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Hmatologie
et transfusion
DERMATOLOGIE
CHEZ
LE MME DITEUR
II
Hmatologie
et transfusion
Jean-Paul LVY
Professeur la facult de mdecine Cochin-Port-Royal (universit Paris-V)
Ancien chef du service dhmatologie de lhpital Cochin
Bruno VARET
Professeur la facult de mdecine Necker (universit Paris-V)
Chef du service dhmatologie adultes de lhpital Necker
Jean-Pierre CLAUVEL
Professeur la facult de mdecine Saint-Louis-Lariboisire (universit Paris-VII)
Chef du service dimmuno-hmatologie de lhpital Saint-Louis
Franois LEFRRE
Praticien hospitalier, unit de thrapeutique transfusionnelle
Service dhmatologie de lhpital Necker
Annie BEZEAUD
Professeur la facult de mdecine Xavier-Bichat
Chef du service dhmatologie et immunologie de lhpital Beaujon
Marie-Claude GUILLIN
Professeur la facult de mdecine Xavier-Bichat
Chef du service dhmatologie et immunologie lhpital Bichat
III
DERMATOLOGIE
Ce logo a pour objet dalerter le lecteur sur la menace que reprsente
pour lavenir de lcrit tout particulirement dans le domaine
universitaire, le dveloppement massif du photocopillage .
Cette pratique qui sest gnralise, notamment dans les
tablissements denseignement, provoque une baisse brutale des
achats de livres, au point que la possibilit mme pour les auteurs
de crer des uvres nouvelles et de les faire diter correctement
est aujourdhui menace.
Nous rappelons donc que la reproduction et la vente sans
autorisation, ainsi que le recul, sont possibles de poursuites.
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du copiste et non destines une utilisation collective et, dautre part, les courtes citations justifies par
le caractre scientifique ou dinformation de luvre dans laquelle elles sont incorpores (art. L. 122-4,
L. 122-5 et L. 335-2 du Code de la proprit intellectuelle).
IV
Prface
Le sang dfinit lhomme. Lhomme sain dabord. De trs anciennes observations avaient
pressenti cette vertu passe dans le langage. Les tudes modernes des groupes sanguins
lont avec rigueur tablie, confirme. Chaque homme dfini par les caractres de son sang
est diffrent de tous les autres hommes. Cest la science du sang, lhmatologie, qui a
reconnu la valeur unique de chaque tre humain.
Lhomme malade ensuite. Lanalyse du sang a, la premire, apport la dfinition chimique
de la prdisposition aux maladies, du terrain morbide. Elle a, la premire, prcis le rle de
linn et le rle de lacquis. Elle a, la premire, par ltude de lhmoglobine et de ses anomalies, apport la dfinition exacte des maladies. Les maladies ne sont plus caractrises
par des lsions anatomiques assez grossires mais, beaucoup plus rigoureusement, par des
changements de la structure, de la fonction des molcules. Ainsi, lhmatologie a suscit la
pathologie molculaire.
La science du sang a ainsi la fiert de fournir certains domaines essentiels de la mdecine
leurs modles. Les leucmies sont les maladies pilotes de la cancrologie. Ltude des plaquettes sanguines oriente ltude des thromboses. La gntique trouve, dans ltude des
maladies hrditaires du sang, ses exemples les plus assurs.
La science du sang va plus loin. En ces dernires annes, ltude de la gographie du sang,
lhmatologie gographique, a ouvert de nouvelles voies. Ce nest plus lhomme seul qui
est examin. Ce sont des populations tout entires avec leur diversit. Ce nest plus seulement lhomme immobile. Ce sont les hommes migrants portant avec eux, au fil des
longitudes, des latitudes au long des millnaires, leurs caractres gntiques et sensibles
aux influences changeantes de leur environnement.
Lhmatologie claire ainsi le pass. Elle annonce aussi lavenir. Elle a, la premire, reconnu
le pluralisme des causes, inspir lanthropologie mdicale, prpar les chemins de prventions efficaces des maladies. Lhmatologie est aussi une discipline en pleine volution. Ainsi
ce nouvel Abrg dhmatologie que je suis heureux de prfacer est trs diffrent des prcdents. Il allie la description des donnes fondamentales restes valables lanalyse des
progrs rcents, de leurs consquences. Il rappelle que lhmatologie est une discipline
importante dans la pratique quotidienne des mdecins non spcialiss. Le sang irrigue tous
nos organes et peut tre le reflet de nombreuses maladies.
Professeur Jean BERNARD
DERMATOLOGIE
VI
Avant-propos
Cette nouvelle version de lAbrg dhmatologie repose sur le mme principe que les
prcdentes : la comprhension de la physiologie permet dapprhender les mcanismes
et sous-tend la logique de rsolution des problmes diagnostiques.
La prsentation remanie suit celle retenue pour dautres ouvrages rcents de la mme collection. Ainsi, chaque chapitre important comporte un rappel (en fin de texte) des points
cls et des points de dbat. Des donnes, soit importantes, soit incertaines, font lobjet
dencadrs. Une partie pratique, la fin de louvrage, comporte des cas cliniques dont les
rponses commentes sont compltes par des renvois aux pages correspondantes de
louvrage. Des indications sont donnes pour aider les tudiants prparer examen et
concours.
Une liste des connaissances indispensables en hmatologie en fin de 2e cycle a t labore
par la Commission universitaire de la Socit franaise dhmatologie. Leur contenu, pour
les auteurs de cet ouvrage, est identifiable au sein de chaque chapitre par une impression
sur fond gris. Ces notions de base doivent tre connues de tous les mdecins non hmatologistes. La majorit de ces connaissances, mais non leur totalit, se retrouve dans le
programme de lInternat, tel quil a t labor en 2000-2001 par la Commission nationale
des tudes mdicales.
Les objectifs retenus par la Commission nationale des tudes mdicales pour le programme
du 2e cycle et le concours sont indiqus en tte des chapitres correspondants par le terme
CNEM. Certains de ces objectifs sont trs gnraux (par exemple diagnostic des
anmies ). Il est donc conseill aux tudiants dapprendre essentiellement au sein de ces
objectifs, ce qui est retenu comme connaissance minimale de fin de 2e cycle par la Socit
franaise dhmatologie.
On trouvera enfin en petits caractres des notions trs spcialises qui peuvent intresser
ceux qui veulent en savoir plus.
Les auteurs
VII
DERMATOLOGIE
VIII
Hmatologie
et transfusion
...................................................................
Examen des lments figurs du sang (9). Exploration de la moelle (16). Examen
des organes lymphodes (19).
21
Le globule rouge (21). Donnes quantitatives sur le globule rouge (23). Physiologie du globule rouge (23). Lrythropose (28). Facteurs exognes ncessaires
lrythropose (32). Lhmoglobine (42). Lhmolyse physiologique (49).
53
Dfinition dune anmie (53). Adaptation lanmie (55). Symptmes lis lanmie (56). Mcanismes physiopathologiques des anmies (56). Mcanisme des
anmies dues un excs de pertes (rgnratives) (57). Mcanisme des anmies
dues un dfaut de production (argnratives) (61). Anmies de mcanismes
multiples (65).
69
...............................................................................................
Diagnostic des anmies microcytaires ou hypochromes (114). Diagnostic des anmies normochromes, normocytaires ou macrocytaires, argnratives (118). Diagnostic des anmies normochromes rgnratives (125).
IX
113
CONNAISSANCES
131
133
Les produits sanguins labiles : natures et indications (133). Les bases immunologiques de la transfusion et les rgles de prescription des produits sanguins
labiles (138). Les accidents transfusionnels (142). Aspects mdico-lgaux de la
transfusion sanguine et grands principes de lhmovigilance (151). Avenir et perspectives en transfusion sanguine (154). Les mdicaments drivs du sang (155).
157
165
179
............
183
Monocytes et monocytoses
.........................................................................................
185
189
203
.................................................................................
211
Diagnostic dune hyperlymphocytose sanguine (219). Les syndromes mononuclosiques (220). La mononuclose infectieuse (221). La toxoplasmose acquise
(222). Le syndrome mononuclosique d au virus de la maladie des inclusions
cytomgaliques (223). La primo-infection par le VIH (223). Les plasmocytoses
(223). Diagnostic dune adnopathie (224). Diagnostic dune splnomgalie
(228). Asplnie (230).
219
231
Dfinition (231). tiologie (231). Physiopathologie (232). CLassification des hmopathies malignes (234). Principaux moyens thrapeutiques (235). Les objectifs
gnraux du traitement (239). Progrs thrapeutiques et protocoles (240).
241
............................................................................
253
mylodysplasiques ............................................................................................................
261
..............................................
267
297
Lhmostase primaire (297). La coagulation plasmatique (300). Rgulation ngative de lhmostase (305). La fibrinolyse (307).
309
Exploration de lhmostase primaire (309). Exploration de la coagulation plasmatique (310). Exploration de la fibrinolyse (313). Orientation du diagnostic devant
une anomalie du bilan dhmostase (314).
318
319
de la coagulation .................................................................................................................
Les hmophilies (325). Dficits constitutionnels en facteurs de la coagulation en
dehors de lhmophilie (327).
XI
325
CONNAISSANCES
de lhmostase .....................................................................................................................
329
Linsuffisance hpatocellulaire (329). Les hypovitaminoses K (330). Les coagulations intravasculaires dissmines (CIVD) (331). Les anticoagulants circulants
(ACC) (335).
337
349
Manifestations hmatologiques de la grossesse (349). Manifestations hmatologiques des syndromes inflammatoires (350). Manifestations hmatologiques des
cirrhoses (350). Manifestations hmatologiques de linsuffisance rnale (350).
Manifestations hmatologiques des insuffisances endocriniennes (351). Manifestations hmatologiques de linfection par le VIH (351).
Pratique
Hmatologie
et transfusion
Cas cliniques ..........................................................................................................................
353
Index ............................................................................................................................................
373
XII
Connaissances
Hmatologie
et transfusion
Introduction
Le sang est une suspension de cellules dans un liquide complexe : le plasma. Celui-ci
est constitu lui-mme deau, de sels minraux et de molcules organiques. Aprs coagulation, le plasma dpourvu de fibrinogne constitue le srum.
Les cellules, que lon peut sparer par centrifugation, appartiennent trois catgories :
les globules rouges (ou rythrocytes, ou hmaties), les globules blancs (ou leucocytes) et
les plaquettes (ou thrombocytes). Les leucocytes constituent en fait plusieurs populations
distinctes. Toutes ces cellules proviennent originellement de la moelle osseuse, soit directement (cellules dites mylodes), soit indirectement, (cellules dites lymphodes). Bien
qutroitement mles dans le sang, les cellules ont, selon leur ligne, des destins et des
fonctions diffrentes. Les hmaties et les plaquettes les exercent dans le sang, pour le transport doxygne et lhmostase respectivement. Les leucocytes dorigine mylode ne sont
quen transit dans le sang. Ils passent dans les tissus en fonction des besoins pour y
contribuer aux ractions de dfense. Les lymphocytes ont une circulation plus complexe,
transitant par les organes lymphodes et les tissus et recirculant. Ce sont les supports de
limmunit spcifique. Ces fonctions seront tudies dans des chapitres ultrieurs.
Physiologiquement, pour assurer le renouvellement des cellules mylodes et lymphodes, il existe dans lorganisme des cellules dites
souches . Ces cellules souches assurent par dfinition deux fonctions, dune part leur propre renouvellement, dautre part la
production de cellules diffrencies.
Ces cellules souches dites hmatopotiques pourraient avoir des
potentialits plus larges et tre capables de donner des cellules musculaires et hpatiques. Les cellules souches hmatopotiques sont en
revanche diffrentes des cellules souches msenchymateuses, galement prsentes dans la moelle osseuse, et qui sont lorigine des
cellules du stroma de la moelle, des ostoblastes, de cellules adipeuses et musculaires lisses.
Les cellules souches primordiales sont totipotentes, et elles ont un
faible taux de renouvellement. Elles sont donc rarement en mitose,
ce qui les met relativement labri de certaines agressions comme les
radiations ionisantes et les chimiothrapies antimitotiques. Ces cellules
souches hmatopotiques non diffrencies encore totipotentes, vont
3
CONNAISSANCES
donner naissance des cellules souches potentialits plus restreintes, mais encore lorigine de plusieurs lignes et capables de
sautorenouveller, comme la cellule souche mylode commune ou la
cellule souche lymphode commune.
On trouve sur ces cellules souches (dfinies comme celles capables
dautorenouvellement) un marqueur phnotypique, la molcule
CD34, ce qui permet de les isoler, ltat relativement pur laide
danticorps monoclonaux, bien que CD34 soit aussi exprim sur des
cellules mylodes plus mres et sur les cellules endothliales. Les cellules souches stricto sensu sont prsentes dans une sous-population
de cellules CD34+ qui nexprime pas lantigne CD38.
Aux tapes suivantes du processus vont apparatre des cellules encore
incompltement diffrencies, mais qui ne sont plus capables
dautorenouvellement : on les dsigne sous le terme gnrique de
progniteurs hmatopotiques et non plus de cellules souches. Le
processus aboutit finalement des progniteurs compltement prdtermins, se diffrenciant vers une seule ligne, comme par exemple les
CFUe, prcurseurs des rythroblastes. Le processus se droule cependant sur de multiples gnrations cellulaires et la spcialisation ne se
fait que progressivement avec, des tapes intermdiaires, des progniteurs qui ne donnent plus naissance toutes les lignes mylodes
mais certaines dentre elles seulement. Ainsi cellules rythrodes,
mgacaryocytaires et basophiles ont-elles un anctre commun. Les polynuclaires neutrophiles et les monocytes drivent de mme dun
prcurseur commun dj relativement diffrenci. Les polynuclaires
neutrophiles, osinophiles et basophiles sont donc des cousins plus
loigns que leur nom commun et lusage ne le suggrent.
Trop peu nombreux, par rapport aux cellules diffrencies de la fin des lignes, et sans caractres
morphologiques permettant leur identification formelle, les cellules souches et les progniteurs ne
sont pas reconnus par le mylogramme. On les met en vidence par des mthodes exprimentales,
comme la reconstruction de lhmatopose chez des souris irradies et immuno-dficientes, et chez
lhomme par greffe de moelle. Seules les cellules souches totipotentes peuvent reconstituer lhmatopose long terme. On tudie les progniteurs par des mthodes de cultures qui permettent de
cloner ceux qui forment des colonies de cellules hmatopotiques et den identifier la diffrenciation.
En raison de leur aptitude former ces colonies on les appelle CFU (colony forming unit), CFU-E,
CFU-G ou CFU-GM, par exemple, pour les progniteurs rythrodes, granuleux ou granulo-monocytaires, respectivement.
Les cellules souches circulent de la moelle vers le sang et rciproquement (Fig. 1.1) ce qui explique que lon peut utiliser des
prcurseurs sanguins la place de la moelle pour reconstituer le tissu
mylode dans certaines indications de greffe. Cela explique aussi que
les maladies malignes comme les leucmies mylodes sont demble,
ou trs rapidement, gnralises.
RGULATION DE LHMATOPOSE
La diffrenciation progressive des cellules hmatopotiques et lorientation prfrentielle vers telle ou telle ligne, en fonction des besoins,
rsultent de phnomnes complexes et encore incompltement lucids. Dans cette rgulation les facteurs de croissance jouent un rle
central. Ces molcules, bien connues depuis que leurs gnes ont t
clons sont trs schmatiquement regroups en deux catgories :
4
ti o
ula
irc
nd
es
lu
c el
le s
souc
hes
CS
GR
CFUE
rythroblastes
CFUMeg
Megacaryocytes
CSL
Plaq
CFU
E Meg B
Ligne Basophile
CFUB
Poly. bas
CST
Poly. Neuf
Ligne Granuleuse
Moelle
CFUGM
CSM
Macrophages
Monocytes
Ligne Monocytaire
C. Dendritiques
CHUEO
Ligne osinophile
Poly. Eosino
SANG
CST Cellule souche (cs) Totipotente
CSM. C.S Mylode
CSL.CS Lymphode
TISSUS
Progniteurs
prdtermins
Zone explore
par le
mylogramme
Passage
tissulaire
des cellules
Zone de la NFS
THYMUS
CSL
Prcurseurs
T
LT
LT
CSL
Prcurseurs
B
LB
LB
LT
LB
LB
interaction T-B
Plasmocytes
CST
Plasmocytes
CSM
LB
circulation
entre sang et tissus
Moelle
SANG
CST: Cellule souche totipotente
CSM: Cellule souche mylode
CSL: Cellule souche lymphode
LB: lymphocyte B LT: lymphocyte T
RATE, GANGLIONS
Organes lymphodes priphriques
ractions immunitaires
CONNAISSANCES
SCF
Cellules souches
rythropotine
Progniteurs
CFUe
P
E.Meg.B
Facteurs indtermins:
contacts cellulaires ?
CSM
CST
GR
Erythroblastes
thrombopotine
CFU
Meg
Prog.*
multip
Plaq
Mgacaryocytes
SCF
G.CSF
CST
Poly-Neut
CSM
Autorenouvellement
Ligne granuleuse
IL3
IL6
CFU
GM.CSF
GM
en cycle 10%
Monocytes
Ligne monocytaire
Multiplication active
en cycle : 30-70%
10 20 divisions
1 DIVISION
M.CSF
Rsum
Points cls
Les cellules du sang sont produites toute la vie par la moelle, grce des cellules
souches dont la caractristique principale est la capacit dautorenouvellement.
La diffrentiation vers les cellules mres implique de multiples gnrations de cellules, progressivement orientes vers telle ou telle ligne, grce lexpression dans
ces cellules de facteurs de transcription particuliers certaines diffrentiations, et
par consquent de rcepteurs de facteurs de croissance exognes.
Les cellules souches circulent dans le sang et peuvent y tre mobilises, en vue de
greffe.
Points de dbat
Les mcanismes exacts de la rgulation de la mylopose, dont llucidation ncessite de nombreuses tudes exprimentales.
Exploration du sang
et des organes
hmatopotiques
Lhmogramme CNEM
Lhmogramme est ralis par un prlvement de sang sur anticoagulant, veineux chez ladulte ou capillaire chez le petit enfant. Il comporte
deux types danalyses distinctes : lanalyse quantitative des globules
rouges, des leucocytes et des plaquettes et lexamen morphologique
des cellules.
La part quantitative de ces explorations consiste dabord mesurer le
nombre absolu de cellules par unit de volume de sang. La technique
manuelle en cellule de Malassez, longue et imprcise, a t remplace
par lusage des compteurs lectroniques qui permettent deffectuer les
mesures beaucoup plus rapidement, avec une marge derreur beaucoup plus faible, qui reste cependant de 2 6% pour les globules
rouges et les globules blancs, et de plus ou moins 10 15% pour les
plaquettes. Ces compteurs permettent de compter simultanment les
trois types de cellules sur un petit chantillon de sang et ils sont le
plus souvent coupls un analyseur qui fournit directement les rsultats de la formule sanguine .
CONNAISSANCES
Tableau 2.I.
Homme
4,5 6,2
4 5,4
Enfant (1 an)
3,6 5
Nouveau-n
56
Hmatocrite
Tableau
Tableau 8.I.
2.II.
Homme
40 54
35 47
Enfant (1 an)
36 44
Nouveau-n
44 62
Taux dhmoglobine
Tableau 8.II.
2.III.
Homme
13 18 g
Femme
12 16 g
12 16 g
Nouveau-n
14 20 g
10
Il existe chez le petit enfant une microcytose (7580 m3) qui semble physiologique.
11
CONNAISSANCES
rouges plus gs. Cest ce que lon appelle la substance rticulofilamenteuse . On estime sur 1000 globules rouges environ le pourcentage de ceux qui sont des rticulocytes. Il existe maintenant une
technique automatique de dcompte des rticulocytes qui tend se
gnraliser
En pratique clinique il faut exprimer le rsultat en nombre absolu,
en rapportant le pourcentage de rticulocytes au nombre total de globules rouges par mm3. En effet un mme taux de rticulocytes a une
signification tout fait diffrente selon quil existe ou non une anmie.
Le nombre normal des rticulocytes est compris entre 25000 et
100000 par mm3 pour un taux dhmoglobine normal.
La numration des rticulocytes ne fait pas partie de lhmogramme
standard et doit tre spcifi sur lordonnance.
Elle est assure sur le mme prlvement que les globules rouges et
par le mme appareil. Les valeurs normales sont comprises entre 4 et
10 000/mm3 chez ladulte.
Elle peut tre effectue soit par technique manuelle soit laide des
compteurs lectroniques qui assurent simultanment les comptes des
globules rouges et des globules blancs. Lintervalle de variation du taux
normal de plaquettes est trs large, de 150000 500000 par mm3.
Elle est ralise en talant une fine goutte de sang sur une lame de
verre et en lexaminant au microscope aprs coloration (la coloration
la plus utilise en France est le May-Grunwald-Giemsa). Cet examen
au microscope permet dtudier la morphologie des hmaties et de
faire la formule sanguine . Celle-ci est souvent fournies aujourdhui
par des analyseurs automatiques.
Lexamen des frottis de sang permet de reconnatre les varits de leucocytes et den tablir les proportions relatives; cest la classique
formule sanguine . Le tableau 2.IV. donne les valeurs normales de
la formule sanguine chez ladulte.
Il est important de tenir compte seulement des nombres absolus de
chaque catgorie de leucocytes (obtenus en rapportant le pourcentage dans la formule au rsultat de la numration globale des
leucocytes). Dailleurs beaucoup dappareils lectroniques mesurent
maintenant ces diffrents leucocytes en valeur absolue, mais reconvertissent (malheureusement) encore souvent ces valeurs absolues en
13
CONNAISSANCES
Tableau
Tableau 8.III.
2.IV.
Globules rouges
10 /mm ou L
1012/L
Leucocytes
103/mm3 ou L
109/L
Plaquettes
103/mm3 ou L
109/L
Hmoglobine
g/100 ml
G/dL
Hmatocrite
% ou p. 100
01
VGM
femtolitre (fL)
CCHM
% ou p. 100
G/dL
TCHM
pg/cellule
pg/cellule
Tableau 2.V.
Types de leucocytes
1700 7000
0 500
0 50
Lymphocytes
1000 4000
Monocytes
100 1000
Des mthodes plus sophistiques, qui ne sont pas de pratique courante, ont recours la cytomtrie
en flux pour permettre de mieux caractriser, aprs marquage des cellules du sang ou de la moelle
par des anticorps monoclonaux, les cellules de certaines prolifrations. Elles seront envisages aux
chapitres correspondants.
15
CONNAISSANCES
Lhmogramme est le plus souvent prescrit dans une situation diagnostique qui ne comporte pas de caractres durgence, mais il est des cas
o il doit imprativement tre prescrit en urgence : devant des symptmes pouvant faire craindre :
une anmie aigu : asthnie majeure avec pleur, polypne, tachycardie, voire souffle systolique, cphales, mouches volantes et soif
intense,
une granulopnie majeure : fivre, syndrome infectieux, surtout
accompagns dangine et/ou dulcrations buccales,
une thrombopnie : purpura, syndrome hmorragique.
La constatation dune anmie svre (< 7 g/dL) ou dune neutropnie
majeure (< 200/mm3) ou dune thrombopnie risque (< 20 000/mm3)
impose le recours durgence un spcialiste.
EXPLORATION DE LA MOELLE
Mylogramme
Tableau
Tableau 8.IV.
2.VI.
8 30%
50 70%
2 4%
Prsents
V. Ligne monocytaire
2 3%
1 2%
moins de 20 %
CONNAISSANCES
Fig. 2.10. Biopsie mdullaire, aspect normal : lamelle osseuse, cellules hmatopotiques, cellules
graisseuses.
18
quement. Par ailleurs, la biopsie mdullaire permet seule daffirmer lexistence dune augmentation
de la trame rticulinique ou collagne de la moelle, cest--dire dune fibrose mdullaire. Elle permet
aussi, avec une probabilit beaucoup plus grande que le mylogramme, de dceler les envahissements mdullaires nodulaires, quil sagisse de mtastases de cancers ou de lymphomes.
Attention
Il ne faut plus mettre un
ganglion biopsi dans le
fixateur en salle dopration.
Il faut lenvoyer frais, non
fix, dans des dlais rapides
au laboratoire danatomie
pathologique.
Attention
Ne jamais piquer une
masse possiblement vasculaire, notamment sur les
axes carotidiens et fmoraux.
19
CONNAISSANCES
de prlever les ganglions inguinaux en raison du risque de complications locales et dune interprtation souvent difficile, et les ganglions
cervicaux postrieurs, proches du nerf spinal.
20
Anatomie et physiologie
du globule rouge
et de la ligne
rythroblastique
LE GLOBULE ROUGE
DONNES QUANTITATIVES SUR LE GLOBULE
LHMOGLOBINE
LHMOLYSE PHYSIOLOGIQUE
ROUGE
PHYSIOLOGIE DU GLOBULE ROUGE
LRYTHROPOSE
Introduction
Le globule rouge, du fait de son isolement facile partir du sang, a longtemps t une
cellule modle.
Son constituant principal, lhmoglobine, a t galement le modle de la physiologie
molculaire grce aux premires techniques de biologie structurale.
Les gnes de globine et leurs mutations, tudis depuis plus de 30 ans, reprsentent de
leur ct un modle majeur de la gntique molculaire.
En pathologie le niveau des connaissances physiologiques permet dlaborer des schmas
de comportements diagnostiques rationnels particulirement performants.
La connaissance de la physiologie et de la physiopathologie est donc indissociable de la
comprhension du raisonnement diagnostique.
LE GLOBULE ROUGE
Le globule rouge est un sac sans noyau qui transporte de lhmoglobine en la protgeant de loxygne quelle transporte.
Le globule rouge (GR) normal la forme dun disque biconcave :
dpos sur une lame, il a une forme circulaire rgulire, un diamtre
de 7,5 m environ. Aprs coloration de May-Grunwald-Giemsa, il est
orang (acidophile). ltat normal, tous les globules rouges ont sensiblement mme forme, mme diamtre, mme coloration et toute
modification de ces critres traduit un phnomne pathologique (voir
chap. 2).
21
CONNAISSANCES
22
Hmogramme
Le volume globulaire
total est pathologique sil
est suprieur 120 % de
sa valeur thorique.
23
CONNAISSANCES
Pour assurer sa fonction et maintenir son existence le GR doit constamment lutter contre deux dangers principaux : loxydation de ses
constituants (le fer et la globine notamment) grce une srie de systmes rducteurs, et lhyperhydration grce au mcanisme des
pompes sodium qui lui permet de chasser vers lextrieur
lion Na+. Lnergie ncessaire ces fonctions provient entirement de
la dgradation du glucose.
La voie des pentoses ne dgrade que 10% du glucose qui est transform en un triose phosphate par une srie de ractions qui font
intervenir des sucres en C5 (pentoses). Son importance est cependant
trs grande car elle est la seule source de rgnration du NADPH
rduit. Parmi les enzymes de cette voie, il faut se rappeler le rle de
la glucose-6-phosphate dshydrognase (G-6-PD) son origine
(Fig. 3.4).
La glycolyse intra-rythrocytaire aboutit donc la rgnration de lATP,
du NADH rduit, et du NADPH rduit, dont les rles sont diffrents :
25
CONNAISSANCES
Le NADPH rduit, qui nest fourni que par la voie accessoire de la glycolyse, a des fonctions complexes : dune part, il est la coenzyme dune
mthmoglobine rductase accessoire qui nintervient pas ltat
physiologique; dautre part, il est la coenzyme de la glutathion-rductase qui assure la rgnration du glutathion rduit GSH (donneur de
groupement SH) et par lui, la protection contre loxydation de la globine et de diverses protines structurales. En effet, la glutathion peroxydase qui assure llimination des peroxydes dangereux, comme H2O2,
utilise comme substrat le GSH (Fig. 3.6 et 3.7).
Fig. 3.6. Rle du NADPH rduit.
27
CONNAISSANCES
lorsque le stock denzymes quil a reu au dpart est puis, commence son vieillissement et sa mort (voir Hmolyse ).
Rsum
Points cls
Le globule rouge apparat comme une cellule particulirement optimise. Presque
toute anomalie de ses constituants va se traduire par une diminution de ses
performances.
Points de dbat
La mise au point de succdans efficaces des globules rouges ou mme lhmoglobine sera-t-elle possible, sans reconstituer un globule rouge avec ses caractristiques
naturelles?
LRYTHROPOSE
Ligne rythroblastique
une dizaine) de prcurseurs. Les dernires cellules pr-rythroblastiques, les CFU.E nont que deux avenirs possibles :
Les CFU.E constituent un
important volant de rgulation de lrythropose,
dont le rgulateur est le
taux drythropotine.
Ceci explique la synchronisation, dans les conditions physiologiques, du VGM et de la CCMH. En effet,
le VGM dpend du nombre des mitoses. Si ce nombre augmente (> 4) le VGM diminue; sil
diminue (< 4), le VGM augmente. Par consquent, si la CCMH de 32% est atteinte plus lentement (en
cas de dfaut de synthse de lhmoglobine), il y aura une mitose supplmentaire et microcytose.
29
CONNAISSANCES
Rgulation de lrythropose
Elle se fait essentiellement grce lrythropotine. Cest une glycoprotine dont le gne a t clon en 1984 et qui est maintenant
produite industriellement par gnie gntique, et utilise en thrapeutique. Elle peut tre dose par une technique immunologique.
Elle est produite par des cellules rnales pritubulaires, probablement endothliales et accessoirement par des cellules du foie.
Loxygnation tissulaire rgle la synthse de lrythropotine.
Celle-ci est stimule par lhypoxie tissulaire, et dprime par lhyperoxygnation ou laugmentation de la masse globulaire circulante
(par exemple par transfusion). Le rle de lrythropotine est de
dclencher la diffrenciation des cellules souches en prorythroblastes, en permettant en particulier linduction de la synthse
dhmoglobine, mais il est aussi daugmenter la vitesse de synthse
dhmoglobine dans les rythroblastes et dacclrer la sortie de la
moelle des rticulocytes.
30
31
CONNAISSANCES
En cas de perte importante de globules rouges il se produit normalement une hyperscrtion drythropotine. Lrythropose peut tre
ainsi multiplie par 7 ou 8. Le nombre des rythroblastes dans la
moelle est augment, la vitesse de synthse de lhmoglobine saccrot,
la concentration corpusculaire dhmoglobine optimale est plus rapidement atteinte et le nombre de mitoses, donc de gnrations
cellulaires, entre le prorythroblaste et le rticulocyte diminue, ce qui
permet une sortie plus rapide des cellules. La dure totale de
lrythropose peut alors tomber 3 ou 4 jours. On constate par
consquent dans ces hyperrythroposes. On constate alors :
une lvation du nombre des rticulocytes,
une polychromatophilie lie limmaturit des hmaties,
une macrocytose du fait de la rticulocytose (les rticulocytes sont
plus gros que les hmaties plus mres) et de la diminution du nombre
des mitoses,
plus inconstamment, le passage dans le sang en petit nombre
drythroblastes acidophiles (parfois appels hmaties nucles).
Rsum
Point cl
Lrythropose est rgule essentiellement par lrythropotine, dont la synthse
essentiellement rnale est stimule par lhypoxie tissulaire.
Points de dbat
Quel est le mcanisme qui assure larrt des mitoses ou la mort cellulaire en fonction
de lvolution de la CCMH? Quel est le senseur qui mesure la concentration en
oxygne tissulaire dans le rein?
EXOGNES NCESSAIRES
FACTEURS
LRYTHROPOSE
CNEM
32
Le fer
Le fer est le plus important des facteurs exognes limitant lrythropose et il est rapidement consomm quand elle augmente.
Lorganisme contient 4 5 g de fer sous forme de composs hminiques (comprenant de lhme)
hmoglobine, myoglobine, cytochromes, peroxydases et catalases, ou non-hminiques : sidrophiline
(ou transferrine), ferritine, hmosidrine. Ces derniers composs reprsentent les formes de transport
et de stockage.
Un saignement de
10 mL par jour fait perdre
5 mg de fer.
33
CONNAISSANCES
En outre, en cas de grande carence la synthse de sidrophiline augmente et lexcs de sidrophiline circulante accrot aussi le degr de
dsaturation, donc labsorption. Un autre facteur de rgulation, pour le
moment inexpliqu, est le niveau de lrythropose : quelles que soient
les rserves du fer, plus la moelle est riche en rythroblastes, mieux le
fer est absorb. linverse, il y a peu de possibilits de rgulation au
niveau des changes entre lumire et cellule intestinale. Mme en cas
de grands besoins, labsorption par la cellule intestinale ne dpasse pas
5 10 mg au grand maximum, mme si le taux de dsaturation de la
sidrophiline permet que le total passe en circulation.
34
ltat normal, 0,6 1,2 g de fer sont stocks dans des rserves, au
sein de macrophages, notamment dans le foie, la rate et la moelle
osseuse. Ces rserves sont de deux types :
une rserve rapidement disponible sous forme de ferritine, grosse
molcule (PM : environ 650 000) constitue dune copule protique,
lapoferritine et de fer (jusqu 4 000 atomes) sous forme de micelles
dhydroxyde de fer;
une rserve lentement disponible sous forme dhmosidrine en
gros grains visibles au microscope aprs coloration par le bleu de
Prusse (raction de Perls).
Dans le plasma, on trouve en permanence un peu de fer. Ce fer srique
nest jamais libre, mais fix sur la sidrophiline. Son taux normal est
denviron 23 11 mol/L, la limite infrieure de la normale tant de
12,5 mol/L chez lhomme et de 11 mol/L chez la femme. La sidrophiline nest normalement sature quau tiers de sa capacit. Tous les
changes de fer se font par lintermdiaire de la sidrophiline.
Rserves de fer
35
CONNAISSANCES
La grossesse
Au cours de la grossesse, les besoins en fer sont trs augments chez
la mre pour :
lapport de fer au ftus (environ 300 mg),
la synthse de globules rouges supplmentaires,
compenser la perte moyenne de fer la dlivrance (en moyenne
200 mg).
Ces besoins atteignent au total 8 10 mg par jour. Pour les compenser, il y a dune part appel aux rserves et dautre part
augmentation de labsorption intestinale. Nanmoins, les grossesses
CNEM : items 16 & 34 besoins nutritionnels de la femme enceinte et alimentation et besoins nutritionnels du nourrisson
et de lenfant .
36
Le nourrisson
Les besoins en fer sont levs, alors que lapport alimentaire lact est
pratiquement nul. Au fur et mesure quil grandit, lenfant doit en effet
utiliser du fer pour la synthse de myoglobine, et surtout pour la synthse dhmoglobine, la masse globulaire augmentant avec le poids et
la taille. Le nourrisson ne dispose que dune rserve de fer hpatique,
prleve pendant la grossesse sur les rserves de la mre. En labsence
dapport de fer alimentaire, il lpuise en quelques mois. Ses rserves
tant essentiellement constitues dans les derniers mois de la gestation,
on conoit la frquence des carences en fer chez les prmaturs.
Lapport prcoce de fer alimentaire est indispensable chez le nourrisson pour viter une carence martiale.
Ladolescent
Les besoins en fer sont plus importants pendant toute la priode de
croissance et plus particulirement pendant la priode de croissance
acclre de ladolescent qui concide en outre avec ltablissement
des rgles chez la fille. La microcytose frquemment observe au cours
de la croissance, tmoigne probablement dune carence fonctionnelle
en fer .
37
CONNAISSANCES
Fig. 3.14. Variations pathologiques du fer srique et de la capacit totale, et leur signification.
Capacit
totale
(sidrophiline)
Fer
Rles physiologiques
Attention : llvation du
taux de la ferritine ne traduit
pas toujours ltat des rserves. Elle sobserve aussi en
cas dinflammation, dans certaines pathologies tumorales,
dans certaines lyses cellulaires, lalcoolisme, le diabte
mal quilibr ou du fait de
mutations modifiant la synthse. Des taux extrmement
levs peuvent tre atteints
en cas de syndrome dactivation macrophagique .
Carrence
martiale
(fer
CTSS )
Hyposidrmie
latente =
des rserves
sans
du
fer srique
Sujet
normal
38
Lacide folique est une vitamine hydrosoluble. Cest lacide ptroylglutamique qui existe dans la nature sous diverses formes notamment
dans les lgumes verts, les crales, le foie et les viandes. Les besoins
sont relativement importants, de lordre de 50 g par jour. Si un rgime
quilibr et riche contient beaucoup plus que cette dose, des rgimes
insuffisants sont frquents, dautant plus que les folates sont instables
lair et la chaleur (conserves). Labsorption se fait tout le long de
lintestin grle, mais principalement dans le jjunum, sous forme de
monoglutamates, par un mcanisme actif. Cependant lorsquune dose
massive de folates est apporte par lalimentation, une diffusion
passive travers lintestin se produit. Ceci permet des apports mdicamenteux oraux efficaces, mme en cas de malabsorption modre.
Dans le plasma les folates sont lis des protines, sans protine
de transport spcifique. Leur taux est de 5 15 ng/mL. Les rserves
sont rparties dans tous les tissus mais elles sont faibles, puisables en cas de carence dapport en deux semaines quatre mois.
Les globules rouges contiennent des quantits importantes de
folates sous forme de ptroylpolyglutamate. Lexcrtion est fcale et
urinaire.
Outre le rle dans la synthse dADN (voir ci-dessus) les folates ont de nombreuses autres actions
enzymatiques dans lorganisme sous des formes diverses qui sinterconvertissent autour dune plaque
centrale, le FH4 ou acide ttrahydrofolique. Une enzyme, la dhydrofolate rductase, joue un rle
important pour retransformer les folates dapport alimentaire, ou ceux qui sont intervenus dans la
synthse dADN, en acide ttrahydrofolique. Le blocage de cette enzyme par certains mdicaments
(les antifoliques) inhibe donc lutilisation des folates (voir Fig. 3.15).
Lexploration clinique du
mtabolisme des folates
relve essentiellement du
dosage des folates sriques.
39
CONNAISSANCES
Les rserves, essentiellement hpatiques, sont considrables, suffisantes pour 4 ans en moyenne. Lexcrtion est urinaire et biliaire.
Lexploration clinique de la vitamine B12 et de son mtabolisme comporte principalement trois examens :
le dosage srique de la vitamine B12 (200 400 pg/L) qui permet
de dpister les dficits ;
40
41
CONNAISSANCES
Rsum
Points cls
Le fer est indispensable la synthse de lhme, et donc de la globine. Les apports
couvrant juste les besoins, toute perte prolonge, essentiellement par hmorragie,
va entraner une carence martiale.
La vitamine B12 et lacide folique sont indispensables la synthse de lADN.
Les rserves de vitamine B12 sont leves, les besoins minimes et une malabsorption
prolonge est la cause principale de carence.
Les rserves dacide folique sont faibles, les besoins relativement importants et les
carences sont essentiellement dues des besoins accrus, des apports insuffisants,
ou des malabsorptions.
Points de dbat
De nombreuses inconnues persistent sur les tapes cellulaires de labsorption du
fer, les mcanismes exacts des consquences des dficits en vitamine B12 sur les
cellules en division et sur le systme nerveux.
LHMOGLOBINE
Lhme
Le fer est au centre, fix sur 4 azotes des noyaux pyrrol et garde
2 valences libres. La molcule est plane (Fig. 3.18).
42
La globine
Liaisons hme-globine
43
CONNAISSANCES
Fonctions de lhmoglobine
Pigment respiratoire des globules rouges, lhmoglobine assure plusieurs fonctions dont la principale est le transport de loxygne des
poumons aux tissus. Chaque molcule dhmoglobine fixe 4 molcules
doxygne (O2) sur le fer et constitue loxyhmoglobine. La saturation
en oxygne en fonction de la pression partielle doxygne se fait selon
une courbe sigmode trs particulire qui assure un maximum defficacit tant pour la fixation dans les poumons que pour la libration
dans les tissus (Fig. 3.21).
La proprit de fixation et de libration de loxygne selon ce type de
courbe est lie lexistence de deux types de chanes ( et ) dans la
mme molcule; elle nexiste ni pour la myoglobine, qui ne possde
quun type de chane, ni pour des hmoglobines pathologiques,
comme Hb. H qui est un ttramre 4.
Ces molcules fixent loxygne selon une courbe hyperbolique (Fig. 3.21). La rotation des chanes
autour des chanes avec glissement des unes sur les autres est indispensable pour assurer cette
efficacit. En effet au cours de la fixation ou de la libration doxygne, les sous-units se dplacent
les unes par rapport aux autres avec dilatation de lensemble ltat dsoxygn et contraction
ltat oxygn, ce qui a fait comparer la molcule dhmoglobine un poumon lchelle molculaire. Les principaux mouvements se font au niveau des liaisons faibles 12 et 21 do limportance
dune mutation entranant une anomalie structurale ce niveau : les mouvements seront gns et
laffinit pour loxygne accrue avec mauvaise libration vers les tissus ou plus rarement diminue
avec meilleure libration de loxygne aux tissus. La poche centrale situe entre les quatre sousunits joue galement un rle important. ce niveau vient se fixer ltat doxygn le 2,3-DPG
(2,3-diphosphoglycrate) issu dune voie annexe de la glycolyse (Fig. 3.22.). Il rgle laffinit pour
loxygne, avec libration du 2,3-DPG et contraction de la poche centrale au cours de la fixation de
O2 sur les quatre molcules dhme.
44
dimin
ue
Hb.
affinit
Hb. n
orma
le
Poumons
Tissus
Hb.
affinit
accr
ue
Myog
lobin
e
P a O2
Fig. 3.22. Formation du 2,3-DPG en annexe de la voie principale de la glycolyse (shunt de RapoportLuebering).
45
CONNAISSANCES
Hmoglobine A (22)
97 99%
Hmoglobine A2 (22)
1 3,5%
Hmoglobine F (22)
traces
Gnes de la globine
47
CONNAISSANCES
Synthse de lhmoglobine
Synthse de lhme
Elle se fait dans les mitochondries des rythroblastes o toutes les enzymes
ncessaires sont runies. partir de la glycine et de lacide succinique, une
srie de prcurseurs intermdiaires est synthtise : les porphyrines.
