens est un germe à Gram négatif anaérobie
facultatif qui peut être présent dans la plaque dentaire, et qui
est retrouvé dans presque 30 % des infections provoquées par
un coup de poing.
La prise en charge des morsures animales et humaines suit les
mêmes règles de management que les plaies chirurgicales
contaminées. Les plaies doivent être lavées (irrigation abon-
dante), un débridement doit être réalisé si nécessaire, et elles
doivent être refermées chaque fois que possible. La fermeture ne
doit être différée que pour les plaies insuffisamment nettoyées
ou en cas de signe d’infection évidente. Les plaies des mains et
de la face justifient une orientation systématique dans un
service de chirurgie spécialisée pour un parage dans de bonnes
conditions techniques, voire des gestes de chirurgie plastique et
reconstructive.
Il est actuellement recommandé de proposer une antibiopro-
phylaxie pour toutes les plaies liées à des morsures humaines
situées sur les mains, les pieds, la peau à proximité des articu-
lations ou de structures cartilagineuses. Les plaies superficielles
(pas de franchissement de l’épiderme) en dehors de ces sites
pourraient ne pas être traitées.
Exceptionnellement, les morsures humaines peuvent provo-
quer la transmission de certaines maladies telles que l’actino-
mycose, la syphilis, des mycobactérioses, l’herpès, l’hépatite B et
C, et le VIH. La prophylaxie postexposition par des antirétrovi-
raux n’est pas recommandée dans le cas de morsure ou griffure
humaine, même lorsque le sujet source est connu infecté par le
VIH.
Le Tableau 9 présente les caractéristiques et les principaux
agents infectieux en cause et les indications pouvant être
retenues pour une antibioprophylaxie [19-22].
9
8-002-D-10 ¶ Chimioprophylaxie des maladies infectieuses

Tableau 9.
Principaux agents infectieux en cause dans les morsures et indications pouvant être retenues pour une antibioprophylaxie [19-22].

Individu source Germes Antibioprophylaxie

Humain Streptocoques alpha-hémolytiques, S. aureus, Oui

Eikenella corrodens, Haemophilus species, Amoxiclav
et anaérobies
ou doxycycline ou fluoroquinolone
pendant 3 à 7 jours
(sauf plaies superficielles en dehors des mains, pieds, tête, zones
articulaires ou cartilagineuses)
Tout Pasteurellose Non
Sauf si parage difficile ou plaie tendineuse ou articulaire
ou > 24 h
Amoxicilline ou doxycycline ou fluoroquinolone
Tout Anaérobies Non
Staphylocoque et streptocoque Sauf si parage difficile ou > 24 h (amoxiclav ou pristinamycine)
Tout Rage Non
Tout Tétanos Non
Mais indication vaccination et sérothérapie si besoin
Chat, chien Maladies des griffes du chat (Bartonella henselae, Non (Doxycycline ou macrolide ou rifampicine ou fluoroquinolone si
Bartonella clarridgeiae, Afipia felis) lymphoréticulose bénigne d’inoculation)
Chat, chien Capnocytophaga canimorsus Non
Sauf chez le sujet splénectomisé
Rat Sodoku (Spirillum minus) Pénicilline G ou amoxicilline
Rat et rongeurs Haverhilliose (Streptobacillus moniliformis) Pénicilline G ou amoxicilline
Rat ++ Leptospirose Pénicilline G ou amoxicilline
Lièvre Tularémie Doxycycline ou thiamphénicol ou aminoside
NAC (nouveaux animaux Non
de compagnie) À discuter au cas par cas, en fonction du délabrement de la plaie,
Hamsters, cochons d’Inde, Salmonellose, yersiniose, leptospirose, du temps d’évolution et de la possibilité d’un parage/nettoyage et
souris, rats, chinchillas, streptobacillose débridement optimaux
écureuils
Singes Pasteurelloses, lymphogranulomatose,
campylobactériose
Reptiles (serpents, lézards, Salmonelloses, campylobacter, cryptosporidies
caméléons,
iguanes, tortues)

Infections spontanées du liquide d’ascite [23]
Les infections spontanées du liquide d’ascite, chez les patients
cirrhotiques et chez les enfants et les adultes présentant un
syndrome néphrotique, surviennent chez plus de 10 % à 20 %
des patients, avec une mortalité de l’ordre de 10 % à 50 %, et
un taux de récurrence au cours de la première année après le
premier épisode infectieux de 70 %.
Au cours des péritonites spontanées communautaires, les
streptocoques et les entérobactéries sont les germes les plus
fréquemment isolés, principalement E. coli, pneumocoque,
Haemophilus spp. et Klebsiella spp. Au cours des péritonites
spontanées nosocomiales, S. aureus et staphylocoque doré
méthicillinorésistant (SDMR) deviennent de plus en plus
comme la fréquence croissante de souches d’entérobactéries
résistantes aux quinolones et aux céphalosporines.
■ Conclusion
La liste des situations pouvant donner lieu à une chimiopro-
phylaxie s’allonge au fur et à mesure que l’on connaît mieux les
mécanismes de transmission des agents infectieux et les situa-
tions à risque. L’essentiel est de bien connaître la frontière entre
le préventif et le curatif et de rester strict sur les indications et
les durées de la prophylaxie afin de préserver l’écologie bacté-
rienne chez les sujets, non malades, qui en sont la cible.
.

fréquents.
Il est actuellement proposé de traiter les péritonites primaires
par des céphalosporines de 3e génération ou des fluoroquinolo-
nes. L’amoxiclav est également utilisé dans cette indication.
Compte tenu du risque élevé de récurrence et de la forte
mortalité associée, il est recommandé d’utiliser une prévention
secondaire au long cours chez ces patients, jusqu’à disparition
de l’ascite. Les molécules proposées sont habituellement la
norfloxacine, la ciprofloxacine et la lévofloxacine en fonction
de la flore et du profil de résistance de l’unité, le cotrimoxazole
est proposé aux patients intolérants aux quinolones. Si dans la
littérature cette indication semble retenir les faveurs des auteurs,
certains articles récents signalent l’accroissement du rôle des
entérocoques dans les épisodes de péritonite communautaire
survenant chez les patients sous quinolone en prévention, tout
■ Références
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charge médicale des personnes infectées par le VIH. Sous la direction
du Pr E. Bouvet. Prise en charge des situations d’exposition au risque
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10 Maladies infectieuses
 Chimioprophylaxie des maladies infectieuses ¶ 8-002-D-10

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2005 relatif à la conduite à tenir autour d’un ou plusieurs cas d’origine
communautaire d’infection invasive à streptococcus pyogènes (ou
streptocoques du groupe A).
[8] Conseil Supérieur d’Hygiène Publique de France : avis du 22 septem-
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coqueluche.
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global emerging infections sentinel network of the International
Society of Travel Medicine. J Travel Med 1999;6:94-8.
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2007;21:77-93.

E. Bouvet, Professeur des Universités, praticien hospitalier (elisabeth.bouvet@bch.aphp.fr).

Service des maladies infectieuses, Centre hospitalier universitaire Bichat, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France.
E. Casalino, Professeur des Universités, praticien hospitalier.
Service d’accueil et de traitement des urgences, Centre hospitalier universitaire Bichat, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Bouvet E., Casalino E. Chimioprophylaxie des maladies infectieuses. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),
Maladies infectieuses, 8-002-D-10, 2009.

Disponibles sur www.em-consulte.com

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décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations clinique

Maladies infectieuses 11
 ¶ 8-002-E-10

Prise en charge des maladies infectieuses

émergentes
P. Bossi, F. Bricaire

En ce début du XXIe siècle, l’actualité est constamment marquée par des épidémies ayant un impact
sanitaire important. Ces épidémies liées à des agents infectieux le plus souvent émergents sont
fréquemment associées à un risque de transmission interhumaine potentiellement élevé défiant ainsi,
avec les moyens de transport croissants, toute limite géographique. Une infection émergente est définie
comme une infection dont l’incidence chez les humains a augmenté au cours des deux dernières
décennies ou dont le risque d’augmentation de l’incidence est vraisemblable dans un futur proche. En
France, de nombreux plans ont été élaborés afin d’anticiper et de faire face à une éventuelle épidémie liée
à une infection émergente. Les agents infectieux émergents de forte menace épidémique sont considérés
comme étant à haut risque de dissémination et de transmission interhumaine, pouvant être responsables
de pathologies graves et d’une mortalité élevée, ayant un impact majeur en termes de santé publique et
nécessitant une réponse prompte et adaptée par les services de santé publique. De la rapidité du
diagnostic dépendent l’alerte des structures sanitaires et la réponse des pouvoirs publics.
© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Infections émergentes ; Épidémie ; SRAS ; Chikungunya ; Virus des fièvres hémorragiques ;
Virus aviaire H5N1 ; Maladie du charbon

Plan émergents sont fréquemment associées à un risque de transmis-

sion interhumaine potentiellement élevé défiant ainsi avec les
moyens de transport croissants, toute limite géographique.
¶ Introduction 1
Outre l’impact économique catastrophique qu’elle peut engen-
¶ Principales infections émergentes du début du XXIe siècle 2 drer, à l’heure de la mondialisation et de l’accroissement très
Coronavirus et syndrome respiratoire aigu sévère 2 important des échanges internationaux, la diffusion d’agents
Virus du West Nile 3 infectieux au-delà de toute frontière est à prendre en compte de
Chikungunya 3 façon très sérieuse.
Virus des fièvres hémorragiques 4 Bien que les maladies infectieuses n’aient jamais cessé
Virus aviaire H5N1 et risque de pandémie grippale 5 d’émerger de par leur grande capacité d’adaptation à leur
Bioterrorisme 5 environnement, la définition d’infection émergente a été
¶ Préparation des structures hospitalières face à une infection réactualisée récemment. Pour de nombreux acteurs de la santé
émergente 7 publique, la fin des années 1970 devait être marquée par la
¶ Formation des médecins 7 disparition des épidémies importantes et de nombreuses infec-
tions. Les campagnes de vaccination antivarioliques menées par
¶ Prise en charge d’une infection émergente hautement
l’Organisation mondiale de la santé (OMS) à la fin des années
contagieuse 7
1960, avaient permis d’éradiquer cette infection à la surface de
¶ Rôle des centres référents 7 la terre. Les antibiotiques permettaient de traiter quantité
¶ Cellules de crise 8 d’infections bactériennes, les programmes élargis de vaccination
¶ Communication 8 s’accompagnant d’une baisse de la mortalité par infection.
Malheureusement, les années suivantes ont été marquées par
¶ Conclusion 8 l’explosion de la pandémie du syndrome de l’immunodéficience
acquise (sida), les épidémies d’Ebola, du syndrome respiratoire
aigu sévère (SRAS) ou de West Nile virus, ainsi que par la
découverte des encéphalopathies à prions, par les infections
■ Introduction nosocomiales, par l’acquisition de résistances aux antibiotiques
ou aux antiviraux. Ces faits récents nous ont ainsi rappelé que
La notion de maladie infectieuse émergente, associée ou non les maladies infectieuses étaient les compagnes constantes de
à un caractère de contagiosité, est ancienne. En ce début du notre vie, comme, de façon visionnaire, Charles Nicolle l’avait
e
XXI siècle, l’actualité est constamment marquée par des déjà souligné en 1933.
épidémies d’apparition récente qui se propagent rapidement et Actuellement est définie comme infection émergente toute
qui ont un impact sanitaire local, régional ou international infection dont l’incidence chez les humains a augmenté au
dont l’ultime étape catastrophique tant redoutée est la pandé- cours des deux dernières décennies ou dont le risque d’augmen-
mie. Ces épidémies liées à des agents infectieux le plus souvent tation de l’incidence est vraisemblable dans un futur proche.

Maladies infectieuses 1
8-002-E-10 ¶ Prise en charge des maladies infectieuses émergentes

Plus de 30 nouvelles maladies infectieuses ont été découvertes Tableau 1.

au cours des dernières décennies. En 2006, selon l’OMS, environ Principaux agents infectieux émergents à haut potentiel de transmission
14 millions de sujets sont décédés dans le monde de maladies interhumaine.
infectieuses (1/3 décès). Maladies Agents infectieux suspects
Les infections émergentes peuvent résulter de l’apparition de ou confirmés
nouvelles infections jusque-là inconnues (SRAS, virus Ebola...),
de nouvelles infections résultant de changement ou de modifi- SRAS Coronavirus
cations d’agents infectieux déjà connus (transmission à Fièvres virales hémorragiques Virus Ebola
l’homme d’agents infectieux d’origine animale comme le virus Virus Marburg
grippal aviaire H5N1...), de nouvelles infections qui apparaissent Virus de Lassa
dans de nouvelles zones géographiques ou qui atteignent de
Virus Machupo
nouvelles populations jusque-là indemnes (virus de la dengue,
Virus Junin
du West Nile ou du chikungunya...), de nouvelles infections qui
apparaissent dans des zones où une transformation écologique Virus Guanarito
a été effectuée (bilharziose sur création de barrages, virus de la Virus Sabbia
vallée du Rift...), voire d’infections anciennement connues qui Virus Crimée-Congo
réémergent par acquisition de résistance aux molécules anti- Virus de la vallée du Rift
infectieuses ou à la suite d’un échec de mesures de santé
Variole Variola major et minor
publique visant à la supprimer (tuberculose multirésistante,
entérocoque vancomycine-résistant, syphilis...). Monkeypox Virus monkeypox
Il est également à ajouter au concept d’émergence la décou- Acte de bioterrorisme dont l’agent
verte d’agents infectieux responsables d’une pathologie ancien- n’est pas encore identifié
nement connue, mais dont l’évolution des moyens
Toute infection non déterminée
diagnostiques a permis d’en démontrer la responsabilité (Helico-
faisant craindre une transmission
bacter pylori et ulcères gastroduodénaux...). Enfin, il convient interhumaine, en particulier toute
d’ajouter à cette liste la notion d’émergence virtuelle liée à infection respiratoire
l’utilisation d’agents infectieux comme arme biologique. Dans « inhabituelle »
ce cas, il apparaît clair que la frontière séparant le virtuel du réel
est souvent bien étroite : en effet, plus de 150 agents infectieux Peste, principalement dans sa Yersinia pestis
forme respiratoire
ou toxiniques pourraient être utilisés à des fins belligérantes.
De multiples pandémies liées à des maladies infectieuses Grippe aviaire (en l’absence de Myxovirus influenzae H5N1...
hautement contagieuses ont jalonné l’histoire de notre civilisa- données concernant une
tion : de la seconde pandémie de peste ou peste noire qui a éventuelle transmission
décimé 25 millions d’habitants en Europe de 1346 à 1350 et interhumaine avérée)
probablement autant en Asie, à l’actuelle pandémie de sida qui Grippe pandémique Myxovirus influenzae à virus muté
a été responsable de plus de 40 millions de décès depuis 1983.
SRAS : syndrome respiratoire aigu sévère.
Il convient également de rappeler les pandémies de grippe du
e
XX siècle, dont la principale, la grippe espagnole, a été respon-
sable du décès de 30 à 50 millions de sujets entre 1918 et 1920. collaborative entre les services d’urgences et les services de
Le concept d’infections émergentes correspond donc parfaite- maladies infectieuses ou de réanimation rompus à la prise en
ment à la réalité. Actuellement, sa prise en compte joue un rôle charge de telles infections. Dans la mesure du possible, tout
fondamental afin d’orienter au mieux les politiques de santé patient suspect ou présentant une infection due à un agent
publique, mais également les financements de la recherche hautement contagieux doit être isolé dans une chambre à
publique. De plus, ce concept a permis de réorganiser certaines pression négative dans l’un des services désignés par les tutelles
grandes institutions internationales (Centre for Disease Control comme centres référents de lutte contre les infections
[CDC], OMS...) mais également d’en créer d’autres comme émergentes.
l’Institut de veille sanitaire (InVS) en France ou l’European
Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) qui est né à
Stockholm en 2004. Le principal objectif de ces structures en ■ Principales infections
termes de maladies infectieuses est de définir une politique de
santé publique homogène, afin de lutter activement et rapide- émergentes du début du XXIe siècle
ment contre toute infection ayant ou non un caractère émer-
gent. L’efficacité de telles structures passe par la rapidité de la Coronavirus et syndrome respiratoire aigu
mise en place d’un système de surveillance et d’alertes épidé-
miologiques, et des réponses des pouvoirs publics afin d’en
sévère
limiter au maximum les conséquences humaines. De même, les En 2003, 8 098 cas de SRAS ont été rapportés en quelques
différents acteurs rompus à la médecine d’urgence ont un rôle semaines (12 mars-5 juillet) dans 29 pays. En France, des cas
fondamental à jouer, non seulement pour reconnaître les ont été observés chez sept patients : l’un d’entre eux est décédé.
prémices d’une infection émergente, mais également pour tout Cette première pandémie du XXIe siècle a permis d’illustrer
mettre en œuvre afin d’en limiter sa propagation. comment un nouvel agent infectieux, décrit initialement au
En France, de nombreux plans ont été élaborés afin d’antici- Vietnam et en Chine, pouvait disséminer rapidement à la
per et de faire face à une éventuelle épidémie liée à une surface de la terre grâce aux moyens de transport aériens. Cette
infection émergente (Biotox, grippe, SRAS...). Ils sont régulière- infection a été caractérisée, entre autres, par une transmission
ment réactualisés en fonction des données épidémiologiques et interhumaine importante et par une forte mortalité (9,6 %) [1].
scientifiques disponibles. En l’absence de toute précaution standard de protection
Les agents infectieux émergents de forte menace épidémique respiratoire au début de l’épidémie, un lourd tribut a été payé
sont considérés comme étant à haut risque de dissémination et par les personnels médicaux en contact avec des patients
de transmission interhumaine (à la fois pour le personnel infectés : 22 % de l’ensemble des cas de SRAS à Hong Kong,
médical, mais également pour la communauté), pouvant être 43 % à Toronto et 41 % à Singapore [2, 3]. En quelques semaines,
responsables de pathologies graves et d’une mortalité élevée, l’agent émergent responsable du SRAS a été identifié comme
ayant un impact majeur en termes de santé publique et néces- étant un nouveau coronavirus [4]. Le principal mode de trans-
sitant une réponse prompte et adaptée par les services de santé mission de ce virus était interhumain par contact étroit avec un
publique (Tableau 1). La prise en charge des patients infectés par sujet infecté (< 1 m) [2, 3]. Bien que le coronavirus responsable
ce type d’agents doit être effectuée de façon étroitement du SRAS ait été retrouvé dans les selles et les urines de sujets

2 Maladies infectieuses
 Prise en charge des maladies infectieuses émergentes ¶ 8-002-E-10

infectés plus de 20 jours après le début des premiers signes Depuis 2003, aucun cas épidémique de SRAS n’a été rapporté.
cliniques, aucune donnée n’a permis de conclure quant à un Mais nul ne peut prédire qu’une nouvelle épidémie surviendra
éventuel mode de transmission interhumaine par ces voies, y un jour.
compris durant la période de convalescence. Actuellement, il
semble établi que le réservoir de ce virus est probablement une Virus du West Nile
chauve-souris.
Très rapidement, en l’absence de traitement spécifique, des Identifié pour la première fois en 1937 dans le district du
mesures prises à l’échelle internationale ont permis le contrôle West Nile en Ouganda, le virus du West Nile a été associé au
de la dissémination du virus : identification rapide des cas et premier cas de méningoencéphalite humaine en 1957 en Israël.
isolement précoce des patients ou des sujets contacts, mise en Un certain nombre d’épidémies humaines ont été rapportées au
place des précautions standards à adopter devant un sujet cours des années 1990 en Algérie, Roumanie, République
suspect de SRAS. En France, différents centres médicaux ont été Tchèque, République Démocratique du Congo, Russie et Israël.
désignés comme étant centres référents pour le SRAS. La Le virus du West Nile est un flavivirus transmis par différen-
répartition de ces centres a été calquée sur celle du plan Biotox, tes espèces de moustiques (Culex, Aedes, anophèles...), responsa-
plan national de gestion des actes de bioterrorisme en France. ble de zoonose atteignant principalement les oiseaux sauvages.
Sa transmission à l’homme et à d’autres animaux (chevaux,
La majorité des cas de SRAS a été rapportée chez des sujets
oiseaux domestiques...) est de même possible. De rares cas de
adultes de 40-45 ans (extrêmes : 23-78 ans), 30 % à 50 %
transmission interhumaine par des produits sanguins ou lors de
d’entre eux travaillant dans des structures hospitalières [2, 3]. La
greffes d’organes ont également été rapportés. La période
période d’incubation caractérisée par l’absence de transmission
d’incubation de l’infection varie de 1 à 6 jours. Seuls 20 % des
virale était en moyenne de 6 jours (extrêmes : 3 à 10 j). Les
sujets infectés présentent une symptomatologie fruste à type de
signes cliniques étaient non spécifiques : fièvre > 38 °C,
syndrome pseudogrippal, et moins de 1 % de ces patients
céphalées, sensation de malaise, myalgies, toux sèche et dyspnée
développe des troubles neurologiques graves (méningite,
plus ou moins sévère [2, 3]. La fréquence des autres signes était
radiculite, méningoencéphalite...) pouvant être responsables
plus variable : frissons, diarrhée, nausées, vomissements, perte
d’un décès dans 5-14 % des cas. La mortalité est principalement
d’appétit, pharyngite, arthralgies, douleurs thoraciques, toux
liée à l’âge et aux pathologies chroniques associées. En l’absence
avec expectoration, vertiges, douleurs abdominales et rhinor-
de traitement spécifique et de vaccin humain, la lutte contre
rhée. L’auscultation pulmonaire retrouvait fréquemment des
cette infection passe par une lutte contre les vecteurs de la
râles crépitants aux deux bases [3]. Les anomalies biologiques
maladie [9].
étaient également non spécifiques : leucopénie, lymphopénie,
En France, 13 cas humains de méningoencéphalites ont été
thrombopénie, cytolyse hépatique, élévation des lacticodéshy-
rapportés en 1962 dans la région de la petite Camargue parti-
drogénases (LDH) et des créatine-phosphokinases (CPK) [2, 3].
culièrement riche en moustiques et haut lieu de passage
Habituellement, la radiographie pulmonaire objectivait initiale-
d’oiseaux migrateurs. En 2000, 76 chevaux ont été atteints sans
ment une atteinte pulmonaire périphérique, localisée, prédomi-
qu’aucun cas humain n’ait été rapporté. Il semblerait qu’envi-
nant aux bases, à type d’infiltrats ou d’opacités alvéolaires uni-
ron 5 % des habitants de cette région française soient porteurs
ou bilatéraux, mono- ou plurifocaux [2]. Ces opacités pouvaient
d’anticorps dirigés contre le virus (patients asymptomatiques).
s’étendre aux deux poumons et prendre un aspect de SDRA [5].
Les derniers cas d’infections humaines ont été observés en
L’évolution des patients était marquée par une amélioration
octobre 2003 dans le Var : sept sujets ont présenté des signes
rapide et une récupération totale de l’état clinique habituelle-
d’infection, dont trois cas d’encéphalites. Les derniers cas
ment dans les 15 jours suivant la sortie de l’hôpital. Chez un
d’encéphalites à virus West Nile observés chez des chevaux
certain nombre de patients (10-40 %), une aggravation de la
situés dans les Pyrénées-Orientales ont été signalés en septembre
symptomatologie respiratoire survenait vers le 8-10e jour après
2006.
le début des premiers signes. Un troisième pic d’évolution vers
Actuellement, le réel problème de cette infection est son
un SDRA était noté vers le 20e jour d’évolution nécessitant une
émergence depuis 1999 aux États-Unis, au Canada, au Mexique
ventilation artificielle (15-15 %) [2, 5]. La mortalité de cette
et dans différents états des Caraïbes. Apparue pour la première
pandémie a été de 9,6 %. Celle-ci a été estimée à moins de 1 %
fois aux États Unis en 1999 (New York), l’épidémie s’est
chez les sujets de moins de 24 ans, à 6 % chez ceux ayant entre
rapidement étendue à l’ensemble des états américains. Cette
25 et 44 ans, 15 % pour ceux ayant 45 à 64 ans et supérieure à
infection y est responsable d’une forte morbimortalité : d’octo-
50 % chez les plus de 65 ans. Outre l’âge, la mortalité dépendait
bre 1999 à septembre 2007, environ 26 000 cas prouvés ont été
du pays où l’épidémie sévissait, des infrastructures hospitalières
rapportés (4 % de décès). Il semblerait que ce soit des oiseaux
utilisables et de la rapidité de prise en charge des patients
migrateurs en provenance d’Israël qui aient introduit ce virus
infectés. La mortalité plus élevée chez les sujets âgés s’expliquait
sur le continent nord-américain. De grandes campagnes de
par le fait que la symptomatologie clinique était souvent plus
surveillance, de prévention et de contrôles de l’épidémie ont été
sévère chez eux, et qu’ils avaient fréquemment d’autres patho-
réalisées, sans toutefois actuellement endiguer cette épidémie.
logies sous-jacentes, chroniques, voire graves. D’autres maladies
Cette infection émergente demeure donc un réel problème de
associées à une plus forte mortalité ont également été observées
santé publique, tant sur le plan humain que sur le plan animal.
comme le diabète, la cirrhose alcoolique, une infection chroni-
En France, le risque existe particulièrement dans les zones
que par le virus de l’hépatite B ou un cancer [2, 6]. L’évolution
situées sur le pourtour méditerranéen : la surveillance des cas
clinique était le plus souvent satisfaisante chez les enfants.
humains repose sur le signalement, à l’InVS, par le Centre
Enfin, certaines données biologiques ont été associées à une
national de référence des arbovirus (Institut Pasteur de Paris),
plus grande mortalité : hyperleucocytose, pics élevés de CPK et
des patients ayant une sérologie positive. La surveillance des
de LDH ou hyponatrémie [2, 6].
chevaux repose sur le signalement des cas d’encéphalite et la
Initialement observé au microscope électronique, le nouveau recherche sérologique de l’infection (Direction générale de
coronavirus a été identifié par les techniques de biologie l’alimentation et Agence française de sécurité sanitaire des
moléculaire. Sa séquence génomique est maintenant entière- aliments). La surveillance des oiseaux repose sur le recensement
ment connue [7, 8]. La connaissance de ce génome a permis le de la mortalité aviaire (Office national de la chasse et de la
développement de tests diagnostiques très fiables par reverse faune sauvage). Elle est complétée par des tests à la recherche
transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR). De même des du virus West Nile chez des volailles sentinelles réparties sur les
tests sérologiques, confirmant le diagnostic de façon rétrospec- zones à risque. Ce système de surveillance est renforcé de début
tive, par immunofluorescence indirecte et méthode enzyme- juin à fin octobre chaque année.
linked immunosorbent assay (Elisa) ont été développés.
Tout patient suspect d’avoir un SRAS devait impérativement
être hospitalisé et placé en isolement strict. Cette mesure a
Chikungunya
constitué l’élément majeur permettant de rompre la transmis- Les années 2005-2006 ont été marquées par une épidémie
sion interhumaine et d’endiguer la propagation de l’épidémie. sans précédent de chikungunya dans un certain nombre d’îles

Maladies infectieuses 3
8-002-E-10 ¶ Prise en charge des maladies infectieuses émergentes
de l’océan Indien (Réunion, Comores, Maurice, Seychelles,
Mayotte, Maldives...). Près de 266 000 habitants de l’île de la
Réunion ont été infectés par ce virus (un tiers de la population)
principalement au cours de la saison des pluies. Les conséquen-
ces humaines et économiques ont été catastrophiques. Le virus
du chikungunya est un arbovirus du genre alphavirus, transmis
à l’homme par des moustiques, Aedes albopictus principalement
et Aedes aegypti. Ce virus, qui a été isolé initialement en 1953 en
Tanzanie, est responsable d’une symptomatologie d’apparition
brutale après 2 à 4 jours d’incubation (extrêmes : 1-12 j)
associant fièvre, exanthème, myalgies, céphalées et arthralgies
invalidantes. Les signes hémorragiques sont plus rares. De
même, quelques cas de défaillances d’organes, de ménin-
goencéphalites et de transmissions maternofœtales ont été
rapportés. Au cours de l’épidémie de l’île de la Réunion,
155 décès ont été rapportés, sans toutefois pouvoir attribuer
l’ensemble de ceux-ci au virus du chikungunya. L’évolution
clinique est habituellement simple, mais peut fréquemment être
marquée par la persistance d’arthralgies invalidantes, pendant
des semaines, voire des mois. Actuellement, seul le traitement
symptomatique par antalgiques non salicylés ou anti-
inflammatoires non stéroïdiens essentiellement est utilisé [10].
En période épidémique, l’homme reste le principal réservoir du
virus. En l’absence de vaccin actuellement disponible, il a été
établi que le virus du chikungunya induisait une protection
immunitaire prolongée.
Au cours de l’épidémie réunionnaise, plus de 300 cas d’infec-
tions ont été importés en France métropolitaine, essentiellement
observés chez des voyageurs [11]. De même, en 2006, l’épidémie
s’est étendue en Inde où plus de 1,4 million de cas ont été
rapportés.
Très rapidement après le début de l’épidémie dans les îles de
l’océan Indien, des campagnes massives de démoustications ont
été entreprises (réduction du nombre de gîtes larvaires par
suppression des récipients contenant de l’eau stagnante à
proximité des domiciles, insecticides...). Ce plan de lutte
antivectoriel a pour l’instant permis de juguler l’épidémie.
L’émergence du virus chikungunya dans les îles de l’océan
Indien et son extension géographique à d’autres pays comme
l’Inde ont témoigné de la capacité d’implantation et de dissé-
mination de l’épidémie. Selon certains épidémiologistes,
l’introduction du virus par des voyageurs infectés au cours d’un
séjour dans une zone épidémique et virémique au moment de
leur retour en France métropolitaine, dans des régions où est
présent l’Aedes albopictus (Alpes-Maritimes et Haute-Corse), serait
possible. Pour l’instant aucun cas autochtone n’a été rapporté.
Il demeure nécessaire de rester vigilant face à un risque poten-
tiellement non négligeable.
Virus des fièvres hémorragiques
Les fièvres hémorragiques virales (FHV) sont dues à une
vingtaine de virus à acide ribonucléique (ARN) appartenant à
quatre familles distinctes : Flaviviridae (virus de la fièvre jaune,
de la dengue hémorragique, de la fièvre hémorragique d’Omsk
et de la forêt de Kyanasur), Bunyaviridae (virus Hantaan, virus de
la fièvre de la vallée du Rift et de la fièvre hémorragique de
Crimée-Congo), Arenaviridae (virus Lassa, Machupo, Junin,
Guanarito, Sabia) et Filoviridae (virus Ebola et de Marburg). Ces
virus sont désignés comme arbovirus lorsqu’ils sont transmis par
des piqûres d’arthropodes (moustiques ou tiques) ou rodovirus
lorsqu’ils sont transmis par des rongeurs (urines ou selles
infectées). Ces infections sont responsables de fièvre et de signes
hémorragiques qui ne sont pas constants. Les manifestations
cliniques sont très variables dans leur sévérité, du syndrome
grippal bénin au syndrome de choc avec signes hémorragiques
diffus. Le pronostic vital des patients infectés peut alors être
engagé.
Des virus responsables de FHV sont retrouvés sur les cinq
continents. L’Afrique subsaharienne et l’Amérique du Sud sont
les régions les plus exposées. Les FHV sont souvent responsables
d’épidémies récurrentes, comme cela est le cas du virus Ebola à
l’origine de plusieurs épidémies depuis 1976 [12]. L’incidence des
infections liées aux virus des FHV est très variable : 50 à
100 millions de cas de dengue sont rapportés chaque année à
4 Maladies infectieuses
travers le monde, responsables de milliers de décès, surtout chez
les enfants [13]. À l’opposé, les fièvres hémorragiques d’Omsk, de
Bolivie ou du Venezuela évoluent par petites épidémies extrê-
mement localisées géographiquement.
En France métropolitaine, seul le virus Hantavirus du séro-
type Puumala est associé à de petites épidémies récurrentes. Ce
virus, responsable de fièvre hémorragique avec syndrome rénal,
est transmis par les déjections de rongeurs sylvatiques, le
campagnol roussâtre. Les professions forestières et les tra-
vailleurs du bâtiment (rénovation de maisons anciennes) sont
plus particulièrement exposés à cette infection, principalement
observée dans les Ardennes. Environ 1 000 cas ont été recensés
entre 1991 et 2007 dans le quart Nord-Est de la France [14, 15].
Les cas importés d’autres FHV depuis les régions tropicales sont
extrêmement rares, car l’incubation est relativement courte et
les habitants des zones où sévissent les épidémies n’ont habi-
tuellement pas les ressources nécessaires pour envisager un
transport vers un centre de soin français. La dengue est endé-
mique dans les territoires et départements d’outre-mer Français
(Antilles, Guyane, Réunion, Nouvelle-Calédonie), avec des
dizaines voire des centaines de cas répertoriés selon les
années [16, 17]. Un cas de fièvre hémorragique de Crimée-Congo
a été importé en France en 2004 [18] . Depuis 2002, cette
infection est endémique en Turquie où plusieurs centaines de
cas ont été rapportés.
Quatre virus ont été décrits comme transmissibles d’homme
à homme, par le biais de liquides biologiques infectés (sang,
selles, urines, gouttelettes de salive - transmission nosocomiale) :
les virus de Crimée-Congo, Lassa, Ebola, et Marburg [12]. Bien
que rare, la transmission interhumaine de ces virus est possible,
le plus souvent à la suite de contacts rapprochés, directs ou
indirects. La transmission aérienne est également possible par
aérosolisation de liquides hémorragiques (virus de la vallée du
Rift, de Marburg et arénavirus). Il semblerait que ce mode de
contamination soit également à l’origine de cas observés dans
des laboratoires (virus Ebola, Marburg, Lassa, de la vallée du
Rift...). Il a également été rapporté des cas de transmissions
sexuelles avec des filovirus (Ebola et Marburg) et certains
arénavirus (virus de Lassa) à partir de patients convalescents.
Des cas de transmissions nosocomiales avec les virus Machupo,
Lassa, de la fièvre hémorragique de Crimée-Congo, Ebola,
Marburg et de la vallée du Rift ont également été rapportés.
Aucun cas de transmission interhumaine directe n’a jamais été
observé avec les virus de la dengue ou de la fièvre jaune (à
l’exception des rares accidents d’exposition au sang par piqûre
avec une seringue contaminée). De même, seul un cas a été
colligé avec un Hantavirus en Argentine (virus Andes).
Les FVH sont hétérogènes dans la gravité de leur présentation
clinique. Il existe des formes asymptomatiques [19]. Au contraire,
certains virus sont responsables d’une mortalité pouvant aller
jusqu’à 70 %, comme pour le virus Ebola. L’incubation des FHV
varie, en fonction du type de virus incriminé, de 1 à 21 jours.
Schématiquement, et pour la plupart des FVH, il existe deux
phases cliniques :
• une phase fébrile, d’apparition brutale ou progressive, avec
frissons et syndrome pseudogrippal : céphalées, myalgies,
arthralgies, pharyngite, douleurs lombaires, douleurs rétro-
orbitaires, nausées, vomissements. Il existe souvent une
hyperhémie conjonctivale, parfois un exanthème maculopa-
puleux, une hépatosplénomégalie, des adénopathies superfi-
cielles. Cette phase est souvent courte, de l’ordre de 3 à
4 jours ;
• une phase hémorragique, survenant quelques jours après la
phase fébrile, parfois après une période transitoire d’apyrexie.
Les signes hémorragiques peuvent être diffus et de gravité
variable : pétéchies, ecchymoses, purpura, épistaxis, gingivor-
ragies, hématuries, métrorragies, hémorragies digestives. Des
signes d’hyperperméabilité capillaire, définissant toute la
gravité de l’infection, peuvent apparaître et être responsables
d’épanchements séreux et d’un état de choc. Une insuffisance
rénale, une insuffisance hépatocellulaire, une myocardite avec
insuffisance cardiaque sont souvent présentes à ce stade.
Des signes spécifiques à chaque virus peuvent être observés
au cours de cette seconde phase : hépatite aiguë dans le cadre

d’une infection par le virus de la fièvre jaune, atteinte cardio-
pulmonaire avec pneumopathie interstitielle lors du syndrome
pulmonaire dû aux Hantavirus. Dans le cadre de la fièvre
hémorragique avec syndrome rénal, une insuffisance rénale
aiguë oligoanurique, réversible est présente dans 50 % des cas,
le plus souvent sans signe hémorragique ; une myopie transi-
toire est un signe pathognomonique à rechercher à l’inter-
rogatoire [14].
Biologiquement, des stigmates non spécifiques d’infection
virale peuvent être présents : leuconeutropénie, thrombopénie,
cytolyse hépatique. Dans les cas plus graves, on observe une
insuffisance rénale avec protéinurie, un ictère à bilirubine
conjuguée, une coagulopathie de consommation.
Les malades suspects de FHV doivent être orientés impérati-
vement et rapidement vers un centre de référence de prise en
charge des fièvres hémorragiques. Aucun signe clinique ne
permet de préjuger du type de virus incriminé et des mesures
d’isolement des malades doivent être prises rapidement,
d’autant plus qu’il existe une suspicion d’infection avec les virus
de Lassa, de Congo-Crimée, d’Ebola ou de Marburg (retour de
voyage d’une zone d’épidémie connue) [12]. Les patients présen-
tant un risque élevé d’être infectés par ces virus sont ceux qui
présentent de la fièvre, au retour d’une zone d’endémie connue,
et qui ont eu un contact avec un sujet infecté, ou des liquides
organiques de sujets infectés, ou qui présentent des signes
hémorragiques, et ce quelle qu’en soit la gravité [12]. Dans ces
situations à risque de transmission interhumaine nosocomiale,
les patients doivent être placés en isolement strict, si possible
dans une chambre à pression négative, avec application des
mesures de protection pour le personnel (gants, masques,
lunettes, bottes, blouses à usage unique). Une désinfection de
tout matériel utilisé pour le patient, de ses excrétas et des
produits pathologiques doit être effectuée [12].
Dans les formes peu sévères, un traitement symptomatique
par antalgiques et antipyrétiques peut être suffisant. Les formes
sévères nécessitent une prise en charge en réanimation où sont
pratiqués des traitements symptomatiques adaptés aux signes
cliniques, sous étroite surveillance : remplissage vasculaire,
drogues inotropes, nutrition entérale ou parentérale, prévention
de l’hypoglycémie, de l’œdème cérébral, correction d’une
acidose métabolique, transfusion de concentrés plaquettaires [20].
Un traitement spécifique par ribavirine peut être utilisé en cas
d’infection liée aux virus de Lassa (voire l’ensemble des aréna-
virus), de Crimée-Congo et les Hantavirus. Il doit être débuté le
plus tôt possible. Lorsque la présentation clinique initiale est
grave, la ribavirine doit être administrée avant l’obtention de
l’identification du virus en cause [20].
Virus aviaire H5N1 et risque de pandémie
grippale
Les virus responsables de la grippe aviaire sont connus de
longue date comme étant responsables d’épizootie aux consé-
quences économiques catastrophiques. Aux cours des vingt
dernières années, des millions de volailles ont été abattues à la
suite de ces épizooties. Les sous-types de virus responsables de
ces infections sont le plus souvent H9, H7 ou H5. La transmis-
sion de l’animal infecté à l’homme est exceptionnelle. Il est
cependant à noter qu’une épidémie humaine a été rapportée en
2003 aux Pays-Bas, avec le virus H7N7 : 86 sujets ont été
contaminés par des volailles malades, avec essentiellement des
conjonctivites, plus rarement des syndromes grippaux, mais un
sujet est décédé [21].
La réémergence du virus H5N1, en 2003, initialement décrit
à Hong Kong en 1997, son extension sous forme d’épizooties à
la surface de la terre (environ 60 pays concernés en juin 2007),
sa possible transmissibilité à l’homme, et surtout son fort
pouvoir pathogène (334 cas rapportés dans 12 pays en novem-
bre 2007 avec 205 décès [61 %]) ont alerté les pouvoirs publics
afin d’anticiper une nouvelle pandémie. De plus, la capacité de
mutation de ce virus essentiellement et son aptitude à se
recombiner avec un virus saisonnier sont importantes [22]. Un
tel virus muté capable de s’adapter à l’homme dépourvu de
toute immunité à son égard serait capable de s’y répliquer.
Maladies infectieuses
Prise en charge des maladies infectieuses émergentes ¶ 8-002-E-10
Ainsi, le risque de transmission interhumaine serait important
et responsable d’une pandémie tant redoutée. Des travaux
récents ont confirmé que les grandes pandémies grippales du
e
XX siècle étaient dues à des virus aviaires qui avaient muté ou
s’étaient recombinés avec des virus grippaux saisonniers. Ces
pandémies ont été responsables de millions de décès (30 à
50 millions avec le virus H1N1 pour la grippe espagnole en
1918-1919, 1 million avec le H2N2 pour la grippe asiatique en
1957-1958 et 800 000 avec le H3N2 de la grippe de Hong Kong
en 1968-1969).
Il apparaît actuellement certain qu’une pandémie surviendra
dans les années à venir : nul ne peut prédire quand, où, et de
quelle intensité cette pandémie sera (mortalité superposable à
celle d’une épidémie saisonnière ou d’une pandémie). De
même, il n’apparaît pas certain qu’elle sera liée au H5N1 (peut-
être un autre virus aviaire).
Actuellement, en période prépandémique, de nombreux plans
ont été élaborés afin d’anticiper toute pandémie. Des stocks de
masques, de traitements antiviraux (essentiellement les inhibi-
teurs de la neuraminidase) ont été réalisés à l’échelon national.
De même, des essais vaccinaux, avec des vaccins prépandémi-
ques sont en cours de réalisation.
Les structures hospitalières se préparent et incluent dans leurs
plans blancs l’ensemble des procédures à adopter en cas de
pandémie (accueil de patients grippés ou non, séparation de
bâtiments, formation personnels, stocks d’antiviraux, d’antibio-
tiques et de masques, accueil en réanimation...). De même, les
plans nationaux prévoient la limitation des voyages, la ferme-
ture des écoles, la distribution de masques à la population, les
modes de dispensation des traitements curatifs et prophylacti-
ques aux sujets contacts, et la préparation à la fabrication d’un
vaccin pandémique (après 6 mois) et sa diffusion... Ces diffé-
rents plans, constitués à l’échelon national mais également local
(hôpitaux, entreprises, bâtiments administratifs...), sont fonda-
mentaux et doivent s’intégrer dans la réalisation de plans plus
globaux visant à lutter contre toute infection émergente à fort
potentiel de contagiosité interhumaine et à haut risque
épidémique.
Bioterrorisme
Peu après les attentats terroristes du 11 septembre 2001, les
États-Unis ont été frappés par une vague d’actes bioterroristes
ayant utilisé des spores de Bacillus anthracis. Ces spores dissémi-
nées par le système postal américain ont infecté 22 sujets : cinq
en sont décédés. Ces actes de bioterrorisme ont eu des répercus-
sions internationales. En Europe, les services de protection civile
et de sécurité, ainsi que les forces armées, ont été mis en alerte ;
les systèmes de santé publique ont dû faire face à de très
nombreux envois postaux contenant des poudres suspectes
d’être contaminées par le bacille du charbon ou un autre agent
infectieux. À l’exception d’une lettre contaminée avec des
spores de Bacillus anthracis découverte à l’ambassade des États-
Unis à Vienne en Autriche, aucun autre acte bioterroriste n’a été
colligé en Europe. Les gouvernements et les instances interna-
tionales dotées de compétences dans le domaine de la protec-
tion de la santé publique ont étudié, réévalué, développé et
renforcé les moyens disponibles afin de prévenir et de combat-
tre ce type de menaces terroristes et d’en atténuer les éventuels
effets. Tous les pays européens se sont mobilisés avec prompti-
tude afin de faire face à ce nouveau type de menace. En France,
le plan de lutte contre le bioterrorisme, dénommé Biotox, a
permis de créer ou de renforcer différentes cellules de lutte
contre un tel acte. À côté des services de renseignements dont
l’objectif principal est de travailler en amont d’un acte terro-
riste, ce plan intéresse de très nombreuses structures : forces de
l’ordre publiques, services d’urgence (Samu, pompiers...),
laboratoires, structures cliniques hospitalières... Des centres
cliniques référents, le plus souvent des services de maladies
infectieuses localisés dans des centres hospitalo-universitaires,
ont été désignés afin d’accueillir et de prendre en charge
rapidement les premiers sujets infectés ou suspects de l’être.
Outre un rôle de soins, ces centres ont également un devoir
d’information et de formation. De même une équipe nationale
dédiée uniquement à la prise en charge de cas suspects de
5
8-002-E-10 ¶ Prise en charge des maladies infectieuses émergentes
Tableau 2.
Principales maladies potentiellement liées à l’utilisation délibérée d’un agent microbiologique ou toxinique.
Bactéries Virus
Charbon Variole
Peste Fièvres hémorragiques
Tularémie Encéphalites virales
Brucellose Grippe
Fièvre Q et autres Monkeypox
Rickettsioses
Morve
Mélioïdose
Choléra
Shigellose salmonellose
Fièvres typhoïde et paratyphoïde
Légionellose
Méningocoque
Diphtérie
Tuberculose
variole a été créée : cette équipe constituée de volontaires
revaccinés contre la variole est capable d’intervenir 24 h/24 en
tout point du territoire français. Un pouvoir également fonda-
mental a été donné aux instituts de surveillance épidémiologi-
ques des maladies infectieuses (InVS, Direction départementale
des affaires sanitaires et sociales [DDASS]...). Le dispositif est
enfin constitué de cellules décisionnelles de crise à l’échelon
local et national. Très régulièrement, les plans de lutte contre le
bioterrorisme sont réactualisés en fonction des données récentes
et des connaissances acquises sur le sujet.
Le bioterrorisme est défini par l’utilisation intentionnelle ou
la menace d’emploi d’organismes vivants quelle que soit leur
nature ou de substances dérivées de ces organismes utilisés à des
fins hostiles, et dont l’objectif est de provoquer une maladie ou
la mort chez l’homme, les animaux ou les plantes. Plus de
150 agents infectieux pourraient être utilisés à des fins terroris-
tes (Tableau 2) [23]. Des recommandations cliniques et thérapeu-
tiques ont été émises récemment par de nombreux pays. En
dépit des mesures prises, les risques sont difficiles à prévoir, tant
sont nombreuses les possibilités d’utilisation d’agents infectieux.
Les cliniciens doivent cependant être avertis de ces risques et
penser à évoquer un acte de bioterrorisme devant la survenue
d’une épidémie inhabituelle avec un organisme émergent. Le
rôle des médecins et particulièrement des urgentistes dans la
reconnaissance rapide des infections liées au bioterrorisme
apparaît donc fondamental. Une réactualisation des connais-
sances sur ces infections potentiellement émergentes ou réé-
mergentes est donc nécessaire.
Parmi les principaux agents utilisables à des fins terroristes,
Bacillus anthracis, Yersinia pestis et le virus de la variole tiennent
une part importante, ces deux derniers agents pouvant être
associés à un haut risque de transmission interhumaine. Au
cours des siècles passés, des millions de sujets en sont décédés
au cours d’épidémies historiques.
Maladie du charbon
La maladie du charbon est une infection due à Bacillus
anthracis qui atteint essentiellement les herbivores dans les pays
en voie de développement [23]. Chez l’homme, la transmission
s’effectue par contact avec un animal ou un produit animal
infecté, ou par exposition directe à Bacillus anthracis. Environ
2 000 cas humains sont rapportés annuellement dans le
monde [23]. En 2003, des cas de contaminations humaines ont
été rapportés en Inde et au Kazakhstan.
La manifestation clinique le plus fréquemment observée chez
l’homme est la forme cutanée (95 %) [23]. La forme inhalée
serait cependant le plus fréquemment observée au cours d’un
acte bioterroriste, en rapport avec le mode respiratoire de
contamination. Les formes gastro-intestinale et oropharyngée
sont plus rares et surviennent après ingestion de spores conte-
nus dans de la viande contaminée crue ou mal cuite [23]. Pour
6 Maladies infectieuses
Champignons Toxines
Coccidioïdomycose Botulisme
Histoplasmose Diphtérie
Entérotoxine B staphylococcique
Ricine
Saxitoxine
Tétrodotoxine
Palytoxine
Conotoxine
Microcystine
ces trois dernières formes cliniques, la mortalité reste élevée et
rapide en l’absence de diagnostic précoce. En l’absence de
transmission interhumaine, l’isolement du patient n’est pas
nécessaire. Actuellement, la ciprofloxacine représente le traite-
ment de première intention recommandé. Amoxicilline et
doxycycline peuvent être utilisées lorsque leur sensibilité a été
confirmée [23]. En cas de suspicion d’exposition à un aérosol de
spores, un traitement prophylactique, utilisant les mêmes
antibiotiques, doit être proposé et poursuivi jusqu’à ce que le
risque ait été exclu. La durée du traitement est de 60 jours en
cas de culture positive d’un prélèvement suspect. La précocité
du traitement antibiotique réduirait de façon significative la
mortalité. En France, il n’existe pas de vaccin humain.
Peste
L’agent de la peste est Yersinia pestis. Elle est observée de
façon endémique dans certains pays d’Afrique, d’Asie, d’Améri-
que du Sud et dans certaines zones rurales du sud-ouest des
États-Unis, principalement dans sa forme bubonique. Mille à
6 000 cas de pestes sont rapportés dans le monde chaque
année [23]. Les trois principales formes cliniques de la peste sont
les formes buboniques, pulmonaires, et septicémiques [23]. La
transmission interhumaine est possible par les gouttelettes
respiratoires à partir de patients présentant une localisation
pulmonaire, primaire ou secondaire à un sepsis, de l’infection.
Les autres formes cliniques de la peste ne sont pas contagieuses.
Cinquante kilogrammes de Yersinia pestis aérosolisés sur une
ville de 5 millions d’habitants seraient responsables de 150 000
pestes pulmonaires et de 36 000 décès [24]. En l’absence de
traitement antibiotique, la mort survient en 2 à 3 jours. Lorsque
le traitement antibiotique est débuté tôt, la mortalité devient
inférieure à 10 %. Les patients ayant une forme pulmonaire de
l’infection doivent être isolés dans une chambre à pression
négative au moins les trois premiers jours de l’antibiothéra-
pie [25]. Le traitement doit être débuté rapidement (gentamicine
ou streptomycine, fluoroquinolones) [25]. En cas de contact avec
un patient ayant une forme pulmonaire de la peste (contact
< 2 m) ou en cas de contact avec un aérosol suspect de contenir
le bacille de la peste, une antibioprophylaxie par doxycycline ou
ciprofloxacine doit être prescrite pour 7 jours [25].
Variole
La variole est une maladie éruptive hautement contagieuse
dont l’éradication à la surface de la terre a été prononcée par
l’OMS en 1979 après les campagnes mondiales de vaccination.
En France, la vaccination antivariolique a été arrêtée pour les
primovaccinations chez les enfants de moins de 2 ans en 1978,
et définitivement stoppée pour les revaccinations en 1984. Cela
signifie que la population née après 1978 ne serait pas protégée
contre le virus de la variole en cas de réapparition de celui-ci.
Le virus de la variole est actuellement conservé dans deux

laboratoires : le Centers for Disease Control and Prevention à
Atlanta aux États-Unis, et le State Research Center of Virology
and Biotechnology à Novossibirsk en Russie [26]. Cependant,
rien ne permet actuellement de certifier que des souches virales
ne soient pas détenues par d’autres laboratoires. La très haute
contagiosité d’un aérosol contenant du virus de la variole, la
grande stabilité de celui-ci et son grand risque de mortalité sont
des arguments supplémentaires pour ne pas négliger ce virus
comme arme biologique. Cependant, pour certains spécialistes,
l’impact de ce virus semble limité par l’existence d’un vaccin
efficace [22]. De plus, la fabrication d’une telle arme biologique
par des groupes terroristes semble difficile, et non dénuée de
risque pour ceux qui auraient à la manipuler dans des labora-
toires clandestins. Il a été suggéré que d’autres poxvirus tels que
des virus recombinants de la variole pourraient être utilisés à
des fins terroristes. Le virus monkeypox (virus de la variole du
singe) pourrait également être utilisé, mais sa transmission
interhumaine est limitée. Des cas d’infections à monkeypox ont
été rapportés aux États-Unis ainsi qu’au Congo en 2003 [27].
Tout patient suspect de variole devrait être hospitalisé et isolé,
si possible dans une chambre à pression négative et dans le
meilleur des cas jusqu’à ce que les croûtes tombent (environ
3 semaines) [25]. Le seul traitement efficace au cours de la variole
reste la vaccination précoce qui permet une réduction de 50 %
de la mortalité si elle est réalisée dans les 4 jours suivant
l’exposition au virus [28]. De nombreux pays de l’Union Euro-
péenne, Israël et les États-Unis, ont débuté en 2002 une
campagne de revaccination contre la variole. En France, cette
vaccination s’adresse à des volontaires appartenant à l’équipe
dédiée nationale de lutte contre la variole. L’objectif de cette
équipe est de pouvoir intervenir en n’importe quel endroit du
territoire dès lors qu’il existe une suspicion d’attaque biologique
avec le virus de la variole. Des stocks vaccinaux (72 millions de
doses) ont été constitués afin de pouvoir vacciner l’ensemble de
la population française en cas de nécessité. Tout cas de variole
en France serait assimilé à un acte de bioterrorisme.
■ Préparation des structures
hospitalières face à une infection
émergente
Face à une menace d’infection émergente, les hôpitaux
doivent se préparer de façon efficace. La prise en charge de
patients infectés ou suspects d’être infectés par un agent
émergent doit être anticipée et pluridisciplinaire : services
d’urgences et de secours (Samu...), services de maladies infec-
tieuses et de réanimation, laboratoires de biologie, de microbio-
logie et centres nationaux de référence, pharmacies, services
administratifs et sécurité, services de communications et
d’information, transport/messageries... La bonne préparation à
de telles menaces passe par la réalisation d’exercices, si possible
grandeur nature. Il est de même à prendre en compte qu’en
période épidémique, les hôpitaux se devront d’assurer la
continuité des soins pour les patients non infectés.
■ Formation des médecins
Un diagnostic clinique précoce avec l’établissement prompt
des mesures de contrôle efficaces sont déterminants dans la
prise en charge d’une infection émergente [29]. Face au risque
d’être confronté à une atteinte respiratoire à Bacillus anthracis,
à une infection par un virus H5N1 muté, à un cas de SRAS
réémergent, ou de FVH importée, tout clinicien doit être
capable d’en porter le diagnostic. Pour cela, il lui est possible de
s’informer au quotidien par des systèmes d’alerte sur internet.
Les principales sources utiles et fiables à consulter incluent entre
autres les sites développés par la Société américaine de maladies
infectieuses (ProMed ; http://www.promedmail.org), l’OMS
(http://www.who.int/csr/don/en/) l’ECDC (http://www.ecdc.
eu.int/) et l’InVS (http://www.invs.sante.fr/).
La plupart des maladies provoquées par des agents émergents
hautement contagieux sont rares dans les pays industrialisés et
Maladies infectieuses
Prise en charge des maladies infectieuses émergentes ¶ 8-002-E-10
leur connaissance des cliniciens est faible. Néanmoins, tout
clinicien doit rester conscient qu’il peut être le premier à identifier
une infection émergente. Dans un tel cas, il doit immédiatement
contacter un service de maladies infectieuses dans un centre
référent ou le Samu.
■ Prise en charge d’une infection
émergente hautement contagieuse
Il existe un certain nombre de procédures qui sont suscepti-
bles d’être modifiées en fonction de l’acquisition des connais-
sances épidémiologiques, cliniques ou diagnostiques. Elles ont
pour objectif de repérer les premiers cas, d’élaborer un diagnos-
tic dans des conditions optimales et d’instaurer un traitement
si cela est indiqué. Elles ne sont définies que pour la prise en
charge initiale des tout premiers cas de patients susceptibles
d’être infectés par un agent infectieux émergent hautement
contagieux. Elles s’appliquent à tout cas suspect (jusqu’à
infirmation du diagnostic) et à tout patient ayant un diagnostic
confirmé.
Ainsi, tout patient suspect d’être infecté par un agent infec-
tieux émergent hautement contagieux doit être pris en charge
par une équipe du Samu rompue à cet exercice. Le patient doit
être dirigé vers un service de maladies infectieuses ou de
réanimation appartenant à un centre référent pour la prise en
charge des infections émergentes. Cette situation doit être la
règle et constitue notamment le mode retenu d’arrivée d’un
patient suspect de maladie infectieuse émergente à fort potentiel
de transmission interhumaine dans un service référent. Le
patient doit être immédiatement hospitalisé et isolé si possible
dans une chambre à pression négative. En l’absence de telles
chambres, il doit être hospitalisé dans une chambre seule (arrêt
du système de ventilation, isolement dans chambre fermée,
aérations fréquentes de la chambre...). Les patients étant en
quarantaine, les visites sont limitées, voire interdites en
fonction de l’agent infectieux. L’ensemble du matériel nécessaire
à la protection du personnel doit être fourni en quantité
suffisante (gants vinyle/latex sans poudre, masques FFP2,
surblouses, charlottes et lunettes de protection à usage unique,
conteneur et sac pour élimination des déchets, solution
hydroalcoolique, détergents, désinfectants...). Les prélèvements
biologiques sont à limiter au strict minimum. Selon l’agent
suspecté, ces prélèvements doivent être transportés dans un kit
d’emballage conforme aux normes prescrites par l’Organisation
des nations unies (ONU) (IATA 6.2) (triple emballage). Il en est
de même pour les prélèvements microbiologiques qui doivent
être adressés aux centres de référence dans les plus brefs délais
pour confirmation diagnostique (sang, prélèvements respiratoi-
res...). Tout examen radiologique doit également être limité au
strict minimum. Les déchets, qui sont conditionnés dans les
emballages réservés aux risques infectieux, sont évacués et
incinérés quotidiennement. Les traitements sont prescrits en
fonction de l’état du patient et de l’agent infectieux.
Dans tous les cas, les structures de tutelle doivent être
rapidement contactées afin de mener une enquête épidémiolo-
gique autour du cas suspect d’être infecté avec un agent
infectieux émergent hautement contagieux.
■ Rôle des centres référents
Le plan de lutte contre le bioterrorisme (Biotox) a été à
l’origine de la création de différentes structures, médicales et
administratives, capables de réagir rapidement et efficacement
en cas d’attaque ou de suspicion d’attaque avec des agents
biologiques. Ces structures ont été par la suite confirmées dans
leur rôle face à toute infection émergente hautement conta-
gieuse. Les centres référents sont des services hospitalo-
universitaires de maladies infectieuses et tropicales ayant pour
objectifs de coordonner toutes les actions à entreprendre en cas
d’alerte infectieuse émergente, de former et d’informer le
personnel médical et paramédical à la gestion des patients,
d’informer le public, d’assurer l’accueil, la prise en charge et
7
8-002-E-10 ¶ Prise en charge des maladies infectieuses émergentes
l’isolement éventuel des sujets contacts et des personnes
possiblement infectées, de coordonner l’information technique
aux diverses structures activables, et de conseiller ou d’aider les
autres centres hospitaliers pouvant être amenés à être confron-
tés à un agent infectieux émergent. La répartition de ces centres
coïncide avec les sept zones de défense françaises. Dans chacune
de ces zones un centre médical référent a été désigné : Lille pour
la région Nord, Lyon et Marseille pour le Sud-Est, Bordeaux
pour le Sud-Ouest, Rennes aidé de Rouen pour l’Ouest, Nancy
aidé de Strasbourg pour l’Est. Pour la région Île-de-France,
l’Assistance publique-hôpitaux de Paris est le centre administra-
tif de référence. Deux hôpitaux parisiens ont été désignés
centres référents (Pitié-Salpêtrière et Bichat-Claude Bernard). La
prise en charge des enfants serait effectuée par l’Hôpital Necker-
Enfants malades. Dans chacun de ces centres, une équipe dite
« dédiée », pouvant intervenir promptement en cas d’alerte à un
agent émergent a été désignée. Le rôle de cette équipe est de
prendre en charge les sujets concernés par un tel agent dans les
centres référents. Cette équipe est constituée de médecins ayant
des compétences en infectiologie, de personnels paramédicaux
et de laboratoire, d’ambulanciers et de personnels administratifs.
De façon particulière, une équipe dédiée nationale, plus
spécifiquement destinée à lutter contre une attaque biologique
utilisant le virus de la variole, a été créée en 2003. L’ensemble
des membres de cette équipe a été systématiquement revacciné
contre ce virus. Cette équipe, créée sur une base de volontariat,
regroupe des experts médicaux ou administratifs particulière-
ment impliqués dans la gestion des actes bioterroristes. L’objec-
tif de cette cellule nationale est de pouvoir intervenir
immédiatement en tout point du territoire français afin d’aider
au diagnostic à la suite d’un acte terroriste utilisant le virus de
la variole, d’assurer une prise en charge immédiate des prélève-
ments et le transport d’un sujet suspect ou contaminé vers le
centre référent pour y être isolé dans les meilleurs délais. Le rôle
de cette équipe est d’intervenir brièvement, le temps que les
équipes zonales puissent être vaccinées et activées.
En cas d’épidémie liée à un agent infectieux émergent,
d’autres structures hospitalières n’appartenant pas aux centres
référents sont susceptibles d’être activées par les autorités
administratives. Ainsi, des services médicaux disposant de
chambres permettant un isolement et de l’équipement néces-
saire à la protection des personnels peuvent être activés.
Il a été demandé à chaque structure hospitalière potentielle-
ment concernée de rédiger un plan blanc, ou de le compléter
s’il en existait déjà un. Ce plan doit préciser l’ensemble des
modalités d’accueil des sujets contacts ou contaminés, les
moyens de dégagement des lits nécessaires à l’admission des
patients et les procédures destinées à gérer et à modifier les
autres activités habituelles de l’hôpital. En effet, un nombre
conséquent de patients à accueillir pourrait obliger l’hôpital à
modifier ses modalités de fonctionnement au quotidien, à
différer des activités moins ou non urgentes, à décommander
certaines explorations ou des interventions chirurgicales
programmées.
Les modalités de fonctionnement des laboratoires (microbio-
logie, biochimie, hématologie), les procédures de transports des
patients lorsque cela est nécessaire, les soins de réanimation
ainsi que la gestion des personnes décédées doivent être prévus
et structurés. Les conditions d’évacuation des produits et
déchets infectés ou souillés doivent être rigoureusement
énoncées.
La mise en place d’une surveillance rapprochée du personnel
soignant et de tout personnel amené à être en contact des sujets
infectés doit être prévue par le service de médecine du travail.
Enfin, en fonction de l’agent incriminé, une éventuelle prophy-
laxie médicamenteuse, si celle-ci existe, doit être mise à
disposition de l’ensemble du personnel en contact avec les
sujets infectés.
■ Cellules de crise
En cas d’épidémie liée à un agent émergent hautement
contagieux, différentes cellules de crise doivent être activées dès
8 Maladies infectieuses
l’alerte déclenchée. Au niveau central, une cellule constituée de
représentants et d’experts émanant de structures ministérielles
doit rapidement être mise en place (DHOS, DGS pour le
ministère de la Santé). Au niveau des centres hospitaliers
référents, une cellule rassemblant médecins, experts et person-
nels administratifs, nécessaire à la gestion de l’ensemble des
décisions à prendre et des actions à conduire pour la bonne
marche du plan au niveau régional et départemental, serait
constituée. Personnels médicaux et administratifs doivent être
joignables 24 h/24.
■ Communication
Une communication efficace apparaît essentielle à la gestion
des urgences infectieuses et doit faire partie intégrante de tout
plan de gestion d’une épidémie. Celle-ci doit permettre de
fournir une information précise, opportune, complète, facile-
ment comprise par la communauté non scientifique ; elle doit
être également destinée aux professionnels de santé.
■ Conclusion
La reconnaissance d’une infection émergente en France, que
celle-ci ait une origine autochtone ou qu’elle ait été importée,
apparaît fondamentale. De la rapidité du diagnostic dépendent
l’alerte des structures sanitaires et la réponse des pouvoirs
publics. En ce début de XXIe siècle, il apparaît fondamental
. d’anticiper toute crise sanitaire liée à un agent infectieux
émergent, afin de limiter au mieux les risques de dissémination
et de pandémie.
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Service de maladies infectieuses et tropicales, Hôpital Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Bossi P., Bricaire F. Prise en charge des maladies infectieuses émergentes. EMC (Elsevier Masson SAS,
Paris), Maladies infectieuses, 8-002-E-10, 2008.
Disponibles sur www.em-consulte.com
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Maladies infectieuses
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Documents Information Informations Auto-
légaux au patient supplémentaires évaluations
9
  8-002-Q-10

Vaccinations
B. Autran, O. Launay, D. Floret

Les vaccinations sont les interventions médicales de santé publique les plus efficaces dans la protection
contre les maladies infectieuses. De nombreux vaccins ont été développés depuis les premières découvertes
de Jenner et Pasteur selon des principes empiriques mis au point par l’école pasteurienne et, plus récem-
ment, grâce aux progrès du génie biologique. Leurs mécanismes d’action, longtemps méconnus, reposent
sur la capacité des vaccins à activer et à mettre en mémoire, avant l’exposition au pathogène, les multiples
étapes des défenses immunitaires proches de celles induites par l’infection « naturelle », permettant leur
réexpansion rapide lors du contact ultérieur avec le pathogène, limitant ainsi de façon majeure le risque
infectieux. Les immenses succès des vaccins rendent cependant de plus en plus complexes les calendriers
vaccinaux. Ils sont confrontés à des défis croissants face aux modifications de l’écologie microbienne, à la
nécessité de protéger de nouvelles tranches d’âge ou de nouvelles populations, ou aux changements de la
perception sociétale de la balance bénéfices/risques de certains vaccins. Ce chapitre décrit tout d’abord les
principes et la composition des vaccins disponibles en France, leurs mécanismes d’action immunologique
ainsi que ceux des adjuvants, les phases du développement clinique et les principes de leur pharmacovi-
gilance. L’organisation de la politique vaccinale française est définie ainsi que les éléments objectifs de la
balance bénéfices/risques conduisant au maintien ou à la modification des recommandations vaccinales.
L’ensemble de ce document devrait permettre au lecteur de s’approprier pleinement les principes des vac-
cinations afin de pouvoir mettre en œuvre en toute sécurité ces formidables instruments de prévention
des maladies infectieuses.
© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Vaccins ; Vaccins vivants atténués ; Vaccins inactivés ; Vaccins sub-unitaires ; Adjuvants ;
Mémoire immunitaire

Plan  Introduction
■ Introduction 1 Les vaccinations, interventions médicales de santé publique les
plus efficaces après l’assainissement des eaux dans la protection
■ Historique 2 des enfants et des adultes contre les maladies infectieuses, ont
■ Principes et composition des vaccins 2 permis de contrôler, voire d’éradiquer, des maladies infectieuses
Vaccins vivants atténués 2 sévères contre lesquelles aucun traitement n’était disponible [1–5] .
Vaccins inertes 3 La raison de ce succès réside dans leur capacité à déclencher, avant
■ Bases immunologiques des vaccins 5 exposition à un pathogène, les multiples étapes de l’éducation
Double coopération entre immunité cellulaire innée et adaptative immunitaire nécessaire à l’élaboration de défenses protectrices.
indispensable à l’induction de l’immunité vaccinale 5 En inscrivant dans le code génétique des cellules immunitaires,
Armes effectrices de l’immunité vaccinale : l’immunité adaptative la mémoire de cette éducation, véritable capital immunitaire, la
médiée par anticorps et lymphocytes 5 vaccination permet l’expansion rapide de ces défenses lors du
Mécanismes d’action des adjuvants 7 contact avec le pathogène, limitant ainsi de façon majeure le
Mémoire immunitaire, principe fondamental de la prévention risque infectieux. L’efficacité préventive des vaccins repose sur
vaccinale 7 l’induction de défenses immunes conférant une protection indi-
Mécanismes de l’efficacité vaccinale : protection individuelle viduelle et collective contre l’infection, sans exposer l’organisme
et de groupe 8 à la sévérité potentielle de cette infection et à sa dissémination
■
dans l’entourage.
Principes d’administration des vaccins 8
L’immense essor des vaccins se confronte aujourd’hui à des défis
Voies d’administration 8
croissants liés à la complexité de maladies infectieuses, telles que
Principes et schémas d’administration vaccinale 8
la tuberculose, le paludisme ou le syndrome d’immunodéficience
Associations vaccinales 8
acquise (sida), et à la nécessité de protéger de nouvelles tranches
Risques d’effets indésirables des vaccins 9
d’âge ou de nouvelles populations. Le nombre croissant de nou-
Contre-indications des vaccins 9
veaux vaccins rend de plus en plus complexes les stratégies
■ Développement des vaccins, aspects réglementaires 9 vaccinales et leur calendrier. Les modifications de l’écologie micro-
■ Politiques vaccinales 9 bienne engendrées par ces succès génèrent de nouveaux défis en
Processus de décision 9 modifiant la balance bénéfices/risques dans nos pays où la forte
Mise en œuvre de la politique vaccinale 9 pénétration vaccinale a fait disparaître certaines de ces maladies.
Vaccination en France 10 Enfin, ces succès ont modifié la perception sociétale, voire médi-
Vaccins du calendrier vaccinal : balance bénéfices/risques cale, des vaccinations, conduisant les sociétés à minimiser les
et impacts attendus 11 risques liés aux infections et à négliger (voire à refuser) les vac-
■ Conclusion 13 cins vécus lors de leur apparition comme des conquêtes médicales
exceptionnelles.

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 13 > n◦ 1 > février 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(15)49465-7
8-002-Q-10  Vaccinations

 Historique d’immunodépressions, exigeant d’améliorer l’immunogénicité et

Il est classique de dire que Jenner inventa la vaccination et
Pasteur les vaccins.
Les premières immunisations volontaires remontent néan-
moins à l’antiquité avec la variolisation consistant à déposer une
goutte de pustule de variole dans la narine des nourrissons, les
protégeant des varioles à venir. Cette pratique était connue de
Lady Montagu, de Voltaire, du mathématicien Bernoulli, qui en
décrivit en 1760 la première étude d’efficacité [3, 6] , et de Jenner.
Celui-ci inventa en 1796 la vaccination par un pathogène atténué :
en inoculant du pus de main de fermière provenant de pustules
des pis de vache, il démontre que l’inoculation d’un pathogène
proche, la vaccinia (de vacca) ou cowpox virus responsable de la
vaccine bovine, protège l’homme de varioles ultérieures. La vac-
cination se répand ensuite par transmission directe de bras à bras
avec de fréquentes complications à l’origine des premières ligues
antivaccinales. En 1902, la vaccination antivariolique se fait par
un vaccin développé sur peau de génisse, évitant les contamina-
tions inter-humaines, et est rendue obligatoire en France. En 1959,
l’efficacité vaccinale dans ces populations niches, et faisant ainsi
évoluer un concept de vaccination de masse vers une vaccination
plus personnalisée.
Enfin, la diminution, voire l’élimination, de certaines maladies
infectieuses à prévention vaccinale est telle que la conscience
du risque de maladie infectieuse sévère diminue au profit de
la crainte d’effets indésirables. Les vaccins sont ainsi malades
de leurs succès. Face à la méfiance croissante des sociétés, ces
remarquables instruments de santé publique et ce précieux capi-
tal de connaissances que nous ont légués Jenner, Pasteur et
leurs descendants, doivent impérativement être préservés. Cela
nécessite des recherches visant à réduire les risques d’effets indé-
sirables ou encore à développer des alternatives aux adjuvants,
afin d’améliorer l’acceptabilité sociétale des vaccins.
 Principes et composition
des vaccins [3, 8–10]

les campagnes de vaccination de masse de l’Organisation mon-
diale de la santé (OMS) conduisent à l’éradication définitive de
la variole en 1980. La balance bénéfices/risques conduisit alors à
arrêter définitivement cette vaccination.
Pasteur inventa avec ses élèves les concepts et les processus
de préparation des vaccins atténués et inactivés contre de nom-
breux pathogènes [3, 7] . L’« atténuation artificielle » par « cultures
vieillies » de pathogènes virulents tels que le choléra des poules
ou la rage. L’école pasteurienne développa ensuite le concept de
vaccins et d’anatoxines (toxines inactivées chimiquement, néces-
sitant de les mélanger à des adjuvants pour induire la protection,
ou encore le concept de vaccin atténué chimérique par combinai-
son de plusieurs bactéries comme le bacille de Calmette et Guérin
(BCG), génie génétique avant la lettre. Ces concepts aboutirent à
l’élaboration industrielle de nombreux vaccins.
Dans la deuxième moitié du XXe siècle, le progrès des connais-
sances immunologiques a permis un nouvel essor avec les vaccins
conjugués anti-Haemophilus influenzae puis antipneumocoques.
Plus récemment, les progrès du génie génétique facilitèrent la
création des vaccins contre le virus de l’hépatite B (VHB), le papil-
lomavirus humain (HPV) ou le rotavirus, ainsi que l’adaptation
saisonnière des vaccins antigrippe [1–6] .
Que sont les nouveaux défis vaccinaux [5, 8, 9] ?
Le monde des maladies à prévention vaccinale s’élargit sans
cesse. Outre les trois grandes maladies de la pauvreté (tuberculose,
paludisme et sida), les épidémies ou pandémies de pathogènes
émergents comme la grippe aviaire, les infections respiratoires à
coronavirus, les fièvres virales hémorragiques stimulent sans cesse
de nouveaux développements vaccinaux.
De nouvelles populations cibles apparaissent du fait
du vieillissement, de l’augmentation de prévalence des
maladies chroniques, des situations de multimorbidité ou
Les vaccins sont des préparations antigéniques induisant, avant
contact avec le pathogène, une immunité protectrice et durable
prévenant les maladies sous contrôle immun. Deux grandes
classes de vaccins sont issues des découvertes de Jenner et Pasteur :
les vaccins atténués, composés de formes vivantes non ou peu
pathogènes de l’agent infectieux responsable de la maladie (vac-
cins contre la rougeole, la polio et la fièvre jaune), et les vaccins
inertes, sous formes inactivées du pathogène entier comme les
vaccins antigrippe ou antipolio, ou formés d’un des composants
du pathogène, comme les vaccins sous-unitaires contre le tétanos,
la diphtérie, l’hépatite B et H. influenzae, etc. De nouveaux vaccins
sont élaborés par génie génétique ou biotechnologie, comme les
vaccins atténués antirotavirus, ou sous-unitaires antipapillomavi-
rus (Tableau 1).
Vaccins vivants atténués
La principale propriété de ces vaccins est leur très grande
immunogénicité, liée à leur capacité réplicative in vivo dictant
également leurs modalités d’administration et leur profil de tolé-
rance.
Composition
Trois modalités sont proposées. Le vaccin atténué provenant
d’un pathogène touchant une espèce animale, comme la vac-
cine bovine de Jenner peu pathogène chez l’homme et présentant
une forte réactivité croisée avec le virus humain. Les vaccins atté-
nués selon la méthode pasteurienne sont composés de souches
atténuées après de longues cultures (ou passages) sélectionnant
des souches mutées ayant perdu des gènes de virulence. Ainsi,
Calmette et Guérin dérivèrent le BCG d’une souche atténuée

Tableau 1.
Composition des vaccins.
Vaccins vivants atténués
réplicatifs
Vaccins inertes
Dérivés de pathogènes voisins
Dérivés du pathogène humain
atténué
Vecteurs viraux recombinants
Vaccins à germes entiers
Vaccins sous-unitaires
Vaccine, BCG, rotavirus
Fièvre jaune, polio, rougeole, rubéole, oreillons, varicelle, zona, grippe
Choléra
Encéphalite japonaise
Grippe (fractionné), polio, Hépatite A, typhoïde, encéphalite à tiques, encéphalite
japonnaise, leptospirose, peste, choléra a , rage
Anatoxines Tétanique, diphtérique, coqueluche a , choléra a
Vaccins protéiques (et pseudoparticules) Coqueluche a , hépatite B, papillomavirus,
méningocoque B
Vaccins polyosidiques Typhoïde, Haemophilus influenzae, pneumocoque
23-valent non conjugué, pneumocoque 13-valent
conjugué
Méningocoque C conjugué, méningocoque
quadrivalent (A,C,Y,W135), méningocoque A + C

BCG : bacille de Calmette et Guérin.

a
Vaccin complexe formé du pathogène entier inactivé et de sous-unités protéiques.

2 EMC - Maladies infectieuses


de Mycobacterium bovis après 230 passages sur milieu de culture.
La quasi-totalité des vaccins atténués classiques dérive de cette
méthode. Plus récemment, le génie génétique a permis de créer
de nouveaux vaccins atténués contre le rotavirus selon le prin-
cipe du « réassortiment génétique » ou contre la dengue utilisant
comme vecteur le vaccin vivant atténué anti-fièvre jaune modifié
génétiquement (cf. infra).
Immunogénicité, modalités d’administration
L’infection inapparente créée par ces souches faiblement répli-
catives active de façon puissante et rapide l’immunité innée
et adaptative contre l’agent infectieux atténué (rougeole ou
oreillons) ou proche du pathogène (BCG). Aucun adjuvant n’est
nécessaire.
La dose administrée est inférieure à celle obtenue après multi-
plication in vivo. Une seule injection dès la petite enfance suffit
pour le BCG, deux injections dans le cas des vaccins contre la rou-
geole ou le rotavirus. Cependant, les vaccins atténués contre les
oreillons ou la varicelle semblent nécessiter une troisième dose. La
réponse à cette infection vaccinale atténuée induit généralement
une mémoire immunitaire protectrice de très longue durée. Les
injections de rappel ne sont pas nécessaires mais ont été préco-
nisées de façon empirique tous les dix ans pour certains vaccins
historiques anti-variole ou fièvre jaune.
Tolérance et balance bénéfices/risques
Ces vaccins atténués réplicatifs sont contre-indiqués en cas
d’immunodépression du fait du risque de prolifération incontrô-
lée. Deux vaccins illustrent l’adéquation nécessaire de la balance
bénéfices/risques :
• le BCG peut être autorisé chez des nouveau-nés infectés par
le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) sans signe
d’immunodépression, en cas de forte endémie tuberculeuse où
le risque lié au BCG est inférieur au risque de tuberculose. Inver-
sement, dans les pays à faible endémie, le risque de prolifération
à bas bruit après administration intradermique du BCG peut
devenir supérieur au risque de tuberculose. Ainsi, l’obligation
du BCG a été suspendue en 2007 dans toutes les régions à faible
incidence de tuberculose mais reste fortement recommandé
dans les régions à forte incidence ;
• le vaccin antipolio est disponible sous deux formes : atténuée
(souche Sabin) ou inactivée (souche Salk). Lors de son introduc-
tion, la supériorité protectrice du vaccin atténué fut rapidement
démontrée. Néanmoins, 20 ans plus tard, alors que la poliomyé-
lite était quasiment éradiquée dans certains pays, des paralysies
flasques apparurent après vaccination, voire dans l’entourage
du sujet vacciné, avec une fréquence d’environ 0,13 cas par
million de doses en France. Face au faible risque de polio-
myélite, ces effets indésirables firent recommander le vaccin
inactivé (cf. infra) dans les pays où la poliomyélite était éra-
diquée. Le vaccin atténué reste recommandé lorsque le risque
de poliomyélite persiste. Enfin, la recherche d’une meilleure
tolérance a conduit à l’atténuation maximale de vaccins contre
la variole dans l’hypothèse d’alertes bioterroristes, réduisant
néanmoins simultanément la dose immunisante in vivo et
l’immunogénicité.
Vaccins inertes
Vaccins inactivés à germe entier
La principale propriété de cette classe historique est aussi sa
grande immunogénicité.
Composition
L’inactivation physique ou chimique d’un pathogène entier
permit l’élaboration des vaccins antipoliovirus (souche Salk),
contre la typhoïde, la peste, le choléra, ou les hépatites A, les
encéphalites à tique, japonaise notamment. Le vaccin anticoque-
luche utilisé jusque récemment était composé de germes entiers
inactivés. Le vaccin anti-influenza entier inactivé est secondaire-
ment fragmenté afin d’en augmenter l’immunogénicité et d’en
diminuer les effets indésirables.
EMC - Maladies infectieuses
Vaccinations  8-002-Q-10
Immunogénicité, modalités d’administration
Ces vaccins conservant plusieurs propriétés du pathogène
d’origine activent efficacement l’immunité innée et adapta-
tive. Ainsi, la composition microparticulaire, facteur critique
de l’immunogénicité, et le maintien de nombreux composants
activant directement les cellules présentatrices d’antigènes per-
mettent à certains de ces vaccins de ne pas nécessiter d’adjuvants.
Cependant, la perte de capacité réplicative diminue leur immuno-
génicité et impose de répéter les injections, et le plus souvent d’y
associer des adjuvants. Des injections de rappels sont également
nécessaires dans la plupart des cas pour maintenir une protection
à long terme.
Tolérance
L’absence d’agent infectieux prolifératif et potentiellement
virulent permet une meilleure tolérance et des recommandations
larges, particulièrement chez les immunodéprimés. Cependant,
des réactions inflammatoires importantes ont pu conduire à la
recherche de solutions alternatives, notamment par des vaccins
sous-unitaires. Ainsi, la réactogénicité importante du vaccin entier
anticoqueluche a conduit à le remplacer par le vaccin acellulaire.
Vaccins sous-unitaires
Cette stratégie, initiée avec les anatoxines par l’école pasteu-
rienne, consiste à isoler la fraction active du pathogène contre
lequel il est nécessaire et suffisant d’induire des anticorps, per-
mettant ainsi de réduire les effets indésirables liés au germe entier.
Cette classe a connu une expansion majeure avec les progrès en
immunologie et le développement des biotechnologies.
Composition
On considère plusieurs classes de vaccins sous-unitaires :
• les anatoxines antidiphtérique et tétanique sont des formes
inactivées des toxines bactériennes responsables de ces mala-
dies létales, contre lesquelles les anticorps neutralisants sont
protecteurs. Le vaccin contre le choléra est composé, outre du
pathogène entier inactivé, de la sous-unité B de l’anatoxine
cholérique, principale toxine source de dysenterie. D’autres
anatoxines sont en cours de développement comme le vac-
cin anti-Clostridium difficile en phase III de développement
clinique ;
• les vaccins sous-unitaires protéiques et les pseudoparticules
virales : ces vaccins sont composés de protéines des patho-
gènes cibles des réponses protectrices. Le vaccin anticoqueluche
« acellulaire » composé des protéines de Bordetella pertussis :
l’anatoxine pertussique, la pertactine et les hémagglutinine fila-
menteuse (FHA), ont remplacé le vaccin entier. De même, les
vaccins antirabique et anti-anthrax sont composés d’une gly-
coprotéine cible de l’immunité protectrice ;
• le vaccin anti-hépatite B contient l’antigène de surface du virus
(AgHBs) contre lequel les anticorps neutralisent la pénétration
du virus. Les protéines S et pré-S purifiées, initialement dérivées
de sérums inactivés de patients, sont aujourd’hui produites par
génie génétique. Leur excellente immunogénicité tient à leur
réorganisation spontanée en pseudoparticules virales repro-
duisant la forme particulaire du virus, mais dépourvue des
protéines internes et des acides nucléiques viraux. Les vaccins
anti-HPV sont également composés de pseudo-particules virales
faites de la protéine L1 de capside produite par génie génétique
et cible des anticorps protecteurs ;
• les vaccins polyosidiques et polyosidiques conjugués : les anti-
gènes cibles des défenses protectrices contre H. influenzae de
type b (Hib), les pneumocoques ou les méningocoques, sont
composés de sucres d’enveloppe ou de capsule de ces bactéries.
Les vaccins polyosidiques non conjugués contre le pneumo-
coque contiennent les 23 sérotypes les plus fréquents, et contre
Salmonella typhi, un polyoside capsulaire, l’antigène Vi de viru-
lence. Néanmoins, la faible immunogénicité de ces polyosides
(cf. infra) limite le développement d’une immunité durable. La
conjugaison de ces sucres à une protéine porteuse très immu-
nogène, provenant ou non du même pathogène, a permis
l’élaboration de nouveaux vaccins fondés sur les principes de la
coopération entre lymphocytes T et B nécessaire à l’induction
d’anticorps de haute efficacité et de la mémoire immunitaire.
3
8-002-Q-10  Vaccinations
Le premier vaccin conjugué a été le vaccin anti-Hib dont le
polyribosyl de surface est conjugué à l’anatoxine tétanique. Son
efficacité préventive des méningites n’est plus à démontrer. Les
mêmes procédés sont appliqués au vaccin antipneumocoque
conjugué à une fraction de l’anatoxine diphtérique, et plus
récemment aux vaccins antiméningocoques.
Immunogénicité, mode d’administration
Dès le début des années 1920, Ramon, élève de Pas-
teur, et d’autres vaccinologues observèrent que l’administration
d’anatoxine seule ne pouvait induire de protection sans la « boîte
à outils » conférée par l’association à des « adjuvants » qui seule
permettait d’atteindre le seuil protecteur [3, 5–7] . Enfin, comme pour
tout vaccin non réplicatif, il est nécessaire de répéter les injections
lors de la primovaccination et la dose de l’antigène est détermi-
nante pour l’immunogénicité. Pour l’anatoxine diphtérique, la
dose totale nécessaire à la primovaccination (D = 30 UI) doit être
réduite en rappel à 2 UI du fait des effets indésirables de la pleine
dose dans ce contexte.
Tolérance
La tolérance de ces vaccins est généralement excellente du fait
de l’élimination de la majorité des composants de pathogènes,
sources d’inflammation. Le profil de tolérance des adjuvants, lui-
même excellent, dicte la tolérance à ces vaccins. Le risque de
sclérose en plaques (SEP) suggéré par certaines études françaises
après vaccination anti-HBV, et plus récemment anti-HPV, n’a pas
été retrouvé dans les multiples études épidémiologiques inter-
nationales de qualité [11–13] . Des facteurs confondants tels que
l’administration de ces vaccins chez des jeunes filles semble être
la source d’associations temporelles du fait de la fréquence des
poussées de SEP à cet âge, sans lien de causalité. De même la
surveillance généralisée de la vaccination anti-HPV depuis son
introduction n’a pas détecté d’augmentation de fréquence des
SEP ou de pathologies auto-immunes. L’avancement du calen-
drier de ces vaccinations à la petite enfance pour l’HBV, et
chez les jeunes adolescentes pour l’HPV, a permis une réduc-
tion notable de ces signalements, confirmant ainsi la relation de
temporalité [13] .
Vaccins issus du génie génétique
Les traditionnels « passages en culture » initiés par Pasteur,
véritable génie génétique avant la lettre, sélectionnaient des
mutants faiblement pathogènes. Aujourd’hui, de nombreux vac-
cins reposent sur le génie génétique et les développements actuels
résident quasi exclusivement sur ces méthodes [8, 9] .
Vaccins disposant d’une autorisation de mise sur le marché
Le génie génétique est utilisé pour produire des vaccins vivants
inactivés, atténués ou sous-unitaires avec une grande sécurité et
une meilleure tolérance, selon plusieurs technologies :
• les protéines recombinantes remplacent la purification à partir
de cultures virales et permettent la fabrication des vaccins sous-
unitaires tels que les vaccins contre l’hépatite B ou l’HPV ;
• l’induction de mutants non pathogènes : deux vaccins vivants
bactériens sont produits contre la typhoïde et le choléra par
mutation induite pour éliminer les enzymes de virulence ;
• le réassortiment génétique de virus à acide ribonucléique (ARN)
permet de développer des vaccins vivants atténués ou inactivés.
Les souches vaccinales anti-influenza adaptées aux variations
saisonnières sont produites par coculture de deux virus, l’un
ayant des propriétés réplicatives importantes, l’autre porteur
des antigènes hémaglutinine A (HA) et neuraminidase (NA) de
la prochaine saison grippale, permettant le réassortiment géné-
tique en un clone unique porteur des deux caractéristiques.
Des technologies similaires ont permis l’élaboration des vaccins
vivants atténués antirotavirus contenant l’ARN d’un rotavirus
bovin et des antigènes de surface du rotavirus humain cibles des
anticorps protecteurs. La génétique inverse a permis de générer
des souches virales atténuées du vaccin vivant anti-influenza
ou un vaccin antiméningocoque B ;
• vaccins en développement : afin de répondre aux nouveaux
défis, notamment contre les trois grandes maladies, tubercu-
lose, VIH et paludisme, ou contre les virus de la dengue ou
4 EMC - Maladies infectieuses
Tableau 2.
Adjuvants et vaccins disponibles en France.
Adjuvants Vaccins
Sels d’aluminium Anatoxines Tétanique, diphtérique
Germes entiers Coqueluche
inactivés Polio
Sous-unitaires Coqueluche
Hépatite A
Hépatite B
Haemophilus influenzae
Pneumocoque conjugué
Méningocoque C conjugué
Méningocoque B
HPV quadrivalent
MF59® Germe entier Grippe saisonnière a ,
fractionné pandémique a
Sous-unitaire Grippe saisonnière a
AS03 Germe entier Grippe pandémique a
fractionné
AS04 Sous-unitaire HPV bivalent
HPV : papillomavirus humain.
a
Dans certains vaccins uniquement.
ébola, des vecteurs génétiquement modifiés seuls ou combi-
nés à des fragments d’acide désoxyribonucléique (ADN) « nu »
sont en développement. Les vecteurs viraux recombinants uti-
lisent un vaccin vivant immunogène et bien toléré, modifié
génétiquement par insertion des gènes du pathogène cible de
l’immunité protectrice. Les premiers vaccins humains de ce
type, dirigés contre l’encéphalite japonaise ou la dengue, uti-
lisent comme vecteur le vaccin contre la fièvre jaune modifié
pour exprimer les antigènes d’intérêt. Ces vecteurs conservent
l’immunogénicité des vaccins vivants mais leur usage peut être
limité par la présence d’anticorps neutralisants préexistants
contre le virus vecteur. Ce type de vaccins n’est pas encore
commercialisé à ce jour.
Par ailleurs, les virosomes, pseudoparticules à la fois vecteur et
adjuvant, sont formés des bicouches de la membrane d’un virus
enveloppé dénué de pouvoir réplicatif ou infectieux, contenant
des lipides de la cellule hôte ayant produit le virus et des pro-
téines virales. Deux vaccins virosomaux à l’autorisation de mise
sur le marché (AMM) européenne contre la grippe saisonnière
sont utilisables dès 6 mois, ou contre l’hépatite A. Enfin, des vac-
cins composés de peptides porteurs des antigènes d’intérêt sont
également à l’étude.
Adjuvants (Tableau 2)
La nécessité d’amplifier la réponse immunitaire à des vaccins
sous-unitaires incapables d’induire seuls une immunité protec-
trice et durable a amené les pionniers de la vaccination à
ajouter des adjuvants tels que les sels d’aluminium aux vaccins
afin d’atteindre un niveau de protection efficace [5, 8, 14] . Plusieurs
classes d’adjuvants ont depuis été élaborées. Les propriétés physi-
cochimiques de ces adjuvants activent puissamment la première
vague d’immunité innée nécessaire à l’élaboration d’une réponse
immunitaire efficace et de longue durée.
Adjuvants à base de sels de minéraux
Ce sont des précipités d’hydroxyde ou phosphate d’aluminium
sur lesquels sont adsorbés les antigènes vaccinaux. La composi-
tion particulaire de ces complexes favorise leur dépôt prolongé
au site d’injection, permettant l’induction d’une puissante pro-
duction d’anticorps, particulièrement utile contre les pathogènes
et toxines qui requièrent des taux élevés d’anticorps pour leur
prévention. Ces adjuvants ne sont cependant pas efficaces pour
certains vaccins inactivés antityphoïde ou grippe. Les quantités
d’aluminium administrées avec les vaccins restent très inférieures
aux seuils de toxicité de ce métal [15] . Les sels de phosphate de cal-
cium développés à la recherche de solutions alternatives n’ont pas
montré de supériorité en termes de tolérance et ont été abandon-
nés.

Adjuvants phospholipidiques
De développement plus récent, ils sont composés d’émulsions à
base de phospholipides seuls ou combinés aux sels d’aluminium.
Ainsi l’adjuvant system 04 (AS04) est composé d’un dérivé de
bactéries à Gram négatif, le monophosphoryl lipid A (MPL) adsorbé
sur hydroxide d’aluminium. Il entre dans la composition du
vaccin anti-HPV-16 et -18. D’autres émulsions d’huile dans l’eau,
telles que le MF59® ou l’AS03, sont associées à certains vaccins
contre la grippe saisonnière, cependant peu utilisés, chez les per-
sonnes âgées, ou contre la grippe aviaire H5N1 ou pandémique
H1N1. L’AS01 entre dans le développement d’un vaccin contre le
paludisme.
 Bases immunologiques
des vaccins [5, 8, 10, 16–20]
Les vaccins ont été développés avant que ne soient compris
les principes de fonctionnement du système immunitaire. Le
principe de prévention vaccinale repose sur la mémoire enregis-
trée dans les cellules immunes qui vont remobiliser ces défenses
avec une puissance décuplée lors de l’exposition ultérieure au
pathogène ciblé. La mise en place de cette mémoire nécessite de
longues étapes de coopération entre les deux lignes de défenses :
l’immunité adaptative médiée par les anticorps et les lympho-
cytes T, et l’immunité innée indispensable à l’activation de ces
défenses. Cette éducation du système immunitaire permet de
gagner la course contre la montre engagée lors d’une infection [5, 16]
(Fig. 1).
Double coopération entre immunité cellulaire
innée et adaptative indispensable à
l’induction de l’immunité vaccinale
L’induction de défenses protectrices et d’une mémoire durable
lors du premier contact avec le vaccin nécessite une chaîne
complexe de coopérations cellulaires. L’aide des lymphocytes T
auxiliaires CD4 est nécessaire aux lymphocytes B vierges pour pro-
duire des anticorps de haute efficacité et pour que se mette en
place la mémoire immunitaire. Ces lymphocytes CD4, eux-mêmes
naïfs, requièrent que les antigènes vaccinaux leur soient présentés
par des cellules spécialisées présentant l’antigène (CPA) : macro-
phages et cellules dendritiques. Ces lymphocytes T CD4 jouent
donc un rôle de pivot central dans cette chaîne de coopérations
cellulaires nécessaire à l’établissement de l’immunité vaccinale.
Coopération entre cellules présentatrices
d’antigènes et lymphocytes T CD4 : étape critique
de la primovaccination
La formulation vaccinale influence dès la primovaccination la
présentation des antigènes vaccinaux aux lymphocytes T CD4
auxiliaires naïfs. En effet, la forme particulaire d’un vaccin, à
germe entier notamment, facilite sa capture par les CPA au
site d’injection. De plus, des motifs moléculaires (lipides, acides
nucléiques, polyosides ou protéines), ou « signaux de danger »
propres au pathogène de ces vaccins entiers, se lient à des récep-
teurs membranaires des CPA comme les toll-like receptors (TLR),
informent la CPA de la nature bactérienne ou virale du vaccin
et activent dans la CPA une cascade inflammatoire. Ces CPA
transportent alors les fragments du vaccin dans le ganglion de
drainage où elles les présentent aux lymphocytes CD4 auxiliaires.
Ces propriétés des vaccins entiers font défaut aux vaccins non
particulaires ou dépourvus de signaux de danger, comme les ana-
toxines et les vaccins sous-unitaires. Les adjuvants corrigent ce
défaut. Les pasteuriens, Ramon et ses contemporains, inventèrent
ce concept en complexant les anatoxines à des sels minéraux
ou autres permettant la floculation des anatoxines. En recréant
ainsi des propriétés particulaires activant les CPA, ils lançaient la
machinerie immunitaire vers une réponse vaccinale protectrice.
Les lymphocytes CD4 ne détectent ces antigènes vaccinaux que
sous forme dégradée et présentée sur les molécules human leu-
cocyte antigen (HLA) de classe II (comme HLA-DR) sur les CPA.
EMC - Maladies infectieuses
Vaccinations  8-002-Q-10
Le type HLA propre à chaque individu détermine donc la qua-
lité de la présentation de l’antigène et les bonnes ou mauvaises
réponses vaccinales. Cependant, un vaccin protecteur utilisable
en santé publique doit induire de bonnes réponses quel que soit le
type HLA des populations vaccinées. Les CPA doivent également
envoyer des cytokines aux lymphocytes T CD4 naïfs pour acti-
ver les défenses immunes appropriées au pathogène ciblé. Ainsi,
l’interleukine (IL)-12 produite par les CPA au contact d’un BCG
dicte aux lymphocytes CD4 une différenciation Th1 leur faisant
produire l’IL-2 et l’interféron-gamma ou le TNF activant les lym-
phocytes T CD8 antivirus et les monocytes/macrophages engagés
contre les bactéries intracellulaires. À l’inverse, l’IL-10 sécrétée par
les CPA au contact des bactéries extracellulaires comme B. pertussis
dicte la différenciation Th2 des lymphocytes CD4 qui vont pro-
duire les IL-4, -5, -6 activant les lymphocytes B, clés de l’immunité
humorale requise contre ces germes.
Coopération cellulaire entre lymphocytes B et T
CD4, condition absolue de l’induction d’anticorps
de haute affinité et d’une mémoire vaccinale
protectrice
Lors de la primovaccination, les lymphocytes B du ganglion de
drainage du site d’injection vaccinale s’activent au contact des
antigènes vaccinaux pour se transformer en plasmocytes produc-
teurs d’anticorps et en cellules mémoire. En l’absence de cellules
CD4, le lymphocyte B ne produit que des anticorps de type IgM
de faible efficacité, et pas de mémoire. L’aide fournie par les lym-
phocytes T CD4 auxiliaires permet en effet aux lymphocytes B de
réaliser une longue chaîne de modifications génétiques naturelles
pour produire des anticorps protecteurs de type IgG ou IgA de
haute affinité et la mémoire. Cette chaîne inclut :
• la commutation isotypique des gènes codant pour les IgM vers
les IgG ou IgA ;
• des mutations de ces gènes générant des anticorps de haute
affinité, plus efficaces ;
• la transformation des lymphocytes B activés en plasmocytes
producteurs de grandes quantités de ces anticorps, et (intra-
veineuse) le développement en lymphocytes B mémoires
et plasmocytes mémoires. Cette phase peut durer plusieurs
semaines et détermine les modalités de primovaccination.
De plus, la nature des antigènes vaccinaux influence cette étape.
Les antigènes polyosidiques thymo-indépendants des vaccins non
conjugués contre H. influenzae, Streptococcus pneumoniae ou Neis-
seria meningitidis ne peuvent ni activer les lymphocytes CD4 et
la production d’IgG ni induire de mémoire. À l’inverse, les pro-
téines vaccinales « thymodépendantes » des vaccins entiers ou
sous-unitaires activent simultanément les lymphocytes B et CD4
auxiliaires, permettant la production d’IgG ou d’IgA et d’une
mémoire. La conjugaison des vaccins polyosidiques à des pro-
téines, même de source différente, permet aux vaccins conjugués
en activant les lymphocytes CD4 d’induire des IgG de haute affi-
nité et la mémoire spécifiques des antigènes polyosidiques du
pathogène ciblé. Cette conjugaison est la clé du succès des vaccins
anti-Hib, pneumocoques ou méningocoques.
Ces propriétés sont alors inscrites de façon définitive dans le
noyau des cellules B et plasmocytes à mémoire et permettent à
celles-ci lors d’un nouveau contact la mise en place plus rapide et
plus efficace de la réponse secondaire anamnestique.
Armes effectrices de l’immunité vaccinale :
l’immunité adaptative médiée par anticorps
et lymphocytes
Anticorps
Le succès des vaccins préventifs repose essentiellement sur la
production d’anticorps. Ceux-ci reconnaissent directement les
antigènes vaccinaux ou l’agent infectieux sans nécessiter de pré-
sentation par les CPA, et avant même que le pathogène ne
pénètre dans les cellules cibles. Ainsi, les anticorps neutralisants,
en s’associant aux antigènes de surface des pathogènes ou à leurs
toxines, inhibent leur fixation et leur pénétration dans les cellules
5
8-002-Q-10  Vaccinations

cibles. Les anticorps antihémaglutinine du virus influenzae neu-
tralisent sa fixation à son récepteur sur les cellules bronchiques.
De même les anticorps anti-anatoxine inhibent la fixation de la
toxine à son récepteur cellulaire, prévenant ainsi tétanos ou diph-
térie.
D’autres fonctions protectrices sont médiées par les régions
constantes des IgG, IgA ou IgM. Certaines activent le complément
pour lyser des bactéries, propriété clé des vaccins antiménin-
gocoques. D’autres déclenchent l’opsonisation des bactéries,
facilitant leur phagocytose, propriété des vaccins antipneumo-
cocciques. D’autres encore se fixent sur des cellules tueuses
non spécifiques (lymphocytes natural killer, macrophages) et
déclenchent la cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps
(ADCC).
Ces anticorps peuvent être libres dans le plasma ou les liquides
biologiques (IgG et IgM surtout), être présents dans les muqueuses
(IgA essentiellement), ou pénétrer dans la plupart des tissus de
l’organisme, traverser le placenta et passer dans le lait.

Figure 1. Mécanismes des

Toll-R
réponses immunes vaccinales.
IL-4 A. Chaîne de coopération cel-
lulaire au cours de l’induction
IL-5
Plasmocytes
des réponses vaccinales. CMH :
Tfh
complexe majeur d’histocom-
B patibilité ; IL-4, -5, -6, -10 : inter-
B leukines 4, 5, 6, 10 ; TCR : T cell
Plasmocytes
B receptor ; DC : dendritic cell ; Ag :
Th2
B
CMH TCR antigène ; Ac : anticorps ; IgM,
G, A : immunoglobulines M, G,
B A ; Tfh : T follicular helper ; Th2 : T
IL-10 IL-6 helper 2.
Tfh B
Plasmocytes B. Réponses immunes et mémoire
Zones extrafolliculaires IL-10 immunitaire impliquant les anti-
Activation DC
corps IgG et lymphocytes (Ly) T
=> Présentation d’Ag aux T CD4
CD4 et CD8 à des vaccins vivants
Activation et polarisation T CD4
atténués.
Follicule, Centre Germinatif : C. Réponses immunes et mémoire
CD4 Th2 et Tfh => Activation Ly B : immunitaire impliquant les anti-
Prolifération, différenciation corps IgG et lymphocytes T CD4
Adjuvants Commutation isotypique : IgM => IgG, IgA, seuls à des vaccins entiers ou
mutation Ig protéiques adjuvantés.
Adjuvants => Activation des DC Sélection d’Ac de haute affinité
A

T CD4 CD8 T CD4

Ly T memory
memory
memory mémoires
mémoires mémoires
LyCD4
memory T CD8 effecteur CD4 T CD8
naifs activées mémoires effecteur mémoires

Ly B effector
Vaccin B effector
naïfs B B mémoires B effecteur B
Plasmocytes
Plasmocytes
activé mémoires mémoires mémoires

Anticorps IgM puis IgG

Ly T CD4 + CD8

Vaccin/infection
B

T CD4 CD4 T CD4

Ly T memory
memory
memory mémoires CD4
mémoires
LyCD4
memory T CD4 effector
Effe cteurs T CD4
naifs activées mémoires effecteur mémoires

Ly B effector
Vaccin B effector
naïfs B B mémoires B effecteur B
activé mémoires mémoires Effecteur
Effecteurs mémoires

Anticorps IgM puis IgG

Ly T CD4

Vaccin/infection
C

6 EMC - Maladies infectieuses


Ly B
naïfs
effector
B Plasmocyter
activé Plasmocyte
Plasmocyte
Vaccin
Anticorps IgM
Vaccin/infection
La mesure des taux d’anticorps est le moyen le plus utilisé pour
évaluer l’immunisation induite par les vaccins (exemple : anti-
corps anti-HBs pour le vaccin anti-hépatite B), mais l’évaluation
de leur caractère protecteur peut imposer des méthodologies
beaucoup plus complexes telles que les anticorps opsonisants anti-
pneumocoques. Cependant, ces corrélats de protection ne sont
pas définis pour tous les vaccins. En leur absence, il n’est pas
possible d’associer un titre d’anticorps à un effet protecteur [5, 20] .
En pratique, les vaccins recommandés ne nécessitent pas de sur-
veillance des taux d’anticorps induits par la vaccination.
Lymphocytes T cytotoxiques : arme
complémentaire des vaccins vivants atténués
L’immunité cellulaire T est toujours indispensable. Outre les
lymphocytes CD4 auxiliaires, des lymphocytes T CD8 peuvent
protéger grâce à leurs fonctions tueuses capables de détruire des
cellules infectées en l’absence d’anticorps. Ici aussi la formulation
vaccinale est clé. En effet, les vaccins vivants induisent puissam-
ment des lymphocytes T CD8 cytotoxiques qui ne détectent les
antigènes que s’ils leur sont présentés par les molécules HLA
de classe I (HLA-A, -B ou -C). Mais ces molécules HLA ne pré-
sentent que des antigènes synthétisés dans la cellule infectée par le
pathogène ou le vaccin vivant. L’activation des lymphocytes CD8
naïfs requiert aussi l’aide des lymphocytes CD4 Th1 pour acqué-
rir le potentiel cytolytique et se transformer en cellules mémoires.
Cette étape dure environ une semaine. Lors des rencontres ulté-
rieures avec le pathogène, ces lymphocytes T CD8 mémoires se
transforment directement en lymphocytes tueurs au contact des
cellules infectées, sans aide des lymphocytes CD4. Cependant,
à la différence des anticorps, les lymphocytes CD8 ne peuvent
que limiter le foyer au site d’entrée et inhiber la dissémination
de l’infection. Cette caractéristique semble être particulièrement
utile aux vaccins vivants.
Mécanismes d’action des adjuvants (Tableau 2)
Les vaccins sous-unitaires et, à un moindre degré, les vaccins
inactivés n’ont pas les propriétés des vaccins vivants qui gardent
l’essentiel des capacités des pathogènes à activer l’immunité
innée. Afin de pallier ces limitations, les adjuvants sont utilisés
pour :
• accroître l’amplitude et la durabilité de la réponse immune afin
d’induire une protection identique aux vaccins entiers, voire
augmenter la proportion de sujets protégés ;
• réduire la quantité d’antigènes vaccinaux et le nombre
d’injections nécessaires afin d’immuniser rapidement de très
larges populations, comme en situation de pandémie grippale.
La nature de ces adjuvants, sels minéraux ou phospholipides,
confère une structure particulaire à l’association vaccin plus
adjuvant, et active puissamment les CPA à l’instar de vaccins
à base de germes entiers, guidant la réponse immune à mettre
en place [14, 16, 17, 19] .
Adjuvants à base de sels de minéraux
Ils forment avec les antigènes vaccinaux des complexes micro-
particulaires favorisant leur dépôt prolongé au site d’injection
EMC - Maladies infectieuses
Vaccinations  8-002-Q-10
Figure 1. (suite) Mécanismes des réponses immunes vacci-
nales.
D. Réponses immunes de type IgM seules sans mémoire immu-
nitaire à des vaccins polyosidiques non conjugués.
et leur captation par les CPA dans lesquelles ces sels stimulent
l’inflammasome. La persistance accrue de l’antigène est essentielle
à l’induction de la voie Th2 amplifiant la stimulation des lym-
phocytes B et des plasmocytes et induisant des taux plus élevés et
durables d’IgG spécifiques.
Adjuvants phospholipidiques
Ils stimulent l’immunité en fonction de leur capacité à activer
les TLR sur les CPA. Inhérente à cet effet adjuvant est l’activation
de réactions inflammatoires essentiellement locales, parfois sys-
témiques, mais transitoires [5, 8, 10, 14] . Ainsi, le MPL adsorbé sur
hydroxyde d’aluminium dans l’AS04 active la production de cyto-
kines pro-inflammatoires et une réponse CD4 auxiliaire Th1, ce
que ne font pas les sels d’aluminium seuls.
Le recul actuel d’environ 80 ans sur l’utilisation de ces
adjuvants permet de confirmer le maintien d’un rapport béné-
fices/risques très en faveur de l’utilisation des adjuvants à base
d’aluminium [11–14, 21–23] .
D’importantes recherches actuelles visent à définir de nouveaux
adjuvants en fonction de ces divers ciblages afin de potentialiser
la réponse immune tout en limitant leurs effets inflammatoires.
Mémoire immunitaire, principe fondamental
de la prévention vaccinale
La mémoire immunitaire enregistre dans les lymphocytes T et
B les phases de préparation de la primovaccination pour restituer
immédiatement des fonctions protectrices lors de contacts ulté-
rieurs. Le nombre des lymphocytes à mémoire n’est maximal que
trois à quatre mois après la primovaccination. Ces lymphocytes
à mémoire T ou B persistent d’autant plus longtemps que leur
nombre initial, dépendant de la qualité de la primovaccination,
est plus grand [17, 18] . Lors d’un contact ultérieur, les cellules CD8
à mémoire ou B se transforment directement en cellules tueuses
ou en plasmocytes. La mémoire immunitaire enregistrée dans les
gènes des lymphocytes B à mémoire leur permet de reproduire
en quelques jours des anticorps IgG ou IgA d’emblée efficaces car
dotés d’une affinité maximale, et à des taux élevés. L’infection
peut ainsi être rapidement contrôlée avant l’expression clinique
de la maladie.
La mémoire immunitaire induite lors de la primovaccination ne
nécessite pas pour se maintenir de restimulation par les rappels
vaccinaux ni la présence du pathogène dans l’environnement.
Ainsi, les études réalisées au début des années 2000 ont montré la
persistance de la mémoire antivariolique chez des sujets de plus
de 50 ans, alors même que le virus avait été éliminé et la vaccina-
tion arrêtée 20 ans plus tôt [24] . Cependant, cette mémoire ne suffit
pas, à elle seule, à maintenir la protection, d’où l’intérêt des rap-
pels qui ont pour but, en restimulant périodiquement ces cellules
à mémoire, de relancer la production d’effecteurs de l’immunité
protectrice et de maintenir des taux protecteurs d’anticorps. Ces
rappels sont particulièrement indiqués pour maintenir tout au
long de la vie l’efficacité protectrice de vaccins dirigés contre des
toxines bactériennes (diphtérie, tétanos, coqueluche). La notion
de la persistance de la mémoire, indépendamment des rappels, a
7
8-002-Q-10  Vaccinations
permis de proposer dans le calendrier des vaccinations français de
2013, d’augmenter l’intervalle entre rappels des vaccins contre le
tétanos ou la diphtérie passant à tous les 20 ans chez l’adulte d’âge
moyen [25] .
Mécanismes de l’efficacité vaccinale :
protection individuelle et de groupe
Les mécanismes précis de l’efficacité vaccinale varient avec le
pathogène considéré et le niveau d’exposition. La prévention de
la polio en zone à haut risque requiert une inhibition dès la porte
d’entrée, d’où l’intérêt dans ces zones du vaccin vivant source
de hauts taux d’anticorps IgA et de cellules tueuses CD8. Pour
d’autres infections, telles que la rougeole ou la rage, la préven-
tion de leur dissémination vers des tissus cibles permet d’éviter la
maladie puis d’éliminer le pathogène.
L’efficacité d’un vaccin se mesure à la proportion de sujets vac-
cinés protégés de la maladie par rapport aux sujets vaccinés. La
mesure de corrélats immunitaires de protection, s’ils sont connus
comme des titres d’anticorps anti-HBs ou antipneumocoques,
peut se substituer à la mesure des événements cliniques, per-
mettant de réduire la taille des populations testées. L’effectiveness
vaccinale se mesure par l’évaluation de l’efficacité protectrice d’un
vaccin dans une population après implémentation d’une stratégie
vaccinale.
Les vaccins induisent une protection individuelle. Celle-ci
protège contre des maladies peu ou non transmissibles telles
que le tétanos ou d’autres. Mais la vaccination à large échelle
d’une population diminue l’incidence de l’infection à un niveau
tel que les sujets non vaccinés bénéficient de l’immunité des
sujets vaccinés, permettant ainsi de stopper une épidémie à
forte contagiosité comme la rougeole [26] , la méningite ou la
grippe, à condition que la proportion de la population vacci-
née soit suffisante. On parle alors d’immunité de groupe ou herd
immunity et de vaccination altruiste. Ainsi, un taux de vacci-
nation antirougeole de plus de 92 % de la population devrait
permettre l’élimination, puis l’éradication de la maladie. De
même, l’introduction à large échelle du vaccin conjugué anti-
pneumocoques chez le nourrisson a été suivie d’une réduction
de l’incidence des infections invasives à pneumocoques du sujet
âgé [27] .
 Principes d’administration
des vaccins
Voies d’administration
Ces voies varient en fonction de la pathologie ciblée ou du type
de vaccin [5, 9, 10] .
Les voies intramusculaire ou sous-cutanée sont les plus utili-
sées, induisant des anticorps systémiques de type IgG capables de
diffuser dans tous les tissus, y compris à travers les muqueuses
pour le vaccin inactivé antipoliovirus, ou pour le vaccin
anti-HPV.
Les voies muqueuse et intradermique ciblent mieux les CPA
présentes en abondance dans ces tissus. La voie muqueuse
permet en outre d’induire des IgA utiles contre les infec-
tions hautement contagieuses à porte d’entrée digestive. Ainsi,
l’administration orale d’un vaccin vivant atténué prévient
plus efficacement les infections dues aux virus entériques.
De même, l’administration intranasale du vaccin vivant atté-
nué anti-influenza protège efficacement l’enfant de moins de
10 ans.
Principes et schémas d’administration
vaccinale
La nature des vaccins et le type d’infection dictent les sché-
mas d’administration qui comprennent une primovaccination,
unique ou en plusieurs doses, et parfois des rappels.
8 EMC - Maladies infectieuses
Primovaccination
Elle a pour fonction d’éduquer les lymphocytes naïfs, T auxi-
liaires et B, pour induire en trois à six mois des anticorps de haute
efficacité protectrice et la mémoire immunitaire.
Pour les vaccins atténués ayant une immunogénicité quasi
identique aux pathogènes du fait de leur multiplication in vivo
pendant une à deux semaines, de leur structure particulaire et
de la présence des signaux de danger, une seule injection peut
suffire comme dans le cas du BCG. Mais les vaccins contre la
rougeole, la rubéole et les oreillons, ou la varicelle nécessitent
une deuxième dose vaccinale plusieurs mois après la première
injection faite vers 1 an, afin d’obtenir un niveau protecteur
durable dans toute la population vaccinée. Ainsi, les récentes
épidémies de rougeole ont atteint, outre les sujets non vacci-
nés, les jeunes adultes n’ayant pas ou mal répondu à une seule
injection [26] .
L’absence de réplication des vaccins inertes impose plusieurs
injections de primovaccination afin d’exposer suffisamment
le système immunitaire aux antigènes vaccinaux et d’induire
des taux protecteurs d’anticorps au long cours. Le succès du
schéma empirique de primovaccination à trois doses à un mois
d’intervalle, instauré il y a près de 70 ans pour les vaccins contre
le tétanos et la diphtérie, et l’utilisation de vaccins multiva-
lents ont conduit à étendre ce principe à la majorité des vaccins
inertes. Le progrès des connaissances et la volonté de minimiser
le nombre d’injections vaccinales tout en maintenant le rapport
bénéfices/risques, a conduit à réduire ce schéma à deux injec-
tions de primovaccination de la petite enfance dans de nombreux
pays, schéma validé par les données épidémiologiques d’efficacité
vaccinale et adopté dans les recommandations françaises
en 2013 [25] .
Rappels et maintien d’une immunité protectrice
Le maintien au long cours de taux protecteurs d’anticorps de
haute affinité dépend de la qualité de la primovaccination, ainsi
que de la restimulation périodique des lymphocytes B à mémoire.
Un premier rappel « précoce » est nécessaire environ un an après
la primovaccination du fait du déclin des anticorps reflétant le
faible nombre de plasmocytes et cellules B à mémoire à longue
durée de vie à cette phase : ces cellules doivent être restimulées
par rappel 12 à 18 mois plus tard, afin de produire des taux élevés
et durables d’anticorps et d’amplifier le nombre de ces cellules à
mémoire à longue durée de vie. Ce premier rappel achève en fait
la primovaccination.
Les rappels ultérieurs ont pour mission de maintenir des taux
protecteurs d’anticorps et de lymphocytes effecteurs. Ils sont par-
ticulièrement indiqués si des taux élevés permanents d’anticorps
sont nécessaires pour protéger rapidement en cas d’incubation
très courte telle que le tétanos ou la diphtérie. Ils s’imposent éga-
lement pour maintenir l’immunité protectrice anticoqueluche,
peu durable, particulièrement depuis que le vaccin acellulaire a
remplacé le vaccin inactivé à germes entiers.
Les schémas historiques préconisaient des rappels périodiques
tous les dix ans afin de maintenir des taux élevés de protection vac-
cinale. La fréquence de ces rappels a pu cependant être espacée à
20 ans tout en maintenant une protection efficace [25] . Ainsi, dans
le cas d’une exposition au risque de tétanos, une injection de rap-
pel suffit et il n’est pas nécessaire de refaire une primovaccination
en l’absence de rappels antérieurs.
Associations vaccinales [5, 8, 10]
Les vaccins administrés aux nourrissons sont fréquemment
associés entre eux afin de limiter le nombre d’injections et
d’éduquer simultanément leurs défenses. Les plus utilisées
sont les associations de vaccins inactivés et sous-unitaires qua-
drivalents (diphtérie–tétanos–coqueluche–Hib), voire penta-,
hexavalents administrées dès 2 mois, ou de vaccins atténués
anti-rougeole–oreillons–rubéole (ROR). Le système immunitaire
de l’enfant discrimine aisément ces associations et induit une
réponse immunitaire adaptée contre chaque antigène vaccinal,
ainsi qu’une mémoire d’aussi bonne qualité que contre des

vaccins administrés seuls. À la question du risque
d’hyperactivation immune, il convient de comparer ces associa-
tions au déluge d’antigènes activant le système immunitaire du
nouveau-né à sa sortie de l’utérus. Chaque association résulte
d’études longues et rigoureuses vérifiant qu’elles induisent les
mêmes défenses immunitaires, de même intensité et de même
durée qu’après les vaccins isolés.
Risques d’effets indésirables des vaccins [5, 8, 10]
Les vaccins, avec ou sans adjuvants, en associations ou non,
ne peuvent induire des anticorps et des défenses immunitaires
protectrices sans une activation puissante, comme pour toute
réponse immune. Cela peut engendrer des effets indésirables
locaux ou systémiques, le plus souvent de faible intensité, tels
qu’une inflammation au site d’injection ou une fièvre passagère.
L’association à des adjuvants conduit souvent à des effets indé-
sirables locaux plus intenses, en relation avec l’inflammation.
Les effets indésirables fréquents sont essentiellement locaux (dou-
leur, inflammation au point d’injection). Des réactions générales
(fièvre) peuvent également être observées, en général transitoires
et bénignes.
Les effets indésirables graves sont très rares et la plupart de
ceux qui sont attribués aux vaccins (maladies auto-immunes, SEP,
myofasciite à macrophage, autisme, etc.) par les détracteurs de la
vaccination, ne sont pas retrouvés de manière significative dans
les études scientifiques nationales et internationales [11–13, 21, 22] .
Contre-indications des vaccins [5, 8, 10]
Deux contre-indications générales s’appliquent à tous les vac-
cins : un antécédent de réaction allergique à l’un des composants
du vaccin, et la présence d’une pathologie intercurrente aiguë
qu’elle soit fébrile ou non. Par ailleurs, les vaccins vivants atté-
nués sont généralement contre-indiqués chez les sujets à risque
d’immunodépression sévère, mais peuvent être autorisés en cas de
balance bénéfices/risques favorable, comme chez les enfants VIH+
en région d’endémie tuberculeuse [28] . Ces vaccins sont également
généralement contre-indiqués pendant la grossesse. Les contre-
indications spécifiques doivent être mentionnées sur le résumé
des caractéristiques du produit.
 Développement des vaccins,
aspects réglementaires
Les modalités de développement et d’évaluation des vaccins
sont identiques à celles de tout médicament immunologique et
imposent une AMM. La réglementation européenne exige un
dossier pharmaceutique complet de sécurité virale et de dévelop-
pement préclinique et clinique [29, 30] .
Les études précliniques pharmacologiques et toxicologiques
vérifient l’immunogénicité et la tolérance du vaccin sur diverses
espèces animales dans les conditions d’utilisation humaine.
Les études cliniques comportent les trois phases classiques :
phase I évaluant la sécurité et la relation dose/réponse immune,
phase II évaluant l’immununogénicité, le schéma de vaccina-
tion, les interactions vaccinales et la tolérance, phase III évaluant
l’efficacité vaccinale et la tolérance sur de très grands nombres
(plusieurs dizaines de milliers) d’individus ayant une exposition
connue au pathogène.
L’ensemble des résultats doit être soumis à l’Agence euro-
péenne du médicament (EMA) pour aboutir à l’enregistrement
du vaccin selon trois types de procédures [29] . La procédure cen-
tralisée est la plus utilisée où le Comité des médicaments à usage
humain (CHMP) donne un avis scientifique, puis la Commission
européenne donne l’AMM après avis des États. La procédure de
reconnaissance mutuelle permet de reconnaître l’AMM octroyée
par l’un des États. Cette AMM comprend en France la décision
nationale, le résumé des caractéristiques du produit, des notices
et étiquetage harmonisés, un rapport public d’évaluation. La pro-
cédure décentralisée est utilisée pour les vaccins ne disposant
EMC - Maladies infectieuses
Vaccinations  8-002-Q-10
d’AMM dans aucun État de l’Union européenne : le dossier est
évalué par un État, les autres États membres octroyant l’AMM
séparément.
L’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits
de santé (ANSM) contrôle les vaccins avant leur commercialisa-
tion selon les normes de la pharmacopée européenne, vérifiant
l’identité, l’activité, la sécurité microbiologique et virale, la stabi-
lité, et permet la délivrance d’un certificat de libération européen.
 Politiques vaccinales
Processus de décision [29, 31]
La politique de vaccination est élaborée par le ministre chargé
de la Santé qui fixe les conditions d’immunisation, les recomman-
dations et le calendrier vaccinal après avis du Haut Conseil de la
santé publique (HCSP). L’expertise de la vaccination est confiée
en aval de l’AMM au Comité technique des vaccinations (CTV)
dont les missions consistent à :
• assurer la veille scientifique sur les évolutions et les perspectives
en matière de vaccins ;
• élaborer la stratégie vaccinale en fonction des données épidé-
miologiques, d’études bénéfices/risques individuel et collectif
et médico-économiques relatives aux mesures envisagées ;
• proposer des adaptations des recommandations et obligations
vaccinales pour la mise à jour du calendrier vaccinal.
L’indépendance du CTV est garantie par une procédure de ges-
tion des conflits d’intérêt. Des groupes de travail ad hoc incluant
des personnalités extérieures préparent un projet d’avis et un rap-
port sur le positionnement d’un nouveau vaccin dans le schéma
vaccinal, tenant compte des avancées techniques, de l’évolution
épidémiologique de la maladie en France et à l’étranger, de
l’évaluation du vaccin et ses effets indésirables, des recommanda-
tions internationales et de l’organisation du système de soins et de
prévention, afin d’en apprécier la balance bénéfices/risques. Des
études médico-économiques peuvent être nécessaires. Cela a été
le cas pour la plupart des nouveaux vaccins contre le papilloma-
virus [32] , le rotavirus [33] , le méningocoque de types C [34] et B [35]
et le zona [36] . Le projet d’avis du CTV, soumis à la commission
spécialisée « maladies transmissibles » du HCSP, comporte :
• recommandation ou non du vaccin, éventuellement obliga-
tion ;
• généralisation ou ciblage de populations à risque ;
• âge de la vaccination, nombre de doses, périodicité des rappels
éventuels ;
• nécessité d’un suivi épidémiologique de l’impact de la vaccina-
tion ;
• nécessité d’une vaccino-vigilance renforcée, notamment en cas
d’alerte sur un effet indésirable.
L’avis est transmis à la Direction générale de la santé (DGS), puis
à la Commission de transparence de la Haute Autorité de santé
(HAS) qui en évalue l’amélioration du service médical rendu par
rapport à d’autres modes de prévention, et au Comité économique
des produits de santé qui en négocie le prix. Le ministre de la Santé
décide de l’inscription du vaccin au calendrier vaccinal et sur la
liste des médicaments remboursables, du taux de remboursement
et du prix.
Mise en œuvre de la politique vaccinale [29]
Elle est la responsabilité de l’État, par l’intermédiaire de la DGS.
Prise en charge financière de la vaccination [37]
Les vaccins inscrits au calendrier vaccinal en population géné-
rale sont habituellement remboursés par l’assurance maladie,
généralement à hauteur de 65 %. Le vaccin ROR est gratuit jusqu’à
18 ans et celui contre la grippe l’est selon les recommandations
du HCSP. En 2011, le coût des vaccinations a représenté envi-
ron 1/1000 des dépenses de l’assurance maladie. Les vaccinations
en milieu professionnel sont à la charge de l’employeur. Les vac-
cinations internationales sont à la charge des personnes ou des
entreprises.
9
8-002-Q-10  Vaccinations
Réalisation des vaccinations
Environ 85 % des vaccinations sont réalisées en système libé-
ral, dont 70 % par les généralistes et 30 % par les pédiatres. Les
sages-femmes peuvent vacciner sans prescription (DTPolio® , ROR,
coqueluche, BCG, hépatite B, grippe, méningocoque C et HPV).
Les infirmiers vaccinent sur prescription et depuis 2008 sans pres-
cription contre la grippe, à l’exception des primovaccinations.
Les vaccinations du calendrier vaccinal peuvent être réalisées
gratuitement en population générale dans des centres de vacci-
nation, des hôpitaux, des centres de médecine préventive, et les
centres de protection maternelle et infantile (PMI). Les vaccina-
tions peuvent être réalisées par la médecine du travail.
Surveillance de la couverture vaccinale et des
maladies à prévention vaccinale
Ces missions sont assurées par l’Institut de veille sanitaire (InVS)
grâce aux certificats de santé de 2 ans des nourrissons, des enquêtes
trisannuelles dans les écoles pour les enfants, des données de
remboursement de l’assurance maladie [38] . L’épidémiologie des
maladies à prévention vaccinale est déterminée à partir des
maladies à déclaration obligatoire, des divers réseaux épidémiolo-
giques, des centres nationaux de référence des divers pathogènes.
Surveillance des effets indésirables [30]
Les vaccins sont des produits sûrs sous surveillance particu-
lière : leur administration à des personnes bien portantes rend
le risque d’effet adverse grave inacceptable. Une attention toute
particulière est portée à la bonne tolérance des vaccins lors des
phases de développement ; mais on ne peut exclure la survenue
d’événements indésirables inattendus et rares après leur commer-
cialisation, quand ils sont administrés en très grand nombre, voire
à la population mondiale.
La surveillance des effets indésirables est assurée par l’ANSM
qui s’appuie sur les déclarations des professionnels aux Centres
régionaux de pharmacovigilance (CRPV).
Tout personnel de santé ayant constaté un effet indésirable
grave ou inattendu susceptible d’être lié à un vaccin, qu’il l’ait ou
non prescrit, doit (médecins et pharmaciens) ou peut (autres pro-
fessions de santé) le déclarer immédiatement à son CRPV. Toute
firme exploitant un vaccin doit enregistrer et déclarer sans délai
au directeur général de l’ANSM tout effet indésirable grave suscep-
tible d’être dû à ce vaccin. Depuis 2011, le public peut signaler un
effet indésirable.
L’introduction d’un nouveau programme de vaccination
s’accompagne toujours d’un plan de gestion des risques (PGR),
permettant une pharmacovigilance renforcée afin de repérer en
vie réelle des effets indésirables rares non mis en évidence dans
les essais cliniques.
Vaccination en France
Trois catégories de vaccins sont administrées en population
générale (hors milieu professionnel).
Vaccins obligatoires [10, 37, 39]
La distinction entre vaccins obligatoires et non obligatoires ne
repose pas sur leur utilité ou efficacité respective mais n’est que
l’héritage de l’histoire, lorsque ces maladies graves étaient fré-
quentes et le niveau sanitaire de la population bas. L’obligation
vaccinale contre la diphtérie, tétanos et poliomyélite concerne la
primovaccination des nourrissons avant l’âge de 18 mois et les
rappels de poliomyélite de 6 et 11–13 ans. La vaccination contre
la fièvre jaune est obligatoire en Guyane. Du fait de l’évolution de
la société, aucun des nouveaux vaccins n’a été rendu obligatoire
depuis 1964.
Vaccins recommandés en population générale
Ce sont les plus nombreux [10] : vaccins coqueluche, Hib, hépa-
tite B, pneumocoque, méningocoque C, ROR chez les nourrissons,
et contre les papillomavirus chez les filles.
10
Vaccins d’indication ciblée
Ils ne s’adressent qu’à certaines catégories de la population. Les
vaccins recommandés sont [10, 25, 40, 41] :
• BCG : dès la naissance chez les enfants à risque de tubercu-
lose : issus d’un pays à haute incidence (Afrique, Asie, Amérique
du Sud et Europe de l’Est) ou dont au moins un des parents
en est originaire, ou vont séjourner dans ces pays. Sont
également concernés les enfants vivant en Île-de-France, en
Guyane et à Mayotte ainsi que ceux ayant dans leur entou-
rage une personne atteinte de tuberculose. Une seule dose
est nécessaire sans contrôle ultérieur des réactions tuberculi-
niques ;
• antigrippe recommandé annuellement chez les personnes âgées
de 65 ans et plus, ainsi qu’à partir de 6 mois pour les enfants
et adultes à risque de grippe grave : atteintes de maladies
chroniques respiratoires, cardiaques, rénales ou hépatiques, dia-
bète, etc. La vaccination est aussi recommandée aux femmes
enceintes et aux personnes obèses ;
• anticoqueluche : chez les adultes afin d’éviter la contami-
nation des nourrissons de moins de 6 mois. La durée de
protection limitée conférée par la maladie ou la vaccina-
tion dans l’enfance rend en effet tous les adultes réceptifs à
la coqueluche. Cette stratégie du cocooning s’applique aux
couples ayant un projet parental et à toute personne sus-
ceptible d’être en relation étroite avec le futur nourrisson
pendant ses six premiers mois. La mère peut être vaccinée
immédiatement après l’accouchement. Les adultes déjà vacci-
nés contre la coqueluche et en situation de cocooning doivent
être revaccinés si la précédente dose date de plus de dix
ans [42] ;
• anti-hépatite A : pour les enfants dont un parent est issu
de pays de haute endémicité (Maghreb, Afrique subsaha-
rienne) et susceptibles d’y retourner, ainsi qu’aux personnes
atteintes d’hépatopathie chronique, aux personnes handica-
pées en internats, aux personnels de la restauration, aux
homosexuels masculins. Le vaccin administré dans les 14 jours
suivant un comptage intrafamilial peut éviter la mala-
die. Le schéma vaccinal comporte deux doses à six mois
d’intervalle ;
• antivaricelle : chez les personnes à risque non immunisées par
la maladie dans l’enfance comme les adolescents de 12 à 18 ans
ou les femmes en âge de procréer ou ayant un enfant. Elle est
aussi recommandée dans l’entourage d’un immunodéprimé,
avant transplantation d’organe et chez l’adulte et l’adolescent
en postexposition (au plus tard dans les cinq jours après
l’exposition). Le schéma vaccinal comporte l’administration de
deux doses [43] ;
• antiméningocoques non C : chez les personnes à risque élevé
d’infection invasive à méningocoque : les vaccins quadrivalents
conjugués A, C, Y, W135 et le vaccin Bexsero® sont recom-
mandés chez les sujets aspléniques et drépanocytaires, avec
déficit en complément ou properdine, recevant un traitement
anti-C5. Le vaccin quadrivalent peut être administré chez les
sujets contacts d’une infection invasive à méningocoque A,
Y ou W. Le vaccin Bexsero® peut être utilisé en situation
épidémique ;
• antipneumocoques : au-delà de 2 ans, la vaccination est recom-
mandée pour les personnes à risque d’infections invasives.
Les immunodéprimés ainsi que les sujets atteints de syn-
drome néphrotique, ou porteurs de brèches ostéoméningées
ou d’implants cochléaires devraient recevoir le vaccin conjugué
puis le vaccin non conjugué. Les personnes à risque atteintes
de maladies chroniques sans immunodépression (respiratoires,
cardiaques, rénales, diabète, etc.) devraient recevoir le vaccin
pneumococcique non conjugué.
Par ailleurs, les voyageurs font l’objet de recommandations spé-
cifiques mises à jour annuellement [44] en fonction des pays de
destination. Certains vaccins sont obligatoires comme le vaccin
anti-fièvre jaune en fonction du règlement sanitaire internatio-
nal ou le vaccin quadrivalent A, C, Y, W135 pour les pèlerins de
La Mecque. Les autres recommandations portent sur les vaccins
contre les hépatites A et B, l’encéphalite à tiques ou japonaise, la
typhoïde, la rage.
EMC - Maladies infectieuses

Vaccins du calendrier vaccinal : balance
bénéfices/risques et impacts attendus
L’introduction d’un vaccin dans le calendrier vaccinal se fait
après évaluation de sa balance bénéfices/risques entre l’impact de
cette vaccination sur l’épidémiologie de la maladie à prévenir et
ses effets indésirables. Les vaccins du calendrier vaccinal ont un
impact majeur sur le fardeau des maladies à prévenir [3, 10, 25, 40, 41] :
• diphtérie : le dernier cas autochtone a été déclaré en 1989. Les
sept cas rapportés entre 2002 et 2011 étaient tous importés chez
des personnes incomplètement ou non vaccinées. Par ailleurs,
20 cas de diphtérie à Corynebacterium ulcerans ont été signalés
en France entre 1999 et 2011 chez des adultes surtout âgés et
exposés à un animal domestique. La vaste épidémie de diphté-
rie dans l’ex-URSS des années 1990 et la circulation active de
la maladie dans le Sud-Est asiatique et, à un moindre degré,
en Amérique du Sud, Moyen-Orient et Afrique (notamment
Madagascar) imposent le maintien de cette vaccination ;
• tétanos : malgré la généralisation de la vaccination cette mala-
die létale dans environ 30 % des cas n’a pas disparu en France.
Quelques cas à quelques dizaines sont déclarés par an (28 en
2001, 17 en 2005, neuf en 2011), surtout chez des personnes
âgées (moyenne de 78 ans), notamment les femmes moins bien
protégées que les hommes jusque-là revaccinés lors du service
militaire. Cette maladie dont le réservoir du germe est tellurique
n’est pas éradicable et impose la poursuite de la vaccination ;
• poliomyélite : aucun cas autochtone n’a été notifié en France
depuis 1990 et le dernier cas importé a été observé en 1995.
Toutefois, en 2014 [45] , une circulation active de virus polio sau-
vages persiste dans dix pays dont trois exportent des virus polio
(Pakistan, Syrie, Cameroun). Dans les sept autres (Afghanistan,
Guinée équatoriale, Éthiopie, Iraq, Israël, Nigéria, Somalie), les
virus circulent sans exportation documentée. En Israël, des virus
polio sauvages ont été isolés mais aucun cas clinique n’a été
enregistré. Le risque de réintroduction de la maladie justifie la
poursuite de la vaccination ;
• la coqueluche affecte, en France et dans les pays ayant mis
en place un programme de vaccination des nourrissons, et en
dépit de taux de couverture vaccinale élevée, essentiellement les
petits nourrissons trop jeunes pour être protégés et les adoles-
cents et adultes ayant perdu leur immunité, souvent à l’origine
de la contamination des nourrissons. En 2011, 234 cas pédia-
triques confirmés ont été notifiés dont 74 avant 6 mois parmi
lesquels 68 % survenus avant 3 mois. Près de 20 % d’entre eux
ont fait un séjour en réanimation pour forme grave. Un à dix
enfants décèdent chaque année de coqueluche, la plupart âgés
de moins de 3 mois [42] ;
• infections à Hib : leur incidence a été réduite de 18 à 0,8/100 000
en trois ans après l’introduction du vaccin en 1992, celle des
méningites à Hib chez les enfants de moins de 5 ans a été réduite
de 96 %. Les cas résiduels (60 cas entre 1999 et 2007) touchent
des enfants non vaccinés ou en attente du rappel jusque-là
recommandé à 18 mois ;
• le VHB [46, 47] est responsable d’environ 2500 cas annuels
d’infection aiguë, au moins 1300 décès par cirrhose et cancer du
foie et 280 000 porteurs chroniques en France. La prévention de
cette maladie, à transmission essentiellement sexuelle, repose
sur deux stratégies : identification et vaccination des personnes
à risque élevé et, à plus long terme, sur la vaccination des nour-
rissons et le rattrapage des enfants et adolescents jusqu’à l’âge
de 15 ans ;
• le pneumocoque est le principal agent des infections bacté-
riennes invasives de l’enfant, notamment des méningites de la
première année de vie. La vaccination des nourrissons depuis
2003, puis l’introduction du vaccin conjugué 13-valent en
2010 ont réduit en 2012 [27, 48] de plus de 40 % l’incidence
des infections invasives et des méningites à pneumocoque des
nourrissons, avec un impact significatif dans les autres tranches
d’âge – et chez les adultes – par l’immunité de groupe ;
• le méningocoque de sérogroupe C est responsable d’une cen-
taine de cas annuels d’infections invasives à méningocoque
(IIM), soit, en 2012, 18 % des IIM [34, 35, 49] . L’incidence aug-
mente malgré l’introduction de la vaccination en 2010 dont la
EMC - Maladies infectieuses
Vaccinations  8-002-Q-10
couverture est insuffisante. Les nourrissons de moins de 1 an
sont les plus affectés mais l’incidence augmente surtout chez
les adultes de plus de 25 ans ;
• la rougeole fait l’objet d’un plan national d’élimination pour
2015 [50] suivant le plan OMS. Du fait d’une couverture vac-
cinale insuffisante, la France a connu entre 2008 et 2011
une vaste épidémie avec plus de 22 000 cas notifiés, près de
5000 hospitalisations, 27 encéphalites et 10 décès [43] chez des
personnes non ou insuffisamment vaccinées dans 95 % des cas.
Si l’épidémie a cessé en France, la rougeole continue à circuler à
bas bruit [51–53] . La survenue d’une nouvelle épidémie n’est pas
exclue du fait d’une couverture vaccinale n’atteignant pas les
objectifs d’élimination et de l’existence de « poches » de récep-
tifs (adolescents, adultes) ayant échappé à la maladie et à la
vaccination ;
• La rubéole [54] fait également l’objet d’un plan OMS
d’élimination pour 2015. En France, seules sont surveillées les
rubéoles pendant la grossesse. Entre 2001 et 2007, ce nombre a
été réduit de 80 %. En 2012, 13 cas ont été répertoriés. Depuis
2006, le nombre annuel d’interruptions thérapeutiques de
grossesse liées à une rubéole a été inférieur à cinq, et celui
d’infections congénitales malformatives a été inférieur à deux.
Ces données confirment l’existence d’une circulation à bas
bruit du virus en France, du fait d’une couverture vaccinale
insuffisante ;
• les oreillons étaient, avant la vaccination, la première cause de
méningite de l’enfant. Entre 1986 et 2011, leur incidence a été
divisée par 100 et l’âge médian s’est déplacé de 5 à 16,5 ans.
Alors qu’en 2006, 98 % des cas n’étaient pas vaccinés, 69 %
l’étaient en 2011 [55, 56] . En 2013, des épisodes de cas groupés
sont survenus dans des collectivités d’adultes jeunes dont 73 %
étaient vaccinés à deux doses. Outre la couverture vaccinale
insuffisante, une durée de protection limitée conférée par le
vaccin expose à la survenue de flambées épidémiques. Dans ce
contexte, une troisième dose de vaccin peut être proposée aux
personnes dont la seconde dose date de plus de dix ans ;
• les papillomavirus sont responsables de la quasi-totalité des
cancers du col de l’utérus. En France, on estime que 3000
nouveaux cas surviennent par an et plus de 1000 morts. Les
deux vaccins existants couvrent les génotypes 16 et 18 respon-
sables d’environ 70 % de ces cancers. La stratégie de prévention
recommandée en France associe un dépistage organisé et la vac-
cination des filles avant qu’elles ne soient infectées. Bien que
l’efficacité de prévention du cancer ne soit pas encore définie,
des données de plusieurs pays montrent que cette vaccina-
tion réduit significativement la circulation des papillomavirus
contenus dans le vaccin ainsi que l’incidence des lésions pré-
cancéreuses [12, 32, 57] .
Calendrier vaccinal [10, 25, 40, 41]
Le calendrier vaccinal est le recueil officiel des vaccinations
obligatoires et recommandées par le ministère de la Santé, mis
à jour annuellement sur proposition du CTV et publié sur le
site du ministère. La mise à disposition de nouveaux vaccins,
l’évolution de l’épidémiologie des maladies infectieuses à pré-
vention vaccinale et les programmes OMS concernant certaines
maladies (hépatite B, poliomyélite, rougeole) justifient la mise à
jour annuelle de ce calendrier.
En 2013, le CTV/HCSP a proposé une simplification du calen-
drier vaccinal [40, 41] portant à la fois sur la vaccination des
nourrissons (notamment la suppression d’une dose de primo-
vaccination contre diphtérie, tétanos, etc.) et sur les rappels de
l’adulte. Le Tableau 3 résume ce nouveau calendrier.
Calendrier vaccinal des nourrissons
Il recommande de débuter dès 2 mois (huit semaines) la vac-
cination contre diphtérie, tétanos, poliomyélite, coqueluche,
infections à Hib et hépatite B, en privilégiant le vaccin hexavalent
(DTCaPHib-HB). Le schéma vaccinal comporte deux injections à
2 et 4 mois et un rappel à 11 mois. Une coadministration du vac-
cin pneumococcique conjugué est recommandée pour chacune
de ces injections. À 12 mois, est recommandée l’administration
de la première dose de vaccin ROR, et ce quel que soit le mode de
11
8-002-Q-10  Vaccinations
Tableau 3.
Calendrier vaccinal simplifié en population générale [41] .
Âge approprié Naissance 2 mois 4 mois
BCG X
Diphtérie–tétanos–poliomyélite X X
Coqueluche X X
Haemophilus influenzae de type X X
b (Hib)
Hépatite B X X
Pneumocoque X X
Méningocoque C
Rougeole–oreillons–rubéole
Papillomavirus humain (HPV)
Grippe
BCG : bacille de Calmette et Guérin.
garde. Ce vaccin est coadministré avec le vaccin méningococcique
conjugué C. La seconde dose de vaccin ROR est recommandée à
18 mois.
Calendrier vaccinal des enfants et des adolescents
Un rappel DTPolio® est recommandé à 6 ans, contenant la
valence coqueluche (DTCaP). Un nouveau rappel est recommandé
entre 11 et 13 ans comportant également la valence coqueluche
mais avec (chez les enfants ayant reçu le vaccin DTCaP à 6 ans)
le vaccin sous-dosé en antigène diphtérique et coquelucheux
(dTcaP). Chez les filles, il est recommandé de coadministrer ce
rappel avec une des doses de vaccin papillomavirus lui-même
recommandé entre 11 et 14 ans selon deux doses à six mois
d’intervalle.
Calendrier vaccinal des adultes
Le premier rappel est recommandé à 25 ans avec la valence
coqueluche (dTcaP) pour les personnes qui n’en ont pas reçu
depuis plus de cinq ans. Les rappels ultérieurs sont recommandés
à 45 et 65 ans. Il s’agit de rappel dTP.
À partir de 65 ans, et en raison du phénomène
d’immunosénescence, les rappels de vaccin dTP sont recom-
mandés avec un intervalle de dix ans, soit à 75, 85 et 95 ans. À
partir de 65 ans, la vaccination contre la grippe est recommandée
annuellement, et peut être coadministrée avec le vaccin dTP.
Rattrapage vaccinal
Il consiste à administrer un vaccin en dehors de l’âge ciblé
par les recommandations pour des personnes n’ayant pas reçu
le vaccin à l’âge requis. Il concerne le rattrapage de la vaccination
contre :
• la coqueluche : jusqu’à l’âge de 39 ans révolus si le rappel n’a
pas été administré à 25 ans ;
• la rougeole : une ou deux doses de vaccin pour les personnes
nées depuis 1980 n’ayant pas reçu deux doses de vaccin ;
• l’hépatite B : jusqu’à 15 ans révolus. Entre 11 et 15 ans, le
schéma habituel peut être remplacé par un schéma simplifié
à deux doses espacées de six mois, en utilisant un vaccin dosé
à 20 ␮g ;
• les papillomavirus : jusqu’à 19 ans. Initiée au-delà de 14 ans, la
vaccination doit comporter trois doses (M0, M1 ou M2, M6
selon le vaccin) ;
• le méningocoque de sérogroupe C : jusqu’à 24 ans révolus (une
dose) (Tableau 3).
Vaccination des immunodéprimés [58, 59]
Les personnes immunodéprimées et/ou aspléniques sont expo-
sées à un risque accru d’infections sévères responsables d’une
morbidité et d’une mortalité importantes. La vaccination est
encore insuffisamment utilisée pour prévenir le risque infec-
tieux dans ces populations à risque. Les médecins, généralistes et
12
11 mois 12 mois 16–18 mois 6 ans 11–13 ans 14 ans 25 ans 45 ans 65 ans et
plus
X X X X X X tous les
10 ans
X X X X
X
X
X
X
X X
X X
X tous les
ans
spécialistes, ont la responsabilité de vacciner ces patients et leur
entourage. Ces situations justifient des recommandations spéci-
fiques.
Le risque de survenue de maladie vaccinale après vaccination
par vaccins vivants contre-indique de principe leur utilisation
chez l’immunodéprimé. La diminution de l’immunogénicité des
vaccins, en particulier des vaccins sous-unitaires, peut justifier
des schémas vaccinaux particuliers. Enfin, un risque accru pour
certaines infections justifie la recommandation de vaccinations
spécifiques. Ces recommandations s’appliquent différemment en
fonction du déficit immunitaire dont on distingue deux grands
types : les déficits héréditaires primitifs ou congénitaux et les défi-
cits secondaires ou acquis après transplantation d’organe solide
ou de cellules souches hématopoïétiques, infection par le VIH,
traitements immunosuppresseurs, anti-tumor necrosis factor (TNF),
chimiothérapies anticancéreuses et autres. Le déficit, souvent dif-
ficile à quantifier, peut concerner l’immunité humorale et/ou
cellulaire selon la situation clinique. La mise à jour des vaccina-
tions doit se faire le plus tôt possible au cours de la maladie, si
possible avec la mise en route du traitement immunosuppresseur.
Les données disponibles sur la vaccination des personnes
immunodéprimées ou aspléniques sont peu nombreuses, notam-
ment les données d’enregistrement dont ces personnes sont le
plus souvent exclues. Malgré la contre-indication des vaccins
vivants en cas d’immunosuppression, ces vaccins peuvent être
envisagés au cas par cas, après avoir confronté le risque de la
vaccination d’une part, et le risque de la maladie infectieuse que
l’on cherche à prévenir d’autre part. Les vaccins recommandés
sont ceux du calendrier vaccinal de la population générale et
des vaccins spécifiquement recommandés (grippe, pneumocoque,
hépatite B pour les personnes exposées).
Dans certaines situations, le dosage des anticorps sériques
protecteurs peut être proposé quatre à six semaines après vaccina-
tion afin de vérifier l’immunogénicité et proposer des injections
supplémentaires en cas de réponse insuffisante. De même, une
surveillance sérologique peut être proposée pour apprécier la per-
sistance de la réponse et la nécessité de rappels supplémentaires.
Il est recommandé également de maintenir les rappels diphtérie-
tétanos polio tous les dix ans y compris chez l’adulte jeune.
L’entourage immédiat des personnes immunodéprimées est
une source potentielle de contamination. En raison des incer-
titudes sur l’efficacité de la vaccination chez les personnes
immunodéprimées et de la contre-indication des vaccins vivants,
il est fortement recommandé de créer un « cercle de protec-
tion » en vérifiant le statut vaccinal de l’entourage immédiat
et ses mises à jour conformément au calendrier vaccinal en
vigueur. Il est recommandé de vacciner cet entourage immédiat
contre la grippe saisonnière ; inversement, il est contre-indiqué
de vacciner, par un vaccin vivant atténué, contre la varicelle en
l’absence d’antécédents ou de sérologie négative (en cas de rash
ou d’éruption secondaire à la vaccination contre la varicelle, tout
EMC - Maladies infectieuses

contact avec la personne immunodéprimée doit être évité jusqu’à
résolution complète, en raison du risque de transmission du virus
vaccinal) ; contre le rotavirus chez le nourrisson. Le vaccin contre
les méningocoques A, C, Y, W et B est recommandé chez les per-
sonnes au contact d’un patient traité par anticorps anti-C5.
Vaccination en milieu professionnel [10]
Des recommandations ou obligations vaccinales sont spéci-
fiques à certaines professions, comme les vaccinations contre la
leptospirose chez les personnes exposées (travail dans les canaux,
rivières, etc., égoutiers, etc.), et contre la rage pour les vétérinaires.
Chez les professionnels de santé, un double but est recher-
ché : protection individuelle des personnes exposées à des patients
contaminants et la protection des soignés.
Les obligations concernent la diphtérie, le tétanos et la polio-
myélite à 25, 45 et 65 ans. Le BCG reste obligatoire à l’embauche
avec preuve de vaccination. La vaccination contre la typhoïde
est obligatoire pour les personnels de laboratoire manipulant des
selles. La vaccination contre l’hépatite B est obligatoire pour les
professionnels de santé exposés exerçant dans les établissements
de santé ou médico-sociaux et pour tous les étudiants des filières
de santé, avec désormais exigence d’une preuve de protection.
Les recommandations concernent les vaccinations contre :
• la grippe (annuelle en cas de contact avec des malades), et
la rougeole (une dose pour les personnes nées avant 1980 en
l’absence d’antécédent de rougeole ou de vaccination par deux
doses) surtout pour les personnels travaillant au contact des
immunodéprimés ;
• la coqueluche pour tous les professionnels de santé (rappels à
25, 45 et 65 ans avec la valence coqueluche) surtout pour les
personnes travaillant au contact des nourrissons de moins de
6 mois ;
• la varicelle pour tous les professionnels de santé n’ayant pas
eu la maladie (sérologie négative), surtout pour les personnes
travaillant au contact de patients immunodéprimés.
 Conclusion
Ainsi, les vaccins offrent l’inestimable avantage d’éduquer
le système immunitaire et d’induire l’élaboration des défenses
immunitaires en évitant la maladie elle-même. Les vaccinations,
associées aux mesures d’hygiène, permettent de combattre ou
d’éliminer des maladies infectieuses potentiellement mortelles et
d’éviter plus de deux millions de décès par an. L’éradication de
la variole, infection dont le taux de mortalité était d’environ
un tiers, par la vaccination est certainement la plus brillante
démonstration de l’efficacité de ces stratégies. La vaccination anti-
poliomyélite a permis d’éliminer de la plupart des pays cette
infection aux séquelles redoutables, et la vaccination antirou-
geole devrait permettre d’éradiquer une infection faussement
réputée bénigne, représentant une des premières causes de mor-
talité infantile dans le monde. L’immunité induite par les vaccins
confère non seulement un bénéfice individuel mais aussi une
protection de l’ensemble de la société pourvu que la couverture
vaccinale atteigne un certain seuil. Ainsi, parmi les vaccins les
plus récemment introduits, les vaccinations antipneumocoques
de l’enfant limitent le taux d’infections invasives du sujet âgé,
et le vaccin anti-HPV multivalent destiné aux jeunes filles pro-
tègent les garçons des papillomatoses HPV. La liste des succès des
réponses immunitaires engendrées par les vaccins est aussi longue
que la mémoire immunitaire qu’ils induisent. Néanmoins, cette
mémoire peut s’épuiser telle la mémoire induite par le vaccin anti-
coqueluche nécessitant un rappel à l’adolescence et à l’âge adulte
afin de protéger le nouveau-né de cette maladie létale, grâce à la
stratégie du cocooning. Enfin, les succès des décennies de vacci-
nations ont fait perdre, dans les sociétés modernes, la mémoire
des risques majeurs liés aux maladies infectieuses sévères. Cette
arme unique et irremplaçable de santé publique que constituent
les vaccins doit être préservée afin que l’engagement des généra-
tions passées contre les maladies à prévention vaccinale perdure et
s’étende à la prévention de nouvelles maladies ou que de nouvelles
populations en bénéficient.
EMC - Maladies infectieuses
Vaccinations  8-002-Q-10
Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en
relation avec cet article.
Remerciements : les auteurs souhaitent remercier le Dr H. Partouche et le Pr
J. Beytout pour leur relecture du manuscrit.
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Inserm, CIC 1417 et F-CRIN, CIC Cochin-Pasteur, Innovative clinical research network in vaccinology (I-REIVAC), Hôpital Cochin, AP–HP, 27, rue du Faubourg-
Saint-Jacques, 75014, Paris, France.
Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, 12, rue de l’École-de-Médecine, 75006 Paris, France.
D. Floret, Professeur émérite.
Université Claude-Bernard Lyon 1, 45, rue des Essarts, 69500 Bron, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Autran B, Launay O, Floret D. Vaccinations. EMC - Maladies infectieuses 2016;13(1):1-14 [Article
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Disponibles sur www.em-consulte.com
Arbres Iconographies Vidéos/ Documents
décisionnels supplémentaires Animations légaux
14
[43] Lévy-Bruhl D, Bonmarin I, Desenclos JC. De l’utilisation de la modéli-
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[45] Déclaration de l’OMS suite à la réunion du Comité d’urgence du
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[46] Pequignot F, Hillon P, Antona D, Ganne N, Zarski JP, Mechain M, et al.
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invasives-d-origine-bacterienne-Reseau-EPIBAC/Bulletin-du-reseau-
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2012 : principales caractéristiques épidémiologiques. Bull Epidemiol
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[53] Floret D. La rougeole : comparaisons internationales. Actual Doss
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[54] Institut de veille sanitaire. Rubéole. http://www.invs.sante.fr/Dossiers-
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[55] Coffinières E, Turbelin C, Riblier D, Aouba A, Levy-Bruhl D, Arena
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mise à jour 2014.
Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
EMC - Maladies infectieuses
II - Grands Syndromes
 8-003-A-10
ENCYCLOPÉDIE MÉDICO-CHIRURGICALE 8-003-A-10

Manifestations cutanéomuqueuses
des maladies infectieuses
C Brue R é s u m é. – Pour chaque type de lésion dermatologique cutanée ou muqueuse, nous
É Caumes citons les éventuels agents infectieux étiologiques. Pour chaque agent infectieux bactérien,
O Chosidow viral, fongique ou parasitaire, nous énumérons la (ou les) manifestation(s) dermatologique(s)
qu’ils peuvent provoquer.
© 1999, Elsevier, Paris.

Introduction – Dishydrose et eczéma dishydrosique R (secondaires à des infections

bactériennes ou fongiques ?).
La plupart des agents infectieux (bactéries, virus, champignons ou parasites)
peuvent être responsables de dermatoses extrêmement variées. Ainsi, devant Infections bactériennes
une lésion dermatologique, une origine infectieuse est régulièrement discutée. – Charbon ou pustule maligne (Bacillus anthracis) IN.
Dans un contexte infectieux, l’identification d’une lésion cutanée ou – Fièvre vésiculeuse ou Rickettsialpox (Rickettsia akari) T (États-Unis,
muqueuse peut, entre autres, aider de façon déterminante à établir Afrique).
précisément un diagnostic. L’identification d’un agent pathogène sur les
analyses microbiologiques ou anatomopathologiques de prélèvements Infections virales
pratiqués sur ces lésions permet parfois de confirmer ce diagnostic. – Herpès : herpes simplex virus (HSV).
Mode d’emploi : devant une lésion cutanée ou muqueuse, le lecteur pourra se – Zona : virus varicelle zona (VZV).
reporter à la première partie de l’article afin de voir quels agents infectieux – Varicelle (VZV).
peuvent être à l’origine de cette lésion.
– Syndrome mains-pieds-bouche (coxsackies A16, Echovirus [enteric
La lettre R indique qu’il s’agit d’une lésion réactionnelle à un agent cytopathogenic human orphan]).
infectieux.
D’autres lettres indiquent le contexte dans lequel surviennent certaines Infections parasitaires
infections : T : spécificité tropicale ; TI : terrain immunodéprimé ; IN : – Gale.
maladie d’inoculation. – Infections fongiques.
La deuxième partie de l’article énumère pour chaque agent infectieux les – Dermatophytie de la peau glabre : tous les dermatophytes.
différentes lésions cutanées qu’il peut causer.
– Dermatophytie inguinocrurale : Trychophyton rubrum, Epidermophyton
La troisième partie regroupe des iconographies de maladies bactériennes, floccosum, T. interdigitale.
virales, parasitaires ou mycosiques.
– Dermatophyties des mains et des pieds : T. rubrum, T. interdigitale, E.
floccosum, T. mentagrophytes : dermatophytie interdigitoplantaire ou « pied
Étiologies infectieuses à évoquer d’athlète », forme dyshydrosique.
devant des lésions cutanées
Bulles
Vésicules Infections bactériennes
• Eczémas – Impétigo : streptocoque, staphylocoque.
– Eczéma nummulaire R (focal sepsis). – Impétigo staphylococcique du nouveau-né.
– Eczéma microbien : eczéma microbien des plis, eczéma périorificiel, – Épidermolyse staphylococcique aiguë ou staphylococcal scaled skin
eczéma au pourtour d’un ulcère de jambe (bactéries et/ou produit de leur syndrome (SSSS) : S. aureus.
métabolisme). – Syphilis congénitale (Treponema pallidum).
– Ecthyma gangréneux (TI) ; septicémie à Pseudomonas aeruginosa.

Infections fongiques
Caroline Brue : Dermatologue. Dermatophytie dishydrosique : T. rubrum, E. floccosum, T. mentagrophytes.
Éric Caumes : Praticien hospitalier, service des maladies infectieuses et tropicales.
Olivier Chosidow : Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier, dermatologue,
service de médecine interne. Prurigo strophulus
Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13,
France. Piqûres d’insectes.
© Elsevier, Paris

Toute référence à cet article doit porter la mention : Brue C, Caumes É et Chosidow O.
Érythème polymorphe vésiculobulleux R
Manifestations cutanéomuqueuses des maladies infectieuses. Encycl Méd Chir (Elsevier,
Paris), Maladies infectieuses, 8-003-A-10, 1999, 27 p.
HSV, vaccination antivariolique, antihépatite B, nodule d’orf (IN), nodules
des « trayeurs » (IN), oreillons, poliomyélite, VZV, adénovirus, grippe,
8-003-A-10 MANIFESTATIONS CUTANÉOMUQUEUSES DES MALADIES INFECTIEUSES Maladies infectieuses

mononucléose infectieuse (MNI), hépatite virale, coxackie B5, Mycoplasma – Coxsackie.

pneumoniae, psittacose, ornithose, maladie de Nicolas et Favre, maladie des – Primo-infection au virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
« griffes du chat » (IN), salmonelloses, tuberculose, choléra (T), foyer – Parasitoses digestives : phase de migration de l’ascaridiase,
infectieux, streptococcies, histoplasmose, dermatophytes, parvovirus B19... ankylostomose, anguillulose, bilharzioses, distomatoses hépatiques ;
Porphyrie cutanée tardive trichinellose, toxocarose, taeniases ( ?) ; hydatidose fissuraire T.
– Mycoses.
VIH, hépatite C (R).
– C. albicans.
– Dermatophytes.
Pustules – Foyer infectieux bactérien dentaire, oto-rhino-laryngologique ou génito-
Pustules non folliculaires urinaire. Entérites à C. jejuni.
• Urticaires de contact
Pustulose microbienne
– Chenilles processionnaires, arthropodes, anémone de mer.
• Bactériennes
– Érythème polymorphe (Herpes HSV1 et HSV2, Mycoplasma
Impétigo staphylococcique. pneumoniae...) R.
• Virales – Prurigo (piqûres d’arthropodes, VIH).
– Maladie de Kaposi-Juliusberg : HSV. – Lésions annulaires :
– Zona, varicelle : VZV. – aiguës :
– Variole (small-pox). – érythème marginé rhumatismal (rhumatisme articulaire aigu [RAA]) ;
– Vaccine (cowpox). – trypanosomiase ouest-africaine (trypanides) T ;
– Monkeypox virose T. – mégalérythème épidémique ou cinquième maladie (parvovirus B19) ;
– chronique :
• Fongiques
– erythema migrans (borréliose de Lyme : Borrelia burgdorferi) IN
– Intertrigo candidosique. (morsure de tique).
– Dermatophyties de la peau glabre.
Papules par infiltrats cellulaires
Pustulose amicrobienne R
– Syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter secondaire à une infection digestive Papules bactériennes
(shigelles, salmonelles, Campylobacter, Yersinia), génitale (Chlamydia – Syphilides : syphilis secondaire.
trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Neisseria gonorrhϾ ?) ou autres R.
– Tuberculose cutanée :
– Bactérides pustuleuses d’Andrews (foyer infectieux) R.
– tuberculose verruqueuse ;
– SAPHO (synovite-acné-pustulose-hyperostose par ostéite) (Propio-
nibacterium acnes ?). – lupus tuberculeux ;
– tuberculose miliaire généralisée ;
Pustules folliculaires : folliculites – tuberculides papulonécrotiques ;
Bactériennes – lichen scrofulosorum.
– Folliculites staphylococciques. – Lèpre lépromateuse.
– Folliculites superficielles. – Angiomatose bacillaire (Bartonella henselae, B. quintana) TI.
– Folliculites profondes. – Verruga peruana (B. bacilliformis) T (Amérique du Sud).
– Sycosis staphylococcique. Papules virales
– Furoncle, anthrax. – Acrodermatite de Gianotti-Crosti (virus des hépatites A, B, C et CMV, virus
– Hidrosadénite. Epstein-Barr [EBV], Adénovirus, Echovirus, Coxsackie...) R.
– Pustulose gonococcique : septicémie à gonocoque (N. gonorrhœæ). – Lichen plan (hépatite C ? ; après vaccination hépatite B) (R).
– P. aeruginosa TI. – Lymphome human T-lymphotropic virus type 1 (HTLV1) T et TI.
– Acné (P. acnes). – Maladie de Kaposi (HHV 8) TI.
Parasitaires Papules parasitaires
– Rosacée : Demodex folliculorum (?). – Tungose (Tunga penetrans) T.
– Folliculite ankylostomienne : Ancylostoma sp. T. – Leishmaniose cutanée localisée de l’Ancien Monde (L. tropica, L. major...)
– Gale. et du Nouveau Monde (L. braziliensis, L. guyanensis...) T.
Fongiques – Surélèvements épidermiques serpigineux (cheminement de parasites) :
– Folliculites trichophytiques. – myiase sous-cutanée à Gastrophilus T ;
– Dermatophytie du cuir chevelu et de la barbe, kérion, sycosis – syndrome de larva migrans cutanée ankylostomienne T ou de Strongyloïdes
trichophytique. stercoralis (larva currens) T ;
– Folliculites des jambes : T. rubrum ou autre. – loase (loa loa) T ;
– Folliculites à Malassezia furfur. – gnathostomose T.
– Folliculite à Candida albicans. Papule furonculoïde
– Furoncles : Staphylococcus aureus, S. pyogenes.
Papules – Myiases : Hypoderma bovis, H. lineatum, Cordylobia anthropophaga,
Dermatobia hominis T.
Papules épidermiques
– Verrues planes communes : Papillomavirus humain (PVH) [3, 10] (TI).
– Épidermodysplasie verruciforme : PVH [5, 17] (TI).
Érythèmes

Papules œdémateuses Exanthèmes

Urticaire R Exanthème érythémateux maculeux et/ou papuleux

• Urticaire commune • Infections bactériennes
– Viroses. – Syphilis secondaire (syphilides, roséole).
– Hépatites A, B, C. – M. pneumoniae.
– MNI. – Rickettsioses IN :

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Maladies infectieuses MANIFESTATIONS CUTANÉOMUQUEUSES DES MALADIES INFECTIEUSES 8-003-A-10

– fièvre « pourprée » des montagnes Rocheuses (Richettsia rickettsi) T ; Érythème localisé

– fièvre boutonneuse méditerranéenne (R. conori) ;
Intertrigo
– typhus exanthématique (R. prowaseki) ;
– typhus murin (R. typhi) ; • Bactérien
– typhus des broussailles (R. tsutsugamuchi) T. – Erythrasma (Corynebacterium minutissimum).
– Bartonellose : fièvre des tranchées (B. quintana). – Dermoépidermites infectieuses (cf Vésicules).
– Fièvre Q (Coxiella burnetti). • Fongiques
– Sodoku (Spirillum minus, transmission par morsure de rat) IN. – Dermatophytie :
– Fièvre typhoïde : taches rosées lenticulaires. – dermatophytie inguinocrurale : T. rubrum, E. floccosum, T. interdigi-
– Brucellose. tale ;
– Méningococcémie. – dermatophytie interdigitoplantaire « pied d’athlète » : T. rubrum,
– Gonococcémie. T. interdigitale, E. floccosum, T. mentagrophytes.
– Leptospirose (bacille à Gram négatif [BG -] Leptospira, – Candidoses.
L. icterohemorragiae).
Érythème fessier du nourrisson
– Haverhilliose (Streptobacillus moniliformis BG-) (cosmopolite) IN.
– Atteinte primitive des plis :
– Roséole lépreuse.
– dermite séborrhéique : Malassezia furfur ?
• Viroses – infection à C. albicans.
– Rougeole (paramyxovirus). – atteinte des convexités : surinfection bactérienne et candidosique.
– Rubéole (togavirus)
Érythème d’origine parasitaire
– Herpès virus :
– MNI (EBV) ; Piqûres d’insecte ou simple contact.
– primo-infection CMV ; Érythèmes en « nappes » ou en « plaques »
– exanthème subit ou « sixième maladie » ou « roséole enfantine » (Herpès – Lymphangites.
virus type 6 et 7 : HHV6, HHV7). – Cellulites infectieuses :
– HHV7 : pityriasis rosé de Gibert ? – érysipèle : streptocoque β-hémolytique du groupe A ;
– Parvovirus B19 : mégalérythème épidémique ou « cinquième maladie ». – cellulite staphylococcique (staphylococcie maligne de la face) ;
– Entérovirus : Echovirus, coxackies. – cellulite nécrosante : streptocoque, staphylocoque, BG -, anaérobies,
– Adénovirus. Haemophilus influenzae, Pasteurella multocida, Acinetobacter...).
– Virus respiratoire syncytial. – Dermoépidermite microbienne.
– Hépatites A, B, C. – Dermite du bacille du rouget du porc (érysipéloïde de Baker-Rosenbach)
– Primo-infection VIH. (Erysipelothrix rusiopathiae) IN.
– Viroses tropicales avec syndrome algoéruptif T : – Lèpre.
– dengue ; – Syphilis tertiaire.
– fièvre West-Nile ; – Macules érythémateuses palmoplantaires de Janeway (endocardite lente).
– fièvre de Chikungunya ;
– fièvre O’Nyong-Nyong ; Dermatoses érythématosquameuses
– fièvre Sindbis ; – Pityriasis rosé de Gibert (HHV7 ?).
– polyarthrite épidémique ; – Psoriasis postinfectieux (rétrovirus ?).
– fièvre de Mayaro ; – Psoriasis en « goutte » : streptocoque R.
– fièvre de Crimée-Congo ; – Eczématides.
– fièvres hémorragiques (FH) virales. – Dermoépidermite microbienne ou mycosique.
– HTLV1 T. – Erythrasma.
• Infections parasitaires – Mycoses :
– Toxoplasmose aiguë bénigne. – Pityriasis versicolor (Malassezia furfur) ;
– Trypanosomiase (trypanides) T. – dermatophytie hyperkératosique des mains et des pieds : T. interdigitale,
T. rubrum, E. floccosum, T. mentagrophytes asteroides.
– Trichinose.
– dermatophyties de la peau glabre : tous les dermatophytes ;
• Agent infectieux suspecté mais non identifié – tokelau T. concentricum : T.
– Acrodermatite papuleuse infantile de Gianotti-Crosti : réactions – Lymphome HTLV1 T
postvaccinales ? Coxsackies ? EBV ? CMV ? toxoplasme ?
– Exanthème unilatéral latérothoracique Nécroses cutanées
– PRG : HHV7 ? – Purpura fulminans : méningocoque, Haemophilus, streptocoque,
pneumocoque, staphylocoque ; rarement viral ou mycosique.
Érythèmes scarlatiniformes
– Fasciites nécrosantes TI : streptocoque β-hémolytique, bacilles à Gram
– Scarlatine (streptocoque bêtahémolytique du groupe A) R. négatif, anaérobies, staphylocoque doré, Clostridium perfringens (gangrène
– Syndrome de choc toxique (TSS) (staphylocoque et streptocoque du gazeuse), fasciite nécrosante du périnée ou gangrène de Fournier.
groupe A) R. – Ecthyma gangréneux : septicémies à P. aeruginosa TI.
– Épidermolyse staphyloccocique aiguë. – Coagulation intravasculaire disséminée : septicémies, infections virales,
– Maladie de Kawasaki mycosiques (levures), parasitaires (paludisme), venins de serpent,
– Angine à Corynebacterium hemolyticum. P. fulminans, FH virales.
– Nécrose cutanée liée à une mucormycose : Rhizopus, Mucor, Absidia TI.
Érythrodermie
– Gale croûteuse généralisée. Nodules
– Lymphome HTLV1 T.
– Érythrodermie de Leiner Moussous ou dermite séborrhéique généralisée Bactéries
du nourrisson. – Angiomatose bacillaire (B. henselae, B. quintana) TI.
– Érythrodermie VIH CD8 + . – Verruga peruana (B. bacilliformis).
– TSS, épidermolyse staphylococcique aiguë. – Lymphocytome cutané (Lyme).

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8-003-A-10 MANIFESTATIONS CUTANÉOMUQUEUSES DES MALADIES INFECTIEUSES Maladies infectieuses

– Nodosités de Meynet (RAA). Gommes sous-cutanées

– Rhinosclérome (Klebsiella rhinoscleromatis). – Tuberculose (gommes : abcès froids métastatiques).
– Méningococcémie chronique. – Mycobactéries atypiques.
– Mycobactérioses atypiques (M. marinum). – Pasteurellose IN.
– Mycétome actinomycosique (Actinomycétome) T. – Syphilis tertiaire.
Virus – Sporotrichose (Sporothrix schenkii).
– Molluscum contagiosum (poxvirus). – Actinomycose (souvent cervicofaciale) (Actinomyces israeli).
– Maladie de Kaposi (HHV8) TI. – Botriomycose (S. aureus, S. pyogenes, P. aeruginosa).
– Nodule d’orf (parapoxvirus) IN.
– Nodule des « trayeurs » (Parapoxvirus) IN. Érosions, ulcérations
– Tanapox.
Ulcérations bactériennes
– Catpox cowpox.
– Ecthyma (S. pyogenes).
– Lymphome HTLV1 T.
– Ecthyma gangréneux : septicémie à P. aeruginosa TI.
Parasites et mycoses – Morve : P. mallei (BG-) T IN.
– Cysticercose sous-cutanée (larves cysticerques de Taenia solium). – Tularémie : Francisella tularensis IN.
– Onchocercose (Onchocerca volvulus) T. – Mélidoïdose : P. pseudomallei T (réservoir animal, transmission par
– Mycétomes fongiques (Eumycétome) T. contact du sol infecté).
– Mycoses profondes T et/ou TI : cryptococcose, histoplasmose, – Diphtérie cutanée : C. diphteriae.
blastomycose, coccidioïdomycose, pénicilliose, lobomycose. – Ulcère à Actinomyces pyogenes.
– Ulcérations syphilitiques (secondaire et tertiaire).
Végétations – Tréponématoses non vénériennes (pian, bejel) T.
– Ulcère tropical phagédénique (étiologie multifactorielle) T.
Bactéries et mycobactéries
– Syphilides végétantes (période II) et condylomata lata (syphilis Ulcérations à mycobactéries
secondaire).
– Mycobacterium tuberculosis : chancre tuberculeux, ulcérations
– Pian T (Treponema pertenue). tuberculeuses secondaires des lupus tuberculeux, du scrofuloderme, des
– Pyodermites végétantes (staphylocoque, streptocoque). gommes, des hypodermites.
Virus – Ulcère de Buruli (M. ulcerans) T.
– Verrues. – Autres mycobactérioses atypiques.
– Végétations vénériennes (PVH) : – Vaccination par le BCG.
– condylomes acuminés ; – Érythème noueux lépreux T.
– tumeur de Buschke-Loewenstein. – Actinomycétome T.

Mycoses T et/ou TI Ulcérations virales

– Blastomycose. – Herpès simplex.
– Cryptococcose. – CMV TI.
– Histoplasmose.
– Coccidioïdomycose. Ulcérations parasitaires
– Paracoccidioïdomycose. – Dracunculose T.
– Chromoblastomycose. – Leishmaniose cutanée T.
– Rhinosporidiose. – Amibiase T.
– Trypanosomiase (trypanome) T.
Tubercules Ulcérations fongiques T
– Syphilides tuberculeuses. – Aspergillose TI.
– Lupus tuberculeux (lupome). – Blastomycose : Amérique du Nord et du Sud, Afrique, Asie.
– Mycobactérioses atypiques. – Chromomycose T surtout mais cosmopolites.
– Mycobacterium marinum : granulome des piscines et des aquariums. – Coccidioïdomycose : Amérique du Nord et du Sud.
– Lèpre : lèpre lépromateuse (léprome) T. – Cryptococcose TI.
– Leishmaniose lupoïde T. – Eumycétome T.
– Histoplasmoses.
Infiltrat hypodermique – Paracoccidioïdomycose : Amérique latine.
Dermohypodermites nodulaires aiguës – Pénicilliose T.
– Érythème noueux R. – Phaeohyphomycose T mais cosmopolite.
– Streptocoque.
Ulcérations de localisation génitale ou périanale
– Yersiniose : Yersinia enterolitica et Y. pseudotuberculosis.
(cf Lésions muqueuses)
– Tularémie (Francisella tularensis) IN.
– Maladie de Nicolas et Favre (Chlamydia trachomatis).
– Maladie « des griffes du chat » IN, ornithose, psittacose, syndrome de
Purpura
Fiessinger-Leroy-Reiter... – Purpura « en gants et en chaussettes » : Parvovirus B 19, EBV, virus de la
rougeole.
– Primo-infection tuberculeuse.
– Purpura fulminans : cf nécroses cutanées [1, 7] .
Dermohypodermites aiguës : cf érysipèles – Purpura rhumatoïde : streptocoque ? (R ?).
et cellulites infectieuses (érythèmes) – FH (tableau I).
Dermohypodermites subaiguës nodulaires
– Tuberculose nodulaire dermohypodermique : érythème induré de Bazin. Vascularites
– Érythème noueux lépreux. – Streptocoque (endocardites).
– Périartérite noueuse (hépatite B, hépatite C). – Staphylocoque.

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Maladies infectieuses MANIFESTATIONS CUTANÉOMUQUEUSES DES MALADIES INFECTIEUSES 8-003-A-10

– BK (bacille de Koch). Œdème

– Rickettsioses.
– Bartonelloses. Face
– HBV. – Trichinose T.
– VHC (cryoglobulinémie, PAN [périartérite noueuse] cutanée). – Trypanosomiase T.
– VIH. – Cellulite infectieuse.
– Parvovirus B19. Membres
– Onchocercose : « gros bras camerounais » T.
Kératodermies palmoplantaires – Loase : œdème de Calabar T.
– Tréponémiques (syphilis, pian, bejel, pinta). – Filariose lymphatique T.
– « Clous cornés » blennorragiques : N. gonorrhœæ. – Cellulite infectieuse (cf Érythèmes).
– Syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter secondaire à une infection digestive – Maladie de Kawasaki (mains).
(shigelles, salmonelles, Campylobacter, Yersinia), génitale (C. trachomatis,
Ureaplasma urealyticum) ou autres R. Pénis
– Dermatophyties palmoplantaires : T. rubrum, T. interdigitale, E. floccosum, – Herpès génital.
T. mentagrophytes. – Cellulite bactérienne.

Dyschromie Alopécies
Achromie Alopécies diffuses aiguës
– Leucomélanodermie de la syphilis secondaire (« collier de Vénus »). – Effluvium télogène secondaire à une infection aiguë R.
– Pityriasis versicolor. – Érysipèle du cuir chevelu : alopécie précoce locale et tardive diffuse.
– Épidermomycoses. – Syphilis : alopécie diffuse ou en « clairières », atteinte possible de la barbe,
– Lèpre tuberculoïde T. des cils et des sourcils « signe de l’omnibus ».
– Mal del Pinto (pinta, caraté) (Treponema carateum) T.
Alopécies diffuses progressives
– Pian T.
– Kala-azar T. Infections subaiguës ou chroniques (tuberculose).
– Onchocercose T.
Alopécies circonscrites non cicatricielles
Hyperpigmentations Teignes tondantes :
– Mélanodermie des vagabonds (phtiriase, gale chronique). – teignes microsporiques à grandes plaques : M. audouini, M. langeroni,
– Séquelles d’érythrodermie. M. canis, M. versicolor, M. gypseum, M. cookei ;
– Épidermomycose pigmentogène (tinea nigra) T (Cladosporium mansonii). – teignes trichophytiques à petites plaques : T. violaceum, T. tonsurans,
– Syphilides. T. soudanense.
– Lupus tuberculeux. Alopécie cicatricielle
– « Taches bleues » (Phtirius inguinalis). – Favus : T. schönleinii, T. quinckeanum, M. gypseum.
– États pyococciques : folliculite décalvante de Quinquaud, dermatose
Atrophies érosive pustuleuse du scalp, cellulite disséquante du scalp.
– Cicatrices et atrophies cicatricielles :
– cicatrice postinfectieuse ; Chute de la queue des sourcils et des cils
– syphilides et tuberculides atrophiantes ; Lèpre lépromateuse T.
– morphée lépreuse.
– Acrodermatite chronique atrophiante (maladie de Pick-Herxheimer) Atteinte des ongles
Borrelia burgdorferi.
Altération de la forme générale de l’ongle
Prurit, prurigo, lichénification
Hippocratisme R
Prurit généralisé sans lésion cutanée primitive – Atteinte thoracique :
– Viral : VIH, VHC. – affections bronchopumonaires : bronchectasies suppurantes, abcès du
poumon, tuberculose, blastomycose, pneumonie, P. carinii (TI) ;
– Parasitaire :
– affection cardiovasculaire : maladie d’Osler (endocardite bactérienne
– gale (Sarcoptes scabiei) ; subaiguë).
– filarioses : onchocercose, loase (?) T. – Atteinte hépatique : cirrhose.
– Prothèse aortique septique.
Prurit généralisé avec lésions cutanées
– Formes chirurgicales : infections.
– Prurigos :
– gale, phtiriase ; Koïlonychie
– VIH.
Onychomychoses et syphilis.
– piqûres d’insectes, prurigo strophulus.
– Urticaire (cf supra). Hypercourbure transversale de l’ongle
– Dermatoses spongiformes :
Ostéoarthrite.
– dermatophyties ;
– PRG. Altération de la surface de l’ongle
– Éruption vésiculobulleuse ou autre : varicelle.
Lignes transversales
Prurit localisé – Fièvre élevée.
– Prurit du cuir chevelu : phtiriase. – Rougeole.
– Prurit avec papules serpigineuses (cf supra : Papules œdémateuses). – Syphilis.

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8-003-A-10 MANIFESTATIONS CUTANÉOMUQUEUSES DES MALADIES INFECTIEUSES Maladies infectieuses

Érosions ponctuées Autres dyschromies

– Pytiriasis rosé de Gibert. – Jaune : sida, onychomycoses à dermatophytes.
– Syphilis secondaire. – Verte : P. aeruginosa, Aspergillus, leptospirose ictérohémorragique.
– Syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter. Ongle douloureux
– Paronychie aiguë et chronique.
Altération de l’ongle et des tissus périunguéaux – Abcès sous-cutané ou sous-unguéal (panaris).
– Tuberculose verruqueuse.
Onycholyse
– Ostéite, ostéomyélite.
– Fongiques.
– Herpès simplex.
– Virales (verrues, herpès, zona).
– Verrue sous-unguéale.
– Bactériennes (Pseudomonas, Proteus mirabilis, Corynebactéries, syphilis
secondaire, lèpre). – Maladie de Bowen.
– Infection secondaire.
Onychomadèse et chute de l’ongle
– Cause locale : inflammation (paronychie...). Étiologies infectieuses à évoquer
– Cause systémique : syndrome de Kawasaki, pyrexie élevée, syphilis. devant des lésions muqueuses
Hypertrophie de l’ongle et hyperkératose sous-unguéale Atteinte de la muqueuse buccale
– Onychogryphoses : onychomycose, syphilis, variole. Érosions et ulcérations buccales
– Hyperplasies unguéales (souvent associée à une onycholyse) : syndrome
de Reiter, onychomycose, gale croûteuse généralisée. Infections non spécifiques
– Hyperkératoses sous-unguéales : onychomycose distolatérale, gale – Gingivites et stomatites ulcéreuses.
croûteuse généralisée, syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter. – Gingivites et stomatites nécrotiques.
– Noma.
Hémorragies filiformes
– Arthrite (RAA). Virales
– Endocardite bactérienne subaiguë. – Herpès (primo-infection ou herpès récurrent).
– Onychomycoses – Varicelle et zona.
– Pneumopathies. – Virus coxsackie (maladie mains-pieds-bouche coxsackie, herpangine).
– Septicémie. – CMV
– Trichinose. – VIH.
– Toxocarose. – Maladie de Kaposi ulcérée (HHV8) TI.
Bactériennes
Altération des tissus périunguéaux – Syphilis et bejel.
Paronychies – Tuberculose.
– Aiguë : virale, bactérienne, fongique, parasitaire (tungose). – Pyodermite chancriforme.
– Chronique : mycotique, mycobactérienne, syphilitique, syndrome de – Gingivite streptococcique aiguë.
Fiessinger-Leroy-Reiter. – Gonococcie.
– Diphtérie.
Tumeurs et tuméfactions de l’appareil unguéal – Typhoïde.
– Verrues sous-unguéales et périunguéales. – Donovanose T.
– Maladie de Bowen, carcinome épidermoïde. – Tularémie IN.
– Maladie de Kaposi TI. – Lèpre.
– Syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter.
Pustules
– Herpès simplex (primo-infection et récidives). Mycosiques T ou TI
– Syndrome mains-pieds-bouche. – Paracoccidioïdose.
– Infection sous-unguéale du nouveau-né à Veillonella. – Sporotrichose.
– Impétigo. – Cryptococcose.
– Paronychie aiguë. – Mucormycose.
– Dactylite bulleuse distale : streptocoque β-hémolytique. – Histoplasmose classique.
– Maladie de Fiessinger-Leroy-Reiter. – Histoplasmose à grandes formes.
– Gonorrhée. – Coccidioïdomycose.
Parasitaires
Modification de la couleur de l’ongle
Leishmanioses T.
Leuchonychie (« ongles blancs ») Perlèche : intertrigo du pli commissural des lèvres
– Onychomycose distolatérale, sous-unguéale proximale et leuco- – Mycosique : C. albicans.
nychomycose superficielle. – Bactérienne : streptocoques, staphylocoques, entérocoques, syphilis.
– Lèpre T. – Mixte : bactérienne et mycosique.
– Érythème polymorphe.
– Maladies infectieuses et fébriles Chéilite : état inflammatoire de la demi-muqueuse des lèvres
Staphylocoque et streptocoque.
Mélanonychie (ongles brun/noir) Verrues, papillome, condylome acuminé, hyperplasie épithéliale
– Onychomycoses à saprophytes. et focale (maladie de Heck) : PVH
– Mélanonychie longitudinale :
– syphilis secondaire ; Leucoplasies (PVH), Carcinome malpighien (PVH) ?
– maladie de Bowen ; Kératoses
– infection bactérienne ; – Candidoses chroniques.
– infection fongique. – Kératoses syphilitiques.

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Stomatites Ulcérations avec ou sans adénopathies

Lésions localisées ou diffuses d’apparition aiguë de la muqueuse buccale. – Syphilis primaire.
– Chancre mou (H. ducreyi).
Stomatites vésiculeuses – Donovanose.
– Herpès : primo-infection et infection réccurente. – Lymphogranulome vénérien.
– Varicelle. – Herpès génital.
– Zona.
– Syndrome pieds-mains-bouche. Nodules et tumeurs avec ou sans ulcérations
– Primo-infection VIH. – Infection à PVH : condylome acuminé, tumeur de Buschke-Lowenstein,
néoplasie intraépithéliale.
Stomatite bulleuse – Lymphogranulome vénérien T.
– Érythème polymorphe. – Mycose profonde.
– Variole. – Ulcération herpétique chronique TI.
– Maladie de Kaposi TI.
Stomatite pustuleuse
– Impétigo des muqueuses : streptocoque et staphylocoque. Masses de la région anogénitale avec ou sans abcès, fistule
– Vaccine. ou formation granulomateuse
– Variole : poxvirus. • Maladies sexuellement transmissibles (MST)
– Lymphogranulome vénérien.
Aphtose – Donovanose T.
VIH. • Autres
Muguet : C. albicans et parfois non albicans TI. – Infections staphylococciques : furoncles.
– Lymphadénites.
Stomatite érythématoérosive : C. albicans. – Tuberculose orificielle.
Leucoplasie orale chevelue (EBV) TI – Amibiase cutanée T.
Complications locales – Actinomycose.
ou de voisinage – Filariose lymphatique (éléphantiasis scrotal) T.
– Abcès.
Prurit anal
– Cellulites circonscrites aiguës.
– Bactérien : staphylocoque doré, Streptocoque β-hémolytique du groupe A
– Cellulites chroniques. (anite streptococcique).
– Fistules cutanées d’origine dentaire. – Mycose : C. albicans.
– Actinomycose : A. bovis, Nocardia asteroides, Actinobacterium israeli. – Parasites : gale, oxyures.
Inflammations aiguës de l’oropharynx Lésions muqueuses génitales chez l’homme
Angines érythémateuses ou érythématopultacées Balanoposthite : inflammation du gland et du prépuce
– Bactéries : – C. albicans.
– streptocoque β-hémolytique du groupe A ; – Gardnerella vaginalis.
– Haemophilus influenzae ; – Trichomonas vaginalis.
– staphylocoque ; – Syphilis.
– méningocoque et pneumocoque. – Balanite circinée du syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter.
– Virus :
Papules et plaques génitales
– Adénovirus ;
– Verrues génitales : M. contagiosum et condylomes.
– grippe ;
– Syphilis.
– MNI.
– Nodules scabieux (en général multiples).
Angines pseudomembraneuses – Syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter avec balanite circinée R.
– MNI. – Papulose bowénoïde et néoplasie intraépithéliale (PVH).
– Diphtérie. Urétrites chez l’homme
Angines ulcéronécrotiques unilatérales – Neisseria gonorrhœæ.
– Angine de Vincent. – C. trachomatis.
– MNI. – Ureaplasma urealyticum.
– Chancre syphilitique. – M. genitalium.
– T. vaginalis.
Angines vésiculeuses
Lésions de la muqueuse génitale chez la femme
Herpangine
Vulvovaginites
Suppurations intra- et péripharyngées – T. vaginalis.
– Phlegmon périamygdalien. – C. albicans.
– Abcès rétropharyngé. – Vaginose bactérienne : G. vaginalis.
Amygdalites chroniques – M. hominis.
– Virus Herpès simplex.
Atteinte des muqueuses génitales – N. gonorrhœæ.
– C. trachomatis.
Lésions muqueuses génitales chez l’homme et la femme
Papules et plaques génitales
Vésicules ou bulles – Verrues génitales : M. contagiosum et condylomes.
– Érythème polymorphe R (Herpès simplex ou mycoplasme). – Syphilis.
– Herpès génital. – Papulose bowénoïde et néoplasie intraépithéliale (PVH).

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8-003-A-10 MANIFESTATIONS CUTANÉOMUQUEUSES DES MALADIES INFECTIEUSES Maladies infectieuses

Manifestations cutanées et muqueuses Bactéries

des agents infectieux
Infections dues à des bactéries à Gram positif
(tableaux I à VI).
Streptocoques
Tableau I. – Principales fièvres hémorragiques [15].
Impétigo, ecthyma, pyodermites végétantes, cellulite infectieuse aiguë,
Virus lymphangite aiguë, fasciite nécrosante, scarlatine, syndrome de choc toxique,
Parasites Bactéries
Arbovirus Autres virus
purpura fulminans, manifestations de l’endocardite bactérienne subaiguë
(pétéchies, hémorragies sous-unguéales en « flammèches », nodosités
Paludisme Septicémie F jaune F de Lassa d’Osler, macules érythémateuses palmoplantaires de Janeway), érythème
Leishmaniose Peste Dengue M de Marburg
Borréliose F de la Vallée du Rift M d’Ebola
noueux, érythème polymorphe, manifestation du RAA (érythème marginé,
Leptospirose FH Crimée-Congo FH d’Argentine nodosités de Meynet), anite streptococcique.
Typhoïde Chikungunya FH de Bolivie
Bartonellose FH d’Omsk Rougeole grave Staphylocoques
Typhus exanthé- Maladie de la forêt de FH avec syn-
matique Kyasanur drome rénal
Impétigo, ecthyma, pyodermites végétantes, granulome pyogénique,
F : fièvre; FH : fièvre hémorragique; M : maladie.
botriomycose, impétigo staphylococcique du nouveau-né, cellulite
infectieuse dont la staphylococcie maligne de la face, épidermolyse
Tableau II. – Infections bactériennes systémiques d’expression cutanée [14]. staphylococcique aiguë, syndrome de choc toxique, folliculite (dont sycosis),
Infections tropicales Infections cosmopolites furoncle, anthrax, furonculose, périonyxis, panaris, hidrosadénite, lésions au
cours d’une bactériémie ou d’une septicémie à staphylocoque (pustules, abcès
Fièvre typhoïde RAA sous-cutanés, purpura purulent, nodules sous-cutanés).
Bartonellose : fièvre d’Oroya Scarlatine
Peste septicémique Maladie de Lyme
Mélioïdose Rickettsioses Clostridium perfringens
Fièvre Q
Angiomatose bacillaire Cellulite, gangrène gazeuse, folliculite.
Brucellose
Leptospirose
Haverhilliose Nocardia
Sodoku
Infections à méningocoques et à gonocoques Abcès cutané, ulcères, cellulites, lymphangite nodulaire, mycétome.
Choc toxique staphylococcique
Choc toxique streptococcique
Épidermolyse staphylococcique aiguë Actinomyces israelii
RAA : rhumatisme articulaire aigu.
Actinomycose cervicofaciale.
Tableau III. – Affections secondaires à une inoculation cutanée après morsure, griffure ou contact animal ou avec des produits animaux [15, 17].

Maladie Germe Réservoirs Symptomatologie Atteinte cutanée à distance

locorégionale
Charbon Bacillus anthracis Moutons Escarre noirâtre
Érysipéloïde Erysipelothrix rhusopathiae Porcins, poissons coquillages, volailles Placard rouge violacé, adénite
Maladie des « griffes du chat » Bartonella henselae Chat Nodule, adénopathie
Catpox Cowpox-catpox Chat Papulovésicule, adénopathie
Pasteurellose Pasteurella multocida Chat et chien Cellulite infectieuse, adénite...
Brucellose Brucella melitensis Bovins, porcins, caprins Abcès Exanthème
Sodoku Spirillum minus Rat Cellulite infectieuse, adénite Exanthème
Haverhilliose Streptobacillus moniliformis Rat Exanthème
Leptospirose Leptospira sp Rats, eaux contaminées Exanthème
Morve Pseudomonas mallei Cheval Nodule, cellulite, nécrose
Nodule d’Orf Pox virus Ovins, caprins Nodule(s), lymphangite, adénite
Nodule du « trayeur » Paravaccinia Bovins Nodules

Tableau IV. – Manifestations cutanées des infections bactériennes systémiques (mycobactéries et maladies sexuellement transmissibles exclues) [15].
Maladie Manifestations cutanées Bactéries responsables
Rhumatisme articulaire aigu Nodosités de Meynet, érythème marginé Streptocoques du groupe A
Endocardite lente ou subaiguë Purpura pétéchial, nodosité d’Osler, placards palmoplantaires Streptocoques
de Janeway, hémorragies sous-unguéales en « flammèches »
Endocardite aiguë Embolie septique périphérique : pustules, abcès, purpura pustuleux Staphylococcus, aureus, bacilles à Gram négatif
Scarlatine Exanthème diffus micropapuleux, glossite caractéristique Streptocoque du groupe A
Épidermolyse staphylococcique aiguë Épidermolyse Staphylococcus aureus produisant une exfoliatine
Méningococcémie chronique Macules, papules, nodules aseptiques et hémorragies, purpura Méningocoques
Fièvre typhoïde* Taches rosées lenticulaires, angine de Duguet, purpura Salmonella typhi
Bartonellose* Verruga peruana : forme miliaire, nodulaire Bartonella bacilliformis
Peste* Bubon Yersinia pestis
Brucellose Exanthème papulonodulaire Brucella melitensis, B. abortus suis, B. abortus bovis
Haverhilliose+ Exanthème maculopapuleux Streptobacillus moniliformis
Sodoku+ Escarre d’inoculation, exanthème maculopapuleux Spirillum minus
Mélioïdose* Formes aiguës et chroniques Pseudomonas pseudomallei
Maladie de Lyme Érythème chronique migrant, lymphocytome cutané bénin, Borrelia burgdorferi
acrodermatite chronique atrophiante
Leptospirose Exanthème orangé Leptospira sp.
Rickettsiose Exanthème fébrile +/- tache noire Rickettsia sp.
Angiomatose bacillaire Papulonodule angiomateux Bartonella henselae, B. quintana
Érythème polymorphe Exanthème Mycoplasma pneumoniae, herpès simplex
parvovirus B 19
Purpura fulminans Purpura extensif souvent nécrotique Méningocoques+++, pneumocoques, Haemophilus influenzae, strep-
tocoques ?
Purpura vasculaire Purpura infiltré souvent pustuleux Méningocoques, gonocoques, rickettsies, salmonelles
Syndrome de choc toxique Exanthème S. aureus produisant la toxine TSST-1 ; streptocoques produisant
des toxines érythrogènes, pseudomonas aeruginosa
Érythème noueux Hypodermite nodulaire Streptocoques ; Yersinia enterolitica
*répartition géographique limitée
+ Maladies d’inoculation (cf tableau III).

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Maladies infectieuses MANIFESTATIONS CUTANÉOMUQUEUSES DES MALADIES INFECTIEUSES 8-003-A-10

Tableau V. – Manifestations cutanées infectieuses chez l’immunodéprimé.

Agent infectieux Signes cliniques

Bactéries
Staphylocoque doré, streptocoque du groupe A, Cellulites infectieuses, folliculites, furoncles, surinfections de plaies
Pseudomonas aeruginosa
Bacilles à Gram négatif, anaérobies
Pseudomonas aeruginosa Ecthyma gangreneux*
Mycobactéries Papules verruqueuses hyperkératosiques, abcès sous-cutanés, ulcérations, nodules sous-
M marinum, M chelonei, M kansasii, M szulgai, M fortuitum, M haemophilum, M avium intra- cutanés, vésiculopustules
cellulare, M ulcerans, M africanum
Nocardiose Abcès cutanés, cellulite avec nodules et pustules, lésions suppuratives chroniques
Bartonella henselae, quintana Angiomatose bacillaire
Virus
Herpès simplex virus Herpès
Virus varicelle zona Zona, varicelle
Human herpes virus 8 Maladie de Kaposi
EBV Leucoplasie orale chevelue
Papillomavirus humain 5 et 17 Épidermodysplasie verruciforme
CMV Éruptions cutanées, macules, papules, ulcérations, pétéchies. Ulcérations de la langue, de
la muqueuse buccale et du pharynx
HTLV Dermite des Jamaïcains, LLAT
Poxvirus Molluscum contagiosum
Parasite
Sarcoptes scabei Gale croûteuse généralisée
Demodex folliculorum Folliculites
Pneumocystis carinii Nodules, cellulites infectieuses
Mycoses
Candidose (le plus fréquent) Macules érythémateuses purpuriques et pustuleuses, nodules, papulopustules, nodules ul-
cérés, cellulites
Aspergillose (2eplus fréquent) Plaque indurée, cellulite. Éruption maculopapuleuse, lésions granulomateuses, pustules,
A fumigatus, A flavus, A terreus, A nidulans ulcérations croûteuse
Aspergillose cutanée primaire au site d’injection : bulles hémorragiques, nodules nécroti-
ques, cellulites
Cryptococcose : Cryptococcus neoformans Papules ombiliquées, pustules, plaques, vésicules, œdème sous-cutané, ulcère, abcès, lé-
sions verruqueuses, ecchymoses, cellulites infectieuses
Mucormycose Macules érythémateuses devenant secondairement vésiculeuses, puis nécrotiques
Histoplasmose : Histoplasma capsulatum Ulcérations persistantes, papules ombiliquées, pustules, purpura, cellulite, nodules sous-
cutanés, végétations
Coccidioïdomycose Papules, papulopustules, granulomes verruqueux, nodules sous-cutanés, abcès, ulcération
Blastomycose Multiples nodules sous-cutanés évoluant vers l’ulcération
Chromomycose Papules ombiliquées
Dermatophytes
T. rubrum Plaques érythématosquameuses, folliculite, nodules violacés
LLAT : leucémie/lymphome T de l’adulte. HTLV : human T-lymphotropic virus ; CMV : cytomégalovirus ; EBV : virus Epstein-Barr.

Tableau VI. – Stomatites au cours des fièvres éruptives et des maladies Neisseria gonorrhœæ
infectieuses. – Urétrite, proctite, pharyngite, vulvovaginites.
Maladie Atteinte de la muqueuse buccale – Gonococcémie : lésions érythématovésiculeuses ou pustuleuses, bulles
Scarlatine Langue blanche puis framboisée
hémorragiques.
Rougeole Signe de Köplick : très petits points blanc
grisâtre ou bleuâtre à la face interne des Pseudomonas
joues
Rubéole Signe de Köplick parfois, énanthème – P. aeruginosa :
Oreillons Stomatite érythémateuse ou érythémato- – infections localisées et lésions surinfectées : paronychie avec ongles
pultacée
- Fièvre typhoïde Ulcérations bleus ou verts, intertrigo interorteils, otite externe (chondrite,
- Brucellose périchondrite, otite externe maligne), folliculite, ecthyma gangréneux ;
- VIH Aphtose, stomatite vésiculeuse
- Syndrome main-pieds-bouche Stomatite vésiculeuse – septicémie : vésicules et bulles, ecthyma gangréneux, cellulite
- Varicelle Stomatite vésiculeuse infectieuse, macules ou papulonodules.
- Variole Stomatite érosive
- Glossite herpétique Stomatite vésiculeuse
– P. putrefasciens : cellulite infectieuse.
VIH : virus de l’immunodéficience humaine. – P. mallei : morve :
– morve aiguë : nodules ulcérés ;
Corynebactéries
– morve chronique : nodules ulcérés et fistulisés ;
– C. diphteriae : diphtérie cutanée.
– morve septicémique : abcès nécrotiques, gangrène, exanthème, lésions
– C. minutissimum : erythrasma.
papuleuses, bulleuses ou pustuleuses.
– Corynebactéries du groupe JK : cellulites, purpura, abcès, nécrose.
– P. pseudomallei : mélioïdose :
– P. acnes : acné, folliculite, SAPHO (?), septicémie.
– aiguë : ulcération, cellulite, pustules, ecthyma gangréneux ;
Bacillus cereus – abcès sous-cutanés, fistules.
Fasciite nécrosante ou bulles nécrotiques
Haemophilus
Bacillus anthracis – H. influenzae : cellulite infectieuse.
Charbon. – H. ducreyi : chancre mou.

Erysipelothrix rusiopathiae Pasteurella multocida

Érysipéloïde.
Pasteurellose : ulcération, fistulisation, cellulite, lymphangite, nécrose, abcès.
Infections dues à des bactéries à Gram négatif
Francisella tularensis
Neisseria meningitidis – Tularémie : complexe ulcéroganglionnaire.
– Méningococcie aiguë et méningite : exanthème transitoire, purpura – Exanthème, érythème noueux, érythème polymorphe : rarement associés.
fulminans.
– Méningococcémie chronique : macules et papules rosées, nodules, purpura Bacteroïdes species
pétéchial + /- vésiculopustules, lésions hémorragiques, nodules
hémorragiques. Gangrène gazeuse.

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Klebsiella
– Klebsiella rhinoscleromatis : rhinosclérome : nodules parfois ulcérés,
lésions des muqueuses nasales et pharyngées.
– Calymmatobacterium granulomatosis : donovanose.
Autres bactéries à Gram négatif
Escherichia coli, Proteus sp., Klebsiella sp., Enterobacter sp., Serratia
marcescens, Vibrio vulnificus : cellulites infectieuses, hypodermite
nécrosante.
Salmonelloses : Salmonella (S) typhi, ou S. paratyphi A, B ou C
Fièvre typhoïde : taches rosées lenticulaires, angine de Duguet, effluvium
télogène, onychodystrophie avec lignes de Beau.
Bartonella bacilliformis
Verruga peruana : formes miliaire, nodulaire, mulaire.
Brucella melitensis, B. abortus bovis, B. abortus suis
Brucellose : exanthème (érythème, papules, urticaire, vésicules, prurit,
desquamation), rarement abcès sous-cutané, fistulisation.
Streptobacillus moniliformis
Haverhilliose : exanthème maculopapuleux.
Spirillum minus
Sodoku : papulovésicule d’inoculation, exanthème maculopapuleux.
Yersinia pestis
Peste : bubon.
Spirochètes
Tréponèmes
• Treponema pallidum : syphilis
– Primaire : chancre syphilitique.
– Secondaire :
– première floraison : roséole syphilitique, leucomélanodermie
séquellaire, lésions muqueuses (plaques fauchées de la langue,
pseudoperlèche, érosions génitales), alopécie en « clairière » ;
– deuxième floraison : syphilides papuleuses, papules rouges cuivrées
avec collerette de Biett, plus rarement lésions psoriasiforme, séborrhéique,
acnéiformes, pustuleuses, érosives, ulcérées, végétantes.
– Tertiaire : tubercules et gommes.
• Treponema pertenue : pian
– Pian précoce : ulcération, éruption de lésions papillomateuses suintantes
(pianomes) ou de papules sèches (pianides), hyperkératose palmoplantaire,
rares plaques muqueuses.
– Pian tardif : gommes, ulcérations, ulcération mutilante médiofaciale,
« gangosa », nodosités juxta-articulaires, dyschromies pintoïdes.
• Treponema endemicum : bejel
Perlèche, plaques muqueuses buccales et périanogénitales ; syphilides
papuleuses ; bejel tardif : gomme ulcérée, gangosa, nodules juxta-articulaires.
• Treponema carateum : carate (pinta)
– Précoce : plaque érythématosquameuse parfois dyschromique, éruption de
pintides analogues à la lésion initiale.
– Tardif : carate ; plages dyschromiques, hyperkératose palmoplantaire.
Leptospira interrogans
Leptospirose : exanthème orangé, ictère, purpura.
Borrelia burgdorferi
Maladie de Lyme : érythème migrant, lymphocytome cutané bénin,
acrodermatite chronique atrophiante.
Mycobactéries
Mycobacterium tuberculosis
– Tuberculose primitive : chancre tuberculeux.
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Maladies infectieuses
– Tuberculose secondaire : scrofuloderme (ulcération), tuberculose
orificielle (ulcération), tuberculose verruqueuse, gommes, abcès froids,
tuberculose miliaire (éruption cutanéomuqueuse papulonodulaire,
vésiculeuse et hémorragique), lupus tuberculeux, érythème induré de Bazin.
Bacille de Calmette-Guérin (BCG)
– Non spécifiques : urticaire, exanthème, eczéma, érythème polymorphe,
érythème noueux, chéloïde.
– Spécifiques : abcès local (bécégite), adénite axillaire satellite, lupus
tuberculeux, tuberculose verruqueuse, gomme tuberculeuse ; scrofuloderme
axillaire, érythème induré de Bazin (?), lichen scrofulosorum.
Mycobactéries atypiques
– M. balnei, M. marinum : granulome des piscines.
– M. ulcerans : ulcère du Buruli.
– M. kansasii : lésions polymorphes.
– M. fortuitum : abcès.
– M. chelonei : abcès sporotrichoïdes.
– M. avium intracellulare : fasciites, miliaire.
– M. szulgai : fasciites, fistules.
Mycobacterium leprae : lèpre
– Tuberculoïde polaire : plaques hypopigmentées, anesthésiques.
– Borderline tuberculoïde : plaques hypo- ou anesthésiques.
– Borderline : lésions annulaires polymorphes.
– Borderline lépromateuse : plaques annulaires infiltrées ou nodules.
– Lépromateuse polaire : infiltration diffuse ou nodulaire (lépromes),
disséminée, symétrique ; macules lépreuses diffuses, faciès léonin, chute de
la queue des sourcils.
– Séquelles : traumatismes, brûlures, maux perforants, infection secondaire.
Rarement amylose, effondrement du nez.
– États réactionnels : réactions de réversion, érythème noueux lépreux.
Divers
Mycoplasme
– M. pneumoniae : exanthème maculopapuleux, érythème polymorphe,
syndrome de Lyell (?).
– M. hominis : cervicite, vulvovaginite.
– U. urealyticum : urétrite, syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter.
– U. genitalium : urétrite.
Chlamydioses
– C. trachomatis sérotype D, K ; chez l’homme : urétrite, anite, syndrome de
Fiessinger-Leroy-Reiter ; chez la femme : cervicite, vulvovaginite.
– C. trachomatis sérotype L : maladie de Nicolas et Favre.
Gardnerella vaginalis
Vaginose bactérienne.
Rickettsies
– Rickettsia (R) conori : fièvre boutonneuse méditerranéenne : tache noire,
exanthème maculopapuleux.
– R. prowaseki : typhus exanthématique : exanthème maculopapuleux
purpurique.
– R. typhi : typhus murin : exanthème maculeux.
– R. rickettsii : fièvre pourprée des montagnes Rocheuses : exanthème
maculopapuleux purpurique.
– R. akari : fièvre vésiculeuse : tache noire, exanthème vésiculeux.
– R. tsutsugamuchi : typhus des broussailles : tache(s) noire(s), exanthème
maculeux.
– R. africae : fièvre africaine à tique : tache noire, lymphangite.
Bartonelloses
– Bartonella quintana :
– fièvre des « tranchées » : exanthème maculeux ;
– angiomatose bacillaire : papulonodule angiomateux.
– B. bacilliformis :
– fièvre de la Oraya : purpura ;
– verruga peruana : nodule.
Maladies infectieuses MANIFESTATIONS CUTANÉOMUQUEUSES DES MALADIES INFECTIEUSES 8-003-A-10

– B. henselae : Human Herpes Virus 6

– maladie « des griffes du chat » ; Exanthème subit.
– angiomatose bacillaire.
Human Herpes Virus 7
Ehrlichioses
Exanthème subit, pityriasis rosé de Gibert ?
Ehrlichia canis : ehrlichiose, exanthème maculopapuleux ou pétéchial,
érythème diffus. Human Herpes Virus 8
Coxiella burnetti Maladie de Kaposi.
Fièvre Q : exanthème. Papovaviridae
Papillomavirus humain (plus de 60 types) : verrues, épidermodysplasie
Virus verruciforme, condylomes acuminés, hyperplasie épithéliale et focale
(maladie de Heck), papillomatose laryngée.
Poxviridae Oncogénicité : papulose bowénoïde, néoplasie intraépithéliale vulvaire ou du
pénis, tumeur de Buschke-Löwenstein, carcinome épidermoïde.
Variole
Éruption vésiculopustuleuse, énanthème, cicatrices indélébiles. Adenoviridae
Adénovirus (plus de 40 types) : exanthèmes, syndrome de Gianotti-Crosti.
Vaccine
Vaccine localisée (vésiculopustule), vaccine généralisée (eczéma Hepadnaviridae
vaccinatum), vaccine nécrosante (vaccinia necrosum).
Virus de l’hépatite B (VHB)
Catpox, cowpox – Phase préictérique : urticaire, purpura pétéchial, exanthème
Nodule. maculopapuleux, syndrome de Gianotti-Crosti, érythème noueux.
– Phase d’hépatite chronique active : périartérite noueuse, purpura
Monkeypoxvirus rhumatoïde, syndrome de Raynaud, cryoglobulinémie mixte.
Monkeypox : lésions proches de celles de la variole. Parvoviridae
Nodule d’orf Parvovirus B19
Macule, puis papule et nodule. Mégalérythème épidémique (exanthème maculopapuleux du visage, macules
Complications : érythème polymorphe, surinfection bactérienne. rose pâle circinées en « guirlande » des membres), purpura vasculaire,
éruption vésiculopustuleuse, purpura en « gants et en chaussettes ».
Nodule du « trayeur »
Paramyxoviridae
Macule, puis papule et nodule.
Complications : érythème polymorphe, surinfection bactérienne. Virus ourlien
Molluscum contagiosum Oreillons : turgescence de l’orifice du canal de Sténon, parfois pharyngite
érythémateuse.
Papules perlées ombiliquées
Virus morbilleux
Tanapox – Rougeole : signe de Köplick, exanthème maculopapuleux, desquamation.
Papule, puis nodule et ulcération. – Purpura « en gants et en chaussettes ».

Herpes viridae Rhabdoviridae

Herpès simplex virus (HSV) Vésiculovirus
Vésicules, érosions postvésiculeuses. Stomatite vésiculeuse.
– Primo-infection herpétique cutanéomuqueuse : gingivostomatite
herpétique aiguë (HSV1), primo-infection génitale (HSV2) : vulvovaginite ; Picornaviridae (entérovirus)
autres : cutanée pure, kératoconjonctivite aiguë, lésions étendues nécrotiques
chez l’immunodéprimé, pustulose varioliforme de Kaposi-Juliusberg chez Coxsackie A
l’atopique.
Herpangine.
– Herpès récurrent : herpès labial, herpès nasal ou narinaire, stomatite
herpétique, kératite herpétique, herpès génital récidivant. Coxsackie A 16.
Virus varicelle-zona (VZV) Syndrome mains-pieds-bouche.
– Varicelle : éruption vésiculeuse cutanéomuqueuse ; complication :
surinfection bactérienne. Echovirus
– Zona : placard érythématovésiculeux unilatéral, bulles ; chez Syndrome de Gianotti-Crosti, exanthèmes, syndrome mains-pieds-bouche,
l’immunodéprimé : zona hémorragique, nécrotique ou généralisé. pustuloses.
Virus Epstein-Barr Entérovirus 68 à 72
– Primo-infection à EBV : exanthème, syndrome de Gianotti-Crosti,
manifestations cutanées liées au froid, œdème palpébral bilatéral, atteinte Conjonctivite, pustulose exanthématique.
muqueuse (angine, pétéchies du voile, gingivite), panniculite ? Purpura « en
gants et en chaussettes ». Virus de l’hépatite A
– Infection postprimaire (chez l’immunodéprimé) : exanthèmes, leucoplasie Urticaire, exanthème maculopapuleux, syndrome de Gianotti-Crosti.
orale chevelue.
Flaviviridae
Cytomégalovirus
Virus amaril
Érythème morbilliforme, ulcérations cutanées et/ou muqueuses, périartérite
noueuse (?) ou autre type de vascularite, lésions kératosiques. Fièvre jaune : syndrome hémorragique.

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8-003-A-10 MANIFESTATIONS CUTANÉOMUQUEUSES DES MALADIES INFECTIEUSES Maladies infectieuses

Virus de la dengue – Carcinomes épidermoïdes.

Dengue : syndrome hémorragique, syndrome algoéruptif. • Infections
– Infections bactériennes : streptococcies, staphylococcies, syphilis,
Virus de l’hépatite C angiomatose bacillaire, complications du BCG, mycobactérioses.
Urticaire, érythème noueux, érythème polymorphe, syndrome de Gianotti- – Infections virales : herpès, varicelle, zona, molluscum contagiosum,
Crosti, lichen plan (?), porphyrie cutanée tardive, vascularite infections à CMV, infections à PVH, leucoplasie orale chevelue, vaccine
(cryoglobulinémie, PAN cutanée), prurit, prurigo, syndrome des « doigts généralisée nécrotique ; primo-infection à VIH (exanthème, atteinte
rouges ». muqueuse).
– Infections mycosiques : candidose buccale, dermatophyties,
Togaviridae cryptococcoses, histoplasmoses, infections à P. marneffei.
Virus Chikungunya – Infections parasitaires : scabioses, folliculites à D. folliculorum,
exceptionnellement localisations cutanées de P. carinii.
Exanthème, syndrome hémorragique.
• Manifestations dermatologiques non infectieuses
Virus O’Nyong Nyong Dermatite séborrhéique, psoriasis, syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter,
pityriasis rubra pilaire, toxidermies, proliférations vasculaires non
Syndrome hémorragique. kaposiennes, éruption papuleuses prurigineuse du VIH, vascularites,
Virus de la rubéole éruptions lichénoïdes, photodermatoses, porphyrie cutanée tardive,
pseudophlébites hyperalgiques, aphtes, lymphomes cutané ou muqueux,
Rubéole. purpura thrombopénique, granulomes annulaires, hidradénite eccrine
neutrophilique, déficits vitaminiques, hyperpigmentations, lésions des
Bunyaviridae phanères, syndrome des « doigts rouges », hypertrichose ciliaire,
érythrodermies CD8+.
Virus Crimée-Congo
FH de Crimée-Congo. Parasites
Virus F phlébotomes Protozoaires
Exanthème. – Trypanosoma gambiense, T. rhodensiense : trypanosomiase africaine :
trypanome, trypanides, prurit, œdème du visage.
Virus vallée Rift – T. cruzi : trypanosomiase américaine : chagome, complexe
ophtalmoganglionnaire de Romana.
Fièvre de la vallée du Rift.
– Leishmania sp. : leishmaniose viscérale : kala-azar dermique ;
Virus hantaan leishmaniose tégumentaire : cutanée, cutanée diffuse, muqueuse.
– T. vaginalis : balanoposthite, méatite, vaginite.
FH de Corée, FH avec syndrome hépatorénal.
– Entamoeba histolytica : amibiase cutanée.
Arenaviridae – T. gondii : exanthème (rare) de la toxoplasmose aiguë bénigne.
– Babesia : B. microti, B. divergens, B. bovis. Pétéchies, hémorragies en
Virus Junin « flammèches », ecchymoses.
FH d’Argentine. – Érythème chronique migrant lié à une maladie de Lyme intercurente.

Virus Machupo Nématodes intestinaux

– E. vermicularis : oxyurose : prurit anal
FH de Bolivie.
– Ascaris lumbricoïdes : ascaridiase : manifestations allergiques (phase de
Virus Lassa migration)
– Ancylostoma duodenale, Necator americanus : ankylostomose : syndrome
FH de Lassa. de pénétration (phase de pénétration), manifestations allergiques (phase de
migration).
Filoviridae
– Strongyloïdes stercoralis : anguillulose : syndrome de pénétration (phase
Virus Marburg de pénétration) ; manifestations allergiques (phase de migration), larva
currens, anguillulose maligne (immunodéprimé).
Maladie de Marburg. – Toxocara canis : toxocarose : manifestations allergiques (syndrome de
larva migrans viscérale), hémorragies unguéales en « flammèches ».
Virus Ebola
– Gnathostoma sp. : gnathostomose : œdèmes migratoires prurigineux,
Maladie d’Ebola. cordon érythémateux serpigineux.
– Ancylostoma sp. : larva migrans cutanée ankylostomienne, folliculite
Reoviridae ankylostomienne.
Virus fièvre du Colorado Autres nématodes
Fièvre du Colorado. – Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, Brugia timori : filarioses
lymphatiques : lymphangite aiguë rétrograde, hydrocèle, adénite,
Retroviridae lymphœdème, éléphantiasis, varices lymphatiques.
– Loa-loa : loase : prurit, œdème de Calabar, reptation de la filaire adulte sous
HTLV I la peau ou dans la conjonctive, réaction de Mazzoti.
Leucémies et lymphomes à cellules T de l’adulte, dermite eczématiforme des – O. volvulus : onchocercose : prurit, prurigo, troubles de la pigmentation
Jamaïcains. (hypopigmentation, hyperpigmentation, « peau de léopard »), lichénification,
onchocercome, réaction de Mazzoti.
HTLV V – D. medinensis : dracunculose : émergence vermineuse, complications
Syndrome de Sézary ? infectieuses.
– Trichinella sp. : trichinose : œdème (palpébral, conjonctival, facial,
VIH 1 et 2 : infection par le VIH muqueux, déclive), conjonctivite, urticaire, exanthème maculopapuleux,
• Pathologie tumorale ou pseudotumorale cutanée ou muqueuse
prurit, hémorragies (sous-unguéales, conjonctivales).
– D. repens, D. tenuis, D. scapiceps, D. immitis : dirofilarioses :
– Maladie de Kaposi (HHV 8). manifestations allergiques (syndrome de larva migrans viscérale),
– Lymphomes. localisations cutanées (œdèmes migratoires prurigineux, nodules, abcès froid,
– Érythrodermie CD8. tumeurs).

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Maladies infectieuses MANIFESTATIONS CUTANÉOMUQUEUSES DES MALADIES INFECTIEUSES
– Mansonella perstans, M. ozzardi, M. streptocerca : mansonelloses :
microfilarémie asymptomatique, prurit ?
Trématodes
– Schistosoma sp. : bilharziose cutanées : dermatite cercarienne, gale
bilharzienne (phase de pénétration) ; syndrome toxémique fébrile,
manifestations allergiques (phase de migration) ; prurigo régional en
« éclaboussures », lésions tumorales périnéales (phase d’état).
– Fasciola sp. : distomatoses hépatiques : manifestations allergiques (phase
de migration), hémorragies en « flammèches ».
– Poïkilorchis congolensis : distomatose sous-cutanée, rétroauriculaire.
– Paragonimus sp. : distomatose pulmonaire (paragonimose) : localisation
sous-cutanée.
Cestodes
– Echinococcus granulosus : échinococcose (hydatidose) : manifestations
allergiques (fissuration kystique).
– Tænia solium : cysticercose sous-cutanée, cysticercose oculaire.
– Spirometra sp. : sparganose.
– T. saginata : urticaire (?).
Ectoparasites
Sarcoptes scabei
– Gale : prurit, lésions de grattage parfois surinfectées ou eczématizées,
sillons scabieux, vésicules, papules, nodules, chancre scabieux.
– Gale croûteuse généralisée : érythrodermie croûteuse avec onyxis.
Anoploures
– Pediculus humanus capitis : pédiculose du cuir chevelu : lentes et poux du
cuir chevelu, prurit, lésions de grattage, impétiginisation.
– Pediculus humanus corporis : pédiculose corporelle : prurit, lésions de
grattage, surinfections. Leucomélanodermie des vagabonds.
– Phtirius inguinalis : phtiriase : œufs et parasites adultes accrochés aux
poils pubiens, prurit, papules roses excoriées, taches ardoisées de l’abdomen,
conjonctivite, blépharite.
Tunga penetrans
Tungose : papulonodule centrée par une formation noire.
Myiases
• Myiase des plaies
Cochliomyia hominivorax, Chrysomyia, Wohlfahrtia, Sarcophaga,
Calliphora, Lucilia sericata. Colonisation d’une plaie par asticots.
• Myiase furonculoïde
Hypoderma bovis, H. lineatum, Cordylobia anthropophaga, Dermatobia
hominis : nodule inflammatoire évoluant vers la fistulisation.
• Myiase cavitaire
Lucilia, Sarcophaga, Calliphora, Wohlfahrtia magnifica, Œstrus ovis,
Rhinœstrus purpureus : pénétration des muqueuses et destructions tissulaires.
• Myiase migratoire
Gasterophilus hemorroidalis, G. veterinus, Hypoderma bovis, H. lineatum,
H. diana : papule prurigineuse qui se déplace de plusieurs centimètres par
jour, en dessinant une ligne tortueuse.
Demodex folliculorum
Rosacée (?), blépharite, folliculite (?).
Mycoses
Dermatophytes : Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum
– Dermatophytie de la peau glabre, dermatophytie inguinocrurale,
dermatophytie interdigitoplantaire, tokelau, granulome trichophytique,
maladie trichophytique (rare), mycétomes trichophytiques (exceptionnels).
– Folliculite dermatophytique.
– Cuir chevelu : favus, dermatophytie du cuir chevelu et de la barbe, kérion,
sycosis trichophytique, granulome trichophytique.
– Onychomycose.
Malassezia furfur
Pityriasis versicolor, folliculites.
8-003-A-10
Cryptococcacées
Candidose
– Superficielle : perlèche, chéilites candidosiques, stomatites candidosiques,
intertrigos candidosiques, onyxis et périonyxis candidosiques, vulvovaginite
candidosique, balanoposthite candidosique.
– Septicémies à Candida : maculopapules folliculaires, purpuriques et
parfois nodulaires. Folliculites du cuir chevelu (chez les héroïnomanes).
Trichosporonose : Trichosporon beigelii
– Superficielle : piedra blanche : nodosités blanches ou brunes sur les
cheveux ou les poils.
– Invasives : nodule abcédé isolé ou multiples papules, lésions
papulocroûteuses ou purpuriques (septicémie).
Cryptococcose : Cryptococcus neoformans
Papulonodules ombiliqués, aspect acnéiforme ou de molluscum contagiosum,
abcès sous-cutané ou ulcérations à berges papillomateuses.
Moisissures
Onychomycoses.
Maduromycètes
Eumycétomes ou mycétomes eumycosiques ou « pied de Madura » :
tuméfaction inflammatoire subaiguë ou chronique présentant des fistules et
des granules.
Dematies
Chromomycose
Papule pouvant évoluer vers une cicatrice, un placard squameux
psoriasiforme ou un nodule tumoral, lésions végétantes et verruqueuses,
éléphantiasis.
Phaeohyphomycoses
– Superficielles : piedra noire (Piedraia hortai), tinea nigra (Exophiala
werneckii, Cladosporium castellanii), onychomycoses.
– Kyste phaeohyphomycosique.
– Phaeohyphomycose disséminée.
– Phaeohyphomycose cutanée non enkystée : alternariose : lésions
nodulaires ou ressemblant à une cellulite granulomateuse ou purulente.
Champignons dimorphes
Blastomyces dermatitidis : blastomycose
Papules dermiques ou nodules sous-cutanés qui se ramollissent et s’ouvrent à
la surface pour devenir ensuite végétantes.
Coccidioides immitis : coccidioïdomycose
Gommes, ulcères, érythème noueux.
Histoplasma capsulatum : histoplasmose américaine
Atteinte cutanéomuqueuse : taches purpuriques, papules ombiliquées,
nodules, papulopustules tendant à s’ulcérer.
Histoplasma duboisii : histoplasmose africaine
Papules, papulovésicules, pustules, nodules sous-cutanés.
Paracoccidioïdes brasiliensis : paracoccidioïdomycose
Lésions des muqueuses nasales ou buccales : érosives puis ulcérations et
végétations.
Penicillium marneffei : pénicilliose
Pustules, ulcères chroniques, papules multiples, acnéiformes ou ombiliquées,
cellulites.
Sporothrix schenkii : sporotrichose
Chaînes de gommes se développant le long des voies lymphatiques,
principalement sur les membres.
Hyphomyases
Aspergillus fumigatus : aspergillose
Atteinte cutanée et/ou muqueuse : nodules inflammatoires qui peuvent
s’ulcérer, maculopapules,
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8-003-A-10 MANIFESTATIONS CUTANÉOMUQUEUSES DES MALADIES INFECTIEUSES Maladies infectieuses

Fusarium : fusariose – Conidiobolus coronatus : conidiobolomycose : atteinte des tissus

– Lésions primaires : empâtement érythémateux, douloureux qui modifie cutanéomuqueux du nez, du pharynx, des joues, des sourcils, de la lèvre
l’aspect antérieur d’une brûlure, d’un ulcère ou d’une plaie. supérieure.
– Localisations secondaires : abcès multiples. Rhinosporidium seeberi : rhinosporidiose
– Onychomycose.
Polypes mous roses à pourpre, pédonculés, papillomateux ou verruqueux.
Zygomycètes-phycomycètes : zygomycoses, phycomycoses Loboa loboi : lobomycose ou blastomycose chéloïdienne
Papule évoluant vers un nodule chéloïdien.
Mucorales : mucormycoses
Oomycètes
Mucormycose rhino-orbito-cérébrale, forme sous-cutanée, mucormycose
cutanée primaire. Pythium insidiosum : pythiose
Tuméfaction de la région orbitaire.
Entomophthorales : entomophthoromycoses
– Basidiobolus haptosporus : basidiobolomycose : tuméfactions
dermohypodermiques fermes, circonscrites, froides, indolores devenant Atlas d’iconographie des différentes maladies
chaudes et douloureuses pendant les poussées. Cicatrices scléroatrophiques. infectieuses (fig 1 à 78)

Atlas iconographique pages suivantes ➤

Références
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1
4

2 5

1 Primo-infection herpétique buccale (collection Éric Caumes).

2 Récurrence herpétique labiale (collection Éric Caumes).
3 Récurrence herpétique cutanée (collection Éric Caumes).
4 Récurrence herpétique génitale (collection Éric Caumes).
5 Primo-infection herpétique génitale (collection service de dermatologie, hôpital Pitié-Salpêtrière).
6 Syndrome de Kaposi-Juliusberg (collection service de dermatologie, hôpital Pitié-Salpêtrière).
6

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10

11

7 Érythème polymorphe postherpétique (collection service de dermatologie, hôpital

Pitié-Salpêtrière).
8 Varicelle (collection Éric Caumes).
9 Zona thoracique (collection Éric Caumes).
10 Leucoplasie orale chevelue (collection Éric Caumes).
11 Exanthème subit (collection Yves de Prost).
12 Pityriasis rosé de Gibert avec plaque initiale et exanthème secondaire (collection Éric
Caumes).
12

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13 Maladie de Kaposi (collection Éric Caumes).

14 Association d’un onyxis dermatophytique et d’une verrue vulgaire du pouce
(collection Éric Caumes).
15 Végétations vénériennes (collection Éric Caumes).
16 Molluscum contagiosum à différents stades évolutifs (collection Éric Caumes).
17 Nodules d’orf (collection service de dermatologie, hôpital Pitié-Salpêtrière).
18 Exanthème au cours d’une rubéole (collection Éric Caumes).
16 19 Exanthème au cours d’une rougeole (collection Éric Caumes).

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20

24

21

22 25

20 Mégalérythème épidémique (collection Yves de Prost). 23 Porphyrie cutanée tardive (collection Éric Caumes).
21 Syndrome de Gianotti Crosti (collection Yves de Prost). 24 Vascularite et cryoglobulinémie au cours d’une infection chronique par le virus
22 Éruption en « gants » et en « chaussettes » au cours d’une infection à parvovirus B19 de l’hépatite C (collection service de dermatologie, hôpital pitié-Salpêtrière).
(collection Selim Aractingi). 25 Nodule du bras et tumeur du flanc en rapport avec un lymphome HTLV1 (human
T-lymphotropic virus) (collection Éric Caumes).

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26

27

31

28

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26 Vaccine (collection Jean-Claude Guillaume).

27 Lésions cutanées d’impétigo à différents stades évolutifs (collection Éric Caumes).
28 Ecthyma (collection Éric Caumes).
29 Folliculite superficielle et profonde (collection Éric Caumes).
30 Furoncle (collection Éric Caumes).
31 Cellulite infectieuse de la jambe avec porte d’entrée au niveau du pied (collection
Éric Caumes).
29 32 Cellulite nécrosante du bras (collection Éric Caumes).

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34

38

35

33 Ecthyma gangréneux au cours d’une septicémie à bacille pyocyanique (collection

service de dermatologie, hôpital Pitié-Salpêtrière).
34 Épidermolyse au cours d’une staphyloccocie exfoliante (collection service de
dermatologie, hôpital Henri-Mondor).
35 Exanthème de la scarlatine (collection Pr Jean-Claude Roujeau).
36 Nodule angiomateux de l’angiomatose bacillaire (collection Éric Caumes).
37 Adénopathie sous-mentonnière au cours de la maladie des « griffes du chat »
(collection Éric Caumes).
38 Nodule du dos de la main et arthrite interphalangienne proximale au cours d’une
infection à Mycobacterium marinum (collection Éric Caumes).
39 Lupus tuberculeux (collection Éric Caumes).
39

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43

44
41

42 45

40 Abcès froid métastatique tuberculeux (collection Éric Caumes). 43 Faciès léonin au cours d’une lèpre lépromateuse (collection Éric Caumes).
41 Érythème induré de Bazin et intradermoréaction à la tuberculine phlycténulaire 44 Réaction de réversion au cours d’une lèpre borderline lépromateuse (collection Éric
(collection Éric Caumes). Caumes).
42 Plaque hypoesthésique du bras au cours d’une lèpre tuberculoïde (collection Éric 45 Érythème noueux lépreux (collection Éric Caumes).
Caumes).

page 21
8-003-A-10 MANIFESTATIONS CUTANÉOMUQUEUSES DES MALADIES INFECTIEUSES Maladies infectieuses

46

49

47

50

48 51

46 Actynomycétome de l’avant-bras (collection Éric Caumes). 49 Chancre génital au cours d’une syphilis primaire (collection service de dermatologie,
47 Tache noire d’une fièvre boutonneuse méditerranéenne (collection Éric Caumes). hôpital Pitié-Salpêtrière)
48 Erythema migrans au cours d’une maladie de Lyme en phase primaire (collection 50 Chancre génital au cours d’une syphilis primaire (collection service de dermatologie,
service de dermatologie, hôpital Pitié-Salpêtrière). hôpital Pitié-Salpêtrière).
51 Exanthème de la syphilis secondaire (collection Éric Caumes).

page 22
Maladies infectieuses MANIFESTATIONS CUTANÉOMUQUEUSES DES MALADIES INFECTIEUSES 8-003-A-10

52 55

56

53

54 57

52 Éruption plantaire au cours d’une syphilis secondaire (collection service de 55 Gangrène de Fournier (collection service de dermatologie, hôpital Pitié-Salpêtrière).
dermatologie, hôpital Pitié-Salpêtrière). 56 Pédiculose du cuir chevelu (collction Éric Caumes).
53 Adénite d’un chancre mou (collection service de dermatologie, hôpital 57 Gale croûteuse (collection service de dermatologie, hôpital Pitié-Salpêtrière).
Pitié-Salpêtrière).
54 Goutte de pus au méat urinaire au cours d’une urétrite gonococcique (collection
service de dermatologie, hôpital Pitié-Salpêtrière).

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8-003-A-10 MANIFESTATIONS CUTANÉOMUQUEUSES DES MALADIES INFECTIEUSES Maladies infectieuses

58

61

59

62

60

58 Intertrigo interdigitoplantaire (collection service de dermatologie, hôpital Pitié-Salpêtrière).

59 Leishmaniose cutanée localisée de l’Ancien Monde (collection Éric Caumes).
60 Trypanome inaugurant une trypanosimiase ouest-africaine (collection Éric Caumes).
61 Larva currens (collection Éric Caumes).
62 Larva migrans cutanée ankylostomienne (collection Éric Caumes).
63 Migration sous-cutanée de la filaire adulte Loa loa au cours d’une loase (collection Éric Caume).
63

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Maladies infectieuses MANIFESTATIONS CUTANÉOMUQUEUSES DES MALADIES INFECTIEUSES 8-003-A-10

64 67

65 68

66 69

64 Œdème de Calabar au cours d’une loase (collection Éric Caumes). 67 Papule vulvaire au cours d’une bilharziose cutanée tardive (collection service de
65 Enroulement d’une filaire de Médine autour d’un bâtonnet au cours d’une dermatologie, hôpital Pitié-Salpêtrière).
dracunculose (collection Éric Caumes). 68 Pytiriasis versicolor (collection Éric Caumes).
66 Œdème facial au cours d’une trichinose (collection Éric Caumes). 69 Plaque d’alopécie au cours d’une teigne à Microsporon langeronii (collection Éric
Caumes).

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8-003-A-10 MANIFESTATIONS CUTANÉOMUQUEUSES DES MALADIES INFECTIEUSES Maladies infectieuses

70 73

71 74

72 75

70 Dermatophytie de la peau glabre à Microsporon canis (collection Éric Caumes). 73 Candidose vulvaire (collection service de dermatologie, hôpital Pitié-Salpêtrière).
71 Dermatophytie plantaire à Trichophyton rubrum (service de dermatologie, hôpital 74 Folliculose pustuleuse du cuir chevelu à Candida albicans chez une héroïnomane
Pitié-Salpêtrière). intraveineuse (collection Éric Caumes).
72 Onyxis à Trichophyton rubrum (collection Éric Caumes). 75 Macule érythémateuse au cours d’une candidose septicémique (collection service
de dermatologie, hôpital Pitié-Salpêtrière).

page 26
Maladies infectieuses MANIFESTATIONS CUTANÉOMUQUEUSES DES MALADIES INFECTIEUSES 8-003-A-10

76 78

76 Histoplasmose à Histoplasma capsulatum (collection service de dermatologie,

hôpital Pitié-Salpêtrière)
77 Cryptococcose cutanée (collection Éric Caumes).
77 78 Alternariose cutanée (collection service de dermatologie, hôpital Pitié-Salpêtrière).

page 27
  8-003-A-40

Arthrites septiques à bactéries pyogènes

C. Palazzo, G. Hayem

Les arthrites septiques à bactéries pyogènes représentent un groupe relativement homogène, dominé par
les formes liées à Staphylococcus aureus. Le diagnostic repose essentiellement sur la réalisation aussi
rapide que possible d’un prélèvement de liquide synovial, à la recherche de l’agent pathogène. Certaines
situations particulières, comme l’administration préalable – et souvent intempestive – d’antibiotiques,
ou encore l’existence d’un matériel prothétique articulaire, peuvent nécessiter des recherches microbio-
logiques plus approfondies, passant notamment par l’amplification de gènes bactériens. Le traitement
antibiotique des arthrites bactériennes purulentes est de mieux en mieux codifié, reposant davantage
sur l’accumulation et la confrontation des expériences des cliniciens que sur des études publiées, tou-
jours difficiles à mettre en place dans le cas de pathologies aiguës et relativement rares. De plus en
plus souvent couplée à une procédure initiale de lavage articulaire visant à réduire l’inoculum bactérien,
l’antibiothérapie doit être rapidement bactéricide, adaptée à la fois à l’antibiogramme du germe res-
ponsable et au profil clinicobiologique du patient atteint. À condition d’être administré précocement, le
traitement permet de limiter au maximum le risque de détérioration ultérieure du cartilage articulaire,
synonyme de handicap fonctionnel par arthropathie dégénérative séquellaire.
© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Arthrites septiques ; Bactéries ; Pyogènes ; Antibiothérapie ; Lavage articulaire

Plan typiques (Mycobacterium tuberculosis) ou atypiques ; brucellose.

Naturellement, le cas particulier des arthrites réactionnelles doit
■ Introduction 1 être également exclu de ce cadre, même si l’on sait à présent
que, dans ce cadre étiologique, il est possible de cultiver des
■ Épidémiologie 1 formes actives de bactéries (Chlamydiae ou mycoplasmes) à par-
■ Physiopathologie 2 tir d’échantillons de liquides articulaires de patients atteints. En
Généralités 2 revanche sont abordées les ASBP survenant sur prothèse arti-
Mécanismes liés à l’hôte 2 culaire, posant des problèmes spécifiques de diagnostic et de
Mécanismes liés à la bactérie 3 traitement.
■ Diagnostic 3
Signes cliniques 3
Examens biologiques 3  Épidémiologie
Imagerie 3
Arthrite septique certaine ou suspectée ? 4 Les données épidémiologiques disponibles concernant les ASBP
■ Pronostic 4 demeurent assez approximatives, étant issues pour la plupart
d’études rétrospectives. Le principal facteur limitant pour la réa-
■ Traitement 4
lisation d’études prospectives est lié au fait que les ASBP sont des
Antibiothérapie 4
affections relativement rares et de diagnostic parfois incertain.
Lavages articulaires 5
De plus, la prévalence des arthrites septiques est nécessairement
Autres traitements 5
sous-estimée du fait que seules les formes prouvées de manière
■ Particularités de l’arthrite septique sur prothèse bactériologique sont habituellement retenues. Une telle attitude
ou matériel d’ostéosynthèse 5 exclut nécessairement un nombre appréciable d’arthrites pourtant
authentiquement septiques [1] . C’est pourquoi il est maintenant
recommandé d’utiliser les critères diagnostiques proposés par
Newman [2] pour définir les cas (Tableau 1).
 Introduction En Europe de l’Ouest, l’incidence rapportée des arthrites sep-
tiques varie selon les études entre 4 et 10 pour 100 000 habitants
Cet exposé se limite aux seules arthrites septiques à bacté- par an [3, 4] . Ces chiffres ont tendance à s’accroître depuis quelques
ries pyogènes (ASBP). Ceci revient à écarter les autres types années [3] . Mathews et al. [1] ont expliqué ce phénomène par
d’infections articulaires bactériennes, principalement reliées à des l’augmentation du nombre d’infections sur prothèses, par la
agents non pyogènes, à développement lent : mycobactérioses multiplication des procédures invasives (en particulier chez les

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 13 > n◦ 3 > août 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(16)43984-0
8-003-A-40  Arthrites septiques à bactéries pyogènes
Tableau 1.
Critères diagnostiques – non validés – d’arthrite septique (d’après New-
man [2] ).
Microorganisme isolé au sein de l’arthrite
Microorganisme isolé à partir d’un autre site de prélèvement
Pas de microorganisme isolé mais
- arguments histologiques ou radiologiques en faveur d’une infection
- liquide articulaire trouble a
a
Ce dernier critère apparaît discutable, sachant que plusieurs autres étiologies
– non infectieuses – peuvent donner lieu à un même aspect du liquide articulaire
(rhumatismes microcristallins ou psoriasiques, notamment).
personnes âgées) et l’utilisation accrue de traitements immu-
nosuppresseurs, ces deux situations favorisant la survenue de
bactériémies, puis de la localisation articulaire.
Il est également intéressant de noter que l’incidence des
arthrites septiques augmente dans certaines sous-populations.
C’est le cas par exemple des aborigènes d’Australie où elle
atteignait 29,1 pour 100 000 habitants par an en 1996 [5] . Les rai-
sons données par les auteurs sont que les aborigènes ont plus
d’infections, en particulier à Streptococcus pyogenes, du fait de leurs
conditions de vie et du climat tropical.
Bien que tous les âges soient concernés, l’arthrite septique
touche plus souvent les personnes âgées et les enfants. Les autres
facteurs de risque retrouvés dans la littérature sont : une patho-
logie rhumatologique préexistante (polyarthrite rhumatoïde et
arthrose, principalement) [6, 7] , le diabète [7] , une chirurgie articu-
laire récente [7] , un antécédent d’injection intra-articulaire (en
particulier par un dérivé cortisonique) [3] , une corticothérapie
systémique orale [4] , l’alcoolisme chronique [1] , les hépatopathies
avec hypertension portale [8] , la toxicomanie intraveineuse [1] ,
l’hémophilie [9] , la présence d’une ulcération ou infection cuta-
née [6, 7] et enfin l’existence d’un autre foyer infectieux [4] . Selon
une étude, l’hémodialyse représenterait également un facteur
favorisant, mais seulement en présence d’une arthropathie sous-
jacente [10] .
La prise de certains traitements antirhumatismaux
« modificateurs » (disease-modifying drugs [DMARD] pour les
Anglo-saxons) chez les patients traités pour polyarthrite rhuma-
toïde augmente le risque d’arthrite septique. Selon Edwards et al.,
les DMARD en cause étaient la D-pénicillamine et la sulfasalazine ;
alors que, dans cette même étude déjà ancienne, le méthotrexate
n’est pas apparu comme facteur de risque. Cependant, quelques
cas d’infections à Listeria monocytogenes ont été rapportés sous
méthotrexate, administré pour une polyarthrite rhumatoïde ou
un lupus érythémateux systémique [11–14] . Dans ce contexte, les
fréquentes comorbidités et comédications rendent difficiles à
affirmer la responsabilité spécifique du méthotrexate, ni encore
moins un éventuel effet-dose.
Quelques cas d’arthrites septiques ont également été signalés
sous biothérapie anti-tumor necrosis factor alpha (anti-TNF␣) [15–18] :
un cas d’infection à Moraxella catarrhalis chez un patient sous
infliximab pour une spondylarthropathie [19] ; les autres cas ont
été des arthrites septiques à germes atypiques (Salmonella ente-
ritidis, Actinobacillus ureae, Rothia dentocariosa) chez des patients
suivis pour une polyarthrite rhumatoïde ; deux patients étaient
sous infliximab, un sous étanercept. Là encore, la responsabilité
du traitement n’est pas facile à apprécier, étant donné les autres
facteurs de prédisposition : arthropathie préexistante, corticothé-
rapie orale ou locale, prise de méthotrexate actuelle ou passée.
Enfin, l’immunosuppression générale non médicamenteuse a
aussi été envisagée comme un facteur de risque indépendant
d’ASBP, mais ceci n’a jamais été confirmé de manière certaine.
Au cours du syndrome d’immunodéficience acquise (sida), il
semblerait que le surrisque provienne non pas du virus de
l’immunodéficience humaine, mais de la fréquence accrue des
usagers de drogues intraveineuses dans cette population [20, 21] .
Le germe le plus fréquemment en cause, quels que soient l’âge
ou le terrain, est Staphylococcus aureus. En France, la proportion
d’arthrites à S. aureus est estimée entre 56 % et 70 % [22, 23] . Plus
récemment, une étude anglaise a évalué ce chiffre à 54 % [4] .
2 EMC - Maladies infectieuses
Tableau 2.
Fréquences des germes impliqués dans les arthrites septiques (d’après
Dubost [23] ).
Bactéries Fréquence (%)
Staphylococcus sp. 44–70
Parmi lesquels : S. aureus 84–97
Streptococcus sp. 18–30
Parmi lesquels : S. pneumoniae 12–35
Bacilles à Gram négatif 10–21
Viennent ensuite les autres bactéries à Gram positif, largement
dominées par le streptocoque (18 % des arthrites septiques selon
Weston et al.) [4] .
Certains germes se rencontrent sur un terrain particulier. C’est
le cas par exemple des bactéries à Gram négatif, affectant préféren-
tiellement les personnes âgées. Cette particularité s’explique par
la plus grande fréquence des infections urogénitales et cutanées
dans cette tranche d’âge [4, 7] . Les utilisateurs de drogues intravei-
neuses sont plus à risque de développer des infections articulaires
à germes multiples, qu’il s’agisse de plusieurs bactéries, de cham-
pignons ou de germes atypiques. Les infections à gonocoque
(Neisseria gonorrhoeae) sont une cause rare d’arthrite septique en
Europe et en Amérique du Nord [6, 23, 24] ; elles semblent beaucoup
moins fréquentes que les infections à méningocoque (Neisseria
meningitidis). En revanche, les infections à gonocoque restent fré-
quentes dans certaines régions du monde, comme au Rwanda ou
chez les Aborigènes d’Australie [5] .
Les fréquences respectives des germes le plus souvent rencontrés
sont détaillées dans le Tableau 2.
 Physiopathologie
Généralités
L’infection d’une articulation peut se faire soit par voie héma-
togène, soit par voie locale (à partir d’une lésion cutanée, ou
après un geste diagnostique ou thérapeutique intra-articulaire).
La bactériémie est plus fréquente chez les patients immunodépri-
més et chez ceux qui ont fait l’objet d’une procédure invasive,
comme une endoscopie digestive ou urinaire [1] . Le dévelop-
pement d’une infection articulaire est facilité par l’existence
d’une arthropathie préexistante ou un contexte d’immuno-
suppression [6] .
La compréhension des mécanismes physiopathologiques a été
possible grâce aux modèles murins d’arthrite septique ; citons par
exemple le modèle d’arthrite à S. aureus développé par Tarkowski
et al. [25] ou celui d’arthrite à streptocoque du groupe B rapporté
par Tissi et al. [26] . Ces mécanismes peuvent se diviser en deux
grands groupes : ceux liés à l’hôte et ceux liés à la bactérie.
Mécanismes liés à l’hôte
Certaines cytokines synthétisées par les macrophages (lympho-
toxine A, TNF␣ et récepteurs à l’interleukine 1 [IL-1]) semblent
jouer un rôle protecteur dans les modèles murins d’arthrite
septique à S. aureus [27–29] . Il semble en aller de même pour
l’IL-10 [30] .
En revanche, l’IL-4 aurait un rôle délétère puisque des souris
inactivées pour le gène codant pour cette cytokine ont un meilleur
pronostic ; l’IL-4 pourrait stimuler la croissance bactérienne et
ralentir l’élimination du germe au sein de l’articulation [31] .
Les modèles murins d’arthrite septique à streptocoque B
mettent en évidence la participation de l’IL-1␤ et de l’IL-6. Tandis
que l’IL-1 contribue directement aux lésions cartilagineuses (sécré-
tion d’enzymes protéolytiques) et participe au recrutement des
cellules inflammatoires, la place de l’IL-6 est moins bien connue.
L’intervention du TNF␣ reste à définir : en effet, alors que sa
concentration augmente dans certains modèles animaux [32] , elle
reste stable dans d’autres [26] .

Mécanismes liés à la bactérie
Le terrain génétique n’explique pas tout et la sévérité d’une
infection dépend en grande partie de la virulence de la bacté-
rie. Cette virulence a été étudiée à partir des modèles animaux
(cf. supra). De nombreux mécanismes, souvent associés, ont pu
être mis en évidence : variation des protéines de membranes
(par exemple, la protéine A chez le S. aureus [33] ), existence
de séquences spécifiques d’oligonucléotides au sein de l’acide
désoxyribonucléique bactérien [34] , développement de certaines
adhésines [35] . Des observations similaires ont été faites pour le
streptocoque B [36, 37] .
 Diagnostic
Signes cliniques
L’arthrite septique se manifeste classiquement par une grosse
articulation rouge et douloureuse évoluant depuis quelques
heures à deux semaines. La fièvre n’est pas systématique. Selon les
études, elle est présente dans seulement 34 à 60 % des cas [24, 38, 39] .
L’arthrite septique touche préférentiellement les grosses arti-
culations des membres inférieurs (genou chez l’adulte et hanche
chez l’enfant) [2, 4, 40] . Les formes oligo- ou polyarticulaires se ren-
contrent dans 20 % des cas environ.
Le diagnostic est souvent difficile chez les personnes souf-
frant d’une affection rhumatologique préalable. Il faut l’évoquer
devant l’aggravation inexpliquée de symptômes locaux, devant
une monoarthrite traînante ou récidivante (surtout si la patho-
logie rhumatologique est bien contrôlée par ailleurs ou qu’une
infiltration a été réalisée dans les semaines précédentes), ou bien
entendu lorsque existent d’autres signes d’infection bactérienne.
Dans tous les cas, on recherche un foyer infectieux extra-
articulaire, qu’il s’agisse de la porte d’entrée ou de foyers
métastatiques bactériens, sans jamais omettre d’écarter la possi-
bilité d’une endocardite.
Chez l’enfant, les symptômes peuvent être trompeurs. Le
tableau associe classiquement de la fièvre, une douleur d’une arti-
culation concernée, ainsi que le refus de se mettre debout ou de
porter une charge. En cas d’atteinte coxofémorale, l’enfant adopte
rapidement une position antalgique : flexion, abduction ou rota-
tion externe de hanche [41] .
Examens biologiques
Prélèvements articulaires
Ils sont bien sûr indispensables et doivent être réalisés le
plus précocement possible, y compris aux urgences, dans les
conditions habituelles d’asepsie (désinfection cutanée, point
de ponction à distance d’éventuelles lésions cutanées, port de
masque et de gants stériles). La seule exception est la suspicion
d’infection sur prothèse articulaire. Dans ce cas, il peut être préfé-
rable de demander l’avis du chirurgien orthopédiste, qui décide,
ou non, de faire le prélèvement dans des conditions d’asepsie
stricte au bloc opératoire.
Sauf situation exceptionnelle d’urgence vitale et de ponction
techniquement impossible, il est inconcevable actuellement de
ne pas avoir pratiqué de prélèvement de liquide articulaire avant
le démarrage de la moindre antibiothérapie. Dans les cas diffi-
ciles, comme une articulation profonde ou de petit volume, il faut
s’aider d’un repérage échographique ou tomodensitométrique
pour réaliser le geste de ponction articulaire dans des conditions
optimales. Les prélèvements doivent être acheminés le plus tôt
possible au laboratoire pour analyse cytobactériologique.
Pour certains auteurs, une concentration de leucocytes arti-
culaires supérieure à 50 000/mm3 , ainsi qu’une prédominance
de polynucléaires neutrophiles, serait prédictive d’une origine
infectieuse [42, 43] . Cependant, des résultats superposables se ren-
contrent fréquemment aussi dans les arthrites microcristallines,
réactionnelles ou encore lors de certaines poussées de rhuma-
tisme psoriasique [44, 45] . Il est donc impossible de se contenter
d’un tel résultat pour retenir le diagnostic d’ASBP. La recherche de
EMC - Maladies infectieuses
Arthrites septiques à bactéries pyogènes  8-003-A-40
microcristaux est également nécessaire, mais leur présence
n’élimine aucunement une authentique arthrite septique surajou-
tée.
En définitive, seule la preuve directe de la présence intra-
articulaire de bactéries affirme le diagnostic de façon certaine, tout
en permettant de plus la réalisation d’un antibiogramme du germe
isolé. Selon Weston et al., respectivement 50 % et 67 % des prélè-
vements articulaires sont positifs à l’examen direct (coloration de
Gram) ou après culture [4] .
L’utilisation des techniques d’amplification génique (polyme-
rase chain reaction) pour la recherche de staphylocoques et de
streptocoque est coûteuse et dépourvue d’intérêt en pratique cou-
rante, sans compter avec le délai souvent long d’obtention des
résultats [46] . En revanche, dans les situations trompeuses, cette
méthode peut s’avérer utile pour le diagnostic différentiel, en per-
mettant la détection de certains germes atypiques (Chlamydiae et
mycobactéries, notamment).
Dans certains cas difficiles, une biopsie synoviale peut être
nécessaire, pour étude microbiologique et anatomopathologique.
Elle est généralement réservée aux arthrites subaiguës ou chro-
niques (suspicion de tuberculose surtout).
Prélèvements sanguins
Les examens biologiques de première intention comportent
une numération-formule sanguine (recherche d’une hyperleuco-
cytose à polynucléaires neutrophiles), une mesure de la vitesse de
sédimentation et de la protéine C réactive (le plus souvent très
élevées). Ces différents marqueurs sont anormaux dans la très
grande majorité des cas, mais les chiffres obtenus n’ont aucune
valeur étiologique ni pronostique. En revanche, ils restent utiles
dans le suivi ultérieur de la maladie. Une vérification des fonctions
hépatique et rénale par les tests biologiques usuels est également
souhaitable, sachant qu’une altération de ces paramètres repré-
sente un signe de gravité. De plus, le choix de l’antibiotique et de
sa dose dépend aussi de ces paramètres.
Au plan diagnostique, le dosage de la procalcitonine (PCT)
sérique serait plus intéressant. Selon Martinot et al. [47] , un résul-
tat de PCT supérieur à 0,5 ng/ml, dans un contexte d’arthrite
(42 cas étudiés, dont 40 formes monoarticulaires) orienterait avec
une sensibilité de 55 % et une spécificité de 94 % vers une
infection bactérienne, plutôt qu’une arthrite rhumatoïde ou
microcristalline. À mentionner que, dans cette même étude, les
concentrations sériques d’IL-6 et de TNF␣ ne sont pas avérées
discriminantes. Néanmoins, le dosage de PCT n’a pas encore, en
2016, fait l’objet d’une validation définitive en pratique courante.
Les hémocultures sont également systématiques. Elles sont
positives dans 24 % des cas où les prélèvements articulaires sont
positifs [4] . Dans 9 % des cas, elles sont seules à être positives. Les
autres prélèvements dépendent du contexte clinique.
Chez l’enfant, les examens requis sont les mêmes. Devant
une douleur aiguë de la hanche, le refus de porter une charge,
une fièvre supérieure à 38,5 ◦ C, une vitesse de sédimentation
dépassant 40 mm à la première heure et des leucocytes au-
dessus de 12 000/mm3 permettent d’orienter vers une arthrite
septique [48, 49] .
Imagerie
Dans un premier temps, il est recommandé d’effectuer des
radiographies standard de la ou des articulations symptoma-
tiques, avec vérification du côté opposé, à visée comparative. En
l’absence d’arthropathie sous-jacente, ces radiographies sont nor-
males ou permettent tout au plus d’identifier un épanchement
intra-articulaire ou un épaississement des parties molles ; une
déminéralisation locorégionale par rapport au côté opposé peut
aussi se voir, mais rarement avant une semaine d’évolution. En
l’absence d’arthropathie préexistante, le constat d’un pincement
de l’interligne articulaire témoigne d’une évolution prolongée, de
plusieurs jours à quelques semaines.
L’échographie est un examen simple, facile d’accès et peu coû-
teux. Elle permet d’objectiver un épanchement articulaire et une
synovite. Dans les cas difficiles, elle offre le second avantage de
guider une ponction articulaire ou éventuellement une biopsie
3
8-003-A-40  Arthrites septiques à bactéries pyogènes
synoviale. Cet examen semble particulièrement intéressant chez
l’enfant, mais sa place reste encore à définir [50] . Mais il faut insis-
ter sur le fait qu’aucun signe échographique n’est spécifique d’une
origine infectieuse. L’exploration par échographie cardiaque n’est
pas systématique, mais doit être réalisée à la moindre suspicion
d’endocardite.
Les autres examens d’imagerie (tomodensitométrie, imagerie
par résonance magnétique, tomoscintigraphie par émission de
positons) sont discutés selon le contexte et suivant la possibilité
d’y avoir accès.
La tomodensitométrie (TDM) visualise bien les lésions osseuses
épiphysaires, mais celles-ci sont habituellement tardives, en cas
de retard au diagnostic ou d’insuffisance thérapeutique. Comme
l’échographie, la TDM peut guider un geste de ponction d’une
articulation profonde ou d’un abcès, voire une biopsie synoviale
ou osseuse.
L’imagerie par résonance magnétique visualise beaucoup mieux
les parties molles que la TDM. Elle permet d’objectiver une
abcédation ou une extension de l’infection vers les structures
avoisinantes (ostéomyélite, périostite, pyomyosite, etc.). C’est
l’examen de choix pour l’exploration des articulations profondes
(coxofémorales, sacro-iliaques) [51] .
L’intérêt de la tomoscintigraphie par émission de positons au
fluoro-désoxy-glucose (FDG) se limite actuellement au diagnos-
tic des ASBP sur prothèse des membres inférieurs. Sa sensibilité
semble meilleure quand il s’agit de prothèses de hanche plutôt
que de prothèses de genou [52, 53] .
La place des examens d’imagerie dans le suivi des patients sous
traitement n’est pas clairement définie, puisqu’il existe presque
toujours une discordance entre l’amélioration clinique et les
lésions structurales.
Arthrite septique certaine ou suspectée ?
Les différents prélèvements bactériologiques peuvent parfois
rester négatifs. C’est le cas lorsque le germe est fragile ou à crois-
sance lente, ou en cas d’antibiothérapie préalable. Le diagnostic
se fait alors sur un ensemble d’arguments cliniques, biologiques
et radiologiques, après avoir exclu les différents diagnostics diffé-
rentiels.
Une étude écossaise [24] a comparé les caractéristiques et le deve-
nir des patients atteints d’arthrite septique bactériologiquement
prouvée d’une part, ou fortement suspectée d’autre part. Elle n’a
montré aucune différence entre les deux groupes.
 Pronostic
Le peu d’études s’intéressant au sujet estiment à environ 10 %
la mortalité liée à une arthrite septique (en excluant les infections
sur prothèse). Les facteurs de mauvais pronostic sont une atteinte
polyarticulaire et plus particulièrement des petites articulations,
l’existence d’une bactériémie, un terrain fragile (personne âgée,
traitement immunosuppresseur, arthropathie sous-jacente) [54, 55] .
Dans une étude anglaise, l’existence d’un syndrome confusionnel
à l’entrée et le drainage par ponctions itératives versus un drai-
nage chirurgical étaient également associés de façon significative
à une mortalité plus élevée [4] . Ces données n’ont cependant pas
été confirmées par d’autres études.
Le pronostic fonctionnel dépend de l’âge, de l’existence d’une
arthropathie sous-jacente et de la rapidité de prise en charge [56] .
Selon Weston et al., 24 % des patients ont des séquelles fonction-
nelles et 8 % une ostéomyélite. Dans cette même étude, le nombre
de jours d’hospitalisation était en moyenne de 26,7 [4] .
Selon Ravindran et al., les modalités de traitement (médical seul
ou bien médical et chirurgical) ne semblent pas avoir d’influence
sur le devenir fonctionnel [57] .
Chez l’enfant, le pronostic dépend avant tout de la rapidité de
prise en charge. Si le traitement est débuté avant le cinquième
jour, le pronostic est bon [58] . En revanche, s’il est commencé
trop tard (la principale raison étant le retard au diagnostic), les
séquelles peuvent être considérables, nécessitant un traitement
long et décevant [59, 60] .
4 EMC - Maladies infectieuses
 Traitement
Antibiothérapie
Il n’existe à ce jour que peu d’essais thérapeutiques de bonne
qualité et aucune recommandation n’est claire concernant le trai-
tement antibiotique des ASBP. Le choix repose à la fois sur les
propriétés pharmacodynamiques des antibiotiques, sur les don-
nées physiopathologiques et surtout sur l’expérience clinique de
chacun. Une méta-analyse faite en 2001 a comparé les différentes
stratégies thérapeutiques (molécules, voies d’abord, durée de trai-
tement), sans trouver de différence à court ni long terme [61] .
Diffusion ostéoarticulaire des antibiotiques
La pénétration des antibiotiques dans le liquide articulaire est
variable selon les molécules ; elle semble bonne avec les bêtalac-
tamines, l’acide fusidique et la vancomycine [62–65] .
La diffusion osseuse est moins bien connue. En général, on
considère que les concentrations osseuses sont égales à 20–40 %
des concentrations sériques [66–68] , sauf pour certaines molécules
comme la péfloxacine [68] avec laquelle les concentrations osseuses
sont proches des concentrations sériques, ou encore lorsque
l’antibiotique est administré en perfusion continue (comme la
vancomycine) [69] .
Voie et modalités d’administration
Le choix de la voie d’administration dépend de la biodisponibi-
lité de l’antibiotique. La plupart du temps, cette biodisponibilité
est moyenne (pénicillines), voire mauvaise ou nulle (cépha-
losporines, glycopeptides) ; dans ce cas, on utilise une voie
injectable. En revanche, pour les molécules qui ont une bonne
biodisponibilité (fluoroquinolones, rifampicine, clindamycine,
acide fusidique, linézolide) et pour des infections aiguës non
compliquées sur articulation native, on peut privilégier la
forme orale sous réserve qu’il n’y ait ni trouble digestif, ni
prise médicamenteuse susceptibles d’empêcher l’absorption de
l’antibiotique [67] .
Adaptation des doses
La dose des antibiotiques doit tenir compte de l’âge, du poids,
des fonctions rénale et hépatique. Elle est généralement assez éle-
vée (Tableau 3) et par conséquent pas toujours bien tolérée, en
particulier chez les personnes âgées.
Le dosage des concentrations sériques paraît indispensable pour
adapter les prescriptions de certains antibiotiques, dont le surdo-
sage peut être préjudiciable (aminosides, glycopeptides) ou dont
les concentrations sériques varient fortement d’un sujet à l’autre
(rifampicine, fluoroquinolones, clindamycine) [70, 71] . Ceci vaut
également lors de traitements par perfusion intraveineuse conti-
nue (vancomycine, fosfomycine). Dans les autres cas, le dosage
des concentrations sériques n’est justifié qu’en cas d’insuffisance
rénale sévère, d’infection grave ou lorsque le germe est multirésis-
tant.
Choix des antibiotiques
Au début du traitement, il est nécessaire d’associer deux antibio-
tiques synergiques de façon à augmenter l’intensité et la vitesse
de bactéricidie. La durée de cette association est là encore très
variable en fonction de la situation et des habitudes de l’équipe
soignante ; elle est plus longue dans certains cas : infection sur
prothèse, germe(s) multirésistant(s) ou infection osseuse conco-
mitante.
Lorsque l’infection est aiguë, deux antibiotiques bactéricides
à large spectre s’imposent. Ils sont administrés dès les prélève-
ments bactériologiques réalisés et doivent couvrir les germes les
plus probables (au moins le staphylocoque et le streptocoque).
L’antibiothérapie est ensuite adaptée aux résultats de l’enquête
bactériologique.
En présence d’une infection chronique, il est habituel
d’attendre les résultats des prélèvements, si bien sûr l’état clinique
du patient le permet.
 Arthrites septiques à bactéries pyogènes  8-003-A-40

Tableau 3. Lavages articulaires

Schémas consensuels d’antibiothérapie, en fonction de l’espèce bacté-
rienne impliquée. Autant que faire se peut, il est recommandé d’associer à
l’antibiothérapie générale un drainage de l’articulation infectée.
Espèce Traitement de première Relais per os
bactérienne intention (i.v.) possible
Ce drainage peut être fait de trois façons différentes : par ponc-
tions percutanées itératives, par arthroscopie ou par chirurgie à
Staphylococcus sp. Pénicilline M (cloxacilline) Rifampicine e,f + ciel ouvert.
Sensible à la Glycopeptide (vancomycine) fluoroquinolone Une étude a comparé les ponctions itératives au drainage
méticilline ou chirurgical [77] . Un avantage a été démontré en faveur des
Résistant à la acide fusidique ponctions-lavages, sauf dans certains cas (échec, difficultés tech-
méticilline ou niques, articulation profonde). Selon un travail anglais, les
clindamycine
médecins mais aussi les chirurgiens orthopédiques privilégient les
ou
ponctions percutanées en première intention, réservant le drai-
cotrimoxazole
nage chirurgical aux cas réfractaires [78] .
Streptococcus sp. Amoxicilline a Amoxicilline ou Une étude rétrospective a comparé le lavage arthroscopique
clindamycine avec débridement à l’arthrotomie avec synovectomie subtotale
Entérocoques Amoxicilline b + gentamicine c Amoxicilline dans l’arthrite septique du genou [79] . S’il n’existe pas d’atteinte
Neisseria sp. Ceftriaxone - osseuse et que le geste est fait suffisamment tôt (moins de 5 jours),
Entérobactéries Ceftriaxone Fluoroquinolone g le traitement arthroscopique semble préférable. Des résultats simi-
(ciprofloxacine) laires ont été obtenus pour le poignet [80] .
Pseudomonas Ceftazidime d + amikacine c Fluoroquinolone h
Chez l’enfant, le drainage chirurgical est le plus souvent retenu.
aeruginosa (ciprofloxacine) Quelques études ont pourtant souligné l’intérêt des ponctions ité-
ratives, mais leur utilisation n’est pas encore recommandée en
Anaérobies Amoxicilline Amoxicilline
pratique courante [81, 82] .
Gram + Métronidazole Métronidazole
Gram -

i.v. : voie intraveineuse.

a
En cas d’allergie aux pénicillines, choisir céfazoline ou ceftriaxone (allergie
croisée exceptionnelle), ou vancomycine en cas d’allergie croisée documentée.
b
En cas d’allergie aux pénicillines ou d’entérocoque résistant à l’amoxicilline,
choisir la vancomycine.
c
Utilisation des aminosides pendant 5 à 7 jours.
d
Possibilité de passage à une pénicilline à spectre plus restreint en seconde
intention, en fonction de l’antibiogramme.
e
Le relais per os est à discuter au cas par cas, en privilégiant alors l’association
rifampicine + fluoroquinolone.
f
En cas d’intolérance ou de résistance à la rifampicine, l’association fluoroqui-
nolone + acide fusidique est possible.
g
Uniquement en cas de sensibilité à l’acide nalidixique sur l’antibiogramme.
h
Uniquement en cas de sensibilité à la ciprofloxacine sur l’antibiogramme,
initialement en association avec une ␤-lactamine en relais de l’amikacine. Pos-
sibilité de monothérapie, après 2 à 3 semaines d’association.
Chez les patients à risque de S. aureus résistant à la méticil-
line (SARM), l’utilisation de glycopeptides doit être envisagée ;
ils sont toujours associés à un autre antibiotique. Les infections
à SARM sont classiquement nosocomiales ; les facteurs de risque
retrouvés sont une ou plusieurs hospitalisations récentes ou le
fait de vivre en institution [72] . Cependant, de nombreux cas
d’infections à SARM d’origine communautaire ont été rapportés
ces dernières années, ce qui incite à rester vigilant (en parti-
culier dans les zones où la prévalence de SARM est supérieure
à 10 %) [73] .
Un autre problème est l’émergence de souches de S. aureus de
sensibilité diminuée aux glycopeptides. Dans ce contexte ont été
développées de nouvelles molécules : la daptomycine et le liné-
zolide, qui n’ont pas l’AMM dans le traitement des infections
ostéoarticulaires mais qui pourraient s’avérer très intéressants
dans ce type de situation [74, 75] .
Durée de l’antibiothérapie
La durée du traitement par voie intraveineuse n’est pas consen-
suelle. Elle dépend de la biodisponibilité de l’antibiotique prescrit,
du type d’infection et de la tolérance du traitement. Il faut parfois
envisager la mise en place d’une voie centrale ou d’une chambre
implantable.
Mise à part pour le traitement d’une arthrite septique à gono-
coque (céphalosporine de troisième génération pendant 10 jours),
il n’existe aucune recommandation de durée totale de traite-
ment. Celle-ci varie beaucoup d’une équipe à l’autre [76] . Elle
dépend de façon empirique du germe en cause, de la localisa-
tion de l’infection, des lésions structurales, de l’évolution sous
traitement.
Autres traitements
Corticothérapie
Wyzenbeek et al. ont étudié l’intérêt d’une injection intra-
articulaire de corticoïdes, en plus de l’antibiothérapie par voie
générale, dans un modèle animal d’arthrite septique à Staphy-
lococcus epidermidis [83] . L’analyse histologique et histochimique
du tissu synovial après 15 jours de traitement a objectivé une
activité moindre de l’infection en cas d’infiltration. De tels
résultats sont indéniablement intéressants, mais demandent à
être confirmés chez l’homme, y compris pour des germes plus
agressifs [84] .
Une autre étude utilisant un modèle murin d’infection à
S. aureus a comparé la supériorité d’injections intrapéritonéales
de cloxacilline et de corticoïdes par rapport à la cloxacilline
seule [85] .
Enfin, une étude randomisée contrôlée chez l’enfant a montré
que l’ajout au traitement classique de perfusions intraveineuses
de dexaméthasone à faible dose (0,2 mg/kg) diminuait la durée de
la maladie et améliorait le pronostic fonctionnel [86] .
À notre connaissance, aucune étude de ce type n’a été menée
chez l’adulte.
Autres
L’adjonction de bisphosphonates pourrait être intéressante
pour limiter les lésions structurales [87] . Mais aucune étude n’a été
menée chez l’homme.
Kinésithérapie
En pratique, il est important de débuter la kinésithérapie le
plus tôt possible ; d’abord par des contractions isométriques pour
entretenir le tonus et la trophicité musculaires, puis par des
mobilisations passives douces avec augmentation progressive des
amplitudes articulaires afin de lutter contre l’enraidissement (en
particulier en flessum).
 Particularités de l’arthrite
septique sur prothèse ou matériel
d’ostéosynthèse
Les infections articulaires sur prothèse – ou autre type de
matériel d’ostéosynthèse – sont une complication rare mais poten-
tiellement grave. Elles touchent entre 0,5 et 2 % des patients
opérés, avec une plus forte incidence relevée en cas d’intervention
antérieure sur la même ou sur une autre articulation, de durée

EMC - Maladies infectieuses 5

8-003-A-40  Arthrites septiques à bactéries pyogènes
du geste opératoire inférieure à deux heures ou supérieure à
quatre heures, de surcharge pondérale (indice de masse corpo-
relle supérieur à 25), de polyarthrite rhumatoïde ou de cancer
sous-jacent [88, 89] . Même correctement prises en charge, elles sont
grevées d’une mortalité assez élevée [90] . Ces infections sur matériel
sont responsables de deux grands types de tableau clinique.
Le premier, le plus souvent aigu, reproduit celui d’une arthrite
septique sur articulation native : il se constitue soit dans les suites
immédiates du geste opératoire du fait d’une contamination pen-
dant l’intervention, soit à distance, mais dans le contexte d’une
bactériémie généralement responsable d’autres symptômes (loca-
lisés à la porte d’entrée infectieuse, à l’endocarde ou sur d’autres
foyers métastatiques septiques). Les bactéries rencontrées sont
S. aureus, le streptocoque, les bactéries à Gram négatif et les germes
anaérobies. Les bactéries peuvent se lier au biofilm, ce qui les rend
difficilement atteignables par les phagocytes et les antibiotiques.
Le diagnostic est généralement aisé, du fait de l’importance des
signes généraux associés, sauf lorsque ces derniers sont abâtar-
dis par un traitement anti-inflammatoire, administré par exemple
pour une pathologie rhumatismale sous-jacente. Les hémocul-
tures et la ponction de l’articulation atteinte permettent le
diagnostic, en isolant la bactérie causale, correspondant le plus
souvent à un staphylocoque doré [91] .
Dans les infections aiguës postopératoires, l’ablation de la pro-
thèse n’est pas toujours nécessaire, sous réserve d’un diagnostic
précoce, d’un débridement local et d’une bonne sensibilité du
germe identifié aux antibiotiques classiques.
Dans les autres cas, le traitement impose le retrait du matériel
prothétique, associé à un débridement et à un lavage articulaire.
L’antibiothérapie doit être guidée par les résultats bactériolo-
giques, car le risque de résistance est particulièrement important
dans ce contexte. Avec ou sans conservation de la prothèse, la
durée habituellement recommandée du traitement antibiotique
est de six semaines, dont une initiale pour la voie intraveineuse [92] .
Une nouvelle prothèse est mise en place dans un deuxième
temps, une fois garantie la stérilisation du foyer septique. Chez les
patients ne pouvant ou ne voulant pas être opérés, une antibio-
thérapie prolongée représente alors la seule solution de recours,
compte tenu des chances très faibles d’une guérison sur prothèse
native laissée en place.
Le second tableau correspond à une infection à bas bruit, pau-
cisymptomatique, se manifestant par des douleurs persistantes et
trompeuses, du fait de leur horaire mécanique. La fièvre est sou-
vent absente, de même que les signes inflammatoires locaux. Le
patient consulte en général pour une douleur de l’articulation
opérée. Le diagnostic peut également être évoqué sur la persis-
tance d’un syndrome inflammatoire biologique inexpliqué ou
l’apparition sur les radiographies d’un liseré radiotransparent,
en faveur d’un descellement de prothèse. Les agents bactériens
impliqués sont de faible virulence, d’où la discrétion des signes
cliniques et la constatation retardée de signes radiologiques de
descellement prothétique, devant alerter essentiellement du fait
de leur précocité par rapport à la date d’implantation ou encore
de l’importance inhabituelle de la résorption osseuse périprothé-
tique. Les différentes méthodes d’imagerie, qu’il s’agisse de la
TDM, de la scintigraphie aux polynucléaires marqués, ou encore
de la tomographie par émission de positons couplée à la TDM [93] ,
ne permettent pas d’affirmer le diagnostic d’infection bactérienne
torpide, que seule une ponction exploratrice (radioguidée le cas
échéant) identifie de manière formelle. Les bactéries impliquées
sont dominées par les staphylocoques coagulase négatifs, les strep-
tocoques non groupables et Propionibacterium acnes.
Le traitement de ces descellements septiques impose géné-
ralement la dépose chirurgicale de la prothèse, remplacée
transitoirement par un espaceur façonné avec du ciment impré-
gné d’antibiotiques [94] , en prévoyant la mise en place d’une
nouvelle prothèse, mais uniquement après antibiothérapie pro-
longée et la preuve de la stérilisation du foyer infectieux,
idéalement par une ponction préopératoire, effectuée après l’arrêt
des antibiotiques.
Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en
relation avec cet article.
6 EMC - Maladies infectieuses
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C. Palazzo.
Service de médecine physique et réadaptation, Hôpital Cochin, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France.
G. Hayem (gilles.hayem@aphp.fr).
Service de rhumatologie, Hôpital Ambroise-Paré, 9, avenue Charles-de-Gaulle, 92104 Boulogne cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Palazzo C, Hayem G. Arthrites septiques à bactéries pyogènes. EMC - Maladies infectieuses 2016;13(3):1-8
[Article 8-003-A-40].

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8 EMC - Maladies infectieuses

  8-003-A-41

Arthrites réactionnelles et rhumatismes

poststreptococciques
C. Cambon-Palazzo, G. Hayem

Les arthrites réactionnelles (AR) posent au clinicien un certain nombre de problèmes, à commencer par
celui de leur définition. La plus appropriée aurait pu être celle de manifestations rhumatismales inflam-
matoires, survenant à distance – chronologique ou topographique – d’un foyer infectieux. Partant d’une
telle définition, on comprend qu’il est difficile de ne pas inclure dans le même groupe une pathologie
comme le rhumatisme articulaire aigu (RAA). Cette approche nosologique a été partiellement remise en
question par la mise en évidence, au sein d’articulations atteintes, de reliquats chromosomiques bacté-
riens. La positivité fréquente de l’haplotype human leucocyte antigen B27 (HLA-B27) représente la piste
principale pour la compréhension des AR (hors RAA), ouvrant vers des hypothèses physiopathogéniques
faisant intervenir le mimétisme moléculaire et la rupture de tolérance. Le diagnostic des AR est avant tout
clinique, s’appuyant sur l’anamnèse et le constat d’un tableau souvent stéréotypé (mono- ou oligoarthrite
prédominant aux membres inférieurs, avec fréquentes enthésites associées). Sur le plan thérapeutique,
de récentes études sont venues relancer l’intérêt porté aux traitements antibiotiques prolongés au cours
de certaines formes d’AR, avec un risque possiblement réduit d’évolution vers une spondylarthrite. C’est
dans ces formes devenues chroniques, et en cas d’échec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
que le recours aux biothérapies anti-TNF peut se révéler nécessaire. La thérapeutique du RAA passe à la
fois par la prévention optimale du portage pharyngé du streptocoque du groupe A, par un diagnostic
plus précoce en pays exposés et, enfin, par la poursuite prolongée de la pénicilline une fois le diagnostic
porté.
© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Arthrite réactionnelle ; Spondylarthrite ; HLA-B27 ; Mimétisme moléculaire ;

Rhumatisme articulaire aigu ; Streptocoque bêtahémolytique du groupe A

Plan  Introduction
■ Introduction 1 Les arthrites réactionnelles (AR) se définissent comme des
■ Arthrites réactionnelles 2 arthrites consécutives à une infection microbienne survenue à
Généralités 2 distance (le plus souvent dans les sphères digestive ou urogéni-
Diagnostic 2 tale) et pour lesquelles les cultures bactériologiques classiques des
Physiopathologie 4 prélèvements articulaires demeurent stériles. Les germes le plus
Évolution et pronostic 5 souvent impliqués sont du genre Chlamydia, Yersinia, Salmonella,
Traitement 5 Shigella et Campylobacter.
■
Des arguments convergents ont permis d’intégrer les AR dans
Rhumatisme poststreptococcique et rhumatisme articulaire
la famille des spondylarthrites (SPA). En effet, les manifestations
aigu 6
rhumatismales peuvent être axiales (rachialgies inflammatoires,
Définition et épidémiologie 6
sacro-iliïte), périphériques (mono- ou oligoarthrites, prédominant
Physiopathologie 6
aux membres inférieurs) ou toucher les zones d’insertion ten-
Diagnostic du rhumatisme articulaire aigu 6
dineuse (enthésites). De plus, une association au groupe human
■ Conclusion 7 leucocyte antigen B27 (HLA-B27) est enregistrée dans 60 à 85 % des
cas.
Une place à part a été longtemps réservée aux manifesta-
tions rhumatismales faisant suite à une infection à streptocoque
bêta-hémolytique du groupe A, qu’il s’agisse du rhumatisme arti-
culaire aigu (RAA) ou du rhumatisme poststreptococcique (RPS).

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 10 > n◦ 4 > novembre 2013
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(13)50401-7
8-003-A-41  Arthrites réactionnelles et rhumatismes poststreptococciques

Pourtant, ces deux variétés d’affections rhumatismales répondent Tableau 3.

également à la définition d’une AR et seront par conséquent trai- Principaux germes en cause dans les arthrites réactionnelles.
tées dans ce même chapitre. Porte d’entrée Chlamydia trachomatis
urogénitale Chlamydia psittaci
Ureaplasma urealyticum

 Arthrites réactionnelles Porte d’entrée

digestive
Shigella flexneri
Campylobacter jejuni
Campylobacter fetus
Généralités Salmonella typhimurium
Limites nosologiques et critères diagnostiques Salmonella enteritidis (moins fréquent : S.
heidelberg, S. choleraesuis, S. paratyphi B)
La première description des AR date de la Première Guerre Shigella sonnei
mondiale, sous la forme de la triade oculo-uréthro-synoviale, Shigella dysenteriae
classiquement décrite sous la dénomination de syndrome de Yersinia pseudotuberculosis
Fiessinger-Leroy-Reiter [1] . Depuis la mise à jour des activités nazies Yersinia enterocolitica O:3 ou O:9 (moins
du Dr Reiter, la communauté médicale s’est accordée pour évi- fréquent : Y. enterocolitica O:8)
ter l’utilisation de son patronyme, d’où l’adoption généralisée de Clostridium difficile
l’appellation « arthrites réactionnelles ». Autre Chlamydia pneumoniae
Il faut souligner que le tableau symptomatique est rarement
complet et que l’arthrite peut être la seule manifestation clinique.
À l’inverse, les symptômes peuvent être multiples, associant Germes en cause
arthrites périphériques, sacro-iliïte, lésions cutanéomuqueuses,
etc. La diversité des formes cliniques rend compte de la difficulté Les germes impliqués sont détaillés dans le Tableau 3. Il s’agit
de définir des critères diagnostiques précis. Des critères de clas- majoritairement de bactéries Gram négatives, à tropisme digestif
sification ont néanmoins été proposés, mais aucun système n’a ou urogénital.
été validé de manière spécifique pour les AR [2, 3] . Les éléments de
convergence sont une arthrite évoluant depuis plus d’un mois,
plus particulièrement sous la forme d’une oligoarthrite asymé- Diagnostic
trique des membres inférieurs, la mise en évidence d’une infection Présentations cliniques
au cours du mois précédent (soit par l’anamnèse, soit avec une
preuve bactériologique) et naturellement l’exclusion d’une autre Les différentes manifestations articulaires et extra-articulaires
cause d’arthrite [4–6] (Tableaux 1, 2). sont résumées dans le Tableau 4.
Les premiers symptômes apparaissent dans le mois suivant
l’épisode infectieux, ce dernier étant souvent passé inaperçu.
Épidémiologie
Atteinte articulaire
Les études épidémiologiques sont difficiles à organiser et à inter-
préter en raison de la grande variabilité clinique et de l’absence L’atteinte articulaire la plus fréquente est une oligoarthrite asy-
de critères diagnostiques précis [7] . métrique prédominant sur les grosses articulations des membres
Les AR sont plus fréquentes chez l’adulte que chez l’enfant, avec inférieurs (genoux et chevilles surtout). Les signes inflammatoires
un pic d’incidence au cours de la troisième décennie. Le sex-ratio locaux sont souvent assez importants.
est de 1/1 pour les infections digestives alors qu’il atteint neuf Peuvent s’y associer une dactylite (encore appelée orteil ou doigt
hommes pour une femme pour les infections vénériennes [8–10] . « en saucisse »), des enthésopathies périphériques ou une atteinte
Suivant les pays et les populations, la prévalence des AR varie axiale (se traduisant par des rachialgies ou fessalgies inflamma-
schématiquement entre cinq et 15/100 000 habitants. toires). Ces manifestations sont rarement isolées.

Atteinte extra-articulaire
Différence de prévalence des arthrites réactionnelles en Lors d’une première poussée rhumatismale, certaines manifes-
fonction des pays et des populations tations extra-articulaires (conjonctivite, urétrite, vulvovaginite)
Plusieurs études montrent que cette différence s’interprète de peuvent être directement liées à l’agent infectieux déclenchant.
plusieurs façons. Par la suite, elles connaissent une évolution variable, de type
« réactionnel », indépendamment de l’agent infectieux initial.
Tableau 1. Manifestations oculaires
Critères diagnostiques des arthrites réactionnelles.
Il s’agit le plus souvent d’une conjonctivite bilatérale. Elle appa-
Critères Arthrite évoluant depuis au moins un mois associée raît dès la première poussée articulaire et se manifeste par une
diagnostiques à une uvéite ou à une cervicite hyperhémie de la conjonctive. Une uvéite antérieure (uni- ou
des arthrites Arthrite évoluant depuis au moins un mois et/ou bilatérale) est possible et se rencontre surtout au moment des
réactionnelles une urétrite ou une cervicite ou une conjonctivite rechutes. Les autres atteintes oculaires possibles sont une kéra-
bilatérale tite (isolée ou compliquant une conjonctivite), une épisclérite ou
Épisode d’arthrite et conjonctivite une sclérite nodulaire dans les formes prolongées.
Épisode d’arthrite évoluant depuis plus d’un mois
associé à une uréthrite et une conjonctivite Manifestations urogénitales
Dans les AR à porte d’entrée urogénitale, l’urétrite infectieuse
précède les manifestations articulaires de trois à quatre semaines.
Tableau 2. Chez l’homme, elle peut s’accompagner d’une prostatite, d’une
Critères diagnostiques des arthrites réactionnelles selon le troisième épididymite ou d’une orchite. L’atteinte est le plus souvent asymp-
groupe de travail international (d’après [5] ). tomatique chez la femme. Les formes récurrentes d’urétrite sont
généralement aseptiques.
Critères Oligoarthrite asymétrique prédominant aux Certaines manifestations sont observées dans les formes subai-
diagnostiques membres inférieurs guës ou chroniques :
des arthrites Infection en cause prouvée ou diarrhée ou urétrite
• la balanite circinée se manifeste par de petites vésicules ou pus-
réactionnelles dans les quatre semaines précédentes, sans signe
tules, laissant des érosions superficielles et non douloureuses
périphériques d’infection en cours
après rupture. Chez l’homme circoncis, les lésions balaniques
Autres causes de mono- ou oligoarthrite exclues
sont volontiers hyperkératosiques ;

2 EMC - Maladies infectieuses

 Arthrites réactionnelles et rhumatismes poststreptococciques  8-003-A-41

Tableau 4.
Manifestations cliniques des arthrites réactionnelles.
Type de manifestations Symptômes Particularités
Articulaires Oligoarthrite Disposition asymétrique, prédisposition aux membres inférieurs
Monoarthrite 2 à 4 semaines après infection
Manifestations axiales
Doigts « en saucisse »
Enthésopathies
Oculaires Conjonctivite Bilatérale, hyperhémie de la conjonctive palpébrale, dès la 1re poussée
Uvéite Au cours des rechutes, indépendante des poussées rhumatismales
Kératite Isolée ou compliquant une conjonctivite
Épisclérite ou sclérite nodulaire Au cours des formes prolongées
Urogénitales Urétrite (dysurie, écoulement) Précède les manifestations articulaires de 3 à 4 semaines
Prostatite, épididymite, orchite
Cervicite Atteinte souvent silencieuse chez la femme
Salpingite Plus rares que cervicite
Digestives Diarrhée Précède les manifestations articulaires de 15 jours à 1 mois
Peuvent se rencontrer dans Aré à porte d’entrée urogénitale
Penser à rechercher une MICI
Cutanéomuqueuses Balanite circinée Vésicules ou pustules
Vulvovaginite Érosions en petites plaques, papules
Kératodermie blennorragique Beaucoup plus rare que balanite
Commence par macules érythémateuses, puis pustules
palmoplantaires pouvant évoluer vers des plaques hyperkératosiques
Lésions endobuccales Souvent indolores. Érosions, glossite
Onychopathies (fréquence : 20 à 30 %) Mime onychopathie psoriasique
Cardiaques Myocardite
Péricardite
Trouble de conduction (BAV 1) Dans les formes chroniques d’AR
Insuffisance aortique
Autres Néphropathie à IgA Très rare
Amylose
Altération de l’état général, fièvre (38 ◦ C),
amaigrissement, asthénie

MICI : maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ; AR : arthrites réactionnelles ; IgA : immunoglobuline A.

• la vulvovaginite, beaucoup plus rare que la balanite, se traduit

par des érosions en petites plaques ou des papules.

Manifestations digestives
Dans les AR à porte d’entrée digestive, une diarrhée précède
les manifestations articulaires de deux à quatre semaines. Des
troubles digestifs (diarrhée surtout) peuvent aussi se rencontrer
dans les AR d’origine urogénitale. Dans ce contexte, on pensera à
rechercher des arguments cliniques ou endoscopiques en faveur
d’une maladie inflammatoire de l’intestin.

Atteintes cutanéomuqueuses (non génitales)

L’atteinte cutanée est assez spécifique. Il s’agit de la kérato-
dermie blennorragique (ou syndrome de Vidal-Jacquet). Elle est
présente dans 10 à 23 % des cas et se rencontre surtout dans les AR
d’origine vénérienne [11] . Elle touche le plus souvent la paume des
mains et la plante des pieds, mais peut se voir dans d’autres loca-
lisations comme le cuir chevelu et les ongles. Les lésions débutent
par des macules érythémateuses qui forment ensuite des pustules
pour évoluer vers des plaques hyperkératosiques, de forme coni-
que rappelant les « clous de tapissier » (Fig. 1). Figure 1. Différentes phases de la kératodermie palmoplantaire, avec
Les atteintes endobuccales (érosions, glossite) sont souvent pustules récentes coexistant avec des lésions hyperkératosiques brunâtres
indolores et doivent être recherchées systématiquement. tardives (réalisant l’aspect dit de « clous de tapisser »).

Atteinte cardiaque
L’atteinte cardiaque concerne 10 % des formes chroniques [12] .
Elle n’est pas spécifique des AR et concerne toutes les formes de Enfin, une amylose et une néphropathie à immunoglobulines
spondylarthrites. Il peut s’agir d’une péricardite, d’une myocar- A (IgA) peuvent exceptionnellement compliquer les formes chro-
dite, d’une insuffisance aortique, de trouble de conduction (bloc niques.
auriculoventriculaire surtout).

Autres
Examens complémentaires
Dans les formes subaiguës, une altération de l’état général Examens de laboratoire
(amaigrissement, asthénie) ainsi qu’une fièvre autour de 38 ◦ C Ils servent surtout à éliminer les diagnostics différentiels, en
sont fréquentes. particulier l’arthrite septique.

EMC - Maladies infectieuses 3

8-003-A-41  Arthrites réactionnelles et rhumatismes poststreptococciques

Examens biologiques sanguins. Ils permettent d’objectiver

un syndrome inflammatoire, plus marqué à la phase initiale de
la maladie. Les tests immunologiques classiques (recherche de
facteur rhumatoïde, d’anticorps antinucléaires ou antipeptides
citrullinés) sont négatifs. L’uricémie est habituellement normale.
Examens bactériologiques.
Prélèvements articulaires. La ponction d’une articulation gon-
flée doit être systématique. Le liquide synovial ainsi prélevé est
inflammatoire (comportant plus de 2000 éléments/mm3 ) avec
une prédominance nette de polynucléaires neutrophiles. Il est
stérile par les techniques microbiologiques usuelles de culture et
ne contient pas de microcristaux, ce qui permet d’éliminer une
arthrite septique à germe banal ou encore une origine microcris-
talline.
À l’aide de la technique d’amplification génique par polyme-
rase chain reaction (PCR), il est parfois possible de démontrer la
présence de matériel génétique de certains micro-organismes, du
genre Chlamydia (trachomatis surtout), dans le liquide et le tissu
synovial [13–19] . Cependant, ces examens coûteux – et invasifs en
cas de biopsie synoviale – n’ont aucune utilité en pratique cou-
rante et sont réservés à la recherche. Figure 2. Imagerie en résonance magnétique nucléaire, séquence pon-
Prélèvement de la porte d’entrée. Le prélèvement des portes dérée en T2, faisant apparaître un hypersignal des berges des articulations
d’entrée potentielles doit être systématique, même si les résultats sacro-iliaques, typique de sacro-iliïte.
sont souvent peu contributifs. En effet, au moment où les symp-
tômes articulaires apparaissent, les manifestations digestives ont
souvent régressé depuis plus de deux semaines, ce qui explique la
fréquente négativité des coprocultures (avec recherche systéma- et hypersignal en séquence d’inversion–récupération [STIR]) qui
tique de Salmonella, Shigella, Yersinia et Campylobacter). est mis en évidence au sein des articulations sacro-iliaques ou du
De même, une recherche de C. trachomatis dans les urines est rachis si l’atteinte est plutôt axiale (Fig. 2) ; des articulations ou
systématique, ce d’autant plus que les manifestations urogénitales des enthèses si l’atteinte est préférentiellement périphérique. Les
sont souvent frustes. La technique de référence est la recherche séquences pondérées en T1 avec injection de gadolinium sont de
d’acide désoxyribonucléique (ADN) bactérien par PCR sur le pre- peu d’utilité, hormis pour la détection de synovites actives, axiales
mier jet des urines du matin. Le prélèvement est réalisé sur milieu ou périphériques [22] .
spécial et conduit rapidement au laboratoire. Sa sensibilité de 95 % Échographie. Elle est surtout utile pour visualiser l’atteinte
et sa spécificité de 100 % en font un test diagnostique performant. inflammatoire des enthèses, sous réserve d’être réalisée par un
Cependant, là encore, les résultats sont souvent négatifs [16, 20] . La opérateur entraîné [23] . Elle permet aussi, plus simplement que
recherche des autres maladies sexuellement transmissibles (MST) l’IRM, d’objectiver d’éventuelles synovites articulaires ou tendi-
est conseillée. neuses infracliniques. Dans le cas de petites articulations ou de
Sérologies. Les sérologies ont un faible intérêt, du fait d’un faible épanchement, elle facilite le geste de ponction articulaire.
manque de sensibilité et de spécificité, avec de fréquentes réac-
tions croisées ; leur résultat doit donc s’interpréter avec prudence Diagnostics différentiels
et discernement.
Sérologie pour le virus de l’immunodéficience humaine. Elle pourra Le diagnostic différentiel à évoquer en priorité est l’arthrite
être demandée en cas de contexte particulier (MST notamment) septique puisque l’évolution peut être grave en l’absence de trai-
puisque la prévalence des AR semble plus importante chez les tement adapté, qui devra être instauré le plus tôt possible.
patients séropositifs pour le virus de l’immunodéficience humaine Les autres différents diagnostics différentiels sont listés dans le
(VIH) (cf. « Épidémiologie »). Tableau 5.
Typage HLA. Il ne doit pas être systématique. Dans les cas
difficiles ou les formes cliniques incomplètes, la présence de Physiopathologie
l’haplotype HLA-B27 peut néanmoins apporter un argument sup-
plémentaire en faveur du diagnostic d’AR. Encore débattue, la physiopathogénie des AR fait s’opposer
Examens d’imagerie. deux grandes théories, de la persistance bactérienne, d’une part,
Radiographies standard. À la phase initiale de la maladie, les et de la réaction immune postinfectieuse, d’autre part. Dans un
radiographies sont le plus souvent normales, en dehors d’un épais- cas comme dans l’autre, l’haplotype HLA-B27, particulièrement
sissement des parties molles en regard des articulations gonflées. fréquent, jouerait un rôle central, à l’origine d’une tolérance
L’existence d’une sacro-iliïte, ou plus rarement d’une arthropathie ou au contraire d’une hyper-réponse à l’agression bactérienne
érosive, témoigne obligatoirement d’une évolution plus chro- initiale.
nique pouvant être passée inaperçue.
Plus la maladie progresse dans le temps et se convertit en Arthrite réactionnelle ou septique ?
une forme plus classique de spondylarthrite, plus les anoma- Des techniques plus poussées de biologie moléculaire ont été
lies radiographiques sont susceptibles d’apparaître. Une étude décrites.
finlandaise [21] a permis d’identifier une sacro-iliïte et des syndes-
mophytes chez respectivement 23 et 14 % des 95 patients suivis Théorie de la persistance bactérienne
après plusieurs années d’évolution de la maladie (entre 7 et
38 ans). Ces anomalies semblent plus fréquentes en cas d’infection Plusieurs auteurs ont développé cette théorie.
urogénitale qu’en cas d’atteinte initialement digestive.
Les autres différentes lésions radiographiques sont similaires Rôle de la protéine HLA-B27
à celles décrites au cours des autres types de spondylarthropa- La présence de la molécule HLA-B27 se rencontre dans près
thies : pincement articulaire, érosions ou géodes, signes indirects de 90 % des SPA [24, 25] . Cette association apparaît à peine moins
d’enthésopathies. importante dans les AR (de l’ordre de 80 %) [26–29] .
Imagerie par résonance nucléaire. L’imagerie par résonance Malgré les progrès récents réalisés dans la compréhension de la
nucléaire (IRM) montre des anomalies de signal dès la phase ini- physiopathologie des SPA, le rôle de l’antigène HLA-B27 est encore
tiale de la maladie. Dans la très grande majorité des cas, un signal mal connu. Dans l’AR, la molécule HLA-B27 pourrait perturber la
de nature inflammatoire (hyposignal en séquence pondérée en T1 réponse immunitaire à l’infection bactérienne [30] .

4 EMC - Maladies infectieuses

 Arthrites réactionnelles et rhumatismes poststreptococciques  8-003-A-41

Tableau 5. La fréquence d’une sacro-iliïte radiologique est de l’ordre de 12 à

Principaux diagnostics différentiels des arthrites réactionnelles. 15 % [40, 41] . Moins spécifiquement, la simple persistance de dou-
Diagnostics différentiels Éléments discriminants
leurs résiduelles (axiales ou périphériques) plusieurs années après
l’épisode aigu est très fréquente, touchant jusqu’à deux tiers des
Arthrite septique Positivité des prélèvements à visée patients [41] .
bactériologique (ponction Enfin, dans les AR postshigellose, Sairanen et al. ont rapporté,
articulaire, hémocultures) au terme de 20 ans de suivi, 18 % d’arthralgies récidivantes, 14 %
Arthrite microcristalline Antécédents similaires, présence de de SPA clinique et 32 % de sacro-iliïte radiologique [42] .
microcristaux dans le liquide Le pronostic semble moins bon dans les formes urogénitales
articulaire, hyperuricémie en cas de d’AR, les fréquentes récidives d’arthrite (environ 30 %) pouvant
goutte être liées à des réinfections itératives [43] . Le risque de récidive
Autre spondylarthropathie Antécédents personnels et familiaux, diminuerait à 10 % en cas de traitement bien conduit de la porte
de psoriasis, MICI, pas d’épisode d’entrée. La prévalence d’une sacro-iliïte radiologique peut dépas-
infectieux récent, prélèvements ser 30 % [21] .
urinaires et digestifs stériles
Polyarthrite rhumatoïde Anamnèse, examens
débutante séro-immunologiques positifs, Traitement
HLA-B27 négatif
Le traitement des AR est difficile à codifier. Les traitements à
Maladie de Lyme Anamnèse, tableau clinique
visée symptomatique sont toujours utilisés, seuls ou en associa-
(monoarthrite, pas d’atteinte axiale),
tion. L’utilisation des antibiotiques a été tentée dans plusieurs
sérologie de Lyme positive
(possibilité de réactions croisées avec
études, mais les résultats se sont le plus souvent révélés décevants.
Yersinia) Enfin, divers traitements antirhumatismaux trouvent leur utilité
dans les formes passées à la chronicité.
Maladie de Whipple Association à des troubles digestifs, à
une altération de l’état général. En
cas de doute : recherche du génome Traitements symptomatiques
de T. Whipplei par PCR dans la salive Les antalgiques et surtout les anti-inflammatoires non stéroï-
et les selles
diens (AINS) représentent le traitement de première intention
Rhumatisme post-BCG thérapie Anamnèse, négativité des examens dans l’AR. En dehors de leur rôle antalgique, ils ralentissent
séro-immunologiques l’apparition des lésions rachidiennes dans les SPA [9] .
Rhumatisme Anamnèse, prélèvement de gorge, Les corticoïdes peuvent aussi être utilisés, mais sont principa-
poststreptococcique ASLO lement actifs dans les formes périphériques. Administrés soit par
voie générale (le plus souvent per os), ils se révèlent habituelle-
MICI : maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ; HLA : human leucocyte
antigen ; PCR : polymerase chain reaction ; BCG : bacille de Calmette et Guérin ; ment moins efficaces que les AINS sur les manifestations axiales.
ASLO : antistreptolysine O. En revanche, ils sont souvent utiles par voie locale (sous forme
d’infiltrations des articulations douloureuses). Ils sont actifs sur
Différentes hypothèses physiopathologiques ont été émises : certaines atteintes extra-articulaires, surtout oculaires et cutanées,
• mimétisme moléculaire et réaction immunitaire croisée. Il exis- où ils sont principalement administrés par voie locale. De plus,
terait un mimétisme entre l’antigène bactérien et un peptide aucune donnée de la littérature ne permet de penser qu’ils sont
du soi exprimé spécifiquement dans les tissus cibles de la SPA délétères ni qu’ils retardent la guérison de la maladie [8] .
(articulations, enthèses). Ce mimétisme pourrait être à l’origine
d’une réaction immunitaire croisée supportée par les lympho- Antibiotiques
cytes T-CD8 + [31, 32] ; Le mode présumé de déclenchement des AR, ainsi que
• modulation des défenses antibactériennes par B27. La molé- l’occasionnelle mise en évidence de germes au sein du tissu
cule B27 pourrait diminuer la réponse T cytotoxique CD8+, synovial, rendait logique le recours aux antibiotiques dans cette
favorisant ainsi la persistance bactérienne et le passage à la indication. Les arguments semblent encore plus solides lorsque la
chronicité [33] ; porte d’entrée est urogénitale.
• mauvais repliement de B27 et stress cellulaire. L’accumulation En effet, Chlamydia semble persister sous forme active [13, 44]
de dimères ou multimètres formés par les chaînes lourdes de la au sein des articulations atteintes, contrairement aux germes
molécule B27 à la surface ou à l’intérieur des cellules pourrait d’origine digestive [45] .
provoquer un état de stress cellulaire à l’origine de la réaction L’utilité de traitements antibiotiques prolongés, longtemps
inflammatoire [34] ; contestée, a connu un récent regain d’intérêt, tout particu-
• rôle des cellules présentatrices d’antigène. Certaines anomalies lièrement dans les formes d’AR faisant suite à des infections
fonctionnelles des cellules dendritiques mises en évidence chez urogénitales à Chlamydia. En cas de porte d’entrée digestive ini-
les rats surexprimant la molécule HLA-B27 et développant une tiale, l’antibiothérapie s’est, en revanche, révélée décevante.
maladie proche de la SPA humaine font penser que ces cellules
pourraient également jouer un rôle déterminant. Utilité des traitements antibiotiques dans les arthrites
réactionnelles à porte d’entrée urogénitale ou digestive
Évolution et pronostic Les différents travaux sur l’utilisation des antibiotiques dans
l’AR à porte d’entrée urogénitale sont discordants et ceux à porte
L’évolution se fait le plus souvent vers la guérison en 3 à d’entrée digestive sont nettement moins encourageants.
12 mois [35] ; le pronostic est donc plutôt favorable. Cependant,
la présence de l’haplotype HLA-B27 rend plus fréquent le passage Traitements antirhumatismaux
à la chronicité [36] .
Les travaux rapportés sur l’évolution à long terme des AR ont immunomodulateurs
donné lieu à des résultats variables. En cas de germes digestifs Ils sont réservés aux formes chroniques, non contrôlées par les
déclencheurs, deux tiers des patients gardent des douleurs chro- AINS. Leur utilisation n‘est envisagée que dans les formes passées
niques et un tiers d’entre eux ont une sacro-iliïte radiologique à la chronicité. Ce sont alors les mêmes que ceux proposés dans
après dix ans de suivi [37, 38] . les autres formes de spondylarthrites.
La fréquence de passage à la chronicité est rare avec Campylo-
bacter (3 % au bout de sept ans de suivi) [39] . Traitements classiques synthétiques
Pour ce qui est des AR postsalmonellose, la prévalence des Ils sont uniquement indiqués dans les formes périphériques
formes chroniques varie entre 16 et 50 % selon les études [40, 41] . d’AR.

EMC - Maladies infectieuses 5

8-003-A-41  Arthrites réactionnelles et rhumatismes poststreptococciques
Sulfasalazine. Dans un essai thérapeutique randomisé mul-
ticentrique versus placebo, mené chez 134 patients atteints de
SPA, évoluant depuis dix ans en moyenne et considérées a priori
comme des suites d’AR, une réponse favorable a été notée chez
62,3 % des patients sous sulfasalazine contre 47,7 % dans le groupe
témoin après six mois de traitement [46] .
La sulfasalazine est encore souvent utilisée comme thérapeu-
tique de « fond » de première intention, à la dose de 2 à 3 g par
jour. Son délai d’action est de 1,5 à 3 mois.
Méthotrexate. Le méthotrexate [47, 48] semblerait efficace à
une dose de 0,3 mg/kg/semaine, mais aucune étude contrôlée
n’a jamais été menée sur ce sujet jusqu’à présent. Une revue de
21 cas cliniques a permis de noter une amélioration chez 75 % des
patients insuffisamment améliorés par les anti-inflammatoires [47] .
Azathioprine. L’azathioprine a été testée avec succès chez
six patients [49] . Son utilisation reste cependant exceptionnelle.
Léflunomide. Bien qu’aucune étude d’envergure suffisante ne
soit disponible, cette molécule pourrait avoir une utilité dans les
formes périphériques d’AR.
Biothérapies anti-TNF-␣
On dispose encore de peu d’informations sur l’utilité des bio-
thérapies anti-TNF dans les formes rebelles d’AR. Comme pour
les autres formes de SPA, cette classe thérapeutique semble utile
autant pour les formes axiales que périphériques d’AR. Seul
l’infliximab a fait l’objet de quelques publications sous forme
de cas cliniques. Une première publication a rapporté l’efficacité
de l’infliximab dans deux cas d’AR post-Yersinia enterocolitica [50] ;
deux autres ont souligné le bénéfice de ce même traitement dans
le cas d’AR post-C. trachomatis [51, 52] . Les modalités du traitement
sont les mêmes que dans la SPA.
 Rhumatisme poststreptococcique
et rhumatisme articulaire aigu
Le RPS et le RAA répondent à la définition des AR puisque ce sont
des « arthrites déclenchées par une infection à distance et dont les
prélèvements articulaires sont stériles par les méthodes classiques
de culture ». Cependant, ces deux affections sont à considérer à
part puisque le tableau clinique est différent des AR et qu’elles
surviennent sur un terrain génétique qui n’a aucun lien avec HLA-
B27, ce qui fait penser que les mécanismes physiopathologiques
sont très différents.
Définition et épidémiologie
Le RAA est considéré comme la conséquence retardée d’une
infection pharyngée par un streptocoque bêta-hémolytique du
groupe A, non ou insuffisamment traitée. Son pronostic tient à
l’atteinte cardiaque (cardite), et particulièrement aux valvulopa-
thies qui évoluent pour leur propre compte.
Le RAA touche surtout l’enfant de 3 à 15 ans et plus fréquem-
ment de sexe féminin [53] .
Les facteurs favorisants se cumulent essentiellement dans les
pays en voie de développement : dénutrition, promiscuité, faible
niveau socioculturel, vie en pays d’endémie (départements et ter-
ritoires d’Outre-mer, Afrique), contage au cours d’une épidémie
de RAA, absence de traitement antibiotique des infections pha-
ryngées suspectes d’être d’origine streptococcique et, enfin, tout
antécédent de RAA (risque multiplié par 10). Il existe également
une prédisposition génétique au RAA.
L’Organisation mondiale de la santé (OMS) estime à
15,6 millions le nombre de personnes atteintes de cardiopa-
thie rhumatismale et à 233 000 le nombre de décès par an
directement attribuable au RAA (avec ou sans atteinte cardiaque).
Cependant, les données épidémiologiques manquent fortement
de précision, en particulier dans les pays en voie de dévelop-
pement, où ces chiffres sont probablement sous-estimés [28] .
Dans les pays industrialisés, l’incidence est faible, inférieure à
2/100 000 habitants/an [54] .
Le RPS est un syndrome articulaire proche du RAA, mais ne
répondant pas aux critères diagnostiques du RAA et comportant
6 EMC - Maladies infectieuses
un très faible risque de cardite [55] . Son début est généralement
plus retardé, par rapport à l’infection streptococcique. Il affecte
habituellement des sujets plus âgés, sous la forme d’une atteinte
articulaire additive et non migratrice, d’évolution plus volontiers
chronique.
Physiopathologie
À l’instar des autres formes d’AR, le RAA et le rhumatisme post-
streptococique résultent d’une réaction immune inappropriée et
auto-agressive, générée à la suite d’un contact initial avec le strep-
tocoque du groupe A. Cependant, le terrain génétique favorisant,
même s’il existe vraisemblablement, est distinct de celui des AR
classiques
Streptocoques du groupe A
Les streptocoques du groupe A sont à l’origine de nombreuses
maladies.
Diagnostic du rhumatisme articulaire aigu
Présentation clinique
Les symptômes apparaissent souvent de façon brutale, deux à
trois semaines après une pharyngite. Ils sont variés et plus ou
moins intenses selon les patients. Le tableau clinique associe :
• des signes généraux : une fièvre comprise entre 38 et 40 ◦ C
est quasi constante. Elle diminue après la première semaine
d’évolution. Des douleurs abdominales se rencontrent fré-
quemment chez l’enfant [56] ;
• une atteinte articulaire : il s’agit le plus souvent d’une poly-
arthrite migratrice (plus rarement de polyarthralgies), fugace,
touchant d’abord les grosses articulations des membres infé-
rieurs (genoux et chevilles) de façon uni- ou bilatérale. Une
monoarthrite du genou se rencontre dans environ un quart des
cas. L’atteinte isolée des petites articulations des mains et des
pieds est rare, de même que l’atteinte axiale (3 % des patients
seulement ont une atteinte rachidienne) ;
• une atteinte cardiaque : elle concerne surtout les enfants. La
cardite peut toucher, à des degrés divers, les trois tuniques
du cœur, donnant respectivement une péricardite (sèche ou
avec un épanchement modéré), une myocardite (à l’origine de
troubles de la conduction) et une endocardite (se manifestant
par des fuites valvulaires). Elle apparaît classiquement entre le 6e
et le 15e jour. Le pronostic tient à l’atteinte valvulaire, qui évo-
lue à bas bruit jusqu’à un stade irréversible. L’échographie est
un outil indispensable, à la fois pour le diagnostic, pour évaluer
l’étendue des lésions valvulaires et pour rechercher une cardio-
pathie non rhumatismale sous-jacente. À ce jour, il n’est pas
possible de savoir si une atteinte cardiaque infraclinique est de
meilleur pronostic qu’une atteinte cliniquement parlante [56] .
Il n’existe pas de recommandation consensuelle sur le suivi
optimal des atteintes cardiaques du RAA ;
• une atteinte cutanée : elle compte deux types de lésions assez
spécifiques mais relativement rares. La première est l’érythème
marginé de Besnier (5 % des cas), lésion surélevée, serpigineuse,
avec extension centrifuge limitant un centre plus pâle. Cette
lésion est précoce, touche préférentiellement le tronc et res-
pecte la face. La seconde atteinte cutanée s’observe dans les
formes sévères compliquées de cardite. Il s’agit des nodules
sous-cutanés de Meynet (5 à 10 % des cas). Ce sont des nodules
indolores, fermes, de taille variable, siégeant au niveau des
articulations (face d’extension), du cuir chevelu et le long du
rachis. Ils disparaissent spontanément en quelques semaines,
sans séquelle ;
• une atteinte neurologique : c’est la chorée de Sydenham, qui
touche essentiellement les enfants. Elle survient plus tardive-
ment, entre deux et six mois après la pharyngite. Elle associe aux
mouvements anormaux (choréiques) des troubles de la concen-
tration, du langage ou de l’écriture. Elle guérit spontanément
en deux à trois mois, le plus souvent sans séquelle.

Tableau 6.
Critères diagnostiques de RAA (version de Jones révisée en 1992).
Critères majeurs Arthrite
Cardite
Chorée de Sydenham
Érythème marginé de Besnier
Nodules sous-cutanés de Meynet
Critères mineurs Arthralgies
Syndrome inflammatoire
Troubles de la conduction cardiaque
Fièvre
Le diagnostic est posé s’il existe, au minimum, deux critères majeurs, ou un
majeur et deux mineurs associés à une preuve d’une infection streptococcique
récente et à un syndrome inflammatoire. La combinaison de trois signes mineurs
sans signes majeurs correspond au « syndrome post-streptococcique mineur ».
RAA : rhumatisme articulaire aigu.
Examens complémentaires
Ils visent à faire la preuve de l’infection à streptocoque A :
• soit de façon directe par prélèvement de gorge (unique ou
répété), mais les cultures sont souvent négatives au stade du
RAA. À l’inverse, il existe un certain nombre de porteurs sains ;
• soit de façon indirecte par la recherche d’anticorps antistrepto-
cocciques, qui apparaissent au même moment que les premiers
signes de RAA et ont l’avantage d’être plus spécifiques que
les prélèvements de gorge. Les anticorps les plus couramment
recherchés sont les antistreptolysine O (ASLO), qui sont pré-
sents dans 80 % des cas. Leur titre doit être franchement élevé
(supérieur à 300 unités) sachant que le maximum est atteint
en quatre à cinq semaines. Si le titre est bas ou légèrement aug-
menté, un deuxième dosage est nécessaire deux à trois semaines
plus tard pour déterminer s’il y a, ou non, une ascension. Les
autres anticorps sont : les antihyaluronidases, les antistreptoki-
nases, les antistreptodornases B. En pratique, on demande les
ASLO et un autre anticorps antistreptococcique. Leur négati-
vité sur deux prélèvements successifs, réalisés à deux ou trois
semaines d’intervalle, élimine de façon quasi certaine le diag-
nostic de RAA (valeur prédictive négative supérieure à 95 %).
Ils visent aussi à évaluer l’extension de la maladie, et en parti-
culier à rechercher une atteinte cardiaque : électrocardiogramme
(ECG), radiographie de thorax, échographie cardiaque. On note
que les prélèvements articulaires ramènent un liquide inflamma-
toire stérile et que les radiographies des articulations concernées
sont normales.
Critères diagnostiques
Le diagnostic de RAA repose sur les critères diagnostiques de
Jones révisés en 1992 [57] .
La critique principale faite aux critères de Jones est qu’ils ne
permettent pas de diagnostiquer correctement les rechutes. C’est
pourquoi l’OMS a proposé à son tour des critères diagnostiques [58]
(Tableau 6). Pour la première poussée, ils sont conformes aux
critères de Jones, mais ils simplifient le diagnostic des rechutes
puisqu’il suffit de deux critères mineurs et de la preuve d’une
infection récente à streptocoque A.
Le RPS est un syndrome articulaire aigu secondaire à une
infection à streptocoque A mais ne remplissant pas les critères
diagnostiques révisés de Jones. Le consensus actuel est de le consi-
dérer et de le traiter comme un RAA à part entière.
Traitement
Traitement de l’infection à streptocoque
Il y a encore quelques années, toutes les angines étaient traitées
par antibiotiques. Cependant, l’utilisation en pratique courante
des tests diagnostiques rapides (TDR) a modifié cette attitude
puisque seuls les patients avec un test positif sont traités. En
France, les TDR ont une spécificité voisine de 95 % et une sensibi-
lité de 92 à 97 % [59] . En pratique, les TDR doivent être utilisés de
façon systématique chez l’enfant de plus de 3 ans [59] . Si le TDR est
EMC - Maladies infectieuses
Arthrites réactionnelles et rhumatismes poststreptococciques  8-003-A-41
négatif mais que le patient présente des facteurs de risque de RAA,
un prélèvement pharyngé pour mise en culture est recommandé.
Les seules études contrôlées dans la prévention primaire et
secondaire du RAA ont été faites avec la pénicilline G injec-
table [60] .
Elle diminuerait de 25 % le risque de survenue de RAA chez des
patients traités par injection intramusculaire pour une pharyngite
à streptocoque A bactériologiquement prouvée.
À ce jour, il n’existe aucune étude montrant que la pénicilline V,
l’amoxicilline, les macrolides, les céphalosporines ont un pouvoir
préventif vis-à-vis du RAA supérieur à celui de la pénicilline G. Le
seul fait établi est qu’ils permettent d’éradiquer le streptocoque
au niveau pharyngé. Pour faciliter l’administration et améliorer
l’observance, la pénicilline V a longtemps été considérée comme
le traitement de référence ; la dose recommandée était de 1 à
2 millions d’unités par jour en deux prises pendant 10 jours per
os [61] . En France, étant donné le faible risque de RAA, le traitement
recommandé des angines à streptocoque est l’amoxicilline pen-
dant six jours [61] . En cas de facteur de risque de RAA, un traitement
« classique » par pénicilline V paraît logique.
Prévention secondaire
La poursuite prolongée d’un traitement antibiotique est le seul
traitement ayant démontré son intérêt dans la prévention des
rechutes du RAA [62] . Sa durée dépend de la présence ou non d’une
cardite, ainsi que de l’importance des séquelles valvulaires :
• patients sans séquelle de cardite : antibiothérapie jusqu’à l’âge
de 20 ans et/ou au minimum cinq ans ;
• patients avec séquelles valvulaires minimes : antibiothérapie
recommandée jusqu’à l’âge de 20 ans et/ou au minimum
cinq ans, puis à discuter au cas par cas, notamment en fonction
d’éventuels antécédents de rechutes, d’antécédents familiaux,
de facteurs environnementaux ;
• patients avec séquelles valvulaires modérées à importantes :
antibiothérapie conseillée jusqu’à l’âge de 40 ans. Au-delà de
cette limite, le risque d’aggravation de la cardite rhumatismale
est en effet jugé très faible.
Dans le RPS, le traitement prophylactique est recommandé chez
l’enfant, alors que chez l’adulte, il se discute au cas par cas.
Traitements antirhumatismaux
Ils ne sont pas spécifiques du RAA. L’aspirine et les AINS sont
utilisés pour traiter les signes généraux et les manifestations arti-
culaires. Chez l’enfant, on utilise l’aspirine à la dose de 80 à
100 mg/kg/j, en quatre prises pendant un à deux mois [63] .
Dans les formes sévères avec atteinte cardiaque, les corticoïdes
sont utilisés seuls ou en association avec les AINS, bien que
l’efficacité des anti-inflammatoires (stéroïdiens ou non stéroï-
diens) n’ait jamais été prouvée de manière formelle [63] .
Dans les formes réfractaires, différentes molécules immuno-
modulatrices pourraient trouver leur place. Citons un cas de
rhumatisme post-streptococcique ayant répondu de manière favo-
rable à une biothérapie anti-TNF par adalimumab [64] .
Programmes éducatifs
Dans les contrées à forte prévalence d’infections à streptocoque
A, il paraît hautement souhaitable de promouvoir des mesures
d’information à grande échelle centrées sur le risque de RAA, en
cas de prise en charge insuffisante des infections à streptocoque.
À titre d’exemple, aux Antilles françaises, une campagne systéma-
tique menée pendant dix ans, destinée à la fois aux populations
et aux soignants, a permis d’aboutir à une décroissance d’environ
75 % des cas de RAA, permettant ainsi une réduction considérable
des coûts afférents [65] .
 Conclusion
Les AR représentent une cause fréquente de rhumatisme inflam-
matoire aigu ou subaigu. Ce diagnostic doit être évoqué devant
une mono- ou oligoarthrite des membres inférieurs ou des
manifestations axiales inflammatoires, surtout si cette sympto-
matologie concerne un adulte jeune, fait suite à une infection
urogénitale ou digestive récente, ou encore si elle s’associe à
7
8-003-A-41  Arthrites réactionnelles et rhumatismes poststreptococciques
des symptômes extra-articulaires. La principale hypothèse physio-
pathogénique fait intervenir une persistance bactérienne causée
par une anomalie de la balance des cytokines pro- et anti-
inflammatoires. La molécule HLA-B27 joue très probablement un
rôle clé dans le déclenchement de la maladie, comme c’est le
cas dans les autres SPA, mais aussi dans le passage à la forme
chronique. Le traitement se limite dans la plupart des cas à la pres-
cription d’antalgiques et d’anti-inflammatoires (stéroïdiens ou
non). L’intérêt d’une antibiothérapie prolongée n’est pas encore
reconnu, même si des travaux récents suggèrent l’efficacité d’une
double antibiothérapie de trois mois dans les AR à C. trachomatis.
Enfin, dans les formes chroniques, un traitement antirhumatis-
mal pourra être introduit, en cas d’échec ou de dépendance aux
AINS.
Le RAA et le RPS peuvent également être considérés comme
des rhumatismes inflammatoires de type réactionnel, postin-
fectieux. Cependant, la liaison restreinte au seul streptocoque
bêta-hémolytique du groupe A, l’absence de corrélation avec
l’haplotype HLA-B27, ainsi que le rare passage à la chronicité sous
traitement adapté, en font un groupe nosologique à part. La détec-
tion améliorée des angines à streptocoque (à l’aide de tests de
dépistage performants), autorisant leur prise en charge thérapeu-
tique précoce, a permis la quasi-disparition du RAA dans les pays
industrialisés. Cela n’est pas encore le cas dans les régions écono-
miquement défavorisées du monde, où la bonne connaissance de
la symptomatologie demeure la meilleure arme disponible, pour
un traitement optimal, à l’aide de médicaments simples et effi-
caces.
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Service de rhumatologie, CHU Bichat–Claude-Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Cambon-Palazzo C, Hayem G. Arthrites réactionnelles et rhumatismes poststreptococciques. EMC -
Maladies infectieuses 2013;10(4):1-9 [Article 8-003-A-41].
Disponibles sur www.em-consulte.com
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Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
9
 ¶ 8-003-A-60

Manifestations neurologiques
des infections
R. Deschamps, J.-L. Houeto, O. Gout

Les manifestations neurologiques associées aux maladies infectieuses sont extrêmement variées. Cette
variabilité est liée aux mécanismes physiopathologiques en cause et à la nature des différents agents
infectieux. Ainsi, certaines manifestations neurologiques sont liées à l’action cytopathogène du germe sur
la cellule du système nerveux central (SNC) (leucoencéphalopathie multifocale progressive, poliomyélite),
d’autres sont liées aux mécanismes immunologiques intervenant dans la défense contre l’agent infectieux
(myélopathie associée aux virus human T-cell lymphoma 1, encéphalomyélite postinfectieuse), d’autres
encore sont liées à la réactivation de germes persistants, le plus souvent favorisée par une
immunodépression (herpès simplex de type 1 et 2, virus varicelle-zona) et certaines sont liées à des agents
infectieux non conventionnels spécifiques du SNC, les prions. Ainsi, quel que soit le mode d’installation
des manifestations neurologiques, une étiologie infectieuse peut être évoquée et ce, même en l’absence
d’un contexte infectieux patent. Tantôt le contexte infectieux est évident, marqué par des signes
généraux ou une localisation extraneurologique, et la relation entre la maladie infectieuse et les signes et
symptômes neurologiques est simple. Parfois, il faut différencier une localisation neurologique de la
maladie infectieuse d’une complication du traitement anti-infectieux. Ailleurs, le contexte infectieux est
inexistant et c’est l’interrogatoire qui retrouve, dans le passé du patient, la notion de contage ou de
voyage en zone d’endémie. L’imagerie en neurologie a pris une place prépondérante dans l’enquête
étiologique. Cependant, l’interprétation des images observées n’a de valeur que corrélée à l’histoire
clinique du patient. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est généralement le premier examen à
demander devant des signes d’atteinte du SNC. L’étude du liquide céphalorachidien est souvent le
deuxième examen nécessaire pour permettre d’orienter le clinicien vers une cause virale, bactérienne,
fongique ou parasitaire. Les résultats des sérologies ou de l’amplification génique par la polymérase
(polymerase chain reaction [PCR]) reviendront tardivement et, le plus souvent, le clinicien aura déjà
initié le traitement. Dans cette revue, nous analyserons les complications neurologiques infectieuses en
fonction du siège anatomique des lésions (SNC, atteinte médullaire et encéphalique ; système nerveux
périphérique, nerfs et muscles) et des germes en cause.
© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Myélite ; Herpès simplex ; Cytomégalovirus ; Flavirus ; Neuroborréliose ; Neurosyphilis ;

Tuberculose médullaire ; Human T-cell lymphoma virus

Plan ■ Introduction
¶ Introduction 1 Les manifestations neurologiques associées aux maladies
¶ Manifestations médullaires 2 infectieuses peuvent être polymorphes en fonction des méca-
Médullopathies aiguës et subaiguës 2 nismes physiopathologiques en cause, de la nature des différents
Médullopathies virales chroniques 4 agents infectieux et de la localisation des lésions. On distingue
¶ Manifestations encéphaliques 5 ainsi, en fonction du mode de présentation du patient, les
Méningites, méningoencéphalites, encéphalites aiguës et subaiguës 5 atteintes du système nerveux central, médullaire et/ou encépha-
Méningoencéphalites chroniques 8 lique des atteintes du système nerveux périphérique ou
Abcès cérébraux 10 musculaires.
¶ Manifestations neuromusculaires 10 Les atteintes neurologiques entrant dans le cadre des infec-
Atteinte du système nerveux périphérique 10 tions liées au virus de l’immunodéficience humaine (VIH)
Atteintes musculaires 12 constituent une entité à part entière par leur ampleur et par la
¶ Conclusion 12 nécessité d’une prise en charge spécifique, et ne seront pas
détaillées ici.

