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mai 2006 12:09 12

Hmatologie
et transfusion

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DERMATOLOGIE

CHEZ

LE MME DITEUR

Dans la mme collection :


Radiodiagnostic, sous la direction de J.-M. TUBIANA. 2004, 350 pages.
Urologie, par B. DEBR, D. SAGHI et M. PEYROMAURE . 2004, 216 pages.
Cancrologie clinique, par N. DALY-SCHVEITZER, . CABARROT, R. GUIMBAUD, . MOYAL. 2003, 2e dition,
392 pages.
Dermatologie, par le CEDEF (Collge des enseignants de dermatologie-vnrologie de France). 2003,
2e dition, 400 pages.
Diabte et maladies mtaboliques, par L. PERLEMUTER, G. COLLIN DE LHORTET, J.-L. SLAM. 2003, 4e dition,
428 pages.
Endocrinologie, par L. PERLEMUTER, J.-L. THOMAS. 2003, 5e dition, 512 pages.
Hpato-gastro-entrologie, par S. NAVEAU, G. PERLEMUTER, A. BALIAN. 2003, 486 pages.
Mdecine du travail, par P. DYVRE, D. LGER. 2003, 3e dition, 356 pages.
Mdecine gnrale, par le CNGE (Collge national des gnralistes enseignants). 2003, 416 pages.
Nutrition humaine, par B. JACOTOT, B. CAMPILLO, J.-L. BRESSON, M. CORCOS, R. HANKARD, P. JEAMMET, G. PERES.
2003, 328 pages.
ORL, par F. LEGENT, P. NARCY, C. BEAUVILLAIN, Ph. BORDURE. 2003, 6e dition, 392 pages.
Pneumologie, sous la direction de B. HOUSSET. 2003, 2e dition, 504 pages.
Psychiatrie, par I. GASMAN, J.-F. ALLILAIRE, L. KARILA, A. PELISSOLO, N. GIRAUT. 2003, 400 pages.
Gyncologie, par J.R. GIRAUD, D. ROTTEN, A. BRMOND et P. POULAIN. 2002, 360 pages.
Mdecine interne, par B. DEVULDER, P.Y. HATRON, . HACHULLA. 2002, 480 pages.
Ophtalmologie, par J. FLAMENT. 2002, 384 pages.
Pdiatrie, par A. BOURRILLON. 2002, 2e dition, 688 pages.
Pharmacologie, par M. MOULIN, A. COQUEREL. 2002, 2e dition, 856 pages.
Ranimation et urgences, par le CNERM (Collge national des enseignants de ranimation
mdicale). 2002, 576 pages.
Rhumatologie, par le COFER (Collge franais des enseignants en rhumatologie). 2002, 808 pages.
Virologie humaine, par H.J.A. FLEURY. 2002, 4e dition, 264 pages.
Bactriologie mdicale, par C. NAUCIEL. 2001, 288 pages.
conomie de la sant, par A. BERESNIAK, G. DURU. 2001, 5e dition, 224 pages.
pidmiologie, par P. CZERNICHOW , J. CHAPERON, X. LE COUTOUR et coll. 2001, 456 pages.
Immunologie gnrale, par P. LETONTURIER . 2001, 7e dition, 192 pages.
Nphrologie et troubles hydrolectrolytiques, par A. KANFER, O. KOURILSKY, M.-N. PERALDI. 2001, 2e dition,
400 pages.
Sant publique, par M. CAZABAN, J. DUFFOUR, P. FABBRO-PERAY, R. JOURDAN, A. LVY. 2001, 4e dition,
264 pages.
Scurit sociale, par L. DALIGAND et coll. 2001, 5e dition, 224 pages.