Limportation du fer dans la protoporphyrine III ralise lhme.
Fig. 3.26. Schma de la synthse de lhme.
Synthse de la globine
Rsum
Points cls
La connaissance des grandes lignes de la physiologie et de la gntique de lhmoglobine est indispensable la comprhension dune grande partie des maladies
gntiques du globule rouge.
Points de dbat
Malgr un niveau de connaissance important sur la molcule et sur les gnes, aucun
traitement susceptible de remdier aux maladies gntiques de lhmoglobine ou
de remplacer lhmoglobine naturelle na t dcouvert.
LHMOLYSE PHYSIOLOGIQUE
CONNAISSANCES
Fig. 3.27. Radioactivit des GR aprs marquage des rythroblastes par la glycine
N.
15
50
Fig. 3.28. Deux exemples de demi-vie des GR au chrome 51 . Courbe (A) : normale. Courbe (B) :
anmie hmolytique.
CONNAISSANCES
Lhmolyse intravasculaire
Normalement les GR ne semblent tre dtruits que dans les macrophages. Si de lhmoglobine est libre dans le plasma, elle est capte
par lhaptoglobine qui ainsi couple est rapidement dtruite. Ceci est
mi profit dans le diagnostic dhyperhmolyse pathologiques (voir
p. 87).
Les augmentations
du taux de bilirubine non conjugue
52
Physiopathologie
des anmies CNEM
DE PERTES (RGNRATIVES)
DES ANMIES
Introduction
Lanmie est la modification hmatologique la plus frquente en pathologie. Elle reprsente environ la moiti des anomalies constates sur un hmogramme.
La physiopathologie, claire par la connaissance de la physiologie du globule rouge et
de la ligne rythroblastique, permet seule dorganiser une approche logique du diagnostic.
Fig. 4.1. Le nombre de globules rouges peut rester normal alors que Ht et Hb diminuent (le volume
moyen des GR diminue).
CNEM : item 316 hmogramme : indications et interprtation et item 297 anmies : argumenter les principales hypothses diagnostiques et justifier les examens complmentaires .
53
CONNAISSANCES
Fig. 4.2. Le nombre des globules rouges diminue sans que lhmatocrite ni le taux dhmoglobine
ne baissent (le volume globulaire moyen est augment).
Ce qui est important pour lorganisme, ce nest pas le nombre de globules rouges, mais la quantit doxygne quils transportent et par
consquent le taux dhmoglobine par unit de volume.
On ne dfinit donc pas lanmie par la diminution du nombre des globules rouges, mais par la diminution du taux de lhmoglobine par
unit de volume de sang au-dessous des valeurs physiologiques.
On parle danmie au-dessous de :
13 g dhmoglobine pour 100 mL de sang chez lhomme
adulte,
12 g dhmoglobine pour 100 mL de sang chez la femme et
lenfant,
14 g dhmoglobine pour 100 mL de sang chez le nouveau-n.
Il faut cependant faire une rserve cette dfinition, cest que
lhmogramme doit reflter ce qui se passe dans lensemble de lorganisme. Cest trs gnralement le cas, et en rgle, la diminution du
taux dhmoglobine reflte effectivement une diminution du volume
globulaire total. En pratique, il nest donc pas ncessaire de vrifier le
volume globulaire total par la mesure de la masse sanguine (voir p. 23)
lorsque le taux dhmoglobine a diminu. Il faut cependant connatre
les circonstances o la diminution du taux dhmoglobine peut
tmoigner dune hmodilution et non dune anmie vritable
(Fig. 4.3).
Fig. 4.3. Vraie et fausse anmies.
54
Ce sont :
Point de dbat
Le mcanisme des hmodilutions observes dans
de volumineuses splnomgalies est mal connu.
ADAPTATION LANMIE
Lorganisme a deux modes dadaptation lanmie, lun est intrarythrocytaire, lautre extra-rythrocytaire.
Lassociation de ces deux mcanismes dadaptation explique quune
anmie quantitativement svre (7 g dhmoglobine), mais installe
progressivement, peut tre remarquablement tolre, chez un sujet dont
lactivit physique est rduite (cest le cas souvent chez les sujets gs).
Adaptation intra-rythrocytaire
En cas danmie (ou toute autre cause dhypoxie tissulaire), il y a augmentation de lactivit de la voie principale de la glycolyse et
augmentation de la production du 2,3-DPG. Il en rsulte une diminution
de laffinit de lhmoglobine pour loxygne et par consquent, une
meilleure oxygnation tissulaire pour la mme saturation de lhmoglobine en oxygne. Cette adaptation intra-rythrocytaire est trs rapide.
55
CONNAISSANCES
Adaptation extra-rythrocytaire
Les symptmes de lanmie sont lis son degr, la rapidit dinstallation de la dglobulisation, au terrain sur lequel elle survient. Une
anmie trs rapidement installe entrane une symptomatologie
beaucoup plus dramatique quune anmie chronique pour un
mme degr danmie, ladaptation lhypoxie se faisant progressivement. En outre, ltat cardiaque et respiratoire du malade joue un rle
important dans ses possibilits dadaptation, ainsi que lge.
Dans lanmie chronique, installe lentement, les signes cliniques de
lanmie traduisent grossirement sa gravit. Ils sont toujours moins
marqus au repos. On observe quelle que soit la cause de lanmie
les mmes symptmes, ce sont :
moelle qui tend compenser lexcs de perte, mais cette augmentation est lgrement retarde par rapport au dbut de lanmie. Dans
le deuxime cas, la baisse du taux des rticulocytes est le primum
movens de lanmie et elle prcde la baisse du taux dhmoglobine
(Fig. 4.4.a et b). On qualifie souvent les anmies du premier groupe
danmies rgnratives , et celles du deuxime groupe danmies
argnratives .
Fig. 4.4.a. Anmie par excs de perte : baisse du taux dhmoglobine puis augmentation secondaire
de la rticulocytose, puis stabilisation.
Fig. 4.4.b. Anmie par dfaut de production : diminution primitive de la rticulocytose puis baisse
du taux dhmoglobine.
CONNAISSANCES
hmolyses compenses ). Dans la majorit des cas, lhyperdestruction dpasse les possibilits de compensation et lanmie
persiste, dtectable lhmogramme.
Lhmorragie et lhyperhmolyse sont les deux mcanismes des
anmies par excs de perte.
Les anmies par excs de perte sont en principe toujours normochromes. Elles peuvent tre normocytaires mais aussi macrocytaires,
ce dernier caractre tant frquent et d la rgnration (voir p. 32).
Les rticulocytes sont toujours levs sauf immdiatement (2-3 j)
aprs le dclenchement de lanmie (Fig. 4.4.a).
Anmies hmolytiques
Lhyperhmolyse est le raccourcissement de la dure de vie des globules rouges au-dessous de 120 jours.
Cette hyperhmolyse pathologique peut tre mise en vidence directement par la mesure de la demi-vie des globules rouges marqus au
chrome 51 (voir p. 50). Elle sapprcie sur la rduction de la demi-vie
des hmaties ou plus prcisment sur le pourcentage dhmolyse quotidienne (normalement 1 2%). Cependant le plus souvent, en
pratique, la preuve de lhyperhmolyse peut tre faite sans avoir
recours cette mthode longue et coteuse. Il existe en effet, le plus
souvent au cours des hyperhmolyses, des signes dhypercatabolisme
de lhmoglobine ou dhmolyse intravasculaire. Il existe en effet
deux types dhyperhmolyse selon leur sige. Lorsque lhmolyse se
fait comme lhmolyse physiologique dans les macrophages, on dit
quelle est intratissulaire ; lorsque lhmolyse se fait dans la circulation,
on dit quelle est intravasculaire. Lassociation de ces deux mcanismes est relativement frquente.
58
Le diagnostic dhmolyse
intravasculaire repose sur
lassociation dun effondrement du taux dhaptoglobine avec une hmoglobine
plasmatique leve et souvent une hmoglobinurie
(sans hmaturie). Dautres
signes plus rarement recherchs sont la prsence de
mthmalbumine dans le
sang et la chute de lhmopexine. Ultrieurement, une
hmosidrinurie accompagne la desquamation des
cellules rnales charges
dhmosidrine.
Lhmolyse tissulaire, qui se fait dans les macrophages, est lexagration du processus normal : les GR altrs ou anormaux sont
phagocyts par les macrophages, comme le sont, ltat normal, les
hmaties ges (voir p. 50). Le phnomne est souvent important
dans le foie et surtout la rate. La quantit dhmoglobine dtruite tant
leve, il apparat un signe majeur dhypercatabolisme de
lhmoglobine : llvation de la bilirubinmie non conjugue.
Cependant, mme quand ce cas o lhmolyse est essentiellement
intratissulaire, il y a libration dun excs dhmoglobine dans le
plasma et baisse de lhaptoglobine (voir ci-dessous).
Lhmolyse intravasculaire survient, soit isolment du fait de certaines
tiologies particulires, soit en association avec lhmolyse tissulaire
lorsque lhmolyse est massive. La libration de lhmoglobine dans la
circulation est suivie de sa fixation sur lhaptoglobine, protine dont la
seule fonction connue est la fixation de lhmoglobine et dont le taux
normal est de 0,5 1,5 g/L. Le taux rsulte de lquilibre entre la production par les hpatocytes (qui slve en cas de syndrome
inflammatoire) et la disparition (acclre par la liaison avec lhmoglobine). Le complexe hmoglobine-haptoglobine est transport aux
cellules macrophages. Lhaptoglobine est trs vite consomme et
lhmoglobine qui ne trouve plus dhaptoglobine pour la fixer passe alors
dans le plasma, puis dans les urines. En outre, une partie du pigment
est fixe sur lalbumine pour donner de la mthmalbumine qui persistera plusieurs jours. Une autre protine fixe lhme, lhmopexine.
Llvation de la bilirubinmie non conjugue survient dans un second
temps, mais elle reste souvent trs modre si la principale partie du
pigment libr est passe dans les urines.
59
CONNAISSANCES
60
61
CONNAISSANCES
62
Chimiothrapie
anticellulaire
Dficit en fer
(hyposidrmie)
Dfaut de synthse
d'ADN par dficit
en A. folique ou vit. B12
Dfaut de synthse
de l'hme
Anomalie nuclaire
primitive constitutionnelle ou acquise
diminution du
nombre des mitoses
+
synthse normale
de l'hmoglobine
Dfaut de synthse
de l'hmoglobine
avec mitoses normales
Dfaut de synthse de la
globine
(thalassmie)
augmentation du
nombre des microcytose
macrocytose
microcytose
Les dfauts quantitatifs isols en rythroblastes peuvent tre complets, ralisant alors une anmie anrythroblastique, syndrome rare
dont les tiologies sont bien particulires (voir p. 77). Dans dautres cas,
les rythroblastes peuvent tre seulement diminus, lanmie tant alors
le plus souvent modre. On observe ces dfauts de production dans
les circonstances suivantes. Au cours du myxdme, la diminution de
la production semble simplement rsulter dune adaptation la diminution des besoins doxygne. Dans le panhypopituitarisme sy
associent les effets de la diminution de la scrtion dandrognes et
dhormone de croissance (qui agissent peut-tre surtout par le biais
dune diminution de la scrtion drythropotine) (voir p. 31).
Lanmie de linsuffisance rnale associe un facteur hmolytique un
facteur central quantitatif. Le dfaut de production des rythroblastes au
cours de linsuffisance rnale sexplique surtout par une diminution de
la production drythropotine et accessoirement laccumulation de
substances toxiques pour les rythroblastes non limines par le rein et
pour lessentiel pures lors des hmodialyses. Le rle essentiel du
dfaut en rythropotine est illustr par la correction de lanmie par
linjection drythropotine recombinante. Enfin, au cours de toute
inflammation, se produit rapidement une diminution quantitative de
lrythropose dont le mcanisme est complexe (voir p. 74).
CONNAISSANCES
Elles peuvent tre dues un dfaut de fer dans le plasma (hyposidrmie), une anomalie de la synthse de lhme (rare), ou un
dfaut de synthse de la globine (essentiellement dans les thalassmies). Dans tous les cas la concentration corpusculaire en
hmoglobine normale nest pas atteinte au terme du nombre normal
de mitoses. Des mitoses supplmentaires ont lieu, ce qui permet aux
rythroblastes datteindre une concentration corpusculaire en hmoglobine normale, ce qui aboutit une microcytose, sans toujours
empcher finalement lhypochromie.
64
65
CONNAISSANCES
Tableau
Tableau8.II.
4.II.
66
Rsum
Points cls
Les caractristiques physiologiques moyennes des globules rouges (VGM, rticulocytes) permettent de classer les anmies dans de grandes catgories
physiopathologiques :
anmies microcytaires, en rgle gnrale, argnratives,
anmies non microcytaires rgnratives,
anmies non microcytaires argnratives.
Points de dbat
partir de quel chiffre de rticulocytes une anmie est-elle rgnrative? La physiologie voudrait que lon tienne compte du degr de lanmie, mais les mesures
des rticulocytes sont trop peu fiables pour tablir des abaques de rfrence. Pour
cette raison, il est oprationnel de distinguer les anmies avec rticulocytose non
augmente, argnratives (< 100 000/mm3) et les anmies rgnratives
(> 150 000/mm3). Les situations intermdiaires justifient plusieurs mesures des
rticulocytes pour tablir une valeur moyenne.
67
CONNAISSANCES
68
Symptmes, volution
et traitement
des principales anmies
LES ANMIES HYPOSIDRMIQUES
LES ANMIES PAR ANOMALIE DE SYNTHSE
DE LHME
QUALITATIVES
DE LA SYNTHSE DE LA GLOBINE :
LES THALASSMIES
LES ANOMALIES ACQUISES DE LHMOGLOBINE
Introduction
Toutes les anmies ont en commun une symptomatologie lie la baisse du taux
dhmoglobine (voir p. 56).
Lattitude diagnostique devant une anmie est dtaille au chapitre 6. CNEM
Les thrapeutiques mdicamenteuses des anmies sont dtailles au chapitre 7.
CNEM
Physiopathologie
69
CONNAISSANCES
tiologie
Symptomatologie
Diagnostic
Anmie microcytaire
+
Fer srique bas
Capacit totale de saturation de la sidrophiline leve
ou
ferritine basse
71
CONNAISSANCES
parfois occasionns par le traitement martial : nauses, douleurs pigastriques, constipation ou diarrhe. Ces anomalies se corrigent
souvent au cours du traitement. Le traitement doit tre poursuivi suffisamment longtemps pour obtenir une rpltion des rserves. En
pratique, il est recommand de prescrire un traitement pour quatre
mois et de vrifier aprs quatre mois la normalisation de toutes les
constantes biologiques, cest--dire la numration, le fer srique et
la capacit totale de saturation de la sidrophiline ou la ferritine. Un
contrle plus prcoce de lefficacit du traitement est inutile. Si aprs
4 mois la capacit totale de saturation ou la ferritine basse reste
leve, il faut poursuivre le traitement un mois supplmentaire.
Traitement curatif de la carence martiale de ladulte
fer lment per os : 100 200 mg/j 4 mois
Le fer injectable (IM) a pour seule indication linefficacit du traitement martial per os (grande malabsorption essentiellement) ou son
intolrance absolue. Le fer injectable disponible en France (fer maltose) se rsorbe lentement et ne corrige donc pas lanmie aussi vite
que le fer per os. Il existe de plus un risque de pigmentation indlbile
aux points dinjection.
Le traitement de la cause est indispensable si lon veut viter les rcidives. Si elle nest pas accessible un traitement (maladie de RenduOsler ou hernie hiatale, par exemple), un traitement prventif par le
fer, plus ou moins continu, est justifi condition de vrifier rgulirement le fer srique et la numration.
Le traitement prventif des carences martiales de la grossesse est
certainement justifi dans les populations haut risque (en France :
essentiellement les femmes migres des pays en voie de dveloppement et les multipares).
Rsum
Points cls
Lanmie par carence martiale de ladulte est la plus frquente des anmies. Tout
mdecin doit savoir la reconnatre, conduire lenqute tiologique et la traiter.
Le diagnostic repose sur des critres biologiques simples : anmie microcytaire, fer
srique abaiss et sidrophilline leve ou ferritine basse.
Les causes, de loin les plus frquentes, sont les saignements, le plus souvent chroniques et non dcelables linterrogatoire, gyncologiques chez la femme rgle,
ou digestifs.
Le traitement est un sel de fer per os dose suffisante, pendant quatre mois et le
traitement de la cause.
72
Rsum
Points de dbat
Associer au dosage du fer, la capacit totale de saturation ou le dosage de la
ferritine? Non, en cas de carence martiale affirme et avec un dosage fiable les deux
se valent pour le suivi. Pour le diagnostic la capacit totale est plus informative (voir
p. 114).
Quel sel de fer prfrer? Aucune des prparations, avec ou sans vitamine C, ne
semble avoir davantage dterminant. Lassociation dacide folique na aucun intrt.
Les formes libration lente sont rputes mieux tolres, mais elles ne sont pas
libres l o labsorption est la plus efficace, dans le duodno-jjunum.
Physiopathologie, tiologie
Symptomatologie
La seule particularit de la carence martiale du nourrisson est la frquence de certains symptmes rares chez ladulte : splnomgalie et
thrombocytose. On peut observer aussi de la fivre, voire une rythroblastmie. Lassociation dautres carences en particulier en
vitamine D ou vitamine C est possible.
Diagnostic
Il se pose dans les mmes conditions que chez ladulte. Lenqute tiologique est en revanche trs diffrente : il est, en rgle gnrale, inutile
de faire des explorations digestives.
volution et traitement
La prvention est
essentielle : elle repose sur
un apport prcoce de fer
dans lalimentation du
nourrisson, par lintroduction dun rgime vari et
non purement lact. Les
laits supplments en fer
sont recommands prcocement dans ce but.
73
CONNAISSANCES
Les anmies inflammatoires sont les plus frquentes des anmies, aprs les anmies par carence
martiale. Elles sont particulirement frquentes en milieu hospitalier.
Physiopathologie
tiologie
Tous les syndromes inflammatoires : maladies rhumatismales, immunologiques, infections fbriles, cancers, maladie de Hodgkin, etc. entranent
une anmie inflammatoire avec parfois une hmoglobine 7 ou 8 g/
100 mL. Dans tous les cas le syndrome inflammatoire est caractris par
une acclration de la vitesse de sdimentation, une augmentation de
la CRP, une hyper-2-globulinmie, une hyperfibrinmie. (Les VS acclres par hyperglobulinmie polyclonale ou monoclonale, ne
saccompagnent en gnral pas danmie inflammatoire.)
Symptomatologie
saccompagne souvent dune hyperleucocytose polynuclaires neutrophiles ou dune thrombocytose pouvant atteindre un million de
plaquettes/mm3, rarement plus.
Fig. 5.1. Mcanisme complexe des anmies inflammatoires : association possible de 3 facteurs.
Diagnostic
Cas particuliers
On se pose souvent le problme de lassociation dun syndrome
inflammatoire et dune carence martiale. Le diagnostic est souvent difficile. Le seul critre formel est lestimation du fer dans les
macrophages recueillis soit par biopsie mdullaire, soit par biopsie
hpatique : labsence de fer dans les macrophages signe la carence
martiale associe linflammation. Le dosage de la ferritinmie ne
permet pas de trancher, car son taux peut tre lev en cas dinflammation, mme si une carence martiale est associe.
volution et traitement
La gurison est rapide avec celle du syndrome inflammatoire. Les traitements anti-anmiques sont sans intrt. Il faut traiter le syndrome
75
CONNAISSANCES
Points cls
Lanmie inflammatoire est lanmie la plus frquente, aprs les carences martiales.
Le diagnostic est trs simple. Le traitement est celui de la cause.
Porphyries
76
Les anmies sidroblastiques acquises peuvent sobserver dans diffrentes circonstances mais elles sont le plus souvent idiopathiques et
entrent dans le cadre des anmies rfractaires (voir p. 262). Le dfaut
de synthse de lhme nest quun mcanisme accessoire de lanmie,
qui est habituellement macrocytaire.
Dficit en vitamine B6
Physiopathologie et tiologie
Tout se passe comme si lanmie rsultait dune anomalie de la sensibilit
lrythropotine, mais le mcanisme est vraisemblablement plus complexe. Il existe parfois dautres malformations congnitales et dans certains
cas une mutation constitutionnelle dun gne ribosomal est dcele.
Diagnostic
Cest celui dune anmie normochrome argnrative avec mylogramme anrythroblastique (voluant plus de 3 mois). Sa survenue
trs tt dans la vie, en rgle gnrale avant un an, rend ce diagnostic
gnralement facile.
Traitement
La corticothrapie fortes doses est irrgulirement efficace. La gurison spontane est possible. Transfusions palliatives. Il existe un risque
ultrieur, tardif, dhmopathie mylode.
rythroblastopnies aigus
Elles peuvent survenir sur un tat hmatologique normal (forme idiopathique) ou au cours des anmies hmolytiques quelles viennent
77
CONNAISSANCES
Diagnostic
Il consiste rechercher une intoxication par le chloramphnicol, une
infection par le parvovirus B19 (srologie IgM, PCR sur la moelle), et
affirmer le caractre aigu sur lvolution.
volution et traitement
Elle est spontanment rsolutive en un maximum de 6 semaines. Le
traitement se fait par transfusions si besoin.
tiologie
Elles sont le plus souvent immunologiques, et probablement autoimmunes. Ceci est fortement suggr par le dveloppement in vitro
de prcurseurs rythroblastiques, alors quin vivo la moelle est
dpourvue drythroblastes. Dans de rares cas, un thymone est associ.
La leucmie lymphode chronique est une tiologie assez frquente.
Au cours de linfection VIH, et dautres dficits immunitaires, la primoinfection par le parvovirus B19 peut tre lorigine dune rythroblastopnie chronique. Dans quelques cas, lanomalie est due une
anomalie des cellules souches et lrythroblastopnie peut prluder
une leucmie aigu ou une mylodysplasie.
Diagnostic
liminer les rythroblastopnies aigus et chercher un thymome. Dans
les formes avec thymomes, on peut rencontrer :
hypo- globulinmie,
atteinte ultrieure des autres lignes de la moelle.
volution et traitement
Sil y a un thymome, lenlever, ce qui nentrane souvent quune rmission transitoire, mais semble favoriser laction de la corticothrapie. En
cas dchec ou en labsence de thymome, essais dimmunomodulateurs (corticodes, cyclophosphamide, immunoglobulines IV).
Aplasies mdullaires
Dans les aplasies mdullaires une atteinte des autres lignes, avec
appauvrissement global de la moelle, sassocie toujours lanmie
argnrative avec diminution des rythroblastes. Ces aplasies mdullaires sont donc tudies avec les insuffisances mdullaires globales
(voir chapitre 15).
78
Physiopathologie gnrale
Le mgaloblaste est un
rythroblaste pathologique
rsultant dune anomalie de
synthse de lADN.
Physiopathologie
Dans le mgaloblaste, la synthse dADN est insuffisante, si bien que la phase S du cycle cellulaire
se prolonge (Fig. 5.3). Certaines cellules se bloquent ce stade et avortent, dautres finissent par
synthtiser suffisamment dADN pour que le cycle se poursuive, mais le ralentissement de la phase S
le prolonge de faon importante. Il en rsulte deux consquences : dune part les rythroblastes sont
de trop grande taille (moindre nombre de mitoses dans la ligne), dautant plus que pendant la
mme priode les synthses cytoplasmiques se poursuivent normalement. Dautre part, on constate
morphologiquement un asynchronisme de maturation nuclocytoplasmique : le noyau qui volue
lentement garde laspect morphologique quil a dans les rythroblastes jeunes, alors que le cytoplasme, dj hmoglobinis, ressemble celui des rythroblastes les plus mrs.
tiologie
Les anmies mgaloblastiques sont gnralement dues une anomalie du mtabolisme de lacide folique ou de la vitamine B12 ou des
deux vitamines.
79
CONNAISSANCES
La maladie de Biermer
Cest une maladie o un facteur familial peut tre retrouv. Plus frquente aprs 50 ans, elle rsulte de phnomnes dauto-immunisation
au niveau de la muqueuse gastrique. La carence en vitamine B12 est
due labsence du facteur intrinsque gastrique ncessaire labsorption de la vitamine. Ce dfaut de facteur intrinsque sexplique par la
destruction, par les lymphocytes autoractifs qui linfiltrent, des cellules
paritales de lestomac qui scrtent aussi lacide chlorhydrique. Ceci
rend compte du fait que la maladie de Biermer saccompagne constamment dune achlorhydrie histamino-rsistante. Environ 70% des
sujets ont des anticorps antifacteur intrinsque trs caractristiques.
Dautres, plus nombreux, ont des auto-anticorps anti-cellules paritales
(anti ATP-ase), antithyrodiens, ou antinuclaires non spcifiques.
Symptomatologie
CONNAISSANCES
Symptomatologie biologique
Lanmie est normochrome, gnralement franchement macrocytaire,
argnrative, avec souvent leuconeutropnie et thrombopnie.
Latteinte des lignes granuleuses et plaquettaires est dautant plus frquente que lanmie est plus svre. La moelle est mgaloblastique.
Diagnostic
ou
Le diagnostic des autres causes de carence en vitamine B12, rarissimes, repose essentiellement sur le contexte et les rsultats du test
de Schilling (voir p. 41).
Lanmie mgaloblastique associe une hyposidrmie carentielle pose un problme particulier. Le problme peut se poser comme
celui dune anmie la fois macrocytaire et hypochrome. Ce tableau
paradoxal correspond en rgle une double carence en fer et en
folates. Il se voit essentiellement au cours des malabsorptions intestinales (maladie cliaque) et des carences multiples en fin de
grossesse.
Traitements
83
CONNAISSANCES
Ces anmies se rvlent habituellement chez les petits enfants et exceptionnellement lge adulte.
Elles peuvent relever (voir Fig. 3.17) :
dune anomalie du mtabolisme de la vitamine B12 : dficit constitutionnel en facteur intrinsque,
anomalie du rcepteur ilal de la vitamine B12 (maladie dImerslund), dficit constitutionnel en
transcobalamine II ;
dune anomalie du mtabolisme de lacide folique, anomalie dabsorption ou dfaut dutilisation;
de lorotico-acidurie congnitale.
Il sagit dinsuffisances qualitatives de lrythropose o les rythroblastes sont souvent morphologiquement anormaux sans avoir laspect
trs particulier des mgaloblastes. Le mcanisme physiopathologique
de lanmie est toujours un avortement intramdullaire gnralement
moins marqu que dans les anmies mgaloblastiques. Le mcanisme
exact de la mort intramdullaire des rythroblastes nest gnralement
pas connu. Le diagnostic de ces dysrythroposes non mgaloblastiques repose essentiellement sur la comptence du cytologiste qui
examine la moelle. Laspect du sang anmie normochrome gnralement macrocytaire argnrative avec ou sans atteinte des autres
lignes na en effet rien de spcifique.
Les carences en vitamine B12 sont traiter par la vitamine B12 parentrale gnralement vie (sauf celles des exceptionnelles carences
dapport, seule indication de la vitamine B12 per os). Dans le cas du
botriocphale (traitement du tnia) ou des anses borgnes (antibiotiques), le traitement de la cause doit tre associ aux injections de
vitamine B12.
Les carences en acide folique sont gnralement traiter par
lacide folique per os (Spciafoldine, 1 cp. par jour) (voir chap. 7).
Les doses apportes sont gnralement suffisantes pour traiter efficacement
mme
un
dfaut
dabsorption.
Les
grandes
malabsorptions, les alimentations strictement parentrales, les
anmies dues un traitement antifolique par inhibiteur de la dihydrofolate rductase sont les seules justifications lutilisation de
lacide folinique injectable.
Il faut toujours associer au traitement folique, le traitement de la cause
quand il est possible. Si la cause nest pas accessible un traitement
spcifique, la poursuite du traitement folique est ncessaire pour prvenir les rechutes.
Il importe de ne jamais donner dacide folique sans tre certain de
labsence de carence en vitamine B12 pour ne pas courir le risque
daggravation daccidents neurologiques lis labsence de cette vitamine. En cas dincertitude le plus prudent est de donner simultanment
les deux vitamines jusquau rsultat du dosage.
84
quelquefois des anomalies de mitose. Selon ces anomalies, on en distingue trois grands types. Ce sont des maladies constitutionnelles
remarquables par une anmie chronique argnrative, mais souvent
associes des signes dhmolyse modre, due la destruction intramdullaire des rythroblastes. Elles se rvlent dans lenfance.
Rsum
Points cls
Les anmies mgaloblastiques sont presque toujours dues une carence vitaminique, en vitamine B12 ou en acide folique.
Le diagnostic tiologique est facile, condition de suivre une dmarche rigoureuse.
Il se fait en ambulatoire.
Le traitement substitutif associ celui de la cause est trs efficace.
Points de dbat
La place du test de Schilling, de plus en plus difficile faire pratiquer. En fait, il
nest vraiment utile que dans le diagnostic dune carence en vitamine B12 non
biermrienne.
CONNAISSANCES
hmorragiques correspondent des saignements importants et forcment limits dans le temps, entranant une perte de masse
globulaire et par consquent une anmie immdiate. On peut distinguer deux situations :
les grandes hmorragies abondantes posent, ds quelles dpassent environ 1 litre, un problme de masse sanguine et de choc aigu
hmorragique;
des hmorragies dimportance plus modre (100 300 mL par
jour par exemple) mais rptes de faon rapproche, posent un problme diffrent. La perte de masse sanguine y est moins importante du
fait de sa compensation en quelques jours par laugmentation de la
masse plasmatique. Le problme principal est alors celui de la perte
de globules rouges. Seules les anmies de ce type peuvent se prsenter en clinique comme le problme diagnostique dune anmie, les
autres tant toujours extriorises de faon vidente.
Physiopathologie
Symptmes et diagnostic
Le diagnostic est en gnral vident mais dans quelques cas lhmorragie peut ne pas tre connue. Tous les signes danmies sont leur
maximum : tachycardie, souffle systolique, hypotension, dyspne,
pleur, polypne superficielle. Il existe souvent une sensation de soif
intense. Dans quelques cas la symptomatologie senrichit dune fbricule lie la rsorption de quantits importantes de sang accumul
dans les tissus. Il peut exister alors un ictre modr et une lvation
discrte de la bilirubine libre, qui pourrait faire croire une
hyperhmolyse.
Outre lanmie rgnrative, on note une polychromatophilie qui ne
fait que confirmer la rticulocytose. Il peut exister une thrombocytose
et une hyperleucocytose modre.
86
volution et traitement
Rsum
Point cl
Urgence mdicale, lanmie aigu hmorragique ne se prsente que rarement
comme un problme de diagnostic hmatologique.
Les anmies hmolytiques ont des mcanismes trs divers et des tiologies trs nombreuses. Une fois affirm le diagnostic dhyperhmolyse, et
aprs avoir cart les causes les plus frquentes, un avis spcialis est le
plus souvent ncessaire.
Physiopathologie
87
CONNAISSANCES
Les anmies hmolytiques constitutionnelles, en raison de lhyperplasie rythroblastique prcoce et prolonge quelles entranent, ont
parfois des symptmes particuliers :
elles peuvent saccompagner de lsions osseuses en particulier du
rachis (ostoporose, vertbre dite de poisson, du crne (hyperplasie du
diplo ralisant laspect classique de crne en poils de brosse la radio
et de crne en tour cliniquement, aspect mongolode du visage, figures 5.4a. et b.), aspect souffl pseudokystique des phalanges. Cest aussi,
dans ces cas, surtout chez lenfant que lon peut observer des rythroposes compensatrices ectopiques, splniques, voire mdiastinales;
laugmentation permanente de la production de bilirubine non
conjugue peut entraner une lithiase vsiculaire ou choldocienne
dite pigmentaire;
des ulcres de jambes peuvent enfin tre observs.
Fig. 5.4a. Aspect typique du visage
dans la maladie de Cooley.
Docteur de Montalembert,
hpital Necker-Enfants Malades.
88
Les tiologies
A. Causes corpusculaires
1. Maladies de lhmoglobine (voir p. 103)
Drpanocytose (hmoglobinose SS et SC).
Hmoglobines instables.
Thalassmies homozygotes ou en double htrozygotie avec une hmoglobinopathie (lanmie est microcytaire).
2. Enzymopathies (voir p. 89)
De la voie principale : pyruvate kinase +.
Du shunt des pentoses : glucose 6 phosphate dshydrognase ++.
3. Maladies de la membrane
Constitutionnelles (voir p. 91) : sphrocytose hrditaire, elliptocytose, acanthocytose, anomalies rares.
Acquises : acanthocytose, maladie de Marchiafava-Micheli (voir p. 103).
B. Causes extracorpusculaires
1. Immunologiques (voir p. 94) :
auto-immunisation (voir p. 95),
allo-immunisation (voir p. 99),
allergies mdicamenteuses (voir p. 97).
2. Toxiques : saturnisme, mdicament divers.
3. Bactriennes : B. Perfringens (voir p. 101).
4. Parasitaires (voir p. 101) : paludisme, bartonellose.
5. Mcaniques (voir p. 100).
Physiopathologie
Il existe prs de 300 variantes identifies de la G6PD. Certaines de ces
enzymes ont une fonction normale, dautres sont dficitaires.
Le dficit est d soit une instabilit de la molcule qui se dgrade prmaturment dans le globule
rouge, soit une modification du site enzymatique dont laffinit pour le substrat est restreinte. Dune
faon gnrale le dficit de lactivit G6PD gne la rgnration du NADPH, par consquent celle du
glutathion rduit, qui, lui-mme, est le substrat de la glutathion peroxydase (Fig. 3.7). Dans ces conditions le dficit aboutira une accumulation de peroxyde toxique que la glutathion-peroxydase ne
pourra pas liminer.
CONNAISSANCES
dans les autres cas lactivit rsiduelle suffit ltat normal mais ne
permet pas llimination des peroxydes accumuls sous leffet doxydants, des mdicaments le plus souvent. Les accidents dhmolyse
sont paroxystiques, notamment provoqus par des mdicaments. La
sortie des rticulocytes qui suit le dclenchement de lanmie explique que lanmie se stabilise, voire samliore, alors que la prise
mdicamenteuse se poursuit. En effet, la richesse des rticulocytes en
G6PD entrane une augmentation de la rsistance lagression oxydante.
Lenzyme tant produite par un gne situ sur le chromosome X,
les dficits sont essentiellement symptomatiques chez les
hommes.
Symptomatologie
La maladie est frquente puisquil existe environ 100 millions de porteurs de mutations dficitaires dans le monde, surtout autour de la
Mditerrane (o elle est particulirement svre), en Afrique et en
Asie. La diffusion particulire des dficits dans certaines rgions
sexplique par une rsistance au paludisme chez les porteurs de la
mutation. Elle se prsente, dans le cas habituel, comme une
anmie hmolytique aigu survenant lors de labsorption de certains
mdicaments
(antipaludens,
sulfones,
sulfamides,
chloramphnicol, phnactine, PAS, vitamine K, etc.), ou au contact
de pollens de fves (favisme) (symptomatologie particulire au dficit
mditerranen), ou encore loccasion de diverses maladies
acquises, en particulier lhpatite virale. Le diagnostic repose sur la
survenue brutale de laccident hmolytique, la prsence de corps de
Heinz visibles sur la coloration des rticulocytes, et surtout le dosage
de lenzyme.
volution et traitement
Lvolution peut tre mortelle dans les hmolyses graves avec anurie.
Dans dautres cas (notamment dans les dficits de la race noire) la
destruction des hmaties se stabilise au bout de quelques jours, avec
hyper-rticulocytose permanente. Ceci sexplique parce que les hmaties, ayant dpass, par exemple, 25 jours dge, sont dtruites car leur
taux denzyme est trop faible, mais lhyperproduction compense.
larrt de la prise mdicamenteuse, le retour la normale est rapide
dans tous les cas.
Le traitement relve exclusivement des transfusions lors des crises et
de la prvention de celles-ci par la prohibition de tous mdicaments
dangereux dont le malade doit porter la liste.
90
Dficit en pyruvate-kinase
Physiopathologie
Ce dficit, peu frquent, mais existant dans le monde entier, entrane
principalement un dfaut de rgnration de lATP, la pyruvate kinase
tant une enzyme clef dans la rgulation du fonctionnement de la voie
principale de la glycolyse. Il en rsulte un dficit de la pompe sodium
principale et des anomalies possibles des changes de lipides (voir
Fig. 3.5). La transmission est autosomale rcessive.
Diagnostic
La maladie se prsente comme une hmolyse chronique avec ventuellement des pousses aigus, souvent rvles ds la naissance. Il
nexiste pas, ou peu, de microsphrocytes, mais des petites hmaties
crneles sont frquentes. Lautohmolyse in vitro est perturbe et
peut tre corrige par lATP, mais non par le glucose. Seul le dosage
de lenzyme fait le diagnostic. Les deux parents ont une activit enzymatique diminue.
Traitement
Il relve des transfusions rptes. Cependant, dans quelques cas, la
splnectomie peut tre efficace lorsquil existe une destruction splnique nette dtectable par les preuves isotopiques.
Les autres dficits du shunt des pentoses et du mtabolisme du glutathion sont trs rares. Seul celui
portant sur la glutathion peroxydase nest pas exceptionnel. Le tableau est voisin de celui du dficit
en G6PD.
Les autres dficits de la voie principale de la glycolyse sont tous exceptionnels, ils ralisent une hmolyse du mme type que le dficit en pyruvate kinase, souvent modre, parfois associe dautres
pathologies.
Le dficit en pyrimydine 5 nuclotidase, rare, se caractrise par une hmolyse chronique modre,
avec inclusions basophiles dans les hmaties.
Physiopathologie
La maladie (il sagit plutt dun syndrome) provient dune anomalie
protique membranaire. Les mutations de diffrentes protines de
la membrane (ankyrine, spectrine, bande 3) sont lorigine du
mme tableau. La transmission est le plus souvent dominante, car
lanomalie dune molcule sur deux suffit perturber le fonctionnement membranaire. Il existe cependant des formes rcessives
et aussi des formes en apparence sporadiques (correspondant
91
CONNAISSANCES
Symptomatologie
La maladie peut se rvler ds la naissance ou dans les premires
annes de la vie mais, lexpression tant trs variable dune famille
lautre, elle peut ntre dcouverte qu lge adulte. Elle se
prsente comme une anmie hmolytique chronique avec pousses paroxystiques do souvent une histoire de jaunisses
rptition. Lhmolyse est franche et le diagnostic repose sur plusieurs lments :
la microsphrocytose, qui manque rarement (10% des cas cependant), est associe une diminution de la rsistance globulaire osmotique mais ce signe na aucune valeur diagnostique, car il traduit
uniquement la microsphrocytose;
lautohmolyse in vitro est lexamen le plus accessible pour le
diagnostic;
Lektacytomtrie, ralise laide dun appareil complexe et peu
rpandu, permet un diagnostic prcis, ainsi que celui de la plupart des
autres maladies de la membrane du GR.
La mesure de la rsistance globulaire lhypotonie se pratique en plaant les GR dans une srie
de solutions de tonicit dcroissante. On mesure, aprs incubation, le degr dhmolyse dans chaque
tube en dosant lhmoglobine libre dans la solution. ltat normal, lhmolyse commence vers
4,4 de NaCl, elle est complte 3,4 . En cas de microsphrocytose, lhmolyse commence
au-dessus de 5 , voire de 6 . Ltude de lautohmolyse consiste mesurer le degr dhmolyse
des GR laisss 24 puis 48 heures ltuve par rapport un tmoin normal, soit en milieu ordinaire,
soit en milieu enrichi en glucose ou en ATP. Dans la sphrocytose hrditaire, lautohmolyse est
typiquement augmente corrige par le glucose et non par lATP.
Diagnostic
Il est en gnral simple : cest celui dune anmie hmolytique avec
un test de Coombs ngatif et une microsphrocytose. Il sera dfinitivement tabli sur :
lautohmolyse augmente corrige par le glucose, non corrige par
lATP, meilleur critre biologique de laffection;
lexistence des mmes anomalies chez un des parents, ou dfaut,
un membre de la fratrie.
Lidentification des protines de membrane susceptibles dtre mutes
ou celle des gnes correspondants ne sont pas de pratique diagnostique.
92
volution et traitement
Lvolution peut tre marque, outre les grandes crises dhyperhmolyse, par des accs drythroblastopnie aigu beaucoup plus
frquents que chez les sujets normaux. Parmi les complications la
lithiase biliaire est frquente ainsi que les troubles du dveloppement
(retard de croissance) et le retentissement sur ltat gnral parfois
important. Les ulcres de jambes classiques sont en fait exceptionnels.
Le traitement par splnectomie doit tre systmatique dans les
formes symptomatiques, mais, en principe, elle ne doit pas tre pratique avant lge de 5 ans (sauf sous forme partielle, dans des cas
particulirement graves, ce qui amliore lanmie sans la faire disparatre) en raison du risque infectieux. Elle entrane une disparition
rapide de la symptomatologie clinique, en particulier de lictre, qui est
habituel chez ces sujets, mais la microsphrocytose persiste.
Lelliptocytose familiale
Cest une maladie de la membrane, de mcanisme mieux connu que celui de la sphrocytose hrditaire (anomalie de la protine 4.1) mais beaucoup moins frquente. Elle se traduit par des hmaties
de forme ovale allonge avec une splnomgalie modre. Lhmolyse y est constante, la transmission est dominante. Elle protge du paludisme, do une frquence particulire dans certaines rgions
dAfrique. Seules les formes avec hmolyse importante justifient une splnectomie.
Stomatocytose hrditaire et anomalies dchange des cations
Ces syndromes rares sont marqus par lexistence de stomatocytes (hmaties en forme de bouche)
visibles sur lame et mieux caractriss en microscopie lectronique balayage et par des anomalies
des changes du sodium et du potassium travers la membrane. Le diagnostic relve dexplorations
spcialises. Lanomalie est dominante.