Maladies infectieuses 1
8-003-A-60 ¶ Manifestations neurologiques des infections
■ Manifestations médullaires
Médullopathies aiguës et subaiguës
(Tableau 1)
Généralités [1-4]
Les étiologies des myélopathies aiguës sont, en l’absence de
cause chirurgicale, nombreuses. Dans une étude rétrospective
portant sur 79 patients adressés pour myélopathie aiguë (moins
de 3 semaines) sans cause compressive, une étiologie infectieuse
ou postinfectieuse fut retenue pour 6 % des malades. Les autres
diagnostics étaient les suivants : sclérose en plaques (43 %),
maladies de système (16,5 %), infarctus médullaire (6 %), et
myélopathie postradique (4 %). Dans 16,5 % des cas, aucune
étiologie ne fut trouvée. Dans cette étude, les myélites infec-
tieuses étaient caractérisées par l’existence fréquente d’un
tableau de type myélite transverse (80 % des cas).
Les myélopathies infectieuses doivent être différenciées des
myélopathies postinfectieuses entrant dans le cadre des
encéphalomyélites aiguës disséminées et pour lesquelles des
critères diagnostiques ont été proposés. L’antécédent d’infection,
le plus souvent des voies aériennes, est retrouvé, dans 80 % des
cas, dans les 2 semaines qui précèdent l’installation des signes
neurologiques. Tous les germes peuvent être à l’origine d’une
myélopathie postinfectieuse. La négativité des PCR, l’aspect de
l’imagerie par résonance magnétique (IRM) médullaire montrant
un hypersignal étendu en hauteur sur plus de deux vertèbres et
la présence parfois de lésions associées cérébrales évocatrices
permettent de redresser le diagnostic et de proposer un traite-
ment par corticoïdes à fortes doses.
Présentations cliniques
Trois tableaux cliniques différents se distinguent : la myélite
focale, la myélite transverse aiguë et la méningo-myélo-
radiculite.
Myélite focale
L’atteinte médullaire se reconnaît souvent par l’association
variable d’un syndrome lésionnel, sous-lésionnel et rachidien
(qui peut manquer). Le syndrome lésionnel, de grande valeur
localisatrice, est caractérisé par des douleurs, parfois intenses, de
siège radiculaire. Il peut s’accompagner d’une atteinte radicu-
laire sous la forme d’une hypoesthésie en bande, accompagnée
ou non d’une paralysie avec amyotrophie et aréflexie dans le(s)
Tableau 1.
Principales causes de myélites ou radiculomyélites subaiguës.
Virales HSV-1 et 2, VZV, CMV, HVH6, EBV
VIH, HTLV 1 et 2, virus de l’hépatite B
Paramyxovirus (oreillons, rougeole, grippe)
Enterovirus (Poliovirus, coxsackie A et B, échovirus)
Arbovirus
Adénovirus
Bactériennes Mycoplasme, Chlamydia, Brucella, Leptospira, Borrelia
Tréponème
Rickettsioses (R. conorii, R. prowasekii, Coxiella burnetii,
R. Henselae)
Salmonella
Mycobactéries
Parasitaires Toxoplasma gondii, Plasmodium falciparum
Taenia saginata, Echinococcus granulosus, Echinococcus
multilocularis
Stronyloides stercoralis, Trichina spiralis, Toxocara, Loa loa
Schistosoma mansoni, Schistosoma haematobium,
Paragonimus westermani, Fasciola hepatica
Fongiques Candida, Coccidioides, Histoplasma, Cryptococcus
CMV : cytomégalovirus ; EBV : virus d’Epstein-Barr ; HSV : virus de l’herpès
simplex ; HTLV : human T-cell lymphoma virus ; VIH : virus de l’immunodéficience
humaine ; VZV : virus varicelle-zona ; HVH : herpès virus humain.
2 Maladies infectieuses
territoire(s) radiculaire(s). Le syndrome sous-lésionnel traduit la
lésion et l’interruption des faisceaux moteurs ou sensitifs sous-
jacents. Il comporte un déficit des membres inférieurs, de
sévérité variable, souvent asymétrique, avec des réflexes vifs,
diffusés, polycinétiques, reflets de la lésion du faisceau pyrami-
dal homolatéral à la lésion. Les troubles sensitifs cordonaux
postérieurs, homolatéraux à la lésion, s’expriment par des
sensations de fourmillement, de peau cartonnée, d’impression
d’étau thoracique ou des membres inférieurs, de « marcher sur
du coton ». L’interruption des voies sensitives spinothalamiques
se traduit par une anesthésie, voire une hypoesthésie de toute
la partie de l’hémicorps, controlatérale, sous-jacente à la lésion.
Des troubles génitosphinctériens et des douleurs rachidiennes
(inconstantes) viennent compléter le tableau. Dans sa forme la
plus complète et la plus sévère, l’atteinte médullaire se traduit
par en particulier une myélite transverse aiguë.
Myélite transverse aiguë
Elle est définie par l’atteinte aiguë de l’ensemble des faisceaux
moteurs et sensitifs de la moelle à un niveau donné, réalisant
une véritable atteinte transversale de la moelle, à l’exclusion de
toute myélopathie compressive. La symptomatologie clinique
comporte un début brutal, une paraplégie flasque, souvent
annoncée par des douleurs dorsales, lombaires ou abdominales.
Les troubles sensitifs à tous les modes sont constants, de même
que les troubles sphinctériens à type de rétention des urines et
des selles. Les réflexes ostéotendineux et cutanés sont abolis et
les signes pyramidaux n’apparaissent qu’en quelques jours à
quelques semaines.
Méningo-myélo-radiculite
Elle donne un tableau clinique d’installation aiguë, ou
subaiguë. Des paresthésies des membres inférieurs et du périnée
sont souvent inaugurales, suivies de douleurs parfois intenses.
Les troubles génitosphinctériens sont précoces et quasi cons-
tants à la phase d’état. Ils débutent par une rétention d’urine
puis aboutissent rapidement à l’incontinence urinaire et fécale.
Un déficit moteur de début, souvent distal, évolue avec une
rapidité variable, conduisant à une paraplégie flasque asymétri-
que et aréflexique, pouvant en imposer pour un syndrome de
Guillain-Barré (cf. infra). À l’examen, un signe de Babinski est
souvent présent et il existe un degré variable de trouble sensitif
à tous les modes.
Médullopathies virales aiguës et subaiguës
Herpès simplex [5-7]
Quelques cas de myélite aiguë nécrosante ou de méningo-
myélo-radiculite aiguë ascendante et nécrosante associés à
l’herpès simplex de type 2 (HSV-2), mais aussi à celui de type 1
(HSV-1) ont été rapportés. Typiquement, dans un contexte
fébrile avec altération de l’état général, le patient développe une
méningo-myélo-radiculite, d’installation très rapide, en quelques
heures, avec atteinte rapidement progressive de la queue-de-
cheval marquée par des paresthésies ascendantes, une rétention
d’urine puis une paraplégie flasque ascendante avec signes de
Babinski. La maladie peut évoluer vers la tétraparésie, voire la
tétraplégie, en quelques heures ou jours. L’étude du liquide
céphalorachidien (LCR) révèle une méningite lymphocytaire et
une protéinorachie élevée. L’IRM montre une moelle augmentée
de volume, avec ou sans aspect infiltré des racines. L’examen
anatomopathologique de la moelle épinière trouve une vascu-
larite nécrosante et hémorragique plus ou moins étendue,
associée à des lésions inflammatoires des racines. La physiopa-
thologie fait intervenir la réactivation de l’HSV-2 au niveau des
ganglions sensitifs dorsaux. Une méningomyélite moins sévère,
liée à HSV-1, récurrente et à rechute, a été rapportée. Le
traitement repose sur l’aciclovir par voie intraveineuse.
Varicelle-zona [8-10]
Une myélite aiguë peut compliquer une primo-infection au
VZV, mais l’atteinte médullaire, comme pour l’HSV-2, est le plus
souvent la conséquence d’une réactivation du virus varicelle-
zona (VZV) dans les ganglions postérieurs. Elle est le plus
souvent favorisée par une immunodépression (ID). La forme

clinique la plus fréquente est celle d’une myélite focale ou
transverse aiguë, compliquant une varicelle ou un zona (surtout
thoracique) 1 à 2 semaines après l’atteinte cutanée. Le rash peut
être absent. Particulièrement en cas d’ID, le début peut être
insidieux, avec aggravation sur plusieurs semaines ou mois.
L’analyse du LCR montre une méningite lymphocytaire (mais le
LCR peut être acellulaire au début) avec protéinorachie élevée et
parfois des hématies. La recherche par PCR de VZV dans le LCR
est l’examen de choix pour établir le diagnostic. Il doit toutefois
être interprété avec prudence, en cas de présence du génome
viral dans le sérum. La moelle est le siège d’une démyélinisation
d’importance variable et parfois d’une nécrose focale avec ou
sans signe de vascularite. Le traitement repose sur l’aciclovir
débuté précocement. L’association à des corticoïdes pendant
une courte durée est débattue. Des récidives ont été décrites, de
même que des tableaux sévères de méningo-myélo-radiculite
aiguë hémorragique ascendante en rapport avec une vascularite
nécrosante.
Cytomégalovirus (CMV) [11-13]
Quelques cas de myélite transverse aiguë imputée au CMV
ont été décrits chez l’immunocompétent. Néanmoins, la
majorité des atteintes symptomatiques sont décrites chez
patients avec une ID profonde, sous la forme méningo-myélo-
radiculite d’installation subaiguë, fréquemment associée à une
ventriculite, une rétinite, une colite ou une pneumonie.
Virus Epstein-Barr [14-16]
Les atteintes médullaires liées au virus Epstein-Barr (EBV) sont
exceptionnelles. Elles peuvent prendre la forme de myéloradi-
culite, de méningo-myélo-radiculite, le plus souvent aiguë,
associée ou non à une atteinte encéphalique. Le diagnostic
repose sur l’ascension du taux d’anticorps (Ac) spécifiques et la
positivité de la PCR-EBV dans le LCR, et sur l’élimination des
autres causes notamment virales. Les séquelles sont fréquentes.
Poliomyélite antérieure aiguë [17, 18]
La maladie est due à un Enterovirus du genre Picornavirus dont
on distingue trois sérotypes. Les programmes systématiques de
vaccination dans les pays développés ont permis de diminuer
sensiblement l’incidence de l’affection dans le monde de 1 000
cas environ par jour dans le monde entier en 1988 à moins de
3 cas par jour en 2003, avec une diminution correspondante du
nombre de pays où le virus est endémique, de 125 à 6 (Nigeria,
Indes, Pakistan, Niger, Afghanistan et Égypte). Après pénétration
via la muqueuse digestive ou oropharyngée, le virus gagne le
système réticuloendothélial, s’y réplique, rejoint ensuite le
système nerveux central (SNC) et exerce un effet cytopathogène
direct sur les motoneurones de la corne antérieure de la moelle
épinière. La majorité des infections sont asymptomatiques (plus
de 90 % des cas). Une phase d’invasion de 24 à 72 heures,
marquée par des signes non spécifiques (fièvre, céphalées,
syndrome méningé, myalgies), précède l’apparition brutale des
symptômes neurologiques. Environ un tiers des cas symptoma-
tiques se restreint à une méningite aseptique non paralytique.
L’atteinte se caractérise par une paralysie flasque, asymétrique,
aréflexique, et peut aller de la monoparésie à la quadriplégie.
L’atteinte est le plus fréquemment proximale et s’installe en 24
à 48 heures. La possibilité d’une paralysie bulbaire (5 à 35 % des
cas) avec détresse respiratoire fait toute la gravité de la maladie.
La poliomyélite se distingue du syndrome de Guillain-Barré par
l’absence de trouble sensitif, le caractère très asymétrique du
déficit moteur et la présence d’une pléiocytose dans le LCR.
Après quelques semaines ou mois d’évolution, environ deux
tiers des patients gardent un handicap. Le diagnostic repose
désormais sur la positivité de la PCR dans le LCR, sur la culture
du virus à partir des selles. Il n’y a pas de traitement spécifique.
Syndrome postpolio et atrophie musculaire progressive [19, 20]
C’est une complication qui survient, en moyenne, 35 ans
après une poliomyélite aiguë. Le délai d’apparition des troubles
est inversement proportionnel à l’intensité de la maladie
initiale. La prévalence est estimée à 20-30 % des cas. Une
poliomyélite aiguë, plus sévère chez un adolescent ou un adulte
Maladies infectieuses
Manifestations neurologiques des infections ¶ 8-003-A-60
jeune, est associée à un risque élevé de développer un syndrome
postpolio. La fatigue musculaire, présente dans près de 85 % des
cas, est le symptôme le plus fréquent et s’associe à des douleurs
musculaires et/ou articulaires. Les manifestations neurologiques
sont caractérisées par l’installation progressive ou rapide d’un
déficit moteur touchant des muscles précédemment atteints ou
non, avec une atrophie dans un quart des cas. Les enzymes
musculaires peuvent être augmentées, l’électromyogramme
(EMG) et la biopsie musculaire montrent des signes de déner-
vation et de réinnervation. La physiopathologie reste mal
connue, mais l’hypothèse d’une reprise de la réplication virale
semble exclue.
Flavivirus [21, 22]
Le virus West Nile et, à un degré moindre, le tick-borne virus
et le virus de l’encéphalite japonaise, peuvent être à l’origine
d’une myélite d’installation aiguë, touchant exclusivement la
corne antérieure et mimant une poliomyélite antérieure :
paralysie flasque, asymétrique, aréflexique des membres infé-
rieurs, mais pouvant s’étendre aux membres supérieurs.
L’atteinte bulbaire et respiratoire est possible. Pour le virus West
Nile, l’atteinte médullaire s’accompagne de signes encéphaliques
dans 50 % des cas (cf. infra). La ponction lombaire retrouve une
méningite avec pléiocytose d’intensité variable, hyperprotéino-
rachie modérée et glycorachie normale. Le diagnostic repose sur
la mise en évidence d’Ac spécifiques de type immunoglobuline
M (IgM) dans le sang et le LCR.
Médullopathies aiguës et subaiguës bactériennes
Abcès épidural [23, 24]
Il survient chez le sujet de plus de 50 ans, immunocompro-
mis. L’atteinte neurologique se développe à la faveur d’une
infection par contiguïté (ostéomyélite, suites de chirurgie, post-
traumatisme du rachis, anesthésie péridurale) ou d’une septicé-
mie (endocardite) et réalise un tableau relativement rapide,
évoquant une compression médullaire. Dans un contexte
d’altération fébrile de l’état général, les douleurs rachidiennes
intenses, puis des signes radiculaires et enfin une paraparésie,
voire une paraplégie, ainsi que des troubles sensitifs et sphinc-
tériens, sont la caractéristique du tableau. L’IRM révèle une
lésion extra-axiale en isosignal ou hyposignal en T1, hyperin-
tense en T2, prenant le contraste en périphérie et/ou de manière
homogène. Le diagnostic microbiologique repose sur la culture
de la porte d’entrée, du LCR, de la lésion (si possible ponction
échodirigée) et des hémocultures. Le traitement associe souvent
un drainage neurochirurgical et une antibiothérapie active sur
les staphylocoques, les streptocoques, mais aussi les bacilles à
Gram négatif et les anaérobies.
Abcès intramédullaire [24, 25]
Il s’agit d’une manifestation plus rare que la précédente qui
associe une myélite aiguë ou subaiguë, des signes généraux
(fièvre, altération de l’état général) et, à l’IRM, une moelle
augmentée de volume, en hypersignal en T2, avec une prise de
contraste nodulaire ou en anneau, qui peut être absente la
première semaine. L’origine est le plus souvent hématogène
(Staphylococcus, Streptococcus).
Neuroborréliose [26-29]
Dix à 40 % des maladies de Lyme se compliquent de mani-
festations neurologiques, tant à la phase aiguë de l’infection
qu’au stade chronique de la maladie, principalement sous la
forme de méningoradiculite. Au cours de la phase précoce, on
peut observer, au décours de l’érythème migrant, une méningite
lymphocytaire, des atteintes des nerfs crâniens (nerf facial+++)
et des atteintes radiculaires avec des douleurs souvent intoléra-
bles associées ou non à un déficit moteur selon le territoire
concerné (méningoradiculite de Garin-Bujadoux). À ce stade, un
tableau de myélite est rare. L’étude du LCR révèle la présence
d’une méningite lymphocytaire (rarement hypoglycorachique).
Le diagnostic repose sur les antécédents cliniques du patient
(érythème migrant, arthrite, et notion de morsure de tique,
mais retrouvée moins d’une fois sur deux), et sur les sérologies
3
8-003-A-60 ¶ Manifestations neurologiques des infections
avec synthèse intrathécale d’IgG spécifique anti-Borrelia burgdor-
feri (90 % des cas). L’identification par PCR manque de sensibi-
lité (inférieure à 50 %).
La neuroborréliose est traitée par la ceftriaxone ou la pénicil-
line G par voie parentérale pendant 2 à 3 semaines, ou en cas
de contre-indication aux bêtalactamines, la doxycycline. Au
cours de la phase chronique, des encéphalomyélites ont été
rapportées, associant, à des degrés divers, paraparésie spastique,
radiculalgies, ataxie, atteinte des nerfs crâniens et des troubles
cognitifs. Le LCR montre une pléiocytose lymphocytaire, une
hyperprotéinorachie et, le plus souvent, une production
intrathécale d’anticorps anti-B. burgdorferii.
Neurosyphilis [30-33]
L’atteinte médullaire représente 1,5 % des cas d’une série de
plus de 2 000 patients ayant une neurosyphilis. Elle survient au
stade secondaire. La syphilis méningovasculaire réalise une
inflammation et une hyperplasie sous-intimale favorisant la
thrombose, et une myélite transverse aiguë en cas de lésion de
l’artère spinale antérieure. Le début est brutal. Il existe un
niveau sensitif, le plus souvent thoracique. La paraplégie est
associée à des troubles sensitifs thermoalgiques et à une
incontinence urinaire et fécale. La méningomyélite chronique
peut rendre compte d’une paraparésie spastique progressive,
avec atteinte sensitive plus modérée et impériosité mictionnelle.
Quand s’y associe une lésion prédominante des cordons ven-
traux de la moelle, l’amyotrophie et l’aréflexie segmentaire
peuvent en imposer pour une sclérose latérale amyotrophique.
Une réaction inflammatoire importante peut favoriser la
formation de lésion pseudogranulomateuse, gomme syphiliti-
que, responsable de myélopathie compressive. La dégénéres-
cence des racines et des cordons postérieurs de la moelle est
responsable du « tabes dorsalis », complication rarissime de nos
jours. Les symptômes surviennent 10 à 20 ans après le début de
la maladie et comportent, au premier plan, des douleurs des
membres inférieurs en éclairs, une ataxie proprioceptive, des
crises douloureuses viscérales, des troubles sphinctériens. Un
signe d’Argyll-Robertson est présent dans un quart des cas. En
dehors du tabès, où elle peut être normale, la ponction lombaire
montre une hyperlymphocytose avec une protéinorachie élevée,
des bandes oligoclonales et une glycorachie normale ou dimi-
nuée. Le diagnostic paraclinique repose sur la positivité des tests
réaginiques et tréponémiques.
Mycoplasme [34, 35]
Mycoplasma pneumoniae a été décrit à plusieurs reprises en
association à des tableaux de myélites transverses aiguës. Il
s’agissait chez l’adulte jeune ou l’enfant d’âge scolaire, d’atteinte
postinfectieuse, survenant 8 à 10 jours après une primo-
infection.
Tuberculose médullaire [36-39]
C’est la cause la plus fréquente de paraplégie non traumati-
que dans les pays en voie de développement. L’atteinte peut se
manifester sous la forme d’une méningo-myélo-radiculite
subaiguë ou chronique de sévérité variable, d’une myélite, d’un
tuberculome intradural ou intramédullaire, et/ou d’une arach-
noïdite. Les signes généraux sont le plus souvent absents. Elle
peut être isolée au niveau du système nerveux central, être la
conséquence d’une infection à distance par voie hématogène ou
d’une atteinte vertébrale par voie de contiguïté. Enfin, elle peut
être la seule manifestation d’une méningite tuberculeuse ou en
compliquer l’évolution sous traitement. La physiopathologie, la
même que celle de l’atteinte intracrânienne, consiste essentiel-
lement en un infiltrat gigantocellulaire où le germe peut être
absent, avec des plages de nécrose caséeuse et un degré variable
de fibrose (plus importante en cas de lésion chronique). Les
vaisseaux, en particulier les petites et moyennes artères, sont le
siège d’un exsudat adventitiel, puis d’une prolifération endo-
théliale conduisant à la thrombose. Les lésions se distribuent
uniformément sur la moelle, mais une prédominance au sein
des cordons latéropostérieurs est décrite. Les patients dévelop-
pent une méningo-myélo-radiculite subaiguë avec paraplégie
souvent flasque, s’installant en quelques jours ou semaines. Des
4 Maladies infectieuses
douleurs radiculaires sont présentes dans 50 % des cas. Le LCR,
parfois difficile à obtenir en raison d’une arachnoïdite spinale,
montre une lymphocytose, une hyperprotéinorachie (souvent
très élevée par blocage de la résorption) et, inconstamment, une
hypoglycorachie. Une myélite transverse, rapidement progres-
sive et ascendante en quelques heures (ou jours) par artérite de
l’artère spinale antérieure, est décrite, mais exceptionnelle.
L’IRM peut montrer une moelle augmentée de volume avec un
hypersignal en T2, un iso- ou hyposignal en T1, avec rehausse-
ment médullaire et/ou des espaces sous-arachnoïdiens et, en cas
d’atteinte de la queue-de-cheval, des racines accolées entre elles
ou à la périphérie du sac dural. Le diagnostic peut être difficile,
notamment en l’absence de manifestation extraneurologique
(pulmonaire, ophtalmologique...), car l’examen direct et les
cultures du LCR sont rarement positives (7 à 40 % des cas) et
les PCR offrent une spécificité supérieure à 95 %, mais avec une
sensibilité entre 30 à 60 % selon les études. Parfois, seul le
traitement d’épreuve permet de faire le diagnostic. Le traitement
antituberculeux doit être poursuivi au moins 1 an, avec des
contrôles répétés de l’imagerie et du LCR (mais une réaction
méningée peut persister malgré la stérilisation du LCR).
Médullopathies parasitaires aiguës et subaiguës
Schistosomiases (bilharzioses) [40-42]
Deuxième parasitose dans le monde après le paludisme, les
schistosomiases sont des affections endémiques en Afrique,
principalement subsaharienne (Schistosoma [S] mansoni et
haematobium), aux Caraïbes et en Amérique du Sud (S. mansoni),
en Asie du Sud-Est (S. japonicum). Les complications médullaires
sont dues presque exclusivement à S. mansoni et S. haematobium
et représentent la principale cause de myélopathie d’origine
parasitaire. Après une infestation digestive (S. mansoni) ou
vésicale (S. haematobium), les œufs rejoignent, via des plexus
veineux anastomotiques intra-abdominaux, les veines périmé-
dullaires et y développent une réaction inflammatoire. Cette
dernière aboutit à une réaction granulomateuse responsable
d’une lésion subaiguë de la queue-de-cheval ou du cône
terminal, voire de radiculopathie douloureuse, en cas d’atteinte
prédominante des racines. Une inflammation vasculaire aiguë
avec nécrose explique la fréquence des myélites transverses
aiguës. Le tableau clinique correspond à celui d’une myélite
nécrosante d’évolution aiguë ou subaiguë, ou d’un granulome
du cône terminal associé à une arachnoïdite de la queue-de-
cheval. L’atteinte médullaire est à l’origine d’une paralysie
plutôt flasque que spastique, souvent précédée de douleurs
lombaires. L’IRM montre une augmentation du volume médul-
laire, avec un hypersignal T2 prédominant au niveau de la
moelle thoracique basse ou moyenne, accompagnée d’un
rehaussement intramédullaire hétérogène après injection de
produit de contraste. L’étude du LCR révèle une pléiocytose
parfois associée à une éosinophilie. Le contexte et les résultats
des études parasitaires (sérologies, recherche d’œufs de bilharzie)
permettent le diagnostic, mais les signes systémiques, digestifs
ou urinaires sont rarement présents. Le traitement associe
praziquantel ou oxamniquine et corticoïdes.
Médullopathies virales chroniques
« Human T-cell lymphoma virus 1 » (HTLV-1) [43-47]
HTLV-1 a été isolé en 1981 à partir des lymphocytes d’un
patient porteur d’un lymphome T. Il se transmet par voie
sexuelle (le plus souvent dans le sens homme-femme), par
l’allaitement maternel, par voie sanguine et, plus rarement, par
voie transplacentaire. Les myélopathies chroniques associées au
HTLV-1 (TSP/HAM pour tropical spastic paraparesis/HTLV-
1 associated myelopathy) s’observent principalement dans les
zones d’endémie de HTLV-1 : bassin des Caraïbes, Amérique
centrale et du Sud, Afrique intertropicale, Afrique du Sud et
Japon. Les taux de séroprévalence sont généralement à moins
de 10 % (2,2 % en Martinique, 6 % en Jamaïque), mais peuvent
atteindre 30 % dans le sud-ouest de l’archipel nippon. Des cas

sporadiques ont été rapportés, habituellement chez des migrants
originaires de pays endémiques, mais aussi chez des autochto-
nes, avec le plus souvent une contamination par voie sexuelle
ou par transfusion de produits sanguins contaminés. La préva-
lence des TSP/HAM chez les patients porteurs du HTLV-1 varie
en fonction des pays : de 0,007 à 0,25 % au Japon et de 2 à 4 %
en Martinique. L’âge de début des manifestations cliniques se
situe dans la 4e décennie. Dans toutes les séries, il existe une
prépondérance féminine. Le début est insidieux, souvent
marqué par des lombalgies, irradiant ou non dans les membres
inférieurs (MI), siège d’une sensation de raideur et de faiblesse.
Les troubles urinaires sont souvent inauguraux ; mictions
impérieuses, incontinence intermittente. L’impuissance est
fréquente. Le tableau clinique est dominé par une paraparésie
spastique avec faiblesse prédominant à la racine des membres
inférieurs. Les réflexes sont vifs aux membres supérieurs. Les
signes sensitifs sont toujours minimes (paresthésies distales des
MI, abolition des réflexes achilléens et parfois une hypoesthésie
en « chaussettes »). Une association à des signes systémiques est
fréquente : alvéolite lymphocytaire souvent asymptomatique et
découverte lors d’un lavage bronchoalvéolaire systématique,
arthrite des grosses articulations (genoux, chevilles, poignets) et
uvéites.
La progression de la maladie est variable. Ainsi, après 10 ans
d’évolution, un tiers des patients se déplacent sans aide, un tiers
marchent avec une ou deux aides, le dernier tiers est dépendant
d’un fauteuil roulant pour se déplacer. L’IRM médullaire est
normale ou montre dans deux tiers des cas une moelle thoraci-
que atrophique et parfois un hypersignal dorsal diffus sur les
séquences pondérées en T2. Dans la moitié des cas, l’IRM
encéphalique montre des lésions de haut signal dans la sub-
stance blanche, mais qui sont aspécifiques. Dans le LCR, il
existe une pléiocytose modérée (< 50 cellules/mm3) à prédomi-
nance lymphocytaire. La protéinorachie est normale ou discrè-
tement augmentée. Des bandes oligoclonales IgG sont toujours
présentes à la fois dans le sang et le LCR. Les anticorps anti-
HTLV-1 sont toujours détectables à la fois dans le sang et le LCR
des patients souffrant de TSP/HAM. En revanche, chez l’indi-
vidu séropositif asymptomatique, il est exceptionnel de mettre
en évidence, dans le LCR, des anticorps contre HTLV-1.
Le diagnostic des TSP/HAM repose sur l’association d’une
paraparésie spastique progressive, de la détection d’anticorps
anti-HTLV-1 dans le sang et le LCR et de l’exclusion des autres
diagnostics possibles de myélopathie, en particulier une com-
pression de la moelle épinière.
Les lésions anatomopathologiques prédominent dans la
moelle thoracique basse qui est atrophique. Celle-ci est le siège
d’une méningomyélite associant des infiltrats inflammatoires
périvasculaires et parenchymateux et une destruction myéli-
noaxonale des voies longues des cordons antérolatéraux.
L’inflammation est nette en début de maladie puis disparaît au
cours de l’évolution et laisse la place à une gliose astrocytaire et
à une fibrose vasculaire. Les traitements proposés jusqu’à
présent (corticoïdes, vitamines C à fortes doses, immunosup-
presseurs, antirétroviraux) ont été décevants. L’efficacité des
interférons est à confirmer.
■ Manifestations encéphaliques
Méningites, méningoencéphalites,
encéphalites aiguës et subaiguës
Généralités [4, 48-51]
Deux types de tableaux cliniques sont possibles avec des
étiologies variables :
• les méningites associant fièvre, céphalées, photophobie,
vomissements, raideur de la nuque. On distingue les ménin-
gites à liquide clair, les plus fréquentes, et le plus souvent
d’origine virale (LCR lymphocytaire), des méningites puru-
lentes d’origine bactérienne (prédominance de polynucléai-
res). Les principaux virus responsables sont de loin les
Enterovirus ;
Maladies infectieuses
Manifestations neurologiques des infections ¶ 8-003-A-60
Tableau 2.
Étiologie des méningoencéphalites.
Causes virales HSV-1 et 2, VZV, CMV, EBV, HVH-6, VIH, Arbovirus,
hépatites B, Enterovirus (poliomyélite, coxsackie A
et B), virus de la variole, de la rage, de la rougeole,
des oreillons, virus JC
Causes Borrellia, Salmonella, Chlamydia, Mycoplasma,
bactériennes Haemophilus influenzae, Listeria, Leptospira, Treponema,
Brucella, Rickettsia conorii, Coxiella burnetii, Rochalimea
henselae, mycobactéries, Actinomyces, Nocardia
Causes Plasmodium falcifarum, Toxoplasma gondii, Trypanosoma
parasitaires cruzi, Trypanosoma gambiense, Trypanosoma rodhesiense,
Naegleria fowleri, Acanthamoeba, Entamoeba histolytica,
Trichinella, Strongyloides stercoralis, Toxocara, Loa loa,
Echinicoccus, Paragonimus, Fasciola hepatica, Taenia
saginata, Schistosoma mansoni, Schistosoma japonicum,
Schistosoma haematobium
Causes Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Histoplasma,
fongiques Coccidioides, Zygomycetes, Blastomyces, Paracoccidioides
brasiliensis, Sporothricum schenckii, Pseudoallescheria
boydi
CMV : cytomégalovirus ; EBV : virus d’Epstein-Barr ; HSV : virus de l’herpès
simplex ; HVH : herpès virus humain ; VIH : virus de l’immunodéficience
humaine ; VZV : virus varicelle-zona.
• les encéphalites et les méningoencéphalites (ME) caractérisées
par la présence de signes cliniques encéphaliques variés
notamment des troubles de la vigilance, du comportement,
une aphasie, des hallucinations, des crises convulsives... (les
recommandations validées par la Société de pathologie
infectieuse de langue française concernant la prise en charge
des encéphalites en France peuvent être retrouvées à l’adresse
suivante : www.infectiologie.com/site/documents_spilf.php).
Le Center for Diseases Control (CDC) estime à 20 000/an le
nombre de cas d’encéphalite aux États-Unis. Les encéphalites
infectieuses sont le plus souvent d’origine virale, mais une
étiologie n’est pas toujours retrouvée. L’HSV de type 1 représente
la première cause d’encéphalite virale focale, mais serait moins
fréquemment responsable que le VZV en cas d’encéphalite
diffuse. En dehors des virus du groupe Herpès, les autres causes
sont les encéphalites liées au virus rabique, aux Arbovirus, aux
Enterovirus, aux virus de la rougeole et des oreillons. L’évolution et
le pronostic dépendent de la cause et de la rapidité de
l’instauration du traitement. Les principales causes de ME sont
citées dans le Tableau 2. Nous insisterons sur les affections les plus
fréquemment rencontrées.
Comme pour les myélites infectieuses, les encéphalites
infectieuses doivent être différenciées des encéphalites et des
encéphalomyélites aiguës disséminées postinfectieuses, affections
aiguës ou subaiguës. Celles-ci réalisent, surtout chez l’enfant et
l’adolescent mais aussi à tout âge, dans les suites (7 à 14 jours
habituellement) d’une infection non spécifique le plus souvent
virale et des voies aériennes supérieures (mais non retrouvée dans
25 à 50 % des cas), une atteinte diffuse parfois sévère,
prédominant dans la substance blanche hémisphérique, de la
moelle, du tronc cérébral et du nerf optique avec inflammation
périveinulaire et démyélinisation. Elles peuvent survenir aussi au
décours d’une vaccination. Le mécanisme pathogénique est mal
connu, mais comporte vraisemblablement des phénomènes
immunoallergiques. Cliniquement, l’atteinte est polysymp-
tomatique avec trouble de vigilance, confusion, céphalées,
convulsions, et/ou signes focaux variables (hémiplégie,
nystagmus, ataxie, diplopie). Une association avec une myélite
transverse est possible. Le LCR montre une méningite
lymphocytaire aseptique, mais une prédominance de polynu-
cléaires neutrophiles n’est pas rare, de même que la présence
d’hématies traduisant alors une composante hémorragique
associée. L’IRM montre des lésions diffuses étendues,
prédominant dans la substance blanche, mais touchant aussi la
substance grise. Le traitement repose sur les corticoïdes à fortes
doses. L’évolution est classiquement monophasique, avec
récupération en 1 à 6 mois (complète dans 60 à 80 % des cas), mais
des récidives sont possibles notamment chez l’adulte.
5
8-003-A-60 ¶ Manifestations neurologiques des infections
Méningoencéphalites aiguës et subaiguës virales
Herpès simplex [52-60]
L’Herpès simplex de type 1 est la cause de l’encéphalite ou
ME sporadique non épidémique la plus fréquente. La fréquence
varie de 1/250 000 à 1/500 000/an. Il existe deux pics de
fréquence : avant 20 ans dans un tiers des cas, en rapport avec
une primo-infection, et après 50 ans dans 50 % des cas, lié à
une réactivation du virus quiescent au niveau des ganglions
trigéminés. Un cas sur trois survient chez des sujets de moins
de 20 ans. Le virus provoque une encéphalite nécrosante et
hémorragique dont le tropisme frontotemporal rend compte des
signes cliniques. Un contexte fébrile est présent dans 90 à 98 %
des cas. L’altération de la conscience est quasi constante (97 %
des cas). Des troubles du comportement et de la personnalité
surviennent dans 85 % des cas. Des hallucinations olfactives,
visuelles, auditives, voire psychosensorielles, sont fréquentes et
traduisent le dysfonctionnement des structures temporales. Des
crises d’épilepsie focales ou généralisées, souvent inaugurales,
sont observées dans un cas sur deux, et des signes focaux
(hémiparésie, hémianopsie) dans un tiers des cas. L’élec-
troencéphalogramme (EEG) est évocateur quand il montre une
activité périodique uni- ou bilatérale sur les dérivations tempo-
rales, avec un rythme de fond comportant des ondes lentes.
L’imagerie montre des lésions prédominant dans les régions
médiotemporales et orbitofrontales, une lésion nécroticohémor-
ragique frontotemporale uni- ou bilatérale avec de l’œdème et
un effet de masse. Les lésions prennent rarement le contraste
avant la fin de la première semaine. L’examen avec séquence de
diffusion augmente la sensibilité. L’IRM cérébrale retrouve
précocement, dès les 48 premières heures, des anomalies, mais
sa sensibilité reste inférieure à celle de la PCR, et, comme pour
l’EEG, une IRM normale n’élimine pas le diagnostic. La ponc-
tion lombaire trouve un liquide discrètement hypertendu, clair
ou xanthochromique, mais elle peut être normale initialement.
La protéinorachie est discrètement élevée et il existe une
pléiocytose (97 % des cas) composée principalement de lym-
phocytes (entre 100 et 500/mm3) et parfois d’hématies. La
présence d’un taux élevé d’interféron dans le LCR est suggestive
d’un processus de réplication virale. Le diagnostic repose sur
une PCR-HSV positive dans le LCR, dont la sensibilité et la
spécificité sont respectivement de 96 et 99 %. Des faux négatifs
sont possibles en cas de prélèvements précoces dans les 72 pre-
mières heures, en cas de ponction lombaire (PL) hémorragique,
ou après 5 à 7 jours de traitement antiviral. L’aciclovir intravei-
neux (i.v.) 10-15 mg/kg toutes les 8 h pendant 14-21 jours a
permis de réduire la mortalité de 70 à 19 %. La PCR doit être
contrôlée après 10-14 jours de traitement avec, pour certains, en
cas de positivité, la nécessité de poursuivre le traitement. Dans
près de 50 % des cas, les patients traités ont pu reprendre leur
activité antérieure, mais avec fréquemment des symptômes
persistants (troubles mnésiques, anosmie, troubles du compor-
tement, troubles phasiques, ou épilepsie). Des récidives sont
possibles, plus particulièrement chez le nouveau-né. Elles
surviennent le plus souvent dans les trois premiers mois. Le
principal diagnostic différentiel est alors une encéphalite
postinfectieuse, mais les PCR sont négatives et l’IRM montre des
plages de démyélinisation et d’inflammation diffuses.
Enfin, en particulier chez le sujet immunocompromis, un
tableau atypique est possible avec évolution subaiguë, absence
de signe neurologique de localisation, rhombencéphalite ou
absence de pléiocytose.
Les affections pouvant en imposer pour une ME herpétique
sont citées dans le Tableau 3.
Herpès simplex type 2 [48, 61, 62]
HSV de type 2 est plus rarement à l’origine d’une ME chez
l’immunocompétent puisqu’il ne représente que 10 % des
causes de ME à HSV, mais l’apparition récente des techniques de
détection par PCR a révélé qu’il est une cause fréquente de
méningite virale chez l’adulte. Lors des méningoencéphalites, il
s’agit le plus souvent d’une primo-infection concernant le
nouveau-né contaminé lors du passage de la filaire génitale de
6 Maladies infectieuses
Tableau 3.
Affection pouvant simuler une méningoencéphalite herpétique.
Virales Arbovirus
VZV, CMV, EBV
Echovirus, adénovirus, coxsackievirus
Paramyxovirus (grippe, oreillons)
Bactériennes Listériose, mycoplasme
Rickettsiose, coxiellose
Mycobactéries
Typhoïde
Malade de Whipple
Méningite à méningocoque
Abcès cérébral, empyème sous-dural
Parasitaires Trypanosomiase, abcès amibien, accès pernicieux
palustre
Trichinose
Fongiques Cryptococcose, mucormycose
Autres Encéphalopathie toxique ou métabolique
Maladie de Behçet, LED, sarcoïdose neurologique
Accident vasculaire cérébral
Encéphalopathie aiguë postinfectieuse
Tumeur cérébrale
CMV : cytomégalovirus ; EBV : virus d’Epstein-Barr ; VZV : virus varicelle-zona ;
LED : lupus érythémateux disséminé.
la mère infectée. Il existe une septicémie sévère avec lésions
cutanées, digestives, pulmonaires et une coagulation intravas-
culaire disséminée.
Le rôle de l’HSV de type 2 est fortement suspecté lors des
méningites aseptiques récurrentes (ou méningites de Mollaret).
Varicelle-zona [63-66]
Le VZV est un virus du groupe Herpès à l’origine de la
varicelle et qui devient latent dans les nerfs crâniens et les
ganglions rachidiens. Chez 10 à 20 % de la population, une
réactivation est possible avec survenue d’un zona.
Une ME est décrite dans les suites ou comme complication de
la varicelle. La complication la plus classique (outre la ménin-
gite aseptique) est l’ataxie cérébelleuse aiguë ou subaiguë
d’évolution favorable surtout chez l’enfant dans les deux
semaines qui suivent l’éruption varicelleuse.
La réactivation de l’infection à VZV donne des complications
protéiformes : méningite bénigne de pronostic favorable, ME et
vascularite. Au zona trigéminé peut succéder, des semaines ou
des mois après, la classique hémiplégie controlatérale, par
artérite granulomateuse des gros troncs artériels proximaux, ou
du polygone de Willis. D’exceptionnels cas ont été décrits en
l’absence de lésions zostériennes. Une vascularite multifocale
d’évolution plus souvent insidieuse est possible notamment
chez le patient immunocompromis. La présence du génome
viral, exclusivement dans les parois artérielles lésées, plaide pour
sa responsabilité. Une leucoencéphalite, avec une atteinte des
petites artères souvent à la jonction de la substance blanche et
grise, une ventriculite, associée ou non à une méningomyélora-
diculite, sont également rapportées, de même que des rhom-
bencéphalites. La recherche par PCR de VZV dans le LCR
permet le diagnostic et l’instauration rapide d’un traitement par
aciclovir. En cas d’artérite, la PCR peut cependant être négative.
Epstein-Barr (EBV) [67-69]
L’incidence des complications neurologiques liées à l’EBV est
estimée entre 1 et 5 % des patients non immunodéprimés
présentant une mononucléose. Elles se résument, dans la
majorité des cas, à une méningite lymphocytaire banale comme
en témoigne la fréquence des anomalies retrouvées dans le LCR
présentant une primo-infection (plus d’un quart des cas).
L’autre tableau possible est celui d’une encéphalite fréquem-
ment focale avec des signes neurologiques de localisation,
pouvant alors mimer une encéphalite à HSV. L’atteinte peut
concerner en priorité la fosse postérieure avec un tableau de

Tableau 4.
Rhomboencéphalites.
Clinique Signes méningés, troubles du tonus, troubles
de conscience, paralysies des nerfs crâniens,
hallucinose, signes cérébelleux, signes vestibulaires,
signes pyramidaux, signes sensitifs, myoclonus,
opsoclonus, fièvre, altération de l’état général
Clauses virales Herpès simplex 1 et 2, cytomégalovirus, virus
Epstein-Barr, VZV, VIH, adénovirus, Enterovirus,
Paramyxovirus
Causes Listeria monocytogenes, Treponema pallidum,
bactériennes mycobactéries, Borrelia, mycoplasme, Coxiella burnetti,
Tropheryma whipelii, Rochalimea henselae
Causes Cryptococcus, Aspergillus, Candida, Coccidioides,
fongiques Histoplasma, Blastomyces, Zygomycetes
Causes Plasmodium falcifarum, Toxoplasma gondii, cysticercose
parasitaires
Autres Lymphomes : postinfectieux++, paranéoplasiques
avec ou sans Ac antineurone (Hu, Ri, Yo),
Gayet-Wernicke, migraine basilaire, myélinose
centropontine, Marchiafava-Bignami, intoxication
au monoxyde de carbone, vascularite, Miller Fisher
VZV : virus varicelle-zona ; VIH : virus de l’immunodéficience humaine.
rhombencéphalite (Tableau 4) ou de cérébellite. L’évolution est
spontanément favorable. Enfin, il faut souligner la possibilité de
l’atteinte associée des nerfs périphériques donnant un tableau
où des signes centraux se mêlent à des signes périphériques
(polyradiculonévrite). Le diagnostic repose sur la sérologie dans
le sang et le LCR, sur la PCR dans le LCR, et sur l’élimination
des autres causes notamment virales. Le traitement n’est pas
codifié, mais l’évolution est le plus souvent favorable.
Cytomégalovirus [70, 71]
Exceptionnellement symptomatique chez le sujet immuno-
compétent (moins de 10 cas rapportés), l’infection à CMV
donne chez le sujet immunocompromis des tableaux cliniques
polymorphes. L’encéphalite micronodulaire diffuse, atteinte
souvent insidieuse et d’évolution subaiguë, parfois chronique,
survient constamment chez des patients très immunodéprimés.
Au premier plan, on observe une apathie avec confusion et
somnolence dans la majorité des cas, des signes focaux et des
troubles mnésiques. Une hyponatrémie est très fréquente, reflet
d’une sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique, ou
d’une atteinte de la glande surrénale. L’IRM montre une
association variable et diffuse d’atrophie, de rehaussement des
méninges, et de lésions focales nodulaires prenant le contraste.
Une atteinte plus aiguë ou rapidement progressive caractérise la
ventriculoencéphalite aiguë. Elle est fréquemment associée à
une myéloradiculite et comporte une confusion, des troubles de
vigilance, des paralysies des nerfs crâniens et un nystagmus.
L’IRM ou le scanner montrent une dilatation ventriculaire avec
prise de contraste. L’examen du LCR montre une pléiocytose.
Dans de rares cas, l’encéphalite et la réaction inflammatoire
prennent une forme pseudotumorale, très trompeuse, avec, au
premier plan, des signes d’hypertension intracrânienne. Le
diagnostic d’encéphalite à CMV repose sur la PCR dans le LCR,
sur la biopsie cérébrale dans les formes pseudotumorales, et le
traitement repose sur le ganciclovir et/ou le foscarnet.
Flavivirus [21, 22, 72-75]
Les principaux arbovirus de la famille des Flaviviridae à
l’origine d’encéphalite sont représentés par le virus West Nile
(WN), et le virus de l’encéphalite japonaise (EJ). D’autres
Flavivirus peuvent être à l’origine d’atteintes neurologiques
survenant dans des régions géographiques localisées (le virus de
l’encéphalite de Saint-Louis aux États-Unis, le virus de
l’encéphalite de Murray Valley en Australie, Nouvelle-Zélande et
Nouvelle-Guinée, le Rocio virus au Brésil, le tick-borne virus en
Europe centrale et en Russie...) ou responsables d’un tableau de
fièvre hémorragique avec atteinte encéphalique au second plan
(fièvre jaune, dengue), et ne seront donc pas détaillés ici.
Maladies infectieuses
Manifestations neurologiques des infections ¶ 8-003-A-60
Des cas humains de fièvre à virus West Nile ont été rapportés
en Afrique, au Moyen-Orient, en Inde, en Europe, et plus
récemment à New York où une première épidémie s’est déclarée
en 1999. Depuis, plusieurs épidémies annuelles sont survenues
avec, en 2002 puis en 2003, près de 3 000 cas par an d’encépha-
lites recensées responsables de 276 puis 246 décès. Cette atteinte
survient principalement chez l’adulte avec comme facteur
favorisant un âge supérieur à 50 ans ou l’existence d’une
pathologie chronique.
Le virus EJ est endémique en Asie où il est responsable
d’environ 30 000 à 50 000 cas d’encéphalite et 10 000 décès par
an, touchant principalement l’enfant de moins de 15 ans et
l’adulte non immunisés (voyageurs+++).
Le principal réservoir naturel de ces virus est constitué par les
oiseaux sauvages. L’homme est un hôte accidentel, contaminé
par piqûre de moustiques. Une transmission interhumaine est
possible (transplantation d’organes, transfusion sanguine, ou par
voie transplacentaire). Dans la plupart des cas, l’infection est
asymptomatique ou se résume, après une incubation de 3 à
14 jours, à une fièvre, et à un syndrome pseudogrippal.
L’atteinte neurologique survient chez moins de 1 % des cas des
patients infestés, après une phase de prodrome avec fièvre quasi
constante, et syndrome pseudogrippal durant quelques jours.
Trois types de tableaux neurologiques sont décrits avec le plus
souvent une combinaison de symptômes.
Encéphalite aiguë. C’est l’atteinte la plus fréquente
puisqu’elle représente 60 à 75 % des atteintes neurologiques.
Elle se manifeste par des troubles de la vigilance, des crises
convulsives (particulièrement lors des EJ), une hypertension
intracrânienne, une ataxie, une atteinte des paires crâniennes
(paralysie faciale uni- ou bilatérale surtout) et des mouvements
anormaux (principalement un syndrome parkinsonien akinéto-
rigide avec une amimie, une rigidité, et plus rarement une
dystonie, des mouvements choréoathétosiques, des myoclonies
ou des dyskinésies buccolinguales). L’IRM peut montrer des
anomalies de signal en T2, diffuses ou localisées au niveau des
noyaux gris centraux des thalami ou du tronc cérébral. L’élec-
troencéphalogramme (EEG) est fréquemment perturbé, mais de
manière aspécifique.
Syndrome méningé. Il se manifeste par une paraparésie
flasque d’installation aiguë, mimant une poliomyélite (cf.
supra).
L’étude du LCR révèle une méningite lymphocytaire (une
prédominance de polynucléaires est possible pendant la pre-
mière semaine), une protéinorachie modérément élevée, et une
glycorachie normale. La technique la plus sensible pour le
diagnostic repose sur la mise en évidence d’Ac spécifiques de
type IgM dans le sang et le LCR. Une recherche par PCR est
possible, mais avec une sensibilité moindre. La virémie est
négative.
Le pronostic est réservé a fortiori en cas d’encéphalite ou
d’atteinte médullaire, avec des séquelles neurologiques dans 50
à 65 % des cas. Aucun traitement curatif (interféron a, ribavi-
rine, immunoglobulines...) n’a fait la preuve de son efficacité.
Méningites et méningoencéphalites bactériennes
Généralités [76, 77]
Les causes de ME bactériennes sont nombreuses (Tableau 2)
avec, par ordre de fréquence, quel que soit l’âge, Streptococcus
pneumoniae, Neisseria meningitidis, Streptococcus du groupe B,
Listeria monocytogenes, et H. influenzae (à l’exclusion des
méningites nosocomiales principalement postchirurgicales et
dues en grande partie aux bacilles à Gram négatif).
Le tableau est celui d’une méningite, mais certaines infections
bactériennes réalisent un tableau de ME soit aigu, comme la ME
listérienne, pouvant alors simuler une ME herpétique (Tableau
3), soit subaiguë, analogue à la tuberculose cérébroméningée.
Méningoencéphalite listérienne [78]
Elle survient dans deux tiers des cas sur un terrain prédis-
posé : âges extrêmes, néoplasie, diabète, traitement par chimio-
thérapie, corticoïdes, patients transplantés, splénectomisés ou
encore contaminés par le VIH. La fièvre est quasi constante, et
7
8-003-A-60 ¶ Manifestations neurologiques des infections
s’accompagne dans deux tiers des cas de troubles des fonctions
supérieures. Contrairement aux autres méningites bactériennes,
les signes méningés et notamment les céphalées sont absents
dans plus de la moitié des cas, et le début est souvent insidieux
avec installation en 1 à 2 semaines des symptômes. D’autres
signes peuvent témoigner d’une atteinte encéphalique et
notamment du rhombencéphale (atteinte des paires crâniennes,
ataxie...) (Tableau 4). L’analyse du LCR montre une pléiocytose
marquée avec une formule panachée ou une prédominance de
polynucléaires, une hyperprotéinorachie constante, mais
variable et une glycorachie basse dans 40 % des cas. L’examen
direct du LCR avec coloration de Gram n’est positif que dans un
tiers des cas, mais la mise en culture est fréquemment contri-
butive (sang et LCR). L’imagerie est normale ou retrouve des
lésions focalisées et/ou une hydrocéphalie. Le décès survient
chez un quart des patients, avec, comme facteurs de mauvais
pronostic, l’existence d’une ID, un âge supérieur à 65 ans et la
survenue de crises convulsives.
Tuberculose cérébroméningée [36, 79-82]
On estime qu’un tiers de la population mondiale est infecté
par le bacille tuberculeux, et la prévalence de la maladie croît
en cas d’ID. En cas d’atteinte cérébroméningée, un contage est
retrouvé dans 70 à 90 % des cas. Le tableau clinique est
polymorphe. La fièvre (supérieure à 38 °C) est quasi constante
mais peut survenir tardivement. Les céphalées et le syndrome
méningé peuvent manquer. L’atteinte basilaire, qui comporte
une infiltration inflammatoire de la base du crâne, se traduit le
plus souvent initialement par une paralysie uni- ou bilatérale du
nerf oculaire moteur externe (VI). Une atteinte des autres nerfs
crâniens (II, III, VII et VIII) est habituelle un tiers des cas, de
même qu’une hydrocéphalie (très fréquente chez l’enfant). Des
signes focaux sont observés dans environ un quart des cas.
L’existence d’un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone
antidiurétique est possible et traduit l’atteinte hypothalamique.
La méningite produit une réaction inflammatoire spécifique (cf.
supra) qui peut s’étendre aux vaisseaux de la base et atteint
essentiellement les artères perforantes lenticulostriées et
thalamoperforées qui vascularisent le striatum et le thalamus,
rendant compte de la possibilité d’hémiplégie et de mouve-
ments anormaux (chorée, hémiballisme, athétose, myoclonus).
Enfin, des convulsions, des signes focaux ou une hypertension
intracrânienne peuvent annoncer la présence de tuberculomes.
Les tuberculomes sont fréquents dans les pays en voie de
développement, mais rares dans les pays industrialisés (moins
de 10 % des cas).
Le LCR est clair et montre une méningite lymphocytaire
(généralement entre 100 et 1 000/mm3), hypoglycorachique
(70 % des cas) et une hyperprotéinorachie. Le diagnostic repose
sur l’existence d’un contage, de localisations extraneurologiques,
l’examen direct du LCR (dont la sensibilité varie selon la
quantité de liquide prélevé et la technique de l’opérateur), le
résultat des cultures du LCR (positives dans 80 % des cas, à
8 semaines), les techniques d’amplification génique (la spécifi-
cité est élevée, environ 90 %, mais la sensibilité médiocre : de
10 à 30 %). L’intradermoréaction (IDR) à la tuberculine est
faussement négative dans un quart des cas, même en l’absence
d’ID. Le traitement a fait l’objet récemment de recommanda-
tions : début le plus précocement possible par une quadrithéra-
pie associant isoniazide, rifampicine, éthambutol et
pyrazinamide pendant 2 mois, puis une bithérapie associant
isoniazide et rifampicine est recommandée par précaution
pendant 7 à 10 mois. Plusieurs essais ont montré l’intérêt d’une
corticothérapie adjuvante pendant les 8 premières semaines.
Méningoencéphalites fongiques [83-85]
Les ME d’origine fongique peuvent survenir chez le sujet
immunocompétent, mais sont le plus souvent décrites chez les
patients immunocompromis. Les facteurs prédisposants sont les
suites de transplantation d’organe, le diabète, la corticothérapie
prolongée, l’antibiothérapie à large spectre, les hémopathies et
l’infection par le VIH. Le profil évolutif des troubles est subaigu
8 Maladies infectieuses
ou chronique. La fièvre est souvent absente et le début insi-
dieux. L’atteinte cérébrale peut prendre la forme d’une ménin-
gite subaiguë ou chronique, d’une hydrocéphalie en cas de
méningite basilaire, d’une encéphalite avec confusion, de
troubles du comportement, et de signes neurologiques de
localisation en rapport avec une lésion abcédée ou avec un
accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique ou hémorragique
par artérite granulomateuse. Le développement d’abcès de
distribution cortico-sous-corticale peut s’observer. La confirma-
tion diagnostique est souvent difficile. L’analyse du LCR montre
une pléiocytose à prédominance lymphocytaire, une protéino-
rachie élevée et une glycorachie normale ou basse. En cas d’ID
profonde, la pléiocytose peut être réduite à moins de 10/mm3.
Le diagnostic repose sur l’étude du LCR (examen direct et
culture, sérologies et recherche d’antigènes spécifiques) qui peut
toutefois rester négative, et sur la recherche d’autres foyers
(pulmonaires, sinusiens, cutanés, urines...). Si elle est négative,
la PL doit être répétée avec prélèvement d’au moins 10 ml. Les
principales caractéristiques des ME fongiques sont résumées
dans le Tableau 5.
Méningoencéphalites parasitaires
Les principales caractéristiques des ME parasitaires sont
résumées dans le Tableau 6. L’atteinte neurologique est liée à
l’invasion du SNC par une forme adulte ou larvaire du parasite,
ou lors du décès de ce dernier. La réaction inflammatoire
– parfois intense – qui en résulte peut être à l’origine d’une
méningite basilaire (et de ses complications), de la formation
d’un granulome cérébroméningé ou de la formation d’abcès.
Neuropaludisme [86]
Le paludisme est la première parasitose, dans le monde,
touchant plus d’un demi-milliard de personnes, dont 70 % en
Afrique, surtout sub-saharienne, et 25 % en Asie du Sud-Est. Le
neuropaludisme est la plus sévère des complications neurologi-
ques et elle est l’apanage du Plasmodium (P) falciparum. Elle est
particulièrement fréquente et sévère chez l’enfant de moins de
2 ans.
Dans un contexte fébrile ou d’hypothermie, le tableau
neurologique comporte des troubles de la vigilance allant très
rapidement jusqu’au coma, des convulsions, une hypertension
intracrânienne, et des signes focaux témoignant notamment
d’une souffrance du tronc cérébral. Les complications extraneu-
rologiques sont fréquentes : anémie sévère, acidose marquée,
hyponatrémie, hypoglycémie et insuffisance rénale.
La mortalité est d’environ 20 %. La fréquence des séquelles
neurologiques est inférieure à 5 % des adultes et atteint 10 %
des enfants. L’analyse du LCR montre une protéinorachie
discrètement élevée ou normale. La glycorachie est habituelle-
ment normale et reflète le plus souvent, quand elle est basse,
une hypoglycémie systémique. Le diagnostic repose sur la mise
en évidence de la parasitémie à P. falciparum. Au plan physio-
pathologique, le neuropaludisme se caractérise par la séquestra-
tion d’hématies parasitées dans les capillaires cérébraux,
favorisant l’hypoperfusion. La cytoadhérence des hématies
parasitées à l’endothélium des capillaires cérébraux semble
déterminante. Une réaction inflammatoire non spécifique de
l’hôte vis-à-vis du parasite est à l’origine de la production de
neuromédiateurs qui aggravent l’hypoperfusion et jouent un
rôle dans la genèse de l’œdème cérébral.
Méningoencéphalites chroniques
Panencéphalite sclérosante subaiguë (PESS) [87, 88]
Depuis l’adoption des programmes de vaccination antimor-
billeuse, l’incidence de la PESS a diminué et est estimée désor-
mais à moins de 1 cas par million d’enfants et par an dans
les pays développés. Elle reste élevée dans les pays en voie
de développement ou sous-développés (par exemple
2 cas pour 100 000 habitants en Inde ou 10 cas pour 100 000
habitants au Pakistan). C’est une affection le plus souvent
chronique qui survient entre 6 et 15 ans après la primo-
infection rougeoleuse. Une centaine de cas ont été décrits chez
 Manifestations neurologiques des infections ¶ 8-003-A-60

Tableau 5.
Principales caractéristiques des méningoencéphalopaties fongiques.
Germes Facteurs Méningite Vascularite Abcès/ Particularités Localisations Diagnostic Traitement
de risques basilaire granulomes cliniques extraneurologiques
Candida Neutropénie, +++ ± +++ Paralysie des nerfs Cutanée++, digestive, Culture LCR, Amphotéricine B,
diabète, crâniens, trouble pulmonaire hémoculture, flucytozine,
corticothérapie, de la conscience, biopsie cérébrale, fluconazole
toxicomanie arachnoïdite antigénémie
i.v., spinale
VIH, matériel
de dérivation
ventriculaire
Aspergillus Hémopathies, + +++ +++ Ischémies et Pulmonaire++, Biopsies cérébrales, Chirurgical
neutropénie, hémorragie sinus+++ sinusiennes, des sinus,
VIH cérébrales, épilepsie, sérologie amphotéricine B,
atteintes itraconazole
nasosinusienne et
orbitosinusienne
Cryptococcus VIH+++, +++ ± + Pseudo-tumor Pulmonaire, Examen direct Amphotéricine
transplantation cerebri, œdème musculaire à l’encre de Chine, B+, flucytozine,
d’organe, papillaire, baisse antigénémie, fluconazole
corticothérapie de l’acuité visuelle culture LCR

Coccidioides Insuffisance +++ + ++ Paralysie des nerfs Pulmonaire++, Anticorps par Amphotéricine B,
rénale, crâniens, œdème cutanéomuqueuse, réaction de fixation intrathécale,
corticothérapie papillaire, splénoganglionnaire du complément, kétoconazole
VIH, sujets arachnoïdite culture du LCR
non caucasiens spinale
Histoplasma VIH, +++ ± ± Paralysie des nerfs Pulmonaire++, Culture du LCR, Amphotéricine B,
corticothérapie, crâniens, osseuse, antigénémie, kétoconazole
diabète insuffisance cutanéomuqueuse, anticorps par radio-
surrénale splénoganglionnaire immunologie
Zygomycetes Insuffisance + ++ ++++ Ophtalmoplégie, Nasopharyngée+++, Biopsies sinusiennes Chirurgie+++,
rénale, atteinte du sinus pulmonaire, amphotéricine B
acidocétose caverneux et de cutanéomuqueuse et kétoconazole
diabétique, l’apex orbitaire,
toxicomanie ulcérations et
i.v., nécroses
hémopathies nasosinusiennes,
ischémies cérébrales
LCR : liquide céphalorachidien ; i.v. : par voie intraveineuse ; VIH : virus de l’immunodéficience humaine.

l’adulte jeune (avant 45 ans). La maladie est 100 à 200 fois plus
fréquente chez les sujets non vaccinés.
Le début est insidieux, sans fièvre, chez un enfant d’âge
scolaire, marqué par une diminution progressive des perfor-
mances intellectuelles et des troubles du comportement. Des
signes neuro-ophtalmologiques sont fréquents et peuvent
précéder les signes neurologiques : choriorétinite, œdème
papillaire, névrite optique ou cécité corticale. Une atteinte
démentielle s’installe progressivement après des semaines ou des
mois d’évolution, accompagnée de mouvements anormaux, en
particulier des myoclonies touchant la musculature axiale et des
membres. Des dystonies, une rigidité, une ataxie cérébelleuse et
des signes pyramidaux ne sont pas rares. Le décès survient en 1
à 3 ans. Toutefois, une stabilisation ou une rémission spontanée
prolongée est possible dans 5 % des cas.
L’IRM cérébrale révèle des degrés variables d’atrophie corticale
et du tronc cérébral, et de lésions multifocales prédominant
dans la substance blanche. L’analyse du LCR montre une
hypergammaglobulinorachie (plus de 20 %) de distribution
oligoclonale, avec une synthèse intrathécale d’anticorps anti-
rougeole. Il n’y pas de pléiocytose. L’EEG montre, mais parfois
tardivement, des complexes pseudopériodiques caractéristiques.
L’examen anatomopathologique montre une inflammation
périvasculaire composée de cellules mononucléées qui siègent
dans la substance grise et blanche. Il existe une perte neuronale
et gliale, une démyélinisation et des inclusions intracytoplasmi-
ques éosinophiles dans les neurones et les cellules gliales. De
nombreux traitements antiviraux (isoprinosine, ribavirine) ou
immunomodulateurs (interféron a) ont été proposés pour
ralentir l’évolution de la maladie, mais aucun n’a fait la preuve
d’une réelle efficacité.
Autres causes d’encéphalite chronique [89-91]
On cite la maladie de Whipple, infection bactérienne chroni-
que due à Tropheryma whipplei de diagnostic souvent difficile.
Elle atteint l’individu de la cinquantaine et est huit fois plus
fréquente chez l’homme que chez la femme. Les manifestations
neurologiques surviennent après plusieurs années d’évolution,
sont souvent polymorphes avec notamment démence, paralysie
oculomotrice et/ou myoclonies faciotronculaires. Des signes
extraneurologiques sont présents dans 80 % des cas (fièvre,
altération de l’état général, arthralgies, adénopathies, troubles
digestifs). Le diagnostic repose sur l’aspect histologique qui
montre des macrophages spumeux contenant des granulations
periodic acid Schiff (PAS) positives et sur la positivité de la PCR
spécifique de Tropheryma whipplei (LCR, biopsie duodénale,
liquide synovial...).
Deux virus de la famille papovavirus sont à l’origine
d’encéphalopathies chroniques ou subaiguës : les virus JC et BK
(initiales du nom des patients chez qui ils ont été décrits
initialement). Ils sont très largement répandus, puisque 60 à
90 % des adultes ont des anticorps dans le sérum suite à une
primo-infection dans l’enfance. À l’occasion d’une immunodé-
pression, une réactivation est possible avec développement
insidieux d’une encéphalopathie diffuse : leucoencéphalite
multifocale progressive pour le virus JC, encéphalopathie
souvent associée à des manifestations extraneurologiques pour
le virus BK (cystite hémorragique, sténose de l’uretère, néphrite
tubulo-interstitielle, pneumonie, rétinite).
Enfin, les encéphalopathies spongiformes, liées à des agents
infectieux non conventionnels, forment une entité nosologique
et pathogénique à part et ne seront pas détaillées ici.

Maladies infectieuses 9
8-003-A-60 ¶ Manifestations neurologiques des infections

Tableau 6.
Principales caractéristiques des méningoencéphalites (ME) parasitaires.
Parasites Distribution Manifestations cliniques Atteintes Vecteur/transmission Traitement
géographique extraneurologiques
Plasmodium Afrique, Amérique ME, coma, épilepsie Hépatosplénique, Anophèle Méfloquine,
falciparum du Sud et centrale anémie hémolytique halofantrine,
quinine,
proguanil
Toxoplasma gondii Cosmopolite Calcifications, ME, abcès cérébral, Oculaire, pulmonaire, Féco-orale Sulfadiazine,
polymyosite musculaire++ pyriméthamine
Trypanosoma Amérique du Sud, ME, trouble du comportement, coma, Adéno-hépato-splénique Mouche tsé-tsé/punaise Pentamidine
cruzy, gambiense, Afrique équatoriale masse parenchymateuse (T. cruzy)
rhodesiense et de l’Est granulomateuse
Naegleria fowleri, Cosmopolite ME nécroticohémorragique, Myocarde, pulmonaire Eau vive Amphotéricine B
Acanthamoeba ME granuleuse (association Legionella
+ Acanthamoeba)
Taenia saginata Cosmopolite ME, épilepsie, vascularite, méningite Musculaire, cutanée Porc mal cuit Praziquantel
chronique, granulome, arachnoïdite
spinale, polymyosite
Echinococcus Cosmopolite Masse intracrânienne, radiculomyélite, Bronchopulmonaire, Féco-orale Albendazole
multilocularis œdème papillaire rachidienne,
granulosus hépatobiliaire
Strongyloides Tropiques ME, méningite bactérienne, Intestinale, cutanée, Féco-orale Albendazole
stercoralis polymicrobienne pulmonaire
Trichinella spiralis Cosmopolite ME, épilepsie, polymyosite Intestinale, Porc mal cuit Thiabendazole
pulmonaire++
Paragonimus Asie, Amérique du Sud Vascularite, masse intracrânienne, ME Intestinale, Mollusque Praziquantel
et centrale hépatobiliaire
Schistosoma Afrique, Antilles, Asie ME, granulome, radiculomyélite Vésicorénale, Bain dans de l’eau Praziquantel
mansoni, splénoportale, contaminée
japonicum, génitale
haematobium
Fasciola hepatica Cosmopolite Vascularite, masse intracrânienne, ME Hépatobiliaire Mâche Praziquantel
Loa loa Afrique équatoriale Encéphalopathie Cutanéomuqueuse Chrysops Diéthylcarbamazé-
pine
Toxocara Cosmopolite Méningite à éosinophiles Cutanéomuqueuse Féco-orale Albendazole

Abcès cérébraux [58, 92, 93]
L’affection réalise une collection, le plus souvent purulente,
intraparenchymateuse. Un pic d’incidence est rapporté entre
février et avril, et entre la 2e et 3e décennie. Dans 75 % des cas,
l’abcès est unique et la présence d’abcès multiples suggère un
mécanisme embolique, lors d’une endocardite par exemple. Un
facteur prédisposant est présent dans 80 % des cas. Les foyers
infectieux pulmonaires (16 %), sinusiens (20 %), otitiques
(16 %) et dentaires (13 %) représentent la majorité des sources
infectieuses. La topographie de l’abcès est souvent en rapport
avec le foyer infectieux initial : frontotemporal pour les foyers
sinusiens, cérébelleux et temporal pour les foyers otitiques,
frontopariétaux pour les foyers d’origine embolique. Les
manifestations cliniques associent un tableau d’hypertension
intracrânienne (céphalées, nausées, vomissements) et un
syndrome tumoral (crise convulsive, confusion, déficit moteur).
La fièvre est absente dans 60 % des cas. Les signes méningés
sont présents dans un quart des cas. L’imagerie montre, le plus
souvent, à la phase d’état, une lésion expansive, hypodense
(scanner) ou en hyposignal en T1 (IRM), prenant le contraste en
périphérie, associée à une plage d’œdème avec effet de masse.
Le diagnostic différentiel avec une autre étiologie, en particulier
tumorale, peut être difficile. Les séquences en diffusion sont
alors utiles en montrant, à la différence des étiologies non
infectieuses, une lésion en hypersignal marqué, avec diminution
du coefficient de diffusion. L’imagerie permet de plus d’identi-
fier une éventuelle autre complication infectieuse, telle que
l’empyème sous-dural (collection purulente entre l’arachnoïde et
la dure-mère) ou l’abcès épidural (collection purulente entre le
crâne et la dure-mère). La ponction lombaire est contre-
indiquée. Le traitement associe un drainage chirurgical (avec
analyse microbiologique) et une antibiothérapie.
Les germes habituellement rencontrés sont les streptocoques
anaérobies, les bacilles à Gram négatif aérobies et anaérobies.
Chez le sujet immunodéprimé, les germes du genre Actinomyces,
Nocardia, les atteintes parasitaires (Toxoplasma gondii) et les abcès
fongiques, sont souvent rencontrés.
Un cas particulier dans les pays en voie de développement est
représenté par la neurocysticercose, due à l’atteinte du système
nerveux central par la forme larvaire du Taenia solium. Elle se
manifeste par des crises convulsives (70 % des patients), une
hypertension intracrânienne, et/ou des signes focaux variables
selon la localisation des kystes. L’imagerie montre des images
kystiques souvent multiples sus- et sous-tentorielles, plus ou
moins calcifiées parenchymateuses, parfois accompagnées d’une
hydrocéphalie. Le diagnostic repose sur la notion de contage,
sur la mise en évidence d’atteinte extraneurologique (notam-
ment œil, muscle) et sur la positivité des sérologies.
■ Manifestations neuromusculaires
Atteinte du système nerveux périphérique
On distingue les atteintes radiculaires, plexiques, tronculaires
de la jonction neuromusculaire et musculaires. Les données de
l’examen clinique et de l’électromyogramme permettent de
caractériser l’atteinte nerveuse et orientent une éventuelle
biopsie nerveuse ou musculaire.
Les atteintes radiculaires réalisent une sémiologie motrice
(parésie ou paralysie, amyotrophie, aréflexie) et sensitive,
souvent au premier plan (douleurs et/ou anesthésie et hypoes-
thésie) dans le(s) territoire(s) de(s) racine(s) concernée(s). Une
méningite est très fréquemment associée. Les principales causes
de radiculite sont résumées dans le Tableau 7.

10 Maladies infectieuses

Tableau 7.
Principales causes de radiculites.
Virales VZV, HSV 1 et 2, CMV, EBV
Parvovirus B19
VIH 1 et 2
HLTV-1 et 2
Enterovirus
Bactériennes Mycoplasme, Chlamydia
Borrelia, Rickettsia conorii, Ehrlichiosis, Coxiella
Brucella, Treponema pallidum
Épidurite à germe banal
Parasitaires Schistosoma, Echinococcus, Taenia saginata, Strongyloides
stercoralis, Loa loa, Toxocara, Toxoplasma gondii
Fongiques Cryptococcus, Coccidioides
Autres Diabète
Maladie de Hodgkin, infiltration néoplasique
Maladies inflammatoires (lupus, périartérite noueuse)
Vaccinations
CMV : cytomégalovirus ; EBV : virus d’Epstein-Barr ; HSV : virus de l’herpès
simplex ; VZV : virus varicelle-zona ; HTLV : human T-cell lymphoma virus ; VIH :
virus de l’immunodéficience humaine.
Polyradiculonévrite (PRN), syndrome
de Guillain-Barré (GB) [94, 95]
Le syndrome de GB est une polyradiculonévrite aiguë avec
atteinte sensitivomotrice subaiguë ascendante, tant distale que
proximale, résultant d’une démyélinisation nerveuse. L’inci-
dence annuelle varie de 0,6 à 4/100 000 par an. Dans deux tiers
des cas, une infection est retrouvée dans les 6 semaines précé-
dant l’atteinte neurologique (le plus souvent une infection
« banale » des voies aériennes supérieures ou digestives).
L’infection à Campylobacter (C) jejuni est la principale étiologie
infectieuse impliquée dans la genèse des syndromes de GB (23
à 32 % des patients). Elle se manifeste par une diarrhée aqueuse
qui survient en moyenne 10 jours avant le début des symptô-
mes neurologiques, et par un tableau plus souvent moteur pur,
avec atteinte axonale prédominante à l’EMG, par la présence
fréquente d’Ac anti-GM1 et par un pronostic plus défavorable.
Les autres germes incriminés dans la genèse des PRN aiguës sont
le CMV (8 à 18 % des cas), M. pneumoniae (9 %) et l’EBV (2 à
7 %). Une PRN peut également survenir dans les suites d’une
vaccination, ou d’une intervention chirurgicale. Le mécanisme
physiopathologique n’est que partiellement connu. La lésion
principale est une démyélinisation, avec ou sans atteinte
axonale secondaire. La découverte d’anticorps antigangliosides,
associés particulièrement à C. jejuni, a permis de développer un
modèle pathogénique. En effet, un ganglioside présent sur la
paroi de C. jejuni comporte une homologie de structure avec le
ganglioside GM1 présent dans la myéline du nerf périphérique.
Ainsi, C. jejuni et son répertoire antigénique seraient à l’origine
d’une réponse immunitaire, comportant – entre autres – des
lymphocytes T activés et des anticorps spécifiques antiganglio-
sides (dont des anticorps anti-GM1), conduisant à la lésion du
nerf périphérique par un mécanisme de réactions croisées
(mimétisme moléculaire).
Le syndrome de GB est caractérisé cliniquement par un
déficit moteur globalement symétrique, rapidement progressif,
qui débute habituellement aux membres inférieurs puis affecte
en quelques jours les membres, de manière tant proximale que
distale. Les symptômes sensitifs sont habituellement modérés,
sous forme de paresthésies. L’atteinte des nerfs crâniens est
fréquente : nerf facial surtout, mais aussi nerfs mixtes et nerfs
oculomoteurs. L’atteinte associée du système nerveux autonome
(hypo- ou hypertension artérielle, troubles du rythme cardiaque,
rétention d’urines, iléus) fait toute la gravité de la maladie et
justifie une surveillance rapprochée. L’examen du LCR, parfois
normal la 1ère semaine, montre le plus souvent une dissociation
albuminocytologique. Il existe moins de 10 éléments/mm3.
L’EMG montre des anomalies caractéristiques. Un EMG normal
après 1-2 semaines d’évolution exclut le diagnostic de syndrome
Maladies infectieuses
Manifestations neurologiques des infections ¶ 8-003-A-60
de GB. Le déficit sensitivomoteur progresse et atteint son
maximum en moins de 4 semaines (en 12 jours dans près de
98 % des cas). Après une phase de plateau de 2 à 4 semaines,
l’amélioration débute. Le traitement repose sur les échanges
plasmatiques ou les immunoglobulines intraveineuses. Quatre à
15 % pour cent des patients décèdent et, à long terme, dans
20 % des cas, les patients gardent un handicap.
D’autres formes cliniques ont été décrites : le syndrome de
Miller Fisher, qui associe ophtalmoplégie, ataxie et aréflexie,
avec présence fréquente d’anticorps antigangliosides anti-
GQ1b ; des formes avec atteinte axonale prédominante, motrice
pure ou sensitivomotrice.
Enfin, d’autres infections à l’origine d’atteinte de type PRN
ont été rapportées : VIH (précocement, ou dans l’évolution de
la maladie), borréliose, leptospirose, brucellose (PRN subaiguë
ou chronique, avec peu ou pas d’atteinte sensitive, etc.), ou
diphtérie. Dans tous les cas, l’étude du LCR montre le plus
souvent une pléiocytose.
Mononeuropathies multifocales [96-98]
Encore appelées multinévrites ou mononévrites multiples,
elles se définissent par l’atteinte sensitivomotrice, successive,
asynchrone, de plusieurs troncs nerveux. Les principales causes
sont dues aux vascularites, notamment de type panartérite
noueuse, au lymphome et au diabète. Parmi les causes infec-
tieuses, il faut évoquer principalement la lèpre et les virus VIH,
cytomégalovirus (CMV), de l’hépatite C (associée ou non à une
cryoglobulinémie) et VZV (surtout en cas de neuropathie des
nerfs crâniens), la maladie de Lyme, la diphtérie, la brucellose.
La lèpre reste l’une des premières causes de neuropathies
infectieuses dans le monde avec le VIH, même si, ces 20 derniè-
res années, plus de 12 millions de sujets atteints ont été guéris,
avec une diminution de la prévalence de 90 %. Au début de
2002, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) recensait
environ 700 000 nouveaux cas chaque année dans le monde, et
2 millions de personnes souffraient de graves infirmités consé-
cutives à cette maladie. Près de 70 % des malades vivent en
Inde. Dans les DOM-TOM, la prévalence varie de 0,3 à 1,1/
100 000, mais atteint 4,7/100 000 à Mayotte. En France métro-
politaine, la lèpre concerne les immigrants provenant de pays
d’endémie.
L’envahissement du nerf par Mycobacterium leprae est précoce
et l’atteinte du nerf périphérique, symptomatique ou non, est
quasi constante au cours de la lèpre. Dans 10 % des cas,
l’atteinte est purement neurologique sans lésion cutanée
associée. Elle se caractérise par l’association de trouble de la
sensibilité superficielle (thermoalgique puis tactile) dans les
territoires des branches distales des nerfs sensitifs et/ou des gros
troncs, d’une hypertrophie des troncs nerveux (cubital au
coude, branche superficiel du nerf radial, sciatique poplité
externe au creux poplité, branche auriculaire du plexus cervical
superficiel, etc.) et de troubles trophiques (ulcérations et maux
perforants plantaires). Les troubles moteurs et l’amyotrophie
surviennent tardivement, les réflexes tendineux et la sensibilité
profonde sont en règle épargnés. Pour les formes tuberculoïdes
de lèpre, l’atteinte neurologique se limite à des atteintes
localisées des nerfs, à proximité de lésions cutanées alors que
pour les formes lépromateuses elle est plus diffuse, bilatérale, et
asymétrique, donnant un tableau de mononeuropathies multi-
focales, mais pouvant évoluer vers la polyneuropathie. Le
traitement recommandé par l’OMS repose sur une polychimio-
thérapie associant dapsone, rifampicine et clofazimine pendant
6 mois à 12 mois selon la gravité.
Botulisme [99]
Il est causé par une neurotoxine, produite par un bacille à
Gram positif, Clostridium botulinum. Les toxines A, B, et E sont
responsables de la majorité des cas. La toxine se fixe au niveau
de la jonction neuromusculaire. Les symptômes se développent
24 à 72 heures après la consommation de l’aliment souillé par
la neurotoxine préformée (conserves domestiques mal stérili-
sées). Chez le toxicomane, un botulisme d’inoculation est
décrit, par inoculation sinusienne intranasale de cocaïne
11
8-003-A-60 ¶ Manifestations neurologiques des infections
contaminée, ou par formation de neurotoxine dans le site
d’injection intraveineuse. L’atteinte de l’enfant est liée à la
formation de neurotoxine in vivo après l’ingestion de miel
contaminé par Clostridium botulinum. La présentation clinique
est caractéristique. Initialement, il existe des douleurs abdomi-
nales, des nausées, des vomissements, puis s’installent des
paralysies oculomotrices (diplopie, ptôsis), bulbaires (dysarthrie,
trouble de la déglutition), et un déficit moteur des membres
supérieurs, puis des membres inférieurs. Les réflexes ostéotendi-
neux sont diminués ou absents. Une atteinte du système
nerveux autonome est souvent présente (trouble de l’accommo-
dation avec mydriase, bouche sèche, iléus). L’EMG indique la
nature présynaptique du bloc neuromusculaire. Le germe peut
être retrouvé dans les selles ou l’aliment alors que la toxémie est
longtemps positive. Le traitement repose sur les mesures
symptomatiques, le chlorydrate de guanidine et la sérothérapie
dans les formes sévères.
Atteintes musculaires
Elles sont caractérisées par un syndrome myogène avec
association d’un déficit moteur pur (sans atteinte des réflexes et
de la sensibilité), généralement symétrique et à prédominance
proximale et d’une amyotrophie d’intensité variable.
En dehors des causes infectieuses, les principales causes de
myopathie acquise à éliminer sont représentées par les causes
toxiques (alcool), médicamenteuses (statines, antirétroviraux,
corticoïdes...), et métaboliques (dysthyroïdie, maladie de
Cushing...).
Myosites spécifiques
Myosite virale aiguë [100]
Chez l’enfant, la myosite débute par des signes généraux avec
fièvre, asthénie, céphalées, nausées, puis des douleurs musculai-
res intenses, aggravées par la marche et les mouvements. La
durée des symptômes est de 1 à 7 jours. L’examen neurologique
est normal ou peut mettre en évidence un déficit moteur en
rapport avec la douleur musculaire provoquée par le testing.
L’évolution est spontanément favorable. Une myoglobinurie est
exceptionnelle. Les principaux germes incriminés sont le virus
de la grippe, les adénovirus, le virus respiratoire syncytial, les
virus Coxsackie, les virus du groupe Herpes et M. pneumoniae.
Chez l’adulte, la myosite est plus sévère, avec un début brutal,
des myalgies, une myoglobinurie et un déficit musculaire. La
douleur et le déficit prédominent au niveau proximal et
s’accompagnent d’une élévation des enzymes musculaires. Une
myocardite est possible. La myoglobinurie peut conduire à
l’insuffisance rénale par nécrose tubulaire.
Myosite suppurée ou pyomyosite [101, 102]
Il s’agit d’infection primitive bactérienne du muscle squelet-
tique, développée à la faveur d’une porte d’entrée passée
inaperçue ou d’une ostéomyélite. Elles sont surtout fréquentes
dans les régions tropicales et chez l’immunocompromis. Clini-
quement, il existe une douleur intense, localisée, associée à un
œdème d’un segment de membre, dans un contexte de fièvre.
La ponction sous scanner ou échographie établit le diagnostic.
Le germe le plus fréquemment responsable est le Staphylococcus
aureus, viennent ensuite les anaérobies, les streptocoques et les
bacilles à Gram négatif. Un drainage chirurgical est nécessaire
en cas d’abcès. L’antibiothérapie est indispensable.
[103]
Myosites parasitaires
La polymyosite à Toxoplasma gondii se distingue de la forme
idiopathique par la présence de signes généraux (adénopathies,
fébricule, hépatosplénomégalie, choriorétinite, etc.). L’atteinte
musculaire liée à la cysticercose est caractérisée par une pseudo-
hypertrophie, souvent symétrique, des muscles. La trichinose est
responsable d’une polymyosite caractérisée par un déficit
musculaire marqué, une atteinte diaphragmatique, intercostale
et des muscles extrinsèques de l’œil. La présence d’un œdème
périorbitaire et d’hémorragies sous-conjonctivales est évocatrice
du diagnostic, de même que l’existence d’une hyperéosino-
philie.
12
Polymyosites et myosites à inclusion [104, 105]
Polymyosites
Elles touchent plus souvent la femme (sex-ratio : 2/1) et sont
exceptionnelles avant l’âge de 18 ans. L’atteinte musculaire
évolue sur plusieurs semaines ou mois, elle est souvent symétri-
que et prédomine aux racines des membres. Les patients
rapportent des difficultés à se lever, à quitter une chaise, à
monter des escaliers. Les myalgies sont inconstantes. Il peut
exister une dysphagie et une dysarthrie. Les muscles oculomo-
teurs ne sont jamais touchés.
Elles peuvent être isolées, dites idiopathiques ou survenir en
association à un cancer, une maladie dysimmunitaire ou à une
infection virale (VIH et HTLV1, Enterovirus), parasitaire (proto-
zooses, cestodoses et nématodoses) ou bactérienne (Lyme,
légionelloses).
Les enzymes musculaires sont élevées, jusqu’à 50 fois la
normale. La vitesse de sédimentation est inconstamment
accélérée. La présence d’une éosinophilie doit faire envisager
une cause parasitaire. L’EMG met en évidence des signes
myogènes. Le diagnostic de confirmation repose sur la biopsie
musculaire. L’atteinte histologique est similaire à celle de la
forme idiopathique. Le mécanisme est plus probablement
immunitaire comme en témoignent l’absence de germe
retrouvé, et l’efficacité fréquente des traitements immunosup-
presseurs ou par corticoïdes.
Myosites à inclusions
Plus fréquentes après 50 ans, et chez l’homme, elles se
différencient des polymyosites par l’existence d’un déficit plus
souvent asymétrique et plus volontiers distal, par une diminu-
tion ou une abolition des réflexes ostéotendineux des membres
inférieurs (dans 40 % des cas), et par l’absence de traitement
efficace. Elles sont le plus souvent idiopathiques mais ont été
exceptionnellement décrites en association avec des infections
virales (VIH, HTLV1, Coxsackie virus, influenza, Paramyxovirus,
CMV, et EBV).
■ Conclusion
La diversité des complications neurologiques associées aux
infections impose que, devant toute maladie neurologique, une
étiologie infectieuse soit évoquée. À l’inverse, devant une
maladie infectieuse extraneurologique, la possibilité d’une
localisation du germe pathogène dans le système nerveux doit
être évoquée, car elle peut modifier les conduites
thérapeutiques.
.
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R. Deschamps (rdeschamps@fo-rothschild.fr).
Service de neurologie, Fondation ophtalmologique Adolphe de Rothschild, 25-29, rue Manin, 75940 Paris cedex 19, France.
J.-L. Houeto.
Service de neurologie, Centre hospitalier universitaire la Milétrie, 350, avenue Jacques-Cœur, 86021 Poitiers cedex, France.
O. Gout.
Service de neurologie, Fondation ophtalmologique Adolphe de Rothschild, 25-29, rue Manin, 75940 Paris cedex 19, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Deschamps R., Houeto J.-L., Gout O. Manifestations neurologiques des infections. EMC (Elsevier Masson
SAS, Paris), Maladies infectieuses, 8-003-A-60, 2008.
Disponibles sur www.emc-consulte.com
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légaux au patient supplémentaires évaluations
Maladies infectieuses
  8-003-A-61

Méningites bactériennes communautaires

de l’adulte à l’exception des méningites
tuberculeuses
X. Duval, B. Mourvillier, B. Hoen

Les méningites bactériennes sont des maladies rares (1400 cas par an en France), touchant aussi bien
l’enfant que l’adulte. Maladies graves, elles sont à l’origine de 20 % de décès chez l’adulte et de séquelles
fréquentes (30 %), neurologiques et psychosensorielles. Elles constituent une urgence thérapeutique,
le pronostic vital dépendant de la précocité du traitement antibiotique. Les symptômes cliniques sont
non spécifiques et de faible sensibilité. Leur combinaison permet d’évoquer le diagnostic. Streptococ-
cus pneumoniae et Neisseria meningitidis sont responsables de 80 % des méningites bactériennes. Ils
sont sensibles dans la très grande majorité des cas à de fortes doses de céphalosporine de troisième
génération administrée par voie intraveineuse. Listeria monocytogenes naturellement résistant aux
céphalosporines nécessite la prescription d’amoxicilline. La corticothérapie, quand elle est indiquée, doit
être administrée avant, ou en même temps, que la première dose d’antibiotique. L’introduction du vaccin
anti-Haemophilus influenzae en 1992 a quasiment fait disparaître les méningites à ce microorganisme.
L’introduction en 2002 du vaccin antipneumococcique conjugué heptavalent est à l’origine d’une dimi-
nution de l’incidence des méningites à pneumocoque. La prise en charge des sujets contacts d’un patient
présentant une méningite à N. meningitidis est précisée dans l’instruction de la direction générale de la
santé.
© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Méningites ; Pneumocoque ; Neisseria meningitidis ; Corticothérapie ; Céphalosporine

Plan ■ Prophylaxie des rechutes et de l’entourage 9

■ Prise en charge des complications 9
■ Introduction 1 ■ Conclusion 9
■ Épidémiologie des méningites bactériennes communautaires
de l’adulte 2
Répartition des microorganismes responsables 2
Méningites à méningocoque 3  Introduction
Méningites à Haemophilus influenzae 3
■ Évolution du profil de sensibilité aux antibiotiques des Les méningites bactériennes communautaires sont des mala-
microorganismes 3 dies rares et graves. Elles sont à l’origine d’environ 1400 cas et de
Profil de sensibilité de Streptococcus pneumoniae 3 300 décès en France chaque année, le pronostic étant moins bon
Profil de sensibilité de Neisseria meningitidis 3 chez l’adulte que chez l’enfant. Elles touchent le plus souvent des
Profil de sensibilité de Listeria monocytogenes 3 individus sans facteurs prédisposants connus, ce qui rend diffi-
Profil de sensibilité d’Haemophilus influenzae 3 cile la mise en œuvre de mesures prophylactiques ciblées. Leur
■
mode de présentation est variable, associant divers symptômes
Présentations cliniques 3
non spécifiques, conduisant parfois à des retards diagnostiques.
■ Diagnostic 3 Streptococcus pneumoniae (pneumocoque), Neisseria meningitidis
Risques et contre-indications de la ponction lombaire 4 (méningocoque), Haemophilus influenzae, Streptococcus agalactiae
Place de l’imagerie cérébrale avant la ponction lombaire 4 (streptocoque du groupe B) et Listeria monocytogenes sont respon-
Réalisation technique de la ponction lombaire 4 sables de la quasi-totalité des cas. Le traitement repose sur une
Analyse du liquide cérébrospinal 4 antibiothérapie bactéricide à bonne diffusion méningée qui doit
Diagnostic différentiel avec une méningite virale 5 être instaurée le plus rapidement possible, associée dans certains
■ Traitement curatif 6 cas à une corticothérapie parentérale. Une prise en charge en
Antibiothérapie curative 7 réanimation est nécessaire pour les formes les plus graves. Les
Corticothérapie 7 séquelles, en particulier neurosensorielles sont fréquentes, concer-
Osmothérapie 8 nant un survivant sur trois.

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 12 > n◦ 1 > février 2015
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(14)49480-8
8-003-A-61  Méningites bactériennes communautaires de l’adulte à l’exception des méningites tuberculeuses

 Épidémiologie des méningites Parmi les microorganismes responsables de méningites bac-

bactériennes communautaires
de l’adulte
Répartition des microorganismes
responsables
Grâce aux données du réseau Epibac de l’institut de veille
sanitaire (InVS) regroupant 250 laboratoires de microbiologie en
France, l’évolution de l’incidence des méningites bactériennes est
correctement estimée en France (Fig. 1).
En 2010, cette incidence était de 2,3/100 000 habitants en
France métropolitaine. Ce chiffre a peu varié au cours des
dix dernières années, correspondant aux 1400 cas rapportés. En
dépit de cette stabilité d’incidence, le profil épidémiologique des
méningites bactériennes aiguës communautaires s’est modifié au
cours des 20 dernières années. Ces modifications concernent à la
fois la répartition des microorganismes responsables de ménin-
gites bactériennes et le profil de sensibilité aux antibiotiques de
ces microorganismes.
100
90
80
70
Pourcentage
tériennes, deux espèces sont à l’origine de 80 % des cas :
le pneumocoque (51 % ; incidence 1,3 cas/100 000 habitants) et
le méningocoque (29 % ; 0,6 cas/100 000 habitants). Les autres
espèces sont moins souvent responsables de méningites et
totalisaient environ 280 cas en 2010 : par ordre de fréquence
décroissante, S. agalactiae, L. monocytogenes, et H. influenzae [1] .
Cette répartition varie en fonction de l’âge. Chez les jeunes adultes
(16 à 24 ans), 90 % des méningites sont dues à N. meningitidis.
Après l’âge de 25 ans, c’est le pneumocoque qui représente
l’étiologie prépondérante, avec un cas sur deux entre 25 et 40 ans,
et plus de 75 % des cas après 40 ans (Fig. 1, 2).
Depuis 2002, la France dispose d’un vaccin conjugué antipneu-
mococcique heptavalent (PCV7, sérotypes 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F,
23F), recommandé depuis juin 2006 chez tous les nourrissons à
partir de l’âge de 2 mois [2] . La proportion d’enfants ayant reçu au
moins une dose de PCV7 à l’âge de 6 mois est passée de 60 % chez
ceux nés en 2004 à 95 % chez ceux nés en 2010. La couverture
vaccinale à l’âge de 12 mois (primovaccination complète) était de
44 % pour les enfants nés en 2004 et de 87 % pour ceux nés en
2007 [3] .
L’évaluation de l’impact de cette vaccination sur l’incidence
des méningites à pneumocoque de l’enfant et de l’adulte est
compliquée du fait du remplacement des souches de pneumo-
coque de sérotypes contenus dans le vaccin heptavalent par des
sérotypes non vaccinaux. Par ailleurs, les vaccins conjugués ont
un impact non seulement sur l’incidence des infections inva-
Listeria sives dans la population cible vaccinée (effet direct), mais aussi,
monocytogenes en raison de leur capacité à diminuer la colonisation des voies
Streptococcus respiratoires et donc la transmission des pathogènes, sur la popu-

60 agalactiae lation non vaccinée (effet indirect), comme cela a été observé
Streptococcus aux États-Unis avec le PCV7 [4–6] . En France, une diminution de
50 l’incidence des méningites à pneumocoque a été observée chez
pneumoniae
40 les enfants de moins de 2 ans mais pas chez les adultes [1, 3] . Chez
Neisseria ces derniers, la diminution des cas de méningites à sérotypes vacci-
30 meningitidis
naux est compensée par une augmentation des cas de méningites
20 Haemophilus dues à des sérotypes non vaccinaux [3, 7] . Les données du Centre
10 influenzae national de référence (CNR) des pneumocoques corrélées à celles
d’Epibac montrent chez les enfants de moins de 2 ans une baisse
0 significative de 94 % de l’incidence des méningites à sérotypes vac-
91
93
95
97
99
01
03
05
07

20 9
10

cinaux (5,6 à 0,5 cas/100 000) entre 2001 et 2009. Dans le même
0
19
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20
20
20

temps, l’incidence des méningites à sérotypes non vaccinaux a

Figure 1. Évolution de la proportion relative des bactéries responsables augmenté de 11 % (2,4 à 5,3 cas/100 000). Parmi les sérotypes non
des méningites, entre 1991 et 2010 (Epibac), en France métropolitaine. vaccinaux, les deux sérotypes prépondérants en 2009 sont les

1,2 Figure 2. Incidence des méningites pour 100 000 habitants,

Haemophilus influenzae Neisseria meningitidis redressée pour défaut de couverture, non corrigée pour la sous-
Streptococcus pneumoniae Streptococcus agalactiae notification, 1991-2010, Epibac, en France métropolitaine.
Listeria monocytogenes
1

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0,6

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2 EMC - Maladies infectieuses

 Méningites bactériennes communautaires de l’adulte à l’exception des méningites tuberculeuses  8-003-A-61
sérotypes 7F et 19A. Leur incidence a augmenté de façon significa-
tive depuis 2005. La substitution des sérotypes vaccinaux par des
sérotypes non vaccinaux a déjà été décrite [8, 9] . Le vaccin conjugué
à 13 valences (7 valences de PCV7 plus 1, 3, 5, 6A, 7F, 19A), qui
remplace PCV7 depuis juin 2010 en France, couvre actuellement
près de 60 % des sérotypes à l’origine de méningites à pneumo-
coque. Sa large utilisation entraînera probablement de nouvelles
modifications du profil épidémiologique des méningites à pneu-
mocoque.
Méningites à méningocoque
Six sérogroupes de méningocoque (A, B, C, W135, X, Y) sont
à l’origine de la plupart des infections invasives à méningo-
coque [10] . Le vaccin conjugué méningococcique C a été introduit
en 2010 dans le calendrier vaccinal français. Antérieurement à
l’introduction de ce vaccin, le taux d’incidence des infections
invasives à méningocoque C avait diminué depuis 2003 en France
et en particulier entre 2008 et 2010. Les groupes d’âges les plus tou-
chés par ces méningites sont les enfants de moins de 5 ans et les
personnes âgées de 15 à 19 ans. Le sérogroupe B reste le sérogroupe
prédominant (60 %) et l’incidence des infections à ce sérogroupe
reste stable. La baisse de l’incidence globale est expliquée par la
diminution de l’incidence des infections à méningocoque C.
Méningites à Haemophilus influenzae
Du fait de la généralisation en 1992 du vaccin conjugué
anti-H. influenzae de type b (Hib) chez l’enfant, les méningites
à H. influenzae ont quasiment disparu. Ce microorganisme n’est
plus responsable que de 4 % des méningites bactériennes, en
particulier chez l’adulte contre 5 % pour L. monocytogenes dont
l’incidence est stable depuis plus de dix ans.
Les méningites à Listeria surviennent sur un terrain prédispo-
sant dans un cas sur deux.
 Évolution du profil de sensibilité
aux antibiotiques
des microorganismes
Le profil de sensibilité aux antibiotiques des bactéries respon-
sables de méningites a connu des modifications au cours de ces
dernières années. Cette situation est liée à la forte exposition des
populations bactériennes aux antibiotiques, la France étant le
deuxième consommateur d’antibiotiques après la Grèce, devant
l’Italie et les États-Unis [11] .
Profil de sensibilité de Streptococcus
pneumoniae
Après la mise en place du plan national pour préserver
l’efficacité des antibiotiques fin 2001 et l’introduction en France
du vaccin antipneumococcique conjugué heptavalent en 2002,
la proportion de pneumocoques de sensibilité diminuée à la
pénicilline (PSDP) a diminué après deux décennies de progres-
sion constante, passant de 53 % en 2002 à 30 % en 2010 [7, 12]
et 22 % en 2012. Cette tendance, qui est aussi observée pour
les souches isolées de méningites, est un peu moins nette chez
l’adulte que chez l’enfant. L’incidence des méningites à PSDP a
diminué entre 2001 et 2009 passant, tous âges confondus, de
4,9 à 3,8 par million d’habitants en France métropolitaine. Des
phénomènes d’échanges de matériel génétique ont été obser-
vés entre des souches vaccinales et des souches non vaccinales,
conduisant à des modifications capsulaires ; ces dernières peuvent
être à l’origine d’un échappement au vaccin par « substitution »
capsulaire [13] . Certaines souches présentent une concentration
minimale inhibitrice (CMI) supérieure à 0,5 ␮g/ml vis-à-vis des
céphalosporines de troisième génération recommandées en pre-
mière intention dans le traitement des méningites bactériennes,
d’où un risque d’échec thérapeutique ; ainsi, en 2009, 7,5 %
EMC - Maladies infectieuses
des souches ont une sensibilité diminuée vis-à-vis de céfo-
taxime et 2 % vis-à-vis de ceftriaxone (versus 18 % vis-à-vis
de l’amoxicilline). Dans une étude récente du CNR du pneu-
mocoque, aucune des 332 souches responsables de méningites
chez un adulte n’était résistante à céfotaxime ou à ceftriaxone
(CMI = 4 ␮g/ml) [7] .
Profil de sensibilité de Neisseria meningitidis
La sensibilité des méningocoques n’a pas connu de telles modi-
fications ces dernières années. Un tiers des souches sont de
sensibilité diminuée à la pénicilline (CMI [0,125–1]) par modi-
fication de la protéine de liaison à la pénicilline (PLP) 2. Aucune
souche de sensibilité diminuée aux céphalosporines de troisième
génération n’a été isolée en France à ce jour. Les principaux
antibiotiques utilisés en prophylaxie (rifampicine, ciprofloxacine)
restent actifs sur le méningocoque, malgré l’isolement exception-
nel de souches résistantes [14] .
Profil de sensibilité de Listeria monocytogenes
L. monocytogenes est naturellement résistant aux céphalospo-
rines, à l’aztréonam, à la clindamycine et à la fosfomycine.
Les souches sont sensibles à l’amoxicilline, qui n’exerce
cependant une activité bactéricide qu’en présence de genta-
micine. L’association triméthoprime-sulfaméthoxazole est bac-
téricide quand L. monocytogenes est sensible à chacun des
deux antibiotiques.
Profil de sensibilité d’Haemophilus influenzae
Environ 20 % des souches d’H. influenzae produisent une bêta-
lactamase ; 20 % par ailleurs ont une PLP modifiée réduisant
l’activité des bêtalactamines. Les céphalosporines de troisième
génération restent les plus actives [15] .
 Présentations cliniques
Le diagnostic de méningites est difficile à porter cliniquement.
Il n’existe pas en effet de symptôme pathognomonique de cette
maladie. C’est devant l’association de plusieurs symptômes évoca-
teurs que le diagnostic doit être envisagé et la ponction lombaire
(PL) effectuée. Le syndrome méningé est le plus fréquent : les
céphalées sont retrouvées dans 87 % des méningites bactériennes
et la raideur de nuque dans 83 % des cas. La fièvre (77 %) et
l’altération de la conscience (score de Glasgow < 14 ; 69 %) sont
plus inconstantes. Chez l’adulte, la triade « fièvre, raideur de
nuque et altération de la conscience » a une sensibilité faible,
d’environ 45 % pour le diagnostic de méningite bactérienne
communautaire ; elle est plus fréquente en cas de méningite à
pneumocoque (60 %) qu’en cas de méningite à méningocoque
(30 %) ; 95 % des patients ayant une méningite bactérienne ont au
moins deux des signes parmi les céphalées, la raideur de nuque, la
fièvre et l’altération de la conscience [16] . Le purpura et les signes
de focalisation neurologique présents respectivement dans 25 % et
30 % des méningites doivent être recherchés systématiquement,
car ce sont des signes de gravité. Lorsqu’il est présent, le purpura
est associé au méningocoque dans 95 % des cas et au pneumo-
coque dans les 5 % restant. Une méningite doit aussi être évoquée
chez un patient présentant de la fièvre et des signes neurolo-
giques de localisation ou des convulsions. Le diagnostic est plus
difficile en cas de tableau fruste : migraine, sinusite, tableau psy-
chiatrique ou atténué par un traitement symptomatique, chez le
sujet âgé. Toute suspicion doit conduire à la réalisation d’une PL
en l’absence de contre-indication.
 Diagnostic
Le diagnostic de méningite aiguë bactérienne comporte trois
volets complémentaires :
3
8-003-A-61  Méningites bactériennes communautaires de l’adulte à l’exception des méningites tuberculeuses
• affirmer la méningite ;
• identifier la bactérie responsable ;
• assurer le diagnostic différentiel entre méningite bactérienne et
méningite virale.
Ce diagnostic repose essentiellement sur la PL et l’analyse du
liquide cérébrospinal (LCS) dont il convient de bien connaître et
respecter les conditions et modalités de réalisation.
Risques et contre-indications de la ponction
lombaire
Le principal risque de la PL est la survenue d’un engagement
cérébral dans les heures qui suivent le geste. Un engagement céré-
bral est susceptible de survenir lorsqu’il existe un déséquilibre de
pression dû à un obstacle à l’écoulement du LCS du fait de lésions
cérébrales responsables d’un effet de masse. Il faut bien retenir
que, d’une part, l’hypertension intracrânienne isolée, fréquente
dans les méningites, ne constitue pas en elle-même une contre-
indication à la PL et que, d’autre part, l’engagement cérébral,
certes dramatique est un événement rare qui ne peut être ni prédit
ni évité par l’imagerie cérébrale [17, 18] (cf. infra). On considère tou-
tefois que les signes neurologiques focaux sus- ou sous-tentoriels
et a fortiori les signes directs d’engagement (mydriase unilatérale,
trouble du rythme ventilatoire, hoquet, instabilité tensionnelle)
constituent des contre-indications absolues à la PL, quel que soit
le résultat de l’imagerie cérébrale [19] .
Les autres contre-indications à la PL ne sont que relatives ou
temporaires. Il est admis qu’il convient de ne pas réaliser de
PL chez un malade dans un état de choc ou de grande insta-
bilité hémodynamique, de détresse respiratoire ou d’agitation.
Il convient de corriger ces anomalies avant d’effectuer la PL.
Une infection de la peau et/ou des parties molles au site de
la PL constitue également une contre-indication à la PL. Enfin
se pose souvent la question des anomalies de l’hémostase et
des traitements anticoagulants. Une étude a montré que les
patients sous anticoagulants semblent exposés à un risque plus
important de paraparésie après PL que des sujets sans anti-
coagulants (risque relatif [RR] = 11,0 ; intervalle de confiance à
95 % [IC95 %] = 0,60–199). Mais, dans cette étude, il y a peu
d’événements (5 sur 166 patients sous anticoagulants versus 0 sur
171 patients sans anticoagulants, différence non significative) et
le traitement anticoagulant était débuté après la PL [20] . Aucune
étude n’a évalué l’innocuité de la PL en cas de thrombopénie,
qui augmenterait le risque de « PL traumatique » (contamina-
tion du LCS par du sang) [21] . Il n’existe pas de recommandation
sur l’indication à réaliser un bilan d’hémostase avant une PL.
Compte tenu de l’urgence diagnostique que constitue un syn-
drome méningé fébrile, il semble raisonnable de ne pas imposer
la réalisation de telles explorations systématiquement avant toute
PL, en particulier lorsqu’il n’y a pas de signe clinique hémorra-
gique.
Place de l’imagerie cérébrale
avant la ponction lombaire
La réalisation d’une imagerie cérébrale, en général un examen
scanographique, avant la PL en cas de suspicion de méningite
est une pratique trop fréquente dont l’utilité n’est pas démontrée
et qui expose à retarder la mise en route de l’antibiothérapie. La
conférence de consensus de la Société de pathologie infectieuse de
langue française (SPILF) de novembre 2008 précise que les seules
indications à la réalisation d’une imagerie cérébrale avant PL chez
un patient suspect de méningite bactérienne sont :
• les signes de localisation neurologiques tels qu’ils peuvent appa-
raître lors d’un examen complet ;
• les troubles de vigilance attestés par un score de Glasgow infé-
rieur ou égal à 11 ;
• les crises épileptiques récentes ou en cours, focales ou générali-
sées [19] .
Dans les cas, qui devraient être peu fréquents, où, devant
un syndrome méningé fébrile, l’indication d’un scanner céré-
bral est retenue avant la PL, il convient, dès que la décision de
4 EMC - Maladies infectieuses
scanner est prise, de prélever une hémoculture et de commen-
cer immédiatement l’antibiothérapie après une première dose de
dexaméthasone (Fig. 3).
Réalisation technique de la ponction
lombaire
Cette question a fait l’objet d’une étude approfondie de la lit-
térature [23] et ne peut pas être détaillée ici. Brièvement, les points
principaux peuvent être résumés ainsi :
• la procédure doit être réalisée dans des conditions strictes
d’asepsie et la ponction doit être faite entre les troisième et
quatrième ou quatrième et cinquième vertèbres lombaires ;
• l’utilisation d’une aiguille « atraumatique » à bout mousse
expose à un risque de céphalées post-PL plus faible qu’une
aiguille biseautée classique (de type Quincke), mais le geste est
de réalisation un peu plus difficile ;
• lorsqu’on utilise une aiguille de Quincke, le recours à une
aiguille de petit diamètre (26G) expose à un moindre risque
de céphalées post-PL ;
• le repos au lit après PL ne diminue pas le risque de céphalées
post-PL.
Analyse du liquide cérébrospinal
Le LCS doit être recueilli dans trois ou quatre tubes stériles pour
analyses biochimique, microbiologique et cytologique. La quan-
tité totale de LCS à prélever est de 2 à 5 ml (40 à 100 gouttes)
chez l’adulte. Il faut prévoir de conserver à –20 ◦ C un tube fermé
sur lequel on pourra décider de demander ultérieurement une
recherche microbienne par biologie moléculaire (PCR [polymerase
chain reaction] universelle ou spécifique) selon les résultats de la
culture microbiologique standard.
Le jury de la conférence de consensus de la SPILF de 2008 a
recommandé que les résultats cytologiques, biochimiques et de la
coloration de Gram effectués sur le LCS soient communiqués à
l’équipe en charge du patient dans l’heure qui suit la réalisation
de la PL et a insisté sur la nécessité que les hôpitaux s’organisent
pour répondre à cette exigence.
Examen macroscopique et cytologique
Le LCS normal est limpide (eau de roche) et dépourvu
d’éléments figurés (< 5/mm3 ). L’aspect trouble du LCS corres-
pond à une réaction cellulaire d’au moins 500 éléments/mm3
à prédominance de polynucléaires neutrophiles (PNN) plus
ou moins altérés. La formule n’est réalisable qu’à partir de
10 éléments/mm3 . En cas de méningite bactérienne, même après
l’administration d’antibiotiques, le nombre des leucocytes est
supérieur à 1000/mm3 chez 87 % des patients et supérieur à
100/mm3 chez 99 % des patients [24, 25] .
Analyse biochimique
L’analyse biochimique du LCS comprend le dosage :
• de la glycorachie, souvent très basse, parfois à l’état de traces,
presque toujours inférieure à 40 % de la glycémie prélevée au
même moment dans une méningite bactérienne ;
• de la protéinorachie, généralement élevée (> 0,5 g/l) dans les
méningites bactériennes ;
• du lactate, élevé dans les méningites bactériennes (un taux de
lactate inférieur à 3,2 mmol/l permet d’éliminer avec sécurité
une étiologie bactérienne à la méningite).
Examen microbiologique
Il comprend :
• l’examen direct après coloration de Gram, qui peut mettre en
évidence l’agent pathogène et orienter ainsi immédiatement la
conduite thérapeutique ;
• la culture du LCS ; c’est l’examen de référence, elle doit être
réalisée systématiquement car elle permet d’affirmer le diag-
nostic, d’identifier l’agent étiologique et d’étudier la sensibilité
aux antibiotiques. Elle peut cependant parfois être négative,
 Méningites bactériennes communautaires de l’adulte à l’exception des méningites tuberculeuses  8-003-A-61

Figure 3. Arbre décisionnel. Algorithme déci-

Syndrome méningé fébrile sans purpura
Existe-t-il des signes neurologiques en foyer ?
Oui
sionnel devant un syndrome méningé fébrile
(d’après [22] ). DXM : dexaméthasone ; LCS :
liquide cérébrospinal ; Lactate : lactate dans le
LCS ; PCT : procalcitonine dans le sang ; PCR :
polymerase chain reaction ; i.v. : intraveineux ;
HSV : herpes simplex virus.
Non

2 hémocultures Ponction lombaire immédiate

et 2 hémocultures

Dexamethasone + antibiothérapie
LCS clair
LCS trouble

Scanner cérébral négatif

Formule Formule
de méningite Formule ? de méningite
bactérienne virale
Ponction lombaire

DXM + Lactate, PCT ou Abstention

Antibiothérapie règle de Hoen thérapeutique
Formule Formule
de méningite de méningite
bactérienne virale
Méningite Méningite
bactérienne bactérienne
Culture Aciclovir i.v. positive négative
+ PCR si PCR HSV
culture ± PCR virus
négative multiplex
Abstention
Antibiothérapie
thérapeutique

PCR si culture PCR virus

négative multiplex ?

notamment pour les méningites à méningocoques et quand
une antibiothérapie a été débutée avant la PL.
D’autres examens microbiologiques peuvent être réalisés selon
les situations.
En cas de forte suspicion de méningite bactérienne et d’examen
direct négatif, il convient de mettre en œuvre :
• un test immunochromatographique (Binax NOW® Streptococcus
pneumoniae test) sur le LCS. Ce test rapide (quelques minutes)
et simple détecte les molécules de polysaccharide-C contenues
dans la paroi de toutes les souches de S. pneumoniae quel que
soit le sérotype ;
• une détection bactérienne par amplification génique
directe sur le LCS, soit par PCR spécifique (méningo-
coque et pneumocoque), soit par PCR universelle suivie de
séquençage.
En cas de forte suspicion d’infection invasive à méningocoque
(âge, notion de contage, purpura), il est recommandé de réaliser
une PCR méningocoque sur le sang et/ou sur biopsie d’une lésion
cutanée purpurique.
Diagnostic différentiel avec une méningite
virale
Si, dans la grande majorité des cas, le tableau clinique et le résul-
tat de l’analyse cyto-chimio-bactériologique du LCS permettent
de poser le diagnostic de méningite bactérienne (Tableau 1), dans
20 % des cas le diagnostic différentiel entre méningite bactérienne
et méningite virale est difficile [26] , même pour des médecins expé-
rimentés. Différentes situations peuvent être à l’origine de ces
difficultés :
• la formule cytologique d’une méningite bactérienne peut être
panachée, voire lymphocytaire si le traitement antibiotique est
débuté précocement et avant la PL ;
• la formule cytologique d’une méningite à méningocoque peut
être lymphocytaire si la PL est très précoce (y compris avant
toute antibiothérapie) ;
• dans environ 10 % des méningites bactériennes la première PL
objective une prédominance lymphocytaire ;
• dans 10 % des méningites à méningocoque, le LCS peut avoir
une formule cytochimique normale ;
• les méningites virales ont habituellement une formule à pré-
dominance lymphocytaire mais les méningites à entérovirus
peuvent être à prédominance de polynucléaires.
Dans ces situations, le problème consiste à éviter deux écueils :
prescrire une antibiothérapie inutile lorsqu’il s’agit d’une
méningite virale et omettre de prescrire une antibiothérapie
indispensable lorsqu’il s’agit d’une authentique méningite bacté-
rienne. À cet effet quatre types d’outils peuvent aider le clinicien
dans sa démarche diagnostique et leur utilisation a été recom-
mandée par le jury de la conférence de consensus de la SPILF de
2008 :
• le dosage du lactate dans le LCS. Dans une étude, pour la
valeur seuil de 3,2 mmol/l, la valeur prédictive négative (VPN)
du lactate dans le LCS était de 100 % : dans aucun cas de
méningite bactérienne le lactate dans le LCS était inférieur à
3,2 mmol/l [27] . Une autre étude réalisée sur 180 échantillons

EMC - Maladies infectieuses 5

8-003-A-61  Méningites bactériennes communautaires de l’adulte à l’exception des méningites tuberculeuses

Tableau 1.
Orientations diagnostiques des méningites infectieuses à examen direct négatif en fonction des caractéristiques de l’analyse cytologique et biochimique du
LCS et de la procalcitonine sérique.
Méningites (> 5 cellules/mm3 )
Cytologie Purulentes et puriformes (> 50 % de Lymphocytaires (> 50 % lymphocytes)
polynucléaires neutrophiles)
Biochimie Hypoglycorachique Hypoglycorachiques Normoglycorachiques
(glycorachie/glycémie < 0,4 g/l) (glycorachie/glycémie < 0,4 g/l)
Hyperprotéinorachique
(hyperprotéinorachie > 0,4 g/l)
Lactate LCS > 3,2 mmol/l
Procalcitonine sérique > 0,5 ng/ml
Microorganismes Pneumocoque Tuberculose Entérovirus (méningite parfois à
prédominance de polynucléaires)
Méningocoque VZV (éruption vésiculeuse/zona
géniculé)
Bacilles à Gram négatif (dont Haemophilus, Primo-infection par le VIH
Escherichia coli chez l’enfant et le nourrisson) (notion de contage quelques
Listeria Listeria semaines auparavant)
Streptococcus agalactiae (streptocoque du Poliomyélitique (absence de
groupe B) nouveau-né, jeune enfant vaccination antérieure et séjour
dans une région du monde où
cette maladie est endémique)
Méningite purulente aseptique Leptospires (notion de baignade
(culture demeurant stérile) : en rivière ou en étang)
- méningite bactérienne « décapitée » par une Maladie de Lyme, syphilis,
antibiothérapie antérieure brucellose
- méningite à microorganisme fragile
Méningite ourlienne (normo- parfois hypoglycorachique),
- infection bactérienne, processus expansif non
parotidite, épidémie, contage
infectieux au contact des méninges (abcès cérébral
Cryptococcus neoformans (immunodépression)
ou empyème sous-dural, anévrisme mycotique
d’une endocardite, tumeurs intracrâniennes). L’IRM
cérébrale s’impose dans tous ces cas

LCS : liquide cérébrospinal ; IRM : imagerie par résonance magnétique ; VZV : varicelle-zona virus ; VIH : virus de l’immunodéficience humaine.
La formule cytologique d’une méningite bactérienne peut être panachée, voire lymphocytaire, si le traitement par antibiotique est précoce ; la formule cytologique d’une
méningite à méningocoque peut être lymphocytaire si la ponction lombaire (PL) est très précoce (y compris avant toute antibiothérapie) ; environ 10 % des méningites
bactériennes ont au liquide cérébrospinal (LCS) initial une prédominance lymphocytaire. Le LCS peut être cytologiquement normal si la PL est réalisée très précocement ;
environ 10 % des méningites bactériennes à méningocoque peuvent se présenter avec un LCS « normal ».

couplés de LCS et de sérum a montré que le meilleur des tests
diagnostiques « classiques » pour discriminer entre méningite
bactérienne et méningite virale était le taux de lactate dans
le LCS, en utilisant 3,5 mmol/l comme valeur seuil, valeur
parfaitement discriminante (VPN = 100 %, aire sous la courbe
[ROC] = 1) [28] . Dans cette étude, le taux de lactate dans le LCS
reste aussi performant pour l’aide au diagnostic différentiel
dans les situations où une antibiothérapie a été adminis-
trée avant la PL. Ce test a l’avantage d’être rapide et peu
coûteux ;
• le dosage de la procalcitonine (PCT) dans le sang. La PCT est le
seul marqueur biochimique inflammatoire sérique pour lequel
il est possible de trouver une valeur discriminante entre les
méningites bactériennes et les méningites virales. Cette valeur
discriminante varie selon les études entre 0,5 et 1 ng/ml. Dans
les études où la PCT sérique est comparée à d’autres marqueurs
biochimiques ou aux cytokines inflammatoires, ce marqueur
s’avère toujours supérieur à tous les autres en termes de perfor-
mance diagnostique. La PCT au seuil de 0,5 ng/ml semble un
bon marqueur biologique pour distinguer les méningites bac-
tériennes des méningites virales avec des index de performance
(sensibilité ou VPN) élevés (99 %, IC95 % = 97–100) [29, 30] ;
• l’utilisation de règles de décisions combinant différents para-
mètres immédiatement disponibles au moment du résultat de la
PL. Huit règles de décision clinique aidant à différencier ménin-
gites bactériennes et virales ont été publiées. Parmi celles qui
ont été validées sur des échantillons indépendants, le jury de la
conférence de consensus de la SPIL a recommandé l’utilisation
de l’une ou l’autre des trois règles suivantes, dont seule la pre-
mière a été validée chez l’adulte :
◦ celle de Hoen [26] , qui combine le nombre de leucocytes
sanguins, la glycémie, la protéinorachie et le nombre de
PNN dans le LCS, a été validée chez l’adulte et l’enfant
et dont l’utilisation est accessible gratuitement en ligne
(http://www.chu-besancon.fr/meningite),
◦ le bacterial meningitis score (BMS) [30, 31] ou sa variante amélio-
rée par une équipe française, le Meningitest® [32] , qui n’ont
été validés que chez l’enfant ;
• la réalisation d’une PCR à la recherche d’un entérovirus
est recommandée en cas de faible suspicion de méningite
bactérienne et de contexte épidémique. Compte tenu des
bonnes sensibilité (86–100 %) et spécificité (92–100 %) de cette
recherche, de la forte prévalence des entérovirus dans les
méningites aiguës infectieuses et de la rapidité de l’obtention
du résultat (deux heures), la positivité de la PCR entérovirus per-
met d’éviter la réalisation de PCR bactériennes et d’arrêter un
traitement antibiotique si celui-ci avait été initié.
 Traitement curatif
Le traitement de la méningite bactérienne repose sur trois axes
essentiels : l’antibiothérapie par voie intraveineuse, la corticothé-
rapie et la prise en charge des éventuelles défaillances d’organes
associées dont la prise en charge symptomatique n’appelant pas
de traitement particulier ne sera pas détaillée ici [33] .
Il faut de plus garder à l’esprit qu’un délai entre admission
à l’hôpital et administration de la première dose d’antibiotique
excédant six heures est associé à une surmortalité et que la
réalisation d’un scanner cérébral avant la PL ou le transfert

6 EMC - Maladies infectieuses

 Méningites bactériennes communautaires de l’adulte à l’exception des méningites tuberculeuses  8-003-A-61
Tableau 2.
Antibiothérapie probabiliste d’une méningite bactérienne de l’adulte.
Examen direct positif
Suspicion de pneumocoque (cocci Gram positif)
Suspicion de méningocoque (cocci Gram négatif)
Suspicion de listériose (bacille Gram positif)
Suspicion de Haemophilus influenzae (bacille Gram négatif)
Suspicion d’Escherichia coli
(bacille Gram négatif)
Examen direct négatif
Sans arguments en faveur d’une listériose
Avec arguments en faveur d’une listériose
i.v. : par voie intraveineuse.
d’un établissement hospitalier à un autre sont responsables d’un
retard à la prise en charge [34] (Fig. 3). Ainsi, la conférence de
consensus française recommande l’administration de la première
dose d’antibiotique dans les trois heures suivant l’arrivée aux
urgences [19] .
Antibiothérapie curative
L’antibiothérapie au cours de la méningite bactérienne est une
urgence thérapeutique. Elle doit néanmoins toujours être précé-
dée de la réalisation d’une hémoculture et de l’administration de
la corticothérapie quand celle-ci est indiquée. La seule exception
à cette règle est la présence d’un purpura extensif associé à un
syndrome méningé, devant faire évoquer un purpura fulminans,
entité décrite au cours des infections à méningocoque et à pneu-
mocoque [35] . Ce tableau justifie de l’administration immédiate,
même à domicile, de deux grammes de céphalosporine de troi-
sième génération par voie intraveineuse exclusive, les troubles
de la coagulation associés rendant potentiellement dangereuse
l’administration intramusculaire.
L’antibiothérapie consiste en un traitement initialement pro-
babiliste, au mieux orienté par l’examen direct du LCS, puis
une réévaluation secondaire en fonction des résultats des hémo-
cultures ou de la culture du LCS et des résultats de l’étude de
la sensibilité du microorganisme aux antibiotiques. Les modali-
tés ont été récemment revues lors de la dernière conférence de
consensus sur les dernières données épidémiologiques motivant
l’abandon de la vancomycine (Tableaux 2 et 3).
En cas d’allergie grave uniquement (œdème de Quincke, choc
anaphylactique), une alternative aux bêtalactamines peut être
EMC - Maladies infectieuses
Antibiotique Dosage
Céfotaxime 300 mg/kg/j i.v., soit en 4 perfusions, soit en administration
continue avec dose de charge de 50 mg/kg sur 1 h
ou
ceftriaxone 100 mg/kg/j i.v., en 1 ou 2 perfusions
Céfotaxime 200 mg/kg/j i.v., soit en 4 perfusions, soit en administration
continue avec dose de charge de 50 mg/kg sur 1 h
ou
ceftriaxone 75 mg/kg/j i.v., en 1 ou 2 perfusions
Amoxicilline 200 mg/kg/j i.v., soit en 4 perfusions, soit en administration
continue
+
gentamicine 3 à 5 mg/kg/j i.v., en 1 perfusion unique journalière
Céfotaxime 200 mg/kg/j i.v., soit en 4 perfusions, soit en administration
continue avec dose de charge de 50 mg/kg sur 1 h
ou
ceftriaxone 75 mg/kg/j i.v., en 1 ou 2 perfusions
Céfotaxime 200 mg/kg/j i.v., soit en 4 perfusions, soit en administration
continue avec dose de charge de 50 mg/kg sur 1 h
ou
ceftriaxone 75 mg/kg/j i.v., en 1 ou 2 perfusions
Céfotaxime 300 mg/kg/j i.v., soit en 4 perfusions, soit en administration
continue avec dose de charge de 50 mg/kg sur 1 h
ou
ceftriaxone 100 mg/kg/j i.v., en 1 ou 2 perfusions
Céfotaxime 300 mg/kg/j i.v., soit en 4 perfusions, soit en administration
continue avec dose de charge de 50 mg/kg sur 1 h
ou
ceftriaxone 100 mg/kg/j i.v., en 1 ou 2 perfusions
+ amoxicilline 200 mg/kg/j i.v., soit en 4 perfusions, soit en administration
continue
+ gentamicine 3 à 5 mg/kg/j i.v., en 1 perfusion unique journalière
proposée en s’assurant de la sensibilité du microorganisme dès
réception de l’antibiogramme :
• lévofloxacine ou rifampicine en cas de suspicion de méningo-
coque ;
• association vancomycine en perfusion continue et fosfomycine
ou rifampicine en cas de suspicion de pneumocoque ;
• l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole en cas de suspi-
cion de listériose ;
• lévofloxacine en cas de suspicion d’une infection à Haemophilus
ou entérobactérie.
Corticothérapie
Quand elle est utilisée, son initiation précède ou est concomi-
tante de celle de l’antibiothérapie. En 1997, une méta-analyse
concluait au bénéfice de la corticothérapie adjuvante par dexa-
méthasone (DXM) chez les enfants atteints de méningite à
H. influenzae ; chez ceux atteints d’une méningite à pneumocoque,
le bénéfice n’était établi que si le traitement était administré en
même temps ou avant la première dose d’antibiotique [36] . Depuis,
plusieurs études randomisées, contre placebo, et méta-analyses
ont été publiées mais leurs conclusions sont parfois contradic-
toires.
L’hétérogénéité de ces études, tant en termes d’épidémiologie
que de localisation et de protocole, se retrouve dans les résultats
des méta-analyses récemment publiées. La première, reprenant
les données individuelles des patients, ne retrouvait pas de béné-
fice à la DXM, tant en termes de mortalité que de séquelles. Au
contraire, une seconde ayant considéré 24 études et 4041 patients
concluait à un bénéfice de la corticothérapie tant chez l’enfant
7
8-003-A-61  Méningites bactériennes communautaires de l’adulte à l’exception des méningites tuberculeuses

Tableau 3.
Antibiothérapie (molécule et durée) après identification de l’agent causal.
Bactérie, sensibilité
Streptococcus pneumoniae
CMI amoxicilline < 0,1 mg/l
CMI amoxicilline ≥ 0,1 mg/l
Neisseria meningitidis
CMI amoxicilline < 0,1 mg/l
CMI amoxicilline ≥ 0,1 mg/l
Listeria monocytogenes
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Traitement antibiotique Durée totale
De préférence, amoxicilline, 200 mg/kg/j i.v., en 4 à 6 perfusions ou en administration continue, ou 10 à 14 jours
maintien C3G, en diminuant la dose de céfotaxime à 200 mg/kg/j, de ceftriaxone à 75 mg/kg/j si la CMI
de la C3G est < 0,5 mg/l
Céfotaxime i.v., en 4 à 6 perfusions ou en administration continue : 300 mg/kg/j (ou 200 mg/kg/j si CMI 10 à 14 jours
< 0,5 mg/l)
ou
ceftriaxone i.v., en 1 ou 2 perfusions : 100 mg/kg/j (ou 75 mg/kg/j si CMI < 0,5 mg/l)
Amoxicilline ou maintien C3G 4 à 7 jours
Céfotaxime, 200 mg/kg/j i.v., en 4 à 6 perfusions ou en administration continue
ou
ceftriaxone, 75 mg/kg/j i.v., en 1 ou 2 perfusions
Amoxicilline en association à la gentamicine, 3 à 5 mg/kg/j en 1 perfusion i.v. sur 30 minutes pendant 21 jours
les 7 premiers jours
Céfotaxime ou ceftriaxone, en association à la gentamicine les 2 premiers jours chez le nourrisson de 21 jours
moins de 3 mois
Céfotaxime ou ceftriaxone 7 jours

CMI : concentration minimale inhibitrice ; C3G : céphalosporine de troisième génération ; i.v. : par voie intraveineuse.

que chez l’adulte en termes de réduction du risque de séquelles et Osmothérapie

de mortalité de l’adulte au cours de la méningite à pneumocoque.
Cependant, ces effets bénéfiques ne semblaient pas être retrouvés
dans les études réalisées dans les pays en voie de développement.
Des études anciennes suggéraient un rôle délétère de la DXM
en diminuant la pénétration des antibiotiques dans le LCS et
notamment la vancomycine. Ces craintes ne sont pas confir-
mées par une étude récente ayant évalué de façon prospective la
pénétration de la vancomycine chez 14 patients admis en réani-
mation recevant de la DXM. L’administration de vancomycine
en perfusion continue à la dose de 60 mg/kg par jour a permis
d’obtenir un taux moyen de vancomycine dans le LCS de 7,9 mg/l
(3,1–22,3 mg/l) [37] .
De plus, dans des modèles animaux de méningite à pneu-
mocoque ou à Escherichia coli, la DXM était associée à une
augmentation de l’apoptose neuronale, notamment dans la
région de l’hippocampe [38, 39] . Un suivi à long terme (suivi
moyen à 99 mois) chez 87 patients inclus dans l’étude multicen-
trique européenne a été réalisé et a comporté un audiogramme
et une évaluation neuropsychologique mesurant les capacités
d’intelligence, de mémoire, de langage, d’attention, et de fonc-
tions psychomotrices et d’exécution. Il n’a pas été observé de
différence significative entre les patients ayant reçu de la DXM
et ceux ayant reçu le placebo [40] .
L’effet de la DXM au cours de la méningite à pneumocoque
pourrait s’expliquer par un effet systémique plutôt que neurolo-
gique. En effet, une analyse a posteriori des causes de décès [41] des
patients atteints de méningite à pneumocoque, semblait retrou-
ver plutôt un effet de la DXM sur les causes de décès systémiques.
Cet effet pourrait être à rapprocher de l’effet de l’hydrocortisone
au cours du choc septique [42] .
Dans l’ensemble de ces études, la corticothérapie était débu-
tée avant, voire au moment de la première dose d’antibiotique.
Au regard de la littérature, il est donc tout à fait impossible
d’extrapoler la place de la corticothérapie pour les patients ayant
déjà reçu une dose d’antibiotique sans DXM. Néanmoins, dans
un modèle expérimental de méningite à pneumocoque chez
le lapin, la concentration de bactéries dans le LCS semblait
plus prédictive de l’effet de la DXM que le délai par rapport à
l’antibiothérapie puisqu’un effet était également observé lorsque
la DXM était administrée une heure après la première dose
d’antibiotique.
Pour conclure, l’ensemble des recommandations internatio-
nales préconise une corticothérapie adjuvante par DXM (10 mg
par voie intraveineuse toutes les six heures pendant quatre
jours), débutée avant ou au même moment que la première dose
d’antibiotique, en particulier au cours des méningites à pneumo-
coque.
Un quart des patients admis en réanimation pour méningite ont
un choc septique associé [33] pour lequel un remplissage impor-
tant et précoce fait intégralement partie du traitement initial afin
de maintenir une volémie efficace [42] . Au contraire, les patients
admis pour méningite sont à risque d’hyponatrémie, quoique le
plus souvent supérieure à 130 mmol/l, soit dans le cadre d’un
syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique
(SIADH), soit d’un cerebral salt wasting syndrome, pouvant justifier
d’une restriction hydrique [43] . Une revue récente de la Cochrane
Library conclut qu’il n’existe pas d’argument pour recomman-
der une restriction hydrique, voire que celle-ci est associée à un
risque accru de séquelles neurologiques à trois mois (RR = 0,42 ;
IC95 % = 0,20–0,89) [44] .
Les patients atteints de méningite sont à risque d’hypertension
intracrânienne, mais si l’élévation de la pression lombaire
semble associée à la gravité clinique notamment les troubles de
conscience, elle ne semble pas liée au pronostic [45] . Plusieurs inter-
ventions peuvent être proposées pour réduire cette hypertension
parmi lesquelles l’utilisation d’agents osmotiques comme le man-
nitol, le glycérol ou le sérum salé hypertonique. Seul le glycérol
a fait l’objet d’études cliniques avec des résultats contradictoires.
Une étude publiée fin 2007 sur une population de 654 enfants
sud-américains âgés de 2 mois à 16 ans concluait à un bénéfice
du glycérol systématique alors qu’une autre étude sur une popu-
lation adulte au Malawi très majoritairement séropositive pour
le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) concluait à une
surmortalité [46, 47] . Là encore, la disparité des populations et des
protocoles étudiés rend difficile une conclusion définitive sur
l’utilisation du glycérol comme principal agent osmotique [48] .
Ainsi, l’administration d’un agent osmotique, préférablement du
mannitol, doit être réservée aux situations d’hypertension intra-
crânienne engageant le pronostic vital [19] .
Deux études suédoises ont évalué la surveillance continue de la
pression intracrânienne pour les patients les plus graves, dans un
contexte de réanimation.
La méthodologie critiquable de ces études rend difficile une
conclusion formelle, ce d’autant qu’une autre étude observation-
nelle des services de réanimation pédiatrique nord-américains
ne retrouvait pas de différence de mortalité chez des enfants
admis pour méningite bactérienne selon qu’ils étaient pris en
charge dans un service qui mesurait la pression intracrânienne
en continu ou pas [49] .
Les crises convulsives sont rapportées dans 5 à 27 % des cas
de méningites bactériennes chez l’adulte [45, 50] . Leur traitement
n’appelle pas de protocole particulier. Une seule étude a retrouvé
les convulsions comme facteur de mauvais pronostic mais aucune

8 EMC - Maladies infectieuses

 Méningites bactériennes communautaires de l’adulte à l’exception des méningites tuberculeuses  8-003-A-61
étude n’a évalué l’intérêt d’un traitement anticonvulsivant pro-
phylactique. Aucune recommandation d’expert ou de société
savante ne recommande un traitement préventif.
 Prophylaxie des rechutes
et de l’entourage
La prophylaxie des rechutes consiste chez les patients ayant
présenté une méningite à pneumocoque en la suppression d’une
éventuelle brèche ostéoméningée et en l’éradication du portage
chez ceux ayant présenté une méningite à N. meningitidis. Cette
éradication est assurée par le traitement curatif par céphalo-
sporines de troisième génération. Quand ce dernier n’est pas
utilisé, un traitement antibiotique prophylactique secondaire
(cf. infra) est nécessaire. La prise en charge d’éventuels fac-
teurs favorisants (infection par le VIH, déficit immunitaire,
etc.) et/ou la prescription d’une éventuelle vaccination préven-
tive doivent être discutées au cas par cas en fonction de la
situation.
La prophylaxie de l’entourage ne se discute que pour les ménin-
gites à N. meningitidis [51] . L’antibioprophylaxie, administrée en
urgence, a pour objectifs d’éradiquer le portage de la souche viru-
lente chez les sujets contacts du cas index, de réduire le risque des
cas secondaires et de prévenir la diffusion d’une souche virulente
dans la population. En l’état actuel des connaissances, cette anti-
bioprophylaxie concerne tous les sujets contacts identifiés, quel
que soit leur statut vaccinal. Elle est effectuée en lien avec le méde-
cin en charge de la veille sanitaire de l’agence régionale de santé
(déclaration obligatoire).
Un sujet contact est une personne ayant été exposée directe-
ment aux sécrétions rhinopharyngées d’un cas dans les dix jours
précédant son hospitalisation. Il s’agit principalement des per-
sonnes qui vivent ou sont gardées sous le même toit que le cas
index pendant sa période de contagiosité. L’antibioprophylaxie
doit être réalisée dans les plus brefs délais, autant que possible dans
les 24 à 48 heures suivant le diagnostic, et n’a plus d’intérêt au-
delà de dix jours après le dernier contact avec le cas index pendant
sa période de contagiosité. La rifampicine (600 mg, deux fois par
jour chez l’adulte pendant 48 heures) est l’antibiotique de choix
en réduisant le portage avec un succès de plus de 75 % une semaine
après le traitement, le taux de réacquisition étant faible, d’environ
10 % au bout d’un mois. Les risques d’interaction avec les pilules
contraceptives ou les anticoagulants doivent être pris en compte.
En cas de contre-indication et/ou de résistance documentée de la
souche du cas index à la rifampicine, une antibioprophylaxie par
ciprofloxacine orale (500 mg) ou ceftriaxone par voie injectable
(250 mg), en dose unique, peut être envisagée.
 Prise en charge
des complications
Les méningites bactériennes de l’adulte restent associées à un
taux élevé de mortalité et de séquelles neurologiques, malgré
la qualité des soins à la phase aiguë. Le taux de mortalité lors
d’une méningite à pneumocoque est de 10 à 40 % des patients
et les séquelles neurologiques s’observent chez 30 à 50 % des
patients qui survivent avec des taux plus élevés chez l’adulte.
Les séquelles neurologiques, auditives et neuropsychologiques
sont fréquentes [45, 52] . Parmi les séquelles, l’hypoacousie est la
plus fréquente, concernant entre 20 et 30 % des patients survi-
vants. Viennent ensuite par ordre de fréquences décroissantes, les
crises d’épilepsie, les déficits moteurs, les troubles des fonctions
supérieures, l’hydrocéphalie et la baisse de l’acuité visuelle [52] .
La recherche de ces séquelles doit être entreprise dès la phase
initiale d’hospitalisation, pour au mieux proposer des mesures
correctrices [19] . Un suivi est nécessaire chez tous les patients
essentiellement la première année, qu’ils présentent ou non des
séquelles à la phase initiale, un certain nombre d’entre elles se
révélant que dans un second temps [53] .
EMC - Maladies infectieuses
 Conclusion
Les méningites bactériennes de l’adulte constituent une
urgence thérapeutique dont la prise en charge est améliorée par
la documentation microbiologique qui doit être recherchée au
mieux. La conduite du traitement est parfaitement codifiée et
tient compte du profil de sensibilité actuel des microorganismes
responsables.
Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en
relation avec cet article.
Remerciements : aux Drs Emmanuelle Varon (CNR pneumocoque) et Agnès
Lepoutre (InVS) pour la transmission de données épidémiologiques actualisées.
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Service de maladies infectieuses et tropicales, dermatologie, médecine interne, Pointe-à-Pitre, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Duval X, Mourvillier B, Hoen B. Méningites bactériennes communautaires de l’adulte à l’exception des
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Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
EMC - Maladies infectieuses
 ¶ 8-003-A-82

Infections et toxi-infections d’origine

alimentaire et hydrique. Orientation
diagnostique et conduite à tenir
F. Djossou, A. Martrenchar, D. Malvy

Les infections transmises à l’homme par les aliments persistent dans les pays industrialisés. L’importance
de leur maîtrise est justifiée, d’une part, par le coût des manifestations aiguës et, d’autre part, par celui de
la prise en charge des pathologies secondaires ou réactionnelles. Leur fréquence reste élevée malgré les
mesures de surveillance et de prévention prises au niveau de la production, de la distribution et de la
conservation des aliments. La contamination de ces aliments peut être le fait de la matière première
(animale ou végétale), d’une contamination par l’environnement, par l’homme ou par un autre aliment
(contamination croisée). Ces infections peuvent se manifester sous forme d’épidémies difficiles à
contrôler, et figurer au rang des maladies émergentes. Les actuelles endémies et flambées épidémiques
d’origine alimentaire sont un exemple de l’évolution des technologies. Elles ont en commun : le rôle de
l’industrialisation, l’ampleur des réseaux de distribution modernes souvent internationaux, le caractère
non prévu d’une faille survenant à un de ces niveaux ou à celui de la consommation, la vaste
dissémination des cas et l’absence ou la rareté des contaminations interhumaines sauf dans les crèches.
Le risque de maladie et surtout sa gravité sont en outre augmentés chez les personnes aux moyens de
défense altérés (sujet âgé ou immuno-incompétent, ou en situation d’hospitalisation en long séjour). La
définition de stratégies de prévention de leur transmission est nécessaire devant le coût humain et
financier qu’elles représentent. L’investigation épidémiologique et microbiologique des infections
alimentaires met en évidence le fait que certains aliments sont associés à une contamination plus
fréquente que d’autres. Le lien avec la consommation d’aliments dits « à risque » a surtout été
documenté à l’occasion de phénomènes épidémiques, en particulier de toxi-infections ou d’infections
collectives d’origine alimentaire ou hydrique. Le contrôle de ces infections reste un objectif prioritaire en
termes de sécurité alimentaire.
© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Toxi-infection d’origine alimentaire et hydrique ; Maladies émergentes ; Sécurité alimentaire ;
Investigation épidémiologique ; Pathologie réactionnelle ; Diarrhée ; Pathologie du voyageur

Plan ¶ Conduite à tenir devant une toxi-infection alimentaire

collective 13
¶ Généralités 1 Confirmer l’existence du foyer de toxi-infections alimentaires
Mécanismes 2 collectives et préciser le diagnostic 13
Déclarer la toxi-infection alimentaire collective 14
Déterminants épidémiologiques 2
Investigation d’une toxi-infection alimentaire collective 14
¶ Définition 3
¶ Conclusion 19
¶ Épidémiologie 4
Fréquence 4
Gravité 4
Sources et voies de transmission 4 ■ Généralités
¶ Physiopathologie 4
Les infections transmises à l’homme par les aliments sont, à
¶ Manifestations cliniques 4 l’aube du XXIe siècle, un problème de santé internationale. Elles
Toxi-infections alimentaires d’expression digestive prédominante 4 persistent dans les pays industrialisés comme dans les pays en
Toxi-infections alimentaires d’expression extradigestive développement, en émergence ou en transition sanitaire et
prédominante 8 économique [1].
Autres agents pathogènes 10 Leur fréquence, mieux connue grâce aux informations issues
des systèmes de surveillance active ou d’alerte épidémiologique
dans les pays développés, est élevée et fait apparaître leur
caractère ubiquitaire et quelquefois émergent. Elles peuvent
entrer dans un scénario de malveillance, voire de bioterrorisme.
L’importance de leur maîtrise est justifiée, d’une part, par le
coût des manifestations aiguës et, d’autre part, par celui de la

Maladies infectieuses 1
8-003-A-82 ¶ Infections et toxi-infections d’origine alimentaire et hydrique. Orientation diagnostique et conduite à tenir
prise en charge des pathologies secondaires réactionnelles
associées. Leur coût peut être considérable pour la collectivité.
À titre d’exemple, celui des deux épidémies de trichinellose
survenues en France en 1985 a été estimé entre 7 et 10 millions
de francs [2] (soit entre 1 et 1,5 million d’euros) ; le coût total
annuel de l’encéphalite spongiforme bovine (ESB) s’élevait en
2006 à 850 millions d’euros, soit 75 euros par bovin et 2 mil-
lions d’euros par cas positif.
Enfin, ces morbidités peuvent être graves et associées à une
létalité élevée. Leur identification, leur contrôle et leur préven-
tion sont parfois difficiles dans la mesure où ils sont liés au
caractère repérable et à la traçabilité de l’aliment imputé par
l’investigation épidémiologique. Par exemple, le repérage dans
le temps et dans l’espace de l’aliment responsable devient
tributaire du poids de l’internationalisation des transports des
denrées comme des voyages des individus concernés [3, 4].
Leur impact a eu un effet d’émulation en matière de tentative
de réglementation européenne, malgré l’édiction du principe de
subsidiarité en matière de politique de santé au niveau de
chaque pays membre de l’Union. En outre, il demeure une
vacuité relative au niveau international sur les aspects régle-
mentaires concernant la sécurité alimentaire.
Au niveau national et en termes de recommandation, les
infections et toxi-infections d’origine alimentaire illustrent assez
bien le cadre et les limites de l’application du principe de
précaution en matière de santé. L’exemple de la prise en compte
des arguments présomptifs, de l’imputabilité et de la menace de
l’émergence de l’encéphalopathie spongiforme bovine en termes
de sécurité alimentaire a été assez typique.
Ce document n’a pas l’ambition de traiter l’ensemble des
facteurs étiopathogéniques relatifs à ces morbidités. Les élé-
ments développés ici concernent les morbidités les plus fré-
quentes dans les pays à haut niveau de vie économique, ou
celles issues de la pathologie d’importation ainsi que les
connaissances récemment acquises en matière de prévention
propres aux aliments ou préparations culinaires à risque repéré
et élevé et, surtout, les groupes d’individus les plus vulnérables
parmi ceux exposés.
Leur retentissement social et le cadre réglementaire les
concernant ne sont pas développés. Les modalités de ce dernier
sont en évolution régulière et perdent rapidement de leur
actualité.
La nosologie des morbidités décrites dans ce chapitre ne
concerne pas le cadre des manifestations cliniques associées aux
intoxications d’origine alimentaire par des agents chimiques
(pesticides, toxiques divers). Ces pathologies relèvent de la
toxicologie alimentaire stricto sensu et non de la rubrique des
maladies infectieuses. Quelques exemples sont rappelés dans les
tableaux synoptiques, en raison de leur actualité, de leur
distribution, de leur gravité et de la responsabilité de l’homme
dans leur survenue : rôle des orpailleurs en Afrique australe ou
au Brésil et intoxication mercurielle (syndrome de Minamata)
par consommation de poisson d’eau douce, paraparésie spasti-
que et consommation de manioc (konso), syndrome de Budd-
Chiari et intoxication par Senecio, Crotalaria (huile de croton),
maladie veino-occlusive de la Jamaïque.
Mécanismes
De nombreux agents infectieux bactériens, viraux, parasitaires
et non conventionnels peuvent être transmis par les aliments.
Les infections bactériennes sont le fait de l’action pathogène de
la bactérie ingérée (Salmonella, Campylobacter, Listeria, Yersinia
enterocolitica, Escherichia coli entéropathogène ou producteur de
vérotoxines, Shigella) ou de l’action de toxines préformées
sécrétées dans l’aliment véhicule (Staphylococcus aureus, Bacillus
cereus, Clostridium perfringens).
Les principaux virus transmissibles par les aliments sont les
calicivirus et le virus de l’hépatite A [5], même si la part de la
transmission interhumaine est notoire dans ce cadre. En Europe,
une parasitose fréquente est la trichinellose [3].
La contamination de ces aliments peut être le fait de la
matière première (animale ou végétale), d’une contamination
par l’environnement, l’homme ou un autre aliment (contami-
nation croisée).
2 Maladies infectieuses
La matière première animale est impliquée pour Salmonella
(ovoproduits, viande de volailles, viande de bœuf hachée,
produits laitiers au lait cru, charcuterie), Campylobacter (volaille),
Listeria (fromages au lait cru et charcuterie), E. coli producteurs
de vérotoxine (viande de bœuf, fromages au lait cru) et dans la
trichinellose (viande de cheval, de porc ou de sanglier peu
cuite).
Une contamination de l’aliment par l’environnement ou
l’homme est incriminée pour la contamination de coquillages
bivalves filtreurs par calicivirus et virus de l’hépatite A. Shigella,
S. typhi et Staphylococcus aureus peuvent être transmis par un
porteur de l’agent pathogène.
Les végétaux peuvent être impliqués pour Salmonella (graines
et pousses d’alfalfa et de soja), pour Escherichia coli 0157:H7
(radis au Japon), le virus de l’hépatite A et des parasites comme
Cyclospora (fraises, framboises). La contamination est réalisée
lors de la production, de la récolte ou du conditionnement de
l’aliment.
Déterminants épidémiologiques
Leur présentation épidémiologique révèle un grand dyna-
misme, corollaire d’un contrôle difficile et d’un caractère
émergent (ou réémergent) [6]. Elle pose le défi de la salubrité des
aliments et plus généralement de la sécurité alimentaire,
déterminée par la fiabilité des modèles de production agricole,
de commercialisation et d’accès aux biens alimentaires [7].
Les infections transmises par les aliments peuvent s’exprimer
par plusieurs présentations : cas sporadiques, cas groupés de
toxi-infections collectives (au moins deux cas d’une même
morbidité chez des sujets ayant partagé un même plat), ou
d’épidémies pouvant atteindre plusieurs centaines [8], voire des
milliers d’individus [9], selon l’importance de la distribution de
l’aliment.
Facteurs technologiques
Dans les pays industrialisés, les infections transmises à
l’homme par les aliments restent fréquentes malgré les mesures
de surveillance prises au niveau de la production, de la distri-
bution, de la conservation des aliments. Les modes de produc-
tion ont été industrialisés avec la distribution à large échelle de
produits qui ont des dates limites de consommation plus
longues. Les situations actuelles quasi endémiques et les
flambées épidémiques d’origine alimentaire sont un exemple de
l’évolution des technologies. Elles ont en commun le rôle de
l’industrialisation, l’ampleur des réseaux de distribution
moderne souvent internationaux, le caractère non prévu ou
repéré d’une faille survenant à un de ces niveaux ou à celui de
la consommation, la vaste dispersion des cas et la rareté des
contaminations interhumaines.
Les épidémies en particulier nord-américaines de diarrhées
hémorragiques dues au colibacille bovin 0157:H7 [10], la listé-
riose et les salmonelloses, qui impliquent toutes trois un
réservoir animal, en sont des exemples.
Ces épidémies peuvent atteindre l’ensemble d’un pays ou
avoir une propagation intercontinentale du fait soit d’une
contamination d’un produit au niveau d’une unité de produc-
tion (fromage au lait cru, charcuterie), soit d’une filière de
production toute entière (Salmonella enteritidis et filière ponte et
poulet de chair). Elles diffusent internationalement au gré de
la circulation des aliments (épidémie de trichinellose liée
à l’importation de viande de cheval contaminée, salmonel-
loses) [3].
Facteurs sociaux et comportementaux
Dans les pays industrialisés, les habitudes alimentaires se sont
modifiées, avec en particulier l’adoption et l’augmentation de la
consommation d’aliments peu cuits ou crus (fruits de mer) [11,
12]. Les consommateurs sont demandeurs de produits transfor-
més le moins possible, à longue conservation. L’investigation
épidémiologique et microbiologique des infections alimentaires
met en évidence le fait que certains aliments sont associés à une
contamination plus fréquente que d’autres, et par conséquent à
un risque accru de survenue de pathologie. Ces aliments dits « à
 Infections et toxi-infections d’origine alimentaire et hydrique. Orientation diagnostique et conduite à tenir
risque » sont ceux à base de produits crus (lait cru, dérivés et
fromage au lait cru) ou consommés crus (fruits de mer, œuf cru,
mayonnaise, mousse au chocolat) ou peu cuits (viande peu
cuite). Les affres du développement du recours aux préparations
issues de la restauration rapide en illustrent l’exemple. Au cours
des années 2000-2001, les hamburgers à base de viande de bœuf
ont été à l’origine de trois épidémies récentes de salmonelloses
rapportées en Europe. Aux États-Unis d’Amérique dans l’Ohio,
l’ajout d’oignons verts a été associé à un risque supplémentaire
de contamination par le virus de l’hépatite A [5]. Les consom-
mateurs de sandwichs au thon seraient de plus en plus exposés
au choc à l’histamine : en deux ans en Caroline du Nord le
nombre d’intoxications à l’histamine liées à la consommation
de tuna burgers a été multiplié par dix [13]. L’objectif d’un risque
nul dans les conditions épidémiologiques actuelles est illusoire.
Paradoxalement, la société accorde de plus en plus d’impor-
tance à ces morbidités. Elle rappelle son aversion ou son niveau
de tolérance des plus bas – classique et historique – pour le
concept du risque épidémique, relayés par une forte médiatisa-
tion. Constatant la récente et fréquente substitution du terme
« épidémie » par celui de « cas groupés » en termes de commu-
nication, des sociologues ont même qualifié certains aspects de
la médiatisation relative aux épidémies de listériose des années
passées de « hystériose ».
Dans la recherche d’indicateurs de risque fiables, une démar-
che d’évaluation du risque, proche de celle conduite pour les
risques environnementaux est à développer. Elle suppose
l’utilisation de modèles probabilistes permettant d’extrapoler les
doses élevées de contamination aux doses basses, afin d’estimer
une valeur seuil de l’indicateur au-dessus duquel le niveau de
probabilité de survenue de maladie est jugé inacceptable. Cette
approche a, à terme, l’ambition de proposer des normes sur la
base de critères sanitaires définis a priori comme acceptables [14].
Cette approche suppose néanmoins que la notion de risque
alimentaire, non consenti a priori, soit acceptée socialement. Ce
risque alimentaire résiduel est à mettre en balance avec le plaisir
« gastronomique, hédonique » que procure la consommation
d’un produit cru qui ne peut offrir un risque zéro et toutes les
garanties de « stérilité » [15, 16].
En outre, le tourisme de masse et la multiplication des
voyages transcontinentaux pour raisons touristiques ou profes-
sionnelles contribuent à la propagation des agents pathogènes
et rendent la traçabilité de l’aliment responsable des plus
difficiles. Dans cette situation, les infections d’origine alimen-
taire sont de véritables pathologies d’importation [17].
Dans le cadre du risque tributaire de la globalisation des
échanges et déplacements internationaux, la mondialisation est
également associée à une modification des circuits d’approvi-
sionnement des denrées alimentaires, rendant compte d’une
augmentation du risque de transmission d’agents pathogènes
des pays producteurs vers les pays consommateurs de denrées
alimentaires. Dans ce contexte, l’appétence des populations des
pays à haut niveau de vie économique pour la consommation
tout au long de l’année d’une grande variété de fruits et de
légumes est associée à la nécessité de leur importation des pays
du Sud, faute de pouvoir les produire en permanence au Nord.
Parmi les aliments importés légalement, ceux consommés
après cuisson ne présentent pas de risque particulier, même si
des contaminations croisées de produits crus (par exemple,
crevettes importées d’Asie du Sud-Est et contaminées par des
salmonelles) sont possibles. Les aliments importés consommés
crus exposent à un risque spécifique (par exemple : poissons
crus, fruits de mer, fruits et légumes). Ainsi, la consommation
de salades importées a été associée à une épidémie d’infection
à Shigella sonnei et d’hépatite A, survenues en 1994 au Royaume-
Uni et en Scandinavie [18].
Les aliments issus de l’importation clandestine sont à risque
élevé. Ces importations peuvent concerner l’approvisionne-
ment illégal de restaurants ainsi que la consommation
familiale de produits rapportés lors de voyages à l’étranger.
Parmi les aliments incriminés figurent les viandes de brousse
salées, fumées ou boucanées, et consommées en brochettes ou
en grillades. Ces procédés de conservation par la fumée ne
Maladies infectieuses
¶ 8-003-A-82
sont pas efficaces à cœur. Dans les pays en développement, la
dégradation des systèmes d’assainissement et de l’environne-
ment humain immédiat représentent un défi notable : accès
aux ressources en eau douce, migration massive des zones
rurales, urbanisation non planifiée [19-22].
Facteurs individuels
Une proportion de plus en plus élevée de la population vit
avec un niveau de résistance diminuée aux infections. Le risque
de maladie et surtout sa gravité sont augmentés chez les
personnes aux moyens de défense altérés vis-à-vis des processus
infectieux, qu’il s’agisse de la personne âgée, du sujet immuno-
incompétent (atteint d’immunodépression, de pathologie
maligne, de cirrhose hépatique et transplanté) [23] ou en
situation d’achlorhydrie gastrique (comme au cours de l’infec-
tion par le virus de l’immunodéficience humaine [VIH] ou de
l’exposition à certains médicaments [anti-inflammatoires non
stéroïdiens, anti-H2]).
Si les efforts notables de l’hygiène alimentaire ont permis de
réduire la proportion d’aliments contaminés et le niveau moyen
de contamination (dose infectieuse) tel que cela est bien
documenté pour Listeria monocytogenes [24], on a assisté simulta-
nément à une augmentation des populations vulnérables pour
un niveau bas de contamination. La prolongation des dates
limites de consommation peut, malgré le niveau très faible de
contamination à la sortie des chaînes de production (qui peut
être inférieure à la limite de détection), aboutir, au terme de
cette date, à une dose infectieuse suffisante lors de la consom-
mation des ménages, surtout si l’aliment est consommé par des
personnes fragilisées [25].
Facteurs microbiologiques
Certains agents infectieux transmis à l’homme par l’alimen-
tation (en particulier par des produits animaux) ou la consom-
mation de lait non pasteurisé ont acquis une résistance aux
antibiotiques chez l’animal. Cette résistance est due à la
pression antibiotique issue soit de l’usage thérapeutique en
santé animale (fluoroquinolones, macrolides), soit de celui,
théoriquement prohibé, des promoteurs de croissance. Sur les
10 000 tonnes d’antibiotiques commercialisés par an en Europe,
environ la moitié est destinée à la médecine vétérinaire. Mille
six cents tonnes environ seraient encore utilisées à titre de
« promoteurs de croissance », mélangées en quantités infinitési-
males à l’alimentation des animaux. Cette dernière partie n’est
pas retrouvée dans l’alimentation, car les quantités employées
sont faibles et qu’il est obligatoire de respecter un délai de
« wash out » avant l’abattage. Néanmoins, nombre d’aliments
issus de ces techniques d’élevage peuvent être colonisés par des
entérocoques résistants aux antibiotiques [8, 26] . Ces agents
posent d’importants problèmes de contrôle et de thérapeutique
chez l’homme. C’est le cas de Salmonella typhimurium DT
104 [27] et de la résistance de Campylobacter jejuni aux
fluoroquinolones [28].
De nouveaux agents infectieux ont émergé [29]. Un exemple
d’actualité en a été fourni par la relation entre la transmission
du prion de l’épizootie d’encéphalopathie spongiforme bovine
et le néovariant de la maladie de Creutzfeld-Jacob [30-36].
■ Définition
Les toxi-infections alimentaires collectives (TIAC) sont
fréquentes et parfois graves. Elles représentent un véritable
problème de santé publique et sont, de ce fait, incluses parmi
les maladies transmissibles à déclaration obligatoire. Un foyer de
TIAC est défini par l’apparition d’au moins deux cas d’une
symptomatologie, en général digestive, dont on peut rapporter
la cause à une même origine alimentaire. La surveillance, le
contrôle et la prévention des TIAC nécessitent une collaboration
étroite entre les médecins, les vétérinaires, les épidémiologistes
et les professionnels de la restauration collective et du secteur
agroalimentaire.
3
8-003-A-82 ¶ Infections et toxi-infections d’origine alimentaire et hydrique. Orientation diagnostique et conduite à tenir
■ Épidémiologie
Le terme de toxi-infection alimentaire, ancien, est consacré
par l’usage. Il constitue un vaste cadre nosologique comprenant
des infections pures (envahissement muqueux), des intoxica-
tions pures, des maladies associant envahissement et
toxinogenèse.
Fréquence
Les trois micro-organismes principalement en cause sont
successivement : Salmonella spp. (enteritidis et typhimurium) [37],
Staphylococcus aureus et Clostridium perfringens. En outre, Escheri-
chia coli 0157:H7, Campylobacter et Shigella sonnei [38] ont pu être
la cause d’épidémies, comme au sein de l’espèce Salmonella les
sérotypes Salmonella paratyphi B et Salmonella virchow, responsa-
bles de phénomènes épidémiques à la fin de l’été 1993.
Les TIAC survenant en milieu familial sont en large part dues
à S. enterica enteritidis et génèrent relativement peu de malades.
En milieu scolaire, elles sont dues principalement à C. perfrin-
gens et S. aureus et touchent un nombre de personnes beaucoup
plus important.
Pour la période de 1996 à 2005 en France, 5 487 foyers de
TIAC ont été déclarés. Un total de 80 351 malades a été
rapporté, rendant compte de 7 364 hospitalisations et 45 décès.
Après une augmentation de près de 70 % entre 1995 et 1998,
le nombre de TIAC déclarées reste stable dans le temps.
On estime en fait que le nombre moyen annuel d’infections
d’origine alimentaire est beaucoup plus élevé : de 240 000 à
270 000 cas documentés avec un agent infectieux identifié. La
majorité de ces cas sont bénins.
L’espèce Salmonella est à l’origine des foyers les plus nombreux
(64 % des foyers pour lesquels une origine a été identifiée) et les
plus graves, même si la part dévolue à l’espèce diminue. Le
sérotype prédominant était enteritidis [39, 40]. Ainsi, les foyers
comportant les cas les plus graves sont largement tributaires de
l’infection par l’espèce Salmonella, avec un nombre de cas annuel
allant de 30 à 40 000, un nombre d’hospitalisations de 6 000 à
10 000 et un nombre de décès de 100 à 500. Les salmonelloses
seraient à l’origine de 56 % des cas hospitalisés et de 40 % à 77 %
des cas d’évolution létale [40, 41] . Ces estimations sont très
inférieures à celles issues des études conduites aux États-Unis
d’Amérique (76 millions de cas annuels) et en Grande-Bretagne
(2 300 000 cas annuels) qui incluaient les cas de gastroentérite
sans agent infectieux identifié [42, 43].
La diminution significative de 20 % à 30 % du nombre de cas
de salmonelloses a été observée à partir de 1998. Ce phénomène
est à mettre en relation avec la mise en place de la réglementa-
tion nationale, issue des textes européens, sur la maîtrise des
infections à Salmonella enteritidis et typhimurium dans la filière
poule pondeuse en France [39]. Cette évolution devrait s’ampli-
fier puisque le cadre des infections en rapport avec les sérotypes
enteritidis et typhimurium, faisant l’objet des arrêtés ministériels
du 26 octobre 1998, a été élargi à celui des infections par les
sérotypes hadrar, virchow et infantis, dans les arrêtés du 15 mars
2007. Désormais, la recherche de ces cinq sérotypes est obliga-
toire, par analyses de chiffonnettes appliquées au sein des
bâtiments, dans tous les élevages de troupeaux de reproducteurs
de poules pondeuses. Tout élevage repéré positif fait l’objet de
l’application de mesures d’assainissement permettant d’éviter la
production d’œufs potentiellement contaminés. De plus, la
vaccination des poulettes avec des vaccins inactivés permet de
réduire significativement l’excrétion fécale chez des poules
contaminées en période de production.
Gravité
La gravité des cas est estimée à partir du taux d’hospitalisa-
tion des malades qui est globalement de 10 %, et du taux de
mortalité, d’environ 0,5 % des malades.
Dans la population vulnérable définie à haut risque indivi-
duel (cf. supra), la mortalité due aux épisodes diarrhéiques est
de 11 % pour les sujets d’âge inférieur à 5 ans, de 27 % entre
55 et 74 ans, de 50 % au-delà de 75 ans.
4 Maladies infectieuses
Sources et voies de transmission
Les TIAC survenues en restauration collective représentent
70 % des foyers, dont un tiers en milieu scolaire.
Un aliment est suspecté ou confirmé dans 80 % des foyers.
Les viandes et notamment les volailles, ainsi que les aliments
préparés à base d’œufs sont les principaux véhicules des germes
des TIAC.
Le non-respect de la chaîne du froid, les erreurs dans le
processus de préparation des aliments et un délai trop impor-
tant entre la préparation et la consommation représentent les
principaux facteurs favorisant la survenue d’une TIAC.
Bien que la surveillance épidémiologique des TIAC se soit
améliorée, il faut savoir que les informations épidémiologiques
disponibles sont probablement sous-estimées et partiellement
biaisées en raison d’une insuffisance de déclaration des foyers de
TIAC.
■ Physiopathologie
Trois mécanismes principaux sont responsables de l’activité
pathogène des agents responsables des TIAC :
• action invasive par colonisation ou ulcération de la
muqueuse intestinale avec inflammation. La localisation est
habituellement iléocolique et la destruction villositaire
importante. La présentation est celle d’un syndrome dysenté-
rique. Les selles sont glaireuses, riches en polynucléaires,
parfois sanglantes ;
• action cytotoxique avec production d’une toxine protéique
entraînant une destruction cellulaire ;
• action entérotoxinogène, entraînant une stimulation de la
sécrétion liquidienne. La toxine, libérée par certaines bactéries
au sein même de l’aliment, est responsable du tableau
clinique, la multiplication bactérienne intra-intestinale étant
soit absente, soit tout à fait secondaire. Il n’y a pas de
destruction cellulaire ou villositaire. La diarrhée est aqueuse,
il n’y a pas de leucocytes, ni de sang dans les selles. La fièvre
est absente ou modérée. Le risque de déshydratation aiguë est
élevé. La diarrhée cesse en 3 à 5 jours, dès que la population
entérocytaire s’est restaurée ou a retrouvé une fonction
normale.
Il est important d’avoir une vue d’ensemble sur les différents
agents susceptibles de provoquer une TIAC, leur réservoir et leur
mécanisme de pathogénicité (ou aspects physiopathologiques)
(Tableau 1).
■ Manifestations cliniques
Symptomatologies et facteurs de contamination selon les
germes responsables sont réunis dans les Tableaux 2 et 3.
Toxi-infections alimentaires d’expression
digestive prédominante
Micro-organismes ayant une action invasive
Salmonella
Les Salmonella non typhiques sont les bactéries les plus
fréquemment en cause dans les toxi-infections alimentaires [9,
44, 45]. La dose infectante doit être supérieure aux capacités de
défense du tube digestif et l’on admet que la dose minimale
infectante est généralement supérieure ou égale à 105 bactéries.
Le clone Salmonella typhimurium DT 104 est responsable de
nombreux cas d’infection humaine par la consommation de
viande peu cuite (bœuf cru, porc, volailles), voire de légumes
crus ou de produits de la mer. L’infection est caractérisée par un
taux de mortalité élevé (3 % versus 0,1 % pour les autres
Salmonella spp.) et une multirésistance à de nombreux antibio-
tiques [27]. Cette résistance semble avoir émergé à la suite de
l’usage anarchique en médecine vétérinaire de certains antibio-
tiques, en particulier des quinolones. Des cas groupés de
salmonelloses multirésistantes sont également retrouvés en
situation de développement [46].
 Infections et toxi-infections d’origine alimentaire et hydrique. Orientation diagnostique et conduite à tenir ¶ 8-003-A-82

Tableau 1.
Principales causes de gastroentérites et toxi-infections alimentaires.
Symptômes Durée de l’incubation (heures) Agents possibles
Nausées, vomissements 6 Toxines thermostables diffusées dans l’alimentation par
S. aureus, Bacillus cereus, métaux lourds

Diarrhée liquide cholériforme 6-72 C. perfringens A, Bacillus cereus

E. coli entérotoxinogènes
Vibrio cholerae, Giardia lamblia

Entérocolite inflammatoire 10-72 Salmonella, Shigella, Campylobacter jejuni,

Vibrio parahaemolyticus, Aeromonas, E. coli entéro-invasifs,
Yersinia

Troubles neurologiques de la sensibilité ou motricité – Scombrotoxine histamine-like : neurotoxines des Dinoflagellae ;

sans troubles digestifs, suggérant le botulisme, glutamate Na (syndrome du restaurant chinois), solanine,
l’intoxication par coquillages ou poissons crus, champignons vénéneux, pesticides
produits chimiques

Tableau 2.
Toxi-infections alimentaires collectives à symptomatologie digestive.
Germe responsable Durée d’incubation Signes cliniques Facteurs de la contamination
Salmonella 12-24 heures Diarrhée aiguë fébrile (39-40 °C) Aliments peu ou pas cuits : viande, volailles, œufs,
fruits de mer
Restauration familiale ou commerciale

Staphylococcus aureus 2-4 heures Vomissements, douleurs abdominales, Laits et dérivés

diarrhées sans fièvre Plats cuisinés la veille du repas
Réfrigération insuffisante
Porteurs sains ou staphylococcie cutanée

Clostridium perfringens 8-24 heures Diarrhée isolée sans fièvre Plats cuisinés la veille
Réfrigération insuffisante
Restauration collective

Shigella 48-72 heures Diarrhée aiguë fébrile Aliments peu ou pas cuits

Tableau 3.
Toxi-infections alimentaires collectives à symptomatologie neurologique ou vasomotrice.
Germe responsable
Clostridium botulinum
(surtout toxine de type B)
Durée d’incubation Signes cliniques Facteurs de la contamination
6-72 h Débuts : troubles digestifs banals, sans fièvre Viande de porc (préparation artisanale)
État : Conserves familiales mal stérilisées
– troubles oculaires : diplopie, mydriase, troubles
de l’accommodation
– troubles de la déglutition, voix nasonnée : paralysie
vélopalatine
– sécheresse des muqueuses
– paralysie respiratoire et des membres

Intoxication histaminique 10 min-1 heure Troubles vasomoteurs : érythème de la face et du cou, Poissons mal conservés (surtout thon)
céphalées, bouffées de chaleur, urticaire

Leur réservoir est très large et s’étend à tout le monde animal.
Les aliments les plus fréquemment mis en cause sont les œufs
(S. enteritidis), la viande, plus particulièrement la volaille, et les
produits laitiers. L’aliment contaminant doit être consommé cru
ou peu cuit. Salmonella enteritidis est un sérotype émergent au
début des années 1990. Il peut contaminer le contenu des œufs
au cours de leur formation dans l’oviducte et plus souvent la
surface de la coquille lors de la ponte. Il a diffusé dans le
monde entier à la faveur d’une intensification de l’élevage
industriel et du commerce international des volailles [47]. Le
sérotype typhimurium a émergé au cours des années 1990 et s’est
répandu dans de nombreux pays du Nord grâce au commerce
de bétail.
La durée d’incubation est de 12 à 36 heures.
Cliniquement, les salmonelloses se manifestent par une
diarrhée fébrile accompagnée de vomissements et de douleurs
abdominales. Elles peuvent entraîner des bactériémies et se
compliquer de septicémies ou de localisations secondaires
extradigestives qui font la gravité de la maladie, ou être
responsables d’arthrites réactionnelles. Les signes vont durer
spontanément 2 à 3 jours pour disparaître rapidement.
Le diagnostic est confirmé par les hémocultures et plus
habituellement par la coproculture qui identifiera la souche.
L’antibiothérapie ne modifie pas l’évolution clinique et peut
au contraire contribuer à prolonger le portage de la souche. Elle
n’est donc pas indiquée en règle générale, sauf chez le sujet
présentant un déficit immunitaire, chez le jeune enfant, chez la
personne âgée, chez le sujet porteur d’une prothèse vasculaire
ou articulaire, chez le drépanocytaire et enfin dans les formes
cliniques avec bactériémie, manifestations systémiques ou au
cours des formes sévères avec altération de l’état général. Les
antibiotiques utilisés sont l’amoxicilline, voire le cotrimoxazole,
les fluoroquinolones ou les céphalosporines de 3e génération
(ceftriaxone), pour une durée de 5 jours.

Maladies infectieuses 5
8-003-A-82 ¶ Infections et toxi-infections d’origine alimentaire et hydrique. Orientation diagnostique et conduite à tenir
Shigella
Shigella est plus rarement responsable de foyers d’origine
alimentaire [38]. Ce sont des entérobactéries comprenant quatre
espèces différentes dont Shigella sonnei. Les cas groupés et
épidémies surviennent habituellement en collectivité et tou-
chent préférentiellement les jeunes enfants. Elles sont fréquen-
tes en pathologie d’importation [17].
Leur réservoir est essentiellement humain et donc la trans-
mission est habituellement interhumaine et la voie de contami-
nation féco-orale. Cependant, la dose minimale infectante est
très faible et favorise la transmission indirecte par l’alimentation
et par l’eau.
La durée d’incubation est de 1 à 3 jours.
Cliniquement, les shigelles provoquent classiquement un
syndrome dysentérique (coliques, selles sanglantes et purulen-
tes) accompagné de fièvre et de vomissements. Le diagnostic est
réalisé par la coproculture sur des selles fraîchement émises.
Le traitement antibiotique réduit la durée de la maladie. Il
fait appel à l’amoxicilline, aux fluoroquinolones, voire au
cotrimoxazole pour une durée de 5 jours.
Campylobacter
Les Campylobacter représentent la deuxième cause d’hospita-
lisation en contexte de TIAC après les salmonelles. Entre 2 500
et 3 500 personnes seraient hospitalisées chaque année [41].
Malheureusement, les laboratoires continuent à ne rechercher
ces agents que trop rarement.
Leur réservoir est animal. La transmission peut se faire
directement lors de contacts avec des animaux domestiques
infectés ; les volailles, le lait non pasteurisé et l’eau sont les
vecteurs les plus fréquents d’infections d’origine alimentaire.
C. jejuni est fréquemment isolé chez les poulets et C. coli dans
la viande de porc. Le commerce international des volailles est
considéré comme la principale cause de diffusion de la bactérie.
Les cas sont souvent en rapport avec la consommation de
brochettes mal cuites et préparées par barbecue.
La durée d’incubation est de 2 à 5 jours.
Cliniquement, C. jejuni provoque un tableau proche des
salmonelloses. Les bactériémies sont rares. Un portage prolongé
pendant plusieurs semaines est fréquemment observé après la
phase clinique qui dure en moyenne 4 jours. Le traitement fait
appel à l’érythrocine pour une durée de 7 à 10 jours. La
survenue d’arthrite réactionnelle est rapportée. De plus, il existe
des éléments liant C. jejuni et le syndrome de Guillain-Barré. Le
risque atteindrait 1/1 058 pour les infections par le sérotype
019. Le caractère réactionnel semble lié à une parenté antigéni-
que entre les structures du ganglioside humain et celles du
lipopolysaccharide (LPS) de Campylobacter.
Cyclospora cayetanensis
Sur le plan taxonomique, Cyclospora est une microsporidie
placée dans le sous-phylum Apicomplexa, la sous-classe Coccidia-
sina, l’ordre des Eucoccidiorida, la famille des Eimeriidae. Les
études phylogénétiques ont montré que Cyclospora est étroite-
ment affilié aux parasites du genre Eimeria. Le cycle de ce
parasite est encore incomplètement connu. Sa pathogénicité
n’est reconnue que depuis 1990.
L’homme semble en être le seul hôte ; les formes sexuées et
asexuées ont en effet été observées dans la partie luminale des
cellules épithéliales jéjunales.
Cliniquement, l’infection se manifeste le plus souvent par
une diarrhée aqueuse accompagnée de nausées, d’anorexie,
d’asthénie, d’un amaigrissement et de crampes abdominales,
parfois par une diarrhée hémorragique avec ténesmes. À
l’examen clinique, la plexalgie cœliaque est habituelle. Le début
est généralement aigu (68 %) ou progressif (32 %), avec une
persistance des symptômes pendant une moyenne de 7 semai-
nes. Les mécanismes de la pathogenèse et de la virulence sont
encore à définir. Cependant, l’altération de l’absorption du
D-xylose est probablement liée à une atteinte de l’intestin grêle.
L’endoscopie digestive révèle le plus souvent un érythème
modéré de la partie distale du duodénum. Les biopsies mettent
en évidence des anomalies très diverses : suffusion hémorragi-
que, atrophie ou hyperplasie cryptique, inflammation modérée
6 Maladies infectieuses
de la lamina propria, perte de la bordure en brosse, vacuolisa-
tion focale. La répartition est mondiale (Amérique centrale et du
Sud, Caraïbes, Afrique, Sud-Est asiatique, Australie, Grande-
Bretagne, Europe de l’Est) et les cas sont diagnostiqués essen-
tiellement en pathologie d’importation chez le touriste ou
l’expatrié [7, 17]. Les infections présentent un caractère saisonnier
très marqué : au Pérou entre décembre et juillet, aux États-Unis
d’Amérique entre mai et juillet, au Népal entre mai et août. La
transmission semble être de type orofécal, directe ou indirecte.
L’eau joue probablement un rôle important dans la transmis-
sion. La consommation de fruits rouges importés a été égale-
ment incriminée. Des oocystes de Cyclospora ont été retrouvés
dans l’eau d’alimentation à l’occasion de plusieurs épidémies, en
particulier lors d’une épidémie survenue parmi les médecins
d’un hôpital à Chicago (20 malades, contamination d’un
réservoir). Les techniques de désinfection chimique de
l’eau semblent inefficaces sur la vitalité des spores [48] . En
revanche, celles-ci sont sensibles à la chaleur et au froid
(température de + 80 °C ou de - 20 °C). Le seul traitement
efficace est l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole, que
ce soit chez l’immunocompétent ou chez les patients VIH,
administrée à la posologie respective de 160 mg/800 mg deux
fois par jour pendant 7 à 10 jours.
Yersinia enterocolitica
Yersinia enterocolitica est une cause fréquente de diarrhée. Ce
sont des bactéries qui se développent bien au froid (+ 4 °C) et
peuvent donc être à l’origine de toxi-infections alimentaires
même lorsque les conditions de réfrigération et de chaîne du
froid ont été correctement respectées.
Leur réservoir est surtout représenté par les animaux d’éle-
vage. Les aliments contaminés sont variés : porc, volailles, eau.
La durée d’incubation est de 3 à 7 jours.
Cliniquement, la symptomatologie varie avec l’âge : diarrhée
fébrile chez le jeune enfant, elle peut être accompagnée chez
l’adulte d’érythème noueux, d’arthrite ou de foyers osseux. Elle
est souvent responsable d’arthrite réactionnelle. Chez l’adoles-
cent, une adénite mésentérique peut donner un tableau
pseudoappendiculaire.
Le sérodiagnostic prend tout son intérêt dans les formes
d’expression tardive extradigestive.
Le traitement antibiotique est réservé aux formes sévères avec
bactériémie et fait appel aux fluoroquinolones systémiques ou
aux macrolides.
Virus des diarrhées
Certains virus comme les rotavirus peuvent donner lieu à des
infections collectives d’origine hydrique.
L’agent en cause est un virus résistant qui peut persister dans
l’eau. Les enfants et les adolescents sont beaucoup plus souvent
atteints que les adultes (immunisation).
La diarrhée est souvent sévère avec fièvre élevée, les selles
sont volontiers hémorragiques.
Calicivirus
Les calicivirus ou le virus Norwalk-like sont des agents très
fréquents d’infection d’origine alimentaire. Ils s’expriment par
un tableau gastro-intestinal avec vomissements et parfois
diarrhées. Une transmission interhumaine semble prédominante
(péril fécal, transmission manuportée au moment de la prépa-
ration des plats). En outre, plusieurs épidémies liées à la
consommation de fruits rouges importés ont été notifiées depuis
la fin des années 1990. Les virus sont dispersés dans l’environ-
nement et contaminent l’eau et certains fruits et légumes (par
arrosage de cultures avec une eau contaminée).
Micro-organismes ayant une action cytotoxique
Vibrio parahaemolyticus n’est pas une cause très fréquente de
TIAC dans nos régions. C’est un vibrion halophile (eau salée)
qui nécessite un climat tempéré pour se développer.
Son réservoir habituel est l’eau de mer tiède et la contamina-
tion se produit par la consommation de poissons ou de fruits
de mer crus ou insuffisamment cuits [12, 23].
 Infections et toxi-infections d’origine alimentaire et hydrique. Orientation diagnostique et conduite à tenir
La durée d’incubation est habituellement de 12 à 24 heures.
Cliniquement, l’infection se manifeste par des douleurs
abdominales et une diarrhée aqueuse.
De 1998 à 2005, le Centre national de référence (CNR) des
vibrions et du choléra a recensé 85 cas graves dus à des vibrions
non cholériques dont 13 étaient dus à Vibrio parahaemolyticus.
Dans la majorité des cas, une consommation de produits de la
mer était rapportée et la présentation clinique rendait compte
d’une gastroentérite avec évolution favorable. Un cas, qui n’a
pu être relié à la consommation de produits de la mer, a été
associé à un choc septique d’évolution fatale.
Micro-organismes ayant une action
entérotoxinogène
La toxinogenèse peut avoir lieu dans l’aliment (Staphylococcus
aureus, Bacillus cereus, Clostridium botulinum) ou bien dans la
lumière intestinale (Clostridium perfringens).
Staphylococcus aureus
Staphylococcus aureus est une cause fréquemment reconnue de
TIAC, facilement diagnostiquée par la brutalité d’installation et
l’intensité de la symptomatologie.
Son réservoir est habituellement humain et la contamination
des aliments se fait lors de leur préparation par un porteur sain
(portage rhinopharyngé) ou présentant une plaie infectée par
Staphylococcus aureus du groupe phagique III et IV (furoncles,
panaris). L’entérotoxine thermostable est produite au sein de
l’aliment et c’est uniquement cette toxine et non le staphylo-
coque qui est responsable des manifestations. Les infections
staphylococciques sont plus fréquemment associées à la
consommation de produits laitiers (fromages, lait, crèmes
glacées) ou de plats ayant subi des manipulations importantes
(salades composées, viandes séchées). Le staphylocoque est un
agent pathogène halophile (croissance possible en milieu salé).
La durée d’incubation est de 2 à 4 heures.
Cliniquement, les signes dominants sont des nausées, vomis-
sements et des douleurs abdominales, parfois accompagnés de
diarrhée liquide profuse et plus rarement d’un choc hypovolé-
mique. La température est habituellement normale. Le risque de
déshydratation, voire de collapsus existe. Cette gastroentérite est
d’évolution rapidement et spontanément favorable. La copro-
culture n’a pas d’intérêt diagnostique.
L’antibiothérapie n’est pas indiquée.
Clostridium perfringens
Clostridium perfringens est fréquemment en cause en restaura-
tion collective lorsque les règles de conservation des aliments
après la cuisson n’ont pas été respectées. La moitié des cas
environ est due à des aliments mixés, le plus souvent viandes
en sauce ou plats composé ; 95 % des cas sont liés à des
produits cuits.
Leur réservoir est ubiquitaire. Ce sont des bactéries sporulées
thermorésistantes qui germent et se multiplient lorsqu’il existe
des conditions favorables, suffisamment longues, de tempéra-
ture et d’anaérobiose. La consommation de viandes en sauce est
ainsi un moyen fréquent de contamination.
La durée d’incubation est de 9 à 15 heures.
Cliniquement, l’intoxination se manifeste par une diarrhée et
des douleurs abdominales à type de coliques. La fièvre et les
vomissements sont rares. L’évolution est habituellement
favorable en 24 heures, mais les souches de type C peuvent
provoquer des entérocolites nécrosantes.
Bacillus cereus
Bacillus cereus provoque des toxi-infections dont la fréquence
est mal appréciée en France. Aux États-Unis, les foyers ont
surtout pour origine les restaurants asiatiques.
Leur réservoir est ubiquitaire. Les aliments contaminés sont
souvent du riz, de la purée ou des légumes germés (soja). Deux
entérotoxines ont été identifiées : une thermostable émétisante
(plutôt responsable de vomissements) formée pendant la
sporulation et une thermolabile (responsable de diarrhée).
Maladies infectieuses
¶ 8-003-A-82
La durée d’incubation est de 1 à 6 heures lorsque les vomis-
sements prédominent, ou bien de 6 à 16 heures lorsqu’il s’agit
de diarrhée.
Cliniquement, deux ordres de manifestations peuvent être
observés : l’un proche de l’intoxination staphylococcique,
l’autre proche de l’intoxination par C. perfringens.
Escherichia coli entérotoxinogènes
Les Escherichia coli entérotoxinogènes sont responsables d’une
diarrhée très liquide et sont rencontrés surtout en pays tropical
ou concernent, en pathologie d’importation, le voyageur
(turista) [17]. Ils sont transmis par l’eau. Les enfants autochtones,
quant à eux, sont contaminés surtout de façon interhumaine.
Escherichia coli hémorragiques
Les Escherichia coli hémorragiques sont surtout rencontrés en
Amérique du Nord et au Japon et provoquent des épidémies de
diarrhée aqueuse et hémorragique, parfois d’origine alimentaire.
Les infections à E. coli producteurs de vérotoxines sont en
recrudescence dans les pays anglo-saxons et en Italie. Ces
souches sont responsables de pathologies graves comme le
syndrome hémolytique et urémique (SHU) dans 3 % à 5 % des
cas et le purpura thrombotique thrombocytopénique. Le SHU
est la principale cause d’insuffisance rénale aiguë chez l’enfant
de moins de 3 ans. Les souches productrices de shigatoxines
(shiga toxine Escherichia coli – STEC) considérées comme patho-
gènes sont les souches appartenant au sérotype O157:H7 et aux
sérogroupes O26, O103, O111 ou O145 présentant les gènes de
virulence stx1 et/ou stx2, et eae.
Chaque année, entre 70 et 100 enfants atteints de TIAC avec
SHU sont déclarés à l’Institut de veille sanitaire et près du tiers
garde des lésions rénales nécessitant une prise en charge
spécifique. En 2005, deux épisodes groupés dans le temps ont
conduit à suspecter une unité de production de steak haché
dans le premier cas (18 cas de SHU) et de fromage au lait cru
dans le second (14 cas de SHU) [49]. En fait, l’estimation du
nombre de cas annuels de SHU d’origine alimentaire est de 370
à 750 cas, avec 110 à 220 hospitalisations [41].
Les E. coli entéro-hémorragiques avec le sérotype
O157:H7 ont été individualisés aux États-Unis d’Amérique au
début des années 1980, à l’occasion de spectaculaires épidémies
de colite hémorragique liées à la consommation de hamburgers.
Les produits d’origine bovine sont les principaux aliments en
cause. Dans un certain nombre de cas, l’homme se contamine
par ingestion de viande de bœuf insuffisamment cuite préparée
sous forme de « hamburger ». Les principaux éléments qui en
font un aliment à risque sont bien connus. La bactérie est
commensale de la flore digestive des bovins. Elle est présente
dans les intestins d’environ 1 % du bétail sain, un peu plus
chez les tout jeunes animaux. La viande est contaminée par les
fèces des animaux durant l’abattage. Le hachage de la viande
fait courir un double risque. D’une part, le fait de hacher la
viande déplace les bactéries de l’extérieur – où elles auraient pu
être détruites facilement – vers l’intérieur. Une partie des
bactéries est ainsi capable de survivre au cœur du steak haché
si la température atteinte à ce niveau est insuffisante, ce qui est
fréquent lorsque les steaks sont mis à cuire directement au sortir
du congélateur. L’autre risque est lié au fait que la viande
hachée préparée de façon industrielle est composée de viandes
provenant de nombreuses carcasses différentes. Ainsi, un faible
nombre d’animaux contaminés peut aboutir à la consommation
d’une quantité très importante de steaks hachés contaminés. À
l’occasion de la plus grande épidémie Nord-Américaine, la
viande incriminée provenait d’un lot d’environ 400 000 pièces
produit le même jour dans une usine californienne et conta-
miné par une même souche de la bactérie. Les steaks de ce lot
étaient adressés congelés à différents points de vente de la
chaîne de fast-food situés dans plusieurs États nord-américains.
Stockés au congélateur, ils furent utilisés sous forme de ham-
burgers pendant plusieurs semaines et furent à l’origine de
plusieurs centaines, ou probablement, de plusieurs milliers
de cas.
7
8-003-A-82 ¶ Infections et toxi-infections d’origine alimentaire et hydrique. Orientation diagnostique et conduite à tenir
Les aliments incriminés sont donc la viande peu cuite – d’où
le terme consacré par l’usage de « maladie du hamburger » –
(viande de bovin et de poulet), mais aussi les fruits tombés et
non lavés, le cresson cru, les produits à base de lait cru de vache
et l’eau de boisson. Une transmission interhumaine a également
été documentée.
Le diagnostic des infections à E. coli 0157:H7 repose sur la
mise en évidence dans les selles d’E. coli 0157:H7 ou des gènes
codant pour les vérotoxines, et sur l’augmentation du titre
sérique des anticorps spécifiques antilipopolysaccharides.
L’administration de ralentisseurs de transit et d’antibiotiques
est déconseillée dans ce cadre.
La quasi-endémisation aux États-Unis des diarrhées à E. coli
0157:H7 est un exemple emblématique des interactions com-
plexes entre divers facteurs relatifs aux déterminants de son
émergence, d’une part, et la vulnérabilité des populations à ces
facteurs, d’autre part. Ce complexe pathogène est déterminé ici
par :
• l’acquisition récente et imprévisible de deux gènes codant
pour les toxines en cause ;
• l’industrialisation de la préparation de viande hachée avec
contamination à ce stade de plusieurs lots à partir d’une seule
carcasse infectée ;
• les vastes circuits de distribution [4, 6] ;
• le goût du consommateur pour la viande peu cuite [11].
D’un point de vue règlementaire, au niveau national et afin
de répondre aux exigences de la directive 2003/99/CE du
Parlement européen et du Conseil du 17 novembre 2003 sur la
surveillance des zoonoses et des agents zoonotiques, le ministère
de l’Agriculture et de la Pêche initie chaque année un plan de
surveillance des steaks hachés et de certains fromages au lait
cru, à pâte molle et à croûte fleurie (type Camembert, Neufchâ-
tel et Brie) produits dans une trentaine de départements
français.
Aeromonas hydrophila
C’est un germe de l’environnement humide dont le pouvoir
pathogène a été longtemps sous-estimé. La contamination est
surtout hydrique, ou parfois en rapport avec l’ingestion d’ali-
ments contaminés. Le tableau est souvent de type cholériforme
avec cependant fréquemment une fièvre modérée. Des localisa-
tions extradigestives sont rapportées.
Toxi-infections alimentaires d’expression
extradigestive prédominante
Clostridium botulinum
Le botulisme est une neuro-intoxication due à une puissante
neurotoxine bactérienne produite par différentes espèces de
Clostridium dont les plus connues appartiennent au groupe des
Clostridium botulinum. Ces bactéries anaérobies strictes et
sporulées sont présentes dans l’environnement (sol, eau et
sédiments aquatiques). Sept types de toxine botulinique (A, B,
C, D, E, F, G), qui diffèrent par leurs propriétés antigéniques,
sont produits par six espèces de Clostridium neurotoxinogènes
(quatre espèces de Clostridium botulinum, Clostridium butyricum et
Clostridium baratii). Les toxines botuliques protéiques sont
thermolabiles et détruites par un chauffage supérieur à 85 °C
pendant 5 minutes. Le botulisme humain est essentiellement
associé aux toxinotypes A, B et E, et exceptionnellement aux
toxinotypes C et F.
Le botulisme reste une infection alimentaire très rare en
France, se traduisant par l’apparition d’un nombre de foyers
quasiment constant (moins d’une vingtaine par an) depuis plus
de 10 ans avec une nette prédominance du type toxinique B.
En France, la létalité rapportée n’a jamais dépassé 6 % depuis
les années 1950, avec 17 décès pour 337 cas rapportés de 1956
à 1970, 16 décès pour 621 cas rapportés de 1971 à 1980 et
12 décès pour 293 cas rapportés de 1981 à 1990. Depuis le
début des années 1990, les cas de décès par botulisme sont
rares.
Chez l’homme, trois modes de transmission principaux ont
été décrits.
8 Maladies infectieuses
La forme la plus fréquente est le botulisme d’origine alimen-
taire qui est une intoxication résultant de l’ingestion d’un
aliment contenant de la toxine préformée.
Le botulisme par colonisation, dont la forme la plus connue
est le botulisme du nourrisson, est une toxi-infection liée à la
formation endogène de toxine botulique après germination,
dans l’intestin, de spores de Clostridium ingérées.
Le botulisme par blessure ou inoculation est causé par le
développement de Clostridium botulinum et la production de
toxine botulique à partir de plaies contaminées. Ce type de
botulisme est en émergence chez les usagers de drogues
injectables.
Une quatrième forme, le botulisme d’inhalation, a priori
d’origine malveillante ou bioterroriste résulte de l’inhalation de
toxine botulique aérosolisée.
En France, les foyers de botulisme recensés ces 10 dernières
années sont d’origine alimentaire avec une forte prévalence du
type B. Jusqu’au milieu des années 1990, les aliments les plus
fréquemment mis en cause étaient des salaisons, charcuteries et
conserves d’origine familiale ou artisanales, traditionnellement
fabriquées dans les régions rurales du centre de la France. Ils
étaient à l’origine de foyers de toxi-infections alimentaires
collectives de taille limitée. Depuis 1996, les trois quarts des
foyers de botulisme recensés correspondent à des cas isolés,
pour lesquels l’aliment en cause est difficile à déterminer.
Une contamination par consommation de viandes de
volailles n’est pas classique, mais n’est pas à exclure. Nous
avons observé un cas suspect en Guyane française en 2006 dans
lequel le patient a présenté des symptômes oculaires et de
paralysie des membres inférieurs à la suite de la consommation
de volailles appartenant à un troupeau familial (données
personnelles). En médecine vétérinaire, des paralysies et une
forte mortalité ont été observées dans les espèces aviaires chez
lesquelles une souche botulinique de type C a pu être mise en
évidence. En France, le nombre de cas de botulisme chez les
volailles domestiques est passé de quatre à cinq cas par an en
1989-1990 à une vingtaine de cas par an de 1990 à 2000. Ce
sont essentiellement les types C, D et E qui sont en cause.
Le nombre de cas repérés en élevage bovin a eu tendance à
augmenter durant la même période avec des fluctuations allant
de quelques cas par an jusqu’à 112 cas en 1998 dans les seuls
départements du Finistère et des Côtes-d’Armor.
Le changement des habitudes alimentaires, les nouvelles
formes de conservation des aliments (emballage sous vide des
aliments frais ou pasteurisés, réfrigérés ou conservés à tempéra-
ture ambiante), propices au développement de Clostridium
neurotoxinogènes et les larges circuits de distribution des
aliments doivent inciter à la vigilance en matière de sécurité
alimentaire.
Le réservoir est ubiquitaire. Les aliments contaminés sont
habituellement les conserves n’ayant pas subi une cuisson
préalable suffisante : conserves domestiques, charcuteries
artisanales (jambon), poissons fumés. La neurotoxine protéique
produite est thermolabile.
La durée d’incubation dépend de l’inoculum et du type de
toxine en cause. Elle est de 2 heures à 8 jours, en général entre
12 et 36 heures.
C’est une affection neurologique aiguë caractérisée par une
atteinte bilatérale des paires crâniennes et un syndrome anti-
cholinergique manifestés par une paralysie descendante,
résultant de l’action des toxines botuliques qui inhibent la
libération d’acétylcholine au niveau de la jonction
neuromusculaire.
Cliniquement, parfois précédés de nausées et de vomisse-
ments, les signes sont d’ordre neurologique : diplopie, troubles
de l’accommodation, dysphagie, sécheresse des muqueuses et,
dans les cas graves, paralysies motrices pouvant atteindre les
muscles respiratoires. Fait important, il n’y a ni fièvre, ni signe
méningé ou d’atteinte du système nerveux central.
Évolution : le botulisme est une toxi-infection grave. Le type
toxinique influence le pronostic et la létalité, les sérotypes A et
E étant responsables des formes les plus graves. Le type A est
plus sévère que le type B et le E est plus sévère que le A. Les
autres facteurs déterminants sont : l’âge, la durée d’incubation
 Infections et toxi-infections d’origine alimentaire et hydrique. Orientation diagnostique et conduite à tenir
(plus grave si elle est plus courte), la race (plus sévère chez les
Asiatiques), la survenue de complications infectieuses, ou
d’atteintes des voies respiratoires.
La prise en charge thérapeutique comporte :
• le traitement symptomatique et la surveillance en unité de
soins intensifs ;
• la guanidine, s’opposant à l’action de la toxine au niveau de
la jonction neuromusculaire, administrée sous forme de sirop
de chlorhydrate de guanidine ;
• la sérothérapie, très discutable, réservée à certaines formes
sévères.
Au niveau national, l’Agence française de sécurité sanitaire
des aliments (AFSSA) a recommandé en 2002 de retirer de la
consommation humaine les produits issus de troupeaux de
volailles dans lesquels un cas de botulisme a été identifié. Pour
le cheptel bovin, l’AFSSA recommande de suspendre la livraison
de lait destiné à la consommation humaine dès la constatation
d’un cas de botulisme et de maintenir cette suspension jusqu’à
15 jours après l’identification du dernier cas constaté dans
l’élevage.
Intoxication histaminique
L’intoxination histaminique survient après consommation de
poissons mal conservés (surtout thon) [13, 50, 51] . La durée
d’incubation est courte, de 10 minutes à 1 heure. Le tableau
clinique regroupe des troubles vasomoteurs (érythème de la face
et du cou, céphalées et signes digestifs). La régression est rapide
et accélérée par l’administration de corticoïdes et
d’antihistaminiques.
Saxitoxine, dinoflagellés et phytoplancton
Dinoflagellés et phycotoxines
Les mollusques et coquillages bivalves filtrent une importante
quantité d’eau pour leur nourriture, mais en concentrent aussi
les agents ou toxines pathogènes qui s’y trouvent, soit naturel-
lement, soit du fait d’une pollution. En 1983, 3 500 cas
d’intoxication alimentaire ont été rapportés à la suite de la
consommation de coquillages crus. À la suite de la mise en
place d’un dispositif de surveillance dédié, ce chiffre a diminué
à une valeur de 415 cas pour l’année 1990. Ce dispositif
opérationnel a été créé par l’Institut français de recherche pour
l’exploitation de la mer (IFREMER) en 1984 et porte l’acronyme
de Rephy pour Réseau de surveillance du phytoplancton et des
phycotoxines de l’IFREMER. Le phytoplancton contient des
genres toxiques pour le consommateur de mollusques (ou de
crustacés) contaminés par ces algues (Alexandrium, Dinophysis,
Pseudo-nitzschia).
Les phycotoxines (toxines d’algue) sont des toxines sécrétées
par le phytoplancton. On les appelle aussi biotoxines marines.
On les classe en phycotoxines hydrophiles et lipophiles.
Les phycotoxines hydrophiles se divisent en phycotoxines
paralysantes et en toxines amnésiantes. La surveillance de ces
deux types de toxines est réglementée vis-à-vis du risque
d’intoxination neurotoxique chez l’homme. Les modalités de
cette surveillance sont fixées par les règlements (CE) 853 et
854/2004.
Les phycotoxines lipophiles ou diarrhéiques, auparavant
identifiées par l’acronyme DSP (pour diarrheic shellfish poison), se
divisent en :
• toxines s’étant révélées responsables d’un syndrome diarrhéi-
que chez l’homme ;
• toxines ayant démontré un pouvoir cardiotoxique expéri-
mentalement chez l’animal, mais dont le risque pour
l’homme est mal connu ;
• toxines révélées par leur action neurotoxique létale très rapide
après injection intrapéritonéale, dans le cadre du test biolo-
gique sur souris, qui reste le seul à faire référence en atten-
dant la mise au point de mesures analytiques plus spécifiques.
En France, le test sur souris a été très controversé en 2006.
Son application a été associée à l’édiction de mesures d’inter-
diction de mise sur le marché des coquillages alors que le
pouvoir toxique chez l’homme des toxines ainsi révélées n’était
pas en l’occurrence formellement établi. Il s’est agi du cas des
Maladies infectieuses
¶ 8-003-A-82
huîtres d’élevage du bassin d’Arcachon en Gironde, qui a été le
lieu d’une augmentation anormale d’épisodes de toxicité chez
les huitres par rapport au reste du territoire français. Ce test est
abandonné en France depuis janvier 2010.
Ciguatera
Un cadre spécifique est celui de la ciguatera, une des intoxi-
cations tropicales survenues après ingestion de poissons
(ichtyosarcotoxinisme) [17, 52-54] au même titre que l’intoxina-
tion par tétradoxine (présente dans le poisson-globe, ou fugu).
En France métropolitaine, la ciguatera est retrouvée en patho-
logie d’importation. Cette pathologie est liée à la pullulation
d’un dinoflagellé, Gambierdiscus toxicus, dont les toxines
(ciguatoxines) contaminent la chaîne alimentaire [54].
Les espèces de poissons vénéneux les plus concernés comp-
tent dans celles de fin de chaîne alimentaire marine et appar-
tiennent à certaines familles : Tetraodontidae (tétrodon),
Molidae, Diodontidae (poisson porc-épic), Canthigasteridae,
Balistidae, Acanthuridae (poisson chirurgien), Carangidae
(carangue), Sphyraendae (barracuda) ou encore requins.
Les populations de cette micro-algue se multiplient lorsque
les récifs coralliens sont victimes d’agressions environnementa-
les. Le développement du tourisme dans les îles tropicales est en
partie à l’origine de ces perturbations du milieu naturel du fait
de la construction de ports de plaisance, de marina, de plages
artificielles [17]. Cette toxi-infection, connue depuis le XVIe siècle,
est désormais endémique dans le Pacifique, en Polynésie et a
tendance à se mondialiser puisqu’elle a été décrite sous une
forme épidémique à type de TIAC au Mexique, dans les Caraï-
bes et même aux petites Antilles. Son incidence peut atteindre
50 à 500 cas pour 10 000 habitants [52].
Les signes cliniques sont bruyants avec une symptomatologie
cardiologique (choc, bradycardie), générale (prurit – d’où le
terme consacré de « gratte », myalgie, frissons, asthénie),
neurologique (dysesthésies cheiro-orales, des extrémités distales
des membres), digestive (vomissements, diarrhées). Il existe un
effet dose-dépendance entre la quantité de poisson contaminé
ingéré et l’importance des signes cliniques (durée, sévérité). Les
ciguatoxines, d’un nombre au moins égal à 4, liposolubles et
thermostables, sont des neurotoxines qui semblent intervenir
par une action anticholinestérasique [54] . Il n’existe pas de
traitement curatif de cette affection.
La prise en charge thérapeutique comprend classiquement la
réalisation d’une perfusion de mannitol 20 % en 1 heure,
éventuellement reconduite 24 ou 48 heures après, qui semble
dotée d’une efficacité en deçà d’un délai de 12 heures après
l’ingestion de l’aliment contaminant, et concernant surtout les
signes digestifs. Des épisodes récurrents peuvent survenir jusqu’à
6 ou 12 mois après l’épisode inaugural, à la faveur de l’exposi-
tion à des facteurs déclenchants comme la consommation de
produits de la mer ou d’alcool.
Les mécanismes de l’éventuelle action du mannitol évoqués
seraient la réduction de l’œdème au niveau des cellules nerveu-
ses ou l’extraction des toxines de leur site de fixation.
Une équipe de Santiago du Chili a proposé un traitement par
un antiépileptique, la gabapentine, utilisée avec une relative
efficacité bien que de manière anecdotique chez deux patients.
Dans les deux cas, les symptômes invalidants persistaient à
l’échéance de 1 mois avant qu’un traitement par gabapentine
ne soit institué avec succès à la posologie de 400 mg trois fois
par jour pendant 2 cures de 3 semaines [55].
Cette maladie tropicale n’est plus étrangère à l’Europe où le
flux de touristes venant de pays tropicaux augmente régulière-
ment, avec de grandes migrations saisonnières de populations
mal informées [17, 52].
Dans les départements français d’Outre-mer, la règlementa-
tion fixe la commercialisation des espèces de poissons marins
tropicaux quand le phénomène « ciguatera » sévit de façon
endémique, pour les poissons issus de la pêche locale et ceux
issus de la pêche en pays tiers.
9
8-003-A-82 ¶ Infections et toxi-infections d’origine alimentaire et hydrique. Orientation diagnostique et conduite à tenir
Tableau 4.
Évolution des cas de déclaration obligatoire (DO)
www.invs.sante.fr/surveillance/listeriose.default.htm).
Année 1999 2000 2001
DO 269 263 188
Mortalité adulte 47 34 46
Mortalité néonatale et fœtale 19 23 13
Moisissures et mycotoxines
Historiquement, la plus connue des mycotoxicoses est « le
mal des ardents » due à la consommation d’aliments contami-
nés par l’alcaloïde de l’ergot de seigle qui a pris des allures
épidémiques par le passé. Les personnes atteintes de cette
maladie, appelée aussi « feu de saint Antoine », rapportaient une
sensation de brûlure intense au niveau des membres avec une
propension locale d’évolution gangréneuse. Ces infortunés
malades tentaient de se rendre sur la tombe de saint Antoine
en France dans l’espoir de guérison (www.fao.org/docrep/
005/Y1390F/y1390f02.htm).
Les mycotoxines sont des molécules organiques élaborées par
des micromycètes, généralement des moisissures qui se
développent au cours de stockages défectueux de produits
destinés à l’alimentation de l’homme et des animaux. Les
mycotoxines d’importance mondiale comprennent plusieurs
familles. Les toxines fusariennes sont sécrétées par des moisissures
du genre Fusarium. Elles doivent leur nom à leur aspect en fuseau à
l’examen microscopique. Elles comprennent les trichothécènes,
la zéaralénone, le nivalénol et les fumonisines). Les aflatoxines
B1, B2, G1, G2 et M1, l’ochratoxine A et la patuline sont
particulièrement redoutées. Les toxines fusariennes et
l’ochratoxine A sont surtout présentes dans les produits céréaliers
bruts et transformés (pain, biscotte, biscuits, pâtisseries, pâtes, riz
et autres céréales). Les aflatoxines sont retrouvées dans le lait, les
produits à base de lait, les fruits secs et les œufs, la patuline dans
les produits à base de pomme. Les aflatoxines peuvent être
formées au niveau de produits importés des pays tropicaux ou
subtropicaux, notamment les céréales, les oléoprotéagineux
(tourteaux d’arachide et de maïs) et les fruits.
La toxicité des mycotoxines peut être aiguë si l’on dépasse les
doses journalières ou hebdomadaires toxiques (DJT ou DHT) ou
chronique en cas de consommation quotidienne toute la vie de
doses supérieures à la valeur toxicologique de référence (VTR).
Les mycotoxicoses aiguës, connues plus récemment sous le
nom d’« aleucies toxiques alimentaires » sont responsables d’un
tableau clinique rassemblant vomissements, hémorragies
digestives, anémie, défaillance cardiocirculatoire et convulsions.
Elles sont en particulier dues à la consommation d’aliments
contaminés par des trichothécènes et ont provoqué des épidémies
de grande ampleur en Europe de l’Est, en Finlande, aux États-Unis
et en Chine.
La plupart des mycotoxines ont des effets cancérigènes plus ou
moins documentés. Ainsi l’ochratoxine A est classée dans la
catégorie 2B (cancérigène possible pour l’homme) dans la base de
la classification de l’Agence internationale de recherche sur le
cancer (IARC). Son rôle a été évoqué dans la survenue de l’entité
nosologique appelée néphropathie endémique des Balkans. Les
aflatoxines ont été classées en 1 selon l’IARC (cancérigène pour
l’homme), sauf l’aflatoxine M1 classée dans le groupe 2B.
L’aflatoxine B1 constitue un puissant facteur d’hépatocarcinome.
La proportion de personnes exposées avec une consommation
pouvant dépasser la limite admise peut atteindre 3 % à 23 % chez
les personnes végétariennes [56]. La patuline est classée dans le
groupe 3 (impossibilité de se prononcer quant à la
cancérogénicité du produit pour l’homme) par l’IARC. Parmi les
toxines fusariennes, seules les fumonisines sont classées en
groupe 2B et pourraient être impliquées dans la genèse de certains
cancers de l’œsophage et dans l’athéromatose accélérée
consécutive à une consommation de maïs moisi [57]. Les foies de
volailles sont, en moyenne, l’aliment le plus contaminé [56].
10
et du nombre de cas mortels de listériose par année (d’après
2002 2003 2004 2005 2006
220 209 236 221 290
35 26 38 31 56
22 13 16 11 11
Autres agents pathogènes
Le terme de TIAC exclut habituellement le cadre de certaines
infections dans lesquelles l’aliment joue un rôle passif dans
l’origine de la contamination et n’est qu’un simple véhicule de
micro-organismes pathogènes. C’est le cas des brucelloses,
listérioses, et de certaines parasitoses. Deux exemples méritent
d’être notés dans la mesure où leur survenue peut se manifester
sous forme d’épidémie imposant une investigation épidémiolo-
gique et une étude de la chaîne alimentaire similaire à celles des
TIAC.
Listeria monocytogenes
Listeria monocytogenes est un petit bacille à Gram positif non
capsulé et non sporulé, ubiquiste et environnemental, résistant
et psychotrope, c’est-à-dire pouvant se multiplier à basse
température entre – 2 °C et + 45 °C (par exemple, au réfrigéra-
teur), mais lentement. Ses exigences nutritives modérées et son
type respiratoire aéroanaérobie en font de plus une bactérie
pouvant se multiplier dans des conditions très défavorables. Elle
est très largement répandue dans l’environnement avec des
durées de vie importantes : 180 à 2 000 jours dans les ensilages,
150 jours dans la terre, 800 jours dans l’eau.
Depuis 1999, les mesures de maîtrise et de contrôle mises en
place dans l’industrie agroalimentaire ont été renforcées. La
surveillance de la listériose en France est réalisée par l’intermé-
diaire de la déclaration obligatoire (DO). Lorsque le CNR des
Listeria détecte des cas groupés liés au même pulsovar, une
enquête pilotée par la cellule « Listeria » (Direction générale de
la santé [DGS], Institut national de veille sanitaire [InVS],
Direction générale de l’alimentation [DGAL], Direction générale
de la consommation, de la concurrence et de la répression des
fraudes [DGCCRF]) est initiée afin de tenter d’identifier l’ali-
ment responsable (Tableau 4).
Entre 1999 et 2006, le nombre de cas d’infection est estimé à
300 cas par an, parmi lesquels est rapporté un nombre total de
78 décès [41, 58].
Les produits les plus à risque sont ceux qui peuvent favoriser
la croissance des Listeria, qui ont une durée de vie longue et qui
peuvent être consommés sans être chauffés (produits laitiers,
charcuterie, produits de la pêche). Les laits crus sont davantage
contaminés en automne et en hiver, au moment où les ensila-
ges sont distribués. Il existe des inhibiteurs naturels dans les
aliments, par exemple les bactériocines contenues dans le lait
cru, mais qui sont détruites par les traitements assainissants
utilisés en agroalimentaire. Listeria monocytogenes est un conta-
minant habituel des ateliers de production. En industrie
agroalimentaire, la contamination croisée des aliments cuits par
les matières premières crues est fréquente. En environnement
domestique, le réfrigérateur est une surface régulièrement
impliquée (mauvais respect de la température, absence d’entre-
tien et de nettoyage). Ainsi, la contamination des aliments peut
survenir à tous les stades de la chaîne alimentaire : matières
premières, transformation, logistique, distribution et chez le
consommateur [25].
Les aliments à risque sont représentés par les produits carnés,
en particulier les produits de salaison transformés, avec un rôle
notoire de la transmission croisée en distribution par le matériel
(couteaux). La contamination des poissons et fruits de mer, en
particulier fumés, est proche de 30 %. La chaîne de production
laitière est particulièrement contrôlée. Paradoxalement, les
produits à base de lait cru ne sont pas plus touchés que les
produits pasteurisés, vraisemblablement à cause de la présence
Maladies infectieuses
 Infections et toxi-infections d’origine alimentaire et hydrique. Orientation diagnostique et conduite à tenir
de bactériocines et de phénomènes de compétition par les flores
résidentes, lesquelles disparaissent lors de traitements assainis-
sants ou thermiques inadaptés.
Tous les fromages ne sont pas également contaminés : les
fromages frais et les fromages à pâtes molles acides comme les
fromages de chèvre ne permettent pas la croissance de Listeria,
ce qui n’est pas le cas des fromages à croûte fleurie (type
camembert) ou lavée (type munster, maroilles).
L’émergence des cas de listériose est liée à une évolution des
habitudes alimentaires dans les pays industrialisés : augmenta-
tion de la durée de conservation et la chaîne du froid, mode à
des produits avec peu de traitements technologiques.
Listeria monocytogenes ne semble qu’accidentellement patho-
gène pour l’homme et les animaux. L’environnement naturel
(sol, eau, végétaux) est son réservoir principal.
La porte d’entrée est avant tout digestive. Le site d’invasion
exact reste inconnu. Un effet inoculum favoriserait sa pénétra-
tion. La multiplication intracellulaire apparaît être le principal
support d’invasivité, lui permettant d’échapper à la destruction
médiée, dans le milieu extracellulaire par les polynucléaires
neutrophiles et les macrophages.
Après colonisation temporaire du tube digestif à partir
d’aliments fortement contaminés, comme certains fromages à
pâte molle à base de lait non pasteurisé, certaines charcuteries
ou divers végétaux (en particulier le chou), il peut gagner le
système nerveux central par voie hématogène.
La listériose peut se manifester sous forme sporadique ou
épidémique. Les personnes exposées les plus à risque sont les
femmes enceintes, les patients avec une maladie ou un traite-
ment entraînant une baisse de la réponse immunitaire (person-
nes atteintes d’hémopathie, de syndrome d’immunodéficience
acquise [sida], de tumeurs solides, d’hépatopathies, les person-
nes hémodialysées, transplantées d’organe). Chez les sujets les
plus vulnérables, l’infection se traduit fréquemment par une
bactériémie avec une mortalité élevée (environ 30 % des cas).
La listériose de l’adulte est typiquement à symptomatologie
neuroméningée (méningite, voire rhombencéphalite avec
syndrome méningé). Plusieurs épisodes épidémiques ont été
identifiés en France en 1993, 1995, 1997 et 1999 [24, 59]. La
listériose de la femme enceinte survient après contamination
fœtale par voie sanguine transplacentaire ou transmembranaire
à partir du liquide amniotique infecté par des abcès placentaires.
Elle est difficile à dépister (syndrome pseudogrippal), voire
asymptomatique, et révélée par ses conséquences obstétricales.
En l’absence de traitement, les conséquences sont redoutables
pour l’enfant (avortements précoces surtout du deuxième
trimestre, accouchements prématurés, seulement 20 % de
naissances à terme).
Les principes du traitement comprennent l’administration
d’une pénicilline A (amoxicilline) et de cotrimoxazole, voire un
aminoside dans les formes sévères.
Parasitoses (giardiose, cryptosporidiose,
toxoplasmose, trichinellose, maladie de Chagas)
Protozoaires Giardia et Cryptosporidium
Les protozoaires Giardia et Cryptosporidium ont été à l’origine
de foyers importants d’épidémie suite à la contamination de
l’eau de boisson. Le risque d’infection par consommation
d’aliments insuffisamment cuits est également élevé en situation
d’hygiène défectueuse [60]. La présentation clinique est essen-
tiellement de type digestif avec une diarrhée abondante accom-
pagnée de ténesmes.
Toxoplasma gondii
Toxoplasma gondii est une coccidie, parasite intracellulaire
obligatoire, cosmopolite, dont les hôtes définitifs sont les
félidés. L’homme, hôte intermédiaire, se contamine principale-
ment par la consommation de viande de moutons et de porcs
insuffisamment cuite ou mal congelée. Jusqu’à 80 % des
carcasses d’ovins sont infestées en France. Le portage est
asymptomatique chez l’animal et l’adulte immunocompétent.
Lors de la primo-infection chez le sujet immunocompétent, on
peut observer un syndrome fébrile avec lymphadénopathie
généralisée, des douleurs abdominales ou une méningite, voire,
Maladies infectieuses
¶ 8-003-A-82
ce qui est exceptionnel au cours des protozoozes, une éosino-
philie (transitoire et modérée) et une cytolyse hépatique. Chez
le sujet immunodéprimé, les manifestations précédentes sont
complétées par une composante neurologique parfois bruyante.
En Guyane française, plus d’une dizaine de cas de toxoplas-
mose aiguë ont été rapportés entre 1995 et 2002 chez l’adulte
immunocompétent ayant consommé de la viande de gibier
insuffisamment cuite, rendant compte d’une éventuelle patho-
génicité élevée des souches circulant en forêt amazonienne [61].
La contamination d’une femme enceinte pendant le premier
trimestre de la grossesse conduit à un risque élevé de toxoplas-
mose congénitale précoce grave du fœtus. Avec 426 cas hospi-
talisés par an, l’infection par Toxoplasma gondii constitue la
troisième cause d’hospitalisation pour infection d’origine
alimentaire après les toxi-infections ou infections par salmonel-
les, Campylobacter et par Staphylococcus aureus, ainsi que la
troisième cause de décès (35 décès par an) après les infections
par salmonelles et les listérioses. Néanmoins, la toxoplasmose
n’est souvent qu’une cause associée au décès ; le décès ne lui est
pas directement imputable [41].
Trichinellose
La trichinellose est une maladie parasitaire rare en France.
Dans les pays d’endémie (Europe de l’Est, péninsule ibérique),
la maladie se contracte par ingestion de viande de porc parasitée
par des larves de Trichinella. Ce mode de contamination est
exceptionnel en France.
Des cas sporadiques ou même des petites épidémies limitées
surviennent épisodiquement en saison de chasse, chez des sujets
consommateurs de viande de sanglier. Des épidémies de faible
amplitude ont également été décrites chez des groupes de
voyageurs ayant séjourné à l’étranger.
Depuis 1976, la majorité des cas français de trichinellose ont
été causés par la consommation de viande de cheval, responsa-
ble de sept épidémies dont cinq d’ampleur notable : en 1976
(125 cas), en août 1985 (431 cas), en septembre 1985 (642 cas),
en 1991 (21 cas), et en décembre 1993 (239 cas) [3] . Dans
chaque épisode, les enquêtes épidémiologiques ont démontré
que la viande incriminée provenait de carcasses importées
d’Amérique du Nord, du Mexique et d’Europe centrale [3, 4]. La
preuve parasitologique de la contamination de la viande
chevaline à l’état naturel n’a jamais été apportée.
Le diagnostic est posé par la survenue de fièvre, de myalgie
ou d’œdème de la face associés à une hyperéosinophilie et à
une sérologie de trichinellose positive.
Maladie de Chagas
La maladie de Chagas ou trypanosomose américaine est une
infection parasitaire d’expression habituellement chronique et
comprenant des manifestations cardiaques et digestives. Elle est
causée par un protozoaire, Trypanosoma cruzi. Elle est classique-
ment transmise à l’homme par des insectes triatomes hémato-
phages (réduves) au sein d’un mode d’habitat humain favorable
(favela avec gites vectoriels d’origine – arbres et végétations – à
proximité immédiate). La maladie n’est pas spontanément
résolutive. Elle est souvent invalidante et parfois mortelle.
Elle pose un problème de santé publique majeur du Mexique
à l’Argentine avec 90 millions de personnes exposées et 12 à
14 millions de personnes infectées. Le mode de transmission
rend compte de son caractère vectoriel – à partir des déjections
contaminées des réduves par passage transcutané, à partir
d’effractions ou d’excoriations de la peau – ou encore transmu-
queux (conjonctive).
Outre les voies de transmission secondaire par transfusion (en
situation de sécurité transfusionnelle aléatoire), greffe d’organe
ou verticale maternofœtale (transplacentaire), la transmission
passive par voire orale au cours de l’acte alimentaire a été bien
documentée. Cette dernière résulte de la consommation de
fruits ou de boissons à base de jus de canne sucrière ou de fruits
exotiques contaminés par des déjections de réduves et non lavés
avant préparation. Ce mode d’infestation apparaît d’une
infectiosité très élevée et est associé à un des niveaux de charge
parasitaire considérables, bien plus élevés que lors de la voie de
transmission habituelle ou classique. Le résultat est l’expression
11
8-003-A-82 ¶ Infections et toxi-infections d’origine alimentaire et hydrique. Orientation diagnostique et conduite à tenir
Tableau 5.
Évolution du nombre de cas d’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) diagnostiqués dans le cheptel bovin, 2001-2007, France.
Année 2001 2002 2003
Cas 274 239 137
de manifestations cliniques bruyantes et sévères (myocardite,
méningoencéphalite, organomégalie) lors d’une phase aiguë
largement symptomatique.
Ce mode de contamination rend compte de la survenue de
cas groupés ou d’épidémies, souvent à la faveur de rassemble-
ments de populations ou d’événements festifs communautaires.
À titre d’exemple et au sud-ouest du Brésil, 56 cas ont été
documentés en 1992 dans l’État de Paraiba et 45 cas en 2005 à
proximité de la ville de Santa Catarina, à la suite de consom-
mation commune de jus de canne à sucre. En 2007, 196 cas ont
été rapportés en région d’Amazonie, à la suite de la consomma-
tion de jus de fruits rouges de consommation très réputée
(cerises tropicales de type Açaï) [62, 63].
Encéphalopathie spongiforme bovine
Un site Internet dédié permet de se tenir informé des derniè-
res évolutions de cette maladie (www.esbinfoagriculture.gouv.fr).
Ce cadre peut concerner les problèmes de santé publique liés
à l’émergence de la « maladie de la vache folle » ou encéphalo-
pathie spongiforme bovine (ESB) et à la relation de son exposition
avec celle d’un nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt-
Jacob (MCJ). Le sujet n’est pas détaillé dans ce chapitre [30-36].
L’émergence de l’épizootie appelée « maladie de la vache folle »
ou encéphalopathie spongiforme bovine et la multiplication de
cas atypiques (ou variants) de la maladie de Creutzfeldt-Jacob en
Europe et en particulier au Royaume-Uni illustrent la nécessité
d’une veille technologique et scientifique permanente en matière
de santé publique, au travers du lien santé animale/sécurité
alimentaire.
L’ESB et la MCJ font partie de l’ensemble des encéphalopathies
spongiformes subaiguës transmissibles (ESST), maladies infec-
tieuses dégénératives du système nerveux central invariablement
fatales qui touchent l’homme et l’animal. Chez l’homme, les
ESST regroupent la MCJ, qui est rare et, dans la grande majorité des
cas, sporadique, de survenue spontanée apparemment aléatoire, et
le kuru, une variante d’ESST qui sévissait en Papouasie/
Nouvelle-Guinée et qui se transmettait par anthropophagie dans le
cadre de rites cannibales funéraires.
Les ESST peuvent se déclarer à n’importe quel âge, mais il est
habituel de les rencontrer surtout après 50 ans. Le diagnostic reste
difficile, car il n’existe aucun marqueur spécifique identifiable du
vivant des sujets atteints. Les premiers symptômes apparaissent
après une longue période d’incubation (plusieurs années à
plusieurs décennies) pendant laquelle les sujets infectés ne
présentent aucun signe particulier. Après 6 mois à 3 ans
d’évolution s’installent une démence (détérioration intellectuelle
avec apathie, confusion, stupeur), un syndrome extrapyramidal
et pyramidal marqué, un déficit praxique, gnostique ou phasique
et un myoclonus. L’évolution est mortelle en 1 à 5 ans.
Chez l’animal, la tremblante des ovins et caprins (scrapie pour
les Anglo-Saxons) est connue depuis deux siècles. Elle atteint
quasiment tous les élevages du monde de façon endémique (entre
10 % et 30 %) selon les régions et les races. L’épidémie récente la
plus spectaculaire de cette famille de maladie fut l’ESB qui a frappé
le cheptel anglais.
Toutes ces affections, voisines sur le plan clinique, ont des
caractères histologiques communs. Les lésions semblent quasi
exclusivement confinées au système nerveux central,
symétriques, à type de spongiose avec vacuolisation neuronale,
prolifération astrocytaire et hypertrophie gliale, sans signe de
réaction inflammatoire ou de démyélinisation, associée à une
accumulation de l’isoforme pathologique PrPsc (scrapie) d’une
protéine ubiquitaire de l’hôte PrP d’environ 27 à 30 kD. La biopsie
d’amygdale est préconisée dans le cas du variant de la MCJ. Le
diagnostic de certitude repose sur l’examen histologique
post-mortem du cerveau et la mise en évidence de la PrPsc.
Toutes ces affections sont transmises par un agent non
conventionnel dont l’identité est controversée. Certains pensent
12
2004 2005 2006 2007 (1er semestre)
54 31 8 1
qu’il s’agit d’une nouvelle forme de vie capable d’autoréplication,
appelée prion, composée essentiellement de la protéine PrP pour
proteinaceous infectious particle. D’autres pensent que la PrP sert
seulement de récepteur pour un agent encore inconnu. Les prions
possèdent des propriétés physicochimiques et biologiques très
singulières. Ils sont de petite taille, très résistants à la chaleur et
présentent dans l’environnement une résistance majeure aux
ultrasons ainsi qu’aux radiations ionisantes. Les études menées en
biologie moléculaire ont permis de découvrir un polymorphisme
du codon 29 du prion, ce qui rend compte d’une composante
génétique forte de l’hôte vis-à-vis de ces affections.
Données épidémiologiques de l’encéphalopathie
spongiforme bovine
En 1986, quelques dizaines de cas d’ESB ont été identifiés en
Grande-Bretagne. La maladie s’est étendue rapidement dans les
troupeaux laitiers. L’incidence cumulée est, en 2000, d’environ
180 000 cas de bovins (dont 5 millions ont été abattus).
L’incidence annuelle de l’ESB a atteint un pic en 1992-1993
(plus de 37 000 cas, taux d’attaque 0,31 %) et a décru assez
rapidement depuis. Des cas d’ESB ont été rapportés dans
d’autres pays européens, 150 environ ont été recensés en France
à la fin 2000.
Un nombre global de 988 cas ont été diagnostiqués depuis
1991. La notification des cas s’inscrivait dans la réalisation de
tests en abattoir sur tous les animaux de plus de 24 mois
destinés à la consommation humaine puis, à partir de 2004, sur
tous les animaux âgés de plus de 30 mois, ainsi que des tests
réalisés à l’équarrissage et des tests appliqués sur les animaux
présentant des signes cliniques évocateurs (Tableau 5).
Chez l’homme, au 1 er juillet 2007, 161 cas certains ou
probables de nouveau variant de la maladie de Creutzfeld-
Jakob ont été diagnostiqués au Royaume-Uni avec une
diminution régulière du nombre de cas depuis 2002
(www.cjd.ed.uk/figures.htm). En France, à cette même date,
22 cas certains ou probables avaient été rapportés avec un pic
de 12 cas entre 2005 et 2006 (www.invs.sante.fr/surveillance/
index.htm).
Les données de cette évolution semblent rendre compte de
l’efficacité des mesures de lutte et de surveillance qui ont été
prises.
Il semble que l’ESB ait été transmise par un agent type non
conventionnel aux bovins par de la nourriture concentrée ou
supplémentée à base de farine de viande et d’os (FVO) conta-
minée, préparée à l’origine à partir de carcasses d’abattoir de
moutons ou de bovins, avant l’entrée en vigueur, en juillet
1988, de la loi interdisant ce type d’alimentation pour les
ruminants (bovins, ovins et caprins). Des études épidémiologi-
ques, en particulier une étude cas-témoin, ont montré la forte
probabilité d’une contamination d’origine alimentaire essentiel-
lement dans la première année de vie des bovins, sans conta-
gion à l’intérieur des troupeaux.
Risques potentiels pour l’homme au travers des aliments
d’origine bovine
Au début de l’année 2001, 83 cas de décès par MCJ au
Royaume-Uni, deux certifiés et un probable en France, et un en
Irlande ont été observés et déclarés, à des âges plus précoces que
ceux habituellement rapportés, avec des signes cliniques et
neuropathologiques originaux, très homogènes [32, 34, 36]. À
l’échéance de 2007, 161 cas probables ou certains de ce néova-
riant ont été rapportés au Royaume-Uni et 22 cas en France. Les
troubles psychiatriques et cérébelleux et les anomalies neurolo-
giques sensitives étaient atypiques (douleurs des membres
inférieurs, dysesthésies cheiro-orales comptent parmi les signes
de début).
Maladies infectieuses
 Infections et toxi-infections d’origine alimentaire et hydrique. Orientation diagnostique et conduite à tenir
Une hypothèse retenue et étudiée est celle d’un lien entre ce
néovariant de MCJ (dit « de type 4 ») et l’épizootie d’ESB qui a
commencé au Royaume-Uni au milieu des années 1980. L’étude
des lésions du tissu nerveux, des propriétés de la PrP patholo-
gique et de la souche de prions en cause ont conforté l’hypo-
thèse d’une contamination d’origine alimentaire par l’ESB.
Ainsi, en 1997, des données expérimentales ont mis en
évidence le fait que le même agent de l’ESB est à l’origine de
l’ESB et du néovariant de la maladie de Creutzfeldt-Jacob (MCJ).
L’injection à des souris d’extraits cérébraux prélevés sur des
bovins atteints d’ESB et sur des humains décédés de MCJ a
permis de montrer l’analogie des lésions provoquées par ces
deux affections [31]. Ces données sont en faveur du bien-fondé
des précautions prises en 1996 en termes de sécurité alimen-
taire, mais ne permettent pas de se prononcer sur le nombre de
personnes susceptibles de développer la maladie. En effet,
l’estimation du nombre de cas humains à venir dépend de deux
paramètres actuellement indéterminés : le taux de transmissions
et la durée d’incubation [30, 64].
On dispose seulement d’un modèle sans doute proche du
nouveau variant de MCJ (vMCJ), l’épidémie de MCJ iatrogène
après traitement par l’hormone de croissance extractive, dont
l’expression persiste 15 ans après la contamination. À cette date,
la vMCJ est responsable d’une épidémie limitée de cas primaires
dus à l’ESB. Aujourd’hui, seul l’examen post-mortem du cerveau
permet d’établir un diagnostic. Tous les cas de vMCJ reconnues
jusqu’ici sont homozygotes (Met/Met) au codon 129 du gène de
la PrP. L’homozygotie augmente le risque de développer une
forme sporadique et influence le phénotype des malades (âge,
durée d’évolution, présentation clinique).
Mesures de prévention adoptées
La durée d’incubation moyenne des ESST de l’homme est très
longue (5 à 40 ans). Le taux d’incidence de la maladie à
l’intérieur des troupeaux, même globalement faible, ne peut être
estimé en l’absence de test de dépistage applicable aux animaux
vivants. Les troupeaux où est identifiée la maladie sont donc
considérés comme globalement infectés et potentiellement
contaminants, sans que l’on puisse estimer ce risque. Ces
éléments ont beaucoup influencé la position des autorités
chargées de traiter des problèmes de sécurité vis-à-vis de
l’homme qui ont toujours raisonné en adoptant le scénario le
plus pessimiste, celui qui considère que tout le troupeau est
infecté dès qu’un cas clinique d’ESB y est identifié. La prise en
compte d’un scénario volontairement pessimiste permet de
gérer les incertitudes scientifiques dans un sens favorable à la
santé publique.
En France, comme dans l’ensemble des pays de l’Union
européenne, l’ESB est une maladie considérée comme conta-
gieuse (depuis le 12 juin 1990) et une série de mesures officielles
ont organisé un plan sanitaire et un réseau d’épidémiosur-
veillance pour identifier les malades et détruire les carcasses
après avoir interdit l’importation à partir de la Grande-Bretagne
de FVO (1989), puis leur utilisation, quelle qu’en soit l’origine,
dans l’alimentation des bovins et de tous les ruminants (1990,
1994). En outre, si une norme communautaire impose aux États
membres de l’Union européenne le respect de normes de
fabrication des farines animales destinées à l’alimentation du
bétail (traitement à 133 °C et à une pression de 3 bars pendant
20 minutes), règle imposée depuis le 1er avril 1997, la France,
qui contestait leur fiabilité, avait pris une autre disposition, celle
de l’interdiction des abats spécifiés à risque dans la fabrication
sécurisée de farines animales.
En outre, il est maintenant établi que la survenue de cas chez
des bovins au-delà de la date du 30 juillet 1990 imposant
l’interdiction d’utilisation des FVO dans l’alimentation des
ruminants était liée à des contaminations croisées. Celles-ci se
sont produites avec les FVO utilisées dans l’alimentation des
porcs et des volailles, soit au niveau de l’usine de fabrication,
soit au moment de la livraison de l’aliment à la ferme, soit
encore au sein même des fermes détenant à la fois des bovins,
des porcs et/ou des volailles.
Depuis novembre 2000 (arrêté du 14 novembre 2000 modi-
fiant l’arrêté du 24 juillet 1990), il est désormais interdit
Maladies infectieuses
¶ 8-003-A-82
d’incorporer des farines animales dans l’alimentation de toutes
les espèces animales, à l’exception des sous-produits issus de
poissons, crustacés et coquillages destinés exclusivement à
l’alimentation des animaux d’aquaculture. Depuis 2001, en
France, toutes les carcasses de bovins de plus de 30 mois et
destinés à la consommation humaine sont testées en abattoir
par prélèvement de l’obex. Les carcasses positives sont dirigées
vers l’équarrissage. Les bouchers et les ateliers de découpe qui
manipulent les vertèbres des animaux de plus de 12 mois
doivent respecter un cahier des charges (en particulier l’utilisa-
tion de matériel dédié pour le désossage de l’os vertébral) visant
à réduire les risques de transmission à l’homme. Avec la mise en
place en 2000, au plan communautaire, des tests systématiques,
tous les pays de l’espace européen sont concernés.
La découverte d’un cas d’ESB chez un caprin a entraîné la
mise en place, depuis décembre 2006, de tests systématiques en
abattoir et à l’équarrissage chez tous les caprins de plus de
18 mois. Les carcasses issues de l’abattoir ne sont mises sur le
marché qu’après réception d’un résultat négatif. Enfin, un
programme de surveillance a été mis en œuvre chez les ovins.
En matière de police sanitaire, selon les termes de l’arrêté
ministériel du 3 décembre 1990, tous les bovins des cheptels où
un animal malade est identifié sont immédiatement séquestrés,
marqués de façon indélébile puis abattus et leurs cadavres
détruits à l’équarrissage et incinérés.
Depuis novembre 2002, seuls sont abattus les animaux dont
on peut soupçonner qu’ils ont consommé le même aliment
contaminé que le bovin atteint ou qui sont nés d’une vache
atteinte.
Ces mesures complètent l’application des décisions commu-
nautaires ou nationales relatives aux échanges de bovins vivants
et de viandes fraîches bovines, allant de la restriction (1989,
1990) à la prohibition (1996) des importations de bovins vivants
ainsi que de viandes bovines originaires du Royaume-Uni. Depuis
1999, et suite au plan de contrôle et d’éradication de l’ESB mis
en œuvre au Royaume-Uni, les viandes bovines originaires du
Royaume-Uni sont à nouveau autorisées dans l’Union euro-
péenne, ce qui n’a pas manqué de donner lieu à des débats au
Sénat (www.senat.fr/basile/visio.do ? id= qSEQ981011447). La
France a maintenu son embargo jusqu’en 2002 (avis favorable de
l’AFSSA du 10 octobre 2002). Des mesures réglementaires ont
également visé l’interdiction de l’usage de tissus d’origine bovine
pour la préparation de médicaments ou de compléments
alimentaires.
■ Conduite à tenir devant une toxi-
infection alimentaire collective
L’investigation d’un foyer de TIAC est une mesure de sur-
veillance qui, en identifiant l’origine de la contamination et les
facteurs ayant contribué à la multiplication microbienne, a pour
but d’éviter toute extension du phénomène et de prévenir les
récidives.
Confirmer l’existence du foyer
de toxi-infections alimentaires collectives
et préciser le diagnostic
La survenue brutale de l’épisode, le regroupement des cas
dans le temps et dans l’espace, la notion d’un repas commun
entre les malades permettent facilement de confirmer qu’il s’agit
d’un foyer de TIAC.
L’interrogatoire et l’examen de quelques malades orientent
rapidement vers la forme clinique et la suspicion de l’agent
responsable de la TIAC (Tableaux 1, 2 et 3).
Afin de confirmer cette suspicion, une enquête exploratoire
est initiée. Des prélèvements sont effectués chez quelques
malades (vomissures, selles). Ces prélèvements sont destinés à
une recherche microbiologique de l’agent responsable de la
TIAC. On aura pris soin de contacter le laboratoire afin de
préciser les conditions de prélèvement et de transport des
échantillons recueillis.
13
8-003-A-82 ¶ Infections et toxi-infections d’origine alimentaire et hydrique. Orientation diagnostique et conduite à tenir
“ Conduite à tenir
Conduite à tenir devant une suspicion de toxi-
infection alimentaire collective
• Prévenir le médecin de l’établissement ou un médecin
traitant.
• Identifier les malades ayant eu des signes cliniques.
• Établir une liste comportant pour chaque malade : son
nom, la nature de ses symptômes (vomissements,
diarrhée, fièvre), la date et l’heure de l’apparition de ces
symptômes.
• Conserver les restes des matières premières et des
denrées servies à la collectivité au cours des 3 derniers
jours (à conserver au réfrigérateur et non au congélateur).
• Effectuer des prélèvements de selles et de vomissements
chez les malades.
• Préparer une liste des menus des repas des trois derniers
jours.
• Déclarer par téléphone la TIAC au médecin-inspecteur
de la Direction départementale des affaires sanitaires et
sociales (DDASS) ou à défaut au Service vétérinaire
d’hygiène alimentaire.
Déclarer la toxi-infection alimentaire
collective
Les TIAC sont à déclaration obligatoire. Cette déclaration est
réalisée soit par le docteur en médecine ou en biologie qui en a
constaté l’existence, soit par le chef de famille ou le chef
d’établissement où le foyer a été constaté. Les foyers sont
déclarés soit aux Directions départementales des affaires
sanitaires et sociales (DDASS), soit aux Directions départemen-
tales des services vétérinaires (DDSV) du département de
survenue de l’épisode. Les services de l’État réalisent alors une
enquête alimentaire, fondée le plus souvent sur une enquête
cas-témoin et la réalisation de prélèvements sur les restes
alimentaires, en vue de déterminer l’aliment à l’origine de
l’intoxication. Le but en est de tenter de prévenir l’apparition
de nouveaux foyers, soit en retirant du marché le lot alimen-
taire à l’origine de la contamination, soit en identifiant et en
corrigeant l’anomalie hygiénique constatée.
La synthèse des informations est réalisée par l’institut de
veille sanitaire après un travail interministériel de mise en
commun des données reçues, d’une part, par la Direction
générale de la santé et, d’autre part, par la Direction générale de
l’alimentation.
Investigation d’une toxi-infection
alimentaire collective
L’investigation d’une TIAC comporte trois volets :
• une enquête épidémiologique qui permet :
C de décrire le phénomène et de connaître les circonstances
de l’événement (lieu, temps et personnes) : distribution
dans le temps et dans l’espace de l’apparition des cas,
caractéristiques des personnes atteintes,
C de déterminer le(s) aliment(s) ayant la plus grande proba-
bilité d’être à l’origine des troubles,
C d’orienter ou de confirmer les analyses microbiologiques ;
• des prélèvements en vue d’analyses microbiologiques chez les
malades et dans les aliments ;
• une enquête sanitaire comportant l’étude de la chaîne alimen-
taire afin de déterminer les facteurs favorisant le développe-
ment microbien ou la production de toxine, la traçabilité de
l’aliment incriminé et la mise en place de mesures
préventives.
14
Nombre
de cas
10
5
0
Jours
Figure 1. Courbe épidémique.
Enquête épidémiologique
Les grands principes de l’enquête épidémiologique sont les
suivants.
Données descriptives
La première étape doit permettre de recenser les malades
(avec une définition opérationnelle précise, mais simple),
d’examiner leurs caractéristiques et leur distribution dans le
temps et dans l’espace, et enfin d’émettre des hypothèses sur
l’origine de la contamination (formuler des hypothèses portant
sur la source et le mode de transmission de la souche épidémi-
que, et la durée de l’exposition).
Recensement des malades et calcul des taux d’attaque.
Chaque fois que cela est possible, notamment dans les collecti-
vités fermées (écoles, maisons de retraite), on s’efforcera de
recenser la totalité des malades touchés par la TIAC. Ailleurs,
afin de retrouver le maximum de cas, une enquête rapide (par
téléphone, par exemple) doit être menée auprès des médecins,
des écoles, des familles proches du ou des foyer(s) déclaré(s), en
utilisant une définition simple, uniforme d’un cas de
toxi-infection.
Le taux d’attaque global, ou taux d’incidence global de la
toxi-infection au cours de l’épidémie est mesuré par le rapport
du nombre de malades sur le nombre d’individus présents dans
la collectivité où le foyer s’est déclaré. Au cours d’une TIAC, ce
taux d’attaque est habituellement élevé. En fait, on ne peut
estimer ce taux avec précision que si l’on connaît le nombre
exact de personnes exposées au risque de contamination
(collectivité fermée).
Il est utile de calculer des taux d’attaque spécifiques de l’âge,
du sexe, du lieu de restauration ou de résidence.
Description de l’épidémie : distribution des cas en fonc-
tion du temps. Cette distribution est au mieux représentée sous
la forme graphique d’une courbe épidémique (Fig. 1). Chaque
cas est reporté sur un graphique en fonction de l’heure d’appa-
rition des premiers symptômes.
Avec ces informations, il est ainsi possible de localiser
grossièrement dans le temps le repas suspect (Tableau 6) :
• une prédominance de vomissements et/ou l’absence de fièvre
sont en faveur d’un processus toxinique (staphylocoque, C.
perfringens) et donc d’une durée d’incubation courte (infé-
rieure à 8 heures). Inversement, l’absence de vomissements et
la présence de fièvre sont plutôt en faveur d’une action
invasive (Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia) et donc
d’une durée d’incubation plus longue (supérieure à 18 heu-
res) ;
• l’exposition à l’agent est habituellement unique et brève, tel
que le met en évidence l’aspect de la courbe épidémique,
habituellement monophasique avec un pic franc, évocateur
d’une source commune de contamination (Fig. 2). On estime
que la durée moyenne d’incubation est du même ordre que
le délai entre l’apparition du premier et du dernier cas, sauf
s’il s’agit d’une source continue de contamination. Cette
Maladies infectieuses
 Infections et toxi-infections d’origine alimentaire et hydrique. Orientation diagnostique et conduite à tenir ¶ 8-003-A-82

Tableau 6.
Durée d’incubation selon la prédominance des signes cliniques.
Signes cliniques prédominants Agent Incubation
Pas de fièvre Vomissements++ Staphylococcus aureus 2-4 heures
Fièvre Action toxinique/diarrhées++ Clostridium perfringens 9-15 heures
Action invasive/diarrhées ++ Salmonella 12-36 heures

TIAC à Salmonella
Estimation de la durée médiane d’incubation = 17 h
Incubation

Date du repas
suspect

0h 17 h
A
1er cas Dernier cas

Intervalle = 17 heures

TIAC à Clostridium perfringens

Estimation de la durée médiane d’incubation = 9 h

Repas
suspect
B

0h 9h
1er cas Dernier cas
Intervalle = 9 heures

TIAC à Staphylococcus aureus

Estimation de la durée médiane d’incubation = 3 h
C
Figure 2. Courbes épidémiques.
A. Exposition unique et brève (toxi-infection alimentaire collective –
Repas
TIAC). suspect
B. Exposition unique et brève suivie d’une transmission interhumaine
secondaire (shigelloses).
0h 3h
C. Exposition continue.
1er cas Dernier cas

notion est illustrée dans les trois schémas suivants correspon-
dant à trois situations différentes (salmonelles, C. perfringens,
staphylocoques) (Fig. 3).
Distribution des cas et des taux d’attaque dans l’espace. La
distribution des cas et des taux d’attaque en fonction du lieu de
restauration habituelle et leur représentation sur une carte
permettent de préciser si la TIAC est survenue dans un ou
plusieurs foyers distincts. On peut habituellement relier ces
foyers à une même source de contamination.
Caractéristiques des cas. Au cours d’une TIAC, tous les
consommateurs du ou des aliment(s) contaminé(s) sont suscep-
tibles d’être malades. Cependant, on constate le plus souvent
une distribution différente de la fréquence et/ou de la gravité
des cas selon l’âge, le sexe, le terrain. Il est donc important de
noter ces éléments pour chacun des cas et de calculer, si
possible, les taux d’attaque spécifiques de l’âge et du sexe.
Composition des menus. Ensuite, il est nécessaire d’obtenir
les menus détaillés des trois repas entourant le moment pré-
sumé de la contamination. Plus la dispersion des cas est
importante, plus la précision de l’estimation de la date du repas
responsable diminue (Fig. 3) : il faut alors prendre en compte
Intervalle = 3 heures
Figure 3. Estimation de la date du repas suspect selon l’aspect de
la courbe épidémique. TIAC : toxi-infection alimentaire collective.
un nombre de repas plus important. Par exemple, pour une
TIAC présumée à staphylocoque, il suffit de s’intéresser au
dernier repas, alors que pour une salmonelle, il faut prendre en
compte les deux ou trois repas pris dans les 6 à 20 heures
précédant l’incident. Les aliments consommés au cours de ces
repas doivent être détaillés le plus possible en dissociant sources
majeures ou mineures, voire « occultes » de contamination, par
exemple la viande et la sauce qui l’accompagne.
Mesures d’impact
La deuxième étape va consister à vérifier ces hypothèses en
réalisant une enquête. La cause de l’épidémie peut être évidente
et les prélèvements microbiologiques sont suffisants pour
suspecter une origine causale et mettre en place des mesures
efficaces de contrôle de l’épidémie. En supprimant la source de

Maladies infectieuses 15
8-003-A-82 ¶ Infections et toxi-infections d’origine alimentaire et hydrique. Orientation diagnostique et conduite à tenir
contamination, on observe une réduction ou une disparition
des cas. L’investigation peut en rester là, si on manque de temps
pour confirmer épidémiologiquement cette hypothèse. Dans
d’autres cas, le mode de contamination reste peu clair, plusieurs
hypothèses sont plausibles. Il s’agit le plus souvent de la
suspicion d’un repas récent dont le processus de préparation ou
de conservation a été défaillant. Pour tester ces hypothèses, on
recherche les facteurs qui sont liés à l’apparition de l’infection
par une enquête épidémiologique de type analytique (enquête
de cohorte, enquête cas-témoin, étude de type cas-croisé). En
effet, il ne suffit pas de retrouver un aliment commun à tous les
malades, encore faut-il s’assurer que ce même aliment est moins
fréquemment consommé par les personnes non malades. Donc
l’enquête repose sur un interrogatoire clinique et alimentaire de
malades et de personnes non malades.
En fonction de la taille de la communauté et du temps
disponible pour l’enquête, on interroge l’ensemble ou un
échantillon de malades et l’ensemble ou un échantillon de non-
malades. Si le nombre de malades est inférieur à 30, il est
nécessaire de tous les interroger. Le questionnaire doit prendre en
compte toutes les hypothèses de contamination (dont les
aliments qui auraient pu être pris en dehors des repas).
On compare ensuite les deux groupes sur la fréquence
d’exposition aux aliments étudiés dans l’enquête. Si le taux
d’exposition à un aliment est statistiquement plus élevé chez les
cas que chez les non-malades, cet aliment constitue la source
présumée de la TIAC.
Toxi-infection alimentaire collective dans une petite
collectivité. Si la TIAC est survenue dans une collectivité de
petite taille, dans laquelle l’exhaustivité de la population est
disponible, on peut entreprendre une étude de cohorte.
Cette cohorte est constituée de l’ensemble des individus de la
collectivité. On interroge, à l’aide d’un questionnaire alimen-
taire, chacun des individus.
Pour chacun des repas ou pour chaque aliment suspect, on
constitue ainsi deux groupes : les sujets qui ont consommé ce
repas (ou cet aliment) – sujets exposés – et les sujets non
exposés. Dans chaque groupe, on recense le nombre de malades
et on calcule les taux d’attaque de toxi-infection alimentaire. Le
rapport de ces taux d’attaque permet d’obtenir, pour chaque
repas (ou aliment), un risque relatif (RR), c’est-à-dire le risque de
toxi-infection, chez les sujets exposés à l’aliment par rapport au
risque chez des sujets non exposés.
Si pour un repas ou un aliment, ce rapport est supérieur à
1 de façon statistiquement significative, ce repas ou cet aliment
sont fortement suspects de constituer la source de la TIAC.
Toxi-infection alimentaire dans une large collectivité. Si la
TIAC est survenue dans une large collectivité pour laquelle tous
les individus susceptibles d’avoir été exposés ne peuvent être
recensés, on réalise alors une enquête cas-témoin. C’est la
situation la plus fréquente. Pour chaque cas de toxi-infection,
on identifie un ou plusieurs témoins bien portants ayant les
mêmes caractéristiques d’âge, de sexe, de résidence que le cas.
On constitue ainsi un groupe de malades et un groupe de
témoins que l’on compare vis-à-vis de la fréquence de leur
exposition au(x) repas – ou à (aux) (l’)aliment(s) – suspect(s). Si
ce taux d’exposition est, de façon statistiquement significative,
plus élevé chez les cas que chez les témoins pour un repas (ou
un aliment), ce repas (ou cet aliment) devient la source présu-
mée de la TIAC. Il faut noter que l’analyse d’une enquête cas-
témoin ne permet pas de calculer directement des taux
d’attaque puisque la totalité des cas et l’ensemble de la popula-
tion à risque n’a pas été recensée. Cependant, pour le repas ou
les aliments suspects, on peut calculer un rapport de cotes ou
odds ratio (OR) qui est une assez bonne estimation du risque
relatif. Si l’OR est supérieur à 1, de façon statistiquement
significative, le repas ou l’aliment testé est suspecté d’être à
l’origine de la TIAC. Les conclusions de l’enquête épidémiolo-
gique vont orienter l’enquête microbiologique et l’étude de la
chaîne alimentaire à la recherche d’une faute d’hygiène et/ou
d’une rupture de la chaîne du froid ou du chaud.
Le schéma épidémiologique cas-croisé (case-crossover) permet
d’évaluer le rôle d’une exposition immédiatement avant
l’événement en la comparant aux expositions attendues. Il
16
n’utilise que les données provenant des cas et représente ainsi
une alternative intéressante aux enquêtes cas-témoin. Il permet
d’estimer le risque relatif à moindre coût par rapport aux
enquêtes cas-témoin, pourvu que l’on dispose de séries de cas
constituées indépendamment du statut d’exposition. Ce schéma
n’échappe pas aux biais de mémorisation inhérents aux enquê-
tes rétrospectives. Il permet néanmoins de tester des hypothèses
issues de jugement d’experts sur les durées de la période à
risque. Son utilisation ne sera pas développée ici [45].
Afin d’améliorer la gestion des déclarations obligatoires et les
investigations des TIAC, un logiciel d’aide, nommé WinTIAC, a
été développé par l’InVS et sa une nouvelle application mise au
point en 2003 est désormais très largement utilisée.
Analyses microbiologiques
Ces analyses doivent être orientées :
• par les signes cliniques pour la recherche de l’agent responsa-
ble :
C dans le cas d’une orientation vers une bactérie ayant une
action invasive, la recherche porte en priorité sur Salmo-
nella, Shigella, Campylobacter, Yersinia,
C dans le cas d’une suspicion de C. perfringens, il ne suffit pas
d’identifier une présence importante de germes anaérobies
sulfitoréducteurs, il faut également compléter l’identifica-
tion de ces bactéries,
C dans le cas d’une orientation vers une bactérie ayant une
action toxinogène, les analyses doivent être plutôt orien-
tées vers la recherche de la toxine, en pratique réalisée dans
le cadre de C. botulinum ;
• par les résultats de l’enquête épidémiologique pour cibler les
recherches de traçabilité sur les aliments ayant la plus forte
probabilité d’être responsables.
Cette recherche est effectuée :
• dans la source supposée de la contamination. Il faut savoir
que les établissements de restauration collective ont l’obliga-
tion réglementaire de conserver un « repas témoigné » des
aliments servis dans les 3 jours précédents. Des prélèvements
des aliments suspectés sont réalisés pour études microbiolo-
giques et toxicologiques. Des prélèvements complémentaires
sont effectués à différents points de la chaîne alimentaire par
les services de contrôle et analysés par les laboratoires
officiels. C’est une information importante de l’enquête, car
elle autorisera la mise en place des mesures préventives et
éventuellement juridiques (indemnisations des victimes,
sanctions). Elle exige diligence (avant la disparition éventuelle
de la source) et compétence : les prélèvements doivent être
d’emblée parfaitement utilisables techniquement dans les
principales hypothèses causales et exploitables ultérieurement
(échantillonnage raisonnablement « représentatif »). Quelques
échantillons sont conservés à + 4 °C en vue de recherches
complémentaires ;
• chez les sujets atteints, avec mise en évidence d’une toxine,
d’un germe infectieux, d’une réaction spécifique dans les
prélèvements :
C de selles, de vomissements, à la recherche de bactéries
(salmonelles, shigelles, Campylobacter), de virus et toxines,
C de sang pour hémoculture et recherche de toxine.
Étude de la chaîne alimentaire. Enquête sanitaire
L’étude de la chaîne alimentaire doit être conduite en ayant
à l’esprit les rôles potentiels de l’aliment dans l’origine de la
contamination ou de la multiplication bactérienne, et ses
caractères de traçabilité dans le temps et dans l’espace :
• rôle passif : l’aliment n’est qu’un simple véhicule de micro-
organismes pathogènes (Brucella, Listeria, parasites) ;
• rôle actif : l’aliment est le siège soit d’une multiplication de
souches pathogènes, soit d’une production de toxines.
Certains facteurs favorisent ces phénomènes :
• le temps : le risque augmente avec le délai entre la cuisson et
la consommation de l’aliment ;
• la température : tous les micro-organismes n’ont pas la même
température de croissance, mais la plupart d’entre eux
possède un pouvoir important de multiplication entre 20 °C
Maladies infectieuses
 Infections et toxi-infections d’origine alimentaire et hydrique. Orientation diagnostique et conduite à tenir
et 60 °C (les refroidissements trop lents ou les conservations
à température ambiante sont donc néfastes). Au-dessous de
0 °C, il n’y a pas destruction, mais simple stabilisation des
micro-organismes ;
• l’anaérobiose : les conserves, les préparations semi-liquides
(plats en sauce) favorisent le développement des germes
anaérobies si leurs spores n’ont pas été détruites lors de la
cuisson.
Les aliments et boissons suspects sont analysés par différents
services :
• les aliments d’origine animale et les préparations de restau-
rant sont analysés par le laboratoire et la DDSV ;
• les aliments d’origine non animale par la Direction de la
consommation, de la concurrence et de la répression des
fraudes (DCCRF) ;
• les eaux par le Service d’hygiène du milieu.
Les différentes étapes de la chaîne alimentaire doivent être
examinées pour les aliments suspects afin d’identifier les
erreurs :
• matières premières (aliments avariés ou contaminés) ;
• stockage ;
• préparation (faute d’hygiène) ;
• type de liaison chaude ou froide ;
• délai entre préparation et consommation.
Concernant la chaîne de production et de transport des matières
premières, la provenance, le conditionnement, la distribution et
le stockage des matières premières sont soigneusement étudiés.
Concernant la préparation et conservation des aliments, les locaux
où sont préparés et conservés les aliments font l’objet d’une
visite spécialisée. Une attention particulière est apportée à leur
état d’entretien et de propreté, notamment concernant les
installations sanitaires, le traitement de la vaisselle et les
déchets. Les personnels de cantine font l’objet de contrôles
quant à leur état de santé, leur comportement, leur formation.
Des prélèvements peuvent être demandés à la recherche d’un
porteur sain de staphylocoques ou de salmonelles. Les aliments
font l’objet d’une investigation, portant notamment sur les
modalités de préparation, de conservation et de distribution
des repas.
Déterminer les actions à mener
Cette enquête doit conduire à proposer des actions de
prévention adaptées, soit de correction des erreurs identifiées
sur la chaîne alimentaire, soit de retrait d’un aliment contaminé
commercialisé.
Elle peut déboucher sur des dispositions juridiques : indemni-
sation des victimes, sanctions.
Les actions à entreprendre sont de deux types : des actions
immédiates destinées à contrôler le(s) foyer(s) de TIAC et des
actions à visée préventive. Elles nécessitent une collaboration
étroite entre les médecins traitants, les structures du dispositif
institutionnel concernées, en particulier les DDASS, l’InVS, la
DDSV, l’établissement en cause, voire les médias.
Dans le cas d’une toxi-infection alimentaire collective
survenue dans un établissement de restauration collective
Les mesures immédiates consistent à consigner toutes les
denrées suspectes, à déplacer un porteur de germe éventuel,
voire à suspendre les activités de restauration de l’établissement
en cause jusqu’aux conclusions de l’enquête.
Les mesures préventives comportent :
• la correction des défaillances identifiées au niveau de la
chaîne alimentaire (pouvant conduire à des modifications
importantes au niveau des structures ou des conditions de
commercialisation de certains produits) ;
• le rappel des règles d’hygiène générale (désinfection des
locaux des poulaillers, hygiène des personnels) ;
• la remise en état des locaux, la destruction des élevages
infectés ;
• des actions de formation des personnels de restauration.
On conseille l’utilisation de mayonnaises industrielles, les
coules d’œufs pasteurisés et les poudres d’œufs.
Maladies infectieuses
¶ 8-003-A-82
Dans le cas d’une toxi-infection alimentaire collective
par un produit commercialisé ou d’origine hydrique
Les conclusions de l’enquête épidémiologique vont permettre
d’évaluer les risques pour la collectivité et de conduire éven-
tuellement à retirer le produit en cause des circuits commer-
ciaux ou à circonscrire la source d’approvisionnement en eau de
boisson ou de balnéation, renforcement de la surveillance des
aliments et des eaux. Au niveau de l’entreprise concernée,
l’activité n’est reprise qu’après vérification de l’efficacité des
mesures de nettoyage et de désinfection, et d’amélioration du
système d’autocontrôle, notamment en ce qui concerne la
gestion interne des non-conformités et la traçabilité des
produits. Le cas échéant, une enquête est réalisée sur le main-
tien de la chaîne du froid dans toute la phase comprise entre la
sortie de l’usine et la vente de ces produits aux consommateurs,
notamment dans la chaîne de distribution.
S’il y a urgence et que les procédures précitées risquent de ne
pas être rapidement efficaces, on procède à une information
contrôlée du public par les médias adéquats.
Toxi-infection alimentaire collective en milieu familial
Enfin, en milieu familial, il faut rappeler les risques liés à la
consommation d’œufs crus ou peu cuits.
Rédiger un rapport
L’enquête concernant une TIAC doit toujours faire l’objet
d’un rapport écrit détaillé.
L’analyse et la diffusion de ce rapport permettent :
• d’informer les professionnels de santé et du secteur agroali-
mentaire d’autres régions de la survenue possible de tels
épisodes et de conduire, le cas échéant, à des mesures
préventives ;
• de mieux connaître l’épidémiologie des TIAC et ainsi d’adapter,
si nécessaire, la réglementation en vigueur pour leur contrôle
et leur prévention ;
• de faire progresser la connaissance scientifique sur l’étiologie,
l’épidémiologie, l’expression clinique des toxi-infections
microbiennes.
En France, les informations relatives à la sécurité alimentaire
sont édictées par le principe de transparence. L’utilisation de ce
principe par les médias en direction des consommateurs exige
une collaboration active entre les différents partenaires de la
gestion de cette information, compte tenu de l’impact de cette
dernière en situation de crise sur l’opinion.
Prophylaxie
Règles d’hygiène
Les règles d’hygiène comportent :
• une hygiène correcte sur les lieux d’abattage, de pêche, de
récolte, puis lors des transports ;
• le strict respect de l’hygiène des cuisines et des pratiques de
restauration.
Ces règles d’hygiène ont pour but d’éviter la contamination
des denrées et la prolifération microbienne tout au long de la
chaîne alimentaire depuis la livraison jusqu’à la consommation
(règlement CE 178/2002 établissant les principes généraux et les
prescriptions générales de la législation alimentaire et fixant des
procédures relatives à la sécurité des denrées alimentaires ;
règlement 852/2004 relatif à l’hygiène des denrées alimentaires).
Ces règlements fixent comme principe de base que c’est au
gérant de l’établissement de mettre en place une politique de
prévention des risques fondée sur les principes du hazard
analysis critical control points (HACCP) : détermination des étapes
à risque, écriture de procédures visant à réduire ces risques,
réalisation d’enregistrement visant à démontrer le suivi des
procédures. Dans le domaine de la restauration, il s’agit
essentiellement des contrôles à réception (température, agré-
ment des fournisseurs), du nettoyage et de la désinfection, du
respect des chaînes du froid et du chaud, des autocontrôles
microbiologiques, de la traçabilité des produits, de la formation
à l’hygiène du personnel, de l’aptitude médicale des personnes
à la manipulation des denrées alimentaires et de la lutte contre
les animaux nuisibles (rongeurs, insectes).
17
8-003-A-82 ¶ Infections et toxi-infections d’origine alimentaire et hydrique. Orientation diagnostique et conduite à tenir
Le respect des circuits concerne la séparation de secteurs
propres et souillés, les circuits d’élimination des déchets,
l’hygiène des locaux et des matériels. Pour les denrées comme
pour le personnel, le circuit est organisé de façon à passer du
secteur souillé au secteur propre sans possibilité de retour en
arrière, ni de croisement entre le propre et le sale (principe de
la « marche en avant »).
En situation de restauration différée, les micro-organismes
prolifèrent et sécrètent leurs toxines avec un maximum de
risque dans une zone de température comprise entre + l0 °C et
+ 65 °C.
Transferts de préparations culinaires
On distingue trois types de transferts de préparations culinai-
res au lieu de consommation :
• la liaison chaude : le plat mis en récipient à température élevée
est transporté à une température supérieure à 65 °C ;
• la liaison froide :
C le plat est réfrigéré rapidement et doit atteindre une
température de plus de 10 °C à cœur en moins de 2 heures,
C il sera stocké éventuellement en chambre froide entre 0 °C
et + 3 °C (5 jours au maximum),
C le transfert se fait à une température entre 0 °C et + 3 °C
et la remise en température à 65 °C se fera en maximum
1 heure ;
• la liaison surgelée avec refroidissement rapide à au moins
– 18 °C permet une conservation prolongée.
Dans les trois cas, le transport se fait en engin isotherme et
récipients fermés.
Éducation, surveillance, contrôles
L’éducation sanitaire du personnel de la chaîne alimentaire
(restauration, cuisine, cantine, etc.) doit porter sur la tenue,
l’hygiène corporelle et l’hygiène générale.
Une surveillance médicale de ces personnels doit être prévue et
comporte l’éviction, la prise en charge et le traitement des sujets
présentant une infection cutanée, rhino- ou oropharyngée ou
digestive.
La prévention des toxi-infections alimentaires collectives par
la recherche systématique de porteurs de staphylocoques parmi
les personnels de l’industrie alimentaire (arrêté du 22 décembre
1966) est onéreuse et peu rentable. Elle devrait être remplacée
par un effort d’éducation du personnel et la stricte application
des règles d’hygiène professionnelle (hygiène des mains, des
tenues, des locaux).
Des contrôles systématiques par analyse microbiologique des
aliments servis en restauration collective sont prévus.
Acteurs, structures et organisations concernés
Un dispositif institutionnel élaboré organise, surveille,
expertise, réglemente et sécurise. Au niveau national, le paysage
français a récemment connu d’importantes transformations au
cours des années passées [48].
Différents services de l’État. Plusieurs ministères sont
concernés, principalement ceux de la Santé et de l’Agriculture.
La Direction générale de la santé (DGS) du ministère de
l’Emploi et de la Solidarité (secrétariat d’État à la Santé et aux
Handicapés) est chargée d’élaborer, de mettre en œuvre et
d’évaluer la politique de nutrition de santé publique. Elle fait le
lien avec les orientations de politique nutritionnelle définies
dans le cadre de l’Union européenne.
Dans le dispositif de sécurité sanitaire des aliments et des
eaux, la DGS exerce une veille sanitaire par la mobilisation des
données sur l’état de santé, la collaboration avec les centres
nationaux de référence (CNR), les centres antipoison. Elle
participe à la gestion des risques recommandée par l’AFSSA et à
la mise en place de cellules de crises transversales en cas de
survenues de phénomènes épidémiques. Les services déconcen-
trés : Directions régionales et départementales des affaires
sanitaires et sociales (DRASS et DDASS, ou DSDS) participent à
des contrôles alimentaires dans certains types d’établissements.
Dans chaque DDASS, le médecin inspecteur de la santé enregis-
tre les déclarations obligatoires de TIAC et est chargé de réaliser
dans ce cadre les investigations et interventions nécessaires.
18
Dans certaines situations, comme la listériose, les deux systèmes
de surveillance, CNR et DO, se renforcent et permettent de
déclencher une alerte et une investigation menée par une
cellule de crise [59].
La DGCCRF du ministre de l’Économie, des Finances et de
l’Industrie est chef de file pour l’élaboration des réglementations
nationale, communautaire et internationale (commission du
Codex alimentarius) relatives à certains produits alimentaires,
en particulier d’origine non animale. Elle dispose de laboratoires
particuliers. Ces derniers opèrent les contrôles chez les fabri-
cants d’aliments pour animaux.
La Direction générale de l’alimentation (DGAL) du ministère
de l’Agriculture et de la Pêche exerce les compétences du
ministère en matière de maîtrise et de promotion de la qualité
et de la sécurité des productions animales, végétales et alimen-
taires. Elle exerce la tutelle des Directions départementales des
services vétérinaires et de la Brigade nationale d’enquêtes
vétérinaires.
La Direction départementale des services vétérinaires a pour
responsabilité la surveillance des produits d’origine animale. Elle
assure le contrôle des établissements de restauration collective,
en liaison avec les DDASS, et dispose de laboratoires spécialisés.
Dans la quasi-totalité des départements français ont été créées
des structures décentralisées interministérielles : les missions
interservices de sécurité sanitaire des aliments (MISSA). Les
MISSA regroupent la DDSV, la DGCCRF, la Direction de la santé
et du développement social (DSDS) et souvent le Service de
protection des végétaux et les Services municipaux d’hygiène.
La MISSA a un rôle de coordination des inspections et d’aide à
l’élaboration du plan national de contrôle pluriannuel
(PNCOPA) que chaque État membre doit transmettre à la
commission européenne en application des règlements du
« paquet hygiène » (règlements 178/2002, 852/2004, 853/2004,
882/2004).
Structures nationales de sécurité sanitaire. La loi du
1er juillet 1998 a réorganisé l’ensemble de la sécurité sanitaire en
créant plusieurs structures, notamment :
• l’InVS a repris et étendu les missions du Réseau national de
santé publique (RNSP). Il travaille en relation avec l’AFSSA, la
DGAL et la DGS. Il contribue, au niveau opérationnel, aux
investigations épidémiologiques et coordonne les interven-
tions nécessaires. Il est un des composants de la cellule de
crise chargée de l’investigation de certaines épidémies. En
particulier, il est directement impliqué dans les investigations
d’épidémies si ces dernières concernent un contexte spatial
dépassant celui d’un département français [59]. Il développe et
coordonne au niveau national la surveillance, la recherche
épidémiologique en tant que structure ressource et experte
dans le domaine de la veille épidémiologique ;
• l’Agence française de sécurité sanitaire des aliments (AFSSA)
travaille sous triple tutelle ministérielle de la Santé, de
l’Agriculture et des Finances. L’agence comprend plusieurs
directions : la Direction de la santé animale et du bien-être
des animaux, la Direction du végétal et de l’environnement,
la Direction scientifique, la Direction de l’information et de
la communication, l’Agence nationale du médicament
vétérinaire et la Direction de l’évaluation des risques nutri-
tionnels et sanitaires, ainsi que neuf laboratoires. Elle
participe à l’évaluation, au conseil et à la gestion des risques,
en particulier avec une prérogative de coordination des autres
services de contrôle. Elle est à ce titre une composante – avec
l’InVS, la DGAL, la DGCCRF et la DGS – des cellules de crise
chargées de l’investigation de certaines épidémies et des
mesures prises pour leur contrôle (retrait de l’aliment véhicule
de transmission, information des consommateurs) (cf.
supra) [48, 59].
Niveau européen et international. Ce niveau ne sera pas
développé ici. Les autorités sanitaires des pays européens sont
informées de la survenue d’épidémies par l’intermédiaire des
réseaux d’alerte et de surveillance communautaire (réseau des
maladies transmissibles et système « Rapid Alert System for
Food ». Le Parlement européen débat des problèmes alimen-
taires et adopte les directives et règlements en dernier ressort.
Les relations entre Parlement, Commission et Conseil ont
Maladies infectieuses
 Infections et toxi-infections d’origine alimentaire et hydrique. Orientation diagnostique et conduite à tenir
abouti à une législation relative au renforcement de la sécurité [9]
alimentaire. Un livre blanc a été publié en décembre 1999 par
la Commission. Il a proposé la création d’une instance d’éva-
luation européenne (European Food Safety Authority), basée en [10]
Italie, opérationnelle depuis 2002. La Commission du Codex
alimentarius est l’organe international chargé de mettre en [11]
œuvre le programme mixte Organisation mondiale de la santé/
Organisation des Nations Unies pour l’alimentation et l’agricul-
ture (OMS/FAO) sur les normes alimentaires, en partenariat avec [12]
l’Organisation mondiale du commerce (OMC). Créé en 1962, il
vise à protéger la santé du consommateur. En Europe, l’impor-
[13]
tation et l’exportation des produits sont fondées sur le principe
du libre-échange. Lorsqu’un impératif de santé publique l’exige,
un État peut adopter des mesures restrictives en matière
[14]
d’échanges, encadrées par les institutions communautaires ou
par l’Organisation mondiale du commerce (OMC). Il doit [15]
pouvoir justifier ces mesures en apportant les preuves de la
dangerosité du produit incriminé, à l’aide d’un niveau élevé de
vigilance, de réactivité et d’investigation d’un foyer de TIAC [16]
potentiel ou avéré, afin de repérer une source de contamination
et d’adopter les dispositions qui s’imposent s’il s’agit d’aliments [17]
importés. Cette intervention et ces mesures doivent intégrer la
complexité des circuits d’importation et d’exportation.
[18]
■ Conclusion
[19]
La diffusion de plus en plus large de la restauration collective
et le développement de l’industrie agroalimentaire s’accompa- [20]
gnent d’un risque de plus en plus élevé de TIAC. L’investigation
épidémiologique de tels foyers devient donc un outil indispen- [21]
sable pour les professionnels et les décideurs de santé afin de
mieux connaître, et donc de mieux traiter et prévenir ce [22]
problème de santé publique. Il convient de renforcer une
information objective – y compris par l’intermédiaire des
professionnels de santé – des consommateurs (pour assumer les [23]
responsabilités et la part de vigilance afin de ne pas compro-
mettre les efforts réalisés en amont) concernant le risque non
nul de contracter certaines maladies lors de l’exposition à des [24]
produits alimentaires ou culinaires à risque, généralement ceux
pouvant être consommés sans être chauffés. C’est le cas des
coquillages crus ou peu cuits [11, 12], de certains produits laitiers [25]
à base de lait cru [24, 59] ou de certaines charcuteries [59]. Il est
nécessaire de reconsidérer la consommation de ce type d’ali- [26]
ment ou de plat pour les personnes fragilisées ou les plus
vulnérables : personnes immunodéprimées, personnes atteintes
d’affections hépatiques [23] , personnes âgées, diabétiques, [27]
transplantées [65].
.
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voyage tropical. Nephrologie 1999;20:145-51.
Pour en savoir plus
Sur l’encéphalopathie spongiforme bovine : www.esbinfo. agriculture.
gouv.fr/.

F. Djossou, Médecin des Hôpitaux (felix.djossou@ch-cayenne.fr).

Service de maladies infectieuses et maladies tropicales (Docteur F. Djossou), Centre hospitalier Andrée Rosemon, rue des Flamboyants, 97306 Cayenne
cedex, France.
A. Martrenchar, Docteur vétérinaire.
Direction départementale des services vétérinaires, 24, boulevard de la République, BP 7017, 97307 Cayenne cedex, France.
D. Malvy, Médecin des Hôpitaux, professeur des Universités.
Service de médecine interne et des maladies tropicales, Groupe hospitalier Saint-André, CHU de Bordeaux, 33075 Bordeaux cedex, France.
Centre René Labusquière (Institut de médecine tropicale), Université Victor Segalen Bordeaux 2, 33076 Bordeaux cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Djossou F., Martrenchar A., Malvy D. Infections et toxi-infections d’origine alimentaire et hydrique.
Orientation diagnostique et conduite à tenir. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Maladies infectieuses, 8-003-A-82, 2010.

Disponibles sur www.em-consulte.com

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décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations clinique

20 Maladies infectieuses
 ¶ 8-003-I-10

Infections sexuellement transmissibles

anorectales
S. Sultan, P. Bauer, P. Atienza

Les infections sexuellement transmissibles (IST) de localisation anorectale restent fréquentes et se

rencontrent surtout chez l’homosexuel mâle. Les signes cliniques fonctionnels sont peu spécifiques et
parfois même inexistants avec les risques de contamination que cela implique. Trois types de lésions
anorectales, parfois associés, peuvent être observés : les ulcérations ou érosions, les lésions végétantes, les
rectites. Les polycontaminations sont fréquentes. L’infection par le virus de l’immunodéficience humaine
(VIH) modifie leur expression clinique et leur évolution. Les IST, en particulier avec des lésions ulcérées,
favorisent la contamination par le VIH. Le traitement curatif repose sur le traitement du patient, du ou des
partenaires. De nouvelles stratégies thérapeutiques doivent être recherchées en raison de l’apparition
croissante de résistances aux antibiotiques. Le traitement préventif repose sur l’information des patients
et l’utilisation du préservatif.
© 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Infections sexuellement transmissibles ; Infections anorectales ; Syphilis ; Gonocoque ; Herpès ;
Chlamydia ; Papillomavirus ; VIH

Plan rapport à risque, meilleure santé chez les patients sous trithéra-
pie, prostituées originaires d’Europe de l’Est. Depuis l’introduc-
¶ Généralité, épidémiologie 1 tion des trithérapies ou plus généralement des highly active
Anamnèse 2 antiretroviral therapy (HAART), plusieurs études ont fait état
Examen 2 d’une augmentation des conduites sexuelles à risque et des IST.
Il semble que les sujets non infectés se sentent moins concernés
¶ Infections bactériennes 2
par la contamination par le VIH, que les patients infectés sous
Syphilis 2
HAART ne prennent plus autant de précautions lors des rap-
Gonococcie 4
« Chlamydia trachomatis » 4
ports sexuels. Cette augmentation peut être interprétée comme
Chancre mou 5 un effet secondaire de l’amélioration de la condition physique
Donovanose 6 des sujets VIH, marquée par une reprise du désir sexuel.
L’apparition de nouveaux tests diagnostiques faisant appel
¶ Virus 6
aux techniques de détection et d’amplification de séquences
Herpès anorectal 6
spécifiques d’acides nucléiques constitue une avancée significa-
Condylomes de l’anus 8
Molluscum contagiosum 10 tive [1]. Ces techniques, qui ont amélioré le dépistage des IST
Sarcome de Kaposi 10 dans de nouveaux groupes de patients, ont aussi permis de
Infections à Epstein-Barr virus et cytomégalovirus (CMV) 10 préciser l’étiopathogénie et le traitement de ces infections.
L’infection par le VIH peut modifier l’expression et la gravité
¶ Parasites 10
des IST [1-8] ; elle est de plus à l’origine de nouvelles lésions qu’il
Amibiase 10
faut savoir reconnaître [9-12]. Il existe entre les IST et le VIH une
¶ Lésions traumatiques 11 potentialisation réciproque en matière de risque de contamina-
¶ Conclusion 11 tion et de gravité [4, 8, 13]. Une personne atteinte d’une IST
(surtout avec une lésion ulcérée) a 200 à 500 fois plus de risques
de contracter le VIH qu’une autre.
La coexistence d’une infection à VIH avec d’autres IST
■ Généralité, épidémiologie accélère le processus de développement du VIH. L’infection VIH
augmente non seulement les risques de contamination par les
Malgré les campagnes de prévention contre le syndrome
d’immunodéficience acquise (sida), les infections sexuellement IST, mais aussi la sévérité des lésions (pérennisation des lésions ;
transmissibles (IST) restent plus que jamais d’actualité en raison réponse thérapeutique moindre, en particulier pour les mono-
de leur incidence mondiale croissante, des possibilités de thérapies). Cela souligne toute l’importance des campagnes de
complications et du risque accru de transmission du virus de prévention et des mesures prophylactiques.
l’immunodéficience humaine (VIH). Les raisons de cette recru- Plus insidieuses, parfois silencieuses, plus souvent chroniques,
descence sont multiples : absence d’information pour les jeunes, les IST exposent à un risque accru de complications qui peuvent
contrainte des moyens de prévention, libération de l’acte sexuel être parfois sévères (encéphalite, hépatite, stérilité tubaire,
notamment chez les homosexuels, confiance dans les traite- grossesse extra-utérine, douleurs pelviennes chroniques, atteinte
ments antisida, accès à un traitement antirétroviral en cas de fœtale ou néonatale, cancers génitaux et anaux).

Maladies infectieuses 1
8-003-I-10 ¶ Infections sexuellement transmissibles anorectales
L’épidémiologie de chacune des IST est différente, influencée
par divers facteurs : démographiques, condition sociale, trans-
missibilité de chaque agent pathogène, durée de l’infectiosité,
types de pratiques sexuelles [5].
L’organisation mondiale de la santé (OMS) estimait à au
moins 340 millions le nombre de nouveaux cas d’IST guérissa-
bles en 1999 contre 250 millions en 1990 [14]. Ces chiffres ne
concernent que quatre infections : la syphilis (12 millions), la
gonococcie (62,4 millions), les infections à Chlamydia trachoma-
tis (92 millions) et les infections à Trichomonas (174 millions).
Par ailleurs, la prévalence des IST d’origine virale ne cesse de
croître, en particulier celles dues aux herpes simplex et aux
papillomavirus humains (PVH). Un Américain sur six serait
infecté par le virus de l’herpès et le double par les PVH [3].
En France, bien que la déclaration de ces IST ne soit plus
obligatoire, le contrôle de leur fréquence se fait par l’intermé-
diaire de réseaux nationaux de surveillance des laboratoires
d’analyse médicale (RENASYPH pour la syphilis, RENAGO pour
la gonococcie, RENACHLA pour les infections à Chlamydia).
Cette nette progression des IST est surtout l’apanage des pays
en voie de développement, là où le tourisme sexuel est de plus
en plus important [1]. En Europe de l’Est, mais également en
France et aux États-Unis, on constate la réémergence de certai-
nes IST, comme la syphilis, la lymphogranulomatose vénérienne
(LGV) et la gonococcie.
Certaines pratiques sexuelles permettent la transmission de
multiples germes entériques par contamination orofécale :
contact oroanal ou fellation après coït anal [3, 15-17].
Les lésions localisées à l’anus et/ou au rectum sont, soit
transmises par coït anal d’autant plus facilement que la
muqueuse rectale est plus « fragile » que la muqueuse vaginale,
soit secondaires à une contamination per os et alors associées à
une atteinte colique plus ou moins étendue, en continuité ou
pas avec l’atteinte anorectale.
Les localisations anorectales des IST sont surtout l’apanage
des homosexuels masculins, mais peuvent aussi se rencontrer
chez les hétérosexuels (femmes et hommes) [4, 15, 17].
La multiplicité des partenaires est un facteur de risque majeur
de contamination, beaucoup plus, semble-t-il, que le coït anal
lui-même. En effet, l’homosexuel monogame n’est pas plus
exposé aux IST que l’hétérosexuel monogame. Chez la femme,
le coït anorectal est à risque de contamination pour le VIH plus
élevé que le coït vaginal [15].
L’accroissement des IST peut s’expliquer par différents
facteurs : la libéralisation de la sexualité, l’explosion au grand
jour de l’homosexualité masculine et ses particularités (vie en
groupes restreints favorisant les contagions tournantes rapides,
liaisons éphémères avec des partenaires nombreux et anonymes,
lésions traumatiques [fist fornication] ou inflammatoires secon-
daires à l’utilisation de parfums, de lubrifiants) [15, 17], l’utilisa-
tion fréquente de drogues (poppers, alcool, crack), avant et/ou
pendant les rapports (risque accru de contamination par
affaiblissement du système immunitaire et par diminution de la
conscience de la douleur qui constitue une barrière aux
traumatismes).
La multiplicité de ces maladies, l’existence très fréquente de
formes polymicrobiennes, l’existence de formes asymptomati-
ques et de formes atypiques doivent conduire quasi systémati-
quement à la réalisation d’examens complémentaires pour
affirmer le diagnostic.
Les signes cliniques pouvant conduire au diagnostic d’IST
anorectales sont peu spécifiques : douleurs anales, suintements,
prurit, épreintes, ténesmes, faux besoins, écoulements purulents
et/ou hémorragiques par l’anus. C’est parfois un examen
systématique chez un sujet asymptomatique à risques qui fait
évoquer une IST.
Anamnèse
L’anamnèse est une étape importante du diagnostic. Elle est
souvent conduite en deux temps. Le premier temps qui précède
l’examen précise les signes fonctionnels et leur mode évolutif
(début aigu ou progressif, etc.), les antécédents personnels :
artériosclérose qui peut orienter surtout chez le sujet âgé vers les
lésions ischémiques rectocoliques, irradiation périnéale et/ou
2 Maladies infectieuses
pelvienne (rectite radique), prise de médicaments par voie
rectale (suppositoires de dextropropoxyphène ou d’ergotamine,
lavements évacuateurs [18]) ou orale (antibiothérapie pouvant
être responsable d’anite érosive, de rectocolite banale ou
pseudomembraneuse). Le deuxième temps, qui suit l’examen
proctologique faisant évoquer une IST, tente de préciser la date
du dernier rapport, le type de sexualité, l’utilisation éventuelle
d’accessoires, la notion de partenaires multiples ou à risque
(prostitution, homosexualité, toxicomanie), de voyage en zone
tropicale ou de rapport sexuel avec un partenaire originaire de
zone tropicale, l’existence de signes d’infection génitale, voire
oropharyngée [19].
Examen
L’examen proctologique doit comporter l’inspection de la
marge anale, le toucher rectal, un examen endoscopique du
canal anal et du rectum avec du matériel à usage unique. Cet
examen endoscopique doit être réalisé sans préparation préala-
ble type Normacol® ou Dulcolax® qui sont susceptibles de
modifier la muqueuse anorectale (irritation muqueuse, sécrétion
glaireuse) et même de négativer faussement certains prélève-
ments, en particulier pour Neisseria gonorrhoeae. Les lubrifiants
usuels contenant souvent des agents antimicrobiens également
susceptibles de négativer les prélèvements, il vaut mieux utiliser
des lubrifiants à base d’eau [15]. Il ne faut pas hésiter à arrêter
l’examen lorsque celui-ci est trop douloureux et le reprendre
sous anesthésie générale ou locorégionale. L’examen proctolo-
gique doit se poursuivre par la palpation des aires inguinales à
la recherche d’adénopathies. Leur présence oriente fortement le
diagnostic en faveur du caractère vénérien d’une lésion anorec-
tale. Enfin un examen général doit être réalisé, en insistant sur
l’examen de la peau, des organes génitaux, de la région bucco-
pharyngée et des aires ganglionnaires.
■ Infections bactériennes
Syphilis
La syphilis est une maladie très contagieuse due à Treponema
pallidum, bactérie non cultivable, qui appartient à l’ordre des
spirochètes, et dont la transmission est interhumaine. Une
recrudescence majeure des cas de syphilis précoce est observée
chez les homosexuels masculins, en particulier séropositifs pour
le VIH [1, 20].
Les interactions entre la syphilis et le VIH sont nombreuses :
les ulcérations génitales dues à la syphilis favorisent l’acquisi-
tion et la transmission du VIH, l’évolution de la syphilis peut
être modifiée par l’infection VIH [1, 6] . Des antécédents de
syphilis sont retrouvés chez 30 à 40 % des patients séropositifs
pour le VIH ; de même, la prévalence de l’infection à VIH chez
les patients qui consultent pour une IST, en particulier une
syphilis, est de l’ordre de 25 à 30 %. Les chiffres les plus élevés
sont observés chez les hommes, surtout homosexuels [6]. La
présentation clinique de la syphilis primaire et secondaire ne
diffère pas selon le statut VIH ; cependant, quelques observa-
tions traduisant une infection floride à tréponème à l’évolution
agressive (ulcérations nécrotiques extensives) ont été rapportées.
Chancre anal
Le chancre anal est la manifestation classique de la syphilis
primaire. Il s’observe surtout chez l’homosexuel masculin (plus
de 80 % des cas) [21]. Il apparaît environ 3 semaines après le
contact infectant (la période d’incubation varie de 10 à 90 jours
en fonction de l’importance de l’inoculum). Il se présente
comme une ulcération superficielle de la marge anale ou du
canal anal (10 à 20 % des cas) [15], latéralisée, longitudinale,
indurée, non douloureuse, à limite nette, rosée, propre (Fig. 1).
L’ulcération se fronce en « feuillet de livre » au retrait de
l’anuscope. Toutefois, de nombreux aspects moins typiques ont
été décrits : aspect de fissure anale chronique atone commissu-
rale, ulcérations multiples ou bipolaires, ulcération bourgeon-
nante pseudopolypoïde, rhagades suintantes, fissure sus-
pectinéale (localisation particulière au patient séropositif pour le

Figure 1. Chancre syphilitique.
VIH). Dans tous les cas, il existe une adénopathie inguinale
indolore, ferme, sans périadénite, qui peut persister plusieurs
mois et qui doit orienter le diagnostic. Certains chancres
passent inaperçus car asymptomatiques. D’autres sont très rares
comme le chancre rectal qui peut prendre un aspect ulcérové-
gétant, pseudotumoral très trompeur.
Le chancre régresse spontanément en 3 à 5 semaines.
Syphilis secondaire
La syphilis secondaire, phase de dissémination septicémique
de Treponema pallidum, apparaît en l’absence de traitement
environ 6 semaines après le chancre, soit à peu près 2 mois
après le contage. Elle peut persister jusqu’à 6 mois et les
récurrences cutanéomuqueuses survenir dans l’année suivante.
La manifestation précoce est la roséole (macules de 3 à 10 mm
de diamètre, séparées par des intervalles de peau saine, non
prurigineuses, de couleur rose pâle, prédominant sur le tronc)
qui disparaît en 1 à 2 mois. Les manifestations cutanées plus
tardives (2e-4e mois) ou syphilides sont des papules squameuses,
rouge sombre, de 3 à 5 mm de diamètre, à base indurée,
s’étendant sur tout le tronc. Les syphilides palmoplantaires, bien
qu’inconstantes, sont très évocatrices du diagnostic.
Dans la région génitale et anale, les syphilides sont le plus
souvent multiples, très contagieuses, papuloérosives à type de
fissurations multiples (Fig. 2) ou de lésions indurées, brun pâle
ou roses, hypertrophiques (condylomes plats ou condyloma
lata) parfois pseudopapillomateuses posant le problème du
diagnostic différentiel avec des condylomes acuminés.
Des plaques muqueuses, érosions superficielles de la muqueuse,
hautement contagieuses, non douloureuses, rouge vif ou couver-
tes d’une pellicule opaline peuvent s’observer.
En phase de syphilis secondaire, il faut rechercher des
polyadénopathies diffuses, une alopécie, une hépato-spléno-
mégalie. Très exceptionnel, le tabès (syphilis tertiaire) peut
provoquer une paralysie sphinctérienne anale avec des douleurs
intenses [15, 21]. Les gommes rectales sont exceptionnelles et
doivent être distinguées d’une tumeur [15].
Des rectites syphilitiques ont été rapportées en l’absence de
lésion anogénitale. Les manifestations (ténesmes, douleurs
rectales, glaires) sont peu spécifiques ; les lésions muqueuses
irrégulières, vues en rectoscopie, peuvent faire évoquer un
lymphome, ce d’autant qu’il existe des adénopathies inguina-
les [15, 22].
Diagnostic
Le diagnostic de syphilis repose, soit sur la mise en évidence
du tréponème par l’examen au microscope à fond noir d’un
prélèvement effectué au niveau du chancre, soit sur la sérolo-
gie [1, 4, 5, 8].
Le veneral disease research laboratory (VDRL), qui se positive 8
à 10 jours après le chancre, utilise un antigène cardiolipidique ;
c’est une technique peu coûteuse, facile à réaliser, qui détecte les
anticorps immunoglobulines (Ig) G et IgM dirigés contre
Maladies infectieuses
Infections sexuellement transmissibles anorectales ¶ 8-003-I-10
Figure 2. Syphilis secondaire : syphilides érosives et hypertrophiques.
l’antigène cardiolipidique. Le VDRL est peu sensible et peu
spécifique avec de nombreux faux négatifs et faux positifs
(grossesse, lupus, vaccination, toxicomanie intraveineuse,
infections virales, etc.) [1, 5]. Il doit être quantifié afin d’évaluer
l’ancienneté de la contamination et la réponse au traitement.
Le rapid plasma reagin (RPR) est un test similaire au VDRL
utilisant un antigène cardiolopidique.
Le Treponema pallidum haemagglutination assay (TPHA),
réaction d’hémagglutination passive dans laquelle l’antigène est
un lyophilisat de Treponema pallidum, fixé sur les hématies de
mouton, est une technique facile dont les résultats sont les plus
fiables de toute la sérologie de la syphilis. Il se positive
1 semaine après le chancre et reste positif indéfiniment, ne
permettant pas d’apprécier une réinfection ou la guérison.
Le fluorescent treponemal antibody test (FTA) est une réaction
d’immunofluorescence indirecte qui utilise aussi un antigène
tréponémique. La réaction est rendue plus spécifique par
absorption préalable du sérum à tester par un extrait de
tréponèmes saprophytes (FTA-abs).
Le FTA-abs est le test le plus précoce : il se positive environ
5 jours après le chancre et demeure positif chez le malade non
traité. Il nécessite un personnel hautement qualifié et son coût
est relativement élevé si bien qu’il est réservé à la confirmation
d’une syphilis récente avec contamination de moins de
3 semaines (VDRL et TPHA encore négatifs), au diagnostic de
syphilis congénitale ou aux cas litigieux.
Le test d’immobilisation des tréponèmes ou test de Nelson
n’a plus d’utilité. Il faut savoir que ces tests sérologiques
peuvent être anormalement négatifs ou faibles et retardés chez
certains patients infectés par le VIH ; c’est alors l’examen direct
après prélèvement des lésions (microscope à fond noir) qui fait
le diagnostic lorsque le contexte clinique évoque une syphilis.
L’infection VIH fait partie des causes infectieuses capables de
donner une sérologie syphilitique (VDRL, TPHA) faussement
positive.
En France, le clinicien prescrit l’association VDRL et TPHA
permettant d’affirmer ou d’infirmer le diagnostic de syphilis.
Traitement
Le traitement repose sur la pénicilline G [1, 5, 6, 8] ; une
injection intramusculaire (IM) de 2,4 MUI d’Extencilline ®
(benzathine benzylpénicilline) pour la syphilis primaire et
secondaire, trois doses à 1 semaine d’intervalle pour la syphilis
tertiaire. Si la sérologie est hautement positive, l’association
3
8-003-I-10 ¶ Infections sexuellement transmissibles anorectales
d’une ampoule de corticoïde (Solumédrol®) est souhaitable pour
éviter une réaction d’Herxheimer. En cas d’allergie à la pénicil-
line, un traitement de 2 semaines par doxycycline (100 mg ×
2/j) ou érythromycine (500 mg × 4/j) peut être proposé.
Récemment, des échecs et des résistances en rapport avec une
mutation située sur l’acide ribonucléique (ARN) ribosomal 23S
ont été bien documentés avec l’azithromycine conduisant à ne
pas recommander cet antibiotique [23] ; l’utilisation de la
ceftriaxone nécessite d’autres études avant sa généralisation.
Le suivi de l’efficacité thérapeutique se fait à 3, 6, 9 et
12 mois par le VDRL quantitatif. L’échec thérapeutique est
certain en cas de non-diminution d’au moins deux dilutions des
anticorps à 3 mois d’intervalle pour la syphilis primaire et à
6 mois d’intervalle pour la syphilis secondaire [21]. La réascen-
sion des taux d’anticorps traduit une réinfestation.
Le dépistage systématique de l’infection syphilitique chez
tous les patients infectés par le VIH, et inversement de l’infec-
tion à VIH chez tous les patients syphilitiques, doit être
généralisé.
Certains ont préconisé une détection systématique de la
syphilis chez tous les homosexuels mâles actifs.
La neurosyphilis précoce, parfois asymptomatique, dont les
manifestations sont variables (méningite lymphocytaire, atteinte
des paires crâniennes, accident vasculaire cérébral), représente la
conséquence la plus grave de l’interaction VIH-Treponema
pallidum. Sa prévalence a été estimée à 1,5 % dans les cohortes
de patients infectés par le VIH et à 4 à 9 % en cas d’antécédent
de syphilis traitée ou non [6].
Gonococcie
La gonococcie est due à Neisseria gonorrhoeae, diplocoque à
Gram négatif intracellulaire, particulièrement fréquent chez
l’homosexuel mâle (plus de 50 % des homosexuels consultant
dans les centres de dépistage) lequel se contamine par coït anal
passif [16]. Chez la femme, une autocontamination anorectale à
partir d’une infection urogénitale souvent asymptomatique est
habituelle. Le portage pharyngé atteint 3 à 10 % des hétéro-
sexuels, 10 à 40 % des homosexuels et 5 à 20 % des femmes
ayant une gonococcie tous sites confondus. L’importance du
réservoir pharyngé doit inciter à rechercher activement le germe
dans les populations à risque (infection gonococcique évolutive,
homosexuels masculins, femme pratiquant la fellation, parte-
naires multiples) [19].
Cette infection touche surtout la tranche d’âge de 15 à 30 ans
(20 à 70 %). Seulement 6 % des femmes présentent une infec-
tion gonococcique rectale sans autre localisation urogénitale.
Une co-infection avec Chlamydia trachomatis est fréquente, de
l’ordre de 10 à 30 % des cas.
En raison de la fréquence élevée des formes asymptomati-
ques, une détection systématique tous les 3 mois est préconisée
chez tout homosexuel mâle actif.
Clinique
La forme aiguë symptomatique est peu fréquente en pratique
clinique. Elle apparaît 3 à 7 jours après le contact infectant sous
forme d’une rectite et/ou d’une cryptite responsable de douleurs
anorectales importantes, de faux besoins, de ténesmes, d’émis-
sions purulentes parfois sanglantes, de filaments de pus enro-
bant les selles, d’un prurit anal. L’examen proctologique montre
un état congestif diffus du canal anal et de la muqueuse rectale
avec ou sans ulcérations superficielles recouvertes de sécrétions
purulentes. Cette anorectite aiguë symptomatique de façon
bruyante est moins fréquente que les formes mineures qui se
limitent à une rectite hémorragique discrète ou à la présence de
pus en filaments ou en plaques jaunâtres sur une muqueuse
rectale normale. La présence de pus au niveau des cryptes
(favorisée par la pression de l’anuscope sur la ligne pectinée) est
classique et serait à l’origine de véritable fistule gonococcique.
Certaines formes non traitées peuvent évoluer et se manifester
par des pathologies générales (périhépatite, méningite, endocar-
dite, arthrite).
4 Maladies infectieuses
Diagnostic
Le diagnostic de gonococcie rectale repose sur la mise en
évidence du gonocoque dans les sécrétions purulentes prélevées
avec un écouvillon à travers l’anuscope. Le prélèvement doit
être transmis dans des délais très brefs ou réalisé au laboratoire.
Les techniques de mise en évidence sont multiples :
• culture sur milieux spéciaux (gélose au sang cuit ou milieu de
Thayer-Martin) : examen de référence qui permet la réalisa-
tion d’un antibiogramme et la recherche de production d’une
bêtalactamase ;
• détection antigénique par technique immunoenzymatique
(gonozyme) qui se caractérise par sa spécificité, sa rapidité
d’exécution et sa facilité de prélèvement ;
• détection des acides nucléiques par amplification génique par
polymerase chain reaction (PCR) ou ligase chain reaction (LCR).
Il n’existe pas de sérologie diagnostique pour les infections
gonococciques.
La mise en évidence du germe n’est pas une preuve irréfuta-
ble de la responsabilité des symptômes du patient car les
polycontaminations microbiennes sont fréquentes chez l’homo-
sexuel mâle [26, 36].
La rectite gonococcique est un facteur de risque indépendant
d’infection par le VIH [4].
Traitement
Le traitement repose sur l’antibiothérapie par voie générale [4,
21, 24, 26-29]: ceftriaxone 250-500 mg monodose intramusculaire
(Rocéphine®). Certains auteurs ainsi que le Center for Disease
Control (CDC) associent une cure de doxycycline (100 mg × 2/j
pendant 7 jours) ou azithromycine (1 g per os monodose) en
raison de l’association fréquente à une chlamydiose [4]. Les
résistances aux pénicillines par sécrétion de pénicillinases ou par
mécanisme chromosomique restent stables aux alentours de
10 % des souches isolées [26, 27] ; elles conduisent à faire appel
aux céphalosporines de 3e génération (céfixime [Oroken® 200]
en une prise orale de 400 mg). L’apparition croissante de
résistances aux quinolones, en particulier chez les homosexuels
mâles, dans les îles du Pacifique (surtout Hawaii), en Asie,
Californie, Angleterre, France (de 5,9 % entre 1998-2000 à
16,9 % entre 2001-2002 pour la ciprofloxacine) implique la
réalisation de nouvelles études cliniques thérapeutiques adaptées
et le retrait des quinolones dans le traitement de première ligne
de la gonococcie dans ces régions [24, 26, 27]. Un contrôle à
3 mois est nécessaire car 35 % des patients présentent une
récurrence de l’infection et certains une résistance au traite-
ment [3, 15], d’où la nécessité de réaliser un antibiogramme avec
chaque souche de gonocoque isolée.
« Chlamydia trachomatis »
Classification
Bactérie à développement intracellulaire obligatoire, Chlamy-
dia trachomatis provoque des infections oculaires et génitales. Il
en existe 15 sérotypes [30] :
• les sérotypes A, B, Ba et C sont responsables du trachome ;
• les sérotypes D à K provoquent des infections urogénitales,
oculaires, pulmonaires et anorectales ;
• les sérotypes L1, L2, L3 sont responsables de la LGV ou
maladie de Nicolas-Favre.
Les infections urogénitales à Chlamydia sont sexuellement
transmissibles, touchant surtout les jeunes de 15 à 25 ans. Les
porteurs asymptomatiques sont très nombreux avec les risques
de séquelles que cela peut impliquer chez la femme (stérilité
tubaire, grossesse ectopique, transmission de l’infection au
nouveau-né). La chlamydiose rectale est retrouvée chez 15 %
des homosexuels asymptomatiques [16].
Les sérotypes D à K peuvent ne causer aucune lésion anorec-
tale ou être responsables de lésions minimes de la muqueuse
rectale (muqueuse fragile et/ou érythémateuse avec parfois
quelques petites ulcérations ; ces lésions ne dépassent pas
l’ampoule rectale). L’histologie montre une inflammation non
spécifique à polynucléaires dispersés en foyers dans la lamina
propria.

Figure 3. Rectite à Chlamydia.
Les sérotypes L1, L2, L3 sont responsables de la LGV, infec-
tion endémique dans certaines régions tropicales (Sud-Est
asiatique, Afrique de l’Ouest, Amérique du Sud et Inde), mais
rare en Europe. Toutefois depuis la fin de l’année 2003, il est
observé une émergence de LGV rectales en Europe, ayant débuté
à Rotterdam, affectant des patients homosexuels masculins
ayant des rapports anaux non protégés, la moitié d’entre eux
étant séropositifs pour le VIH [31, 32]. Ces sérotypes se propagent
surtout par l’intermédiaire des macrophages, vers les vaisseaux
lymphatiques du petit bassin entraînant une réaction inflam-
matoire, suivie de fièvre. La période d’incubation varie de 3 à
30 jours.
Clinique
Elle comporte des manifestations aiguës et tardives regroupées
en trois stades [33] :
• lésion primaire : génitale ou anale, elle passe souvent inaper-
çue, car transitoire et indolore sous la forme d’une petite
papule non indurée, souvent érosive ;
• lésion secondaire : lymphadénite inguinale aiguë (le bubon)
douloureuse apparaissant 2 à 6 semaines après l’exposition,
souvent accompagnée de fièvre, d’asthénie et d’une rectite (si
contamination par coït anal) dont les symptômes les plus
fréquents sont des émissions glairosanglantes, une constipa-
tion, parfois un ténesme. L’anuscopie et la rectoscopie
retrouvent à des degrés divers un exsudat mucopurulent, un
érythème et des ulcérations assez larges et creusantes alter-
nant avec un aspect nodulaire, parfois pseudotumoral (Fig. 3).
Ces lésions peuvent évoquer également une maladie de
Crohn, et faire errer le diagnostic. Les adénopathies peuvent
se fistuliser secondairement en multiples pertuis (en « pomme
d’arrosoir »), d’où sourd un pus jaunâtre et sanguinolent ;
• lésion tertiaire : lorsque la persistance du germe dans les tissus
anogénitaux provoque une réponse inflammatoire chronique
se manifestant par un syndrome anorectal de Jersild (plus
commun chez la femme) avec rectite ulcérée, abcès périrec-
taux, fistules anales et anorectales pouvant détruire l’appareil
sphinctérien, sténose rectale. Parfois, les lésions peuvent se
présenter sous forme d’une masse anale pseudotumorale.
Il n’existe pas de forme particulière liée à l’infection VIH [4].
Diagnostic
Le diagnostic biologique des infections à Chlamydia tracho-
matis repose sur la mise en évidence du germe sur frottis de
muqueuse ou sur la sérologie. Les prélèvements se font à la
curette ophtalmique émoussée ou au Bactopick® (écouvillon en
plastique). L’identification de Chlamydia trachomatis peut faire
appel à différentes techniques :
• recherche de cellules à inclusion après coloration à l’iode ou
au Giemsa, ou des antigènes spécifiques (immunofluorescence
ou méthode enzyme-linked immunosorbent assay [Elisa]) ;
Maladies infectieuses
Infections sexuellement transmissibles anorectales ¶ 8-003-I-10
Figure 4. Chancre mou.
• isolement sur culture cellulaire (Mac Coy ou HeLa) : bien que
spécifique et sensible, elle est moins utilisée car complexe et
coûteuse (elle était le gold standard pour le typage des
germes) ;
• PCR : de grande sensibilité et spécificité, la mise en évidence
du génome bactérien de Chlamydia trachomatis est la techni-
que actuellement la plus performante et recommandée chez
les patients homosexuels présentant des signes d’anorec-
tite [24, 31]. Le génotypage pour mettre en évidence la souche
responsable peut s’effectuer secondairement par technique
moléculaire directement sur le prélèvement (en France le
génotypage est « automatique » à Bordeaux dans le cadre
d’un réseau de surveillance).
Le sérodiagnostic a peu d’intérêt [4, 30] ; il exclut le diagnostic
s’il est négatif. En cas de positivité, il peut révéler aussi bien une
infection récente qu’ancienne. Des titres très élevés (IgM >
1/128, IgG > 1/2 048) suggèrent fortement une infection aiguë
génitale haute (salpingite, périhépatite...) ; les titres s’élèvent
1 mois ou plus après le début de l’infection. La micro-immuno-
fluorescence reste encore actuellement la seule méthode sérolo-
gique valable en raison de sa sensibilité élevée. Elle est
également spécifique, car elle permet à la fois de différencier les
anticorps dirigés contre les diverses espèces de Chlamydia, et les
multiples sérotypes de Chlamydia trachomatis et de titrer les
différentes classes d’Ig, IgG, IgA et IgM.
Le traitement repose sur des antibiotiques à bonne diffusion
intracellulaire [4, 29, 31, 32] :
• cyclines (doxycycline 200 mg/j) 21 jours pour la LGV ;
• azithromycine, 1 g per os dose unique, posologie non
consensuelle pour la LGV.
Chancre mou
Dû à Haemophilus ducreyi (H. ducreyi), bacille à Gram négatif,
le chancre mou est très rare en France. Il est endémique dans
les régions subtropicales et tropicales, en Orient, en Afrique
noire, en Afrique du Nord, en Amérique du Sud, en particulier
dans les populations à faible niveau d’hygiène. La localisation
anale de l’infection à H. ducreyi est plus fréquente chez la
femme que chez l’homme [34].
Clinique
Après une incubation de 3 à 5 jours, la maladie se manifeste
par une ou plusieurs macules érythémateuses, qui deviennent
pustuleuses puis laissent place à des ulcérations (Fig. 4). Ces
5
8-003-I-10 ¶ Infections sexuellement transmissibles anorectales
ulcérations sont arrondies ou ovalaires, de 2 à 20 mm de
diamètre, profondes, à base non indurée, à fond sale nécrotique
recouvert d’un enduit mucopurulent, à bords nets décollés ou
relevés en margelle, caractéristiques lorsqu’il existe un liseré
jaune doublé d’une ligne hémorragique (double liseré de
Petges).
Elles sont souvent douloureuses à la palpation et s’accompa-
gnent après une dizaine de jours, dans 50 % des cas, d’une
adénopathie inguinale unilatérale, volumineuse, inflammatoire,
douloureuse pouvant se fistuliser à la peau laissant sourdre un
pus brun chocolat. Chez les patients sidéens, les ulcérations ont
tendance à l’extension et à la chronicité pouvant persister
plusieurs mois [34].
Diagnostic
Le diagnostic repose sur la culture, sur des géloses enrichies.
Le prélèvement doit être effectué sur les berges des ulcérations
avec un vaccinostyle, et ensemencé rapidement. Les prélève-
ments au niveau de l’adénopathie (par ponction) sont plus
souvent négatifs qu’au niveau des ulcérations. L’examen direct
au microscope, après coloration, même s’il montre l’aspect
caractéristique en « épingle à nourrice » (petits bacilles de
coloration bipolaire), n’est pas pathognomonique de l’infection
à H. ducreyi ; le groupement des bacilles en « bancs de poissons »
est caractéristique mais difficile à repérer au sein d’une abon-
dante flore de surinfection.
Traitement
Le traitement repose sur la désinfection locale des lésions
et l’antibiothérapie par voie intramusculaire ou per os. Plusieurs
classes peuvent être utilisées [4, 8, 21] :
• érythromycine : 500 mg × 4/j per os pendant 7 à 10 jours ;
• ceftriaxone : 250 mg intramusculaire monodose ;
• ciprofloxacine : 500 mg × 2/j per os pendant 3 jours ;
• azithromycine : 1g per os, monodose.
En cas de bubon, il faut simplement aspirer le pus et ne pas
inciser, ni drainer l’adénopathie [4].
Donovanose
Également très rare en Europe, la donovanose ou granulome
vénérien ulcéreux tropical est endémique en milieux tropicaux
et subtropicaux : Inde, Papouasie (Nouvelle-Guinée), Australie,
Afrique du Sud et plus particulièrement les régions chaudes et
humides sont concernées [34, 35]. Elle est due à un bacille à
Gram négatif, Calymmatobacterium granulomatis ou corps de
Donovan. Les populations noires à bas niveau d’hygiène sont
les plus touchées. L’existence d’un réservoir de germe fécal pour
cette bactérie rend compte de sa fréquence accrue chez l’homo-
sexuel, du rôle de la sodomie et aussi d’une possible transmis-
sion non vénérienne [34].
Après une incubation moyenne de 1 à 4 semaines (extrêmes :
1 jour à 1 an) apparaissent à la marge anale un ou plusieurs
nodules indolores évoluant vers une ulcération non doulou-
reuse, à base souple non indurée, ovalaire à bordure éversée, à
fond rouge friable, à surface granulomateuse, un peu végétante,
surélevée en plateau ou en « margelle de puits ». Il n’y a pas
d’adénopathie locale, sauf en cas de surinfection ou d’IST
associée. Les lésions peuvent siéger dans les plis inguinaux, sur
le pubis et les organes génitaux, dans la région anale et péria-
nale. L’évolution spontanée est lentement extensive, avec
destruction et fibrose (parfois sur plusieurs années).
Le diagnostic repose sur la mise en évidence dans les macro-
phages, après coloration au May-Grünwald-Giemsa, sur un
fragment de lésion prélevé à la pince après anesthésie locale ou
d’un frottis par raclage appuyé, des corps de Donovan (corps
arrondis, ovoïdes, intracytoplasmiques constitués de bacilles à
Gram négatif à coloration bipolaire).
Le bacille est sensible à de nombreux antibiotiques [4, 14, 34,
35] : cyclines (tétracycline 500 mg × 4/j per os), triméthoprime-
sulfaméthoxazole (800 mg/160 mg × 2/j per os), érythromycine
(500 mg × 4/j per os), azithromycine (1g per os/semaine),
ciprofloxacine (750 mg × 2/j per os). La durée du traitement est
de 3 semaines minimum.
6 Maladies infectieuses
■ Virus
Herpès anorectal
Virologie
L’herpès génital est aujourd’hui une des IST parmi les plus
fréquentes. Il est dû aux virus herpes simplex type 1 (HSV-1) ou
type 2 (HSV-2), virus à acide désoxyribonucléique (ADN)
appartenant la famille des Herpesviridae [15, 21, 25, 36, 37].
Le seul réservoir du virus est l’homme, avec transmission
interhumaine, par contact sexuel direct ou objet
contaminant [36].
La primo-infection est le plus souvent asymptomatique ; les
formes symptomatiques sont l’apanage des sujets jeunes (60 %
avant l’âge de 30 ans).
Le type HSV-2 reste responsable de la majorité des localisa-
tions ano-recto-génitales (60 à 80 %) [25], mais l’épidémiologie
des infections à HSV-1, classiquement responsables des atteintes
herpétiques de la partie supérieure du corps (orofaciale en
particulier), se modifie car elles surviennent plus tardivement et
concernent de plus en plus souvent la région génitale (15 à
40 % selon les études), particulièrement chez les femmes.
La séroprévalence de l’herpès génital dans la population
générale est de 15 à 20 %. En France, 600 000 cas symptomati-
ques surviennent chaque année : les réactivations des lésions
par HSV-2, sont en effet très fréquentes chez les sujets ayant
déjà rencontré le virus, dans une moindre mesure celles à HSV-
1 [25, 36].
L’homme comme la femme peuvent être atteints ; la préva-
lence la plus forte se situe toutefois chez l’homosexuel masculin
(rapport anorectal passif) [37, 38] . Si l’on considère ce sous-
groupe, 70 % en moyenne ont une sérologie herpétique posi-
tive, dont 65 % pour HSV-1, 77 % pour HSV-2 et 45 % pour les
deux simultanément.
Les infections herpétiques favorisent l’acquisition et la
transmission de l’infection par le VIH ; les ulcérations anogéni-
tales constituant une porte d’entrée pour ce virus [4].
Elles sont la principale cause des lésions cutanées virales chez
les sujets porteurs du VIH, ou présentant un sida.
L’herpès est actuellement, dans les pays développés, la
première cause d’ulcération génitale.
Les deux agents viraux, HSV-1 et HSV-2, se présentent
cliniquement de la même façon, mais les récurrences sont 8 à
10 fois plus fréquentes avec HSV-2.
Clinique
Lors de la primo-infection, l’incubation est en moyenne de
1 semaine (extrêmes : 1 à 26 jours). L’excrétion virale est plus
prolongée chez le sujet VIH positif que chez le sujet VIH
négatif.
La primo-infection est symptomatique chez 10 % des sujets
immunocompétents, contre 50 % des sujets infectés par le VIH.
Elle associe [25, 36] :
• douleurs anorectales vives, augmentées par la défécation ;
• ulcérations secondaires à une éruption vésiculaire éphémère,
de siège périanal et/ou intracanalaire, voire intrarectal. Elles
sont souvent multiples, douloureuses, planes, confluentes et
polycycliques (Fig. 5, 6) ;
• signes généraux : fièvre, sensation de malaise, frissons,
céphalées ;
• signes régionaux : très évocatrices quand elles existent sont la
dysurie avec parfois globe vésical et les paresthésies sacrées
(radiculomyélite sacrée) ; adénopathies inguinales bilatérales
et sensibles, ténesme, constipation ;
• rectites : elles sont l’apanage des primo-infections. Elles
atteignent typiquement le bas rectum sous forme de papules,
de vésicules et d’ulcérations visibles à la rectoscopie.
Évolution
Les infections sont récurrentes chez le sujet immunocompé-
tent. Le nombre moyen de récurrences est de trois à quatre par

Figure 5. Herpes simplex anal.
Figure 6. Herpès avec surinfection mycotique.
an, leur fréquence diminuant avec le temps. La douleur est vive
durant les 24 premières heures, et la guérison obtenue en
10 jours. Ces récurrences peuvent être asymptomatiques, avec
un risque majeur de contamination. Les formes symptomatiques
sont moins sévères et plus courtes qu’au stade de la primo-
infection : elles épargnent le rectum.
L’infection périanale chronique à HSV est une des premières
infections opportunistes identifiées chez les sujets VIH-positif.
Tant qu’ils n’ont pas atteint un stade d’immunodépression
sévère, les manifestations cliniques de l’herpès sont en général
identiques à celles des sujets immunocompétents. Quand les
lymphocytes T4 sont < 200/mm3, et surtout < 100/mm3, les
atteintes herpétiques sont plus fréquentes, hyperalgiques,
sévères (extensives, nécrosantes avec localisations fessières
possibles) et plus souvent récurrentes [7, 12] (Fig. 7). La durée
d’évolution est allongée, pouvant lorsqu’elle dépasse 1 mois
chez les sujets VIH positif, signer l’entrée au stade sida. Les
surinfections bactériennes, virales et mycosiques sont fréquen-
tes, si bien que la recherche d’une polycontamination doit être
systématique.
Chez les patients sida, plus de 95 % des homosexuels mâles
ont été infectés par HSV [15] ; ils sont ainsi susceptibles de
réactivations avec des manifestations cliniques qui surviennent
dans 20 à 45 % des cas.
Maladies infectieuses
Infections sexuellement transmissibles anorectales ¶ 8-003-I-10
Figure 7. Herpes simplex anal extensif térébrant (sida).
Diagnostic
• Le diagnostic d’herpès est habituellement clinique. En cas de
doute, il peut être confirmé par une recherche virologique sur
des prélèvements d’une lésion (grattage, écouvillonnage par
Backtopic®) [25]. Le prélèvement doit être le plus précoce
possible car la sensibilité des techniques mises en œuvre
décroît avec l’ancienneté des lésions (70 % au stade de
vésicule contre 17 % au stade d’ulcération avec croûtes, pour
la culture cellulaire) [25].
• La culture virale est la méthode de référence, mais elle impose
de bonnes conditions de prélèvement et de transport pour la
qualité du résultat. Un résultat négatif ne peut pas être rendu
avant 5 jours. Les techniques immunologiques permettent de
différencier HSV-1 de HSV-2.
• Le cytodiagnostic de Tzanck est une technique ancienne assez
rapide, mais peu sensible, permettant d’observer l’effet
cytopathogène du virus sous forme de cellules géantes
multinucléées.
• La détection du génome par PCR est actuellement la
meilleure technique, rapide et plus sensible que la culture.
• Le sérodiagnostic a peu d’intérêt en pratique courante ; les
récurrences n’entraînent pas ou peu de modifications des
taux d’anticorps spécifiques.
Traitement
L’aciclovir est le traitement de référence [4, 7, 15, 16, 25, 37].
Remarquable par son activité antiherpétique, sa sélectivité sur
les cellules infectées, sa faible toxicité et sa diffusion dans tous
les tissus, il constitue la thérapie de première intention. Il a fait
la preuve de son efficacité sur la douleur, le délai de guérison et
la durée du portage viral. Les doses et voies d’administration
dépendent de la sévérité des lésions et/ou de la profondeur de
l’immunodépression. La voie orale est utilisée chez le sujet non
ou faiblement immunodéprimé, et la voie intraveineuse dans les
formes sévères et/ou chroniques du sidéen.
Lors d’une primo-infection, on prescrit par voie orale 200 mg
× 5/j pendant 10 jours.
L’accroissement de la posologie n’a pas fait la preuve de son
efficacité, ni même l’adjonction de la pommade aciclovir. Une
thérapeutique adjuvante par antalgiques, antiseptiques locaux et
régulateur du transit intestinal est recommandée.
Le valaciclovir a une efficacité comparable à celle de l’aciclo-
vir ; la posologie recommandée par l’autorisation de mise sur le
7
8-003-I-10 ¶ Infections sexuellement transmissibles anorectales
marché (AMM) est de 500 mg × 2/j per os pendant 10 jours. Le
famciclovir (250 mg/j, per os 10 j), bien qu’efficace, n’a pas
encore l’AMM en France.
Quel que soit le traitement antiviral utilisé lors de la poussée,
il n’empêche pas la survenue des récurrences.
Formes récurrentes
Fréquentes chez le sidéen, elles peuvent bénéficier d’un
traitement oral préventif quotidien, à posologie faible, non
encore codifiée. En traitement suppressif, l’utilisation de
l’aciclovir répond aux mêmes règles chez le sujet VIH positif ou
VIH négatif.
• Les formes récurrentes symptomatiques peuvent, dès les
premiers signes, être traitées par un antiviral, aciclovir
(200 mg × 5/j per os) ou valaciclovir (500 mg × 2/j, en une
ou deux prises, per os) durant 5 jours ; l’application d’aciclo-
vir topique n’a pas fait la preuve de son efficacité.
• Les formes récurrentes peu symptomatiques peuvent bénéfi-
cier simplement d’antiseptiques locaux.
• Les formes récurrentes fréquentes (au moins six poussées
annuelles) sont améliorées par un traitement continu :
aciclovir 400 mg per os 2 fois par jour, valaciclovir 500 mg
per os/j en une à deux prises). La durée du traitement reste
indéterminée, une évaluation doit être effectuée tous les 6 à
12 mois [7, 15].
Formes graves
Elles nécessitent un traitement d’aciclovir par voie intravei-
neuse en milieu hospitalier : trois perfusions intraveineuses de
5 mg/kg/j, voire en cas d’atteinte viscérale, de 10 mg/kg/j. En
cas de non-réponse (8 % des cas), il faut suspecter une résis-
tance à l’aciclovir et prescrire du foscarnet à la posologie de
200 mg/kg/j en deux perfusions [13].
Les sidéens nécessitent des doses plus fortes que celles
prescrites dans les protocoles standards : 400 mg × 5/j per os
pour l’aciclovir.
Traitement préventif
Il repose sur les règles de prévention des IST (utilisation
systématique du préservatif), sur le traitement rapide et correct
des poussées et sur la recherche et le traitement du sujet
contact.
La grande contagiosité des virus HSV-1 et HSV-2 impose de la
part des médecins, spécialistes ou non, l’emploi de règles
d’hygiène strictes : port de gants et lunettes, utilisation de
matériel à usage unique (anuscope, rectoscope).
L’espoir sur un vaccin préventif pourrait permettre de réduire
l’incidence de la maladie [39].
Condylomes de l’anus
Virologie
Les condylomes acuminés ou végétations vénériennes sont
dus à papillomavirus humains (PVH), virus à ADN ayant un
tropisme particulier pour les kératinocytes des épithéliums
malpighiens kératinisés ou non [22, 40]. Il existe actuellement
plus de 140 types différents de PVH dont une trentaine à
tropisme anogénital [41].
Au niveau de l’anus, les principaux types retrouvés sont les
6 et 11 (90 % des cas), mais aussi 16, 18, 31, 33, 35 et 39 ;
plusieurs types de PVH peuvent être retrouvés au sein d’une
même lésion.
Certains types (16, 18) possèdent un pouvoir oncogène bien
démontré au niveau anal [42] ; dans les cancers génitaux où le
PVH a été isolé, le génome du virus est intégré dans le chromo-
some des cellules tumorales. Plusieurs travaux ont montré que
l’homosexuel mâle (chez qui la prévalence du PVH est élevée) a
un risque accru de développer un carcinome anal invasif [42-44].
L’épidémiologie de l’infection est difficile à contrôler en
raison de la fréquence des formes latentes asymptomatiques
(100 fois plus fréquentes que les condylomes visibles) et de la
longueur de l’incubation : 1 à 21 mois avec une moyenne de
4 mois.
8 Maladies infectieuses
Figure 8. Condylomes acuminés.
La contamination est essentiellement vénérienne, mais elle
peut également se voir en dehors de tout contact sexuel en
particulier chez le jeune enfant, la femme enceinte et dans
certains états d’immunodépression (hémopathie, traitement
immunodépresseur, transplanté). Les sources de contaminations
non sexuelles sont multiples : eau et vapeur d’eau souillée,
vapeurs de laser, contact avec un linge ou du matériel ou des
gants souillés, auto-inoculation ou hétéro-inoculation à partir de
verrues cutanées ou vulgaires (en particulier en périanal chez
l’enfant), accouchement qui expose à la papillomatose pharyn-
gée infantile.
Une atteinte du canal anal est en principe secondaire au coït
anal ; une atteinte périanale peut survenir par autocontamina-
tion à partir de lésions génitales.
C’est actuellement l’IST sans doute la plus fréquente ; elle
atteindrait 1,5 à 2,5 % des 20-24 ans en Europe. On considère
que 6 % des femmes françaises de moins de 35 ans ont été
contaminées et que 50 % des partenaires mâles de femmes
porteuses de lésions condylomateuses présentent des lésions à la
péniscopie.
C’est chez les homosexuels que l’incidence est la plus élevée
avec 10 à 22 % de condylomes anaux macroscopiquement
visibles et 33 à 72 % de lésions infracliniques.
Diagnostic
Le diagnostic clinique des lésions est habituellement
facile [22]. Il s’agit au début de petites excroissances blanchâtres,
rosées, à surface irrégulière dentelée (crête de coq), filiformes ou
pédiculées (Fig. 8). Certaines lésions sont minimes à type de
micropapules passant aisément inaperçues. À distance de l’anus,
elles revêtent un aspect plat, grisâtre, pigmenté. Elles peuvent
rester isolées ou essaimer en de nombreux éléments individua-
lisables, ou s’étendre en nappe sur la marge anale, ou devenir
exubérantes en formant des masses mamelonnées en « choux-
fleurs », pédiculées, à surface toujours irrégulière. La peau n’est
pas ulcérée, mais la macération, la surinfection provoquent
parfois un suintement source de prurit. Toutes ces lésions sont
indolores, de consistance molle, à base souple, sans adénopathie
inguinocrurale associée.
Les lésions du canal anal doivent être recherchées systémati-
quement : leur méconnaissance étant une cause essentielle de
récidives. Les condylomes sont classiquement situés sous la
ligne pectinée, sauf chez l’immunodéprimé. L’anuscopie est très
importante à réaliser car 10 % des patients n’ont que des lésions
intracanalaires.
Les lésions infracliniques doivent être recherchées par
application d’une solution acqueuse à 5 % d’acide acétique (ou
au vinaigre blanc).
La régression spontanée des lésions est possible, en particulier
dans le post-partum (83 % des cas). L’évolution des lésions se
fait habituellement vers l’extension en surface, en taille et en
nombre. La transformation maligne en carcinome épidermoïde

Figure 9. Tumeur de Buschke-Löwenstein.
n’est plus rare, touchant préférentiellement l’homosexuel mâle
surtout s’il est porteur du VIH. Ce risque doit amener à recher-
cher les néoplasies anales intraépithéliales ou AIN (anal intra-
epithelial neoplasia), lésions « précancéreuses » épidermoïdes dans
ce sous-groupe à risque [42, 43] , de même que les femmes
atteintes d’une néoplasie intraépithéliale du col utérin, d’autant
plus si elles sont VIH positives.
Les AIN « disposeront de temps » pour devenir invasives en
raison de l’augmentation notable de l’espérance de vie des sujets
porteurs du VIH dues aux HAART ; de plus, les publications
actuelles tendent à montrer l’absence de régression des AIN de
haut grade sous thérapies antirétrovirales [13].
Formes cliniques
Les formes particulièrement extensives (condylome géant ou
tumeur de Buschke-Löwenstein) peuvent refouler, comprimer les
structures sous-jacentes, se comportant comme une tumeur à
malignité locale, n’entraînant qu’exceptionnellement des
métastases. Il s’agit d’une volumineuse masse papillomateuse
pseudotumorale, en règle surinfectée, siège de fistules anales
et/ou rectales et/ou génitales et/ou des fosses ischioanales
(Fig. 9). La transformation en carcinome épidermoïde invasif
s’observe sur 30 à 50 % des pièces opératoires. Les virus PVH
6 et 11 ont été retrouvés dans ces tumeurs.
La papulose bowénoïde est une entité à part entière. Il s’agit
d’une IST [22] due aux PVH oncogènes 16, 18, 33, 31. Cette
affection de l’adulte jeune, exceptionnelle en dehors de la
sphère ano-génito-périnéale, est faite de multiples papules de 1
à 3 mm de diamètre, de coloration brun violine en zone
cutanée, rouge en zone muqueuse, voire d’aspect leucoplasique.
Chez le sujet immunocompétent, la régression spontanée est
possible ; elle peut parfois se chroniciser, plus rarement dégéné-
rer en forme invasive. Ceci justifie un traitement ablatif qui
évitera en sus la dispersion de virus oncogènes. Une surveillance
attentive est nécessaire en raison du risque de récidives. Chez le
sujet immunodéprimé, une forme agressive et extensive peut
évoluer vers une forme invasive.
Traitement
Le traitement des condylomes utilise des méthodes destruc-
trices locales par application de topique ou par ablation
chirurgicale mais aucune d’elles n’a une efficacité de 100 % ; 40
à 70 % des patients développeront des récidives qui peuvent
résulter soit d’une réinfection par un partenaire non contrôlé,
Maladies infectieuses
Infections sexuellement transmissibles anorectales ¶ 8-003-I-10
soit de la persistance d’un virus latent en profondeur et non
éradiqué par la thérapeutique [4, 22, 40]. Il importe donc de
recontrôler à intervalles très réguliers les patients atteints afin de
traiter toute récidive le plus précocement possible. Une sur-
veillance au long cours est indispensable.
Tout patient porteur de condylomes externes devrait avoir un
examen complet (anuscopie, colposcopie) et être informé pour
prévenir une réinfection.
Traitements chimiques
Les méthodes chimiques de destruction des papillomes sont
nombreuses (podophylline, fluorouracile, acide trichloracétique,
podophyllotoxine) ; elles ont l’inconvénient d’être source de
dermites caustiques parfois importantes.
• La podophylline diluée dans l’huile de vaseline à des concen-
trations allant de 10 à 25 % doit être appliquée par le
médecin (autoapplication très difficile sur l’anus) et éliminée
par savonnage et rinçage abondant à l’eau tiède 1 à 4 heures
après son application. Le principe actif de la podophylline, la
podophyllotoxine (Condyline®), s’applique deux fois par jour,
3 jours consécutifs, pouvant être répété chaque semaine sans
dépasser 5 semaines successives. Ces traitements sont contre-
indiqués en cas de grossesse. En raison de sa toxicité, elle ne
doit pas être appliquée dans le canal anal (risque de fistule,
de nécrose muqueuse, de sténose) [15]. De plus, elle entraîne
des modifications histologiques parfois difficiles à distinguer
d’un carcinome in situ. Des applications prolongées sur de
grandes surfaces peuvent provoquer des effets généraux :
nausées, vomissements, troubles neurologiques. Les lésions
disparaissent chez deux tiers des malades, mais réapparaissent
dans plus de la moitié des cas dans les 12 mois qui suivent
le traitement.
• L’acide trichloracétique n’est pas contre-indiqué chez la
femme enceinte. Il est appliqué sur les lésions à l’aide d’un
Coton-tige® pendant environ 10 secondes ; l’application est
répétée 2 à 3 fois par semaine pendant 3 à 4 semaines. Les
effets secondaires sont rares.
• Le 5-fluorouracile sous forme de crème à 5 % (Efudix ® )
s’applique le soir avec lavage le matin, 2 à 3 fois par semaine,
pendant 3 à 6 semaines. Il est contre-indiqué chez la femme
enceinte.
• La destruction à l’azote liquide (deux applications/semaine
pendant 2 à 3 semaines), non contre-indiquée chez la femme
enceinte, permet 75 à 80 % de disparition des lésions avec
des récidives dans 25 % des cas [41].
• L’imiquimod est une molécule originale immunomodulatrice
capable d’activer l’immunité locale naturelle ainsi que
l’immunité acquise à médiation cellulaire [45]. L’imiquimod
stimule la synthèse d’interférons et d’autres cytokines lui
conférant une activité antivirale et antiproliférative. La forme
topique à 5 % permet une guérison dans environ 50 % des
cas de condylomes externes avec un taux de récidive assez
faible (16 à 23 % à 6 mois) avec une meilleure efficacité chez
la femme [4, 41, 45]. Il s’applique trois fois par semaine le soir
pendant 16 semaines maximum. Les effets secondaires sont
habituellement mineurs (rougeur, irritation locale) mais
fréquents, conduisant à ralentir le rythme des applications. Il
n’a pas l’AMM pour les lésions muqueuses, en particulier
anales.
Traitements physiques
La destruction des lésions au bistouri électrique associée à un
curetage soigneux apparaît la technique la plus efficace. Elle
s’effectue sous anesthésie locale ou locorégionale en fonction de
l’importance des lésions, les lésions les plus larges étant d’abord
excisées aux ciseaux. Le taux de récidive varie de 10 à 25 % [15].
La papillomatose diffuse peut être traitée dans un premier
temps par une hémorroïdectomie qui permet l’ablation des
lésions les plus importantes, puis par électrodestruction des
lésions résiduelles après cicatrisation des plaies.
• L’utilisation du laser CO2 n’apporte pas d’avantage pour
l’anus et a un coût plus élevé que l’électrodestruction. Elle
comporte un risque de diffusion de particules virales actives
dans l’air, d’où la possibilité de papillomatose respiratoire [15].
9
8-003-I-10 ¶ Infections sexuellement transmissibles anorectales
Des masques avec filtres spéciaux et des systèmes d’évacua-
tion de la fumée liée au laser sont indispensables ; la fumée
provoquée par le bistouri électrique ne semble pas avoir les
mêmes risques, mais des précautions identiques sont préco-
nisées.
• L’interféron par voie systémique n’a pas fait la preuve de son
efficacité ; en injections intralésionnelles, des résultats
variables ont été obtenus sans obtention d’AMM en France
dans cette indication [15, 41].
Molluscum contagiosum
Infection à poxvirus, elle se présente sous la forme de petites
lésions non douloureuses, surélevées, arrondies, de quelques
millimètres de diamètre, blanc nacré, ombiliquées au centre ; la
pression fait sourdre une substance blanc grisâtre.
La contamination se fait par contact corporel direct ; l’incu-
bation est de 2 à 7 semaines.
Le traitement repose sur l’exérèse à la curette de la lésion,
voire la destruction par l’azote liquide (cryothérapie/
cryochirurgie) dans les formes sévères.
Les lésions sont récurrentes et représentent un problème
esthétique important.
Si leur nombre est impressionnant et si leur siège se situe en
dehors de la région anogénitale et du tronc, il faut rechercher
un sida (atteinte privilégiée de la face et du cou). Chez le sujet
VIH positif, un prélèvement biopsique est préconisé pour
confirmer le diagnostic, car les infections cutanées à cryptoco-
que possèdent la même apparence.
Sarcome de Kaposi
C’est la tumeur maligne la plus fréquente au cours du sida ;
elle survient avec une fréquence 20 000 fois plus élevée que
dans la population générale [46]. Elle représentait la manifesta-
tion inaugurale du sida chez environ 40 % des homosexuels [12].
Depuis l’introduction des trithérapies et des HAART en particu-
lier, son incidence a diminué [46]. Des travaux récents de Beral
et al. ont montré le caractère sexuellement transmissible par
contact féco-oral du sarcome de Kaposi [9] . La maladie est
transmise par un virus du type herpès, l’herpesvirus humain
type 8 [10].
Kaposi avait décrit au siècle dernier le sarcome qui porte son
nom comme une tumeur vasculaire siégeant au niveau des
extrémités, le plus souvent sur les jambes, affectant les patients
âgés de 60 à 80 ans préférentiellement originaires d’Europe
centrale et du pourtour méditerranéen.
Au cours du sida, le diagnostic est habituellement facile [12,
46] : lésion nodulaire, indurée, rouge pourpre ou violacé parfois
étendue en placard, en général indolore (Fig. 10). C’est l’aspect
observé au niveau de la marge anale et du rectum. Au niveau
du canal anal, la lésion peut s’ulcérer et devenir douloureuse.
Dans 30 % des cas, le sarcome de Kaposi peut rester localisé,
dans 70 % des cas il est extensif avec des localisations viscérales
multiples [12].
Le diagnostic repose sur l’étude histologique après biopsie
profonde à la pince ou par biopsie chirurgicale en cas d’échec.
Les formes non évolutives ne nécessitent pas de traitement
contrairement aux formes évolutives (chimiothérapie, radiothé-
rapie, injection locale de vinblastine ou d’interféron) [15, 46].
Infections à Epstein-Barr virus
et cytomégalovirus (CMV)
L’Epstein-Barr virus (EBV) est un virus à ADN ubiquitaire,
habituellement transmis par les sécrétions salivaires et respon-
sable de la mononucléose infectieuse. Sa transmission par voie
sexuelle semble établie [11]. Il a été récemment démontré que
l’EBV était présent au niveau anal chez environ 30 % des
homosexuels mâles actifs infectés par le VIH (recherche de
l’ADN viral par PCR sur prélèvement anal au niveau de la zone
10
Figure 10. Sarcome de Kaposi.
transitionnelle) [11]. Le plus souvent asymptomatique, il peut se
manifester par une ou plusieurs ulcérations anales (lors d’une
primo-infection ou lors d’une réactivation), voire par des lésions
anales analogues à la leucoplasie chevelue de la langue (lors de
réactivation virale) chez les sujets VIH-positif [11].
Il pourrait jouer un rôle dans le cancer anal ou les néoplasies
intraépithéliales anales de l’homosexuel comme cofacteur des
PVH oncogènes ; cette hypothèse, émise en raison des capacités
de l’EBV à transformer les cellules épithéliales nasopharyngées
en carcinome, reste à démontrer.
Plusieurs cas de rectites isolées à CMV de transmission
sexuelle rectale ont été signalés chez des sujets immunocompé-
tents. Ni les symptômes (rectorragies, épreintes, ténesmes), ni
l’aspect endoscopique (ulcérations, érythème muqueux) ne sont
spécifiques. Les biopsies rectales montrent des inclusions
spécifiques du CMV à l’examen anatomopathologique. La
sérologie (la découverte d’anticorps de type IgM est un bon
marqueur d’infection récente) ou mieux la détection des
antigènes viraux (antigénémie pp65) et la PCR peuvent aider au
diagnostic. La résolution spontanée sans traitement antiviral
semble la règle [47].
■ Parasites
Amibiase
Due à Entamoeba histolytica (E. histolytica), elle touche
préférentiellement l’homosexuel mâle qui se contamine lors
d’un contact oroanal. La contamination au niveau de la région
anogénitale (siège le plus fréquent des localisations cutanées)
peut se produire par continuité à partir de l’intestin, du fait du
contact répété et prolongé de la peau avec le parasite [48].
En France, les lésions anopérinéales sont rares et sont dues au
contact avec des sujets originaires ou ayant séjourné en pays
d’endémie (milieu tropical).
Clinique
La lésion caractéristique est une ulcération irrégulière, à bords
nets éversés, au pourtour inflammatoire, rouge et infiltrée,
initialement superficielle mais rapidement creusante en
l’absence de traitement, d’extension rapide par nécrose de
proche en proche [48]. Le fond de l’ulcération est rempli de
débris nécrotiques, purulents réalisant un enduit blanchâtre
fétide. Une surinfection bactérienne est fréquente. La lésion est
très douloureuse et saigne facilement. Il peut exister des
adénopathies satellites, des signes généraux d’infection. Plus
rarement il peut s’agir d’une lésion végétante, pseudotumorale
de taille variable, douloureuse, creusée de sillons remplis de
sécrétions malodorantes, d’aspect papillomateux.
Maladies infectieuses

Les homosexuels ont un parasitisme élevé pour E. histolytica ;
la prévalence du parasite augmente encore si l’homosexuel est
VIH-positif (40 % environ).
L’existence de troubles digestifs avec diarrhée glairosanglante
d’intensité très variable (depuis la forme asymptomatique à la
forme dysentérique aiguë) doit être recherchée, car elle oriente
le diagnostic, en particulier dans les zones d’endémie.
La rectoscopie peut montrer l’aspect caractéristique de
l’ulcération amibienne : ulcérations de quelques millimètres, en
général multiples, en « coups d’ongle », entourées d’un halo
hémorragique, centrées par un point grisâtre de nécrose,
séparées d’intervalles de muqueuse saine.
D’autres lésions moins caractéristiques peuvent être obser-
vées : taches purpuriques, rectite aiguë mucopurulente,
muqueuse granitée et hémorragique (semblable à la rectocolite
hémorragique), formations granulomateuses (forme hypertro-
phique végétante).
Le diagnostic repose sur la mise en évidence de l’amibiase soit
par examen parasitologique des selles (qu’il faut savoir répéter
en cas de négativité), soit par les prélèvements biopsiques des
lésions ou grattage du fond de l’ulcère. La sérologie amibienne
peut parfois aider au diagnostic.
Traitement
Le traitement médical repose sur le métronidazole (750 mg ×
3/j per os pendant 5 à 10 j) remarquablement efficace, avec une
amélioration visible des lésions dès le 3e jour [21, 48].
Une cure complémentaire par un amoébicide de contact
(Intétrix®) pendant 10 jours doit être associée.
■ Lésions traumatiques
Bien que non contagieuses, elles méritent d’être signalées
comme le témoin d’une sexualité à risque.
L’introduction rectale de corps étrangers de toute nature et la
fist fornication peuvent induire des ulcérations muqueuses avec
des hémorragies plus ou moins importantes. Les bords de ces
ulcérations sont souvent irréguliers ou décollés avec des
thromboses radiaires sentinelles fréquentes. Des lésions sphinc-
tériennes de degrés variables, compliquées parfois d’inconti-
nence peuvent survenir, de même que des perforations
péritonéales. La recherche d’une infection surajoutée est
indispensable.
L’utilisation fréquente de crème dermique, de lubrifiants ou
d’antiseptiques locaux peut donner des lésions exulcérées à
contours plus ou moins en « carte de géographie » (lésions
caustiques). Ces lésions ulcérées favorisent la contamination par
les IST.
■ Conclusion
Les infections sexuellement transmissibles de localisations
anorectales se rencontrent surtout chez les homosexuels
masculins. Leur fréquence ne faiblit pas. Les signes d’appel
cliniques sont peu spécifiques (douleurs anales, suintement,
prurit, épreintes, ténesmes, rectorragies, syndrome rectal,
écoulement purulent) et parfois même inexistants (formes
asymptomatiques fréquentes avec les risques de contamination
inhérents). Elles s’accompagnent habituellement d’adénopathie
(s) inguinale (s) très évocatrices de l’origine vénérienne des
lésions. Elles se présentent essentiellement sous trois formes :
• les lésions ulcérées ou érosives : syphilis, LGV, chancre mou,
donovanose, herpès, amibiase. Elles doivent être distinguées
des autres causes d’ulcération (fissure anale, cancer, dermatose
non infectieuse, CMV) [29] ;
• les lésions végétantes : condylomes, molluscum, syphilides ;
• les rectites : Chlamydia, gonococcie, herpès, syphilis. Le
diagnostic différentiel peut se poser avec une rectite inflam-
matoire (rectocolite hémorragique, maladie de Crohn),
radique, ischémique ou iatrogène (suppositoires, lavements).
Les polyinfections sont fréquentes et doivent être recherchées
systématiquement. L’infection par le VIH modifie leur expres-
sion clinique et leur évolution. Le traitement antibiotique des
Maladies infectieuses
Infections sexuellement transmissibles anorectales ¶ 8-003-I-10
infections bactériennes est dans la majorité des cas un traite-
ment minute, permettant d’arrêter immédiatement tout risque
de dissémination de la maladie. Leur gravité potentielle justifie
l’importance des campagnes de prévention et les mesures
prophylactiques, la plus importante restant le port du préserva-
tif [4, 25]. Dans le cadre des IST, guérir le patient ne représente
qu’une partie de l’acte thérapeutique ; traiter le, la ou les
partenaires est la condition sine qua non si l’on veut briser la
chaîne de contamination. Le contrôle des IST est inextricable-
ment lié à la prévention de l’infection VIH et inversement.
.
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S. Sultan, Ancien interne des hôpitaux de Paris, ancien assistant spécialiste des hôpitaux de Paris, assistant.
P. Bauer, Assistant.
P. Atienza, Ancien interne des hôpitaux de Paris, ancien chef de clinique des hôpitaux de Paris, chef de service.
Groupe hospitalier Diaconesses-Croix Saint-Simon, service de proctologie médico-interventionnelle, Hôpital des Diaconesses, 18, rue du Sergent-Bauchat,
75012 Paris, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Sultan S., Bauer P., Atienza P. Infections sexuellement transmissibles anorectales. EMC (Elsevier Masson
SAS, Paris), Maladies infectieuses, 8-003-I-10, 2007.
Disponibles sur www.emc-consulte.com
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Documents Information Informations Auto-
légaux au patient supplémentaires évaluations
Maladies infectieuses
Encyclopédie Médico-Chirurgicale 8-003-I-20 (2004)
8-003-I-20

Infections génitales masculines

S. Dominique
V. Delmas
V. Horpitean
Résumé. – Les pathologies génitales masculines sont particulièrement courantes. Les urétrites infectieuses
L. Boccon-Gibod
sont regroupées en deux grands cadres nosologiques : les urétrites gonococciques et non gonococciques. Ces
dernières regroupent essentiellement les atteintes dues à Chlamydiae trachomatis ainsi que les infections à
Mycoplasma et à Trichomonas vaginalis. À l’exception des atteintes dues à Trichomonas, le traitement par
azithromycine en dose unique se développe de plus en plus en raison de son spectre antibactérien
particulièrement adapté. Les prostatites bactériennes ne représentent que 5 à 10 % de l’ensemble des
prostatites. Elles sont majoritairement dues aux bacilles Gram négatif et leur traitement repose sur les
antibiotiques de la classe des fluoroquinolones et sur le triméthoprime. L’atteinte des vésicules séminales est
fréquente mais rarement isolée. Elle s’inscrit en général dans un contexte d’infection génitale associée ou
d’infection urinaire basse. Son existence ne modifie pas en général la prise en charge de l’infection associée
(prostatite, orchiépididymite…). Les orchiépididymites peuvent s’inscrire dans un cadre de maladie
sexuellement transmissible (MST) ou bien d’affection urologique du bas appareil. Ces différents contextes
nécessitent une prise en charge différente. Les formes sévères ou douteuses peuvent relever d’un traitement
chirurgical. Nous ne traiterons pas ici des infections génitales masculines « dermatologiques » ni du cadre
particulier des patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Urétrite ; Prostatite ; Vésiculite ; Orchiépididymite

Urétrites augmente avec le nombre de rapports et de partenaires infectées.