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Hmatologie
et transfusion
Jean-Paul LVY
Professeur la facult de mdecine Cochin-Port-Royal (universit Paris-V)
Ancien chef du service dhmatologie de lhpital Cochin

Bruno VARET
Professeur la facult de mdecine Necker (universit Paris-V)
Chef du service dhmatologie adultes de lhpital Necker

Jean-Pierre CLAUVEL
Professeur la facult de mdecine Saint-Louis-Lariboisire (universit Paris-VII)
Chef du service dimmuno-hmatologie de lhpital Saint-Louis

Franois LEFRRE
Praticien hospitalier, unit de thrapeutique transfusionnelle
Service dhmatologie de lhpital Necker

Annie BEZEAUD
Professeur la facult de mdecine Xavier-Bichat
Chef du service dhmatologie et immunologie de lhpital Beaujon

Marie-Claude GUILLIN
Professeur la facult de mdecine Xavier-Bichat
Chef du service dhmatologie et immunologie lhpital Bichat

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DERMATOLOGIE
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pour lavenir de lcrit tout particulirement dans le domaine
universitaire, le dveloppement massif du photocopillage .
Cette pratique qui sest gnralise, notamment dans les
tablissements denseignement, provoque une baisse brutale des
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de crer des uvres nouvelles et de les faire diter correctement
est aujourdhui menace.
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L. 122-5 et L. 335-2 du Code de la proprit intellectuelle).

Masson, Paris, 2001


ISBN e-PDF : 978-2-294-09107-0

ELSEVIER MASSON S.A.S. 62, rue Camille-Desmoulins, 92442 Issy-les-Moulineaux Cedex

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Prface
Le sang dfinit lhomme. Lhomme sain dabord. De trs anciennes observations avaient
pressenti cette vertu passe dans le langage. Les tudes modernes des groupes sanguins
lont avec rigueur tablie, confirme. Chaque homme dfini par les caractres de son sang
est diffrent de tous les autres hommes. Cest la science du sang, lhmatologie, qui a
reconnu la valeur unique de chaque tre humain.
Lhomme malade ensuite. Lanalyse du sang a, la premire, apport la dfinition chimique
de la prdisposition aux maladies, du terrain morbide. Elle a, la premire, prcis le rle de
linn et le rle de lacquis. Elle a, la premire, par ltude de lhmoglobine et de ses anomalies, apport la dfinition exacte des maladies. Les maladies ne sont plus caractrises
par des lsions anatomiques assez grossires mais, beaucoup plus rigoureusement, par des
changements de la structure, de la fonction des molcules. Ainsi, lhmatologie a suscit la
pathologie molculaire.
La science du sang a ainsi la fiert de fournir certains domaines essentiels de la mdecine
leurs modles. Les leucmies sont les maladies pilotes de la cancrologie. Ltude des plaquettes sanguines oriente ltude des thromboses. La gntique trouve, dans ltude des
maladies hrditaires du sang, ses exemples les plus assurs.
La science du sang va plus loin. En ces dernires annes, ltude de la gographie du sang,
lhmatologie gographique, a ouvert de nouvelles voies. Ce nest plus lhomme seul qui
est examin. Ce sont des populations tout entires avec leur diversit. Ce nest plus seulement lhomme immobile. Ce sont les hommes migrants portant avec eux, au fil des
longitudes, des latitudes au long des millnaires, leurs caractres gntiques et sensibles
aux influences changeantes de leur environnement.
Lhmatologie claire ainsi le pass. Elle annonce aussi lavenir. Elle a, la premire, reconnu
le pluralisme des causes, inspir lanthropologie mdicale, prpar les chemins de prventions efficaces des maladies. Lhmatologie est aussi une discipline en pleine volution. Ainsi
ce nouvel Abrg dhmatologie que je suis heureux de prfacer est trs diffrent des prcdents. Il allie la description des donnes fondamentales restes valables lanalyse des
progrs rcents, de leurs consquences. Il rappelle que lhmatologie est une discipline
importante dans la pratique quotidienne des mdecins non spcialiss. Le sang irrigue tous
nos organes et peut tre le reflet de nombreuses maladies.
Professeur Jean BERNARD