Acanthocytose constitutionnelle
Elle est marque par lexistence dhmaties en forme doursin ou de feuille dacanthe. Elle est due
une abtalipoprotinmie congnitale avec ses consquences digestives, neurologiques et ophtalmologiques diverses. Ne pas les confondre avec les acanthocytoses acquises (voir ci-dessous).
93
CONNAISSANCES
Plus exceptionnellement encore, une hmolyse chronique peut tre due : un dficit en ATPase,
une anomalie familiale des phospholipides de membranes, ou encore la maladie du groupe
sanguin Rh nul, les sujets homozygotes qui nont pas de groupe Rh dtectable ont une hmolyse
chronique modre.
Physiopathologie gnrale
Le diagnostic dhmolyse
immunologique, quelle soit
aigu ou chronique, repose
sur la constatation dun test
de Coombs direct positif,
rvlant la prsence danticorps sur ce globule rouge.
Diagnostic
94
auto-immune sans anticorps dcelable et hmolyse immuno-allergique. Cest dans ces circonstances quil faut rechercher avec soin la
prise dun mdicament immuno-allergisant et refaire ventuellement
un test de Coombs indirect en mettant en prsence le srum du
malade, lallergne suppos et des globules rouges normaux.
tiologies
Symptomatologie
Diagnostic
95
CONNAISSANCES
Tableau8.II.
5.II.
Tableau
Parmi les formes chroniques deux tiologies ont une place part : certaines tumeur de lovaire (rarissime) et l-mthyl-dopa (Aldomet) ou
la L-dopa (toujours IgG anti-Rh pour ces deux mdicaments) car elles
gurissent avec la suppression de la cause (dans lAHAI due aux drivs
de la dopa le test de Coombs reste positif plusieurs mois aprs larrt
du mdicament).
Les AHAI associes des hmopathies malignes posent des problmes particuliers. Elles doivent tre traites par la corticothrapie
comme les AHAI idiopathiques. Le traitement de lhmopathie maligne
na gure dinfluence sur lvolution de lhmolyse. Les AHAI des lymphomes sont souvent graves, de type plus souvent IgM ou
complment. Celles de la LLC, gnralement IgG anti-Rh ou C posent
un problme particulier, car la corticothrapie doses leves est
souvent trs mal tolre avec risque dinfection grave en particulier
virale. La splnectomie est parfois utile.
Les AHAI du lupus rythmateux. Une thrombopnie est parfois associe (syndrome dEvans). Lanticorps est le plus souvent IgG antiRhsus.
96
Souvent voques, elles sont en pratique beaucoup plus rares que les
hmolyses auto-immunes.
tiologie
Diagnostic
CONNAISSANCES
volution et traitement
Lanmie peut tre assez grave pour justifier des transfusions, mais
celles-ci sont inefficaces tant que le traitement nest pas interrompu.
La gurison est complte dans les jours qui suivent, mais la reprise du
traitement entranerait une rechute rapide.
tiologie
Tableau 8.III.
5.III.
98
tiologie, physiologie
Diagnostic
Cest celui dune anmie hmolytique nonatale. Il repose sur le groupage de la mre et de lenfant, le test de Coombs sur le sang du
cordon, lagglutination des hmaties ftales. Noter que lon peut voir
lallo-immunisation se rvler par dautres accidents : anasarque ftoplacentaire, accouchement dun enfant mort-n, avortements rpts.
Traitement prventif
99
CONNAISSANCES
Physiopathologie
Symptomatologie
tiologie
volution et traitement
Elles sont devenues exceptionnelles, sauf celles qui sont induites par
certains mdicaments. Elles sont modres, telles celles induites par
la disulone, utilise en dermatologie, ou par la ribavirine, employe
dans le traitement de lhpatite C.
Physiopathologie
CONNAISSANCES
Diagnostic
Tableau
Tableau 8.IV.
5.IV.
Lanmie du saturnisme
tiologie, physiopathologie
Lintoxication chronique par le plomb, professionnelle ou accidentelle, entrane parfois une anmie
par lun ou lautre des deux mcanismes suivants, souvent associs : a) trouble de la synthse de
lhme par blocage de laction de trois enzymes diffrents entranant une anmie sidroblastique
(voir p. 76) en fait trs rare. b) hmolyse chronique qui semble essentiellement due un dficit
enzymatique en pyrimidine 5nuclotidase, induit par le plomb. Le dficit de cet enzyme explique
en particulier lapparition dhmaties ponctues, le premier des signes hmatologiques de lintoxication par le plomb et le symptme essentiel de la surveillance par les mdecins du travail des sujets
exposs au plomb.
Symptomatologie
lanmie peuvent sassocier des crises douloureuses abdominales, une hypertension artrielle, des
paralysies priphriques, une pigmentation des gencives.
Diagnostic
Il est voqu sur la prsence dhmaties ponctues quil y ait ou non une hmolyse. On peut rechercher
des signes dorientation : lvation de la coproporphyrinurie, de lacide -amino-lvulinique. La certitude
sera apporte par llvation de la plombmie et de la plomburie, spontane et surtout aprs admi-
102
La maladie de Marchiafava-Micheli
(hmoglobinurie paroxystique nocturne)
Physiopathologie
Au cours de cette maladie, rare, acquise et clonale, les globules rouges sont dtruits dans la circulation avec hmolyse intravasculaire en raison dune sensibilit excessive de la membrane au
complment activ. La maladie est due une lsion corpusculaire de la membrane responsable dune
activation anormalement facile du complment. Le gne mut (mutation acquise) a t rcemment
identifi. Il est port par le chromosome X et intervient dans la synthse dune molcule dancrage
de la membrane (GPI). Le dficit de cette molcule empche la fixation la membrane de plusieurs
protines dont certaines jouent un rle essentiel dans linactivation du complment la membrane.
Des conflits immunologiques mineurs qui passent inaperus chez le sujet normal entranent une destruction des globules rouges. La baisse nocturne du pH activant le complment expliquerait les
hmoglobinuries nocturnes, rvles au rveil par la couleur des urines.
Diagnostic
Il se pose devant une hmolyse chronique isole ou marque par des hmoglobinuries, parfois aussi
par des crises douloureuses abdominales ou des thromboses rptition. Il existe souvent des anomalies des neutrophiles (neutropnie, phosphatases alcalines basses) et une thrombopnie. Le
diagnostic repose sur le test classique de Ham-Dacie (hmolyse en milieu acide) et de plus en plus
sur la mise en vidence de lanomalie membranaire de protines spcifiques, en cytomtrie de flux.
volution
Habituellement grave, elle est marque par des crises rptes et parfois par des thromboses veineuses ou artrielles. Aucun traitement nest efficace en dehors des transfusions de globules rouges
lavs (les transfusions de globules rouges non lavs peuvent dclencher des crises dhmolyse). Une
carence martiale apparat parfois secondairement en raison de lhmoglobinurie chronique et justifie
une thrapeutique martiale per os prudente, car le fer peut dclencher laccentuation de lhmolyse.
Lvolution vers une leucmie aigu est trs rare. Une insuffisance mdullaire globale peut se dvelopper et faire discuter une greffe de moelle. On peut aussi voir des aplasies mdullaires traites se
compliquer dhmoglobinurie paroxystique nocturne.
PATHOLOGIE DE LHMOGLOBINE
Gntique
Elles rsultent dune mutation qui est le plus souvent une mutation
ponctuelle (avec remplacement dune base par une autre et dun acide
amin par un autre) et qui peut tre aussi une dltion. Selon les cas,
la maladie se manifestera chez les htrozygotes et sera donc phnotypiquement dominante, ou seulement chez les homozygotes
(phnotypiquement rcessive).
Physiopathologie gnrale
CONNAISSANCES
Tableau 5.V.
Siges
Consquences
Hmoglobine instable
Poche de lhme
a) Hmoglobine instable
b) Sites de fixation de lhme :
hmoglobine M
Hmoglobine instable
Extrieur de la molcule
104
La drpanocytose (hmoglobinose S)
Rpartition gographique
Symptomatologie
CONNAISSANCES
Prvention
Lhmoglobinose C
Lhmoglobinose E
On la trouve dans lancien empire Tha : Cambodge, Thalande et Laos. Chez lhomozygote, cest un
tableau de thalassmie mineure (voir ci-dessous). Chez lhtrozygote, il est asymptomatique mais
on trouve une microcytose.
Traitement
106
Lhmoglobine D
Elle na dintrt clinique quen association avec lhmoglobine S, les doubles htrozygotes HbSD
tant symptomatiques avec une forme plus attnue que lHbSC.
Il sagit, la diffrence des prcdentes, danomalies rares, beaucoup de cas rapports rsultant dune
mutation rcente. Le tableau clinique de gravit, variable selon les mutations, est celui dune hmolyse parfois dclenche, ou plus souvent aggrave, par la prise doxydants. Il peut sy associer une
mthmoglobinmie (dans les formes o la mutation sige au niveau de la poche de lhme).
Le diagnostic est parfois suspect sur lassociation lhmolyse durines roses ou noires, sans hmoglobinurie. Il repose sur ltude de la stabilit de lhmoglobine plus que sur llectrophorse moins fiable.
Le traitement est discuter en milieu spcialis. Outre labstention des mdicaments oxydants (les
mmes que dans le dficit en G6PD), il ne repose gure que sur la splnectomie, indique dans
des cas particuliers prsentant une hmolyse splnique trs prdominante.
Lhmoglobinose M
Elle se traduit par une cyanose congnitale, transmission dominante, apparue dans les premiers
jours de la vie (mutation ), ou aprs 3 ou 6 mois (mutation ). La tolrance est bonne.
Gntique
-thalassmies
--thalassmie
-thalassmies
CONNAISSANCES
Physiopathologie
Les -thalassmies
Elle commence ds la petite enfance par une altration de ltat gnral rvlant une anmie microcytaire, hypochrome, hypersidrmique modrment rgnrative ce qui justifie llectrophorse
dhmoglobine.
Sur llectrophorse, HbA diminue (thalassmie +) ou absente (thalassmie ) HbF leve (30
80 %) et HbA2 leve (5 10 %) affirment la -thalassmie.
108
La thalassmie homozygote
Elle ralise un tableau de thalassmie intermdiaire, cest--dire une hmolyse chronique microcytaire avec splnomgalie moins svre que la maladie de Cooley. Lhmoglobine est autour de 89 g en labsence de transfusion avec une esprance de vie plus prolonge. Llectrophorse dhmoglobine montre laugmentation dhmoglobine ftale sans hmoglobine A2.
109
CONNAISSANCES
Les -thalassmies
Laccumulation pathologique de mthmoglobine ou mthmoglobinmie entrane une cyanose lorsque le taux est de 1,5 g/L. Une
hypoxie napparat que pour des taux considrables de mthmoglobine qui sont exceptionnels.
Il existe plusieurs causes possibles de mthmoglobinmie auxquelles on doit toujours penser dans
le diagnostic dune cyanose : les plus frquentes sont acquises, toxiques, dues des agents oxy-
110
Une augmentation de lhmoglobine ftale est observe dans des circonstances acquises diverses,
en particulier certaines hyperthyrodies o elle saccompagne dun VGM aux limites infrieures de la
normale, et surtout des maladies mylodes, comme les anmies rfractaires et les leucmies mylodes aigus ou chroniques.
Une hmoglobinose H acquise peut sobserver, titre exceptionnel, dans certaines formes de leucmies myloblastiques avec microcytose.
111
CONNAISSANCES
contrairement ce que lon observe dans lhmoglobine SA banale on trouvera ici nettement plus
dhmoglobine S que dhmoglobine A et une lvation des hmoglobines F ou A2. Le problme
est encore plus difficile chez un double dhtrozygote S thalassmique dans lequel le gne thalassmique provient dune forme puisque dans ce cas il ny aura pas dhmoglobine A et que ce
sujet pourra tre confondu avec un homozygote SS. Dans certains cas difficiles, seule ltude dautres
membres de la famille ou ltude in vitro de la synthse des chanes de globine peut trancher.
Il faut savoir que les hmoglobines instables et les hmoglobines affinit anormale pour loxygne
ne sont pas toujours dtectables llectrophorse dhmoglobine et peuvent demander des
preuves spciales : test de stabilit thermique de lhmoglobine ou tude de laffinit de la molcule
pour loxygne in vitro.
Rsum
Points cls
La drpanocytose homozygote et les thalassmies homozygotes sont les pathologies
les plus frquentes de lhmoglobine.
Leur diagnostic repose sur llectrophorse de lhmoglobine oriente par lhmogramme (drpanocytes, anmie microcytaire).
En dehors de ces deux circonstances, les anomalies de lhmoglobine responsables
de pathologie sont rares.
Les thalassmies htrozygotes sont au contraire frquentes, mais bnignes.
Les htrozygotes AS ont un hmogramme normal.
Points de dbat
Il a t dit quune carence martiale pouvait masquer llvation de lhmoglobine
A2, dune -thalassmie htrozygote. Il semble que ce soit inexact.
112
Diagnostic
dune anmie CNEM
Introduction
En mdecine, peu de diagnostics peuvent se fonder sur des bases aussi rationnelles que
celui des anmies. Alors que le diagnostic mdical est souvent encore probabiliste, celui
des anmies peut (et doit) se btir sur des examens fiables, traduisant des phnomnes
physiologiques, et qui ouvrent ou ferment des portes.
Le diagnostic dune anmie ncessite la connaissance des mcanismes physiopathologiques (voir chap. 4).
On lenvisagera dans le cas habituel, celui o une seule cause danmie intervient. Les associations de causes sont possibles, mais trs difficiles schmatiser. La connaissance de la
physiopathologie permet de limiter logiquement les explorations complmentaires aux
examens rellement discriminatifs .
Lhmogramme de dpistage fait systmatiquement ou en raison de lexistence de lun des
symptmes danmie, permet daffirmer son existence sur un taux dhmoglobine infrieur
13 g/100 mL chez lhomme, 12 g/100 mL chez la femme et lenfant, ou encore infrieur 10,5 g/100 mL chez la femme enceinte. Dans tous les cas, cette constatation
impose un hmogramme complet qui va orienter lenqute, le diagnostic tant demble
orient par deux lments majeurs :
Le VGM permet de sparer les anmies microcytaires de toutes les autres. La microcytose
signe un dficit de la synthse de lhmoglobine et oriente demble linvestigation.
Le taux de rticulocytes affirme le caractre central ou priphrique de lanmie ce qui,
lorsquelle nest pas microcytaire, oriente vers deux groupes diffrents dtiologies.
En outre, la CCMH peut montrer une hypochromie, anomalie qui a la mme signification
que la microcytose, mais qui apparat plus tardivement. Une CCMH suprieure la normale
tmoigne dune erreur de laboratoire.
Sur ces lments, confirms au besoin par un deuxime examen, on peut distinguer
demble trois problmes diagnostiques trs diffrents :
les anmies microcytaires ou hypochromes,
les anmies normochromes argratives,
les anmies normochromes rgnratives.
Il nest pas utile didentifier en premire intention le cadre des anmies macrocytaires
car la macrocytose nest pas rellement un lment sr de raisonnement; en effet elle peut
se voir dans des anmies de causes centrales aussi bien que de causes priphriques.
CNEM : item 297 Anmie : devant une anmie argumenter les principales hypothses diagnostiques et justifier les examens
complmentaires pertinents .
113
CONNAISSANCES
Anmie microcytaire
non tiquete
Enqute de prvalence
de la carence en fer
RMO
La prescription simultane des dosages de fer et de la capacit totale de saturation dune part,
et de la ferritine dautre part, nest pas recommande.
Explication : le dosage de fer srique et de la capacit totale de saturation (ou de la transferrine)
taient autrefois peu fiables. Ce nest plus le cas actuellement. Le dosage de la ferritine nest
justifi, dans le contexte dune anmie par carence martiale, que pour vrifier lvolution des
rserves de fer aprs le traitement martial.
Tableau
Tableau8.I.
6.II.
114
sur lassociation :
dun syndrome inflammatoire clinique et biologique (VS acclre,
CRP et fibrine leves);
dune capacit totale de saturation de la sidrophiline souvent basse
(< 60 mol/L) en tous les cas non leve.
Difficults diagnostiques
Cest le cas le plus frquent, dans tous les pays et tous les ges. Le
taux de sidrophiline (capacit totale) est lev (> 75 mol/L). Un saignement chronique est en cause dans 90% des cas environ, mais il
est souvent difficile trouver. Mis part quelques cas particuliers
(nourrisson, grossesses rptes), le diagnostic dune anmie microcytaire ne peut sarrter une autre cause avant que le saignement
chronique ait t formellement limin. Certaines causes de saignement, comme la hernie hiatale ou les hmorrodes, ne seront retenues
quaprs avoir certainement limin une autre cause.
Chez la femme rgle, la cause est le plus souvent gyncologique.
Llment essentiel de lenqute est linterrogatoire portant sur labondance et la dure des rgles, la prsence ventuelle de caillots.
Chez lhomme et la femme mnopause, il y a presque obligatoirement une cause digestive, mme si, comme cest le plus souvent le
cas, linterrogatoire ne retrouve aucune hmorragie extriorise. Il
faut donc faire une enqute digestive (fibroscopie gastrique, coloscopie
complte; le transit baryt du grle nest justifi que si lestomac et le
clon sont normaux).
En thorie le don du sang ne peut tre incrimin puisquil est en
France lgalement limit 3 ou au maximum 4 par an, mais il peut
aggraver une autre cause. Les prises de sang rptes en milieu hospitalier peuvent parfois tre responsables.
La malabsorption est une cause rare; un bon moyen de la dpister
(maladie cliaque) est la biopsie systmatique du duodnum au cours
de la fibroscopie gastrique, qui de toutes les faons doit tre faite, la
recherche dun saignement.
Le tableau 6.III. rsume la recherche de ce saignement chronique.
115
CONNAISSANCES
Tableau 6.III.
dhmorragie digestive
linterrogatoire ncarte en
aucun cas ltiologie digestive.
Chez le nourrisson
Lenfant de moins de 1 an est assez souvent atteint danmie par
carence martiale, mais les saignements chroniques sont rarement responsables cet ge ou surviennent dans des contextes particuliers
(malformations digestives, syndromes hmorragiques constitutionnels). Beaucoup plus souvent, il sagit dune carence dapport due
la grande pauvret en fer du rgime lact et certaines circonstances
de la fin de gestation, ou de laccouchement qui ont entran une
Labsence de signes
116
baisse des rserves : la prmaturit notamment, la gmellit, lexistence dune carence ferrique chez la mre ou dune hmorragie ftomaternelle la naissance favorisent la carence ferrique. Le traitement
prventif est essentiel.
Thalassmies
Cest une hypothse que lon ne doit jamais exclure sur la base de lorigine gographique du
sujet, tant donne la frquence des mutations thalassmiques.
Les thalassmies sont gnralement classes dans les anmies hmolytiques. Toutefois, elles sont toujours microcytaires et seules deux
formes saccompagnent dhyperhmolyse franche.
Les -thalassmies majeures (voir p. 108) le diagnostic y est essentiellement intramdullaire. Le diagnostic est rapidement voqu sur la
morphologie, chez un enfant, avec une anmie svre et habituellement une splnomgalie.
Les rares hmoglobinoses H (voir p. 107) : lanmie est relativement
modre (9-10 g/dL), franchement microcytaire et rgnrative.
Les -thalassmies htrozygotes reprsentent une cause frquente
danmie modre (10-12 g/dL), avec une microcytose de degr
variable, selon les mutations (65-75 3) et gnralement argnrative.
Le diagnostic repose dans tous les cas sur llectrophorse de lhmoglobine (voir Fig. 6.1).
CONNAISSANCES
Anmies sidroblastiques
Devant une anmie microcytaire avec fer srique normal, et lectrophorse de lhmoglobine normale, le premier diagnostic voquer,
surtout chez un homme (transmission lie lX) est celui danmie
sidroblastique gntique (voir p. 75). Il repose sur la coloration de
Perls sur le mylogramme et sur lenqute familiale.
F
A=0 ou
Thalassmie
majeure
A+++
A2 > 3,5%
F nl/peu
F
S
A=0
thalassmie
+ HbS
-thalassmie
htrozygote
A
H
A+++
A2 nl
F
thalassmie
htrozygote
Hmoglobinose
H
-thalassmie
3 gnes non actifs)
lectrophorse normale
Anmie sidroblastique
gntique
-thalassmie
+
autre cause d'anmie
Diagnostic gnral
On ne peut parler danmie argnrative que si lanmie existe certainement depuis plus dune semaine. Dans le cas contraire on peut
encore tre dans la phase prcdant llvation du taux des rticulocytes dune anmie rgnrative. Labsence dlvation du taux des
rticulocytes malgr lexistence dune anmie signifie quil existe un
dfaut de production (exemple : 100 000 rticulocytes/mm3 pour une
Hb 10 g/100 mL signifient anmie non rgnrative bien que ce taux
soit la limite suprieure de la normale).
Indications du mylogramme
Point de dbat
La limite pratique du taux
des rticulocytes en de de
laquelle une anmie est argnrative est difficile fixer
avec certitude : entre
120 000 et 150 000/mm3, il
faut diposer de plusieurs
numrations et tenir compte
du degr de lanmie.
118
Tableau 6.V.a.
8.II.
Macrocytose modre
Normocytose discrte macrocytose
< 105 3,GB et plaquettes normaux + (< 105 3) + alcoolisme
pas de cause dhmodilution
Cratinine, VS, CRP, fer srique et
sidrophiline, signes endocriniens ?
Neutropnie ou
thrombopnie ou
cellules jeunes dans
le sang
Cratinine
Signes endocryniens : VS et CRP + fer
< 150 mol/L = dosages hormonaux + sidrophiline
anmie de
linsuffisance rnale
(VMG parfois entre
98 et 1503)
Macrocytose
sans alcoolisme
ou VGM > 105 3
Pas
danomalie
Anmie
inflammatoire
Anmie du myxdme
VGM souvent entre 98 et 105 3
ou du
panhypopituitarisme
Mylogramme
(Voir tableau 6.V.b)
Tableau 6.V.b.
Cadres diagnostiques rvls par le mylogramme au cours dune anmie normochrome normocytaire (ou macrocytaire) argnrative.
Mylogramme
Anmie
anrythroblastique
(tableau 6. VI)
2
Prsence
de mgalo
blastes
Anmie
mgalolastique
3
Envahissement
par des cellules
trangres
4
Pauvre
non envahi
5
Normal
Envahissement
mdulaire
(tableau 6. VII)
6
rythroblastes
malforms
non mgaloblastes
Dysrythopose
Biopsie de moelle
Envahie
retour 3
Fibreuse
Pauvre
Fibrose
mdullaire
Aplasie
1
Absence
d'rythroblastes
119
Normale
Anmie
normochrome
argnrative
moelle riche
CONNAISSANCES
Le tableau 6.V.b rsume la situation diagnostique quand un mylogramme sest avr ncessaire.
Le dosage systmatique du fer et de la capacit totale de saturation peut parfois permettre didentifier
une carence martiale. titre exceptionnel, une carence martiale peut se rvler par une anmie normochrome normocytaire argnrative.
quanmie macrocytaire nest pas synonyme danmie mgaloblastique : une anmie macrocytaire peut saccompagner aussi bien
dune moelle pauvre, dune moelle morphologiquement normale,
dune dysrythropose ou dun envahissement malin;
quhabituellement les moelles pauvres envahies et mme mgaloblastiques sont responsables dune pancytopnie plutt que dune
anmie isole.
120
Facilement reconnues sur labsence ou lextrme raret des rythroblastes et un taux de rticulocytes voisin de 0, ces anmies ne posent
quun problme tiologique et pronostique. Les causes en sont rappeles dans le tableau 6.VI (voir p. 77).
Tableau 8.III.
6.VI.
Tableau
1. volution aigu
a) Crise aigu des anmies hmolytiques chroniques : parvovirus HPVB 19.
b) rythroblastopnie aigu idiopathique.
c) Intoxication iatrogne (chloramphnicol et drivs, acide valproique).
d) Insuffisance rnale aigu.
2. volution chronique
a) Nourrisson : maladie de Blackfan-Diamond.
b) Adulte : tumeur du thymus, leucmie lymphode chronique
c) rythroblastopnie chronique idiopathique de ladulte (les plus frquentes).
Quelles que soient les ventuels signes dorientation cliniques et biologiques, notamment le VGM souvent trs lev (en rgle suprieur
110 3) le diagnostic dune anmie mgaloblastique repose exclusivement sur le mylogramme dcouvrant les mgaloblastes.
Toutes les causes des carences vitaminiques (en folates et en vitamine B12) doivent alors tre envisages sans donner de valeur
particulire lune des tiologies, comme la maladie de Biermer, trop
souvent isole des autres anmies mgaloblastiques. Le diagnostic
prcis dune anmie mgaloblastique nest pas trs difficile, mais il
ncessite le recours des examens coteux excuts surtout en
milieu hospitalier. La dmarche que lon peut recommander est la
suivante (tableau 6.VII).
Il faut commencer par rechercher linterrogatoire des causes videntes des carences foliques ou mixtes :
carence dapport : grande dnutrition,
carence dabsorption : par rsection du grle, ou gastrectomie,
stnoses, ou fistules digestives et surtout par malabsorption
quelle quen soit la cause (notion de diarrhe),
carence relative : chez les multipares et en cas de stimulation
chronique de la moelle par une anmie hmolytique,
carence dutilisation : alcoolisme, mdicaments antifoliques
(hydantones, amthoptrine, trimthoprime, triamterne, etc.).
Si lune de ces conditions est ralise, la probalit de sa responsabilit
est assez grande pour justifier larrt, au moins temporaire, des explorations et le traitement par lacide folique. Un dosage de lacide folique
et de la vitamine B12 du srum est toutefois ncessaire pour confirmer
le diagnostic et il doit tre prlev avant tout traitement (y compris
une ventuelle transfusion).
En pratique, le test de
Schilling nest plus ralis
que par un nombre trs
restreint de laboratoires et
il impose de nombreuses
contraintes (voir p. 41). Les
patients sont souvent rticents envers le tubage gastrique. On peut donc
recommander de :
prlever la recherche des
anticorps anti-facteur intrinsque dans le srum ;
si elle est positive, le diagnostic est affirm ;
si elle est ngative, prvoir le tubage avec prlvements simultans pour les
dosages dHCL et du FI,
avant et aprs injection de
pentagastrine.
121
CONNAISSANCES
Tableau 6.VII.
grande dnutrition
diarrhe chronique
alcoolisme
rsection digestive (estomac, grle)
prise de mdicaments antifoliques
grossesses rptes
anmie botriocphalique, dans les rgions de lacs, le ver consommant la vitamine B12 ;
122
malabsorption non vidente (dans les maladies du collagne surtout). Le dficit en acide folique est habituellement en cause. Celui de
vitamine B12 peut parfois tre associ, ainsi quune carence en fer.
Cas particulier des anmies mgaloblastiques de lenfant (voir p. 84).
123
CONNAISSANCES
124
ANMIE RGNRATIVE
(1)
Signe dhmorragie
ague abondante
(2)
Pas dhmorragie
Bilirubine non conjugue
Haptogobine
Anmie aigu
hmorragique
Anmie hmolytique
Correction
Anmie
Extriorisation
centrale
retarde
en cours
dune hmorragie
de rparation
Dans un certain nombre de cas, on ne trouve ni signes hmorragiques, ni signes dhyperhmolyse (bilirubine non conjugue et
haptoglobine normales) et aucune cause suffisamment probante en
faveur de lun ou lautre diagnostic. Il faut alors penser un 3e mcanisme danmie rgnrative : la rparation dune insuffisance
drythropose, que celle-ci soit due lintroduction dune thrapeutique corrigeant une carence (en vitamine B12, ou en acide folique par
exemple) ou larrt dun toxique pour lrythropose (alcool ou chloramphnicol par exemple).
125
CONNAISSANCES
Le diagnostic est extrmement difficile schmatiser. Bien que ce diagnostic soit souvent orient demble par le contexte, il est ncessaire
de procder selon une dmarche systmatique qui permette de
nignorer aucune hypothse. On peut raisonner de la faon suivante
(tableau 6.IX) :
Tableau 8.V.
6.IX.
Tableau
Certaines sont de diagnostic vident par leur circonstance de survenue. Cest le cas des hmolyses aigus par toxiques chimiques
professionnels, toxines animales (serpents) ou bactriennes post
abortum (septicmie Perfringens). Elles sont rarement rencontres.
Un 2e groupe de causes dhmolyse aigu (ou chronique pousse
aigu) doit tre recherch par principe. Ce sont :
le paludisme (et les Bartonelloses) sil y a un contexte gographique
dexposition, chercher le parasite dans le sang ( goutte paisse );
lhmolyse bactrienne : hmoculture systmatique sil y a un
tableau clinique en faveur dune septicmie;
126
CONNAISSANCES
128
Le test de Coombs
Il faut galement prescrire systmatiquement un test de Coombs
rythrocytaire direct. En effet limmunisation anti-rythrocytaire (autoimmunisation le plus souvent) est le mcanisme le plus frquent des
hmolyses acquises. Si le test de Coombs direct est positif, il faut :
luer lanticorps pour tudier sa spcificit. On peut aussi prciser sil
sagit bien dun auto-anticorps;
en prciser la nature immunochimique (IgG, IgM complment), ce
qui est utile sur le plan tiologique et thrapeutique.
CONNAISSANCES
130
Thrapeutiques
antianmiques
mdicamenteuses
Introduction
Mdicament
Indications
Doses
Fer injectable
Grandes malabsorptions
Dialyss rnaux
Exceptionnellement sidropnie
carentielle rsistante au fer per os
Pas dindication
Vitamines B12 IM
131
Hydroxocobalamine : 1 000 g/
injection ; 6 injections suffisent
remplir les rserves, puis 1 injection/
mois
Cyanocobalamine : 1 000 g/injection
tous les 2 jours jusqu 10 ou 12 puis
1 injection/mois
CONNAISSANCES
Tableau 7.I.
Suite
Spciafoldine 5 15 mg/jour
(1 cp. contient 5 mg)
Acide folinique
Prednisone
Andrognes
rythropotine
recombinante
Indication du spcialiste
Tableau 7.II.
Mdicament
Effets secondaires
Traitements associs
Mineurs :
Coloration noire des selles
Troubles digestifs
Majeurs :
Troubles neurologiques par surdosage
observs seulement chez lenfant
Fer injectable
Ractions inflammatoires
Pigmentation cutane au point
dinjection, indlbile
Substance cancrigne chez le rat
Vitamines B12 IM
Exceptionnelles allergies
Acide folinique
Prednisone
Andrognes
132
La transfusion
sanguine CNEM
LES PRODUITS SANGUINS LABILES : NATURES
ET INDICATIONS
LES BASES IMMUNOLOGIQUES DE LA TRANSFUSION ET LES RGLES DE PRESCRIPTION
DES PRODUITS SANGUINS LABILES
LES ACCIDENTS TRANSFUSIONNELS
Les produits sanguins labiles (PSL) sont obtenus partir dun don de
sang total dont la sparation permet dobtenir des concentrs de globules rouges, des concentrs plaquettaires unitaires et du plasma. Le
don peut tre plus cibl grce des changeurs de cellules afin de
ne prlever chez le donneur que les plaquettes ou le plasma mais en
plus grande quantit.
133
CONNAISSANCES
sujet g,
patient avec insuffisance cardiaque et/ou respiratoire,
insuffisance coronaire, artriopathie.
Le cas particulier des anmies hmolytiques auto-immunes relve dun
avis spcialis (voir p. 97).
Aucune anmie aisment curable sans risque pour le patient ne
doit tre traite par transfusion (carence martiale, maladie de
Biermer, rythropotine chez linsuffisant rnal chronique).
(VST) x (Hb dsire Hb initiale)
Le CGR irradi
Lirradiation a pour but de bloquer la potentialit de mitose des leucocytes, empchant ainsi une raction de type greffon contre lhte
susceptible de survenir chez des patients immunodprims incapables
dliminer les lymphocytes transfuss. Lirradiation varie de 25
45 Grays, elle nentrane pas daltrations fonctionnelles des hmaties.
Les indications sont :
un programme de recueil de cellules hmatopotiques,
greffe de moelle, transplantation dorgane,
dficit congnital ou acquis de limmunit cellulaire (sauf sida),
transfusion in utero, prmaturit,
134
LA TRANSFUSION SANGUINE
Le CGR dplasmatis
Il sagit dliminer les protines plasmatiques rsiduelles lorigine de
raction allergique. On retient les indications suivantes :
dficit congnital en IgA, en raison du risque de choc anaphylactique
par transfusion dIgA si des anticorps anti-IgA sont prsents, ou de sensibilisation si les anticorps anti-IgA ne sont pas encore apparus;
hmophilie avec anticorps anti-facteur VIII acquis;
antcdents de ractions anaphylactiques post-transfusionnelles
notables ou rptes.
Le CGR congel
La cryoconservation au long cours des CGR est rendue possible par
ajout de glycrol comme cryoprotecteur. Ces produits sont rserver
aux patients prsentant des groupes sanguins rares ou des
tableaux de poly-alloimmunisation, rendant le nombre de donneurs
potentiels trs rduit.
Le CGR pdiatrique
Il rsulte de la sparation dun CGR en plusieurs sous-units afin de
disposer de culots de volume rduit destins des enfants de faible
poids. Un patient pourra ainsi tre transfus plusieurs fois partir dun
mme don, minimisant les risques infectieux et immunologiques.
Les produits sanguins labiles sont prsent systmatiquement dleucocyts (moins de 106 leucocytes/poche) ce qui a lintrt :
damliorer la conservation des CGR,
de prvenir des syndromes frissons-hyperthermie,
de diminuer le risque de transmission virale,
de minimiser les ractions immunes allogniques.
les antignes ABO, il convient, dans la mesure du possible, de respecter cette compatibilit pour un meilleur
rendement.
Le CP standard (CPS)
135
CONNAISSANCES
Le CP daphrse (CPA)
Les CP sont indiqus titre prventif en cas de thrombopnies centrales pour maintenir un seuil plaquettaire de 20 x 109/L (hmopathie maligne, chimiothrapie). Certaines quipes ont propos des
seuils entre 10 et 20.109/L chez des patients par ailleurs stables , ne
prsentant pas de facteur de surconsommation plaquettaire (absence
de fivre, de sepsis, de CIVD). Les patients prsentant des thrombopnies chroniques svres (infrieures 20 000/mm3) sans syndrome
hmorragique peuvent cependant bnficier dune simple surveillance
et ne recevoir des CP quen cas de manifestations hmorragiques. En
revanche, la ncessit de raliser un geste invasif (ponction, pose de
cathter, chirurgie) impose un seuil suprieur 50.109/L. De mme, un
patient prsentant un facteur de risque hmorragique comme un traitement anticoagulant associ, ou une lsion digestive fort risque de
saignement, une ventilation mcanique, une tumeur crbrale, ou des
antcdents hmorragiques graves doit se voir proposer un protocole
destin maintenir un seuil de 50.109/L.
En cas de CIVD, il faut maintenir le taux de plaquettes suprieur
50.109/L en administrant pour cela 2 units/7 kg de poids, ventuellement rpter dans la journe.
Les transfusions de CP sont recommandes titre prventif lors des
transfusions massives de CGR qui peuvent susciter une thrombopnie par perte et dilution.
Les CP peuvent tre galement indiqus dans certaines thrombopathies surtout constitutionnelles sans mme thrombopnie associe.
La transfusion de CPA ou CPS nest pas indique (voire contre-indique) lors des thrombopnies priphriques (PTI, microangiopathie
thrombotique, thrombopnie lhparine) car inutile, dans la
mesure o les plaquettes transfuses seront comme les plaquettes
autologues rapidement limines. En cas de syndrome hmorragique
menaant (hmorragie digestive ou mninge) lapport de plaquettes
pourra nanmoins favoriser une hmostase transitoire.
Le plasma
Les indications
136
LA TRANSFUSION SANGUINE
virus envelopps (VIH, VHB, VHC) mais non sur les virus nus (VHA,
parvovirus B19);
le plasma scuris par quarantaine : le plasma recueillit lors du
don est congel et le donneur contrl 4 mois plus tard sur le plan
viral. Si les tests demeurent ngatifs, cartant les risques de prlvement initial en priode dincubation srologique, le plasma peut alors
tre dlivr;
le plasma solidaris : en cas de besoin transfusionnel en CGR et
plasma, les deux types de produits distribus auront pour origine le
mme don afin de rduire les risques infectieux.
Les indications
Le plasma doit tre strictement rserv quatre indications et cellesci doivent figurer sur la prescription :
hmorragie aigu avec dficit global des facteurs de la coagulation,
coagulopathies graves de consommation avec effondrement des facteurs de la coagulation,
dficit congnital isol dun facteur de la coagulation pour lequel il
nexiste pas de produit spcifique de substitution (facteurs V, XI),
change plasmatique dans le cadre dune microangiopathie thrombotique.
La transfusion d1 mL/kg de plasma permet daugmenter le TP de 2%,
la posologie requise est le plus souvent comprise entre 15 et 25 mL/kg.
Les units de plasma issues du don de sang total sont destines au
fractionnement biologique pour assurer la production des mdicaments drivs du sang (immunoglobuline, albumine).
Le sang total nexiste plus en tant que tel, au profit du sang reconstitu,
cest--dire du mlange de CGR et de plasma (ou dalbumine). Ces
indications se limitent aux exsanguino-transfusions.
Les CGA sont obtenus, comme les CPA, par aphrse, auprs de donneurs pralablement stimuls
par corticodes afin denrichir le prlvement. Les indications sont limites aux patients en agranulocytose prsentant des infections graves (cellulite bactrienne ou fungique) rebelles aux
antibiotiques.
La mise disposition des CGA exige une logistique lourde pour laquelle, plus que jamais, les indications
de prescription doivent tre srieusement tablies. Lemploi des CGA exige une irradiation systmatique
compte tenu du risque de raction immunologique post-transfusionnelle du greffon contre lhte.
Lemploi du G-CSF, non encore autoris en France dans cette indication, permet dobtenir auprs de
donneurs ainsi stimuls de grande quantit de granuleux par ailleurs plus fonctionnels.
137
CONNAISSANCES
IMMUNOLOGIQUES DE LA TRANSFUSION
ETLESLESBASES
RGLES DE PRESCRIPTION DES PRODUITS
SANGUINS LABILES
Il existe une grande varit de groupes sanguins et tissulaires (26 identifis ce jour); certains groupes prsentent un intrt en pratique
clinique.
Le systme ABO
Les enzymes ABO sont des glycosyltransfrases capables de fixer certaine unit glucidique sur des radicaux sucrs prsents la surface des
cellules. Les patients de phnotype O sont dficients pour les enzymes
susceptibles de fixer les sucres capables de confrer un phnotype A,
B ou AB (cf. schma). Les allles A et B sont codominants car pouvant
sexprimer simultanment si lun et lautre sont prsents.
Un sujet possde dans son srum les anticorps dirigs contre les antignes dont il est dpourvu :
Le sujet de groupe A possde des anticorps anti-B.
Le sujet de groupe B possde des anticorps anti-A.
Le sujet de groupe O possde des anticorps anti-B et anti-A.
Le sujet de groupe AB na pas danticorps anti A ou anti B.
45% de sujets A
40% de sujets 0
138
LA TRANSFUSION SANGUINE
un
un
un
un
patient
patient
patient
patient
de
de
de
de
groupe
groupe
groupe
groupe
signaler :
Certains sujets peuvent dvelopper des anticorps immuns
anti-A et/ou anti-B titre levs de nature IgG (suite une transfusion, une grossesse ou sans cause identifie) en sus de leur anticorps
naturels de type IgM. Ces anticorps titre levs, prsents dans les
reliquats plasmatiques des CGR et surtout des CP et plasma peuvent
susciter une hmolyse des hmaties autologues du patient en cas de
transfusion ABO compatible mais non identique. De tels produits doivent tre strictement rservs des transfusions iso groupes.
Les phnotypes A1 et A2 : les individus de groupe A expriment une
quantit variable dantigne la surface des hmaties. La glycosyltransfrase des individus de groupe A1, plus active que celle de groupe A2 leur
permet daccrocher environ un million dantignes par hmaties contre
(250 000 pour A2). Cette distinction a toutefois peu dintrt transfusionnel.
Le phnotype Bombay (dcrit initialement Bombay) : reprsente
dexceptionnels sujets dficients pour lenzyme capable de fixer la substance H la surface des hmaties. En dpit de glycosyl-transfrases A et
B normales, ces patients ne pourront exprimer de phnotype ni O ni A ni
B et prsenteront des anticorps naturels anti-O, anti-A et anti-B. En cas
de besoins transfusionnels, seules les units de sang provenant de donneurs possdant le mme phnotype pourront tre dispenses.
Le systme Rh
139
CONNAISSANCES
140
LA TRANSFUSION SANGUINE
Rgles de prescription
CONNAISSANCES
Distribution
Le PSL doit tre accompagn dune fiche de distribution nominative (identit du patient, type de produit).
En France, chaque produit sanguin possde un numro de don
spcifique dfinissant son identit.
LA TRANSFUSION SANGUINE
Conduite tenir
Arrt immdiat de la transfusion et conservation de la voie veineuse
Traitement du choc : oxygne au masque, remplissage, diurtique, amine vaso-pressives, transfert en ranimation.
Vrification de lidentit du malade, de son groupe et de celui des poches de sang.
Vrifier les rsultats de lpreuve ultime du contrle ABO.
Enqute
Erreur dtiquetage dun tube, homonymie, contrle non fait ou mal
interprt.