DÉFINITION
L’urétrite représente l’inflammation de l’urètre et des glandes
périurétrales. La cause est généralement infectieuse, sexuellement
transmise. Les principaux germes responsables sont le gonocoque,
le Chlamydiae, les mycoplasmes et le Trichomonas. Beaucoup plus
rarement, on retrouve d’autres facteurs étiologiques : calculs,
irritations traumatiques, condylomes et allergies.
Les urétrites sont classiquement décomposées en urétrites
gonococciques (UG) et non gonococciques (UNG).
URÉTRITES GONOCOCCIQUES
Il s’agit de la deuxième cause d’urétrites en France (500 000/an)
après Chlamydiae trachomatis. Le gonocoque est un diplocoque Gram
négatif qui apparaît généralement phagocyté par les polynucléaires
neutrophiles. Il est coupé en deux avec une image classique de
« grain de café ».
L’urètre est le site le plus fréquent d’infection gonococcique. Chez
les hommes hétérosexuels, il existe une infection pharyngée dans
7 % des cas. Chez les hommes homosexuels, il existe une infection
pharyngée dans 40 % des cas et rectale dans 25 % des cas. [1]
La plupart des UG sont acquises durant un rapport sexuel. Le risque
pour un homme d’être infecté au décours d’un unique rapport
sexuel avec une partenaire infectée est de 17 à 20 %. [2] Ce risque
S. Dominique, V. Delmas
Adresse e-mail: vincent.delmas@bch-hop-paris.fr
V. Horpitean, L. Boccon-Gibod
Service d’urologie, hôpital Bichat-Claude Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France.
Les co-infections sont fréquentes, notamment avec Chlamydiae
trachomatis (4-35 %). [3]
¶ Clinique
L’incubation est variable avec un délai classique de 2 à 10 jours, mais
les exceptions sont fréquentes avec des extrêmes allant de 12 heures
à 3 mois. En l’absence de traitement, l’UG persiste de 3 à 7 semaines
avec 95 % des hommes devenant asymptomatiques à 3 mois. L’UG
peut être asymptomatique chez 40 à 60 % des partenaires de patients
présentant une UG manifeste. [2]
Le principal symptôme est l’écoulement urétral. Il s’agit d’un signe
extrêmement fréquent, présent dans 90 % [4] des cas mais souvent
discret. Il est habituellement de couleur jaune ou marron. Les
brûlures mictionnelles et urétrales sont très fréquemment associées.
Une atteinte prostatique concomitante peut se traduire par une
pollakiurie, des impériosités et une dysurie. Une contamination
rétrograde de la voie génitale (canaux déférents, épididymes) peut
entraîner une épididymite.
À l’examen, outre l’écoulement urétral qui peut être observé
spontanément ou après expression urétrale, on peut observer un
œdème ou un érythème méatal. Il peut également exister une
sensibilité urétrale à la palpation.
Il faut systématiquement rechercher une atteinte prostatique ou
testiculaire associée. Par ailleurs, s’il existe une histoire de contact
dans ces régions, il faut examiner le pharynx et le rectum. Les
infections pharyngées sont généralement asymptomatiques.
L’anuscopie peut mettre en évidence une muqueuse rectale fragile,
saignant facilement au contact, associée à une proctite.
¶ Diagnostic positif
La clinique ne permet pas d’affirmer formellement le diagnostic
d’UG. L’examen bactériologique de l’écoulement urétral est
indispensable.
8-003-I-20 Infections génitales masculines
Le prélèvement doit avoir lieu 2 à 4 heures après la dernière miction.
Ce dernier doit être endo-urétral (et non pas par recueil des gouttes
au méat ni par recueil du premier jet d’urines [5]) par écouvillonnage.
Il est, d’une part, examiné directement après coloration de Gram et,
d’autre part, mis en culture.
L’examen direct met en évidence des signes d’urétrite avec un
minimum de quatre leucocytes par champ ( × 400). La découverte
de diplocoques Gram négatif extra- et surtout intracellulaires
apporte une quasi-certitude d’infection à gonocoques. [6] Cet aspect
est en effet retrouvé dans 95 % des UG et absent dans 97 % des
UNG. Si les germes observés sont uniquement extracellulaires ou
bien intracellulaires mais atypiques, l’interprétation est plus
équivoque dans la mesure où elle ne peut traduire que la présence
de Neisseria saprophytes.
La culture sur gélose au chocolat possède une sensibilité proche de
100 % si le patient n’a pas reçu d’antibiothérapie préalable et si la
mise en culture a été effectuée rapidement. Même si elle n’est pas
indispensable au diagnostic, elle doit être effectuée afin d’obtenir un
antibiogramme.
¶ Complications
La périurétrite est la plus fréquente. Elle peut conduire à la
formation d’abcès, de fibrose urétrale évoluant vers la sténose.
La prostatite, si elle n’est pas traitée, peut évoluer également vers
l’abcédation.
L’épididymite peut être responsable d’infertilité et d’atrophie
testiculaire.
La proctite laisse généralement peu de séquelles.
Les formes généralisées sont rares. Elles se caractérisent par de la
fièvre et une hyperleucocytose. Elles peuvent s’accompagner
d’atteintes cutanées (lésions papulopustuleuses et pétéchiales) et
ostéoarticulaires (ténosynovites et arthrites). Il existe des formes
exceptionnelles hépatiques, myocardiques, endocardiques et
méningées. La conjonctivite gonococcique n’est que le reflet du
manuportage. [7]
¶ Traitement
Le traitement « minute » permet d’interrompre rapidement la
contagiosité. Il est généralement couplé au traitement d’une infection
à Chlamydiae trachomatis potentiellement associée. Le traitement
court ne doit pas être utilisé dans les gonococcies extragénitales ou
généralisées.
Le gonocoque peut résister aux pénicillines soit par mutation
chromosomique soit par acquisition d’un plasmide codant pour une
b-lactamase (30 %). De plus, la sensibilité du gonocoque aux
tétracyclines diminue (45 % de résistance). Enfin, la résistance aux
fluoroquinolones est apparue en France depuis 1997.
Le traitement minute repose sur une prise unique de céphalosporine
de troisième génération per os (céfixime 40 mg) ou intramusculaire
(IM) (céftriaxone 250 mg) ou bien de spectinomycine (2 g IM). En
l’absence de résistance, on peut également proposer une dose unique
de fluoroquinolones (ciprofloxacine 250 mg, ofloxacine 400 mg ou
péfloxacine 800 mg).
Les formes oropharyngées ou rectales bénéficient des mêmes
molécules, mais pendant 5 jours. Les formes généralisées sont
traitées par céftriaxone 1 g j–1 IM ou intraveineux (IV) pendant
15 jours.
Ce traitement doit être associé systématiquement à un traitement
visant Chlamydiae trachomatis. L’alternative repose sur la prise de
2 g d’azithromycine. Ce macrolide employé à haute dose permet un
traitement minute des deux germes. [8]
Dans tous les cas, des rapports protégés, un traitement du ou des
partenaires et un bilan complet des maladies sexuellement
transmissibles (MST) sont indispensables (sérologie virus de
l’immunodéficience humaine [VIH], treponema pallidum
hemagglutination [TPHA] et veneral disease research laboratory
[VDRL], antigène HBs [Ag HBs]).
2
Maladies infectieuses
¶ Pronostic
Traité correctement, l’écoulement urétral disparaît en 12 heures. Si
le patient n’est pas traité également pour Chlamydiae trachomatis
(CT), il peut persister un écoulement clair et modéré. Il s’agit alors
d’une urétrite postgonococcique qui doit être traitée comme une
infection à Chlamydiae trachomatis.
URÉTRITES NON GONOCOCCIQUES
Il s’agit d’un syndrome regroupant l’ensemble des urétrites non liées
à une infection gonococcique.
Elles représentent plus de la moitié des urétrites. Elles sont
généralement sexuellement transmises. Leur incidence augmente
lors de la période estivale, probablement secondaire à une
augmentation de l’activité sexuelle à cette période.
Elles touchent préférentiellement les classes socioéconomiques
favorisées, les populations hétérosexuelles et les jeunes. Leur
morbidité est au moins égale à celle des UG.
¶ Clinique
La période d’incubation des UNG est généralement comprise entre
7 et 21 jours avec des extrêmes allant de 2 à 35 jours. Cependant,
50 % des hommes présentent des symptômes urétraux dans les
4 jours qui suivent le contact, ce qui ne permet pas de les différencier
des UG.
Les symptômes sont d’apparition moins brutale que dans les UG, ils
s’installent progressivement sur quelques jours et sont d’intensité
moindre.
Ils consistent en une dysurie et un écoulement urétral. Cependant,
seuls 11 à 33 % des patients présentent un écoulement. Celui-ci est
généralement d’abondance modérée, clair et légèrement visqueux. Il
n’est purulent que dans 4 % des cas. La dysurie est présente dans
53 à 75 % des cas. Ces symptômes disparaissent spontanément en
l’absence de traitement dans un délai de 1 à 3 mois dans 30 à 70 %
des cas. L’atteinte asymptomatique n’est pas rare, notamment chez
les partenaires sexuels de femmes présentant des atteintes cervicales
connues à CT.
¶ Étiologie
Le germe le plus dangereux pouvant être en cause est Chlamydiae
trachomatis (CT). CT représente à lui seul 20 à 50 % des UNG. [6] CT
est un germe à transmission sexuelle, intracellulaire obligatoire.
Seuls ses sérotypes D à K provoquent une infection génitale.
CT est isolé dans 25 à 60 % des GNU chez les hétérosexuels et chez
4 à 35 % des hommes présentant une UG. [3] Il est également retrouvé
chez 0 à 7 % des hommes présentant une MST sans signe d’urétrite.
Enfin, il est présent de façon asymptomatique chez 28 % des
partenaires sexuels de femmes porteuses de CT au niveau cervical.
De plus, 15 à 35 % des hommes traités pour UG vont développer
une urétrite postgonococcique à CT.
Deux mycoplasmes peuvent également être responsables d’UNG, il
s’agit de Ureaplasma urealyticum (UU) et Mycoplasma genitalium
(MG). Les mycoplasmes sont des micro-organismes procaryotes.
Leur pathogénicité est controversée et il existe de nombreuses études
contradictoires. En effet, la limite entre portage saprophyte et
infection est difficile à établir et ce, d’autant que le taux de
colonisation génitale augmente avec le nombre de partenaires
sexuels.
UU serait responsable de 10 à 20 % des UNG. Les arguments en
faveur de son rôle pathogène sont :
– sa présence plus fréquente chez les hommes porteurs d’UNG à
culture de CT négative que chez ceux à culture de CT positive ; [9]
– la meilleure réponse au traitement ciblé contre UU versus
traitement ciblé contre CT des patients présentant une UNG à
cultures positives pour UU et négatives pour CT ; [9]
– la persistance d’urétrites à UU chez les patients traités par
tétracyclines pour des UNG à culture négatives pour CT et par le
déclenchement d’urétrites après inoculations endo-urétrales
d’UU. [10]
Maladies infectieuses Infections génitales masculines
Cependant, il faut noter que certaines études ne retrouvent pas de
corrélations entre UU et urétrites aiguës, [11] voire un portage plus
fréquent dans la population témoin comparé à une population
atteinte d’urétrite. [12]
Il existe également des arguments pour penser que MG puisse jouer
un rôle pathogène notable dans les UNG. Celui-ci est plus
fréquemment retrouvé chez les patients porteurs d’urétrite que chez
les témoins (9 à 25 % versus 6 à 9 %). [13] MG est plus fréquemment
isolé chez les homosexuels, les Noirs, les formes aiguës ou
récidivantes des UNG.
Trichomonas vaginalis est un protozoaire à transmission sexuelle
exclusive. 14 à 60 % des partenaires de femmes infectées sont
contaminés et 67 à 100 % des partenaires d’hommes sont infectés. [14]
Il serait responsable de 10 % des UNG occasionnant des formes
plutôt aiguës, souvent associées à des balanites. Les atteintes
asymptomatiques sont fréquentes, pouvant atteindre 30 % des cas.
D’autres germes peuvent être isolés de façon exceptionnelle :
Haemophylus influenzae et parainfluenzae, Staphylococcus
saprophyticus, Streptococcus milleri, Bacteroides ureolyticus,
méningocoques et Escherichia coli. [15, 16, 17, 18, 19, 20, 21]
Enfin, aucun agent pathogène n’est mis en évidence dans 20 à 40 %
des UNG. [6] Ces urétrites peuvent répondre complètement à un
traitement antibiotique aveugle, mais l’échec ou la récidive sont
fréquents.
¶ Diagnostic
CT étant un germe intracellulaire, il faut effectuer un prélèvement
par écouvillonage urétral 2 à 4 cm au-delà du méat. L’identification
peut alors être obtenue par culture cellulaire (technique de référence
mais lourde en pratique). Il existe d’autres tests diagnostiques
immunoenzymatiques (enzyme linked immunosorbent assay [ELISA]),
d’immunofluorescence ou par polymerase chain reaction (PCR). Un
des avantages des techniques de biologie moléculaire est qu’elles
peuvent être réalisées à partir des urines du premier jet. La sérologie
n’est pas très utile en pratique en raison de sa mauvaise spécificité,
de sa mauvaise sensibilité et de la possibilité de réaction croisée avec
Chlamydia Pneumoniae. [22]
UU est mis en évidence sur un écouvillonage urétral ou bien sur le
premier jet urinaire par culture sur milieux spéciaux acellulaires. [23]
Seuls des taux supérieurs à 103 UCC ml–1 doivent être pris en
compte. En revanche, seules les techniques de PCR permettent
d’isoler MG. [13]
L’isolement de Trichomonas vaginalis repose sur l’examen direct du
prélèvement urétral ou du premier jet urinaire à l’état frais entre
lame et lamelle qui objective le parasite mobile dans 60 % des cas.
En raison de cette faible sensibilité, une mise en culture est
généralement nécessaire sur milieux spéciaux. [24]
¶ Traitement
Le traitement monodose par azithromycine (1 g per os) s’impose de
plus en plus dans le traitement des urétrites à CT. [8] Les traitements
classiques reposent sur les cyclines (doxycycline 200 mg j–1 ,
minocycline 200 mg j–1), les macrolides (roxithromycine 150 mg ×
2 j–1) ou les quinolones (ofloxacine 200 mg × 2 j–1) pour une durée
minimale de 10 jours.
Le traitement de référence d’UU consiste à l’administration de
cyclines (doxycycline 200 mg j–1, minocycline 200 mg j–1) pendant
Tableau 1. – Classification du National Institute of Health définissant les différents types de prostatites. [26]
Type Nom
I Prostatite aiguë bactérienne
II Prostatite chronique bactérienne
III Prostatite chronique non bactérienne (ou syndrome douloureux pelvien chronique)
IIIA Syndrome douloureux pelvien chronique inflammatoire
IIIB Syndrome douloureux pelvien chronique non inflammatoire
IV Prostatite asymptomatique
8-003-I-20
5 à 7 jours. L’érythromycine, la josamycine, la spectinomycine,
l’azithromycine et l’ofloxacine sont également efficaces et utilisables
en seconde intention (10 % de souches résistantes aux cyclines [23]).
MG répond au même spectre mais avec des durées de traitement
plus longues (15 jours). [25]
L’urétrite à Trichomonas vaginalis se traite par métronidazole 2 g en
prise unique éventuellement renouvelée à 10 jours d’intervalle.
Prostatites
La prostatite correspond à l’inflammation de la glande prostatique.
La classification la plus récente et communément utilisée des
prostatites est celle du National Health Institute. Elle distingue
quatre types de prostatites : le type I correspond à la prostatite aiguë
bactérienne, le type II à la prostatite chronique bactérienne, le type
III à la prostatite chronique non bactérienne ou syndrome
douloureux pelvien chronique (inflammatoire IIIa ou non IIIb) et le
type IV à la prostatite asymptomatique. [26] Nous ne traiterons ici
que des types I et II. Ces deux types ne représentent que 5 à 10 % de
l’ensemble des prostatites [27] (Tableau 1).
PHYSIOPATHOLOGIE ET BACTÉRIOLOGIE
L’immense majorité des infections prostatiques est due à une
contamination par voie canalaire. Celle-ci peut être ascendante
(survenant secondairement à une urétrite ou bien iatrogène après
sondage vésical ou manœuvre endoscopique) [28] ou descendante
(reflux d’urines vésicales dans les canaux prostatiques généralement
en cas d’obstacle sous-vésical). [29]
Plus rarement, la contamination peut être directe par voie rectale. Il
s’agit essentiellement des prostatites post biopsies prostatiques
réalisées par voie transrectale. Ces prostatites compliquent une série
de biopsies dans environ 1 % des cas. [30]
La voie hématogène est exceptionnelle et la voie lymphatique
discutée. [31]
Les bactéries à Gram négatif représentent 95 % des germes en cause
dans les prostatites. À lui seul, Escherichia coli représente 80 % des
germes retrouvés. [32] Plus rarement il s’agit de Proteus, Klebsiella,
Pseudomonas ou Enterobacter. Les autres bactéries à Gram négatif
sont devenues exceptionnelles.
Les bactéries à Gram positif représentent 5 % des cas. Il s’agit de
l’entérocoque. Le rôle des autres streptocoques et du staphylocoque
est beaucoup plus discuté. Les germes à Gram positif anaérobies
doivent en revanche être suspectés en cas d’évolution de la prostatite
vers l’abcédation.
Le rôle de germes tels que Ureaplasma et Chlamydia est très difficile
à préciser en raison des contaminations urétrales quasi
systématiques. [33, 34, 35, 36]
Les prostatites parasitaires sont exceptionnelles (excepté les
prostatites bilharziennes à Schistosoma haematobium chez les patients
ayant vécu en zone d’endémie), de même que les prostatites
mycotiques (hors terrain d’immunodépression sévère) et les
prostatites tuberculeuses.
PROSTATITES AIGUËS BACTÉRIENNES
Elles représentent moins de 5 % de l’ensemble des prostatites.
Description
Infection aiguë de la glande prostatique
Infection récidivante de la glande prostatique
Pas d’infection objectivable
Leucocytes dans les sécrétions prostatiques ou le sperme
Pas de leucocytes dans les sécrétions prostatiques ou le sperme
Pas de symptomatologie, découverte histologique ou fortuite de leucocytes dans les
sécrétions prostatiques ou le sperme lors d’une exploration demandée dans le cadre
d’autres infections
3
8-003-I-20 Infections génitales masculines
¶ Clinique
La symptomatologie comprend des signes généraux (fièvre, frissons,
myalgies), des signes fonctionnels urinaires (pollakiurie, impériosités
mictionnelles, brûlures mictionnelles et dysurie, voire rétention
urinaire) avec ou sans hématuries. Il peut s’y associer un syndrome
douloureux génito-urinaire (douleurs pelvipérinéales et
hypogastriques).
L’examen clinique peut retrouver une sensibilité hypogastrique. Il
recherche une douleur associée dans les fosses lombaires, ainsi que
la présence d’un globe vésical. Le toucher rectal (TR) objective une
prostate douloureuse à la palpation de façon exquise, parfois
augmentée de volume et de consistance molle ou au contraire très
ferme.
¶ Diagnostic et examens complémentaires
Le diagnostic est affirmé par l’examen cytobactériologique des
urines (ECBU) qui met en évidence une leucocyturie et une
bactériurie significative (supérieure à 10 4 et 10 5 par ml
respectivement). Des hémocultures, réalisées en cas de fièvre élevée
ou de frissons, peuvent également retrouver le germe en cause.
L’épreuve de Meares et Stamey ainsi que le massage prostatique
simple sont contre-indiqués en cas de prostatites aiguës en raison
du risque de bactériémie.
L’étude du pH des sécrétions prostatiques ou bien le dosage du
prostate specific antigen (PSA) ne présentent pas d’intérêt dans le
diagnostic des prostatites.
Les examens d’imagerie ne sont nécessaires (échographie, scanner,
imagerie par résonance magnétique [IRM]) que si l’on suspecte
l’évolution vers l’abcédation au décours d’une prostatite aiguë.
¶ Complications
Il s’agit essentiellement d’un tableau septicémique qui peut occuper
le premier plan. Il nécessite l’hospitalisation du patient et la mise en
route d’une bi-antibiothérapie intraveineuse.
Une rétention aiguë d’urine peut également survenir, que le patient
soit porteur d’une hypertrophie prostatique ou non. Le sondage
urétral est alors contre-indiqué en raison du risque de passages
bactériémiques. Le drainage des urines est assuré par la mise en
place d’un cathéter sus-pubien. Une fois le sepsis bien contrôlé, une
tentative de reprise des mictions est réalisée par clampage du
cathéter, éventuellement sous couverture d’un traitement
a-bloquant.
L’abcès prostatique, complication classique, est devenu rare. Il doit
être suspecté en cas de persistance de la symptomatologie malgré
une antibiothérapie bien conduite. La perception d’une zone
extrêmement douloureuse et fluctuante au TR est très évocatrice
mais inconstante (abcès à développement antérieur). [37] La
confirmation est obtenue par l’échographie transrectale ou le scanner
pelvien. Son traitement consiste en l’élargissement de
l’antibiothérapie aux germes anaérobies [38] et surtout au drainage
de l’abcès au mieux par voie périnéale ou transrectale sous contrôle
échographique ou scanographique. [37]
Enfin, la prostatite peut se compliquer d’emblée ou secondairement
d’une extension de l’infection le long de la voie génitale responsable
de l’apparition d’épididymite ou d’orchiépididymite.
¶ Traitement
Lors d’une prostatite aiguë, l’épithélium de la prostate subit des
modifications. Celles-ci sont dues aux phénomènes inflammatoires
intenses qui augmentent la perméabilité aux antibiotiques de la
barrière épithéliale. [39] Ainsi, des concentrations thérapeutiques ont
été mises en évidence au sein de la prostate pour le triméthoprime
[40]
et encore plus pour les fluoroquinolones. [41]
Le traitement standard repose sur une de ces deux antibiothérapies,
per os, pour une durée de 3 à 4 semaines (sauf en cas de résistance
sur l’antibiogramme). [42]
4
Maladies infectieuses
En cas de syndrome septique sévère ou de rétention urinaire, le
traitement est initié à l’hôpital. Une bi-antibiothérapie intraveineuse
associant une céphalosporine de troisième génération et un
aminoside est d’abord mise en route, secondairement relayée par
une monothérapie per os après 48 heures d’apyrexie guidée par
l’antibiogramme (idéalement une fluoroquinolone ou bien du
triméthoprime-sulfaméthoxazole). [42]
L’antibiothérapie est associée à des antalgiques, voire à des anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pour mieux contrôler les
symptômes locaux. En cas de dysurie importante ou de rétention
urinaire, un traitement a-bloquant peut s’avérer utile.
PROSTATITES CHRONIQUES BACTÉRIENNES
¶ Clinique
La symptomatologie est plus variée et beaucoup moins spécifique
que dans la forme aiguë. Les douleurs de la sphère urogénitale
occupent souvent le premier plan (61 %). Elles peuvent être sus-
pubiennes, inguinales, périnéales, souvent, elles irradient le long de
l’urètre. Elles ne sont pas forcément rythmées par les mictions et
peuvent être aggravées par les éjaculations. Les troubles mictionnels
sont également fréquents (16 %) à type de dysurie, de pollakiurie,
d’impériosités et de brûlures mictionnelles. On peut parfois noter
un écoulement urétral clair d’abondance variable (9 %). Enfin, les
troubles de l’érection, l’hémospermie sont beaucoup plus rares
(1 %). [43]
Généralement, les signes généraux sont absents, et l’examen
physique sans particularité.
¶ Diagnostic
L’examen de première intention reste l’ECBU. Si celui-ci est positif
(pyurie et bactériurie significative), il permet d’affirmer le diagnostic,
de mettre en route le traitement et éventuellement de l’adapter sur
les données de l’antibiogramme.
Si l’ECBU est négatif, ce qui est souvent le cas, il faut alors recourir
au test de Meares et Stamey. [44] Cette technique présente l’avantage
d’avoir une meilleure sensibilité (91 %) et spécificité (91 %) [45] aux
dépens d’une réalisation plus lourde et elle requiert une abstinence
sexuelle de 3 jours.
La technique consiste, après décalotage éventuel et toilette du pénis,
à recueillir les 5-10 premiers millilitres d’urine émise (lavage urétral).
Après avoir uriné 100 à 150 ml supplémentaires, 5-10 ml sont à
nouveau recueillis (urines vésicales) et le patient interrompt sa
miction. Le médecin réalise alors un massage prostatique afin
d’exprimer les sécrétions prostatiques qui sont recueillies,
éventuellement après traite urétrale. Enfin, on recueille un dernier
échantillon de 5-10 ml d’urines mélangées aux sécrétions
prostatiques résiduelles.
L’ensemble de ces prélèvements fait l’objet d’un examen direct puis
d’une mise en culture.
La présence de plus de 10 à 20 leucocytes par champ dans les
sécrétions prostatiques est considérée comme pathologique (champ
× 100). [46] De plus, la présence de macrophages contenant des
inclusions lipidiques (corps ovales) est très en faveur d’une
prostatite.
Pour confirmer l’existence d’une prostatite bactérienne, le nombre
de germes observés en culture dans les sécrétions prostatiques ou
dans le dernier recueil d’urine doit être 10 fois supérieur à celui
observé dans les échantillons d’urines urétrales et vésicales. [45] En
cas de bactériurie significative dans les urines vésicales (105 ml–1),
on recommande de reproduire l’examen après 2 à 3 jours de
traitement par un antiseptique urinaire spécifique pour obtenir des
cultures microbiennes spécifiques de la prostate.
Les autres examens biologiques ou bactériologiques ne présentent
pas d’intérêt en pratique.
L’imagerie ne présente pas de réel intérêt pour affirmer le diagnostic.
Tout au plus l’abdomen sans préparation (ASP) et l’échographie
Maladies infectieuses Infections génitales masculines
peuvent-ils mettre en évidence des calcifications prostatiques dont
la valeur sémiologique est discutée. En revanche l’imagerie
(urographie intraveineuse [UIV] avec clichés mictionnels) et la
fibroscopie urétrovésicale sont utiles à la recherche d’un facteur
favorisant la survenue des infections, notamment une sténose
urétrale.
¶ Traitement
La difficulté dans le traitement des prostatites chroniques
bactériennes réside dans l’existence d’une barrière lipidique
épithéliale empêchant les antibiotiques d’atteindre les acini
prostatiques. [47]
Pour être efficace, un antibiotique doit être liposoluble, modérément
basique avec un coefficient de dissociation autorisant une
concentration préférentielle de la substance dans le parenchyme
prostatique par rapport au plasma. [48]
Les deux antibiotiques présentant ces caractéristiques sont les
fluoroquinolones et l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole
(TMP-SMX). Les taux de guérisons bactériologiques sont identiques
pour ces deux traitements et sont de l’ordre de 33 à 60 % en fonction
des séries pour une durée de traitement de 4 à 6 semaines. [47, 49, 50]
En cas d’échec, il est licite de prolonger le traitement pour une durée
de 3 mois dans la mesure où cela n’est pas dû à l’acquisition de
résistances, mais à la persistance de foyers infectieux difficilement
accessibles (notamment au niveaux des calculs prostatiques). Après
cela, il ne reste que la possibilité d’instaurer un traitement continu à
faibles doses suppressives pour une durée de 6 mois. [51]
Les injections intraprostatiques ou dans la muqueuse rectale ne sont
pas des traitements de référence [52, 53] et la supplémentation en zinc
ou vitamines n’a pas fait la preuve de son efficacité. [48]
La résection endoscopique de prostate doit être proposée avec
prudence dans la mesure où les germes se trouvent
préférentiellement dans la zone périphérique qui est difficilement
accessible à la résection. [54] En pratique, elle est à réserver au sujet
âgé présentant des calculs prostatiques et une obstruction
sous-vésicale.
Vésiculites séminales
Les infections aiguës ou chroniques des vésicules séminales (VS)
sont assez fréquentes. Elles sont généralement satellites d’une
infection régionale urinaire ou prostatique. Elles peuvent beaucoup
plus rarement être isolées.
VÉSICULITES AIGUËS
¶ Clinique
La plupart du temps, l’atteinte des VS s’inscrit dans le cadre d’une
infection régionale et il est difficile de mettre en évidence un
symptôme typique. Dans les rares formes isolées, il existe quelques
signes d’appel évocateurs : douleur funiculaire sans atteinte
épididymaire ou prostatique associée, douleurs situées sur le trajet
du déférent à irradiation postérieure vers les articulations sacro-
iliaques ou des troubles de l’éjaculation (hémospermie, éjaculation
précoce ou douloureuse).
Le toucher rectal peut retrouver une masse sus-prostatique sensible
et rénitente correspondant aux VS augmentées de volume.
¶ Diagnostic
Les examens bactériologiques (ECBU, test de Meare et Stamey,
spermoculture) permettent de confirmer l’infection urogénitale,
d’isoler l’agent pathogène et de guider l’antibiothérapie.
L’échographie transrectale met en évidence des VS déformées et
augmentées de volume avec une paroi épaissie. Le scanner pelvien
fournit des renseignements identiques. L’IRM retrouve un
8-003-I-20
hypersignal en T1 du liquide séminal. Ses résultats seraient
supérieurs à ceux de l’échographie et au scanner mais sa mauvaise
accessibilité en limite l’usage. [55, 56]
¶ Complications
L’abcès est rare et doit être suspecté devant une persistance des
symptômes malgré une antibiothérapie bien conduite. Le diagnostic
est affirmé grâce à l’échographie qui en permet également le
traitement par ponction échoguidée.
La stérilité par obstruction des voies séminales est une complication
classique qui se rencontre cependant plus fréquemment au décours
des atteintes chroniques.
¶ Traitement
Il repose sur une antibiothérapie de 4 semaines adaptée au germe
isolé, associé à un traitement anti-inflammatoire.
VÉSICULITES CHRONIQUES
¶ Clinique
Le diagnostic est très difficile et est souvent porté par excès pour
expliquer une symptomatologie périnéale atypique ou une
hémospermie.
L’examen est en règle sans particularité.
¶ Diagnostic
Il existe des images évocatrices d’atteinte chronique des VS :
élongation des VS, épaississement marqué des parois de la glande,
signes de rétention liquidienne et présence de cloisons internes,
voire présence de lithiases intravésiculaires et de calcifications
pariétales. [57]
La spermoculture est souvent décevante car il existe de nombreuses
formes abactériennes où l’on ne retrouve qu’une leucospermie. [57]
¶ Traitement
Il est identique aux formes aiguës, mais d’une durée plus longue,
d’au moins 6 semaines.
Orchiépididymites infectieuses
L’orchiépididymite correspond à l’inflammation de l’épididyme et
du testicule. Cependant, les atteintes peuvent être séparées, réalisant
alors des tableaux d’épididymites ou d’orchites.
PHYSIOPATHOLOGIE ET BACTÉRIOLOGIE
¶ Physiopathologie
La majeure partie des infections survient par voie canalaire
rétrograde déférentielle. L’infection prend son origine au niveau de
la filière urétroprostatique puis emprunte le canal déférent pour
atteindre l’épididyme puis le testicule. Cette propagation peut se
faire à la faveur d’un reflux d’urines infectées dans les canaux
éjaculateurs lorsque certaines conditions favorisantes sont présentes :
inflammation de l’urètre postérieur et du veru montanum,
adénomectomie ou résection prostatique, obstacle sur le bas appareil
urinaire.
La voie hématogène et la voie lymphatique péridéférentielle sont
beaucoup plus rares.
¶ Bactériologie
Le germe responsable peut être un germe sexuellement
transmissible, un germe habituel des infections urinaires ou bien un
germe rare.
5
8-003-I-20 Infections génitales masculines
Les germes sexuellement transmissibles isolés sont essentiellement
Chlamydiae trachomatis, Neisseria gonorrhoeae et les entérobactéries
dont la plus fréquente est Escherichia coli. Le rôle pathogène des
mycoplasmes est beaucoup plus discuté.
Parmi les germes habituellement retrouvés dans les infections
urogénitales, on retrouve surtout les entérobactéries. La plus
fréquente est Escherichia coli, les autres sont : Proteus, Citrobacter,
Providencia, Klebsiella, Enterobacter et Serratia.
Enfin, on isole des germes « rares » dans 10 % des cas. Il s’agit de
Brucella, Mycobacterium tuberculosis, Haemophilus influenzae, de
salmonelles ou de virus (herpès varicelle zona [HVZ],
cytomégalovirus [CMV], Ebstein-Barr virus [EBV], adénovirus,
coxsackiesvirus, échovirus, virus des oreillons, virus de la
rubéole…). Les atteintes parasitaires ou mycotiques sont
exceptionnelles en dehors des terrains immunodéprimés sévères.
¶ Clinique
Les symptômes s’installent généralement en 1 ou 2 jours. Il existe
cependant des formes d’apparition plus brutale ou plus progressive.
Ils consistent en d’intenses douleurs scrotales irradiant le long du
cordon spermatique vers la région inguinale et soulagées par la
suspension de la bourse. La fièvre est inconstante et la présence de
signes fonctionnels urinaires indique l’existence d’une urétrite ou
d’une prostatite associée.
À l’examen, la bourse est augmentée de volume et inflammatoire.
L’épididyme est augmenté de volume et douloureux, de même, le
cordon spermatique est infiltré, augmenté de volume et douloureux.
En cas d’atteinte testiculaire associée, on perçoit simplement une
masse douloureuse sans que l’on puisse individualiser en son sein
le testicule de l’épididyme. Enfin, il peut exister une hydrocèle
associée, rendant l’examen précis des structures intrascrotales
impossible.
¶ Diagnostic
Il est porté grâce à l’ECBU, éventuellement couplé à une série
d’hémocultures (en cas de fièvre élevée ou de frissons). Il permet de
confirmer le diagnostic, d’identifier le germe responsable et de
guider l’antibiothérapie. En cas de suspicion de MST (notion de
contage, adulte jeune, absence de facteur urologique favorisant,
écoulement urétral), il est utile de compléter le bilan infectieux par
un prélèvement urétral associé à une sérologie de Chlamydiae
trachomatis. Dans ce contexte, un bilan complet de MST doit bien
entendu être aussi prescrit.
La spermoculture et la ponction épididymaire n’apportent rien de
plus en pratique courante.
L’imagerie n’est pas utile pour affirmer le diagnostic. En revanche,
l’échographie scrotale est intéressante si l’on suspecte d’emblée ou
secondairement un abcès testiculaire, voire une fonte purulente de
ce dernier. L’échographie n’est d’aucun intérêt dans le diagnostic
différentiel, notamment avec une torsion du cordon spermatique. [58,
59]
¶ Complications
L’abcès épididymaire et/ou testiculaire se manifeste par une fièvre
élevée associée à de vives douleurs. L’examen objective une masse
douloureuse et fluctuante. L’abcès peut se rompre dans la cavité
vaginale ou bien fistuliser à la peau. [40, 60] Le diagnostic est confirmé
par l’échographie scrotale. [61]
6
Maladies infectieuses
L’ischémie testiculaire peut être due à une compression des
vaisseaux testiculaires au sein d’un cordon congestif et tuméfié au
niveau de l’orifice inguinal superficiel [62] ou bien à une compression
des branches terminales de l’artère spermatique par l’œdème
épididymaire. [63] Cette ischémie peut aboutir à l’infarctus du
testicule puis à sa nécrose ou bien à une atrophie séquellaire.
L’échographie scrotale, même à doppler pulsé, est peu contributive,
la scintigraphie testiculaire est beaucoup plus performante mais
n’est pas utilisée en pratique courante. [64]
Enfin, il peut survenir une infertilité séquellaire. Celle-ci peut être
due à une obstruction épididymaire par des noyaux fibreux en cas
d’atteinte bilatérale [65] ou à une atteinte de la spermatogenèse au
niveau du parenchyme testiculaire. [66] L’hypothèse immunologique
par apparition d’auto-anticorps antispermatozoïdes n’est pas
confirmée à ce jour.
En cas de traitement insuffisant ou mal adapté, l’évolution peut
également se faire vers la chronicité avec des douleurs fluctuantes,
l’absence de signes généraux et, à la palpation, la présence de
nodules épididymaires. L’obstruction épididymaire est alors très
fréquente.
¶ Traitement
Le traitement symptomatique comprend le repos au lit, les
antalgiques et les anti-inflammatoires non stéroïdiens associés au
port d’un suspensoir ou, à défaut, d’un slip serré. L’infiltration de
lidocaïne au niveau du cordon spermatique a également été
proposée. [67]
L’antibiothérapie est adaptée en fonction du contexte.
En cas de suspicion de MST, on préconise un traitement par
tétracyclines ou fluoroquinolones pour une durée de 3 à 4 semaines.
Le bilan et le traitement du ou des partenaires est bien entendu
indispensable.
En cas de « maladie urologique » (patient de plus de 35 ans, maladie
urologique du bas appareil connue, bactériurie), on utilise plus
volontiers l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole ou les
fluoroquinolones pendant une durée identique. Bien entendu, un
bilan urologique du bas appareil urinaire est indispensable
(échographie, UIV avec clichés mictionnels et éventuellement
cystographie rétrograde).
En cas d’atteinte sévère, on débute le traitement en milieu hospitalier
par une double antibiothérapie intraveineuse associant une
céphalosporine de troisième génération à un aminoside,
secondairement relayé, dans l’idéal, par une des deux classes
thérapeutiques précédemment citées.
Le traitement chirurgical est à réserver aux formes sévères d’emblée
ou secondairement avec suspicion d’abcédation ou de nécrose
testiculaire. L’exploration est bien entendu également indiquée en
cas de doute diagnostique avec une torsion du cordon spermatique.
L’exploration peut être réalisée par voie inguinale ou scrotale. En
fonction des lésions observées, on peut être amené à réaliser le
drainage d’un abcès, la décompression du cordon par incision de
l’anneau inguinal superficiel ou une orchidectomie en cas de fonte
purulente du testicule. L’épididymectomie est dangereuse en phase
aiguë (risque de lésion de la vascularisation testiculaire) mais elle
est une bonne indication dans les formes chroniques non contrôlées
par le traitement médical.
Maladies infectieuses
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7
 8-003-L-10
Encyclopédie Médico-Chirurgicale 8-003-L-10

Infections oculaires
I Cochereau

Résumé. – Les infections oculaires sont très diverses tant par leurs localisations que par la multiplicité des
germes pouvant être en cause. La perte définitive de la vision peut survenir rapidement si l’infection détruit
l’architecture fonctionnelle des tissus. C’est pourquoi le traitement de l’infection et de l’inflammation doit être
rapidement efficace et associe parfois des corticoïdes aux traitements antimicrobiens. Les conjonctivites sont
habituellement peu graves, sauf dans les pays en voie de développement. Les kératites nécessitent un
traitement de surface. Les kératites les plus fréquentes sont la kératite herpétique et les kératites bactériennes,
en particulier sous lentilles de contact. L’endophtalmie garde un très mauvais pronostic visuel. Le traitement
débuté en urgence comporte, après un prélèvement de vitré, une antibiothérapie par voie intravitréenne et
par voie systémique. Les choriorétinites de l’immunodéprimé sont dominées par la rétinite à cytomégalovirus
(CMV), la choriorétinite toxoplasmique et la rétinite à VZV (varicelle-zona virus). Chez l’immunocompétent,
la toxoplasmose est la choriorétinite la plus fréquente. Chez l’enfant, la toxocarose oculaire peut entraîner la
perte définitive de l’œil atteint.
© 2000 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Introduction semi-perméables telles que la barrière entre le sang et l’humeur

Les infections oculaires sont diverses tant par leur localisation
(conjonctive, cornée, vitré, choriorétine) que par la diversité des
germes en cause (bactéries, virus, champignons ou parasites).
L’infection de l’œil peut être isolée ou s’intégrer dans le cadre d’une
infection systémique.
Schématiquement, on distingue les conjonctivites, les kératites, les
choriorétinites et les endophtalmies. Parmi les infections graves, les
kératites ont un diagnostic et un traitement relativement faciles car
elles sont superficielles, alors que les endophtalmies et les
choriorétinites ont un diagnostic et un traitement plus difficiles car
elles sont profondes.
La structure de l’œil confère certaines spécificités aux infections
oculaires.
Étant relativement circonscrites, elles n’entraînent habituellement
pas de fièvre, ni de syndrome inflammatoire général.
Les prélèvements microbiologiques et anatomopathologiques,
lorsqu’ils sont possibles, sont de très petit volume et nécessitent, de
ce fait, des techniques parfois particulières.
Le traitement doit être rapidement efficace avant que n’apparaissent
des délabrements compromettant définitivement la vision. C’est
pour cette raison qu’il est souvent nécessaire d’utiliser des
corticoïdes à la phase aiguë de l’infection afin de limiter les effets
délétères de l’inflammation réactionnelle à l’infection. Les
antibiotiques ne pénètrent pas à l’intérieur de l’œil car ils se heurtent
à des barrières formées par des cellules à jonctions serrées. Certaines
de ces barrières sont imperméables : barrière entre le film lacrymal
et l’humeur aqueuse constituée de l’épithélium cornéen, barrières
hématorétiniennes constituées par l’épithélium pigmenté rétinien et
par l’endothélium des vaisseaux rétiniens. D’autres barrières sont
Isabelle Cochereau : Praticien hospitalier, service d’ophtalmologie du Pr Hoang-Xuan, hôpital Bichat-
Claude-Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France.
aqueuse constituée par l’épithélium clair du corps ciliaire et
l’endothélium des vaisseaux iriens.
Conjonctivites
Ce sont les infections oculaires les plus fréquentes et les plus
banales. Dans les pays industrialisés, elles sont peu graves, alors
qu’elles peuvent être dramatiques dans les pays en voie de
développement où elles peuvent se compliquer d’infection
cornéenne : c’est ainsi qu’en particulier le trachome est une cause
majeure de cécité dans ces pays [22, 28, 81]. Les causes sont bactériennes
(Cocci à Gram positif, Chlamydiae), virales (Adénovirus, Entérovirus),
fongiques et parasitaires.
Le tableau clinique est celui d’un œil rouge larmoyant avec des
sécrétions ; le patient a l’impression d’avoir du sable sous les
paupières. Les conjonctivites n’entraînent pas, en elles-mêmes, de
baisse d’acuité visuelle, sauf si elles se compliquent de kératite.
L’examen montre une hyperhémie conjonctivale, des papilles
(bactériennes) et/ou des follicules (virales, Chlamydiae), parfois des
fausses membranes (streptocoques, diphtérie, Adénovirus), ou un
ganglion pétragien. La conjonctivite est le plus souvent isolée,
qu’elle soit virale ou bactérienne. Mais elle peut parfois s’intégrer
dans le cadre d’une infection régionale (sinusite) ou générale.
Le diagnostic étiologique des conjonctivites infectieuses repose en
pratique sur l’examen clinique. Les cultures ne sont pratiquées qu’en
cas de doute diagnostique ou de difficulté thérapeutique, pour
mettre en évidence des germes inhabituels ou résistants, sauf chez
le nouveau-né où le prélèvement microbiologique est systématique.
Le prélèvement est obtenu par grattage conjonctival avec une
culturette. Parfois, des milieux spéciaux sont nécessaires pour
cultiver les virus ou pour faire une amplification génique. Les frottis,
rarement faits, montreraient des polynucléaires en cas de cause
bactérienne, des lymphocytes et monocytes en cas de conjonctivite
virale et des polynucléaires et lymphocytes en cas de chlamydiose.
Les conjonctivites virales les plus fréquentes sont celles à Adénovirus
ou Entérovirus survenant par épidémies, car très contagieuses

Toute référence à cet article doit porter la mention : Cochereau I. Infections oculaires. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Maladies infectieuses, 8-003-L-10, 2000, 5 p.
8-003-L-10 Infections oculaires
. L’examen montre des sécrétions claires, des follicules, un
[23, 72, 86]
ganglion pétragien. La transmission se fait surtout par les mains.
Elles sont, dans la plupart des cas, spontanément résolutives.
Parfois, elles se compliquent d’infiltrats sous-épithéliaux appelés
néphélions pouvant gêner la vision et dont la disparition s’étale sur
des mois ou des années.
Les conjonctivites bactériennes sont évoquées devant des sécrétions
oculaires purulentes. Les conjonctivites bactériennes aiguës peuvent
être dues à des staphylocoques blancs, staphylocoques dorés,
streptocoques, Moraxella chez l’adulte, Haemophilus influenzae chez
l’enfant [32], gonocoques et Chlamydiae chez le nouveau-né [51, 67, 73].
Dans les pays industrialisés, la fréquence des conjonctivites
chroniques à Chlamydiae, transmise par voie sexuelle ou par l’eau
des piscines, est probablement sous-estimée [14, 68]. En revanche, dans
les pays en voie de développement, la conjonctivite à Chlamydiae est
responsable du trachome qui est une des principales causes de cécité
dans le monde. C’est une maladie liée à de mauvaises conditions
socioéconomiques et à un défaut d’hygiène. À long terme, les
patients perdent la vue par kératite liée aux malpositions
palpébroconjonctivales et aux surinfections bactériennes [24].
Les conjonctivites mycotiques (blastomycose, Sporothrix schenckii) et
les conjonctivites parasitaires (leishmaniose, microsporidiose) sont
rares.
Le traitement de la conjonctivite repose sur l’instillation de collyre
deux à quatre fois par jour pendant 7 à 10 jours. Les concentrations
instillées sont élevées, bien au-delà des concentrations minimales
inhibitrices (CMI) des germes. Aucun collyre n’est efficace contre les
conjonctivites virales, sauf aciclovir et trifluridine sur les HSV (virus
Herpès simplex). Les conjonctivites bactériennes sont traitées par des
antiseptiques ou par des collyres antibiotiques du commerce, sauf
chez le nourrisson où le traitement est systémique par ceftriaxone
ou ceftazidime intramusculaire pour les conjonctivites
gonococciques [ 4 8 , 5 1 ] , ou par érythromycine orale pour les
conjonctivites à Chlamydiae [73]. Les conjonctivites à Chlamydiae sont
traitées par tétracyclines orales ou locales, ou tétracycline-rifamicine
locales [25], ou traitement minute par azithromycine orale [27]. Le
problème est celui de la réinfection.
Kératites
Les kératites entraînent un œil rouge, larmoyant, douloureux, avec
photophobie et blépharospasme, et une baisse de vision. L’examen
clinique montre un œdème de cornée responsable d’une diminution
de la transparence cornéenne, un ulcère objectivé par la fluorescéine,
une infiltration du stroma cornéen, des plis de Descemet et,
éventuellement, une inflammation de chambre antérieure.
L’étiologie est différente selon les régions et les facteurs de risque
des populations. En communauté urbaine de pays industrialisés, les
abcès de cornée à bacilles à Gram négatif sous lentilles de contact
sont fréquents, alors qu’en milieu rural des pays en voie de
développement, ce sont les abcès mycotiques après traumatisme par
un végétal. Il faut distinguer les kératites diffuses des abcès de
cornée localisés.
Le diagnostic microbiologique est fait quasi systématiquement par
grattage de la cornée et mise en culture directe sur des milieux
appropriés en fonction de l’étiologie recherchée, orientée par
l’histoire et l’aspect clinique. Rarement, il sera nécessaire de faire
une biopsie de cornée si le grattage est négatif.
Dans les formes graves, le risque immédiat de la kératite est la
perforation du globe oculaire et le risque à long terme est celui d’une
perte de vision définitive en cas de taie cornéenne. Toute kératite
peut nécessiter une greffe de cornée, le plus souvent à froid, mais
parfois à chaud en cas de perforation.
Les kératites doivent être traitées en urgence, parfois en
hospitalisation. L’antibiothérapie locale à fortes doses est
primordiale.
2
Maladies infectieuses
KÉRATITES VIRALES
L’herpès oculaire, essentiellement dû à l’HSV1, est une des causes les
plus fréquentes de kératite. Après la primo-infection, l’herpès reste
latent dans le ganglion trigéminé où il peut être réactivé par divers
facteurs (fatigue, exposition au soleil, fièvre, période cataméniale,
stress, corticoïdes locaux et immunodépression). Les kératites
herpétiques évoluent ainsi par poussées itératives dont le nombre et
le rythme sont variables et imprévisibles. Il existe plusieurs formes
de kératites herpétiques. Les prélèvements cornéens à la recherche
d’HSV1 ne sont faits qu’en cas de première poussée atypique. Les
kératites dendritiques ou géographiques, superficielles, sont
directement liées à la réplication virale et répondent aux traitements
antiviraux seuls. Les kératites disciformes, profondes, dans la
pathogénie desquelles les phénomènes immunologiques
prédominent, nécessitent un traitement corticoïde local [10, 85] sous
couvert d’antiviraux.
L’avènement des molécules antivirales administrées par voie locale
et/ou générale a nettement amélioré le pronostic de l’herpès cornéen
qui constituait auparavant une des principales indications de
l’ensemble des greffes de cornée. En collyre, la trifluorothymidine
est réservée aux kératites superficielles, l’aciclovir et le
ganciclovir [21, 39] sont efficaces sur les kératites superficielles et
profondes. Par voie orale, l’aciclovir est également efficace [6, 10].
Chaque rechute doit être traitée 7 à 10 jours. En cas de rechutes
fréquentes mettant en jeu le pronostic visuel, un traitement
d’entretien par voie orale diminue le nombre de rechutes [8].
Des kératites survenant au cours ou au décours du zona
ophtalmique ressemblent à celles de l’herpès. Des kératites virales
peuvent également survenir au cours de la varicelle ou être dues à
l’EBV (Epstein-Barr virus). Dans les pays en voie de développement,
les kératites interstitielles de la rougeole sont graves en raison des
facteurs associés aggravant le pronostic (malnutrition, avitaminose
A et surinfections bactériennes).
KÉRATITES BACTÉRIENNES
Les kératites bactériennes peuvent compliquer une conjonctivite, une
cornée traumatisée ou lésée (lentilles de contact, corps étranger,
anomalies palpébrales, malpositions ciliaires ou œil sec). Elle est
favorisée par le diabète, l’immunodépression et les corticoïdes
locaux. Le plus souvent, elles débutent sur un defect épithélial
même minime ; rarement, il s’agit de germes qui envahissent la
cornée intacte grâce à leurs enzymes et toxines (Neisseria, Listeria,
Shigella, Corynebacterium diphteriæ). Le processus infectieux évolue
rapidement vers l’abcès de cornée. Il est impératif de faire un
prélèvement microbiologique par grattage cornéen avec
ensemencement immédiat des milieux pour identifier le germe et
adapter l’antibiothérapie.
Les germes le plus fréquemment trouvés sont les staphylocoques,
streptocoques et Moraxella [83]. Chez les porteurs de lentilles de
contact ou chez les patients institutionnels, Pseudomonas et
entérobactéries (Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Serratia) sont
responsables d’abcès de cornée foudroyants [52, 53].
Une antibiothérapie par collyres est nécessaire en urgence, les
fluoroquinolones étant un bon choix de première intention [7, 41]. Le
rythme initial est soutenu, toutes les heures pendant le premier jour,
puis dégressif en fonction de l’évolution [13, 34]. En cas d’abcès étendu,
profond et/ou ne réagissant pas favorablement au traitement, il faut
utiliser des collyres renforcés ayant des concentrations supérieures à
ceux du commerce et préparés par les pharmaciens à partir des
présentations d’antibiotiques utilisés par voie intraveineuse [59, 79].
L’adjonction d’un traitement par voie systémique est parfois
indiquée en cas d’abcès grave avec pus dans la chambre antérieure
(hypopion). Des antalgiques oraux et des mydriatiques locaux sont
systématiquement associés.
Des kératites peuvent survenir au cours de la tuberculose, de la
syphilis et de la maladie de Lyme.
Maladies infectieuses Infections oculaires
KÉRATITES FONGIQUES
Les kératites fongiques sont fréquentes dans les pays chauds, en
milieu rural, après traumatisme par un végétal [78] . Ce sont
essentiellement des champignons filamenteux (Fusarium,
Aspergillus). Dans les climats tempérés, les kératites fongiques
surviennent sur les yeux pathologiques (corticothérapie locale,
kératoplastie, œil sec, lentille de contact, ulcération), et ce sont
principalement des candidoses. Les kératites fongiques donnent un
infiltrat cornéen d’évolution lente. Le diagnostic est fait par les
prélèvements cornéens étalés sur milieu de Sabouraud. Le
traitement comporte de l’amphotéricine B à 0,5 %, préparée à partir
de la solution pour voie intraveineuse en cas de candidose. La
natamycine peut être obtenue en France en autorisation temporaire
d’utilisation (ATU) nominative pour les mycoses filamenteuses. La
forme intraveineuse de fluconazole pourrait être utile par voie
topique [62] . Le kétoconazole et l’itraconazole oraux, ainsi que
l’amphotéricine B intraveineuse, peuvent être utilisés dans les
formes très sévères.
KÉRATITE AMIBIENNE
La kératite amibienne survient surtout chez les porteurs de lentilles
de contact, en particulier s’ils utilisent de l’eau du robinet mal
stérilisée pour nettoyer leurs lentilles [65]. Le tableau clinique est celui
d’une infiltration arrondie torpide de la cornée, souvent confondue
au début avec une kératite herpétique disciforme. Le diagnostic est
souvent tardif devant une kératite très douloureuse qui s’aggrave
malgré un traitement antibactérien et antiviral bien conduit. Le
diagnostic repose sur le grattage cornéen ensemencé sur des milieux
particuliers enrichis en Escherichia coli. Le traitement associe pendant
plusieurs mois des collyres d’hexamidine disponible dans le
commerce (Désomédinet) [15] et de chlorhexidine à 0,02 % préparé
par le pharmacien [44, 65]. On peut aussi utiliser du poly-
hexaméthylène biguanide [50] et de la propamidine [38], voire de
l’itraconazole oral [42].
AUTRES KÉRATITES
La kératite de l’onchocercose (cécité des rivières) est responsable
d’un grand nombre de cécités en Afrique de l’Ouest. Les
microfilaires envahissent la cornée, déclenchant une réaction
inflammatoire importante. Le traitement repose actuellement sur
l’ivermectine [3, 54]. La leishmaniose peut entraîner des abcès de
cornée allant jusqu’à la perforation. Des kératites à microsporidies
ont été décrites chez les patients atteints du sida (syndrome de
l’immunodéficience acquise).
Des transmissions de la maladie de Creutzfeldt-Jakob [29] et de la
rage sont survenues après kératoplastie transfixiante. Ces maladies,
ainsi que les sérologies des hépatites et du virus de
l’immunodéficience humaine (VIH), sont systématiquement
recherchées chez les donneurs [61].
Endophtalmies
L’endophtalmie est l’infection de la chambre antérieure et du vitré
qui peut s’étendre ensuite jusqu’à la rétine, la choroïde, la sclère et
la cornée, réalisant alors une panophtalmie.
ENDOPHTALMIES BACTÉRIENNES
La contamination est le plus souvent exogène : chirurgie
endoculaire, traumatisme perforant, surtout s’il y a un corps
étranger, abcès de cornée ; rarement, la contamination est endogène
au cours d’une septicémie. Le compartiment clé est le vitré où les
germes prolifèrent mais où les antibiotiques pénètrent peu, que ce
soit par voie systémique ou par voie topique, en raison des barrières
oculaires. En pratique, l’endophtalmie demeure la complication la
plus redoutée du chirurgien ophtalmologiste en raison de son
pronostic visuel médiocre [16, 17, 45, 80]. La fréquence de survenue après
8-003-L-10
chirurgie de la cataracte est de 0,3 % [31]. Elle est moins élevée pour
la chirurgie du segment postérieur et plus élevée pour les greffes de
cornée [1].
Les germes le plus souvent en cause sont les coques à Gram positif
(staphylocoques blancs [45 %], staphylocoques dorés [20 %],
streptocoques [15 %]) et les bacilles à Gram négatif (15 %) [37, 46]. Dans
la majorité des cas, ce sont les germes de la flore conjonctivale
saprophyte qui entrent dans l’œil au cours de l’intervention [9, 76]. La
forte proportion de staphylocoques blancs est liée à l’utilisation
d’implants cristalliniens en polymères sur lesquels les germes de la
flore conjonctivale s’accrochent lors de l’introduction de l’implant
dans l’œil.
Le diagnostic est facilement évoqué devant un œil rouge,
douloureux, avec baisse d’acuité visuelle, œdème conjonc-
tivopalpébral, inflammation de chambre antérieure et de vitré. Le
diagnostic de certitude microbiologique est obtenu en ponctionnant
le vitré et l’humeur aqueuse [12, 36].
Les endophtalmies endogènes ont une évolution souvent moins
foudroyante que les endophtalmies exogènes car l’inoculum par voie
sanguine est plus faible.
Après chirurgie de la cataracte, il existe des endophtalmies
chroniques qui se présentent comme des uvéites. Elles sont liées à la
présence, sur le sac capsulaire qui maintient l’implant, de germes
peu virulents tels que Propionibacterium acnes, Staphylococcus
epidermidis ou Corynebacterium.
Le traitement antibiotique doit être débuté en urgence par voie
intravitréenne [5], associée à la voie systémique. Les antibiotiques
injectés dans le vitré (vancomycine, certaines céphalosporines,
aminosides) ont des demi-vies d’élimination longue et traversent
mal les barrières oculaires. Au contraire, les antibiotiques utilisés
par voie systémique (imipénème, fluoroquinolones ou fosfomycine)
sont des petites molécules traversant bien les barrières oculaires. Un
traitement intensif associant des injections intravitréennes répétées
et une antibiothérapie intraveineuse est poursuivi pendant
1 semaine en moyenne, éventuellement relayé par un traitement de
consolidation intravitréen et oral pendant 3 semaines. À long terme,
une chirurgie vitréorétinienne à visée optique est parfois nécessaire.
Pour les endophtalmies chroniques, en cas de résistance au
traitement antibiotique intravitréen et systémique bien conduit, il
faut enlever le sac capsulaire et l’implant.
Le traitement préventif de l’endophtalmie est primordial. Il repose
essentiellement sur la désinfection des culs-de-sac conjonctivaux par
la polyvidone iodée.
ENDOPHTALMIES FONGIQUES
Les endophtalmies fongiques surviennent sur des terrains
particuliers : toxicomanes par voie intraveineuse, chirurgies
digestives, malades de réanimation [30]. Elles sont favorisées par
l’immunodépression, le diabète, la corticothérapie et l’utilisation
large des antibiotiques. La contamination est surtout endogène au
cours de septicémies fongiques. La contamination exogène est plus
rare (traumatisme perforant par végétal, solutés intraoculaires). Par
voie endogène, on note d’abord un foyer jaune profond choroïdien,
qui traverse ensuite la rétine, puis monte dans le vitré qu’il envahit
totalement, entraînant un décollement de rétine. Candida et
Aspergillus sont les deux germes le plus fréquemment trouvés. Le
traitement repose sur des injections intravitréennes d’amphotéricine
B, associées à l’amphotéricine B intraveineuse ou aux imidazoles
oraux, combinées à une éventuelle vitrectomie [11, 30].
Choriorétinites
Deux cadres doivent être individualisés selon que le patient est
immunodéprimé ou non.
CHEZ L’IMMUNODÉPRIMÉ
Les choriorétinites surviennent surtout au cours de l’infection par le
VIH où la rétinite à CMV est de loin la plus fréquente (30-40 % des
patients avant l’ère des antiprotéases), suivie par la toxoplasmose,
3
8-003-L-10 Infections oculaires Maladies infectieuses

la rétinite à VZV, la choroïdopathie tuberculeuse, la pneumocystose,
la cryptococcose. Ces infections opportunistes nécessitent un
traitement d’attaque pour cicatriser, puis un traitement d’entretien
pour éviter ou retarder la rechute. La restauration de l’immunité
favorise la cicatrisation et diminue le risque de rechute. En cas de
doute diagnostique, l’angiographie du fond d’œil peut aider à
déterminer l’étiologie. Les ponctions de chambre antérieure ou de
vitré permettent de détecter certains micro-organismes par
amplification génique [2, 60] ou par culture ; les sérologies dans ces
liquides ont peu d’intérêt, en raison des perturbations sériques au
cours de l’infection par le VIH.
La rétinite à CMV est la principale cause de cécité chez les patients
séropositifs pour le VIH. Elle est l’atteinte la plus fréquente (80 %)
de l’infection à CMV, survenant surtout chez les patients ayant
moins de 50 lymphocytes CD4+/µL [64]. C’est une nécrose rétinienne
qui s’étend de façon centrifuge à partir des foyers initiaux et qui en
l’absence de traitement aboutit à une destruction complète de la
rétine en quelques semaines. Quasiment asymptomatique pendant
longtemps, il faut la dépister par des fonds d’œil systématiques. Le
traitement d’attaque logique est systémique par ganciclovir,
foscarnet [4] ou cidofovir intraveineux [49]. Cependant, un traitement
local par injections intravitréennes [87] ou pose d’un implant
intraoculaire chargé en ganciclovir est également efficace sur la
rétinite, même s’il ne traite pas la composante systémique de
l’infection à CMV [56]. En l’absence de restauration immunitaire [82],
le traitement d’entretien fait appel aux mêmes produits administrés
à demi-doses ainsi qu’au ganciclovir oral [57, 77]. Le décollement de la
rétine saine à partir de la rétine nécrosée aggrave le pronostic visuel
de la rétinite à CMV [26].
Les autres rétinites sont moins fréquentes. La rétinite toxoplasmique
survient chez des patients ayant 100 CD4 µL, souvent de façon
concomitante avec une localisation cérébrale. Les foyers sont plus
flous et moins hémorragiques que ceux d’une rétinite à CMV et
s’accompagnent souvent d’une inflammation intraoculaire [20, 40]. Le
traitement est le même que celui de la toxoplasmose cérébrale
(pyriméthamine-adiazine ou pyriméthamine-clindamycine), avec un
délai de cicatrisation de l’ordre de 7 semaines et un taux de rechute
faible si la prophylaxie secondaire est bien prise par le patient ou si
son immunité est restaurée.
La rétinite à VZV est dramatique car c’est une nécrose rétinienne
très rapidement évolutive, souvent bilatérale d’emblée, avec une
atteinte intrinsèque du nerf optique, et qui se complique de
décollement de rétine [47]. Son traitement repose sur l’association de
foscarnet intraveineux et de ganciclovir intravitréen [55].
La rétinite tuberculeuse survient au cours des tuberculoses
disséminées et réagit bien au traitement par voie systémique. Elle
peut avoir l’aspect de quelques tuberculomes charnus ou de
miliaire [ 1 8 ] . Elle est parfois difficile à différencier de la
pneumocystose qui donne aussi une choriorétinite profonde du pôle
postérieur, comprenant plusieurs foyers arrondis, sans inflammation
majeure de l’humeur aqueuse ou du vitré [66, 75].
La cryptococcose donne essentiellement des œdèmes papillaires liés
à une atteinte des nerfs optiques et à une vascularite [43]. Les foyers
rétiniens de cryptococcose sont exceptionnels. La candidose oculaire
diagnostiquée à son début a l’aspect d’une choriorétinite profonde
accompagnée de vascularites. La rétinite syphilitique s’accompagne
souvent d’une inflammation antérieure et vitréenne importante [74].
Les choriorétinites infectieuses chez les patients immunodéprimés
non-séropositifs pour le VIH sont surtout dues au CMV et à la
toxoplasmose. Les greffés de moelle font paradoxalement peu de
rétinite à CMV. La rétinite à CMV s’accompagne souvent d’une
réaction inflammatoire de degré variable selon l’importance de
l’immunodépression. La toxoplasmose a un aspect trompeur
lentement évolutif, peu inflammatoire, que l’on peut confondre avec
une rétinite à CMV.
CHEZ L’IMMUNOCOMPÉTENT
La principale rétinite est la toxoplasmose qui survient lors de
l’adolescence [69]. Elle peut être récidivante et amputer la vision
lorsqu’elle est maculaire. Son diagnostic repose sur l’aspect clinique
et angiographique, éventuellement aidé par la ponction de chambre
antérieure dans laquelle on réalise une amplification génique [60] et
la détection d’immunoglobulines spécifiques. Le traitement
comportant pyriméthamine-sulfadiazine (ou pyriméthamine-
clindamycine) est instauré en cas de menace sur l’acuité visuelle ou
sur le champ visuel, éventuellement associé à une courte
corticothérapie pour limiter la réaction inflammatoire [ 7 1 ] .
L’atovaquone et l’azithromycine sont en cours d’évaluation [63, 70].
La nécrose rétinienne aiguë (NRA) est l’équivalent de la rétinite à
VZV de l’immunodéprimé [ 1 9 , 3 5 ] , avec un tableau plus
inflammatoire : hyalite, hypertension oculaire, inflammation de
chambre antérieure [33]. Elle est due à l’Herpès simplex ou au VZV.
Son pronostic visuel est médiocre.
La toxocarose touche les enfants d’environ 7 ans. Le tableau est celui
d’un granulome rétinien blanc central ou périphérique qui envahit
le vitré et décolle la rétine [84]. Le parasite est en impasse et va
involuer. Le traitement systémique de la toxocarose est inefficace sur
l’œil. La vitrectomie ne permet pas toujours l’ablation complète du
parasite ; elle peut parfois déclencher des réactions inflammatoires
majeures délétères. Le diagnostic différentiel de la toxocarose,
évoqué devant une pupille blanche chez l’enfant, est le
rétinoblastome.
Onchocercose et cysticercose peuvent se compliquer d’atteintes
choriorétiniennes.
Certains parasites induisent le syndrome de neurorétinite diffuse
unilatérale qui associe papillite, hyalite et évolue vers l’atrophie
choriorétinienne.
La rougeole peut se compliquer d’une rétinite maculaire altérant
gravement la fonction visuelle. Elle survient quelques jours après le
rash, ou des années après dans le cadre de la panencéphalite
sclérosante subaiguë [58].

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5
  8-003-O-10

Infections à la suite de morsures

et griffures
F. Goehringer, T. May

Une morsure ou une griffure animale est un motif fréquent de consultation médicale. Les animaux de
compagnie, traditionnels comme émergents, sont le plus souvent en cause et les accidents concernent
majoritairement les enfants. La gravité de la blessure infligée dépend de l’animal mordeur, de l’importance
des lésions mécaniques et du risque de surinfection polymicrobienne de la plaie. Ce risque est directe-
ment corrélé à la rapidité de prise en charge adaptée. Certains animaux sont aussi vecteurs d’infections
bactériennes ou virales spécifiques importantes à connaître et prévenir, en plus d’une évaluation et de la
prise en charge du risque du tétanos ou de la rage qui doit être systématique.
© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Morsure ; Griffure ; Infection

Plan sauvages, et de manière plus anecdotique par le bétail, les singes,

les reptiles et les chauves-souris [4] . La gravité potentielle dépend
■ Introduction 1 de l’agressivité de l’animal mordeur ainsi que de l’importance des
lésions mécaniques, du pouvoir pathogène des agents infectieux
■ Agents infectieux communs à plusieurs espèces animales 1 inoculés, du terrain préexistant de la personne mordue (diabète,
■ Tableaux cliniques spécifiques 2 éthylisme, splénectomie, autres immunodépressions, etc.) et de
Pasteurellose 2 la qualité et précocité de la prise en charge. Bien que parfois
Maladie des griffes du chat 2 considérées comme anodines, les morsures s’infectent souvent
Tularémie 3 avec la flore orale du mordeur (qu’elle soit commensale, ou
Leptospirose 3 influencée par les aliments précédemment ingérés) ou, plus
« Rat bite fever » 3 rarement, avec la flore cutanée du mordu. Des complications
Chorioméningite lymphocytaire 4 locales peuvent exceptionnellement nécessiter l’amputation
« Herpesvirus » cercopithécine 1 4 d’un membre. Des complications systémiques grevées d’une
■ Conduite à tenir en cas de morsure par mammifères 4 importante morbidité peuvent entraîner le décès, comme en
Prise en charge locale de la plaie 4 cas d’infection par Capnocytophaga canimorsus chez un patient
Prévention du tétanos 5 immunodéprimé [5] . La gestion de la prévention du tétanos doit
Prévention de la rage 5 être systématique après toute plaie pénétrante, celle de la rage
Cas particulier des morsures humaines 5 après toute morsure ou griffure par un mammifère, qu’il soit
Prévention des morsures 6 sauvage ou domestique. Enfin, les conséquences psychologiques
■
d’une attaque animale sont un problème souvent sous-estimé
Conclusion 6
alors que 50 % des enfants ayant subi une attaque de chien
souffrent d’un syndrome de stress post-traumatique [6] . Le cas
particulier des envenimations inhérent aux morsures de reptiles
ou aux piqûres d’hyménoptères n’est pas détaillé dans cet article.
 Introduction
Les morsures et griffures animales sont extrêmement
communes et représentent un motif fréquent de consulta-
 Agents infectieux communs
tion d’urgence. En France, on estime à environ 100 000 par an le à plusieurs espèces animales
nombre de plaies attribuées aux animaux domestiques [1] . Plus de
75 % des morsures animales sont dues à des animaux domestiques La surinfection bactérienne est la complication la plus fréquente
et plus de 70 % des blessés le sont par leur propre animal ou en cas de morsure. Elle survient en moyenne 12 à 24 heures
un animal qu’ils connaissent [2, 3] . Alors que les chiens infligent suivant la morsure (souvent plus précoce quand un chat est incri-
environ 80 % des plaies, les chats sont responsables des 10 à 20 % miné) [7] . Le risque varie selon la topographie, l’étendue et la
restants [2] . Cette répartition est confirmée dans une étude portant profondeur de la lésion et selon l’animal en cause. Plus de 18 % des
sur 2026 morsures aux États-Unis, avec 80,5 % de morsures de morsures de chien s’infectent [8] , le taux d’infection est supérieur
chiens, 13,2 % de chats, 5,2 % de rongeurs domestiques ou pour les morsures de chat, avec plus de 50 %. Cela s’explique par le

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 12 > n◦ 3 > août 2015
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(15)43877-3
8-003-O-10  Infections à la suite de morsures et griffures
A B
caractère punctiforme des lésions et la profondeur d’inoculation
plus importante [2, 9] . Concernant la topographie, ce sont les mor-
sures à la main qui présentent le risque le plus important de
surinfection [10] , avec des séquelles fonctionnelles potentielle-
ment importantes en cas d’ostéoarthrite ou de phlegmon des
gaines des fléchisseurs. Ces infections sont polymicrobiennes et
l’écologie en est variable selon l’animal mordeur [11] . On retrouve
en proportion variable un mélange de bactéries aérobies et anaé-
robies qui doivent être prises en compte dans le spectre de
l’antibiothérapie mise en œuvre afin d’éviter des complications
infectieuses locales (abcès sous-cutané, phlegmon, arthrite sep-
tique, ostéomyélite, gangrène) ou plus rarement systémiques
(sepsis, endocardite, méningite, abcès cérébral). Des infections
particulièrement sévères à C. canimorsus ont été rapportées chez
des patients immunodéprimés (aspléniques, cirrhotiques, cortico-
thérapie), comme des septicémies, purpura fulminans, méningites
ou endocardites [5] (Fig. 1). Les agents infectieux potentielle-
ment incriminés en fonction de l’animal sont résumés dans le
Tableau 1.
 Tableaux cliniques spécifiques
Pasteurellose
C’est le tableau clinique le plus fréquent après morsure ou
griffure de chien ou de chat. Les signes inflammatoires locaux,
rougeur et œdème, sont intenses avec une douleur d’apparition
rapide après l’agression, dans les six heures environ, accompagnés
d’écoulement des sérosités et parfois de pus. Il existe fréquem-
ment une lymphangite et des adénopathies satellites [12] . La fièvre
est inconstamment présente. En absence de prise en charge
2 EMC - Maladies infectieuses
Figure 1. Bactériémie à
Capnocytophaga canimor-
sus compliquée de coagu-
lation intravasculaire dis-
séminée avec nécrose des
orteils chez un patient
éthylique chronique (A,
B). Il présentait initiale-
ment des plaies léchées
par son chien.
précoce, les complications sont régionales à type d’arthrite aiguë,
de phlegmon des gaines ou ténosynovite. Les infections systé-
miques (bactériémie, méningite, endocardite) sont décrites sur
des terrains immunodéprimés (éthylisme, diabète, corticothé-
rapie, etc.) [13–15] . Les bactéries responsables de cette infection
appartiennent au genre Pasteurella, et sont présentes de manière
commensale dans la gueule de nombreux mammifères. Les infec-
tions systémiques sévères seraient plus fréquentes avec Pasteurella
multocida ssp multocida et Pasteurella multocida ssp septica (atteinte
neuroméningée) [11] . Des arthrites subaiguës ou des syndromes
algodystrophiques peuvent s’observer. Le diagnostic est avant tout
clinique, reposant sur les circonstances de survenue, l’intensité du
tableau est locale et l’incubation courte, quelques heures. Il peut
être confirmé microbiologiquement par écouvillonnage des séro-
sités ou du pus et parfois par hémoculture. Les pasteurelles sont
généralement résistantes aux céphalosporines de première géné-
ration, aux macrolides et à la clindamycine [16] . Dans les formes
simples, le traitement repose sur l’amoxicilline ou la doxycycline
pendant 10 à 14 jours.
Maladie des griffes du chat
Cette maladie d’inoculation peut s’observer après griffure ou
morsure d’un chat, principal réservoir de Bartonella henselae, la
principale bactérie en cause. Bartonella clarridgeiae, plus récem-
ment découverte, partage la même pathogénicité [17] . Le chat est
infecté par l’intermédiaire de la puce Ctenocephalides felis servant
de vecteur à l’infection au sein des félidés. Une étude réalisée en
1997 a ainsi rapporté que 53 % des chats errants de la région
nancéenne étaient bactériémiques aux bartonelles. Dans deux
tiers des cas, on retrouvait B. henselae, et dans un tiers des cas

Tableau 1.
Agents pathogènes transmissibles par morsure en fonction de
l’animal [9, 11] .
Animal Agents pathogènes
Chien Pasteurella a , Streptococcus, Staphylococcus b , Neisseria,
Corynebacterium, Capnocytophaga, association de
bactéries anaérobies
Chat Pasteurella c , Streptococcus, Staphylococcus d , Neisseria,
Moraxella, Corynebacterium, Enterococcus,
Capnocytophaga, Bartonnella, association de
bactéries anaérobies
Rat/rongeurs Staphylococcus, Bacillus, Streptococcus, Actinobacillus,
leptospires, Francisella tularensis, Streptobacillus
moniliformis, Spirillum morsus, Yersinia pestis, virus
de la chorioméningite lymphocytaire
Cochon Actinobacillus, Escherichia coli, Pasteurella, Proteus,
Staphylococcus e , Streptococcus, Flavobacterium,
association de bactéries anaérobies
Cheval Actinobacillus, Campylobacter, E. coli, Neisseria,
Pasteurella, Staphylococcus
Reptiles Serratia marcescens, E. coli, Salmonella, Pseudomonas
aeruginosa, Citrobacter, association de bactéries
anaérobies, envenimation
Singe Streptococcus, Haemophilus, Neisseria, Actinobacillus,
association de bactéries anaérobies, herpès virus
cercopithécine 1 (herpès simien)
Humain Streptococcus, Staphylococcus, Eikenella corodens,
Haemophilus, association de bactéries anaérobies,
hépatite B, hépatite C, VIH
VIH : virus de l’immunodéficience humaine.
a
Majoritairement Pasteurella canis et dagmatis.
b
Staphylococcus aureus dans 20 % des cas.
c
Majoritairement Pasteurella multocida.
d
e
S. aureus dans 4 % des cas.
Possibilité de S. aureus résistant à la méticilline.
B. clarridgeiae [18] . Ces bactériémies peuvent être prolongées pen-
dant de nombreux mois, surtout chez les chatons, tout en restant
totalement asymptomatiques. Le pelage du chat est souillé par
les déjections des puces en sein desquelles la bactérie survit. La
morsure ou griffure de l’animal est alors directement infectante
par contact. Contrairement à la pasteurellose, l’incubation est
longue de 15 à 30 jours. Une lésion papuleuse puis vésiculopapu-
leuse de petite taille peut se développer au point d’inoculation
de manière plus précoce (trois à dix jours après contage). Le
tableau se révèle ensuite par des adénopathies dans le territoire
de drainage de la griffure, volumineuses, sensibles et fermes. Il
n’y a pas ou peu de signes généraux. L’évolution se fait soit
vers la guérison spontanée après plusieurs semaines d’évolution,
soit vers la fistulisation ganglionnaire. Le diagnostic est actuel-
lement assuré par la sérologie et par l’amplification génique
(polymerase chain reaction [PCR]) à partir d’une ponction écho-
guidée du tissu ganglionnaire. L’examen anatomopathologique
révèle un granulome sans nécrose caséeuse avec présence de
microabcès et de bacilles intra- et extracellulaires après colora-
tion par une préparation argentique de Warthin-Starry. B. henselae
est également responsable chez les patients immunodéprimés,
syndrome de l’immunodéficience acquise (sida), en particulier
de l’angiomatose bacillaire, de bactériémies, d’endocardites, de
péliose hépatique, de méningoencéphalite et d’ostéite [19] . Dans
les formes simples, un traitement de cinq jours par azithromy-
cine (500 mg le premier jour en une prise, puis 250 mg par jour)
peut être proposé, bien qu’aucune antibiothérapie n’ait fait la
preuve d’une quelconque efficacité sur la durée d’évolution ou le
risque de complications [20] . Le traitement des formes compliquées
repose sur des associations antibiotiques prolongées comprenant
la doxycycline, la gentamicine, la rifampicine ou les fluoro-
quinolones [20, 21] . En cas de lymphadénopathie invalidante, une
ponction ganglionnaire diagnostique et thérapeutique visant à
en extraire le pus peut être envisagée, plutôt qu’une exérèse gan-
glionnaire exposant à des risques de mauvaise cicatrisation.
EMC - Maladies infectieuses
Infections à la suite de morsures et griffures  8-003-O-10
Tularémie
Si cette maladie d’inoculation peut se contracter par simple
contact avec l’animal réservoir, classiquement le lièvre lors
du dépeçage, la morsure de nombreux rongeurs, ou même
d’arthropodes (tiques, puces, punaises, moustiques), est suscep-
tible d’être contaminante. Cette infection est due à Francisella
tularensis, un coccobacille à Gram négatif. L’incubation est de 1
à 5 jours après la morsure. La phase d’invasion est généralement
brutale et caractérisée par de la fièvre avec parfois dissociation
pouls-température, des frissons, des myalgies, des arthralgies, des
céphalées, une rhinite, des maux de gorge, des nausées, des vomis-
sements et une diarrhée. Le tableau clinique le plus classique est
la forme ulcéroganglionnaire. Typiquement, une papule apparaît
au point d’inoculation et est associée à des symptômes tels que
de la fièvre et des douleurs. La lésion, qui peut être prurigineuse,
évolue vers une pustule, laquelle se rompt secondairement et se
transforme en ulcération douloureuse, peu évolutive, pouvant
prendre un aspect d’escarre. La lésion est associée au gonflement
douloureux d’un ou plusieurs ganglions lymphatiques régionaux,
qui deviennent fluctuants et se rompent, libérant une substance
caséeuse. Souvent, la maladie continue à progresser, en dépit
d’une antibiothérapie adaptée. Habituellement, cette forme de la
maladie n’entraîne ni affection sévère ni complication. Les adé-
nopathies peuvent perdurer jusqu’à trois ans. F. tularensis peut être
identifiée par examen direct et culture ou par PCR sur les sécré-
tions, exsudats ou fragments biopsiques (cutanée au niveau de
l’escarre ou ganglionnaire). La sérologie ne se positive pas avant
le dixième jour d’évolution et ne permet souvent qu’un diagnostic
rétrospectif [22] . En première intention, on recommande un traite-
ment de 14 jours par fluoroquinolone (ciprofloxacine, ofloxacine
ou lévofloxacine). La doxcycycline est aussi utilisable en deuxième
intention pour une durée de 21 jours [23] .
Leptospirose
Le principal mode de transmission de la leptospirose est le
passage de leptospires par contact avec l’urine d’un rongeur, en
premier lieu le rat, à travers une peau lésée ou une muqueuse lors
d’une baignade en rivière. Une morsure de rongeur peut aussi être
contaminante. L’incidence est 30 fois plus élevée en outre-mer en
comparaison avec la France métropolitaine. Le tableau complet,
rarement retrouvé, associe en période estivale un ictère flam-
boyant, une fièvre, des céphalées et biologiquement une atteinte
hépatique (cytolyse, cholestase), rénale (albuminurie, élévation de
la créatininémie), une méningite lymphocytaire et des anomalies
de l’hémogramme (polynucléose neutrophile, thrombopénie).
Après une première phase clinique fébrile mais habituellement
non ictérique d’une semaine dite « leptospirémique », apparaît
classiquement une rémission de deux à trois jours, puis une
récurrence fébrile ictérique marquant la deuxième phase dite
« immunologique » qui correspond à l’apparition des anticorps
spécifiques et à l’excrétion des leptospires dans les urines. Le risque
évolutif est marqué par une insuffisance rénale aiguë sévère, plus
rarement par des troubles hémorragiques ou une détresse respira-
toire aiguë avec choc septique. Le diagnostic repose sur la sérologie
qui doit être répétée, ou par la PCR sur le sang ou les urines lors
de la deuxième semaine d’évolution de la maladie. Le traitement
associe une antibiothérapie par bêtalactamine (amoxicilline pen-
dant dix jours) et des mesures symptomatiques de réanimation en
cas d’insuffisance rénale aiguë ou de syndrome hémorragique. La
prévention par une vaccination pour les professionnels exposés
(égoutiers) est possible.
« Rat bite fever »
L’haverhillose et le sodoku sont deux maladies présentant une
symptomatologie proche et sont secondaires à une morsure de rat
(Tableau 2). Elles se distinguent par leur origine géographique et
la bactérie mise en cause. En raison de leurs similitudes, elles sont
toutes deux regroupées sous le terme de « rat bite fever ».
Transmis par la morsure d’un rat sauvage, principalement
en Amérique du Nord et dû au Streptobacillus moniliformis,
3
8-003-O-10  Infections à la suite de morsures et griffures
Tableau 2.
Comparaison des deux types de « Rat Bite Fever ».
Haverhillose Sodoku
Micro-organisme Streptobacillus Spirillum minus
monoliformis
Type de bactérie Bacille à Gram négatif Spirochète
Localisation géographique Amérique du Nord, Asie
Europe
Chancre d’inoculation Non Oui
Arthrite Oui Non
Adénopathie satellite Non Oui
Éruption cutanée Oui Oui
Fièvre récurrente Oui Oui
Diagnostic Culture, PCR Examen direct,
xénodiagnostic
Traitement Pénicilline Pénicilline G/
G/doxycycline doxycycline
Réaction d’Herxheimer Non Oui
PCR : polymerase chain reaction.
l’haverhillose doit son nom à la ville de Haverhill dans le Mas-
sachusetts où la maladie a été décrite et le germe isolé en 1926 [24] .
L’infection se manifeste après une semaine d’incubation par
l’apparition brutale de frissons, céphalées, nausées, vomissements
et d’arthromyalgies, puis 48 à 72 heures plus tard, apparaît un éry-
thème fébrile morbiliforme à tendance pétéchiale prédominant
aux extrémités [25] . D’authentiques polyarthrites asymétriques se
développent alors dans 50 % des cas [26] . En l’absence de traite-
ment, la fièvre cède spontanément en cinq jours et les autres
symptômes en deux semaines mais des récidives fébriles sont
fréquentes, dans un tableau de fièvre récurrente. Des endo-
cardites, pneumonies, méningoencéphalites sont rapportées. Le
diagnostic de certitude est assuré par isolement du germe sur
hémoculture, ou ponction articulaire, ou par PCR [27, 28] . Le trai-
tement repose sur la pénicilline G ou la doxycycline pendant 10 à
14 jours [29] .
Le sodoku sévit en Asie (en japonais, so = rat ; doku = poison).
Il est dû à un spirochète, Spirillum morsus (aussi appelé Spirillum
minus), et se manifeste après une à quatre semaines d’incubation
par un chancre d’inoculation ulcéronécrotique avec adénopa-
thie satellite douloureuse, exanthème généralisé, céphalées et
fièvre [25] . Contrairement à l’haverhillose, les arthrites sont rares.
La fièvre s’éteint spontanément au bout de quatre jours, mais
des récurrences régulières sont alors observées toutes les semaines
pendant plusieurs mois. Des endocardites et des méningoencé-
phalites sont décrites. Le diagnostic, évoqué sur une anamnèse
compatible, repose sur la mise en évidence par PCR du germe dans
le sang ou sur du tissu ganglionnaire en utilisant la coloration de
Giemsa ou de Wright ou au microscope à fond noir. Un xéno-
diagnostic par inoculation au cobaye est aussi utilisé [30] . Comme
pour l’haverhillose, la pénicilline G ou la doxycycline sont utili-
sées comme traitement, mais une réaction de Jarisch-Herxheimer
peut être observée.
Chorioméningite lymphocytaire
Le virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCM), de la
famille des Arenaviridae, est un virus murin potentiellement pré-
sent chez de nombreux type de rongeurs domestiques, sauvages
ou de laboratoire (souris, hamsters, cobayes, écureuils, etc.). Il
se transmet à l’homme principalement par aérosol de poussières
souillées par les déjections des rongeurs, mais une inoculation
directe par morsure est aussi possible. C’est une maladie rare, tou-
chant préférentiellement les éleveurs de rongeurs, le personnel
d’animalerie ou de laboratoire de recherche et les vétérinaires,
sans que l’incidence ne soit réellement connue [31] . Cette infec-
tion peut être reconnue comme maladie professionnelle sous
certaines conditions. Le plus souvent, l’infection est asympto-
matique, mais parfois, après une incubation de cinq à dix jours,
4 EMC - Maladies infectieuses
apparaît un syndrome grippal aspécifique [32] . La plupart du temps,
ce syndrome évolue spontanément vers la guérison en quelques
jours. Néanmoins, il existe une possibilité d’évolution vers une
méningite ou une méningoencéphalite avec parfois des séquelles
neurologiques définitives. Les conséquences de l’infection sont
particulièrement graves chez la femme enceinte. Il existe des
cas d’avortement, de malformations ou de mort du nouveau-né
imputés à ce virus [33] . Le diagnostic est confirmé par la pré-
sence d’immunoglobulines M (IgM) spécifiques dans le sérum
ou le liquide cérébrospinal en enzyme-linked immunosorbent assay
(Elisa) ou par PCR [34] . Il n’y a malheureusement pas de traitement
spécifique.
« Herpesvirus » cercopithécine 1
L’infection à herpès simien (ou virus B ou herpès cercopithé-
cine 1 ou CHV1) est une zoonose transmissible à l’homme par les
singes du genre macaque par contact salivaire, donc à envisager
en cas de morsure ou de griffure par ce type de singe. La maladie
est fréquente et bénigne chez ces singes (séroprévalence de 100 %
chez les individus de plus de 2,5 ans [35] ) mais très rare et grave chez
l’homme, mortelle dans 80 % des cas. À ce jour, une cinquantaine
de cas humains ont été répertoriés dans le monde, mais aucun en
France. En revanche, quelques cas d’infection asymptomatique
ont été rapportés chez des singes, le plus souvent importés illéga-
lement sur le territoire français comme animaux de compagnie.
Les professionnels du monde vétérinaire et des laboratoires qui
sont en contact avec ces singes, reçoivent une formation particu-
lière, et tout contact entre la salive de l’animal et une muqueuse
ou une plaie (morsure, lacération) doit faire l’objet d’une désin-
fection immédiate (chlorhexidine, povidone iodée ou Dakin) et
d’une chimioprophylaxie orale par valaciclovir 1 g trois fois par
jour pendant 14 jours [36] .
 Conduite à tenir en cas
de morsure par mammifères
Prise en charge locale de la plaie
Les morsures animales sont des plaies contuses et potentielle-
ment infectées. Elles nécessitent un lavage abondant au sérum
physiologique puis une désinfection locale par eau savonneuse
puis par antiseptique (ammonium quaternaire, dérivé iodé, chlo-
rhexidine). Les berges souillées sont parées, les zones de nécrose
sont excisées. L’exploration recherche une lésion tendineuse, arté-
rielle ou nerveuse, la présence de corps étrangers. L’importance de
l’atteinte cutanée rend la fermeture dans des conditions d’asepsie
parfois difficile. La suture est contre-indiquée pour les plaies pro-
fondes ou vues tardivement [10] . Les plaies de la face doivent être
suturées ou au moins rapprochées par des points séparés espacés
pour des motifs esthétiques. L’antibiothérapie préemptive, c’est-à-
dire en absence d’infection déclarée au moment de la consultation
initiale, n’est pas consensuelle et est généralement proposée dans
les situations suivantes :
• morsures à haut risque septique : plaies profondes et déla-
brées, atteinte articulaire ou osseuse, prise en charge tardive
(> 8 heures) ;
• morsures de la main et morsures suturées de la face ;
• terrain à risque (diabète, éthylisme, splénectomie, etc.).
L’association amoxicilline–acide clavulanique est prescrite pour
une durée de sept jours. En cas d’infection patente, de morsure vue
tardivement, l’antibiothérapie est prolongée de 10 à 14 jours [37] .
En cas d’allergie aux bêtalactamines, la doxycycline est prescrite.
Le cas échéant, la mise en décharge et l’élévation du membre
mordu peut être utile pendant les 48 premières heures de la prise
en charge. Dans le cas d’une morsure sévère à la main, on pré-
conise une immobilisation de trois à cinq jours en position de
fonction. Les risques évolutifs sont dominés par les ténosyno-
vites, phlegmons ou arthrites en cas d’absence de retard ou de
traitement inefficace et à distance par les syndromes algodystro-
phiques.

Tableau 3.
Modalités de prévention du tétanos.
Plaie mineure ou Plaie majeure ou contaminée
propre par des germes d’origine
tellurique
Âge < 65 ans Dose de rappel de Idem + immonoglobulines
vaccin si dernière tétaniques humaines 250 UI
vaccination > 20 ans (intérêt du test rapide)
Âge > 65 ans Dose de rappel de Idem + immonoglobulines
vaccin si dernière tétaniques humaines 250 UI
vaccination > 10 ans (intérêt du test rapide)
UI : unité internationale.
Prévention du tétanos
La prévention du tétanos est systématique. La couverture vac-
cinale de la population française est insuffisante avec plus de
20 % d’individus mal protégés. La définition du caractère téta-
nigène d’une plaie ne fait pas l’objet d’un consensus. Devant
le caractère aléatoire de l’interrogatoire, l’utilisation d’un test
rapide de détection des anticorps antitétaniques aux services
d’accueil et d’urgence permet d’éviter des vaccinations et sur-
tout des immunoglobulines inutiles et coûteuses. Cette procédure
devrait justifier la révision des indications de la prévention anti-
tétanique en vigueur depuis 2013 (Tableau 3).
Prévention de la rage
La décision thérapeutique en cas de morsure ou griffure de
mammifère doit prendre en compte :
• le comportement de l’animal : tout comportement anormal
doit être considéré comme suspect, a fortiori s’il s’agit d’un
animal errant ;
• la mise en observation de l’animal. Si l’animal est vivant après
14 jours, la salive n’était pas infectante (30 jours pour un ani-
mal sauvage du fait d’une excrétion salivaire présymptomatique
plus longue) ;
• le siège de la morsure : la face, le cou, les extrémités et les
muqueuses (risque de transmission plus élevé et incubation plus
courte) ;
• le type d’animal mordeur : le risque de rage est nul après
morsure de rongeur, lapin ou lièvre et ne justifie aucun trai-
tement antirabique spécifique. À l’inverse, une morsure de
chauve-souris entraîne systématiquement un traitement par
sérovaccination.
Le traitement spécifique n’est pas débuté si l’animal est cor-
rectement suivi et que son comportement n’est pas inquiétant.
Dans tous les autres cas, une vaccination antirabique est en prin-
cipe recommandée (animal enfui, inconnu, suspect ou mort).
La vaccination antirabique comporte dans le protocole court dit
« Zagreb » deux injections à J0, une injection à J7 et une injection
à J21. Les immunoglobulines humaines antirabiques (Imogam
Rage® ) sont indiquées en cas de morsure par animal enragé ou
à fort risque de l’être (exemple : morsures par un animal au
comportement anormal) mais aussi après tout contact avec une
chauve-souris. Dans ce cas, c’est le protocole vaccinal long dit
« Essen » qui doit être appliqué avec une injection à J0, J3, J7,
J14, J30, ±J90 [38] . Une vaccination antirabique préexposition est
indiquée lors de séjours aventureux et prolongés dans les pays
intertropicaux.
La grossesse et l’immunodépression ne sont pas une contre-
indication à la vaccination. Si un cas de rage est avéré, il doit
faire l’objet d’une déclaration obligatoire.
Cas particulier des morsures humaines
Les morsures humaines sont souvent plus sévères et s’infectent
plus souvent que celles infligées par des animaux [8] . Les locali-
sations préférentielles sont les doigts, mais aussi des morsures
« amoureuses » dans le cou, sur la poitrine ou les organes
EMC - Maladies infectieuses
Infections à la suite de morsures et griffures  8-003-O-10
génitaux [9] . Dans ce cas, un enfant présentant une morsure dont
la distance intercanine est de plus de 3 cm doit faire évoquer un
abus sur mineur.
En plus de la prise en charge de la plaie, et de l’antibiothérapie
visant à prévenir une surinfection (streptocoques alphahémoly-
tiques, Staphylococcus aureus, Eikenella corrodens, Haemophilus spp),
il ne faut pas oublier une possible transmission de l’hépatite B,
voire de l’hépatite C ou du virus de l’immunodéficience humaine
(VIH) en cas de salive hémorragique [39] . Le statut sérologique du
“ Conduite à tenir
• Urgences et réanimation : prise en charge immédiate et
spécifique des lésions menaçant le pronostic vital. Immo-
bilisation cervicale des enfants présentant une atteinte de
la face ou du crâne jusqu’à ce qu’une lésion rachidienne
associée soit exclue.
• Anamnèse : colliger la date, heure et circonstance
de l’attaque. Rechercher des comorbidités associées
(immunosuppression). Préciser la main dominante, les
médications habituelles, les allergies potentielles et le sta-
tut vaccinal (tétanos, rage, hépatites).
• Examen clinique : classifier le type de plaie : contuse,
ponctiforme, dilacérée, avec perte de substance. Explo-
ration de la plaie à la recherche d’une atteinte articulaire,
vasculaire ou nerveuse. Rechercher les signes de surinfec-
tions : cellulite, écoulement purulent, fièvre, adénopathie
satellite. Ne pas hésiter à réaliser des schémas ou à prendre
des photographies des lésions.
• Imagerie : clichés radiologiques standard indiqués pour
toute morsure à la main, pour les plaies profondes près de
l’os ou articulaires. Toute fracture associée est considérée
comme une fracture ouverte et doit être prise en charge
en urgence en milieu spécialisé.
• Bactériologie : prélèvement local des sérosités seule-
ment si signe patent de surinfection, hémocultures si
fièvre.
• Prise en charge de la plaie : laver abondamment la
plaie au sérum physiologique, puis nettoyer à l’eau savon-
neuse et désinfecter par povidone iodée ou chlorhexidine.
Ablation des corps étrangers. Parer les tissus nécrotiques.
Drainer les collections purulentes. Irrigation massive par
sérum physiologique (environ 250 ml). Pas de suture pour
les plaies infectées, profondes ou vues dans un délai supé-
rieur à six heures, sauf pour le visage (points séparés
espacés). Immobiliser les blessures à la main en position
de fonction.
• Antibiothérapie : toujours pour les plaies infectées. Anti-
biothérapie préemptive indiquée si plaie de la main,
de la face, ostéoarticulaire, profonde, vue tardivement
(huit heures), ou sur terrain immunodéprimé.
• Prévention du tétanos.
• Prévention de la rage : particulièrement importante en
cas de morsure de chauve-souris, d’animal inconnu ou à
comportement suspect. La sérovaccination relève d’une
consultation spécialisée dans un service agréé.
• Prophylaxie VIH et VHB : en cas de morsure humaine à
haut risque chez un patient séronégatif, en accord avec le
référent infectiologue.
• Éducation du patient : réfection du pansement et ins-
pection journalière. Sensibilisation concernant les risques
de surinfections et les signes d’alertes nécessitant une nou-
velle consultation.
• Réévaluation du patient : sous 48 heures.
5
8-003-O-10  Infections à la suite de morsures et griffures
mordeur doit donc être recherché et un traitement postexposition
du VIH discuté en cas de morsure à haut risque.
Prévention des morsures
Le rôle des médecins généralistes est primordial pour les
préventions primaire et secondaire des morsures. Le temps
de consultation donne l’opportunité de rappeler les messages
d’éducation fondamentaux comme encourager les enfants à
approcher un chien calmement et toujours sous la supervision
d’un adulte, ne pas caresser un chien en train de se nourrir ou
de prendre soin de ses chiots, ne pas approcher un chien présen-
tant un comportement territorial agressif, et ne jamais laisser un
enfant seul sans surveillance avec un animal [3, 40] . Le médecin doit
s’assurer que le calendrier vaccinal de ses patients en contact avec
des animaux est à jour.
 Conclusion
Les morsures animales, bien que le plus souvent évitables,
sont fréquentes. En effet, près d’une personne sur deux au cours
de sa vie est victime d’une morsure, le plus souvent pendant
l’enfance. Les séquelles fonctionnelles, esthétiques, psycholo-
giques et les surinfections en sont les principales complications,
et doivent être bien connues des praticiens afin de détecter les
lésions à risque et en assurer la prise en charge optimale. Les
blessures induites par des animaux inhabituels en France ne
sont plus des exceptions devant l’augmentation du nombre
d’animaux de compagnie « exotiques », et la multiplication des
voyages à l’étranger. L’homme gagnant du terrain en perma-
nence sur l’habitat sauvage, les contacts vont aussi continuer
à s’accroître entre l’homme et ces animaux, augmentant ainsi
l’incidence de leurs morsures, avec probablement l’apparition
de tableaux cliniques spécifiques encore imparfaitement
décrits.
“ Points essentiels
• Toute morsure animale doit faire l’objet d’une consulta-
tion médicale.
• Les blessures à la main, au visage, ou profondes doivent
être explorées et parées en conséquence.
• Le risque élevé de surinfection bactérienne justifie le
recours large à une antibiothérapie prophylactique.
• La gestion de la prévention de la rage et du tétanos doit
être prise en charge.
• Certains animaux exposent les victimes de morsures à
des risques infectieux spécifiques à connaître pour une
prise en charge optimale.
• Une morsure est un événement le plus souvent évitable
mais reste banale. Un effort de prévention reste à réaliser,
notamment auprès des enfants, de leurs parents et des
propriétaires d’animaux sensibles.
Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en
relation avec cet article.
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Curr Infect Dis Rep 2000;2:446–53.
Pour en savoir plus
Morand JJ. Envenimations et morsures animales. EMC (Elsevier Masson
SAS, Paris), Dermatologie, 98-400-A-10, 2010.

F. Goehringer, Praticien hospitalier (f.goehringer@chu-nancy.fr).

T. May.
Service des maladies infectieuses et tropicales, Hôpitaux de Brabois, bâtiment Philippe-Canton, rue du Morvan, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Goehringer F, May T. Infections à la suite de morsures et griffures. EMC - Maladies infectieuses 2015;12(3):1-
7 [Article 8-003-O-10].

Disponibles sur www.em-consulte.com

Arbres Iconographies Vidéos/ Documents Information Informations Auto- Cas
décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations clinique

EMC - Maladies infectieuses 7

 8-003-R-10
Encyclopédie Médico-Chirurgicale 8-003-R-10

Choc septique
JP Carpentier
G Pouliquen
R Pétrognani Résumé. – Le choc septique reste à l’origine d’une mortalité importante en dépit des progrès de la
réanimation et de l’antibiothérapie, puisqu’elle peut atteindre 70 à 90 % lorsqu’il est associé à une
défaillance multiviscérale. Les bacilles à Gram négatif sont encore le plus souvent en cause, avec une
mortalité d’environ 40 % au cours de états infectieux graves. L’augmentation de la fréquence des infections
nosocomiales et le rôle croissant des cocci à Gram positif sont des facteurs qui permettent d’expliquer un
certain nombre des échecs thérapeutiques. Ces dernières années ont été marquées par une évolution des
connaissances sur la physiopathologie des états infectieux graves et du choc septique. Ainsi, si le sepsis
représente la réponse systémique normale à une infection, celle-ci peut évoluer vers des désordres
hémodynamiques et viscéraux qui sont la conséquence de la libération de toxines microbiennes et de la
réponse de l’organisme à cette agression.
Actuellement, des efforts doivent être faits dans le domaine de la prévention (type de matériel, technique
d’implantation et d’entretien des cathéters, antibioprophylaxie et asepsie des gestes chirurgicaux). La
biologie moléculaire et cellulaire permet depuis plusieurs années une nouvelle approche thérapeutique du
choc septique et devrait permettre d’ouvrir d’autres voies thérapeutiques. Les premiers essais ont été
décevants, mais des espoirs existent, par exemple, dans le domaine des molécules antiadhésion (anticorps
anti-E-sélectine et anti-CD11/CD18), des radicaux libres, des prostaglandines, des protéases, du système
coagulation-fibrinolyse et des médiateurs lipidiques.
© 2001 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : choc septique, catécholamines, corticoïdes, hémofiltration, anti-endotoxines, antimédiateurs.

Introduction – température supérieure à 38 °C ou inférieure à 36 °C ;

Ces dernières années ont été marquées par une évolution des
connaissances des mécanismes physiopathologiques des états
infectieux graves (EIG) et du choc septique. Si le sepsis représente la
réponse systémique normale à une infection, celle-ci peut évoluer
vers des désordres hémodynamiques et viscéraux qui sont la
conséquence de la libération de toxines microbiennes et de la
réponse de l’organisme à cette agression. En dépit des progrès de la
réanimation et de l’antibiothérapie, le choc septique, en particulier à
bactéries à Gram négatif, représente encore une source importante
de morbidité et de mortalité.
DÉFINITIONS
Depuis 1992, grâce aux travaux d’un groupe d’experts de l’American
College of Chest Physicians et de la Society of Critical Care
Medicine, il existe un consensus sur la définition des états septiques
graves [ 1 5 ] . Face à de nombreuses agressions (pancréatite,
polytraumatisme, choc hémorragique, hypoxémie sévère…),
l’organisme répond par une réaction inflammatoire systémique. Ce
syndrome inflammatoire systémique (SIS) ou systemic inflammatory
response syndrome (SIRS), se définit par l’existence de deux ou plus
des signes suivants :
Jean-Pierre Carpentier : Professeur agrégé, chef de département.
Gilbert Pouliquen : Spécialiste des hôpitaux des Armées.
Roland Pétrognani : Spécialiste des hôpitaux des Armées.
Département d’anesthésie-réanimation-urgences, hôpital d’instruction
13998 Marseille-Armées, France.
– fréquence cardiaque (FC) supérieure à 90 battements·min-1 ;
– fréquence respiratoire (FR) supérieure à 20 cycles·min-1 ou une
pression partielle en gaz carbonique (PaCO2) inférieure à 32 mmHg ;
– nombre de leucocytes soit supérieur à 12 000·mm-3, soit inférieur
à 4 000·mm-3, soit plus de 10 % de formes immatures.
Ces modifications doivent être apparues récemment, en l’absence
d’autres causes, en particulier de chimiothérapie aplasiante. Le
terme de sepsis correspond à un SIRS secondaire à une infection
bactériologiquement confirmée.
Plusieurs états cliniques reflétant le degré de sévérité du sepsis ont
été définis.
Le sepsis grave ou severe sepsis, est un sepsis associé à au moins une
dysfonction d’organe correspondant à une anomalie de perfusion
telle que pression artérielle systolique (PAS) inférieure à 90 mmHg
ou diminuée de 40 mmHg par rapport aux chiffres habituels,
augmentation des lactates, diurèse inférieure à 0,5 mL·kg-1 pendant
au moins 1 heure, altération de la conscience, hypoxémie
inexpliquée, coagulopathie. Le choc septique est un sepsis grave
associé à une hypotension résistant à une expansion volémique
apparemment bien conduite et/ou nécessitant l’emploi d’agents
cardio- et/ou vasoactifs.
Conséquence de l’efficacité des techniques utilisées en soins
intensifs, l’évolution défavorable d’un processus infectieux et/ou
inflammatoire se traduit de plus en plus souvent par une
dysfonction progressive des différents organes, réalisant un
des Armées Laveran,
syndrome de défaillance multiviscérale (SDMV) ou multiple organ
dysfonction syndrome, dont la définition retenue est la présence

Toute référence à cet article doit porter la mention : Carpentier JP, Pouliquen G et Pétrognani R. Choc septique. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Maladies infectieuses,
8-003-R-10, 2001, 13 p.
8-003-R-10
d’altération de la fonction de divers organes chez un patient dont
l’homéostasie ne peut être maintenue sans intervention.
ÉPIDÉMIOLOGIE
En Europe occidentale, on estime que sur les 400 à 500 000 cas d’EIG
diagnostiqués annuellement, 40 à 70 % évoluent vers un choc
septique. Les germes à Gram négatif entraînent une mortalité
d’environ 40 % des EIG, ce qui représente 80 000 cas/an aux État-
Unis [83]. La mortalité peut atteindre 70 à 90 % lorsque un état de
choc s’associe à une défaillance multiviscérale [27, 31, 53, 69, 107, 132, 133].
Physiopathologie
MÉCANISMES DE DÉFENSE
À partir de la pénétration dans l’organisme d’un bacille à Gram
négatif ou d’un de ses dérivés membranaires lipopolysaccharidiques
(LPS) (endotoxines), d’un coque à Gram positif ou de son exotoxine
(toxic shock syndrome du Staphylococcus aureus), d’une levure ou
même d’un parasite (Plasmodium falciparum), il y a activation des
systèmes de défense de l’organisme dont les actions sont complexes
et intriquées. Les mécanismes qui conduisent de l’état septique
simple vers un état de choc et une défaillance multiviscérale sont
encore mal expliqués.
Certains sujets vont développer une réponse inflammatoire adaptée
et vont être capables de contrôler l’infection et de guérir [96]. D’autres
vont avoir une réponse inadaptée, soit que l’agression est trop
importante pour les possibilités de défense, soit que les systèmes de
défenses sont insuffisants face à une agression. Ces sujets vont être
incapables de contrôler l’infection et l’évolution spontanée vers un
état de choc et une défaillance multiviscérale est inéluctable.
Dans d’autres situations, la réponse inflammatoire peut dépasser le
niveau nécessaire pour contrôler l’infection, et c’est cette réaction
excessive qui est à l’origine d’effets délétères pour l’organisme.
Les systèmes de défense font intervenir des cellules et des
médiateurs humoraux et cellulaires pro-inflammatoires. Un rôle
important est attribué aux cytokines. Le tumour necrosis factor (TNF),
synthétisé par les monocytes, mais aussi par les lymphocytes, les
cellules endothéliales, les cellules musculaires lisses vasculaires, les
cellules de Kupffer, est libéré 45 à 60 minutes après le début du choc
septique avec un pic de sécrétion à la 90e minute. Une de ses cibles
est le polynucléaire, même s’il est capable d’agir en l’absence de
polynucléaire, comme chez les patients leucopéniques. Le TNF
favorise l’adhésion des polynucléaires par l’intermédiaire de son
action sur les cellules endothéliales qui synthétisent un facteur
chémotactique. Il favorise également leur propriété de phagocytose
et la libération de radicaux libres et d’enzymes lysosomiales. Le TNF
stimule la production d’interleukine (IL) 1, d’IL6, de platelet
activating factor (PAF), de la prostaglandine E2, et entraîne la
libération d’adrenocorticotrophic hormone (ACTH), de cortisol, de
thyroid stimulating hormone (TSH), de growth hormone (GH) et de
glucagon. Le TNF favorise la vasodilatation, l’œdème intracellulaire
par abaissement du potentiel transmembranaire, l’augmentation de
la perméabilité capillaire, l’ischémie du tube digestif, des surrénales
et des tubules rénaux. Enfin, il active le facteur XII, favorise la
fibrinolyse, la prolifération des fibroblastes, diminue la réponse
artérielle à la noradrénaline et augmente le turnover des acides gras
libres. La sécrétion de TNF n’est pas continue, ce qui en pratique
permet d’expliquer la réapparition des signes cliniques au cours de
l’évolution et les difficultés de le mettre en évidence dans des états
septiques vus tardivement.
L’IL1, sécrétée après le TNF, a un rôle majeur dans la stimulation
des lymphocytes T et la production d’IL2, IL4, IL5, IL6 et IL8. Elle
augmente la production de TNF et, en synergie avec le TNF, favorise
l’adhésion des polynucléaires. De plus, elle augmente la production
médullaire des polynucléaires, favorise leur migration et stimule la
libération du contenu des polynucléaires (dérivés oxygénés et
2
Choc septique Maladies infectieuses
enzymes protéolytiques). L’IL1 a une action cytotoxique sur les
cellules endothéliales, ainsi qu’une puissante action procoagulante
par inhibition de l’activateur du plasminogène (t-PA). Elle augmente
la perméabilité capillaire, stimule la prolifération des cellules
musculaires lisses et entraîne une vasodilatation avec diminution de
la réponse de la paroi artérielle à la noradrénaline. Enfin, elle
augmente la température, la production de l’ACTH, du cortisol, la
synthèse des protéines inflammatoires, et active la phospholipase
A2.
L’interféron (IFN) est produit par les lymphocytes T4, T8 et les
cellules natural killer (NK), en présence d’IL1 et d’IL2, et en réponse
à des antigènes d’origine virale ou bactérienne. Il potentialise les
effets et la production de TNF et favorise l’expression des antigènes
du complexe majeur d’histocompatibilité de classes I et II.
L’IL6, sécrétée par les monocytes, soit directement par action d’une
endotoxine bactérienne, soit par l’intermédiaire du TNF ou de l’IL1,
est responsable d’une hyperthermie. De plus, elle stimule les
lymphocytes sur leur site d’action, active les polynucléaires,
augmente la production des protéines de l’inflammation et favorise
le recrutement des cellules myéloïdes. L’IL2 augmente l’activité des
leucocytes et leur chimiotactisme. Elle augmente la perméabilité
capillaire et possède un effet vasodilatateur et inotrope négatif. L’IL8
a un rôle d’activation des polynucléaires en favorisant le
chimiotactisme et la libération de leur contenu.
Les polynucléaires, qui sont activés par les fractions C3a et C5a du
complément, le TNF, les leucotriènes (LTB) 4 et le PAF, se fixent sur
les cellules endothéliales et libèrent des dérivés de l’acide
arachidonique (prostaglandines, LT), des radicaux libres oxygénés,
du PAF, de l’histamine (polynucléaires basophiles) et des enzymes
lysosomiales protéolytiques. Les plaquettes sont activées par le PAF,
le TNF, le thromboxane (TX) A2, le LTB4, la vasopressine, le facteur
XII, l’IL2 et les fractions C3a et C5a du complément. Elles libèrent
des dérivés de l’acide arachidonique (prostaglandines, TX, LT), du
PAF, de l’histamine et de la sérotonine. Les mastocytes, activés par
les fractions C3a et C5a du complément, libèrent de l’histamine. Les
macrophages mononucléaires et les cellules NK sont activés par les
micro-organismes (bactéries, virus, levures, parasites), les dérivés
membranaires LPS des bactéries à Gram négatif, l’acide téichoïque
des bactéries à Gram positif et les complexes antigène-anticorps. Ils
libèrent du TNF, de l’IL1, du PAF et des dérivés de l’acide
arachidonique. Enfin, en dehors des cytokines et des cellules, de
nombreux autres médiateurs interviennent (tableau I).
L’endothélium vasculaire joue un rôle important dans la
physiopathologie du choc septique. Agressées et déstructurées par
les polynucléaires activés, les radicaux libres oxygénés, les enzymes
lysosomiales protéolytiques, l’histamine, le TNF, le PAF et les LT
(LTC4, LTD4, LTF4), les cellules endothéliales libèrent des dérivés
de l’acide arachidonique, du facteur XII et de l’IL1. Au cours du
choc septique, l’endothélium vasculaire perd son caractère
anticoagulant et profibrinolytique (protéine C, protéine S,
antithrombine III, t-PA) pour devenir procoagulant et
antifibrinolytique. Cette modification est liée à l’atteinte de
l’endothélium, à la diminution de la synthèse des protéines
thrombomodulatrices, à la libération de facteurs tissulaires et à
l’extériorisation de molécules d’adhésion pour les plaquettes et les
polynucléaires (E-sélectine, inter cellular adhesion molecules
[ICAM]-1). De plus, la diminution de la synthèse d’oxyde nitreux
(NO) et de la prostaglandine I2, l’œdème endothélial, le décollement
intravasculaire des cellules endothéliales, la coagulation
intravasculaire, l’adhésion des plaquettes et des polynucléaires sont
susceptibles d’oblitérer la lumière vasculaire. Mais l’atteinte de
l’endothélium vasculaire a surtout comme conséquence la perte de
l’adaptabilité du tonus vasomoteur [37]. Les vaisseaux vasodilatés ne
sont plus capables de s’adapter aux stimuli locaux, en particulier
aux modifications du débit de perfusion, de la pression
endoluminale, ou des apports en oxygène (O2). Au total, l’atteinte
de l’endothélium vasculaire va contribuer à modifier les conditions
rhéologiques locales et à favoriser l’hypoperfusion tissulaire [121].
Maladies infectieuses Choc septique 8-003-R-10

La vasodilatation au niveau veineux entraîne une augmentation du

Tableau I. – Principaux médiateurs du choc septique en dehors des système capacitif et réalise une véritable séquestration liquidienne
cytokines et leurs actions.
périphérique, avec pour conséquence un retour veineux fortement
Médiateurs cellulaires abaissé et une défaillance circulatoire, même si la pompe cardiaque
garde ses possibilités de fonctionnement intactes [19].
Platelet activating factor (PAF)
propriété chimiotactique puissante Les conditions de charge ventriculaire influencent la performance
favorise l’agrégation des plaquettes et des polynucléaires myocardique. Le maintien ou la restauration d’une volémie efficace
effets inotrope et chronotrope négatifs est nécessaire, et ce n’est qu’après correction de l’hypovolémie que
vasoconstriction rénale et splanchnique des valeurs élevées de QC (> 10 L·min-1) peuvent être mesurées.
bronchoconstriction et diminution de la compliance pulmonaire
HTAP Par ailleurs, l’état cardiaque antérieur peut modifier le profil du choc
Prostaglandines (PG) septique et limiter l’élévation du QC. La réponse vasculaire
vasoconstriction (PGFa) vasoconstrictrice aux catécholamines est généralement abaissée par
vasodilatation (PGI, PGE)
désensibilisation des récepteurs a, dépression de l’action
augmentation de la température (PGE)
inhibition de l’agrégation plaquettaire (PGI)
adrénergique sur la vascularisation périphérique causée par
catabolisme protéique l’endotoxine et les prostanoïdes, ou baisse de la libération de la
Thromboxane (TXA2) noradrénaline endogène due aux endorphines [33, 66].
propriété chimiotactique puissante
Certains malades décèdent dans un tableau de défaillance vasculaire
cytotoxicité sur les cellules endothéliales
agrégation plaquettaire périphérique irréductible, incapables d’augmenter leurs RVS. Chez
HTAP ces sujets, la régulation tensionnelle dépend essentiellement du QC.
Leucotriènes (LT) Au cours du choc septique, le QC s’élève souvent plus par
LTB4 (agrégation des plaquettes et des polynucléaires, propriété chimiotactique
sur les polynucléaires) augmentation de la FC que par celle du volume d’éjection systolique
LTC4, LTD4 et LTE4 (effet inotrope négatif, cytotoxicité sur les cellules (VES) [130] . Ceci semble indiquer une certaine limitation de la
endothéliales, vasoconstriction veinulaire, HTAP, bronchoconstriction, diminution performance cardiaque dont les mécanismes sont complexes et
de la compliance pulmonaire, libération d’histamine)
intriqués [63]. La défaillance cardiaque est difficile à mettre en
Radicaux libres et métabolites de l’oxygène (MAO)
peroxydation lipidique des membranes cellulaires
évidence dans ce contexte, en raison de l’activation intense du
cytotoxicité sur les cellules endothéliales système sympathique (effets chronotrope et inotrope positifs) et de
Protéases la baisse des RVS qui, en diminuant les résistances à l’éjection du
ventricule gauche (VG), permet le maintien d’un VES normal, voire
Médiateurs humoraux
élevé. La baisse de la fraction d’éjection du VG et l’augmentation du
Système du complément (C3a et C5a, anaphylatoxines) volume télédiastolique sont des modifications précoces intervenant
activation des polynucléaires, des macrophages et des plaquettes dans les 4 premiers jours du choc septique et qui tendent à se
mobilisation des polynucléaires intramédullaires
normaliser entre le septième et le dixième jour [91]. Les troubles de la
vasodilatation
cytotoxicité sur les cellules endothéliales
compliance ventriculaire, notés dans l’évolution du choc septique,
Système kallicréine-kinine sont induits par des anomalies histologiques du myocarde ou par la
libération de bradykinine (vasodilatation, trouble de la perméabilité capillaire) surdistension ventriculaire droite.
activation du complément et du système coagulolytique
La dysfonction myocardique est secondaire à une atteinte directe du
Autres médiateurs
- Catécholamines
muscle strié par les agents infectieux ou par les protéines de
vasoconstriction généralisée l’inflammation.
ouverture des sphincters précapillaires La diminution de la sensibilité des myofilaments au calcium pourrait
augmentation des résistances postcapillaires
expliquer la dilatation ventriculaire rencontrée lors du remplis-
effets inotrope et chronotrope positifs
diminution du volume du système capacitif sage [61, 112], l’augmentation de la compliance myocardique étant un
- Angiotensine facteur d’adaptation à la baisse de la contractilité, alors que l’absence
vasoconstriction artérielle de dilatation des cavités cardiaques est un facteur de mauvais
- Vasopressine pronostic [88, 91].
vasoconstriction artérielle
effet inotrope négatif La présence d’un facteur dépresseur myocardique a été évoquée
agrégation plaquettaire après des études expérimentales et après dosage plasmatique sur
activation du facteur VIII des sujets guéris de leur choc septique [94]. Actuellement, un rôle
- Histamine et sérotonine majeur est attribué à une substance circulante appelée « substance
vasodilatation surtout veineuse dépressive du myocarde ». Retrouvée chez près de la moitié des
cytotoxicité sur les cellules endothéliales
sujets en choc septique, elle est capable d’exercer une puissante
blocage de l’activité phagocytaire
propriété chimiotactique sur les polynucléaires et des lymphocytes
action inotrope négative [29, 94, 98]. Elle n’est pas retrouvée chez les
- Peptides opioïdes endogènes (endorphines, enképhalines) sujets normaux, chez les patients présentant une cardiopathie
atténuation de la réaction catécholaminergique initiale « mécanique » et chez les sujets de réanimation indemnes de sepsis.
hypoalgésie Il s’agirait d’une molécule hydrosoluble de poids moléculaire entre
- Myocardial depressant factor (MDF) 10 000 et 30 000 daltons qui disparaît du sérum à distance de
effet inotrope négatif l’épisode de choc. L’origine en serait des produits de dégradation
HTAP : hypertension artérielle pulmonaire.
issus de tissus hypoxiques et dénaturés. La responsabilité d’une
production excessive de NO a été évoquée [18, 34, 48, 66, 87]. Son rôle dans
CONSÉQUENCES PHYSIOPATHOLOGIQUES l’apparition d’une diminution des RVS a été démontré par
l’augmentation des concentrations plasmatiques des nitrites et des
¶ Conséquences hémodynamiques nitrates chez les patients en choc septique [97, 103, 135]. L’administration
Le choc septique est caractérisé par une baisse des résistances d’un inhibiteur de la NO synthase permet de corriger l’hypotension
vasculaires systémiques (RVS), qui se traduit par une vasodilatation et l’hyporéactivité vasculaire aux catécholamines [115, 118] . Une
avec effondrement de la pression artérielle diastolique [9, 109]. En défaillance isolée ou prédominante du ventricule droit (VD), en
réponse à cette baisse des RVS, la FC et le débit cardiaque (QC) rapport avec l’augmentation des résistances vasculaires
s’élèvent pour maintenir la pression artérielle : c’est le syndrome pulmonaires, la présence de microthrombi intravasculaires et un
hyperkinétique. Si cette compensation est insuffisante, l’évolution se trouble de la contractilité peuvent aggraver la défaillance cardiaque.
fait vers un collapsus puis un état de choc. Une expansion volémique trop agressive en surdistendant le VD

3
8-003-R-10 Choc septique
peut entraîner un déplacement du septum interventriculaire et une
compression du VG avec chute du QC. Les anomalies du VD sont
très voisines de celles observées au VG [90].
¶ Conséquences respiratoires
L’atteinte alvéolocapillaire pulmonaire est une complication
fréquente du choc septique. En effet, 30 à 80 % des patients
présentant un choc septique vont développer un syndrome de
détresse respiratoire aiguë (SDRA) avec hypoxémie sévère et
hypertension artérielle pulmonaire. Les polynucléaires séquestrés et
activés par les différentes cytokines se fixeraient à des sélectines
endothéliales par l’intermédiaire de complexes moléculaires ou
intégrines (CD11/CD18) qui s’exprimeraient à leur surface [23, 45, 129].
Ils produiraient des radicaux libres oxygénés responsables de la
destruction des membranes et des protéines nucléaires cellulaires, et
pourraient contribuer à l’atteinte endothéliale et aux anomalies de
la vasomotricité associées à cette dysfonction endothéliale. Les
anomalies de vasomotricité seraient aggravées à ce niveau par la
synthèse de médiateurs vasoconstricteurs, dérivés de la synthèse des
prostanoïdes. De plus, l’examen du tissu pulmonaire de patients
avec un SDRA montre, à côté de l’atteinte endothéliale, des zones
de microthromboses diffuses.
L’activation de la voie extrinsèque de la coagulation par le facteur
tissulaire est en partie à l’origine de la coagulation intravasculaire
disséminée (CIVD). Cliniquement, apparaît alors un SDRA qui
évolue, soit vers la guérison si les conditions favorables à la
cicatrisation pulmonaire sont réunies, soit vers la fibrose irréversible.
L’atteinte directe de la membrane alvéolocapillaire, avec
augmentation de la perméabilité et œdème alvéolo-interstitiel [22], et
l’atteinte des mécanismes de régulation de la vasoconstriction
hypoxique s’intégrant dans l’atteinte générale de la vasomotricité
du sepsis grave [62] permettent d’expliquer la diminution des
échanges gazeux pulmonaires.
¶ Conséquences sur les circulations régionales
et l’oxygénation tissulaire
Le transport artériel en O2 (TaO2), produit du QC et du contenu
artériel en O2 (CaO2) doit répondre aux besoins de l’organisme. La
différence de concentration en O2 entre le sang veineux mêlé et le
sang artériel traduit la consommation d’O2 (VO2) par les tissus.
En cas de déséquilibre entre des apports insuffisants et une VO2
excessive, le métabolisme cellulaire devient anaérobie avec
production de lactates. Au cours du choc septique, le TaO2 est altéré
par baisse du QC, mais aussi par l’altération des échanges gazeux
pulmonaires. À l’inverse, la demande en O2 est forte (agitation,
fièvre) et les circulations périphériques sont altérées du fait de
l’agression des cellules endothéliales. De plus, la baisse des RVS
s’accompagne de nombreuses anomalies de distribution du
QC [75, 125]. En effet, la réaction vasomotrice dépend de l’organe
considéré, de l’activité du système nerveux autonome, de
l’autorégulation du tonus vasculaire local, et de l’équilibre entre les
différents médiateurs. Il semble que le QC se distribue
préférentiellement au cœur, aux poumons, aux glandes surrénales,
aux muscles squelettiques et au cerveau.
Pour apprécier ces troubles de l’oxygénation, l’étude cinétique du
taux de lactates sanguins est imprécise car une insuffisance rénale
ou hépatique fréquemment observée lors du choc septique entraîne
un retard à l’élimination de ces lactates. De plus, un
dysfonctionnement, induit par le sepsis, de la pyruvate
déshydrogénase, qui conditionne l’entrée du pyruvate dans le cycle
de Krebs, a été décrit expérimentalement. Enfin, le taux des lactates
ne détecte pas une souffrance régionale. Aussi, pour disposer d’un
marqueur moins grossier, depuis quelques années est utilisée la
mesure du pH intramuqueux (pHi) gastrique, la circulation
mésentérique étant la première pertubée lors de choc septique. Une
élévation de la PCO2 gastrique avec baisse du pHi est un bon témoin
de l’hypoxie tissulaire [6, 47, 122].
4
Maladies infectieuses
¶ Autres conséquences
Conséquences hépatiques et intestinales
Les transaminases hépatiques sont souvent augmentées au cours du
choc septique [60]. Plusieurs mécanismes sont en cause : le bas débit
hépatique, l’hypoxie, mais aussi l’activation de la coagulation par le
LPS bactérien qui serait responsable de nécroses cellulaires
hépatiques comme cela a été démontré récemment [30, 100]. Le foie est
responsable de la synthèse des protéines de l’inflammation et joue
un rôle de filtre du territoire splanchnique par l’intermédiaire des
cellules de Kupffer. La dysfonction hépatique va donc
s’accompagner d’un défaut de synthèse protéique et d’une
augmentation de la contamination systémique par des micro-
organismes provenant du tractus digestif.
La souffrance intestinale semble être très précoce au cours du choc
septique [89, 122]. Les anomalies de la perfusion et l’hypoxie sont
favorisées par la structure très particulière de la muqueuse
intestinale. Les villosités muqueuses sont alimentées en O2 par un
contre-courant artérioveineux qui favorise un shunt fonctionnel en
O2, entre artériole afférente et veinule efférente à la base des
villosités. Les situations de bas débit et de dysrégulation de la
vasomotricité majorent le shunt et favorisent l’apparition d’une
hypoxie à l’apex des villosités intestinales. Les villosités sont
détruites et un décollement épithélial est observé en histologie. Chez
les patients en choc septique, il a été démontré qu’il existait une
diminution de la perfusion et de l’oxygénation gastro-intestinale, en
dépit de la restauration des paramètres hémodynamiques et
d’oxygénation systémiques après remplissage et administration de
vasopresseurs [113] . L’atteinte muqueuse s’accompagne d’une
augmentation de la perméabilité intestinale et d’une majoration
potentielle des phénomènes physiologiques de translocation
bactérienne. Cette augmentation de la translocation bactérienne,
associée à une diminution de la fonction filtre du foie, place
l’organisme dans une situation d’exposition infectieuse explosive.
D’autres mécanismes favoriseraient l’augmentation de la
perméabilité de la muqueuse intestinale : l’acidose muqueuse, même
en l’absence d’hypoperfusion ou d’hypoxie [102, 124], le NO qui aurait
des effets délétères sur les entérocytes en jouant le rôle de
médiateur [114]. Dans tous les cas, l’atteinte hépatique est de sombre
pronostic dans l’évolution du choc septique.
Conséquences rénales
Le rein est également atteint précocement dans le choc septique. Les
mécanismes sont nombreux : hypovolémie, hypoxie, mais aussi
atteinte des cellules endothéliales, principalement celles du tube
proximal, plus sensibles du fait d’une demande métabolique
supérieure.
La structure de sa microcirculation prédispose le rein à une
souffrance précoce au cours du choc septique, comme l’intestin.
Cependant, une modification des caractéristiques anticoagulantes de
la surface endothéliale a été observée. Une précipitation des
complexes thrombine-antithrombine au niveau glomérulaire a été
observée à la phase initiale du choc septique. Plus tardivement, il a
été noté un décollement endothélial avec exposition du sous-
endothélium [127]. Par ailleurs, le rein pourrait être le siège d’une
augmentation de la production d’un puissant vasoconstricteur,
l’endothéline [74].
Conséquences neurologiques
Au cours du choc septique, le cerveau peut être atteint par l’hypoxie,
le bas débit, l’insuffisance hépatique ou rénale. Deux mécanismes
peuvent être en cause : l’accumulation de toxines et l’altération du
fonctionnement des neurotransmetteurs, avec augmentation des
neurotransmetteurs sérotoninergiques, catécholaminergiques, et de
faux neurotransmetteurs [10, 86].
Conséquences sur l’équilibre coagulolytique
La coagulation est déclenchée par l’activation du facteur tissulaire
avec consommation des facteurs de la coagulation, des plaquettes,
du facteur V et du fibrinogène, mais aussi des anticoagulants
Maladies infectieuses Choc septique
naturels (antithrombine III, protéine S et protéine C). De plus, la
fibrinolyse serait diminuée et contribuerait à la CIVD du choc
septique. Il a été montré que la production de t-PA, initialement
augmentée, diminuait secondairement du fait de l’augmentation de
l’inhibiteur de l’activateur tissulaire du plasminogène (PAI-1) par
baisse de la protéine C [110, 117]. L’existence d’une CIVD aggrave
l’hypoxie de tous les organes et donc le pronostic du choc septique
[52, 55]
. résistances artérielles pulmonaires, la différence artérioveineuse en
Diagnostic du choc septique
ÉTAT DE CHOC
Il traduit les conséquences d’une distribution inapropriée du QC et
l’inadéquation entre la consommation et les besoins en O2, source
de défaillance multiviscérale.
Le tableau clinique n’est pas univoque, allant du choc d’installation
brutale avec défaillance cardiaque gravissime d’emblée du fait de
l’importance de la toxémie (sepsis fulminant à pneumocoque des
splénectomisés, méningocoque ou streptocoque, transfusion de sang
contaminé) ou du fait de l’atteinte sévère des moyens de défense
(neutropénie), au choc insidieux des septicémies à levures du patient
immunodéprimé.
Classiquement, le stade initial est marqué par une accélération de la
FC, alors que l’hypotension est inconstante. La pression artérielle
moyenne peut être conservée si l’hypovolémie relative, secondaire à
la diminution des RVS, est corrigée, mais la différentielle est élargie,
contrairement au choc hypovolémique. En effet, dans ce contexte, la
diminution de la pression artérielle diastolique est le reflet de la
vasodilatation, et l’augmentation de la PAS celui de l’augmentation
du QC. Les extrémités sont chaudes, sèches, bien perfusées, le pouls
est bondissant, réalisant le classique tableau de choc chaud. Les
premiers signes d’atteinte viscérale sont souvent déjà présents. La
polypnée initiale avec PaCO2 basse laisse rapidement la place à une
hypoxémie par anomalie du rapport ventilation/perfusion. Des
modifications discrètes de l’humeur, de la conscience ou une
confusion apparaissent précocement, parfois avant toute anomalie
hémodynamique [75]. Il est déjà possible de retrouver une atteinte
rénale (élévation de l’urée et de la créatinine sanguine) et de la
fonction hépatique, une intolérance glucidique, une hypoalbu-
minémie, une thrombopénie, une apparition de D-dimères.
L’hyperleucocytose est fréquente, mais une leucopénie initiale
transitoire est possible, même en dehors d’une maladie
hématologique ou d’une atteinte médullaire toxique médica-
menteuse.
L’évolution est marquée par l’aggravation des signes de souffrance
tissulaire périphérique, avec apparition de marbrures qui débutent
classiquement à la face interne des genoux pour s’étendre aux
membres inférieurs et à l’abdomen, d’une oligurie inférieure à
0,5 mL·kg -1 ·h -1 et d’un état d’agitation, témoin du manque
d’oxygénation du cerveau. La FC s’élève, le pouls est filant, la PAS
est basse et la différentielle pincée, les extrémités sont froides, moites
et cyanosées, la polypnée s’aggrave et la respiration est superficielle.
CHOC INFECTIEUX
Le diagnostic est aisé quand il existe un foyer infectieux
cliniquement et/ou bactériologiquement identifié, mais ce foyer
n’est pas toujours évident dès l’examen clinique d’admission. Il doit
être recherché de manière systématique, surtout s’il existe un
contexte favorisant comme un terrain débilité, une période
postopératoire d’une chirurgie urologique ou digestive, un séjour
récent en réanimation ou une ventilation artificielle. Des frissons,
une polynucléose neutrophile chez un patient tachycarde,
tachypnéique et oligurique, doivent faire évoquer le diagnostic. La
fièvre est bien sûr de grande valeur, mais elle peut être absente si le
patient est dans un état débilité, incapable de se défendre (> 38,5 °C
ou < à 36,5 °C).
La réalisation d’une échographie-doppler cardiaque au lit du patient
montre classiquement une augmentation initiale du QC (syndrome
8-003-R-10
hyperkinétique), de l’index cardiaque (IC) ou systolique, et une
diminution de la surface télédiastolique du VG et de la contrainte
systolique. La mise en place d’une sonde de Swan-Ganz permet
d’évaluer l’état hémodynamique et l’oxygénation tissulaire et va
permettre d’adapter au mieux le traitement symptomatique. La
pression de l’oreillette droite, la pression artérielle pulmonaire
d’occlusion (PAPO), les résistances artérielles systémiques, les
O2 et le coefficient d’extraction en O2 sont abaissés.
FOYER INFECTIEUX
Il faut le rechercher. Il est nécessaire, lors de l’admission d’un patient
suspect de choc septique, de prélever tous les sites possibles. La
recherche est souvent orientée par l’anamnèse et l’examen clinique
initial.
– Les hémocultures sont systématiques à chaque pic fébrile ou lors
d’une baisse brutale de la température, évoquant classiquement un
bacille à Gram négatif. Ces hémocultures doivent être prélevées en
périphérie et sur tous les dispositifs intravasculaires déjà en place
(cathéter artériel, voie veineuse centrale, dispositif intravasculaire à
demeure type port-a-cath). Elles ne permettent pas d’examen direct,
mais avec les techniques automatisées actuelles, une première
évaluation est possible dès la 24e heure après le prélèvement.
– En présence d’urines troubles, de nitrites, un examen
cytobactériologique des urines (ECBU) doit être demandé, avec
examen direct et mise en culture.
– Devant une symptomatologie pulmonaire, si le patient est encore
en ventilation spontanée, seuls les prélèvements bronchiques sous
fibroscopie ont un intérêt (prélèvements bronchiques protégés,
brosse protégée). Une fois que les voies aériennes supérieures sont
protégées et que le patient est ventilé, les prélèvements peuvent être
réalisés par la sonde d’intubation ou la canule de trachéotomie
(prélèvement bronchique protégé avec ou sans fibroscopie, lavage
bronchoalvéolaire, brosse protégée). Il faut proscrire les
prélèvements perfibroscopiques non protégés, ininterprétables du
fait de la contamination du fibroscope lors du passage dans
l’hypopharynx. Le prélèvement bronchique protégé, sensible,
spécifique, atraumatique, peut être facilement répété. La présence
de cellules bronchiques sur le prélèvement bronchique protégé signe
une contamination du liquide alvéolaire par du liquide bronchique.
En revanche, la présence, dès l’examen direct, de polynucléaires, a
fortiori s’ils sont altérés, est un élément de grande valeur en faveur
de l’origine bactérienne de la pneumopathie.
La brosse protégée télescopique, plus coûteuse, ne permet pas
d’examen direct mais, en revanche, elle peut être dirigée sous
contrôle de la vue vers la zone purulente. Le brossage doit être
réalisé avant l’instillation de produits fluidifiants ou anesthésiques
locaux qui perturbent la flore locale.
Les examens de crachats sont peu contributifs. Leur seul intérêt reste
la recherche de légionelles.
– Toutes les plaies doivent être prélevées, ainsi que tous les
écoulements de pus et les liquides de drainage.
– En peropératoire, si un geste chirurgical s’est avéré nécessaire, il
faut insister pour que l’opérateur fasse des prélèvements au niveau
du site opératoire dès l’ouverture et surtout avant utilisation de
liquide de lavage. Ces prélèvements ne doivent en aucun cas rester
en salle, mais être rapidement acheminés au laboratoire après avoir
prévenu le bactériologiste. L’examen direct est souvent riche de
renseignements, mais ne dispense en aucun cas de la mise en culture
sur milieux aéro- et anaérobie.
– Les prélèvements des liquides de drainages postopératoires doivent
également être réalisés, avec séparation claire des différents
drainages.
La liste de ces prélèvements ne peut être limitative : une ponction
lombaire, de sinus, des prélèvements gynécologiques peuvent être
nécessaires. Chaque fois que possible, un examen direct, une
coloration de Gram et une numération des germes doivent être
demandés.
5
8-003-R-10 Choc septique
Une collaboration quotidienne, voire pluriquotidienne, entre le
clinicien et le microbiologiste est indispensable à l’identification, la
plus précoce possible, du germe en cause, afin d’instaurer d’urgence
le traitement antibiotique le mieux adapté. Cette collaboration
médicale doit également permettre de distinguer une simple
colonisation avec isolement de germes pathogènes sur un site
normalement souillé et sans signes infectieux généraux, d’une
infection patente à traiter, avec isolement de germes pathogènes ou
non, sur un site normalement stérile, avec un nombre important de
germes isolés et des signes généraux inquiétants. La présence d’une
colonisation permet néanmoins de dresser une cartographie
bactérienne du patient et de traiter sans retard dès l’apparition de
signes généraux. L’isolement d’une association de germes, de
pathogénicité et de sensibilité différentes peut poser de difficiles
problèmes thérapeutiques, avec parfois des « impasses
thérapeutiques ». Dans certains cas, aucun germe n’est mis en
évidence, du fait essentiellement d’une antibiothérapie préalable,
mais aussi lié à des problèmes techniques (bactéries difficiles à
cultiver).
Prise en charge thérapeutique
L’objectif de la prise en charge d’un choc septique est de restaurer
un état hémodynamique satisfaisant et d’assurer une ventilation
efficace, au besoin par une ventilation mécanique. La prise en charge
doit être précoce pour interrompre le processus physiopathologique
responsable d’une souffrance tissulaire, qui, elle-même, aggrave
l’état de choc. Elle ne peut cependant se concevoir sans une stratégie
de recherche du foyer infectieux en cause, d’éradication de ce foyer
par une antibiothérapie précoce puis adaptée aux données
bactériologiques et/ou un geste chirurgical, si ce foyer est accessible.
Cette prise en charge globale, en unité de soins intensifs ou en
réanimation, est le meilleur garant de la survie du patient en choc
septique, d’autant qu’une étude prospective contrôlée réalisée chez
l’animal permet de suggérer l’existence d’une synergie d’action entre
le support hémodynamique et l’antibiothérapie [93].
TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE
¶ Optimiser l’état hémodynamique
Au cours du choc septique, l’insuffisance cardiocirculatoire a
plusieurs facteurs : l’hypovolémie, la vasodilatation systémique,
l’atteinte myocardique, l’altération de la régulation des circulations
régionales et de la microcirculation.
Restaurer la volémie
Restaurer une volémie efficace est un impératif commun à tous les
malades présentant un choc septique. D’une part, l’anorexie
fréquente, l’arrêt de prise alimentaire, l’existence d’une occlusion
intestinale primitive ou réflexe, de vomissements, d’une fièvre ou
d’une polypnée, favorisent les pertes hydroélectrolytiques. D’autre
part, les troubles de la vasomotricité et l’atteinte de l’endothélium
vasculaire sont à l’origine d’une fuite plasmatique qui peut être
importante. Il existe donc toujours une masse sanguine circulante
inadaptée, avec baisse du retour veineux et une précharge diminuée.
L’expansion volémique est donc la première mesure du traitement
du choc septique et de grandes quantités de liquide peuvent être
nécessaires.
• Avec quoi remplir ?
Les cristalloïdes comme le sérum salé à 0,9 % et le Ringer lactatet
qui contient 6 g·L-1 de sodium sont de faible coût et sans risque
anaphylactique. Ils diffusent facilement dans l’interstitium, ont une
demi-vie courte et un important volume de distribution, ce qui
impose l’emploi de quantités importantes et favorise l’apparition
d’un œdème interstitiel, pourtant limité, par la baisse de la pression
oncotique interstitielle, l’augmentation de la pression hydrostatique
6
Maladies infectieuses
interstitielle et l’augmentation du débit lymphatique [39, 95]. Les
solutés salés hypertoniques ont des avantages théoriques nombreux :
apports moins importants, faible coût, augmentation rapide de la
masse plasmatique, amélioration de la contractilité myocardique,
effet de réduction de l’œdème interstitiel [116]. Cependant, ces effets
semblent n’être que transitoires et leur bénéfice à terme n’est pas
encore démontré. De plus, le risque d’hypernatrémie n’est pas
négligeable.
Les colloïdes de synthèse (gélatines et dérivés de l’hydroxy-éthyl-
amidon) ont une demi-vie plus longue, mais sont d’un coût plus
important et exposent au risque de complications anaphylactiques.
Leur diffusion dans les tissus interstitiels peut aggraver l’œdème en
augmentant la pression oncotique interstitielle. L’albumine humaine
(colloïde naturel) est sans risque allergique, mais d’un coût élevé.
Après avoir été comparée à divers solutés de remplissage, aucun
argument n’a été retrouvé en faveur de sa supériorité en termes
d’expansion volémique ou de demi-vie [116]. En pratique, à la phase
précoce de l’infection, les cristalloïdes permettent de compenser
jusqu’à 50 % de la masse plasmatique. Ensuite, l’introduction de
colloïdes devient licite pour maintenir une pression oncotique
correcte [41].
• Comment remplir ?
La quantité liquidienne nécessaire pour reconstituer la volémie est
difficile à prévoir. Le remplissage doit être réalisé de façon prudente,
en surveillant régulièrement l’état clinique. Des perfusions itératives
de 5 à 7 mL·kg-1 en 20 à 30 minutes ont été proposées [80]. Ces
quantités, adaptées en fonction de l’âge et d’éventuels antécédents
cardiaques doivent être poursuivies jusqu’à correction des troubles
hémodynamiques (réduction de la tachycardie, élévation de la PAS,
normalisation de la pression différentielle, reprise éventuelle de la
diurèse, disparition des marbrures cutanées, normalisation de l’état
de conscience).
Ce remplissage peut être guidé initialement sur les valeurs de la
pression veineuse centrale pour les patients au cœur sain. En
pratique :
– si la pression veineuse centrale est inférieure à 5 cmH2O, il faut
débuter un remplissage de 200 mL en 10 minutes, à renouveler
jusqu’à amélioration de l’état hémodynamique ;
– si la pression veineuse centrale est comprise entre 5 et 15 cmH2O,
l’apport de 200 mL doit être prudent ; en effet, au-delà de cette
valeur, le gain sur le QC est négligeable et le risque d’œdème
pulmonaire s’accroît ; au cours de la perfusion, si la pression
veineuse centrale augmente de plus de 5 cmH2O, celle-ci doit être
interrompue ; si cette augmentation est comprise entre 2 et 5 cmH2O,
il faut recontrôler la pression veineuse centrale avant de poursuivre
le remplissage ; enfin, si l’augmentation de la pression veineuse
centrale n’est pas supérieure à 2 cmH2O, celui-ci doit être poursuivi ;
– si la pression veineuse centrale initiale est supérieure à 15 cmH2O,
il ne faut ni débuter, ni poursuivre un remplissage vasculaire.
À côté de l’échographie-doppler cardiaque, la mesure de la PAPO
permet d’apprécier la pression de remplissage du VG, dont la valeur
idéale doit être comprise entre 12 et 15 mmHg. Cependant, au cours
du choc septique, il existe une variabilité interindividuelle de la
PAPO due aux modifications de compliance ventriculaire et elle
sous-estime souvent la pression capillaire pulmonaire, surtout si les
résistances veineuses postcapillaires sont élevées, d’où le risque
d’œdème pulmonaire [116]. Lorsque le remplissage vasculaire devient
efficace sur la diurèse, il est parfois utile de le poursuivre si les
valeurs de PAPO l’autorisent. En effet, au cours du choc septique, la
VO2 augmente avec le QC.
Ce remplissage, même bien conduit, est souvent insuffisant pour
obtenir une PAS de 90 à 100 mmHg ou une pression artérielle
moyenne de 60 à 65 mmHg. Il est alors nécessaire d’utiliser des
agents cardio- et vasoactifs pour rétablir une pression de perfusion
et une performance ventriculaire adaptées.
Maladies infectieuses Choc septique
Rétablir une pression de perfusion et une performance
ventriculaire adaptées
L’intérêt des médicaments stimulant les récepteurs a (dopamine,
noradrénaline) découle des mécanismes physiopathologiques du
choc septique (troubles de la vasomotricité, atteinte de l’endothélium
vasculaire avec fuite plasmatique). L’action veinoconstrictrice de ces
médicaments favorise le retour veineux, et donc le maintien d’une
précharge ventriculaire optimale avec un minimum d’effets délétères
sur la fonction pulmonaire [77, 81]. Mais l’emploi de ces médicaments
ne peut se concevoir qu’après correction de la précharge pour
prévenir l’apparition d’une tachycardie sévère, mal tolérée sur le
plan hémodynamique, avec risque de désamorçage cardiaque [119].
• Quels agents cardio- et vasoactifs utiliser ?
La dopamine reste aujourd’hui recommandée comme la première
catécholamine à utiliser dans le choc septique [111]. Elle possède à la
fois un effet myocardique de type b-agoniste et un effet périphérique
de type a-agoniste dont l’intensité varie avec la posologie. Pour des
doses de 5 à 10 µg·kg - 1 ·min - 1 , les effets b entraînent une
augmentation de la FC, du VES et du QC.
À la posologie de 10 µg·kg-1·min-1, les effets vasoconstricteurs a
apparaissent, alors que les effets inotropes positifs persistent.
Cependant, au cours du sepsis sévère, il a été montré un gain
significatif en termes de QC sans modification des RVS, une
diminution des résistances artérielles pulmonaires et une
aggravation du shunt pulmonaire [64]. Des résultats comparables ont
été trouvés pour des posologies supérieures à 20 µg·kg-1·min-1 [104].
La noradrénaline est un puissant vasopresseur habituellement utilisé
en cas de choc réfractaire à la dopamine [111]. Par rapport à la
dopamine, elle se comporte comme un a-agoniste en augmentant la
pression artérielle moyenne et en améliorant la fonction ventriculaire
gauche [58, 64, 79, 104]. Ainsi, l’utilisation de la noradrénaline à des doses
de 0,05 à 0,5 µg·kg -1 ·min -1 peut être recommandée lorsque la
performance cardiaque est préservée et celle de la dopamine lorsque
la performance cardiaque est altérée. L’association dopamine-
noradrénaline est logique dans une situation associant hypotension
réfractaire et dépression de la performance cardiaque [68]. L’utilisation
d’un vasopresseur expose au risque d’hypoperfusion tissulaire
périphérique avec des effets sur le TaO2 et la VO2 variables [59].
Plusieurs études ont montré l’effet bénéfique de la noradrénaline,
même à faibles doses, sur la réapparition de la diurèse, alors que la
volémie n’était pas forcément optimale [40, 59, 77, 85] . Mais cette
augmentation serait inconstante [54].
L’adrénaline, de par ses propriétés a et b1-adrénergiques, est capable
d’augmenter le QC et le tonus vasoconstricteur. À faible posologie,
l’effet vasoconstricteur est moins intense qu’avec la noradrénaline,
du fait des propriétés b2-mimétiques associées. Pour des posologies
de 0,05 à 0,5 µg·kg-1·min-1, le QC augmente sans modification des
RVS [76]. À fortes doses, les effets b2-mimétiques tendent à disparaître
et l’effet vasoconstricteur devient plus intense. Ainsi, l’adminis-
tration d’adrénaline à des posologies de 0,5 à 1 µg·kg-1 ·min -1
s’accompagne d’une augmentation de la pression artérielle
moyenne, de la pression artérielle pulmonaire, des RVS, de l’IC et
du VES, sans modification de la FC [12] . Mais en dépit d’une
augmentation du TaO2 et de la VO 2 , et d’une diminution de
l’extraction périphérique de l’O2, les lactates restent souvent élevés.
De par ses propriétés b1-agonistes, la dobutamine possède une
puissante action inotrope positive. Elle est actuellement
recommandée lorsque l’IC est inférieur à 2,5 L·min-1·m-2 [111]. Les
effets vasodilatateurs de la dobutamine, liés à l’activation des
récepteurs b2, sont équilibrés par une activité a-mimétique
vasoconstrictrice. Contrairement à la dopamine, à la noradrénaline
ou à l’adrénaline, la dobutamine réduit la PAPO et augmente le
shunt pulmonaire chez le patient en choc septique et sous ventilation
mécanique [65, 126]. Il n’a pas été démontré que le fait d’augmenter le
QC avec de la dobutamine au cours du choc septique permettait
d’augmenter de façon systématique le TaO2 et la VO2.
8-003-R-10
• Comment utiliser les agents cardio- et vasoactifs ?
Après réalisation de l’expansion volémique, la persistance de l’état
de choc fait prescrire l’emploi d’agents cardio- et vasoactifs titrés,
habituellement pour restaurer une tension artérielle et, si possible,
un débit urinaire dans les limites de la normale. Leur maniement
doit impérativement être guidé sur la mesure de la pression
veineuse centrale, sur les données de l’échographie-doppler
cardiaque transthoracique ou œsophagienne, et/ou celles d’un
cathéter de Swan-Ganz. Dans certaines circonstances, l’interprétation
des valeurs de PAPO peut être source d’erreur, en particulier
lorsqu’il existe des troubles de la compliance du VG comme au cours
du choc septique, des ischémies myocardiques et lors de la
ventilation avec pression expiratoire positive (PEP). En dépit de ces
limites et en attendant la généralisation des méthodes de
surveillance échocardiographique, la mise en place d’une sonde de
Swan-Ganz s’impose dans les situations à haut risque d’œdème
pulmonaire et chaque fois qu’une dysfonction ventriculaire gauche
est à craindre. Bien plus qu’un moyen d’appréciation de
l’hypovolémie, le cathétérisme droit doit être considéré comme un
moyen de surveillance de l’expansion volémique dans les situations
complexes où elle doit être adaptée au contexte cardiovasculaire et
respiratoire. Les cathéters avec fibre optique permettant une
surveillance continue de la saturation veineuse en O2 (SvO 2 )
peuvent être utiles, bien que le niveau optimal de SvO2 soit difficile
à déterminer. De façon habituelle, une valeur de SvO2 inférieure à
60 % témoigne d’une baisse marquée du QC. Cependant, au cours
du choc septique, une hypoxie tissulaire peut exister alors que la
SvO2 est normale en raison des perturbations de l’extraction d’O2 [4].
• Quels sont les objectifs ?
Le QC n’est pas un indice pronostique très fiable dans le choc
septique [92]. L’infection augmentant les besoins énergétiques, pour
favoriser un apport optimal d’O2 et de nutriments aux tissus péri-
phériques, un IC supérieur de 50 % à la normale (> 4 L·min-1·m-2)
est un objectif à atteindre [78]. Mais chez certains malades, l’évolution
défavorable du choc septique se fait dans un tableau associant une
baisse importante des RVS et un IC normal ou élevé jusqu’à une
période proche du décès. Cette intense vasoplégie, signe d’une
sévère défaillance circulatoire périphérique, est le plus souvent à
l’origine d’un décès précoce (deuxième au sixième jour), alors que
le décès par défaillance polyviscérale survient plus tardivement
(huitième au 20e jour) [92]. À l’inverse, il a été démontré que des
valeurs d’IC supérieures à 4 L·min-1·m-2, de TaO2 supérieures à 550
à 600 mL·min-1·m-2 et de VO2 supérieures à 150 à 170 mL·min-1
étaient régulièrement retrouvées chez les malades survivants [44, 106].
Des objectifs peuvent être définis pour la prise en charge
hémodynamique du choc septique : une PAS supérieure à
100 mmHg, une FC proche de 100 battements·min-1, une diurèse de
0,5 à 1 mL·kg-1·h-1, une pression veineuse centrale entre 14 et
15 cmH2O, une PAPO entre 12 et 15 mmHg, un IC supérieur à
4 L·min-1·m-2, des RVS supérieures à 600 dynes·s·cm-5, une SvO2
entre 65 et 70 %, un TaO2 supérieur à 550 à 600 mL·min-1·m-2, un
pHi supérieur à 7,30 et des lactates artériels inférieurs à 3 mmol·L-1.
S’il est possible de répondre aux objectifs concernant l’IC, les RVS
ou le TaO2, il faut en pratique que ces objectifs soient obtenus
simultanément. Normaliser la pression artérielle au prix d’une
intense vasoconstriction avec baisse de l’IC ne présente aucun
intérêt. De même, obtenir de façon isolée un IC élevé n’est pas un
objectif en soi, de nombreux malades décédant avec de telles valeurs
d’IC [85, 92]. L’amélioration de la diurèse, qui dépend de nombreux
facteurs dont la durée de l’état de choc et les antécédents du malade,
n’est pas toujours possible.
Quelle stratégie thérapeutique envisager ?
En pratique, si l’IC est supérieur à 4 L·min -1 ·m -2 et les RVS
inférieures à 600 à 700 dynes·s·cm - 5 , ce tableau de choc
hyperkinétique est une excellente indication de l’emploi de
noradrénaline comme seul médicament à des posologies allant de
0,5 à 5 µg·kg-1·min-1 [78]. La dose doit être titrée pour ramener la
pression artérielle moyenne à une valeur supérieure à 80 mmHg
7
8-003-R-10 Choc septique Maladies infectieuses

État de choc dans un contexte infectieux 1 Stratégie thérapeutique en présence d’un état de choc dans
un contexte infectieux. PAS : pression artérielle systolique ;
PVC : pression veineuse centrale ; RVS : résistances vasculai-
SUCCÈS Remplissage vasculaire MONITORAGE res systémiques ; PAPO : pression artérielle pulmonaire d’oc-
PAS ≥ 100 mmHg 5 à 7mL . kg –1 en 20 min PAS clusion ; IC : index cardiaque.
Diurèse > 0,5 mL.kg-1.h-1 (cristalloïdes, colloïdes) Diurèse
PVC = 12 à 15 cmH2O PVC
Échocardiographie
Échec
PAS < 80 mmHg
Oligurie

PVC < 5 cmH2O 5 cmH2O < PVC < 15 cmH2O PVC > 15 cmH2O
Remplissage Remplissage vasculaire prudent
vasculaire PVC > 5 cmH2O = Stop
PVC : 2 et 5 cmH2O = Attendre
PVC < 5 cmH2O = Poursuivre

Échec

Dopamine :
10 à 20 µg . kg –1 . min –1
SUCCÈS par paliers de 2 à 5 µg . kg –1 . min –1
PAS ≥ 100 mmHg toutes les 10 minutes
Diurèse > 0,5 mL.kg-1.h-1 MONITORAGE
PVC = 12 à 15 cmH2O Swan-Ganz
Échec Échocardiographie

PAPO < 12 mmHg

12 mmHg < PAPO < 14 mmHg PAPO > 14 mmHg
IC < 2,5 L . min –1 . m –2 IC > 4 L . min –1 . m –2
RVS > 800 dynes.s . cm –5 RVS < 600 dynes.s . cm –5

Défaillance cardiaque Défaillance vasculaire

prédominante

Dopamine : Noradrénaline :
20 µg . kg –1 . min –1 0,5 à 5 µg . kg –1 . min –1
+ Dobutamine : ± Dobutamine :
5 à 15 µg . kg –1 . min –1 5 à 15 µg . kg –1 . min –1

Échec

Adrénaline seule :
0 à 5 µg . kg –1 . min –1

et/ou les RVS à une valeur supérieure à 700-900 dynes·s·cm-5 (fig 1).
L’effet presseur peut aussi être obtenu par l’emploi de dopamine à
des posologies supérieures à 15 µg·kg-1, mais de nombreux malades
peuvent ne pas répondre à ce traitement et garder des RVS basses.
Si l’IC est inférieur à 2,5 L·min -1 ·m -2 , c’est l’indication de la
dopamine et surtout de la dobutamine (5 à 20 µg·kg-1·min-1) [65]. Si
au cours de la perfusion de dobutamine l’IC s’élève mais que les
RVS restent basses (< 700 à 800 dynes·s·cm-5), l’association à la
noradrénaline est souvent utile. En cas d’échec, l’adrénaline peut
être associée au traitement. Cette défaillance cardiaque sévère,
justifiant l’emploi de médicaments inotropes puissants, parfois en
association, peut se rencontrer chez des malades ayant eu une
évolution prolongée avant le traitement, ou bien apparaître en cours
de traitement. Elle peut soit résister à tous les traitements et causer
la mort du malade [92], soit totalement régresser [94]. En cas de doute,
la noradrénaline est d’abord utilisée, associée ensuite si besoin à la
dobutamine. Cette association permet le plus souvent de normaliser
les perturbations hémodynamiques. Pour un TaO2 optimal (550 à
600 mL·min-1·m-2), le maintien d’un IC supérieur à 4 L·min-1·m-2,
d’un taux d’hématocrite proche de 30-33 % et d’une SaO2 normale
permet de remplir cet objectif. La noradrénaline doit être utilisée
pour ramener les RVS à la normale et non pour obtenir des valeurs
supérieures à 1 200 dynes·s·cm-5. Ainsi, le risque d’oligurie est quasi
inexistant. L’IC étant maintenu à des valeurs hautes, la pression de
perfusion des glomérules s’élève et la diurèse est favorisée [77].
Après stabilisation des anomalies hémodynamiques pendant une
période de 12 à 18 heures, on peut envisager le sevrage des
médicaments. Il doit être très progressif, en particulier lors de
l’emploi de noradrénaline. Plusieurs jours sont parfois nécessaires.

8
Maladies infectieuses Choc septique
Un apport supplémentaire de liquide (1 000 à 1 500 mL/j) est utile
pour compenser la vasoplégie relative induite par le sevrage des
agents a-mimétiques.
¶ Optimiser l’oxygénation tissulaire
L’oxygénation est indispensable pour améliorer le TaO 2 de
l’organisme [131]. Celle-ci se fait soit par lunettes qui ne permettent
pas un débit important d’O2, soit par sonde, soit au masque. Si la
SpO2 reste inférieure à 92 %, il faut passer au masque à haute
concentration, qui fournit de l’O2 avec une fraction inspiratoire en
O2 (FiO2) proche de 0,6. Si l’oxygénation est insuffisante, une
ventilation spontanée avec PEP (VS-PEP) est utilisée, à condition que
le patient soit suffisamment conscient pour être coopérant, ce qui
n’est pas toujours le cas. La PEP est réglée entre 5 et 10 cmH2O,
selon la tolérance et l’efficacité, par courtes périodes plusieurs fois
répétées sur la journée. L’étape ultime de l’oxygénation d’un patient
en choc septique est la ventilation mécanique, seul moyen
d’augmenter la FiO 2 . Cette ventilation mécanique permet
d’améliorer les échanges gazeux alvéolaires, de diminuer la VO2 des
muscles respiratoires et aussi la postcharge du VG, et elle pourrait
prévenir le développement d’un SDRA qui est retrouvé chez environ
50 % de ces patients.
La prise en charge d’une insuffisance respiratoire aiguë, et tout
particulièrement d’un SDRA, doit être rapide et impose le recours à
des modalités ventilatoires dont les conséquences peuvent être
délétères sur le plan hémodynamique. La transfusion de concentrés
globulaires est utile afin d’améliorer le TaO2. Il semble raisonnable
d’obtenir un taux d’hémoglobine autour de 10 g·dL-1. Les concentrés
globulaires ont un intérêt dans le maintien du CaO2 et du TaO2.
Pour cela, des valeurs d’hématocrite comprises entre 27 et 33 % ont
été recommandées, alors que le bénéfice de la normalisation du taux
d’hémoglobine n’a pas été démontré. Il semble cependant
raisonnable de considérer le patient en état de choc septique comme
un patient à risque. Il est donc souhaitable de maintenir le taux
d’hémoglobine à plus de 10 g·dL -1 et l’hématocrite autour de
30 % [41].
La qualité de l’oxygénation tissulaire peut être évaluée par le
dosage des lactates dans le sang artériel (normalement inférieur à
2 mmol·L-1). Mais ce paramètre de surveillance essentiel au cours
du choc septique a des limites (alcalose ventilatoire, augmentation
des catécholamines exogènes, insuffisance hépatocellulaire, etc) et,
plus qu’un chiffre, c’est l’évolution de celui-ci qui doit guider la
thérapeutique [73]. D’autres méthodes peuvent être utilisées. L’oxygen
flux test consiste à évaluer l’évolution de la VO2 après augmentation
du TaO 2 sur une période courte, par remplissage vasculaire,
transfusion, utilisation de dobutamine à 5 µg·kg -1 ·min -1 , de
prostacycline ou d’une PEP. Même si un travail multicentrique
montre que les patients qui augmentent le plus leur VO2 avec la
dobutamine ont un meilleur pronostic, cette technique n’est pas de
pratique courante et nécessite d’être encore évaluée [120]. Il en est de
même pour l’évaluation de la différence artérioveineuse en CO2 et
du pHi [123].
¶ Optimiser l’état nutritionnel et métabolique
Au cours des états septiques, l’augmentation des besoins
nutritionnels et l’état d’hypercatabolisme plaident pour
l’introduction précoce d’une alimentation artificielle [17]. Les effets
bénéfiques d’une alimentation entérale précoce ont été mis en
évidence chez le brûlé, le polytraumatisé et en période
postopératoire, mais restent encore discutés au cours des états
septiques graves et du choc septique [28].
Cependant, cette nutrition ne peut être un objectif prioritaire chez
les patients dont l’état hémodynamique reste mal stabilisé et qui
sont initialement indemnes de déficit nutritionnel. La voie entérale
doit toujours être préférée (voie plus physiologique, risque
infectieux moindre, préservation de la muqueuse digestive, qualité
nutritionnelle, moindre coût), mais elle n’est pas toujours réalisable
(arrêt du transit, période postopératoire digestive, utilisation de
morphiniques pour la sédation et de curares) [32].
8-003-R-10
Conséquences mais aussi facteurs d’aggravation, les désordres
métaboliques doivent être recherchés et corrigés. C’est le cas d’une
hypoglycémie, d’une hypophosphorémie, d’une hypocalcémie ou
d’une hypomagnésémie.
Quant à l’acidose généralement lactique, il semble actuellement licite
de ne la corriger que lorsque le pH sanguin est inférieur à 7,20, avec
de préférence du dichloroacétate ou du Carbicarbt, plutôt que des
bicarbonates [8, 26].
TRAITEMENT ÉTIOLOGIQUE
Traitement symptomatique et étiologique doivent être menés de
front. Le traitement étiologique repose sur l’antibiothérapie et
l’éradication du foyer infectieux.
¶ Traitement antibiotique
Quand débuter le traitement antibiotique ?
Le traitement antibiotique est une urgence. Il doit débuter dès le
diagnostic de choc septique posé et être poursuivi parallèlement aux
autres mesures thérapeutiques. Il est d’abord empirique ou
probabiliste, puis adapté le plus rapidement possible à partir des
résultats de l’examen direct de divers prélèvements, de l’isolement
du ou des germes et de l’antibiogramme. Cette antibiothérapie
initiale doit être orientée en fonction de l’état clinique du patient, de
la localisation du ou des foyers infectieux à traiter et du terrain, afin
d’en déduire le ou les germes potentiellement responsables de
l’infection et de choisir l’antibiotique en fonction de ses propriétés
pharmacologiques [3].
Sur quels critères choisir ce traitement antibiotique ?
• Localisation du site infectieux
Elle est déterminante dans le choix de la stratégie anti-infectieuse :
– soit l’infection atteint directement un organe essentiel (endocarde,
méninges) non accessible chirurgicalement ;
– soit le traitement de cette infection est chirurgical (péritonite,
angiocholite, médiastinite, pyélonéphrite) mais une antibiothérapie
doit précéder le geste ;
– soit l’infection est inaccessible aux prélèvements (cholécystite) :
l’antibiothérapie doit être choisie sur des critères portant sur la
fréquence et la probabilité qu’un germe soit plus particulièrement
impliqué en fonction des données de la littérature.
Le terrain est important à considérer à plusieurs titres. L’attitude
thérapeutique va dépendre du mécanisme d’apparition de
l’infection :
– soit elle est due à un germe particulièrement virulent chez un sujet
aux défenses conservées mais dépassées ;
– soit elle est due à une diminution des défenses (infection virale,
intoxication alcoolique aiguë) vis-à-vis du germe en cause
(pneumocoque, méningocoque) ;
– soit elle est secondaire à un germe peu virulent mais en grande
quantité, chez un sujet aux défenses altérées, comme c’est le cas des
infections nosocomiales surtout quand elles surviennent chez les
polytraumatisés, les brûlés, les splénectomisés, les cirrhotiques, les
insuffisants rénaux, les sujets dénutris ou atteints d’affections
malignes et les grands vieillards [3].
L’atteinte initiale ou au cours de l’évolution du choc septique d’une
ou de plusieurs grandes fonctions de l’organisme doit conduire à
choisir les molécules les moins toxiques (foie, rein), à adapter les
posologies quotidiennement et à ne pas conserver un antibiotique
s’il n’est pas utile.
• Germe(s) suspecté(s) en cause
Quarante-sept pour cent des états septiques graves sont d’origine
nosocomiale. Les principaux foyers sont respiratoires (42 %),
abdominaux (34 %), suivis par les urines (9 %), les parties molles
(5 %) et les cathéters (5 %) [24].
9
8-003-R-10 Choc septique
Les germes identifiés sont dans 42 % des cas à Gram négatif, plus
fréquents au cours des infections nosocomiales (51 %) que
communautaires (34,5 %). Les germes le plus souvent rencontrés
sont Escherichia coli (17,5 %), Pseudomonas aeruginosa (9,5 %), les
bactéries du groupe Klebsiella, Enterobacter, Serratia (10,5 %) et les
anaérobies (6 %) [3]. Les germes à Gram positif sont de plus en plus
souvent en cause.
• Données épidémiologiques
La provenance du patient d’un service de médecine ou de chirurgie,
un séjour antérieur en réanimation, sont des éléments qui doivent
orienter vers certaines espèces de germes et surtout vers des souches
résistantes. L’éventualité d’un traitement antibiotique dans les
antécédents doit faire craindre une résistance à cette même
antibiothérapie, mais aussi faire évoquer une résistance croisée. La
gravité de la situation clinique ne doit cependant pas faire choisir
de façon systématique la molécule la plus récente ayant un spectre
d’action le plus large. Cette attitude favorise l’émergence de germes
multirésistants au sein du service et peut secondairement conduire
à des impasses thérapeutiques. L’histoire clinique du patient, mais
aussi l’histoire infectieuse du service ou de l’établissement
hospitalier doivent donc faire partie du choix de cette
antibiothérapie probabiliste, pour qu’elle soit la mieux adaptée
possible. Il est maintenant clairement établi que la mise en route
d’une antibiothérapie initiale inadaptée augmente la mortalité
hospitalière [25, 70, 128]. Celle-ci passe de 10,5 % à 13,3 %, même si cette
antibiothérapie est rapidement corrigée dès que les prélèvements
(hémocultures) sont connus positifs et adaptée sur les premiers
résultats bactériologiques [128].
Faut-il associer les antibiotiques ?
L’association d’antibiotiques permet d’élargir le spectre d’activité,
de prévenir le risque d’émergence de mutants résistants et de
rechercher une synergie afin de diminuer le risque d’échec, de
raccourcir la durée du traitement et de diminuer la toxicité [82]. Le
choc septique qui met la vie du patient rapidement en jeu est une
indication de l’association d’antibiotiques. L’infection peut être
polymicrobienne, d’identification difficile, d’origine nosocomiale,
avec des résistances probables.
Cette association doit être réévaluée dès les résultats des
prélèvements et sur l’évolution clinique, au plus tard au troisième
jour. Une adaptation est souvent nécessaire : l’antibiothérapie n’est
peut-être pas adaptée au(x) germe(s) retrouvé(s), un antibiotique est
peut-être inefficace (antibiogramme), voire inutile. D’autres éléments
influencent l’efficacité de cette antibiothérapie. La molécule doit
parvenir au site infecté avec des concentrations tissulaires
suffisantes. Il est maintenant établi que la pharmacocinétique des
médicaments est fortement perturbée au cours du choc septique.
L’utilisation de solutés de remplissage en grosse quantité et d’agents
cardio- et vasoactifs entraîne une augmentation souvent importante
des volumes de distribution, d’autant que l’augmentation de la
perméabilité capillaire favorise la fuite vers le secteur
extravasculaire [3].
¶ Traitement du foyer infectieux
L’éradication du foyer infectieux est une urgence. S’il est accessible,
la chirurgie fait partie de ce traitement initial. En effet, tant que le
foyer persiste, le choc septique continue d’évoluer. Il est réalisé après
une courte préparation du patient et encadré par le traitement
antibiotique. Il consiste à enlever le dispositif intravasculaire
responsable de l’infection (cathéter, site implantable, pacemaker,
dérivation ventriculopéritonéale), à traiter un foyer infectieux
(péritonite, abcès profond sous-phrénique, périrénal…) avec lavage
peropératoire abondant et drainages multiples en évitant les sutures
en milieu septique. Parfois, il peut s’agir de l’ablation d’un matériel
d’ostéosynthèse (prothèse de hanche ou de genou) responsable du
sepsis. Dans les cas extrêmes, c’est une amputation qui est réalisée
pour sauver la vie du patient (crush syndrome, gangrène...).
10
Maladies infectieuses
AUTRES MOYENS THÉRAPEUTIQUES
¶ Corticoïdes
Les corticoïdes permettent d’éviter une réponse inflammatoire
exagérée et délétère. Ils bloquent les facteurs nucléaires de
transcription de nombreux gènes [72] et agissent en synergie avec
l’IL1ra et les cytokines anti-inflammatoires. Administrés à doses
thérapeutiques, ils diminuent le taux circulant des marqueurs pro-
inflammatoires, tandis qu’une administration trop courte est suivie
d’un rebond et d’une détérioration de l’état clinique [21]. En 1976,
une étude prospective, randomisée, en double aveugle rapportait
des effets très favorables des corticoïdes à fortes doses (30 mg·kg-1
de méthylprednisolone) et de courte durée (environ 24 heures) sur
une population de 172 patients en choc septique [105].
La mortalité était de 40 % dans le groupe placebo contre 10 à 20 %
dans le groupe traité par les corticoïdes. Mais à partir de 1984, le
doute s’installe [107] et, en 1995, deux méta-analyses concluaient qu’il
n’existait aucun effet bénéfique des corticoïdes chez les patients en
état septique sévère ou en choc septique [36, 71]. Cependant, l’une
concluait qu’au cours des chocs septiques à Gram négatif, leur
utilisation pouvait être bénéfique [71], alors que la seconde attirait
l’attention sur l’existence d’un risque de mortalité accru par infection
secondaire chez les patients traités [36]. Ces dernières années, le
concept d’insuffisance surrénale relative a conduit à l’utilisation de
faibles doses de corticoïdes (300 mg/24 heures d’hydrocortisone) [102].
Depuis, deux études prospectives, randomisées, en double aveugle
contre placebo, n’incluant que des patients en choc septique traités
par des vasopresseurs, ont été réalisées [13, 20]. L’une montrait une
tendance à l’amélioration de la mortalité à 28 jours et l’intérêt
prédictif du délai de réversibilité du choc [13]. Avant le huitième jour,
la survie à 28 jours était de 84 %, alors qu’à partir du huitième jour,
la mortalité était supérieure à 80 %.
En dehors des propriétés anti-inflammatoires et du concept
d’insuffisance surrénale relative, les corticoïdes auraient une action
sur la vasomotricité. L’utilisation de doses modérées de corticoïdes
réduit la dépendance aux catécholamines, principalement en
restaurant leur effet vasoconstricteur [13, 20]. Plusieurs mécanismes
sont évoqués : restauration des effets b et a, inhibition de la NO
synthase inductible, du TNF, de l’IL1, et potentialisation des
systèmes vasoconstricteurs (endothéline, arginine, vasopressine) [11].
¶ Lutte contre l’obstruction capillaire
L’existence d’une CIVD aggrave le pronostic des patients en choc
septique puisque la mortalité passe de 32 % en l’absence de CIVD à
77 % avec CIVD [52]. Même si le traitement d’une CIVD au cours du
choc septique est celui du sepsis, l’observation de taux diminués
d’antithrombine III, de protéine C et de protéine S au cours des
CIVD a conduit à évaluer l’intérêt d’un traitement substitutif au
cours des sepsis sévères et du choc septique. Si les résultats observés
avec l’antithrombine III sont encourageants, il n’est pas encore
possible de préconiser une attitude dans ce domaine [7, 46]. L’intérêt
d’une supplémentation en protéine C activée à la phase précoce du
sepsis est actuellement en cours d’évaluation.
¶ Hémofiltration
L’hémofiltration continue permet d’éliminer des substances telles
que le TNF, l’IL1, l’IL6, le PAF et les fractions de complément activé.
Mais si des quantités significatives de TNF et d’IL1 ont pu être
retrouvées dans l’ultrafiltrat de patients septiques, les taux sériques
de ces médiateurs sont restés sans modification [14] . L’intérêt
thérapeutique de cette technique répandue en réanimation n’est
donc pas clairement établi dans cette indication. Cependant, il est
maintenant démontré chez l’animal que cette technique permet de
réduire l’inflation hydrosodée, d’améliorer la contractilité et la
fonction ventriculaire [56, 57, 108].
Deux problèmes méritent d’être abordés. Les volumes d’ultrafiltrat
employés dans ces études expérimentales sont supérieurs à ceux
habituellement utilisés chez l’homme, d’où l’évaluation actuelle des
Maladies infectieuses Choc septique
méthodes à hauts débits continus [67]. Si l’élimination de médiateurs
délétères a été étudiée, qu’en est-il des médiateurs potentiellement
bénéfiques ? C’est le cas des récepteurs solubles (sTNFR I et II,
sIL1R), des antagonistes des récepteurs (IL1ra) et de l’IL4 et 10 qui
désactivent les leucocytes. Des substances comme l’IL10 et l’IL1ra,
qui auraient des effets protecteurs vis-à-vis de l’IL1 et du TNF, ont
été retrouvées dans l’ultrafiltrat de patients hémofiltrés
[38, 50]
. Dans l’état actuel des connaissances, les techniques
d’hémofiltration continue sont indiquées au cours des états
septiques essentiellement pour assurer un équilibre du bilan
hydrique, surtout en présence d’une insuffisance rénale aiguë.
¶ Anti-endotoxines
Le pouvoir pathogène des bacilles à Gram négatif est essentiellement
dû à une endotoxine, dérivée de la membrane LPS, composée par le
lipide A (la partie active), le core (la partie polysaccharidique) et
l’antigène O (une succession d’unités oligosaccharidiques). Le lipide
A, sur lequel le core vient se fixer, forme la partie centrale de
l’endotoxine.
Cette partie, stable d’une bactérie à l’autre, a été une cible
privilégiée. Deux anticorps monoclonaux anticore, l’HA-1A
(Centoxint) et l’E5 (Xoment) ont été largement étudiés. Malgré des
études cliniques préliminaires encourageantes, aucun résultat positif
sur la mortalité n’a pu être démontré [16, 84]. Mais l’analyse des études
concernant l’E5 suggère qu’il diminuerait la durée des défaillances
organiques [16] . Ces résultats suscitent plusieurs réflexions. Le
complexe lipide A-core n’est peut-être pas la bonne cible et, dans
certaines situations, l’atteinte polymicrobienne (germes à Gram
positif) pourrait expliquer les échecs thérapeutiques.
Actuellement, les recherches s’orientent sur des structures
communes aux différents bacilles à Gram négatif situées sur le core
de l’endotoxine, et sur des analogues du lipide A qui auraient les
mêmes propriétés immunomodulatrices que l’endotoxine, mais avec
une toxicité beaucoup plus faible, voire nulle [5]. Une autre voie de
recherche concerne la modulation du système LPS binding protein-
CD14 (LBP-CD14). La LBP, qui possède une forte affinité pour
l’endotoxine (LPS), se fixe par l’intermédiaire de récepteurs
membranaires, comme le CD14, sur les macrophages. Le
développement d’anticorps monoclonaux antirécepteurs CD14 et
anti-LBP pourrait permettre de bloquer la synthèse et la libération
de TNF, d’IL1, d’IL2 et d’IL6. La bactericidal permability increasing
protein (BPI), issue des granules azurophiles du polynucléaire, exerce
naturellement un effet protecteur, d’une part en se combinant au
LPS, empêchant celui-ci de se fixer aux récepteurs CD14, et d’autre
part en bloquant la prolifération des bactéries [43].
¶ Antimédiateurs
Une fois activées par les agents pathogènes, les cellules libèrent de
nombreux médiateurs de l’inflammation. L’utilisation d’agents
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capables d’inhiber leur production ou de bloquer leur action
représente une autre voie de recherche. Le principal avantage est
que cette méthode est indépendante de l’agent pathogène en cause,
mais le nombre des médiateurs qui interviennent dans la réaction
inflammatoire et la complexité des mécanismes de régulation font
que l’identification du ou des médiateurs sur lesquels il est possible
d’agir efficacement est rendue très aléatoire.
Parmi les techniques d’inhibition spécifique des médiateurs, deux
techniques ont été étudiées concernant le TNF. L’une est une
technique de neutralisation du TNF par des anticorps monoclonaux,
empêchant la liaison du TNF sur son récepteur. Ces anticorps sont
essentiellement d’origine murine : anticorps CB0006 (Celltech) ;
anticorps Bay X 1351 (Bayer) ; fragment F (ab’)2 MAK 195 F (Knoll
France) [2, 35, 51, 99]. Toutes les études se sont montrées globalement
négatives sur la mortalité, bien qu’elles paraissent avoir des effets
bénéfiques dans quelques sous-groupes, le nombre de patients étant
trop petit pour être analysé statistiquement. Des anticorps anti-TNF
monoclonaux totalement humanisés, le CDP 571 (Celltech) et le cA2
(Centocor) n’ont fait l’objet que d’étude de phase II, puis ont été
abandonnés dans cette indication [43, 134]. L’autre technique concerne
les récepteurs. Deux récepteurs solubles ont été synthétisés, le
rsRNFr-p75-IgG (Immunex) et le rsTNFr-p55-IgG, Ro 45-2081
(Hoffmann la Roche). Les résultats de l’étude Immunex sont
décevants, voire franchement délétères [49]. Pour l’étude Hoffmann
la Roche, la liaison du TNF à ce récepteur étant plus stable, des
résultats bénéfiques en phase II ont permis son étude actuelle en
phase III [1].
Le PAF, important médiateur de la cascade inflammatoire, a
également servi de cible thérapeutique. L’utilisation d’un
antagoniste du PAF, le BN 52021 (Ipsen Beaufour) n’a pas montré de
différence significative de la survie à 28 jours entre les groupes
traités et le groupe placebo [42].
Conclusion
La persistance d’une mortalité élevée dans le choc septique, en partie
secondaire à l’augmentation de fréquence de la pathologie nosocomiale,
justifie les efforts de prévention qui portent essentiellement sur le type
de matériel, la technique d’implantation et d’entretien des cathéters,
l’antibioprophylaxie et l’asepsie des gestes chirurgicaux. Mais la
diminution de la mortalité du choc septique passe aussi par le
développement de thérapeutiques spécifiques. La biologie moléculaire et
cellulaire permet une nouvelle approche thérapeutique du choc septique
et devrait permettre d’ouvrir d’autres voies thérapeutiques, comme par
exemple les molécules antiadhésion (anticorps anti E-sélectine et anti-
CD11/CD18), les radicaux libres, les prostaglandines, les protéases, le
système coagulation-fibrinolyse et les médiateurs lipidiques.
Références ➤
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13
 8-003-S-10
Encyclopédie Médico-Chirurgicale 8-003-S-10

Bactériémies
JP Carpentier
M Morillon
R Petrognani
Résumé. – La fréquence globale des bactériémies varie de 5,5 à 19,1 pour 1 000 patients hospitalisés, avec
une valeur moyenne évaluée récemment à 9,8 pour 1 000. L’incidence de ces bactériémies est différente
suivant les services (80 pour 1 000 dans les unités de réanimation ou de soins intensifs). Les agents
pathogènes les plus fréquemment impliqués sont Staphylococcus aureus et Escherichia coli, et 52 % des
bactériémies sont d’origine nosocomiale (entérobactéries, Staphylococcus aureus). Les cathéters veineux avec
Staphylococcus coagulase négative et Candida sont de plus en plus souvent incriminés (19 % des cas).
Seulement 25 % des épisodes de bactériémie (65 % en réanimation, 17 % dans les autres services) sont
associés à un état infectieux grave et 15 % à un choc septique. La mortalité globale des bactériémies a
récemment été évaluée à 28 %. Elle varie de 17 % dans les services médicaux à 55 % dans les unités de soins
intensifs.
Le diagnostic repose sur les hémocultures, dont la pratique est bien codifiée. Un volume de 20 mL est
préférable à 10 mL. Trois ou même deux prélèvements par 24 heures semblent suffisants, puisque 80 à 90 %
des bactériémies sont détectées dès la première hémoculture et 88 à 99 % si l’on ajoute un deuxième
prélèvement.
Le traitement antibiotique doit débuter dès que la bactériémie est découverte et même sans attendre
l’identification du micro-organisme en cause lorsqu’elle est associée à des signes en faveur d’un syndrome
inflammatoire systémique et surtout d’un état infectieux grave. L’évolution de l’écologie microbienne
hospitalière, dans laquelle s’installent de façon inquiétante des bactéries multirésistantes aux antibiotiques,
conduit déjà dans certains cas à des impasses thérapeutiques. Une collaboration quotidienne, voire
pluriquotidienne entre le clinicien et le microbiologiste est indispensable.
© 2001 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : bactériémie, bactéries, multirésistance, origine nosocomiale, état infectieux grave,

hémocultures, cathéters.

Introduction
Les infections bactériennes systémiques restent une source
importante de morbidité et de mortalité en l’an 2000. Cependant,
grâce à une meilleure prise en charge, la mortalité liée aux
bactériémies a diminué au cours de la dernière décennie. Cette
amélioration est liée aux évolutions thérapeutiques, mais aussi au
perfectionnement des techniques de diagnostic qui permettent
aujourd’hui de détecter de plus en plus précocement la présence de
bactéries dans le sang, même lorsque celles-ci sont de culture
difficile. Cette amélioration de la sensibilité s’accompagne d’une
baisse de la spécificité avec l’augmentation du nombre de
contaminants. C’est dire l’importance d’une bonne connaissance de
l’épidémiologie de ces infections, qui doit permettre une
interprétation correcte et par conséquent, une prise en charge
thérapeutique adaptée.
Jean-Pierre Carpentier : Professeur agrégé du service de santé des Armées.
Roland Petrognani : Spécialiste du service de santé des Armées.
Département d’anesthésie-réanimation-urgences.
Marc Morillon : Professeur agrégé du service de santé des Armées, laboratoire de biologie médicale.
Hôpital d’instruction des Armées Laveran, 13998 Marseille Armées, France.
Définitions
Le terme de bactériémie définit le passage, souvent transitoire, de
bactéries dans la circulation. Il est préférable d’utiliser les termes de
virémie, de fongémie et de parasitémie pour les autres micro-
organismes. Si la bactériémie peut être suspectée sur des
manifestations cliniques évocatrices, elle ne peut être affirmée que
par des hémocultures positives. Certaines bactériémies sont
physiologiques, seules celles qui correspondent à une authentique
infection, se traduisent par un état infectieux grave (EIG).
Depuis 1992, grâce aux travaux d’un groupe d’experts de l’American
College of Chest Physicians et de la Society of Critical Care
Medecine, il existe un consensus sur la définition des EIG [7]. Le
syndrome inflammatoire systémique (SIS) ou systemic inflammatory
response syndrome (SIRS) traduit la réponse de l’organisme à de
nombreuses agressions (pancréatite, polytraumatisme, choc
hémorragique, hypoxémie sévère…). Le terme de sepsis s’applique
à un SIRS secondaire à une infection bactériologiquement confirmée.
Le sepsis grave ou severe sepsis est un sepsis associé à au moins une
dysfonction d’organe traduisant une anomalie de la perfusion
tissulaire. Le choc septique est un sepsis grave associé à une
hypotension résistante à une expansion volémique apparemment
bien conduite et/ou nécessitant l’emploi d’agents cardio- et/ou
vasoactifs. Enfin, le syndrome de défaillance multiviscérale (SDMV)
ou multiple organ dysfonction syndrome, évolution défavorable d’un

Toute référence à cet article doit porter la mention : JP Carpentier, M Morillon et R Petrognani. Bactériémies. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Maladies infectieuses,
8-003-S-10, 2001, 7 p.
8-003-S-10 Bactériémies Maladies infectieuses

Tableau I. – Portes d’entrée des bactériémies et fongémies (en pour- Tableau II. – Agents pathogènes le plus fréquemment en cause (en
centage des épisodes de bactériémie). pourcentage des épisodes de bactériémie).
États-Unis 1992-1993 France 1993 États-Unis France Royaume-Uni
Étude sur 12 mois Étude sur 2 mois Agents pathogènes 1992-1993 1993 1985-1996
Porte d’entrée 1 hôpital 24 hôpitaux [47] [10]
Soins intensifs [15]
843 épisodes [47] 842 épisodes [10]
Gram positif
Cathéters 19 11
- Staphylococcus aureus 18,8 21,4 22,5
Appareil urogénital 17,5 21
- SCN 9,2 10,7 7,6
Respiratoire 12 16
- Enterococcus sp. 6,9 5,7 4,8
Digestive 12 18
- Streptococcus 3,6 8,8 7,9
Peau 5 8
pneumoniae
Ostéoarticulaire 5 2
- Autres streptocoques 4,7 3,9 3,1
Autres 5 10
- Autres Gram positif 1,2 1,9 0,9
Inconnue 25,6 14
Gram négatif

- Escherichia coli 15 29,2 6

processus infectieux et/ou inflammatoire, se définit par la présence - Klebsiella sp. 6,8 4,3 3,8
d’altérations de la fonction de divers organes chez un patient dont
- Autres entérobactéries 11 11,3 8,2
l’homéostasie ne peut être maintenue sans intervention
thérapeutique. - Pseudomonas aeruginosa 5,6 3,8 5,1

- Acinetobacter sp. 1,3 1,1 3,8

Aspects épidémiologiques - Autres aérobies 2,2 0,6 0,3

- Anaérobies 3,9 3,2 1,3

La fréquence globale des bactériémies varie de 5,5 [23] à 19,1 pour
1 000 patients hospitalisés [18]. Ces écarts importants sont, en grande
partie, liés à des différences de recrutement. L’âge des patients, la
gravité et le type des pathologies traitées peuvent expliquer ces
variations [41]. Une étude récente, multicentrique, réalisée sur 24
hôpitaux français (sept universitaires et 17 non universitaires) a
retrouvé une incidence de 9,8 pour 1 000 patients hospitalisés [10]. Si
l’on compare les chiffres actuels à ceux de la décennie précédente,
cette fréquence semble en augmentation [ 3 4 , 4 6 , 4 7 ] . Plusieurs
explications peuvent être proposées : le recours plus fréquent et plus
facile aux hémocultures [22] , les meilleures performances des
systèmes d’hémocultures avec l’apport important de
l’automatisation [47], mais aussi la gravité des pathologies traitées à
l’hôpital. Les patients sont plus âgés, et surtout la fréquence des
immunodépressions acquises, liées aux thérapeutiques ou à
l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) sont
en augmentation [12].
Les gestes invasifs et le recours à des dispositifs intravasculaires, au
premier rang desquels figurent les cathéters veineux, sont plus
fréquents (tableau I). Ainsi, l’incidence des bactériémies est différente
entre un service médical, un service chirurgical et une unité de
réanimation ou de soins intensifs. D’ailleurs, dans cette même étude,
19 % des bactériémies étaient issues de ces unités de réanimation ou
de soins intensifs, où la fréquence de ces bactériémies était voisine
de 80 pour 1 000 admissions [10]. Les cathéters veineux ont été
incriminés pour 19 % des cas dans une étude récente [47], alors qu’ils
n’étaient mis en cause que dans 3 % des cas, par les mêmes auteurs,
16 ans auparavant [46]. Les infections sur cathéter font actuellement
partie des trois principales infections acquises en réanimation.
L’origine d’une proportion importante d’épisodes de bactériémie
reste inconnue, malgré les progrès faits dans les moyens
d’exploration, tant en imagerie médicale qu’en bactériologie. Cette
situation peut représenter 14 %, voire 25 % des bactériémies [10, 47].
Cette proportion de bactériémies d’origine inconnue est inférieure
dans les unités de réanimation ou de soins intensifs [15]. L’origine
digestive par translocation est la plus souvent évoquée.
Malgré quelques différences suivant les pays et suivant les centres,
il apparaît que les agents pathogènes le plus fréquemment impliqués
sont Staphylococcus aureus et Escherichia coli (tableau II). Les bactéries
à Gram positif représentent toujours le contingent le plus important.
Des comparaisons, faites dans le temps avec un recrutement
analogue, montrent depuis 20 ans une augmentation des isolements
Levures 7 1,7 3,8
SCN : staphylocoque coagulase négative.
de coques à Gram positif et coagulase négative, aussi bien comme
contaminants que comme pathogènes confirmés, et de Pseudomonas
[46, 47]
aeruginosa . L’existence d’une bactériémie à Staphylococcus
coagulase négative (SCN) ou à Candida reste un élément
d’orientation vers une infection sur cathéter [13, 36].
Parmi les micro-organismes retrouvés au cours des hémocultures,
52,1 % sont d’origine nosocomiale [47]. Les souches les plus souvent
en cause sont les entérobactéries et Staphylococcus aureus (tableau III).
Quarante-sept pour cent des EIG sont d’origine nosocomiale, qu’ils
soient acquis au-dehors ou dans les services de réanimation [9]. Les
principaux foyers sont respiratoires (42 %), abdominaux (34 %),
suivis par les urines (9 %), les parties molles (5 %) et les cathéters
(5 %). Les micro-organismes identifiés sont dans 42 % des cas à
Gram négatif, plus fréquents au cours des infections nosocomiales
(51 %) que communautaires (34,5 %). Les bacilles les plus souvent
rencontrés sont Escherichia coli (17,5 %), Pseudomonas aeruginosa
(9,5 %), les bactéries du groupe Klebsiella, Enterobacter, Serratia
(10,5 %) et les anaérobies (6 %) [1]. Les coques à Gram positif sont de
plus en plus souvent en cause.
Facteurs évolutifs et pronostiques
L’étude française réalisée sur 24 hôpitaux a permis de révéler que
seulement 25 % des épisodes de bactériémie étaient associés à un
EIG (65 % en réanimation, 17 % dans les autres services), et que 15 %
étaient associés à un choc septique [10]. Les facteurs retenus comme
favorisant la survenue d’un EIG au cours des bactériémies étaient :
l’âge (Odds ratio [OR] = 2,5 si supérieur à 50 ans), une porte d’entrée
abdominale (OR = 3,1), pulmonaire (OR = 2,2) ou méningée (OR =
4,5), et la présence de plusieurs sources d’infection (OR = 3,6). Un
EIG était associé à une bactériémie dans seulement 43 % des cas.
L’incidence des EIG associés à une bactériémie était de 2,6 pour
1 000 admissions et celui des EIG sans bactériémie de 3,5 pour 1 000
admissions. L’incidence des EIG était donc 1,6 fois moins élevée que
celui des bactériémies.
La découverte d’une bactériémie est un facteur de gravité. En effet,
la mortalité globale des bactériémies a récemment été évaluée à

2
Maladies infectieuses Bactériémies 8-003-S-10

l’antibiothérapie initiale probabiliste et après résultats

Tableau III. – Répartition en fonction de leur origine, communautaire bactériologiques a été d’emblée adaptée (RR = 1,0), à 13,3 % si
ou nosocomiale, des micro-organismes retrouvés au cours des bacté-
l’antibiothérapie initiale n’était pas adaptée (RR = 1,27), alors qu’elle
riémies (en nombre d’épisodes de bactériémie et en pourcentage) [47].
a été de 33,3 % lorsque cette antibiothérapie n’a jamais été adaptée
Origine (RR = 3,18) [47]. En pratique, le traitement initial reste souvent
Micro-organismes Origine nosocomiale
communautaire probabiliste, dans l’attente d’une orientation sur les premiers
90 (50,6) 88 (49,4) résultats de la culture, puis de l’antibiogramme. Il peut se passer
Staphylococcus aureus
SNC 27 (31,0) 60 (69,0)
plusieurs jours pendant lesquels le traitement est inadapté. La durée
Streptococcus pneumoniae 31 (91,2) 3 (8,8) de cette inadaptation joue donc un rôle péjoratif sur le pronostic [20,
Autres streptocoques 32 (68,1) 15 (31,9)
46, 47]
.
Enterococcus sp. 15 (23,1) 50 (76,9)
Escherichia coli 87 (16,3) 55 (38,7)
Autres entérobactéries 61 (36,1) 108 (63,9) Diagnostic
Pseudomonas aeruginosa 21 (39,6) 32 (60,4)
Autres Gram négatifs 16 (51,6) 15 (49,4)
Clostridium sp. 5 (33,3) 10 (66,7) QUAND FAIRE DES HÉMOCULTURES ?
Bacteroides sp. 7 (38,9) 11 (61,1) Le passage de micro-organismes dans la circulation se traduit
Candida sp. 7 (16,7) 35 (83,8) cliniquement par une hyperthermie, de début brutal, élevée (>
Cryptococcus neoformans 8 (100) 0 39 °C), accompagnée de frissons et de sueurs. Cette fièvre peut être
Torulopsis glabrata 2 (14,3) 12 (85,7) oscillante, en plateau ou ondulante. Une hypothermie (< 35,5 °C)
Mycobacterium sp. 16 (100) 0 n’est pas rare et doit faire suspecter une bactérie à Gram négatif.
Même s’il est classique, en présence de ce tableau clinique, de
SNC : staphylocoque coagulase négative.
pratiquer des hémocultures, seules 5 à 8 % de ces hémocultures sont
positives [3, 31, 46]. De plus, la capacité des praticiens à diagnostiquer
Tableau IV. – Mortalité des bactériémies en fonction des agents pa- une bactériémie sur les critères cliniques n’aurait une sensibilité que
thogènes (en pourcentage et en risque relatif) [47]. de 53 % et une spécificité de 85 % [26]. Ces éléments, et l’impossibilité
de prédire de façon fiable l’association d’une bactériémie et d’un
Agents pathogènes Taux de mortalité (%) Risque relatif EIG, ont incité plusieurs équipes à rechercher des critères prédictifs
11,9 2,18 de bactériémie chez les patients fébriles à partir de signes cliniques
Staphylococcus aureus
et biologiques initiaux [3, 25, 26, 31, 33]. Les résultats se sont révélés
SCN 5,5 1 inconstants, et surtout, ils ne permettent pas d’éliminer totalement
Streptococcus pneumoniae 17,6 3,22 le risque de bactériémie dans les groupes considérés comme
présentant peu ou pas de risque, ce qui en pratique limite l’intérêt
Autres streptocoques 13,1 2,4 de l’utilisation de ces critères.
Enterococcus sp. 13,1 2,4

Autres Gram positif 11,1 2,03 COMMENT FAIRE DES HÉMOCULTURES ?

Escherichia coli 12,1
Autres entérobactéries 24,8
Pseudomonas aeruginosa 16,7
Autres aérobies 12
Anaérobies Gram négatif 14,3
Anaérobies Gram positif 25
Levures 35,8
SCN : staphylocoque coagulase négative.
28 % [10]. Elle varie de 17 % dans les services médicaux à 55 % dans
les unités de soins intensifs [15, 19, 43, 47] . Des facteurs de risque
spécifiques ont été identifiés, parmi lesquels : l’âge élevé (risque
relatif [RR] = 1,1 si supérieur à 50 ans ; RR = 2,4 si supérieur à 80
ans) ; la présence d’une affection sous-jacente ultérieurement fatale
(pathologie maligne, immunodépression, insuffisance rénale) (RR =
1,4) ; la présence d’un sepsis sévère (RR = 3,5) ; la nature
plurimicrobienne de la bactériémie (RR = 3,6) [10] . Le micro-
organisme influence également le pronostic (tableau IV). Les
bactériémies dues à des entérobactéries autres que Escherichia coli
sont plus souvent génératrices de choc septique et plus souvent
associées à une issue fatale (RR = 2,27). Les coques à Gram positif
autres que les SCN sont rapportées comme significativement
associées à une plus forte mortalité (RR = 1,8) [10]. L’origine de
l’infection semble avoir plus d’importance que le ou les agents
pathogènes en cause. Il apparaît ainsi que les bactériémies à point
de départ respiratoire, colique ou péritonéal, ont un risque de
mortalité plus important (RR = 2,86) [47]. L’origine urinaire semblerait
au contraire être un facteur de moindre risque.
Enfin, le pronostic est largement influencé par la qualité de la prise
en charge thérapeutique. La mortalité a été évaluée à 10,5 %, si
2,2 Que les méthodes employées soient classiques ou modernes, les
hémocultures doivent obéir à des règles strictes de réalisation et
4,53
d’interprétation. Des progrès sensibles ont été faits pour améliorer
3,04 la sensibilité de cet examen et pour raccourcir les délais de réponse
liés à la vitesse de croissance bactérienne [37]. Il est d’autant plus
2,19
important d’insister sur la technique du prélèvement que celle-ci
2,61 doit être irréprochable pour réduire les difficultés ultérieures
3,65 d’interprétation. La désinfection cutanée, précédant la ponction
d’une veine périphérique, doit être particulièrement rigoureuse et
6,54
utiliser successivement l’alcool à 70° et un produit iodé dont le
temps de contact (minimum de 1,5 à 2 minutes) doit être respecté [38,
39]
.
Les ponctions de tubulures et de matériels intravasculaires sont à
proscrire [ 4 5 ] . Classiquement, si la fièvre est continue, trois
prélèvements sont réalisés. En revanche, si elle est discontinue ou
oscillante, les prélèvements sont réalisés au moment des frissons,
des poussées thermiques ou des hypothermies. Lorsque la fièvre est
mal tolérée, deux prélèvements peuvent être suffisants pour ne pas
retarder la mise en route d’un traitement antibiotique [2]. En pratique,
trois et même deux prélèvements par 24 heures sont suffisants. En
effet, 80 à 90 % des bactériémies sont détectées dès la première
hémoculture et 88 à 99 % si l’on ajoute un deuxième prélèvement [44].
Au-delà de trois hémocultures, les échantillons supplémentaires
n’apportent pas plus d’informations et peuvent même être à
l’origine de spoliations sanguines. L’intervalle de temps entre deux
prélèvements, habituellement de 30 à 60 minutes, a été peu
étudié [42].
Il est important de considérer la quantité de sang à ensemencer.
Compte tenu de la très faible concentration en bactéries dans le sang
(1 à 10 UFC/mL), un volume de 20 mL est préférable à 10 mL [38, 39,
45]
. Cette augmentation apporte un gain de sensibilité de 30 % [40].
Ces volumes sont réduits pour les enfants (de 1 à 5 mL suivant l’âge)
avec des flacons adaptés qui permettent de respecter le facteur de

3
8-003-S-10 Bactériémies
dilution optimal : un volume de sang pour dix volumes de
bouillon [32]. Cette dilution permet d’atténuer les effets inhibiteurs
sur la croissance bactérienne que peuvent avoir le complément, le
lysozyme et les cellules phagocytaires.
Si, classiquement, les hémocultures doivent être prélevées avant la
mise en route d’un traitement antibiotique, fréquemment, et pour
différentes raisons, cette précaution ne trouve pas sa réalisation dans
la pratique. C’est pourquoi des inhibiteurs de l’activité des
antibiotiques sont actuellement utilisés, quelquefois de façon
systématique. Deux méthodes sont couramment employées avec des
succès équivalents, qu’il s’agisse des résines absorbant les cations
ou des particules de charbon activé [35].
COMMENT EXPLOITER DES PRÉLÈVEMENTS
POUR HÉMOCULTURE ?
Même si les méthodes modernes avec surveillance automatique de
la croissance bactérienne permettent d’améliorer les performances
et le délai de réponse des hémocultures, les conditions économiques
d’exercice peuvent justifier encore l’emploi de systèmes
conventionnels. Les méthodes classiques utilisent la culture sur
bouillon, avec inspection au minimum quotidienne, et quelquefois,
le repiquage systématique, quelquefois « en aveugle » des flacons.
Ce repiquage peut être réalisé en flacons fermés, par simple
retournement grâce à l’utilisation de milieux diphasiques. La
technique de centrifugation-lyse peut être rapprochée de ces
méthodes conventionnelles, mais elle permet en plus la détection
des bactéries exigeantes. Après lyse des hématies et des leucocytes,
le surnageant est ensemencé sur les milieux spéciaux adaptés à la
recherche spécifique [16].
Les techniques automatisées permettent une surveillance
programmée des flacons toutes les 10 à 15 minutes. La détection de
la croissance bactérienne repose sur la mesure de la production de
dioxyde de carbone (CO2), conséquence de l’utilisation des hydrates
de carbone présents dans les milieux de culture [4]. La lecture se fait
directement à travers la paroi des flacons, sans ponction, et par
conséquent, sans risque de souillure. Quatre systèmes sont
aujourd’hui commercialisés en France [40] . L’évaluation de ces
appareils, nécessaire avant leur choix, a fait l’objet de
recommandations éditées par la Société française de
microbiologie [29].
Il est encore classique d’ensemencer chaque prélèvement sur deux
flacons, l’un étant destiné à être incubé en atmosphère aérobie et
l’autre en anaérobiose. Les résultats de plusieurs études montrent
que la recherche systématique des bactéries anaérobies strictes n’est
pas nécessaire [30]. Cette opinion peut être tempérée par le fait que
certaines bactéries comme les Streptococaceae se développent plus
rapidement en anaérobiose. Pour les bactéries les plus courantes,
une durée d’incubation de 7 jours est suffisante. Le délai peut être
raccourci à 5 jours avec les méthodes automatisées. Les
prélèvements qui se positivent au-delà de ce délai représentent
presque toujours des contaminations [ 4 5 , 5 0 ] . Dans certaines
indications particulières (endocardites, suspicion d’infections à
Brucella ou de fongémie), l’incubation peut être prolongée.
COMMENT INTERPRÉTER DES HÉMOCULTURES
POSITIVES ?
Depuis l’apparition des méthodes de culture plus sensibles,
l’interprétation d’une hémoculture positive est devenue une étape
encore plus cruciale. Les principaux paramètres à prendre en compte
restent l’espèce en cause et le nombre des hémocultures positives,
avec le même micro-organisme.
Certaines espèces en effet, posent peu de problème, et peuvent être
considérées comme étant en cause dans plus de 90 % des cas [47]. Il
s’agit de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Escherichia
coli et les autres entérobactéries, Pseudomonas aeruginosa et Candida
albicans. D’autres, au contraire, sont beaucoup plus rarement en
cause (moins de 5 % des cas) : Bacillus sp., Propionibacterium acnes et
Corynebacterium sp. En ce qui concerne ce dernier genre, une
identification d’espèce devient indispensable si plusieurs
hémocultures sont positives.
4
Maladies infectieuses
Plus délicat est de décider de la responsabilité d’un SCN. Si ces
bactéries sont souvent des contaminants, il reste 12 à 15 % des cas
où elles sont retenues comme d’authentiques agents pathogènes [45].
Elles doivent d’autant plus facilement être prises en considération
qu’elles ont été retrouvées dans plusieurs flacons d’hémoculture, ce
qui est un argument supplémentaire pour conseiller de façon
systématique le prélèvement de deux à trois paires de flacons.
L’interprétation peut encore être compliquée par le fait que les SCN
retrouvés, même s’ils apparaissent de même biotype et de même
antibiotype, appartiennent en fait à des clones différents lorsqu’on
les analyse avec les outils de la biologie moléculaire [51]. Puisque ces
bactériémies à SCN sont souvent liées à la présence de dispositifs
intravasculaires et notamment de cathéters veineux, il est
fondamental de savoir si le matériel est infecté et s’il doit être
considéré comme étant à l’origine de la bactériémie. Différentes
méthodes ont été proposées, mais elles nécessitent toutes l’ablation
du cathéter [48].
Actuellement, c’est la technique de culture quantitative décrite par
Brun-Buisson qui est la méthode de référence [8]. Avec un seuil de
positivité de 103 UFC/mL, elle possède une sensibilité et une
spécificité supérieures à 90 %. L’avantage de cette technique est
qu’elle recherche non seulement les micro-organismes présents à la
partie externe (risque de souillures lors de l’ablation du cathéter),
mais surtout ceux situés dans la partie interne du cathéter.
L’identification des infections liées au cathéter sans ablation du
dispositif est actuellement possible, grâce à l’emploi d’hémocultures
semi-quantitatives prélevées sur le cathéter. Avec un seuil de
positivité à 103 UFC/mL, la spécificité est importante mais la
sensibilité est variable [11, 36]. Mettant à profit le fonctionnement des
automates qui surveillent la croissance bactérienne plusieurs fois par
heure, il est actuellement possible de comparer les concentrations
bactériennes des hémocultures prélevées sur le cathéter et en
périphérie. Quand le rapport de ces concentrations se situe entre 4
et 10, le diagnostic d’infection liée au cathéter semble pratiquement
certain [6, 11, 17].
Conduite pratique
devant une bactériémie
RECHERCHER UN RETENTISSEMENT CLINIQUE
DE CETTE BACTÉRIÉMIE
Classiquement, les hémocultures sont pratiquées en présence d’une
hyperthermie (> 38 °C), de frissons, de sueurs et/ou d’une
hypothermie (< 36 °C).
La bactériémie confirmée, il faut rechercher les signes en faveur d’un
SIRS : retentissement cardiaque (fréquence cardiaque [FC] > à 90
battements ⋅ min–1) ; pulmonaire (fréquence respiratoire > à 20
cycles ⋅ min – 1 ou pression partielle en CO 2 < 32 mmHg) ;
hyperleucocytose (> 12 000 ⋅ mm–3) ; leucopénie (< 4 000 ⋅ mm–3) ou
plus de 10 % de formes immatures. Au moins deux de ces signes
sont nécessaires pour définir le SIRS, à condition qu’ils soient
apparus récemment, et en l’absence d’autres causes, en particulier
d’une chimiothérapie aplasiante [7]. Une pression artérielle systolique
(PAS) inférieure à 90 mmHg ou diminuée de 40 mmHg par rapport
aux chiffres habituels, une augmentation des lactates, une diurèse
inférieure à 0,5 mL ⋅ kg–1 pendant au moins 1 heure, une altération
de la conscience, une hypoxémie inexpliquée, une coagulopathie
font craindre un sepsis grave.
Le choc septique est la forme la plus grave du sepsis. Il traduit les
conséquences d’une distribution inappropriée du débit cardiaque
(QC) et l’inadéquation entre la consommation et les besoins en
oxygène (O 2), source de défaillance multiviscérale. Le tableau
clinique n’est pas univoque, allant du choc d’installation brutale
avec défaillance cardiaque, gravissime d’emblée du fait de
l’importance de la toxémie (sepsis fulminant à pneumocoque des
splénectomisés, méningocoque ou streptocoque, transfusion de sang
contaminé) ou du fait de l’atteinte sévère des moyens de défense
Maladies infectieuses Bactériémies
(neutropénie), au choc insidieux des septicémies à levures du patient
immunodéprimé. Classiquement, le stade initial est marqué par une
accélération de la FC, alors que l’hypotension est inconstante. La
pression artérielle moyenne peut être conservée si l’hypovolémie
relative secondaire à la diminution des résistances vasculaires
systémiques est corrigée, mais la différentielle est élargie,
contrairement au choc hypovolémique. En effet, dans ce contexte, la
diminution de la pression artérielle diastolique est le reflet de la
vasodilatation et l’augmentation de la PAS celui de l’augmentation
du QC. Les extrémités sont chaudes, sèches, bien perfusées, le pouls
est bondissant, réalisant le classique tableau de « choc chaud ». Les
premiers signes d’atteinte viscérale sont souvent déjà présents. La
polypnée initiale avec pression artérielle en CO2 (PaCO2) basse,
laisse rapidement la place à une hypoxémie par anomalie du rapport
ventilation/perfusion. Des modifications discrètes de l’humeur, de
la conscience, ou une confusion, apparaissent précocement, parfois
avant toute anomalie hémodynamique [27]. Il est déjà possible de
retrouver une atteinte rénale (élévation de l’urée et de la créatinine
sanguine) et de la fonction hépatique, une intolérance glucidique,
une hypoalbuminémie, une thrombopénie, une apparition de
D-dimères. L’évolution est marquée par l’aggravation des signes de
souffrance tissulaire périphérique avec apparition de marbrures, qui
débutent classiquement à la face interne des genoux pour s’étendre
aux membres inférieurs et à l’abdomen, résistantes au remplissage,
d’une oligurie et d’un état d’agitation. La FC s’élève, le pouls est
filant et la PAS est basse et la différentielle pincée, les extrémités
sont froides, moites et cyanosées, la polypnée s’aggrave et la
respiration est superficielle. La réalisation d’une échographie-
doppler cardiaque au lit du patient montre classiquement une
augmentation initiale du QC (syndrome hyperkinétique), de l’index
cardiaque ou systolique, une diminution de la surface télédiastolique
du ventricule gauche et de la contrainte systolique. La mise en place
d’une sonde de Swan-Ganz permet d’évaluer l’état hémodynamique
et de l’oxygénation tissulaire, et va permettre d’adapter au mieux le
traitement symptomatique. La pression de l’oreillette droite, la
pression artérielle pulmonaire d’occlusion, les résistances artérielles
systémiques, les résistances artérielles pulmonaires, la différence
artérioveineuse en O2 et le coefficient d’extraction en O2 sont
abaissés.
RECHERCHER ET IDENTIFIER LE FOYER INFECTIEUX
INITIAL
Qu’un foyer infectieux soit la cause ou la conséquence d’une
bactériémie importe peu, l’essentiel est de le mettre en évidence sans
délai, afin d’entreprendre au plus vite un traitement adapté. Il est
nécessaire, lors de la mise en évidence d’une bactériémie, de
rechercher le foyer infectieux initial, les localisations septiques
secondaires éventuelles, et notamment de prélever tous les sites
possibles. Cette recherche est souvent orientée par l’anamnèse et
l’examen clinique initial, surtout s’il existe un contexte favorisant
comme un terrain débilité, une période postopératoire d’une
chirurgie urologique ou digestive, un séjour récent en réanimation
ou une ventilation artificielle.
L’échographie permet le dépistage de foyers suppurés profonds
viscéraux (foie, reins, rétropéritoine), leur relation éventuelle avec
un obstacle (lithiase biliaire ou urinaire). Elle peut aider à orienter
une ponction pour une analyse bactériologique. L’examen
tomodensitométrique (TDM) permet une analyse précise des lésions.
Son intérêt est tout particulièrement important pour rechercher une
cause digestive, urologique, gynécologique, mais aussi neurologique
en présence d’une symptomatologie encéphalitique (abcès cérébral).
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) permet un diagnostic
lésionnel souvent plus précoce que la TDM au cours des
symptomatologies neurologiques (encéphalites, spondylodiscites).
La scintigraphie au gallium permet de mettre en évidence des foyers
infectieux profonds cliniquement muets ou multifocaux.
En présence d’urines troubles, de nitrites, un examen
cytobactériologique des urines (ECBU) doit être demandé, avec
examen direct et mise en culture. Devant une symptomatologie
8-003-S-10
pulmonaire, si le patient est encore en ventilation spontanée, seuls
les prélèvements bronchiques sous fibroscopie ont un intérêt
(prélèvements bronchiques protégés [PBP], brosse protégée). Une
fois les voies aériennes supérieures protégées et le patient ventilé,
les prélèvements peuvent être réalisés par la sonde d’intubation ou
la canule de trachéotomie (PBP avec ou sans fibroscopie, lavage
bronchoalvéolaire, brosse protégée).
Toutes les plaies doivent être prélevées, ainsi que tous les
écoulements de pus et les liquides de drainage. Si un geste
chirurgical s’avère nécessaire, il faut insister pour que l’opérateur
fasse des prélèvements au niveau du site opératoire dès l’ouverture,
et surtout avant utilisation de liquide de lavage. Ces prélèvements
ne doivent en aucun cas rester en salle, mais être rapidement
acheminés au laboratoire après avoir prévenu le bactériologiste.
L’examen direct est souvent riche de renseignements, mais ne
dispense en aucun cas de la mise en culture sur milieux aéro- et
anaérobies. Les prélèvements des liquides de drainages
postopératoires doivent également être réalisés de manière itérative,
avec séparation claire des différents drainages. La liste de ces
prélèvements ne peut être limitative ; une ponction lombaire, de
sinus, des prélèvements gynécologiques peuvent être nécessaires.
Tous ces examens doivent être prélevés sur support adapté aux
germes suspectés. Chaque fois que possible, un examen direct, une
coloration de Gram et une numération des micro-organismes
doivent être demandés.
Tous les dispositifs intravasculaires (cathéters, sondes, sites
implantables, pacemaker, dérivation ventriculopéritonéale…)
doivent être suspectés. Il faut rechercher des signes d’inflammation
au niveau du site d’insertion des cathéters veineux ou artériels
périphériques, des signes locaux de phlébite ou de thrombose, et
surtout une suppuration locale. Le diagnostic d’infection sur un
cathéter veineux central est généralement plus difficile du fait de
l’impossibilité d’examiner la veine perfusée. En pratique, un cathéter
ne peut être incriminé comme étant à l’origine d’une bactériémie
que si aucun autre foyer n’a été retrouvé [8, 21]. C’est donc un
diagnostic d’élimination, mais il est souvent difficile de trancher
chez un patient présentant un ou plusieurs autres foyers septiques
potentiels. L’ablation systématique des cathéters est une décision pas
toujours facile à prendre en réanimation, en oncologie ou en
pédiatrie, d’autant que 70 à 80 % des cathéters sont retirés
inutilement [13, 14, 36].
Une collaboration quotidienne, voire pluriquotidienne, entre le
clinicien et le microbiologiste est indispensable pour confronter les
données bactériologiques des hémocultures avec l’évolution clinique
et les résultats de la recherche d’un foyer infectieux initial. Cette
collaboration médicale doit également permettre de distinguer une
simple colonisation avec isolement d’agent(s) pathogène(s) sur un
site normalement souillé, sans signes infectieux généraux, d’une
infection patente avec isolement d’agents pathogènes en grande
quantité, sur un site normalement stérile et des signes généraux
inquiétants. Cette dernière situation est une urgence thérapeutique.
TRAITER LE FOYER INFECTIEUX INITIAL
¶ Traitement antibiotique
Le traitement antibiotique doit débuter dès que la bactériémie est
découverte et lorsqu’elle est associée à des signes en faveur d’un
SIRS et surtout à un EIG. Il est d’autant plus urgent qu’il existe un
choc septique. L’antibiothérapie doit être poursuivie parallèlement
aux autres mesures thérapeutiques. Elle est d’abord empirique ou
probabiliste, puis adaptée le plus rapidement possible à partir des
résultats bactériologiques des hémocultures, de l’examen direct de
divers prélèvements, de l’isolement des micro-organismes et de
l’antibiogramme. Cette antibiothérapie initiale doit être orientée en
fonction de l’état clinique du patient, de la localisation du ou des
foyers infectieux à traiter et du terrain, afin d’en déduire le ou les
agents pathogènes potentiellement responsables de l’infection, et de
choisir l’antibiotique en fonction de ses propriétés pharma-
cologiques [1].
5
8-003-S-10 Bactériémies
La localisation du site infectieux est déterminante dans le choix de
la stratégie anti-infectieuse :
– soit l’infection atteint directement un organe essentiel (endocarde,
méninges) non accessible chirurgicalement ;
– soit le traitement de cette infection est chirurgical (péritonite,
angiocholite, médiastinite, pyélonéphrite) mais une antibiothérapie
doit précéder le geste ;
– soit l’infection est inaccessible aux prélèvements (cholécystite) :
l’antibiothérapie doit être choisie sur des critères portant sur la
fréquence et la probabilité qu’un micro-organisme soit plus
particulièrement impliqué en fonction des données de la littérature.
Le terrain est important à considérer à plusieurs titres. L’attitude
thérapeutique va dépendre du mécanisme d’apparition de
l’infection :
– soit elle est due à un germe particulièrement virulent chez un sujet
aux défenses conservées mais dépassées ;
– soit elle est due à une diminution des défenses (infection virale,
intoxication alcoolique aiguë) vis-à-vis de l’agent pathogène en
cause (pneumocoque, méningocoque) ;
– soit elle est secondaire à un germe peu virulent mais en grande
quantité, chez un sujet aux défenses altérées, comme c’est le cas des
infections nosocomiales, surtout quand elles surviennent chez les
polytraumatisés, les brûlés, les splénectomisés, les cirrhotiques, les
insuffisants rénaux, les sujets dénutris et atteints d’affections
malignes, et les grands vieillards [1].
L’atteinte initiale ou au cours de l’évolution du choc septique, d’une
ou de plusieurs grandes fonctions de l’organisme, doit conduire à
choisir les molécules les moins toxiques (foie, rein), à adapter les
posologies quotidiennement, et surtout à ne pas conserver un
antibiotique s’il n’est pas utile.
La provenance du patient d’un service de médecine ou de chirurgie,
un séjour antérieur en réanimation, sont des éléments qui doivent
orienter vers certaines espèces de micro-organismes, et surtout vers
des souches résistantes. L’éventualité d’un traitement antibiotique
dans les antécédents doit faire craindre une résistance à cette même
antibiothérapie, mais aussi faire évoquer une résistance croisée. La
gravité de la situation clinique ne doit cependant pas faire choisir
de façon systématique la molécule la plus récente ayant un spectre
d’action le plus large. Cette attitude favorise l’émergence de germes
multirésistants au sein du service et peut secondairement conduire
à des impasses thérapeutiques.
L’histoire clinique du patient, mais aussi l’histoire infectieuse du
service ou de l’établissement, doivent donc faire partie du choix de
cette antibiothérapie probabiliste, pour quelle soit la mieux adaptée
possible. Il est maintenant clairement établi que la mise en route
d’une antibiothérapie initiale inadaptée augmente la mortalité
hospitalière [10, 24, 49]. Celle-ci passe de 10,5 % à 13,3 %, même si cette
antibiothérapie est rapidement corrigée dès que les prélèvements
sont connus positifs, et adaptée sur les premiers résultats
bactériologiques [49].
L’association d’antibiotiques permet d’élargir le spectre d’activité,
de prévenir le risque d’émergence de mutants résistants et de
rechercher une synergie afin de diminuer le risque d’échec, de
raccourcir la durée du traitement et de diminuer la toxicité [28].
Le choc septique qui met la vie du patient rapidement en jeu est
une indication de l’association d’antibiotiques. L’infection peut être
polymicrobienne, d’identification difficile, d’origine nosocomiale,
6
Maladies infectieuses
avec des résistances probables. Cette association doit être réévaluée
dès les résultats des prélèvements et sur l’évolution clinique, au plus
tard au troisième jour. Une adaptation est souvent nécessaire,
l’antibiothérapie n’est pas adaptée au(x) germe(s) retrouvé(s), un
antibiotique peut être inefficace (antibiogramme), voire inutile.
D’autres éléments influencent l’efficacité de cette antibiothérapie. La
molécule doit parvenir au site infecté avec des concentrations
tissulaires suffisantes. Il est maintenant établi que la
pharmacocinétique des médicaments est fortement perturbée au
cours du choc septique. L’utilisation de solutés de remplissage en
grosse quantité et d’amines vaso- et cardioactives entraîne une
augmentation souvent importante des volumes de distribution,
d’autant que l’augmentation de la perméabilité capillaire favorise la
fuite vers le secteur extravasculaire [1].
¶ Traitement du foyer infectieux
L’éradication d’un foyer infectieux est une urgence. S’il est
accessible, la chirurgie fait partie de ce traitement initial. Il est réalisé
après une courte préparation du patient et encadré par le traitement
antibiotique. Il consiste à traiter un foyer infectieux (péritonite, abcès
profond sous-phrénique, périrénal…) avec lavage peropératoire
abondant et drainages multiples, en évitant les sutures en milieu
septique. Parfois, il peut s’agir de l’ablation d’un matériel
d’ostéosynthèse (prothèse de hanche ou de genou) responsable du
sepsis. Dans les cas extrêmes, c’est une amputation qui est réalisée
pour sauver la vie du patient (crush syndrome, gangrène…).
¶ Problème spécifique des dispositifs médicaux
La stratégie vis-à-vis de ces dispositifs, et principalement pour les
cathéters centraux, ne peut être univoque. Elle doit être adaptée à
chaque cas particulier et réajustée en fonction de l’évolution clinique
et des données bactériologiques. Cette stratégie a fait l’objet d’une
conférence de consensus en 1994 [5].
L’ablation du cathéter est impérative s’il existe :
– une infection locale purulente ;
– une forte présomption d’infection (thrombophlébite, cellulite
locorégionale purulente ou non, bactériémie à Staphylococcus aureus,
Pseudomonas aeruginosa ou à levures) ;
– des signes de gravité (choc septique) ;
– un terrain à risque (valvulopathie, immunodépression).
Un changement du cathéter sur guide peut être envisagé si la
présomption d’infection est faible. C’est le cas lorsqu’il existe un
foyer infectieux identifié pouvant expliquer l’état septique, et
lorsque l’état septique ne s’accompagne pas de signes de gravité, en
l’absence d’autre foyer identifié.
Conclusion
Des progrès indéniables ont été faits dans le diagnostic et la prise en
charge des bactériémies. Le défi des prochaines années sera
vraisemblablement lié à l’évolution de l’écologie microbienne
hospitalière, dans laquelle s’installent de façon inquiétante des bactéries
multirésistantes aux antibiotiques, comme par exemple les entérocoques
et les staphylocoques résistants aux glycopeptides. Ces clones
bactériens, qui confinent à l’impasse thérapeutique, risquent de faire
encore évoluer les aspects diagnostiques et thérapeutiques des
bactériémies.
Maladies infectieuses
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7
  8-003-T-10

Conduite à tenir devant un syndrome

mononucléosique
N. Valin

Un syndrome mononucléosique est défini par une augmentation des éléments mononucléés du sang
(monocytes et lymphocytes) supérieure à 50 % de la lignée blanche sanguine et par la présence d’au
moins 10 % de grands lymphocytes hyperbasophiles. Les quatre étiologies principales à rechercher sont la
mononucléose infectieuse (MNI), la primo-infection à cytomégalovirus (CMV), la toxoplasmose acquise
et la primo-infection due au virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Il existe d’autres étiologies
infectieuses et non infectieuses, mais moins fréquentes. L’interrogatoire, l’examen clinique et les sérologies
spécifiques doivent permettre d’orienter le diagnostic étiologique. En dehors de l’infection à VIH, la plupart
de ces pathologies ont une évolution spontanément favorable et nécessitent un traitement spécifique
uniquement chez le patient immunodéprimé.
© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Syndrome mononucléosique ; Epstein-Barr virus ; Cytomégalovirus ; Toxoplasmose ;

Primo-infection à VIH

Plan Les grands lymphocytes hyperbasophiles sont des cellules

■ Introduction
■ Étiologies d’un syndrome mononucléosique
Étiologies infectieuses
Étiologies non infectieuses
■ Conclusion
 Introduction
Le diagnostic de syndrome mononucléosique est cytologique.
L’hémogramme retrouve classiquement une hyperleucocytose,
une lymphocytose absolue et parfois une neutropénie.
Le syndrome mononucléosique est défini par :
• une augmentation des éléments mononucléés du sang (mono-
cytes et lymphocytes) supérieure à 50 % de la lignée blanche
sanguine ;
• la présence d’au moins 10 % de lymphocytes activés (taille aug-
mentée et coloration basophile).
Le diagnostic se fait grâce à un frottis sanguin, coloré au May-
Grünwald-Giemsa, qui doit être lu à l’œil nu. Le frottis sanguin
montre des lymphocytes polymorphes qui signent le syndrome
mononucléosique. On peut observer quatre types de lymphocytes
différents :
• des lymphocytes normaux ;
• de grandes cellules mononucléées, avec un cytoplasme hyper-
basophile, de couleur bleutée, étendu, et un noyau excentré
non nucléolé ;
• des cellules lymphoïdes plus petites, proches des plasmocytes ;
• de grandes cellules nucléolées, à gros noyaux, pouvant évoquer
des lymphoblastes.
lymphocytaires T cytotoxiques stimulées en réponse à une agres-
1 sion infectieuse ou immunitaire. Ces lymphocytes peuvent avoir
différentes terminologies selon les laboratoires : « grands lympho-
1 cytes bleus », « grands lymphocytes hyperbasophiles », « cellules
1 mononucléées hyperbasophiles », « cellules hyperbasophiles »,
4 « grandes cellules mononucléaires bleutées », « lymphocytes acti-
4 vés », « lymphocytes atypiques ».
Les principaux diagnostics différentiels sont la leucémie aiguë
lymphoblastique, la leucémie lymphoïde chronique, la mala-
die de Waldenström et l’hyperlymphocytose physiologique chez
l’enfant. Cependant, les lymphocytes sont alors souvent mono-
morphes.
 Étiologies d’un syndrome
mononucléosique
On distingue les causes infectieuses, les plus fréquentes, et les
causes non infectieuses (Tableau 1).
Étiologies infectieuses
Mononucléose infectieuse
Épidémiologie et physiopathologie
Le virus responsable de la mononucléose infectieuse (MNI)
est l’Epstein-Barr virus (EBV), virus à acide désoxyribonucléique
(ADN), de la famille des Herpesviridae. La transmission se fait essen-
tiellement par la salive et nécessite un contact étroit (« maladie
du baiser »). La transmission sexuelle de l’EBV a récemment
été évoquée [1] . Il existe exceptionnellement une transmission
par transfusion ou par transplantation d’organe. On note deux

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 11 > n◦ 2 > mai 2014
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(14)64839-0
8-003-T-10  Conduite à tenir devant un syndrome mononucléosique
Tableau 1.
Éléments diagnostiques devant un syndrome mononucléosique.
Agent infectieux Epson-Barr virus Cytomégalovirus
Population Adolescent, jeune adulte Adolescent, jeune adulte
Incubation De 4 à 6 semaines De 6 à 8 semaines
Examen clinique Fièvre Fièvre
Asthénie Syndrome pseudogrippal
Angine pseudomembraneuse Exanthème
Polyadénopathie Adénopathies cervicales
Exanthème après prise
d’amoxicilline
Diagnostic Sérologie EBV + virémie Sérologie CMV + virémie
quantitative quantitative
EBV : Epson-Barr virus ; CMV : cytomégalovirus ; VIH : virus de l’immunodéficience humaine.
pics de séroconversion pour l’EBV. Le premier pic survient dans
l’enfance entre 2 et 4 ans, essentiellement dans les pays en
développement [2] . La primo-infection est alors le plus souvent
asymptomatique. Le second pic survient à l’adolescence dans les
pays développés. La séroconversion est alors symptomatique dans
50 % des cas environ [3] : c’est la MNI. À l’âge adulte, plus de 90 %
de la population est immunisée.
La pénétration de l’EBV dans les cellules B entraîne une
prolifération polyclonale des lymphocytes B, responsable de la
prolifération des lymphocytes cytotoxiques. Le virus reste ensuite
à l’état latent dans les lymphocytes B du sang circulant [4] .
Clinique
L’incubation est de quatre à six semaines. Le tableau associe
dans 50 % des cas une fièvre élevée et prolongée, une asthénie
intense, un syndrome pharyngé et des adénopathies [5] . L’angine
à fausses membranes est typique, mais elle peut être aussi éry-
thémateuse ou érythématopultacée, avec œdème de la luette
et purpura du voile. Les adénopathies sont fermes et doulou-
reuses, initialement cervicales ou occipitales, puis généralisées.
Une hépatomégalie et une splénomégalie peuvent être retrou-
vées. Un exanthème maculopapuleux du tronc et de la racine des
membres est présent dans 90 % des cas après prise d’amoxicilline.
D’autres manifestations plus rares ont été décrites : oculaires
(conjonctivite, œdème palpébral), neurologiques (méningite,
encéphalite, polyradiculonévrite, myélite), cardiaques (myo-
cardite, péricardite), rénales (glomérulonéphrite), pulmonaires
(pneumopathie interstitielle) [6–8] .
Biologie
On retrouve un syndrome mononucléosique dans 80 % des
cas, souvent associé à une neutropénie et une thrombopénie
modérées. Des complications hématologiques sont possibles :
anémie hémolytique, agranulocytose ou syndrome d’activation
macrophagique [9, 10] . L’atteinte hépatique est fréquente, avec une
cytolyse ou, plus rarement, une cholestase.
La recherche d’anticorps hétérophiles par le MNI-test (réaction
d’agglutination sur lame d’hématies animales par les immuno-
globulines M[IgM] hétérophiles du sérum du malade) permet
un diagnostic positif rapide mais de sensibilité et de spécifi-
cité imparfaites, surtout chez l’enfant. Le diagnostic positif de
primo-infection EBV doit être complété par la sérologie spécifique
EBV (parfois réalisée d’emblée) : présence d’IgM anti-virus capside
antigen (anti-VCA, antigène de capside, le plus sensible, le seul
spécifique de la primo-infection et le plus précoce), parfois d’IgG
anti-VCA (à un taux faible) et anti-early antigen (anti-EA, anti-
gène précoce) et absence d’anti-Epstein-Barr nuclear antigen (EBNA,
antigène nucléaire) [11] . La présence d’anticorps anti-EBNA est le
témoin d’une infection ancienne.
Le diagnostic direct par biologie moléculaire par polymerase
chain reaction (PCR) permet de quantifier la charge virale EBV.
Son utilisation dans le diagnostic de la primo-infection est très
intéressante, mais cette technique n’est pas utilisée dans tous les
laboratoires [12] .
2 EMC - Maladies infectieuses
Toxoplasma gondii Virus de l’immunodéficience
humaine
Adolescent, jeune adulte Tout âge
De 5 jours à 3 semaines De 2 à 6 semaines
Adénopathies cervicales Fièvre
Exanthème, énanthème
Polyadénopathies
Pharyngite
Arthralgies, myalgies
Céphalées
Sérologie toxoplasmose Antigénémie p24, sérologie
VIH
Évolution et traitement
La guérison de la MNI est le plus souvent spontanée en trois
ou quatre semaines. Cependant, certaines complications rares
(10 % des cas) mais graves peuvent conduire au décès : cardiaques,
neurologiques (méningite, méningoencéphalite, syndrome de
Guillain-Barré), rupture de rate, hépatite fulminante [13] . Des ané-
mies hémolytiques auto-immunes peuvent se voir.
Une forme exceptionnelle de MNI fulminante, avec syndrome
d’activation macrophagique et cytolyse, a été décrite chez les
garçons atteints du syndrome lymphoprolifératif lié au X (syn-
drome de Purtilo). Le traitement est la greffe de moelle ; il existe
un risque de développer un lymphome B en cas de survie. Un trai-
tement par étoposide peut être proposé. La mortalité est estimée
à 80 % [14, 15] .
La mononucléose chronique est une pathologie rare définie par
la récurrence de la fièvre, l’asthénie, des troubles neuropsychiques,
une hépatite, associée à un titre anormalement élevé d’anticorps
anti-VCA, plus d’un an après une MNI aiguë [5, 16] .
Le syndrome de fatigue chronique défini par la persistance de
fatigue plus de six mois après la survenue des symptômes serait
lié à des facteurs psychologiques, mais cette entité reste débattue
pour certains [17] .
À la phase de latence, l’EBV peut être impliqué dans
des lymphoproliférations de type B : lymphome de Burkitt,
lymphome d’Hodgkin, lymphome malin non hodgkinien, lym-
phome cérébral primitif, lymphome des séreuses, lymphome B
angio-immunoblastique. Il peut être aussi impliqué dans des
lymphoproliférations de type T : lymphome nasal T, lymphome T
angio-immunoblastique. Il peut aussi être impliqué dans des
épithélioproliférations : carcinome nasopharyngien, carcinome
gastrique, thymus, amygdale, poumon, sein, peau, etc. [14, 18] .
Des réactivations EBV ou des primo-infections EBV peuvent être
responsables de lymphoproliférations B ou T en postgreffe et sont
parfois de diagnostic difficile [19] .
Enfin, le virus EBV est impliqué dans la genèse de la leucoplasie
chevelue de la langue et de la pneumonie lymphoïde intersti-
tielle du patient séropositif pour le virus de l’immunodéficience
humaine (VIH) [5, 20] .
Il n’existe pas de traitement spécifique de l’infection à EBV. Les
corticoïdes sont proposés dans les formes compliquées respira-
toires ou neurologiques. L’aciclovir, le valaciclovir, le ganciclovir
et le foscavir ont été proposés parfois en association avec les corti-
coïdes [21–23] . Ces traitements inhibent la réplication de l’EBV, mais
n’ont pas d’effet sur les symptômes qui sont avant tout secon-
daires à la réponse immunitaire au virus. Ils ne sont donc pas
recommandés.
Dans le cadre des lymphoproliférations postgreffe, des trai-
tements par chimiothérapie, parfois associés à des anticorps
monoclonaux (anti-CD20), la chirurgie et la radiothérapie se sont
développés ces dernières années.
Infection à cytomégalovirus
Épidémiologie et physiopathologie
Le cytomégalovirus (CMV) est un virus à ADN, de la famille
des Herpesviridae. Le réservoir du CMV est strictement humain,

et il existe de nombreux porteurs asymptomatiques. Plusieurs
modes de transmission sont décrits : respiratoire, génital, salivaire,
transmission maternofœtale, allaitement, dérivés du sang, trans-
plantation d’organe ou de moelle [24] . La prévalence de l’infection
à CMV est d’autant plus élevée que le niveau socioéconomique
est bas [25] .
Après la primo-infection, le virus persiste dans les lympho-
cytes T, les polynucléaires neutrophiles, les glandes salivaires, les
cellules endothéliales, les cellules-souches de la moelle osseuse [26] .
Des épisodes de réactivation peuvent se produire lors d’un déficit
immunitaire cellulaire important et s’accompagner de maladie à
CMV. Des réinfections exogènes à partir de souches différentes de
CMV ont également été décrites [27] .
Clinique
La primo-infection de l’adulte immunocompétent est le plus
souvent asymptomatique. L’incubation est de six à huit semaines.
Les signes cliniques les plus fréquents sont une fièvre prolongée,
des sueurs, un malaise général, un syndrome pseudogrippal [28] . À
l’examen, il peut exister une hépatosplénomégalie, un exanthème
et des adénopathies cervicales.
La primo-infection CMV chez la femme enceinte est respon-
sable de la transmission du virus au fœtus dans 30 à 40 % des cas
et peut causer des malformations neurologiques et une mort in
utero (surtout en cas de transmission précoce au cours de la gros-
sesse). En cas d’atteinte congénitale par le CMV, le nouveau-né
est symptomatique dans 10 à 15 % des cas (maladie des inclu-
sions cytomégaliques, hypotrophie). Dans 10 à 20 % des cas, le
nouveau-né est asymptomatique à la naissance, mais développe
ensuite des troubles oculaires ou neurologiques : surdité, retard
psychomoteur, épilepsie [29] .
La manifestation la plus fréquente de l’infection à CMV chez
le patient transplanté est la pneumopathie interstitielle, mais une
fièvre isolée, une méningoencéphalite, une myocardite peuvent
se voir. L’infection à CMV pourrait également favoriser le rejet de
la greffe [30] .
Chez le patient séropositif pour le VIH, la maladie à CMV sur-
vient lorsque le taux de lymphocytes CD4 est inférieur à 50/mm3 .
La rétinite est la localisation la plus fréquente, suivie d’atteintes
digestives et plus rarement d’une atteinte neurologique, voire pul-
monaire [31] .
Biologie
Le syndrome mononucléosique apparaît le dixième jour, sou-
vent absent chez l’immunodéprimé. Il peut exister une anémie,
une neutropénie, une thrombopénie et une hépatite associées [26] .
Chez le patient immunocompétent, le diagnostic positif de
primo-infection est sérologique par des techniques de type
enzyme-linked immunosorbent assay (Elisa). La détection des IgG
permet de rechercher une séroconversion (apparition d’anticorps)
ou une multiplication par quatre des IgG sur deux sérums
consécutifs ; la présence d’IgM spécifiques est un bon marqueur
d’infection récente.
Chez le patient immunodéprimé, la sérologie n’est pas tou-
jours contributive, et on préfère la détection directe de la virémie
grâce à la détection quantitative du virus par PCR [32] . Cette der-
nière technique est très sensible, mais il n’existe pas encore de
standardisation entre les laboratoires. En cas de doute sur une
réactivation, on peut avoir recours à un test d’avidité des Ig [33] .
On peut également rechercher le virus sur le sang, par une biop-
sie ou dans le lavage bronchoalvéolaire, par mise en évidence de
l’effet cytopathogène caractéristique (ballonnisation, inclusions
nucléaires) ou par des anticorps monoclonaux.
La présence de CMV dans un liquide biologique doit toujours
être interprétée en fonction de la clinique.
Évolution et traitement
L’infection à CMV chez l’adulte sain évolue de façon spontané-
ment favorable en deux à huit semaines [25] . Cependant, de rares
complications ont été décrites au cours de la primo-infection chez
l’immunocompétent : myocardite, péricardite, hépatite, poly-
radiculonévrite, colite, pneumopathie interstitielle, vascularite,
encéphalite, rupture de rate [34] .
EMC - Maladies infectieuses
Conduite à tenir devant un syndrome mononucléosique  8-003-T-10
Chez l’immunodéprimé, l’infection peut mettre en jeu le pro-
nostic fonctionnel ou vital.
Aucun traitement n’est justifié en cas de primo-infection simple
du patient non immunodéprimé. En cas de forme compliquée
chez l’immunocompétent et chez le patient immunodéprimé, le
traitement repose sur deux molécules antivirales : ganciclovir et
foscarnet [35] . La durée du traitement dépend de la localisation et
de l’immunodépression sous-jacente.
Toxoplasmose acquise
Épidémiologie
Le parasite responsable de la toxoplasmose est un protozoaire
appelé Toxoplasma gondii. La transmission se fait à partir de
l’ingestion d’aliments ou d’eau contaminés, viande mal cuite
(porc et agneau surtout), légumes souillés par des déjections de
chat et mal lavés. La transmission peut également être mater-
nofœtale ou par transplantation d’organe. La prévalence de
la toxoplasmose diminue avec l’amélioration des conditions
d’hygiène et varie entre 22 et 75 % selon les pays [36] .
Clinique
Chez l’immunocompétent, la toxoplasmose est le plus souvent
asymptomatique. Dans 10 % des cas, elle associe fièvre, asthénie et
adénopathies périphériques cervicales ou occipitales. Il peut exis-
ter un exanthème maculopapuleux et une hépatosplénomégalie.
Des formes rares mais graves (pneumonie, myocardite, péricar-
dite, myosite, troubles neurologiques) ont été décrites [37] .
La toxoplasmose chez l’immunodéprimé (patients séropositifs
pour le VIH ou transplantés) est souvent très grave. Il s’agit le
plus souvent de la réactivation d’une infection ancienne. Les
localisations sont neurologiques (abcès cérébral), oculaires (cho-
riorétinite), pulmonaires ou disséminées [38] .
Les formes congénitales sont d’autant plus graves et moins
fréquentes que la contamination est précoce. Entre 70 et 90 %
des enfants contaminés in utero sont asymptomatiques, mais
la plupart d’entre eux développeront des séquelles s’ils ne sont
pas correctement pris en charge et traités. Les manifestations
néonatales de la toxoplasmose sont neurologiques (hydrocépha-
lie, microcéphalie, calcifications intracrâniennes, épilepsie, retard
psychomoteur et mental) et oculaires (choriorétinite) [38] .
Biologie [39]
Le syndrome mononucléosique, souvent discret, est présent
dans 30 % des cas. Il peut s’accompagner d’une hyperéosinophilie
transitoire.
Le diagnostic positif de la toxoplasmose du patient immu-
nocompétent repose sur la sérologie, par la détection des IgM
et des IgG. La technique de référence pour les IgG reste le
dye-test qui n’est cependant quasiment plus utilisé en routine.
Les techniques les plus utilisées sont des méthodes immu-
noenzymatiques (Elisa). D’autres techniques sont disponibles :
immunofluorescence indirecte (IFI), agglutination sensibilisée.
Le résultat est exprimé en unités internationales par millilitre
(UI/ml). Pour les IgM, l’IFI (test de Remington) est de moins
en moins utilisée et est remplacée par des méthodes basées sur
le principe de l’immunocapture : immunocapture-agglutination
(immunosorbent agglutination assay [ISAgA]) ou méthodes immu-
noenzymatiques. En raison de l’absence de standardisation entre
les différents réactifs disponibles (pour les IgG et les IgM), le résul-
tat écrit doit préciser le réactif utilisé et les critères d’interprétation
et le biologiste doit rédiger une conclusion argumentée.
La toxoplasmose évolutive peut être affirmée par l’étude de deux
sérums espacés de 15 jours mettant en évidence une séroconver-
sion (premier sérum négatif, second sérum positif), ou la présence
d’IgM avec une élévation significative du titre des IgG (multipli-
cation par quatre) entre le premier et le second sérum titrés en
parallèle, par les mêmes méthodes et dans le même laboratoire.
La recherche d’IgA peut être intéressante dans les séroconversions
sans IgM.
Les techniques permettant la mise en évidence du parasite
(inoculation à l’animal, PCR) sont réservées au diagnostic de la
toxoplasmose congénitale et de l’immunodéprimé.
3
8-003-T-10  Conduite à tenir devant un syndrome mononucléosique
Évolution et traitement
La toxoplasmose de l’immunocompétent guérit le plus sou-
vent spontanément en quelques semaines. Seules les formes
graves justifient un traitement identique à celui prescrit chez
l’immunodéprimé.
La toxoplasmose du sujet immunodéprimé est une maladie
grave, constamment mortelle sans traitement sauf les formes ocu-
laires isolées qui peuvent conduire à la cécité. Le traitement de
première intention est pyriméthamine–sulfadiazine remplacé par
pyriméthamine–clindamycine en cas d’effets indésirables.
En cas de séroconversion en cours de grossesse, la femme reçoit
un traitement par spiramycine ou par pyriméthamine–sulfamides
si le diagnostic anténatal est positif. Si le diagnostic de toxo-
plasmose congénitale est établi, l’enfant doit être traité par
pyriméthamine–sulfamides pendant au moins un an, avec un
suivi clinique jusqu’à l’âge adulte.
Primo-infection par le virus
de l’immunodéficience humaine
Épidémiologie
Le nombre de nouveaux patients infectés par le VIH est estimé
à 6100 cas en France en 2011 [40] . La transmission se fait par voie
sexuelle le plus souvent et, plus rarement, par voie sanguine.
Clinique
L’incubation est de deux à six semaines. Souvent asympto-
matique, la primo-infection peut néanmoins se traduire dans
50 % des cas par un tableau pseudogrippal associant fièvre,
asthénie, myalgies. Les autres signes cliniques fréquents sont
une angine, des ulcérations buccales ou génitales, une éruption
cutanée transitoire du tronc et des adénopathies superficielles.
L’association syndrome pseudogrippal, éruption cutanée et ulcé-
rations muqueuses est très évocatrice de la primo-infection VIH.
Des manifestations digestives et neurologiques (méningoencé-
phalite, polyradiculonévrite) ont également été décrites [41] .
Biologie
On note souvent une thrombopénie, une neutropénie, une
lymphopénie et une cytolyse initiales. Le syndrome mononucléo-
sique apparaît la deuxième semaine d’évolution.
Le diagnostic positif repose sur les tests Elisa « duo » dépistant
dans le même temps les anticorps et les antigènes anti-p24 (Ag-
p24). En l’absence de test duo, si la sérologie est négative, la
recherche d’une antigénémie p24 reste d’actualité, si la mesure de
l’acide ribonucléique (ARN) VIH n’est pas rapidement réalisable.
L’ARN VIH est détectable dix jours après la contamination, l’Ag
p24 deux semaines après et les anticorps anti-VIH (par Elisa) entre
22 et 26 jours après. Une primo-infection à VIH est définie par un
Elisa négatif ou faiblement positif avec western blot incomplet ou
négatif et Ag p24 et/ou ARN VIH positif [42] .
Évolution et traitement
Les signes cliniques disparaissent spontanément en quelques
semaines.
Cependant, depuis 2013, les indications de traitement en
primo-infection ont été élargies aux patients asymptomatiques
quels que soient les niveaux de CD4 et la charge virale. Le délai
d’initiation du traitement doit être court. Auparavant, un trai-
tement antirétroviral précoce au stade de primo-infection était
recommandé uniquement en cas de symptômes neurologiques
et/ou en cas d’infection opportuniste et chez les patients ayant des
CD4 inférieur à 350 par millimètre cube au moment du diagnostic.
Un traitement précoce pourrait avoir un intérêt individuel chez
tous les patients en préservant l’immunité car la chute des CD4
est alors ralentie. Le traitement précoce permettrait de limiter la
taille des réservoirs de virus, limitant l’inflammation, caractéris-
tique de cette période de l’infection. Cette stratégie de traitement
précoce permet également un contrôle plus rapide de l’infection
avec une décroissance de la charge virale rapide. Traiter précoce-
ment aurait donc aussi un intérêt collectif en diminuant le risque
de transmission [43, 44] .
4 EMC - Maladies infectieuses
Autres étiologies infectieuses
De nombreuses maladies virales surtout mais aussi bactériennes
et parasitaires peuvent être responsables d’un syndrome mononu-
cléosique [45, 46] .
Parmi les viroses, on distingue : les autres herpèsvirus (human
herpes virus 6 [HHV-6] surtout, varicelle-zona virus [VZV], herpes
simplex virus [HSV], HHV-8), les virus de la rubéole, la rou-
geole, des oreillons, des hépatites (hépatites A, B et C), le
parvovirus B19, l’adénovirus, les arboviroses, en particulier la
dengue [47] .
Les étiologies bactériennes sont plus rares : syphilis secondaire,
brucellose, salmonellose, listériose, rickettsiose.
Parmi les parasitoses, le paludisme s’accompagne rarement d’un
syndrome mononucléosique.
Étiologies non infectieuses
Le syndrome mononucléosique serait lié à une dysfonction
immunitaire.
Les allergies médicamenteuses peuvent être responsables d’un
syndrome mononucléosique, notamment dans le cadre d’un syn-
drome d’hypersensibilité ou drug rash with eosinophila and systemic
symptom (DRESS). Ce syndrome apparaît deux à six semaines
après l’initiation du médicament et associe de la fièvre, une
éruption cutanée, un œdème de la face, des adénopathies. Sur
le plan biologique, on note une hyperleucocytose, une hyper-
éosinophilie, une hépatite. Les médicaments le plus souvent
retrouvés à l’interrogatoire sont les bêtalactamines, les sulfamides,
les cyclines, l’allopurinol [48] .
Les maladies auto-immunes (lupus érythémateux disséminé,
polyarthrite rhumatoïde) et certaines pathologies malignes
(lymphomes) peuvent également s’accompagner d’un syn-
drome mononucléosique discret, lié ou non à la présence
d’EBV.
La maladie du greffon contre l’hôte (graft versus host [GVH])
peut être à l’origine du syndrome mononucléosique.
 Conclusion
La définition du syndrome mononucléosique est biologique,
mais la démarche diagnostique doit s’aider des données de
l’interrogatoire, de l’examen clinique et des sérologies. Les quatre
causes les plus fréquentes sont l’EBV, le CMV, la toxoplasmose et
la primo-infection VIH, mais d’autres infections, l’allergie médi-
camenteuse et les pathologies immunitaires peuvent aussi être
responsables de syndrome mononucléosique.
“ Points essentiels
Devant un syndrome mononucléosique, il faut rechercher
des éléments cliniques orientant le diagnostic :
• interrogatoire avec recherche de contage, des facteurs
de risque d’exposition pour le virus de l’immunodéficience
humaine (VIH), une transfusion, un voyage, une prise
médicamenteuse, l’ancienneté des symptômes ;
• examen clinique (éruption cutanée, angine, hépatosplé-
nomégalie, adénopathies) ;
Puis il faut réaliser les sérologies spécifiques : Epstein-Barr
virus (EBV), cytomégalovirus (CMV), VIH, toxoplasmose.
La mononucléose infectieuse, l’infection à cytomégalo-
virus, la toxoplasmose et la primo-infection à VIH sont
responsables de la majorité des syndromes mononucléo-
siques.
Chez le patient immunodéprimé, le syndrome mononu-
cléosique est moins marqué et doit faire rechercher en
priorité une infection à CMV, à EBV ou une toxoplasmose.

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Service de pathologie infectieuse et tropicale, Hôpital Saint-Antoine, 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75012 Paris, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Valin N. Conduite à tenir devant un syndrome mononucléosique. EMC - Maladies infectieuses 2014;11(2):1-
5 [Article 8-003-T-10].
Disponibles sur www.em-consulte.com
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EMC - Maladies infectieuses
Conduite à tenir devant un syndrome mononucléosique  8-003-T-10
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Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
5
  8-003-U-10

Conduite à tenir
devant une hyperéosinophilie
H. Savini, F. Simon

L’hyperéosinophilie (HE) sanguine, définie par la présence de plus de 0,5 G de polynucléaires éosinophiles
(PE) par litre de sang, peut résulter de différents mécanismes et parfois induire des lésions viscérales graves
par toxicité tissulaire. La démarche diagnostique impose d’identifier les situations d’urgence redevables
d’une prise en charge spécialisée précoce. Plus souvent, une HE sanguine est découverte chez un sujet
asymptomatique imposant une enquête étiologique pragmatique. La recherche est axée sur les causes
les plus fréquentes : helminthoses, allergies, iatrogénie. L’éosinophilie sanguine est parfois satellite d’une
affection patente ou d’une atteinte d’organe cible par migration anormale des éosinophiles. La stratégie
intègre plusieurs lignes d’examens paracliniques, voire des actions thérapeutiques. Le recours à des tests
de biologie moléculaire améliore la démarche diagnostique en identifiant précocement les hémopathies
orientant vers des traitements spécifiques innovants.
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Hyperéosinophilie ; Helminthoses ; Allergie ; Syndrome hyperéosinophilique essentiel ; Voyageurs ;

Leucémie à éosinophiles

Plan ■ Hyperéosinophilies infiltratives d’organe idiopathiques 8

■ Syndrome hyperéosinophilique essentiel, une entité
■ Introduction 1 démembrée 9
■ Polynucléaire éosinophile, cellule inflammatoire et allergique 2 Évolution nosologique des syndromes hyperéosinophiliques 9
Rappels physiologiques 2 Hyperéosinophilies d’origine clonale 9
Différents processus pathogènes 2 Hyperéosinophilies chroniques « non clonales » idiopathiques 10
Conséquences tissulaires néfastes du polynucléaire éosinophile 3 Suivi des hyperéosinophilies d’origine clonale et des SHE
idiopathiques 10
■ Prise en charge d’une hyperéosinophilie sanguine 3
■ Conclusion 10
Hyperéosinophilies urgentes 3
Hyperéosinophilies fréquentes 4
Hyperéosinophilies satellites 4
Hyperéosinophilies sans étiologie au terme de la démarche
de première intention 4
■ Urgences hyperéosinophiliques 4
« Drug reaction with eosinophilia and systemic syndrome »
(DRESS)
Syndrome d’invasion helminthique massive
4
4  Introduction
Vascularites systémiques 4
Hémopathies d’évolution rapide 4 Les étiologies des hyperéosinophilies (HE) sont nombreuses et
leur diversité implique une prise en charge diagnostique ration-
■ Hyperéosinophilies fréquentes 5 nelle, parfois complexe. La présence d’une HE justifie une enquête
Hyperéosinophilie au cours de l’atopie 5 étiologique du fait des risques propres à l’affection causale, mais
Hyperéosinophilie d’origine toxique 6 aussi du pouvoir pathogène direct des polynucléaires éosinophiles
Hyperéosinophilie des helminthoses 6 (PE) sur certains tissus sains.
■ Hyperéosinophilies d’accompagnement 7 L’HE est affirmée en présence de plus de 0,5 G de PE par litre de
Cancers solides et hémopathies 7 sang. Elle est définie comme légère si inférieure à 1,5 G/l, modérée
Connectivites et vascularites 7 si comprise entre 1,5 G et 5 G/l, et majeure ou massive lorsqu’elle
Infections non helminthiques 7 excède 5 G/l. Chez un patient sous corticothérapie, un taux de PE
Autres pathologies 8 supérieur à 0,3 G/l définit une HE.

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 9 > n◦ 4 > novembre 2012
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(12)26113-7
8-003-U-10  Conduite à tenir devant une hyperéosinophilie

 Polynucléaire éosinophile, cellule

Moelle osseuse Sang Tissus
inflammatoire et allergique Production
maturation Migration Dégranulation
Rappels physiologiques ECP
MBP
Le PE est produit dans la moelle osseuse à partir de précurseurs EPO
myéloïdes CD34+, sous l’influence de l’interleukine (IL) 3, de l’IL-5 Psélectine
et du granulocyte colony stimulating factor [1] . L’IL-5 est une cytokine-
clé car elle augmente également la libération des granules par le Cytotoxicité
PE [2] et inhibe leur apoptose [3] . Leur maturation achevée, les PE LT Inflammation
transitent dans le sang circulant sous l’influence de l’IL-5 et de PG Fibrose
l’éotaxine [4] avant de rejoindre les tissus cibles que sont le tube PAF
digestif, la peau et les poumons. Cellules
Les granules spécifiques du PE contiennent les molécules impli- musculaires
IL-5
quées dans son action cytotoxique (Fig. 1) : la mannose binding lisses
protein [5] , la protéine cationique des éosinophiles (eosinophil catio-
nic protein [6] ), la neurotoxine dérivée de l’éosinophile (eosinophil-
derived neurotoxin [EDN] [7] ) et l’érythropoïétine (EPO) [8] . Ces
Chimiotactisme (CCL11, IL-5, complément activé)
enzymes sont indispensables à la lutte contre les helminthes [9]
qui échappent à la phagocytose.
Le PE possède également un rôle dans l’amplification de la
réponse inflammatoire et dans l’immunomodulation par le biais Prolifération Prolifération Troubles Stimulation
de la production de cytokines et d’échanges intercellulaires divers. clonale paraclonale de la antigénique :
Il joue aussi un rôle dans l’action anti-tumorale par cytotoxicité migration allergène,
tissulaire helminthe,
directe et effet antimétastatique [10] . toxique,
etc
Différents processus pathogènes Figure 2. Physiologie et pathogénie de l’hyperéosinophilie san-
guine. ECP : eosinophil cationic protein ; MBP : mannose binding pro-
La Figure 2 résume les mécanismes physiopathologiques à tein ; EPO : érythropoïétine ; LT : leucotriènes ; PG : prostaglandines ;
l’origine d’une HE sanguine. On distingue ainsi les HE primitives, PAF : platelet-activating factor ; CCL11 : chemokine (C-C motif) ligand 11 ;
résultant de la prolifération clonale de cellules souches impli- IL-5 : interleukine 5.
quées dans l’hématopoïèse des PE, et les HE secondaires dues à
l’activation cytokinique excessive.

Hémopathies
Auparavant dénommées « syndromes hyperéosinophiliques
myéloïdes », les HE résultant de la prolifération clonale autonome
de précurseurs éosinophiles, ont été rebaptisées « leucémies chro-
niques à éosinophiles » [11] . Elles sont le plus souvent dues à des
modifications des régions chromosomiques du PDGFRA [11] suite à
une délétion de 800 kb du chromosome 4 responsable de la fusion
de deux gènes, FIP1-L1 et PDFGRA. Ce gène de fusion induit la
production exagérée d’une protéine à fonction tyrosine-kinase
constitutionnellement active, en cause dans la production exces-
sive des PE. D’autres réarrangements (PDGFRB, FGFR1, JAK2, etc.)
“ Point fort
Les granules du PE ont des propriétés cytotoxiques sur
différents allergènes de grande taille dont les helminthes,
mais aussi sur les tissus sains. L’IL-5 est la cytokine majeure
de la production, la maturation, la migration et la dégra-
nulation du polynucléaire éosinophile. L’hyperéosinophilie
chronique peut induire des lésions tissulaires par dégranu-
lation des polynucléaires éosinophiles.

ont été également décrits. Il peut s’agir enfin d’une prolifération

clonale de lymphocytes T produisant de l’IL-5 à l’origine d’une HE
paraclonale [12] .

Hyperéosinophilie paranéoplasique
Les tumeurs solides peuvent induire une HE paranéoplasique
par la production d’un facteur de croissance, de cytokines [10] ou
par activation antigénique [13] .

Atopie et allergies
2 La présentation d’un antigène par les macrophages ou les
1 cellules dendritiques active des lymphocytes T CD4+ (à prédomi-
3 nance Th2) et aboutit à la production d’IL-4, d’IL-5, d’IL-6 et
d’IL-13. Ces cytokines induisent la commutation isotypique des
plasmocytes vers la synthèse d’immunoglobulines E (IgE) spéci-
fiques. L’IL-5 exerce ses actions de production, d’attraction et
d’activation des PE [14] qui interviennent dans une phase plus tar-
dive avec une dégranulation locale [15] .
4
Helminthoses
Figure 1. Structure d’un polynucléaire éosinophile bronchique de Les helminthoses dont le cycle comporte un passage tissu-
patient asthmatique observé au microscope électronique. 1. Granule laire ou vasculaire du parasite peuvent s’accompagner d’une HE
secondaire ; 2. core ; 3. matrice ; 4. noyau. sanguine (loi d’occurrence). Une HE sanguine parfois massive,

2 EMC - Maladies infectieuses

 Conduite à tenir devant une hyperéosinophilie  8-003-U-10

s’observe à la phase d’invasion larvaire souvent accompagnée de
signes allergiques, voire d’une vascularite grave et d’une élévation
du taux d’IgE totales sériques. Elle est rare et faible pour les vers
à localisation digestive exclusive, les ectoparasites, la giardiase et
la primo-infection toxoplasmique [16] . La courbe de Lavier décrit
la cinétique du taux sanguin des PE au cours du cycle parasitaire
(Fig. 3). L’anguillulose s’accompagne d’un taux oscillant de PE lié
aux réinfestations endogènes. L’HE sanguine au cours des helmin-
thoses peut être légère ou absente, par tolérance immunitaire, par
rareté des antigènes parasitaires exposés ou par cloisonnement du
parasite (kyste hydatique).
organes lésés sont le plus souvent les organes digestifs, les pou-
mons, le cœur et le revêtement cutané, où le PE est localisé à
l’état physiologique. Les HE secondaires aux hémopathies clo-
nales provoquent fréquemment ces lésions locales [18] sans en
être l’étiologie spécifique. Ni le niveau, ni la durée de l’HE san-
guine ne sont liés à l’incidence de ce type de lésions [19] , car
indépendants de l’éosinophilie tissulaire. Plus que le taux de poly-
nucléaires circulants, c’est le degré d’activation qui semble avoir
une valeur pronostique. Schématiquement, on distingue plusieurs
mécanismes pathogènes du PE dans les tissus : formation de gra-
nulomes, cytotoxicité directe par dégranulation, thrombogénèse
et fibrogénèse.

“ Point fort  Prise en charge

L’hyperéosinophilie parasitaire est majoritairement due à
des helminthes à passage tissulaire ou sanguin.
Anomalies de migration tissulaire
des polynucléaires éosinophiles
Les pathologies primitives de la migration des PE se caracté-
risent par l’infiltration massive d’un organe sans qu’une étiologie
soit retenue, l’association à une HE sanguine étant inconstante.
Les tissus atteints sont préférentiellement les tissus digestifs, cuta-
nés et bronchopulmonaires [17] .
Conséquences tissulaires néfastes
du polynucléaire éosinophile
Le PE peut devenir délétère en cas de densité ou de dégra-
nulation inappropriée et persistante au sein d’un tissu. Les
d’une hyperéosinophilie sanguine
La découverte d’une HE nécessite une lecture sur lame afin
d’éliminer la présence de blastes circulants imposant une prise
en charge hématologique précoce. Toute découverte d’une HE
justifie une enquête étiologique minimale, après avoir évalué
l’ancienneté et la cinétique du taux de PE. L’approche doit
être pragmatique, prenant en compte les informations cliniques,
la gravité potentielle de certaines maladies, la fréquence des
étiologies, la disponibilité d’outils diagnostiques performants,
la possibilité de tests thérapeutiques, et le risque viscéral lié à
l’éosinotoxicité chronique (Fig. 3). Le bilan clinique et paracli-
nique initial (Tableau 1) est élargi au cas par cas. On identifie
plusieurs cadres cliniques.
Hyperéosinophilies urgentes
L’enquête diagnostique doit cibler les quatre maladies sus-
ceptibles de s’aggraver rapidement : helminthose aiguë, allergie

Découverte
d'une hyperéosinophilie sanguine

Oui
Situation d'urgence Prise en charge spécialisée

Non

Investigation initiale minimale (cf. Tableau 1)

± traitement antiparasitaire d'épreuve
± éviction de médicaments suspects
± bilan de deuxième intention (selon orientation clinique)

Trouble de la migration Atopie, Absence de Médicaments, Éosinophilie satellite

Helminthiose Hémopathie
des éosinophiles allergie diagnostic toxiques (néoplasie, maladie dysimmunitaire)

Immunophénotypage
Étude moléculaire

Éosinophilie clonale Syndrome hyperéosinophilique Éosinophilie chronique

ou paraclonale essentiel idiopathique modérée inexpliquée

Traitement Surveillance de Suivi clinique

ciblé l'éosinotoxicité viscérale Hémogramme annuel
Répétition de l'enquête étiologique

Figure 3. Arbre décisionnel. Conduite à tenir devant une hyperéosinophilie sanguine.

EMC - Maladies infectieuses 3

8-003-U-10  Conduite à tenir devant une hyperéosinophilie
Tableau 1.
Investigation paraclinique initiale d’une hyperéosinophilie sanguine.
Systématiquement
Hémogramme avec lecture du frottis sur lame, protéine C-réactive,
créatinémie, transaminases, phosphatases alcalines, gammaGT,
bilirubinémie totale, créatine phosphokinase, IgE totales
Sérologies toxocarose, distomatose, VIH ± sérologie trichinellose selon
le contexte
Examen parasitologique des selles (3 recherches)
Après un séjour en zone tropicale
Leucoconcentration à la recherche de microfilaires (à midi si suspicion
de loase ou à minuit si filariose lymphatique)
Examen parasitologique des selles avec concentration par technique de
Baerman (3 recherches)
Recherche d’œufs de bilharziose dans les urines (3 recherches en
1 semaine)
Sérologies bilharziose, filariose, anguillulose
IgE : immunoglobulines E ; VIH : virus de l’immunodéficience humaine.
médicamenteuse, vascularite, hémopathie aiguë. La stratégie
comporte en priorité la suspension des médicaments suspects,
l’obtention rapide des résultats des sérologies parasitaires et des
anticorps anticytoplasme des polynucléaires, ainsi qu’une image-
rie à la recherche d’un kyste hydatique préfissuraire exposant au
choc anaphylactique.
Hyperéosinophilies fréquentes
Dans les pays industrialisés, les étiologies allergiques et iatro-
gènes sont les plus fréquentes [20] . Lorsqu’il existe la notion d’un
séjour, même bref ou ancien en zone intertropicale, l’étiologie
helminthique devient la première cause d’HE sanguine [21, 22] . Une
stratégie diagnostique adaptée à la région incriminée et guidée par
les données cliniques est raisonnable [23] .
Hyperéosinophilies satellites
Souvent modérées, elles s’inscrivent dans un contexte sympto-
matique lié à un désordre systémique ou une pathologie d’organe.
L’HE au cours d’une maladie infiltrative d’organe à éosinophiles
pose un problème de diagnostic différentiel (Tableau 2).
Hyperéosinophilies sans étiologie au terme
de la démarche de première intention
Une fraction non négligeable de patients présente une HE
persistante dont l’origine reste indéterminée après l’enquête
étiologique et le traitement antihelminthique d’épreuve. Cette
situation justifie la recherche moléculaire d’une hémopathie clo-
nale. Cette recherche permet de définir trois catégories d’HE
chroniques de prise en charge distincte : les atteintes clonales ou
paraclonales, le syndrome hyperéosinophilique essentiel idiopa-
thique et les HE chroniques légères ou modérées inexpliquées
(Fig. 3).
 Urgences hyperéosinophiliques
Il existe plusieurs situations cliniques avec HE qui imposent une
prise en charge diagnostique et thérapeutique urgente du fait du
risque d’aggravation systémique.
« Drug reaction with eosinophilia and
systemic syndrome » (DRESS)
Il s’agit d’une réaction sévère d’hypersensibilité à certains médi-
caments [24] . Les symptômes débutent 3 à 8 semaines après la
prise et associent une altération fébrile de l’état général, une
4 EMC - Maladies infectieuses
éruption cutanée maculopapuleuse, des œdèmes, des adéno-
pathies multiples. L’HE est constante et souvent massive. La
survenue d’atteintes viscérales (rénale, pulmonaire, hépatique)
explique un taux de mortalité de 10 %. L’arrêt immédiat des médi-
caments suspects, une corticothérapie systémique et le traitement
symptomatique des défaillances viscérales s’imposent en urgence.
Il est indispensable de déclarer cet accident médicamenteux grave
et de proscrire définitivement la molécule incriminée.
Syndrome d’invasion helminthique massive
Le syndrome d’invasion helminthique massive correspond à
une réaction allergique excessive à l’antigénémie parasitaire lors
du passage sanguin ou tissulaire de formes larvaires. Les prin-
cipales helminthoses en cause sont cosmopolites (toxocarose,
ascaridiose, distomatose, trichinellose) ou tropicales (bilharziose,
anguillulose). Le tableau clinique associe souvent une fièvre, une
céphalée, une dyspnée asthmatiforme avec infiltrat pulmonaire
labile (syndrome de Loeffler) et des signes cutanés à type de prurit
et d’urticaire.
Des hémorragies sous-unguéales font redouter la survenue
d’une vascularite cérébrale. L’HE est parfois retardée mais sou-
vent massive [25] . La confirmation biologique est difficile à ce stade
(recherches parasitologiques négatives, lenteur de la séroconver-
sion). Le traitement s’appuie sur une corticothérapie systémique
dans les tableaux mal tolérés. Il est déconseillé d’administrer
un traitement antihelminthique à ce stade pour la bilhar-
ziose, car il est inefficace en phase larvaire et potentiellement
délétère [26] .
Vascularites systémiques
La maladie de Churg et Strauss, vascularite des petits et moyens
vaisseaux, est la principale étiologie puisque qu’elle induit une HE
quasi-constante et souvent supérieure à 1,5 G/l [27] . Ce diagnostic
doit être évoqué devant un asthme sévère ou corticodépen-
dant, des polypes nasaux, un purpura vasculaire des membres
inférieurs, une néphropathie glomérulaire, une neuropathie
périphérique.
La présence d’anticorps anticytoplasme des polynucléaires de
spécificité MPO est notée dans un à deux tiers des cas. La poly-
angéite microscopique et la granulomatose avec polyangéite (de
Wegener) peuvent également être responsables. Une évaluation
pronostique est faite par le Five Factors Score [28] .
“ Point fort
Five Factors Score : score prédictif de mortalité
chez les patients atteints de syndrome de Churg
et Strauss, de périartérite noueuse et de polyan-
géite microscopique
• Protéinurie supérieure à 1 g/24 heures
• Insuffisance rénale (créatininémie > 140 ␮mol/l)
• Cardiomyopathie spécifique
• Manifestations gastro-intestinales sévères et spécifiques
• Atteintes spécifiques du système nerveux central
Aucun critère : FFS = 0 avec prédiction de mortalité à
11,9 % ; un critère : FFS = 1 avec prédiction de mortalité
à 25,9 % ; deux critères ou plus : FFS = 2 avec prédiction
de mortalité à 45,95 % à 5 ans.
Hémopathies d’évolution rapide
Il peut exceptionnellement s’agir d’une HE majeure avec blastes
circulants imposant une prise en charge oncologique. La présence
d’une hépato-splénomégalie doit faire évoquer le diagnostic de
leucémie chronique à éosinophiles [29] .
 Conduite à tenir devant une hyperéosinophilie  8-003-U-10

Tableau 2.
Orientation étiologique en fonction des manifestations cliniques associées à une hyperéosinophilie sanguine.
Signes respiratoires Helminthoses
Syndrome de Loeffler lors de l’invasion parasitaire (ascaridiose, dermatite ankylostomienne, anguillulose, trichinose,
bilharziose), larva migrans viscérale (toxocarose), poumon éosinophile tropical (filarioses), etc.
Mycoses
Aspergillose bronchopulmonaire allergique
Médicaments
Antibiotiques, antiépileptiques
Atopie et allergies
Asthme allergique, maladie de Fernand-Widal
Pneumopathies idiopathiques aiguës et chroniques à éosinophiles
Vascularites
Angéite de Churg et Strauss, maladie de Wegener
Retentissement tissulaire d’une hyperéosinophilie sanguine chronique
Signes cutanés Atopie et allergies
Urticaire, dermatite atopique, angio-œdème, eczéma de contact, piqûre d’hyménoptère
Médicaments
DRESS syndrome, toxidermie
Helminthoses
Urticaire et angio-oedème lors de l’invasion parasitaire, larva migrans viscérale, larva currens (anguillulose), larva
migrans cutanée (dermatite ankylostomienne), dermite des nageurs (bilharzioses), œdème migrateur (loase,
gnathostomose, dirofilariose), nodules sous-cutanés (onchocercose),ectoparasitoses
Vascularites et connectivites
Angéite de Churg et Strauss, périartérite noueuse, etc.
Dermatoses
Pemphigoïde bulleuse, pemphigus, dermatite herpétiforme, érythème polymorphe, mastocytose systémique
Maladies cutanées idiopathiques à éosinophiles
Syndrome de Gleich, syndrome de Wells
Lymphomes épidermotropes
Maladie de Sézary, mycose fungoïde
Hyperéosinophilie paraclonale
Retentissement tissulaire d’une hyperéosinophilie sanguine chronique
Signes digestifs Helminthoses digestives
Affections digestives chroniques
Rectocolite hémorragique, maladie de Crohn, maladie cœliaque, maladie de Whipple
Lymphomes digestifs
Maladies digestives idiopathiques à éosinophiles
Myalgies Helminthoses
Trichinellose
Fasciite de Shulman, syndrome myalgie-éosinophilie lié au L-tryptophane
Signes ORL Rhinite allergique, maladie de Fernand-Widal, maladie de Wegener
Signes cardiologiques Myocardite aiguë à éosinophiles
Retentissement tissulaire d’une hyperéosinophilie sanguine chronique
Signes neurologiques Vascularites
Syndrome de Churg et Strauss, périartérite noueuse, maladie de Wegener
Retentissement tissulaire d’une hyperéosinophilie sanguine chronique

DRESS : Drug reaction with eosinophilia and systemic syndrome.

“ Point fort “ Point fort

Certaines hyperéosinophilies peuvent révéler une affection L’atopie, l’allergie médicamenteuse et l’helminthose sont
grave qu’un examen clinique minutieux et une lecture les causes bénignes les plus fréquentes.
attentive du frottis permettent d’identifier pour prise en
charge spécialisée urgente.

sujets avec HE [20] . A contrario, une HE sanguine est observée

 Hyperéosinophilies fréquentes
Hyperéosinophilie au cours de l’atopie
Le diagnostic est évoqué sur l’analyse de l’histoire individuelle
et familiale. Une étiologie allergique est retrouvée chez 13 % des
chez un tiers des sujets atopiques [30] surtout ceux présentant un
asthme ou une dermatite atopique. Le taux de PE diffère selon la
réponse individuelle, avec possibilité de pics saisonniers [31] . Dans
l’asthme allergique, l’HE est associée à la gravité et la mortalité [32] .
Le taux des PE est le plus souvent inférieur à 1,5 G/l [30] . Toute
corticothérapie, systémique ou inhalée, réduit l’HE sanguine et
bronchique.

EMC - Maladies infectieuses 5

8-003-U-10  Conduite à tenir devant une hyperéosinophilie
Tableau 3.
Principaux médicaments potentiellement responsables d’hyperéosino-
philie iatrogène.
Anti-infectieux Amoxicilline, céphalosporines,
imipénème, aztréonam, érytromycine,
sulfamides, acide nalidixique,
fluoroquinolones, rifampicine,
isoniazide, tétracyclines, amikacine,
vancomycine, amphotéricine B,
ganciclovir, quinine
Psychotropes et Barbituriques, carbamazépine,
antiépileptiques diphénylhydantoïne, imipranine,
phénothiazines, clozapine
Anti-inflammatoires Aspirine, naproxène
non stéroïdiens
Cardiotropes Amiloride, captopril, méthyldopa,
warfarine, digoxine
Divers Héparinate de calcium, D-pénicillamine,
sels d’or, allopurinol, fer, interleukine-2,
interféron-␣ et ß, L-tryptophane
En pratique, la constatation d’une HE sanguine inférieure à
1 G/l chez un patient asthmatique non traité par corticoïdes est
commune et l’enquête peut être différée en absence d’aggravation
ou de signes cliniques évocateurs. En revanche, toute HE supé-
rieure à 1 G/l du sujet asthmatique traité par corticoïdes justifie
une enquête à la recherche d’une étiologie médicamenteuse ou
d’une pathologie spécifique : maladie de Churg et Strauss, asper-
gillose bronchopulmonaire allergique, hémopathie, anguillulose
sous corticoïdes.
Il est essentiel d’évoquer une aspergillose bronchopulmonaire
allergique chez un homme jeune atopique, devant un asthme
réfractaire associé à une HE sanguine, souvent supérieure à
1,5 G/l [33] . La confirmation diagnostique passe par l’identification
de filaments mycéliens d’Aspergillus fumigatus sur l’expectoration
bronchique, d’une élévation des IgE totales et des anticorps
sériques antiaspergillaires. Le traitement repose sur la corti-
cothérapie systémique, souvent complétée par un traitement
antifongique (itraconazole).
“ Point fort
L’hyperéosinophilie dans l’atopie est inférieure à 1,5 G/l et
diminue sous corticothérapie.
Hyperéosinophilie d’origine toxique
Une origine médicamenteuse est identifiée pour une HE sur
dix [34] . La démarche consiste à recenser touts les médicaments
consommés de manière régulière ou non au cours des trois mois
précédant. La liste des médicaments potentiellement incriminés
est variée (Tableau 3). La normalisation de l’hémogramme dans
la semaine suivant l’arrêt du traitement est évocatrice. Un signa-
lement au centre de pharmacovigilance, l’information du patient
et de ses soignants, et le port d’une carte mentionnant la contre-
indication sont indispensables.
Il faut parfois évoquer l’hypothèse toxique (benzène, mercure,
huile frelatée, radiations ionisantes). Le rôle du L-tryptophane,
présent dans certains produits pharmaceutiques vendus sans
contrôle sur Internet, a été retenu dans la survenue de fasciite
à éosinophiles [35] .
Hyperéosinophilie des helminthoses
Enquête épidémiologique
Chez le patient n’ayant jamais voyagé en zone tropicale,
l’étiologie parasitaire est peu classique à l’exception de certaines
6 EMC - Maladies infectieuses
helminthoses cosmopolites : toxocarose ou larva migrans viscé-
rale, distomatose, taeniase, plus rarement oxyurose, trichinellose,
anisakidiose, échinococcoses, etc. L’interrogatoire doit donc
détailler certains comportements à risque : exposition à des déjec-
tions de chien ou de chat (bac à sable), consommation de viande
ou poisson mal cuits, de mâche ou de cresson, mastication de
feuilles de khat, etc.
Lorsqu’il existe un contexte de séjour en zone tropicale,
l’étiologie helminthique est la plus fréquente [21, 22] et est rete-
nue dans 14 à 64 % des cas d’HE sanguine [36, 37] . La situation
clinique et le spectre étiologique diffèrent selon le contexte :
voyageur occasionnel (tableau clinique franc lors d’une inva-
sion parasitaire ou HE asymptomatique), migrant, sujet vivant
en zone d’endémie (HE souvent modérée et des lésions cliniques
sévères en rapport avec une longue durée d’évolution). Une HE
est observée chez environ 4,8 à 10 % des voyageurs [36] mais
n’est présente que dans 41 % des cas de parasitisme au retour.
Les principales helminthoses du voyageur tropical sont les bil-
harzioses, l’ankylostomose, l’anguillulose, la toxocarose et les
filarioses [22, 37] .
Le recueil des caractéristiques du séjour apporte souvent la
clé du diagnostic. Tous les séjours doivent être détaillés, y
compris les plus anciens, car certaines helminthoses peuvent
rester actives pendant des décennies (anguillulose, bilharzioses,
filarioses). L’Afrique est pourvoyeuse de près de la moitié des cas
d’HE d’origine parasitaire chez les voyageurs, avec un risque rela-
tif de 2,95 au retour d’Afrique de l’Ouest [22] . La connaissance des
foyers endémiques de bilharziose et de loase est indispensable.
Les voyageurs s’infectent surtout par immersion en eau douce,
marche pieds nus ou ingestion d’aliments contaminés par défaut
d’hygiène.
Enquête clinique
La pratique distingue deux situations : l’HE symptomatique et
l’HE nue.
Une orientation clinique existe dans plus de la moitié des cas
mais manque souvent de spécificité pour les parasitoses du voya-
geur [22] . Des myalgies s’observent lors de la phase d’invasion
larvaire et la trichinellose. Un trouble du transit suggère une
helminthose digestive ; l’émission de vers ou d’anneaux est
rare. Des signes cutanés sont identifiés une fois sur six, à
l’examen ou à l’interrogatoire rétrospectif [22] : prurit ou exan-
thème fugace de la pénétration des furcocercaires de la bilharziose
après contact avec l’eau douce, larva currens périnéal ou abdo-
minal de l’anguillulose, œdème migrateur fugace de la loase ;
la lymphangite aiguë de la filariose lymphatique est rare chez
le voyageur. Au plan respiratoire, on identifie trois entités
cliniques :
• le syndrome de Loeffler, secondaire à l’invasion d’un helminthe
avec passage pulmonaire (ascaris, anguillule, ankylostome, bil-
harzie), associe un état général peu altéré, une toux sèche, une
gène respiratoire avec sibilants associés à un infiltrat alvéolo-
interstitiel prédominant aux apex, migrateur et régressif en 3 à
4 semaines ;
• le syndrome de larva migrans viscérale provoqué le plus sou-
vent par des larves de Toxocara spp. ou de Gnathastoma spp.
en impasse parasitaire, à évoquer devant une altération fébrile
de l’état général, une dyspnée et des manifestations allergiques
cutanées ;
• le poumon éosinophile tropical (ou syndrome de Weingarten
secondaire à la séquestration pulmonaire de filaires lympha-
tiques) décrit en zone d’endémie ou chez le migrant et associant
toux, hémoptysie, altération de l’état général, dyspnée chro-
nique.
Quand l’HE sanguine est asymptomatique, soit chez 21 à 33 %
des voyageurs [22, 37] , le panorama étiologique se restreint souvent
aux helminthoses intestinales et aux bilharzioses.
Enquête paraclinique
Plusieurs principes guident la prescription des examens para-
cliniques : cibler en priorité les helminthoses compatibles avec
le tableau clinique et les données épidémiologiques, prendre
en compte le cycle helminthique et les limites des différents

outils diagnostiques, comparer les avantages et les inconvé-
nients d’une enquête parasitologique exhaustive répétée et d’une
approche pragmatique avec traitement d’épreuve. Des straté-
gies diagnostiques ont été proposées en fonction de la zone
visitée [37] .
La mise en évidence microscopique du parasite reste la réfé-
rence. Elle est impossible pour les helminthoses en phase
d’invasion ou en impasse parasitaire et peu sensible chez les
voyageurs à charge parasitaire faible et intermittente. Du fait
de la fréquence des infections intestinales, il est recommandé
de réaliser systématiquement trois examens parasitologiques des
selles fraîches sur sept jours, avec enrichissement parasitaire à
la recherche d’anguillulose par la technique de Baerman ou sur
gélose. Un scotch test anal peut compléter la recherche en cas
de prurit anal ou de vulvite. La sensibilité de l’examen para-
sitologique des selles est faible, inférieur à 20 %, quelle que
soit la zone géographique visitée [37] . Lorsque le patient revient
d’Afrique, de Madagascar, de l’île Maurice et de certains états
du Proche-Orient, il est nécessaire de compléter par un exa-
men des urines de 24 h à la recherche d’œufs de bilharziose.
De même, la notion de séjour en zone d’endémie de fila-
rioses sanguicoles (loase, mansonellose) ou lymphatiques indique
la recherche d’une microfilarémie diurne (loase) ou nocturne
(filarioses lymphatiques) par lecture du frottis sanguin et tech-
nique de leucoconcentration. La biopsie cutanée exsangue à la
recherche d’onchocercose doit se discuter en seconde intention
chez les cas suspects de prurit avec HE au retour d’un séjour
d’endémie.
Les sérologies des helminthoses ont toute leur place devant une
suspicion d’infection à parasitisme tissulaire (phase d’invasion,
impasse parasitaire). Elles manquent souvent de spécificité du fait
de nombreuses réactions croisées. On utilise systématiquement
plusieurs techniques par helminthose avec si possible une confir-
mation par une méthode qualitative de type immunoempreinte
ou immunoélectrophorèse [38] . Un résultat négatif ne permet pas
d’exclure le diagnostic, notamment au cours des premiers mois
de l’infection bilharzienne où il faut savoir répéter la sérolo-
gie à la recherche d’une séroconversion tardive [39, 40] . Le titre
sérologique n’est pas corrélé à la charge helminthique [41] . La
sérologie de l’anguillulose peut s’avérer pertinente, surtout au
retour d’Afrique de l’Ouest [37] mais sa faible sensibilité justifie
plutôt la réalisation d’un traitement d’épreuve. La sérologie de
dépistage de la filariose, non spécifique d’espèce, peut s’avérer
rentable au retour d’Afrique occidentale et équatoriale, avec un
risque important de fausse positivité en cas de bilharziose ou de
toxocarose [37] .
Les investigations invasives (endoscopies et/ou biopsies) sont
réservées aux patients pour lesquels l’enquête précédente est
restée négative, après analyse du rapport bénéfices–risques
par rapport à un traitement présomptif. Les endoscopies
digestives peuvent révéler des signes indirects (duodénite pur-
purique ou aphtoïde de l’anguillulose, duodénite à gros plis de
l’ankylostomose, rectocolite hémorragique de la trichocéphalose,
rectite à petit grains de la bilharziose) ou identifier le parasite
(larve d’anisakis dans l’estomac, vers adultes d’ascaris, d’oxyure,
de trichocéphalose ou taenia).
Traitement antihelminthique
Malgré toute cette enquête, une identification parasitologique
précise n’existe que dans 18,9 à 64 % [22, 37] . Ceci pose le problème
de la contrainte de temps, du coût important et de la rentabilité
modeste d’une enquête exhaustive systématique. Certains auteurs
discutent une stratégie pragmatique avec bilan minimal rapide-
ment suivi d’un traitement d’épreuve [42] .
Au terme de l’enquête, deux situations sont possibles : para-
sitose identifiée justifiant un traitement ciblé ou absence de
diagnostic indiquant un traitement d’épreuve. On privilégie
alors les molécules les mieux tolérées et les traitements courts.
Leur spectre antihelminthique reste large malgré l’apparition
de résistances aux benzimidazolés et à l’ivermectine dans le
monde animal [43] . Le Tableau 4 présente les principaux médica-
ments antihelminthiques disponibles en France. Le traitement
d’épreuve doit couvrir les principaux helminthes des régions
EMC - Maladies infectieuses
Conduite à tenir devant une hyperéosinophilie  8-003-U-10
visitées et être actif sur l’anguillule. L’ivermectine est la clé de
voûte grâce à son très large spectre sur les nématodes et les
microfilaires. Il est indispensable de s’assurer au préalable de
l’absence de forte microfilarémie pour éviter tout risque de syn-
drome allergique de lyse parasitaire, possible également dans
l’onchocercose. L’albendazole élargit le spectre à l’ankylostome,
non couvert par l’ivermectine. On peut y adjoindre le pra-
ziquantel pour couvrir les vers plats comme les bilharzioses
(hors phase aiguë) en cas de séjour en zone d’endémie même
si des cas de résistance ont été signalés [44] . Le traitement des
filarioses lymphatiques varie selon les espèces en cause et asso-
cie plusieurs molécules dont le choix dépend de l’espèce en
cause, de la charge parasitaire et des possibles associations
pathologiques [45] .
L’évaluation de l’efficacité doit être faite à trois mois. La
persistance de l’HE signe l’échec de la prise en charge et
peut faire discuter un nouveau traitement d’épreuve puis la
reprise de l’enquête à la recherche d’une helminthose résis-
tante, rare ou insuffisamment traitée ou d’une étiologie non
helminthique.
“ Point fort
En cas de notion de séjour à l’étranger, l’étiologie helmin-
thique est la plus fréquente. La difficulté d’identification
de l’helminthe incriminé peut justifier la prescription d’un
traitement antihelminthique d’épreuve.
 Hyperéosinophilies
d’accompagnement
L’HE peut accompagner un tableau clinique riche inaugural ou
une pathologie évolutive connue.
Cancers solides et hémopathies
L’HE peut accompagner les néoplasies solides (digestives,
bronchopulmonaires, rénales, thyroïdiennes) ou les hémopa-
thies (syndromes myéloprolifératifs, mastocytose systémique [46] ,
maladie de Hodgkin [47] , lymphomes T épidermoïdes). Chez le
sujet asymptomatique dont l’examen physique est normal et
sans contexte oncogène, la réalisation d’examens paracliniques
invasifs à la recherche d’une néoplasie ne peut toutefois être
recommandée.
Connectivites et vascularites
La plupart des pathologies dysimmunitaires peuvent
s’accompagner d’une HE secondaire. Les principales en cause
sont les vascularites dont le syndrome de Churg et Strauss,
la granulomatose avec polyangéite (de Wegener), la polyan-
géite microscopique et la panartérite noueuse (cf. supra). L’HE
peut parfois précéder les lésions dermatologiques typiques
de la pemphigoïde bulleuse, motivant la recherche précoce
d’anticorps antipeau dirigés contre la jonction dermoépider-
mique [48] .
Infections non helminthiques
Il convient de citer la possibilité d’HE lors de la primo-infection
toxoplasmique [49] , d’isosporidiose ou de giardiase intestinale [50] .
Une HE peut s’inscrire dans une allergie spécifique à une
mycose comme l’aspergillose (cf. supra), la coccidiomycose et
l’histoplasmose américaine. Une HE transitoire a été mentionnée
lors de viroses aiguës comme le virus Coxsackie [51] ou le virus
d’Epstein-Barr (EBV), mais c’est surtout lors de l’infection par le
7
8-003-U-10  Conduite à tenir devant une hyperéosinophilie

Tableau 4.
Modalités d’emploi des principaux médicaments antihelminthiques.
Molécule Nom Posologies Contre-indications Effets secondaires
commercial
Albendazole Zentel® Ascaridiose, Grossesse (effet tératogène) Manifestations allergiques
ankylostomose, oxyurose,
trichocéphalose : 400 mg
en PU (envisager 2e cure à
j15 pour oxurose)
Eskazole® Anguillulose (±) : 400 mg/j Allaitement Céphalées
pendant 3 jours
Cp à 400 mg Trichinose : 400 mg/j Hypersensibilité à Leucopénie, anomalie
pendant 14 jours l’albendazole hépatique uniquement en cure
prolongée
Echinococcose : Troubles digestifs non
400 mg × 2/j pendant spécifiques
28 jours
Flubendazole Fluvermal® Ascaridiose, Grossesse Troubles digestifs non
ankylostomose, spécifiques
trichocéphalose : 200 mg/j
pendant 3 jours
Cp à 100 mg Oxyurose : 100mg en PU à Allaitement Réactions allergiques
renouveler à J15
Hypersensibilité au
flubendazole
Ivermectine Stromectol® Anguillulose, ascaridiose, Grossesse Troubles du sommeil
oxyurose, trichocéphalose :
200 ␮g/kg/j pendant 1 à
2 jours
Cp à 6 mg Allaitement Cytolyse hépatique
Âge inférieur à 5 ans Modifications ECG non
spécifiques
Réaction de Mazzotti sur
microfilarémie importante
Praziquantel Biltricide® Taeniase intestinale : Cysticercose oculaire ou Douleur abdominale,
10 mg/kg en PU cérébrale diarrhées, vomissement,
nausées
Cp à 600 mg Bilharziose : 40 mg/kg en 1 Premier trimestre de la Céphalées, vertige
ou 2 prises grossesse
Cysticercose : Allaitement Réaction allergique (urticaire)
50 mg/kg/j × 15 j
Fasciola spp. : Trouble neurologique en cas de
60–75 mg/kg/j en cysticercose cérébrale associée
3 prises × 1 à 7–10 j selon
l’espèce

PU : prise unique ; cp : comprimé ; ECG : électrocardiogramme.

virus de l’immunodéficience humaine qu’elle a été décrite. Sa
prévalence y est de 12 à 88 % [52–54] , corrélée avec le stade de
l’infection [53, 55, 56] ; les helminthoses, les mycoses profondes ou
la iatrogénie sont cependant les causes les plus fréquentes dans ce
contexte.
L’origine bactérienne d’une HE est exceptionnelle, une éosino-
pénie étant au contraire un marqueur biologique en faveur de
l’origine bactérienne d’un sepsis grave [57] .
Autres pathologies
Certains déficits congénitaux s’accompagnent d’une élévation
du taux de PE circulants [58] . Une HE modérée a été décrite dans
un groupe hétérogène de pathologies : brûlures étendues, insuffi-
sance rénale traitée par dialyse péritonéale, syndrome de Dressler,
splénectomie, maladie d’Addison, etc.
 Hyperéosinophilies infiltratives
d’organe idiopathiques
La modification du tropisme des PE est à la base d’une réaction
inflammatoire pathologique dans certains tissus. Ces affections
partagent une pathogénie proche, une HE sanguine inconstante
et dissociée de l’atteinte tissulaire, des difficultés diagnostiques
communes et une incertitude pronostique.
La pathogénie de ces maladies paraît impliquer différents
facteurs favorisants : prédisposition génétique, environnement
toxique (syndrome éosinophilie-myalgie chez des patients ayant
consommé du L-tryptophane) [59] .
La présentation clinique repose le plus souvent sur un tableau
focal inhabituel et une HE inconstante et rarement massive. Les
tissus les plus fréquemment touchés sont la peau, les tissus sous-
cutanés (fasciite à éosinophile [60] ), les poumons (pneumopathie
aiguë ou chronique idiopathique à éosinophiles), le myocarde,
la muqueuse digestive. Il convient d’éliminer méthodiquement
la localisation d’une helminthose, un processus allergique et
une prolifération maligne (Tableau 2). L’étude histopathologique
d’une biopsie est indispensable pour affirmer l’infiltrat éosinophi-
lique pathologique et éliminer une autre pathologie. Aisée pour
les dermatoses à éosinophiles, elle impose la réalisation d’actes
vulnérants pour la plupart des autres maladies d’organes à éosi-
nophiles.
Le traitement s’appuie essentiellement sur une corticothérapie
systémique dont l’efficacité constitue un argument diagnos-
tique et pour laquelle un déparasitage ciblé contre l’anguillulose
s’impose.

8 EMC - Maladies infectieuses


“ Point fort
Les hyperéosinophilies infiltratives d’organes idiopa-
thiques se voient dans les tissus cutanés, respiratoires,
digestifs, cardiaques. Elles ont en commun une patho-
génie multifactorielle, une difficulté diagnostique et une
corticosensibilité.
 Syndrome hyperéosinophilique
essentiel, une entité démembrée
Évolution nosologique des syndromes
hyperéosinophiliques
En 1975, Chusid et al. décrivaient le syndrome hyperéosino-
philique essentiel (SHE) défini par l’association de trois critères :
HE supérieure à 1,5 G/l pendant une durée supérieure à 6 mois,
atteinte d’au moins deux organes, absence d’autre étiologie
retrouvée [61] . Il est rapidement apparu que le groupe des SHE était
constitué de trois sous-groupes :
• les SHE d’allure hémopathique corticorésistants, de mauvais
pronostic avec atteintes d’organes et transformation hémato-
logique imposant le recours aux cytostatiques ;
• les SHE « allergiques », souvent très sensibles à une corticothé-
rapie systémique avec un bon pronostic ;
• les SHE inclassables de caractéristiques intermédiaires.
Le cadre nosologique des SHE a été démembré dans les années
1990 avec l’arrivée d’outils moléculaires permettant d’affirmer la
clonalité myéloïde ou lymphoïde de certains SHE [18] .
“ Point fort
La classification et le traitement des syndromes hyper-
éosinophiliques essentiels ont été bouleversés par les
découvertes biomoléculaires des années 1990.
Hyperéosinophilies d’origine clonale
Diagnostic
Quelques signes orientent le diagnostic vers une hémopathie :
splénomégalie, cytopénies. L’élévation de la tryptase sérique et/ou
de la vitamine B12 constituent des arguments en faveur d’une
myéloprolifération et vont contre une prolifération lymphoïde, à
l’inverse de l’élévation des IgE sériques [18] . Le diagnostic s’appuie
aujourd’hui sur la recherche du transcrit FIP1-L1-PDGFRA par
hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou reverse transcription
polymerase chain reaction sur sang périphérique, l’histologie de la
biopsie ostéomédullaire, et les réarrangements des récepteurs T [29] .
Une biopsie ostéomédullaire associée à une étude cytogénétique
s’impose toujours en l’absence du transcrit FIP1-L1-PDFGRA car
elle peut révéler d’autres anomalies biomoléculaires.
L’étude phénotypique des lymphocytes circulants et des réar-
rangements du TCR est réalisée si besoin à la recherche d’une
clonalité lymphocytaire inductrice d’une HE.
Classification
La leucémie chronique à éosinophiles appartient au groupe
des syndromes myéloprolifératifs de la classification actuelle de
l’Organisation mondiale de la santé (Tableau 5). La définition
actuelle repose sur les critères suivants :
• HE supérieure à 1,5 G/l ;
• exclusion des HE réactionnelles ;
EMC - Maladies infectieuses
Conduite à tenir devant une hyperéosinophilie  8-003-U-10
Tableau 5.
Classification des hémopathies myéloïdes (Organisation mondiale de la
santé [OMS]).
1. Syndromes myéloprolifératifs
1.1 Leucémie myéloïde chronique à BCR-ABL1
1.2 Polyglobulie de Vaquez
1.3. Thrombocytémie essentielle
1.4. Myélofibrose primitive
1.5. Leucémie chronique à neutrophiles
1.6. Leucémie chronique à éosinophiles, non spécifiée (CEL-NOS)
- Hyperéosinophilie supérieure à 1,5 G/L
- Absence de réarrangement du PDGFRA, du PDGFRB et du FGFR1
- Exclusion d’un autre syndrome myéloprolifératif
- Exclusion d’une origine réactionnelle
- Blastose dans le sang périphérique et la moelle osseuse inférieure à 20 %
- Présence d’une anomalie clonale cutogénétique ou moléculaire ou
blastose supérieure à 2 % dans le sang périphérique ou 5 % dans la
moelle osseuse
1.7. Mastocytose systémique
1.8. Néoplasies myéloprolifératives, hors classification
2. Néoplasies myéloïdes avec hyperéosinophilie et anomalies
de PDGFRA, PDGFRB et FGFR1
Syndrome myéloprolifératif touchant préférentiellement la lignée
éosinophile avec présence de réarrangement de PDGFRA ou de PDGFRB
ou de FGFR1
3. Syndromes de chevauchement
myélodyslasiques/myéloprolifératifs
3.1. Leucémie chronique myélomonocytaire
3.2. Leucémie myélomonocytaire juvénile
3.3. Leucémie myéloïde chronique atypique sans bcr-Abl
3.4. Chevauchement myélodysplasie/myéloprolifération inclassable
4. Syndromes myélodysplasiques
5. Leucémies myéloïdes aiguës
• exclusion des autres hémopathies dans lesquelles les éosino-
philes font partie du clone malin ;
• absence de population de lymphocytes T avec phénotype aber-
rant et production anormale de cytokines,
• arguments pour une clonalité des éosinophiles [62] .
Elle fait souvent suite à la production exagérée d’une tyrosine
kinase par expression du transcrit FIP1L1-PDGFRA détectée dans
11 à 14 % des historiques « SHE » [18, 63] . Lorsqu’aucun réarrange-
ment n’est mis en évidence, on utilise le terme de LCE non encore
catégorisée (CEL-NOS).
Le syndrome hyperéosinophilique lymphoprolifératif, repré-
senterait 17 % des SHE [18] . Il se caractérise par une prédominance
féminine, un possible terrain atopique, des manifestations cuta-
nées allergiques, quelques atteintes pulmonaires et digestives. En
dépit d’une HE massive, les complications viscérales sont rares
mais il existe un risque d’évolution vers un lymphome T dans 25 %
des cas [64] .
Si l’ensemble des examens hématologiques spécialisés
n’identifie aucune maladie clonale myéloïde ou lymphoïde,
on peut parler d’HE idiopathique.
Traitement
La présence d’un réarrangement de FIP1L1-PDGFRA ou B pose
l’indication d’un traitement précoce par imatinib, quel que soit
le statut clinique du patient, pour limiter les complications viscé-
rales et la transformation leucémique (Fig. 4). Efficace dans 80 à
100 % des cas à la posologie de 100 mg/j pour le FIP1L1-PDGFRA
et de 400 mg/j pour les translocations touchant le PDGFRB [18] ,
son arrêt peut être suivi d’une rechute [65] . Des mutations de résis-
tance à l’imatinib ou à d’autres inhibiteurs des tyrosine-kinases
ont été rapportées. En cas d’échec, différentes thérapeutiques
ont été testées en milieu spécialisé : corticothérapie systémique,
hydroxyurée, vincristine, ciclosporine, interféron-␣ [66] , anticorps
9
8-003-U-10  Conduite à tenir devant une hyperéosinophilie
Syndromes
hyperéosinophiliques
Gène de fusion FIP1L1PDGFRA
Anomalie clonale
ou autre réarrangement de PDGFRA
ou blastes médullaires
ou réarrangement de PDGFRB
LCE sensible à l'imatinib LCE
Imatinib Corticothérapie
Interféron*
Imatinib*
Figure 4. Arbre décisionnel. Principes thérapeutiques des syndromes hyperéosinophiliques. * Traitements de deuxième ligne. LCE : leucémie chronique à
éosinophiles ; SHE : syndrome hyperéosinophilique essentiel.
monoclonaux anti-CD52, anti-CCR3, anti-IgE, anti-IgG, autres
anti-tyrosine-kinases (nilotinib, sorafenib, PKC412) voire greffe
allogénique de moelle [67] .
Les corticoïdes sont la base thérapeutique des clones lym-
phocytaires T sécrétant l’IL5. Plus récemment les anticorps
monoclonaux anti-IL-5 ont démontré une efficacité sur la cor-
ticodépendance [68] .
Hyperéosinophilies chroniques « non
clonales » idiopathiques
Il est probable que certains SHE idiopathiques évolutifs soient
en rapport avec une anomalie biomoléculaire non encore iden-
tifiée. Le spécialiste est souvent contraint de recourir aux
traitements validés pour les HE d’origine clonale. La surveillance
du retentissement viscéral est indispensable.
Plus fréquente est la situation de patients asymptomatiques
avec HE chronique légère ou modérée isolée, d’étiologie indé-
terminée après une enquête bien conduite et un traitement
antihelminthique d’épreuve. Il n’existe pas d’argument franc jus-
tifiant la réalisation d’un traitement corticoïde d’épreuve ou d’un
suivi paraclinique à la recherche de lésion d’organes. Il paraît rai-
sonnable de suivre l’hémogramme annuellement et de renouveler
régulièrement l’enquête étiologique à une fréquence triennale.
“ Point fort
Les hyperéosinophilies chroniques sont démembrées en
quatre groupes : les leucémies chroniques à éosinophiles,
les clones lymphocytaires sécrétant l’IL5, les syndromes
hyperéosinophiliques idiopathiques et les hyperéosinophi-
lies persistantes modérées ou légères inexpliquées.
Suivi des hyperéosinophilies d’origine clonale
et des SHE idiopathiques
La détection régulière des complications viscérales des HE
massives chroniques permet de discuter la mise en route ou
le changement d’un traitement spécifique. Le bilan biologique
comporte l’hémogramme. L’atteinte cardiaque doit être absolu-
ment dépistée car elle est le premier facteur de mortalité de l’HE
chronique [69] , mais elle ne dépend pas de la présence du trans-
crit FIP1L1-PDGFRA [18] . Le stade initial de l’atteinte cardiaque
10
Absence de blaste
Population lymphocytaire
et absence de clonalité
T clonale
et immunophénotypage T normal
SHE, variant lymphoïde SHE idiopathique
Corticothérapie Corticothérapie
Anti-IL-S Interféron*
Interféron Tester imatinib*
Imatinib*
est lié à l’infiltration des éosinophiles dans les tissus responsable
d’une myopéricardite avec nécrose et microabcès ; la péricardite
est rare (< 10 % des cas) [70] . Le stade suivant est marqué par
la constitution de thromboses murales. Dans le dernier stade,
apparaissant après environ 24 mois d’évolution, l’inflammation
est responsable de l’endocardite pariétale fibroplastique dite de
Loeffler à l’origine d’une cardiomyopathie restrictive et de régur-
gitations valvulaires [69] , similaires à la fibrose endomyocardique
décrite par Davies chez des jeunes enfants africains atteints
d’helminthoses chroniques [71] . On conseille de réaliser systéma-
tiquement tous les six mois un électrocardiogramme (anormal
dans 30 % des cas) et une échographie cardiaque transthora-
cique afin d’évaluer le retentissement fonctionnel. L’imagerie
par résonance magnétique cardiaque est utile dans le suivi et
l’évaluation de l’efficacité thérapeutique [72] . Le dosage de la tro-
ponine Ic associée à l’atteinte cardiaque des SHE pourrait s’avérer
intéressant [73] .
Un fond d’œil régulier permet de dépister une hémorragie
rétinienne. Le recours à l’électromyogramme ou à une ima-
gerie cérébrale ou médullaire est indiqué sur des arguments
cliniques. La radiographie du thorax peut être complétée par des
épreuves fonctionnelles respiratoires avec test de diffusion du
monoxyde de carbone pour documenter une fibrose pulmonaire
débutante.
“ Point fort
Le suivi des hyperéosinophilies chroniques supérieures
à 1,5 G/l repose sur la recherche de complications car-
diaques, respiratoires, cutanées, digestives, neurologiques.
Le diagnostic précoce et le traitement ciblé des HE clonales
devraient modifier leur pronostic global [74] .
 Conclusion
Simple élément d’orientation ou véritable critère diagnos-
tique, l’HE est un indicateur précieux pour le praticien dont la
démarche clinique doit être rigoureuse et pragmatique. Les étio-
logies réactionnelles allergiques, toxiques ou parasitaires sont les
plus fréquemment évoquées, mais le diagnostic de certitude est
parfois laborieux. La mise en évidence d’une helminthose est ren-
due difficile par les limites des outils diagnostiques, expliquant le
recours souvent utile aux traitements d’épreuve devant la gravité
EMC - Maladies infectieuses

potentielle de certaines parasitoses. De même, les évictions thé-
rapeutiques seront largement envisagées. L’étude des mécanismes
pathogéniques des HE a révolutionné la classification et la prise
en charge des HE chroniques.
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F. Simon.
Service de pathologie infectieuse et tropicale, Hôpital d’instruction des Armées Laveran, 4, boulevard Alphonse-Laveran, BP 60149, 13384 Marseille cedex
13, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Savini H, Simon F. Conduite à tenir devant une hyperéosinophilie. EMC - Maladies infectieuses
2012;9(4):1-12 [Article 8-003-U-10].
Disponibles sur www.em-consulte.com
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Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
EMC - Maladies infectieuses
  8-003-V-10

Gastroentérites aiguës de l’enfant

J. Viala, M. Lorrot, L. Pull, P. Mariani-Kurkdjian, L. Paris, M. Bellaïche, A. Smail,
J.-Y. Siriez

Les diarrhées aiguës infectieuses constituent chez l’enfant un problème mondial de santé publique. Res-
ponsables d’une importante morbidité dans les pays riches, elles constituent une cause majeure de
mortalité chez les moins de 5 ans dans les pays en développement malgré l’utilisation massive de solutés
de réhydratation orale. Dans ces pays, le nombre de gastroentérites reste stable, avec une moyenne de
trois épisodes par an et par enfant. Les virus sont les agents pathogènes le plus souvent retrouvés dans
les gastroentérites communautaires de l’enfant. Les norovirus semblent plus fréquents que le rotavirus,
qui reste, pour sa part, le principal agent des diarrhées sévères. Dans tous les pays, la fréquence des
diarrhées bactériennes semble moindre. Les principaux pathogènes incriminés sont Campylobacter, les
salmonelles mineures, Shigella et Escherichia coli. Malgré un important portage asymptomatique dans
les pays en développement, les parasites intestinaux sont rarement retrouvés chez les enfants atteints
de diarrhée. La gravité potentielle d’une gastroentérite est liée à deux facteurs : l’intensité de la déshy-
dratation et celle du syndrome infectieux. Le traitement repose essentiellement sur une réhydratation
bien conduite et une réalimentation précoce. En dehors de l’adjonction de zinc dans les pays en dévelop-
pement, les traitements adjuvants ont une place limitée. L’antibiothérapie a des indications spécifiques
et peu nombreuses, qui doivent être respectées afin de limiter l’apparition de résistances bactériennes.
La prévention du risque de transmission orofécale repose sur l’approvisionnement en eau potable dans
les pays en développement et, dans tous les pays, sur le lavage régulier des mains au savon. Depuis
2009, l’Organisation mondiale de la santé recommande la vaccination contre le rotavirus pour tous les
nourrissons du monde. L’efficacité de ces vaccins contre les diarrhées sévères à rotavirus est supérieure à
95 % dans les pays industrialisés, mais elle ne dépasse pas 50 % dans les pays en développement.
© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Gastroentérite ; Diarrhée ; Enfants ; Réhydratation ; Virus ; Parasites

Plan  Introduction et épidémiologie

■ Introduction et épidémiologie mondiale 1 mondiale
■ Épidémiologie par pathogènes 2 Véritable problème mondial de santé publique, les diarrhées
Virus 2 aiguës infectieuses sont parmi les maladies humaines les plus fré-
Bactéries 3 quentes. Chaque année, on estime à environ 2 500 000 000 le
Parasites 4 nombre d’épisodes de diarrhée chez les enfants de moins de 5 ans.
■ Clinique 4 Dans les pays en développement, cette incidence est restée stable
Présentation classique 4 au cours des 20 dernières années, avec une moyenne de trois épi-
■ Examens bactériologiques 4 sodes par an et par enfant dont la majorité des cas est observée en
■
Afrique et en Asie du Sud-Est [1] .
Examens parasitologiques 5
Il y a environ 30 ans, la découverte du transport cou-
■ Facteurs de virulence des entéropathogènes et défenses plé sodium–glucose à travers l’épithélium intestinal a permis
intestinales 5 d’élaborer les solutés de réhydratation orale (SRO), qui consti-
Altération de la barrière épithéliale 5 tuent une des avancées thérapeutiques les plus importantes du
Invasion de l’entérocyte 6 XXe siècle. Recommandés par l’Organisation Mondiale de la Santé
■ Traitement 6 (OMS) dès 1978 comme traitement du choléra, les SRO ont rapi-
Réhydratation 6 dement été inclus dans les programmes nationaux de traitement
Traitement médicamenteux 7 de la diarrhée d’une centaine de pays [2] . La production de sachets
Antibiotiques 8 est ainsi passée de 50 millions en 1979 à 800 millions en 1992 [3] .
Prévention de la diarrhée à rotavirus 9 L’utilisation de ces sachets s’est étendue progressivement aux pays
riches, constituant ainsi l’un des rares exemples d’un transfert de
technologie sud-nord [1, 4] .

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 10 > n◦ 1 > février 2013
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(12)57862-2
8-003-V-10  Gastroentérites aiguës de l’enfant
Rotavirus ECEP
Adénovirus Parasites Rotavirus
Calicivirus Bactéries Adénovirus
Astrovirus Autres Calicivirus
A B
À l’échelle mondiale, l’utilisation des SRO a permis de réduire
la mortalité infantile due aux diarrhées de 4,6 millions en
1980 à 1,8 million en 2004 [1, 4] . Cependant, la gravité de ces
infections est très variable d’une zone géographique à l’autre.
Si les gastroentérites aiguës (GEA) restent fréquentes dans les
pays développés, l’immense majorité des décès dus au rotavirus
(82 %) s’observe dans les pays en voie de développement [5] . De
plus, lorsque ces diarrhées se répètent au cours de la première
année de vie, elles peuvent être responsables de malnutrition et
contribuer à des retards de croissance et des acquisitions psycho-
motrices, parfois à l’origine de retard scolaire ou d’anomalies du
développement [6] .
 Épidémiologie par pathogènes
Dans les pays en développement, les données sur les germes res-
ponsables des diarrhées de l’enfant sont limitées car la recherche
exhaustive d’une étiologie est rarement réalisée. En 2002, une
revue de la littérature concluait à une légère prédominance des
gastroentérites d’origine bactérienne dans ces pays (Escherichia coli
11 %, Campylobacter 7 %, Shigella 5 %, contre rotavirus 20 %)
(Fig. 1) [7] . Cependant, une transition récente semble s’opérer, avec
une réduction des gastroentérites estivales bactériennes et une
augmentation des infections hivernales virales [4] . Ainsi, une étude
réalisée au Cambodge [8] entre 2004 et 2006 sur 600 enfants pré-
sentant une diarrhée et 578 contrôles rapporte chez les enfants
malades une proportion plus équilibrée parmi les germes le plus
fréquemment rencontrés : rotavirus (26 %), E. coli entéroagrégatifs
(20 %).
Par ailleurs, l’isolement d’un germe ne signifie pas systémati-
quement qu’il est responsable de la gastroentérite. Au Ghana, le
rotavirus était ainsi le seul pathogène retrouvé de façon signifi-
cativement plus élevée chez les enfants malades comparés aux
témoins (p = 0,005) [9] . De même au Cambodge, les salmonelles et
Campylobacter jejuni étaient aussi fréquents chez les témoins que
chez les sujets diarrhéiques [8] .
Dans les pays développés, la mortalité par diarrhée est rare, mais
les GEA sont responsables d’une morbidité élevée, conduisant à
de multiples consultations médicales et, parfois, à des hospitali-
sations [5, 10] . En France en 1997, les GEA ont été responsables de
51 000 hospitalisations et de 14 décès chez les enfants de moins de
5 ans [11] . Aux urgences pédiatriques de l’hôpital Trousseau (Paris),
les diarrhées représentaient 10 % des consultations entre 1988
et 2001, et conduisaient à des hospitalisations dans 16 à 21 %
des cas [12] . Actuellement, les virus apparaissent comme les agents
pathogènes les plus fréquents des GEA communautaires, aussi
bien chez l’adulte que chez l’enfant (environ 60 % des cas) [13–15] .
A contrario, les bactéries sont rarement responsables de GEA chez
les enfants des pays industrialisés. Ainsi, chez 457 enfants français
hospitalisés pour GEA, seuls 6 % relevaient d’une origine bacté-
rienne (Fig. 1) [16] .
2 EMC - Maladies infectieuses
Figure 1. Le rotavirus est la première cause retrouvée chez les
enfants hospitalisés pour gastroentérite aiguë dans le monde.
Les bactéries sont plus fréquentes dans les pays en déve-
loppement (A) que dans les pays développés (B). ECEP :
Escherichia coli entéropathogène (d’après [119] ).
Astrovirus
Bactéries
Autres
Virus
Depuis les années 1970, les progrès de la microscopie
électronique ont permis de découvrir les principaux virus enté-
ropathogènes, les calicivirus d’abord [17] , puis les rotavirus, les
astrovirus et les adénovirus entériques (sérotypes 40 et 41), enfin
les picobirnavirus, les torovirus, les coronavirus et les Aïchi virus.
Les deux virus les plus fréquents sont les calicivirus (norovirus et
sapovirus) et les rotavirus (Fig. 2).
Calicivirus
Les calicivirus sont des petits virus non enveloppés à acide
ribonucléique (ARN) simple brin qui comportent une capside
protéique icosaédrique formant des « calices » à la surface du
virus. Ils résistent très bien dans l’environnement et apparaissent
très contagieux (10–100 particules virales suffisent). La trans-
mission se fait par les aliments et l’eau contaminés, ou par
les selles et les vomissements de personne infectée. Ils sont
responsables de GEA communautaires dans tous les pays du
monde.
Les norovirus sont les plus fréquents des calicivirus patho-
gènes pour l’homme. Dans les pays développés, les norovirus
apparaissent comme les pathogènes le plus fréquemment en
cause dans les GEA communautaires non bactériennes liées à la
consommation de nourriture ou d’eau contaminée chez l’enfant
et l’adulte. Une étude de 303 épidémies de GEA non bactériennes
survenant dans des restaurants aux États-Unis avait montré une
prévalence du norovirus de 93 % [14] . Le pic de l’infection à noro-
virus se situe chez les enfants âgés de 3 mois à 5 ans, et 70
à 100 % de la population ont acquis des anticorps avant l’âge
de 12 ans [18] . Le norovirus peut infecter aussi bien les adultes
que les enfants du fait d’une immunité antivirale labile et peu
protectrice devant la multiplicité des souches virales [19] . Chez
l’enfant, les norovirus semblent plus fréquents que le rotavirus
dans les gastroentérites communautaires et ils entraînent des
formes de GEA moins sévères (11 % de diarrhées sévères pour
le calicivirus contre 68 % pour le rotavirus), nécessitant moins
d’hospitalisations [16] .
Rotavirus
Le rotavirus est un virus à ARN bicaténaire, non enveloppé et
qui possède une triple capside icosaédrique. Les protéines struc-
turales de la capside interne (VP6) et de la capside externe (VP7
et VP4) sont responsables de la variabilité des souches circulant
dans le monde (Fig. 3). La quasi-totalité des souches virales à
tropisme humain appartient au groupe A de la capside interne
VP6. Au sein des rotavirus de groupe A, les protéines de la capside
externe définissent les différents types du virus : VP7 détermine les
types G (G pour glycoprotéine), VP4 les types P (P pour sensibles
aux protéases). Il existe 14 génotypes G (G1-G6, G8-G10, et G12)
et 10 génotypes P pathogènes pour l’homme permettant de former

23 %
Rotavirus
Norovirus
Adénovirus
Astrovirus
7% 52,3 %
Sapovirus
1% Aichivirus
0,4 % Bactérie
1,5 % Sans pathogène
3,5 % 12 %
1 nosocomiales dans les pays industrialisés (de 31 à 87 % en France,
3 vie que les cas communautaires (0–5 mois versus 6–23 mois). La
2 Bactéries
Figure 3. Structure du rotavirus. Les génotypes les plus fréquents chez
l’homme sont précisés entre parenthèses. 1. Capside externe, VP7 : type
G (G1, G2, G3, G4) ; 2. capside externe, VP4 : type P (P[8] et P[4]) ;
3. capside interne, VP6 : groupes A, B, C (A).
théoriquement une centaine de combinaisons des types P et G. En
pratique, quatre combinaisons fréquentes, P[8]G1, P[4]G2, P[8]G3
et P[8]G4, représentent plus de 90 % des souches responsables de
diarrhée en Europe, en Amérique du Nord et en Australie, 68 %
des isolats en Amérique du Sud et en Asie, et 50 % des isolats en
Afrique. La combinaison P[8]G1 représente à elle seule plus de
70 % des souches en Europe, en Amérique du Nord et en Aus-
tralie, 30 % des souches en Amérique du Sud et en Asie, et 23 %
en Afrique [20] . En France, la souche P[8]G1 prédominait dans une
étude multicentrique regroupant 16 villes [21] .
À l’échelle mondiale, le rotavirus est le principal agent des GEA
sévères de l’enfant, avec 136 millions de GEA par an chez les
enfants de moins de 5 ans : 111 millions sont traitées à domi-
cile, 2 millions sont hospitalisées et 440 000 à 600 000 enfants
décèdent [4] . La mortalité par déshydratation est très élevée dans
les pays en voie de développement avec un décès pour 293 GEA à
rotavirus (Fig. 1). Presque tous les enfants du monde seraient infec-
tés par le rotavirus avant l’âge de 5 ans, avec un pic d’incidence
entre 4 et 23 mois. Comparés aux enfants des pays industrialisés,
les enfants des pays en développement ont une première infec-
tion sévère à rotavirus plus tôt, sont atteints durant toute l’année,
et non lors de pics saisonniers, et sont plus facilement contami-
nés par des souches inhabituelles ou par des souches multiples de
virus [4] .Dans les pays développés, la mortalité due au rotavirus est
faible, estimée à un décès pour 48 000 infections, mais ce virus est
responsable d’une morbidité élevée et de nombreuses hospitalisa-
tions. Aux États-Unis, le rotavirus serait annuellement responsable
de 3,5 millions de GEA, entraînant 500 000 consultations et 50
000 hospitalisations et à l’origine d’une vingtaine de décès, pour
un coût direct de 500 millions de dollars et un coût indirect supé-
rieur à 100 millions de dollars par an [22] . Une surveillance réalisée
EMC - Maladies infectieuses
Gastroentérites aiguës de l’enfant  8-003-V-10
Figure 2. De novembre 2001 à mai 2004, le rotavirus a été responsable
de près de la moitié des gastroentérites aiguës hospitalisées à l’hôpital
Saint-Vincent de Paul (Paris) [16] .
pendant plus de 6 ans à l’hôpital Saint Vincent de Paul (Paris) a
montré que le rotavirus est responsable chaque année de 50 % des
GEA nécessitant une hospitalisation chez l’enfant [16, 23] (Fig. 2).
Enfin, le rotavirus est le premier agent responsable des diarrhées
Allemagne, Italie, Espagne et Grande-Bretagne) [24] .
Les GEA nosocomiales à rotavirus surviennent plus tôt dans la
superposition hivernale des pics épidémiques des gastroentérites à
rotavirus et des bronchiolites génère des problèmes de surcharge
des services de pédiatrie. Une grande proportion (20–40 %) des
infections nosocomiales à rotavirus est asymptomatique, ce qui
ne facilite pas les mesures de prévention et contribue encore à
leur propagation.
Avant les années 1970, le diagnostic étiologique des GEA se limi-
tait à la recherche de quelques bactéries et parasites (Salmonella,
Shigella, amibes, Giardia) et s’avérait le plus souvent négatif dans
les pays industrialisés. Depuis, les examens se sont développés et
les bactéries le plus fréquemment retrouvées sont les salmonelles
mineures et Campylobacter [25] . Dans les pays en développement,
les germes identifiés diffèrent d’une région à l’autre, mais certains
sont observés dans plusieurs études, tels que Salmonella, Shigella,
Campylobacter ou E. coli [8, 9] .
Ainsi, Shigella serait à l’origine de 160 millions d’infections dans
les pays en développement, essentiellement chez les enfants. Dans
ces pays, Shigella flexneri est responsable de syndromes dysenté-
riques. Shigella dysenteriae de type 1, qui produit la même toxine
qu’E. coli entérohémorragique, est à l’origine d’épidémies en Asie,
en Afrique et en Amérique centrale, pouvant entraîner jusqu’à
10 % de mortalité [4] .
Il existe plus de 2000 sérotypes de salmonelles pathogènes pour
l’être humain. Les fièvres typhoïdes (Salmonella typhi) et paraty-
phoïde (Salmonella paratyphi A et B) touchent la plupart du temps
des enfants en âge scolaire, mais aussi les enfants de moins de
2 ans. Elles seraient responsables annuellement d’environ 20 mil-
lions d’infections et 200 000 décès dans le monde [26] .
Six pathovars d’E. coli peuvent être responsables de diarrhée.
Les E. coli entérotoxigènes sont une cause fréquente de diar-
rhée sécrétoire chez les enfants des pays en développement et
chez les voyageurs. E. coli entéropathogène est à l’origine de
diarrhée sécrétoire prédominant chez les enfants de moins de
2 ans et plus particulièrement chez les moins de 6 mois. Les
E. coli entéro-invasifs provoquent une diarrhée mucosanglante
et partagent plusieurs propriétés biochimiques, y compris les
mécanismes de virulence, avec les Shigella. Les E. coli entérohémor-
ragiques (parmi lesquels E. coli O157:H7) seraient plus fréquents
dans les pays développés ; ils peuvent être responsables d’une diar-
rhée sanglante ou d’une colite hémorragique sévère qui peut se
compliquer d’un syndrome hémolytique et urémique (6–8 %) et
il est possible que leur prévalence soit sous-estimée en Afrique
sub-saharienne [6] . Découverts en 1987, les E. coli entéroagréga-
tifs sont associés à une diarrhée aqueuse chez le jeune enfant,
et à une diarrhée prolongée chez l’enfant et l’adulte infectés par
le virus de l’immunodéficience humaine. Okeke rapporte égale-
ment l’existence de diffusely-adherent E. coli, tout en soulignant
la difficulté à mettre ces souches en évidence, y compris dans les
laboratoires équipés de biologie moléculaire [27] .
3
8-003-V-10  Gastroentérites aiguës de l’enfant
Depuis le début de la septième pandémie cholérique en 1961
en Indonésie, les sérogroupes O1 et O139 de Vibrio cholerae
apparaissent les plus virulents. Reprenant le programme de
surveillance des maladies émergentes (ProMED), Griffith et al. rap-
portent plus de 380 000 cas de choléra de 1995 à 2005, dont la
grande majorité (88 %) sont survenus en Afrique [28] . La mortalité
est estimée à plus de 20 000 décès. La transmission se fait par l’eau
et les aliments contaminés.
Parasites
Chez les enfants atteints de diarrhée, les parasites intestinaux
sont rarement retrouvés [9] . Toutefois, dans les pays en déve-
loppement, bien que le portage asymptomatique des parasites
soit fréquent [4] , de nombreuses parasitoses peuvent entraîner
une diarrhée (aiguë ou plus souvent chronique), une anorexie,
une malabsorption et un retard de croissance chez les enfants
atteints [29] .
Giardia intestinalis parasite l’intestin grêle de l’homme, et très
accessoirement celui du porc et de certains primates ; l’homme
se contamine en ingérant des kystes mûrs avec l’eau de bois-
son, des aliments crus ou à l’occasion d’une transmission par
les mains sales. Il s’agit de la plus fréquente des protozoonoses
humaines entéropathogènes. Ce parasite peut être à l’origine de
diarrhée aiguë ou chronique, éventuellement responsable chez
l’enfant de troubles de la croissance et du développement [30] .
La prévalence de ce parasite est probablement sous-estimée,
car les kystes (dont la mise en évidence dans les selles est
le meilleur moyen diagnostique) sont libérés de façon irrégu-
lière et peuvent passer inaperçus lorsqu’on pratique un seul
examen parasitologique des selles. Cryptosporidium hominis ou
C. parvum séjournent dans l’eau. Si 30 % des habitants des
pays en développement excrètent ces parasites de façon asymp-
tomatique, Cryptosporidium peut être responsable de diarrhée
chez l’enfant immunocompétent [31] . Chez l’immunodéprimé ou
l’enfant malnutri, la cryptosporidiose peut se prolonger et s’avérer
fatale [32] .
L’amibiase est due à l’ingestion de kystes d’Entamaeba histoly-
tica avec l’eau et les crudités. Selon l’OMS, 10 % de la population
mondiale serait porteuse, tandis que l’infection symptomatique
est beaucoup plus rare. L’amibiase serait néanmoins responsable
de 100 000 décès chaque année [33] .
L’infestation par Isospora belli est souvent asymptomatique ; elle
peut provoquer une diarrhée aiguë fébrile qui guérit rapidement
chez l’enfant immunocompétent ou une diarrhée chronique chez
les enfants immunodéprimés avec syndrome de malabsorption et
amaigrissement. Le paludisme peut s’accompagner d’une diarrhée
dans les cas de primo-invasion. Parmi les bilharzioses intestinales,
Schistosoma intercalatum peut être à l’origine d’une diarrhée aiguë
glairosanglante. Capillaria philippinensis frappe plutôt l’homme
adulte qui a consommé du poisson cru ou mal cuit. La mala-
die détermine une diarrhée avec malabsorption, amaigrissement,
entéropathie et asthénie pouvant dans certains cas aboutir au
décès. L’invasion de l’intestin par des vers adultes de Trichinella
spiralis à l’occasion de l’ingestion de viande de porc mal cuite
peut s’accompagner de diarrhée. Une infestation massive par
Hymenolepis nana peut s’observer chez des enfants mal nourris
ou immunodéprimés, et s’accompagner de diarrhée, de douleurs
abdominales, d’asthénie et d’amaigrissement. La distomatose à
Fasciolopsis buski peut être à l’origine d’une diarrhée tenace. La
balantidiose, qui sévit dans les populations en contact étroit avec
des porcs infestés, est en règle asymptomatique, mais elle peut
parfois provoquer une dysenterie fulminante. Cyclospora cayeta-
nensis a été décrit au milieu des années 1980 chez des voyageurs
au retour du Népal et chez des patients infectés par le virus de
l’immunodéficience humaine. Ce parasite est responsable de diar-
rhée persistante chez les sujets immunocompétents et chez les
patients immunodéprimés. Enterocytozoon bieneusi et Encephali-
tozoon spp. peuvent provoquer une diarrhée chronique chez les
sujets principalement infectés par le virus de l’immunodéficience
humaine.
4 EMC - Maladies infectieuses
 Clinique
Présentation classique
Bien que l’OMS définisse la diarrhée aiguë comme l’apparition
de plus de trois selles molles ou liquides par jour depuis moins
de deux semaines [34] , cette définition a des limites chez les jeunes
enfants. En effet, chez le nouveau-né et le nourrisson, la consis-
tance et la fréquence des selles changent en fonction de l’âge et de
l’alimentation. Des selles molles peuvent ainsi être observées après
chaque tétée chez des nourrissons au sein, sans pour autant rele-
ver d’une situation pathologique. Dès lors, toute accélération du
transit avec changement de consistance des selles ou apparition
de rectorragie doit faire évoquer le diagnostic [35] .
Cliniquement, deux types de diarrhée sont prédominants. La
diarrhée invasive (ou inflammatoire) est caractérisée par un syn-
drome dysentérique associant des selles glairosanglantes, des
douleurs abdominales avec ténesme et épreintes, et souvent un
tableau fébrile avec altération de l’état général. À l’inverse, la
diarrhée sécrétoire se traduit par un syndrome cholériforme avec
diarrhée aqueuse abondante souvent accompagnée de vomisse-
ments, d’une absence de fièvre et de douleurs abdominales.
L’évaluation de la gravité d’une diarrhée aiguë infectieuse de
l’enfant représente le point-clé de sa prise en charge. Cette gravité
potentielle est liée à deux facteurs : l’intensité de la déshydrata-
tion et celle du syndrome infectieux. Certains facteurs majorent
le risque d’évolution sévère.
L’origine bactérienne ou virale de l’infection peut influer sur
le choix du traitement ; certains critères cliniques évoquent une
origine bactérienne telles les rectorragies importantes (valeur pré-
dictive positive de 0,3 et valeur prédictive négative de 0,91) [36] ,
particulièrement dans les pays en voie de développement, et les
signes neurologiques (salmonelles majeures, Shigella) [37] .
La perte de poids est le principal facteur d’évaluation de la
déshydratation. Il convient de peser le nourrisson dénudé, et de
comparer ce poids à un poids antérieur récent et fiable. Trois
niveaux de déshydratation sont reconnus par l’OMS et les Cen-
ters for disease control and prevention [38] : pas de déshydratation
entre 3 et 6 %, déshydratation moyenne entre 6 et 9 % et déshy-
dratation sévère au-delà de 9 %. Subjectivement, les cliniciens
ont tendance à surestimer la déshydratation [39] . L’interrogatoire
n’apporte que peu d’éléments fiables pour quantifier le volume
de la diarrhée [40] . Pour reconnaître une déshydratation de plus
de 5 % dans une population d’enfants de moins de 5 ans issus
de pays développés, le temps de revascularisation capillaire, le pli
cutané et le rythme respiratoire anormal apparaissent spécifiques
(> 75 %) mais peu sensibles (< 60 %), tandis que le mauvais aspect
global et la sécheresse muqueuse se révèlent plus sensibles (> 80 %)
mais moins spécifiques (< 50 %) [40] . Le temps de revascularisation
capillaire peut être perturbé par la température, l’éclairage, les trai-
tements vasoactifs ou une dysautonomie. Le pli cutané peut être
majoré par la dénutrition et son évaluation peut être faussée par
l’obésité ou l’hypernatrémie.
À l’extrême, la déshydratation induit un choc hypovolé-
mique qui peut mettre en jeu le pronostic vital de l’enfant. Chez
ce dernier, la tachycardie est un signe d’alerte plus précoce que
l’hypotension.
Les symptômes neurologiques (troubles de la conscience,
convulsions) peuvent être liés à l’hyponatrémie ou à un œdème
cérébral par réhydratation trop rapide. Par ailleurs, une déshydra-
tation sévère chez le nourrisson peut provoquer un hématome
sous-dural ou une thrombose des sinus latéraux cérébraux. La
thrombose des veines rénales est rare et s’observe essentiellement
chez le nourrisson de moins de 6 mois (Tableau 1).
 Examens bactériologiques
L’examen direct des selles à l’état frais permet de déceler la
présence de leucocytes, d’hématies ou d’éventuels parasites. La
présence de leucocytes majore les valeurs prédictives positive et
négative de la coproculture de respectivement 69 et 95 % [41] .