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DERMATOLOGIE

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Avant-propos
Cette nouvelle version de lAbrg dhmatologie repose sur le mme principe que les
prcdentes : la comprhension de la physiologie permet dapprhender les mcanismes
et sous-tend la logique de rsolution des problmes diagnostiques.
La prsentation remanie suit celle retenue pour dautres ouvrages rcents de la mme collection. Ainsi, chaque chapitre important comporte un rappel (en fin de texte) des points
cls et des points de dbat. Des donnes, soit importantes, soit incertaines, font lobjet
dencadrs. Une partie pratique, la fin de louvrage, comporte des cas cliniques dont les
rponses commentes sont compltes par des renvois aux pages correspondantes de
louvrage. Des indications sont donnes pour aider les tudiants prparer examen et
concours.
Une liste des connaissances indispensables en hmatologie en fin de 2e cycle a t labore
par la Commission universitaire de la Socit franaise dhmatologie. Leur contenu, pour
les auteurs de cet ouvrage, est identifiable au sein de chaque chapitre par une impression
sur fond gris. Ces notions de base doivent tre connues de tous les mdecins non hmatologistes. La majorit de ces connaissances, mais non leur totalit, se retrouve dans le
programme de lInternat, tel quil a t labor en 2000-2001 par la Commission nationale
des tudes mdicales.
Les objectifs retenus par la Commission nationale des tudes mdicales pour le programme
du 2e cycle et le concours sont indiqus en tte des chapitres correspondants par le terme
CNEM. Certains de ces objectifs sont trs gnraux (par exemple diagnostic des
anmies ). Il est donc conseill aux tudiants dapprendre essentiellement au sein de ces
objectifs, ce qui est retenu comme connaissance minimale de fin de 2e cycle par la Socit
franaise dhmatologie.
On trouvera enfin en petits caractres des notions trs spcialises qui peuvent intresser
ceux qui veulent en savoir plus.
Les auteurs

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DERMATOLOGIE

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TABLE DES MATIRES

Table des matires


Prface du professeur Jean Bernard ..........................................................................

Avant-propos ............................................................................................................................... VII


Connaissances

Hmatologie
et transfusion

Origine des lments figurs du sang

...................................................................

Les cellules souches (3). Rgulation de lhmatopose (4).

Exploration du sang et des organes hmatopotiques .............................

Examen des lments figurs du sang (9). Exploration de la moelle (16). Examen
des organes lymphodes (19).

Anatomie et physiologie du globule rouge

et de la ligne rythroblastique ................................................................................

21

Le globule rouge (21). Donnes quantitatives sur le globule rouge (23). Physiologie du globule rouge (23). Lrythropose (28). Facteurs exognes ncessaires
lrythropose (32). Lhmoglobine (42). Lhmolyse physiologique (49).

Physiopathologie des anmies ....................................................................................

53

Dfinition dune anmie (53). Adaptation lanmie (55). Symptmes lis lanmie (56). Mcanismes physiopathologiques des anmies (56). Mcanisme des
anmies dues un excs de pertes (rgnratives) (57). Mcanisme des anmies
dues un dfaut de production (argnratives) (61). Anmies de mcanismes
multiples (65).

Symptmes, volution et traitement des principales anmies ..............

69

Les anmies hyposidrmiques (69). Les anmies par anomalie de synthse de


lhme (76). Les anmies par insuffisances mdullaires quantitatives (77). Les
anmies par insuffisances mdullaires qualitatives (79). Les anmies aigus
hmorragiques (85). Les anmies hmolytiques (87). Pathologie de lhmoglobine (103). Les anomalies constitutionnelles de la synthse de la globine : les thalassmies (107). Les anomalies acquises de lhmoglobine (110).

Diagnostic dune anmie

...............................................................................................

Diagnostic des anmies microcytaires ou hypochromes (114). Diagnostic des anmies normochromes, normocytaires ou macrocytaires, argnratives (118). Diagnostic des anmies normochromes rgnratives (125).

IX

113

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CONNAISSANCES

Thrapeutiques antianmiques mdicamenteuses ......................................

131

La transfusion sanguine .................................................................................................