Le syndrome frisson-hyperthermie
tiologies
Immunologiques : anticorps anti-HLA, anti-leucoplaquettaires, antirythrocytes ou prsence de cytokines pyognes libres par les granuleux et les plaquettes (IL1, IL6). Les anticorps anti-HLA et leucoplaquettaires sont le plus souvent acquis aprs transfusion ou grossesse et
peuvent tre lorigine de mauvais rendement transfusionnel en plaquettes. Leur prvention repose sur :
le dpistage des anticorps anti-HLA et leucoplaquettaires
ainsi que la dleucocytation systmatique des produits sanguins labiles;
143
CONNAISSANCES
La surcharge circulatoire
Elle risque de survenir aprs une transfusion trop rapide et massive
surtout chez un patient insuffisant cardiaque. Un terrain risque particulier est le post partum. Le tableau ddme pulmonaire associe
dyspne, toux, cyanose et crpitants. Une transfusion lente (au
maximum 2 heures par culot) entrecoupe dinjection de furosmide
et surveillance rgulire du patient (tat gnral, pression artrielle,
dyspne) constitue les mesures prventives essentielles.
La surcharge en citrate
La surcharge en sels de citrate est lie aux produits anticoagulants prsents dans les PSL qui suscitent une chlation du calcium srique. Elle
se rencontre essentiellement lors de transfusions massives, se manifestant par des crises ttaniques, voire des troubles du rythme
144
LA TRANSFUSION SANGUINE
Rgle respecter
1 ampoule de gluconate de Ca 10% pour 500 mL transfuse
1 PFC* +/ 1CP pour 4 6 CGR
(penser galement rchauffer le sang)
*PFC = plasma frais congel
Complications mtaboliques
Des complications mtaboliques comme hyperkalimie et hyperammonimie peuvent galement se rencontrer en cas de transfusions massives.
Le syndrome dhmodilution
Rsum
Points cls
Devant une raction dintolrance une transfusion, on doit de principe voquer :
un choc endotoxinique et/ou septique,
un accident ABO,
une allo-immunisation anti-rythrocytaire,
une allo-immunisation anti-HLA ou leucoplaquettaire,
une allo-immunisation anti-IgA,
avant de conclure un incident bnin de type frisson-hyperthermie isol.
145
CONNAISSANCES
LA TRANSFUSION SANGUINE
premption du produit et le respect de la compatibilit ABO (les plaquettes expriment les antignes ABO).
Accident rare mais gravissime. Il rsulte du fait que les cellules immunocomptentes (lymphocytes T) contenues dans les produits sanguins
labiles transfuss un organisme immunodficient et stimules par
les antignes HLA de ce dernier, peuvent en se multipliant coloniser
et agresser des tissus du receveur reconnus comme trangers (foie :
ictre et cytolyse; peau : rythrodermie jusqu un syndrome de Lyell;
tube digestif : diarrhe, hmorragie digestive; insuffisance mdullaire).
Lirradiation de tous les produits sanguins labiles destins des
patients immunodprims bloque le processus de mitose des cellules
transfuses sans altrer leur fonction (la dleucocytation ne suffit pas
liminer la totalit des cellules immunocomptentes).
Les transfusions intrafamiliales sont ce titre vivement dconseilles car la possibilit dun haplotype
HLA commun entre le donneur et le receveur, et qui plus est prsent ltat homozygote chez le donneur, bloquera le processus de rejet des cellules transfuses, alors que ces cellules
immunocomptentes du donneur reconnatront pour tranger lautre haplotype du receveu (Dans les
rares indications de transfusion intra-familliale il est ncessaire dirradier les PSL).
AB
AA
Par un mcanisme mal lucid, la transfusion de concentrs plaquettaires allogniques (mais aussi de CGR contenant quelques plaquettes)
suscite un phnomne immunologique o les plaquettes autologues
du receveur sont dtruites aussi bien que les plaquettes transfuses.
Les hypothses physiopathologiques balancent entre les responsabilits de dpt de complexes immuns et/ou dauto-immunit escortant
le mcanisme allognique.
Laccident se produit le plus souvent chez des patients prsentant un
phnotype plaquettaire particulier, notamment HPA-1a ngatif
(environ 1% de la population) associ un terrain HLA risque (HLA
DR3, DR8), recevant des plaquettes HPA-1a positif (HPA, human platelet antigen).
La prsentation clinique peut associer un syndrome hmorragique
avec thrombopnie priphrique entre 8 et 15 jours aprs la transfusion.
147
CONNAISSANCES
Ldme lsionnel pulmonaire et les anticorps antigranuleux dit TRALI pour Transfusion related acute injury
Elle est en rgle gnrale bnigne, mais il convient de citer deux terrains risque :
Les patients immunodprims qui pourront dvelopper une rythroblastopnie chronique (voire un pancytopnie).
Les patients prsentant une anmie chronique pour laquelle une
rythroblastopnie acquise mme transitoire risque de susciter une
dglobulisation aigu.
Le paludisme post-transfusionnel
La transmission de plasmodium par les PSL contenant des hmaties
(CGR et CP) est possible. La prvention repose sur lviction des donneurs
ayant sjourn depuis moins de 4 mois en zone dendmie et le contrle
de la srologie palustre en cas de sjour datant de moins de 3 ans.
La toxoplasmose transfusionnelle
Grave chez les patients immunodprims non immuniss (allogreffe
de moelle).
Pour mmoire citons la syphilis post-transfusionnelle.
Cest une complication tardive des patients polytransfuss en concentrs globulaires. Laccumulation tissulaire de fer au long cours apport
Les solvants-dtergents,
148
LA TRANSFUSION SANGUINE
149
CONNAISSANCES
Il est malheureusement frquent que le diagnostic soit voqu sur un dosage de la ferritine leve, sans contrle du fer srique et de la capacit totale, alors quil existe diverses causes daugmentation de la ferritine sans surcharge martiale (voir p. 74 et 114) Devant un coefficient de la
sidrophilline lev sans explication (autre notamment que lintoxication alcoolique ou des transfusions), il est lgitime de pratiquer demble un test gnotypique. Si le sujet prsente la mutation, lintensit de la surcharge martiale pourra tre value en tenant compte de la ferritine et
de limagerie par rsonance magntique du foie.
Dans les autres situations (htrozygotes simples ou composites, homozygotes H63D ou absence
de mutation du gne HFE) et devant un bilan biologique dautre part fortement perturb (ferritine
> 1000 g/L ou estimation par imagerie IRM), la biopsie hpatique reste le meilleur test.
Traitement
Le traitement de lhmochromatose primitive, quelle soit associe une mutation du gne HFE
ou pas, repose sur les saignes. Les saignes doivent tre abondantes, rptes (une par semaine
au dbut). Il faut obtenir une normalisation du bilan martial et mme des chiffres aux limites
infrieures de la normale, avant de passer un traitement dentretien par saignes plus espaces
tous les deux ou trois mois, rythme adapt lvolution du bilan martial.
Dans les hmochromatoses secondaires aux transfusions, il ny a pas dautre possibilit que le traitement chlateur du fer (voir p. 151) sauf si lanmie est finalement accessible un traitement curateur.
Les virus transmissibles par transfusion sont nombreux et pas ncessairement identifis. Le risque rsiduel actuel est devenu infime pour les virus
identifis et systmatiquement recherchs chez les donneurs de sang :
VIH : 1/2 500 000
VHC : 1/5 000 000
VHB : 1/450 000
HTLV-I : ~ 0
Toute personne ayant reue des produits sanguins labiles doit bnficier 3 mois plus tard dun contrle srologique : VIH VHB VHC
(mesure mdico-lgale).
Il reste conseill de vacciner contre le virus de lhpatite B, toute personne par ailleurs srongative, susceptible de recevoir des PSL au
long cours. Les procdures dauto-transfusion ont, par ailleurs, t trs
dveloppes ces dernires annes en prvention de ces risques.
Le risque de contamination par voie transfusionnelle, par des agents
transmissibles non-conventionnels ( prions ), nest pas ce jour clairement tabli. Toutefois, la mise en vidence dun nouveau variant de
la maladie de Kreutzfeldt-Jakob associ la maladie de la vache
folle , utilisant les lymphocytes B comme porteurs jusquau site
dinfection neurologique a t bien dmontr sur des modles murins.
Les mesures prophylactiques contre ce risque, encore thorique, consistent carter du don du sang toute personne ayant des antcdents
personnels ou familiaux de maladie neurologique non explique, ayant
reu des hormones de croissance dorigine humaine, mais aussi toute
personne ayant sjourn plus de un an au total en Angleterre. La
dleucocytation systmatique des CGR et CP constitue galement un
moyen de rduire la charge infectieuse contaminante; cette mesure
stend aux concentrs de plasma (o il peut persister un reliquat
leucocytaire).
150
LA TRANSFUSION SANGUINE
AFSSaPS*
Agence de contrle
EFS
(tablissement franais du sang)
Effecteur de lactivit
Au maximum
Hommes : 5 dons/an
(3 entre 60 et 65 ans)
Femmes : 3 dons/an.
Le don du sang
Dons de plaquettes
daphrse
18-60 ans :
maximum 5/an
distants de 8 semaines.
151
CONNAISSANCES
Linformation du patient
La traabilit
Ltablissement de transfusion et ltablissement de soin ont pour obligation dtablir un circuit permettant didentifier de faon permanente
tout patient ayant reu un PSL donn. De mme, pour un patient
donn, lorigine des PSL administrs doit tre parfaitement identifie
(site de prlvement, identification anonyme du donneur). Tout cela,
dans le but de permettre des enqutes transfusionnelles ascendantes
ou descendantes principalement en cas de complications infectieuses.
152
LA TRANSFUSION SANGUINE
Tout incident survenu au cours, ou dcours dune transfusion, ou suspect dorigine transfusionnelle (mme tardif), doit tre signal dans
les 6 heures au correspondant local dhmovigilance de ltablissement de soins, ainsi qu son homologue de ltablissement franais
du sang (EFS). Tous deux rdigent conjointement une fiche dincident
transfusionnel (FIT) et la font parvenir aux autorits de tutelle, dans un
dlai maximum de 48 heures.
Le bilan post-transfusionnel
Il doit tre ralis 3 mois aprs la dernire transfusion (ou tous les
6 mois en cas de transfusions itratives). Il comprend : RAI, Srologies
VIH, VHB VHB, ALAT.
Les rsultats doivent parvenir au mdecin prescripteur, au correspondant dhmovigilance et doivent figurer dans le dossier transfusionnel.
Le dossier transfusionnel
Il doit obligatoirement faire partie du dossier mdical du patient et contenir les rsultats des examens immuno-hmatologiques (groupe, RAI,
anticorps anti-leucoplaquettaire), les prescriptions de PSL avec leur
fiche de traabilit, les srologies virales pr et post transfusionnelles
ainsi que les ventuelles fiches dincident transfusionnel.
Prsents au sein des tablissements de soins, il est compos de correspondant dhmovigilance, de mdecins prescripteurs, de personnels
infirmiers, de membre de lEFS ainsi que du directeur de ltablissement de soins. Ce comit se runit rgulirement afin de veiller aux
applications des rgles dhmovigilance, de faire le point sur la gestion
des PSL et dassurer la formation des personnels.
153
CONNAISSANCES
Plusieurs essais cliniques ont test, avec des premiers rsultats encourageants, des hmaties initialement de groupe A ou B soumises une
action enzymatique destine leur confrer un phnotype O.
154
LA TRANSFUSION SANGUINE
Les produits extraits du plasma humain ne sont plus assimils des produits sanguins, mais des mdicaments. Ils sont stocks et distribus
par les pharmaciens et soumis aux rgles de la pharmacovigilance.
Lalbumine humaine
Tableau
Tableau8.I.
8.I.
CONNAISSANCES
156
DIAGNOSTIC GNRAL
MALADIE DE VAQUEZ
SYNDROME DE GAISBOCK
DFINITION
CONSQUENCES GNRALES
MCANISMES
DFINITION
On peut considrer
quun sujet de corpulence
normale est polyglobulique
pour un volume globulaire
suprieur 32 mL/kg chez
la femme et 36 mL/kg chez
lhomme.
CONSQUENCES GNRALES
La consquence la plus pathogne de laugmentation du volume globulaire est lhyperviscosit. Au-del de 60%, laugmentation de
157
CONNAISSANCES
MCANISMES
Polyglobulies hormonales
Elles surviennent chez des sujets qui ont une hyperscrtion pathologique drythropotine. Les causes en sont surtout les tumeurs
scrtantes du rein (pithlioma cellules claires), ou du cervelet
(hmangioblastome solide), ou plus rarement dautres cancers
(hpatomes), voire des lsions bnignes (kystes rnaux, fibromes
utrins). Une hyperscrtion dandrognes peut entraner aussi une
polyglobulie modre, de mme que ladministration thrapeutique
dandrognes.
Polyglobulie primitive
Cest celle de la maladie de Vaquez qui entre dans le cadre des syndromes myloprolifratifs. Lanomalie responsable sige au niveau des
cellules souches qui sont anormalement sensibles lrythropotine, ce qui entrane une hyperplasie de la ligne rythroblastique de
158
LES POLYGLOBULIES
DIAGNOSTIC GNRAL
CONNAISSANCES
Tableau8.I.
9.I.
Tableau
Vraie polyglobulie
(volume globulaire lev)
Fausse polyglobulie
(v. globulaire normal
v. plasmatique diminu)
Tableau 9.II.
- Nb de GR lev avec
- Hmatocrite < 54 % () ou < 48 % ( ) = VGM bas
Fer srique + CTS + lectrophorse de l'Hb
Fer nl ou lev
+ HB.A2 leve
160
- Thalassmie
mineure
fer nl ou lev
+ Hb.A2 nl ou basse
- Thalassmie
mineure
MALADIE DE VAQUEZ
LES POLYGLOBULIES
CNEM
Symptomatologie et complications
Traitement
161
CONNAISSANCES
Le choix du traitement de fond doit mettre en balance les risques de thromboses, lis un mauvais
contrle de lhmatocrite et/ou du chiffre des plaquettes, et le risque leucmogne long terme
(suprieur 10 ans) des traitements mylosuppresseurs.
Chez les sujets de moins de 60 ans, le traitement de fond repose sur les saignes rptes. Il faut
maintenir lhmatocrite dans les limites de la normale. Ce traitement nest possible quen labsence
de pathologie vasculaire, sil ny a pas de thrombocytose demble, et si les plaquettes restent infrieures 800000/mm3 malgr les saignes.
Aprs 60 ans, ou dans les cas ou les saignes rptes ne sont pas possibles, un traitement
mylosuppresseur rput peu mutagne est justifi. Lhydroxyure (Hydrea) per os au long cours
des doses quotidiennes de 15 30 mg/kg est habituellement efficace et bien tolr. Le pipobroman
(Vercyte) est galement utilis.
Le traitement classique par le phosphore 32 nest pratiquement plus utilis, en raison du risque
leucmogne.
Pronostic
Les malades traits par saignes seules doivent tre surveills par un
hmogramme pratiqu toutes les 4 8 semaines afin de dpister la
remonte de lhmatocrite. Les autres traitements ne ncessitent quun
contrle tous les 3 mois. distance, le risque majeur est lvolution
vers un tableau de mylofibrose avec anmie, ventuellement thrombopnie et habituellement splnomgalie avec mtaplasie mylode.
Ce tableau peut prcder une volution type de leucmie aigu
mylode. La frquence des volutions leucmiques est trs augmente par les alkylants (abandonns de ce fait dans cette maladie),
un peu moins par des injections rptes de 32P certainement encore
moins (mais les chiffres prcis manquent) par lHydrea ou le Vercyte.
Lesprance moyenne de vie est de lordre de 10 20 ans, mais il
faut bien entendu tenir compte de lge moyen initial lev de la
plupart des malades et chez les sujets jeunes lesprance de vie est
certainement suprieure.
SYNDROME DE GAISBOCK
162
LES POLYGLOBULIES
Rsum
Points cls
Le diagnostic de polyglobulie doit tre voqu sur llvation du taux de
lhmatocrite.
Il est affirm par les mesures des volumes globulaires et plasmatiques, laide de
mthodes isotopiques.
Lenqute tiologique est simple mais doit tre rigoureuse.
Le diagnostic de maladie de Vaquez repose sur des critres objectifs prcis, qui sont
affaire de spcialiste.
Points de dbat
La limite suprieure de lhmatocrite justifiant la mesure du volume globulaire isotopique est matire discussion. 54% chez lhomme et 48% chez la femme sont
en pratique des valeurs trs rarement atteintes dans la population normale. Elles
vitent nombre de mesures inutiles des volumes sanguins auxquelles conduisent
les normes plus basses parfois indiques.
La culture in vitro des prcurseurs rythroblastiques doit sans doute tre rserve
aux cas rares des polyglobulies sans cause secondaire et sans preuve de maladie
de Vaquez.
163
Le polynuclaire
neutrophile
et sa pathologie
10
LE POLYNUCLAIRE NEUTROPHILE
LES POLYNUCLOSES NEUTROPHILES
LES NEUTROPNIES ET LES AGRANULOCYTOSES
ANOMALIES QUALITATIVES DES GRANULOCYTES
LE POLYNUCLAIRE NEUTROPHILE
Morphologie
Au microscope optique, laspect du polynuclaire neutrophile est caractristique avec un noyau polylob contenant gnralement 3 lobes et des
granulations cytoplasmiques fines dites neutrophiles.
Au microscope lectronique le polynuclaire apparat constitu :
dun noyau dense peu actif ce qui corrobore notamment son incapacit de mitose;
dans le cytoplasme on trouve tous les organes vitaux dune cellule
normale mais dans lensemble peu abondants;
en revanche on trouve en abondance des granulations de deux types :
des granules primaires dits azurophiles dont ltude cytochimique
rvle quils contiennent en abondance des peroxydases et des phosphatases acides ainsi que divers autres enzymes. Ces granules ont la
structure typique des lysosomes avec une membrane analogue celle
de la cellule, et un contenu essentiellement fait dhydrolases,
des granulations dites spcifiques ou neutrophiles qui contiennent
des phosphatases alcalines. On trouve en outre du lysozyme dans les
deux types de granulations.
165
CONNAISSANCES
En nombre absolu il y a donc en thorie de 1700 7000 polynuclaires par mm3 chez lhomme et ces chiffres seuls ont un intrt
pratique.
Noter que les laboratoires rendent le plus souvent aujourdhui les rsultats selon les normes internationales qui expriment les taux de leucocytes
et des diffrentes populations leucocytaires, par litre et non par mm3. Le
nombre normal de polynuclaire neutrophile est alors de 1,7 7.109/L.
Tableau 10.I.
Types de leucocytes
Formule (%)
Nombres absolus
(par mm3)
40 70
1700 7000
13
50 500
0 0,5
10 50
Lymphocytes
20 40
1500 4000
Monocytes
3 10
100 1000
Mobilit
166
Chimiotactisme
Phagocytose
Digestion
Une fois la bactrie tue et sa membrane lse, elle est attaque par
les hydrolases, trs nombreuses, contenues dans les lysosomes, qui se
Lenvironnement du PN
peut tre altr par ces
susbstances protolytiques.
Bactricidie
167
10
CONNAISSANCES
Granulopose
Dans une moelle normale, les lments sont dautant plus nombreux
quils sont plus mrs, comme lindique le tableau 10.II.
Tableau 10.II.
Hmoblastes
Myloblastes
Promylocytes
Mylocytes
Mtamylocytes
Polynuclaires
Soit
50 70%
des cellules
mdullaires
Cintique de la granulopose
Lorsque le pourcentage
de polynuclaires est beaucoup plus important que
celui des mtamylocytes,
il y a eu dilution de la
moelle par le sang par un
prlvement mal fait.
lhmoblaste, cellule encore peu diffrencie sans grains, sans activit enzymatique;
le myloblaste qui se diffrencie du prcdent par la formation des
premiers grains azurophiles : ce sont des lysosomes avec une activit
peroxydasique;
le promylocyte qui se distingue du prcdent par laccumulation
importante des grains azurophiles synthtiss activement sur lappareil
de Golgi (Fig. 10.4.a);
le mylocyte qui est caractris par lapparition dun deuxime type
de granulations, dites neutrophiles alors que les grains azurophiles
ne sont plus synthtiss;
le mtamylocyte, stade terminal de maturation du prcdent,
inapte la mitose. Le noyau y perd son aspect massif pour amorcer sa
lobulation, favorable aux mouvements cellulaires. Il se transforme en
polynuclaire.
168
169
10
CONNAISSANCES
Dans le sang, les PN ne sont pas tous en circulation, ils sont diviss
en deux secteurs approximativement gaux :
le secteur circulant;
le secteur marginal qui est fait de PN colls aux parois vasculaires. Ils
repassent immdiatement en circulation en fonction des besoins.
Lexercice et ladrnaline mobilisent aussi les PN du secteur marginal
en les renvoyant vers le secteur circulant.
Remarquer que la numration globulaire ne compte que les PN du
secteur circulant.
Fig. 10.5. Dynamique de la granulopose.
Cellules
souches
(retarde)
Secteur
de
multiplication
Rgulations
?
(immdiate)
Secteur
de
maturation
Secteur circulant
Secteur marginal
Secteur tissulaire
Besoins accrus de PN
Le PN ne sjourne que trs peu dans le sang qui nest pour lui quun
lieu de passage. En 12 heures environ, 50 % des PN du sang lont
dj quitt pour passer dans les tissus. De l, les PN ne retournent
jamais vers le sang : ils effectuent leurs fonctions de phagocytose et
sont dtruits par les cellules macrophages, sur place ou dans les
ganglions.
Exploration de la granulopose
Lexploration de la granulopose dispose de peu de moyens. Il nexiste pas dans cette ligne,
de cellules analogues aux rticulocytes, faciles reprer dans le sang, et permettant dapprcier
la production quotidienne. En effet, les cellules granuleuses, ltat normal, mrissent longuement dans la moelle et sortent compltement acheves. Par ailleurs, ltude de la dure de vie
des polynuclaires marqus, ou celle de la production de polynuclaires par la moelle, par des
mthodes isotopiques, sont trs dlicates et ne fournissent que des rsultats difficiles apprcier.
Par consquent, en pratique, seules la comparaison des donnes quantitatives de polynuclaires
circulants, lapprciation de la ligne granuleuse sur le mylogramme, o elle reprsente 50
70 % du total des cellules, et sur la biopsie de moelle, peuvent permettre dvaluer la
granulopose.
CNEM
Laugmentation pathologique du nombre de polynuclaires neutrophiles, au-dessus de la limite de 7000 par mm3, peut relever de deux
situations : la polynuclose ractionnelle bnigne, transitoire et spontanment rsolutive, et la polynuclose dans le cadre dune
prolifration maligne ou syndrome myloprolifratif (voir chap. 20).
Pour les distinguer, il est essentiel de tenir compte notamment, dune
part, de lexistence ou non dune mylmie, dautre part, du nombre
des plaquettes et de la vitesse de sdimentation (VS). En effet, une
polynuclose avec hyperplaquettose et VS normale tmoigne, presque
coup sr, dun syndrome myloprolifratif. On envisagera surtout
dans ce chapitre le problme des polynucloses pures (cest--dire
sans anmie, ni thrombopnie). Le problme est dune extrme frquence en pratique mdicale.
171
10
CONNAISSANCES
8.II.
Tableau 10.III.
1.
2.
3.
4.
Nouveau-n
Grossesse (derniers mois)
Menstruations
Exercice violent
En pratique, les polynucloses survenant dans le cadre dune pathologie aigu, en particulier fbrile sont gnralement de diagnostic
vident. La polynuclose neutrophile est dailleurs un lment important du diagnostic de certaines infections aigus (appendicite,
pneumonie). La polynuclose nest pas surprenante, par ailleurs,
en cas de raction allergique aigu.
En revanche, les polynucloses neutrophiles chroniques pures (sans
mylmie) et sans contexte clinique posent un problme souvent
plus difficile. Dans ce cas toutes les causes numres dans le
tableau 10.III. peuvent tre rencontres. Parmi elles, les plus frquentes sont :
les infections bactriennes caches : elles doivent tre recherches
systmatiquement, notamment les infections sinusiennes, amygdaliennes, dentaires, gnitales (chez la femme) et urinaires. Il faut penser en
outre chez certains sujets, en fonction de leurs activits professionnelles, aux excoriations cutanes rptition;
le tabagisme est une cause trs frquente, surtout chez les sujets qui
inhalent la fume. La polynuclose chronique est frquente pour une
consommation suprieure 15 20 cigarettes par jour. Elle reste en
principe modre. Elle cesse spontanment en plusieurs semaines
larrt de lintoxication;
les maladies inflammatoires chroniques saccompagnent banalement dune polynuclose neutrophile.
172
Physiopathologie
La neutropnie survenant dans le cadre dune insuffisance mdullaire globale accompagne une thrombopnie et une anmie
normochrome argnrative, mais la neutropnie peut parfois tre la
premire manifestation (voir chap. 15).
La neutropnie centrale isole peut tre due :
une immuno-allergie avec atteinte de toutes les cellules de la ligne ds
quelles bauchent leur diffrenciation, lagranulocytose immuno-allergique, par sensibilisation lamidopyrine, en est le type. Les lments granuleux seraient les supports passifs de la raction anticorps-allergne. Le
lieu de destruction est en fait dans ce cas la fois central et priphrique;
une toxicit lective pour les granuleux est en cause dans dautres
cas (phnothiazines par exemple);
une maladie hrditaire rare, maladie de Kotsmann ou agranulocytose chronique des jeunes enfants (rcessive).
10
CONNAISSANCES
Tableau 10.IV.
8.III.
Diagnostic
Cest une maladie aigu dbut rapide marqu par la fivre et les
infections multiples, souvent dramatiques : septicmie, angine ulcroncrotique, infections cutanes multiples, foyers pulmonaires, etc.
Lhmogramme rvle immdiatement lagranulocytose sans atteinte
des autres lignes (une thrombopnie nest cependant pas exceptionnelle). Cette constatation impose le mylogramme qui va montrer une
moelle peu riche avec atteinte de la ligne granuleuse soit complte,
soit avec un dbut de rgnration marqu par la prsence de
promylocytes.
CNEM : item 316 Hmogramme : indications, interprtation .
CNEM : item 143 Agranulocytose mdicamenteuse : conduite tenir .
174
Tableau 10.V.
Mylogramme
Leucmie aigu
Insuffisance mdullaire globale
1- Agranulocytose immuno-allergique
2- Agranulocytose toxique
3- Syndrome de Felty et clones T LGL
4- Agranulocytose constitutionnelle
5- Neutropnie chronique idiopathique svre
En effet, tantt il y a blocage de maturation au stade promylocytaire : les promylocytes sont proportionnellement plus nombreux que
normalement et il ny a aucune cellule plus diffrencie dans la ligne.
Cet aspect de blocage correspond en fait un dbut de rgnration
de la ligne mylode. Tantt la moelle est extrmement pauvre, pratiquement sans cellules granuleuses, ce qui correspond un stade plus
loign de la rcupration, les cellules mylodes diffrencies ntant
pas encore rapparues.
Les autres lignes sont respectes ou peu modifies et il ny a pas
dlvation du taux des hmoblastes, en revanche une plasmocytose
est frquente.
Le seul diagnostic qui peut se discuter est celui dune leucmie aigu
promylocytes (voir p. 249). Les arguments retenir contre ce diagnostic sont labsence danmie et de corps dAuer, et lvolution. En
effet, en cas dagranulocytose mdicamenteuse, si elle est bien prise
en charge, en quelques jours on assiste une gurison totale dans
90% des cas. Les dcs sont dus aux complications infectieuses.
Tableau 10.VI.
8.IV.
1
2
3
4
175
10
CONNAISSANCES
Les transfusions de globules rouges napportent pas de PN et sont inutiles. En revanche, les transfusions de PN sont parfois utiles dans les
infections graves, non contrles par les antibiotiques.
Neutropnies chroniques
Diagnostic
Pronostic
176
Traitement
La conduite indique dans le tableau 10.IV a pour but dassurer le diagnostic en montrant la stabilit de lanomalie. Aucun mdicament nest
justifi. Il est surtout important dviter lexcs mdical et de rassurer
ces malades souvent anxieux mais qui ne courent aucun risque. La surveillance rpte de lhmogramme nest donc mme pas justifie.
Relativement frquentes, surtout chez les sujets dascendance africaine, elles sont asymptomatiques. Le taux de PN circulant est
gnralement entre 800 et 1500/mm3.
Syndrome de Felty
Cest lassociation une polyarthrite de type rhumatode, dune neutropnie et parfois dune splnomgalie. La polyarthrite est en gnral
ancienne. Il faut liminer les autres causes de neutropnie, mdicamenteuses notamment (sels dor). Le mylogramme et la biopsie montrent
une diminution des lments granuleux mrs et souvent une diminution
de la richesse mdullaire. La gravit de ce syndrome est due la svrit
des infections lorsque le taux des polynuclaires neutrophiles est infrieur 500/mm3. Les tudes rcentes suggrent que la plupart de ces
syndromes de Felty correspondent des prolifrations chroniques, et
en elles-mmes peu agressives, de grands lymphocytes grains ,
gnralement T et clonales. Divers traitements ont t proposs. Le plus
efficace tant sur la neutropnie que sur la polyarthrite semble tre le
mthrotrexate per os faible dose.
Anomalies morphologiques
177
10
CONNAISSANCES
Anomalies fonctionnelles
Rsum
Points cls
Lexcs de PN dans le sang est dfini par un nombre de PN suprieur 7000/mm3
chez ladulte. Cest la polynuclose neutrophile.
Les polynucloses neutrophiles pures peuvent avoir diverses causes parmi lesquelles
dominent : les infections pyognes, linflammation, les ncroses tissulaires et le
tabagisme.
La diminution des PN dans le sang (neutropnie) est dfinie par un nombre de PN
infrieur 1700/mm3 (800 chez lAfricain) quel que soit leur pourcentage dans la
formule sanguine. Une neutropnie infrieure 500/mm3 doit faire craindre la survenue dinfections.
Les neutropnies extrmes, moins de 200 PN/mm3 dans le sang et les agranulocytoses constituent des urgences mdicales. Elles ncessitent des mesures
prventives immdiates en milieu hospitalier.
Les principales causes des agranulocytoses sont mdicamenteuses.
178
Le polynuclaire
osinophile
et sa pathologie
11
LE POLYNUCLAIRE OSINOPHILE
LES HYPEROSINOPHILIES
LE POLYNUCLAIRE OSINOPHILE
Morphologie
Proprits et fonctions
CONNAISSANCES
passe du sang dans les tissus, trs prcocement au cours des processus
inflammatoires, attir par des facteurs chimiotactiques multiples, dont
lIl5. Ses fonctions sont mal connues, mais lies notamment au processus inflammatoire local : il phagocyterait spcialement les complexes
antigne-anticorps et peut-tre plus spcialement les ragines des ractions allergiques. Il porte un rcepteur haute affinit pour les IgE et
synthtise de nombreuses cytokines pro inflammatoires. Il joue un rle
dans la destruction de certaines larves de parasites sensibilises par des
anticorps, en librant des protines cathioniques trs cytotoxiques qui
dsorganisent les membranes des parasites, mais parfois aussi celles
de tissus sains environnants.
Production
Le PE est issu de la moelle o il existe une ligne osinophile analogue la ligne neutrophile, mais
trs minoritaire. Le polynuclaire osinophile nest quun parent loign du polynuclaire neutrophile
(dont le cousin le plus proche est le monocyte). Sa dure de vie dans le sang nest pas connue
avec prcision, elle est probablement trs courte. En cas de besoins tissulaires importants, la totalit
des PE peut tre trs rapidement appele dans le foyer et il apparat une osinopnie sanguine lie
la trs faible importance des rserves. Dans un second temps, la moelle augmente la synthse et
une hyperosinophilie peut apparatre. LA.C.T.H. et les corticodes diminuent le nombre des osinophiles circulants. Le facteur rgulateur essentiel de la production des osinophiles est linterleukine
5 (IL5), synthtis en particulier par les lymphocytes T stimuls. Dautres facteurs de croissance hmatoprotques (GM-CSF, IL3) favorisent aussi la production des osinophiles.
Tableau 8.V.
11.I.
Tableau
1 Les affections
allergiques
Asthme
Eczma et ractions
allergiques chroniques
Sensibilisation
mdicamenteuse
2 Les dermatoses
prurignes.
3 Les parasitoses,
surtout par les
helminthes
En France : Ascaris,
oxyures, douves, Taenia,
Toxacara canis
En pays dendmie :
Anguillules, filaires,
Ankylostomes, trichines,
bilharzies
chercher
systmatiquement par :
examen des selles
voir srologie
4 La priartrite
noueuse et les syndromes voisins telle
que la pneumonie
osinophile.
5 Certains cancers
et hmopathies
malignes.
6 Le syndrome
hyperosinophilique.
LES HYPEROSINOPHILIES
CNEM
Le Syndrome hyperosinophilique idiopathique est dfini par une osinophilie plus de 1500/mm3
persistant plus de 6 mois, sans tiologie apparente, mais avec des lsions viscrales : fibrose endomyocardiques, infiltrats pulmonaires ou localisations digestives osinophiles. Certains cas se rapprochent de syndromes myloprolifratifs, dautres, qui comportent lvation des IgE et angioedmes sont
plus bnins et sensibles aux corticodes.
Rsum
Points cls
Lhyperosinophilie est dfinie par un taux de PE > 500/mm3.
Les dermatoses prurignes, les helminthiases et les allergies sont les causes les plus
frquentes.
181
11
Le polynuclaire
basophile, le mastocyte
et leurs pathologies
12
LE POLYNUCLAIRE BASOPHILE
BASOCYTOSES
LE MASTOCYTE (OU BASOPHILE TISSULAIRE)
MASTOCYTOSES
LE POLYNUCLAIRE BASOPHILE
Morphologie
Proprits et fonctions
BASOCYTOSES
CONNAISSANCES
MASTOCYTOSES
184
Monocytes
et monocytoses
13
LE MONOCYTE
MONOCYTOSES
MONOCYTOPNIES
LE MONOCYTE
Morphologie
Le monocyte est la plus grande des cellules circulantes; il est caractris par un noyau encoch (mais non polylob). Son cytoplasme
contient de fines granulations azurophiles. Laspect en microscopie
lectronique na rien de caractristique. La cytochimie en revanche
montre une activit phosphatase alcaline faible, une activit peroxydasique franche mais labile, et une intense activit estrasique, qui
distingue cette cellule des granulocytes.
Origine
Fonctions
Comme le polynuclaire neutrophile, le monocyte est capable de phagocyter et dliminer les bactries grce des granulations lysosomales
dont le contenu est proche de celui des polynuclaires neutrophiles.
Cependant, cest au niveau des tissus, o il se transforme en macrophage (dont la dure de vie peut tre de plusieurs mois) ou en cellule
dendritique, que le monocyte exerce ses principales fonctions : limination des cellules ges, des dchets , des substances trangres
par le macrophage, et rle dans la gense de la raction immunitaire,
la cellule dendritique prsentant les antignes aux lymphocytes T, la
phase initiale de la rponse immunologique.
Production
CONNAISSANCES
MONOCYTOSES
CNEM
Monocytoses ractionnelles
Monocytoses malignes
Elles sont rares mais elles reprsentent en gnral le premier symptme dune maladie mdullaire maligne telle que la leucmie
mylomonocytaire chronique ou une dysmylopose acquise.
CNEM : item 316 Hmogramme : indications, interprtation .
186
MONOCYTES ET MONOCYTOSES
MONOCYTOPNIES
Cest un problme qui se pose rarement en pathologie, ou en association avec une neutropnie. Il existe cependant dans le cas particulier
des leucmies tricholeucocytes (voir p. 280).
187
13
Les plaquettes
sanguines et leur
pathologie quantitative
14
189
CONNAISSANCES
Thrombopose
Actuellement les laboratoires rendent le plus souvent les rsultats selon les
normes internationales, les
taux de plaquettes sont exprims par litre et non par
mm3. La normale est donc
de 150 500 109/L ou
150 500 G/L.
190
Exploration de la thrombopose
Le mylogramme, et ventuellement la biopsie mdullaire, permettent dapprcier le nombre des mgacaryocytes. Dans un mylogramme normal on dcompte un mgacaryocyte pour 10 000 cellules
environ. Mais les mgacaryocytes sont trs ingalement rpartis sur le
frottis, si bien quil est difficile den faire une numration prcise. Cet
examen permet seulement une estimation grossire, de la prsence,
ou de la raret, ou de lextrme abondance, de ces cellules dans la
moelle. Sur la coupe faite aprs biopsie lestimation est plus prcise.
Ltude de la dure de vie des plaquettes marques par un radioisotope (avec les propres plaquettes du malade) permet de distinguer
les trois mcanismes possibles des thrombopnies :
les thrombopnies dorigine centrale par dfaut de fabrication par la moelle : la dure de vie est normale;
les thrombopnies par destruction priphrique des plaquettes qui sont cependant produites en quantit normale ou
augmente : dure de vie trs raccourcie;
les thrombopnies par trouble de rpartition : dure de vie
modrment diminue et rpartition anormale des plaquettes
marques.
Rsum
Points cls
Les plaquettes sont des lambeaux de cytoplasmes des mgacaryocytes dont les
fonctions principales portent sur l hmostase.
Leur production, mdullaire, est rgle par la thrombopotine.
Leur dure de vie est de 7 10 jours.
LES THROMBOCYTOSES
Point de dbat
La limite suprieure normale est discute. Pour certains un taux > 450000,
voire 400000/mm3 est
pathologique. Ce nest
cependant pas toujours le
cas. En revanche, au-dessus de 500000/mm3, il y a
certainement pathologie et
il est justifi dexplorer.
CNEM
Dfinition
Physiopathologie
191
14
CONNAISSANCES
Principales causes
Thrombocytoses secondaires
Tableau
Tableau 8.I.
14.I.
Les causes des thrombocytoses secondaires (> 500 000 plaquettes, et gnralement < 1 million/mm3) sont :
splnectomie ou asplnie fonctionnelle ;
inflammation aigu ou chronique (infection, rhumatisme inflammatoire,
maladie de Hodgkin, cancers, etc.) ;
hmorragie aigu ;
carence martiale;
hmolyse chronique.
Splnectomie et asplnie
Dans les heures qui suivent une splnectomie, quelle quen soit la
cause, le nombre des plaquettes tend slever pour atteindre un
maximum qui peut dpasser 1 million/mm3 en une semaine et
rgresser en un deux mois. Il reste parfois lev de manire permanente, aux alentours de 500 700 000/mL, surtout lorsque persiste
une cause de stimulation mylode, comme une anmie hmolytique
non gurie par la splnectomie. Il est rare que des chiffres plus levs
persistent posant le problme dune thrapeutique spcifique. Pendant la phase de thrombocytose prcoce aprs la splnectomie, il est
prudent de prvenir les thromboses par les antiagrgants plaquettaires (voir p. 340).
Le syndrome dasplnie, constitutionnel ou acquis (thromboses splniques rptes) peut saccompagner dune thrombocytose permanente souvent leve (voir p. 230).
Elles sont assez frquentes, gnralement modres. Elles se rencontreraient plus particulirement au cours de cancers broncho192
pulmonaires. Elles sont pratiquement toujours expliques par le syndrome inflammatoire associ au cancer.
8.II.
Tableau 14.II.
2. Les thrombocytoses associes dautres syndromes myloprolifratifs sont observes au cours de la maladie de Vaquez, la leucmie
mylode et la splnomgalie mylode.
193
14
CONNAISSANCES
LES THROMBOPNIES
CNEM
Physiopathologie gnrale
194
Tableau 14.III.
TS normal
TS gnralement allong
possibilit de saignements cutano-muqueux
surtout provoqus
pas dhmorragie grave si isole
195
14
Thrombopnie isole
+
Mgacaryocytes rares
Thrombopnie isole
mgacaryotescytes nombreux
Anmie hmolytique
+
Thrombopnie
Thrombopnie priphrique
trs probable
Frottis
Test de Combs rythrocytaire
alcoolisme aigu
196
thrombopnie centrale
idiopathique acquise *
thrombopnie autosomale *
thrombopnie toxique
(chlorothiazide)
3.2
4.1
Schizocytes
4.2
Test de Combs
rythrocytaire positif
Micro-angiopathie
thrombolique
Syndrome
dEvans
volution ?
rcupration en
quelques semaines
chronicit **
3.1
Contexte vocateur
Diagnostic facile
Thrombopnie
des CIVD
Hypersplnisme
Thrombopnie
allergique
Dure de vie
des plaquettes
Thrombopnies virales et
purpura thrombopnique
aigu idiopathique
Thrombopnie
du lupus E.D.
Thrombopnie
chronique
priphrique
(gnralement
auto-immune).
Thrombopnies
chroniques centrales
idiopathiques
autosomales
2
Existence dune anmie
argnrative ou dune pancytopnie
+
Mgacaryocytes rares
CONNAISSANCES
8.III.
Tableau 14.IV.
Les thrombopnies virales sont essentiellement aigus et transitoires, au cours des oreillons, de la varicelle, de la mononuclose
infectieuse, de la rubole, des hpatites, de linfection par le CMV, ou
par les parvovirus. Elles peuvent tre observes galement loccasion
de vaccinations. Linfection virale est souvent mconnue et la thrombopnie peut en tre la seule manifestation. Elles sont surtout
frquentes chez lenfant. La gurison spontane est habituelle en 2
4 semaines.
La thrombopnie chronique est une manifestation relativement frquente des infections VIH et VHC. Elle peut tre svre et
symptomatique dans le cas du VIH. Le tableau et le traitement sont
alors proches de ceux dun purpura thrombopnique idiopathique. De
plus, les antiviraux sont souvent efficaces. Dans le cas du VHC la thrombopnie peut survenir mme en labsence de splnomgalie. Elle est
gnralement modre (50 000 100 000/mm3).
Les thrombopnies bactriennes se rencontrent en dehors de tout
syndrome de consommation, dans des infections aigus diffuses,
notamment au cours de la typhode et au cours des septicmies.
Elles peuvent tre dues une toxicit centrale, sur la ligne plaquettaire. Cest un cas exceptionnel (chlorothiazide).
Beaucoup plus souvent le mcanisme est immunologique et
priphrique : thrombopnies dues un conflit immuno-allergique avec
thrombopnie brutale et trs profonde aprs quelque temps de traitement, ou lors dune deuxime prise. Le complexe antigne-anticorps se
fixant sur les plaquettes celles-ci sont dtruites. Lanticorps est retrouv
dans le plasma du malade : il est actif sur toutes les plaquettes normales,
mais seulement en prsence du mdicament. Les accidents sont rares,
hormis le cas des thrombopnies lhparine qui peuvent saccompagner de thrombose par agrgation plaquettaire massive (voir p. 344).