Tableau 1.
Critères cliniques faisant craindre une évolution grave.
Antécédents Âge inférieur à 6 mois
Faible niveau socioéconomique a
Absence d’allaitement au sein a
Enfants institutionnalisés a
Immunodéprimés
Présentation clinique Perte d’appétit
Vomissements
Fièvre
Mucus dans les selles
Argument Exposition au rotavirus
microbiologique
a
Démontré uniquement dans les pays développés.
La densité et la mobilité de la flore bactérienne (Campylobacter,
Vibrio) sont notées, ainsi que la présence d’éventuelles levures.
L’examen du frottis après coloration de Gram recherche si la
flore est équilibrée avec une majorité de bacilles à Gram négatif,
sans disparition des bacilles à Gram positif. Des milieux sélec-
tifs d’isolement et des milieux d’enrichissement sont utilisés en
fonction du contexte clinique et de l’aspect macroscopique des
selles.
La coproculture standard comprend la recherche systématique
de Salmonella spp., de Shigella spp. et de Campylobacter spp.
(voire Yersinia enterocolitica si le sujet est diarrhéique). Certains
germes nécessitent des milieux spécifiques : Salmonella (milieu
d’enrichissement au sélénite), Campylobacter (milieu de Karmali),
E. coli O157 et autres Shiga toxin producing E. coli (Mac Conkey
sorbitol, enrichissement des selles en eau peptonée pendant 4 à
6 heures à 37 ◦ C), levures (Sabouraud), choléra (milieu spécial alca-
lin thiosulfate-citrate-bile-saccharose). Des recherches spécifiques
peuvent être réalisées dans les selles, en particulier la recherche
de toxines : toxines A et B de Clostridium difficile (immunochro-
matographie), gènes codant pour les Shiga-toxines des E. coli
entérohémorragiques.
 Examens parasitologiques
La réalisation de l’examen parasitologique des selles comporte
plusieurs étapes. L’examen macroscopique direct précise l’aspect
de la selle et signale les éventuels parasites visibles à l’œil nu
(anneaux de Tænia, adultes d’oxyures ou de trichocéphales par
exemple). L’examen microscopique direct sur une selle fraîche
recherche les formes végétatives de protozoaires (amibes ou Giar-
dia par exemple) ou des oocystes de Cyclospora. Les techniques
de concentration sont utiles pour les œufs d’helminthes et les
kystes de protozoaires. Dans l’idéal, cet examen doit être fait sur
trois échantillons différents dont le prélèvement est réparti sur 7
à 10 jours.
Par ailleurs, la recherche de cryptosporidies, microsporidies ou
d’anguillules nécessite des examens spécifiques en cas de voyage
en zone d’endémie ou de déficit immunitaire. La recherche des
oocystes de cryptosporidies nécessite une technique de concentra-
tion suivie d’une coloration de Ziehl-Neelsen modifiée, et parfois
un immunomarquage ou une polymerase chain reaction. Le diag-
nostic des microsporidies repose sur la mise en évidence des spores
dans les selles après concentration et filtration, à l’aide d’une colo-
ration optique (trichrome de Weber) ou par immunofluorescence.
La polymerase chain reaction ou l’immunomarquage déterminent
l’espèce, ce qui est indispensable au choix du traitement. Rare-
ment observées lors de l’examen parasitologique standard, les
larves d’anguillule sont recherchées par la technique de Baermann
qui repose sur le thermotropisme et l’hydrotropisme des larves de
Strongyloïdes stercoralis.
Les oocystes de Cyclospora, autofluorescents en lumière ultra-
violette, sont visibles à l’examen parasitologique standard pour
peu qu’il soit réalisé rapidement.
EMC - Maladies infectieuses
Gastroentérites aiguës de l’enfant  8-003-V-10
 Facteurs de virulence
des entéropathogènes et défenses
intestinales
Altération de la barrière épithéliale
Acidité gastrique
L’acidité gastrique représente le premier obstacle que les bacté-
ries rencontrent lors de leur entrée dans un tube digestif humain.
Des études de pharmacovigilance ont pu montrer que l’utilisation
prolongée d’inhibiteurs de la pompe à protons favorisait la surve-
nue chez l’enfant de gastro-entérites [42] , et plus particulièrement
de salmonelloses. D’autres germes pourraient être favorisés, tels
que Campylobacter jejuni, Vibrio cholerae, Listeria et Clostridium dif-
ficile [43] .
Mucus
Une fois l’intestin atteint, les bactéries se trouvent confron-
tées à un deuxième obstacle, à la fois mécanique et dynamique,
le glycocalyx. Ce film relève d’un principe essentiel de protec-
tion intestinale. En effet, la distinction entre germe pathogène
et genre commensal repose principalement sur la capacité des
micro-organismes d’entrer en contact avec l’épithélium intes-
tinal et d’y adhérer. Ainsi, la vingtaine de mucines produites
par les cellules à mucus tout au long de l’intestin réalisent un
maillage épais entre les entérocytes et les germes de la lumière
intestinale. Ce tapis muqueux se subdivise en deux couches super-
posées dont la plus profonde, au contact de l’épithélium, est
indemne de bactéries [44] , suggérant son importance dans la lutte
anti-infectieuse. De plus, l’épaisseur de la couche superficielle
augmente dans l’iléon et le côlon où est habituellement concen-
trée la majorité des bactéries intraluminales [45] . Cette barrière est
dynamique et tend à s’épaissir en cas de signaux d’agression tels
que la présence de lipopolysaccharides de Pseudomonas aeruginosa
ou de marqueurs de l’inflammation [46] . À l’inverse, un probio-
tique comme Lactobacillus limite l’adhérence épithéliale d’E. coli
entéropathogène en favorisant la production des mucines MUC2
et MUC3 [47] . L’importance du rôle antibactérien du mucus est
confirmée par l’étude des souris déficientes pour Muc1 ou Muc2
qui s’avèrent respectivement plus susceptibles aux infections à
Campylobacter jejuni et à Citrobacter [44] . Le rôle anti-infectieux
des mucines a également été démontré dans les infections
parasitaires, avec une meilleure élimination de Trichinella spi-
ralis ou de Trichuris muris quand la production de mucus est
majorée [48] .
Pour les bactéries, le premier moyen de contourner cet obs-
tacle muqueux a été de développer leur mobilité au cours
de l’évolution. Ainsi, seuls les Campylobacter jejuni flagel-
lés survivent suffisamment dans le tube digestif humain de
volontaires sains pour être excrétés [49] . Salmonella utilise un fla-
gelle complexe dont la rotation lui permet de naviguer dans
l’espace intercellulaire, même si les modèles expérimentaux
suggèrent que la simple présence du flagelle possède un rôle
pathogène plus important que la mobilité en soi [50] . Shigella,
bien que non mobile, conserve un pouvoir pathogène par-
ticulièrement important, suggérant que la mobilité n’est pas
un élément clé dans la pathogénie des germes entéropatho-
gènes.
Par ailleurs, Vibrio cholerae possède une mucinase capable de
détériorer ce réseau de mucines qui participe à ses capacités patho-
gènes [51] . Enfin, Entamoeba histolytica se libère de l’adhésion au
mucus colique par une cystéine protéase qui lui permet ainsi
d’atteindre l’épithélium [52] .
Peptides antimicrobiens
Le mucus intestinal ne se contente pas d’opposer une bar-
rière physique aux micro-organismes. Il renferme également
nombre de composés biochimiques anti-infectieux. Ces pep-
tides antimicrobiens sont produits par les cellules épithéliales.
Parmi ceux-ci, les défensines se divisent en deux catégories, les
5
8-003-V-10  Gastroentérites aiguës de l’enfant
␣-défensines qui sont synthétisées par les cellules de Paneth
dans l’intestin grêle et les ␤-défensines produites par les entéro-
cytes tout au long de l’intestin. Parmi les ␤-défensines, si BD1
est exprimée de façon constitutive, la synthèse de BD2 réagit à
des stimuli pro-inflammatoires [53] . Les cathélicidines ont égale-
ment une action bactéricide [54] . Shigella est capable de réduire
la production de ␤-défensines et de cathélicidine, lui permettant
d’atteindre la profondeur des cryptes et limitant la production de
la chimiokine MLL20 qui devrait recruter les cellules du système
immunitaire inné [55] . En réponse à ces peptides antimicrobiens,
les entérobactéries ont modifié leur lipide A, un constituant de
leur membrane, pour mieux résister à ces molécules bactéricides.
Ainsi, Salmonella possède un lipide A hepta-acylé qui lui permet
de mieux résister aux hélicidines [56] .
Adhésion
La deuxième étape cruciale des capacités pathogènes des bac-
téries consiste en leur capacité d’adhérer à la cellule épithéliale
ainsi atteinte. Chez E. coli entérotoxinogène, l’adhésion aux cel-
lules intestinales relève de nombreux facteurs de colonisation
différents selon les espèces infectées. Ces molécules ont été clas-
sées en fonction de leur morphologie moléculaire [57] . Chez E. coli
entéropathogène, le gène bfp porté par un plasmide code un pili
générateur de paquets dont la morphologie encorde littéralement
la bactérie à la surface apicale de l’entérocyte [58] . Chez Vibrio chole-
rae, des pili de type IV favorisent l’adhésion à la bordure en brosse
des cellules épithéliales. Pour sa part, Salmonella a également déve-
loppé quatre types différents de structure d’adhésion, les fimbrae
de type I, encodés par un plasmide, polaires longs et agrégants fins
qui correspondent aux différents types cellulaires infectés. Ainsi,
le fimbrae lpf [59] de Salmonella typhimurium ou l’adhésine Inv de
Yersinia pseudotuberculosis [60] se lient à l’intégrine ␤1 exprimée à
l’apex des cellules M.
Invasion de l’entérocyte
Injection
La première étape après contact consiste donc à ponctionner la
cellule hôte. De nombreuses espèces de bactéries à Gram négatif,
telles que Shigella, Salmonella, Yersinia, Pseudomonas, Chlamydia,
E. coli entéropathogène, possèdent un système d’injection leur
permettant d’introduire dans le cytoplasme de la cellule hôte
divers effecteurs. Ce pili spécialisé de type III prend l’aspect d’une
aiguille qui pénètre la paroi externe de la cellule [61] . Mais d’autres
espèces ont développé des systèmes d’injection différents. Ainsi,
le principal facteur de virulence de Vibrio cholerae, la toxine cho-
lérique CT, est composé d’une sous-unité A et de cinq sous-unités
B. Ces dernières s’ancrent à un GMI-ganglioside de la membrane
cellulaire pour permettre le passage intracellulaire de la sous-unité
A.
Flux sécrétoire
Vibrio cholerae, comme l’ensemble des bactéries toxinogènes,
possède un arsenal capable de déréguler les flux ioniques. La sous-
unité A de la toxine CT est clivée dans le cytoplasme où elle
interagit avec une protéine G, responsable in fine d’une augmen-
tation de production de l’adénosine monophosphate cyclique qui
va altérer la régulation des transporteurs ioniques pour aboutir à
des flux anormaux de sodium, de chlore et d’eau responsables
de la diarrhée [62] . Les toxines EAST1 ou thermosensible I (LTI)
d’E. coli entérotoxinogène agissent d’une manière très similaire
pour majorer les sécrétions d’eau, de sodium (Na+ ) et de bicar-
bonates, et l’inhibition de l’échange Na+ /H+ dans le jéjunum [63] .
Dans une moindre mesure, E. coli entéropathogène est également
capable d’altérer la fonction de l’échangeur Na+ /H+3 (NHE3) qui
est exprimé à l’apex des cellules épithéliales [64] .
Barrière physique
Une autre fonction des effecteurs bactériens introduits dans la
cellule hôte consiste à déstructurer la barrière épithéliale. Un des
6 EMC - Maladies infectieuses
Tableau 2.
Traitement de la gastroentérite de l’enfant.
Prévention Hygiène alimentaire et eau potable non contaminée
Vaccination antirotavirus
Curatif La réhydratation est essentielle. Elle couvrira les
besoins de base et les pertes :
- remplissage en cas de choc
- intraveineuse si perte de poids supérieure à 9 % ou
vomissements incoercibles
- orale par petites quantités répétées sinon
Rares adjuvants utiles :
- zinc dans les pays en développement
- racécadotril
- probiotiques
Antibiotiques :
- si le terrain est fragile ou l’infection sévère
- si la coproculture isole une Shigella ou une salmonelle
typhique
Isolement des patients contagieux
acteurs principaux de l’imperméabilité du rempart épithélial est
assuré par les jonctions intercellulaires dont les différents consti-
tuants peuvent être la cible de facteurs de virulence bactériens
tels la protéase HA/P, le peptide Zot de Vibrio cholerae [65] ou les
effecteurs EspF, NleA et Map d’ECEP [66] .
Il existe d’autres voies pour traverser la barrière épithéliale.
Ainsi, Salmonella, Shigella ou Yersinia utilisent pour s’infiltrer les
fonctions naturelles de passage transépithélial nécessaires au sys-
tème immunitaire. Au sein des plaques de Peyer et des follicules
lymphoïdes, les cellules M permettent le passage d’antigène de
la lumière intestinale aux cellules immunitaires sous-jacentes.
Salmonella et Shigella utilisent ces capacités macropinocytaires
naturelles de la cellule M pour s’introduire dans le cytoplasme [67] .
Internalisées dans une vacuole, les stratégies de ces bactéries dif-
fèrent alors. Shigella utilise une machinerie complexe impliquant
IpaB, IpaC et IpaD pour rompre la paroi de la vacuole, et se retrou-
ver libre dans le cytoplasme cellulaire [68] . La bactérie modifie alors
le réseau d’actine pour se déplacer et traverser les parois latéroba-
sales de la cellule hôte, se répandant ainsi de proche en proche [69] .
Pour leur part, Salmonella et Yersinia résident dans la vacuole
d’endocytose et rejoignent ainsi le pôle basolatéral de la cellule
M. Salmonella semble pouvoir utiliser également une technique
originale en dérivant la capacité des cellules dendritiques à pré-
lever constamment des particules dans la lumière intestinale [70]
pour les contaminer et se laisser transporter jusqu’au ganglion
mésentérique [71] .
 Traitement
Le traitement de la diarrhée repose essentiellement sur la cor-
rection des pertes en eau et en électrolytes par des SRO, associée à
une réalimentation précoce. Les antibiotiques ont des indications
spécifiques peu nombreuses. Les autres médications ont essentiel-
lement un rôle adjuvant visant à améliorer le confort du patient ;
leurs avantages et inconvénients potentiels doivent être appré-
ciés avec discernement en raison de l’évolution le plus souvent
spontanément favorable en quelques jours des diarrhées aiguës
infectieuses de l’enfant (Tableau 2).
Réhydratation
Par voie orale
La réhydratation doit être systématique et privilégier la voie
orale. Les SRO se répartissent en trois niveaux de concentration
sodique : la solution initialement préconisée par l’OMS dans le
traitement du choléra (90 mEq/l), le soluté OMS à osmolarité
réduite (75 mEql/l) et le soluté hypotonique (60 mEq/l) qui est
recommandé par l’European Society of Paediatric Gastroentero-
logy, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) mais pas par l’OMS.

L’utilisation de la solution initiale de l’OMS fait courir le risque
de majorer l’hypernatrémie et n’influence pas la durée de la diar-
rhée. Depuis, plusieurs méta-analyses ont montré que le soluté
OMS à osmolarité réduite a une meilleure efficacité que le soluté
initial dans les diarrhées non cholériques, puisqu’il réduit signi-
ficativement le nombre de selles quotidiennes, les vomissements
et le recours à la réhydratation intraveineuse [72] . Par ailleurs, son
utilisation au cours du choléra semble aussi efficace que le soluté
initial de l’OMS, sans induire d’hyponatrémie grave [73] . Enfin, le
soluté hypotonique de l’ESPGHAN, bien que moins étudié, appa-
raît bien toléré [35] . Il est donc recommandé de réhydrater toutes
les GEA avec un soluté à osmolarité réduite ou hypotonique, en
s’attachant à dépister la survenue d’une hyponatrémie en cas de
choléra [35] .
De nombreuses solutions existent avec des compositions varia-
bles (16 à 20 g/l de glucose, 49 à 60 mEq/l de sodium, osmolarité
entre 240 et 326 mOsm/l). Ces solutions apportent également un
agent alcalinisant (citrates ou lactates), du potassium et du chlore
pour corriger les pertes digestives. Ces solutés se recomposent tous
à raison d’un sachet dans 200 ml d’eau. Ils doivent être proposés au
biberon en petites quantités fractionnées : 10 à 20 ml en fonction
du poids, toutes les 3 à 10 minutes selon l’intensité des vomisse-
ments, pendant 30 à 60 minutes, en laissant l’enfant se reposer 1
à 2 heures avant de recommencer.
Chez les nourrissons peu déshydratés (< 6 %) qui refusent le
SRO, un apport en boissons sucrées, proposées de façon très frac-
tionnée et rapidement associées à une alimentation salée, peut
empêcher que la déshydratation ne s’aggrave. Il convient cepen-
dant de contrôler que ces boissons sucrées ne majorent pas la
fréquence des selles [74] .
Plusieurs substances ont été ajoutées aux SRO pour améliorer
leur efficacité, tels les carbohydrates de céréales, l’amidon résis-
tant à l’amylase ou la gomme de guar. Les études sont encore
trop restreintes pour pouvoir recommander ces mélanges à grande
échelle [35] .
Par voie parentérale
La réhydratation par voie parentérale est indiquée en cas
d’échec de la réhydratation orale (refus alimentaire, vomisse-
ments) ou d’emblée en cas de déshydratation sévère (perte de
poids supérieure à 9 %). Elle doit être précédée de la correction
d’un éventuel collapsus par une perfusion de sérum physiolo-
gique.
La perte de poids définit le volume à perfuser tandis que
l’ionogramme sanguin et l’analyse des gaz du sang veineux déter-
minent la composition du soluté à perfuser. Le volume perfusé
doit apporter les besoins hydriques de base additionnés des pertes
digestives estimées par la perte de poids. De nombreux protocoles
existent (à titre d’exemple, volume à perfuser chez les nourrissons
et les petits enfants : moins de 1 mois, 180–200 ml/kg/24 h ; 1–24
mois, 150 ml/kg/24 h ; 2–4 ans, 100–120 ml/kg/24 h). L’important
reste d’adapter précocement les débits à la réaction de l’organisme
selon la prise de poids, les signes de choc, l’ionogramme
sanguin. La concentration en sodium du soluté de réhydrata-
tion intraveineuse dépend de la natrémie de l’enfant. Chez le
nourrisson, la déshydratation s’accompagne souvent d’une hyper-
natrémie de concentration. Plus l’hypernatrémie est importante
et plus le soluté utilisé doit être concentré en sodium (3 g/l
pour des natrémies inférieures à 150 mmol/l, 4 g/l entre 150
et 170 mmol/l, et 5 g/l au-delà de 170 mmol/l de natrémie) de
façon à obtenir une correction lente de la natrémie (diminution
de 0,5 mmol/l/h) et prévenir ainsi la constitution d’un œdème
cérébral.
Le soluté doit par ailleurs contenir du glucose (50 g/l), du
potassium en l’absence d’anurie (1,5 g/l à augmenter en cas
d’hypokaliémie, surtout si des bicarbonates sont perfusés pour
corriger une acidose) et du calcium (1 g/l). Une acidose ne doit
être corrigée que si elle est sévère (pH < 7,20), ce qui est rarement
le cas.
Dès que l’état clinique de l’enfant s’améliore, et dans toute la
mesure du possible dans les 24 heures qui suivent le début de la
perfusion, une alimentation orale doit être réintroduite.
EMC - Maladies infectieuses
Gastroentérites aiguës de l’enfant  8-003-V-10
Voie entérale
Selon de nombreux auteurs, la réhydratation par sonde naso-
gastrique a une efficacité comparable à la voie intraveineuse
avec moins d’effets secondaires graves (phlébites, décès ou
convulsions) et une durée d’hospitalisation significativement
moindre [75, 76] . Dans une méta-analyse regroupant 1 545 enfants
diarrhéiques issus de 16 études, la réhydratation entérale sur
sonde ne s’est soldée par un échec que chez 4 % des patients,
qui ont nécessité une réhydratation intraveineuse [77] . Seul l’iléus
paralytique apparaît plus fréquent au cours de la réhydratation
entérale [78] . Celle-ci utilise les mêmes solutés que la voie orale,
avec des volumes calculés selon les protocoles intraveineux. La
réhydratation par voie entérale devrait être préférée à la voie intra-
veineuse malgré les difficultés techniques inhérentes à l’utilisation
de la sonde nasogastrique.
Alimentation
Les enfants non déshydratés doivent conserver une alimen-
tation normale en rapport avec leur âge [79] . En revanche,
en cas de déshydratation, l’alimentation peut être suspendue
pour une période maximale de 4 à 6 heures afin de permettre
une période de réhydratation exclusive. En effet, un jeûne
prolongé majore la durée de la diarrhée et altère la prise
pondérale [80] .
Les modalités de la réalimentation varient selon l’âge. Quel que
soit l’âge, l’allaitement maternel doit être poursuivi [81] . En cas
d’allaitement artificiel, la dilution transitoire des préparations lac-
tées n’est pas recommandée [35] . Chez les nourrissons de moins
de 2 mois, il était classiquement admis que la consommation
de préparations lactées composées de protéines entières de lait
de vache puisse induire une allergie à ces composés [82] . Après
une étude exhaustive de la littérature, les experts de l’ESPGHAN
n’ont retrouvé aucune publication soutenant cette hypothèse [35] .
En l’absence de preuve d’efficacité, ils ne recommandent donc
pas d’utiliser une préparation lactée à base de soja ou de pro-
téines de vache fortement hydrolysées à cet âge [76] , mais bien de
conserver la préparation lactée habituelle de l’enfant. Par ailleurs,
les préparations lactées contenant du lactose peuvent majorer
l’échec thérapeutique lors des diarrhées les plus sévères (38 % ver-
sus 16 %) [77] . Une préparation lactée sans lactose peut donc être
proposée seulement au cours des diarrhées sévères, prolongées ou
récidivant à la reprise du lactose [83] .
Chez l’enfant plus grand, dont l’alimentation était diversifiée
avant l’épisode infectieux, il convient de reprendre une alimenta-
tion tout à fait normale. L’effet des aliments couramment utilisés
comme antidiarrhéiques (régime BRAT pour bread, rice, apple,
toast) n’a jamais été étudié [35] . En revanche, leur utilisation exclu-
sive peut majorer ou prolonger la dénutrition du fait de leur faible
teneur en calories [83] .
Hospitalisation
L’hospitalisation est nécessaire en cas de choc hypovolémique,
de déshydratation sévère (supérieure à 9 % du poids corporel),
d’anomalies neurologiques (confusion, convulsion), de vomisse-
ments incoercibles ou bilieux, d’échec de la réhydratation orale,
de suspicion de pathologie chirurgicale ou de conditions fami-
liales incompatibles avec une gestion à domicile. L’hospitalisation
est par ailleurs recommandée chez le nouveau-né présentant une
gastroentérite.
Traitement médicamenteux
Antiémétiques
Plusieurs études plaident en faveur de l’efficacité de
l’ondansétron et du métoclopramide au cours des GEA [84] .
Toutefois, ces traitements majorent la diarrhée et le métoclopra-
mide peut induire somnolence et hypertonie extrapyramidale, ce
qui restreint beaucoup leur utilisation [35] .
7
8-003-V-10  Gastroentérites aiguës de l’enfant
Inhibiteurs de la motricité intestinale
et antisécrétoires
Le lopéramide est un opiacé qui agit sur la motricité intestinale.
Une méta-analyse portant sur 1 788 enfants de moins de 12 ans
rapporte que le lopéramide réduit efficacement la fréquence et la
durée de la diarrhée [85] . Cependant, les huit décès constatés parmi
les 972 enfants traités rendent ce médicament inutilisable chez
l’enfant et contre-indiqué avant l’âge de 3 ans [35] .
Le racécadotril est un inhibiteur de l’enképhalinase qui limite
la sécrétion d’eau et d’électrolytes par l’épithélium intestinal. Son
efficacité a été plusieurs fois démontrée au cours des GEA de
l’enfant de plus de 3 mois, en pays développés ou en voie de
développement, et dans les GEA à rotavirus [86, 87] . Il se prescrit
à raison de 1,5 mg/kg/prise avec quatre prises le premier jour, puis
trois prises par jour jusqu’à cessation de la diarrhée sans dépas-
ser 7 jours. Selon plusieurs études, le racécadotril diminue le débit
des selles dès la vingt-quatrième heure, la durée de la diarrhée et
la consommation de SRO, ce qui en fait un adjuvant utile dans le
traitement des diarrhées de l’enfant [35] . Cependant, il ne contrôle
qu’imparfaitement le débit des selles et peut favoriser les vomis-
sements [88] .
Zinc
Dès 1999, une analyse de neuf essais randomisés suggère que
la supplémentation en zinc chez l’enfant dans les pays en déve-
loppement est associée à une diminution substantielle du taux
de diarrhées et de pneumonies [89] . Par la suite, plusieurs études
dans des pays en développement montrent qu’une supplémenta-
tion en zinc permet d’obtenir une diminution significative de la
durée de la diarrhée, du débit quotidien des selles, de la consom-
mation de SRO, du taux d’hospitalisation et de la mortalité [90] .
Depuis 2004, l’OMS recommande donc une adjonction de 20 mg
de zinc par jour pendant 10 à 14 jours chez les enfants diarrhéiques
âgés de plus de 6 mois et de 10 mg par jour chez ceux de moins
de 6 mois [91] . Deux études menées en 2009 semblent remettre en
cause l’efficacité du zinc [92, 93] . Toutefois, une méta-analyse récente
incluant ces études confirme les recommandations de l’OMS et
insiste sur la nécessité de pouvoir disposer en pratique de zinc, ce
qui est loin d’être le cas dans tous les pays en développement [94] .
Agents intraluminaux adsorbants
La smectine est un silicate aluminomagnésien dont le fort pou-
voir adsorbant lui permet de fixer les toxines, les bactéries et le
rotavirus, mais également certains nutriments et médicaments. Si
la diosmectine améliore la consistance des selles, elle ne modifie
pas la perte hydrique [95] et son utilisation à la phase initiale de
l’infection peut favoriser les vomissements [35, 88] .
Les études d’efficacité et de tolérance sont insuffisantes pour
proposer les autres agents adsorbants tels que l’attapulgite de
moirmoron activée, la pectine-kaolin, le charbon de bois activé
ou les sels de bismuth. Ces derniers sont interdits en France du
fait du risque d’encéphalite au bismuth.
Probiotiques
Les méta-analyses regroupant différents probiotiques sont un
outil peu valide pour juger de l’efficacité de ces traitements, tant
la souche du germe influe sur le résultat final. Cependant, lorsque
Saccharomyces boulardii [96] et Lactobacillus GG [97] sont comparés
à un placebo, ils réduisent la durée de la diarrhée d’une jour-
née et diminuent le risque qu’elle perdure au-delà du septième
jour. Leur efficacité apparaît dépendante de la dose utilisée (supé-
rieure à 1010 à 1011 colonies formant unité), de la nature de
l’infection (virale plutôt qu’invasive), de l’institution précoce au
début des symptômes, enfin de la population considérée (plus effi-
cace en pays développés). Les posologies préconisées sont un à
deux sachets à 340 mg/j de Lactobacillus GG chez le nourrisson
(pouvant être augmentée à trois sachets le premier jour de la diar-
rhée) et quatre gélules de 50 mg/j de Saccharomyces boulardii chez
l’adulte et l’enfant de plus de 6 ans.
Les effets secondaires sont rares. Cependant, des études ont
rapporté un passage sanguin avec Lactobacillus rhamnosus et Sac-
charomyces boulardii en cas de déficit immunitaire, d’anomalies
8 EMC - Maladies infectieuses
anatomiques digestives ou de présence de cathéter central [98] . Le
réel problème concerne l’acquisition de résistance aux antibio-
tiques par ces probiotiques et leur transfert aux entéropathogènes.
Le phénomène a déjà été observé pour Lactobacillus reuterii et Ente-
rococcus faecium [99, 100] .
Antibiotiques
Les antibiotiques ont une place très restreinte dans le traitement
des diarrhées aiguës de l’enfant. Leur utilisation ne répond pas à
la même logique dans les pays industrialisés et dans les pays en
développement, où le problème de résistance des bactéries aux
antibiotiques est préoccupant et l’accessibilité à un traitement
coûteux illusoire.
Dans les pays industrialisés
Les diarrhées d’origine bactérienne représentent moins de
10 % des diarrhées infectieuses. La décision d’une antibiothéra-
pie est discutée en fonction de différents éléments : anamnèse,
terrain, aspect de l’enfant, caractères de la diarrhée et résul-
tats biologiques. Une diarrhée glairosanglante fébrile mal tolérée
par l’enfant (fièvre élevée, importantes douleurs abdominales)
ou sur un terrain à risque (nourrisson de moins de 3 mois,
patient immunodéprimé, asplénie dont la drépanocytose, trai-
tements immunosuppresseurs dont la corticothérapie prolongée,
achlorhydrie, maladies inflammatoires du tube digestif) doit béné-
ficier d’une première injection intraveineuse de ceftriaxone à la
dose de 50 mg/kg/24 h ; cette antibiothérapie est adaptée selon le
germe retrouvé à la coproculture réalisée avant antibiothérapie,
l’antibiogramme du germe et l’évolution de l’enfant.
En revanche, devant une diarrhée glairosanglante fébrile ou
pas, bien tolérée, et en l’absence de facteurs de risque, il est licite
d’attendre les résultats de la coproculture.
Quelques germes nécessitent une antibiothérapie systématique
quelle que soit la gravité du tableau clinique. Shigella dysente-
riae est ainsi systématiquement traitée, par azithromycine per os
(20 mg/kg/24 h en une prise pendant 3 jours) ou, en cas de résis-
tance, par ciprofloxacine (7,5 mg/kg deux fois par jour pendant
3 jours). Les formes graves nécessitent l’utilisation de ceftriaxone
à la dose de 50 mg/kg une fois par jour pendant 3 jours.
Salmonella typhi et S. paratyphi doivent également être traitées.
La tendance actuelle est de réduire la durée du traitement par
ceftriaxone intraveineuse (50 mg/kg une fois par jour) pendant
2 à 5 jours selon la gravité des signes cliniques avec relais par
amoxicilline ou azithromycine selon l’antibiogramme pendant
une semaine. Selon les auteurs d’un séminaire publié dans le Lan-
cet en 2005, plus de 90 % des fièvres typhoïdes non compliquées
relèvent d’un traitement à domicile par des antibiotiques oraux
avec repos et suivi médical attentif [101] . Par ailleurs, une publica-
tion [102] propose de traiter la fièvre typhoïde non compliquée de
l’enfant par azithromycine orale d’emblée à la dose de 20 mg/kg
une fois par jour pendant cinq jours.
Les salmonelles mineures ne nécessitent pas de traitement en
dehors des diarrhées mal supportées déjà évoquées ; dans ce cas,
une première injection de ceftriaxone peut être relayée en fonc-
tion de l’antibiogramme par de l’azithromycine par exemple.
Campylobacter ne nécessite pas de traitement dans la grande
majorité des cas. En cas de diarrhée mal supportée ou lors
d’épidémie de crèche, on utilise un macrolide (josamycine per
os 25 mg/kg deux fois par jour pendant 5 jours ou azithromycine
20 mg/kg une fois par jour pendant 3 jours).
E. coli entérohémorragique n’est habituellement pas traité par
antibiotique en raison du risque de syndrome hémolytique et
urémique qui pourrait être majoré par l’antibiothérapie.
La yersiniose se présente comme une gastroentérite et peut
parfois prendre une forme pseudoappendiculaire ou se compli-
quer de manifestations extradigestives. Le traitement fait appel
au triméthoprime-sulfaméthoxazole, aux fluoroquinolones, aux
aminoglycosides et aux céphalosporines de troisième généra-
tion [103] .
Enfin, une infection bien tolérée à Clostridium difficile peut
être contrôlée par la simple interruption du traitement antibio-
tique déclenchant, associée à la réhydratation. Si la présentation

est plus bruyante, si l’antibiothérapie responsable ne peut être
interrompue ou si les symptômes rechutent, une antibiothéra-
pie orale par métronidazole (10 mg/kg trois fois par jour per os)
ou par la présentation intraveineuse de vancomycine utilisée per
os (15 mg/kg trois fois par jour) peut être instaurée [104] . La van-
comycine a une meilleure efficacité dans les infections les plus
graves. L’association à des probiotiques (Saccharomyces boulardii)
pourrait limiter le risque de récidive. Depuis les années 2000, une
nouvelle souche de C. difficile fait preuve d’une virulence accrue
et s’avère capable de résister in vitro aux fluoroquinolones, de
produire de très importantes quantités de toxines A et B, et d’en
exprimer une troisième, la toxine Binary. Cette souche est respon-
sable d’atteintes cliniquement plus graves qui peuvent nécessiter
l’association de métronidazole intraveineux en cas d’iléus et de
vancomycine orale, voire faire discuter le recours à la chirurgie.
Dans les pays en développement
Les bactéries sont plus fréquemment impliquées dans l’étiologie
de la diarrhée. La majorité des diarrhées bactériennes et parasi-
taires évolue favorablement après SRO et réalimentation précoce.
Selon certains auteurs, l’utilisation inappropriée d’antibiotiques
peut aboutir à des résistances [4] . Pour d’autres, la mise en
évidence d’une prévalence faible des bactéries dans les copro-
cultures d’enfants diarrhéiques plaide pour un usage limité de
l’antibiothérapie dans les diarrhées infantiles des pays pauvres [9] .
Une antibiothérapie est préconisée dans les formes sévères de
choléra en complément de la réhydratation. La doxycycline est
indiquée chez les enfants de plus de 12 ans (2 à 4 mg/kg en
une dose) et les adultes, tandis que les jeunes enfants sont trai-
tés par azithromycine (20 mg/kg en une dose) ou érythromycine
(12,5 mg/kg quatre fois par jour pendant 3 jours).
Une diarrhée à Campylobacter doit être traitée seulement chez
les enfants immunodéprimés et lors de manifestations extradiges-
tives ; les traitements habituellement utilisés sont l’érythromycine
et l’azithromycine, mais des résistances aux macrolides et aux
fluoroquinolones sont décrites dans plusieurs pays [4] .
Le traitement antibiotique des salmonelles mineures devrait
être réservé aux enfants présentant des manifestations extradiges-
tives [4] ; une antibiothérapie adaptée est en revanche nécessaire
chez les enfants infectés par Salmonella typhi ou paratyphi.
Devant l’émergence de résistances aux traitements utilisés clas-
siquement dans les pays en développement (chloramphénicol,
ampicilline ou triméthoprime-sulfaméthoxazole), la ciprofloxa-
cine (utilisée avec prudence chez l’enfant) et l’azithromycine
sont devenus les médicaments de premier choix ; toutefois,
des résistances sont d’ores et déjà signalées avec ces derniers
traitements [105] .
Les Shigella représentent un important problème de santé
publique dans les pays en développement ; ces bactéries peuvent
être à l’origine de diarrhée sévère et un traitement antibiotique
est recommandé quand cette maladie s’accompagne de selles san-
glantes et d’une fièvre élevée [4] . Les Shigella ont toutefois acquis
une résistance à plusieurs antibiotiques et, bien qu’une revue
récente de la littérature aboutisse à la conclusion que les anti-
biotiques recommandés par l’OMS (ciprofloxacine, ceftriaxone et
pivmecillinam) sont efficaces dans le traitement de la dysenterie
(dont Shigella serait la première cause dans les pays en développe-
ment) [106] , d’autres auteurs ont récemment rapporté une souche
résistante à la ceftriaxone et à la ciprofloxacine [107] , renforçant les
inquiétudes émises quelques années auparavant [108] .
Prévention de la diarrhée à rotavirus
Prévention du risque de transmission orofécale
La prévention du risque de transmission orofécale, dans les pays
en développement, repose avant tout sur l’approvisionnement en
eau potable et, dans tous les pays, sur le lavage régulier des mains
au savon (ou avec un soluté hydroalcoolique).
Vaccins
Les enfants déjà infectés avec une souche de rotavirus de groupe
A sont protégés contre le développement d’une maladie sévère
EMC - Maladies infectieuses
Gastroentérites aiguës de l’enfant  8-003-V-10
ou d’une réinfection avec d’autres souches du même groupe,
suggérant qu’il existe une protection hétérotypique adjuvante à
l’immunité spécifique d’un sérotype [109] . Les vaccins antirotavi-
rus actuellement commercialisés sont des vaccins vivants atténués
capables de produire une immunité comparable à celle induite
par l’infection naturelle à rotavirus. Ils sont donc contre-indiqués
chez l’immunodéprimé.
Ces vaccins induisent la production d’IgA muqueux antirota-
virus et stimulent l’immunité cellulaire. La vaccination contre
le rotavirus doit être effectuée tôt dans la vie, après la sixième
semaine mais avant l’infection naturelle, et peut être administrée
avec les autres vaccins inactivés.
Le Rotateq® est un vaccin pentavalent comportant cinq souches
de rotavirus. Il est administré en trois doses à un mois d’intervalle.
Il a été autorisé aux Etats-Unis dès 2006 et il a immédiatement
été recommandé pour tous les nourrissons [110] . Le Rotarix® est un
vaccin monovalent comportant une souche de rotavirus humain
atténué G1P8 qui s’administre en deux doses. Il a été autorisé et
utilisé aux États-Unis depuis 2008 [111] .
L’efficacité de ces vaccins contre les diarrhées sévères à rotavirus
dépasse les 95 % dans les pays développés [112] , 80 % en Amérique
latine [113] et 72 % en Afrique du Sud [114] . Cependant, leur effica-
cité s’avère moindre dans les pays pauvres : 49 % au Malawi [115] ,
46 % au Ghana, au Kenya et au Mali [116] et 48 % en Asie [117] sans
que la cause en soit déterminée. Leur utilisation a entraîné une
réduction très importante du nombre de GEA à rotavirus et des
hospitalisations.
En 2010, avec plus de 140 000 patients vaccinés et plus de 20
millions de doses distribuées, la tolérance de ces vaccins est bonne
et il n’a pas été observé d’augmentation du risque d’invagination
intestinale aiguë. Un risque minime ne peut pas être totale-
ment exclu mais la balance bénéfice/risque est nettement en
faveur du vaccin antirotavirus [118] . En 2008, les vaccins rotavi-
rus étaient autorisés dans plus de 100 pays et étaient intégrés
dans 17 calendriers nationaux de vaccination et, depuis 2009,
l’OMS recommande la vaccination contre le rotavirus pour tous
les nourrissons du monde.
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Site Internet de l’European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepato-
logy and Nutrition : http://www.espghan.med.up.pt/.
Site Internet de l’American Gastroenterology Association : http://www.
gastro.org/.

J. Viala, Praticien hospitalier.

Service de gastroentérologie et pneumologie pédiatriques, Hôpital Robert-Debré, 48, boulevard Sérurier, 75019 Paris, France.
M. Lorrot, Maître de conférences universitaire, praticien hospitalier.
Faculté de médecine Denis-Diderot, Paris 7.
Service de pédiatrie générale, Hôpital Robert-Debré, 48, boulevard Sérurier, 75019 Paris, France.
L. Pull, Chef de clinique-assistant.
Service d’accueil des urgences pédiatriques, Hôpital Robert-Debré, 48, boulevard Sérurier, 75019 Paris, France.
P. Mariani-Kurkdjian, Praticien hospitalier.
Service de microbiologie, Hôpital Robert-Debré, 48, boulevard Sérurier, 75019 Paris, France.
L. Paris, Praticien hospitalier.
Laboratoire de parasitologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’hôpital, 75013 Paris, France.
M. Bellaïche, Praticien hospitalier.
Service de gastroentérologie, nutrition, mucoviscidose et pneumologie pédiatriques, Hôpital Robert-Debré, 48, boulevard Sérurier, 75019 Paris, France.
A. Smail, Praticien hospitalier.
J.-Y. Siriez, Praticien hospitalier (jean-yves.siriez@rdb.aphp.fr).
Service d’accueil des urgences pédiatriques, Hôpital Robert-Debré, 48, boulevard Sérurier, 75019 Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Viala J, Lorrot M, Pull L, MarianiKurkdjian P, Paris L, Bellaïche M, et al. Gastroentérites aiguës de l’enfant.
EMC - Maladies infectieuses 2013;10(1):1-12 [Article 8-003-V-10].

Disponibles sur www.em-consulte.com

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décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations clinique

12 EMC - Maladies infectieuses

 ¶ 8-003-V-20

Dermatologie tropicale en France

métropolitaine
I. Bournerias

La dermatologie tropicale en France métropolitaine ne se limite pas aux affections dermatologiques

observées au retour de voyage en zone tropicale. Elle comprend également toutes les dermatoses existant
dans les divers pays tropicaux, avec leurs particularités épidémiologiques ou sémiologiques. La démarche
diagnostique tient compte de l’orientation géographique et aussi du mode de séjour (voyageurs
occasionnels, résidents ou autochtones immigrants). La pathologie infectieuse, purement
dermatologique, ou systémique à manifestation cutanée, doit être évoquée en priorité même si elle ne
résume pas la dermatologie tropicale. Les lésions cutanées, aiguës ou chroniques, sont une cause
fréquente de consultation, car elles sont non seulement visibles, mais elles peuvent être prurigineuses,
douloureuses, inconfortables. Elles sont isolées ou associées à des signes généraux et/ou à d’autres
atteintes (ganglionnaires, digestives, pulmonaires, ostéoarticulaires, neurologiques...). Souvent non
spécifiques, elles peuvent être parfois cliniquement très évocatrices, sont faciles à prélever et constituent
une aide importante au diagnostic d’une affection systémique.
© 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Prurit ; Piqûres d’insectes ; Toxidermies ; Pyodermites ; Gale ; Leishmaniose ; Lèpre ;
Maladie de Hansen ; Filarioses ; Trypanosomose ; Rickettsioses ; Larva migrans cutanée ; Tungose ; Myiase ;
Gnathostomose ; Mycétomes ; Chromomycoses ; Mycoses

Plan tes cutanées survenant au retour d’un séjour en pays tropical,

¶ Introduction
¶ Dermatoses des voyageurs au retour de pays tropicaux
Lésions dermatologiques associées à une infection systémique
Lésions dermatologiques infectieuses isolées
Lésions dermatologiques non infectieuses
¶ Dermatoses importées du migrant
Dermatoses tropicales infectieuses du migrant
Aspects particuliers des dermatoses ubiquitaires
Pathologies autochtones aiguës et/ou rares exceptionnellement
vues en France métropolitaine
¶ Dermatologie tropicale du sujet immunodéprimé
font discuter avant tout une maladie tropicale, et aussi toute
1 autre pathologie.
1 Pour des raisons épidémiologiques, la démarche diagnostique
3 est différente dans le cas d’un sujet originaire et/ou ayant vécu
4 longtemps en zone tropicale, et dans celui d’un voyageur
6 n’ayant effectué qu’un bref séjour.
7 Les différents chapitres vont aborder les dermatoses observées
7 chez les voyageurs et les dermatoses chroniques importées du
9 migrant (dermatoses tropicales à proprement parler, qui sont
essentiellement infectieuses, et aspects particuliers des dermato-
11 ses ubiquitaires). Les pathologies autochtones aiguës et/ou rares
11 ne sont pas développées, mais elles sont parfois un motif de
consultation. Enfin, la dermatologie tropicale du sujet immuno-
déprimé est très brièvement mentionnée.

■ Introduction
Définir la dermatologie tropicale n’est pas aisé. Son autono-
mie même est contestable et probablement de moins en moins
pertinente. Une vision purement géographique est trop restric-
tive. Certaines affections dermatologiques observées dans les
pays tropicaux, essentiellement parasitaires, sont liées à l’éco-
système (par le biais du climat, de la présence d’animaux
réservoir, de vecteurs ou d’hôtes intermédiaires) et à des
modalités épidémiologiques spécifiques. Des dermatoses ubiqui-
taires ont un aspect particulier en raison de l’interaction avec
l’environnement (climatique, socioéconomique). Les facteurs
génétiques et ethniques vont influencer l’expression de certaines
maladies dermatologiques (fréquence, sémiologie...). Les attein-
■ Dermatoses des voyageurs
au retour de pays tropicaux
Les lésions cutanées sont un motif de consultation fréquent
au retour d’un séjour en pays tropical, venant juste après la
fièvre et les diarrhées [1-3]. Les lésions infectieuses sont les plus
fréquentes mais d’autres dermatoses sont possibles (eczéma,
toxidermies, etc.).
Pour une même zone d’endémie, toutes les infections n’ont
pas le même degré de contagiosité et ne vont pas être envisa-
gées avec la même probabilité en fonction du type de séjour :
par exemple la lèpre ne s’acquiert pas lors d’un simple voyage,

Maladies infectieuses 1
8-003-V-20 ¶ Dermatologie tropicale en France métropolitaine

Tableau 1. Tableau 3.
Épidémiologie des maladies parasitaires cutanées. Principaux diagnostics en fonction des symptômes cutanés.
Touriste Résident Autochtone Prurit (avec lésions secondaires au grattage et/ou urticariennes)
occasionnel Gale
Leishmaniose + + + Anguillulose, ankylostomose
Trypanosomose + + + Onchocercose (exceptionnelle chez le touriste)
Loase + + + Bilharziose (phase d’invasion)
Onchocercose - -/ (+) + Distomatose (phase d’invasion)
Filariose lymphatique - - + Hépatite virale (phase d’invasion)
Dracunculose - - -/(+) Dermatite cercarienne (zones découvertes)
Anguillulose + + + Dermatite marine (zones couvertes)
Ankylostomose + + + Toxidermie (Nivaquine®...)
Bilharziose ± + + Prurit avec lésions érythémateuses linéaires mobiles
Distomatose + + + Larva migrans cutanée (ankylostome animal)
Gale + + + Loase
Larva migrans cutanée + + + Larva currens (anguillulose)
Tungose + + + Dermographisme (lésions fugaces)
Myiase + + + Œdèmes localisés
Gnathostomose ± + + Loase
Trichinose aiguë
- : absent ; + : présent ; ± : rare ; -/(+) : exceptionnel.
Trypanosomose africaine
Gnathostomose
Tableau 2. Syndrome de Wells
Épidémiologie des autres maladies cutanées (en tenant compte des Lésions papulocroûteuses, furonculoïdes, ulcérées
vaccinations*). Pyococcies à staphylocoques, streptocoques
Touriste Résident Autochtone Mycose
occasionnel Leishmaniose
Staphylococcie, streptococcie + + + Myiase
Charbon + + + Tungose
Bartonellose + + + Autres lésions infectieuses (rickettsioses...)
MST + + + Prurigo
Tréponématoses endémiques - - + Lésions dépigmentées
Lèpre - -/+ + Pityriasis versicolor
Mycobacterium ulcerans - -/(+) + Eczématides achromiantes
Noma - - + Lèpre (pas chez le touriste)
Rhinosclérome - -/(+) + Tréponématoses endémiques (pas chez le touriste)
Diphtérie* - - + Dermite post-kala-azar (autochtones)
Arboviroses (dengue) + + + Vitiligo (photoextension...)
Hépatites virales* + + + Lésions hyperpigmentées
Rickettsioses + + + Onchocercose (pas chez le touriste)
Mycoses profondes -/(+) -/+ + Toxidermies
Phytophotodermatoses, contact avec tentacules de méduse, physalies...
- : absent ; + : présent ; +/- : rare ; -/+ : très rare ; -/(+) : exceptionnel ;
MST : maladies sexuellement transmissibles.

Tableau 4.
Quelques exemples de lésions hypopigmentées.
elle est peu fréquente mais possible chez un Européen vivant
longtemps en zone d’endémie dans les conditions locales, elle Congénitales
ne doit pas être méconnue chez un immigré même si elle se Non pathologiques : lignes de Voigt, hypopigmentation
révèle après son arrivée en France (Tableaux 1, 2). médiothoracique linéaire, leucœdème buccal
Les lésions cutanées peuvent survenir pendant le séjour et Piébaldisme (albinisme)
persister et/ou s’étendre, ou bien apparaître peu de temps après Sclérose tubéreuse de Bourneville
le retour de voyage. De façon générale, un délai d’apparition des Acquises, primitives
lésions supérieur à 3 mois rend une affection tropicale moins Vitiligo
probable sauf quelques exceptions. Deux éléments d’orientation Hypomélanose idiopathique en goutte (soleil ?)
sont importants dans la démarche diagnostique. Le premier est
Nævus de Sutton
épidémiologique : conditions et durée du séjour, localisation
Acquises, secondaires
géographique précise ; la connaissance des délais d’incubation
des différentes pathologies et des données épidémiologiques Facteurs externes physiques, chimiques (corticoïdes, oxyde de mercure,
hydroquinone...), brûlures...
actualisées est primordiale [4]. Le second est clinique : s’agit-il de
lésions cutanées isolées ou non ? Pityriasis versicolor
Les principaux symptômes sont le prurit, qui peut s’accom- Eczématides achromiantes
pagner de lésions érythémateuses linéaires mobiles, les œdèmes Lèpre
localisés, les lésions papulocroûteuses ou pustuleuses, furoncu- Tréponématoses endémiques
loïdes, qui peuvent être vues à leur stade tardif, ulcéré, les Onchocercose
lésions dépigmentées, les lésions hyperpigmentées (Tableaux 3, Psoriasis (post-thérapeutique)
4, 5). Il n’y a pas de lésions cutanées pathognomoniques, même Sarcoïdose
si certaines sont très évocatrices et peuvent permettre un
Sclérodermie, lichen scléroatrophique...
diagnostic clinique.

2 Maladies infectieuses

Tableau 5.
Quelques exemples de lésions hyperpigmentées.
Hyperpigmentation généralisée (la plupart sont acquises)
- Endocriniennes et métaboliques
Maladie d’Addison, syndrome de Cushing, tumeur viscérale (carcinoïde)
Hémochromatose
Syndrome de malabsorption
Pellagre
- Toxiques
Antipaludéens de synthèse (APS)
Argyrie (pseudopigmentation)
Cordarone® (photosensibilisation interne)
Hyperpigmentations régionales secondaires (facteur local ou
dermatose = postinflammatoires)
Érythème pigmenté fixe (médicament)
Dermite des prés (photophytodermatose), dermite des parfums
Chloasma (grossesse, hormones : œstrogènes)
Acné
Herpès
Eczéma lichénifié
Hyperpigmentation en bordure d’hypopigmentation : vitiligo, dartres
Dermatose bulleuse (auto-immune) au stade postbulleux
Psoriasis
Lichen
Mastocytose (turgescence au frottement)
Lupus
Syphilis
Dermite ocre
Kaposi (infiltration cutanée)
Onchocercose
Hyperpigmentations régionales ou circonscrites primitives
Naevus épidermique (papules, congénital)
Verrues séborrhéiques, dermatosis papulosa nigra (papules, acquis)
Taches café-au-lait (neurofibromatose)
Incontinentia pigmenti (génodermatose)
Naevus de Becker (hyperpilosité associée)
Pigmentation buccale (ethnique, APS, lichen, lupus)
Pigmentation labiale (lentiginose simple ou avec tumeurs digestives)
Nævus d’Ota (différent de tatouages), tache mongolique
Nigrites
Mélanome acral
Acanthosis nigricans (association au diabète)
APS : antipaludéens de synthèse.
Les moyens diagnostiques sont fonction des diagnostics
suspectés ; on peut être amené à rechercher une hyperéosino-
philie, d’autres anomalies hématologiques (anémie, vitesse de
sédimentation élevée), une perturbation du bilan hépatique,
une hématurie. Les examens bactériologiques et surtout parasi-
tologiques des urines, des selles et du sang sont fonction du
contexte et dépendent dans leur fiabilité du laboratoire où ils
sont pratiqués. L’examen histologique cutané est très utile, avec
colorations spéciales permettant de visualiser les agents infec-
tieux. La biopsie cutanée doit être mise en culture, toutes les
fois que cela est possible, sur les milieux et dans les conditions
appropriées en fonction de l’orientation clinique. Des examens
systématiques à la recherche de pathogènes peuvent également
être effectués, même en l’absence de lésions, dans les territoires
où ces agents infectieux sont habituellement les plus souvent
trouvés, par exemple la recherche de bacille de Hansen par
mouchage ou grattage nasal, ou dans les lobes des oreilles, la
recherche de microfilaires par biopsie cutanée exsangue dans la
zone scapulaire, sur l’épine iliaque antérosupérieure... Les
sérologies virales, parasitaires, en fonction du contexte, pour-
ront confirmer le diagnostic suspecté cliniquement.
Maladies infectieuses
Dermatologie tropicale en France métropolitaine ¶ 8-003-V-20
La démarche diagnostique tient compte de la gravité poten-
tielle des maladies envisagées, de leur fréquence et de la
difficulté du diagnostic évoqué.
Lésions dermatologiques associées
à une infection systémique
L’importance et la fréquence des signes cutanés est très
variable et fonction de la pathologie. Dans certains cas, ils
orientent fortement le diagnostic, et entraînent des investiga-
tions spécialisées. Même si les signes cutanés ne sont pas
majeurs, les pathologies traitées ici doivent toutes rester
présentes à l’esprit, à cause de leur gravité potentielle et/ou de
leur fréquence relative.
Nombre d’infections tropicales systémiques sévères ont peu
ou pas de signes cutanés (paludisme par exemple).
Viroses
En revanche, certaines viroses (dengue et autres arboviroses,
hépatites) peuvent se manifester par des signes cutanés plus ou
moins importants, non spécifiques, le plus souvent lésions
érythématomaculeuses, parfois purpuriques, ou vascularites
profuses. Les signes cutanés de la dengue sont présents dans
30 % des cas environ et sont plus intenses dans les dengues de
réinfestation [5-8]. Parmi les syndromes algoéruptifs fébriles,
l’épidémie récente de chikungunya illustre l’importance des
données épidémiologiques actualisées [9].
Rickettsioses
Les rickettsioses sont fréquentes, avec lésions cutanées
polymorphes (escarre nécrotique d’inoculation, éruption
maculopapuleuse, vésiculeuse, croûteuse, purpurique...), parfois
au premier plan, précoces. Elles sont transmises par puces, poux
ou tiques, l’atteinte cutanée est associée à une fièvre élevée, des
myalgies, des signes neuroméningés. Le diagnostic est sérologi-
que (mais est fonction des espèces et peut se révéler faussement
négatif dans certains laboratoires) [10, 11]. (Centre National de
Référence des Rickettsies : Pr Raoult UMR6020 Faculté de
Médecine, Marseille).
Loase
Dans la loase, les signes cutanés sont évocateurs : prurit,
œdèmes localisés et fugaces, lésions linéaires migratrices. C’est
une filariose africaine du derme, transmise par piqûre diurne de
taon (Chrysops). Elle est endémique au Sud du Nigeria et du
Cameroun, au Gabon, Guinée équatoriale, République centra-
fricaine, Congo démocratique, Zaïre, et au Nord de l’Angola et
touche les autochtones mais se voit aussi non rarement chez les
touristes. Elle peut être latente mais les signes cutanés, qui
apparaissent après plus de 3 mois, sont évocateurs : prurit des
bras, du thorax et de la face, passage du ver adulte sous la peau
ou la conjonctive (cordon prurigineux, mobile), œdèmes fugaces
et migrateurs des membres supérieurs, thorax ou face (œdèmes
de Calabar). Une hyperéosinophilie est très fréquente. La mise
en évidence de la macrofilaire dans la peau ou la conjonctive
(extraction à la pince fine) doit toujours s’accompagner de la
recherche de microfilaires dans le sang et de leur numération
(prélèvement diurne, leucoconcentration) ; il existe souvent une
dissociation entre microfilarémie et sérologie. Le traitement est
délicat en raison des accidents de lyse possibles et repose
principalement sur la diéthylcarbamazine (Notézine®) et sur
l’ivermectine (Stromectol®). Il doit être confié à un parasitolo-
gue averti [12, 13].
Trypanosomose
Une trypanosomose africaine doit être évoquée devant un
prurit, une éruption urticarienne souvent discrète, des œdèmes
localisés, associés à de la fièvre et des adénopathies cervicales
postérieures. Sans traitement, le passage à la forme chronique
3
 8-003-V-20 ¶ Dermatologie tropicale en France métropolitaine
. peut être mortel. Elle ne doit pas être méconnue chez les
touristes au retour de zone d’endémie, même après un bref
séjour.
Il existe deux formes de trypanosomose africaine, la forme
est-africaine à T. rhodesiense et la forme ouest-africaine à T.
gambiense théoriquement plus chronique. Un chancre d’inocu-
lation, à type de papulonodule érythémateux peut persister
2 semaines et siège surtout sur les membres inférieurs ; il est
rarement observé en France, pris à tort pour une piqûre d’in-
secte et retrouvé rétrospectivement par l’interrogatoire.
Une éruption maculopapuleuse, circinée, siégeant volontiers
au tronc, asymptomatique, apparaissant 6 à 8 semaines après
l’inoculation, est un des signes précoces évocateurs du diagnos-
tic chez les Européens ; des œdèmes douloureux des paupières,
des pieds, sont plus rares. Des poussées fébriles anarchiques, des
adénopathies cervicales et sus-claviculaires sont associées aux
signes cutanés. Il n’y a pas de signes neurologiques à ce stade.
Le diagnostic repose sur la présence de trypanosomes dans le
sang et les ganglions et la sérologie. Le traitement nécessite un
milieu hospitalier spécialisé [14].
La trypanosomose américaine (Amérique du Sud, maladie de
Chagas) est exceptionnellement vue en France [15].
Anguillulose, ankylostomose et helminthoses
tropicales diverses
Anguillulose, ankylostomose et helminthoses tropicales
diverses sont le plus souvent évoquées lors d’un prurit isolé ou
s’accompagnant de lésions urticariennes ou de grattage non
spécifiques.
L’anguillulose peut donner diverses manifestations cutanées
en fonction du stade de l’infestation. Cette parasitose intesti-
nale, due à un helminthe, Strongyloides stercoralis, est ubiquitaire
en zone tropicale et subtropicale. L’infestation se fait par voie
transcutanée (pieds nus sur les sols humides). Sa latence peut
être très longue (dizaines d’années). Les signes cutanés sont
présents à la phase d’invasion et à la phase chronique. Les
lésions érythémateuses, papuleuses, vésiculeuses, prurigineuses
des pieds lors de la pénétration des larves, ne sont pas observées
en Métropole. À la phase chronique, l’éruption est non spécifi-
que, urticarienne, récidivante le plus souvent, parfois à type de
folliculite, ou plus rarement il s’agit de lésions spécifiques de
larva currens (cf. infra). Le diagnostic se fait sur l’hyperéosino-
philie importante dans 75 % des cas, fluctuante, et la présence
de larves rhabditoïdes de S. stercoralis à l’examen parasitologique
des selles après concentration spécifique (méthode de Baer-
mann) ; celui-ci doit être fait plusieurs jours de suite (élimina-
tion intermittente). Le traitement est l’ivermectine
(Stromectol®), en dose unique (200 µg/kg sans dépasser 12 mg
en une prise, à jeun). L’ankylostomose (ankylostomes humains)
peut donner des lésions cutanées urticariennes non spécifiques ;
sa répartition géographique est superposable à celle de l’anguil-
lulose ; son traitement est le flubendazole (Fluvermal®),
200 mg/j pendant 3 jours [16, 17]. La larva migrans cutanée est
une pathologie dermatologique isolée, due à un ankylostome
animal (cf. infra).
Parasitoses cosmopolites
Diverses parasitoses cosmopolites, plus fréquentes en zone
tropicale, ont des signes cutanés bien connus : prurit anal
révélateur d’une oxyurose, œdème des paupières et visage, plus
rarement prurit et lésions urticariennes, hémorragies sous-
unguéales en flammèche, de la trichinose, urticaire à la phase
d’invasion d’une distomatose (grande douve du foie), d’une
helminthose digestive [18] , nodules sous-cutanés lors d’une
cysticercose [19], exceptionnelles lésions ulcérées serpigineuses à
bordure infiltrée ou verruqueuse, de siège périnéal de
l’amibiase...
Charbon
Le charbon, pathologie d’importation exceptionnelle, doit
être évoqué devant un œdème rouge vif autour d’une escarre
4 Maladies infectieuses
nécrotique et vésiculeuse. Cette affection à Bacillus anthracis
reste répandue en zone tropicale (Asie, Afrique noire, Amérique
du Sud, Antilles), la contamination humaine se fait par contact
direct avec des herbivores malades ou leurs dépouilles (os, poils,
peaux), la porte d’entrée est cutanée. Deux à 3 jours après,
apparaît une escarre nécrotique surmontée de vésiculopustules,
œdème intense, lymphangite et adénopathies satellites. Il n’y a
pas de suppuration et la lésion est indolore. La mise en évi-
dence de la bactérie sous l’escarre permet le diagnostic. Des
formes digestives, pulmonaires, rarement neurologiques, et
septicémiques existent. Le traitement de première intention est
la pénicilline pendant 10-15 jours [20].
Bartonellose
La bartonellose (Bartonella bacilliformis), exceptionnellement
observée en France, est endémique dans certaines hautes vallées
de la cordillère des Andes (Pérou, Colombie, Équateur), trans-
mise par piqûre de phlébotome. Elle se manifeste par une phase
aiguë fébrile sévère (fièvre de la Oroya), puis à la phase d’état,
quelques semaines à plusieurs mois après, des manifestations
cutanées chroniques caractéristiques (verruga peruana) : papules
angiomateuses diffuses, lésions verruqueuses. Elle est possible
chez les touristes, les lésions cutanées sont évocatrices. Le
diagnostic différentiel fait discuter des verrues, l’angiomatose
bacillaire, la maladie de Kaposi [21].
Maladies sexuellement transmissibles et autres
maladies infectieuses
Les maladies sexuellement transmissibles (MST) ne doivent
pas être méconnues, tout comme les autres maladies infectieu-
ses non spécifiquement tropicales.
Lésions dermatologiques infectieuses isolées
Elles sont très fréquentes et doivent être suspectées, si ce n’est
diagnostiquées, cliniquement.
Infections staphylococciques
et/ou streptococciques
Elles sont souvent sévères et extensives en raison des condi-
tions climatiques et d’hygiène. Impétigo, furoncles, ecthyma,
avec adénopathies locorégionales mais le plus souvent sans
fièvre, sont couramment observés. Le prélèvement bactériologi-
que est souhaitable chaque fois qu’il est possible. Les traite-
ments antibiotiques per os sont indispensables, à dose suffisante
et suffisamment prolongés. La pristinamycine ou l’acide fusidi-
que (Pyostacine®, Fucidine®), en raison de son spectre et de sa
pharmacocinétique, est le traitement de première intention,
poursuivi souvent pendant 10 à 15 jours. Les soins locaux
antiseptiques et si besoin de détersion simples sont associés. Des
précautions d’hygiène strictes (lavage des mains soigneux et
douches antiseptiques, serviettes séparées) sont indispensables,
ces lésions étant très contagieuses.
Gale
Elle est souvent méconnue quand elle atteint des individus
ayant des conditions d’hygiène et un niveau socioéconomique
élevés. Les individus d’une même famille ne sont pas tous
atteints en même temps, le délai d’incubation est mal défini
(jusqu’à 6 mois) et les manifestations d’intensité variable. Un
prurit rebelle, des lésions même d’apparence non spécifique,
vésiculeuses (les sillons spécifiques ne sont pas toujours faciles
à voir) des mains, fesses, organes génitaux, paumes, plantes et
axillaires chez les enfants en bas âge, sont très évocatrices. La
mise en évidence du sarcopte ou des œufs ou déjections au
microscope est difficile (prélèvements orientés, grattage suffi-
samment profond, laboratoire compétent, examen négatif par
défaut...). Cet examen est nécessaire d’autant plus que le
traitement et la désinfection restent difficiles en pratique et les

Figure 1. Larva migrans cutané. Cordon serpigineux prurigineux du
pied.
« échecs » thérapeutiques non rares. L’examen au dermatoscope
peut être utile. Tous les sujets ayant un contact intime prolongé
doivent être traités en même temps, même en l’absence de
symptômes ; le benzoate de benzyle (Ascabiol®), trois couches
superposées chez l’adulte pendant 48 heures, parfois plus, reste
le traitement de choix, parallèlement à une désinfection par
antiparasitaire adapté (A-Par®) de toute la literie et du linge en
contact direct (avant qu’il soit lavé). Chez le nourrisson, il est
parfois dilué de moitié et le temps de contact n’excède pas 6 à
12 heures. On peut également utiliser les pyréthrinoïdes
(Sprégal®). L’ivermectine per os (Stromectol®) peut être utilisée
à la dose de 200 µg/kg en prise unique, éventuellement répétée
15 jours après, chez l’adulte et l’enfant de plus de 15 kg [22-24].
Larva migrans cutané ou larbish (Fig. 1)
C’est une pathologie ubiquitaire, fréquente chez les touristes
de retour des zones tropicales et subtropicales chaudes et
humides. Il est dû à la pénétration cutanée de larves d’ankylos-
tomes de chien et chat provenant des selles de ces animaux
déposées sur les plages. Le diagnostic clinique est aisé. Les
cordons serpigineux, surélevés, inconstamment érythémateux,
d’une dizaine de centimètres, se terminant par une zone renflée
ou parfois bulleuse, prurigineux, se déplacent de quelques
millimètres (rarement centimètres), dans la même région,
essentiellement les pieds, fesses, parfois seins. Ils évoluent sur
plusieurs semaines (il s’agit d’une impasse parasitaire), mais
peuvent se surinfecter en raison du grattage. Le traitement par
ivermectine (Stromectol®), 200 µg/kg en une prise unique à
jeun est efficace dans plus de 95 % des cas en quelques jours.
Le traitement local (antisepsie et application de crotamiton,
Eurax®) est utilisé chez les très jeunes enfants chez qui l’iver-
mectine est contre-indiquée ; le froid, par application de glaçons
ou spray réfrigérant, un traitement général par antihistamini-
ques, et parfois antibiotique antistaphylococcique peuvent être
utiles [25-27].
Le larva currens, anguillulose cutanée due à l’autoréinfesta-
tion par Strongyloides stercoralis, donne un tableau comparable
mais les cordons plus larges et discontinus volontiers vespéraux,
se déplacent et disparaissent plus rapidement (plusieurs centi-
mètres par heure), et leur topographie préférentielle est
l’abdomen, la région périanale, et les fesses. Sa répartition
géographique est superposable.
Tungose (Fig. 2)
C’est une autre dermatose tropicale des voyageurs de dia-
gnostic clinique aisé. La puce chique, Tunga penetrans, existe en
Amérique et Afrique intertropicale ; l’insecte femelle fécondée se
fixe sur la peau et s’y développe. Des papules translucides à
points centraux noirs, de la taille d’un petit pois, siègent sur les
orteils ou talons. Elles sont souvent prises à tort pour de
vulgaires verrues. Elles peuvent se surinfecter. L’extirpation du
parasite en totalité est nécessaire, associée à une antisepsie et un
contrôle de la vaccination antitétanique. Si l’extraction est
impossible (nombre), on peut tuer les puces par chlorure
d’éthyle, ou crotamiton (Eurax®) [28].
Maladies infectieuses
Dermatologie tropicale en France métropolitaine ¶ 8-003-V-20
Figure 2. Tungose. Papule translucide avec point noir central.
Figure 3. Myiase furonculoïde. La larve a été extraite à la pince.
Myiase (Fig. 3)
Les myiases sont liées au parasitisme de l’homme par des
larves de mouches (asticots). Elles se présentent comme une ou
plusieurs lésions furonculoïdes avec orifice central, ou comme
des tumeurs sous-cutanées mobiles et inconstamment doulou-
reuses, ou plus rarement siègent dans les cavités naturelles ou
colonisent les plaies. La myiase furonculoïde est due à la
présence dans les tissus de larves de mouches. La larve se
développe sous la peau à l’endroit où elle a pénétré ; les lésions
siègent aux zones de contact : maillot de bain, crâne... Les
myiases furonculoïdes sont africaines (Afrique noire, Sud du
Sahara, appelée ver de Cayor au Sénégal dû à Cordylobia
anthropophaga) et américaines (Amérique centrale et du Sud,
appelée ver macaque à Cayenne dû à Dermatobia hominis). Les
effets séchés au soleil et remis immédiatement après sont
responsables de la contamination mais le repassage du linge à
fer chaud suffit à éviter la myiase africaine. L’extirpation
chirurgicale (ou à la pince si elle est aisée) après avoir étouffé la
larve par occlusion avec un corps gras ou un pansement
hydrocolloïde en constitue le traitement. Les myiases sous-
cutanées sont dues à Hypoderma bovis. L’aspect érythémateux
cutané les fait prendre à tort pour un furoncle banal ou une
cellulite streptococcique ou staphylococcique, mais il n’y a pas
de fièvre ; des complications infectieuses sont possibles en cas
de manipulations intempestives. L’hyperéosinophilie, la sérolo-
gie, permettent le diagnostic [29, 30].
Leishmaniose cutanée ou cutanéomuqueuse
Elle est due à un protozoaire transmis par piqûre de phlébo-
tome et est diagnostiquée non exceptionnellement au retour de
zone d’endémie. L’incubation moyenne est de 2 à 4 mois. Il
faut l’évoquer devant toute lésion nodulaire, érythématocroû-
teuse ou ulcérée, persistante (plus de 2 semaines) malgré une
antibiothérapie générale prolongée antistreptococcique et
antistaphylococcique. La preuve parasitologique est requise et
nécessite un laboratoire spécialisé (examen direct plus culture,
polymerase chain reaction [PCR] et identification, Centre National
de Référence : UMR50930 laboratoire de parasitologie, Univer-
sité de Montpellier).
. La leishmaniose sévit sur tout le pourtour du Bassin méditer-
ranéen, y compris le sud de la France, en Afrique, Inde, Asie, et
Amérique du Sud. Trois formes de leishmaniose existent : la
5
 8-003-V-20 ¶ Dermatologie tropicale en France métropolitaine
Figure 4. Leishmaniose cutanée (Ancien Monde). Lésion unique, ulcé-
rocroûteuse, persistante, à bordure infiltrée ; absence d’adénopathie,
échec du traitement antibiotique.
. leishmaniose viscérale, la leishmaniose cutanée et la leishma-
niose cutanéomuqueuse. Différentes espèces de leishmanies sont
responsables des différentes formes cliniques.
Les formes cutanées et cutanéomuqueuses sont très fréquen-
tes. Elles peuvent atteindre les autochtones, mais aussi les
touristes [31].
Dans la leishmaniose cutanée, les lésions sont souvent
uniques (Fig. 4), mais plusieurs lésions groupées dans la même
région, parfois de façon linéaire sur un membre, sont possibles.
Elles siègent dans les zones exposées (membres supérieurs,
inférieurs, visage, oreilles ...) et sont indolores. La présentation
habituelle est un nodule ou une plaque érythématocroûteuse, à
bordure irrégulière mais bien limitée, non pustuleuse, de 1 à
plusieurs centimètres de diamètre, persistante et lentement
extensive, à bordure surélevée, plus infiltrée, et zone centrale
ulcérée. Il n’y a pas d’adénopathies locorégionales, sauf en cas
de surinfection bactérienne de la lésion. Ce type de lésions est
classique dans l’Ancien Monde (Afrique, Proche- et Moyen-
Orient, pourtour du Bassin méditerranéen), le plus souvent dues
à Leishmania tropica ou L. major (« bouton d’Orient »), et la
guérison est spontanée après plusieurs mois d’évolution avec
une cicatrice résiduelle. Les leishmanioses du Nouveau Monde
(Amérique du Sud) ont la même présentation cutanée mais plus
souvent les lésions sont multiples, avec nodules cutanés ou
sous-cutanés, adénopathies associées. Des formes ulcéreuses
chroniques, un œdème dur érythémateux et peu croûteux d’une
oreille, sont également fréquents. À côté de ces formes cutanées
pures existent des formes mucocutanées, narinaires et buccales
d’évolution destructive et prolongée sur plusieurs années. Les
espèces responsables appartiennent au complexe Leishmania
mexicana et L. braziliensis, les formes muqueuses sont fréquentes
avec les leishmanies du complexe L. braziliensis. Le diagnostic
est affirmé par la mise en évidence des leishmanies intramacro-
phagiques qui se fait par examen au microscope d’un prélève-
ment coloré par le May-Grünwald-Giemsa. Le produit
d’étalement est obtenu soit par apposition dermique, soit dans
la biopsie cutanée effectuée sur le bord infiltré de la lésion.
L’examen histologique est parfois non spécifique, montrant des
lésions granulomateuses, surtout en cas de lésions anciennes ;
elles posent le diagnostic différentiel des autres granulomes :
infections autres, dont les mycobactéries et les mycoses,
réaction à corps étrangers, épines d’oursin, débris végétaux,
corail... [32-36].
Le traitement dépend de l’espèce de leishmanie responsable
et de la notion de zone de résistance au traitement ; les
injections locales d’antimoniate de méglumine (Glucantime®),
restent le traitement de référence des infections dues aux
leishmanies du complexe L. major et à Leishmania mexicana si
les lésions sont peu nombreuses ; l’abstention est possible. Le
traitement des infections dues au complexe L. braziliensis, les
leishmanioses non guéries ou rechutant après un premier
traitement, les lésions multiples, nécessitent le Glucantime® par
voie parentérale, l’iséthionate de pentamidine (Pentacarinat®)
ou d’autres schémas thérapeutiques. En pratique toutefois,
le délai d’identification de l’espèce étant long, on sépare
simplement les leishmanioses du Nouveau et de l’Ancien
Monde [37-41].
6 Maladies infectieuses
La leishmaniose viscérale (kala-azar), due à Leishmania
donovani, n’a pas de signes cutanés spécifiques.
Certaines espèces de leishmanies, comme Leishmania infan-
tum, qui sont à l’origine de formes viscérales (notamment sur le
pourtour du Bassin méditerranéen et chez les immunodépri-
més), ont également un tropisme cutané. Des lésions cutanées
spécifiques peuvent s’observer, dans ce contexte.
Dermatite cercarienne et dermatite des nageurs
Les cercaires de schistosomes d’oiseaux provoquent des
lésions érythémateuses et œdémateuses immédiates, devenant
papulovésiculeuses ou pustuleuses, très prurigineuses, des zones
découvertes, après un bain dans une eau douce contaminée.
Cette dermite, ubiquitaire, est plus souvent diagnostiquée lors
du séjour qu’au retour de voyage, les lésions papuleuses et
prurigineuses étant spontanément régressives en 7-15 jours. Son
diagnostic différentiel est la dermite marine, aux lésions
semblables mais siégeant dans les zones recouvertes par le
maillot de bain, provoquée par des larves de cnidaires [42].
Lésions dermatologiques
non infectieuses
Près de la moitié des dermatoses qui amènent à consulter au
retour de voyage ne sont ni infectieuses ni spécifiquement
tropicales.
Toxidermies
Les toxidermies occupent une place particulière ; il peut s’agir
d’une réaction cutanée provoquée par un médicament pris de
façon ponctuelle au cours ou décours d’un voyage, en particu-
lier pour les réactions de photosensibilité (cyclines, quinolones,
etc.).
Les effets secondaires de la prophylaxie antipaludique doivent
être parfaitement connus. Certains imposent l’arrêt du traite-
ment avant la durée minimale de 4 semaines après le retour et
le risque d’accès palustre doit rester présent à l’esprit. Tous les
médicaments utilisés peuvent donner des éruptions cutanées,
mais seuls certains aspects sont plus spécifiques. La chloroquine
(Nivaquine®) peut occasionner un prurit, gênant mais non
grave, une pigmentation cutanée et muqueuse gris ardoisé si la
prise est très prolongée (qui peut s’accompagner de dépôts
oculaires sur la rétine), rarement une toxidermie généralisée.
L’exacerbation d’un psoriasis est un effet secondaire possible,
mais le terrain psoriasique ne contre-indique en aucun cas ce
type de prophylaxie si elle est nécessaire. L’halofantrine
(Halfan®) est à l’origine de prurit. Le proguanil (Paludrine®)
(soit seul soit en association à la chloroquine ou Savarine®, ou
à l’atovaquone ou Malarone®) est parfois responsable d’ulcéra-
tions buccales aphtoïdes ; leur pathogénie et gravité potentielle
n’est pas bien connue et le traitement est parfois arrêté. Des
éruptions diffuses parfois sévères sont possibles sous Savarine®,
nécessitant l’arrêt de la prophylaxie. La méfloquine (Lariam®)
peut être à l’origine de manifestations allergiques cutanées.
L’utilisation des cyclines comme antipaludéen (Doxypalu®) dans
les zones de chloroquinorésistance de type 3 est limitée par la
photosensibilité.
Accidents cutanés liés à l’application de répulsifs
L’application de répulsifs, utilisés pour éviter les piqûres
d’insectes, peut provoquer des dermites irritatives et des
eczémas de contact, qui disparaissent avec l’arrêt des applica-
tions et les corticoïdes locaux mais qui peuvent récidiver lors de
leur réutilisation avec risque de réaction croisée.
Piqûres d’arthropodes
Les piqûres d’arthropodes peuvent être à l’origine de la
transmission de nombreuses maladies parasitaires, bactériennes
ou virales. La moustiquaire (hermétique et en bon état, idéale-
ment imprégnée d’insecticide) reste un bon moyen de
protection.

Le prurigo est une réaction à piqûre d’insecte, indépendante
de l’espèce, plus fréquente en cas de terrain atopique, se
traduisant par des papulovésicules, érythémateuses, très prurigi-
neuses, souvent excoriées, sur les zones découvertes. Les lésions
peuvent se surinfecter, et durent habituellement plusieurs
semaines ou mois [43-46]. Les poux d’agouti, en Guyane, sont à
l’origine de prurigo particulièrement rebelle. Le traitement
associe antihistaminiques par voie générale, antiseptiques et
corticothérapie locale. Les réactions urticariennes et prurigo
peuvent s’observer après contact avec les poils urticants des
chenilles processionnaires et de certains papillons, responsables
de la papillonite guyanaise.
Urticaire et lésions urticariennes
L’urticaire est un symptôme fréquent. Les étiologies déjà
décrites doivent être recherchées.
Les formes plus fixes ou atypiques doivent faire discuter des
pathologies telles que la cellulite de Wells (considérée dans
certains cas comme réactionnelle à une piqûre d’insecte) ou un
syndrome hyperéosinophilique non parasitaire [47, 48].
La larva migrans viscérale (toxocarose) se traduit par une
hyperéosinophilie importante et inconstamment des atteintes
pulmonaires, hépatiques ; l’association à une urticaire reste
controversée.
« Bourbouille »
La « bourbouille » est une pathologie sudorale liée au climat
et port de vêtements inappropriés Elle affecte les Européens.
C’est une miliaire sudorale (papules folliculaires érythémateuses,
vésicules, prurigineuses) qui touche essentiellement le tronc, et
peut se compliquer d’abcès et de surinfection en cas de persis-
tance de la rétention sudorale. Le traitement fait appel aux
antiseptiques, antiacnéiques topiques et dermocorticoïdes.
Photophytodermatoses
Les photophytodermatoses dues aux plantes exotiques ne
sont pas rares. Au retour de voyage, il n’existe souvent plus de
lésions bulleuses, mais le dessin figuré et les traînées linéaires
des plantes restent visibles. L’interrogatoire permet facilement le
diagnostic : contact avec des plantes ou herbes photosensibili-
santes, humidité (sueur, baignade) et exposition solaire de la
région atteinte. La pigmentation résiduelle met plusieurs mois
à disparaître.
Pathologie liée aux activités de loisirs
Les activités pratiquées au cours des vacances, et notamment
les baignades, sont à l’origine de pathologies variées : contact
avec des méduses et physalies entraînant un érythème doulou-
reux qui dessine les tentacules et qui entraîne une pigmentation
figurée persistante, envenimation par contact avec un poisson
venimeux (vives, raies, poissons-pierres...), morsures d’araignées
ou scorpions ; les lésions hyperalgiques, nécrotiques, s’accom-
pagnant de signes généraux graves, peuvent nécessiter des
mesures de réanimation et débridement chirurgical [49]. Les
accidents de plongée sont à évoquer devant des nécroses
cutanées, par microthromboses tissulaires dues à une décom-
pression trop rapide. Cette liste est bien entendu non
exhaustive.
Pathologie solaire
La pathologie solaire aiguë (allergies solaires, coups de soleil)
est peu observée au retour de voyage mais elle doit être préve-
nue. Les expositions solaires répétées, a fortiori dans les pays
tropicaux où elles sont souvent brutales et cumulées, favorisent
l’apparition de mélanomes et la carcinogenèse photo-induite
plus progressive (carcinomes cutanés).
Maladies infectieuses
Dermatologie tropicale en France métropolitaine ¶ 8-003-V-20
■ Dermatoses importées
du migrant
Ce chapitre aborde les dermatoses tropicales des autochtones
et parfois des résidents occasionnels et certains aspects particu-
liers des dermatoses ubiquitaires. Elles sont avant tout infectieu-
ses. Leur connaissance est nécessaire en raison notamment du
nombre croissant des voyages et des transferts de populations
qui rendent ces pathologies de plus en plus fréquentes hors des
zones tropicales.
Toutes les pathologies vues au chapitre précédent peuvent
être observées chez ces patients.
Dermatoses tropicales infectieuses
du migrant
Leur évolution est souvent subaiguë ou chronique, aussi
peuvent-elles constituer un motif de consultation. Les signes
cutanés sont souvent au premier plan, très variés en fonction de
la pathologie, mais associés au contexte épidémiologique, ils
permettent le diagnostic qui est affirmé par des investigations
spécialisées. Leur fréquence en France métropolitaine est liée à
un biais de recrutement (liens privilégiés avec certains pays) et
la pathologie africaine (parasitoses) reste plus fréquente que
celle sud-américaine (mycoses profondes) ou asiatique. La
prévalence habituelle de ces pathologies n’est donc pas
respectée.
Infections parasitaires
Onchocercose
L’onchocercose est une filariose d’Afrique noire sud-
saharienne, d’Amérique centrale et du Sud, du Yémen, due à
Onchocerca volvulus, dont la cécité est la complication majeure.
Elle est transmise par les piqûres de simulies, qui piquent le
jour, à l’ombre, près des cours d’eau rapide. Elle intéresse les
autochtones et les sujets exposés de façon répétée pendant
plusieurs années ; les risques pour les touristes sont quasi
nuls [50]. Elle est maintenant plus rarement observée grâce aux
résultats des campagnes d’éradication en zone d’endémie. Elle se
manifeste, en Afrique, par un prurit féroce avec lésions de
grattage et prurigo non spécifiques, une atrophie et une
lichénification cutanée avec troubles pigmentaires importants,
des nodules sous-cutanés (hanches, épaules, au contact des
crêtes osseuses). Le diagnostic différentiel le plus classique est la
gale sarcoptique. Une atteinte ophtalmologique associée (irido-
cyclite, kératite, choriorétinite) doit être systématiquement
recherchée. La primo-infection peut se présenter comme une
éruption urticarienne avec œdème limitée à la racine d’un
membre (« gros bras camerounais »). En Amérique, l’atteinte
cutanée se manifeste par des placards rouge violacé du visage,
(« erysipela de la costa ») et au Yémen par des placards maculo-
papuleux hyperpigmentés. Le diagnostic se fait sur l’hyperéosi-
nophilie, la présence de micofïlaires dans le derme (biopsie
cutanée exsangue) et la sérologie. Le traitement actuellement
proposé est : doxycycline 100 mg/j pendant 6 semaines pour
réduire la microfilarodermie puis ivermectine en cures répétées
à 200 µg/kg par trimestre pour obtenir un effet macro-
filaricide [51].
Filariose lymphatique
La filariose lymphatique est fréquente en zone tropicale et
subtropicale entre 45° de latitude nord et 25° sud (Amérique du
Sud, Afrique noire, Asie du Sud-Est, Inde, îles du Pacifique) ; elle
est due à Wuchereria bancrofti, et sa variété pacifica, Brugia malayi
et B. timori. Elle est transmise par les piqûres de moustiques de
plusieurs espèces (culex, anophèles) ; de très nombreuses piqûres
sont nécessaires à l’infestation, même chez les sujets vivant en
zone d’endémie et l’immunité de l’individu joue un rôle
probablement important dans les manifestations cliniques.
Plusieurs mois ou années s’écoulent avant l’apparition des
7
8-003-V-20 ¶ Dermatologie tropicale en France métropolitaine
signes cutanés. Les formes aiguës associent pics fébriles, signes
généraux et poussées récidivantes de lymphangite aiguë (super-
ficielle et parfois profonde) des membres en cas de B. malayi,
des organes génitaux en cas de W. bancrofti. Les formes chroni-
ques sont secondaires au blocage lymphatique, et l’éléphantiasis
des membres ou du scrotum sont les manifestations les plus
caractéristiques. Les surinfections streptococciques sont fré-
quentes aux deux stades. Elle est maintenant rarement vue en
France métropolitaine.
Le diagnostic repose sur la recherche de microfilarémie
(technique de leucoconcentration). Le nombre de microfilaires
(charge parasitaire) doit être déterminé. L’hyperéosinophilie et
les sérologies ne sont que des examens de présomption. Le
traitement actuellement proposé est doxycycline 200 mg/j
pendant 2 mois (effet macrofilaricide) puis ivermectine pour
réduire le nombre de microfilaires ; si filaire lymphatique isolée,
on peut remplacer ivermectine par la diéthylcarbamazépine
(Notézine®) [13].
Dracunculose
La dracunculose (qui n’est pas une filariose stricto sensu), ou
filaire de Médine ou ver de Guinée, est due à Dracunculus
medinensis. Elle est considérée par l’Organisation Mondiale de la
Santé (OMS) comme en voie d’éradication ; quelques foyers
africains persistent au Soudan, Ghana essentiellement [52].
Bilharzioses
Ces parasitoses des régions tropicales et subtropicales d’Amé-
rique du Sud, d’Afrique, du Moyen-Orient et d’Asie du Sud-Est
sont dues à Schistosoma haematobium, S. mansoni, S. japonicum,
S. intercalatum, S. mekongi. Les signes cutanés sont peu fréquents
et secondaires : éruption urticarienne à la phase d’invasion,
lésions papulonodulaires groupées de la région génitale et
fessière, du cou, thorax ou abdomen, surtout chez les enfants
avec à l’histologie, granulomes autour des œufs présents dans le
derme [53].
Gnathostomoses
Les gnathostomoses sont contractées après ingestion de
poissons, de volaille ou de batraciens crus ou insuffisamment
cuits. Elles réalisent des syndromes de larva migrans viscérale ;
initialement décrits en Asie, on les rencontre aussi en Amérique
(Mexique). Des tuméfactions sous-cutanées migratrices, des
lésions urticariennes, des plaques infiltrées érythémateuses
parfois linéaires ont pu être observées. Le diagnostic est
sérologique. Le traitement fait appel à l’albendazole (Zentel®)
400 à 800 mg/j pendant 21 jours [54-56].
Infections bactériennes
Lèpre
Même si la maladie de Hansen est aujourd’hui curable, son
impact médical, économique et socioculturel reste considérable.
L’agent responsable est Mycobacterium leprae. Sa contagiosité est
faible (exposition répétée, nombre important de bacilles, sujet
réceptif, conditions socioéconomiques défavorables). Elle est
endémique en Asie du Sud-Est (notamment en Inde), en Afrique
tropicale et subtropicale, en Amérique latine (Brésil), aux
Antilles, en Océanie et Micronésie. Les cas européens sont
d’importation. Les sujets atteints sont des autochtones des pays
endémiques mais aussi des Européens ayant vécu longtemps
dans ces zones. L’immunité du sujet détermine les différentes
manifestations cliniques qui sont classées suivant un spectre,
avec une forme tuberculoïde polaire (TT), paucibacillaire et à
forte immunité à une extrémité, et une forme lépromateuse
(LL), multibacillaire et à faible immunité à l’autre extrémité ; la
forme borderline (BB) est intermédiaire et il existe une forme
indéterminée I. Il existe deux types de réactions aiguës, une
réaction de réversion qui se voit dans les formes multi- ou
paucibacillaires, traitées correctement ou non, et correspond à
une modification du statut immunologique (progression vers la
guérison ou aggravation) et une réaction appelée érythème
8 Maladies infectieuses
. noueux lépreux, immunologique, atteignant uniquement des
sujets multibacillaires, traités ou non, et qui ne s’accompagne
pas de modification du statut immunitaire [57-66].
Le tropisme du bacille est avant tout cutané et nerveux.
Les lésions cutanées permettent de suspecter le diagnostic.
Elles ne sont pas contagieuses mais leur visibilité porte un
préjudice redoutable. Dans la forme indéterminée, ce sont des
macules, peu nombreuses, hypochromes ou légèrement érythé-
mateuses, à limites irrégulières mais nettes, inconstamment
hypoesthésiques. Dans la forme tuberculoïde, les neuropathies
périphériques sont au premier plan (névrites asymétriques
hypertrophiques des nerfs superficiels, sensitives au début puis
motrices, troubles trophiques) ; les lésions cutanées sont des
macules cuivrées ou hypopigmentées, anesthésiques, sèches,
avec perte des poils, ou des plaques annulaires infiltrées à
bordure nettement palpable. Dans la forme lépromateuse, les
lésions cutanées sont nombreuses, à limites floues, infiltrées,
saillantes, bilatérales souvent symétriques et parfois confluen-
tes ; les lobes des oreilles sont souvent atteints, cils et sourcils
raréfiés et le visage prend un aspect infiltré, bosselé, léonin.
Dans ces formes, l’atteinte neurologique est plus tardive, moins
mutilante ; des atteintes viscérales peu symptomatiques sont
possibles. Des formes particulières, bullonécrotiques sont
décrites en Amérique centrale et au Mexique (phénomène de
Lucio), et des formes nodulaires diffuses correspondant à des
rechutes survenant chez des sujets dont les bacilles sont
devenus résistants. Dans la forme dite borderline, on décrit des
plaques cutanées peu nombreuses, mal limitées, des bandes aux
contours géographiques. Les réactions de réversion se traduisent
par une réactivation des anciennes lésions cutanées qui devien-
nent brutalement œdématiées, érythémateuses, douloureuses,
avec éventuellement apparition de nouvelles lésions et névrites
aiguës hyperalgiques. Dans l’érythème noueux lépreux des
nodules dermohypodermiques, érythémateux, douloureux, mal
limités, apparaissent par poussées, aux cuisses, bras, visage,
d’évolution non contusiforme, dans un contexte de vascularite
fébrile. Le diagnostic se fait par recherche du bacille de Hansen
par frottis nasal, dans le suc dermique (lobe de l’oreille systé-
matiquement et lésions cutanées), par la coloration de Ziehl sur
les coupes histologiques. Leur nombre (charge bacillaire),
l’indice morphologique, l’aspect histologique (de non spécifique
à granulomateux tuberculoïde, avec bacilles isolés, histiocytes
spumeux ou globi) permettent le diagnostic et le classement des
lésions afin d’adopter un traitement suivant des protocoles bien
codifiés par l’OMS (nature, nombre et durée des traitements
antibiotiques). Le diagnostic des formes T, très pauvres en
bacilles, peut être très difficile.
Mycobactéries atypiques (« Mycobacterium ulcerans »)
Mycobacterium ulcerans est responsable d’ulcérations cutanées
extensives (ulcère de Buruli, ulcère de Brinsdale) ; il sévit en
Afrique centrale et de l’Ouest, Amérique du Sud et centrale
(Guyane), Nouvelle-Guinée, Australie. Cette pathologie est
fréquente en zone rurale, chez les enfants et adultes jeunes, et
ne s’associe pas à la malnutrition. Après 6 à 12 semaines
d’incubation, suivant une effraction cutanée, le plus souvent
aux membres inférieurs, une lésion unique, nodulaire ou
pustuleuse se développe ; elle évolue vers une ulcération
nécrotique, profonde, à bords décollés et anfractueux, caracté-
ristique, sans adénopathies (sauf en cas de surinfection) ni
fièvre. L’histologie cutanée est granulomateuse, avec incons-
tamment présence de bacilles acido-alcoolorésistants. La culture
de la mycobactérie est difficile, à 30°, et peut demander jusqu’à
6 mois. L’évolution est chronique, liée à l’exotoxine nécrosante
et immunosuppressive de la mycobactérie, source de délabre-
ments et de morbidité importants. Le traitement chirurgical est
impératif, associé à une antibiothérapie prolongée (clofazimine,
disulone, sulfaméthoxazole-triméthoprime ou/et rifampicine)
dont l’efficacité n’est pas prouvée [67, 68].
Le diagnostic différentiel comprend tous les processus
proliférants et ulcératifs du pied : ulcère phagédénique tropical

(qui est un ulcère chronique extensif et destructeur, polymicro-
bien, sur plaie négligée, favorisé par la malnutrition), lèpre,
leishmaniose, tuberculose, ecthyma, diphtérie, la syphilis
tertiaire, les mycoses profondes, les ulcères drépanocytaires,
artériels, veineux, liés à des troubles neurologiques, les tumeurs
malignes [69].
Les autres mycobactéries atypiques n’ont qu’exceptionnelle-
ment une expression cutanée.
Tréponématoses non vénériennes (pian, bejel, pinta)
Elles évoluent en trois phases comme la syphilis, mais s’en
distinguent par une transmission non vénérienne, l’absence de
transmission congénitale, d’accidents tertiaires cardiovasculaires
et neurologiques. Elles sont en voie d’éradication grâce à la
pénicilline [70] mais persistent ou réapparaissent comme d’autres
pathologies dans les zones de conflits.
Le pian, dû à une contamination directe le plus souvent par
Treponema pertenue, est endémique dans les régions tropicales
chaudes et humides (forêts, plaines côtières) et atteint les
enfants entre 4 et 14 ans. C’est la plus destructrice des tréponé-
matoses endémiques (goundou, gangosa), avec atteintes cuta-
nées et osseuses essentiellement. Le chancre d’inoculation,
propre, non induré, siège le plus souvent aux membres infé-
rieurs et s’accompagne d’une adénopathie satellite ; il peut
guérir avec une cicatrice achromique ou se transformer en
lésion secondaire bourgeonnante entourée d’éléments plus
petits (maman-pian). Trois semaines après, apparaissent les
lésions de la phase secondaire, caractéristiques, petites tumeurs
papillomateuses et végétantes, rouges, humides (framboesia),
diffuses, nombreuses ; l’atteinte muqueuse est rare ; aux paumes
et plantes, les lésions kératosiques sont fissurées, douloureuses
(pian crabe) ; ces lésions sont riches en tréponèmes. Des lésions
plus tardives, polymorphes, sèches, papuleuses, squameuses,
circinées, coexistent ou succèdent, pauvres en tréponèmes. La
phase tertiaire survient après une latence variable, gommes
cutanées, lésions circinées ou troubles pigmentaires.
Le bejel sévit parmi les populations nomades des régions
sèches semi-désertiques du Moyen-Orient et d’Afrique (zone
sahélienne). L’agent responsable est la variété M de Treponema
pallidum, la contamination directe et indirecte (ustensiles de
cuisine). Le chancre est exceptionnel. Les manifestations
secondaires sont surtout muqueuses (buccales, à type d’érosions
hémorragiques de la lèvre inférieure, ou papillomateuses sur la
langue ou les commissures labiales, anogénitales) et plus
rarement des plis. Après une latence de plusieurs années,
surviennent des gommes cutanées et des os longs, des lésions
figurées papulosquameuses et des nodosités articulaires.
La pinta ou caraté, due à Treponema carateum, persiste en
Amérique latine (vallées chaudes avec cours d’eau du Venezuela,
Mexique et Colombie) ; elle est uniquement cutanée et outre
une contamination directe pourrait être transmise par un
insecte vecteur. Le chancre, plaque érythématosquameuse à
bordure infiltrée (empeine), siège à la face, aux extrémités. La
phase secondaire se traduit par une leucomélanodermie diffuse
(lésions blanc rosé et foncées bleuâtres) ; à la phase tertiaire
persistent indéfiniment des macules vitiligoïdes symétriques
surtout des membres.
La sérologie de ces tréponématoses est en tout point identi-
que à celle de la syphilis et ne peut en être différenciée (et elle
peut coexister), sérologie réaginique et sérologie spécifique
tréponémique. Devant une sérologie positive, il est important
d’en apprécier le caractère récent ou séquellaire, afin d’instaurer
ou non un traitement par pénicilline adapté (utile pour les
lésions primosecondaires ou tardives actives, inefficace sur les
troubles pigmentaires).
Infections mycosiques cutanées et sous-cutanées
Les mycoses spécifiquement tropicales, à expression cutanée
prédominante, ont en commun leur chronicité et difficultés
thérapeutiques. Le diagnostic est suspecté par la coloration de
Maladies infectieuses
Dermatologie tropicale en France métropolitaine ¶ 8-003-V-20
Gomori-Grocott sur les biopsies (lésions granulomateuses) et se
fait par les cultures (laboratoires spécialisés). Leur mode de
contamination est similaire [71].
Chromomycoses
Les chromomycoses surviennent essentiellement chez les
ruraux après blessure par des épines végétales souillées. Les
principaux foyers sont en Amérique centrale, aux Antilles, à
Madagascar, mais elles se voient également en Amérique du
Sud, Afrique équatoriale, Australie et Asie. Les champignons
dématiés responsables appartiennent aux genres Fonsecaea,
Phialophora, Wangiella, et Cladosporium, Fonsecaea pedrosoi et
Cladosporium carrionii étant les plus fréquents. Les lésions
uniques ou multiples siègent aux membres, inférieurs surtout, à
type de plaque infiltrée, croûteuses, à évolution chronique
lentement extensive et confluente, avec apparition de nodules,
lésions verruqueuses et hyperkératosiques. L’envahissement des
parties molles et de l’os par contiguïté est rare, et les localisa-
tions à distance sont exceptionnelles. Les cellules fumagoïdes
caractéristiques de la forme parasitaire du champignon (cellules
arrondies de 6 à 12 mm à paroi brune se multipliant par
cloisonnement interne) peuvent être observées au microscope
par grattage ou dans les biopsies. Le traitement par antimycosi-
ques systémiques adaptés en fonction de la culture mycologique
et associés est très difficile et prolongé ; des méthodes de
destruction locale peuvent être également associées [72].
Mycétomes actinomycosiques et mycosiques
Cette infection d’évolution chronique survient après une
incubation de plusieurs mois à années, après l’inoculation locale
de champignons ou de bactéries filamenteuses saprophytes du
sol ou des épineux subdésertiques à la suite d’une blessure ou
piqûre par ces végétaux au pied le plus souvent (marche pieds
nus). Elle se manifeste par un œdème dur, indolore, puis une
tuméfaction nodulaire et aboutit à un pied globalement
déformé par une infiltration diffuse, cutanée et sous-cutanée,
mal limitée, adhérente, de toutes les parties molles, touchant la
plante et le dos du pied, avec formation de fistules et issue de
substance purulente contenant des grains. L’envahissement
osseux se fait par contiguïté. Les adénopathies locorégionales
sont le plus souvent liées à la surinfection bactérienne. Les
mycétomes sont endémiques de part et d’autre du 15e degré de
latitude nord. Schématiquement, mais cette distinction n’est pas
toujours pertinente, ils sont d’origine fongique en Afrique Noire
et en Inde, dus surtout à Madurella mycetomi, Leptosphaeria
senegalensis, Scedosporium apiospermum, les grains sont noirs ou
blancs, correspondant à des filaments mycéliens larges de 2 à
5 mm et des vésicules ; ils sont d’origine actinomycosique en
Amérique du Sud, dus surtout à Actinomadura madurae, A.
pelletieri, Streptomyces somaliensis et Nocardia brasiliensis, les
grains sont blancs, jaunes ou rouges, correspondant à des
filaments fins inférieurs à 1 mm et le tableau clinique est plus
aigu et inflammatoire. Les cultures spécialisées identifient
l’agent pathogène permettant d’adapter un traitement long et
difficile, chirurgical et médical [73, 74].
Sporotrichose
La sporotrichose est une mycose cutanée et lymphatique
essentiellement, due à un champignon dimorphique Sporothrix
schenckii, dont la pénétration se fait par voie cutanée (épines,
terre souillée...). Elle est cosmopolite mais se voit surtout en
Amérique latine (Mexique, Brésil) et Afrique du Sud, également
au Japon. Les lésions sont nodulaires, ulcérobourgeonnantes,
verruqueuses, le long d’un trajet lymphatique avec adénopathies
suppurées, sur les membres supérieurs ou toute région décou-
verte exposée. Des atteintes ostéoarticulaires, pulmonaires,
cérébrales... sont possibles [75].
Aspects particuliers des dermatoses
ubiquitaires
Seuls les aspects dermatologiques originaux sont abordés.
9
8-003-V-20 ¶ Dermatologie tropicale en France métropolitaine
Ectoparasitoses
Gale et poux sont particulièrement répandus en zone tropi-
cale pour des raisons de climat, promiscuité et difficultés de
traitement. La gale est considérée comme la maladie dermato-
logique la plus fréquente.
Infections bactériennes diverses
Diverses infections bactériennes systémiques cosmopolites
sont fréquentes en zone tropicale ; leurs manifestations cutanées
sont secondaires ou bien connues (borrélioses, leptospiroses,
fièvre typhoïde et paratyphiques, peste, mélioïdose, choléra,
brucellose, ...).
Les staphylococcies sont fréquentes, avec formes pulmonaires,
cutanées et pyomyosites du tronc et cuisses particulièrement en
Afrique, Asie du Sud-Est, îles du Pacifique, Caraïbes, Brésil.
Les streptococcies, fréquentes, peuvent se compliquer de
rhumatisme articulaire aigu, glomérulonéphrites [76].
La diphtérie reste fréquente, se manifestant habituellement
par une angine pseudomembraneuse avec ses possibles compli-
cations redoutables ; une forme cutanée (ulcère) est relativement
fréquente en Afrique centrale et orientale, bénigne et
immunisante.
Tuberculose
La tuberculose reste une maladie très fréquente dans les pays
en voie de développement. Elle survient également au cours du
sida, à un stade précoce. Des lésions cutanées très diverses sont
possibles (papuleuses, nodulaires, verruqueuses, gommes, etc.)
facilement accessibles aux prélèvements. Cliniquement et
histologiquement, en l’absence de mise en évidence des bacilles
de Koch, se discutent les affections granulomateuses, lèpre,
leishmaniose, syphilis, mycoses profondes, autres infections ou
affections diverses [77-79].
Infections virales
La rougeole reste une affection grave dans les pays en voie de
développement.
Les maladies virales dermatologiques n’ont pas de particula-
rité si ce n’est la possibilité d’extension en l’absence de traite-
ment (verrues vulgaires à Papilloma virus humains, molluscum
contagiosum à Pox virus...) et la possibilité de surinfection
bactérienne rapide liée au climat en cas de lésions vésiculeuses
(herpès, varicelle qui reste moins fréquente chez les enfants
africains qu’en France, et qui est diagnostiquée assez souvent à
l’âge adulte chez le sujet noir immigré).
L’infection par le virus de l’immunodéficience humaine 1
(VIH1) ou par le VIH2 est à l’origine d’un déficit immunitaire
(sida) dont l’expression clinique est fonction des agents patho-
gènes environnants. Parmi les signes cutanés, il faut insister sur
la possibilité d’atteintes cutanées septicémiques de tuberculose
(diagnostiquée à un stade précoce de la maladie), mycosiques
avec champignons opportunistes et l’importance de signes
cutanés non spécifiques comme le prurit et le prurigo, les
anomalies phanériennes, la mélanodermie et les autres troubles
pigmentaires...
Maladies sexuellement transmissibles
Les MST restent fréquentes malgré les efforts de prévention.
Certaines restent « exotiques », donovanose, maladie de Nicolas-
Favre... mais peuvent être contractées au cours d’un voyage, au
même titre que la gale, ou resurgir par épidémies [80]. Rappelons
la possibilité de transmission néonatale (syphilis congénitale,
infections à Chlamydia...), les difficultés de traitement (coût,
chaînes de transmission, résistances thérapeutiques pour le
gonocoque...), les conséquences possibles (stérilité après
infections à Chlamydia...), la facilitation de transmission du VIH
en cas de lésions génitales associées.
Infections mycosiques
Les mycoses superficielles ubiquitaires peuvent être modifiées
sous les tropiques pour des raisons climatiques (fréquence,
10
profusion des lésions) ; c’est le cas du pityriasis versicolor (à
Malassezia sp.) qui atteint souvent le visage, les membres [71, 81].
Les candidoses, essentiellement muqueuses, mais aussi cutanées,
sont favorisées par la macération. Les dermatophytes sont à
l’origine de lésions érythématosquameuses diffuses, de lésions
plantaires et unguéales chroniques, d’intertrigo récidivants ; ces
derniers, aux orteils, sont souvent mixtes (bactéries, Candida,
dermatophytes).
Les teignes restent fréquentes avec des dermatophytes spécifi-
ques, Trichophyton soudanense, Microsporum langeronii surtout en
Afrique occidentale, T. violaceum sur le pourtour du Bassin
méditerranéen ; elles sont observées en France chez les immi-
grés. M. ferrugineum est responsable de teignes en Asie et Afrique
centrale. Le favus (Trichophyton schœnleini) est encore présent en
Afrique du Nord. La transmission est interhumaine, à l’origine
d’épidémies scolaires et les adultes, notamment les femmes,
peuvent être atteints. Le traitement antimycosique systémique,
par la griséofulvine en première intention, est nécessaire [71, 82,
83].
D’autres champignons, comme Hendersonula toruloidea et
Scytalidium hyalinum sont à l’origine d’atteintes chroniques
palmoplantaires, interorteils et unguéales, semblables clinique-
ment à celle des dermatophytes chez les autochtones aux
Antilles et en Afrique et sous-continent indien. Il n’y a aucun
traitement efficace [71, 84]. Les piedras se caractérisent par des
petites nodosités des cheveux, barbe et autres poils. Trichosporum
cutaneum (piedra blanche) est cosmopolite mais Piedrai hortai
(piedra noire) sévit en Amérique intertropicale, Indonésie,
Indochine [85].
Pathologie tumorale
La maladie de Kaposi, due au virus HHV8, peut se présenter
sous trois formes. La forme classique ou méditerranéenne, non
liée au VIH, touche les adultes de plus de 60 ans avec des
lésions cutanées, peu nombreuses, localisées préférentiellement
aux pieds, lentement extensives. Dans la forme liée au VIH, du
sujet jeune, les lésions cutanées et muqueuses sont multiples,
disséminées et évoluent rapidement avec localisations ganglion-
naires, digestives, pulmonaires... Une forme particulièrement
agressive est observée en Afrique, indépendamment du VIH,
chez les enfants et adultes jeunes, avec atteinte cutanée rapide-
ment extensive et destructrice (os sous-jacent), adénopathies
médiastinales et atteinte pulmonaire. Ses pathogénie et nosolo-
gie précises ne sont pas connues [86].
Le rôle oncogène de certains virus est démontré : virus
d’Epstein-Barr dans les cancers indifférenciés du nasopharynx
en Asie et Afrique, rôle du HTLVI dans l’apparition de certains
lymphomes qui peuvent avoir une expression cutanée.
La pathologie tumorale dermatologique est beaucoup plus rare
relativement aux dermatoses infectieuses et même inflammatoi-
res. Elle survient rarement en dehors des pathologies prédispo-
santes (génétiques, tel l’albinisme ou acquises, tels les ulcères
chroniques quelle qu’en soit l’étiologie). L’arsenicisme chronique
(eau de puits) favorise également le développement des carcino-
mes cutanés. La pigmentation cutanée joue un rôle protecteur.
Les carcinomes basocellulaires sont peu fréquents chez le sujet
noir alors qu’ils représentent le cancer cutané le plus fréquent du
sujet blanc, de même que le carcinome in situ ou maladie de
Bowen. Les carcinomes spinocellulaires sont en revanche « surre-
présentés » (2/3 contre 1/3, proportion inverse chez le sujet à
peau blanche), avec possibilité de survenue sur ulcère tropical,
ulcère lépreux, folliculite disséquante du cuir chevelu... Les
lésions précancéreuses que sont les kératoses actiniques, fréquen-
tes sur peau claire, sont rares chez les sujets à peau pigmentée.
Les mélanomes, rares, siègent préférentiellement sur le talon, la
plante du pied, les paumes (zones plus claires) [86].
Dermatoses inflammatoires
Les dermatoses inflammatoires banales peuvent revêtir un
aspect sémiologique particulier en raison de la discrétion de
Maladies infectieuses

l’érythème sur peau pigmentée, de l’importance de la lichénifi-
cation ou de la physiopathologie de l’unité pilosébacée (spinu-
losisme, pseudofolliculite de la barbe, acné chéloïdienne de la
nuque ...) [87-89] ou du tissu conjonctif (chéloïdes) [90, 91].
Les particularismes culturels et les médecines traditionnelles
peuvent être à l’origine de pathologies particulières : « nodules
de la prière » chez les musulmans, chéloïdes sur cicatrices ou
déformations auriculaires rituelles, acnés rétentionnelles du
front après applications de corps gras sur le cuir chevelu,
alopécies de traction, secondaires au défrisage, ou liées au port
de turbans et coiffures particulières. Des eczémas de contact
peuvent être dus au bois de santal et autres bois exotiques,
mangues et autres fruits tropicaux, aux fards ... [92-94]. L’usage
des différents dépigmentants, en particulier les dermocorticoï-
des, peut induire des complications cutanées et systémiques [95].
L’immigration de populations en zone tempérée (climat et
conditions de vie, produits d’hygiène et cosmétiques différents,
xérose cutanée) est à l’origine de l’apparition de lésions
d’eczéma, de psoriasis. Ces dermatoses inflammatoires, considé-
rées comme relativement peu fréquentes sous les tropiques, ont
vu leur fréquence augmenter également en région tropicale avec
les changements de mode de vie et l’amélioration du niveau
socioéconomique. Il faut connaître certaines maladies généti-
ques, particulièrement fréquentes, par exemple les hémoglobi-
nopathies chez les sujets noirs de souche africaine. La
drépanocytose homozygote peut se compliquer d’ulcères de
jambes, possibles dès l’enfance mais rares avant l’âge de
10-15 ans, périmalléolaires, douloureux, liés aux troubles
microcirculatoires lors des crises vaso-occlusives, et souvent
surinfectés. Les épisodes d’œdèmes aigus, déclenchés par le
froid, douloureux, durs des doigts, mains et pieds, se voient
essentiellement avant 2 ans. La consanguinité explique l’expres-
sion de certaines génodermatoses (par exemple neurofibroma-
tose de Recklinghausen). Certaines affections dermatologiques
sont observées avec une fréquence accrue chez le sujet noir :
mélanose pustuleuse néonatale transitoire, acropustulose
infantile, aïnhum. D’autres dermatoses surviennent dans des
populations données : prurigo actiniques des Indiens des hauts
plateaux américains, prurigo pigmentosa des Asiatiques, hypo-
mélanose maculeuse médiodorsale des Métis antillais [96] ...
Pathologies autochtones aiguës et/ou rares
exceptionnellement vues en France
métropolitaine
Les pathologies aiguës ne sont pas rencontrées en France
métropolitaine, ou exceptionnellement au stade de séquelles.
Malnutrition, rachitisme sont de diagnostic évident. Le fogo
selvagem est la forme épidémiologiquement originale d’une
maladie auto-immune cutanée (pemphigus), habituellement
rare, endémique dans certaines régions du Brésil. Le noma,
infection buccofaciale destructrice foudroyante du jeune enfant
est liée à la malnutrition [97, 98].
Rhinosclérome
Le rhinosclérome, est une affection chronique granuloma-
teuse du rhinopharynx, due à un bacille à Gram négatif,
Klebsiella rhinoscleromatis. Elle est sporadique en Europe centrale,
Russie, et il existe des petits foyers en Égypte, Maroc, Afrique
centrale et de l’Est, Inde du Sud, Nouvelle-Guinée, Indonésie,
Chine de l’Est, Amérique du Sud et centrale. Le diagnostic
différentiel de cette atteinte granulomateuse et destructrice des
voies aériennes supérieures comprend la tuberculose, la lèpre, la
syphilis tertiaire, bejel et pian, les leishmanioses cutanéomu-
queuses, les mycoses profondes (blastomycose et rhinospori-
diose), les tumeurs bénignes ou malignes. Le diagnostic repose
sur la découverte du germe par écouvillonnage des fosses
nasales, l’histologie granulomateuse avec bactéries intrahistio-
cytaires (cellules de Mikulicz).
Maladies infectieuses
Dermatologie tropicale en France métropolitaine ¶ 8-003-V-20
Dermatite post-kala-azar
La dermatite post-kala-azar est une forme particulière de
leishmaniose décrite chez les autochtones dans les régions de
leishmaniose viscérale endémique, au Soudan et en Inde. Les
lésions cutanées apparaissant en moyenne 2 mois après le
traitement du kala-azar. Le diagnostic se fait par la mise en
évidence des leishmanies dans les lésions cutanées et la
sérologie [99].
Mycoses
La tinea nigra est une mycose superficielle due à Exophiala
werneckii, elle se traduit par des taches brunâtres, peu squameu-
ses, essentiellement des paumes, en Amérique du Sud et Asie du
Sud-Est. Le tokélau (tinea imbricata) est une dermatophytie
chronique à Trichophyton concentricum des autochtones en Asie
du Sud-Est, Océanie et Amérique latine [100].
Parmi les mycoses systémiques [71], la coccidioïdomycose due
à Coccidioïdes immitis est endémique dans les régions arides du
Sud-Est des États-Unis, en Amérique centrale, au Venezuela et
en Argentine. Les lésions cutanées, ulcéreuses, nodulaires ou
verruqueuses, suivent le plus souvent une atteinte pulmonaire.
L’histoplasmose à Histoplasma capsulatum, dite américaine, est
cosmopolite, et fréquente avec atteinte pulmonaire dominante.
Les lésions cutanées, septicémiques, sont polymorphes, non
spécifiques mais facilement accessibles à la biopsie : ulcérations,
nodules buccaux, papules, vésicule-croûtes ...
L’histoplasmose à Histoplasma duboisii, est une mycose rare
strictement africaine. Les manifestations pulmonaires sont rares,
et les manifestations cutanées, ostéoarticulaires et ganglionnai-
res fréquentes ; l’atteinte cutanée se traduit par des
papules, nodules, ulcérations ou abcès chroniques sur le tronc
et la tête.
Les blastomycoses sont rares, les lésions granulomateuses
touchant la peau, les poumons et l’os. Les lésions papuleuses
(visage, cou, cuir chevelu, membres) évoluent vers la formation
d’une lésion granulomateuse ou vers l’ulcération, avec bordure
extensive, abcès sous-cutanés. Dans la blastomycose due à
Blastomyces dermatitidis (maladie de Gilchrist, Centre
et Sud-Est des États-Unis, Canada, Mexique, et aussi Afrique du
Nord et australe), il existe une atrophie centrale et une bordure
végétante active ; dans la paracoccidioïdomycose due à B.
brasiliensis (maladie de Lutz-Splendore Almeida), l’extension
est ulcéreuse atteignant les muqueuses périorifîcielles, avec
localisations ganglionnaires et viscérales. La lobomycose
(maladie de Jorge Lobo) décrite en Amérique latine, au Brésil
(Amazonie) et en Guyane surtout, est purement cutanée. Les
lésions nodulaires chéloïdiennes touchent les membres et
pavillon de l’oreille.
■ Dermatologie tropicale du sujet
immunodéprimé
Chez les sujets immunodéprimés (infection par le VIH, après
thérapeutiques antinéoplasiques ou corticothérapie générale
prolongée...), des infections opportunistes « exotiques » peuvent
être observées avec un délai parfois très long (plusieurs années).
Les lésions cutanées sont des localisations septicémiques, parfois
révélatrices, d’un grand intérêt diagnostique car faciles à
biopsier et cultiver. Les pathologies les plus fréquentes sont les
mycoses (histoplasmose, pénicilliose en Asie du Sud-Est), les
leishmanioses (forme viscérale mais avec atteinte cutanée
possible et espèces parfois plus inhabituelles comme Leishmania
infantum), l’anguillulose (larva currens avec lésions purpuriques
abdominales)... L’histologie est souvent caractérisée par
l’absence de réaction granulomateuse mais les agents pathogè-
nes sont souvent nombreux, faciles à identifier par les colora-
tions spéciales et les cultures (lésions cutanées et sang).
11
 8-003-V-20 ¶ Dermatologie tropicale en France métropolitaine
“ Points forts
Le début d’une « maladie tropicale » est peu probable
plus de 3 mois après le retour de zone tropicale (sauf
exception) ; des « réactivations » sont toutefois possibles,
avec des délais de plusieurs années, en cas
d’immunodépression (sida, corticothérapie générale...).
Penser avant tout aux maladies infectieuses banales
(impétigo, MST, gale) avant d’envisager des pathologies
plus exotiques.
La connaissance du contexte épidémiologique est
primordiale : aires géographiques d’endémie précises
actualisées et conditions du séjour.
En cas de parasitose, l’hyperéosinophilie n’est pas toujours
présente.
.
Si une infection est éliminée, d’autres pathologies non
spécifiquement tropicales peuvent être en cause :
toxidermies, eczéma, prurigo...
.
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I. Bournerias, Attaché-consultant, dermatologue (bourneriasi@wanadoo.fr).

Service maladies infectieuses et service médecine interne, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France.
Service de dermatologie, Hôpital Henri-Mondor, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Bournerias I. Dermatologie tropicale en France métropolitaine. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Maladies
infectieuses, 8-003-V-20, 2007.

Disponibles sur www.emc-consulte.com

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14 Maladies infectieuses
 III - Thérapeutique
Anti-Infectieuse Et Prévention
Des Infections
  8-004-C-10

Carbapénèmes
N. Grall, C. Muller-Serieys

Les carbapénèmes sont des ␤-lactamines qui possèdent une activité in vitro très large, comprenant les
bactéries aérobies et anaérobies à Gram négatif et à Gram positif à l’exclusion des staphylocoques
résistants à la méticilline, d’Enterococcus faecium et de Stenotrophomonas maltophilia. Le spectre
antibactérien de l’ertapénème est plus étroit que celui des trois autres molécules commercialisées en
France (imipénème, méropénème et doripénème), puisqu’il ne comprend pas les bacilles à Gram négatif
(BGN) non fermentant et les entérocoques. Il n’est donc pas adapté au traitement probabiliste des
infections nosocomiales sévères, contrairement aux autres carbapénèmes. La demi-vie d’élimination est
courte (environ une heure) à l’exception de l’ertapénème dont la demi-vie est d’environ quatre heures,
autorisant une seule administration par 24 heures. Les carbapénèmes ont une activité bactéricide plutôt
temps-dépendant et le paramètre pharmacodynamique prédictif de l’efficacité clinique est le temps au-
dessus de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la bactérie à traiter qui doit être supérieur à 40 %.
L’imipénème, contrairement aux trois autres molécules, est dégradé par la déhydropeptidase-1 (DHP-1)
rénale et doit donc être administré avec la cilastatine, inhibiteur de cette enzyme. Ces antibiotiques
sont stables à la plupart des ␤-lactamases y compris les céphalosporinases AmpC et les ␤-lactamases à
spectre étendu (BLSE). La résistance aux carbapénèmes relève de mécanismes divers : modification de la
perméabilité membranaire, mécanismes d’efflux, résistance enzymatique et, plus rarement, modification
des protéines de liaison aux pénicillines (PLP). L’émergence et la diffusion de la résistance enzymatique
des entérobactéries aux carbapénèmes sont très inquiétantes, car elles sont cause potentielle d’impasse
thérapeutique et de surmortalité. Contrairement à d’autres régions du monde, ce phénomène reste
encore heureusement marginal dans les hôpitaux français.
© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Imipénème ; Méropénème ; Ertapénème ; Doripénème ; Large spectre d’activité ; Résistance

Plan  Introduction
■ Introduction 1 Les carbapénèmes sont, parmi les ␤-lactamines, des antibio-
■ Structure chimique 2 tiques d’importance majeure pour le traitement probabiliste des
■
infections sévères nosocomiales et communautaires en raison
Mécanisme d’action 2
de leur très large spectre d’activité et de leur grande stabilité à
■ Données pharmacologiques 2 l’égard de nombreuses enzymes hydrolytiques. Leur prescription
Propriétés pharmacocinétiques 2 est en constante augmentation depuis plusieurs années, principa-
Propriétés pharmacodynamiques 2 lement du fait de l’évolution de l’épidémiologie de la résistance
Diffusion tissulaire 3 des bacilles à Gram négatif (BGN), avec une prévalence de plus
■ Microbiologie : spectre antibactérien 3 en plus importante de souches productrices de ␤-lactamases
■ Indications, posologies et modalités d’administration 4 à spectre étendu (BLSE) ou de céphalosporinases de haut
niveau.
■ Tolérance 5 L’imipénème, mis sur le marché en 1985, est le pre-
■ Études cliniques 5 mier représentant de cette classe, puis d’autres produits plus
■ Mécanismes de résistance 5 stables à la déhydropeptidase 1 (DHP-1) ont été dévelop-
Enzymatiques : les carbapénèmases 5 pés : méropénème, ertapénème et plus récemment le doripé-
Association de mécanismes 6 nème.
Modifications de protéines de liaison aux pénicillines 6 L’objectif de cette revue est de faire le point sur les caracté-
■
ristiques et les indications des quatre molécules disponibles en
Épidémiologie de la résistance 6
France, ainsi que sur les mécanismes et l’épidémiologie actuelle
Au niveau mondial 6
de la résistance aux carbapénèmes.
Au niveau européen 7
En France 7
■ Conclusion 7

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 10 > n◦ 1 > février 2013
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(12)56441-0
8-004-C-10  Carbapénèmes

HO
H H CH3
HO 1
H 5 O
H H3C 6 2
5 1 CH3
H3C S
6 2 N N
S 7 4 3
N O N
7 4 3 N NH
O H OH H CH3
O
OH A
O B
HO HO
H H CH3 H H CH3
5 1 O 5 1 O O
H3C 6 2 H3C 6 2
S OH S S
N N N N NH2
7 4 3 7 4 3
O N H O N H
O
OH H OH H
O O
C D
Figure 1. Structure chimique des carbapénèmes.
A. Imipénème.
B. Méropénème.
C. Ertapénème.
D. Doripénème.

 Structure chimique  Données pharmacologiques

Les carbapénèmes se caractérisent, à la différence des péni-
cillines, par la présence d’un carbone à la place du soufre sur
l’anneau ␤-lactame et d’une liaison C2–C3 insaturée (Fig. 1).
Les atomes d’hydrogène en position trans en C5 et C6 ainsi
que la chaine hydroxyléthyl en C6 sont responsables de la
grande stabilité des carbapénèmes aux ␤-lactamases. Des sub-
stitutions différentes de celles de l’imipénème en position 2
pour le méropénème et le doripénème sont responsables de
leur plus grande activité, exprimée en CMI plus basses. Pour
l’ertapénème, cette substitution est responsable de sa plus
longue demi-vie. L’imipénème est hydrolysé par la DHP-1 rénale
et doit donc être coadministré avec la cilastatine, inhibiteur
de cette enzyme. Le groupe ␤-méthyl en C1, présent sur la
structure chimique du méropénème, de l’ertapénème et du dori-
pénème, protège ces molécules de l’hydrolyse de la DHP-1
rénale [1] .
 Mécanisme d’action
Comme pour toutes les ␤-lactamines, les sites d’action des car-
bapénèmes sont les protéines liant les pénicillines (PLP) ancrées
dans la membrane cytoplasmique de la bactérie. Ces protéines
sont des enzymes (glycosyltransférases, transpeptidases et car-
boxypeptidases) impliquées dans la synthèse du peptidoglycane,
élément essentiel de la paroi bactérienne. Les carbapénèmes se
fixent par une liaison covalente sur les PLP, ce qui entraîne
une inhibition de la synthèse du peptidoglycane et aboutit à
un arrêt de la croissance bactérienne. Le nombre et la nature
des pénicillines varient en fonction des espèces bactériennes
et chaque ␤-lactamine a une affinité plus ou moins marquée
pour une PLP donnée qui représente la cible essentielle de
l’antibiotique. L’imipénème, le méropénème et l’ertapénème ont
une affinité très forte pour les PLP2, PLP1a et PLP1b responsables
de l’activité bactéricide de ces antibiotiques [2] . Le méropénème
et l’ertapénème ont également une affinité marquée pour les
PLP3 [3] . La concentration nécessaire pour saturer les PLP essen-
tielles est très faible pour le méropénème et l’ertapénème et
cette particularité explique les CMI très basses observées avec
ces deux antibiotiques pour Escherichia coli. L’activité bactéricide
du doripénème se distingue des trois autres par le fait que la
liaison aux PLP essentielles est spécifique d’espèce : PLP3 chez
Pseudomonas aeruginosa, PLP2 chez E. coli, PLP1, 2 et 4 chez
S. aureus [4] .
Propriétés pharmacocinétiques
Les paramètres pharmacocinétiques de l’imipénème, du méro-
pénème, du doripénème et de l’ertapénème ont été déterminés
le plus souvent chez des volontaires sains et sont reportés dans
le Tableau 1. L’ertapénème se différencie des trois autres molé-
cules par une demi-vie d’élimination longue (temps de demi-vie
4 heures versus 1 heure), un volume de distribution très élevé,
une forte liaison aux protéines plasmatiques et une élimination
urinaire sous forme inchangée plus faible (moins de 50 % de la
dose administrée). Ces données pharmacocinétiques permettent
l’administration en une seule injection par jour de l’ertapénème.
Tous les carbapénèmes sont éliminés par voie rénale, ce qui
justifie des adaptations de posologie en cas d’insuffisance
rénale.
Des études réalisées chez des sujets atteints d’infections sévères
et des patients de réanimation indiquent que ces paramètres
pharmacocinétiques sont très différents de ceux observés chez le
volontaire sain, avec notamment une augmentation du volume
de distribution, entraînant une diminution des concentrations
plasmatiques [5] . En cas d’insuffisance rénale terminale (clairance
de la créatinine inférieure ou égale à 10 ml/min), la demi-vie
d’élimination atteint quatre heures pour l’imipénème, sept
heures pour le méropénème, cinq heures pour le doripénème et
14 heures pour l’ertapénème [2, 5] .
Les posologies journalières sont de 2 ou 3 g pour l’imipénème,
3 g pour le méropénème, 1,5 g pour le doripénème administrées
en trois ou quatre prises par 24 heures et 1 g pour l’ertapénème en
une seule prise journalière, avec une administration uniquement
parentérale.
Propriétés pharmacodynamiques
L’ensemble des carbapénèmes exerce une activité bactéricide
temps-dépendante et leur effet maximal in vitro est atteint pour
des concentrations de l’ordre de 2 à 5 × CMI. Cependant, un effet
de type concentration-dépendant est observé pour des concen-
trations supérieures à 4 × CMI. Les carbapénèmes sont donc des
antibiotiques à effet mixte, contrairement aux autres ␤-lactamines
dont l’effet est uniquement temps-dépendant [6] . L’index pharma-
codynamique le plus prédictif de l’efficacité est le pourcentage du
temps pendant lequel la concentration plasmatique de la forme
libre de l’antibiotique est supérieur à la CMI de la bactérie à traiter
(temps [T] > CMI). Pour une activité bactéricide, le temps supérieur
à la CMI doit atteindre une valeur supérieure ou égale à 40 % [7] .

2 EMC - Maladies infectieuses


Tableau 1.
Paramètres pharmacocinétiques des carbapénèmes administrés en intraveineux après une dose unique (d’après [2, 73] ).
Antibiotique Dose (g) Cmax (mg/l) T1/2 (h) ASC (mg/h/l)
Imipénème 0,5 30-35 1 42
1 60-70 186
Méropénème 0,5 26 1 27-32
1 50-60 67-77
Ertapénème 1 155 3,8 572
Doripénème 0,5 20 1 44
Cmax : concentration au pic ; T1/2 : temps de demi-vie d’élimination ; ASC : aire sous la courbe ; VD : volume de distribution.
La bactériostase est obtenue pour un temps supérieur à la CMI
de l’ordre de 20 % [8] . Ces impératifs pharmacodynamiques sont
applicables à tous les BGN, y compris les souches productrices de
BLSE ou les P. aeruginosa surexprimant les pompes d’efflux [9] . Aux
posologies usuelles et pour des espèces bactériennes présentant
des CMI basses aux carbapénèmes, les objectifs pharmacodyna-
miques sont atteints dans la grande majorité des cas, y compris
sur des souches de E. coli ou Klebsiella pneumoniae productrices
de BLSE [10] . Cependant, des études réalisées chez des patients de
réanimation montrent que le seuil de 40 % de temps supérieur
à la CMI est insuffisant pour traiter des infections à P. aeruginosa
et Acinetobacter spp. et que ce seuil doit dépasser 75 % de temps
supérieur à la CMI [11] . L’augmentation des posologies est néces-
saire dans toutes les situations où le volume de distribution est
augmenté (patients de réanimation ou d’hématologie, patients
atteints de mucoviscidose, ou brûlés), afin de limiter l’émergence
de mutants résistants [12] . Des études utilisant des simulations de
type Monte Carlo indiquent que l’administration de doses plus
élevées en perfusion prolongée de 3 heures ou de 4 heures ou avec
un rythme des perfusions de quatre fois par jour augmentent
la probabilité d’obtenir une bonne corrélation efficacité/temps
à l’égard de P. aeruginosa [13] . Dans un modèle de pneumonie
expérimentale à P. aeruginosa réalisée chez le lapin, le doripé-
nème, utilisé à la dose de 0,5 g × 3 par jour, s’est montré aussi
efficace que le méropénème ou l’imipénème à 1 g × 3 pour dimi-
nuer l’inoculum bactérien au niveau pulmonaire. Cependant,
une efficacité basée sur la diminution du compte bactérien dans
la rate des animaux n’est comparable qu’avec une posologie de
1 g × 3 de doripénème [14] . Ce travail suggère que, pour traiter une
infection sévère à P. aeruginosa, des doses élevées et administrées
en plusieurs prises doivent être privilégiées. L’administration en
perfusion prolongée se heurte à la stabilité en solution aqueuse
et à température ambiante de ces antibiotiques. En effet, pour
l’imipénème, une dégradation de 10 à 20 % du principe actif est
observée en moins de trois heures et en moins de cinq heures pour
le méropénème. Seul le doripénème possède une stabilité suffi-
sante de 8 à 10 heures, autorisant la perfusion prolongée de quatre
heures [15, 16] .
Contrairement aux autres ␤-lactamines, les carbapénèmes pré-
sentent un effet postantibiotique (EPA) in vitro et in vivo, défini
par l’absence de croissance bactérienne malgré des concentrations
inférieures à la CMI de la bactérie. Cet effet est bien docu-
menté pour P. aeruginosa (EPA : 1 à 2 heures), E. coli (EPA : 1 à
3 heures), S. aureus (EPA : 1 à 3 heures) et B. fragilis (EPA : 2 à
4 heures) [7, 17] .
Diffusion tissulaire
Les concentrations tissulaires des quatre carbapénèmes ont été
déterminées dans différents sites correspondant en général aux
indications de l’autorisation de mise sur le marché (AMM). Ces
mesures ont été réalisées le plus souvent chez des patients recevant
une antibioprophylaxie peropératoire, des animaux de laboratoire
ou, plus rarement, des patients infectés [18–33] .
L’ensemble de ces études confirme une diffusion adéquate dans
la majorité des tissus avec des concentrations supérieures à la CMI
des bactéries sensibles impliquées dans ces infections, mais des
EMC - Maladies infectieuses
Carbapénèmes  8-004-C-10
VD (l/kg) Liaisonprotéique (%) Excrétion inchangée (%)
0,23-0,31 20 60-70
0,23-0,35 2 70
8,2 92-95 44
0,24 9 75
variations interindividuelles très importantes sont rapportées. En
ce qui concerne le liquide céphalorachidien (LCR), seules les
concentrations de méropénème et d’imipénème sont disponibles.
Chez les patients atteints de méningite, elles varient de 0,3 à
6,5 mg/ml et de 1,1 à 2,3 mg/ml respectivement après une dose
de 1 g [2] .
 Microbiologie : spectre
antibactérien
Les carbapénèmes possèdent un large spectre d’activité anti-
bactérienne, comprenant les bactéries à Gram positif et à Gram
négatif aérobies et anaérobies.
L’activité in vitro vis-à-vis des bactéries à Gram positif des
quatre molécules est rapportée dans le Tableau 2. L’activité de
l’imipénème, du méropénème et du doripénème est compara-
ble à l’égard des staphylocoques sensibles à la méticilline comme
l’indiquent les CMI90 basses (moins de 0,12 mg/l). L’ertapénème
reste actif, mais présente des CMI90 plus élevées. Les carbapénèmes
sont tous inactifs sur les souches de staphylocoques résistantes
à la méticilline, et seul l’imipénème conserve une bonne acti-
vité vis-à-vis d’Enterococcus faecalis. En revanche, Enterococcus
faecium est toujours résistant à l’ensemble des carbapénèmes avec
des CMI50 supérieures à 8 mg/l. Les streptocoques ␤-hémolytiques
ainsi que les pneumocoques sont très sensibles à cette classe
d’antibiotiques. Les CMI90 sont plus élevées sur les souches de
pneumocoques de sensibilité diminuée ou résistantes à la péni-
cilline, mais l’activité est conservée [2, 34] .
Les bactéries intracellulaires (Legionella spp., Chlamydia spp. et
mycoplasmes) sont insensibles à l’ensemble des carbapénèmes.
Les carbapénèmes sont très actifs à l’égard des différentes
espèces d’entérobactéries avec des CMI90 inférieures ou égales à
0,25 mg/l pour le méropénème, l’ertapénème et le doripénème.
D’une manière générale, les CMI de l’imipénème sont supérieures
d’un facteur 4 à 6 pour l’ensemble des entérobactéries, et les Pro-
teus spp., Serratia spp. et Morganella spp. sont les entérobactéries
les moins sensibles à l’imipénème (CMI90 comprises entre 2 et
4 mg/l) (Tableau 3).
L’activité in vitro des carbapénèmes est conservée à l’égard
des entérobactéries productrices de BLSE ou de céphalospori-
nases déréprimées, mais les CMI augmentent d’un facteur 2
à 3 selon l’espèce bactérienne et l’antibiotique concernés [35] .
L’augmentation des CMI est plus prononcée avec l’ertapénème
sur les souches productrices de céphalosporinases déréprimées et
explique son activité modeste à l’égard d’Enterobacter cloacae et de
Serratia marcescens [36] .
Les activités in vitro du méropénème, de l’imipénème et du
doripénème sont comparables à l’égard de P. aeruginosa et de
Acinetobacter spp. En revanche, l’ertapénème n’a aucune activité
sur ces deux espèces bactériennes. Stenotrophomonas maltophilia
présente une résistance naturelle (CMI90 supérieure à 8 mg/l) à
l’ensemble des carbapénèmes par production d’une métallo-␤-
lactamase chromosomique [37] .
Les bactéries anaérobies à Gram positif et à Gram négatif sont
très sensibles aux carbapénèmes à l’exception de Clostridium diffi-
cile [2] .
3
8-004-C-10  Carbapénèmes

Tableau 2.
Activité comparée des carbapénèmes à l’égard des bactéries à Gram positif in vitro (d’après [2, 34] ).
Bactéries Imipénème Méropénème Ertapénème Doripénème

CMI50 CMI90 CMI50 CMI90 CMI50 CMI90 CMI50 CMI90

S. aureus-MS 0,03 0,03 0,06 0,12 0,25 0,5 0,03 0,06
S. aureus-MR 0,25 a 8a 1a 8a 2a 32 a 0,5 a 8a
SCN-MS ≤ 0,015 0,03 0,06 0,12 0,25 0,5 0,03 0,06
SCN-MR 0,25 a 16 a 2a 16 a 8a > 32 a 1a 8a
S. pyogenes ≤ 0,008 ≤ 0,008 ≤ 0,008 ≤ 0,008 ≤ 0,008 ≤ 0,008 ≤ 0,008 ≤ 0,008
S. agalactiae 0,016 0,016 0,03 0,06 0,03 0,06 0,016 0,016
S. pneumoniae Péni S ≤ 0,015 ≤ 0,015 ≤ 0,015 ≤ 0,015 0,03 0,03 ≤ 0,015 ≤ 0,015

S. pneumoniae Péni I 0,03 0,25 0,06 0,5 0,12 1 0,03 0,5

S. pneumoniae Péni R 0,5 1 1 1 2 2 0,5 1
a a a a a
E. faecalis 1 4 8 16 8 16 4 8a
a a a a a a a
E. faecium >8 >8 > 16 > 16 > 16 > 16 > 16 > 16 a
L. monocytogenes 0,03 0,12 0,12 0,12 0,25 0,5 ND ND

ND : non déterminé.
a
Résistance naturelle.

Tableau 3.
Activité comparée des carbapénèmes à l’égard des bacilles à Gram négatif in vitro (d’après [2, 34, 35, 37] ).
Bactérie Imipénème Méropénème Ertapénème Doripénème
CMI50 CMI90 CMI50 CMI90 CMI50 CMI90 CMI50 CMI90
E. coli 0,25 0,5 0,03 0,06 ≤ 0,015 ≤ 0,015 ≤ 0,015 0,03
K. pneumoniae ≤ 0,5 ≤ 0,5 0,06 0,06 ≤ 0,06 0,25 ≤ 0,06 0,12
P. mirabilis 1 2 ≤ 0,12 ≤ 0,12 ≤ 0,06 ≤ 0,06 0,12 0,25
M. morganiii 2 4 ≤ 0,12 ≤ 0,12 ≤ 0,015 ≤ 0,06 0,25 0,5
E. cloacae ≤ 0,5 1 ≤ 0,12 ≤ 0,12 ≤ 0,06 1 ≤ 0,06 0,12
Citrobacter spp. ≤ 0,5 1 0,06 0,12 ≤ 0,06 0,25 0,03 0,06
S. marcescens 2 4 ≤ 0,12 ≤ 0,12 ≤ 0,06 0,12 0,12 0,25
Salmonella spp. ≤ 0,5 ≤ 0,5 0,03 0,03 ≤ 0,06 ≤ 0,06 0,06 0,06
H. influenzae 0,5 1 0,06 0,25 0,06 0,12 0,03 0,03
M. catarrhalis 0,06 0,12 ≤ 0,008 ≤ 0,008 0,008 0,008 0,016 0,03
a a
P. aeruginosa 2 >8 0,5 >8 >8 >8 0,5 8
Acinetobacter spp. 1 >8 2 >8 4a > 8a 2 >8
a a a a a a a
S. maltophilia >8 >8 >8 >8 >8 >8 >8 > 8a
B. fragilis 0,25 0,5 0,12 0,5 0,25 0,5 0,5 1
a
Résistance naturelle.

 Indications, posologies (limitées aux infections intra- et post-partum pour le méro-

et modalités d’administration
Les carbapénèmes sont tous des antibiotiques réservés à la pres-
cription hospitalière. Du fait de leur très large spectre d’activité
et de leur très grande stabilité vis-à-vis de la quasi-totalité des ␤-
lactamases, ils sont réservés à des situations cliniques particulières.
Ils ne sont indiqués que dans les infections suspectées ou prou-
vées à BGN multirésistant sans autre alternative thérapeutique.
Leur usage probabiliste doit être réservé aux infections sévères,
en particulier nosocomiales, et une réévaluation du traitement en
fonction des résultats microbiologiques est indispensable entre la
48e et la 72e heure.
Les indications de l’AMM pour l’imipénème, le méropé-
nème et le doripénème sont très proches, et regroupent les
pneumonies communautaires et nosocomiales et les infections
compliquées intra-abdominales et urinaires. Seuls l’imipénème
et le méropénème sont indiqués dans les infections de la
peau et des tissus mous et les infections gynécologiques
pénème). Le méropénème est le seul à être indiqué dans les
méningites bactériennes aiguës, les infections bronchopulmo-
naires en cas de mucoviscidose et les épisodes fébriles du
patient neutropénique. Concernant l’imipénème, les indications
particulières sont les endocardites et les infections ostéoarticu-
laires.
L’ertapénème, dont l’activité sur P. aeruginosa et Acinetobac-
ter spp. est trop faible pour un usage clinique et ne doit
pas être utilisé pour le traitement empirique des infections
nosocomiales. Ses indications, plus restreintes, regroupent les
pneumonies communautaires uniquement, les infections intra-
abdominales non compliquées, les infections gynécologiques
aiguës et les infections de la peau et des tissus mous du pied
chez le diabétique. L’ertapénème est le seul carbapénème avec
une indication dans l’AMM en antibioprophylaxie (infections
postopératoires en chirurgie colorectale chez l’adulte). Cepen-
dant, l’utilisation des carbapénèmes, « molécules de réserve »,
est fortement déconseillée en antibioprophylaxie, sauf cas très
particuliers.

4 EMC - Maladies infectieuses


 Tolérance
Les carbapénèmes sont bien tolérés comme l’ensemble des
␤-lactamines. Les effets secondaires, en général modérés, sont
comparables entre les différentes molécules et font état de
troubles digestifs, rash cutané, phlébites au point d’injection
et céphalées. Une atteinte neurologique (convulsions) est plus
souvent observée avec l’imipénème, avec une incidence de
1,5 à 2 %, liée à une posologie de 4 g/j, une atteinte rénale
ou une maladie neurologique préexistante. Chez les patients
traités par le méropénème, l’ertapénème ou le doripénème,
l’incidence des convulsions est de 0,38, 0,5 et 1,2 % respec-
tivement [38, 39] . Les effets secondaires conduisant à l’arrêt du
traitement représentent 1,4 % des patients traités avec le méro-
pénème, 1,8 % des patients traités avec l’imipénème et 1,2 %
avec l’ertapénème [2, 40] . En outre, chez les patients allergiques
aux pénicillines, l’allergie croisée aux carbapénèmes est rare, de
l’ordre de 1 % [41] .
 Études cliniques
L’imipénème, le méropénème et le doripénème ont été
évalués dans des essais cliniques comparatifs afin d’établir
leur efficacité dans le traitement des infections pour les-
quelles l’AMM a été délivrée. Dans la majorité des cas, il
s’agissait d’études de non-infériorité dont l’objectif était atteint.
L’ertapénème s’est montré équivalent à l’association pipéracilline-
tazobactam pour traiter les infections du pied diabétique [42] .
L’imipénème et le méropénème ont montré une efficacité
clinique et bactériologique équivalente au comparateur pour
traiter les infections intra-abdominales compliquées avec des
doses usuelles de 1,5 et 3 g respectivement [43–46] . Les carba-
pénèmes font partie des antibiotiques recommandés dans le
traitement des infections respiratoires nosocomiales tardives.
Les résultats cliniques et bactériologiques obtenus avec les dif-
férents carbapénèmes étaient similaires au comparateur dans
les études publiées [46–48] . Le traitement de méningites nosoco-
miales à BGN a été évalué avec succès pour le méropénème à
doses élevées et permet d’envisager son utilisation dans cette
indication [49] .
Quelques rares études font état de la supériorité du car-
bapénème versus une autre ␤-lactamine. Dans une étude
multicentrique prospective randomisée en double aveugle réa-
lisée chez 411 patients avec une neutropénie fébrile et traités
par 1 g × 3 de méropénème ou 2 g × 3 de ceftazidime pendant
sept jours, la réponse clinique globale obtenue était signifi-
cativement en faveur du groupe traité par méropénème [50] .
Une autre étude de phase III réalisée chez des patients de
réanimation indique que le doripénème était supérieur à
l’imipénème pour le traitement des pneumonies sous venti-
lation mécanique à P. aeruginosa. Ce résultat s’explique en
partie par le fait que les souches isolées étaient plus fréquem-
ment sensibles au doripénème qu’à l’imipénème [51] . Enfin, le
traitement par méropénème plus tobramycine des épisodes
de surinfections pulmonaires aiguës chez des patients atteints
de mucoviscidose améliorait la fonction respiratoire de façon
significative par rapport à un traitement par ceftazidime plus
tobramycine [52] .
 Mécanismes de résistance
Enzymatiques : les carbapénèmases
Les carbapénèmases, retrouvées au sein des classes A, B et D
d’Ambler, constituent une famille très composite, définie sur la
base d’un spectre enzymatique (hydrolyse d’au moins un carba-
pénème). Les vecteurs de la diffusion des carbapénèmases peuvent
être soit les souches, soit les gènes eux-mêmes, dont la plupart ont
été isolés sur des structures génétiques mobiles, leur conférant un
important pouvoir de dissémination.
EMC - Maladies infectieuses
Carbapénèmes  8-004-C-10
Carbapénèmases de classe A
Il existe des carbapénèmases de classe A de support plasmidique
(KPC, GES) et d’autres, rarement décrites, chromosomiques (SME,
NMC et IMI) [53] .
Les enzymes de type GES sont initialement des BLSE dont seuls
quelques variants touchent les carbapénèmes. Elles ont été iden-
tifiées dans le monde entier de façon sporadique ou lors de petites
épidémies [54] .
Les carbapénèmases de classe A les plus fréquentes et les
plus menaçantes, du fait de leur fort pouvoir de dissémina-
tion, sont les KPC. La première KPC a été identifiée en 1996
en Caroline du Nord aux États-Unis dans une souche de K.
pneumoniae [55] . Cette découverte fut rapidement suivie par la
description de dix autres variants (www.lahey.org/studies). Les
gènes blaKPC ont été retrouvés sur une grande variété de plas-
mides, mais toujours associés à un transposon de type Tn3,
Tn4401, ce qui leur a permis de diffuser à travers le monde
dans de nombreuses espèces comme K. pneumoniae, Klebsiella
oxytoca, Enterobacter spp., Salmonella spp., et même P. aeruginosa
et Acinetobacter baumannii [56] . Les plasmides portent également
le plus souvent d’autres gènes de résistance, notamment aux
aminosides, aux fluoroquinolones (gènes qnr) et/ou à d’autres
␤-lactamines (CTX-M15, DHA-1, par exemple), entraînant une
multirésistance de ces souches et offrant la possibilité de cotrans-
fert de gènes de résistance [57] . Le spectre d’hydrolyse des KPC
comprend toutes les ␤-lactamines (pénicillines, céphalosporines,
carbapénèmes et monobactames), et leur activité est partiellement
inhibée par l’acide clavulanique et le tazobactam, ce dernier étant
le plus efficace [58] . En l’absence d’autres mécanismes de résistance
associés, les KPC confèrent un degré de résistance variable aux
carbapénèmes.
Carbapénèmases de classe B :
métallo-␤-lactamases
Les métallo-␤-lactamases (MBL) ont un large spectre d’activité
et hydrolysent toutes les ␤-lactamines sauf l’aztréonam. Les
niveaux de résistance aux carbapénèmes sont assez variables.
Leur activité n’est inhibée ni par l’acide clavulanique ni par le
tazobactam, mais par l’éthylène diamine tétraacétique (EDTA),
qui chélate les ions zinc présents au niveau du site actif de
l’enzyme.
L’isolement de MBL transférables appartenant à plusieurs
familles (VIM, IMP ou NDM) est de plus en plus fréquent.
IMP-1 a été isolée pour la première fois au Japon en 1990
sur un plasmide conjugatif dans une souche de P. eruginosa, puis
a rapidement diffusé chez les entérobactéries et A. baumannii
partout dans le monde [59, 60] . Actuellement, plus d’une tren-
taine de variants d’IMP ont été décrits (www.lahey.org/
studies).
VIM-1 a été isolée pour la première fois en 1997 en Ita-
lie à Vérone dans une souche de P. aeruginosa [61] . La famille
VIM est également constituée de plus d’une trentaine de
membres (www.lahey.org/studies), retrouvés principalement chez
P. aeruginosa, mais aussi chez de nombreuses entérobactéries, en
particulier K. pneumoniae. L’enzyme VIM-2 est la MBL la plus fré-
quemment isolée dans le monde [60] .
Les gènes des MBL de type VIM ou IMP, de localisation chromo-
somique ou plasmidique, sont habituellement décrits sous forme
de gènes cassettes au sein d’intégrons. L’association de ces inté-
grons à des structures mobiles (plasmide ou transposon) permet
la mobilité de ces gènes de résistance. La présence d’autres gènes
cassettes au sein de l’intégron, comme des gènes de résistance aux
aminosides ou à d’autres ␤-lactamines, confère à ces souches un
important degré de multirésistance.
Récemment, une nouvelle MBL transférable, NDM-1, a été
décrite en Inde et au Pakistan chez les entérobactéries (E. coli et
K. pneumoniae principalement), puis dans la plupart des régions
du monde [62–64] . NDM-1 a également été récemment décrite chez
A. baumannii en Inde [65] et chez P. aeruginosa en Serbie [66] . Le
gène blaNDM-1 a été retrouvé sur une grande variété de plasmides,
mais également inséré sur le chromosome bactérien dans quelques
cas [63] .
5
8-004-C-10  Carbapénèmes
Carbapénèmases de classe D : oxacillinases
Les oxacillinases sont des pénicillinases dont le spectre s’est
élargi dans certains cas aux céphalosporines de troisième généra-
tion (C3G) et dans d’autres cas aux carbapénèmes. La première
carbapénèmase de type OXA, OXA-23, a été décrite en 1993
dans une souche d’A. baumannii multirésistant isolée en 1985 en
Écosse [67] .
Il existe neuf sous-groupes de carbapénèmases de classe D,
basés sur l’homologie des séquences protéiques (OXA-23, OXA-
51, OXA-24, OXA-58, OXA-48, OXA-55, OXA-50, OXA-62 et
OXA-60), mais leur spectre d’activité est assez proche : hydro-
lyse des aminopénicillines, des carboxypénicillines, partiellement
de l’imipénème malgré une grande affinité de l’enzyme pour ce
substrat, et hydrolyse quasi-inexistante des céphalosporines. Leur
activité n’est pas inhibée par l’acide clavulanique ou le tazo-
bactam. En l’absence d’autres mécanismes de résistance (autres
␤-lactamases de type BLSE ou céphalosporinase plasmidique, perte
de porines ou pompes à efflux), elles n’entraînent qu’une légère
diminution de la sensibilité aux carbapénèmes [68] .
Le groupe OXA-48, décrit pour la première fois en Turquie chez
K. pneumoniae [69] , n’a été retrouvé que chez les entérobactéries,
contrairement aux autres carbapénèmases de type OXA, principa-
lement retrouvées chez Acinetobacter spp.
Parmi les gènes de carbapénèmases de type OXA, seuls les gènes
blaOXA-23 , blaOXA-40 et blaOXA-58 chez A. baumannii et blaOXA-48 chez
les entérobactéries sont de support plasmidique et présentent un
important potentiel de dissémination [68] .
Association de mécanismes
Contrairement à A. baumannii, chez les entérobactéries et
P. aeruginosa, la résistance aux carbapénèmes est majoritairement
due à des associations de mécanismes de résistance.
Céphalosporinases et/ou ␤-lactamases à spectre
étendu et altération de porines chez les
entérobactéries
Les souches hyperproductrices de céphalosporinase et/ou pro-
ductrices de BLSE restent sensibles aux carbapénèmes, mais
les CMI sont augmentées. Lorsqu’une altération des porines par
mutation est associée (modification structurale d’une porine
essentielle ou plus fréquemment diminution quantitative des
porines), ces souches peuvent alors devenir intermédiaires ou
résistantes aux carbapénèmes [70, 71] . Ce mécanisme de résistance
aux carbapénèmes est le plus fréquent chez les entérobactéries.
Perte de la porine D2 chez P. aeruginosa
La résistance aux carbapénèmes chez P. aeruginosa est principa-
lement due à la réduction de la perméabilité par perte de la porine
OprD, voie préférentielle de pénétration des carbapénèmes dans
la bactérie. Cette perte de porine entraîne une augmentation de
la CMI, rendant la souche intermédiaire ou résistante aux carba-
pénèmes. Lorsqu’elle s’accompagne de l’hyperproduction de la
céphalosporinase AmpC, ou de l’hyperexpression du mécanisme
d’efflux mexAB-oprM, les CMI peuvent être encore plus élevées [72] .
La résistance est généralement croisée entre les molécules, mais il
convient de le vérifier au cas par cas car des souches résistantes à
une molécule peuvent s’avérer sensibles à une autre en fonction
des mécanismes de résistances en cause [73] .
Chez A. baumannii
Chez A. baumanni, la résistance aux carbapénèmes corres-
pond le plus souvent à un mécanisme enzymatique (acquisition
de carbapénèmases ou hyperexpression de l’OXA-51 chro-
mosomique) [74] , mais des mécanismes non enzymatiques ont
également été décrits, comme la perte ou la modification de
porine, ou la surexpression du système d’efflux AdeABC, en parti-
culier en association à d’autres mécanismes [75, 76] .
6 EMC - Maladies infectieuses
Modifications de protéines de liaison
aux pénicillines
Chez les bactéries à Gram positif, les modifications de PLP et/ou
l’acquisition de nouvelles PLP sont les mécanismes principaux de
résistance aux carbapénèmes [77] .
Chez les entérobactéries, de rares souches de Proteus mirabilis
résistantes à l’imipénème et au mécillinam ont été observées suite
à une perte d’affinité de la PLP2 et à une diminution de la quantité
de PLP1a [78] .
 Épidémiologie de la résistance
Comme pour toutes les ␤-lactamines mises sur le marché, des
souches résistantes aux carbapénèmes sont rapidement apparues.
Cette résistance avait été décrite depuis longtemps chez Enterobac-
ter spp., espèce plus spécifiquement nosocomiale, surexprimant
une ␤-lactamase de type céphalosporinase associée à l’acquisition
d’une imperméabilité aux ␤-lactamines. Toutefois, le phénomène
restait assez marginal et relativement peu inquiétant, car il ne
s’agissait que de mécanismes de résistance non transmissibles. La
nouveauté est la description de plus en plus fréquente de souches
résistantes aux carbapénèmes par acquisition de carbapénèmases.
Ce dernier phénomène, supporté par des structures génétiques
mobiles donc transmissibles entre souches, est ainsi bien plus
inquiétant et ce d’autant que les infections à de telles souches
entraînent des situations d’impasse thérapeutique et sont direc-
tement responsables d’une surmortalité [79, 80] . En effet, seule la
colistine ou la tigécycline constituent une alternative thérapeu-
tique, mais leur activité est inconstante [64, 81] . De plus, le répertoire
des carbapénèmases acquises est devenu de plus en plus complexe
(MBL, sérine-carbapénèmases de classe A, oxacillinases de classe
D), et certaines ont diffusé à une vitesse alarmante dans certaines
régions, où elles ont atteint de hauts niveaux d’endémicité [82] .
Au niveau mondial
La diffusion actuelle à travers le monde des KPC, retrouvées
majoritairement chez K. pneumoniae, est préoccupante [57] . Depuis
la découverte de KPC-1/2, leur incidence n’a cessé d’augmenter,
notamment aux États-Unis, en particulier dans l’état de New-York,
en Grèce et en Israël [57, 83] . Dans la région de New-York, les souches
productrices de KPC sont passées de 3,3 % à 38 % des souches de
K. pneumoniae entre 2003 et 2006 [83, 84] . La première épidémie de
K. pneumoniae productrices de KPC en dehors des Éats-Unis a
été décrite en Israël, où la situation semble maintenant endé-
mique [57] . Dans le reste du monde, comme en Chine ou en
Amérique du Sud, les enzymes KPC sont de plus en plus rappor-
tées [85, 86] .
L’enzyme OXA-48 est la carbapénèmase de classe D la plus
fréquemment observée chez les entérobactéries. Des souches de
K. pneumoniae productrices d’OXA-48 ont surtout été décrites en
Turquie, où elles ont diffusé dans de nombreux hôpitaux [69] . La
prévalence semble élevée dans d’autres pays du pourtour méditer-
ranéen (Liban, Tunisie, Maroc, Israël, Égypte, France) et des cas ont
également été rapportés au Royaume-Uni, en Belgique, en Inde et
en Argentine [87] .
Par ailleurs, les entérobactéries productrices de NDM-1, princi-
palement des K. pneumoniae et des E. coli, diffusent largement en
Inde et au Pakistan [63, 88] . Elles ont également été isolées en Europe
(Royaume-Uni, Belgique, Hollande, Suède, Autriche, France), aux
États-Unis, au Canada, en Australie, au Moyen-Orient, en Asie et
en Afrique chez des patients ayant été hospitalisés pour la plupart
dans le sous-continent indien [63, 89, 90] . Il est très probable que ce
gène de résistance, retrouvé chez E. coli, ait déjà diffusé dans la
communauté.
Chez P. aeruginosa, les MBL sont les carbapénèmases les plus
répandues. La plus fréquente, VIM-2, a été décrite dans des isolats
cliniques de nombreux pays [91, 92] . Au Canada, 43 % des souches
cliniques de P. aeruginosa résistants à l’imipénème produisaient
une VIM en 2005 [93] . Au Japon, les carbapénèmases de type IMP

restent les MBL les plus fréquentes [54] . En effet, deux études à
grande échelle de souches cliniques isolées en 1994 et 2002 ont
montré que 0,4 à 1,9 % des P. aeruginosa étaient porteurs d’une
carbapénèmase et qu’il s’agissait dans presque tous les cas de
l’enzyme IMP-1 [94, 95] .
Jusqu’en 2000, la résistance aux carbapénèmes restait rare chez
A. baumannii, alors que la résistance aux autres antibiotiques
était très répandue. Les études de surveillance épidémiologique
indiquent que les isolats d’A. baumannii résistants aux carba-
pénèmes ont augmenté brutalement au cours des dix dernières
années à travers le monde en raison de la diffusion de souches
productrices de carbapénèmases de classe D [81, 96] . Ainsi, aux États-
Unis, les données du National Nosocomial Infection Surveillance
System ont montré une augmentation significative des souches
d’Acinetobacter spp. résistantes à l’imipénème de 0 à 20 % entre
1986 et 2003 [97] , et une étude plus récente montrait que 39,8 %
des souches étaient résistantes à l’imipénème en 2005 [98] . Des
taux de résistance à l’imipénème de près de 30 % sont rappor-
tés en Amérique Latine, en Afrique ou en Asie [97, 99] et de 40 % en
Europe [100] . De nombreuses épidémies à A. baumannii résistants
aux carbapénèmes ont été décrites dans des hôpitaux du monde
entier [96] .
Au niveau européen
Globalement en Europe, en dehors de la Grèce, la description
de bactéries productrices de carbapénèmases reste inhabituelle, et
les cas décrits sont souvent sporadiques et importés.
Selon le réseau European Antimicrobial Resistance Surveillance
System (EARSS), la résistance aux carbapénèmes des souches de K.
pneumoniae isolées de prélèvements invasifs présente une grande
disparité entre les pays. Dans le nord de l’Europe, la prévalence
reste très faible, alors que le sud de l’Europe est beaucoup plus
touché.
En Grèce en particulier, le taux de souches résistantes était
de 27,8 % dès le début de la surveillance en 2005, et n’a cessé
d’augmenter pour atteindre 49,1 % en 2010, surtout en raison de
la diffusion de deux types d’enzymes, KPC et VIM [82, 101] et de
l’absence de mise en place de mesures de dépistage et d’isolement
adéquates. Au contraire, la politique active de dépistage et
d’isolement des patients porteurs d’entérobactéries productrices
de carbapénèmases, mise en place au niveau national en Israël, a
permis de contenir l’épidémie de K. pneumoniae productrices de
KPC [102] .
L’exemple du Royaume-Uni est également représentatif de
l’émergence des carbapénèmases : jusqu’en décembre 2007, le
UK Antibiotic Resistance Monitoring and Reference Laboratory
(ARMRL) avait reçu huit souches cliniques d’entérobactéries pro-
ductrices de carbapénèmases, contre plus du double pour la seule
année 2008, avec 21 souches [81] . Les carbapénèmases retrouvées
étaient principalement des KPC, OXA-48, NDM-1 et VIM.
La situation est encore plus préoccupante chez les BGN aérobies
stricts : en 2006, dans le réseau Meropenem Yearly Susceptibi-
lity Test Information Collection (MYSTIC) regroupant 40 centres
européens, la résistance à l’imipénème et au méropénème concer-
nait respectivement 24,6 et 18 % des souches de P. aeruginosa
et 40,4 et 35 % des souches de A. baumannii [100] . Cependant,
ces pourcentages de résistance incluent des mécanismes autres
que la production de carbapénèmases, comme les mécanismes
d’imperméabilité ou d’efflux. Selon l’EARSS, une importante dis-
parité existe entre les pays européens avec un gradient Nord-Sud :
en 2010, 43,1 % des souches de P. aeruginosa isolées de prélève-
ments invasifs étaient résistants en Grèce contre 2,7 % seulement
aux Pays-Bas.
En France
En France, la résistance aux carbapénèmes restes un phéno-
mène marginal. En effet, d’après les données de l’EARSS, seules
0,1 % des souches de K. pneumoniae isolées de prélèvements inva-
sifs étaient résistantes aux carbapénèmes en 2010 et aucune
souche de E. coli. Mais l’évolution de la situation est inquiétante,
avec une augmentation croissante du nombre de souches isolées.
EMC - Maladies infectieuses
Carbapénèmes  8-004-C-10
Ainsi, 211 épisodes impliquant des entérobactéries productrices
de carbapénèmases ont été déclarés à l’Institut national de veille
sanitaire (InVS) au 18 mai 2012, dont 10 en 2009, 28 en 2010, 111
en 2011 et 53 sur les cinq premiers mois de 2012. Les bactéries
en cause étaient majoritairement des K. pneumoniae (57 %) et les
enzymes identifiées étaient principalement OXA-48 (58 %), KPC
(18 %), NDM-1 (12 %) et VIM (9 %). Dans 69 % des épisodes, un
lien avec un séjour à l’étranger a été retrouvé (rapatriement sani-
taire, hospitalisation pendant un séjour à l’étranger ou voyage)
(www.invs.sante.fr au 18 juillet 2012).
La présence des carbapénèmases reste sporadique chez P. aerugi-
nosa et ne semble pas modifier les taux globaux de résistance. Deux
études multicentriques françaises ont observé que seulement 0,2
à 0,5 % des souches isolées étaient productrices d’une carbapénè-
mase, de type VIM-2 dans la quasi-totalité des cas [103, 104] . Selon
le réseau EARSS, la résistance aux carbapénèmes chez les souches
de P. aeruginosa isolées de prélèvements invasifs est relativement
stable en France, oscillant entre 12,2 % en 2006 et 17,8 % en 2010.
 Conclusion
Les carbapénèmes sont des molécules à très large spectre et très
bien tolérées. Elles sont donc précieuses, en particulier pour le
traitement probabiliste des infections nosocomiales graves ou le
traitement des infections documentées à BGN résistants aux C3G.
L’émergence de la résistance aux carbapénèmes par production
de carbapénèmases transmissibles, encore rare en France, mais
endémique dans d’autres régions du globe, est un phénomène
très inquiétant, car responsable de véritables situations d’impasse
thérapeutique. Il convient donc, pour préserver leur efficacité,
de respecter strictement les recommandations de prescription des
carbapénèmes dans le cadre plus général du bon usage des antibio-
tiques. D’autant qu’à notre connaissance, aucune autre molécule
n’est, à l’heure actuelle, à un stade de développement suffisam-
ment avancé pour répondre à ce vide dans l’arsenal thérapeutique
des années à venir.
 Références
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Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, EA3964 « Emergence de la résistance bactérienne in vivo », 75018 Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Grall N, Muller-Serieys C. Carbapénèmes. EMC - Maladies infectieuses 2013;10(1):1-10 [Article 8-004-
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Disponibles sur www.em-consulte.com

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10 EMC - Maladies infectieuses

  8-004-D-10

Aminoglycosides : de la théorie
à la pratique
M. Houot, E. Weiss, M. Groh, I. Grall, J.-R. Zahar

Malgré une place discutée ces deux dernières décades dans l’arsenal thérapeutique, les aminoglycosides,
du fait de leur large spectre, restent une classe thérapeutique indispensable. Leurs propriétés antibacté-
riennes, leur rapidité d’action et leur vitesse de bactéricidie en font une classe de choix en association,
notamment dans les infections graves ou dues à des bactéries possédant de nombreux mécanismes de
résistance (Pseudomonas aeruginosa). Leur utilisation en probabiliste permet l’élargissement du spectre
bactérien, ce qui en fait leur principale indication. Au regard de leur activité, il semble important de pri-
vilégier en probabiliste l’amikacine dans le traitement des infections nosocomiales suspectées à bacille à
Gram négatif. La tobramycine semble avoir la meilleure activité intrinsèque sur l’espèce P. aeruginosa et
la gentamicine sur les bactéries cocci à Gram positif. Les modalités d’administration sont maintenant clai-
rement établies et se résument en une administration courte de 30 minutes, en dose unique journalière et
de courte durée excédant rarement cinq jours. Les doses en milligramme par kilogramme recommandées
dans les textes originaux sont insuffisantes au regard des concentrations minimales inhibitrices (CMI) des
principaux germes et doivent être augmentées au risque d’un sous-dosage. L’amikacine et la gentamicine
doivent respectivement être administrées à la dose de 20 mg/kg toutes les 24 heures et 5 mg/kg toutes
les 24 heures en l’absence d’insuffisance rénale. Le suivi biologique est fondé sur le dosage du pic et de la
résiduelle. En l’absence d’insuffisance rénale et en cas de prescription de courte durée, les dosages de la
résiduelle et du pic sont inutiles. Toutefois, le pic plasmatique permet d’évaluer l’efficacité du traitement
et peut être effectué dans des situations particulières : choc septique, patient brûlé, patient neutropénique
ou infection à P. aeruginosa.
© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Aminoglycosides ; Bactéricides ; Association antibiotique ; Effet postantibiotique

Plan ■ Modalités d’administration et suivi biologique 5

Administration en dose unique journalière 5
■ Introduction 1 Posologies 5
Quelques situations cliniques particulières 5
■ Structure chimique, classification et caractéristiques Suivi des concentrations sériques et objectifs à atteindre 6
physicochimiques 2
■ Indications des aminoglycosides 6
Structure chimique et classification 2
Propriétés physicochimiques 2 Utilisation en probabiliste 6
Utilisation curative 7
■ Mécanisme d’action et de résistance 2 Place de la monothérapie 8
Mécanismes d’action 2 Traitement d’une infection à P. aeruginosa par une bêtalactamine
Mécanismes de résistance 2 associée à un aminoglycoside 8
■ Spectre d’activité et épidémiologie de la résistance 3 ■ Conclusion 9
Spectre d’activité 3
Épidémiologie de la résistance 3
■ Pharmacodynamie et pharmacocinétique des aminosides 3
Caractéristiques pharmacodynamiques 3
Pharmacocinétique des aminoglycosides
Pharmacocinétique et terrains particuliers
4
4
 Introduction
■ Effets indésirables 4 Du fait de leur activité bactéricide vis-à-vis de nombreux
Néphrotoxicité 4 germes (en particulier les bacilles à Gram négatif aérobies), les
Ototoxicité 5 aminoglycosides ont une place privilégiée dans l’arsenal anti-
Atteinte musculaire 5 biotique. Depuis la découverte de la streptomycine en 1944 et
Autres complications 5 malgré leur néphro-ototoxicité, ils restent fréquemment utilisés

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 11 > n◦ 3 > août 2014
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(14)39536-8
8-004-D-10  Aminoglycosides : de la théorie à la pratique
en association avec d’autres antibiotiques (essentiellement les
bêtalactamines). Cependant, de nombreux articles originaux et
méta-analyses publiés au cours des dix dernières années ont remis
en cause leur utilisation suggérant l’absence de supériorité face
à la monothérapie dans les infections sévères, notamment chez
le patient neutropénique. Toutefois, la diffusion de la résistance
bactérienne aux antibiotiques, tant en milieu communautaire
que nosocomial, rend leur utilisation probabiliste de plus en plus
nécessaire.
 Structure chimique, classification
et caractéristiques
physicochimiques
Structure chimique et classification
La famille des aminoglycosides est composée de molécules
naturelles (extraites de cultures de Streptomyces, de Bacillus ou de
Micromonospora) et pour ses membres les plus récents, de produits
semi-synthétiques. Depuis la découverte de la streptomycine par
Waksman en 1944, une dizaine de molécules ont été mises sur le
marché, dont quatre sont encore disponibles en France (amika-
cine, gentamicine, tobramycine et nétilmicine).
Les aminoglycosides, constituant un groupe homogène de
molécules, sont des sucres aminés liés par un pont glycoside à
un noyau central aminocyclitol. D’après la formule chimique de
leur noyau central, ils sont classés selon trois groupes : strepto-
mycines, désoxystreptamines et fortimicines. Au sein d’un même
groupe, les aminoglycosides diffèrent selon la structure de leur
chaîne latérale, ce qui explique leur différence d’activité respec-
tive. La plupart des molécules appartiennent au sous-groupe des
désoxystreptamines subsitituées en 4-6, qui regroupe d’une part
la kanamycine et ses dérivés (amikacine, tobramycine) et d’autre
part la gentamicine et ses dérivés dont la nétilmicine. Alors que
l’isépamicine dérive de la gentamicine, sa structure proche de la
kanamycine explique son activité microbiologique.
Tous les aminoglycosides contiennent un nombre variable de
groupements amine, leur conférant un caractère polycationique,
et de groupements hydroxyl. La présence de ces groupements
influe de façon complexe sur l’activité antimicrobienne et sur le
spectre d’activité de ces molécules. De plus, ces groupes sont la
cible d’enzymes bactériennes modificatrices (N-acétyltransférases,
O-phosphotransférases et O-adényltransférases) à l’origine de la
résistance à cette famille d’antibiotiques.
Propriétés physicochimiques
Les aminoglycosides sont des bases, leur pKa est compris entre
7,2 et 8,2. Leur activité antimicrobienne est alors optimale à
pH alcalin. De poids moléculaire compris entre 500 et 800 kDa,
ces molécules sont aisément dialysables. Solubles dans l’eau, elles
sont en revanche peu ou pas solubles dans l’éthanol ainsi que dans
les autres solvants organiques.
Enfin, les aminoglycosides sont thermostables et peuvent
être conservés pendant des années à température ambiante
permettant également leur incorporation dans des ciments
chirurgicaux.
 Mécanisme d’action
et de résistance
Mécanismes d’action [1–3]
Actifs à la fois sur les bactéries à Grams négatif et positif, les ami-
noglycosides sont des antibiotiques à large spectre. Leur activité
bactéricide est rapide et indépendante de la densité bactérienne
(absence d’effet inoculum).
Les aminoglycosides ont des effets pléiotropiques sur la cel-
lule bactérienne. Leur cible principale est le ribosome puisqu’ils
inhibent la synthèse protéique en se liant à la sous-unité 30S. Ils
2 EMC - Maladies infectieuses
interfèrent également avec le métabolisme de plusieurs macro-
molécules et peuvent ainsi altérer la membrane cytoplasmique et,
dans certains cas, la membrane externe des bactéries.
Pour accéder à leur site d’action, le transport des aminogly-
cosides se déroule en trois phases. La première correspond à
la traversée de la paroi bactérienne et aboutit à la fixation de
l’antibiotique sur les structures externes de la membrane cyto-
plasmique. Chez les bactéries à Gram négatif, à l’exception de
Pseudomonas aeruginosa, ils diffusent de manière hydrophile à tra-
vers la membrane externe par l’intermédiaire des porines. Chez
les bactéries à Gram positif, leur diffusion semble libre à travers
le peptidoglycane. Les deux phases suivantes permettent le trans-
port lent puis rapide des aminoglycosides à travers la membrane
cytoplasmique et leur fixation sur le ribosome. Ces deux dernières
étapes sont dépendantes de l’énergie fournie par le métabolisme
oxydatif de la chaîne respiratoire des bactéries expliquant ainsi
l’existence d’une résistance intrinsèque chez les bactéries vivant
en anaérobiose. Étant des bactéries anaérobie-aérotolérantes, les
entérocoques et streptocoques possèdent une résistance relative
dite « de bas niveau ».
Enfin, une fois la membrane cytoplasmique franchie, les amino-
glycosides agissent par fixation sur la sous-unité ribosomale 30S en
altérant la qualité de la synthèse protéique par deux mécanismes
distincts :
• l’inhibition de la traduction ;
• et l’induction d’erreurs de lecture du code génétique aboutis-
sant à la synthèse de protéines anormales incompatibles avec
la survie bactérienne.
L’inhibition de la traduction survient au cours des trois étapes
de la synthèse polypeptidique : l’initiation, l’élongation et la ter-
minaison. Elle ne relèverait pas d’un blocage de sites actifs précis
mais plutôt d’une distorsion du ribosome entier. Au cours de
l’initiation, les aminoglycosides inhibent la formation des com-
plexes d’initiation ou les rendent non fonctionnels. Au cours de
l’élongation, ils interfèrent aussi bien avec la précision de l’étape
d’alignement entre codons et anticodons qu’avec la transloca-
tion. Enfin, au cours de la terminaison, c’est une nouvelle fois
la reconnaissance, cette fois-ci du codon stop, qui est perturbée.
L’introduction d’erreurs de lecture ou de décodage au cours de
la traduction (effet caractéristique des aminoglycosides) conduit
à la synthèse de protéines altérées à des degrés variables. Cet effet
est observé à des concentrations d’aminoglycosides inférieures à
celles nécessaires à l’arrêt total de la synthèse protéique. Les erreurs
de lecture jouent un rôle essentiel dans la bactéricidie. En effet, les
protéines anormales synthétisées s’incorporent secondairement à
la membrane cytoplasmique induisant une perméabilité accrue de
cette dernière et permettant l’afflux important de l’antibiotique
dans le cytoplasme conduisant au gel irréversible des ribosomes.
Enfin, l’existence d’une deuxième cible autre que le ribosome
a été discutée. La possibilité d’une désorganisation du site de
fixation de l’acide désoxyribonucléique (ADN) au niveau de la
membrane cytoplasmique a été évoquée.
Mécanismes de résistance [4]
À la différence des autres classes d’antibiotiques, l’émergence
de résistance en cours de traitement par aminoglycosides est un
phénomène rare. Les bactéries peuvent acquérir une résistance à
cette classe antibiotique par trois mécanismes principaux :
• altération de la cible ribosomale ;
• défaut de perméabilité cellulaire ;
• et inactivation enzymatique.
Altération de la cible ribosomale
Elle est due à une substitution d’origine chromosomique d’un
acide aminé au niveau d’une protéine ribosomale. Cette substi-
tution entraîne alors une baisse de l’affinité du ribosome pour
l’aminoglycoside. La résistance qui en résulte, d’emblée de haut
niveau, n’est pas croisée étant donnée la multiplicité des sites
de fixation des différents aminoglycosides sur le ribosome. Ce
mécanisme a toutefois une portée très limitée et concerne princi-
palement les bactéries qui possèdent un faible nombre de copies
de l’opéron acide ribonucléique ribosomique (ARNr).

Défaut de perméabilité cellulaire
Une mutation d’origine chromosomique affecte le transport
actif de l’antibiotique à travers la paroi bactérienne. Ce phéno-
mène confère une résistance croisée à tous les aminoglycosides
ainsi que parfois à d’autres familles antibiotiques.
Inactivation enzymatique
C’est le mécanisme de résistance le plus fréquemment ren-
contré. Les gènes codant pour les enzymes inactivatrices sont
situés sur des plasmides autotransférables ou sur des transposons.
Ces enzymes sont divisées en trois classes : les aminoside-
O-phosphotransférases (APH), les aminoside-O-nucléotidyl-
transférases (ANT) et les aminoside-N-acétyltransférases (AAC).
Chaque classe comporte différentes sous-classes suivant le site
d’action sur la molécule. Une même enzyme peut inactiver
plusieurs aminoglycosides. Inversement, une même molécule
peut être dégradée en un ou plusieurs sites différents.
 Spectre d’activité
et épidémiologie de la résistance
Spectre d’activité
Les aminoglycosides sont des antibiotiques dits « à large
spectre », actifs sur un grand nombre de bactéries à Gram néga-
tif aérobies, incluant les entérobactéries, Pseudomonas spp. et
Haemophilus influenzae. Toutefois, leur activité in vitro contre
Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia et les bactéries
anaérobies est faible, voire inexistante.
De plus, les aminoglycosides ont une activité in vitro sur les
bacilles et cocci à Gram positif comme Staphylococcus aureus. Les
streptocoques et les entérocoques possèdent une résistance de bas
niveau aux aminoglycosides.
La streptomycine et, à un moindre degré, la kanamycine sont
actives sur Mycobacterium tuberculosis. L’amikacine est active sur
les mycobactéries atypiques et sur Nocardia asteroides.
Même si les aminosides constituent une famille homogène, il
existe des différences d’activité entre aminosides. Par exemple,
la gentamicine a une meilleure activité sur les bactéries à Gram
positif et les Serratia spp. que respectivement l’amikacine et la
tobramycine [5] . En revanche, la tobramycine a une meilleure acti-
vité sur P. aeruginosa que la gentamicine.
Comparativement à la gentamicine et à la tobramycine, les
entérobactéries et bactéries à Gram négatif restent plus fré-
quemment sensibles à l’amikacine. Cet antibiotique est donc
habituellement réservé aux traitements probabilistes des infec-
tions nosocomiales et/ou au traitement des infections sévères à
bactéries à Gram négatif [6] .
Épidémiologie de la résistance
La résistance chez les bactéries à Gram négatif est essentiel-
lement due à deux mécanismes de résistance [4, 7] : l’inactivation
enzymatique, mécanisme le plus commun, et la méthylation du
ribosome 16S. Cette résistance, médiée par une enzyme codée par
le gène rmtA, est associée à une résistance de haut niveau à tous
les aminoglycosides. L’inactivation enzymatique peut être codée
par un plasmide ou associée à un transposon. Ces éléments trans-
férables facilitent la diffusion de la résistance. Enfin, un dernier
mécanisme de résistance indépendant de l’inactivation enzyma-
tique est souvent retrouvé dans l’espèce P. aeruginosa : il s’agit d’un
phénomène d’efflux.
Contrairement aux bactéries à Gram négatif, les entérocoques
sont naturellement de sensibilité diminuée aux aminoglyco-
sides [6] . La concentration minimale inhibitrice (CMI) de la
gentamicine est usuellement de 8 à 64 ␮g/ml alors que celle de la
streptomycine est de 64 à 512 ␮g/ml. Toutefois, on note in vitro
et in vivo une synergie d’action entre aminoglycosides et bêtalac-
tamines ou glycopeptides.
EMC - Maladies infectieuses
Aminoglycosides : de la théorie à la pratique  8-004-D-10
Enterococcus faecium possède une résistance naturelle de haut
niveau à la tobramycine à l’origine de la perte de la synergie
(CMI de 64 à 1000 ␮g/ml). Cette résistance est essentiellement
due à la présence d’une enzyme inactivatrice, la tobramy-
cine 6 -acétyltransférase (AAC 6 -I) qui acétyle la tobramycine mais
épargne la gentamicine. L’utilisation de la tobramycine est donc
contre-indiquée en cas d’infection à E. faecium, en revanche la
synergie est conservée avec la gentamicine.
Certaines souches d’entérocoques possèdent un haut niveau
de résistance aux aminoglycosides (CMI > 2000 ␮g/ml), ne per-
mettant pas d’utiliser cette classe antibiotique en association
dans ces indications. La résistance à la streptomycine est le
résultat soit d’une enzyme inactivatrice (adényltransférase), avec
une augmentation de CMI de 4000 à 16 000 ␮g/ml, soit d’une
mutation chromosomique entraînant des CMI supérieures à
64 000 ␮g/ml.
La résistance de haut niveau à la kanamycine est essentielle-
ment due à une enzyme inactivatrice, la 3 -phosphotransférase,
qui épargne la gentamicine. Cette enzyme abolit la synergie
d’action entre l’amikacine et les bêtalactamines sans obligatoi-
rement augmenter les CMI.
Du fait de la fréquence de ces mécanismes au sein des souches
d’entérocoques, il est préférable de privilégier l’utilisation de la
gentamicine contre ce germe, tant en situation probabiliste que
documentée.
 Pharmacodynamie
et pharmacocinétique
des aminosides
Caractéristiques pharmacodynamiques
Les paramètres pharmacodynamiques des aminosides se
définissent par deux caractéristiques : une bactéricidie rapide
concentration-dépendante et l’existence d’un effet postantibio-
tique.
Effet bactéricide
Les aminoglycosides sont des antibiotiques bactéricides, leurs
concentrations minimales bactéricides étant très proches des CMI.
Cet effet, indépendant de la densité bactérienne, est rapide et se
manifeste habituellement en moins de quatre heures. La bacté-
ricidie des aminosides dépend de la dose administrée, on parle
alors d’antibiotiques concentration-dépendants. À la différence
des antibiotiques temps-dépendants comme les bêtalactamines,
la bactéricidie est conditionnée par la concentration et non par
le temps de contact. L’augmentation des doses sériques entraîne
alors une augmentation de la bactéricide [8] . En termes de pharma-
codynamie, cela se traduit par une relation entre la concentration
maximale obtenue (Cmax) et la CMI du germe en cause. Ce ratio
est appelé quotient inhibiteur (Cmax/CMI). Depuis les travaux
de Moore et al. [9] , il est communément admis que l’effet théra-
peutique maximal est obtenu lorsque la concentration au pic est
supérieure ou égale à huit à dix fois la CMI du germe impliqué.
De plus, il a été montré que plus le ratio est élevé à la première
administration, plus la probabilité de guérison au septième jour
est importante [10] .
Effet postantibiotique
Les aminoglycosides possèdent un effet postantibiotique par-
ticulièrement marqué [11] . Celui-ci est défini par l’absence de
recroissance bactérienne (phase stationnaire) alors que les concen-
trations d’antibiotique sont inférieures à la CMI du germe. Cet
effet est dû à l’exposition préalable des bactéries à l’antibiotique
et non à la persistance de celui-ci à des concentrations subinhibi-
trices.
La durée de l’effet postantibiotique est variable selon les
espèces bactériennes : de l’ordre de 1,5 heure pour S. aureus, deux
à six heures pour les entérobactéries et encore plus long pour
P. aeruginosa. Elle dépend également de la concentration en anti-
biotique, plus celle-ci est élevée plus l’effet postantibiotique est
3
8-004-D-10  Aminoglycosides : de la théorie à la pratique
maintenu. Cependant, il est important de souligner que cet effet
est plus court que celui de la plupart des antibiotiques en raison
de la rapide bactéricidie des aminoglycosides.
La durée de l’effet postantibiotique des aminoglycosides est
une de leurs caractéristiques pharmacodynamiques essentielles et
permet ainsi d’espacer l’intervalle de temps entre chaque admi-
nistration.
Pharmacocinétique des aminoglycosides
Absorption
Les aminoglycosides ont tous les mêmes propriétés pharmaco-
cinétiques. Peu absorbés par le tractus digestif, ils sont administrés
par voie parentérale en perfusion intraveineuse. La voie orale
est réservée aux décontaminations digestives. Par injection intra-
musculaire, la résorption est excellente avec une biodisponibilité
voisine de 100 %. La vitesse de résorption connaît cependant des
variations importantes. Ainsi, le temps d’obtention du pic sérique,
habituellement de 30 à 90 minutes, peut dépasser six heures chez
l’insuffisant rénal et le sujet âgé. Administrés par voie locale,
pleurale et péritonéale, les aminoglycosides diffusent de façon
systémique.
Quels que soient la voie d’administration, la dose délivrée
et l’aminoglycoside utilisé, les taux sériques évoluent selon un
modèle tricompartimental avec successivement :
• une phase de distribution très brève dont la demi-vie varie de
0,2 à 0,4 heure ;
• une phase d’élimination précoce caractérisée par une demi-vie
d’environ deux heures, représentant l’élimination par filtration
glomérulaire d’un compartiment correspondant aux liquides
extracellulaires ;
• une phase d’élimination tardive, caractérisée par une demi-vie
supérieure à 20 heures en rapport avec un compartiment pro-
fond.
Diffusion tissulaire
Malgré un poids moléculaire faible et une liaison aux protéines
plasmatiques négligeable, les aminoglycosides ont une distribu-
tion tissulaire limitée. Leur volume de distribution chez l’adulte
varie de 0,2 à 0,4 l/kg, représentant ainsi 20 à 30 % du poids cor-
porel et correspond aux liquides extracellulaires de l’organisme.
Il augmente en cas d’ascite, chez le brûlé, la femme enceinte et le
patient atteint de mucoviscidose.
Dans les liquides extracellulaires, la distribution est variable
d’un milieu à l’autre. Dans le liquide synovial, les concentrations
sont élevées et dépassent la moitié des concentrations sériques
concomitantes. Dans le liquide cérébrospinal (LCS), la diffusion
est médiocre, le rapport des taux LCS/sérum est de l’ordre de 10 %.
Dans les tissus, les taux sont en général inférieurs à ceux obser-
vés dans le sérum, tout en restant proportionnels à ces derniers, à
l’exception du parenchyme pulmonaire et surtout du cortex rénal.
En effet, lors de l’élimination au niveau du parenchyme rénal,
les aminoglycosides s’accumulent dans le cortex pour atteindre
des concentrations égales à deux à trois fois la concentration
médullaire rénale et 20 à 30 fois la concentration sérique au pic.
La concentration urinaire des aminosides est, quant à elle, 25 à
100 fois celle obtenue dans le sérum.
Dans le poumon, le ratio concentrations
laires/concentrations sériques après administration parentérale
tissu-
n’est que de un sur trois dans les sécrétions bronchiques mais
atteint un sur un dans le parenchyme pulmonaire.
Métabolisation et élimination
Les aminoglycosides n’étant pas métabolisés, 99 % de la dose
administrée est éliminée sous forme inchangée, essentiellement
par voie rénale. L’élimination est rapide et s’effectue par filtration
glomérulaire. Une faible proportion est réabsorbée par le tubule,
puis accumulée de façon prolongée dans le cortex rénal. La demi-
vie d’élimination des aminoglycosides est de 1,5 à 3,5 heures chez
le patient à fonction rénale normale. Cette demi-vie est allongée
chez le nouveau-né, l’enfant ou en cas d’insuffisance rénale.
4 EMC - Maladies infectieuses
Pharmacocinétique et terrains particuliers
Insuffisant rénal
L’insuffisance rénale entraîne des modifications de la cinétique
avec :
• une élévation des concentrations sériques ;
• un allongement de la phase d’élimination précoce et donc
un allongement de la demi-vie, proportionnel au degré
d’insuffisance rénale et aboutissant à des demi-vies 20 à 30 fois
supérieures à celle du sujet sain ;
• et une diminution des concentrations urinaires. Toutefois, le
volume de distribution demeure inchangé. De par leur poids
moléculaire, les aminoglycosides sont hémodialysables et les
concentrations sériques sont diminuées de moitié après une
séance d’hémodialyse de quatre heures.
Nouveau-né
L’absorption est plus rapide, le volume de distribution plus
important et l’élimination rénale est d’autant plus lente que le
sujet est immature. La demi-vie est alors prolongée et varie de
14 heures chez le prématuré de 28 semaines à la naissance, à cinq
heures chez le nouveau-né après sept jours de vie.
Sujet âgé
L’élimination des aminoglycosides est indépendante de l’âge,
mais en relation avec la fonction rénale.
Sujet obèse
Le volume de distribution rapporté au poids étant diminué, la
posologie doit être calculée selon la masse maigre et non selon le
poids réel.
Patient brûlé
Dans les premières 48 heures, on note chez les patients brûlés
une hypovolémie et une diminution de la filtration glomérulaire
entraînant une diminution du volume de distribution et de la clai-
rance rénale. Au cours de la seconde phase (au-delà de 48 heures),
on note un état « hyper dynamique » avec une augmentation du
volume de distribution et de la clairance rénale, nécessitant une
augmentation des doses et un rapprochement des injections [12] .
Patient neutropénique
Chez le patient neutropénique, il existe une augmentation de la
clairance rénale et du volume de distribution, ainsi qu’une dimi-
nution de la demi-vie plasmatique. Toutefois, du fait de l’absence
de polynucléaires neutrophiles, l’effet postantibiotique semble
diminué, voire absent [13] .
Patient atteint de la mucoviscidose
Les paramètres pharmacocinétiques sont variables d’un patient
à l’autre. Le volume de distribution est fréquemment augmenté et
la demi-vie peut être réduite chez le sujet atteint de la mucovisci-
dose.
 Effets indésirables
La toxicité des aminoglycosides est essentiellement rénale et
auditive [14] . Ces antibiotiques peuvent également être à l’origine
d’un blocage neuromusculaire allant jusqu’à la paralysie et
l’apnée, surtout en cas d’anesthésie ou d’association avec des myo-
relaxants.
Néphrotoxicité
L’incidence rapportée de la néphrotoxicité varie selon les
études et les définitions. Elle est raisonnablement estimée entre
10 et 20 % des prescriptions [15] . Cette néphrotoxicité est liée
à l’accumulation de l’antibiotique dans la cellule du tubule

Tableau 1.
Concentration minimale inhibitrice 50 (CMI 50) et CMI 90 (en mg/l) des souches sauvages [24] .
Gentamicine
Escherichia coli 0,5–2
Klebsiella pneumoniae 0,5–4
Proteus mirabilis 1–2
Serratia spp. 1–512
Enterobacter spp. 0,5–2
Pseudomonas aeruginosa 2–8
Staphylococcus aureus 0,5–8
contourné proximal lors de la réabsorption et est donc indé-
pendante de la Cmax. Cette accumulation est aussi liée aux
modalités d’administration : elle augmente avec le fractionne-
ment des doses et diminue en cas d’administration en dose unique
journalière (DUJ). D’autres facteurs majorent aussi le risque
de néphrotoxicité des aminoglycosides tels qu’une insuffisance
rénale préexistante, l’administration concomitante de molécules
néphrotoxiques (vancomycine), des durées de traitement prolon-
gées (au-delà de cinq à sept jours), une déshydratation ou encore
un âge avancé [16] . À l’inverse, elle est indépendante de la Cmax,
seule la résiduelle est le reflet de cette toxicité. Dans la majeure
partie des cas, la néphrotoxicité est réversible. Enfin, elle semble
varier selon les molécules, l’amikacine serait moins toxique que
la gentamicine ou la tobramycine [17] .
Ototoxicité
La toxicité auditive est secondaire à une atteinte vestibulaire
puis cochléaire [18] . Cette atteinte est due à des lésions souvent irré-
versibles des cellules sensorielles et ciliées de l’oreille interne [19] .
Elle se traduit généralement par des vertiges, une ataxie ou un
nystagmus ainsi que des vomissements. L’atteinte cochléaire est
annoncée par des acouphènes puis s’installe une surdité de per-
ception irréversible. L’ototoxicité est majorée en cas de vitesse de
perfusion rapide des aminoglycosides [20] .
Atteinte musculaire
L’action curarisante par blocage neuromusculaire est une
complication rare mais sévère. La plupart des patients souffrant
de telles réactions ont dans leurs antériorités des états patholo-
giques et/ou reçoivent une thérapie concomitante qui interfère
avec la transmission neuromusculaire. La myasthénie est alors une
contre-indication formelle à l’utilisation des aminoglycosides.
Autres complications
Elles sont rares, voire exceptionnelles : réactions allergiques,
troubles hématologiques et modifications du bilan hépatique.
 Modalités d’administration
et suivi biologique
Administration en dose unique journalière
La pharmacocinétique des aminosides, non absorbés par voie
orale, justifie une administration par voie injectable. Cette admi-
nistration se fait en intraveineuse lente sur 30 minutes [21] .
Alors que pendant des décennies les aminoglycosides ont été
administrés en deux ou trois injections quotidiennes, les don-
nées récentes suggèrent que l’administration en DUJ serait plus
efficace (permettant l’obtention d’un pic) et moins toxique (limi-
tant l’accumulation au niveau du parenchyme rénal) [21, 22] à
l’exception des infections à entérocoques où la dose doit être
administrée en trois prises.
EMC - Maladies infectieuses
Aminoglycosides : de la théorie à la pratique  8-004-D-10
Netilmicine Tobarmycine Amikacine
0,5–1 0,5–2 2–4
0,5–2 1–4
1–4 4–8
2–512 2–8
0,5–1 0,5–2 2–4
1–4 0,5–2 4–8
0,5–2 4–8
Tableau 2.
Posologies, antibiotiques à administrer (données personnelles).
Choc septique Sans gravité
Gentamicine, nétilmicine 5–7 mg/kg 5 mg/kg
Tobramycine
Amikacine 25–30 mg/kg 20 mg/kg
Posologies
Les posologies sont dépendantes de plusieurs critères dont
l’indication, le poids et la fonction rénale. Quelles que soient les
situations, l’objectif à atteindre lors de l’administration des ami-
nosides est une concentration sérique au pic supérieure ou égale
à huit fois la CMI du germe [23] . Les CMI des principaux germes
sont décrites dans le Tableau 1. Les posologies recommandées chez
l’adulte et l’enfant sont indiquées dans le Tableau 2 [24] .
En néonatologie et chez l’enfant, des variations inter- et
intra-individuelles des concentrations sériques sont observées en
pratique clinique [25] . Ces variations sont généralement liées au
volume de distribution et aux modalités d’administration. Tou-
tefois, la durée de perfusion chez l’enfant doit être la même que
chez l’adulte (30 minutes) et, afin d’éviter tout sous-dosage, il est
impératif de rincer la tubulure après chaque administration [26] .
Les posologies chez le nourrisson et l’enfant sont les mêmes
que chez l’adulte. En revanche, une attention particulière doit
être apportée aux rythmes et fréquences d’administration chez
le nouveau-né, et en particulier chez le prématuré. En effet, le
volume de distribution varie en fonction du poids de naissance :
plus ce dernier est faible, plus le volume de distribution est aug-
menté. De plus, la clairance des aminosides augmente rapidement
en fonction de l’âge gestationnel et de l’âge postnatal. Ainsi, il est
important d’ajuster l’espacement entre les doses et d’adapter en
permanence les posologies.
Dans les sept premiers jours de vie, les nouveau-nés doivent
recevoir une dose de 5 mg/kg toutes les 24 heures de gentamicine,
alors que la dose à administrer chez les nourrissons et les enfants
doivent être de 5 à 7,5 mg/kg toutes les 24 heures [24] .
Quelques situations cliniques particulières
Cas du patient neutropénique
Chez le patient neutropénique, une augmentation du volume
de distribution et de la clairance rénale sont à noter. Les
conséquences en sont une diminution du pic sérique et de la
demi-vie d’élimination [13] . Du fait de la neutropénie, il est impor-
tant de souligner l’absence d’effet postantibiotique. Malgré cela,
l’administration des aminoglycosides en DUJ permet l’obtention
d’un pic sérique supérieur et d’une moindre toxicité. Le béné-
fice potentiel de la DUJ par rapport à la multidose journalière a
été montré par une méta-analyse incluant quatre études prospec-
tives [27] .
Cas du patient atteint de mucoviscidose [28]
Malgré des variations interindividuelles, on note chez les
patients suivis pour mucoviscidose une augmentation du volume
5
8-004-D-10  Aminoglycosides : de la théorie à la pratique
de distribution et une diminution de la demi-vie des aminogly-
cosides [29] . La particularité des infections chez ces patients réside
dans le niveau élevé de résistance des agents pathogènes bacté-
riens isolés (généralement P. aeruginosa). Dans ce contexte, et afin
de répondre aux impératifs pharmacocinétiques et pharmacody-
namiques, il est nécessaire d’augmenter les doses administrées
(10 à 12 mg/kg toutes les 24 heures pour la tobramycine et 30
à 35 mg/kg toutes les 24 heures pour l’amikacine) et d’effectuer
un suivi rapproché des taux sériques afin d’adapter au mieux
le rythme d’administration et les posologies. Une méta-analyse
récente incluant quatre études et comparant l’administration en
DUJ à trois injections quotidiennes suggère une équivalence avec
une moindre toxicité en faveur de la DUJ [30] .
Cas du patient en réanimation [31]
L’augmentation du débit cardiaque et l’existence d’un troisième
compartiment en cas de sepsis sont à l’origine de l’augmentation
du volume de distribution. Ainsi, chez les patients en réanima-
tion, le volume de distribution médian est de l’ordre de 0,4 1/kg,
soit une augmentation de l’ordre de 60 % comparativement à
l’adulte sain. De plus et à l’instar des patients atteints de muco-
viscidose, les infections en réanimation sont souvent dues à
des bactéries résistantes. Dans ce contexte, les doses unitaires
à administrer en cas de choc septique doivent être supérieures
à 25 mg/kg pour l’amikacine et de l’ordre de 7 mg/kg pour la
gentamicine [32] .
Cas du patient insuffisant rénal [33]
L’élimination des aminosides se faisant par voie urinaire, la
diminution de la clairance nécessite une adaptation des doses
et des rythmes d’administration. La DUJ est à privilégier et
l’espacement des doses est préférable à une diminution des poso-
logies. Quel que soit le degré d’insuffisance rénale, la posologie
de la première injection, identique à celle du sujet dont la
fonction rénale est normale, permet de maintenir des concentra-
tions sériques élevées au pic et donc efficaces. L’espacement des
doses permet de diminuer les concentrations sériques résiduelles,
témoins de l’accumulation de l’antibiotique. En cas d’insuffisance
sévère, une demi-dose doit être administrée toutes les demi-
vies. Lors de la première injection et en cas d’hémodialyse,
l’administration doit se faire à la fin de la séance d’hémodyalise
permettant de maintenir des taux sériques thérapeutiques.
Lors des administrations suivantes, en raison des propriétés
pharmacologiques, il est conseillé d’effectuer, en fonction des taux
résiduels, l’administration deux à quatre heures avant la séance de
dialyse. Ce qui permet, après obtention du pic de concentration,
de diminuer l’exposition et le risque d’accumulation.
En cas d’hémodiafiltration continue, une demi-dose doit être
administrée en DUJ et une adaptation des doses doit être effec-
tuée en fonction des taux sériques obtenus. Taccone et al. [32] ont
montré qu’une dose de charge à 25 mg/kg permettait l’obtention
d’un pic adapté mais entraînait une persistance de concentrations
néphrotoxiques résiduelles (> 5 mg/l) à j1.
Suivi des concentrations sériques et objectifs
à atteindre
Du fait d’une marge thérapeutique étroite et d’une variabilité
interindividuelle de la pharmacocinétique des aminosides, la sur-
veillance des concentrations sériques est essentielle. Elle renseigne
sur l’efficacité (dosage au pic) et permet d’éviter la toxicité (suivi
de la résiduelle). Toutefois, les dosages sériques ne sont pas néces-
saires en cas de traitement de courte durée (inférieure à cinq
jours).
En cas de traitement au long cours, les concentrations sériques
d’aminosides doivent être surveillées de manière intensive en
début de traitement afin d’adapter la posologie et l’intervalle libre
entre chaque dose. Par la suite, une fois le pic souhaité atteint, une
surveillance régulière (au moins une fois par semaine) doit être
maintenue, y compris en l’absence de modification de la fonction
rénale.
6 EMC - Maladies infectieuses
Tableau 3.
Objectifs thérapeutiques à atteindre [21] .
Pic (Cmax) Résiduelle
en mg/l (Cmin) en mg/l
Gentamicine, tobramycine, 30–40 < 0,5
nétilmicine
Amikacine 60–80 < 2,5
Cmax : concentration maximale obtenue ; Cmin : concentration minimale obte-
nue.
En cas d’insuffisance rénale ou de modification de la fonction
rénale, la surveillance des concentrations résiduelles doit être rap-
prochée.
Le dosage de la résiduelle est réalisé 30 minutes avant
l’administration, alors que le dosage du pic est effectué 30 minutes
après la fin de la perfusion (soit une heure après le début de
l’administration).
Les objectifs de concentration sérique à atteindre au pic sont de
30 à 40 mg/l et inférieurs à 0,5 mg/l en résiduelle pour la gentami-
cine, la nétilmicine et la tobramycine, et respectivement de 60 à
80 mg/l et inférieurs à 2,5 mg/l pour l’amikacine (Tableau 3) [21] .
Lorsque les aminosides sont prescrits en probabiliste, notam-
ment dans le cadre d’une infection à germe dont la sensibilité
est susceptible d’être diminuée, il est intéressant de se placer dans
une position de précaution en tenant compte des concentrations
critiques supérieures définies par l’European Committee on Anti-
microbial Susceptibility Testing (EUCAST). Ces concentrations
sont de 4 mg/l pour la gentamicine, tobramycine, nétilmicine et
de 8 mg/l pour l’amikacine. Les pics ciblés dans ces conditions
sont alors respectivement de 32 à 40 mg/l et de 64 à 80 mg/l.
 Indications des aminoglycosides
Les indications des aminosides, administrés en général en asso-
ciation avec une autre classe antibiotique, sont essentiellement
hospitalières [34] . Toutefois, en ville, ils peuvent être utilisés en
monothérapie dans le traitement des pyélonéphrites, notamment
en cas d’infections liées à des bactéries résistantes aux bêtalacta-
mines et aux fluoroquinolones.
En pratique clinique, leur utilisation en association peut être
justifiée par la nécessité :
• d’élargir le spectre en cas de traitement probabiliste ;
• d’obtenir une synergie d’action ;
• d’obtenir une bactéricidie plus rapide ;
• de réduire le risque d’émergence de résistance sous traitement ;
• et, enfin, de réduire les durées de traitement [35] .
Que ce soit des situations épidémiologiques, cliniques ou micro-
biologiques particulières, les principales indications d’utilisation
des aminoglycosides sont reprises dans ce chapitre.
Utilisation en probabiliste
Au cours des deux dernières décennies, l’utilisation des ami-
noglycosides en association a été remise en cause dans de
nombreuses indications [36] . Toutefois, la diffusion de la résistance
bactérienne aux antibiotiques, qu’elle soit communautaire ou
hospitalière, explique aujourd’hui le regain d’intérêt pour cette
classe thérapeutique. Le risque majeur lié à la diffusion de la
résistance, et notamment des entérobactéries sécrétrices des bêta-
lactamases à spectre élargi, est l’inadéquation de l’antibiothérapie
probabiliste. Ainsi, à l’heure actuelle, les aminoglycosides sont
souvent utilisés dans le but d’élargir le spectre de l’antibiothérapie
probabiliste. En effet, du fait de l’activité préservée des aminogly-
cosides sur de nombreuses espèces, ceux-ci restent un partenaire
privilégié des bêtalactamines. Dans une étude récente [37] incluant
plus de 4800 bactériémies à bacille à Gram négatif et évaluant
l’intérêt de l’association des aminoglycosides aux bêtalactamines,
l’utilisation probabiliste des aminoglycosides était protectrice en
cas de choc septique ou de neutropénie. Dans certaines situations
(infection à bacille à Gram négatif sécréteur de bêtalactamases à

spectre élargi, possédant une céphalosporinase déréprimée ou en
cas d’infection à P. aeruginosa), l’association antibiotique permet-
tait une antibiothérapie probabiliste plus adaptée et efficace [37] .
Si l’élargissement du spectre de l’antibiothérapie probabiliste
(dictée par des considérations épidémiologiques) reste actuelle-
ment l’indication principale des aminoglycosides, il existe des
situations cliniques et microbiologiques qui justifient leur utili-
sation (cf. infra).
Utilisation curative
Endocardite infectieuse [38]
Pendant de nombreuses décennies, l’endocardite infectieuse,
quelle que soit son étiologie microbienne, était en soit une indi-
cation formelle à l’association antibiotique et donc à l’utilisation
d’aminoglycosides [39] . Du fait d’une mortalité élevée observée
dans les séries historiques, imputée aux courtes durées des associa-
tions antibiotiques, l’utilisation prolongée des aminoglycosides
est longtemps restée comme un pilier du traitement des endo-
cardites infectieuses. Aujourd’hui, les associations ne se justifient
que dans certaines indications et par la nécessité d’obtenir une
activité bactéricide (endocardites à staphylocoque) ou une syner-
gie d’action optimale et prolongée (endocardites à entérocoque).
Toutefois, ces indications restent très discutées. En effet, dans une
revue récente [40] de la littérature, les auteurs soulignaient, mal-
gré des données in vitro suggérant une vraisemblable synergie
d’action des aminoglycosides utilisés en association aux bêtalacta-
mines, qu’il n’existait pas à l’heure actuelle d’études randomisées
prouvant l’utilité de cette classe antibiotique dans le traitement
de l’endocardite infectieuse. En effet, les quelques études ayant
abordé cette problématique concluaient à l’absence de différence
de mortalité, d’échec clinique ou de nécessité d’un geste opéra-
toire en cas de traitement par bithérapie comparativement à la
monothérapie. Ainsi, dans un travail de Ribera et al. [41] sur le
traitement de l’endocardite droite à S. aureus, la bithérapie par
cloxacilline et gentamicine n’était pas plus efficace que la mono-
thérapie par cloxacilline seule (69 % de succès versus 76 %). De
même, dans une étude randomisée contrôlée sur le traitement des
endocardites à Streptococcus viridans et Streptococcus bovis, Sexton
et al. [42] ne mettaient pas en évidence de différence significative
entre mono- et bithérapie antibiotique. Par ailleurs, il est impor-
tant de noter le risque de néphrotoxicité faisant suite à l’utilisation
d’une bithérapie comme décrit par Falagas et al. [38] .
Choc septique
L’utilisation des aminosides dans le choc septique est
aujourd’hui discutée. Toutefois, au vu des études randomisées
montrant que tout retard ou toute inadéquation thérapeutique
dans cette indication est associée à une surmortalité, il paraît
nécessaire de rappeler l’importance des aminoglycosides dans le
traitement probabiliste du choc septique. L’utilisation des amino-
glycosides, dans cette indication, semble largement justifiée au
vu des données épidémiologiques de la résistance et permettrait
d’élargir le spectre bactérien. Dans un travail rétrospectif récent
incluant des patients neutropéniques admis en réanimation sur
une durée de 11 ans et présentant un choc septique, Legrand
et al. [43] soulignaient le caractère protecteur des aminoglycosides.
En effet, dans cette étude, deux facteurs étaient associés à une
diminution du risque de mortalité : le retrait précoce du cathéter
et l’utilisation des aminoglycosides en association. De même, dans
un travail incluant 4000 épisodes de bactériémies à bacille à Gram
négatif, Martinez et al. soulignaient aussi l’intérêt de l’association
dans l’amélioration de l’adéquation thérapeutique [37] , notam-
ment chez les patients neutropéniques. Dans ce dernier travail
l’intérêt des aminoglycosides permettait une meilleure adéqua-
tion de l’antibiothérapie probabiliste.
Patient neutropénique fébrile [44]
Comme cela a été souligné précédemment, deux méta-analyses
récentes suggèrent l’absence de supériorité de la bithérapie
incluant un aminoglycoside par rapport à la monothérapie par
bêtalactamine chez le patient neutropénique. De plus, l’analyse
EMC - Maladies infectieuses
Aminoglycosides : de la théorie à la pratique  8-004-D-10
des données de la littérature notait une augmentation du risque de
toxicité en cas d’utilisation des aminoglycosides. Toutefois, deux
travaux récents déjà cités [37, 43] contredisent ces conclusions en
mettant en avant un effet bénéfique des aminoglycosides chez
le patient neutropénique traité pour un sepsis ou un choc sep-
tique. Il faut souligner toutefois que les études incluses dans ces
méta-analyses concernaient des infections dont 90 % des espèces
bactériennes isolées étaient sensibles aux bêtalactamines utilisées
en probabiliste. Ainsi, au vu de l’épidémiologie actuelle de la
résistance, il semble probable que les études concluraient à une
supériorité des associations du fait d’une meilleure adéquation
thérapeutique.
Pneumonie acquise sous ventilation mécanique
Depuis les travaux de Goldstein et al. [45] , il est maintenant bien
établi que malgré l’augmentation de la perméabilité capillaire liée
à l’inflammation pulmonaire, la barrière alvéolocapillaire limite
la diffusion pulmonaire des antibiotiques administrés par voie
intraveineuse en cas de pneumonie acquise sous ventilation méca-
nique (PAVM). De plus, il est reconnu que les aminoglycosides ont
une activité diminuée en cas d’anaérobiose et en milieu acide,
c’est pourquoi leur utilisation reste discutable dans cette indica-
tion. Cependant, en pratique clinique, ils sont souvent utilisés à
la phase initiale, pour élargir le spectre et obtenir une meilleure
bactéricidie.
Depuis plusieurs années, les aminosides administrés par voie
inhalée ont démontré leur efficacité dans le traitement de
la colonisation bronchique à P. aeruginosa chez des patients
atteints de mucoviscidose [46] . Dans le cas de la PAVM, Gold-
stein et al. ont mis en évidence dans des modèles porcins des
concentrations intraparenchymateuses d’amikacine trois à 30 fois
supérieures, et une amélioration significative de la bactéricidie en
cas d’administration par aérosols et comparativement à la voie
intraveineuse [47] . Plus récemment, la même équipe, comparant
l’administration par voie intraveineuse et inhalée de la bithéra-
pie par ceftazidime et amikacine dans le traitement des PAVM à
P. aeruginosa [48] , ne mettait en évidence aucune différence entre les
deux groupes en termes d’efficacité du traitement et de récidive.
Toutefois, on notait un risque plus élevé de sélection de germes
résistants dans le groupe des patients recevant le traitement par
voie intraveineuse.
Il semble toutefois difficile de recommander l’administration
systématique des aminosides par voie inhalée dans cette indi-
cation. En effet, malgré l’amélioration des techniques de
nébulisation ces dernières années, les études cliniques de faisabi-
lité chez l’homme restent trop peu nombreuses pour généraliser
cette pratique, à l’exception des cas de PAVM liées à des germes
Toti-résistants.
Patients atteints de mucoviscidose [49]
La survenue d’une infection à P. aeruginosa au cours de la
mucoviscidose est responsable d’une aggravation du tableau
clinique et d’une diminution de la survie. Dans ce contexte,
l’éradication de P. aeruginosa est donc une priorité. L’utilisation
des aminoglycosides dans cette indication a pour but de diminuer
l’inoculum, d’éradiquer l’agent pathogène et d’éviter la surve-
nue de mutants résistants. Elle permet également d’améliorer
la fonction respiratoire, d’espacer les exacerbations et de dimi-
nuer la durée d’hospitalisation des patients. Toutefois, l’utilisation
rapprochée des aminoglycosides, y compris par voie inhalée,
expose à l’émergence de souches résistantes [50] . Traditionnelle-
ment en cas d’exacerbations, l’utilisation des aminoglycosides
par voie intraveineuse en association aux bêtalactamines est pré-
férée à la voie inhalée [51] . Le bénéfice de cette association reste
cependant à démontrer. En effet, il n’existe pas à ce jour de cor-
rélation établie entre l’administration des aminoglycosides en
association et l’évolution clinique. Comme évoqué dans le para-
graphe sur la prise en charge de la PAVM, certains auteurs ont
suggéré que les concentrations efficaces au site de l’infection
n’étaient pas atteintes lors d’une administration par voie
intraveineuse [52] .
Du fait d’une meilleure diffusion dans le fluide alvéolaire [53]
et d’une moindre toxicité, l’utilisation de la voie inhalée
7
8-004-D-10  Aminoglycosides : de la théorie à la pratique
pourrait alors être préférée dans cette indication [54] . Ainsi, deux
études multicentriques incluant 520 patients mettaient en évi-
dence l’apport des aérosols de tobramycine (300 mg/5 ml) dans
l’amélioration de la fonction respiratoire et la réduction des durées
d’hospitalisation [55] .
Enfin, il est important de rappeler qu’au vu des modifica-
tions pharmacocinétiques observées chez les patients atteints de
mucoviscidose, caractérisées par une augmentation du volume
de distribution et une diminution de la demi-vie d’élimination,
une augmentation des posologies et des rythmes d’administration
est nécessaire (amikacine : 20 à 30 mg/kg par jour en une à trois
prises).
Infection à Listeria monocytogenes
Le traitement de base des infections à L. monocytogenes repose
sur l’association amoxicilline/gentamicine (association bactéri-
cide).
Place de la monothérapie
L’utilisation des aminoglycosides en monothérapie a été com-
parée aux fluoroquinolones et aux bêtalactamines dans plus
de 40 publications [56–58] . Dans la majeure partie des cas, il
s’agissait d’infections urinaires sans sepsis sévère. Une méta-
analyse incluant 37 études suggérait une efficacité comparable des
aminoglycosides aux autres molécules testées [59] . Toutefois, une
augmentation du risque d’échec bactériologique en fin de traite-
ment et une augmentation du risque de néphrotoxicité étaient
mises en évidence chez les patients traités par aminosides compa-
rativement aux autres molécules.
En cas d’infection communautaire, l’utilisation des aminogly-
cosides en monothérapie concerne essentiellement les infections
urinaires hautes ou basses à bacille à Gram négatif sécréteurs de
bêtalactamase à spectre élargi.
En cas d’infection nosocomiale, les indications sont alors mul-
tiples et concernent essentiellement les infections à bactéries
Toti-résistantes sur lesquelles seuls des antibiotiques tels que la
colistine et la tigécycline restent actifs. Toutefois, dans cette
situation bien particulière, peu d’études permettent de comparer
l’efficacité des différentes molécules entre elles.
Au total, au vu de ces différents travaux, l’utilisation des amino-
glycosides en monothérapie semble envisageable dans certaines
indications [60] , dont la plus pertinente est les infections à bacille
à Gram négatif résistant aux bêtalactamines et aux autres antibio-
tiques de moindre toxicité [61] . En revanche, son utilisation dans
les bactériémies ou les sepsis d’origine « non » urinaire ne semble
pas être indiquée.
Traitement d’une infection à P. aeruginosa
par une bêtalactamine associée
à un aminoglycoside [62]
P. aeruginosa est un bacille à Gram négatif qui possède de mul-
tiples mécanismes de résistance antibiotique et dont 22 % des
espèces isolées en France ont acquis un mécanisme de résistance
aux carbapénèmes. Les infections à P. aeruginosa sont générale-
ment des infections nosocomiales tardives survenant chez des
patients particulièrement fragilisés. Le risque « théorique » de trai-
ter une infection à P. aeruginosa est celui d’induire un ou plusieurs
mécanismes de résistance faisant évoluer la bactérie vers la panré-
sistance. Par conséquent, il est habituellement recommandé de
traiter les infections à P. aeruginosa par une bithérapie afin de
favoriser une diminution plus rapide de l’inoculum bactérien et
d’éviter l’émergence de souches secondairement résistantes. Les
antibiotiques alors utilisés dans cette indication sont les bêtalac-
tamines, aminosides, fluoroquinolones ou encore la fosfomycine.
Toutefois, ce « dogme » est actuellement remis en question par les
données de quelques études récentes [63] .
Les études in vitro et chez l’animal plaident en faveur de
l’association antibiotique. En effet, l’association in vitro la plus
synergique (90 % des cas) dirigée contre Pseudomonas est celle
d’une pénicilline à activité antipseudomonas et d’un aminoside.
8 EMC - Maladies infectieuses
À titre de comparaison, les céphalosporines et les carbapénèmes
ont respectivement en association avec un aminoglycoside 80 %
et 50 % de synergie. En revanche, l’activité des fluoroquinolones
semble, elle, être additive à celle des aminoglycosides. Les études
animales s’accordent à dire que, dans les infections à P. aeruginosa,
l’utilisation des aminoglycosides en association permet de dimi-
nuer le risque de mortalité.
Seules les études cliniques sont contradictoires. Dans une
étude de cohorte incluant 115 patients avec une bactériémie à
P. aeruginosa [64] , la bithérapie comparée à la monothérapie n’était
pas associée à une différence de mortalité à J + 30 (hazard ratio
[HR] : 0,70 ; IC 95 % : 0,30–1,7). De façon contradictoire, Safdar
et al. [65] mettaient en évidence une amélioration significative de
la survie des patients traités par biantibiothérapie.
Dans cette indication, l’utilisation d’une biantibiothérapie à
la phase initiale du traitement est recommandée et dans le but
d’éviter la survenue de mutants résistants. Toutefois, cette bithé-
rapie doit être de courte durée, n’excédant pas cinq jours.
Infections intra-abdominales (péritonites)
De nombreux prescripteurs utilisent les aminoglycosides en
association aux bêtalactamines dans cette indication. Toutefois,
le caractère acide et anaérobie du milieu suggère leur ineffi-
cacité. Dans une étude randomisée multicentrique comparant
l’association à la monothérapie par bêtalactamine dans la péri-
tonite communautaire généralisée, Dupont et al. suggéraient
l’équivalence des deux traitements en termes de mortalité et
d’événements indésirables [66] .
Les recommandations les plus récentes de la société
d’infectiologie américaine ne retiennent pas l’indication des
aminoglycosides dans la péritonite communautaire et semblent
réserver cette classe antibiotique aux péritonites nosocomiales
en cas de suspicion d’infection à P. aeruginosa ou à entérobactérie
sécrétrice de bêtalactamase à spectre élargi [67] .
Infections ostéoarticulaires
L’association bêtalactamine/aminoglycoside est fréquemment
utilisée en probabiliste dans les infections ostéoarticulaires afin
de traiter une éventuelle phase septicémique. En règle géné-
rale, il n’est pas justifié d’utiliser les aminoglycosides au-delà
d’une semaine de traitement. Toutefois, certaines indications
nécessitent une bithérapie prolongée telles que les infections
à P. aeruginosa et à S. aureus. Dans ces différentes situations, les
aminoglycosides doivent être rapidement remplacés par des molé-
cules à meilleure diffusion osseuse comme la rifampicine ou les
fluoroquinolones [68, 69] .
Infections du parenchyme rénal ou prostatiques
Selon l’Association française d’urologie, il n’existe pas
d’indication aux aminoglycosides en association dans la pyéloné-
phrite aiguë non compliquée [70] . En effet, les études comparant
la monothérapie à la bithérapie ne mettent pas en évidence
d’avantage en termes de pourcentage de guérison clinique ou
microbiologique. Ainsi, cette association doit être réservée à la
suspicion d’infection à entérobactérie sécrétrice de bêtalactamases
à spectre élargi ou en cas de prostatite associée à un choc sep-
tique. En revanche, une fois l’épisode aigu traité, il faut privilégier
l’utilisation de molécules à meilleure diffusion tissulaire, telles que
les fluoroquinolones
Méningite
Compte tenu de la mauvaise diffusion des aminosides au niveau
des méninges, il existe peu d’indications justifiant leur utili-
sation. En effet les recommandations françaises [71] préconisent
l’utilisation de la gentamicine à la dose de 3 à 5 mg/kg par jour
uniquement dans le cadre d’infection à L. monocytogenes ou lors
d’une suspicion à Escherichia coli chez un enfant de moins de trois
mois. Les recommandations américaines limitent l’utilisation des
aminoglycosides au nouveau-né, aux infections à streptocoques
et aux infections nosocomiales à bacille à Gram négatif.
 Aminoglycosides : de la théorie à la pratique  8-004-D-10

Tableau 4.
Principales doses et modalités d’administration selon les indications (données personnelles).
Indications cliniques Molécule Dose unitaire Modalités d’administration Durée
Choc septique :
– communautaire Gentamicine 5–7 mg/kg/24 heures DUJ 48 heures
– nosocomial a Amikacine 7 mg/kg/24 heures DUJ 48 heures–5 jours
Neutropénique fébrile a Amikacine 25–30 mg/kg/24 heures DUJ 48 heures–5 jours b
PAVM a
Amikacine 25–30 mg/kg/24 heures DUJ 48 heures–5 jours b
Gentamicine 25–30 mg/kg/24 heures DUJ 48 heures–5 jours b
Infection et mucoviscidose Amikacine 30 mg/kg/24 heures DUJ DUJ
Tobramycine 10–12 mg/kg/24 heures DUJ DUJ
Endocardite bactérienne :
– Streptococcus sp. Gentamicine 3 mg/kg/24 heures c 2 doses quotidiennes 14 jours
d
– Staphylococcus aureus Gentamicine 5–7 mg/kg/24 heures DUJ 3–5 jours
– Enterococcus Gentamicine 3 mg/kg/24 heures 2 doses quotidiennes 14 jours

DUJ : dose unique journalière ; PAVM : pneumonie acquise sous ventilation mécanique.
a
Le choix de la molécule dépend de l’épidémiologie locale.
b
La durée dépend de l’existence ou non d’une infection microbiologiquement documentée (cinq jours en cas d’infection à Pseudomonas aeruginosa).
c
Posologie à adapter aux concentrations sériques.
d
Les aminosides dans l’endocardite à Staphylococcus aureus sensible à la méticilline ne sont plus obligatoires.

 Conclusion
Les aminoglycosides sont des antibiotiques bactéricides à large
spectre, actifs sur les germes à Gram négatif aérobies, les staphy-
locoques et sur les bacilles à Gram positif. Malgré la diffusion de
la résistance, ils gardent une activité importante et permettent,
à condition d’une administration à doses adaptées (Tableau 4),
d’éviter une inadéquation thérapeutique initiale, notamment
dans les situations cliniques critiques : choc septique, patient neu-
tropénique fébrile ou infections à P. aeruginosa.
Déclaration d’intérêts : l’auteur n’a pas transmis de déclaration de liens
d’intérêts en relation avec cet article.
 Références
[1] Moreau N, Jaxel C, Le Goffic F. Comparison of fortimicins with
other aminoglycosides and effects on bacterial ribosome and protein
synthesis. Antimicrob Agents Chemother 1984;26:857–62.
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[68] Recommandations pour la pratique clinique, Spondylodiscites infec-
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place de matériel. SPILF, 2007, http://www.infectiologie.com/
site/medias/ documents/consensus/2007-Spondylodiscites-
Court.pdf.
[69] Recommandations de pratique clinique, Infections ostéo-articulaires
sur matériel (prothèse, implant, ostéosynthèse), SPILF, 2008,
http://www.infectiologie.com/site/medias/ documents/consensus/inf-
osseuse-court.pdf.
[70] Bruyère F, Cariou G, Boiteux JP, Hoznek A, Mignard JP, Escaravage
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acquired bacterial infections of the urinary system of men and
women (acute cystitis and acute pyelonephritis) and of the geni-
tal system of men (acute prostatitis): general remarks. Prog Urol
2008;18(Suppl. 1):4–8.
[71] Prise en charge des méningites bactériennes aiguës commu-
nautaires (à l’exclusion du nouveau-né). SPILF, 2008. http://
www.infectiologie.com/site/medias/ documents/consensus/2008-
Meningites-court.pdf.

M. Houot.
E. Weiss.
M. Groh.
Hygiène hospitalière, Équipe mobile d’infectiologie, Groupements hospitaliers universitaires Necker-Enfants malades, Université Paris-Descartes, 149, rue de
Sèvres, 75015 Paris, France.
I. Grall.
Équipe opérationnelle d’hygiène hospitalière, Clinique de Champigny, Générale de santé, 34, rue de Verdun, 94500 Champigny-sur-Marne, France.
J.-R. Zahar (jrzahar@gmail.com).
Hygiène hospitalière, Équipe mobile d’infectiologie, Groupements hospitaliers universitaires Necker-Enfants malades, Université Paris-Descartes, 149, rue de
Sèvres, 75015 Paris, France.
Référent antibiotique, Clinique de Champigny, Générale de santé, 34, rue de Verdun, 94500 Champigny-sur-Marne, France.
Unité de prévention et de lutte contre les infections nosocomiales, CHU d’Angers, Université d’Angers, 4, rue Larrey, 49000 Angers, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Houot M, Weiss E, Groh M, Grall I, Zahar JR. Aminoglycosides : de la théorie à la pratique. EMC - Maladies
infectieuses 2014;11(3):1-11 [Article 8-004-D-10].

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décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations clinique

EMC - Maladies infectieuses 11

  8-004-E-10

Tétracyclines
E. Botelho-Nevers, A. Gagneux-Brunon, F. Lucht

Les tétracyclines, mises sur le marché dans les années 1950 à 1960, glycylcyclines exceptées, restent
des antibiotiques très utiles. En France, la doxycycline, cycline de deuxième génération, est la plus utili-
sée. Les indications de choix de cette classe d’antibiotiques sont le traitement de nombreuses infections
sexuellement transmissibles, de la maladie de Lyme, la leptospirose, les infections à bactéries intracellu-
laires telles que la fièvre Q, les rickettsioses, les bartonelloses et autres zoonoses. Elles ont également leur
place dans la prévention du paludisme à Plasmodium falciparum. Les glycylcyclines, nouvelles tétracy-
clines semi-synthétiques, dites tétracyclines de troisième génération, avec la tigécycline, relancent l’intérêt
de l’utilisation de cette famille dans le traitement d’infections sévères et/ou à bactéries multirésistantes.
Enfin, le développement de nouvelles molécules parmi les glycylcyclines mais également dans une nouvelle
génération, les fluorocyclines, montre l’intérêt et l’utilité de cette classe d’antibiotiques.
© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Tétracyclines ; Doxycycline ; Glycylcyclines ; Pharmacocinétique ; Indications cliniques ; Tolérance

Plan  Introduction
■ Introduction 1 La première tétracycline, la chlortétracycline a été découverte
■ Différentes cyclines 1 en 1948. Depuis cette date, d’autres molécules ont été isolées
Cyclines naturelles 1 ou synthétisées. Actuellement les plus utilisées sont la doxycy-
Tétracyclines semi-synthétiques 2 cline et la minocycline. Les recherches pour trouver des analogues
Glycylcyclines 2 des tétracyclines ont conduit au développement des glycylcy-
Fluorocyclines 2 clines dont la tigécycline est le premier agent, commercialisé en
■
2005 [1] .
Structure chimique, mécanismes d’action et de résistance 2
L’utilisation intensive des cyclines, aussi bien en clinique
Structure chimique 2
humaine que dans l’alimentation animale, a été associée rapide-
Mécanismes d’action 2
ment à l’émergence de résistance au sein des bactéries, décrite dès
Mécanismes de résistance 2
1953 chez Shigella dysenteriae [2] . Cependant, les tétracyclines, à
■ Spectre d’activité 3 fort pouvoir de pénétration tissulaire et intracellulaire, conservent
Cocci à Gram positif 3 une excellente activité sur les infections à bactéries intracellulaires
Cocci à Gram négatif 3 (infections sexuellement transmissibles, maladie de Lyme, lepto-
Bactéries à Gram négatif 3 spirose, fièvre Q, rickettsioses, bartonelloses, ehrlichioses, etc.).
Anaérobies 4 La doxycycline est aussi utilisée dans la prévention du palu-
Autres micro-organismes 4 disme à Plasmodium falciparum ainsi que le traitement des formes
■ Étude pharmacocinétique et pharmacodynamique 4 résistantes.
Absorption 4 Par ailleurs la tigécycline est potentiellement active sur les
Diffusion tissulaire 5 bactéries à Gram positif résistantes telles que les entérocoques
Métabolisme et élimination 5 résistants à la vancomycine, les Staphylococcus aureus résistants à
■ Indications thérapeutiques 5 la méticilline (SARM) mais aussi les bacilles à Gram négatif mul-
Tétracyclines semi-synthétiques (minocycline, doxycycline) 5 tirésistants aux antibiotiques (Acinetobacter, Enterobacter, etc.).
Tigécycline 8
■ Tolérance, interactions médicamenteuses, contre-indications
et précautions d’emploi
Tolérance
8
8
 Différentes cyclines [3]

Interactions médicamenteuses 9
Contre-indications et précautions d’emploi 9
Cyclines naturelles
■ Mode d’administration, posologie 10 Elles ont été obtenues par Duggar, alors qu’il travaillait sur
Tétracyclines semi-synthétiques 10 des échantillons de champignons du genre Actinomycetes : Strep-
Tigécycline 10 tomyces aureofaciens [4] . Ce fut initialement la chlortétracycline en
■ Conclusion 10 1948 puis l’oxytétracycline en 1950, la tétracycline en 1953, la
déméthylchlortétracycline en 1957 et la métacycline en 1965.

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 13 > n◦ 4 > novembre 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(16)73622-2
8-004-E-10  Tétracyclines
OH O OH OH O OH
NH2
D C B A
OH
N A
H3C
F N
7 H
O
D C B A
N NH2
9
N
H
OH O OH
Ces produits à biodisponibilité médiocre et à courte demi-vie
ont rapidement été remplacés par les tétracyclines semi-
synthétiques.
Tétracyclines semi-synthétiques
Au début des années 1960 apparaissent la rolitétracycline et la
lymécycline, suivies par la déméclocycline et l’oxytétracycline.
La doxycycline apparaît en 1967 et la minocycline, en 1972.
Ces molécules de deuxième génération ont une meilleure activité
antimicrobienne, une meilleure biodisponibilité et une moindre
toxicité que les premières molécules [5] .
Toutes ces molécules ont en commun un noyau à quatre cycles
hexagonaux, les différences se faisant au niveau des radicaux
(Fig. 1).
Seules la doxycycline, la minocycline, la lymécycline et la méta-
cycline sont actuellement disponibles en France pour un usage
systémique. Toutefois les lymécycline et métacycline sont très
peu utilisées. La minocycline est soumise depuis 2012 à une
prescription extrêmement restreinte [6] . La doxycycline est la plus
largement utilisée en France.
Glycylcyclines
Les glycylcyclines, troisième génération de cyclines et deuxième
génération de cyclines semi-synthétiques, sont obtenues par
substitution en position 9 du noyau D d’un nouveau groupe,
le N-diméthylglycylamide de la minocycline pour la DMG-
minocycline ou tigécycline [7] . D’autres glycylcyclines sont en
développement telles que l’omadacycline [3] , avec une formula-
tion orale et intraveineuse. Son spectre est large avec une action
sur les bactéries résistantes. Une étude de phase 3, comparant
l’omadacycline au linézolide dans les infections de la peau et des
tissus mous a été réalisée. Il n’y a pas à ce jour de résultats dis-
ponibles (Clinical Trial NCT00865280). Étant donné que cette
dernière molécule n’est pas commercialisée, ses caractéristiques
ne seront pas abordées dans ce chapitre.
Fluorocyclines
Ces molécules totalement synthétiques sont issues de l’ajout de
nouveau groupe sur le noyau D, mais aussi sur le noyau composé
des cycles A et B [8] (Fig. 1). La molécule la plus avancée en
développement est l’eravacycline avec une formulation orale et
intraveineuse. Une étude de phase II comparant l’eravacycline à
2 EMC - Maladies infectieuses
N(CH3)2 N(CH3)2
O
H D C B A
CH3 N
N CONH2
H OH
CH3
CH3 OH O OH O
B
CH3 Figure 1. Les quatre cycles communs à toutes les tétracy-
clines (A), la tigécycline (B) et l’eravacycline (C).
H 4
OH
O 1
H O O
C
l’ertapénem dans le traitement des infections intra-abdominales
compliquées a montré une efficacité comparable [9] . Des études
de phase III sont en cours. Étant donné que cette dernière molé-
cule n’est pas commercialisée, ses caractéristiques ne seront pas
abordées dans ce chapitre.
 Structure chimique, mécanismes
d’action et de résistance
Structure chimique
Les tétracyclines comportent une structure commune qui est un
noyau avec quatre cycles hexagonaux. C’est le retrait du groupe-
ment hydroxyle de la position 6 alpha sur le cycle C qui a permis
l’obtention de la doxycycline.
Les tétracyclines se présentent sous forme de poudre cristalline
de couleur jaune, sensible à la lumière mais stable à l’état sec à
25 ◦ C pendant plusieurs années. Leur forte liposolubilité explique
leur excellente pénétration tissulaire [5] .
Mécanismes d’action
Les tétracyclines entrent dans la bactérie de deux façons : par
diffusion passive et par un système de transport actif énergie-
dépendant. Une fois à l’intérieur de la bactérie, les tétracyclines
inhibent la synthèse protéique bactérienne en se liant au site A
de haute affinité de la sous-unité ribosomale 30S bloquant ainsi
l’entrée de l’acide aminé apporté par l’acide ribonucléique (ARN)
de transfert, dans la chaîne d’élongation peptidique [10] . Cela
conduit à un effet bactériostatique.
Mécanismes de résistance
Contrairement à de nombreux autres antibiotiques, les
tétracyclines sont rarement inactivées biologiquement ou modi-
fiées chimiquement par des bactéries résistantes. La résistance
à ces agents se développe principalement en empêchant
l’accumulation du médicament à l’intérieur de la bactérie par deux
mécanismes :
• un système d’efflux, énergie-dépendant, des tétracyclines en
dehors de la bactérie [11] ;
• une protection du ribosome par une protéine soluble [12] .
Il s’agit d’une résistance conférée à la plupart des tétracyclines.
Les gènes de résistance aux tétracyclines se localisent sur des plas-
mides ou des transposons (gènes tet [M], tet [O], tet [K], tet [L],
etc.) [13] .
 Tétracyclines  8-004-E-10

Tableau 1. Tableau 2.
Cocci à Gram positif. CMI 50 % (mg/l) (d’après [16] ). Cocci à Gram négatif. CMI 50 % (mg/l) (d’après [16] ).
Cocci à Gram positif Minocycline/ Tigécycline Cocci à Gram négatif Minocycline/doxycycline Tigécycline
doxycycline [18]
Neisseria gonorrhoeae 8 –
Staphylococcus aureus MS 0,125/0,125 0,25 Neisseria meningitidis 0,25/– 0,032
S. aureus MR 0,125/– 0,25
Moraxella catarrhalis 0,125/0,5 0,064
Staphylococcus pyogenes 0,125/0,25 0,064
Streptococcus pneumoniae 0,064/0,125 0,064 CMI 50 % : concentration minimale inhibitrice inhibant 50 % des souches tes-
tées.
Streptococcus viridans 0,125/– 0,064
Enterococcus faecalis 16/8 0,064
Tableau 3.
0,25/16 0,064
Bactéries à Gram négatif : entérobactéries. CMI 50 % (mg/l) (d’après [16] ).
CMI 50 % : concentration minimale inhibitrice inhibant 50 % des souches tes- Entérobactéries Minocycline/doxycycline Tigécycline
tées ; MS : méticilline sensible ; MR : méticilline résistant.
Escherichia coli 1/4 0,125
Klebsiella pneumoniae 2/2 0,25
La tigécycline est peu affectée par les deux principaux méca-
nismes de résistance aux tétracyclines grâce au gros composant Enterobacter cloacae 4/2 0,25
situé en position 9 du cycle D [14] . Ainsi, la tigécycline peut avoir Serratia marcescens 4/8 0,5
une activité contre les organismes résistant aux autres tétracy- Proteus vulgaris –/4 1
clines. Yersinia enterocolitica 1/1 –
La résistance croisée entre la tigécycline et la minocycline pour
Morganella morganii 8/2 0,5
les Enterobacteriaceae est due aux pompes d’efflux multidrogues
codées par des gènes chromosomiques [15] . Proteus mirabilis 16/R 2
L’eravacycline semble être active sur des bactéries résistantes à Providencia stuartii R naturelle 1
la tigécycline [9] . Salmonella typhi 2/– 0,25
Salmonella spp. 2/2 0,5

 Spectre d’activité Shigella spp.

Citrobacter freundii
–/2 [19]
2/2
0,25
0,25
Les tétracyclines sont des antibiotiques bactériostatiques à large CMI 50 % : concentration minimale inhibitrice inhibant 50 % des souches tes-
spectre d’activité. tées ; R : résistance.

Cocci à Gram positif (Tableau 1)
Doxycycline, minocycline
Les concentrations critiques avec des disques chargés à 30 ␮g
pour la doxycycline et la minocycline sont respectivement pour
Staphylococcus spp. et streptocoques autres que pneumocoque :
sensibilité (S) inférieure ou égale à 1 mg/l et S inférieure ou
égale à 0,5 mg/l, résistance (R) supérieure à 1 mg/l et R supérieure
à 0,5 mg/l ; pour Streptococcus pneumoniae S inférieure ou égale à
1 mg/l et S inférieure ou égale à 0,5 mg/l, R supérieure à 2 mg/l et R
supérieure à 1 mg/l selon l’European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing (EUCAST).
Environ 20 % des souches de streptocoques A, C, G et de
Streptococcus viridans sont résistantes ; 80 à 90 % des souches de
streptocoques B sont résistantes ; 20 à 40 % des souches de pneu-
mocoques sont résistantes ; 40 à 80 % des souches d’entérocoques
sont résistantes. Environ 10 % des souches de S. aureus sensibles
à la méticilline (SAMS) et 70 à 80 % des souches résistant à la
méticilline (SAMR) sont résistantes.
Elle est également régulièrement active contre les S. aureus,
qu’ils soient SAMS ou SAMR, ou de sensibilité diminuée à la van-
comycine, ainsi que contre Staphylococcus epidermidis, avec une
CMI 90 de 0,25 mg/l sur les SAMS et de 0,5 mg/l sur les SAMR.
Contre les entérocoques (E. faecalis et E. faecium), y compris les
entérocoques résistant à la vancomycine (VRE), quel que soit le
phénotype VanA, VanB, ou VanC, elle a régulièrement une bonne
activité in vitro avec une CMI 90 à 0,5 mg/l.
En revanche, elle n’est jamais bactéricide contre les cocci à
Gram positif, avec une concentration minimale bactéricide (CMB)
90 supérieure à 32 mg/l.
Cocci à Gram négatif (Tableau 2)
La minocycline est active sur Neisseria gonorrhoeae et Neisseria
meningitidis. Cependant les gonocoques résistants à la peniG sont
habituellement résistants aux tétracyclines.
La tigécycline est active sur ces souches résistantes avec une
CMI 50 à 0,25 mg/l.

Tigécycline
Bactéries à Gram négatif (Tableaux 3 à 5)
Avec des disques chargés à 15 ␮g, les concentrations critiques
sont : Doxycycline, minocycline
• S inférieure ou égale à 0,5 mg/l et R supérieure à 0,5 mg/l pour
La minocycline est généralement active sur (pourcentage
Staphylococcus sp. ;
de souches résistantes) : Branhamella catarrhalis (< 10 %), Esche-
• S inférieure ou égale 0,25 mg/l et R supérieure à 0,5 mg/l pour
richia coli (20–40 %), Haemophilus influenzae (10 %), Klebsiella
Streptococcus sp. autres que S. pneumoniae ;
(10–30 %), Pasteurella multocida (< 10 %), Brucella spp. (< 10 %),
• S inférieure ou égale à 0,25 mg/l et R supérieure à 0,5 mg/l pour
Vibrio cholerae, Vibrio vulnificus, Acinetobacter baumannii. Burkhol-
Enterococcus sp.
deria pseudomallei.
Dans une collection de 10 127 souches de staphylocoques,
Elle est active contre 95 % des souches de Stenotrophomonas mal-
streptocoques et entérocoques, la tigécycline est active contre tous
tophilia [22] .
les streptocoques (S. pyogenes, S. pneumoniae et S. viridans) à une
Elle n’est pas active contre Proteus mirabilis, Proteus vulgaris,
concentration inférieure à 0,12 mg/l [17] . Cette activité est majori-
Pseudomonas sp. et Serratia sp.
tairement conservée sur des souches de S. pyogenes (concentration
minimale inhibitrice [CMI] 90 < 0,06 mg/l) et de S. agalactiae
(CMI 90 < 0,25 mg/l) résistant aux macrolides (gène majoritaire
Tigécycline
erm [B]) et résistant aux tétracyclines (gènes majoritaires tet [M] et Les concentrations critiques selon l’EUCAST avec des disques
tet [O]). Elle est active contre Streptococcus pneumoniae résistant à chargés à 15 ␮g sont : Enterobacteriaceae : S inférieure ou égale à
la pénicilline G (peniG). 1 mg/l et R supérieure à 2 mg/l.

EMC - Maladies infectieuses 3

8-004-E-10  Tétracyclines

Tableau 4. Tableau 7.
Bacilles à Gram négatif aérobies. CMI 50 % (mg/l) (d’après [16] ). Autres micro-organismes. CMI 50 % (mg/l).
Bacilles à Gram négatif aérobies Minocycline/ Tigécycline Autres micro-organismes Minocycline/doxycycline Tigécycline
doxycycline [24]
Mycoplasma pneumoniae 0,78 /– –
Acinetobacter baumannii 2/0,5 0,5 Mycoplasma hominis < 0,5/< 0,5 [25] –
Stenotrophomonas maltophilia 0,25/2 0,5 Ureaplasma urealyticum < 0,5/< 0,5 [25] –
Pseudomonas aeruginosa R naturelle 16 Chlamydia spp. 0,03/0,25 [26] 0,125 [26]
[16]
CMI 50 % : concentration minimale inhibitrice inhibant 50 % des souches tes- Legionella pneumophila 4/4 4 [16]
tées ; R : résistance. Coxiella burnetii –/1–2 [27]
0,25–0,5 [27]
[28]
Leptospira –/2 –
Tableau 5. Borrelia –/0,125–0,5 [29] 0,016 [29]
Bacilles à Gram négatif autres. CMI 50 % (mg/l) (d’après [16] ).
CMI 50 % : concentration minimale inhibitrice inhibant 50 % des souches tes-
Bacilles à Gram négatif Minocycline/doxycycline Tigécycline tées.
Haemophilus influenzae 0,25/0,25 0,25
Haemophilus ducreyi 4/16 [20] – Les distributions de CMI pour les bactéries des genres Bacteroides
Pasteurella multocida –/0,25 – et Clostridium sont larges et peuvent comprendre des valeurs supé-
Campylobacter jejuni –/0,5 –
rieures à 2 mg/l de tigécycline. Dans une collection de 831 isolats
du groupe B. fragilis, à une concentration de 8 mg/l, la tigé-
Brucella spp. 0,047 [21] 0,064 [21]
cycline est plus active que la clindamycine, la minocycline,
Moraxella spp. 0,125/0,5 0,064 la céfoxitine, mais moins que l’imipénem ou la pipéracilline-
CMI 50 % : concentration minimale inhibitrice inhibant 50 % des souches tes-
tazobactam [11] .
tées. Clostridium perfringens, Peptostreptococcus sp., Prevotella sp. sont
habituellement sensibles.
Tableau 6.
Anaérobies. CMI 50 % (mg/l) (d’après [16] ). Autres micro-organismes (Tableau 7)
Anaérobies Minocycline/doxycycline Tigécycline
Mycoplasma hominis est globalement résistant à la minocycline
Actinomyces –/0,5 – (30 à 50 % des souches), mais sensible à la tigécycline (CMI 90 :
Clostridium perfringens – 0,5 0,5 mg/l). Ureaplasma urealyticum est moins sensible à la tigécy-
Clostridium difficile R naturelle 0,125 cline (CMI 90 : 8 mg/l) qu’à la minocycline (CMI 90 : 0,25 mg/l)
(10 % de souches résistantes).
Peptostreptococcus – 0,125
Mycoplasma pneumoniae : la tigécycline a une CMI 90 de
Bacteroides fragilis R 1 0,25 mg/l, contre 1 mg/l pour la minocycline.
CMI 50 % : concentration minimale inhibitrice inhibant 50 % des souches tes- Les CMI 50 à la minocycline sont pour C. trachomatis de
tées ; R : résistance. 0,03 mg/l, pour C. pneumoniae de 0,06 mg/l et pour C. psittaci de
0,03 mg/l. Les CMI 90 ne sont pas significativement différentes.
Les mycobactéries atypiques à croissance rapide, dans une étude
Les espèces habituellement sensibles sont : Citrobacter freun- in vitro, étaient très sensibles avec une CMI 90 de 0,25 mg/l à la
dii, Citrobacter koseri, E. coli, Klebsiella oxytoca, avec des CMI 90 tigécycline pour Mycobacterium abscessus, et inférieure à 0,13 mg/l
de 1 mg/l. Elle est active sur de nombreuses entérobactéries pro- pour M. chelonae et le groupe M. fortuitum, même sur les souches
ductrices de bêtalactamases à spectre élargi (BLSE). Elle est très résistantes à la tétracycline.
régulièrement active contre B. catarrhalis et H. influenzae même Les mycobactéries atypiques à croissance lente (M. marinum et
chez les souches productrices de bêtalactamases, avec une CMI 90 M. kansasii) ne sont pas ou peu sensibles à la tigécycline (CMI 90 :
inférieure ou égale à 4 mg/l. 3 mg/l) avec une concentration supérieure à 24 mg/l, à comparer
Les espèces inconstamment sensibles sont : A. baumannii, à une CMI 90 de 2 mg/l pour la minocycline.
Burkholderia cepacia, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, La tigécycline est active contre Listeria monocytogenes.
Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Serratia marcescens,
S. maltophilia.
La tigécycline peut être active contre S. maltophilia résistant au
cotrimoxazole [23] .  Étude pharmacocinétique
Proteus sp., Providencia sp. et Burkholderia ont des CMI 90 supé-
rieures à 8 mg/l.
et pharmacodynamique [5, 30–33]

Pseudomonas aeruginosa n’est généralement pas sensible à la tigé- Absorption

cycline (< 20 % des souches), essentiellement par un mécanisme
d’efflux, en notant que la tigécycline est moins sensible à ces
systèmes que la minocycline.
Anaérobies (Tableau 6)
Doxycycline, minocycline
Elles sont actives sur Propionibacterium acnes. Elles sont habi-
tuellement actives sur Actinomyces spp.
Tigécycline
L’efficacité clinique de la tigécycline, sur les bactéries anaé-
robies dans les infections intra-abdominales polymicrobiennes,
n’a pas pu être corrélée avec les valeurs des CMI, ni les don-
nées de pharmacocinétique et de pharmacodynamie et, ainsi,
aucune concentration critique pour ces bactéries n’est proposée.
Tétracyclines semi-synthétiques
Les tétracyclines semi-synthétiques (minocycline, doxycycline)
sont presque totalement absorbées par voie orale (estomac et duo-
dénum), avec un taux moyen de 95 %. Le pic sérique est atteint
entre deux et trois heures et demie après absorption de 200 mg
de doxycycline, et se situe entre 3 et 6 mg/l. La doxycycline est
liée à 95 % aux protéines. Sa demi-vie de 20 heures autorise une
prise par jour. L’absorption de la doxycycline est peu influencée
par la prise alimentaire. L’absorption des tétracyclines est dimi-
nuée par l’administration concomitante de cations (aluminium,
magnésium, etc.). Seule la doxycycline est disponible sous forme
de solution injectable pour administration par voie intraveineuse
(usage restreint, non disponible dans tous les pays). La disponibi-
lité d’une solution de doxycycline par voie intraveineuse a permis
d’évaluer la biodisponibilité des comprimés de doxycycline admi-
nistrés per os, elle est d’environ 75 %.

4 EMC - Maladies infectieuses


Tigécycline
La tigécycline est administrée uniquement sous forme injec-
table par voie veineuse. Sa biodisponibilité est donc de 100 %.
Diffusion tissulaire
Tétracyclines semi-synthétiques
La diffusion tissulaire est corrélée à leur nature extrême-
ment lipophile (minocycline > doxycycline > tétracycline). Elles
diffusent bien dans les poumons et les sécrétions bronchiques où
les taux atteignent environ 25 % des concentrations sériques. Elles
diffusent bien également dans le tractus génital féminin avec des
concentrations proches des concentrations sériques, voire supé-
rieures dans l’endomètre. Ces molécules traversent la barrière
placentaire et se concentrent dans le tissu osseux et dans les dents
du fœtus.
Elles ont également des concentrations prostatiques proches des
concentrations sériques. Les concentrations dans le parenchyme
rénal sont d’environ deux fois celles observées dans le sérum.
Les taux dans le liquide cérébrospinal sont de l’ordre de 10 à
50 % des taux sériques. Ces molécules ne sont pas recommandées
dans le traitement des méningites à germe sensible.
La doxycycline pénètre bien dans le liquide synovial, à des taux
de l’ordre de 75 % des taux sériques, indépendamment de l’état
inflammatoire de la synovie. La diffusion osseuse est médiocre, de
l’ordre de 10 à 20 % des taux sériques, et les tétracyclines seraient
inactivées par la présence du calcium osseux.
Les tétracyclines se concentrent au niveau biliaire avec des
concentrations cinq à 20 fois supérieures aux concentrations
sériques.
La diffusion dans la peau est également moyenne de l’ordre de
10 à 30 %.
Tigécycline
Elle a un gros volume de distribution de 7 à 10 l/kg, proportion-
nel à la dose administrée. Après l’administration de 100 mg par
voie veineuse chez le volontaire sain, la concentration maximale
(Cmax) est de 0,85 à 1 mg/l, l’aire sous la courbe de 0 à l’infini
(ASC 0–∞ ) est de 4,2 à 5,8 mg/h/l. Cmax et l’ASC 0–∞ évoluent de
manière proportionnelle et linéaire en fonction de la dose. La
demi-vie mesurée est de 16 à 24 heures. L’alimentation ne modifie
pas la pharmacocinétique. Elle a un effet postantibiotique sur de
nombreuses souches de S. aureus, E. coli, S. pneumoniae d’environ
quatre heures, soit le double de la minocycline [33] . Bien que classi-
quement bactériostatique, elle peut être bactéricide sur certaines
de ces souches [14] .
Métabolisme et élimination
Tétracyclines semi-synthétiques
Les tétracyclines semi-synthétiques, en particulier la doxycy-
cline, sont éliminées à 60 % par voie extrarénale, principalement
par voie hépatique, intestinale ou les deux. Ainsi, en présence
d’une atteinte rénale sévère, les taux sériques de doxycycline,
ainsi que la demi-vie, ne sont pas modifiés et il n’y a pas
d’accumulation, même à doses répétées.
L’élimination se fait donc par voie biliaire, mais la voie la plus
importante paraît être une élimination digestive à travers la paroi
de l’intestin grêle. En cas d’insuffisance rénale, cette élimination
peut être accrue jusqu’à 80 %, empêchant ainsi l’accumulation du
médicament.
L’élimination urinaire se fait essentiellement par filtration glo-
mérulaire. La demi-vie de la minocycline est de 16 heures et celle
de la doxycycline, de 20 heures. Ces dernières peuvent donc être
administrées une fois par jour.
Tigécycline
La tigécycline a une demi-vie, chez le sujet sain, de 37 à
67 heures. La liaison aux protéines est de ∼ 78 %. Elle est élimi-
née par voie hépatique à 70 % et par voie urinaire, sous forme
inchangée, à 30 %. Les ASC 0-∞ et Cmax sont peu modifiées chez
EMC - Maladies infectieuses
Tétracyclines  8-004-E-10
l’insuffisant rénal et il n’est pas nécessaire d’adapter la dose.
L’hémodialyse ne modifie pas la pharmacocinétique. La dose ne
doit être réduite qu’en cas d’insuffisance hépatique sévère (Child-
Pugh C). Il n’y a pas d’interaction avec la digoxine ni la warfarine.
Elle n’altère pas le métabolisme du cytochrome P450.
 Indications thérapeutiques
Tétracyclines semi-synthétiques
(minocycline, doxycycline)
Les indications de minocycline sont très restreintes depuis
2012, à la suite d’une notification de l’Agence nationale de sécurité
du médicament et des produits de santé (ANSM) en raison d’un
risque de syndromes d’hypersensibilité graves et d’atteintes auto-
immunes. La minocycline doit être réservée pour « le traitement
des infections microbiologiquement documentées des souches
bactériennes résistantes aux autres cyclines et sensibles à la mino-
cycline et pour lesquelles aucun autre antibiotique par voie orale
ne paraît approprié. Cette molécule est dorénavant soumise à une
prescription hospitalière » [6] . La molécule de choix est donc, dans
l’immense majorité des cas, la doxycycline.
Infections sexuellement transmissibles [34]
Les tétracyclines semi-synthétiques et notamment la doxycy-
cline sont des molécules utilisées dans le traitement des infections
sexuellement transmissibles (IST) bactériennes. Elles sont habi-
tuellement recommandées en alternative à l’azithromycine pour
le traitement des IST en dehors des infections à N. gonorrhoeae.
Les tétracyclines ont une excellente activité contre C. tra-
chomatis et U. urealyticum, représentant respectivement 50 et
20 % des causes d’IST bactériennes (urétrites non gonococ-
ciques, épididymites aiguës chez l’homme ou des cervicites
chez la femme). Pour les urétrites et cervicites, en alternative à
l’azithromycine, traitement de première intention en dose unique
de 1 g, on peut utiliser la doxycycline, 200 mg/j pendant sept
jours.
Les salpingites et les maladies inflammatoires pelviennes sont
souvent polymicrobiennes, associant à la fois C. trachomatis,
M. hominis, des bacilles à Gram négatif, des germes anaérobies,
et parfois même N. gonorrhoeae. Souvent l’antibiothérapie est
multiple, associant doxycycline 200 mg/j, pendant 21 jours, avec
un antibiotique actif contre les bacilles à Gram négatif et un
anti-anaérobie, type amoxicilline-acide clavulanique pendant dix
jours ou clindamycine [35] .
Parmi les IST moins fréquemment observées en France, la lym-
phogranulomatose vénérienne (LGV), due à des souches de C.
trachomatis de sérotypes LGV, peut être traitée par les tétracyclines
semi-synthétiques.
Pour les infections à M. hominis et M. genitalium, 30 à 50 % des
souches sont résistantes aux tétracyclines et d’autres antibiotiques
tels que l’azithromycine ou les fluoroquinolones sont recomman-
dés [36] .
Face à une urétrite gonococcique, il est recommandé de trai-
ter par ceftriaxone en dose intramusculaire unique de 250 à
500 mg. Cependant dans l’attente des résultats bactériologiques,
ou pour ne pas laisser passer une co-infection à Chlamydia, il est
recommandé d’associer azithromycine 1 g en dose unique (voire
doxycycline, 200 mg/j, pendant sept jours). La doxycycline est
toutefois moins recommandée du fait d’un taux de résistance chez
N. gonorrhoeae plus élevé que pour les macrolides [34] .
La syphilis, classiquement traitée par benzathine pénicilline,
peut être également traitée par doxycycline en cas d’allergie aux
bêtalactamines et en l’absence de grossesse. Il est habituelle-
ment recommandé d’utiliser la doxycycline à la posologie de
100 mg × 2/j pendant 14 jours dans le traitement de la syphilis pri-
maire et secondaire [37] . Le même schéma posologique pour une
durée de 28 jours est également proposé en cas de syphilis latente
avec toutefois un faible niveau de preuve. La neurosyphilis relève
exclusivement de la peniG 18 à 24 MUI/j pendant dix à 14 jours,
voire de la ceftriaxone [38] . Il n’y a pas d’indication de doxycycline
à ce stade.
5
8-004-E-10  Tétracyclines
Infections du tractus respiratoire
Les tétracyclines n’ont pas d’indication dans le traitement des
infections respiratoires hautes ou basses habituelles.
Seules certaines formes de pneumopathies atypiques telles que
la fièvre Q [39] ou la tularémie [40] relèvent d’un traitement par
doxycycline. Pour les autres pneumopathies atypiques (légionel-
lose, infection à M. pneumoniae), les macrolides ou la lévofloxacine
sont préférés.
Zoonoses
La pasteurellose, due le plus souvent à P. multocida, est habi-
tuellement traitée par amoxicilline–acide clavulanique. Toutefois
la doxycycline 200 mg/j pendant sept à dix jours est une alter-
native possible. À titre préventif, après morsure par un animal,
la durée du traitement par doxycycline est limitée à cinq
jours [41] .
La tularémie à Francisella tularensis peut être également traitée
par doxycycline (200 mg/j), associée à un aminoside afin d’être
bactéricide, en fonction de la forme et de la gravité clinique, pen-
dant une durée de 14 à 21 jours [40, 42] .
Le Rouget du porc, dû à Erysipelothrix rhusiopathiae, la fièvre de
Haverhill due à Streptobacillus moniliformis, ainsi que le Sodoku, dû
à Spirillum minus, peuvent être traités par doxycycline (200 mg/j),
pendant cinq à sept jours [43] .
Infections à Bartonella sp [44, 45]
Au cours de la maladie des griffes du chat, due habituellement à
Bartonella henselae, l’antibiothérapie n’a pas démontré d’efficacité
supérieure par rapport au placebo dans sa forme typique. En cas
de forme étendue ou compliquée, l’azithromycine est la molécule
de référence, 500 mg (10 mg/kg chez l’enfant) à j 1 puis 250 mg
(5 mg/kg chez l’enfant) jusqu’à j 5. Cette forme clinique ne répond
que très inconstamment aux tétracyclines.
L’angiomatose bacillaire cutanée et la péliose bacillaire relèvent
de l’érythromycine per os, 2 g/j, pendant trois mois (du fait de son
action antiangiogénique) ; les tétracyclines sont une alternative
pour une même durée ;
• les endocardites infectieuses à Bartonella quintana ou B. hen-
selae sont traitées par doxycycline 200 mg/j, six semaines en
association pendant les deux premières semaines à la genta-
micine, 3 mg/kg par jour. Les bactériémies sans endocardite
doivent être traitées selon le même schéma mais réduit à
quatre semaines. En cas d’endocardite à hémoculture négative
avec suspicion d’infection à Bartonella sp., il est recommandé
d’ajouter de la ceftriaxone à l’association doxycycline et
gentamicine.
Rickettsioses [46]
Le traitement de références des rickettsioses est la doxycycline.
La fièvre boutonneuse méditerranéenne (FBM), dans sa forme
non sévère se traite par une prise unique de 200 mg de doxy-
cycline. Une durée de traitement de cinq à sept jours est
recommandée chez la personne âgée ou avec facteurs de risque
de type immunodépression. En cas de forme sévère, la doxycy-
cline par voie intraveineuse peut être utilisée. Cette forme est
disponible en France, mais n’est pas disponible partout ailleurs
(vibraveineuse® ).
Le typhus épidémique (Rickettsia prowazekii), maladie souvent
mortelle, transmise en contexte de promiscuité par les poux de
corps se traite par doxycycline 200 mg en prise unique [47] .
Le typhus murin dû à Rickettsia typhi et le typhus des brous-
sailles dû à Orientia tsutsugamushi se traitent par doxycycline
200 mg monodose. La fièvre pourprée des montagnes Rocheuses
(R. rickettsii) se traite également par doxycycline à la posologie de
200 mg/j pour des durées de deux à cinq jours.
Du fait de la gravité potentielle de certaines rickettsioses, la
doxycycline peut être utilisée en prise unique y compris chez
l’enfant de moins de 8 ans [48] .
Fièvre Q [49]
Dans les formes aiguës, le traitement de choix reste la doxy-
cycline seule, 200 mg/j, pendant 15 à 21 jours, y compris dans
les formes neurologiques. Le cotrimoxazole est recommandé chez
l’enfant de moins de 8 ans et la femme enceinte [50] .
6 EMC - Maladies infectieuses
Dans les formes chroniques (endocardite infectieuse essentiel-
lement), dont la mortalité est de 20 à 60 %, il faut associer la
doxycycline à de l’hydroxychloroquine, 200 mg trois fois par jour,
sous surveillance ophtalmologique. Un maintien des taux plas-
matiques au-delà de 5 ␮g/ml pour la doxycycline et entre 1 et
4 ␮g/ml pour l’hydroxychloroquine semble associé à un meilleur
pronostic [51] . En effet dans cette association, en alcalinisant le
phagolysosome, l’hydroxychloroquine permet à la doxycycline
d’être bactéricide sur Coxiella burnetii [52] permettant ainsi de
réduire la durée de traitement à 18 mois, mais aussi de réduire
le taux de rechutes [53] .
La tigécycline n’est pas bactéricide contre C. burnetii à la concen-
tration de 4 mg/l, bien que ses CMI, allant de 0,25 à 0,5 mg/l,
soient inférieures à celles de la doxycycline de l’ofloxacine
(1–2 mg/l), de la clarithromycine et du linézolide (2–4 mg/l) [27] .
Borrélioses [54]
En pratique, en France il s’agit essentiellement de la maladie
de Lyme, due à un spirochète du genre Borrelia, compre-
nant trois espèces, Borrelia burgdorferi, Borrelia garinii, Borrelia
afzelii. La maladie de Lyme se traite par amoxicilline ou doxy-
cycline au stade d’érythème chronique migrant, pendant 14 à
21 jours.
Dans la phase secondaire et notamment les atteintes articu-
laires, la doxycycline est également recommandée. La doxycycline
sera utilisée pendant 28 jours pour les formes d’arthrites aiguës et
pendant 90 jours dans les formes chroniques.
Les atteintes neurologiques relèvent en première intention des
bêtalactamines et en particulier de la ceftriaxone. Cependant la
doxycycline pendant 21 à 28 jours a montré son efficacité dans
le traitement des atteintes neurologiques et est donc également
recommandée [55, 56] .
La fièvre récurrente due à Borrelia recurrentis se traite par une
dose unique de doxycycline ; pénicilline et macrolides sont une
alternative.
Ehrlichioses humaines
Ces infections sont transmises aussi par morsure de tique, on
distingue :
• l’ehrlichiose humaine monocytique américaine, due à Ehrli-
chia chaffeensis, transmise par Amblyomma americanum, tique
présente exclusivement aux États-Unis ;
• l’anaplasmose humaine, due à Anaplasma phagocytophilum, est
transmise par des tiques du genre Ixodes, pouvant également
transmettre la maladie de Lyme. Ces tiques sont présentes aux
États-Unis et en Europe (y compris en France où l’infection
émerge [57] ). Elle se manifeste par une fièvre aiguë non spéci-
fique, parfois sévère chez la personne âgée et l’immunodéprimé.
Des formes chroniques ainsi que des portages asymptoma-
tiques sont possibles. Une morsure de tique, la présence
d’une thrombopénie, d’une lymphopénie, d’une élévation des
aspartate aminotransférases (ASAT) et des alanine aminotrans-
férases (ALAT) sont évocatrices. Il peut s’agir également d’un
tableau de pneumopathie atypique et une éruption macu-
lopapuleuse transitoire peut être présente. Des cas mortels
peuvent survenir, malgré le traitement, par œdème pulmonaire
lésionnel, parfois insuffisance rénale, myocardite. Le diagnos-
tic se fait par mise en évidence de morula au frottis sanguin,
ou par polymerase chain reaction (PCR). Le traitement repose
sur la doxycycline (100 mg deux fois par jour pendant deux
semaines) [58] .
Leptospirose [59]
Il n’y a pas de preuve définitive de l’utilité de l’antibiothérapie
dans cette infection, comme le démontre une analyse récente de
la Cochrane Database [59] . La maladie peut être traitée par doxycy-
cline en seconde intention, après la peniG, uniquement dans les
formes vues dans les trois ou quatre premiers jours et en l’absence
de signes de gravité.
La doxycycline à la posologie de 100 mg/j ou de 200 mg par
semaine peut être utilisée à titre préventif, chez les personnes
exposées en zone d’endémie (soldats, etc.) [60, 61] . Cependant une
méta-analyse de la Cochrane Database remet en cause l’efficacité
de cette prophylaxie [62] .

Brucellose [63]
Si, en France, les formes observées sont devenues exception-
nelles et essentiellement importées, cette maladie reste fréquente
dans le monde, en particulier sur le pourtour méditerranéen. Elle
se traite par une association doxycycline (6 semaines) et amino-
sides (15 jours) ou doxycycline-rifampicine pendant six semaines
dans les formes aiguës sans focalisation, et pendant trois à six
mois par doxycycline-rifampicine, dans les formes chroniques ou
à focalisation osseuse ou neurologique.
Peste [42, 64]
Due à Yersinia pestis, elle reste enzootique dans certaines régions
du monde (Inde, Asie, Afrique notamment à Madagascar, États-
Unis, Amérique du Sud) et l’on se rappelle l’épidémie de peste
pulmonaire au nord-ouest de l’Inde en 1994. Elle fait partie des
bactéries potentielles du bioterrorisme [42] . La prévention pour le
sujet contact d’un malade, avéré ou suspect, repose sur la doxy-
cycline, à la dose de 200 mg/j pour l’adulte. Le traitement repose
classiquement sur les tétracyclines [65] , la gentamicine ou les fluo-
roquinolones.
Charbon [42]
La doxycycline est efficace contre Bacillus anthracis, peu oné-
reuse, avec moins de risque de résistance, et est recommandée
en première ligne. La doxycycline est recommandée en traite-
ment prophylactique du charbon pulmonaire après exposition
accidentelle, en particulier à une poudre, en cas de bioterrorisme
suspecté ou avéré, ou en traitement curatif, à la même posologie
de 200 mg/j en deux prises, et de 4 mg/kg par jour en deux prises
chez l’enfant, sans dépasser 200 mg/j.
Mélioïdose [66]
La mélioïdose est une zoonose bactérienne tropicale, due à
Burkholderia pseudomallei, bacille tellurique transmis par voie
aérienne ou cutanée. C’est une infection sévère, potentiellement
mortelle, avec tendance aux rechutes. C’est une maladie émer-
gente à laquelle le tsunami de décembre 2004 a conféré un
regain d’actualité. Le traitement d’attaque de la forme bactérié-
mique aiguë repose sur la ceftazidime pendant une dizaine de
jours, puis on utilise le cotrimoxazole associé à la doxycycline en
entretien pendant six mois pour éviter ou traiter les localisations
secondaires (pulmonaires, cutanées, hépatospléniques, ostéoarti-
culaires, etc.) et prévenir les rechutes. Chez la femme enceinte et
l’enfant de moins de 8 ans, l’association amoxicilline-acide clavu-
lanique est utilisée en relais.
Autres infections
Maladie de Whipple [67]
Il s’agit d’une infection due à Tropheryma whipplei. Il existe
plusieurs formes cliniques de cette infection. La plus fréquente
est la maladie de Whipple classique, ayant une présentation
chronique avec arthralgies, diarrhées et perte de poids. Dans
cette forme clinique, le traitement actuellement recommandé
est l’association doxycycline 200 mg/j et hydroxychloroquine
600 mg/j pendant un an. Certains experts proposent même un
traitement d’entretien à vie par doxycycline afin d’éviter les
rechutes. Le cotrimoxazole longtemps utilisé dans le traitement
de cette infection a été associé à des échecs et des rechutes. Il existe
en effet une résistance naturelle de T. whipplei au triméthoprime
et une acquisition possible de résistance au sulfaméthoxazole. Des
controverses existent concernant le traitement des autres formes
de l’infection, certains préconisant le cotrimoxazole dans le traite-
ment des formes notamment neurologiques et d’autres proposant
l’association doxycycline et hydroxychloroquine du fait de son
pouvoir bactéricide, y compris dans les formes neurologiques [68] .
Il semble cependant exister des différences d’évolution sous
traitement en fonction des patients du fait d’une différence de
sensibilité aux antibiotiques des souches et du terrain génétique
des patients.
Infections à mycobactéries atypiques
Les infections cutanées à Mycobacterium marinum surviennent
surtout chez des aquariophiles, et sont d’autant plus dissémi-
nées et longues à traiter que le patient est immunodéprimé.
EMC - Maladies infectieuses
Tétracyclines  8-004-E-10
On utilise la doxycycline en association avec la clarithromycine
pendant plusieurs semaines à plusieurs mois [69] . Les infections
cutanées à mycobactéries à pousse rapide, souvent nosocomiales,
à Mycobacterium chelonae, ne tirent pas bénéfice d’une associa-
tion clarithromycine–tigécycline malgré une sensibilité in vitro
à la tigécycline (CMI : 0,06–0,09 mg/l) [70] . L’ajout de tigécycline
semble avoir un intérêt dans le traitement des infections à M.
abcessus et M. chelonae en échec de traitement notamment dans
les infections pulmonaires [71] .
Paludisme à « Plasmodium falciparum » [72]
La prévention du paludisme à P. falciparum pose le problème
de résistances, notamment en Asie du Sud-Est. La doxycycline
est une alternative efficace et bien tolérée à la méfloquine ou
l’atovaquone-proguanil. Elle inhibe la synthèse protéique et altère
la membrane cytoplasmique de Plasmodium. Grâce à une forte
pénétration intracellulaire et à son activité contre les formes para-
sitaires intra-hépatocytaires en voie de multiplication, elle réalise
à la fois une prophylaxie de l’infection clinique, mais aussi une
éradication tissulaire du parasite (traitement dit « suppressif »). En
prophylaxie la doxycycline est utilisée à la posologie de 100 mg/j
chez l’adulte et de 1,5 à 2 mg/kg par jour chez l’enfant de plus de
8 ans. Son taux d’efficacité est jugé à 95 % environ. L’utilisation
de la doxycycline en prophylaxie permet aussi de prévenir la sur-
venue d’autres infections potentiellement acquises au cours du
voyage (leptospirose, rickettsioses).
La doxycycline peut être utilisée en association avec la qui-
nine dans le traitement des accès à P. falciparum, à la posologie
de 200 mg/j chez l’adulte [73] .
Filariose lymphatique et onchocercose [74]
La doxycycline, à la dose de 100 à 200 mg/j, pendant quatre
à six semaines, a un effet macrofilaricide puissant, ainsi que sur
les filaires adultes. En effet, la doxycycline va agir sur Wolbachia
sp., une bactérie en situation symbiotique avec les filaires [75] . Elle
réduit même la progression de l’œdème et de l’hydrocèle dans la
filariose lymphatique.
Prévention des rechutes de périodontites évolutives [76]
Les tétracyclines sont efficaces dans ce cas.
Trachome de l’adulte [77]
Dû à C. trachomatis, il répond aux tétracyclines, mais l’azithro-
mycine leur est préféré, en dose unique.
Infection au virus de l’immunodéficience humaine [78, 79]
La minocycline a été étudiée dans un modèle macaque
d’infection du système nerveux central au virus de
l’immunodéficience simienne (SIV), puis dans un modèle cellu-
laire à partir de lymphocytes CD4 de patients infectés par HIV1 [79] .
Elle y réduit la réplication de virus de l’immunodéficience
humaine (VIH) non par action antivirale propre, mais par
diminution de l’expression de nombreux marqueurs d’activation
ainsi que de prolifération lymphocytaire CD4. Elle diminue
aussi la production d’interleukine 2 (IL-2), de tumor necrosis
factor alpha (TNF-␣) et d’interféron gamma (IFN-␥). L’expression
de CCR5 est également diminuée, ce qui peut être intéressant
contre les souches à tropisme macrophagique. Elle agit aussi en
diminuant l’activation du facteur NF-␬B et donc la transcription
de VIH. Cependant, dans une étude randomisée versus placebo, la
minocycline n’a pas amélioré les fonctions cognitives de patients
VIH [78] .
Pathologies cutanées
En dehors de l’acné vulgaris [80] et de la rosacée [81] , où
l’efficacité des tétracyclines a été bien démontrée et relève plus
de leur propriété anti-inflammatoire qu’antibiotique, il existe
de nombreux écrits, plus ou moins anecdotiques, de leur effi-
cacité dans le pemphigus vulgaris comme traitement adjuvant
des immunosuppresseurs, le sycosis lupoïde, la pemphigoïde
cicatricielle, le syndrome de Wells, le syndrome synovite-acné-
pustulose-hyperostose-ostéite (SAPHO), l’épidermolyse bulleuse,
le syndrome de Sweet, probablement du fait de leur propriétés
anti-inflammatoires plus qu’antibiotiques [82] .
7
8-004-E-10  Tétracyclines
Autres
La minocycline diminue l’hyperproduction de monocyte che-
moattractant protein-1 (MCP-1) par les macrophages et les
astrocytes.
Cela expliquerait son action anti-inflammatoire trouvée dans
la polyarthrite rhumatoïde [83] , l’asthme [84] , les maladies neuro-
logiques telles que la sclérose en plaques, l’accident vasculaire
cérébral aigu, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson,
etc. [85] .
Tigécycline
Des méta-analyses récentes [86, 87] semblent montrer une effica-
cité moindre de la tigécycline dans le traitement d’infections plus
ou moins sévères par rapport aux comparateurs. Toutefois des
infections et des populations très variées sont incluses dans ces
méta-analyses. Il est donc difficile de trancher et il faut sans doute
à présent redéfinir la place de la tigécycline [88] .
Infections compliquées de la peau et des tissus
mous
Ces infections sont considérées comme compliquées
lorsqu’elles nécessitent une intervention chirurgicale d’excision si
le terrain est à risque (diabète, atteinte neurologique ou vasculaire
périphérique), ou si les fascias sont franchis. Ces infections sont
typiquement polymicrobiennes, associant des staphylocoques,
volontiers de type SARM, des streptocoques, des bacilles à Gram
négatif et des germes anaérobies. La tigécycline a un spectre
couvrant à la fois les cocci à Gram positif mais aussi les bacilles à
Gram négatif.
Des essais initiaux ont montré une efficacité de la tigécycline
dans cette indication [89–91] . Dans ces études cliniques initiales, les
patients avaient surtout des cellulites (atteintes des tissus mous
ne franchissant pas les fascias) et des abcès. Un quart des patients
seulement avait des facteurs de risque, et les bactériémies étaient
très rares. La majorité des infections était d’origine communau-
taire. Une étude « dans la vraie vie » non comparative portant sur
254 patients ayant des infections sévères de la peau et des tis-
sus mous (35 % admis en réanimation) a toutefois montré une
efficacité correcte (environ 80 %) de la tigécycline, y compris en
monothérapie et à dose standard chez ces patients [92] .
La tigécycline semble moins efficace que l’association méropé-
nème et vancomycine dans le traitement des infections du pied
diabétique [93] .
Infections intra-abdominales compliquées
Ce sont des péritonites et/ou des abcès intra-abdominaux
nécessitant une intervention chirurgicale. Il s’agit d’infections
polymicrobiennes avec essentiellement des entérocoques, des
bacilles à Gram négatif et des anaérobies. Ces bactéries sont de
plus en plus fréquemment résistantes aux antibiotiques. Dans
une analyse de données poolées, le score APACHE (acute phy-
siology and chronic health evaluation) moyen était de 6,3 avec
50 % d’appendicites compliquées, 20 % de cholécystites et d’abcès
intra-abdominaux [94] . Là aussi, il s’agissait de malades peu sévère-
ment atteints avec des infections communautaires : les patients
avec cancer, score APACHE supérieur à 30, pancréatites nécro-
santes ou cholécystites gangréneuses étaient exclus. De la même
façon, une étude « dans la vraie vie », non comparative avec
785 patients dont 57 % étaient hospitalisés en réanimation, a
montré que la tigécycline a été efficace moyenne d’environ 75 %
des cas, y compris chez les patients avec un score APACHE infé-
rieur à 15 [95] . La prudence reste de mise pour les malades ayant
une infection sévère et/ou atteints d’infection nosocomiale, et les
dernières recommandations américaines ne retiennent la tigécy-
cline seule que dans les appendicites perforées ou abcédées et dans
les autres infections de gravité modérée à moyenne [96] .
Il faut également noter que les deux études « dans la vraie
vie » [92, 95] ont été soutenues par l’industrie pharmaceutique.
Dans une étude prospective, non comparative, chez
156 patients de réanimation chez qui la tigécycline a été
utilisée majoritairement pour des infections intra-abdominales
8 EMC - Maladies infectieuses
compliquées (56 %), le taux de succès moyen était de 60 %.
Cependant, ce taux était significativement moindre chez les
patients les plus sévèrement atteints (SOFA > 7), les patients
obèses, les patients avec bactériémies ou immunodéprimés. Par
ailleurs, la tigécycline n’était pas en monothérapie dans 67 % des
cas [97] . Il s’agit d’une étude clinique de promotion industrielle.
Pneumopathies
Pneumopathies communautaires [98, 99]
Deux études comparant la tigécycline à la lévofloxacine, chez
des patients atteints de pneumopathies aiguës communautaires
de gravité modérée (Fine < III pour deux tiers des patients) n’ont
pas mis en évidence de différence significative en taux de succès
clinique et bactériologique ni en tolérance entre ces deux molé-
cules. Il n’y avait que de rares cas de pneumopathies à Legionella
pneumophila et à S. pneumoniae intermédiaires ou résistants à la
peniG, qui ont guéri.
Pneumopathies nosocomiales [100, 101]
Comparée à l’imipénem, la tigécycline a montré son infériorité
dans le traitement des pneumopathies acquises sous ventilation et
une non-infériorité dans les autres pneumopathies non acquises
sous ventilation [100] . Toutefois il semblerait que l’utilisation d’une
dose de 100 mg/j améliore la réponse au traitement dans cette
indication [101] .
Infections à germes multirésistants
Étant donné l’émergence de bactéries multirésistantes (BMR),
la tigécycline de par son spectre peut être utile et active sur ces
BMR [102] .
Cependant dans une analyse récente poolant rétrospectivement
les données de huit études cliniques incluant les bactériémies
à point de départ digestif, pulmonaire ou cutané, la fréquence
des SARM ou des entérobactéries résistantes était si faible que
rien ne permet de recommander cet antibiotique dans ce type
d’indication [103] . De nombreuses autres études ne comportent que
de petits effectifs de patients et de bactéries et ne permettent pas de
donner d’indications générales sur l’usage de la tigécycline dans
ce type d’indication [102, 104] .
En outre, l’apparition de résistance à la tigécycline chez
des bacilles à Gram négatif, et tout particulièrement chez
A. baumannii, a été décrite sous traitement, chez des malades
atteints sévèrement [105] , et doit faire privilégier les antibiotiques
bactéricides, à chaque fois que cela est possible ou bien utiliser la
tigécycline en association.
 Tolérance, interactions
médicamenteuses,
contre-indications et précautions
d’emploi
Tolérance
Globalement, les tétracyclines semi-synthétiques sont bien
tolérées, en dehors de troubles gastro-intestinaux le plus sou-
vent mineurs, avec une meilleure tolérance de la doxycycline
par rapport à la minocycline [106] . De plus, récemment en France
des restrictions d’utilisation de la minocycline ont été émises
par l’ANSM [6] . Des données poolées de huit études cliniques de
phase III avec la tigécycline [103] montrent également sa bonne
tolérance et des effets similaires aux autres tétracyclines semi-
synthétiques [32] .
Troubles gastro-intestinaux
Ce sont avant tout des nausées, des épigastralgies, parfois de la
diarrhée, plus rarement des vomissements. Ces effets sont liés à
une toxicité directe sur la muqueuse digestive, mais pour la diar-
rhée, il peut aussi s’agir d’un effet de substitution de flore par des
levures (avec possible anite, muguet et/ou candidose vulvovagi-
nale associés, exceptionnellement à une candidémie sur terrain

Figure 2. Érythème en lien avec une photosensibilisation sur zone pho-
toexposée, prise de doxycycline (collection du Dr E. Botelho-Nevers).
immunodéprimé), voire à une colite à Clostridium difficile. Des
ulcérations du moyen œsophage ont été décrites [107] , essentielle-
ment avec les gélules remplacées par des comprimés qui doivent
être absorbés avec au moins un grand verre d’eau (100 ml) en posi-
tion assise. Tous ces signes disparaissent généralement rapidement
avec l’arrêt du médicament.
Atteintes cutanéomuqueuses
La photosensibilisation [106] doit être prévenue compte tenu de
sa fréquence. Elle est plus fréquente avec la doxycycline qu’avec
la minocycline et est dose-dépendante. Elle se manifeste par un
érythème cutané pouvant aller jusqu’à une véritable brûlure du
troisième degré, au niveau de la zone exposée ( Fig. 2). L’érythème
peut s’associer à une photo-onycholyse. Des cas de syndrome de
Stevens-Johnson ont été rapportés, ainsi que des exanthèmes pus-
tuleux. Des colorations bleutées de la bouche ont été décrites chez
10 % des patients prenant de la minocycline pendant plus de un
an, ce taux augmentant avec la durée de traitement [106] . Des cas
d’hyperpigmentation cutanée locale ou diffuse ont été décrits avec
les cyclines semi-synthétiques ainsi qu’avec la tigécycline [32, 33, 108] .
Neurotoxicité
C’est avant tout une toxicité labyrinthique bien connue avec
la minocycline [106] , en limitant considérablement l’usage. Une
hypertension intracrânienne bénigne, de mécanisme inconnu, a
été décrite aussi bien chez le nouveau-né que chez l’adulte, avec
potentialisation possible par les rétinoïdes. Ces complications
sont réversibles à l’arrêt du traitement [109] .
Réactions d’hypersensibilité
Elles sont décrites essentiellement depuis 1992 avec un syn-
drome lupique, exclusivement avec la minocycline, très souvent
prescrite au long cours chez des sujets jeunes, le plus souvent de
sexe féminin, pour acné vulgaris ou rosacée [106] . De nombreux
cas ont été rapportés depuis, aussi bien chez l’adolescent que
chez l’adulte, parfois associés à une hépatite, une vascularite cuta-
née, une pneumonie à éosinophiles, un purpura rhumatoïde, un
syndrome de détresse respiratoire. Une atteinte hématologique,
avec leucopénie, thrombopénie, éosinophilie, exceptionnelle-
ment anémie hémolytique, est possible [106] . D’autres réactions
sont plus rares, à type d’urticaire, œdème de Quincke, asthme,
syndrome drug rash with eosinophilia and systemic symptoms
syndrom (syndrome DRESS) et de syndrome mononucléosique
d’évolution rapidement favorable à l’arrêt du traitement. Ces réac-
tions d’hypersensibilité à la minocycline ont conduit l’ANSM à
restreindre la prescription de cette molécule en France (prescrip-
tion uniquement en cas d’infection avec une bactérie résistante
aux autres tétracyclines orales, sans alternative et prescription
hospitalière) [6] .
EMC - Maladies infectieuses
Tétracyclines  8-004-E-10
Atteinte des dents et des os [106]
Les colorations dentaires jaunes sont connues depuis longtemps
chez les nouveau-nés de mères ayant reçu des tétracyclines pen-
dant leur grossesse, ainsi que chez les enfants, mais ce phénomène
peut également s’observer chez l’adulte, lors d’administration pro-
longée pour acné en particulier. La peau, les ongles, la conjonctive
peuvent aussi être touchés. Des troubles de la croissance osseuse
ont été décrits chez des enfants prématurés de mères ayant reçu
des tétracyclines naturelles pendant leur grossesse. Aussi les tétra-
cyclines sont-elles contre-indiquées chez la femme enceinte ou
allaitante. Chez les enfants de moins de 8 ans l’utilisation des
tétracyclines (doxycycline) en cure courte est possible ou lorsque
le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru [43] . Il n’a pas
été démontré d’effet secondaire dentaire accru chez les enfants
traités par minocycline pendant trois semaines par rapport à un
groupe contrôle [48] .
Toxicité rénale
Elle est très rarement décrite avec les tétracyclines semi-
synthétiques, soit à type d’aggravation d’une atteinte rénale
préexistante [106] , soit à type de néphrite interstitielle aiguë avec
insuffisance rénale aiguë (trois cas au total). La biopsie rénale
peut montrer des complexes immuns sur la membrane basale.
L’évolution est favorable avec corticothérapie et dialyse.
Hépatotoxicité
Des élévations des ALAT et ASAT ont été décrites avec les nou-
velles tétracyclines, et la tigécycline, mais sans cas d’hépatite
sévère [32, 106] .
Interactions médicamenteuses [5, 32]
Leur absorption est diminuée par les antiacides ainsi que leur
réabsorption digestive aussi bien lors d’administration orale
qu’intraveineuse. Le fer, le bismuth, le calcium, le magnésium, le
cuivre, le zinc, le sucralfate peuvent avoir le même effet, par ché-
lation. L’alimentation n’a pas d’effet significatif sur l’absorption
des tétracyclines semi-synthétiques.
Leur demi-vie d’élimination sérique est diminuée par les bar-
bituriques, la carbamazépine et la phénytoïne. Il n’y a pas
d’interaction avec le métabolisme de la théophylline.
Elles augmentent, tigécycline comprise, l’effet anticoagulant
de la warfarine, probablement par compétition pour la fixation
aux protéines sériques, avec des conséquences hémorragiques
possibles. Elles augmentent la toxicité du méthotrexate par la
réduction de sa demi-vie d’élimination et l’augmentation des taux
sériques. Elles peuvent également augmenter les taux sériques de
ciclosporine. Il existe un risque accru d’hypertension intracrâ-
nienne bénigne en association avec les rétinoïdes. Elles peuvent
diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux.
Contre-indications et précautions d’emploi
Contre-indications absolues
• La grossesse, en raison des risques de stéatose aiguë gravidique,
de coloration du germe dentaire (surtout pendant le troisième
trimestre de grossesse), du retentissement sur la croissance
osseuse fœtale. La prise par mégarde d’une dose unique ne doit
pas provoquer d’inquiétude particulière : aucune tératogénicité
n’a été formellement démontrée.
• L’allaitement.
• Chez le sujet sous rétinoïdes (risque d’hypertension intracrâ-
nienne).
• L’utilisation chez le nourrisson et l’enfant de moins de 8 ans est
une contre-indication relative.
Précautions d’emploi
• Pas d’exposition au soleil et aux ultraviolets ; toute manifesta-
tion cutanée sous traitement impose leur arrêt.
9
8-004-E-10  Tétracyclines
Tableau 8.
Tétracyclines disponibles en France.
DCI Présentation
Métacycline Gélule à 300 mg
Métacycline Gélule à 300 mg
Lymécycline Gélule 150 mg et 300 mg
Minocycline Cp 100 mg
Doxycycline Cp à 50 et 100 mg
Cp à 100 mg, Cp à 50 mg
Cp sécable à 100 mg
Cp sécable à 100 mg
Microgranules en Cp à 50 et 100 mg
Cp sécable à 100 mg
Poudre pour perfusion 100 mg
Tigécycline Poudre pour perfusion 50 mg
DCI : dénomination commune internationale ; Cp : comprimé.
• Surveillance de l’International Normalized Ratio (INR) (taux
de prothrombine) avec la warfarine ; doser les taux d’antié-
pileptiques, de la ciclosporine, du méthotrexate.
• Pas d’adaptation posologique nécessaire chez l’insuffisant rénal
avec les tétracyclines semi-synthétiques et la tigécycline.
• Réduire les posologies de toute cycline, tigécycline comprise,
en cas d’atteinte hépatique sévère (Child-Pugh C).
 Mode d’administration,
posologie
Tétracyclines semi-synthétiques
Les tétracyclines semi-synthétiques se donnent essentiellement
par voie orale (Tableau 8), seule la doxycycline existe sous
forme de solution injectable pour administration par voie intra-
veineuse, réservée à certaines indications. Les posologies sont
indiquées dans le Tableau 8. L’administration des tétracyclines
semi-synthétiques est uniquotidienne en général.
Tigécycline
La tigécycline s’administre exclusivement par perfusion intra-
veineuse. Elle est recommandée chez l’adulte à une dose de charge
de 100 mg, suivie d’une dose de 50 mg toutes les 12 heures. Chez
les patients avec insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), la
posologie est réduite, après la même dose de charge, on poursuit
à 25 mg toutes les 12 heures. Il n’y a pas d’adaptation posologique
chez l’insuffisant rénal ni chez la personne âgée. Il n’y a pas de
données chez l’humain de moins de 18 ans.
 Conclusion
Les tétracyclines sont des antibiotiques bien tolérés en dehors
de la minocycline [6] et peu onéreux qui conservent d’excellentes
indications dans de nombreuses infections à bactéries intracellu-
laires, en particulier les IST et les zoonoses.
Leur activité uniquement bactériostatique peut être amélio-
rée grâce à l’association à des agents alcalinisants tels que
l’hydroxychloroquine pour le traitement d’infections sévères à
bactéries intracellulaires.
La tigécycline n’a pas fait la preuve de son efficacité dans des
infections très sévères, en particulier les infections compliquées
intra-abdominales et les infections cutanées sévères à type de fas-
ciites nécrosantes.
10
Posologie
Adulte : 600 mg/j en 2 prises/j
Enfant de plus de 8 ans : 75–100 mg/10 kg de poids/j
Adulte : 600 mg/j en 2 prises/j
Adulte : 200 mg/j en 2 prises/j
Enfant de plus de 8 ans : 4 mg/kg de poids/j en 2 prises
Prophylaxie palustre :
– poids > 40 kg : 100 mg en 1 prise/j
– poids < 40 kg : 50 mg en 1 prise/j
Adulte : 200 mg/j en 1 prise si poids > 60 kg ; 100 mg/j
si poids < 60 kg ou en prophylaxie palustre
Enfant de plus de 8 ans : 4 mg/kg par jour en 1 prise
Adulte : 100 mg puis 50 mg × 2/j
Son utilisation sur des bactéries multirésistantes est une possibi-
lité, mais à envisager avec prudence compte tenu de données sur
des effectifs limités. L’optimisation des posologies et son utilisa-
tion en association doivent être envisagées lorsque l’utilisation
d’autres molécules réputées bactéricides, comme les bêtalacta-
mines ou les aminosides, n’est pas possible (allergie, inactivité in
vitro).
D’autres molécules semi-synthétiques ou synthétiques sont en
cours de développement avec des spectres prometteurs.
Enfin, les propriétés anti-inflammatoires de ces molécules,
connues de longue date, sont sans doute à davantage explorer.
“ Points essentiels
• Les cyclines sont des antibiotiques bactériostatiques.
• Il en existe plusieurs générations : deuxième génération
avec la minocycline et la doxycycline ; troisième géné-
ration, les glycylcyclines avec à ce jour la tigécycline
commercialisée.
• Ces molécules diffusent très bien dans les tissus.
• Les cyclines de deuxième génération sont essentielle-
ment utilisées dans le traitement des infections à bactéries
intracellulaires.
• Les cyclines de dernière génération ont un spectre plus
large couvrant également des bactéries résistantes.
• De nouvelles molécules de la classe des glycylcyclines,
mais également appartenant à une nouvelle classe, les
fluorocyclines, sont en développement.
Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en
relation avec cet article.
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décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations clinique

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Lincosamides et streptogramines
C. Daurel, R. Leclercq

Les lincosamides (lincomycine et clindamycine) et les streptogramines (pristinamycine et quinupristine-

dalfopristine) sont des antibiotiques à spectre étroit. Ils se fixent sur le ribosome bactérien et inhibent en
conséquence la synthèse protéique. La clindamycine administrable oralement et par voie intraveineuse
est surtout utilisée pour son activité contre les anaérobies, les staphylocoques et les streptocoques
b-hémolytiques. Elle constitue aussi une alternative en cas d’allergie aux pénicillines. Son utilisation est
limitée par son effet indésirable principal, la survenue de colite pseudomembraneuse, et par le
développement des résistances bactériennes. La pristinamycine s’administre per os. Son usage a été
longtemps limité aux infections des parties molles à staphylocoques. Son activité antipneumococcique
permet aussi son utilisation dans les pneumonies communautaires non sévères de l’adulte. Son activité
contre les streptocoques b-hémolytiques est mise à profit dans le traitement des infections cutanées dues
à ces germes. Les résistances aux streptogramines sont rares chez les staphylocoques et exceptionnelles
chez les streptocoques. La quinupristine-dalfopristine est un dérivé injectable de la pristinamycine
d’usage hospitalier, essentiellement dirigée contre les staphylocoques et Enterococcus faecium
multirésistants, dont l’utilisation est limitée par la nécessité d’administration par une voie veineuse
centrale.
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Mots clés : Clindamycine ; Lincomycine ; Pristinamycine ; Quinupristine-dalfopristine ; Anaérobies ;

Staphylocoques ; Pneumocoques

Plan clindamycine, son activité antianaérobie. En pratique, la

clindamycine est utilisée de préférence à la lincomycine car
mieux absorbée per os et plus active. Son utilisation est limitée
¶ Lincosamides 1
par l’effet indésirable principal, la survenue de colite pseudo-
Introduction 1
membraneuse et par le développement des résistances bacté-
Structure 1
riennes imposant de réévaluer périodiquement les indications.
Mode d’action 1
Spectre d’activité et concentrations critiques 2
Résistance 2 Structure
¶ Streptogramines 7
La lincomycine (Lincocine®) a été isolée en 1962 à partir de
Introduction 7
la fermentation de Streptomyces lincolnensis var. lincolnensis. Cet
Structure 7
actinomycète provient d’un échantillon de sol prélevé dans la
Mode d’action 7
région de Lincoln, dans le Nebraska, aux États-Unis. Elle est
Spectre d’activité et concentrations critiques 7
constituée d’un acide aminé (la proline) alkylé en position
Résistances 7
4 rattaché via une liaison amide (pont peptidique) à un cycle
Pharmacocinétique et pharmacodynamie 8
galactose (groupement 6-amino-thio-octopyrannoside) (Fig. 1).
Effets indésirables et interactions médicamenteuses 9
Indications cliniques 9
À partir de la lincomycine, de nombreux dérivés ont été
préparés par hémisynthèse afin d’accroître le spectre antibacté-
¶ Conclusion 9 rien et l’activité. Des substituants du groupement hydroxyle en
position 7 ont donné naissance à de nombreux dérivés comme
la clindamycine (groupement chlore) (Dalacine®) (Fig. 1) et la
■ Lincosamides pirlimycine (à usage vétérinaire).
Ces molécules sont très stables lyophilisées ou en solution.

Introduction
Les lincosamides (ou lincosamines) sont des antibiotiques à
spectre étroit représentés à l’heure actuelle par deux molécules
à usage humain : la lincomycine, antibiotique d’origine natu-
relle et son dérivé hémisynthétique, la clindamycine. Ces
antibiotiques d’excellente biodisponibilité sont utilisés pour leur
activité antistaphylococcique et antistreptococcique et, pour la
Mode d’action
Alors que la structure chimique des lincosamides est très
différente de celle des macrolides, leur mécanisme d’action est
proche. La pénétration des lincosamides dans la bactérie
s’effectue probablement par diffusion passive. La diffusion est
limitée chez les bactéries à Gram négatif par la présence d’une

Maladies infectieuses 1
8-004-F-10 ¶ Lincosamides et streptogramines
CH3
CH3
N microbiologie (CA-SFM) (http://www.sfm.asso.fr) :
CHOH
C3H7
4
C NH CH
O
HO O Les principaux mécanismes de résistance aux lincosamides et
OH
SCH3
OH
A
CH3
CH3
N clinique, l’impact de ces trois mécanismes est inégal en termes
CH CI
C3H7
4 C NH CH
O est liée à une méthylation de l’acide ribonucléique (ARN) 23S
HO O
OH
SCH3
OH
B
Figure 1. Structure de la lincomycine (en haut) et de la clindamycine
(en bas).
membrane externe et surtout de pompes d’efflux physiologi-
ques, expliquant la résistance naturelle de ce groupe bactérien.
Chez les bactéries à Gram positif sensibles, les lincosamides
inhibent la synthèse protéique en se fixant sur la plus grosse des
deux sous-unités du ribosome, la 50S, et en inhibant l’étape
d’élongation. Les lincosamides inhibent directement la forma-
tion de pont peptidique entre les acides aminés au niveau de la
sous-unité 50S du ribosome [1].
Aux concentrations supérieures aux concentrations minimales
inhibitrices (CMI), les lincosamides inhibent la croissance
bactérienne. À concentration subinhibitrice, il est largement
prouvé in vitro que la clindamycine supprime la synthèse de
toxines par des souches toxinogènes de Staphylococcus aureus et
de Streptococcus pyogenes (streptocoque du groupe A) [2].
De façon un peu semblable aux macrolides, la clindamycine
a montré un effet immunomodulateur [3].
Spectre d’activité et concentrations
critiques
Les lincosamides ont un spectre antimicrobien étroit puisque
ces antibiotiques sont actifs contre les bactéries aérobies à Gram
positif (sauf Enterococcus faecalis naturellement résistant) mais
pas contre les bactéries aérobies à Gram négatif (résistance
naturelle).
La clindamycine est très active contre les bactéries anaérobies,
à part Clostridium difficile, et possède une activité contre
quelques protozoaires.
Les données présentées dans le Tableau 1 sont issues du
répertoire des spectres d’activité antimicrobienne validés par la
commission d’autorisation de mise sur le marché (AFFSAPS). Le
Tableau 2 présente les CMI inhibant la croissance de 90 % des
souches sensibles au sein d’une espèce bactérienne (CMI90).
En plus de l’activité antibactérienne détaillée dans le
Tableau 2, la clindamycine possède une activité antiplasmodiale
et antitoxoplasmique. Chez Plasmodium falciparum, elle réduit la
synthèse protéique et la synthèse des acides nucléiques. Elle
réduit aussi la croissance de Toxoplama gondii et possède une
bonne activité sur Pneumocystis jirovecii et sur les Babesia.
2 Maladies infectieuses
Les concentrations critiques qui catégorisent les souches en
sensibles (S), intermédiaires ou résistantes (R) sont les suivantes
selon le Comité de l’antibiogramme de la Société française de
• clindamycine : S = 2 mg/l et R > 2 mg/l ;
• lincomycine : S = 2 mg/l et R > 8 mg/l.
Résistance
antibiotiques apparentés sont présentés dans le Tableau 3 [4, 5].
Mécanismes des résistances acquises
Les bactéries peuvent résister aux lincosamides par trois
mécanismes : par modification de la cible via une méthylation
de la cible ribosomale de l’antibiotique, par inactivation
enzymatique de l’antibiotique et par efflux. En pathologie
d’incidence et d’implication clinique.
Méthylation ribosomale
C’est le mécanisme de loin le plus fréquent [4, 5]. La résistance
qui est un composant de la sous-unité ribosomale 50S. C’est
précisément l’adénine en position 2058 de l’ARN 23S qui est
méthylée. Cette base joue un rôle clé dans la liaison des
macrolides, lincosamides et du facteur B des streptogramines au
ribosome. Cette modification entraîne une diminution de
l’affinité des antibiotiques pour leur cible. Cette modification de
cible conduit à une résistance croisée entre les antibiotiques
ayant le même site de fixation, les macrolides, lincosamides et
streptogramines B, d’où le nom de phénotype MLSB donné à ce
type de résistance. Les méthylases sont codées par les gènes de
la famille erm (erythromycin ribosome methylase) portés par des
éléments mobiles (plasmides et transposons) très répandus chez
un grand nombre d’espèces bactériennes.
Différentes classes de gènes erm sont décrites qui sont diffé-
remment réparties chez les espèces bactériennes. Ainsi, les classes
de gènes erm (A) et erm (C) sont prédominantes chez les staphy-
locoques, alors que erm (B) et une variante de erm (A), la sous-
classe ermTR, sont répandues chez les streptocoques et entérocoques
et erm (F) chez Bacteroides spp. et autres anaérobies.
Cette résistance peut être exprimée soit de façon inductible,
soit de façon constitutive. Lorsque la résistance est constitutive,
la méthylase est produite tout au long de la croissance bacté-
rienne et la bactérie présente donc un phénotype de résistance
croisée MLSB incluant les lincosamides. Lorsque la résistance est
inductible, la méthylase n’est produite qu’en présence d’anti-
biotiques inducteurs, qui se limitent aux macrolides à noyau à
14 et 15 atomes (érythromycine, roxithromycine, clarithromy-
cine et azithromycine). Les macrolides à 16 atomes (josamycine,
spiramycine), les lincosamides et les streptogramines B ne sont
pas inducteurs et restent donc actifs. Cependant, il existe un
risque de sélectionner des mutants exprimant un phéno-
type MLSB constitutif lors d’un traitement par un macrolide ou
un lincosamide non inducteur. Bien que des cas d’échec
clinique par sélection de tels mutants lors de traitement par la
clindamycine d’infections à staphylocoque aient été rapportés,
ils restent rares [6]. En théorie, le risque d’échec devrait être plus
important pour les infections avec un fort inoculum bactérien
(abcès volumineux).
Une autre méthyltransférase, codée par le gène cfr, modifiant
l’adénine en position 2503 de l’ARNr 23s a été rapportée chez
les staphylocoques chez qui elle est cependant très rare [7]. Cette
résistance est responsable d’une résistance croisée à cinq
antibiotiques, la clindamycine, le facteur A des streptogramines,
le linézolide, le chloramphénicol et les pleuromutilines (anti-
biotiques vétérinaires).
Autres mécanismes peu fréquents
Inactivation enzymatique des lincosamides. L’inactivation
enzymatique par nucléotidylation d’un groupement hydroxyle
en position 3 ou 4 des lincosamides va conférer une résistance
uniquement à ces antibiotiques, à la différence du mécanisme
 Lincosamides et streptogramines ¶ 8-004-F-10

Tableau 1.
Spectre d’activité des lincosamides et des streptogramines.
Espèces sensibles (% résistance acquise) Espèces modérément Espèces résistantes
sensibles (intermédiaires in
vitro)
Clindamycine
Aérobies à Gram positif Bacillus cereus, Bacillus anthracis, Corynebacterium jeikeium, Entérocoques spp.
Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus faecium (autres que Enterococcus faecium), Listeria,
(50-70 %), Erysipelothrix, Staphylococcus aureus Nocardia asteroides, Rhodococcus equi
méti-S, Staphylococcus aureus méti-R (40-70 %),
Streptococcus agalactiae, Streptococcus non
groupable (30-40 %), Streptococcus pneumoniae
(35-70 %), Streptococcus pyogenes (10-15 %)

Aérobies à Gram négatif Campylobacter spp., Capnocytophaga spp. Acinetobacter spp., Pseudomonas spp., Branhamella
catarrhalis, entérobactéries, Haemophilus spp.,
Legionella spp., Neisseria spp., Pasteurella spp.

Anaérobies Actinomyces spp., Bacteroides spp. (5-30 %), Clostridium difficile

Autres bactéries (dont
intracellulaires)
Clostridium spp. (autres que perfringens et
difficile) (25-35 %), Clostridium perfringens,
Eubacterium spp., Fusobacterium spp., Gardnerella
vaginalis, Mobiluncus spp., Peptostreptococcus
spp. (20-30 %), Porphyromonas spp., Prevotella
spp., Propionibacterium acnes (5-15 %),
Veillonella spp.
Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Mycobactéries, Ureaplasma urealyticum
Mycoplasma pneumoniae
Leptospires

Pristinamycine
Aérobies à Gram positif
Bacillus anthracis, Bordetella pertussis, Enterococcus faecalis, Rhodococcus equi
Corynebacterium, Enterococcus faecium,
Staphylococcus aureus, Staphylococcus non aureus,
Streptococcus, Streptococcus pneumoniae

Aérobies à Gram négatif Branhamella catarrhalis, Legionella, Neisseria Haemophilus Acinetobacter, entérobactéries, Pasteurella,
Pseudomonas

Anaérobies Actinomyces, Bacteroides fragilis, Clostridium Veillonella

perfringens, Eubacterium, Fusobacterium,
Mobiluncus, Peptostreptococcus, Porphyromonas,
Prevotella, Propionibacterium acnes

Autres bactéries (dont Chlamydia, Coxiella, Mycoplasma hominis, Treponema pallidum

intracellulaires) Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum

Quinupristine-dalfopristine
Aérobies à Gram positif
Enterococcus faecium (2-10 %) Streptocoques du groupe C, Enterococcus avium, Enterococcus casseliflavus,
Staphylococcus aureus sensible à l’érythromycine streptocoques du groupe G Enterococcus durans
(0-0,4 %) a,b,c, Staphylococcus aureus résistant à Enterococcus faecalis, Enterococcus gallinarum
l’érythromycine (0-0,5 %) b, Streptococcus Pediococcus spp., Streptococcus bovis
agalactiae, Streptococcus pneumoniae,
Streptococcus pyogenes

Aérobies à Gram négatif Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae,

Haemophilus para-influenzae, bactéries à Gram
négatif non fermentaires, Pseudomonas spp.

Anaérobies Clostridium perfringens, Bacteroides spp., autres Clostridium spp.,

Peptostreptococcus spp. Fusobacterium spp., Prevotella spp., Veillonella spp.
a
L’efficacité clinique a été démontrée sur les souches sensibles dans les indications cliniques approuvées.
b
Parmi les S. aureus méticillinorésistants (SARM), présentant fréquemment le phénotype de résistance MLSB-constitutif, la quinupristine-dalfopristine n’a pas montré d’activité
bactéricide et présente un effet postantibiotique modéré. Les données cliniques sont limitées.
c
Parmi les S. aureus méticillinosensibles (SASM), le taux de souches présentant le phénotype de résistance MLSB constitutive est d’environ 10 % en France.

précédent. Les gènes de la classe lnu codent pour une lincosa-
mide nucléotidyltransférase chez les staphylocoques, les strep-
tocoques du groupe B et Streptococcus uberis.
Ces résistances sont peu fréquentes chez S. aureus (moins de
1 %), chez les staphylocoques à coagulase négative (entre 1 %
et 7 %) et chez les streptocoques (moins de 1 %).
Efflux. Chez S. aureus, l’acquisition de gènes plasmidiques
vga(A) et vga(Av) confère un bas niveau de résistance croisé
entre la lincomycine, la clindamycine (résistance intermédiaire)
et les streptogramines A. Ce phénotype est dénommé LSA. Les
protéines Vga sont apparentées à des pompes fonctionnant à
l’ATP, les ABC transporteurs, suggérant que la résistance est due
à un efflux. L’acquisition de protéines VgA ne rend pas compte
à elle seule du phénotype LS A qui peut être lié à d’autres
mécanismes encore mal connus.
Fréquence de la résistance
Les résistances acquises aux lincosamides sont essentiellement
dues à l’acquisition de méthylases Erm. Les autres mécanismes
ne sont que peu représentés chez les souches résistantes.

Maladies infectieuses 3
8-004-F-10 ¶ Lincosamides et streptogramines

Tableau 2.
Concentration minimale inhibitrice (CMI) 90 (mg/l) de la clindamycine, de la pristinamycine et de quinupristine-dalfopristine sur divers micro-organismes.
Clindamycine Pristinamycine Quinupristine-dalfopristine
Haemophilus influenzae 8 2 4
Mycoplasma pneumoniae 2 0,05 0,12
Mycoplasma hominis 2 0,5 2
Mycoplasma genitalium 1 ND 0,05
Ureaplasma urealyticum 64 1 0,5
Staphylococcus aureus 0,06 0,25 0,25-0,5
méticillinosensible
Staphylococcus aureus 0,06 0,5 0,25-0,5
méticillinorésistant
Staphylococus epidermidis 0,06 0,12 0,25
Streptococcus pyogenes 0,2 0,06 0,25-0,5
Streptococcus agalactiae 0,2 0,06 0,12
Streptococcus pneumoniae 0,06 0,12 0,25
Enterococcus faecium 0,5 0,5 1
Listeria monocytogenes > 32 1,5 -
Corynebacterium diphteriae 0,5 0,06 -
Neisseria meningitidis 32 0,2 0,03
Neisseria gonorrhoeae 2 0,3 0,12-1
Moraxella catarrhalis > 32 0,05 1
Bordetella pertussis > 32 1 ND
Legionella 16 025 0,5
Fusobacterium sp. 0,12 1 > 32
Bacteroides fragilis 1 4 32
Clostridium difficile 8 0,12 1
Autres Clostridium sp. 0,5 0,06 1
Peptostreptococcus sp. 0,25 0,06 1
Propionibacterium sp. 0,03 0,03 ≤ 0,12

Tableau 3.
Principaux mécanismes de résistance aux macrolides, lincosamides et streptogramines chez les staphylocoques [4, 5].
Mécanisme Gène Érythromycine Lincosamides Pristinamycine
PI PII PI+PII
Méthylase inducible erm R S S S S
Méthylase constitutive erm R R S R S a

Inactivation des lincosamides lnu S R S S S

Efflux des streptogramines A vga S I/R R S I/R
Inactivation des streptogramines A et B et vga + vat + vgb S I/R R R R
efflux des streptogramines A
S : sensible ; R : résistant : I/R : intermédiaire/résistant ; PI : pristinamycine IA ; PII : pristinamycine IIA.
a
Activité bactéricide de la pristinamycine altérée.

La surveillance des résistances de S. aureus est effectuée par les
réseaux fédérés de l’Observatoire national de la surveillance aux
antibiotiques (ONERBA) (http://www.onerba.org/fr/centre-doc/).
Chez S. aureus méticillinosensible (SASM) (qui constitue la
grande majorité des souches isolées en milieu extrahospitalier), la
sensibilité à la clindamycine et lincomycine est restée stable entre
1999 et 2004, fluctuant autour de 90 %, alors que celle à
l’érythromycine se situait un peu en dessous de 80 %. Le moindre
pourcentage de résistance à la clindamycine est dû au fait que les
SASM résistants à l’érythromycine ont pour plus de la moitié
(jusqu’aux 2/3) une expression inductible de la résistance MLSB et
restent ainsi sensibles aux lincosamides.
Les changements les plus notables ont été observés chez les
S. aureus méticillinorésistants (SARM) qui représentent entre 20 %
et 30 % des S. aureus isolés en milieu hospitalier. Alors qu’en
1993 moins de 10 % des SARM étaient sensibles à l’érythromycine
et à la clindamycine, ce pourcentage a progressivement augmenté
pour atteindre 55 % à 62 % selon les réseaux en 2007. Les SARM
expriment plus souvent une résistance MLSB constitutive.
La fréquence des résistances acquises a également varié chez les
streptocoques du groupe A. Dans la plupart des études, c’est le
pourcentage de résistance aux macrolides qui est présenté. Ce
pourcentage a atteint environ 20 % des souches entre 2002 et
2005 mais a diminué récemment à environ 12 %, chez les souches
responsables d’angines et d’infections cutanéomuqueuses. Dans
les trois quarts des cas les résistances sont de type MLSB et sont
croisées avec celle à la clindamycine mais dans un quart des cas, il
s’agit de résistance aux macrolides par efflux qui n’affecte pas la
clindamycine. Le pourcentage de résistance à la clindamycine
peut donc être estimé à moins de 10 %. Chez les pneumocoques,
la résistance est de type MLSB (phénotype constitutif) et croisée
avec celle à l’érythromycine. La fréquence de résistance à ces deux
antibiotiques dépasse 50 %.
Une étude multicentrique française récente a montré que la
résistance à la clindamycine est présente chez 28 % des souches de
Bacteroides fragilis, ce qui limite son utilisation en empirique dans
les infections où ce germe est rencontré [8]. Les fréquences de
résistance sont moindres pour les autres bactéries anaérobies.
Pharmacocinétique
Lincomycine [9]
Forme orale. La posologie recommandée chez l’adulte est de
1,5 à 2 g/24 h et chez l’enfant de 30 à 60 mg/kg/24 h. L’absorp-

4 Maladies infectieuses

tion digestive est moyenne (25-30 % de la dose administrée), la
prise alimentaire ralentissant l’absorption et diminuant le pic
sérique.
Après administration de 500 mg ou de 1 000 mg, les pics
sériques sont atteints en 2 à 4 heures et sont respectivement de
1,8 à 5,3 mg/l et de 2,5 à 6,7 mg/l. La lincomycine est détecta-
ble pendant 12 heures. L’élimination fécale est de 30 % à 40 %
sur une période de 72 heures.
Forme intraveineuse. La posologie recommandée chez
l’adulte est de 600 à 1 800 mg/24 h en deux à trois fois par
jour. Chez l’enfant de plus de 30 jours, elle est de 10 à 20 mg/
kg/24 h. La perfusion doit être lente sur 1 heure.
Après une perfusion lente sur 1 heure, la concentration
obtenue pour une dose de 300 mg est de 9,1 mg/l et de
36,2 mg/l pour une dose de 1 500 mg. La demi-vie apparente
est de 5 heures en moyenne. Environ 40 % de la dose adminis-
trée sont éliminés par les urines. La liaison aux protéines
plasmatiques est en moyenne de 75 % mais variable en fonc-
tion de la dose et principalement dépendante du taux d’albu-
mine. Le volume de distribution est donc dépendant de la dose.
À l’état d’équilibre, les volumes de distribution sont respective-
ment de 63,7 ± 23,8 l et de 78,8 ± 11 l après une perfusion de
1 heure de 600 mg et 1 200 mg de lincomycine. La clairance
plasmatique est dose-dépendante. Elle est de l’ordre de
13,32 ± 2,26 l/h. L’élimination urinaire est de 30 % à 40 % avec
une faible clairance rénale. L’élimination fécale est de 14 %.
Forme intramusculaire. La posologie recommandée chez
l’adulte est de 600 à 1 800 mg/24 h et chez l’enfant de plus de
30 jours, elle est de 10 à 20 mg/kg/24 h.
Métabolisme. La lincomycine est métabolisée au niveau
hépatique et les métabolites sont dépourvus d’activité
antibactérienne.
Clindamycine [9, 10]
Elle est administrée sous forme de phosphate de clindamy-
cine pour un usage parentéral et sous forme de chlorhydrate de
clindamycine pour la forme orale. La clindamycine sous forme
phosphatée est inactive sur les bactéries. Après administration
chez l’Homme, l’action de phosphatases présentes dans l’orga-
nisme active la clindamycine libre.
Forme orale. La posologie chez l’adulte est de 600 à
2 400 mg par 24 heures en 2, 3 ou 4 prises. Pour l’enfant de
plus de 6 ans, la posologie est de 8 à 25 mg/kg/j en 3 ou
4 prises.
Après une dose unique de chlorhydrate de clindamycine de
150 à 450 mg, les pics sériques apparaissent en moins de
1 heure et sont compris entre 2,56 mg/l et 5,58 mg/l.
La biodisponibilité, de l’ordre de 80 %, ne varie pas avec la
prise alimentaire malgré une vitesse d’absorption ralentie.
Forme intraveineuse. La clindamycine s’administre en
intraveineuse lente après dilution. La posologie recommandée
chez l’adulte est de 600 à 2 400 mg/24 h en deux à trois fois
par jour et chez l’enfant de plus de 30 jours, elle est de 10 à
40 mg/kg/24 h en deux à trois fois par jour.
Après une perfusion lente sur 1 heure, la concentration
obtenue est de 5,4 mg/l et de 15,87 mg/l, respectivement pour
une dose de 300 mg et de 1 200 mg. La demi-vie d’élimination
est de 2 à 3 heures en moyenne. Le volume apparent de
distribution est compris entre 43 et 75 l. La clindamycine
s’élimine principalement par voie biliaire et partiellement par
les urines.
En traitement prophylactique, la clindamycine peut être
utilisée en peropératoire en cas d’intolérance aux b-lactamines,
à l’induction anesthésique, à la dose de 600 mg en intravei-
neux, suivie d’une réinjection de la même dose toutes les
4 heures, jusqu’à la fin de l’intervention. Pour la chirurgie oto-
rhino-laryngologique, le délai entre chaque dose doit être de
6 heures et pour une appendicectomie, une dose unique suffit.
Forme intramusculaire. Après administration d’une dose
unique de 300 à 600 mg de phosphate de clindamycine, les pics
sériques sont compris entre 3,17 et 6,56 mg/l.
Maladies infectieuses
Lincosamides et streptogramines ¶ 8-004-F-10
Métabolisme. La clindamycine est hydrolysée dans le foie.
Sept métabolites ont été décrits dont un seul possède une
activité antibactérienne et qui est faiblement excrétée dans les
selles et les urines.
Diffusion tissulaire. La clindamycine se concentre fortement
dans les macrophages et polynucléaires neutrophiles.
La diffusion dans l’os est en général excellente (1,3 mg/kg en
moyenne) bien que variable (0,7 mg/kg à 9,4 mg/kg). Les
concentrations sont élevées dans l’œil (vitrée et humeur
aqueuse).
Elle pénètre bien au niveau des sites respiratoires (poumon,
tissu pulmonaire et liquide pleural). Il existe un passage
transplacentaire non négligeable.
Elle pénètre bien dans la salive, l’ascite et dans la bile avec
une élimination biliaire de l’ordre de 30 % à 40 % de la dose
administrée et des taux deux à trois fois supérieurs à ceux du
plasma.
Sa diffusion est très faible dans le liquide céphalorachidien.
“ Points importants
Points forts et faibles de la clindamycine.
Points forts :
• activité antianaérobie,
• inhibition (in vitro) des toxines de staphylocoques et
streptocoques,
• activité bactéricide sur les streptocoques,
• activité antiparasitaire,
• forme orale,
• bonne biodisponibilité et diffusion tissulaire,
• peu d’allergie (alternative aux pénicillines).
Points faibles :
• inactif contre les bactéries à Gram négatifs,
• activité bactériostatique contre les staphylocoques,
• taux de résistance élevée chez Bacteroides fragilis,
• existence de résistance chez staphylocoque et
streptocoque,
• effet indésirable majeur : colite pseudomembraneuse à
Clostridium difficile.
Pharmacodynamie
À dose usuelle, la lincomycine et la clindamycine montrent
une activité bactériostatique. À de plus fortes concentrations,
elles peuvent avoir un effet bactéricide lent et moins complet
que les b-lactamines. À dose égale, la clindamycine a un effet
inhibiteur quatre fois plus important que la lincomycine.
La clindamycine possède un effet postantibiotique correspon-
dant à une inhibition prolongée de la croissance bactérienne
après une exposition limitée dans le temps à l’antibiotique sur
S. pneumoniae, S. pyogenes et S. aureus.
Peu de données sont disponibles sur les paramètres pharma-
codynamiques gouvernant l’activité de la clindamycine. Cepen-
dant, il semble que le temps au-dessus de la CMI (T > CMI) soit
corrélé avec l’efficacité de la clindamycine. La concentration
libre de clindamycine doit être au-dessus de la CMI pendant au
moins 40-50 % du temps entre deux administrations pour
obtenir une efficacité clinique et microbiologique suffisante [11].
Son efficacité n’est pas modifiée par la taille de l’inoculum, ni
par la phase de croissance.
Effets indésirables
Cutanés
Les manifestations cutanées et allergiques sont rares (bien
moins fréquentes qu’avec les b-lactamines). Elles peuvent se
traduire par un prurit, léger urticaire ou éruption cutanée. De
rares cas d’érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-
Johnson ou de Lyell ont été décrits. Enfin, des réactions
5
 8-004-F-10 ¶ Lincosamides et streptogramines
d’hypersensibilité telles qu’œdème de Quincke et anaphylaxie
ont été signalées chez quelques sujets allergiques à la
pénicilline.
Digestifs
C’est l’effet secondaire le plus important et qui limite l’usage
de la clindamycine [12]. Près de 20 % des patients traités par de
la clindamycine vont présenter une diarrhée ne nécessitant
habituellement pas l’interruption du traitement. De façon plus
préoccupante, la clindamycine peut être responsable de prolifé-
ration de Clostridium difficile dans l’intestin et de la production
de toxine qui est à l’origine de colite pseudomembraneuse chez
0,01 % à 10 % des patients traités par cet antibiotique. Beau-
coup d’antibiotiques donnent ce type de colite mais la clinda-
mycine est celui qui en provoque proportionnellement le plus.
La colite survient 8 à 10 jours après l’initiation du traitement
et cela indépendamment de la forme posologique (orale ou
veineux) ou de la quantité reçue. Le diagnostic repose sur la
détection de toxines dans les selles. En cas de positivité, l’arrêt
du traitement par la clindamycine s’impose ainsi que la pres-
cription de vancomycine ou de métronidazole per os pendant
10 jours.
Hépatobiliaires
Quelques cas d’ictères et de perturbation des fonctions
hépatiques (transaminases) ont été signalés sans qu’aucune
relation directe entre administration de clindamycine et
dysfonctionnement hépatique n’ait pu être établie.
Vasculaires
La perfusion de lincosamides doit être lente (minimum de
20 minutes pour 600 mg) en raison de risque d’hypotension
artérielle.
Hématologiques
La clindamycine peut être responsable de neutropénie,
leucopénie, agranulocytose, purpura thrombopénique. Pour la
lincomycine, de rares cas d’anémie aplasique ou de pancyto-
pénie ont été rapportés sans être clairement liés à l’usage de ce
traitement.
Interactions médicamenteuses et précaution
d’emploi
Les sels et hydroxydes d’aluminium diminuent l’absorption
digestive des lincosamides. D’une façon générale, il faut prendre
les topiques gastro-intestinaux à distance des lincosamides (plus
de 2 heures).
L’association avec la ciclosporine diminue les concentrations
sanguines de l’immunosuppresseur avec risque de perte de
l’activité immunosuppressive. Il faut alors contrôler les dosages
sanguins de ciclosporine et augmenter éventuellement sa
posologie.
Il existe une incompatibilité physicochimique avec les
médicaments suivants : ampicilline, phénytoïne, barbituriques,
aminophylline, gluconate de calcium, sulfate de magnésium.
La clindamycine n’est pas significativement épurée après
hémodialyse et dialyse péritonéale. Une augmentation des taux
sériques et un allongement de la demi-vie d’élimination de la
clindamycine ont été documentés chez l’insuffisant hépatique.
La posologie ne doit pas être modifiée chez le sujet âgé.
Bien que les données cliniques soient rassurantes, il est
préférable, du fait du nombre limité de ces données, de ne pas
utiliser la clindamycine au cours de la grossesse.
Du fait du risque de colite pseudomembraneuse, il ne faut pas
administrer de lincosamides aux colitiques.
Chez les enfants de moins de 3 ans, en raison de la présence
d’alcool benzylique, son utilisation est contre-indiquée.
.
La présence de 2 mg de sodium par ampoule doit être prise
en compte chez les personnes suivant un régime hypo-
sodé strict.
Indications thérapeutiques
Du fait de ses propriétés pharmacodynamiques, la clindamy-
cine est préférée à la lincomycine. Hormis le cas particulier
6 Maladies infectieuses
d’infection sévère à streptocoque du groupe A (choc toxique,
cellulite nécrosante), la clindamycine est à considérer comme
un antibiotique de deuxième intention réservé aux patients
allergiques aux pénicillines. La clindamycine peut être aussi
considérée dans le traitement des infections profondes (hors
système nerveux central) dues à des anaérobies (sauf B. fragilis
pour lequel l’étude de la sensibilité est nécessaire du fait de la
fréquence de la résistance). Beaucoup de ces infections sont
polymicrobiennes et nécessitent une association avec un autre
agent (par exemple anti-Gram négatif pour les infections intra-
abdominales). La clindamycine a une autorisation de mise sur
le marché (AMM) pour les infections ORL, bronchopulmonaires,
stomatologiques, cutanées, génitales, ostéoarticulaires, abdomi-
nales post-chirurgicales, la toxoplasmose cérébrale et la prophy-
laxie de l’endocardite bactérienne.
Traitement curatif de première intention
En première intention, la clindamycine est indiquée dans les
dermohypodermites nécrosantes, associée à une bêtalactamine.
De surcroît, elle diminue la synthèse de toxine bactérienne. Et
possède un effet postantibiotique plus long que les pénicillines.
Au décours d’infections à coques à Gram positif où les
symptômes sont en partie liés à la production de toxines (choc
streptococcique ou staphylococcique imputable à la toxine
TSST1, infections cutanées ou pulmonaires sévères staphylococ-
ciques liées à la production de toxine de Panton-Valentine), il a
été proposé d’utiliser la clindamycine en association pour ces
effets inhibiteurs de la production de toxine [13]. Cependant,
peu d’études cliniques supportent ces recommandations.
Traitement curatif de deuxième intention
La clindamycine apparaît en seconde intention, le plus
souvent en association avec un autre antibiotique (aminosides
ou quinolones) dans le traitement de diverses infections en cas
d’allergie aux b-lactamines. Par exemple l’érysipèle (à streptoco-
que du groupe A), les angines récidivantes, les sigmoïdites (non
perforées), cholécystites aiguës avec péritonite et le pied
diabétique.
La clindamycine a été récemment évaluée dans le traitement
de diverses infections ostéoarticulaires à staphylocoque ou
streptocoque ou Propionibacterium en association avec de la
rifampicine ou des fluoroquinolones [14] . La guérison a été
obtenue chez 51,1 % des 56 patients inclus. La clindamycine a
été aussi évaluée en perfusion continue dans ce type d’infection
avec un fort taux de succès (92 % de guérison) et une bonne
tolérance [15].
Autres indications
La clindamycine est utilisée pour ses propriétés antibactérien-
nes et anti-inflammatoires propres en solution pour application
locale dans le traitement de l’acné (plus particulièrement les
formes à dominante inflammatoire, papulopustuleuse) [16].
Pour les patients allergiques aux b-lactamines, la clindamy-
cine s’utilise en prophylaxie des infections postopératoires
en neurochirurgie, chirurgie digestive sous-mésocolique en
association avec un aminoside ; chirurgie carcinologique ORL
avec ouverture du tractus oropharyngé en association avec un
aminoside ; chirurgie gynécologique en association avec un
aminoside ; amputation de membre en association avec un
aminoside, et également en prophylaxie de l’endocardite
infectieuse au cours des soins dentaires et d’actes portant sur les
voies aériennes supérieures lors de soins ambulatoires en cas
d’allergie aux b-lactamines [17].
En prévention de l’infection néonatale à streptocoque du
groupe B, la clindamycine est une prophylaxie alternative aux
pénicillines lors du travail chez la femme porteuse de ce
streptocoque.
Indications thérapeutiques parasitaires
La clindamycine est efficace dans le traitement curatif et
préventif (traitement des rechutes) de la toxoplasmose cérébrale
chez les patients immunodéprimés par le VIH [18] . Elle est
indiquée en cas d’intolérance aux sulfamides et s’associe alors à
 Lincosamides et streptogramines ¶ 8-004-F-10

la pyriméthamine. Elle est cependant moins rapidement efficace

et le taux d’échec est supérieur à celui de l’association pyrimé- N
thamine + sulfadiazine.
L’apparition de souches résistantes de Plasmodium falciparum
à la chloroquine et à la quinine conduit à rechercher de
nouveaux schémas thérapeutiques. L’association de la clinda- O
mycine (10 mg/kg/j pendant 3 jours) à la chloroquine ou à la N N
quinine améliore la réponse au traitement antiparasitaire [19].
Le traitement de la babésiose humaine (essentiellement à N O O O NH
Babesia divergens en Europe ou B. microti), en particulier la forme H
N
sévère, associe la clindamycine intraveineuse à fortes doses O O O
(2,4 g/j) à la quinine (600 mg per os) [20]. O O NH
Enfin, la clindamycine en association avec la primaquine
peut être un traitement de seconde intention de la pneumocys- OH
tose (hors AMM en France). Cette association semble meilleure N
que la pentamidine [21].
A
■ Streptogramines O
HO N
Introduction N
H3C O O
Les streptogramines (ou synergistines) sont des antibiotiques
à spectre étroit associant deux facteurs A et B agissant en
O
synergie. Deux streptogramines sont commercialisées : la O O
pristinamycine (Pyostacine®) administrable per os et surtout CH3
utilisée depuis la fin des années 1960 dans les infections N
cutanées à staphylocoques et les infections bronchopulmonaires H
CH3 CH3
et la quinupristine-dalfopristine (Synercid®) commercialisée B
depuis 1999, administrable par voie intraveineuse et utilisable
en milieu hospitalier contre les coques à Gram positif Figure 2. Structure de la pristinamycine IA (en haut) et de la pristina-
multirésistants. mycine IIA (en bas).