133

Les produits sanguins labiles : natures et indications (133). Les bases immunologiques de la transfusion et les rgles de prescription des produits sanguins
labiles (138). Les accidents transfusionnels (142). Aspects mdico-lgaux de la
transfusion sanguine et grands principes de lhmovigilance (151). Avenir et perspectives en transfusion sanguine (154). Les mdicaments drivs du sang (155).

Les polyglobulies ................................................................................................................

157

Dfinition (157). Consquences gnrales (157). Mcanismes (158). Diagnostic


gnral (159). Maladie de Vaquez (161). Syndrome de Gaisbock (162).

Le polynuclaire neutrophile et sa pathologie ................................................

165

Le polynuclaire neutrophile (165). Les polynucloses neutrophiles (171). Les


neutropnies et les agranulocytoses (173). Anomalies qualitatives des granulocytes (177).

Le polynuclaire osinophile et sa pathologie ................................................

179

Le polynuclaire osinophile (179). Les hyperosinophilies (181).

Le polynuclaire basophile, le mastocyte et leurs pathologies

............

183

Le polynuclaire basophile (183). Basocytoses (183). Le mastocyte (ou basophile


tissulaire) (184). Mastocytoses (184).

Monocytes et monocytoses

.........................................................................................

185

Le monocyte (185). Monocytoses (186). Monocytopnies (187).

Les plaquettes sanguines et leur pathologie quantitative .......................

189

Les plaquettes normales et la thrombopose (189). Les thrombocytoses (191).


Les thrombopnies (194).

Bicytopnies, pancytopnies et insuffisances mdullaires globales .

203

Dfinitions (203). Diagnostic gnral des bicytopnies et pancytopnies (204).


Les aplasies mdullaires (205). Les envahissements mdullaires (209). Les fibroses mdullaires (209). Les anmies rfractaires (ou mylodysplasies) (209). Bicytopnies et pancytopnies dorigine priphrique (209).

Rappels sur le tissu lymphode

.................................................................................

211

Les organes lymphodes centraux (211). Les organes lymphodes priphriques


(211). Physiologie du tissu lymphode (213).

Pathologie ractionnelle du tissu lymphode.

Diagnostic des adnopathies et des splnomgalies .................................

Diagnostic dune hyperlymphocytose sanguine (219). Les syndromes mononuclosiques (220). La mononuclose infectieuse (221). La toxoplasmose acquise
(222). Le syndrome mononuclosique d au virus de la maladie des inclusions
cytomgaliques (223). La primo-infection par le VIH (223). Les plasmocytoses
(223). Diagnostic dune adnopathie (224). Diagnostic dune splnomgalie
(228). Asplnie (230).

219

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TABLE DES MATIRES

Les hmopathies malignes : gnralits ..............................................................

231

Dfinition (231). tiologie (231). Physiopathologie (232). CLassification des hmopathies malignes (234). Principaux moyens thrapeutiques (235). Les objectifs
gnraux du traitement (239). Progrs thrapeutiques et protocoles (240).

Les leucmies aigus ........................................................................................................

241

Dfinition et physiopathologie (241). Symptomatologie (241). Les leucmies aigus


lymphoblastiques (244). Les leucmies aigus myloblastiques (247).

Les syndromes myloprolifratifs

............................................................................

253

Dfinition (253). La leucmie mylode chronique (254). La maladie de Vaquez


(256). La thrombocytmie essentielle (256). La splnomgalie mylode ou
mylofibrose primitive (256). Les autres syndromes myloprolifratifs (258).
Diagnostic gnral dune mylmie ou dun passage de cellules immatures dans
le sang (258).

Les syndromes mylodysplasiques et myloprolifratifs/

mylodysplasiques ............................................................................................................

261

Les syndromes mylodysplasiques (261). Les syndromes myloprolifratifs/mylodysplasiques (264).

Les hmopathies malignes du tissu lymphode

..............................................