La quinine (y compris dans des boissons industrielles), la quinidine, la
rifampicine sont moins souvent en cause. De nombreux autres mdi197
14
CONNAISSANCES
(Voir p. 101)
La thrombopnie avec syndrome hmorragique peut tre au premier
plan. Les signes neurologiques ou rnaux orientent rapidement sils
existent; sinon cest lexamen de frottis de sang par un cytologiste
comptent qui fera le diagnostic sur la prsence de schizocytes.
Rsum
Points cls
La thrombopnie est une anomalie frquente de lhmogramme. Une fois carte
lhypothse dune fausse thrombopnie, les tiologies rechercher sont nombreuses et varies.
Le diagnostic de purpura thrombopnique idiopathique, cause trs frquente et
posant des problmes trs spcifiques, est un diagnostic dlimination.
Cinq 10% des purpuras thrombopniques immunologiques tmoignent initialement dun lupus
rythmateux dissmin. Chez dautres patients, il existe des anticorps anti-nuclaires et un petit
nombre dentre eux dveloppera ultrieurement un LED. La thrombopnie peut galement sassocier
une anmie hmolytique auto-immune (syndrome dEvans) ou tre associe un syndrome des
antiphospholipides, ou une thyrodite auto-immune. Le problme thrapeutique rejoint, dans ces
cas, celui de la thrombopnie chronique idiopathique, avec un taux de succs moindre.
tiologie
Les thrombopnies chroniques, dites idiopathiques, sont des maladies auto-immunes, quivalentes dans la ligne plaquettaire des
anmies hmolytiques auto-immunes. Elles sont donc aussi appeles :
purpura thrombopnique auto-immun . Les plaquettes sont
dtruites, soit essentiellement dans la rate, soit dans le foie, soit dans
les deux organes, voire de faon diffuse. La nature des thrombopnies aigus idiopathiques est moins claire, il peut sagir dautoimmunisation qui sont alors spontanment curables, ou de thrombopnies virales mconnues.
Diagnostic
14
CONNAISSANCES
volution
Le risque immdiat est celui des hmorragies massives, essentiellement crbro-mninges, chez ladulte, dont cependant moins de 5%
des cas sont mortels. Les hmorragies rtiniennes au fond dil sont
classiquement un signe dalarme.
Les purpuras thrombopniques aigus sont observs surtout chez lenfant.
Ces formes gurissent en trois semaines trois mois sans squelles, mais
doivent tre surveilles car un petit nombre rechute ultrieurement.
Les purpuras thrombopniques chroniques sont la forme habituellement observe chez ladulte. Le diagnostic peut tre port devant un
syndrome hmorragique brutal et svre, ou discret mais qui attire
lattention par sa persistance. Il nest pas exceptionnel que la thrombopnie ne saccompagne daucune hmorragie et soit dcouverte par
un hmogramme prescrit pour dautres raisons. La thrombopnie
volue de faon variable avec des phrases daggravation. La maladie
peut durer de quelques mois toute la vie. Une anmie microcytaire
par carence martiale peut apparatre, lie aux hmorragies. Il existe de
rares formes intermittentes.
Traitement
Traitement durgence
Lorsque le syndrome hmorragique est svre il est prfrable que le
patient soit admis dans un service spcialis. Le traitement repose sur
la corticothrapie per os (1 2 mg/kg/Jour) ou intraveineuse (mthylprednisolone : 60 120 mg/jour, pendant 3 jours) ou sur les immunoglobulines intraveineuses (0,4 g/kg/jour x 5 jours ou 1 g/kg/jour
x 2 jours). Il est en gnral efficace en quelques jours, mais ce nest
quune efficacit transitoire. Le relais par une corticothrapie orale
1 mg/kg/jour permet de prolonger la dure de la rponse. Dans tous
les cas, il semble bien que ce traitement ne modifie pas lvolution :
les thrombopnies aigus ne rcidivent pas et les thrombopnies chroniques rcidivent.
Traitement de fond
La Prednisone, comme traitement initial, raison de 0,5 1 mg/kg
pendant 3 semaines, puis doses dgressives, entrane une rponse
complte dans 80% des cas chez lenfant et 30 40% chez ladulte.
200
Dans 1/3 des cas chez lenfant et 2/3 des cas chez ladulte, la thrombopnie va rcidiver, tmoignant de sa chronicit. Lintrt de
maintenir une corticothrapie, dans les formes o les plaquettes sont
entre 20000 et 50000/mm3 sans autre syndrome hmorragique quun
purpura ptchial est trs incertain.
La splnectomie est le traitement de fond de rfrence des thrombopnies chroniques idiopathiques. Elle doit tre envisage en cas de
thrombopnie infrieure 50000/mm3 ne rpondant pas aux corticodes ou rechutant la diminution de la posologie, mais aprs un dlai
de six mois, car certaines thrombopnies gurissent spontanment
durant cette priode. Son indication doit tre pose en milieu spcialis.
Soixante 80 % des patients rpondent la splnectomie.
Ltude de la dure de vie des plaquettes est indispensable au pralable, dans les formes qui nont
pas t traites mdicalement (formes paucisymptomatiques) ou en cas de rsistance aux traitements mdicaux. En revanche, en cas de thrombopnie sensible aux traitements mdicaux mais
rcidivante, ltude de la dure de vie nest pas indispensable.
Traitement des thrombopnies rfractaires : Outre les immunoglobulines intraveineuses et les corticodes, plusieurs thrapeutiques peuvent tre utilises, soit en attendant la splnectomie, soit en cas
dchec de celle-ci.
Ce sont :
Les immunosuppresseurs : azathioprine ou cyclophosphamide, associs ou non des doses modres de corticodes, pendant 6 12 mois.
Des injections discontinues de Vincristine (Une injection lente par semaine, quatre semaines).
Les andrognes per os (Danasol) ou un agent hmolysant (dapsone) pendant plusieurs mois.
Thrombopnie et grossesse
Rsum
Points cls
Le purpura thrombopnique idiopathique est une maladie auto-immune bien identifie dont le diagnostic est facile, selon des critres rigoureux.
Cest la plus frquente des thrombopnies acquises svres.
Le traitement doit de prfrence tre confi au spcialiste, car il comporte de nombreuses incertitudes.
Points de dbat
La plupart des stratgies thrapeutiques ne reposent pas sur des bases scientifiques
solides (corticodes vs. immunoglobulines vs. abstention, date de la splnectomie,
place des immunosuppresseurs, etc.).
201
14
CONNAISSANCES
1. Infection
a) bactrienne : septicmie, syphilis, etc.
b) virale : rubole, maladie des inclusions cytomgaliques
c) parasitaire : toxoplasmose
2. Intoxication
Prise de chlorothiazide par la mre.
3. Immunisation antiplaquettaire
a) mre atteinte de purpura thrombopnique idiopathique : transmission
danticorps
b) iso-immunisation fto-maternelle dirige contre les antignes plaquettairess
4. Anomalies constitutionnelles diverses
Maladie de May-Hegglin, absence congnitale de radius
Syndrome de Wiskott-Aldrich
5. Consommation des plaquettes dans un angiome gant
6. Leucmie congnitale
202
15
Bicytopnies,
pancytopnies
et insuffisances mdullaires
globales
DFINITIONS
DIAGNOSTIC GNRAL DES BICYTOPNIES
BICYTOPNIES ET PANCYTOPNIES
ET PANCYTOPNIES
DFINITIONS
(OU MYLODYSPLASIES)
DORIGINE PRIPHRIQUE
CNEM
203
CONNAISSANCES
Tableau 15.I.
Splnomgalie?
Hypersplnisme probable
Tableau 15.II.
Diagnostic dune pancytopnie ou dune bicytopnie comportant une anmie dans le cas o lanmie est soit
rgnrative, soit microcytaire.
204
Tableau 15.III.
Mylogramme
Complter par BM
Aplasie
pure
Fibrose
mdullaire
Moelle envahie
Leucmie
aigu, mylome
Moelle normale
Biopsie mdullaire
Mtastase
Anmie
mgaloblastique
voir chapitre 6
Dysmylopose
voir chapitre 21
Moelle
envahie
Moelle
pauvre
Aplasie
moelle
htrogne
15
CONNAISSANCES
La maladie de Fanconi
Cest une maladie gntique rcessive dont les gnes sont en cours
didentification. Ils semblent coder pour des molcules entrant dans
des complexes multimolculaires, do lhtrognit gntique. Le
diagnostic repose sur lassociation :
dune aplasie,
dune notion familiale : autre cas daplasie ou de malformation dans
la fratrie,
de malformations : anomalie des pouces, pigmentation cutane,
hypotrophie cphalique, malformations osseuses, rnales, etc.
Le dbut de laplasie se situe entre 4 et 20 ans. En labsence de traitement, lvolution est constamment mortelle. Le traitement est rserv
des quipes spcialises.
207
15
CONNAISSANCES
Rsum
Points cls
Il existe une forte corrlation entre la profondeur de laplasie et sa gravit.
La majorit des aplasies mdullaires sont idiopathiques.
La prise en charge ne se conoit quen milieu spcialis.
Points de dbat
Le mcanisme des aplasies mdullaires idiopathiques est incertain.
Une participation immune (auto?) est probable, dans la mesure o les immunosuppresseurs sont souvent efficaces.
208
Ils sont rvls, soit par le mylogramme (surtout quand il sagit dune
leucmie aigu, dun mylome, ou dune LLC) soit par la biopsie de
moelle, aprs quun mylogramme ait montr une moelle pauvre ou
normale : cancer mtastatique, ou lymphome notamment souvent
mconnus au mylogramme. Le diagnostic, essentiellement morphologique, peut tre aid dans certains cas par un immuno-marquage des
cellules.
Elles se prsentent souvent comme une bicytopnie ou une pancytopnie. Elles sont traites dans le chapitre 21.
15
CONNAISSANCES
210
16
Introduction
Le tissu lymphode est rparti dans un certain nombre dorganes centraux ou
priphriques .
CONNAISSANCES
Cortex
Zone
paracorticale
Follicule
secondaire
Mdullaire
Lymphatique
efferent
B mmoire
Manteau
Zone sombre :
Centroblastes
212
Centre germinatif
Zone claire :
Centrocytes et
cellules dendritiques
La lymphopose
Les cellules souches lymphodes (voir chap. 1) sont formes initialement comme les autres cellules souches hmatopotiques dans le sac
vitellin, puis migrent dans lembryon, o elles peuplent le thymus et
la moelle osseuse, par lintermdiaire du foie ftal. Elles se localisent
dans la moelle, et de l, celles qui vont donner naissance aux lymphocytes B migrent directement dans les organes priphriques, tandis
que celles qui vont former les lymphocytes T passent par le thymus
pour achever leur diffrentiation.
16
CONNAISSANCES
214
Les lymphocytes B
215
16
CONNAISSANCES
consquent, de synthtiser, non plus des IgM, mais des IgG, par exemple. Elles sont aussi le sige
possible dhypermutations somatiques dans les jonctions des gnes V, D, J ou V, J, individualisant
encore lanticorps produit et peuvent devenir, soit des plasmocytes, soit des cellules B mmoires.
Les interactions cellulaires ncessaires (T/B), et qui ont lieu dans les organes lymphodes priphriques, dpendent de diverses molcules, notamment le couple CD40/CD40 ligand (ou CD54).
Les lymphocytes T
Les progniteurs venus de la moelle migrent dans le thymus o ils prolifrent et se diffrencient en lymphocytes T matures, qui expriment
leur surface un rcepteur spcifique dantigne, le rcepteur T. Il en
existe deux varits : lune majoritaire compose de chanes et ,
lautre trs minoritaire faite de chanes et . Les T sont eux-mmes
constitus de deux populations : CD3+, CD4+, CD8- et CD3+, CD4-,
CD8+. La premire reconnat des antignes associs des molcules
HLA de classe II et reprsente 60% des lymphocytes circulants (450
1600/mm3). La seconde ragit avec des antignes associs des
molcules HLA de classe I et constitue 20 25% des lymphocytes
totaux; elle inclut les cellules T cytotoxiques. La figure 16.8. montre la
filiation des cellules T.
Les cellules T cooprent avec les cellules B pour permettre la synthse
danticorps (cellules dites auxiliaires ) portent en gnral le marqueur CD4.
216
Cellule souche
lymphode
Thymocyte
immature
double ngatif
cellules
pro-B
CD2 CD7
CD4 CD8
LC
C
Thymocyte
double positif
CD19 CD10
Cellules
Pr B
CD2 CD7
CD4+ CD8+
LC
C
Thymocyte
mature
CD19 CD20
Lymphocyte B
immature
CD19 CD20 SIgM
Lymphocyte T
Lymphocyte B
mature
CD19 CD20
SIgm SIgD
217
16
CONNAISSANCES
Tableau
Tableau 8.I.
16.I.
Anticorps
Cellules-Cibles
CD24
CD79a,b
CD10
prcurseurs B, polynuclaires
CD20
Cellules pr-B et B
CD21
CD19
Cellules B
CD23
CD5
CD3
Cellules T
CD2
Cellules T
CD7
CD4
CD8
CD25
Linteraction fait intervenir diverses molcules : CD28 et CTLA4 et leur ligand B7 (CD80 et CD86) ou
le couple CD40/CD40 ligand. Selon les interleukines produites par les lymphocytes CD4, on distingue
des cellules TH1, TH2 et TH0 assurant des fonctions immunologiques diffrentes.
218
17
Pathologie
ractionnelle du tissu
lymphode.
Diagnostic des adnopathies
et des splnomgalies
LA PRIMO-INFECTION PAR LE VIH
LES PLASMOCYTOSES
DIAGNOSTIC DUNE ADNOPATHIE
DIAGNOSTIC DUNE SPLNOMGALIE
ASPLNIE
SANGUINE
LES SYNDROMES MONONUCLOSIQUES
LA MONONUCLOSE INFECTIEUSE
LA TOXOPLASMOSE ACQUISE
LE SYNDROME MONONUCLOSIQUE
D AU VIRUS DE LA MALADIE DES INCLUSIONS
CYTOMGALIQUES
Une hyperlymphocytose est une augmentation du nombre des lymphocytes sanguins en nombre absolu : au-dessus de 4000 4500/mm3
chez ladulte.
Rappelons que la notion de lymphocytose relative , base sur le
pourcentage de lymphocytes dans la formule sanguine na aucun
intrt : il peut sagir dune hyperlymphocytose mais aussi dune neutropnie et les deux problmes sont entirement diffrents.
Par ailleurs, il faut se rappeler que chez le jeune enfant le nombre de
lymphocytes est nettement plus lev physiologiquement, atteignant
6000 7000 dans certains cas dans les deux premires annes, et
quil peut rester parfois suprieur 4000 jusqu 8 10 ans.
Une lymphocytose sanguine peut rvler une maladie maligne, telle
que la leucmie lymphode chronique ou une autre hmopathie B,
mais aussi une infection, dont lhyperlymphocytose disparat avec la
gurison. Toute lymphocytose qui persiste 2 mois sans rgresser est
trs vraisemblablement une leucmie lymphode chronique, du moins
chez ladulte, la maladie nexistant pas chez lenfant. Le tableau 17.I.
rsume le comportement diagnostique devant une lymphocytose sanguine isole.
219
CONNAISSANCES
Tableau
Tableau 8.I.
17.I.
Rsum
Points cls
Bien distinguer hyperlymphocytose et neutropnie.
Linversion de formule sanguine nexiste pas.
La morphologie cellulaire est l lment essentiel du diagnostic.
Limmunophnotypage peut apporter dimportantes prcisions.
CNEM
220
Tableau 17.II.
8.II.
1. Maladies infectieuses
Mononuclose infectieuse : MNI-test, srologie EBV. +++
Infection par le CMV : srologie, antignmie.
Primo-infection VIH : srologie, antignmie.
Viroses diverses.
Rubole : plasmocytose, ruption, ganglions de la nuque.
Hpatite : plasmocytose souvent pr-ictrique.
rarement : Varicelle, herps.
Toxoplasmose acquise (exceptionnelle) : anticorps IgM spcifiques.
Infections bactriennes : rarement en cause, brucellose, syphilis secondaire,
Osler.
2. Allergies : Maladie srique et allergies mdicamenteuses.
3. Exceptionnellement des hmopathies malignes : la leucmie lymphode
chronique, la maladie de Waldenstrm et surtout la lymphadnite angio-immunoblastique peuvent saccompagner de lymphocytes hyperbasophiles dans le
sang.
LA MONONUCLOSE INFECTIEUSE
La MNI est la forme la plus symptomatique de la primo-infection par lEBV, dvolution habituellement simple.
Circonstances du diagnostic
Arguments du diagnostic
Le syndrome mononuclosique, non spcifique, comprend typiquement une hyperlymphocytose modre (12000 25000/mm3) de
221
17
CONNAISSANCES
volution et traitement
Rsum
Points cls
voquer le diagnostic de mononuclose infectieuse est gnralement facile, devant
une angine, des adnopathies, un syndrome mononuclosique, et il est aisment
confirm par la srologie.
Points de dbat
Faut-il encore prescrire le MNI test ou sadresser directement la srologie EBV ?
Celle-ci tend, juste titre, supplanter la srologie classique.
LA TOXOPLASMOSE ACQUISE
modre chez un enfant ou un adolescent. Il peut sagir dune adnopathie isole. Dans quelques cas la maladie se rvle par une
asthnie avec fivre modre, mais les formes inapparentes sont
beaucoup plus frquentes. Le syndrome mononuclosique est en
fait trs rare. Quelques symptmes peuvent enrichir le tableau,
notamment les rashs cutans, une chrorio-rtinite ou une mningite,
toutes deux exceptionnelles. Losinophilie sanguine est classique
mais rare. Cest la srologie spcifique de la toxoplasmose qui fait
le diagnostic, la nature IgM des anticorps tmoignant formellement
dune infestation rcente. Le traitement est peu efficace. La spiramycine ou lassociation trimethoprim-sulfamthoxazole sont utilises.
En fait, dans la majorit des cas, laffection est trs bnigne et ne
ncessite aucune thrapeutique. Les seuls risques trs srieux sont
la contamination du ftus par une mre infeste en dbut de grossesse, et la survenue de manifestations graves (crbrales) chez
limmunodprim (greffe, sida).
MONONUCLOSIQUE D AU VIRUS
DELE SYNDROME
LA MALADIE DES INCLUSIONS CYTOMGALIQUES (CMV)
Cest tantt une raction fbrile chez un polytransfus ou un opr
rcent, tantt une dcouverte dun syndrome mononuclosique
chez un malade fbrile, souvent mais pas toujours immunodprim,
parfois accompagn de splnomgalie et dune pneumonie interstitielle. Le tableau peut tre assez semblable celui de la
mononuclose infectieuse, mais il ny a pas dangine et pas
dadnopathies. Laspect hmatologique et les perturbations immunologiques sont voisins, trs labiles. Le diagnostic repose sur le
srodiagnostic ou la culture du virus et surtout lantignmie chez
limmunodprim. Lvolution est spontanment bnigne en 2
4 semaines, sauf chez les immunodprims.
LES PLASMOCYTOSES
17
CONNAISSANCES
CNEM
224
Deux notions sont retenir devant une adnopathie sans explication vidente
1. Lintrt de lexamen cytologique ( ponction ) par un spcialiste entran. Il peut orienter les explorations, selon les caractres des cellules prleves. (En cas de pus la ponction permet les prlvements
bactriologiques).
2. Toute adnopathie certainement pathologique et persistant depuis plus dun mois doit imprativement tre biopsie. La biopsie ganglionnaire doit porter sur le ganglion le plus volumineux. Le prlvement doit tre transmis immdiatement, non fix, au laboratoire danatomie pathologique, pour y tre
partiellement fix, congel et ventuellement retransmis dautres laboratoires spcialiss.
225
17
CONNAISSANCES
8.IV.
Tableau 17.IV.
Tableau 17.V.
En pratique :
confier systmatiquement
avant biopsie un hmatologiste tout patient prsentant
une adnopathie pathologique inexplique est une
attitude conseiller.
226
8.V.
Causes principales des adnopathies profondes isoles.
Tableau 17.VI.
Elles sont reconnues loccasion dun syndrome de compression ou lors dun
examen systmatique (radio du thorax)
A) Causes des adnopathies mdiastinales isoles*
1. Hodgkin
2. Lymphomes
3. Tuberculose
4. Sarcodose
5. Cancer du poumon ou de lsophage
B) Causes des adnopathies abdominales isoles*
1. Hodgkin
2. Lymphomes
3. Mtastases dun cancer
* Toujours vrifier soigneusement quil nexiste pas dadnopathie rtroclaviculaire interne dont
la ponction et la biopsie permettent un diagnostic plus ais que les prlvements intrathoraciques ou intraabdominaux.
Quelques dfinitions
227
17
CONNAISSANCES
Rsum
Points cls
Toute adnopathie persistante doit tre biopsie.
La biopsie doit tre faite par un chirurgien entran, prlevant un ganglion entier,
sans curage systmatique.
Les prlvements doivent parvenir non fixs dans un centre disposant de toutes les
techniques dtude immuno-cyto-chimiques, cytogntiques et de biologie
molculaire.
Points de dbat
La ponction ganglionnaire avec examen cytologique est souvent omise, notamment
en pratique de ville. Ceci est du au petit nombre de cytologistes suffisamment comptents pour interprter les rsultats. Il est pourtant facile dadresser les lames, une
fois le prlvement fait, un laboratoire dhmatologie expriment, notamment
en CHU.
CNEM
La premire tape du diagnostic est la reconnaissance clinique de laugmentation du volume splnique. Elle ncessite une technique rigoureuse
(patient tendu plat sur le dos, la main droite de lexaminateur est
pose sur lhypocondre gauche, dprimant doucement la paroi. Le
patient doit respirer fond et aprs chaque expiration lexaminateur rapproche sa main du rebord costal de 1 2 cm. Le ple infrieur de la
rate, si elle est hypertrophie, vient buter sur la face interne de lindex
de la main qui examine. Cette mobilit respiratoire est trs caractristique, Fig. 17.2). Dans certains cas, chez lobse en particulier, lexamen
radiologique, et en particulier lchographie savre ncessaire.
228
diverses : septicmies, infections virales, maladies parasitaires, affections immunologiques. Des splnomgalies sont en outre observes
dans certaines maladies de surcharge : hmochromatose, lipidoses, et
au cours des anmies hmolytiques dans lesquelles la rate est lun des
sites essentiels de lhmolyse. Des splnomgalies accompagnent par
ailleurs les cirrhoses hpatiques quelle quen soit ltiologie, avec habituellement un syndrome net dhypersplnisme (voir p. 209). Si le
contexte tiologique rend souvent le diagnostic facile, la dcouverte
dune rate isole est frquente, posant des problmes difficiles,
domins par la ncessit dexclure une rate tumorale observable dans
de nombreuses hmopathies malignes. Le tableau 17.VII. rsume le
comportement devant une splnomgalie isole.
Tableau 17.VII.
8.VI.
Diagnostic dune splnomgalie.
Tableau
1. Orient par le contexte clinique, rechercher une maladie gnrale :
infectieuse (septicmie),
parasitaire (paludisme, leishmaniose),
immunologique (lupus),
cirrhose.
2. Lhmogramme suggre souvent demble :
une hmolyse chronique : hyper-rticulocytose quil faut chercher systmatiquement, mme sans anmie,
LA, LMC ou LLC, confirmer,
splnomgalie mylode.
3. Si 1 et 2 sont ngatifs : faire le mylogramme (voire la biopsie de moelle)
ce qui permettra de reconnatre :
LA, LLC ou leucmie tricholeucocytes, non vues sur la NFS,
lymphome envahissement mdullaire,
maladie de Gaucher (si la glucocrbrosidase na pas t dose).
4. Si tout est ngatif approfondir lexploration hpatique : avec notamment
chographie, fibroscopie sophagienne (varices ?), scanner abdominal et ventuellement bioposie hpatique, pour identifier :
cirrhoses avec hypertension portale
lymphome avec atteinte hpatique,
autres maladies hpatosplniques.
5. Si la splnomgalie reste inexplique, rechercher des causes rares : ventuellement splnectomie diagnostique.
Rsum
Points cls
Dans lescalade des examens ncessaires pour le diagnostic dune splnomgalie,
prfrer et si possible se limiter aux examens biologiques ou radiologiques. Si une
autre approche est ncessaire, choisir le geste le moins risqu.
Points de dbat
La ponction splnique pour examen cytologique est un geste risque , peu rentable et de moins en moins pratiqu.
229
17
CONNAISSANCES
ASPLNIE
230
Les hmopathies
malignes : gnralits
DFINITION
TIOLOGIE
PHYSIOPATHOLOGIE
CLASSIFICATION DES HMOPATHIES MALIGNES
DFINITION
18
CNEM
TIOLOGIE
La plupart des hmopathies malignes chez lhomme nont pas dtiologie identifie. Elles rsultent probablement de mutations qui se
produisent dans un clone cellulaire, au hasard des accidents survenus
sur lADN lors de sa duplication, au cours des mitoses. Cest en fait,
en gnral, une srie de mutations successives qui semble confrer sa
pleine malignit au clone concern. Certains agents tiologiques favorisants sont cependant bien identifis. Ainsi les radiations ionisantes,
certaines chimiothrapies antinoplasiques ou le benzne sont des
facteurs mutagnes qui favorisent la survenue dhmopathies
malignes, essentiellement mylodes. Dautre part, certains virus lymphotropes sont associs diverses formes de lymphomes : le virus
dEpstein Barr lest surtout des lymphomes B (lymphome de Burkitt
endmique , lymphomes immunoblastiques du sida et des transplants, syndromes lymphoprolifratifs des immunodprims) et plus
rarement des lymphomes T ou NK. Le virus HTLV-1 est responsable
de lymphomes T, au Japon et aux Carabes essentiellement. Le virus
de lhpatite C semble favoriser lmergence dhmopathies lymphodes de bas grade . Des facteurs gntiques favorisants existent
sans doute aussi, comme le suggrent de rares familles dans lesquelles
survient la mme hmopathie de faon rpte, mais ils sont moins
vidents que pour certains cancers (sein, clon).
231
CONNAISSANCES
PHYSIOPATHOLOGIE
1 Laccumulation des cellules anormales peut rsulter dune cintique cellulaire plus rapide que celle des cellules normales, mais cela est
loin dtre la rgle. Le plus souvent, les cellules malignes augmentent
en nombre, soit parce quelles meurent plus lentement que les cellules
normales, soit parce quelles se reproduisent lidentique sans maturation, saccumulant donc un certain stade de diffrentiation.
2 Les hmopathies malignes sont clonales, cest--dire quelles
drivent toutes dune mme cellule o est survenue la mutation
inaugurale de la transformation maligne.
Le tissu lymphode est un organe privilgi pour mettre en vidence ce caractre clonal, grce lexistence dun rcepteur ou dune immunoglobuline particulire chaque lymphocyte. Il se manifeste,
par exemple, par la scrtion dune immunoglobuline monoclonale (avec une seule chane lgre),
dans les cellules B des prolifrations plasmocytaires. De mme, on observe une immunoglobuline
monoclonale la membrane des cellules B immatures, ou un rcepteur T monoclonal dans diverses
leucmies et lymphomes T. La monoclonalit peut se rvler aussi par la mise en vidence, directement au niveau du gnome, du caractre clonal du rcepteur des cellules T ou des cellules B de la
prolifration. Cette clonalit peut dautre part tre mise en vidence, dans les tissus mylodes aussi
bien que lymphodes (comme dans les tumeurs solides), par la prsence dans toutes les cellules
tumorales dune mme anomalie chromosomique. Parfois mme, une anomalie chromosomique nest
dcele que dans une sous-population de cellules tumorales. Elle tmoigne dune mutation additionnelle qui aboutit ventuellement un avantage de croissance pour cette sous-population. La clonalit
peut enfin tre mise en vidence chez la femme par les consquences de linactivation au hasard
dun chromosome X dans les cellules somatiques. Alors que les cellules de lorganisme ont normalement lun ou lautre des deux chromosomes X inactiv, avec une frquence de 50% environ pour
chacun, toutes les cellules dune prolifration maligne ont inactiv le mme chromosome X,
puisquelles drivent dun seul clone. On peut le mettre en vidence par la mthylation spcifique de
gnes ports par ce chromosome. Il arrive toutefois que la clonalit soit difficile mettre en vidence,
lorsque la prolifration tumorale saccompagne dune raction cellulaire importante dans lenvironnement, dclenche par la prolifration maligne. Cest le cas notamment de certains lymphomes T
scrtant des cytokines responsables de lafflux dans le tissu malin, notamment ganglionnaire, de cellules polyclonales diverses qui contaminent les prlvements de cellules tumorales.
3 Les hmopathies malignes, comme les autres prolifrations tumorales malignes, rsultent de dysfonctionnements de gnes cellulaires
normaux jouant un rle important dans la diffrenciation physiologique. Il
peut sagir dune activation anormale de gnes qui prennent alors le
nom d oncognes ou de linactivation danti-oncognes (des gnes
dont la fonction normale est de contribuer llimination des mutants) ou
enfin dautres mutations aboutissant des gnes aberrants dont les produits vont perturber le fonctionnement cellulaire. Ces mutations ne sont
souvent mises en vidence que par des techniques de biologie molculaire, mais elles peuvent aussi se traduire parfois par des anomalies
cytogntiques, telles que des translocations chromosomiques. Le
catalogue des oncognes et anti-oncognes impliqus dans les hmopathies malignes est loin dtre termin. Il faut notamment retenir que,
dune faon gnrale, une anomalie cytogntique donne sobserve plus
spcifiquement dans une hmopathie bien dfinie. Ainsi la translocation
BCR/ABL est responsable de la leucmie mylode chronique lorsquelle
aboutit la production dune protine de poids molculaire de 210 kD,
alors que, lorsque la mutation aboutit une protine de 190 kD, la pathologie observe est gnralement une leucmie aigu lymphoblastique.
Dans les leucmies aigus mylodes, les translocations, lorsquelles existent, sont plus spcifiques dun type cellulaire donn (8/21 de la LAM2,
15/17 de la LAM3, inversion du 16 des LAM4 osino). On tend dsormais dfinir une hmopathie par la mutation en cause.
232
La translocation 14/18 observe dans les lymphomes folliculaires met en contact le mme gne
des immunoglobulines sur le chromosome 14 et le gne BCL2 sur le chromosome 18. Ceci aboutit
lexpression anormalement importante du produit du gne BCL2 (Fig. 18.2). La protine BCL2 joue
un rle important dans linhibition de lapoptose (mort cellulaire programme) et les cellules porteuses de la translocation ont donc une survie prolonge. Les souris transgniques MYC ou BCL2
prsentent dailleurs une frquence anormalement leve de prolifrations malignes lymphodes.
Dautres translocations aboutissent des protines de fusion qui nexistent pas ltat normal.
Deux exemples peuvent en tre donns :
Cest dans la leucmie mylode chronique qua t dcrite la premire anomalie cytogntique rcurrente des hmopathies malignes : le chromosome Philadelphie (Ph1). Il rsulte dune translocation entre
le chromosome 9 et le chromosome 22. Cette translocation met en contact un oncogne prcdemment
identifi chez la souris car responsable de leucmie lorsquil est mut (le gne ABL) et un gne appel
BCR. La fusion de ces gnes conduit la production dun ARNm hybride et dune protine hybride dite
BCR/ABL qui augmente lactivit tyrosine kinase de la molcule ABL (Fig. 18.3). Les consquences de la
prsence de cette protine hybride dans la cellule qui porte la translocation commencent tre
identifies : rduction de lapoptose, augmentation de la synthse de facteurs de croissance, augmentation
233
18
CONNAISSANCES
de la sensibilit certains facteurs de croissance, augmentation du risque des mutations secondaires. La
translocation BCR/ABL P210 de la leucmie mylode chronique a un pouvoir transformant moins
important que la translocation presque semblable mais aboutissant une protine de poids molculaire
190 que lon observe dans les leucmies aigus lymphoblastiques dites chromosome Philadelphie .
Autre exemple, la translocation 15/17 de la leucmie aigu promylocytaire (LAM3) met au contact
un gne du rcepteur de lacide rtinoque (RAR ), rcepteur nuclaire qui joue un rle physiologique
important dans la diffrenciation cellulaire et un gne appel PML dont le produit est un composant
des corps nuclaires. La protine hybride aboutit notamment la dlocalisation de la protine PML et
sans doute des modifications multiples de rgulations gniques, soit par inhibition, soit par stimulation.
Ces exemples, parmi dautres qui se multiplient, montrent quel point une mutation unique aboutissant la fusion de deux gnes cellulaires importants peut avoir des consquences pathognes
pour la cellule o elle se produit.
Chirurgie
Elle peut tre utile dans certaines tumeurs viscrales, localises (digestives notamment) et titre palliatif, par exemple pour lablation dune
volumineuse splnomgalie dans une hmopathie lymphode de bas
grade.
Radiothrapie
En hmatologie elle rpond aux mmes principes gnraux quen cancrologie des tumeurs solides. La destruction immdiate ou retarde
(lors de la mitose) des cellules malignes augmente avec la dose totale
administre, en sachant quau-del de certaines doses les chances
damliorer les rsultats sont faibles proportionnellement aux risques
des lsions irrversibles des tissus avoisinants. Il y a intrt rappro235
18
CONNAISSANCES
La chimiothrapie
Certains mdicaments sont utiliss essentiellement en monochimiothrapie, cest le cas notamment de lhydroxyure dans le traitement
des syndromes myloprolifratifs, ou du chloraminophne dans le traitement de la LLC. Dans les autres cas des polychimiothrapies sont
gnralement utilises, qui ont lavantage dune efficacit maximum
quand elles sont donnes en doses fortes et fractionnes, en associant
plusieurs mdicaments de mode daction diffrent, ce qui augmente
les chances de dtruire des populations qui seraient rsistantes un
des produits utilis seul.
Immunothrapie
18
CONNAISSANCES
dun antigne de diffrentiation, par exemple lantigne CD20 des lymphocytes B, ils peuvent tre efficaces seuls, associs une
chimiothrapie, ou encore pour transporter une drogue ou un isotope
vers des cellules cibles.
Linterfron recombinant est par ailleurs efficace dans certaines
hmopathie, la LMC et la leucmie tricholeucocytes, sans que le
mode daction anti-tumoral soit bien clairci.
Cest une thrapeutique qui comporte de nombreuses difficults pratiques et qui nest indique que pour les sujets jeunes (< 50 ans)
lorsquil existe un donneur compatible dans la fratrie, ou ventuellement en dehors de la fratrie, partir de donneurs volontaires du
monde entier. La compatibilit doit tre totale chez ladulte dans le
systme HLA, en biologie molculaire. La greffe (qui se fait par une
simple transfusion) est prcde dun traitement vise dradication
de la maladie et dimmunosuppression (gnralement cyclophosphamide et irradiation totale) et suivi dun traitement immunosuppresseur.
Les indications actuelles sont les leucmies aigus myloblastiques
en premire rmission, les LAL graves de lenfant en premire
rmission, les LAL de lenfant sans facteur de pronostic pjoratif
seulement en cas de rechute et les LAL non T de ladulte en premire rmission complte. Les rsultats dans les LA en pousse sont
mdiocres. La LMC a t une indication majeure, mais elle tend se
restreindre (voir p. 255). Les checs immdiats sont rares mais la mortalit prcoce relativement leve, due la maladie immunologique
par raction du greffon contre lhte (GVH) ou limmunosuppression
ncessaire pour lutter ultrieurement contre cette maladie. Cependant
la GVH rduit le risque de rechute de la maladie. Cest partant de cette
constatation quest actuellement exprimente une nouvelle forme de
greffe allognique avec un conditionnement immunosuppresseur et
peu mylotoxique ( greffes conditionnement attnu ).
18
CONNAISSANCES
ge dans des conditions de vie proches de la normale. Labstention thrapeutique, en revanche, est suivie de la mort en
quelques semaines, dans des conditions aussi pnibles que
celles de lchec du traitement.
Le problme est tout diffrent dans le cas des hmopathies
malignes plus chroniques mais entranant secondairement une
insuffisance mdullaire, comme les LLC un stade avanc, les
mylomes, la splnomgalie mylode avec mylofibrose
majeure etc. En effet : dune part, la survie spontane est gnralement plus longue, dautre part, la chimiothrapie est beaucoup moins efficace sur les cellules malignes et la rmission
complte trs rare. Lattitude thrapeutique est donc moins
agressive et dpend des hmopathies : abstention dans la
splnomgalie mylode, abstention ou chimiothrapie prudente dans les LLC, polychimiothrapie dans la maladie de
Kahler. Cependant, les tentatives de traitements chimio ou chimio-radiothrapiques lourds, suivis dautogreffe de moelle se
multiplient chez les sujets jeunes, en tat de les supporter.
240
19
DFINITION ET PHYSIOPATHOLOGIE
SYMPTOMATOLOGIE
LES LEUCMIES AIGUS LYMPHOBLASTIQUES
LES LEUCMIES AIGUS MYLOBLASTIQUES (LAM)
DFINITION ET PHYSIOPATHOLOGIE
CNEM
Les leucmies aigus ne sont plus dfinies par leur dure dvolution,
mais par leurs caractristiques anatomiques : prolifration de prcurseurs hmatopotiques peu diffrencis incapables dachever leur
maturation (dits cellules blastiques ). Il est probable que des mutations somatiques sur des prcurseurs hmatopotiques, situs en
amont des cellules des diffrentes lignes, sont responsables de la
maladie, la mutation ayant pour effet de bloquer les possibilits de diffrenciation au-del dun certain stade (voir chap. 18). Progressivement,
la moelle est envahie par ces cellules qui se divisent pour donner naissance des cellules identiques elles-mmes, jusqu ce quelles
occupent lensemble du volume mdullaire, puis essaiment par voie
sanguine dans les autres organes.
Les leucmies aigus saccompagnent dans un pourcentage variable de
cas danomalies chromosomiques. Certaines de ces anomalie sont spcifiques de certains types cytologiques. Ces anomalies chromosomiques
acquises ne touchent que les cellules du tissu intress et parfois mme
seulement une partie de ce tissu (par exemple : il ny a pas danomalie
du caryotype dans les rythroblastes, au cours de certaines leucmies
mylodes aigus). Les anomalies spcifiques du caryotype, qui sont en
gnral des translocations, ont donc probablement une relation troite
avec lanomalie gntique acquise qui est lorigine de ces maladies.
Ltiologie des leucmies aigus est gnralement inconnue. Cependant
le benzne, les rayonnements X, les chimiothrapies antinoplasiques
(en particulier les alkylants) sont des agents tiologiques bien identifis,
dans un petit nombre de cas. La leucmie, gnralement mylode, survient plusieurs annes aprs lexposition, souvent aprs une priode de
plusieurs mois dinsuffisance mdullaire qualitative.
SYMPTOMATOLOGIE
241
CONNAISSANCES
Circonstances du diagnostic
Au total ces signes diversement associs ralisent des tableaux multiformes, de la tumeur localise la grande insuffisance mdullaire avec
prolifration diffuse. Quelle est la conduite tenir? Le degr
durgence est variable. Lorsquil nexiste ni fivre, ni hmorragie, ni
hyperleucocytose menaante (< 20000/mm3), le patient peut attendre
sans risque quelques jours avant dtre hospitalis en centre spcialis.
Dans tous les autres cas, il y a urgence.
Arguments du diagnostic
Point de dbat
La classification FAB, en
vigueur jusqu rcemment, retenait le diagnostic
de leucmie aigu partir
de 30% de cellules blastiques. La rcente classification de lOMS propose le
seuil de 20%, qui va certainement simposer.
243
19
CONNAISSANCES
ponction lombaire la recherche dune localisation blastique.
typage HLA du patient et de sa fratrie si une allogreffe de moelle parat envisageable (patients jeunes).
Traitement
ne pas faire
Transfusion de concentrs globulaires dans une LAM hyperleucocytaire : risque notable
daccroissement de la viscosit sanguine lorigine de syndrome lsionnel pulmonaire gravissime.
Ponction lombaire initiale en phase blastique sanguine : risque de susciter le passage de cellules malignes dans le systme nerveux central.
Diagnostic
Cliniques
Phnotype
Frquente atteinte
mdiastinale
et hyperleucocytose
Atteinte du SNC
15-25%
Pronostic
Mdiocre si immature
CD7+ CD5+ CD1+
Meilleur si mature
CD2+ CD3+ CD4, CD8+
LAL pr B
75%
Pas de spcificit
LAL B
mature
type Burkitt
< 5%
Syndrome tumoral ++
Syndrome de lyse ++
volutivit rapide
Trs immature
HLA Dr+ CD19+ CD10
(CALLA)+ CD20+
Immature
Chane
intracytoplasmique
CD19+, CD22+
Ig de surface+
Bon
Les leucmies aigus lymphoblastiques (LAL) correspondent la prolifration de blastes non granulaires raction du PAS habituellement
positive et raction des peroxydases ngatives.
tude immuno-phnotypique
tude cytogntique
19
CONNAISSANCES
Classification OMS
246
Les LAM surviennent tout ge, npargnant pas les sujets gs, leur
frquence augmentant au contraire avec lge. Elles comportent moins
247
19
CONNAISSANCES
tude immunophnotypique
Son intrt est moindre que pour les LAL. Elle reste utile dans les
formes peu diffrenties o lidentification dantignes comme le CD13
et le CD33 caractrise un phnotype mylode. Lidentification dantignes propres aux lignes rythrocytaire (GPA) et mgacaryocytaire
(CD41, CD42) permet le diagnostic de certaines varits rares de LAM.