Structure
La pristinamycine est produite naturellement par fermenta-
tion par une bactérie du sol, Streptomyces pristinaespiralis [22]. Ce
micro-organisme produit plusieurs streptogramines (16 en tout)
appartenant à deux groupes de molécules de structure diffé-
rente, le groupe A et le groupe B. La pristinamycine IA (PI)
constitue 90 % à 95 % des molécules du groupe B produites par
la bactérie et la pristinamycine IIA (PII) est le principal compo-
sant des molécules du groupe A [9]. En pratique, on considère
que la pristinamycine est une association de PI et de PII (Fig. 2).
Les streptogramines A, dont PII, sont des macrolactones poly-
insaturées contenant un noyau oxazole et un fragment
diénylamide.
Les streptogramines B, dont PI, sont des hexadepsipeptides
cycliques avec un fragment caractéristique 3-hydroxy-
picolinoylexocyclique.
La pristinamycine est très difficilement soluble dans l’eau
limitant son usage à la voie orale. La quinupristine-dalfopristine
est un dérivé soluble de la pristinamycine, pouvant être
administré par voie intraveineuse grâce à des modifications
chimiques de PII (addition de 2-diéthylaminoéthanethiol sur le
noyau déshydroproline) donnant la dalfopristine et de PI
(dérivé 5d-thiométhyle) donnant la quinupristine.
Mode d’action
Les facteurs A (PII, dalfopristine) et B (PI, quinupristine) se
lient tous deux à la grosse sous-unité 50S du ribosome et
inhibent la synthèse protéique mais ils ont un site de fixation
différent expliquant la synergie. La fixation du composé A (PII,
dalfopristine) entraîne un changement de conformation au
niveau du ribosome qui augmente l’affinité du composé B (PI,
quinupristine) pour le ribosome [4] . Le facteur A est ainsi
considéré comme le composant majeur de l’association car
gouvernant la synergie.
Spectre d’activité et concentrations
critiques
La pristinamycine possède un spectre étroit d’activité. Elle est
active contre la plupart des coques et bacilles à Gram positif
aérobies à l’exception notable de Enterococcus faecalis, du fait
d’une résistance naturelle à PII ; elle est aussi active sur les
coques à Gram négatif aérobies. Elle possède une activité contre
les bactéries intracellulaires (Chlamydia, Legionella, mycoplasmes)
et les anaérobies, surtout celles impliquées dans les infections
des voies aériennes supérieures, pulmonaires, gynécologiques,
des tissus mous et de la sphère ORL (Tableau 1) [23-25]. L’activité
est assez faible contre Haemophilus et nulle contre les entérobac-
téries [26]. La quinupristine-dalfopristine a un spectre similaire
mais est surtout utilisée pour son activité dirigée contre les
staphylocoques multirésistants et E. faecium résistant à la
vancomycine [27, 28].
La pristinamycine et la quinupristine-dalfopristine sont des
antibiotiques bactéricides vis-à-vis des streptocoques A et, à la
différence des macrolides et lincosamides, des staphyloco-
ques [29, 30]. Pour les souches sensibles, la synergie bactériostati-
que et bactéricide des deux streptogramines est manifeste dans
une gamme très large de rapport des facteurs A et B, allant de
5 % à 95 % [29]. L’effet bactéricide se produit pour les deux
streptogramines en 3 heures contre les staphylocoques et en
moins de 1 heure contre les pneumocoques [30, 31].
Selon le CA-SFM, les concentrations critiques sont les suivan-
tes :
• pristinamycine : souches sensibles, CMI ≤ 0,5 mg/l ; souches
résistantes, CMI > 2 mg/l ;
• quinupristine-dalfopristine : souches sensibles, CMI ≤ 0,25 mg/l ;
souches résistantes, CMI > 2 mg/l.
Résistances
Les mécanismes de résistance sont résumés dans le Tableau 3.
Mécanismes des résistances acquises
Des mécanismes différents confèrent une résistance au facteur
A ou au facteur B des streptogramines avec des conséquences
variées sur l’activité de l’association des facteurs.
Résistance au facteur B (PI et quinupristine)
Elle est surtout due à la modification du ribosome par des
méthylases erm décrites plus haut. Elle n’est observée que si la

Maladies infectieuses 7
8-004-F-10 ¶ Lincosamides et streptogramines
résistance est d’expression constitutive (résistance croisée MLSB)
et non en cas d’expression inductible, car les streptogramines B
ne sont pas inductrices.
Rarement, la cible ribosomale peut être modifiée par muta-
tion d’une protéine ribosomale, L22, composant en partie le
tunnel de sortie des polypeptides. Cette mutation a été rappor-
tée au décours de traitement par la quinupristine-dalfopristine
et la pristinamycine, respectivement chez S. aureus et S. pneu-
moniae [32, 33].
Plus rarement, elle est due à une inactivation du facteur B par
une lyase codée par le gène vgB [34]. Cette enzyme linéarise la
structure cyclique du facteur B sans l’hydrolyser.
Résistance au facteur A (PII et dalfopristine)
Peu fréquente, elle est due à deux mécanismes.
Le premier mécanisme est une inactivation par acétylation du
facteur A due à diverses protéines codées par les gènes de la
classe vat [4].
Le deuxième type, LSA, a déjà été mentionné à propos de la
clindamycine.
Conséquences sur l’activité de l’association des facteurs A
et B
La résistance isolée au facteur B due à la modification de cible
par expression constitutive de méthylase erm est de loin la plus
fréquemment observée chez les staphylocoques et streptoco-
ques. La pristinamycine et la quinupristine-dalfopristine restent
actives avec des CMI qui ne s’élèvent au plus que d’une dilution
car la synergie entre les facteurs est conservée. En revanche, la
bactéricidie précoce de la streptogramine vis-à-vis des staphylo-
coques est supprimée. Le facteur B n’étant jamais testé séparé-
ment, la résistance à ce facteur ne peut être détectée par
l’antibiogramme de routine. La résistance à la clindamycine qui
est associée à celle aux streptogramines B dans le phéno-
type MLSB est un marqueur de substitution et indique la perte
de bactéricidie de la streptogramine. En revanche, chez les
streptocoques et pneumocoques, la bactéricidie est conservée et
la résistance à la clindamycine n’a pas la même valeur prédic-
tive que chez les staphylocoques [30].
La mutation (rare) de la protéine ribosomale L22 entraîne
toutefois une résistance à la quinupristine-dalfopristine et à la
pristinamycine.
La résistance au facteur A seul entraîne une perte partielle de
la synergie entre les facteurs A et B et va se traduire par une
augmentation de CMI des streptogramines faisant catégoriser la
souche comme intermédiaire ou à la limite de la sensibilité. Il
n’y a pas d’altération de la bactéricidie. Dans un modèle
expérimental d’endocardite du lapin, la quinupristine-
dalfopristine s’est montrée aussi efficace contre une souche de
S. aureus de type LSA catégorisée sensible que contre une souche
sans mécanisme de résistance [35].
C’est l’association d’au moins deux mécanismes de résistance
aux facteurs A et B simultanément qui va se traduire par une
résistance franche à la pristinamycine [4].
Fréquence des résistances
Selon les réseaux de surveillance ONERBA, la résistance des
S. aureus méticillinosensibles à la pristinamycine est rare. En
revanche, elle avoisine les 10 % chez les SARM. Une étude
multicentrique française portant sur 1 650 souches de staphylo-
coques isolés en milieu hospitalier a montré que 92 % des
S. aureus et 93 % des staphylocoques à coagulase négative
étaient sensibles à la pristinamycine [36]. Les pourcentages sont
similaires pour la quinupristine-dalfopristine. Près de 10 % des
E. faecium résistants à la vancomycine en Europe sont résistants
à la quinupristine-dalfopristine [37].
Chez S. pyogenes et le pneumocoque, la résistance est
exceptionnelle.
Pharmacocinétique et pharmacodynamie
Le dosage de la pristinamycine est délicat à réaliser car si cet
antibiotique est stable dans le sérum, une hémolyse même très
minime survenant lors de sa préparation dégrade le facteur PII.
8 Maladies infectieuses
Les données pharmacocinétiques concernant cet antibiotique
sont parcellaires et anciennes. La quinupristine-dalfopristine a
bénéficié d’études plus complètes.
Pristinamycine
L’antibiotique est administré per os avec un rapport entre les
deux facteurs de 30-40 % pour PI et 60-70 % pour PII.
Les cinétiques chez l’enfant, le sujet âgé et les patients
insuffisants rénaux ou hépatiques ne sont pas connues. Chez
l’adulte, la pristinamycine n’est pas inactivée par le liquide
gastrique. Environ 15-18 % de PII sont absorbés dans la partie
iléojéjunale de l’intestin [38]. L’absorption de PI est du même
ordre. Après administration de 500 mg de pristinamycine, la
concentration plasmatique est de 1 mg/l à la 2e heure. Dès les
4e-6e heures les concentrations plasmatiques sont nulles ou très
faibles.
Les concentrations maximales (Cmax) de PI et PII sont
atteintes en 3 heures et sont respectivement de 0,8 et 0,6 mg/l
avec des demi-vies d’élimination de 4-5 et 2,8-8 heures. Les aires
sous la courbe (ASC) sont de 2,2 et 1,2 mg h/l [38]. La fixation
aux protéines plasmatiques est estimée à 40-50 % pour PI et
80-90 % pour PII.
Les streptogramines sont métabolisées au niveau hépatique
mais ce métabolisme est mal connu. L’élimination est principa-
lement biliaire. L’élimination urinaire est faible (10 % pour PI
et 2 % pour PII).
La distribution tissulaire est mal connue chez l’homme
.
(notamment celle dans l’os). Il n’y a pas de passage de la
barrière méningée.
Un effet postantibiotique est décrit.
“ Points importants
Points forts et faibles de la pristinamycine.
Points forts :
• activité contre les bactéries intracellulaires des
infections pulmonaires,
• peu de résistance chez les staphylocoques et
streptocoques,
• activité bactéricide sur les streptocoques et
staphylocoques (sensibles à la clindamycine),
• forme orale,
• peu d’allergie.
Points faibles :
• inactif contre les bactéries à Gram négatif,
• activité bactériostatique contre les staphylocoques
résistants à la clindamycine,
• données pharmacocinétiques manquantes,
• tolérance digestive moyenne.
Quinupristine/dalfopristine
Cet antibiotique est administré par voie intraveineuse à la
dose de 7,5 mg/kg toutes les 8-12 heures selon la sévérité de
l’infection. Le rapport quinupristine/dalfopristine dans l’asso-
ciation est de 30/70. Une relation linéaire est observée entre la
dose administrée et les concentrations plasmatiques maxima-
les [39]. Une administration unique de 7,5 mg/kg aboutit à une
concentration plasmatique maximale de 2,3-2,7 mg/l pour la
quinupristine et de 6,1-8,2 mg/l pour la dalfopristine. L’ASC est
respectivement de 2,7-3,3 et de 6,5-7,7 mg h/l pour la quinu-
pristine et la dalfopristine. L’administration répétée se traduit
par une augmentation de 13-21 % des concentrations plasma-
tiques maximales et de 21-26 % pour les ASC de quinupristine
et dalfopristine. Les volumes de distribution sont respective-
ment de 0,46-0,54 et 0,24-0,30 l/kg pour la quinupristine et la
dalfopristine. La quinupristine est un peu plus liée aux protéines
(55-78 %) que la dalfopristine (11-26 %). Les deux facteurs se

distribuent bien dans les tissus : des concentrations supérieures
à celles du sang ont été rapportées pour les rein, foie, rate,
glandes salivaires et leucocytes. La diffusion extravasculaire
(mesurée dans les liquides de bulles) est de 40-80 % [39].
Quinupristine et dalfopristine sont métabolisées de façon
importante. La quinupristine est conjuguée pour former deux
composés actifs, comportant une cystéine ou un glutathion. La
dalfopristine est hydrolysée en son métabolite actif la pristina-
mycine IIA. L’activité antibactérienne des métabolites est
comparable à celle des molécules parentales.
La quinupristine/dalfopristine est surtout éliminée dans les
selles (75-77 %), et faiblement dans l’urine (15-19 %). Les demi-
vies d’élimination de quinupristine et dalfopristine sont
similaires, de 0,7 à 1,3 heures après une dose. Les métabolites
ont une demi-vie un peu plus longue, de 1,2 à 1,8 heure. Avec
des doses répétées, la clairance plasmatique de la quinupristine
et de la dalfopristine est réduite d’environ 20 % en comparaison
avec une dose unique, avec une clairance de 0,7-0,8 l/h/kg.
Le paramètre pharmacodynamique prédisant l’activité anti-
bactérienne in vivo de la streptogramine est le rapport
ASC/CMI.
Comme pour la pristinamycine, un effet postantibiotique est
observé. L’effet postantibiotique de la quinupristine-
dalfopristine est de 2,4 à 8 heures mais plus court chez les
staphylocoques résistants MLSB constitutifs.
Effets indésirables et interactions
médicamenteuses
Pristinamycine
La survenue (rare) en début de traitement par la pristinamy-
cine d’un érythème généralisé fébrile associé à des pustules fait
évoquer une pustulose exanthématique aiguë généralisée et
impose l’arrêt du traitement. Toute nouvelle administration est
contre-indiquée.
Les troubles digestifs sont assez fréquents avec vomissements,
diarrhée, pesanteur gastrique. Des colites pseudomembraneuses
ont été rapportées. Des manifestations allergiques sont décrites
mais restent rares.
L’administration pendant la grossesse est possible. L’allaite-
ment est contre-indiqué.
La pristinamycine augmente de façon dangereuse les taux de
colchicine et la prise concomitante des deux médicaments est
déconseillée.
La pristinamycine inhibe le catabolisme de la ciclosporine et
du tacrolimus et augmente les taux circulants et la
créatininémie.
Quinupristine-dalfopristine
Il a été montré que la quinupristine-dalfopristine est un
inhibiteur du cytochrome P450 3A4, entraînant certaines
interactions médicamenteuses. L’ASC de la ciclosporine est
augmentée de 5 % à 222 % en coadministration avec
quinupristine-dalfopristine.
L’hypersensibilité aux streptogramines, l’insuffisance hépati-
que sévère, une bilirubinémie supérieure à trois fois la limite
supérieure normale sont des contre-indications.
La quinupristine-dalfopristine doit être utilisée avec prudence
chez les patients à risque d’arythmies cardiaques (allongement
congénital du QT, hypertrophie cardiaque, cardiomyopathie
dilatée, hypokaliémie, bradycardie, hypomagnésémie et admi-
nistration concomitante de médicaments allongeant l’intervalle
QT).
Indications cliniques
Indications curatives de la pristinamycine
La pristinamycine a reçu une AMM pour l’antibiothérapie
orale des infections à germes sensibles ORL, dont les sinusites
aiguës, bronchopulmonaires, les exacerbations aiguës de
bronchites chroniques, stomatologiques, génitales (notamment
prostatiques), cutanées, osseuses et articulaires. Elle n’est pas
indiquée dans les localisations méningées.
Maladies infectieuses
Lincosamides et streptogramines ¶ 8-004-F-10
Infections respiratoires basses
La pristinamycine a été comparée à l’amoxicilline (3 g/j
pendant 7-10 jours) dans le traitement de pneumonies commu-
nautaires de l’adulte [40]. Il s’agissait d’une étude multicentrique
de non-infériorité, randomisée, en double aveugle qui a inclus
399 patients. Les pneumonies étaient peu sévères avec un score
de Fine égal à III chez 85,4 % des patients. Une documentation
bactériologique a été obtenue chez un tiers des patients avec
dans près de la moitié des cas l’isolement d’un pneumocoque,
le restant se répartissant en Mycoplasma pneumoniae (18,6 %),
Haemophilus influenzae (14,7 %), Chlamydia pneumoniae (13,2 %)
et Legionella pneumophila (9,3 %). Le taux de succès a été de
87,6 % dans chaque groupe et les effets indésirables de survenue
similaires. Cette étude a permis de conclure à l’efficacité
comparable d’amoxicilline et de pristinamycine dans les
pneumonies peu sévères communautaires.
Infections cutanéomuqueuses
L’évaluation d’un antibiotique dans ce type de pathologie est
difficile à effectuer du fait du caractère spontanément curable de
certaines de ces infections. Une étude multicentrique française,
ouverte, randomisée, enrôlant 289 patients atteints d’érysipèle,
surtout à S. pyogenes, a montré une activité de la pristinamycine
au moins similaire, voire supérieure à celle de la pénicilline
injectable [41]. Les patients ayant reçu la pristinamycine présen-
taient plus d’intolérances mineures de type nausées, vomisse-
ments et diarrhée. Le faible pourcentage de souches résistantes
à l’érythromycine (type MLSB ) ne permettait pas d’évaluer
l’activité de la pristinamycine dans ce groupe.
Une autre étude multicentrique, ouverte et randomisée, a
montré l’équivalence de la cloxacilline orale et de la pristina-
mycine dans le traitement en ville d’infections cutanées chez
334 patients. Il est à noter que neuf patients ont dû interrompre
le traitement par pristinamycine contre un seul pour la cloxa-
cilline, du fait d’intolérance [42].
Infections osseuses
La pristinamycine est un candidat intéressant pour un
traitement relais per os des infections ostéo-articulaires, notam-
ment à SARM. Peu d’études portent sur ce type d’infection.
Deux études rétrospectives ont montré des résultats comparables
à ceux obtenus avec d’autres antibiotiques [43, 44]. Il convient
cependant d’être prudent dans cette indication devant l’absence
de données pharmacocinétiques de diffusion osseuse et encore
plus quand l’infection est due à un staphylocoque résistant à la
clindamycine (résistance croisée avec PI).
Indication préventive de la pristinamycine
En cas d’allergie aux bêtalactamines, la pristinamycine est
indiquée en prophylaxie de l’endocardite infectieuse lors des
soins dentaires et d’actes portant sur les voies aériennes
supérieures effectués en ambulatoire.
Indications curatives
de la quinupristine-dalfopristine
La quinupristine-dalfopristine est réservée aux cas documen-
tés où aucun autre antibiotique n’est actif sur la (ou les)
bactérie(s) responsable(s) de l’infection ou en l’absence de tout
autre médicament adapté. Elle est indiquée par voie intravei-
neuse dans le traitement des pneumonies nosocomiales, des
infections de la peau et des tissus mous, des infections clinique-
ment significatives à Enterococcus faecium résistant à la vanco-
mycine. Son spectre étroit nécessite une association à un
antibiotique dirigé contre les bactéries à Gram négatif en cas
d’infection polymicrobienne. Son utilisation nécessite la pose
d’un cathéter veineux central et une perfusion lente (60 minu-
tes) du fait de la toxicité du produit pour les veines.
■ Conclusion
La clindamycine est un antibiotique restant très intéressant
du fait de sa bonne diffusion tissulaire, de son faible coût et de
son administration intraveineuse ou per os possible. L’existence
9
 8-004-F-10 ¶ Lincosamides et streptogramines
de complications sévères à type de colites et l’existence de
résistances dont la fréquence est à apprécier selon l’espèce
bactérienne en cause font cependant délaisser peut être excessi-
vement cet antibiotique.
La pristinamycine a la remarquable propriété de faire face à
très peu de résistances chez les staphylocoques et quasiment
aucune chez les pneumocoques et autres streptocoques. On ne
peut que regretter le peu de données pharmacocinétiques
disponibles, notamment pour les concentrations tissulaires. La
. famille des streptogramines orales connaîtra peut-être des
développements grâce à des nouveaux produits qui apparaissent
plus actifs [45].
.
■ Références
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C. Daurel, Assistante hospitalo-universitaire (daurel-c@chu-caen.fr).
R. Leclercq, Professeur des Universités, praticien hospitalier.
Service de microbiologie, Centre hospitalier universitaire de Caen, avenue de la Côte de Nacre, 14033 Caen cedex, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Daurel C., Leclercq R. Lincosamides et streptogramines. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Maladies
infectieuses, 8-004-F-10, 2010.
Disponibles sur www.em-consulte.com
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décisionnels supplémentaires Animations légaux
Maladies infectieuses
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vention anténatale du risque infectieux bactérien – Recommandations.
http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_272118/prevention-antenatale-
du-risque-infectieux-bacterien-neonatal-precoce.
Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
11
 ¶ 8-004-G-10

Macrolides
B. Rammaert, S. Alfandari

Les macrolides sont des antibiotiques à spectre étroit, principalement actifs sur les bactéries
intracellulaires. Ils sont particulièrement bien tolérés, y compris au cours de la grossesse. L’évolution des
résistances bactériennes a limité leurs indications en monothérapie. Les principales indications de
monothérapie en première intention sont représentées par la pneumonie de l’adulte de moins de 40 ans
sans facteur de risque et les infections à Chlamydia. Dans les plupart des autres indications, ils sont
utilisés en seconde intention, lorsqu’une autre classe ne peut être utilisée, ou en association. Ils possèdent
des indications pour la prophylaxie de certaines infections.
© 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Macrolides ; Résistance ; Bactéries atypiques ; Pneumocoque

Plan ■ Introduction
¶ Introduction 1 Les macrolides sont des antibiotiques à spectre étroit, parti-
culièrement actifs sur les germes intracellulaires. Leur excellente
¶ Structure 1 biodisponibilité explique une utilisation large en pratique de
Molécules à 14 chaînons (C14) 1 ville. L’augmentation des résistances bactériennes aux macroli-
Molécules à 15 chaînons (C15) 1 des de nombreux pathogènes impose de réévaluer régulièrement
Molécules à 16 chaînons (C16) 2 les indications de ces molécules. Des molécules dérivées et/ou
¶ Mode d’action 2 apparentées aux macrolides (lincosamides, streptogramines,
Pénétration dans la bactérie 2 kétolides) sont traitées dans d’autres articles de l’Encyclopédie
Mécanismes d’action intracellulaire 2 Médico-Chirurgicale.
¶ Concentrations critiques des macrolides 2
¶ Spectre d’activité antibactérienne 3 ■ Structure
Espèces sensibles 3
Espèces modérément sensibles 3 La première molécule de la classe, l’érythromycine, a été
Espèces résistantes 4 isolée en 1952. Au total, neuf molécules ont été mises sur le
marché dont huit sont encore disponibles. Toutes ces molécules
¶ Résistances 4
présentent des caractéristiques similaires et quelques particula-
Mécanismes des résistances acquises 4
rités. Les macrolides possèdent un noyau lactone central qui est
Épidémiologie de la résistance 4
à la base de leur classification selon le nombre d’atomes de
¶ Pharmacocinétique 4 carbone. [1] Ce sont des molécules lipophiles.
Biodisponibilité 5
Métabolisme et élimination 5
Pénétration tissulaire 5
Molécules à 14 chaînons (C14)
¶ Pharmacodynamie 5 Les dérivés naturels sont représentés par l’érythromycine et la
Effet antibactérien 5 troléandomycine, cette dernière n’étant plus commercialisée.
Paramètres pharmacodynamiques 5 L’érythromycine base est inactivée par l’acidité gastrique. Elle
est disponible en France sous forme de sels servant à la protéger
Effet postantibiotique 5
de cette acidité (éthylsuccinate, propionate, dihydrate). Il existe
¶ Effets sur l’immunité 5 par ailleurs une forme injectable, le lactobionate.
¶ Effets secondaires 6 Les dérivés hémisynthétiques sont la roxithromycine, la
clarithromycine et la dirithromycine. Leur stabilité en milieu
¶ Interactions médicamenteuses 6
acide est améliorée. De nouveaux macrolides, GW773546 et
¶ Autres contre-indications et précautions d’emploi 6 GW708408, dérivés de la clarithromycine sont en
¶ Indications 6 développement. [2]
Indications curatives 7
Indications préventives 11 Molécules à 15 chaînons (C15)
¶ Conclusion 11
Un seul dérivé hémisynthétique est disponible : l’azithromy-
cine, représentant d’une classe, les azalides. Il est stable en
milieu acide.

Maladies infectieuses 1
8-004-G-10 ¶ Macrolides

Molécules à 16 chaînons (C16) Sous-unité 50S

Seuls des dérivés naturels sont commercialisés : la josamycine,

Chaîne protéique
la midécamycine et la spiramycine. Ils sont stables en milieu
acide. Tunnel

■ Mode d’action 5'

ARNt
ARNm
Pénétration dans la bactérie (Fig. 1)
3'
La pénétration des macrolides dans la bactérie semble s’effec-
tuer par diffusion passive car aucun transporteur spécifique n’a Sous-unité 30S
été mis en évidence. Figure 2. Ribosome bactérien. ARNm : acide ribonucléique messager ;
L’interaction avec les bactéries à Gram positif est facilitée par ARNt : acide ribonucléique de transfert.
l’absence de membrane externe. Pour les bactéries à Gram
négatif, la diffusion passive est restreinte par le lipopolysaccha-
ride, molécule amphipathique lipophobe. Les macrolides
gagnent l’espace périplasmique par les porines qui régulent le
flux des molécules suivant leur hydrophilie, leur charge et leur
taille. La variation de structure des porines selon les espèces
bactériennes explique en partie la sensibilité aux différents
macrolides. 5'
Pour atteindre leur cible, le ribosome bactérien, les macrolides
Macrolides
gagnent le cytoplasme en traversant la bicouche lipidique de la
membrane interne par diffusion passive. Ce mécanisme met en
3'
jeu un différentiel de pH entre l’intérieur et l’extérieur du
cytoplasme. La charge des macrolides varie en fonction du pH A
et les formes non protonées passent rapidement la bicouche
lipidique pour atteindre le milieu interne plus acide. Ceci
conditionne également l’accumulation préférentielle des
macrolides dans les polynucléaires neutrophiles, les macropha-
ges et les lysosomes.
5'

Mécanismes d’action intracellulaire [3] (Fig. 2,3)

Le ribosome bactérien est formé par deux sous-unités 30S et 3'
50S. Cette dernière est constituée par l’ARN ribosomal (ARNr)
23S et de nombreuses protéines de liaison. Le tunnel, formé par B
les domaines I à V de l’ARNr 23S et des protéines ribosomales Figure 3. Modes d’action des macrolides.
(dont L4 et L22), permet l’élongation de la chaîne A. Blocage de l’assemblage des deux sous-unités ribosomales.
polypeptidique. B. Blocage du tunnel et décrochement prématuré du peptidyl-acide
Les macrolides agissent en inhibant la synthèse protéique ribonucléique de tranfert.
bactérienne de deux manières :

• à un stade précoce de la synthèse protéique, ils se fixent sur

Porine Macrolides la sous-unité 50S du ribosome bactérien et bloquent l’assem-
blage des deux sous-unités 30S et 50S ;
• ils inhibent la traduction de l’ARN messager par le ribosome
Milieu extracellulaire
bactérien ; le site de liaison de l’érythromycine A est localisé
LPS à proximité du tunnel qui permet la synthèse des polypepti-
des ; en bloquant sa sortie du tunnel, la liaison stoechiomé-
trique de l’érythromycine à la sous-unité 50S (par formation
Membrane de ponts hydrogènes avec des résidus adénines de l’ARNr 23S)
externe
empêche l’élongation de la chaîne polypeptidique, ce qui
entraîne un décrochement prématuré du peptidyl-tRNA.

Espace ■ Concentrations critiques

périplasmique
des macrolides
Une souche bactérienne est dite résistante lorsque la concen-
tration la plus élevée de l’antibiotique permettant sa croissance
Membrane
in vitro est supérieure à la concentration obtenue in vivo. [4]
cytoplasmique
De multiples paramètres pharmacologiques interviennent :
concentration sérique au pic, concentration sérique après la
demi-vie, concentration sérique minimale disponible pendant
Diffusion passive 4 heures et liaison aux protéines plasmatiques lorsqu’elle
dépasse 75 %.
Cytoplasme
Cela permet de définir la concentration critique inférieure
Milieu intracellulaire correspondant schématiquement à la concentration plasmatique
de l’antibiotique administré à la posologie recommandée. Cette
Figure 1. Pénétration dans les bactéries à Gram négatif. LPS : définition pénalise les macrolides qui atteignent en général des
lipopolysaccharides. concentrations tissulaires et intracellulaires très supérieures aux

2 Maladies infectieuses
 Macrolides ¶ 8-004-G-10

concentrations plasmatiques. La concentration critique supé- Espèces sensibles

rieure peut être définie comme étant la concentration obtenue,
soit dans le plasma par augmentation de la posologie, soit dans
les sites infectieux où l’antibiotique peut se concentrer.
Un micro-organisme est dit sensible si la concentration
minimale inhibitrice (CMI) de l’antibiotique est inférieure ou
égale à la concentration critique inférieure. Il est dit résistant si
la CMI est supérieure à la concentration critique supérieure.
Dans les autres cas, il est dit intermédiaire.
La concentration critique inférieure pour l’érythromycine, la
roxithromycine, la clarithromycine, la spiramycine, la josamy-
cine et la midécamycine est inférieure ou égale à 1 mg/l. Pour
l’azithromycine, elle est inférieure ou égale à 0,5 mg/l et pour
la dirithromycine elle est inférieure ou égale à 0,12 mg/l.
La concentration critique supérieure pour tous les macrolides
est supérieure à 4 mg/l. [4]
■ Spectre d’activité
antibactérienne
Son établissement est basé sur des données bactériologiques
in vitro (Tableau 1), des données de pharmacocinétique et des
données issues d’essais thérapeutiques. [5-8]
Les tests standards d’activité in vitro ne sont pas toujours
prédictifs de l’activité in vivo en raison de plusieurs particulari-
tés, telles que présence de métabolites possédant une activité
antibactérienne, forte concentration intracellulaire (l’antibioti-
que pouvant ensuite être relargué dans le milieu), activité pH
dépendante.
Les données présentées ici sont issues du répertoire des
spectres d’activité antimicrobienne validés par la commission
d’autorisation de mise sur le marché (AMM). [9] La classification
est strictement basée sur la sensibilité naturelle et repose sur une
inhibition des souches par les concentrations atteintes après
administration du médicament aux posologies validées par
l’AMM. Cela ne préjuge pas de l’évolution des mécanismes et de
la fréquence de la résistance. Une fourchette de la fréquence
observée des résistances acquises est indiquée si elle dépasse
10 %. La classe « modérément sensible » correspond aux
souches de sensibilité intermédiaire. Une réponse clinique
satisfaisante peut être attendue si les concentrations de l’anti-
biotique au site de l’infection sont supérieures aux concentra-
tions critiques.
Les chiffres entre parenthèses représentent les pourcentages
de résistance observés en France. Si une molécule n’est pas
spécifiée, ce pourcentage de résistance concerne tous les
macrolides.
Aérobies à Gram positif
Bacillus cereus, Corynebacterium diphtheriae, entérocoques (de
50 à 70 %), Lactobacillus (ne concerne que la clarithromycine),
Rhodococcus equii, Staphylococcus méti-S, Staphylococcus méti-R (de
70 à 80 %), Streptococcus B, Streptococcus non groupable (de 30 à
40 %), Streptococcus pneumoniae (de 35 à 70 %), Streptococcus
pyogenes.
Aérobies à Gram négatif
Bordetella pertussis, Branhamella catarrhalis, Campylobacter
jejuni, Helicobacter pylori (10-20 % ne concerne que la clarithro-
mycine), Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis.
Anaérobies
Actinomyces, Bacteroides (de 30 à 60 %), Eubacterium, Mobi-
luncus, Peptostreptococcus (de 30 à 40 %), Porphyromonas, Prevo-
tella (sauf dirithromycine résistant), Propionibacterium acnes.
Autres
Borrelia burgdorferi, Chlamydia, Coxiella, leptospires, Myco-
plasma pneumoniae, Treponema pallidum, mycobactéries (ne
concerne que la clarithromycine), Mycobacterium avium (ne
concerne que l’azithromycine au dosage de 600 mg et la
roxithromycine qui a une activité modérée et in vitro seule-
ment), Toxoplasma gondii (concerne clarithromycine, dirithro-
mycine, josamycine, midécamycine, roxithromycine,
spiramycine).
Espèces modérément sensibles
Aérobies à Gram négatif
Haemophilus (sauf résistant à josamycine, midécamycine et
spiramycine).
Neisseria gonorrhoeae.
Anaérobies
Clostridium perfringens.

Tableau 1.
Concentration minimale inhibitrice (CMI) 90 (mg/l) des macrolides sur différents micro-organismes (d’après [5-8]).

Érythromycine Roxithromycine Clarithromycine Dirithromycine Azithromycine Josamycine Spiramycine

Bacteroides spp. 26 >29 18 2
Borrelia 0,06 0,03 0,02 0,02
C. jejuni 0,5-1 4 2 0,25 0,12 0,5
C. pneumoniae 0,125 0,125 0,007 0,125
C. trachomatis 0,06 0,008 0,032-1,02 0,5-1
L. pneumophila 0,125-0,5 0,31 < 0,12 2 0,06-0,25 1-4
M. hominis > 64 > 64 4-32
M. pneumoniae 0,01 0,03 0,008-0,5 0,03 0,002-0,01 0,05 0,05-1
Mycobacterium avium 16-64 16-64 4-8 32-62
Ureaplasma 0,25-4 1 0,2 0,064-2 4-16
C. diphteriae 0,016 0,06 0,03 0,06 0,06 0,25
N. gonorrhoeae 0,03 0,5 0,13 0,06 0,25 0,5 1-2
M. catarrhalis 0,13 0,5 0,13 0,25 0,03 1
Pneumocoque 0,06 0,25 0,06 0,25 0,25 0,25 0,5
PRP* 2 4 1 8 8 2
Streptocoque A 0,06 0,06 0,03 0,25 0,13 0,25 0,15
H. pylori 4 8 4 2 1 8 >2
Listeria spp. 0,25 0,5 0,13 4 0,5 1 0,5
S. aureus 1 4 1 4 4 2 0,25
H. influenzae 4 8 8 16 1 16 16-32
E. faecalis 64 > 64 > 64 > 64 > 64 > 64 > 64
* PRP : pneumocoque résistant à la pénicilline.

Maladies infectieuses 3
8-004-G-10 ¶ Macrolides
Autres
Ureaplasma urealyticum.
Espèces résistantes
Les entérobactéries sont naturellement résistantes aux macro-
lides du fait de leur paroi. L’azithromycine possède cependant
une activité augmentée sur certaines souches. [10]
Aérobies à Gram positif
Corynebacterium jeikeium, Nocardia asteroïdes.
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter, entérobactéries, Pseudomonas.
Anaérobies
Fusobacterium, Leptotrichia (ne concerne que la clarithro-
mycine).
Autres
Mycoplasma hominis.
■ Résistances
Mécanismes des résistances acquises
Ils peuvent s’associer et conférer ainsi un haut niveau de
résistance. [11]
Modification de la cible
Par méthylation
C’est le mécanisme le plus répandu. Il induit une modifica-
tion de l’ARN ribosomal 23S, empêchant la fixation de l’anti-
biotique. Cette résistance est appelée MLSb car elle entraîne une
résistance croisée aux macrolides, lincosamides et composant B
des streptogramines. Elle est codée par le gène erm exprimé par
de nombreuses espèces (Gram positif, spirochètes, anaérobies)
porté par des plasmides et des transposons.
Elle peut être constitutive, le plasmide portant alors fréquem-
ment d’autres déterminants de résistance, en particulier une
résistance à la pénicilline par production de pénicillinase.
Elle peut être inductible et n’apparaître qu’en présence des
macrolides en C14 et en C15.
Staphylocoques. [12] Le gène ermA est prédominant chez le
staphylocoque méti-R et porté par un transposon, ermC est
prédominant chez le staphylocoque méti-S et porté par un
plasmide. Cette résistance est inductible par les macrolides en
C14 et C15 mais pas par les composés en C16 ni la
clindamycine.
Streptocoques [3, 13, 14] et entérocoques. erm B, ermTR (sous-
ensemble de ermA) ont été détectés chez les streptocoques
b-hémolytiques. Cette résistance est inductible par de nombreux
macrolides notamment les composés en C16 et la clindamycine.
Bacteroides sp. et anaérobies. Ils sont porteurs du gène de
résistance erm F.
Mutations ribosomales
Deux principaux types de mutations ont été décrits :
• mutation des résidus adénines A2058 (phénotype de résis-
tance de type mlSb) et A2059 (phénotype de type ml) codé
par le gène rrl ; il existe quatre copies de ce gène chez le
pneumocoque et une ou deux chez Helicobacter et Mycobacte-
rium avium ; la résistance à l’érythromycine apparaît quand la
mutation porte sur deux copies ; cette mutation est présente
chez Helicobacter et Mycobacterium avium, et a été récemment
identifiée chez Streptococcus pneumoniae,3 Chlamydiae tracho-
matis [15] et Treponema pallidum [16] ;
• mutation des protéines L4 et L22 codée par les gènes rplv et
rpld (résistance de type MSb) apparue chez le pneumocoque
et non transférable ; cette mutation est encore rare et confère
un haut niveau de résistance.
4 Maladies infectieuses
Efflux
Ce mécanisme correspond à l’acquisition d’un transporteur
membranaire physiologique par résistance chromosomique
(intrinsèque) chez les bactéries à Gram négatif ou par résistance
acquise (inductible) chez les bactéries à Gram positif.
Staphylocoque sp
Le transporteur ABC est codé par msrA et porté par un
plasmide (résistance de type mlSb). Cette résistance est com-
mune chez les staphylocoques à coagulase négative et en
augmentation chez Staphylococcus aureus.
Streptococcus sp., entérocoque
La pompe appartenant à la famille des transporteurs MFS est
codée par mefA. Cette résistance aux macrolides est transférable
par conjugaison et par transposon. Elle a récemment été
identifiée chez le pneumocoque. [13]
Modification de l’antibiotique
Par le biais d’une résistance enzymatique par production
d’estérases et de phosphotransférases. Elle n’a pas d’implication
majeure en clinique.
Épidémiologie de la résistance
Pour tous les macrolides, la fréquence des résistances acquises
en France varie selon l’espèce bactérienne : [9] entérocoques, de
50 à 70 % ; staphylocoques méti-R, de 70 à 80 % ; streptocoques
non groupables, de 30 à 40 % ; Streptococcus pneumoniae, de 35
à 70 % ; Bacteroides, de 30 à 60 % ; Peptostreptococcus, de 30 à
40 %. Il peut également exister des variations locales importan-
tes des niveaux de résistance.
Pour Streptococcus pyogenes, une forte augmentation de
l’incidence de souches résistantes dans plusieurs pays a été
observée ces dernières années. [14]
En Finlande, elle a été démontrée comme variant avec la
consommation de macrolides. [17]
En France, sa fréquence analysée par le centre national de
référence a progressé de 13,5 % en 1999 à 23 % en 2002 pour
les souches invasives, et de 8 % en 1995 à 23 % pour les
souches non invasives. En 2003, elle dépasse 20 % de l’ensem-
ble des souches. [18]
Pour le pneumocoque, un haut niveau de résistance à la
pénicilline est corrélé à un haut niveau de résistance aux
macrolides. Il existe cependant de grandes différences de
fréquences selon les pays. On constate une augmentation de la
prévalence des résistances dans certains pays d’Europe (plus de
40 % de souches résistantes en France et en Espagne) [19] et aux
États-Unis (30 %). La résistance est généralement présente parmi
les souches isolées chez l’enfant et lors des otites moyennes
aiguës. L’utilisation d’azithromycine aurait un impact sur
l’augmentation du portage rhinopharyngé de pneumocoques
résistants aux macrolides. [10]
Staphylocoques sensibles à la méticilline : la résistance
augmente régulièrement. À l’hôpital Henri Mondor, elle attei-
gnait 40 % en 1994. [20] Les staphylocoques résistants à la
méticilline sont, eux, habituellement résistants aux macrolides.
Comme pour d’autres molécules, une réapparition d’un certain
niveau de sensibilité peut être observée. La sensibilité passe ainsi
de 7 à 32 % entre 1999 et 2002 au CHU de Besançon. [21]
Helicobacter pylori : de 10 à 20 % des souches sont résistantes
à la clarithromycine. [22]
Campylobacter : les résistances touchent de 1 à 10 % des
souches.
Clostridium perfringens : les résistances sont rares.
Mycobacterium avium complex : les résistances primaires sont
rares. Elles apparaissent fréquemment en cas de monothérapie
en traitement curatif ainsi que, à une fréquence plus faible, lors
des prophylaxies primaires.
■ Pharmacocinétique
L’étude de la pharmacocinétique des macrolides est compli-
quée par plusieurs paramètres. [23] Après une absorption diges-
tive variable (Tableau 2), il existe un cycle entérohépatique
 Macrolides ¶ 8-004-G-10

Tableau 2.
Pharmacocinétique des macrolides (d’après [6, 7, 24-30]).

DCI dose (mg) Biodisponibilité (%) C max (mg/l) T max (h) t 1/2 vie (h) Fixation aux protéines
sériques (%)
Azithromycine 500 35-40 0,4 2-3 35-40 20
Dirithromycine 500 10 0,1-0,5 4-4,5 16-65 15-30
Spiramycine 2 000 10-60 3,1 2-3 5 10-20
Roxithromycine 150 50-60 6,6 3 12 73-93
Clarithromycine 500 45-55 0,4 1,8 4,9 10-15
Érythromycine dihydrate 200 40-50 2 3,7 2 60-75
Érythromycine éthyl- 500 60-80 1,5 1,5 3 60-75
succinate
Érythromycine propionate 500 60-80 2-3 1,5 3-4 60-75
Josamycine 500 1,2 1-2 1-2 17
Midécamycine 1 200 1,7 1 2 10
DCI : dénomination commune internationale.

complexe. [6, 7, 24-30] L’excrétion biliaire est saturable et, au-delà

des doses indiquées dans le Tableau 2 pour chaque molécule, les
quantités supplémentaires d’antibiotique passent dans la
circulation générale. L’excrétion urinaire ne dépasse pas les
15 %.
Biodisponibilité
L’absorption digestive des macrolides est assez bonne mais
dépendante de l’acidité gastrique pour les molécules les plus
anciennes comme l’érythromycine. Ce problème est en partie
résolu avec les nouvelles molécules.
La biodisponibilité orale semble dose-dépendante et marquée
par une grande variabilité individuelle.
La prise simultanée de nourriture ne modifie pas l’absorption
des formes microencapsulées d’érythromycine, dirithromycine,
roxithromycine et clarithromycine, mais augmente l’absorption
de stéarate d’érythromycine et diminue celle d’azithromycine.
La biodisponibilité est en grande partie diminuée par un
important effet de premier passage hépatique.
Métabolisme et élimination
Le métabolisme des macrolides est principalement hépatique
et l’élimination est essentiellement biliaire. Seuls 5 à 10 % de la
dose ingérée sont éliminés sous forme active par voie urinaire.
La plupart des métabolites sont inactifs. Une exception notable
est la clarithromycine dont le principal métabolite, le 14OH,
possède une activité antibiotique intrinsèque.
Pénétration tissulaire
La distribution tissulaire des macrolides est globalement
excellente dans tous les tissus excepté le liquide céphalorachi-
dien où elle est très médiocre, empêchant leur utilisation pour
le traitement des méningites bactériennes.
Les concentrations tissulaires sont élevées. Dans le tissu
pulmonaire, elles sont proches de 2 à 6 mg/kg pour toutes les
molécules. [23] Elles sont très supérieures à la concentration
sanguine pour la plupart des macrolides, le rapport allant de
cinq à dix pour l’érythromycine à dix à 100 pour l’azithromy-
cine. [24] La clarithromycine présente des concentrations
tissulaires supérieures aux concentrations sériques, même si ces
dernières sont généralement supérieures aux CMI des organis-
mes sensibles. [25] La roxithromycine, en revanche, présente des
concentrations sériques élevées légèrement supérieures aux
concentrations tissulaires.
Les concentrations intracellulaires sont particulièrement
élevées, en particulier dans les polynucléaires neutrophiles et les
macrophages. [31, 32] En comparaison à l’érythromycine, l’azi-
thromycine possède une faible concentration extracellulaire,
une forte capacité de pénétration intracellulaire, et une demi-
vie intra- et extracellulaire longue.
■ Pharmacodynamie
Effet antibactérien
Les macrolides sont bactériostatiques à faibles concentrations
mais possèdent une activité bactéricide à fortes concentrations
sur certaines espèces bactériennes : les staphylocoques, les
streptocoques et Haemophilus influenzae. Cette activité anti-
Haemophilus est plus importante pour l’azithromycine. Le pH
optimal est de 8. [33] Ils perdent 90 % de leur activité en milieu
acide.
La clarithromycine possède la particularité d’avoir un méta-
bolite principal actif, le 14-OH-clarithromycine, dont l’activité
est inférieure, mais synergique, à celle de la clarithromycine
excepté sur Haemophilus influenzae où elle est deux fois plus
élevée.
Paramètres pharmacodynamiques
Il existe peu de données dans la littérature dans le cadre des
macrolides. Cependant, deux paramètres revêtent une impor-
tance particulière : [34]
• T> CMI représente le temps entre deux administrations
pendant lequel les concentrations sériques de l’antibiotique
sont supérieures à la CMI ; ce paramètre est corrélé à l’effica-
cité de tous les macrolides ; ils ont un effet bactériostatique
temps-dépendant ;
• ASC/CMI représente l’aire sous la courbe des concentrations
sériques de l’antibiotique rapportée à la CMI ; l’efficacité de
certains macrolides comme la clarithromycine et l’azithromy-
cine dépend également de ce paramètre.
Effet postantibiotique
Il existe un effet postantibiotique (défini comme la persis-
tance d’une activité inhibitrice alors que la concentration
d’antibiotique est tombée en dessous de la CMI) important,
commun à tous les macrolides. Dans le cas des macrolides, il
peut être expliqué par le taux de dissociation de l’antibiotique
de sa cible, à savoir le ribosome bactérien. [35] Sur les espèces
sensibles, après un contact de 2 heures à des concentrations de
quatre à cinq fois la CMI, il varie entre 2 et 4 heures. Le temps
d’exposition et l’augmentation de la concentration des macro-
lides prolonge cet effet postantibiotique jusqu’à un
maximum. [33]
■ Effets sur l’immunité
Les macrolides sont réputés avoir un effet immunomodula-
teur et anti-inflammatoire dont le mécanisme est encore mal
élucidé. [36] Ils agiraient par le biais d’une modulation de
l’inflammation dans les cellules épithéliales en inhibant
l’activation de facteurs de transcription (NFkB). Cela entraînerait

Maladies infectieuses 5
8-004-G-10 ¶ Macrolides
une inhibition du chimiotactisme des cellules de l’inflammation
(polynucléaires neutrophiles), de la synthèse de cytokines, de
l’expression des molécules d’adhésion et de la production
d’anions superoxydes par les polynucléaires neutrophiles. Dans
les bronches, ils diminueraient l’hypersécrétion de mucus et
l’hyperréactivité. [36]
L’effet immunomodulateur des macrolides en C14 et
C15 aurait été observé pour certaines pathologies comme
l’asthme, la polypose nasale et la sinusite chronique, la muco-
viscidose, la pneumonie organisée cryptogénique (COP). [37]
Ils interagiraient également avec la production de biofilm
formé par Pseudomonas aeruginosa. [38]
■ Effets secondaires
Les macrolides sont des molécules globalement bien tolé-
rées, [39] entraînant des effets secondaires peu fréquents et
habituellement sans gravité. La fréquence d’effets secondaires
rapportés dans les essais thérapeutiques de la clarithromycine,
de la roxithromycine et de l’azithromycine est de 4,1 à
10,3 %. [39]
Les effets secondaires les plus fréquents sont d’ordre gastro-
intestinal : nausées, vomissements, diarrhées et douleurs
abdominales.
La tolérance est néanmoins dépendante de la molécule. Les
effets digestifs s’observent principalement avec l’érythromycine
dans 20 à 30 % des cas. Ils sont secondaires à un effet prokiné-
tique, agoniste direct de la motiline. [40] Celui-ci est parfois
employé dans les services de réanimation par l’administration
de faibles doses d’érythromycine. Le risque de sélection de
résistance par cette pratique a été soulevé. [41]
Des modifications de la fonction hépatique peuvent être
observées. Elles sont généralement purement biologiques,
modérées et transitoires, et peuvent être d’origine toxique ou
allergique
Des acouphènes ou une surdité, réversibles, peuvent survenir
en cas d’insuffisance rénale ou hépatique préexistante. [29]
Des torsades de pointes ont été rarement décrites chez des
patients recevant de l’érythromycine par voie intraveineuse. Le
risque ne surviendrait qu’en cas de pathologie cardiaque
préexistante, d’hypokaliémie ou chez des patients recevant des
antiarythmiques.
Les formulations intraveineuses d’érythromycine peuvent
entraîner des veinites aux points d’injection.
Ces inconvénients se retrouvent également pour les formes
injectables de spiramycine et clarithromycine.
Ont été exceptionnellement décrits : rash ; choc anaphylacti-
que ; vertige ; urticaire ; prurit ; céphalées ; insomnie ; somno-
lence ; thrombopénie ; leucopénie ; éosinophilie ; stomatite ;
colite pseudomembraneuse ; syndrome de Stevens-Johnson et de
Lyell ; ictère.
■ Interactions médicamenteuses
Elles surviennent par interactions entre le macrolide et le
cytochrome P450. Le CP450 utilise le macrolide comme un
substrat formant avec lui un complexe stable et entraînant une
inhibition de ses enzymes. [39, 40, 42] L’affinité pour le CP450 est
considérée comme forte pour l’érythromycine, moyenne pour la
clarithromycine, la josamycine et la roxithromycine, et faible
pour l’azithromycine, la dirithromycine et la spiramycine. [40]
L’interaction se traduit généralement par une augmentation de
la concentration du médicament administré avec le macrolide
pouvant conduire à un surdosage ou à une majoration du
risque d’effets secondaires.
Le Tableau 3 présente la liste des médicaments contre-
indiqués, déconseillés ou à utiliser avec précaution selon le
macrolide employé d’après le dictionnaire Vidal® des spécialités
pharmaceutiques, édition 2005.
6 Maladies infectieuses
On peut y ajouter :
• la théophylline : sa concentration peut augmenter avec la
clarithromycine, la josamycine, la roxithromycine ;
• la quinidine, l’astémizole et la lévodopa imposent une
attention particulière en cas d’association aux macrolides ;
• la rifampicine et la rifabutine peuvent diminuer les concen-
trations sériques de clarithromycine ; celle-ci augmente le
taux de rifabutine ;
• la colchicine : la survenue d’un surdosage en colchicine,
médicament à marge thérapeutique étroite, résulte d’une
inhibition de la P-glycoprotéine, protéine de transport
présente dans l’entérocyte qui agit en réduisant l’absorption
digestive de certains médicaments, dont la colchicine ;
l’inhibition de la P-glycoprotéine par le macrolide augmente
ainsi la biodisponibilité de la colchicine, et donc sa toxicité ;
• la zidovudine : les taux sériques de zidovudine sont diminués
par la clarithromycine.
■ Autres contre-indications
et précautions d’emploi
Outre les données présentées dans le Tableau 3, il faut noter
qu’en raison d’un risque propre de torsades de pointes la forme
intraveineuse de l’érythromycine est :
• contre-indiquée avec les antiarythmique de classe I (quinidi-
niques, disopyramide), de classe III (amiodarone, sotalol,
dofétilide, ibutilide etc.), diphémanil, brétylium, halofantrine,
pentamidine, sultopride, spiramycine intraveineuse et vinca-
mine intraveineuse ;
• déconseillée avec certains neuroleptiques phénothiaziniques
(thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, cyaméma-
zine), benzamides (sulpiride, amisulpride, tiapride), butyro-
phénones (halopéridol, dropéridol), pimozide, luméfantrine
associée à l’artéméther, pentamidine, moxifloxacine ;
• demandant des précautions d’emploi avec les bradycardi-
sants : antagonistes du calcium bradycardisants (diltiazem,
vérapamil), bêtabloquants (sauf sotalol), clonidine, guanfa-
cine, digitaliques, méfloquine, anticholinestérasiques (ambé-
nonium, donépézil, galantamine, néostigmine, pyrido-
stigmine, rivastigmine, tacrine) ;
• demandant des précautions d’emploi avec les hypokalié-
miants : diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants,
amphotéricine B (voie intraveineuse), glucocorticoïdes,
tétracosactide.
L’allergie aux macrolides représente la seule autre contre-
indication de ces produits.
Il n’est pas recommandé de les administrer chez l’insuffisant
hépatique.
L’insuffisance rénale sévère nécessite des ajustements de
posologie.
Les macrolides peuvent être utilisés chez la femme
enceinte [43] et au cours de l’allaitement (Tableau 4). Par
prudence, il est recommandé de ne pas employer les molécules
récentes (clarithromycine, dirithromycine, et roxithromycine).
L’azithromycine peut être employée, sauf au cours du premier
trimestre.
Il n’y a pas de données sur le passage dans le lait maternel
pour l’azithromycine, la clarithromycine et la dirithromycine ;
ceux-ci sont à éviter en cas d’allaitement. Un faible passage dans
le lait maternel est signalé pour la josamycine, la roxithromy-
cine, la midécamycine, autorisant leur usage. Le passage est plus
important pour la spiramycine, entraînant des troubles digestifs
chez le nouveau-né.
■ Indications
Les posologies recommandées sont indiquées dans les
Tableaux 5 et 6. Ces posologies sont issues des fiches de la
commission de transparence. [43] Seules trois molécules,
érythromycine, spiramycine et clarithromycine, sont disponibles
par voie parentérale, exclusivement intraveineuse.
 Macrolides ¶ 8-004-G-10

Tableau 3.
Médicaments contre-indiqués en association avec les macrolides (d’après dictionnaire Vidal® 2005).
Macrolide Contre-indiqués Déconseillés Précautions d’emploi
Azithromycine Alcaloïdes de l’ergot de seigle Bromocriptine Anticoagulants oraux
Cisapride Cabergoline Ciclosporine

Clarithromycine Alcaloïdes de l’ergot de seigle Agonistes dopaminergiques (bromocriptine, Anticoagulants oraux

Cisapride cabergoline, pergolide) Ciclosporine
Pimozide Ebastine Digoxine
Bépridil Tacrolimus Midazolam
Mizolastine Halofantrine Triazolam
Colchicine Rifabutine
Atorvastatine
Cérivastatine
Simvastatine
Pravastatine
Carbamazépine
Indinavir
Ritonavir
Disopyramide
Sildénafil
Dirithromycine Alcaloïdes de l’ergot de seigle Bromocriptine Anticoagulants oraux
Cisapride
Érythromycine* Alcaloïdes de l’ergot de seigle Agonistes dopaminergiques Altenfanil
Cisapride (bromocriptine, cabergoline, pergolide) Anticoagulants oraux
Pimozide Buspirone Atorvastatine
Bépridil Carbamazépine Simvastatine
Mizolastine Ciclosporine Digoxine
Tacrolimus Lisuride
Ebastine Midazolam
Théophylline Sildénafil
Triazolam Vérapamil
Toltérodine
Halofantrine
Disopyramide
Luméfantrine+ artemether

Josamycine Alcaloïdes de l’ergot de seigle Agonistes dopaminergiques Carbamazépine

Cisapride (bromocriptine, cabergoline, pergolide) Anticoagulants oraux
Pimozide Ebastine Ciclosporine
Halofantrine
Triazolam
Disopyramide
Midécamycine Alcaloïdes de l’ergot de seigle Bromocriptine Warfarine
Cisapride Ciclosporine
Roxithromycine Alcaloïdes de l’ergot de seigle Bromocriptine Ciclosporine
Cisapride
*La forme intraveineuse de l’érythromycine présente des contre-indications propres détaillées dans le texte. L’association spiramycine/métronidazole est, outre les interactions
avec la spiramycine, déconseillée avec le disulfirame et l’alcool. L’association érythromycine/sulfafurazole est, outre les interactions avec l’érythromycine, déconseillée avec la
phénytoïne, et demande des précautions d’emploi avec chlorpropamide, tolbutamide et méthotrexate.

Indications curatives est la prévention du rhumatisme articulaire aigu (RAA) post-

Voies respiratoires supérieures
Angines
Il est recommandé de pratiquer un test diagnostique rapide
pour détecter le streptocoque A b-hémolytique chez tout patient
ayant une angine érythémateuse ou érythématopultacée. La
pénicilline V par voie orale est le traitement historique de
référence. Actuellement, le traitement repose sur une aminopé-
nicilline, éventuellement une céphalosporine. Les macrolides,
du fait des résistances croissantes du streptocoque A, ne sont à
prescrire qu’en alternative au traitement de référence. La
justification du traitement antibiotique des angines (hormis les
exceptionnelles angines fusospirillaires et angines diphtériques)
streptococcique. La mise en route du traitement peut être
immédiate ou retardée jusqu’au neuvième jour après le début
des signes, tout en maintenant l’efficacité de l’antibiothérapie
sur la prévention du RAA. [44] La josamycine et la clarithromy-
cine pendant 5 jours et l’azithromycine pendant 3 jours
montrent une efficacité à court terme similaire à celle du
traitement de référence sur les germes sensibles.
Otites aiguës
Compte tenu de la fréquence des Haemophilus influenzae et
des pneumocoques résistants aux macrolides, ceux-ci n’ont
qu’un intérêt limité dans cette indication. La majorité de ces
souches de pneumocoque sont aussi résistantes aux sulfamides.
L’association érythromycine-sulfafurazole reste cependant une

Maladies infectieuses 7
8-004-G-10 ¶ Macrolides

Tableau 4.
Prescription des macrolides au cours de la grossesse et de l’allaitement (d’après [43]).

DCI Grossesse Allaitement

er
Azithromycine 1 trimestre : par prudence ne pas utiliser Déconseillé
2e - 3e trimestres : possible
Clarithromycine Par prudence ne pas utiliser Par prudence ne pas utiliser
Dirithromycine Par prudence ne pas utiliser Par prudence ne pas utiliser
Érythromycine Possible Possible
Josamycine Possible Possible
Midécamycine Possible Possible
Roxithromycine Par prudence ne pas utiliser Possible
Association spiramycine- métronidazole Possible Par prudence ne pas utiliser
Association érythromycine/sulfafurazole Déconseillé Contre-indiqué si moins de 1 mois ou si déficit en G6PD
Déconseillé au-delà
DCI : dénomination commune internationale.

Tableau 5.
Formes et présentations des macrolides disponibles en France.
DCI Nom commercial (®) Dosage par unité Voie Formes
Azithromycine Zithromax 250 mg p.o. Cps pelliculés
40 mg/ml Poudre pour suspension buvable
Zithromax Monodose 250 mg p.o. Cps pelliculés
Azadose 600 mg p.o. Cps pelliculés

Clarithromycine Zeclar Naxy 250-500 mg p.o. Cps pelliculés

Monozeclar 25-50 mg/ml
500 mg Poudre pour suspension buvable
Zeclar 500 mg i.v. Poudre pour solution pour perfusion

Dirithromycine Dynabac 250 mg p.o. Cps enrobés gastrorésistants

Érythromycine lactobionate Erythrocine IV 500 – 1000 mg i.v. Poudre pour solution pour perfusion
Génériques

Érythromycine ES Erythrogram 500-1000 mg p.o. Poudre pour solution buvable

Erythrocine 250/5ml 500 mg/5ml 1000 mg p.o. Granulés pour solution buvable, cps
pelliculés
Ery 125 250 125-250 mg p.o. Granulés pour suspension buvable
Abboticine 200 mg/5ml p.o. Granulés pour suspension buvable

Érythromycine dihydrate Egery 250 mg p.o. Gélules

Érythromycine propionate Ery500 500 mg p.o. Cps sécables, cps pour suspension buvable
Propiocine500

Érythromycine ES + Pediazole 200+600 mg/5ml p.o. Granulés pour sirop

sulfafurazole

Josamycine Josacine 125-250-500 mg 1000mg p.o. Granulés pour suspension buvable, cps
pelliculés, cps dispersibles

Midécamycine Mosil 400-800 mg p.o. Cps pelliculés

Poudre pour suspension buvable

Roxithromycine Rulid Claramid + 50-100-150 mg p.o. Cps pelliculés, cps sécables pour suspension
nombreux génériques buvable, cps enrobés

Spiramycine + métronidazole Rodogyl 0,75 MUI + 125 mg p.o. Cps pelliculés

Birodogyl 1,5 MUI + 250 mg

Spiramycine Rovamycine 0,375-1,5- 3M p.o. Cps pelliculés, sirop enfant

Rovamycine 1,5 M i.v. Poudre pour solution pour perfusion
DCI : dénomination commune internationale ; i.v. : voie intraveineuse ; p.o. : per os ; cps : comprimés.

possibilité chez l’enfant. Il ne faut alors l’employer qu’en cas Sinusites aiguës
d’allergie aux b-lactamines et en l’absence d’allergie aux
sulfamides [45] pour une durée de 10 jours. Elle ne doit pas être Pour des raisons d’évolution de la résistance aux antibioti-
employée avant l’âge de 2 mois. ques, les macrolides ne sont plus recommandés. [46]

8 Maladies infectieuses
 Macrolides ¶ 8-004-G-10

Tableau 6.
Posologies usuelles des macrolides disponibles en France pour l’adulte et l’enfant (hors indications particulières présentées dans le texte).
DCI Voie Adulte (g/j) Enfant (mg/kg/j) Prises/j
Azithromycine p.o
Indications principales 0,5 j1; 0,25 j2 à j5 20
Indication « IST » 1 g prise unique NA
Indication « prophylaxie MAC » 1,2 g / semaine NA
Indication « angine » 0,5 j1 à j3 1
Clarithromycine p.o 0,5-2 15 2
i.v. 1-2
Dirithromycine p.o. 0,5 1
Érythromycine ES p.o. 2-3 30-50 2-3
Érythromycine lactobionate i.v. 2-4 30-40 2-3
Érythromycine ES + sulfafurazole p.o. 50 mg/kg/j +150 mg/kg/j 3
Érythromycine dihydrate p.o. 1-2 2
Érythromycine propionate p.o. 2-3 30-50 2-3
Josamycine p.o. 1-2 50 2
Midécamycine p.o. 1,6 2
Roxithromycine p.o. 0,3 5-8 2
Spiramycine + métronidazole p.o. 3-4,5 MUI +0,5-0,75 mg 1,5-2,25 MUI + 0,25-0,375 mg 2-3
Spiramycine p.o 6-9 MUI 1,5-3 M/10 kg 2-3
i.v. 4,5-9 M/j 3
DCI : dénomination commune internationale ; p.o. : per os ; i.v. : voie intraveineuse.

Stomatologie existent au niveau international qui prévoient également l’usage

Plusieurs molécules ont une AMM dans cette indication.
Compte tenu de la fréquence des anaérobies, en particulier
Peptostreptococcus, en pathologie buccale, ils ne semblent
intéressants qu’en association à un imidazolé. [47]
Voies respiratoires inférieures
Bronchites
La majorité des bronchites aiguës du sujet sain et une part
importante des exacerbations de bronchite chronique sont
d’origine virale et relèvent de traitements non antibiotiques tels
la kinésithérapie respiratoire. Le recours à une antibiothérapie
peut être nécessaire en cas d’exacerbation aiguë de bronchite
chronique avec trouble ventilatoire obstructif (TVO) modéré à
modérément sévère, ou sans TVO mais avec persistance des
symptômes au-delà de 5 jours. Compte tenu de leur bonne
diffusion dans les sécrétions bronchiques, les macrolides
peuvent être utilisés dans cette indication pendant 7 à 10 jours,
notamment en cas d’allergie aux b-lactamines. [48] Des traite-
ments courts de 3 à 5 jours par dirithromycine semblent avoir
une efficacité identique. [49] L’azithromycine a une AMM pour
un traitement de 5 jours.
Chez l’enfant, l’antibiothérapie est réservée aux bronchites
avec fièvre au-dessus de 38,5 °C persistant au-delà de 3 jours
d’évolution. Elle repose, avant l’âge de 3 ans, sur une
b-lactamine (amoxicilline, amoxicilline-acide clavulanique,
céfuroxime-axétil ou cefpodoxime-proxétil), après l’âge de 3 ans
sur un macrolide. La durée de traitement est de 5 à 8 jours. [50]
Coqueluche
Bordetella pertussis étant sensible aux macrolides, ceux-ci sont
un traitement de choix de la coqueluche. Ils ne modifient pas
la durée d’évolution de la maladie, mais diminuent le portage
s’ils sont prescrits pendant 10 à 14 jours. En pédiatrie, la
josamycine est préférée à l’érythromycine pour sa facilité
d’administration et sa tolérance. L’azithromycine et la clarithro-
mycine sont aussi efficaces que l’érythromycine dans cette
indication, avec une durée de traitement qui peut être réduite
à, respectivement, 5 et 7 jours. [51]
Pneumonies
Le traitement des pneumonies communautaires est générale-
ment probabiliste. En France, il est codifié par une conférence
de consensus multidisciplinaire [48] dont une révision est
attendue dans quelques mois. D’autres recommandations
de macrolides. [52]
En l’absence de documentation.
Pneumonie de l’adulte sain sans signes de gravité. Les macrolides
sont recommandés en première intention, en monothérapie,
pour le traitement des pneumonies communautaires chez le
sujet de moins de 40 ans sans facteur de risque en raison de la
fréquence élevée des germes intracellulaires. L’alternative est
l’amoxicilline. Une évaluation de l’efficacité du traitement à
48-72 heures est impérative. En l’absence d’amélioration, on
peut soit changer le macrolide pour une b-lactamine, soit
associer les deux classes. Le traitement peut être administré par
voie orale si la pneumonie est de faible intensité.
Pneumonie sévère ou survenant sur un terrain à risque. L’antibio-
thérapie probabiliste initiale doit comporter une b-lactamine.
Un macrolide peut être ajouté en cas de suspicion de
légionellose.
Pneumonie nécessitant une réanimation. Le traitement probabi-
liste initial comporte une b-lactamine associée soit à un
macrolide, soit à une fluoroquinolone.
En cas de documentation bactériologique.
Pneumocoque. S’il est sensible à la pénicilline, et en cas de
contre-indication aux b-lactamines, un macrolide peut être
utilisé.
Legionella pneumophila. Les macrolides sont, à ce jour, les
antibiotiques de référence éventuellement associés à de la
rifampicine ou à une fluoroquinolone. [53] L’azithromycine a
une activité intracellulaire bactéricide confirmée et est particu-
lièrement actif sur L. pneumophila, [8] même s’il n’a pas encore
d’AMM pour le traitement des pneumonies. Son efficacité est
équivalente à celle des quinolones ; en revanche, dans cette
indication, les fluoroquinolones sont supérieures aux autres
macrolides. [54]
Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia ou Moraxella. Ce sont de
bonnes indications des macrolides. Cependant, la fréquence et
la gravité potentielle des infections à pneumocoque ou à
Haemophilus et leur absence de diffusion méningée limitent leur
utilisation.
Mucoviscidose
Les macrolides, dont l’azithromycine, seraient une alternative
dans le traitement de l’infection chronique à Pseudomonas
aeruginosa du fait de leur action sur les facteurs de virulence, de
leur activité anti-inflammatoire et d’une action possible sur
CFTR (indication hors AMM). La poursuite du traitement doit
être réévaluée à 3 mois. [55]

Maladies infectieuses 9
8-004-G-10 ¶ Macrolides
De rares études suggéreraient également que l’azithromycine
au long cours à faible dose améliorerait la fonction respiratoire
des patients mucoviscidosiques par son effet anti-inflammatoire
et immunomodulateur. [56]
Infections cutanées
Les macrolides sont à réserver aux infections d’origine
principalement streptococcique telles les dermohypodermites en
cas d’allergie aux b-lactamines [57] ou les impétigos. En raison de
la fréquence des résistances, ils ne sont pas à utiliser (hors
sensibilité à l’antibiogramme) pour des infections
staphylococciques.
L’érythromycine est utilisée en application locale dans le
traitement de l’acné mais près de 60 % des Propionibacterium
acnes sont résistants.
L’azithromycine semble plus efficace que la minocycline ou
la doxycycline dans le traitement oral de l’acné. [58]
Infections génitales
Les macrolides sont indiqués pour le traitement des infections
à Chlamydiae quelle que soit la localisation. L’azithromycine
étant efficace en prise unique dans les urétrites et les cervicites
est particulièrement intéressante en raison d’une observance
prévisible très améliorée par rapport au traitement de
référence. [59]
Ils représentent une alternative en cas d’allergie ou de contre-
indication aux b-lactamines pour le traitement de la syphilis,
même s’ils sont moins efficaces que la pénicilline. Pour une
syphilis primaire, une durée de 15 jours est recommandée. La
syphilis tertiaire correspond à une phase de dissémination
systémique, en particulier neuroméningée. Du fait de leur faible
distribution dans le liquide céphalorachidien, ils sont à éviter
dans cette indication. Le recours à un macrolide lors de cette
phase impose une durée de 30 jours.
L’efficacité clinique inconstante, malgré une sensibilité
théorique, limite leur intérêt dans le traitement des gonococcies.
Ils sont efficaces pour le traitement du chancre mou.
Dans les salpingites, une association est recommandée de
façon systématique. Une b-lactamine est associée à une molé-
cule active sur les germes intracellulaires, de préférence une
cycline ou une fluoroquinolone. En cas de contre-indication à
ces deux classes, on peut proposer l’utilisation d’un
macrolide [60].
Toxoplasmose
Les macrolides possèdent une activité antitoxoplasmique. La
spiramycine est en particulier utilisée de longue date pour la
prévention de la toxoplasmose congénitale, chez la femme
enceinte en cas de séroconversion et en l’absence de diagnostic
de toxoplasmose congénitale. Pour la toxoplasmose oculaire,
l’association pyriméthamine-azithromycine entraînerait moins
d’effets secondaires que le traitement de référence. [61]
Dans la toxoplasmose de l’immunodéprimé, en particulier les
localisations cérébrales chez le sidéen, la clarithromycine est
efficace à une posologie forte de 2 000 mg/j en association avec
une autre molécule. [62, 63] Des essais cliniques de phase I et II
suggèrent que l’azithromycine pourrait être une alternative aux
sulfamides et à la clindamycine, mais avec des taux de rechute
plus importants. [64]
Infections à Mycobacterium avium
L’azithromycine (dose unique hebdomadaire de 1 200 mg) ou
la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) sont utilisées en
traitement prophylactique au cours du sida chez les patients
ayant un taux de CD4 inférieur à 50/µl. [65] Ces deux molécules
(clarithromycine à 1 g/j et azithromycine à 600 mg/j) sont
employées chacune en association avec l’éthambutol et/ou la
rifabutine dans le traitement des infections à Mycobacterium
avium complex.
10
Maladies d’inoculation
Borrelia (burgdorferi, afzelii, garinii), agents de la maladie
de Lyme
Les macrolides sont une alternative aux b-lactamines dans la
maladie de Lyme, mais leur efficacité est controversée que ce
soit pour le traitement des formes primaires [66-68] ou pour les
autres formes. [69]
Bartonella
Les macrolides sont actifs sur les agents de la maladie des
griffes du chat (Bartonella henselae) et de l’angiomatose bacillaire
(Bartonella quintana). [70] L’azithromycine est la molécule
généralement utilisée.
Brucella
Bien qu’actifs in vitro, ils ne sont pas indiqués dans le
traitement de la brucellose.
Pasteurella multocida
Ils sont actifs et sont une alternative au traitement par
b-lactamines en cas de morsure.
Erysipelothrix rhusiopathiae, agent du rouget du porc
Ils peuvent être prescrits en cas d’allergie à la pénicilline.
Rickettsia conorii, agent de la fièvre boutonneuse
méditerranéenne
Deux essais cliniques ont montré l’équivalence de certains
macrolides (josamycine, azithromycine) à un traitement par
chloramphénicol ou tétracycline chez l’adulte. La clarithromy-
cine peut constituer une bonne alternative chez l’enfant de
moins de 8 ans. [71]
Coxiella burnetti, agent de la fièvre Q
L’azithromycine, la clarithromycine et la roxithromycine
présentent des concentrations intracellulaires plus élevées que
l’érythromycine et semblent avoir une aussi bonne efficacité
que le traitement de référence qu’est la doxycycline. [72]
Ulcère gastroduodénal
La clarithromycine fait partie du traitement recommandé en
première intention pour le traitement de la maladie ulcéreuse
liée à Helicobacter pylori. Elle doit être prescrite en association
avec un imidazolé ou une aminopénicilline et un inhibiteur de
la pompe à protons. [22]
Autres indications
Paludisme
Les macrolides sont des antipaludéens d’action lente. In vivo,
leur efficacité est très modeste. [73-75]
Cryptosporidiose
L’efficacité des macrolides n’a pas été prouvée lors d’études
cliniques, même si quelques améliorations ont été décrites sous
spiramycine ou roxithromycine.
Diarrhées infectieuses [76]
L’érythromycine réduirait la durée des symptômes quand il
est administré précocement dans les diarrhées à Campylobacter
jejuni. Amibiase, giardiase et Shigella ont montré une certaine
sensibilité in vitro à l’azithromycine.
Fièvre typhoïde
L’azithromycine serait une alternative à la ceftriaxone chez
l’enfant dans les infections non compliquées à Salmonella typhi,
avec un taux de rechute significativement moins important. [77]
Lèpre
La clarithromycine possède une bonne activité sur Mycobac-
terium leprae. [78]
Maladies infectieuses

Trachome
La prévention et le traitement de cette kératoconjonctivite
chronique due à Chlamydiae trachomatis pourraient passer par
l’administration d’azithromycine en dose unique. [79]
Pathologie coronaire
Chlamydia pneumoniae a été rapporté comme étant lié à
l’athérome au plan épidémiologique. Toutefois, l’utilisation de
macrolides en prévention secondaire chez des patients porteurs
de cardiopathies ischémiques ne réduit pas significativement la
morbidité et la mortalité. [80]
Troubles moteurs gastro-intestinaux
L’érythromycine est décrite comme agent prokinétique à
faibles doses. [41]
Indications préventives
Prophylaxie des méningites à méningocoque : la spiramycine
était utilisée autrefois. Les recommandations officielles actuelles
sont d’utiliser de la rifampicine. La spiramycine (3 millions
d’unités/12 heures chez l’adulte ; 75 000 UI/kg/12 heures chez
l’enfant) pendant 5 jours conserve son intérêt en cas de contre-
indication à la rifampicine.
Prévention de la toxoplasmose cérébrale au cours de l’infec-
tion par le VIH : en cas d’impasse thérapeutique par intolérance,
la clarithromycine ou l’azithromycine ne sont pas recommandés
en monothérapie, mais peuvent être prescrits en association à
une autre molécule. [81]
Prévention des infections à Mycobacterium avium au cours de
l’infection par le VIH.
Érysipèle : une antibiothérapie préventive des récidives
s’adresse préférentiellement aux patients ayant déjà eu plusieurs
récidives ou chez qui les facteurs favorisants sont difficilement
contrôlables. Un macrolide par voie orale peut être utilisé en cas
d’allergie aux b-lactamines. [57]
Prévention des récidives de rhumatisme articulaire aigu en cas
d’allergie aux b-lactamines.
Pas d’indication pour la prophylaxie de l’endocardite bacté-
rienne : les macrolides ne doivent pas être utilisés. En cas
d’allergie aux b-lactamines, on leur préfère une streptogramine,
un lincosamide ou un glycopeptide.
■ Conclusion
Les macrolides restent des antibiotiques largement prescrits
en raison de leur bonne tolérance et de leur facilité de prescrip-
tion. L’évolution récente des résistances de nombreux pathogè-
nes a considérablement diminué leur intérêt en traitement
probabiliste, hormis pour les infections à germes intracellulaires.
Des indications particulières telles que les MAC ou H. pylori les
rendent indispensables.
Cette famille d’antibiotique est en renouvellement grâce, en
particulier, à l’avènement de ses dérivés semi-synthétiques que
sont les kétolides qui ont fait l’objet d’une monographie récente
dans l’EMC. [82]
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Maladies infectieuses, 8-004-M-15, 2005: 58p.

B. Rammaert, Interne des Hôpitaux.

Clinique de pneumologie, Hôpital Calmette, CHRU, 59037 Lille, France.
S. Alfandari, Praticien hospitalier (alfandari@nordnet.fr).
Service de réanimation et maladies infectieuses, CH Dron, 59208 Tourcoing, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Rammaert B., Alfandari S. Macrolides. EMC (Elsevier SAS, Paris), Maladies infectieuses, 8-004-G-10, 2006.

Disponibles sur www.emc-consulte.com

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Maladies infectieuses 13
 ¶ 8-004-J-10

Polymyxines
A. Sotto, J.-P. Lavigne

Les polymyxines sont des antibiotiques polypeptidiques commercialisés depuis de nombreuses années.
Leur utilisation actuelle reste exceptionnelle en raison de leur toxicité rénale potentielle. Cependant,
l’émergence évolutive de bactéries multirésistantes, notamment parmi les Pseudomonas aeruginosa et
les Acinetobacter baumannii et l’absence de nouvelles molécules efficaces sur ces bactéries dans un
avenir proche devraient favoriser la renaissance de ces antibiotiques. En France sont disponibles la
polymyxine B utilisée sous forme de topique et la colistine commercialisée sous forme de colistine sulfate
utilisée par voie orale et colistiméthate sodique utilisée par voie parentérale. L’intérêt de l’aérosolisation
de la colistine a été souligné dans les surinfections pulmonaires au cours de la mucoviscidose. Elle reste à
évaluer dans les infections pulmonaires chez les patients non atteints de mucoviscidose. Les indications
par voie parentérale devraient se limiter à des infections graves liées à des bactéries résistantes aux
antibiotiques couramment disponibles. Il est nécessaire cependant de réévaluer, tant sur le plan
pharmacodynamique que sur le plan pharmacocinétique, ces antibiotiques in vivo.
© 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Antibiotiques polypeptides ; Polymyxines ; Colistine ; Bactéries multirésistantes

Plan est utilisée sous forme de topiques. La colistine est commercia-

lisée sous forme de colistine sulfate utilisée par voie orale et de
colistiméthate sodique (appelée aussi colistine méthanesulfate,
¶ Introduction 1
pentasodium colistiméthane sulfate, colistine mésilate sodique,
¶ Structure chimique 1 colistine méthane sulfonate sodique ou colistine sulfonyl
¶ Microbiologie 1 méthate) utilisée par voie parentérale (voie intraveineuse, voie
Spectre d’activité 1 intramusculaire) ou aérosolisation. Un milligramme de colistine
Mécanisme d’action 2 correspond à 12 500 unités internationales (UI).
Mécanismes de résistance 2
Bactéricidie 2
¶ Pharmacocinétique 2 ■ Structure chimique
Pharmacocinétique de la colistine sulfate 3
Pharmacocinétique de la colistiméthate sodique 3
Les polymyxines, dont la masse moléculaire est d’environ
1 000 Da, ont une structure polypeptidique cationique. Elles
¶ Indications thérapeutiques 3 sont caractérisées par un cycle heptapeptidique, une forte teneur
Polymyxine B 3 en acide diaminobutyrique et une chaîne latérale se finissant
Colistine 3 par un résidu acide gras. Leur synthèse n’est pas directement
¶ Effets secondaires 4 dépendante des ribosomes [1]. Elles sont caractérisées par leur
Pour les formes utilisées par voie locale 4 structure amphipathique, c’est-à-dire qu’elles possèdent à la fois
Pour les formes utilisées par voie générale 5 des régions hydrophobes et des régions hydrophiles. Cette
¶ Contre-indications et précautions d’emploi 5 caractéristique qui les rapproche d’une molécule de détergent
Pour les formes utilisées par voie locale 5 leur permet d’interagir avec les membranes cellulaires et de
Précautions d’emploi 5 modifier leur perméabilité.
¶ Conclusion 5
■ Microbiologie
Spectre d’activité
■ Introduction
Le spectre d’activité des polymyxines concerne des bacilles à
Diverses polymyxines ont été isolées depuis le milieu du XXe Gram négatif. In vitro, de nombreuses entérobactéries (Escheri-
siècle. Il s’agit des polymyxines A, B, C, D, E, F, K, M, P, S et T. chia coli, Enterobacter spp., Klebsiella spp., Salmonella spp.,
Ce sont des antibiotiques naturels issus de Bacillus polymyxa. Shigella spp., Citrobacter spp.) sont sensibles. Les polymyxines
Actuellement seules sont utilisées en thérapeutique humaine la ont également une très bonne activé antibactérienne in vitro
polymyxine B et la polymyxine E ou colistine (association de sur Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Haemophilus spp.,
polymyxine E1 et polymyxine E2). En France, la polymyxine B Bordetella spp., Pasteurella spp., Vibrio spp. (Tableau 1) [2-5].

Maladies infectieuses 1
8-004-J-10 ¶ Polymyxines
Tableau 1.
Spectre d’activité in vitro des polymyxines.
Bactéries sensibles Bactéries résistantes
Escherichia coli Bactéries à Gram positif
Enterobacter spp. Cocci à Gram négatif
Klebsiella spp. Anaérobies
Salmonella spp. Burkholderia cepacia
Shigella spp. Proteus spp.
Citrobacter spp. Providencia spp.
Pseudomonas aeruginosa Serratia spp.
Acinetobacter spp. Morganella spp.
Haemophilus spp. Certaines souches de
Stenotrophomonas maltophilia
Bordetella spp.
Pasteurella spp.
Vibrio spp.
Mécanisme d’action
Les polymyxines sont des antibiotiques bactéricides qui
agissent sur la membrane cytoplasmique bactérienne. Cette
dernière, constituée d’une bicouche lipidique, est fondamentale
pour les échanges passifs ou actifs de la bactérie avec le milieu
extrabactérien. Cette membrane joue également un rôle dans la
respiration et les réactions d’oxydation. Par le biais d’une
réaction électrostatique, les polymyxines cationiques interagis-
sent avec le lipopolysaccharide (LPS) anionique de la membrane
externe bactérienne. Ainsi, les polymyxines s’incorporent entre
les couches lipidiques et protéiques de la membrane bactérienne
induisant une rupture de l’intégrité osmotique. Cela se traduit
par la formation de pores par déplacement d’ions Mg 2+ et
Ca2+ qui induisent des anomalies d’échange, notamment des
fuites de phosphate vers le milieu extrabactérien. Il s’ensuit un
dysfonctionnement bactérien puis une mort de la bactérie [6, 7].
Mécanismes de résistance
Il s’agit essentiellement d’une résistance naturelle. Les
données sur des résistances acquises aux polymyxines sont
limitées. Des bactéries à Gram négatif peuvent développer une
résistance à la colistine par des mécanismes de mutation ou
d’adaptation. La résistance par mutation est habituellement à
bas niveau. Chez P. aeruginosa, un haut niveau de résistance
peut survenir par adaptation en présence in vitro de colistine/
polymyxine B [8, 9] . L’analyse des souches de P. aeruginosa
résistantes aux polymyxines a montré des altérations de la
membrane externe de la bactérie : diminution du taux de LPS,
diminution du taux de protéines spécifiques, diminution du
taux de Mg2+ et de Ca2+ , altérations lipidiques [10-12]. Certains
auteurs ont montré que la résistance de P. aeruginosa émergeait
plus fréquemment chez des patients porteurs de mucoviscidose
et chez qui des aérosols de colistine étaient pratiqués [4, 12, 13].
Cependant d’autres auteurs ont montré une stabilité de la
sensibilité de P. aeruginosa à la colistine après de nombreuses
années d’utilisation [14]. Il existe une résistance croisée entre les
polymyxines mais pas avec les autres antibiotiques [15]. Les
bactéries à Gram positif, les cocci à Gram négatif, les anaérobies,
Burkholderia cepacia ainsi que certaines entérobactéries, Proteus
spp., Providencia spp., Serratia spp., Morganella spp. et certaines
souches de Stenotrophomonas maltophilia sont résistants. Les
polymyxines n’agissent pas sur la réplication bactérienne ce qui
pourrait expliquer le faible potentiel de résistance bactérienne
acquise à ces antibiotiques.
Bactéricidie
La colistiméthate sodique possède une activité antibacté-
rienne moindre que la colistine sulfate. La vitesse de bactéricidie
des polymyxines est rapide. Cette bactéricidie est concentration-
dépendante. Cela pourrait être mis à profit pour envisager une
dose unique journalière de colistine comme pour les aminosi-
des. Cela aurait pour conséquence une exposition des bactéries
2 Maladies infectieuses
à des concentrations élevées d’antibiotique avec un moindre
risque d’accumulation tissulaire et donc de toxicité. In vitro, des
effets bactéricides synergiques de la colistine avec d’autres
antibiotiques ont été mis en évidence sur différentes bactéries
multirésistantes. Un effet postantibiotique de la colistine sur
P. aeruginosa a été décrit [4].
L’étude de l’association de la colistine avec différents antibio-
tiques tels que ceftazidime, aztréonam, méropénème, gentami-
cine, pipéracilline, ciprofloxacine, sur une souche sensible de
P. aeruginosa isolée d’un patient porteur d’une mucoviscidose a
montré une meilleure activité antibactérienne de l’association
par rapport à la colistine en monothérapie [16]. Les associations
colistine et rifampicine et à un moindre degré colistine et
triméthoprime/sulfaméthoxazole se sont révélées synergiques
vis-à-vis de Stenotrophomonas maltophilia multirésistants et
notamment à la rifampicine et au triméthoprime/sulfamé-
thoxazole. Un effet synergique de l’association polymyxine et
sulfonamide ou triméthoprime a également été observé sur
Proteus spp. et Serratia spp., naturellement résistants aux
polymyxines [17]. Dans ces associations, la colistine a été utilisée
à une fois et 4 fois sa concentration minimale inhibitrice [CMI]
vis-à-vis du germe étudié et la rifampicine ainsi que le
triméthoprime/sulfaméthoxazole à des concentrations corres-
pondant à des taux sériques moyens, c’est-à-dire, respectivement
à 2 µg/ml et 2,38 µg/ml [18]. L’association de colistine (une fois
et 4 fois sa CMI vis-à-vis du germe étudié) et de rifampicine
(2 µg/ml) a également une activité synergique vis-à-vis d’Acine-
tobacter baumannii multirésistant [19]. Une activité bactéricide
synergique de l’association colistine et ceftazidime vis-à-vis de P.
aeruginosa multirésistant a été mise en évidence à l’aide d’un
modèle pharmacodynamique in vitro [20]. En revanche, il n’a
pas été mis en évidence d’effet synergique de l’association
colistine et ciprofloxacine vis-à-vis de P. aeruginosa [20].
Ces associations, outre leur intérêt pharmacodynamique,
pourraient réduire les risques d’effets secondaires. Cependant,
nous manquons de données in vivo sur les effets bactéricides
synergiques de la colistine associée à d’autres antibiotiques [21].
“ Points forts
Les polymyxines :
• sont des antibiotiques polypeptidiques ;
• sont bactéricides ;
• agissent sur la membrane cytoplasmique bactérienne ;
• sont actives sur de nombreux bacilles à Gram négatif ;
• sont inactives sur les bactéries à Gram positif.
La résistance acquise aux polymyxines est limitée.
La résistance croisée avec d’autres antibiotiques n’existe
pas.
■ Pharmacocinétique
Les données pharmacocinétiques chez l’homme concernant
les polymyxines restent limitées. En outre, la majorité de ces
données ont été obtenues à l’aide de dosages microbiologiques,
ce qui n’a pas permis de différencier la colistiméthate sodique
de la colistine base dans certaines situations. En effet, la
colistiméthate sodique peut être hydrolysée en milieu aqueux
en dérivés sulfométhylés et en colistine. Le développement
d’une méthode fiable de dosage par chromatographie liquide
haute performance est récent, permettant ainsi de doser séparé-
ment colistiméthate sodique et colistine [22]. La plupart des
auteurs s’accordent sur le fait que des investigations supplé-
mentaires sont nécessaires pour mieux caractériser ces antibio-
tiques.

Pharmacocinétique de la colistine sulfate
Elle est utilisée par voie orale.
Absorption
La colistine sulfate est très faiblement absorbée au niveau du
tube digestif adulte. Une absorption digestive a pu être consta-
tée chez l’enfant. Des concentrations sériques comprises entre
77 et 159 µg/l ont été mesurées chez des adultes sains et des
patients atteints de mucoviscidose après inhalation d’une dose
unique de 25 mg de colistine sulfate.
Diffusion et élimination
Les paramètres pharmacocinétiques disponibles ne concer-
nent que des expérimentations animales.
Pharmacocinétique de la colistiméthate
sodique
Elle est utilisée par voie parentérale ou sous forme d’aérosols.
Il existe une forme associée à la bacitracine et à l’hydrocortisone
utilisable en collyre dont l’administration oculaire entraîne un
passage systémique non négligeable.
Absorption
La colistiméthate sodique est très faiblement absorbée au
niveau du tube digestif adulte. Après injection intramusculaire
d’une dose de 1 MUI (80 mg), chez un adulte à fonction rénale
normale, le pic sérique est obtenu en 1 à 2 heures [23].
Diffusion
Il existe peu d’informations sur le volume de distribution de
la colistiméthate sodique. Il a récemment été évalué à
0,34 ± 0,10 l/kg à l’état d’équilibre chez des patients atteints de
mucoviscidose après injection par voie intraveineuse à la
posologie de 1,63 – 3,11 mg/kg toute les 8 heures. Sa concen-
tration plasmatique 1 heure après l’injection est comprise entre
2,6 et 9,8 mg/l [24]. Sa pénétration tissulaire est faible, possible-
ment en rapport avec son poids moléculaire élevé et sa pola-
rité [23]. Des études expérimentales ont montré que la colistine
était fortement liée aux membranes lipidiques des cellules de
différents tissus : foie, poumons, reins, cerveau, cœur et
muscles [25]. Elle inhibe notamment de façon spécifique l’action
de l’insuline en stimulant le transport d’hexose et le métabo-
lisme du glucose [26]. Elle diffuse mal dans le liquide céphalora-
chidien bien que récemment, une équipe ait rapporté la
guérison d’une méningite à A. baumannii avec des taux satisfai-
sants de colistine dans le liquide céphalorachidien [27]. Elle
traverse difficilement la barrière fœtoplacentaire. Elle diffuse
dans le lait maternel.
Métabolisme
La colistiméthate sodique peut subir une hydrolyse en milieu
aqueux, en fonction des conditions de temps et de température,
avec formation de dérivés sulfométhylés et de colistine [28]. La
colistine base ne semble pas métabolisée.
Élimination
La demi-vie de la colistiméthate sodique a été évaluée à
124 ± 52 minutes et celle de la colistine à 251 ± 79 minutes chez
des patients atteints de mucoviscidose après injection de
colistiméthate sodique par voie intraveineuse à la posologie de
1,63 – 3,11 mg/kg toutes les 8 heures. La clairance de la
colistiméthate sodique a été calculée à 2,01 ± 0,46 ml/min/kg.
Les polymyxines sont principalement excrétées par le rein par
filtration glomérulaire [24]. Près de 50 % de la dose administrée
subit une excrétion rénale dans les 4 heures suivant l’adminis-
tration [29]. Une adaptation posologique est donc nécessaire en
cas d’insuffisance rénale.
■ Indications thérapeutiques
Polymyxine B
En France, elle est commercialisée sous diverses formes à
utilisation locale : collyre, solution pour instillation auriculaire,
Maladies infectieuses
Polymyxines ¶ 8-004-J-10
“ Points forts
Pharmacocinétique de la colistiméthate sodique
• Absorption digestive très faible.
• Administration par voie parentérale ou aérosols.
• Bonne diffusion dans le poumon, le rein, le foie, le
cerveau.
• Élimination principalement rénale.
• Adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale.
solution nasale, pommade à usage cutané, pommade ophtalmo-
logique, compresses imprégnées stériles, poudre auriculaire,
capsules vaginales, pâte à usage dentaire.
En fonction des indications et des formes topiques, elle peut
être associée à des antibiotiques, principalement aminosides
mais également tétracycline ainsi qu’à un antifongique, la
nystatine. Elle peut également être associée à des médicaments
non anti-infectieux. Il s’agit le plus souvent d’un corticoïde. Il
existe des spécialités contenant de la polymyxine B à usage local
associée à un anesthésique local ou encore à un vasoconstricteur
à effet sympathicomimétique alpha. La polymyxine B trouve
des indications :
• en ORL : traitement local des otites externes à tympan fermé,
particulièrement en cas d’eczéma infecté du conduit auditif
externe ; traitement local de l’otite chronique, soit en
préopératoire pour favoriser l’assèchement, soit en postopéra-
toire en cas de présence de cavités d’évidement pétromastoï-
diennes avec ou sans tympanoplastie ; traitement local
d’appoint anti-inflammatoire et antibactérien des états
congestifs aigus au cours des rhinites et des sinusites ;
• en ophtalmologie : traitement local en fonction des compo-
sants de la spécialité des conjonctivites, kératites, blépharites,
dacryocystites, uvéites, épisclérites, sclérites, chalazion,
orgelet ;
• en dermatologie : traitement local d’appoint des infections
cutanées (essentiellement pilaires) à staphylocoques et/ou
streptocoques et des dermatoses impétiginisées ainsi que dans
la stérilisation des gîtes staphylococciques. Dans ces situa-
tions, la polymyxine n’a d’intérêt qu’en cas de présence de
germes à Gram négatif sensibles puisqu’elle n’est efficace ni
sur les staphylocoques ni sur les streptocoques ;
• en gynécologie : traitement local des vaginites.
Colistine
Malgré une bonne activité antibactérienne vis-à-vis de bacilles
à Gram négatif de plus en plus résistants à d’autres antibioti-
ques d’utilisation courante, la colistine reste peu utilisée,
notamment par voie générale. Pour certains auteurs, l’émer-
gence constante de bactéries multirésistantes, la rareté de
nouveaux antibiotiques permettant de lutter contre de telles
bactéries, amènent à penser que la colistine en utilisation
parentérale pourrait voir son utilisation augmenter dans les
années à venir et ainsi trouver une renaissance [15, 28]. En effet,
la colistine a été relayée comme antibiotique d’utilisation
exceptionnelle dans les années 1980 après la commercialisation
des céphalosporines de troisième génération et des pénicillines
à large spectre. Elle ne devrait cependant pas être utilisée dans
les sepsis simples ou dans les sepsis dus à des bactéries sensibles
aux antibiotiques usuels. En outre, une évaluation clinique et
pharmacocinétique semble nécessaire afin de redéfinir les
indications exactes de cet antibiotique.
Utilisation par voie locale
Colonisations et infections bronchopulmonaires
Il s’agit d’une utilisation sous forme d’aérosols dont les
indications sont essentiellement limitées à la mucoviscidose.
L’aérosolisation d’antibiotiques a pour intérêt d’obtenir de fortes
concentrations au niveau du site infecté ou colonisé en évitant
3
8-004-J-10 ¶ Polymyxines
une exposition systémique à l’antibiotique administré [30]. Ainsi,
le jury de la conférence d’experts de 2002 sur la prise en charge
du patient atteint de mucoviscidose a proposé, pour le traite-
ment de la primocolonisation, en association à la biantibiothé-
rapie bactéricide par voie intraveineuse, une possible
administration d’aérosols de colistine pour une durée de 3 à
6 mois [31]. Les posologies préconisées sont de 1 à 6 MUI/j en
une à trois prises. Dans la prise en charge de l’infection
chronique, l’aérosolthérapie n’est pas indiquée dans le traite-
ment des exacerbations. Pour ce qui concerne le traitement
systématique programmé de l’infection chronique, seuls les
aérosols de tobramycine sont validés. Une étude randomisée,
comparant la nébulisation de tobramycine versus la nébulisa-
tion de la colistine chez le patient atteint de mucoviscidose et
infecté chronique par P. aeruginosa, a été récemment publiée [32].
Elle a montré une diminution significative de l’inoculum de
P. aeruginosa dans les expectorations dans les deux traitements.
Cependant, seule la tobramycine a permis une amélioration de
la fonction respiratoire.
Des auteurs ont rapporté l’intérêt de l’aérosolisation de
colistine en dehors de la mucoviscidose. En traitement curatif,
il a été utilisé la plupart du temps en traitement adjuvant d’une
antibiothérapie parentérale chez des patients de réanimation
porteurs de pneumopathies nosocomiales à P. aeruginosa ou
A. baumannii [33, 34]. Cependant les posologies journalières, la
fréquence d’administration et la durée du traitement ne sont
pas uniformisées. Cette modalité d’administration a également
été utilisée dans la prophylaxie secondaire des pneumopathies
chez des patients séropositifs pour le virus de l’immunodéfi-
cience humaine (VIH) [35, 36] . L’aérosolisation de colistine
semble donc bien codifiée au cours de la mucoviscidose. Dans
les autres situations, des études complémentaires sont nécessai-
res car nous manquons de données pharmacocinétiques sur
cette forme d’administration ainsi que sur les modalités de
posologie et de durée de traitement.
Infections neuroméningées
Dans des situations de sauvetage, en raison de la multirésis-
tance de la bactérie en cause, la colistine a été administrée avec
succès par voie intrathécale seule ou avec un aminoside [37, 38].
Cette voie a été utilisée dans le traitement d’infections nosoco-
miales sévères du système nerveux central (méningites, ventri-
culites), notamment à P. aeruginosa. Le plus souvent, ce
traitement local a été associé à un traitement parentéral de
colistine [39, 40].
Les posologies de colistiméthate sodique en injection intra-
thécale sont de 60 000 UI/j chez l’adulte et de 10 000 à
20 000 UI/j chez l’enfant et le nourrisson. Chez l’adulte, il est
préconisé d’utiliser des posologies progressives : 20 000 UI le
1er jour et 40 000 le 2e jour.
Indications digestives
La colistine est ici administrée par voie orale sous forme de
colistine sulfate. Cette forme est réservée à l’adulte et à l’enfant
de plus de 18 kg (environ âgé de 6 ans). Les comprimés sont
dosés à 1,5 MUI.
Deux indications sont actuellement retenues. Le traitement
des diarrhées aiguës bactériennes, à bactéries sensibles. La
posologie préconisée est de 250 000 UI/kg/j en trois ou quatre
prises pendant 7 jours au maximum. L’autre indication est
représentée par la décontamination intestinale au cours des
aplasies médullaires induites par les cytostatiques. La colistine
est utilisée à la posologie de 1,5 MUI, 4 à 6 fois par jour. Elle
peut être associée à d’autres antibiotiques comme la néomy-
cine [41] ou une fluoroquinolone comme la ciprofloxacine [42].
La colistine a également été utilisée en décontamination
digestive, associée à d’autres anti-infectieux, chez des patients
hospitalisés en réanimation afin de diminuer l’incidence des
infections nosocomiales. Si le taux d’infections, notamment de
pneumopathies nosocomiales, est significativement plus faible
chez les patients recevant la décontamination, des auteurs n’ont
pas constaté d’effet sur la durée d’hospitalisation en unité de
soins intensifs, ni sur la mortalité, et certains ont même observé
l’émergence de colonisation par des bactéries multirésistantes.
4 Maladies infectieuses
Des évaluations complémentaires sont donc nécessaires dans ces
indications [43, 44].
Utilisation par voie parentérale
Les modalités d’administration sont habituellement la
perfusion intraveineuse discontinue. La posologie est variable
selon le type de produit commercialisé. En France, la posologie
recommandée est de 50 000 UI/kg/j chez l’adulte et le grand
enfant et de 50 000 à 100 000 UI/kg/j chez le nourrisson, le
nouveau-né et le prématuré. L’administration se fait en 2 à
3 fois par jour. Des posologies plus élevées de 10 000 à
150 000 UI/kg/j ont été retenues pour la mucoviscidose [31]. La
posologie est à adapter à la clairance de la créatinine.
Le traitement avec succès d’une bactériémie à A. baumannii,
par perfusion intraveineuse continue de colistine à la posologie
de 2 MUI/j, a été récemment rapporté [45].
Des taux significatifs de succès ou d’amélioration clinique ont
été observés chez des patients hospitalisés en réanimation et
recevant de la colistine par voie parentérale. Ce choix thérapeu-
tique a été réalisé habituellement en raison d’une résistance de
l’agent infectieux aux autres antibiotiques disponibles sur le
marché. Il s’agissait de pneumopathies, d’infections urinaires, de
bactériémies, d’infections du site opératoire, de péritonites,
d’infections de cathéters veineux central à bacilles à Gram
négatif multirésistants, en particulier à P. aeruginosa et A. bau-
mannii [46-48]. Il s’agissait d’études ouvertes non randomisées ou
rétrospectives. La colistine par voie intraveineuse est un choix
possible en association au cours des exacerbations infectieuses
de la mucoviscidose, en rapport notamment avec une souche de
P. aeruginosa multirésistante [49, 50]. La conférence française de
consensus de 2002 sur la prise en charge du patient atteint de
mucoviscidose recommande, dans cette situation, l’association
de la colistine à une biantibiothérapie [31]. Des auteurs ont
également rapporté des succès lors de traitement au long cours
(3 à 6 mois) par colistine chez des patients porteurs de matériel
orthopédique surinfecté par P. aeruginosa résistant à l’ensemble
des antibiotiques disponibles, sauf à la colistine [51].
■ Effets secondaires
La colistiméthate sodique semble moins toxique que la
colistine base.
Pour les formes utilisées par voie locale
En ce qui concerne les aérosols, des risques de bronchospas-
mes ont été démontrés chez des enfants inhalant de la colistine
et porteurs de mucoviscidose et ayant des antécédents person-
nels ou familiaux d’asthme [52, 53]. Des auteurs proposent de
tester systématiquement le risque de bronchoconstriction chez
les enfants. Dans le cas où ce test est impossible, une prémédi-
cation par un bronchodilatateur est recommandée [54]. Chez des
patients traités par aérosols de colistine, des épisodes de
dyspnée, toux, pharyngite, majoration de l’expectoration ont
été décrits [32]. Malgré leur fréquence (jusqu’à la moitié des cas
dans certaines séries), ils restent habituellement bénins. Cepen-
dant, des épisodes de serrement thoracique et d’apnée ont été
décrits en rapport avec un blocage neuromusculaire [55, 56].
L’inhalation préalable de b2-agoniste semble réduire les effets
secondaires locaux des aérosols de colistine [34]. Des auteurs ont
rapporté, sur une période de 5 ans, la survenue de portage de
P. aeruginosa résistant à la colistine chez six enfants atteints de
mucoviscidose ayant reçu des aérosols de cet antibiotique, mais
leurs antécédents étaient également marqués par des perfusions
de colistine. Les auteurs n’ont pu conclure aux modalités
exactes d’acquisition de ces bactéries multirésistantes : pression
de sélection et/ou transmission interhumaine [12]. Dans le cadre
d’instillations auriculaires, des toxicités cochléaires et vestibu-
laires ont été rapportées essentiellement lorsque le tympan était
perforé [57]. Enfin, les traitements cutanés peuvent occasionner
des dermatites de contact, voire des effets systémiques quand la
surface de peau lésée traitée est étendue [58, 59].

Pour les formes utilisées par voie générale
Dans les années 1960 et 1970, des publications ont rapporté
des effets secondaires sévères, notamment rénaux et neurologi-
ques, à l’occasion de l’utilisation de la colistine par voie
intraveineuse, entraînant ainsi la limitation de son utilisa-
tion [60, 61]. Certains auteurs ont suggéré une toxicité dose-
dépendante de la colistine [15]. Des données plus récentes n’ont
pas confirmé ce fait [29]. Il semble également que son adminis-
tration par perfusion intraveineuse continue favorise sa fixation
aux membranes tissulaires et son accumulation tissulaire [62].
L’administration intraveineuse discontinue serait donc préféra-
ble et répondrait de surcroît à l’activité concentration-
dépendante de cet antibiotique.
Toxicité rénale
La détérioration de la fonction rénale, effet secondaire
principal et relativement fréquent, semble rester le principal
écueil à une utilisation plus large. Elle est favorisée et risque
d’être définitive d’autant plus qu’il existe une insuffisance
rénale préexistante [48] ; ce qui est relativement fréquent dans les
séries de patients traités rapportées dans la littérature, puisqu’il
s’agit la plupart du temps de patients hospitalisés en réanima-
tion. En outre, la toxicité rénale de la colistine peut être
potentialisée par l’utilisation concomitante d’autres médica-
ments néphrotoxiques, la survenue d’un choc septique ou
encore une défaillance multiviscérale. En revanche, certains
auteurs ne rapportent pas de toxicité rénale significative chez
des patients atteints de mucoviscidose et traités pour des
exacerbations infectieuses pulmonaires [50]. Il est cependant
nécessaire de surveiller la fonction rénale sous traitement [49] et
ce d’autant plus que le patient est âgé [63].
Toxicités neurologique et neuromusculaire
Cette toxicité pourrait être sous-estimée en raison de l’utili-
sation fréquente chez des patients intubés, ventilés mécanique-
ment et sédatés. Dans les années 1960, des cas de paralysies
réversibles associées à l’utilisation des polymyxines ont été
rapportés [60, 64]. Cependant, des publications récentes n’en font
pas état [46] ou indiquent, pour la majorité des cas déclarés, des
effets mineurs comme des engourdissements, des picotements,
une faiblesse musculaire [49]. Des auteurs soulignent la possible
.
responsabilité de polyneuropathies de réanimation [47]. Des
symptômes psychiatriques, des encéphalopathies, des toxicités
atteignant les nerfs crâniens (à l’origine de myopie, névrite
optique, surdité, vertiges) ont également été rapportés [65]. Il
existe un risque de blocage neuromusculaire en cas d’association
à des agents curarisants.
Allergies
Des réactions allergiques, notamment cutanées, nécessitent
l’arrêt du traitement.
Effets secondaires locaux
Les injections intramusculaires peuvent être douloureuses aux
points d’injection.
Effets hématologiques
Les polymyxines présenteraient un effet anticoagulant avec
un allongement du taux de prothrombine (TP) et un ralentisse-
ment de l’agrégation plaquettaire [66].
■ Contre-indications et précautions
d’emploi
Pour les formes utilisées par voie locale
L’allergie aux polymyxines et la myasthénie contre-indiquent
l’utilisation des polymyxines. La forme orale est contre-
indiquée en cas d’hypersensibilité ou d’intolérance au gluten, en
raison de la présence d’amidon de blé dans l’excipient.
Maladies infectieuses
Polymyxines ¶ 8-004-J-10
“ Points forts
Principaux effets secondaires des polymyxines
• Voie locale :
C aérosols : bronchospasmes ;
C topiques cutanés : dermatite de contact.
• Voie générale :
C toxicité rénale ;
C toxicité neurologique et neuromusculaire ;
C allergies ;
C réactions aux points d’injections intramusculaires.
Précautions d’emploi
Pour les formes parentérales, l’existence d’une insuffisance
rénale nécessite une adaptation posologique et une surveillance
de la fonction rénale. L’utilisation concomitante de médica-
ments néphrotoxiques est déconseillée. Les curares peuvent être
potentialisés en cas d’administration parentérale et/ou périto-
néale de la colistine.
Pour les formes orales, malgré la faible absorption digestive,
il est préférable de ne pas prescrire de colistine en cas d’insuf-
fisance rénale sévère et de lésions de la muqueuse digestive.
L’administration de colistine est déconseillée pendant la
grossesse et l’allaitement.
■ Conclusion
L’utilisation actuelle des polymyxines reste encore rare en
France, probablement en raison du risque de toxicité rénale.
Dans un avenir proche, ces antibiotiques anciens ont des
chances de réémerger en raison de l’évolution croissante de la
résistance bactérienne. C’est pourquoi il serait nécessaire de les
réévaluer in vivo, tant sur le plan pharmacodynamique que sur
le plan pharmacocinétique ainsi que dans le domaine de leur
toxicité.
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A. Sotto (albert.sotto@chu-nimes.fr).
Service de médecine interne B, Groupe hospitalo-universitaire de Carémeau, place du Professeur-Debré, 30029 Nîmes cedex 09, France.
J.-P. Lavigne.
Laboratoire de bactériologie, virologie, parasitologie, Groupe hospitalo-universitaire de Carémeau, place du Professeur-Debré, 30029 Nîmes cedex 09,
France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Sotto A., Lavigne J.-P. Polymyxines. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Maladies infectieuses, 8-004-J-10,
2007.

Disponibles sur www.emc-consulte.com

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Maladies infectieuses 7
  8-004-J-20

Acide fusidique
V. Gendrin

L’acide fusidique est un antibiotique antistaphylococcique. Son activité puissante contre les cocci à
Gram positif inclut les Staphylocoques dorés résistant à la méticilline (SARM). La proportion de souches
résistantes augmente progressivement, ce qui implique que l’acide fusidique ne soit prescrit qu’après anti-
biogramme dans les infections systémiques. L’acide fusidique doit être associé à d’autres antibiotiques
(aminosides, glycopeptides, fluoroquinolones, etc.) pour prévenir l’émergence de mutants résistants. La
voie intraveineuse est utilisée pour le traitement des infections sévères à SARM (ostéite, arthrite, bac-
tériémie) en excluant les méningites et les infections urinaires. La forme orale est intéressante dans le
traitement de relais des infections ostéo-articulaires.
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Acide fusidique ; Antibiotique antistaphylococcique ; Staphylocoque résistant à la méticilline ;

Ostéoarthrite ; Bactériémie

Plan l’eau. Le fusidate de sodium utilisé en thérapeutique est hydro-

soluble et liposoluble, ce qui lui confère une bonne distribution
■ Introduction 1 tissulaire.
■ Structure et propriétés physicochimiques 1
■

■
Pharmacocinétique
Mode d’action, spectre antibactérien et résistances
Mode d’action
Spectre d’activité antibactérienne
Résistances bactériennes à l’acide fusidique
Acide fusidique et association d’antibiotiques
■ Tolérance
■ Principales indications cliniques
■ Mode d’administration : posologie
■ Conclusion
 Introduction
Seul représentant de la classe des fusidanines, l’acide fusidique
est un antibiotique de structure stéroïdienne dont le spectre
d’activité intéresse les bactéries à Gram positif, en particulier les
staphylocoques. Il est isolé en 1962 à partir de filtrats de culture
de Fusidium coccineum et est apparenté par sa structure à la cépha-
losporine P1, obtenue à partir de Cephalosporium acremonium et
à l’acide helvolique. Depuis vingt ans, l’évolution des multirésis-
tances des staphylocoques et la mise au point de nouvelles formes
galéniques ont donné un regain d’intérêt à cette molécule.
 Structure et propriétés
physicochimiques
L’acide fusidique est un acide monocarboxylique de pK = 5,3,
non saturé auquel sa structure stéroïde confère des propriétés sur-
factives. C’est un composé cristallin, incolore, peu soluble dans
1
 Pharmacocinétique
2
2 L’administration intraveineuse de 500 mg d’acide fusidique
2 donne une concentration plasmatique 100 fois supérieure aux
2 cmI des staphylocoques [1] . Les principaux paramètres pharma-
2 cologiques après injection intraveineuse figurent au Tableau 1.
2 La demi-vie plasmatique est d’environ 14 heures. En prises répé-
3 tées, les taux plasmatiques témoignent d’une pharmacocinétique
non linéaire de l’acide fusidique, avec diminution de la clairance
3
d’élimination du produit. En conséquence, les concentrations
3 plasmatiques résiduelles et les pics de concentration obtenus en
administrations répétées sont plus élevés que ne le laissait prévoir
la pharmacocinétique de la prise unique. Lors de l’administration
orale unique de 500 mg d’acide fusidique, la concentration
maximale est de 33 ± 3,2 mg/l, obtenue 2,1 ± 0,3 heures après
l’ingestion. La demi-vie est de 16 ± 3,5 heures. Après administra-
tion orale, la biodisponibilité est de l’ordre de 90 % [2] . L’acide
fusidique est fortement lié aux protéines plasmatiques (97 %). La
distribution de l’acide fusidique est particulièrement bonne dans
les tissus mous, l’os, le liquide synovial, la plèvre. Au décours
d’une intervention en chirurgie cardiaque, après injection unique
de 500 mg, des concentrations plasmatiques de 32,4 ± 10,8 mg/l
et des concentrations myocardiques (auricule) de 10,7 ± 4,2 mg/g
sont observées, le rapport des concentrations tissulaires et plas-
matiques étant identique à celui du céfamandole [3] . De faibles
quantités de principe actif sont retrouvées dans le cerveau, le lait et
le placenta, mais l’acide fusidique diffuse peu dans le liquide céré-
brospinal (LCS). Après métabolisation hépatique à 95 %, l’acide
fusidique est éliminé dans la bile où il se concentre (4 fois à 12
fois les taux plasmatiques), sous forme de différents métabolites
dont certains conservent une activité antibactérienne. Deux pour
cent de la dose administrée sont éliminés dans les urines sous
forme inactive. La pharmacocinétique n’est donc pas modifiée
chez le sujet âgé et en cas d’insuffisance rénale. En revanche,

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 9 > n◦ 2 > mai 2012
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(12)50181-X
8-004-J-20  Acide fusidique

Tableau 1. Résistances bactériennes à l’acide fusidique

Principaux paramètres pharmacologiques de l’acide fusidique après injec-
tion unique (500 mg) et injections répétées (500 mg/8 h) [1] . La résistance naturelle des bacilles à Gram négatif est le fait
d’une imperméabilité non spécifique de leur paroi bactérienne.
Injection Injections
unique répétées
Chez les bactéries à Gram positif, une résistance est facilement
obtenue in vitro par passage sur des milieux contenant des
C max (␮g/l) 52,4 ± 4,7 123,1 ± 11,6 concentrations croissantes de la molécule. Elle est due à la pré-
Demi-vie (h) 9,8 ± 0,7 14,2 ± 1,9 sence de mutants chromosomiques porteurs d’une translocase
Clairance rénale (ml/min) 21,8 ± 2,1 11,1 ± 1,2 altérée (gène FusA). La proportion de mutant est de l’ordre de
Volume de distribution (l/kg) 0,30 ± 0,04 0,21 ± 0,02 1 pour 107 -108 . Deux autres mécanismes ont été décrit (FusB et
FusC), entraînant l’expression de protéines protégeant le site de
C max : concentration maximale. liaison de l’acide fusidique [9] .
La prévalence de souches de S. aureus résistants à l’acide fusi-
dique était de 5 % en 1996 dans une grande étude multicentrique
chez les patients porteurs d’une pathologie hépatique ou biliaire,
internationale, avec une grande variabilité géographique [10] .
l’acide fusidique doit être utilisé avec précaution, et des contrôles
Depuis, des épidémies clonales de S. aureus résistant à l’acide fusi-
réguliers du bilan hépatique sont recommandés [4] . L’insuffisance
dique ont été décrites dans toute l’Europe, rendant l’efficacité de
hépatocellulaire représente une contre-indication à l’utilisation
cet antibiotique plus aléatoire. Plusieurs études montrent un lien
de l’acide fusidique.
entre l’utilisation de l’acide fusidique en monothérapie (essen-
tiellement sous forme topique, mais aussi par voie générale) et
l’émergence de résistances vis-à-vis de cet antibiotique, aussi bien
 Mode d’action, spectre chez S. aureus résistant que sensible à la méticilline [11] .
Par ailleurs, depuis les années 1990, ont émergé à l’échelle
antibactérien et résistances mondiale des souches de SARM dites communautaires (SARM-C),
car elles infectent des patients qui n’ont aucun facteur de risque
Mode d’action traditionnel d’acquisition de SARM (pas d’hospitalisation ni
L’acide fusidique agit sur la synthèse protéique en inhibant le d’antibiothérapie préalable). Ces souches de SARM-C sont très
facteur d’élongation EF-G (translocase), ce qui bloque la traduc- fréquentes dans certains pays (États-Unis, Afrique de Nord, Grèce),
tion de l’acide ribonucléique (ARN) messager, au niveau de la et plus rares dans d’autres (Grande-Bretagne, France), mais sont
sous-unité 50 S du ribosome [5] . Cette activité est bactériostatique, globalement de plus en plus fréquentes parmi les infections com-
mais devient bactéricide à forte concentration (de 2 fois à 32 fois la munautaires à S. aureus. La souche de SARM-C majoritaire en
cmI). Ce mode d’action très spécifique explique l’absence de résis- France présente un profil de résistance aux antibiotiques très par-
tance croisée entre l’acide fusidique et les autres antibiotiques, en ticulier qui permet son identification de façon aisée : résistance à
particulier la méticilline. la pénicilline, l’oxacilline, la kanamycine, la tétracycline et pro-
fil intermédiaire pour l’acide fusidique. Cette identification est
d’autant plus importante que ces souches peuvent être sécrétrices
Spectre d’activité antibactérienne [6–8] d’une toxine (la leucocidine de Panton Valentine), et provoquer
des infections nécrosantes sévères au niveau pulmonaire, cutané
L’acide fusidique agit sur les cocci et bacilles à Gram positif et osseux.
et sur les cocci à Gram négatif (Tableau 2). Les valeurs critiques Un autre clone de SARM à la fois hospitalier et communautaire
retenues par le Comité de l’antibiogramme sont comprises entre diffuse également actuellement. Il possède le gène codant pour la
2 mg/l et 16 mg/l. Parmi les staphylocoques, les cmI les plus basses toxine du choc toxique staphylococcique et présente également
sont obtenues avec S. aureus (CMI90 = 0,06 mg/l), les staphylo- un profil de résistance particulier aux antibiotiques : résistance à
coques à coagulase négative étant légèrement moins sensibles la pénicilline, l’oxacilline, la kanamycine, la tobramycine et profil
(CMI90 = 1 mg/l). Les cmB sont comprises chez les staphylocoques intermédiaire pour l’acide fusidique [12–16] .
entre deux fois et 16 fois la cmI.
Les autres espèces sensibles avec des cmI basses sont les
Clostridium (CMI90 = 0,12 mg/l), les corynebactéries, les Neisseria,
Propionibacterium acnes et certains Bacteroides.
Acide fusidique et association d’antibiotiques
L’utilisation de l’acide fusidique en association est conseillée
afin de prévenir l’émergence de mutants résistants. Les résultats
Tableau 2.
des études d’associations sont souvent discordants selon la tech-
Concentrations minimales inhibitrices (CMI) de l’acide fusidique vis-à-vis
nique utilisée. Parmi les études publiées, on retrouve rarement
des principales espèces bactériennes [17] .
un effet synergique ou un antagonisme en association avec la
Espèce Écart des CMI (mg/l) vancomycine, la fosfomycine ou la rifampicine [17–19] . L’émergence
S. aureus 0,03-0,06 de souches résistantes est rare lors de l’utilisation de ces associa-
tions [10] .
S. méti R 0,06-0,5
S. epidermidis méti S 0,03-0,06
S. epidermidis méti R 0,03-32
S. viridans 1-6  Tolérance
S. pneumoniae 2-16
Par voie orale, l’acide fusidique entraîne des troubles diges-
N. meningitidis 0,06-0,25 tifs (nausées, diarrhées, vomissements) chez environ dix pour
N. gonorrheae 0,03-0,005 cent des patients. L’acide fusidique peut entraîner des hépatites
C. diphteriae 0,004-0,005 cholestatiques dose dépendantes, qui sont d’avantage associées à
Bacteroides fragilis 0,5-16 l’administration par voie intraveineuse et sont réversibles à l’arrêt
du traitement. Une surveillance du bilan hépatique est recom-
Clostridium perfringens 0,06-1
mandée chez les patients présentant une pathologie hépatique ou
Clostridium difficile 0,5-64 biliaire, et chez ceux recevant un traitement prolongé ou à forte
Peptostreptococcus 0,06-2 dose [4] . Ce produit est irritant pour la paroi veineuse nécessitant
F. necrophorum 16-32 de diluer les 500 mg de poudre dans 250 ml au moins et de le per-
Enterobactéries 100 fuser lentement sur deux heures. De rares cas d’éruptions cutanées
allergiques ou de toxicité hématologique ont été décrit [4] .

2 EMC - Maladies infectieuses


 Principales indications cliniques
Les indications essentielles de l’acide fusidique sont les infec-
tions staphylococciques. Dans les infections ostéo-articulaires (y
compris sur matériel), il existe une expérience clinique importante
avec la forme orale [20–23] . Dans les endocardites et les bactérié-
mies, l’acide fusidique a également été employé avec succès, en
particulier chez l’enfant, que ce soit en première intention ou
en traitement de relais [24, 25] , néanmoins il ne fait pas partie des
traitements de première intention des endocardites à staphylo-
coques [26] . La mise sur le marché de la forme injectable a permis
le traitement des états infectieux sévères documentés à staphy-
locoque, toujours en association avec un autre antibiotique [27, 28]
pour limiter le risque de sélection de mutants résistants.
Les formes pommades et crèmes sont indiquées dans le
traitement des infections cutanées staphylococciques et strepto-
cocciques. Il n’est pas recommandé d’utiliser des topiques à bases
d’antibiotiques pour les plaies chroniques et pour les plaies chi-
rurgicales [29] .
 Mode d’administration :
posologie
L’acide fusidique (Fucidine® ) est présenté en comprimés pelli-
culés dosés à 250 mg, en suspension buvable pédiatrique et en
ampoule injectable de 500 mg. Par voie locale, on dispose d’un
gel ophtalmique (Fucithalmic® à 1 %), d’une pommade et d’une
crème. La forme pommade ne doit pas être utilisée sur les lésions
suintantes et macérées. Par voie orale, chez l’enfant, la posologie
recommandée d’acide fusidique est de 30 mg/kg/j à 60 mg/kg/j à
diviser en deux prises à trois prises. Chez l’adulte, la posologie
orale recommandée est de 1 g/j à 1,5 g/j, en deux prises à trois
prises, en fonction de la gravité de l’infection traitée [30] . La forme
injectable nécessite une perfusion par voie intraveineuse lente de
deux heures, le produit étant dilué dans au moins 250 ml de sérum
physiologique ou de glucosé à 5 % ; l’apport sodé est non négli-
geable. La posologie habituelle est de 500 mg trois fois par jour
chez l’adulte et de 20 mg/kg/j à 40 mg/kg/j chez l’enfant. Il n’y a
pas d’adaptation de la posologie chez l’insuffisant rénal.
 Conclusion
L’acide fusidique reste une alternative thérapeutique intéres-
sante dans le traitement des infections bactériémiques ou osseuses
à staphylocoques méticillino-résistants, mais toujours en asso-
ciation en particulier avec les glycopeptides. L’augmentation de
la fréquence des résistances impose la réalisation d’un antibio-
gramme avant la prescription de cet antibiotique. L’utilisation
en monothérapie, y compris sous forme topique, est associée à
l’émergence de résistances.
“ Points essentiels
• L’acide fusidique est un antibiotique essentiellement uti-
lisable sur les staphylocoques dorés et les staphylocoques
à coagulase négative, après antibiogramme.
• Il doit être utilisé en association sous peine de sélection-
ner rapidement des mutants résistants (risque également
présent lors de l’utilisation des formes topiques).
• Il diffuse bien dans les différents tissus de l’organisme
(tissu osseux, tissu mous...), à l’exception du LCS et des
urines.
• Ses effets indésirables principaux sont sa toxicité hépa-
tique et parfois des troubles digestifs.
• Les indications de choix sont les infections ostéo-
articulaires.
EMC - Maladies infectieuses
Acide fusidique  8-004-J-20
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insuffisant rénal). Paris: Méditions International; 2005. p. 286-7.

V. Gendrin, Assistant hospitalier, chef de clinique universitaire (v.gendrin@chu-nancy.fr).

Service de maladies infectieuses et tropicales, Bâtiment Philippe Canton, Hôpitaux de Brabois, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Gendrin V. Acide fusidique. EMC - Maladies infectieuses 2012;9(2):1-4 [Article 8-004-J-20].

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4 EMC - Maladies infectieuses

  8-004-J-30

Fosfomycine
V. Gendrin

La fosfomycine est un antibiotique à large spectre. Son activité antibactérienne inclut les cocci à Gram
positif, dont certains Staphylococcus aureus méticillinorésistants (SAMR), et les pneumocoques et les
bacilles à Gram négatif, dont certains bacilles pyocyaniques. L’utilisation de la fosfomycine par voie
injectable dans les infections graves est possible uniquement en association avec d’autres antibiotiques
(bêtalactamines, aminosides, glycopeptides, etc.). Les études de ces associations in vitro varient selon les
techniques utilisées. Cependant, la fosfomycine demeure un antibiotique utile du fait de sa faible toxicité
et sa bonne pénétration tissulaire, notamment dans les méninges, les végétations cardiaques et l’os.
L’utilisation dans les infections graves est cependant conditionnée par les résultats de l’antibiogramme
du fait d’une fréquence croissante des souches résistantes. La fosfomycine trométamol, forme orale, est
indiquée exclusivement en traitement monodose de la cystite aiguë chez la jeune femme.
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Fosfomycine ; Fosfomycine trométamol ; Staphylocoques méti-R ; Méningite postopératoire ;

Cystite

Plan  Structure et propriétés

■ Introduction
■ Structure et propriétés physicochimiques
■ Pharmacocinétique
Dosage
Diffusion
■ Mode d’action, spectre antibactérien, résistances
et association
Mode d’action
Spectre antibactérien et mécanismes de résistances
Associations
■
Tolérance
■ Indications cliniques
■ Mode d’administration. Posologie
■ Conclusion
 Introduction
La fosfomycine est isolée pour la première fois en 1969 sous le
nom de phosphonomycine à partir de colonies de Streptomyces
fradiae provenant d’échantillons de terre prélevés dans la pro-
vince d’Alicante. Sa structure chimique est alors connue et la
fosfomycine fait rapidement l’objet d’une synthèse directe [1] . La
fosfomycine sodique commercialisée en France n’est utilisable que
par voie parentérale. Son utilisation est limitée au traitement des
infections sévères en milieu hospitalier, et toujours en associa-
tion. La fosfomycine trométamol a été développée au début des
années 1990 pour permettre l’utilisation orale de la molécule. Son
utilisation en prise unique est limitée au traitement de la cys-
tite aiguë non compliquée de la jeune femme. La fosfomycine
demeure toujours l’unique représentant de sa propre famille.
1 physicochimiques
1 La forme injectable, la fosfomycine sodique se présente sous
1 forme d’une fine poudre blanche facilement soluble dans l’eau,
1 stable pendant 24 heures dans les solutions de chlorure de sodium
1 à 0,9 % et de glucose à 5 %, et dont le faible poids moléculaire
(138) contribue à sa bonne distribution tissulaire. Il possède les
2 caractéristiques d’un acide faible. Un flacon de 1 g de fosfomy-
2 cine apporte 14,4 mmol de sodium (0,33 g). La forme orale, la
2 fosfomycine trométamol possède un poids moléculaire de 259,2.
2 Elle se présente sous forme de poudre cristalline, très soluble dans
l’eau et est stable pendant deux ans dans des containers clos. Un
2
sachet de 3 grammes de fosfomycine trométamol contient 2,2 g
3 de saccharose.
3
3
 Pharmacocinétique
Dosage
La méthode habituellement utilisée pour doser la fosfomycine
dans les liquides biologiques est une méthode microbiologique
(germe test : Proteus mirabilis ATCC 21100).
Diffusion
Fosfomycine disodique par voie intraveineuse
Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose
administrée. La perfusion intraveineuse lente (1 g/h) présente
des avantages par rapport à la voie veineuse directe : phase de
décroissance moins rapide, meilleur étalement des concentrations
plasmatiques. Après une perfusion continue de 4 g en 4 heures,
le pic de concentration plasmatique atteint 120 mg/l à la fin de
la perfusion, 40 mg/l à la sixième heure et 24 mg/l à la huitième

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 9 > n◦ 2 > mai 2012
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(12)50182-1
8-004-J-30  Fosfomycine

heure. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, inférieure Tableau 1.

à 10 %. La petite taille de la molécule, sa solubilité, son faible Activité antibactérienne de la Fosfomycine [6] .
degré d’ionisation et de fixation protéique expliquent sa bonne Espèces CMI (mg/l)
distribution tissulaire avec un volume de distribution plasmatique
d’environ 20 litres. Dans le LCR, le rapport de concentration (taux 50 90 Extrêmes
tissulaire/taux plasmatique) est de 30 % à 50 % à la phase active Staphylococcus aureus 3 13 0,125-128
de la méningite et de 10 % à 20 % à la phase de guérison. Ce rap- Staphylococcus epidermidis 2 38 1- > 256
port est voisin de 50 % dans le tissu rénal, la plèvre, le placenta,
Staphylococcus faecalis 14 41 0,25- > 256
le tissu prostatique, les amygdales, de 20 % dans l’os et dans la
bile, de 15 % dans les sécrétions bronchiques. La fosfomycine n’est Streptococcus groupe A 28 54 2-64
pas métabolisée dans l’organisme. Par un mécanisme de transport Streptococcus groupe B 12 45 2-64
actif, la fosfomycine se concentre à l’intérieur des polynucléaires. Streptococcus pneumoniae 5 10 4-16
Son excrétion biliaire est nulle. Elle est éliminée par voie urinaire Escherichia coli 0,4 8 0,125-64
sous forme active. La demi-vie d’élimination plasmatique est de
Shigella < 0,125 0,3 0,125-2
2 heures environ. Cette demi-vie est accrue chez l’insuffisant rénal
pour atteindre six heures lorsque la clairance de la créatinine est Citrobacter < 0,125 0,5 0,125-2
de l’ordre de 50 ml/mn/1,73 m2 et 12 heures lorsque la clairance Salmonella 0,4 3 0,125-16
est de 5 ml/mn/1,73 m2 à 10 ml/mn/1,73 m2 . La posologie lors de Klebsiella 1 31 0,125-256
perfusion continue sera ainsi réduite de 2 g à 8 g par 24 heures chez Enterobacter 1 11 0,125-256
l’insuffisant rénal. Compte tenu d’une élimination élevée par le
Serratia 0,8 6 0,125-32
rein artificiel chez le sujet hémodialysé, une administration de 2 g
est conseillée dès la fin de la séance [2] . Proteus autres que morganii 0,4 2 0,125- > 256
Proteus morganii 24 115 8- > 256
Fosfomycine trométamol Providencia 2 6 0,125-32
Son absorption orale est élevée, de l’ordre de 70 %. Les Pseudomonas 5 14 0,125- > 256
concentrations plasmatiques maximales (20 mg/l à 30 mg/l) sont Acitenobacter 54 > 128 0,25- > 256
atteintes deux heures après une prise d’une dose de 50 mg/kg. Haemophilus 0,7 3 0,125-16
La demi-vie d’élimination est comprise entre 3 heures et 5 heures
chez l’adulte sain. Son élimination prépondérante est urinaire
sous forme active où les concentrations après l’administration de chromosomique est rapide en monothérapie. Elle a été observée
3 g restent supérieures à 1 000 mg/l pendant 12 heures et 100 mg/l lors de traitement en association avec la vancomycine en perfu-
pendant 48 heures [3] . sion continue corrélée à des concentrations sériques trop basses
de vancomycine [7] . La fréquence de mutation est de l’ordre de
10−6 pour les staphylocoques, imposant, pour prévenir in vivo
 Mode d’action, spectre l’émergence de mutants, l’utilisation de la molécule en associa-
tion. Les bactéries mutantes ont une résistance de haut niveau
antibactérien, résistances (CMI > 1 024 mg/l). Une résistance acquise de nature plasmidique
et association a été décrite lors d’infections à entérobactéries [8] .
Récemment les taux de résistance observés pour les pathogènes
Mode d’action les plus fréquents sont de [9–16] :
• 0,3 % à 1 % pour Escherichia coli (jusqu’à 9,1 % pour certains
La fosfomycine est un antibiotique bactéricide qui agit en inhi- E. coli porteurs de BLSE) ;
bant la synthèse des précurseurs du peptidoglycane, composant • 3,1 % à 12,5 % pour P. mirabilis ;
principal de la paroi bactérienne. La fosfomycine, pour agir, doit • 18 % à 47 % pour K. pneumoniae ;
pénétrer à l’intérieur de la bactérie en utilisant des systèmes de • 8,2 % pour E. faecalis ;
transport actif dont celui constitutif du L-glycérophosphate et • 12 % à 60 % pour P. aeruginosa ;
celui inductible des hexoses phosphates [4] . • 12,1 % pour S. aureus résistant à la méticilline.

Spectre antibactérien et mécanismes Associations

de résistances
Le spectre d’action de la fosfomycine est large, incluant certains
cocci à Gram positif et à Gram négatif, certaines entérobactéries et
Haemophilus. Les espèces habituellement sensibles sont Staphylo-
coccus aureus et epidermidis dont certains méti-R, pneumocoques,
Neisseria, Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Yersinia, Enterobac-
ter, Serratia, Proteus mirabilis et vulgaris, Haemophilus. Cependant,
la sensibilité de S. aureus et S. epidermidis s’est réduite au cours
de ces vingt dernières années, une proportion importante des
souches hospitalières sont devenues résistantes [5] . Les espèces
irrégulièrement sensibles sont Staphylococcus saprophyticus, Strep-
tococcus A, B, D, Providencia stuartii, Pasteurella, Listeria, Bacteroïdes,
Clostridium, Prevotella, Chlamydia, Mycoplasma. Acinetobacter et
Morganella morganii sont naturellement résistants [6] (Tableau 1).
Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) pour les espèces
sensibles sont inférieures à 32 ␮g/ml en gélose de Müeller Hin-
ton additionné de glucose-6-phosphate, inférieures à 8 ␮g/ml en
gélose nutritive additionné de glucose-6-phosphate. La résistance
naturelle est liée à l’absence chez la bactérie du système de trans-
port L-glycérophosphate alors que la résistance acquise est liée à la
perte du système de transport inductible du glucose-6-phosphate.
L’émergence de mutants résistants à haut niveau par mutation
L’association de la fosfomycine avec d’autres classes
d’antibiotiques (bêtalactamines, aminosides, fluoroquinolones,
glycopeptides) a un effet le plus souvent synergique ou additif.
L’association fosfomycine-rifampicine peut être antagoniste [17] .
L’association fosfomycine-bêta-lactamines restaure une activité
sur les staphylocoques méticillinorésistants lorsque ceux-ci sont
encore sensibles à la fosfomycine [18] . Ceci est lié au fait que la
fosfomycine réduit la quantité des protéines liant aux pénicillines
(PLP) inductibles, surtout de la PLP2a responsable de la résistance
à la méticilline [19] . L’association avec les aminoglycosides est
synergique. L’association avec les glycopeptides (vancomy-
cine, teicoplanine) est indifférente, additive ou synergique sur
S. aureus. L’association de la fosfomycine avec les aminosides et
les glycopeptides réduirait la toxicité rénale de ces derniers [20] .
 Tolérance
La tolérance de la fosfomycine est bonne, avec absence de
toxicité hépatique ou rénale. De rares cas d’agranulocytoses ou
de neutropénies transitoires ont été décrits. Des cas d’éruptions
cutanées (urticaires, rash érythémateux, exceptionnellement

2 EMC - Maladies infectieuses


éruptions bulleuses) ont également été décrits. Les effets indési-
rables fréquents sont des veinites lors des perfusions répétées, et
surtout des apports sodés importants (4 g/j lors de la posologie
habituelle) pouvant être à l’origine d’œdèmes chez l’insuffisant
cardiaque ou rénal et d’hypokaliémies par excrétion urinaire
accrue de potassium (risque potentialisé par l’utilisation simulta-
née de diurétiques) nécessitant une surveillance trihebdomadaire
des électrolytes, notamment pour les patients traités par digita-
liques.
Chez la femme enceinte, les risques ne sont pas connus, néan-
moins les données animales, et les données cliniques (en nombre
limité) sont rassurantes, permettant l’utilisation de fosfomycine
disodique quel que soit le terme de la grossesse, vu le bénéfice
attendu. La fosfomycine trométamol n’est pas adaptée au traite-
ment de la cystite aiguë de la femme enceinte, pour des raisons
d’efficacité, mais son utilisation n’expose pas à un risque térato-
gène particulier.
La fosfomycine est éliminée en petite quantité dans le
lait maternel et, en l’absence de données chez le nouveau-
né, l’utilisation de fosfomycine est déconseillée pendant
l’allaitement.
La forme orale peut être à l’origine, en cas d’utilisation de doses
quotidiennes supérieures à 3 g, de troubles digestifs (selles molles,
nausées).
 Indications cliniques
La fosfomycine IV (Fosfocine® ) reste indiquée dans le trai-
tement des infections staphylococciques nosocomiales, en
particulier en cas de localisations méningées, ventriculaires ou
ostéoarticulaires, à condition d’avoir préalablement vérifié son
activité, en raison de la fréquence croissante des résistances.
Elle sera toujours utilisée en association, en particulier avec
le céfotaxime (Claforan® ) ou la ceftriaxone (Rocephine® ) dans
les méningites post-neurochirurgicales ou avec les glycopeptides
dans les infections ostéoarticulaires à staphylocoques résistants
à la méticilline [21, 22] . Sous traitement par fosfomycine, la persis-
tance ou la réapparition de la fièvre doit faire évoquer l’émergence
d’un mutant résistant. Elle peut être utilisée, toujours en associa-
tion avec une céphalosporine, un carbapénème ou un aminoside
dans le traitement des infections sévères à entérobactéries (Serra-
tia) ou à Pseudomonas aeruginosa [23–25] .
Son utilisation pourrait être envisagée en deuxième intention
dans certaines situations délicates : méningite aiguë à Streptococcus
pneumoniae, en cas d’allergie grave aux bêtalactamines en asso-
ciation à la vancomycine (+/- à la rifampicine), ou en cas de
mauvaise évolution de la méningite à 72 heures, après imagerie
et ponction lombaire de contrôle, en association avec le céfo-
taxime ou la ceftriaxone en alternative avec la rifampicine ou la
vancomycine [26] , infections à entérocoques Vanco-R [27] . Par voie
orale, la fosfomycine trométamol est indiquée dans la seule indi-
cation du traitement minute de la cystite aiguë non compliquée
de la femme [3] . Elle peut être utilisée également dans la même
indication chez l’adolescente pubère.
 Mode d’administration.
Posologie
La fosfomycine disodique (Fosfocine® ) se présente sous forme
de flacon de 1 g et 4 g à diluer dans une ampoule de solvant avant
administration en perfusion veineuse lente (1 g/h) dans 125 ml à
250 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose
à 5 %. La posologie habituelle est de 8 g/j à 12 g/j répartie en 3
injections à 4 injections chez l’adulte et 100 mg/kg/j à 200 mg/kg/j
chez l’enfant. Les taux plasmatiques efficaces sont de 100 mg/l à
120 mg/l au pic (fin de perfusion) et de 20 mg/l à 40 mg/l à la val-
lée. Chez l’insuffisant rénal, la posologie sera adaptée en modifiant
l’intervalle entre les perfusions et en conservant la dose unitaire
moyenne de 70 mg/kg. Chez le patient présentant une insuffi-
sance hépatocellulaire, la posologie habituelle peut être utilisée.
EMC - Maladies infectieuses
Fosfomycine  8-004-J-30
La fosfomycine trométamol se présente sous forme de sachets
de 3 g à administrer en prise unique 2 heures ou 3 heures avant les
repas, toujours après la miction, dans un demi-verre d’eau.
 Conclusion
La fosfomycine a vu son utilisation se restreindre au cours de
ces dernières années du fait des résistances staphylococciques plus
fréquentes. Néanmoins, elle reste un partenaire de dernier recours
dans le traitement des infections graves, documentées au plan
bactériologique, à SARM et à bacilles Gram négatif, en l’absence
d’alternative. La forme orale conserve une place limitée au traite-
ment en prise unique de la cystite aiguë non compliquée chez la
femme.
“ Points essentiels
• La fosfomycine est un antibiotique à large spectre, pou-
vant être utilisé par voie intraveineuse notamment dans
les infections sévères à Staphylocoques résistant à la méti-
cilline ou à bacilles Gram négatif (y compris Pseudomonas
aeruginosa) après vérification de l’antibiogramme.
• Elle doit être utilisée en association sous peine de sélec-
tionner rapidement des mutants résistants.
• Elle diffuse bien dans les différents tissus de l’organisme
(liquide cérébrospinal [LCS], tissu osseux, etc.).
• Ses effets indésirables principaux sont les rétentions
hydrosodées et les hypokaliémies.
• La fosfomycine trométamol est utilisée par voie orale
dans la seule indication du traitement minute de la cystite
aiguë non compliquée de la femme.
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Toute référence à cet article doit porter la mention : Gendrin V. Fosfomycine. EMC - Maladies infectieuses 2012;9(2):1-4 [Article 8-004-J-30].
Disponibles sur www.em-consulte.com
Arbres Iconographies Vidéos/ Documents
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Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
  8-004-K-10

Rifamycines
L. Letranchant, C. Rabaud, T. May

La classe des rifamycines a été découverte en Italie en 1957. Le chef de file de la famille, la rifamycine B,
est une molécule naturelle isolée à partir du sol de Nocardia mediterranei. Le nom provient du film
français « Du rififi à Paname » qui passait en salle à l’époque, évoquant le caractère tueur de la molécule.
Les rifamycines, ainsi que d’autres antibiotiques, ayant dans leur structure chimique une chaîne en forme
d’anse, appartiennent au groupe des ansamycines. La rifamycine B a été transformée en solution aqueuse
aérée en une molécule plus active, la rifamycine S, elle-même transformée par réduction en rifamycine
SV. Cette dernière est un antibiotique très actif et plus soluble, mais non absorbable par voie orale. En
1965 était synthétisé un dérivé 3-4-méthyl-pipérazinyl-iminométhyle administrable par voie orale, appelé
rifampicine, qui est devenu le principal composant de la famille.
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Rifamycine ; Rifampicine ; Rifabutine ; Rifapentine ; Rifalazil ; Rifamycine SV

Plan l’acide désoxyribonucléique (ADN) en ARN, et non son élonga-

tion. L’activité plus faible vis-à-vis des bactéries à Gram négatif est
■ Rifampicine 1 due à une moins bonne pénétration à travers l’enveloppe externe
Mécanisme d’action 1 de ces bactéries.
Structure 1 L’action bactéricide de la rifampicine s’exerce aussi sur des
Spectre antibactérien 1 bactéries en phase de repos. La rifampicine entraîne un effet post-
Mécanismes de résistance 2 antibiotique. Aussi, une bactérie pyogène peut-elle rester inhi-
Pharmacocinétique 2 bée pendant 5 à 6 heures après son exposition à l’antibiotique.
Interactions médicamenteuses et pharmacologiques 2 La rifampicine est capable de tuer des bactéries intracellulaires.
Incidents et accidents 3
Mode d’administration et dosage 3
Contre-indications et précautions d’emploi 3
Structure
Indications thérapeutiques 3 La rifampicine est un zwitterion hydrosoluble en milieu acide
■ Autres rifamycines 5 et surtout liposoluble, diffusant bien au travers des membranes
Rifamycine SV 5 lipidiques. C’est un produit de couleur rouge brique.
Rifabutine 5
Rifapentine 6
Rifalazil 6 Spectre antibactérien
Rifaximine 6
La rifampicine est un antibiotique à large spectre, surtout actif
■ Conclusion 6 sur les bactéries à Gram positif et les bacilles de la tuberculose.
Elle est très active sur la plupart des staphylocoques, Staphylococ-
cus aureus et staphylocoques à coagulase négative. Elle est aussi
active sur les bactéries intracellulaires. Elle est active sur les strep-
tocoques, mais moins que la pénicilline. Les entérocoques sont
 Rifampicine modérément sensibles. Parmi les bactéries à Gram négatif, le
méningocoque, Neisseria meningitidis, est tout particulièrement
Mécanisme d’action sensible. Les autres bactéries à Gram négatif les plus sensibles
sont Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi et Neisseria gonor-
Comme toutes les rifamycines, la rifampicine exerce un effet rhoeae. Pour les autres, elles sont habituellement peu sensibles
bactéricide par inhibition de l’acide ribonucléique (ARN) poly- ou résistantes. Les concentrations minimales inhibitrices (CMI)
mérase, en se fixant sur l’enzyme et en bloquant l’initiation de des Pseudomonas sp. et des Acinetobacter sp. varient en effet de
la transcription [1] . Par fixation sur la sous-unité bêta, les rifa- 4 à 16 (Comité de l’antibiogramme de la Société française de
mycines empêchent l’initiation de la chaîne de transcription de microbiologie 2011). La rifampicine est active sur des bactéries

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 9 > n◦ 4 > novembre 2012
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(12)50183-3
8-004-K-10  Rifamycines
à multiplication intracellulaire comme Legionella sp., Brucella sp.
et Chlamydia sp. [2, 3] . Elle est de plus active sur des anaérobies
comme Clostridium difficile, agent de la colite pseudomembra-
neuse postantibiotique, Bacillus anthracis, agent du charbon, et de
nombreuses souches de Bacteroides sp. Elle est active sur Bordetella
pertussis, Rhodococcus equi et Helicobacter pylori [4–8] . La rifampi-
cine est très active sur les mycobactéries du complexe tuberculosis :
Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium africanum et Mycobacte-
rium bovis. La rifampicine possède une efficacité sur Mycobacterium
leprae, l’agent de la lèpre, et sur Mycobacterium ulcerans, agent
d’ulcérations cutanées délabrantes dans certains pays tropicaux.
L’efficacité de la rifampicine sur les autres mycobactéries, dites
atypiques, est inconstante : Mycobacterium fortuitum, Mycobacte-
rium chelonae, Mycobacterium simiae et Mycobacterium ulcerans
sont résistants, Mycobacterium haemophilum et Mycobacterium mal-
moense sont habituellement sensibles et Mycobacterium kansasii,
Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium xenopi et Mycobacte-
rium marinum sont inconstamment sensibles mais la rifampicine
peut, dans certains cas d’infection avec ces espèces, apporter un
bénéfice thérapeutique au sein d’associations d’antibiotiques [9–11] .
Mécanismes de résistance
La rifampicine sélectionne facilement des mutants résistants
in vitro et in vivo. Les mutations touchent le gène rpo qui
code la sous-unité bêta de l’ARN-polymérase, conduisant à des
niveaux variables de résistance. Cette résistance peut être iden-
tifiée rapidement par réaction de polymérisation en chaîne [1] .
Environ un bacille tuberculeux sur 107 est un mutant résis-
tant [12] . La monothérapie de la tuberculose par la rifampicine est
donc formellement contre-indiquée, tout particulièrement dans
les tuberculoses caverneuses. En effet, la concentration des bacilles
est la plus élevée dans le caséum liquéfié présent dans les cavernes
tuberculeuses. En France, la résistance primaire des bacilles tuber-
culeux à la rifampicine est à 1 % ; la résistance secondaire, chez
des personnes déjà traitées pour tuberculose, est d’environ 10 %
et est le plus souvent associée à une résistance à l’isoniazide [12] .
La fréquence de mutations est plus élevée avec les bactéries pyo-
gènes : 10−7 pour S. aureus, Streptococcus sp., H. influenzae type b,
et N. meningitidis ; 10−8 pour Escherichia coli. Il faut donc éviter
d’utiliser la rifampicine en monothérapie.
La seule indication de la rifampicine en monothérapie est
la chimioprophylaxie de la méningite à méningocoques et à
H. influenzae type b (beaucoup plus rare en France depuis la vac-
cination systématique des nourrissons), car en prophylaxie, le
nombre de méningocoques ou d’H. influenzae dans l’organisme
est faible, bien inférieur à la fréquence de mutation.
Dans les infections à pyogènes, la rifampicine doit être associée
à un antibiotique d’une autre famille : aminoside, fluoroquino-
lone, acide fusidique, glycopeptide, bêtalactamine, macrolide,
cycline, etc. L’étude in vitro de l’effet bactéricide des associations
d’antibiotiques incluant la rifampicine peut retrouver un effet
synergique, indifférent ou antagoniste selon les souches et les anti-
biotiques [13–15] . Un effet antagoniste in vitro n’est pas toujours
délétère in vivo. Chez le malade, une association antibiotique ne
prévient pas toujours la sélection d’un mutant résistant à la rifam-
picine. Cette sélection se produit plus facilement si l’antibiotique
partenaire ne diffuse pas bien dans certains sites infectés où la
rifampicine diffuse.
Pharmacocinétique
La rifampicine peut être administrée par voie orale ou en per-
fusion intraveineuse [10] . L’absorption digestive de la rifampicine
est quasi complète. Après une prise orale de 600 mg chez l’adulte
ou de 10 mg/kg chez l’enfant, le pic de concentration plasmatique
est obtenu en 1 à 4 heures (en moyenne 2 heures), atteignant 7 à
10 mg/l, avec des extrêmes de 4 à 32 mg/l. Après une prise orale de
1200 mg, le pic dépasse habituellement 30 mg/l, témoignant de la
saturation de l’excrétion biliaire. L’absorption concomitante d’un
repas riche en graisses retarde et diminue le pic plasmatique.
La rifampicine se lie à 80 % aux protéines sériques. La demi-
vie plasmatique augmente avec la dose administrée : elle est de
2 EMC - Maladies infectieuses
2 heures et demie, 3 heures et 5 heures pour des doses respec-
tives de 300, 600 et 900 mg. La rifampicine est métabolisée par
le foie en un dérivé désacétylé, biologiquement actif, mais moins
actif que la rifampicine, et plus hydrosoluble. La rifampicine est
excrétée activement dans la bile, à 80 % sous forme du métabo-
lite. La concentration biliaire de la molécule-mère est de 50 mg/l
et celle du métabolite de 300 mg/l. Ces deux molécules suivent
un cycle entérohépatique, plus important pour la molécule-mère.
Pendant les premiers jours du traitement, la rifampicine induit les
enzymes hépatiques qui la métabolisent, diminuant la demi-vie
et la concentration résiduelle à 12 heures. Après 1 à 2 semaines de
traitement, un équilibre s’établit. Après une prise unique, 60 % de
l’antibiotique se retrouve dans les selles. À des doses supérieures
ou égales à 300 mg, la capacité excrétoire du foie est saturée et
la rifampicine apparaît dans l’urine, où la proportion retrouvée
est de 6 à 30 % de la dose ingérée. Le métabolite désacétylé rend
compte d’au moins 50 % de l’activité bactérienne de l’urine le
premier jour du traitement, puis cette proportion diminue. La
concentration urinaire de la rifampicine et de son métabolite
atteint 200 à 350 mg/l. Après perfusion intraveineuse de 600 mg
en 1 heure et demie, le pic plasmatique est d’environ 6 mg/l. Chez
le vieillard, les concentrations plasmatiques sont peu modifiées,
l’excrétion biliaire compensant la baisse de la fonction rénale.
Chez l’enfant, la pharmacocinétique est semblable à celle obser-
vée chez l’adulte. La rifampicine diffuse dans presque tous les
tissus de l’organisme. Des concentrations supérieures aux concen-
trations plasmatiques sont atteintes dans les poumons, le foie,
la bile, la paroi vésiculaire et l’urine. Les concentrations obte-
nues dans ces organes ou liquides peuvent, contrairement à la
concentration plasmatique, être supérieures à la CMI de certaines
bactéries à Gram négatif, réputées peu sensibles. La concentra-
tion dans les larmes est identique à la concentration plasmatique.
La concentration salivaire représente 20 % de cette dernière. La
rifampicine atteint des concentrations thérapeutiques dans le
liquide pleural, le liquide d’ascite et les autres liquides de cavi-
tés, dans les sécrétions bronchiques, le lait (environ 2 mg/l), la
paroi vésicale, le liquide interstitiel cutané et les tissus mous. La
rifampicine pénètre dans l’os, la concentration étant supérieure
en cas d’inflammation. La concentration dans l’humeur aqueuse
atteint 0,2 à 1,3 mg/l.
Chez l’animal, la concentration dans le vitré est la moitié de la
précédente. La concentration dans le liquide cérébrospinal varie
de 0 à 0,5 mg/l chez le volontaire sain ; elle est plus élevée, de
l’ordre de 1,3 mg/l, en cas de méningite, avec une dose orale quo-
tidienne de 600 mg. La rifampicine diffuse mieux dans les abcès
que beaucoup d’autres antibiotiques et est à activité bactéricide
à l’intérieur des phagocytes. La rifampicine est un des rares anti-
biotiques à conserver une relative activité bactéricide au contact
d’un matériel étranger.
Interactions médicamenteuses
et pharmacologiques
Parmi les rifamycines, la rifampicine est l’inducteur des
enzymes microsomales sériques hépatiques le plus puissant, prin-
cipalement de l’isoforme CYP3A du cytochrome P-450, suivie de
la rifapentine, puis de la rifabutine [16] . Cet effet est responsable de
l’inactivation de nombreux produits avec une réduction de leur
biodisponibilité orale et de leurs concentrations sériques.
En cas d’association avec ces produits, il est recommandé de
recourir aux dosages pharmacologiques pour adapter les posolo-
gies. C’est le cas pour les corticoïdes, les anticoagulants oraux,
les œstroprogestatifs, les digitaliques, les quinidiniques, les bêta-
bloquants éliminés par métabolisation hépatique, les imidazolés,
les sulfamides hypoglycémiants, la ciclosporine, la thyroxine,
la théophylline et dérivés, la méthadone, la dapsone, le chlo-
ramphénicol, les barbituriques, le diazépam, le clofibrate, la
disopyramide, etc. Pour les antifongiques azolés, l’interaction avec
le kétoconazole est complète et se produit aussi dans l’autre sens,
le kétoconazole empêchant l’absorption intestinale de la rifampi-
cine. L’interaction avec le fluconazole (moins 23 % de l’aire sous la
courbe [AUC] du fluconazole) ou l’itraconazole est plus modeste
mais justifie toutefois l’augmentation de leurs posologies.

Il existe également une interaction entre la rifampicine et la
buprénorphine (avec une diminution de 70 % de la concentration
plasmatique de la buprénorphine) [17] .
L’interaction avec les inhibiteurs de protéase, qui sont des
inhibiteurs du cytochrome P-450, aboutit à une diminution des
concentrations sériques des antiviraux et à une augmentation des
concentrations sériques des rifamycines, notamment de la rifam-
picine, ce qui contre-indique leur utilisation [18] .
Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
ont des différences majeures dans leur action sur le CYP3A, avec
en conséquence des interactions avec les rifamycines différentes
selon l’inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse.
L’association névirapine et rifampicine n’est pas recommandée du
fait de la diminution des concentrations de névirapine plasma-
tique [19] . L’utilisation de rifampicine avec l’éfavirenz est possible ;
l’augmentation des doses d’éfavirenz à 800 mg ne serait plus
nécessaire dans certaines populations de patients. En effet, la
rifampicine induit l’expression du cytochrome P450 isoenzyme
2B6, qui métabolise l’éfavirenz ; or il existe un polymorphisme
génétique de ce cytochrome, plus fréquent chez des patients
d’origine africaine, et qui entraîne une diminution du méta-
bolisme de l’éfavirenz, permettant chez ces patients, d’avoir
une bonne concentration sanguine d’éfavirenz après la prise de
600 mg malgré la coprescription de rifampicine [20, 21] .
L’utilisation concomitante de la rifampicine et du raltégravir
ou du maraviroc n’est pas recommandée (car elle diminue les
concentrations de raltégravir de 40 à 60 % et de 80 % pour le
maraviroc) [22, 23] . Mais si la coadministration de la rifampicine
avec le raltégravir ne peut être évitée, il faut doubler les doses
de raltégravir.
L’association triméthoprime–sulfaméthoxazole (cotrimoxa-
zole) augmente la concentration plasmatique de la rifampicine.
La rifampicine augmente la synthèse des métabolites hépato-
toxiques de l’isoniazide.
Incidents et accidents
La rifampicine est un antibiotique habituellement bien toléré.
Elle entraîne une coloration orangée des urines, dont il faut
prévenir le malade. Cette coloration orangée peut détériorer défi-
nitivement des lentilles de contact souples.
L’intolérance gastro-intestinale à la rifampicine est présente
chez 7 à 28 % des patients [24] . Elle peut être palliée par
l’administration du produit pendant ou immédiatement après
le repas. Des colites pseudomembraneuses à C. difficile ont été
décrites.
La rifampicine peut être responsable de réactions
d’hypersensibilités immédiates, dans 5 % des cas. Elles se
caractérisent par un érythème de la face plus ou moins pruri-
gineux, associé à une hyperhémie conjonctivale. Survenant 2 à
3 heures après l’administration, elle rétrocède spontanément.
Des réactions sévères avec éruption généralisée sont rares. Le
syndrome de Lyell est exceptionnel. Une hyperéosinophilie
est possible. L’infection par le virus de l’immunodéficience
humaine (VIH) accroît le risque d’intolérance cutanée ou fébrile
à la rifampicine. Un bilan allergologique et dans certains cas
une désensibilisation à la rifampicine dans un service spécialisé
peuvent être proposés.
Cependant, d’autres réactions d’hypersensibilité peuvent se
voir avec la rifampicine par mécanismes immunoallergiques, prin-
cipalement au cours de traitement intermittent de rifampicine.
La réaction immunoallergique la plus fréquente est le syndrome
pseudogrippal. Il apparaît 1 à 2 heures après l’administration de
rifampicine et subsiste pendant une douzaine d’heures. Il survient
dans les 3 à 6 mois qui suivent l’installation du traitement inter-
mittent et régresse spontanément. Les autres manifestations qui
peuvent être rencontrées sont des thrombopénies, des anémies
hémolytiques, des insuffisances rénales aiguës pouvant nécessi-
ter une épuration extrarénale, des défaillances respiratoires et des
états de choc [25–27] .
Administrée seule, la rifampicine est rarement hépatotoxique.
En revanche, l’association isoniazide-rifampicine occasionne une
élévation fréquente des transaminases. L’incidence des hépatites
EMC - Maladies infectieuses
Rifamycines  8-004-K-10
symptomatiques est de 0,5 à 2 % avec l’isoniazide seul, et de 2,5
à 6 % avec l’isoniazide et la rifampicine. Le délai d’apparition de
l’hépatite est également significativement plus court : 2 semaines
avec les associations incluant la rifampicine et 11 semaines avec
les associations n’utilisant pas la rifampicine [28] . De rares cas de
pancréatite ont été observés. Un traitement prolongé pourrait
favoriser l’ostéomalacie.
Au début de l’utilisation de la rifampicine dans la chimiothéra-
pie antituberculeuse, cet antibiotique a été prescrit dans certains
cas sous forme de fortes doses (1200 mg) intermittentes, en vue
d’éviter des prises quotidiennes de médicaments. Ce schéma de
prescription a nettement augmenté l’incidence des effets secon-
daires, induisant des manifestations immunoallergiques, parfois
graves. Ce mode d’administration est donc actuellement contre-
indiqué.
Mode d’administration et dosage
La rifampicine est commercialisée sous forme de gélules
à 300 mg, d’une suspension buvable à 2 % contenant 50 mg
de rifampicine par cuillère–mesure de 2,5 ml et 100 mg par
cuillère–mesure de 5 ml, et sous forme de flacons à 600 mg pour
la perfusion intraveineuse. Dans le traitement de la tuberculose,
la rifampicine doit toujours être associée à d’autres antibiotiques
actifs. La posologie quotidienne est de 10 mg/kg (8 à 12 mg/kg),
pouvant atteindre 15 à 20 mg/kg chez l’enfant de moins de 7 ans.
La posologie est de 10 mg/kg/j chez le nouveau-né de moins de
1 mois. Par voie orale, la dose quotidienne doit être adminis-
trée en une prise le matin à jeun, en association avec les autres
antituberculeux. En cas de traitement par voie veineuse, la poso-
logie est identique ; le flacon doit être dilué dans 250 mg de
soluté glucosé à 5 % et la perfusion doit être lente, sur 1 heure
et demie.
Dans le traitement des autres infections, la posologie chez
l’adulte est de 10 à 15 mg/kg toutes les 12 heures. Chez le nourris-
son et l’enfant de moins de 15 ans, la posologie est de 10 mg/kg
toutes les 12 heures. Chez le nouveau-né de moins de 1 mois, elle
est de 5 mg/kg toutes les 12 heures.
La rifampicine est aussi commercialisée au sein d’associations
fixes d’antituberculeux, utiles pour favoriser l’observance du trai-
tement et éviter la sélection de souches résistantes du bacille
tuberculeux. Ainsi, des comprimés associant 120 mg de rifam-
picine, 50 mg d’isoniazide et 300 mg de pyrazinamide sont
disponibles pour la phase d’attaque du traitement, à la dose
quotidienne d’un comprimé pour 12 kg de poids. Des compri-
més associant 300 mg de rifampicine et 150 mg d’isoniazide sont
disponibles pour la phase d’entretien du traitement, à la dose
quotidienne de deux comprimés pour un adulte de plus de 50 kg.
Contre-indications et précautions d’emploi
La rifampicine est contre-indiquée en cas d’allergie aux rifamy-
cines et chez les sujets atteints de porphyries. Le port de lentilles
de contact souples doit être évité pendant toute la durée du
traitement, même de courte durée, la rifampicine les colorant
définitivement en orangé. L’insuffisance hépatique sévère doit
conduire à réduire les doses de rifampicine, sans jamais dépasser
900 mg/j. Cet antibiotique est à éviter en cas d’ictère. En cas de
grossesse, la rifampicine doit être si possible évitée et être réservée
au traitement des tuberculoses ou en prophylaxie des méningites à
méningocoque [29] . Des effets tératogènes n’ont été observés qu’à
fortes doses chez les rongeurs. La prise de rifampicine pendant
les dernières semaines de la grossesse peut exceptionnellement
entraîner une hémorragie postnatale, qui peut être prévenue par
l’injection de vitamine K à la naissance.
Indications thérapeutiques
Tuberculose
La rifampicine est un antituberculeux de première ligne qui est
bactéricide et qui est actif à la fois sur les bacilles extracellulaires et
intracellulaires [9, 10] . Elle permet de stériliser la nécrose caséeuse.
3
8-004-K-10  Rifamycines
Le couple rifampicine–pyrazinamide, qui est à la base
du traitement moderne de la tuberculose, a permis de
raccourcir la durée du traitement de la tuberculose pulmo-
naire à bacilles sensibles à seulement six mois. Le trai-
tement actuellement recommandé est une quadrithérapie
rifampicine–pyrazinamide–isoniazide–éthambutol pendant deux
mois, suivie d’une bithérapie rifampicine–isoniazide pendant
quatre mois. L’éthambutol peut être arrêté après réception
de l’antibiogramme, en l’absence de résistance à la rifam-
picine ou à l’isoniazide. Le traitement doit être démarré le
plus tôt possible, dès le diagnostic établi ou fortement sus-
pecté. Un traitement antituberculeux d’épreuve est licite dans
certains cas de fièvre prolongée inexpliquée. La durée du
traitement doit être prolongée au-delà de six mois dans cer-
tains cas : tuberculose neuroméningée, résistance, mauvaise
observance [30, 31] .
L’utilisation de la rifampicine n’est pas recommandée dans le
traitement de la tuberculose des patients infectés par le VIH, chez
ceux déjà traités ou devant débuter un traitement antirétroviral
incluant soit des inhibiteurs de protéase, soit des inhibiteurs non
nucléosidiques autres que l’éfavirenz.
Dans chacun de ces cas, la rifampicine doit être remplacée par la
rifabutine, en adaptant la dose de rifabutine [32] . L’association de
rifampicine et d’isoniazide pendant trois mois peut être prescrite
pour la chimioprophylaxie de la tuberculose chez un individu à
risque, exposé à un malade bacillifère. L’association de rifampicine
et de pyrazinamide pendant deux mois s’est également montrée
efficace dans cette indication.
Lèpre
La rifampicine est bactéricide sur M. leprae. Son utilisation quo-
tidienne à la dose de 600 mg/j est préférable, mais ce rythme
d’administration est beaucoup trop cher pour la plupart des
pays en voie de développement. C’est pourquoi la rifampicine
est souvent administrée sous forme d’une dose mensuelle de
600 mg. Des cas de résistance secondaire à la rifampicine ont
été décrits. La lèpre tuberculoïde (paucibacillaire) peut être trai-
tée par l’association de dapsone (100 mg/j) et de rifampicine
(600 mg/mois), pendant 6 mois.
S’il existe une seule lésion cutanée de lèpre tuberculoïde, un
traitement par une seule dose de rifampicine 600 mg, ofloxacine
400 mg et minocycline 100 mg est proposé.
Dans les pays en voie de développement, on prescrit de façon
quotidienne la dapsone (100 mg/j) et la clofazimine (50 mg/j), et
de façon mensuelle une prise supervisée de 600 mg de rifampicine
et 300 mg de clofazimine ; la durée du traitement est d’au moins
1 an ou jusqu’à négativation de l’examen microscopique direct
des prélèvements cutanés [33] .
Dans les pays bien médicalisés, chez l’adulte, la lèpre paucibacil-
lifère est traitée par rifampicine 600 mg/j et clofazimine 100 mg/j
ou dapsone 100 mg/j pendant 6 mois, alors que la lèpre multiba-
cillifère se traite par rifampicine 600 mg/j, clofazimine 100 mg/j
et dapsone 100 mg/j pendant au moins 12 mois ou jusqu’à néga-
tivation bactériologique.
Les prises intermittentes mensuelles n’induisent pas de syn-
drome pseudogrippal.
Mycobactérioses atypiques
La rifampicine a une activité inconstante sur les diverses espèces
de mycobactéries atypiques (cf. supra). Actuellement, les antibio-
grammes réalisés pour évaluer la sensibilité des mycobactéries
atypiques aux antibiotiques ne sont pas toujours fiables, car
leurs résultats ne sont souvent pas prédictifs de l’activité de
l’antibiotique in vivo. La détermination des CMI, de plus en plus
pratiquée, permet une meilleure orientation du traitement.
Le traitement de Mycobacterium avium comporte de la rifam-
picine, de la clarithromycine ou de l’azithromycine et de
l’éthambutol et dans les formes sévères en association avec des
aminosides. Chez les patients séropositifs pour le VIH, la rifampi-
cine est remplacée par de la rifabutine.
Pour M. kansasii, un traitement par rifampicine à 10 mg/kg/j
(maximum 600 mg/j) associé à de l’éthambutol 15 mg/kg/j, de
l’isoniazide à 5/mg/kg/j et de la pyridoxine est recommandé.
4 EMC - Maladies infectieuses
La rifampicine est également utilisée dans les infections pro-
fondes ou ostéomyélites à M. marinum, en association avec la
clarythromycine et l’éthambutol [11] .
Infections à cocci à Gram positif
Infections à staphylocoques
La rifampicine est très active sur les staphylocoques (S. aureus et
à coagulase négative). Du fait du risque de sélection de mutant
résistant, elle ne doit jamais être utilisée en monothérapie. La
rifampicine, du fait de sa bonne pénétration dans la plupart des
tissus, est utilisée dans de nombreuses infections à staphylocoque
(endocardite, méningite, spondylodiscite et infections osseuses,
etc.). D’autre part, elle agit directement sur le biofilm [34] , rendant
intéressante sa prescription en association, pour des infections sur
matériels étrangers (endocardites sur prothèses valvulaires, infec-
tions osseuses sur matériel, méningite sur dérivations externes,
etc.) [35, 36] .
Dans les infections osseuses, elle est utilisée soit d’emblée per
os ou par voie intraveineuse, soit en relais d’une antibiothérapie
parentérale.
Les associations possibles avec la rifampicine pour des infec-
tions à staphylocoques oxacillinosensibles sont les fluoroquino-
lones, la clindamycine (à condition de doser la clindamycine
car la rifampicine diminue les concentrations plasmatiques de
clindamycine), l’acide fusidique (en surveillant bien le bilan
hépatique car il s’agit de deux antibiotiques qui peuvent
avoir une toxicité hépatique) et le cotrimoxazole en l’absence
d’alternative.
Pour les staphylocoques oxacillinorésistants, les glycopeptides
peuvent être associés à la rifampicine en différant la prescription
de rifampicine de 48 heures, le temps d’atteindre des taux sériques
suffisants de glycopeptides pour éviter l’émergence de staphylo-
coques résistants à la rifampicine.
Dans les endocardites infectieuses, l’utilisation de rifampicine
par voie veineuse est recommandée dans le traitement des infec-
tions sur prothèses valvulaires en association avec un glycopeptide
ou une pénicilline (en fonction de la sensibilité du staphylocoque)
et un aminoside.
Seul dans des endocardites du cœur droit chez des patients
usagers de drogues, un traitement par voie orale associant
de la rifampicine et de la ciprofloxacine a montré la même
efficacité qu’un traitement parentéral par glycopeptide et
aminoside, suggérant chez ces patients, qui posent souvent
des problèmes de voie d’abord, dans certains cas, de faire
un relais par voie orale sous réserve d’une bonne obser-
vance [37] .
L’association rifampicine–daptomycine dans des modèles expé-
rimentaux d’endocardites à staphylocoques méticillinorésistants
(SAMR) ne semble pas apporter de bénéfice en termes de vitesse
de bactéricidie, mais pourrait prévenir l’émergence de souches
résistantes à la daptomycine [38] .
La rifampicine a également une activité in vitro sur les SAMR
communautaires sécréteurs de leucocidine de Panton-Valentine,
mais elle ne doit pas être utilisée dans les infections cutanées
en raison de sa capacité à sélectionner des mutants résistants
lorsqu’elle est prescrite en monothérapie.
Infections à streptocoques et entérocoques
La rifampicine est moins active que la pénicilline qui reste
le traitement de référence des infections à streptocoques. La
rifampicine peut être utilisée en association avec la ceftriaxone
ou le céfotaxime pour le traitement des méningites à pneu-
mocoque d’évolution défavorable à 48 à 72 heures [39] . Dans les
modèles expérimentaux, la rifampicine libère moins de cytokines
inflammatoires, notamment dans le liquide cérébrospinal, que les
bêtalactamines et réduit ainsi la mortalité précoce des méningites
aiguës [40] .
Dans les infections à entérocoques, la rifampicine peut être
utilisée en association avec une pénicilline pour les infections
osseuses sur matériel, en relais d’un aminoside, à la phase
initiale par voie veineuse puis par voie orale en traitement
d’entretien [36] .

Chimioprophylaxie de la méningite
à méningocoque et de la méningite
à Haemophilus influenzae
La chimioprophylaxie des sujets contacts autour d’un cas
de méningite ou de méningococcémie repose sur la prescrip-
tion de rifampicine à la dose de 10 mg/kg, deux fois par jour
(dose maximale : 600 mg, deux fois/j) pendant 2 jours. Cette
posologie est valable pour l’adulte et pour l’enfant. Chez le
nouveau-né de moins de 1 mois, la posologie est de seulement
5 mg/kg, deux fois par jour pendant 2 jours. Chez la femme
enceinte, cette chimioprophylaxie peut être utilisée. Si la rifampi-
cine est utilisée dans les 3 ou 4 jours précédant l’accouchement,
le nouveau-né doit recevoir une dose de vitamine K (0,5 à
1 mg) par voie injectable afin de prévenir des troubles de la
coagulation.
Chez les jeunes filles et femmes en âge de procréer, du fait de
la diminution d’efficacité de la contraception orale par la rifam-
picine, il est conseillé d’envisager une contraception mécanique
pendant toute la durée du traitement et pendant la semaine qui
suit.
Cette chimioprophylaxie doit être aussi donnée chez le patient
index, en cas de traitement par pénicilline ou tout agent anti-
infectieux autre que le céfotaxime ou la ceftriaxone. En effet,
la pénicilline G ne permet pas d’éradiquer le portage nasal de
N. meningitidis contrairement au céfotaxime, à la ceftriaxone ou
à la ciprofloxacine [41] .
La chimioprophylaxie de la méningite à H. influenzae type b
est indiquée pour tous les sujets contacts non vaccinés, dans les
collectivités avec des enfants de moins de 2 ans et dans les familles
avec des enfants de moins de 4 ans. Dans ce cas, la posologie de
rifampicine est de 10 mg/kg deux fois par jour pendant 4 jours
(demi-dose chez le nouveau-né).
Brucellose
Le traitement de la brucellose aiguë repose sur la doxycycline
(200 mg/j) pendant 6 semaines, associée soit à la streptomycine
pendant 14 à 21 jours, soit à la gentamicine 7 à 14 jours, soit à de
la rifampicine (10 à 15 mg/kg/j, soit environ 600 mg à 900 mg/j
chez l’adulte) pendant 6 semaines.
Chez l’enfant de moins de 8 ans, le traitement de la brucellose
se fait soit par l’association de cotrimoxazole pendant 6 semaines
et gentamicine pendant 7 jours, soit par l’association rifampicine
15/mg/kg/j pendant 6 semaines et gentamicine pendant 7 jours.
Chez la femme enceinte, un traitement par monothérapie
de rifampicine pendant 6 semaines ou une bithérapie associant
cotrimoxazole et rifampicine pendant 6 semaines peuvent être
proposés.
En cas de brucellose focalisée (endocardite, spondylodiscites,
etc.), une triple antibiothérapie est indiquée par doxycycline
(200 mg/j), rifampicine (600 mg/j) pendant plusieurs mois et un
aminoside pendant 14 à 21 jours [42] .
Légionellose
La rifampicine est très active in vitro et dans les modèles expéri-
mentaux vis-à-vis de Legionella pneumophila. Son association aux
macrolides, ou à une fluoroquinolone, est recommandée dans les
légionelloses graves, notamment chez l’immunodéprimé [43] .
Infections à bacilles à Gram négatif
multirésistants
La rifampicine peut être utilisée dans les infections à bacilles
à Gram négatif multirésistants tels que Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter baumannii, ou autres bacilles à Gram négatif multi-
résistants, en association avec la colistine, voire avec un troisième
antibiotique. En effet, l’association colistine et rifampicine semble
plus efficace in vitro qu’une monothérapie par colistine [44–46] .
Autres infections
La rifampicine est active sur de nombreuses souches
d’anaérobies, y compris de Bacteroides fragilis, mais cette activité
n’a pas été documentée en clinique. La rifampicine a été utilisée
EMC - Maladies infectieuses
Rifamycines  8-004-K-10
avec succès dans certains cas de leishmaniose cutanée à Leishma-
nia tropica [47] et de méningites amibiennes à Acanthamoeba ou
Naegleria.
La rifampicine peut être utilisée en association avec la vancomy-
cine ou l’érythromycine pour le traitement de l’infection à R. equi,
que l’on observe parfois chez l’immunodéprimé [6] .
La rifampicine, associée à du cotrimoxazole, est active dans
le traitement du rhinosclérome, maladie granulomateuse du nez
due à Klebsiella rhinoscleromatis. Cependant, dans la plupart des
pays, un traitement de plusieurs mois par fluoroquinolones, ou à
défaut par cycline, est utilisé pour traiter les patients atteints de
rhinosclérome [48] .
Bien que n’étant pas le traitement de choix, la rifampicine est
active sur le chancre mou, dû à H. ducreyi.
Indications non antibiotiques
La rifampicine est parfois utilisée pour traiter le prurit secon-
daire aux cholestases chroniques. L’effet antiprurigineux de
la rifampicine pourrait être expliqué par une accélération de
l’élimination ou du métabolisme des substances prurigènes grâce
à son effet inducteur enzymatique. Elle diminuerait également la
concentration hépatocytaire d’acides biliaires. Par ailleurs, du fait
de son activité antimicrobienne sur la flore intestinale, la rifampi-
cine modifierait le métabolisme intestinal de certaines substances
prurigènes [49] .
Dans cette indication, la rifampicine est utilisée à la posologie
de 10 mg/kg/j avec une surveillance régulière des transaminases.
 Autres rifamycines
Rifamycine SV
La rifamycine SV n’est commercialisée que sous formes desti-
nées à l’application locale. Le collyre et la pommade ophtalmique
à la rifamycine SV sont très utilisés pour le traitement des conjonc-
tivites bactériennes. La rifamycine SV est active sur Chlamydia
trachomatis, agent du trachome, et sur le gonocoque [10] . Les autres
présentations locales (solution auriculaire, collutoire, solution
pour application locale) peuvent avoir des indications limitées.
Leur utilisation peut exposer à la sélection de bactéries résistantes
aux rifamycines.
Rifabutine
La rifabutine est un dérivé spiropipéridyle de la rifamycine
S, produit par hémisynthèse [50] . Le spectre de la rifabutine sur
les mycobactéries inclut celui de la rifampicine, avec une acti-
vité comparable sur les souches de M. tuberculosis sensibles à la
rifampicine. Moins d’un tiers des souches résistantes à la rifampi-
cine garde une sensibilité relative à la rifabutine [51] . Cependant,
les souches ayant un haut niveau de résistance à la rifampi-
cine résistent à la rifabutine. Il n’est donc pas recommandé
d’utiliser de la rifabutine en cas de résistance de M. tuberculosis
à la rifampicine [52] . La rifabutine se distingue surtout par une
meilleure activité sur Mycobacterium avium et Mycobacterium intra-
cellulare [52–54] . En effet, la rifabutine inhibe 81 % des souches de M.
avium à une concentration de 1 mg/l, alors que seulement 6 % des
souches sont inhibés par la même concentration de rifampicine.
Cependant, la pharmacocinétique de la rifabutine est moins
favorable que celle de la rifampicine. La rifabutine est absorbée
par le tube digestif, atteignant chez l’adulte un pic de concentra-
tion plasmatique d’environ 0,5 mg/l, 4 heures après ingestion de
300 mg. La demi-vie plasmatique est de 16 heures, et la liaison aux
protéines de 20 %. L’antibiotique se concentre dans de nombreux
tissus, et notamment le poumon où les concentrations peuvent
être dix fois supérieures aux concentrations plasmatiques.
Il existe, comme pour les autres rifamycines, une clairance hépa-
tique et rénale. La rifabutine exerce un effet inducteur moindre
que la rifampicine sur les enzymes microsomales hépatiques,
notamment le cytochrome P-450. Il existe des interactions entre
la rifabutine et les inhibiteurs de protéase ou les inhibiteurs non
nucléosidiques de la transcriptase inverse (Tableau 1). Il n’y a pas
5
8-004-K-10  Rifamycines
Tableau 1.
Adaptation du traitement antirétroviral et de la rifabutine.
Posologie de Posologie de la rifabutine
l’antirétroviral
Tout inhibiteur Inchangée 150 mg trois fois par
de protéase semaine (ou 1 jour sur 2)
associé au
ritonavir
Éfavirenz Inchangée 450 mg/j
Névirapine Inchangée 300 mg/j
d’interaction entre la rifabutine et le raltégravir ou le maraviroc ;
cependant, en l’absence de données cliniques, aucune recomman-
dation n’est actuellement établie [31] .
Le kétoconazole, le fluconazole et la clarithromycine aug-
mentent les concentrations sériques de la rifabutine. Le
fluconazole augmente l’AUC de la rifabutine de plus de 80 % ; en
revanche, les concentrations plasmatiques du fluconazole ne sont
pas modifiées. L’association rifabutine (300 mg/j)-clarithromycine
(1 g/j) entraîne une diminution de l’AUC de la clarithromycine de
44 %.
En dehors de la toxicité hépatique, les autres effets indésirables
décrits sont des arthralgies, des arthrites, des uvéites, des ulcéra-
tions buccales et des modifications de la couleur de la peau en cas
de surdosage.
La rifabutine est indiquée dans le traitement curatif de
l’infection à M. avium chez les patients séropositifs pour le VIH [32] .
Elle doit être toujours donnée en association à au moins deux
autres antibiotiques : clarithromycine, éthambutol. Elle permet de
réduire le taux de sélection de résistance à la clarithromycine [55] .
Elle s’est également révélée efficace dans le traitement préven-
tif des infections à M. avium chez les sujets infectés par le VIH
et ayant une concentration de lymphocytes CD4 inférieure à
200/mm3 . Néanmoins, la rifabutine est rarement utilisée dans
cette indication, en raison des interactions médicamenteuses avec
de nombreux antiviraux.
Pour la prophylaxie primaire de l’infection à M. avium, la poso-
logie est de 300 mg/j. Pour le traitement curatif des infections à
M. avium, la posologie est comprise entre 300 et 450 mg/j. Cette
posologie doit être réduite en cas de prise concomitante de clari-
thromycine et/ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse
transcriptase et/ou des inhibiteurs de la protéase.
Dans le traitement de la tuberculose, la rifabutine s’est mon-
trée aussi efficace que la rifampicine mais n’a pas l’autorisation
de mise sur le marché, en France, pour le traitement des tuber-
culoses à bacilles sensibles. Elle est recommandée à la place de la
rifampicine, chez les patients infectés par le VIH et recevant un
traitement antirétroviral par inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse ou par inhibiteurs de protéase.
La rifabutine est commercialisée sous forme de comprimés à
150 mg.
La rifabutine s’est montrée également efficace dans l’éradication
des infections à Helicobacter pylori chez les patients en échec thé-
rapeutique [56] .
Rifapentine
La rifapentine ou cyclopentyl–rifamycine est un antibiotique
dont l’activité antibactérienne est proche de celle de la rifampi-
cine. Elle est commercialisée aux États-Unis, mais pas en Europe.
In vitro, l’activité de la rifapentine sur M. tuberculosis et M. leprae
est supérieure à celle de la rifampicine mais inférieure sur les
souches de M. complex avium. La résistance est habituellement
croisée entre ces deux antibiotiques. La rifapentine se distingue
par une demi-vie plus longue par rapport à la rifampicine. Elle est
commercialisée sous forme de comprimés à 150 mg. Aux États-
Unis, son indication est retenue uniquement dans le traitement
de la tuberculose pulmonaire non résistante, à la posologie de
600 mg, deux fois par semaine, en association à l’isoniazide, le
pyrazinamide et l’éthambutol pendant les 2 premiers mois, puis
600 mg par semaine en association avec l’isoniazide pendant les
6 EMC - Maladies infectieuses
4 mois suivants. La rifapentine a la même hépatotoxicité que la
rifampicine, mais entraîne moins de syndrome pseudogrippal.
En revanche, la rifapentine s’est révélée moins efficace que la
rifampicine dans le traitement de la tuberculose chez les patients
infectés par le VIH. Comme la rifampicine, la rifapentine est un
inducteur du cytochrome P-450 et peut donc modifier le métabo-
lisme de nombreux médicaments [16] .
Rifalazil
La rifalazil (benzoxazine–rifamycine) est une nouvelle rifa-
mycine, en cours de développement. Elle est efficace sur la
tuberculose, sur les souches de M. complex avium, sur S. aureus,
C. trachomatis, C. difficile et H. pylori.
Cette molécule a une demi-vie plus longue que celle de la rifam-
picine et elle a très peu d’interactions avec le cytochrome 3A.
Alors que la rifalazil est bien tolérée en dose unique dans le
traitement des infections à C. trachomatis, certains essais cliniques
retrouvent plus de syndromes pseudogrippaux qu’avec la rifampi-
cine quand la rifalazil est utilisée en association dans le traitement
de tuberculoses pulmonaires [16] .
Rifaximine
La rifaximine est une rifampicine non absorbée efficace sur
C. difficile. Elle est utilisée dans la prévention des récurrences des
colites pseudomembraneuses à C. difficile, le plus souvent à la dose
de 400 mg deux fois par jour pendant 15 jours après un traitement
par vancomycine [57, 58] .
La rifaximine est bien tolérée avec peu d’effets secondaires tels
que des céphalées et des distensions abdominales.
Elle a également été utilisée pour la prévention de récidive
d’encéphalopathie hépatique chez les patients atteints de cirrhose
et dans le traitement du syndrome du côlon irritable.
La rifaximine n’est pas commercialisée en France, mais est uti-
lisée au États-Unis.
 Conclusion
Les rifamycines et notamment la rifampicine sont des antibio-
tiques actifs sur un grand nombre de bactéries à Gram positif ou
négatif et de mycobactéries. Elles ne doivent jamais être utilisées
en monothérapie du fait du risque de sélection de mutants résis-
tants, sauf dans de rares indications. Il faut se méfier du risque
d’interaction médicamenteuse lors de la prescription de rifam-
picine. En effet, la rifampicine, comme la rifapentine, sont des
inducteurs du cytochrome P-450, alors que la rifabutine ou le
rifalazil le sont beaucoup moins. Ces antibiotiques sont habituel-
lement bien tolérés, l’effet secondaire le plus fréquent étant le
syndrome pseudogrippal.
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L. Letranchant, Praticien hospitalier (l.letranchant@chu-nancy.fr).

C. Rabaud, Professeur des Universités, praticien hospitalier.
T. May, Professeur des Universités, praticien hospitalier.
Service des maladies infectieuses et tropicales, Centre hospitalier universitaire de Nancy, Hôpitaux de Brabois, bâtiment Philippe-Canton, allée du Morvan,
54500 Vandœuvre-les-Nancy, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Letranchant L, Rabaud C, May T. Rifamycines. EMC - Maladies infectieuses 2012;9(4):1-8 [Article
8-004-K-10].

Disponibles sur www.em-consulte.com

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décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations clinique

8 EMC - Maladies infectieuses

  8-004-L-10

Glycopeptides
N. Bourgeois-Nicolaos, C. Guillet-Caruba

Les glycopeptides constituent une famille d’antibiotiques dont les deux représentants disponibles en
médecine humaine sont la vancomycine et la teicoplanine. Ils agissent en inhibant la synthèse de la
paroi bactérienne en bloquant la synthèse du peptidoglycane. Ils sont bactéricides mais cette bactéricidie
est lente et temps-dépendante. Non absorbés par voie orale, ils sont exclusivement utilisés par voie
parentérale pour les infections systémiques. Leur spectre d’action étroit est dirigé contre les bactéries à
Gram positif. Ils sont réservés aux traitements des infections graves documentées ou présumées à des
bactéries à Gram positif résistantes aux ␤-lactamines ou chez des patients allergiques aux ␤-lactamines.
Les limites de la vancomycine sont la tolérance et la bactéricidie lente. La néphrotoxicité dose dépendante
de la vancomycine et l’émergence de souches staphylocoques et entérocoques de sensibilité diminuée aux
glycopeptides nécessitent l’ajustement du taux sérique. La teicoplanine semble moins toxique mais plus
coûteuse. Dans un souci de maîtrise de la résistance des bactéries aux antibiotiques, l’usage de ces
molécules doit être parcimonieux et correspondre à des indications bien précises.
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Glycopeptides ; Vancomycine ; Teicoplanine ; Peptidoglycane ; Entérocoques ;

Staphylococcus aureus ; Clostridium difficile

Plan constituant la famille des glycopeptides à être utilisées en méde-

cine humaine. Les glycopeptides sont des antibiotiques réservés
■ Introduction 1 aux hôpitaux. Ces deux molécules ont un spectre étroit et sont
essentiellement utilisées dans le traitement des infections à cocci
■ Origines, structure chimique et propriétés physicochimiques 1 à Gram positif, comme les staphylocoques, les streptocoques et
Vancomycine 1 les entérocoques, en cas de multirésistance aux antibiotiques ou
Teicoplanine 2 d’intolérance aux ␤-lactamines. Cependant, une certaine néphro-
■ Mode d’action 3 toxicité, une bactéricidie lente, l’émergence de la résistance aux
Cible 3 glycopeptides chez les entérocoques et les staphylocoques ainsi
Spectre d’activité antibactérienne 3 que la commercialisation récente de nouveaux anti-Gram positif
■ Résistances 4 font discuter l’intérêt de cette classe d’antibiotiques.
Mécanismes de résistance acquise 4 Cette revue porte sur l’origine, la structure chimique, le méca-
Épidémiologie de la résistance 5 nisme d’action et de résistance et l’utilisation clinique de la
■
vancomycine et de la teicoplanine.
Paramètres pharmacocinétiques 5
Vancomycine 6

■
Teicoplanine
Utilisation en clinique
6
6
 Origines, structure chimique
Indications 6 et propriétés physicochimiques
Posologie, rythme et voie d’administration 7
Suivi thérapeutique 7 La vancomycine et la teicoplanine sont toutes deux d’origine
Tolérance 8 naturelle.
■ Nouveaux lipoglycopeptides en cours de développement 8
■ Conclusion 8 Vancomycine
Sous-produit de fermentation d’un actinomycète, Streptomyces
orientalis, la vancomycine a été découverte en 1956 à partir
d’échantillon de boues du Mississipi. Largement utilisée lors
 Introduction de son introduction en clinique en 1958, la vancomycine a
connu une première période faste rapidement tempérée par
Anciennes molécules utilisées respectivement depuis plus de des problèmes d’intolérance et par la découverte des pénicil-
cinquante ans et trente ans, la vancomycine et la teicoplanine lines M. Bénéficiant de nouvelles techniques de purification
sont les deux seules molécules parmi la centaine de molécules et de l’émergence de souches de staphylocoques résistants aux

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 9 > n◦ 2 > mai 2012
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(12)50184-5
8-004-L-10  Glycopeptides

HO Figure 1.
HO A. Formule chimique de la vancomycine [2] .
O OH B. Formule chimique de la teicoplanine [2] .
O O
H2N CH3
HO O Cl
H3C O O

HO OH
Cl
O H O H
O N N
N N NH
H O H
HN O NHCH3
O
HOOC CONH2

OH
HO OH
A

CO
HO HN
HO
O O Cl
HO
O O
OH
HO O
HO O
Cl
NHAc O H O H O
O N N NH2
N N N
H O H O H
HN
HOOC
HO O
OH OH
HO O
OH
O OH
OH B
OH

␤-lactamines, la vancomycine a connu un renouveau devenant
ainsi l’antibiotique majeur des infections à bactéries à Gram
positif résistantes aux ␤-lactamines et aux autres antibiotiques
antistaphylococciques.
La présence d’un noyau heptapeptidique confère aux glycopep-
tides un poids moléculaire bien plus élevé que celui des autres
molécules antibiotiques comme les ␤-lactamines et les amino-
sides.
D’une masse moléculaire de 1 449 daltons (Da), la vancomy-
cine (C66 H75 Cl2 N9 O24 ) est un heptapeptide linéaire contenant un
disaccharide formé d’une molécule de glucose et de glucosamine
et des acides aminés résiduels (bêtahydroxychlorotyrosine, phé-
nylglycine N-méthyl-leucine et l’acide aspartique) (Fig. 1A).
Molécule très polaire, la vancomycine est commercialisée sous
forme de lyophilisat de chlorhydrate de vancomycine pour usage
parentéral intraveineux. Cette molécule est irritante pour les
veines et inutilisable par voie intramusculaire.
Teicoplanine
Molécule plus récente que la vancomycine, la teicoplanine
a été découverte en 1978 comme produit de fermentation
d’Actinoplanes teichomyceticus. Cette molécule est seulement uti-
lisée en Europe et ne fait pas partie de l’arsenal thérapeutique des
États-Unis.
Comme la vancomycine, la teicoplanine possède une struc-
ture heptapeptidique sur laquelle se greffent des groupements
hydroxyles (Fig. 1B). La teicoplanine est un glycopeptide composé
de six composants : cinq formant le groupe majeur A2 et un
formant le groupe mineur A3. Les cinq composants (TA2 -1 à
TA2 -5) formant le groupe A2 présentent une masse moléculaire
variant de 1 875 Da à 1 891 Da du fait de la présence de trois rési-
dus osidiques (D-mannose, N-acétylglucosamine et d’un résidu
N-acylglucosamine) et une chaîne latérale variable d’acide gras
comprenant 9 atomes de carbone à 11 atomes de carbone. Cette
chaîne variable d’acide gras confère à la molécule certaines de ces
propriétés physicochimiques. Le composant A3 comporte deux
résidus osidiques et aucun résidu acyl, ce qui lui confère une
masse moléculaire de 1 562 Da et le caractère le plus polaire des
composants de la teicoplanine.
La teicoplanine présente une plus grande lipophilie, lui permet-
tant une meilleure pénétration tissulaire que la vancomycine avec
un relargage lent, d’où une demi-vie plus longue. Cette molécule
est un acide faible, soluble dans l’eau et présentant une bonne
tolérance intraveineuse ou intramusculaire.

2 EMC - Maladies infectieuses


 Mode d’action
Cible
Les glycopeptides sont des inhibiteurs de la synthèse du compo-
sant principal de la paroi bactérienne, le peptidoglycane. La
synthèse du peptidoglycane requiert trois étapes : la synthèse de
précurseurs pentapeptidiques dans le cytoplasme ; ces derniers
sont fixés sur le transporteur lipidique (lipide II) qui permet leur
translocation à la surface de la membrane cytoplasmique ; poly-
mérisation des précurseurs par des réactions de transpeptidation
et transglycosylation [1, 2] .
Les glycopeptides agissent sur la dernière étape de forma-
tion du peptidoglycane. Ils se fixent par l’intermédiaire de cinq
liaisons hydrogène à l’extrémité peptidyl-D-alanyl-D-alanine ter-
minal (D-Ala-D-Ala) du précurseur pentapeptidique [3] (Fig. 2).
Leur grande taille et leur structure tridimensionnelle permettent à
ces molécules de recouvrir le D-Ala-D-Ala terminal du précurseur
pentapeptidique. Cet encombrement stérique empêche l’action
des carboxypeptidases et des transpeptidases qui ne peuvent plus
exciser la D-alanine terminale du précurseur et assurer la liaison
du D-alanyl subterminal au résidu du précurseur pentapeptidique
déjà polymérisé au sein du peptidoglycane. Ce blocage stérique
s’exerce sur deux types de précurseurs du peptidoglycane : le
lipide II présent dans l’espace périplasmique à la surface de la
cellule et les précurseurs ayant des extrémités D-Ala-D-Ala libres.
Ils inhibent l’action des transglycosylases qui permettent de créer
une liaison entre les fractions glucidiques et les précurseurs penta-
peptidiques [2] . Les glycopeptides provoquent ainsi un arrêt de la
synthèse du peptidoglycane et de la croissance bactérienne.
Ces antibiotiques sont lentement bactéricides Ils sont rarement
bactéricides au bout de 24 heures et ne le deviennent qu’après
48 heures de contact avec les bactéries. Une hypothèse est que
l’action des inhibiteurs de la synthèse de la paroi (glycopeptides
ou ␤-lactamines) active la libération d’autolysines qui dégradent
la paroi, provoquant ainsi le suicide bactérien [4] . Cependant, du
fait de leur taille et de l’encombrement stérique, les glycopeptides
gênent l’action de ces enzymes.
Spectre d’activité antibactérienne
L’activité antibactérienne in vitro des glycopeptides est déter-
minée selon l’interprétation des valeurs des concentrations
minimales inhibitrices (CMI) obtenues avec les méthodes stan-
dards de mesure. Des concentrations critiques sont proposées en
Paroi Membrane Cytoplasme
bactérienne
2L-Ala
D-Lactate
2 D-Ala
Inhibition de la
tranglycosylation,
transpeptidation,et
carboxypeptidation
D-Ala-DAla
UDP
tripeptide
L-Ala-D-Glu-L-Lys
UDP
Glycopeptides
EMC - Maladies infectieuses
Glycopeptides  8-004-L-10
France par le Comité français de l’antibiogramme (CA-SFM) en
2011 [66] et l’European Committee on Antimicrobial Susceptibi-
lity (EUCAST) [65] . Il faut noter que depuis 2011, le CA-SFM a
suivi les recommandations de l’EUCAST dans le cadre d’une har-
monisation européenne de l’interprétation de la sensibilité aux
glycopeptides surtout pour les staphylocoques.
Espèces sensibles
Les glycopeptides ont un spectre étroit. Ils sont actifs géné-
ralement sur les bactéries à Gram positif aérobies tels que les
espèces des genres staphylocoques, streptocoques, entérocoques,
corynébactéries, Listeria et Bacillus [5–9] . La vancomycine et de la
teicoplanine ont une activité bactérienne in vitro sur certaines
bactéries à Gram positif. Les spectres d’activité antibactérienne
de la vancomycine et de la teicoplanine sont superposables. La
teicoplanine a une activité supérieure sur les entérocoques mais
inférieure sur les staphylocoques à coagulase négative.
Pratiquement toutes les souches Staphylococcus aureus y compris
celles résistantes à la méticilline (staphylocoques résistants à la
méticilline [SARM]) sont sensibles à la vancomycine et la teico-
planine [9] . En dehors du Staphylococcus haemolyticus, la grande
majorité des staphylocoques à coagulase négative sont sensibles
aux glycopeptides.
L’activité des glycopeptides s’exerce également sur les espèces
du genre entérocoque dont les plus fréquentes sont Enterococ-
cus faecalis et Enterococcus faecium. Les CMI de la vancomycine
et de la teicoplanine sont dispersées de 0,25 mg/l à 4 mg/l pour
E. faecalis et E. faecium avec une CMI modale à 1 mg/l [9] . Du fait
d’une résistance à bas niveau à la vancomycine de type VanC,
Enterococcus gallinarum et Enterococcus casseliflavus ont des CMI de
la vancomycine plus élevées et restent sensibles à la teicoplanine.
Les glycopeptides sont aussi actifs sur les bactéries à Gram positif
anaérobies y compris les espèces du genre Clostridium [8, 10] .
Espèces résistantes
Nocardia asteroides, les lactobacilles, Leuconostoc, Pediococcus,
Erysipelothrix, Ricketsia et Coxiella, Bartonella, les mycoplasmes, les
Chlamydiae, les tréponèmes, les leptospires, les mycobactéries sont
résistants. De plus, du fait de leur grande masse moléculaire, les
glycopeptides ne sont pas actifs contre les bactéries à Gram néga-
tif aérobies et anaérobies, car ils ne peuvent emprunter les porines
de la membrane externe de ces bactéries.
Figure 2. Biosynthèse du peptidoglygane et mécanisme
d’action des glycopeptides [2] .
D-Ala-D-Lact
3
8-004-L-10  Glycopeptides
 Résistances
Mécanismes de résistance acquise
Les premiers rapports sur la résistance aux glycopeptides ont
été publiés dès 1979 pour les staphylocoques à coagulase néga-
tive [11] , en 1986 pour les entérocoques [12] et en 1997-1998 pour
S. aureus [13] . La résistance aux glycopeptides peut être due à une
modification de la cible ou à une réorganisation de la structure de
la paroi bactérienne. Le premier mécanisme a été d’abord décrit
chez les entérocoques et plus récemment chez S. aureus. Tandis que
le deuxième mécanisme a été rapporté chez les staphylocoques à
coagulase négative ou S. aureus. Le Tableau 1 recense l’ensemble
des phénotypes de résistance acquise aux glycopeptides décrits à
ce jour.
Modification de la cible des glycopeptides
Ce mécanisme de résistance est dû à l’acquisition d’opérons qui
spécifient des enzymes pour la synthèse des précurseurs du pep-
tidoglycane de faible affinité et l’élimination des précurseurs de
haute affinité produits par la bactérie hôte. Ces précurseurs se ter-
minent soit par un D-alanyl-D-lactate, soit en D-alanyl-D-serine
au lieu de D-alanyl-D-alanine.
Le type de résistance VanA caractérisée par une résistance induc-
tible de haut niveau à la vancomycine et à la teicoplanine a
été décrit le premier et est le plus répandu. L’opéron VanA code
pour une déshydrogénase (VanH) qui réduit le pyruvate en D-
lactate (D-Lac) et une ligase (VanA) qui catalyse la formation de
la liaison ester entre D-Ala et D-Lac. Le dipeptide D-Ala-D-Lac
remplace D-Ala-D-Ala dans la voie synthèse du peptidoglycane.
Cette substitution élimine une liaison hydrogène essentielle à
la fixation des antibiotiques et réduit considérablement l’affinité
pour les glycopeptides. L’interaction des glycopeptides avec sa
cible est prévenue par l’élimination des précurseurs terminés en
D-Ala. Deux enzymes sont impliquées dans ce processus : D-D
dipeptidase (VanX) qui hydrolyse le dipeptide D-Ala-D-Ala syn-
thétisé par la ligase (Ddl) de l’hôte et une D, D carboxypeptidase
(VanY) qui enlève le D-Ala C-terminal des précurseurs lorsque
l’élimination du D-Ala-D-Ala par VanX est incomplète. Le gène
vanA a été retrouvé chez d’autres espèces d’entérocoques comme
E. avium, E. durans, E. mundtii, E. casseliflavus et E. gallinarum et
également dans d’autres genres bactériens comme Streptococcus
gallolyticus, Cellulomonas turbata, Arcanobacterium haemolyticum,
Bacillus circulons, et S. aureus [14] . Le gène vanA a été localisé aussi
bien dans le chromosome bactérien que sur un plasmide. Le gène
vanA est transférable in vitro et in vivo entre entérocoques [15] ,
d’entérocoques vers S. aureus [16] , Streptococcus sanguis, Streptococ-
cus pyogenes, Lactococcus lactis et Listeria monocytogenes [17] . Ce
type de résistante est induit par la présence de vancomycine et de
teicoplanine.
Tableau 1.
Différents phénotypes de résistance aux glycopeptides acquis.
Phénotype VanA VanM VanB VanD
Espèces Enterococcus E. faecium E. faecalis
S. aureus E. faecium E. faecium
Sensibilité
Vancomycine R R r/R R R
Teicoplanine R R S r/R
Expression Inductible ND Inductible Constitutive
Localisation Plasmide et Plasmide Plasmide et Chromosome Chromosome Chromosome ND
Chromosome Chromosome
Précurseur D-Ala-D-Lac D-Ala-D-Lac D-Ala-D-Lac D-Ala-D-Lac
modifié
VISA : Staphyloccus aureus de sensibilité intermédiaire à la vancomycine ; hétéroVISA : Staphyloccus aureus de sensibilité intermédiaire hétérogène à la vancomycine ;
S. aureus : Staphyloccus aureus ; E. faecalis : Enterococcus faecalis ; E. faecium : Enterococcus faecium ; R : haut niveau de résistance (CMI > 16 mg/l) ; r : bas niveau de résistance
(CMI 8-16 mg/l) ; S : sensible ; ND : non documenté.
4 EMC - Maladies infectieuses
Le phénotype VanB est le deuxième en importance chez les
souches d’entérocoques. Le gène vanB a également été décrit
chez d’autres genres bactériens comme Streptococcus bovis [18] ou
Clostridium. Ce phénotype est transférable in vitro entre des
souches d’entérocoques et également in vivo entre C. symbiosum
et des souches d’entérocoques [14, 19] . La résistance de type VanB
est induite par la présence de vancomycine uniquement. Le phé-
notype VanB se caractérise par des niveaux variables de résistance
à la vancomycine tandis que la teicoplanine conserve également
son activité.
Le phénotype VanD a été décrit uniquement dans des souches
d’entérocoques et est exprimé de manière constitutive. Les autres
phénotypes (VanE, VanG, VanL et, VanN) résultent de la synthèse
pariétale des précurseurs du peptidoglycane ayant une extrémité
D-Ala-D-Ser. Ils sont caractérisés par un faible niveau de résistance
à la vancomycine et une sensibilité à la teicoplanine.
Certaines souches sont non seulement résistantes à la vancomy-
cine et à la teicoplanine, mais requièrent également la présence
des glycopeptides pour leur croissance. Ces souches sont donc
dites « dépendantes à la vancomycine ». Elles ont été isolées à
la suite d’un traitement au long cours de glycopeptides [20] . La
voie classique de synthèse du peptidoglycane est non fonction-
nelle à la suite de l’inactivation de l’enzyme (D-Ala-D-Ala ligase)
dimérisant la D-alanine. La synthèse du peptidoglycane ne peut
alors se faire que par la voie alternative utilisant la formation de
dimères D-Ala-D-Lac, qui est induite par la présence de vancomy-
cine. Ces souches ne peuvent donc se multiplier en absence de cet
antibiotique [14] .
Modification de la paroi bactérienne
Différents termes ont été utilisés pour définir les souches de
S. aureus de sensibilité diminuée aux glycopeptides, staphylo-
coques dorés de sensibilité intermédiaire à la vancomycine (VISA) ;
staphylocoques dorés de sensibilité intermédiaire hétérogène à la
vancomycine (hétéroVISA) et staphylocoques dorés de sensibilité
intermédiaire aux glycopeptides (GISA). Le terme de VISA a été
le premier utilisé car les souches ainsi nommées étaient intermé-
diaires à la vancomycine (CMI = 8 mg/l) et avaient été isolées au
Japon où seule la vancomycine était utilisée comme glycopep-
tide. Le terme GISA a été ensuite introduit pour tenir compte de
la teicoplanine. Le terme hétéroVISA définit des souches catégori-
sées comme sensible à la vancomycine mais avec des CMI limites
égales à 2 mg/l ou 4 mg/l. La détermination de la CMI avec des ino-
cula forts révèle la présence de sous populations intermédiaires
(CMI = 8 mg/l) à la vancomycine [21] . Généralement ces souches
héteroVISA sont intermédiaires ou résistants à la teicoplanine.
Les souches de phénotypes VISA et hétéroVISA apparaissent être
des mutants qui accumulent plusieurs facteurs impliqués dans le
mécanisme de résistance [22] . Les souches ont une paroi épaissie
(environ deux fois), une activité autolytique accrue, relarguent
VanE VanG VanL VanN VISA hétéroVISA
E. faecalis E. faecalis S. aureus S. aureus
r r r r S
S S S S r/R r/R
Inductible et Inductible Inductible Constitutive
constitutible
D-Ala-D-Ser D-Ala-D-Ser D-Ala-D-Ser D-Ala-D-Ser Paroi épaissie
Augmentation
des
précurseurs
D-Ala-D-Ala

des débris du peptidoglycane, produisent plus de précurseurs du
peptidoglycane, des PLP4 (protéine liant la pénicilline) inactives,
présentent une diminution d’amidation du muropeptide et ont
multiples autres altérations de leur paroi. Ceci traduit une réorga-
nisation complexe du métabolisme du peptidoglycane qui peut
empêcher l’accès de la vancomycine à sa cible. Une autre hypo-
thèse non exclusive serait l’hyperproduction de précurseurs du
peptidoglycane agissant comme autant de leurres pour les glyco-
peptides.
Chez les souches de S. epidermidis et S. haemolyticus résistantes à
la teicoplanine mais sensibles à la vancomycine, le mécanisme
de résistance exacte reste à ce jour imparfaitement connu et
comme pour S. aureus semble multifactoriel [23] . Une hyperpro-
duction d’une protéine membranaire de 39 kDa a été mise en
évidence. Cependant la composition en acides aminés ou la réti-
culation de la paroi comme l’affinité pour la teicoplanine ne
sont pas modifiés par rapport à des souches sensibles [11] . La résis-
tance croisée à la vancomycine et teicoplanine chez S. epidermidis
est attribuable en partie à une séquestration accrue de ces anti-
biotiques en présence de concentrations subinhibitrices [24] . La
fixation de la teicoplanine est beaucoup plus importante que
celle de la vancomycine. De plus, il a été observé des anoma-
lies morphologiques, une formation d’agrégats et une résistance
à l’autolyse suggérant que la fixation du glycopeptide au peptido-
glycane pariétal n’est pas le seul mécanisme de résistance.
Épidémiologie de la résistance
Entérocoques
Les premières souches d’entérocoques résistants aux glycopep-
tides (ERG) ont été rapportées en France en 1987, où il s’agissait
d’isolements sporadiques et en Grande-Bretagne dans un contexte
épidémique en 1988 [12, 25] , puis aux États-Unis en 1989-1990 [26] .
La nature plasmidique et transférable de la résistance à la vanco-
mycine et à la teicoplanine a alors été caractérisée chez des souches
E. faecium [12] . Depuis, l’émergence des ERG a été observée dans le
monde entier. L’augmentation la plus spectaculaire de l’incidence
de la résistance a été observée dans les unités de soins intensifs aux
États-Unis, avec un passage de 0,3 % en 1989 à 28 % en 2003 [27] .
Aux États-Unis, la proportion d’infections nosocomiales à ERG est
supérieure au reste du monde et les ERG sont aujourd’hui au 3e
rang des bactéries multirésistantes dans les unités de soins inten-
sifs [28] . Les épidémies apparaissent liées à la diffusion de souches
clonales au sein d’un hôpital ou entre les hôpitaux, cependant
récemment dans de nombreux hôpitaux circulent de multiples
clones, devenus endémiques et difficiles à contrôler [29] . La sélec-
tion de ces souches pourrait être due à l’utilisation importante en
milieu hospitalier de la vancomycine, des céphalosporines de troi-
sième génération et des agents actifs sur les bactéries anaérobies.
La majorité des souches ont un phénotype VanA.
Au Canada, le taux d’ERG a augmenté depuis les premières
observations mais dans une proportion inférieure à celles obser-
vées aux États-Unis. Aucune épidémie majeure n’a été, à ce
jour, rapportée [30] . Dans les pays d’Amérique latine, le taux
de prévalence des ERG a augmenté entre 2003 et 2008 pour
atteindre aujourd’hui 15,5 % dans certains pays comme le Bré-
sil [31] . L’émergence des infections nosocomiales à ERG a aussi été
rapportée en Asie et en Australie [32, 33] . À l’opposé des États-Unis,
le phénotype VanB est plus fréquemment retrouvé en Australie et
Singapour chez les souches d’E. faecium.
En Europe, la situation est différente, l’utilisation de
l’avoparcine (analogue de la vancomycine) jusqu’en 1995,
comme promoteur de croissance dans les élevages animaliers,
a favorisé la formation d’un réservoir communautaire d’ERG.
Depuis 1997, l’utilisation de l’avoparcine a été arrêtée dans
l’ensemble des pays européens. Des études en Allemagne, en
Italie, au Danemark et aux Pays-Bas ont montré alors une dimi-
nution du portage des ERG [34–37] . Parallèlement la prévalence des
ERG dans les hôpitaux augmente depuis les débuts des années
1990. Dans une étude multicentrique, l’isolement des ERG dans
les infections reste faible de l’ordre 0 % à 1,7 % selon les pays.
Cependant dans cette même étude sur trois hôpitaux dans deux
EMC - Maladies infectieuses
Glycopeptides  8-004-L-10
pays, l’Italie et l’Angleterre ont une prévalence élevée des ERG
parmi les isolats cliniques, 19,6 % et 10,4 % respectivement [38] . De
plus les données de surveillance du réseau européen « European
Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS) » montrent
une augmentation de la résistance dans quelques pays en 2005,
notamment dans neuf pays un taux de prévalence de plus de
10 % a été rapporté dont cinq avaient un taux supérieur à 20 %
(Israël 45,7 %, Chypre 40 %, Portugal 33,7 %, Royaume-Uni 33 %,
Irlande 30,9 %, Grèce 37 %, Italie 18,7 %, Belgique 14 % et Répu-
blique tchèque 13,7 %) (EARSS : www.rivm.nl/earss/). Depuis, la
situation est redevenue moins inquiétante pour ces pays. Selon
les données de l’EARSS, la France se situe parmi les pays à la
prévalence d’ERG la plus basse, notamment après les Pays-Bas et
la Norvège. En France, avant 2004, bien que de petites épidémies
aient pu être signalées, la proportion de résistance à la vanco-
mycine chez les entérocoques isolés en milieu hospitalier était
stable bien que de petites épidémies aient pu être signalées. Cette
proportion était estimée à moins de 2 %. En 2004, l’Observatoire
national de l’épidémiologie de la résistance bactérienne aux anti-
biotiques (ONERBA) et EARSS ont montré une augmentation de
la proportion de souche d’E. faecium résistant à la vancomycine
(voisine de 5 %). Cette augmentation a incité à renforcer les
mesures de contrôle et les recommandations sanitaires. Depuis
2008, la proportion d’E. faecium résistant aux glycopeptides en
France est inférieure à 1 %. La France signale majoritairement
des E. faecium VanA bien qu’un important foyer épidémique
d’E. faecium VanB se soit développé dans le Nord en 2008 [39] .
Staphylocoques
Depuis 1988, on redoutait, suite à l’émergence de ces résis-
tances aux glycopeptides chez les entérocoques, un transfert de
cette résistance plasmidique à S. aureus. En fait dans un premier
temps, dès 1990, des souches de S. aureus présentant une moindre
sensibilité à la teicoplanine ont pu être mis en évidence. Puis en
1996, les premières souches de S. aureus de moindre sensibilité à la
vancomycine (dites VISA ou GISA) ont été rapportées d’abord au
Japon puis aux États-Unis puis en France. Les souches de S. aureus
intermédiaires ou résistantes à la vancomycine et à la teicoplanine
sont exceptionnelles [40] . À l’inverse, il a été rapporté moins rare-
ment des souches dites héteroVISA. La fréquence est inférieure à
2 % chez les SARM en France [41] . Les souches hétéroVISA sont sur-
représentées dans un clone majeur de SARM très fréquent dans
les années 1980 et associant des résistances à la gentamicine, à la
rifampicine et aux fluoroquinolones. Ce clone tend à disparaître
en France.
Plus récemment, en 2002, la première souche de SARM, résis-
tante de haut niveau à la vancomycine et à la teicoplanine due à
l’acquisition du gène vanA a été détectée au Michigan aux États-
Unis. Depuis, 11 SARM de type vanA ont été isolés ; neuf aux
États-Unis, une souche en Inde et une en Iran [42] . Aucune souche
n’a été détectée à ce jour en France.
Comme pour S. aureus, la résistance à la vancomycine chez les
staphylocoques à coagulase négative est rare. Par contre la résis-
tance à la teicoplanine est plus fréquente que pour S. aureus. La
prévalence de souches de staphylocoques à coagulase négative
de sensibilité diminuée aux glycopeptides a été estimée à 10,1 %
dans une étude multicentrique européenne [43] , 11,1 % dans une
étude française chez des souches isolées de bactériémies [44] et
5,1 % chez des souches isolées d’infections osseuses sur maté-
riel [23] . L’espèce S. haemolyticus doit être distinguée des autres
espèces de staphylocoques à coagulase négative. Les souches de
cette espèce sont fréquemment résistantes à la méticilline et sont
considérées comme naturellement peu sensibles à la teicoplanine.
Dans une étude hongroise, 32 % des souches de S. haemolyticus iso-
lées dans des bactériémies étaient intermédiaires ou résistants à la
teicoplanine [45] .
 Paramètres pharmacocinétiques
Les glycopeptides administrés par voie orale ne sont pas
absorbés. La vancomycine et la teicoplanine différent par leurs
propriétés pharmacocinétiques.
5
8-004-L-10  Glycopeptides

Tableau 2. demi-vie plus longue par immaturité de la fonction rénale, chez

Caractéristiques pharmacocinétiques de la vancomycine et de la les sujets âgés souvent insuffisants rénaux, chez les grands brû-
teicoplanine. lés dont la clairance est augmentée et les insuffisants hépatiques
Vancomycine Teicoplanine sévères.
Les enfants éliminent plus rapidement la vancomycine que les
Biodisponibilité orale Quasi nulle Quasi nulle adultes d’où le recours à des posologies plus importantes [48] .
Voie intraveineuse Perfusion lente Directe
Voie intramusculaire Non Oui
Teicoplanine
Voie sous cutanée Non Possible
Liaison aux protéines 10-55 % 90 % Absorption
Diffusion Bonne : rein, poumon, Bonne : cœur, sphère La teicoplanine n’est pas absorbée par le tractus gastro-
plèvre, ascite, bronchopulmonaire, intestinal. Elle peut être administrée par voie intraveineuse ou
péricarde, synovie, synovie inflammée intramusculaire, voire en sous cutanée. Les biodisponibilités obte-
péritoine nues par voie intraveineuse et intramusculaire sont équivalentes.
Moyenne : os
Faible : LCS, bile, os Faible : LCS Distribution et pénétration tissulaire
Temps de demi-vie 6 heures 70 heures La teicoplanine se distribue selon un modèle tricomparti-
140 heures si anurie mental : diffusion plasmatique, diffusion tissulaire et relargage
tissulaire.
Non hémodialysable Non hémodialysable
Ce glycopeptide présente une forte fixation protéique de l’ordre
Élimination urinaire 90 % sous forme 80 % sous forme de 90 % d’où un état d’équilibre long à obtenir et l’administration
inchangée inchangée
systématique de doses de charge [46] .
LCS : liquide cérébrospinal. Cette molécule très lipophile diffuse rapidement dans les tissus
cardiaques et bronchopulmonaires [49] . La pénétration dans le LCS
est minime chez les patients ne présentant pas d’inflammation des
Vancomycine méninges.

Absorption Métabolisme et élimination

Du fait d’une absorption quasi nulle par le tractus gastro-
intestinal, la vancomycine est utilisée uniquement par voie
intraveineuse pour le traitement des infections systémiques
(Tableau 2).
Distribution et pénétration tissulaire
La vancomycine se distribue selon un modèle multicompar-
timental complexe. La vancomycine présente une phase de
distribution relativement lente avec une demi-vie oscillant de
30 minutes à 90 minutes. Cette molécule présente une fixation
aux protéines plasmatiques de l’ordre de 10 % à 55 % [46] . Sa faible
liposolubilité explique la lente et faible diffusion dans les tis-
sus. Cette molécule présente une bonne diffusion dans le rein
et le poumon, une diffusion moyenne dans les liquides pleu-
raux, d’ascite, péricardiques et synoviaux (40 % à 70 % des taux
sériques) mais faible dans la bile et médiocre dans l’os (1-3 mg/kg).
Le passage de la vancomycine dans le liquide cérébrospinal (LCS)
est minime si les méninges sont saines. Cependant le passage dans
le LCS de la vancomycine est fonction du degré de l’inflammation
(10 % à 20 % des concentrations sériques) et de l’âge du patient.
Métabolisme et élimination
Le mécanisme métabolique n’est pas connu et semblerait
minime. Environ 90 % de la dose injectée est éliminée dans les
urines par filtration glomérulaire sous forme active entraînant une
concentration urinaire de l’ordre de 100 mg/l à 500 mg/l. La clai-
rance rénale est de 60 ml/min environ. Une très faible fraction est
éliminée par la bile sous forme inchangée.
Le temps de demi-vie est très variable d’un patient à l’autre, avec
une moyenne de six heures (trois heures à 12 heures) et pouvant
s’allonger de façon importante chez l’insuffisant rénal et les per-
sonnes âgées. Dans ces deux derniers cas, il est nécessaire d’adapter
la posologie.
L’hémodialyse ne modifie pas les concentrations de vancomy-
cine à l’inverse de l’hémofiltration et la dialyse péritonéale qui
éliminent la vancomycine.
Facteurs influençant la pharmacocinétique
En cas d’insuffisance rénale, le temps de demi-vie est allongé et
peut atteindre 144 heures chez les patients anuriques [47] , nécessi-
tant un suivi du taux sanguin de la vancomycine (vancocinémie)
et une adaptation posologique. Un monitorage de la vancomy-
cine est nécessaire également chez les nouveau-nés présentant une
Le métabolisme est quasi nul et l’élimination essentiellement
urinaire avec une filtration glomérulaire. Une fraction est éliminée
par voie biliaire.
Le temps de demi-vie est en moyenne de 70 heures (40-
100 heures).
À l’inverse de la vancomycine, la teicoplanine ne peut pas être
éliminée par hémodialyse, par hémofiltration et par dialyse péri-
tonéale.
Facteurs influençant la pharmacocinétique
Chez l’insuffisant rénal, la dose de charge est identique à celle
préconisée chez le sujet sain, mais du fait d’un allongement du
temps de demi-vie et d’une augmentation de l’aire sous la courbe,
les doses quotidiennes d’entretien doivent être adaptées ou espa-
cées en fonction de la teicoplaninémie.
À l’inverse de la vancomycine, les paramètres pharmacociné-
tiques chez l’enfant semblent identiques à ceux de l’adulte. La
teicoplanine n’est pas prescrite chez le nouveau-né.
 Utilisation en clinique
Indications
L’usage de la vancomycine et de la teicoplanine est réservé aux
établissements de santé. Anticocci à Gram positif, ces deux molé-
cules doivent être réservées au traitement des infections sévères
à staphylocoques résistants à la méticilline, à streptocoques de
sensibilité diminué aux pénicillines et à entérocoques résistants à
l’ampicilline. Elles peuvent être prescrites chez des patients pré-
sentant une allergie vraie aux ␤-lactamines sans autre alternative
thérapeutique.
Vancomycine
Les indications de la vancomycine sont :
Traitement curatif par voie intraveineuse
La vancomycine administrée par voie intraveineuse constitue
le traitement de première intention des infections sévères docu-
mentées ou suspectes à SARM ou à staphylocoques à coagulase
négative, comme les bactériémies, les endocardites sur valves
natives ou prothétiques, les pneumonies, les infections osseuses et
ostéoarticulaires et les infections sévères des tissus mous (nécrose
et fasciite). Du fait d’une moindre efficacité de la vancomycine

6 EMC - Maladies infectieuses


en présence de souches de sensibilité diminuée aux glycopep-
tides, toute prescription de vancomycine dans le traitement de
ces infections sévères doit être préalablement accompagnée d’une
détermination de la CMI à la vancomycine. Les recommandations
américaines de l’Infectious Diseases Society of America (IDSA) pré-
conise d’utiliser une antibiothérapie alternative à la vancomycine
si la CMI de la vancomycine vis-à-vis de la souche de S. aureus ou
de staphylocoques à coagulase négative est supérieure à 2 mg/l [50] .
La vancomycine n’est pas préconisée dans le traitement des
infections à staphylocoques sensibles à la méticilline car son
activité semblerait moins efficace que celle de l’oxacilline [51] .
La vancomycine peut être utilisée dans le cas d’allergie aux
␤-lactamines dans les infections sévères à staphylocoques méticil-
line sensible, à streptocoques, entérocoques ou pneumocoques.
La prescription de vancomycine n’est plus systématique dans le
traitement empirique des neutropénies fébriles mais reste recom-
mandée en cas de choc et/ou d’hypotension, de colonisation à
SARM, d’infections de la peau ou des tissus mous et d’infections
sur cathéter [52] . Néanmoins, l’adjonction de la vancomycine est
recommandée en cas de persistance de la fièvre après 48 heures
d’antibiothérapie large dirigée contre les bacilles à Gram négatif.
Traitement curatif par voie orale
La vancomycine peut être administrée per os pour le traitement
de deuxième intention des colites pseudomembraneuses à Clostri-
dium difficile toxinogène engageant le pronostic vital ou résistant
au métronidazole [53] .
Traitement préventif
La vancomycine peut aussi être utilisée dans l’antibio-
prophylaxie chirurgicale en chirurgie orthopédique, cardiovas-
culaire ou neurochirurgie chez des patients allergiques aux
␤-lactamines ou colonisés par des SARM.
Teicoplanine
La teicoplanine administrée par voie intraveineuse ou intra-
musculaire présente les mêmes indications que la vancomycine
administrée par voie parentérale. Elle est toutefois souvent moins
active, notamment en ce qui concerne les infections à sta-
phylocoques à coagulase négative et doit être accompagnée
systématiquement d’une détermination de la CMI de la souche
bactérienne. Toujours après avis d’un infectiologue, la teicopla-
nine peut être prescripte en alternative à la vancomycine dans
les situations suivantes : en cas d’intolérance à cette dernière, en
relais de la vancomycine pour un traitement au long cours notam-
ment les infections ostéoarticulaires en ambulatoire ou en cas
d’impossibilité d’avoir un accès veineux.
Posologie, rythme et voie d’administration
Vancomycine
La vancomycine peut être utilisée par voie intraveineuse soit en
administration continue, soit en administration discontinue. Ces
deux voies d’administration auraient une efficacité et une néphro-
toxicité comparables. Bien que controversé, la perfusion continue
présenterait trois avantages : une concentration sérique efficace
atteinte plus rapidement, une variabilité interpatients plus faible,
un monitorage plus facile et moins coûteux que par administra-
tion discontinue [54] .
En Europe, l’administration discontinue de vancomycine chez
le patient adulte est réalisée à la dose de 30 mg/kg/j en deux à
quatre perfusion d’une heure au moins et chez l’enfant à raison de
15 mg/kg toutes les six heures du fait d’un volume de distribution
et d’une clairance plus élevés que chez l’adulte [48] . Les nouvelles
recommandations de l’IDSA proposent chez l’adulte une poso-
logie de 15 mg/kg à 20 mg/kg toutes les huit heures à 12 heures
sans dépasser deux grammes par injection et en cas d’infections
sévères à SARM de type sepsis, méningite, pneumonie ou endo-
cardite, une dose de charge de 25 mg/kg à 30 mg/kg en une heure
minimum [55] .
Les dernières recommandations de l’IDSA ne font pas état de
l’utilisation continue de la vancomycine [50] . La perfusion conti-
nue est le plus souvent prescrite dans le traitement des infections
EMC - Maladies infectieuses
Glycopeptides  8-004-L-10
sévères d’une durée de plus de cinq jours à raison d’une dose de
charge de 15 mg/kg en une heure puis d’une dose continue de
30 mg/kg/j [56] .
Toutes ces posologies par voie intraveineuse sont données à titre
indicatif et sont à adapter en fonction du suivi thérapeutique.
Chez l’insuffisant rénal, on adapte les posologies en fonction de
la clairance de la créatinine (posologie = (clairance créatinine x
15) + 150 mg/j).
L’administration par voie orale de vancomycine dans le traite-
ment des infections à Clostridium difficile engageant le pronostic
vital ou résistant au métronidazole est réalisée à la dose de 125 mg
x 4/j à 500 mg x 4/j. Aucune adaptation posologique n’est néces-
saire pour cette voie puisque la vancomycine n’est pas absorbée
par voie orale [53] .
Teicoplanine
La teicoplanine est administrée par voie intramusculaire ou
intraveineuse avec une dose d’attaque de 6 mg/kg toutes les
12 heures pendant un jour à trois jours. La dose relais d’entretien
est de 6 mg/kg/j à 8 mg/kg/j en une injection. Dans certaines situa-
tions cliniques, une dose de charge de 3 injections à 5 injections de
12 mg/kg toutes les 12 heures, peut être recommandée. Les doses
unitaires d’entretien peuvent aller jusqu’à 12 mg/kg.
Suivi thérapeutique
Du fait d’une marge thérapeutique étroite, d’une grande varia-
bilité interindividuelle de la pharmacocinétique des glycopeptides
et de la grande variabilité des CMI des souches bactériennes,
notamment des staphylocoques, il est essentiel que toute admi-
nistration parentérale de plus de deux jours de glycopeptides soit
accompagnée d’un monitorage de la vancocinémie ou de la tei-
coplaninémie, et d’un réajustement éventuel de la dose standard
initiale. Le prélèvement sanguin pour dosage des glycopeptides
est réalisé sur tube sec.
Le dosage de la vancomycine administrée en discontinue est
réalisé 36 heures à 48 heures après le début du traitement et juste
avant administration de la dose suivante si la fonction rénale est
normale ou deux heures avant si la fonction rénale est perturbée.
Le taux résiduel de vancomycine à atteindre dans le traitement
des infections sévères est de 15 mg/l à 20 mg/l [50] . Un consensus
récemment publié fait état que le taux résiduel ne peut seule-
ment se limiter à une valeur arbitraire, mais doit tenir compte
de la valeur de la CMI du germe incriminé. Ainsi, l’objectif à
atteindre peut s’exprimer également par un quotient inhibiteur
(QI = taux sérique/CMI) au moins égal à 8 [50, 57] . Ces deux objectifs
nécessitent très souvent un compromis difficile entre une éven-
tuelle toxicité de la vancomycine et des souches présentant une
CMI de la vancomycine égale ou supérieure à 2 mg/l. En effet,
il apparaît que le niveau de la CMI de la vancomycine est un
paramètre majeur à considérer pour prédire l’efficacité. Plusieurs
études ont étudié l’effet de la vancomycine en fonction de la
CMI et s’accordent à montrer une baisse de l’efficacité de la van-
comycine quand la CMI atteint 2 mg/l [58–60] . Si une adaptation
posologique est mise en place, un nouveau dosage sérique doit être
réalisé au moins 36 heures à 48 heures après le début de la nou-
velle posologie. Le suivi thérapeutique est hebdomadaire, voire
bihebdomadaire ou plus si la fonction rénale est instable.
Pour la perfusion continue, la mesure de la vancocinémie peut
être effectuée à n’importe quel moment dès que l’état d’équilibre
est atteint, c’est-à-dire à partir du deuxième jour de traitement [61] .
La concentration moyenne efficace est de 15 mg/l à 20 mg/l, voire
de 20 mg/l à 35 mg/l pour le traitement des infections ostéoar-
ticulaires, les endocardites ou si la CMI du germe incriminé est
augmentée [62] . Si une adaptation posologique a été mise en place,
un nouveau dosage sérique est réalisé au moins 24 heures après le
début de la nouvelle perfusion.
La teicoplaninémie résiduelle est évaluée 24 heures après la qua-
trième dose ou cinquième dose de charge et juste avant la dose
d’entretien. Elle doit être comprise entre 15 mg/l et 20 mg/l, voire
20 mg/l à 40 mg/l dans les infections sévères. Ce suivi thérapeu-
tique est hebdomadaire.
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8-004-L-10  Glycopeptides
Tolérance
Les effets indésirables de la vancomycine se déclinent prin-
cipalement sous trois formes : l’intolérance veineuse locale, la
néphrotoxicité et le syndrome de l’homme rouge (Red Man Syn-
drom).
La veinite ou la thrombophlébite sont réactionnelles au pH
acide de la solution de vancomycine et peuvent être prévenues
en diluant la solution dans 250 ml de chlorure de sodium ou de
glucosé isotonique.
La néphrotoxicité de la vancomycine en monothérapie est
rare et surviendrait avec une incidence de 0 % à 7 % légèrement
supérieure à celle des médicaments non néphrotoxiques [55, 63] .
La néphrotoxicité est concentration-dépendante et habituel-
lement réversible. Chez l’enfant, comme chez l’adulte, elle
se manifeste surtout pour des taux sériques supérieurs à
40 mg/l ou quand la vancomycine est utilisée en associa-
tion avec d’autres médicaments néphrotoxiques comme les
aminosides [55, 64] .
Autre principal effet indésirable de la vancomycine, le Red Man
Syndrom se manifeste par un érythème au niveau du cou, du
visage et du torse accompagné de prurit et d’hypotension. Ce syn-
drome correspond à une libération d’histamine lors d’injection
trop rapide de vancomycine. Cet effet indésirable peut être pré-
venu en administrant la vancomycine lentement par voie intra-
veineuse en une heure à deux heures. Cette perfusion lente peut
même s’accompagner d’une injection d’antihistaminiques [55] .
Le nombre de cas d’ototoxicité sous antibiothérapie par vanco-
mycine apparaît très faible et serait corrélé à des concentrations
sériques de vancomycine supérieures à 50 mg/l.
La teicoplanine semble moins toxique que la vancomy-
cine, entraînant rarement des cas d’intolérance locale du fait
d’un pH neutre ou des manifestations de type Red Man
Syndrom.
Malgré le peu de données cliniques, les glycopeptides peuvent
être utilisés quel que soit le terme de la grossesse en raison du
bénéfice maternel. La vancomycine est préférée à la teicoplanine.
Un bilan auditif de l’enfant doit être effectué en cas d’utilisation
prolongée pendant la grossesse.
 Nouveaux lipoglycopeptides
en cours de développement
L’émergence et la diffusion de la résistance aux glycopep-
tides chez les entérocoques et les staphylocoques ont stimulé la
recherche de nouveaux glycopeptides ces dix dernières années.
Trois nouveaux lipoglycopeptides semisynthétiques sont en cours
de développement pour le traitement de bactéries à Gram posi-
tif multirésistants : oritavancine et telavancine sont reliées à la
vancomyicne et la dalbavancine est reliée structurellement à la
teicoplanine.
 Conclusion
L’utilisation des glycopeptides doit continuer à s’inscrire dans
un cadre strict de prescriptions limitées à des indications pré-
cises et accompagnées d’une surveillance adaptée et régulière.
En effet, les indications se limitent aux infections graves à
cocci à Gram positif multirésistants et au cas d’allergie aux
␤-lactamines. Quand un glycopeptide est indiqué, la vancomy-
cine doit être utilisée en première intention. La teicoplanine est
une alternative en cas de contre-indication ou d’impossibilité
d’utiliser la vancomycine. Par ailleurs, afin d’optimiser leur
efficacité, améliorer leur tolérance et limiter l’émergence de
souches résistantes, l’administration parentérale des glycopep-
tides doit se faire sous contrôle d’un monitorage confrontant
le taux sérique résiduel et la valeur de la CMI de la bactérie
incriminée. À la vue de ce suivi, une adaptation posolo-
gique ou une alternative thérapeutique doivent être discutées si
besoin.
8 EMC - Maladies infectieuses
“ Points essentiels
• Les glycopeptides ont un spectre large sur les bactéries
à Gram positif aérobie ou anaérobie
• Ils sont des inhibiteurs de la synthèse de la paroi bacté-
rienne
• Ils ont une activité bactéricide lente
• C’est le traitement de référence des infections graves à
staphylocoques résistants à la méticilline
• L’efficacité du traitement est fonction de la CMI de la
vancomycine du germe
• La toxicité rénale dose dépendante de la vancomycine
nécessite un ajustement du taux sérique
• Il y a une inquiétude pour l’avenir quant à la sélection
de souches de staphylocoques et d’entérocoques de sen-
sibilité diminuée voire résistantes aux glycopeptides, d’où
la nécessité d’utiliser cette classe d’antibiotiques dans le
cadre strict de ses indications
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Pour en savoir plus
www.infectiologie.com/site/medias/ documents/consensus/Antibiopro-
phylaxie-chirurgicale.pdf.
www.lecrat.org.
Contrôle des entérocoques résistants aux glycopeptides, états des lieux en
France. Bull Epidemiol Hebd 2008; no 41-42.

N. Bourgeois-Nicolaos (nadege.bourgeois@abc.aphp.fr).
Service de microbiologie, Hôpital Antoine Béclère, AP-HP, 157, rue de la porte-de-Trivaux, 92141 Clamart cedex, France.
EA 4065, UFR des sciences pharmaceutiques et biologiques, Université Paris Descartes, 4, avenue de l’Observatoire, 75270 Paris cedex 6, France.
C. Guillet-Caruba.
Service de microbiologie, Hôpital Antoine Béclère, AP-HP, 157, rue de la porte-de-Trivaux, 92141 Clamart cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Bourgeois-Nicolaos N, Guillet-Caruba C. Glycopeptides. EMC - Maladies infectieuses 2012;9(2):1-10
[Article 8-004-L-10].

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10 EMC - Maladies infectieuses

 ¶ 8-004-M-15

Kétolides
N. Viget, L. Legout, S. Alfandari

Les kétolides sont des dérivés semi-synthétiques de l’érythromycine A. Leur efficacité sur les pathogènes
respiratoires communs ou atypiques, ainsi que leur bonne concentration dans les compartiments
respiratoires ont fait développer leurs indications dans les infections respiratoires hautes et basses. Leur
efficacité reste pour l’instant préservée sur les cocci à Gram positif résistants à la pénicilline et aux
macrolides et ils semblent peu inducteurs de résistance MLSB. Si la télithromycine est actuellement
disponible, les autres composants de cette famille sont encore en développement.
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Mots clés : Kétolides ; Télithromycine ; Céthromycine ; Pneumocoque ; Staphylocoque ;

Pneumonies communautaires ; Sinusites ; Bronchites ; Angines ; Résistance

Plan carbone. Leur principale caractéristique est la substitution du

3-L-cladinose par un groupement kéto. [12] Bien qu’on ait
longtemps pensé que le cladinose était responsable de l’activité
¶ Introduction 1
antimicrobienne des macrolides, celle-ci est conservée pour les
¶ Structure 1 kétolides comme la télithromycine et l’ABT-773 grâce à l’ajout
¶ Mode d’action 1 d’un radical carbamate en C11-C12. [9] Un groupement méthyle
¶ Spectre d’activité antibactérienne 1 en position 6 (comme la clarithromycine) leur confère égale-
ment une plus grande stabilité acide.
¶ Résistances 3
Mécanismes de résistance 3
Épidémiologie de la résistance 3
¶ Pharmacodynamie 3 ■ Mode d’action
¶ Pharmacocinétique 4 Comme les macrolides, les kétolides inhibent la synthèse
Biodisponibilité 4 protéique bactérienne en inhibant la traduction de l’ARN
Pénétration tissulaire 4 messager par le ribosome bactérien de deux manières :
¶ Tolérance et effets secondaires 4 • en bloquant le fonctionnement de la sous-unité 50S du
¶ Interactions médicamenteuses 4 ribosome. Les macrolides et les kétolides se fixent sur la
même région du 23S ARNr (sur les domaines V et II), mais la
¶ Indications 4 liaison est 10 fois plus forte pour la télithromycine et l’HMR
Télithromycine 4 3004 que pour l’érythromycine. [24] Le C11/C12 carbamate
Céthromycine 5 semble jouer un rôle majeur dans cette forte affinité par son
¶ Conclusion 5 interaction avec le domaine II du 23S, qui favorise la liaison
avec le domaine V ; [12]
• en bloquant l’assemblage des précurseurs de la sous-unité 50S
du ribosome, provoquant leur dégradation nucléolytique. [1]
■ Introduction
Les kétolides forment une nouvelle famille d’antibiotiques
dérivés des macrolides. Depuis l’apparition de l’érythromycine
■ Spectre d’activité
A dans les années 1950, les hauts niveaux de résistance des antibactérienne
cocci à Gram positif ont conduit à limiter leurs indications, et
ont rendu nécessaire le développement d’autres molécules. La Les concentrations critiques séparent les souches bactériennes
télithromycine est actuellement le seul représentant disponible sensibles des souches intermédiaires et des souches résistantes.
en clinique. Néanmoins, d’autres molécules sont en cours Même si elles sont encore discutées, les concentrations critiques
d’évaluation, tels la céthromycine (ABT-773), l’HMR 3004, le RU de la télithromycine actuellement définies par le laboratoire
66252, le RU 56006. sont les suivantes : sensible < 0,5 et résistant > 2 mg/l.
Le profil microbiologique des kétolides est caractérisé par une
excellente activité in vitro sur la plupart des germes pathogènes
■ Structure respiratoires, y compris les souches MLSB résistantes. L’activité
de la télithromycine et de la céthromycine sur les cocci à Gram
Ce sont des dérivés semi-synthétiques de l’érythromycine A. positif et sur les germes « atypiques » est majorée par rapport
Ils possèdent donc un noyau lactone central de 14 atomes de aux macrolides et aux azalides.

Maladies infectieuses 1
8-004-M-15 ¶ Kétolides

Tableau 1.
Activités comparées de la télithromycine, de la céthromycine, de l’érythromycine, de l’azithromycine et de la clarithromycine sur différents micro-organismes
(CMI 90, en mg/l). [5, 8, 26, 27, 37, 44, 46, 49, 53].
Bactérie Télithromycine Céthromycine Érythromycine Azithromycine Clarithromycine Références
bibliographiques
S. pneumoniae 0,25 0,06 32 [48, 28]

Péni-S 0,25 0,015 > 32

Péni-I 0,06 0,008 > 32
Péni-R 0,25 0,03 > 32
Ery-S 0,008 0,002 0,06
Mef(A) 1 0,12 8
Erm(B) 0,12 0,015 > 32
Erm(B)+mef(A) 0,25 0,25 > 128
Mutation ribosome 0,12 0,12 > 128
C. pneumoniae 0,25 0,015 [23]

H. influenzae a 2 4 2 16 [56]

M. catarrhalis 0,12 0,12 0,12 0,12 0,12 [56]

L. pneumophila 0,125 0,5 0,5 0,046 [15, 16]

S. pyogenes 0,5 0,06 16 [37, 1, 48, 52]

Sensibles 0,06 0,008 0,03

mef(A) 1 0,06 16
mef(A)–erm(A) 1 0,06 16
erm(B) 2-32 0,01-1 64-128
mef(A)-erm(B) 8-32 0,12-2 128
Erm(A) 0,008-0,03 < 0,004-0,008 0,5-1
S. agalactiae 0,016 0,063 0,032 0,125 [36]

S. aureus [1, 48, 52]

SASM erySclinS 0,12 < 0,031 0,5 2 0,125

SARM eryRclinR > 64 > 64 > 64 > 16 > 64
Staph.coag.neg [1, 52]

OxaSerySclinS 0,12 < 0,031 0,5 1 0,25

oxaReryRclinR > 64 > 64 > 64 > 16 > 64
Bordetella pertussis 0,03 0,06 0,06 0,06 [1]

E. faecalis 4 > 128 > 128 > 128 [36]

E. faecium 16 32 64 16 [49]

C. diphteriae 0,008 0,026 0,058 0,008 [1]

L. monocytogenes 0,25 0,25 1 0,125 [1]

B. pertussis 0,03 0,06 0,06 0,06 [26]

Ureaplasma spp. 0,03 0,016 1 1 0,063 [5, 53]

M. hominis 16 0,031 > 64 > 64 > 64 [5, 53]

M. pneumoniae < 0,015 < 0,001 < 0,004 < 0,001 < 0,001 [5, 53]

B. burgdorferi 0,06 à 0,12 0,03 à 0,12 > 0,5 0,12 à 0,5 0,25 à > 0,5 [27]

N. gonorrhea 0,125 1 1 0,125 [36]

N. meningitidis 0,12 1 1 0,5 [46]

Finegoldia magna 0,063 8 2 128 [36]

Bacteroides fragilis 4 2 4 4 [36]

Prevotella bivia 1 1 0,25 4 [36]

P.anaerobius 0,063 8 2 128 [36]

T.whipplei 0,25 à 0,5 1à2 1à2 [8]

Rickettsia spp. 0,5 à 1 0,125 à 8 [44]

Bartonella spp. 0,003 à 0,015 0,006 à 0,25 [44]

Coxiella burnetii 1 8 [44]

a
les résultats obtenus étaient similaires que les souches soient ou non porteuses d’une bêtalactamase.

En général, l’activité in vitro de la céthromycine est supé- Tableau 2.

rieure à celle de la télithromycine sur les streptocoques, avec des Caractéristiques pharmacocinétiques de la télithromycine (d’après [1, 39]).

concentrations minimales inhibitrices (CMI) plus basses de une

Posologie 800 mg 1/jour
à deux dilutions. [48] Sur le pneumocoque, les kétolides conser-
Biodisponibilité 57 %
vent une activité quel que soit le phénotype de résistance à la Durée d’obtention du pic sérique (Tmax) 1-3 h
pénicilline et aux macrolides. Ils sont bactéricides, [28, 30] avec Demi-vie d’élimination (800 mg) 9-13 h
des CMI90 de la télithromycine entre 2 et 4 fois plus élevées que Concentration plasmatique maximale 2 mg/l
la céthromycine selon les études. [48, 54] Sur les staphylocoques, au pic (Cmax)
l’activité dépend du phénotype de sensibilité : un phénotype de Concentration plasmatique résiduelle 0,04-0,07 mg/l
résistance de type MLSB constitutif entraîne une résistance aux au creux
kétolides, et les souches résistantes à la méticilline sont en Concentration dans les macrophages Ratio médian : 407
général résistantes. [1, 48, 52] alvéolaires (à 24 h)
Les CMI de diverses espèces bactériennes sont présentées sur Concentration dans le liquide épithélial Ratio médian : 12,7
les Tableaux 1 et 2. alvéolaire (à 24 h)
Ainsi, le spectre de la télithromycine tel qu’il est défini par le Concentration dans les leucocytes (à 24 h) Ratio médian : 705
dictionnaire Vidal et le laboratoire [4] est le suivant : Liaison protéique 70 %
• espèces sensibles : aérobies à Gram positif : Streptococcus Métabolisme Hépatique
Élimination 80% selles
pneumoniae sensible ou résistant à l’érythromycine A, résis-
tance < 1 % en Europe, Streptococcus pyogenes, résistance entre
1 et 22 % en Europe, Streptococcus agalactiae : streptocoques
du groupe viridans, streptocoques des groupes C et G (bêta- l’érythromycine selon un mécanisme MLS B inductible.
hémolytiques), Staphylococcus aureus sensible ou résistant à Aérobies à gram négatif : Moraxella catarrhalis. Autres :

2 Maladies infectieuses

Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia
psittaci, Mycoplasma pneumoniae ;
• espèces modérément sensibles : Haemophilus influenzae et
Haemophilus parainfluenzae ;
• espèces résistantes : Staphylococcus aureus résistant à l’érythro-
mycine A par mécanisme constitutif, ce qui constitue environ
80 % des souches de type SARM ; entérobactéries ; bacilles à
Gram négatifs non fermentants type Pseudomonas ; Acineto-
bacter baumannii.
■ Résistances
Mécanismes de résistance
Pour les macrolides, les mécanismes de résistance suivants
ont été décrits :
• une modification de la cible (résistance MLSB) qui peut être
inductible ou constitutive, par acquisition de gènes erm
codant pour une méthylation de la sous-unité 23S du ribo-
some, ce qui empêche la fixation de l’antibiotique sur son
site de fixation ;
• une résistance par efflux (M résistance) codée par un gène
mef ;
• des mutations des protéines L4 et L22 de la sous-unité 50S du
ribosome ont récemment été décrites sur des souches de
pneumocoque, cette résistance est encore rare et confère un
haut niveau de résistance aux macrolides ; [17, 31, 32]
• la dégradation du noyau lactone par des enzymes inactivatri-
ces de type estérase hydrolysantes ou phosphorylantes. Ce
phénomène joue un rôle mineur dans la résistance.
Résistance par mutation de cible
Les kétolides restent actifs en cas de résistance de type MLSB
par acquisition de gènes erm, du fait de la plus forte affinité de
la liaison avec le domaine II du 23S. Celle-ci maintient l’inte-
raction cruciale pour l’activité avec le domaine V. Cet effet est
a priori lié à la présence d’un groupe carbamate en C11/12. [1,
24]
Le potentiel inducteur des kétolides est beaucoup plus faible
que celui des macrolides et apparentés, grâce au groupement
3-kéto remplaçant le L-cladinose. [31, 32] Néanmoins, ce potentiel
existe, au moins a minima, puisque in vitro, l’exposition répétée
de souches de pneumocoques à des concentrations subinhibitri-
ces de télithromycine entraîne la sélection de pneumocoques
mutants dont les CMI sont croissantes, même si elles restent
sensibles. [11] De la même façon, les kétolides en présence de
souches de staphylocoques dorés de type erm(A) inductibles sont
capables d’induire la sélection de mutants erm(A) constitu-
tifs. [47] Ces mêmes phénomènes s’observent pour la céthromy-
cine. [43]
Résistance par efflux
Les phénotypes de résistance les plus courants sont de type
mef(A) ou mef(E) pour les streptocoques, et msr pour les staphy-
locoques. La télithromycine garde une bonne activité sur les
streptocoques exprimant les gènes mef mais elle agit comme
inducteur de résistance sur les staphylocoques possédant les
gènes msr, bien qu’étant un mauvais substrat des pompes
Msr. [1]
Cas particulier de « S. pneumoniae »
Sur le pneumocoque, en cas de résistance à l’érythromycine,
et ce quel que soit le mécanisme (MLSB, efflux ou mutation des
protéines L4 et L22 ribosomales), les kétolides restent actifs,
avec néanmoins une légère augmentation des CMI in vitro. [17,
18, 32, 54] La tendance est la même en cas de résistance à la
pénicilline. [28, 35, 48]
Cependant, la résistance du pneumocoque aux kétolides,
même si elle reste exceptionnelle, n’est pas nulle puisque l’on a
isolé, in vitro mais aussi in vivo, des souches résistantes. Elle est
plus connue pour la télithromycine mais des augmentations de
CMI à la céthromycine commencent à être mises en évidence.
Maladies infectieuses
Kétolides ¶ 8-004-M-15
Pour cette dernière le mécanisme ne semble pas être de type
erm(B) ou mef(A), mais pourrait être dû à d’autres mutations
ribosomales de la sous-unité 23S. [28]
Épidémiologie de la résistance
L’évolution de la résistance des pathogènes impliqués dans les
infections respiratoires tels que Streptococcus pneumoniae,
Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus
pyogenes, Staphylococcus aureus est actuellement suivie de façon
prospective à travers le monde dans plus de 20 pays par l’étude
PROTEKT (Prospective Resistant Organism Tracking and Epidemio-
logy for the Ketolide Telithromycin), mise en place par le labora-
toire Aventis. Les souches sont isolées de patients présentant des
infections respiratoires hautes et basses et les CMI, notamment
des bêtalactamines, des macrolides et dérivés, du linézolide et
des quinolones sont effectuées.
Pour S. pneumoniae, les résultats de l’étude PROTEKT de 1999
à 2000 [20] montraient une sensibilité à la télithromycine de
99,9 % des 3 362 isolats, alors que 22,1 % des souches étaient
résistantes à la pénicilline (46,2 % en France), et 31 % étaient
résistantes à l’érythromycine A (57,6 % en France). Ainsi, seules
trois souches étaient résistantes à la télithromycine (l’une venait
de France et les deux autres d’Italie), avec des CMI de 4,2 et
8 mg/l. [19] Par ailleurs, la prévalence globale de la résistance aux
quinolones était faible (1 %), mais détectée dans neuf pays sur
25, avec un taux de 14,3 % à Hong Kong. [38]
Pour H. influenzae, sur 2 948 souches, 16,6 % étaient porteu-
ses d’une bêtalactamase (31,3 % en France). La prévalence de la
résistance à la télithromycine était de 0,1 %, avec des CMI
élevées à 8 mg/l pour les trois souches concernées, sans associa-
tion à une bêtalactamase. 1,3 % des souches et 2,7 % parmi les
souches avec bêtalactamase étaient intermédiaires à la télithro-
mycine. [25]
Pour M. catarrhalis, 92 % des 1 131 souches avaient une
bêtalactamase. La sensibilité aux macrolides et à la télithromy-
cine était conservée. [25]
Sur les 1 485 isolats de S. pyogenes de l’étude PROTEKT, 9,6 %
étaient résistants à l’érythromycine, avec des variations géogra-
phiques importantes (de 46 % en Pologne, pas de résistance en
Belgique par exemple), et 2,4 % à la télithromycine. La moindre
sensibilité à la télithromycine était associée à une résistance à
l’érythromycine constitutive, médiée par l’erm(B), alors qu’un
efflux de type mef(A) ou une mutation de type erm(TR) conser-
vait l’activité du kétolide. [10, 18]
En ce qui concerne les staphylocoques, 1 547 souches ont été
testées, avec un peu moins de 20 % de résistance à la télithro-
mycine, corrélée à la méticillinorésistance, et au phénotype
MLSB constitutif. [10]
Des résultats globalement similaires étaient obtenus par le
groupe de surveillance canadien CROSS (Canadian Respiratory
Organism Susceptibility Study group) sur S. pneumoniae, H. influen-
zae et M. catarrhalis, avec la télithromycine et avec la céthromy-
cine. [55, 56]
■ Pharmacodynamie
Les kétolides sont bactériostatiques concentration-dépendants
sur les germes pathogènes respiratoires y compris les pneumo-
coques résistants à l’érythromycine et les entérocoques. Une
activité bactéricide est possible sur certaines espèces (pneumo-
coque), mais uniquement à fortes concentrations. [7] Les études
in vitro et sur modèle animal ont montré que l’efficacité de la
télithromycine [7] ainsi que de la céthromycine [30] étaient
corrélées à un pic et un ratio AUC/CMI élevé. In vitro et sur
modèle animal de pneumonie à pneumocoque, la céthromycine
faisait preuve d’une activité bactéricide. [30, 42]
Un effet postantibiotique (persistance d’une activité inhibi-
trice alors que la concentration d’antibiotique est inférieure à la
CMI) important existe. Celui-ci est chiffré entre 1,2 et 8,2
heures pour la télithromycine, et dépend des espèces bactérien-
nes. Il s’exerce sur S. pneumoniae, S. aureus, qu’ils soient
sensibles ou résistants à l’érythromycine, M. catarrhalis, H.
3
8-004-M-15 ¶ Kétolides
influenzae producteur ou non de bêtalactamase, et de façon plus
prolongée si les souches de streptocoques sont sensibles à
l’érythromycine. [7, 14, 40]
Les macrolides sont réputés avoir un effet immunomodula-
teur. Cet effet est controversé selon les études. Cet effet sur
l’immunité a été mis en évidence pour la télithromycine par
une équipe [3] par diminution de la production des cytokines
pro-inflammatoires par les monocytes : la télithromycine, dans
cette étude, inhibe la production d’interleukine 1$ et de tumor
necrosis factor alpha (TNF-$). Ces résultats n’ont pas été confir-
més et l’intérêt pratique de ces éventuelles propriétés n’est pas
connu.
■ Pharmacocinétique
Biodisponibilité
Après administration orale, l’absorption de la télithromycine
est rapide, atteignant la Cmax en 1 heure. La prise concomi-
tante de nourriture ne modifie pas l’absorption. Les taux
sériques sont relativement élevés. La liaison protéique est
d’environ 70 %. La biodisponibilité absolue est de 57 %. La
posologie de 800 mg en une prise par jour confère des taux
plasmatiques suffisants pour le traitement des principales
infections respiratoires communautaires. [41] Il n’y a pas de
modification de biodisponibilité décrite dans certaines popula-
tions, tels les personnes âgées et les insuffisants rénaux ou
hépatiques.
Les kétolides sont métabolisés dans le foie. L’élimination se
fait à 80 % dans les selles, pour deux tiers sous forme de
métabolite, et pour un tiers sous forme inchangée. L’excrétion
de la télithromycine est quasi complète dans les urines en
24 heures et dans les fèces en 72 heures. [13]
Il n’existe pas, à ce jour, de forme parentérale.
Pénétration tissulaire
Elle a été particulièrement étudiée pour la télithromycine au
niveau des différents compartiments du poumon : liquide
épithélial alvéolaire, macrophages, muqueuse bronchique et
parenchyme.
La concentration intracellulaire, et notamment dans les
macrophages alvéolaires, est marquée par un ratio particulière-
ment élevé : la télithromycine est 146 fois plus dosée que dans
le plasma 8 heures après l’administration (81 mg/l), à 24 heures
la concentration dans les macrophages est encore de 23 mg/l,
et la télithromycine y reste détectable dans les 48 heures suivant
l’administration. [29, 39] Dans le liquide épithélial alvéolaire, les
concentrations sont là aussi supérieures à celles du plasma
(3,7 mg/l 8 heures après la prise). [39] Elles restent également
bonnes dans le parenchyme pulmonaire.
Ainsi la concentration dans les macrophages et le liquide
épithélial alvéolaires reste supérieure à la CMI90 de S.pneumoniae
pendant 24 heures après une dose, et d’H. influenzae pendant
8 heures. [39]
Aucune étude pharmacologique n’a évalué la diffusion dans
les autres compartiments.
■ Tolérance et effets secondaires
Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors des
études cliniques étaient d’ordre digestif : 13,7 % des patients
ont présenté de la diarrhée, 8,7 % des nausées, 3,1 % des
vomissements. Les autres effets secondaires rapportés sont des
troubles du système nerveux à type de céphalées dans 6,7 % des
cas, ou nervosité, insomnie ou somnolence dans 3,5 % des cas,
des troubles du goût, une élévation des enzymes hépatiques
(ALAT, ASAT, PAL). [4, 33, 50]
L’impact sur la flore oropharyngée et digestive a été étudié :
on notait une augmentation des levures, la sélection de souches
de Bacteroides fragilis résistantes, une augmentation des staphy-
locoques, l’absence de colonisation par Clostridium difficile chez
le volontaire sain. [1]
4 Maladies infectieuses
■ Interactions médicamenteuses
La télithromycine est un inhibiteur du cytochrome CYP3A4
et in vitro du CYP2D6. [9] In vivo, les études ont montré des
interactions avec le midazolam, le cisapride et la simvastatine,
par inhibition du CYP3A4. Les médicaments inducteurs tels que
la rifampicine entraînent une chute significative des concentra-
tions de télithromycine. En conséquence, l’association de la
télithromycine avec des molécules substrats du CYP3A4 est
contre-indiquée, et le traitement doit être suspendu durant
l’administration de la télithromycine, ou la posologie évaluée au
cas par cas. [4]
Statines : pas d’association avec la simvastatine, la lovastatine
et l’atorvastatine ; prudence avec la cérivastatine.
Benzodiazépines : augmentation des taux sériques du mida-
zolam, et dans une moindre mesure du triazolam et l’alprazo-
lam.
Médicaments allongeant le QT : pas d’association avec le
cisapride, le pimozide, l’astémizole et la terfénadine, pouvant
entraîner des troubles du rythme cardiaque, prudence avec les
autres.
Dérivés alcaloïdes de l’ergot de seigle (tels que l’ergotamine) :
par extrapolation à partir de l’érythromycine, l’association est
contre-indiquée.
Ciclosporine, tacrolimus et sirolimus : monitorage des
concentrations plasmatiques durant le traitement, et diminution
de la posologie en fonction des taux.
Itraconazole, kétoconazole : augmentation de l’AUC de la
télithromycine ne nécessitant pas d’adaptation posologique.
Autres : augmentation des AUC de la théophylline, de la
digoxine et du lévonorgestrel sans implications cliniques.
■ Indications
Télithromycine
Les essais cliniques ont montré chez l’homme l’efficacité de
la télithromycine dans le traitement des pneumonies commu-
nautaires. Les taux de succès cliniques ou en terme d’éradication
bactérienne étaient en général de l’ordre de 90 %. Un essai
randomisé, en double aveugle chez 404 patients rapportait une
efficacité comparable de la télithromycine à 800 mg/j et de
l’amoxicilline à 1 g × 3/j. [22] Dans un autre essai portant sur
448 patients ayant pour comparateur la clarithromycine à
500 mg × 2 des résultats similaires étaient obtenus. [50] Dans les
études, l’efficacité était maintenue dans les pneumonies à
pneumocoques résistants à la pénicilline ou à l’érythromy-
cine. [21] Dans l’exacerbation aiguë de bronchite chronique, la
molécule était comparée à l’amoxicilline-clavulanate pendant
10 jours chez 348 patients, avec des taux de succès équivalents
de 86 et 82 % respectivement. [33] Les mêmes résultats étaient
obtenus versus le céfuroxime-axétil. [34] Dans la sinusite
maxillaire aiguë, un traitement de 5 jours était efficace comparé
à l’amoxicilline-clavulanate et au céfuroxime-axétil ; et dans
l’angine par rapport à la pénicilline et à la clarythromycine. [45]
Par ailleurs, l’activité a été évaluée sur divers types d’infec-
tions en modèle animal : sur la légionellose la molécule était
aussi efficace que l’érythromycine mais restait bactériostati-
que. [15] En pathologie gynécologique et obstétricale les résultats
suggèrent que la télithromycine pourrait être prescrite dans ce
type d’infection, notamment en cas de co-infection à Chlamy-
diae. [36] Une bonne activité était également rapportée pour le
traitement d’abcès intrapéritonéaux à Bacteroides fragilis, [51] de
péritonites à entérocoques, d’infection musculaire à S. aureus, [6]
ainsi qu’en association dans la toxoplasmose. [2]
En France, l’autorisation de mise sur le marché de la télithro-
mycine autorise les indications suivantes : [4]
• pneumonies communautaires de gravité légère à modérée, à
la dose de 800 mg en une prise par jour pendant 8 à
10 jours ;
• exacerbation aiguë des bronchites chroniques à la posologie
de 800 mg/j pendant 5 jours ;
• sinusites aiguës : 800 mg/j pendant 5 jours ;

• angines/pharyngites à streptocoque bêtahémolytique du
groupe A en alternative aux bêtalactamines : 800 mg/j
pendant 5 jours ;
• chez l’enfant de 12 à 18 ans : l’indication est celle des
angines/pharyngites à streptocoque bêtahémolytique du
groupe A en alternative aux bêtalactamines, aux mêmes
posologies que chez l’adulte.
Selon les recommandations de l’AFSAPPS, la télithromycine
peut être utilisée en traitement des pneumonies chez l’adulte
sans facteur de risque ni signe de gravité relevant d’un traite-
ment ambulatoire, en alternative à l’amoxicilline qui demeure
le traitement de référence des pneumonies à pneumocoques, ou
des macrolides qui demeurent le traitement de référence des
pneumonies à germes « atypiques » (M. pneumoniae, C. pneumo-
niae, Legionella).
Céthromycine
En ce qui concerne la céthromycine, les études de phase III
sont actuellement en cours, et semblent prometteuses. Le
produit a été évalué dans les infections respiratoires sur modèle
animal, [16, 30] et, in vitro, sur différents pathogènes impliqués
dans ces infections, notamment les pneumocoques et les
intracellulaires. Les indications seront probablement globale-
ment superposables à celles de la télithromycine. In vivo, une
étude portant sur un petit nombre de patients [12] montre une
bonne efficacité microbiologique dans le traitement des pneu-
monies à C. pneumoniae aux posologies de 150 mg une fois par
jour comparé à 150 mg 2 fois par jour. [23]
■ Conclusion
Les kétolides représentent des molécules séduisantes pour le
traitement ambulatoire des infections respiratoires hautes et
basses, de par leur spectre et leur pharmacocinétique adaptés.
Leur principale limite, en utilisation hospitalière, est l’absence
de forme parentérale.
Ils représentent une alternative aux bêtalactamines dans la
stratégie thérapeutique, ainsi qu’une possibilité d’épargne des
fluoroquinolones antipneumococciques intéressante en termes
d’écologie bactérienne et de diminution de la pression de
sélection.
Comme pour d’autres classes, la surveillance de l’épidémiolo-
gie des résistances des pathogènes est primordiale, et pourra lors
de la progression des résistances amener à modifier les choix du
clinicien.
Cette famille apparue récemment sera encore amenée à évoluer
et ses indications seront probablement élargies dans l’avenir.
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Service universitaire des maladies infectieuses et du voyageur, centre hospitalier de Tourcoing, faculté de médecine de Lille, 135, rue du Président Coty,
59208 Tourcoing, France.
L. Legout.
Clinique d’orthopédie, Hôpitaux universitaires de Genève, Suisse.
S. Alfandari.
Service de réanimation médicale, centre hospitalier de Tourcoing, faculté de médecine de Lille, 135, rue du Président Coty, 59208 Tourcoing, France.
Disponibles sur www.emc-consulte.com
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décisionnels supplémentaires Animations
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Documents Information Informations Auto-
légaux au patient supplémentaires évaluations
 ¶ 8-005-A-15

Oxazolidinones
N. Bourgeois-Nicolaos, F. Doucet-Populaire

Les oxazolidinones sont des antibiotiques qui appartiennent à une famille chimique complexe. Depuis
2002, une seule molécule est commercialisée, le linézolide (Zyvoxid®). Il a pour cible le ribosome. Son
mode d’action est l’inhibition de la synthèse protéique en empêchant la formation du complexe
d’initiation. Le linézolide est actif in vitro et in vivo sur les staphylocoques, les streptocoques, les
entérocoques, les corynébactéries et certaines bactéries anaérobies (Peptostreptococcus, Clostridium et
Fusobacterium). Il est indiqué dans le traitement des pneumopathies et des infections compliquées de la
peau et des tissus mous lorsqu’elles sont documentées ou suspectées à bactéries à Gram positif. Du point
de vue pharmacocinétique, le linézolide a une excellente biodisponibilité permettant un relais rapide par
voie orale. Cependant des échecs sporadiques de traitement ont été rapidement rapportés sous
traitement au cours d’infections à staphylocoques et entérocoques. Des mutations ponctuelles dans le
domaine V de l’acide ribonucléique ribosomique (ARNr) 23S, dont la plus fréquente (G en U) en position
2576 (numération Escherichia coli), site de fixation des oxazolidinones, ont été retrouvées. Dans un
contexte où les résistances aux traitements classiques des entérocoques, pneumocoques et
staphylocoques ne cessent d’augmenter, le linézolide peut être considéré comme une alternative
thérapeutique pour traiter les infections à cocci à Gram positif.
© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Oxazolidinones ; Linézolide ; Ribosome ; Gram positif ; Infections pulmonaires ;

Infections peaux et des tissus mous

Plan ■ Introduction
¶ Introduction 1 Les oxazolidinones sont une nouvelle classe d’antibiotiques
¶ Structure chimique et mode d’action 2 synthétiques. Ces antibiotiques forment une famille non
Structure chimique 2 apparentée aux autres familles d’antibiotiques. C’est une classe
Mécanisme d’action 3 chimique complexe, qui regroupe des agents antibactériens et
Spectre d’activité antibactérienne 3 des inhibiteurs de monoamine oxydase (IMAO). Les premières
Espèces sensibles 3 molécules ont été synthétisées par DuPont Pharmaceuticals pour
Espèces résistantes 5 être utilisées dans le domaine agricole comme fongicide,
¶ Résistances 5 herbicide et pesticide. Elles ont été utilisés pour traiter préven-
Mécanismes de résistance acquise 5 tivement les plants de tomates contre les infections dues à
Épidémiologie de la résistance 6 Agrobacterium tumefaciens et Xanthomonas vesticatoria. Les
¶ Paramètres pharmacocinétiques 7 premières molécules possédant une activité antibactérienne à
Pharmacocinétique 7 usage humain ont été décrites en 1984. Il s’agit de la molécule
Pharmacodynamique 7 dénommée S6123 qui possède une activité antistaphylocccique
¶ Indications thérapeutiques 8 et antistreptococcique modérée mais elle est inactive sur les
Infections à bactéries à Gram positif multirésistantes 8 entérocoques. L’optimisation de ce dérivé a permis en 1987, la
Infections pulmonaires 8 synthèse de plusieurs dérivés par Dupont de Nemours,
Infection de la peau et des tissus mous 8 DuP105 et DuP721. Les produits de cette famille n’ont cepen-
Efficacité du linézolide dans des indications hors AMM 8 dant été développés pour la commercialisation que dans les
¶ Contre-indications et effets secondaires 9 années 1990 initialement par Upjohn Corporation. Deux
Contre-indications 9 produits avaient été initialement sélectionnés pour développe-
Effets secondaires 9 ment, l’éperzolide et le linézolide, mais seul le linézolide a été
¶ Linézolide et microbiote intestinal 10 retenu, notamment du fait de ses propriétés pharmacocinéti-
Impact du linézolide sur le microbiote intestinal 10 ques. Le linézolide est actuellement commercialisé sous le nom
Sélection des souches résistantes au linézolide au sein de Zyvoxid®.
du microbiote intestinal 10 Cette revue porte essentiellement sur le linézolide. Il a été
¶ Conclusion 10 mis sur le marché en 2000 aux États-Unis, puis dans plusieurs
pays européens, dont la France en 2002. Ses indications sont

Maladies infectieuses 1
8-005-A-15 ¶ Oxazolidinones

1 O

O
5 H
O N N
N

2 F 4
O

A
O O
N O O
N H
N OH H3C N N N N
N N
N N

F F O

TR-700 RWJ-416457

O O
O H O
R N N N N N NHCOCH3
O O2N X

F F

Famille Rχ-01 1: X=O RBx 7644 Ranbezolide

2: X=S RBx 800 B
Figure 1. Structures chimiques des oxazolidinones.
A. Relation structure-activité du linézolide [1]. 1. Groupement qui augmente les propriétés pharmacocinétiques et la solubilité dans l’eau ; 2. fluoration du cycle
phényl qui améliore l’activité et l’efficacité ; 3. groupements essentiels pour une bonne activité ; 4. configuration en S du C5 nécessaire à l’activité
antibactérienne.
B. Structures chimiques de nouvelles oxazolidinones en cours de développement.

Tableau 1.
actuellement le traitement des pneumonies nosocomiales et
Propriétés physicochimiques du linézolide.
communautaires et les infections compliquées de la peau et
des tissus mous à germes sensibles. Formule chimique C16H20FN3O4
Masse moléculaire 337,35 daltons
Point de fusion 179 °C
■ Structure chimique et mode Indice de rotation optique – 9 °C (c = 0,919 CHCl3)
Solubilité dans l’eau 3,2 mg/ml (pH 6,8)
d’action Lipophilie 0,55 n-octanol/eau (composé
amphiphilique)
Structure chimique pK 1,8
Numéro CAS 165 800-03-3
Les oxazolidinones sont formées d’un cycle saturé à
CAS : chemical abstract service.
cinq liaisons avec un atome d’azote, un atome d’oxygène et
une fonction cétone. Le linézolide est une 3-(fluorophényl)-
2-oxazolidinone, plus précisément le (S)-N-[[3-(3-fluoro-4-
morpholinylphényl)-2-oxo-oxazolodinyl]méthyl] acétamide TR700
(Fig. 1A). C’est une molécule de petite taille de poids molécu- Il s’agit de la partie active d’une nouvelle oxazolidinone, le
laire de 337 daltons. La substitution en C5 par un groupement TR701 (DA-7128). Cette molécule est produite rapidement lors
acylamino-méthyle et la présence d’un fluor en position 3 de l’absorption et du passage sanguin après une administration
du noyau phényl ont amélioré son activité microbiologique par voie orale ou intraveineuse du TR701. Le TR700 a une
comparativement aux premières oxazolidinones [1]. Le linézolide activité quatre à 16 fois supérieure au linézolide [2]. Un essai de
se présente sous la forme d’une poudre blanche cristallisée. phase I a montré qu’une dose par jour suffisait. Récemment un
Les propriétés physicochimiques sont résumées dans le essai de phase II dans les infections compliquées de la peau des
Tableau 1. tissus mous a débuté.
La structure chimique des oxazolidinones se prête aisément à
une grande quantité de modifications chimiques justifiant une RWJ-416457
activité importante de recherche afin de découvrir de nouveaux
composés et nouvelles sous-classes. De nombreuses études Cette molécule a un spectre d’activité similaire au linézolide.
rapportent la synthèse de nouvelles oxazolidinones par substi- Les valeurs des concentrations minimales inhibitrices (CMI) du
tutions de différents groupes chimiques et modifications RWJ-416457 sont deux à quatre fois inférieures au CMI du
structurales (Fig. 1B). linézolide chez les cocci à Gram positif [3]. L’activité in vivo de

2 Maladies infectieuses
 Oxazolidinones ¶ 8-005-A-15

cette molécule dans trois modèles différents d’infection chez la

souris s’est révélée similaire au linézolide [4]. FMET-ARNt

Linézolide
Famille Rv−01
Cette famille a une activité in vitro deux à huit fois supé-
rieure au linézolide, avec un spectre d’activité qui s’étend vers Sous-unité
Haemophilus influenzae et Moraxella catarrhalis [5]. ribosomale 30S
Sous-unité Complexe
Ranbezolide ribosomale 30S d’initiation
+ ARNm
ARNm
C’est un dérivé des oxazolidinones avec une activité in vitro
similaire au linézolide sur les cocci à Gram positif [6]. C’est la
première oxazolidinone qui a une activité identique sur les
germes à Gram positif et négatif anaérobies. De plus le ranbezo-
lide peut inhiber la synthèse de biofilm par les Ribosome 70S
staphylocoques [7]. Sous-unité ribosomale 50S

Mécanisme d’action
Élongation
Le linézolide est un inhibiteur de la synthèse protéique. Les Sous-unité
oxazolidinones ont pour cible le ribosome et plus précisément ribosomale 30S
Facteurs
le centre de la peptidyltransferase (PTC) (domaine V de l’acide d’élongation
ribonucléique ribosomal 23S [ARNr 23S]) [8]. Le linezolide se fixe
dans la poche de la PTC formée de nucléotides universellement ARNm
conservés, au niveau du site A, proche des sites de fixation du
chloramphénicol et de la lincomycine et entre en compétition Acide fusidique
avec ces deux antibiotiques. Bien que son site de fixation soit Protéine Macrolides, streptogramines,
proche de celui du chloramphenicol et les lincosamides, le chloramphénicol, tétracyclines
linézolide n’a pas d’activité antipeptidyltransferasique. Il se fixe
par des liaisons de Van der Waals aux bases présentes dans le Figure 2. Mécanisme d’action du linézolide. ARNm : acide ribonucléi-
domaine V en position 2503, 2504, 2506 et 2451 (numérotation que messager ; ARNt : acide ribonucléique de transfert ; FMET :
Escherichia coli), et par une liaison hydrogène avec la base U en formylméthionine.
position 2585.
En l’absence d’antibiotique, la base U2585 est très flexible,
pouvant prendre différentes conformations. Sa flexibilité permet Tableau 2.
le transfert de l’acide aminé présent sur l’ARN de transfert Concentrations et diamètres critiques pour le linézolide d’après le comité
initiateur du site P vers le site A du PTC [9]. de l’Antibiogramme de la Société française de microbiologie 2009
Le mécanisme exact de l’interaction du linézolide avec l’ARNr (www.sfm.asso.fr/nouv/general.php?pa=2).
23S n’est pas encore complètement élucidé. Il agit par un
mécanisme original en bloquant à un stade très précoce la Espèce Concentrations Diamètres
traduction au niveau de la phase d’initiation (Fig. 2). La liaison critiques (mg/l) critiques (mm)
du linézolide au site A, empêche la fixation du N-formyl- S R S R
méthionyl-ARNt, en stabilisant le nucléotide U2585 dans une Enterococcus spp. ≤4 >4 ≥ 24 < 24
conformation non productive [8]. Cette conformation empêche
Staphylococcus spp. ≤4 >4 ≥ 24 < 24
le transfert de l’acide aminé présent sur l’ARN de transfert
S. pneumoniae ≤2 >4 ≥ 28 < 24
initiateur du site P vers le site A du ribosome et empêche la
formation du complexe d’initiation, qui comprend le N-formyl- Streptococcus spp a ≤2 >4 ≥ 28 < 24
méthionyl-ARNt, l’ARNm, les facteurs d’initiation IF2 et IF3 et S : sensible ; R : résistante.
a
les sous-unités ribosomales [10] . L’étape de translation est Excepté S. pneumoniae.
inhibée et la traduction n’est dès lors plus possible.

méticilline. Il reste actif in vitro sur les souches de staphyloco-

Spectre d’activité antibactérienne
Les concentrations critiques proposées en France par le
comité de l’Antibiogramme de la Société française de micro-
biologie en 2009 (www.sfm.asso.fr/publi/general.php?pa=1)
sont reportées dans le Tableau 2, et sont identiques à celles
proposées en Europe par l’European Committee on Antimi-
crobial Susceptibility Testing (www.srga.org/eucastwt/MICTAB/
MICoxazolidones.htm) et aux États-unis par le Clinical and
Laboratory Standards Institute [11]. Si la CMI du linézolide est
supérieure à 4 mg/l, la souche est dite résistante au linézolide.
Espèces sensibles
Son spectre d’action comprend principalement les bactéries à
Gram positif aérobies (Tableau 3).
Cocci à Gram positif
Le linézolide a une activité comparable à celle de la vanco-
mycine sur les souches de Staphylococcus aureus et de staphylo-
coques à coagulase négative, quelle que soit leur sensibilité à la
ques de sensibilité diminuée aux glycopeptides et sur les
souches de S. aureus résistantes à la vancomycine isolées
récemment aux États-unis (CMI de 1 à 2 mg/l) [13].
Le linézolide a une activité intéressante vis-à-vis des entéro-
coques. Les CMI à l’égard des souches d’Enterococcus faecalis et
Enterococcus faecium sensibles ou résistantes à la vancomycine
sont identiques et varient de 2 à 4 mg/l [14]. Il est très actif sur
les différentes espèces de streptocoques sensibles ou résistantes
à la pénicilline [15] avec des CMI comprises entre 0,5 et 1 mg/l.
À l’égard des souches résistantes aux macrolides, le linézolide
reste actif qu’il s’agisse d’une résistance par un mécanisme
d’efflux actif (gène mef) ou par une modification de la cible
(gène erm) [16].
Bacilles à Gram positif
Bien que l’utilisation du linézolide soit plutôt orientée vers le
traitement des infections à cocci à Gram positif classiques tels
que S. aureus, E. faecalis, E. faecium et Streptococcus pneumoniae,
des études ont été réalisées sur l’activité de cette molécule sur
des germes isolés moins fréquemment à l’hôpital mais posant

Maladies infectieuses 3
8-005-A-15 ¶ Oxazolidinones

Tableau 3. Tableau 4.
Activité in vitro du linézolide (concentrations minimales inhibitrices, Activité in vitro du linézolide (concentrations minimales inhibitrices, CMI
CMI, en mg/l) vis-à-vis des cocci à Gram positif et des anaérobies [12]. en mg/l) vis-à-vis de diverses espèces [12].
Espèce Dispersion de Espèce Dispersion de
CMI (mg/l) CMI50 CMI90 CMI CMI50 CMI90
Cocci à Gram positif Bacilles à Gram positif
Staphylococcus aureus 0,12–4 2 2–4 Bacillus spp. 0,25–2 1 2
Staphylocoque à coagulase négative 0,06–4 1–2 2–4 Corynebacterium spp. < 0,06–4 0,25 0,5–4
Enterococcus faecalis 0,5–4 2 2–4 Erysipelothrix rhusiopathiae ≤ 0,125 NA NA
Enterococcus faecium 1–4 2 2–4 Lactobacillus spp. 1–8 4 8
Enterococcus avium 1–2 1 2 Listeria spp. 2 2 2
Enterococcus casseliflavus 2–4 2 4 Nocardia asteroides 1–4 2 4
Enterococcus gallinarum 2–4 2 4 Nocardia brasiliensis 0,5–4 1 2
Enterococcus raffinosus 1–2 2 2 Nocardia farcinica 1–8 4 4
Streptocoques bêtahémolytiques ≤ 0,06–2 0,5–1 1–2 Nocardia nova 0,5–2 2 2
Streptococcus agalactiae 0,25–2 1 2 Autres Nocardia 1–4 4 4
Streptococcus pyogenes 0,12–2 0,5 1–2 Rhodococcus equi 0,5–2 2 2
Streptocococcus pneumoniae ≤ 0,03–4 ≤ 0,5–2 1–2 Rhodococcus spp. 1 NA NA
Streptococcus anginosus 0,25–2 1 1
Mycobactéries
Streptococcus bovis 0,5–2 1 1
Mycobacterium abscessus 0,5–128 8 16
Streptococcus constellatus ≤ 0,12–1 1 1
Mycobacterium avium complex ≤ 2 – ≥ 32 32 64
Streptococcus intermedius ≤ 0,12–2 1 1
Mycobacterium chelonae 1–64 8 16
Streptococcus mitis ≤ 0,12–2 1 1
Mycobacterium fortuitum (groupe) 1–32 4 16
Streptococcus mutans ≤ 0,12–2 1 1
Mycobacterium kansasii 0,125–4 0,5 – ≤ 2 1 – ≤ 2
Streptococcus oralis 0,25–16 1 1
Mycobacterium marinum 1–2 2 2
Streptococcus salivarius 0,25–2 1 1
Myobacterium smegmatis (groupe) 0,5–4 NA NA
Streptococcus sanguis 0,25–2 1 1
Mycobacterium szulgai ≤ 0,2 – 4 ≤2 4
Streptococcus viridans ≤ 0,06–2 1 1–2
Mycobacterium tuberculosis ≤ 0,125–1 0,5 0,5–1
Abiotrophia spp. ≤ 0,125–2 ≤ 0,125 ≤ 0,125
Mycobacterium ulcerans 0,25–4 0,5 2
Aerococcus spp. 1 NA NA
Gemella morbillorum ≤ 0,125 NA NA Bacilles à Gram négatif
Lactococcus cremori 0,5 NA NA Bordetella pertussis 4 4 4
Leuconostoc spp. 2 NA NA Brucella melitensis 16 16 16
Micrococcus spp. 0,5–1 1 1 Coxiella burnetti 2–4 4 4
Pediococcus spp. 0,5–2 NA NA Escherichia coli >8 NA NA
Stomatococcus spp. ≤ 0,125–1 NA NA Eickenella corrodens 8–16 8 8
Haemophylus influenzae 2–32 16 16
Anaérobies Helicobacter pylori 4–64 8–16 8–32
Bacteroides spp. 2–4 4 4 Klebsiella pneumoniae >8 NA NA
Prevotella spp. ≤ 0,06–8 2 4 Legionella spp. 1–8 2–4 4–8
Fusobacterium spp. ≤ 0,06–2 0,5 1 Pasteurella multocida 1–2 2 2
Fusobacterium varium 1–2 1 2
Porphyromonas spp. ≤ 0,06–1 NA NA Cocci à Gram négatif
Veillonella spp. ≤ 0,06–0,5 NA NA Brahanamella catarrhalis 4–8 8 8
Actinomyces spp. 0,25–8 0,5 1 Mycoplasmes
Clostridium spp. ≤ 0,06–8 2 4–8 Mycoplasma hominis 2–8 8 8
Clostridium difficile 1–16 2 2–8 Mycoplasma pneumoniae > 64 > 64 > 64
Eubacterium spp. 0,25–8 2 2–4
NA : non applicable (moins de 10 souches étudiées).
Propionibacterium spp. 0,25–1 0,5 0,5–1
Bifidobacterium spp. 0,125–1 0,5–1 1
Peptostretococcus spp. 0,5–2 1 2
Finegoldia magna 0,5–2 1 2 Propionibaterium spp., Bifidobacterium, mais aussi des microorga-
Micromonas micros 0,05–1 0,5 0,5 nismes à Gram négatif comme Prevotella et Fusobacterium
Aerococcus prevotii ≤ 0,03–2 0,5 1 (Tableau 3).
NA : non applicable (moins de 10 souches étudiées).
Mycobactéries
un réel problème thérapeutique. C’est le cas de bactéries à Gram Le linézolide démontre également une bonne activité in vitro
positif telles que Bacillus, Corynebacterium, Rhodococcus, Listeria, sur Mycobacterium tuberculosis, y compris sur les souches
Actinomyces et Nocardia sp. (Tableau 4). Le linézolide apparaît résistantes à l’isoniazide et à la rifampicine [18]. De plus, il est
comme le seul antibiotique actif contre toutes les espèces de actif in vitro sur d’autres mycobactéries comme Mycobacterium
Nocardia [17]. marinum, Mycobacterium kansasii, et Mycobacterium szulgai.
Cependant l’activité sur d’autres espèces de mycobactéries
Germes anaérobies atypiques comme Mycobacterium avium, Mycobacterium fortuitum,
Les microorganismes anaérobies font partie du spectre du Mycobacterium abscessus, et Mycobacterium chelonae est discutée
linézolide comme les Clostridium, les Peptostreptococcus spp., avec des CMI in vitro du linézolide élevées (Tableau 4).

4 Maladies infectieuses
 Oxazolidinones ¶ 8-005-A-15

Espèces résistantes
En revanche, le linézolide est inactif vis-à-vis de certaines
bactéries à Gram négatif aérobies dont les entérobactéries,
Pseudomonnas, Neisseria, et Haemophilus influenzae (Tableau 4).
Les entérobactéries sont résistantes naturellement au linézolide
par un mécanisme d’efflux membranaire, mis en évidence en
inactivant la pompe transmembranaire AcrAB de Escherichia coli
par mutagenèse dirigée [19].
Bien que le linézolide montre une certaine activité in vitro
sur Legionella, Mycoplasma et Chlamydia, les données sont
insuffisantes pour démontrer son efficacité clinique.
■ Résistances
Mécanismes de résistance acquise
Modification de la cible : l’ARN ribosomal 23S
de la sous-unité ribosomale 50S (ARNr 23S)
L’ARNr 23S, site de fixation du linézolide, constitue la base
moléculaire de la résistance au linézolide. La cible peut être
modifiée soit par introduction d’une mutation dans les gènes
rrl codant l’ARNr 23S soit par méthylation d’une adénine
au niveau l’ARN 23S.
Mutations dans les gènes rrl
Divers mutants ribosomaux résistants ont été sélectionnés au
laboratoire, notamment chez E. coli, S. aureus, E. faecalis, E.
faecium, Streptococcus pneumoniae M. smegmatis, Halobacterium
halobium [20]. Plusieurs types de mutations dans le domaine V
ont été retrouvés, dont la plus fréquente (G en U) est en
position 2576 (numérotation de E. coli) (Fig. 3).
La sélection de mutants résistants est difficile à obtenir au
laboratoire et les fréquences de mutations sont faibles (de 10–9 à
10–11) [21, 22]. Ces dernières varient selon l’espèce bactérienne. Par
exemple, la sélection de souches d’E. faecalis résistantes apparaît
plus facile que pour des souches d’E. faecium [21]. Cette observa-
tion est probablement liée au fait que d’une part ces espèces
comportent un nombre différent de gènes rrl codant l’ARNr 23S
(quatre chez E. faecalis et six chez E. faecium) et que d’autre part,
il est souvent nécessaire que plusieurs copies soient mutées pour
obtenir la résistance. La résistance peut émerger par mutations
successives des copies ou par recombinaison homologue consécu-
tive à la mutation d’une copie [23]. L’accumulation de mutations
dans les différentes copies du gène rrl codant l’ARNr 23S confère
des niveaux de résistance croissants [24].

U — A
U — A
C — G
C — G
A — U A
C —
| — A — U
G — C
G A A UG — C
U G 2032 C Ec C — G 2447 U Sa, Hh, Ms
G A C — G
U C — G 2450
AC C C G U Hh C 2062 A C — G A U
U G A G A
C • G 2447 A
U A 2452 U, Hh
G — C
Sp G 2059 A 2453 C,G Hh
U 2050 A | |
Sp A 2057 G G C AA U
A A C A
G C U A U A C CG CC GA G U
CCC GC GG C A G A C G C
| | • | • | | | | | | | |
| | | • | | | | | | | | Centre de la
C G G U G U G G C G G C G CU A U A
GGG UG CC G U C U C C peptidyltransférase UU A
Sp A 2612 AU C A |
Domaine V
Sp/Ef U/G 2610 C
U de l'ARNr 23S
G C 2499 G Hh
G
U 2500 G/T Hh/Sa
C
U C
2600 A GU G G
A A A 2503 G Sa
AC A U 2504 G Sa Hh
G C U G U
G U G 2505 A Sa Ef Em
A
U G — C U
G C G U • G
U G C — G
G — C —
Sa, Scn, Ef, Em, Sp, So U 2576 G A — U
C G — C C 2512 U Ef
C
Sp G 2571 A C — G 2513 U Ef
— G • U
G — C |
U — A |
A G — C A U C C U G G G G C U G A
A A
A | | | | | • | •
U G
UU — A U G G G C C C U G G
AA A U
— A — U
C — G
C — G — 2550
G — C
C U
U U G

Figure 3. Structure secondaire du centre de la peptidyltransférase (domaine V de l’acide ribonucléique ribosomique 23S) de Escherichia coli. Les sites
de mutations surlignés en bleu sont responsable de la résistance aux oxazolidinones retrouvés chez Enterococcus faecalis (Ef), Enterococcus faecium (Em),
Escherichia coli (Ec), Halobacterium habium (Hh), Mycobacterium smegmatis (Ms), Staphylococcus aureus (Sa), Staphylocoques à coagulase négative (Scn) et
Streptococcus pneumoniae (Sp).

Maladies infectieuses 5
8-005-A-15 ¶ Oxazolidinones
Tableau 5.
Nucléotides de l’acide ribonucléique 23S dans le centre de la peptidyltransférase impliqués dans la résistance au linézolide et une corésistance avec soit
les phénicolés, les streptogramines, les lincosamides ou soit les pleuromutilines.
Nucléotide Corésistanse aux
Phénicolés(a) Lincosamides(b)
2032 + +
2057 + –
2059 – –
2062 + –
2447 + –
2452 + –
2453 + –
2499 – –
2500 + –
2503 + +
2504 + –
2505 + –
2576 + –
(a) (b)
+ : présence ; – : absence. Chloramphénicol. Clindamycine et lincomycine.
En clinique, des souches résistantes ont émergé dès l’utilisa-
tion en thérapeutique du linézolide. Les espèces pour lesquelles
ont été rapportées une résistance sont surtout E. faecium, E.
faecalis, plus rarement S. aureus, S. epidermis, Streptococcus oralis
et S. pneumoniae [20]. Chez les entérocoques et les staphyloco-
ques, c’est essentiellement la mutation G2576U dans l’ARNr
23S, déjà observée in vitro, mais d’autres mutations dans le
domaine V ont été identifiées U2500A chez S. aureus [25] ,
A2059G et G2057A chez S. pneumoniae [26].
Les CMI du linézolide vis-à-vis des mutants résistants vont de
16 (parfois 8) à 128 mg/l. Ce mécanisme n’est pas responsable
de résistance croisée avec les macrolides, les tétracyclines ou les
aminosides agissant également sur le ribosome. Cependant, en
fonction de la position de la mutation retrouvée des résistances
croisées aux phénicolés (chloramphénicol), lincosamides
(clindamycine, lincomycine), pleuromutilines (tiamuline) ou
streptogramines (streptogramine A ou B) ont été décrites chez
des mutants obtenus in vitro ou en clinique (Tableau 5).
Méthylation de l’adénine en position 2503 de l’ARNr 23S
Outre les mutations dans l’ARNr 23S, la résistance au linézo-
lide a été récemment corrélée à la présence du gène cfr
(chloramphénicol florfénicol résistance) codant une méthyl-
transférase responsable de la méthylation du nucléotide A2503
(selon la numérotation chez E. coli) de l’ARNr 23S [27]. Cette
méthylation va non seulement affecter la fixation des phenico-
lés mais aussi celui de membres de quatre autres familles
d’antibiotiques agissant sur le ribosome bactérien. Ce méca-
nisme confère donc une résistance croisée de haut niveau vis-
à-vis des oxazolidinones, des phénicolés, des lincosamides, des
pleuromutilines et de la streptogramine A. Les niveaux de
résistance au linézolide sont variés chez les souches portant le
gène cfr. Les CMI du linézolide varient de 4 à 256 mg/l selon
les souches.
Délétion dans la protéine ribosomale L4
Une délétion de six paires de bases (pb) dans le gène rplD
codant la protéine ribosomale L4 a été corrélée à une résistance
de bas niveau au linézolide avec une CMI du linézolide pour ces
souches à la limite de la sensibilité (4 mg/l). La transformation
d’une souche de pneumocoque sensible par le gène rplD muté
a entraîné une augmentation de CMI de 1 à 4 mg/l [28]. Ce
mécanisme a été décrit uniquement chez deux souches clini-
ques de S. pneumoniae et confère une corésistance aux macroli-
des et chloramphenicol.
Épidémiologie de la résistance
La résistance au linézolide a émergé dès l’utilisation en
thérapeutique de cet antibiotique aux États-Unis et ensuite dans
6 Maladies infectieuses
Streptogramines(c) Pleuromutines(d)
– +
– –
+ –
+ –
– +
– –
– –
– +
– +
+ +
– +
– –
– +
(c) (d)
Streptogramines A et B, virginiamycine. Tiamuline.
quelques pays d’Europe (Grèce, Royaume-Uni, Irlande, Allema-
gne, Autriche, Pologne, Italie), en Asie, et Amérique latine. Dans
les études de surveillance épidémiologique, la résistance au
linézolide chez les cocci à Gram positif est rarement observée.
Néanmoins le taux de résistance au linézolide est en constante
progression. En cinq ans, il est passé de 0,07 % en 2002 à
0,44 % en 2007 [29]. En France, à notre connaissance, une seule
souche de S. aureus a été rapportée chez une jeune fille atteinte
de mucoviscidose après deux ans de 11 cures intermittentes par
le linézolide [30].
Le genre Enterococcus est le plus souvent retrouvé parmi les
espèces ayant acquise une résistance au linézolide dans les
différents programmes de surveillance. Cependant la résistance
au linézolide en clinique a été rapportée dans d’autres espè-
ces [20]. Le taux de résistance en 2004 des staphylocoques à
coagulase négative était très inférieur à celui des entérocoques
(0,09 % et 0,67 % respectivement). Depuis 2007, la résistance
chez les staphylocoques à coagulase négative est en forte
progression en comparaison aux autres genres bactériens avec
un taux qui atteint, en 2007, 1,76 % contre 1,13 % pour le
genre Enterococcus. Le programme de surveillance SENTRY
effectué entre 1999 et 2006 sur plus de 3500 souches non
typiques telles Corynebacterium, Micrococcus, Listeria, n’a révélé
aucune résistance au linézolide [31]. Par ailleurs, les études chez
l’animal sont beaucoup plus rares. En effet quelques études
effectuées chez le chien [32] chez le porc, les bovins et les
poulets [33] n’ont pas mis en évidence de résistance au
linézolide.
Les souches résistantes ont été isolées principalement chez
des patients ayant reçu du linézolide pendant une période
prolongée (> 20 jours de traitement). Cependant quelques cas
ont été rapportés chez des patients n’ayant pas reçu de linézo-
lide [34] et notamment au cours d’une épidémie hospitalière
d’entérocoques résistants à la vancomycine et au linézolide [35].
Récemment la transmission croisée a été également en cause
dans des épidémies hospitalières à Staphylocoques à coagulase
négative [36] et une épidémie à S. aureus résistant au linézolide
en Espagne [37].
Cette résistance clinique est associée essentiellement à des
mutations ribosomales. Chez les entérocoques et les staphylo-
coques, c’est essentiellement la mutation G2576U dans l’ARNr
23S, mais d’autres mutations dans le domaine V ont été
identifiées (Fig. 3). Les deux autres mécanismes de résistance au
linézolide précédemment décrits sont très rares. Le gène cfr a été
retrouvé pour la première fois, en Europe dans 3,6 % de souches
de staphylocoques d’origine animale résistantes au chloramphé-
nicol [38]. Depuis 2008, ce gène a été aussi retrouvé dans deux
souches cliniques de S. aureus et une souche de S. epidermidis
aux États-unis et en Colombie [39, 40]. La corrélation entre la
 Oxazolidinones ¶ 8-005-A-15

présence du gène cfr et la résistance au linézolide n’a pas été Tableau 6.

décrite pour d’autres espèces comme Streptococcus ou Enterococ- Paramètres pharmacocinétiques du linézolide après administration de
cus à ces jours. La délétion de six pb dans la protéine riboso- 600 mg par voie orale ou intraveineuse toutes les 12 heures.
male L4 n’a été rapportée que chez deux souches de Voie orale Voie intraveineuse
S. pneumoniae [28].
Cmax (mg/l) 21,2 ± 5,78 15,1 ± 2,52
Cmin (mg/l) 6,2 ± 2,94 3,68 ± 2,36
■ Paramètres pharmacocinétiques Tmax (h) 1 ± 0,62 0,51 ± 0,03
AUC 138 ± 42,1 89,7 ± 31,0
(mg h/l)
Pharmacocinétique T1/2 (h) 5,4 ± 2,06 4,8 ± 1,70
Le linézolide existe sous trois formes galéniques : une solu- Clairance 80 ± 29 123 ± 40
tion pour usage intraveineux, une suspension pour usage oral (ml/min)
ainsi que des comprimés pour voie orale. Le Tableau 6 récapi- AUC : aire sous courbe ; Cmax : concentration plasmatique maximale ; Cmin :
tule ses principales caractéristiques pharmacocinétiques. concentration plasmatique minimale ; Tmax : temps pour atteindre la Cmax ;
T1/2 : demi-vie d’élimination.

Biodisponibilité
Le linézolide est rapidement et complètement absorbé après
administration orale avec une biodisponibilité voisine de 100 %.
Le pic plasmatique est obtenu une à deux heures après l’admi-
nistration et la concentration dans le sérum à l’état d’équilibre
est de 15 à 20 mg/l après plusieurs prises de 600 mg deux fois
par jour de linézolide par voie orale ou intraveineuse [41]. Si le
repas retarde l’apparition du pic sérique, cela ne modifie pas la
cinétique du linézolide.
Distribution et pénétration tissulaire
Son volume de distribution est important, avec une valeur
située entre 40 et 50 litres, suggérant une distribution impor-
tante à travers le compartiment extracellulaire. En ce qui
concerne la liaison aux protéines plasmatiques, environ 31 %
du linézolide est lié. Il n’y a pas de variation significative de
l’aire sous la courbe (AUC) lorsque la fonction rénale et/ou la
fonction hépatique sont modifiées. Il n’existe pas de différences
significatives dans les profils pharmacocinétiques entre les
hommes et les femmes.
Sa pénétration dans le tissu pulmonaire, cutané, dans le
système nerveux central, dans l’os, la graisse et le muscle a été
démontrée [42]. La pénétration du linézolide dans les tissus a été
analysée comme le montre le Tableau 7. Le linézolide pénètre
bien dans les méninges. Les concentrations de cet antibiotique
dans le liquide céphalorachidien (LCR) correspondaient à 70 %
des concentrations obtenues dans le sérum chez des volontaires
sains, sans inflammation des méninges [44] et 66 % chez des
patients atteints de maladies neurochirurgicales avec une
inflammation des méninges [45].
Métabolisme et élimination
Le linézolide est métabolisé par oxydation non enzymatique
du noyau morpholine et donne deux métabolites inactifs de
l’acide carboxylique. Sa principale voie d’élimination est la voie
urinaire (85 %). La clairance rénale est inférieure à la clairance
de la créatinine laissant supposer qu’il existe une réabsorption
tubaire du produit. La demi-vie d’élimination est d’environ
cinq heures.
Le taux de substance active retrouvée dans les fèces est
compris entre 5,3 et 10,9 % de la dose administrée par voie
orale [46]. Des concentrations fécales de linézolide non négligea-
bles sont obtenues (7,1 ± 2,6 mg/kg de selles) chez des volon-
taires sains après quatre jours de traitement per os [47]. Les
données sur la concentration fécale après administration du
linézolide par voie injectable sont rares. Une étude ne retrouve
pas de substance active dans les fèces [41].
Le linézolide n’interfère pas avec le cytochrome P450.
En revanche, il inhibe de manière compétitive la
monoamine-oxydase A.
En cas d’insuffisance rénale, il n’y a pas lieu d’ajuster la
posologie. En cas de dialyse, il faut administrer le linézolide
après la séance. En cas d’insuffisance hépatique légère à
modérée, il n’est pas nécessaire de modifier la posologie [48].
Pharmacodynamique
Comme la plupart des inhibiteurs de la synthèse protéique,
les oxazolidinones possèdent une activité bactériostatique
contre la plupart des germes sensibles. Cependant son activité
peut être bactéricide in vitro sur certaines espèces de streptoco-
ques telle S. pneumoniae ainsi que quelques bactéries anaérobies
(B. fragilis et Clostridium perfringens) [49]. Bien que l’ensemble des
situations d’utilisation clinique du linézolide reste à établir, il
semble qu’en raison de cette activité bactéricide, il pourrait être
intéressant dans le traitement des endocardites infectieuses à
streptocoques. Des concentrations plus élevées in vitro n’entraî-
nent pas d’augmentation de l’activité antibactérienne en termes
de vitesse de bactéricidie, montrant ainsi son caractère temps-
dépendant [49]. Dans des études in vivo, son activité bactéricide
sur des souches de S. aureus résistantes à la méticilline était
observée lors d’une administration en perfusion continue [50].
In vitro, le linézolide a un effet postantibiotique variant de
1,8 à 4,0 heures en fonction de l’espèce bactérienne en
cause [51]. In vivo, un effet postantibiotique de trois à qua-
tre heures a été observé chez la souris à l’égard de S. pneumoniae
sensible à la pénicilline G et de S. aureus sensible à la méticil-
line [41] . Vis-à-vis de souches résistantes comme S. aureus
résistant à la méticilline et E. faecium résistant aux glycopepti-
des, l’effet postantibiotique observé in vitro était faible (d’envi-
ron une heure) [22].
Devant l’activité temps-dépendante et l’activité bactéricide
lente du linézolide, une association apparaît souhaitable pour

Tableau 7.
Concentration du linézolide dans différents tissus après administration de 600 mg deux fois par jour de linézolide [43].
Tissus Voie d’administration Concentration tissulaire Concentration plasmatique % de pénétration
(mg/l) (mg/l)
Liquide bordant l’épithélium bronchique orale 64,3 15,5 415
Os i.v. 8,6 15,8 60
Muscle i.v. 13,4 15,8 94
Liquide céphalorachidien i.v. 7,5 10,3 71
Liquide péritonéal orale 6,9 11,2 61
i.v. : intraveineuse.

Maladies infectieuses 7
8-005-A-15 ¶ Oxazolidinones
pouvoir stériliser un foyer infectieux et a essentiellement pour
but d’augmenter son activité bactéricide et notamment la phase
de bactéricidie précoce, ainsi que de limiter le risque d’émer-
gence de mutants résistants en cours de traitement. Son
association à d’autres antibiotiques est mal connue en clinique.
De nombreuses études in vitro ont été publiées sur ce sujet mais
peu d’études in vivo sont rapportées. La synergie a été observée
in vitro avec l’amoxicilline, l’érythromycine, les tétracyclines, la
quinupristine-dalfopritistine, avec des concentrations subinhi-
bitrices d’imipénème et l’ertapénème [52] . Dans un modèle
expérimental d’endocardite chez le lapin, cette synergie a été
confirmée pour l’imipénème [53] et l’ertapènème [54]. L’associa-
tion du linézolide avec la rifampicine inhibe la sélection de
populations résistantes à la rifampicine mais ne montre pas
d’augmentation de l’activité bactéricide par rapport à l’activité
du linézolide seul sur les souches de S. aureus résistant à la
méticilline [55]. En revanche, l’association du linézolide à la
doxycycline prévient la sélection de souches résistantes au
linézolide de E. faecium [56]. L’association du linézolide serait
indifférente in vitro avec l’acide fusidique, la fosfomycine et la
gentamicine [52] . Cependant dans le modèle expérimental
d’endocardite chez le lapin, l’activité du linézolide associé à la
gentamicine a montré une activité bactéricide sur les souches de
S. aureus résistant à la méticilline [57]. Enfin, son association à la
vancomycine ou la ciprofloxacine serait antagoniste [52].
■ Indications thérapeutiques
Les premiers résultats thérapeutiques ont été très encoura-
geants, aboutissant à la mise sur le marché du produit aux États-
unis en 2000 et en France en 2002. Le linézolide est indiqué
dans le traitement des pneumopathies nosocomiales et commu-
nautaires et des infections compliquées de la peau et des tissus
mous lorsqu’elles sont documentées ou suspectées à bactéries à
Gram positif.
Il se prescrit à la posologie de 600 mg deux fois par jour par
voie orale ou veineuse chez l’adulte de plus de 18 ans. En
France les données de pharmacocinétique, de tolérance et
d’efficacité chez l’enfant et l’adolescent (< 18 ans) ont été jugées
insuffisantes pour pouvoir établir des recommandations posolo-
giques. L’utilisation de cet antibiotique dans cette population
n’est pas recommandée. Cependant aux États-Unis, le linézolide
est utilisé à la posologie de 600 mg deux fois par jour chez
l’adolescent de plus de 12 ans et à la posologie de 10 mg/kg
toutes les huit heures chez l’enfant de moins de 12 ans. Du fait
d’une biodisponibilité excellente de la forme orale, cette forme
galénique peut être prescrite d’emblée ou permettre un relais
précoce. La prescription est hospitalière. La durée de traitement,
en dehors de cas particuliers, ne doit pas excéder 28 jours.
Infections à bactéries à Gram positif
multirésistantes
Son efficacité dans le traitement des infections à bactéries à
Gram positif multirésistantes a été démontrée dans des infec-
tions à S. aureus résistant à la méticilline ou à entérocoque
résistant à la vancomycine [42]. Concernant les infections à
staphylocoques, il s’agit d’études comparant l’efficacité du
linézolide par rapport à celle de la vancomycine. Les résultats en
intention de traiter montrent une même efficacité des
deux molécules, sans effet secondaire supplémentaire du
linézolide par rapport aux glycopeptides [58] . Le linézolide
permet de traiter avec succès, les bactériémies à E. faecalis ou
E. faecium résistants à la vancomycine [42].
Infections pulmonaires
Un essai multicentrique a été réalisé dans 27 pays comparant
l’efficacité d’un traitement par linézolide intraveineux puis oral
à un traitement par une céphalosporine de troisième génération
intraveineux, suivi de cefpodoxime pour traiter des patients
8 Maladies infectieuses
avec une pneumonie communautaire. Le linézolide n’a pas
montré sa supériorité par rapport aux céphalosporines de
troisième génération chez les patients infectés par S. pneumoniae
contrairement à un taux de guérison supérieur (93,5 % versus
68,2 %) chez les patients bactériémiques [59]. Si le linézolide est
proposé comme traitement des pneumopathies communautaires
à bactéries à Gram positif, il ne doit cependant pas être
considéré comme l’antibiotique de choix dans cette indication.
Dans les pneumopathies nosocomiales, son efficacité a été
établie dans deux essais multicentriques randomisés en double
insu chez des adultes. Les patients étaient traités avec soit du
linézolide à la posologie de 600 mg en intraveineuse toutes les
12 heures, soit de la vancomycine par intraveineuse à la dose
de un gramme toutes les 12 heures pendant sept à 21 jours. Ces
deux molécules, associées à l’aztréonam dans l’hypothèse d’une
infection mixte avec des bacilles à Gram négatif, ont montré
une efficacité équivalente. Cependant, l’analyse rétrospective
des données mentionnées dans les études prospectives précé-
dentes a montré que le linézolide avait une activité supérieure
à la vancomycine dans le traitement des pneumonies nosoco-
miales à S. aureus résistant à la méticilline [60] . Sa bonne
efficacité dans le traitement des pneumonies à S. aureus résistant
à la méticilline peut être corrélée à la haute concentration de
cette molécule dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire [61].
Infection de la peau et des tissus mous
Les infections cutanées constituent la deuxième indication
dans la mesure où S. aureus et S. pyogenes représentent les
deux étiologies les plus fréquentes. Dans l’étude multicentrique,
randomisée, en double insu de Stevens, le linézolide a été
comparé à l’oxacilline. Les patients recevaient soit du linézolide
à la posologie de 600 mg deux fois par jour par voie intravei-
neuse, soit de l’oxacilline à la posologie de 2 g toutes les six
heures par voie intraveineuse. Secondairement, un relais par la
voie orale avec la même molécule était proposé dans les deux
bras de traitement. Que ce soit en intention de traiter ou en
perprotocole, l’efficacité clinique, microbiologique et la tolé-
rance du linézolide ont été identiques à celle de l’oxacilline [62].
Il a été aussi comparé à la vancomycine dans le traitement des
infections de la peau et des tissus mous à S. aureus résistant à la
méticilline. Il s’est montré plus efficace que la vancomycine
pour une même tolérance [63]. De plus, son utilisation réduit la
durée d’administration par voie intraveineuse et donc la durée
d’hospitalisation de ces patients.
Enfin, au cours d’infections cutanées à bactéries aérobies et
anaérobies (Fusobacterium, Prevotella, Peptostreptococcus) après
morsures d’animaux, le linézolide a montré une efficacité
comparable à celle des macrolides. Il peut donc être proposé
après documentation bactériologique. Il est également actif sur
les pasteurelles [64].
Efficacité du linézolide dans des indications
hors AMM
Bien que n’ayant pas l’autorisation de mise sur le marché
(AMM) dans ces indications thérapeutiques, le linézolide a été
utilisé avec succès dans des observations ponctuelles.
Endocardites bactériennes
L’efficacité de cette molécule est relatée dans des modèles
expérimentaux d’endocardite à S. aureus sensible ou résistante à
la méticilline (SARM) chez le lapin [52]. Il a été démontré une
efficacité équivalente du linézolide (à la posologie de 50 ou
75 mg/kg de masse corporelle) et de la vancomycine (à la
posologie de 25 mg/kg deux fois par jour). Cependant dans un
autre cas expérimental identique (lapins affectés d’une endocar-
dite aortique à SARM), il a été rapporté que la vancomycine (à
la posologie de 30 mg/kg deux fois par jour) restait supérieure
au linézolide (à la posologie de 75 mg/kg trois fois par jour le
premier jour puis deux fois par jour les quatre jours suivants) ou

à l’association des deux molécules (aux posologies indiquées
ci-dessus) [65]. Enfin, lors d’une endocardite à E. faecium résistant
à la vancomycine chez le rat, le linézolide (à la posologie de
25 mg/kg de masse corporelle, administré toutes les huit heures
par voie intrapéritonéale) s’est montré plus efficace que la
vancomycine [66].
Chez l’homme, utilisé en monothérapie, il a permis la
guérison d’endocardites à cocci à Gram positif. Mais des échecs
ont été rapportés, notamment dans des cas d’endocardite sur
valve native à E. faecalis ou à S. aureus résistant à la méticilline
ou sur prothèse à S. aureus résistant à la méticilline intermé-
diaire aux glycopeptides [67]. Cependant, aucune souche résis-
tante n’a été isolée dans ces échecs de traitement par le
linézolide. Enfin, récemment ce dernier a montré une activité
supérieure à l’ampicilline dans la prophylaxie des endocardites
à S. oralis ou E. faecalis [68].
Infection du système nerveux central
Dans un modèle expérimental de méningite à S. pneumoniae
chez le lapin, les concentrations de linézolide dans le liquide
céphalorachidien (LCR) correspondaient à 38 % des concentra-
tions obtenues dans le sérum, soit entre 1,8 mg/l à 9,5 mg/l, et
donc bien au-dessus de la CMI pour la souche étudiée (CMI
= 0,5 mg/l) [69]. Des résultats similaires ont été obtenus chez
l’homme après l’administration de 600 mg deux fois par jour de
linézolide par voie intraveineuse avec des concentrations dans
le LCR comprises entre 2 et 7,0 mg/l, généralement au-dessus
des CMI pour les bactéries infectant les méninges [70].
Le linézolide a été utilisé dans des d’infections nosocomiales
du système nerveux central chez l’homme (méningite, ventri-
culite et abcès). Plusieurs cas de méningites à E. faecium résistant
à la vancomycine, à S. epidermidis résistant à la méticilline et à
S. aureus résistant à la meticiclline ont été traités efficacement
par le linézolide en monothérapie ou en association avec un
autre antibiotique [71]. Il a aussi montré son efficacité au cours
du traitement de ventriculites à S. aureus résistant à la méticil-
line et de sensibilité intermédiaire aux glycopeptides [72] à
E. faecium résistant à la vancomycine, chez un adulte de
67 ans [73] et chez un enfant de sept mois, (à la posologie de
10 mg/kg toutes les huit heures) [74]. Enfin, au cours d’un abcès
cérébral à Peptostreptococcus [75], cet antibiotique a été prescrit
avec succès.
Infections osseuses
De façon expérimentale, il a été montré que le linézolide
n’était pas supérieur au placebo pour traiter une ostéomyélite à
S. aureus chez le rat [76]. En revanche, sa pénétration dans le
tissu osseux apparaît comparable à celle de la vancomycine chez
11 patients recevant l’une ou l’autre de ces molécules 20 minu-
tes avant ou 12 heures avant une chirurgie de l’épaule [77].
D’autres études font état de sa bonne pénétration dans l’os et
l’articulation à l’occasion de remplacement de prothèse de
hanche ou de genou lors d’ostéoarthrite ou arthrite rhuma-
toïde [78], le linézolide étant utilisé en prophylaxie de l’inter-
vention chirurgicale.
Il a été utilisé à la posologie de 600 mg, deux fois par jour
pendant 6 à 10 semaines pour traiter des infections sur prothèse
totale de hanche ou de genou. Dans une étude récente sur
20 cas, l’évolution a été favorable pour 16 d’entre eux [79].
Dans un cas de spondylodiscite secondaire à une bactériémie
à SARM et entérocoque résistant à la vancomycine, il a été
utilisé en monothérapie sur une période de six semaines avec
une prise en charge chirurgicale au terme des trois premières
semaines. L’évolution a été favorable [80]. Plusieurs études font
état de la prescription de linézolide au cours d’infections
ostéoarticulaires superficielles ou profondes, où l’évolution a été
favorable dans 55 % à 90 % des cas selon les études [81, 82].
Cependant, une étude récente rapporte un taux élevé d’effets
secondaires comparé aux autres études ; 19 % des patients
avaient eu besoin d’arrêter le traitement [82]. Enfin, le linézolide
semble pouvoir être utilisé avec succès au cours de l’infection
Maladies infectieuses
Oxazolidinones ¶ 8-005-A-15
du pied chez le patient diabétique où il a été comparé à
l’association ampicilline-sulbactam ou amoxicilline-acide
clavulanique au cours d’une étude multicentrique
randomisée [83].
Patient atteint par la mucoviscidose
La littérature scientifique ne fournit pas d’études cliniques sur
le linézolide chez le patient atteint de mucoviscidose. Deux cas
cliniques portant sur deux patients adultes atteints par la
mucoviscidose font état d’une amélioration des symptômes
associée à une éradication du S. aureus résistant à la méticilline
dans les crachats [84, 85] . Une étude rétrospective française
rapporte 22 prescriptions de linézolide chez six patients atteints
par la mucoviscidose. Dans 12 cas, une amélioration clinique
était évoquée, pour huit, les renseignements étaient imprécis et
dans deux cas, au contraire, une aggravation conduisait à l’arrêt
du traitement en raison d’infections mixtes à S. aureus et
Pseudomonas aeruginosa [86]. La conférence de consensus fran-
çaise inclut le linézolide dans l’arsenal thérapeutique antista-
phylococcique et souligne son intérêt comme alternative
thérapeutique dans le traitement des exacerbations à S. aureus
résistant à la méticilline et éventuellement dans la prophylaxie
secondaire des infections à S. aureus résistant à la méticilline
et S. aureus sensible à la méticilline (www.has-sante.fr/
portail/upload/docs/application/pdf/Mucovisc_pneumo_infectio
_court.pdf).
Des études cliniques sont nécessaires afin de confirmer
l’efficacité du linézolide dans cette indication.
■ Contre-indications et effets
secondaires
Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présen-
tant une hypersensibilité au produit ou à l’un de ses excipients,
chez les patients traités par les inhibiteurs de la monoamine
oxydase A ou B ou ayant reçu l’un de ces produits dans les
deux semaines précédentes, chez les patients traités par l’un
des médicaments suivants : inhibiteurs de la recapture de la
sérotonine, antidépresseurs tricycliques, agonistes des récep-
teurs 5HT1, sérotoninergiques, sympathomimétiques, vasopres-
seurs, médicaments dopaminergiques. Le linézolide ne doit pas
être administré pendant la grossesse et l’allaitement doit être
interrompu avant et pendant le traitement par celui-ci.
Effets secondaires
La tolérance du linézolide est bonne. Des effets secondaires
mineurs ont été rapportés lors des essais cliniques avec par ordre
de fréquence : des diarrhées (4,3 %), des nausées (3,4 %) et des
maux de tête (2,2 %) [87]. Des effets secondaires majeurs ont été
rapportés chez 0,4 % des patients (thrombopénies, hyperten-
sion, vomissements sévères, attaque ischémique transitoire, des
anomalies des fonctions hépatiques, pancréatites et insuffisance
rénale) [87]. D’autres anomalies cliniques comme des cas de
neuropathies périphériques ou de névrites optiques, sont
observées essentiellement après une utilisation prolongée de cet
antibiotique (entre 1 à 10 mois selon les cas) [88]. Sur le plan
biologique, les principaux effets secondaires rapportés sont
hématologiques avec une thrombopénie réversible, essentielle-
ment lorsque le traitement excède 15 jours [89]. Cette thrombo-
pénie serait due à la destruction des plaquettes par un
mécanisme auto-immun [90] . Les risques de thrombopénie
varient de 2,4 % à 47 % selon les études [42, 91] . L’anémie
semble moins fréquente. Dans une étude après l’AMM du
linézolide sur ses effets hématologiques, 72 désordres hémato-
logiques ont été recensés, soit un sur 750 patients traités. Par
ordre de fréquence, on observe des thrombopénies (n = 32), des
9
8-005-A-15 ¶ Oxazolidinones
anémies (n = 19), des pancytopénies (n = 13) et des bicytopénies
(n = 5). L’anémie serait due à l’inhibition de la respiration
mitochondriale [92]. Ces effets secondaires hématologiques sont
réversibles à l’arrêt du traitement. La toxicité du traitement est
liée à la durée du traitement. La plupart des effets indésirables
graves ont été observés pour des durées de traitement de plus
de 28 jours. Une surveillance étroite de la formule sanguine est
donc recommandée pour les traitements se prolongeant au-delà
de 10 à 14 jours.
■ Linézolide et microbiote
intestinal
Impact du linézolide sur le microbiote
intestinal
Dans la littérature, l’effet du linézolide sur le microbiote
intestinal a été évalué dans une étude chez l’homme sain et
chez l’animal.
Lode et al. ont étudié l’impact écologique du linézolide à la
dose de 600 mg deux fois par jour par voie orale chez
douze volontaires sains. Au cours du traitement par le linézo-
lide, dans la flore aérobie, les entérocoques disparaissent tandis
que la concentration de Klebsiella sp. est augmentée. Dans la
flore anaérobie, les concentrations des genres Bifidobacterium,
Lactobacillus, Clostridium et Bacteroides sont nettement dimi-
nuées [47]. La diminution de la flore dominante anaérobie est
comparable à celle observée après l’administration d’érythromy-
cine à la dose de 1 000 mg deux fois par jour ou de clindamy-
cine à la dose de 150 mg quatre fois par jour pendant
sept jours [93]. Aucune donnée n’est disponible chez des patients
hospitalisés traités par le linézolide.
Dans un modèle de souris conventionnelles, l’analyse par
électrophorèse en gradient sur gel dénaturant (DGGE) des selles
de souris traitées par du linézolide pendant six jours par voie
orale, montre des modifications dans la flore dominante, avec
un indice de similarités de 11 % par rapport à un traitement par
une solution saline [94]. De plus, dans ce modèle l’administra-
tion du linézolide a favorisé la colonisation du tube digestif des
souris par une souche de Klebsiella pneumoniae productrice d’une
b-lactamase à spectre élargi (BLSE) et la colonisation d’entéro-
coques résistants à la vancomycine dans certaines conditions, si
la dose administrée était faible et si l’inoculum était
important [94].
Ces deux études chez le volontaire sain et l’animal montrent
que l’administration d’un traitement par le linézolide par voie
orale pourrait modifier la flore dominante anaérobie, diminuer
l’effet de barrière et faciliter l’implantation de souches exogènes.
Les manifestations cliniques induites par la disparition de
l’effet de barrière sous l’administration des antibiotiques sont les
diarrhées dont une proportion significative est reliée à une
colonisation par Clostridium difficile. Dans les études de
phase III, seulement quatre patients sur 4047 (0,2 %) traités par
le linézolide ont développé une complication associée à C. dif-
ficile [95] dont un seul cas de colite pseudomembraneuse. Dans
la littérature, un seul cas de colite pseudomembraneuse due à
l’administration de linézolide par voie intraveineuse chez un
patient atteint de spondylodiscite a été rapporté [96]. Deux fac-
teurs ont pu contribuer à l’émergence de la colite pseudomem-
braneuse, l’hospitalisation antérieure avec une antibiothérapie
prolongée et l’administration du linézolide par voie intravei-
neuse au cours de laquelle la concentration dans le tube digestif
n’est pas suffisante pour éradiquer C. difficile. Il a été montré
que la présence de linézolide à la concentration de 0,5 fois la
CMI du linézolide vis-à-vis de C. difficile (CMI 50 % = 2 mg/l),
pouvait favoriser la transcription des gènes codant les toxines A
et B de C. difficile [97].
10
Sélection des souches résistantes
au linézolide au sein du microbiote
intestinal
L’émergence de la résistance au sein des flores commensales
est maintenant reconnue comme un modulateur majeur de
l’évolution de la résistance bactérienne aux antibiotiques chez
les bactéries pathogènes, notamment parce que de nombreux
pathogènes sont d’abord des bactéries opportunistes d’origine
commensale (comme les entérocoques presque toujours, les
staphylocoques souvent et les pneumocoques parfois) ou qu’ils
acquièrent des mécanismes de résistance par transfert horizontal
à partir de cette flore.
La résistance au linézolide est le plus souvent associée à des
mutations dans l’ARNr 23S. Dans notre laboratoire, nous avons
modélisé l’émergence de la résistance au linézolide chez l’espèce
E. faecalis (espèce d’entérocoques prédominante dans le micro-
biote intestinale) et le comportement des souches résistantes au
sein de l’écosystème intestinal dans un modèle animal [24]. Nous
avons montré que l’émergence, la concentration et la persis-
tance des mutants résistants au linézolide dépendaient de la
dose administrée.
Chez les patients traités par linézolide, peu d’études se sont
intéressées à la sélection de souches résistantes au linézolide
dans le tube digestif. Deux souches d’E faecium résistantes à la
vancomycine et au linézolide ont été retrouvées dans le rectum
de deux patients sur 14 après 16 et 48 jours de traitement par
le linézolide [98].
Une seule étude s’est intéressée à suivre l’émergence de la
résistance au linézolide chez les anaérobies en regardant plus
particulièrement le groupe Bacteroides fragilis. Les valeurs des
CMI du linézolide chez B. fragilis augmentaient au cours du
traitement par le linézolide [99].
Récemment, il a été montré que la résistance au linézolide
pouvait être due à la présence du gène cfr localisé sur des
plasmides qui peuvent transférer horizontalement entre staphy-
locoques [27]. Ce mécanisme reste extrêmement rare [27]. Le
transfert de bactéries résistantes aux antibiotiques de l’animal à
l’homme est bien documenté. L’homme peut acquérir des
bactéries résistantes suite à une exposition directe des animaux
d’élevage, par la chaîne alimentaire et par le transfert de gène
de résistance aux antibiotiques aux bactéries qui composent le
microbiote intestinal [100]. Pour l’instant, aucune donnée n’est
disponible sur les risques de la diffusion du gène cfr dans le
microbiote intestinal.
■ Conclusion
Les oxazolidinones sont de nouvelles entités thérapeutiques
dans le domaine des agents anti-infectieux. Aujourd’hui, seul le
linézolide est commercialisé et est venu renforcer la gamme des
antibiotiques disponibles notamment pour le traitement des
infections dues aux bactéries à Gram positif multirésistantes. La
biodisponibilité de sa forme orale en rend sa prescription facile.
Si ses indications princeps sont limitées (infections pulmonaires
et compliquées de la peau et des tissus mous), diverses publica-
tions font état de son efficacité dans d’autres situations clini-
ques telles endocardites, infections du système nerveux central,
infections osseuses et infections à mycobactéries. Des études
plus complètes devraient permettre de confirmer l’intérêt de ces
indications. Dès la commercialisation de cet antibiotique aux
États-Unis et dans quelques pays européens, des mutants
résistants chez les entérocoques et les staphylocoques ont été
isolés mais restent peu nombreux. Actuellement, aucune
association synergique ne permet de prévenir la sélection de
populations résistantes au linézolide. Il convient donc de
l’utiliser à bon escient. D’autres oxazolidinones verront proba-
blement le jour, notamment le torezolide, qui a montré une
activité intéressante sur les souches d’entérocoques et de
staphylocoques résistantes au linézolide [2].
Maladies infectieuses

■ Références
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Laboratoire de bactériologie-hygiène, Service de microbiologie immunologie biologique, Hôpital Antoine Béclère, Assistance publique-Hôpitaux de Paris,
Université Paris-Sud XI, 157, rue de la Porte-de-Trivaux, 92141 Clamart cedex, France.
EA4065, UFR des sciences pharmaceutiques et biologiques, Université Paris Descartes, 4, avenue de l’Observatoire, 75270 Paris cedex 06, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Bourgeois-Nicolaos N., Doucet-Populaire F. Oxazolidinones. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Maladies
infectieuses, 8-005-A-15, 2010.
Disponibles sur www.em-consulte.com
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Pour en savoir plus
Comité de l’Antibiogramme de la Société française de microbiologie :
www.sfm.asso.fr/publi/general.php?pa=1 et www.sfm.asso.fr/nouv/
general.php?pa=2.
European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing.
www.srga.org/eucastwt/MICTAB/MICoxazolidones.htm.
Haute Autorité de santé : www.has-sante.fr/portail/upload/docs/
application/pdf/Mucovisc_pneumo_infectio_court.pdf.
Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
13
 ¶ 8-006-D-10

Choix d’une antibiothérapie

V. Meyssonnier, F. Bricaire

En pratique médicale les prescriptions antibiotiques sont parmi les plus usuelles mais aussi parmi les plus
difficiles. Le choix d’un antibiotique doit être guidé par une démarche intellectuelle conduisant à répondre
impérativement à trois questions : quel est le site infecté ? Quelle bactérie est en cause ? Sur quel terrain
survient l’infection bactérienne ? Il doit respecter au mieux l’écologie bactérienne en constante évolution
dont les réseaux de surveillance mis en place en France permettent d’établir des recommandations
nationales qui éclairent le prescripteur dans son choix qu’il peut alors justifier. Le choix d’un antibiotique
dépend également de facteurs pharmacocinétiques et pharmacodynamiques permettant de s’assurer
que l’antibiotique choisi sera le plus efficace au niveau du site de l’infection et qu’il sera bien toléré par le
patient. Un seul antibiotique suffit, dans la majorité des cas, pour traiter une infection bactérienne mais le
choix de celui-ci doit impérativement être réévalué secondairement et adapté aux éventuels résultats
des prélèvements microbiologiques. Il existe également certaines indications très précises
d’antibioprophylaxie. Mais les nouvelles molécules deviennent rares et chaque année des bactéries avec
de nouveaux phénotypes de résistance émergent. Il est donc nécessaire d’utiliser les antibiotiques à notre
disposition selon un choix éclairé et justifié en respectant impérativement les bonnes règles de
prescription.
© 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Site ; Bactérie ; Terrain ; PK/PD ; Justification de l’antibiothérapie

Plan une pression de sélection sur des germes qui réduit potentielle-
ment l’efficacité des molécules antibiotiques. Si un antihyper-
tenseur garde ses propriétés quelles que soient ses modalités de
¶ Introduction 1
prescription, il n’en est pas de même pour un antibiotique.
¶ Généralités 1 C’est la raison pour laquelle toute antibiothérapie doit être
¶ Où, quel site infecté ? 2 raisonnée. La politique de limitation de la consommation des
¶ Par quoi, quelle(s) bactérie(s) ? 2 antibiotiques en France depuis 2002 (campagne de la Caisse
nationale d’assurance maladie « les antibiotiques c’est pas
¶ Chez qui, quel terrain ? 3
automatique ») a été suivie de résultats significatifs sur la
¶ Consensus et recommandations 3 diminution du nombre d’antibiotiques prescrits par les méde-
¶ PK/PD : pourquoi ? 4 cins sans une augmentation d’incidence des infections sévères
Aminosides 4 supposées être prévenues par ces antibiothérapies antérieure-
Glycopeptides 4 ment prescrites. On a vu une diminution de 30 % des prescrip-
Fluoroquinolones 4 tions d’antibiotiques chez les enfants moins de 6 ans [1]. Le
Bêtalactamines 4 choix d’un antibiotique doit être guidé par une démarche
¶ Monothérapie ou bithérapie ? 4 intellectuelle impérative, possible à partir du moment où on se
donne les moyens de rechercher les informations clés qui
¶ Indication d’une antibioprophylaxie 5 guideront notre traitement et qui justifieront alors notre choix.
¶ Conclusion 5 En clair, notre démarche doit avancer selon trois axes : quel est
le site infecté ? Quelle bactérie est en cause ? Sur quel terrain
survient l’infection bactérienne ?