267

Donnes gnrales communes (267). Leucmie lymphode chronique (LLC)


(269). La maladie de Waldenstrm (271). La leucmie tricholeucocytes (273).
Le mylome multiple ou maladie de Kahler (275). Le plasmocytome solitaire
(278). Les immunoglobulines monoclonales bnignes (279). Les maladies des
chanes lourdes (281). Les cryoglobulinmies (281). La maladie de Hodgkin ou
lymphome hodgkinien (283). Les lymphomes non hodgkiniens (288). Cas particulier des lymphomes lis des infections virales (294).

Physiologie de lhmostase ..........................................................................................

297

Lhmostase primaire (297). La coagulation plasmatique (300). Rgulation ngative de lhmostase (305). La fibrinolyse (307).

Exploration de lhmostase ..........................................................................................

309

Exploration de lhmostase primaire (309). Exploration de la coagulation plasmatique (310). Exploration de la fibrinolyse (313). Orientation du diagnostic devant
une anomalie du bilan dhmostase (314).

Syndromes hmorragiques ...........................................................................................


Syndromes hmorragiques dus une anomalie

de lhmostase primaire .................................................................................................

318

319

Les thrombopnies (319). Les thrombopathies (319). La maladie de Willebrand


(321). Les syndromes hmorragiques dus une anomalie vasculaire (324).

Syndromes hmorragiques dus une anomalie constitutionnelle

de la coagulation .................................................................................................................
Les hmophilies (325). Dficits constitutionnels en facteurs de la coagulation en
dehors de lhmophilie (327).

XI

325

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CONNAISSANCES

Syndromes hmorragiques dus une pathologie acquise

de lhmostase .....................................................................................................................

329

Linsuffisance hpatocellulaire (329). Les hypovitaminoses K (330). Les coagulations intravasculaires dissmines (CIVD) (331). Les anticoagulants circulants
(ACC) (335).

Thromboses : mcanismes et traitement ............................................................

337

Physiopathologie des thromboses veineuses et artrielles (337). Les traitements


antithrombotiques (340). Les anticoagulants (341). Les thrombolytiques (347).

Manifestations hmatologiques associes certaines situations

physiologiques ou pathologiques ...........................................................................

349

Manifestations hmatologiques de la grossesse (349). Manifestations hmatologiques des syndromes inflammatoires (350). Manifestations hmatologiques des
cirrhoses (350). Manifestations hmatologiques de linsuffisance rnale (350).
Manifestations hmatologiques des insuffisances endocriniennes (351). Manifestations hmatologiques de linfection par le VIH (351).

Pratique

Hmatologie
et transfusion
Cas cliniques ..........................................................................................................................

353

Index ............................................................................................................................................

373

XII

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Connaissances

Hmatologie
et transfusion

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Origine des lments


figurs du sang

LES CELLULES SOUCHES


RGULATION DE LHMATOPOSE

Introduction
Le sang est une suspension de cellules dans un liquide complexe : le plasma. Celui-ci
est constitu lui-mme deau, de sels minraux et de molcules organiques. Aprs coagulation, le plasma dpourvu de fibrinogne constitue le srum.
Les cellules, que lon peut sparer par centrifugation, appartiennent trois catgories :
les globules rouges (ou rythrocytes, ou hmaties), les globules blancs (ou leucocytes) et
les plaquettes (ou thrombocytes). Les leucocytes constituent en fait plusieurs populations
distinctes. Toutes ces cellules proviennent originellement de la moelle osseuse, soit directement (cellules dites mylodes), soit indirectement, (cellules dites lymphodes). Bien
qutroitement mles dans le sang, les cellules ont, selon leur ligne, des destins et des
fonctions diffrentes. Les hmaties et les plaquettes les exercent dans le sang, pour le transport doxygne et lhmostase respectivement. Les leucocytes dorigine mylode ne sont
quen transit dans le sang. Ils passent dans les tissus en fonction des besoins pour y
contribuer aux ractions de dfense. Les lymphocytes ont une circulation plus complexe,
transitant par les organes lymphodes et les tissus et recirculant. Ce sont les supports de
limmunit spcifique. Ces fonctions seront tudies dans des chapitres ultrieurs.