Apport de la cytogntique
La classification dite FAB (French American British) qui a fait rfrence durant de nombreuses annes reposait essentiellement sur la
morphologie des cellules blastiques en distinguant les types LAM0
248
Facteurs de pronostic
Facteurs de mauvais pronostic :
ge lev
LAM secondaire
Formes hyperleucocytaires et/ou tumorales
Dltions, monosomies des chromosomes
5 et 7, caryotype complexe
LAM diffrenciation nulle, rythroblastique
ou mgacaryocytaire
Expression de gne de rsistance (mdr+)
249
19
CONNAISSANCES
Les traitements dinduction et de consolidation relvent gnralement de lassociation danthracyclines et de cytosine arabinosine
(Aracytine) selon diffrentes modalits. Dautres mdications comme
ltoposide sont parfois utilises. Laplasie entrane par ce traitement
est profonde et dure 3 4 semaines, voire plus. La thrapeutique
symptomatique pendant la priode daplasie est particulirement
importante : outre les transfusions (globules rouges, plaquettes),
lantibiothrapie, une ranimation permanente de ces sujets sous
perfusion continue est ncessaire et les prcautions dasepsie sont
indispensables. La rmission est obtenue dans environ 70 % des
cas, lchec survenant dans les autres cas, soit par rsistance la chimiothrapie, soit par complication infectieuse ou hmorragique. Bien
que moins marques que dans les LAL, les diffrences selon les
donnes initiales du pronostic permettent de reconnatre des formes
de gravit trs diverse.
Une fois la rmission obtenue, la probabilit de gurison est trs
variable. Globalement, elle est mdiocre, de lordre de 20%. Chez
les sujets jeunes ayant un donneur HLA identique familial, lindication
dune greffe de moelle allognique est donc facilement porte, sauf
dans les formes de bon pronostic. En labsence dallogreffe, les attitudes restent partages : chimiothrapie de consolidation, autogreffe.
Les traitements dentretien prolongs, contrairement aux LAL, nont pas
dintrt sauf dans les LA promylocytaires.
Point de dbat
Le cumul de facteurs pronostiques pjoratifs chez les
patients gs mrite une
discussion entre le traitement classique ou une prise
en charge palliative par
chimiothrapie orale visant
simplement rduire
dventuelles composantes
hyperleucocytaires.
250
Rsum
Points cls
Les leucmies aigus sont les plus redoutables des hmopathies malignes
Leur diagnostic est gnralement facile
La prise en charge, souvent en urgence, ncessite le recours aux centres lourds
dhmatologie.
Le pronostic est de plus en plus finement centr et le traitement adapt.
La polychimiothrapie, gnralement aplasiante, est ncessaire pour obtenir la
rmission complte, elle-mme pralable indispensable une ventuelle gurison.
La leucmie aigu est en rgle moins grave chez lenfant que chez ladulte.
251
19
CONNAISSANCES
252
Les syndromes
myloprolifratifs
20
DFINITION
LA LEUCMIE MYLODE CHRONIQUE
LA MALADIE DE VAQUEZ
LA THROMBOCYTMIE ESSENTIELLE
LA SPLNOMGALIE MYLODE OU MYLO-
FIBROSE PRIMITIVE
DFINITION
Il sagit dune hyperproduction dune ou plusieurs lignes mylodes,
faite de cellules bien diffrencies. On runit gnralement sous ce
terme :
la leucmie mylode chronique ;
la polyglobulie essentielle ou primitive ou maladie de Vaquez ;
la thrombocytmie essentielle ou primitive ;
la splnomgalie mylode ;
quelques syndromes plus rares et moins bien caractriss.
Ces maladies ont un certain nombre de points communs.
Une prolifration qui porte sur lune au moins des trois lignes
mylodes principales, sans blocage de maturation, aboutissant
donc une hyperplasie importante rythrocytaire, plaquettaire ou granulocytaire dans le sang. Les lments prsents dans le sang sont les
stades terminaux normaux de la ligne, ou des prcurseurs trs diffrencis (mylocytes ou mtamylocytes pour les granuleux) et trs peu
de cellules plus jeunes. Lassociation de latteinte de deux ou trois
lignes est trs frquente, au point que le syndrome myloprolifratif
est parfois inclassable plus prcisment.
Une fibrose mdullaire est possible dans tous les cas.
Le risque principal commun initial est celui de thrombose. Laugmentation de la viscosit sanguine due la masse cellulaire circulante
au cours des polyglobulies et les proprits particulires dadhsivit
au support des plaquettes et des granulocytes sont responsables de
thromboses vasculaires.
terme le risque volutif essentiel est lvolution vers une leucmie aigu gnralement myloblastique (transformation aigu).
Lvolution terminale se fait en rgle vers la transformation aigu dans la leucose mylode chronique,
moins frquemment dans les autres syndromes myloprolifratifs. Il est probable que la survenue
de mutations somatiques additionnelles explique la slection de clones encore plus malins qui non
253
CONNAISSANCES
seulement chappent aux rgulations physiologiques mais sont incapables dune diffrenciation
totale et remplacent progressivement le syndrome myloprolifratif pour aboutir un tableau analogue celui de la leucmie aigu. Les traitements par radiations, phosphore 32 et alkylants
augmentent ce risque.
Circonstances de diagnostic
254
Lvolution
Elle est domine par le risque de transformation aigu . Cette volution vers une leucmie aigu, le plus souvent mylode mais parfois
lymphode B, tantt brutale, tantt progressive avec une phase
dacclration , survient peu prs dans 100 % des cas, avec un
pic de frquence autour de 5 ans aprs le diagnostic. Les transformations lymphoblastiques peuvent rpondre un traitement de type
LAL (voir chap. 19) mais le retour la phase chronique (cest-dire au tableau de LMC) nest que transitoire. Les transformations
myloblastiques ne rpondent gnralement pas aux traitements du
type LAM (voir chap. 19) et des mesures palliatives (transfusions,
association dhydroxyure et de purinthol) sont gnralement
utilises.
Tant que les prmices de transformation aigu sont absents (fivre,
anmie, augmentation du volume splnique, douleurs osseuses), les
malades atteints de LMC qui rpondent lun des traitements de fond
vont parfaitement bien et mnent une vie normale.
Le traitement
255
20
CONNAISSANCES
Rsum
Points cls
La LMC est une maladie de ladulte jeune.
Le diagnostic est facile sur une prsentation habituellement trs homogne, grce
lidentification du chromosome Philadelphie.
Un bouleversement de la thrapeutique est survenu avec la mise au point du
premier mdicament spcifique dune anomalie molculaire cause de pathologie
maligne.
Points de dbat
Limatinib va-t-il rendre lallogreffe de moelle obsolte chez les patients dont la LMC
est sensible ce mdicament ?
LA MALADIE DE VAQUEZ
Ce syndrome myloprolifratif portant purement ou de faon trs prdominante sur la ligne rythroblastique a t tudi avec les
polyglobulies (voir chap. 9).
LA THROMBOCYTMIE ESSENTIELLE
Diagnostic
Elle sobserve surtout aprs 50 ans. Elle est environ deux fois plus rare
que le LMC. Ce syndrome myloprolifratif est caractris par une
fibrose mdullaire importante, gnralement avec une mtaplasie
mylode de la rate qui est augmente de volume. Il ny a pas de chromosome Philadelphie. On peut distinguer deux tableaux principaux qui
sont parfois, mais inconstamment, observs successivement.
256
volution et traitement
257
20
CONNAISSANCES
Rsum
Points cls
Maladie rare mais de diagnostic facile sur les anomalies de lhmogramme et la
biopsie mdullaire.
Points de dbat
Prise en charge thrapeutique limite labstention dans les formes de bon pronostic, et sans solution satisfaisante dans les formes volutives.
CNEM
258
poser un problme diagnostique. Le raisonnement de base et les principales causes de ces anomalies sont rsums dans le tableau 20.I.
Tableau 8.I.
Tableau 20.I.
259
20
Les syndromes
mylodysplasiques
et myloprolifratifs/
mylodysplasiques CNEM
21
Introduction
Il sagit de pathologies dont la place sest progressivement prcise depuis trente ans,
la frontire des syndromes myloprolifratifs, des leucmies aigus et des aplasies
mdullaires.
Appele aussi anmies rfractaires, lanmie tant le symptme le plus frquent et prdominant, les syndromes mylodysplasiques incluent dans la classification FAB (voir
chap. 18), les leucmies mylomonocytaire. La classification FAB identifie aussi au sein des
mylodysplasies, les anmies rfractaires en transformation (entre 20 et 30% de blastes).
Ces dernires sont transfres dans la classification OMS au sein des leucmies aigus.
Lidentification dans la classification OMS des syndromes mylodysplasiques/myloprolifratifs est tout fait satisfaisante, ces pathologies tant, selon les cas, plutt vocatrices
de mylodysplasie ou de syndrome myloprolifratif.
261
CONNAISSANCES
Physiopathologie
Symptomatologie
Diagnostic
volution et traitement
Lvolution et trs lente, portant dans les formes modres sur des
dures de 10 20 ans. Le risque principal est celui de lhmochromatose qui se dveloppe spontanment de faon lente, mais est
aggrave lorsque lanmie impose des transfusions rptes. Dans
quelques cas les anmies sidroblastiques, aprs une longue volution, se compliquent dune leucmie aigu myloblastique. Cette
ventualit est beaucoup plus rare que dans les autres syndromes
mylodysplasiques.
Symptomatologie
Diagnostic
volution et traitement
21
CONNAISSANCES
Lanmie rfractaire simple est caractrise par des anomalies morphologiques de cellules mylodes mdullaires (classification OMS
1999). Avec < 5% de blastes, > 15% de sidroblastes en couronne,
le pronostic est voisin de celui de lAR sidroblastique;
Lanmie rfractaire avec dysplasie des trois lignes dont le pronostic est dfavorable;
Le syndrome 5 q avec anmie, hyperplaquettose modre, plaquettes
gantes, mgacaryocytes hypolobs et lexamen cytogntique, dltion du chromosome 5q. lvolution est lente et de pronostic voisin de
celui de lanmie rfractaire sidroblastique.
Les SMD non classables.
Rsum
Points cls
Les syndromes mylodysplasiques reprsentent la cause danmie macrocytaire la
plus frquente chez les sujets gs.
Lanmie macrocytaire normochrome argnrative isole ou associe une cytopnie des autres lignes est le matre symptme des syndromes mylodysplasiques.
Le diagnostic repose sur le mylogramme qui permet didentifier les diffrentes
formes.
Le pronostic dpend du type cytologique et de la cytogntique notamment.
Le traitement est essentiellement symptomatique. Divers essais thrapeutiques sont
en cours.
264
Symptomatologie
volution et traitement
La LMC atypique
Le tableau est celui dune LMC mais avec souvent une anmie ou une
thrombopnie. Il ny a pas de chromosome Philadelphie, ni son
quivalent molculaire. La moelle montre le plus souvent des signes
de mylodysplasie que lon observe pas dans les LMC typiques.
Lvolution est frquemment dfavorable en quelques mois ou peu
dannes, avec une aggravation de linsuffisance mdullaire et surtout
la transformation en leucmie aigu
Elles sont caractrises par un tableau clinique riche avec hpatosplnomgalie, adnopathies, infiltration cutane. Le tableau sanguin et
mdullaire est voisin de la leucmie mylomonocytaire chronique de
ladulte. Lvolution est variable.
265
21
Les hmopathies
malignes du tissu
lymphode
DONNES GNRALES COMMUNES
LEUCMIE LYMPHODE CHRONIQUE (LLC)
LA MALADIE DE WALDENSTRM
LA LEUCMIE TRICHOLEUCOCYTES
LE MYLOME MULTIPLE OU MALADIE DE KAHLER
LE PLASMOCYTOME SOLITAIRE
LES IMMUNOGLOBULINES MONOCLONALES
22
BNIGNES
CONNAISSANCES
Classification
Rsum
Points cls
Toutes les hmopathies B peuvent sassocier un dficit immunitaire, ou une
auto-immunisation, notamment une anmie hmolytique auto-immune ou une
thrombopnie, qui ncessite un traitement particulier, corticodes ou immunolobulines intraveineuses, par exemple. Toutefois, les immunoglobulines doivent tre
vites sil existe une immunoglobuline monoclonale, cause du risque
dhyperviscosit.
Points de dbat
Lexistence dune cytopnie auto-immune au cours dune hmopathie B nest pas
une indication formelle de la chimiothrapie.
La place de la splnectomie dans ces affections est discute. Cependant, elle est
utile, dans des formes hypersplnomgaliques, quand la rate est la seule masse
tumorale, et dans certains cas dassociation une cytopnie auto-immune.
Parmi les hmopathies B chroniques, la distinction entre leucmie lymphode chronique, maladie de Waldenstrm et lymphome lymphoplasmocytaire est purement
nosologique.
268
Dfinition CNEM
Circonstances du diagnostic
Manifestations cliniques
Les tumeurs lymphodes sont des adnopathies gnralement superficielles, symtriques et indolores, mais aussi profondes, abdominales
habituellement non compressives.
La splnomgalie est inconstante. Plus rarement, on trouve une hpatomgalie, des tumeurs amygdaliennes ou salivaires, voire cutanes,
digestives, ou pulmonaires.
Lexamen clinique est souvent tout fait normal.
Arguments du diagnostic
269
22
CONNAISSANCES
Pronostic
Traitement
volution et complications
Il existe dans la LLC une nette augmentation de la frquence des infections virales (zona surtout) ou bactriennes, notamment pulmonaires.
Leur rptition peut justifier la prescription dimmunoglobulines intraveineuses. Lanmie, lorsquelle est due une insuffisance mdullaire,
est rarement rversible, sauf quand il sagit dune rythroblastopnie.
Lanmie auto-immune ncessite le recours une corticothrapie
dose de 1 2 mg/kg/jour.
La transformation en leucmie aigu lymphoblastique est absolument
exceptionnelle. En revanche, on observe parfois :
une leucmie prolymphocytaire, avec de grandes cellules basophiles
et nucloles. Elle peut constituer une volution ou exister demble,
son pronostic est mdiocre;
270
Rsum
Points cls
La LLC B est la plus frquente des hyper-lymphocytoses chroniques et la plus frquente des hmopathies malignes.
La majorit des cas ne comportent que des anomalies biologiques isoles, stables
pendant des annes, mais dont la dcouverte inquite le patient et sa famille.
Le diagnostic est facile sur des prlvements sanguins examins en milieu spcialis,
sur laspect des lymphocytes et leur immunophnotypage. Ces examens permettent
didentifier des pathologies voisines, mais rares sont celles dont le pronostic est plus
pjoratif
Le pronostic de la LLC est de plus en plus finement cern.
Points de dbat
Quand faut-il adresser le patient au spcialiste? Une hyperlymphocytose isole et
stable peut ne pas justifier dimmunophnotypage. Cependant la consultation spcialise est souvent importante pour rassurer ou dpister des problmes. Chez un
sujet de moins de 60 ans des explorations plus pousses (caryotype) sont
indispensables.
LA MALADIE DE WALDENSTRM
Dfinition
Circonstances du diagnostic
271
22
CONNAISSANCES
Arguments du diagnostic
Complications
Traitement
Les formes asymptomatiques ne doivent pas tre traites. La chimiothrapie est ncessaire lorsquil existe une insuffisance mdullaire
notable, dans les formes tumorales et en cas dhyperviscosit. Le chlorambucil (Chloraminophne) est le traitement le plus utilis, efficace
dans 2/3 des cas. La Fludarabine est galement utile.
Les manifestations cliniques du syndrome dhyperviscosit doivent tre
traites durgence par les changes plasmatiques associs une
chimiothrapie.
Plus de 60% des cas ont une survie suprieure 5 ans. Les principaux
lments du pronostic sont lge (> 60 ans), le taux initial dhmoglobine et la rsistance la thrapeutique.
Rsum
Points cls
La maladie de Waldenstrm est dfinie par lassociation dune IgM monoclonale sanguine et dune infiltration lymphode mature, habituellement lymphoplasmocytaire,
de la moelle osseuse.
Les manifestations et complications peuvent combiner celle de la prolifration
(comme dans la LLC), celles dune auto-immunisation (comme dans la LLC), celles
de linsuffisance mdullaire (comme dans la LLC et le mylome) et celles de lIgM
monoclonale srique.
LA LEUCMIE TRICHOLEUCOCYTES
Dfinition
22
CONNAISSANCES
morphologique. La cellule en cause est un lymphocyte avec de nombreuses projections cytoplasmiques lui donnant un aspect chevelu. Elle
est FMC7+, CD5-, la diffrence des cellules de LLC. Le diagnostic est
dautant plus important que cette maladie bnficie de traitements
nouveaux spectaculairement efficaces.
Diagnostic
volution
Elle est souvent complique par des infections graves, parfois difficiles
identifier, notamment mycobactries atypiques ou par une vasculite. Le pronostic de la maladie, le plus souvent mortel, il y a peu de
temps encore, a t transform par les traitements. Sauf rvlation par
une infection grave ou exceptionnelle rsistance au traitement, on ne
meurt plus de cette maladie.
Traitement
une pancytopnie et de faon frquente une monocytopnie. Lanmie est souvent majore par une hmodilution;
la prsence dans le sang, dans 90% des cas, de tricholeucocytes en
nombre variable, modr ou pouvant atteindre plusieurs dizaines de
milliers.
La moelle est le sige dune infiltration de tricholeucocytes plus ou
moins importante associe une fibrose qui explique la frquente
pauvret du mylogramme.
274
Rsum
Point cl
Triomphe du cytologiste qui le reconnat au premier coup dil, la leucmie tricholeucocytes est un exemple encore rare de progrs thrapeutiques remarquables.
CNEM
Dfinition
Circonstances du diagnostic
Arguments du diagnostic
Le diagnostic repose habituellement sur lassociation dune plasmocytose mdullaire suprieure 10%, dune immunoglobuline
monoclonale srique ou urinaire et de lsions squelettiques. Deux de
ces lments permettent le diagnostic.
Le diagnostic peut tre affirm dans des cas particuliers :
Avec moins de 10% de plasmocytose mdullaire sil existe des lsions osseuses caractristiques,
a fortiori si leur biopsie montre lenvahissement plasmocytaire.
Sans immunoglobuline monoclonale srique ou urinaire, si la plasmocytose dpasse 20%, ou si
les lsions osseuses sont caractristiques (rares mylomes non excrtants ou non scrtants).
Avec plus de 20% de plasmocytes mdullaires mme sans lsions osseuses caractristiques (mylome stade A).
275
22
CONNAISSANCES
Les complications
Lanmie est prsente dans les 2/3 des cas. Une fausse anmie par
hmodilution sobserve dans un petit nombre de cas et ne doit pas
tre mconnue.
Une plasmocytose sanguine plus de 2000/mm3 est rare. Elle dfinit la leucmie plasmocytes de pronostic trs grave.
276
Latteinte rnale (50% des cas) est une nphropathie tubulo-interstitielle due la nphrotoxicit des chanes lgres, plus rarement une
amylose, un dpt de chanes lgres ou aux consquences de
lhypercalcmie. Une insuffisance rnale aigu peut survenir loccasion dune dshydratation ou dinjection intraveineuse de produits
iods, dont lusage est formellement proscrit (UIV, scanner).
Lamylose, avec macroglossie, cardiopathie, syndrome du canal carpien survient surtout dans les mylomes chanes lgres, essentiellement lambda.
Les lsions osseuses peuvent aboutir des tassements vertbraux
avec compression mdullaire (urgence) et des fractures des os longs.
Les complications neurologiques : outre la compression mdullaire
qui se traduit par des signes radiculaires, puis par une paraplgie
ncessitant, aprs IRM, un traitement durgence, on observe des neuropathies sensitivomotrices, trs rares, souvent associes un plasmocytome localis ostocondensant.
Lhypercalcmie est frquente au cours de lvolution, parfois prsente ds le diagnostic. Cest une urgence.
Le syndrome dhyperviscosit (voir p. 272) plus rare que dans la
maladie de Waldenstrm survient lorsque le taux de lIgG est trs
important, ou surtout avec les IgA.
Le dficit immunitaire entrane des complications infectieuses bactriennes pulmonaires et rnales.
Traitement
Pronostic
277
22
CONNAISSANCES
LE PLASMOCYTOME SOLITAIRE
Rsum
Points cls
Le diagnostic est le plus souvent facile sur lassociation : immunoglobuline monoclonale sanguine ou urinaire + lsions osseuses lytiques + plasmocytose mdullaire.
La dcision thrapeutique est beaucoup plus difficile et relve du spcialiste.
Le suivi se fait essentiellement sur le taux de lIg monoclonale llectrophorse
simple des protines sriques ou des protines urinaires en cas de mylome
chanes lgres.
Le pronostic a t significativement amlior chez le sujet jeune par lintensification
suivie dautogreffe.
Points de dbat
Les critres de diagnostic diffrentiel entre le mylome asymptomatique et limmunoglobuline monoclonale bnigne qui se pose en labsence de lsions osseuses et
entre 10 et 20% de plasmocytose mdullaire. Ce dbat est thorique car dans tous
les cas la seule surveillance est indique.
La place de lallogreffe chez les sujets jeunes.
278
Physiopathologie
Toute prolifration cellulaire aboutit, un moment donn, un quilibre entre le nombre de cellules qui naissent et le nombre de cellules
qui meurent. Lorsque cet tat dquilibre est atteint pour un nombre
lev de cellules tumorales, il existe des manifestations cliniques (en
cas de mylome : lsions osseuses). Lorsque lquilibre est atteint pour
une masse tumorale qui ne retentit, ni sur los, ni sur lhmatopose,
on est dans la situation dune immunoglobuline monoclonale bnigne
(Fig 22.2).
Diagnostic
279
22
CONNAISSANCES
10
11
Seuil
de la maladie
Ig monoclonale
bnigne
10
Seuil
de dtection
10
Temps (annes)
Conduite tenir
La surveillance biologique (hmogramme, lectrophorse simple des protides, cratinine et calcmie)
est ncessaire. En effet, si dans la majorit des cas limmunoglobuline reste stable, la survenue dun
mylome ou dune amylose est observe dans 5 15% des cas selon les sries et selon la dure de
la surveillance. Elle est donc trs suprieure celle de la population standard.
Il existe une corrlation entre le risque dvolution mylomateuse et le taux des plasmocytes mdullaires,
de sorte que la distinction entre mylome asymptomatique (> 10% de plasmocytes, pas de lsion
osseuse) et immunoglobuline monoclonale bnigne est trs thorique puisque dans les deux cas
la surveillance est ncessaire.
En pratique, une surveillance semestrielle au dbut, puis annuelle si la situation reste stable, est lattitude
la plus habituelle. La surveillance doit tre plus rapproche, plus longtemps (trimestrielle, puis semestrielle) si la plasmocytose est proche de 10 % ou chez le sujet jeune, afin de ne pas laisser passer
une volution qui justifierait une intervention thrapeutique.
Affections associes
nmie de type II (voir p. 282), neuropathie sensitive ou motrice associe une activit antimyline.
Rsum
Points cls
La dcouverte dune immunoglobuline monoclonale isole (hmogramme normal,
calcmie normale, cratinine normale) est un problme frquent chez le sujet g.
Le contrle des radiographies osseuses permet, sil est normal, dcarter un
mylome volutif.
Seul le contrle du mylogramme permet de distinguer le mylome asymptomatique
et limmunoglobuline monoclonale dite bnigne (< ou > 10 % plasmocytes).
Points de dbat
Le traitement optimal du mylome chez le sujet jeune.
Les facteurs prdictifs de lvolution dune immoglobuline monoclonale bnigne
vers un mylome.
LES CRYOGLOBULINMIES
Dfinition et nosologie
22
CONNAISSANCES
Circonstances de dcouvertes
Les cryoglobulinmies sont souvent des dcouvertes dexamens systmatiques dans le bilan dune hmopathie ou dune maladie autoimmune. Ailleurs, elles se rvlent par des signes de deux ordres :
un purpura infiltr, parfois ncrotique, prdominant aux membres
infrieurs, il correspond une vascularite leucocytoclasique, des
arthralgies lui sont souvent associes;
des manifestations vasculaires type de syndrome de Raynaud, de
livedo, dulcre, voire de ncrose cutane dclenchs par le froid;
la cryoglobulinmie peut se compliquer dune glomrulonphrite
membrano-prolifrative, plus frquente dans le type II IgM/IgG;
ou dune neuropathie priphrique, symtrique distale;
on peut observer de fausses hyperleucocytoses, ou thrombocytoses
ou une hypoglobulinmie, dues aux prcipitations dans les tubes et
qui ne sont pas retrouves sur des prlvements maintenus 37 C.
Diagnostic
Le prlvement sanguin effectu jen, sur tubes secs, doit tre ralis, puis manipul une temprature aussi proche que possible de
37 C. Il est ensuite incub 8 jours 4 C, pour rvler le cryoprcipit.
tiologies
282
Traitement
Cest celui de la maladie associe, notamment lorsquil existe un syndrome lymphoprolifratif, une affection auto-immune, ou une hpatite
C. Dans les formes avec ncrose, les changes plasmatiques peuvent
tre utiliss.
Rsum
Points cls
Typer la cryoglobuline est utile pour la dmarche diagnostique, devant cette anomalie biologique.
Dans la majorit des cas, les lsions ne sont pas dues des thromboses par cryoprcipitation dune Ig monoclonale, mais une vascularite secondaire aux
complexes immuns que forment les cryoglobulinmies mixtes.
Il faut connatre les fausses anomalies biologiques des prlvements standards
quelles peuvent induire.
Points de dbat
La frquence des cryoglobulinmies est difficile prciser, car elle dpend des techniques de recherche et de lpidmiologie de certaines infections virales, lhpatite C
notamment.
Anatomopathologie
283
5%,
30-60%,
22
CONNAISSANCES
3. cellularit mixte
4. dpltion lymphocytaire
30-50%,
4%.
volution rcente de la classification : dans le type 1, une forme particulire, le paragranulome de Poppema nest plus considr comme
une maladie de Hodgkin mais comme un lymphome B. Les types 4
sont distinguer des lymphomes non hodgkiniens, notamment anaplasiques, avec lesquels ils ont t certainement en partie
confondus.
Lanalyse histochimique peut aider au diagnostic. Les cellules de Sternberg sont CD30+ et habituellement CD15+.
Circonstances diagnostiques
Arguments du diagnostic
22
CONNAISSANCES
Principes du traitement
Indications et pronostic
Ce sont les diffrents stades de la maladie sur la classification anatomoclinique qui permettent de prciser le pronostic, en tenant compte
dautres facteurs de pronostic pjoratif : sexe masculin, plus de trois
aires ganglionnaires atteintes, masse mdiastinale volumineuse, plus
de deux atteintes viscrales, envahissement mdullaire.
Dans les formes localises I et II, de pronostic favorable, le traitement
repose en gnral sur lassociation chimiothrapique, trois ou quatre
cycles, et irradiation des territoires initialement envahis, 36-40 Gy.
Pour les stades IIIA, sans facteur dfavorable, le traitement repose sur
lassociation chimiothrapie, radiothrapie avec 4 6 cycles de chimiothrapie.
286
Le traitement des stades IIIB et IV est de six huit cycles de chimiothrapie. Cest dans ces formes que dautres chimiothrapies sont utilisables comportant notamment de lEtoposide ou de lAlkeran.
La surveillance repose sur lexamen clinique, les clichs thoraciques et
tomodensitomtriques. La scintigraphie au Gallium est utile lorsquil
existe une masse mdiastinale rsiduelle.
Les rechutes
Rsum
Points cls
La maladie de Hodgkin, est gnralement de diagnostic facile, mme sil continue
reposer essentiellement sur la morphologie.
Mme si les rsultats sont suprieurs ceux obtenus dans la majorit des hmopathies malignes, ils restent insuffisants, avec deux obstacles : les effets secondaires
long terme des traitements et les checs thrapeutiques.
Pour ces raisons, les patients atteints de la maladie dHodgkin doivent toujours tre
adresss en milieu spcialis, pour tre prise en charge dans le cadre des protocoles
thrapeutiques contrls. Ceux-ci ne peuvent donner dindication nouvelle quaprs
plusieurs annes de recul, surtout dans les formes localises (10 ans de recul ou
plus sont ncessaires).
287
22
CONNAISSANCES
Dfinition CNEM
Le terme de lymphomes non hodgkiniens (LNH), dorigine anglosaxonne, a remplac les nombreuses terminologies jadis utilises en
France pour dsigner diverses prolifrations lymphodes, en particulier
celles de lymphosarcome, et de rticulosarcome. Ils sont en principe
lorigine extra mdullaires et dpourvus de cellules de Sternberg.
Outre lexamen anatomo-pathologique classique, les techniques
dimmuno-histochimie, de biologie molculaire et de cytogntique
permettent une classification de plus en plus prcise de ces affections
et lindividualisation dune srie de lymphomes diffrents.
Frquence
tiologie
Anatomie pathologique
288
La classification des LNH ne cesse dvoluer, vers des prcisions physiopathologiques et pronostiques.
Pour donner une ide de la complexit les tableaux 22.I et 22.II donnent les caractristiques des
principales formes de LNH, reprises pour lessentiel dans la nouvelle classification OMS. Ces tableaux
ne sont quune approche, dautant que lutilisation des puces ADN va vraisemblablement
entraner de nouvelles classifications.
Tableau
Tableau 8.I.
22.I.
Lymphomes
Anatomopathologie
Phnotypes
Particularits
Analogues la LLC B
Lymphoplasmocytaire
Maladie de Waldenstrm
IgM monoclonale
Du manteau
Atteinte diffuse
+ nodulaire : cellules
noyau cliv
t (11 ; 14)
polypose digestive
lymphomateuse
Cycline D1
Folliculaire
t (14 ; 18)
Diffus grandes
cellules
Prolifration diffuse de
grandes cellules, parfois
clives ou anaplasiques
R Bcl2 : 30%
De Burkitt
Prolifration diffuse
de cellules basophiles
au noyau plurinuclol
t (8; 14)
t (2; 8)
t (8; 22)
R-C-myc+
EBV+
Du MALT
Helicobater pylori :
estomac
t : Translocation, R : rarrangement
Circonstances du diagnostic
Il sagit le plus souvent de lapparition dadnopathies isoles ou associes de la fivre. Ailleurs, cest la dcouverte dune splnomgalie
ou dune localisation viscrale.
Les localisations de la sphre oto-rhino-laryngologique consistent
en une tumeur de lamygdale, volumineuse, parfois ulcre ou en une
atteinte du cavum avec otalgie et obstruction nasale. Il sagit gnralement de lymphomes grandes cellules.
Les localisations digestives, avec par ordre de frquence
dcroissante :
1. localisation gastrique dont le diagnostic est endoscopique ou histologique postopratoire. Elle est volontiers localise.
289
22
CONNAISSANCES
Bilan dextension
volution et pronostic
Les principaux lments du pronostic sont laspect anatomo-pathologique (dans la classification actuelle, dite REAL) et 5 facteurs, dont
ltude permet dtablir un index pronostique international de gravit
(IPI) : lge (infrieur ou suprieur 60 ans), le stade Ann-Arbor (I
ou II versus III ou IV), lindice dactivit suivant lchelle de lOMS (0
ou 1 versus 2 4), le taux de LDH sriques (suprieur ou gal une
fois la normale), le nombre des localisations extra-ganglionnaires (0
ou 1 versus > 1).
Des diffrents types de lymphomes individualiss par ltude histologique, les trois plus frquents sont : les lymphomes agressifs grandes
cellules, les lymphomes indolents folliculaires et le lymphome de Burkitt. On peut en pratique considrer, en fonction du pronostic, les trois
grandes catgories de lymphomes indiques ci-dessous.
22
CONNAISSANCES
Tableau 22.II.
8.II.
Lymphomes
Anatomopathologie
Phnotypes
Particularits
T priphriques
Prolifration diffuse
ou inter-folliculaire
Cellules au noyau
irrgulier
CD23+/-, CD5+/-,
CD4+>CD8
R-TCR+
Hmophagocytose
Atteinte cutane
Angioimmunoblastique
Prolifration lymphode
polymorphe
Hyperplasie vasculaire
et des cellules dendritiques folliculaires
Trisomie 3 ou 5
R-TCR+, anti-muscle lisse
Coombs+
Gamma-Delta
Prolifration diffuse,
grandes cellules,
angiocentrisme
Hpato-splnique
R-
Anaplasique
grandes cellules
Prolifration diffuse
intrasinusale polymorphe de grandes
cellules au noyau
irrgulier
t (2; 5)
R-TCR+ (50%)
Mycosis fongode
Infiltration de petites
cellules, noyau crbriforme,
pidermotropisme
Lymphome/leucmie cellules T
de ladulte
Petites et grandes
CD3+, CD2+, CD5+, CD4+,
cellules, noyau en trfle CD25+, HLA DR+
R-TCR+, HTLV1+,
S. Cutans, Hypercalcmie
t : Translocation, R : rarrangement
Traitement
22
CONNAISSANCES
les anthracyclines, des mdicaments bonne diffusion neuro-mninge, le mthotrexate fortes doses et la cytarabine, ainsi quune prophylaxie neuromninge. Le syndrome de lyse tumorale parfois
prsent avant tout traitement doit tre prvenu lors du dbut de la chimiothrapie. Les nouvelles associations thrapeutiques permettent
une gurison dans plus de 60% des cas.
Les lymphomes agressifs : chez un sujet de plus de 60 65 ans,
le traitement repose sur une polychimiothrapie de type CHOP des
doses adaptes selon la tolrance hmatologique associe lanticorps monoclonal anti-CD20 (Rituximab). Le but est dobtenir une
rmission complte ds le traitement initial. Chez un sujet de moins
de 60 65 ans les formes localises sont traites par trois cures de
CHOP puis radiothrapie, ce qui permet la gurison dans 80 % des
cas. Les formes dissmines sans autre facteur de mauvais pronostic
sont traites par huit cycles de CHOP ou dune chimiothrapie apparente (ACVBP), ce qui permet dobtenir 60 % de rmission complte, avec plus de 30 % de survie long terme. Dans les formes
comportant dautres facteurs de mauvais pronostic on augmente les
doses du CHOP et on associe un plus grand nombre de drogues.
Toutes ces chimiothrapies sont associes un traitement intrarachidien. En cas de rechute ou de rsistance primaire au traitement
dautres chimiothrapies sont utiles, notamment laracytine et les
sels de platine, prcdant, chez les sujets jeunes, un traitement
intensif avec autogreffe de cellules souches mdullaires ou priphriques.
CHOP : cyclophosphamide 750 mg/m2/j J1 adriamycine 50 mg/m2/j J1 vincristine 1,4 mg/
m2/j J1 (maximum 2 mg) prednisone 1 mg/kg/J de J1 J5. Le cycle est rpt tous les 15 jours.
Cest une des rares pathologies malignes dans laquelle des virus sont
certainement impliqus, dans des cas particuliers au moins.
Le virus HTLV1
soit asymptomatique. Les formes chroniques, habituellement compatible avec une longue survie, sont marques par la prsence de cellules
anormales dans le sang et une inconstante hyperlymphocytose. Les
formes lymphomateuses et leucmiques sont caractrises par
latteinte des organes hmatopotiques, et souvent digestive, osseuse,
nerveuse, cutane, pulmonaire et une hypercalcmie. Dans les formes
leucmiques lhyperlymphocytose est faite de cellules de taille trs
varie, souvent polylobes, en fleur . Le pronostic est trs mauvais.
Le virus HHV8
Responsable par ailleurs du sarcome de Kaposi, il est associ, essentiellement au cours du sida, des lymphomes des sreuses. Il est aussi
retrouv dans les syndromes de Castleman dissmins.
Il est impliqu au cours de diverses prolifrations lymphodes : Burkitt africain et syndromes lymphoprolifratifs des immunosupprims (voir cidessus). Il est prsent dans tous les cas de lymphome crbraux primitifs,
la moiti des cas de lymphomes grandes cellules et prs de la moiti
des cas de lymphomes de Burkitt, au cours de linfection par le VIH.
Rsum
Points cls
Les lymphomes non hodgkiniens sont frquents et de prsentations trs
polymorphes.
La biopsie ganglionnaire doit de prfrence tre faite dans un centre spcialis, en
raison des implications pronostiques considrables qui en dcoulent.
La classification des lymphomes, qui sont des maladies au pronostic trs vari,
repose dabord sur lexamen anatomopathologique, mais les donnes immunologiques et cytogntiques sont trs souvent dterminantes.
Il ny pas de correspondance stricte entre laspect des cellules et le pronostic :
exemple le lymphome du manteau.
La localisation de la tumeur (cerveau, estomac, peau) est galement importante
pour le pronostic.
Tout lymphome devrait tre pris en charge dans un centre spcialis parce que le
patient bnficie des progrs diagnostiques et thrapeutiques particulirement
nombreux dans cette pathologie.
Points de dbat
La place dans le traitement des anticorps monoclonaux.
La place de lintensification thrapeutique (chimiothrapie radiothrapie
+ autogreffe).
295
22
CONNAISSANCES
296
Physiologie
de lhmostase
23
LHMOSTASE PRIMAIRE
LA COAGULATION PLASMATIQUE
RGULATION NGATIVE DE LHMOSTASE
LA FIBRINOLYSE
Introduction
Lhmostase est le processus physiologique qui regroupe lensemble des phnomnes
destins limiter les pertes sanguines au niveau dune brche vasculaire.
En rompant la continuit de la monocouche de cellules endothliales, la brche vasculaire
expose les structures sous-endothliales au contact du sang, entranant ladhsion et lactivation des plaquettes au site de la lsion (hmostase primaire). Dans le mme temps,
lactivation locale de la coagulation conduit la formation de fibrine : le thrombus fait de
plaquettes agrges et de fibrine comble la brche vasculaire, arrte le saignement et
permet au processus de cicatrisation de prendre place. Lorsque celui-ci est termin, la fibrinolyse entrane la dissolution du caillot de fibrine.
Les mcanismes mis en jeu dpendent de limportance de la lsion : lhmostase primaire
suffit arrter le saignement du la lsion de capillaires alors quelle doit tre renforce
par la coagulation si le vaisseau endommag est de plus gros calibre.
Lhmostase fait intervenir le vaisseau, les plaquettes, et les protines de la coagulation.
Cest un phnomne localis, rapide, grce une auto-amplification locale, et rgul
ngativement de faon ne pas obstruer tout le vaisseau.
LHMOSTASE PRIMAIRE
Les intervenants
Le vaisseau
CONNAISSANCES
Les plaquettes
La membrane des plaquettes est forme dune bicouche de phospholipides dans laquelle sont insrs des rcepteurs pour un certain
nombre de molcules (ADP, collagne, thrombine).
Ces deux protines sont prsentes la fois dans le plasma et les granules des plaquettes. Le FW est galement prsent dans la matrice
sous-endothliale, o il a la conformation ncessaire sa fixation sur la
plaquette, ce qui nest pas le cas pour le FW circulant. Le FW joue un
rle dterminant dans ladhsion des plaquettes la brche vasculaire et le fibrinogne dans lagrgation des plaquettes entre elles.
Les tapes
Adhsion
Activation
PHYSIOLOGIE DE LHMOSTASE
changement de forme : les plaquettes deviennent sphriques et forment des pseudopodes. Les granules se regroupent et leurs membranes fusionnent avec celles du systme canaliculaire ouvert;
scrtion rapide du contenu des granules : les granules denses librent lADP et la srotonine (pro-agrgants, les granules librent des
protines qui vont participer lagrgation des plaquettes (ex. :
fibrinogne), ou lactivation de la coagulation (ex. : facteur V);
mtabolisme des prostaglandines : une phospholipase libre lacide
arachidonique des phospholipides membranaires. La cyclo-oxygnase
(Cox) et la thromboxane synthase interviennent successivement et
transforment lacide arachidonique en thromboxane A2 (TxA2), puissant agent pro-agrgant et vasoconstricteur ;
Dans la cellule endothliale, la thromboxane synthase nexiste pas. Elle est remplace par une
PGI2 synthase : lactivation conduit la formation, non pas de TxA2, mais de prostacycline (PGI2),
un puissant anti-agrgant. Laspirine peut bloquer la Cox de la cellule endothliale et diminuer
la production de PGI2, ce qui limite son effet antithrombotique, mais seulement dose leve :
cest pourquoi laspirine est utilise faible dose pour la prvention des accidents
thrombotiques.
remaniement des phospholipides membranaires : les phospholipides acides (phosphatidylsrine) prsents dans le feuillet interne de la
membrane de la cellule au repos sont transports en surface lorsque la
cellule est active. Ils sont essentiels au processus de coagulation.
Fig 23.1. Adhsion, activation et agrgation des plaquettes.
Les plaquettes reconnaissent dans le sousendothlium des protines adhsives pour
lesquelles elles ont des
rcepteurs (ex. : GPIb/
facteur Willebrand).
Ladhsion dclenche
des signaux intra-cellulaires qui provoquent le
changement de forme,
la scrtion dADP, la
synthse de thromboxane A2 (TxA2) et
lactivation de lintgrine IIb 3. Celle-ci
devient capable de fixer
le fibrinogne et les
plaquettes sagrgent
entre elles. Enfin, un
remaniement de la
membrane plaquettaire
entrane lexposition de
phospholipides procoagulants en surface.
Les consquences de
lactivation sont : changement de forme, scrtion,
activation de la voie des
prostaglandines, exposition
des phospholipides acides,
recrutement et activation
de nouvelles plaquettes.
299
23
CONNAISSANCES
LA COAGULATION PLASMATIQUE
La coagulation plasmatique est la succession de ractions enzymatiques qui aboutissent la formation du rseau de fibrine qui enserre
lamas de plaquettes fixes sur la brche vasculaire.
Elles incluent les facteurs de coagulation et les inhibiteurs physiologiques de la coagulation. Une protine membranaire prsente dans
la tunique externe du vaisseau, le facteur tissulaire, est llment
dclenchant le processus de coagulation quand une lsion vasculaire
lamne au contact du sang.
Les 12 facteurs de coagulation sont, pour la majorit, dsigns par
des chiffres romains. Ex : prothrombine = Facteur II (F. II). Une fois activs, les facteurs de coagulation portent leur nom suivi du suffixe a .
Ex : Facteur Xa (F. Xa) dsigne le facteur X activ. Ils sont regroups en
diffrentes catgories, selon leur structure et leur fonction (tableau 23.I).