■ Introduction
En pratique médicale, les prescriptions antibiotiques sont
parmi les plus usuelles. Cette grande fréquence impose d’autant
plus de prudence dans leurs exécutions que les conséquences de
cette prescription sont extrêmement importantes : toute anti-
biothérapie se doit d’abord d’être efficace ; pour ce faire, elle
doit être ciblée. Le succès est d’autant plus impératif que
l’infection risque d’être sévère. Elle doit aussi respecter au mieux
l’écologie bactérienne. Toute prescription inadaptée participe à
■ Généralités
Le premier symptôme faisant évoquer une infection bacté-
rienne est souvent une fièvre, même si celle-ci peut être absente,
même lors de syndromes septiques graves sur des terrains
particuliers comme une insuffisance rénale chronique ou des
patients recevant une corticothérapie. Fièvre ne veut pas dire
antibiothérapie d’emblée. En revanche, elle nécessite un bilan
clinique, biologique, voire morphologique antérieur permettant

Maladies infectieuses 1
8-006-D-10 ¶ Choix d’une antibiothérapie
d’affirmer l’origine bactérienne de celle-ci, de justifier et
d’orienter nos prescriptions qui en découlent. Tout patient
présentant une fièvre doit avoir des hémocultures (au moins
deux rapidement espacées) et des prélèvements locaux accessi-
bles en fonction des sites infectieux suspectés. Les prélèvements
bactériologiques sont d’un intérêt majeur pour une bonne prise
en charge du patient infecté afin d’isoler et d’identifier la ou les
bactéries en cause et d’ajuster notre antibiothérapie.
En revanche, il est indispensable en cas de fièvre, d’évaluer
avant tout sa tolérance et de rechercher des critères de syn-
drome septique grave détaillés dans la mise au point de 2007 du
Groupe Transversal Sepsis regroupant les sociétés françaises
d’anesthésie et réanimation, de médecine d’urgence et de
pathologies infectieuses adultes et pédiatriques [2] . Il est
primordial de savoir détecter les malades à risque de syndrome
septique grave et de connaître la conduite à tenir recommandée
dans une telle situation. Il s’agit d’un adulte, suspect d’infection
et présentant au moins deux des symptômes suivants inexpli-
qués par ailleurs : température supérieure à 38,2 °C ou hypo-
thermie au-dessous de 36 °C, tachypnée supérieure à 30/min,
tachycardie au-dessus de 120/min, pression artérielle systolique
inférieure à 120 mmHg. Celui-ci est d’autant plus à risque que
l’infection est d’origine pulmonaire, ou intra-abdominale, ou
lorsqu’il existe des signes directs d’infection grave (purpura,
lésions de fasciite nécrosante, etc.) et qu’apparaissent secondai-
rement une thrombopénie, une hypernatrémie et/ou une
hyperbilirubinémie.
En cas de syndrome septique grave, il est d’autant plus
important de faire des prélèvements bactériologiques, de
s’assurer d’avoir une voie d’abord vasculaire de bon calibre, de
mettre en place une surveillance continue du patient et d’entre-
prendre, si l’hypothèse de l’origine bactérienne du sepsis est
posée, une antibiothérapie sans délai (au maximum dans les
3 heures [3]) adaptée à l’origine présumée du foyer infectieux, à
l’épidémiologie générale et locale, et aux risques spécifiques au
malade, en tenant compte du résultat d’éventuels examens
directs de prélèvements. Celle-ci est double et synergique afin
d’obtenir une bactéricidie maximale pour un contrôle rapide du
sepsis, et adaptée secondairement aux résultats des prélèvements
bactériologiques.
Mais toute fièvre ne signifie pas problème infectieux. Tout
problème infectieux ne veut pas dire prescription antibiotique.
C’est ici que l’importance de l’interrogatoire bien conduit et
d’un examen clinique complet se révèle essentielle. Ils doivent
permettre au clinicien de se faire une idée sur la nécessité ou
non d’une antibiothérapie et de hiérarchiser l’urgence de sa
prescription. Si certains caractères de gravité jugés sur l’état
clinique, ou tenant au terrain (âge, immunodéprimé) obligent à
devoir prescrire une antibiothérapie justifiée ou probabiliste,
dans bien des circonstances après les prélèvements d’usage
(hémocultures, examen cytobactériologique des urines [ECBU],
etc.), il est aussi possible de surseoir parce que l’origine bacté-
rienne n’apparaît pas évidente, parce que la documentation
d’une origine bactérienne n’est pas suffisamment définie. La
surveillance clinique, la pratique d’examens complémentaires
sont alors nécessaires. Mais de façon, systématique, il est
indispensable de se poser les trois questions suivantes.
■ Où, quel site infecté ?
Notre démarche diagnostique doit se baser sur un interroga-
toire précis recherchant les facteurs d’exposition aux différents
agents bactériens (expositions respiratoire, cutanéomuqueuse,
sexuelle, sanguine), les signes fonctionnels présentés par le
patient explorés par un examen clinique précis orientant les
prélèvements microbiologiques et permettant de poser le
diagnostic d’une infection bactérienne d’un site donné.
Il se peut que le bilan diagnostique d’une fièvre ne permette
pas d’objectiver un site infecté en particulier. En dehors de
situations précises liées au terrain du patient qui nécessitent une
antibiothérapie en urgence « à l’aveugle » (syndrome septique
grave, aplasie), il n’est alors pas nécessaire de débuter d’emblée
2 Maladies infectieuses
une antibiothérapie [2]. Il faut continuer à explorer cette fièvre
par d’autres moyens diagnostiques spécialisés.
En revanche, si notre prise en charge permet d’identifier
précisément un site infecté, il faut alors aborder l’axe suivant de
notre démarche diagnostique qui est celui de savoir quelle
bactérie est en cause dans cette infection, guidant alors le choix
de notre antibiothérapie dont le spectre d’activité couvre la (ou
les) bactérie(s) en cause et dont la disponibilité au niveau du
site infectieux est optimale (cf. infra).
■ Par quoi, quelle(s) bactérie(s) ?
Toute fièvre isolée ainsi que toute suspicion d’infection
bactérienne nécessite une tentative de documentation micro-
biologique. Nous devons nous donner les moyens d’effectuer
des prélèvements de bonne qualité au niveau du site infecté
supposé. En dehors des hémocultures qui doivent être prélevées
systématiquement devant toute fièvre, quel que soit le site
infecté, afin d’éliminer une dissémination hématogène de la
bactérie, d’isoler et d’identifier celle-ci, les prélèvements au
niveau du site infecté, si celui-ci est accessible, sont primordiaux
afin d’adapter au mieux notre antibiothérapie (ponction de
liquide biologique ou d’abcès, biopsie tissulaire, avec mise en
culture bactériologique et mycobactériologique, examen anato-
mopathologique et colorations spécifiques). Les prélèvements
bactériologiques sont d’autant plus nécessaires qu’il s’agit d’un
organe fermé ou d’un liquide biologique stérile (urine, liquide
cérébrospinal, liquide des séreuses) signant le diagnostic
topographique et bactériologique de l’infection si une bactérie
est présente. En ce qui concerne les sites supposés infectés
« ouverts », non stériles (peau, muqueuses buccale, génitale et
digestive, sécrétions bronchiques), les prélèvements sont moins
indispensables, voire inutiles. Leur significativité n’est pas
évidente, leur interprétation est difficile et les bactéries retrou-
vées sur ces prélèvements ne sont pas toujours à l’origine de
l’infection. D’autres moyens diagnostiques sont à notre dispo-
sition, notamment immunologiques (exemple : sérologie,
antigénurie), méthodes de biologie moléculaire (polymerase chain
reaction [PCR]) et/ou morphologiques (échographie, tomodensi-
tométrie, imagerie par résonance magnétique, scintigraphie,
etc.) pour poser le diagnostic microbiologique et orienter les
prélèvements.
En cas d’absence de documentation microbiologique d’infec-
tion d’un site identifié ou d’infection d’un site non stérile
(exemple : dermohypodermite aiguë), il faut alors faire le choix
d’une antibiothérapie probabiliste. Celle-ci est orientée sur la
connaissance de l’écologie bactérienne du milieu d’où provient
le patient. Il est nécessaire de différencier une infection
bactérienne communautaire, acquise en ville avec une certaine
sensibilité de la bactérie en cause aux antibiotiques, d’une
infection nosocomiale, acquise à l’hôpital (« nosokomeone »
signifie hôpital en grec) dont la sensibilité de la bactérie aux
antibiotiques est possiblement moindre après émergence de
mutants résistants à certains antibiotiques due à la pression de
sélection qui est plus forte à l’hôpital.
La connaissance de l’épidémiologie de la résistance (fré-
quence, facteurs de risque, etc.) est importante pour le choix
raisonné de l’antibiothérapie, en particulier pour le traitement
probabiliste des infections graves ou en l’absence d’analyse
bactériologique et donc d’antibiogramme. La connaissance de
l’épidémiologie de la résistance aide à la définition des spectres
antibactériens des antibiotiques ainsi qu’à l’établissement des
recommandations nationales. Pour cela, il existe des réseaux de
surveillance de la résistance bactérienne aux antibiotiques
permettant de connaître l’évolution de celle-ci au cours du
temps [4]. Au sein de chaque hôpital, il existe une surveillance
des infections nosocomiales par les comités de lutte contre les
infections nosocomiales (CLIN) coordonnés au niveau régional
par les centres de coordination de la lutte contre les infections
nosocomiales (CCLIN) qui regroupent également le réseau
d’alerte, d’investigation et de surveillance des infections
nosocomiales (RAISIN). Par ailleurs, l’Observatoire national de
l’épidémiologie de la résistance bactérienne (ONERBA) fédère

actuellement 15 réseaux de surveillance de la résistance bacté-
rienne en ville et à l’hôpital. Dans le cadre d’une collaboration
entre l’Institut national de veille sanitaire (InVS) et l’ONERBA,
les réseaux Azay-résistance, Réussir et Île-de-France fournissent
au réseau européen EARSS (European Antimicrobial Resistance
Surveillance System) les données de résistance des principales
bactéries isolées d’hémoculture chez des patients hospitalisés
dans des services hospitaliers répartis sur l’ensemble du territoire
français [5, 6]. Ces réseaux de surveillance sont un outil majeur
pour la bonne prescription des antibiotiques qui doit être
adaptée à l’évolution de l’épidémiologie de la résistance
bactérienne [7, 8]. En effet, la preuve ou l’isolement immédiat du
germe n’est pas un impératif. La connaissance du site suffit
souvent à affirmer la responsabilité d’un germe, ou à évoquer
dans un raisonnement probabiliste un ou des germes possible-
ment responsables. Ainsi, une angine doit faire envisager la
responsabilité d’un streptocoque, de même un érysipèle ; une
infection urinaire est a priori due à Escherichia coli, une pneu-
monie à un pneumocoque, une sinusite à un pneumocoque à
Haemophilus influenzae et/ou à des anaérobies.
En se référant aux questions obligatoires précédemment
évoquées, présidant au choix d’une antibiothérapie, il suffit
qu’il ne soit pas possible de répondre à la question « Quel est
le site infecté ? », ou à la question « Quelle est la bactérie
possiblement responsable ? » pour que la nécessité d’une
antibiothérapie immédiate n’existe pas : il en est ainsi lors de
viroses, ou lors de maladie fébrile non infectieuse. Cette
conduite parfois difficile à tenir nécessite pour le praticien de
donner des explications claires à son patient : le pourquoi d’une
non-prescription antibiotique pourtant attendue ou souhaitée et
même l’absence de prescription d’un antipyrétique également
sollicité pour des raisons psychologiques et de confort. L’analyse
évolutive de la fièvre est un élément souvent important dans
l’abord du diagnostic, ou dans la surveillance. Chez l’adulte, la
fièvre en soi n’est pas, sauf cas particulier, nocive. En dehors du
cas de l’enfant, vouloir à tout prix faire baisser la fièvre, n’est
pas toujours un objectif pertinent. Si une antibiothérapie est
débutée, celle-ci doit être impérativement réévaluée à 24 à
48 heures et adaptée aux éventuels résultats microbiologiques.
■ Chez qui, quel terrain ?
En cas de syndrome septique grave ou non, il est important
de connaître les risques spécifiques au malade et notamment si
celui-ci présente une immunodépression particulière l’exposant
à des germes particulier. Elle est donc à rechercher à l’interro-
gatoire et dans les antécédents du patient et doit entraîner des
recherches particulières d’agents infectieux opportunistes.
Par ailleurs, il faut rechercher une aplasie chez un patient
fébrile à risque, qui l’expose alors à un risque d’aggravation
rapide de l’infection et à un choc septique nécessitant une prise
en charge thérapeutique urgente et adaptée. En effet, les para-
mètres pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD) sont
modifiés et sont à prendre en compte notamment dans les
modalités d’administration des antibiotiques, par exemple en
augmentant la posologie des antibiotiques utilisés. L’antibiotique
de choix est une bêtalactamine à large spectre. En cas d’aplasie
fébrile, l’association d’un aminoside n’est plus systématiquement
recommandée depuis la première conférence européenne sur les
infections dans les leucémies (European Conference on Infec-
tions in Leukemia, ECIL-1), en dehors de la présence d’un choc
septique ou syndrome septique grave ou de suspicion d’infection
à Pseudomonas aeruginosa ou bacille à Gram négatif résistant,
même si ces dernières indications ne sont basées sur aucune
étude randomisée. L’association systématique d’un glycopeptide
comme la vancomycine n’est pas indiquée en probabiliste, que
ce soit au début de la fièvre ou en cas de persistance de celle-ci.
Elle reste recommandée sans étude randomisée à l’appui, en cas
de choc septique ou d’infection sur cathéter [9].
En plus des antécédents personnels du patient qui sont
recherchés systématiquement à l’interrogatoire, il faut se donner
les moyens de connaître les antécédents bactériologiques du
patient. A-t-il déjà présenté une infection bactérienne ? Dans
Maladies infectieuses
Choix d’une antibiothérapie ¶ 8-006-D-10
quel délai par rapport à l’épisode fébrile actuel ? A-t-il reçu des
antibiotiques dans les mois précédents et lesquels ? A-t-il déjà
présenté une infection ou est-il porteur d’une bactérie multiré-
sistante (BMR) ?
Toutes ces questions sont primordiales pour ajuster notre
antibiothérapie probabiliste dont le spectre d’action peut être
adapté aux bactéries antérieurement isolées chez ce patient et
dont une famille peut être préférée à une autre selon ce que le
patient a reçu comme antibiotique dans les mois précédents. Il
a été bien démontré que la prise de quinolone mais aussi de
bêtalactamines dans les mois précédents augmentait de façon
significative le risque de présenter une infection à E. coli
résistant aux quinolones [10].
Le choix de notre antibiothérapie a comme objectif d’être
efficace par contrôle de l’infection en tuant les bactéries. Mais
elle doit aussi être bien tolérée par le patient pour pouvoir être
entreprise et poursuivie pendant la durée optimale pour traiter
l’infection. Il est donc important de connaître une éventuelle
intolérance à une ou plusieurs familles d’antibiotiques ou
terrain particulier, qui contre-indiquerait leur(s) utilisation(s) ou
nécessiterait une adaptation des posologies (grossesse, insuffi-
sance rénale ou hépatique, allergie). Par ailleurs, il est primor-
dial de surveiller la tolérance de l’antibiotique choisi au niveau
clinique et biologique mais aussi à l’aide de dosages des
concentrations sériques résiduelles des antibiotiques qui,
en plus d’être un reflet de l’efficacité du traitement, sont aussi
un paramètre indirect de bonne tolérance, notamment
en l’absence de surdosage (aminoside, glycopeptides,
bêtalactamines).
■ Consensus et recommandations
La Société de pathologie infectieuse de langue française
(SPILF) met à disposition sur son site toutes les conférences de
consensus, conférences d’experts et recommandations officielles
sur l’utilisation des anti-infectieux, et notamment des antibio-
tiques, issues des sociétés savantes et des agences de l’état
(Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé
[AFSSAPS], Haut conseil de la santé publique [HCSP], etc.) [11].
Elles sont mises à jour les unes après les autres, notamment
quand les réseaux de surveillance sus-cités mettent en évidence
une modification significative de l’épidémiologie bactérienne en
faveur de l’émergence de nouvelles souches bactériennes et de
sensibilités différentes. Par exemple, on peut voir dans les
recommandations sur la prise en charge et la prévention des
infections cutanées liées aux souches de Staphylococcus aureus
résistants à la méthicilline communautaires (SARM CO) du
HCSP, qu’il n’est pas recommandé en 2009 de prendre en
compte le SARM dans l’antibiothérapie probabiliste d’une
infection communautaire suspecte d’être due à S. aureus [12].
Dans la mise au point de juin 2010 de l’antibiothérapie par
voie générale dans les infections respiratoires basses de l’adulte
de l’AFSSAPS/SPILF en collaboration avec la Société française de
pneumologie (SPLF), les messages clés sont les suivants [11, 13] :
• le principal agent pathogène impliqué dans les pneumonies
aiguës communautaires (PAC) est le pneumocoque (Strepto-
coccus pneumoniae). La gravité des PAC liées à cette étiologie
justifie de débuter en urgence une antibiothérapie efficace
sur S. pneumoniae : amoxicilline 1 g × 3 par jour pendant 7 à
14 jours ;
• en cas de pneumonie aiguë communautaire survenant dans
un contexte grippal, il est recommandé de prescrire l’associa-
tion amoxicilline-acide clavulanique (pendant 7 à 14 jours),
les bactéries à prendre en compte étant S. pneumoniae,
Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae et les streptoco-
ques du groupe A. Les bactéries « atypiques » semblent ne
jouer aucun rôle dans ce contexte ;
• la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est
une maladie chronique inflammatoire des bronches, lente-
ment progressive, caractérisée par une diminution non
complètement réversible des débits aériens. Seules certaines
3
8-006-D-10 ¶ Choix d’une antibiothérapie
exacerbations de BPCO sont d’origine bactérienne, et
justifient alors une antibiothérapie pendant 7 à 14 jours sur
les critères suivants :
C dyspnée d’effort en dehors de toute exacerbation et
expectoration franchement purulente verdâtre (amoxicil-
line ou céfuroxime-axétil ou cefpodoxime-proxétil ou
céfotiam-hexétil ou macrolide ou pristinamycine ou
télithromycine),
C dyspnée au moindre effort ou dyspnée de repos en dehors
de toute exacerbation (amoxicilline-acide clavulanique
ou céphalosporine de troisième génération intraveineuse
ou lévofloxacine).
Ces documents sont un outil essentiel pour guider notre
choix d’antibiothérapie.
■ PK/PD : pourquoi ?
Pourquoi faut-il doser les antibiotiques ? Tout d’abord, pour
s’assurer de l’efficacité du traitement choisi en partant du fait
qu’il existe une relation entre la concentration sérique de
l’antibiotique et son efficacité ; pour éviter d’être toxique en
supposant qu’il existe une relation entre la concentration
d’antibiotique et son éventuelle toxicité ; mais aussi pour pallier
la grande variabilité interindividuelle faisant que 3 grammes
d’amoxicilline sont amplement suffisants pour traiter une
pneumopathie à pneumocoque chez un patient mais entraînent
un échec clinique chez un patient de 120 kilos. Il est important,
même si on a identifié la bactérie responsable de l’infection au
niveau d’un site précis, d’évaluer l’efficacité de notre traitement,
notamment dans des sites profonds comme le tissu osseux, mais
aussi dans des populations particulières (réanimation, surpoids,
insuffisants rénaux, etc.). Nous disposons de niveaux de preuve
importants pour les familles suivantes : aminosides, glycopepti-
des, fluoroquinolones, bêtalactamines.
Aminosides
Ce sont des antibiotiques concentration-dépendants dont
l’efficacité est corrélée au rapport de la concentration maximale
sur la concentration minimale inhibitrice (Cmax/CMI). Les
prélèvements doivent être faits au pic soit 30 minutes après la
fin de l’injection de l’aminoside. Leur néphrotoxicité est
corrélée à la concentration minimale (Cmin) ou concentration
résiduelle (prélèvements à faire juste avant l’injection suivante).
Leur suivi thérapeutique est donc recommandé dans le résumé
des caractéristiques du produit (RCP). Par ailleurs, il existe une
grande variabilité interindividuelle du fait des variations du
volume de distribution (Vd) et de la clairance d’élimination (en
lien avec la qualité de la fonction rénale). On considère que si
le rapport Cmax/CMI est supérieur à 10 %, on a 90 % de succès
clinique. De plus, un rapport supérieur à 8 prévient la recrois-
sance de mutants résistants (concentration prévenant la crois-
sance des mutants résistants ou CPM) [14]. Les concentrations
plasmatiques des aminosides sont imprévisibles, peuvent être
modifiées par de nombreux facteurs (sexe, poids, âge, ascite,
œdème, réanimation, brûlés, etc.) et le Vd peut varier (0,15-
0,40/kg), nécessitant alors de doser les aminosides pour adapter
leur posologie.
En cas de neutropénie, une administration fractionnée des
bêtalactamines associées aux aminosides augmente la bactérici-
die de ces derniers. On a également observé une diminution de
l’effet postantibiotique des aminosides poussant à maintenir
une administration en plusieurs injections par jour même si cela
n’est pas démontré in vitro [15].
Glycopeptides
La concentration plasmatique de la vancomycine est corrélée
à son efficacité. Seule, la vancomycine n’est peu (ou pas)
néphrotoxique. La toxicité augmente avec les posologies élevées,
s’il existe une insuffisance rénale préexistante, si d’autres
médicaments néphrotoxiques sont utilisés en même temps
(aminosides).
4 Maladies infectieuses
Ce sont des antibiotiques temps-dépendants dont l’efficacité
est corrélée au temps T au-dessus la CMI (T > CMI), c’est-à-dire
la durée (sur 24 heures) pendant laquelle la concentration de
l’antibiotique est supérieure à la CMI, mais aussi au rapport aire
sous la courbe/CMI (AUC : area under curve ou « aire sous la
courbe »). Il existe également pour cette famille d’antibiotiques
une grande variabilité interindividuelle du fait de la variation
du Vd (Vd = 0,5-1,5 l/kg, soit des concentrations sériques allant
du simple au triple). En pratique, il faut rechercher un rapport
C supérieur à 4-5 × CMI pendant 100 % du temps de traite-
ment. En dessous, la vancomycine n’est pas bactéricide [16]. On
estime que la diffusion tissulaire de la vancomycine est aux
alentours de 20 % de ce qui est injecté dans le sang [17]. Il faut
donc multiplier par cinq la posologie pour obtenir une concen-
tration théorique au site infectieux suffisante. C’est pourquoi,
en cas de CMI à 1 mg/l, afin d’obtenir une concentration
d’antibiotique suffisante pour être bactéricide, soit 5 fois la CMI
(5 × 1 = 5 mg/l), l’objectif de concentration plasmatique à
l’équilibre est donc de 5 × 5 = 25 mg/l. Enfin, la demi-vie (T1/2)
de la vancomycine étant longue (6 à 10 h), sans dose de charge,
la concentration à l’équilibre serait obtenue en 30 à 50 heures,
c’est pourquoi il est primordial de débuter tout traitement par
vancomycine par une dose de charge de 15 mg/kg sur 1 heure,
permettant alors de doser la concentration plasmatique dès la
12e heure et d’adapter la posologie si besoin.
Fluoroquinolones
Ce sont des antibiotiques temps- et concentration-dé-
pendants. Leur efficacité est corrélée au rapport AUC/CMI et la
prévention des résistances est corrélée au rapport Cmax/CMI.
La CMI de la bactérie en cause a un rôle majeur dans l’adapta-
tion de la posologie et donc dans l’efficacité du traitement. Le
rapport AUC/CMI doit être supérieur à 125 pour une bactérici-
die optimale envers les bacilles à Gram négatif et supérieur à
35 pour les cocci à Gram positif. Un rapport Cmax/CMI
supérieur à 12 prévient l’émergence de mutants résistants [18]. La
concentration à l’équilibre étant atteinte en 24 à 48 heures, il
faut faire un dosage à partir du troisième jour de traitement
(sauf pour la moxifloxacine et la lévofloxacine dont la demi-vie
est deux fois plus longue), juste avant la prise (H0), puis 1 heure
après la prise (H1), puis 3 à 5 heures après la prise (H3 ou H5),
ce qui permet de calculer l’AUC et donc d’obtenir le rapport
AUC/CMI.
Bêtalactamines
Ce sont des antibiotiques temps-dépendants dont l’efficacité
est corrélée au T supérieur à la CMI. Il existe une très grande
variabilité pharmacocinétique des concentrations avec un temps
T au-dessus de la CMI allant de 40 % à 70 % selon l’antibioti-
que et la bactérie pour avoir une bactéricidie optimale (cépha-
losporines de 3e génération (C3G) et entérobactéries = 70 %,
C3G et pneumocoque = 40 %). De plus, la concentration
plasmatique à l’équilibre doit être, pour les infections sévères,
supérieure à huit fois la CMI pour obtenir une bactéricidie
optimale [19].
■ Monothérapie ou bithérapie ?
Une infection bactérienne est, dans la majorité des cas
contrôlée et bien traitée par une monothérapie antibiotique. En
effet, l’association synergique bactéricide d’une bêtalactamine et
d’un aminoside reste encore un réflexe pour de nombreux
praticiens, souvent inutile quant à la bonne prise en charge du
patient et à l’épargne de pression antibiotique à laquelle sont
exposées les bactéries présentes dans l’organisme de chaque
patient. Il a été montré in vitro que plus une bactérie (Pseudo-
monas aeruginosa et bacilles à Gram négatif) était en contact
avec un aminoside, plus sa sensibilité aux aminosides dimi-
nuait, on parle alors de résistance adaptative. C’est pourquoi sa
prescription, le plus souvent toujours en association, doit être
réfléchie et justifiée [20].

Les indications d’une bithérapie sont au nombre de trois et
dans tous les cas doivent être justifiées ayant comme objectifs
les suivants :
• augmenter la bactéricidie en cas de syndrome septique grave,
comme cela est recommandé par les sociétés de pathologies
infectieuses, de réanimation et de médecine d’urgence [4, 21],
par une association synergique et bactéricide associant le plus
souvent une bêtalactamine et un aminoside ; ou cas de site
infectieux profond où la diffusion de l’antibiotique est
moindre comme dans les endocardites ou les infections
osseuses [22] ;
• élargir le spectre d’activité antibiotique en cas de syndrome
septique grave mais aussi en cas de terrain fragile où on ne
peut prendre le risque de ne pas couvrir tous les agents
bactériens possiblement en cause ;
• éviter l’émergence de mutants résistants en présence de
certains germes (entérobactéries du groupe 3, Pseudomonas
aeruginosa, Mycobacterium tuberculosis) ou avec des antibioti-
ques comme essentiellement la rifampicine, mais aussi l’acide
fusidique, la fosfomycine, voire les fluoroquinolones [23].
■ Indication
d’une antibioprophylaxie
Préférentiellement, le but et la justification d’une antibiopro-
phylaxie obéissent aux mêmes règles que celles des antibiothé-
rapies curatives : lutter contre un germe ou des germes
susceptibles de se développer en une circonstance jugée à risque
d’infection. Ainsi est-il reconnu certaines conditions où l’anti-
bioprophylaxie est nécessaire : la plus ancienne est la préven-
tion antistreptococcique du rhumatisme articulaire aigu.
Aujourd’hui, même si des remises en cause existent, il est admis
que tout sujet porteur d’une cardiopathie, d’une valve artifi-
cielle, doit avoir une antibioprophylaxie lors de tout geste
susceptible de créer une greffe endocarditique : geste stomato-
logique, manœuvre endoscopique, anesthésie générale. Selon
des critères appréciant le degré de risque tenant à la cardiopa-
thie, du geste à réaliser, l’antibioprophylaxie est plus ou moins
importante et dirigée contre les streptocoques ou éventuelle-
ment d’autres bactéries susceptibles de se greffer [22]. Le splénec-
tomisé se défend mal contre le pneumocoque. Aussi, toute
fièvre de cause non immédiatement repérée chez un asplénique
doit justifier la prescription d’une antibiothérapie antipneumo-
coccique. Une telle antibioprophylaxie est parfois recommandée
seule ou associée à la vaccination antipneumococcique devenue
aujourd’hui l’élément essentiel de cette protection. En chirurgie,
la prophylaxie antibiotique accompagne la plupart des gestes
opératoires : basée sur le traitement de germe en petite quantité,
se multipliant peu, cette prophylaxie, en règle simple, est
efficace. Elle doit surtout être courte pour éviter des modifica-
tions néfastes des flores : l’injection d’une dose unique est
recommandée et la prescription au-delà de 48 heures est
interdite [23]. Dans le cadre d’infections urinaires récidivantes
et/ou sur terrain favorisant, une antibioprophylaxie peut être
proposée dans certains cas particuliers [24]. Un certain nombre
d’états d’immunodépression justifient des prophylaxies anti-
infectieuses : au cours de certaines hémopathies et de greffes
d’organes, des études randomisées ont démontré l’apport d’une
antibioprophylaxie à base de quinolones chez les patients
neutropéniques avec une diminution significative des épisodes
fébriles, des infections à bacilles à Gram négatif et cocci à Gram
positif et des décès, notamment chez les patients présentant une
leucémie aiguë ou une autogreffe de cellules souches chez qui
la neutropénie dure plus de 7 jours [25, 26].
■ Conclusion
Toute antibiothérapie doit être raisonnée et justifiée. Notre
choix doit être guidé par trois questions incontournables
auxquelles on doit répondre : quel est le site infecté ? Quelle
bactérie est en cause ? Sur quel terrain survient cette infection ?
Maladies infectieuses
Choix d’une antibiothérapie ¶ 8-006-D-10
Toute prescription inadaptée participe à une pression de
sélection sur des germes qui réduit potentiellement l’efficacité
des molécules antibiotiques. L’infectiologue semble jouer parfois
les Cassandre mais l’antibiothérapie est une tâche difficile et elle
est le plus souvent mal conduite, que ce soit en France ou dans
la plupart des pays du monde. On voit émerger des bactéries de
sensibilité diminuée aux antibiotiques comme les salmonelles
d’Asie du Sud-Est devenues résistantes aux quinolones, ou
Escherichia coli producteur de bêtalactamase à spectre élargi,
dont la prise en charge antibiotique nécessite une adaptation à
l’écologie bactérienne qui est en constante évolution. Les
nouvelles molécules deviennent rares et il est nécessaire
d’utiliser celles à notre disposition selon un choix éclairé et
justifié en respectant impérativement les bonnes règles de
prescription.
“ Points forts
Trois questions clés : site infectieux, bactérie, terrain
Prélèvements bactériologiques
Adaptation à l’antibiogramme
Connaissance et respect de l’écologie bactérienne
Suivi des consensus et recommandations
.
■ Références
[1] Sabuncu E, David J, Bernède-Bauduin C, Pépin S, Leroy M, Boëlle PY,
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Service des maladies infectieuses et tropicales, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Meyssonnier V., Bricaire F. Choix d’une antibiothérapie. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Maladies
infectieuses, 8-006-D-10, 2011.
Disponibles sur www.em-consulte.com
Arbres Iconographies Vidéos / Documents
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Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
  8-006-G-10

Médicaments antiparasitaires
(paludisme exclu)
V. Lamand, S. Spadoni, X. Bohand

En dehors du paludisme, les médicaments antiparasitaires actuellement disponibles ont vocation à traiter
les patients porteurs de parasitoses à helminthes et à protozoaires. Les médicaments destinés à traiter les
helminthoses humaines sont principalement représentés par les dérivés benzimidazolés, l’ivermectine et le
praziquantel. Le recours à d’autres médicaments souvent plus anciens est utile dans certaines situations.
Les médicaments antiprotozoaires font appel, la plupart du temps, à d’autres classes thérapeutiques
de très grande diversité tant sur le plan chimique que pharmacodynamique, comme les dérivés nitro-
imidazolés, l’amphotéricine B ou encore les dérivés antimoniés.
© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Antihelminthiques ; Antiprotozoaires ; Helminthes ; Protozoaires

Plan ainsi qu’une éducation sanitaire à commencer dès l’âge scolaire [5] .
Les interventions thérapeutiques individuelles classiques en pays
■ Introduction 1 tempérés peuvent être accompagnées en zone tropicale de pro-
grammes collectifs de contrôle des grandes endémies parasitaires.
■ Médicaments antihelminthiques 1
Cette revue générale présente, pour chaque médicament, le mode
Médicaments antihelminthiques majeurs 1
d’action, les propriétés pharmacocinétiques, les effets indésirables
Autres médicaments antihelminthiques 3
et la disponibilité en France. Les présentations, indications et
Perspectives 4
posologies sont résumées et regroupées dans les tableaux syn-
■ Médicaments antiprotozoaires 5 thétiques. La prise en charge thérapeutique des ectoparasitoses
Dérivés nitro-imidazolés 5 (gale, pédiculoses) qui repose principalement sur l’utilisation de
Dérivés de l’hydroxyquinoline 5 médicaments topiques et de l’ivermectine n’est pas abordée.
Dérivés du dichloroacétamide 6
Dérivés antimoniés 6
Dérivés arsenicaux
Dérivés du nitrofurane
6
6
 Médicaments antihelminthiques
Dérivés de la diaminidine 7 Médicaments antihelminthiques majeurs
Autres antiprotozoaires 7
Perspectives 8 Benzimidazolés
Les benzimidazolés sont des antihelminthiques de large spectre
particulièrement actifs contre les nématodes du tube diges-
 Introduction tif (oxyurose, ascaridiose, etc.) et la plupart des cestodes (taeniasis,
etc.). Le triclabendazole se distingue des autres benzimidazolés
par ses indications ciblées : fasciolose à Fasciola (F.) hepatica et F.
Les helminthes sont des métazoaires subdivisés en vers cylin- gigantica. Les benzimidazolés provoquent d’importantes modifi-
driques (nématodes) et en deux types de vers plats (trématodes et cations biochimiques chez les nématodes sensibles, notamment
cestodes). Les protozoaires sont des êtres unicellulaires. Le carac- en inhibant l’assemblage des microtubules par fixation à la ␤-
tère pathogène de ces différents parasites détermine des maladies tubuline [6] . La mort des parasites intestinaux sensibles survient
globalement cosmopolites, retrouvées dans les pays industrialisés lentement. Même si les benzimidazolés ne semblent pas expo-
mais plus souvent rencontrées sous les tropiques [1, 2] . Certaines ser la femme enceinte à un risque important [7, 8] , leurs propriétés
parasitoses restent encore l’apanage de la pauvreté et des condi- embryotoxiques et tératogènes mises en évidence chez l’animal
tions d’hygiène défectueuses [3] . Le diagnostic d’orientation doit se déconseillent la prescription chez la femme enceinte et pendant
baser sur les données épidémiologiques, l’anamnèse et l’examen l’allaitement.
clinique qui doit rechercher à côté des signes classiquement ren-
contrés, des signes pathognomoniques, comme par exemple la Albendazole
calcification de la paroi vésicale dans la bilharziose (Schistosoma Principales propriétés.
[S.] haematobium) ou les signes neurologiques de la neurocysticer- L’ingestion des comprimés d’albendazole au cours d’un repas
cose [4] . La mise en place d’un traitement antiparasitaire nécessite améliore la tolérance digestive. L’albendazole est faiblement
l’identification du parasite et peut associer la prise en charge absorbé après administration orale. La résorption est améliorée
des sujets asymptomatiques, le suivi strict des règles d’hygiène par l’ingestion d’aliments riches en lipides. La métabolisation

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 11 > n◦ 3 > août 2014
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(14)61372-7
8-006-G-10  Médicaments antiparasitaires (paludisme exclu)
est intestinale et hépatique (cytochrome P450) et conduit à
la formation d’un métabolite actif (sulfoxyde-albendazole). Le
pic plasmatique du sulfoxyde-albendazole est atteint au bout
de 2 heures. L’albendazole a une demi-vie d’environ 8 heures
et s’élimine principalement par voie biliaire [9, 10] . En France,
l’albendazole se présente sous deux noms commerciaux (Zentel® ,
Eskazole® ), en raison d’indications différentes. Zentel® ne connaît
pas de restriction de prescription et est disponible en pharmacie
d’officine. Eskazole® est soumis à une prescription initiale hos-
pitalière semestrielle et n’est dispensé que par une pharmacie
hospitalière (rétrocession).
Risques associés au traitement. Les effets indésirables du
traitement par albendazole sont rares [11] . Des manifestations
digestives (douleurs épigastriques, diarrhées, nausées), des cépha-
lées, des vertiges et des cas de fièvre isolée ont été rapportés [12] .
La présence de jaune orangé sunset (jaune orangé S) dans les
comprimés (absent de la suspension buvable) peut déclencher
des réactions allergiques. Un traitement prolongé par albendazole
expose parfois à un risque d’alopécie réversible, de leucopénie par-
fois sévère ainsi qu’à des perturbations du métabolisme hépatique.
Une surveillance de la numération–formule sanguine (NFS) et des
transaminases s’impose en cas de traitement prolongé ou à fortes
doses.
Flubendazole
Principales propriétés.
Les comprimés de flubendazole sont à prendre pendant les
repas avec de l’eau. Ils peuvent être croqués. Le flubendazole se
caractérise par une faible absorption intestinale (5 à 10 %). Le pic
plasmatique est atteint en 2 heures. Le flubendazole est majoritai-
rement éliminé dans les selles durant les trois jours qui suivent la
prise [10] . Ce médicament (Fluvermal® ) peut être prescrit par tout
médecin et est disponible en pharmacie d’officine. La posologie
est de 100 mg en deux prises pendant trois jours pour le traitement
des ascaridioses, tricocéphaloses et ankylostomoses, et de 100 mg
en une prise à renouveler dans les 2 à 3 semaines suivantes pour
le traitement des oxyuroses.
Risques associés au traitement. Le flubendazole est particu-
lièrement bien toléré. Les effets secondaires, rares et mineurs, sont
essentiellement d’ordre digestif : nausées, vomissements, diar-
rhées et douleurs abdominales [6] .
Mébendazole
Principales propriétés.
Le mébendazole est faiblement absorbé après administration
orale et subit un effet de premier passage hépatique important,
limitant sa biodisponibilité à environ 20 % de la dose ingérée.
L’administration au cours d’un repas riche en graisses améliore la
biodisponibilité. Le pic plasmatique du mébendazole est atteint
2 à 4 heures après la prise. Le mébendazole est fortement méta-
bolisé par le foie en métabolites moins actifs, éliminés par voie
biliaire. La demi-vie d’élimination est de 3 à 6 heures. Chez les
patients qui vivent dans des zones fortement endémiques, un trai-
tement régulier (trois à quatre fois/an) est conseillé afin de réduire
la charge vermineuse et de la maintenir sous le niveau de signifi-
cation clinique [13] . Le mébendazole (Vermox® ) est disponible en
France dans le cadre d’une autorisation temporaire d’utilisation
(ATU).
Risques associés au traitement.
La tolérance clinique est excellente en cure courte. Quelques
cas de convulsions ont été rarement rapportés, surtout chez les
enfants. Chez les sujets massivement infectés par les nématodes,
le mébendazole entraîne des douleurs abdominales et une diar-
rhée avec expulsion importante de vers. Quelques manifestations
allergiques (exanthèmes, urticaire, voire œdème de Quincke) ont
été signalées [14] . L’association mébendazole–métronidazole doit
être évitée en raison du risque de syndrome de Stevens–Johnson.
Un traitement au long cours peut entraîner des perturbations
hépatiques et rénales, nécessitant une surveillance biologique,
voire une adaptation posologique. Une insuffisance hépatique,
une diminution de l’excrétion biliaire ainsi que la prise simul-
tanée de cimétidine (inhibiteur du cytochrome P450) peuvent
entraîner des concentrations plasmatiques élevées de mében-
dazole. À l’inverse, les inducteurs enzymatiques (rifampicine,
2 EMC - Maladies infectieuses
carbamazépine, etc.) peuvent réduire les concentrations tissu-
laires. Le mébendazole peut réduire le besoin en insuline chez les
diabétiques. Une surveillance accrue de la glycémie est impérative
chez ces patients.
Thiabendazole
L’utilisation thérapeutique du thiabendazole est limitée en rai-
son de ses effets indésirables fréquents, bien supérieurs à ceux des
autres benzimidazolés [15] . Le thiabendazole (Mintézol® ) n’est plus
commercialisé en France.
Triclabendazole
Principales propriétés.
Le triclabendazole est rapidement absorbé après administration
orale mais subit un effet de premier passage hépatique impor-
tant durant lequel se forme un dérivé sulfoxyde actif. Le pic
sérique est observé environ 2 heures après l’administration orale.
La prise du triclabendazole après un repas améliore la biodispo-
nibilité. La demi-vie d’élimination du métabolite sulfoxyde est
d’environ 11 heures. L’élimination se fait principalement par la
bile (90 %) [16] . Le triclabendazole (Egaten® ) peut être prescrit par
tout médecin et est disponible en pharmacie d’officine. La posolo-
gie est de 10 mg/kg en une prise dans le traitement des fascioloses
dues à F. hepatica ou F. gigantica, à renouveler 12 à 24 heures après
la première prise en cas d’infestation sévère.
Risques associés au traitement.
De fréquents effets indésirables ont été rapportés, en particulier
lorsque la charge parasitaire est importante : sudation, diarrhées,
nausées, ictère, urticaire, vertiges, malaises. L’administration d’un
traitement antispasmodique pendant les 5 à 7 jours suivant le
traitement réduit les douleurs abdominales et l’ictère résultant
souvent de l’élimination par les voies biliaires des parasites morts.
Le bilan hépatique peut être perturbé [17] . Les patients présentant
un allongement de l’intervalle QTc doivent être traités avec pru-
dence. En raison du risque de torsades de pointe, l’association
du triclabendazole au pimozide ou à la quinidine est contre-
indiquée. Le triclabendazole (et son métabolite actif) possède
des propriétés d’inhibition enzymatique du cytochrome P450 qui
contre-indiquent son association aux dérivés de l’ergot de seigle
en raison d’un risque d’ergotisme [10] .
Ivermectine
Principales propriétés
Dérivée de Streptomyces avermitilis, l’ivermectine est issue du
domaine thérapeutique vétérinaire. En interrompant la neuro-
transmission induite par l’acide gamma-aminobutyrique (GABA),
l’ivermectine induit une paralysie neuromusculaire des parasites
conduisant à leur mort [6] . L’ivermectine doit être administrée à
jeun avec de l’eau, en respectant un intervalle sans prise de nour-
riture de 2 heures avant et après la prise. Pour les enfants de
moins de 6 ans, les comprimés peuvent être écrasés. Après admi-
nistration orale, un pic plasmatique est observé à la 4e heure. Le
volume de distribution est important, de fortes concentrations
sont retrouvées au niveau de la peau. La demi-vie plasmatique est
de 12 heures. L’excrétion est presque exclusivement fécale, moins
de 1 % de la dose administrée est retrouvée dans les urines. Dans
certaines situations, l’ivermectine peut être administrée par voie
rectale [18] . En France, l’ivermectine se présente sous deux noms
commerciaux (Stromectol® , Mectizan® ), d’indications différentes.
Stromectol® n’a pas de restriction de prescription et est disponible
en pharmacie d’officine. La posologie standard dans la prise en
charge des anguilluloses gastro-intestinales est de 200 ␮g/kg en
une prise. Destiné à des programmes d’ampleur et par conséquent
à traiter une pathologie exceptionnelle en France, Mectizan® n’est
pas disponible en pharmacie d’officine. Les médecins qui auraient
à soigner une onchocercose importée peuvent s’adresser directe-
ment auprès du laboratoire commercialisant ce médicament ou
modifier leur prescription par du Stromectol® . Dans le traitement
d’une onchocercose, la posologie de Mectizan® est de 150 ␮g/kg
en une prise, à renouveler 3 à 12 mois après la prise initiale.
Risques associés au traitement
La tolérance clinique et biologique du traitement par iver-
mectine est généralement bonne [19] . Les principaux effets

indésirables bénins et transitoires se caractérisent surtout par
des troubles gastro-intestinaux (nausées, constipation, diar-
rhées, etc.), des troubles neurologiques (vertige, somnolence,
tremblements, etc.), des perturbations biologiques (cytolyse hépa-
tique modérée, hyperéosinophilie, etc.), et des modifications de
l’électrocardiogramme (ECG) non spécifiques. Des effets plus
sévères ont été rapportés chez des patients porteurs d’une
charge en microfilaires importante avant traitement. Des cas
d’encéphalites graves, voire mortelles, ont été décrits, sur-
tout en cas d’infestation par Loa loa. Dans le traitement de
l’onchocercose, la réaction caractéristique d’hypersensibilité de
Mazzotti peut survenir. Elle se manifeste par une atteinte cutanée
(intense prurit, éruptions cutanées, adénopathies, lymphangites),
une atteinte digestive (nausées, vomissements, diarrhées), une
atteinte oculaire (larmoiement, uvéite, conjonctivite, photopho-
bie, etc.) et une atteinte générale (fièvre, tachycardie, hypotension
orthostatique, détresse respiratoire, arthralgies, myalgies, cépha-
lées) [20] . Ces symptômes peuvent persister plusieurs jours. Les
patients présentant une dermatite onchocerquienne hyperréac-
tive ou « sowda », surtout observée au Yémen, peuvent développer
des réactions cutanées sévères après traitement par ivermec-
tine [21] . Dans les campagnes de traitement de masse de la
filariose à Wuchereria bancrofti, l’ivermectine ne doit pas être
associée à la diéthylcarbamazine. L’effet microfilaricide rapide
de la diéthylcarbamazine risque en effet d’exposer les sujets
à des effets indésirables graves s’ils sont co-infectés par la
filaire de Loa loa. En raison de données de sécurité insuffi-
santes, l’administration d’ivermectine est déconseillée chez la
femme enceinte, allaitante et chez l’enfant pesant moins de
15 kg.
Praziquantel
Principales propriétés
Le praziquantel est un composé de la famille des pyrazino-
isoquinoléines, qui provoque une paralysie musculaire des
parasites [6] . Il entraîne également, par influx d’ions Ca2+ , des
lésions tégumentaires qui activent les mécanismes de défense
de l’hôte et aboutissent à la destruction des vers. Les compri-
més de praziquantel doivent être pris à la fin d’un repas, avec
un peu de liquide mais sans être croqués. En cas de prises répé-
tées dans la même journée, l’intervalle entre chaque prise doit
être compris entre 4 et 6 heures. L’absorption digestive du pra-
ziquantel est rapide. Un effet de premier passage hépatique est
à l’origine de grandes variations interindividuelles des taux plas-
matiques. La concentration plasmatique maximale est obtenue
en 1 à 3 heures. La biodisponibilité est supérieure à 80 % mais
est réduite par la dexaméthasone, par les inducteurs enzyma-
tiques et augmentée par la cimétidine. La demi-vie d’élimination
du praziquantel est de 1 heure à 1 heure 30, mais elle peut être
prolongée en cas d’hépatopathie sévère. L’élimination est prin-
cipalement urinaire (plus de 70 % au cours des 24 premières
heures), sous forme métabolisée [22] . Le praziquantel (Biltricide® )
peut être prescrit par tout médecin et est disponible en pharmacie
d’officine.
Risques associés au traitement
Le praziquantel est un médicament généralement très bien
toléré [10] . Les effets indésirables observés (douleurs abdominales,
nausées, vomissements, diarrhées, céphalées, somnolence, ver-
tiges) sont transitoires et dose-dépendants. Des effets indirects
(fièvre, éruptions cutanées, arthralgies et myalgies) sont occa-
sionnels et souvent liés à la charge parasitaire. Une diarrhée
sanglante peut survenir chez des patients massivement infectés
par S. mansoni ou S. intercalatum. Des perturbations biologiques
(hémoglobine, protides, bilirubine) ont parfois été rapportées. En
cas de cysticercose cérébrale associée, l’administration de prazi-
quantel peut entraîner une céphalée intense, une méningite, des
crises d’épilepsie et des troubles mentaux. Ces effets sont habituel-
lement retardés de 2 à 3 jours par rapport au début du traitement et
répondent favorablement au traitement symptomatique. Le pra-
ziquantel est contre-indiqué en cas de cysticercose oculaire (risque
de lésions oculaires irréversibles). Il ne doit pas être utilisé au cours
du premier trimestre de la grossesse, même si le risque au regard
EMC - Maladies infectieuses
Médicaments antiparasitaires (paludisme exclu)  8-006-G-10
de la pathologie traitée semble faible [23] . En cas d’allaitement,
l’enfant ne doit pas être nourri au sein dans les 72 heures suivant
le traitement de la mère.
“ Point fort
• Face à la diversité des helminthoses, la prise en charge
thérapeutique repose actuellement sur l’utilisation de
nombreux médicaments dont les principaux sont les ben-
zimidazolés, l’ivermectine et le praziquantel. Ces trois
classes médicamenteuses se caractérisent par leur bonne
tolérance, leur facilité d’utilisation et leur efficacité.
• Outre le triclabendazole aux indications très spécifiques,
les benzimidazolés occupent actuellement une place de
choix dans le traitement des helminthoses digestives à
nématodes et des échinococcoses.
• L’ivermectine se positionne comme le médicament
de référence dans le traitement des filarioses et des
anguilluloses, et le praziquantel dans la prise en charge
thérapeutique des bilharzioses et des taeniasis (hors auto-
risation de mise sur le marché [AMM]).
Dans certaines situations (résistance, contexte clinique
délicat, accès aux soins, etc.), le recours à d’autres médi-
caments utilisés seuls ou en association aux médicaments
de référence offre une alternative.
Autres médicaments antihelminthiques
Pyrantel
Principales propriétés
Le pyrantel agit par blocage neuromusculaire, paralysant les
helminthes et permettant leur expulsion dans le courant fécal,
par péristaltisme [6] . Les larves de vers en migration dans les tis-
sus ne sont pas atteintes. La prise de pyrantel peut se faire à
tout moment de la journée, sans purgation ou mise à jeun avant
la prise médicamenteuse. L’absorption digestive du pyrantel est
faible, et de cette propriété résulte son action sélective sur les
nématodes intestinaux. Plus de 50 % du médicament sont excrétés
sous forme inchangée dans les selles. Environ 7 % sont éliminés
dans les urines, sous forme métabolisée ou inchangée. Le pyran-
tel existe sous deux dénominations : Combantrin® et Helmintox® .
Combantrin® peut être prescrit par tout médecin et est disponible
en pharmacie d’officine. La posologie standard est de 750 mg en
une prise chez l’adulte de moins de 75 kg ou de 1 g pour les poids
plus élevés, à renouveler 2 à 3 semaines plus tard. Helmintox®
n’est pas disponible en métropole mais est réservé aux départe-
ment et territoires d’outre-mer (DOM-TOM) et à l’exportation.
Risques associés au traitement
Le pyrantel est un médicament généralement bien toléré. Les
effets indésirables, rarement observés et transitoires, sont surtout
d’ordre digestif (nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdo-
minales) et d’ordre neurologique (céphalées, vertige, asthénie,
troubles du sommeil) [24] . En cas d’atteinte hépatique, la posolo-
gie doit être réduite. La pipérazine ne doit pas être associée au
pyrantel [10] . L’utilisation du pyrantel chez la femme enceinte et
pendant l’allaitement n’est pas recommandée. La présence de gly-
cérol et de sorbitol dans la suspension buvable peut provoquer des
céphalées et des diarrhées. La présence de jaune orangé S dans les
comprimés (absent dans la suspension buvable) peut déclencher
des réactions allergiques.
Niclosamide
Principales propriétés
Le niclosamide est un anthelminthique qui agit en bloquant
le cycle de Krebs, ce qui perturbe le métabolisme du parasite
qui devient sensible aux enzymes protéolytiques de l’hôte. Sous
3
8-006-G-10  Médicaments antiparasitaires (paludisme exclu)
l’effet du médicament, les vers dégénèrent dans l’intestin. Les
comprimés doivent être mastiqués longuement et complètement,
puis avalés sans eau ou avec très peu d’eau pour arriver dans
l’estomac sous forme pulvérisée. Chez l’enfant de moins de
6 ans, les comprimés sont écrasés aussi finement que possible
et mélanger avec très peu d’eau. Le niclosamide est très peu
résorbé par voie digestive et est éliminé par les fèces. Un
traitement laxatif préliminaire la veille est conseillé chez les
patients atteints de constipation chronique. L’administration de
boissons alcoolisées, susceptibles d’augmenter la résorption diges-
tive, doit être évitée. Lors de l’infection à Hymenolepis nana
(quatre comprimés à j1 puis deux comprimés/j de j2 à j7 chez
l’adulte), l’élimination du mucus intestinal peut être favorisée
par l’ingestion de jus de fruits acides. Les vers, vivant sous le
mucus, deviennent alors plus accessibles au médicament. Lors
du traitement des autres taeniasis, la posologie chez l’adulte est
de deux comprimés le matin suivi de deux comprimés 1 heure
plus tard. Le patient doit prendre un repas léger la veille au soir
et rester totalement à jeun pendant 3 heures après la dernière
prise médicamenteuse. Lors d’une parasitose à Taenia solium, le
médicament n’est pas actif contre les formes larvaires, ce qui
peut exposer le patient au risque de cysticercose secondaire par
auto-infestation. Dans ce cas, un purgatif salin est nécessaire
2 heures après la prise du niclosamide [6] . Un antiémétique peut
également être administré avant le traitement. Trédémine® peut
être prescrit par tout médecin et est disponible en pharmacie
d’officine.
Risques associés au traitement
Le niclosamide est pratiquement dénué d’effets indésirables
en dehors de troubles digestifs ou neurologiques, mineurs et
passagers. Un choc anaphylactique peut survenir de façon excep-
tionnelle. L’utilisation du niclosamide ne doit être envisagée
que si nécessaire au cours de la grossesse, et évitée pendant
l’allaitement.
Pipérazine
Principales propriétés
La pipérazine [25] entraîne une paralysie des vers par blocage
neuromusculaire conduisant à leur expulsion péristaltique. Les
doses de pipérazine peuvent être fractionnées ou administrées en
une seule prise dans l’intervalle des repas. La pipérazine est rapi-
dement absorbée après une prise orale. La demi-vie plasmatique
est très variable. Elle est partiellement métabolisée dans le foie, le
reste est éliminé sous forme inchangée dans les urines. La pipéra-
zine (Vermifuge Sorin® ), disponible en pharmacie d’officine, peut
être prescrite par tout médecin. Chez l’adulte et l’enfant de plus de
40 kg, la posologie est de quatre cuillères–mesure par jour pendant
sept jours dans le traitement d’une oxyurose, à renouveler dans
les 2 à 4 semaines suivantes et de deux jours pour une ascaridiose.
Risques associés au traitement
L’administration de pipérazine peut entraîner des nausées,
vomissements, diarrhées et douleurs abdominales. La survenue de
réactions allergiques, d’une fièvre ou d’arthralgies doit conduire
à l’arrêt du traitement. De rares effets neurologiques (céphalées,
crises convulsives, vertiges) et visuels surviennent en cas de sur-
dosage ou de défaut d’élimination rénale. La présentation sous
forme d’un sirop doit conduire à la vigilance chez les patients dia-
bétiques [26] . Par précaution, il ne faut pas prescrire la pipérazine
chez la femme enceinte ou allaitante. La pipérazine est contre-
indiquée chez les sujets épileptiques, les insuffisants rénaux et
hépatiques.
Diéthylcarbamazine
Principales propriétés
La diéthylcarbamazine (Notézine® ), dérivé de la pipérazine, a
une action microfilaricide, en provoquant une altération de la sur-
face membranaire et une désorganisation cellulaire des larves des
filaires [27] . Le mécanisme d’action sur les filaires adultes n’est pas
connu. Les comprimés de diéthylcarbamazine doivent être ingé-
rés après les repas. L’absorption intestinale est rapide et presque
totale. Un pic plasmatique survient en 1 à 3 heures après la prise et
4 EMC - Maladies infectieuses
la demi-vie plasmatique varie de 6 à 12 heures. La diéthylcarbama-
zine est intensément métabolisée. Son élimination se fait par voie
urinaire pour environ 20 %. La dose quotidienne à atteindre est de
6 mg/kg. L’alcalinisation urinaire peut induire une diminution de
l’élimination pouvant majorer les effets indésirables. La posologie
doit donc être réduite en cas de perturbation des fonctions rénales
et en cas d’alcalinisation prolongée des urines. Chez l’enfant, la
diéthylcarbamazine doit être administrée en doses quotidiennes
fractionnées. Elle peut être prescrite par tout médecin et la dis-
pensation ne peut se faire que par une pharmacie hospitalière
(rétrocession).
Risques associés au traitement
Les effets indésirables de la diéthylacarbamazine sont rarement
graves (anorexie, nausées, céphalées, somnolence et vomisse-
ments) et disparaissent généralement en quelques jours [28] . Le
risque de somnolence doit être rappelé aux patients. Les effets
indésirables majeurs résultent de la réponse de l’hôte à la des-
truction des parasites et dépendent de la filariose traitée. Ils
peuvent être sévères chez les sujets fortement infestés par Oncho-
cerca volvulus, chez lesquels une réaction de Mazzotti, comme pour
l’ivermectine, peut survenir, dans les quelques heures suivant la
première prise. Son intensité dépend de la dose de médicament
et de la charge microfilarienne. Ces symptômes peuvent persis-
ter plusieurs jours. Des réactions similaires sont retrouvées dans
les filarioses lymphatiques ou à Loa loa. Des hémorragies réti-
niennes et des encéphalites sévères chez les patients fortement
infestés par Loa loa ont été décrites. Des perturbations biologiques
réversibles (hyperleucocytose, protéinurie) peuvent être observées
pendant le traitement. Dans les filarioses lymphatiques, la mort
des vers adultes entraîne la formation de nodules palpables dans
le tissu sous-cutané et le long du cordon spermatique. Par mesure
de précaution, l’utilisation de la diéthylcarbamazine est décon-
seillée pendant la grossesse et chez la femme allaitante. L’atteinte
oculaire grave dans l’onchocercose et l’intolérance au blé (allergie
autre que la maladie cœliaque) contre-indiquent sa prescription.
Les patients avec antécédents de convulsions doivent être sur-
veillés. Afin de prévenir les effets indésirables, il faut instaurer une
posologie progressive et associer éventuellement une corticothé-
rapie (0,5 mg/kg en équivalent prednisolone) [10] . Enfin, la dose de
400 mg/j de diéthylcarbamazine ne doit pas être dépassée.
Pyrvinium
Désormais supplanté par les benzimidazolés, le pyrvinium a
démontré une grande efficacité dans l’oxyurose. La prise orale
(5 mg/kg) des comprimés (dosés à 50 mg) ou de la suspension
buvable se fait de préférence au cours du repas ou juste avant
le coucher. Les comprimés doivent être avalés avec un peu d’eau
sans être croqués. Le pyrvinium (Povanyl® ), très bien toléré (nau-
sées, vomissements, douleurs abdominales, céphalées transitoires,
coloration rouge des selles) n’est aujourd’hui plus disponible en
France [26] .
Perspectives
L’exemple des semences de courge utilisées en préparation
magistrale avec efficacité dans le traitement des taeniasis à
Taenia saginata illustre l’attrait et l’intérêt du monde végétal.
Les pharmacopées traditionnelles regorgent de plantes et de
préparations variées qui stimulent toujours la convoitise des
chercheurs [29, 30] . Toutefois, peu de nouveaux médicaments sont
arrivés sur le marché au cours des dernières années [31] . Les déri-
vés de l’artémisinine ont, outre leurs propriétés antimalariques,
révélé des propriétés thérapeutiques très intéressantes dans la bil-
harziose [32] . L’oxamniquine a démontré un intérêt thérapeutique
dans la bilharziose à S. mansoni [33] . Le nitazoxanide est dispo-
nible par voie orale dans le cadre d’une ATU nominative. Outre
son activité protozoocide, son large spectre d’activité pourrait
le positionner comme une alternative très intéressante dans le
traitement de certaines helminthoses (ascaridoses, taeniasis, fas-
cioloses, etc.) et en cas de polyinfestation [34, 35] . La tribendimidine,
utilisée par voie orale, a été autorisée à la commercialisation en
Chine en 2004 [36] . Elle se positionne comme un médicament

à large activité antiparasitaire [37] . Enfin, d’autres médicaments
(méfloquine, doxycycline, monepantel, etc.) pourraient venir
enrichir l’arsenal antihelminthique dans les années à venir [38] .
 Médicaments antiprotozoaires
Dérivés nitro-imidazolés
5-nitro-imidazolés
Principales propriétés
La présence d’un groupement nitré en position 5 sur un cycle
imidazole confère à ces médicaments une activité à la fois antipa-
rasitaire et antibiotique contre les espèces anaérobies. La réduction
de leur groupement NO2 bloque la voie pyruvate-ferrédoxine
et lèse l’acide désoxyribonucléique (ADN) [39] . Actuellement, le
métronidazole, chef de file des nitro-imidazolés, l’ornidazole, le
tinidazole et le secnidazole [40] sont commercialisés en France. Les
formes orales sont disponibles en officine de ville, les formes
injectables sont réservées à l’usage hospitalier. D’autres imida-
zolés (nimorazole, fexinidazole, azanidazole) ne sont pas encore
disponibles en France [41] . Avec une résorption digestive rapide
(Tmax entre 1 à 3 h), leur biodisponibilité est presque de 100 %
non réduite par la prise de repas. La distribution tissulaire est
rapide et touche les différents secteurs de l’organisme. Les demi-
vies d’élimination sont variables donnant lieu à des schémas
posologiques différents (8 h pour le métronidazole, 13 h pour
l’ornidazole et le tinidazole, 25 h pour le secnidazole).
Risques associés au traitement
Modérés et doses-dépendants, les effets indésirables regroupent
essentiellement des troubles digestifs (gastralgies, dysgueusies,
nausées) et neurologiques (somnolence, vertiges, céphalées). En
cas de traitement prolongé, ils peuvent donner des leucopénies
et des neuropathies périphériques. Le métronidazole peut colorer
les urines en brun-rouge. En cas de prise simultanée d’alcool, un
effet antabuse peut être observé. Les nitro-imidazolés sont contre-
indiqués au cours de l’allaitement. Même si le métronidazole a été
utilisé sans incident au cours de la grossesse, il semble préférable
de ne pas l’utiliser au cours du premier trimestre [8, 42]
2-nitro-imidazolés
Principales propriétés
Le benznidazole est un antiparasitaire, actif en phase aiguë et
en phase chronique de la maladie de Chagas. Son mode d’action
repose sur la formation de liaisons covalentes avec l’ADN, les
lipides et les protéines du parasite [43] . Son efficacité est incons-
tante et limitée à certains stades de la maladie, due à l’existence
de résistances en augmentation [44, 45] . Aussi, des associations sont
actuellement testées afin d’obtenir une synergie d’action : benzni-
dazole et nifurtimox, benznidazole et allopurinol, benznidazole
et kétoconazole, fluconazole, itraconazole ou posaconazole [46] ,
benznidazole et dérivés de la diamidine [47] . Il n’est actuellement
disponible qu’en Amérique latine. En France, il peut être importé
dans le cadre d’une ATU nominative. Le benznidazole est présenté
en comprimés dosés à 100 mg. L’absorption par voie digestive est
rapide et pratiquement totale (Tmax entre 2 et 4 h). La demi-vie
d’élimination est d’environ 12 heures. Les produits de la métaboli-
sation du benznidazole sont éliminés pour les deux tiers par voie
rénale. La posologie standard chez l’adulte est de 5 à 7 mg/kg/j
en deux prises au cours d’un repas pour limiter les effets indési-
rables, elle est de 10 mg/kg/j en deux prises chez l’enfant de moins
de 12 ans. La durée de traitement varie entre 30 et 90 jours [47] .
La prise en charge des atteintes cardiaques dues à la maladie de
Chagas peut être effectuée à l’aide du benznidazole [48] .
Risques associés au traitement
Les effets indésirables du benznidazole sont nombreux, fré-
quents (près de 50 % des cas) et peuvent être sévères nécessitant
parfois l’arrêt du traitement. Il est en général mieux toléré
par les enfants que par les adultes. Il s’agit principalement
de nausées disparaissant en quelques jours sans diminution de
dose, de réactions dermatologiques (éruptions bénignes survenant
EMC - Maladies infectieuses
Médicaments antiparasitaires (paludisme exclu)  8-006-G-10
après 7 à 10 j de traitement, épidermolyse, œdème généralisé),
de troubles neurologiques (polyneuropathies dose-dépendantes,
paresthésies, polynévrites périphériques), de troubles hématolo-
giques (thrombopénies, agranulocytose) et de troubles psychiques
(désorientation, insomnie, vertiges) [43, 44, 48] . Le benznidazole ne
doit pas être administré aux femmes enceintes, aux personnes
souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique. L’absorption simul-
tanée d’alcool peut provoquer une réaction antabuse.
Nitazoxanide
Principales propriétés
Le nitazoxanide est très utilisé en Amérique latine comme
antiparasitaire digestif [34] . Son mécanisme d’action repose sur
l’inhibition directe de la pyruvate-ferrédoxine oxydoréductase,
enzyme indispensable au métabolisme. Le nitazoxanide (Alinia® ,
comprimés 500 mg, suspension buvable 100 mg/5 ml) est dispo-
nible en France dans le cadre d’une ATU nominative. Il est indiqué
dans le traitement des diarrhées à Giardia lamblia et à Cryptospori-
dium parvum. Après prise orale, le nitazoxanide subit une désacéty-
lation rapide et complète pour aboutir à deux métabolites actifs, le
tizoxanide et son glucuronoconjugué. Leurs Tmax sont obtenus
entre 1 et 4 heures. La bioéquivalence relative de la suspension
buvable par rapport à la forme comprimé est de 70 %. L’absorption
du nitazoxanide est améliorée par la prise au cours d’un repas. Le
tizoxanide est éliminé dans les urines (33 %), les fèces (67 %) et
la bile, son glucuronoconjugué dans les urines et la bile [49] . Chez
l’enfant de 1 à 3 ans, la posologie est de 100 mg/12 heures. Chez
l’enfant de 4 à 11 ans, elle est de 200 mg/12 heures et au-delà de
12 ans de 500 mg deux fois par jour.
Risques associés au traitement
Bien toléré, le nitazoxanide peut donner lieu à des dou-
leurs gastro-intestinales dont la sévérité est proportionnelle à
la dose administrée, des diarrhées, des nausées et des maux de
tête [50] . Le nitazoxanide doit être utilisé avec précaution en cas
d’hypersensibilité aux salicylés et de pathologie cardiovasculaire.
La suspension buvable contient du saccharose dont il faut tenir
compte en cas d’apports contrôlés en sucre. Il est contre-indiqué
chez la femme enceinte et allaitante.
Dérivés de l’hydroxyquinoline
Principales propriétés
Les dérivés halogénés de la 8-hydroxyquinoline présentent un
effet amœbicide de contact dont le mécanisme d’action reste
incertain. Ils sont utilisés en monothérapie dans le traitement
de porteurs sains d’amibes intraluminales ou en association à
un 5-nitro-imidazolé dans le traitement des formes invasives de
l’amœbose. Il s’agit de l’iodoquinol, du clioquinol, du tiliqui-
nol et du tilbroquinol. Seule l’association tiliquinol-tilbroquinol
(Intétrix® ) est disponible en France, pouvant être prescrite par tout
médecin et disponible en pharmacie d’officine. Ces médicaments
sont partiellement résorbés au niveau intestinal. Le schéma poso-
logique d’Intétrix® est de deux gélules matin et soir pendant dix
jours, à prendre de préférence en début de repas [10] . Dans les pays
où il est disponible, l’iodoquinol (Diodoquin® , Yodoxin® , compri-
més à 210 mg et 650 mg) est employé à la posologie de 650 mg trois
fois par jour chez l’adulte et à la dose de 30–40 mg/kg/j (maximum
2 g) en trois prises chez l’enfant, pendant 20 jours.
Risques associés au traitement
Les effets indésirables classiquement observés sont des nausées,
vomissements, diarrhées, crampes abdominales, fièvre, fris-
sons, neuropathies périphériques, éruptions cutanées, réactions
allergiques. Du fait de la nature chimique de l’iodoquinol, des per-
turbations des paramètres biologiques de la fonction thyroïdienne
sont à prévoir plusieurs mois après le traitement [47] . Des effets
indésirables graves sont parfois observés : neuropathie myélo-
optique subaiguë pour le clioquinol, atrophie du nerf optique
chez l’enfant pour l’iodoquinol, hépatite pour l’association
tiliquinol-tilbroquinol. Les dérivés de l’hydroxyquinoline sont
contre-indiqués chez l’enfant, la femme enceinte et allaitante.
5
8-006-G-10  Médicaments antiparasitaires (paludisme exclu)
Dérivés du dichloroacétamide
Principales propriétés
Les dérivés du dichloroacétamide (furoate de diloxanide
[Furamide® ], téclozan, étofamide) ont une activité amœbicide
de contact, de mécanisme d’action inconnu. Ils sont utilisés en
monothérapie dans le traitement de porteurs asymptomatiques
d’amibes intraluminales ou en association à un 5-nitro-imidazolé
dans le traitement des formes invasives de l’amœbose. Le diloxa-
nide (ATU nominative en France) est administré par voie orale
puis hydrolysé au niveau intestinal. Une partie du diloxanide
libéré est ensuite résorbée. La posologie standard du diloxanide
chez l’adulte est 500 mg (soit un comprimé) trois fois par jour pen-
dant dix jours. Chez l’enfant, elle est de 20 mg/kg/j pendant dix
jours [39] . La dose recommandée de téclozan est de 100 mg toutes
les 8 heures pendant cinq jours consécutifs ou encore de 500 mg
toutes les 12 heures pendant trois jours.
Risques associés au traitement
Ces traitements sont bien tolérés, les effets indésirables étant
principalement gastro-intestinaux. Dans de rares cas ont été rap-
portés des diplopies, urticaires et prurits.
Dérivés antimoniés
Principales propriétés
Les dérivés de l’antimoine actuellement employés sont penta-
valents offrant une meilleure tolérance. Ils sont indiqués dans
le traitement des leishmanioses viscérales, cutanéomuqueuses et
cutanées, à l’exception des infections à Leishmania aethiopica.
Leur mécanisme d’action est mal connu : l’antimoine pentavalent
serait réduit en antimoine trivalent actif inhibant la synthèse de
l’adénosine triphosphate (ATP) [51] . Les phénomènes de résistance
nécessitent une augmentation des doses et/ou un allongement de
la durée de traitement avec le risque d’une stibio-intolérance, voire
d’une stibio-intoxication (atteintes hépatique, rénale et myo-
cardique) [52, 53] . Actuellement, seul l’antimoine de méglumine
(Glucantime® ) ayant une teneur en antimoine Sb5 de 85 mg/ml
(8,5 %) est commercialisé en France. Il peut être prescrit par tout
médecin et est disponible en pharmacie d’officine. À l’étranger, le
stibiogluconate de sodium (Pentostam® ) ayant une teneur en Sb5
de 100 mg/ml (10 %) est disponible au Royaume-Uni et aux États-
Unis [47] et sous forme de générique en Inde [54] . L’absorption de
ces antimoines pentavalents par voie orale est quasi nulle, néces-
sitant une administration par voie parentérale (intramusculaire
profonde pour l’antimoine de méglumine ou intraveineuse lente
pour le stibiogluconate de sodium). Leur élimination rénale est
rapide suivant une courbe biphasique (demi-vie initiale d’environ
2 h, demi-vie terminale d’environ 40 h) avec la possibilité de
concentration dans les cellules du système réticuloendothélial
où il est transformé en dérivés actifs trivalents [55] . Cependant,
l’élimination peut être incomplète conduisant à une accumu-
lation du produit et à l’apparition de stibio-intoxication [51] .
L’état d’équilibre tissulaire nécessite un délai de plus d’une
semaine [56, 57] . Des essais de formulation sous forme de liposomes
ou encore à base de cyclodextrine pour une administration par
voie orale ont été récemment réalisés [58] . Le schéma posologique
recommandé est de 20 mg/kg/j (exprimé en Sb5 ) pendant 20 jours
pour la leishmaniose cutanée et pendant 28 jours pour les leish-
manioses viscérales et cutanéomuqueuses [59] .
Risques associés au traitement
Les effets indésirables sont fréquents et augmentent avec l’âge. Il
s’agit de douleurs aux points d’injection, céphalées, asthénie, nau-
sées, vomissements, douleurs abdominales, arthralgies, myalgies,
dysgueusies. Une élévation transitoire des taux sériques d’amylase
et de lipase survient fréquemment, régressant à l’arrêt du traite-
ment. Des cas de pancréatites aiguës observés chez les insuffisants
rénaux et les patients co-infectés virus de l’immunodéficience
humaine (VIH)/leishmaniose, des troubles cardiaques, hématolo-
giques et hépatiques imposent une modification de la posologie
6 EMC - Maladies infectieuses
ou un arrêt de traitement [60] . Un suivi électrocardiographique
et biologique (créatininémie, protéinurie, transaminases et NFS)
s’impose [51] .
Dérivés arsenicaux
Principales propriétés
Trois dérivés de l’arsenic ont montré une activité antiproto-
zoaire : l’acétarsol comme amœbicide de contact, le tryparsamide
et le mélarsoprol comme trypanocides. Du fait de leur toxicité,
ces produits ne sont pas disponibles en France. Le mélarsoprol
(Arsobal® 180 mg/5 ml en ampoule), retiré du marché, reste toute-
fois accessible par le biais de l’Organisation mondiale de la santé
(OMS). Le mécanisme d’action repose sur l’action de l’arsenic sur
les groupements thiols des protéines parasitaires. Les résistances
sont importantes en Afrique centrale [45] . Insoluble dans l’eau, le
mélarsoprol est exclusivement administré par voie intraveineuse
en solution dans du propylène glycol. Une fraction cliniquement
significative de mélarsoprol diffuse dans le liquide cérébrospinal
(LCS), ce qui l’indique dans le traitement des formes ménin-
goencéphaliques des trypanosomoses africaines. L’élimination
est rapide et majoritairement hépatobiliaire. Pour l’adulte et
l’enfant, le schéma posologique pour les infections à Trypano-
soma rhodesiense repose sur une administration de 2–3,6 mg/kg/j
les trois premiers jours, suivie, sept jours après, d’une seconde
série d’administration à 3,6 mg/kg/j pendant trois jours, répé-
tée une troisième fois sept jours après la seconde série. Pour
la prise en charge des infections à Trypanosoma brucei gam-
biense, la posologie est de 2,2 mg/kg/j pendant dix jours (adulte
et enfant) [47] .
Risques associés au traitement
De maniement délicat, le mélarsoprol doit être utilisé en milieu
hospitalier. La dégradation de l’état général du patient (fièvre,
douleurs abdominales, vomissements, arthralgies, hypertension,
atteintes myocardiques, hémolyse, neuropathies périphériques)
nécessite parfois des adaptations posologiques. L’incidence des
encéphalopathies liées au mélarsoprol est de l’ordre de 5 à 10 %
des patients, fatales dans plus de 10 % des cas [45] . L’administration
simultanée de corticoïdes permettrait d’en diminuer la fré-
quence [61] . Le mélarsoprol est contre-indiqué chez la femme
enceinte [42] .
Dérivés du nitrofurane
Principales propriétés
Le nifurtimox (Lampit® , comprimés dosés à 120 mg) est indiqué
dans le traitement de la maladie de Chagas, le nifuratel (associé
à la nystatine dans la spécialité Mycomnes® ) dans les infections
à Trichomonas vaginalis et la furazolidone (Furoxone® ) dans le
traitement de la giardiose. Ces médicaments ne sont pas dispo-
nibles en France. Le nifurtimox est accessible par le biais d’une
ATU nominative. Les cas de résistance au nifurtimox peuvent
être prévenus par l’association avec l’éflornithine dans le proto-
cole nifurtimox eflornithine combination therapy (NECT), intégré à la
liste des médicaments essentiels de l’OMS. Le mécanisme d’action
du nifurtimox repose sur la formation d’un métabolite radical
nitro-anion et de composés peroxydes ou superoxydes lésant les
macromolécules cellulaires, couplée à l’inhibition de la trypano-
thione réductase, enzyme antioxydante de défense spécifique du
parasite. Après une administration par voie orale, le nifurtimox
est bien résorbé par voie digestive mais subit un effet de pre-
mier passage hépatique. Le pic sérique est obtenu en 2 heures.
L’élimination est rénale et la demi-vie est d’environ 3 heures, aug-
mentée chez l’insuffisant rénal. Différents de ceux recommandés
par l’OMS, les schémas posologiques du nifurtimox préconisés
par le laboratoire sont à considérer selon l’âge du patient : 15 à
20 mg/kg/j en quatre prises chez l’enfant de moins de 10 ans ;
12,5 à 15 mg/kg/j en quatre prises chez l’enfant de 11 à 16 ans ;
8 à 10 mg/kg/j en trois ou quatre prises chez l’adulte (> 17 ans).
En phase aiguë, la durée de traitement est de 90 jours et 120 jours
en phase chronique [62] . Les posologies de la furazolidone et du

nifuratel chez l’adulte sont respectivement de 100 mg quatre fois
par jour per os pendant dix jours (1,25 mg/kg/j quatre fois/j chez
l’enfant) et de 200 à 400 mg trois fois par jour per os.
Risques associés au traitement
Fréquents, réversibles et d’intensité peu sévère, les effets indé-
sirables du nifurtimox regroupent essentiellement des troubles
gastro-intestinaux diminués lorsque la prise se fait pendant ou
après le repas, et neuropsychiques (excitabilité, somnolence,
hallucinations). Quelques cas de convulsions ont été décrits.
La posologie doit être réduite en cas de perte de poids, de
troubles neurologiques ou d’autres manifestations d’intolérance.
L’apparition d’une neuropathie périphérique doit faire arrêter le
traitement [63, 64] . À fortes doses peuvent survenir des leucopé-
nies, résolutives à l’arrêt du traitement [65] . Un bilan biologique
(NFS, fonctions hépatique et rénale) doit être réalisé tous les
mois. Le nifurtimox est contre-indiqué chez la femme enceinte,
l’insuffisant rénal, l’insuffisant hépatique, en cas de troubles car-
diaques et de déficit en glucose-6-déshydrogénase. En raison des
effets potentiellement mutagènes, une contraception orale est
préconisée [64, 66] . Le nifuratel et la furazolidone peuvent provo-
quer une réaction antabuse avec l’alcool.
Dérivés de la diaminidine
Principales propriétés
Différents dérivés (pentamidine, diminazène [Bérénil® ], pafura-
midine) sont commercialisés ou font l’objet d’essais cliniques [41] .
La pentamidine agit en inhibant la synthèse de l’ADN para-
sitaire par blocage de la thymidine synthétase, par fixation à
l’acide ribonucléique (ARN) de transfert et en perturbant l’activité
mitochondriale [51] . La pentamidine est employée en première
intention dans les infections à Trypanosoma brucei gambiense
en phase lymphaticosanguine et dans les leishmanioses cuta-
nées en cas d’échec des antimoniés ou de stibio-intolérance.
La pentamidine est également active sur Pneumocystis jirovecii.
Commercialisée en France, la pentamidine (Pentacarinat® , solu-
tion injectable 300 mg) peut être prescrite par tout médecin et
est disponible en officine de ville. Des flacons dosés à 200 mg
sont fabriqués spécialement pour l’OMS et fournis gratuitement.
Non résorbée par voie digestive, la pentamidine s’administre en
intramusculaire ou en intraveineuse lente chez un patient alité.
La distribution tissulaire touche le foie et le rein, sans diffuser
dans le LCS. La demi-vie d’élimination après une dose unique
est de l’ordre de 6 heures après une administration intravei-
neuse (9 h en intramusculaire). La posologie de la pentamidine
est de 4 mg/kg/injection intramusculaire pour une cure de 7
à 10 injections dans le traitement de la trypanosomose, et de
2–3 mg/kg tous les jours ou tous les deux jours pour un traitement
de 4 à 7 injections dans la leishmaniose cutanée [47] .
Risques associés au traitement
La pentamidine entraîne fréquemment des effets toxiques
dépendants de sa dose et de son accumulation (troubles du
rythme, hépatiques et hématologiques). L’utilisation de la penta-
midine peut induire une insuffisance rénale légère et réversible,
une hypoglycémie précoce et transitoire, parfois une hyperglycé-
mie pouvant aller jusqu’à un diabète insulinodépendant ou une
pancréatite aiguë. Une surveillance biologique est nécessaire. La
pentamidine est déconseillée chez la femme enceinte [42] .
Autres antiprotozoaires
Éflornithine
Principales propriétés
L’éflornithine, ou encore la DL-␣-difluorométhylornithine
(DFMO) est un médicament actif dans la phase encéphalo-
méningée de l’infection par Trypanosoma brucei gambiense. La
spécialité Ornidyl® (voie orale et injectable) est accessible gra-
tuitement auprès de l’OMS. Elle agit comme un inhibiteur
irréversible de l’ornithine-décarboxylase empêchant la synthèse
EMC - Maladies infectieuses
Médicaments antiparasitaires (paludisme exclu)  8-006-G-10
des polyamines nécessaires à la division et à la différenciation
cellulaire. L’éflornithine est peu efficace dans les infections à
Trypanosoma brucei rhodesiense, en raison d’un cycle de renou-
vellement de cette enzyme beaucoup plus rapide [67] . Par voie
orale, l’éflornithine présente une biodisponibilité d’environ 50 %
et un Tmax d’environ 4 heures. La distribution tissulaire est
bonne avec une diffusion significative dans le LCS. L’éflornithine
est éliminée dans les urines à hauteur de 80 % sous forme
inchangée avec une demi-vie d’élimination d’environ 3 heures. Le
schéma posologique chez l’adulte et l’enfant est de 400 mg/kg/j
en quatre perfusions intraveineuses lentes de 2 heures pendant
14 jours [45, 47] .
Risques associés au traitement
Relativement bien tolérée, l’éflornithine entraîne des effets
indésirables fréquents : diarrhées en cas de prise par voie orale, ver-
tiges, vomissements, céphalées, toxicité hématologique (anémie,
leucopénie). Des convulsions, pertes auditives, alopécie, troubles
cutanés, fièvre ont été notés. Tous ces effets sont réversibles à
l’arrêt du traitement [67] .
Suramine
Principales propriétés
La suramine sodique (Moranyl® ) est un dérivé polycyclique de
l’urée actif sur Trypanosoma brucei gambiense et Trypanosoma bru-
cei rhodesiense, particulièrement lors de la phase de dissémination
lymphaticosanguine. Non disponible en France, la suramine (fla-
con pour solution injectable 1 g) demeure accessible gratuitement
auprès de l’OMS. Son mécanisme d’action repose sur l’inhibition
de nombreuses enzymes (dihydrofolate réductase, hexokinase,
etc.) à l’origine de désordres intracellulaires [68] . Administrée exclu-
sivement par voie intraveineuse, la suramine se lie fortement aux
protéines plasmatiques et ne passe pas la barrière hématoencépha-
lique. Peu métabolisée, la suramine est éliminée très lentement
par voie rénale avec une demi-vie terminale d’environ 50 jours.
Le schéma posologique débute avec une dose-test de 2 mg chez
l’enfant et de 100–200 mg chez l’adulte. La suramine est ensuite
administrée en intraveineuse lente aux jours 1, 3, 7, 14 et 21 à la
dose de 20 mg/kg chez l’enfant et de 1 g chez l’adulte [45, 47] .
Risques associés au traitement
Le risque de réactions anaphylactiques sévères justifie
l’administration d’une dose-test. D’autres effets indésirables
sont fréquents : vomissements, diarrhées, troubles de la consci-
ence, photophobie, urticaire, hyperesthésies palmoplantaires et
neuropathies périphériques. Des réactions plus sévères (fièvre,
atteinte rénale, troubles hématologiques, atrophie du nerf
optique) peuvent survenir [69] . Tératogène, la suramine est
contre-indiquée chez la femme enceinte.
Fumagilline
Principales propriétés
Extraite d’Aspergillus fumigatus, la fumagilline est indiquée dans
le traitement des diarrhées sévères dues à la microsporidiose
intestinale à Enterocytozoon bieneusi chez les patients adultes,
infectés par le VIH. Commercialisée en France, la fumagilline
(Flisint® , gélules 20 mg) est réservée à l’usage hospitalier et doit
être conservée au congélateur à –20 ◦ C. Après ouverture du fla-
con, le médicament peut être conservé 14 jours maximum entre
2 ◦ C et 8 ◦ C. Son mécanisme d’action semble être lié à l’inhibition
de l’ARN chez le parasite. Le Tmax est obtenu entre 1 et 4 heures
et l’excrétion rénale est très faible. La posologie recommandée est
de trois gélules par jour pendant 14 jours.
Risques associés au traitement
Des troubles hématologiques (thrombopénie, neutropénie à
surveiller), des troubles gastro-intestinaux, une augmentation de
la lipase et des transaminases sériques sont fréquemment retrou-
vés. L’utilisation de ce médicament est déconseillée au cours de la
grossesse [10] .
7
8-006-G-10  Médicaments antiparasitaires (paludisme exclu)
Miltéfosine
Principales propriétés
La miltéfosine est le premier traitement par voie orale de la
leishmaniose viscérale et constitue une alternative lors des échecs
thérapeutiques aux dérivés antimoniés, même si des cas de résis-
tance ont été rapportés [70] . La miltéfosine (Impavido® , gélules
50 mg) dispose en France du statut d’ATU nominative. Son méca-
nisme d’action repose sur une cytotoxicité directe altérant la
synthèse lipidique des constituants membranaires du parasite et
sur l’activation des fonctions immunes de l’hôte. Bien résorbée,
la miltéfosine diffuse largement dans l’organisme et présente une
demi-vie d’environ huit jours. La Tmax varie entre 8 et 24 heures
chez l’adulte. La miltéfosine est lentement métabolisée par la
phospholipase pour former des métabolites physiologiques [71] . La
miltéfosine est administrée chez l’adulte et l’enfant à la posologie
de 2,5 mg/kg/j (maximum 150 mg/j) pendant 28 jours.
Risques associés au traitement
Relativement bien tolérée, la miltéfosine expose à des troubles
gastro-intestinaux réversibles et à des vertiges, ainsi qu’à une élé-
vation transitoire des taux sériques des transaminases, de l’urée
et de la créatinine, nécessitant une surveillance. Tératogène, la
miltéfosine est contre-indiquée chez les femmes enceintes, en âge
de procréer ou refusant la contraception et ce jusqu’à deux mois
après la fin du traitement, ainsi qu’en cas de déficit enzymatique
de la fatty aldehyde dehydrogenase (syndrome de Sjögren–Larrson),
d’insuffisance rénale et hépatique.
Amphotéricine B
Principales propriétés
Utilisées comme antifongiques, l’amphotéricine B (Fungizone® )
et ses formulations lipidiques (AmBisome® , Abelcet® , Amphocil® )
sont également de puissants agents antileishmaniens [49] .
L’amphotéricine B agit en se fixant sur les stérols membra-
naires des parasites, entraînant un déséquilibre ionique létal, et
stimule, par ailleurs, l’activité phagocytaire des macrophages.
La forme liposomale permet d’accroître la biodisponibilité, la
demi-vie (26–38 h pour AmBisome® ), la tolérance et l’efficacité
de l’amphotéricine B. Dans le traitement des leishmanioses
viscérales, la dose cumulative recommandée d’AmBisome® est de
18–24 mg/kg en six perfusions intraveineuses de 30 à 60 minutes :
une perfusion par jour pendant cinq jours consécutifs et une
sixième perfusion le 10e jour chez l’enfant et le sujet immuno-
compétent. Chez le sujet immunodéprimé, des doses jusqu’à
40 mg/kg sur 10 à 20 jours consécutifs ont été administrées.
Risques associés au traitement
L’amphotéricine B présente de nombreux effets indésirables
parfois sévères : signes d’intolérance nécessitant le ralentisse-
ment de la perfusion ou l’emploi de corticoïdes (fièvre, frissons,
hypotension, vertiges, convulsions, choc, etc.), néphrotoxicité
dose-dépendante généralement réversible et toxicité hémato-
logique nécessitant une surveillance rigoureuse des lignées
sanguines [10] . Mieux toléré et plus court, le traitement par ampho-
téricine liposomale peut donner lieu, dans de rares cas, à des
réactions anaphylactoïdes. Son usage est surtout limité par son
coût.
Antibiotiques et antifongiques
De nombreux agents anti-infectieux sont utilisés en seconde
intention ou en association à un agent antiprotozoaire afin d’en
potentialiser l’efficacité, de réduire la durée du traitement ou
encore de limiter l’apparition des résistances. La paromomycine
(Humatin® ) est un aminoside non disponible en France ayant
une activité dans la leishmaniose, l’amœbose à Entamoeba his-
tolytica et alléguée mais non prouvée dans la cryptosporidiose de
l’immunodéprimé. Dans la leishmaniose viscérale, elle est utilisée
en association aux dérivés antimoniés à la dose de 12 à 16 mg/kg/j
pendant 21 jours [52] . Une formulation en gel a été évaluée et
semble représenter une alternative dans le traitement topique
des leishmanioses cutanées [72] . Les macrolides (azithromycine,
clarithromycine, spiramycine), la clindamycine, des sulfamides
associés au triméthoprime ou à la pyriméthamine ont montré
8 EMC - Maladies infectieuses
“ Point fort
• La prise en charge médicamenteuse des infections à
protozoaires fait appel à un large panel de médicaments
dont les principaux sont représentés par les dérivés nitro-
imidazolés, les dérivés antimoniés et l’amphotéricine B.
• Les 5-nitro-imidazolés ont une efficacité limitée aux
parasites intestinaux anaérobies avec un profil de tolérance
relativement satisfaisant pour les traitements courts.
• Les dérivés antimoniés pentavalents, actifs sur les
leishmanioses et administrés exclusivement par voie
parentérale, relèvent d’un maniement plus délicat, asso-
ciant un suivi de l’efficacité à la prévention des
stibio-intolérance ou stibio-intoxication.
• L’amphotéricine B, traitement de référence dans les
leishmanioses viscérales de l’immunodéprimé, se posi-
tionne comme une alternative thérapeutique de choix
dans les leishmanioses graves ou en cas d’échec aux anti-
moniés. Les formulations lipidiques de l’amphotéricine B
améliorent le profil d’efficacité et de tolérance.
une bonne efficacité dans la toxoplasmose [45] . Les tétracyclines
ont montré leur efficacité dans l’amœbose intestinale. Les antifon-
giques imidazolés sont également actifs contre différentes espèces
de Leishmania [45] .
Perspectives
Outre les associations d’agents antiprotozoaires fortement
encouragées par l’OMS, de nombreuses molécules d’origine
synthétique ou végétale font l’objet de recherches intensives.
Actuellement en cours d’essais cliniques, la sitamaquine, une 8-
amino-quinoline responsable d’un stress oxydatif toxique, est
le deuxième médicament par voie orale développé dans le trai-
tement de la leishmaniose [73, 74] . Les oxaboroles représentent
une nouvelle classe prometteuse dans le traitement des try-
panosomoses [41, 46] . Les dérivés alcaloïdes des ␤-carbolines ont
été identifiés comme ayant une activité antileishmanienne [75]
comparable à l’amphotéricine B et à la pentamidine [76] . La cori-
fungin, un dérivé polyène similaire de l’amphotéricine B, dispose
du statut de médicament orphelin approuvé par la Food and Drug
Administration dans le traitement de la méningoencéphalite ami-
bienne primitive [45] . Enfin, d’autres composés extraits des plantes
semblent démontrer une activité intéressante dans le traitement
de la leishmaniose [77, 78] .
Déclaration d’intérêts : Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de liens
d’intérêts en relation avec cet article.
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Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
EMC - Maladies infectieuses
  8-006-H-10

Chimiothérapie antivirale
D. Desbois, E. Dussaix

Cette dernière décennie, des progrès spectaculaires ont été accomplis dans le traitement des infections
chroniques par le virus de l’immunodéficience humaine et les virus des hépatites B et C. La compréhension
fine des mécanismes de multiplication intracellulaire des virus a permis le développement d’un nombre
important de molécules antivirales à usage clinique. Cependant, la chimiothérapie antivirale se heurte
à plusieurs obstacles. Les virus sont des parasites intracellulaires stricts qui détournent la machinerie
cellulaire pour se multiplier. Les antiviraux, en inhibant la réplication virale, peuvent ainsi perturber le
métabolisme cellulaire, d’où leur fréquente cytotoxicité. De plus, les molécules utilisables chez l’homme par
voie générale n’agissent que sur les virus en phase de multiplication et sont, de ce fait, dénuées d’activité
sur les virus latents. Enfin, les virus possèdent une grande variabilité génétique à l’origine de la sélection de
mutants résistants responsables des échappements virologiques. L’amélioration des connaissances sur les
mécanismes de résistance et le développement d’outils virologiques performants ont permis d’optimiser
le suivi virologique des patients traités et ont contribué au recul des échecs thérapeutiques. Néanmoins,
nous ne possédons pas encore de molécules actives sur un grand nombre de virus et les recherches doivent
être activement poursuivies.
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Parasitisme intracellulaire ; Virus ; antiviral ; Cytotoxicité

Plan • la diversité des mécanismes de réplication des virus à ADN et à

■ Introduction
■ Modes d’action des molécules à activité antivirale
Attachement du virus et pénétration à l’intérieur de la cellule cible
Libération du génome viral dans la cellule hôte
Réplication du virus
Étapes finales de la réplication virale
■ Résistance
Concept de résistance
Méthodes de recherche des résistances
■ Association d’antiviraux
■
Conclusion
 Introduction
Alors que nous disposons vis-à-vis des infections bactériennes
d’une gamme étendue d’antibiotiques, nos moyens de lutte contre
les infections virales se sont limités pendant longtemps à quelques
molécules souvent toxiques et aux indications très limitées. Plu-
sieurs raisons peuvent expliquer cette situation contrastée :
• les virus sont des parasites intracellulaires stricts qui, pour se
multiplier, détournent la machinerie cellulaire. Ainsi, la chi-
miothérapie antivirale, en inhibant la multiplication virale,
peut perturber le métabolisme cellulaire et s’avérer cytotoxique.
Si de très nombreuses molécules démontrent une activité virale
in vitro, seul un très petit nombre d’entre elles se révèlent uti-
lisables chez l’homme ;
ARN qui exige des molécules antivirales adaptées quasiment à
1 chaque infection virale ;
• enfin, l’existence de vaccins dans un bon nombre d’infections
2 virales qui a ralenti le développement des traitements antivi-
2 raux.
3 Du fait de leur toxicité, les premières molécules antivirales ont
3 surtout ciblé les infections herpétiques graves comme l’encépha-
6 lite herpétique où le rapport bénéfice/risque autorisait la mise sous
7 traitement. Par la suite, le développement de la chimiothérapie
7 antivirale a largement bénéficié de l’avènement des techniques de
8 biologique moléculaire qui ont permis, d’une part, de compren-
8 dre le cycle de multiplication virale et d’identifier ainsi des cibles
spécifiques, le plus souvent des enzymes virales et, d’autre part,
9
de développer des techniques de diagnostic, permettant ainsi de
prescrire le plus précocement possible une thérapeutique antivi-
rale adéquate et efficace. Différentes méthodes sont utilisées par
l’industrie pharmaceutique pour découvrir de nouvelles molé-
cules à activité antivirale :
• le criblage à l’aveugle, permettant de tester des centaines, voire
des milliers de molécules parmi des substances naturelles ou
synthétiques dont on ignore les propriétés pharmacologiques
éventuelles ;
• le criblage orienté, qui consiste à réaliser sur une molécule mère
des modifications chimiques afin d’en accroître l’activité tout
en diminuant sa toxicité ;
• la conception par modélisation moléculaire, qui per-
met, à partir d’une cible bien définie dont la structure
tridimensionnelle a été établie par cristallographie aux
rayons X, de concevoir des inhibiteurs spécifiques de cette
cible.

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 9 > n◦ 2 > mai 2012
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(12)57897-X
8-006-H-10  Chimiothérapie antivirale
Lors du développement préclinique d’une molécule antivirale,
de nombreuses études in vitro et in vivo sont menées. Un bon
antiviral doit respecter le fonctionnement cellulaire tout en
inhibant la synthèse des constituants viraux. En pratique, cela se
traduit par un index de sélectivité (rapport de la concentration
cytotoxique à la CI50 ou CI90 , concentration d’antiviral inhibant
50 % ou 90 % de la multiplication virale en culture cellulaire) qui
doit être le plus élevé possible. La valeur de la CI50/90 d’un antiviral
donné sur un virus varie non seulement avec la méthode utilisée
pour quantifier la multiplication virale en culture cellulaire,
mais aussi avec le type de cellules et la souche virale utilisés. En
pratique, les CI50/90 doivent être déterminées sur plusieurs types
cellulaires, comprenant des cultures primaires plus représenta-
tives des cellules de l’organisme, et les souches virales utilisées
doivent être des souches sauvages. L’activité de l’antiviral doit
également être étudiée en modèle animal d’infection expérimen-
tale, suffisamment proche de la physiopathologie de l’infection
humaine naturelle. Enfin, l’antiviral doit être testé quant à son
aptitude à sélectionner des mutants résistants in vitro en culture
cellulaire, en particulier par le nombre de passages requis pour
parvenir à un niveau de résistance significatif. Nous verrons
que le risque d’émergence de mutants résistants est un facteur
majeur d’échec thérapeutique. La résistance est liée à la sélection,
lors d’une réplication virale persistante sous traitement, de
quasi-espèces préexistantes à l’instauration du traitement qui
présentent des mutations de résistance au niveau des gènes
cibles. Pour détecter ces mutants résistants, nous disposons de
tests génotypiques qui recherchent les mutations associées à la
résistance, et de tests phénotypiques qui étudient l’impact de ces
mutations sur la sensibilité du virus aux antiviraux.
“ Point important
Les obstacles au développement des antiviraux sont :
• le parasitisme intracellulaire obligatoire des virus qui
sont dépourvus d’autonomie et doivent donc, pour se
multiplier, utiliser la machinerie cellulaire. La chimio-
thérapie antivirale, en perturbant aussi le métabolisme
cellulaire, est souvent cytotoxique ;
• la diversité des mécanismes de réplication des virus à
acide désoxyribonucléique (ADN) et à acide ribonucléique
(ARN) qui exige des molécules antivirales adaptées quasi-
ment à chaque infection virale ;
• enfin, l’existence de vaccins dans un bon nombre
d’infections virales, qui a ralenti les recherches sur les traite-
ments antiviraux.
 Modes d’action des molécules
à activité antivirale
Aujourd’hui, nous ne disposons d’aucune molécule virucide
administrable par voie générale. En effet, les produits virucides
altèrent aussi bien les structures cellulaires que les structures
virales. Les molécules utilisables in vivo sont actives uniquement
sur des virus en phase de multiplication et sont, par définition,
virostatiques. Le développement de nouveaux antiviraux, sur la
base des interactions cellules-virus, consiste à concevoir des molé-
cules inhibant une ou plusieurs étapes du cycle de multiplication
intracellulaire du virus qu’il s’agisse de :
• l’attachement du virus sur des récepteurs de la membrane cel-
lulaire ;
• la pénétration du virus à l’intérieur de la cellule cible par endo-
cytose ou fusion ;
• la décapsidation et la libération du génome viral ;
• la réplication qui compte trois phases : la transcription et la tra-
duction des protéines virales précoces de régulation, la synthèse
des acides nucléiques viraux, puis la transcription et la traduc-
tion des protéines virales tardives de structure. Dans le cas de
2 EMC - Maladies infectieuses
l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH),
ces étapes sont précédées de la transcription inverse de l’ARN en
ADN complémentaire (ADNc) qui, par la suite, s’intègre dans le
génome cellulaire ;
• l’assemblage et la maturation des nouveaux virus ;
• la libération, hors de la cellule, des virions néoformés.
Selon l’étape inhibée, on peut classer les antiviraux en :
• inhibiteurs d’entrée ;
• inhibiteurs de la libération du génome viral ;
• inhibiteurs d’intégration ;
• inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques viraux ;
• inhibiteurs de l’assemblage et de la maturation des virions néo-
formés ;
• inhibiteurs de la libération des virions néoformés (Fig. 1).
Cette dernière décennie a été particulièrement féconde en
matière de chimiothérapie antivirale. L’infection par le VIH est
celle pour laquelle notre arsenal thérapeutique s’est le plus enrichi
avec plus de 25 molécules disponibles, actives à toutes les étapes
du cycle de réplication. Le traitement des hépatites B et C chro-
niques a largement bénéficié des progrès réalisés dans le domaine
du VIH.
“ Point important
Les molécules à activité antivirale inhibent une des six
étapes du cycle de multiplication intracellulaire du virus :
• l’attachement du virus à son ou ses récepteur(s) cellu-
laire(s) spécifique(s) ;
• la pénétration du virus dans la cellule cible ;
• la décapsidation et la libération du génome viral ;
• la réplication ;
• l’assemblage et la maturation des virions ;
• la libération des virions hors de la cellule cible.
Attachement du virus et pénétration
à l’intérieur de la cellule cible
Les antiviraux possédant ce mécanisme d’action ont été déve-
loppés pour lutter contre l’infection par le VIH. L’entrée du
VIH dans les lymphocytes CD4+ se fait grâce à la glycoprotéine
d’enveloppe du virus, la gp160, constituée de deux sous-unités :
la gp120 et la gp41, et peut se décomposer en trois étapes [1, 2] :
• liaison de la gp120 au récepteur CD4 situé à la surface de la
cellule ;
• modification conformationnelle de la gp120 qui se fixe alors
à un corécepteur, qui est un récepteur de chimiokines : CCR5
ou CXCR4. Le CCR5 est le corécepteur des souches à tropisme
macrophagique qui prédominent pendant la phase asympto-
matique. Le CXCR4 est le corécepteur des souches à tropisme
lymphotrope qui émergent en phase tardive de l’infection ;
• cette liaison démasque la gp 41, qui adopte sa conformation
fusiogène, s’ancre dans la membrane de la cellule cible et assure
l’apposition et la fusion des membranes virales et cellulaires.
On distingue actuellement deux classes thérapeutiques
d’inhibiteurs d’entrée du VIH : les inhibiteurs de fusion et les
antagonistes du CCR5 (Tableau 1).
Inhibiteurs de fusion
Une seule molécule appartenant à cette classe thérapeutique
est commercialisée : l’enfuvirtide ou T20. Cet antirétroviral est
un polypeptide synthétique de 36 acides aminés administré
par voie sous-cutanée, qui, en se liant à la gp41, bloque la
fusion virus/cellule par inhibition compétitive [3] . Son princi-
pal effet secondaire est local avec des réactions cutanées au
site d’injection : douleur, érythème, nodules et prurit. Un excès
d’infections bactériennes, principalement des pneumopathies, a
également été observé chez certains patients traités par cette molé-
cule. L’émergence de mutants résistants au T20 est rapide et réduit

Inhibiteurs d´entrée
1. Attachement du virus sur la cellule cible
2. Pénétration du virus à l´intérieur de la cellule cible
Intégration du génome viral
dans le génome cellulaire
Inhibiteurs
d´intégration
Inhibiteurs
de la synthèse
des acides nucléiques viraux
Inhibiteurs de la libération du génome viral
3. Décapsidation et libération du génome viral
6. Libération des néovirions
Figure 1. Étapes du cycle de multiplication intracellulaire des virus inhibés spécifiquement des molécules antivirales.
l’affinité de l’antirétroviral pour sa cible. Cette résistance est asso-
ciée à des changements des acides aminés 36 à 45 du domaine de
fusion de la gp41 [4] . Une seule mutation confère une résistance
complète à la molécule.
Antagonistes du CCR5
Le premier antagoniste du CCR5 ayant obtenu l’autorisation
de mise sur le marché (AMM) en 2007 est le maraviroc, admi-
nistrable par voie orale. Cette molécule inhibe l’entrée du VIH
dans la cellule par effet allostérique après liaison au corécepteur
CCR5 [5] . Elle ne peut être utilisée que chez les patients infectés
par des souches à tropisme R5. Les principaux effets indésirables
rapportés avec cet antiviral sont des troubles digestifs et des cépha-
lées. Le vicriviroc, un autre inhibiteur de CCR5, est en évaluation.
L’échappement virologique au maraviroc est lié soit à la sélection
d’une sous-population X4 minoritaire à l’instauration du traite-
ment, ce qui représente le cas le plus fréquent, soit à l’émergence
de virus R5 résistants [6] . Les déterminants de la résistance à cette
classe thérapeutique ne sont pas encore bien définis.
Libération du génome viral dans la cellule
hôte
L’amantadine a été le premier antiviral utilisé contre la grippe.
Elle est surtout prescrite dans le traitement préventif de la
grippe A [7] . Cette molécule inhibe la protéine M2 présente uni-
quement chez les virus grippaux A, d’où son inactivité sur les virus
grippaux B. La protéine M2 est insérée dans l’enveloppe virale et
possède une activité de canal ionique. Le virus pénètre dans la
cellule cible par endocytose. La protéine M2, par son activité de
canal à protons, acidifie le contenu de la particule virale et permet
la dissociation des ARN viraux de la matrice. Ceux-ci migrent alors
vers le noyau où ils sont transcrits et répliqués. L’amantadine, en
inhibant la protéine M2, inhibe la libération du génome viral. Les
principaux effets secondaires observés avec cette molécule sont
neuropsychiatriques : nervosité, vertiges et insomnie. La riman-
EMC - Maladies infectieuses
Chimiothérapie antivirale  8-006-H-10
Synthèse du génome viral
Inhibiteurs de protéase
5. Assemblage et
4. Réplication
maturation des néovirions
Inhibiteurs de protéase
Synthèse des protéines virales
Inhibiteurs de la libération
tadine, qui possédait le même mécanisme d’action et présentait
moins d’effets secondaires, n’est plus commercialisée.
Réplication du virus
C’est sur cette étape du cycle viral que la plupart des antiviraux
actuellement commercialisés agissent.
Inhibiteurs des acides désoxyribonucléiques
polymérases
Ces inhibiteurs sont des analogues nucléosidiques ou nucléoti-
diques, des analogues de pyrophosphate ou des inhibiteurs non
nucléosidiques. La plupart agissent sous forme triphosphatée.
Analogues nucléosidiques et nucléotidiques
On différencie les molécules qui doivent être triphosphory-
lées (analogues nucléosidiques) de celles qui possèdent déjà un
groupement phosphate et qui ne requièrent que deux phospho-
rylations (analogues nucléotidiques). Elles entrent en compétition
avec les nucléosides naturels pour être incorporés dans l’ADN viral
en synthèse, mais, étant dépourvues de groupement hydroxyle en
3 , entraînent l’arrêt prématuré de l’élongation.
De nombreux analogues nucléos(t)idiques ont été dévelop-
pés dans le traitement des infections à Herpesviridae (Tableau 2).
L’aciclovir (ACV) est un analogue de la guanosine. La première
phosphorylation nécessite l’action de la thymidine kinase des
virus herpès simplex de type 1 et 2 (HSV1 et HSV2) et du virus
varicelle zona (VZV) ou de la phosphotransférase UL97 du cyto-
mégalovirus (CMV). L’ACV est cependant très peu actif sur le
CMV. Son affinité pour les kinases virales est 30 à 50 fois plus
élevée que vis-à-vis des ADN polymérases cellulaires d’où sa haute
spécificité et sa très faible toxicité. L’utilisation de cette molécule
dans l’encéphalite herpétique a transformé le pronostic de cette
infection. L’ACV est administré par voie intraveineuse ; pour une
administration orale on utilise sa prodrogue, le valACV, ester de
la L-valine et de l’ACV. Le ganciclovir (GCV) est un analogue de
la guanosine. Il est actif sur tous les Herpesviridae, mais est utilisé
3
8-006-H-10  Chimiothérapie antivirale

Tableau 1. Tableau 2.
Antirétroviraux ayant une autorisation de mise sur le marché en France en Principales indications cliniques des antiviraux actifs sur les Herpesviridae
2010. par voie générale. L’aciclovir et sa prodrogue orale, le valaciclovir.
DCI Nom commercial DCI Virus Indications cliniques
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse Aciclovir HSV Primo-infection herpétique sévère génitale ou
Zidovudine (AZT) Rétrovir® Zovirax® orale, syndrome de Kaposi-Juliusberg,
méningoencéphalite herpétique, herpès
Didanosine (ddI) Videx®
néonatal, eczéma herpétisé, hépatite herpétique,
Lamivudine (3TC) Epivir® herpès extensif des immunodéprimés, kératites
Emtricitabine (FTC) Emtriva® et kérato-uvéites, herpès génital récurrent
Stavudine (d4 T) Zérit® Prévention des infections extensives chez les
sujets immunodéprimés, des récurrences
Abacavir (ABC) Ziagen®
d’infections oculaires et génitales
Inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse VZV Formes compliquées de varicelle et de zona chez
Ténofovir (TDF) Viread® l’immunocompétent
Varicelle et zona grave chez le sujet
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse immunodéprimé, varicelle chez la femme
Efavirenz (EFV) Sustiva® enceinte dont l’éruption survient 8 à 10 jours
Névirapine (NVP) Viramune® avant l’accouchement ou en cas de forme
compliquée, varicelle du nouveau-né, formes
Etravirine (ETV) Intelence®
graves de varicelle chez l’enfant de moins de 1 an
Inhibiteurs de la protéase Traitement du zona ophtalmique
Atazanavir (ATV) Reyataz® Valaciclovir HSV Traitement des infections génitales et oculaires
Darunavir (DRV) Prezista® Zelitrex® VZV Prévention des infections génitales, orofaciales
Fosamprénavir (FPV) Telzir® CMV et oculaires récidivantes
Prévention des douleurs et complications
Indinavir (IDV) Crixivan®
oculaires associées au zona
Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) Kaletra® Prévention des infections à CMV après
Nelfinavir (NFV) Viracept® transplantation
Ritonavir (RTV) Norvir®
DCI : dénomination commune internationale ; HSV : herpes simplex virus ;
Saquinavir (SQV) Invirase® VZV : virus varicelle zona ; CMV : cytomégalovirus.
Tipranavir (TPV) Aptivusy
Tableau 3.
Inhibiteur de fusion Principales indications cliniques des antiviraux actifs sur les Herpesviridae
Enfuvirtide (T20) Fuzeon® par voie générale. Le ganciclovir et sa prodrogue orale, le valganciclovir ;
Inhibiteur de CCR5 le foscarnet, le famciclovir et le cidofovir.
Maraviroc (MVC) Celsentri® DCI Virus Indications cliniques
Inhibiteur d’intégrase Ganciclovir CMV Traitement des infections disséminées
Cymévan® rétiniennes, digestives, pulmonaires et
Raltégravir (RGV) Isentress®
encéphaliques
DCI : dénomination commune internationale. Prévention des infections après transplantation
Valganciclovir CMV Traitement d’attaque et traitement d’entretien
essentiellement dans les infections à CMV où il est 40 fois plus Rovalcyte® de la rétinite chez les patients sidéens
actif que l’ACV [8] . La première phosphorylation est assurée par Prévention des infections après transplantation
l’UL97 et les phosphorylations ultérieures sont prises en charge Foscarnet HSV Traitement des infections mucocutanées à HSV
par les kinases cellulaires. Sa principale toxicité est hématologique Foscavir® CMV résistants à l’aciclovir chez les patients
(leuconeutropénie, thrombopénie et anémie). Il est également immunodéprimés
mutagène et tératogène. Sa prodrogue, le valGCV, est adminis- Traitement des infections disséminées
trable par voie orale. Le penciclovir est un analogue acyclique de rétiniennes, digestives, pulmonaires et
la guanosine administré par voie parentérale. Sa prodrogue orale, encéphaliques
le famciclovir, est utilisée dans le zona (Tableau 3). Comme pour Famciclovir VZV Prévention des douleurs et complications
l’ACV, la première phosphorylation est assurée par la thymidine Oravir® oculaires du zona chez l’adulte
kinase des HSV 1 et 2 et du VZV et, de ce fait, cette molécule est immunocompétent de plus de 50 ans
peu toxique. Le cidofovir (CDV) est un analogue nucléotidique
monophosphaté de la cytidine et possède un spectre d’activité Cidofovir HSV Traitement des infections à HSV résistants à
très large vis-à-vis d’un grand nombre de virus à ADN : Herpes- Vistide® CMV l’aciclovir et au foscarnet
Traitement de la rétinite des patients sidéens
viridae, adénovirus, papovavirus, papillomavirus et poxvirus. Son
Traitement des infections à CMV résistants au
activation ne nécessite que deux phosphorylations par des kinases
ganciclovir et au foscarnet
cellulaires. Sa principale toxicité est rénale. La sélection de souches
HSV résistantes aux analogues nucléos(t)iques ne se voit que chez DCI : dénomination commune internationale ; HSV : herpes simplex virus ;
les patients immunodéprimés sous traitement suboptimal par la VZV : virus varicelle zona ; CMV : cytomégalovirus.
conjonction d’une charge virale élevée et de l’absence de défenses
immunitaires. Les souches HSV résistantes sont en majorité des conduisant parfois à l’impasse thérapeutique. Les facteurs favo-
mutants à thymidine kinase déficiente (par délétion ou codon risant l’émergence de résistance sont : un traitement de longue
stop) ou à thymidine kinase altérée (par substitution de nucléo- durée, une charge virale élevée dans le sang et une immunodé-
tide), ne phosphorylant plus l’ACV. L’alternative thérapeutique est pression intense. La diminution de l’immunosuppression peut
alors le foscarnet. Des mutations de résistance peuvent également permettre, dans certains cas, de juguler la réplication virale [10] .
être sélectionnées dans l’ADN polymérase, mais elles sont plus La recherche des souches résistantes est indiquée lorsque la répli-
rares. Il n’existe pas de mutants à ADN polymérase déficient, car cation persiste au-delà de 3 semaines de traitement. Celle-ci est
cette enzyme est indispensable à la réplication virale [9] . La résis- effectuée par un test phénotypique et un test génotypique par
tance du CMV aux antiviraux est un véritable problème chez les séquençage nucléotidique des gènes UL97 (codant pour la phos-
patients immunodéprimés, particulièrement en transplantation, photransférase virale) et UL54 (codant pour l’ADN polymérase

4 EMC - Maladies infectieuses


virale) du CMV. Les résistances au GCV résultent de mutations
dans les gènes UL54 et UL97. Les mutations de l’UL97 sont les
premières à apparaître. Le niveau de résistance est variable selon
les mutations. Si le traitement se prolonge, des mutations secon-
daires peuvent apparaître dans l’UL54 conférant un niveau de
résistance plus élevé et le plus souvent une résistance croisée avec
le CDV, voire le foscarnet. Près de 80 % des mutations d’UL97
portent au niveau du site catalytique ou sur la région d’interaction
avec le GCV. Les mutants UL97 conservent une capacité réplica-
tive comparable à celle des souches sauvages et ne présentent pas
de pouvoir pathogène particulier. Les mutations de la polymérase
virale UL54 sont très nombreuses, réparties sur tout le gène, et
situées dans les domaines conservés de la protéine. Ces mutations
sont défavorables à la réplication virale [10] .
Dans le traitement de l’infection VIH, les inhibiteurs
nucléos(t)idiques de la transcriptase inverse (INTI) ont constitué
la première classe d’antirétroviraux commercialisés (Tableau 1).
Ils sont actifs contre le VIH-1 et le VIH-2. La zidovudine (AZT) et
la stavudine (d4 T) sont des analogues de la thymidine, la lami-
vudine (3TC) un analogue de la cytidine, la didanosine (ddI)
un analogue de l’adénosine et l’abacavir un analogue de la gua-
nine. L’emtricitabine (FTC) est un analogue fluoré en 5 de la
cytosine. Son activité in vitro est cinq fois plus importante sur
le VIH que la 3TC, et il possède une demi-vie intracellulaire et
plasmatique plus élevée. Le ténofovir (TDF) est un nucléotide
acyclique de la déoxyadénosine monophosphate, qui ne requiert
donc que deux phosphorylations pour être actif. La phosphoryla-
tion du TDF en TDF diphosphate conduit au métabolite actif qui
inhibe la transcriptase inverse par compétition avec le nucléoside
déoxyadénosine 5 -triphosphate. La toxicité principale liée à cette
classe thérapeutique est la toxicité mitochondriale, conséquence
de l’inhibition non spécifique de l’ADN polymérase ␥ mitochon-
driale par ces molécules. Cette toxicité se traduit cliniquement
par une asthénie, une fatigabilité musculaire, un amaigrissement
et une toxicité d’organe qui diffère selon les molécules : acidose
lactique (d4 T), neuropathie (d4 T, ddI), pancréatite (d4 T, ddI),
myopathie (AZT), lipoatrophie (AZT, d4 T), tubulopathie (TDF) ou
anémie (AZT). L’utilisation du d4 T a été restreinte en raison de
ses effets indésirables potentiels graves. En effet, les données de
pharmacovigilance depuis sa commercialisation ainsi que celles
publiées dans la littérature ont permis de mieux caractériser son
profil de sécurité d’emploi, et notamment la survenue d’acidose
lactique, de lipoatrophie et de neuropathie périphérique. Une éva-
luation du bénéfice/risque doit être effectuée pour chaque patient
et une alternative thérapeutique doit être envisagée chaque fois
que cela est possible. Le TDF possède aussi une toxicité osseuse
(ostéoporose). Le principal effet secondaire lié à l’abacavir est
une réaction d’hypersensibilité (fièvre, éruption cutanée, signes
digestifs, malaise et asthénie intense) observée chez 3 % à 5 %
des patients, en général dans les six premières semaines de traite-
ment. Des susceptibilités génétiques liées au système HLA ont été
décrites : l’abacavir ne doit pas être administré chez les patients
porteurs de l’allèle HLA-B*5701 [11] . Deux mécanismes de résis-
tance aux INTI ont été décrits :
• l’excision de l’analogue nucléosidique déjà incorporé, par des
mutations appelées TAM (thymidine analog mutations) ;
• la diminution d’incorporation des nucléos(t)ides artificiels au
profit des nucléotides naturels.
La transcriptase inverse du VIH est un hétérodimère ayant la
forme d’une main ouverte. Les mutations de résistance peuvent
être localisées au site actif de polymérisation situé au niveau de la
paume, au site de fixation des nucléotides, ou à distance. Certaines
mutations sont spécifiques d’un inhibiteur et n’engendrent pas
de résistance croisée (par exemple la K70E pour le TDF), d’autres
diminuent la sensibilité du virus à plusieurs INTI (comme les
TAM et la mutation K65R). Deux profils génotypiques sont res-
ponsables d’une résistance croisée de haut niveau à tous les INTI :
une mutation au codon 151 responsable du phénotype MDR pour
multi-drug resistance [12] , et des insertions de plusieurs acides ami-
nés entre les codons 69 et 70 [13] .
La 3TC et le TDF sont également actifs sur le virus de l’hépatite B
(VHB). D’autres analogues nucléos(t)iques actifs sur le VHB ont
été développés : l’adéfovir, l’entécavir et la telbivudine. L’adéfovir
est un analogue de l’adénosine monophosphate, l’entécavir un
EMC - Maladies infectieuses
Chimiothérapie antivirale  8-006-H-10
analogue de la guanosine et la telbivudine un analogue de la
thymidine. L’adéfovir et l’entécavir sont également actifs sur le
VIH. De ce fait, chez les patients co-infectés VIH/VHB, le choix
du traitement anti-VHB repose sur l’indication ou non d’un trai-
tement antirétroviral. S’il n’y a pas d’indication au traitement
anti-VIH à court terme (2 à 3 ans), les médicaments qui présentent
une double activité anti-VIH et anti-VHB ne doivent pas être uti-
lisés. Cette situation est de plus en plus rare. En cas de traitement
VIH associé, il est actuellement proposé d’instituer une multi-
thérapie comprenant du TDF associé à la 3TC ou au FTC. Les
principaux effets secondaires liés à ces molécules sont des troubles
digestifs, neurosensoriels (céphalées) et des troubles du sommeil.
L’adéfovir possède une toxicité rénale, sa posologie quotidienne
ne doit donc pas dépasser 10 mg/j. Les molécules présentant le
meilleur profil de résistance en première ligne thérapeutique sont
l’entécavir et le TDF. Aucune mutation de résistance n’a été décrite
à 4 ans avec le TDF, et le taux de résistance virologique est inférieur
à 1 % avec l’entécavir à 6 ans. En revanche, le taux de résistance
génotypique est de 15 % à 20 % par an avec la 3TC, atteignant un
plateau autour de 70 % après 5 ans de traitement, et de 5 % à 10 %
par an pour l’adéfovir et la telbivudine [14] .
Analogues de pyrophosphate
L’inhibition des ADN polymérases virales peut être effectuée
directement par certaines molécules sans phosphorylation préa-
lable. C’est le cas du foscarnet (l’acide phosphonoformique
trisodique ou PFA) qui est un analogue de pyrophosphate. Il
inhibe directement l’ADN polymérase des Herpesviridae en se
fixant sur le site catalytique et bloque ainsi la libération des
molécules de pyrophosphate [15] (Tableau 2). Ses principaux effets
secondaires sont une néphrotoxicité tubulaire, une hypocalcémie
et des ulcérations génitales.
Le maribavir, molécule active contre les souches de CMV résis-
tantes au GCV, au CDV et au PFA, inhibe directement l’UL97 par
blocage de l’incorporation de l’adénosine triphosphate (ATP) dans
le site catalytique de l’enzyme [16] . Cependant, son développement
a été arrêté suite à son manque d’efficacité [17] .
Les molécules actives contre le CMV le sont aussi vis-à-vis de
l’herpès virus humain 6 (HHV6).
Analogues non nucléosidiques
Trois inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
du VIH (INNTI) sont commercialisés : l’efavirenz (EFV) et la névi-
rapine (NVP) qui sont des INNTI de première génération et
l’étravirine ou TMC125, INNTI de deuxième génération actif sur
les souches de VIH-1 résistantes aux molécules de première géné-
ration (Tableau 1). Ils agissent directement, sans phosphorylation
préalable, par inhibition non compétitive en se fixant sur une
petite poche hydrophobe située près du site actif de l’enzyme.
Ce sont des inhibiteurs sélectifs et puissants, inactifs sur le VIH-1
de groupe O et le VIH-2. Leurs principaux effets secondaires
sont : une intolérance cutanée avec survenue de rashs plus sévères
avec la NVP, des hépatites cytolytiques principalement à la NVP,
des troubles neuropsychiques (cauchemars, vertiges, insomnie)
liés à l’EFV. La délavirdine n’est plus disponible en France. La
rilpivirine ou TMC278, est un INNTI de deuxième génération,
déjà approuvé aux États-Unis, et qui devrait obtenir l’AMM très
prochainement en Europe pour les patients naïfs de traitement
antirétroviral ayant une charge virale plasmatique inférieure à
10 000 copies/ml. En effet, sa puissance est moindre que l’EFV sur
les charges virales élevées, mais ses effets secondaires sont égale-
ment beaucoup moins nombreux. Les mutations de résistance
aux INNTI sont sélectionnées au niveau du site de fixation des
molécules dans la poche hydrophobe de la transcriptase inverse.
Une seule mutation peut entraîner une résistance de haut niveau
et croisée entre les molécules de première génération [18, 19] . Ces
mutations émergent très rapidement lors d’un schéma thérapeu-
tique suboptimal. L’intérêt des INNTI de deuxième génération
est de conserver une activité chez les patients en échec aux
composés de première génération. Des mutations de résistances
ont été décrites au TMC125 dont une mutation majeure portant
sur l’acide aminé 181.
5
8-006-H-10  Chimiothérapie antivirale
Inhibiteurs d’intégrase
Les molécules de cette classe thérapeutique ont été développées
pour le traitement de l’infection à VIH. L’intégrase du VIH est une
protéine de 288 acides aminés. Une fois la transcription inverse
effectuée, elle se fixe à l’ADN VIH linéaire au sein d’un complexe
de préintégration et digère les extrémités 3 (activité 3 proces-
sing). L’ensemble passe dans le noyau de la cellule, puis l’intégrase
insère l’ADN VIH proviral dans l’ADN génomique cellulaire (acti-
vité de transfert de brin). L’ensemble est ensuite réparé par des
enzymes cellulaires et virales. L’intégration de l’ADN proviral dans
le génome cellulaire est fondamentale pour la stabilité du génome
viral, ainsi que pour une expression optimale des gènes viraux. Le
raltégravir, commercialisé depuis 2008, est actuellement l’unique
représentant de cette classe thérapeutique (Tableau 1). C’est un
inhibiteur puissant et sélectif de l’intégrase du VIH qui se fixe sur
le complexe de préintégration et bloque ainsi sa fixation sur l’ADN
cellulaire [20] . Cette molécule appartient à la famille des inhibi-
teurs sélectifs de transfert de brin. Elle est active également sur
le VIH-2. Ses principaux effets secondaires sont : digestifs, cuta-
nés (rash) et neuropsychiatriques (céphalées, vertige, insomnie,
rêves anormaux et asthénie). Deux autres inhibiteurs d’intégrase
sont actuellement en développement : l’elvitégravir et le doluté-
gravir. Les mutations de résistance au raltégravir sont localisées
essentiellement dans le domaine catalytique de l’enzyme entre les
acides aminés 50 et 212. Elles diminuent l’affinité de l’inhibiteur
qui ne peut plus chélater les ions magnésium indispensables à
l’étape de transfert de brin [21] . L’échappement est observé princi-
palement lorsque le raltégravir est utilisé dans une combinaison
d’antirétroviraux ne comportant aucune autre molécule pleine-
ment active. La barrière génétique de cette molécule étant faible,
une seule mutation induit une résistance complète. De plus, en cas
de réplication résiduelle, les mutations s’accumulent et réduisent
ainsi la possibilité de traitement ultérieur par l’elvitégravir qui
présente un profil de résistance croisée avec le raltégravir. Le dolu-
tégravir présenterait, lui, un profil de résistance différent de ces
deux inhibiteurs.
Inhibiteur de l’inosine monophosphate
déshydrogénase : la ribavirine
La ribavirine a un mode d’action complexe. Sa forme active
est la forme monophosphate et sa cible principale est l’inosine
monophosphate (IMP) déshydrogénase, qui convertit l’IMP en
xanthine MP, étape cruciale dans la synthèse de guanosine tri-
phosphate (GTP) et de déoxyGTP (dGTP) [22] . L’inhibition de cette
enzyme aboutirait à une déplétion du pool des GTP et des dGTP
et, par conséquence, à un arrêt de la synthèse de l’ADN et des ARN
viraux. Elle inhiberait également l’activité des ARN polymérases
ARN-dépendantes et possèderait une activité mutagène par incor-
poration dans l’ARN viral. Elle est active in vitro, aussi bien contre
les virus à ARN que contre les virus à ADN. Elle est employée
sous forme d’aérosol dans le traitement des formes graves de
l’infection à virus respiratoire syncytial du nourrisson [23] . Par voie
orale, elle constitue le traitement des infections chroniques par le
virus de l’hépatite C en association avec l’interféron alpha (␣).
Ses principaux effets secondaires sont une anémie hémolytique,
une tératogénicité et une toux sèche évoluant par quintes. La
ribavirine est également active contre les virus des fièvres hémor-
ragiques. Administrée par voie intraveineuse, elle diminue la
mortalité de la fièvre de Lassa [24] et de la fièvre hémorragique avec
atteinte rénale due au virus Hantaan [25] .
Inhibiteurs de la traduction des acides
ribonucléiques messagers viraux
L’interféron ␣ est une cytokine produite par les cellules infectées
qui possède une action antivirale, antiproliférative et immunomo-
dulatrice. Il se fixe spécifiquement à son récepteur situé à la surface
des cellules cibles, ce qui déclenche une cascade d’activations
intracellulaires, aboutissant, via l’induction des nombreux gènes,
à la production de multiples effecteurs cellulaires. Les systèmes
enzymatiques les mieux connus sont : la 2 -5 oligoadénylate syn-
thétase qui active une endoribonucléase L cellulaire dégradant les
ARNm viraux, la protéine kinase dépendante des ARN bicaténaires
6 EMC - Maladies infectieuses
ou PKR qui inhibe la synthèse des protéines virales, et les pro-
téines Mx impliquées dans la résistance cellulaire à l’infection par
certains virus [26] . Le spectre d’activité antivirale de l’interféron ␣
s’étend théoriquement à tous les virus. La forme actuellement uti-
lisée en thérapeutique est la forme pégylée, sur laquelle sont fixées
plusieurs chaînes de polyéthylène glycol. Cette forme galénique
a une demi-vie plus importante, les concentrations obtenues sont
plus stables et plus prolongées, ce qui permet une injection sous-
cutanée hebdomadaire. L’interféron ␣ est utilisé dans le traitement
de l’hépatite B. Son utilisation est intéressante et de courte durée
chez des patients positifs pour l’antigène HBe présentant des
facteurs prédictifs de bonne réponse : âge jeune, transaminases
supérieures à trois fois la normale, charge virale inférieure ou
égale à 7 log10 unités internationales (UI)/ml, infection par une
souche de génotype A ou B [27] . Chez ces patients, le taux de
rémissions prolongées est d’environ 50 %. L’interféron ␣ est éga-
lement utilisé en association à la ribavirine dans le traitement de
l’hépatite C chronique. Le taux de réponses virologiques soute-
nues (RVS), c’est-à-dire acide ribonucléique du virus de l’hépatite
C (ARN VHC), indétectable 6 mois après l’arrêt du traitement, est
d’environ 50 % chez les patients infectés par une souche de géno-
type 1, et de près de 80 % chez les patients infectés par une souche
de génotype 2 ou 3. De nombreux facteurs prédictifs de réponse
au traitement ont été identifiés, liés aussi bien à l’hôte qu’au virus.
Très récemment, il a été montré que des polymorphismes géné-
tiques localisés sur le chromosome 19 en amont du promoteur
de l’IL-28B étaient le facteur le plus prédictif d’une RVS chez les
sujets infectés par une souche de génotype 1 [28] . Dans une popu-
lation multiethnique, une RVS a été obtenue chez 80 % des sujets
ayant un génotype ML de l’IL-28B. L’allèle C est plus fréquent
dans la population caucasienne que dans la population africaine,
ce qui explique les moins bons résultats observés dans cette popu-
lation. Le gène de l’IL-28B code pour l’interféron ␭. Celui-ci, en
se liant à différents récepteurs, active la voie de signalisation
JAK/STAT, entraînant l’activation de nombreux gènes impliqués
dans la réponse antivirale. L’interféron ␣ est également utilisé
en monothérapie dans le traitement de l’hépatite C aiguë avec
un taux de RVS supérieur à 90 %. Les patients traités sont ceux
qui n’ont pas éliminé spontanément le virus 2 à 4 mois après
l’apparition des symptômes. Les effets secondaires de l’interféron
sont très nombreux et parfois sévères : syndrome pseudogrippal,
asthénie, amaigrissement, troubles du comportement, troubles
du sommeil, atteintes neurosensorielles, maladies auto-immunes
(dysthyroïdies, diabète), cardiovasculaires, rénales (protéinurie et
syndrome néphrotique), dermatologiques (sécheresse de la peau,
prurit, rash cutané, eczéma, alopécie), digestives, hépatiques et
hématologiques (anémie, leucopénie et thrombopénie). Il n’existe
pas de résistance à l’interféron décrite.
Étapes finales de la réplication virale
Inhibiteurs de protéase
Les protéases existent chez un grand nombre de virus et sont
caractérisées par leur site catalytique. Elles sont impliquées dans
la maturation des protéines structurales des virions néoformés.
La protéase du VIH appartient à la famille des aspartylpro-
téases, son site catalytique comprenant deux molécules d’acide
aspartique. Cette protéine est un homodimère constitué de deux
chaînes identiques de 99 acides aminés chacune. Elle clive le pré-
curseur polypeptidique gag-pol et individualise ainsi la protéase,
la transcriptase inverse et l’intégrase. Ce clivage est indispen-
sable à la formation de nouveaux virions matures et infectieux.
Les inhibiteurs de protéase (IP) ont été développés par modéli-
sation moléculaire : ce sont des peptidomimétiques qui se lient
compétitivement sur le site actif de la protéase et inhibent ainsi
l’assemblage des néovirions dans la cellule infectée. L’inhibition
de cette étape aboutit à la production de virions défectifs qui sont
alors incapables d’infecter de nouvelles cellules. L’apparition de
cette classe d’antirétroviraux, qui compte aujourd’hui neuf repré-
sentants, a constitué un événement majeur dans la prise en charge
thérapeutique des patients infectés par le VIH (Tableau 1). Le rito-
navir est un potentialisateur pharmacologique (boost) des autres
IP. À faible dose, il inhibe les cytochromes P450, ce qui permet

d’augmenter les concentrations plasmatiques de l’IP associé. Un
autre potentialisateur est actuellement en développement : le
cobicistat. Tous les IP sont métabolisés au niveau hépatique par les
cytochromes P450, en particulier les isoenzymes 3A et, de ce fait,
sont à l’origine de nombreuses interactions médicamenteuses.
Les effets secondaires liés à l’utilisation de cette classe thérapeu-
tique sont principalement digestifs, cardiovasculaires (infarctus
du myocarde, athérosclérose) et métaboliques (lipodystrophies,
hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, insulinorésistance,
diabète). D’autres effets secondaires spécifiques de certains IP
ont été rapportés : hépatiques (augmentation des transami-
nases avec le nelfinavir et le tipranavir, hyperbilirubinémie avec
l’atazanavir), cutanés (rash avec le fosamprénavir et le nelfina-
vir), cardiaques (allongement de l’espace QT avec le saquinavir)
et rénaux (coliques néphrétiques avec l’indinavir). La résistance
aux IP est un phénomène graduel avec accumulation progres-
sive de mutations. Elle est liée à des mutations situées, d’une
part, au niveau du site actif de l’enzyme et, d’autre part, à dis-
tance de celui-ci. On distingue les mutations primaires, c’est-à-dire
sélectionnées les premières lors d’un échappement virologique au
traitement antirétroviral, très souvent situées au niveau du site
actif de l’enzyme, et les mutations secondaires, qui s’accumulent
et renforcent la résistance. La potentialisation par le ritonavir per-
met d’augmenter la puissance virologique et d’élever la barrière
génétique des IP associés [29] . De nombreuses études montrent
qu’il existe une grande différence entre les IP potentialisés par
le ritonavir et les IP non potentialisés, en termes de fréquence
de sélection de mutations de résistance chez les patients naïfs
d’antirétroviraux. Il est donc recommandé de toujours prescrire
des IP potentialisés par le ritonavir (IP/r) lors des traitements de
première intention. Enfin, plusieurs études ont montré que la
présence de mutations dans le gène gag, au niveau des sites de
clivage ou à proximité, semble conférer une résistance aux IP [10] .
L’impact de ces mutations dans le gène gag, chez des virus por-
teurs de mutations dans le gène de la protéase, a été évalué dans de
nombreuses études montrant une restauration partielle de la capa-
cité réplicative de ces virus mutés [30] . La fréquence de sélection
de mutations de résistance dépend aussi de la présence de muta-
tions de résistance aux antirétroviraux associés. En effet, chez des
patients prétraités et naïfs d’IP, la préexistence de certaines muta-
tions sur la transcriptase inverse prédispose à la survenue plus
rapide et plus fréquente de mutations sur la protéase [31] .
La protéase NS3 du VHC possède, dans sa fonction N-terminale,
une activité sérine-protéase. Elle clive la polyprotéine virale et pro-
duit les protéines virales matures. Dans sa fonction C-terminale,
elle possède une activité nucléotidique triphosphatase (NTPase) et
ARN hélicase. Cette protéine joue un rôle essentiel dans la répli-
cation du virus. Deux inhibiteurs spécifiques et puissants de cette
protéase ont été développés et sont, depuis très récemment, en
autorisation temporaire d’utilisation : le bocéprévir et le télaprévir.
Ces deux molécules sont administrées par voie orale en associa-
tion à l’interféron ␣ pégylé et la ribavirine. Elles ne sont pour le
moment utilisables que chez les patients infectés par une souche
de génotype 1 n’ayant pas répondu ou ayant rechuté à une bithé-
rapie antérieure associant l’interféron ␣ à la ribavirine. Le gain
observé avec une trithérapie en termes de RVS varie de 27 % à 31 %
selon les études [32] . Des effets secondaires ont été rapportés avec
ces deux molécules à type de : dysgueusie, prurit, rash cutané et
anémie [33] . Les seules données de résistance disponibles pour ces
molécules proviennent des différentes études cliniques menées
lors du développement. La probabilité de sélectionner des mutants
est plus élevée en l’absence de réponse virologique (diminution
de la charge virale de moins de 1 log) après 4 semaines de trai-
tement. Des mutations majeures de résistance sont sélectionnées
aux acides aminés 36, 54 et 155. Le profil de résistance au télapré-
vir serait spécifique au sous-type viral 1a ou 1b [32] . L’utilisation
de ces molécules en thérapeutique devrait permettre de mieux
caractériser les mutations de résistance.
Inhibiteurs de la neuraminidase
La neuraminidase des virus grippaux permet, par son activité
sialidase, la libération des virions néoformés qui bourgeonnent
à la surface de la cellule et évite ainsi la formation d’agrégats.
EMC - Maladies infectieuses
Chimiothérapie antivirale  8-006-H-10
L’inhibition de cette enzyme a pour conséquence un arrêt de la
diffusion des virus de cellule à cellule. Deux inhibiteurs, actifs
contre les virus grippaux A et B, sont disponibles : l’oseltamivir
administré par voie orale et le zanamivir administré par voie
intranasale [34] . Ces deux molécules ont une action curative, mais
aussi préventive. Elles atténuent les symptômes, réduisent leur
durée et potentiellement les risques de complication. Le perami-
vir est un autre inhibiteur de la neuraminidase pour lequel la
Food and Drug Administration a autorisé l’utilisation dans des
conditions d’urgence pour le traitement de la grippe A(H1N1)v.
Ce médicament, réservé à l’usage hospitalier, est utilisé par voie
injectable. Un nouvel inhibiteur de neuraminidase, le laninami-
vir, est actuellement en développement. L’utilisation excessive de
la rimantadine a vite fait apparaître des résistances liées à la sub-
stitution d’un seul acide aminé dans la région transmembranaire
de la protéine M2, qui ont conduit à la retirer du marché. Le
virus pandémique A(H1N1)v était naturellement résistant à cette
molécule [35] . Rare jusqu’en 2007, la résistance aux inhibiteurs de
neuraminidase a progressivement augmenté, pouvant atteindre
100 % dans certains pays entre 2008 et 2009. Les mutations sélec-
tionnées peuvent concerner des acides aminés du site catalytique
et/ou des acides aminés stabilisateurs de ce site. Celles situées au
niveau du site actif entraînent une diminution de l’activité enzy-
matique, celles sur les acides aminés structuraux une diminution
de l’affinité du substrat pour le site actif. Plusieurs mutations en
fonction des différents types et sous-types de neuraminidase ont
été identifiées. En juin 2010, près de 300 virus A(H1N1)v résis-
tants à l’oseltamivir ont été détectés, caractérisés et notifiés à
l’Organisation mondiale de la santé. La majorité des souches résis-
tantes a été isolée chez des patients recevant de l’oseltamivir en
curatif. Près d’un tiers de ces patients présentaient une immunodé-
ficience sévère. Toutes ces souches portaient la mutation H275Y et
conservaient leur sensibilité au zanamivir. Des mutants résistants
au zanamivir et à l’oseltamivir ont également été décrits avec la
sélection de la mutation I223R responsable d’une augmentation
de la CI50 à l’oseltamivir et au zanamivir d’un facteur 45 et 10,
respectivement [36] .
“ Point important
On distingue plusieurs classes thérapeutiques d’antiviraux
en fonction de l’étape inhibée :
• les inhibiteurs d’entrée : les inhibiteurs de fusion et les
antagonistes CCR5 ;
• les inhibiteurs de la libération du génome viral : les
amantadanes ;
• les inhibiteurs de l’intégrase du VIH ;
• les inhibiteurs de la réplication comprenant les inhibi-
teurs des ADN polymérase virales, les inhibiteurs de l’IMP
déshydrogénase et les inhibiteurs de la traduction des ARN
messagers viraux ;
• les inhibiteurs de l’assemblage et de la maturation des
virions : les inhibiteurs de protéase ;
• les inhibiteurs de la libération des virions : les inhibiteurs
de la neuraminidase.
 Résistance
Concept de résistance
La variabilité génétique des virus est très grande et s’explique,
d’une part, par le taux d’erreurs spontanées des ADN polymérases
virales lors de la transcription du génome qui sont dépourvues
d’activité correctrice et, d’autre part, par la dynamique de la répli-
cation virale. Cette variabilité est responsable de l’hétérogénéité
des populations virales présentes chez un même individu (quasi-
espèces). La résistance est liée à la sélection, lors d’une réplication
virale persistante sous traitement, de quasi-espèces préexistantes à
7
8-006-H-10  Chimiothérapie antivirale
l’instauration du traitement qui présentent des mutations de résis-
tance au niveau des gènes cibles. La sélection des mutants dépend
de facteurs pharmacologiques (difficulté d’observance ou interac-
tions médicamenteuses), de la puissance du traitement antiviral
et de la barrière génétique du virus vis-à-vis des différentes molé-
cules. Le risque est d’autant plus élevé que la barrière génétique de
la molécule est faible. La meilleure prévention de l’apparition de
la résistance consiste à diminuer de façon profonde et durable la
charge virale. Le suivi virologique des patients traités repose donc
sur la quantification de la charge virale par des tests de polyme-
rase chain reaction (PCR) ou de reverse transcriptase-polymerase chain
reaction (RT-PCR) en temps réel pour s’assurer de l’efficacité du trai-
tement. Les concentrations résiduelles plasmatiques peuvent être
mesurées pour certains antiviraux, en particulier les IP et INNTI
dans l’infection VIH, ce qui permet de veiller à la bonne obser-
vance et d’adapter, si besoin, les posologies. En cas d’échappement
virologique, le traitement doit être modifié le plus rapidement
possible pour éviter l’accumulation de mutations de résistance.
Méthodes de recherche des résistances
Méthodes phénotypiques
Le phénotype de résistance permet de déterminer les CI50 et
CI90 du virus cultivé in vitro en présence de concentrations crois-
santes d’antiviral. Plus la CI50 et/ou la CI90 d’une souche virale
vis-à-vis d’un antiviral est élevée, moins la souche est sensible à
cette molécule. L’étude du phénotype de résistance est la méthode
de référence pour mesurer l’efficacité des antiviraux, apprécier le
retentissement des mutations sur la réplication de la souche et sa
sensibilité aux antiviraux, et enfin étudier les synergies et antago-
nismes entre les différents antiviraux. Cependant, l’interprétation
des résultats dépend de la valeur seuil fixée définissant la résis-
tance. La réalisation des tests phénotypiques nécessite l’isolement
préalable du virus en culture cellulaire, l’obtention d’un stock de
virus et de cellules infectées, avec le risque de sélection d’une
souche mieux adaptée à la réplication in vitro. Ces tests sont donc
difficiles à standardiser et ne sont applicables qu’aux virus culti-
vables in vitro. Des tests phénotypiques à partir de virus recombi-
nant (RVA) ont été développés pour le VIH afin d’éviter l’isolement
du virus en culture cellulaire qui est délicate et qui nécessite un
laboratoire de haute sécurité L3. La première étape consiste à
extraire l’ARN viral du plasma, puis à amplifier les gènes cibles
des antirétroviraux par RT-PCR. Les produits d’amplifications sont
ensuite transfectés en cellule eucaryote dans un plasmide conte-
nant le génome du VIH délété de ces gènes cibles et provenant
d’une souche à haute capacité réplicative en cellules MT4 (lignée
de lymphocytes T humains). Les CI50 et CI90 vis-à-vis de différents
antirétroviraux de ce virus recombinant sont ensuite déterminées.
Cette technique permet de réaliser des tests phénotypiques sur
des souches difficiles à isoler du plasma, mais a l’inconvénient
de s’adresser à des virus recombinants dans un environnement
génétique artificiel différent du génome des cellules infectées.
Cette méthodologie est également appliquée pour prédire le tro-
pisme R5 ou X4 de souches VIH. Le gène codant la gp120 est
amplifié. Les produits d’amplification sont insérés dans des vec-
teurs d’expression de l’enveloppe et transfectés dans cellules CD4+
CCR5+ et CD4+ CXCR4+. Ces tests RVA restent aujourd’hui un
outil de recherche et ne sont pas disponibles en pratique.
Méthodes génotypiques
Les tests génotypiques permettent d’analyser les mutations pré-
sentes dans les gènes cibles des antiviraux. Les gènes cibles sont
amplifiés par PCR ou RT-PCR puis séquencés afin d’identifier les
mutations connues pour être associées à la résistance, par rap-
port à une séquence de référence. Cette technique permet de
mettre en évidence les souches mutées lorsqu’elles représentent
au moins 20 % de la population virale. Des techniques permettant
la détection de variants minoritaires avec une sensibilité de 0,1 %
à 1 % ont été développées, mais restent pour le moment réservées
à la recherche : PCR spécifique d’allèle, séquençage de multiples
clones moléculaires après dilution limite (single genome sequen-
cing), séquençage ultrasensible par des techniques de nouvelle
8 EMC - Maladies infectieuses
génération à haut débit, notamment le pyroséquençage (ultradeep
sequencing). L’interprétation des résultats génotypiques a comme
objectif, à partir d’une combinaison de mutations, de prédire
la réponse virologique à chaque antiviral. Ces tests sont plus
largement utilisés que les tests phénotypiques du fait de leurs
plus grandes simplicité et rapidité et de leur moindre coût. Des
algorithmes remis régulièrement à jour déduisent, à partir du pro-
fil de mutations présentes, la sensibilité d’une souche vis-à-vis
d’un antiviral. Ces algorithmes sont élaborés à partir des données
issues des études de corrélation entre le profil de mutations avant
l’instauration d’un traitement chez un patient et la réponse viro-
logique à celui-ci. La recherche de mutations de résistance peut
aussi être effectuée grâce à une technique d’hybridation inverse,
utilisée pour la détection des mutations de résistance du VHB aux
analogues nucléotidiques. Les produits de PCR sont hybridés sur
une bandelette de nitrocellulose comportant des sondes oligonu-
cléotidiques spécifiques de mutations connues. Cette technique
est très sensible et permet de détecter des variants minoritaires.
Cependant, elle ne permet de détecter que des mutations de résis-
tance déjà connues et se pose le problème du polymorphisme au
niveau des codons impliqués dans la résistance. Les tests géno-
typiques ont désormais une place primordiale dans la prise en
charge thérapeutique des patients chroniquement infectés par le
VIH et le VHB, et constituent une aide importante au choix du
traitement de relais. Dans l’infection VIH, il existe des recom-
mandations nationales sur l’indication des tests génotypiques de
résistance :
• primo-infection ou infection récente (moins de 6 mois) ;
• initiation du premier traitement antirétroviral ;
• échec thérapeutique ;
• décision de changement de traitement.
“ Point important
Les limites de la chimiothérapie antivirale sont :
• son interférence avec le métabolisme cellulaire, respon-
sable de sa cytotoxicité ;
• son incapacité à éradiquer les infections virales latentes ;
• l’émergence de mutations de résistance liée à la grande
variabilité génétique des virus.
 Association d’antiviraux
Pour limiter l’émergence de mutants résistants, le traitement de
l’infection VIH associe différents antirétroviraux. Il peut s’agir de
molécules agissant sur des cibles différentes (associations diver-
gentes comme INTI et IP) ou sur la même cible (association
convergente comme deux INTI et un INNTI). Le traitement ini-
tial associe deux INTI à un troisième agent : un INNTI ou un
IP. De nombreuses options sont validées en termes d’efficacité
immunovirologique. Pour simplifier le traitement, en diminuant
le nombre de comprimés par prise, des associations galéniques
fixes ont été développées : AZT + 3TC (Combivir® ), ABC + 3TC
(Kivexa® ), AZT + 3TC + ABC (Trizivir® ), TDF + FTC (Truvada® ), et
très récemment, une combinaison associant 2 INTI à 1 INNTI :
TDF + FTC + EFV (Atripla® ). Une association galénique compre-
nant quatre antirétroviraux (TDF + FTC + elvitégravir + cobicistat)
ou Quad est actuellement en phase III. Très prochainement,
une combinaison associant TDF + FTC + TMC278 sera disponible.
Dans le traitement de l’hépatite C, la trithérapie s’est également
développée. L’interféron pégylé permet d’obtenir une virosuppres-
sion complète plus rapide et ainsi limite l’émergence de mutations
de résistance aux IP [33] . Quant à la ribavirine, elle permet de
diminuer le taux de rechutes qui est deux fois plus élevé avec la
bithérapie interféron pégylé et IP qu’avec la trithérapie [37] . Dans le
traitement de l’hépatite B, les pratiques cliniques évoluent dans le
sens d’une addition de plus en plus précoce d’une seconde molé-
cule antivirale en cas de virosuppression insuffisante en tenant
compte des données de résistance croisée [38] .

“ Points forts
• La résistance est liée à la sélection de souches pré-
existantes à l’instauration du traitement, comportant des
mutations dans les gènes codant les protéines cibles des
antiviraux.
• La sélection de ces souches résistances se fait quand la
réplication virale persiste sous traitement. Elle dépend de
facteurs pharmacologiques, de la puissance antivirale du
traitement et de la barrière génétique du virus vis-à-vis des
molécules utilisées.
• La meilleure prévention contre l’apparition de résis-
tances est de diminuer de façon durable la charge virale
qui doit être régulièrement contrôlée par des tests de PCR
et RT-PCR en temps réel.
• La recherche de souches résistantes peut se faire par :
◦ un test phénotypique qui détermine les concen-
trations inhibant de 50 % et 90 % (CI50 et CI90 )
la multiplication du virus cultivé in vitro en pré-
sence de concentrations croissantes d’antiviral. Des
tests recombinants ont été développés pour éviter
l’isolement du virus en culture ;
◦ un test génotypique qui détecte les mutations de
résistance présentes dans les gènes cibles des anti-
viraux par séquençage nucléotidique.
 Conclusion
Des progrès considérables en termes d’efficacité, de tolérance
et de simplification de traitement ont été obtenus ces dix der-
nières années et ont profondément modifié la prise en charge
thérapeutique des infections chroniques. De plus, la compréhen-
sion des mécanismes de résistance et l’amélioration constante
des outils diagnostiques comme la PCR en temps réel et le
séquençage nucléotidique des gènes cibles des antiviraux ont
permis d’améliorer considérablement le suivi virologique des
patients. Tous ces progrès ont convergé vers une meilleure tolé-
rance des traitements, une meilleure observance renforcée par
les séances d’éducation thérapeutique, une meilleure efficacité
et donc au recul des échecs thérapeutiques. Cependant, nous
sommes toujours dépourvus d’antiviraux pour traiter des infec-
tions virales graves comme la rage, la rougeole ou encore la
dengue. De plus, à ce jour, aucune stratégie antivirale n’est capable
d’éradiquer les infections latentes à Herpesviridae ainsi que les
infections chroniques par le VIH et le VHB. L’identification de
nouvelles cibles thérapeutiques et l’élaboration de nouveaux anti-
viraux sont donc des nécessités.
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E. Dussaix, Professeur des Universités, praticien hospitalier.
Laboratoire de virologie, Hôpital Paul-Brousse, AP-HP, 12-14, avenue Paul-Vaillant-Couturier, 94804 Villejuif, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Desbois D, Dussaix E. Chimiothérapie antivirale. EMC - Maladies infectieuses 2012;9(2):1-10 [Article
8-006-H-10].
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Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
EMC - Maladies infectieuses
  8-006-J-10

Molécules antirétrovirales
F. Caby, C. Katlama

Les traitements antirétroviraux (ARV) ont, au cours de la dernière décennie, profondément changé le
cours de la maladie du virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Actuellement, l’arsenal thérapeu-
tique se compose de six classes médicamenteuses : les inhibiteurs de la transcriptase inverse — avec deux
familles, les analogues nucléosidiques (INTI) et les non nucléosidiques (INNTI) — les inhibiteurs de pro-
téase (IP), les inhibiteurs d’intégrase (INI), les inhibiteurs d’entrée comprenant un inhibiteur de fusion
et un inhibiteur du corécepteur CCR5. Le développement des ARV au cours des dix dernières années a
permis la commercialisation de molécules plus efficaces, mieux tolérées et d’administration plus simple.
Plusieurs éléments caractérisent chaque molécule : sa puissance antirétrovirale, sa tolérance, sa barrière
génétique à la résistance, sa pharmacologie et ses interactions médicamenteuses, fréquentes. En ini-
tiation de traitement, les antirétroviraux sont utilisés en trithérapie comportant l’association de deux
analogues nucléosidiques — essentiellement ténofovir ou abacavir et lamivudine ou emtricitabine et un
troisième agent qui peut être soit un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI), soit
un inhibiteur de la protéase (IP) soit un inhibiteur d’intégrase (INI). Actuellement, plusieurs trithérapies
sont disponibles sous forme combinée, c’est à dire permettant une seule prise quotidienne d’un comprimé
unique. Les traitements recommandés permettent un contrôle maximal de la réplication du VIH condui-
sant à l’indétectabilité de la charge virale dans le sang non seulement chez les patients débutant un
traitement ARV, mais aussi pour les patients infectés par des virus résistants à une ou deux classes théra-
peutiques. Cette indétectabilité est le garant de l’absence de développement de résistance virale et de la
réduction de la transmission virale entre individus. Le développement de molécules antirétrovirales doit
se poursuivre compte tenu de la nécessité de maintenir le traitement ARV à vie, en l’absence de possibilité
d’éradication.
© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Antirétroviraux ; Barrière génétique ; Résistance ; Charge virale ; Effets secondaires

Plan ■ Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse 5

Caractéristiques de la classe thérapeutique 5
■ Introduction 2 Névirapine (Viramune® ) 5
Éfavirenz (Sustiva® ) 6
■ Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques Étravirine (Intelence® ) 6
de la transcriptase inverse (INTI) 3 Rilpivirine (Edurant® ) 6
Caractéristiques de la classe thérapeutique 3
■ Inhibiteurs de protéase 7
Ténofovir (Viread® ) 3
Abacavir (Ziagen® ) 3 Caractéristiques de la classe thérapeutique 7
3TC (lamivudine, Epivir® ) 4 Atazanavir (Reyataz® ) 7
FTC (emtricitabine, Emtriva® ) 4 Darunavir (Prezista® ) 7
AZT (zidovudine, Retrovir® ) 4 Saquinavir (Invirase® ) 7
DdI (didanosine, Videx® ) 5 Lopinavir/ritonavir (Kaletra® ) 8
D4 T (stavudine, Zerit® ) 5 Fosamprénavir (Telzir® ) 8
Indinavir (Crixivan® ) 8
Tipranavir (Aptivus® ) 8
Nelfinavir (Viracept® ) 8

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 10 > n◦ 2 > mai 2013
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(13)57898-7
8-006-J-10  Molécules antirétrovirales

■ Inhibiteurs de fusion 9 Les médicaments ARV inhibent la réplication virale à différentes

Enfuvirtide (Fuzeon® )
■ Inhibiteurs de CCR5
Maraviroc (Celsentri® )
■ Inhibiteurs d’intégrase
Caractéristiques de la classe thérapeutique
Raltégravir (Isentress® )
Elvitégravir
Dolutégravir
 Introduction
Les traitements antirétroviraux (ARV) ont, au cours de la der-
nière décennie, profondément changé le cours de l’infection par
le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). S’ils furent initiés
avec la zidovudine à la fin des années 80, c’est à partir de 1996 que
les combinaisons triples connues sous le terme de « trithérapies »
ont permis de réduire de plus de 80 % la mortalité et la morbi-
dité liées à cette infection. Les traitements antirétroviraux ont
considérablement évolué dans leur efficacité, leur simplicité (avec
notamment la mise à disposition de formules combinant au sein
d’un même comprimé trois antirétroviraux), leur tolérance.
La tolérance de ces traitements ARV est un enjeu majeur non
seulement à court et moyen termes, mais aussi à long terme
puisqu’en l’absence d’éradication du virus, ceux-ci doivent être
maintenus définitivement. Le traitement ARV représente un élé-
ment majeur dans les stratégies de contrôle de l’épidémie VIH
à travers le monde par la réduction drastique de la contagio-
sité qu’ils induisent lorsque la réplication virale plasmatique est
contrôlée efficacement.
9 étapes du cycle du virus de l’immunodéficience humaine (Fig. 1) ;
9 ils agissent sur un virus qui se réplique, ne sont pas actifs sur le
9 virus intégré sous forme d’acide désoxyribonucléique (ADN) pro-
viral dans le génome de la cellule hôte et ne permettent donc pas
9
l’éradication du virus.
9
Il existe six classes thérapeutiques définies par leur mécanisme
10
d’action qui passe :
10
• soit par l’inhibition d’une enzyme virale :
11
◦ inhibiteurs de la transcriptase inverse avec deux familles : les
inhibiteurs nucléostidiques de la transcriptase inverse (INTI)
et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase
inverse (INNTI) qui empêchent l’action de la transcriptase
inverse, enzyme des rétrovirus permettant la rétrotranscrip-
tion du brin d’acide ribonucléique (ARN) viral en ADN
proviral, avant l’étape d’intégration de ce dernier dans
le génome de la cellule hôte. L’incorporation d’analogues
nucléos(t)idiques conduit à l’arrêt de l’élongation de la
chaîne d’ADN proviral et donc à l’interruption du cycle de
réplication du VIH.
◦ inhibiteurs d’intégrase (INI) : l’intégrase du VIH permet, en
deux étapes, l’intégration de l’ADN VIH dans le génome de
la cellule qu’il infecte,
◦ inhibiteurs de la protéase (IP), permettant d’empêcher la for-
mation des protéines du VIH, étape clé de la maturation du
virus ;
• soit par le blocage d’un récepteur du VIH situé sur la membrane
plasmique de la cellule hôte : ce sont les inhibiteurs d’entrée,
ils comprennent les inhibiteurs de fusion et les inhibiteurs du
corécepteur CCR5.
Les ARV sont habituellement utilisés en association – on parle
de traitement combiné ou cART (combined antiretroviral the-
rapy) – pour obtenir une puissance antirétrovirale suffisante et
réduire le risque d’émergence de souches virales mutées et résis-
tantes.

Particule VIH Nouvelles Figure 1. Cycle de réplication

gp120 particules VIH du virus de l’immunodéficience
Le VIH se lie humaine (VIH) avec sites d’action
à la cellule hôte des différents antirétroviraux
(ARV). INTI : inhibiteurs nucléo-
sidiques de la transcriptase
inverse ; INNTI : inhibiteurs non
nucléosidiques de la transcriptase
Inhibiteurs
CCR5 inverse, ADN : acide désoxy-
Inhibiteurs ribonucléique ; ARN : acide
de fusion ribonucléique.
NH2

CD4

Bourgeonnement
COOH des particules VIH

ARN viral
ARN viral
3ème étape
Protéase
Inhibiteurs Protéines VIH
1ère étape de protéase
Transcriptase
inverse

INTI, INNTI

2ème étape
ADN viral Intégrase
double brin
Inhibiteurs ADN viral intégré
d’intégrase dans l’ADN de la cellule hôte
ôte

2 EMC - Maladies infectieuses


Actuellement, les traitements disponibles dans les pays sans
contraintes de ressources permettent le contrôle de la réplication
virale chez plus de 90 % des patients sous traitements (données de
la base hospitalière française – French Hospital Database on HIV
[FHDH]).
 Inhibiteurs nucléosidiques
et nucléotidiques
de la transcriptase inverse
Caractéristiques de la classe thérapeutique
Les inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcrip-
tase inverse (INTI) agissent sur les virus VIH-1 et VIH-2. Pour être
actifs, ces analogues compétitifs de nucléos(t)ides naturels doivent
être triphosphorylés par des kinases intracellulaires.
Leur puissance antirétrovirale (cf. glossaire) permet la réduction
de la charge virale plasmatique d’environ 0,5 à 1,5 log10 copies/ml
selon les molécules.
Leur barrière génétique à la résistance (cf. glossaire) est faible
pour la lamivudine (3TC) et l’emtricitabine (FTC) avec la sélec-
tion rapide de mutations conférant une résistance, alors qu’elle
est intermédiaire pour les autres INITI (ténofovir [TDF], abaca-
vir [ABC], zidovudine [AZT]). Certaines mutations entraînent une
résistance d’emblée de haut niveau comme la mutation K65R
pour le ténofovir. D’autres doivent être associées, en géné-
ral par accumulation progressive, pour induire une résistance
phénotypiquement significative. C’est le cas des mutations asso-
ciées aux analogues thymidiniques (cf. glossaire) (TAM) qui en
s’accumulant finissent par induire une résistance à ces molécules.
Le degré de résistance croisée entre les INTI varie selon les muta-
tions en cause, mais l’accumulation de ces mutations en augmente
toujours le risque.
Interactions médicamenteuses
Elles sont peu fréquentes avec cette classe de médicaments.
Tolérance
Les effets indésirables les plus importants pour cette classe sont
liés à la toxicité mitochondriale. En effet, les INTI ne sont pas
parfaitement spécifiques de la transcriptase inverse du VIH et
sont aussi substrats de l’ADN polymérase gamma des mitochon-
dries. En inhibant cette dernière, l’ADN des mitochondries va
se trouver en quantité insuffisante ou muté, ayant pour consé-
quence une chaîne respiratoire défectueuse, une insuffisance de
production d’adénosine triphosphate (ATP) et une orientation du
métabolisme vers le mode anaérobie. La plupart des complications
observées avec les INTI sont liées à la toxicité mitochondriale :
• le syndrome de lipoatrophie, très stigmatisant, consiste en
une perte progressive de la graisse périphérique au niveau
des membres, des fesses et du visage avec la caractéristique
fonte des boules de Bichat, conférant aux joues un aspect
creusé. Au niveau des membres, cette fonte du tissu adipeux
peut s’accompagner d’une veinomégalie, donnant à l’extrême,
l’aspect « d’écorché » ;
• neuropathie périphérique ;
• pancréatite ;
• atteintes hématologiques : anémie, leucopénie, thrombopénie.
Les analogues thymidiniques (stavudine et zidovudine) et la
didanosine sont les plus délétères sur la mitochondrie, et ne sont
plus recommandés à ce titre
® L’abacavir est disponible :
Ténofovir (Viread )
Le ténofovir est un analogue nucléotidique actif sur VIH-1,
VIH-2 et sur le virus de l’hépatite B (VHB). Il fait partie des
INTI préférentiels dans le choix d’une première ligne de traite-
ment ARV [1] et représente une molécule de premier choix dans le
traitement de la co-infection VIH-VHB.
EMC - Maladies infectieuses
Molécules antirétrovirales  8-006-J-10
Pharmacocinétique et diffusion
La demi-vie d’élimination intracellulaire prolongée (plus de
50 heures) permet une prise unique quotidienne. L’élimination
a lieu par voie rénale, à la fois par filtration glomérulaire et par
sécrétion tubulaire active. Une adaptation de dosage est nécessaire
chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure
à 50 ml/min.
Le ténofovir passe mal la barrière hématoencéphalique avec un
score de pénétration dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) éva-
lué à 1 (score de Charter). Peu d’interactions médicamenteuses
sont associées à la prescription de ténofovir. La coprescription de
ténofovir et d’atazanavir nécessite cependant d’associer le ritona-
vir (100 mg) à l’atazanavir afin d’éviter le risque de concentrations
plasmatiques trop faibles d’atazanavir.
Mode d’administration et posologie
Le ténofovir est disponible sous forme de comprimés
soit seul (Viread® ) 300 mg/j soit combiné en un seul
comprimé avec l’emtricitabine (Truvada® ) et l’éfavirenz
(EFV) (Atripla® ). Récemment, deux nouvelles trithérapies
viennent de compléter l’arsenal thérapeutique avec la
combinaison ténofovir/emtricitabine/rilpivine (Eviplera® ) et
ténofovir/emtricitabine/cobicistat/elvitégravir (Stribild® ).
Adaptation nécessaire en cas d’insuffisance rénale ++
Effets secondaires spécifiques
Le ténofovir est globalement bien toléré. Deux toxicités sont à
noter et à rechercher :
• une néphrotoxicité en particulier au niveau tubulaire proximal,
à l’origine de rares syndromes de Fanconi parfois associée à une
insuffisance rénale [2] . L’âge et la prise prolongée de ténofovir
augmentent le risque d’insuffisance rénale ;
• une diminution de la densité minérale osseuse en particulier
chez les patients à partir de 50 ans. Celle-ci serait liée à une
perte rénale tubulaire de phosphate induisant une résorption
osseuse accrue [3] .
Résistance
En cas de virémie persistante sous ténofovir, la mutation K65R
sur le gène de la transcriptase inverse virale peut être sélection-
née, à l’origine d’un haut niveau de résistance à cette molécule.
L’insertion T69S est responsable elle aussi d’un haut niveau de
résistance au ténofovir, croisée à l’ensemble des INTI. Les résis-
tances induites par les analogues thymidiniques telles que M41L,
E44D, D67 N, T69D/N/S, L74V/I, L210 W, T215Y/F impactent elles
aussi en partie l’activité du ténofovir. Il est à noter que la mutation
Q151 M, responsable d’une résistance à l’ensemble des inhibiteurs
nucléosidiques, n’impacte pas l’inhibiteur nucléotidique qu’est le
ténofovir.
Abacavir (Ziagen® )
L’abacavir est un analogue nucléosidique de la didéoxyguano-
sine. Il fait partie des INTI recommandés dans le choix d’une
première ligne de traitement ARV sauf en cas de charge virale
préthérapeutique supérieure à 100 000 copies/ml [1] .
Pharmacocinétique et diffusion
Sa longue demi-vie d’élimination intracellulaire permet une
prise unique quotidienne. Son métabolisme est essentiellement
hépatique. L’abacavir diffuse bien à travers la barrière hématoen-
céphalique, avec un score de Charter (cf. glossaire) évalué à 3.
Mode d’administration et posologie
• seul, sous forme de comprimés de 300 mg, administré à la poso-
logie de 300 mg × 2 par jour ;
• sous forme combinée avec la lamivudine en un comprimé
unique quotidien (ABC/3TC 600/300 mg, Kivexa® ) ou encore
associé à la lamivudine et la zidovudine à la posologie de
1 cp × 2 par jour (ABC/AZT/3TC 300/150/300 mg Trizivir® ).
3
8-006-J-10  Molécules antirétrovirales
Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie en cas d’insuffi-
sance rénale ou de dialyse. En cas d’insuffisance hépatocellulaire,
l’abacavir est contre-indiqué.
Effets secondaires spécifiques
Syndrome d’hypersensibilité avec malaise général, fièvre, myal-
gies, troubles digestifs, exanthème, toux, pharyngite. Il survient
avec une incidence d’environ 5 %, le plus souvent dans les six
premières semaines (11e jour en médiane) rapidement résolutif
après l’arrêt de l’abacavir. Ce risque a quasiment pu être annulé en
dépistant les patients porteurs de l’allèle HLA B*5701, prédicteur
de la survenue de ce syndrome, et en contre-indiquant la pres-
cription d’abacavir chez eux. Ainsi, l’abacavir ne doit être prescrit
qu’après vérification de l’absence de portage du groupe tissulaire
HLA B*5701 (prélèvement sanguin).
L’abacavir est faiblement inhibiteur de l’ADN polymérase
gamma des mitochondries et donc peu pourvoyeur de toxicité
mitochondriale. Le risque accru de survenue d’infarctus du myo-
carde en début de traitement par l’abacavir [4] signalé par une étude
n’a pas été confirmé [5] .
Résistance
L’abacavir est résistant en présence de la mutation K65R et en
présence de TAMs (au moins cinq) qui sont surtout sélectionnées
par les analogues thymidiniques que sont la zidovudine et la sta-
vudine, ou encore présence de la mutation Q151 M ou d’insertion
au codon 69. Les mutations sélectionnées par les analogues thy-
midiniques que sont la zidovudine et la stavudine ainsi que la
mutation M184V, confèrent également une résistance à l’abacavir
lorsqu’au moins cinq d’entre elles sont présentes.
3TC (lamivudine, Epivir® )
La lamivudine est un analogue nucléosidique de la didéoxy-
cytidine, actif sur le VIH-1 et 2 et sur le virus de l’hépatite B
et représente une molécule de choix dans le traitement de la
co-infection VIH-VHB. Très proche de l’emtricitabine, ces deux
molécules sont très largement utilisées en association avec le téno-
fovir et l’abacavir.
Pharmacocinétique et diffusion
La demi-vie d’élimination intracellulaire est de 10 à 15 heures
et permet une administration en une prise quotidienne.
L’élimination est essentiellement rénale sous forme inchangée. La
diffusion dans le LCR est médiocre (20 %) et le score de Charter est
évalué à 2 pour cette molécule. Peu d’interactions sont associées à
la prise de lamivudine du fait d’un métabolisme principalement
rénal.
Mode d’administration et posologie
La lamivudine est disponible :
• seule sous forme de comprimés à 150 ou 300 mg ou en solution
à la concentration de 10 mg/ml. La posologie est de 150 mg × 2
par jour ou 300 mg en une prise unique quotidienne chez
l’adulte, ou encore 8 mg/kg/j en deux prises quotidiennes chez
l’enfant. Une adaptation posologique est nécessaire si la clai-
rance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min ;
• sous forme combinée avec l’abacavir en un comprimé
unique quotidien (ABC/3TC 600/300 mg, Kivexa® ), ou avec
la zidovudine à la posologie de 1 comprimé × 2 par jour
(AZT/3TC 150/300 mg ; Combivir® ) enfin avec l’abacavir et
la zidovudine à la posologie de 1 comprimé × 2 par jour
(ABC/AZT/3TC 300/150/300 mg, Trizivir® ).
Effets secondaires et surveillance
La lamivudine est bien tolérée, faiblement inhibitrice de l’ADN
polymérase gamma mitochondriale et donc peu pourvoyeuse de
toxicité mitochondriale. En raison de son activité sur le VHB et du
risque de rebond des taux de l’ADN VHB à l’arrêt de la lamivudine
avec le risque d’hépatite aiguë gravissime, les décisions d’arrêt ou
de remplacement de cette molécule chez les patients atteints de
4 EMC - Maladies infectieuses
co-infection VIH-VHB doivent être prudentes et dans tous les cas
un remplacement par une molécule active sur le VHB doit être
envisagé.
FTC (emtricitabine, Emtriva® )
L’emtricitabine est l’énantiomère d’un thioanalogue nucléo-
sidique de la didéoxycytidine, se distinguant de la lamivudine
par la présence d’une molécule de fluor. Sa demi-vie est plus
longue. Comme la lamivudine, l’emtricitabine inhibe également
la réplication du virus de l’hépatite B. L’intérêt du FTC, comme le
3TC, réside dans sa bonne tolérance, son profil de résistance, son
administration en une prise quotidienne. Il est principalement
utilisé sous forme de comprimé combiné TDF/FTC (Truvada® ),
TDF/FTC/EFV (Atripla® ) TDF/FTC/Rilpivirine (Eviplera® ).
Pharmacocinétique et diffusion
La demi-vie d’élimination longue du FTC permet largement une
prise unique quotidienne. L’élimination se fait principalement par
voie rénale, par un double mécanisme de filtration glomérulaire
et de sécrétion tubulaire. La diffusion dans le LCR est relativement
bonne avec un score de Charter estimé à 3.
Mode d’administration et posologie
L’emtricitabine est disponible sous forme de capsules de 200 mg
ou de solution à la concentration de 10 mg/ml, administré à la
posologie de 200 mg en une prise unique journalière. Le FTC est
surtout utilisé sous forme combinée avec le ténofovir (Truvada® )
ou encore avec le ténofovir et l’éfavirenz (Atripla® ) ou avec téno-
fovir et rilpivirine. En cas d’insuffisance rénale avec une clairance
inférieure à 50 ml/min, une adaptation posologique est à prévoir.
Effets secondaires et surveillance
L’emtricitabine est bien tolérée, faible inhibiteur de l’ADN
polymérase gamma des mitochondries donc peu pourvoyeur
de toxicité mitochondriale. Une discrète hyperpigmentation des
paumes et des plantes est parfois observée, plus fréquemment
chez les patients africains ou asiatiques et plus souvent chez
l’enfant que chez l’adulte. Les mêmes précautions que celles
recommandées pour la lamivudine doivent être observées en cas
de co-infection VIH-VHB.
AZT (zidovudine, Retrovir® )
La zidovudine, analogue nucléosidique de la thymidine est la
première molécule ARV mise sur le marché, en 1987, et la seule
disponible par voie intraveineuse. Encore très utilisée dans le
monde, en particulier dans les pays à ressources limitées compte
tenu de son coût modeste, sa toxicité mitochondriale en a limité
l’utilisation dans les pays où elle peut être remplacée avantageu-
sement sur le plan de la tolérance, par le TDF ou l’ABC.
Pharmacocinétique et diffusion
L’absorption digestive est de l’ordre de 65 %, non influencée par
la prise d’aliments. Sa demi-vie d’environ 4 à 6 heures ne permet
pas une administration en deux fois par jour.
Les associations zidovudine-ribavirine sont contre-indiquées du
fait d’une inhibition compétitive de la phosphorylation de la zido-
vudine d’une hématotoxicité majeure.
La diffusion à travers la barrière hématoencéphalique est bonne
avec un rapport de concentrations LCS/plasma autour de 60 à
75 % et un score de Charter maximal à 4.
Mode d’administration et posologie
La zidovudine (Retrovir® ) est disponible :
• seule sous forme de comprimés à 300 mg, de gélules à 100 ou
200 mg, de solution à la concentration de 10 mg/ml ou sous
forme injectable par voie veineuse. La posologie est de 500 à
600 mg en deux prises par jour chez l’adulte ;

• sous forme combinée avec le 3TC (AZT/3TC, Combivir®
300/150 mg) à la posologie de un comprimé deux fois
par jour ou zidovudine + lamivudine + abacavir (Trizivir®
300/150/300 mg) moins utilisée actuellement.
Tout comme la zidovudine, ces combinaisons ne sont plus
recommandées en première intention.
Effets secondaires spécifiques
Effets secondaires précoces : anémie macrocytaire, neutropénie,
céphalées (30 %), nausées (30 %), asthénie (20 %), diarrhée (10 %).
Il faut éviter l’association avec des médicaments hématotoxiques.
Effets secondaires à moyen et long termes liés à la toxicité
mitochondriale : lipodystrophie, myalgies voire myopathie avec
élévation des créatines phosphokinase (CPK), neuropathie, car-
diomyopathie, acidose lactique plus rare qu’avec stavudine.
Autres effets secondaires à moyen et long termes : hyperpig-
mentation unguéale et de la muqueuse orale, liée à des dépôts
progressifs de mélanine, troubles de l’humeur et du sommeil.
DdI (didanosine, Videx® )
La didanosine est un analogue de la didéoxyinosine, il n’est
quasiment plus utilisé du fait d’une trop grande toxicité mito-
chondriale à l’origine notamment de pancréatites pouvant être
fatales et de neuropathies périphériques invalidantes, sécheresse
de la peau, troubles digestifs.
Résistance
Le ddI peut sélectionner la mutation L74V qui diminue l’activité
de l’abacavir et de la lamivudine et la M184V est responsable d’une
résistance à la lamivudine et l’emtricitabine ou des TAMs.
D4 T (stavudine, Zerit® )
La stavudine est un analogue nucléosidique de la thymi-
dine (INTI), qui ne doit plus être utilisée du fait d’une toxicité
mitochondriale responsable de neuropathie périphérique, de pan-
créatite aiguë, de cytolyse et de lipoatrophie.
 Inhibiteurs non nucléosidiques
de la transcriptase inverse
Caractéristiques de la classe thérapeutique
Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
(INNTI) sont des inhibiteurs puissants et spécifiques de la trans-
criptase inverse du VIH. Ils sont inactifs sur le VIH-2 et les VIH-1
du groupe O. Ils agissent sur le VIH-1 de façon non compétitive, en
se fixant directement à proximité du site catalytique de l’enzyme,
au sein d’une poche hydrophobe. Il en résulte une perte de la flexi-
bilité de la transcriptase, altérant sa capacité à synthétiser l’ADN
lors de l’étape de rétrotranscription du brin d’ARN viral en ADN
proviral.
Ce sont de puissants antirétroviraux entraînant une réduction
de la charge virale plasmatique d’environ 1 à 1,5 log10 copies/ml.
La barrière génétique des INNTI (nevirapine, éfavirenz, rilpivi-
rine) est basse, induisant la sélection très rapide de mutations de
haut niveau de résistance en cas de réplication persistante sous
INNTI. L’étravirine (ETV) a une barrière génétique plus élevée.
Interactions médicamenteuses
Les INNTI, métabolisés par certains isoenzymes du système du
cytochrome P450, en particulier CYP3A4, peuvent en être à la
fois inducteurs ou inhibiteurs entraînant parfois des modifica-
tions importantes des concentrations des molecules qui lui sont
combinées.
Tolérance
Les INNTI de première génération induisent des effets secon-
daires habituellement précoces, liés soit à une hypersensibilité
EMC - Maladies infectieuses
Molécules antirétrovirales  8-006-J-10
pour la névirapine, soit neuropsychiatriques et métaboliques pour
l’éfavirenz. Les INNTI de seconde génération – étravirine et ril-
pivirine – offrent un meilleur profil de tolérance. L’ensemble de
la classe n’a pas d’action sur l’ADN polymérase gamma des
mitochondries et ne sont donc pas à l’origine de toxicité mito-
chondriale.
Névirapine (Viramune® )
Largement utilisée dans les pays à ressources limitées, la névi-
rapine (NVP) n’est plus recommandée en France en première
intention du fait de sa toxicité initiale cutanée et hépatique.
Pharmacocinétique et diffusion
La névirapine auto-induit son métabolisme auprès du cyto-
chrome P450 3A4, ce qui entraîne une diminution de sa demi-vie
d’élimination de 45 heures à 23 heures après deux semaines
de traitement, justifiant une augmentation de dose après les
14 premiers jours. Le métabolisme est donc principalement hépa-
tique, impliquant le système du cytochrome P450. La rifampicine
peut, en revanche, entraîner une diminution des concentrations
de névirapine dans le plasma et le fluconazole les augmenter, ce
qui rend ces associations déconseillées.
La névirapine diffuse bien d’une part à travers la barrière héma-
toencéphalique (45 %) avec un score de Charter optimal, estimé
à 4, d’autre part à travers la barrière hématoplacentaire, justifiant
son utilisation large pour la prévention de la transmission mère-
enfant dans les pays à ressources limitées.
Mode d’administration et posologie
La névirapine est disponible sous forme de comprimés de
200 mg ou de solution à la concentration de 10 mg/ml. Chez
l’adulte, la posologie est de 200 mg par jour les 14 premiers jours
puis de 200 mg × 2 par jour ensuite. La névirapine existe sous
forme générique combinée, en association à la lamivudine et la
stavudine ou à l’AZT, dans les pays à ressources limitées.
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en cas
d’insuffisance rénale.
Effets secondaires spécifiques
L’effet indésirable le plus fréquent est l’exanthème (20 %),
survenant essentiellement dans les six premières semaines de
traitement. Ces éruptions sont habituellement sans gravité
s’estompant spontanément malgré la poursuite du traitement.
Cependant, des atteintes particulièrement graves sont possibles
(DRESS syndrome, syndromes de Stevens-Johnson ou de Lyell).
Des hépatites cytolytiques exceptionnellement fulminantes
sont possibles dans les six premières semaines de traitement. Ce
risque est plus important lorsque les CD4 sont élevés. Ainsi, chez
les patients débutant un traitement, faut-il limiter l’instauration
de la névirapine aux femmes ayant moins de 250 CD4/mm3 et aux
hommes ayant moins de 400 CD4/mm3 .
Toute manifestation générale d’hypersensibilité telle que la
survenue de fièvre avec sensation de malaise justifie l’arrêt du
traitement.
Le profil métabolique de la névirapine et sa tolérance neuro-
psychiatrique sont meilleurs que celui de l’éfavirenz. Le profil
lipidique de cette molécule est l’un des meilleurs dans l’arsenal
thérapeutique antirétroviral actuel [6, 7] .
L’absence de tératogénicité justifie que la névirapine soit l’une
des molécules prescrites en première intention pour la prévention
de la transmission de la mère à l’enfant (TME) dans les pays où il
n’existe pas d’alternative. En revanche, dans cette indication, elle
ne doit plus jamais être utilisée en monothérapie compte tenu de
la sélection de mutations de résistance rapide et durable qu’elle
induit chez la mère et l’enfant.
Surveillance spécifique
Une vigilance toute particulière doit être réservée pour dépister
l’apparition de signes cutanés. Le patient doit être prévenu des
effets secondaires potentiels du traitement.
5
8-006-J-10  Molécules antirétrovirales
Les transaminases doivent être contrôlées tous les 14 jours pen-
dant les deux premiers mois de traitement, le troisième mois, puis
tous les six mois.
Résistance
Une réplication persistante sous névirapine entraîne très rapi-
dement des mutations de haut niveau de résistance croisée à
l’éfavirenz, à la rilpivirine. Les mutations les plus fréquentes
sont K103H/N/S/T, Y181 C/I, Y188 C/H/l, G190A/C/E/Q/S/T/V.
Les mutations situées au codon 103 et 188 ne réduisent pas la
sensibilité à l’étravirine.
Éfavirenz (Sustiva® )
C’est le plus utilisé des INNTI soit sous forme seule
(Sustiva® 600 mg) soit sous forme combinée avec le ténofovir et
l’emtricitabine (Atripla® 600/300/200 mg) très largement utilisé
dans le monde en initiation de traitement.
Pharmacocinétique et diffusion
La demi-vie d’élimination de l’éfavirenz de 52 à 76 h, diminuant
à 40 à 55 h après induction de son propre métabolisme, permet
une prise unique quotidienne. Son métabolisme est hépatique via
le système du cytochrome P450, sa diffusion à travers la barrière
hématoencéphalique est intermédiaire avec un score de Charter à
3 pour cette molécule. Toute molécule métabolisée par le système
du CYP 450 est susceptible d’interagir avec l’éfavirenz qui peut être
à la fois inhibiteur ou inducteur des iso-enzymes de ce système.
Mode d’administration et posologie
L’éfavirenz est utilisé :
• seul, sous forme de comprimé à 600 mg (Sustiva® ) à la posologie
journalière d’un comprimé, à prendre le soir ;
• ou sous forme combinée avec le ténofovir et l’emtricitabine
(Atripla® ) à raison d’un comprimé par jour.
Effets secondaires spécifiques
Troubles neuropsychiatriques (50 %)
Troubles du sommeil avec rêves ou cauchemars, insomnie ou
hypersomnie, sensation d’ébriété, vertiges, troubles de la concen-
tration voire hallucinations. Ces troubles surviennent chez une
majorité de patients qu’il est important de prévenir avant toute
prise, et s’estompent en 8 à 10 jours. Lorsqu’ils persistent au-delà
d’un mois, ils doivent faire considérer l’arrêt du traitement et
éventuellement le remplacement par la rilpivirine. À plus long
terme, des syndromes dépressifs liés à un traitement par éfavirenz
ont été décrits.
Troubles cutanés (25 %)
À type d’exanthème. Le plus souvent modéré et d’évolution
spontanément résolutive sans nécessiter d’arrêt du traitement.
Le risque d’exanthème sous éfavirenz est plus important en cas
d’intolérance cutanée préalable à la névirapine. Toute aggravation
ou persistance des troubles doit conduire à l’arrêt de l’éfavirenz.
Hépatotoxicité (1 à 8 %)
Dans un contexte d’hypersensibilité à la molécule ou plus tar-
divement. Ces hépatites sont en règle générale plus rares et moins
graves que sous névirapine.
Dyslipidémie
Avec une augmentation des taux plasmatiques de cholestérol
total, low density lipoprotein (LDL) et high density lipoprotein (HDL)
cholestérol et des triglycérides.
Tératogénicité
L’ éfavirenz est contre-indiqué pendant la grossesse du fait d’une
tératogénicité décrite chez le primate et chez l’homme, respon-
sable en particulier de d’anomalies de la fermeture du tube au
cours du premier mois. Il est donc préférable de choisir un traite-
ment sans efavirenz chez les femmes en age de procérer [8] .
6 EMC - Maladies infectieuses
Étravirine (Intelence® )
L’étravirine est le premier INNTI de deuxième génération récem-
ment commercialisé.
Son avantage principal est une meilleure tolérance que
l’éfavirenz ou la névirapine avec en particulier l’absence de
troubles neurologiques.
Pharmacocinétique et diffusion
L’absorption digestive est bonne, majorée par la prise alimen-
taire. L’étravirine est métabolisé par les cytochromes CYP450 3A4
et CYP2 C. Sa demi-vie d’élimination est longue de l’ordre de 30
à 40 heures.
Mode d’administration et posologie
L’étravirine est disponible sous forme de comprimés à 100 mg et
200 mg, dispersibles dans l’eau. La posologie est de 200 mg × 2 par
jour. L’administration en une prise quotidienne est possible.
Effets secondaires spécifiques
La survenue d’un exanthème habituellement modéré, s’observe
chez environ 10 % des patients. Elle impose rarement l’arrêt du
traitement. De très rares cas d’éruption sévère avec épidermolyse
ou de DRESS-syndrome ont été rapportés, renforçant les précau-
tions de surveillance nécessaires à l’initiation du traitement. Fait
important, il n’a pas été rapporté à ce jour d’intolérance cutanée
croisée avec la névirapine ou l’éfavirenz.
L’excellente tolérance neuropsychiatrique et métabolique de
l’étravirine en fait une molécule potentiellement intéressante
chez les patients ayant des troubles cardio-vasculaires et lipi-
diques.
Des hépatites cytolytiques ont été décrites chez les patients co-
infectés par le virus de l’hépatite C ou B.
Rilpivirine (Edurant® )
La rilpivirine (TMC278) est le second des INNTI de seconde
génération, en cours de développement. Son développement cible
essentiellement l’initiation du traitement ARV en particulier sous
forme combinée en association avec emtricitabine/ténofovir en
1 comprimé unique journalier (Eviplera® ).
Pharmacocinétique
L’absorption de la rilpivirine par voie orale est bonne, majo-
rée par la prise d’un repas. Le métabolisme est hépatique et passe
par le cytochrome CYP3A4, à l’origine d’interactions médica-
menteuses en cas de co-administration de molécules ayant le
même métabolisme. La prise d’inhibiteur de la pompe à pro-
tons ou d’antihistaminiques de type H2 entraînerait une baisse
des concentrations plasmatiques de rilpivirine de 40 et 75 % res-
pectivement, nécessitant une prise décalée d’au moins 12 h de
celle de la rilpivirine.
Mode d’administration et posologie
La rilpivirine est disponible sous forme de comprimés de 25 mg
(Edurant® ) et doit être administrée à la posologie de 25 mg en
une prise journalière ou sous forme combinée avec TDF/FTC/RPV
(Eviplera® ).
Effets secondaires spécifiques
Dans les essais de phase III ECHO et THRIVE, la rilpivirine était
mieux tolérée que l’éfavirenz avec moins d’effets indésirables
neurologiques, psychiatriques et cutanés, aboutissant à moins
d’arrêts [9, 10] . Dans les études de phase II, des doses testées de 50 et
75 mg n’ont pas été retenues compte tenu d’un signal de toxicité
possible en relation avec un allongement de l’espace QT à l’ECG.

 Inhibiteurs de protéase
Caractéristiques de la classe thérapeutique
Les IP agissent au niveau du processus d’assemblage des pro-
téines virales nouvellement synthétisées en inhibant l’action de
la protéase. Celle-ci permet de cliver les produits des gènes gag
(codant les protéines du core, de la matrice, de la capside et de
la nucléocapside) et pol (codant la polymérase, la transcriptase
inverse et l’intégrase virales). La plupart des IP sont des peptido-
mimétiques se liant compétitivement au site actif de la protéase.
L’inhibition de la protéase virale conduit à la production de
virions défectifs, incapables d’infecter de nouvelles cellules.
Les IP sont de puissants antirétroviraux actifs sur le VIH-1 et le
VIH-2, induisant une réduction de charge virale plasmatique de
l’ordre de 1,5 à 2 log10 copies/ml.
Les IP sont métabolisés par les enzymes du cytochrome P450, en
particulier CYP3A4 dont ils peuvent en être inducteurs ou inhibi-
teurs. Il en résulte des interactions médicamenteuses fréquentes
d’une part avec les antirétroviraux associés, mais aussi avec
d’autres classes médicamenteuses. L’effet inhibiteur très puissant
du ritonavir sur le CYP3A4 est mis à profit pour améliorer la bio-
disponibilité de la plupart des IP. Ainsi, une dose faible de ritonavir
(100 mg) qui accompagne la prise d’un IP permet d’augmenter la
concentration plasmatique de celui-ci et par conséquent de dimi-
nuer les doses unitaires de l’IP administré et même son nombre
de prises journalières : on parle « d’IP boosté » par le ritonavir.
Les IP sont caractérisés par une barrière génétique à la résis-
tance élevée. Ainsi lorsque la réplication n’est pas complètement
inhibée, la sélection de mutations est progressive et plusieurs
mutations sont habituellement nécessaires pour impacter signi-
ficativement l’efficacité d’un IP. Ces mutations sont situées au
niveau ou à distance du site de fixation du substrat et conduisent
à une diminution de l’affinité de l’IP pour la protéase. Quelques
mutations sont spécifiques de certains inhibiteurs, cependant il
existe un degré de résistance croisée entre les différentes molécules
de cette classe, d’autant plus large que le nombre de mutations
accumulées est important.
Les IP présentent des effets secondaires communs et assez fré-
quents :
• digestifs : ballonnement abdominal, diarrhée et plus généra-
lement inconfort digestif. Ces effets, très fréquents avec les
premières générations d’IP, sont devenus plus rares avec les plus
récents (atazanavir, darunavir) ;
• les troubles métaboliques sont observés chez plus d’un tiers
des patients sous IP et peuvent consister en une hypercho-
lestérolémie, une hypertriglycéridémie et une intolérance au
glucose (voire diabète avéré). Leur prévalence est variable selon
les IP, moins élevée avec l’atazanavir qu’avec le lopinavir. Par
ailleurs les IP augmentent le risque cardiovasculaire de façon
proportionnelle à la durée d’exposition à cette classe, indépen-
damment de leur impact lipidique [5] ;
• modification de la répartition des graisses : avec lipohy-
pertrophie consistant en une accumulation de graisse sous
mentonnière (double menton), cervicodorsale (aspect en
« bosse de bison »), au niveau des seins, adiposité périviscérale
intra-abdominale.
Atazanavir (Reyataz® )
L’atazanavir est un IP de deuxième génération parmi les plus
utilisés compte tenu de son efficacité, de sa simplicité de prise en
une fois par jour, de la possibilité de l’utiliser boosté par le ritona-
vir (le plus souvent), mais aussi « déboosté », sans ritonavir, chez
des patients en succès thérapeutique et lorsqu’il est en associa-
tion avec abacavir-emtricitabine. Enfin, au sein de la classe des IP,
l’atazanavir dispose d’un profil métabolique moins défavorable.
Pharmacocinétique et diffusion
L’atazanavir est rapidement absorbé. Sa demi-vie d’élimination
est de 6,5 heures, permettant l’administration en une fois par
jour. La coadministration de ritonavir (100 mg) et d’atazanavir
(300 mg) permet d’obtenir une concentration minimale (Cmin)
EMC - Maladies infectieuses
Molécules antirétrovirales  8-006-J-10
d’atazanavir 6,7 fois plus élevée que celle de l’atazanavir (400 mg)
sans ritonavir. Il pénètre mal dans le liquide céphalorachidien
(score de Charter à 2).
Outre les interactions habituelles des IP, la concentration de
l’atazanavir est diminuée en présence de ténofovir (non significa-
tivement si l’atazanavir est utilisé en association avec le ritonavir)
et en présence d’inhibiteurs de la pompe à protons.
Mode d’administration et posologie
L’atazanavir est disponible sous forme de gélules de 150, 200 et
300 mg. Il est administré une fois par jour à la dose de 300 mg asso-
cié au ritonavir (100 mg). L’atazanavir doit être ingéré pendant les
repas.
Effets secondaires spécifiques
Le principal effet secondaire est l’hyperbilirubinémie libre,
presque constante, parfois associée à un ictère (7 %), réversible
à l’arrêt du traitement. Cette anomalie est liée à l’inhibition de
la glycuroconjugaison de la bilirubine. Cette hyperbilirubinémie
est habituellement associée à une concentration plasmatique éle-
vée de la molécule pour laquelle un ajustement de dose peut être
proposé. L’atazanavir entraîne moins d’augmentation du LDL-
cholestérol et des triglycérides que les autres IP. Cet avantage est
conservé en cas d’association à de petites doses de ritonavir.
Darunavir (Prezista® )
Le darunavir, dernier-né de la classe thérapeutique des IP,
est une molécule non peptidique conçue structurellement pour
contourner les résistances aux IP couramment utilisés jusqu’alors.
In vitro, les IC50 restent basses (< 10 nmol/l) sur des souches
virales multirésistantes aux autres IP.
Pharmacocinétique et diffusion
La biodisponibilité du darunavir est de 82 % en présence de rito-
navir, majorée de 30 % en cas d’administration avec un repas. Sa
demi-vie d’élimination plasmatique est de 15 heures en présence
de ritonavir justifiant une administration uniquotidienne.
La pénétration du darunavir dans le système nerveux central
est relativement bonne, avec un score de Charter évalué à 3 pour
cette molécule.
Mode d’administration et posologie
Le darunavir (Prézista® ) est disponible sous forme de comprimés
dosés à 600 mg et 400 mg chez l’adulte. Il est administré :
• soit à la dose de 800 mg (2 cp) une fois par jour, en associa-
tion avec ritonavir 100 mg, chez les patients naïfs de traitement
ARV ;
• soit à la dose de 600 mg deux fois par jour en association avec
ritonavir 100 mg matin et soir, chez les patients prétraités, en
particulier en cas de mutations sur le gène de la protéase préa-
lablement archivées.
Le darunavir doit être administré avec prudence en cas
d’insuffisance hépatocellulaire. Aucune adaptation des doses n’est
nécessaire en cas d’insuffisance rénale modérée.
Effets secondaires spécifiques
Pas d’effet secondaire autre que les effets de classe en dehors de
la survenue possible d’un exanthème dans les premières semaines
de traitement, souvent modéré et ne nécessitant pas l’arrêt du
traitement.
Saquinavir (Invirase® )
Premier IP commercialisé en 1995, son utilisation, comme celle
des autres IP de première génération, s’est réduite actuellement
malgré un excellent profil métabolique et un coût relativement
modéré pour la classe. Sa présentation a évolué et depuis 2006, il
est maintenant disponible sous forme d’Invirase® 500 mg prescrit
à la dose de 2 comprimés pelliculés deux fois par jour, associés au
ritonavir (100 mg × 2 /jour) [11, 12] .
7
8-006-J-10  Molécules antirétrovirales
Mode d’administration et posologie
Le saquinavir est disponible sous forme de comprimés pelliculés
de 500 mg et doit être administré à la posologie de 1000 mg deux
fois par jour.
Effets secondaires
Ils sont essentiellement d’ordre digestif : diarrhée, vomisse-
ments, douleurs abdominales, troubles dyspeptiques. Les effets
secondaires biologiques, sont rares et habituellement peu sévères :
élévation des CPK (5 %) et des transaminases. Le saquinavir béné-
ficie d’un bon profil de tolérance métabolique parmi l’ensemble
des IP.
Lopinavir/ritonavir (Kaletra® )
Il appartient aux IP de première génération et est encore actuel-
lement l’un des IP les plus administrés dans le monde. L’intérêt du
lopinavir est d’être coadministré avec le ritonavir dans une même
gélule (Kaletra® ).
Pharmacocinétique et diffusion
Le lopinavir est rapidement absorbé, sa demi-vie plasmatique
est de 5 à 6 heures. Sa diffusion dans le système nerveux central
est relativement bonne avec un score de Charter à 3 pour cette
molécule.
Mode d’administration et posologie
Le médicament se présente sous forme de comprimés cofor-
mulés avec le ritonavir contenant 200 mg de lopinavir et 50 mg
de ritonavir (Kaletra® ). La posologie est de 400 mg × 2 par jour
pendant les repas ou de 800 mg en une prise quotidienne. La pré-
sentation galénique actuelle en comprimés ne nécessite plus de
réfrigération.
Effets secondaires spécifiques
Troubles digestifs dominés par des diarrhées parfois persis-
tantes, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, trouble de la
glycorégulation et lipodystrophie.
Fosamprénavir (Telzir® )
Le fosamprénavir, moins utilisé actuellement, reste une option
possible plutôt en initiation de traitement. Son efficacité et sa
tolérance sont comparables à celles du lopinavir® .
Pharmacocinétique et diffusion
La prodrogue fosamprénavir est hydrolysée en amprénavir pen-
dant l’absorption digestive. La demi-vie d’élimination est de
l’ordre de 7 à 10 heures. La pénétration du fosamprénavir dans
le système nerveux central n’est pas bonne malgré un score de
Charter rendu à 3.
Mode d’administration et posologie
Le fosamprénavir se présente sous forme de comprimés à
700 mg et d’une solution orale dosée à 50 mg/ml. La posologie
usuelle est de 700 mg × 2 par jour en association au ritonavir
100 mg × 2 par jour. La dose recommandée est de 700/100 mg × 2
par jour.
Effets secondaires spécifiques
• Éruption cutanée avec possibilité (rare) de syndrome de
Stevens-Johnson.
• Paresthésies péribuccales.
• Risque d’hémorragie chez les hémophiles.
Indinavir (Crixivan® )
L’indinavir est un IP de première génération qui n’est
plus recommandé en France compte tenu de sa toxicité,
8 EMC - Maladies infectieuses
principalement rénale et cutanée. L’indinavir est l’IP le moins lié
aux protéines (60 %) et à ce titre, il bénéficie d’une très bonne
diffusion à travers la barrière hématoencéphalique.
Mode d’administration et posologie
L’indinavir est prescrit à la posologie de 400 mg matin et
soir en association à 100 mg de ritonavir deux fois par jour.
L’indinavir requiert une hydratation quotidienne de 1,5 à
2 litres d’eau non alcaline pour prévenir la formation de calculs
urinaires.
Effets secondaires
Les principaux effets secondaires de l’indinavir sont : la lithiase
rénale par cristallisation urinaire des métabolites, rares cas de
néphrites interstitielles et d’anémie hémolytique.
Hyperbilirubinémie libre, par inhibition de l’uridine diphos-
phate (UDP)-glucuronosyl transférase et donc inhibition de la
glucuroconjugaison de la bilirubine. Sécheresse de la peau et ano-
malies des phanères avec ongles incarnés récidivants.
Tipranavir (Aptivus® )
Le tipranavir est le premier IP non peptidique très sélectif
pour cette enzyme. C’est une molécule indiquée unique-
ment en contexte d’échec virologique. Cependant, son profil
pharmacocinétique responsable d’importantes interactions médi-
camenteuses, sa tolérance moyenne et l’existence d’alternatives
parmi les molécules récentes en ont limité l’utilisation.
Pharmacocinétique
Il est, comme la plupart des autres IP, métabolisé par le cyto-
chrome P450 et, à ce titre, ses concentrations sont augmentées par
la prise concomitante de ritonavir. Il constitue un très puissant
inducteur du CYP 450 et requiert pour son boost pharmaco-
logique une dose de ritonavir double de celle des autres IP,
soit de 200 mg accompagnant chacune des 2 prises par jour de
tipranavir.
Mode d’administration et posologie
Le tipranavir, en présence de ritonavir, a une demi-vie de 5 à
6 heures. C’est un puissant inducteur enzymatique et de ce fait ne
doit pas être associé aux autres IP, à la zidovudine ni à l’abacavir
dont les concentrations plasmatiques peuvent être très abaissées.
Le tipranavir (Aptivus® ) est disponible sous forme de capsules
molles à 250 mg ou de solution buvable à 100 mg/ml. Il s’utilise
à la posologie de 500 mg boosté par 200 mg de ritonavir, deux
fois par jour. Le tipranavir est contre-indiqué en cas d’insuffisance
hépatique modérée ou sévère.
Effets secondaires spécifiques
La toxicité du tipranavir est principalement hépatique justi-
fiant le contrôle des transaminases de façon rapprochée en début
de traitement. Les troubles digestifs (nausées, diarrhées) sont fré-
quents ainsi que les anomalies lipidiques. Des cas d’hémorragie
intracrânienne ont été rapportés pour lesquelles la responsabi-
lité du tipranavir ne peut être exclue. Une prudence particulière
s’impose chez les patients ayant des facteurs de risque (traitement
anticoagulant notamment).
Nelfinavir (Viracept® )
Le Nelfinavir a été le quatrième IP mis sur le marché en 1998.
Longtemps largement utilisé devant un profil de tolérance relati-
vement acceptable pour la classe thérapeutique à l’époque et ne
requérant pas de boost par le ritonavir, son utilisation a considé-
rablement diminué puis, après un arrêt temporaire de fabrication,
celle-ci a été définitivement arrêtée.

 Inhibiteurs de fusion
L’entrée du virus dans la cellule est un processus quicomprend
plusieurs étapes, en particulier la reconnaissance du virus par des
récepteurs membranaires de la cellule hôte. Les inhibiteurs de
fusion agissent en se fixant à la protéine d’enveloppe virale gp41
et en empêchant de la sorte sa modification conformationnelle
qui normalement induit le processus de fusion des membranes
virale et cellulaire.
Enfuvirtide (Fuzeon® )
L’enfuvirtide est le seul représentant de la classe des inhibiteurs
de fusion. C’est un peptide de 36 acides aminés actif sur le VIH-1,
mais inactif sur le VIH-2. Sa puissance antirétrovirale importante
permet une réduction de la charge virale plasmatique de l’ordre de
2 log10 copies/ml. Il est efficace sur les souches virales résistantes
aux autres classes ARV et très bien toléré sur le plan systémique.
Cependant son administration par injections sous-cutanées deux
fois par jour, l’apparition de la nouvelle classe thérapeutique des
INI ainsi que l’arrivée des IP et INTI de nouvelle génération, en
ont limité la prescription.
Pharmacocinétique
La demi-vie d’élimination est de 3,8 heures, justifiant une admi-
nistration biquotidienne. L’enfuvirtide n’a pas de métabolisme via
le CYP450, il n’y a pas d’interaction médicamenteuse rapportée,
en particulier avec les autres ARV.
Mode d’administration et posologie
La posologie est de 90 mg (un flacon reconstitué), en adminis-
tration sous-cutanée, deux fois par jour. La dose n’est pas modifiée
en cas d’insuffisance rénale si la clairance de la créatinine est
supérieure à 35 ml/min.
Effets secondaires spécifiques
Une réaction au site d’injection est observée chez la plupart
des patients, souvent limitée à un nodule légèrement inflam-
matoire [13] . Les réactions d’hypersensibilité à l’enfuvirtide sont
exceptionnelles.
Du fait de la complexité d’administration et des réactions
locales, une éducation thérapeutique du patient est nécessaire.
 Inhibiteurs de CCR5
L’entrée du VIH dans la cellule hôte passe par la reconnaissance
spécifique de la protéine d’enveloppe virale gp120, par le récepteur
primaire membranaire CD4 de la cellule hôte. Cette recon-
naissance entraîne une modification conformationnelle de la
gp120, capable alors de se fixer au corécepteur membranaire,
CCR5 le plus souvent ou CXCR4 en cas de maladie VIH
avancée. Les antagonistes des corécepteurs CCR5 empêchent la
reconnaissance « gp120-corécepteur CCR5 », étape préalable et
nécessaire au processus de fusion des membranes virale et
cellulaire.
Maraviroc (Celsentri® )
Le maraviroc, unique représentant commercialisé de cette classe
thérapeutique, est actif sur le VIH-1 et le VIH-2 et sur les souches
virales résistantes aux autres ARV. Il se fixe de façon spécifique sur
le corécepteur CCR5, par un mécanisme allostérique non compé-
titif. C’est le seul antirétroviral qui n’agit pas sur le virus lui-même,
mais sur la cellule cible de celui-ci. Actif à l’extérieur de la cellule
hôte, il n’a donc pas besoin d’y pénétrer.
Le maraviroc n’est, par définition, actif que sur les virus utilisant
le corécepteur CCR5 pour entrer dans la cellule, et pas sur les virus
utilisant le corécepteur CXCR4 ni sur les virus à tropisme mixte
« X4/R5 ». Le tropisme du virus doit donc être déterminé avant
la prescription du maraviroc. Cette détermination se fait soit par
EMC - Maladies infectieuses
Molécules antirétrovirales  8-006-J-10
séquençage du génome viral en particulier de la région codant
pour l’enveloppe virale, soit par phénotypage. En cas de virémie
indétectable, ce séquençage peut être réalisé à partir de l’ADN pro-
viral retrouvé à l’intérieur des peripheral blood mononuclear cells
(PBMC). En inhibant le corécepteur CCR5, le maraviroc pourrait
modifier les mécanismes de réponse immunitaire vis-à-vis du VIH
avec en particulier une activation immunitaire qui apparaît dimi-
nuée et des conséquences bénéfiques sur la remontée du taux de
lymphocytes CD4.
Sa puissance antirétrovirale permet une réduction de la charge
virale plasmatique de l’ordre de 1,8 log10 copies/ml. Le profil
de tolérance rapporté à ce jour est excellent pour cette molé-
cule récemment commercialisée. Le maraviroc est essentiellement
indiqué actuellement pour le traitement des patients en échec
virologique. Des études évaluant son intérêt dans des stratégies
dépourvues de NRTI ou d’IP et de leurs effets secondaires métabo-
liques sont en cours d’évaluation.
Pharmacocinétique et diffusion
La demi-vie plasmatique est de l’ordre de 13 heures.
L’élimination est essentiellement digestive après métabolisme
hépatique via les enzymes du cytochrome P450 (CYP3A4).
Le maraviroc étant substrat du CYP3A4, des interactions médi-
camenteuses sont fréquentes. L’association à la rifampicine induit
une diminution de 70 % des concentrations plasmatiques de
maraviroc, nécessitant un doublement de la dose administrée de
maraviroc si aucune autre alternative thérapeutique n’est possible.
Enfin, la diffusion du maraviroc à travers la barrière hématoen-
céphalique est bonne avec un score de Charter évalué à 3 pour
cette molécule.
Mode d’administration et posologie
Le maraviroc est disponible sous forme de comprimés à 150 mg
et 300 mg. La posologie varie selon les ARV associés :
• 1 comprimé à 300 mg × 2 /jour en règle générale ;
• 1 comprimé à 150 mg × 2 /jour si associé à un IP/r (sauf pour
le tipranavir/r ou le fosamprénavir/r pour lesquels la posolo-
gie à 300 mg × 2 /jour reste recommandée), quels que soient les
autres ARV associés ;
• 2 comprimés à 300 mg × 2 fois/jour si associé à EFV ou ETV, en
l’absence d’IP/r.
Effets secondaires spécifiques
La tolérance du maraviroc est globalement excellente. Les
effets secondaires rapportés sont essentiellement digestifs (nau-
sées essentiellement), généraux (asthénie, insomnie), des vertiges
ou encore un exanthème. Une élévation des transaminases est
possible en particulier dans les premières semaines de traitement.
Aucun effet secondaire n’a été rapporté sur le plan métabolique.
 Inhibiteurs d’intégrase
Caractéristiques de la classe thérapeutique
L’étape d’intégration de l’ADN proviral dans le génome de
la cellule hôte comporte trois phases : d’abord la formation du
complexe de préintégration (PIC) qui comporte l’intégrase virale
et l’ADN proviral. Ensuite, le clivage de l’ADN proviral de façon à
en libérer les extrémités 3 (3 processing). Enfin, l’intégration pro-
prement dite, par le transfert des brins d’ADN proviral au sein de
l’ADN de la cellule hôte (strand transfer).
Les inhibiteurs de l’intégrase virale (integrase strand transfer
inhibitors [INSTI]) empêchent le transfert de brin, c’est-à-dire
la dernière phase de l’intégration. Le raltégravir est le premier
médicament commercialisé de cette classe. D’autres INI sont
actuellement en phase III de développement (elvitégravir, dolu-
tégravir).
Leur puissance antirétrovirale est élevée de l’ordre de 1,5 à
2 log10 copies/ml. Leur action est plus rapide que celles des autres
ARV permettant de raccourcir le délai d’obtention de virémie indé-
tectable dans le plasma.
9
8-006-J-10  Molécules antirétrovirales
Les INI ont une faible barrière génétique à la résistance caractéri-
sée par le développement rapide de mutation en cas de réplication
virale persistante. De plus, la résistance est croisée entre raltégravir
et elvitégravir. Le dolutégravir en cours de développement semble
actif sur certaines souches virales résistantes au raltégravir.
Les INI offrent un excellent profil de tolérance en particulier sur
le plan métabolique [14] .
Raltégravir (Isentress® )
Le raltégravir est actif sur le VIH-1 et le VIH-2 et sur les souches
résistantes aux trois classes thérapeutiques les plus utilisées (INTI,
INNTI ou IP).
Pharmacocinétique et diffusion
Le raltégravir est rapidement absorbé par le tube digestif. Il
existe une grande variabilité des concentrations plasmatiques
intra- et interindividuelles. Sa demi-vie d’élimination est de
9 heures. Il est glycuroconjugué par l’UGT1A1 au niveau du foie et
n’est pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 ce qui
lui permet d’échapper aux interactions avec les molécules sub-
strats de ces enzymes. En revanche, les inducteurs de l’UGT1A1
(comme la rifampicine) diminuent les concentrations plasma-
tiques du raltégravir.
Les inhibiteurs de la pompe à protons augmentent les concen-
trations plasmatiques de raltégravir sans qu’un ajustement de
posologie soit pour autant nécessaire. De même, l’atazanavir aug-
mente la concentration plasmatique du raltégravir sans nécessité
d’ajustement de doses non plus.
Sa pénétration dans le système nerveux central est intermé-
diaire avec un score de Charter évalué à 3 pour cette molécule.
Mode d’administration et posologie
Le raltégravir est administré par voie orale à raison de
1 comprimé de 400 mg × 2 par jour. L’insuffisance rénale et
l’insuffisance hépatique modérées ne requièrent pas d’adaptation
des doses.
Effets secondaires
Le raltégravir est une molécule très bien tolérée avec peu d’effets
secondaires : troubles digestifs (diarrhée, ballonnements), éléva-
tion des transaminases (en particulier chez les patients co-infectés
par le virus de l’hépatite B ou C), élévation des CPK.
Elvitégravir
Inhibiteur d’intégrase de seconde génération, cette molé-
cule est actuellement en développement dans des études de
phase III. L’elvitégravir, dont la biodisponibilité est augmentée
par la prise des repas, est métabolisé au niveau hépatique par
le cytochrome CYP3A4. La posologie retenue au terme d’essais
de phase II est de 150 mg en une prise unique quotidienne,
à condition d’être coadministré par un « boosteur », le rito-
navir ou le cobicistat. L’étude de phase III GS-05-183-0145 a
comparé en double aveugle elvitégravir/ritonavir et raltégra-
vir, en association avec une combinaison ARV optimisée, chez
des patients prétraités. Les résultats ont permis de montrer la
non-infériorité de l’elvitégravir/r par rapport au raltégravir à
S48 en termes d’efficacité virologique (proportion de patients
ayant une charge virale plasmatique inférieure à 50 copies/ml).
Cet INI est en cours d’évaluation dans d’autres essais de
phase III, en particulier au sein d’une nouvelle formulation en
un comprimé unique quotidien chez les patients naïfs (elvitégra-
vir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir, Quad® ) et dans des straté-
gies de « switch » chez des patients traités en succès virologique.
Les mutations suivantes sont associées à une résistance à
l’elvitégravir : T66I/A/K, E92Q, F121Y, E138 K, G140 C/S, P145S,
S147G, Q148H/R/K, V151L, N155H/S/T.
10
“ Point fort
Glossaire
• Puissance antirétrovirale d’une molécule : capa-
cité à réduire la charge virale plasmatique alors qu’elle est
administrée en monothérapie chez des patients naïfs de
traitement antirétroviral, pendant une période limitée de
7 à 15 jours (évaluation réalisée en essai thérapeutique de
phase IIa).
• Barrière génétique à la résistance d’une molé-
cule ARV : capacité à ne pas sélectionner des souches
virales résistantes alors que persiste une virémie détectable
sous traitement. Ainsi, la barrière génétique élevée des IP
induit une sélection relativement lente de mutation de
résistance et l’accumulation de plusieurs mutations avant
de sélectionner une souche virale phénotypiquement résis-
tante.
• Mutations aux analogues de la thymidine (thymi-
dinic analog mutations [TAM]) : ensemble des mutations
de résistance sélectionnées par les analogues thymidi-
niques (AZT et d4 T) dont l’accumulation aboutit à une
résistance à ces molécules qui peut être parfois croisée avec
une résistance à d’autres INTI. Il s’agit de mutations situées
sur le gène de la transcriptase inverse : M41L, D67 N, K70R,
L210 W, T215A/C/D/E/G/H/I/l/N/S/V, K219Q/E.
• Score de Charter : score prenant en compte à la fois la
pénétration d’une molécule ARV dans le système nerveux
central et son efficacité clinique neurologique.
• Réservoir : on en distingue deux types :
◦ les réservoirs anatomiques que sont les compar-
timents où peut se répliquer le VIH de façon
relativement indépendante du reste du corps, essen-
tiellement les ganglions, le tube digestif, le système
nerveux central et le compartiment génital. Les molé-
cules ARV diffusent plus ou moins facilement dans ces
différents compartiments ;
◦ le réservoir du VIH représenté par les cellules hôtes
infectées demeurant à l’état quiescent, où le VIH ne
se réplique plus, mais persiste autant de temps que
la cellule reste vivante au sein du génome de cette
dernière. Les molécules ARV sont inactives sur ce virus
qui ne se réplique plus, ce qui représente l’obstacle
majeur pour son éradication.
“ Points essentiels
• Les antirétroviraux inhibent la multiplication du VIH en
interrompant le cycle de réplication virale, mais n’agissent
pas sur les virus latents, intégrés dans le génome de
cellules hôtes à l’état quiescent, au sein des réservoirs
(cf. glossaire), et ne permettent donc pas son éradication.
• Six classes d’antirétroviraux ont maintenant fait la
preuve de leur efficacité. Les plus utilisés permettent
d’obtenir une excellente efficacité associée à une plus
grande simplicité de prise et une meilleure tolérance.
• Pour obtenir une inhibition de la réplication virale plas-
matique sous le seuil de 50 copies/ml, ils doivent être
associés en règle générale au sein de combinaisons antiré-
trovirales.
• Leur administration peut s’accompagner d’effets secon-
daires qui justifient une surveillance clinique et biologique
spécifique et régulière.
EMC - Maladies infectieuses

Dolutégravir
Cet INI de seconde génération a montré une activité antivi-
rale sur des souches résistantes au raltégravir et à l’elvitégravir
dans des essais de phase II. Son absorption digestive est rapide,
de l’ordre de 2 à 3 h, et sa biodisponibilité non influen-
cée par la prise des repas. Le métabolisme du dolutégravir
passe essentiellement par une glucuroconjugaison au niveau
de l’UGT1A1 hépatique et fait également participer le cyto-
chrome CYP 3A de façon mineure. La posologie retenue pour les
essais de phase III chez les patients naïfs est de 50 mg une fois par
jour tandis qu’elle est évaluée à 50 mg deux fois par jour chez les
patients en échec thérapeutique porteurs de souches résistantes au
raltégravir.
Les mutations suivantes sont associées à une résistance
au dolutégravir : V151L, S153Y, T66 K + L74 M, E92Q + N155H,
E138A/K + Q148H/K/R, G140 C/S + Q148H/K/R, Q148R + N155H.
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Département des maladies infectieuses et tropicales, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France.
Inserm U943, Paris, France.
C. Katlama, Médecin des Hôpitaux, professeur des Universités (christine.katlama@psl.aphp.fr).
Département des maladies infectieuses et tropicales, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France.
Inserm U943, Paris, France.
Université Pierre-et-Marie-Curie-Paris VI, 4, place Jussieu, 75005 Paris, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Caby F, Katlama C. Molécules antirétrovirales. EMC - Maladies infectieuses 2013;10(2):1-11 [Article
8-006-J-10].
Disponibles sur www.em-consulte.com
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Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
11
 ¶ 8-006-N-10

Résistance bactérienne :
définitions, mécanismes, évolution
A. Philippon

La résistance bactérienne aux antibiotiques a été rapportée dès la découverte du premier antibiotique, la
pénicilline G. Outre cette résistance naturelle, propre à de nombreuses espèces bactériennes rencontrées
dans la nature, la résistance acquise est rapidement découverte, par exemple chez le staphylocoque doré,
peu de temps après l’introduction de ce premier antibiotique. Cette fatalité n’allait plus s’arrêter depuis
50 ans, illustrant l’extraordinaire plasticité du monde microbien, tant au plan génétique, avec en
particulier la mutation, les transferts de gènes, plus récemment les mobilisations de gènes
chromosomiques, que biochimique (imperméabilité, inactivation enzymatique, modification d’affinité,
substitution de cibles, efflux). En l’absence de mise à disposition de nouvelles molécules, un meilleur usage
et contrôle des antibiotiques est devenu une nécessité absolue.
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Mots clés : Antibiotiques ; Résistance ; Imperméabilité ; inactivation enzymatique ; Bêtalactamases ; Efflux

Plan quotidien, bien que pas toujours nécessaire (classes thérapeuti-

ques habituellement sensibles et modérément sensibles) est la
¶ Introduction 1 recherche d’une éventuelle résistance acquise. Cet examen
permet de définir des catégories cliniques, dont celle « résis-
¶ Définitions de la résistance 2
tante », la définition étant selon le Comité de l’antibiogramme
¶ Mécanismes biochimiques 4 de la société française de microbiologie (CA-SFM) : « les souches
Interférence avec le mécanisme de transport de type catégorisées résistantes sont celles pour lesquelles il existe une
imperméabilité 5 probabilité d’échec thérapeutique, quels que soient les traite-
Inactivation ou détoxification enzymatique 5 ments et la dose d’antibiotique » [1].
Modification d’affinité de la cible 6
L’existence de souches résistantes est connue depuis la
Substitution de cible 6
découverte des antibiotiques, dont celle de la pénicilline G, avec
Interférence avec le mécanisme de transport de type efflux 6
la notion de résistance naturelle, innée à certaines espèces
¶ Mécanismes génétiques 6 bactériennes dont celles classées dans la famille des entérobac-
¶ Évolution 7 téries telles Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumo-
Émergence rapide 7 niae, etc. La résistance acquise à cet antibiotique avec
Fréquence du mécanisme émergent rapidement en augmentation 8 l’isolement de souches de staphylocoque doré, quelques mois
Résistance diffusible, car transférable 8 après son utilisation en clinique en 1943, montra la nécessité de
Évolution possible d’un gène de résistance 8 commercialiser de nouvelles molécules, souvent obtenues par
Évolution de la résistance aux C3G (nouvelles bêtalactamases hémisynthèse, avec les progrès de la chimie industrielle dès les
à spectre élargi) 9
années 1950. Le développement de nouvelles molécules entre
Association de mécanismes 10
les années 1950 et 1985 masqua l’émergence continuelle de
Évolution globale 10
nouveaux mécanismes de résistance qui pouvaient servir même
¶ Conclusion 11 à les promouvoir. Le constat actuel de l’absence de nouvelles
découvertes dans ce domaine a conduit, depuis trop peu de
temps, à une réelle prise de conscience au plan national ou
international. La mise en place de réseaux de surveillance
■ Introduction comme, en France, l’Observatoire national de l’épidémiologie de
la résistance bactérienne aux antibiotiques (ONERBA)
La résistance aux antibiotiques est intuitivement liée, pour le
(http://www.onerba.org/) ou encore le réseau européen de
clinicien, à la résistance clinique (échec de traitement) qui peut
être, d’abord, corrélée avec le spectre clinique d’un antibiotique, surveillance de la résistance bactérienne aux antibiotiques
donc à une éventuelle prescription inadaptée, suite à la possible (EARSS) (http://www.earss.rivm.nl/) atteste cette préoccupation.
méconnaissance de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) Une autre mesure a été de promouvoir le bon usage des
de l’antibiotique prescrit. antibiotiques auprès du corps médical mais aussi du grand public
La résistance acquise aux antibiotiques est devenue un sujet dont on a pu récemment mesurer les effets sur la moindre
mondial de préoccupation ; car les bactéries font, de plus en consommation de ces médicaments.
plus, de la résistance, c’est-à-dire s’adaptent à nos thérapeuti- Si d’un point de vue clinique, seule est réellement essentielle la
ques antibactériennes et sont responsables d’échecs de traite- résistance clinique, signifiant échec du traitement, la résistance
ment. D’ailleurs, la finalité de l’antibiogramme, examen si bactérienne présente d’autres aspects qui relèvent plus du

Maladies infectieuses 1
8-006-N-10 ¶ Résistance bactérienne : définitions, mécanismes, évolution

domaine scientifique ou épidémiologique comme la résistance

chromosomique, plasmidique, transposable, enzymatique, par
efflux ou encore croisée, ou associée, etc. [2].

■ Définitions de la résistance
• Naturelle : existence d’un ou de plusieurs mécanismes de
résistance innés, donc propres à l’espèce bactérienne. Elle
intervient dans la définition du spectre clinique d’un antibio-
tique (Fig. 1).
• Acquise : acquisition d’un mécanisme de résistance pour une
souche d’une espèce habituellement sensible (Fig. 2).
• Clinique : expression habituelle de la résistance in vivo par
l’échec thérapeutique. La corrélation entre la réponse in vitro
obtenue avec l’antibiogramme et celle in vivo n’est pas
possible sans l’expérience clinique. Un exemple significatif est
celui de la lecture de l’antibiogramme non interprétée, bien
qu’il y ait « sensibilité in vitro » à la pipéracilline (concentra-
tion minimale inhibitrice [CMI] de 2 mg/l) pour une souche
sauvage de Klebsiella pneumoniae (Fig. 1). Il y a souvent
résistance clinique lors du traitement d’une pneumopathie
par cette pénicilline à large spectre. Cet exemple est, par
ailleurs, symbolique de la lecture interprétative, compte tenu
de la présence d’un mécanisme de résistance naturel en
relation avec un effet inoculum [1, 2].
• Croisée : fait référence au spectre d’inactivation lié à un
même mécanisme de résistance vis-à-vis de divers antibioti-
ques appartenant à la même famille ou sous-groupe. Cette
notion est utilisée lors de la lecture interprétative de l’anti-
biogramme. Exemples : consulter le communiqué du
CA-SFM [1]. Les souches de Klebsiella pneumoniae sont naturel-
lement de phénotype « pénicillinase de bas niveau » avec une
résistance à l’amoxicilline et à la ticarcilline aisément détectée
in vitro. La résistance est croisée avec les autres aminopéni-
cillines telles l’ampicilline, l’épicilline, la métampicilline, etc.,
ou les carboxypénicillines telle la carbénicilline. Un autre Figure 2.
exemple bien connu est celui de la résistance acquise ou A. Phénotype de résistance acquise aux pénicillines à large spectre
intrinsèque à la méticilline sur les souches de Staphylococcus (amoxicilline ou AMX et ticarcilline ou TIC) chez Escherichia coli. AMC,
aureus. Il y a résistance croisée entre toutes les bêtalactamines, amoxicilline + acide clavulanique ; AMX : amoxicilline ; ATM : aztréo-
quelle que soit la valeur de CMI obtenue in vitro. nam ; CAZ : ceftazidime ; CF : céfalotine ; CTX : céfotaxime ; CXM :
• Chromosomique : résistance liée au chromosome. Il s’agit céfuroxime ; FEP : céfépime ; FOX : céfoxitine ; IPM : imipénème ; MEC :
ainsi d’expliquer le déterminisme génétique d’une résistance mécillinam ; MOX : latamoxef ; PIP : pipéracilline ; TCC : ticarcilline
naturelle ou acquise dont le ou les gènes est ou sont lié(s) au + acide clavulanique ; TIC : ticarcilline ; PTZ : pipéracilline + tazobactam.
chromosome. Aussi compte tenu de la localisation naturelle B. Phénotype sauvage.
de ce ou ces gènes de résistance au chromosome, cette
résistance est souvent propre à certaines espèces.
• Extrachromosomique : la résistance est liée à l’acquisition
d’un fragment d’acide désoxyribonucléique (ADN) porteur
d’un ou plusieurs gènes de résistance, le plus souvent en
position cytoplasmique tel un ADN plasmidique identifié
facilement après une électrophorèse sur gel suivie d’une
révélation avec un colorant fluorescent (cf. infra, plasmide).
Le synonyme de cette résistance, qui est donc acquise, est
plasmidique.
• Plasmidique : le support génétique de la résistance est un
ADN additionnel porteur d’un ou plusieurs gènes de résis-
tance, le plus souvent en position cytoplasmique, donc
facilement détectable (cf. extrachromosomique). Le contenu
plasmidique de souches bactériennes peut être inventorié par
une électrophorèse sur gel d’agarose (étape de séparation)
puis révélation avec un colorant fluorescent se fixant sur
l’ADN (bromhydrate d’éthidium) (Fig. 3, 4). La taille des
plasmides varie de 0,5 kilobase (kb) à 450 kb. Plus leur taille
est importante, plus grand sera le nombre de gènes codant la
résistance, par exemple, résistance à plusieurs familles
Figure 1. Phénotype de résistance naturelle aux pénicillines à large d’antibiotiques ou encore aux antiseptiques, etc. (cf. résis-
spectre (amoxicilline [AMX] et ticarcilline [TIC]) d’une souche de Klebsiella tance associée).
pneumoniae. AMC : amoxicilline + acide clavulanique ; ATM : aztréonam ; • Associée : cette résistance est médiée par un plasmide codant
CAZ : ceftazidime ; CF : céfalotine ; CTX : céfotaxime ; CXM : céfu- la résistance à des antibiotiques de familles différentes (Fig. 5)
roxime ; CEP : céfépime ; FOX : céfoxitine ; IPM : imipénème ; MEC : (cf. résistance plasmidique).
mécillinam ; MOX : latamoxef ; PIP : pipéracilline ; TCC : ticarcilline • Transposable : gène(s) de résistance localisé(s) sur un ADN
+ acide clavulanique ; TIC : ticarcilline ; PTZ : pipéracilline + tazobactam. « mobile » ayant une organisation particulière. Le transposon

2 Maladies infectieuses

Figure 3. Mise en évidence sur une table à ultraviolets de la séparation
sur un gel d’électrophorèse de bandes d’acide désoxyribonucléique
(ADN) (fluorescentes) de plasmides de taille différente sur des souches
d’Escherichia coli.
Figure 4. Contenu plasmidique de souches d’Escherichia coli (A à F)
résistantes à plusieurs familles d’antibiotiques telles que les bêtalactami-
nes, aminosides, tétracyclines, sulfamides, etc. En F, souche sans plas-
mide. En G, marqueurs de taille en acide désoxyribonucléique (ADN). La
flèche blanche indique le sens de la migration des ADN sur le gel.
peut transposer d’un plasmide à un chromosome ou vice
versa. Cet ADN additionnel augmente la taille du génome, de
l’ordre de 4 à 30 kb (Fig. 6).
• Génétique : sa définition pourrait être : « modification du
patrimoine génétique d’une bactérie entraînant des augmen-
tations limitées de CMI (× 4 à 8 fois), souvent peu appa-
rente ». De légères modifications du patrimoine génétique
d’une bactérie peuvent entraîner une moindre sensibilité à un
antibiotique ou plusieurs de la même famille selon le méca-
nisme de résistance ; celles-ci sont révélées lors de la détermi-
nation de CMI (mg/l) ou par une diminution des diamètres
d’inhibition (mm) (antibiogramme par diffusion ou méthode
des disques). L’échec clinique n’est pas obligatoirement connu
lors de l’émergence de telles souches de sensibilité diminuée.
Cette situation a été celle de l’émergence, dès 1983, des
premières souches d’entérobactéries telles Klebsiella pneumoniae
ou Escherichia coli productrices de bêtalactamases à spectre
élargi (BLSE) [3, 4]. Cette modification de la sensibilité d’une
espèce bactérienne a été prise récemment en compte dans la
définition de la concentration épidémiologique (epidemiologi-
cal cut-off) par l’European Committee on Antimicrobial
Maladies infectieuses
Résistance bactérienne : définitions, mécanismes, évolution ¶ 8-006-N-10
Figure 5.
A. Contrôle avant transfert de plasmide par conjugaison chez une souche
réceptrice de Pseudomonas aeruginosa sensible aux antibiotiques de types
aminosides et sulfamide, à un antiseptique mercuriel et à un sel de métaux
lourds (tellurite).
B. Expression phénotypique après transfert du plasmide pour les mêmes
substances antibactériennes.
Chromosome A Chromosome B
Tn Tn
Excision Transposition
Transposition Excision
Tn Tn
Plasmide Plasmide
Bactérie A Bactérie B
Figure 6. Modèle de mobilisation de transposon (Tn) d’un chromo-
some d’une bactérie donatrice à gauche à un plasmide (acide désoxyri-
bonucléique cytoplasmique). Après conjugaison (modèle le plus fréquent
de transfert de gènes de résistance) du plasmide à la bactérie réceptrice B,
il peut y avoir excision, et transposition du Tn, donc insertion sur le
chromosome de cette bactérie.
Susceptibility Testing (EUCAST) (http://www.escmid.org/
sites/index_f.aspx ? par=2.4) (Fig. 7).
• Inductible : ce terme évoque l’expression augmentée de la
résistance en présence d’un inducteur de type antibiotique. Il y
a donc une diminution de l’activité antibactérienne lors de
l’association de deux antibiotiques de la même famille dont
l’un est inducteur et l’autre sensible à cette augmentation de
l’expression du mécanisme de résistance. La détection de la
résistance inductible est simple par la méthode de diffusion
avec la mise en évidence d’un antagonisme (diminution
d’activité). La Figure 8 illustre un tel effet sur une souche de
Staphylococcus aureus exprimant le phénotype « macrolides,
lincosamides et synergistines » (MLSB inductible). La détection
d’un tel mécanisme entraîne, en pratique quotidienne, une
interprétation pour les antibiotiques des familles des MLS.
L’effet régulé ou variable de l’expression de la sensibilité
vis-à-vis de certains antibiotiques d’une même famille ou d’une
famille voisine a eu pour conséquences pratiques de rechercher
à commercialiser des molécules non inductrices comme les
macrolides à 16 atomes. La deuxième conséquence pratique est
3
8-006-N-10 ¶ Résistance bactérienne : définitions, mécanismes, évolution

50

40

30
Epidemiological cut-off :
%

WT ≤ 0,064 mg/l
20

10

0
≤ 0,002
0,004
0,008
0,016
0,032
0,064
0,125
0,25
0,5
1
2
4
8
16
32
64
128
256
512
mg/l
Figure 7. Escherichia coli : exemple de distribution des concentrations
minimales inhibitrices (CMI) (mg/l) de la ciprofloxacine avec prise en
compte de epidemiological cut-off value par l’European Committee on
Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) (http://www.escmid.
org/sites/index_f.aspx ? par=2.4) ; 4416 observations. Point critique
clinique : S ≤ 0,5 mg/l. R > 1 mg/l.

Figure 8. Staphylococcus aureus. Phénotype macrolides, lincosamides Figure 9. Enterobacter cloacae.

et synergistines (MLSB inductible). Spi : spiramycine ; Pri : pristinamy-
cine ; Cli : clindamycine ; Lin : lincomycine ; Ery : érythromycine.
d’éviter d’associer deux antibiotiques de la même famille dont
l’une est inductrice et l’autre sensible à l’induction. Cette règle
a été oubliée dans les années 1980 lors d’association de type
carbénicilline + céfoxitine pour le traitement d’infections à
bacilles à Gram négatif chez le neutropénique. En effet, diverses
espèces telles Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes,
Citrobacter freundii présentent une résistance inductible à
nombre de bêtalactamines en présence de céfoxitine. Enfin, la
troisième conséquence est liée à l’éventualité d’isoler, lors de
traitement avec des antibiotiques appartenant à la même
famille que celui qui est inducteur, un clone ou un variant
présentant une dérégulation du mécanisme de résistance
entraînant une hyperproduction de l’enzyme inactivatrice
(cf. résistance constitutive).
• Constitutive : suite à une modification de l’ADN codant un
gène impliqué dans la résistance inductible (mutation,
insertion d’IS, etc.), il s’agit alors d’une expression augmentée
de la résistance, par exemple chez Staphylococcus aureus vis-à-vis
de diverses molécules appartenant aux macrolides et
lincosamides. La détection en pratique du phénotype MLSB
constitutif est relativement facile, l’interprétation est alors
fonction des recommandations du Comité français de
l’antibiogramme [1]. Un autre synonyme de cette résistance
pourrait être déréprimée. Au plan expérimental, il est plus
difficile de démontrer la modification d’un gène (séquençage
nécessaire) que de mesurer l’activité enzymatique d’une souche
hyperproductrice. Un autre exemple de résistance constitutive
est celui lié à l’introduction, dans les années 1980, de
céphalosporines stables aux pénicillinases de l’époque
(céphalosporines de 3e génération [C3G]). Dès les premiers
traitements lors d’infections à Enterobacter cloacae par exemple,
avec une C3G telle la céfotaxime, ont été rapportés des échecs
A. Phénotype « céphalosporinase inductible ».
B. Phénotype « hyperproducteur ou déréprimé ». AMC : amoxicilline
+ acide clavulanique ; AMX : amoxicilline ; ATM : aztréonam ; CAZ :
ceftazidime ; CEP ou FEP : céfépime ; CF : céfalotine ; CTX : céfotaxime ;
CXM : céfuroxime ; FOX : céfoxitine ; IPM : imipénème ; MEC : mécilli-
nam ; MOX : latamoxef ; PIP : pipéracilline ; PTZ : pipéracilline + tazobac-
tam ; TCC : ticarcilline + acide clavulanique ; TIC : ticarcilline.
liés à la sélection de variants devenus résistants par hyper-
production de leur céphalosporinase chromosomique de base
(Fig. 9) [5].
• De bas niveau : l’individualisation de ce type de résistance,
dont l’expression est faible en termes de diamètre ou de CMI,
s’oppose à une expression plus importante du même
mécanisme. Il y a une conséquence dans le choix thérapeutique
de bien distinguer la résistance de bas niveau (naturelle) de
celle de haut niveau (acquise). L’exemple le plus caractéristique
est celui des aminosides (gentamicine, par exemple) chez les
streptocoques et entérocoques qui peuvent être associés, lors de
résistance de bas niveau, avec un antibiotique d’une autre
famille telle bêtalactamine ou glycopeptide, pour obtenir une
synergie bactéricide. En pratique au laboratoire, la distinction
entre ces deux types de résistance s’effectue avec un choix
judicieux de concentrations d’aminosides (par exemple,
disques hautement chargés ou concentration plus élevée).
■ Mécanismes biochimiques
Préciser le déterminisme biochimique de la résistance pré-
sente un intérêt avant tout scientifique mais aussi pratique. Car
pour des cliniciens, il amène à comprendre la résistance croisée
entre antibiotiques de la même famille. L’intérêt scientifique
permet d’imaginer de nouvelles molécules plus actives, car
échappant à l’action de tel ou tel mécanisme.

4 Maladies infectieuses
 Résistance bactérienne : définitions, mécanismes, évolution ¶ 8-006-N-10

PLP
Porine

Ribosome
Porine
Cytoplasme

Système d'efflux

Peptidoglycane

me mc
Figure 10. Représentation schématique du mode d’action d’un anti-
biotique (exemple d’une bêtalactamine). me : membrane externe ; mc :
membrane cytoplasmique ; PLP : protéines liant la pénicilline.

1
Porine
Ribosome
2
Porine

3
Porine Ribosome

4 PLP additionnelle
Système d'efflux
5
Ribosome
me mc
Figure 11. Mécanismes biochimiques de la résistance bactérienne.
me : membrane externe ; mc : membrane cytoplasmique ; PLP : protéi-
nes liant la pénicilline.
Ainsi le renouveau des bêtalactamines dans les années 1980
(C3G et carbapénèmes) chez les bacilles à Gram négatif a été
l’obtention de molécules d’hémisynthèse plus hydrophiles, donc
ayant d’une part une meilleure diffusion à travers les porines
(canaux aqueux), d’autre part une meilleure affinité pour leurs
cibles, à savoir les protéines liant la pénicilline (PLP) (radioac-
tive), leur synonyme étant penicillin binding protein (PBP). Le
choix d’une nouvelle bêtalactamine pouvait aussi porter sur une
moindre affinité pour les bêtalactamases, donc une éventuelle
plus grande stabilité à l’inactivation enzymatique. La Figure 10
est une représentation très schématique du mode d’action d’un
antibiotique (exemple d’une bêtalactamine).
Le mode d’action des antibiotiques comme celui des bêtalac-
tamines permet aussi une meilleure compréhension des méca-
nismes de résistance éventuels. Depuis quelques années, cinq
mécanismes ont été individualisés pour expliquer la résistance
naturelle et surtout acquise des bactéries aux antibiotiques
(Fig. 11) :
• imperméabilité ;
• inactivation enzymatique ;
• affinité diminuée ;
• substitution de cible ;
• efflux.
Figure 12. Expression phénotypique usuelle d’une souche d’Escherichia
coli imperméable.
A. AMC : amoxicilline + acide clavulanique ; AMX : amoxicilline ; ATM :
aztréonam ; CAZ : ceftazidime ; CF : céfalotine ; CTX : céfotaxime ;
CXM : céfuroxime ; FEP : céfépime ; FOX : céfoxitine ; IPM : imipénème ;
MEC : mécillinam ; MOX : latamoxef ; PIP : pipéracilline ; TCC : ticarcil-
line + acide clavulanique ; TIC : ticarcilline ; PTZ : pipéracilline + tazobac-
tam.
B. K : kanamycine ; GM : gentamicine ; TM : tobramycine ; NET : nétil-
micine ; AN : amikacine ; NA : acide nalidixique ; PEF : péfloxacine ; CIP :
ciprofloxacine ; TMP : triméthoprime ; SSS : sulfamides ; SXT : cotrimoxa-
zole ; CS : colistine ; FOS : fosfomycine ; RA : rifampicine ; C : chloram-
phénicol ; FT : nitrofuranes.
Interférence avec le mécanisme
de transport de type imperméabilité
Ce mécanisme est connu depuis très longtemps et explique
pour partie la résistance naturelle de nombreux bacilles à Gram
négatif aux antibiotiques hydrophobes comme les premières
bêtalactamines telles benzylpénicilline, méticilline, oxacilline,
les macrolides (érythromycine) ou encore les glycopeptides
(vancomycine).
La résistance acquise par imperméabilité est aussi décrite en
liaison avec le dysfonctionnement d’une porine. Ce mécanisme
de résistance a été par le passé difficile à distinguer de celui qui
fut découvert plus tardivement et appelé efflux (cf. infra). Chez
les bacilles à Gram négatif, son expression phénotypique est de
niveau peu élevé, les CMI étant augmentées d’un facteur
4-8 fois pour certains antibiotiques tels que bêtalactamines,
quinolones, triméthoprime, fosfomycine, chloramphénicol ou
encore tétracyclines (Fig. 12A, B) [6]. Il peut être associé à un
autre mécanisme de résistance [7].
Inactivation ou détoxification enzymatique
La résistance par destruction des molécules d’antibiotiques
soit à l’extérieur de la bactérie (enzyme exocellulaire) soit dans

Maladies infectieuses 5
8-006-N-10 ¶ Résistance bactérienne : définitions, mécanismes, évolution
la bactérie (enzyme endocellulaire ou périplasmique) est soit
naturelle, soit plus fréquemment acquise et touche plusieurs
familles d’antibiotiques.
Si l’on examine la famille des bêtalactamines, une étonnante
diversité d’enzymes dénommées bêtalactamases est maintenant
individualisée, au moins 350 ; ce qui montre la prédominance
de ce mécanisme de résistance, en particulier dans la résistance
acquise. Il est d’ailleurs intéressant de constater depuis un peu
plus d’une décennie, au niveau mondial, une émergence
continuelle de nouveaux types enzymatiques pour expliquer la
résistance vis-à-vis des C3G ou encore des carbapénèmes [8-12].
Ainsi, la résistance vis-à-vis des C3G apparue dans les années
1985 était en relation avec des pénicillinases mutées de type
TEM ou sulfhydril-variable (SHV) et dénommées BLSE [13]. Plus de
150 enzymes modifiées sont à l’heure actuelle identifiées dans
le monde (consulter la base de données : http://www.lahey.
org/studies/inc_webt.asp). Cependant, le mécanisme allait se
compliquer avec l’émergence de nouvelles BLSE aux
dénominations le plus souvent exotiques comme brazilian
extended spectrum (BES-1), guyana extended spectrum (GES-1),
Pseudomonas extended resistance (PER-1), Serratia fonticola (SFO-1),
Tlahuicas (TLA-1), tribu mexicaine, et enfin Vietnam extended
spectrum (VEB-1). Cependant, le groupe émergent le plus
important reste celui dénommé céfotaximase (CTX-M) [9, 14].
La résistance acquise aux carbapénèmes, imipénème par
exemple, est plus récente. Quelques souches d’Enterobacter
productrices d’enzymes inactivatrices ont été isolées dans les
années 1985 avec l’individualisation des types imi-1, sme-1,
etc. [11, 15]. Plus récemment, de nouveaux types plasmidiques ont
été rapportés, dénommés Klebsiella pneumoniae carbapenemases
(KPC). Ces enzymes sont heureusement encore exceptionnelles,
car isolées presque uniquement en Amérique du Nord [12].
Néanmoins, un cas d’importation récent (malade américain
venant de New York) vient d’être identifié en France (C. Poyart,
communication personnelle).
Chez l’espèce Pseudomonas aeruginosa, les enzymes sont tout à
fait différentes avec les types imipénémases (IMP) et Verona
imipenemases (VIM) et plus récemment german imipenemases
(GIM) ou encore Sao Paulo imipenemases (SPM) [15].
Enfin, un autre exemple de cette complexité croissante des
enzymes inactivatrices des bêtalactamines est celui des souches
d’Acinetobacter baumannii pour lesquelles les bêtalactamases
produites appartiennent à la classe D, soit des oxacillinases
(OXA) [16].
Modification d’affinité de la cible
La modification d’affinité d’une ou plusieurs cibles affecte
plus les bactéries à Gram positif que celles à Gram négatif.
L’exemple le plus important concerne la résistance à la pénicil-
line G de Streptococcus pneumoniae. Si son émergence fut longue,
les premières souches résistantes en France ont été isolées dans
les années 1985 [17]. Cette modification d’affinité de la cible [18,
19] a pour effet d’exiger une plus grande concentration de
l’antibiotique concerné, donc la CMI de l’antibiotique sera
supérieure.
Si l’exemple des bêtalactamines chez le pneumocoque illustre
bien ce type de résistance, d’autres antibiotiques auraient pu
être cités.
Substitution de cible
Ce mécanisme a été individualisé depuis plusieurs décennies
avec l’exemple des sulfamides. Mais un exemple aussi contribu-
tif est celui de la résistance intrinsèque ou méticillinorésistance
des staphylocoques, d’autant que la cible additionnelle PLP2A
identifiée dans les souches résistantes court-circuite les autres
PLP [2]. La conséquence majeure au plan thérapeutique concerne
la résistance croisée entre toutes les bêtalactamines.
Interférence avec le mécanisme
de transport de type efflux
La résistance non enzymatique liée à des modifications de
protéines membranaires évoquant d’une part un rôle éventuel
6 Maladies infectieuses
des porines (imperméabilité) et d’autre part d’autres mécanismes
de résistance est rapportée depuis plus de 15 ans [20, 21]. La
résistance par systèmes d’efflux, de découverte plus récente,
apparaît être le principal mécanisme chez les bactéries à Gram
négatif et divers gènes codent pour des protéines membranaires
permettant l’efflux de l’antibiotique hors de la cellule et donc
empêchant son accumulation intracellulaire. Ces protéines, de
l’ordre de 40-46 kDa, montrent des homologies structurales
entre elles ainsi qu’avec d’autres protéines d’efflux comme celles
des systèmes multidrug resistance (MDR) [22, 23].
Les gènes chromosomiques codant des protéines membranai-
res de transport peuvent être responsables de la résistance à
divers antibiotiques. Chez Escherichia coli, le système multiple
antibiotic resistance (mar) est un système qui augmente le niveau
de résistance à de nombreux antibiotiques dont les bêtalactami-
nes. Constitué de plusieurs gènes tels marA, marB, marRAB,
marC, etc. marA code un activateur transcriptionnel qui agit au
niveau de plusieurs promoteurs, et dont la synthèse est réprimée
en l’absence d’antibiotique par un répresseur, produit du gène
marRAB. La surexpression de MarA entraîne la diminution de
l’expression de la porine OmpF et la surexpression de la pompe
à efflux AcrAB et la résistance à divers antibiotiques. Des
mutants résistants aux bêtalactamines dans d’autres systèmes
d’efflux homologues au système AcrAB ont été décrits chez
d’autres entérobactéries qu’Escherichia coli.
En pratique médicale, l’individualisation simple de ces divers
mécanismes est illusoire à l’exception de certaines bactéries à
Gram positif comme la résistance des streptocoques aux macro-
lides [gène mef(A)] [2].
■ Mécanismes génétiques
Le déterminisme génétique de la résistance, qu’elle soit
naturelle ou acquise, est de mieux en mieux appréhendé grâce
aux progrès des méthodes d’analyses moléculaires incluant le
clonage de gènes, l’amplification génique (polymerase chain
reaction [PCR]), le séquençage et plus récemment l’amplification
génomique. La résistance acquise d’une bactérie offre un
éventail très diversifié de solutions génétiques que celle-ci peut
développer à l’égard des antibiotiques. Parmi les définitions de
la résistance proposées ci-dessus, plusieurs d’entre elles sont
d’ailleurs en relation directe avec le déterminisme génétique
comme les résistances chromosomique, extrachromosomique,
plasmidique, transposable, inductible, constitutive ou dérépri-
mée, etc.
De manière un peu schématique, les mécanismes génétiques
sont de deux types : modification d’ADN chromosomique par
mutation et transferts d’ADN plasmidiques ou non, ces deux
mécanismes pouvant survenir simultanément ou successive-
ment. Ces deux grands types d’événements peuvent survenir de
manière très variée comme l’illustrent les exemples suivants ou
encore, schématiquement, la Figure 13.
Il peut s’agir d’un gène de résistance en position chromoso-
mique spécifique d’espèce et responsable de la résistance
naturelle à plusieurs antibiotiques de la même famille, par
exemple les pénicillines telles l’ampicilline, l’amoxicilline et la
ticarcilline. Ce gène peut se transposer sur un ADN cytoplasmi-
que de type plasmide multicopie qui va alors générer une plus
grande quantité d’enzyme, donc un niveau de résistance
beaucoup plus important incluant maintenant la pipéracilline,
les céphalosporines de première et de deuxième génération
(C1G, C2G). Le gène transposé sur un plasmide conjugatif, dit
« tra+ » pour transférable, peut alors diffuser dans d’autres
bactéries, jusque-là naturellement sensibles à ces antibiotiques.
Cependant, dans des conditions de survie difficiles liées à une
pression antibiotique à la suite d’un traitement, certaines
bactéries transposent du chromosome au plasmide, en amont
du gène de résistance, une séquence d’insertion IS. La consé-
quence est une production d’enzyme très augmentée. Un autre
événement génétique, banal en apparence, permet à la bactérie
de surmonter le dernier traitement à base de C3G. Le gène de
résistance peut muter, c’est-à-dire qu’à la faveur du renouvelle-
ment de l’ADN (réplication), un changement minimal d’une
base va entraîner dans l’enzyme le codage d’un nouvel acide

Gène de résistance
Promoteur fort (mutation)
Excision
Transposition sur plasmide tra+
Transfert du plasmide tra+
(conjugaison)
Insertion IS
Figure 13. Destins possibles d’un gène de résistance aux antibiotiques. tra : transférable.
aminé. Cette mutation dite « ponctuelle » va modifier la
structure tertiaire de l’enzyme et donc lui donner, peut-être,
beaucoup plus d’affinité pour la C3G (Km [constante de
Michaelis] diminuée) et donc permettre de l’inactiver. D’une
pénicillinase spécifique d’espèce, la bactérie, en quelques
événements génétiques de fréquence faible, de l’ordre du
millionième pour chacun d’entre eux, a donné la possibilité à
d’autres bactéries de parenté proche de survivre à une attaque
par C3G. Si le dernier recours reste les carbapénèmes telle
l’imipénème, la grande question que l’on peut se poser est la
suivante : existe-t-il une mutation ponctuelle permettant à
l’enzyme codée d’inactiver l’imipénème ? c’est une probabilité
possible ; elle peut être appréciée soit in vitro au laboratoire par
sélection de mutants, soit en clinique avec l’émergence de
souches résistantes.
Le scénario précédent pourrait s’appliquer en pratique à la
bêtalactamase chromosomique de l’espèce Klebsiella pneumoniae
dénommée SHV-1 ou encore, comme démontré beaucoup plus
récemment, chez une autre entérobactérie de l’environnement,
d’isolement rare en pratique médicale, Kluyvera ascorbata,
progéniteur probable des bêtalactamases du groupe CTX-M [24].
Le terme CTX-M désigne une plus grande activité de ces
enzymes vis-à-vis du céfotaxime (C3G) que de la ceftazidime
(autre C3G). Elles peuvent ensuite évoluer par mutation et donc
acquérir la résistance vis-à-vis de cette dernière C3G.
Si nos connaissances au plan génétique ont fantastiquement
progressé au cours de la dernière décennie, l’usage de plus en
plus répandu des techniques d’analyse moléculaire au plan
mondial permet de nouvelles découvertes, expliquant partielle-
ment la diffusion de nouveaux gènes de résistance. L’acquisition
d’éventuels gènes de résistance s’effectue donc, le plus souvent
par conjugaison ou sexualité bactérienne, par simple contact
entre deux bactéries pouvant être d’espèces différentes. Ces
gènes de résistance sont portés sur diverses structures génétiques
de type plasmide, intégron avec un ou plusieurs gènes cassettes.
Les analyses comparatives de séquences ont conduit à la
découverte récente de nouvelles structures génétiques avec les
common region (CR) et leurs probables recombinases [25].
En conclusion, les bactéries, en particulier commensales,
constituent d’importantes populations, de l’ordre de 10 8
Maladies infectieuses
Résistance bactérienne : définitions, mécanismes, évolution ¶ 8-006-N-10
Mutation(s) du gène de résistance
à 10 10 individus par millilitre ou gramme dans lesquelles
peuvent préexister des variants moins sensibles ; aussi la
pression de sélection d’un antibiotique actif peut favoriser leur
émergence, d’où de constante évolution probable.
■ Évolution
Les déterminismes biochimiques et surtout génétique de la
résistance bactériennne amènent à un constat pessimiste en
raison de cet extraordinaire potentiel d’adaptation dont dispo-
sent les bactéries. La résistance bactérienne est donc une fatalité
mais d’importance variable selon le pays, l’espèce bactérienne et
l’antibiotique, fonction de son succès, donc de son utilisation.
Nous illustrons d’abord cette constante évolution à l’aide
d’exemples puisés à partir de la principale famille d’antibioti-
ques, les bêtalactamines (Fig. 14).
La résistance bactérienne acquise présente certaines caracté-
ristiques en termes d’évolution.
Émergence rapide
Dès la découverte d’un nouvel antibiotique, il a été constaté
l’isolement d’espèces bactériennes naturellement résistantes à
celui-ci. Ainsi avant les premiers essais cliniques de la pénicilline
G, il a été découvert la résistance naturelle des entérobactéries
dont Escherichia coli lors de la production industrielle de cet
antibiotique. Plus de 40 ans après, lors de la découverte de
l’imipénème, des espèces naturellement résistantes à ce dernier
antibiotique ont été identifiées telles Stenotrophomonas maltophi-
lia, Burkholderia cepacia, Chryseobacterium meningosepticum, etc.
Dans les deux années suivant l’introduction d’un antibioti-
que, de rares souches résistantes sont fréquemment isolées dans
un contexte d’échecs cliniques. Leur rareté n’impressionne, il est
vrai, que les spécialistes. Ainsi les souches de Staphylococcus
aureus productrices d’une pénicillinase ont été isolées dès 1943,
la pénicilline G n’étant prescrite qu’au début 1942. Plus tard, la
résistance intrinsèque ou méticillinorésistance est apparue chez
cette même espèce bactérienne dans l’année suivant l’introduc-
tion de ce nouvel antibiotique (Fig. 14). Au sein des bacilles à
7
8-006-N-10 ¶ Résistance bactérienne : définitions, mécanismes, évolution

Nouvelles imipénémases
Nouvelles BLSE
Klebsiella pneumoniae case +
Pseudomonas aeruginosa OXA mutées +
Imipénème Pseudomonas aeruginosa imipénémase +
Stenotrophomonas maltophilia
Pénicillines LS + inhibiteur
Escherichia coli ...... TRI/IRT +
Céphalosporines de 3e génération

Enterobacter ...... HP case +

Acinetobacter Pase + Klebsiella pneumoniae ...... BLSE +
Neisseria gonorrhoae Pase +
Haemophilus influenzae Pase +
Ampicilline Pseudomonas aeruginosa Pase +
Autres entérobactéries Pase +
Céphalotine Escherichia coli Proteus mirabilis Pase +
Enterobacter Citrobacter Serratia ...... Case +

Pénicilline G Méticilline
Staphylococcus Staphylococcus Enterococcus Pase +
aureus Pase + aureus Méti-R

1942 1955 1964 1980 1990 2005

Figure 14. Évolution de la résistance aux bêtalactamines entre 1940 et 2005. TRI/IRT : résistant aux inhibiteurs/inhibitor TEM resistant ; BLSE : bêtalactamases
à spectre élargi ; OXA : oxacillinases ; Case : carbapénémase ; Pase : pénicillinase ; Méti-R : méticillinorésistant.

Gram négatif, deux exemples illustrent cette fatalité. Les

premières souches d’entérobactéries résistantes à l’ampicilline,
première pénicilline à large spectre introduite en Europe en
1963 et productrices de TEM, émergent en 1964 en Grèce
(Fig. 14). La première C3G a été introduite en 1980, les premiers
échecs de traitement par hyperproduction de céphalosporinase
(HP case) sont observés dès les premiers essais cliniques ; puis
les premières souches de Klebsiella pneumoniae productrices de
BLSE [5, 13, 26].
Cette émergence rapide de la résistance acquise en clinique
est initialement limitée à quelques espèces bactériennes.
D’autres espèces telle Streptococcus pneumoniae paraissent
capables d’échapper à l’action, par exemple, de la pénicilline G.
Ce n’est qu’en 1980 que les premières souches de pneumoco-
ques de sensibilité diminuée émergent en France [17]. Ce bon
comportement est le fait que la résistance pour se développer
nécessitait d’abord la sélection de variants de streptocoques
buccaux et commensaux de moindre sensibilité (sélection de
mutants avec des PLP modifiées). Puis le transfert par transfor-
mation et la recombinaison de plusieurs de ces gènes doivent
être possibles entre une souche de ces streptocoques et une
souche de pneumocoques sensible en portage sain [18].
Ce déterminisme génétique complexe explique donc finale-
ment l’émergence de la résistance qu’après plus de 30 années de
prescription de pénicilline G. Une telle association de mécanis-
mes n’a pu s’effectuer, par exemple, chez Streptococcus pyogenes
(groupe sérologique A). Il convient cependant de ne pas se
réjouir trop vite. Car la même association de mécanismes a été
rapportée chez Neisseria meningitidis sur des souches de sensibi-
lité diminuée à la pénicilline G [27].
Fréquence du mécanisme émergent
rapidement en augmentation
L’émergence de la résistance des premières souches de
pneumocoques à la pénicilline G n’est apparue en France qu’en
1984. Cependant, la prévalence a rapidement augmenté pour
atteindre 50 % des souches, bien que de légères variations
persistent selon l’origine des souches [28].
La prévalence des souches d’Escherichia coli résistantes aux
pénicillines à large spectre est maintenant de 50 %, celle
d’Haemophilus influenzae étant assez proche (http://www.
onerba.org).
Cependant, si la prévalence peut rapidement augmenter après
l’émergence des premières souches, celle-ci peut heureusement
régresser très significativement lorsque le nouveau mécanisme de
104 164
BLSE 237 238
Km
69
TRI/IRT
Km 244
TEM-1/2
Figure 15. Deux exemples d’évolution par mutation chez la bêtalacta-
mase TEM. BLSE : bêtalactamases à spectre élargi ; TRI/IRT : TEM résistant.
résistance est bien détecté au laboratoire comme celui de la
production de BLSE chez les entérobactéries et la mise en œuvre
de mesures spécifiques. Nous analyserons ultérieurement ces
mesures qui peuvent être prises dans un souci de nette
diminution de la fréquence de résistance.
Résistance diffusible, car transférable
Une des explications de cette prévalence de résistance
augmentant inexorablement est liée soit au déterminisme
génétique de celle-ci, soit aux aptitudes de la bactérie en cause.
Dans le premier cas, il s’agit de gènes facilement transférables
comme ceux intégrés dans un plasmide, un transposon, voire
un intégron. La résistance est alors détectée dans diverses
espèces bactériennes, cela dans de nombreux pays. L’exemple le
plus probant reste la diffusion épidémique du gène codant la
bêtalactamase TEM.
Les aptitudes de la bactérie en cause sont, par exemple, celle
à « adopter » des gènes de bactéries voisines telles que les
streptocoques commensaux et d’autre part son habitat préféren-
tiel, la cavité buccale permettant une telle adoption.
Évolution possible d’un gène de résistance
Diverses observations illustrent le potentiel évolutif d’un gène
de résistance bactérien avec, comme exemple, la découverte
dans les années 1985 des BLSE [3, 4] et, quelques années après,
celles dénommées TEM résistant aux inhibiteurs (TRI) ou encore
inhibitor TEM resistant (IRT) [29], résultats de mutations dans des
positions différentes du gène codant l’enzyme précédemment
citée, TEM-1 ou TEM-2 (Fig. 15).

8 Maladies infectieuses

Ainsi, selon les besoins d’évolution de la bactérie pour sa
survie, un même gène peut, selon les conditions environne-
mentales, évoluer dans deux sens opposés. D’une part, il peut y
avoir l’évolution vers une plus grande résistance aux bêtalacta-
mines dont les C3G ; dans ce cas, les mutations ont été obser-
vées toujours dans les mêmes positions du gène codant, à savoir
104, 164, 237 et/ou 238 [13, 26] . L’effet de cette ou de ces
substitutions en acides aminés est une meilleure affinité (Km
diminuée) pour les bêtalactamines.
À l’inverse, la bêtalactamase TEM peut évoluer par mutation
du gène dans les positions 69 et 244 ou d’autres, identifiées par
la suite, vers une plus grande sensibilité à certaines bêtalactami-
nes sans conséquences thérapeutiques notables. Cette substitu-
tion d’acide(s) aminé(s) a pour effet d’obtenir une enzyme
modifiée avec un Km augmenté (µM), donc ayant une moindre
affinité pour les bêtalactamines, dont l’acide clavulanique. Cette
diminution d’affinité a comme conséquence une plus grande
concentration de l’inhibiteur pour obtenir le même effet. Cette
résistance aux inhibiteurs définit les enzymes TRI ou IRT [30].
L’obtention de mutants mixtes, BLSE et TRI, est possible mais
rare. On parle d’enzymes CMT pour complex mutant TEM [31].
Un autre exemple d’évolution d’un gène de résistance
(mutation) vers une plus grande résistance vis-à-vis des C3G
(ceftazidime) est aussi illustré chez Pseudomonas aeruginosa par
celle des bêtalactamases de la classe D ou oxacillinases [16].
Cette évolution d’un gène de résistance n’est pas seulement
liée au gène de structure mais elle peut être en relation avec une
mutation dans le système de régulation (dérépression ou
hyperproduction) en relation vers une plus grande résistance
comme celle vis-à-vis des C3G (ceftazidime) est aussi observée
chez les bacilles à Gram négatif naturellement producteurs
d’une case tels qu’Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes,
Pseudomonas aeruginosa [5].
La résistance acquise peut être, donc, extrêmement modula-
ble. Une telle souplesse permet au monde bactérien une
adaptation possible aux thérapeutiques, même les plus récentes.
Évolution de la résistance aux C3G
(nouvelles bêtalactamases à spectre élargi)
Parmi les autres exemples de résistance enzymatique aux C3G
chez les entérobactéries prédomine au plan mondial un groupe
d’enzymes dénommé CTX-M (pour céfotaximase) qui conférait,
à l’origine, un plus haut niveau de résistance au céfotaxime (ou
ceftriaxone), céfépime et aztréonam qu’à la ceftazidime [8, 9, 14].
Certaines d’entre elles ont, plus récemment, évolué par
mutation (ponctuelle ou non) générant un haut niveau de
résistance à la ceftazidime telles que les enzymes CTX-M-15,
CTX-M-16, CTX-M-19, CTX-M-23 ou encore très récemment
CTX-M-32 dérivant par simple mutation (Asp240Gly) de CTX-
M-1. Ce groupe d’enzymes rencontré chez diverses espèces de
bacilles à Gram négatif telles qu’entérobactéries (Escherichia coli,
Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas mirabilis, Salmonella enterica,
Shigella flexneri, etc.) ou autres (Vibrio cholerae) est maintenant
très largement répandu dans le monde.
La phylogénie de ces nouvelles BLSE montre actuellement un
regroupement au sein de cinq branches (dendogramme :
http://www.lahey.org/studies/inc_webt.asp). Les analyses géné-
tiques ont montré que les gènes progéniteurs appartiennent au
genre Kluyvera, entérobactéries d’isolement très rare en
bactériologie médicale [14, 24]. Ainsi le phylum CTX-M-2 dérive de
la bêtalactamase naturelle de Kluyvera ascorbata alors que le
phylum CTX-M-8 vient de Kluyvera georgiana. L’environnement
génétique de plusieurs CTX-M a permis de découvrir l’existence
de structures génétiques inconnues comme la séquence
d’insertion ISEcp1 apportant un promoteur ou encore l’IS513. Si le
mécanisme exact de la mobilisation de ces gènes est encore mal
précisé, il reste la question essentielle du lieu de capture de ces
gènes : environnement hydrique, tellurique, alimentaire, voire
agronomique, etc.
D’autres BLSE caractérisées par un haut niveau de résistance à la
ceftazidime et parfois à l’aztréonam plutôt qu’au céfotaxime ont
une distribution moins large que le groupe CTX-M [8, 10, 11]. Dans
ce groupe sont individualisées BES-1, GES-1, PER-1, SFO-1, TLA-1,
Maladies infectieuses
Résistance bactérienne : définitions, mécanismes, évolution ¶ 8-006-N-10
et enfin VEB-1. Des enzymes proches de GES-1 ont été
découvertes en Grèce, malheureusement dénommées à tort
integron borne cephalosporinase (IBC-1, IBC-2) [32].
L’existence, pour ces nouvelles enzymes, de localisation
géographique préférentielle rend compte d’une distribution
géographique différente. Ainsi l’enzyme VEB-1 est très répandue
dans le Sud-Est asiatique, PER-1 est prépondérante en Turquie
alors que PER-2 n’a été décrite qu’en Argentine [14]. Enfin
TLA-1 n’a été observée qu’au Mexique. Néanmoins, elles peuvent
être observées en France comme PER-1, GES-1 et même sous une
forme épidémique comme récemment VEB-1 chez Acinetobacter
baumannii [33].
La bêtalactamase plasmidique SFO-1 n’a été identifiée qu’une
seule fois dans une souche d’Enterobacter cloacae au Japon. Elle
présente la particularité d’avoir pour progéniteur une
entérobactérie d’isolement rare en bactériologie médicale,
l’espèce Serratia fonticola. Enfin, les gènes correspondant à ces
BLSE sont le plus souvent retrouvés dans des structures de type
intégron comme gènes cassettes (VEB-1, IBC-1, GES-1, GES-3) et
donc sous la dépendance de promoteurs situés à l’extrémité 3' du
gène de l’intégrase.
Résistance acquise aux C3G, aux céfamycines
et aux inhibiteurs enzymatiques (classe C)
par acquisition d’une céphalosporinase
plasmidique
Ce n’est que vers 1988 que sont apparues aux États-Unis et
en Europe les premières souches cliniques de Klebsiella (Kleb-
siella pneumoniae, Klebsiella oxytoca) montrant un phénotype de
résistance de type céphalosporinase alors qu’elles n’en produi-
sent pas naturellement [34-36]. La découverte de « céphalospori-
nases plasmidiques » originaires d’entérobactéries, productrices
naturelles, indiquait une nouvelle et importante étape de la
résistance acquise aux antibiotiques (C3G en particulier) par
mobilisation de gènes chromosomiques.
Cette émergence d’un mécanisme de résistance tout à fait
inédit et important allait s’amplifier et être démontrée chez
diverses espèces d’entérobactéries : Klebsiella pneumoniae,
Klebsiella oxytoca, Salmonella enterica, Proteus mirabilis Escherichia
coli, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Shigella, etc. De
très nombreuses publications confirment cette émergence dans
de nombreux pays avec la prédominance d’un ou deux types
dont CMY-2, et même chez l’animal. Les perspectives sont
inquiétantes, liées à l’isolement de Salmonella productrices de
case, en particulier, d’origine animale [37].
Le phénotype de résistance observé est similaire à celui d’une
céphalosporinase chromosomique hyperproduite avec, généra-
lement, une résistance aux C3G, une sensibilité au mécillinam,
aux « C4G » (céfépime, cefpirome) et à l’imipénème et enfin
une résistance aux associations avec l’acide clavulanique.
La majorité des souches productrices est résistante à la céfoxi-
tine, à l’exception de celles productrices de l’enzyme ACC-1 [36].
Si ces enzymes en position chromosomique sont inductibles,
caractère aisément détecté dans l’antibiogramme par diffusion par
un antagonisme entre une bêtalactamine inductrice (imipénème)
et une C3G, les enzymes plasmidiques sont, le plus souvent, non
inductibles, à l’exception de ACT-1, de DHA-1 et de CFE-1. Par
séquençage, il a été démontré la présence d’un gène régulateur
ampR en amont du gène de structure, ampC. L’interprétation de
l’antibiogramme pour ce mécanisme de résistance est identique
à celle de l’hyperproduction chromosomique.
Ce nouvel aspect de la résistance acquise aux C3G a eu, pour
première conséquence, de clairement démontrer la possible
mobilisation de gènes chromosomiques au sein du monde
bactérien. Ainsi pour plusieurs de ces enzymes transférables, les
progéniteurs ont été identifiés : groupe CMY (Citrobacter
freundii), DHA-1 (Morganella morganii), groupe FOX (Aeromonas
caviae), ACT-1 (Enterobacter asburiae) et ACC-1 (Hafnia alvei).
Cette dernière céphalosporinase présente la particularité d’être
inhibée par la céfoxitine, donc la souche productrice apparaît
sensible à cette bêtalactamine. L’étude de l’environnement
génétique de ces gènes a démontré que la mobilisation de ces
gènes faisait intervenir des séquences d’insertion déjà évoquées
9
8-006-N-10 ¶ Résistance bactérienne : définitions, mécanismes, évolution
pour certaines BLSE telles ISEcp1, orf513 ou encore des IS de
type IS de transposon composite [25]. Si le mécanisme exact de
la mobilisation de ces gènes est encore mal précisé, il reste la
question majeure du ou des lieux de telle mobilisation de gènes.
L’environnement hydrique peut être évoqué ; en effet, l’agricul-
ture et l’aquaculture a utilisé, ou utilise les antibiotiques. Que
savons-nous de la consommation d’antibiotiques en horticul-
ture, par exemple, pour le traitement du feu bactérien ou encore
dans l’alimentation, etc. ?
Résistance acquise aux C4G (cases
chromosomiques à spectre élargi)
La résistance chromosomique acquise aux C3G liée à l’hyper-
production de la case (mutation du gène régulateur ampD)
s’individualise par une résistance à diverses bêtalactamines dont
la ticarcilline, la pipéracilline, les céfamycines, les C3G ou
encore l’aztréonam mais quelques bêtalactamines restent
épargnées telles mécillinam, C4G (céfépime, cefpirome) et
carbapénèmes (imipénème).
Cependant a émergé, depuis peu en clinique, la résistance
acquise aux C4G, en particulier en France [38, 39]. Les rares
souches cliniques isolées (Enterobacter cloacae, Enterobacter
aerogenes, Serratia marcescens) sont souvent hyperproductrices de
leur céphalosporinase chromosomique, par ailleurs modifiée soit
par mutation ponctuelle (par exemple L-293-P), soit par délétion
de plusieurs bases (9 à 12) au niveau de la région codante de la
case, dite alpha-10. Des mutants ponctuels in vitro ont déjà été
rapportés et étaient liés à des substitutions d’acides aminés dans
la même région du gène ampC. Ces deux types de modification
génique diminuent le Km de l’enzyme qui a pour effet d’aug-
menter le rapport k(cat)/K(m) vis-à-vis par exemple du céfépime.
Il y a donc une résistance additionnelle aux C4G (céfépime,
cefpirome).
Résistance aux carbapénèmes
Commercialisés depuis plus de 15 ans, l’imipénème ou encore
le méropénème dans des pays autres que la France restent
toujours des molécules très actives, donc apparaissent souvent,
pour le clinicien, le dernier recours thérapeutique. Cependant,
quelques signes d’inquiétude pointent, suite à la découverte
d’enzymes nouvelles, majoritairement transférables, dénommées
IMP, VIM, SPM, GIM, KPC, GES, OXA, etc. chez des bactéries
opportunistes comme Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter
baumannii mais beaucoup plus rarement chez des entérobacté-
ries en France [11, 12, 15, 16].
Les métallobêtalactamases (classe B) sont d’isolement rare
chez les entérobactéries en France. Ces enzymes ont été rappor-
tées en particulier sur des souches de Pseudomonas aeruginosa.
• Deux mécanismes « anciens », au moins, sont déjà connus.
L’un combine l’hyperproduction d’une céphalosporinase à
celle de la perte d’une porine comme déjà décrit dans les
années 1980 chez Enterobacter cloacae ou Enterobacter aeroge-
nes [40]. Ce type d’association est maintenant observé lors de
production d’une case plasmidique chez Klebsiella pneumoniae,
Salmonella enterica, etc. [35, 41]. L’autre mécanisme de résis-
tance, connu depuis les années 1980, se caractérise par un
haut niveau de résistance à l’aztréonam et une sensibilité
presque normale aux C3G. Il s’agit de la production d’une
carbapénémase en position chromosomique de classe A
(NMC-A, Sme-1, Sme-2, IMI-1, IMI-2). Ces enzymes sont
restées heureusement marginales.
• La dernière évolution identifiée depuis peu est beaucoup plus
inquiétante, car elle est liée à la découverte de carbapénéma-
ses plasmidiques, majoritairement de type KPC. Ces enzymes
sont heureusement encore exceptionnelles, car isolées presque
uniquement en Amérique du Nord [12]. Néanmoins, un cas
d’importation récent (malade américain venant de New York)
vient d’être identifié en France [42].
Phénotypiquement, KPC-1, KPC-2, KPC-3 confèrent un haut
niveau de résistance aux C3G contrairement aux carbapénéma-
ses chromosomiques ayant une sensibilité presque normale aux
C3G (NMC-A, Sme-1, Sme-2 et IMI-1). De plus, pour le groupe
KPC, la résistance est croisée entre carbapénèmes (imipénème,
méropénème, ertapénème, doripénème). Identifiées chez
10
diverses entérobactéries telles Klebsiella pneumoniae, Salmonella
enterica, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, et causes d’épidémies
hospitalières, les gènes KPC sont, au moins, plasmidiques et se
transmettent facilement par conjugaison.
Les gènes cassettes codant les BLSE de type GES-1, voire GES-
3 peuvent, par mutation, acquérir une activité carbapénémase,
voire céphamycinase ; il s’agit au moins de GES-4, récemment
identifié au Japon et en Grèce [32].
Association de mécanismes
La dernière évolution notable de la résistance acquise aux
bêtalactamines au sein des bacilles à Gram négatif concerne
l’isolement de souches multirésistantes présentant une accumu-
lation de mécanismes de résistance. À titre d’exemple, chez
diverses entérobactéries, l’association d’une céphalosporinase et
d’une imperméabilité au niveau d’une porine et/ou associée à
un efflux génère la résistance à de nombreuses bêtalactamines
(spectre de la céphalosporinase) à laquelle s’ajoute celle aux
carbapénèmes dont l’imipénème. La bêtalactamase AmpC ou
céphalosporinase peut être chromosomique, en général hyper-
produite (Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, etc.), ou
plasmidique [35, 40]. Il n’est pas rare, maintenant, d’isoler des
souches de Klebsiella pneumoniae, productrices de trois, voire de
quatre bêtalactamases [10, 43].
À l’heure actuelle, un constat préoccupant sur la résistance
acquise aux C3G chez Salmonella doit être dressé, aussi bien
pour des souches d’origine humaine qu’animale. Ainsi ont été
identifiées diverses enzymes de type CTX-M dans divers sérovars
dans de nombreux pays, dont la France, voire dans de nom-
breux continents. Le constat est tout aussi préoccupant pour les
souches de Salmonella productrices de diverses cases transféra-
bles telles CMY-2, CMY-4, ACC-1, ou encore DHA-1. Récem-
ment a été rapportée en France une épidémie de toxi-infection
alimentaire collective (TIAC) de 14 cas liée à la consommation
d’une viande de cheval importée et contaminée mais d’origine
inconnue [37]. En conclusion, il apparaît urgent de mettre en
œuvre une surveillance beaucoup plus étroite de ce groupe
bactérien. Cependant, la détection de ces enzymes exige une
implication beaucoup plus grande des autorités en moyens et en
matériel ; la difficulté sera, quelquefois, l’association de plusieurs
mécanismes de résistance enzymatique comme CMY-7 + SHV-9
(61) ou encore SHV-2a + CMY-4 + CTX-M-3.
Évolution globale
Les diverses évolutions évoquées ci-dessus ont amené les
divers acteurs de la santé, il y a plusieurs années, à tenter de
diminuer cette inexorable augmentation de la résistance, en
particulier initialement en Amérique du Nord. Un autre élément
capital de cette réflexion était l’absence de découverte, donc
d’éventuelle commercialisation de nouveaux antibiotiques. Si
l’on n’y avait pas pris garde, nous nous serions retrouvés avant
l’ère des antibiotiques.
Parmi ces initiatives, citons une mise en place de la sur-
veillance au plan national de l’évolution de la résistance acquise
aux antibiotiques chez diverses espèces bactériennes telles que
Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Campylobacter
coli, etc.
Au plan national figurent d’abord l’Institut national de veille
sanitaire (InVS) (http://www.invs.sante.fr/presentations/), les
différents centres nationaux de référence (CNR) avec celui sur
Campylobacter (http://www.cnrch.u-bordeaux2.fr/), ou encore
l’Observatoire national de l’étude de la résistance des bactéries
aux antibiotiques (ONERBA), en France, fédérant divers réseaux
comme celui des hôpitaux universitaires, les laboratoires
d’analyses de biologie médicale ou encore les hôpitaux militaires
(http://www.onerba.org/rubrique.php3?id_rubrique=10).
Au plan européen, l’European Antimicrobial Resistance
Surveillance System (EARSS) (http://www.rivm.nl/earss/)
rassemble 45 pays européens et fournit des informations sur un
nombre limité d’espèces. Il est à prévoir que dans quelques
années, les bases de données seront beaucoup plus conséquentes.
Maladies infectieuses
 Résistance bactérienne : définitions, mécanismes, évolution ¶ 8-006-N-10

80 100

70
63,1 90
60
53,7

80
50
% de SARM

40
70

30 39,4

% de sensibilité
60
20 26,6
Hôpitaux SSR-SLD
10 50
Hôpitaux court séjour
0
40
1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
Année
30
Figure 16. Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM). Évo-
lution en pourcentage entre 1993 et 2003 au sein des hôpitaux de
20
l’Assistance publique-hôpitaux de Paris (http://www.onerga.org).
Hôpitaux SSR-SLD : hôpitaux de soins de suite et réadaptation-soins de
longue durée. 10

Bien évidemment, au plan international, se mettent en place 0

divers réseaux comme au Center for Diseases Control (CDC) aux 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
États-Unis avec, en particulier, le National Antimicrobial Année
Resistance Monitoring System (NARMS) créé dès 1996 en
Acide fusidique Érythromycine
collaboration avec la Food and Drug Administration. Celui-ci
surveille, en particulier, la sensibilité des entérobactéries d’origine Fosfomycine Tobramycine

humaine et animale (http://www.cdc.gov/narms/). Gentamicine Fluoroquinolone

D’autres initiatives concourent à cette prise de conscience à Rifampicine
destination du corps médical (recommandations) ou encore du
grand public (bonne prescription). Figure 17. Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM).
Voici quelques exemples d’évolution de la résistance aux Évolution de la sensibilité à divers antibiotiques entre 1993 et 2003
antibiotiques. au sein des hôpitaux de l’Assistance publique-hôpitaux de Paris
• La surveillance de la fréquence de résistance a été évaluée dans (http://www.onerga.org).
les hôpitaux de l’Assistance publique de Paris depuis les années
1990. Pour les souches de Staphylococcus aureus méticil-
70
linorésistante, celle-ci a diminué de 33 % pour les hôpitaux de
court séjour, en particulier en réanimation et en chirurgie. Mais 60
elle a augmenté (+ 17 %) pour les hôpitaux de soins de suite et
réadaptation-soins de longue durée (SSR-SLD) (Fig. 16) 50
l'ensemble des BLSE
% de l'espèce parmi

(http://www.onerga.org). Il est intéressant de noter l’augmen-

tation de la sensibilité à d’autres antibiotiques : gentamicine 40
(de 12 à 82 %), érythromycine (8 à 48 %), ou encore la
30
rifampicine (27 à 84 %) (Fig. 17).
• Un autre exemple de surveillance de la résistance au sein des
20
hôpitaux de l’Assistance publique de Paris est celui de la
fréquence d’isolement de souches productrices de BLSE au sein 10
des entérobactéries (Fig. 18) (http://www.onerga.org).
• La surveillance de la fréquence de résistance de Campylobacter 0
(Campylobacter coli et Campylobacter jejuni) vis-à-vis des 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
quinolones a été évaluée dans plusieurs pays au cours d’une Année
décennie
(http://www.cdc.gov/ncidod/eid/vol7no1/engbergG2.htm)
Klebsiella pneumoniae Enterobacter aerogenes
(Fig. 19). Pour la France, consulter le CNR Campylobacter Escherichia coli Enterobacter cloacae
(http://www.cnrch.u-bordeaux2.fr/).
Nous pourrions indiquer d’autres exemples de l’évolution de la Figure 18. Évolution du pourcentage d’entérobactéries productrices
résistance des bactéries aux antibiotiques. Il apparaît de bêtalactamases à spectre élargi (BLSE) entre 1995 et 2003 au sein des
d’importantes différences selon les pays, les espèces bactériennes hôpitaux de l’Assistance publique-hôpitaux de Paris (http://www.
et les antibiotiques, reflets très probables des pressions de onerga.org).
sélection, donc de leur usage. Néanmoins, ces diverses données de
plus en plus conséquentes et évolutives au plan mondial sont le
dehors du domaine purement médical. Quel que soit le type de
reflet des préoccupations au plan national de cet inquiétant
résistance examiné, il est à noter que la résistance bactérienne
problème de l’augmentation de la résistance acquise. Quelques
est une fatalité à plus ou moins long terme en raison de
signes apparaissent indiquer la possibilité de voir diminuer les
l’étonnant arsenal génétique que les bactéries sont en mesure
fréquences de résistance après plusieurs années d’application de
d’opposer à nos thérapeutiques. L’exemple des bêtalactamines,
mesures contraignantes.
principale famille d’antibiotiques, en est une parfaite illustra-
tion, en particulier chez les bactéries à Gram négatif comme les
■ Conclusion entérobactéries.
Comme la découverte et la commercialisation de nouveaux
À partir des années 1945, les antibiotiques ont révolutionné antibiotiques devenaient de plus en plus aléatoires, une prise de
nos pratiques médicales, mais ils sont aujourd’hui en danger, conscience du milieu médical, relayé par les pouvoirs publics, a
suite à une utilisation excessive et trop fréquente, même en tenté et tente de juguler cette émergence continuelle de

Maladies infectieuses 11
 8-006-N-10 ¶ Résistance bactérienne : définitions, mécanismes, évolution

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Figure 19. Campylobacter (Campylobacter coli, Campylobacter jejuni).
Évolution de la résistance aux quinolones en fonction du pays et du temps.
BLSE : bêtalactamases à spectre élargi (http://www.cdc.gov/ncidod/
eid/vol7no1/engbergG2.htm).
bactéries résistantes. Il convient donc de mettre en œuvre, au
plan planétaire, diverses stratégies ou mesures correctrices telle
celle du bon usage des antibiotiques et pas seulement à l’hôpital
avec son référent « antibiotique ». Parmi les autres mesures, il
convient de sensibiliser le malade lui-même ou son entourage
sur le non-intérêt de leur prescription devant certains types
d’infection ; d’autant que la surveillance comparative de la
consommation d’antibiotiques entre pays peut convaincre les
sceptiques, etc. Enfin, la mise en place d’observatoire de la
résistance permettra de mieux évaluer l’intérêt de certaines
mesures comme la détection des bactéries multirésistantes
(BMR), suivie de marquage et de mesures d’isolement. Restrein-
dre leur usage dans d’autres domaines apparaît d’autant plus
évident que nous connaissons mal les conséquences en termes
de sélection de pression dans d’autres écosystèmes comme ceux
de l’agriculture dont l’harboriculture, l’aquaculture, par
exemple.
.
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Service de bactériologie, Hôpital Cochin, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75679 Paris cedex 14, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Philippon A. Résistance bactérienne : définitions, mécanismes, évolution. EMC (Elsevier Masson SAS,
Paris), Maladies infectieuses, 8-006-N-10, 2008.
Disponibles sur www.em-consulte.com
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Maladies infectieuses
Résistance bactérienne : définitions, mécanismes, évolution ¶ 8-006-N-10
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http://www.who.int/salmsurv/activities/bulletin_board/mess1004/en/
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http://www.esac.ua.ac.be/main.aspx?c=*ESAC2 (consommation).
http://www.hpa.org.uk/default.htm.
http://www.fougeres.afssa.fr/.
Documents Information Informations Auto-
légaux au patient supplémentaires évaluations
13
  8-006-N-20

Antifongiques
C. Aguilar, V. Jullien, A. Alanio, S. Bretagne, P. Frange, F. Lanternier, O. Lortholary

Des progrès considérables ont été effectués au cours des dernières années dans la prise en charge des
infections fongiques, notamment grâce à l’utilisation de nouvelles thérapeutiques. L’augmentation de
l’arsenal thérapeutique implique pour les praticiens de connaître précisément les caractéristiques, le mode
d’administration, les effets indésirables et les indications des différents antifongiques, d’autant plus qu’ils
sont fréquemment administrés à des patients ayant des comorbidités. L’amphotéricine B déoxycholate,
utilisée depuis de nombreuses années, l’est maintenant moins au profit de ses formulations lipidiques,
moins néphrotoxiques. Dans la classe des azolés, le voriconazole et le posaconazole se sont ajoutés au
fluconazole et à l’itraconazole. Les médicaments de cette classe présentent l’avantage d’être disponibles
par voie orale, mais posent des problèmes d’interactions médicamenteuses. Les échinocandines, dernière
classe mise sur le marché, sont des molécules très bien tolérées, et ayant une efficacité majeure dans les
candidoses. Il faut noter que, chez les patients immunodéprimés, l’épidémiologie des infections fongiques
évolue, à la fois du fait du profil d’immunodépression, mais aussi du fait de l’exposition aux antifongiques.
Cela souligne l’importance d’une utilisation raisonnée de ces molécules. Les recommandations des sociétés
d’experts, s’appuyant sur les données de la littérature, sont utiles pour améliorer la prescription raisonnée
des antifongiques.
© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Azolés ; Candines ; Polyènes ; Mycose ; Aspergillose ; Candidose

Plan ■ Mode d’administration et surveillance 10

Polyènes et leurs formes lipidiques 10
■ Introduction 2 Flucytosine 11
Antifongiques azolés 11
■ Classification : propriétés physicochimiques et cibles cellulaires 2 Griséofulvine 11
Polyènes 2 Terbinafine 11
5-fluorocytosine 3 Échinocandines 11
Antifongiques azolés (imidazolés et triazolés) 3
■ Effets indésirables et interactions médicamenteuses 12
Échinocandines 4
Griséofulvine 4 Polyènes et leurs formes lipidiques 12
Terbinafine 4 Flucytosine 12
Antifongiques utilisés par voie locale dans les mycoses superficielles 4 Antifongiques azolés 12
Autres antifongiques 4 Échinocandines 13
Griséofulvine 13
■ Pharmacodynamie 5 Terbinafine 13
Polyènes et leurs formes lipidiques 5
■ Test de sensibilité in vitro et résistance aux antifongiques 13
Flucytosine 5
Antifongiques azolés 6 ■ Utilisation des antifongiques en prophylaxie chez
Échinocandines 6 l’immunodéprimé 13
■ Pharmacocinétique 6 Prophylaxie antifongique chez les neutropéniques (non greffés
Polyènes et leurs formes lipidiques 6 de moelle) 13
Flucytosine 7 Prophylaxie antifongique chez les patients recevant une
Antifongiques azolés 8 allogreffe de cellules souches hématopoïétiques 14
Griséofulvine 10 Prophylaxie antifongique au cours de l’infection par le virus
Terbinafine 10 de l’immunodéficience humaine 15
Échinocandines 10 Prophylaxie antifongique chez les transplantés d’organes 15
Prophylaxie antifongique chez les patients atteints de déficits
immunitaires primitifs 15
Prophylaxie de la candidose néonatale 15

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 12 > n◦ 1 > février 2015
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(14)45921-0
8-006-N-20  Antifongiques
■ Traitement curatif des infections fongiques invasives 15
Candidoses 16
Cryptococcose 17
Aspergillose invasive 17
Histoplasmose 17
Coccidioïdomycose 18
Blastomycose 18
Paracoccidioïdomycose 18
Sporotrichose 18
Pénicilliose 18
Mucormycoses 18
Fusariose 18
Scédosporiose 18
■ Nouveaux antifongiques 18
■ Conclusion 19
 Introduction
Un nombre croissant de praticiens est confronté à la problé-
matique des infections fongiques, avec, d’une part, des mycoses
superficielles fréquentes dans la population générale et, d’autre
part, des mycoses invasives qui, elles, sont beaucoup plus rares
et surviennent dans des contextes particuliers, principalement
chez des patients immunodéprimés. Néanmoins, le « champ » de
l’immunodépression ne fait que s’élargir, du fait de l’utilisation
de thérapeutiques lourdes en oncohématologie (chimiothérapies
aplasiantes ou allogreffe de moelle notamment), mais également
de traitements immunosuppresseurs de plus en plus complexes
pour des maladies systémiques ou des greffes d’organes solides.
Les infections fongiques peuvent également survenir chez des
patients atteints de déficit immunitaire non lié à un traite-
ment, qu’il soit primitif ou secondaire. C’est le cas notamment
de l’immunodépression induite par l’infection par le virus de
l’immunodéficience humaine (VIH), même si l’introduction de
trithérapies antirétrovirales efficaces a permis de réduire consi-
dérablement l’incidence des infections opportunistes, qui restent
néanmoins un problème majeur au diagnostic, ou dans les
pays en voie de développement. De plus, certaines pathologies
comme le diabète doivent être considérées comme des formes
particulières d’immunodépression, pouvant favoriser certaines
infections, et notamment des infections fongiques. Enfin, les
infections fongiques se rencontrent aussi chez des patients venant
de zones tropicales, qu’ils soient immunodéprimés ou non. Ainsi,
le nombre de malades exposés aux risques d’infection fongique
invasive ne cesse d’augmenter.
Au cours des dernières années, des progrès considérables ont été
faits dans la prise en charge des infections fongiques invasives,
grâce notamment à l’extension de l’arsenal thérapeutique dispo-
nible. Alors que pendant des années le traitement des mycoses
invasives reposait essentiellement sur l’amphotéricine B (AMB),
d’autres molécules telle la flucytosine, puis les dérivés azolés ont
permis des progrès notables. Les formulations lipidiques de l’AMB
ont permis d’améliorer considérablement la tolérance de celle-
ci. Enfin, au cours des 15 dernières années, des molécules très
puissantes sont apparues sur le marché, avec les nouveaux anti-
fongiques azolés et les échinocandines.
 Classification : propriétés
physicochimiques et cibles
cellulaires
Les principaux antifongiques utilisables par voie systémique
sont indiqués dans le Tableau 1.
Polyènes
Les deux principaux polyènes utilisés sont l’AMB (Fungizone® ),
et ses formulations lipidiques, et la nystatine (Mycostatine® ). Plus
2 EMC - Maladies infectieuses
de 200 molécules à action antifongique, élaborées par les actino-
mycètes, appartiennent à cette famille. Elle est caractérisée par
un spectre d’absorption aux ultraviolets (UV) et par un groupe
chromophore formé de doubles liaisons conjuguées (CH = CH)N,
d’où le nom de polyènes. Les polyènes ont en outre un grand
anneau lactone macrocyclique et sont parfois dénommés, pour
cette raison, macrolides polyéniques.
La partie active de ces composés est l’anneau macrolide, avec
une partie rigide lipophile et une partie flexible hydrophile.
Amphotéricine B
Propriétés physicochimiques
L’AMB est un heptaène, d’un poids moléculaire de 924,09.
C’est une poudre jaune insoluble dans l’eau et dans l’alcool,
soluble dans des solvants organiques : diméthylsulfoxide (30 à
40 mg/ml) ou diméthylformamide (4 mg/ml). Combinée à des
sels biliaires tel le désoxycholate de sodium, l’AMB est facile-
ment mise en suspension dans un soluté glucosé isotonique
à 5 %, réalisant ainsi une suspension colloïdale – et non une
solution – injectable par voie intraveineuse. Un flacon d’AMB
injectable contient 50 mg de poudre d’AMB, 41 mg de désoxy-
cholate de sodium (Na) et 25,2 mg de tampon phosphate de
sodium.
L’AMB peut également être incorporée dans des vecteurs
lipidiques, notamment les liposomes. Les liposomes sont des
vésicules consistant en un environnement aqueux entouré de
couches phospholipidiques. La première formulation utilisée chez
l’homme consistait en des vésicules multilamellaires contenant
un mélange de deux phospholipides : la dimyristoylphosphatidyl-
choline (DMPC) et le dimyristoylphosphatidylglycérol (DMPG)
contenant 5 à 10 % d’AMB par rapport aux lipides.
Trois formulations en sont actuellement commercialisées en
Europe :
• l’AMB liposomale (Ambisome® ), qui consiste en des vésicules
unilamellaires de 80 nm contenant 10 % mol d’AMB ;
• le complexe lipidique d’AMB (Abelcet® [ABLC]), contenant des
lipides et de l’AMB à une concentration de 33 % mol ;
• la dispersion colloïdale d’AMB (Amphocil® , Amphotec®
[ABCD]) qui contient du sulfate de cholestérol en quantité équi-
molaire à l’AMB, formant des particules colloïdales.
Cibles cellulaires
L’AMB est une molécule lipophile, insoluble dans l’eau à pH
physiologique, qui augmente la perméabilité transmembranaire
(notamment des membranes fongiques) aux cations monovalents
(Na+ , potassium [K+ ]). La déplétion du potassium intracellu-
laire entraîne secondairement la mort de la cellule. La relative
sélectivité de la toxicité de l’AMB pour les cellules fongiques
s’explique de la manière suivante : en solution aqueuse, l’AMB
existe à l’état de monomères solubles, d’oligomères solubles et
d’agrégats insolubles qui se forment successivement lorsque l’on
augmente la concentration. Les monomères se lient à l’ergostérol
de la membrane de la cellule fongique pour lequel ils ont une
forte affinité, ce qui conduit à la formation des canaux. À plus
forte concentration, les oligomères solubles s’insèrent dans les
membranes des cellules de mammifères, sous l’action favorisante
du cholestérol, et forment des canaux. Ainsi, l’action toxique
de l’AMB s’exerce à une concentration plus basse sur les cel-
lules fongiques que sur les cellules de mammifères. L’AMB aurait
par ailleurs une activité antifongique indirecte, médiée par les
macrophages.
Nystatine
La nystatine (Mycostatine® ) est un tétraène d’un poids molé-
culaire de 926,1. C’est une substance amphotère qui subit une
détérioration en milieu acide. Son mode d’action et ses proprié-
tés antifongiques sont tout à fait comparables à ceux de l’AMB.
L’absence d’absorption intestinale et la toxicité en cas d’injection
intramusculaire ou intraveineuse limitent sa prescription aux
mycoses cutanées, vaginales et digestives.