LES CELLULES SOUCHES

Physiologiquement, pour assurer le renouvellement des cellules mylodes et lymphodes, il existe dans lorganisme des cellules dites
souches . Ces cellules souches assurent par dfinition deux fonctions, dune part leur propre renouvellement, dautre part la
production de cellules diffrencies.
Ces cellules souches dites hmatopotiques pourraient avoir des
potentialits plus larges et tre capables de donner des cellules musculaires et hpatiques. Les cellules souches hmatopotiques sont en
revanche diffrentes des cellules souches msenchymateuses, galement prsentes dans la moelle osseuse, et qui sont lorigine des
cellules du stroma de la moelle, des ostoblastes, de cellules adipeuses et musculaires lisses.
Les cellules souches primordiales sont totipotentes, et elles ont un
faible taux de renouvellement. Elles sont donc rarement en mitose,
ce qui les met relativement labri de certaines agressions comme les
radiations ionisantes et les chimiothrapies antimitotiques. Ces cellules
souches hmatopotiques non diffrencies encore totipotentes, vont
3

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CONNAISSANCES

donner naissance des cellules souches potentialits plus restreintes, mais encore lorigine de plusieurs lignes et capables de
sautorenouveller, comme la cellule souche mylode commune ou la
cellule souche lymphode commune.
On trouve sur ces cellules souches (dfinies comme celles capables
dautorenouvellement) un marqueur phnotypique, la molcule
CD34, ce qui permet de les isoler, ltat relativement pur laide
danticorps monoclonaux, bien que CD34 soit aussi exprim sur des
cellules mylodes plus mres et sur les cellules endothliales. Les cellules souches stricto sensu sont prsentes dans une sous-population
de cellules CD34+ qui nexprime pas lantigne CD38.
Aux tapes suivantes du processus vont apparatre des cellules encore
incompltement diffrencies, mais qui ne sont plus capables
dautorenouvellement : on les dsigne sous le terme gnrique de
progniteurs hmatopotiques et non plus de cellules souches. Le
processus aboutit finalement des progniteurs compltement prdtermins, se diffrenciant vers une seule ligne, comme par exemple les
CFUe, prcurseurs des rythroblastes. Le processus se droule cependant sur de multiples gnrations cellulaires et la spcialisation ne se
fait que progressivement avec, des tapes intermdiaires, des progniteurs qui ne donnent plus naissance toutes les lignes mylodes
mais certaines dentre elles seulement. Ainsi cellules rythrodes,
mgacaryocytaires et basophiles ont-elles un anctre commun. Les polynuclaires neutrophiles et les monocytes drivent de mme dun
prcurseur commun dj relativement diffrenci. Les polynuclaires
neutrophiles, osinophiles et basophiles sont donc des cousins plus
loigns que leur nom commun et lusage ne le suggrent.
Trop peu nombreux, par rapport aux cellules diffrencies de la fin des lignes, et sans caractres
morphologiques permettant leur identification formelle, les cellules souches et les progniteurs ne
sont pas reconnus par le mylogramme. On les met en vidence par des mthodes exprimentales,
comme la reconstruction de lhmatopose chez des souris irradies et immuno-dficientes, et chez
lhomme par greffe de moelle. Seules les cellules souches totipotentes peuvent reconstituer lhmatopose long terme. On tudie les progniteurs par des mthodes de cultures qui permettent de
cloner ceux qui forment des colonies de cellules hmatopotiques et den identifier la diffrenciation.
En raison de leur aptitude former ces colonies on les appelle CFU (colony forming unit), CFU-E,
CFU-G ou CFU-GM, par exemple, pour les progniteurs rythrodes, granuleux ou granulo-monocytaires, respectivement.

Les cellules souches circulent de la moelle vers le sang et rciproquement (Fig. 1.1) ce qui explique que lon peut utiliser des
prcurseurs sanguins la place de la moelle pour reconstituer le tissu
mylode dans certaines indications de greffe. Cela explique aussi que
les maladies malignes comme les leucmies mylodes sont demble,
ou trs rapidement, gnralises.