Les F. II, VII, IX, et X dune part, les F. XI, XII et la prkallikrine
dautre part, sont les zymognes de srine protases, enzymes
protolytiques.
Le F. XIII est le zymogne dune transglutaminase, enzyme tablissant des liaisons covalentes entre deux protines.
Le F. V, le F. VIII (facteur anti-hmophilique A) et le kininogne
de haut poids molculaire nont pas dactivit enzymatique
mais jouent le rle de cofacteur. Pour acqurir cette fonction,
les F. V et VIII doivent tre au pralable activs par protolyse.
Le fibrinogne est le substrat final des ractions de
coagulation : protine soluble, il est transform en fibrine insoluble par la thrombine.
Les inhibiteurs physiologiques de la coagulation appartiennent
3 familles.
Les inhibiteurs de srine protases ou serpines forment des
complexes irrversibles avec leur(s) enzyme(s) cible(s). Elles
300
PHYSIOLOGIE DE LHMOSTASE
Toutes les protines plasmatiques de la coagulation sont synthtises dans lhpatocyte avant dtre secrtes dans la circulation,
lexception du TFPI, produit par lendothlium vasculaire. Le foie joue
donc un rle cl dans le maintien dune hmostase normale. Toutefois,
certaines des protines de la coagulation ne sont pas exclusivement
produites par le foie, mais aussi par dautres organes : cest le cas pour
le F. VIII, produit galement par la rate et le poumon, et pour la
protine S, produite galement par lendothlium vasculaire. Immdiatement aprs sa scrtion dans la circulation, le F. VIII se lie au FW qui
le protge de la dgradation.
Les protines vitamine K-dpendantes (F. II, VII, IX et X, protines
C et S) subissent dans lhpatocyte les modifications post-traductionnelles qui sont indispensables lacquisition de leur activit
fonctionnelle. La vitamine K est une vitamine liposoluble apporte par
lalimentation (vitamine K1), en particulier par certains lgumes verts
(chou, brocolis, pinards), le th vert, le foie. Elle est galement synthtise par la flore microbienne intestinale (vitamine K2). Absorbe
dans lintestin grle, elle gagne lhpatocyte o elle subit dans les
microsomes un cycle doxydation rduction.
La forme rduite de la vitamine K (naphtohydroquinone) sert de cofacteur une carboxylase qui
transforme 9 12 rsidus acide glutamique (Glu) en acide carboxyglutamique (Gla) dans la rgion
N-terminale des protines vitamine-K dpendantes. Celles-ci peuvent alors se fixer aux phospholipides acides des membranes cellulaires en prsence de Ca2+.
301
23
CONNAISSANCES
Tableau
Tableau 8.I.
23.I.
Masse
molculaire
(kDa)
Fonction
Concentration
plasmatique
(mg/L)
Demi-vie
plasmatique
(h)
340
72
330
50
330
59
57
160
80
320
85
100
Substrat
Zymogne
Cofacteur
Zymogne
Cofacteur
Zymogne
Zymogne
Zymogne
Zymogne
Zymogne
Zymogne
Cofacteur
2-4 x 103
100-150
5-10
0,35-0,6
0,1-0,2
7-17
3-5
3-6
30-40
20-30
25-50
60-90
120
80
24
6
12
48
24
60
60
240
35
150
65
62
70
65
42
Serpine
Zymogne
Cofacteur
Serpine
Inhibiteur
de type Kunitz
180-300
2,7-6
25
60-110
0,1
60
6
ND
60
ND
Facteurs de coagulation
I (fibrinogne)
II (prothrombine)*
V
VII*
VIII (f. antihmophilique A)
X*
IX (f. antihmophilique B)*
XI
XII
XIII (f. stabilisant de la fibrine)
Prkallikrine
Kininogne de haut poids
molculaire
Inhibiteurs de la coagulation
Antithrombine
Protine C*
Protine S*
HC II
TFPI (Inhibiteur du facteur tissulaire)
Tous les zymognes sont des prcurseurs de srine protases sauf le F. XIII (zymogne dune transglutaminase).
* : Synthse vitamine K-dpendante.
PHYSIOLOGIE DE LHMOSTASE
La srie de ractions fait intervenir des enzymes ( ), des zymognes ( ) et des cofacteurs ( ) et se droule
la surface des plaquettes actives. Lexposition de facteur tissulaire (FT) au contact du sang permet lactivation
du F. VII, initiant la voie exogne de la coagulation. Le complexe FT. VIIa active simultanment le F. IX et le F.X.
Le F. Xa lui-mme renforce lactivation du F.X. son tour, le F. Xa transforme la prothrombine (F. II) en thrombine.
La thrombine transforme le fibrinogne en fibrine et active le F. XIII, qui stabilise le caillot.
La thrombine amplifie sa propre production en recrutant de nouvelles plaquettes, et activant les cofacteurs V et
VIII, et le F. XI.
Une voie accessoire de la coagulation (voie endogne) fait intervenir les facteurs de la phase contact : Prkallikrine (PK), facteur XII et kininogne de haut poids molculaire (KHPM). Lactivation du F. XII entrane lactivation
du F. XI qui elle-mme renforce la production de thrombine.
23
CONNAISSANCES
Le F. XI nest pas seulement activ de faon rtroactive par la thrombine mais peut ltre par le contact de protines plasmatiques (F. XII,
prkallikrine ou PK, kininogne de haut poids molculaire ou
KHPM) avec le sous-endothlium.
La squence des vnements est la suivante (Fig. 23.2) :
le
la
la
le
Le rle de cette voie dactivation de la coagulation (appele voie endogne) est mineur, et les dficits mme svres en F. XII, PK ou KHPM
nentranent pas daugmentation du risque hmorragique. En revanche,
la kallikrine active 3 autres systmes.
Elle clive le KHPM librant un peptide vasoactif puissant : la bradykinine, qui entrane hypotension,
bronchoconstriction et augmentation de la permabilit vasculaire.
Elle active la pro-urokinase (scuPA) fixe sur son rcepteur (uPAR), produisant lurokinase (tcuPA)
qui transforme le plasminogne en plasmine, une enzyme fibrinolytique.
Elle active le systme du complment, activ galement directement par le F. XIIa.
304
PHYSIOLOGIE DE LHMOSTASE
Les serpines
(Fig 23.3)
Un rle majeur est jou par lantithrombine (AT), alors que le HCII,
l1-antitrypsine et le C1-inhibiteur, qui sont capables dinhiber certaines des enzymes de la coagulation, semblent dune bien moindre
importance in vivo.
Les enzymes de la coagulation chappent au contrle de lAT tant
quelles sont lies aux phospholipides de la membrane plaquettaire,
mais sont accessibles quand elles diffusent vers la phase liquide et plus
encore vers la paroi vasculaire. La liaison de lAT aux hparane-sulfates de la paroi vasculaire entrane un changement de
conformation de linhibiteur, lui permettant dinhiber rapidement
la thrombine, et les F. Xa, IXa, XIa, XIIa. LAT ninhibe pas le F. VIIa
de faon efficace. Le complexe enzyme-AT est covalent, donc trs
stable : linhibition est irrversible. Une fois form, le complexe se
dtache de lhparane-sulfate et va se fixer sur un rcepteur de lhpatocyte pour tre internalis. Lhparane-sulfate est alors nouveau
disponible pour fixer lAT.
Lhparine est un glycosaminoglycane acide, compos dune famille de chanes polysaccharidiques
de tailles et de structures diffrentes. Certaines de ces chanes portent un motif particulier (5 rsidus
= pentasaccharide) qui va se lier des domaines spcifiques de lAT. Cette liaison entrane lexposition de la boucle ractive de lAT facilitant la reconnaissance des enzymes cibles. Aprs clivage, la
boucle sinsre lintrieur de lAT et lenzyme est pige de faon irrversible.
Linactivation de la thrombine et du F. Xa par lAT se fait par des mcanismes un peu diffrents.
Lhparine doit se lier la fois lAT et la thrombine pour que linactivation soit efficace alors que
seule linteraction hparine/AT est ncessaire dans le cas du F. Xa.
305
23
CONNAISSANCES
Des hparines courtes chanes (hparine de bas poids molculaire ou HBPM), comportant le
pentasaccharide, ont t produites : elles catalysent linteraction AT-F. Xa, mais incapables de se
lier la thrombine, elles nont pas ou peu dactivit anti-thrombine. Dadministration plus facile
du fait de leur pharmacocintique, elles sont au moins aussi efficaces que les hparines standards
pour la prvention des thromboses ou de leur extension.
Figure 23.3. Rgulation de la coagulation.
Le systme de la protine C
PHYSIOLOGIE DE LHMOSTASE
La voie du facteur tissulaire (FT) est rgule par un inhibiteur plasmatique produit par la cellule endothliale, le TFPI (Fig. 23.3). Le TFPI est
prsent la fois dans le sang circulant et fix sur les glycosaminoglycanes
de la paroi vasculaire. Le TFPI forme dabord un complexe binaire avec
le F. Xa, puis ce complexe va se fixer sur le F. VIIa, lui-mme li au FT.
Le complexe quaternaire Xa-TFPI-VIIa-FT bloque lactivit du FT.
LA FIBRINOLYSE
307
23
CONNAISSANCES
Rsum
Points cls
Lhmostase un phnomne localis : le vaisseau (source entre autres de facteur tissulaire), les plaquettes sanguines et des protines plasmatiques concourent, dans un
enchanement de ractions, la formation dun caillot hmostatique fait de plaquettes
agrges, fixes sur une brche vasculaire et enserres dans un rseau de fibrine.
Cest un phnomne auto-rgul :
auto-amplification : chaque mtabolite produit ou protine secrte ou active
agit en amont pour acclrer le processus dactivation ;
auto-limitation : lendothlium vasculaire, de chaque ct de la brche vasculaire,
contrle les ractions dactivation pour quelles ne diffusent pas distance, en rgulant lactivit dinhibiteurs physiologiques.
Le rseau de fibrine form permet au processus de cicatrisation de prendre place. Paralllement, la fibrinolyse senclenche pour liminer les dpts fibrineux devenus inutiles.
Lquilibre entre activation et limitation de lhmostase est fondamental. La rupture
a pour consquence une augmentation du risque hmorragique si les mcanismes
dactivation font dfaut, et linverse, une augmentation du risque de thrombose
si linactivation fonctionne mal.
308
Exploration
de lhmostase CNEM
24
Introduction
Lexploration de lhmostase est ncessaire pour apprcier un risque hmorragique ou
un risque de thrombose.
Lvaluation du risque hmorragique avant une intervention chirurgicale, ou la recherche de
lorigine dun symptme hmorragique, ou encore lapprciation du retentissement dune
pathologie (maladies hpatiques, maladies auto-immunes) sont facilites par lexistence de
tests de dpistage qui font partie des examens de premire intention : numration des plaquettes, temps de cphaline + activateur (TCA) et temps de Quick (TQ), et, dans des indications
bien prcises, mesure du temps de saignement (TS). En fonction des rsultats obtenus et du
contexte clinique, des tests complmentaires et/ou des dosages spcifiques sont raliss.
Dans le cadre de lapprciation du risque de thrombose, labsence de moyen dvaluation
globale complique lapproche et oblige au dosage spcifique des protines plasmatiques
impliques dans la rgulation de la coagulation ou mme, demble, la recherche des
anomalies gntiques associes un risque lev de thrombose.
Elle se fait, comme indiqu au chapitre 2, laide de compteurs globulaires automatiques. Le nombre normal est de 150 500 Giga/litre
(G/L), ou en units traditionnelles, encore trs utilises en France, de
150000 500000/mm3.
Temps de saignement
309
CONNAISSANCES
Le TS est fonction la
fois de la qualit de la paroi
vasculaire, du nombre et
de la qualit des plaquettes, et de la concentration
plasmatique de facteur
Willebrand et de fibrinogne. Le TS est galement
influenc par les conditions
rhologiques, elles-mme
dpendantes du nombre de
globules rouges.
Le TCA mesure le temps de coagulation 37 C dun plasma en prsence de phospholipides (cphaline), dun activateur de la phase
contact (kaolin, acide ellagique, clite ou autre) et de calcium. Le
temps de coagulation mesur est exprim par rapport au temps dun
plasma tmoin, dont la valeur moyenne varie entre 30 et 40 secondes
selon les ractifs utiliss. Le TCA est allong lorsquil dpasse de 6
8 secondes le temps du tmoin, mais la frontire nest pas stricte. Le
rsultat peut aussi tre exprim en ratio : temps du malade/temps du
tmoin.
Le TCA (fig. 24.1) explore la voie de la coagulation dclenche par le
contact (voie dite endogne ) et il est fonction de la concentration
plasmatique de chacun des facteurs de coagulation impliqus : facteurs de la phase contact (F. XII, kininogne de haut poids
molculaire, prkallikrine), F. XI, IX, VIII, X, V, II et fibrinogne.
Il nexplore pas le F. VII, ni les plaquettes (remplaces par la cphaline).
310
EXPLORATION DE LHMOSTASE
Temps de reptilase
Le temps de Quick
explore de faon globale les
facteurs de coagulation de
la voie exogne de la coagulation (F. VII, X, V, II et
fibrinogne).
311
24
CONNAISSANCES
Fig. 24.1. Facteurs de coagulation explors par le temps de Quick et le temps de cphaline
+ activateur (TCA).
La voie endogne et le
tronc commun sont
explors par le TCA, la
voie exogne et le tronc
commun sont explors
par le temps de Quick.
Des anticorps appels anticoagulants circulants (ACC) peuvent perturber les tests de coagulation. Leur mise en vidence repose sur un
test de correction : lexamen anormal (TCA, TQ ou temps de thrombine) est rpt sur un mlange parties gales de plasma du malade
et de plasma normal. Si lanomalie est due un dficit, lapport de 50%
de plasma normal suffit corriger le dficit et le temps de coagulation
redevient normal. Sil sagit dun ACC, celui-ci bloque la coagulation du
plasma normal et le test nest pas corrig. LACC peut tre dirig contre
un des facteurs de coagulation (le plus souvent contre le F. VIII) : le
dosage spcifique du facteur en cause permet le diagnostic. LACC peut
tre dirig contre les phospholipides procoagulants : des tests complmentaires, faisant varier la concentration de phospholipides ou la
sensibilit aux phospholipides, permettent de les identifier.
312
EXPLORATION DE LHMOSTASE
Les tests de coagulation dcrits plus hauts nexplorent pas les plaquettes. Les anomalies (rares) dexposition des phospholipides acides
par les plaquettes lors de leur activation ne sont donc pas dpistes.
Si un syndrome hmorragique reste inexpliqu, on demandera une
mesure de la consommation de prothrombine. Le sang est recueilli
dans un tube de verre sans anticoagulant (tube sec), et laiss 37 C
o il coagule. Au bout de 4 heures, presque toute la prothrombine
(F. II) est transforme en thrombine et il en reste moins de 5% dans
le srum. Si les plaquettes nont pas apport assez de phospholipides
procoagulants, le taux de prothrombine rsiduelle est plus important.
EXPLORATION DE LA FIBRINOLYSE
Tests globaux
Le temps de lyse dun caillot de sang total est trs long (environ 72 h)
et peu utilis, car peu sensible. Le temps de lyse des euglobulines,
plus sensible, consiste valuer lactivit fibrinolytique dun plasma
dplt en inhibiteurs par prcipitation en milieu acide (pH 5,9). Le
prcipit deuglobulines (facteurs de coagulation, plasminogne, t-PA,
u-PA) est recalcifi, et le temps de lyse du caillot form est ensuite
mesur. Il est normalement suprieur 3 h, mais est acclr lorsque
la quantit de tPA circulant augmente.
313
24
CONNAISSANCES
Tests analytiques
Le prlvement sanguin peut contenir de lhparine non fractionne soit parce-que le malade en reoit, soit parce que le prlvement a
314
EXPLORATION DE LHMOSTASE
Tableau 24.I.
TCA corrig
Tests de dpendance
vis--vis des phospholipides
Rsultat positif
Rsultat ngatif
315
Dficit spcifique
ou combin
24
CONNAISSANCES
316
EXPLORATION DE LHMOSTASE
Rsum
Points cls
Les examens dhmostase destins rechercher un risque hmorragique sont, en
premire intention, la numration des plaquettes, le temps de cphaline + activateur
(TCA) et le temps de Quick (TQ ou TP).
Lexcution de ces examens laide dautomates et la mise en place dun contrle
de qualit garantissent une bonne reproductibilit des rsultats entre les
laboratoires.
La mesure du temps de saignement (TS) na dintrt que lorsquil existe des arguments cliniques voquant lexistence dune anomalie des plaquettes ou du vaisseau.
Le TS na aucun intrt en cas de thrombopnie svre connue (< 50 G/L), o le
rsultat (allongement) est prvisible.
Dans la majorit des cas (mais pas tous), les rsultats de ces examens de premire
intention orientent la dmarche diagnostique.
317
24
CONNAISSANCES
Syndromes
hmorragiques
Quel que soit le syndrome hmorragique constat, lexamen clinique
initial est le mme. Il va orienter, soit vers une pathologie acquise de
lhmostase, consquence dune maladie associe, soit plus rarement
vers une pathologie contitutionnelle, et il va aussi orienter
lexploration biologique.
Tableau
Lexamen clinique
Dfinir le contexte : hmorragie isole ou associe une maladie hpatique,
rnale, infectieuse.
Prciser le type dhmorragie :
Cutane : ecchymose, purpura.
Muqueuse : epistaxis, gingivorragie, mno/mtrorragie, hmatmse,
melaena, hmaturie, hmorragie intra-cranienne, qui doivent en premier lieu
faire rechercher une cause locale.
Hmatome (collection de sang enkyste dans un tissu).
Hmarthrose (hmorragie intra-articulaire).
valuer le retentissement de lhmorragie : rechercher une anmie (pleur,
fatigue, tachycardie, essoufflement) et/ou une hypovolmie (hypotension, choc).
Linterrogatoire
Prciser si les hmorragies sont spontanes ou provoques.
tablir la liste des mdicaments pris par le sujet.
Demander si le sujet a subi des interventions chirurgicales ou des extractions
dentaires, et si celles-ci ont t suivies de saignement.
Sil existe des antcdents hmorragiques personnels, prciser :
la date de dbut (naissance, ge de la marche, adulte),
le type, le caractre spontan ou provoqu, et la dure du saignement,
la gravit du saignement (hospitalisation, transfusion ou non).
Rechercher lexistence de manifestations dans la famille, en tablissant un arbre
gnalogique.
Trois situations peuvent tre distingues : les anomalies de lhmostase primaire, et celles soit constitutionnelles, soit acquises de la
coagulation. Elles sont exposes dans les 3 chapitres suivants.
318
25
Syndromes
hmorragiques
dus une anomalie
de lhmostase primaire
LES THROMBOPNIES
LES THROMBOPATHIES
LA MALADIE DE WILLEBRAND
LES SYNDROMES HMORRAGIQUES DUS UNE ANOMALIE VASCULAIRE
Introduction
Une anomalie de lhmostase primaire doit tre envisage devant des manifestations
hmorragiques cutanes (purpura, ecchymoses) et/ou muqueuses (epistaxis, gingivorragies,
hmorragies gnitales). Lanciennet et la svrit des manifestations, lhistoire familiale et
le contexte clinique (association ou non une autre pathologie) sont importants considrer.
Dans un premier temps, le bilan biologique se limite une numration des plaquettes, et,
selon les rsultats, une mesure du temps de saignement (TS), du TCA et du temps de Quick,
dont les rsultats dcideront de la poursuite des examens complmentaires.
Les anomalies de lhmostase primaire incluent les thrombopnies, la maladie de Willebrand,
les thrombopathies acquises ou constitutionnelles et certaines pathologies vasculaires.
LES THROMBOPNIES
Il est inutile de faire pratiquer un TS avec une numration des plaquette
< 50 G/L, il sera ncessairement allong, voire trs
allong.
LES THROMBOPATHIES
CONNAISSANCES
Tableau
Tableau 8.I.
25.I.
Ces maladies exceptionnelles se traduisent par des hmorragies cutanes et muqueuses de gravit variable. Lidentification rcente de
nouveaux rcepteurs (rcepteur lADP, au TxA2, la thrombine)
permettra de dmembrer ce groupe de maladies souvent mal caractrises. Les thrombopathies bien identifies sont les suivantes :
la maladie de Bernard-Soulier, autosomale et rcessive, svre chez
les homozygotes, se rvle tt dans lenfance,
Elle associe une thrombopnie modre et une augmentation du volume des plaquettes. Lanomalie
est due un dfaut quantitatif ou qualitatif du complexe GPIb-IX-V : linteraction avec le facteur
Willebrand (F. W) ne se fait pas ou mal, ce qui empche les plaquettes dadhrer au sous-endothlium. Le diagnostic repose sur labsence dagglutination des plaquettes par la ristoctine, non corrige
par lapport de F. W, alors que lagrgation des plaquettes par lADP ou le collagne est normale.
Lagrgation des plaquettes par la thrombine est rduite.
Tableau 25.II.
8.II.
LA MALADIE DE WILLEBRAND
La maladie de Willebrand est la plus frquente des maladies constitutionnelles de lhmostase (1% de la population). Elle est due
une anomalie quantitative ou qualitative du facteur Willebrand (FW).
Celui-ci est synthtis par la cellule endothliale et le mgacaryocyte
sous forme de monomres qui se multimrisent avant dtre secrts.
Les multimres de FW permettent linteraction des plaquettes avec le
sous-endothlium vasculaire en se fixant sur le rcepteur plaquettaire
GPIb et sur le collagne du sous-endothlium.
Manifestations cliniques
Les manifestations hmorragiques sont muqueuses (pistaxis, gingivorragies, mno-mtrorragies, hmorragies gastro-intestinales, etc.) et
cutanes (ecchymoses), spontanes ou provoques par un traumatisme
minime, une intervention chirurgicale ou une extraction dentaire. Dans la
forme svre (type 3), se rajoutent des hmorragies identiques celles
observes dans lhmophilie : hmatomes, hmarthroses, plus rarement
hmorragies intra-abdominales ou rtropritonales. La transmission est
autosomale dominante, sauf dans le type 3 o elle est rcessive.
321
25
CONNAISSANCES
Le diagnostic biologique
Tableau 25.III.
8.III.
Tableau
322
Tableau
Tableau 25.IV.
8.IV.
Test
Type 1
(70-80%)
Type 3
(1-5%)
Type 2A
(8-10%)
Type 2M
(< 1 %)
Type 2B
(5%)
Type 2N
(8-10%)
TS
N
ou allong
Trs allong
Allong
Allong
Allong
Normal
F. VIII
N ou
diminu
Trs diminu
N
ou diminu
N
ou diminu
N
ou diminu
Diminu
FW Ag
Diminu
Indtectable
N
N
N
Normal
ou subnormal ou subnormal ou subnormal
FW RCo
Diminu
Indtectable
Diminu
Diminu
Diminu
Normal
RIPA*
Diminu
Nul
Diminu
Diminu
Augment
Normal
Multimres dans
le Plasma
Distribution
normale
Absents
Absence des
formes intermdiaires
et de grandes
tailles
Distribution
normale
Absence
des formes
de grandes
tailles
Distribution
normale
* Le RIPA mesure lagglutination des plaquettes du sujet en suspension dans son plasma en prsence de quantits variables de
Ristoctine. Ce test permet de diffrencier les types 2B des autres groupes en mettant en vidence une hyperagglutinabilit
plaquettaire. Dans le type 2B, il existe souvent une thrombopnie modre.
Diagnostic diffrentiel
Principes du traitement
323
25
CONNAISSANCES
Elles sont lies des modifications de la paroi vasculaire par des processus
infectieux, immunologiques (ex. : purpuras mdicamenteux, purpura des
dysglobulinmies) ou mtaboliques (ex. : diabte, scorbut), et les symptomes hmorragiques ne sont que lun des lments du tableau clinique.
On distingue le purpura rhumatode, qui est une vascularite associe
un purpura infiltr prdominant aux membres infrieurs, des arthralgies,
une atteinte digestive et une glomrulonphrite. Cette maladie, probablement due un dpt de complexes immuns dans les petits vaisseaux,
nest pas rare, en particulier chez lenfant.
Rsum
Points cls
Les anomalies de lhmostase primaire, caractrises par un allongement du temps de
saignement, sont dcouvertes soit fortuitement loccasion dun bilan biologique, soit
parce quelles sont associes des hmorragies le plus souvent cutanes et/ou
muqueuses.
Les thrombopnies sont la cause la plus frquente.
Les anomalies fonctionnelles plaquettaires (thrombopathies) sont rarement des
maladies gntiques, plus souvent dorigine mdicamenteuse (aspirine...) ou associes diverses maladies.
La maladie de Willebrand est une maladie gntique frquente, due un dficit
quantitatif ou qualitatif du facteur Willebrand. Il en existe diffrents types quil faut
diffrencier parce que la prise en charge thrapeutique est diffrente. Les formes
svres doivent tre suivies par des spcialistes.
324
Syndromes
hmorragiques
dus une anomalie
constitutionnelle
de la coagulation
26
LES HMOPHILIES
DFICITS CONSTITUTIONNELS EN FACTEURS DE LA COAGULATION EN DEHORS DE LHMOPHILIE
Introduction
Une anomalie constitutionnelle de la coagulation peut tre dcouverte loccasion dun
syndrome hmorragique ou dun examen pr-opratoire, selon la gravit du dficit.
Ds lexamen clinique (tableau p. 318), le contexte oriente souvent demble vers lune
de ces maladies peu frquentes.
LES HMOPHILIES
Le diagnostic clinique
CONNAISSANCES
ordre prfrentiel dcroissant est : genoux (45%), coudes (30%), chevilles (15%), poignets (3%), paules (3%) et hanches (2%). En
labsence de traitement, elles se compliquent darthropathies graves.
Les hmatomes (saignements dans les tissus sous-cutans et les
muscles) constituent 10 20 % des hmorragies post-traumatiques.
Suivant la localisation, ils peuvent tre plus ou moins graves, entraner une compression : vasculaire (ischmie), ou nerveuse (paralysie), ou mettre en danger le pronostic vital : cest le cas des
hmatomes du plancher de la bouche obstruant les voies ariennes
suprieures. Un hmatome du psoas peut simuler un syndrome
abdominal aigu. Un hmatome rtro-orbitaire peut menacer la fonction oculaire.
Les ecchymoses sont le plus souvent post-traumatiques.
Les hmorragies viscrales sont plus rares (ex : hmorragies intracrbrales < 5%).
Le diagnostic biologique
Tableau
Tableau 8.I.
26.I.
8.II.
Tableau 26.II.
< 1%
Hmophilie A ou B svre
> 1%
F. VIII ou IX
< 5%
Hmophilie A ou B modre
> 5%
F. VIII ou IX
< 50%
Hmophilie A ou B mineure
Principes du traitement
Tout hmophile doit tre adress un centre spcialis (Centre rgional de traitement de lhmophilie), o il sera suivi de faon globale et
o sa famille sera associe la prise en charge. Les injections IM, laspirine et les autres antiagrgants plaquettaires sont proscrits.
Le traitement substitutif doit tre le plus rapide possible lors dun
accident hmorragique. Il prcde tout geste invasif. Le spcialiste peut
proposer un traitement prophylactique aux hmophiles majeurs devant
la frquence trop leve de saignement dans une articulation donne,
ceci dans le but de prserver lappareil locomoteur de lenfant. Les
concentrs purifis de F. VIII pour lhmophilie A, de F. IX pour
lhmophilie B, sont dorigine plasmatique ou recombinants. Les produits dorigine plasmatique ont subi une tape dinactivation virale des
virus envelopps (VIH, VHB, VHC) par solvent dtergent (SD), et certains une tape dlimination des virus non envelopps par nanofiltration. La posologie et le rythme dadministration dpendent du type
daccident hmorragique ou de chirurgie, et de la demi-vie du facteur
(F. VIII : 8 heures; F. IX : 12 heures).
Les traitements adjuvants incluent la desmopressine (DDAVP)
(cf. maladie de Willebrand), utilise dans le traitement daccidents
hmorragiques mineurs et pour une intervention chirurgicale mineure
dans lhmophilie modre.
Le traitement substitutif peut entrainer lapparition danticorps antiF. VIII (ou anti-F. IX) et rendre les sujets rsistants au traitement habituel.
Ces sujets bnficieront alors de lutilisation de concentrs de F. VIIa
(Novoseven, et/ou de protocoles dinduction de tolrence immune).
26
CONNAISSANCES
contact (F. XII, prkallikrine, kininogne de haut poids molculaire) ne saccompagnent daucune manifestation hmorragique.
Pour les autres facteurs de coagulation, le risque hmorragique est
variable mais peut tre important (exemple : afibrinognmie, dficit
svre en F. XIII). Les anomalies sont soit quantitatives, soit qualitatives
(variants : la protine est prsente mais son activit est anormale). La
transmission est autosomale rcessive.
Tableau 26.III.
Facteur
TCA TQ
TT*
Type dhemorragie
Fibrinogne
Svres ou modres
II
Cutano-muqueuses
VII
XI
XIII
Rsum
Points cls
Les hmophilies A (dficit en F. VIII) et B (dficit en F. IX) sont les plus frquentes
des maladies hmorragiques touchant les facteurs de la coagulation, mais restent
des maladies rares.
La prise en charge des formes svres et modres relve des Centres Rgionaux
de Traitement de lHmophilie.
328
Syndromes
hmorragiques
dus une pathologie
acquise de lhmostase
27
LINSUFFISANCE HPATOCELLULAIRE
LES HYPOVITAMINOSES K
LES COAGULATIONS INTRAVASCULAIRES DISSMINES (CIVD)
LES ANTICOAGULANTS CIRCULANTS (ACC)
Introduction
Ils se rencontrent dans des cironstances trs diverses et induisent des riques hmorragiques variables. Lexamen clinique (voir tableau p. 318) oriente lexploration.
LINSUFFISANCE HPATOCELLULAIRE
CONNAISSANCES
Tableau 27.I.
T. Quick = 47%
GR = 2,8 T/L
TCA = 48 s/32 s
Hb = 10,2 g/dL
V = 45%
VGM = 105 fl
VII + X = 50%
CCMH = 34,5%
II = 45%
GB = 3,8 G/L
TT* = 18 s/17 s
PNN = 52%
Fibrinogne = 2 g/L
PE = 2%
AT = 42%
L = 41%
PC = 40%
M = 5%
**
**
Plaquettes = 90 G/L
AT : antithrombine
Traitement
LHYPOVITAMINOSE K
Les causes
Chez ladulte
Une carence dapport est exceptionnelle (dnutrition svre ou alimentation parentrale sans apport de vitamine K).
Un dfaut dabsorption peut tre du une obstruction des voies
biliaires, une cholestase (labsence des sels biliaires empche labsorption de la vitamine K dans le jjunum) ou un syndrome de malabsorption intestinale (rsection intestinale tendue, maladie coeliaque, colite
ulcreuse).
330
Chez lenfant
Lhypovitaminose K nonatale, responsable de la maladie hmorragique du nouveau-n, due la fois une carence dapport et limmaturit hpatique, est facilement prvenue par ladministration systmatique
de vitamine K1 la naissance. Si cette prcaution nest pas prise, elle se
manifeste par des hmorragies survenant 2 6 jours aprs la naissance
(digestives, ombilicales, voire intracrniennes).
Une anomalie gntique de la carboxylase vitamine K-dpendante
est exceptionnelle.
Le diagnostic biologique
Les taux des facteurs vitamine K-dpendants (F. II, VII, X et IX) sont
diminus alors que la concentration des autres facteurs de coagulation
(F. V, fibrinogne) est normale, ainsi que le nombre des plaquettes. Si
ncessaire, le test de Kller apporte la preuve de la carence en vitamine K et prcise son origine : la vitamine K1 (5-10 mg) par voie orale
corrige une carence dapport mais pas un dfaut dabsorption, qui nest
corrig que si ladministration est parentrale. Une autre faon
daffirmer le diagnostic (rarement utile) est de demander un dosage
de la descarboxyprothrombine (prcurseur non -carboxyl du F. II).
Traitement
27
CONNAISSANCES
tiologie et physiopathologie
8.I.
Tableau 27.II.
1. Infections
Septicmies, principalement Gram ngatif
Infections virales svres
Paludisme falciparum
Rickettsioses
2. Pathologie obsttricale
Hmatome rtro-placentaire
Embolie amniotique
Toxmie gravidique
Mort in utero
Mle hydatiforme
Placenta praevia
3. Chirurgie lourde (chirurgie pulmonaire, cardiaque avec circulation extracorporelle, prostatique)
4. Pathologie maligne (cancers surtout du poumon, du pancras, de la prostate ;
leucmie aigu)
5. Traumatismes et brlures tendues
6. Accidents transfusionnels et autres hmolyses
7. Morsures de serpents
8. Embolies graisseuses
9. Malformations vasculaires (hmangiomes, anvrismes, vascularites)
Dans la grande majorit des cas, le processus dclenchant est lexposition non contrle du facteur tissulaire (FT) lors de lsions
tissulaires tendues intressant des organes riches en FT (ex : placenta,
prostate) : dans ce cadre rentrent les polytraumatismes, crasements,
brlures, interventions chirurgicales, ou les pathologies obsttricales.
Une expression pathologique du FT par des cellules circulantes
(monocytes) ou au contact du sang (cellules endothliales) peut tre
induite par diffrents agonistes : endotoxine, cytokines, complexes
antigne-anticorps (ex : infections; accidents transfusionnels). Les cellules cancreuses peuvent exprimer un activateur de la coagulation
encore mal caractris. La prsence intempestive de certaines
enzymes protolytiques en circulation (venins lors de morsures de
serpents, trypsine lors de pancratites aigus) peut enfin tre lorigine
dune CIVD. Linsuffisance cellulaire hpatique, responsable dun
dfaut dpuration des enzymes de la coagulation, favorise les CIVD.
La production de thrombine a pour consquence la transformation du
fibrinogne en fibrine, lactivation des plaquettes, une consommation des facteurs de coagulation et des inhibiteurs et une fibrinolyse
secondaire. Par ailleurs, lactivation du systme des kinines par linter332
Manifestations cliniques
Diagnostic biologique
Bien que les signes biologiques de CIVD (tableau 28.III) soient vidents
en cas de CIVD aigu, le diagnostic prcoce de CIVD est souvent difficile avec des signes dissocis et cest alors ltude de lvolution qui
sera informative : la diminution du fibrinogne, dune valeur leve
une valeur normale entre deux prlvements, a autant de valeur diagnostique quune hypofibrinognmie.
Tableau 27.III.
8.II.
Tableau
Signes de consommation
Thrombopnie
Allongement du TCA et du temps de Quick
Dficit en F. II, VII+X, et plus svre en F. V
Diminution du taux du fibrinogne
Signes de fibrinolyse secondaire
Raccourcissement (inconstant) du temps de lyse des euglobulines
Prsence de complexes solubles
Augmentation de la concentration des D-dimres
Lors dune CIVD, des complexes solubles se forment entre les monomres de fibrine et les produits de dgradation de la fibrine par la
plasmine : ils peuvent tre mis en vidence parce quils prcipitent en
prsence dthanol ou de sulfate de protamine. Ils signent la prsence
de monomres de fibrine et, par consquent, de laction de la thrombine. Si le fibrinogne est trs bas, les complexes ne se forment pas,
mais leur absence ne permet pas dliminer le diagnostic de CIVD.
333
27
CONNAISSANCES
Le traitement
334
Ce terme dsigne des anticorps qui ont diffrentes cibles. Deux types
dACC sopposent : les ACC dirigs de faon spcifiques contre un
facteur de coagulation peuvent tre responsables de saignement et
seront envisags ici. Les ACC de type anti-phospholipides sont associs
un risque de thrombose et non un risque hmorragique et sont
traits dans le chapitre Thrombose .
Les ACC spcifiques dun facteur de coagulation sont rares, dirigs
contre nimporte quel facteur de coagulation, mais le plus souvent
contre le F. VIII. Il peut sagir dallo-anticorps apparaissant chez les
hmophiles polytransfuss : ils augmentent le risque hmorragique et
rendent les hmophiles rsistants au traitement substitutif habituel. Il
peut aussi sagir dauto-anticorps, qui apparaissent au cours de maladies dysimmunitaires, en association avec la prise de mdicaments ou
dans le post-partum. Ils peuvent tre responsables de manifestations
hmorragiques aussi svres que celles de lhmophilie. Le diagnostic
repose sur la mise en vidence dun effet inhibiteur du plasma du sujet
vis--vis du facteur de coagulation-cible.
335
27
28
Thromboses :
mcanismes
et traitement
PHYSIOPATHOLOGIE DES THROMBOSES VEINEUSES ET ARTRIELLES
LES TRAITEMENTS ANTITHROMBOTIQUES
LES ANTICOAGULANTS
LES THROMBOLYTIQUES
337
CONNAISSANCES
Tableau
Tableau 8.I.
28.I.
Prvalence
dans la population gnrale
Prvalence
chez les patients
avec TVP
Risque relatif
estim
1. 2%
5 15%
5 10
F. V Leiden
3 10%
20%
5 10
Mutation
G20210A du F. II
1 3%
5 10%
24
Dficits en AT, PC
ou PS
28
CONNAISSANCES
mdicaments). Ils peuvent tre isols (syndrome des antiphospholipides primaire). Les LA sont dtects par les tests de coagulation
faisant intervenir des phospholipides comme le TCA ou le temps de
Quick. Bien quils allongent ces tests de coagulation, les LA ne font pas
saigner, au contraire, ils sont associs des manifestations thrombotiques, veineuses et/ou artrielles et des pertes ftales
rcidivantes, lies des thromboses de la circulation placentaire.
CNEM
Les antiagrgants plaquettaires sont utiliss pour la prvention secondaire aprs une premire thrombose artrielle, coronaire ou crbrale,
ou pour la prvention des complications thrombotiques des artrites des
membres infrieurs, de langor stable ou instable, des procdures
dangioplastie coronaire transluminale.
Acide actylsalicylique (aspirine et analogues)
Laspirine bloque lactivit de la cyclo-oxygnase (Cox) qui transforme
lacide arachidonique en endoperoxydes; ceux-ci sont transforms,
dans la plaquette, en thromboxane A2 (TxA2, agent pro-agrgant et
vasoconstricteur) et, dans la cellule endothliale, en prostacycline
(PGI2, agent anti-agrgant et vaso-dilatateur). Leffet de laspirine sur
les plaquettes est immdiat et irrversible, avec blocage de la production de TxA2 le temps de vie de la plaquette (8-10 j). Leffet sur
les cellules endothliales est en revanche rversible car la cellule est
capable de resynthtiser la Cox et de reprendre la production de PGI2,
ce qui est observ si les doses daspirine sont faibles. Pour obtenir une
effet antiagrgant, la dose recommande est de 75 325 mg/j.
Clopidogrel (Plavix)
Le clopidogrel est un driv de la ticlopidine. Aprs mtabolisation
dans le foie, il inhibe lactivation des plaquettes en bloquant de faon
irrversible le rcepteur lADP coupl ladnyl-cyclase (P2Ycyc).
La dose recommande est de 75 mg/j et lquilibre est atteint
progressivement en 3-4 jours. Ce mdicament remplace le Ticlid
(ticlopidine) dont le mcanisme daction est identique mais dont les
effets secondaires, en particulier hmatologiques (neutropnies, aplasies), rendait lutilisation difficile.
Anticorps anti-IIb 3 (Ropro)
Un anticorps monoclonal murin humanis se fixe de faon irrversible
sur le rcepteur IIb 3 (GPIIbIIIa) et inhibe lagrgation des plaquettes en bloquant la liaison du rcepteur au fibrinogne et au FW.
Ce mdicament, administr par voie intraveineuse et en association
avec dautres antithrombotiques, est utilis en milieu spcialis, essentiellement dans les angioplasties coronaires transluminales.
CNEM : item 18 Accidents de anticoagulants. ; item 175 : Prescription et surveillance dun traitement antithrombotique .
340
LES ANTICOAGULANTS
Demi
vie
(heure)
Mdicaments
Dure
daction*
(jours)
Dose
initiale
(mg)
Posologies
habituelles
lquilibre
(mg)
2 10
Demi-vie courte
Acnocoumarol (Sintrom)
8-9
24
Demi-vie longue
Fluindione (Prviscan)
31
34
20
5 40
Warfarine (Coumadine)
35 45
2 15
Un point capital est dabord dvaluer la capacit du sujet comprendre les risques et contraintes dun traitement qui doit tre suivi
scrupuleusement pour tre efficace et sans danger. Le risque de saignement conduit proscrire les injections intramusculaires (et les
gestes invasifs) pendant un traitement AVK.
341
28
CONNAISSANCES
ISI
*ISI = International Sensitivity Index, index de sensibilit du ractif utilis par rapport au ractif de
rfrence internationale.
Tableau 28.III.
8.III.
Tableau
Indications
INR cible
2,0 3,0
Dure
Fonction du risque
3 6 mois*
2 3 mois
vie
vie
2 3 mois**
3,0 4,5***
vie
28
CONNAISSANCES
Les hparines
Lhparine standard non fractionne (HNF) est une substance naturelle constitue dun mlange htrogne de polysaccharides sulfats
de masses molculaires variables (4000 30000 Da). Lhparine utilise en thrapeutique est dorigine porcine.
Les hparines de bas poids molculaire (HBPM) sont obtenues par
dpolymrisation chimique ou enzymatique de lhparine standard.
Leur masse molculaire plus faible, est comprise entre 2000 et
10000 Da.
Lhparine se lie lAT par lintermdiaire dune structure pentasaccharidique et change la conformation de linhibiteur. LHNF acclre
environ 1000 fois linactivation de la thrombine comme des F. Xa, IXa,
XIa et XIIa par lAT. Linactivation rapide de la thrombine exige que
lenzyme se lie galement lhparine, ce qui nest pas le cas pour le
F. Xa : la taille des HBPM leur permet de catalyser linactivation du
F. Xa mais pas, ou peu, celle de la thrombine (Fig 28.1)
Injecte en IV, lHNF a une demi-vie trs courte (30 90 min pour les
doses usuelles) et doit tre administre en perfusion continue.