Tableau 1.
Antifongiques utilisables par voie systémique.
DCI
Polyènes Amphotéricine B
Amphotéricine B liposomale
Complexe lipidique d’amphotéricine B
5-FC Flucytosine
Azolés Itraconazole
Fluconazole
Voriconazole
Posaconazole
Échinocandines Caspofungine
Anidulafungine
Micafungine
DCI : dénomination commune internationale.
5-fluorocytosine
Propriétés physicochimiques
La 5-fluorocytosine (5-FC), ou flucytosine, est une pyrimide
fluorée.
C’est une poudre blanche cristalline, faiblement soluble dans
l’eau distillée à 20 ◦ C (1,2 %), soluble dans l’eau à 60 ◦ C ou dans
l’alcool. La solution est relativement stable à la température du
laboratoire. La présentation orale ne contient pas de sodium, la
forme injectable de la 5-FC a pour véhicule un soluté physio-
logique à 9 ‰ de NaCl. Le poids moléculaire est de 129,1. La
5-FC est peu liée (10 à 12 %) aux protéines sériques et elle est
dialysable.
Cibles cellulaires
Les deux principaux modes d’action connus sont une perturba-
tion de la synthèse protéique par substitution de 5-fluorouracile
(5-FU) à l’uracile dans l’acide ribonucléique (ARN) fongique, et
une altération de la biosynthèse de l’acide désoxyribonucléique
(ADN) fongique par inhibition de la thymidylate synthétase.
Deux étapes sont indispensables pour que la 5-FC exerce son
action : la pénétration dans la cellule fongique (en compétition
avec la cytosine), régie par la cytosine perméase, et la trans-
formation en 5-FU grâce à une cytosine désaminase. L’absence
ou la perte de ces enzymes rend le champignon résistant à la
5-FC. Les cellules des mammifères étant pratiquement dépour-
vues de cytosine désaminase, peu de 5-FU (toxique) est formée
dans les cellules humaines, ou pas du tout. Dans la cellule fon-
gique, la 5-FU est transformée en 5-fluorouridine qui est mono-,
puis di-, puis triphosphatée, et finalement incorporée dans l’ARN
à la place de l’uracile, faussant ainsi le code de la synthèse pro-
téique. La production de 5-fluorodéoxyuridine diphosphate, puis
de 5-fluorodéoxyuridine monophosphate, inhibiteur non com-
pétitif de la thymidylate synthétase, interfère avec la synthèse de
l’ADN du champignon.
Antifongiques azolés (imidazolés et triazolés)
L’utilisation, à partir de 1968, de dérivés azolés obtenus par
synthèse chimique, a constitué une étape importante de la thé-
rapeutique antifongique. Tous ces composés ont en commun le
noyau azolé.
Le miconazole (Daktarin® ) a été le premier imidazolé utili-
sable par voie intraveineuse. Le kétoconazole (Nizoral® ) a été le
premier imidazolé bien absorbé par voie orale. Les triazolés actuel-
lement utilisés en thérapeutique comprennent le fluconazole,
l’itraconazole, le voriconazole et le posaconazole. L’itraconazole et
EMC - Maladies infectieuses
Antifongiques  8-006-N-20
Nom générique Formes galéniques
®
Fungizone Poudre pour solution injectable 50 mg
Ambisome® Solution injectable 50 mg
Abelcet® Solution injectable 100 mg
Ancotil® Comprimé 500 mg
Solution injectable 2,5 g
Sporanox® Gélules 100 mg
Solution buvable 10 mg/ml
Solution pour perfusion 10 mg/ml
Triflucan® Gélules 50, 100 et 200 mg
Suspension buvable 10 mg/ml, 40 mg/ml
Solution injectable 100 et 200 mg
V-Fend® Comprimés 50 mg, 200 mg
Poudre injectable 200 mg
Suspension buvable 40 mg/ml
Noxafil® Suspension buvable
Cancidas® Poudre pour solution injectable 50 mg
Ecalta® Poudre pour solution injectable 100 mg
Mycamine® Poudre pour solution injectable
le posaconazole sont utilisables uniquement par voie orale, alors
que les autres sont disponibles sous forme orale et sous forme
intraveineuse.
Propriétés physicochimiques
Il s’agit de poudres pratiquement insolubles dans l’eau, solubles
dans les solvants organiques : polyéthylène glycol, alcool, chlo-
roforme, diméthylformamide, diméthylsulfoxique. Elles sont
hygroscopiques et se conservent plus d’un an à +4 ◦ C.
Cibles cellulaires
Les antifongiques imidazolés (miconazole, kétoconazole) et
triazolés (fluconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole)
sont des inhibiteurs enzymatiques qui bloquent certaines isoen-
zymes des cytochromes P450 (CYP450) des mitochondries des
cellules fongiques.
Cette inhibition s’exerce en particulier sur la
14-alpha-déméthylase, qui effectue la transformation du lanosté-
rol en ergostérol, principal stérol membranaire. On observe donc
une accumulation des précurseurs dans la chaîne de synthèse :
lanostérol et divers 14-méthylstérols.
D’autres modes d’action ont été proposés : lésions directes par
fixation sur la membrane avec perte de potassium intracellu-
laire ; accumulation de peroxyde toxique, résultat de l’interaction
des dérivés azolés sur les enzymes oxydatifs. Outre l’atteinte des
systèmes membranaires, ces molécules peuvent altérer la paroi
fongique, avec défaut de séparation des bourgeons de la levure
mère, et inhiber la formation des filaments de Candida albi-
cans. Les triazolés sont nés de la N-substitution des imidazolés.
Les propriétés pharmacologiques, le spectre d’activité, et surtout
la moindre interaction avec le système des CYP450 humains,
séparent les triazolés des imidazolés. Le mode d’action des anti-
fongiques azolés est résumé sur la Figure 1.
Le fluconazole a une bonne activité sur les Candida sp., en
dehors de C. krusei, constamment résistant, et de C. glabrata, de
sensibilité inconstante. Il est également efficace sur Cryptococcus
neoformans. Il n’a en revanche pas d’activité sur Aspergillus sp. En
revanche, l’itraconazole a une activité sur Aspergillus sp.
Le voriconazole est un triazolé à large spectre, disponible
par voies orale et intraveineuse. Il est actif in vitro sur de
nombreux champignons filamenteux incluant Aspergillus sp.,
Scedosporium sp. et Fusarium sp., mais sans action sur les muco-
rales. Son spectre d’activité concerne également les Candida sp.,
y compris ceux résistant au fluconazole (certains C. albicans,
certains C. glabrata, C. krusei), C. neoformans et Trichosporon sp.,
et les champignons dimorphiques. Le mode d’action est ana-
logue à celui des autres dérivés azolés sur le CYP450 de la
3
8-006-N-20  Antifongiques
Acyl-coenzyme A
Hydroxyméthylglutamyl-CoA
Acide mévalonique
Squalène
Lanostérol
24-méthylène
dihydrolanostérol
Azole
Déméthylstérol
Ergostérol Amphotéricine B
Membrane cellulaire
Figure 1. Mode d’action des dérivés azolés sur la synthèse de
l’ergostérol, principal stérol membranaire des champignons et cible de
l’amphotéricine B. CoA : coenzyme A.
14-alpha-lanostérol-déméthylase, mais l’action du voriconazole
est plus sélective sur cette enzyme que celle du kétoconazole ou
de l’itraconazole.
La structure du posaconazole, sous forme d’une chaîne linéaire,
comme c’est le cas de l’itraconazole, diffère de celle du fluconazole
et du voriconazole, plus compacte. Cette structure linéaire permet
une interaction supplémentaire avec le CYP51. Il a un spectre large
comprenant la majorité des espèces de Candida sp., Aspergillus sp.,
les champignons dimorphiques et la plupart des mucorales.
Échinocandines
Les échinocandines sont des métabolites naturels présents dans
les produits de fermentation des champignons et mis en évidence
dans la recherche de nouveaux antibiotiques par les techniques
de screening. Trois échinocandines sont actuellement commercia-
lisées en Europe : la caspofungine (Cancidas® ), la micafungine
(Mycamine® ) et l’anidulafungine (Ecalta® ).
Propriétés physicochimiques
Les échinocandines sont de grosses molécules de poids molé-
culaire d’environ 1200. Ce sont des lipoprotéines de structure
apparentée avec des noyaux hexapeptidiques cycliques iden-
tiques, mais des chaînes latérales lipidiques différentes qui
influencent certaines propriétés des médicaments : activité anti-
fongique, lipophilie, solubilité et toxicité. La caspofungine est
soluble dans l’eau et l’éthanol. Elle est dispensée sous forme de
poudre (l’excipient contenant du sucrose, du mannitol, de l’acide
acétique et du sodium hydroxyde), qui doit être reconstituée avec
une solution contenant du dextrose. La micafungine est soluble
dans l’eau mais pas dans l’éthanol. La poudre contenant la sub-
stance active et des excipients (lactose, acide citrique, sodium
4 EMC - Maladies infectieuses
hydroxide) doit être reconstituée avec du chlorure de sodium
ou du dextrose. Les groupes hydroxy et méthyl des chaînes
latérales de l’anidulafungine sont responsables de son insolu-
bilité dans l’eau. L’anidulafungine doit être reconstituée dans
de l’eau. L’excipient contient fructose, mannitol, polysorbate,
acide tartarique et sodium hydroxyde. Les formes reconstituées
d’échinocandines sont stables pendant 24 heures [1] .
Cibles cellulaires
Les échinocandines agissent en inhibant de façon non compéti-
tive la bêta-1-3-glucane-synthase, située dans la paroi cellulaire, et
qui induit une déplétion en glucane de la paroi fongique condui-
sant à la lyse fongique. Le glucane n’existe pas dans les cellules
des mammifères, ce qui explique la bonne activité des candines
sur les champignons et leur bonne tolérance chez l’homme.
Le spectre concerne tous les champignons ayant l’enzyme cible.
Ainsi, la majorité des espèces est concernée, à l’exception des
champignons basidiomycètes tels que C. neoformans et Trichospo-
ron sp. qui en sont dépourvus. Pneumocystis jirovecii est également
sensible.
Griséofulvine
Propriétés physicochimiques
La griséofulvine isolée de Penicillium griseofulvum et d’autres
Penicillium sp. se présente sous la forme d’une poudre blanche
cristalline de saveur amère.
Pratiquement insoluble dans l’eau, elle est facilement soluble
dans l’alcool et les solvants organiques.
Cibles cellulaires
La griséofulvine inhibe la mitose cellulaire par son action sur les
microtubules. Fongistatique, elle est responsable d’altérations de
la paroi fongique s’accompagnant d’anomalies de développement
des filaments terminaux qui sont élargis, épaissis et enroulés (cur-
ling effect). L’action in vivo est de type fongistatique. L’apparition
de résistance est possible.
Terbinafine
Propriétés physicochimiques
La terbinafine (Lamisil® ) est un antifongique de synthèse de la
classe des allylamines.
C’est un produit très lipophile, lié à 90 % aux protéines sériques.
Cibles cellulaires
Son mode d’action concerne les premières étapes de la synthèse
de l’ergostérol par inhibition de la squalène époxidase. L’action est
fongicide in vitro.
Antifongiques utilisés par voie locale
dans les mycoses superficielles
Il existe de nombreuses substances à action antifongique spé-
cifique utilisées par voie locale, d’autres sont des antiseptiques
avec un spectre d’activité touchant également de nombreux
micro-organismes non fongiques.
La terbinafine a également une action in vivo dans le traitement
de certaines mycoses systémiques, mais son utilisation est limitée
au traitement des mycoses superficielles.
Autres antifongiques
Le cycloheximide est un antifongique toxique incorporé à cer-
tains milieux de culture pour éviter la croissance de nombreux
contaminants. Certaines levures, tel Cryptococcus, sont sensibles à
la cycloheximide. L’iodure de potassium a pour seule indication
le traitement de la sporotrichose cutanéolymphatique. Les sul-
fones et les sulfamides d’action prolongée donnent des résultats

Échinocandines :
inhibition de la β 1-3 glucane synthase
Flucytosine :
inhibition de
Paroi la synthèse
d’ADN et d’ARN
Noyau
Membrane
Azolés et terbinafine :
inhibition de la synthése
de l'ergostérol membranaire
Polyènes :
liaison à l'ergostérol et formation
de pores membranaires
Figure 2. Mode d’action des antifongiques. ADN : acide désoxyribonu-
cléique ; ARN : acide ribonucléique.
seulement dans les mycétomes actinomycosiques et les nocar-
dioses. Divers sulfamides agissent dans une certaine mesure dans
les formes mucocutanées de la paracoccidioïdomycose.
Les diamidines aromatiques (Lomidine® ), utilisées autrefois
avec quelques succès dans les infections à Blastomyces dermati-
tidis, ne le sont actuellement plus dans l’arsenal thérapeutique
antifongique, sauf dans le traitement des infections à P. jirovecii,
désormais classé parmi les agents fongiques, vis-à-vis desquels
sont également actifs le cotrimoxazole (plus connu pour son
activité antibactérienne, et donc non traité dans ce chapitre),
l’atovaquone et la caspofungine.
Le mode d’action des différents antifongiques est schématisé
sur la Figure 2.
 Pharmacodynamie
Polyènes et leurs formes lipidiques
Mode d’action
In vitro, l’AMB induit une fongicidie concentration-
dépendante, qui est nettement perceptible pour une
concentration égale à une concentration minimale inhibi-
trice (CMI) et qui augmente jusqu’à au moins 32 fois la CMI. À
ce niveau de concentration, elle atteint 1 log colony forming units
(CFU)/ml par heure pour des souches particulièrement sensibles.
In vivo, l’efficacité de l’AMB, administrée sous forme de désoxy-
cholate ou de chacune des formulations lipidiques actuellement
commercialisées, est dose-dépendante. Contrairement aux azolés,
l’ajout de sérum au milieu de culture entraîne une réduction
de l’activité de l’AMB, probablement en raison de la nature
restrictive de la liaison de l’AMB aux lipoprotéines du sérum.
D’une manière générale, l’incorporation de l’AMB dans un vec-
teur lipidique (liposome) a tendance à majorer les CMI de l’AMB
vis-à-vis des champignons, ainsi qu’à réduire la vitesse de fon-
gicidie in vitro. Cependant, la dissociation de l’AMB à partir de
son vecteur lipidique étant très différente in vitro et in vivo,
l’importance clinique de ces observations reste à démontrer. Par
exemple, les souches mutantes ne produisant pas de phopholi-
pases extracellulaires sont, in vitro, résistantes à l’Abelcet® , parce
EMC - Maladies infectieuses
Antifongiques  8-006-N-20
que l’AMB ne peut pas se libérer. L’Abelcet® est néanmoins actif
in vivo sur ces souches, car les phospholipases de l’hôte libèrent
l’AMB.
L’activité de l’AMB est soumise à un effet inoculum : la CMI vis-
à-vis de Fusarium spp. augmente de 10 à 20 fois lorsque l’inoculum
passe de 102 à 105 conidies/ml. Cette observation pourrait expli-
quer la difficulté à éradiquer l’infection en situation d’inoculum
fort. L’AMB est moins active sur les champignons en phase sta-
tionnaire, surtout pendant les premières heures de contact ; il
faut trois à cinq fois plus longtemps pour ramener l’inoculum
à un niveau indétectable, selon que cet inoculum est issu
d’une culture en phase exponentielle de croissance ou en phase
stationnaire.
Effet postantifongique
L’AMB induit un effet postantifongique (EPAF) (période pen-
dant laquelle il existe une inhibition de la recroissance du
champignon après exposition à l’antifongique) qui dépend de
la concentration et du temps de contact. Pour des concentra-
tions comprises entre 0,5 et 32 fois la CMI, la durée de cet effet
varie entre 0,5 et 10,6 heures vis-à-vis de Candida spp., et de 2,8 à
10,4 heures vis-à-vis de C. neoformans. La durée de l’EPAF conduit
à penser qu’il n’est pas obligatoire d’obtenir une concentration
résiduelle supérieure à la CMI au site de l’infection pour assurer
une efficacité maximale.
Pénétration et activité intracellulaire
L’AMB désoxycholate (Fungizone® ) est active sur C. albicans
en situation intracellulaire. In vitro, dans des macrophages
péritonéaux de souris, la Fungizone® est capable d’éradiquer
C. albicans en 24 heures, à une concentration égale à 16 fois la
CMI. En revanche, l’AMB liposomale (Ambisome® ) n’est active
sur les germes intracellulaires qu’après une période d’incubation
(24 heures), permettant la libération de l’AMB à partir des lipo-
somes phagocytés par les macrophages ; encore faut-il atteindre
une concentration huit fois supérieure à celle de la Fungizone®
pour observer la même efficacité. In vivo, cette moindre
activité des formes liposomales est compensée par les fortes
doses, et donc par les concentrations plus élevées qui sont
atteintes.
Influence d’une neutropénie
Expérimentalement, la neutropénie (induite par le cyclophos-
phamide) se traduit par une baisse importante de l’activité de
l’AMB, aussi bien en termes de survie que de réduction de
l’inoculum fongique dans les tissus infectés.
Influence du vecteur lipidique sur l’efficacité
Dans un modèle expérimental de cryptococcose murine,
l’Amphocil® et l’Ambisome® ont démontré une efficacité simi-
laire et se sont montrés supérieurs à l’Abelcet® , ces trois produits
étant administrés à raison de 10 mg/kg. La Fungizone® , adminis-
trée à la dose maximale tolérée (1 mg/kg), était nettement moins
active dans le même modèle. Des résultats qualitativement simi-
laires ont été observés dans la leishmaniose viscérale murine.
En comparant les différents produits à posologie identique, les
résultats sont controversés, avec notamment une moindre effi-
cacité de l’Abelcet® et de l’Amphocil® -Amphotec® , mais une
meilleure efficacité de l’Ambisome® en comparaison à l’AMB libre,
dans le modèle expérimental d’aspergillose invasive (AI). Dans
le modèle de cryptococcose murine, l’Abelcet® permettait un
meilleur contrôle de l’infection que l’AMB conventionnelle.
Flucytosine
Mode d’action
La flucytosine possède une activité fongicide temps-
dépendante. Un modèle murin de candidose invasive a ainsi
montré que la diminution de la charge fongique 24 heures après
le début du traitement était corrélée au temps pendant lequel
la concentration plasmatique de flucytosine était supérieure à la
5
8-006-N-20  Antifongiques
CMI (T > CMI), l’efficacité maximale étant obtenue pour un T
supérieur à la CMI supérieur ou égal à 20 à 25 % du temps entre
deux administrations [2] .
In vitro, il a également été montré que l’exposition prolongée de
souche de Candida à des concentrations de flucytosine inférieure
à 25 mg/l était associée à l’apparition de mutants résistants [3] .
Effet postantifongique
La flucytosine induit un EPAF dont la durée est typiquement
comprise entre deux et six heures pour C. albicans et C. neoformans,
pour une concentration égale à quatre à huit fois la CMI. La durée
de cet effet dépend de la durée d’exposition des levures à la flucy-
tosine, et de sa concentration. En association avec l’AMB, l’EPAF
est plus long qu’avec l’AMB seule. En association avec les azolés,
l’EPAF est plus long qu’avec la flucytosine seule.
Antifongiques azolés
Mode d’action
Les azolés, en milieu de Sabouraud, sont fongistatiques vis-à-
vis de C. albicans ou de C. neoformans ; leur effet est inexistant à
0,5 fois la CMI, et devient maximal entre deux et quatre fois la
CMI. À cette concentration, l’inoculum reste parfaitement stable
pendant 24 heures. Cependant, l’ajout de 10 % de sérum humain
au milieu de Sabouraud confère au fluconazole un effet fongicide
vis-à-vis de C. albicans ou de C. neoformans de type concentration-
dépendant. La vitesse de fongicidie reste toutefois modeste, de
l’ordre de 1 log CFU/ml en 12 heures. Par ailleurs, même en milieu
dépourvu de sérum, l’incubation de C. albicans en milieu non
nutritif (eau pure), en présence de fluconazole pendant 28 jours,
provoque une fongicidie concentration-dépendante qui est maxi-
male à environ dix fois la CMI. Ainsi, les champignons en phase
stationnaire seraient plus sensibles aux azolés que ceux en phase
exponentielle de croissance. Enfin, in vivo, la fongicidie du fluco-
nazole, du voriconazole et du posaconazole augmente en fonction
de la dose administrée (selon une relation sigmoïde), et est déter-
minée par le rapport de l’aire sous la courbe des concentrations
plasmatiques (AUC) et de la CMI vis-à-vis de la souche [4, 5] . Il en
résulte qu’à doses journalières égales, un schéma d’administration
comportant une seule prise est théoriquement aussi efficace qu’un
schéma comportant plusieurs prises : il est normalement inutile,
du point de vue de l’efficacité, de fractionner la dose journa-
lière. Néanmoins, la faisabilité d’un traitement en dose unique
journalière dépend des caractéristiques pharmacocinétiques des
molécules.
Effet postantifongique
In vitro, cet effet est majoré en présence de sérum, lorsque
les expositions à l’antifongique sont répétées, en présence de
polynucléaires, et en cas d’association à la 5-FC. L’EPAF est par
ailleurs dépendant de la concentration en antifongique (supé-
rieure à quatre fois la CMI) et de la durée de contact qui doit être
supérieure à 12 heures. Dans ces conditions, la durée de l’EPAF est
de l’ordre de une à trois heures in vitro.
Pénétration et activité intracellulaire
Les azolés systémiques pénètrent dans les cellules et s’y
concentrent de manière variable selon les composés. Dans cer-
tains modèles, les azolés sont fongistatiques vis-à-vis des germes
intracellulaires (C. albicans) phagocytés par les macrophages ou les
polynucléaires. Dans d’autres modèles, ils ont une activité fongi-
cide qui est majorée par un traitement préalable par les facteurs de
croissance tels que le granulocyte colony stimulating factor (G-CSF)
et le granulocyte macrophage-GSF (GM-CSF).
Influence d’une neutropénie
La réalisation d’un modèle d’infection systémique à C. albicans
chez la souris rendue ou non neutropénique permet d’apprécier
l’impact des polynucléaires sur la réponse aux antifongiques.
Le fluconazole et l’itraconazole sont fongistatiques dans ce
modèle, et leur efficacité est fonction de la dose administrée, sans
6 EMC - Maladies infectieuses
qu’il existe de différence sensible entre les souris immunocom-
pétentes ou neutropéniques. L’activité des antifongiques azolés
semble donc préservée en cas de neutropénie.
Échinocandines
Mode d’action
Les échinocandines sont fongicides vis-à-vis des levures du
genre Candida. In vitro cette fongicidie est atteinte pour des
concentrations proches de la CMI. Au-delà de la CMI, la vitesse
de fongicidie est peu corrélée à la concentration [6] . Les échino-
candines sont également efficaces sur les biofilms à Candida, avec,
dans le cas de la caspofungine, 99 % de fongicidie après 48 heures
d’exposition à des concentrations de 0,125–1 mg/l [7] . Un phéno-
mène paradoxal de recroissance fongique a été observé in vitro
pour des concentrations très supérieures à la CMI (16 à 32 fois).
Néanmoins, cet effet paradoxal disparaît en présence de sérum
humain, laissant à penser que ses conséquences in vivo sont
négligeables. Les modèles animaux de candidoses invasives ont
permis de démontrer que l’efficacité des échinocandines vis-à-vis
des Candida est essentiellement corrélée au rapport AUC/CMI [8] .
Des études réalisées spécifiquement sur des modèles d’infection à
C. glabrata ont suggéré que les doses recommandées sont fongi-
statiques, une fongicidie ne pouvant être atteinte qu’à des doses
bien supérieures [9, 10] .
Les échinocandines ont également in vitro une activité fongi-
statique sur les Aspergillus [11] . Dans le cas de la caspofungine, une
fongicidie a pu être obtenue pour quelques souches d’Aspergillus
et pour des concentrations une à 16 fois supérieures à la CMI.
Néanmoins, l’utilisation de tests alternatifs a mis en évidence une
multiplication de l’inoculum de départ après 48 heures de contact
avec des concentrations identiques aux concentrations théori-
quement fongicides [12] . L’efficacité des échinocandines dans les
aspergilloses invasives a cependant été retrouvée in vivo dans des
modèles animaux qui ont identifié une efficacité concentration-
dépendante corrélée au rapport Cmax/CMI [13] .
Effet postantifongique
Les échinocandines possèdent un effet postantifongique mar-
qué et concentration-dépendant vis-à-vis des Candida. In vitro,
des effets postantifongiques de plus de dix heures ont été trouvés
après une heure de contact à des concentrations égales à quatre
fois la CMI [6] . Les échinocandines sont en revanche dépourvues
d’effet postantifongique vis-à-vis des Aspergillus [14] .
Pénétration et activité intracellulaire
La micafungine pénètre dans les macrophages des cellules
alvéolaires pulmonaires, selon un rapport de concentration
macrophage/plasma proche de 1 [15] . Il a été montré in vitro que
pour des concentrations identiques, l’efficacité de la caspofungine
est plus importante dans le compartiment intramonocytaire qu’au
niveau extracellulaire [16] .
Influence d’une neutropénie
Un modèle de candidose invasive comparant l’efficacité de
l’anidulafungine et du fluconazole chez des souris neutropéniques
ou non neutropéniques a permis de montrer que l’anidulafungine
conservait une efficacité chez les animaux neutropéniques, mais
qu’elle n’était dans ce cas plus supérieure à celle du fluconazole [17] .
L’efficacité des échinocandines semble donc atténuée en cas de
neutropénie.
 Pharmacocinétique
Polyènes et leurs formes lipidiques
Cinétique de l’amphotéricine B administrée sous
forme de Fungizone®
La cinétique de l’AMB reste très mal connue en dépit de son uti-
lisation très ancienne. Chez l’homme, elle n’est pas absorbée par

Tableau 2.
Relations entre les caractéristiques physicochimiques du vecteur et les caractéristiques pharmacocinétiques de l’amphotéricine B.
Nom Forme des Taille des Composition de l’excipient
particules particules
Ambisome® Liposomes 80 nm Complexe LSH-DSPG-cholestérol-AMB 2-0.8-1-0.4
Abelcet® Rubans 1,6–11 ␮m Complexe DMPC-DMPG-AMB 7-3-1
Amphocil® /Amphotec® Disques 122 ± 48 nm Complexe sulfate cholestérol-AMB 1-1
LSH : lécithine de soja hydrogénée ; DSPG : distéaroylphosphatidylglycérol ; DMPC : dimyristoylphosphatidylcholine ; DMPG : dimyristoylphosphatidylglycérol ; AMB :
amphotéricine B.
voie orale (moins de 5 %), à l’inverse de nombreux rongeurs, dont
la souris, et cette voie n’est donc pas utilisée pour le traitement
d’une mycose systémique. La liaison aux protéines sériques et aux
lipoprotéines sériques est très élevée. Il en est de même pour les
lipoprotéines des membranes cellulaires. L’AMB se lie au cholesté-
rol dans l’organisme, avec une affinité dix fois plus faible que pour
la liaison à l’ergostérol fongique. Ainsi, plus de 90 % de la molé-
cule est sous forme liée dans l’organisme. Pour cette raison, l’AMB
n’est pas dialysable ; toutefois, une forte hyperlipidémie peut, par
rétention sur le filtre de dialyse, servir de substrat à l’AMB, qui est
donc partiellement retenue.
La concentration plasmatique maximale est de 1,5 à 2 mg/l
et la décroissance des concentrations est triexponentielle. La
demi-vie des deux dernières phases est de 24 à 48 heures et de
l’ordre de 15 jours. Cependant, la demi-vie cliniquement per-
tinente, c’est-à-dire celle qui intervient dans le calcul du délai
d’équilibration, est celle de la deuxième phase (24 à 48 heures).
L’AMB est caractérisée par un volume de distribution très élevé,
de l’ordre de 4 l/kg, qui indique une pénétration tissulaire intense.
De fait, les quelques mesures de concentrations tissulaires réali-
sées chez l’homme montrent des valeurs plus élevées que dans
le plasma au niveau du foie, de la rate, des reins, des valeurs
similaires au niveau des poumons, et des valeurs plus basses au
niveau du cœur et du cerveau. Cependant, les mesures réalisées
dans les liquides extracellulaires comme le liquide cérébrospinal
(LCS) sont très basses (inférieures à 0,02 mg/l, 24 heures après la
prise, à l’équilibre). L’AMB pénètre mal dans l’humeur vitrée et
le liquide amniotique. Il est probable que l’AMB soit essentiel-
lement localisée au niveau des membranes cellulaires. Les voies
d’élimination de l’AMB sont en majeure partie inconnues : la clai-
rance totale est d’environ 30 ml/min, mais la clairance rénale
n’est que de 1 ml/min et 2 à 5 % de la dose sont retrouvés sous
forme inchangée dans les urines de 24 heures. L’élimination de
l’AMB n’est pas modifiée chez l’insuffisant rénal, de même qu’en
cas d’hémodialyse. Il existe également une élimination biliaire,
mais qui ne contribue au mieux qu’à l’élimination de 15 % de
la dose. L’élimination de 80 % de la dose restante est inconnue,
mais il a été supposé qu’elle procéderait par dégradation tissulaire.
Cependant, aucun métabolite n’a été identifié, que ce soit chez
l’homme ou l’animal. Les facteurs de variation de la cinétique de
l’AMB ont été peu étudiés. Chez l’enfant, le volume de distribu-
tion est plus petit et la clairance plus élevée par rapport à l’adulte,
lorsqu’ils sont rapportés au poids. Il en résulte des concentrations
plasmatiques environ deux fois plus basses que chez l’adulte, à
dose équivalente en mg/kg, ainsi qu’une demi-vie plus courte (7 à
20 heures). Chez le nouveau-né, la clairance est parfois très basse,
surtout dans les premiers jours après la naissance, tandis que le
volume de distribution rapporté au poids est équivalent à celui de
l’adulte. Il en résulte une demi-vie plus longue (60 à 700 heures)
qui risque d’entraîner une accumulation importante et qui justi-
fie un allongement à 48 heures de l’intervalle posologique. Chez
l’adulte neutropénique, de même que chez les patients en unité
de soins intensifs (essentiellement cancéreux), la cinétique ne
semble pas modifiée de manière importante par rapport à celle
des sujets « normaux » [18, 19] , mais la variabilité interindividuelle
des concentrations est très importante.
Cinétique de l’amphotéricine B administrée
dans un excipient lipidique
Elle dépend de la cinétique propre du vecteur lipidique et de
la cinétique de libération de l’AMB de son vecteur. Ces deux
EMC - Maladies infectieuses
Antifongiques  8-006-N-20
Stabilité Captation tissulaire
dans le sang
+++ Foie, rate
+ Poumon, foie, rate
+++ Foie, rate
phénomènes dépendent à leur tour de la composition du vec-
teur et de la taille des particules. Le Tableau 2 résume les relations
connues entre les caractéristiques physicochimiques du vecteur
et les caractéristiques pharmacocinétiques de l’AMB. Les vecteurs
riches en phospholipides saturés et/ou en cholestérol, comme
ceux de l’Ambisome® et de l’Amphocil® -Amphotec® , sont peu
sensibles à l’hydrolyse par les high density lipoproteins (HDL) et
à l’opsonisation, ce qui leur confère une grande stabilité dans
le sang où l’AMB reste majoritairement associée aux liposomes.
Au contraire, l’Abelcet® est rapidement hydrolysé (trois heures) et
libère l’AMB qui se lie à l’albumine et aux lipoprotéines, mais cette
hydrolyse est saturable dans la gamme des doses thérapeutiques.
Les liposomes intacts sont captés par les monocytes circulants
et les macrophages du système réticuloendothélial, où l’AMB est
libérée dans les lysosomes et peut ensuite diffuser. Les particules
de grande taille (Abelcet® ) sont captées largement au niveau des
poumons. Globalement, par rapport à la Fungizone® , à doses
équivalentes d’AMB, les formulations lipidiques induisent des
concentrations deux à cinq fois plus élevées dans le foie et la rate,
cinq fois moins élevées dans le rein, comparables ou plus élevées
dans le cerveau. Au niveau des poumons, l’Abelcet® produit des
concentrations cinq fois plus élevées, alors que l’Ambisome® et
l’Amphocil® -Amphotec® donnent des concentrations plus basses
que la Fungizone® . En ce qui concerne la cinétique plasmatique,
la comparaison entre les différentes formulations est compliquée
par le fait que les concentrations n’évoluent pas proportionnel-
lement aux doses administrées : elles s’accroissent de manière
supraproportionnelle pour l’Ambisome® (en raison d’une baisse
de la clairance et du volume de distribution), mais de manière
infraproportionnelle pour l’Abelcet® et l’Amphocil® -Amphotec®
(par augmentation de la clairance et du volume de distribu-
tion). Le Tableau 3 résume les différentes évolutions qui montrent
l’influence considérable de la formulation et de la dose sur la
cinétique de l’AMB. Cependant, la traduction clinique de ces dif-
férences cinétiques reste encore incertaine.
Flucytosine
L’absorption digestive de la 5-FC est rapide et complète. La
diffusion tissulaire est excellente, avec notamment 74 % des
concentrations sériques retrouvées dans le LCS et 90 % dans le
liquide synovial. La demi-vie est de trois à cinq heures. L’excrétion
urinaire est de 90 %, sous forme inchangée.
Par voie orale, la flucytosine est absorbée avec une biodispo-
nibilité de 90 %. Le pic sérique est atteint en 0,5 à deux heures
chez l’adulte à fonction rénale normale, mais le pic est retardé
(quatre à six heures) chez l’insuffisant rénal. La concentration
maximale (en mg/l) après la première administration est à peu
près égale à la dose exprimée en mg/kg (soit 37,5 à 50 mg/kg).
Après administration répétée aux intervalles recommandés (cf.
infra), les concentrations à l’équilibre sont deux fois plus impor-
tantes. La flucytosine, qui est peu liée aux protéines plasmatiques,
pénètre dans tous les liquides de l’organisme (volume de distribu-
tion : 0,6 à 1 l/kg). Elle se trouve à la même concentration que
dans le sérum au niveau du liquide péritonéal, et à des concen-
trations plus basses dans le liquide synovial du genou (un tiers)
et l’humeur aqueuse (un cinquième). Les concentrations dans le
LCS sont légèrement plus basses (70 %) que celles dans le sérum. La
flucytosine n’étant pas métabolisée, elle s’élimine par voie rénale
où l’on retrouve la quasi-totalité de la dose absorbée (clairance :
160 ml/min). Les concentrations urinaires sont très supérieures à
7
8-006-N-20  Antifongiques
Tableau 3.
Paramètres pharmacocinétiques de l’amphotéricine B administrée sous différentes formulations.
DCI Dose (mg/kg) Cmax (mg/l)
Fungizone® 1 2
Ambisome® 1 7,3
5 57,6
Abelcet® 1,2 2,2 ± 0,8
5 2,4 ± 0,9
Amphocil® /Amphotec® 1 2,2
5 3
DCI : dénomination commune internationale ; AUC : aire sous la courbe.
celles observées dans le sérum. L’excrétion se fait par filtration glo-
mérulaire, sans réabsorption ni sécrétion tubulaires. La demi-vie
d’élimination dépend de la fonction rénale. Chez l’adulte nor-
mal, elle est de trois à six heures, et de six à sept heures chez le
prématuré. La clairance de la flucytosine diminue parallèlement
à celle de la créatinine, si bien que la demi-vie passe à 15 heures
pour une clairance à 40 ml/min, et à 30 heures pour une clairance
à 20 ml/min. Elle atteint 85 heures chez le patient anurique. La
5-FC est éliminée par dialyse péritonéale.
Antifongiques azolés
Absorption
La biodisponibilité des azolés est en général élevée, au moins
chez le volontaire sain. Elle est majorée par la prise au cours des
repas pour le kétoconazole et l’itraconazole en gélule, ainsi que
par l’augmentation de la dose unitaire, en raison de la saturation
de l’effet de premier passage hépatique. De même, la biodisponi-
bilité du voriconazole augmente lorsque la dose unitaire s’élève.
Elle est de 90 % à faibles doses. Après administration orale de 1 g
de miconazole, le pic sérique obtenu en deux à quatre heures est
d’environ 1 mg/ml. La solubilité et l’absorption du miconazole
varient beaucoup selon les sujets. L’absorption du posaconazole
est un cas particulier. En effet, du fait de sa grande hydropho-
bicité, le posaconazole se dissout difficilement dans le tractus
digestif. De ce fait, pris sous forme de solution, l’absorption
est saturable et l’exposition au posaconazole n’augmente plus
lorsque la dose journalière dépasse 800 mg [20] . Cette dissolution
est cependant améliorée par la prise concomitante d’un repas
riche en lipides, ce qui augmente l’exposition d’un facteur 4 [21] .
L’absorption de 100 mg de posaconazole sous une nouvelle forme
de comprimé semble meilleure et indifférente à l’effet du repas,
avec une concentration moyenne de 11 000 versus 8000 ng/ml
pour la même dose en solution orale [22] . Le kétoconazole, le
posaconazole et l’itraconazole en gélules voient leur absorption
réduite lorsque le potentiel hydrogène (pH) gastrique est élevé,
par exemple par la prise d’antiacides (réduction de 30 à 50 %),
d’antihistaminiques H2 , d’inhibiteurs de la pompe à protons, ou
de didanosine dont la formulation est fortement tamponnée. Cer-
taines pathologies telles que le syndrome de l’immunodéficience
acquise (sida) diminuent également l’absorption du kétocona-
zole et de l’itraconazole, alors qu’une mucite ou une diarrhée
réduit fortement l’absorption du posaconazole [23] . La posologie de
l’itraconazole en gélule doit être doublée. L’itraconazole en solu-
tion buvable (où il est associé à l’hydroxypropyl-cyclodextrine)
présente un comportement nettement différent de la forme
gélule, puisque, sous cette forme, son absorption n’est pas dimi-
nuée chez le patient au stade sida ; elle est plus basse au cours des
repas et, globalement, les concentrations plasmatiques atteintes
sont environ une fois et demie plus élevées qu’avec la forme gélule.
L’itraconazole solution buvable devrait donc être utilisé de pré-
férence à la forme gélule, notamment chez le patient au stade
sida. Le kétoconazole, l’itraconazole et le voriconazole voient
également leur disponibilité réduite de 80 à 90 % par certains
inducteurs enzymatiques, comme la rifampicine, la rifabutine,
le phénobarbital et la phénytoïne. Ces interactions sont moins
importantes avec le posaconazole et mineures, voire négligeables,
8 EMC - Maladies infectieuses
AUC (mg/l/h) Demi-vie (h) Clairance Volume de
(ml/min/kg) distribution (l/kg)
18 ± 5 24–48 0,43 4
6,9 25 0,27 0,58
713 17 0,17 0,22
6,7 ± 1,0 77 ± 21 2,6 ± 0,6 21 ± 8
9,5 ± 1,4 173 ± 78 7,3 ± 1,1 131 ± 58
9,7 ± 4,0 28 ± 9 1,5 2,8 ± 0,7
33,3 ± 15 28 ± 9 2 4 ± 1,6
avec le fluconazole (réduction de l’AUC de 20 %). Par ailleurs,
l’absorption de l’itraconazole connaît une grande variabilité inter-
et intra-individuelle. Les concentrations salivaires et l’AUC dans la
salive sont plus élevées avec la suspension orale qu’avec la forme
gélule de fluconazole. Le fluconazole est disponible par voie orale
ou parentérale et présente un profil pharmacologique favorable.
La biodisponibilité par ces deux voies est équivalente, l’absorption
digestive n’étant pas modifiée par une diminution de l’acidité
gastrique. Enfin, le fluconazole peut être administré par sonde gas-
trique, en même temps que l’alimentation entérale, aux patients
en unité de soins intensifs, sans diminuer sa biodisponibilité.
Concentrations plasmatiques
Schématiquement, le kétoconazole, l’itraconazole, le vorico-
nazole et le posaconazole sont des bases faibles, lipophiles,
peu solubles dans l’eau. Le kétoconazole, l’itraconazole et le
voriconazole sont fortement métabolisés selon un processus
saturable qui leur confère une cinétique dose-dépendante et
temps-dépendante. Le posaconazole est, quant à lui, peu métabo-
lisé et excrété essentiellement sous forme inchangée dans les fèces.
À l’opposé, le fluconazole est une base faible hydrosoluble, peu
lipophile, et faiblement métabolisée. Les principaux paramètres
pharmacocinétiques des antifongiques azolés sont rassemblés
dans le Tableau 4. La liaison du kétoconazole aux protéines
sériques est de plus de 90 %. Les concentrations plasmatiques
du fluconazole sont proportionnelles aux doses administrées, au
moins entre 50 et 400 mg/j. Les paramètres pharmacocinétiques
du fluconazole ne varient pas au cours du temps (si la fonction
rénale reste stable), et le rapport d’accumulation est de 2,5 envi-
ron, ce qui signifie que les concentrations à l’équilibre sont 2,5 fois
plus élevées qu’après la première dose. La liaison du fluconazole
aux protéines sériques est faible (11 %), sa demi-vie longue, supé-
rieure à 30 heures.
Les concentrations plasmatiques de fluconazole sont identiques
après administration de gélules ou de la suspension orale. La
liaison de l’itraconazole aux protéines est importante (99 %) et
sa demi-vie d’élimination d’environ 20 heures. L’itraconazole, le
kétoconazole et le voriconazole ont un métabolisme saturable
qui est responsable d’une augmentation supraproprotionnelle des
concentrations plasmatiques par rapport aux doses administrées.
Par exemple, l’AUC de l’itraconazole est multipliée par dix entre
50 et 200 mg, celle du voriconazole est multipliée par trois lorsque
la posologie passe de 2 à 3 mg/kg deux fois par jour. La satura-
tion du métabolisme entraîne une baisse de la clairance et donc
un allongement de la demi-vie lorsque la dose augmente, mais
également à la répétition des administrations. Ces phénomènes
de non-linéarité rendent très difficile la prédiction des concen-
trations plasmatiques à l’équilibre, lorsque la dose ou l’intervalle
posologique sont modifiés. La mesure des concentrations plas-
matiques résiduelles est nécessaire en cas de changement de
posologie ou en cas de modification importante de la fonction
hépatique ou digestive.
Distribution tissulaire
Le kétoconazole, le fluconazole, l’itraconazole, le posaconazole
et le voriconazole présentent des caractéristiques très différentes,
 Antifongiques  8-006-N-20

Tableau 4.
Paramètres pharmacocinétiques des antifongiques azolés.
Kétoconazole Itraconazole Fluconazole Voriconazole a Posaconazole
b
Biodisponibilité (%) 75 73 95 90 maxi Inconnue
Cmax (200 mg per os) (mg/l) 1,5–3 0,2–0,4 4–6 ND
Tmax (heure) 1–4 3–4 2–4 2 5–10
Cmax (200 mg/j) (mg/l) 3–4 1 10–12 ND ND
Demi-vie (heure) 2,7–4,7 c 34–72 c 30–35 6 28
18–27 d
Délai d’équilibration (jour) 1–1,5 14–15 6–10 ND 7
Pourcentage liaison protéines plasmatiques 99 99,8 12–23 e 65 > 98
Volume de distribution (l/kg) 0,3–0,4 10 0,7–0,8 2 7–25
Diffusion dans le LCS – ± +++ ? ±
Pourcentage élimination rénale <5 <5 70 à 90 <5 <5
Métabolisation +++ +++ 10 à 25 % 95 % 30 %
OH-itraconazole :
actif
Effet de premier passage +++ +++ 0 + –
Élimination biliaire ND ++ ND ND +++
Voie d’administration Per os Per os (intraveineuse Per os et intraveineuse Per os et intraveineuse Per os
en développement)

ND : non documenté ; LCS : liquide cérébrospinal.

a
En expérimentation clinique.
b
Pour une solution orale, en prenant en compte l’itraconazole et l’hydroxy-itraconazole.
c
À l’équilibre.
d
Métabolite hydroxy-itraconazole.
e
Varie en fonction de la pathologie.

dont certaines ont ou peuvent avoir un retentissement clinique.
La diffusion du miconazole dans le LCS est trop faible pour qu’il
soit utilisable dans les infections neurologiques. Sa diffusion est
faible dans la salive, bonne dans le liquide synovial. Le kétoco-
nazole est fortement lié aux protéines (albumine) et son volume
de distribution est faible, ce qui indique une liaison restrictive,
c’est-à-dire qui empêche partiellement la pénétration tissulaire.
Les concentrations tissulaires sont au mieux de l’ordre de la moi-
tié de celles observées dans le plasma, et elles sont très basses dans
l’os, le LCS et l’œil. En revanche, l’itraconazole et le posaconazole,
eux aussi très liés aux protéines (albumine), ont un volume de
distribution très élevé, indiquant une liaison permissive, c’est-à-
dire qui n’empêche pas la pénétration tissulaire, en raison d’une
affinité plus élevée pour les sites de liaison cellulaires (CYP450,
etc.). Les concentrations tissulaires de l’itraconazole sont deux à
dix fois supérieures aux concentrations plasmatiques ; elles sont
très basses dans le LCS et dans l’humeur aqueuse, mais élevées
dans le parenchyme cérébral, ce qui expliquerait l’efficacité de
l’itraconazole dans le traitement des cryptococcoses méningées.
La concentration du posaconazole dans les cellules alvélolaires
pulmonaires est 30 à 40 fois plus élevée que la concentration plas-
matique [24] , et sa diffusion dans le LCS est très faible, mais peut
être significativement augmentée dans un contexte d’atteinte
inflammatoire de la barrière hématoencéphalique (BHE). Le vori-
conazole est modérément lié aux protéines plasmatiques (58 %),
son volume de distribution moyen de 4,8 l/kg traduit une impor-
tante diffusion tissulaire. Des concentrations tissulaires élevées de
voriconazole ont ainsi été mesurées dans le cerveau, le cœur, le
foie, les reins, la rate et l’os [25, 26] . Des concentrations équivalentes
à environ 50 % de la concentration plasmatique ont également
été retrouvées dans les humeurs aqueuses et vitrées [27] . Enfin,
le fluconazole est peu lié aux protéines plasmatiques (alpha-1-
glycoprotéine-acide), et même si cette liaison augmente chez les
cancéreux et les insuffisants rénaux chroniques, elle reste trop
faible pour empêcher la pénétration tissulaire (et également cel-
lulaire). Le fluconazole diffuse bien dans l’ensemble des liquides
de l’organisme, où il atteint 0,8 à trois fois les concentrations
plasmatiques. En particulier, il pénètre bien dans l’œil, le LCS
et le parenchyme cérébral. Il faut cependant insister sur le fait
que, dans les modèles animaux d’infection expérimentale, une
bonne efficacité des azolés, notamment de l’itraconazole, est par-
fois observée, en dépit de concentrations tissulaires très basses, en
particulier au niveau de l’œil. À l’inverse, dans certains modèles
expérimentaux, une concentration tissulaire élevée de fluconazole
ne s’accompagne pas forcément d’une bonne efficacité.
Élimination
Le Tableau 4 regroupe les informations essentielles sur
l’élimination de ces azolés. La demi-vie du miconazole est
d’environ 1,7 heures. Le miconazole est essentiellement méta-
bolisé dans le foie, en dérivés inactifs. Une grande partie (40
à 50 %) est éliminée dans les selles, sous forme active. Une
faible partie (10 %), pratiquement inactive, passe dans les urines.
La molécule est peu dialysable. Le kétoconazole est métabolisé
dans le foie et excrété sous forme inactive, essentiellement dans
la bile. L’itraconazole est métabolisé, notamment en hydroxy-
itraconazole, métabolite dont les concentrations atteignent 1,5
à deux fois celles du produit parent, et qui possède la même acti-
vité antifongique. Compte tenu de la longueur de leur demi-vie,
l’état d’équilibre n’est atteint qu’après une ou deux semaines de
traitement pour le fluconazole et l’itraconazole respectivement.
Cet inconvénient est facilement contourné par l’administration
d’une dose de charge de 600 à 800 mg au cours des deux à
quatre premiers jours de traitement. Le voriconazole est éliminé
par métabolisme hépatique, principalement via le CYP450 2C19.
Le posaconazole est essentiellement (66 %) excrété sous forme
inchangée dans la bile. Le reste est éliminé par glucuroconjugaison
via l’UDP-glucuronosyltransférase 1-4 (UGT1A4), le métabolite
glucuroconjugué étant à son tour éliminé soit dans la bile, soit
par voie rénale.
Facteurs de variation
En cas d’insuffisance rénale sévère, la demi-vie du fluconazole
s’allonge d’un facteur 2 (clairance de la créatinine [CLCR ] com-
prise entre 20 et 60 ml/min) ou 3 (CLCR inférieure à 20 ml/min),
et l’intervalle posologique doit être augmenté dans le même
rapport. En revanche, aucune adaptation n’est nécessaire pour
l’itraconazole, le voriconazole, le posaconazole et le kétoconazole
dans cette situation. Il est cependant préférable de privilégier la
voie orale à la voie intraveineuse en cas d’insuffisance rénale dans
le cas de l’itraconazole et du voriconazole, en raison des consé-
quences inconnues de l’accumulation des excipients présents
dans leurs formes injectables. En effet, ces excipients hydrophiles,

EMC - Maladies infectieuses 9

8-006-N-20  Antifongiques

dérivés des cyclodextrines, qui permettent la solubilisation du et éliminé sous forme inactive dans les urines (80 %) et les selles
voriconazole et de l’itraconazole en milieu aqueux, sont norma- (20 %). La demi-vie est de 17 heures. L’antifongique est fortement
lement éliminés par voie rénale. concentré dans le stratum corneum, par diffusion directe et grâce à
En cas de cirrhose hépatique grave, les demi-vies de une haute concentration dans le sébum. Il est également retrouvé
l’itraconazole et du fluconazole sont respectivement multipliées dans l’épiderme et le derme à des concentrations supérieures aux
par deux et trois, ce qui impose, ici encore, d’allonger l’intervalle CMI des dermatophytes. Au niveau de l’ongle, il existe une diffu-
posologique dans le même rapport. Cependant, la prédiction des sion rapide à partir du lit sous-unguéal et une incorporation par
concentrations étant très aléatoire dans cette pathologie, il est l’ongle nouvellement formé. Le produit reste au niveau de l’ongle
recommandé de mesurer les concentrations plasmatiques rési- plusieurs mois après l’arrêt du traitement. La concentration est
duelles. De même, la posologie de voriconazole doit être diminuée également élevée dans les cheveux et reste présente environ deux
en cas d’insuffisance hépatique légère et modérée [28] , alors qu’il mois après la fin du traitement.
semble inutile de modifier celle du posaconazole [29] . Néanmoins,
du fait de la très forte variabilité pharmacocinétique interindivi-
duelle de ces deux molécules, la vérification des concentrations Échinocandines
plasmatiques est également fortement recommandée.
Du fait de leur nature lipopeptidique qui impliquerait leur
Chez les patients neutropéniques, et notamment en cas
dégradation dans le tractus digestif, les échinocandines ne
d’allogreffe de moelle, la biodisponibilité du kétoconazole et de
peuvent être administrées que par voie orale ou sous-cutanée. Les
l’itraconazole est réduite et la demi-vie du kétoconazole est dimi-
échinocandines ont des profils pharmacocinétiques relativement
nuée d’un facteur 3. L’absorption du fluconazole chez l’enfant
proches. Ces molécules sont fortement fixées à l’albumine (80 %
neutropénique est complète, mais la demi-vie est diminuée d’un
de fixation pour l’anidulafungine, 96 % pour la caspofungine et
facteur 2. Ces modifications amènent à administrer des doses deux
plus de 99 % pour la micafungine). Leur volume de distribution
à trois fois plus élevées pour conserver les concentrations plasma-
est généralement décrit entre 9,5 litres pour la caspofungine et
tiques usuelles, mais ici encore la mesure de ces concentrations
33 litres pour l’anidulafungine, ce qui est faible et reflète ainsi une
semble indispensable pour ajuster la posologie.
diffusion initiale essentiellement limitée au niveau des comparti-
Les clairances du fluconazole et de l’itraconazole sont légère-
ments hydrique [1] . Il a cependant été montré que le volume de
ment réduites chez le sujet âgé, sans conséquence clinique. En
distribution de la caspofungine augmente progressivement dans
revanche, la demi-vie d’élimination du fluconazole est allongée
le temps jusqu’à atteindre au bout de trois à quatre jours des
d’un facteur 2,5 à 3 chez le prématuré, en raison d’une augmen-
valeurs de l’ordre de 150 litres, qui témoignent d’une diffusion
tation du volume de distribution. Le volume de distribution se
profonde au niveau tissulaire [31] . De même, la micafungine dif-
normalise à partir de 15 jours chez l’enfant né à terme. Lorsque la
fuse dans les macrophages des cellules alvélolaires [15] . Enfin, un
fonction rénale est normale, la posologie de fluconazole recom-
modèle de méningoencéphalite candidosique chez le lapin a mon-
mandée dans les infections graves est de 6 à 12 mg/kg toutes
tré qu’à très forte dose la micafungine peut traverser la BHE pour
les 72 heures pour les enfants de moins de 15 jours, toutes les
atteindre des concentrations efficaces dans le LCS [32] .
48 heures pour les enfants de 15 à 30 jours, et toutes les 24 heures
Ces trois molécules ont des voies d’élimination différentes. La
pour les enfants plus âgés.
caspofungine est métabolisée au niveau hépatique par hydrolyse
Le CYP450 2C19, qui est la principale voie d’élimination
enzymatique et N-acétylation, la micafungine est principale-
du voriconazole, est soumis à un polymorphisme génétique.
ment métabolisée par la catéchol-orthométhyl-transférase, et
Cinq pour cent des sujets appartenant aux populations noires
l’anidulafungine est éliminée par hydrolyse non enzymatique.
et caucasienne et 20 % des sujets asiatiques sont ainsi métabo-
Les demi-vies d’élimination sont assez semblables d’une molé-
liseurs lents pour cette voie enzymatique, et présentent aux doses
cule à l’autre : dix heures pour la caspofungine, 13 heures pour
recommandées des expositions au voriconazole environ quatre
la micafungine, 25 heures pour l’anidulafungine [1] .
fois supérieures à celles obtenues chez les sujets métaboliseurs
La pharmacocinétique des échinocandines n’est pas modifiée
rapides [30] .
par l’insuffisance rénale. En revanche, la posologie de la caspofun-
Enfin, chez le patient brûlé (à plus de 30 %), la cinétique du
gine doit être diminuée à 35 mg en cas d’insuffisance hépatique
fluconazole est légèrement modifiée par rapport à celle des sujets
modérée [33] , ce qui n’est pas le cas de l’anidulafungine [34] . Il n’y a
sains : la clairance est augmentée, d’où une demi-vie plus courte,
actuellement pas de donnée disponible pour la caspofungine en
valant environ 24 heures, ce qui justifie d’augmenter les doses
cas d’insuffisance hépatique sévère.
d’un tiers environ.
Chez l’enfant, la clairance de la micafungine est d’autant plus
grande que l’enfant est jeune. Une clairance rapportée au poids
Griséofulvine trois fois supérieure à celle de l’adulte est ainsi retrouvée chez
les nouveau-nés prématurés [35] . La clairance de la caspofungine
Administrée par voie orale, la griséofulvine est absorbée par
rapportée à la surface corporelle est constante entre les âges de
l’intestin de façon très inégale selon les sujets. L’administration
1 et 17 ans. De ce fait, une même dose de 50 mg/m2 permet
orale de 1 g donne, en moyenne à la quatrième heure, un pic
d’obtenir dans cette tranche d’âge des concentrations similaires
sérique de 1,5 à 2 ␮g/ml. Les taux sériques baissent fortement en
à celles obtenues chez l’adulte pour la dose recommandée de
huit à dix heures et sont à l’état de traces au bout de 72 heures.
50 mg [36] . Concernant l’anidulafungine, une dose de 1,5 mg/kg
L’absorption intestinale est accrue lorsque l’antifongique est sous
chez l’enfant de la naissance à 17 ans permet d’obtenir les concen-
forme microcristalline ou administré au cours d’un repas riche
trations retrouvées chez l’adulte pour la dose de 100 mg [37, 38] .
en graisses. Sa liaison aux protéines est de 80 %. La demi-vie est
d’environ 24 heures. Le produit est éliminé dans les selles et les
urines. Bien que la diffusion concerne plusieurs viscères, seule la
pénétration cutanée présente un intérêt thérapeutique. Après la  Mode d’administration
prise orale, la griséofulvine est détectable dans l’épiderme, dans et surveillance
la partie supérieure du stratum corneum, en deux ou trois jours ;
elle atteint la mi-hauteur de la couche cornée en 15 jours et la Polyènes et leurs formes lipidiques
surface de la peau en 25 à 30 jours. La griséofulvine, ou un de ses
métabolites, semble incorporée à la kératine et suit passivement Dans les candidoses oropharyngées, on peut utiliser la suspen-
la progression des cellules vers la surface. Le produit est concentré sion orale. La posologie est de trois à quatre cuillères à café par
dans la kératine des cheveux, des poils et des ongles. jour chez l’adulte ; la solution peut être utilisée comme un bain
de bouche.
Du fait de sa très faible solubilité dans l’eau, elle ne peut pas
Terbinafine être administrée telle quelle en solution aqueuse. La plus ancienne
Après administration orale, le pic plasmatique est obtenu en formulation est la Fungizone® , qui est une suspension micellaire
deux heures. L’antifongique est intensément métabolisé par le foie d’AMB déoxycholate, utilisée depuis plus de 30 ans. Depuis les

10 EMC - Maladies infectieuses


années 1990, les formulations lipidiques d’amphotéricine B ont
été développées. Une formulation lipidique, l’Abelcet® (AMB lipid
complex) a été mise sur le marché en 1997, puis une formula-
tion liposomale, l’Ambisome® , en 1998. L’Amphocil® , dispersion
colloïdale d’AMB, n’est pas commercialisée en France.
L’AMB doit être administrée dans du soluté glucosé à 5 %. En
France, il est d’usage d’administrer la Fungizone® en perfusion
lente, 0,2 mg/kg par heure, c’est-à-dire en quatre à six heures,
éventuellement un jour sur deux à double dose, mais des perfu-
sions plus courtes (une heure) ne semblent pas plus mal tolérées.
L’Ambisome® peut être administrée en perfusion de 30 à
60 minutes, avec un débit plus lent en cas de mauvaise tolérance.
L’Abelcet® est perfusé à 2,5 mg/kg par heure.
Flucytosine
La flucytosine (Ancotil® ) est disponible sous forme de compri-
més à 500 mg, et de solution injectable à 1 % (2,5 g de 5-FC dans
un flacon de soluté salé isotonique de 250 ml). La solution injec-
table est utilisée par voie intraveineuse. En l’absence d’insuffisance
rénale, la posologie habituelle de la 5-FC, par voie orale ou paren-
térale (perfusions d’une heure) est de 100 mg/kg en quatre doses
journalières. L’intervalle posologique est allongé à 12 heures si
la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 40 ml/min,
et à 24 heures si la clairance est entre 10 et 20 ml/min. En cas
de clairance inférieure à 10 ml/min, ou de dialyse péritonéale, la
posologie doit être ajustée en fonction de la concentration sérique
de flucytosine. En cas d’hémodialyse, la dose n’est administrée
qu’après chaque séance de dialyse, et aucune administration n’est
faite entre les séances.
Enfin, lors des associations avec l’AMB, la posologie de la
flucytosine doit être réduite en cas d’apparition d’une insuffi-
sance rénale, en raison du risque accru d’hématotoxicité. Dans
ce contexte, ou en cas d’insuffisance cardiaque, il importe égale-
ment de tenir compte de l’apport sodé en cas d’administration par
voie intraveineuse (2 g par flacon de 2,5 g).
Les concentrations sériques de flucytosine doivent, autant que
possible, être maintenues entre 25 et 80 mg/l, tout au long de
l’intervalle posologique. En dessous de 25 mg/l, il existe un risque
d’inefficacité et de développement de mutants résistants. Au-
dessus de 100 mg/l, les risques toxiques sont fortement majorés.
Dans la pratique, des zones thérapeutiques plus étroites ont
parfois été recommandées. Globalement, la tolérance semble net-
tement améliorée par le suivi des dosages sériques, en raison
de la très grande variabilité interindividuelle des concentrations
sériques de flucytosine. Il reste toutefois nécessaire de contrôler
la fonction rénale pendant le traitement, ainsi que la formule
sanguine et les enzymes hépatiques une fois par semaine.
Antifongiques azolés
Le fluconazole (Triflucan® ) est disponible sous forme de gélules
à 50, 100 et 200 mg, de poudre pour suspension buvable
(50 mg/5 ml), et de flacons de perfusion à 100 ou 200 mg.
L’itraconazole (Sporanox® ) est disponible en gélules à 100 mg
qui ne doivent pas être ouvertes, et en solution orale en cyclo-
dextrine 10 mg/ml. La posologie initiale de l’itraconazole, dans
les mycoses systémiques, est de 600 mg/j pendant au moins trois
jours, puis de 400 mg/j en une prise, au cours d’un repas riche
en lipides. Sa prise peut éventuellement être associée à un verre
de Coca-Cola® . La posologie reste inchangée en cas d’insuffisance
rénale. La solution orale d’itraconazole en cyclodextrine doit être
administrée en dehors des repas.
Le suivi thérapeutique se justifie essentiellement, pour
l’itraconazole, dans le traitement d’une mycose systémique, en
raison de la grande variabilité de son absorption et de sa ciné-
tique non linéaire, et notamment en cas de troubles digestifs ou
lors de certaines associations médicamenteuses. Le dosage doit
être réalisé 24 heures après la dernière administration, à partir du
septième jour de traitement. La méthode high pressure liquid chro-
matography (HPLC) permet de doser simultanément l’itraconazole
et son métabolite actif, l’hydroxy-itraconazole (taux supérieur à
1000 ng/ml). Le dosage peut également être réalisé par méthode
EMC - Maladies infectieuses
Antifongiques  8-006-N-20
biologique ; les normes varient alors selon les laboratoires. Il
faut mesurer la somme des concentrations plasmatiques de
l’itraconazole et de son métabolite actif, l’hydroxy-itraconazole,
de préférence au pic présumé. Dans les candidoses survenant au
cours de l’infection par le VIH, la concentration totale devrait
dépasser 1000 ng/ml pour assurer une efficacité maximale, tandis
que, dans l’aspergillose pulmonaire expérimentale, la concentra-
tion de 5000 ng/ml a été proposée. Des études contrôlées chez
l’homme seraient cependant nécessaires avant de généraliser de
telles recommandations.
Le voriconazole (V-Fend® ) existe par voie orale (gélules), et
par voie intraveineuse. La posologie en traitement curatif est de
6 mg/kg deux fois par jour à J1 puis de 4 mg/kg deux fois par
jour à partir de J2 (7 mg/kg/12 heures d’emblée chez l’enfant).
L’excellente biodisponibilité par voie orale permet de relayer un
traitement par voie intraveineuse par la voie orale assez rapide-
ment. La forme intraveineuse ne doit pas être utilisée chez les
insuffisants rénaux. En revanche, la forme orale peut être utili-
sée chez ces patients sans modification de dose. Pour une bonne
absorption, le voriconazole par voie orale doit être administré à
distance des repas. Le dosage est utile, notamment s’il existe des
médicaments à risque d’interaction. Il est par ailleurs fortement
recommandé chez l’enfant traité par voie orale compte tenu de
la variabilité pharmacocinétique dans cette population. Le taux
résiduel à atteindre est d’au moins 1 sans dépasser 5 mg/l.
Le posaconazole (Noxafil® ) existe uniquement sous forme de
suspension buvable. La dose utilisée en traitement curatif est de
800 mg/j (200 mg quatre fois par jour à J1 et J2, puis 400 mg deux
fois par jour chez les patients d’oncohématologie, et 400 mg deux
fois par jour chez les autres patients). Il n’est pas nécessaire de
modifier les doses en cas d’insuffisance rénale ou hépatique. Son
absorption est mauvaise et nécessite pour être optimale la prise
concomitante d’aliments gras ou de Coca-Cola® . Cette mauvaise
absorption nécessite de contrôler le taux résiduel, après cinq jours
de traitement. Ce taux doit être compris entre 0,6 et 1 mg/l en cas
de traitement prophylactique et à plus de 1 mg/l en curatif.
Griséofulvine
Elle existe sous formes topique et orale. La posologie orale est
de 0,5 à 1 g/j chez l’adulte, de 10 mg/kg par jour chez l’enfant, de
10 à 20 mg/kg par jour chez l’animal, en une ou deux prises au
cours d’un repas.
Terbinafine
La posologie orale est de 250 mg/j, à distance d’un repas pour
le traitement des dermatophyties : deux à quatre semaines dans le
traitement des lésions de la peau glabre, deux à six semaines pour
les pieds d’athlète et les kératodermies plantaires, six semaines à
trois mois pour les onyxis des mains, et trois à six mois pour les
onyxis des pieds. La posologie atteint 1 g par jour dans le traite-
ment des chromomycoses et des mycétomes.
Échinocandines
Les échinocandines existent actuellement uniquement sous
forme injectable par voie intraveineuse.
La caspofungine (Cancidas® ) s’administre en une perfusion par
jour, d’une durée d’une heure. Cancidas® ne doit pas être dilué
dans des solutions contenant du glucose (qui affectent sa stabi-
lité). Chez l’adulte, la dose est de 70 mg à J1 puis 50 mg par jour
à partir de J2 chez les patients de moins de 80 kg, et 70 mg/j chez
les patients de plus de 80 kg. Chez l’enfant de 12 mois à 17 ans,
la dose est de 70 mg/m2 de surface corporelle à J1, puis 50 mg/m2
à partir de J2. Chez l’enfant de moins de 12 mois, il existe peu
de données, les doses proposées étant de 25 mg/m2 si moins de
trois mois, et 50 mg/m2 de 3 à 12 mois. Il n’y a pas d’adaptation
nécessaire en cas d’insuffisance rénale, même sévère. Le produit
n’est pas dialysable. En cas d’insuffisance hépatique modérée chez
l’adulte, la dose doit être diminuée à 70 mg à J1 puis 35 mg à par-
tir de J2. Il n’y a pas de donnée en cas d’insuffisance hépatique
sévère.
11
8-006-N-20  Antifongiques
La micafungine (Mycamine® ) s’administre à la dose de
50 mg/j en prophylaxie, 100 mg pour le traitement des mycoses
systémiques, et 150 mg/j pour le traitement des candidoses œso-
phagiennes, tout cela chez les personnes de plus de 40 kg. Chez
les adultes et enfants de moins de 40 kg, la dose est de 2 mg/kg par
jour dans les mycoses invasives et de 1 mg/kg en prophylaxie. À
noter qu’il est possible que le nourrisson requière des posologies
beaucoup plus importantes, de l’ordre de 10 à 12 mg/kg par jour
pour obtenir des concentrations plasmatiques satisfaisantes [39] .
Aucune adaptation n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale,
même sévère. Une insuffisance hépatique modérée ne nécessite
pas d’ajustement posologique ; en revanche, il n’existe pas de
donnée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.
L’anidulafungine (Ecalta® ) est administrée à la dose de 200 mg/j
à J1, puis 100 mg/j à partir de J2. Il n’y a pas de donnée sur
l’utilisation chez des patients de moins de 18 ans. L’insuffisance
rénale ne justifie pas d’une réduction des doses. L’insuffisance
hépatique, même sévère, ne nécessite pas d’ajustement de la poso-
logie.
 Effets indésirables
et interactions médicamenteuses
Polyènes et leurs formes lipidiques
La toxicité par voie orale est nulle. Les effets indésirables
habituellement observés en cours ou immédiatement après
l’administration intraveineuse de Fungizone® sont des nausées,
des vomissements, de la fièvre, des frissons, des maux de tête, des
myalgies, des arthralgies, des douleurs abdominales et de la diar-
rhée. L’AMB a une action irritative locale pour les veines perfusées,
mais également dans d’autres sites : injection sous-conjonctivale,
injection intra-articulaire, injection intrarachidienne. Plus graves
sont les arachnoïdites au point d’injection, avec douleurs et déficit
neurologique. Dans certains cas, la moelle peut être lésée, proba-
blement par ischémie.
Le principal effet indésirable de l’AMB amenant fréquemment
à un arrêt du traitement est la toxicité rénale. En effet, il existe
une toxicité glomérulaire par vasoconstriction rénale et contrac-
tion des cellules mésangiales, entraînant une diminution du
débit de filtration glomérulaire et une insuffisance rénale avec
augmentation de la créatininémie. La toxicité est potentialisée
par la prescription simultanée d’autres médicaments éventuel-
lement néphrotoxiques : ciclosporine, diurétiques, aminosides,
aciclovir. La toxicité rénale chez l’homme n’est pas diminuée
par la perfusion de mannitol. En revanche, une charge sodée,
ou au moins un chiffre normal de natrémie, semble un facteur
important pour réduire, voire faire régresser la néphrotoxicité.
De plus, la toxicité tubulaire de l’AMB (liée à la formation de
pores membranaires par les oligomères d’AMB) est responsable
de l’hypokaliémie et de l’hypomagnésémie très fréquemment
observées. D’autres effets indésirables sont également rencontrés :
hyper- ou hypotension artérielle, arythmies, rashs cutanés et réac-
tions anaphylactoïdes, pseudovertiges, troubles visuels, troubles
auditifs, convulsions. Il peut également se développer une ané-
mie normochrome normocytaire, probablement par diminution
de la synthèse d’érythropoïétine. Rarement, des perturbations
du bilan hépatique, une thrombocytopénie, une leucopénie et
une agranulocytose peuvent être observées. Dans la pratique, la
néphrotoxicité, la fièvre et les frissons sont les effets indésirables
majeurs, qui apparaissent dans environ 50 % des cas, et peuvent
conduire à l’arrêt du traitement. Ces effets indésirables limitent
souvent la posologie idéale de la Fungizone® à 1 mg/kg par
jour.
Plusieurs études randomisées ont permis de montrer que
l’Ambisome® a un profil de toxicité meilleur que celui de l’AMB
déoxycholate, avec moins d’insuffisance rénale (19 versus 34 %),
et moins d’effets indésirables liés à la perfusion (17 versus 44 %).
Dans une étude de 2007 sur l’utilisation de plus fortes poso-
logies d’Ambisome® (10 mg/kg par jour pendant deux semaines
puis 3 mg/kg par jour en comparaison avec la dose classique de
3 mg/kg par jour d’emblée) en traitement des infections fongiques
12
prouvées ou probables (étude Ambiload), les effets indésirables
étaient plus fréquents dans le bras 10 mg/kg par jour, avec notam-
ment plus d’insuffisance rénale et d’hypokaliémie [40] .
L’amélioration de la tolérance avec l’Abelcet® (à la dose de
5 mg/kg par jour) porte surtout sur la fonction rénale, avec une
augmentation de la créatininémie deux à trois fois moins impor-
tante que celle observée sous Fungizone® à 1 mg/kg par jour, une
baisse de la créatininémie peut être observée sous traitement. En
revanche, la fréquence des effets indésirables immédiats (fièvre,
frissons, nausées, vomissements) et les abandons de traitement
surviennent dans 8 à 15 % des cas.
La tolérance de l’Amphocil® a été évaluée à des doses entre
0,5 et 8 mg/kg par jour (le plus souvent 4 ou 6 mg/kg par jour).
Les effets indésirables les plus fréquents sont les frissons (9 %),
la fièvre (7 %), une hypotension (5 %) et une thrombocytopénie
(3 %). L’augmentation de la créatininémie n’a été observée que
dans 1,2 % des cas, et les abandons de traitement ont représenté
12 % des cas. La prémédication n’est donnée que si la tolérance
à une dose test de 5 mg/kg par jour n’est pas bonne, et il est
recommandé de ne pas dépasser 7,5 mg/kg par jour.
Flucytosine
Les effets indésirables principaux de la flucytosine sont les
troubles hématologiques, les troubles gastro-intestinaux et hépa-
tiques.
La flucytosine peut entraîner une leucopénie, une thrombocy-
topénie ou une pancytopénie. Cet effet apparaît dans 20 à 33 % des
cas, et se développe presque toujours après deux à quatre semaines
de traitement. Il est dose-dépendant et concentration-dépendant,
et conduit à la recommandation de ne pas dépasser la posologie
de 100 mg/kg par jour et/ou une concentration plasmatique de
80 mg/l. Les intolérances digestives sont observées dans 6 à 18 %
des cas et consistent en diarrhées, anorexie, nausées, vomisse-
ments et douleurs abdominales. Dans les cas extrêmes, une colite
(atteignant surtout le côlon proximal) avec perforation intestinale
a pu être observée. Un mécanisme de toxicité fait intervenir la
formation de 5-FU. La 5-FC absorbée par le tube digestif ou admi-
nistrée par voie intraveineuse est en partie sécrétée dans la lumière
intestinale. Certaines bactéries du côlon, tel Escherichia coli, ont
une désaminase qui peut transformer la 5-FC en 5-FU. La 5-FU est
responsable in situ de la toxicité colique et, une fois absorbée, de
la toxicité médullaire.
La flucytosine provoque une élévation des enzymes hépatiques
dans 5 à 15 % des cas, mais elle reste le plus souvent asympto-
matique. Cependant, quelques décès par hépatites nécrosantes
ont été rapportés. Les réactions allergiques cutanées sont peu fré-
quentes (moins de 5 %). En raison de son mécanisme d’action, la
flucytosine ne doit pas être administrée chez la femme enceinte,
même si aucun cas de tératogenèse ne semble avoir été rapporté.
Antifongiques azolés
Interactions médicamenteuses
Les azolés sont des inhibiteurs enzymatiques qui agissent sur
certaines isoenzymes des CYP450. Le fluconazole inhibe forte-
ment les isoenzymes de la famille CYP2C9, et faiblement les
isoenzymes de la famille CYP3A. Le kétoconazole, l’itraconazole et
le posaconazole présentent un profil d’inhibition inverse de celui
du fluconazole. Le voriconazole inhibe les isoenzymes 3A4, 2C9 et
2C19. L’inhibition de ces enzymes conduit à l’augmentation des
concentrations des médicaments métabolisés par l’isoenzyme cor-
respondante. Les principaux médicaments dont la concentration
est augmentée par la prescription des antifongiques sont résu-
més dans le Tableau 5. De la même façon, des médicaments qui
inhibent eux même ces enzymes vont augmenter les concentra-
tions des antifongiques. Il faut également signaler l’interaction de
l’itraconazole avec certains produits de chimiothérapie tels que le
cyclophosphamide ou la vincristine.
Effets indésirables
Les effets indésirables communs aux divers antifongiques
azolés sont les troubles gastro-intestinaux (nausées, douleurs
EMC - Maladies infectieuses

Tableau 5.
Interactions médicamenteuses avec les antifongiques azolés.
Médicaments dont la concentration Médicaments qui diminuent
est augmentée par l’antifongique la concentration de
l’antifongique
Immunosuppresseurs : ciclosporine, Rifampicine
tacrolimus, sirolimus Phénytoïne et autres
Anti-infectieux : rifabutine, anticonvulsiavnts
halofantrine, inhibiteurs de protéase Antiacides c
(VIH) a , quinidine a
Sulfamides hypoglycémiants
Anticonvulsivants : phénytoïne
Antiarythmiques : théophylline
digoxine a , cisapride
Benzodiazépines : triazolam,
midazolam
Anticoagulants : warfarine
Statines : simvastaine a ,
cérivastatine a , atorvastatine *
antihistaminiques ; terfénadine a ,
astémizole a
Alfentanil
Oméprazole b
VIH : virus de l’immunodéficience humaine.
a
Sauf fluconazole.
b
Uniquement pour le voriconazole.
c
Kétoconazole et itraconazole.
abdominales, diarrhées, parfois vomissements et constipation),
les réactions allergiques (prurit, rash cutané), les maux de tête
et l’élévation transitoire des enzymes hépatiques. La fréquence de
ces effets indésirables dépend de la dose journalière et de la durée
de traitement.
Les réactions d’hypersensibilité sont bénignes dans l’immense
majorité des cas.
Le voriconazole a une toxicité cutanée particulière : les
complications cutanées concernent 17 à 20 % des patients. Elles
peuvent être aiguës, allant d’un simple rash érythémateux à des
lésions sévères de type Stevens Johnson ou Lyell. Chez des patients
prenant le traitement au long cours, des réactions de photosensi-
bilité peuvent survenir (1 à 2 % des patients). Ces réactions sont
rapidement réversibles à l’arrêt du traitement [41] . Au cours des
dernières années, plusieurs cas de cancers cutanés ont été décrits,
sous la forme de carcinomes spinocellulaires dans les zones photo-
exposées [42, 43] .
L’hépatotoxicité se traduit par une élévation des enzymes hépa-
tiques, parfois avec ictère. Elle est dose-dépendante et fonction de
la durée du traitement. Une élévation modérée des transaminases
survient chez 2 à 5 % des patients, avec un retour spontané à la
normale. Elle intervient dans un délai très variable et elle est réver-
sible à l’arrêt du traitement dans un délai tout aussi variable. Le
traitement doit être interrompu dès que le taux de transaminases
s’élève à trois fois le chiffre normal.
Les azolés, en raison de leur mécanisme d’action, inhibent fai-
blement la synthèse du cortisol et de la testostérone. Cela peut
se traduire par une baisse de la libido, une gynécomastie et une
impuissance qui sont réversibles à l’arrêt du traitement.
Le voriconazole peut provoquer des effets indésirables visuels,
de type photopsie, ou hallucinations (alors en cas de surdo-
sage). Ces effets indésirables visuels sont réversibles à l’arrêt du
traitement, et n’entraînent que rarement une interruption du trai-
tement, sauf en cas d’hallucinations.
Une hypokaliémie a rarement été observée avec le flucona-
zole mais plus fréquemment avec l’itraconazole. Le fluconazole
a parfois été associé à une thrombocytopénie sévère. De manière
exceptionnelle, l’itraconazole et le fluconazole ont été démontrés
responsables d’une alopécie. Une hypertension artérielle et des
œdèmes des membres inférieurs ont été observés avec de fortes
posologies d’itraconazole. Son association aux antivitamines K ou
aux sulfamides hypoglycémiants est contre-indiquée, car l’effet
biologique de ces médicaments est augmenté. Des effets indési-
rables neurologiques centraux ont été observés à des posologies
(hors autorisation de mise sur le marché [AMM]) de 1600 mg/j ou
plus de fluconazole.
EMC - Maladies infectieuses
Antifongiques  8-006-N-20
Par ailleurs, les azolés sont responsables d’une fœtotoxicité chez
le rat, mais pas chez le lapin ; encore que cet effet n’a été observé
qu’à des doses élevées (40 à 160 mg/kg), et le risque de toxicité
pour le fœtus est considéré comme faible chez l’homme. Cepen-
dant, les azolés sont contre-indiqués par principe chez la femme
enceinte.
Échinocandines
En raison du mode d’action (inhibition de synthèse des bêtaglu-
canes de la paroi fongique, ces glucanes étant absents des cellules
de mammifères), les candines ont un excellent profil de tolé-
rance. Des réactions à type d’histaminolibération (prurit, urticaire,
bouffées vasomotrices) sont décrites rarement, et surviennent
généralement lorsque le débit de perfusion est trop élevé.
De rares cas d’élévation des enzymes hépatiques ou
d’aggravation de la fonction hépatique ont été décrits, sans
que la relation de cause à effet soit toujours très claire [44] .
Griséofulvine
Interactions médicamenteuses
La griséofulvine accélère le métabolisme des antivitamines K.
L’efficacité de la griséofulvine peut être diminuée par la pres-
cription simultanée de barbituriques. Le médicament exerce un
effet anti-inflammatoire qui n’est pas de type cortisonique ; il
augmente le pH cutané et pourrait avoir une action de type estro-
génique.
Effets indésirables
Le médicament est généralement bien toléré. Les céphalées, sur-
tout en début de traitement, et les éruptions cutanées avec ou sans
photosensibilisation sont les deux principaux effets indésirables.
Ont également été signalés : des troubles gastro-intestinaux, des
modifications du goût, une asthénie, une confusion, une insta-
bilité, une leucopénie. Quelques cas de lupus érythémateux
disséminé ou d’hépatite ont également été observés. Il ne doit
pas être prescrit chez la femme enceinte, les porphyriques, les
insuffisants hépatiques et les lupiques.
Terbinafine
Les effets indésirables sont rares : troubles digestifs, réactions
cutanées, hépatites, neutropénies et thrombopénies. Des agueu-
sies partielles ou totales, réversibles à l’arrêt du traitement, ont été
signalées.
 Test de sensibilité in vitro
et résistance aux antifongiques
Il existe de nombreuses techniques. Il y a deux types de résis-
tance : primaire et secondaire.
 Utilisation des antifongiques
en prophylaxie
chez l’immunodéprimé
Prophylaxie antifongique
chez les neutropéniques
(non greffés de moelle)
Les infections fongiques invasives représentent la princi-
pale cause infectieuse de mortalité chez les patients atteints
d’hémopathie maligne recevant des chimiothérapies lourdes.
Dans une étude italienne rétrospective multicentrique [45] repre-
nant 11 802 patients adultes suivis pour une hémopathie maligne,
4,6 % des patients avaient eu un épisode d’infection fongique
invasive probable ou prouvée. L’incidence était la plus élevée
13
8-006-N-20  Antifongiques
(12 %) chez les patients suivis pour une leucémie aiguë myélo-
blastique, et 6,5 % chez les patients atteints de leucémie aiguë
lymphoblastique. L’aspergillose représentait 58 % des infections
fongiques invasives et les candidémies 33 %.
Chez les patients atteints de leucémie aiguë myéloblastique
(ou de myélodysplasie à haut risque d’acutisation), le risque
d’infection fongique invasive survient essentiellement au cours
de la neutropénie suivant la chimiothérapie d’induction, ou au
cours du traitement d’une rechute ou d’une maladie réfractaire,
alors que les cas survenant au cours d’une chimiothérapie de
consolidation sont beaucoup plus rares [46, 47] .
Le traitement antifongique en prophylaxie se justifie donc
essentiellement au cours de la phase postchimiothérapie
d’induction après une leucémie aiguë, les traitements des autres
hémopathies malignes entraînent des neutropénies de plus courte
durée (moins de sept jours) exposant à un risque fongique faible.
Les premières prophylaxies antifongiques utilisées chez les
patients neutropéniques ont été la nystatine puis les dérivés de
l’AMB par voie orale. Le kétaconazole a ensuite été utilisé par voie
systémique, avec des résultats contradictoires.
Plusieurs études ont montré un effet bénéfique du fluco-
nazole, avec de plus un profil de tolérance très satisfaisant.
Néanmoins, une importante réserve à l’utilisation de ce traite-
ment est l’absence d’activité du fluconazole sur Aspergillus sp.
L’itraconazole a un revanche une activité contre Aspergillus sp.,
et plusieurs études ont montré son efficacité en prophylaxie pri-
maire [48] . Cependant, son utilisation est limitée par les problèmes
d’absorption (notamment pour la forme gélules), de tolérance
digestive et d’interaction médicamenteuse avec le cyclophospha-
mide et les alcaloïdes de la pervenche.
Les candines ont été peu évaluées en prophylaxie primaire.
Au cours des cinq dernières années, ce sont essentiellement
les nouveaux antifongiques azolés qui ont été évalués en pro-
phylaxie, et essentiellement le posaconazole, qui a montré dans
deux larges essais randomisés son efficacité en prophylaxie pri-
maire [49, 50] . Le premier évaluait le posaconazole au cours de la
chimiothérapie d’induction de leucémies aiguës myéloblastiques
(LAM) ou de syndromes myélodysplasiques [SMD] versus le fluco-
nazole ou l’itraconazole, et montrait une incidence d’infections
fongiques invasives de 2 % dans le groupe posaconazole versus
8 % dans le groupe traité par itraconazole ou fluconazole, et une
diminution de la mortalité globale.
Le posaconazole est donc la prophylaxie antifongique de choix
en première intention pour les patients à haut risque d’infections
fongiques invasives (induction de LAM/SMD). Si le traitement per
os ne peut être administré, ce qui est une situation non rare chez
ces patients en raison de la mucite et des troubles digestifs induits
par les chimiothérapies, différentes options sont envisageables
(formulations lipidiques d’AMB notamment).
Dans les recommandations américaines sur la prise en charge
des patients neutropéniques [51] , la prophylaxie par posacona-
zole est recommandée chez les patients après une chimiothérapie
d’induction ou de rattrapage pour une LAM ou un SMD à haut
risque. C’est également la prophylaxie primaire recommandée
par l’European Conference on Infections in Leukemia (ECIL).
Au cours des neutropénies suivant la chimiothérapie d’induction
pour les leucémies aiguës lymphoblastiques, la prophylaxie anti-
fongique contre Candida sp. semble suffisante, et pour celle-ci le
fluconazole et la micafungine sont utilisables.
Dans les neutropénies d’une durée inférieure à sept jours, la pro-
phylaxie antifongique n’est pas recommandée, le risque fongique
n’étant pas majeur. De plus, les prophylaxies antifongiques ont un
impact écologique, puisque par exemple l’utilisation large du flu-
conazole en prophylaxie primaire a entraîné une augmentation
des souches de Candida de sensibilité diminuée au fluconazole
(C. glabrata et C. krusei) [52] .
En pédiatrie, les recommandations 2012 de l’ECIL mentionnent
comme options possibles l’itraconazole (B1, 5 mg/kg deux fois
par jour, avec une surveillance recommandée des dosages plas-
matiques médicamenteux), le posaconazole (BI pour l’enfant
âgé de plus de 12 ans, 200 mg trois fois par jour, avec une
surveillance recommandée des dosages plasmatiques médica-
menteux), l’AMB liposomale (BII, 1 ou 2,5 mg/kg deux fois par
semaine), le fluconazole (CI, 8–12 mg/kg par jour) voire d’autres
14
options (voriconazole-7 mg/kg chaque 12 heures en intraveineuse
lente ou 200 mg deux fois par jour, micafungine-1 mg/kg par jour,
AMB liposomale en aérosols).
Prophylaxie antifongique chez les patients
recevant une allogreffe de cellules souches
hématopoïétiques
Au cours de la greffe de moelle allogénique, deux périodes
sont particulièrement à risque d’infection fongique invasive : la
période de neutropénie postchimiothérapie de conditionnement,
dont la durée tend à diminuer avec l’évolution des schémas de
conditionnement, et la période après prise de greffe, au cours de
laquelle la possible réaction du greffon contre l’hôte (graft ver-
sus host disease [GVHD]) va nécessiter la majoration du traitement
immunosuppresseur et entraîner un risque infectieux supplémen-
taire.
Au cours de la période de neutropénie
postchimiothérapie de conditionnement
Le fluconazole a montré son efficacité en prévention des can-
didoses dans plusieurs études dans les années 1990 [53, 54] avec une
réduction de la mortalité si le traitement est administré de façon
prolongée (75 jours postgreffe). L’itraconazole a été évalué dans
cette indication, et était plus efficace que le fluconazole dans la
prévention des infections fongiques invasives (notamment du fait
de son activité anti-Aspergillus) [55, 56] , mais l’interaction avec le
cyclophosphamide et les alcaloïdes [57] pose problème, ainsi que
la fréquence supérieure des effets indésirables.
Une étude chez 600 patients sur l’utilisation du voriconazole
versus fluconazole (jusqu’à 180 jours postgreffe) montrait une
diminution des infections fongiques invasives (incluant les asper-
gilloses invasives) mais pas d’effet sur la survie globale [58] .
Le posaconazole dans cette indication a été évalué dans une
seule étude (33 patients recevant le posaconazole à la dose de
200 mg/j jusqu’à J100 versus itraconazole dans un groupe his-
torique de 16 patients) montrant une diminution des infections
fongiques invasives [59] .
La micafungine a été évaluée versus fluconazole pendant la
période de neutropénie [60] et il y avait une tendance à la dimi-
nution des aspergilloses, mais pas de différence de mortalité.
Au final, au cours de cette période, plusieurs molécules sont
utilisables, et la prévention du risque aspergillaire n’a pas montré
d’effet sur la survie. Néanmoins, l’Infectious Diseases Society of
America (IDSA) recommande l’utilisation d’une molécule à acti-
vité anti-Aspergillus en cas de neutropénie attendue supérieure
à 15 jours, d’épisode antérieur d’aspergillose, ou de neutropénie
prolongée juste avant le conditionnement [51] . De plus, dans les
recommandations européennes de l’ECIL [61] , la prophylaxie par
fluconazole doit être associée à une surveillance biologique des
paramètres suggérant une infection fongique invasive dans les
centres dépourvus de chambre à flux laminaire ou dans lesquels
le taux d’AI est élevé.
En pédiatrie, les recommandations 2012 de l’ECIL men-
tionnent, comme options possibles, l’itraconazole (BI, 5 mg/kg
deux fois par jour, avec une surveillance recommandée des
dosages plasmatiques médicamenteux), le posaconazole (BI pour
l’enfant âgé de plus de 12 ans, 200 mg trois fois par jour, avec
une surveillance recommandée des dosages plasmatiques médi-
camenteux), l’AMB liposomale (BII, 1 ou 2,5 mg/kg deux fois par
semaine), le fluconazole (CI, 8 à 12 mg/kg par jour) voire d’autres
options (voriconazole-7 mg/kg chaque 12 heures en intraveineuse
lente ou 200 mg deux fois par jour per os, micafungine-1 mg/kg
par jour, AMB liposomale en aérosols).
Après la période de prise de greffe
chez les patients présentant une réaction
du greffon contre l’hôte
La plupart des infections fongiques invasives surviennent chez
des patients ayant une GHVD de grade 3-4, recevant une cor-
ticothérapie à forte doses [62, 63] . Le rôle de l’infliximab dans
l’augmentation des infections fongiques invasives est également
EMC - Maladies infectieuses

évoqué par plusieurs auteurs [64] . Une étude randomisée compa-
rant l’utilisation du posaconazole versus fluconazole chez des
patients atteints de GVHD de grade au moins deux pendant
24 semaines, a montré une réduction significative des infections
fongiques invasives, et particulièrement des AI [53] . Néanmoins,
le problème de l’absorption du posaconazole se pose à nouveau
dans cette population de patients lorsqu’il existe une GVHD diges-
tive. Une étude rétrospective sur l’utilisation du voriconazole (per
os ou intraveineuse) en prophylaxie primaire chez des patients
recevant une corticothérapie supérieure à 1 mg/kg par jour pour
une GVHD retrouvait uniquement deux infections à Candida
spp. chez 97 patients [65] . Les recommandations ECIL privilégient
l’utilisation du posaconazole ou du voriconazole dans cette indi-
cation.
En pédiatrie, les recommandations 2012 de l’ECIL men-
tionnent, comme options possibles, le posaconazole (BI, pour
l’enfant âgé de plus de 12 ans), le voriconazole (BI) et
l’itraconazole (CII), tous trois nécessitant une surveillance phar-
macologique de l’exposition médicamenteuse.
Prophylaxie antifongique au cours
de l’infection par le virus
de l’immunodéficience humaine
Bien que certaines études aient montré une efficacité de la
prophylaxie primaire antifongique au cours de l’infection par le
VIH, contre les candidoses cutanéomuqueuses, la cryptococcose
et l’histoplasmose, celle-ci ne doit pas être utilisée en pratique
clinique, compte tenu de son coût, du risque de l’apparition de
souches de levures résistantes et de l’absence d’effet sur la sur-
vie. Seules les prophylaxies secondaires des mycoses systémiques
restent utilisées. Des études cliniques comportant une méthodo-
logie rigoureuse ont démontré que le fluconazole est la molécule
de choix dans la prévention secondaire de la cryptococcose ;
l’itraconazole est le traitement de première intention pour préve-
nir les récidives de l’histoplasmose et de l’infection à Penicillium
marneffei. L’efficacité des traitements antirétroviraux actuels per-
met d’interrompre ces prophylaxies secondaires une fois que les
CD4 sont supérieurs à 100 à 200/mm3 (en fonction des champi-
gnons) pendant plusieurs mois. En cas de prophylaxie secondaire
sur ce terrain (par le fluconazole ou l’itraconazole), il importe de
surveiller les interactions médicamenteuses.
Prophylaxie antifongique
chez les transplantés d’organes
Une étude publiée en 2010 [66] rapportait les résultats d’un
réseau de surveillance prospectif (réseau Transplant-Associated
Infection Surveillance Network [TRANSNET]) sur la survenue des
infections fongiques invasives chez les transplantés d’organe aux
États-Unis (de 2001 à 2006, 16 808 patients suivis). L’incidence
cumulée à un an des infections fongiques invasives était de
11,6 %, 8,6 %, 4,7 %, 4 %, 3,4 % et 1,3 % respectivement pour les
receveurs de greffe de grêle, de poumon, de foie, de cœur, de
pancréas, de rein. Les infections les plus fréquentes étaient les
candidoses invasives (53 % des infections fongiques invasives),
les AI (19 %), la cryptococcose (8 %), les moisissures non asper-
gillus (8 %), les mycoses endémiques (5 %) et les mucormycoses
(2 %). L’incidence semblait augmenter légèrement au cours des
années.
Les données sur la prophylaxie antifongique dans la littérature
sont souvent parcellaires, et ne concernent qu’un nombre limité
de malades. Il est donc difficile d’apprécier l’efficacité réelle de ces
prophylaxies, et leur utilisation reste controversée. Cependant,
l’attitude privilégiée par de nombreux centres est celle d’une pro-
phylaxie antifongique ciblée, chez les patients les plus à risque
d’infection fongique. Ainsi, les patients transplantés du foie, du
grêle ou du pancréas, d’autant plus s’il s’agit de réintervention,
d’intervention longue ou s’il existe des colonisations connues à
Candida sp., sont les plus à risque de candidose invasive. La société
américaine de transplantation recommande l’utilisation de fluco-
nazole à la dose de 400 mg/j (6 mg/kg par jour chez l’enfant) ou
EMC - Maladies infectieuses
Antifongiques  8-006-N-20
d’AMB sous forme liposomale à la dose de 3 à 5 mg/kg par jour
pendant au moins quatre semaines, voire jusqu’à la résolution
des principaux facteurs de risque [67] .
En ce qui concerne le risque aspergillaire, les patients les plus à
risque sont les transplantés pulmonaires, chez lesquels une pro-
phylaxie peut être réalisée par des inhalations de formulations
lipidiques d’AMB, ou par un traitement par voie systémique par
itraconazole ou voriconazole [68] . Une prophylaxie est également
parfois proposée chez des receveurs de cœur ou de foie à risque
(et doit alors chez ces derniers également couvrir le risque de
candidémie).
Prophylaxie antifongique chez les patients
atteints de déficits immunitaires primitifs
Les principaux déficits immunitaires s’accompagnant d’un
risque important d’infection fongique invasive, justifiant une pro-
phylaxie antifongique, sont la granulomatose septique chronique
(chronic granulomatous disease [CGD]), et le déficit en signal trans-
ducer and activator of transcription 3 (STAT3) (anciennement appelé
syndrome de Job-Buckley).
La granulomatose septique chronique est un déficit du « burst
oxydatif » des cellules phagocytaires, dû à des mutations de gènes
codant pour une des sous-unités du complexe de la nicotina-
mide adénosine dinucléotide phosphate (NADPH) oxydase. Les
patients ont un risque accru d’infections bactériennes à pyogènes
ou à croissance lente (Nocardia sp., Actinomyces sp.), mais éga-
lement un risque d’infections fongiques invasives, aspergillose
essentiellement. Les aspergilloses sont plus souvent dues à Asper-
gillus nidulans que chez les patients neutropéniques.
La molécule utilisée en prophylaxie est l’itraconazole, dont
l’efficacité dans cette indication a été montrée dans un essai ran-
domisé en cross over publié en 2003 [69] . La posologie utilisée est
de 10 mg/kg par jour chez l’enfant et de 200 mg/j chez l’adulte, à
adapter aux résultats des dosages. Ces données ont été confirmées
par des analyses de cohorte en France [70] .
Au cours du déficit en STAT3, il existe un défaut de la
réponse inflammatoire au niveau de la peau et du poumon,
avec une susceptibilité bactérienne essentiellement au staphy-
locoque, et également au pneumocoque (par le biais d’un
défaut de réponse humorale). Les infections pulmonaires ont
la particularité d’évoluer vers la constitution de pneumatocèles,
lesquelles peuvent être colonisées à Aspergillus sp., évoluant
vers d’authentiques infections fongiques invasives. De plus, les
patients ont très fréquemment des candidoses cutanéomuqueuses
récidivantes, et ce dès le plus jeune âge [71] .
L’attitude prophylactique ne repose pas sur des études rando-
misées. En pratique, on recommande l’utilisation du fluconazole
pour prévenir les candidoses cutanéomuqueuses tant qu’il n’y a
pas de lésions pulmonaires. Si le patient est symptomatique sur
le plan pulmonaire (infection, dilatation des bronches ou pneu-
matocèle), le fluconazole est remplacé par l’itraconazole afin de
couvrir Aspergillus. La même dose que chez les patients atteints
de CGD est recommandée, avec une adaptation aux résultats des
dosages.
Prophylaxie de la candidose néonatale
Dans les services de néonatologie caractérisés par une incidence
élevée de candidoses invasives néonatales, une prophylaxie par
fluconazole peut être considérée chez les nourrissons prématurés
de poids inférieur à 1 kg (3 à 6 mg/kg deux fois par semaine) [72, 73] .
 Traitement curatif des infections
fongiques invasives
Les principales indications des antifongiques sont résumées
dans le Tableau 6.
15
8-006-N-20  Antifongiques

Tableau 6.
Résumé des principales indications des antifongiques en traitement curatif.
Amphotéricine B Fluconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole Échinocandines Flucytosine
(AMB) et formes
liposomales
Aspergillose Deuxième intention Non indiqué Troisième intention Traitement Deuxième Deuxième Non indiqué
invasive première intention intention
intention de
l’AI probable
ou prouvée
Candidoses Deuxième intention En relais si Non indiqué Deuxième Deuxième Première Non indiqué
systémiques souche sensible intention intention intention
Mucormycose Traitement Non indiqué Non indiqué Non indiqué En relais du Intérêt en Non indiqué
d’attaque traitement par association avec
AMB liposomale l’AMB ?
Cryptococcose Traitement En relais du Non indiqué Non indiqué Non indiqué Non indiqué Traitement
d’attaque, en traitement d’attaque, en
association avec la d’attaque association avec
5-FC l’AMB
Histoplasmose Traitement de Non indiqué Traitement de Non indiqué Non indiqué Non indiqué Non indiqué
première intention première intention des
dans les formes formes localisées de
disséminées l’immunocompétent
Traitement de relais
après AMB

AI : aspergillose invasive ; 5-FC : 5-fluorocytosine.

Candidoses elle est de moindre activité sur C. guillermondi et C. parapsilosis.

Candidoses oropharyngées
Le traitement des candidoses oropharyngées repose principale-
ment sur l’éviction des circonstances favorisantes chaque fois que
possible et sur des soins locaux (bains de bouche d’AMB en suspen-
sion [Fungizone® ]). Les associations au bicarbonate de sodium ou
à l’Hextril® ne sont pas justifiées. Des mesures d’hygiène (brossage
des dents, nettoyage des prothèses dentaires) doivent être asso-
ciées. En cas d’échec, un traitement systémique peut être associé,
par un azolé comme le fluconazole (50 à 100 mg/j) per os. Les sus-
pensions orales de fluconazole et d’itraconazole se sont montrées
très efficaces dans le traitement des candidoses oropharyngées ou
œsophagiennes chez l’adulte ou l’enfant immunodéprimé.
Le traitement de première ligne des candidoses oropharyn-
gées du patient VIH est le fluconazole (100 mg/j pendant sept
jours). Les alternatives sont un traitement par comprimés muco-
adhésifs de miconazole ou solution orale d’itraconazole. En cas
de candidose œsophagienne, le traitement de première ligne est le
fluconazole 14 à 21 jours à la posologie de 200 mg/j. L’itraconazole
solution est une alternative. En cas de candidose réfractaire, le
traitement par azolé doit être guidé par l’antifongigramme [74] .
Candidémies et candidoses invasives
Les candidoses invasives (définies par un prélèvement positif
à candida sur un site normalement stérile) et les candidémies
surviennent principalement chez des patients neutropéniques
en oncohématologie, mais également, et avec une fréquence
croissante, chez des patients de réanimation en particulier au
décours d’une chirurgie digestive, C. albicans étant le plus fré-
quemment impliqué, dans plus de la moitié des cas, suivi de
C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. krusei. La mortalité est
élevée, et l’un des principaux facteurs pronostiques est la précocité
d’instauration du traitement antifongique [75] .
La durée du traitement d’une candidémie est de 14 jours à partir
de la première hémoculture négative en l’absence de neutropé-
nie. Le traitement est d’au moins 28 jours après élimination d’une
endophtalmie ainsi que d’une endocardite [76] . Le retrait du cathé-
ter doit être réalisé en cas de candidémie.
Chez les patients neutropéniques, les échinocandines sont
recommandées en première intention. Les échinocandines sont
rapidement fongicides sur la plupart des espèces de Candida. La
caspofungine a montré une efficacité identique à l’AMB dans le
traitement des candidoses invasives avec une toxicité moindre [77] ;
La micafungine a une efficacité identique à l’AMB liposomale,
comme cela a été montré dans une étude randomisée [78] et
l’anidulafungine a montré une non-infériorité par rapport au flu-
conazole [79] . Le nombre de patients neutropéniques inclus dans
ces essais est inférieur ou égale à 10 %. Les dérivés lipidiques
de l’AMB sont efficaces sur la majorité des souches de Candida,
notamment C. glabrata (qui peut être de sensibilité diminuée
aux azolés) et C. parapsilosis (intrinsèquement moins sensible aux
échinocandines), en revanche leur tolérance est moindre que celle
des échinocandines. Le fluconazole est efficace sauf sur C. krusei,
et parfois sur C. glabrata qui peut être de sensibilité diminuée.
L’itraconazole a une activité in vitro sur Candida sp., mais n’a pas
été évalué dans cette indication. Le voriconazole a une bonne effi-
cacité sur Candida sp., sauf ceux qui sont de sensibilité diminuée
au fluconazole. Le posaconazole a un spectre d’activité iden-
tique au voriconazole mais n’a pas été évalué en traitement des
candidoses invasives. La flucytosine peut être intéressante en asso-
ciation au cours du traitement des endocardites et méningites.
C. krusei est souvent résistant à la flucytosine.
Chez les patients non neutropéniques [80] , les échinocandines
sont également recommandées en première ligne. Le fluconazole
garde une indication en cas de C. parapsilosis de moindre sen-
sibilité aux échinocandines. Les formulations lipidiques d’AMB
(LAMB ou ABLC) ou le voriconazole peuvent être utilisés en
seconde intention, respectivement en raison de leur moins bonne
tolérance et de leur plus grand nombre d’interactions et spectre
plus étroit.
En pédiatrie, la même approche thérapeutique est recomman-
dée [81] , les échinocandines ou l’AMB liposomale peuvent être
prescrites en première ligne. La recommandation concernant
l’AMB liposomale est différente chez l’enfant en raison d’une
meilleure tolérance de la molécule chez l’enfant que chez l’adulte.
Candidoses néonatales
Celles-ci sont particulièrement fréquentes chez le prématuré
et le jeune enfant. Elles sont marquées par une mortalité glo-
balement plus basse que la candidose invasive de l’enfant plus
grand, mais par une fréquente atteinte du système nerveux cen-
tral, se manifestant par une méningoencéphalite, avec un risque
important de séquelles neurodéveloppementales [82] . Le traite-
ment recommandé dure trois semaines et comporte en première
intention l’AMB désoxycholate à la posologie de 1 mg/kg par
jour ou de l’AMB liposomale. En cas de mise en évidence de

16 EMC - Maladies infectieuses

 Antifongiques  8-006-N-20

Candida dans un prélèvement théoriquement stérile ou un exa- microbiologiques ; le diagnostic d’AI est alors considéré comme
men cytobactériologique des urines (ECBU) d’un nouveau-né, il possible, probable ou prouvé.
est recommandé de réaliser un bilan d’extension par ponction En 2002, une étude randomisée [86] a comparé le voriconazole
lombaire et fond d’œil. (à la dose de 6 mg/kg chqaue 12 heures J1 puis 4 mg/kg chaque
12 heures à partir de J12, en intraveineuse) et le traitement par
AMB (1 à 1,5 mg/kg par jour en intraveineuse) chez des patients
Cryptococcose ayant une aspergillose probable ou prouvée. Cette étude a montré
un taux de réponse favorable supérieur chez les patients trai-
L’IDSA a émis en 2000 des recommandations pour le traitement
tés par voriconazole (53 % dans le bras voriconazole versus 32 %
des cryptococcocoses. Ces recommandations ont été actualisées
dans le bras AMB), avec une amélioration de la survie (survie à
en 2010 [83] .
12 semaines de 71 % dans le bras voriconazole versus 58 % dans
La prise en charge de la cryptococcose neuroméningée repose
le groupe traité par AMB). Il y avait de plus moins d’effets indé-
sur l’association du traitement antifongique avec la réduction
sirables dans le groupe traité par voriconazole. L’efficacité du
d’une éventuelle hyperpression intracrânienne par ponctions
voriconazole a également été montrée chez des patients en échec
lombaires évacuatrices associées si nécessaire à la pose d’une déri-
d’un traitement antifongique conventionnel [87–89] et dans plu-
vation ventriculaire.
sieurs cohortes [90, 91] .
En ce qui concerne les cryptococcoses neuroméningées du
Le voriconazole est donc le traitement de première intention
patient VIH positif, le traitement d’induction consiste en
recommandé en cas d’AI probable ou prouvée [92] .
l’association d’AMB à la dose de 0,7 à 1 mg/kg par jour par voie
Les formulations lipidiques de l’AMB semblent aussi efficaces
intraveineuse, associé à de la flucytosine à 100 mg/kg par jour par
que cette dernière (taux de réponse d’environ 40 %) et mieux
voie orale, pendant deux semaines au moins (en cas de négati-
tolérées ; elles peuvent donc être indiquées en deuxième inten-
vation de la culture de cryptocoque dans le LCS). Ce traitement
tion en cas d’intolérance au voriconazole ou d’échec [93, 94] . Une
est suivi d’un traitement d’entretien par fluconazole 6 mg/kg per
étude comparant les doses de 3 mg/kg par jour et 10 mg/kg par jour
os pendant au moins huit semaines. Par la suite, la prophylaxie
retrouvait une efficacité identique, et moins de toxicité à 3 mg/kg
secondaire (par fluconazole 200 mg/j) doit être maintenue jusqu’à
par jour [40] .
ce que le traitement antirétroviral permette une augmentation des
L’efficacité de la caspofungine a été récemment évaluée en trai-
CD4 à plus de 100/mm3 et une charge virale indétectable pendant
tement de première intention au cours de l’AI chez des patients
au moins trois mois. Il faut noter que le traitement antirétrovi-
greffés de cellules souches retrouvant un taux de réponse de
ral ne doit être introduit immédiatement, en raison du risque de
42 % [95] . Elle a été également évaluée chez des patients non gref-
syndrome de reconstitution immunitaire (IRIS), mais être débuté
fés retrouvant un taux de réponses de 33 % pour un objectif fixé à
après deux à quatre semaines de traitement antifongique.
35 % [96] . Pour cette raison la caspofungine n’est pas recommandée
En cas d’insuffisance rénale ou de mauvais tolérance de l’AMB,
en première ligne dans le traitement de l’AI [61] .
celle-ci peut être remplacée par l’Ambisome® (3 à 4 mg/kg par jour)
Le posaconazole peut être utilisé en cas d’échec des autres thé-
ou l’Abelcet® (5 mg/kg par jour).
rapeutiques telles que le voriconazole (efficacité de 42 % dans
Chez les patients transplantés d’organe, chez lesquels le risque
une étude) [97] , mais il faut être particulièrement vigilant quant
de toxicité rénale de l’AMB est plus important, le traitement
à l’obtention de doses efficaces compte tenu des problèmes
d’attaque comporte de l’AMB liposomale (≥ 4 mg/kg par jour)
d’absorption, chez des patients ayant souvent des problèmes
ou de ABLC (5 mg/kg par jour) associé au 5-FC (100 mg/kg par
digestifs.
jour) pendant deux semaines, suivi d’un traitement d’entretien
Bien que des cas de succès soient rapportés pour l’utilisation
par fluconazole 400 à 800 mg/j pendant huit semaines, puis 200
d’associations d’antifongiques, il n’y a pas actuellement d’études
à 400 mg/j pendant six mois à un an. Si l’administration de
permettant de recommander des associations en première inten-
5-FC n’est pas possible, le traitement d’attaque consiste en de
tion.
l’Ambisome® ou de l’Abelcet® pendant quatre à six semaines.
Un traitement chirurgical est indiqué en cas de proximité des
Enfin, chez les patients non infectés par le VIH et non trans-
gros vaisseaux pulmonaires.
plantés, le traitement d’attaque est plus prolongé (quatre semaines
En pédiatrie, les recommandations 2012 de l’ECIL mentionnent
d’AMB et de 5-FC), suivi d’un traitement d’entretien par flucona-
en première intention le voriconazole intraveineux (AI, 7 mg/kg
zole 400 mg/j pendant huit semaines puis 200 mg/j pendant 6 à
chaque 12 heures chez l’enfant de moins de 12 ans) avec, comme
12 mois.
alternatives possibles l’AMB liposomale (BI, 3 à 5 mg/kg par jour),
Le cryptococcome cérébral justifie un traitement très prolongé
le complexe lipidique d’AMB (BII, 5 mg/kg par jour). En cas
par polyène en association avec le 5-FC pour une durée d’au moins
d’atteinte neuroméningée, le voriconazole est fortement recom-
six semaines, avec un relai par fluconazole 400 à 800 mg/j pendant
mandé.
six à 18 mois.
En cas d’échec, et en fonction de la molécule utilisée en
Concernant les formes non neuroméningées (ce diagnostic
première intention, peuvent se discuter le voriconazole (AI), la
nécessitant un bilan d’extension, comprenant notamment une
caspofungine (AII, 70 mg/m2 à J1 puis 50 mg/m2 par jour), l’AMB
ponction lombaire systématique), le traitement comprend du flu-
liposomale (BI), le complexe lipidique d’AMB (BII) ou une associa-
conazole 400 mg/j pendant 6 à 12 mois. À noter que s’il existe une
tion médicamenteuse (CII), voire d’autres options (itraconazole,
atteinte pulmonaire sévère ou une atteinte disséminée (fongémie)
posaconazole, micafungine).
ou en cas de titre antigénique élevé (≥ 1/512), l’attitude doit alors
être la même que dans les cryptococcoses neuroméningées.
Au cours du traitement par flucytosine, il est recommandé de Histoplasmose
surveiller le dosage plasmatique compte tenu du nombre limité Histoplasmose à H. capsulatum [98]
d’études rapportant l’utilisation de ce médicament chez l’enfant.
Chez l’immunocompétent, la primo-infection de l’adulte ne
nécessite habituellement pas de traitement, sauf si elle est sympto-
Aspergillose invasive matique pendant plus de huit jours. L’itraconazole peut alors être
administré pendant trois mois. Les formes pulmonaires sévères,
L’AI est une pathologie grave, survenant principalement chez les formes disséminées, endovasculaires et neurologiques néces-
des patients immunodéprimés (neutropénies prolongées chez des sitent un traitement par formulations lipidiques d’AMB (ou la
patients d’oncohématologie le plus souvent). forme déoxycholate chez les patients ayant moins de risque de
La gravité de cette affection impose un traitement adapté et de néphrotoxicité). Dans les formes pulmonaires modérées à sévères,
mise en œuvre rapide. Les critères diagnostiques des AI ont évo- ce traitement peut être relayé au bout de deux semaines par de
lué au cours des dernières années [84] , permettant de mieux définir l’itraconazole, pour une durée totale de traitement de 12 semaines.
les indications thérapeutiques [85] . Ces critères tiennent compte Dans les formes neurologiques, le traitement par AMB doit être
de facteurs d’hôtes (neutropénie, traitement immunosuppres- plus prolongé (quatre à six semaines) et suivi d’un traitement par
seur, etc.), d’une présentation clinique compatible et de critères itraconazole pendant un an.

EMC - Maladies infectieuses 17

8-006-N-20  Antifongiques
Les formes pulmonaires chroniques cavitaires doivent être trai-
tées par itraconazole pendant au moins un an.
Chez l’immunodéprimé, l’AMB liposomale reste le traitement
de choix des patients ayant une forme disséminée sévère, avec
relais par l’itraconazole. L’itraconazole en première intention
(400 mg/j pendant trois mois) est très efficace dans les formes
modérées, sans atteinte neurologique, avec un taux de rémission
de 85 %. Le fluconazole est moins efficace que l’itraconazole. Chez
l’immunodéprimé, une prophylaxie secondaire par itraconazole
doit être maintenue tant que persiste l’immunosuppression.
En cas d’utilisation d’itraconazole chez l’enfant, des dosages
plasmatiques médicamenteux doivent impérativement être réa-
lisés, afin d’en adapter la posologie si nécessaire.
Histoplasmose à H. duboisii [99]
Le traitement classique est l’AMB avec une dose totale mini-
male de 2 g. Les rechutes s’observent, même plusieurs années après
l’arrêt du traitement. L’efficacité de l’itraconazole a été documen-
tée dans quelques observations à la posologie de 200 à 400 mg/j
pendant 12 mois. Un traitement chirurgical associé est parfois
indiqué, notamment dans certains foyers ostéoarticulaires et gan-
glionnaires.
Coccidioïdomycose [100]
Dans la coccidioïdomycose de l’immunocompétent, le traite-
ment de choix de première intention des formes disséminées
graves repose sur l’AMB ou ses formulations lipidiques. Dans les
autres formes, le fluconazole peut être proposé à la posologie de
400 mg/j, voire plus dans les atteintes neurologiques et dans les
formes pulmonaires chroniques. L’itraconazole est également une
alternative thérapeutique possible.
Plus récemment, une étude chez 20 patients avec une cocci-
dioïdomycose disséminée (sans atteinte neuroméningée) ou une
coccidioïdomycose pulmonaire chronique, a montré que le posa-
conazole était un traitement efficace (80 % de réponse favorable)
et bien toléré [101] . Le voriconazole peut également être une option
thérapeutique dans les formes réfractaires [102] .
Le traitement chirurgical peut être indiqué dans les formes
pulmonaires cavitaires rebelles, en complément du traitement
antifongique. Il est également indiqué dans les complications
ostéoarticulaires. Dans les hydrocéphalies compliquant les
méningites, un shunt peut être posé.
Chez l’immunodéprimé, l’AMB ou ses formulations lipidiques,
mieux tolérées, est le traitement de première intention des formes
disséminées. Dans les autres formes, le fluconazole est le traite-
ment de choix.
Blastomycose [103]
Le traitement des formes modérées (pulmonaires ou dissémi-
nées) repose, chez l’enfant et l’adulte, sur l’itraconazole à la dose
de 10 mg/kg par jour (dose maximale : 400 mg/j) [104] . Les formes
sévères, sans atteinte du système nerveux central, sont traitées par
AMB (0,7 à 1 mg/kg par jour), ou AMB liposomale (3 à 5 mg/kg par
jour) pendant une à deux semaines, suivis d’un traitement par
itraconazole pour six (formes pulmonaires) à 12 mois (formes dis-
séminées). Enfin, pour formes avec atteinte du système nerveux
central, l’AMB liposomale 5 mg/kg par jour doit être administrée
pendant quatre à six semaines, suivie d’un traitement par azolés
(itraconazole, voriconazole ou fluconazole à forte dose) pendant
au moins un an. Chez les patients immunodéprimés, il semble
préférable d’utiliser un traitement d’attaque par AMB ou AMB
liposomale, suivi d’un traitement d’entretien par itraconazole.
La poursuite d’une prophylaxie secondaire peut être justifiée si
l’immunodépression persiste. Les échinocandines ne doivent pas
être utilisées en raison de leur activité modérée sur blastomyces
in vitro.
Paracoccidioïdomycose [99]
Les formes modérées peuvent être traitées par itraconazole,
avec cependant la nécessité d’un traitement prolongé (6 à
12 mois). Une étude randomisée réalisée au Brésil, comparant le
18
voriconazole à l’itraconazole chez des patients atteints de formes
aiguës modérées ou chroniques, a montré que le voriconazole
a une bonne activité dans cette pathologie [104] . Cependant, son
coût en limite l’utilisation dans les pays où la paracoccidioïdomy-
cose est endémique.
Les formes sévères ou les formes de l’immunodéprimé néces-
sitent un traitement par AMB (dose totale de 2 g), suivi d’une
prophylaxie secondaire par azolés.
Sporotrichose [105]
Le premier traitement efficace dans les formes cutanées a été
l’iodure de potassium. L’itraconazole a ensuite été montré comme
efficace dans ces formes, mais également dans les formes pulmo-
naires ou ostéoarticulaires. Dans les formes pulmonaires sévères,
les formes disséminées ou les formes neuroméningées, le trai-
tement d’attaque par AMB ou ses formulations lipidiques est
recommandé, relayé après amélioration de l’état clinique par
l’itraconazole. La durée du traitement doit être de trois à six mois
dans les formes cutanées et d’au moins 12 mois pour les autres
formes.
Pénicilliose [99]
Les polyènes peuvent être utilisés dans les formes disséminées
des patients infectés par le VIH. L’itraconazole ou le voricona-
zole peuvent être utilisés dans les formes moyennement sévères.
La prophylaxie secondaire par l’itraconazole (200 mg/j) doit être
administrée tant qu’il n’existe pas de reconstitution immunitaire.
Mucormycoses
Les infections invasives à mucorales surviennent essentielle-
ment chez les patients immunodéprimés (hémopathies, diabète).
Ces infections sont caractérisées par une morbi-mortalité élevée.
Le traitement est médicochirurgical et doit être très précoce. Le
traitement repose sur l’AMB liposomale à fortes posologies. Pour
la LAMB, La posologie doit être au minimum de 5 mg/kg par jour,
et peut parfois être augmentée jusqu’à 10 mg/kg par jour, notam-
ment pour les formes neurologiques [106] .
Le traitement peut être relayé par du posaconazole.
Du fait de la mortalité très élevée associée à cette affection, se
pose la question de l’utilisation d’association d’antifongiques [107] .
Bien que les échinocandines n’aient pas d’activité in vitro sur
les mucorales, des données de modèles murins et également une
étude rétrospective sur 41 patients suggèrent un bénéfice d’une
bithérapie associant AMB liposomale et caspofungine. L’efficacité
du chélateur du fer le déférasirox n’a pas été confirmée par une
étude récente. L’association polyènes et posaconazole est décon-
seillée en raison des données animales.
Fusariose
Les infections à Fusarium sp. surviennent chez des patients très
immunodéprimés (patients d’oncohématologie notamment). Le
profil de sensibilité aux antifongiques montre une moindre sen-
sibilité des différentes espèces aux antifongiques actuels, ce qui
rend le traitement antifongique médiocrement efficace. Les médi-
caments utilisables sont les polyènes, le voriconazole (qui semble
avoir la meilleure activité) [108] , et le posaconazole.
Scédosporiose
Les infections à Scedosporium sp., en dehors des cas
d’inoculation, surviennent également chez des patients immu-
nodéprimés. Le traitement le plus efficace sur S. apiospermum est
le voriconazole. L’efficacité est plus inconstante sur S. prolificans ;
une association avec la terbinafine peut parfois être indiquée [109] .
 Nouveaux antifongiques
Diverses molécules sont efficaces chez l’homme : ravuconazole,
isavuconazole et emfumafungine.
EMC - Maladies infectieuses

 Conclusion
La prise en charge thérapeutique et prophylactique des infec-
tions fongiques invasives a beaucoup évolué au cours des dernières
années, notamment grâce à l’apparition de nouveaux traite-
ments antifongiques. Cependant, cette augmentation de la palette
d’antifongiques à la disposition des praticiens ne doit pas faire
perdre de vue qu’il s’agit de traitements pour la plupart coû-
teux, non dénués d’effets indésirables, et que les indications
d’utilisation doivent être réfléchies en s’aidant des données dispo-
nibles dans la littérature. Il est essentiel de prescrire ces traitements
à bon escient, car l’émergence de la résistance aux antifongiques
pourrait devenir une problématique majeure au cours des pro-
chaines années du fait de leur large prescription, d’autant plus
que le nombre d’antifongiques en cours de développement est
relativement limité. Enfin, il faut souligner que les antifongiques
les plus coûteux ne sont pas accessibles dans les pays en voie de
développement, où les infections fongiques restent fréquentes, du
fait à la fois des mycoses exotiques, et des mycoses invasives sur-
venant chez des patients infectés par le VIH. Il reste donc utile
de savoir prescrire les antifongiques les moins coûteux, qui ont
également fait la preuve de leur efficacité.
Déclaration d’intérêts : F. Lanternier : Travel Grant : MSD. Speaker Bureau :
Gilead, MSD.
O. Lortholary : consultant Gilead Sciences ; orateur : Pfizer, Astellas, MSD,
Gilead Sciences.
Les autres auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec
cet article.
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C. Aguilar.
Service des maladies infectieuses et tropicales, Hôpital Necker-Enfants malades, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France.
V. Jullien.
Service de pharmacologie, Hôpital européen Georges-Pompidou, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France.
A. Alanio.
S. Bretagne.
Laboratoire de parasitologie-myocologie, Hôpital Saint-Louis, AP–HP, 11, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris, France.
Unité de mycologie moléculaire, Centre national de référence des mycoses invasives et des antifongiques, Institut Pasteur, 25-28, rue du Docteur-Roux, 75015
Paris, France.
P. Frange.
Unité d’immuno-hématologie pédiatrique, Hôpital Necker-Enfants malades, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France.
F. Lanternier.
Service des maladies infectieuses et tropicales, Hôpital Necker-Enfants malades, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France.
O. Lortholary (olivier.lortholary@nck.aphp.fr).
Service des maladies infectieuses et tropicales, Hôpital Necker-Enfants malades, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France.
Unité de mycologie moléculaire, Centre national de référence des mycoses invasives et des antifongiques, Institut Pasteur, 25-28, rue du Docteur-Roux, 75015
Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Aguilar C, Jullien V, Alanio A, Bretagne S, Frange P, Lanternier F, et al. Antifongiques. EMC - Maladies
infectieuses 2015;12(1):1-22 [Article 8-006-N-20].

Disponibles sur www.em-consulte.com

Arbres Iconographies Vidéos/ Documents Information Informations Auto- Cas
décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations clinique

22 EMC - Maladies infectieuses

  8-006-P-10

Conseils médicaux aux voyageurs

S. Jauréguiberry, E. Caumes

Les conseils médicaux aux voyageurs permettent de diminuer la fréquence de la pathologie du voya-
geur. Les maladies exotiques emblématiques du voyageur sont dominées par les maladies transmises par
les arthropodes (arboviroses, paludisme, etc.) ou par voie féco-orale (hépatites virales A et E, typhoïde,
diarrhée du voyageur, etc.). Mais les maladies infectieuses les plus fréquentes sont cosmopolites et les
problèmes de santé non infectieux (coup de soleil, piqûres d’insectes, blessures accidentelles) sont cou-
rants. Les principales règles de prévention portent sur les vaccinations contre certaines maladies (tétanos,
poliomyélite, diphtérie, fièvre jaune, hépatite A, hépatite B, typhoïde, méningocoques, rage, encéphalite
japonaise, encéphalite vernoestivale à tiques, grippe), les mesures d’hygiène (alimentaire, hydrique, cor-
porelle, sexuelle, etc.) et les chimioprophylaxies (paludisme). Un effort particulier doit maintenant viser à
diminuer la mortalité liée aux accidents de la voie publique et aux noyades qui sont les principales causes
évitables de mortalité du voyageur.
© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Voyages ; Voyageur ; Paludisme ; Diarrhée du voyageur ; Vaccinations ; Hygiène ; Chimioprophylaxie

Plan La plupart des pathologies infectieuses notamment tropicales

sont accessibles à la prévention et/ou à la vaccination. Le tryptique
■ Introduction 1 préventif classique (vaccinations, chimioprophylaxie, hygiène) a
ainsi réduit de façon importante la part des maladies infectieuses
■ Épidémiologie 1 dans la pathologie du voyageur. Elle n’est plus désormais respon-
Morbidité chez le voyageur 1 sable que de 1 à 3 % des causes de rapatriements sanitaires ou
Mortalité au cours du voyage 2 de décès. Mais seule la connaissance précise des risques encourus
■ Pathologies infectieuses 2 permet d’orienter les conseils médicaux, en fonction de la desti-
Transmission vectorielle 2 nation, du mode de voyage et de facteurs propres aux voyageurs
Transmission féco-orale 4 (âge, sexe, état physiologique, prise médicamenteuse).
Contamination alimentaire ou hydrique 5
Transmission sexuelle 5
Transmission sanguine (parentérale)
Pénétration transcutanée
5
6
 Épidémiologie
Morsure et inoculation animale 6 Les voyageurs sont susceptibles d’être affectés par des maladies
Transmission aérienne 6 infectieuses cosmopolites ou tropicales. Certaines sont la consé-
Transmission nosocomiale 6 quence d’une transmission alimentaire ou hydrique (Tableau 1) [4] .
■ Prévention 6
Vaccinations 6
Mesures d’hygiène 8 Morbidité chez le voyageur
Chimioprophylaxies 9
L’évaluation de la pathologie du voyageur est rendue difficile
Pharmacie de voyage 11
par la multiplicité des approches (séries, cas cliniques, étude de
■ Conclusion 11 cohorte, étude transversale, etc.).
Les études épidémiologiques qui font référence sont des études
de cohortes basées sur des réponses à des questionnaires. Elles
permettent une approche globale de cette pathologie, toute des-
 Introduction tination confondue. De nombreuses études ont ainsi évalué les
problèmes de santé présentés par les voyageurs en leur soumet-
Les conseils médicaux donnés aux voyageurs réduisent la mor- tant un questionnaire [5–9] . La proportion de voyageurs malades
bidité et surtout la mortalité en voyage [1, 2] . Si environ 50 % des varie de 15 à 70 %. Les principales pathologies sont, par ordre
50 millions de personnes qui voyagent chaque année vont pré- de fréquence, la diarrhée, les affections des voies aériennes
senter un problème de santé à leur retour ou durant leur voyage, supérieures, les dermatoses et les infections systémiques. Envi-
seuls 10 % consultent effectivement un médecin [3] . ron 10 % des voyageurs consultent un médecin pendant le

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 10 > n◦ 2 > mai 2013
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(13)56474-X
8-006-P-10  Conseils médicaux aux voyageurs
Tableau 1.
Incidence mensuelle des problèmes de santé en voyage (d’après [4] ).
Diarrhée 20–60 %
Paludisme (Afrique de l’Ouest, pas de prophylaxie) 3,5 %
Dengue et grippe 1%
Morsure animale et tuberculose, infection 0,5 %
Paludisme (Afrique tropicale) 0,2 %
Hépatite A 3/10 000
Typhoïde (Asie du Sud-Est, Afrique) 2/10 000
Encéphalite vernoestivale (Autriche rurale) 1/10 000
Hépatite B 5/100 000
Infection VIH 2/100 000
Accident mortel 1/100 000
Encéphalite japonaise 1/1 000 000
Méningococcie < 1/1 000 000
VIH : virus de l’immunodéficience humaine.
voyage ou après le retour. Cinq voyageurs sur mille seront
hospitalisés. Les études les plus récentes montrent l’apparition
de pathologies non infectieuses : dermatoses solaires, piqûres
d’arthropodes, mal d’altitude, mal des transports, accidents et
blessures, pathologies psychiatriques [7–9] . Une échelle d’incidence
des principales maladies du voyageur est actualisée régulièrement
(Tableau 1) [4] .
Les facteurs de risque de maladies en voyage les plus fréquem-
ment retrouvés sont le jeune âge, la durée prolongée du séjour et
certaines destinations (comme l’Inde par exemple).
Les études faites au retour de voyage sont une autre approche
de la pathologie du voyageur mais souvent réalisées dans des
services spécialisés dans la pathologie du voyageur, elles intro-
duisent un biais. Cependant elles montrent que la diarrhée, les
dermatoses, les infections des voies respiratoires et les infections
systémiques sont les principales causes de consultation au retour
de voyage [10, 11] .
Mortalité au cours du voyage
Beaucoup moins d’études se sont intéressées à la mortalité
des voyageurs. Les causes de mortalité chez 2463 touristes amé-
ricains décédés lors d’un voyage ont été évaluées en 1975 et
1984. L’origine du décès était cardiovasculaire (49 %), liée à un
accident de la voie publique (7 %), à une noyade (4 %), ou à
d’autres accidents (12 %). Dans 25 % des cas, la cause de la
mort est inconnue et les infections ne rendent compte que
d’un pour cent des décès [12] . Une étude canadienne montre
des résultats proches, les principales causes de mortalité chez
309 canadiens étant d’origine cardiovasculaire (51 %), liées à un
accident (25 %), un meurtre (7,8 %), un suicide (5,2 %) ou une
infection (3 %) [13] .
Les données françaises sont concordantes. Entre 2000 et 2004,
1319 décès sont survenus à l’étranger dont 3 à 4 % concernaient
de jeunes enfants. Les traumatismes, les accidents et les noyades
sont significativement liés aux voyages ; 30 % des décès sont dus
à des accidents cardiovasculaires mais ce taux est similaire au
taux attendu au plan national. Les maladies infectieuses sont
responsables de 1,4 % des décès essentiellement par paludisme
(Tableau 2) [14] .
 Pathologies infectieuses
Les principales pathologies infectieuses auxquelles sont expo-
sées le voyageur sont de transmission vectorielle et féco-orale [10] .
Mais la part occupée par les maladies non infectieuses (cf. supra)
est croissante [7–9] .
2 EMC - Maladies infectieuses
Transmission vectorielle
Les vecteurs, stricto sensu, sont des arthropodes qui trans-
mettent des agents pathogènes : virus, bactéries, parasites. Les
principaux arthropodes vecteurs de maladies sont les moustiques,
les mouches et les tiques. De plus, les morsures et piqûres de cer-
tains arthropodes peuvent induire des lésions cutanées d’origine
allergique (puces, acariens, punaises, moustiques, hyménoptères),
venimeuse (envenimations marines, plus rarement terrestres) ou
inflammatoire (la piqûre ou morsure constituant la porte d’entrée
d’une infection cutanée le plus souvent à staphylocoque ou à
streptocoque) [15, 16] .
Paludisme
Parmi les maladies transmises par les moustiques, le paludisme
est le plus à craindre. Pour le voyageur, le risque d’infection varie
en fonction de la destination, du type de chimioprophylaxie
et de l’adhésion aux conseils de protection individuelle contre
les piqûres de moustique (cf. infra). Le risque est plus particu-
lièrement élevé en Afrique subsaharienne, chez les migrants de
retour au pays et en Océanie. Le risque décroît pour l’Asie du
Sud, l’Amérique centrale et l’Asie du Sud-Est. Enfin, le risque est
faible pour l’Amérique du Sud et certaines zones des Caraïbes,
voire nul pour l’Afrique du Nord [17] . Le risque n’est pas uniforme
à l’intérieur d’un même pays et il varie selon les époques de
l’année et les conditions du voyage. Les voyageurs les plus
exposés sont les immigrés de retour au pays et les expatriés. En
France, en 2010, 70 % des accès sont survenus chez des patients
migrants lors d’un retour estival au pays [18] . Ces populations sont
non seulement moins bien informées du risque et des mesures
prophylactiques mais le prix des médicaments et répulsifs est
également un frein majeur à leur large utilisation. L’inadaptation
de la chimioprophylaxie se traduit par l’augmentation rapide du
nombre de cas de paludisme chez le voyageur comme cela a été
observé à la fin des années 1980 en France (où l’on est passé de
moins de 3000 cas déclarés en 1984 à 4860 cas en 1988) du fait
de l’apparition de la chloroquinorésistance en Afrique. Un pic
a été atteint en 2000 avec environ 4000 cas déclarés et 8000 cas
estimés. Depuis 2001, le nombre de cas est en constante régres-
sion en France, avec environ 3500 cas estimés en 2011 (donnée
du Centre national de référence du paludisme). En revanche, les
proportions des formes graves et mortelles semblent augmenter.
La surveillance du paludisme d’importation permet de distinguer
trois zones selon la fréquence de la chloroquinorésistance voire de
la multirésistance (Tableau 3) [18] . Les pays du groupe I sont définis
par l’absence de chloroquinorésistance, ceux du groupe II par la
présence d’une chloroquinorésistance et ceux du groupe III, de
plus en plus nombreux d’année en année, par la présence d’une
forte prévalence de chloroquinorésistance et de multirésistance.
Enfin, le risque de contracter la maladie varie d’un continent à
l’autre. Pour le voyageur, ce risque est de l’ordre de 0,2 à 3,5 %
par mois d’exposition en Afrique. Il est beaucoup plus faible en
cas de voyage en Asie [4, 19, 20] (Tableau 1). Mais le risque varie en
fait d’un pays à l’autre dans un même continent et même d’une
région à l’autre dans un même pays.
Arboviroses
Les arboviroses sont des viroses transmises par des arthropodes.
On en dénombre plus d’une centaine. La fièvre jaune peut être
prévenue par une vaccination de même que l’encéphalite japo-
naise et l’encéphalite vernoestivale à tiques qui sont beaucoup
moins fréquentes car de répartition géographique plus limitée.
La dengue et, dans une moindre mesure, le chikungunya, respon-
sables de syndrome algoéruptifs, sont en pleine expansion. Il n’y a
pas de vaccin disponible pour le moment (des études sont en cours
pour la dengue) et la prophylaxie repose sur la lutte antivectorielle
(maladies transmises par des moustiques du genre Aedes).
Fièvre jaune
Elle sévit en Afrique et en Amérique intertropicale. Les zones
d’endémicité amarile (zone où il existe un risque potentiel
d’infection dû à la présence de vecteurs et de réservoirs animaux)
couvrent une surface plus grande que les zones officiellement
 Conseils médicaux aux voyageurs  8-006-P-10

Tableau 2.
Répartition des décès par cause : rapatriement de corps Inter-Mutuelle Assistance (IMA) 2000–2004 et Europe Assistance (EA) 2004 et données nationales
(d’après [14] ).
Décès à l’étranger France 2001–2

IMA 2000–2004 EA 2004 % observé % attendu % observé

Accidents, traumatismes
Accidents transports 354 22 28,1 9,0 1,4
Deux roues 31 3 2,5
Transports en commun 13 3 1,0
Voie publique 16 – 1,3
Accidents vie courante 229 23 18,1 5,3 4,1
Loisirs 126 16 10,0
– noyades 82 11 6,5
– montagne 31 3 2,5
Domestiques 32 0 2,5
Autres et non précisé 71 7 5,6
Catastrophe naturelle 2 0 0,2
Traumatismes intentionnels 40 1 3,2 7,1 2,1
Suicides 26 1 2,1 6,6 2,0
Homicides 14 0 1,1 0,5 0,1
Total 625 46 49,5 22,5 7,7
Causes non accidentelles
Cardiovasculaire 346 19 27,4 16,7 29,9
Maladies infectieuses 18 3 1,4 2,1 1,9
Paludisme 5 2 0,4
Dengue 1 0 0,1
Autres non infectieux 46 3 3,7
Maladie (sans précision) 186 10 14,7
Cause inconnue 41 5 3,3
Total 637 40 50,5

déclarées comme infectées (zone où des cas ont été déclarés à
l’Organisation mondiale de la santé [OMS] et dont les pays exigent
le certificat de vaccination contre la fièvre jaune). Il n’y a pas de
fièvre jaune en Asie mais la présence conjointe du vecteur (Aedes)
et du réservoir animal explique que nombre de pays asiatiques
exigent un certificat de vaccination antiamarile pour les voya-
geurs en provenance des zones infectées ou de zones d’endémicité
amarile même en cas de simple transit.
Dengue
Elle sévit dans la plupart des pays tropicaux mais les principaux
foyers se trouvent en Asie du Sud-Est, en Océanie, dans le sous-
continent indien, dans les Caraïbes et en Amérique latine [21] . La
dengue hémorragique est observée en Asie du Sud-Est, en Océa-
nie, dans les Antilles depuis 1981 et, depuis les années 2000,
en Amérique latine. Les formes hémorragiques, qui font toute
la gravité de la maladie, touchent surtout les jeunes enfants en
Asie et en Océanie mais elles peuvent aussi être observées chez
les voyageurs. L’utilisation d’aspirine au cours de la maladie est
formellement contre-indiquée ; celle-ci augmenterait le risque de
syndrome hémorragique.
Encéphalite japonaise
Elle est présente en Asie, dans les zones rurales, plus particuliè-
rement dans les régions de rizière, et surtout pendant la saison
des pluies et le début de la saison sèche. Son aire de réparti-
tion géographique s’étend du Pakistan à l’ouest, jusqu’au Japon
et aux Philippines à l’est et à l’Indonésie au sud. L’incidence
chez le voyageur est exceptionnelle (33 cas d’importation réper-
toriés au niveau mondial entre 1973 et 2008) et il existe une
vaccination [23] .
Encéphalite vernoestivale
C’est une virose des pays tempérés transmise par une tique.
Elle est présente en Europe, de l’Allemagne et l’Alsace à l’ouest,
à la Pologne et la Russie, jusqu’en Sibérie, à l’est. La période
de transmission couvre la période d’activité des tiques de mai
à octobre. Les marcheurs et les campeurs sont particulièrement
exposés quand ils séjournent dans les zones boisées des pays
d’endémie.

Chikungunya Fièvre de West Nile

Il sévit dans le sous-continent indien, en Asie du Sud-Est, dans
les îles de l’océan Indien et en Afrique [21] . Il se différencie de
la dengue par des arthralgies extrêmement invalidantes pouvant
évoluer vers un rhumatisme inflammatoire chronique [21, 22] . Sur le
plan biologique, une thrombopénie et une leucopénie sont plus
faveur de la dengue [22] .
Elle réalise une méningoencéphalite transmise par piqûre de
moustiques. Elle était présente en Afrique, au Moyen-Orient et en
Europe du Sud mais a émergée dans les années 2000 en Amérique
du Nord où elle sévit pendant l’été et l’automne. En quelques
années, elle a traversé tous les États-Unis d’Amérique, de la côte
est à la côte ouest.

EMC - Maladies infectieuses 3

8-006-P-10  Conseils médicaux aux voyageurs
Tableau 3.
Répartition des zones de résistance de Plasmodium falciparum. Ne sont pas représentés les pays du groupe 0 (pays sans paludisme) et les pays à transmission
sporadique ne nécessitant pas de chimioprophylaxie au cours du voyage (d’après [18] ).
Pays du groupe I
Afrique
Amérique Argentine (nord) a , Belize a , Bolivie a sauf
Amazonie, Costa Rica a , Guatemala a ,
Haïti, Honduras a , Jamaïque
(agglomération de Kingston), Mexique
(Yucatan) a , Nicaragua a , Panama
(ouest) a , Paraguay (est) a , Pérou a (sauf
Amazonie), République dominicaine,
Salvador a , Venezuela (sauf Amazonie)
Asie Chine (nord-est) a
Moyen-Orient Iran a (sauf sud-est), Irak a (nord), Yémen
(île Socotra)
Océanie
a
Essentiellement Psalmodium vivax.
Parasitoses
Leishmanioses
Ce sont des parasitoses des pays tropicaux et tempérés chauds
transmises par piqûre de phlébotomes. Leur forme clinique
(cutanée, muqueuse, viscérale) et leur répartition géographique
(Afrique, Asie, Amérique, Europe du Sud) sont variables selon
l’espèce de Leishmania en cause. En France, les leishmanioses
observées chez le voyageur sont habituellement des formes cuta-
nées acquises, à l’occasion d’un séjour à l’étranger, dans le
Nouveau ou l’Ancien Monde [16, 24] .
Filarioses
Ce sont des parasitoses transmises par piqûre d’arthropodes
de genre différent. Les principales filarioses sont l’onchocercose
(surtout ouest-africaine), la loase (limitée au bloc forestier cen-
trafricain) et les filarioses lymphatiques (plus cosmopolites). Les
filarioses sont rares chez les touristes et plus volontiers obser-
vées chez les expatriés et les personnes originaires de zone
d’endémie [16, 24] .
Trypanosomoses
Les trypanosomoses africaine (maladie du sommeil) et sud-
américaine (maladie de Chagas) sont rares chez les touristes. La
maladie de Chagas est plutôt observée chez les migrants ori-
ginaires de pays d’endémie, principalement de Bolivie [25] . La
trypanosomose africaine est observée chez les migrants et les expa-
triés en zone d’endémie ou les voyageurs, plus souvent au retour
d’Afrique de l’Est (parcs nationaux) [26] .
Maladies bactériennes
Certaines maladies bactériennes peuvent être transmises par
piqûre ou morsure d’arthropodes. Ce sont la peste (puces), les
bartonelloses (puces, phlébotomes), les rickettsioses (tiques, poux,
puces, etc.), et les borrélioses comme les fièvres récurrentes (tiques,
poux) et la maladie de Lyme (tiques). La transmission par la tique de
la fièvre boutonneuse méditerranéenne et de la maladie de Lyme
nécessite un temps de contact prolongé entre la tique et l’hôte
car la tique ne déverse son contenu salivaire qu’une fois repue du
sang de l’hôte.
4 EMC - Maladies infectieuses
Pays du Pays du groupe III
groupe II
Madagascar Afrique du Sud (nord-est), Angola, Bénin, Burkina Faso,
Burundi, Cameroun, Comores, Congo, Côte d’Ivoire,
Djibouti, Érythrée, Éthiopie, Gambie, Gabon, Ghana, Guinée,
Guinée-Bissau, Guinée équatoriale, Kenya, Liberia, Malawi,
Mali, Mauritanie, Mayotte, Mozambique, Namibie, Niger,
Nigéria, Ouganda, République centrafricaine, République
démocratique du Congo, Rwanda, Sao Tomé-et-Principe,
Sénégal, Sierra Leone, Somalie, Soudan, Swaziland, Tanzanie,
Tchad, Togo, Zaïre, Zambie, Zimbabwe
Bolivie (Amazonie), Brésil (Amazonie), Colombie (Amazonie),
Équateur, Guyana, Guyane française (fleuves frontaliers),
Panama (est), Pérou (Amazonie), Surinam, Venezuela
(Amazonie)
Inde, Népal Bangladesh, Bhoutan, Cambodge, Chine (Yunnan et Hainan),
(Teraï), Sri Inde (nord-est), Indonésie (sauf Bali : risque nul), Laos,
Lanka a , Malaisie (sauf zones urbaines et côtières), Myanmar, Pakistan,
Tadjikistan a Philippines, Thaïlande (zones frontalières), Vietnam (sauf
côtes et deltas), Timor Leste
Afghanistan, Arabie saoudite (sud, ouest), Iran (sud-est),
Yemen (sauf Socotra)
Îles Salomon, Papouasie-Nouvelle-Guinée, Vanuatu
Les piqûres d’insectes se surinfectent fréquemment à des germes
banals (staphylocoque, streptocoque) et sont des causes d’abcès
sous-cutané, de pyodermites, et de dermohypodermite [15, 24] .
Transmission féco-orale
La transmission féco-orale concerne les bactéries transpor-
tées passivement (mains sales, mouches, etc.) des fèces vers
les aliments. Les bactéries transmises par une eau impropre
sont souvent les mêmes que celles transmises sur un mode
féco-oral. La désinfection de l’eau de boisson et le respect des
règles d’hygiène alimentaire permettent de prévenir la plupart
des maladies transmises sur ce mode (cf. infra « Nutrition et
boissons »).
Diarrhée du voyageur
La diarrhée du voyageur est la plus fréquente des maladies du
voyageur [27, 28] . C’est un syndrome clinique aux surnoms ima-
gés (« turista », « revanche de Montezuma », etc.) et défini par
la survenue de plus de trois selles non moulées par jour éven-
tuellement associée à des nausées, des vomissements ou, plus
rarement, à de la fièvre [29] . Cette diarrhée survient, en général
au troisième ou quatrième jour après l’arrivée ou plus tardi-
vement durant le séjour. La durée est courte et l’évolution en
règle bénigne, mais peut amener le voyageur à modifier son pro-
gramme dans 40 % des cas [28] . Enfin, cet épisode initial peut
évoluer vers des troubles digestifs chroniques dans environ 5 %
des cas, s’intégrant dans le cadre d’un syndrome de l’intestin
irritable postinfectieux [30] . D’autres complications (syndrome de
Guillain-Barré, arthrites réactionnelles) sont également possibles
avec certains agents microbiens (Campylobacter spp., Yersinia
spp., etc.).
L’incidence de la diarrhée du voyageur varie selon le terrain et
la destination. On distingue trois zones géographiques : l’Europe
de l’Ouest et du Nord, l’Australie, la Nouvelle-Zélande, le Japon
et l’Amérique du Nord (fréquence inférieure à 10 %), le pourtour
méditerranéen, l’Europe de l’Est, le Moyen-Orient et la Chine (10
à 20 %), et le reste du monde (Amérique latine, Afrique, Asie)
(20 à 50 %). Le risque est maximal dans les pays où le niveau

socioéconomique est le plus bas et le péril fécal le plus élevé [27, 31] .
Le risque de diarrhée du voyageur augmente chez certains voya-
geurs :
• originaires des pays les plus développés ;
• ayant le statut socioéconomique le plus élevé ;
• n’ayant pas voyagé dans des pays tropicaux dans les six derniers
mois ;
• voyageant sur un mode aventureux ;
• ne respectant pas les règles hygiénodiététiques (le lavage des
mains au sortir des toilettes et avant les repas est la plus impor-
tante) ;
• présentant une hypochlorydrie gastrique (gastrectomie, traite-
ment antiacide, néoplasie), une maladie intestinale inflamma-
toire chronique (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique)
ou un déficit immunitaire ;
• d’un jeune âge [27, 28] .
Enfin des facteurs génétiques, comme certains polymorphismes
dans la région promotrice codante de l’interleukine 8, se trouvent
associés à un risque accru d’infection à certains germes [31, 32] .
De nombreux agents pathogènes sont responsables de diarrhée
chez le voyageur. Le principal est Escherichia coli enterotoxino-
gène, en cause dans environ 50 % des cas. Les autres agents
pathogènes sont des parasites (Entamoeba histolytica, Giardia lam-
blia, Isospora belli, Cryptosporidium sp., Cyclospora sp.), des virus
(rotavirus, norovirus) et des bactéries (Shigella sp., Salmonella ente-
rica non typhi, E. coli non enterotoxinogène, Campylobacter jejuni,
Yersinia enterocolitica, Arcobacter spp., Vibrio spp., etc.). La pré-
valence respective de ces agents pathogènes dépend du lieu de
séjour et de la saison mais, lorsqu’une cause est identifiée, les
bactéries sont responsables de 70 % des diarrhées, les virus de
10 à 20 % et les parasites de 5 à 10 % [27, 33] . Toutes les études
retrouvent une fréquence élevée des diarrhées polymicrobiennes
(5–15 %) et sans germes identifiés dans 20 à 40 % [27, 28] . Le fait
majeur est l’apparition d’une résistance des bactéries les plus cou-
rantes (E. coli, Shigella sp., Salmonella sp.) aux antibiotiques les plus
anciens et l’émergence des infections à E. coli enteroaggregatif [34] .
Fièvre typhoïde
La fièvre typhoïde est une infection cosmopolite, mais endé-
mique dans les pays les plus pauvres du fait du péril fécal. Les
voyageurs les plus exposés sont les immigrés d’origine africaine,
particulièrement les enfants, retournant en vacances dans les pays
d’origine de leurs parents, les routards et les touristes séjournant
dans le sous-continent indien, une destination particulièrement
à risque [35] . L’acquisition de la typhoïde en Asie est un facteur de
risque d’infection par des souches résistantes à l’acide nalidixique.
Choléra
La septième pandémie (due à Vibrio cholerae 01 biovar El tor), qui
avait débuté dans les Célèbes en 1960, s’est étendue à l’Afrique
(1970) puis à l’Amérique du Sud (1991). L’année 2010 a vu
l’émergence du choléra en Haïti et en République dominicaine.
Depuis la fin de l’année 1992, un nouveau type de vibrion cho-
lérique (V. cholerae 0139 Bengale) se répand dans toute l’Asie du
Sud-Est à partir de l’Inde. Le choléra est une maladie particulière-
ment grave dans les pays en développement en cas d’impossibilité
de perfusion (taux de létalité proche de 10 %) mais il est très rare-
ment observé chez le voyageur (moins de 0,001 %) [4] .
Hépatites virales
Deux hépatites virales, A et E, ont une transmission féco-orale.
Hépatite E
Elle est transmise par l’eau ou l’alimentation sur un mode épidé-
mique dans les pays en développement. Les cas observés en France
concernent les migrants, les voyageurs mais aussi des résidents
autochtones n’ayant jamais quitté le pays.
Hépatite A
Elle se transmet par l’eau ou les aliments. La prévalence
de l’infection varie en fonction de l’âge et des conditions
socioéconomiques. Dans les pays économiquement développés,
du fait de l’amélioration des conditions d’hygiène, on observe un
EMC - Maladies infectieuses
Conseils médicaux aux voyageurs  8-006-P-10
accroissement progressif de la réceptivité au virus de l’hépatite A.
L’exposition à ce virus est de plus en plus retardée par rapport
aux années précédentes et par rapport aux pays en développe-
ment. Dans six départements du centre-ouest de la France, en
1991, la séroprévalence, inférieure à 5 % avant l’âge de 16 ans, pro-
gressait par paliers successifs d’environ 11 % par décennie pour
atteindre 94 % au-delà de 70 ans [36] . L’essentiel des cas observés
en France sont en rapport avec des cas dans l’entourage (48 %) et
un séjour hors métropole (41 %) [37] . Chez le voyageur européen,
la séroprévalence est plus élevée chez les personnes nées avant
1944, ayant des antécédents d’ictère ou ayant vécu au moins un
an dans un pays pauvre car l’acquisition d’une hépatite A se fait
de plus en plus souvent à l’occasion d’un voyage à l’étranger. Le
risque de contracter une hépatite A est plus important dans le
sous-continent indien qu’en Afrique, au Moyen-Orient, en Asie
du Sud-Est ou dans les pays méditerranéens. Comme pour la diar-
rhée du voyageur, le risque apparaît d’autant plus élevé que le
niveau d’hygiène du pays visité est bas et les voyageurs les plus à
risque sont les résidents à l’étranger.
Poliomyélite
La poliomyélite est une maladie virale, cosmopolite, de moins
en moins fréquente dans les pays en développement ; aucun cas
n’a été rapporté en Amérique depuis 1994 et l’Europe est décla-
rée indemne depuis 2002 [38] . La contamination est interhumaine
directe ou le plus souvent indirecte par les aliments ou l’eau. Du
fait de l’insuffisance de la couverture vaccinale, notamment chez
les personnes âgées, la réintroduction accidentelle du virus dans
les pays occidentaux peut entraîner des épidémies chez les per-
sonnes non protégées par la vaccination, comme ce fut le cas aux
Pays-Bas en 1992 [39] . L’épidémie récente au Tadjikistan rappelle
aussi la possibilité de réintroduction de la maladie par importation
au sein d’une population peu ou mal vaccinée [38] .
Parasitoses intestinales
L’amœbose, la giardiose, l’ascaridiose, l’isosporose, la cyclo-
sporose, la cryptosporidiose et l’oxyurose sont habituellement
transmises sur un mode féco-oral par l’ingestion des formes kys-
tiques de ces parasites qui contaminent l’eau de boisson ou les
aliments. L’hydatidose fait intervenir dans son cycle parasitaire
des animaux (chiens, moutons). Chez les voyageurs, les plus fré-
quentes des parasitoses sont la giardiose et l’amœbose.
Contamination alimentaire ou hydrique
Certains aliments peuvent être à l’origine d’intoxications
(ciguatera, dinoflagellose, syndrome du restaurant chinois) ou
de parasitoses (dont le cycle parasitaire fait intervenir un ani-
mal comme hôte intermédiaire) : distomatoses, gnathostomose,
anisakidose, angiostrongyloïdose, tæniasis, toxoplasmose, trichi-
nellose et cysticercose. Cette dernière est aussi de plus en plus
souvent considérée comme une maladie de transmission féco-
orale.
La dracunculose, maladie en voie d’éradication, est transmise
par l’eau de boisson, ni filtrée, ni bouillie, puisée dans des puits
sans margelle, dans les, maintenant rares et peu touristiques
régions d’endémie.
Transmission sexuelle
Parmi les infections sexuellement transmissibles (IST),
l’hépatite B et l’infection par le virus de l’immunodéficience
humaine (VIH) font courir le risque le plus grave aux voyageurs.
L’origine tropicale de la contamination explique également la
possibilité d’observer des IST inhabituelles (donovanose, chancre
mou, lymphogranulomatose vénérienne, etc.) ou ayant un profil
de sensibilité différent aux antibiotiques classiquement utilisés
en France (gonococcie, chancre mou, etc.).
Transmission sanguine (parentérale)
Les plus fréquentes sont l’hépatite B et l’infection par le VIH
mais ces maladies restent avant tout des maladies sexuellement
5
8-006-P-10  Conseils médicaux aux voyageurs
transmissibles. L’exposition au risque concerne aussi la trans-
fusion sanguine (pratique peu répandue dans les pays en
développement en l’absence de banque du sang) et la transmission
par voie percutanée résultant soit d’un partage d’aiguilles (injec-
tion, tatouage, acupuncture) ou de vaccinostyles (frottis sanguin).
Si la contamination par le virus de l’hépatite B est le plus sou-
vent sexuelle, elle peut également être consécutive à une blessure,
une coupure ou une piqûre lors de pratiques à risque (tatouage,
perçage des oreilles, soins médicaux donnés ou reçus, etc.). La
diffusion dans l’entourage familial ou proche est possible. Pour
le voyageur, le risque de développer une hépatite B (symptoma-
tique) a été estimé à 4,5 sur 100 000 voyageurs. Ce risque touche
surtout le voyageur de longue durée [40] . La transmission du virus
de l’hépatite C lors de soins médicaux a aussi été rapportée [41] .
Pénétration transcutanée
La pénétration transcutanée d’un agent microbien peut se
faire lors d’un contact avec l’eau douce (bilharziose, leptospirose,
mélioïdose, naeglériose), en marchant sur le sol (anguillulose,
ankylostomose, larva migrans cutanée ankylostomienne, mycé-
tomes) ou lors d’une effraction cutanée (tétanos, charbon).
Le tétanos doit faire l’objet d’une attention plus particulière
chez les personnes âgées et porteuses de plaies chroniques (ulcères,
escarres). L’incidence chez le voyageur est probablement faible
mais il peut être difficile de trouver dans les pays pauvres des
immunoglobulines humaines spécifiques antitétaniques ; or les
sérums hétérologues (de cheval), moins coûteux, peuvent entraî-
ner des effets indésirables parfois graves.
Morsure et inoculation animale
La plupart des maladies d’inoculation sont transmises par mor-
sure ou griffure animale, mais certaines peuvent l’être par léchage
de lésions cutanées ou des muqueuses (rage) ou blessure par des
éléments (os, peau, épine, etc.) animaux (érysipéloïde, tularémie,
charbon). Ces maladies sont répandues dans les pays tempérés
(maladie des griffes du chat, catpox, cowpox) et dans les pays tro-
picaux (charbon, etc.).
La plus grave de ces maladies d’inoculation est sans conteste
la rage dont la prévention doit être systématiquement envisagée
après morsure. La rage est une maladie virale constamment mor-
telle une fois déclarée. Elle peut être prévenue par la vaccination
après exposition. Des animaux enragés se rencontrent partout
dans le monde à l’exception d’un petit nombre de pays [42] . La
rage se transmet par léchage des muqueuses ou morsure par un
animal contaminé. Les animaux, réservoirs de virus, sont varia-
bles en fonction des pays : chiens, chats, chauves-souris, renards,
chacals, ratons laveurs, mangoustes, singes, etc.
Transmission aérienne
Elle concerne des maladies cosmopolites (grippe, diphtérie,
méningococcie, pneumococcie, tuberculose, rougeole, etc.) et
tropicales (histoplasmose, coccidioïdomycose, peste pulmonaire,
mélioïdose, lèpre). Les maladies respiratoires sont une cause
majeure de pathologie du voyageur [43] . La grippe toucherait 1 %
des voyageurs par mois de voyage et représenterait la maladie la
plus facilement prévenue par la vaccination [4, 44] .
Transmission nosocomiale
L’augmentation du tourisme médical et l’hospitalisation des
voyageurs malades dans les pays tropicaux et certains pays occi-
dentaux mettent ces voyageurs hospitalisés face au risque de
contracter des bactéries multirésistantes [45] . Ces bactéries incluent
des Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM), des
E. coli BLSE (bêtalactamase à spectre étendu), des acinetobac-
ter résistant à l’imipénème, des Pseudomonas totorésistants, et
plus généralement des entérobactéries sécrétrices de carbapéné-
mases. Elles peuvent se transmettre au retour à des personnes
de l’entourage ainsi que lors d’hospitalisation, à des patients
6 EMC - Maladies infectieuses
des mêmes unités de soins (transmission croisée). Ces voyageurs
doivent faire l’objet d’un dépistage systématique de portage de ces
bactéries multirésistantes s’ils ont été hospitalisés dans un pays
étranger dans les six mois précédents [46] .
 Prévention
Parmi les risques du voyage, les maladies infectieuses sont
les plus simples à prévenir. Vaccinations, chimioprophylaxies
et règles hygiénodiététiques ont permis d’en diminuer consi-
dérablement la fréquence. Pour le voyageur et le médecin qui
les conseille, les meilleures sources d’informations sont les
centres de vaccination antiamarile et de conseils aux voya-
geurs (liste des centres disponible à l’addresse suivante http :
//www.diplomatie.gouv.fr/fr/conseils-aux-voyageurs 909/fiches-
reflexes 12464/faire 12465/sante-vaccinations 12472/index.html),
les centres de renseignements téléphoniques, et les recom-
mandations du ministère de la santé publiées chaque
année [18] .
De plus, chez les personnes âgées, un bilan de santé doit
être systématique avant le départ. Une maladie chronique non
équilibrée est la seule contre-indication au voyage. Les autres
contre-indications sont relatives : plus de deux chutes dans
l’année précédente, antécédents récents de chute, de pertes de
connaissances, d’accidents ischémiques, syndrome de l’oubli
malin (prédémence). Le voyageur devra se munir de docu-
ments bilingues (français, anglais) décrivant des pathologies
sous-jacentes, d’un double de l’ordonnance habituelle (le nom
des médicaments écrit en générique et les posologies exprimées
en poids et non en nombre de comprimés), du dernier élec-
trocardiogramme, de certificats éventuels de contre-indication
vaccinale ou d’autorisation de port de seringues. Les femmes
enceintes doivent faire l’objet d’une attention particulière. Un avis
de l’obstétricien est recommandé avant le départ. Un problème de
santé en cours de grossesse survenant dans un pays à faible niveau
de recours sanitaire peut s’avérer rapidement préjudiciable à la
mère et à la grossesse. Les précautions d’hygiène alimentaire et
de lutte antivectorielle seront particulièrement observées sur ce
terrain compte tenu du risque de formes graves d’hépatite E et de
paludisme.
Aux âges extrêmes de la vie, une attention renforcée sera portée
à l’exposition au soleil et aux fortes chaleurs avec un risque impor-
tant de déshydratation et de coup de chaleur. Il faudra éviter aux
enfants le contact avec les animaux même domestiques. Enfin, le
bien fondé du voyage avec des nourrissons doit être discuté.
Vaccinations
Couverture vaccinale
La couverture vaccinale des voyageurs est insuffisante, plus
particulièrement pour les personnes âgées et la vaccination
antitétanique. Même la couverture pour une vaccination aussi
essentielle que celle contre la fièvre jaune n’atteint jamais 100 %.
Mais l’immunité de la population française vis-à-vis des maladies
prévenues par une vaccination n’est pas forcément corrélée à la
couverture vaccinale évaluée par l’interrogatoire du voyageur ou
l’examen de son carnet de santé ou de vaccination. L’évaluation
fiable de cette immunité s’appuie plutôt sur le dosage des anticorps
et la mise en évidence d’un titre supérieur au seuil de séroprotec-
tion.
Calendrier vaccinal
L’établissement du calendrier vaccinal dépend des vaccinations
indiquées, de leurs modalités (rappel ou primovaccination), du
délai avant le départ et des contre-indications vaccinales. La
bonne tolérance des vaccins modernes et la possibilité de mul-
tiples associations et combinaisons ont simplifié le calendrier
vaccinal.
Les autorités sanitaires de certains pays peuvent exiger un
certificat de vaccination authentifié pour la fièvre jaune et
les méningocoques (pèlerinage à La Mecque). Ces vaccinations

doivent être mentionnées sur un carnet international de vacci-
nation délivré par les centres de vaccination internationaux. Le
certificat doit mentionner la date de la vaccination, l’origine et
le numéro du lot du vaccin, le nom du médecin vaccinateur, son
numéro d’inscription à l’Ordre des médecins et sa signature. En
cas de contre-indication, le médecin vaccinateur établit un cer-
tificat médical daté, rédigé en anglais en cas de voyage en pays
non francophone, attestant du motif de non-vaccination mais les
pays concernés peuvent en tenir compte ou non, selon leur bon
vouloir.
La vaccination antivariolique n’est plus requise depuis 1981
(éradication de la variole proclamée par l’OMS le 8 mai 1980). La
vaccination anticholérique n’a aucun caractère obligatoire selon
l’OMS depuis 1973. Dans des circonstances particulières (huma-
nitaire travaillant en zone épidémique), une vaccination orale par
vaccin inactivé est possible en France [18] .
Vaccinations obligatoires
Fièvre jaune
La vaccination antiamarile est obligatoire pour se rendre dans
certains pays d’Afrique et d’Amérique du Sud. En fait, elle est
nécessaire dans toutes les zones d’endémicité amarile d’Afrique
et d’Amérique intertropicale, même ceux pour lesquels il n’existe
aucune obligation. En Asie, des pays indemnes de fièvre jaune
mais réceptifs (présence du vecteur et du réservoir animal) rendent
obligatoire cette vaccination pour les voyageurs venant d’une
zone d’endémie. Elle est exigible dans le cadre du Règlement
sanitaire international. La vaccination est contre-indiquée en cas
de déficit immunitaire, d’allergie à l’œuf et au fructose et chez
l’enfant de moins de six mois. Elle peut être pratiquée pendant
les deux derniers trimestres de la grossesse si nécessaire. On ne lui
connaît pas d’effet tératogène. Une injection unique protège dès
le dixième jour pour une durée de dix ans et en cas de rappel, la
protection débute le jour même pour une durée identique. Elle est
pratiquée dans des centres agrées. Des effets indésirables sévères
(fièvre jaune-like) avec atteinte neurologique ou viscérale ont été
rapportés lors de la primovaccination. L’incidence est faible (0,3
à 0,4 pour 100 000 vaccinations) et clairement corrélée à l’âge
élevé du vacciné et aux antécédents de maladie thymique [47, 48] .
L’indication se posera alors au cas par cas.
Méningocoques A, C, Y et W 135
La vaccination antiméningococcique A, C, Y et W 135 est obli-
gatoire pour les pèlerinages en Arabie Saoudite à La Mecque et à
Médine.
Vaccinations recommandées
Tétanos, poliomyélite, diphtérie, coqueluche
La mise à jour des vaccinations antitétanique, antipoliomyéli-
tique, antidiphtérique et anticoqueluche est nécessaire. Pour les
vaccinations antitétanique et antipoliomyélite, si le dernier rappel
date de plus de dix ans, deux injections de 1 à 6 mois d’intervalle
suffisent ; un rappel est nécessaire tous les dix ans. Pour le vac-
cin antidiphtérique, le vaccin habituel (DT polio) étant mal toléré
après l’âge de 40 ans, on préfère utiliser le dT polio, mieux toléré
car à une concentration dix fois inférieure au vaccin DT-polio
mais avec une immunogénicité équivalente. La diphtérie est endé-
mique dans la plupart des pays en développement et dans les pays
d’Europe de l’Est.
Hépatite A
Cette vaccination est indispensable chez les voyageurs non
immuns, surtout après 40 ans ou chez les personnes déjà por-
teuses d’une hépatite chronique (virale C, auto-immune) du fait
de la plus grande sévérité de l’hépatite A. Une injection sous-
cutanée permet une protection efficace en 2 à 3 semaines. Un
rappel six mois plus tard induit une protection pour plus de dix
ans. La tolérance est bonne et il n’y a pas de contre-indication
particulière.
Ce vaccin est indiqué chez tout adulte non immun (plus de
80 % des Français de plus de 60 ans sont actuellement immuns
mais cette prévalence a tendance à diminuer) devant séjourner
dans des pays à bas niveau d’hygiène. Le dosage préalable des
EMC - Maladies infectieuses
Conseils médicaux aux voyageurs  8-006-P-10
immunoglobulines G (IgG) antivirus de l’hépatite A (HAV) est utile
chez les personnes ayant pu être exposées au virus de l’hépatite A
(âgé de plus de 40 ans, antécédent d’ictère, séjour de plus d’un
an dans un pays en développement) afin d’éviter une vaccination
inutile. Elle est de plus en plus recommandée chez les enfants [49] .
Même si la fréquence des formes graves est moins élevée chez les
enfants, de telles formes sont possibles ; de plus, les enfants por-
teurs asymptomatiques au retour de voyage peuvent être source
d’épidémies en milieu scolaire.
Grippe
Les indications classiques de ce vaccin doivent être respectées
car la grippe est fréquente chez les voyageurs. Plus particulière-
ment, elle peut être à l’origine d’épidémies au cours de croisières
en bateau, mais aussi à l’occasion d’autres rassemblements de
population [44] . La grippe représente l’une des premières causes de
fièvre au retour de voyage qui peut être prévenue par la vaccina-
tion [50] .
Vaccinations parfois recommandables
Hépatite B
En l’absence d’infection préalable, la vaccination contre
l’hépatite B peut être indiquée chez les personnes à risque
(rapport sexuels non protégés) et les résidents à l’étranger
(risque d’exposition augmentant avec le temps). Pour les autres
voyageurs, elle est discutée en fonction des risques liés à la
contamination par voie sexuelle (souvent évitable) ou sanguine
(accidentelle et plus imprévisible). L’intérêt de cette vaccination
pour les voyageurs de courte durée est discutée par certains [40] .
Cependant le voyage doit aussi être l’occasion de mettre à jour la
vaccination contre l’hépatite B car les indications débordent lar-
gement le cadre du voyage [5] . Deux injections sous-cutanées à un
mois d’intervalle avec un rappel à six mois confèrent une pro-
tection efficace. Un dosage préalable des anticorps est nécessaire
chez les personnes appartenant aux populations à risque pour évi-
ter une vaccination inutile. Un schéma accéléré est possible en cas
de départ imminent.
Typhoïde
La vaccination antityphoïdique ne protège que contre la fièvre
typhoïde [18] . Elle est bien tolérée et ne connaît pas de contre-
indication majeure. Elle est indiquée chez tous les voyageurs
devant séjourner dans des conditions précaires notamment dans
le sous-continent indien. Une seule injection confère une pro-
tection d’au moins trois ans. L’immunité apparaît dix jours après
l’injection.
Méningocoques A, C, Y et W 135
La vaccination antiméningococcique A et C est recomman-
dée surtout chez les enfants et les adultes jeunes voyageant dans
les pays d’épidémie potentielle (Afrique subsaharienne, en saison
sèche), dans des conditions difficiles (promiscuité) quelle que soit
la durée du voyage [18] . Une injection protège pendant 3 à 5 ans.
L’immunité apparaît dix jours après l’injection. Le vaccin est effi-
cace après l’âge de 12 mois (sérotype A) et 18 mois (sérotype C). Il
ne protège pas contre le sérotype B.
La vaccination antiméningococcique A, C, Y et W 135 est par-
fois obligatoire (cf. supra « Vaccinations obligatoires ») et pourrait
être dorénavant conseillée pour les pays d’Afrique sahélienne ou
les sérotypes Y et W 135 sont apparus. Elle est exigée par les auto-
rités saoudiennes lors des pèlerinages en Arabie Saoudite.
Rage
Le vaccin antirabique est recommandé chez les voyageurs expo-
sés à des contacts répétés avec les animaux (principalement le
chien) ou séjournant en région d’endémie rabique (c’est-à-dire
presque tous les pays en développement) à distance d’un centre
de vaccination antirabique. Les jeunes enfants, entre 1 et 3 ans,
plus à risque d’être exposés au risque (début de la marche et
de l’autonomie) et dans l’impossibilité d’exprimer un contact
à risque, bénéficieront d’une indication élargie. L’immunité est
acquise après trois injections (J0, J7, J28). Les rappels se font à
un an puis tous les trois ans. En cas de morsure, il est nécessaire
d’effectuer deux injections à trois jours d’intervalle et la sérothé-
rapie est inutile. Si la vaccination date de plus de trois ans ou
7
8-006-P-10  Conseils médicaux aux voyageurs
est incomplète le protocole le plus fréquemment utilisé est le 2-
1-1 (dit de Zagreb) comprenant deux injections à J0 (une dans
chaque deltoïde), puis une à J7 et une à J21. Si elles sont nécessaires
les immunoglobulines (sérothérapie) seront injectées en même
temps que la première dose de vaccin curatif [51] .
Encéphalite japonaise
La vaccination contre l’encéphalite japonaise est indiquée chez
les voyageurs séjournant en milieu rural, en période à risque, dans
les pays d’endémie d’Asie du Sud-Est et du sous-continent indien.
Deux injections (J0, J28) permettent d’acquérir une protection
efficace sept jours après la deuxième injection [23] .
Encéphalite vernoestivale à tiques
Un vaccin est maintenant commercialisé et la vaccination peut
être pratiquée partout. Elle est indiquée chez les personnes voya-
geant dans les régions d’endémie en période de transmission.
Deux injections, à un mois d’intervalle, confèrent une protection
efficace. La troisième injection 9 à 12 mois après la deuxième injec-
tion permet de renforcer l’immunité jusqu’à trois ans. Le premier
rappel surviendra dans les cinq ans suivant la troisième injec-
tion. Il existe une présentation pédiatrique à partir d’un an et
un schéma rapide de vaccination en 21 jours.
Tuberculose
Le vaccin bilié de Calmette et Guérin (BCG) est recommandé,
après trois mois, chez tous les enfants et les adultes non immuns
devant séjourner pendant plus d’un mois dans les pays à forte
incidence de tuberculose (continent africain, continent asiatique,
Proche et Moyen-Orient, Amérique Centrale et du Sud, Europe
centrale et de l’Est).
Mesures d’hygiène
Conditions de voyage
Il faut connaître avec exactitude le programme du voyage et
ses exigences physiques pour choisir un séjour compatible avec
les performances physiques de la personne. En effet, le seul cri-
tère restrictif est la pathologie sous-jacente. Un pays de haut
niveau sanitaire est une destination prudente pour toutes les per-
sonnes souffrant d’une maladie chronique car, dans les pays à
faible niveau de recours sanitaire, peu de personnes pourraient
faire face à une décompensation aiguë. Des conditions variées de
voyage vont affecter plus particulièrement l’évolution de certaines
pathologies :
• changement brutal d’altitude et insuffisance cardiorespiratoire ;
• transport prolongé en position assise (en bus, bateau ou avion)
et stase veineuse avec risque thromboembolique ;
• transport prolongé en pays chaud en l’absence de climatisation
et troubles métaboliques avec risque d’arythmie cardiaque ou
d’accidents ischémiques ;
• marches prolongées ou escalades de monuments et impotence
fonctionnelle par arthrose de hanche ou autre maladie articu-
laire ;
• séjour dans des hôtels bruyants et inconfortables ou temps de
repos insuffisant et insomnie, avec risque de chute, décompen-
sation d’une insuffisance cardiaque ou coronarienne.
Les principaux critères de sélection sont l’état cardiovasculaire,
respiratoire et ostéoarticulaire. La destination et les modalités
du voyage sont choisies en fonction de certaines caractéristiques
fournies par le voyagiste : mode de transport, durée du voyage
en avion, nombre d’escales, arrivée directe en haute altitude, âge
moyen des autres participants pour les voyages en groupe, rythme
des visites de monuments, présence d’un temps de repos com-
pensateur à l’arrivée et de journées libres pour récupérer pendant
le voyage, activités physiques prévues, infrastructures sanitaires
locales. Un contrat d’assurance-assistance sanitaire doit être sys-
tématiquement souscrit par le voyageur, couvrant au minimum
la prise en charge des frais médicaux sur place et le rapatriement
sanitaire, et ne doit pas exclure les décompensations de maladie
chronique.
8 EMC - Maladies infectieuses
Transport aérien
Les contre-indications au transport aérien sont l’insuffisance
respiratoire sévère, l’angor instable, un infarctus récent, une inter-
vention chirurgicale abdominale récente, une grossesse à partir de
la 36e semaine. Cette liste n’est pas exhaustive et s’appréciera au
cas par cas.
Le transport aérien expose à la maladie thromboembolique
(syndrome de la classe économique) surtout en cas de facteur
favorisant (thrombophilie, insuffisance veineuse) et de voyages
prolongés (durée supérieure à 6 heures). Une prévention sys-
tématique (hydratation satisfaisante, proscription de l’alcool,
déambulation régulière, port de vêtements amples) est nécessaire.
Il a été montré que le port de bas de contention élastiques dimi-
nuait le risque de thromboses en voyage [52] . Éventuellement, une
injection d’héparine de bas poids moléculaire peut être indiquée
avant le départ chez les personnes à risque thromboembolique
avéré. À l’arrivée, un repos compensateur est indispensable, si
possible jambes surélevées.
Les médicaments parfois conseillés pour prévenir le mal des
transports ont des effets indésirables potentiels, surtout chez les
personnes âgées (effet anticholinergique des antinaupathiques).
Le départ est générateur de stress et peut entraîner chutes, acci-
dents coronariens et mort subite. Le stress du départ peut être
prévenu en arrivant à l’avance au lieu de rendez-vous, en se faisant
accompagner par des personnes qui facilitent l’enregistrement et
aident au port des bagages. Ceux-ci doivent être répartis de façon
à éviter les bagages trop encombrants et à prendre en bagage à
main les plus légers avec les médicaments indispensables.
Acclimatement
Le décalage horaire (jet lag en anglais) se traduit principale-
ment par des troubles du sommeil. Spontanément, l’adaptation
demande autant de jours que de fuseaux horaires traversés. Il est
plus fréquent dans le sens ouest-est que dans le sens est-ouest.
En cas de traitement continu (contraception orale, traitement du
diabète, anticoagulant, etc.), il faut adopter très progressivement
l’heure locale afin d’éviter les risques de surdosage. La mélato-
nine (non commercialisée en France) est le seul traitement ayant
une certaine efficacité. Sinon on peut atténuer les effets du déca-
lage horaire en adoptant dès le départ les horaires de sommeil,
d’exposition lumineuse et de repas du pays de destination.
Chaleur et froid peuvent être mal supportés. Les diabétiques,
les insuffisants cardiaques ou respiratoires, les obèses s’adaptent
plus difficilement aux modifications climatiques. Les médica-
ments anticholinergiques, bêtabloquants et inhibiteurs calciques
diminuent l’adaptation à la chaleur. Les diurétiques induisent
des troubles hydroélectrolytiques. Une aération constante et une
hydratation suffisante permettent de supporter les grosses cha-
leurs. Le froid est sans danger quand on pense à s’en protéger
par des vêtements adaptés mais il peut être le facteur déclenchant
d’un syndrome de Raynaud, d’un angor ou d’une crise d’asthme.
Les séjours en altitude exposent au mal de l’altitude et à
ses complications souvent mortelles (œdème pulmonaire ou
cérébral). Une insuffisance cardiaque ou respiratoire, un angor
instable, un diabète, un asthme ou une épilepsie mal contrôlés
contre-indiquent de tels séjours. Sur place, la meilleure préven-
tion du mal de l’altitude est de ne pas monter trop vite trop haut :
au dessus de 3000 mètres d’altitude, il est conseillé de ne pas dépas-
ser 300 mètres de dénivelé par jour surtout en début de séjour. Un
sulfamide diurétique (acétazolamide) prévient le mal d’altitude s’il
est pris deux jours avant et pendant deux jours à haute altitude.
Le seul traitement vraiment efficace est la redescente [53] .
Nutrition et boissons
Aliments et boissons sont les principales sources d’infections
bactériennes, virales, parasitaires et d’intoxication. L’hygiène de
l’alimentation en pays tropical réduit tous ces risques.
L’eau de boisson doit être purifiée par ébullition ou bien filtra-
tion et désinfection ou consommée en bouteille encapsulée [54] . À
moins d’avoir été préparés à partir d’eau pure, les glaçons doivent
être évités.

Tout aliment cru, à l’exception des fruits et légumes à enve-
loppe, et le lait non pasteurisé sont potentiellement dangereux.
Les aliments cuits conservés à température ambiante font cou-
rir le même risque. Il faudrait théoriquement s’assurer avant leur
consommation qu’ils ont été fraîchement cuits ou conservés à une
température supérieure à 60 ◦ C [27, 28] .
Hygiène corporelle
La peau, censée protéger l’organisme vis-à-vis de l’extérieur
est particulièrement exposée. Les maladies dermatologiques sont
fréquentes [24] . Elles sont prévenues par des mesures d’hygiène
corporelle. Se laver fréquemment avec de l’eau et du savon per-
mettra d’éviter les dermatoses liées à la chaleur et à l’humidité
(bourbouille, intertrigos).
Il est toujours nécessaire de porter des chaussures et sur certaines
plages d’interposer une natte, entre sable et peau. En Afrique inter-
tropicale, il faut faire sécher le linge à l’intérieur des pièces, à
défaut le repasser avec un fer très chaud afin d’éviter tout risque
de myiase furonculoïde.
Le contact avec certains végétaux ou bois exotiques peut pro-
voquer des dermites aiguës de contact.
La prévention des risques d’infections cutanées à germes banals
(staphylocoques, streptocoques) repose sur l’hygiène cutanée et la
prise en charge correcte de toute effraction de la barrière cutanée
(désinfection et soins locaux).
Soleil
Il accélère le vieillissement cutané et favorise le développement
de cancer cutané. Même si c’est surtout de la quantité de soleil
accumulée, notamment pendant l’enfance et l’adolescence, qui
rend compte de l’apparition de cancers à l’âge adulte, il est tou-
jours préférable d’éviter les bains de soleil, de ne pas s’exposer
entre 12 heures et 16 heures solaires et de ne pas utiliser de
produits photosensibilisants (déodorants, cosmétiques, parfums,
topiques, médicaments). Les sujets roux à peau claire doivent
renoncer au bronzage. Les sujets blonds à peau claire s’exposeront
plus progressivement que les sujets bruns, sous couvert d’écrans
solaires. L’application d’antisolaires est astreignante, répétée au
cours de la journée, recommencée après les bains et la trans-
piration. Par ailleurs, ils protègent bien mieux des UVB (coups
de soleil) que des UVA (vieillissement cutané, carcinogénèse).
Leur utilisation intensive, en permettant une augmentation de
l’exposition solaire et donc de la quantité d’UVA reçue, accroît
peut être le risque de cancer de la peau. La meilleure protection
est donc l’éviction solaire. Il existe des médicaments photopro-
tecteurs dont la chloroquine, mais ceux-ci ne protègent que des
effets liés aux UVB. Le port du chapeau est indispensable en cas
de calvitie même débutante.
Baignade
Se laver ou se baigner en eau douce, chaude et stagnante,
expose, dans certaines régions, au risque de bilharziose en plus
de la leptospirose et de la naeglériose.
En eau de mer, et dans certaines régions, se chausser de san-
dales ou de palmes permettra de se protéger du corail, autant
que des animaux marins venimeux. Les noyades sont une cause
importante de mortalité chez le voyageur.
Nuisances : arthropodes, animaux
Il est indispensable de se protéger efficacement contre les
piqûres et morsures d’arthropodes, vecteurs de nombreuses mala-
dies transmissibles (cf. supra). La protection contre les piqûres
d’insectes diffère selon les heures.
À l’extérieur (dès la nuit tombée pour le paludisme,
l’encéphalite japonaise, l’infection au virus West Nile, la leish-
maniose), il faut porter des vêtements amples, clairs, couvrants et
imprégnés d’insecticides, et appliquer des répulsifs sur les surfaces
découvertes [55] . Le plus efficace est le diéthyltoluamide (DEET,
dosé à au moins 30 %) qui assure une protection moyenne de
quatre heures [56] . Il ne doit pas être appliqué sur de grandes sur-
faces, les muqueuses et les plis de flexion.
EMC - Maladies infectieuses
Conseils médicaux aux voyageurs  8-006-P-10
À l’intérieur, et au cours de la nuit, la présence d’insectes peut
être diminuée par de nombreux moyens : climatisation, treillis
antimoustiques aux fenêtres, moustiquaire imprégnée (mais elle
est encombrante et nécessite un support pour l’accrocher), dif-
fusion d’insecticides (pyréthrinoïdes) sous forme de diffuseurs
électriques (durée de 8 à 10 heures), de plaquettes insecticides
(valable plusieurs jours), de bougies ou spirales autocombustibles
pour l’extérieur (efficaces pendant une dizaine d’heures s’ils n’ont
pas été cassés au moment de la pose). La pulvérisation d’un
insecticide en bombe a une efficacité limitée à la durée de la pul-
vérisation. La vitamine B1, les ultrasons, l’homéopathie, les huiles
essentielles n’ont pas montré d’efficacité satisfaisante dans la lutte
antivectoriellle [56] .
En ce qui concerne les maladies transmises par les tiques, la
meilleure prévention est une inspection soigneuse de la peau après
une randonnée dans une région infestée de tiques pour limiter la
durée du contact à moins de 24 heures. Mais le port de vêtements
couvrants et imprégnés d’insecticide est aussi considéré comme
protecteur [56] .
Parmi les risques liés aux animaux, la rage est la plus à craindre.
Dans tous les pays d’endémie, mieux vaut éviter le contact avec les
chiens, les chats domestiques et les animaux sauvages (chauves-
souris, chacals, renards, mouffettes, ratons-laveurs, mangoustes,
singes, etc.). Quant aux animaux venimeux, la meilleure façon
d’éviter morsures de serpents ou d’araignées, piqûres de scorpions
ou de poissons venimeux, est d’être aussi prudent que respec-
tueux.
Infections sexuellement transmissibles et sida
La seule manière de prévenir les infections sexuellement trans-
missibles, dont le syndrome d’immunodéficience acquise (sida),
est de s’abstenir de relations sexuelles. Sinon, le préservatif, cor-
rectement utilisé, est le moyen le plus efficace. Les autres mesures
de prévention de l’infection par le VIH sont les suivantes : refuser
les transfusions sauf nécessité absolue, éviter toutes injections (les
vaccinations sont faites avant le départ), ainsi que les tatouages,
l’acupuncture, les soins dentaires et le percement des oreilles. Ces
mesures sont valables aussi pour la prévention de l’hépatite C [41] .
Les personnes sous traitement médical nécessitant des injections
répétées doivent emporter tout le nécessaire et se munir d’une
lettre explicative de leur médecin traitant.
Chimioprophylaxies
Paludisme
La chimioprophylaxie est le complément, parfois indispen-
sable, de la protection contre les piqûres de moustiques [1, 18, 57] .
Elle est rarement recommandée pour les séjours au Moyen-Orient,
dans le sous-continent indien, en Asie du Sud-Est, Océanie, et
en Amérique latine. Les recommandations sont plus larges pour
l’Afrique subsaharienne. Mais, même en Afrique, le danger est
variable selon l’itinéraire et l’époque du voyage : moindre en sai-
son sèche, nul en haute altitude et faible dans les grandes villes.
Les pays avec paludisme sont classés en trois groupes selon la pré-
sence ou non de Plasmodium falciparum, et l’existence ou non de
chloroquinorésistance voire de multirésistance (Tableau 3) [18] . En
fait, ces résistances sont répandues en foyers dispersés et non en
nappe comme cette représentation schématique pourrait le faire
croire. Il existe donc d’importantes disparités à l’intérieur d’un
même pays. Les dernières recommandations tentent d’approcher
la finesse épidémiologique de répartition du paludisme.
Arsenal thérapeutique
Les médicaments utilisables en 2013 à titre préventif
sont au nombre de cinq (chloroquine, chloroquine–proguanil,
atovaquone–proguanil, méfloquine et doxycycline) mais aucun
ne permet actuellement de se protéger avec une certitude abso-
lue et en toute innocuité. Leur utilisation est plus limitée chez les
enfants, les femmes enceintes et, dans une moindre mesure, chez
les personnes âgées, du fait d’interactions médicamenteuses ou de
contre-indications.
9
8-006-P-10  Conseils médicaux aux voyageurs

Tableau 4.
Recommandations concernant la chimioprophylaxie du paludisme (d’après [18] ).
Adultes Pays du groupe 0 (zone sans paludisme ou à risque négligeable) Pas de chimioprophylaxie
Pays du groupe I (pas de chloroquinorésistance) Chloroquine (Nivaquine® 100) : 1 comprimé chaque jour (il est
possible aussi de prendre Nivaquine® 300 : 1 comprimé 2 fois par
semaine) pendant le séjour et durant les 4 semaines qui suivent
Pays du groupe II (existence de chloroquinorésistance) Chloroquine (Nivaquine® 100) : 1 comprimé chaque jour et
proguanil (Paludrine® 100) : 2 comprimés chaque jour, en une seule
prise au cours d’un repas pendant le séjour et durant les 4 semaines
qui suivent
Chloroquine + proguanil (Savarine® ) : 1 comprimé par jour pendant
le séjour et durant les 4 semaines qui suivent
Atovaquone + proguanil (Malarone® ) : 1 comprimé par jour pendant
le séjour et durant la semaine qui suit
Pays du groupe III (fréquence de la chloroquinorésistance et Méfloquine (Lariam® 250) : 1 comprimé une fois par semaine
risque de multirésistance) pendant le séjour et durant les 3 semaines qui suivent (tester avant le
départ si la tolérance est correcte)
Atovaquone + proguanil (Malarone® ) : 1 comprimé par jour pendant
le séjour et durant la semaine qui suit
Doxycycline (au-delà de 8 ans et en l’absence de grossesse), à la dose
de 100 mg/j pendant le séjour et durant les 4 semaines qui suivent,
en cas d’intolérance à la méfloquine, au proguanil, à l’atovaquone
ou pour son coût
Femmes Il est déconseillé aux femmes enceintes de se rendre en zone de forte transmission du paludisme ou de multirésistance
enceintes et les (pays du groupe III)
femmes en âge
de procréer
Les indications sont les mêmes que pour l’adulte. Seule la doxycycline est contre-indiquée dans tous les cas. L’association
atovaquone + proguanil peut être envisagée si nécessaire
Femmes en âge de procréer : éviter toute grossesse une semaine après la chimioprophylaxie par doxycycline
Jeunes enfants Placer lits et berceaux dans des moustiquaires imprégnées sans perforation
Les nourrissons doivent recevoir une prophylaxie par la chloroquine et le proguanil
La méfloquine 5 mg/kg/semaine est utilisable chez l’enfant à partir de 15 kg
Des galéniques enfant sont disponibles et adaptées au poids pour l’association atovaquone + proguanil
Garder les antipaludiques (chloroquine) hors d’atteinte des enfants
Consulter immédiatement un médecin en cas de maladie avec ou sans fièvre

Attitude pratique Le traitement prophylactique par antibiotique connaît depuis

En France, on peut se baser sur les recommandations du
ministère de la Santé [18] (Tableau 4). La chloroquine (débu-
tée le jour du départ et poursuivie 4 semaines après le retour)
est recommandée dans les pays du groupe I. Les associations
chloroquine–proguanil (débutée le jour du départ et poursuivie
quatre semaines après le retour) ou atovaquone-proguanil (débu-
tée le jour du départ et poursuivie 1 semaine après le retour)
sont recommandées dans les pays du groupe II. L’association
atovaquone–proguanil ou la méfloquine (testée à deux reprises au
moins avant le départ et poursuivie 3 semaines après le retour) ou
la doxycycline (débutée le jour du départ et poursuivie 4 semaines
après le retour) peuvent être recommandées dans les pays du
groupe III.
Le traitement présomptif peut s’envisager dans certaines
conditions, en cas d’isolement géographique (loin d’une
structure de santé) c’est-à-dire à plus de 12 h d’une consul-
tation médicale et du diagnostic parasitologique de certi-
tude. Le traitement repose alors sur l’association atovaquone-
proguanil (Malarone® ), ou arthéméter–luméfantrine (Riamet® ) ou
dihydroartémisine–piperaquine (Eurartesim® ), plus récemment
commercialisée.
Diarrhée du voyageur
Très fréquente au cours du voyage, la diarrhée du voyageur gué-
rit habituellement et spontanément en moins de quatre jours. Elle
peut néanmoins avoir des conséquences graves en cas de déper-
dition hydroélectrolytique importante.
longtemps des indications plus larges aux États-Unis qu’en
France [18, 28, 31] . Si cette approche semble montrer de très bon taux
de succès avec une efficacité de 80 à 100 %, le risque de sélec-
tion de souches résistantes et d’effets secondaires parfois graves
n’a pas fait retenir cette approche en France [18, 28, 31] . Une autre
possibilité serait l’utilisation de la rifaximine (non disponible
en France), antibiotique non absorbé (moins de 0,4 %) et mon-
trant, dans certaines études, une efficacité préventive de l’ordre de
75 % [58] . Une chimioprophylaxie peut malgré tout être indiquée
chez les patients qui doivent à tout prix éviter une trop grande
perte liquidienne (traitement en cours par digitaliques, diuré-
tiques ou antiarythmiques), les patients achlorydriques et ceux
présentant une colite inflammatoire chronique. Certains auteurs
étendent les indications de la chimioprophylaxie à un plus grand
nombre de personnes, celles avec maladies sous-jacentes (sida, car-
diopathie chez les personnes âgées, diabète insulinodépendant,
prise d’inhibiteurs de l’adénosine triphosphatase (ATPase) comme
l’oméprazole), aux voyageurs désirant prendre une chimiopro-
phylaxie et à ceux pour lesquels même une diarrhée de courte
durée est inacceptable (hommes d’affaire, sportifs, etc.) [28, 31] .
Quand il est indiqué, le traitement prophylactique ne se justifie
que pour des séjours de courte durée. Débutée le jour de l’arrivée,
la chimioprophylaxie est poursuivie deux jours après le retour,
sans dépasser une durée totale de trois semaines. De nombreux
médicaments ont fait la preuve de leur efficacité lors d’études
contrôlées [28, 31] . Parmi eux, et du fait de leur moindre toxicité (en
dehors du risque de photosensibilisation dont le voyageur devra
être prévenu), on peut recommander la ciprofloxacine 500 mg/j,

10 EMC - Maladies infectieuses


le sous-salicylate de bismuth (non commercialisé en France) et
la rifaximine (non commercialisée en France) voire le nifuroxa-
zide [28, 31] .
Autres chimioprophylaxies
Filariose à « Loa loa »
La chimioprophylaxie de la filariose à Loa loa, qui sévit dans
le bloc forestier centrafricain, repose sur la prise hebdomadaire de
300 mg de diéthylcarbamazine (Notézine® ) pendant toute la durée
du séjour ou 200 mg, deux fois par jour, trois jours de suite tous
les mois [59] . Elle est exceptionnellement indiquée chez certains
coopérants à risque (agronomes, forestiers, etc.) et jamais chez le
voyageur.
Mal des transports
Plusieurs médicaments le préviennent. Leur efficacité est
probablement équivalente et tous ont des effets secondaires (som-
nolence ou effets liés à leur composante atropinique). Les plus
anciennement utilisés sont les antihistaminiques, par exemple la
cyclizine. La scopolamine (Scopoderm TTS® ), atropinique par voie
transcutanée, a pour elle l’avantage d’induire moins de somno-
lence, et d’avoir une durée de vie prolongée mais l’inconvénient
de son effet atropinique avec les contre-indications et les précau-
tions d’emploi qui en découlent.
Mal d’altitude
La meilleure prévention reste une ascension lente et progres-
sive. Néanmoins, une prophylaxie est possible par l’acétazolamide
à la dose de 125 à 250 mg, deux fois par jour, débutée deux
jours avant l’arrivée et poursuivie les deux jours suivants. Une
telle chimioprophylaxie ne dispense pas pour autant de redes-
cendre à une altitude inférieure en cas de malaise, cette descente
constituant le seul traitement raisonnable du mal de l’altitude [53] .
L’acétazolamide connaît les mêmes précautions d’emploi que les
autres sulfamides en plus de celles des diurétiques.
Lucite estivale bénigne et la lucite polymorphe
Ces dermatoses induites par le soleil, peuvent être prévenues,
dans une certaine mesure, par les antipaludéens de synthèse (chlo-
roquine, hydroxychloroquine), l’acide para-amino-benzoïque, le
bêtacarotène ou la puvathérapie. Le traitement doit être débuté
15 jours avant le départ et poursuivi pendant toute la durée de
l’exposition solaire.
Pharmacie de voyage
Il n’existe pas de pharmacie de voyage type et celle-ci sera
établie en fonction des antécédents médicaux, des chimiopro-
phylaxies envisagées et des différents problèmes médicaux que
le voyageur aura à résoudre. Au cours des transports, les médica-
ments seront répartis entre bagages à main avec certificat médical
pour le passage des contrôles de sécurité (pour les médicaments
indispensables ne pouvant être mis en soute) et bagages en soute.
Les traitements habituels doivent être prescrits en quantité suf-
fisante, couvrant une période plus longue que celle du voyage.
L’ordonnance habituelle sera éventuellement revue en fonc-
tion des risques encourus comme la chaleur (diurétiques), le
soleil (médicaments photosensibilisants, notamment les fluoro-
quinolones) ou des traitements recommandés (méfloquine et
bêtabloquants par exemple).
Diarrhée, infections aiguës des voies aériennes supérieures et
dermatoses sont les pathologies les plus souvent observées au
cours du voyage avec les réactions aux piqûres et morsures
d’arthropodes, les dermatoses solaires, les blessures accidentelles.
Les morsures animales, les hépatites virales, les parasitoses intes-
tinales, le paludisme (en Afrique), les maladies sexuellement
transmissibles, mais aussi la constipation, les hémorroïdes, les pro-
blèmes dentaires ou le syndrome grippal sont plus rares [1, 2, 4] . Faire
face à ces maux est relativement facile avec peu de médicaments.
La plupart des médicaments essentiels, peuvent être trouvés sur
place mais la fréquence des contrefaçons doit faire préférer un
approvisionnement avant le départ. Antalgiques, antipyrétiques,
antidiarrhéiques moteurs (à utiliser seulement en cas de diar-
rhée non invasive) et antisecrétoires intestinaux, antipaludéens,
EMC - Maladies infectieuses
Conseils médicaux aux voyageurs  8-006-P-10
antibiotiques adaptés au spectre des infections cutanées, respira-
toires et digestives (si la possibilité d’une consultation médicale
au cours du voyage semble problématique), écran photoprotec-
teur, répulsifs et antiseptiques cutanés sont les plus utiles. Pour le
traitement de la diarrhée du voyageur, la réhydratation orale est
toujours indispensable et les antibiotiques les plus souvent recom-
mandables restent les fluoroquinolones (hors contre-indication),
par exemple la ciprofloxacine à la posologie de 500 mg deux fois
par jour pendant 1 à 5 jours selon la gravité [18] . Les antiseptiques
intestinaux comme le nifuroxazide n’ont pas fait la preuve de
leur efficacité dans cette indication. Les inhibiteurs de la motri-
cité intestinale (lopéramide, diphenoxylate) ainsi que les dérivés
de l’hydroxyquinoléine (clioquinol, iodoquinol) sont inefficaces
ou dangereux en cas de diarrhée présentant des caractères inva-
sifs (sang, pus) [60, 61] . En revanche, ils rendent des services en cas
de diarrhée modérée sans critère de gravité et lorsque le recours
aux toilettes est impossible (voyage en bus, absence de toilettes,
etc.) [62] .
Si l’état clinique est inquiétant le recours au médecin local
est essentiel et le voyageur n’a pas vocation à se substituer au
médecin (danger des autodiagnostics erronés et des traitements
inadéquats).
 Conclusion
Le tryptique préventif – vaccination, hygiène, chimioprophy-
laxie – explique le recul des maladies infectieuses dans la mortalité
et la morbidité du voyageur. La pathologie du voyageur est tou-
jours dominée par la diarrhée du voyageur mais d’autres maladies
plus courantes et moins exotiques émergent : infections des voies
aériennes, dermatoses, pathologie psychiatrique, mal d’altitude,
mal des transports, etc.
Un effort particulier doit maintenant viser à diminuer la morta-
lité liée aux accidents de la voie publique et aux noyades qui sont
les principales causes évitables de décès en voyage.
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Service des maladies infectieuses et tropicales, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France.
E. Caumes, Professeur des Universités, praticien hospitalier.
Service des maladies infectieuses et tropicales, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France.
Faculté de médecine Pierre et Marie Curie, Site La Pitié-Salpêtrière, 91-105, boulevard de l’Hôpital, 75634 Paris, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Jauréguiberry S, Caumes E. Conseils médicaux aux voyageurs. EMC - Maladies infectieuses 2013;10(2):1-12
[Article 8-006-P-10].
Disponibles sur www.em-consulte.com
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Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
EMC - Maladies infectieuses
IV - Infections Bactériennes
  8-007-A-10

Infections à staphylocoques : aspects

physiopathologiques, bactériologiques
et cliniques
M. Brière, D. Boutoille, J. Caillon, G. Potel, E. Batard

Les staphylocoques sont des bactéries commensales de l’homme qui constitue leur réservoir principal. On
distingue Staphylococcus aureus, qui colonise la peau et les muqueuses de 20 à 30 % de la population
générale, et les staphylocoques à coagulase négative (Staphylococcus epidermidis principalement) pré-
sents chez l’ensemble de l’espèce humaine. Les premiers sont caractérisés par leurs nombreux facteurs de
virulence. Ils présentent en effet de multiples adhésines de surface appelées microbial surface component
reconizing adhesive matrix molecules (MSCRAMM), sécrètent de nombreuses enzymes (coagulases,
protéases, etc.) et des toxines spécifiques (exfoliatines, toxic shock syndrome toxin 1 [TSST-1], leucoci-
dine de Panton Valentine [LPV], etc.). Ils ont également la capacité d’interférer de multiples manières avec
la réponse immunitaire innée de l’hôte pour échapper à celle-ci. Tous ces facteurs de virulence favorisent
leur pathogénicité leur permettant d’être à l’origine, après effraction cutanéomuqueuse, d’infections sup-
puratives diverses localisées ou métastatiques, mais aussi d’infections toxiniques spécifiques. L’évolution
des infections à S. aureus en l’absence de traitement adapté est le plus souvent rapidement sévère.
Actuellement, leur prise en charge est facilitée par l’essor de nouvelles techniques diagnostiques utilisées
en microbiologie (spectrométrie de masse matrix-assisted laser desorption ionisation-time of flight
[MALDI-TOF], biologie moléculaire, etc.). L’émergence de S. aureus résistant à la méticilline au sein des
structures de soins, mais aussi dans le milieu communautaire, rend leur prise en charge parfois difficile.
Les staphylocoques à coagulase négative, quant à eux, ont longtemps été considérés comme des conta-
minants du fait de leur caractère commensal et de leur faible nombre de facteurs de virulence. Cependant,
leur rôle pathogène n’est aujourd’hui plus à démontrer. Ils sont principalement à l’origine d’infections
nosocomiales torpides, particulièrement chez des patients immunodéprimés et/ou porteurs de matériel
étranger. Leur physiopathologie, moins bien connue, implique principalement la formation de biofilm et
l’échappement immunitaire.
© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Staphylococcus aureus ; Staphylocoques à coagulase négative ; Physiopathologie ; Colonisation ;

Biofilm

Plan ■ Aspects cliniques des infections staphylococciques 5

Infections dues à Staphylococcus aureus 5
■ Introduction 1 Infections dues aux staphylocoques à coagulase négative 6
■ Conclusion 7
■ Physiopathologie : du portage à l’infection 2
Portage cutanéomuqueux 2
Adhésion et formation de biofilm 2
Relations avec le système immunitaire 2
Enzymes et toxines 3  Introduction
Régulation des gènes de virulence 3
Particularités des staphylocoques à coagulase négative 4 Les staphylocoques sont des bactéries ubiquitaires, dont le réser-
■
voir principal est l’homme. Très résistants, ils sont fréquemment
Diagnostic microbiologique 4
Bactériologie classique 4 retrouvés dans l’environnement. À ce jour, 49 espèces différentes
Sensibilité aux antibiotiques 4 ont été identifiées, dont 17 ont déjà été isolées chez l’homme [1, 2] .
Apport des nouvelles techniques de bactériologie 4 La plupart des souches isolées chez l’homme appartiennent aux
espèces dites « staphylocoques à coagulase négative » (SCN) qui

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 11 > n◦ 4 > novembre 2014
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(14)64845-6
8-007-A-10  Infections à staphylocoques : aspects physiopathologiques, bactériologiques et cliniques
font partie de la flore cutanéomuqueuse et colonisent l’ensemble
des individus. Néanmoins, dans certains contextes, les SCN
peuvent être des pathogènes typiquement opportunistes. À côté
de ces espèces commensales peu pathogènes, 30 % des individus
sont colonisés par une espèce de staphylocoque plus virulente
produisant une coagulase : Staphylococcus aureus [3] . Celui-ci est un
pathogène majeur de l’homme, à l’origine de pathologies sou-
vent sévères aussi bien dans la communauté que dans les milieux
de soins [4] . L’incidence des infections à S. aureus est élevée, avec
une tendance à la hausse depuis une vingtaine d’années. Parallè-
lement à cette augmentation d’incidence, des difficultés de prise
en charge sont apparues, liées à la dissémination de souches
résistantes sous pression de sélection antibiotique. La meilleure
compréhension de la physiopathologie des infections à staphylo-
coques est donc devenue un sujet de préoccupation majeur.
 Physiopathologie : du portage
à l’infection
La physiopathologie des infections à S. aureus est principale-
ment abordée. Celle des infections à SCN moins bien décrite est
abordée en fin de chapitre.
Portage cutanéomuqueux
Avant d’être une espèce pathogène, S. aureus colonise 30 % des
individus de la population générale en l’absence de toute symp-
tomatologie [3] . Sa niche écologique principale se situe dans les
fosses nasales antérieures, au niveau du vestibule. Il peut éga-
lement coloniser la peau et les muqueuses à différents niveaux
(aisselles, périnée, mains, tube digestif, etc.) [5, 6] . Les déterminants
du portage de S. aureus sont multiples. Certains sont liés à l’hôte
comme le fait d’être un homme, diabétique, dialysé, toxicomane,
séropositif pour le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)
ou d’avoir reçu une antibiothérapie préalable [3] . D’autres sont liés
à l’environnement ou à la bactérie elle-même [7] . La transmission
croisée des souches de S. aureus entre individus est favorisée par
le manuportage. Parmi les individus porteurs, différents types de
portage sont décrits. Les études de suivi de cohorte ont en effet
objectivé qu’il existait des individus non porteurs (environ 50 %
de la population), d’autres porteurs intermittents (environ 30 %)
et, enfin, des porteurs permanents (15 à 30 % selon les études) [3, 6] .
Ces différents statuts de portage font l’objet de controverses, cer-
tains suggèrent que les porteurs intermittents et les non-porteurs
peuvent être regroupés dans une même catégorie [8] . L’intérêt porté
à cette notion de portage est lié au fait que les individus por-
teurs de S. aureus ont un risque plus important de développer des
infections staphylococciques que les non-porteurs [9] . L’incidence
des infections est en effet plus élevée parmi les porteurs ; elle est
réduite après éradication temporaire du portage nasal par applica-
tion locale de mupirocine chez les patients hémodialysés et chez
ceux devant subir une chirurgie cardiaque [9, 10] . Par ailleurs, dans
plus de 80 % des cas, les souches isolées au niveau nasal et au site
de l’infection sont identiques [11] . Dans les conditions physiolo-
giques, la peau et les muqueuses forment une barrière de défense
contre les staphylocoques. Le processus infectieux survient chez
les individus porteurs à l’occasion d’une rupture de cette bar-
rière, par des plaies traumatiques, trophiques ou iatrogènes, ou
par l’invasion de structures cutanées tels les follicules pilo-sébacés
ou les glandes sudoripares. Dans le cas des pathologies toxiniques
tel le choc toxique staphylococcique, seule la toxine la franchit.
Adhésion et formation de biofilm
Pour qu’une bactérie colonise un tissu, il faut d’abord qu’elle
puisse y adhérer. S. aureus possède de nombreuses adhésines de
surface appelées microbial surface component reconizing adhesive
matrix molecules (MSCRAMM) qui lui permettent d’adhérer à une
grande variété de protéines de l’hôte. Les principales sont la
protéine A qui permet la liaison au facteur Willebrand présent
au niveau des endothéliums lésés, les protéines de liaison au
2 EMC - Maladies infectieuses
collagène, les protéines de liaison à la fibronectine ou encore les
clumping factor A et B (ClfA et B) qui se lient au fibrinogène. Ces
MSCRAMM jouent un rôle majeur dans la physiopathologie des
infections. Le ClfB a un rôle primordial dans la colonisation de
l’épithélium nasal [12] . La plupart des MSCRAMM sont isolées sur
l’ensemble des souches de S. aureus, les SCN en expriment moins.
Après cette étape initiale d’adhésion, les bactéries se divisent,
s’accumulent et de multiples interactions intercellulaires se
mettent en place. Cela aboutit à la formation d’une structure
appelée biofilm, composée d’un ensemble de bactéries formant
plusieurs couches, enchâssées dans une matrice extracellulaire
polymérique qu’elles sécrètent, adhérentes entre elles et à un
support inerte ou vivant. Si la production de biofilm concerne
surtout les SCN, il est aussi formé par S. aureus, particulièrement
dans les contextes d’infections chroniques ou sur matériel. La
formation du biofilm implique la production d’un polysaccha-
ride extracellulaire : le polysaccharide intercellular adhesin (PIA)
dont l’expression dépend de l’opéron ica, et qui va permettre
d’amalgamer les staphylocoques entre eux [13] . La formation du
PIA a donc un rôle majeur dans la formation du biofilm. Cepen-
dant, certaines souches sont capables de produire du biofilm sans
PIA. Ces souches, même si elles restent rares, témoignent de la
complexité des mécanismes de formation et de régulation du bio-
film. Il semble que les biofilms produits par les SCN contiennent
beaucoup plus de PIA que ceux produits par S. aureus. Le biofilm
n’est pas une structure inerte, mais un ensemble complexe orga-
nisé en trois dimensions et traversé de canaux nutritifs. Après une
phase de maturation du biofilm, les bactéries vont pouvoir se déta-
cher de cette formation complexe par l’intermédiaire de protéases
et de nucléases favorisant ainsi la diffusion de l’infection [14] . Les
phenol soluble modulin (PSM), qui sont des exotoxines, semblent
avoir un rôle majeur dans la maturation et le détachement du
biofilm.
Relations avec le système immunitaire
S. aureus a élaboré de multiples stratégies pour déjouer les méca-
nismes de défense immunitaire innée de l’hôte qu’il colonise
et/ou infecte [15, 16] . L’immunité innée constitue la première ligne
de défense vis-à-vis des agents pathogènes. Elle a un rôle fonda-
mental pour éviter la colonisation et les infections bactériennes.
Elle met en jeu des mécanismes constitutifs, comme la barrière
cutanéomuqueuse, la sécrétion de peptides antimicrobiens catio-
niques (défensines, phospholipase A2, lactoferrine), la sécrétion
de lysozyme ou la phagocytose. Elle met également en jeu des
mécanismes inductibles. La réponse inflammatoire est déclen-
chée par les interactions entre des composants infectieux avec
des récepteurs cellulaires ou solubles (complément). Les cytokines
pro-inflammatoires et l’activation du complément permettent
ensuite le recrutement des cellules immunitaires au site inflam-
matoire et la production d’opsonines avant la phase d’immunité
acquise. S. aureus peut interférer avec de nombreuses étapes de
cette réaction. Il a d’abord la possibilité de neutraliser l’action
de certaines défensines, d’une part, en modifiant l’affinité de
sa paroi pour les cations (en neutralisant les charges négatives),
d’autre part, en produisant des peptides qui vont interagir direc-
tement avec certaines défensines comme la staphylokinase (SAK)
ou l’auréomycine. Cette résistance aux peptides antimicrobiens
permet la survie de la bactérie en intracellulaire, au sein du phago-
some. S. aureus a également une résistance au lysozyme. La catalase
et les pigments caroténoïdes lui confèrent par ailleurs un certain
degré de résistance aux dérivés oxydatifs. Certains autres produits
de S. aureus interagissent directement avec le système du complé-
ment ; c’est par exemple le cas des staphylococcus complement
inhibitors (SCIN), de extracellular fibrinogen binding protein (Efb), ou
de la SAK qui peut cliver l’interaction C3b/immunoglobulines G
(IgG).
S. aureus inhibe également le recrutement des polynucléaires
neutrophiles (PNN) au site de l’infection, par la sécrétion
d’inhibiteurs du chimiotactisme des PNN comme les chemotaxis
inhibitory protein of S. aureus (CHIPS), ou encore en empêchant cer-
taines interactions membranaires, par l’intermédiaire notamment
de l’extracellular adherence protein (Eap) limitant ainsi la fixation, la
 Infections à staphylocoques : aspects physiopathologiques, bactériologiques et cliniques  8-007-A-10
diapédèse puis l’extravasation des PNN. Certaines toxines comme
la leucocidine de Panton Valentine (LPV) sécrétées par certaines
souches ont la capacité de provoquer directement la lyse des PNN.
S. aureus dispose également de multiples mécanismes pour évi-
ter la phagocytose. Ainsi, plus de 90 % des souches de S. aureus
isolées en clinique élaborent une capsule polysaccharidique dont
11 sérotypes ont été rapportés. Cette capsule modifie la recon-
naissance des motifs bactériens par les récepteurs dédiés (pathogen
recognition receptors [PRR]) et protège de la lyse directe médiée par
le complément. Certaines capsules (types 5 et 8) représentent plus
de 80 % des souches isolées en clinique, d’où la réalisation d’essais
vaccinaux ciblant ces capsules particulières [17] .
La protéine A, présente dans la paroi de l’ensemble des S. aureus
est un superantigène (SAg). Les SAg sont des protéines qui ont la
capacité de lier directement le fragment Fc des anticorps (partie
constante) empêchant ainsi l’opsonisation. Les SAg peuvent égale-
ment contourner l’interaction hautement spécifique entre cellule
présentatrice d’antigène (CPA) et lymphocytes T (LT) par fixation
directe et simultanée sur une chaîne ␤ (non spécifique) des récep-
teurs des LT et sur une zone également aspécifique d’une molécule
du complexe majeur d’histocompatibilité de type II. Cette inter-
action forcée, qui s’établit entre la CPA et les LT, provoque une
stimulation polyclonale aspécifique des LT, à l’origine d’un relar-
gage massif de cytokines entraînant une réponse inflammatoire
disproportionnée. S. aureus produit trois types de SAg : la protéine
A, les entérotoxines et la toxic shock syndrome toxin 1 (TSST-1). La
protéine A est également un puissant immunomodulateur. ClfA
apparaît également comme un facteur s’opposant à la phago-
cytose par sa capacité à enrober les bactéries d’une couche de
fibrinogène, limitant ainsi l’opsonisation.
La coagulase de S. aureus va par ailleurs pouvoir se lier à la
prothrombine et former un complexe : la staphylothrombine
qui entraîne la polymérisation du fibrinogène en fibrine et la
formation d’un caillot, protégeant également la bactérie de la
phagocytose.
Le biofilm interagit également avec la réponse immunitaire. En
effet, les bactéries, en particulier celles situées dans les couches
les plus profondes du biofilm sont peu accessibles aux anti-
biotiques et au système immunitaire. De plus, au sein d’un
biofilm, les conditions particulières de pH, d’osmolarité ou encore
d’oxygénation, mais aussi la régulation du métabolisme bactérien
à la baisse, avec multiplication minimale sont à l’origine d’une
moindre sensibilité aux traitements antibiotiques [18] .
La réaction immunitaire adaptative qui se met ensuite en
place repose sur la reconnaissance des anticorps. Ceux-ci recon-
naissent de nombreux constituants de S. aureus, en particulier
les acides teichoïques, le peptidoglycane, des adhésines de sur-
face, les polysaccharides capsulaires, etc. Ces anticorps, et la
mémoire immunitaire, semblent cependant insuffisants pour
empêcher la survenue de nouvelles infections. Plusieurs essais
d’immunothérapie ou de vaccination ont été initiés ces dernières
années, dont aucun n’a actuellement abouti à la phase de com-
mercialisation [19] . Enfin, comme il a été mentionné ci-dessus,
grâce à sa résistance aux peptides antimicrobiens, mais aussi à
d’autres mécanismes mal élucidés à ce jour, notamment à un
changement de phénotype, S. aureus peut survivre à l’intérieur
de certaines cellules eucaryotes [20] . Il reste ainsi à « l’abri » des
effecteurs de l’immunité et des antibiotiques qui diffusent mal en
intracellulaire. Ce phénotype appelé small colony variants (SCV) a
surtout été décrit pour S. aureus, mais également pour Staphylococ-
cus epidermidis.
Enzymes et toxines
S. aureus produit nombre d’exoenzymes, de protéines de mem-
brane actives (hémolysine et leucocidine) et de toxines impliquées
dans sa virulence. Ces exoenzymes ont des activités protéase, hya-
luronidase, collagénase, lipase, élastase ou encore nucléase. Elles
sont impliquées dans la destruction des tissus de l’hôte, favorisant
ainsi l’extension de l’infection et dans l’extraction de nutriments
utiles à la bactérie. S. aureus produit également une coagulase
qui va favoriser la formation de thrombus septiques locaux. Ces
thromboses septiques favorisent la dissémination hématogène de
EMC - Maladies infectieuses
l’infection car, d’une part, ils participent à la persistance de la
bactériémie et, d’autre part, ces thrombi très riches en bactéries
peuvent être lysés par la SAK avec un risque majeur de métastases
septiques secondaires.
Parmi les protéines de membrane actives, les hémolysines (ou
toxines) α, β, γ et δ ont la propriété de lyser les érythrocytes et,
d’une façon générale, les cellules eucaryotes. Les hémolysines α
et δ entraînent en effet la formation de pores membranaires, alors
que la β-hémolysine est une sphingomyélinase [21] . L’hémolysine ␥
peut également lyser les leucocytes. La LPV est une enzyme à deux
composants peptidiques, les composants S et F, codés respective-
ment par les gènes luk-S-PV et luk-F-PV. La LPV appartient à la
famille des « pore-forming toxins ». La principale cible de la LPV
est le PNN. Avant de le lyser, la LPV l’active, induisant la libéra-
tion de substances chimiotactiques (interleukine 8 et leucotriène
B4), d’enzymes et de dérivés de l’oxygène [22] . Il en résulte une
nécrose tissulaire et l’abcédation, à l’origine d’infections invasives
sévères (cf. « Aspects cliniques des infections staphylococciques »).
En France, la prévalence des souches sécrétant la LPV reste rare,
malgré l’émergence de clones de S. aureus communautaires résis-
tant à la méticilline (SARM-C) produisant la LPV [23] . À l’inverse,
aux États-Unis, le clone USA300 est devenu en peu de temps le
clone majoritaire dans les infections communautaires de la peau
et des parties molles [24] .
D’autres toxines peuvent également être produites par S. aureus.
Les exfoliatines A et B ont pour cible la desmogléine-1 [25] .
Cette glycoprotéine du desmosome est impliquée dans l’adhésion
intercellulaire au sein du derme superficiel. Le clivage de la
desmogléine-1 par les toxines exfoliatives interrompt les ponts
intercellulaires, aboutissant à la formation de bulles. Les patho-
logies associées à cette toxine sont le syndrome d’exfoliation
généralisée et l’impétigo bulleux. Moins de 2 % des souches de
portage peuvent sécréter ces exfoliatines [26] . Parmi les autres types
de toxines sécrétées par S. aureus, deux ont des propriétés super-
antigéniques. Il s’agit des entérotoxines, d’une part, et de la
TSST-1, d’autre part. S. aureus arbore plus de 15 entérotoxines
différentes, les plus fréquentes sont SEA, SEB et SEC et sont à
l’origine de symptômes gastro-intestinaux. La TSST-1, quant à elle,
est à l’origine du syndrome de choc toxique staphylococcique.
Dix à 20 % des souches de portage contiennent les gènes codant
la TSST-1, cependant, celle-ci n’est sécrétée que dans des condi-
tions bien particulières, expliquant la rareté des chocs toxiques
staphylococciques. Ces toxines agissent principalement par effet
superantigène, expliquant la brutalité des symptômes des mala-
dies reliées. Les symptômes du choc toxique staphylococcique et
le syndrome de fuite capillaire qui lui est associé, sont attribués
au relargage massif de cytokines de type Th1 ; la susceptibilité
de certains individus à cette toxine pourrait être associée à leur
incapacité à synthétiser des anticorps spécifiques [27] .
Régulation des gènes de virulence
S. aureus possède trois grandes familles de régulateurs qui per-
mettent à la bactérie de contrôler l’expression de ses facteurs de
virulence en fonction de son environnement.
Les plus connus sont le système accessory gene regulator (agr) et
les systèmes de régulation à deux composants [28] . Le système agr
est composé d’un système de quorum sensing (agrD et B) qui réagit
à la densité bactérienne. Il agit par le biais d’un système à deux
composants (agrA et C), qui contrôlent la transcription d’un acide
ribonucléique (ARN) régulateur (ARNIII). En phase de croissance
bactérienne, lorsque l’inoculum bactérien est faible, il n’intervient
pas, mais lorsque l’inoculum est élevé, il réprime l’expression des
facteurs d’adhésion et des protéines associées à la paroi et contrôle
positivement l’expression des exoenzymes et toxines staphylo-
cocciques favorisant ainsi l’extension locorégionale de l’infection
et sa dissémination. Le système agr est le système de régulation
central. D’autres systèmes de régulation à deux composants sont
également décrits et impliqués dans la régulation des gènes de
virulence et aussi, le plus souvent, des gènes du métabolisme de
S. aureus [29] . Il s’agit notamment de sae, de srrAB et d’arlS.
Une autre famille de régulateurs est formée par les ADN-binding
proteins dont la principale est staphylococcal accessory regulator
3
8-007-A-10  Infections à staphylocoques : aspects physiopathologiques, bactériologiques et cliniques
(sar) ; sarA va pouvoir promouvoir l’expression d’agr. Les facteurs
␴ sont également des composés bactériens qui peuvent réagir à un
stimulus environnemental, en se combinant au sein de la bactérie
à une ARN polymérase pour permettre la transcription de gènes
spécifiques.
Enfin, la dernière famille de régulateurs est celle des small
ARN, qui semblent jouer un rôle majeur dans la régulation de
l’expression des gènes [30] .
Particularités des staphylocoques à coagulase
négative
La physiopathologie des infections à SCN est moins bien
connue. Ils disposent de peu de facteurs de virulence comparés
à S. aureus. Leur virulence repose principalement sur leur capa-
cité à adhérer, à former du biofilm et sur leurs mécanismes
d’échappement au système immunitaire. Ainsi, les facteurs de
virulence des SCN ne sont pas à l’origine d’une agression directe
de l’hôte mais permettent leur persistance chez celui-ci [2] . Comme
S. aureus, les SCN colonisent au préalable l’hôte qu’ils infectent à
l’occasion d’une rupture de la barrière cutanéomuqueuse.
 Diagnostic microbiologique
Bactériologie classique
Les staphylocoques sont aéro-anaérobies facultatifs, très résis-
tants dans le milieu extérieur et peu exigeants en culture. Leur
temps de croissance est court (18 à 24 heures pour S. aureus, 48
à 72 heures pour les SCN). À l’examen direct, après coloration de
Gram, ils apparaissent comme des cocci à Gram positif groupés en
amas. Cet examen microscopique permet un diagnostic unique-
ment présomptif. Le diagnostic peut être affiné après 24 heures de
culture à 37 ◦ C sur gélose enrichie ou sur milieu sélectif (milieu de
Chapman) grâce à des caractéristiques phénotypiques spécifiques.
S. aureus apparaît sous forme de colonies lisses hémolytiques, de
couleur jaune-doré, fermentant le mannitol à l’origine d’un virage
colorimétrique sur gélose de Chapman. À ce stade de culture pri-
maire, il est possible d’affiner le diagnostic par l’utilisation de tests
diagnostiques rapides comme la mise en évidence d’une catalase,
qui permet de distinguer le genre Staphylococcus (catalase plus) du
genre Streptococcus (catalase moins), ou de tests d’agglutination
rapide détectant la présence de déterminants de surface (protéine
A, récepteur au fibrinogène) spécifiques de S. aureus. La détection
de la coagulase libre sur plasma de lapin permet une identifica-
tion définitive de S. aureus, le plus souvent en trois heures, mais
peut parfois nécessiter jusqu’à 24 heures. L’antibiogramme, quant
à lui, est disponible à 24 heures.
Une incubation prolongée est nécessaire dans les contextes
d’infections chroniques pour la détection de variants mor-
phologiques qui peuvent être confondus avec d’autres espèces
bactériennes [31] . Leur identification est un challenge quotidien
en microbiologie, notamment lors d’infections sur matériel.
Sensibilité aux antibiotiques
Avant l’avènement des antibiotiques, les infections invasives
à S. aureus étaient souvent fatales. La découverte de la pénicil-
line a transformé leur pronostic. Cependant, sous la pression
de sélection des antibiotiques, la sensibilité des staphylocoques
est en constante évolution. Actuellement, on estime que 90 %
des souches sont résistantes à la pénicilline G en France. Cette
résistance est liée à la production d’une pénicillinase dont le
gène blaZ est porté par un plasmide [32] . De façon plus préoc-
cupante, on constate la dissémination de souches de S. aureus
résistant à la méticilline (SARM) qui est l’antibiotique antista-
phylococcique de référence. La méticilline est une pénicilline
hémisynthétique qui n’est pas hydrolysée par la pénicillinase
BlaZ. La résistance à la méticilline est liée à l’acquisition de pro-
téines de liaison de la pénicilline (PLP), appelées PLP2a de faible
affinité pour les bêtalactamines, expliquant une résistance croisée
à l’ensemble des bêtalactamines, à l’exception de la ceftaroline [33] .
4 EMC - Maladies infectieuses
La résistance à la méticilline est liée aux gènes mec (mecA princi-
palement), qui sont localisés sur des éléments génétiques mobiles
chromosomiques appelés staphylococcal cassette chromosome (SCC)
mec [32] . Les SCCmec sont des îlots génétiques exogènes qui ont
la capacité de se mobiliser grâce à leurs recombinases (ccrA et
ccrB). Leurs extrémités sont démarquées par des séquences répé-
tées directes et indirectes permettant leur intégration à un site
homologue du chromosome bactérien. À ce jour, 11 types de
SCCmec ont été décrits [34] . Les types I, II et III ont été montrés
comme appartenant aux clones de SARM nosocomiaux. Ils sont
relativement volumineux (35 à 60 kB) et portent outre mecA de
multiples gènes de résistance aux antibiotiques. Les types IV, V
et VI sont associés aux SARM-C. Ceux-ci sont plus petits et ne
contiennent pas de multiples gènes de résistance aux autres anti-
biotiques, mais semblent liés avec la LPV et les gènes d’autres
exotoxines.
Apparues plus récemment, ces cassettes de structure plus petite
peuvent diffuser en l’absence de pression de sélection antibio-
tique [35] . Si les SARM nosocomiaux sont principalement clonaux,
les SARM-C semblent l’être nettement moins (à l’exception
notoire du clone USA300). Leur émergence est indépendante des
SARM nosocomiaux, leur dissémination étant liée à l’acquisition
de ces SCCmec de petites tailles [36] .
En France, jusqu’à 20 % des souches de S. aureus isolées à
l’hôpital sont des SARM [37] . Le principal clone de SARM hospita-
lier isolé en France est le clone Lyon [38] . Dans la communauté, les
SARM sont encore rares en Europe, mais représentent jusqu’à 80 %
des souches pathogènes isolées aux États-Unis [39, 40] . Si les SARM-
C sont moins clonaux que les SARM nosocomiaux, on distingue
néanmoins en France un clone majoritaire qui est le clone euro-
péen ST80, qui reste cependant rare. Enfin, le clone « Géraldine »
est un clone de SARM qui est à la fois hospitalier et communau-
taire [38] .
Parmi les SCN, sous pression de sélection antibiotique, il y
a également eu une dissémination de la résistance. Celle-ci a
été majeure, grâce notamment à la dissémination des SCCmec
de type IV, qui est actuellement le support de résistance à la
méticilline le plus fréquent parmi les souches de S. epidermidis
résistant à la méticilline (SERM) communautaires et hospita-
lières [41] . La prévalence de la résistance à la méticilline est
nettement plus fréquente parmi les souches de SCN que parmi
les souches de S. aureus, puisqu’elle concerne plus de 70 % des
souches isolées en clinique [42, 43] . Contrairement à S. aureus, la dis-
sémination des souches résistantes n’est pas clonale. Concernant
les autres familles d’antibiotiques (aminosides, fluoroquinolones,
sulfamides, tétracyclines, chloramphénicol, macrolides, rifampi-
cine, etc.) les gènes de résistance ont aussi largement diffusé parmi
les SCN, qui sont souvent multirésistants.
Apport des nouvelles techniques
de bactériologie
Compte tenu de la gravité des infections à staphylocoques, la
rapidité du diagnostic microbiologique et de l’évaluation de la
sensibilité des bactéries aux antibiotiques est un enjeu majeur
pour adapter au mieux la prise en charge des patients. De nou-
velles techniques ont donc été développées de manière à accélérer
ce diagnostic. Ainsi, la spectrométrie de masse matrix-assisted laser
desorption ionisation-time of flight (MALDI-TOF) a été dévelop-
pée en microbiologie. Elle permet, après isolement primaire des
colonies bactériennes, une identification très rapide (en quelques
minutes) des staphylocoques [44] . Certaines équipes développent
avec succès des protocoles permettant l’utilisation de cette tech-
nique directement à partir d’hémocultures, raccourcissant encore
le délai d’obtention de l’identification bactérienne [45] . À côté de
ces techniques de spectrométrie de masse, les techniques de bio-
logie moléculaire ont également été largement développées. Elles
sont en effet très sensibles, spécifiques et permettent d’obtenir des
résultats rapides. Elles sont rendues possibles par l’identification
de gènes cibles qu’il va être possible d’amplifier et d’identifier. Si
elles ont d’abord été développées sur les cultures bactériennes pri-
maires, elles sont actuellement largement utilisées directement
sur les prélèvements microbiologiques. Ainsi, il est possible à
 Infections à staphylocoques : aspects physiopathologiques, bactériologiques et cliniques  8-007-A-10
partir d’hémocultures positives, dont la coloration de Gram objec-
tive des cocci à Gram positif en amas, de réaliser une ou plusieurs
polymerase chain reaction (PCR) en temps réel directement sur
l’hémoculture, permettant en moins de deux heures de confir-
mer la présence d’un staphylocoque (PCR rrs), son identification
comme S. aureus ou SCN (PCR femA) et de rechercher un témoin
de la résistance à la méticilline (PCR mecA) [46] . À ce jour, il existe
même des systèmes automatisés de PCR en temps réel avec extrac-
tion intégrée. C’est le cas du test Xpert MRSA/SA® réalisé sur la
plate-forme GeneXpert® (Cepheid) [47] . Enfin, certaines équipes
ont développé des puces à ADN, permettant de réaliser en parallèle
de multiples PCR, ainsi, la puce StaphyType96® permet de tester
plus de 300 gènes [48] . Ces puces ne sont pas, à l’heure actuelle, dis-
ponibles en routine, mais sont des techniques très prometteuses.
Les limites de ces nouvelles technologies sont leur coût, qui est à
mettre en balance avec l’amélioration de la prise en charge et la
diminution de la morbi-mortalité [49] .
À côté de ces techniques, des avancées ont également eu lieu
dans le domaine immunochromatographique et la recherche de
certains facteurs de virulence comme la LPV est actuellement pos-
sible par un simple test immunochromatographique [50] .
Si les techniques de biologie moléculaire sont d’un apport
majeur au quotidien en termes de diagnostic, elles ont éga-
lement été développées pour permettre de typer les souches
de S. aureus dont la répartition est, il faut le rappeler, haute-
ment clonale, permettant d’étudier leur épidémiologie globale et
locale.
 Aspects cliniques des infections
staphylococciques
Infections dues à Staphylococcus aureus
Du fait de ses nombreux facteurs de virulence, S. aureus peut être
à l’origine d’infections diverses dont l’évolution peut être rapide-
ment sévère en l’absence de traitement adapté. Après passage de
la barrière cutanée, les bactéries peuvent en effet disséminer vers
un site plus ou moins profond, par voie contiguë ou par diffusion
hématogène.
Infections de la peau et des parties molles
On distingue différents types de staphylococcies de la peau
et des parties molles selon la structure anatomique concer-
née. L’impétigo, limité à l’épiderme, concerne principalement
les enfants et se caractérise par des lésions maculeuses, puis
vésiculeuses, évoluant rapidement vers des croûtes jaunâtres pré-
dominant à la face au niveau péri-orificiel.
L’onyxis et le périonyxis sont des atteintes superficielles chro-
niques du mur unguéal et de sa périphérie. Les staphylococcies
du derme superficiel centrées sur un follicule pileux sont appe-
lées folliculites. Le sycosis correspond à une atteinte extensive au
niveau de la barbe. L’atteinte plus profonde du follicule pilosébacé
(derme profond) correspond au furoncle. Il entraîne une indura-
tion douloureuse qui évolue en quelques jours vers une nécrose et
l’élimination du follicule pileux. En cas d’agglomérat de furoncles,
on parle d’anthrax et, en cas de furoncles récidivants, de furoncu-
lose.
Celle-ci est favorisée par le portage chronique de S. aureus ou
par une immunodépression. Toutes ces atteintes cutanées ont lieu
en contexte non fébrile. Leur diagnostic est essentiellement cli-
nique. Les furoncles centro-faciaux sont à risque d’évolution vers
une staphylococcie maligne de la face, infection gravissime avec
thrombophlébite septique qui peut s’étendre vers les sinus caver-
neux. Les mastites sont fréquemment liées à S. aureus. Favorisées
par l’allaitement maternel, elles apparaissent le plus souvent dans
le post-partum précoce et risquent d’évoluer vers l’abcédation.
Les panaris superficiels ou sous-cutanés sont des infections typi-
quement staphylococciques. Enfin, les staphylocoques peuvent
également causer des infections des muqueuses : conjonctivites
purulentes, otites, etc. Aux États-Unis, les SARM-C qui sécrètent
la LPV sont devenus en peu de temps les clones majoritaires
EMC - Maladies infectieuses
de ces infections communautaires cutanéomuqueuses à l’origine
d’infections volontiers sévères, récurrentes et extrêmement conta-
gieuses [22] . En France, la prévalence des infections à SARM-C reste
faible [51] .
Bactériémies
Contrairement aux SCN, une seule hémoculture positive à
S. aureus suffit à retenir le diagnostic de bactériémie et doit motiver
la prescription d’une antibiothérapie en urgence et la recherche
d’une porte d’entrée. Actuellement on assiste en Europe et à
travers le monde à l’augmentation de la prévalence des septi-
cémies à S. aureus qui représentent plus de 20 % des bactéries
isolées dans les hémocultures [52, 53] . Les bactériémies à S. aureus
sont associées à une plus grande morbi-mortalité que les autres
bactéries [53] . En effet, le risque d’une bactériémie à S. aureus est
l’apparition de métastases septiques qui concernent jusqu’à un
tiers des malades, particulièrement ceux porteurs de matériel
étranger [54] . L’un des arguments en faveur d’une telle compli-
cation est la persistance de la fièvre et d’hémocultures positives
malgré 48 à 72 heures d’antibiothérapie adaptée [54] . En cas de
matériel infecté, notamment de cathéter, l’ablation est en géné-
ral indispensable pour espérer être curatif. Toute bactériémie à
S. aureus doit faire s’interroger sur la présence d’une endocardite
infectieuse associée, et entraîner la réalisation d’une échographie
cardiaque, ce d’autant qu’il n’y a pas de porte d’entrée retrou-
vée, que l’ensemble des hémocultures prélevées sont positives,
qu’il existe des emboles septiques, ou qu’il existe une valvulopa-
thie sous-jacente. La moitié des patients porteurs d’une prothèse
valvulaire ayant une bactériémie à S. aureus présentent une endo-
cardite [55] .
Endocardites
Les staphylocoques sont les agents les plus fréquemment
responsables d’endocardite infectieuse en France et dans les
pays industrialisés puisqu’ils représentent jusqu’à 36,2 % des
agents causals (S. aureus : 26,6 % ; SCN : 9,7 %), leur proportion
semblant globalement augmenter [56, 57] . Dans ces pays, S. aureus
est la première cause d’endocardites sur valve native et sur
valve prothétique [58] . S. aureus est associé à une évolution plus
rapide, et à une plus grande fréquence des portes d’entrée cuta-
nées ou iatrogènes, des complications emboliques et des signes
échographiques de complication paravalvulaire [59] . Les embo-
lies systémiques, volontiers multiples, peuvent être cutanées,
rénales, spléniques, ostéoarticulaires, etc. Les complications neu-
rologiques liées à un embole concernent jusqu’à un tiers des
patients [60] . Celles-ci peuvent être paucisymptomatiques et se
présenter sous forme d’abcès cérébraux, d’anévrysmes myco-
tiques mais aussi de méningite. Le diagnostic d’endocardite du
cœur gauche à S. aureus doit donc amener systématiquement
à rechercher des métastases secondaires, notamment cérébrales
par la réalisation d’une imagerie de type tomodensitométrie.
La mortalité des endocardites à S. aureus est élevée, de 30
à 62 % [61, 62] . S. aureus est également le principal agent des
endocardites du cœur droit [58, 63] . Celles-ci concernent majoritai-
rement les utilisateurs de drogues intraveineuses et les porteurs
de cathéters intraveineux. Elles sont souvent révélées par des
emboles septiques pulmonaires et sont de pronostic moins
sévère.
Pneumopathies
S. aureus est une cause rare de pneumopathie communautaire,
concernant principalement les sujets âgés vivant en institu-
tion, diabétiques ou alcooliques [64] . Il est néanmoins, une cause
fréquente et grave de surinfection des pneumonies virales, notam-
ment lors des épidémies de grippe [65] . S’il est difficile cliniquement
de distinguer S. aureus des autres pathogènes responsables de
pneumopathie, celui-ci est typiquement associé à des pneumo-
pathies nécrosantes, sévères, dont l’évolution est rapide et peut
se compliquer d’abcès ou de pleurésie purulente. Par ailleurs,
pendant la dernière décennie, on a constaté l’émergence de pneu-
mopathies communautaires extrêmement sévères, d’évolution
rapide, souvent précédées d’un syndrome pseudogrippal, chez
5
8-007-A-10  Infections à staphylocoques : aspects physiopathologiques, bactériologiques et cliniques
de jeunes adultes sans comorbidité avec atteinte multilobaire,
hémoptysie, leucopénie et fièvre élevée liées à une infection à un
SARM-C sécrétant la LPV [66] .
La mortalité de ces pneumonies est supérieure à 75 % [67] .
Si les pneumonies communautaires à S. aureus restent rares, la
prévalence des pneumonies nosocomiales à S. aureus n’a cessé
d’augmenter et représente actuellement jusqu’à 28 % des cas [68] .
Infections ostéoarticulaires
On distingue les infections ostéoarticulaires (IOA) par diffusion
hématogène des IOA par contiguïté, avec inoculation directe du
pathogène dans des contextes particuliers comme en postopéra-
toire, ou sur des plaies chroniques chez des patients diabétiques
ou artéritiques, ou encore après un traumatisme à l’origine d’une
fracture ouverte.
L’ostéomyélite aiguë hématogène sur os sain est l’apanage de
l’enfant et prédomine sur les métaphyses des os longs. Le germe
en cause est, dans l’immense majorité des cas, S. aureus. Les ostéo-
myélites par voie hématogène chez l’adulte sont plus rares et
surviennent le plus souvent sur un os remanié, notamment chez
des patients porteurs de matériel étranger.
Le risque d’infection de matériel en cas de bactériémie à S. aureus
est supérieur à 30 % en cas de prothèse articulaire et est beaucoup
plus important qu’en cas de bactériémie à un autre pathogène [69] .
Le matériel étranger favorise la formation de biofilm par la bacté-
rie. Les infections ostéoarticulaires sur matériel nécessitent une
prise en charge spécifique, médicochirurgicale. En dehors des
sepsis précoces après pose de matériel, l’ablation de celui-ci est
nécessaire en combinaison avec une antibiothérapie adaptée pour
espérer obtenir la guérison [70] . À ce jour, les staphylocoques sont
les pathogènes les plus souvent responsables d’IOA sur matériel,
puisque les SCN sont isolés dans 30 à 43 % des cas et S. aureus
dans 12 à 23 % des cas [71] . Les spondylodiscites sont également
principalement liées à S. aureus et peuvent se compliquer d’abcès
paravertébraux et/ou d’épidurites [72] .
Si les IOA aiguës à S. aureus sont souvent très symptomatiques,
il faut se méfier de leur évolution possible vers des ostéomyélites
chroniques qui peuvent se développer sur des mois et des années,
souvent de façon paucisymptomatique.
De même que les infections osseuses, les arthrites septiques
peuvent résulter d’une dissémination hématogène ou d’une ino-
culation directe. Cependant, la diffusion hématogène est le mode
de contamination le plus fréquent. S. aureus est le pathogène
isolé dans plus de la moitié des cas [73] . Les arthrites hématogènes
sont favorisées par l’existence d’une arthropathie inflammatoire
ou dégénérative sous-jacente, par un diabète ou un traitement
corticostéroïde [73] . Cliniquement, les arthrites se distinguent des
bursites qui n’atteignent que les bourses périarticulaires prédo-
minant dans les zones de pression et qui ne sont pas associées
à une limitation douloureuse lors de la mobilisation articulaire.
Les bursites septiques sont liés à S. aureus dans plus de 80 % des
cas [74] .
Quel que soit le type d’infection ostéoarticulaire pris en charge,
la documentation microbiologique est indispensable avant la
mise en route d’une antibiothérapie, soit par l’intermédiaire
d’hémocultures dans les infections à diffusion hématogène, soit
par ponction/biopsie osseuse en cas de négativité des hémocul-
tures.
Autres infections
Bien que les infections précédemment décrites prédominent,
tous les organes peuvent être atteints soit par contamina-
tion directe – S. aureus est en particulier un grand pourvoyeur
d’infections de site opératoire – soit après une bactériémie. Dans
le contexte postopératoire, les infections à S. aureus surviennent le
plus souvent précocement. Enfin, quelques particularités méritent
d’être rapportées. Par exemple, si la présence de S. aureus dans
les urines peut témoigner d’une authentique pyélonéphrite ou
d’une prostatite (diagnostics qui restent rares), il peut également
témoigner d’une infection accidentelle à l’occasion d’une bac-
tériémie par rupture de microabcès rénaux. La présence d’abcès
musculaires à S. aureus est le plus souvent le fait d’une infec-
tion de contiguïté en France, mais les pyomyosites sans foyer de
6 EMC - Maladies infectieuses
contiguïté sont endémiques dans les pays tropicaux, favorisées par
la malnutrition et les infections parasitaires, ou par l’infection par
le VIH. Enfin, actuellement, le rôle des staphylocoques, notam-
ment par l’intermédiaire de ses superantigènes, est exploré dans
de nombreuses pathologies a priori non infectieuses comme le
psoriasis, l’allergie, la maladie de Kawasaki ou encore la maladie
de Wegener [75] .
Syndromes toxiniques
Toxi-infection alimentaire à staphylocoques
C’est la plus fréquente des toxi-infections alimentaires
(TIAC) [76] . L’incubation est très courte, d’une à quatre heures
après l’ingestion d’aliments contaminés par S. aureus contenant
des entérotoxines thermostables préformées. Les patients pré-
sentent brutalement des nausées, des vomissements, des douleurs
abdominales souvent suivies de diarrhée aqueuse en contexte
d’apyrexie. La guérison est spontanée en 12 heures. Il n’y a pas
d’intérêt à rechercher la présence de S. aureus dans les selles car,
d’une part, celui-ci est présent dans la flore intestinale de nom-
breux individus sans signification pathologique, d’autre part, la
symptomatologie est liée à l’ingestion de la toxine préformée et
non à celle de la bactérie. À ce jour, plus de 20 entérotoxines
ont été identifiées, les plus fréquentes sont SEA, SEB et
SEC.
Syndrome de choc toxique staphylococcique
Lié à la toxine TSST-1, le syndrome de choc toxique staphylococ-
cique (SCT) survient classiquement en période menstruelle chez
des jeunes femmes utilisant des tampons super absorbants. Cette
toxine agit également comme un superantigène. Elle est produite
dans des conditions particulières (de pH, de richesse en protéines,
de pression partielle en oxygène [O2 ] et en oxyde de carbone
[CO2 ]) par des souches de S. aureus qui colonisent la muqueuse
vaginale [77] . Alors que 1 à 5 % des jeunes femmes sont colonisées
au niveau vaginal par des souches pouvant produire la TSST-1,
la faible prévalence du SCT (un cas pour 1 000 000 d’habitants)
est expliquée par la nécessité de réunir des conditions particu-
lières pour que la toxine soit produite et par l’existence d’anticorps
anti-TSST-1 chez la plupart des individus [78, 79] . La toxine produite
localement peut ensuite traverser les muqueuses et disséminer.
Typiquement les hémocultures sont stériles, et le diagnostic
microbiologique est permis par la réalisation d’un prélèvement
local. Cliniquement, le SCT associe un état de choc fébrile sévère
à des œdèmes généralisés et à un érythème maculeux diffus, avec
desquamation après quelques jours d’évolution.
À côté des SCT menstruels, des SCT non menstruels ont aussi été
décrits ; ceux-ci peuvent survenir lors de toute infection localisée à
S. aureus, mais aussi en l’absence d’infection évidente, par exemple
par colonisation d’une plaie opératoire. Des prélèvements locaux
systématiques à la recherche de S. aureus produisant la toxine,
doivent être réalisés en cas de suspicion de SCT. Dans les cas de SCT
non menstruel, d’autres toxines jouant le rôle de superantigènes
peuvent être mises en évidence, comme des entérotoxines.
Syndrome d’exfoliation généralisée
Il affecte principalement l’enfant avant 2 ans et, plus rarement,
l’adulte immunodéprimé ou insuffisant rénal [80] . Il est secondaire
à une colonisation par une souche de S. aureus produisant une
exfoliatine (ETA ou ETB). La présentation clinique est celle d’une
fièvre et d’une érythrodermie douloureuse, évoluant rapidement
vers un décollement bulleux généralisé avec présence d’un signe
de Nikolsky. Contrairement au syndrome de Lyell, les muqueuses
sont épargnées. L’évolution est le plus souvent bénigne sous anti-
biothérapie adaptée. Une forme mineure de ce syndrome est
l’impétigo bulleux.
Infections dues aux staphylocoques
à coagulase négative
Colonisant la peau et les muqueuses, les SCN jouent un
rôle de flore de barrière protectrice, évitant la prolifération
d’agents pathogènes. Du fait de leur caractère commensal, les
SCN ont ainsi été longtemps considérés comme non pathogènes
 Infections à staphylocoques : aspects physiopathologiques, bactériologiques et cliniques  8-007-A-10
et interprétés comme contaminants dans les prélèvements biolo-
giques. Néanmoins, leur rôle pathogène n’est aujourd’hui plus à
démontrer [2] . C’est l’isolement de bactéries identiques (en termes
d’identification et d’antibiogramme) en plusieurs sites ou à diffé-
rents moments qui indique leur caractère pathogène. Ainsi, il faut
au moins deux hémocultures au même SCN pour retenir le diag-
nostic de bactériémie à SCN. S. epidermidis est l’espèce de SCN le
plus souvent isolée en pathologie humaine, du fait probablement
de sa prépondérance au niveau cutané [81] .
En dehors des deux exceptions notables que sont les infections
urinaires basses à Staphylococcus saprophyticus de la femme jeune
et les endocardites sur valves natives à S. epidermidis (représen-
tant 10 % de ces endocardites) [82] , les SCN sont surtout à l’origine
d’infections opportunistes chez des patients immunodéprimés ou
porteurs de matériel étranger. À ce titre, S. epidermidis est l’agent
le plus fréquemment à l’origine d’infections nosocomiales [83] .
Ainsi, les SCN sont responsables de 30 % des bactériémies asso-
ciées aux soins, la plupart étant liées à la présence d’un matériel
étranger de type cathéter. Ils sont ainsi la cause la plus fréquente
d’infections sur cathéters intraveineux [84] . Le plus souvent, ces
infections sur matériel se font par contamination du matériel par
la flore cutanée ou par les mains des soignants lors de la pose,
puis se développent à bas bruit pendant les mois qui suivent.
Ainsi, dans une étude récente, S. epidermidis a été montré comme
étant à l’origine de 16 % des endocardites sur valves mécaniques,
souvent compliquées (abcès intracardiaques, dysfonction prothé-
tique) et létales dans 24 % des cas [85] . Dans ce travail, les infections
étaient diagnostiquées dans les deux mois à un an suivant la pose
de matériel. Contrairement à S. aureus, les SCN ne sont que rare-
ment à l’origine d’infection aiguë menaçant le pronostic vital à
court terme. Ils sont plutôt à l’origine d’infections subaiguës pou-
vant se révéler plusieurs mois ou années après la pose de matériel.
Parmi les SCN, Staphylococcus lugdunensis tient une place à part. En
effet, s’il est rarement isolé, il paraît associé à des infections plus
agressives, symptomatiques de façon aiguë le rapprochant plus de
S. aureus que de S. epidermidis. Il a en particulier été décrit comme
agent étiologique d’endocardites fulminantes sur valve native,
d’infections de la peau et des tissus mous ou de bactériémies [2] ,
etc.
 Conclusion
En pathologie humaine nosocomiale ou communautaire, les
infections staphylococciques restent une des causes d’infections
les plus fréquentes. Elles regroupent des pathologies diverses, liées
principalement à l’expression de facteurs de virulence particu-
liers. Leur prise en charge reste un challenge quotidien pour les
cliniciens et les microbiologistes.
“ Points essentiels
• On distingue S. aureus des SCN. Les SCN comprennent
de nombreuses espèces distinctes, S. epidermidis étant
l’espèce la plus fréquemment isolée en pathologie
humaine.
• S. aureus possède de nombreux facteurs de virulence. Il
peut être à l’origine d’infections suppuratives diverses loca-
lisées ou métastatiques, mais aussi d’infections toxiniques
spécifiques. En l’absence de prise en charge, leur évolution
est le plus souvent rapidement défavorable.
• Les SCN, eux, possèdent moins de facteurs de virulence
que S. aureus. Ils sont le plus souvent à l’origine d’infections
torpides, nosocomiales chez des patients immunodépri-
més ou porteurs de matériel étranger.
• La dissémination de staphylocoques résistant à la méti-
cilline dans les milieux de soins mais aussi dans la
communauté rend parfois leur prise en charge difficile.
EMC - Maladies infectieuses
Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en
relation avec cet article.
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Coagulase-Negative Staphylococci. Principles and Practice of Infec-
tious Diseases. 2010.
Centre de national de référence des staphylocoques :
http://cnr-staphylocoques.univ-lyon1.fr.
Campus de microbiologie médicale : www.microbes-edu.org/etudiant/
etudiants.html.
Société française d’hygiène hospitalière : www.sf2h.net/#.
International Working Group on the Staphylococcal Cassette Chromosome
elements : www.sccmec.org.

M. Brière (magali.briere@chu-nantes.fr).
Service des maladies infectieuses et tropicales, CHU de Nantes, 1, place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes, France.
Service d’accueil des urgences, CHU de Nantes, 1, place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes, France.
Université de Nantes, Faculté de médecine, EA 3826 Thérapeutiques cliniques et expérimentales des infections, 1, rue Gaston-Veil, 44000 Nantes, France.
D. Boutoille.
Service des maladies infectieuses et tropicales, CHU de Nantes, 1, place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes, France.
Université de Nantes, Faculté de médecine, EA 3826 Thérapeutiques cliniques et expérimentales des infections, 1, rue Gaston-Veil, 44000 Nantes, France.
J. Caillon.
Université de Nantes, Faculté de médecine, EA 3826 Thérapeutiques cliniques et expérimentales des infections, 1, rue Gaston-Veil, 44000 Nantes, France.
Service de bactériologie hygiène, CHU de Nantes, 1, place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes, France.
G. Potel.
E. Batard.
Service d’accueil des urgences, CHU de Nantes, 1, place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes, France.
Université de Nantes, Faculté de médecine, EA 3826 Thérapeutiques cliniques et expérimentales des infections, 1, rue Gaston-Veil, 44000 Nantes, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Brière M, Boutoille D, Caillon J, Potel G, Batard E. Infections à staphylocoques : aspects physiopathologiques,
bactériologiques et cliniques. EMC - Maladies infectieuses 2014;11(4):1-9 [Article 8-007-A-10].

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EMC - Maladies infectieuses 9

  8-007-B-10

Thérapeutique des infections

à staphylocoques
E. Batard, D. Boutoille, D. Lepelletier, J. Caillon, G. Potel

Le traitement des infections staphylococciques repose sur l’antibiothérapie et sur la prise en charge des
corps étrangers et dispositifs médicaux auxquels ces infections peuvent être associées. Les antibiotiques
préférentiels sont les pénicillines M, et les glycopeptides en cas de résistance aux pénicillines M. La résis-
tance de Staphylococcus aureus aux antibiotiques a connu des évolutions significatives au cours des
dernières années. La résistance de S. aureus aux pénicillines M a diminué au cours des années 2000 dans
les hôpitaux français, et il n’est pas constaté en France d’épidémie de S. aureus résistant à la méticilline
(SARM) communautaires, contrairement aux États-Unis. La résistance de S. aureus aux glycopeptides
reste très rare. D’une façon générale, les isolats cliniques de staphylocoques à coagulase négative sont
plus souvent résistants aux antibiotiques, et certaines de ces résistances (pénicillines M par exemple) ont
augmenté au cours des dernières années. Les infections ostéoarticulaires sont préférentiellement traitées
par des antibiotiques à bonne diffusion osseuse (en particulier, fluoroquinolones, clindamycine, acide
fusidique, rifampicine). La rifampicine est particulièrement utile dans les infections osseuses sur matériel.
Le linézolide est une alternative intéressante en cas de résistances multiples, mais son utilisation au long
cours est limitée par sa toxicité. De nouvelles molécules ont été plus récemment développées (dapto-
mycine, télavancine, ceftaroline), dont les indications restent assez limitées, et peuvent être utiles en
recours. La décontamination du portage de SARM a des indications très ciblées dans certaines filières de
soins. Les mesures d’hygiène sont primordiales pour éviter la transmission croisée de souches multirésis-
tantes de S. aureus. L’utilisation raisonnée des antibiotiques, et en particulier celle des fluoroquinolones,
a également un rôle dans la prévention de la colonisation et de l’infection à SARM.
© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Staphylococcus aureus ; Staphylocoque à coagulase négative ; Méticilline ; Glycopeptides

Plan  Traitement curatif

■ Traitement curatif 1 Antibiotiques antistaphylococciques
Antibiotiques antistaphylococciques 1
Traitement probabiliste 1 Le staphylocoque, en particulier Staphylococcus aureus, est une
Infections cutanées ou sous-cutanées 2 bactérie caractérisée par sa capacité à acquérir rapidement de
Endocardites 2 nouveaux mécanismes de résistance aux antibiotiques, et par la
Bactériémies et infections sur matériel endovasculaire 3 multiplicité de ses mécanismes de virulence. Par conséquent, les
Infections ostéoarticulaires 3 antibiotiques antistaphylococciques doivent conserver une acti-
Pneumopathies 4 vité inhibitrice, sinon bactéricide, sur une proportion suffisante de
Infections urinaires 4 souches isolées en pratique clinique. Cette activité inhibitrice doit
Méningites et ventriculites 4 s’adapter aux mécanismes de virulence de Staphylococcus spp., et
cela quel que soit l’environnement des bactéries : milieu extracel-
■ Prophylaxie 4
lulaire, intracellulaire ou encore biofilm.
Prévention de la transmission croisée 4
Prophylaxie préopératoire 4
Bon usage des antibiotiques 5
Traitement probabiliste
Le traitement des infections à staphylocoques comprend la prise
en charge éventuelle du choc septique, le traitement chirurgical de
la porte d’entrée et des métastases septiques et une antibiothérapie
adaptée.

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 11 > n◦ 1 > février 2014
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(13)61373-3
8-007-B-10  Thérapeutique des infections à staphylocoques
Tableau 1.
Posologies des principaux antibiotiques utilisés dans les infections staphylococciques (fonction rénale normale).
Classe Molécule
Pénicillines M Oxacilline, cloxacilline
Aminoside Gentamicine
Synergistines Pristinamycine
Lincosamide Clindamycine
Fluoroquinolone Ofloxacine
Glycopeptides Vancomycine
Téicoplanine
Télavancine
Lipopeptide Daptomycine
Oxazolidinone Linézolide
Autres Acide fusidique
Rifampicine
Fosfomycine
Cotrimoxazole
Le choix de l’antibiothérapie repose sur trois critères princi-
paux : le site de l’infection, les signes de gravité et la sensibilité de
la souche à la méticilline. D’une façon générale, l’antibiothérapie
antistaphylococcique repose sur une pénicilline M en cas de sen-
sibilité à la méticilline, ou sur un glycopeptide en cas de résistance
à la méticilline. Ce type d’antibiothérapie, dont le spectre étroit
n’inclut pas les bactéries à Gram négatif, doit être débuté d’une
façon probabiliste en cas de forte suspicion d’infection staphylo-
coccique (en particulier en cas d’infection à point de départ cutané
telle une thrombophlébite sur cathéter veineux), ou en présence
de cocci Gram positif en amas à l’examen direct d’un prélèvement
bactériologique. Quand l’antibiogramme n’est pas encore dispo-
nible, la présence d’un facteur de risque de méticillinorésistance
(antécédent de portage ou d’infection par un staphylocoque résis-
tant à la méticilline, hospitalisation ou antibiothérapie récente,
dialyse chronique, vie en institution) justifie la prescription d’un
glycopeptide à la place d’une pénicilline M. En cas d’allergie aux
␤-lactamines, l’antibiothérapie repose en première intention sur
un glycopeptide. Il semble cependant que la vancomycine soit
un peu moins active que les pénicillines M pour le traitement des
infections à S. aureus sensible à la méticilline (SASM) [1, 2] .
Les associations d’antibiotiques antistaphylococciques ont
pour principaux buts d’augmenter la bactéricidie et de diminuer le
risque de sélection de mutants résistants. En présence de signes de
gravité (instabilité hémodynamique, suspicion de foyer infectieux
à fort inoculum ou dans lequel la diffusion des antibiotiques est
limitée, telle une endocardite, une pneumopathie, une infection
ostéoarticulaire, une infection méningée), l’adjonction de gen-
tamicine à la pénicilline M intraveineuse ou au glycopeptide est
utilisée afin d’accélérer la bactéricidie au sein du foyer infectieux,
et de réduire la durée de la bactériémie et le risque de dissémi-
nation hématogène de l’infection. L’utilité de l’adjonction d’un
aminoside en cas de bactériémie sans aucun des signes de gravité
sus-cités n’est pas démontrée. Cette situation nécessite néanmoins
l’administration intraveineuse de l’antibiothérapie.
Les posologies des antibiotiques sont indiquées dans le
Tableau 1.
Infections cutanées ou sous-cutanées
La présence ou non de signes de gravité permet de guider le
choix initial : antibiotiques oraux en l’absence de signes de gra-
vité ; voie intraveineuse et avis chirurgical en présence de signes
2 EMC - Maladies infectieuses
Posologie enfant (mg/kg/j) Posologie adulte
100 à 150 35 à 200 mg/kg/j
3 3 à 8 mg/kg/j
50 à 100 2 à 3 g/j
15 à 40 600 à 2700 mg/j
400 à 600 mg/j
25 à 30 30 à 60 mg/kg/j après une dose
de charge (25 à 30 mg/kg) en
cas d’infection sévère
10 mg/kg après trois doses de 10 à 6 à 12 mg/kg/j après trois à
12 mg/kg à 12 heures d’intervalle huit doses de charge de 6 à
12 mg/kg à 12 heures
d’intervalle
10 mg/kg/j
4 à 10 mg/kg/j
1200 mg/j
20 à 40 1,5 g/j
20 à 30 (deux prises/j) 20 à 30 mg/kg/j (deux prises/j)
200 100 à 200 mg/kg/j
6 (triméthoprime)/30 (sulfaméthoxazole) 1600 (triméthoprime)/320 (sulfaméthoxazole)
mg/j à
3200 (triméthoprime)/640 (sulfaméthoxazole)
mg/j
de gravité locaux ou généraux. En l’absence de signe de gravité,
une antibiothérapie ciblée sur le staphylocoque (pénicilline M,
céphalosporine de première génération, macrolide ou synergis-
tine) suffit généralement [3] . S. aureus peut être isolé dans les
dermohypodermites bactériennes nécrosantes avec ou sans fas-
ciite nécrosante (DHBN-FN), le plus souvent dans le cadre d’une
infection plurimicrobienne [4] . De ce fait, le consensus recom-
mande d’inclure S. aureus dans le spectre de l’antibiothérapie
chez le toxicomane présentant une DHBN-FN, en plus du
streptocoque, et préconise une bithérapie intraveineuse à base
d’amoxicilline-acide clavulanique, pénicilline M, voire céphalo-
sporine de première génération ou glycopeptide, associé à la
gentamicine [4] .
Endocardites
En cas d’endocardite sur valve native due à un staphylocoque
sensible à la méticilline, le traitement repose sur la cloxacilline
intraveineuse à la dose de 12 g/j en quatre à six doses pendant
quatre à six semaines, qui peut être associée à la gentamicine pen-
dant les trois à cinq premiers jours [5, 6] . S’il s’agit d’une souche
résistante à la méticilline ou, en cas d’allergie aux ␤-lactamines,
c’est la vancomycine qui doit être utilisée, associée à la genta-
micine [5] . Bien que la téicoplanine ait l’autorisation de mise sur
le marché (AMM) en France pour l’endocardite, son utilisation
dans l’endocardite staphylococcique n’est pas recommandée au
Royaume-Uni, où elle est également commercialisée, du fait de
l’important taux d’échecs constaté dans les premières années de
son utilisation [7] . La phase initiale du traitement, correspondant
à la dose de charge, doit être prolongée jusqu’à quatre jours, et
la posologie quotidienne augmentée à 12 mg/kg. La daptomycine
est recommandée au même titre que la vancomycine aux États-
Unis pour les endocardites à S. aureus résistant à la méticilline
(SARM) [8] .
En cas d’endocardite sur prothèse valvulaire, la cloxacilline ou
la vancomycine – selon la sensibilité à la méticilline – est associée
pendant au moins six semaines à la rifampicine, du fait de son
efficacité sur les biofilms, et à la gentamicine pendant les deux pre-
mières semaines de traitement [5] . L’indication chirurgicale prend
en compte principalement la présence de complications et d’une
prothèse valvulaire [5] .

En cas d’endocardite droite à SASM, la durée du traitement par
pénicilline M peut être réduite à deux semaines, s’il n’y a pas
de métastase infectieuse, pas d’empyème, pas de complications
cardiaques ni extracardiaques, pas de prothèse valvulaire ni
d’endocardite gauche associée, pas d’immunodépression sévère, si
la taille de la végétation n’excède pas 20 mm et s’il y a une bonne
réponse au traitement [5] . Un traitement oral par ciprofloxacine
(750 mg deux fois par jour) et rifampicine (300 mg deux fois par
jour) peut aussi être prescrit si la souche est sensible aux deux anti-
biotiques [5] . Si un glycopeptide est utilisé (allergie ou résistance
aux pénicillines M), le traitement doit durer quatre semaines ou
plus [5] .
Bactériémies et infections sur matériel
endovasculaire
L’antibiothérapie d’une bactériémie non compliquée (défi-
nie par l’absence d’endocardite, de prothèse et de métastase
infectieuse, l’obtention de la défervescence après 72 heures de trai-
tement efficace et la stérilité des hémocultures deux à quatre jours
après l’hémoculture ayant permis de diagnostiquer la bactériémie)
est constituée d’une pénicilline M (ou d’un glycopeptide en cas
de résistance à la méticilline suspectée ou avérée) pendant deux
semaines ou plus [8] . Un traitement par gentamicine peut lui être
associé pendant 1 à 5 jours, bien que l’intérêt de cette associa-
tion n’ait pas été démontré. En cas d’endocardite ou de métastase
infectieuse, le traitement est adapté.
En cas de bactériémie à S. aureus liée à un cathéter vas-
culaire, l’ablation systématique du cathéter est recommandée,
associée à une antibiothérapie de 4 à 6 semaines [9] . La repose
d’une voie veineuse centrale ne s’envisage qu’après stérilisation
des hémocultures. L’antibiothérapie peut être raccourcie à deux
semaines en l’absence des facteurs de complication suivants :
diabète, immunodépression (corticothérapie, autre traitement
immunodépresseur, neutropénie), cathéter laissé en place, maté-
riel intravasculaire (pacemaker, greffon vasculaire récemment mis
en place), endocardite (cherchée systématiquement par écho-
graphie cardiaque transœsophagienne à réaliser au moins cinq
jours après le début de la bactériémie), thrombophlébite, fièvre
ou bactériémie persistant après trois jours de traitement, méta-
stase infectieuse détectée par un examen clinique complet [9] .
Dans le cas, qui doit rester exceptionnel, où l’abord vascu-
laire à long terme est laissé en place, l’échange du cathéter sur
guide et un verrou antibiotique sont recommandés [9] . En cas
d’infection à S. aureus sans bactériémie (positivité de la culture
du cathéter vasculaire), une antibiothérapie de 5 à 7 jours est
recommandée [9] .
En cas de bactériémie à staphylocoque à coagulase négative
(SCN) associée à un cathéter vasculaire, deux prises en charge sont
possibles [9] . La première consiste à enlever le cathéter, avec une
antibiothérapie systémique de 5 à 7 jours. La seconde solution
consiste à laisser le cathéter en place, et à traiter par voie systé-
mique et avec un verrou antibiotique pendant 10 à 14 jours. S’il
existe des signes de gravité (choc septique, cellulite ou tunnel-
lite) ou de complication (thrombophlébite, endocardite), ou si les
signes d’infection persistent plus de 72 heures après le début d’un
traitement adapté, le cathéter veineux central doit être ôté [9] . Les
infections à Staphylococcus lugdunensis doivent être traitées comme
les infections à S. aureus [9] .
En cas d’infection de pacemaker ou de défibrillateur implan-
table, l’ablation complète du matériel (boîtier et sonde) est
recommandée en cas d’endocardite ou de sepsis grave, de signes
locaux importants (abcédation, érosion du pacemaker, fistulisa-
tion, adhérence cutanée), ou de bactériémie à staphylocoque [10] .
L’antibiothérapie est recommandée pour une durée de 10 à
14 jours après ablation du matériel pour les infections de la
poche, d’au moins 14 jours après ablation pour les bactérié-
mies, et d’au moins 4 à 6 semaines en cas de complication
(endocardite, thrombophlébite, ostéomyélite, persistance de la
bactériémie malgré l’ablation de matériel et une antibiothérapie
adaptée) [10] .
EMC - Maladies infectieuses
Thérapeutique des infections à staphylocoques  8-007-B-10
Infections ostéoarticulaires
Toute infection ostéoarticulaire doit être documentée par des
prélèvements fiables, comprenant principalement les hémocul-
tures, les prélèvements peropératoires et la ponction à l’aiguille
d’une collection ou d’une articulation [11] . Les staphylocoques, en
particulier S. aureus, sont les bactéries le plus souvent responsables
d’infections ostéoarticulaires [12–14] . Le traitement probabiliste,
commencé dans l’attente des résultats des prélèvements adéquats,
doit donc impérativement inclure le staphylocoque dans son
spectre. Des recommandations ont été publiées en France pour
le traitement des spondylodiscites, des infections sur matériel et
des infections ostéoarticulaires chez l’enfant [14–16] . D’une façon
générale, la voie intraveineuse est préconisée en début de trai-
tement, pour une durée de 4 à 7 jours chez l’enfant, et jusqu’à
15 jours chez l’adulte et en cas d’infection sur matériel [14, 16] . Le
relais oral peut être effectué avant le 15e jour chez l’adulte, selon
l’évolution des signes locaux et systémiques, le délai d’une éven-
tuelle intervention chirurgicale et la possibilité d’utiliser, à partir
de l’antibiogramme, une association d’antibiotiques per os ayant
une bonne pénétration osseuse [14] . En cas d’infection sur matériel
due à un SASM, le traitement intraveineux initial repose habi-
tuellement sur une pénicilline M ou la céfazoline, associée à la
gentamicine ou à la rifampicine. En relais oral, la rifampicine
est recommandée, associée à un autre antibiotique ayant une
bonne disponibilité osseuse (fluoroquinolone, acide fusidique,
clindamycine). D’autres associations sont possibles (fluoroqui-
nolone plus acide fusidique, clindamycine plus acide fusidique,
rifampicine plus cotrimoxazole) [14] . En cas d’infection sur maté-
riel à SARM, le traitement initial repose sur un glycopeptide
associé à la rifampicine, ou à l’acide fusidique, la fosfomycine
ou la doxycycline, relayés par de la rifampicine per os associée
à l’acide fusidique, la clindamycine, la doxycycline, le cotri-
moxazole ou le linézolide [15] . En cas de résistances multiples, il
peut être nécessaire d’utiliser un antibiotique parentéral (glyco-
peptide, fosfomycine). Le linézolide peut être utilisé en dernier
recours, avec les limites liées au risque de toxicité pour les
traitements prolongés [8] . Le traitement des spondylodiscites à
SASM repose, à la phase initiale, sur une pénicilline M éventuel-
lement associée à la gentamicine (en phase bactériémique), ou
sur une fluoroquinolone associée à la rifampicine, l’acide fusi-
dique ou la clindamycine [15] . Une spondylodiscite à SARM relève
de l’association céfotaxime–fosfomycine, ou de vancomycine
éventuellement associée à un autre antistaphylococcique, relayé
per os par du cotrimoxazole ou une association choisie selon
l’antibiogramme [15] . En cas d’infection à SASM chez l’enfant,
une monothérapie intraveineuse par ␤-lactamine (cloxacilline,
céfamandole, céfuroxime ou amoxicilline/acide clavulanique) est
recommandée à la phase initiale, et par ␤-lactamine (céfadroxil ou
amoxicilline/acide clavulanique), clindamycine ou cotrimoxazole
en relais oral [16] . En cas d’infection à SARM, les recommanda-
tions pédiatriques comprennent l’association de la vancomycine
avec la rifampicine ou une monothérapie par clindamycine (si la
souche est sensible à l’érythromycine) à la phase initiale intra-
veineuse, puis la clindamycine per os si la souche est sensible à
l’érythromycine, ou une association à base de rifampicine (avec
cotrimoxazole, acide fusidique ou fluoroquinolone) [16] .
L’antibiothérapie doit être associée à un traitement chirurgical
dans la plupart des cas. En cas d’arthrite septique, l’inoculum bac-
térien est réduit par la ponction articulaire, et éventuellement par
des lavages articulaires répétés sous arthroscopie ou par arthro-
tomie de drainage [11] . L’immobilisation plâtrée n’a probablement
qu’un intérêt antalgique, elle doit être levée dès la sédation des
signes locaux [11] . En cas d’infection sur prothèse articulaire, le net-
toyage chirurgical des tissus infectés et nécrosés est indispensable,
quoique parfois contre-indiqué par l’état général du patient [11] .
Selon les cas, la prothèse peut être laissée en place, changée en un
ou deux temps, ou déposée sans repose.
Les données scientifiques manquent pour étayer la durée
totale de l’antibiothérapie des infections ostéoarticulaires [8, 17] . La
durée de l’antibiothérapie chez l’adulte est généralement de 3 à
4 semaines en cas d’arthrite aiguë, d’au moins huit semaines en cas
d’ostéomyélite aiguë, de 6 à 12 semaines en cas de spondylodis-
cite ou d’infection sur matériel [8, 14, 15] . Chez l’enfant, des durées
3
8-007-B-10  Thérapeutique des infections à staphylocoques
totales plus courtes sont proposées : deux semaines pour une
arthrite aiguë non compliquée, trois semaines pour une ostéomyé-
lite aiguë unifocale non compliquée, sous réserve d’une évolution
clinique et biologique favorable [16] .
Pneumopathies
Le traitement des pneumonies nosocomiales à SARM repose sur
la vancomycine ou le linézolide [18] . La vancomycine est associée
globalement à un taux d’échecs de 40 % [18] . Ce taux d’échecs pour-
rait être au moins en partie dû à un sous-dosage [19] . La supériorité
du linézolide sur la vancomycine reste discutée, en particulier
parce que les modalités de traitement par vancomycine (poso-
logie et dose de charge en particulier) sont toujours débattues,
responsables d’un sous-dosage de vancomycine dans les essais cli-
niques, qui reflète probablement la pratique clinique [20–22] . Un
traitement bref de sept jours est recommandé chez les patients
dont les signes cliniques d’infection se résolvent rapidement [18] .
En cas de pneumonie communautaire de réanimation survenant
dans un contexte grippal, comprenant un tableau gravissime, une
pneumonie nécrosante ou une forte suspicion de SARM sécréteur
de la toxine de Panton-Valentine, il est recommandé d’associer au
céfotaxime un traitement antistaphylococcique ayant des proprié-
tés antitoxiniques, à type de vancomycine plus clindamycine ou
rifampicine, ou de linézolide [23] . La place de la ceftaroline, active
sur le SARM, reste à déterminer dans cette indication précise [24] .
Infections urinaires
Les traitements en monodose par fosfomycine trométamol et
par fluoroquinolone sont peu actifs dans les cystites à Staphylococ-
cus saprophyticus. En cas de suspicion de cystite à S. saprophyticus
(absence de nitrites à la bandelette urinaire, femme de moins
de 30 ans), un traitement par nitrofurantoïne, ou une fluoro-
quinolone pendant trois jours, est préféré. Quand l’examen
direct des urines révèle la présence de cocci à Gram positif,
et si l’antibiothérapie ne peut pas attendre l’identification du
germe et son antibiogramme, une antibiothérapie d’attente par
amoxicilline/acide clavulanique permet de couvrir à la fois les
entérocoques et les staphylocoques. Le cotrimoxazole constitue
une alternative intéressante aux antistaphylococciques majeurs
dans les infections urinaires dues à une souche sensible, du fait
d’une forte élimination urinaire et d’une bonne diffusion dans
les parenchymes urinaires.
En cas d’uroculture positive chez un patient porteur d’une
sonde vésicale, seule l’infection urinaire symptomatique, en
opposition à la colonisation urinaire asymptomatique, doit être
traitée. La sonde vésicale doit être, si possible, ôtée, sinon
changée. La colonisation urinaire, asymptomatique, ne justifie
pas d’antibiothérapie ; l’indication du sondage vésical doit, en
revanche, être réévaluée [25] .
Méningites et ventriculites
Bien que la pénétration dans le liquide cérébrospinal (LCS) des
pénicillines M soit mal connue et que celle de la vancomycine
soit médiocre, ces molécules forment la base du traitement des
méningites staphylococciques aux États-Unis, éventuellement en
association à la rifampicine [26] . La diffusion de la vancomycine
pourrait être moins aléatoire en utilisant la perfusion continue [27] .
L’association céfotaxime–fosfomycine constitue une alternative
efficace [28] . Après réception de l’antibiogramme, et en cas de résis-
tance aux antibiotiques précédents, une association à base de
rifampicine, thiophénicol, clindamycine, acide fusidique ou fluo-
roquinolone peut être prescrite, du fait de la bonne diffusion
méningée de ces composés [29] . Le linézolide et le cotrimoxazole
constituent des alternatives intéressantes [8, 30, 31] .
La prise en charge chirurgicale comprend l’ablation du matériel
infecté, la mise en place d’un drainage externe et la réim-
plantation d’une dérivation après l’antibiothérapie. L’instillation
d’antibiotique par un cathéter ventriculaire ou dans un réservoir
peut être utile en cas d’échec du traitement, ou si le traitement
chirurgical ne peut être réalisé [26] .
4 EMC - Maladies infectieuses
 Prophylaxie
Prévention de la transmission croisée
En complément des précautions standard, qui comprennent
en particulier l’hygiène des mains, le port de gants et de tablier
en cas de contact avec tout produit biologique humain, les
muqueuses ou la peau lésée, la prise en charge hospitalière
d’un patient infecté ou colonisé par un SARM nécessite des pré-
cautions complémentaires de type « contact » [32] . Ces mesures
comprennent l’isolement en chambre individuelle, le port de sur-
blouse à usage unique en cas de contact rapproché avec le patient
et son environnement proche, l’utilisation de matériel de soin
à usage unique ou dédié au patient, et la signalisation du sta-
tut infectieux du patient, notamment lors des consultations ou
transferts [33] . Des précautions complémentaires « gouttelettes » y
sont associées en cas de prélèvement respiratoire positif (masque
antiprojection, dit « chirurgical »), lors des soins directs et à proxi-
mité du patient. Comme le portage de SARM peut persister
jusqu’à deux ans, en particulier en cas de plaie cutanée chro-
nique, d’hospitalisation récente et d’exposition aux antibiotiques,
ces mesures doivent être réévaluées lors des hospitalisations ulté-
rieures.
Le dépistage du portage de SARM est réalisé par prélèvement
nasal et au moins un prélèvement sur un autre site (préfé-
rentiellement, les lésions cutanées) [32] . Le dépistage du SARM
est recommandé à l’admission et régulièrement au cours de
l’hospitalisation en réanimation chez les patients à haut risque
d’infection (notamment dialysés chroniques, porteurs de cathé-
ter central de longue durée, greffés hépatiques), et chez tous les
patients en cas de situation d’épidémie récente ou installée (situa-
tion endémoépidémique) [32] . Le dépistage est aussi recommandé :
• à l’admission et régulièrement au cours de l’hospitalisation
en réanimation chez les patients à haut risque d’infection
(notamment dialysés chroniques, porteurs de cathéter central
de longue durée, greffés hépatiques), et chez tous les patients
en cas de situation d’épidémie récente ou installée (situation
endémo-épidémique) [32] ;
• à l’admission en service de Médecine, Chirurgie ou Obstétrique
(MCO) en situation d’épidémie récente ou installée chez les
patients à risque de portage de SARM (antécédent de portage
de SARM, provenance de service en situation épidémique, hos-
pitalisations fréquentes, lésions cutanées) ;
• à l’admission en soins de suite réadaptation en cas d’épidémie
récente [32] .
L’éradication du portage de SARM repose sur une décontami-
nation nasale (application de mupirocine) et corporelle (toilette
avec un savon antiseptique) [32] . La décontamination du portage
de SARM doit être réservée aux patients seulement colonisés, c’est-
à-dire en l’absence de prélèvements à visée diagnostique (lésions
cutanées, urines, trachée) positifs à SARM [32] . Les objectifs de
la décontamination sont à la fois collectifs (prévention de la
dissémination horizontale du SARM) et individuels (prévention
de l’auto-infection, en particulier chez le patient à haut risque
d’infection) [32] .
Prophylaxie préopératoire
Les staphylocoques sont responsables d’un tiers des infections
de site opératoire (ISO), et d’environ deux tiers des ISO en chi-
rurgie cardiaque et orthopédique. La prévention des ISO repose
sur :
• la détection d’une infection préexistante ;
• les mesures d’hygiène générale pré-, per- et postopératoires ;
• l’antibioprophylaxie pour les interventions des classes I et II
d’Altemeier (céfazoline, céfamandole, céfuroxime, céfoxitine) ;
• et dans certains cas sur la décontamination du portage nasal de
S. aureus, par mupirocine [33, 34] .
Si la conférence de consensus de gestion du risque infectieux
préopératoire de 2004 recommandait le dépistage et la déconta-
mination par mupirocine des patients et des soignants seulement
en cas d’incidence élevée d’ISO à S. aureus (taux supérieur à
2 %), des données récentes de la littérature montrent l’intérêt de

la décontamination systématique (nasale, corporelle et oropha-
ryngée) des patients détectés porteurs, notamment en chirurgie
cardiaque [34, 35] . Le dépistage du portage nasal de SARM est recom-
mandé chez les patients opérés présentant un ou plusieurs facteurs
de risque de portage de SARM, en particulier les antécédents de
portage de SARM, les patients venant de service ou structure à
forte prévalence de SARM ou présentant des plaies et lésions cuta-
nées [34] . Si le patient est détecté porteur de SARM en préopératoire,
l’antibioprophylaxie repose sur la vancomycine et les mesures
complémentaires de type « contact » seront prescrites ; la décon-
tamination par mupirocine n’est pas indiquée dans ce cas.
Bon usage des antibiotiques
La proportion de SARM à l’hôpital est corrélée à la quantité
d’antibiotiques consommés à l’hôpital, en particulier pour les
fluoroquinolones, les céphalosporines de troisième génération et
les macrolides [36, 37] . Des travaux suggèrent que la fréquence des
SARM à l’hôpital peut être diminuée en réduisant drastiquement
la prescription hospitalière de fluoroquinolones, de céphalospo-
rines de troisième génération et de carbapénèmes [37–39] .
“ Points essentiels
• Le traitement des infections staphylococciques peut
nécessiter une prise en charge chirurgicale (ablation d’un
dispositif médical particulier).
• La résistance de S. aureus aux pénicillines M a diminué
au cours des années 2000 dans les hôpitaux français ; la
résistance des staphylocoques à coagulase négative à la
méticilline a augmenté.
• La rifampicine est particulièrement utile dans les infec-
tions sur matériel.
• Le linézolide est une alternative intéressante dans la
pneumonie nosocomiale et en cas de résistances multiples,
mais son utilisation au long cours est limitée du fait de sa
toxicité.
• Des molécules récemment développées (daptomycine,
télavancine, ceftaroline) peuvent être utiles en recours.
• Les mesures d’hygiène sont primordiales pour éviter la
transmission de souches multirésistantes de S. aureus.
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E. Batard, Professeur des Universités, praticien hospitalier (eric.batard@chu-nantes.fr).

Université de Nantes, EA3826, Thérapeutiques cliniques et expérimentales des infections, Faculté de médecine, 1, rue Gaston-Veil, 44000 Nantes, France.
Service des urgences, CHU de Nantes, 44093 Nantes cedex 1, France.
D. Boutoille, Professeur des Universités, praticien hospitalier.
Université de Nantes, EA3826, Thérapeutiques cliniques et expérimentales des infections, Faculté de médecine, 1, rue Gaston-Veil, 44000 Nantes, France.
Service des maladies infectieuses et tropicales, CHU de Nantes, 44093 Nantes cedex 1, France.
D. Lepelletier, Professeur des Universités, praticien hospitalier.
Université de Nantes, EA3826, Thérapeutiques cliniques et expérimentales des infections, Faculté de médecine, 1, rue Gaston-Veil, 44000 Nantes, France.
Unité de gestion du risque infectieux, CHU de Nantes, 44093 Nantes cedex 1, France.
J. Caillon, Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier.
Université de Nantes, EA3826, Thérapeutiques cliniques et expérimentales des infections, Faculté de médecine, 1, rue Gaston-Veil, 44000 Nantes, France.
Laboratoire de bactériologie, CHU de Nantes, 44093 Nantes cedex 1, France.
G. Potel, Professeur des Universités, praticien hospitalier.
Université de Nantes, EA3826, Thérapeutiques cliniques et expérimentales des infections, Faculté de médecine, 1, rue Gaston-Veil, 44000 Nantes, France.
Service des urgences, CHU de Nantes, 44093 Nantes cedex 1, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Batard E, Boutoille D, Lepelletier D, Caillon J, Potel G. Thérapeutique des infections à staphylocoques.
EMC - Maladies infectieuses 2014;11(1):1-6 [Article 8-007-B-10].

Disponibles sur www.em-consulte.com

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décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations clinique

6 EMC - Maladies infectieuses

  8-012-A-10

Infections à pneumocoques
C. Janoir, E. Varon

Le pneumocoque, bactérie du microbiote rhinopharyngé de l’homme, est toujours en 2012 l’étiologie

majeure des méningites, des pneumonies et des otites moyennes aiguës. Il est une cause majeure
d’infections invasives aux âges extrêmes de la vie : avant l’âge de 2 ans et après 70 ans, où le risque
d’infection invasive à pneumocoque est respectivement trois fois et cinq à dix fois plus élevé. L’avènement
des antibiotiques et en premier lieu de la pénicilline a permis une réelle amélioration du traitement des
infections à pneumocoques. Il a fallu près de 30 ans pour voir émerger dans les années 1970 les pre-
miers clones de sensibilité diminuée à la pénicilline, puis les clones multirésistants qui ont disséminé à
travers le monde. À partir des années 2000, l’immunisation des enfants de moins de 2 ans avec le vaccin
conjugué heptavalent a complètement modifié l’épidémiologie des pneumocoques, en conduisant à la
quasi-disparition des souches de sérotype vaccinal en majorité résistant aux antibiotiques, qui ont laissé
place à des sérotypes non vaccinaux. Depuis 2003, la proportion des souches de sensibilité diminuée à la
pénicilline est en baisse régulière, atteignant 27 % dans les infections invasives en 2011. Les bêtalacta-
mines constituent le traitement de première intention de ces infections. De nombreux travaux ont permis
d’identifier certaines étapes clés de la physiopathologie des infections à pneumocoques et de nombreux
facteurs de virulence, le plus important restant la capsule. Cette structure de surface polyosidique, à
l’origine de la classification en 93 sérotypes, est également à la base du développement des vaccins. La
stratégie de prévention des infections graves à pneumocoques chez l’enfant de moins de 2 ans et dans les
autres populations à risque repose désormais sur l’utilisation du vaccin conjugué 13-valent, qui a rem-
placé le vaccin 7-valent en juin 2010. Cependant, malgré des antibiotiques et une vaccination efficaces,
les infections à pneumocoques représentent aujourd’hui encore un problème de santé publique avec une
morbidité importante et une mortalité élevée, en particulier dans le cas des méningites.
© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Streptococcus pneumoniae ; Sérotype ; Pneumonies ; Méningites ; Bêtalactamines ; Vaccination

Plan ■ Diagnostic biologique 10

Diagnostic direct 10
■ Historique 1 Diagnostic par identification d’un composant du pneumocoque 10
Étude de la sensibilité du pneumocoque aux antibiotiques 11
■ Agent pathogène 2
■ Traitement 11
Morphologie 2
Caractères culturaux 2 Traitement des méningites 11
Structure antigénique 2 Traitement des pneumonies communautaires 12
Génétique 2 Traitement des otites moyennes aiguës 12
Transformation naturelle 2 ■ Prophylaxie 12
Pouvoir pathogène expérimental 3 Vaccin polyosidique Pneumo23® 12
Sensibilité aux antibiotiques 3 Vaccins conjugués 13
■ Épidémiologie 4 ■ Surveillance des infections à pneumocoques 15
Réservoir – Colonisation 4
Données épidémiologiques sur les infections à pneumocoques 4
■ Physiopathologie 5
Transmission
De la colonisation à l’infection de l’hôte : facteurs de risque
5
5
 Historique
Facteurs de virulence 5 En 1881, Louis Pasteur isole pour la première fois à partir de
Physiopathologie des principales infections à pneumocoques 7 la salive d’un enfant mort de la rage un bâtonnet extrêmement
■ Clinique 7 court, un peu déprimé vers son milieu, en forme de « 8 » et entouré
Infections de la sphère oto-rhino-laryngée 7 d’une sorte d’auréole. En 1901, Chester établit la première des-
Infections des voies respiratoires inférieures 8 cription de Streptococcus pneumoniae (alors nommé Micrococcus
Infections neuroméningées 9 pneumoniae). La découverte chez le pneumocoque du phéno-
Autres localisations 10 mène de transfert génétique par transformation naturelle en 1928

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 11 > n◦ 3 > août 2014
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(14)56442-3
8-012-A-10  Infections à pneumocoques
Figure 1. Culture ␣-hémolytique sur gélose au sang. Noter l’aspect
des colonies et la sensibilité à l’optochine, principaux caractères phéno-
typiques d’identification du pneumocoque.
par Griffith sera en partie à l’origine, des années plus tard, de
l’identification de l’acide désoxyribonucléique (ADN) comme sup-
port de l’information génétique.
 Agent pathogène
S. pneumoniae appartient à la famille des Streptococcaceae
(embranchement des Firmicutes, classe des Bacilli, ordre des Lacto-
bacillales) et au genre Streptococcus. Dans le Bergey’s Manual (édition
1986), au sein de ce genre, il est associé aux streptocoques pyo-
gènes en raison de son pouvoir pathogène. Cependant, sur des
critères d’identification phénotypique, S. pneumoniae est classé
dans le groupe de Streptococcus mitis, avec S. mitis et Streptococcus
oralis [1] .
Morphologie
S. pneumoniae est un coque à Gram positif, de diamètre inférieur
à 2 ␮m, immobile et asporulé. Il se présente le plus fréquemment
sous forme de diplocoques, parfois en courtes chaînettes. La plu-
part des isolats cliniques sont capsulés, mais la capsule n’est pas
toujours facile à visualiser par la coloration de Gram. Dans les
produits pathologiques, l’aspect typique est celui de diplocoques
lancéolés, plus ou moins appariés par leurs extrémités effilées.
Caractères culturaux
Comme tous les streptocoques, S. pneumoniae est une bacté-
rie anaérobie–aérobie tolérante, homofermentaire, ne possédant
ni oxydase ni catalase. Il s’agit d’une bactérie fragile, très sen-
sible à l’acidification des milieux de culture qui se produit
au cours des fermentations, ce qui nécessite pour la cultiver
l’utilisation de milieux glucosés tamponnés (pH 7,8) et/ou enri-
chis au sang défibriné de cheval ou de mouton. Sur ces milieux,
les conditions de culture optimales associent une température
d’incubation de 37 ◦ C à une atmosphère enrichie en gaz carbo-
nique (5 %). En 24 heures, le pneumocoque donne des petites
colonies (d’environ 1 mm de diamètre) bombées à contours régu-
liers, alphahémolytiques en 24 heures sur gélose au sang (Fig. 1).
Les bactéries capsulées donnent, sur gélose, des colonies d’aspect
lisse, dites colonies S (pour « smooth »), les non-capsulées des colo-
nies d’aspect rugueux, nommées colonies R (pour « rough »), et
certains sérotypes, en particulier le sérotype 3, présentent des colo-
nies d’aspect muqueux. Sur la plupart des milieux de culture
utilisés, les colonies de S. pneumoniae subissent une autolyse à par-
tir de 24 heures, qui se traduit par un creusement des colonies en
leur centre et un aspect ombiliqué. Ce phénomène impose des
repiquages fréquents des souches afin de conserver leur vitalité.
2 EMC - Maladies infectieuses
Structure antigénique
La spécificité antigénique des pneumocoques, à l’origine de la
sérotypie, est liée à la structure de la capsule, présente à la sur-
face des pneumocoques chez plus de 99 % des souches isolées en
clinique. Dans la plupart des cas, la capsule est liée de manière
covalente au peptidoglycane sous-jacent. La capsule est un poly-
mère d’unités polyosidiques reliées par des ponts glycosidiques,
chaque unité étant constituée de deux à huit sucres différents.
Les variations de l’immunogénicité de la capsule s’expliquent
par la composition en sucres ainsi que par le type de liaison
entre ces sucres, et par la présence de substituants sur certains
d’entre eux [2] . Le nombre de sérotypes a été porté récemment à 93,
avec la description récente de trois nouveaux sérotypes [3–5] . Cer-
tains de ces sérotypes, du fait de leur communauté antigénique,
sont regroupés en sérogroupe. La capsule polyosidique est à la
base de la vaccination antipneumococcique. Des échanges capsu-
laires in vivo (« switch » capsulaire), par transformation naturelle
au sein de l’espèce, peuvent jouer un rôle dans l’échappement
au système immunitaire de l’hôte [6] . Des échanges avec d’autres
streptocoques ont aussi contribué à la diversité des capsules des
pneumocoques.
La paroi des pneumocoques contient une autre structure anti-
génique : le polyoside de type C, à l’origine de la classification des
streptocoques selon Lancefield. Ce polyoside C est présent dans
toutes les souches de pneumocoques, y compris dans les souches
non capsulées. Le test immunochromatographique de diagnostic
rapide repose sur la détection de cet antigène dans l’urine ou dans
le liquide céphalorachidien (LCR) des patients.
Génétique
Le génome de S. pneumoniae est très proche de celui d’autres
streptocoques du microbiote rhinopharyngé tels que S. mitis et
S. oralis. Ces trois espèces sont localisées au sein d’un cluster
défini par la proximité des séquences de l’acide désoxyribonu-
cléique ribosomique (ADNr) 16S, le groupe mitis, dans lequel se
définissent trois sous-groupes dont l’un regroupe les souches de
S. mitis et de S. pneumoniae ; le sous-groupe constitué des souches
de S. oralis est phylogénétiquement plus lointain. Leur ancêtre
commun serait une espèce pathogène S. pneumoniae-like, dont
l’espèce S. mitis se serait progressivement différentiée par la perte
de gènes de virulence et l’adaptation à la vie commensale [7, 8] .
S. mitis serait ainsi le principal réservoir de variabilité génétique
pour le pneumocoque.
Le premier génome séquencé en totalité, publié en 2001, est
le génome d’une souche de sérotype 4 (TIGR4) ; il fait 2,2 Mbases,
avec un taux de GC (coefficient de Chargaff) de 37,7 % et contient
2236 régions codantes [9] . L’analyse ultérieure d’un grand nombre
de souches a permis d’identifier les gènes appartenant au core
génomique, présents chez toutes les souches de S. pneumoniae
(environ 1650). Il est intéressant de noter que tous les gènes de
virulence de S. pneumoniae n’appartiennent pas à ce core géno-
mique, et que certains gènes codant des facteurs de virulence
majeurs, comme la pneumolysine et l’autolysine, ont été retrou-
vés dans des souches de S. mitis [8] .
Transformation naturelle
La transformation naturelle est un mécanisme de transfert géné-
tique permettant l’acquisition d’un caractère stable transmissible
à la descendance, à l’origine de diversité génétique. Ce méca-
nisme, qui existe chez de nombreuses espèces bactériennes, a été
mis en évidence chez le pneumocoque par F. Griffith en 1928.
L’injection à des souris d’une souche S (capsulée) entraînait la
mort des animaux alors que, dans les mêmes conditions expé-
rimentales, une souche R (non capsulée) était non virulente.
En revanche, un mélange de bactéries S mortes et de bactéries R
vivantes entraînait également la mort des souris, et les bactéries
vivantes retrouvées dans le sang des souris, à l’origine de la patho-
logie, présentaient un aspect lisse S sur gélose. Le caractère S avait
donc été transféré des bactéries mortes aux bactéries vivantes, et
ce phénomène fut appelé transformation naturelle.

Le mécanisme de la transformation bactérienne est un phéno-
mène complexe, finement régulé, qui exige que la bactérie soit
dans un état physiologique particulier appelé « compétence ». Le
pneumocoque est compétent durant une quarantaine de minutes,
en début de phase exponentielle de croissance. La bactérie com-
pétente est capable de lier un ADN bicaténaire libre dans le
milieu extracellulaire grâce à l’expression d’un complexe mem-
branaire ; un des brins de cet ADN est ensuite internalisé alors
que l’autre est dégradé [10] . L’ADN simple brin entrant est intégré
dans le chromosome bactérien par recombinaison homologue s’il
présente une homologie génétique suffisante avec l’ADN chro-
mosomique de la souche receveuse [11] . Les pneumocoques en
état de compétence produisent des molécules toxiques vis-à-
vis des autres pneumocoques résidents non compétents et/ou
des streptocoques génétiquement proches comme S. oralis et
S. mitis, entraînant ainsi leur lyse. Ce phénomène, qualifié de
« fratricide », permet de coordonner l’acquisition de la compé-
tence à la disponibilité d’ADN homologue libre dans le milieu
extérieur [12, 13] .
Dans le cas du pneumocoque, la transformation naturelle revêt
une grande importance physiologique puisque ce mécanisme est,
entre autres, à l’origine de la résistance aux bêtalactamines ainsi
que du phénomène d’échange capsulaire entraînant un échappe-
ment au vaccin.
Pouvoir pathogène expérimental
Le modèle de choix pour l’expérimentation animale est actuel-
lement la souris, aisément manipulable et très sensible aux
infections à pneumocoques. Ce modèle a été largement utilisé
pour clarifier la physiopathologie des infections à pneumocoques
et tenter d’identifier de nombreux facteurs de virulence ainsi
que pour évaluer l’efficacité de nouvelles molécules antibiotiques
ou la réponse vaccinale à différents antigènes. Les pathologies
observées varient en fonction des voies d’inoculation utilisées.
Après une administration intranasale ou intratrachéale, la sou-
ris développe une infection pulmonaire, généralement associée à
un sepsis, qui entraîne la mort de l’animal ; ce modèle peut être
modulé afin de mimer au mieux la pneumonie franche lobaire
aiguë humaine [14] . Un sepsis peut aussi être observé après inocu-
lation par voie intraveineuse ou intrapéritonéale. Dans ce modèle
de souris, les souches de pneumocoques n’expriment pas toutes
la même virulence, certaines n’étant pas pathogènes alors que
d’autres entraînent la mort des animaux en trois à quatre heures.
Il existe un autre modèle expérimental de pneumonie, développé
chez le lapin immunocompétent [15] . Plusieurs modèles expéri-
mentaux de méningites ont également été développés, à l’origine
chez le rat et le lapin, et plus récemment chez la souris. Enfin,
plusieurs modèles animaux peuvent être utilisés pour l’étude de
l’otite moyenne aiguë, entre autres le rat, le hamster, le chinchilla
et encore la souris [14] .
Sensibilité aux antibiotiques
Phénotype sauvage
S. pneumoniae est naturellement sensible à un grand nombre
d’antibiotiques : pénicillines, céphalosporines, macrolides et kéto-
lides, glycopeptides, synergistines, tétracyclines, rifampicine,
linézolide, cotrimoxazole et chloramphénicol. Les pneumocoques
sont naturellement résistants à la péfloxacine, l’ofloxacine,
la ciprofloxacine, mais sensibles à deux fluoroquinolones,
la lévofloxacine et la moxifloxacine, qui peuvent être utili-
sées en thérapeutique, selon les recommandations françaises,
dans des indications précises [16] . Comme toutes les bactéries
anaérobies, S. pneumoniae, présente en raison d’une chaîne respi-
ratoire incomplète, une imperméabilité naturelle aux aminosides,
se traduisant par une résistance de bas niveau vis-à-vis de
l’ensemble des molécules de cette famille ; chez les souches
sauvages, la synergie avec les bêtalactamines est cependant
conservée.
Les molécules de choix dans le traitement des infections à
pneumocoques restent les bêtalactamines, malgré la moindre
sensibilité de certaines souches de S. pneumoniae vis-à-vis de ces
EMC - Maladies infectieuses
Infections à pneumocoques  8-012-A-10
molécules. Au sein de cette famille, les molécules les plus actives
sont les aminopénicillines et les céphalosporines de troisième
génération injectables (cefotaxime, ceftriaxone) [16–19] .
Résistances acquises
Le pneumocoque a acquis des résistances vis-à-vis de nom-
breux antibiotiques, à l’exception des glycopeptides, bien que de
rares souches tolérantes à la vancomycine aient été décrites [20] . La
situation la plus préoccupante concerne la résistance aux bêtalac-
tamines et aux macrolides.
Mécanismes de résistance aux bêtalactamines
Les cibles essentielles des bêtalactamines sont les cinq pro-
téines de liaison à la pénicilline (PLP) de haut poids moléculaire,
enzymes impliquées dans la synthèse du peptidoglycane. Le méca-
nisme de résistance est lié à une modification de ces cibles qui
résulte d’échanges génétiques purement chromosomiques. Au
cours de la transformation naturelle, les gènes codant ces PLP
sont échangés par recombinaison avec des gènes homologues
d’autres streptocoques oraux du microbiote rhinopharyngé. Les
espèces « donatrices » sont essentiellement S. mitis et dans une
moindre mesure S. oralis [21] ; ces échanges génétiques aboutissent
à la formation de PLP dites mosaïques. La survenue de mutation(s)
ponctuelle(s) peut également jouer un rôle ; certaines mutations
sont à l’origine de phénotypes de résistance particuliers, associant
une résistance aux céphalosporines et une sensibilité paradoxale
aux aminopénicillines [22] . Ces mécanismes, qui peuvent être
associés, conduisent à une perte relative d’affinité d’une ou de
plusieurs PLP pour les bêtalactamines, l’activité de chaque molé-
cule étant plus ou moins affectée selon le type et le nombre de
PLP modifiées. Les pneumocoques sont alors dits de sensibilité
diminuée à la pénicilline (PSDP). La résistance aux pénicillines
nécessite la modification d’au moins une PLP parmi les PLP2x,
1a et 2b ; quant à la résistance aux céphalosporines, elle implique
au moins la modification de l’une des deux PLP, 2x ou 1a. La
résistance est croisée à l’ensemble des bêtalactamines, mais à des
niveaux différents pour chacune d’entre elles. En conséquence, la
concentration minimale inhibitrice (CMI) de chaque molécule ne
peut pas être déduite de celle de la pénicilline G [23] .
Il peut exister par ailleurs un phénomène de tolérance aux
bêtalactamines, qui se traduit par une augmentation de la concen-
tration minimale bactéricide (CMB) de l’antibiotique vis-à-vis de
la souche, alors que la concentration minimale inhibitrice (effet
bactériostatique) est conservée. Ce phénomène, qui s’explique
par des modifications de la régulation de l’activité autolytique,
pourrait être responsable de certains échecs thérapeutiques.
Mécanismes de résistance aux macrolides et kétolides
Le mécanisme principal de résistance aux macrolides résulte
d’une modification de leur cible, la sous-unité 50S du ribosome
bactérien. Ce mécanisme de résistance est lié à une méthylation
de l’acide ribonucléique (ARN) ribosomal 23S, sur l’adénine en
position 2058, sous la dépendance d’un gène erm (erythromycin
ribosome methylase), essentiellement ermB chez S. pneumoniae. Ce
gène peut s’exprimer de manière constitutive, mais il est plus
généralement inductible, la force de l’induction variant en fonc-
tion des macrolides. La résistance est croisée à tous les macrolides
et concerne aussi les lincosamides et la streptogramine B (phéno-
type de résistance MLSB ), mais ne confère pas de résistance à la
pristinamycine et à la télithromycine. Le gène ermB est habituel-
lement localisé sur un transposon, généralement associé au gène
tetM codant pour la résistance aux tétracyclines et au gène aphA-3
codant pour la résistance à la kanamycine [23] .
Un autre mécanisme de résistance à l’érythromycine a été
décrit : il s’agit d’un mécanisme d’efflux actif spécifique, sous la
dépendance du gène mefE, inductible par les macrolides à 14 et
15 atomes de carbone. L’existence d’un tel mécanisme se traduit
par une résistance aux macrolides en C14 et C15, sans effet sur
les macrolides en C16, lincosamides, streptogramines et kétolides
(phénotype de résistance M).
Mécanismes de résistances aux fluoroquinolones
La résistance aux fluoroquinolones est liée soit à la survenue de
mutations ponctuelles dans l’une et/ou l’autre cible de ces
3
8-012-A-10  Infections à pneumocoques
antibiotiques, la gyrase et la topoïsomérase IV, soit à
l’augmentation d’un efflux actif. Les souches présentant un
efflux actif exprime un bas niveau de résistance, de même
que les souches présentant une mutation dans une seule des
cibles (le plus souvent la topoïsomérase IV) et ces mécanismes
n’entraînent pas de résistance aux fluoroquinolones actives sur
les pneumocoques (lévofloxacine et moxifloxacine en France). En
revanche, l’association de mutations dans la topoïsomérase IV et
dans la gyrase se traduit par un haut niveau de résistance, et une
résistance croisée à toutes les fluoroquinolones [24, 25] . Par ailleurs,
des transferts horizontaux au niveau des gènes de topoïsomérases
ont été mis en évidence, mais leur fréquence reste faible [26] .
 Épidémiologie
Réservoir – Colonisation
S. pneumoniae est un pathogène humain, dont le principal réser-
voir connu est le rhinopharynx. Cependant, des infections à
pneumocoques ont été décrites chez certains animaux domesti-
qués par l’homme, en particulier les chevaux [27] .
La colonisation du rhinopharynx apparaît précocement au
cours de la vie, et le taux de porteurs est maximal parmi les enfants
de moins de 2 ans [28, 29] . La fréquence de colonisation est augmen-
tée par la vie en collectivité (notamment en crèche, où il peut
dépasser 70 %), l’importance de la fratrie, la saison froide. Elle est
également augmentée lors d’infections virales, en particulier la
grippe. Après l’âge de 2 ans, le portage décline progressivement,
pour atteindre chez les adultes un taux inférieur à 10 %. Ce phé-
nomène reflète vraisemblablement l’acquisition progressive d’une
immunité muqueuse vis-à-vis des sérotypes circulants les plus fré-
quents. La colonisation par des souches de PSDP est favorisée par
la pression de sélection exercée par les traitements antibiotiques,
particulièrement fréquents chez les enfants de moins de 2 ans [30] .
L’épidémiologie du portage fluctue dans le temps : la pression
immunitaire naturelle de la population entraîne des modifications
de la distribution des sérotypes circulants liée à des vagues [31, 32] ,
mais le bouleversement le plus important est intervenu sous l’effet
la pression de sélection du vaccin conjugué. La vaccination par
le vaccin conjugué heptavalent s’est traduite par la réduction du
portage des sept sérotypes vaccinaux, accompagnée d’un phé-
nomène de remplacement sérotypique [33, 34] . En France, jusqu’en
2010, le sérotype 19A représentait encore 15 % des souches de por-
tage, les sérotypes 6A/C et 15A/BC représentant chacun plus de
5 % des souches restantes [35] . L’introduction du vaccin conjugué
13-valent, en remplacement du vaccin heptavalent, devrait se tra-
duire à court ou moyen terme par une nouvelle évolution de la
distribution des sérotypes.
Données épidémiologiques sur les infections
à pneumocoques
Généralités
Les infections à pneumocoques sont des infections fréquentes,
essentiellement communautaires, dont l’incidence est plus élevée
dans les pays en développement que dans les pays industrialisés.
Dans le monde, le nombre d’infections à S. pneumoniae est estimé,
par an, à 100 millions pour les otites moyennes aiguës (OMA),
5 millions pour les pneumonies, 100 000 pour les méningites à
pneumocoques et 10 millions de bactériémies. Aux États-Unis,
le nombre d’infections invasives a été estimé à 44 000 pour
l’année 2009, à l’origine de 5000 décès [36] . En France, le pneumo-
coque arrive en première position parmi les bactéries responsables
de méningites, d’OMA et de pneumonies communautaires.
Les infections à pneumocoques évoluent essentiellement sous
un mode sporadique, avec une recrudescence hivernale ; quelques
cas groupés de pneumonies peuvent être observés en saison froide,
généralement dans les collectivités où règne la promiscuité.
Incidence en France
L’incidence des infections invasives à pneumocoques en France
est surveillée par le réseau EPIBAC (Épidémiologie bactériolo-
4 EMC - Maladies infectieuses
gique) et a évolué avec l’introduction des vaccins conjugués.
Entre 1998–2002, période qui précède l’introduction du vaccin
conjugué 7-valent, et 2008–2009, l’incidence globale a légère-
ment mais significativement augmentée, de 9,1 à 11,2 cas pour
100 000 habitants, bien qu’elle ait diminué chez les enfants
de moins de 2 ans, principale cible du vaccin 7-valent (de
32,7 à 24,6 cas pour 100 000 habitants). Depuis l’introduction
du nouveau vaccin conjugué 13-valent, la tendance globale
semble s’inverser : en 2011, l’incidence des infections inva-
sives à pneumocoques, tous âges confondus, atteint 10,6 pour
100 000 habitants. Elle continue de baisser chez l’enfant de moins
de 2 ans (18,8 cas pour 100 000 habitants) et amorce une diminu-
tion chez l’adulte de plus de 64 ans (passant de 7,2 en 2008–2009
à 6,9 cas pour 100 000 habitants en 2011).
Les populations les plus à risque pour les infections invasives
à pneumocoques sont les enfants de moins de 1 an et les per-
sonnes âgées de plus de 80 ans [37] . Chez l’enfant, le pneumocoque
représente la première cause de décès par infection bactérienne en
France.
En 2011, le nombre total de méningites à pneumocoques a été
évalué à 720, soit une incidence de 1,1 pour 100 000 habitants. Le
pneumocoque reste la première étiologie bactérienne des ménin-
gites et représente en particulier presque 50 % des bactéries isolées
dans les méningites de l’enfant de 2 à 11 mois, et plus de 60 % dans
les méningites de l’adulte à partir de 25 ans [37, 38] .
Épidémiologie de la résistance en France (Centre national
de référence des pneumocoques [CNRP]), données
épidémiologiques 2011)
Résistance aux bêtalactamines. Depuis la description des
premiers cas d’infections à PSDP en Australie en 1967, la préva-
lence de ces souches n’a cessé de progresser régulièrement dans le
monde, et particulièrement en France, où la prévalence maximale
a été atteinte en 2001–2002, avec 52 % de souches de sensibilité
diminuée à la pénicilline G (CMI > 0,064 mg/l), et respectivement
31 % et 17 % de souches de sensibilité diminuée à l’amoxicilline et
au céfotaxime. La mise en place, fin 2001, du Plan national pour
préserver les antibiotiques et l’introduction du vaccin conjugué
heptavalent fin 2002 (dirigé contre les principaux sérotypes impli-
qués dans les infections invasives, et dont la majorité étaient de
sensibilité diminuée aux bêtalactamines) ont permis d’amorcer
une décroissance de la résistance de S. pneumoniae vis-à-vis des
bêtalactamines. Parmi les souches isolées d’infections invasives en
2011, 25 % sont de sensibilité diminuée à la pénicilline. La préva-
lence des PSDP est plus importante parmi les souches isolées de
prélèvements respiratoires (49 %) et d’OMA (62 %). Moins de 1 %
étaient résistantes à la pénicilline (CMI > 2 ␮g/ml). La prévalence
de la sensibilité diminuée à l’amoxicilline et aux céphalospo-
rines de troisième génération par voie injectable est moindre.
Pour l’amoxicilline, molécule recommandée en première inten-
tion dans le traitement des pneumonies communautaires et des
OMA, elle atteint 10 % des souches isolées d’infections inva-
sives, 35 % des souches isolées d’OMA et 25 % des souches isolées
d’infections respiratoires. En ce qui concerne les céphalosporines
de troisième génération injectables (recommandées en particulier
dans le traitement des méningites et dans le traitement des pneu-
monies graves), la prévalence de la sensibilité diminuée est de 4 %
dans les infections invasives ; aucune souche isolée de méningite
n’est résistante (CMI > 2 ␮g/ml) (Tableau 1).
Résistance aux macrolides. Les macrolides représentaient
l’alternative de choix dans le traitement des infections respi-
ratoires à pneumocoques. À partir de 1984, la résistance aux
macrolides a beaucoup progressé à travers le monde et en France,
où elle a atteint 51 % en 2001. Depuis, de la même manière que
pour les bêtalactamines, on assiste à une diminution régulière
de cette résistance, avec cependant des différences nettes selon
le type d’infection. En 2011, la résistance aux macrolides atteint
26 % dans les infections invasives, mais 57 % dans les OMA et
49 % au cours des infections respiratoires tout venant (Tableau 1).
La prévalence de la résistance aux macrolides est plus élevée pour
les souches de sensibilité diminuée aux bêtalactamines.
Résistance aux fluoroquinolones. Depuis la description des
premières souches cliniques résistantes aux fluoroquinolones
antipneumococciques, au début des années 1990, la prévalence

Tableau 1.
Prévalence des souches de pneumocoques de sensibilité diminuée (I + R) aux bêtalactamines ou aux macrolides en 2011, en fonction des pathologies chez
l’enfant (≤ 15 ans) et chez l’adulte (> 15 ans) (données du Centre national de référence du pneumocoque).
I + R (%) Méningites
Enfants Adultes
Pénicilline 28 28
Amoxicilline 7 12
Céfotaxime b 3 4
Érythromycine 36 29
a
Infections respiratoires sans bactériémies.
b
Souches intermédiaires pour la plupart : dans les infections invasives une seule souche était résistante au céfotaxime (CMI > 2 mg/l).
des souches exprimant un mécanisme de résistance vis-à-vis des
fluoroquinolones (efflux ou mutations) est relativement stable.
En 2011, 1 % des souches étudiées exprimaient un mécanisme de
résistance aux fluoroquinolones, avec 0,3 % résistantes aux fluo-
roquinolones antipneumococciques.
Distribution des sérotypes (CNRP, données
épidémiologiques 2009–2011)
Dans les infections invasives
En 2011, les quatre sérotypes majoritaires des souches isolées
des infections invasives de l’adulte et de l’enfant sont le 12F, le
19A, le 7F, et le 1, responsables de près de 45 % des infections.
Parmi ceux-ci, seul le sérotype 19A est de sensibilité diminuée à
la pénicilline, les souches de sérotypes 12F, 7F et 1 y étant quasi-
ment constamment sensibles. La distribution des sérotypes varie
cependant selon l’âge et la pathologie. Tous prélèvements confon-
dus, le sérotype 1 est relativement peu fréquent chez les enfants
de moins de 23 mois et les adultes, mais sa prévalence est forte
chez les enfants de 2 à 15 ans ; par ailleurs, ce sérotype est qua-
siment absent dans les méningites (Fig. 2). Ces quatre sérotypes
sont contenus dans le nouveau vaccin 13-valent, à l’exception du
12F, en nette augmentation ces deux dernières années.
Dans les otites moyennes aiguës de l’enfant
En 2011, le sérotype 19A représente plus d’un tiers des souches
isolées de pus d’oreille. Il faut cependant tempérer ce résultat car
l’analyse épidémiologique des OMA n’est réalisée que sur des pus
d’oreilles obtenus, par définition, à partir d’OMA en échec théra-
peutique après le traitement probabiliste initial. Il est donc peu
étonnant que l’on retrouve essentiellement des souches apparte-
nant à un sérotype résistant aux bêtalactamines.
Dans les pneumonies de l’adulte
Deux sérotypes dominent largement l’épidémiologie des pneu-
monies à pneumocoques : le sérotype 19A et le sérotype 35B,
également de sensibilité diminuée aux bêtalactamines.
 Physiopathologie
Transmission
La transmission se fait par voie interhumaine, non épidémique,
d’un individu colonisé vers un autre, par le biais des gouttelettes
de Pflügge contaminées par des souches de portage. De ce fait,
elle est favorisée par la promiscuité, la saison froide, ainsi que
les infections virales des voies respiratoires supérieures [39] . Toute
infection à pneumocoque débute par une phase de portage, de
durée variable. Classiquement, on distingue les infections non
invasives, où les pneumocoques vont exercer leur pouvoir patho-
gène directement au niveau de muqueuses par extension à partir
de leur réservoir rhinopharyngé, des infections invasives qui sur-
viennent après la phase d’invasion qui a généralement lieu au
niveau de la muqueuse pharyngée ou alvéolaire.
De la colonisation à l’infection de l’hôte :
facteurs de risque
Le passage de l’état de colonisation à l’état d’infection est un
phénomène assez rare, compte tenu de l’importance du portage
EMC - Maladies infectieuses
Infections à pneumocoques  8-012-A-10
Bactériémies Otite moyenne aiguë Infections respiratoires a
Enfants Adultes Enfants Adultes
17 26 62 49
7 12 35 25
2 5 12 8
18 27 57 49
du pneumocoque. Les facteurs à l’origine de cette évolution ne
sont pas tous caractérisés, mais certains sont liés à la bactérie et
d’autres à l’hôte.
Facteurs liés à la bactérie
Le portage est la première étape des infections à pneumocoques.
Il s’agit d’un processus dynamique qui évolue de façon séquen-
tielle mais sa durée est très variable en fonction des sérotypes,
de quelques heures à quelques mois [28, 29] . L’épidémiologie du
portage ne reflète pas l’épidémiologie des infections invasives.
Les sérotypes les plus fréquemment isolés d’infections invasives
appartiennent à deux catégories : des sérotypes moyennement
invasifs mais très fréquents en portage, comme le sérotype 3, et
des sérotypes très invasifs mais peu retrouvés en portage, tels que
les 1, 4, 7F et 14 ; ces sérotypes très invasifs sont efficaces dans
leur capacité à initier la maladie et ont des durées de portage
court avant de déclencher l’infection. En revanche, certains séro-
types sont essentiellement retrouvés en portage (par exemple le
sérotype 35B) : on considère qu’il s’agit de sérotypes bons colo-
nisateurs mais peu invasifs. Cet équilibre entre la capacité de
colonisation et la capacité de virulence du pneumocoque semble
liée à la fois à la structure capsulaire des différents sérotypes mais
probablement également au fond génétique des souches [40–42] .
Facteurs liés à l’hôte
Certains sujets sont « à risque » de faire des infections pneumo-
cocciques. Ces facteurs prédisposant sont :
• les âges extrêmes de la vie (< 2 ans et > 65 ans) ;
• l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ;
• les déficits immunitaires congénitaux ou acquis ;
• l’hypo- ou l’asplénie, qu’elle soit fonctionnelle (drépanocytose)
ou anatomique ;
• certaines pathologies sous-jacentes comme les insuffisances
respiratoires ou rénales chroniques, l’insuffisance cardiaque,
le diabète, la bronchopneumopathie chronique obstructive
(BPCO), l’asthme [43] ;
• l’alcoolisme et le tabagisme qui sont aussi des facteurs de risque
de faire une infection à pneumocoque [44] .
La co-infection par un virus respiratoire, en particulier par
le virus grippal, favorise également le passage de portage à
infection, qu’il s’agisse d’une OMA ou, surtout, d’une infection
invasive [29, 40] .
Par ailleurs, il existe également des facteurs qui favorisent
l’infection par une souche de PSDP :
• le jeune âge ;
• les séjours en collectivité ;
• la prise récente de bêtalactamines (< 3 mois) ;
• l’hospitalisation récente ;
• les antécédents d’OMA ou de pneumopathies.
Facteurs de virulence
Les facteurs de virulence majeurs du pneumocoque sont la
capsule et la pneumolysine, mais de nombreuses études ont
récemment mis en évidence l’existence de facteurs de virulence
accessoires.
5
8-012-A-10  Infections à pneumocoques

20,00 %
18,00 %
16,00 %
Nombre de souches
14,00 %
12,00 %
10,00 %
8,00 %
6,00 %
4,00 %
2,00 %
0,00 %
14
18C
19F
23F
4
6B
1
19A
7F
3
5
6A
12F
24F
15A
33F
10A
25A
22F
15C
15B
23B
6C
35B
11A
NT
Autres
Sérotypes vaccinaux PCV13
A
20,00 %
18,00 %
16,00 %
Nombre de souches

14,00 %
12,00 %
10,00 %
8,00 %
6,00 %
4,00 %
2,00 %
0,00 %
14
18C
19F
23F
4
6B
9V
19A
7F
3
1
6A
5
12F
22F
6C
15A
35B
11A
10A
8
23B
23A
24F
15B
17F
33F
9N
35F
NT
Autres
Sérotypes vaccinaux PCV13
B
Figure 2. Distribution des sérotypes isolés d’infections invasives en 2011. Les sérotypes contenus dans le vaccin conjugué heptavalent apparaissent en
bleu ; les sérotypes supplémentaires contenus dans le vaccin 13-valent (PCV13) apparaissent en orange, les sérotypes non vaccinaux sont indiqués en vert.
A. Chez l’enfant (n = 434).
B. Chez l’adulte (n = 1026).

Capsule de rôle dans l’étape de colonisation du rhinopharynx, mais son

Plus de 99 % des souches isolées d’infections invasives sont cap-
sulées. La capsule est à l’origine d’un phénomène de résistance à
la phagocytose par diminution de l’opsonisation. En effet, sa pré-
sence limite l’interaction du complément et des fractions Fc des
immunoglobulines, liées aux structures bactériennes pariétales
sous-jacentes, avec leurs récepteurs présents à la surface des cel-
lules phagocytaires [45] . L’expression de la capsule réduit également
le piégeage de la bactérie par le mucus et donc son élimination
mécanique [46] .
Pneumolysine
La pneumolysine est une protéine très conservée au sein
de l’espèce S. pneumoniae et exprimée par la quasi-totalité des
souches. Elle appartient à la famille des cytolysine cholestérol-
dépendante. Il s’agit d’une toxine cytoplasmique, vraisemblable-
ment libérée dans le milieu extérieur lors de la lyse bactérienne,
capable de créer des pores dans les membranes cellulaires après
polymérisation de plusieurs sous-unités. Cela se traduit par
une activité cytotoxique directe vis-à-vis de différentes cellules
cibles, en particulier les cellules épithéliales et endothéliales de
l’arbre respiratoire, ainsi que les phagocytes. La pneumolysine
est également capable d’activer directement la voie classique du
complément par sa capacité de fixation au fragment Fc des immu-
noglobulines ainsi qu’au composé C1q [47] . En outre, elle présente
une action pro-inflammatoire qui serait liée à sa capacité à lier
les récepteurs Toll-like 4 [48] . La pneumolysine ne semble pas avoir
rôle dans la pathogenèse des infections respiratoires [49, 50] et des
méningites [51, 52] a été démontré.
Autres facteurs de virulence
De nombreuses autres protéines du pneumocoque jouent
également un rôle dans la virulence de cette bactérie [53] . La contri-
bution de chacune de ces structures à la pathogenèse varie en
fonction du type d’infection [45, 54] . On peut citer, entre autres :
• l’autolysine principale LytA qui joue un rôle important dans
la virulence en favorisant la libération de la pneumolysine et
d’autres composants pro-inflammatoires ;
• la protéine PspA qui joue un rôle dans la protection vis-à-vis de
la défense innée de l’hôte, à la fois en inhibant l’opsonisation
par le complément et grâce à sa capacité d’adhésion à la lac-
toferrine, qui protégerait la bactérie de l’activité bactéricide de
l’apolactoferrine ;
• la protéine PspC qui est une protéine de surface pluri-
fonctionnelle capable de se lier au transporteur des IgAs
(immunoglobuline A sécrétoires) ; cette propriété jouerait un
rôle dans la translocation du pneumocoque au travers de
l’épithélium respiratoire [55, 56] ;
• la protéine PavA qui est une adhésine liant la fibronectine favo-
risant la liaison aux cellules endothéliales ; les mutants, ne
l’exprimant pas, ont une virulence atténuée dans les modèles
animaux de sepsis et de méningite ;

6 EMC - Maladies infectieuses


• les neuraminidases (protéines Nan) qui diminuent la viscosité
du mucus en clivant l’acide N-acétylneuraminique des mucines,
ce qui pourrait permettre l’exposition des récepteurs des adhé-
sines du pneumocoque et favoriser ainsi l’adhésion de la
bactérie aux cellules hôtes.
La régulation de l’expression de la capsule est corrélée à la
pathogenèse des infections : en effet, la capsule est plus faible-
ment exprimée au cours de l’étape de colonisation afin de rendre
possible l’exposition à la surface des structures d’adhérence, alors
qu’en revanche son expression est augmentée au cours des infec-
tions invasives, favorisant ainsi la survie du pneumocoque [57, 58] .
Ces modifications d’expression de la capsule sont associées à des
modifications d’expression de plusieurs protéines de surface et se
traduisent par des modifications de la morphologie des colonies
bactériennes ; c’est le phénomène de variation de phase, qui dis-
tingue majoritairement deux phénotypes de colonie, opaque et
translucide [59, 60] .
Physiopathologie des principales infections
à pneumocoques
Le pneumocoque est une bactérie non toxinogène, à multipli-
cation extracellulaire, dont la physiopathologie est liée en partie
à la libération lors de la lyse bactérienne de composants qui vont
entraîner de la part de l’hôte une réaction inflammatoire intense,
qui participe largement aux lésions tissulaires et à la gravité de la
pathologie.
Otite moyenne aiguë
La caisse du tympan est reliée au pharynx par la trompe
d’Eustache, par laquelle est drainé le mucus sécrété dans l’oreille
moyenne. Lors d’une infection virale de la sphère oropharyngée,
l’inflammation de la trompe d’Eustache entraîne une diminution
du drainage du mucus. Ce mécanisme favorise la prolifération
bactérienne dans l’oreille moyenne, réalisant ainsi une OMA
purulente. Son évolution se fait en deux phases : une phase
congestive (tympan rouge avec reliefs normaux sans bombement
et donc sans épanchement) et une phase de suppuration (inflam-
mation tympanique avec épanchement rétrotympanique). Deux
germes dominent l’épidémiologie des OMA purulentes : le pneu-
mocoque et Haemophilus influenzae, responsables respectivement
de 25 à 40 % et 30 à 40 % des cas. Le pneumocoque est associé à
un risque de complications plus élevé.
Pneumonie
L’infection du parenchyme pulmonaire se fait par dissémina-
tion d’une souche de pneumocoque à partir du rhinopharynx,
favorisé par une diminution des défenses de l’hôte, mécaniques
ou immunologiques. Les principales défenses mécaniques sont la
toux et le drainage par les cils vibratiles vers le carrefour oro-
pharyngé des sécrétions bronchiques et pulmonaires piégeant
les micro-organismes. L’altération de ces défenses mécaniques
résulte le plus fréquemment d’infections virales respiratoires. Les
défenses immunologiques relèvent de l’immunité innée (cellules
phagocytaires professionnelles) et acquise (synthèse d’anticorps
spécifiques) ; leur altération résulte généralement de pathologies
immunosuppressives ou d’une splénectomie.
Après dissémination, le pneumocoque est capable d’adhérer aux
cellules épithéliales pulmonaires, grâce à l’expression de nom-
breuses protéines de surface [61] . La multiplication bactérienne et
la production de certains facteurs de virulence vont alors aboutir
à une très forte réaction inflammatoire de la part de l’hôte, avec
production d’un exsudat œdémateux composé de polynucléaires
neutrophiles, d’hématies et de fibrine. Cette réaction inflamma-
toire massive, qui tend à s’opposer à la multiplication bactérienne,
se traduit par une compression des capillaires. En cas de succès des
mécanismes de défense, la migration de monocytes-macrophages
va permettre le nettoyage des lésions avec une restitution quasi
totale.
Bactériémie
Le passage du pneumocoque vers le compartiment sanguin,
qui définit l’étape d’invasion, se fait généralement à partir des
EMC - Maladies infectieuses
Infections à pneumocoques  8-012-A-10
muqueuses rhinopharyngées (portage) ou pulmonaire (pneumo-
nie). Le passage direct du rhinopharynx vers le sang pourrait faire
intervenir la protéine PspC par sa capacité de liaison au récepteur
polymérique des Ig (pIgR), qui transporte normalement les IgA et
IgM par transcytose à travers les épithéliums des muqueuses. Le
pneumocoque utiliserait ainsi cette machinerie cellulaire afin de
traverser les cellules épithéliales rhinopharyngées [55] . L’invasion
à partir du parenchyme pulmonaire fait intervenir un autre
mécanisme [54] . La capacité de survie et de multiplication du pneu-
mocoque dans le compartiment sanguin est liée majoritairement
au rôle antiphagocytaire de la capsule, ainsi qu’à l’expression
d’autres protéines telles que PspA et la pneumolysine, grâce à sa
capacité d’activer le complément.
Méningite
Les facteurs de risque majeurs associés à la survenue d’une
méningite à pneumocoque sont l’asplénie, l’infection VIH, les
implants cochléaires ; l’hypoglammaglobulinémie et le myé-
lome multiple peuvent aussi contribuer au développement d’une
méningite à pneumocoque [62] . Chez l’enfant, le facteur de risque
principal est un âge inférieur à 2 ans [63] .
La dissémination du pneumocoque vers les méninges se fait
essentiellement par voie hématogène, à la suite d’une bacté-
riémie intense et prolongée. Le site préférentiel de passage du
pneumocoque vers le système nerveux central est l’endothélium
cérébral, via la traversée des cellules endothéliales cérébrales [64] .
L’adhésion de la bactérie aux cellules endothéliales entraînerait
une augmentation en surface de l’expression du récepteur du
PAF (platelet activating factor), rapidement internalisé après liai-
son avec son ligand ; un composant de surface du pneumocoque
étant un ligand de ce récepteur, le pneumocoque traverserait
ainsi les cellules endothéliales dans des vacuoles d’endocytose.
Une fois dans le liquide céphalorachidien, le pneumocoque peut
survivre aisément en raison de la faiblesse des défenses immu-
nitaires présentes. L’infection par le pneumocoque induit une
forte réaction inflammatoire dans les méninges, polynucléaire
dépendante, et il est désormais clair que les dommages surve-
nant au cours des méningites résultent essentiellement de la
réaction de l’hôte à diverses structures bactériennes. Les struc-
tures à l’origine du phénomène pro-inflammatoire sont variées
(acides teichoïques, peptidoglycane, ADN, pneumolysine, etc.),
et la cascade des événements est loin d’être totalement éluci-
dée. Le régulateur central de la réponse inflammatoire semble
être NF-␬B ; la cytokine pro-inflammatoire précoce interleukine 1␤
(IL-1␤) est impliquée dans le déclenchement et l’amplification
de réaction inflammatoire alors que l’IL-6 semble intervenir au
contraire en contrôlant négativement cette dernière. La produc-
tion de chimiokines diverses aboutit au recrutement massif de
leucocytes du compartiment sanguin vers le liquide céphalora-
chidien, où ils vont sécréter divers composés, en particulier des
protéases Zn-dépendantes capables de dégrader les composants de
la matrice extracellulaire, ou des radicaux libres oxydés ou nitrés.
Ces composés sont bactéricides mais participent également à la
destruction tissulaire.
Le résultat ultime est la rupture de l’intégrité de la barrière
hématoencéphalique, qui se traduit par la fuite de liquide du
compartiment sanguin vers le cerveau, à l’origine d’un œdème
cérébral et d’une augmentation de pression intracrânienne.
Lorsque la pression est trop forte, il peut y avoir engagement
cérébral et/ou diminution de la perfusion cérébrale.
La mortalité des méningites à pneumocoques est plus élevée que
la mortalité associée aux méningites à Haemophilus influenzae et
au méningocoque [64] , ce qui pourrait être lié à une stérilisation du
LCR moins rapide dans les infections à pneumocoques comparées
aux infections liées au méningocoque.
 Clinique
Infections de la sphère oto-rhino-laryngée
L’OMA purulente se traduit par des symptômes fonctionnels
et généraux d’infection aiguë. Les signes généraux sont avant
7
8-012-A-10  Infections à pneumocoques

tout la fièvre, mais aussi l’asthénie et l’anorexie. Les signes

fonctionnels sont dominés par l’otalgie, qui se traduit chez le
nourrisson par une irritabilité, des pleurs, une insomnie. L’otalgie
et la fièvre, les deux signes les plus classiques de l’OMA puru-
lente, ne sont pas constants et n’ont aucune spécificité. D’autres
symptômes peuvent être associés, comme une rhinorrhée, une
toux, des vomissements ou une diarrhée, liés à l’infection virale
déclenchante, ou une conjonctivite purulente (orientant vers
H. influenzae). Une fièvre élevée (> 38,5 ◦ C) associée à une symp-
tomatologie hyperalgique oriente le diagnostic étiologique vers
S. pneumoniae.
Le diagnostic repose sur l’examen otoscopique, qui permet de
mettre en évidence une inflammation (congestion ou hypervascu-
larisation marquée) associée à un épanchement rétrotympanique,
extériorisé ou non [65] .
Les complications majeures des otites à pneumocoques, parti-
culièrement chez l’enfant de moins de 2 ans, sont la méningite et
la mastoïdite, cette dernière étant désormais rare.
Le pneumocoque est également une des principales bactéries à
l’origine de sinusite purulente, qu’elle soit maxillaire, ethmoïdale,
sphénoïdale ou frontale.

A
Infections des voies respiratoires inférieures
Pneumonie franche lobaire aiguë
S. pneumoniae est l’agent étiologique principal des pneumo-
nies aiguës communautaires (PAC), isolé dans 30 à 47 % des
cas [66] . Bien que la symptomatologie clinique, de même que les
signes radiologiques ou biologiques, ne soit pas spécifique d’une
étiologie particulière, certains éléments peuvent orienter vers le
diagnostic d’une pneumonie à pneumocoque.

Formes cliniques
La pneumonie à pneumocoque est caractérisée dans sa forme
typique (pneumonie franche lobaire aiguë) par un début brutal,
associant un frisson intense et prolongé, une fièvre rapidement
à 40 ◦ C, qui s’installe en plateau, un malaise général, une toux
sèche dans les premières heures devenant progressivement grasse.
La dyspnée est progressive. La brutalité de l’infection favorise la
réactivation des infections endogènes, d’où la présence possible
chez ces patients d’herpès nasolabial. Le patient va se mettre pro-
gressivement à expectorer des crachats purulents, puis rouillés.
Les pneumonies franches lobaires aiguës sont bactériémiques
dans environ 20 % des cas, et un épanchement pleural est associé
dans 20 à 40 % des cas. L’atteinte de plus d’un lobe est possible
et est considéré comme un signe de gravité de la pneumonie. La
mortalité n’est pas négligeable, même avec une prise en charge
adéquate, en particulier chez les sujets présentant des comorbidi-
tés associées, ou lorsque la symptomatologie clinique présente des
signes de gravité ; elle atteint 20 % chez les patients hospitalisés
en réanimation.
La forme typique, observée généralement chez le sujet en bonne
santé, n’est pas la plus fréquente. L’âge et le terrain peuvent modi-
fier la présentation clinique, retardant parfois le diagnostic et la
mise en route du traitement.
Chez l’enfant, la pneumonie à pneumocoque s’observe
essentiellement avant l’âge de 5 ans. Hormis la fièvre élevée
d’apparition brutale, toujours présente, le tableau clinique peut
être atypique, avec des manifestations digestives ou neurologiques
(céphalées, convulsions, etc.), et les signes respiratoires peuvent
être absents, à l’exception de l’augmentation de la fréquence res-
piratoire.
Examens complémentaires
La radiographie thoracique met en évidence une opacité alvéo-
laire homogène systématisée à un ou plusieurs lobes (Fig. 3). La
biologie est non spécifique et révèle un syndrome inflammatoire
important et une hyperleucocytose à polynucléaires. Les hémo-
cultures ne sont contributives que dans les formes sévères et ne
sont pas recommandées dans les formes sans signes de gravité
du sujet sans comorbidité associée. La recherche des antigènes
urinaires solubles peut également être réalisée [67] .
B
Figure 3. Pneumonie franche lobaire aiguë à pneumocoque (clichés du
docteur Jouveshomme).
A. Radiographie thoracique.
B. Scanner.
Conduite à tenir
Devant une suspicion de pneumonie communautaire aiguë,
trois éléments doivent être pris en compte afin d’optimiser la prise
en charge du patient.
Le diagnostic formel de PAC doit être documenté par la radio-
graphie thoracique, qui permet de mettre en évidence une atteinte
de parenchyme pulmonaire, au niveau alvéolaire (cas des PAC à
pneumocoque, entre autres) ou du tissu interstitiel (pneumonies
atypiques). Les critères à analyser sont le terrain sur lequel se déve-
loppe la pneumonie, et l’éventuelle présence de signes de gravité
de la pneumonie (Fig. 4). La classification de la pneumonie oriente
le choix des examens complémentaires possibles et le type de prise
en charge.
En ambulatoire, les examens microbiologiques ne sont pas
recommandés et rarement pratiqués, de même que la radiographie
thoracique. En revanche, lorsque les patients sont hospitalisés,
la recherche de l’agent étiologique est systématique, à partir de
prélèvement respiratoires (expectoration, aspiration, brosse bron-
chique, lavage bronchoalvéolaire [LBA], etc.) ; dans la plupart des
cas, des hémocultures sont aussi prélevées.

8 EMC - Maladies infectieuses


Pneumonie communautaire
Recherche de signes de gravité :
- atteinte des fonctions supérieures
- atteinte des fonctions vitales
- température < 35°C ou ≥ 40°C
- néoplasie associée
- pneumonie d'inhalation ou sur obstacle
trachéo-bronchique connu ou suspecté
ou de situations particulières :
- complication de la pneumonie
- conditions socioéconomiques défavorables
- inobservance thérapeutique prévisible
- isolement social (surtout pour les personnes âgées)
Non
Recherche de facteurs de risque de mortalité :
- âge > 65 ans
- toutes comorbidités associées : insuffisance
cardiaque congestive, maladie cérébro-vasculaire,
maladie rénale, maladie hépatique, BPCO
- immunodépression - âge ≤ 65 ans et deux
- drépanocytose homozygote
- antécédent de pneumonie bactérienne - âge > 65 ans et au
- hospitalisation dans l’année
- vie en institution
- âge ≤ 65 ans sans ou avec un seul facteur de risque
ou
- âge > 65 ans sans facteur de risque
Autres formes d’infections respiratoires
L’autre forme fréquente d’infection respiratoire pneumococ-
cique est la surinfection d’une BPCO. Cette pathologie est
également un facteur de risque de développer une pneumonie. Les
pleurésies primaires sont rares, de même que les pneumothorax.
Infections neuroméningées
C’est une pathologie grave, qui reste associée à une forte morta-
lité malgré des traitements antibiotiques efficaces : environ 10 %
chez l’enfant, 20 à 30 % chez l’adulte. En outre, la fréquence des
séquelles est importante, principalement chez l’adulte. Le diag-
nostic doit donc être porté sans retard : l’examen clinique doit
permettre de suspecter la méningite afin de procéder à un pré-
lèvement de liquide céphalorachidien par ponction lombaire en
vue d’une analyse cytobactériologique dont le résultat confirmera
(ou non) le diagnostic.
Symptomatologie de l’adulte
Classiquement, chez l’enfant, l’adolescent et l’adulte, plusieurs
signes cliniques peuvent être associés :
• des signes d’infections : fièvre, frissons ;
• un syndrome méningé : céphalées, nausées et vomissements
(en jet), photophobie, raideur nucale à la flexion ; les signes
de Kernig et de Brundzinski ne sont pas toujours présents ;
• parfois des troubles de la conscience, du comportement, ou un
déficit sensitivomoteur ;
• un purpura peut, rarement, être associé dans les méningites à
pneumocoques.
La triade classique est constituée de la fièvre, de la raideur nucale
et d’une altération de la conscience. Cependant, plusieurs études
concordent pour indiquer que la sensibilité diagnostique dans les
méningites bactériennes de cette triade est faible, un peu moins
EMC - Maladies infectieuses
Infections à pneumocoques  8-012-A-10
Figure 4. Arbre décisionnel. Critères de diagnostic et de
prise en charge des pneumonies aiguës communautaires (PAC)
(d’après la mise au point de l’Agence française de sécu-
rité sanitaire des produits de santé [Afssaps] de juillet 2010).
BPCO : bronchopneumopathie chronique obstructive.
Oui
Hospitalisation
recommandée
facteurs de risque ou
moins un facteur de
risque
Prise en charge
généralement
ambulatoire
de 50 % ; en revanche, la présence de deux de ces signes est quasi
constante, et l’absence de tous ces signes doit faire exclure le diag-
nostic de méningite [68] .
Des complications neurologiques peuvent survenir au décours
de l’infection, avec une fréquence élevée, telles que l’œdème
cérébral ou l’hydrocéphalie, entraînant coma, déficit neurolo-
gique focal ou crises comitiales. Des troubles hémodynamiques
peuvent être également observés, de même que des complications
systémiques (choc, défaillance respiratoire, rénale ou multivis-
cérale) [69] . La mortalité élevée des méningites à pneumocoques
serait due à la fréquence de ces complications.
Symptomatologie du nourrisson
Chez le nourrisson, les signes cliniques sont souvent frustres et
peu spécifiques : la fièvre est présente dans la moitié des cas, des
signes digestifs (diarrhée, vomissement, etc.) sont souvent pré-
sents, et dans un tiers des cas environ on observe une fontanelle
bombée. Une léthargie ou une hypotonie peuvent être associée,
de même que des convulsions. Devant tout état de mal convulsif
prolongé, il est d’ailleurs recommandé de pratiquer une ponction
lombaire [70] . Les mêmes complications que chez l’adulte peuvent
survenir chez l’enfant.
Évolution
La mortalité des méningites à pneumocoques chez l’adulte est
estimée entre 16 et 37 %, et la survenue de séquelles neurologiques
chez les survivants est élevée (plus de 30 %).
Marqueurs d’évolution défavorable
De nombreuses études se sont intéressées aux facteurs pro-
nostiques de l’évolution des méningites, et en particulier des
méningites à pneumocoques. Les marqueurs d’évolution défavo-
rable consensuels sont les suivants [69] :
9
8-012-A-10  Infections à pneumocoques
• troubles de la vigilance ;
• complications neurologiques ;
• complications systémiques ;
• troubles hémodynamiques : hypotension, tachycardie ;
• présence de pathologies associées ;
• protéinorachie élevée ;
• faible réaction cellulaire dans le LCR.
Séquelles
Les séquelles sont fréquentes, particulièrement chez l’adulte,
chez lesquels des fréquences de séquelles de 30 à plus de 50 %
ont été rapportées. Les principales séquelles sont neurologiques
(aphasie, atteintes des paires crâniennes) et auditives (hypoacou-
sie modérée à profonde, unilatérale dans un tiers des cas). Des
troubles cognitifs à titre de perte de mémoire ont également été
observés. Avec une fréquence moindre (de l’ordre de 15 % des cas),
des séquelles de même type sont retrouvées chez l’enfant, chez les-
quels des cas d’épilepsie ont également été rapportés. La séquelle
la plus fréquente est la surdité (environ 10 %), qui peut être défi-
nitive si la destruction de l’oreille interne est suivie précocement
d’une phase d’ossification [69] .
Autres localisations
Le pneumocoque peut également être responsable d’infections
sévères telles que les endocardites, les péritonites ou les arthrites
septiques. Les endocardites à S. pneumoniae (moins de 1 % des
endocardites infectieuses) surviennent principalement chez les
hommes d’âge moyen, en cas d’alcoolisme chronique ou de splé-
nectomie, et sont associées à une forte mortalité. Les péritonites à
pneumocoque sont dans la plupart des cas des péritonites primi-
tives. Rares, elles sont observées principalement chez les patients
cirrhotiques, les enfants et les femmes porteuses de dispositif
intra-utérin. Leur traitement est souvent exclusivement médical
(antibiothérapie) mais il peut associer une laparotomie à visée
diagnostique ou thérapeutique.
 Diagnostic biologique
Diagnostic direct
S. pneumoniae est une bactérie fragile, les différents prélève-
ments doivent être acheminés rapidement au laboratoire. Des
milieux de transport particuliers favorisant la survie de cette bac-
térie sont disponibles.
Examen direct
La sensibilité de l’examen direct après coloration de Gram varie
largement en fonction des produits pathologiques observés. Cet
examen est particulièrement contributif au cours de l’analyse d’un
LCR, même si la sensibilité de cet examen est variable en fonction
de l’étiologie bactérienne : elle peut être augmentée en concen-
trant le LCR par cytocentrifugation.
Analyse d’un LCR
Un LCR recueilli lors d’une méningite à pneumocoque
est trouble et présente une réaction cellulaire importante à
type de polynucléaires neutrophiles associée à des anomalies
biochimiques (rapport glycorachie/glycémie inférieur à 40 %, pro-
téinorachie supérieure à 0,45 g/l). La sensibilité de cet examen,
positif à partir de 105 UFC (unités formant colonies)/ml, est éle-
vée dans les méningites à pneumocoques (proche de 100 % en
l’absence de traitement antibiotique), car les taux bactériens dans
le LCR sont généralement élevés [71] . Cet examen permet de retrou-
ver des diplocoques extracellulaires d’aspect caractéristique.
En cas d’examen direct négatif, d’autres examens peuvent être
réalisés : détection des antigènes solubles, amplification d’ADN
génomique (cf. infra).
Autres prélèvements
Au cours d’une pneumonie, plusieurs prélèvements respi-
ratoires peuvent être réalisés, même si la majorité des PAC
10
ne nécessite pas d’exploration bactériologique. L’examen cyto-
bactériologique d’un crachat, possible chez les patients traités
en ambulatoire, ne doit être analysé que si les critères de
qualité suivants sont respectés : cellules épithéliales inférieures
ou égales à 10/champs et leucocytes supérieurs ou égaux à
25/champs à l’objectif 10. D’autres prélèvements plus invasifs
peuvent être réalisés, essentiellement chez les patients hos-
pitalisés, comme le lavage bronchoalvéolaire et le brossage
protégé distal. L’analyse bactériologique réalisée sur les prélè-
vements pulmonaires est quantitative, les seuils retenus pour
identifier la bactérie pathogène variant en fonction du type de
prélèvement.
Le diagnostic des otites est essentiellement clinique. Le diag-
nostic étiologique n’a d’intérêt que dans le cas d’un échec de
traitement, d’otite récidivante ou chez le nourrisson de moins de
3 mois. Dans ce cas, la paracentèse permet de recueillir du pus
d’oreille à des fins d’analyse bactériologique.
Des hémocultures doivent toujours être prélevées en cas de sus-
picion d’infection grave.
Isolement et identification
La culture d’un pneumocoque se fait toujours sur gélose au sang
frais, incubée en atmosphère enrichie à 5 % de dioxyde de carbone
(CO2 ). L’identification de colonies de pneumocoques se fait sur
plusieurs critères [72] :
• hémolyse partielle ␣ sur gélose au sang frais ;
• catalase négative ;
• sensibilité à l’optochine (95 % environ des souches isolées) ;
• lyse aux sels biliaires.
La description récente d’une espèce proche du pneumocoque,
Streptococcus pseudopneumoniae [73] , dont le rôle pathologique reste
incertain, peut compliquer l’identification du pneumocoque.
Le sérotypage complet est un élément important de
l’identification des pneumocoques, en particulier à des fins
épidémiologiques, et se pratique essentiellement dans les labora-
toires spécialisés comme le CNRP. Historiquement, la technique
utilisée était la réaction de gonflement de la capsule visible
au microscope après incubation avec un sérum dirigé contre
les antigènes capsulaires (quellung reaction) ; cette réaction est
très spécifique mais peu utilisée. Le sérotypage peut se faire
aujourd’hui par agglutination des colonies avec des particules de
latex sensibilisées avec des anticorps capsulaires, commercialisés
par le Statens Serum Institute de Copenhague (Danemark).
Enfin, dans des cas particulièrement délicats, l’identification
peut se faire sur le séquençage du gène codant la superoxy-
dédismutase (sod), particulièrement bien conservé parmi les
pneumocoques [74, 75] .
Diagnostic par identification d’un composant
du pneumocoque
Recherche des antigènes solubles
Par agglutination classique
Des tests d’agglutination basés sur la mise en évidence d’un
sérotype capsulaire de pneumocoque ont été commercialisés,
mais leur sensibilité est fortement limitée par l’existence de
plus de 90 sérotypes et l’évolution de la distribution de ces
sérotypes sous l’effet conjugué des vaccins et de la pression
antibiotique.
Par immunochromatographie sur membrane
• Plus récemment, un test rapide d’immunochromatographie sur
membrane a été commercialisé (BinaxNOW® Streptococcus pneu-
moniae urinary antigen test). Ce test est basé sur la détection
du polyoside de paroi des pneumocoques, qui a l’intérêt d’être
commun à toutes les souches, mais dont la spécificité est par-
tagée avec certains streptocoques oraux (en particulier S. mitis).
Il peut être utilisé dans les urines et le LCR.
• Diagnostic étiologique de méningite. La détection de cet antigène
dans le LCR montre une excellente spécificité et une sensibi-
lité proche de 100 % dans le diagnostic de méningite ; dans
les urines, la recherche de cet antigène est moins sensible et
EMC - Maladies infectieuses
 Infections à pneumocoques  8-012-A-10

moins spécifique (car il peut être positif suite à une simple

colonisation), donc moins contributif particulièrement chez
l’enfant [71] .
• Diagnostic étiologique de pneumonie. La sensibilité de ce diagnos-
tic est évaluée autour de 50 %, voire 80 % dans les pneumonies
bactériémiques, et sa spécificité est supérieure à 90 % [76, 77] .
L’inconvénient majeur de ce test, par ailleurs simple et rapide,
est son coût. Sa contribution au diagnostic étiologique des
pneumonies devrait être réservée aux pneumonies graves [78] .

Techniques de biologie moléculaire

La recherche d’ADN génomique de pneumocoque par PCR
(polymerase chain reaction) peut être réalisée en cas de méningite
purulente dont la culture est négative. Les deux cibles les plus fré-
quemment utilisées sont le gène ply codant la pneumolysine (dont
certains allèles peuvent ne pas être amplifiés en raison de muta-
tions) et le gène lytA de l’autolysine, plus conservé. Cependant,
chacun de ces gènes a été retrouvé dans des souches du groupe
mitis. Le prélèvement doit impérativement avoir été conservé A
congelé pour réaliser ces amplifications avec succès.

Étude de la sensibilité du pneumocoque

aux antibiotiques
Un antibiogramme doit être réalisé de manière systématique
sur toute souche de pneumocoque isolée d’un produit patholo-
gique. Selon les recommandations du Comité de l’antibiogramme
de la Société française de microbiologie (CA-SFM) 2011, un disque
d’oxacilline dosé à 5 ␮g est utilisé pour détecter les souches de
PSDP ; un diamètre inférieur à 26 mm témoigne d’une diminu-
tion de sensibilité de la souche aux bêtalactamines. Dans ce cas,
il est recommandé de tester la CMI des molécules utilisées en
thérapeutique, et au minimum les CMI de la pénicilline G, de
l’amoxicilline et d’une céphalosporine de troisième génération
par voie injectable (céfotaxime ou ceftriaxone) [18] , les valeurs des
CMI pouvant être variables en fonction des molécules (Fig. 5).
La sensibilité diminuée à la pénicilline est définie par une CMI
supérieure à 0,064 mg/l, la sensibilité diminuée à l’amoxicilline
et aux CIIIG (céfotaxime, ceftriaxone) est définie par une CMI
supérieure à 0,5 mg/l (les souches étant classées résistantes à ces
trois molécules lorsque la CMI de l’antibiotique est supérieure à
2 mg/l).
Les autres antibiotiques testés sont les molécules susceptibles
d’être utilisées dans les infections à pneumocoques, en première
ou deuxième intention : MLS (macrolides, lincosanides, synergis-
tines) et dérivés (érythromycine, lincomycine ou clindamycine,
pristinamycine, télihromycine), rifampicine, glycopeptides, cotri-
moxazole, aminosides, tétracycline, fluoroquinolones. En ce qui
concerne cette dernière famille d’antibiotique, deux molécules
seulement sont indiquées dans le traitement des infections à
pneumocoques : la lévofloxacine et la moxifloxacine (dont les
indications ont été sévèrement restreintes en raison d’effets secon-
daires de type atteintes hépatiques, parfois sévères). Cependant,
l’existence d’un premier niveau de résistance augmente le risque
de sélectionner un haut niveau de résistance sous traitement et se
traduisant par un échec thérapeutique. Pour cette raison, le CA-
SFM préconise de tester sur l’antibiogramme la norfloxacine, qui
permet de dépister les bas niveaux de résistance (liés à l’existence
d’un efflux actif ou d’une mutation dans une seule cible).
 Traitement
Le traitement des infections à pneumocoques entre, la plupart
du temps, dans le cadre de traitements établis par des conférences
de consensus.
Traitement des méningites
Le traitement consensuel des méningites a été établi en
novembre 2008, lors de la dernière conférence de consensus sur
les méningites de l’enfant de plus de 3 mois et l’adulte [19] .
B
Figure 5. Souches de sensibilité diminuée aux bêtalactamines.
A. Concentration minimale inhibitrice (CMI) d’amoxicilline (AML) :
1 mg/l .
B. CMI de céfotaxime (CT) : 1 mg/l.
La prise en charge d’une méningite doit être la plus rapide
possible. Tout retard au diagnostic et/ou à l’antibiothérapie est
un facteur d’évolution péjorative. Face à une suspicion clinique
de méningite, le traitement probabiliste consensuel doit être ins-
tauré immédiatement après la ponction lombaire effectuée à des
fins d’analyse cytobactériologique du LCR, et au plus tard trois
heures après l’arrivée à l’hôpital. Les résultats de l’analyse du LCR,
en particulier les résultats de l’examen direct après coloration
de Gram, doivent être transmis le plus rapidement possible au
clinicien.
Le traitement probabiliste des méningites de l’adulte et de
l’enfant de plus de 3 mois repose sur l’utilisation de céphalospo-
rines de troisième génération par voie injectable, céfotaxime ou
ceftriaxone (sauf en cas d’éléments justifiant une suspicion de
listériose), mais les posologies varient en fonction des germes sus-
pectés. En cas d’examen direct du LCR négatif, ou en absence
de résultat, le traitement probabiliste recommandé est le même
que si l’examen direct révèle la présence de cocci à Gram positif
(suspicion de pneumocoque) :
• céfotaxime, 300 mg/kg/j en intraveineuse, soit en quatre perfu-
sions, soit en administration continue avec une dose de charge
de 50 mg/kg sur une heure (administration de la dose de charge
concomitante à la mise en place de la perfusion continue) ; ou
• ceftriaxone, 100 mg/kg/j en intraveineuse, en une ou deux per-
fusions.
Une corticothérapie adjuvante est recommandée, qui doit être
administrée immédiatement avant ou de façon concomitante à la
première administration d’antibiotique. Les posologies retenues

EMC - Maladies infectieuses 11

8-012-A-10  Infections à pneumocoques
sont de 10 mg chez l’adulte et 0,015 mg/kg chez l’enfant, et cette
dose initiale doit être répétée toutes les six heures pendant quatre
jours.
L’association de la vancomycine à la céphalosporine de troi-
sième génération injectable n’est plus justifiée dans la prise en
charge des méningites de l’adulte. En revanche, l’adjonction de
vancomycine reste tolérée chez l’enfant.
Traitement des pneumonies communautaires
Le traitement antibiotique, probabiliste, doit être instauré dès
que le diagnostic de PAC est porté. Il doit systématiquement
prendre en compte le pneumocoque du fait de la fréquence de
ce pathogène et de la gravité potentielle de l’infection pneumo-
coccique, et cela même en cas de pneumonie postgrippale. La prise
en charge des patients dépend cependant du terrain sur lequel la
pathologie est survenue (existence de facteurs de risque de mor-
talité) et de la présence de signes de gravité.
PAC de l’adulte [16, 79]
Pneumonie non grave
Chez l’adulte présumé sain, sans signe de gravité, la prise en
charge est ambulatoire et le traitement de première intention reste
l’amoxicilline, 3 g par jour, en particulier en cas de suspicion de
pneumocoque (début brutal de la pneumonie d’installation infé-
rieure à 24 heures). Lorsqu’il n’existe pas d’argument particulier
en faveur du pneumocoque, et que le sujet est âgé ou présente
une comorbidité associée, la molécule de choix est l’association
amoxicilline–acide clavulanique, ou une céphalosporine de troi-
sième génération par voie injectable, céfotaxime ou ceftriaxone,
ou une fluoroquinolone antipneumococcique (FQAP) (lévofloxa-
cine ou moxifloxacine, dont l’usage a été restreint en juillet 2008
au traitement des PAC lorsque aucun autre antibiotique ne peut
être utilisé).
Lorsque la prise en charge est ambulatoire, le praticien doit
procéder à une réévaluation systématique du patient après 48 à
72 heures de traitement.
Pour l’adulte âgé de moins de 65 ans et présentant deux facteurs
de risque de mortalité ou pour l’adulte âgé de plus de 65 ans avec
au moins un facteur de risque, l’hospitalisation est recommandée.
Pneumonie grave
Les pneumonies graves sont dues majoritairement au pneumo-
coque et à Legionella pneumophila. Le patient doit être hospitalisé
en unité de soins intensifs ou en réanimation, et le traitement
probabiliste de première intention associe une céphalosporine
de troisième génération par voie intraveineuse (céfotaxime ou
ceftriaxone) à un macrolide par voie intraveineuse ou à la lévo-
floxacine.
PAC de l’enfant [79]
Chez l’enfant de moins de 3 ans
Lors d’une pneumonie communautaire évoquant le pneu-
mocoque, le choix initial est l’amoxicilline à raison de
80–100 mg/kg/j en trois prises.
En cas d’allergie bénigne à la pénicilline sans contre-indication
aux céphalosporines, les céphalosporines de troisième génération
par voie injectable sont recommandées. En cas de contre-
indication aux bêtalactamines, l’hospitalisation est souhaitable
pour mettre en place une antibiothérapie parentérale adaptée.
L’impossibilité d’absorber par voie orale des médicaments, et
a fortiori l’existence de vomissements, sont une indication à
l’hospitalisation.
Chez l’enfant de 3 ans et plus
Chez l’enfant de 3 ans et plus, la stratégie thérapeutique ini-
tiale s’appuie sur le tableau clinique et radiologique qui peut avoir
valeur d’orientation entre une infection à pneumocoque et une
infection à bactérie atypique.
Un tableau clinique et radiologique en faveur d’une infection
à pneumocoque (début brutal, sévérité des symptômes) relève
de l’antibiothérapie telle qu’elle a été proposée ci-dessus. En cas
12
d’allergie avec contre-indication aux bêtalactamines, la pristina-
mycine peut être utilisée à partir de l’âge de 6 ans (en raison de sa
forme comprimé et du risque associé de fausse route), dans une
forme sans gravité, chez l’enfant sans troubles digestifs (absence
de vomissements). Tous les autres cas doivent être hospitalisés.
La durée d’un traitement par bêtalactamine recommandée dans
une pneumonie à pneumocoque est de 7 à 14 jours.
Remarques sur le traitement des PAC
(enfant et adultes)
La bonne diffusion de l’amoxicilline dans le parenchyme pul-
monaire permet d’être efficace sur le pneumocoque, y compris
sur des souches de sensibilité diminuée aux bêtalactamines. Pour
cette raison, les céphalosporines de troisième génération par
voie injectable ne doivent pas être prescrites en ville au seul
motif de l’évolution des résistances de S. pneumoniae, sauf s’il y
a vomissements ou troubles digestifs importants. Les céphalo-
sporines de première, deuxième et troisième génération par voie
orale ne sont pas recommandées en raison d’une activité insuf-
fisante sur les souches de pneumocoques de sensibilité diminuée
à la pénicilline ; de plus, les concentrations atteintes au niveau
parenchymateux ne sont pas optimales et il est habituellement
impossible d’augmenter la posologie pour des raisons de tolé-
rance.
Les cyclines et l’association triméthoprime–sulfaméthoxazole
ne sont pas recommandées en raison d’une activité insuffisante
sur les souches de pneumocoques de sensibilité diminuée à la
pénicilline.
Dans tous les cas, les FQAP ne doivent pas être prescrites si le
malade a reçu une fluoroquinolone dans les trois derniers mois.
Traitement des otites moyennes aiguës [80]
Les deux étiologies majeures des otites moyennes aiguës après
trois mois sont le pneumocoque et H. influenzae. Le traitement
des OMA repose sur l’utilisation de l’amoxicilline (80–90 mg/kg/j)
en première intention, ou de l’association amoxicilline–acide
clavulanique en cas de suspicion d’H. influenzae (par exemple
en cas de syndrome otite–conjonctivite). En cas d’allergie à
l’amoxicilline, le cefpodoxime peut être prescrit chez l’enfant et
l’adulte si les céphalosporines ne sont pas contre-indiquées. En cas
d’allergie croisée, le cotrimoxazole peut être prescrit chez l’adulte
et l’enfant, alors que la pristinamycine ne peut être utilisée qu’à
partir de 6 ans, en raison de sa forme galénique.
 Prophylaxie
La prophylaxie des infections à pneumocoques repose essentiel-
lement sur la vaccination. La politique vaccinale française repose
sur l’existence de deux vaccins ciblant les antigènes polyosides
capsulaires, le vaccin non conjugué Pneumo23® à destination des
adultes à risque, et le vaccin conjugué Prévenar13® à destination
des enfants de moins de 5 ans.
Vaccin polyosidique Pneumo23®
Le vaccin Pneumo23® est constitué de polyosides purifiés à par-
tir de 23 sérotypes, à raison de 25 ␮g de chaque antigène. Les
sérotypes constitutifs représentent les principaux sérotypes isolés
d’infections invasives dans les pays industrialisés et/ou résistants à
la pénicilline : 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B,
17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22, 23F et 33F. Du fait de sa composition
polyosidique, ce vaccin induit une réponse thymo-indépendante ;
il est donc inactif chez l’enfant de moins de 2 ans et peu immuno-
gène chez l’enfant de moins de 5 ans. Il n’induit pas d’immunité
muqueuse et ne modifie donc pas le portage pharyngé.
Efficacité
L’efficacité de ce vaccin reste sujet à controverse.
De récentes méta-analyses montrent cependant que ce vac-
cin aurait un effet protecteur sur les infections invasives à
EMC - Maladies infectieuses

pneumocoques dans la population générale adulte, particulière-
ment chez les jeunes adultes en bonne santé et dans une moindre
mesure chez les sujets âgés, chez qui l’efficacité du vaccin dimi-
nue dans le temps. Dans cette dernière population, l’impact sur
le risque de pneumonie est moins clair [81] . Enfin, les études n’ont
pas clairement démontré de bénéfice net chez les sujets à risque,
surtout chez les sujets présentant une pathologie sous-jacente ou
une immunodépression sévère [82] .
Recommandations
Recommandations de l’Organisation mondiale de la santé
(OMS)
Les recommandations de l’OMS ne sont pas les mêmes pour les
pays industrialisés dont les moyens financiers permettent une vac-
cination assez large (personnes âgées et personnes à haut risque) et
les pays à ressources limitées, pour lesquels l’OMS ne recommande
pas une vaccination systématique de ces mêmes populations, la
priorité devant être accordée à la vaccination des nourrissons par
les vaccins conjugués (cf. infra) [82] .
En France
En France, la vaccination par le Pneumo23® est recommandée
pour les personnes de plus de 5 ans présentant un facteur prédis-
posant aux infections invasives à pneumocoques [83] :
• asplénie fonctionnelle ou splénectomie ;
• drépanocytose homozygote ;
• insuffisance respiratoire ;
• insuffisance cardiaque ;
• syndrome néphrotique ;
• patients alcooliques avec hépatopathie chronique ;
• sujets présentant des antécédents d’infection pulmonaire ou
invasive à pneumocoque ;
• infection au VIH, quel que soit leur statut immunovirolo-
gique (aux États-Unis, la vaccination est recommandée chez ces
patients lorsque le taux de CD4+ est supérieur à 200/ml).
Pour tous ces patients, le vaccin est pris en charge par la Sécurité
sociale, au taux de 65 %.
Mode d’administration
Le vaccin est administré en une seule injection, par voie intra-
musculaire ou sous-cutanée.
Le vaccin doit être conservé entre +2 et +8 ◦ C et ne doit pas
être congelé. L’administration simultanée avec d’autres vaccins,
comme le vaccin antigrippal, est possible (sur l’autre bras).
Effets secondaires et contre-indications
Les principaux effets secondaires sont des réactions locales,
telles que rougeurs et douleurs au point d’injection, qui touchent
30 à 50 % des patients, et qui sont généralement plus fréquentes
lors d’une revaccination. Une fièvre modérée peut également être
observée, mais dans l’ensemble ce vaccin présente une bonne
tolérance car les réactions graves sont très rares.
Vaccins conjugués
Le premier vaccin conjugué antipneumococcique destiné à lut-
ter contre les infections invasives de l’enfant, principalement les
méningites, a été commercialisé en France en 2001 : il s’agissait
d’un vaccin heptavalent couvrant les sérotypes 4, 6B, 9V, 14,
18C, 19F et 23F. Ce vaccin a été introduit dans le calendrier
vaccinal français en décembre 2002 pour les enfants de moins
de 2 ans présentant des facteurs de risque d’infection invasive
à pneumocoque. En 2006, sa recommandation a été élargie à
tous les enfants de moins de 2 ans, ainsi qu’aux enfants de 2
à 5 ans à risque élevé d’infection invasive à pneumocoque. La
couverture vaccinale a augmenté progressivement au cours de
ces années, atteignant chez les enfants de 3 à 12 mois nés en
2010, 85 % pour une primovaccination complète [84] ; cependant,
le taux de rappel chez les enfants de 16 à 24 mois reste insuffi-
sant, de l’ordre de 65 % et trop tardif (âge médian de 14,2 mois).
En juin 2010, la formule du vaccin conjugué heptavalent a été
remplacée par une nouvelle formule constituée de 13 sérotypes :
EMC - Maladies infectieuses
Infections à pneumocoques  8-012-A-10
1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F et 23F, avec les mêmes
recommandations.
Impact de la vaccination par le vaccin conjugué
7-valent
Aux États-Unis, le vaccin 7-valent a été introduit en 2000 et
était recommandé pour tous les enfants de moins de 2 ans et pour
les enfants entre 2 et 5 ans présentant des facteurs de risque. La
couverture vaccinale atteignait presque 90 % en 2006. La vacci-
nation des enfants a entraîné une diminution de l’incidence des
infections à pneumocoques, non seulement dans la population
vaccinée mais également dans la population générale, à la suite de
la diminution de la transmission des souches à partir des enfants.
La diminution très nette des infections invasives à pneumocoques
de sérotypes vaccinaux n’a été que partiellement compensée par
l’augmentation de l’incidence des infections à pneumocoques de
sérotypes non vaccinaux, qui pourraient être moins virulents [85] .
Cependant, cette augmentation a été plus nette parmi les popula-
tions fragilisées, en particulier les adultes immunodéficients à la
suite d’une infection par le VIH.
En France
Comme il a déjà été mentionné, l’incidence globale des
infections invasives à pneumocoques n’a pas significativement
diminué après l’introduction de vaccin heptavalent, sauf dans la
population directement concernée par la vaccination, les enfants
de moins de 2 ans [86] . La nette diminution de l’incidence des séro-
types vaccinaux (Fig. 6) a été compensée par l’augmentation de
l’incidence des sérotypes non vaccinaux liés au remplacement
sérotypique.
Il faut noter également qu’un impact non négligeable sur la
survenue des OMA et des pneumonies a été mis en évidence chez
les enfants de moins de 2 ans [87] .
Immunogénicité du vaccin conjugué 13-valent
Aucune étude d’efficacité protectrice pour le vaccin conjugué
13-valent n’a été réalisée, selon les recommandations de l’OMS.
En revanche, l’immunogénicité de ce vaccin a été comparée à
celle du précédent vaccin heptavalent. Le vaccin 13-valent pro-
cure une immunogénicité acceptable pour dix des 13 sérotypes
après deux ou trois doses d’immunisation primaire et remplit les
critères d’immunogénicité après l’injection de rappel pour tous
les sérotypes [88] .
Schéma vaccinal et mode d’administration
Les recommandations du Haut Conseil de santé publique pour
la vaccination par le vaccin conjugué 13-valent sont les suivantes
pour les enfants de moins de 2 ans [89] :
• deux doses à deux mois d’intervalle (la première dose dès l’âge
de 2 mois) et un rappel à l’âge de 12 mois pour les nourris-
sons sans facteurs de risque particuliers ; la dose de rappel
est importante pour le maintien d’une protection individuelle
maximale vis-à-vis des infections invasives, mais également
pour la diminution du portage rhinopharyngé des souches
vaccinales ;
• trois doses à un mois d’intervalle (la première dose dès l’âge de
2 mois) et un rappel à l’âge de 12 mois pour les nourrissons avec
facteurs de risque ;
• deux doses à huit semaines d’intervalle auxquelles s’ajoute
une dose de vaccin pneumococcique 23-valent au moins huit
semaines après, pour les enfants âgés de 24 à 54 mois non vac-
cinés.
Des recommandations pour la période de transition entre les
deux vaccins (7-valent et 13-valent) ont également été élaborées.
Le vaccin conjugué 13-valent peut être administré, en un
site d’injection séparé, avec les vaccins hexavalents (DTPCaHib
et hépatite B), le vaccin contre le méningocoque C, le vac-
cin contre les rougeole–oreillons–rubéole, et le vaccin contre
l’hépatite A.
Dans son avis du 25 avril 2013 [90] , le Haut Conseil de la santé
publique a proposé une liste commune de personnes éligibles à
la vaccination contre le pneumocoque, âgées de plus de 2 ans.
13
8-012-A-10  Infections à pneumocoques

100 % 100 %
0–23 mois 0–23 mois
90 % 90 %
Sérotypes vaccinaux PCV7

Sérotypes vaccinaux PCV7

24–59 mois 24–59 mois
80 % 80 %
5–15 ans 5–15 ans
70 % 70 %
16–64 ans 16–64 ans
60 % 60 %
> 64 ans > 64 ans
50 % 50 %
40 % 40 %
30 % 30 %
20 % 20 %
10 % 10 %
0% 0%
2001 2003 2005 2007 2009 2011 2001 2003 2005 2007 2009 2011
(n = 1205) (n = 996) (n = 806) (n = 1058) (n = 1176) (n = 1042) (n = 337) (n = 397) (n = 430) (n = 430) (n = 481) (n = 432)
A B
100 % 100 %
90 % 90 %
Sérotypes vaccinaux PCV13

Sérotypes vaccinaux PCV13

80 % 80 %
70 % 70 %
60 % 60 %
0–23 mois
50 % 50 %
24–59 mois 0–23 mois
40 % 40 %
5–15 ans 24–59 mois
30 % 30 %
16–64 ans 5–15 ans
20 % 20 %
> 64 ans 16–64 ans
10 % 10 %
> 64 ans
0% 0%
2001 2003 2005 2007 2009 2011 2001 2003 2005 2007 2009 2011
(n = 1205) (n = 996) (n = 806) (n = 1058) (n = 1176) (n = 1042) (n = 337) (n = 397) (n = 430) (n = 430) (n = 481) (n = 432)
C D
Figure 6. Évolution de la couverture sérotypique des vaccins conjugués dans les infections invasives entre 2001 et 2011.
A. Couverture du PCV7 dans les bactériémies.
B. Couverture du PCV7 dans les méningites.
C. Couverture du PCV13 dans les bactériémies.
D. Couverture du PCV13 dans les méningites.