RGULATION DE LHMATOPOSE

La diffrenciation progressive des cellules hmatopotiques et lorientation prfrentielle vers telle ou telle ligne, en fonction des besoins,
rsultent de phnomnes complexes et encore incompltement lucids. Dans cette rgulation les facteurs de croissance jouent un rle
central. Ces molcules, bien connues depuis que leurs gnes ont t
clons sont trs schmatiquement regroups en deux catgories :
4

01_chap1.fm Page 5 Mardi, 9. mai 2006 12:00 12

ORIGINE DES LMENTS FIGURS DU SANG

Fig. 1.1. Lignes mylodes.

ti o
ula
irc

nd

es

lu
c el

le s

souc

hes
CS
GR

CFUE

rythroblastes

CFUMeg

Megacaryocytes

CSL

Plaq

CFU
E Meg B

Ligne Basophile
CFUB
Poly. bas

CST

Poly. Neuf

Ligne Granuleuse
Moelle

CFUGM

CSM

Macrophages

Monocytes

Ligne Monocytaire
C. Dendritiques

CHUEO

Ligne osinophile
Poly. Eosino

SANG
CST Cellule souche (cs) Totipotente
CSM. C.S Mylode
CSL.CS Lymphode

TISSUS

Progniteurs
prdtermins
Zone explore
par le
mylogramme

Passage
tissulaire
des cellules

Zone de la NFS

Fig. 1.2. Lignes lymphodes.


Organes lymphodes centraux :
Production des prcurseurs
T et B
TISSUS - Contacts avec les antignes

THYMUS

CSL

Prcurseurs
T

LT

LT

CSL

Prcurseurs
B

LB

LB

LT

LB

LB
interaction T-B
Plasmocytes

CST

Plasmocytes
CSM

LB

circulation
entre sang et tissus

Moelle

SANG
CST: Cellule souche totipotente
CSM: Cellule souche mylode
CSL: Cellule souche lymphode
LB: lymphocyte B LT: lymphocyte T

RATE, GANGLIONS
Organes lymphodes priphriques
ractions immunitaires

1. Les facteurs de la diffrenciation terminale


Lrythropotine pour la ligne rythrode.
La thrombopotine pour les mgacaryocytes et plaquettes.
5

01_chap1.fm Page 6 Mardi, 9. mai 2006 12:00 12

CONNAISSANCES

Le G-CSF pour la ligne granuleuse.


Le M-CSF pour les monocytes.
LIL5 (interleukine 5) pour les osinophiles.
Le GM-CSF qui agit sur les granuleux et les monocytes.
2. Les facteurs actifs en amont.
On connat trs mal en fait les phnomnes qui rgulent la vie des
cellules souches. Le stem cell factor (SCF) est lun des agents intervenant prcocement, mais en fait de multiples facteurs de croissance,
comme le GM.CSF, voire le G.CSF, ou la thrombopotine ne sont pas
seulement actifs aux stades terminaux mais galement en amont. De
nombreuses interleukines (IL3, IL6) et des chemokines comme le SDF1
qui attirent les cellules vers la moelle, interviennent aussi dans cette
rgulation trs complexe.
Fig. 1.3. Rgulation de la mylopose.

SCF
Cellules souches

rythropotine

Progniteurs
CFUe

P
E.Meg.B

Facteurs indtermins:
contacts cellulaires ?