Injecte en SC, sa biodisponibilit est faible et les injections doivent
tre rptes 3 fois/j.
Les HBPM ont une meilleure biodisponibilit et une demi-vie plus
longue que lHNF, ce qui facilite leur administration : une seule injection sous-cutane par jour est suffisante en prventif. Leur
efficacit antithrombotique tant au moins gale, elles sont prfres lHNF dans la plupart des indications de lhparinothrapie.
Surveillance biologique
de lhparine (HNF ou HBPM), quelles que soient les posologies utilises (traitements prventifs ou curatifs). La seule surveillance
biologique, ncessaire dans les traitements prventifs, est celle des
plaquettes.
-A-
-B-
AT
Illustration
IIa
venir
HNF
AT
AT
Xa
Xa
HNF
HBPM
Un traitement par HNF doses curatives doit tre surveill quotidiennement par le TCA qui doit tre allong 2 3 fois. Lhoraire du
prlvement est indiffrent dans le cas dune perfusion IV continue,
mais doit tre fixe en cas dinjections SC (4 h aprs linjection). La
mesure de lhparinmie, plus coteuse, doit tre rserve aux cas o
le rsultat du TCA est difficile interprter (ex : existence dun ACC).
Un traitement par HBPM nallonge pas, ou peu, le TCA puisquil ne
bloque pas, ou peu, lactivit de la thrombine. La surveillance sappuie
dans ce cas sur la dtermination de lhparinmie par mesure de
lactivit anti-Xa. La surveillance biologique est en ralit inutile,
mme si les HBPM sont utilises doses curatives, sauf chez certains
patients pour lesquels on peut craindre une accumulation de lHPBM :
sujets gs, insuffisants rnaux, patients risque de saignement
particulier : le prlvement se fait entre la 3e et la 5e heure aprs
la seconde ou la troisime injection afin de dpister une ventuelle
accumulation. Lactivit anti-Xa attendue est variable selon lHBPM
utilise.
Indications et posologies
28
CONNAISSANCES
Tableau 28.IV.
8.IV.
Tableau
Indication
Hparine
Injection
Spcialits
HBPM
SC, 1f/j
Clivarine
Fragmine
Fraxiparine
Innohep
Lovenox
1750
2500
2850
2500
2000
HNF
SC, 3f/j
Calciparine
5000 u
HBPM
SC, 1f/j
Clivarine
Fragmine
Fraxiparine
Innohep
Lovenox
3436 u
5000 u
38 u/kg pendant
3 j., puis 57u/kg
4500 u
4000 u
Calciparine
7500 u
Prophylaxie
des thromboses
veineuses,
risque modr
Prophylaxie
des thromboses
veineuses,
risque lev
HNF
SC, 3f/j
Doses*/
injection
u
u
u
u
u
* Units anti-Xa pour les HBPM, units Internationales (UI) pour lHNF.
Tableau 28.V.
Hparine
Injection(s)
Spcialits
Doses*/injection
SC, 2f/j
Clivarine
Fragmine
Fraxiparine
Lovenox
71 u/kg
100 u/kg
85 u/kg
100 u/kg
SC, 1f/j
Fraxodi
Innohep
171 u/kg
175 u/kg
Perfusion
continue
Hparine
sodique
400-800 u/kg/j
HBPM
HNF
* Units anti-Xa pour les HBPM, units Internationales (UI) pour lHNF.
Complications
Hmorragies
Des hmorragies sont observes dans 5% des traitements curatifs par
lhparine. Dans le cas des traitements par HNF, larrt du traitement
corrige rapidement lhypocoagulabilit, du fait de la demi-vie courte de
lhparine, mais il peut tre ncessaire de neutraliser lactivit anticoagulante par le sulfate de protamine (1 unit pour 1 unit dHNF). Le
risque hmorragique est un peu moindre avec les HBPM, qui sont en
revanche non neutralises par le sulfate de protamine.
LES THROMBOLYTIQUES
8.V.
Tableau 28.VI.
Streptokinase
(Streptase,
Kabikinase)
Urokinase
(Abbokinase)
Alteplase
(Actilyse)
Retplase
(Rapilysin)
Protolyse
systmique
++
++
Antignicit
Demi-vie
(min)
25
15
15
Slectivit
pour
la fibrine
Les thrombolytiques de premire gnration (streptokinase, urokinase) sont non slectifs : ils activent le plasminogne quil soit li ou
non la fibrine, et la plasmine produite protolyse non seulement la
fibrine, mais aussi de nombreuses protines dont le fibrinogne, avec
un risque hmorragique important. La streptokinase est un produit du
mtabolisme des streptocoques : 10% des sujets ont en circulation
des anticorps neutralisants, ce qui impose ladministration dune dose
de charge destine saturer les anticorps. Lurokinase est un activateur
naturel du plasminogne (u-PA), isole de cultures de cellules
embryonnaires humaines.
347
28
CONNAISSANCES
Rsum
Points cls
La surveillance biologique des traitements par les anticoagulants oraux (AVK) se
fait par lINR qui doit tre dans la majorit des indications compris entre 2 et 3, un
peu plus lev (cibl sur 3,5) chez les porteurs de prothse valvulaire mcanique
ou en cas de rcidives de thromboses artrielles.
La surveillance biologique dun traitement curatif par lhparine non fractionne
(HNF) inclut le TCA, qui doit tre allong 2 3 fois par rapport au temps du tmoin,
et, 2 fois par semaine, la numration des plaquettes.
Les traitements prventifs par lHNF ou par les HBPM, et les traitements curatifs
par les HBPM, ne ncessitent pas de surveillance du TCA ni de lhparinmie (activit
anti-Xa), sauf lorsquil y a danger daccumulation (sujets gs, insuffisants rnaux).
Dans tous les cas, ils imposent la numration des plaquettes deux fois par semaine.
La thrombopnie induite par lhparine (TIH) immuno-allergique est une complication rare mais redoutable des traitements par lhparine. Elle est moins frquente
avec les HBPM quavec lHNF.
348
29
Manifestations
hmatologiques
associes certaines
situations physiologiques
ou pathologiques
MANIFESTATIONS HMATOLOGIQUES
MANIFESTATIONS HMATOLOGIQUES
MANIFESTATIONS HMATOLOGIQUES
DE LINSUFFISANCE RNALE
DE LA GROSSESSE
MANIFESTATIONS HMATOLOGIQUES
DES SYNDROMES INFLAMMATOIRES
MANIFESTATIONS HMATOLOGIQUES
DES CIRRHOSES
MANIFESTATIONS HMATOLOGIQUES
DE LINFECTION PAR LE VIH
Introduction
On trouvera regroupes ci-dessous les principales manifestations hmatologiques que
lon peut rencontrer en pathologie gnrale, dans quelques cas particuliers quil est utile
de connatre. Les notions physiopathologiques et les dmarches diagnostiques sont donnes
dans les chapitres correspondants.
CONNAISSANCES
Lanmie macrocytaire argnrative (voir page 121) est trs frquente et ne justifie pas dexploration complmentaire en cas dalcoolisme, et si le VGM ne dpasse pas 105 3. Lanmie macrocytaire peut
galement survenir par toxicit de lalcoolisme aigu.
Une thrombopnie associe une neutropnie, toutes deux restant
modres caractrise le syndrome dhypersplnisme (voir page 209).
Une thrombopnie isole parfois profonde, par toxicit directe de
lalcool, peut se rencontrer en cas dalcoolisme aigu.
Lhmostase typique des cirrhoses est marque par des dficits en
facteurs VII et X, dabord, puis II, IX et V (voir page 329). On peut aussi
observer une CIVD caractrise (voir page 331).
titre exceptionnel on observe des anmies hmolytiques, avec ou
sans hyperlipmie (syndrome de Zieve).
MANIFESTATIONS HMATOLOGIQUES
DE
LINSUFFISANCE RNALE
Lanmie est un symptme banal de linsuffisance rnale chronique
majeur, essentiellement due au dficit en rythropotine. Elle ne justifie pas dexploration complmentaire (voir page 120).
350
Des anomalies de lhmostase primaire sont possibles : thrombopnie modre avec thrombopathie (voir page 321).
Un dficit grave en facteur X peut se voir en cas damylose.
Une anmie hmolytique aigu, associe la prsence de schizocytes, est caractristique du syndrome hmolytique et urmique de
lenfant (voir page 101).
MANIFESTATIONS HMATOLOGIQUES
DES
INSUFFISANCES ENDOCRINIENNES
Les anmies normocytaires argnratives (insuffisance hypophysaire) ou lgrement macrocytaires argnratives (myxdme) sont
frquentes (voir page 120).
Une basocytose peut parfois sobserve au cours du myxdme.
Une tendance la microcytose, une neutropnie, exceptionnellement
une thrombopnie peuvent sobserver au cours des hyperthyrodies.
351
29
Pratique
Hmatologie
et transfusion
Cas cliniques
CONNAISSANCES
354
CAS CLINIQUES
Cas clinique 1
Questions
n1
n2
n4
Cas clinique 2
n3
355
PRATIQUE
Questions
n1
n2
n3
n4
Quel autre rsultat anormal de lhmogramme est concordant avec une carence
en fer ?
n6
Cas clinique 3
Questions
n1
n4
n2
Est-elle + ou 0 ?
n5
n3
Cas clinique 4
Questions
Quel est votre diagnostic ?
n2
n1
n3
n4
356
CAS CLINIQUES
Cas clinique 5
Questions
n1
n2
n3
n5
Quel est le traitement ? Quelles prcautions doivent tre prises ? Quel est son
mode daction ?
n6
Cas clinique 6
n4
357
PRATIQUE
Questions
n1
n2
n3
n4
n5
On a vrifi que lactivit facteur intrinsque gastrique tait normale. Quel diagnostic est cart par ce rsultat ?
Cas clinique 7
Questions
n1
n2
n5
n4
n3
n4
358
CAS CLINIQUES
Cas clinique 8
Questions
n1
Quelles sont
lanmie ?
n2
caractristiques
de
n4
n5
n4
n6
n4
Cas clinique 9
Un homme de 70 ans, est adress en consultation pour une hyperleucocytose dcouverte sur une NFS systmatique. tat gnral excellent.
Examen clinique normal.
Globules rouges, hmoglobine, VGM, CCMH : normaux
Leucocytes 12800/mm3 Polynuclaires neutrophiles 39% Lymphocytes 60% Monocytes 1%
Plaquettes 300000/mm3
VS 3-5
Il a refait un autre hmogramme deux mois plus tard qui est trs voisin.
n3
les
359
PRATIQUE
Questions
n1
n2
Quels diagnostics
pourquoi ?
n3
n4
n5
Il sagit dune leucmie lymphode chronique. Quels sont les examens prescrire
pour le bilan initial ?
Cas clinique 10
envisagez-vous
et
n6
n4
n7
n4
n8
n4
Un homme de 63 ans est adress par son mdecin traitant pour acclration de la vitesse de sdimentation.
Examen clinique normal
Hmoglobine 13 g/dL
VGM 90 3
CCMH 33%
Rticulocytes 60000/mm3
Leucocytes 6500/mm3 Polynuclaires neutrophiles 75% Polynuclaires osinophiles 1%
Lymphocytes 19% Monocytes 5%
Plaquettes 350000/mm3
Hmaties en rouleaux
VS 100-140
lectrophorse des protides : pic troit dans les gammaglobulines (23 g)
Immunolectrophorse : immunoglobuline monoclonale IgG Kappa.
Diminution modre des immunoglobulines normales.
Radiographie du squelette : normale
Mylogramme : richesse normale
Granuleux 62%
rythroblastes 25%
Lymphocytes 8%
Monocytes 1%
Plasmocytes 5%.
Questions
Quel diagnostic portez-vous ?
n2
n2
n4
n1
360
CAS CLINIQUES
Cas clinique 11
Une femme de 53 ans consulte loccasion de douleurs dorsales irradiant en ceinture sous le mamelon gauche, existant depuis un mois,
accompagnes dune fatigue inhabituelle.
Rien de particulier lexamen clinique et notamment aucun symptme
neurologique objectif.
Examens complmentaires : leucocytes 8 900/mm 3 dont 5 070 polyneutrophiles/mm3, 3 220 lymphocytes/mm3, 530 monocytes/mm3,
224 000 plaquettes/mm3, 8,5 g/dL dhmoglobine, VGM 90 3.
Vitesse de sdimentation 114 la premire heure. Cratinine
84 mol/L, sodium 135 mmol/L, potassium 4 mmol/L, protides
totaux 107 g/L.
Questions
n1
n2
n3
Outre les examens permettant le diagnostic, quels sont les examens utiles
pour adapter le traitement et la
surveillance ?
Cas clinique 12
n4
n5
n4
Questions
n1
n2
n3
n4
361
Que faites-vous ?
PRATIQUE
Cas clinique 13
Homme de 45 ans, splnectomis il y a 3 jours pour rupture traumatique de la rate lors dun accident de la route.
NFS : Hb 14 g/L
Leucocytes : 13000/mm3 Polynuclaires neutrophiles 70%
Lymphocytes 20%
Monocytes 10%
20 10 Corps de Jolly
Plaquettes : 900000/mm3
Questions
n1
Cas clinique 14
n2
n4
Une patiente ge de 25 ans, prsente depuis 4 semaines une toux persistante et plus rcemment une dyspne deffort. Durant cette priode,
elle a maigri de 4 kg. Il ny a pas de fivre.
lexamen clinique, il existe des adnopathies jugulo-carotidiennes,
sus-claviculaires, axillaires bilatrales et faites de ganglions de 2 x 2 cm,
non douloureux. Lexamen du thorax montre un syndrome pleural
bilatral.
Hmogramme : 8500 leucocytes/mm3 dont 7230 polyneutrophiles/
mm3, 600 lymphocytes/mm3, 680 monocytes/mm3, 522000 plaquettes/mm3, 8,3 g dhmoglobine/dL, VGM 76 3, rticulocytes
80 000/mm3, vitesse de sdimentation 73 la premire heure. Fibrine
6 g/L, CRP 80 mg/L (N<10)
Questions
n1
n2
n4
n5
n4
Cas clinique 15
n3
n4
362
CAS CLINIQUES
Questions
n1
n2
n3
Cas clinique 16
n4
Marie-Laure L. ge de 28 ans est interroge par un mdecin anesthsiste avant une intervention pour un kyste de lovaire. Elle signale
lexistence de rgles abondantes et prolonges, dpistaxis frquentes
dans lenfance. Elle na pas denfants et na jamais subi dintervention
chirurgicale ni davulsion dentaire. Sa mre avait galement des rgles
abondantes et prolonges. Elle na ni frre ni sur. Il existait des antcdents hmorragiques chez son grand-pre qui est mort dun
accident crbral .
Examens biologiques
Temps de Saignement (Ivy) : > 15 min
Plaquettes : 322 G/L
TCA : M/T, s : 46/36
Ratio (N 1,2) : 1,28
Temps de Quick : 80%
Fibrinogne g/L : 3,55
Questions
n1
n3
n4
n2
n4
363
PRATIQUE
Rponses
Cas clinique 1
n1
n3
n2
n4
n4
n5
n6
n5
Cas clinique 2
n1
n2
n3
Microcytaire
(32,2%).
(Voir p. 69 et suivantes)
(67,3
3)
normochrome
Cas clinique 3
n1
n2
n3
n4
364
CAS CLINIQUES
Cas clinique 4
n1
n2
thalassmie
(voir p. 110).
probable
n3
25% des naissances dans certaines rgions dAfrique. 1 10% bassin mditerranen, Moyen-Orient, Inde, Asie.
n4
n4
n5
Splnectomie aprs 5 ans et aprs vaccinations contre pneumocoque et hmophilus. Principe : ablation de lieu de destruction des GR mais ceux-ci restant
pathologiques, leur destruction exclusive
par la rate explique lefficacit du traitement.
n6
n4
n5
Aucun.
Cas clinique 5
n1
htrozygote
(Voir p. 91 et suivantes)
1) Non car il existe des signes dhyperhmolyse (rticulocytes, hyperbilirubinmie non conjugue, microsphrocytes).
(Voir p. 88)
2) Oui car hyperhmolyse (cf. ci-dessus/+
notion dhistoire familiale).
n2
n3
Cas clinique 6
n1
n2
n3
365
PRATIQUE
Cas clinique 7
n1
n2
1)Hyperleucocytose
neutrophile.
2)Splnomgalie.
n3
avec
polynuclose
n4
n5
1)Hparinothrapie.
2)Saignes 350 cm3 rptes et rapproches jusqu normalisation de lhmatocrite.
Je ne prends seul aucune dcision et je
demande lavis dun spcialiste.
Cas clinique 8
n1
n4
n2
n5
n6
n5
n6
Non. Stade A.
n7
n8
Infection.
n3
Cas clinique 9
n1
Hyperleucocytose. Lymphocytose.
n2
n4
n3
366
CAS CLINIQUES
Cas clinique 10
n1
n2
Cas clinique 11
n2
n3
n4
60-70 ans : 1%
70-80 ans : 3%
> 80 ans : 10%
n5
n1
n3
367
PRATIQUE
Cas clinique 12
(Voir p. 226)
n1
n2
Cas clinique 13
n1
n2
(Voir p. 230)
Cas clinique 14
n3
n1
n2
n3
Examen clinique : palper et noter prcisment sur un schma les aires ganglionnaires atteintes, examen de labdomen,
examen ORL.
Clichs du thorax : ils confirment lexistence dun panchement pleural bilatral
et montrent une masse mdiastinale antrieure mesurant 3 4 10 cm de hauteur
associ une adnopathie latro-trachale droite de 3 cm. Ces donnes sont
confirmes sur le scanner thoracique,
lchographie de labdomen ou le scanner
abdomino-pelvien montre quil ny a pas
dadnopathie abdomino-pelvienne et
que le foie et la rate sont normaux.
n5
368
CAS CLINIQUES
Cas clinique 15
n2
n1
n4
369
PRATIQUE
Cas clinique 16
n2
n1
370
< 10
60-120
50-150
50-150
>3
H1
H2
H3
120 100
80
75
90
88
80
70
71
CAS CLINIQUES
Cas clinique 16
constante chez un mme individu et dans
une mme famille. Le DDAVP entrane
paralllement une libration de t-PA par la
cellule endothliale dont il faut sassurer
quelle nest pas trop importante (temps
de lyse des euglobulines).
Leffet du DDAVP spuise si le rythme
dadministration est suprieur 1 fois/24
ou 48 h. Un contrle biologique est donc
indispensable en cas dadministration
rpte, un traitement substitutif pouvant
devenir ncessaire chez certains patients.
Les effets secondaires du DDAVP sont
essentiellement lapparition de rougeur de
la face et de maux de tte.
n4
371
Conduite thrapeutique
Dans le cas de Marie-Laure L. (maladie de
Willebrand de type 1 modre, intervention gyncologique peu hmorragique), la
Desmopressine (DDAVP) sera utilise en
injection IV (Minirin : 0,3 g/kg) une heure
avant lintervention. Ladministration peut
tre rpte 12 heures aprs.
Dans les formes svres de maladie de
Willebrand de type 1 o la rponse au
Minirin est insuffisante (absence de correction du TS et du Facteur Willebrand), le
traitement substitutif sera utilis.
INDEX
Index
1antitrypsine 301
2antiplasmine 307, 314
Abciximab 300
Abtalipoprotinmie congnitale 93
ABO
Systme 138
Incompatibilit 142
ABVD 286
Acanthocytose 127
Acanthocytose constitutionnelle 93
ACC, voir Anticoagulant circulant
Accident transfusionnel 142
Accident de surcharge 144
Choc septique 144
Manifestation allergique 144
Surcharge en citrate 144
Syndrome dhmodilution 145
Syndrome frisson-hyperthermie 143
Acnocoumarol 341
Acide folinique 84, 132
Acide folique 38, 64, 80, 262
Absorption 39
Dosage 39
Mtabolisme 39
Rserve 39
Traitement per os 84, 132
Acide lactique 25
Acide ptroylglutamique 39
Acide pyruvique 25
Acide tout transrtinoque 249, 250
Acide valproique 121
Activateur tissulaire du plasminogne (tPA) 307
Adnogramme 19
Adnopathie 224
angio-immunoblastique 293
Diagnostic 224
ADN (anomalie de la synthse) 64
ADP 299
Afibrinognmie 328
Agglutinine froide 95
Agglutinines froides (maladie chronique des) 97
373
INDEX
Anmie hmorragique 58
Anmie hyposidrmique 69
tiologie 70
Traitement 71
Anmie inflammatoire 74, 115, 120, 124
Anmie macrocytaire 113, 120, 350
Anmie mgaloblastique 64, 79, 81, 121
Anmie mgaloblastique constitutionnelle 84
Anmie microcytaire ou hypochrome 114
Anmie microcytaire ou hypochrome hypersidrmique 117
Anmie nonatale 98
Anmie normochrome normocytaire argnrative 120
Anmie normochrome rgnrative 125
Anmie rfractaire avec excs de blastes
(AREB) 263
Anmie rfractaire simple 264
Anmie rgnrative 57
Anmie sidroblastique 65, 76, 117
Anmie sidroblastique gntique 77
Anmie sidroblastique primitive acquise 262
Angine ulcro-ncrotique 174
Anisocytose 12, 257
Aniso-pokilocytose 127
Anse borgne 80
Anthypophysaire 124
Antiagrgant 300
plaquettaire 299, 320, 340
Antianmique 131
Antibiotique antimitotique 236
Anti-CD20 294
Anticoagulant 341
circulant (ACC) 312, 315, 335
antiphospholipide 339
Anticonvulsivant 81, 224
Anticorp anti-b3 340
Anticorp anti-granuleux 148
Anticorp anti-IgA 144
Anticorps leucoplaquettaire 143
Anticorps anti-F. VIII 327
Anticorps anti-facteur intrinsque (FI) 82, 122
Anticorps anti-HLA 143
Anti-mtisant 237
Anti-fibrinolytique 330
Antifolique 80
Anti-inflammatoire non strodien 320
Antimtabolite 236
Antimitotique 124
Anti-oncogne 232
Anti-phospholipide 315, 316
Antithrombine (AT) 301, 305
Antithrombotique 340
374
2-microglobuline
Taux 277
et thalassmie mineure 108, 109
Babsiose 148
Bactricidie 167
Bartonellose 101
Basocytose 183
BCR/ABL 233
Bence-Jones, protine de 272
Benzne 206, 231
Bernard-Soulier (maladie de) 197, 320
Bta-thalassmie 107, 108
Bicytopnie 203
Biermer (maladie de) 80, 82-83, 122, 124
Bilan post-transfusionnel 152
Bilirubine 58
Bilirubine conjugue 51, 88
Bilirubine non conjugue 51, 87
Biopsie de moelle 18
Biopsie ganglionnaire 19
INDEX
Biphosphonate 278
Blackfan-Diamond (maladie de) 77, 121
Blomycine 236, 287
Blocage de maturation 175
Bombay, phnotype 139
Bradykinine 304
Burkitt, voir Lymphome non hodgkien de - 108
CHOP 294
Chrome 51 124
Chromosome Philadelphie (Ph1) 233, 245, 254
Cirrhose 80, 350
CIVD, voir Coagulation intravasculaire dissmine
Clopidogrel 300, 314, 320, 340
CMV 134, 148, 197, 223, 282
Coagulants circulants 335
Coagulation
tapes 303
Initiation 303
Voie exogne de la 303, 311
Coagulation intravasculaire dissmine (CIVD)
136, 143, 198, 249, 316, 331, 350
tiologie 332
Traitement 334
Coagulation plasmatique 300, 303, 310
Contrle 305
Exploration 310
Cobalamine 40
Cliaque (maladie) 80, 83, 115
Cofacteur II de lhparine 301
Collagne 298
Coma anmique 56
Compatibilit in vitro pr-transfusionnelle 141
Complment (Systme du) 304
Complexe soluble 333
Complications iatrogne 287
Concentration corpusculaire moyenne en
hmoglobine (CCMH) 11
Concentr dantithrombine 334
Concentr de globules rouges (CGR) 133
autologue 135
CMV ngatif 134
compatibilis 134
congel 135
dplasmatis 135
irradi 134
pdiatrique 135
phnotyp 134
avec phnotypage tendu 134
Prescription 141
Concentr de granulocytes 137
Concentr plaquettaire 135, 334
Concentr purifi de F. VIII 327
Consommation de prothrombine 313
Contact 328
Cooley (maladie de) 108
Coombs (test de) 95, 126, 129, 143
Test positif 269
Cordon de Billroth 60
Corps dAuer 248, 249
Corps de Dhle 197
C1-inhibiteur 301
Caillot
Redissolution 313
Caillot de fibrine
Formation 304
Cancer du sein 287
Cancers de lestomac 83
Capacit totale de saturation 114
Carbhmoglobine ou carbaminohmoglobine
46
Carboxyhmoglobine 111
Carence en acide folique 80, 84, 121
Carence martiale 69, 72, 115
Symptomatologie 70
Caryotype 243
Caryotype mdullaire 254
Castleman (maladie de) 227
CD5 216
CD19 215
CD20 215
CD34 4
Cellule anormale dans le sang 120
Cellule cible 104, 106, 127
Cellule de Sezary 293
Cellule de Sternberg 283, 284
Cellule dendritique 185
Cellule immature dans le sang 258
Cellule souche 3
Cphalosporine 321
CFU-E 4, 29
CFU-G 4
CFU-GM 4, 185
CGR, voir concentr de globules rouges
Chanes lourdes (maladie des) 281
Chediak 177
Chlateur du fer 149
Chimiotactisme 167
Chimiothrapie 236
Chirurgie 235
Chlorambucil 270, 273
Chloramphnicol 121, 206
Chlorothiazide 197
Cholmie familiale 52
375
INDEX
Dysfibrinognmie 329
Dysphagie 71
376
INDEX
G6PD
Dficit 98, 127, 129
Gaisbock (syndrome de) 162
Ganglion 211
Gastrectomie sub-totale 80
G-CSF 6, 137, 154, 171, 176, 238
Gophagie 71
Gilbert (maladie de) 52
Glanzmann
Thrombasthnie de 320
Globine 43
Gne 47
Synthse 48
Globule blanc 12
Globule rouge, voir Hmatie
Glomrulonphrite 282
Glossite 71, 81
Glucose-6-phosphate dshydrognase (G-6PD) 25
Glutathion peroxydase 91
Glutathion rduit 27
Glutathion-rductase 27
Glycolyse intra-rythrocytaire
Shunt des pentose 24
Voie principale dite dEmbden-Meyerhof 24
Glycoprotine Ib 298
Glycuronyl-transfrase 51
GM-CSF 6, 171, 180, 186
Grand lymphocyte 15
Granulation neutrophile 165
Granule primaire azurophile 165
Granulomatose chronique familiale 178
Granulopose 168
Greffon contre lhte (raction du) 134, 147
Greffe de cellule souche autologue 278
Greffe de moelle 207
allognique 109, 238, 247, 250, 255
Grossesse 55, 81, 83, 134, 349
Anmie 349
Fer 36
Polynuclose neutrophile 349
Thrombopnie 349
Groupes sanguins 138, 152
Groupe sanguin Rh nul (maladie du) 94
Gunther (maladie de) 76
377
Ham-Dacie 103
Haptoglobine 52, 58
Hb, voir Hmoglobine
INDEX
HBPM, voir Hparine de bas poids molculaire
Helicobacter pylori 288, 292
Helminthe 180
Hmangiome 198
Hmangiosarcome 198
Hmarthrose 325
Hmatie 49
Circulation 23
Donne quantitative 23
Dure de vie 49
en larme 257
falciforme 104, 105
Glycolyse intra-rythrocytaire 24
Membrane 22
Mtabolisme 24
Nombre 53
Nombre normal 10
Physiologie 23
ponctue 102, 129
Structure 21
sur lames 126
Anomalie 126
Vieillissement 50
Hmatocrite 10, 53, 157
Hmatodermie 293
Hmatome 326
Hmatopose 4
Hme 42, 43, 48, 51
Anmies par anomalie de synthse de l- 76
Poche de 43
Hmoblaste 168
Hmochromatose 77, 263
Hmochromatose gntique 149
Hmochromatose post-transfusionnelle 109,
148
Hmochromatose secondaire 149
Hmodilution 54, 124
Hmoglobine 29, 42, 49, 53, 59
Anomalie de la synthse 64
lectrophorse 110-112
Fonction 44
Pathologie 103
Rsistance la dnaturation alcaline 47
Synthse 48
Taux 10
Variante normale 46
Hmoglobine A 46
Hmoglobine affinit anormale pour loxygne 105, 158
Hmoglobine A1c 46
Hmoglobine A2 46, 109
Hmoglobine artificielle 154
Hmoglobine D 107
Hmoglobine F 109
Hmoglobine ftale (F) 46
Persistance hrditaire 109
Hmoglobine Gowers 46
Hmoglobine H 44, 129
Hmoglobine instable 104, 107, 129
Hmoglobine Kln 104
Hmoglobine Lepore 109
Hmoglobine M 111
Hmoglobine Zurich 104
Hmoglobines M 104
Hmoglobinose C 106
Hmoglobinose E 106
Hmoglobinose H 107
Hmoglobinose M 107
Hmoglobinose S 104, 105, 127
Hmoglobinurie paroxystique nocturne 103
Hmogramme 9, 16
Urgence 16
Vieillissement 16
Hmolyse 49, voir aussi Anmie hmolytique
Hmolyse auto-immune 94
Hmolyse bactrienne 101, 126
Hmolyse bactrienne et parasitaire 101
Hmolyse des cardiaques 100
Hmolyse immune 60
Hmolyse immuno-allergique 94
Hmolyse intravasculaire 52, 59, 100
Hmolyse intra-vasculaire aigu par incompatibilit ABO 142
Hmolyse parasitaire 101
Hmolyse tissulaire 59
Hmolyse toxique 101, 129
Hmolyses allo-immunes 94
Hmolysine 60
Hmopathie lymphode B 235
Hmopathies malignes 231
du tissu lymphode 267
Hmopathie T et NK 235
Hmopexine 59
Hmophilie 325
Dpistage des conductrices 327
Hmophilie A (dficit en F. VIII) 325
Hmophilie B (dficit en F. IX) 325
Hmorragie aigu 125
Hmosidrine 24, 35
Hmostase
Exploration 309
Inhibiteur physiologique 305
Rgulation ngative 305
Hmostase primaire 297
Exploration 309
Vaisseau 297
378
INDEX
IL6 190
Ilon terminal 80
Imerslund (maladie d) 84
Immunoblaste 214
Immunoglobuline monoclonale 267, 269, 276
Immunoglobuline monoclonale bnigne 279
Immunoglobulines 215
Production des 215
Immunoglobulines (Traitement par)
Indications 155
Inclusion intra-rythrocytaire 129
Inclusions cytomgaliques (maladie des) 223
Infection aigu 172
Inflammation 63, 74
Inhibiteur de la coagulation 300, 302
Inhibiteur de la fibrinoformation 316
Inhibiteur de srine protase ou serpine 300
INR (International Normalized Ratio) 311, 342
Insuffisance endocrinienne 351
Insuffisance hpatocellulaire 316, 329
Insuffisance hypophysaire 351
Insuffisance mdullaire globale 203
Insuffisance mdullaire qualitative 79, 203
Insuffisance mdullaire quantitative 77, 203
Insuffisance rnale 63, 120, 121, 124, 321, 350
Insuffisance thyrodienne 124
Intgrine b3 300
Interfron 193, 294
Interfron recombinant 238, 255
International Normalized Ratio, voir INR
Ivy-incision, mthode d 310
Ictre 51, 87
Diagnostic 88
nuclaire 99
IgM monoclonale 272
IL3 171, 180, 186, 190
IL5 6, 180, 184
379
INDEX
LDH plasmatique 60
Leucmie plasmocytes 276
Leucmie polynuclaire neutrophile, osinophile ou basophile 258
Leucmie tricholeucocytes 273
Leucmie aigu 239, 241
Types cytologiques 243
Leucmie aigu mastocyte 184
Leucmie aigu promylocyte (LAM3) 249
Leucmie aigu lymphoblastique 244
Classification 246, 248
Traitement 247
Leucmie aigu monocytaire 186
Leucmie aigu myloblastique 235, 247
Traitement 250
Leucmie aigu monoblastique 249
Leucmie aigu nonatale 250
Leucmies et lymphome
Classification 234
tiologie 231
Immunothrapie 237
Moyen thrapeutique 235
Physiopathologie 232
Leucmie lymphode chronique (LLC) 239, 269
Leucmie mylode chronique 239, 254
atypique 265
Leucmie mylode subaigu 258
Leucmie mylomonocytaire chronique 265
Leucmie mylomonocytaire de lenfant 265
Leucmie prolymphocytaire 270
Lipiodol 224
Lithiase vsiculaire 88
LMC, voir Leucmie mylode chronique
Lymphoblaste 214
Lymphocyte 14, 17, 166, 213
Petit 15, 289
Lymphocyte B 215
Lymphocytes B et T
Marqueur 216, 217
Lymphocyte NK 217
Lymphocyte T 216
Lymphocytose relative 219
Lymphome hodgkinien, voir Hodgkin
Lymphome non hodgkinien 239, 288
Traitement 293
B 289
B grandes cellules 291
B de la zone marginale du tissu lymphode associ aux muqueuses (MALT)
292
crbral primitif 292
de Burkitt 290, 293
des immunodprims 292
du grle 281
du manteau 291
folliculaire 291
lymphoblastique 291
lymphocytique 291
T et NK 291
Lymphoplasmocyte 272
Lymphopose 213
Lymphosarcome 288
Lyse des euglobulines (temps de) 313
Lysozyme 165
380
M-CSF 6
Macrocytose 11, 38, 53
Macrophage 185
Malabsorption 80, 83, 123, 281, 330
Maladies des chanes lourdes 281
Maladie hmolytique nonatale 94, 98
Marchiafava-Micheli (maladie de) 103
Martial (traitement) 72
Masse globulaire, voir Volume globulaire
Mastocyte 184
Mastocytose 184
May-Hegglin (maladie de) 177, 197
Mgacaryocyte 17, 190, 191
Mprobamate 198
Mtamylocyte 168
Mthmalbumine 59
Mthmoglobine 26, 49
Mthmoglobinmie 104, 107, 110
Mthmoglobine-rductase 49
Microangiopathie 100, 127
des cancers 101
thrombotique 198
Microcytaire 160
Microcytose 11, 64, 74, 108, 114
Microsphrocyte 24, 91, 128
Microsphrocytose 95, 127
Minkowski-Chauffard (maladie de) 60, 91, 98
MNI-test 222
MNSs (systme) 141
Mlle, exploration 16
Mongolien 250
Monocyte 14, 16, 166, 185
Ligne monocytaire 17
Monocytopnie 187, 274
Monocytose 186, 265
Mononuclose infectieuse 197
Srologie 222
Moschcowitz (syndrome de) 101
Monoxyde dazote (NO) 305
INDEX
Pancytopnie 203
Panhypopituitarisme 63, 120
Paroi vasculaire 310
Parvovirus B19 19, 78, 121, 148
Paul, Bunnel et Davidson (test de) 222
Pelger-Huet 177
Peroxyde doxygne 167
PFA100 310, 314
Phagocytose 166, 167
Phase contact 304, 310
Phnothiazine 206
Phosphatase alcaline 165
Phospholipides de membranes
Anomalie familiale 94
Phospholipide procoagulant plaquettaire 313
Phosphore 32 162
Pipobroman 162, 193
Plaquette 12, 184, 298
Activation 298, 305, 310
Adhsion 298, 310
Agrgation 300, 310
tude de la dure de vie 201
tude des fonctions 310
Granule 298
Granule dense 298
Numration 309
Phospholipide membranaire 299
Scrtion 299, 310
Plasma 136
frais congel 334
scuris 137
solidaris 137
viro-inactiv 136
Plasmine 307
Plasminogne 307, 314
Activateur 307
Plasmocyte 17, 214, 275
Plasmocytome solitaire 278
Plasmocytose 175, 223, 275
Plasmocytose mdullaire 224
Plasmocytose sanguine 223
Plomb, intoxication par, voir Saturnisme
Pokilocytose 12, 257
Poison du fuseau 236
Polyarthrite rhumatode 177
Polychromatophilie 12
Polyglobulie 157
Diagnostic 159
par anoxie 158
primitive 158
Polynuclaire basophile 14, 15, 166, 183
Polynuclaire osinophile 14, 166, 179
Polynuclaire neutrophile 14-15, 165, 166
P53 234
PAI-1 307, 314
Paludisme 101, 126
Paludisme post-transfusionnel 148
381
INDEX
Polynuclose neutrophile 171, 350
Polynuclose neutrophile ractionnelle 172
Polytransfus 134, 140, 148
Ponction ganglionnaire, voir Adnogramme
Ponction lombaire 244
Pool vide (maladie du) 320
Poppema, paragranulome de 284
Porphyrie 76
Porphyrine 42, 48
Prednisone 132
Procarbazine 236
Procarboxypeptidase B 307
Produit sanguin labile 133
Rgle de prescription 138
Prorythroblaste 28
Progniteur hmatopotique 4
Progniteur lymphode 215
Promylocyte 168, 170
Prostaglandine 299, 305
Prostaglandines intra-plaquettaires
Anomalie de la synthse 320
Protine C 301, 306
Protine C (Systme de) 301
Protine S 301, 306
Protine vitamine K-dpendante 301
Prothrombine, taux 311
Pro-urokinase 304
Prurit 161
Pseudoanmie par hmodilution 210, 272
Pseudopolyglobulie 160
Pseudopolyglobulie microcytaire 109
Pulpe blanche 213
Pulpe rouge 213
Purpura infiltr 282
Purpura ptchial 194
Purpura post-transfusionnel aigu 147
Purpura rhumatode 324
Purpura thrombopnique idiopathique 199
Traitement 200
Purpura thrombopnique auto-immun 199
Purpura thrombotique thrombocytopnique
101
Purpura transfusionnel allo-immun 198
Pus 168
Pyridoxine 262
Pyrimthamine 206
Pyrimydine 5 nuclotidase 91
Pyruvate kinase 25, 60, 91
Dficit 98
Quick
Allongement isol du temps 316
Temps de (TQ) 316, 311
Quinacrine 206
Quinidine 197
Quinine 197
382
Saigne 150
Saignement chronique 115
Saignement (temps de) 309, 314
Sang total reconstitu 137
Saturnisme 76, 102, 129
Schilling (test de) 41, 82
Schizocyte 100, 128
Schizocytose 60, 127
Septicmie 197
Septicmie B. Perfringens 101
Srotonine 299
Serpine 305
Sezary (syndrome de) 293
Sida 295, voir aussi VIH
Sidroblaste 70, 76, 262
Sidroblaste en couronne 76, 262
Sidrophiline 33-35, 37, 38, 70, 74
Souffle systolique 56
Sphrocytose 60
INDEX
Thrombine 300
Formation 303
Thrombine (temps de) 311, 315
Thrombocytose 190, 191, 193, 350
Thrombocytose ractionnelle 192
Thrombolytique 347
Thrombomoduline 301, 306
Thrombopathie 136, 314, 319
Thrombopathie constitutionnelle 320
Thrombopathie mdicamenteuse 320
Thrombopathies acquise 320
Thrombopnie 190, 194, 314, 350
Consquence 194
fausse 190
de lEDTA 195
Thrombopnie lhparine 197
Thrombopnie alcoolique 198
Thrombopnie autosomale 197
Thrombopnie bactrienne 197
Thrombopnie centrale 136, 194, 195
Thrombopnie congnitale avec amgacaryocytose 197
Thrombopnie constitutionnelle 197
Thrombopnie due des mdicaments 197
Thrombopnie induite par lhparine 344, 347
Thrombopnie infectieuse 197
Thrombopnie lie au sexe 197
Thrombopnie nonatale 202
Thrombopnie par hyperdestruction 194
Thrombopnie par squestration 194
Thrombopnie priphrique 136, 195, 198
Thrombopnie virale 197
Thromboplastine 311
Thrombopose 190
Thrombopotine 5, 154, 190
Thrombose 191, 253, 337
Thrombose artrielle 338
Thrombose vasculaire 161
Thrombose veineuse 337
Thromboxane A2 299
Thromboxane synthase 299, 320
Thymone 78
Thymus 121, 211
Ticlopidine 300, 314, 340
Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) 301, 307
Toxoplasmose acquise 222
Toxoplasmose transfusionnelle 148
T-PA 314
T-PA recombinant 348
Trait F 109
Transcobalamine II 84
Transcobalamine 40
Transferrine (voir aussi Sidrophiline) 33, 37
Tabagisme 172
TAFI (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor)
307
TCA 310, 314, 345
Allongement isol 314
Tlangiectasie hmorragique hrditaire 324
Temps de cphaline + activateur, voir TCA
Teneur corpusculaire moyenne en hmoglobine (TCMH) 11
TFPI 307
Thalassmie 65, 107, 117
Thalassmie htrozygote 159
Thalidomide 277
383
INDEX
VHC et VHB
Infection transfusionnelle 150
VIH
Infection 197, 291, 351
Infection transfusionnelle 150
Manifestations hmatologiques 351
Primo-infection 223
Viscosit 157
Vitamine B12 38, 40, 64
Absorption 40
Carence dapport 80
Dosage 40
per os 131, 132
Rserve 40
Taux srique 82
Traitement par IM 131
Vitamine B6 48, 77
Vitamine K 301
Antagoniste 302, 341
Carence dapport 330
Dfaut dabsorption 330
Volume globulaire moyen 11, 65
Volume globulaire total 23, 157
Volume plasmatique total 23
Ulcre de jambe 88
Urobiline 51
Urokinase 307, 347
Vaccination 197
Valve intracardiaque 100
Vaquez (maladie de) 158, 161, 256
Varicelle 197
Vascularite leucocytoclasique 282
VHC 197
384
Retirage corrig
400395 - (IV) - (1,4) - CSB - 90 - NOR