Il recommande la vaccination par le vaccin conjugué 13-valent, ostéoméningée ou d’implant cochléaire : une dose de vaccin
puis par le vaccin polyosidique 23-valent selon les schémas conjugué 13-valent, suivie d’une dose de vaccin polyosidique
suivants : 23-valent au moins huit semaines après.
• pour les enfants âgés de 2 à 5 ans à risque élevé d’infection inva-
sive à pneumocoque et appartenant à cette liste : deux doses
de vaccin conjugué 13-valent à huit semaines d’intervalle, sui- Effets secondaires et contre-indications
vies d’une dose de vaccin polyosidique 23-valent au moins huit La tolérance du vaccin conjugué 13-valent est similaire à celle
semaines après ; observée pour le vaccin conjugué heptavalent. Les effets indési-
• pour les personnes âgées de plus de 5 ans immunodépri- rables les plus fréquemment rapportés ont été des réactions au
mées, ainsi qu’en cas de syndrome néphrotique, de brèche site d’injection, de la fièvre, une irritabilité, une perte d’appétit

“ Points essentiels
• Le pneumocoque est une bactérie présente dans le rhinopharynx de l’homme, principalement chez les enfants de moins de 2 ans,
qui constitue son réservoir naturel. Un des facteurs de virulence majeurs de cette bactérie est la capsule polyosidique, à l’origine de
sa classification en 93 sérotypes.
• Le pneumocoque est une des étiologies majeures des infections respiratoires communautaires (pneumonies avec ou sans bactérié-
mie, otites moyennes aiguës et sinusites), ainsi que des méningites, en particulier chez le jeune enfant de moins de 2 ans et chez le
sujet âgé. Outre les âges extrêmes de la vie, d’autres facteurs de risque d’infection à pneumocoque ont été identifiés, telle l’asplénie
organique ou fonctionnelle associée à un risque particulièrement élevé.
• Le traitement de première intention repose sur les bêtalactamines. La fréquence de la résistance à ces molécules, liée à des échanges
génétiques avec des espèces du microbiote rhinopharyngé, est en net recul depuis une dizaine d’année et concerne, en 2011, 25 %
des souches isolées d’infections invasives. Malgré des antibiotiques efficaces, les méningites et les pneumonies restent associées à
une mortalité élevée.
• Depuis 2003, un vaccin conjugué 7-valent efficace chez l’enfant est disponible, et recommandé chez l’enfant de moins de 2 ans. En
France, son utilisation a permis de faire reculer significativement l’incidence des infections invasives liées aux sept sérotypes contenus,
mais l’émergence de sérotypes de remplacement a limité la baisse globale de l’incidence de ces infections. Depuis 2010, ce vaccin a
été remplacé par un vaccin conjugué 13-valent.

14 EMC - Maladies infectieuses


et des altérations du sommeil (hypersomnie ou diminution du
sommeil). Les réactions locales et la fièvre peuvent être plus impor-
tantes chez les enfants âgés de plus de 12 mois que chez les
nourrissons.
 Surveillance des infections
à pneumocoques
En France, l’épidémiologie des infections à pneumocoques fait
l’objet d’un réseau de surveillance coordonné par le CNRP, qui
recueille et analyse chaque année la totalité des souches isolées
de LCR et d’hémocultures d’enfants par les laboratoires partici-
pants, ainsi qu’une partie des souches d’hémocultures adultes.
Une année sur deux, la surveillance porte également sur les
souches isolées de liquides pleuraux, une partie des souches iso-
lées d’OMA en échec thérapeutique et une partie des souches
isolées de pneumonies non bactériémiques. En 2011, le réseau
de surveillance de S. pneumoniae se compose de 23 Observatoires
régionaux du pneumocoque , couvrant 73 % du territoire.
Par ailleurs, toutes les souches isolées de méningite peuvent être
adressées directement au CNRP.
Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en
relation avec cet article.
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risque d’infection invasive à pneumocoque. 25 avril 2013.
Pour en savoir plus
Collège des universitaires de maladies infectieuses et tropicales
(CMIT) ; Pilly E. Maladies infectieuses et tropicales. Paris: Éditions
Vivactis; 2012.
Courvalin P, Leclercq R, Rice L. Antibiogramme. Paris: ESKA; 2012.
Siber GR, Klugman KP, Mäkelä PH. Pneumococcal vaccines: the impact of
conjugate vaccine. Paris: Éditions ASM; 2008.
Tuomanen EI. The pneumococcus. Paris: Éditions ASM; 2004.

C. Janoir.
Centre national de référence des pneumocoques (CNRP), Laboratoire de microbiologie, AP–HP, Hôpital européen Georges-Pompidou, 20, rue Leblanc, 75908
Paris cedex 15, France.
Faculté de pharmacie, Université Paris-Sud-11, Département de microbiologie, EA-4043, 5, rue Jean-Baptiste-Clément, 92290 Châtenay-Malabry, France.
E. Varon (emmanuelle.varon@egp.aphp.fr).
Centre national de référence des pneumocoques (CNRP), Laboratoire de microbiologie, AP–HP, Hôpital européen Georges-Pompidou, 20, rue Leblanc, 75908
Paris cedex 15, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Janoir C, Varon E. Infections à pneumocoques. EMC - Maladies infectieuses 2014;11(3):1-17 [Article
8-012-A-10].

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EMC - Maladies infectieuses 17

  8-013-A-10

Infections à méningocoques
M.-K. Taha

Neisseria meningitidis, le méningocoque, est une bactérie capsulée strictement humaine, commensale
du rhinopharynx avec un portage asymptomatique de 10 % dans la population générale. Elle pourrait
être responsable d’infections invasives à déclaration obligatoire (méningite et septicémie, mais également
arthrite et péricardite). Ces infections posent un sérieux problème de santé publique à cause de leur gravité
et leur potentiel épidémique. La capsule du méningocoque détermine son sérogroupe. Six sérogroupes
sont le plus rencontrés dans les infections invasives à méningocoque dans le monde (A, B, C, Y, W-135 et
X). Actuellement, en France le sérogroupe B est prédominant (environ 65 % des cas), suivi du sérogroupe C
(environ 25 % des cas). L’âge médian est de 15 ans, mais l’incidence la plus élevée est observée chez les
nourrissons, avec un deuxième pic chez les adolescents. La létalité globale est de l’ordre de 10 %, mais
plus élevée en présence d’un purpura fulminans imposant une prise en charge précoce en préhospitalier
dès la suspicion clinique de purpura fulminans. L’antibiothérapie par les céphalosporines de troisième
génération (ceftriaxone) est l’élément majeur dans le traitement. De plus, la prise en charge intensive et
adaptée du choc doit être assurée en service de réanimation polyvalente. Les mesures préventives dans
l’entourage du malade sont assurées par la vaccination et/ou l’antibioprophylaxie. En l’absence d’un
vaccin contre le méningocoque B, la stratégie actuelle de vaccination en Europe cible le méningocoque C
à l’aide du vaccin conjugué selon plusieurs schémas. Des vaccins recombinants contre les souches du
méningocoque B sont en cours de développement.
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Méningite ; Diagnostic ; Antibiotiques ; Épidémie ; Réanimation ; Sepsis ; Vaccination ; Prophylaxie

Plan ■ Diagnostic étiologique au laboratoire des infections invasives

à méningocoque 8
■ Introduction 1 Prélèvements biologiques 8
Examen de liquide cérébrospinal 10
■ Bactérie 2 Recherche des antigènes solubles 10
Structures de surface du méningocoque 2 Isolement et identification de Neisseria meningitidis par culture 10
Typage des souches du méningocoque 3 Méthodes moléculaires de diagnostic bactériologique sans
■ Épidémiologie 3 culture : diagnostic moléculaire de Nesseria meningitidis
Répartition des sérogroupes et des génotypes 4 par « polymerase chain reaction » 10
Répartition par sexe et par tranche d’âge 4 Étude de la sensibilité de Neisseria meningitidis aux antibiotiques 11
■ Processus infectieux et lésionnel 4 ■ Prise en charge des infections invasives à méningocoque 11
Transmission et acquisition 4 Prise en charge en préhospitalier 11
Bactériémie 5 Prise en charge des infections invasives à méningocoque en milieu
Franchissement de la barrière hématoméningée 5 hospitalier 11
■ Facteurs de risque pour développer une infection invasive à ■ Prévention des infections invasives à méningocoque 12
méningocoque 6 Antibioprophylaxie 13
Facteurs liés à la bactérie (virulence des souches) 6 Vaccination 13
Facteurs liés à l’hôte (susceptibilité de l’hôte) 6 ■ Information au public 15
Facteurs externes 6
■ Formes cliniques des infections invasives à méningocoques 6
Septicémie (méningococcémie) et purpura fulminans 6
Méningite à méningocoque 7  Introduction
Autres localisation des infections invasives à méningocoque 7
Évolution des infections invasives à méningocoque 8 La première description de la méningite cérébrospinale remonte
à 1805 à Genève par Vieusseux. De nombreux cas ont ensuite
été rapportés au cours du XIXe siècle, ce qui a permis de préciser

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 9 > n◦ 3 > août 2012
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(12)58119-6
8-013-A-10  Infections à méningocoques
1
2 toxine) : signalisation via TLR-4, choc ; 7. porine PorB (sérotype) :
3
4 5
7 8
la cible de cette infection, à savoir les personnes jeunes vivant
en collectivité. C’est en 1887 que Weichselbaum isole des cocci
d’un liquide cérébrospinal (LCS) et propose ainsi l’étiologie de la
méningite cérébrospinale. L’existence de porteurs sains pour Neis-
seria meningitidis est démontrée en 1901 et l’existence de différents
sérogroupes établie en 1907. En 1937, l’introduction des sulfa-
mides en remplacement de la sérothérapie transforme le pronostic
de cette infection.
Le caractère transmissible, la soudaineté et la gravité de cer-
taines formes cliniques des infections invasives à méningocoque
(IIM), parfois à l’origine du décès d’un enfant bien portant
en quelques heures, sont responsables d’une panique qui, bien
souvent, est entretenue par une méconnaissance et une désinfor-
mation sur les risques réels.
En ce début du nouveau millénaire, l’infection méningococ-
cique est toujours épidémique en Afrique, dans ce qu’il est
convenu d’appeler la ceinture de la méningite. L’ampleur de ces
épidémies au cours des dernières années a fait classer l’infection
méningococcique dans les infections bactériennes émergentes par
l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Dans les pays déve-
loppés, le méningocoque n’est responsable que d’une morbidité
relative, mais la persistance d’une issue fatale dans 10 % des cas
malgré une antibiothérapie adaptée, le potentiel épidémique de
cette infection et l’imperfection des antigènes vaccinaux actuel-
lement disponibles en font toujours une pathologie d’actualité.
Ainsi, la mise au point d’un vaccin « universel » et efficace contre
le méningocoque dès les premiers mois de la vie est une priorité.
Ce vaccin qui, combiné aux vaccins contre les autres agents des
méningites bactériennes aiguës comme Haemophilus influenzae et
Streptococcus pneumoniae, constituerait les bases d’un vaccin contre
l’ensemble des méningites bactériennes.
 Bactérie
N. meningitidis (ou méningocoque) est une bactérie capsu-
lée à Gram négatif et à multiplication de type extracellulaire.
Elle appartient à la famille de Neisseiaceae qui ne comprend
qu’un seul genre, le genre Neisseria [1] . Le genre Neisseria regroupe
deux espèces pathogènes pour l’homme : N. meningitidis, agent
de septicémies et de méningites (parfois épidémiques) ainsi que
d’arthrites et de péricardites, et N. gonorrhoeae, agent d’infections
génitales sexuellement transmissibles (urétrites, cervicites). Les
2 EMC - Maladies infectieuses
Figure 1. Structures de surface de Neisseria meningitidis par
microscopie électronique avec une représentation schématique
de ces structures et leurs rôles. 1. Membrane externe ; 2. pepti-
doglycane : réponse inflammatoire ; 3. membrane interne ;
4. capsule (sérogroupe) : résistance au complément ; 5. pili :
adhésion et transformation ; 6. lipo-oligosaccharides (endo-
induction de l’apoptose ; 8. porine PorA (séro-sous-type).
autres espèces de ce genre sont les Neisseria commensales. Les
deux espèces pathogènes sont très proches sur le plan génétique
et constituent la même genospecies [1, 2] . N. meningitidis consti-
tue avec S. pneumoniae et H. influenzae, les principaux agents de
méningite bactérienne aiguë communautaire. Le rhinopharynx
est l’habitat naturel du méningocoque et sa porte d’entrée princi-
pale. Le taux de portage asymptomatique est estimé à 10 % de la
population générale [3] . L’homme est le seul hôte connu de cette
bactérie et il n’y a pas d’autre réservoir dans la nature.
Le méningocoque est une bactérie hautement variable grâce à sa
compétence naturelle pour la transformation par l’acide désoxy-
ribonucléique (ADN) et sa capacité de recombinaison. Il existe
de fréquents échanges génétiques (transferts horizontaux d’ADN)
entre les différentes souches, qui sont à l’origine de cette grande
diversité génétique et d’un génome extrêmement dynamique.
Structures de surface du méningocoque
Les souches du méningocoque peuvent, grâce à une panoplie
de facteurs de virulence, survivre dans l’organisme infecté et lutter
contre ses défenses immunitaires.
La capsule protège la bactérie contre la dessiccation et joue un
rôle important dans la résistance à l’activité bactéricide du sérum.
Elle influence également les interactions entre la cellule hôte et la
bactérie.
L’immunospécificité de la capsule est à l’origine de la classi-
fication en sérogroupes des souches du méningocoque. Douze
sérogroupes sont actuellement décrits : A, B, C, X, Y, Z, 29E, W-135,
H, I, K, L. La capsule du méningocoque est de nature polyosidique
et composée de polymères de N-acétyl mannosaminephosphate
(sérogroupe A) ou de polymères (homopolymères ou hétéropoly-
mères) d’acide polysialique (sérogroupes B, C, Y et W-135).
La capacité de liaison du méningocoque aux régulateurs néga-
tifs du complément (comme le facteur H, un régulateur négatif de
la voie alterne du complément) lui permet de réduire l’activation
du complément à sa surface et d’échapper ainsi à l’action bactéri-
cide du complément [4] .
D’autres structures de la surface bactérienne sont également
impliquées dans la colonisation, l’invasion et la dissémination
des bactéries à partir de leur porte d’entrée (le rhinopharynx).
Ce sont notamment les pili, qui sont des appendices filamenteux
répartis à la surface bactérienne (Fig. 1). Les pili participent aux
processus d’adhésion aux cellules épithéliales du rhinopharynx

et aux cellules endothéliales. Les pili manifestent une variation
antigénique qui permet à la bactérie d’échapper à la réponse
immunitaire de l’hôte, et de moduler le niveau et le tropisme de
l’adhésion des souches bactériennes aux cellules cibles [5] .
Le méningocoque dispose de systèmes de captation du fer
directement de ressources humaines comme la lactoferrine et la
transferrine.
Les lipo-oligosaccharides (LOS) ou l’endotoxine sont l’équi-
valent des lipopolysaccharides des autres bactéries à Gram néga-
tif et semblent aussi jouer un rôle important dans l’atteinte
« toxinique » au cours du choc septique.
Le peptidoglycane est une chaîne sous la membrane externe qui
assure la rigidité de la paroi bactérienne et c’est un médiateur dans
l’induction de la réponse inflammatoire.
Le méningocoque produit une immunoglobuline A1 (IgA1)
protéase qui est une protéine extracellulaire capable de couper
spécifiquement l’IgA1 humaine.
Notons également les porines bactériennes (PorA et PorB), qui
sont des protéines de membrane externe qui assurent le transport
de différents nutriments.
Typage des souches du méningocoque
Phénotypage
Il s’agit de méthodes basées sur la reconnaissance immuno-
logique par les anticorps de certaines structures de la surface
bactérienne grâce à leur diversité. C’est le cas de la capsule et
des protéines de la membrane externe (les porines). En plus du
sérogroupe (l’identité de la capsule), les porines PorA et PorB
sont immunogènes et présentent une diversité antigénique uti-
lisée pour le sérotypage (PorB) et le séro-sous-typage (PorA) des
souches. Ainsi, une souche peut être caractérisée d’après sa for-
mule antigénique (sérogroupe:sérotype:séro-sous-type).
Cependant, une proportion non négligeable de souches reste
non caractérisable par la technique enzym-linked immunosorbent
assay utilisée actuellement pour le typage des souches. Elles sont
donc non typables (NT) et non sous-typables (NST) par cette
méthode ; elles sont dites « NT:NST ». En 2010, 49 % des souches
du méningocoque isolées en France étaient NT et/ou NST. Ces
techniques immunologiques présentent donc certaines limites
quant à leur utilisation comme outil de caractérisation épidémio-
logique.
Génotypage
L’utilisation des approches moléculaires a permis d’analyser
directement le génome bactérien et de mieux cerner
l’épidémiologie des infections méningococciques. Cette approche
fournit des marqueurs épidémiologiques capables de différencier
les souches bactériennes. La base de ces méthodes est l’analyse
et la comparaison du polymorphisme de l’ADN bactérien des
différentes souches du méningocoque. Le plus souvent, le
polymorphisme de l’ADN est révélé par la détermination de la
séquence nucléotidique. Actuellement, la méthode de référence
est le multilocus sequence typing [6] . Elle indexe les variations de
plusieurs loci chromosomiques. Le polymorphisme dans sept
gènes impliqués dans le métabolisme bactérien a été estimé en
déterminant leurs séquences nucléotidiques. La combinaison des
allèles identifiés de ces sept gènes définit le séquence-type (ST) de
la souche. Deux souches identiques par multilocus sequence typing
partagent les mêmes sept allèles. Un complexe clonal représente
un groupe de souches qui sont différentes les unes des autres par
un ou deux allèles sur les sept de leurs ST. Ces souches sont donc
suffisamment proches pour qu’une origine commune leur soit
reconnue.
Le typage génétique montre que les souches de portage, souvent
non groupables, sont hétérogènes et distinctes des souches inva-
sives sur les plans phénotypique et génotypique [7] . Les souches
isolées à partir d’infections invasives appartiennent souvent à un
nombre limité de complexes clonaux. Ceci laisse supposer que
les souches de ces complexes possèdent des facteurs essentiels
pour la virulence de N. meningitidis. Ainsi, cinq complexes clo-
naux majeurs (hyperinvasifs) sont responsables de plus de 80 %
EMC - Maladies infectieuses
Infections à méningocoques  8-013-A-10
des cas d’IIM en France, en Europe et en Amérique du Nord. Ces
complexes clonaux sont : complexe clonal ST-41/44, complexe
clonal 32 et complexe clonal ST-269 (les souches de ces complexes
clonaux sont souvent mais pas exclusivement du sérogroupe
B). Les deux derniers complexes clonaux sont : ST-11 et ST-8 (les
souches de ces deux derniers complexes clonaux sont souvent
mais pas exclusivement du sérogroupe C) [8] . Les complexes clo-
naux observés parmi les souches du sérogroupe A (très fréquent
en Afrique) sont distincts de ces cinq complexes clonaux.
 Épidémiologie
Les IIM sont à déclaration obligatoire. Les critères de la décla-
ration obligatoire peuvent varier entre les pays. En France, elle
repose sur :
• la détection de la bactérie (par culture, polymerase chain reaction
[PCR] ou examen direct) dans un site stérile ou dans une biopsie
d’une lésion cutanée purpurique, ou le LCS ;
• un examen direct positif pour diplocoques à Gram négatif dans
le LCS ;
• un LCS évocateur de méningite bactérienne associé à un
purpura cutané ou à la présence d’antigènes solubles ménin-
gococciques (dans le LCS, le sang ou les urines).
Enfin, la présence d’un purpura fulminans est également un
critère de déclaration en France : « purpura dont les éléments
s’étendent rapidement en taille et en nombre, avec au moins un
élément nécrotique ou ecchymotique supérieur à 3 mm de dia-
mètre, associé à un syndrome infectieux sévère, non attribué à une
autre étiologie ». C’est le clinicien ou le biologiste qui fait la décla-
ration obligatoire au responsable de veille sanitaire de l’Agence
régionale de la santé.
L’incidence annuelle pour 100 000 habitants des IIM varie d’un
pays à l’autre. Elle est d’un à quatre cas pour 100 000 habi-
tants dans les pays industrialisés. En France, l’incidence des IIM
corrigé pour la sous-déclaration reste relativement stable sur les
25 dernières années (1985-2010) : entre un et 1,6 cas pour 100 000
habitants. Dans les pays tempérés, les infections surviennent
essentiellement pendant la saison hivernale. Ensuite, le nombre
de cas diminue pour arriver au niveau le plus bas à la fin de
l’été.
Le méningocoque est également responsable d’épidémies de
méningite d’ampleur variable selon les pays. Ces épidémies sur-
viennent d’une façon périodique et l’incidence de la maladie peut
dépasser 100 cas pour 100 000 habitants [9] . C’est le cas notam-
ment en Afrique sub-saharienne dans la zone dite de la « ceinture
de la méningite ». Cette « ceinture » s’étend de l’Éthiopie à l’Est
au Sénégal à l’Ouest pour les niveaux entre 300 mm et 1 100 mm
de précipitations. Les infections surviennent pendant la saison
sèche où prédomine également le vent de sable (harmattan) [10] . En
outre, des pandémies à travers le monde ont lieu. C’est le cas d’une
épidémie qui s’est déclarée pendant le pèlerinage à la Mecque en
1987. Par ailleurs, des méningococcies ont été reportées dans plu-
sieurs pays en Afrique (y compris en dehors de la ceinture de la
méningite) et en Europe [11, 12] .
C’est également le cas de l’expansion clonale en Afrique et en
Europe des souches appartenant à un clone particulier du séro-
groupe W-135 et liées au pèlerinage à la Mecque, observée en l’an
2000 [13] . Cependant, la part de ce clone dans les IIM a chuté depuis
2003 [14] .
La répartition par sérogroupe varie sur le plan mondial ; les
souches des sérogroupes B et C sont majoritaires en Europe. Les
sérogroupes W-135 et Y sont moins fréquents et évoquent souvent
un terrain immunologique particulier du patient. Les souches du
sérogroupe A sont très rares et correspondent le plus souvent aux
cas importés. Cependant, les cas dus aux souches du sérogroupe
Y semblent augmenter en Europe depuis 2010 et en particulier en
Europe du Nord [15] .
En Amérique du Nord, ce sont également les souches des
sérogroupes B et C qui sont majoritaires, avec une proportion
importante (un tiers des souches invasives) des souches du séro-
groupe Y aux États-Unis depuis le milieu des années 1990.
3
8-013-A-10  Infections à méningocoques
BC
BC W-135 Y
Y ABC
ABC
X
A W-135
BC
Y
W-135
Dans la ceinture de la méningite cérébrospinale, ce sont les
souches du sérogroupe A qui dominent depuis plusieurs décen-
nies. Mais, après l’an 2001, les souches du sérogroupe W-135
ont été responsables d’une poussée épidémique dans certains
pays de la ceinture comme le Burkina Faso et le Niger, mais leur
fréquence a chuté depuis 2005 [16] . En 2006, les souches du séro-
groupe X étaient responsables d’une autre poussée épidémique au
Niger [17] (Fig. 2).
Répartition des sérogroupes et des génotypes
En France, en 2010, les souches de sérogroupe B prédominaient,
avec 74 % des cas. La proportion des souches du sérogroupe C
était de 17 %, mais ce sérogroupe montre des variations cycliques
en nombre et en proportion avec des pics observés en 1992 et
2002. Le sérogroupe W-135 détecté dans des méningococcies en
France depuis 1994 atteignait une fréquence de 9,3 % en 2002.
Cette fréquence a chuté depuis 2003 et n’était plus que de 2 %
en 2010. La fréquence du sérogroupe Y semble augmenter ; elle
est de 7 % (la fréquence moyenne des 15 dernières années est
de 3,27 %) et est très majoritairement associée à des cas surve-
nant chez des patients immunodéprimés (déficits en complément,
sujets âgés, patients sous traitement immunosuppresseur, virus de
l’immunodéficience humaine, etc.).
Quatre complexes clonaux prédominaient en 2009, comme au
cours des années précédentes, le complexe clonal ST-41/44 (29 %)
majoritairement du sérogroupe B, le complexe clonal ST-11 (24 %)
majoritairement du sérogroupe C, et le complexe clonal ST-32
(16 %) majoritairement de sérogroupe B ; le complexe clonal ST-
269 (8 %) reste élevé alors que sa part n’était que de 3 % en 2005
et 6 % en 2006 et 2007 [18] . La fréquence du ST-269 est également
en augmentation en Angleterre.
4 EMC - Maladies infectieuses
ABC
A
W-135
BC
A
W-135
BC
A
Figure 2.
A. Distribution mondiale des sérogroupes dans les infections inva-
sives à méningocoque (d’après l’Organisation mondiale de la santé).
B. Capsule d’un diplocoque observée par microscope à fluorescence
avec un anticorps contre la capsule (rouge).
Répartition par sexe et par tranche d’âge
Le sexe ratio homme/femme était de 1,2 en France en 2009 et
l’âge médian était de 15 ans. L’incidence (non corrigée pour la
sous-notification) chez les nourrissons avant 1 an était de 11,4
pour 100 000 (premier pic d’IIM). L’incidence diminuait jusqu’à
12 ans et augmentait de nouveau chez les adolescents (deuxième
pic d’IIM), atteignant 3,5 pour 100 000 à 18 ans. Il était inférieur
à 1,2 pour 100 000 après 21 ans et remontait ensuite après 85 ans
(troisième pic d’IIM) [18] . En France, entre 2003 et 2008, 68 % des
cas étaient avant l’âge de 18 ans [19] . Le sérogroupe B était prédo-
minant dans toutes les classes d’âge, mais en particulier chez les
nourrissons de moins de 1 an où il était en cause dans 88 % des
cas en 2009. La proportion d’IIM C était plus élevée chez les 10-
14 ans (38 %), et celles dues aux sérogroupes W-135 et Y chez les
personnes de 50 ans et plus (respectivement 7 % et 8 %) [18] (Fig. 3).
 Processus infectieux et lésionnel
Trois étapes majeures conditionnent le développement d’une
infection invasive à méningocoque et déterminent les stratégies
thérapeutiques et prophylactiques :
• la transmission et l’acquisition ;
• la bactériémie ;
• le franchissement de la barrière hématoméningée.
Transmission et acquisition
La transmission du méningocoque est aérogène, par les sécré-
tions rhinopharyngées (gouttelettes de Flügge) classiquement
après une exposition de plus de 1 heure et à courte distance (moins

100 %
80 %
60 %
40 %
20 %
0%
< 1 an 1-4 ans 5-9 ans 10-14 ans 15-19 ans 20-24 ans 25-44 ans 45-64 ans
W-135 Y C
de 1 mètre). C’est la distance que peuvent parcourir des goutte-
lettes de 10 ␮m avant de s’évaporer ou de tomber par la gravité.
La taille de 10 ␮m de ces gouttelettes permet une rétention dans
le rhinopharynx (porte d’entrée du méningocoque). L’infection
de l’épithélium respiratoire par N. meningitidis se produit par
l’acquisition d’une souche dans le rhinopharynx. L’acquisition
conduit le plus souvent à un portage asymptomatique (souches
de portage). Les méningocoques isolés chez les porteurs sains ont
un potentiel faible de pathogénie. Ils ne produisent pas (ou très
peu) de polyosides capsulaires [20] . Le portage asymptomatique du
méningocoque est maximal à la fin de l’adolescence où il peut
atteindre 20 % à 25 % de sujets [21] . La durée moyenne du portage
asymptomatique varie selon les études et elle est en moyenne de
4,1 mois [22] .
Chez les enfants, le portage de Neisseria lactamica, une espèce
commensale du genre Neisseria, peut atteindre 50 %. Ce portage
peut avoir une importance dans le développement de l’immunité
antiméningococcique. En effet, le portage de N. lactamica induit
chez ces enfants des anticorps qui présentent une réaction croisée
contre le méningocoque. Ces anticorps ne sont pas dirigés contre
la capsule (N. lactamica ne semble pas posséder de capsule). Ces
anticorps seraient dirigés contre certains épitopes communs des
LOS [23] .
Rarement, l’acquisition est suivie d’une infection invasive. C’est
le cas notamment lors de l’acquisition d’une souche hyperin-
vasive (rarement rencontrée dans le portage asymptomatique).
La fragilité de l’hôte joue également un rôle majeur dans le
taux d’attaque d’IIM (exemple : les sujets ayant des déficits dans
les composants tardifs du complément). Les bactéries adhérent
via leurs pili à des récepteurs spécifiques encore mal définis
de l’épithélium du tractus respiratoire supérieur, et colonisent
cette surface en proliférant in situ, avant d’envahir les espaces
sous-épithéliaux et l’endothélium des vaisseaux drainant ces
tissus.
Le méningocoque a donc deux facettes dans son interaction
avec son unique hôte : le portage asymptomatique, très fré-
quent, et l’invasion qui est beaucoup plus rare. Cette bactérie
apparaît comme un « pathogène occasionnel » car la maladie
ne fait pas partie du cycle de la transmission de la bactérie
puisque seules les bactéries qui résident dans le rhinopharynx
sont transmissibles d’un hôte à un autre, les phases de bacté-
riémie et de méningite constituant une impasse (cul-de-sac) de
l’évolution.
EMC - Maladies infectieuses
Infections à méningocoques  8-013-A-10
Figure 3. Distribution des cas
d’infections invasives à méningo-
coque confirmés par culture en
fonction de l’âge et du séro-
groupe (France en 2009) (d’après
le Centre national de référence des
méningocoques).
> 65 ans
B
Bactériémie
Les bactéries pénètrent dans le flux sanguin vraisemblable-
ment par dissociation des jonctions intercellulaires et/ou par effet
cytotoxique (apoptose) sur les cellules cibles. En effet, les pili per-
mettent l’adhésion des souches invasives aux cellules épithéliales.
Cette étape serait suivie de l’induction de l’apoptose des cellules
épithéliales cibles (en particulier celles du complexe clonal ST-11)
contrairement à l’adhésion des souches isolées chez des porteurs
asymptomatiques [24] . Dans la circulation sanguine, les bactéries
se disséminent et prolifèrent. Le méningocoque est capable de
s’autolyser spontanément ; cela libère des médiateurs inflamma-
toires responsables d’un choc « toxinique ». En effet, la voie de
signalisation du toll-like receptor 4 (TLR4) par l’endotoxine bacté-
rienne est reconnue et entraîne ainsi l’induction des cytokines
pro-inflammatoires. Le recrutement de polynucléaires neutro-
philes est ainsi provoqué par la production d’interleukine 8 (IL-8),
secondaire à l’activation de la production d’IL-1, dans les cellules
endothéliales. La dérégulation de la cascade de la coagulation peut
provoquer un choc septique (purpura fulminans et coagulation
intravasculaire disséminée) [25] .
Franchissement de la barrière
hématoméningée
Les mécanismes de franchissement de la barrière hématomé-
ningée ont été le sujet d’intenses recherches dans les dernières
années. Des études récentes ont montré que l’adhésion facilitée
par les pili du méningocoque aux cellules endothéliales entraîne
la formation des microvillosités à la surface de la cellule infectée et
sous la colonie bactérienne. Ces microvillosités sont enrichies des
protéines cellulaires qui composent les jonctions serrées de la bar-
rière hématoméningée. La déplétion des jonctions serrées de ces
protéines pourrait alors rendre cette barrière perméable [26, 27] . Un
œdème local est constitué à la fois par l’extravasation du plasma
et par le défaut de résorption du LCS, qui conduit à la création de
lésions irréversibles du système nerveux central.
Le processus lésionnel détermine donc deux phases dans la
méningite bactérienne aiguë :
• une phase de développement de l’infection, à partir du foyer
primaire respiratoire, par des souches capables de dissémina-
tion/survie bactériémiques ;
5
8-013-A-10  Infections à méningocoques
• une phase toxinique, créant les lésions inflammatoires et le
choc septique (purpura fulminans), et cytopathogène permet-
tant la traversée de la barrière hématoméningée.
 Facteurs de risque
pour développer une infection
invasive à méningocoque
Les IIM résultent vraisemblablement de la combinaison de trois
types de facteurs :
• facteurs liés à la bactérie (virulence des souches) ;
• facteurs liés à l’hôte (susceptibilité de l’hôte) ;
• facteurs externes.
Facteurs liés à la bactérie (virulence
des souches)
Un méningocoque pathogène et en particulier les souches
appartenant aux complexes clonaux hyperinvasifs comme les
souches du complexe clonal ST-11 sont plus significativement
associés aux IIM [7] . Ce génotype est également significativement
associé à la mortalité indépendamment du sérogroupe de la
souche incriminée. Cela peut expliquer la mortalité plus élevée des
IIM du sérogroupe C car la majorité de ces souches appartiennent
au complexe clonal ST-11 [8, 18, 28] .
Facteurs liés à l’hôte (susceptibilité de l’hôte)
Les facteurs de sensibilité de l’hôte sont essentiellement ceux
responsables de l’altération des défenses immunologiques. Il
existe une corrélation entre le développement de la maladie et
l’absence d’activité bactéricide du sérum dépendant du complé-
ment [29] . Les facteurs de sensibilité aux IIM peuvent être les
déficits génétiques qui affectent le système du complément. C’est
le cas notamment des sujets ayant une déficience dans les com-
posants tardifs du complément (C5-C9) du complexe d’attaque
membranaire ou du déficit en properdine [30] . L’association entre
la susceptibilité aux IIM et la voie du complément a été
également décrite par une étude de criblage génomique du
polymorphisme (single nucleotide polymorphism) du gène codant
le facteur H (un régulateur négatif de la voie alterne du
complément) [31] .
Ces déficits immunitaires peuvent être secondaires à un traite-
ment avec un anticorps monoclonal comme l’anti-C5a,
l’eculizumab, utilisé dans le traitement du syndrome hémo-
lytique urémique atypique [32] ou chez les patients porteurs
d’une asplénie anatomique ou fonctionnelle (chez les
drépanocytaires).
Cependant, la fréquence de ces déficits est rare pour être à
l’origine de cas épidémiques. Mais ces déficits contribuent aux
cas endémiques d’infections méningococciques, en particulier
avec des souches du méningocoque appartenant aux génotypes
peu pathogènes. Une infection avec de telles souches doit donc
évoquer la piste d’un déficit immunitaire et une exploration du
complément.
Les altérations des récepteurs pour le Fc des IgG ou encore
du mannose-binding lectin ont été également associées aux IIM.
Le polymorphisme de certains gènes impliqués dans la réponse
inflammatoire et la cascade de la coagulation (notamment les
gènes codant l’IL-10 et le tumor necrosis factor α [TNF ␣]) influence
le type et la gravité de ces infections [33, 34] .
Facteurs externes
Le rôle d’une infection grippale dans le déclenchement d’une
infection invasive à méningocoque a été proposé. L’incidence
d’IIM a été liée à celle des syndromes grippaux survenus dans
les 5 semaines précédant la déclaration d’IIM. Un lien spatio-
temporel entre les deux incidences (syndromes grippaux et IIM)
a été également décrit [35, 36] . L’adhésion du méningocoque aux
6 EMC - Maladies infectieuses
cellules épithéliales du rhinopharynx semble être favorisée par les
infections virales grâce à la destruction épithéliale, notamment de
l’épithélium cilié. De plus, la neuraminidase virale pourrait agir
sur la capsule bactérienne composée d’acide polysialique (séro-
groupes B, C, Y et W-135), et pourrait ainsi favoriser l’adhésion
du méningocoque et donc la colonisation des cellules épithé-
liales [36] . En effet, le méningocoque adhère mieux aux cellules
épithéliales en culture et infectées par le virus de la grippe de
type A. La signification de cette dernière observation reste peu
claire. En effet, le méningocoque adhère mieux aux mêmes types
de cellules épithéliales infectées par le virus respiratoire syncy-
tial [37] . Cependant, aucun lien temporel n’a été décrit entre les
infections avec le virus respiratoire syncytial et les infections à
méningocoque. Enfin, la multiplication bactérienne est facilitée
par la diminution du chimiotactisme et de l’activité phagocytaire
des macrophages, suite à l’infection virale [38] . En plus de l’effet
sur l’adhésion du méningocoque, le virus de la grippe a de nom-
breux effets sur le système immunitaire chez l’homme, ainsi que
sur la muqueuse du rhinopharynx [39] . La synergie entre le virus de
la grippe A et le méningocoque a été reproduite dans un modèle
animal de souris [40] .
Les facteurs du déclenchement d’une épidémie restent mécon-
nus. L’association avec la sécheresse et le vent du sable
(harmattan) a été décrite dans les pays de la ceinture de la
méningite cérébrospinale en Afrique subsaharienne. Le rôle de la
colonisation par des bactéries comme Escherichia coli (K51 et K93)
ou Bacillus pumilus (membres de la flore intestinale) a été évo-
qué. Ces bactéries stimulent la production d’anticorps de l’isotype
d’IgA ayant une réaction croisée avec la capsule du sérogroupe A
du méningocoque mais l’IgA n’active pas le complément. Lors de
la dissémination de ces bactéries intestinales (à transmission oro-
fécale), ces IgA induites pourraient se fixer sur le méningocoque
et empêcheraient l’activité bactéricide antiméningococcique et
favoriseraient ainsi le pouvoir invasif du méningocoque [41–44] .
 Formes cliniques des infections
invasives à méningocoques
Les IIM sont d’apparition soudaine et d’évolution rapide. La
première phase (4 à 6 heures en moyenne) se manifeste par des
symptômes non spécifiques. Seulement 51 % des enfants qui
consultent pendant cette phase sont envoyés à l’hôpital. Après
cette phase, les sujets peuvent présenter le tableau classique
(purpura, syndrome méningé, altération de la conscience). Cepen-
dant, des signes précoces de sepsis peuvent être décelés, comme les
extrémités froides (pieds et mains), les douleurs dans les extrémi-
tés des membres supérieurs et inférieurs (qui peuvent manifester
par le refus de marcher) ou une coloration cutanée anormale. Ces
signes et symptômes apparaissent relativement tôt (en 8 heures)
et plus précocement que le temps avant l’hospitalisation (temps
médian de 19 heures). Ils peuvent être présents chez 72 % des
enfants. Ces signes et symptômes doivent être recherchés car ils
peuvent être ignorés par les patients [45, 46] . Chez les nourrissons
de moins de 1 an, les formes cliniques d’IIM sont trompeuses
et les symptômes encore moins spécifiques (nourrisson geignard,
grognon, hypotonique, refus de téter, etc.).
Septicémie (méningococcémie) et purpura
fulminans
La septicémie est la première phase de l’IIM qui dans sa forme
sévère peut se compliquer de purpura fulminans qui correspond
au purpura dont les éléments s’étendent rapidement en taille et en
nombre, avec au moins un élément nécrotique ou ecchymotique
de plus de 3 mm de diamètre. Le purpura fulminans est associé à
un syndrome infectieux et un état de choc témoigne de l’extrême
gravité de ce syndrome. Dans la littérature anglo-saxonne, c’est
le terme meningococcal septic shock qui correspond au syndrome
du purpura fulminans qui est donc avant tout un état de choc
septique.

Tableau 1.
Fréquences et temps médians d’apparition des signes et symptômes
observés pendant la phase de septicémie [45] .
Signe/symptôme Fréquence Temps médian
d’apparition (heures)
Fièvre 94 % 1 Taches hémorragiques
Irritation 67 % 4 Céphalée et raideur de
Douleur des jambes 37 % 7
Diarrhée 7% 9
Coloration anormale de la peau 19 % 10
Polypnée 11 % 11
Taches hémorragiques 61 % 13
Le développement du purpura fulminans est brutal et rapide.
Après les premiers signes du sepsis (extrémités froides et dou-
loureuses, douleurs abdominales et coloration cutanée anormale)
apparaît le purpura évoluant rapidement (taches hémorragiques
ne s’effaçant pas à la vitropression). Ces taches peuvent être
des simples pétéchies mais peuvent évoluer rapidement vers des
ecchymoses extensives et nécrotiques, associées à des troubles de
la circulation périphérique (marbrures et cyanose des extrémi-
tés). La physiopathologie du purpura fulminans est celle de tout
choc septique et résulte de la capacité du LOS (l’endotoxine) du
méningocoque à induire massivement la réponse inflammatoire
de l’hôte [25] .
Le Tableau 1 indique les fréquences et temps médians
d’apparition des signes et symptômes observés pendant la phase
de septicémie. Cependant, la présence d’un purpura fébrile n’est
pas prédictif d’IIM puisque moins de 2 % des purpuras fébriles
sont liés à une IIM [47] . La triade (irritabilité, léthargie, temps de
recoloration cutanée allongé) est proposé comme un facteur pré-
dictif d’une IIM chez l’enfant avec une sensibilité à 100 %, une
spécificité à 60 %, une valeur prédictive négative de 100 % et une
valeur prédictive positive de 20 % [48] . Une autre triade (douleurs
des jambes, extrémités froides et coloration cutanée anormale)
a été également proposée comme signe précoce (4 à 6 heures) de
sepsis [45] . L’intérêt de ces signes et symptômes réside dans le choix
d’hospitaliser le patient ou d’inciter les parents à (re)consulter
le médecin. La physiopathologie de ces triades et en particu-
lier des douleurs des jambes pourrait être liée aux contractions
musculaires suite à la production des cytokines inflammatoires
comme le TNF ␣ [45] . Néanmoins, il faut préciser que les études
définissant ces symptômes précoces correspondent le plus sou-
vent à un recueil rétrospectif des données, et peuvent donc
être biaisées par les récits et mémoires des patients et de leurs
parents [45] .
Une des difficultés majeures est celle de reconnaître le choc,
notamment chez le nourrisson. Ce dernier a une capacité à
maintenir une vasoconstriction et donc une pression artérielle
normale. La décompensation est souvent brutale et irréversible,
d’où l’intérêt d’avoir une évaluation initiale précise de toute lésion
purpurique en entourant les contours afin d’évaluer la progres-
sion [49] . Cette évaluation doit comprendre l’état hémodynamique
(fréquence cardiaque, amplitude du pouls, tension artérielle) et
la circulation périphérique (temps de recoloration, cyanose, cha-
leur), l’état respiratoire et l’état neurologique (score de Glasgow).
En résumé, plusieurs éléments cliniques peuvent évoquer une
hypoperfusion tissulaire ou une anomalie du débit cardiaque, et
aident la reconnaissance du choc [49] :
• diminution de la température cutanée des extrémités ;
• cyanose ou pâleur des extrémités ;
• teint gris, marbrure cutanée, allongement du temps de recolo-
ration cutanée ;
• diurèse inférieure à 1 ml/kg/h ;
• tachycardie ;
• hypotension souvent retardée. Il ne faut donc pas attendre
l’hypotension artérielle pour la prise en charge du choc ;
• pression artérielle pincée, voire élevée initialement ;
• pression artérielle diastolique basse ;
EMC - Maladies infectieuses
Infections à méningocoques  8-013-A-10
Tableau 2.
Fréquences et temps médians d’apparition des signes et symptômes clas-
siques de méningites à méningocoques [45] .
Signe/symptôme Fréquence Temps médian
d’apparition (heures)
61 % 13
35 % 13
la nuque
Photophobie 28 % 15
Convulsion 10 % 17
• assourdissement des bruits du cœur, galop ;
• pouls distaux faibles.
En France et entre les années 2003 et 2008, la présence d’un
purpura fulminans a été rapportée pour 29 % de l’ensemble des
cas déclarés. Cette proportion de purpura fulminans était signi-
ficativement (p < 0,001) plus élevée pour les IIM du sérogroupe
C que pour les IIM du sérogroupe B (31 % contre 25 % respecti-
vement). Pour les IIM du sérogroupe B, la répartition par groupes
d’âges diffère significativement (p < 0,001) avec une proportion de
purpura fulminans plus élevée chez les 1-4 ans que dans les autres
groupes d’âges. Pour les IIM C, il existe également une différence
selon l’âge (p < 0,02), la proportion de purpura fulminans était plus
faible chez les personnes de 50 ans ou plus [19] .
Méningite à méningocoque
Quand le tableau classique de la méningite se développe, le
diagnostic clinique ne pose aucune difficulté et en particulier
chez le grand enfant, l’adolescent ou l’adulte. Les signes et symp-
tômes classiques apparaissent après 10 heures du début des IIM
(Tableau 2). Le diagnostic clinique de méningite communautaire
aiguë est donc proposé devant la présence d’un syndrome infec-
tieux associant une fièvre à début brutal et un syndrome méningé
avec céphalées, vomissements en jet et phonophotophobie [49] .
En France en 2009, parmi les 628 cas d’IIM notifiés, on retrouve
188 patients (30 %) présentant un tableau de méningite associée à
une méningococcémie, 282 patients (45 %) un tableau de ménin-
gite seule et 155 patients (25 %) une méningococcémie seule [18] .
Cependant, le diagnostic reste difficile chez le nourrisson et peut
être proposé chez un nourrisson grognon, geignard, douloureux
à la mobilisation, avec crises convulsives fébriles ou tout change-
ment de comportement habituel (refus de s’alimenter).
L’examen clinique doit comprendre, outre l’évaluation de l’état
hémodynamique, la recherche d’une fontanelle bombée, d’une
hypotonie ou d’une raideur anormale à la mobilisation du rachis
cervical avec rejet de la tête en arrière, et des signes neurologiques
focaux [49] .
Autres localisation des infections invasives
à méningocoque
Rarement, le méningocoque peut être isolé d’autres sites stériles.
Entre 2003 et 2008, 1 % à 2 % des cas d’IIM notifiés en France
correspondaient à la présence de méningocoque (mise en évi-
dence par culture ou par PCR) dans d’autres sites stériles (liquide
articulaire, liquide péricardique, liquide pleural, etc.).
Les arthrites et les péricardites à méningocoques sont de deux
types.
Arthrites et péricardites septiques
Ces formes apparaissent tôt dans l’IIM et la présence de la
bactérie est attestée par culture, ou PCR dans le liquide articu-
laire ou péricardique [50, 51] . Ces formes sont dues à la traversée
par le méningocoque de la membrane synoviale ou du péricarde.
Ces infections sont décrites seules ou associées à une ménin-
gite [52] . Les arthrites septiques sont souvent des monoarthrites qui
affectent les grandes articulations comme le genou, l’hanche ou
l’épaule [51] . Entre 1999 et 2002, et sur 2 091 cas d’IIM confirmés
par culture, 21 cas d’arthrites septiques sont décrits, dont 12 cas
7
8-013-A-10  Infections à méningocoques
(57 %) dans une articulation de genou et les autres à la hanche,
la cheville ou l’épaule. L’âge des cas variait entre 3 mois et 73 ans,
avec un âge médian de 21 ans (contre 15 ans pour l’ensemble des
IIM). Le sexe ratio homme/femme était de 0,69 (contre 1,2 pour
l’ensemble des IIM) [18, 51] . Les souches isolées étaient de plusieurs
sérogroupes, avec une surreprésentation significative des souches
du sérogroupe W-135. De plus, neuf des 21 souches (43 %) appar-
tenaient au complexe clonal ST-11, et étaient des sérogroupes C et
W-135. La surreprésentation des souches de W-135 et des souches
du complexe clonal ST-11 serait, en partie, liée à la surreprésenta-
tion de ces souches pendant la période 2000-2004 (33 % et 10 %
des souches des sérogroupes C et W-135 respectivement) contre
22 % et 3 % respectivement en 2009. La proportion des souches
du complexe clonal ST-11 était de 34 % pour la période 2000-2004
contre 24 % en 2009 [8, 18] .
Les péricardites septiques à méningocoques sont plus rares. Six
cas ont été décrits dans la série de 2 091 cas d’IIM confirmés par
culture en 1999 et 2002 (trois sérogroupes C, deux sérogroupes
W-135 et un sérogroupe Y) [51] . Les signes et symptômes de dou-
leur thoracique, tachycardie, polypnée, tamponnade, frottement
péricardique et pouls paradoxal au décours d’une IIM justifient la
réalisation d’une échographe cardiaque.
Arthrites et péricardites réactionnelles
Elles sont d’apparition plus tardive, avec un délai moyen de
5 à 6 jours après le début de l’IIM et 3 à 5 jours après le début
de l’antibiothérapie, et durent 7 jours [53] . Elles sont évoquées
lorsque le liquide articulaire ou l’épanchement péricardique sont
stériles et en l’absence de preuve de la présence des bactéries
(par PCR). Les arthrites réactionnelles touchent souvent plusieurs
articulations, y compris les petites articulations. Les arthrites et
péricardites réactionnelles sont rares, mais leur fréquence devrait
être réévaluée avec les techniques de diagnostic moléculaire.
Elles se caractérisent par la persistance d’un syndrome inflamma-
toire. Leur physiopathologie est liée à la présence de complexes
immuns circulants concomitants à une baisse du C3 et des dépôts
d’antigènes méningococciques, d’anticorps et de fraction C3. Plu-
sieurs atteintes peuvent également se déclarer simultanément
(cutanées, articulaires et oculaires) [54] . Ces formes répondent bien
aux anti-inflammatoires.
Autres localisations des infections invasives
à méningocoque
De rares cas de douleurs abdominales chez l’adulte simulant un
tableau pseudochirurgical et révélant un choc septique à ménin-
gocoque ont été cités dans la littérature. Cette particularité a été
décrite récemment chez l’enfant [55] . De même, le méningocoque
peut être responsable d’endophtalmie suite à une méningococcé-
mie [56] . Les abcès cérébraux et les empyèmes sous-duraux sont très
rares au décours d’une IIM [57] .
Infections invasives récurrentes et chroniques
De nombreux facteurs liés à l’hôte peuvent augmenter la sus-
ceptibilité aux IIM et provoquent ainsi des infections invasives
récurrentes. En effet, l’immunité protectrice antiméningocoque
est essentiellement corrélée à l’activité lytique du complément
qui joue un rôle crucial dans l’immunité innée contre l’infection
à méningocoque. Ainsi, les déficits génétiques du système du
complément sont décelés chez les patients présentant des infec-
tions invasives récurrentes à méningocoque. C’est notamment les
déficits dans les composants tardifs du complément (C5 à C9)
qui sont associés aux infections invasives récurrentes à ménin-
gocoques. D’autres déficits sont également associés avec les IIM
comme les déficits en properdine ou du facteur D de la voie alterne
du complément [30] .
Les déficits du complément sont rares dans la population géné-
rale, avec une prévalence de l’ordre de 0,03 % qui passe à 7 %
chez les patients atteints d’IIM. Cette prévalence est plus élevée
que celle observée pour les patients atteints d’infections invasives
à pneumocoque ou à H. influenzae [30] . Elle est variable entre les
différents groupes de population. Ainsi, la prévalence du défi-
cit en C6 est plus élevée dans la population africaine. En effet,
8 EMC - Maladies infectieuses
la prévalence du déficit en C6 de la population afro-américaine
du Sud-Est des États-Unis est de 1 pour 1 600 [58] . De même, la
prévalence du déficit en C9 est plus élevée dans la population
asiatique [30] . Enfin, les IIM chez les patients atteints de déficits
dans les composants tardifs du complément sont moins sévères et
avec une mortalité plus faible que les IIM chez les sujets immuno-
compétents [30] . En effet, les souches du méningocoque retrouvées
responsables des IIM chez les patients atteints de déficits dans
les composants tardifs du complément sont souvent des souches
non groupables ou des sérogroupes/génotypes rares dans les
cas d’IIM [59] .
Quant aux IIM chroniques, il s’agit d’une forme d’IIM qui
correspond, en l’absence de méningite, à une fièvre récurrente
pendant au moins 1 semaine avec arthralgie et éruption cutanée
polymorphe (avec ou sans purpura) [60] .
Évolution des infections invasives
à méningocoque
Les IIM restent une cause importante de morbidité et de mor-
talité. Le germe est impliqué dans près de 50 % des méningites
bactériennes de l’enfant [61] .
En France, l’évolution a été renseignée pour 96 % des cas décla-
rés entre 2003 et 2008. Parmi eux (n = 4 223), 84 % ont guéri
et 5 % ont présenté des séquelles précoces. Elles sont en majo-
rité des nécroses cutanées avec ou sans amputation (nécroses
cutanées, cicatrices, amputation d’un membre, de phalanges ou
d’orteils), ou des troubles neurologiques graves (lésions auditives
ou visuelles, déficit moteur ou retard de développement). Mais les
séquelles et troubles intellectuels ou cognitifs sont difficiles à esti-
mer car ils sont diagnostiqués ou évalués plus tardivement, et de
ce fait échappent à la déclaration.
La létalité globale était de 11 % [19] . Après avoir augmenté entre
1999 (10 %) et 2002 (16 %), la létalité globale des IIM est stable
depuis 2003 entre 10 % et 12 %. Cependant, la létalité était de 27 %
en présence d’un purpura fulminans contre 5 % en son absence.
De plus, la létalité était significativement plus élevée pour les IIM
C que les IIM B (16 % contre 9 % respectivement). La létalité variait
selon les groupes d’âges, étant plus élevée chez les jeunes enfants
et les adultes. Pour les IIM C, la létalité atteignait plus de 25 %
chez les adultes [19] (Fig. 4). En 2009, le nombre de patients avec
purpura fulminans était de 179, soit 28,5 % des IIM. La propor-
tion de purpura fulminans était de 26 % pour les IIM B, stable
depuis 2002. Cette proportion variait selon l’âge, atteignant 33 %
chez les moins de 15 ans contre 18 % chez les plus âgés (p = 0,001).
Pour les IIM C, elle était de 31 % sans variation significative selon
l’âge. Elle était de 13 % pour les IIM W-135 et 12 % pour les
IIM Y.
Plusieurs scores de gravité ont été proposés pour évaluer la gra-
vité de l’IIM. La plupart de ces scores ont été conçus pour être
utilisés en unités de soins intensifs, après une prise en charge
d’au moins 24 heures. Ces nombreux scores spécifiques ne font
pas mieux que le pediatric risk score of mortality [62] . Ils servent sur-
tout à comparer les malades, notamment dans les essais cliniques.
En pratique sont de mauvais pronostic vital :
• la rapidité d’évolution ;
• l’âge inférieur à 1 an ;
• l’absence de syndrome méningé ;
• la sévérité du choc.
Le pronostic fonctionnel est lié à l’importance des lésions cuta-
nées et des ischémies distales, qui ne sont pas obligatoirement
corrélées aux facteurs précédents [49] .
 Diagnostic étiologique
au laboratoire des infections
invasives à méningocoque
Prélèvements biologiques
Les échantillons prélevés et testés pour le diagnostic étiolo-
gique doivent corroborer les critères de définition des cas d’IIM
 Infections à méningocoques  8-013-A-10

4 500
Nombre de cas Figure 4. Évolution clinique des infections invasives à ménin-
4 000 gocoque : France 2003-2008 [19] .
Purpura fulminans A. Total des cas.
3 500 Létalité B. Cas du sérogroupe B.
C. Cas du sérogroupe C.
3 000

Nombre de cas
2 500

2 000

1 500

1 000

500

0
< 1 an 1-4 ans 5-14 ans 15-19 ans 20-49 ans ≥ 50 ans Total
A
2 500
Nombre de cas
Purpura fulminans
2 000 Létalité
Nombre de cas

1 500

1 000

500

0
< 1 an 1-4 ans 5-14 ans 15-19 ans 20-49 ans ≥ 50 ans Total
B
1 200
Nombre de cas
1 000 Purpura fulminans
Létalité
800
Nombre de cas

600

400

200

0
< 1 an 1-4 ans 5-14 ans 15-19 ans 20-49 ans ≥ 50 ans Total
C

(isolement ou détection du méningocoque à partir d’un site
normalement stérile). À noter ici que les prélèvements rhinopha-
ryngés ne doivent pas être employés pour confirmer le diagnostic
d’IIM. En outre, les prélèvements doivent être réalisés en fonction
de la présentation clinique (LCS, sang, biopsie cutanée, liquide
péricardique, liquide articulaire, liquide péritonéal et liquide
pleural).
L’hémoculture est essentielle car la septicémie précède les loca-
lisations méningées ou extraméningées. La ponction lombaire
doit être pratiquée lorsque le diagnostic de méningite est sus-
pecté. Cependant, elle peut être retardée en cas d’hypertension
intracrânienne ou choc septique. La réalisation de la ponc-
tion lombaire ne doit en aucun cas retarder l’instauration de
l’antibiothérapie. En cas de prélèvements post mortem, ils doivent
être réalisés le plus rapidement possible. Dans tous les cas
et à cause de la fragilité du méningocoque, les prélèvements
doivent être acheminés au laboratoire le plus vite possible et sans
réfrigération.

EMC - Maladies infectieuses 9

8-013-A-10  Infections à méningocoques
Examen de liquide cérébrospinal
Examen macroscopique
Dans les méningites purulentes, le liquide est trouble (tous
les degrés existent) dans la majorité des cas à cause de
l’hyperleucocytose. Cependant, l’observation d’un liquide clair
n’élimine pas le diagnostic de méningococcie (purpura fulminans
ou phase initiale).
Examen microscopique
La cytologie montre une hyperleucocytose de degré variable (un
seuil de dix éléments cellulaire par millimètre-cube est générale-
ment admis). Une prédominance des polynucléaires neutrophiles
oriente vers une méningite bactérienne. C’est la combinai-
son de plusieurs marqueurs qui augmente la probabilité d’une
méningite bactérienne aiguë : le rapport glycorachie/glycémie
inférieur à 0,3, le nombre d’éléments cellulaires, le pourcen-
tage de polynucléaires neutrophiles, l’hyperprotéinorachie et les
marqueurs d’inflammation (protéine C-réactive et procalcito-
nine) [63] .
Coloration de Gram
Elle permet parfois d’observer des diplocoques à Gram néga-
tif intra- ou extracellulaires donnant un diagnostic étiologique
rapide, mais cet examen reste peu sensible (entre 48 % et 62 %).
Examen biochimique
Cet examen montre une hyperprotéinorachie. Elle est la consé-
quence de l’inflammation des méninges qui endommage la
barrière hématoméningée et entraîne un passage des protéines
dans le LCS. La multiplication bactérienne dans le LCS entraîne
également une consommation du glucose (hypoglycorachie).
Recherche des antigènes solubles
Cette recherche est réalisée à l’aide des préparations d’anticorps
dirigés contre les polyosides capsulaires. Non seulement elle peut
être effectuée dans le LCS, mais également dans le sérum et dans
les urines. L’antibiothérapie n’empêche pas cette détection. En
général, si le malade est traité depuis moins de 24 heures, le
LCS représente l’échantillon de choix. Chez les malades traités
depuis plus de 24 heures, les urines peuvent être testées. Plusieurs
techniques sont utilisées : l’agglutination, la coagglutination, la
contre-immunoélectrophorèse.
Dans l’agglutination, la préparation d’anticorps est fixée sur
des particules de latex. Elle est la plus simple et la plus rapide.
En fonction des kits commercialisés, les sérogroupes A, B, C, Y,
W-135 peuvent être identifiés. La fiabilité de la recherche des anti-
gènes solubles reste discutable, encore qu’une quantité minimale
d’antigènes soit nécessaire. La sensibilité est de l’ordre de 37 % et
peut être améliorée par un traitement ultrasonique pour atteindre
74 %.
La spécificité de la recherche des antigènes solubles souffre de
réactions croisées qui ont été décrites avec d’autres espèces bac-
tériennes (E. coli K1 et H. parainfluenzae) [63] . Des réactions de
faux-positifs ou faux-négatifs sont possibles, et peuvent représen-
ter jusqu’à 12 % des tests réalisés [64] .
Des bandelettes de détection rapide ont été développées. Elles
utilisent une approche d’immunochromatographie et détectent
les sérogroupes A, C, Y et W-135 avec une sensibilité et une spé-
cificité de 100 % pour les souches isolées par culture et de 93,8 %
à 100 % lorsque les bandelettes sont utilisées directement sur le
LCS [65] .
Isolement et identification de Neisseria
meningitidis par culture
L’ensemencement des milieux de culture doit être rapide
(germe très fragile et sensible à la chaleur et au froid). Les pré-
lèvements doivent être maintenus à 37 ◦ C jusqu’à l’arrivée au
10
laboratoire. La culture doit être réalisée dans les plus brefs délais
sur milieux enrichis (gélose au sang ou gélose supplémentée).
Ces milieux permettent l’isolement du méningocoque. La culture
est réalisée à 37 ◦ C, en atmosphère humide enrichie avec 5 % à
10 % de gaz carbonique. Les colonies, visibles après 18 heures,
sont grisâtres à bords réguliers et d’un diamètre de 1 à 2 mm.
Le mélange inhibiteur VCF (vancomycine, colistine et fungi-
zone) est souvent utilisé pour rendre le milieu sélectif pour le
méningocoque.
N. meningitidis est un diplocoque à Gram négatif possédant
un cytochrome oxydase et une catalase. Le méningocoque est
capable d’acidifier le glucose et le maltose, et possède une gamma-
glutamyl transférase. Cependant, il existe des souches de N.
meningitidis à profil atypique.
L’identification biochimique est complétée par le groupage
sérologique au moyen d’immuns sérums dirigés contre les
polyosides capsulaires qui déterminent les 12 sérogroupes actuel-
lement décrits. L’identification des sérogroupes a une importance
médicale dans la prévention. En tout état de cause, les souches
doivent être envoyées au Centre national de référence des ménin-
gocoques pour un typage complet.
L’utilisation en bactériologie clinique de l’identification par
spectrométrie de masse est en cours de développement. La
base de cette méthode est la spécificité du profil spectral d’une
espèce bactérienne [66] . Des banques des données sont en cours
d’élaboration à partir de larges collections de souches. Cepen-
dant, cette méthode ne permet pas pour l’instant de déterminer le
sérogroupe du méningocoque et ne peut pas être employée direc-
tement sans au moins une étape d’enrichissement et de séparation
des bactéries dans l’échantillon testé.
Méthodes moléculaires de diagnostic
bactériologique sans culture : diagnostic
moléculaire de Nesseria meningitidis
par « polymerase chain reaction »
L’isolement du méningocoque à partir des prélèvements bio-
logiques, même sans antibiothérapie préalable, reste difficile en
raison de la fragilité du germe et des conditions de son envoi
au laboratoire. De plus, l’antibiothérapie préalable, préconisée en
cas de suspicion de purpura fulminans, rend encore plus difficile
l’isolement de la bactérie. Actuellement et sans antibiothérapie
préalable, le taux de cet isolement à partir de l’hémoculture est
de l’ordre de 50 % à 60 %, et de 73 % dans le LCS. Des méthodes
moléculaires (par PCR) pour le diagnostic bactérien sans culture
ont été développées. Elles permettent de proposer le diagnostic
étiologique sur la base de la présence de l’ADN de N. meningiti-
dis dans les échantillons biologiques (sang, LCS, biopsie cutanée
ou d’autres liquides biologiques comme le liquide péricardique
ou articulaire). Cette approche permet également de génogrouper
(prédiction des sérogroupes A, B, C, Y, W-135 et X). Le diag-
nostic par PCR ne doit pas être proposé comme alternative à la
culture. La spécificité et la sensibilité de cette méthode appli-
quée à la détection de l’ADN de N. meningitidis dans le LCS sont
de 96 % et 93 % respectivement [67] . La sensibilité est plus faible
dans le sang et elle décroît rapidement après l’antibiothérapie.
En pratique, les prélèvements doivent être réalisés le plus
précocement possible (moins de 18 heures après le début du
traitement).
En 2009, 561 soit 89 % des cas déclarés ont été confirmés par
culture et/ou PCR. Pour 30 cas, seule la notion de purpura fulmi-
nans était rapportée (5 % des cas). Pour le reste des 37 cas déclarés,
les critères de déclaration étaient un examen direct positif dans
le LCS (19 cas) ou un LCS évocateur de méningite bactérienne
associée à un purpura cutané ou des antigènes solubles positifs
(18 cas). La part des IIM avec confirmation biologique et détermi-
nation du sérogroupe uniquement par PCR est en augmentation
progressive depuis 2006, passant de 2 % à 10 % en 2009 [18] et elle
était de 16,9 % en 2010.
L’utilisation de la PCR pour le diagnostic des IIM a permis
de mieux documenter la situation de ces infections dans plu-
sieurs pays de la ceinture de la méningite cérébrospinale. Ainsi,
EMC - Maladies infectieuses

l’émergence et le déclin du sérogroupe W-135 puis l’émergence
du sérogroupe X ont été révélées grâce à l’introduction de la PCR
pour le diagnostic des IIM dans des pays comme le Burkina Faso
et le Niger [17, 68] .
Étude de la sensibilité de Neisseria
meningitidis aux antibiotiques
Après la culture suit l’étude de la sensibilité aux antibiotiques. Le
choix des antibiotiques pour l’antibiogramme standard doit avoir
un intérêt clinique, tenir compte des recommandations thérapeu-
tiques ou prophylactiques et permettre de dépister les principaux
mécanismes de résistance acquis. La standardisation des méthodes
de détermination de concentration minimale inhibitrice (CMI) a
été récemment menée au niveau européen par l’European Monito-
ring Group on Meningococci. Elle a conduit à recommander le milieu
MH enrichi de 5 % de sang de mouton défibriné qui donne des
résultats reproductibles entre laboratoires, ainsi que l’utilisation
des bandelettes imprégnées d’un gradient d’antibiotique (E-test® )
ou la dilution en milieu gélosé [69] . C’est cette méthode (E-test® )
qui est maintenant recommandée comme standard en bactériolo-
gie clinique. De plus, l’antibiogramme optimal de N. meningitidis
doit comprendre une pénicilline (pénicilline G, ampicilline ou
amoxicilline), une céphalosporine de troisième génération, le
chloramphénicol (en Afrique), la rifampicine et la ciprofloxacine.
Un antibiogramme systématique sur les méningocoques est néces-
saire pour assurer une prise en charge individuelle optimale des
patients et assurer la surveillance de l’évolution des résistances.
À l’exception des sulfamides, N. meningitidis reste au début
du XXIe siècle une bactérie globalement sensible aux antibio-
tiques, et les schémas thérapeutiques et prophylactiques actuels
restent valables. Toutefois, cette espèce a démontré sa capacité
d’acquisition de résistance à diverses familles d’antibiotiques.
L’incidence croissante des souches de sensibilité diminuée aux
pénicillines (1 mg/l ≥ CMI ≥ 0,125 mg/l), qui pourrait évoluer
parallèlement à celle des pneumocoques multirésistants sous
l’influence des mêmes pressions de sélection, impose une vigi-
lance soutenue. De même, l’apparition des souches résistantes
à la rifampicine et à la ciprofloxacine pose un problème en
prophylaxie. Il n’y a pas actuellement de résistance décrite aux
céphalosporines de troisième génération. Le phénomène le plus
observé est la diminution de sensibilité à la pénicilline. Cette
diminution résulte d’une altération dans la structure d’une pro-
téine affine à la pénicilline, la protéine PBP2 codée par le gène
penA. Cette modification de penA serait engendrée par trans-
formation et recombinaison génétique. En effet, des transferts
horizontaux d’ADN peuvent avoir lieu, au cours du portage
pharyngé, entre des souches de Neisseria commensales (comme
N. cinerea et N. lactamica) et N. meningitidis [70] . Le pourcentage
des souches du méningocoque ayant une sensibilité diminuée
à la pénicilline a augmenté en France pour atteindre 18 % en
1996 et 30 % en 2003. Cette fréquence a légèrement diminué
ensuite. Elle est stable depuis plusieurs années et était 24 % en
2009 [18] . Cependant, toutes les souches invasives étudiées en
2009 au Centre national de référence des méningocoques étaient
sensibles au céfotaxime, à la ceftriaxone et à la rifampicine,
et deux souches de sérogroupe W135 étaient résistantes à la
ciprofloxacine [18] .
La résistance acquise à la rifampicine est encore rare. Elle est
liée à des mutations du gène rpoB, combinées ou non à une
diminution de perméabilité, qui entraînent une résistance éle-
vée avec des CMI de 25 à plus de 256 ␮g/ml [71] . Les souches
résistantes à la ciprofloxacine (CMI > 0,06 ␮g/ml) sont décrites
en Argentine, Australie, France, Inde, Israël, Espagne et États-
Unis, et apparaissent liées à des mutations ponctuelles du gène
gyrA [72–74] .
Les souches de sensibilité réduite à la pénicilline G et les souches
résistantes à la rifampicine ou à la ciprofloxacine sont hétérogènes
et ne correspondent pas à une expansion clonale. Le dépistage
moléculaire de la résistance aux antibiotiques chez N. meningitidis
est un outil d’avenir qui permettra de détecter la résistance aux
principaux d’antibiotiques utilisés en thérapie et en prophylaxie
même en l’absence de la culture.
EMC - Maladies infectieuses
Infections à méningocoques  8-013-A-10
 Prise en charge des infections
invasives à méningocoque
Les méningococcémies peuvent se compliquer de purpura ful-
minans et de choc septique mortel. Le traitement antibiotique
(bêtalactamines) est efficace à la phase précoce de dissémination
des bactéries (parfois quelques heures), mais la cascade inflam-
matoire du choc septique accompagnant les signes de purpura
fulminans (vascularite toxinique) ne peut, à ce jour, être contrée
par aucun traitement spécifique. Cette dualité de la maladie :
processus infectieux inaugural aisément curable/complication
septique incurable, impose un algorithme de diagnostic urgent
et l’instauration d’une antibiothérapie adaptée [75] .
La pénicilline G à fortes doses est le traitement historique des
IIM. Actuellement, ce sont l’amoxicilline et surtout les cépha-
losporines de troisième génération (ceftriaxone, céfotaxime) qui
ont une bonne diffusion dans le liquide cérébrospinal et sont
les antibiotiques de choix en première intention. Les phénico-
lés (chloramphénicol huileux) gardent une place importante dans
les pays de la ceinture de la méningite cérébrospinale. Le cef-
triaxone en une dose unique a été proposé comme alternatif
au chloramphénicol huileux pour le traitement de la ménin-
gite à méningocoque pendant la saison épidémique dans les
pays africains de la ceinture de la méningite cérébrospinale [76, 77] .
D’autres antibiotiques comme le méropénème (une bêtalactamine
du groupe des carbapénèmes) montrent une efficacité dans le trai-
tement des méningites bactériennes chez l’enfant et l’adulte avec
une bonne pénétration dans le LCS [78] .
Prise en charge en préhospitalier
La rapidité et la gravité du purpura fulminans imposent une
prise en charge précoce dès la suspicion clinique de purpura
fulminans en préhospitalier. L’antibiotique est, de préférence,
la ceftriaxone ou, en cas d’indisponibilité, le céfotaxime ou
à défaut l’amoxicilline. La ceftriaxone a une action démon-
trée sur le portage rhinopharyngé du méningocoque, ce qui
dispense de l’antibioprophylaxie du patient lui-même. En cas
d’antécédent d’hypersensibilité sévère aux bêtalactamines (anté-
cédent d’œdème de Quincke ou d’hypersensibilité immédiate
de type anaphylactique), la réintroduction d’une bêtalactamine
n’est pas recommandée, surtout si le patient est en état de choc.
D’après les données de pharmacocinétique-pharmacodynamie et
compte tenu de l’expérience clinique, les fluoroquinolones (cipro-
floxacine ou lévofloxacine) ou la rifampicine peuvent constituer
un recours dans cette situation. Le choix de ces molécules tient
compte également de leur activité sur N. meningitidis. Pour facili-
ter la prise en charge et dans la mesure où il ne s’agit que d’une
première dose, une même posologie est recommandée pour la
ceftriaxone, le céfotaxime et l’amoxicilline. Cette dose est de 1 g
chez l’adulte, et de 200 mg/kg chez le nourrisson et l’enfant sans
dépasser 1 g. L’antibiotique est administré par voie intraveineuse
en utilisant une présentation pharmaceutique appropriée (sans
lidocaïne) ou à défaut par voie intramusculaire.
Quel que soit l’antibiotique utilisé, il importe ultérieurement
de respecter les doses recommandées pour les méningites et sep-
ticémies. L’impact de l’antibiothérapie précoce avant l’admission
sur le pronostic des IIM est difficile à évaluer par des études ran-
domisées et contrôlées.
Prise en charge des infections invasives
à méningocoque en milieu hospitalier
À l’hôpital, il ne faut par retarder la prise en charge du choc (ne
pas attendre l’hypotension artérielle car le choc peut être retardé,
notamment chez le nourrisson du fait de sa capacité de vasocons-
triction entraînant donc une pression artérielle normale). Il faut
assurer un remplissage correct et rapide. À l’admission, les prélève-
ments nécessaires au diagnostic étiologique doivent être effectués
(ponction lombaire en absence de contre-indication, prélève-
ment sanguin ou de lésion purpurique cutanée). Les prélèvements
11
8-013-A-10  Infections à méningocoques
sanguins et/ou d’une lésion purpurique sont à privilégier dans
le purpura fulminans. En cas de décès avant leur réalisation, les
prélèvements sont effectués en post mortem, après accord de la
famille.
Antibiothérapie
L’antibiothérapie à but curatif est l’élément majeur dans le
traitement des IIM. Elle doit être administrée au patient qu’il
ait reçu ou non un antibiotique avant son admission. Si un
antibiotique a été administré en préhospitalier (administré en
bolus), la prescription tient compte de la molécule injectée et de
l’heure de son administration. L’administration de l’antibiotique
en milieu hospitalier est souvent en perfusion. Cela permet
de réduire la lyse bactérienne massive (réduire la libération
des inducteurs bactériens de l’inflammation) et d’augmenter
le temps de exposition (T > CMI) car les CMI sont basses chez
méningocoque [79] .
Le traitement antibiotique doit être administré au plus vite et
sans attendre les résultats des examens biologiques. Il est d’abord
probabiliste, puis adapté quand le diagnostic est confirmé par
l’isolement de la bactérie. L’antibiothérapie optimale dans les
méningites bactériennes doit employer un antibiotique ayant une
activité bactéricide dans le LCS. Cette activité peut être influencée
par la capacité de l’antibiotique à traverser la barrière hématomé-
ningée et à pénétrer le LCS [80, 81] . La perméabilité de cette barrière
est augmentée pendant la méningite bactérienne. Elle est égale-
ment affectée par le caractère lipophile de l’antibiotique, sa taille,
sa structure et sa fraction liée aux protéines sériques [82, 83] .
Les céphalosporines de troisième génération injectables (cef-
triaxone ou céfotaxime) remplissent ces conditions et montrent
des CMI très basses pour les souches du méningocoque. En cas
de suspicion de méningocoque, quelle que soit la présentation
clinique, une antibiothérapie par une céphalosporine de troi-
sième génération (céfotaxime 200 mg/kg/j en quatre perfusions
ou ceftriaxone 75 mg/kg/j en une ou deux perfusions) est donc
préconisée.
La dose journalière maximale chez l’enfant pour le céfotaxime
est de 12 g/j et pour la ceftriaxone de 4 g/j. La durée du trai-
tement est de 4 à 7 jours lorsqu’il s’agit d’une méningite à
méningocoque [84] . Dès que l’état clinique le permet, un traite-
ment prophylactique doit être administré au patient s’il n’a pas
été traité par ceftriaxone.
Traitement du choc
Comme dans tout choc septique, le pronostic du purpura fulmi-
nans dépend de la précocité du traitement antibiotique, et d’une
prise en charge intensive et adaptée du choc. Le principal objectif
de la prise en charge du choc est de maintenir un débit de perfu-
sion suffisant pour les organes et de prévenir l’hypoxie tissulaire.
À l’admission, il faut donc assurer une prise en charge générale
en plus de l’antibiothérapie [49] :
• oxygénothérapie voire ventilation mécanique ;
• pose de deux voies veineuses périphériques (22 ou 24 G) en
attendant la pose d’une voie centrale dès l’arrivée en réani-
mation pour mesure de pression veineuse centrale et de la
saturation en oxygène du sang veineux cave supérieur et
l’utilisation des drogues vasopressives ;
• monitoring par scope, saturation pulsatile en oxygène et diu-
rèse ;
• prise en charge « hémodynamique » reposant sur un rem-
plissage vasculaire par cristalloïdes ou colloïdes (20 ml/kg
sur 20 minutes), à renouveler une fois sous contrôle de
l’auscultation cardiopulmonaire. Ce remplissage peut être
renouvelé et associé à la noradrénaline (0,5 ␮g/kg/min, aug-
mentée par paliers jusqu’à 1 à 2 ␮g/kg/min) [49] ;
• contrôle de la fièvre qui majore la consommation d’oxygène
(paracétamol, 15 mg/kg par voie intraveineuse) ;
• intubation, recommandée en cas de grande instabilité dyna-
mique, de trouble de conscience, après un remplissage de plus
de 60 ml/kg et avant l’arrivée du syndrome de détresse respira-
toire aiguë ;
• recherche et correction des troubles métaboliques (hypogly-
cémie et hypocalcémie). La prise en charge hémodynamique,
12
lorsqu’il y a insuffisance rénale ou insuffisance respiratoire,
est mieux assurée en service de réanimation polyvalente. Il
faut donc rapidement et en parallèle prendre contact pour le
transfert en réanimation d’un patient avec un purpura ecchy-
motique ou nécrotique et extensif, même en l’absence de
défaillance circulatoire.
Traitements adjuvants
La réaction inflammatoire en réponse des composants bac-
tériens (en particulier l’endotoxine) est centrale dans la
physiopathologie des IIM et une corrélation a pu être établie entre
l’évolution fatale et le taux du TNF alpha dans le sérum [85] . Cette
réponse inflammatoire de l’hôte à l’infection se dérègle, et cause
des dommages cellulaires et tissulaires. L’utilisation de corticoïdes
dans le traitement des méningites à méningocoque (hors pur-
pura fulminans) viserait à limiter les dommages tissulaires dus à la
réponse inflammatoire. C’est la dexaméthasone qui est utilisée à la
dose de 10 mg/6 heures pendant 4 jours (0,15 mg/kg/6 heures pour
les enfants) administrée simultanément ou dans les 20 minutes
de l’antibiothérapie. Alors que ce traitement est admis dans la
méningite à H. influenzae et à pneumocoque chez l’enfant, la place
des corticoïdes reste dans la méningite à méningocoque un sujet
de débat [86] . Les études qui montrent un effet bénéfique de cette
thérapie sont peu nombreuses et effectuées essentiellement chez
l’adulte. À l’heure actuelle, ce traitement n’est pas recommandé
dans la méningite à méningocoque de l’enfant contrairement à
celle de l’adulte.
Quatre axes sont ciblés par les traitements adjuvants :
• la neutralisation des facteurs bactériens responsables de
l’induction de la réponse inflammatoire ;
• la modulation de la réponse inflammatoire de l’hôte ;
• la neutralisation des mécanismes de l’hôte responsables des
dommages tissulaires et cellulaires ;
• la neutralisation des conséquences des dommages tissulaires.
Il faut également agir sur plusieurs points de la cascade inflam-
matoire, ce qui explique l’échec des « monothérapies » sur un
seul élément de cette cascade (échec de l’anti-IL-1 et les anticorps
monoclonaux antiendotoxine par exemple).
Ainsi, plusieurs cibles peuvent être visées dans la cascade de
la coagulation en utilisant la protéine C qui est une protéine
naturellement anticoagulante, en l’utilisant sous forme recombi-
nante (Drotrecogin alpha) [87] , ou le tissue factor passway inhibitor et
l’antithrombine [88] . Cependant, l’efficacité de la protéine C chez
l’enfant n’a pas été établie.
La modulation de la voie de signalisation TLR4 est également
ciblée par l’Eritoran, qui est un analogue de la portion lipidique
de l’endotoxine bactérienne et qui agit comme un antagoniste de
la voie TLR4. Des études de phases II ont montré une réduction
de mortalité chez les patients sévères et une bonne tolérance. Les
études de phase III sont en cours. Le TAK 242 intervient aussi dans
cette cascade de TLR4 comme un inhibiteur de la transduction du
signal diminuant la production de cytokines pro-inflammatoires
in vivo [89, 90] .
L’utilisation du glycérol (seul ou avec la dexaméthasone)
pour agir contre l’œdème cérébral a été proposée avec un effet
bénéfique sur les séquelles neurologiques sévères au décours
de la méningite bactérienne chez l’enfant [91, 92] . Le glycérol
(1,5 ml/kg/6 heures pendant 48 heures) agit comme un agent
d’hyperosmolarité plasmatique dans le sang, réduisant ainsi le
flux sanguin cérébral et l’œdème. Cependant, une récente étude
n’a pas recommandé l’utilisation de ce médicament dans la
méningite bactérienne chez l’adulte dans les zones de haute séro-
prévalence de virus de l’immunodéficience humaine [93] .
 Prévention des infections
invasives à méningocoque
Les IIM, par leur gravité et leur transmissibilité, nécessitent
en plus du diagnostic immédiat, des traitements et prophylaxies
adaptés, ainsi qu’un contrôle du risque épidémique :
EMC - Maladies infectieuses

• pour l’entourage directement exposé, le sérogroupe de la souche
doit être identifié pour déterminer les mesures préventives à
prendre dans l’entourage du malade (vaccination et/ou anti-
bioprophylaxie) ;
• pour la communauté, pouvoir identifier le risque épidémique
face à la survenue de cas groupés ou lorsqu’il y a une augmen-
tation d’incidence des IIM.
Antibioprophylaxie
L’objectif de l’antibioprophylaxie est d’éradiquer le portage de
la souche virulente chez les sujets contacts du cas index, de réduire
ainsi sa transmission et le risque des cas secondaires, et de prévenir
la diffusion d’une souche virulente dans la population. Pour cela,
elle doit être administrée en urgence en cas de notification d’IIM
(les cas remplissant l’un des critères de définition des cas d’IIM,
cf. supra). En l’état actuel des connaissances, l’antibioprophylaxie
concerne tous les sujets contacts identifiés, quel que soit leur sta-
tut vaccinal. Le sujet contact est celui qui est exposé aux sécrétions
rhinopharyngées du patient dans les 10 jours précédant son hos-
pitalisation. Le contact à risque est après une exposition de plus
de 1 heure et à courte distance (moins de 1 m) avec un contact en
« face à face ». Rappelons que le méningocoque est un germe fra-
gile qui ne survit pas dans le milieu extérieur et que la transmission
est exclusivement interhumaine. Il est donc important de bien
identifier les sujets contacts afin de ne pas utiliser abusivement
des antibiotiques recommandés en prophylaxie et favoriser ainsi
la sélection des bactéries résistantes. Le plus souvent, ces sujets
contacts se limitent à l’entourage familial. En collectivité d’enfant,
milieu scolaire et autres structures apparentées, il faut limiter
l’antibioprophylaxie aux sujets contacts selon le type de collec-
tivité et l’activité des enfants. Dans toutes les activités sociales
(lieu de travail, rassemblement, soirée, sport et voyage), il n’est
pas recommandé d’administrer d’antibioprophylaxie, sauf pour
les sujets ayant un « contact à risque » selon les critères mention-
nés (cf. supra). L’antibiotique choisi pour l’antibioprophylaxie
doit être actif sur N. meningitidis et bien toléré. Son action doit
être rapide et prolongée dans le temps et doit atteindre des
fortes concentrations dans le rhinopharynx. Trois antibiotiques
sont utilisés dans l’antibioprophylaxie : la rifampicine, la cef-
triaxone et la ciprofloxacine. Le schéma d’antibioprophylaxie
actuellement recommandé en France est illustré dans le
Tableau 3.
Vaccination
La vaccination autour d’un cas d’IIM complète l’antibio-
prophylaxie lorsque la souche responsable du cas est d’un séro-
groupe contre lequel existe un vaccin. Les méningocoques sont
des bactéries extracellulaires sensibles à l’activité lytique du
complément après sensibilisation par des IgG. La découverte de
ce mécanisme d’immunoprotection qui résulte de l’immunisation
naturelle par des souches de portage a conduit à l’élaboration de
vaccins acellulaires induisant des IgG bactéricides [29] . La capsule
polyosidique de N. meningitidis est un facteur majeur de virulence
car elle permet l’échappement à la phagocytose primaire par les
macrophages et à la lyse complément-dépendante [94] . C’est à par-
tir des antigènes capsulaires que sont fabriqués les vaccins actuels
contre les méningocoques des sérogroupes A, C, Y et W-135. Il
n’existe pas de vaccin polyosidique contre les méningocoques
du sérogroupe B. Ce polyoside est peu immunogène car il est
similaire à un antigène du soi présent sur les cellules neurales,
le neural cell adhesion molecule. Il existe deux types de vaccins
capsulaires.
Vaccins polyosidiques simples
Le vaccin bivalent contre les sérogroupes A et C, et le vac-
cin tétravalent A, C, Y et W-135, induisent une immunité
T-indépendante (absence d’effet mémoire). Ils sont peu immuno-
gènes chez les moins de 2 ans. Cependant, le vaccin A + C peut
être administré dès l’âge de 6 mois en cas d’exposition conta-
gieuse au sérogroupe A. Ces vaccins sont efficaces et confèrent
EMC - Maladies infectieuses
Infections à méningocoques  8-013-A-10
Tableau 3.
Schéma de l’antibioprophylaxie [101] .
Rifampicine a Adulte : 600 mg, deux fois par jour
par voie orale Nourrisson et enfant (1 mois à 15 ans) :
pendant 2 jours 10 mg/kg (sans dépasser 600 mg), deux fois
par jour
Nouveau-né (moins de 1 mois) : 5 mg/kg,
deux fois par jour
Femme enceinte : la rifampicine peut être
utilisée. En cas d’utilisation de la rifampicine
dans les 3-4 jours précédant l’accouchement,
des troubles de la coagulation peuvent
apparaître chez le nouveau-né. Aussi, afin de
prévenir leur apparition, une dose de 0,5 à
1 mg de vitamine K1 doit être administrée
par voie injectable (intramusculaire ou
intraveineuse lente) au nouveau-né dès la
naissance
Jeunes filles et femmes en âge de procréer :
du fait d’une diminution de l’efficacité de
contraceptifs oraux par la rifampicine
lorsque les deux médicaments sont associés,
une contraception de type mécanique doit
être envisagée pendant la durée du
traitement par rifampicine ainsi que
pendant la semaine qui suit, surtout si le
contraceptif oral habituel est microdosé
En cas de Ceftriaxone par voie injectable, en dose
contre-indication unique :
ou de résistance Adulte : injection unique de 250 mg
documentée à la Enfant, nourrisson, nouveau-né c : injection
rifampicine b unique de 125 mg
Femme enceinte : la ceftriaxone peut être
utilisée
Ou
Ciprofloxacine par voie orale, en dose
unique :
Adulte : dose unique de 500 mg
Enfant : dose unique de 20 mg/kg (sans
dépasser 500 mg)
Femme enceinte : compte tenu du contexte
particulier de cette prophylaxie, la
ciprofloxacine peut être utilisée
a
La rifampicine peut entraîner une coloration rouge des sécrétions comme
l’urine, la salive et le liquide lacrymal. Elle peut colorer de façon permanente
les lentilles de contact.
b
c
Il existe de rares souches résistantes à la rifampicine.
Chez le nouveau-né, un avis spécialisé peut être requis compte tenu de cer-
taines contre-indications de la ceftriaxone dans cette classe d’âge.
une protection de 3 à 5 ans à partir du dixième jour après la vac-
cination. Ils ne semblent pas induire d’immunité des muqueuses
et n’altèrent donc pas le portage rhinopharyngé de ces bactéries.
Vaccins polyosidiques conjugués
Ces vaccins sont obtenus par couplage chimique entre le
polyoside capsulaire et une protéine porteuse. Ils induisent une
immunité T-dépendante (mémoire immunitaire et effet rap-
pel). Les vaccins conjugués offrent de nombreux avantages : ils
prolongent la durée de protection, ils induisent une mémoire
immunitaire permettant également une réponse anticorps rapide
et amplifiée aux injections de rappel. De plus, ces vaccins per-
mettent la réduction du portage rhinopharyngé des souches
invasives.
Trois types de vaccins conjugués sont sur le marché.
Vaccins conjugués contre le méningocoque du sérogroupe C
Le polyoside C est couplé chimiquement à l’anatoxine téta-
nique ou à la protéine CRM197 de la toxine diphtérique (selon
le fabricant) et adsorbé sur sels d’aluminium. Ces vaccins sont
efficaces dès l’âge de 2 mois et leur immunogénicité est signifi-
cativement augmentée par rapport au vaccin non conjugué. La
recommandation d’utilisation d’un vaccin C conjugué dans les
pays de l’Union Européenne varie selon les pays, de l’absence de
13
8-013-A-10  Infections à méningocoques
recommandation à la vaccination ciblée, ou même l’inscription
au calendrier vaccinal (vaccination généralisée). Dans les pays qui
ont instauré une stratégie de vaccination généralisée, une réduc-
tion rapide de l’incidence des IIM C a été observée, témoignant
d’un effet direct mais également indirect de la vaccination au-delà
des populations cibles. Toutefois, des différences existent selon
les schémas et les tranches d’âge cibles. Une incertitude persiste
cependant à l’heure actuelle concernant la durée de protection.
La réduction progressive de la protection vaccinale avec le temps
a été mise sur le compte de la baisse des anticorps bactéricides,
en particulier chez les nourrissons vaccinés avant l’âge de 1 an.
La vaccination en Angleterre et au Pays de Galles a commencé
en 1999. Les premières études avaient montré que, selon l’âge, le
nombre de doses pouvait être réduit. Ainsi, le calendrier initial a
comporté trois doses (2, 3 et 4 mois) chez le nourrisson avant 1 an,
deux doses entre 5 et 11 mois, et une seule dose pour le rattrapage
entre 1 et 18 ans [95] . L’efficacité vaccinale était de 93 % pendant
la première année, mais elle a diminué voire disparu rapidement
à la seconde année. À cause de cette réduction progressive de la
protection vaccinale, un autre schéma est adopté ensuite chez le
nourrisson avec injections plus espacées (3, 4, 12 mois) et offre
ainsi un effet rappel bénéfique à 12 mois.
En France, ce vaccin était recommandé de façon ciblée sans
recommandation de vaccination généralisée à l’échelon national.
Cette stratégie de vaccination ciblée s’adresse en particulier aux
sujets contacts et aux zones ayant une incidence du méningo-
coque de sérogroupe C particulièrement élevée. Le Haut conseil de
la santé publique a modifié en 2009 les recommandations relatives
à la vaccination par le vaccin méningococcique conjugué de séro-
groupe C. Plusieurs éléments épidémiologiques, bactériologiques
et médicoéconomiques ont justifié ces nouvelles recommanda-
tions. En particulier, l’augmentation des alertes liées aux cas
groupés et l’émergence d’un nouveau clone virulent du ménin-
gocoque qui pourrait être responsable d’un futur pic d’IIM C [96] .
La nouvelle stratégie comporte la vaccination systématique des
grands nourrissons entre 12 mois et 24 mois selon un schéma
d’une dose de vaccin méningococcique conjugué de sérogroupe
C. Pendant la première phase de la mise en place de cette straté-
gie, un rattrapage est recommandé pour les sujets entre 2 et 24 ans
révolus selon le même schéma d’une dose. Ce schéma est proche
de celui utilisé en 2002 par la Hollande (une seule dose à l’âge de
14 mois avec un rattrapage jusqu’à 18 ans). Cette stratégie (chez
le grand nourrisson de plus de 1 an) mise sur une large couver-
ture vaccinale qui doit être obtenue rapidement pour assurer une
protection indirecte (immunité de groupe) chez les nourrissons
de moins de 1 an. C’était le cas en Hollande avec une couverture
de 94 %.
Le méningocoque est une bactérie compétente naturellement
pour la transformation avec des fréquents échanges horizontaux
d’ADN entre les souches. L’apparition de variants par commuta-
tion de capsule représente un risque majeur d’échappement à la
vaccination. Actuellement, il n’y a pas de preuves d’une expan-
sion de variant antigénique en Angleterre et au Pays de Galles.
Cependant, une expansion limitée des souches B du complexe
clonal ST-11 a été observée en Espagne (au pays basque) [97] .
Vaccin conjugué polyosidique méningococcique A, C, Y
et W-135
Ce vaccin a été mis sur le marché aux Etats-Unis en 2005. La
Food and Drug Administration recommande maintenant son utili-
sation chez les 2 à 55 ans. Un autre vaccin tétravalent conjugué a
obtenu une autorisation de mise sur le marché en 2010 en Europe
chez les sujets à partir de 11 ans. Il n’y a pas pour l’instant de
recommandations pour une utilisation généralisée de ce vaccin.
L’utilisation du vaccin méningococcique conjugué tétravalent A,
C, Y, W-135 (avec un schéma d’une dose) est recommandée pour
les pèlerins (de 11 ans et plus) de La Mecque (Hadj ou Umrah). La
vaccination doit être pratiquée au moins 10 jours avant le départ.
Ce vaccin est également utilisé pour les sujets contacts (de 11 ans
et plus) des cas d’IIM des sérogroupes A, Y ou W-135, les person-
nels des laboratoires de recherche travaillant spécifiquement sur
le méningocoque, et les sujets âgés de 11 ans et plus se rendant
dans une zone d’endémie à méningocoque A, Y ou W-135.
14
L’utilisation de ce vaccin est étendu aux sujets âgés de 2 ans
et plus qui sont porteurs d’un déficit en fraction terminale du
complément ou qui reçoivent un traitement anti-C5A, qui sont
porteurs d’un déficit en properdine, ou ayant une asplénie ana-
tomique ou fonctionnelle. En 2012, l’autorisation de mise sur le
marché (AMM) a été élargie aux sujets dès l’âge de 2 ans et un
nouveau vaccin tétravalent conjugué A, C, Y, W-135 a obtenu une
AMM chez les sujets dès l’âge d’1 an.
Vaccin conjugué polyosidique méningococcique
du sérogroupe A
L’introduction d’un nouveau vaccin conjugué « abordable »
contre les souches du sérogroupe A (MenAfriVacTM ) a commencé
en fin 2010. Ce vaccin a montré une bonne immunogénicité et
une bonne tolérance dans les essais cliniques [98] . Il est prévu pour
250 millions de sujets entre 1 et 29 ans avec l’immense espoir
d’arrêter les épidémies dues aux souches du sérogroupe A en
Afrique subsaharienne. Le développement de ce vaccin est rendu
possible grâce au projet Meningitis Vaccine Project qui a été créé en
partenariat entre l’OMS et le Program for Appropriate Technology in
Health.
Vaccins à base des vésicules de membranes
externe (OMV)
L’absence d’un vaccin polyosidique contre les souches du séro-
groupe B peut être contournée par le développement de vaccins
à base de protéines de surface bactérienne. Cependant, la varia-
bilité des immunogènes de surface du méningocoque est un
obstacle à la généralisation de ces vaccins. Ce défaut a été par-
tiellement compensé par l’utilisation de vaccins « sur mesure »,
à base de vésicules membranaires exprimant l’ensemble des pro-
téines de la membrane externe bactérienne. Ces vaccins sont donc
souche-spécifiques et sont adéquats pour le contrôle des situations
épidémiques ou hyperendémiques provoquées par des souches
d’un phénotype/génotype particulier (événement clonal). Cette
stratégie a été testée avec succès en conditions épidémiques dans
trois pays : Cuba, Norvège et Nouvelle Zélande, mais avec trois
souches différentes.
Le développement de ce type de vaccin se heurte également à
la difficulté pour un fabricant de produire des lots de vaccins en
quantité limitée, adaptée au marché restreint que peut représen-
ter un processus localisé d’expansion clonale. Cette limitation a
conduit à adopter une stratégie d’exploitation des trois vaccins de
type OMV déjà disponibles selon deux critères :
• la souche épidémique locale doit être proche phénotypique-
ment et génotypiquement de la souche de l’un de ces trois
vaccins. En particulier, les souches doivent présenter la même
protéine de membrane externe PorA car la réponse immune
bactéricide contre PorA est dominante ;
• les anticorps des sérums des sujets vaccinés avec le vaccin
sélectionné doivent présenter une activité bactéricide contre la
souche locale à un titre similaire à celui obtenu contre la souche
vaccinale.
Cette stratégie a été utilisée pour valider l’utilisation du vac-
cin norvégien MenBvacTM (à base d’une souche B:15:P1.7,16
du complexe clonal ST-32) contre l’expansion de la souche
B14:P1.7,16 du même complexe clonal ST-32 en Seine Mari-
time [99] . Elle représente une solution rationnelle au contrôle
vaccinal de poussées épidémiques clonales et géographiquement
circonscrites.
Vaccins recombinants
Les tentatives d’élaboration de vaccins protéiques actifs contre
toutes les souches se heurtent à la variabilité des protéines
immunogènes de membrane externe du méningocoque. De nou-
velles approches génomiques comme celle de la « vaccinologie
réverse » ont permis d’élaborer un « cocktail » de plusieurs pro-
téines conservées pour produire un vaccin universel contre les
souches du méningocoque, en particulier le sérogroupe B [100] .
Ainsi, deux vaccins recombinants sont en cours de développe-
ment/enregistrement. Le premier vaccin contient essentiellement
trois protéines recombinantes et le vaccin OMV de la Nouvelle
Zélande. Le deuxième vaccin contient deux variants d’une même
EMC - Maladies infectieuses

protéine (la protéine bactérienne qui lie le facteur H humain qui
est un régulateur négatif de la voie alterne du complément). Il est
à noter que ces deux vaccins contiennent cette protéine qui lie le
facteur H humain et qui joue un rôle dans la virulence bactérienne
en permettant à la bactérie d’échapper à l’activité bactéricide du
complément. Cependant, plusieurs points restent à étudier :
• le niveau d’expression de ces protéines dans les différentes
souches du méningocoque. Il faut également analyser la cor-
rélation du niveau d’expression avec l’activité bactéricide
protectrice des anticorps dirigés contre ces protéines ;
• la distribution des variants de ces protéines parmi les souches
récentes de méningocoque ;
• l’immunogénicité croisée entre les variants de ces protéines.
La variabilité du méningocoque et les changements de
l’épidémiologie des IIM imposent une réévaluation continue de
la stratégie vaccinale contre le méningocoque en fonction de
l’évolution des données épidémiologiques et bactériologiques.
 Information au public
Il est important d’assurer une information claire et précise pour
éviter les idées erronées et les mesures inutiles comme la désinfec-
tion des locaux, l’éviction scolaire de la fratrie du cas ou encore
l’isolement des sujets contacts.
Le problème majeur et persistant des IIM reste celui de la prise en
charge du cas individuel. La mortalité reste élevée à plus de 10 %
en France et est essentiellement associée au purpura fulminans.
Si les méningites, dans leur expression clinique typique, avec le
cortège fièvre-céphalées-nausées-raideur de la nuque et du dos,
déclenchent une prise en charge hospitalière rapide et un traite-
ment approprié, le syndrome peu typique de méningococcémie,
avec un « état septique » d’étiologie imprécise, ne doit pas retarder
l’hospitalisation et l’antibiothérapie urgente, car l’évolution vers
le choc septique avec purpura ecchymotique extensif (à recher-
cher systématiquement sur tout le corps du patient) peut survenir
en quelques heures.
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Unité des infections bactériennes invasives, Centre national de référence des méningocoques, Institut Pasteur, 28, rue du Docteur-Roux, 75724 Paris cedex
15, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Taha MK. Infections à méningocoques. EMC - Maladies infectieuses 2012;9(3):1-17 [Article 8-013-A-10].
Disponibles sur www.em-consulte.com
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Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
17
  8-017-B-10

Coqueluche : physiopathologie, diagnostic

et prévention
N. Guiso

La coqueluche est une infection respiratoire bactérienne strictement humaine, gravissime pour les
nouveau-nés et parfois pour les personnes âgées et les femmes enceintes. Les agents de la maladie
sont les bactéries Bordetella pertussis et Bordetella parapertussis. Ces bactéries, qui sécrètent toxines et
adhésines, sont responsables des effets cytopathogènes locaux et systémiques observés lors de la maladie
tels que la destruction de l’épithélium respiratoire cilié et l’hyperlymphocytose. La vaccination intensive
des enfants avec des bactéries tuées a entraîné la diminution de la mortalité et de la morbidité dans la
plupart des pays développés. Cependant, la généralisation de la vaccination a aussi mis en évidence que
l’immunité naturelle tout comme l’immunité vaccinale est de durée limitée. Dans les populations vacci-
nées, un changement de transmission de la maladie a été observé, les adultes contaminent les nourrissons
non vaccinés, pour qui la maladie peut être mortelle. Grâce au développement de vaccins sous-unitaires
ne contenant que quelques protéines bactériennes purifiées et inactivées, des rappels vaccinaux pour
l’adolescent et l’adulte ont pu être introduits dans plusieurs pays européens, l’Australie et l’Amérique du
Nord. Avec une augmentation de la couverture vaccinale, un meilleur contrôle de la maladie devrait être
obtenu. La surveillance passe par l’utilisation de diagnostics biologiques spécifiques car la clinique peut
être atypique chez les adolescents et adultes anciennement vaccinés. Ces diagnostics sont en priorité la
culture, afin de suivre l’évolution des isolats sous pression vaccinale, et la polymerase chain reaction
en temps réel, diagnostic très sensible et rapide. Ces diagnostics sont remboursés. Ils permettent la mise
en place d’un traitement par macrolide, pour la personne infectée mais aussi pour son entourage, afin
d’arrêter la transmission de cette maladie très contagieuse.
© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Coqueluche ; Vaccins à germes entiers ; Vaccins sous-unitaires ;

Diagnostics biologiques de la coqueluche ; Adhésines ; Toxines ; PCR

Plan ■ Prévention et épidémiologie 6

■ Diagnostics 7
■ Historique de la maladie 1 Clinique 7
■ Bactériologie 2 Biologique 7
Caractères morphologiques et culturaux 2 ■ Traitement 8
Caractères biochimiques 2 Hospitalisation 8
Caractères génétiques 2 Antibiothérapie 8
Polymorphisme des isolats de Bordetella pertussis 2 Traitement des sujets contacts 8
■ Physiopathologie 3 Période d’éviction 8
Régulation de l’expression des facteurs de virulence des bordetelles 3 Conduite pratique du diagnostic 9
Acquisition du fer par les bordetelles 3
Pouvoir pathogène expérimental 3
Adhésion des bordetelles sur l’arbre respiratoire 3
Effets cytotoxiques des bordetelles
Échappement aux défenses de l’hôte
4
5
 Historique de la maladie
Synergie d’action des toxines et des adhésines des bordetelles 5
La première description de cette maladie a été rapportée par
Propriétés invasives des bordetelles 5
Guillaume de Baillou à la suite d’une épidémie qui eut lieu à
■ Immunité 5 Paris en 1578 [1] . Aux XVIe et XVIIe siècles, de nombreuses des-
Immunité naturelle 5 criptions d’épidémies en Europe ont été documentées, suggérant
Immunité humorale sérique 6 une expansion de la maladie [1] . La coqueluche est-elle vraiment
Immunité humorale locale 6 une maladie jeune ? L’absence de description dans la littérature
Immunité à médiation cellulaire 6 ancienne a suggéré que l’association de l’agent de la mala-
Immunité vaccinale 6 die, Bordetella pertussis, avec l’homme était récente. Cependant,

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 10 > n◦ 1 > février 2013
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(12)60060-X
8-017-B-10  Coqueluche : physiopathologie, diagnostic et prévention
la diversité très limitée de la population bactérienne indique
que le pathogène est effectivement jeune mais a dû émerger
d’un ancêtre commun ayant une association plus ancienne avec
l’homme [2] . L’accroissement de la population bactérienne a aussi
pu faire émerger des bactéries plus virulentes à partir de bac-
téries qui circulaient antérieurement [3] . L’analyse des génomes
de bactéries appartenant à trois espèces du genre Bordetella sug-
gère que l’espèce bactérienne animale, Bordetella bronchiseptica,
responsable d’infections respiratoires chez un grand nombre de
mammifères, se serait adaptée à l’homme pour donner les espèces
B. pertussis et Bordetella parapertussis, les deux agents de la coque-
luche chez l’homme.
L’étymologie du mot coqueluche est aussi inconnue.
Ce serait « cucullum », mot latin désignant le « capuchon »,
ou « coqueliner », c’est-à-dire chant du coq. On a aussi supposé
que le mot coqueluche pourrait trouver son origine dans le
coquelicot car, aux XVIe et XVIIe siècles, on employait le sirop de
cette plante comme antitussif. Mais Goupil infirme cette étymo-
logie car le pavot employé alors était le « papaver sommiferum »
et non le « papaver rhoeas » ou coquelicot ! [4]
C’est en 1900 que Jules Bordet identifia l’agent de la coqueluche
dans l’expectoration d’un enfant de 5 mois atteint de coqueluche,
mais n’arriva pas à l’isoler car il se heurta aux problèmes de fragilité
du germe. Il ne réussit à isoler la bactérie qu’en 1906 [5] , grâce à
la mise au point d’un milieu particulier contenant de l’amidon et
du sang défibriné de cheval, avec l’aide d’Octave Gengou (milieu
Bordet-Gengou).
 Bactériologie
Les bactéries du genre Bordetella, en hommage à J. Bordet [5] ,
sont des bactéries à Gram négatif de la famille des Alcaligenaceae.
Ce genre comprend maintenant neuf espèces dont B. pertussis et
B. parapertussis, les agents de la coqueluche.
Caractères morphologiques et culturaux
Les bactéries du genre Bordetella sont de petits cocobacilles à
Gram négatif. Ce sont des bactéries aérobies strictes ayant un
métabolisme respiratoire et dont la température optimale de crois-
sance se situe entre 35 et 37 ◦ C. Les hydrates de carbone ne sont pas
catabolisés par ces bactéries qui ont un besoin en nicotinamide,
en soufre et en azote (notamment sous forme d’acides aminés tel
l’acide glutamique). Les bordetelles sont généralement cultivées
sur le milieu mis au point par Bordet et Gengou. Ce milieu est éla-
boré à partir d’infusion de pomme de terre avec 10 % de glycérol
et de la gélose dans lequel du sang défibriné de mouton ou de che-
val doit être ajouté. Un autre milieu dit « de Regan Lowe », a été
mis au point à base de charbon, milieu qui doit aussi être enrichi
de sang. Le sang permet la neutralisation des divers inhibiteurs
de la croissance bactérienne comme les acides gras non saturés.
Il a également l’avantage de permettre la visualisation du halo
d’hémolyse présent autour des colonies bactériennes sur milieu
de Bordet Gengou.
Sur milieu de Bordet Gengou, les colonies de B. pertussis appa-
raissent entre trois et sept jours. Elles sont sphériques, d’environ
0,2 mm de diamètre, luisantes, grisâtres, comparables à des goutte-
lettes de mercure. Après trois à quatre jours d’incubation apparaît
une zone d’hémolyse autour de la colonie. Ces bactéries sont dites
« en phase I » car sécrétant de nombreux facteurs (cf. infra). Mais
c’est avec B. pertussis que Bordet et Gengou apportent un exemple
de la variabilité antigénique [5] . En effet, suivant les conditions de
culture, la morphologie des colonies peut changer et les bacté-
ries deviennent capables de croître sur milieu ordinaire. Or, les
immunsérums développés chez l’animal après vaccination avec
la bactérie isolée sur milieu de Bordet-Gengou agglutinent cette
bactérie mais pas celle cultivée sur milieu ordinaire et vice versa.
Le phénomène a ensuite été détaillé par Leslie et Gardner. Ils
ont décrit quatre morphologies différentes : phases I à IV [6] . La
phase IV correspond à des colonies grisâtres, mais non luisantes,
non hémolytiques et n’agglutinant pas ou faiblement avec un
sérum antiphase I. Les phases II et III correspondent à des stades
2 EMC - Maladies infectieuses
intermédiaires, les colonies sont brillantes et non hémolytiques.
En ce qui concerne B. parapertussis, quelle que soit la phase, il
faut noter la sécrétion d’un pigment brun due à la présence d’une
tyrosinase.
Caractères biochimiques
Les caractères biochimiques des bactéries du genre Bordetella
ne sont pas nombreux puisque ces bactéries n’ont pas d’activité
glucidolytique. Elles utilisent, en revanche, certains acides ami-
nés comme source de carbone, tels que l’acide glutamique,
l’asparagine, l’alanine ou la sérine, ce qui donne une légère
alcalinisation des milieux. L’identification proprement dite des
bordetelles est délicate, voire difficile, pour ceux qui sont peu
familiarisés avec ces bactéries. En effet, les caractères biochimiques
qui servent à distinguer les espèces sont l’oxydase, la nitrate-
réductase, l’uréase et l’utilisation du citrate. L’aérobiose stricte
s’accompagne de la présence d’une catalase et d’une réaction à
l’oxydase positive, sauf pour B. parapertussis. B. bronchiseptica a une
activité nitrate-réductase, tandis que B. parapertussis a la capacité
d’hydrolyser l’urée.
Caractères génétiques
Le génome d’un isolat de cinq espèces du genre Bordetella a été
réalisé [7] .
Il a ainsi pu être suggéré que B. pertussis et B. parapertussis
ont évolué séparément à partir d’un ancêtre commun qui serait
B. bronchiseptica [2] . L’analyse des génomes séquencés des diffé-
rentes espèces de bordetelles montre que la taille du génome
de l’espèce se trouvant dans l’environnement (Bordetella petrii)
ou de l’espèce qui infecte plusieurs hôtes (B. bronchiseptica) est
plus grande que celle des isolats infectant strictement l’homme
(B. pertussis) ou celle qui infecte les oiseaux (B. avium) suggérant
fortement une adaptation à l’hôte, avec perte de matériel géné-
tique mais acquisition de gènes de virulence. Il y a plusieurs
exemples de bactéries devenues pathogènes pour l’homme au
moment du néolithique, et dans le chromosome desquelles des
éléments génétiques mobiles ou séquences d’insertion (IS) ont
été découverts [3] . Il s’avère que le nombre d’IS dans le génome
des isolats de B. pertussis est plus important que dans le génome
des isolats de B. bronchiseptica, tout comme le nombre de pseudo-
gènes.
Polymorphisme des isolats de Bordetella
pertussis
L’hétérogénéité des isolats de B. pertussis a été décrite dès
l’isolement de cette bactérie [5] . Musser ne trouva, en 1986, qu’une
variation limitée en utilisant la technique de multilocus enzyme
electrophoresis” [8] , mais en 1987, Arico et al. montraient que la
toxine de pertussis exprimée par la souche de référence Organisa-
tion mondiale de la santé (OMS) était antigéniquement différente
de celle exprimée par d’autres isolats [9] . De très nombreuses
techniques de typage des bactéries ont été développées ensuite.
Dès 1995, nous avons pu montrer que les isolats cliniques qui
circulaient en France étaient différents des souches vaccinales
contenues dans le vaccin Ce [10] , qui avait été introduit en 1959. Ce
résultat a été confirmé ensuite dans d’autres régions européennes,
nord- et sud-américaines et australienne [11] . Ce polymorphisme
est très restreint mais le type des souches vaccinales qui était pré-
dominant pendant l’ère prévaccinale a été contrôlé 20 ans après
l’utilisation du vaccin Ce [11, 12] . Un autre type d’isolats circule
maintenant majoritairement. À l’opposé, dans un pays comme
le Sénégal, où la couverture vaccinale est très faible, les isolats cir-
culants sont semblables aux souches vaccinales et donc aux isolats
de l’ère prévaccinale dans les régions où la couverture vaccinale
est élevée [13] .
Depuis 1995, les vaccins Ce ont été remplacés par des vaccins
sous-unitaires ou Ca ne contenant que des protéines bactériennes
purifiées et détoxifiées. Suite à la mise en évidence des IS dans
le génome de B. pertussis, nous avons émis l’hypothèse que

l’immunité vaccinale induite ciblant maintenant quelques pro-
téines bactériennes, la circulation de bactéries n’exprimant pas
des antigènes vaccinaux, devrait être observée [14] . Il s’avère que
depuis 2005, c’est-à-dire sept ans après l’introduction des vaccins
Ca en France, de tels isolats circulent [15–17] . En conclusion, il est
très important de poursuivre l’analyse génétique mais aussi pro-
téomique des isolats qui circulent afin d’analyser leur évolution
et d’adapter les stratégies vaccinales.
 Physiopathologie
L’infection de l’hôte est initiée par le contact avec des sécrétions
d’un sujet infecté. Après l’inhalation de ces particules, les bactéries
entrent dans l’arbre respiratoire supérieur et adhèrent aux cellules
trachéales ciliées. Là, elles doivent éviter l’action mécanique par
les cellules ciliées, éviter la compétition avec la flore déjà en place
dans l’appareil respiratoire et résister à l’immunité innée de l’hôte.
Pour ce faire, les bactéries sécrètent plusieurs protéines classifiées
en adhésines et en toxines. L’expression de ces protéines est coor-
donnée, ce qui permet à la bactérie de persister et de se multiplier.
L’infection induit une maladie unique par ses manifestations et la
durée de ses symptômes.
Régulation de l’expression des facteurs
de virulence des bordetelles
Dès l’isolement de B. pertussis, Bordet et Gengou ont mis en
évidence que l’expression des protéines à la surface de la bactérie
pouvait varier par repiquages successifs [5] . Cette variation appelée
ensuite modulation antigénique par Leslie et Gardner [6] a depuis
été bien caractérisée et elle est sous la dépendance d’un système
de régulation à deux composants : le système BvgASR [18] . Depuis,
un autre système a été mis en évidence, le système RisAS [18] .
Système BvgASR
Ce système de régulation est composé de deux protéines, BvgA
qui est une protéine de 23 kDa qui se fixe sur l’acide désoxy-
ribonucléique de la bactérie, et BvgS qui est une protéine de
135 kDa qui comprend un domaine périplasmique, une région
linker, une région transmetteur et une région receveur. Ce sys-
tème, au moins dans des conditions de laboratoire, est apte à
réguler l’expression des facteurs de virulence de la bactérie sous
influence des conditions environnementales telles la température,
l’addition de sulfates dans le milieu de culture ou d’acide nicoti-
nique. Lorsque tous les facteurs sont exprimés, la bactérie est dite
« virulente » et en phase I ou Bvg + et les gènes codant les facteurs
de virulence exprimés dits gènes « vag » pour vir activated genes.
Mais pendant la phase I, le système BvgAS active aussi l’expression
d’un répresseur R qui inhibe l’expression de gène dits « vrg » pour
vir repressed genes. La phase IV ou phase Bvg- correspond à une bac-
térie avirulente n’exprimant plus les gènes vag mais qui expriment
des gènes vrg. Les phases II et III sont des phases intermédiaires
où seule une partie des facteurs de virulence est exprimée [18] .
À la suite de nombreuses recherches, on sait maintenant que
ces phases correspondent soit à une variation de phase, soit à
une modulation de phase. La variation de phase s’observe à une
fréquence d’environ 10−6 pour B. pertussis et est quasiment irré-
versible. Il s’agit souvent de mutations inactivant les protéines
régulatrices, BvgS ou BvgA. La modulation se traduit par le même
phénotype mais est réversible. Il s’agit, en effet, de l’inactivation
de la protéine BvgS en fonction des conditions environnemen-
tales.
Système RisAS
Ce système, mis en évidence dans le génome de l’espèce
B. bronchiseptica, régulerait l’expression de gènes requise pour la
persistance intracellulaire de cette espèce [18] . Chez B. pertussis, le
gène risA est fonctionnel mais pas le gène risS.
EMC - Maladies infectieuses
Coqueluche : physiopathologie, diagnostic et prévention  8-017-B-10
Acquisition du fer par les bordetelles
Les bactéries pathogènes doivent, pour survivre, acquérir du
fer chez l’hôte qu’elles infectent. B. pertussis, B. parapertussis et
B. bronchiseptica expriment plusieurs systèmes leur permettant
d’acquérir du fer [19] . Ces systèmes sont l’alcaligine, l’entérobactine
et l’utilisation des protéines de l’hème. Quand la concentration
en fer est suffisante, l’expression de ces trois systèmes est inhibée
par le facteur de transcription Fur. Quand il y a carence de fer,
ces trois systèmes sont exprimés. Cependant, ces trois systèmes
peuvent aussi être régulés indépendamment [19] . Au tout début
de l’infection, la principale source de fer est la lactoferrine qui
se trouve en grande quantité dans le mucus. Ensuite au cours de
l’infection, quand l’épithélium est dégradé, les autres sources sont
la transferrine et les protéines de l’hème. Grâce à ces différents sys-
tèmes, B. pertussis peut s’adapter très rapidement aux variations
des concentrations de fer tout au long de l’infection et continuer
à se multiplier. Le fer est ensuite internalisé à partir de récepteurs
situés à la surface de la bactérie et dont l’expression est dépendante
de la protéine Ton-B.
Pouvoir pathogène expérimental
Des modèles murins ont été mis au point au départ pour stan-
dardiser la production de vaccins Ce et essayer de déterminer leur
efficacité vaccinale. Les souris peuvent être infectées, soit par voie
intracérébrale (IC), soit par aérosols (AE) soit par voie intranasale
(IN). Une corrélation entre les résultats d’efficacité obtenus avec
le modèle murin IC de Kendrick [20] et ceux obtenus lors d’essais
cliniques [21] a été observée. Ce modèle IC a donc été choisi par
l’OMS pour mesurer l’efficacité des vaccins Ce, et continue d’être
utilisé. Cependant, les modèles IN et AE ont été reconsidérés car :
• le modèle IC ne reproduit pas les symptômes cliniques observés
lors de la maladie humaine et est très difficile à réaliser ;
• les modèles IN et AE reproduisent une grande partie des symp-
tômes observés lors de la maladie humaine. En effet, on observe
une sensibilité à la maladie en fonction de l’âge de l’animal,
une hyperlymphocytose, une destruction des cellules ciliées de
l’appareil respiratoire, une infection limitée à l’appareil respira-
toire, le développement d’une immunité à médiation humorale
et à médiation cellulaire. Cependant, ni la toux, ni la trans-
mission ne peuvent être reproduites dans ces modèles car les
souris sont incapables de tousser, ne possédant pas le muscle
leur permettant de le faire, à la différence du rat.
Le modèle AE nécessite cependant un équipement très par-
ticulier et est moins reproductible que le modèle IN qui ne
nécessite qu’une pipette calibrée. C’est avec ce modèle que, main-
tenant, l’immunité conférée par différents vaccins vis-à-vis de
différents variants a été et va continuer à être analysée, tout
comme la reproductibilité des lots de vaccins mis sur le marché [22]
(www.who.int/biologicals/en/).
Adhésion des bordetelles sur l’arbre
respiratoire
Les principales adhésines exprimées par B. pertussis, B. para-
pertussis et B. bronchiseptica sont les protéines fimbriales ou Fim,
l’hémagglutinine filamenteuse FHA, et la Pertactine ou P.69 (PRN).
Protéines fimbriales
Deux protéines fimbriales, exprimées par B. pertussis, ont été
caractérisés : Fim 2 et Fim 3. Elles sont sécrétées à la surface de
la bactérie. Ce sont des polymères formés de la même sous-unité,
soit Fim 2, soit Fim 3. Elles ont à leur extrémité la même sous-
unité Fim D. Les deux protéines chaperons Fim B et Fim C, et Fim
D, assurent la formation des protéines fimbriales et leur sécré-
tion. Ces protéines ont un rôle dans l’adhésion des bactéries sur
les sucres sulfatés se trouvant dans l’appareil respiratoire et sur
l’intégrine VLA-5 exprimée par les cellules phagocytaires [23] . Les
protéines fimbriales induisent la synthèse d’anticorps spécifiques
lors de l’infection ou de la vaccination.
3
8-017-B-10  Coqueluche : physiopathologie, diagnostic et prévention
Hémagglutinine filamenteuse
La FHA, codée par le gène fhaB, est une protéine sécrétée par
B. pertussis, B. parapertussis et B. bronchiseptica. Le gène fhaB code
une protéine de 367 kDa, mais seul un fragment de 232 kDa est
excrété et peut être purifié. Sa sécrétion est réalisée par un système
de sécrétion (SS) de type V two-partner secretion (TPS) et une pro-
téase, SphB1 [23] . Après la protéolyse, la FHA clivée reste associée
à la membrane bactérienne via une association faible avec FHA
C. La FHA possède deux régions contenant des répétitions diffé-
rentes et imparfaites de 19 acides aminés, appelées R1 et R2 [23] .
Le nombre de R1 et R2 varierait entre les espèces mais aussi à
l’intérieur des espèces. La FHA possède au moins quatre sites de
fixation aux cellules de mammifères : un motif RGD qui lui permet
de se fixer sur les monocytes et les macrophages et probablement
sur les leucocytes via le récepteur du complément de type 3 (CR3) ;
un motif CRD qui lui permet de se fixer sur les carbohydrates
des cellules épithéliales ciliées et les macrophages ; un motif de
type lectine qui lui permet de se fixer sur l’héparine et autres
carbohydrates sulfatés des cellules épithéliales non ciliées [23] . Il
a été montré que la FHA, en se fixant sur les macrophages, inhi-
berait la synthèse de la cytokine pro-inflammatoire interleukine
12 (IL-12) via un mécanisme IL-10-dépendant. Mais, par ailleurs,
une autre étude montre que la FHA pourrait induire des réponses
pro-inflammatoires et proapoptotiques après interaction avec
des monocytes humains ou des cellules épithéliales bronchiques
humaines [23] . Enfin, les activités d’adhésine de la FHA seraient
déterminées par ses interactions avec l’adénylcyclase-hémolysine
(AC-Hly) [24] .
La FHA induit des taux élevés d’anticorps après infection et
vaccination.
Pertactine ou P.69
La PRN est un autotransporteur, c’est-à-dire une protéine qui
assure son propre transport à la surface de la bactérie et la
protéolyse de son domaine carboxyterminal. Elle est sécrétée
à la surface de B. pertussis, B. parapertussis et B. bronchiseptica.
B. pertussis exprime une protéine de 60,5 kDa migrant anorma-
lement sur gel comme une protéine de 69 kDa, B. parapertussis
une protéine de 68 kDa et B. bronchiseptica une protéine de 70 kDa.
Les PRN diffèrent au niveau du nombre de régions riches en pro-
line [23] .
La PRN possède un motif RGD et a un rôle important dans
l’adhésion de la bactérie aux cellules phagocytaires mais son
expression est délétère pour l’entrée de B. pertussis dans les cel-
lules épithéliales [25] . Elle serait le récepteur d’un bactériophage
chez B. bronchiseptica [23] . La PRN contient deux régions immu-
nodominantes 1 et 2 [26] . Le polymorphisme de la PRN exprimée
par les isolats cliniques se situe dans la région 1 pour celle expri-
mée par B. pertussis et dans la région 2 pour celle exprimée par
B. bronchiseptica [26] .
Elle induit la synthèse d’anticorps aussi bien après infection
qu’après vaccination.
Toxine de Bordetella pertussis (PT)
Cette protéine exprimée uniquement par B. pertussis et donc
spécifique de cette espèce est une toxine de type A-B sécrétée par
un SS de type IV [27] . Les gènes de structure et de sécrétion de cette
toxine sont cotranscrits [28] et sont présents chez B. parapertussis
et B. bronchiseptica mais ne sont pas exprimés. Cette toxine a un
rôle d’adhésine pour B. pertussis. La partie B, composée de cinq
sous-unités (S2, S3, 2 × S4 et S5), se fixe spécifiquement sur les cel-
lules eucaryotes et permet ainsi l’entrée de la partie A, composée
d’une seule sous-unité appelée S1 [27] . En raison de l’homologie de
certains motifs situés sur les sous-unités S2 et S3 de la partie B
avec les sélectines P et E des cellules endothéliales eucaryotes, il
a été suggéré que la PT se fixerait sur les lymphocytes circulants
qui ne pourraient alors plus se fixer sur les cellules endothéliales
et ne migreraient donc plus vers le site de l’inflammation. Ce
phénomène serait à l’origine de la leucocytose observée lors de
la maladie [29] . De plus, en se fixant sur les leucocytes, la par-
tie B de la PT induirait l’activation du CR3 sur lequel se fixerait
la FHA. Cependant, ces hypothèses n’ont pas été confirmées et
4 EMC - Maladies infectieuses
l’hypothèse actuelle serait que la PT ne serait pas une adhésine
mais faciliterait l’action des autres adhésines en modulant les
réponses immunes [27] .
Effets cytotoxiques des bordetelles
Comme souvent, les toxines exprimées par les bactéries du
genre Bordetella ont été mises en évidence en fonction des activités
biologiques observées au cours de l’infection.
Toxine cytotrachéale (TCT)
Cette toxine est un muramylpeptide, fragment du peptido-
glycane constitutivement sécrété par B. pertussis, B. parapertussis
et B. bronchiseptica. Il agit sur l’épithélium respiratoire en détrui-
sant le mécanisme de clairance ciliaire et en empêchant de façon
durable sa réparation [30] . La TCT induit la synthèse d’IL-1 qui
induit la synthèse de la nitric oxide synthetase et donc la synthèse
de monoxyde d’azote (NO) provoquant la paralysie des cellules
ciliées et leur régénération. Cette action de la TCT se fait en syner-
gie avec le lipopolysaccharide (LPS) [30] .
Toxine de Bordetella pertussis
Après fixation du domaine B de cette toxine sur la cellule
eucaryote, la sous-unité S1 va pénétrer dans la cellule. Cette
sous-unité S1, possédant une activité adénosine diphosphate
(ADP)-ribosyltransférase, va inactiver les protéines G impliquées
dans les mécanismes de régulation cellulaire, en particulier celle
régulant l’activité de l’adénylcyclase eucaryote [31] . La PT a tou-
jours été considérée comme responsable de tous les symptômes
de la maladie. Cependant, malgré un très grand nombre de tra-
vaux, le rôle exact de cette toxine durant la maladie, à part
l’hyperleucocytose, n’est pas réellement connu. Par ailleurs, la
PT n’a pas de rôle dans l’apparition de la toux typique de la
coqueluche puisque B. parapertussis, bactérie aussi responsable de
coqueluche, ne synthétise pas cette toxine et provoque une toux
qui est indifférenciable de celle provoquée par B. pertussis.
La PT induit la synthèse d’anticorps après infection et vaccina-
tion.
Adénylcyclase-hémolysine
Cette protéine est une toxine de type « repeats in toxins » (RTX),
sécrétée par B. pertussis, B. parapertussis et B. bronchiseptica. Elle
possède, outre une activité hémolytique et une activité invasive
qui sont calcium-dépendantes, une activité adénylcyclase acti-
vable par la calmoduline, protéine eucaryote [27] . Cependant, pour
être invasive, elle doit subir une modification post-traductionnelle
qui est l’addition de résidus palmitoyl au niveau des résidus lysine
983 et 863. Cette protéine est sécrétée par un SS de type I.
L’AC-Hly est responsable de la mort cellulaire par apoptose des
macrophages alvéolaires mis en contact avec B. pertussis [32] . Ce
phénomène, mis en évidence in vitro, a été observé in vivo grâce à
un modèle murin d’infection respiratoire et dans certaines condi-
tions de culture des bactéries uniquement [33] . Son récepteur sur
les macrophages est l’intégrine CD11B/CD18 ou CR3 [34] . Cette
entrée est suivie par le clivage de la protéine qui libère le domaine
adénylcyclase dans la cellule. Ce domaine fixe alors la calmodu-
line intracellulaire et ensuite l’adénosine triphosphate (ATP) et
produit des quantités importantes d’adénosine monophosphate
cyclique (AMPc), ce qui induit l’apoptose des cellules [32] . L’AC-
Hly est aussi apte à former des pores dans la membrane cellulaire
et donc à lyser les globules rouges (activité hémolytique). Cette
activité nécessiterait une dimérisation à la différence de l’activité
invasive [27] .
« Bordetella transport effector A » (BteA)
Cette protéine [35] est l’effecteur du SS de type III. Elle passe direc-
tement du cytoplasme de la bactérie au cytoplasme de la cellule
hôte [36] et agirait indirectement en induisant une mort cellulaire
non apoptotique [35] par un mécanisme encore inconnu à l’heure
actuelle. Cette protéine ainsi que le SS de type III sont exprimés
par B. bronchiseptica. BteA serait exprimée par B. pertussis mais

pas tous les gènes du SS de type III et il n’est donc pas démon-
tré qu’elle soit fonctionnelle lors d’une infection par B. pertussis.
Elle n’est pas exprimée par B. parapertussis (N. Hegerle et N. Guiso,
communication personnelle).
Lipopolysaccharide
Le LPS, présent chez la plupart des bactéries à Gram négatif,
comprend le lipide A, l’oligosaccharide et un long polysaccha-
ride appelé antigène O. La structure du LPS de B. pertussis est
originale car elle manque d’antigène O, à la différence de B.
parapertussis et B. bronchiseptica qui en possèdent un. Le LPS
des bordetelles a une faible toxicité mais une activité adju-
vante. La fraction oligosaccharidique est mitogène et induit la
synthèse d’IL-1 par les monocytes humains [37] . B. pertussis et
B. parapertussis auraient modifié leur lipide A afin de moduler
leur interaction avec le récepteur toll-like (TLR4) et d’induire des
infections sévères et non persistantes, ceci à la différence de
B. bronchiseptica [38] .
Échappement aux défenses de l’hôte
Dès son entrée chez l’hôte, B. pertussis entre en contact avec les
cellules de l’épithélium respiratoire, les macrophages alvéolaires
et les cellules dentritiques. Ensuite la bactérie sera en contact avec
les lymphocytes B et T qui vont avoir en charge l’élimination du
pathogène avec induction d’une immunité protectrice. B. pertus-
sis a donc élaboré des stratégies pour échapper à l’action de ces
défenseurs de l’hôte afin d’améliorer ses chances de survie chez
l’hôte et ensuite sa transmission à un autre hôte :
• les sentinelles que sont les macrophages alvéolaires sont aptes
à reconnaître des constituants du pathogène grâce à des TLR,
des cytosolic nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like
receptors (NODLR), des C-type lectins receptors et des retinoic acid-
inducible gene-I-like receptors. Le lipide A de B. pertussis active
le TLR4, bien que moins efficacement que le lipide A typique
des bactéries entériques, par exemple [39] . Afin d’échapper aux
défenses de l’hôte, B. pertussis pourrait modifier la structure de
son lipide A en fonction des conditions qu’elle rencontre dans
l’appareil respiratoire en substituant les groupements phos-
phates par de la glucosamine, comme cela a été montré in
vitro [40] ;
• le trisaccharide du LPS de B. pertussis empêche la fixation des
protéines du surfactant A et D et protège ainsi la bactérie de la
phagocytose [41] ;
• il n’y a pas que le LPS qui se lie à TLR4, il y aurait aussi la PT qui se
lierait aussi au TLR2 [42] . La PT empêcherait la reconnaissance du
LPS par le TLR4 et ainsi l’activation des récepteurs de l’immunité
innée ;
• la colonisation des surfaces de l’appareil respiratoire par B.
pertussis induit un recrutement de cellules immunes. Généra-
lement, ces cellules sont les neutrophiles puis les macrophages,
les cellules dentritiques et les lymphocytes [43] . La PT et la TCT
affectent le recrutement des neutrophiles et lymphocytes [27, 44] ,
ce qui retarde la phagocytose des bactéries et donc permet leur
persistance ;
• la phagocytose de B. pertussis se fait selon deux mécanismes, soit
direct par la reconnaissance de protéines de surface bactérienne,
soit indirect par l’intermédiaire d’anticorps qui permettent
la reconnaissance d’opsonines (anticorps et composants du
complément) ;
◦ l’opsonisation des bactéries in vitro via les IgA est médiée par
le récepteur CD89 et l’opsonisation via les IgG est médiée
par les récepteurs CD32 et CD16 [45, 46] . Un autre argument
important en faveur du rôle des anticorps dans l’élimination
de la bactérie provient de l’étude récente d’Andreasen et
Carbonetti [27] . Ces auteurs ont montré que la déplétion des
neutrophiles chez des souris avant infection n’a aucun effet
sur la colonisation de l’appareil respiratoire par les bactéries.
En revanche, des souris neutropéniques vaccinées n’arrivent
pas à éliminer les bactéries après infection aussi bien que des
souris normales vaccinées,
◦ la fixation de la bactérie sur les monocytes, macrophages et
neutrophiles et ensuite son entrée se feraient via le récepteur
EMC - Maladies infectieuses
Coqueluche : physiopathologie, diagnostic et prévention  8-017-B-10
de la fibronectine, VLA-5 et Fim D, ce qui ensuite permettrait
la fixation de la FHA sur l’intégrine CR3 [47, 48] . Parallèle-
ment, la PT a un effet inhibiteur sur les cellules productrices
d’anticorps, ce qui inhiberait la phagocytose via les anti-
corps [27] .
En conséquence, la phagocytose des bactéries via CR3 serait
avantageuse pour la bactérie tandis que la phagocytose via les
récepteurs FcR et les anticorps faciliterait son élimination.
• B. pertussis exprime aussi une AC-Hly qui lui permet d’échapper
à la phagocytose en provoquant l’apoptose des phagocytes aussi
bien in vitro qu’in vivo [32–34, 49] . Cette action se fait par l’entrée
de l’AC-Hly par macropynocytose [50] .
Synergie d’action des toxines
et des adhésines des bordetelles
B. pertussis, B. parapertussis et B. bronchiseptica sont des patho-
gènes respiratoires qui expriment plusieurs protéines ayant un
rôle important dans la pathogénicité de ces bactéries. La FHA, la
PRN et les protéines fimbriales sont les adhésines majeures per-
mettant à B. pertussis de se fixer sur les récepteurs des cellules
épithéliales de l’hôte tandis que la PT, l’AC-Hly, BteA et la TCT en
synergie avec le LPS indirectement contribuent aussi à l’adhésion.
Suite à l’infection, il y a destruction et non-régénération des cel-
lules épithéliales ciliées par la TCT et le LPS, ce qui empêche
l’élimination de la bactérie de l’appareil respiratoire. L’incapacité
de l’hôte à éliminer le mucus de l’appareil respiratoire, due à
l’absence de cellules ciliées fonctionnelles, entraîne cette toux
caractéristique observée pendant la maladie. Les adhésines (FHA,
PRN, FIM, PT) et toxines (TCT, PT, AC-Hly) interagissent entre
elles, ce qui illustre bien la complexité des mécanismes d’adhésion
et de pathogénicité bactériens. Ces toxines et adhésines recon-
naissent des récepteurs sur les cellules de l’hôte (PT, FHA, FIM,
PRN) ou se lient avec des protéines de leur hôte (AC-Hly). Cette
fixation sur des récepteurs cellulaires est due à l’homologie avec
des protéines de l’hôte telles la fibronectine (FHA, PRN), les sélec-
tines (PT) et la calmoduline (AC-Hly). La régulation de l’expression
des toxines et des adhésines par le système Bvg est indispensable
à l’infection chez les mammifères.
Propriétés invasives des bordetelles
De nombreuses études ont montré que les bordetelles ont des
propriétés invasives et que plusieurs protéines ont un rôle dans
ce processus. La FHA est indispensable à l’entrée dans les cel-
lules mais l’AC-Hly et la PRN (indirectement en interagissant avec
l’AC-Hly) inhiberaient l’entrée dans les cellules [25] . Cependant,
les bactéries une fois entrées dans les cellules ne se multiplient
pas [25] .
 Immunité
Immunité naturelle
Il est maintenant connu que l’immunité infectieuse ne dure pas
toute la vie [51] . L’identification de corrélat de protection vis-à-vis
d’une infection à B. pertussis a été un des enjeux des nombreux
essais cliniques qui se sont déroulés au moment du développe-
ment des vaccins acellulaires. Lors de ces essais cliniques, il a
pu être montré que l’incidence d’une coqueluche sévère est plus
faible chez les enfants possédant un taux élevé d’anticorps anti-PT,
PRN et FIM [52] . Cependant, que ce soit dans les modèles murins
ou lors de ces essais cliniques, il n’a jamais été possible de cor-
réler la protection à une réponse immune quantifiable vis-à-vis
d’un antigène bactérien comme dans le cas de certaines infections
virales, telles la poliomyélite ou les hépatites, ou bactériennes, tels
la diphtérie ou le tétanos, suggérant l’intervention d’un autre type
de réponse immune. Il est clair que l’immunité anticoquelucheuse
est beaucoup plus complexe. Ce n’est pas très surprenant depuis
la mise en évidence des nombreux facteurs qui sont nécessaires à
B. pertussis pour être pathogène.
5
8-017-B-10  Coqueluche : physiopathologie, diagnostic et prévention
Immunité humorale sérique
Après infection, des anticorps spécifiques des adhésines et des
toxines sécrétées par B. pertussis sont détectés dans le sérum des
patients. Les premières observations ont montré que des agglu-
tinines, ou anticorps agglutinant les bactéries, sont synthétisées
suite à une infection à B. pertussis. Parmi les agglutinogènes indui-
sant la synthèse d’agglutinines, Fim 2, Fim 3 et la PRN ont été
caractérisés. Une corrélation ayant été décrite entre la présence
d’agglutinines et la protection chez l’enfant [21] , il a été décidé que
tous les vaccins à germes entiers doivent contenir un mélange de
souches exprimant Fim 2 et Fim 3 ou une souche exprimant à la
fois les deux protéines fimbriales.
Après infection, des anticorps sériques anti-PT, FHA, AC-Hly,
PRN sont également détectés [53] . Les anticorps les plus souvent
recherchés sont les anticorps anti-PT car ils sont spécifiques
des infections à B. pertussis alors que les anticorps anti-FHA,
anti-PRN et anti-AC-Hly sont spécifiques soit des infections à
B. pertussis, soit à B. parapertussis, soit à B. bronchiseptica. Les
anticorps anti-AC-Hly semblent apparaître plus précocement
que les autres anticorps [54] . Les anticorps anti-PT sont généra-
lement de type immunoglobuline G1 (IgG1 ) et IgG3 et sont
majoritairement dirigés contre la sous-unité S1 de la PT [52] . Les
anticorps anti-PT synthétisés après l’infection disparaissent en
quelques mois mais les autres anticorps peuvent persister plus
longtemps [55] .
Immunité humorale locale
L’infection naturelle par B. pertussis induit une réponse muco-
sale spécifique vis-à-vis des antigènes de la bactérie. En particulier,
des IgA anti-FHA sont détectés dans des sécrétions nasales de
patients convalescents [56] .
Immunité à médiation cellulaire
La présence d’un taux important d’anticorps après infec-
tion indique que l’immunité à médiation humorale joue un
rôle important dans les mécanismes de défense de l’organisme
vis-à-vis de B. pertussis ; cependant, les anticorps maternels ne
protègent pas le nourrisson contre une infection à B. pertus-
sis [57] ; il n’existe pas de corrélation entre le taux d’anticorps
sérique et la protection [51] ; des patients positifs au virus de
l’immunodéficience humaine (VIH+), qui possèdent des fonc-
tions cellulaires TCD4+ déficientes, sont sensibles aux infections à
B. pertussis [58] .
Pour comprendre ce phénomène, plusieurs équipes de cher-
cheurs ont analysé le profil de cytokines produites par les cellules
immunocompétentes, soit de souris infectées, soit d’individus
infectés. Il a été montré que des souris dépourvues de cel-
lules T (souris nudes) développent une infection chronique à
B. pertussis [52] . Lorsque, avant l’infection, ces souris subissent
un transfert de cellules T CD4+ de souris convalescentes,
une élimination totale des bactéries est observée quelques
semaines après l’infection. Les auteurs concluent que l’immunité
à médiation cellulaire joue un rôle important dans la guéri-
son d’une infection primaire et dans la protection contre les
réinfections [52] .
Chez l’homme, tous les clones de cellules T de donneurs ayant
eu la coqueluche dans leur enfance sont de phénotype CD4+ et
reconnaissent spécifiquement soit la bactérie entière, soit les anti-
gènes de B. pertussis (PT, FHA, PRN) lorsqu’ils sont présentés par
des cellules B autologues [52] . Les cellules T spécifiques de la PT, la
FHA, la PRN ont un profil de cytokines spécifiques des cellules T
de type Th1. En effet, elles sécrètent de l’interféron gamma (INF
gamma) et de l’IL-2 mais des niveaux indétectables d’IL-4 et d’IL-
5 après stimulation par les antigènes [52] . Plus récemment, il a été
montré que la génération de cellules Th17 corrèle aussi avec la
protection [59] . Cette génération de cellules Th17 est due à l’action
de la FHA et de l’AC-Hly qui inhibent l’expression d’un inhibiteur
de l’expansion de ces cellules, l’IL-12 [59–61] .
En conclusion, il semblerait que l’induction d’une immunité
Th1/Th17 serait essentielle pour induire une protection vis-à-vis
6 EMC - Maladies infectieuses
de l’infection dans le modèle murin. Cependant, sous l’effet des
actions combinées de la FHA, de l’AC-Hly et du LPS, l’expression
de la cytokine IL-10 serait induite, ce qui inhiberait la réponse
immune de type T.
Immunité vaccinale
Les vaccins Ce et Ca sont immunogènes et induisent des taux
d’anticorps élevés vis-à-vis des antigènes qu’ils contiennent. Les
taux d’anticorps anti-PT, FHA, PRN et Fim sont plus élevés après
vaccination avec des vaccins Ca qu’avec des vaccins Ce. Mais quel
que soit le type de vaccin, les anticorps disparaissent vite après
vaccination [55, 62] . Les vaccins Ce induisent une immunité de type
Th1. En ce qui concerne les vaccins Ca, les résultats varient suivant
les études. Ils induisent soit une immunité de type Th1, soit une
immunité mixte de type Th1/Th2 [52] .
 Prévention et épidémiologie
Deux types de vaccins coquelucheux existent maintenant, des
vaccins Ce composés de suspensions bactériennes inactivées par
la chaleur et des vaccins Ca composés de protéines bactériennes
purifiées et inactivées.
Les vaccins Ce ont été utilisés en routine pendant plus de 50 ans
dans certains pays pour la vaccination des nourrissons et jeunes
enfants. Ils peuvent s’avérer très efficaces et la France en est un
très bon exemple [63–65] . Mais d’une part, leur fabrication est dif-
ficile de façon reproductible et d’autre part, ils sont mal tolérés,
empêchant leur emploi de façon répétée. De plus, leur efficacité
et leur tolérance varient grandement d’un producteur à l’autre,
rendant impossible toute généralisation des résultats obtenus [66] .
Pour l’ensemble de ces raisons, l’épidémiologie varie suivant les
régions où les enfants ont été vaccinés avec des vaccins Ce. Les
différences entre les vaccins Ce et leur mauvaise tolérance ont
conduit au développement des vaccins Ca.
Au cours d’essais ayant eu lieu dans différents pays (Allemagne,
Italie, Sénégal, Suède), il a pu être montré que les vaccins Ca sont
efficaces et mieux tolérés par les nourrissons [66] . Les deux objectifs
majeurs ont donc été obtenus.
L’épidémiologie est variable suivant les régions en raison du
vaccin utilisé mais aussi, du calendrier vaccinal et de la couver-
ture vaccinale. Dans les populations non vaccinées, l’incidence
de la maladie est très élevée, tout comme la circulation du germe.
Les enfants ont généralement la maladie quand ils se retrouvent
en collectivité vers 4 à 5 ans et les adultes ayant des contacts natu-
rels tout au long de leur vie sont généralement immuns. Dans
les populations où les jeunes enfants sont vaccinés avec un vac-
cin efficace et une couverture élevée, on observe une vingtaine
d’années après l’introduction de la vaccination chez les nourris-
sons et les très jeunes enfants une très forte diminution de la
morbidité et de la mortalité. Dans ces populations, les enfants
entre 2 et 8 à 10 ans sont protégés car vaccinés mais il y a une
augmentation du nombre d’adolescents et d’adultes infectés en
l’absence de rappels vaccinal ou naturel [67, 68] . Ces adolescents et
jeunes adultes contaminent les nourrissons non ou incomplète-
ment vaccinés. Ce changement de transmission de la maladie est
principalement dû à la baisse de l’immunité vaccinale au cours du
temps [68] . Grâce au développement de vaccin Ca pour les enfants
mais aussi pour les adultes, des rappels vaccinaux ont pu être
introduits. La France a été le premier pays à introduire un rappel
adolescent en 1998 [69] puis pour tous les adultes en contact avec
des nourrissons en 2004 [70] et enfin pour tous les adultes n’ayant
pas eu de rappel depuis plus de 10 ans en 2008 [71] . La surveillance
hospitalière qui est en place en France depuis 1996 permet de
déterminer l’incidence de la maladie chez les moins de 2 mois
(de 200 cas/100 000 en moyenne car il ne faut pas oublier que la
maladie est cyclique) et de suivre l’impact des recommandations
vaccinales avec le temps (site de l’Institut de veille sanitaire [InVS]
pour les données coqueluche). On observe, depuis l’addition des
rappels vaccinaux, une augmentation de l’âge des contaminateurs
de 21,6 ans de 1996 à 1998 à 28,7 ans de 2007 à 2010.

Le programme européen EUVac.net, initié en 1998 et financé
par la communauté européenne, montre qu’entre 2003 et 2007,
43 482 cas de coqueluche ont été déclarés dans 20 pays euro-
péens [68] . Une nette augmentation de l’âge des sujets est notée.
L’incidence de 4 pour 100 000 est certainement plus élevée en
réalité, comme l’ont montré les études françaises [67, 72] en rai-
son des carences de la surveillance aussi bien clinique que
biologique.
 Diagnostics
La coqueluche est une infection bactérienne, de l’arbre res-
piratoire, peu ou pas fébrile, d’évolution longue et hautement
contagieuse. La contamination se fait par voie respiratoire, par
l’intermédiaire de gouttelettes de pflugge émises au cours de la
toux par un sujet malade.
Clinique
L’expression clinique est variable selon l’âge des sujets, le sta-
tut infectieux ou vaccinal et éventuellement les co-infections. À
la différence de l’ère prévaccinale, une clinique atypique peut être
observée, en particulier chez les adolescents et les adultes. Il a
été montré que chez les adultes, l’infection peut être asymptoma-
tique [73] .
Sujets non vaccinés
Succède à l’incubation comprise entre 10 et 20 jours une phase
catarrhale qui est assimilée à une banale infection des voies
aériennes supérieures, avec rhinorrhée, éternuements, injection
conjonctivale et toux modérée. Pendant cette période de cinq
à dix jours, le sujet est contagieux. La fièvre est généralement
absente ou modérée ne dépassant pas 38,5 ◦ C. Ensuite, après
cette phase catarrhale apparaît la phase des quintes. À la diffé-
rence de la rhinopharyngite banale, la toux va progressivement
se transformer pour devenir insistante émétisante, cyanosante, à
prédominance nocturne et devenir caractéristique par sa survenue
de quintes. La quinte consiste en la survenue paroxystique d’accès
violents de toux sans respiration efficace pendant 1 minute,
entraînant une turgescence du visage avec rougeur conjonctivale.
La quinte peut durer 1 minute et les dernières secousses libèrent
parfois une expectoration muqueuse et sont suivies par la reprise
inspiratoire qui annonce la fin de la quinte. Elle est sonore, res-
semble au chant du coq, souvent marquée par un vomissement
et laisse le sujet exténué. Entre les quintes, le sujet n’a pas de
symptômes. La contagiosité diminue rapidement dès les premières
quintes. Elles augmentent pendant 10 à 15 jours et peuvent durer
de trois à quatre semaines. Ensuite, il y a une phase de conva-
lescence qui dure pendant plusieurs semaines pendant laquelle
les quintes deviennent moins sévères et moins fréquentes, puis
disparaissent. Mais la toux peut parfois durer de deux à trois
mois.
Le nourrisson, de moins de 6 mois non vacciné, fait des formes
sévères dues à son jeune âge. Les vomissements peuvent compro-
mettre l’alimentation et peuvent induire une malnutrition ou une
déshydratation. À cet âge, le chant du coq est absent, les quintes
sont mal tolérées et peuvent s’accompagner d’accès de cyanose,
d’apnée et de bradycardies profondes. La forme clinique décrite
comme coqueluche maligne se traduit par une détresse respira-
toire suivie d’une défaillance polyviscérale accompagnée d’une
lymphocytose majeure.
Les complications demeurent fréquentes et redoutables dans les
pays en voie de développement. Elles touchent surtout le jeune
nourrisson malnutri, qui présente des surinfections bronchopul-
monaires, dont l’évolution est souvent létale à cet âge. À l’opposé,
les complications sont devenues beaucoup plus rares dans les pays
industrialisés en raison de l’amélioration des conditions de vie et
d’hygiène. En revanche, l’infection à B. pertussis pourrait provo-
quer les lésions épithéliales décrites (cf. supra) et faciliter ainsi
la sensibilisation du patient à de multiples allergènes. Suite à la
coqueluche, une maladie asthmatique peut se développer mais il
EMC - Maladies infectieuses
Coqueluche : physiopathologie, diagnostic et prévention  8-017-B-10
n’est pas possible de dire à l’heure actuelle si la coqueluche est
à l’origine de l’asthme ou si elle ne fait que révéler un terrain
sous-jacent.
Les complications neurologiques peuvent aussi s’observer chez
le nourrisson. On décrit des convulsions dans environ 3 % des cas
et des états de mal convulsif avec encéphalopathies dans 0,1 %
des cas chez des nourrissons âgés de moins de 1 an. La plupart
des complications neurologiques seraient en fait secondaires à
l’hypoxie et les à-coups d’hypertension entraînés par les accès
violents de toux du nourrisson.
Adolescents et adultes anciennement vaccinés
ou infectés
La durée de protection après maladie naturelle est estimée à
environ 12 à 15 ans [68] . L’immunité protectrice induite après vac-
cination est également de durée limitée et variable selon les types
de vaccin. La durée de protection serait d’au moins six ans après
le dernier rappel.
Ainsi, l’infection va se traduire par des tableaux de gravité
extrêmement variables, allant de la forme typique sus-décrite à
une toux banale et parfois de courte durée [68] . La toux peut ne
recouvrir aucun des caractères typiques du chant du coq et c’est
seulement au cours d’une enquête étiologique d’une toux de plus
de sept jours qu’il faut penser à la coqueluche – au même titre
que l’asthme, le reflux gastro-œsophagien ou la sinusite chro-
nique. La notion d’un contage dans l’entourage moins de 15 jours
auparavant oriente évidemment le diagnostic vers une origine
infectieuse. Chez l’adulte, la formule sanguine ne présente que
rarement une hyperlymphocytose et n’aide que peu au diagnos-
tic. La radiographie thoracique est le plus souvent normale mais
indispensable à réaliser dans le contexte d’une toux chronique
pour envisager les diagnostics différentiels de la coqueluche. Elle
peut parfois révéler des complications du caractère chronique de
la toux telles des fractures de côtes.
La coqueluche de l’adulte est une maladie le plus souvent
méconnue et dont le diagnostic devrait être évoqué devant toute
toux sans cause évidente, persistante, sans fièvre, avec recrudes-
cence nocturne et insomniante [68] .
Biologique
Culture
C’est la méthode de choix actuelle pour identifier la bac-
térie chez un sujet malade. La technique de prélèvement est
l’aspiration nasopharyngée sur tube sec stérile à l’aide d’une
sonde molle. En cas d’impossibilité, l’écouvillonnage nasal
avec un tampon d’alginate de calcium peut aussi être utilisé
(www.pasteur.fr/pasteur/film cnr/prelev.swf). La culture doit être
entreprise dans les deux à trois premières semaines de toux. Sa
sensibilité est de 50 à 60 % dans la première semaine de toux
mais diminue très rapidement ensuite. La culture doit être mainte-
nue afin d’analyser l’évolution des isolats circulants par le Centre
national de référence (CNR). Les prélèvements doivent être ache-
minés dans les 2 heures au laboratoire pour être ensemencés sur le
milieu adéquat et très frais car les bordetelles, B. pertussis en parti-
culier, sont des germes très fragiles. L’isolement dure entre quatre
et huit jours. Ce diagnostic est remboursé en France.
« Polymerase chain reaction »
Cette technique a l’avantage d’être beaucoup plus rapide et plus
sensible que la culture (elle peut se pratiquer jusqu’à trois à quatre
semaines après le début des quintes). Elle est réalisée à partir des
mêmes prélèvements biologiques que pour la culture. Cependant,
dans le cas de la PCR, le prélèvement peut être conservé jusqu’à
24 heures à température ambiante ou alors congelé jusqu’au
moment de la réalisation du test. Le diagnostic actuellement
utilisé est un diagnostic qui reconnaît plusieurs espèces de borde-
telles. Deux tests existent, basés sur l’amplification de séquences
d’insertion (481 et 1001). Ces cibles ont été choisies car elles
existent en multiples copies sur le chromosome de B. pertussis,
B. holmesii et quelquefois B. bronchiseptica pour l’IS 481, et sur
le chromosome de B. parapertussis et quelquefois B. bronchiseptica
7
8-017-B-10  Coqueluche : physiopathologie, diagnostic et prévention
pour l’IS 1001, rendant le diagnostic très sensible. Le diagnostic
Bordetella par PCR est réalisé par de nombreux laboratoires et des
kits commerciaux validés existent [74] . Ce diagnostic est remboursé
en France.
Cependant, ce diagnostic n’est pas spécifique de la coqueluche
due à B. pertussis ou B. parapertussis, comme souligné précédem-
ment. Il a longtemps été considéré que la détection de B. holmesii
ne posait pas de problème car cette bactérie était responsable de
bactériémies. Or, récemment, il a été montré que la détection de
matériel génétique portant l’IS 481 chez des adolescents et des
adultes pouvait correspondre non pas à B. pertussis mais à B. holme-
sii [75] . On ne sait pas à l’heure actuelle si B. holmesii est une bactérie
opportuniste ou un réel pathogène à l’origine aussi d’infections
respiratoires donnant lieu à un syndrome coqueluchoïde. En cas
de positivité de la PCR chez des sujets récemment vaccinés, il est
donc important de vérifier s’il s’agit réellement d’une coqueluche.
Pour ce faire, des PCR spécifiques de B. pertussis et de B. holmesii
ont été développées ; cependant, elles sont moins sensibles car
elles ont pour cible un gène n’existant qu’en une seule copie sur
le chromosome. Le CNR peut réaliser ces tests sur demande.
Sérologie
La sérologie est précieuse pour rendre le diagnostic au cas où la
culture serait défaillante. Les taux d’anticorps maintenant mesu-
rés en routine sont ceux dirigés contre la PT. Ces taux sont mesurés
par la technique immunoenzymatique (enzyme-linked immuno-
sorbent assay [Elisa]). L’infection à B. pertussis est confirmée si des
anticorps anti-PT sont détectés dans le sérum d’un sujet non vac-
ciné. En revanche, si le sujet a été vacciné, la sérologie ne pouvant
faire la différence entre anticorps infectieux et vaccinaux, il est
inutile de la pratiquer à moins de 1 an de la vaccination [62] .
Il est inutile de pratiquer une sérologie à un nourrisson de moins
de 6 mois en raison des premières vaccinations ou de la présence
des anticorps maternels. Cependant, au moment de son hospita-
lisation, on peut comparer le titre en anticorps de la mère à celui
de son sérum pré-partum, qui est conservé par les laboratoires
d’analyse 1 an. Ceci doit être réalisé, que la mère soit sympto-
matique ou asymptomatique. L’infection est confirmée s’il y a
variation du taux d’anticorps entre les sérums pré- et post-partum.
Actuellement, la technique Elisa n’est réalisée que par le CNR car
il n’existe pas de kits commerciaux validés.
 Traitement
Hospitalisation
Tout nourrisson de moins de 6 mois doit être impérativement
hospitalisé car une surveillance de tous les instants s’impose
tant est grand le risque de quintes asphyxiantes et d’apnée. Les
techniques de réanimation peuvent être justifiées, en particu-
lier la ventilation artificielle en cas d’hypoxie profonde. La durée
d’hospitalisation varie avec l’âge du nourrisson. Entre 8 et 10 %
des nourrissons nécessitent une hospitalisation en unité de soins
intensifs.
Antibiothérapie
Les macrolides constituent une arme très efficace pour le
contrôle de la maladie et un complément à la vaccination. B. per-
tussis et B. parapertussis sont sensibles à de nombreuses familles
d’antibiotiques in vitro et les macrolides sont les antibiotiques de
choix, en particulier la clarithromycine et l’azithromycine.
Les recommandations sont les suivantes (Haut Conseil de la
santé publique [76] ) :
• azithromycine à la posologie de 20 mg/kg/j en une seule prise
journalière (sans dépasser la posologie adulte de 500 mg/j),
pendant 3 jours chez l’enfant ; 500 mg/j en une seule prise jour-
nalière, pendant 3 jours chez l’adulte ;
• clarithromycine à la dose de 15 mg/kg/j pendant 7 jours à répar-
tir en deux prises journalières (jusqu’à un maximum de 500 mg
deux fois par jour) chez l’enfant ; 500 à 1000 mg/j pendant
7 jours en deux prises journalières chez l’adulte.
8 EMC - Maladies infectieuses
Si les antibiotiques sont prescrits au moment de la phase des
quintes (ce qui est la règle pour le cas index), ils ne diminuent pas
les symptômes et ne peuvent modifier le cours de la maladie. Au
contraire, s’ils sont prescrits pendant la phase asymptomatique
ou la phase catarrhale, ils modifient l’évolution clinique. En cas
d’intolérance aux macrolides, le cotrimoxazole peut être utilisé.
Traitement des sujets contacts
En plus de l’isolement des sujets malades, le traitement pro-
phylactique des sujets contacts par cinq jours de macrolides est
actuellement la seule prophylaxie recommandée pour l’entourage
d’un sujet malade et contagieux (c’est-à-dire dans les trois pre-
mières semaines de toux). L’efficacité de ce traitement est liée à
la précocité de sa mise en œuvre et à sa diffusion la plus étendue
possible aux sujets concernés, en particulier les nourrissons non
vaccinés et les personnes âgées.
“ Point fort
Conduite à tenir devant un patient atteint d’un
syndrome coqueluchoïde.
En pratique : il est important de penser à la coqueluche
devant un patient dont la toux évolue depuis plus de sept
jours, en l’absence d’une autre étiologie et devant les élé-
ments suivants :
• toux insomniante à recrudescence nocturne avec reprise
inspiratoire difficile ;
• chant du coq ;
• vomissements ;
• cyanose, voire apnées ;
• notion de contage avec un cas confirmé biologique-
ment, avec une durée d’incubation compatible (7 à 21 j) ;
• rappel vaccinal datant de plus de dix ans.
“ Points essentiels
• La coqueluche est une maladie respiratoire humaine très
contagieuse.
• Elle peut toucher l’homme à n’importe quel âge et on
peut avoir la maladie plusieurs fois au cours de sa vie.
• Elle est due à une bactérie extracellulaire, Bordetella per-
tussis, sécrétant toxines et adhésines.
• Le moyen de prévention est un vaccin sous-unitaire
composé de protéines bactériennes inactivées.
• La vaccination consiste en une primo-vaccination à 2 à
3 à 4 mois, un rappel à 16 à 18 mois, à 11 à 13 ans et un à
l’âge adulte à l’occasion du rappel décennal à 27 à 28 ans,
ou pour tout adulte n’ayant pas reçu de rappel vaccinal
depuis dix ans.
• La confirmation biologique par culture ou PCR sur pré-
lèvement nasopharyngé est très importante afin de traiter
rapidement les cas contacts du sujet infecté et arrêter la
transmission.
Période d’éviction
En pratique, il est souhaitable d’exclure les cas tant que le diag-
nostic n’aura pas été infirmé et en cas de confirmation, tant que
le malade n’a pas reçu cinq jours de traitement antibiotique (3 j si
le malade est traité avec l’azithromycine).

Conduite pratique du diagnostic
Cas index
En pratique clinique, le diagnostic doit être posé le plus rapide-
ment possible afin de prendre les mesures thérapeutiques urgentes
chez les sujets à risque (tels les nourrissons, les personnes âgées, les
enfants non vaccinés), les isoler afin de limiter la contagiosité et
traiter les cas contacts afin de stopper la transmission. Devant un
patient suspect de coqueluche, les critères retenus sont une toux
inhabituelle qui survient en quintes, à prédominance nocturne,
sans fièvre et qui dure plus de sept jours. Le diagnostic de certitude
passe par la biologie.
Enquête autour du cas index
Dans tous les cas, une enquête doit être menée autour du cas
index pour dépister les contaminateurs et les cas secondaires
car la maladie est très contagieuse. En effet, la transmission par
voie aérienne est essentiellement intrafamiliale ou au sein d’une
collectivité. Cette enquête permet au clinicien de conforter son
diagnostic clinique en établissant un contact antérieur dans un
délai compatible d’incubation (minimum 10 j) entre le contami-
nateur et le cas index. Elle permet aussi de confirmer le diagnostic
par culture ou PCR sur les sujets contacts qui sont encore en
phase catarrhale. Enfin, l’enquête dans l’entourage des cas per-
met la mise en œuvre de la prévention des cas secondaires, en les
traitant rapidement pour éviter la propagation de la maladie. Le
risque de contamination doit être considéré comme d’autant plus
important que l’exposition vis-à-vis des sécrétions est prolongée,
répétée et ceci dans une enceinte fermée de petite taille.
La confirmation biologique est indispensable et repose sur la
culture et la PCR pour les sujets toussant depuis moins de 21 jours
et pour les cas secondaires qu’ils ont contaminés si le sujet index
tousse depuis plus de 21 jours [76] .
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Unité prévention et thérapie moléculaires des maladies humaines, Centre national de la coqueluche et autres bordetelloses, CNRS URA-3012, Institut Pasteur,
25, rue du Docteur-Roux, 75724 Paris cedex 15, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Guiso N. Coqueluche : physiopathologie, diagnostic et prévention. EMC - Maladies infectieuses
2013;10(1):1-10 [Article 8-017-B-10].
Disponibles sur www.em-consulte.com
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Pour en savoir plus
Institut Pasteur : www.pasteur.fr/cnr/coqueluche.
Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
EMC - Maladies infectieuses
 ¶ 8-017-R-10

Listériose
M. Morillon, E. Garnotel

L’agent de la listériose est une bactérie, Listeria monocytogenes, très répandue dans l’environnement
naturel. Elle est responsable d’infection des animaux, notamment des animaux domestiques et de
l’homme. Fréquemment retrouvée dans les denrées alimentaires, la bactérie a développé des propriétés
qui lui permettent de survivre même dans la chaîne de traitement industriel des aliments. C’est pourquoi
l’ingestion de cette bactérie est un événement fréquent. Sans conséquence la plupart du temps, l’infection
peut se transformer en maladie lorsque l’inoculum est important et lorsque les défenses immunitaires sont
amoindries. La bactérie montre alors sa capacité à se multiplier dans les cellules de l’hôte et à se propager
de cellule à cellule. Ceci lui permet de franchir les barrières hémoméningée et fœtoplacentaire. Ainsi, les
manifestations cliniques les plus graves de la listériose sont des méningites et méningoencéphalites, et des
infections néonatales. Malgré la sensibilité de la bactérie aux antibiotiques, ces infections
s’accompagnent toujours d’un taux de mortalité élevé, de l’ordre de 30 %. Un effort particulier est donc
fait sur la prévention qui implique à la fois les autorités sanitaires, l’industrie alimentaire, la distribution et
les consommateurs. L’incidence de la listériose en France a considérablement diminué grâce aux mesures
prises depuis une dizaine d’années.
© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Listeria monocytogenes ; Méningoencéphalite ;

Infection néonatale par Listeria monocytogenes ; Facteurs de virulence de Listeria monocytogenes ;
Sécurité alimentaire

Plan ■ Introduction
¶ Introduction 1 Listeria monocytogenes est l’espèce bactérienne responsable de
¶ Agent pathogène 2 l’immense majorité des cas de listériose humaine. Cette infec-
Bactérie de l’environnement et des animaux 2 tion d’origine alimentaire peut se manifester sous forme
Une grande adaptabilité 2 sporadique mais aussi sous forme épidémique, principalement
¶ Épidémiologie 2 dans les pays où la production alimentaire est industrielle. En
raison de mesures de contrôle mises en place, l’incidence
¶ Physiopathologie 3
annuelle est en diminution, atteignant actuellement environ
Parasitisme intracellulaire 3
200 cas par an en France. Il s’agit d’une infection grave, y
Étapes de l’invasion 4
compris chez l’adulte immunocompétent chez lequel elle se
Réponse immunitaire 4
manifeste le plus souvent sous forme de méningite ou de
¶ Clinique 5 méningoencéphalite. La mortalité est élevée, proche de 30 %, et
Portage digestif asymptomatique 5 les séquelles fréquentes. Elle peut aussi infecter la femme
Gastroentérites 5 enceinte et le fœtus, aboutissant à des avortements ou à des
Formes périnatales 6 infections néonatales sévères. Ces caractères sont la consé-
Formes non périnatales 6
quence de propriétés développées par cette bactérie qui lui
¶ Diagnostic biologique 7 permettent de se multiplier dans les cellules de l’hôte et de
¶ Traitement 7 franchir les barrières. Ce détournement de la machinerie
¶ Prophylaxie 8 cellulaire en a fait un modèle d’étude pour les pathogènes
Prophylaxie sanitaire de la filière agroalimentaire 8 intracellulaires. La physiopathologie de cette infection est
Information des consommateurs et des populations à risque 8 maintenant une des plus étudiées et a permis des avancées dans
Surveillance de la listériose en France 8 la compréhension de l’adaptation des bactéries aux cellules de
mammifères. La réponse immunitaire de type T opposée à cette
¶ Conclusion 9
infection est également un modèle d’étude devenu classique en
immunologie. De façon encore plus large, cette bactérie est
maintenant utilisée expérimentalement comme support de
présentation d’antigènes au système immunitaire.

Maladies infectieuses 1
8-017-R-10 ¶ Listériose
■ Agent pathogène
L. monocytogenes est la seule espèce du genre Listeria patho-
gène pour l’homme. L. ivanovii est pathogène pour les animaux.
Les autres espèces sont L. innocua, L. seeligeri, L. welshimeri et
L. grayi. Des infections humaines à L. ivanovii et L. seeligeri ont
été rapportées de façon exceptionnelle.
Découverte en 1924 par Murray chez des lapins de laboratoire
et des cobayes chez lesquels elle provoquait une infection
accompagnée de monocytose, elle fut initialement baptisée
Bacillus monocytogenes [1]. Son pouvoir pathogène chez l’homme
n’était vraiment reconnu que lors de la Seconde Guerre mon-
diale puis en 1949 lors d’une épidémie chez des nouveau-
nés [2] où l’infection était nommée granulomatosis infanti-
septica. L’origine alimentaire de la contamination n’était, quant
à elle, identifiée qu’en 1981 lors d’une épidémie canadienne liée
à la consommation de chou contaminé par des engrais [3].
Bactérie de l’environnement et des animaux
Les Listeria sont des bacilles à Gram positif, non sporulés et
non capsulés qui possèdent des flagelles leur conférant une
mobilité de type péritriche. Ce sont des bactéries anaérobies
facultatives pouvant se multiplier dans une large plage de
températures, de 0,5 à 45 °C. Les espèces se définissent par
plusieurs caractères biochimiques, notamment l’acidification des
sucres. Au sein de l’espèce L. monocytogenes, les antigènes de
paroi (O) et flagellaires (H) permettent de définir 13 sérovars.
Trois d’entre eux (1/2a, 1/2b et 4b) sont responsables de 90 %
des cas. La plupart des épidémies sont liées au sérotype 4b.
Il s’agit de bactéries s’étant adaptées à une double vie : à la
fois bactéries de l’environnement et bactéries capables de
survivre dans l’intestin des mammifères.
Leur habitat naturel est constitué par les végétaux en décom-
position. Elles survivent 1 à 2 ans dans le sol et 6 mois dans la
paille. Elles peuvent être isolées du sol, de l’eau douce, de la
vase, des eaux usées, et des végétaux. Les animaux se contami-
nent en consommant ces végétaux et l’on a pu incriminer des
ensilages contaminés. Comme l’homme, ils peuvent être
malades ou asymptomatiques. Chez les animaux d’élevage, la
maladie se manifeste sous forme d’avortements, de septicémie
néonatale ou de mammite. L’environnement de ces animaux
(fourrage, litières, sols, mangeoires, abreuvoirs), peut lui-même
être contaminé. L’homme se contamine dans 99 % des cas par
voie digestive [4] en consommant des aliments d’origine végétale
ou animale contenant ces bactéries. L’extraordinaire adaptabilité
de L. monocytogenes lui permet de supporter des conditions
extrêmes de température, d’acidité et de salinité et lui permet de
survivre à travers les différents processus employés dans la
chaîne de production alimentaire moderne [5].
“ À retenir
Bactérie de l’environnement (végétaux)
• Contamine les herbivores et donc viandes et produits
laitiers.
• Très adaptable, elle survit et se multiplie : au froid
(4 °C) ; en milieu acide ; en milieu hypersalé.
• Très répandue dans les produits alimentaires, même
industriels.
Une grande adaptabilité
Le génome de L. monocytogenes a été complètement séquencé
en 2001 [6] ainsi que celui de L. innocua. Les comparaisons entre
l’espèce pathogène et l’espèce non pathogène montrent chez la
2 Maladies infectieuses
première une abondance de gènes codant des protéines de
surface, qui lui permettent d’interagir avec son environnement,
et des protéines de transport et de régulation [7], suggérant des
capacités particulières à s’adapter à des écosystèmes très divers.
Les techniques d’hybridation sur microarrays et les études du
transciptome sont venues récemment préciser ces relations [5, 8].
Adaptation au froid
La croissance bactérienne est possible entre 0,5 °C et 45 °C.
De nombreux facteurs entrent en compte parmi lesquels le
raccourcissement des chaînes d’acides gras composant la
membrane cellulaire, lui conférant une plus grande fluidité aux
basses températures, la production de protéines spécifiques
appelées cold shock proteins et l’accumulation à partir du milieu
de substances cryoprotectrices comme la glycine bétaïne et la
carnitine [9].
Adaptation à l’acidité
La bactérie supporte des pH allant de 4,5 à 9. L’environne-
ment acide est rencontré dans la chaîne alimentaire mais aussi
dans l’estomac des mammifères et dans le phagosome du
macrophage. Les mécanismes de défense impliquent des protéi-
nes que l’on retrouve aussi dans la réponse au froid, l’activation
de la pompe à protons et notamment l’adénosine triphospha-
tase (ATPase) F0-F1 et l’utilisation du système de la glutamate
décarboxylase comme donneur de protons [10].
Adaptation à la salinité
La croissance bactérienne est possible jusqu’à 10 % de NaCl.
La défense contre le choc osmotique met en jeu des protéines
dont deux protéines impliquées dans la réponse générique au
stress et des substances osmoprotectrices parmi lesquelles on
retrouve la bétaïne et la carnitine [11].
L’activation de ces différents systèmes de défense nécessite
des senseurs, figurés ici par des systèmes de transduction
membranaire à deux composants [9]. L’ensemble de ces méca-
nismes qui partagent plusieurs points communs est sous le
contrôle du facteur σB, activé en réponse au stress [5] et connu
chez d’autres bactéries à Gram positif comme Bacillus subtilis. Il
est intéressant de souligner que cet élément intervient aussi
dans le contrôle des facteurs de virulence [12]. Ce même facteur
contrôle aussi la formation de biofilms, forme de vie alternative
à celles des formes libres, planctoniques. Sous cette forme, et au
prix d’une croissance ralentie, les bactéries regroupées en
communautés survivent mieux aux agressions physiques ou
chimiques. Ces systèmes sont complexes et peuvent être mixtes
avec d’autres genres bactériens comme Flavobacterium [13].
■ Épidémiologie
L. monocytogenes étant une bactérie rurale, répandue dans la
nature et dans les élevages industriels, capable de se multiplier
lors des étapes de traitement des aliments, la contamination
humaine est principalement alimentaire. Suivant qu’il s’agit de
produits laitiers ou de charcuterie, 10 à 45 % des aliments
contiennent Listeria mais à des taux faibles. Le quantum à partir
duquel on estime qu’il y a un risque infectieux est de 102 unités
formant colonie (UFC)/g de produit [14]. Les bactéries étant
sensibles à la cuisson et à la pasteurisation, les aliments
incriminés sont des produits consommés crus ou peu cuits. Leur
contamination peut être originelle (lait de vache atteinte de
mammite, viande contaminée lors de l’abattage, végétaux au
contact du sol ou des engrais) mais aussi secondaire lors de la
manipulation des produits : étapes de la traite, du façonnage ou
de l’affinage des fromages, travail de la charcuterie. Le rôle des
surfaces de travail ou des outils sur lesquels a pu se développer
un biofilm est ici important. La contamination croisée de la
chaîne de production par des produits frais contenant initiale-
ment peu de bactéries et dont la multiplication est ensuite
 Listériose ¶ 8-017-R-10

Tableau 1. InIA
Cas groupés de listériose investigués de 1992 à 2003 en France (source 1 InIB
Institut de veille sanitaire [InVS]). D’après : De Buyser ML, Brisabois A,
Espié E, Delmas G, Dufour B. Implication du lait et des produits laitiers
dans les maladies infectieuses d’origine alimentaire en France de 1988 à
2003 (Bulletin épidémiologique de l’AFSSA. 2005;16:2).
2
Année Nombre de cas Aliment LLO
PLcA
1992 279 Langue de porc en gelée
1993 38 Rillettes
3
1995 36 Fromage de Brie
1997 14 Fromages de Pont- ActA
L’Évêque, Livarot
1999 3 Fromage époisses
1999 10 Rillettes
2000 32 Langue de porc en gelée
et charcuterie
2002 10 Charcuterie 4
2003 7 Charcuterie

Tableau 2.
Principales épidémies recensées aux États-Unis.
Année Nombre de cas Aliment
1985 142 Fromage « mexican style »
1989 10 Crevettes
1994 45 Lait chocolaté
1998-1999 108 Hot dogs tièdes
2000 29 Tranches de dinde
2002 54 Tranches de dinde
favorisée par un nettoyage insuffisant est de plus en plus
soulignée. Le stockage enfin, notamment en compartiment
réfrigéré, avant la distribution, ou chez le consommateur lui-
même, peut être l’occasion d’une importante multiplication
bactérienne lorsqu’il est prolongé. Un aliment ayant initiale-
ment une teneur en Listeria inférieure à 10 2 UFC/g peut
contenir 106 à 108 UFC/g au moment de la consommation [14].
L’incidence d’environ 200 cas par an en France [15] est proba-
blement sous-estimée malgré la déclaration rendue obligatoire
depuis 1998. En effet, beaucoup de cas sporadiques et de formes
bénignes échappent à cette surveillance.
L’analyse des épidémies recensées permet néanmoins de
retrouver les aliments à risque que sont en France les fromages
à pâte molle principalement au lait cru et les charcuteries
(Tableau 1). Aux États-Unis, les produits incriminés sont
différents, reflet d’autres habitudes alimentaires (Tableau 2) mais
les mécanismes restent les mêmes. La mise en cause récurrente
de fromages à pâte molle, « mexican style », principalement
consommés par la population hispanique, a abouti à la publi-
cation de recommandations destinées aux femmes enceintes, en
langue espagnole. D’autres produits comme les légumes ou des
produits de la mer ont été mis en cause, plus souvent pour des
cas sporadiques [16].
Les autres modes de transmission sont plus rares et l’on a pu
relever des infections cutanées ou conjonctivales, notamment
chez les vétérinaires et les employés d’abattoir, une transmission
nosocomiale a pu aussi être évoquée dans des services de
néonatalogie [17, 18].
LLO
PLcA
5
PLcB
Figure 1. Étapes de l’infection cellulaire par Listeria monocytogenes et
principaux facteurs de pathogénicité impliqués. 1. Internalisation (InlA,
InlB) ; 2. lyse de la membrane du phagosome (listériolysine [LLO]) et
réplication dans le cytosol ; 3. polymérisation de l’actine (Act A) ; 4.
passage de cellule à cellule ; 5. lyse de la double membrane du phago-
some (LLO, phospholipase [PlcB]).
telles que des méningites ou des infections fœtoplacentaires.
Ces deux dernières sont liées à l’aptitude particulière de la
bactérie à pénétrer et à se multiplier dans les cellules ainsi qu’à
se propager de cellule à cellule en échappant à la réponse
immunitaire. Ces propriétés lui permettent de franchir plusieurs
barrières physiologiques : intestinale, hématoméningée, fœto-
placentaire. Les cellules impliquées peuvent être des phagocytes
professionnels comme les macrophages, à l’exception des
polynucléaires dans lesquels la bactérie est rapidement
détruite [15], ou non professionnels comme les entérocytes ou les
hépatocytes. Cette stratégie adoptée pour échapper aux dom-
mages provoqués par la phagocytose se retrouve aussi dans
d’autres genres bactériens comme Shigella et Rickettsia [19, 20]. Elle
est le résultat du détournement par la bactérie de mécanismes
physiologiques cellulaires [21]. Elle peut être schématisée en
plusieurs étapes (Fig. 1) :
• pénétration et internalisation dans le phagosome ;
• lyse de la membrane du phagosome et réplication dans le
cytosol ;
• polymérisation de l’actine, déplacement intracellulaire et
production de protrusions membranaires ;
• passage de cellule à cellule et création d’une vacuole à double
membrane ;
• lyse de cette vacuole et perpétuation du cycle dans le cyto-
sol [22, 23].

■ Physiopathologie
La multiplication et l’invasion de l’hôte constituent le
deuxième volet de la double vie de Listeria.
Parasitisme intracellulaire
L. monocytogenes est une bactérie intracellulaire facultative,
responsable aussi bien de gastroentérites que d’infections graves
Pénétration
C’est un mécanisme actif dans lequel la bactérie induit sa
propre internalisation. Le rôle de deux protéines bactériennes
InlA et InlB qui appartiennent à la famille des internalines a été
largement étudié [21, 22]. InlA a pour ligand la E-cadhérine,
protéine transmembranaire impliquée dans les jonctions
intercellulaires notamment des épithéliums. Son rôle est
essentiel pour la pénétration dans les entérocytes. InlB a
plusieurs ligands possibles, le récepteur du facteur de croissance

Maladies infectieuses 3
8-017-R-10 ¶ Listériose
hépatocytaire C-met, présent également dans le placenta, les
glycosaminoglycanes dont les héparine-sulfates, largement
répandus à la surface des cellules eucaryotes et enfin la fraction
gC1q du premier composant de la cascade du complément qui
jouerait le rôle de corécepteur. Les deux internalines interagis-
sent dès cette étape avec le cytosquelette d’actine, pour aboutir
à un remodelage membranaire et à la formation de la vacuole
de phagocytose ou phagosome.
Lyse de la membrane du phagosome
Dans la vacuole, la bactérie se trouve dans un environnement
acide qui pourrait lui être nuisible. Elle va dès lors lyser la
membrane de la vacuole et s’échapper vers le cytosol qui est à
pH neutre. Cette lyse membranaire fait intervenir la listérioly-
sine (LLO) spécifique de L. monocytogenes et la phospholipase
PlcA.
La LLO est une toxine stable à pH acide mais qui se déplie et
se trouve neutralisée à pH neutre. Ceci permet la sortie de la
vacuole sans endommager par la suite le reste des membranes
cellulaires [23]. Une fois libérée, la bactérie se multiplie dans le
cytosol, contrairement aux autres bactéries intracellulaires
résidant dans les vacuoles. Ce mécanisme est encore imparfai-
tement connu.
Polymérisation de l’actine
Les bactéries polymérisent alors l’actine, abondant composant
du cytosquelette. La protéine bactérienne ActA mime pour cela
l’action de protéines cellulaires physiologiques de la famille
WASP. Grâce à l’attachement à plusieurs ligands et plusieurs
intermédiaires tels que la profiline et la vinculine, elle réalise
par « nucléation », autour du corps bactérien, une polymérisa-
tion asymétrique qui entraîne la formation des comètes
d’actine, en arrière du sens de déplacement. Ces comètes
propulsent la bactérie vers les cellules adjacentes en formant des
protrusions [22, 24].
Multiplication bactérienne
Les bactéries se trouvent dès lors dans une vacuole de
phagocytose à double membrane dont elles vont sortir grâce à
l’action de la LLO et de la phospholipase PlcB. Le cycle reprend
alors avec à la fois la multiplication bactérienne et la polymé-
risation de l’actine.
Les gènes codant ces différents facteurs de virulence sont
groupés sur le chromosome bactérien dans un « îlot de patho-
génicité ». Ces gènes sont sous le contrôle du régulateur
transcriptionnel PrfA. Cet activateur est lui-même dépendant de
facteurs de stress tels que la température : rendu inactif aux
basses températures par une régulation post-transcriptionnelle,
il retrouve une activité aux températures plus élevées telles que
celles des mammifères. Cette régulation existe vraisemblable-
ment aussi pour les variations d’osmolarité ou de pH en relation
avec le facteur σB. Cet îlot regroupe les facteurs majeurs de
virulence de L. monocytogenes mais l’exploitation de la séquence
génomique et du protéome suggère d’autres gènes de virulence,
plus disséminés ; leur rôle est en cours d’exploration.
“ À retenir
Bactérie à développement intracellulaire
Réalise une subversion des mécanismes physiologiques
cellulaires :
• induit sa propre phagocytose ;
• détruit la membrane du phagosome ;
• utilise le cytosquelette pour se propager d’une cellule à
une autre, échappant ainsi à l’immunité humorale.
4 Maladies infectieuses
Étapes de l’invasion
L’ingestion doit être importante, de l’ordre de 105 à 109
bactéries, pour qu’une infection patente se produise. Une partie
importante de l’inoculum est détruite par le pH gastrique. Les
bactéries pénètrent dans les entérocytes et les cellules M des
plaques de Peyer, se propagent entre les cellules et atteignent la
lamina propria (Fig. 2). Elles sont ingérées par des cellules
dendritiques qui les transportent dans les circulations lympha-
tique et sanguine [15]. Elles parviennent ainsi dès les premières
heures dans la moelle osseuse [25], dans le foie et dans la rate où
elles sont phagocytées par les macrophages. Dans le foie, non
seulement les cellules de Kupffer mais aussi les hépatocytes sont
envahis, ce qui provoque la formation précoce de granulomes
inflammatoires hépatiques. Le processus s’arrête ici dans la
majorité des cas, la réponse immunitaire parvenant à éliminer
Listeria. Il s’agit alors de formes asymptomatiques ou pauci-
symptomatiques. Si cette réponse est déficiente ou si l’inoculum
est trop important, l’infection aboutit à une bactériémie, point
de départ de l’invasion du système nerveux central ou du
placenta. Les bactéries sont alors en position intracellulaire dans
les monocytes circulants ou sous forme libre. Le franchissement
de la barrière hématoencéphalique et l’infection du système
nerveux central obéissent à des mécanismes encore imparfaite-
ment connus. Les phagocytes mononucléés infectés jouent un
rôle important dans ce franchissement [25] qui aboutit à une
encéphalite diffuse et à la formation d’abcès cérébraux, princi-
palement localisés dans le rhombencéphale. En revanche, le rôle
de l’internaline A et de la E-cadhérine vient d’être démontré
dans le franchissement de la barrière fœtoplacentaire qui
aboutit à la formation d’abcès granulomateux dans les villosités
trophoblastiques [26]. L’atteinte de l’unité fœtoplacentaire est
favorisée par l’immunodépression locale existant au niveau du
placenta.
Réponse immunitaire
La stratégie de propagation intercellulaire de la bactérie lui
permettant d’échapper au contact des anticorps et du complé-
ment, la réponse de l’hôte est presque exclusivement cellulaire.
Celle-ci a été étudiée de façon extensive [27] depuis plusieurs
années et le modèle L. monocytogenes a servi de base à la
connaissance de la réponse cellulaire dans les infections
bactériennes.
L’immunité innée joue un rôle fondamental dans les premiè-
res heures de l’infection. Les macrophages, activés par
l’interféron-c, phagocytent les bactéries. La lyse de la vacuole de
phagocytose par la LLO est suivie par l’invasion du cytosol qui
active le facteur nucléaire NFjB. Ce facteur induit le recrute-
ment de monocytes par l’intermédiaire de la production de CC
chemokine ligand 2 (CCL2). Les monocytes recrutés sont activés
par le relarguage des produits de dégradation microbienne qui
se lient à leurs toll like receptors (TLR). Ils se différencient alors
en cellules dendritiques productrices de tumor necrosis factor
(TNF) et de inductible NO synthetase (iNOs). La production de
NO et le burst oxydatif contribuent à la bactéricidie. Cette
réponse précoce permet à la réponse adaptative, plus spécifique
mais plus lente, de se mettre en place.
Immunité adaptative
Le rôle des lymphocytes T CD8 est ici beaucoup mieux connu
que celui des CD4. Deux sous-populations sont impliquées :
CD8 restreints par les molécules du complexe majeur d’histo-
compatibilité (CMH) de classe Ib et CD8 restreints par les
molécules du CMH de classe Ia (dites « classiques »).
La première (CD8 restreints par le CMH Ib) intervient plus
précocement, activée par des molécules spécifiquement bacté-
riennes, des peptides ayant une extrémité N formyl-méthionine
terminale. Ces peptides sont relargués dans le cytosol et
nécessitent donc une lyse bactérienne préalable. Les CD8 ainsi
activés se différencient en cellules cytotoxiques (CTL), produc-
trices d’interféron-c (IFN-c). Cette réponse n’existe que de façon
transitoire au début de la réaction primaire.

3 - Bactériémie
et localisation
secondaire
Foie
Fœtus 1 - Translocation digestive
Figure 2. Étapes de l’invasion par Listeria monocytogenes. Translocation digestive : la bactérie quitte la lumière intestinale, est internalisée dans les
entérocytes, les cellules M puis dans les cellules dendritiques. Circulation lymphatique et sanguine : elle gagne les ganglions mésentériques grâce aux cellules
phagocytaires puis de là, le foie, la rate et la moelle osseuse. À l’occasion d’une bactériémie, elle peut atteindre le système nerveux central et franchir la barrière
hématoméningée. Elle peut aussi franchir la barrière fœtoplacentaire.
L’activation des CD8 restreints par le CMH Ia dépend, quant
à elle, des antigènes sécrétés, principalement la LLO et la p60,
une hydrolase impliquée dans la division bactérienne. Ces
protéines sont dégradées dans le protéasome, principalement
des cellules dendritiques. Ce sont ces cellules qui présentent les
peptides associés au CMH aux CD8 naïfs. Ces derniers se
multiplient et se différencient en cellules effectrices d’une part
et en cellules mémoires d’autre part. Les mécanismes bactérici-
des sont ensuite moins bien connus et font intervenir le
recrutement de macrophages et de polynucléaires neutrophiles.
L. monocytogenes ne peut pas se multiplier dans les polynucléai-
res neutrophiles qui la détruisent rapidement.
Malgré tout, plusieurs points restent encore à préciser : le rôle
des CD4 et celui de l’immunité locale au niveau de la muqueuse
intestinale [28]. Les modèles souris, largement utilisés jusqu’à
présent, impliquent une inoculation veineuse ou péritonéale qui
ne prenait pas en compte cette voie de contamination.
■ Clinique
L’histoire naturelle de l’infection par L. monocytogenes permet
de comprendre les différentes formes cliniques de la maladie.
La contamination est réalisée par voie digestive. Dans
certaines conditions, notamment sous l’effet d’un inoculum
important, la bactérie est responsable d’une véritable gastroen-
térite, entité clinique décrite récemment. L. monocytogenes
franchit ensuite la barrière intestinale et pénètre dans la
circulation générale, se concentrant en premier lieu dans la
moelle osseuse, le foie et la rate. Dans la grande majorité des
cas, l’hôte maîtrise l’infection qui se résume fréquemment à un
portage digestif asymptomatique. Sous l’effet de facteurs
favorisants, particulièrement les déficits de l’immunité à
médiation cellulaire, la bactérie peut se répliquer dans la
circulation générale, réalisant alors une septicémie, ou bien, au
décours de bactériémies, se localise dans deux organes de
prédilection : le système nerveux central, conduisant à des
méningites ou des encéphalites ; et le placenta chez la femme
Maladies infectieuses
Listériose ¶ 8-017-R-10
Système
nerveux
central
Mœlle osseuse
Rate
2 - Circulation
lymphatique
et sanguine
Ganglion
mésentérique
enceinte, responsable d’une atteinte fœtale, ou néonatale
présente dès les premiers jours de la naissance (forme néonatale
précoce). D’autres localisations secondaires à la bactériémie sont
plus rarement rencontrées et tous les organes peuvent être
atteints : endocarde, os, articulation, foie, etc. La contamination
du tube digestif peut conduire à une colonisation de la filière
génitale responsable de l’infection du nouveau-né lors de
l’accouchement : c’est la forme néonatale tardive. Toutes les
formes néonatales sont favorisées par l’immaturité du système
immunitaire du nouveau-né.
Portage digestif asymptomatique
Selon les études, 15 à 70 % des aliments sont contaminés et
malgré cela le taux d’incidence de la maladie reste faible. On
estime le nombre d’expositions à 5-10/personne/an [3]. Cela
signifie que la contamination digestive sans conséquence
clinique est extrêmement fréquente.
L. monocytogenes est rencontrée chez 5 % des personnes en
bonne santé (1,7 à 77 % selon le métier et l’exposition) et
jusqu’à 21 % dans l’entourage familial de cas cliniques. Des
études ont permis de montrer que ce portage était en général de
courte durée (environ 2 mois) [29].
Gastroentérites
L’infection digestive par L. monocytogenes peut se traduire par
une gastroentérite fébrile. Les aliments incriminés sont divers
(crevettes, salade de riz ou de maïs, lait chocolaté, plats
préparés, fromage frais), et les sérotypes impliqués sont identi-
ques à ceux des autres formes cliniques. En revanche, l’inocu-
lum est toujours très important (supérieur à 109 CFU/ml de
lait), avec un taux d’attaque dans la population exposée élevé
(supérieur à 70 %). Les sujets malades ne présentent pas de
facteurs de risque et l’évolution est toujours favorable, différant
totalement des autres situations cliniques.
5
8-017-R-10 ¶ Listériose
L’incubation est de 24 heures. Les signes les plus fréquents
sont la fièvre (75 %), les céphalées (86 %), les douleurs abdo-
minales (72 %), les nausées (54 %) et vomissements (38 %), plus
rarement des arthromyalgies [30].
Ce tableau de gastroentérite rappelle la phase prodromique
parfois retrouvée dans les formes invasives.
Formes périnatales
Listériose gravidique
La contamination de la mère peut se faire à tous les stades de
la grossesse (dès le 2e mois) mais la plupart des cas surviennent
après le 5 e mois car c’est au 3 e trimestre que la baisse de
l’immunité cellulaire empêche la maîtrise de l’infection et
permet l’infection placentaire.
La bactériémie chez la mère est asymptomatique ou pauci-
symptomatique. Le tableau clinique est trompeur, prenant
l’aspect d’un syndrome pseudogrippal, d’un tableau digestif ou
parfois de pyélonéphrite : fièvre, frissons, céphalées, myalgies,
parfois diarrhées et douleurs abdominales ou lombaires [29, 31].
Les signes cliniques disparaissent spontanément malgré l’infec-
tion placentaire. Une ascension thermique est parfois observée
au moment de l’accouchement, due à la mobilisation des
bactéries localisées dans le placenta. Il est primordial d’évoquer
et de diagnostiquer cette phase bactériémique (hémocultures
chez la mère) car cela permet, par un traitement simple mais
précoce, de traiter la localisation placentaire, et d’arriver à la
naissance à terme d’un enfant sain.
Au contraire, selon l’importance et la précocité de l’infection
durant la grossesse, la chorioamniotite conduit à un avortement
septique (22 % des cas), ou à un accouchement prématuré d’un
enfant infecté (1,6 % des avortements et accouchements
prématurés serait dû à L. monocytogenes) [31].
Listériose néonatale précoce
La contamination à partir du placenta se fait certainement
par voie hématogène mais aussi par ingestion et inhalation de
liquide amniotique, ce qui se traduit par une forte concentra-
tion de L. monocytogenes dans les poumons et l’intestin du
nouveau-né [31].
La maladie se manifeste dès la naissance ou dans les 24 heu-
res par une septicémie, une détresse respiratoire aiguë (cyanose,
apnée), plus rarement par une méningite ou une myocardite
(septicémie avec méningite dans deux tiers des cas). La forme la
plus sévère est représentée par le granulomatosis infantiseptica
(granulomatose septique infantile) décrit pour la première fois
dans l’Allemagne de l’Est de l’après-guerre : éruption maculopa-
puleuse, pustuleuse extensive, associée à une granulomatose
disséminée (système nerveux central, surrénales, rate, rein,
poumon, tractus gastro-intestinal) notamment au niveau
hépatique, responsable d’un ictère [28]. La mortalité est élevée
(50 à 75 %).
La mortalité globale de ces formes précoces est de 20 à 50 %.
L’examen du placenta réalisé systématiquement à la naissance
montre des abcès multiples.
Listériose néonatale tardive
Cette contamination, moins fréquente, s’effectue lors du
passage de la filière génitale. La bactérie est probablement
inhalée ou ingérée. L’enfant naît en bonne santé après une
grossesse sans problème. Les signes cliniques apparaissent après
une période d’incubation de quelques jours à quelques semaines
(moyenne de 14 j). Le tableau clinique est celui d’une ménin-
gite identique à celles dues aux autres agents infectieux : fièvre,
irritabilité, anorexie, diarrhée, hypotonie, bombement des
fontanelles. Le pronostic est ici meilleur mais dépend de la
précocité du traitement.
Enfin, des cas de contamination néonatale d’origine nosoco-
miale ont été décrits : il s’agit notamment d’une transmission
croisée liée à l’utilisation d’huiles minérales pour le corps dans
une maternité [17].
6 Maladies infectieuses
Formes non périnatales
Après contamination digestive, les facteurs qui favorisent le
passage de l’infection à la maladie sont de trois ordres :
• l’inoculum infectieux ;
• peut-être des facteurs de virulence particuliers : les sérotypes
1/2a et b et 4b sont responsables de la grande majorité des
infections mais aucune différence dans les facteurs de viru-
lence connus n’a été mise en évidence entre les différents
sérotypes ;
• tous les facteurs d’immunodépression cellulaire.
Hormis la grossesse, les facteurs de risque liés à l’hôte sont
retrouvés dans 73 % des cas [32]. Ils sont classés par le Centre
national de référence (CNR) entre trois groupes de risque
décroissants :
• les sujets atteints d’hémopathie, de syndrome de l’immuno-
déficience acquise (sida), les patients transplantés ;
• les sujets atteints de cancers solides, d’hépatopathies ou les
sujets hémodialysés ;
• les personnes ayant un diabète mal équilibré ou les sujets
alcooliques.
Les sujets âgés en bonne santé n’ont pas un risque beaucoup
plus élevé que celui de la population générale. De même les
enfants ne sont pas une population à risque [33].
Malgré la susceptibilité des patients atteints par l’infection au
virus de l’immunodéficience humaine (VIH) au stade du sida, le
nombre de cas de listériose est faible dans cette population. Ceci
est probablement dû à la protection conférée par l’utilisation du
triméthoprime-sulfaméthoxazole dans le cadre de la prophylaxie
de l’infection à Pneumocystis jiroveci dès que le taux de CD4 est
inférieur à 200/mm3.
Neurolistériose
L’incubation des formes invasives est très variable, allant de
quelques jours à 2-3 mois (moyenne de 31 jours).
L’atteinte du système nerveux central se traduit par deux
tableaux principaux : une méningite subaiguë ou une encépha-
lite avec une localisation plus particulière au niveau du
rhombencéphale.
Méningite
L. monocytogenes est le deuxième agent responsable de
méningites chez les sujets de plus de 50 ans. La localisation
méningée représente 30 à 55 % des formes non néonatales.
Le mode d’apparition est souvent subaigu précédé d’une
phase prodromique trompeuse de 5 à 15 jours : fièvre, asthénie,
douleurs abdominales, céphalées, vomissements. À la phase
d’état, le tableau clinique est classique (fièvre, vomissement,
signes méningés) [34]. L’atteinte des paires crâniennes est plus
spécifique (7-50 % des cas) : paralysie faciale parfois inaugurale,
dysphonie, dysphagie ou dysarthrie.
Rhombencéphalite
Elle rappelle la circling disease décrite par les vétérinaires. C’est
une forme clinique rare mais évocatrice. Elle associe une
méningonévrite crânienne fébrile (céphalées, nausées, vomisse-
ments, dysphagie, diplopie, paralysie faciale et hypoacousie) à
des signes cérébelleux et pyramidaux ou des troubles sensitifs
alternes.
Une atteinte des hémisphères cérébraux peut s’observer. La
clinique dépend de la localisation des abcès. Les crises épilepti-
ques sont fréquentes (26 % des cas). Le pronostic est sévère.
La tomodensitométrie peut être normale en phase de début
et ne peut donc exclure le diagnostic. L’imagerie par résonance
magnétique est l’examen de choix. Elle permet de visualiser des
hypersignaux T2 bien limités en phase tardive [34].
Bactériémie, septicémie et localisations
secondaires
Le tableau clinique lié à la présence de la bactérie dans le
sang circulant est similaire à celui rencontré dans les autres

infections bactériennes : du simple syndrome pseudogrippal au
sepsis sévère avec coagulation intravasculaire disséminée
(CIVD), associée à un syndrome de détresse respiratoire aiguë.
Les localisations secondaires sont fréquentes.
L’endocardite survient essentiellement sur prothèse ou valve
lésée et sur cœur gauche, avec souvent des emboles septiques
secondaires (deux tiers des cas).
Plusieurs cas d’hépatite sont décrits sur cirrhose ou transplan-
tation hépatique. Des granulomes ou des abcès sont retrouvés
au niveau du foie et de la rate. Les autres localisations digestives
sont le péritoine (chez des sujets dialysés ou sur ascite) ou la
vésicule biliaire.
Les arthrites notamment sur des terrains de polyarthrite
rhumatoïde ou sur du matériel sont plus fréquentes que les
ostéomyélites, ou spondylodiscites [28].
Enfin, des infections localisées peuvent être secondaires à une
inoculation directe : conjonctivite du nouveau-né ou infection
cutanée chez les vétérinaires.
“ À retenir
• La contamination est très fréquente : 5 à 10 par
personne et par an.
• Manifestations cliniques rares et portage asymp-
tomatique plus fréquent.
• Diagnostiqué le plus souvent au stade des
complications :
C listériose néonatale ;
C neurolistériose.
■ Diagnostic biologique
La listériose est une maladie grave, dont les signes cliniques
sont la plupart du temps non spécifiques. Le diagnostic biolo-
gique est par conséquent fondamental et repose sur l’isolement
de la bactérie.
Pour cela, différents prélèvements doivent être réalisés.
Dans le cas d’une atteinte du système nerveux central, la
ponction lombaire est indispensable. Dans les méningites,
l’aspect du liquide céphalorachidien (LCR), qui dépend de la
cellularité, est variable. Il est souvent clair ou trouble, parfois
franchement purulent. En effet, la cellularité varie de quelques
dizaines d’éléments nucléés à plus de 10 000/mm3. Elle n’est pas
corrélée au pronostic. Les polymorphonucléaires neutrophiles
sont prédominants dans 70 % des cas, les formules panachées
sont caractéristiques. La protéinorachie est augmentée (1,1 à
19 g/l) mais l’hypoglycorachie, habituellement spécifique des
infections bactériennes, est absente dans 60 % des cas [31, 35].
L’examen direct après coloration de Gram n’est que rarement
contributif (28 %) [36]. Cependant, la découverte de bacilles à
Gram positif est très suggestive.
Dans les formes à prédominance encéphalitique, les paramè-
tres du LCR sont peu ou pas perturbés : cellularité faible,
prédominance de lymphocytes, absence de la bactérie.
Les hémocultures doivent être systématiquement réalisées,
quel que soit le tableau clinique, et notamment devant tout
épisode fébrile chez la femme enceinte. Prélèvement de choix
dans les septicémies, elles sont souvent positives dans les
méningites mais aussi les encéphalites où elles sont un des rares
moyens d’isolement de la bactérie.
Dans les cas de listériose néonatale, de nombreux sites sont
prélevés : méconium, sang, LCR, aspiration nasale et pharyngée,
sécrétions conjonctivales chez le nouveau-né ; la culture d’un
fragment de placenta chez la mère est l’examen le plus sensible
(96 %) [37]. Une amniocentèse par voie transabdominale peut
être pratiquée en cours de grossesse.
Maladies infectieuses
Listériose ¶ 8-017-R-10
L’isolement de L. monocytogenes de prélèvements biologiques
habituellement stériles ne pose pas de problème : bactérie de
l’environnement, elle est relativement peu exigeante en élé-
ments nutritifs. L’isolement des selles ou autres produits
contaminés nécessite d’utiliser des méthodes d’enrichissement
et des milieux sélectifs mis au point dans l’industrie agroali-
mentaire (milieu polymyxine-acriflavine-LiCl-ceftazidime-
esculine-mannitol [PALCAM]) [38].
Après culture, l’identification de L. monocytogenes est relative-
ment aisée : sur gélose trypticase soja, les colonies présentent en
transillumination oblique une coloration bleu-vert caractéristi-
que. Il s’agit de bacilles à Gram positif, biconvexes en forme de
navette, parfois disposés en « palissade », aéroanaérobies
facultatifs, possédant une catalase. Un caractère simple mais
important doit être recherché : ce sont des bactéries qui
présentent une mobilité à la température de 25 °C alors qu’elles
sont immobiles à 37 °C. Des galeries d’identification biochimi-
ques (API® Listeria) permettent de différencier L. monocytogenes
des autres espèces de Listeria, bien que seule L. monocytogenes
soit pathogène pour l’homme [14, 39].
Enfin, des techniques de polymerase chain reaction (PCR) ont
été mises au point dans certains laboratoires permettant un
diagnostic rapide [40].
■ Traitement
La listériose est une maladie rare et grave (mortalité globale
de 30 %) [32]. C’est la raison pour laquelle il n’existe pas d’essais
cliniques randomisés permettant de déterminer le protocole
thérapeutique optimal. Le choix est guidé essentiellement par
les résultats de l’étude des résistances in vitro, les modèles
animaux et l’expérience clinique. Il est parfois discordant avec
ce qui est connu de la physiopathologie de la maladie et
notamment avec le caractère intracellulaire de la bactérie.
L. monocytogenes est sensible in vitro à un grand nombre
d’antibiotiques : pénicilline G, aminopénicillines, acyluréidopé-
nicillines, carbapénèmes, aminosides, tétracyclines, macrolides,
phénicolés, rifampicine, sulfamides, triméthoprime, et vanco-
mycine. Il est important de noter que la bactérie possède une
résistance naturelle aux céphalosporines, antibiotiques de choix
des méningites bactériennes. Les fluoroquinolones, malgré leur
pénétration intracellulaire, sont le plus souvent inefficaces in
vivo. Des échecs ont été rapportés lors de l’utilisation des
phénicolés dans des cas de méningites. Plusieurs résistances
acquises sont décrites (triméthoprime, chloramphénicol,
érythromycine, kanamycine et rifampicine) mais la plus fré-
quente reste la résistance à la tétracycline probablement en
rapport avec l’utilisation de cette famille d’antibiotiques dans
l’alimentation animale [37].
Les bases du traitement reposent sur l’association amoxi-
cilline-aminoside (les aminopénicillines aux doses usuelles étant
bactériostatiques sur L. monocytogenes, les aminosides permettent
une bactéricidie rapide dans les infections sévères). En cas
d’allergie, l’utilisation de l’association triméthoprime-sulfa-
méthoxazole est préconisée (passage de la barrière hématomé-
ningée et activité intracellulaire). La vancomycine associée à la
gentamicine ne peut être utilisée que dans les bactériémies
(diffusion aléatoire dans le LCR).
Ces principes se déclinent en fonction des tableaux cliniques
de la manière suivante.
• Neurolistériose :
C amoxicilline 200 mg/kg/j et gentamicine (3 mg/kg/j)
pendant 3 semaines, poursuivies par 3 semaines supplé-
mentaires d’amoxicilline seule lors de rhombencéphalite ou
d’abcès cérébraux ;
C en cas d’allergie aux b-lactamines : le cotrimoxazole
(triméthoprime : 6 à 8 mg/kg/j et sulfaméthoxazole : 30 à
40 mg/kg/j) pendant 14 à 42 jours serait aussi efficace ;
C en cas d’insuffisance rénale : amoxicilline 200 mg/kg/j et
cotrimoxazole (triméthoprime : 6 à 8 mg/kg/j et sulfamé-
thoxazole : 30 à 40 mg/kg/j) pendant 21 jours. Cette
association peut être également recommandée dans les
7
8-017-R-10 ¶ Listériose
formes neurologiques très sévères, les deux antibiotiques
passant la barrière hématoméningée.
• Listériose de la femme enceinte (méningite exclue) :
C en cas de suspicion de listériose lors de l’apparition d’une
fièvre inexpliquée chez une femme enceinte, amoxicilline
(4 g/j per os) pour une durée de 14 jours ;
C si le diagnostic est confirmé, amoxicilline pendant 3 semai-
nes à forte dose (200 mg/kg/j) associée à la gentamicine
(3 mg/kg/j) pendant 3 à 5 jours ; certains préconisent un
traitement d’entretien par amoxicilline (3 g/j per os)
jusqu’au terme (intérêt non démontré) ;
C en cas d’allergie, des alternatives sont possibles : macroli-
des, aminosides, vancomycine, cotrimoxazole (précautions
d’emploi au cours de la grossesse).
• Listériose néonatale et bactériémie : amoxicilline 200 mg/kg/j
et gentamicine (3 mg/kg/j) pendant 15 jours.
Il n’y a pas lieu de recommander une antibioprophylaxie
systématique en cas de consommation d’un aliment contaminé
par L. monocytogenes. En revanche, le patient doit être informé
des signes cliniques de la maladie et doit consulter rapidement
si ceux-ci surviennent dans un délai de 2 mois après consom-
mation du produit incriminé (avis du Conseil supérieur
d’hygiène publique de France [CSHPF] du 29 juin 1999).
■ Prophylaxie
La prophylaxie des infections à L. monocytogenes repose sur
deux catégories de mesures : la prévention de la transmission
par les aliments et la surveillance de la maladie.
Prophylaxie sanitaire de la filière
agroalimentaire
Elle s’effectue au niveau de toutes les étapes de la filière.
• Prévention dans les élevages : ensilages correctement préparés
et conservés, détection des animaux malades et excréteurs
(contrôle du lait de vache).
• Diminution de la contamination des matières premières :
pour le lait, il est nécessaire d’avoir une parfaite hygiène des
locaux et notamment des salles de traite, une sélection
rigoureuse des laits destinés à l’élaboration d’un produit cru ;
la pasteurisation permet d’éliminer la bactérie mais n’évite
pas les contaminations post-traitement comme ce fut proba-
blement le cas en Finlande avec un beurre pasteurisé ; pour
les produits de boucherie, les carcasses sont essentiellement
contaminées en surface, la cuisson permet de limiter les
risques.
• Maîtrise de la transformation : elle passe par le strict respect
des mesures d’hygiène et la mise en place d’un système
d’assurance qualité de type hazard analysis critical control point
(HACCP). Le conditionnement sous vide, ou sous atmosphère
modifiée, l’utilisation des nitrites, la congélation n’ont aucun
effet protecteur. Certains favorisent même la prolifération de
L. monocytogenes en inhibant le reste de la flore.
• Contrôles microbiologiques : ils sont obligatoires. Les seuils
sont variables selon les états. Aux États-Unis, le zero tolerance
policy est appliqué strictement pour les produits transformés
dans le pays mais aussi pour les aliments importés. En France,
un taux de 100 CFU/g d’aliment est en général admis,
considérant qu’il représente un danger minime. La microbio-
logie alimentaire se heurte à la difficulté d’isoler L. monocyto-
genes parmi l’ensemble des autres bactéries présentes dans les
aliments. Pour cela, de nombreuses techniques ont été mises
au point : enrichissement préalable dans des bouillons (Food
and Drug Administration [FDA] Bacteriological Analytical
Manual [BAM] ou ISO 11290) puis ensemencement sur des
géloses sélectives (Oxford, PALCAM), utilisation de milieux
chromogènes, techniques Enzyme-linked immunosorbent
assay (Elisa) ou d’immunocapture à l’aide de billes magnéti-
ques, techniques moléculaires avec des méthodes d’hybrida-
tion ou de PCR en temps réel quantitatives [38].
8 Maladies infectieuses
Tableau 3.
Information des personnes à risque (d’après la circulaire DGS/VS n° 98-
240 du 15 avril 1998).
Éviter de consommer des aliments fréquemment impliqués dans les
infections à Listeria monocytogenes
- fromages au lait cru (et fromages râpés)
- poissons fumés, coquillages crus, surimi, tarama, etc.
- graines germées (telles que les graines de soja)
- produits de charcuterie cuite tels que rillettes, pâtés, foie gras, produits
en gelée
- pour le jambon, préférer les produits préemballés (plutôt que la coupe)
Limiter l’inoculum
- enlever la croûte des fromages
- laver soigneusement les légumes crus et les herbes aromatiques
- cuire les aliments crus d’origine animale (viande, poissons, lardons),
cuire les steaks hachés à cœur
Éviter les contaminations croisées
- conserver les aliments crus séparément des aliments cuits ou prêts à
être consommés
- après manipulation des aliments non cuits, se laver les mains et
nettoyer les ustensiles de cuisine
Respecter les règles d’hygiène alimentaire
- réchauffer les restes alimentaires et les plats cuisinés soigneusement
avant consommation
- nettoyer fréquemment et désinfecter ensuite avec de l’eau de Javel son
réfrigérateur
- s’assurer que la température du réfrigérateur est inférieure à 4 °C
- respecter les dates limites de consommation
• Respect de la chaîne du froid : L. monocytogenes peut se
répliquer à basse température mais le temps de génération à
moins de 4 °C est beaucoup plus long. Si les industriels ont
la capacité de respecter cette chaîne du froid, ceci n’est pas
toujours vrai au niveau des réfrigérateurs des consommateurs.
Information des consommateurs
et des populations à risque
Les réfrigérateurs ménagers jouent un rôle important dans la
contamination et la prolifération secondaires des bactéries
(nettoyage irrégulier, pas de séparation des aliments et notam-
ment des légumes, température > 8 °C, etc.).
Pour les populations à risque, des recommandations ont fait
l’objet de textes officiels dans plusieurs pays (Tableau 3). Il est
de la responsabilité des personnels soignants de relayer cette
information auprès des patients.
Surveillance de la listériose en France
La surveillance de la listériose est indispensable pour suivre
l’évolution à long terme de la maladie mais aussi pour détecter
au plus vite un phénomène épidémique, permettant après
l’enquête alimentaire le retrait rapide du produit contaminant.
Lors d’épidémies, le taux d’attaque est faible et les aliments
incriminés sont souvent d’origine industrielle avec des distribu-
tions nationales ou même internationales. Ainsi l’organisation
en un réseau fonctionnel est primordiale pour pouvoir détecter
un phénomène rare réparti sur un large territoire. La sur-
veillance en France repose sur deux composantes : le système de
la déclaration obligatoire (effectif pour la listériose depuis 1998)
avec interrogatoire alimentaire rétrospectif de chaque patient,
organisé par la Direction départementale des actions sanitaires
et sociales (DDASS) ; le CNR de Listeria (Institut Pasteur, Paris)
qui reçoit les isolats cliniques mais aussi ceux de l’industrie
agroalimentaire. Les données des deux structures sont confron-
tées et on estime que 75 % des cas survenant en France sont
colligés [41].

Pour détecter une épidémie et incriminer un aliment, il est
nécessaire de pouvoir comparer les isolats entre eux. Le séroty-
page utilise la spécificité antigénique des antigènes somatiques
« O » et des antigènes flagellaires « H » de la bactérie. C’est une
méthode simple mais peu discriminante puisque la grande
majorité des souches sont de sérotypes 1/2a (27 %), b (20 %) ou
c (4 %) et 4b (49 %) (données de la surveillance européenne
2000-2003) [32]. Actuellement, la macrorestriction en champ
pulsé est la méthode de référence du fait de son pouvoir
discriminant, de sa standardisation permettant une comparaison
des isolats au niveau européen, et de sa reproductibilité. Le multi
locus sequence typing déjà utilisé pour plusieurs espèces bacté-
riennes, plus simple, plus discriminant, semble être une techni-
que d’avenir [42].
Ainsi, tous les isolats de L. monocytogenes de sérotypes 1/2 et
4b reçus au CNR sont typés par macrorestriction. Les profils
sont comparés toutes les semaines à ceux des souches reçues
durant les 14 semaines précédentes. Lorsqu’au moins trois
souches de même sérotype et même profil moléculaire sont
identifiées, un signalement est effectué auprès de la « cellule
Listeria », impliquant plusieurs ministères (Direction générale de
la santé, de la consommation, de l’agriculture, Institut de veille
sanitaire [InVS], CNR). Des investigations sont entreprises pour
confirmer l’épidémie et trouver la source : comparaison avec les
isolats d’origine alimentaire, enquêtes alimentaires, contrôle des
denrées dans les réfrigérateurs des patients et en amont à tous
les niveaux de la chaîne de distribution.
L’implication d’un aliment a toujours de lourdes conséquen-
ces économiques (arrêt de production, rappel et retrait des lots,
enquête dans l’unité de production). Elle nécessite trois critères :
valeur élevée du risque relatif, consommation réelle par la
majorité des patients du produit, isolement de la même souche
chez les patients et dans l’aliment.
La surveillance de la listériose en France est un modèle de la
prophylaxie des maladies infectieuses dont l’efficacité est
confirmée par les résultats : la gestion du risque dans la filière
agroalimentaire a entraîné une diminution du taux de contami-
nation des aliments (13 % en 1992 versus 5 % en 2000), le taux
d’exhaustivité des déclarations est important, les épidémies et
l’aliment source sont identifiés plus rapidement, permettant de
prendre des mesures immédiates et de limiter le nombre de cas
(deux épidémies dues à de la langue de porc en gelée en 1992 et
2000 ont été responsables respectivement de 279 et 32 cas) [41].
Il est important cependant de maintenir cette vigilance et de
consolider son existence au niveau européen [43].
■ Conclusion
La listériose maladie est relativement rare mais suffisamment
grave pour avoir stimulé de nombreuses recherches. Les résultats
de celles-ci ont permis de comprendre comment la bactérie
responsable, qui infecte l’homme accidentellement, parvient à
investir les cellules de son hôte et à s’y multiplier. Les connais-
sances ont atteint un tel niveau que la listériose est devenue un
modèle pour les infections à bactéries intracellulaires. Il en est
de même pour la réponse immunitaire à l’infection, principale-
ment à médiation cellulaire. La compréhension de son écologie
et de son mode de propagation dans la chaîne alimentaire a
permis la mise en place de contre-mesures. Celles-ci, associées à
une surveillance épidémiologique efficace, ont contribué à
réduire le risque pour les consommateurs.
.
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by a large mononuclear leucocytosis, caused by a hitherto undecribed
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M. Morillon, Professeur agrégé du Val-de-Grâce (cab@imtssa.fr).

E. Garnotel, Professeur agrégé du Val-de-Grâce.
Service de biologie clinique, Hôpital d’instruction des Armées Laveran, 13998 Marseille Armées, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Morillon M., Garnotel E. Listériose. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Maladies infectieuses, 8-017-R-10,
2008.

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10 Maladies infectieuses
 ¶ 8-019-A-10

Fièvre typhoïde
S. Ansart, M. Garré

La fièvre typhoïde est une infection systémique potentiellement sévère, causée par Salmonella enterica
sérotype Typhi et Paratyphi A, B, C. Dans de nombreux pays du tiers-monde, il s’agit d’une infection
endémique liée à la précarité des conditions sanitaires ; elle y est traitée par des antibiotiques anciens et
non coûteux malgré l’apparition de bactéries multirésistantes. Dans les pays développés, la typhoïde est
sporadique, principalement observée au retour de zone d’endémie.
© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Fièvre typhoïde ; Salmonella typhi ; Bactériémie ; Vaccin ; Portage

Plan ■ Taxonomie et nomenclature

¶ Introduction 1 Les salmonelles appartiennent à la famille des entérobactéries.
La nomenclature du genre Salmonella a évolué depuis la classi-
¶ Taxonomie et nomenclature 1
fication initiale de Kauffmann-White [1] fondée sur l’identifica-
¶ Caractéristiques bactériologiques 1 tion sérologique des antigènes somatiques O et flagellaires H.
¶ Physiopathologie 2 C’est le travail de Crosa et al. (hybridation acide désoxyribonu-
cléique (ADN)-ADN) [2] qui a permis de démontrer qu’en fait,
¶ Épidémiologie 2
tous les sérotypes provenaient d’une même espèce Salmonella
¶ Manifestations cliniques 2 enterica, la seule exception étant Salmonella bongori qui est une
Clinique 2 espèce différente.
Complications 2 L’espèce Salmonella enterica comporte six sous-espèces [3] :
Évolution 3 Salmonella enterica subsp. enterica (I), Salmonella enterica
¶ Diagnostic 3 subsp. salamae (II), Salmonella enterica subsp. arizonae (IIIa),
Isolement de la bactérie 3 Salmonella enterica subsp. diarizonae (IIIb), Salmonella enterica
Sérologies 3 subsp. houtenae (IV), Salmonella enterica subsp. indica (VI).
Autres 3 La nomenclature consiste [3], pour la sous-espèce I de Salmo-
¶ Traitement 3 nella enterica qui représente 90 % des souches isolées, à ne plus
Antibiotiques 3 écrire en italiques les noms attribués aux sérovars et à leur
Corticoïdes 4 mettre une majuscule. Salmonella paratyphi B devient Salmonella
Traitement de porteurs chroniques 4 enterica subsp. enterica ser paratyphi B ou simplement Salmo-
nella Paratyphi B.
¶ Mesures réglementaires 4 Les sérovars de la sous-espèce Salmonella enterica subsp.
¶ Prévention 4 enterica sont désignés par leurs noms. Les agents de la fièvre
Prévention collective 4 typhoïde en font partie : Salmonella ser Typhi, Salmonella ser
Prévention individuelle 4 Paratyphi A, Salmonella ser Schottmuelleri (Para B) et Salmo-
¶ Conclusion 5 nella ser Hirschfeldii (Para C) [4].
Les différents sérovars sont caractérisés par leurs antigènes
polysaccharidiques somatiques (O), flagellaires (H), et d’enve-
loppe (Vi).

■ Introduction ■ Caractéristiques bactériologiques

Les fièvres entériques, terme générique pour désigner les
fièvres typhoïdes et paratyphoïdes, sont des infections systémi-
ques causées par Salmonella enterica sérotype Typhi (Salmonella
Typhi) et Paratyphi A, B, C (Salmonella Paratyphi). Ces salmo-
nelloses strictement humaines, dites « majeures », doivent être
différenciées des salmonelloses dites « mineures » (exemple :
Salmonella Typhimurium), ubiquitaires, animales et humaines,
responsables de gastroentérites le plus souvent bénignes.
Salmonella enterica sérotype Typhi est un bacille à Gram
négatif mobile, asporulé, de petite taille (0,6 à 1 µm), aéro-
anaérobie facultatif, catalase positive, oxydase négative, capable
de réduire les nitrates en nitrites. Salmonella enterica sérotype
Typhi est incapable de fermenter le glucose et de produire du
gaz ; ceci différencie cette bactérie des autres salmonelles.
Les antigènes portés par Salmonella enterica sérotypes Typhi
et Paratyphi sont les suivants : O9-O12, H : d monophasique, Vi

Maladies infectieuses 1
8-019-A-10 ¶ Fièvre typhoïde
(majoritairement présent) pour Salmonella Typhi, O1-O2-O12,
H : a diphasique pour Salmonella Paratyphi A, O1-O4-O5-O12,
H : b diphasique pour Salmonella Paratyphi B, O6-O7, H : c
diphasique, Vi (inconstant) pour Salmonella Pratyphi C [5].
■ Physiopathologie
En l’absence de modèle expérimental de cette infection
strictement humaine, le mécanisme de la fièvre typhoïde reste
mal connu. Des extrapolations à partir du modèle de souris
infectées par Salmonella Typhimurium ont cependant été
proposées.
Le risque de maladie, après ingestion d’un produit conta-
miné, dépend de la virulence de la souche bactérienne, de
l’importance de l’inoculum bactérien et du statut immunitaire
de l’hôte.
La dose infectante minimale est estimée chez le volontaire
sain à 105 bactéries [6] ; en fait, un inoculum lourd (107) est
nécessaire pour induire régulièrement une infection chez un
sujet immunocompétent [7]. Cette dose conditionne la durée de
la période d’incubation et la gravité des signes cliniques. Un
inoculum initialement faible (10 3 ) peut devenir infectant
lorsque le pH gastrique est élevé : prise d’anti-H2, âges extrêmes
de la vie, diminution de la mobilité intestinale (médicaments,
diabète), chirurgie gastrique [6].
Après ingestion, Salmonella Typhi gagne l’intestin et colonise
la muqueuse de l’iléon terminal [7]. Les cellules M des plaques
de Peyer sont probablement le site d’internalisation et de
transport aux tissus lymphoïdes sous-jacents (follicules lym-
phoïdes intestinaux, ganglions de drainage mésentérique). Les
bactéries colonisent ensuite le système réticuloendothélial de la
rate, du foie et de la vésicule biliaire. Le passage systémique des
bactéries à partir des lymphatiques puis du canal thoracique
rend compte de la bactériémie, l’hypertrophie des tissus
lymphoïdes intestinaux (et notamment des plaques de Peyer)
expliquant les douleurs abdominales. Les métastases suppurées
septiques sont rares. L’endotoxine libérée par lyse des bactéries
joue un rôle essentiel dans certaines atteintes viscérales (diges-
tives, cardiaques, cérébrales) [7].
Les mécanismes de virulence du sérotype Typhi (codés par
des gènes situés sur le chromosome, et modifiant la physiologie
de l’hôte ou protégeant la bactérie des mécanismes de défense
de l’hôte) sont différents de ceux des autres sérovars de
Salmonella [8].
Un régulateur transcriptionnel (IgeR) contrôlant l’expression
intracellulaire de Salmonella Typhi vient d’être identifié [9].
■ Épidémiologie
Les malades et les porteurs sains sont les véhicules exclusifs
de Salmonella Typhi. La fièvre typhoïde est habituellement
contractée par l’ingestion d’eau ou d’aliments souillés par la
flore fécale contaminée.
Les autres modes de transmission sont plus anecdotiques :
contamination professionnelle (personnel de laboratoire ou
égoutiers), transmission sexuelle.
L’association entre syndrome de l’immunodéficience acquise
(sida) et salmonelloses mineures est clairement établie ; en
revanche, le rôle de Salmonella Typhi est moins étudié. Dans
une étude sud-américaine, l’incidence de la fièvre typhoïde était
18 fois plus élevée dans une population infectée par le virus de
l’immunodéficience humaine (VIH) que dans la population
générale [10].
Dans les pays en voie de développement, la fièvre typhoïde
reste un problème majeur de santé publique : en 2000, on en
recensait 21,6 millions de cas (soit une incidence annuelle de
980/100 000 habitants à Delhi et de 198 pour 100 000 dans la
région du delta du Mékong) avec une létalité de 216 500 [10].
L’incidence des fièvres entériques varie selon les continents :
de plus de 100 cas pour 100 000 habitants par an en Asie du
2 Maladies infectieuses
Sud-Est, en Inde, en Afrique du Sud ; de 10 à 100 cas pour
100 000 habitants par an en Afrique et en Amérique du Sud.
Le contrôle et le traitement des eaux ont permis de diminuer
de façon drastique l’incidence de la fièvre typhoïde dans les
pays développés [11]. En France, l’incidence annuelle de la fièvre
typhoïde est extrêmement faible (0,15/100 000) [12]. Chaque
année, 80 cas environ y sont notifiés dans le cadre de la
déclaration obligatoire ; 80 % d’entre eux sont observés au
retour d’un séjour en zone d’endémie. Quelques cas sporadiques
d’infections autochtones sont rapportés (porteurs sains tra-
vaillant dans le domaine de la restauration) [13].
Aux États-Unis, le nombre annuel de cas de fièvre typhoïde
est passé de 35 994 en 1920 à 500 en 1990 [10]. Il s’agit princi-
palement de cas importés : 81 % entre 1996 et 1997 contre
33 % entre 1967 et 1972 [7].
Le risque de contracter une typhoïde pour un voyageur en
zone d’endémie varie selon la destination (de 0,13/10 000
voyageurs américains en Jordanie ou au Mexique, de 7 à
9/100 000 au Népal à 27 à 81/100 000 en Inde) et la durée de
séjour (supérieure à 6 semaines dans 60 % des cas) [10, 11].
■ Manifestations cliniques
Clinique
En zone d’endémie, la fièvre typhoïde est principalement
diagnostiquée chez les enfants et adolescents âgés de 5 à 19 ans
et les adultes jeunes [10, 14].
La durée de la période d’incubation varie en fonction de
l’inoculum bactérien et du statut immunitaire de l’hôte. Elle est
habituellement de 7 à 14 jours (extrêmes : 3-60 jours) [10]. Les
symptômes, d’apparition progressive, n’ont aucune spécificité.
La phase d’invasion est marquée par une fièvre (30 à 100 %
des cas), supérieure à 40 °C dans 50 % des cas, un syndrome
pseudogrippal (céphalées [43-90 %], frissons [45 %]).
À la phase d’état, des troubles digestifs sont présents dans 8
à 79 % des cas : constipation plus fréquente que la diarrhée,
classiquement « jus de melon », douleurs abdominales avec
sensibilité accrue de la fosse iliaque droite [10, 14, 15]. La classique
dissociation de la fréquence cardiaque et de la température est
aspécifique (17-50 %). Une hépatomégalie est palpée dans 50 %
des cas et une splénomégalie dans 23 à 65 % des cas [10, 15].
Le tuphos s’exprime par une obnubilation diurne contrastant
avec une insomnie nocturne.
Les taches rosées lenticulaires (5 à 30 % des cas) sont des
macules de 2 à 4 mm de diamètre, non prurigineuses, fugaces,
siégeant préférentiellement à la base du thorax ou à la partie
supérieure de l’abdomen.
L’angine de Duguet (10 % des cas) correspond à de petites
ulcérations, superficielles, indolores, des piliers antérieurs du
voile du palais.
Complications
La mortalité atteint 30 % en zone d’endémie, elle est infé-
rieure à 1 % dans les pays développés. Selon les estimations des
Centers for Diseases Control (CDC), 0,4 % des 2 445 malades
recensés aux États-Unis durant le période 1985-1994 sont
décédés.
Les complications sont surtout une insuffisance circulatoire
aiguë précoce et de façon différée (après 3 semaines d’évolu-
tion), des complications digestives. Une perforation intestinale
(en général iléale) et des hémorragies digestives (dues à des
ulcérations des plaques de Peyer) surviennent respectivement
dans 1 à 3 % et 10 % des cas. D’autres complications ont été
rapportées (Tableau 1) [16-22].
La fièvre typhoïde est abortive. Elle est également responsable
d’accouchements prématurés.
 Fièvre typhoïde ¶ 8-019-A-10

Tableau 1. D’autres prélèvements peuvent être utiles au diagnostic, en

Complications extradigestives de la fièvre typhoïde (d’après [16]).
particulier les ponctions dirigées centrées sur les localisations
Organe cible Prévalence Complications secondaires septiques. La biliculture, plus anecdotique, est
réalisée par le string test : un fil, dont une extrémité est collée à
Système nerveux 3-35 % Encéphalite, empyème la joue du patient, est enroulé dans une gélule que le patient
central sous-dural, méningite
avale. Le fil se déroule dans le tube digestif et est retiré au bout
(lymphocytaire aseptique),
de 3 heures pour analyse bactériologique [25].
abcès cérébral, ventriculite,
ataxie, syndrome de Guillain-
Barré, syndrome parkinsonien, Sérologies
syndrome cérébelleux (28 cas
rapportés) Le test de Widal et Félix vise à mettre en évidence des
Système 1-5 % Endocardite (1,3-4,8 %), anticorps agglutinants dirigés contre les antigènes somatiques O
cardiovasculaire myocardite, péricardite (< 1 %) et flagellaires H. Les anti-O apparaissent vers le 8e jour et les
anti-H vers le 10e-12e jour. Un titre d’anti-O supérieur ou égal à
Os et articulation <1% Arthrite septique ; ostéite 0,1 %
1/80 est considéré comme positif. Le titre des anti-H est plus
des cas dont 27 % chez l’enfant
< 5 ans
élevé et peut perdurer pendant de nombreuses années après
l’infection. Ce test a d’importantes limites en termes de
Foie et rate 1-26 % Cholécystite (3 %), abcès spécificité (autres salmonelles, autres entérobactéries, syndromes
hépatique et splénique (< 1 %), infectieux autres) et de sensibilité. En pratique, ces médiocres
hépatite, péritonite,
performances ont rendu ce test obsolète en France [26].
perforation intestinale, rupture
spontanée de la rate
Appareil <1% Infection urinaire, abcès rénal, Autres
génito-urinaire abcès ovarien ou testiculaire,
salpingite, prostatite, orchite Des tests sérologiques de nouvelle génération (Tubex™ et
(1 %), épididymite Typhidot®) sont actuellement à l’étude [27, 28].
Depuis l’identification du génome de Salmonella Typhi, des
Peau et tissus mous 17 cas rapportés Abcès du psoas, pyomyosite
polymerase chain reaction (PCR) sont en développement [29, 30].
Moelle osseuse cinq cas décrits Hémophagocytose
Poumons 11-86 % Pneumonie, fistule
bronchopleurale (1-6 %), ■ Traitement
bronchite (24 %)

Évolution
Les symptômes peuvent disparaître spontanément, même en
l’absence de traitement, en 4 semaines. Une rechute survient
chez 10 à 15 % des malades.
Un portage chronique, défini par l’excrétion de salmonelles
au-delà de 1 an surtout dans les selles, exceptionnellement dans
les urines, est rapporté dans 1 à 4 % des cas. Cette proportion
qui augmente avec l’âge chez la femme est favorisée en cas
d’anomalies des voies biliaires (en particulier lithiase) et chez les
personnes victimes de schistosomose urinaire. Des interactions
salmonelles-schistosomes ont en effet été décrites avec toutes les
espèces de bilharzies [23, 24] et méritent d’être recherchées en cas
d’échec sous traitement.
Le portage chronique augmenterait le risque de cancer
hépatobiliaire mais aussi de cancer du côlon et du pancréas [21].
■ Diagnostic
Antibiotiques
L’antibiothérapie doit être bactéricide et atteindre des
concentrations tissulaires (ganglions, intestin) et sériques
élevées.
Traitements historiques
Phénicolés, aminopénicillines et cotrimoxazole sont long-
temps restés les antibiotiques de référence dans les pays en voie
de développement.
Chloramphénicol
L’introduction du chloramphénicol en 1948 a révolutionné la
prise en charge des fièvres entériques. La mortalité est ainsi
passée de 20 % à 1 % et la durée de la fièvre de 14-28 jours à
3-5 jours. Le chloramphénicol était proposé à la posologie de
50 mg/kg/j pour une durée de 12 à 14 jours. La faible efficacité
sur le portage chronique, la fréquence des rechutes (10 à 20 %),
la toxicité médullaire et l’émergence en 1950 de variants
résistants ont fait privilégier d’autres antibiotiques [7, 10, 31].

Isolement de la bactérie Aminopénicillines

Le diagnostic de certitude repose sur l’isolement de Salmo-
nella Typhi dans les hémocultures qui ne sont positives à la
phase initiale que dans 50 à 70 % des cas. La faible densité
bactérienne (< 15 bactéries/ml) impose de recueillir environ
10 ml de sang. Pour cette raison, l’hémoculture effectuée sur
système Isolator® peut être plus sensible et plus rapide que la
méthode conventionnelle [25].
La probabilité d’isoler la bactérie diminue avec le temps :
moins de 50 % des hémocultures sont positives au cours de la
troisième semaine.
La culture de la moelle osseuse est positive au début de la
maladie chez la majorité des patients, y compris ceux qui ont
reçu un traitement antibiotique. Ce n’est pas un examen de
pratique courante.
La coproculture est négative pendant la première semaine ;
elle peut ensuite rester positive chez les porteurs chroniques
pendant plusieurs années.
La résistance au chloramphénicol est devenue un problème
lors de l’épidémie de Mexico ; ceci a conduit à proposer
l’ampicilline à la dose de 4 à 6 g/j. L’amoxicilline a ensuite été
utilisée (2 à 4 g/j) pendant 14 à 21 jours en raison de sa
meilleure biodisponibilité orale. Le pourcentage de rechutes
varie de 8 à 21 selon les études. L’apyrexie est observée en
48 heures. L’efficacité des aminopénicillines n’est pas modifiée
par la résistance au chloramphénicol [7, 10].
Cotrimoxazole
L’efficacité du cotrimoxazole (30 à 50 mg/kg/j de sulfamé-
thoxazole et 6 à 10 mg/kg/j de triméthoprime en deux prises
orales), introduit au début des années 1970, est comparable à
celle du chloramphénicol et est étendue aux souches
chloramphénicol-résistantes. Le délai de négativation des
hémocultures est significativement plus court qu’avec l’amoxi-
cilline dans une étude randomisée [7, 10].

Maladies infectieuses 3
8-019-A-10 ¶ Fièvre typhoïde
La résistance au chloramphénicol est codée par un plasmide
qui code simultanément pour une résistance aux cyclines, aux
aminosides et aux sulfamides. Elle peut être associée à une
résistance à l’ampicilline, de nature plasmidique et enzymati-
que. Anecdotique jusqu’en 1986, l’incidence des souches
multirésistantes (chloramphénicol-résistantes, ampicilline-
résistantes, cotrimoxazole-résistantes) ne cesse de croître
depuis [32-34].
Traitements actuels
Quinolones
Les fluoroquinolones étaient les antibiotiques de choix en
traitement empirique dans les années 1990, aux posologies
usuelles, pour une durée de 7 jours. Ainsi, l’ofloxacine 200 mg
× 2/j pendant 7 jours s’est-elle révélée plus efficace que la
ceftriaxone 4 g/j pendant la même durée (pourcentage de
guérison : 100 versus 73, p < 0,001). Des études récentes ont
souligné l’émergence de souches Nal-résistantes (ce qui confère
un premier niveau de résistance aux quinolones) par mutation
gyr A, et de souches résistantes à l’ofloxacine assorties d’échecs
cliniques [35-40].
Céphalosporines
Les céphalosporines injectables de 3 e génération ont été
proposées en alternative. Les céphalosporines à élimination
digestive semblent plus efficaces que les autres. Ainsi, les
pourcentages de succès pour le céfotaxime, la céfopérazone, la
ceftriaxone sont respectivement de 85, 93 et 97. La ceftriaxone
est le produit de référence, proposé à la posologie de 75 mg/
kg/j ou 4 g au maximum chez l’adulte pendant 3 à 7 jours.
C’est le seul produit recommandé chez l’enfant. L’aztréonam
s’est révélé efficace et peut être proposé en alternative thérapeu-
tique en cas d’allergie vraie aux bêtalactamines. Une céphalos-
porine orale, le céfixime, a une activité identique à celle de la
céfopérazone.
Azithromycine
L’azithromycine, bien que peu efficace in vitro, est assortie de
concentrations intracellulaires élevées, ce qui explique proba-
blement son activité in vivo. Dans un travail randomisé réalisé
en zone d’endémie, l’azithromycine à la posologie de 1 g à j1 et
500 mg les 6 jours suivants était aussi efficace que la ciprofloxa-
cine 500 mg × 2/j pendant 7 jours. Un travail récent confirme
ces données en montrant que l’azithromycine 1 g/j en dose
unique journalière pendant 5 jours consécutifs a une efficacité
comparable à la ciprofloxacine 1 000 mg/j en deux prises
pendant la même durée. Ce traitement permettait une stérilisa-
tion des selles dans 100 % des cas versus 59 % dans l’autre
bras [41].
Un essai randomisé a récemment comparé trois régimes
thérapeutiques, chez 187 malades diagnostiqués avec une fièvre
typhoïde multirésistante et résistante à l’acide nalidixique :
ofloxacine (20 mg/kg/j, 7 j), azithromycine (10 mg/kg/j, 7 j) et
ofloxacine (15 mg/kg/j, 7 j) associée à l’azithromycine les
3 premiers jours (10 mg/kg/j). Les taux de guérison clinique
étaient respectivement de 64, 82 et 76 % (p = 0,053). La durée
moyenne de la fièvre était significativement plus faible dans le
groupe traité par azithromycine (5,8 j [5,1-6,5]) que dans le
groupe ofloxacine + azithromycine (7,1 j [6,2-8,1]) et ofloxacine
(8,2 j [7,2-9,2]) (p < 0,001). Un portage digestif était positif à la
fin du traitement chez 19,4 % des malades traités par ofloxa-
cine, 6,5 % de ceux traités par bithérapie et 1,6 % de ceux
traités par azithromycine (p = 0,006) [42].
En pratique
Le traitement empirique d’une fièvre typhoïde repose sur les
céphalosporines de troisième génération injectables. L’alterna-
tive qu’est l’azithromycine demande à être validée sur des essais
à plus large échelle. Les fluoroquinolones systémiques ne
peuvent être utilisées qu’après documentation microbiologique.
4 Maladies infectieuses
Corticoïdes
La dexaméthasone à la posologie de 3 mg/kg à j1 puis 1 mg/
kg/6 heures pendant 48 heures a démontré son efficacité en
termes de réduction de mortalité (10 % versus 56 %) en
association au chloramphénicol, en cas d’atteinte neurologique.
Elle n’a pas été évaluée en association à d’autres antibiotiques
plus récents [10].
Traitement de porteurs chroniques
Un portage prolongé peut faire discuter une antibiothérapie.
Il a été démontré que la ciprofloxacine (750 mg, 2 fois par jour
pendant 28 j) permet une éradication du portage dans 80 % des
cas.
En outre, une cholécystectomie peut être proposée en cas de
lithiase biliaire [43].
■ Mesures réglementaires
Le diagnostic de fièvre typhoïde relève de la déclaration
obligatoire (n° 1) auprès de la Direction départementale de
l’action sanitaire et sociale (DDASS). La déclaration en maladie
professionnelle est réalisée chez les personnels de laboratoires et
les égoutiers.
■ Prévention
Prévention collective
Dans les pays développés
• À l’hôpital, elle repose sur des mesures d’isolement entérique
(chambre seule, hygiène des mains, désinfection des selles et
du linge).
• À l’école, elle repose sur l’éviction jusqu’à guérison clinique
et microbiologique.
• À domicile, les mesures d’hygiène doivent être renforcées
(lavage des mains, lavage du linge).
Une enquête épidémiologique est nécessaire pour identifier la
source de la contamination et dépister les porteurs asymptoma-
tiques [44, 45].
Dans les pays en voie de développement
Les mesures préconisées par l’Organisation mondiale de la
santé (OMS) sont une éducation sanitaire, une dispensation plus
aisée de l’eau et l’assainissement des eaux usées [44].
Prévention individuelle
Vaccins
Deux vaccins sont actuellement disponibles dont un seul en
France. Les caractéristiques de ces vaccins figurent dans le
Tableau 2 [46] . Le vaccin polysaccharidique ne confère de
protection que pour Salmonella typhi. Il est indiqué en cas de
séjour prolongé ou dans de mauvaises conditions dans les pays
où l’hygiène est précaire. Il est également indiqué en France
pour les personnels de laboratoires. L’immunité conférée
apparaît 10 jours après l’injection. La limite inférieure d’âge est
2 ans [47-49].
Mesures préventives avant un voyage hors
vaccination
En pays d’endémie, il convient de s’abstenir de boire de l’eau
non contrôlée et de ne manger que des aliments cuits ou
bouillis et de peler les fruits et légumes [44, 45].
 Fièvre typhoïde ¶ 8-019-A-10

Tableau 2. [17] Karim M, Islam N. Salmonella meningitis: report of three cases in

Caractéristiques des vaccins antityphoïdiques actuels (adapté de [46]).
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La fièvre typhoïde est endémique dans les pays en voie de [25] Stephen JM, Toleman MA, Walsh TR, Jones RN. Salmonella
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persistante sans cause évidente. 395-405.
Le traitement repose sur une fluoroquinolone ou une cépha- [26] Olsen SJ, Pruckler J, Bibb W, Nguyen TM, Tran MT, Nguyen TM, et al.
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Maladies infectieuses 5
8-019-A-10 ¶ Fièvre typhoïde

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S. Ansart, Chef de clinique universitaire, assistant hospitalier (severine.ansart@chu-brest.fr).

M. Garré, Professeur des Universités, praticien hospitalier.
Service de maladies infectieuses, Hôpital de la Cavale Blanche, Centre hospitalier de Brest, 29 609 Brest cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Ansart S., Garré M. Fièvre typhoïde. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Maladies infectieuses, 8-019-A-10,
2008.

Disponibles sur www.emc-consulte.com

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décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations

6 Maladies infectieuses
  8-021-A-10

Légionelloses
N. Bornstein

En 1976, une épidémie de pneumopathies sévères survint parmi des vétérans de l’American Legion.
La très longue et spectaculaire enquête menée par le Center for Diseases Control (CDC) conduisit à
la description, en 1977, d’une nouvelle bactérie appelée, du fait des circonstances épidémiologiques,
Legionella pneumophila. Les très nombreux travaux menés depuis lors ont montré qu’il existait d’autres
bactéries semblables dont la niche écologique était spécifiquement l’environnement aquatique naturel
et artificiel. Ces bactéries, les Legionella, responsables d’affections respiratoires plus ou moins sévères,
les « légionelloses », sont toujours, après plus de 30 ans, rassemblées dans la famille des Legionella-
ceae. Les progrès accomplis, tant dans les méthodes diagnostiques que dans la compréhension de leur
épidémiologie, font apparaître les Legionella comme des bactéries de l’environnement dont le pouvoir
pathogène s’est accru au fil des détériorations engendrées par l’Homme sur cet environnement. Elles sont
aujourd’hui considérées comme une cause classique de pneumopathies acquises dans la communauté
ou nosocomiales.
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Pneumopathie ; Légionelle ; Écologie ; Surveillance épidémiologique ; Prévention

Plan
 Écologie
■ Écologie 1 Les Legionella sont des bactéries qui font partie de la flore aqua-
Principaux réservoirs de Legionella 1 tique et sont trouvées dans de nombreux réservoirs et sources
Survie et développement des Legionella dans l’eau 2 d’eaux douces, naturels ou artificiels [1, 2] . Elles ont été isolées occa-
■ Épidémiologie 2 sionnellement dans l’eau de mer quand, mélangées à de l’eau
Circonstances épidémiologiques 2 douce au niveau d’estuaire [3] et dans certaines conditions de tem-
Taux d’attaque 3 pérature (comprises entre 4 ◦ C et 20 ◦ C), elles peuvent survivre
Influence climatique et saisonnière 3 avec une concentration de NaCl de plus de 3 % [4] .
Facteurs de risque 3 Les mécanismes de leur survie et de leur développement dans
Voies de transmission 3 ces écosystèmes sont mieux connus. Elles se multiplient dans un
Incidence des légionelloses 3 environnement intracellulaire comme les protozoaires ou puisent
Prévalence des anticorps dans la population 4 leurs nutriments au sein de niches écologiques comme les bio-
■ Clinique 4 films [5] .
Forme classique (maladie des légionnaires) où la scène clinique
est prédominée par la pneumonie 4
Formes inapparentes 4 Principaux réservoirs de Legionella
Formes bénignes 4
Formes extrapulmonaires 5 Les lacs et les rivières contiennent des espèces variées de Legio-
■ Anatomopathologie et physiopathologie 5 nella et notamment L. pneumophila sérogroupe 1. Les eaux dans
lesquelles sont isolées en quantité les Legionella sont des eaux
■ Diagnostic 6
tièdes ou chaudes (40 ◦ C-60 ◦ C). Les Legionella ont été rencon-
Diagnostic clinique 6
trées dans des eaux thermales sulfatées calciques à 35 ◦ C-40 ◦ C.
Diagnostic bactériologique et sérologique 6
Elles sont présentes dans les boues. Elles ont également été isolées
Diagnostic sérologique 7
de compost dont la manipulation par les jardiniers peut consti-
■ Traitement 8 tuer un facteur de risque [6, 7] . Ainsi L. Longbeachae est la cause
■ Prévention 8 majeure des cas de légionelloses observés en Australie et Nouvelle-
Mesures générales de prévention 8 Zélande [8] .
Stratégie d’action devant la survenue de cas de légionelloses 9 Les Legionella ne peuvent survivre dans un environnement sec ;
■
cependant, par des méthodes de détection en biologie moléculaire
Surveillance épidémiologique 9
leur présence a pu être décelée.
■ Conclusion 10 Elles n’ont jamais été isolées de vers de terre, d’insectes, de
poissons. Des études sérologiques avaient déjà permis de discuter

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 9 > n◦ 3 > août 2012
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(12)50185-7
8-021-A-10  Légionelloses
l’existence possible de légionelloses chez l’animal ; un cas de pneu-
mopathie chez un bovin a été décrit, avec isolement de la souche
responsable [9] .
Les Legionella sont rarement présentes dans les canalisations
d’eau froide (température inférieure à 20 ◦ C) et si c’est le cas, elles
sont en très faible quantité.
Elles sont au contraire rencontrées fréquemment et en abon-
dance dans l’eau chaude. Les chauffe-eau, surtout électriques, les
réservoirs de grande capacité contiennent des Legionella, ainsi que
les tuyauteries, les boucles et espaces morts de distribution. Elles
sont particulièrement abondantes au niveau des interfaces air-eau,
tels que siphons, aérateurs, briseurs de vide, et surtout robi-
nets, mélangeurs et pommeaux de douche ; elles se développent
et adhèrent aux parois et aux joints et font partie de la flore
microbienne colonisant les dépôts organiques [10] . À l’intérieur
des immeubles d’habitation, des hôtels, des bâtiments adminis-
tratifs, des hôpitaux, 60 % à 70 % des prélèvements effectués au
niveau des robinets sont positifs [11] . Bien que l’on trouve souvent
de nombreux sérogroupes et espèces, L. pneumophila sérogroupe 1
prédomine. Une étude en Allemagne a montré la présence de
Legionella dans les eaux chaudes de 68 % des hôpitaux, 58 %
des services de consultations privés, de 58 % des cabinets den-
taires, 85 % des immeubles publics et 65 % d’appartements privés
à des concentrations de 10 à 102 unités formant colonies par litre
(UFC/l) [12] .
Les Legionella peuvent aussi être à l’état « dormant » dans l’eau
et les canalisations. Ce sont alors des bactéries viables non
cultivables (VCN), parfois décelées uniquement en immunofluo-
rescence. Après cocultures en présence d’amibes, elles peuvent se
réactiver en recouvrant ou non leur virulence [13, 14] .
Les Legionella ont été rarement rencontrées dans l’eau des pis-
cines de natation dont la température est inférieure à 30 ◦ C et
qui est généralement chlorée. En revanche, elles sont abondantes
dans celle des bains bouillonnants (jacuzzi) dont la température
est de 35 ◦ C. Elles sont aussi très nombreuses sur les parois et dans
l’eau de certaines piscines thermales [15–17] .
Depuis les observations initiales de Pontiac et de Philadelphie,
de nombreuses épidémies de légionelloses ont pu être rapportées à
un système de climatisation défectueux. Les Legionella se trouvent
généralement dans la boue et dans le dépôt métallo-organique des
bacs de recueil des eaux froides des tours de refroidissement.
Au cours d’épidémies, des Legionella peuvent être trouvées
à la fois dans le système de climatisation et dans le circuit
d’eau chaude ; l’enquête doit déterminer la source véritable de
l’épidémie.
À l’occasion de cas de légionelloses contractées à l’hôpital,
l’enquête épidémiologique et microbiologique a mis en évidence
des Legionella dans des humidificateurs d’air, ainsi que dans des
appareils producteurs d’aérosols par ultrasons. Dans tous ces cas,
de l’eau du robinet avait été utilisée pour le fonctionnement de
l’appareil. Des Legionella ont été trouvées dans des machines pro-
duisant des glaçons. Certains équipements de dentisterie peuvent
aussi disperser des aérosols infectieux.
L. pneumophila survit 2 heures dans un aérosol à condition que
l’humidité soit égale à 65 %. Cette aptitude à survivre serait le fait
des souches virulentes.
Il est possible de reproduire assez facilement une légionellose
expérimentale chez le cobaye par inhalation d’aérosols infectieux ;
la pneumonie obtenue est en tout point comparable à la pneumo-
nie naturelle observée chez l’homme. Cependant, les aérosols ne
sont infectieux que si le diamètre des gouttelettes est inférieur à
5 ␮m. L’air sec ne semble pas pouvoir être un vecteur de Legionella.
Survie et développement des Legionella
dans l’eau
Les nutriments qui sont nécessaires aux Legionella sont pré-
sents dans l’environnement, ainsi que les oligoéléments minéraux
(zinc, fer, etc.) provenant de la corrosion des tuyaux et réservoirs.
Un autre élément essentiel de développement des Legionella est
leur présence dans des biofilms qui sont favorisés par certains
constituants des systèmes de distribution d’eau tels que le caout-
chouc, le chlorure de polyvinyle, le polyéthylène et le silicone,
2 EMC - Maladies infectieuses
alors que les tuyaux en cuivre sont défavorables aux Legionella.
Celles-ci ont été vues sous forme de microcolonies au sein des
biofilms où elles sont protégées des désinfectants [18] .
Enfin, les relations des Legionella avec les autres micro-
organismes des milieux aquatiques constituent un élément
essentiel de leur survie et éclairent d’un jour particulier
l’épidémiologie des légionelloses [19, 20] .
Certains organismes photosynthétiques (cyanobactéries ou
algues vertes) sont capables de favoriser la croissance des Legionella
sous illumination et jouent donc un rôle dans leur survie dans les
milieux ensoleillés. Mais ce sont les relations « hôte-parasite » avec
les protozoaires observées dès 1980 par Rowbotham [21] qui appa-
raissent aujourd’hui comme fondamentales dans la pathogenèse
et l’écologie des L. pneumophila [19, 22, 23] .
Les Legionella sont capables de pénétrer et de se multiplier
dans plus de 13 espèces différentes d’amibes ainsi que dans deux
espèces de protozoaires ciliés.
Ce sont les seules bactéries qui parviennent ainsi à proliférer
dans les amibes ; elles sont trouvées dans des vacuoles de type
phagolysosomial entourées de granules ribosomiaux, selon un
processus en tout point comparable à ce qui est observé dans les
macrophages humains infectés [24] .
Ces cocultures in vitro amibes-Legionella sont obtenues à 25 et
40 ◦ C. Les Legionella peuvent survivre dans les amibes in vitro à
0, 25 et 40 ◦ C, mais non à 60 ◦ C. À 25 ◦ C, les amibes phagocytent
et digèrent les Legionella, alors qu’à 35 ◦ C celles-ci se développent
activement dans les vacuoles et entraînent la lyse de la cellule
amibienne. Il en résulte un ensemencement bactérien du milieu
environnant. Les Legionella pourraient survivre dans les kystes
amibiens peu sensibles au chlore.
Lors d’expériences de cocultures, Kuchta a montré que les
kystes amibiens étaient plus facilement détruits par l’association
d’un traitement thermique à 60 ◦ C et de chlore (chlore résiduel
> 2 ppm). Le meilleur contrôle de la population amibienne par ce
type de traitement permettrait alors d’éliminer plus significative-
ment les Legionella [25] .
Les Legionella obtenues en coculture conservent leur virulence
pour le cobaye [26] .
La difficulté d’éradication des Legionella dans les installations de
distribution d’eau sanitaire et thermale résulte en fait de plusieurs
facteurs :
• leur relative résistance au chlore leur confère un avantage sélec-
tif par rapport aux autres bactéries lorsque les concentrations
sont faibles, et en particulier à l’intérieur des biofilms ;
• les amibes, et surtout leurs kystes, sont peu sensibles au chlore
et autres désinfectants chimiques, ce qui est un facteur sup-
plémentaire de survie des Legionella intra-amibiennes, et les
Legionella issues des amibes ont une résistance accrue aux dés-
infectants divers ainsi qu’aux fluctuations de température, pH,
osmolalité de l’environnement ou aux agents oxydants ;
• enfin, le troisième avantage sélectif apparaît lorsque la tem-
pérature de l’eau est de 35 à 45 ◦ C, température fréquemment
observée dans les circuits d’eau chaude.
 Épidémiologie
Les légionelloses sont observées dans tous les pays où elles sont
recherchées avec les moyens appropriés, mais elles restent encore
sous-diagnostiquées et sous-notifiées.
Aux États-Unis, les études estiment par an entre 8 000 et 18 000
le nombre de cas de légionelloses hospitalisés. En Europe 5 960 cas
ont été notifiés en 2008 par 34 pays [27, 28] .
Le bilan 2009 de l’Institut de veille sanitaire (InVs) montre une
légère diminution du nombre de cas de légionelloses en France
comparativement aux années précédentes, avec 1 206 cas déclarés
et une incidence de 1,9/100 000 habitants [29] .
Circonstances épidémiologiques
Les légionelloses sont observées sous trois formes épidémiolo-
giques :

• il existe des épidémies d’extension plus ou moins grande dans
des hôtels, dans de grands immeubles ou dans des hôpitaux ;
• des états endémiques peuvent être observés, notamment dans
des hôtels ou des hôpitaux. Ils résultent généralement, soit de
retard au diagnostic clinique, microbiologique ou épidémiolo-
gique, soit de difficultés d’éradication de la source infectieuse,
soit de la multiplicité des réservoirs de micro-organismes ;
• la majorité des cas de légionelloses se présentent sous forme
sporadique, du moins en apparence. En effet, les liens épidé-
miologiques ne sont pas toujours aisés à mettre en évidence
(cas observés chez des voyageurs) et la recherche de la source
de contamination n’est pas systématiquement effectuée. Néan-
moins, les légionelloses apparaissent particulièrement comme
une maladie liée au type de civilisation urbaine actuelle [27] .
Taux d’attaque
Au cours de la fièvre de Pontiac, ce taux est très élevé, de l’ordre
de 95 à 100 %. Au cours des épidémies de maladie des légionnaires,
il est de 1,5 % à 7 %.
Influence climatique et saisonnière
Les légionelloses sont observées tout au long de l’année, mais
il existe un pic saisonnier en été et à l’automne, correspondant,
notamment aux États-Unis, à l’utilisation des climatiseurs ou aux
voyages touristiques.
Facteurs de risque
Ils sont bien identifiés, et en particulier l’âge (> 50 ans),
le sexe masculin, le tabagisme, l’alcoolisme, le diabète [30] .
Tous les états d’immunodépression constituent des facteurs
favorisants : maladies immunosuppressives dont le syndrome
d’immunodéficience acquise (sida), chimiothérapie anticancé-
reuse, corticothérapie, transplantations d’organes (rein, cœur),
greffe de moelle osseuse [31–36] . Des facteurs génétiques liés à l’hôte
susceptibles de moduler la réponse immunitaire ont été documen-
tés [37] . Des études expérimentales chez la souris ont ainsi identifié
sur le chromosome 13 un locus codant une protéine (neuronal
apoptosis inhibitory protein 5 Naip5) dont l’expression est associée
à une résistance aux Legionella.
Le bilan des bilans épidémiologiques hebdomadaires (BEH)
2009 montre que 72 % des cas de légionelloses présentaient au
moins un facteur de risque et que dans 43 % des cas le tabagisme
était associé [29] .
L’exposition plus ou moins prolongée ou fréquente à des sources
de contamination constitue un risque non négligeable : voyages
et hébergements dans des hôtels climatisés [38] , fréquentation de
centres de loisirs (centres de remise en forme, bains bouillonnants)
ou de soins (établissements thermaux) [15] , risques professionnels
(entretien des systèmes de climatisation, travail dans les mines
et dans l’industrie textile) [39] , exposition aux brouillards émis par
les tours de refroidissement. Dans les hôpitaux, il n’y a pas de
risque de contagion au contact des malades, mais le personnel est
exposé au même risque via les systèmes de climatisation et/ou de
distribution d’eau potable. Le risque existe aussi dans les maisons
et appartements individuels [40] .
Voies de transmission
Plusieurs possibilités de transmission des Legionella à partir de
leurs réservoirs existent, mais la preuve directe de leur rôle n’a
pas été apportée chez l’homme. De même, si le rôle de l’amibe
comme particule infectieuse porteuse de Legionella est fortement
suspecté [23, 41] , il n’a pas été prouvé.
La voie la plus communément admise est l’inhalation d’aérosols
infectieux. Ces aérosols atteignent les alvéoles pulmonaires, et les
Legionella dont ils sont porteurs pénètrent dans les macrophages
alvéolaires et se multiplient dans les phagosomes. L’inhibition de
la fusion phagolysosomiale permet la survie intracellulaire des
Legionella et la destruction des macrophages.
EMC - Maladies infectieuses
Légionelloses  8-021-A-10
La dose infectante nécessaire n’est pas clairement définie, mais
il peut y avoir une certaine corrélation entre la durée d’exposition
aux zones à risques et la survenue de la maladie.
Différents types d’installations favorisent la production
d’aérosols :
• les tours de refroidissement utilisées pour réfrigérer l’eau des
systèmes de climatisation produisent des brouillards chargés de
Legionella, ainsi que les centrales d’humidification des systèmes
de traitement d’air, les humidificateurs d’atmosphère domes-
tiques [42] et les eaux de refroidissement industrielles, voire des
systèmes de refroidissement utilisés dans l’industrie du bâti-
ment [43] ;
• les aérosols chargés de Legionella peuvent être produits à partir
de pommeaux de douches contaminés ;
• enfin, les nébuliseurs et humidificateurs d’appareils respira-
toires peuvent être aussi riches en Legionella. Des appareils de
dentisterie produisent des aérosols, ainsi que les nébuliseurs des
étalages de magasins de légumes [42] , les fontaines décoratives,
les systèmes d’arrosage, les bains bouillonnants, les piscines
thermales sulfatées calciques ;
• l’aspiration directe avait été suspectée lors d’interventions chi-
rurgicales portant sur la région du larynx et du pharynx
ou simplement lors des intubations. L’origine pharyngée de
cette contamination est peu vraisemblable en raison de la
rareté de l’isolement de Legionella dans la bouche. Cepen-
dant, l’aspiration d’eau souillée (eau du robinet) a été décrite
comme mode possible de contamination [44] . Ce mécanisme
a été invoqué par Blatt et al. [45] , chez des patients por-
teurs d’un tube nasogastrique rincé à l’eau du robinet, ou
lors de l’utilisation de bronchoscopes rincés avec de l’eau du
robinet [46] ;
• l’observation de cas de légionellose après noyade doit être rap-
pelée ;
• la possibilité de contamination par voie digestive ne peut être
écartée sur la base de rares observations cliniques et expérimen-
tales, mais la preuve ne peut pas actuellement être apportée [47] ;
• la porte d’entrée de légionelloses à localisation extrapulmonaire
peut aussi résulter de contamination de plaies opératoires par
de l’eau souillée [33, 47] ;
• enfin, il faut souligner que la possibilité de contagion interhu-
maine n’a jamais encore été documentée et que l’on n’a pas
observé de cas secondaires.
Incidence des légionelloses
La prévalence et l’incidence des légionelloses restent difficiles à
évaluer avec exactitude [39, 48, 49] , y compris celles des légionelloses
nosocomiales [50–53] .
Deux études rétrospectives, citées dans un mémorandum [39] ,
basées sur des techniques d’investigation incomplètes, donnent
des résultats divergents : respectivement 2 et 12 cas de légionel-
loses pour 100 000 habitants selon qu’il s’agit d’une surveillance
passive ou active. Le groupe de travail européen sur les infections
à Legionella (European Working Group for Legionella Infections
[EWGLI]) a recueilli au cours de 16 années de suivi 53 494 cas noti-
fiés. L’incidence calculée est respectivement en 2007 et 2008 de
11,3 pour 523,3 millions d’habitants et 11,8 pour 506,2 millions
d’habitants [28] .
De 1990 à 2005 l’incidence des légionnelloses rapportées aux
États-Unis a significativement augmenté [54] . Il est difficile de
faire la part entre de réels changements épidémiologiques et une
amélioration du diagnostic accompagné d’une plus grande sensi-
bilisation des cliniciens [55] .
La plupart des recherches ont tenté d’évaluer la propor-
tion des pneumopathies causées par les Legionella. Les résultats
sont très divergents et les causes de ces disparités tiennent à
de nombreux facteurs [56] . Une revue, publiée en 2002, por-
tant sur les pneumonies communautaires identifie comme agent
étiologique les Legionella sp. chez 1,9 % de malades ambula-
toires, 4,9 % de malades hospitalisés et 7,9 % de malades en
réanimation [57] .
Il peut aussi exister des variations géographiques, mais les diver-
gences résultent plutôt de différences dans les méthodes d’étude
3
8-021-A-10  Légionelloses
clinique, épidémiologique et bactériologique. Il est donc néces-
saire de retenir avec prudence les proportions indiquées dans la
littérature [54, 58] .
Globalement les Legionella causeraient moins de 1 % des pneu-
mopathies soignées à domicile et de 1 % à 37 % de celles qui, en
raison de leur gravité, sont hospitalisées. Le pourcentage le plus
élevé concerne des malades admis dans un service de réanimation
respiratoire.
Les Legionella acquises à l’hôpital restent encore sous-
diagnostiquées et seraient la cause de 0 à 47 % [50] des pneumo-
pathies nosocomiales. Les chiffres les plus élevés sont obser-
vés dans les services cliniques où sont soignés certains types de
patients (immunodéprimés, transplantés, etc.).
Tous ces chiffres indiqués doivent être interprétés en sachant
que, dans la plupart des séries, de 30 % à 50 % des pneumopathies
restent sans étiologie connue.
Les formes pédiatriques des légionelloses acquises dans la
communauté ou nosocomiales ont été peu fréquemment décrites
mais selon une étude de 2006 [59] devraient être plus souvent
recherchées [54, 60] .
Plusieurs cas de légionelloses ont été aussi décrits chez la femme
enceinte, avec risque de prématurité [61] .
Il est très difficile d’indiquer avec précision la proportion
d’infections causées par les différentes espèces ou sérogroupes
de Legionella. Cependant L. pneumophila, et notamment le séro-
groupe 1, reste le plus souvent impliquée (84 % des cas dans
le monde et 95 % des cas en Europe) [19, 54, 62] . Une plus grande
virulence de L. pneumophila ser 1 pourrait en partie expli-
quer cette répartition, mais d’autres facteurs sont sans doute
à envisager, notamment les difficultés diagnostiques pour les
autres espèces [58] . À l’inverse, en Australie et Nouvelle-Zélande
L. longbeachae est responsable de 30 %, voire 50 % des cas de légio-
nelloses [38] .
L’intervention des autres espèces ne peut être valablement
évaluée que par la généralisation des prélèvements et cultures
bactériologiques et par l’emploi de méthodes de diagnostic plus
appropriées impliquant des réactifs spécifiques. Leur prévalence
serait plus grande chez les sujets immunodéprimés [63] .
Prévalence des anticorps dans la population
Des études permettent d’évaluer la fréquence du contact avec
les Legionella, la persistance des anticorps sériques et d’établir les
règles d’interprétation du sérodiagnostic.
En l’absence d’épidémie ou d’endémie, les titres d’anticorps à
32 ne dépassent pas 2,5 % pour L. pneumophila sérogroupe 1, et
1,5 % pour les autres sérogroupes. Pour les autres espèces, ces
valeurs peuvent être plus élevées, et pour L. micdadei, L. bozemanii
atteindre 11 % à 14 %. En revanche, les titres à 128 ou 256 sont
exceptionnels [39, 64].
Dans les zones où ont été observés des cas de légionelloses épi-
démiques ou endémiques, la prévalence des anticorps peut être
plus élevée (10 % à 15 % pour L. pneumophila sérogroupe 1). C’est
le cas par exemple des personnels des hôtels ou des hôpitaux [27] .
 Clinique
Les légionelloses se présentent cliniquement sous des formes et
une gravité très variées, avec des manifestations pulmonaires et
extrapulmonaires [51, 53, 65] .
Le tableau clinique de légionellose n’est pas spécifique, ce qui
rend souvent très difficile le diagnostic différentiel avec les autres
pneumonies bactériennes ou avec les pneumonies atypiques. Il
peut aller de la pneumonie aiguë, forme la plus fréquente, décrite
pour la première fois à Philadelphie en 1976, et appelée mala-
die des légionnaires, à la forme fébrile d’évolution bénigne dite
fièvre de Pontiac, en passant par des formes extrarespiratoires. Si
L. pneumophila sérogroupe 1 est le plus souvent responsable de la
maladie des légionnaires, d’autres espèces de Legionella peuvent
être à l’origine de légionelloses, en particulier chez les malades en
immunosuppression : L. anisa chez des patients atteints de leucé-
mie, L. micdadei dans un lupus érythémateux, L. bozemanii chez
4 EMC - Maladies infectieuses
des malades atteints du sida, L. longbeachae après une transplanta-
tion cardiaque. Une vingtaine d’espèces différentes de Legionella
ont été identifiées comme à l’origine de cas de légionelloses après
diagnostic par culture [38] .
Forme classique (maladie des légionnaires)
où la scène clinique est prédominée
par la pneumonie
Après une incubation le plus souvent de 2 à 10 jours, les malades
présentent de la fièvre, un malaise général, des myalgies, des
céphalées parfois sévères, de l’anorexie et une toux sèche sans
signes rhinopharyngés. En quelques jours, la toux devient plus
importante, avec douleurs thoraciques, dyspnée fréquente et par-
fois expectoration purulente ou sanglante. La fièvre persiste, peut
devenir élevée (> 39 ◦ C) et s’accompagner de bradycardie, en par-
ticulier chez les personnes âgées.
Aux signes respiratoires s’ajoutent des symptômes qui
témoignent de l’atteinte générale de l’organisme : troubles gastro-
intestinaux avec diarrhée aqueuse dans 20 à 40 % des cas, troubles
neurologiques, confusion mentale, mais pas de signes méningés.
L’examen physique montre l’existence de râles pulmonaires et
de signes de condensation avec matité, uni- ou bilatéraux, et par-
fois d’un épanchement pleural.
Ces signes cliniques, bien qu’évocateurs de la maladie des
légionnaires, ne sont pas spécifiques. De même, les signes radio-
graphiques, présents dans 90 % des cas, ne permettent pas
de distinguer une pneumonie à Legionella d’une pneumonie à
pneumocoques, si ce n’est leur aggravation rapide, en particu-
lier sous traitement antibiotique inadapté, type bêtalactamines.
L’infiltration initiale est suivie rapidement d’une zone de conden-
sation, unique ou multiple, siégeant surtout dans les lobes
inférieurs ; abcès et cavernes surviennent rarement.
Par ailleurs, des anomalies biologiques sont également obser-
vées [66] . Certaines peu spécifiques témoignent du caractère
systémique de la maladie : atteintes rénale et hépatique, polynu-
cléose sanguine, signes d’insuffisance respiratoire. D’autres, telles
qu’hyponatrémie, augmentation des transaminases et surtout
hypophosphatémie seraient plus caractéristiques des légionel-
loses.
Deux complications sont fréquentes et associées à un diagnostic
défavorable :
• une insuffisance respiratoire grave observée lorsque les lésions
pulmonaires se sont étendues avec atteinte bilatérale ;
• une insuffisance rénale aiguë avec anurie, justifiant une épura-
tion extrarénale.
À côté de cette forme clinique habituelle, d’autres formes cli-
niques de légionelloses, de présentation et de gravité différentes,
ont été décrites, dont certaines pour lesquelles les signes extra-
pulmonaires dominent, voire constituent à eux seuls la scène
clinique.
Mortalité-morbidité
Le taux de mortalité est généralement compris entre 10 et
20 %. Mais il dépend aussi de la sévérité des signes cliniques, du
statut immunitaire du patient, de l’origine de l’infection (commu-
nautaire ou nosocomiale) et du choix initial de l’antibiotique.
Tout retard à la mise en place d’un traitement adapté est source
d’aggravation [38] .
Formes inapparentes
Elles ont été mises en évidence lors d’épidémies par diagnostic
sérologique. Leur incidence n’est pas connue [38] .
Formes bénignes
Observées pour la première fois lors d’une épidémie d’affections
pseudogrippales à Pontiac en 1968 et diagnostiquées rétros-
pectivement par sérodiagnostic comme légionellose due à
L. pneumophila sérogroupe 1, elles se présentent comme une
 Légionelloses  8-021-A-10

infection aiguë des voies respiratoires supérieures avec signes neu- Tableau 1.
rologiques (céphalées, vertiges, troubles de conscience) [67, 68] , mais Fréquence (en pourcentage) des signes cliniques et biologiques au cours
sans pneumonie. Elles se caractérisent par une incubation courte de la maladie des légionnaires [69] .
d’environ 48 heures et une évolution spontanément favorable, Signes cliniques et physiques Signes biologiques
sans traitement, en 2 à 5 jours [38, 69] .
Depuis cette épidémie, d’autres épidémies de fièvre de Pontiac Fièvre
ont été décrites, dont certaines causées par d’autres espèces de ≥ 39 ◦ C 90 Leucocytes 45
Legionella [65] . Lors d’une épidémie apparue chez des adultes et ≥ 40 ◦ C 50 (> 10 000 mm3 )
des enfants, la souche probablement responsable (L. pneumophila Toux 80-100 Hyponatrémie 68
sérogroupe 1) a pu être isolée chez l’un des enfants [67] . Frissons 75
Expectoration 50 Hypophosphatémie 51

Formes extrapulmonaires Dyspnée 54-94 Augmentation des enzymes

Elles se présentent soit comme des pneumonies au cours des- Douleur thoracique 25-33 LDH 45
quelles les manifestations extrarespiratoires sont prédominantes, Diarrhée 50 SGOT 65
soit comme des syndromes atteignant divers organes à l’exclusion Nausées, vomissements 25 Phosphatases alcalines 62
du poumon et pour lesquels le diagnostic s’est fait par l’isolement
Douleurs abdominales 15-23 Hyperbilirubinémie 15
de la bactérie et/ou par antigénurie et/ou par une sérologie posi-
tive [47, 69] . Céphalées 41-71 Protéinurie 50
Ces légionelloses sont rares. Elles surviennent surtout chez les Confusion 30-40 Hématurie 50
malades immunodéprimés. Elles peuvent résulter de diagnostic Myalgies, arthralgies 14-83
tardif lors de légionellose peu typique, avec alors une dissémina- Bradycardie 60
tion bactérienne par bactériémie. Si la diffusion septicémique de
Râles 80
la bactérie est probable dans 20 % des formes sévères de légionel-
lose [33] , sa présence dans les organes est rarement retrouvée dans Matité 80-100
ces formes extrapulmonaires et le rôle possible des exotoxines LDH : lacticodéshydrogénase ; SGOT : transaminase glutamo-oxaloacétique.
peut être envisagé.
Il peut s’agir aussi de formes nosocomiales avec porte d’entrée
d’origine chirurgicale souillée par de l’eau contenant des Legionella Rénales
(plaie sternale post-chirurgicale, insertion de tube médiastinal,
L’atteinte rénale, constatée dans 50 % des cas de légionelloses
tube de drainage, plaie de suture, etc.) ou suite à l’ingestion d’eau
et traduite par une protéinurie et une hématurie microscopiques,
(péritonite, colite) [69] .
est en général transitoire ; mais chez 13 % des malades, une insuf-
fisance rénale aiguë peut survenir, secondaire généralement à une
Neurologiques rhabdomyolyse. Au cours de ces atteintes rénales, la bactérie a rare-
ment été isolée dans le rein alors que l’antigénurie est fréquente
Les formes neurologiques peuvent prendre différents dans les légionelloses. Un cas de pyélonéphrite interstitielle avec
aspects [47, 68] . Obnubilation et confusion, voire délire et coma abcès rénal à L. pneumophila sérogroupe 4 est décrit [47] .
profond sont le témoin d’une atteinte encéphalique peut-être
de nature toxinique ; le liquide cérébrospinal est normal ou Musculaires
présente une pléiocytose et une hyperprotéinorachie modérées ;
l’électroencéphalogramme peut montrer des signes d’irritation En dehors des myalgies banales, des myosites ont été signalées
cérébrale et l’imagerie par résonance magnétique (IRM) révéler avec élévation de la créatine phosphokinase, myosites pouvant
des signes d’atteinte encéphalitique ; la tomodensitométrie conduire à une rhabdomyolyse, parfois associée à une myocardite
est exceptionnellement anormale. Ces signes encéphaliques asymptomatique. Dans un seul cas, des Legionella ont été mises en
ne laissent généralement aucune séquelle, sauf l’amnésie de évidence dans le muscle [70] .
l’épisode aigu.
Des signes neurologiques en foyer ont été rapportés. Si les Cutanées
atteintes cérébelleuses sont les plus fréquentes, des paralysies des Mis à part l’existence de rash cutané peu spécifique, des cas
nerfs crâniens ont été décrites, ainsi que des hémiplégies et mono- d’abcès avec isolement de Legionella ont été rapportés au cours
plégies, des troubles sensoriels, des convulsions généralisées. De d’une infection périrectale à L. pneumophila succédant à une dif-
même, des atteintes médullaires ont été signalées avec myélite fusion hématogène ou au cours d’une légionellose à L. micdadei
aiguë, polyradiculonévrite, syndrome de la queue de cheval, neu- chez un malade atteint de sida. Des surinfections nosocomiales
ropathie périphérique et un cas d’abcès cérébral au cours d’un de fistules d’hémodialyse ont été observées [47] .
processus hématogène.
Diverses
Cardiaques Des localisations variées ont été aussi signalées de manière
anecdotique. C’est le cas des atteintes rétiniennes, d’un cas de
Les atteintes cardiaques sont localisées le plus souvent sur le
sinusite maxillaire à L. pneumophila sérogroupe 1, de septicémies
péricarde, en association ou non avec une pneumonie, avec isole-
chez des malades immunodéprimés et d’atteintes hématologiques
ment de Legionella dans le liquide de ponction. Des myocardites
(thrombopénie isolée, coagulopathie de consommation, purpura,
avec bradycardie et troubles du rythme ont été observées chez
anémie hémolytique) (Tableau 1).
l’enfant, d’origine probablement toxinique. Des cas d’endocardite
sur prothèse valvulaire ont été confirmés par la culture [69] .
 Anatomopathologie
Digestives et physiopathologie
Il s’agit d’atteintes directes du tube digestif par les Legionella
avec péritonite, colite nécrosante et perforation, faisant figure de Les lésions anatomiques causées par les Legionella sont caracté-
complications graves. Si l’atteinte hépatique est classique au cours ristiques au niveau des poumons :
des légionelloses (Tableau 1), elle est probablement de nature toxi- • il existe des zones de condensation lobaires ou segmentaires ;
nique et non due à un développement in situ des Legionella. En • les alvéoles sont le siège d’une infiltration par des polynu-
effet, un seul cas d’abcès hépatique a été rapporté [47] . cléaires et des macrophages ;

EMC - Maladies infectieuses 5

8-021-A-10  Légionelloses
• seules les bronchioles terminales sont atteintes, alors que les
bronchioles et bronches sont intactes ;
• l’alvéole est emplie d’un exsudat fibrineux pouvant contenir
des Legionella extracellulaires.
En fait, celles-ci résultent de la lyse des polynucléaires et des
macrophages dans lesquels se sont multipliées activement les bac-
téries.
Une atteinte pleurale peut être observée. Les Legionella sont
colorables par la méthode de Gimenez ou par immunofluores-
cence directe (IFD).
Les Legionella pénètrent dans les voies respiratoires, soit par
inhalation d’aérosols, soit par aspiration, soit, dans d’autres
organes, plus rarement, par inoculation directe.
Les bactéries sont transportées dans l’alvéole où elles sont pha-
gocytées par les macrophages et les polynucléaires alvéolaires. Les
bactéries restent localisées et sont rarement retrouvées en quantité
abondante dans les crachats, constatation qui explique la faible
contagiosité interhumaine de la maladie et qui impose la néces-
sité d’un prélèvement profond (lavage bronchoalvéolaire) pour
réaliser le diagnostic bactériologique.
La pathogénie de la fièvre de Pontiac reste toujours une énigme.
Il pourrait s’agir [38, 69] de l’inhalation de Legionella pouvant infec-
ter les macrophages sans s’y multiplier ou de l’inhalation de
Legionella peu virulentes avec d’autres micro-organismes ou des
substances toxiques présentes dans des eaux contaminées.
 Diagnostic
Diagnostic clinique
Les légionelloses sont des pneumopathies soit acquises dans
la communauté (les plus fréquentes), soit nosocomiales, et dans
les deux cas elles peuvent être sporadiques, endémiques ou
épidémiques. Lorsqu’elles sont communautaires et qu’elles sur-
viennent en l’absence de tout contexte épidémique, il faut
pouvoir les différencier des pneumonies causées par d’autres
micro-organismes.
Si le tableau clinique de légionellose n’est pas typique,
l’association de certains éléments symptomatiques peut orienter
le clinicien. Ainsi, dans sa forme classique, la légionellose se carac-
térise par une pneumonie fébrile, associée à une diarrhée aqueuse
non sanguinolente et un état confusionnel, ce qui ne s’observe
ni dans les pneumopathies atypiques, ni dans la pneumonie à
pneumocoque.
La résistance au traitement par les bêtalactamines est un bon
élément d’orientation. Certains indiquent que les signes de bra-
dycardie peuvent aussi être un élément différentiel des autres
pneumonies bactériennes [53] .
Parmi les anomalies biologiques décrites, l’hypophosphatémie
serait la plus caractéristique des légionelloses, et si ni
l’hyponatrémie, ni parfois l’augmentation des transaminases
ne constituent par elles-mêmes des critères diagnostiques spéci-
fiques, leur association aux autres perturbations pourrait renforcer
la suspicion de légionellose.
D’une manière générale, le diagnostic de légionellose doit plus
particulièrement être suspecté chez les patients immunodéprimés
ne réagissant pas aux bêtalactamines, provenant d’une région où
des légionelloses épidémiques sont signalées, ou chez des per-
sonnes exposées à un risque professionnel.
Au cours des pneumopathies nosocomiales, le diagnostic de
légionellose doit être évoqué en fonction des circonstances épi-
démiologiques et chez des sujets présentant un risque particulier
(réanimation, chimiothérapie, corticothérapie, etc.).
Il existe des infections mixtes dont la fréquence n’est pas négli-
geable (5 % à 10 % selon Edelstein) qui rendent le diagnostic
clinique encore plus difficile et nécessitent un diagnostic bac-
tériologique [33] . C’est ainsi que les Legionella ont été trouvées à
l’origine de pneumonie, en association avec Streptococcus pneu-
moniae, Chlamydia pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus
sp., Cryptococcus neoformans, Mycobacterium tuberculosis, Aspergil-
lus sp., Pneumocystis carinii, Klebsiella sp., Mycoplasma pneumoniae,
Staphylococcus aureus, etc.
6 EMC - Maladies infectieuses
Diagnostic bactériologique et sérologique
Le diagnostic biologique des légionelloses reste difficile et
repose sur l’obtention de prélèvements de qualité, tant pour effec-
tuer un diagnostic direct par culture qu’un sérodiagnostic.
Diagnostic direct
Le diagnostic direct, avec mise en évidence de l’agent étiolo-
gique dans les produits pathologiques, fait appel à différents types
de méthodes.
Mise en culture du prélèvement
C’est la méthode de choix car la culture de l’agent pathogène
reste le diagnostic de certitude. Son succès dépend de la nature
des prélèvements (aspirations endobronchiques, lavages bron-
choalvéolaires, liquides pleuraux, biopsies pulmonaires, etc.) et du
moment où ils sont pratiqués, c’est-à-dire dès l’apparition des pre-
miers symptômes et avant toute antibiothérapie spécifique. Dans
certains cas, les Legionella peuvent être également isolées à partir
du sang et notamment des leucocytes séparés par centrifugation
et lysés avant d’être mis en culture. L’isolement de l’agent respon-
sable requiert, en raison des exigences culturales des Legionella,
l’emploi de milieux gélosés spécifiques CYE ou BCYE, parfois ren-
dus sélectifs par adjonction d’antibiotiques ou d’antifongiques.
Si ces antibiotiques restent inefficaces sur les bactéries de la flore
banale, les échantillons sont traités par acidification (pH 2) avant
leur mise en culture. La spécificité de la culture est de 100 %, sa
sensibilité de 25 % à 75 % [27, 65] . Le délai de réponse est de plusieurs
jours (2 à 3 jours au minimum).
Les techniques de cocultures Legionella-amibes peuvent être uti-
lisées lorsque la culture d’un prélèvement de malade suspecté de
légionellose est restée négative [20] . Des formes viables non culti-
vables de Legionella peuvent être ainsi isolées. Les amibes utilisées
appartiennent aux genres Acanthamoeba, Naegleria, Hartmanella et
Tetrahymena.
L’identification et la différenciation des colonies de Legionella
reposent sur l’étude de leurs caractères culturaux (exigence en
L-cystéine), biochimiques et enzymatiques, de leurs caractères
antigéniques en IFD ou par agglutination à l’aide d’immunsérums
spécifiques, de la composition en acides gras ramifiés structuraux
de la paroi en GLC et de la composition en ubiquinones en chro-
matographie liquide haute performance (CLPH) [64] . L’analyse des
protéines de paroi en électrophorèse (SDS-PAGE) peut être un
complément d’identification non négligeable [71] .
L’association de ces différentes méthodes n’est parfois pas assez
discriminante pour permettre une identification précise au niveau
de l’espèce. Parmi les nombreuses méthodes de biologie molé-
culaire récemment développées, celles basées sur l’analyse des
gènes codant pour l’ARN 16S et 23S, ou pour l’espace intergé-
nique 16S-23S, sont un outil performant pour l’identification des
Legionella [38, 71] .
La dernière étape déterminante est alors l’identification par
hybridation de l’acide désoxyribonucléique (ADN), technique
réservée à de rares laboratoires spécialisés, et qui pour le Center
for disease control (CDC) reste la méthode de référence.
L’isolement de l’agent étiologique et son identification sont
particulièrement importants dans la perspective d’une enquête
épidémiologique :
• comparaison des souches isolées chez différents malades hos-
pitalisés (épidémie, endémie, etc.) ;
• comparaison des souches cliniques aux souches isolées du
proche environnement des malades.
L’ubiquité des Legionella dans l’environnement, en particulier
de L. pneumophila sérogroupe 1, rend nécessaire l’emploi de mar-
queurs épidémiologiques.
Différents types de techniques de typage sont appliquées aux
Legionella parmi lesquels le sérotypage par anticorps monoclo-
naux, les typages moléculaires comme l’amplified fragment length
polymorphism (AFLP), le pulsed field gel electrophoresis (PFGE) et
le multilocus sequence typing (MLST). Si ces techniques sont suf-
fisamment performantes pour affirmer l’origine d’une épidémie,
leur pouvoir discriminant n’est pas similaire. Dans le cadre
d’investigations de légionelloses liées au tourisme, le groupe
EWGLI a tenté d’identifier les méthodes les plus appropriées [72, 73] .

Il en ressort que le typage par anticorps monoclonaux est une
bonne méthode de « screening » et que le PFGE est plus discrimi-
nant [74] .
Cependant, le simple stade de l’identification complète
peut parfois servir de marqueur épidémiologique car chez des
malades hospitalisés et fragilisés, des sérogroupes ou des espèces
plus rarement isolées peuvent être impliquées : L. pneumophila
sérogroupe 3, sérogroupe 8, L. anisa, L. parisiensis, L. longbeachae,
L. micdadei, L. feeleii, L. jordanis [51, 75, 76] .
Parmi les très nombreuses souches de L. pneumophila isolées,
celles du groupe « Pontiac » sont à l’origine de 70 % à 95 %
des cas de légionelloses acquises dans la communauté [62] . En
France, à l’intérieur de ce groupe monoclonal Pontiac, les souches
« Lorraine » et « Paris » sont les plus fréquemment impliquées dans
les cas de légionelloses confirmées par cultures [72, 77] .
En France, moins de 20 % des diagnostics sont faits par culture,
ce qui limite l’identification des cas de légionelloses autres que
dues à L. pneumophila sérogroupe 1 essentiellement diagnostiqués
par détection d’antigène urinaire.
Examen des prélèvements en immunofluorescence directe
L’observation en IFD, à l’aide d’anticorps monoclonaux
commercialisés spécifiques de L. pneumophila, permet un diagnos-
tic rapide. Les Legionella apparaissent comme des petits bacilles
polymorphes. La sensibilité de cette méthode est faible : 25 % à
40 %, avec un seuil de détection de 104 UFC/ml [33] .
La spécificité de cette méthode est de l’ordre de 60 % à 70 %.
Des réactions croisées, notamment avec Pseudomonas fluorescens,
Bacteroides fragilis, Bordetella pertussis ou Bordetella bronchiseptica,
ont été décrites [27] .
Détection par sondes nucléiques et amplification génique
Plusieurs auteurs ont proposé des sondes d’amplification
génique destinées à l’identification de Legionella en culture ou
dans les prélèvements [38] .
Ainsi des sondes génomiques ou clonées ont été proposées, telle
qu’une sonde reconnaissant l’ARNr 5S des Legionella, ou encore
une sonde décrite, spécifique de l’ARN 16S du genre Legionella et
utilisée pour mettre en évidence les Legionella directement dans
l’environnement [71, 78] .
Les gènes cibles le plus souvent utilisés sont les gènes des ARN
ribosomaux 5S et 16S, l’espace intergénique 23S-5S pour la détec-
tion du genre Legionella et le gène mip (macrophage infectivity
potentiator) pour la détection de L. pneumophila.
L’amplification génique (PCR) peut s’appliquer à différents
types de prélèvements (lavage bronchioalvéolaire [LBA], expec-
torations, sang total ou cellules, sérum, urine, etc.) [38] .
La spécificité et la sensibilité de ce test sont liées à la nature du
prélèvement [79–82] .
Bien qu’il existe des kits commerciaux, la PCR s’emploie surtout
dans les laboratoires spécialisés [80, 83] . En France, ce test ne figure
pas dans les critères de définition du cas de légionellose.
Si la PCR est une méthode de diagnostic rapide, elle est parti-
culièrement intéressante pour les cas de légionelloses dus à des
espèces de L. pneumophila autres que le sérogroupe 1 ou à d’autres
espèces de Legionella [83] .
Recherche d’antigènes solubles
Une autre méthode de diagnostic rapide est la recherche
d’antigènes solubles dans les urines. Leur détection se fait
par méthode immunoenzymatique (enzyme-linked immunosorbent
assay [Elisa]) ou radio-immunologique (RIA) utilisant le plus sou-
vent des anticorps polyclonaux produits à partir de souches de
L. pneumophila sérogroupe 1 [84–86] .
La sensibilité du test, appliqué à la recherche de L. pneumophila
sérogroupe 1, varie de 60 % à 80 %. Elle dépend aussi de la sévérité
de la légionellose [87] .
La spécificité est de plus de 99 % avec une valeur prédictive
positive de 86 % et négative de 95 %.
Cependant, des réactions antigéniques croisées ont permis
aussi de diagnostiquer d’autres sérogroupes de L. pneumophila ou
d’autres espèces de Legionella. Dans ce cas, la sensibilité du test est
beaucoup plus faible, jusqu’à seulement 5 % [88] .
Il existe des réactifs commercialisés permettant d’effectuer ce
test. Parmi eux, Biotest EIA présenterait l’avantage de détecter
EMC - Maladies infectieuses
Légionelloses  8-021-A-10
tous les sérogroupes de L. pneumophila et d’autres espèces de Legio-
nella [89] . La performance des réactifs utilisés est améliorée lorsque
les urines sont chauffées et préalablement concentrées par ultra-
filtration.
Les antigènes qui sont éliminés dans les urines sont probable-
ment de nature lipopolysaccharidique. Ils peuvent être décelés
dès les premiers jours de l’infection et jusqu’à plus de 60 jours
plus tard, même après une antibiothérapie adaptée, ce qui per-
met un diagnostic précoce dès le début des signes ou au contraire
tardif [85] .
L’intérêt pour cette méthode, rapide, peu coûteuse et spécifique,
n’a cessé de croître ces dernières années. Un bilan effectué au
Royaume-Uni avait montré que le test d’antigénurie prenait part
au diagnostic de 60 % des cas confirmés de légionellose et de 46 %
de tous les cas [11] .
Selon qu’il s’agit de légionellose nosocomiale, communautaire
ou liée au voyage, des différences de sensibilité du test de 46 %
à 97 % ont été observées [90] . Ces différences s’expliquent par les
anticorps monoclonaux utilisés dans les tests qui reconnaissent
principalement les souches Mab-3/1 et Mab-2, souches respon-
sables de la majorité des légionelloses communautaires et surtout
liées aux voyages.
La spécificité des tests de détection est supérieure à 99 % [38] .
Au vu de ces résultats, le groupe EWGLI a convenu de modifier
la définition en vigueur du « cas de légionellose » [39] , en considé-
rant la détection antigénique dans les urines comme un diagnostic
confirmé au lieu d’un diagnostic présomptif.
Diagnostic sérologique
Il reste un mode fréquent de diagnostic des légionelloses, bien
qu’il soit souvent tardif, voire rétrospectif. Une séquence de
sérums est indispensable pour saisir la montée d’anticorps par-
fois très tardive (de 1 à 9 semaines après le début de l’affection,
mais en moyenne de 2 semaines) [38] .
Si l’immunofluorescence indirecte (IFI) reste la méthode de réfé-
rence, d’autres méthodes ont été développées comme l’Elisa ou la
microagglutination. L’intérêt de l’Elisa est la possibilité d’utiliser
des automates performants [30] . La sensibilité du diagnostic séro-
logique selon les méthodes varie de 41 % à 94 % [30] . Selon les
auteurs, la sensibilité de l’IFI varie de 67 % à 90 %. Bien que des
réactions croisées aient été décrites avec différentes espèces (Cam-
pylobacter, leptospires, rickettsies, mycoplasmes, Chlamydiae), sa
spécificité reste bonne puisqu’elle varie selon les équipes et le type
d’antigène de 75 % à 99 % [64] .
Dans tous les cas, il est important que la méthode choisie
détecte toutes les classes d’immunoglobulines (IgG, IgM, IgA) [91] .
Les critères d’interprétation généralement adoptés résultent
des recommandations de l’Organisation mondiale de la santé
(OMS) [39] et d’études de séroprévalences effectuées dans différents
types de populations et chez des donneurs de sang d’origines
géographiques variées [69] . Une variation de deux dilutions entre
sérum précoce et sérum tardif, avec un taux minimal de 128 pour
le sérum tardif dans le cas des antigènes de L. pneumophila séro-
groupe 1, traduit une infection récente. Lorsque l’on ne dispose
que d’un seul sérum, un titre égal ou supérieur à 256 permet
d’établir un diagnostic présomptif. Des études conduites chez des
patients hospitalisés ont montré qu’un seul titre supérieur ou
égal à 256 ne permet pas toujours de distinguer légionellose ou
pneumopathie d’une autre origine [86, 91] .
Concernant les autres sérogroupes de L. pneumophila et les
autres espèces de Legionella, il n’existe pas d’évaluation interna-
tionale des antigènes, ni de standardisation de l’interprétation
des résultats. La cause en est notamment la difficulté de disposer
d’un grand nombre d’observations de légionelloses dues à d’autres
espèces que L. pneumophila sérogroupe 1, et pour lesquelles le diag-
nostic a été effectué à la fois par la culture et la sérologie.
La controverse a été soulevée entre les différentes équipes
quant à l’utilisation systématique ou non d’antigènes autres que
L. pneumophila sérogroupe 1. Pour certains, leur emploi doit être
réservé aux enquêtes épidémiologiques [48, 65] .
L’utilisation d’antigènes polyvalents représentatifs d’antigènes
variés de L. pneumophila et de Legionella nous avait permis de
7
8-021-A-10  Légionelloses
déceler rapidement plusieurs cas de légionelloses, épidémiques
ou endémiques, qui autrement auraient échappé au diagnos-
tic [15, 75, 76] .
 Traitement
Depuis l’épidémie de Philadelphie où sa supériorité théra-
peutique était nettement apparue, l’érythromycine est restée le
traitement antibiotique le plus classique.
Le traitement est prescrit par voie intraveineuse en début
d’affection et à une posologie de 2 à 4 g/j selon la gravité.
Cependant, les résultats de laboratoire in vitro comme in vivo
démontrent la très bonne activité d’autres antibiotiques parmi
les macrolides, azithromycine, clarithromycine, ou parmi les qui-
nolones, lévofloxacine, sparfloxacine, péfloxacine, etc. Bien qu’il
n’y ait pas d’études cliniques comparatives statistiquement satis-
faisantes, de nombreuses observations confirment leur efficacité
thérapeutique [51, 53, 92] .
Ils présentent l’avantage d’être mieux tolérés que
l’érythromycine qui s’accompagne de nombreux effets secon-
daires (risques de phlébite, ototoxicité, troubles hépatiques et
gastro-intestinaux, etc.), souvent responsables d’interruption
prématurée du traitement et donc de risques de rechutes.
Edelstein [92] , sur la base de toutes ces constatations, sug-
gère de choisir en première intention préférentiellement à
l’érythromycine, l’azithromycine ou une quinolone, en particu-
lier chez les patients hospitalisés ou immunodéprimés.
L’addition de rifampicine (10 à 15 mg/kg deux fois par jour
en perfusion) est généralement préconisée dans les formes
sévères malgré des débats contradictoires aux États-Unis [27, 38] , elle
est alors toujours associée soit à un macrolide, soit à une quino-
lone.
Dans le cas particulier de grossesse, l’érythromycine est recom-
mandée pour les formes modérées, associée à l’azithromycine
dans les cas sévères.
L’amélioration clinique sous traitement adapté est rapide, en
1 à 2 jours. En revanche, les signes radiologiques ne disparaissent
que très lentement, ce qui nécessite la prolongation du traitement
pendant 2 à 3 semaines, et parfois plus longtemps dans les formes
sévères [93] .
Des échecs thérapeutiques ont été observés avec l’éryth-
romycine et les fluoroquinolones, mais ils n’étaient pas liés à
l’émergence de mutants résistants [94] .
Cependant, compte tenu de l’émergence d’antibiorésistance,
l’Afssaps, en 2011, recommande de veiller à la bonne stratégie
d’emploi des quinolones dans les légionelloses (ansm.sante.fr).
 Prévention
Si la prévention des légionelloses est théoriquement possible,
sa réalisation pratique est encore très difficile.
Aucune antibioprophylaxie n’est à ce jour recommandée en
milieu communautaire. En cas d’épidémie en milieu hospitalier
et uniquement pour les patients à haut risque, un traitement pro-
phylactique pourrait être envisagé après avis préalable du comité
de lutte contre les infections.
La suppression des niches écologiques des Legionella est un but
à atteindre, du moins celles qui ont été créées par la civilisation
urbaine. La suppression des voies de transmission des Legionella
de ces niches vers les sujets réceptifs est le deuxième objectif prio-
ritaire.
Devant l’ampleur de la tâche à accomplir, une approche prag-
matique s’impose.
L’une des données essentielles n’est malheureusement pas
connue avec précision : la virulence des Legionella dans les éco-
systèmes et le seuil de contamination dangereux. La présence de
102 à 103 UFC/l d’eau constituerait un signal d’alarme. Il est
en effet généralement reconnu qu’en dessous de 103 bactéries/l,
le risque d’apparition de légionellose est très faible, mais ce
risque est à moduler en fonction de l’état immunitaire des
populations exposées et de la densité et durée d’exposition aux
8 EMC - Maladies infectieuses
aérosols contaminés. Ainsi, pour les eaux thermales, la circu-
laire DGS/SDID/92 n◦ 513 du 20 juillet 1992, relative à la qualité
des eaux minérales dans les établissements thermaux, place à
102 UFC/l la valeur à partir de laquelle un suivi attentif doit être
réalisé [95, 96] .
En pratique, il faut distinguer les méthodes générales de pré-
vention et la stratégie d’action devant la survenue de cas de
légionelloses.
Mesures générales de prévention
Ces mesures sont de différentes natures [10, 27, 97–99] . Elles doivent
tenir compte des caractéristiques écologiques des Legionella et cer-
taines de ces mesures, pour être efficaces, doivent être prises dès
la conception et la construction de nouveaux bâtiments (hôtels,
hôpitaux, etc.) [100] .
Les tours de refroidissement doivent être conçues en diminuant
au maximum les risques d’aérosols infectieux (diminution des
brouillards, accès facile pour l’entretien et le nettoyage, prises d’air
à distance suffisante de l’aérorefroidisseur).
Les circuits de distribution doivent être aussi courts que pos-
sible. Il faut éviter les bras morts, réduire la capacité des réservoirs
et faciliter leur nettoyage. Les circuits doivent être constitués de
matériaux ne favorisant pas la croissance des Legionella.
Le principe d’une surveillance microbiologique systématique
est controversé et certains la jugent coûteuse et peu utile. Ainsi,
aux États-Unis, il existe deux types d’approche pour la prévention
des légionelloses en milieu hospitalier [51, 101] .
La première approche est fondée sur des contrôles périodiques
du réseau de l’hôpital. Si plus de 30 % des contrôles s’avèrent
positifs, la décontamination est entreprise et s’accompagne d’une
surveillance active des patients, avec mise en place de toutes
les méthodes biologiques permettant d’effectuer le diagnostic de
légionellose, en particulier chez les malades à risque.
La deuxième approche est celle définie par le CDC dans
son guide pour la prévention des infections nosocomiales [89] . Il
recommande aux hôpitaux de disposer des méthodes de labora-
toire les plus performantes permettant d’effectuer un diagnostic
de légionellose lors de toute suspicion clinique, en particulier
chez les patients à risque (immunodéprimés, transplantés, sida,
etc.) et de ne pratiquer de recherches environnementales que lors
de l’apparition d’un cas confirmé de légionellose nosocomiale
(séjour à l’hôpital dans les 2 à 10 jours d’incubation précédant le
début des signes cliniques) ou de deux cas possibles en moins de
6 mois.
Parallèlement, une maintenance régulière des systèmes de cli-
matisation doit être assurée et tous les équipements médicaux
(nébuliseurs, etc.) doivent être alimentés en eau stérile [100] .
En France, pour tous les établissements recevant du public (éta-
blissements de santé, hôtels, installations sportives, campings,
installations à risque, etc.), un ensemble de recommandations
visant à gérer le risque de prolifération des Legionella dans les
réseaux et systèmes de traitement d’eau est listé dans la circulaire
DGS/VS4/98/771 du 31/12/98 [102] . Elles renvoient notamment
à une circulaire antérieure (DGS n◦ 97/311) [103] où des mesures
simples de bonnes pratiques d’entretien d’un réseau d’eau chaude
sanitaire et des mesures de prévention pour les systèmes de clima-
tisation et les tours de refroidissement sont décrites. L’arrêté du
1er février 2010 liste les mesures relatives à la surveillance de la
présence des Legionella dans les installations de production, de
stockage et de distribution d’eau chaude sanitaire (JORF n◦ 0033,
9 février 2010, p2276, texte n◦ 17). La circulaire DGS 2002/243
concerne la mise en place de carnets sanitaires pour l’entretien
des réseaux dans les hôpitaux. Les directions départementales
des affaires sanitaires et sociales (DDASS) peuvent inspecter les
mesures prises dans les hôpitaux pour la prévention des légio-
nelles conformément à la circulaire DGS 2005/286.
Un arrêté ministériel du 30/11/2005 s’applique à la prévention
des légionelles dans les réseaux de distribution d’eau chaude
de tous les établissements recevant du public et établissements
collectifs.
Il est préférable que les analyses microbiologiques soient effec-
tuées par des laboratoires expérimentés dans la recherche des
Legionella. En France, elles se font selon une procédure normalisée

(AFNOR NT90-431, novembre 1993) qui permet l’obtention de
résultats homogènes avec une sensibilité de 50 UFC/l suffisante
au regard du risque sanitaire.
Si la mise en culture reste incontournable pour la détec-
tion et l’identification des Legionella présentes dans l’eau, elle a
l’inconvénient du délai de réponse (≥ 10 jours), de sa faible sensi-
bilité (10 % à 30 %) selon la nature des échantillons et de l’absence
de détection des Legionella VCN.
De nombreuses méthodes alternatives comme la PCR quantita-
tive ou la cytométrie en phase solide se sont développées et restent
encore en phase d’évaluation.
Lorsque des mesures de désinfection sont entreprises, elles sont
appliquées régulièrement et leur efficacité bactériologique est véri-
fiée (circulaire DGS n◦ 2002/243).
Toute opération de désinfection doit être précédée d’un net-
toyage visant à éliminer dépôts et matières organiques. Ce temps
préliminaire est essentiel pour les tours de refroidissement qui
doivent être entretenues une ou deux fois par an et systémati-
quement avant toute reprise de fonctionnement après un arrêt
prolongé. Le nettoyage est suivi d’une désinfection.
Pour la désinfection des systèmes de distribution d’eau, l’une
des méthodes les plus efficaces est l’échauffement de l’eau à
70 ◦ C. Cette température doit être obtenue jusqu’aux points termi-
naux du circuit, où l’écoulement de l’eau est maintenu pendant
30 minutes au moins. Puis la température est stabilisée à 50 ◦ C.
Si les Legionella persistent, la procédure est renouvelée. Lors de
ce type de procédé, il est nécessaire d’informer au préalable les
usagers et/ou patients pour éviter tout risque de brûlure.
La chloration est aussi couramment utilisée, bien que les Legio-
nella soient moins sensibles au chlore libre que Escherichia coli.
En pratique, une désinfection préalable (précédée d’un nettoyage)
avec une solution contenant 50 mg/l de chlore libre, est suivie
d’une injection continue de chlore à la concentration de 2 à
5 mg/l. Il est possible d’alterner chloration et élévation de tempé-
rature. Dans les bains bouillonnants, une concentration minimale
de 0,3 à 0,6 mg/l est recommandée.
Les résultats épidémiologiques obtenus avec l’utilisation du
chlore sont satisfaisants mais non absolus. Par ailleurs, plusieurs
inconvénients ont été signalés, tels que dénaturation du goût et
de l’odeur de l’eau, corrosion des circuits métalliques et présence
de taux élevés de trihalométhanes lors du maintien en continu de
3 à 5 mg/l de chlore libre [104, 105] .
D’autres agents oxydants peuvent être employés comme le
dioxyde de chlore ou le chloramine. Ce dernier est très efficace-
ment utilisé aux États-Unis malgré une moins bonne activité sur
les biofilms [27] .
Bien que les rayons ultraviolets soient très actifs in vitro sur
les Legionella, leur utilisation n’a pas encore fait véritablement ses
preuves in situ. Des réserves identiques concernant son activité
sur le terrain sont à formuler pour l’ozone qui est très bactéricide
à la concentration de 0,3-0,8 mg/l.
L’installation sur le circuit d’eau chaude de systèmes générateurs
d’ions cuivre et argent semble apporter des résultats très encou-
rageants. Avec une bonne maintenance, leur efficacité paraît
supérieure à celle des traitements par la chaleur, et le coût est
comparable à celui du chlore, sans les risques de corrosion. Plus
de 75 hôpitaux américains disposent actuellement de ce type
d’équipement [51, 53, 101] .
Pour la désinfection des tours de refroidissement, d’autres dés-
infectants, seuls ou en mélange, ont été préconisés avec succès :
ammonium quaternaire associé à de l’isopropanol, aldéhydes,
étain, bromo-dichloro-diméthyl-hydantoïne [106] .
Stratégie d’action devant la survenue de cas
de légionelloses
Le cas de légionellose se définit par des signes cliniques et/ou
radiologiques de pneumopathie accompagnés de l’un des signes
biologiques suivants :
• cas confirmé :
◦ identification de Legionella par culture ou IFD dans un prélè-
vement clinique,
◦ présence d’antigènes solubles de Legionella dans les urines,
EMC - Maladies infectieuses
Légionelloses  8-021-A-10
◦ augmentation entre deux prélèvements de sérum des titres
d’anticorps de quatre fois, avec un taux minimal de 128,
◦ cas présomptif : titre unique élevé en anticorps supérieur ou
égal à 256, quelle que soit l’espèce.
Cas isolé
Après avoir confirmé le diagnostic et s’être assuré de l’absence
d’autres cas dans le proche entourage, il faut déterminer si la
légionellose est nosocomiale ou communautaire.
Un cas de légionellose est considéré comme nosocomial certain
lorsque le patient a été hospitalisé de façon continue pendant sa
période d’incubation, soit 10 jours avant le début des symptômes.
Si l’hospitalisation n’a pas été continue, il est considéré comme
nosocomial probable.
Une légionellose nosocomiale déclenche toujours une enquête
plus approfondie.
Dans le cas d’une légionellose communautaire, le recensement
des sources potentielles est très complexe (domicile, lieu de tra-
vail, lieux publics fréquentés, établissements de soins, centre de
loisirs, voyage récent, etc.), mais il est nécessaire car il permet de
déboucher sur des mesures adaptées de prévention.
De plus en plus de guides proposent des recommandations pour
tenter de prévenir l’apparition de cas de légionelloses (pour les
tours opérateurs, dans le cadre des voyages touristiques, pour les
bateaux de croisières, pour les établissements de soins) [100, 107] .
Cas groupés
Sont définis comme cas groupés, au moins deux cas (dont l’un
des deux confirmé) survenus dans un intervalle de temps de moins
de 6 mois, chez des personnes ayant fréquenté un même lieu.
Cependant les notions de temps et d’espace sont à discuter en
fonction de chaque situation (www.sante.gouv.fr).
Après s’être assuré de la validité du diagnostic, tous les cas sont
recensés : recherche active d’autres cas dans l’entourage (domicile,
travail, hôtel, hôpital, etc.) et dans les lieux fréquentés par les
patients dans les 10 à 12 jours précédant l’apparition des signes
cliniques. Dans certaines circonstances, une étude de type cas-
témoins ou sujets exposés-sujets non exposés permet de préciser
les lieux d’exposition et d’orienter les recherches environnemen-
tales.
La recherche bactériologique est effectuée au niveau des
réservoirs présumés des Legionella. Elle est complétée par la
démonstration de l’identité entre souches environnementales et
souches cliniques à l’aide de marqueurs épidémiologiques appro-
priés. Les mesures de contrôle et de prévention sont alors mises
en œuvre, selon les modalités précédemment décrites.
 Surveillance épidémiologique
En France, elle repose sur plusieurs systèmes complémentaires :
la déclaration obligatoire instaurée dès 1987 [98] et dont l’objectif
majeur est la détection des cas groupés afin d’orienter les mesures
de prévention [49, 107] . Tous les cas de légionelloses doivent être
déclarés aux autorités locales et aux DDASS qui les transmettent
à l’InVS. Le centre national de référence notifie également les cas
de légionelloses à l’InVS.
Le renforcement au fil des années du dispositif de déclaration
de la maladie a permis une nette augmentation du nombre des cas
notifiés. L’édition de textes réglementaires et de guides pratiques
sur la surveillance, la prévention et le contrôle environnemental
à destination des cliniciens, des laboratoires publics et privés et
des offices sanitaires publics contribue à ce renforcement de suivi
(www.sante.gouv.fr ; www.inv.sante.fr).
Au dispositif national, s’ajoute un réseau européen de sur-
veillance des légionelloses (EWGLI) créé en 1986 et plus
particulièrement de légionelloses acquises lors des voyages (euro-
pean legionnaire’s disease surveillance network [ELDSNet]) créé en
2002 [108] . Ce réseau qui regroupe 36 pays partenaires est actuelle-
ment coordonné par le Centre européen de lutte contre la maladie
(ECDC) [28] .
Ce réseau collaboratif des pays européens permet des compa-
raisons de la maladie d’un pays à l’autre, des suivis de tendance
9
8-021-A-10  Légionelloses
dans chaque pays et une analyse des données au plan européen.
Il est ainsi possible d’observer que l’incidence générale par mil-
lion d’habitants autour de 11 avec un taux de létalité de 6,5 % est
restée stable entre 2007 et 2008.
À partir des cas rapportés, les cas groupés sont plus facilement
détectés (respectivement 8,4 % et 6,6 % des cas en 2007 et 2008).
Par ailleurs, tout cas de légionellose observé chez une personne
ayant effectué un voyage dans les 10 jours précédant le début de
sa maladie doit être déclaré, en précisant les lieux fréquentés par
le malade. Il est alors possible de repérer les cas liés par une source
commune d’infection, avec à terme l’instauration de mesures de
prévention appropriées.
 Conclusion
Depuis la description de l’épidémie de Philadelphie, plus de
30 ans de recherche se sont écoulés et ont profondément modifié
la compréhension de l’épidémiologie et de la physiopathologie
des infections dues aux Legionella.
Bien que la place des Legionella dans l’étiologie des pneumonies
aiguës infectieuses soit maintenant une réalité incontournable,
l’incidence et la prévalence des légionelloses restent encore sous-
estimées.
L’introduction de méthodes de diagnostic plus performantes,
comme l’antigénurie ou les méthodes de biologie moléculaire,
permet aujourd’hui d’inverser la tendance, mais les cas de légio-
nelloses dus à d’autres espèces que L. pneumophila continuent
d’être sous-évalués.
La prise de conscience de la gravité potentielle des légionelloses
a conduit ces dernières années à l’instauration de systèmes ren-
forcés de surveillance épidémiologique et à la mise en place de
très nombreuses recommandations pour l’application de mesures
préventives.
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N. Bornstein, Chef de laboratoire (nicole.bornstein@ansm.sante.fr).

Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, 321, avenue Jean-Jaurès, 69007 Lyon, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Bornstein N. Légionelloses. EMC - Maladies infectieuses 2012;9(3):1-12 [Article 8-021-A-10].

Disponibles sur www.em-consulte.com

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décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations clinique

12 EMC - Maladies infectieuses

  8-025-B-50

Infections à Pseudomonas aeruginosa

A. Mérens, P. Jault, L. Bargues, J.-D. Cavallo

Pseudomonas aeruginosa est une bactérie à Gram négatif aérobie stricte, ubiquitaire, saprophyte et
naturellement résistante aux antibiotiques, qui peut devenir un pathogène opportuniste, responsable
dans des conditions favorables, d’infections graves communautaires et surtout nosocomiales. Cette espèce
se distingue par sa grande adaptabilité aux différentes contraintes environnementales, par sa capacité
à acquérir des résistances aux antibiotiques et par la multiplicité de ses facteurs de virulence. Ceux-ci
expliquent sa pathogénicité et permettent le développement d’infections sur des terrains prédisposés,
comme les malades dénutris, atteints de cancers ou d’hémopathies, qui suivent une corticothérapie au
long cours, ainsi que les patients polytraumatisés, brûlés, polyopérés, polytransfusés, poly-infectés, tous
patients soumis à de multiples manœuvres invasives qui sont autant de portes d’entrée. Il existe de nom-
breux types d’infections communautaires à P. aeruginosa, qui peuvent concerner aussi bien des patients
immunocompétents que des patients immunodéprimés, insuffisants respiratoires chroniques ou atteints
de mucoviscidose. Cependant P. aeruginosa reste l’archétype des espèces acquises à l’hôpital et est impli-
qué dans environ 10 % des infections nosocomiales. Ces infections nosocomiales peuvent prendre un
aspect endémique ou être responsables de petites épidémies. Les patients hospitalisés dans les services de
soins intensifs et les centres de brûlés cumulent les facteurs de risque. Ils sont souvent immunodéprimés,
intubés, ventilés, sondés et porteurs de cathéters périphériques et centraux. Ces facteurs de risque associés
à la forte pression antibiotique expliquent l’émergence importante de souches de P. aeruginosa dans ces
services et la fréquence élevée des résistantes acquises aux antibiotiques anti-Pseudomonas. Les infec-
tions sévères à P. aeruginosa nécessitent le recours à une antibiothérapie précoce et adaptée associant
deux antibiotiques synergiques et bactéricides, à des doses élevées pour atteindre des concentrations suf-
fisantes au site de l’infection et pour obtenir une activité clinique et microbiologique rapide qui diminue
le risque de mortalité. Le choix des antibiotiques lors d’un traitement probabiliste adapté à P. aerugi-
nosa doit tenir compte de la localisation de l’infection, des atteintes rénales et hépatiques associées, de
l’écologie bactérienne du service, de l’antibiothérapie antérieure. Cette antibiothérapie doit être adaptée
si nécessaire dès l’obtention de l’antibiogramme de la souche responsable de l’infection. La limitation de
l’émergence et de la diffusion des souches résistantes de P. aeruginosa, repose sur l’application efficace
des mesures d’hygiène et le respect du bon usage des antibiotiques.
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Mots-clés : Pseudomonas aeruginosa ; Facteurs de virulence ; Infections nosocomiales ;

Infections communautaires résistance aux antibiotiques ; Thérapeutique

Plan ■ Diagnostic 8
Orientation clinique et épidémiologique 8
■ Introduction 2 Confirmation microbiologique 8
Antibiogramme 9
■ Bactérie et physiopathologie des infections 2
■ Traitement 9
Taxonomie 2
Écologie 2 Traitement de la porte d’entrée 9
Facteurs de virulence 2 Principes généraux de l’antibiothérapie 9
Physiopathologie et facteurs d’émergence 2 Traitements en fonction du type d’infection 11
■ Prophylaxie et prévention 14
■ Résistance aux antibactériens 4
Antibiotiques habituellement actifs et résistance naturelle 4 Hygiène et bon usage des antibiotiques 14
Épidémiologie des résistances acquises aux antibiotiques 4 Place de la vaccination et de l’immunothérapie 15
Activité des antiseptiques et désinfectants 4 ■ Conclusion 15
■ Clinique 4
Infections communautaires 5
Infections nosocomiales 6

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 10 > n◦ 1 > février 2013
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(12)56974-7
8-025-B-50  Infections à Pseudomonas aeruginosa
 Introduction
L’espèce bactérienne Pseudomonas aeruginosa du grec pseudo
(« imitation ») et du latin aeruginosus (« couvert de rouille ») autre-
fois appelée « bacille pyocyanique », du grec puon (« pus ») et
kuanos (« bleu foncé »), a été décrite en 1872 par Schroeter,
puis en 1882 par un pharmacien militaire français, A. Gessard.
La création du genre Pseudomonas remonte à Migula (1900).
P. aeruginosa, espèce pigmentée, est de loin l’espèce la plus connue
et la plus pathogène du genre Pseudomonas. Les développements
de la médecine moderne ont permis à cette espèce d’émerger
comme un modèle de pathogène opportuniste. P. aeruginosa était
ainsi responsable d’environ 10 % des infections nosocomiales en
France en 2006, au troisième rang des bactéries nosocomiales der-
rière Escherichia coli et Staphylococcus aureus, avec une fréquence
particulièrement élevée, de l’ordre de 20 %, dans les broncho-
pneumopathies acquises sous ventilation mécanique (http :
//www.invs.sante.fr/publications/2009/enquete prevalence
infections nosocomiales/).
 Bactérie et physiopathologie
des infections
Taxonomie
P. aeruginosa est un fin bacille à Gram négatif aérobie strict qui
appartient au domaine des eubactéries, à la classe des protéobac-
téries qui regroupe un très grand nombre de bactéries à Gram
négatif aérobies ou anaérobies facultatives. L’ordre des Pseudo-
monadales est constitué de la famille des Pseudomonadaceae et de
la famille des Moraxellaceae. Il appartient à la branche gamma
de cette classe qui est définie sur la base des séquences des
acides désoxyribonucléiques ribosomiques (ADNr) 16S. La famille
des Pseudomonadaceae regroupe des procaryotes aérobies, chimio-
organotrophes, à métabolisme respiratoire et souvent mobiles
grâce à la présence de flagelles.
Le genre Pseudomonas, inclus dans cette famille des Pseudomo-
nadaceae, est régulièrement révisé sur le plan taxonomique. Les
analyses phylogénétiques, basées sur le séquençage des ARNr 16S
permettent de répartir les Pseudomonas sensu stricto en deux
grands groupes : le groupe de Pseudomonas aeruginosa et le groupe
de Pseudomonas pertucinogena. Le groupe de Pseudomonas aerugi-
nosa qui comprend près de 100 espèces est lui-même subdivisé en
six sous-groupes dont les espèces types sont Pseudomonas syringae,
Pseudomonas chlororaphis, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas
putida, Pseudomonas stutzeri et Pseudomonas aeruginosa. L’espèce
P. aeruginosa représente quantitativement environ 90 % des bacté-
ries de ce groupe isolées en clinique humaine et est l’espèce type la
plus importante du genre Pseudomonas. P. aeruginosa, espèce pig-
mentée, est de loin l’espèce la plus connue et la plus pathogène
du genre Pseudomonas.
C’est une espèce bien caractérisée avec la publication dès 2000
du génome complet de la souche type PAO1 [1] . Avec 6,3 millions
de paires de bases, P. aeruginosa possède un des plus grands
génomes bactériens connus et est celui qui contient la plus grande
proportion de gènes de régulation et de gènes impliqués dans
le catabolisme, le transport ou les systèmes d’efflux des sub-
stances organiques. La taille et la complexité de ce génome,
la fréquence des mutations, la capacité d’accepter les transferts
horizontaux de matériel génétique via des éléments génétiques
mobiles (plasmides, transposons) expliquent le caractère évolu-
tif de cette espèce bactérienne et ses capacités d’adaptation à
divers types d’environnements ou d’acquisition de résistance à
une grande variété d’antibiotiques.
Écologie
P. aeruginosa est un germe hydrotellurique, présent essentiel-
lement dans les environnements humides. C’est une bactérie
ubiquitaire et résistante dans l’environnement, répandue dans les
eaux polluées ou non, les sols humides et les végétaux où elle vit
2 EMC - Maladies infectieuses
à l’état saprophyte. Tous les réservoirs d’eau en milieu commu-
nautaire comme en milieu hospitalier peuvent être une source de
contamination : on retrouve ainsi comme source potentielle les
siphons d’éviers, les chasses d’eau, les piscines et bains bouillon-
nants, les humidificateurs, les nébulisateurs et les respirateurs
artificiels. En milieu hospitalier, dans les services de soins intensifs
et centres des brûlés, P. aeruginosa va persister dans les équipe-
ments, les circuits d’eau, les dispositifs de balnéation des patients
ou les solutions d’antiseptiques des pansements [2] . Sensible à la
dessiccation, P. aeruginosa est capable d’une très grande adaptabi-
lité nutritionnelle et métabolique, qui lui permet de survivre dans
un environnement hostile en utilisant une grande variété de sub-
strats comme source de carbone. Il élabore de nombreux produits
métaboliques grâce auxquels il peut assurer des fonctions utiles
comme la décontamination des sols, la protection des plantes, la
sécrétion d’antibiotiques (mupirocine) ou, au contraire, jouer un
rôle néfaste comme agent pathogène opportuniste. P. aeruginosa
peut être transitoirement présent chez l’homme et les animaux,
au niveau du tractus digestif (selles), de la peau (plis cutanés
humides), du conduit auditif externe ou du nasopharynx. Chez
les sujets sains non hospitalisés, il représente habituellement une
faible part de la flore de colonisation et est retrouvé dans 4 à
12 % des prélèvements de selles, dans 3 à 6 % des prélèvements
nasopharyngés et dans 2 % des prélèvements cutanés. Ce portage
augmente significativement en milieu hospitalier avec la durée
d’hospitalisation et la pression antibiotique et peut atteindre plus
de 40 % des patients hospitalisés dans certains services de soins
intensifs et parfois plus dans des services de brûlés ou de derma-
tologie avec des patients atteints d’escarres [3] .
Facteurs de virulence
P. aeruginosa possède un grand nombre de facteurs de virulence
qui lui permettent de contourner les défenses de l’hôte, de favo-
riser la colonisation puis le développement de l’infection [4, 5] . Ces
facteurs permettent l’adhérence de la bactérie, sa multiplication,
sa persistance dans un environnement hostile, la formation de
biofilms, ainsi que la sécrétion d’enzymes et de toxines respon-
sables des lésions tissulaires. Ils sont impliqués dans deux grands
cadres :
• les infections aiguës, au cours desquelles la bactérie exprime
l’ensemble de ses facteurs de virulence, particulièrement ceux
favorisant l’invasion tissulaire et la cytotoxicité ;
• les colonisations ou infections chroniques, au cours desquelles
l’objectif de P. aeruginosa n’est plus d’agir vite, mais au contraire
de s’installer durablement et d’échapper au système immuni-
taire de l’hôte.
Ces mécanismes sont harmonisés et modulés par l’expression
des gènes bactériens en adaptation aux conditions environne-
mentales. Cette expression est contrôlée par plusieurs cascades
complexes dont le système du quorum sensing et un réseau de
systèmes membranaires à deux composantes [6–8] .
Tous ces éléments concourent à la pathogénicité, sans qu’aucun
d’entre eux ne soit décisif dans le processus pathogène [9] . Ainsi,
malgré des décennies d’études, il reste difficile de comprendre
pourquoi P. aeruginosa, malgré son arsenal de facteurs de patho-
génicité, demeure un pathogène opportuniste et non un « vrai
pathogène ».
Physiopathologie et facteurs d’émergence
Chez l’homme, la colonisation précède l’infection. L’origine de
cette colonisation en milieu hospitalier a donné lieu à de nom-
breux débats [10–12] . La colonisation endogène à partir de la flore
digestive du patient est liée à la durée de l’hospitalisation, la
pression antibiotique, la diminution des défenses, la rupture des
barrières mécaniques cutanéomuqueuses, les manœuvres instru-
mentales invasives. La colonisation peut également être d’origine
exogène, notamment en milieu de soins. L’humidité des surfaces
et la présence de matières organiques vont permettre la multipli-
cation de P. aeruginosa, qui dans des conditions favorables, peut
persister et se multiplier sur tous les éléments de l’équipement
hospitalier : surfaces inertes comme les lavabos, siphons, robinets

ou humidificateurs, mais aussi antiseptiques (ammoniums qua-
ternaires, chlorexidine), collyres, pommades, savons. Enfin, la
contamination croisée entre patients par manuportage ou par
transmission indirecte via du matériel est un élément majeur
dans l’épidémiologie des infections liées aux soins à Pseudomonas
aeruginosa. La colonisation peut conduire à l’infection lorsqu’il
existe une forte charge bactérienne ou une forte expression des
facteurs de virulence ou lors d’une diminution des défenses immu-
Infections à Pseudomonas aeruginosa  8-025-B-50
actifs sur P. aeruginosa. Lorsque l’infection devient chronique,
les souches colonisatrices de P. aeruginosa deviennent mucoïdes
(jusqu’à 80 % de la population bactérienne). La population
de P. aeruginosa est alors constituée de microcolonies entourées
d’une masse importante d’alginate, le slime qui augmente encore
la viscosité des sécrétions bronchiques. Les variations antigé-
niques de P. aeruginosa par modification du lipopolysaccharide
(LPS) ne pe