CSM

CST

GR

Erythroblastes

thrombopotine
CFU
Meg

Prog.*
multip

Plaq

Mgacaryocytes

SCF
G.CSF
CST

Poly-Neut

CSM

Autorenouvellement

Ligne granuleuse

IL3
IL6
CFU

GM.CSF

GM

en cycle 10%

Monocytes

Ligne monocytaire

Multiplication active
en cycle : 30-70%
10 20 divisions
1 DIVISION

M.CSF

Cellules differencies dernires mitoses


* Progniteurs multipotentiels

Lexpression sur les prcurseurs cellulaires, des rcepteurs de tel ou


tel facteur de croissance, est dterminante dans la programmation de
la diffrenciation cellulaire. Schmatiquement, il apparat que les progniteurs expriment les rcepteurs de plusieurs facteurs mais en faible
abondance. Au cours de la diffrenciation lexpression se restreint et
se limite finalement au rcepteur dun facteur donn, qui devient alors
trs abondant, ce qui favorise lorientation vers la ligne correspondante. Des facteurs de transcription, plus ou moins spcifiques dun
stade et dun type de diffrentiation, exprims dans les cellules
souches et les progniteurs, jouent un rle capital. Leur rle est mis
en vidence par linactivation du gne correspondant chez la souris.
Ainsi linactivation de GATA 1 inhibe la diffrentiation rythrode, celle
de PU 1 la diffrentiation granulo-monocytaire, celle du facteur TAL/
SCL lensemble de la mylopose
6

01_chap1.fm Page 7 Mardi, 9. mai 2006 12:00 12

ORIGINE DES LMENTS FIGURS DU SANG

Rsum
Points cls
Les cellules du sang sont produites toute la vie par la moelle, grce des cellules
souches dont la caractristique principale est la capacit dautorenouvellement.
La diffrentiation vers les cellules mres implique de multiples gnrations de cellules, progressivement orientes vers telle ou telle ligne, grce lexpression dans
ces cellules de facteurs de transcription particuliers certaines diffrentiations, et
par consquent de rcepteurs de facteurs de croissance exognes.
Les cellules souches circulent dans le sang et peuvent y tre mobilises, en vue de
greffe.

Points de dbat
Les mcanismes exacts de la rgulation de la mylopose, dont llucidation ncessite de nombreuses tudes exprimentales.

01_chap1.fm Page 8 Mardi, 9. mai 2006 12:00 12

02_chap2.fm Page 9 Mardi, 9. mai 2006 1:15 13

Exploration du sang
et des organes
hmatopotiques

EXAMEN DES LMENTS FIGURS DU SANG


EXPLORATION DE LA MOELLE
EXAMEN DES ORGANES LYMPHODES

EXAMEN DES LMENTS FIGURS DU SANG

Lhmogramme CNEM

Lhmogramme est ralis par un prlvement de sang sur anticoagulant, veineux chez ladulte ou capillaire chez le petit enfant. Il comporte
deux types danalyses distinctes : lanalyse quantitative des globules
rouges, des leucocytes et des plaquettes et lexamen morphologique
des cellules.
La part quantitative de ces explorations consiste dabord mesurer le
nombre absolu de cellules par unit de volume de sang. La technique
manuelle en cellule de Malassez, longue et imprcise, a t remplace
par lusage des compteurs lectroniques qui permettent deffectuer les
mesures beaucoup plus rapidement, avec une marge derreur beaucoup plus faible, qui reste cependant de 2 6% pour les globules
rouges et les globules blancs, et de plus ou moins 10 15% pour les
plaquettes. Ces compteurs permettent de compter simultanment les
trois types de cellules sur un petit chantillon de sang et ils sont le
plus souvent coupls un analyseur qui fournit directement les rsultats de la formule sanguine .

Mesures quantitatives sur les globules


rouges et leur contenu

La quantit de globules rouges prsente dans un chantillon de sang


peut tre apprcie par trois mesures : celle du nombre de globules
rouges, celle de lhmatocrite et celle du taux dhmoglobine. Si, en
pathologie, ces trois mesures voluaient toujours paralllement, ltude
de lune delle serait suffisante. Comme on peut observer des modifications dissocies de ces trois variables, leurs mesures conjointes sont
indispensables. Les compteurs lectroniques modernes assurent simultanment ces trois mesures.
CNEM : item 316 hmogramme indication et interprtation .

02_chap2.fm Page 10 Mardi, 9. mai 2006 1:15 13

CONNAISSANCES

Nombre normal de globules rouges

Il est indiqu dans le tableau 2.I.

Numration de globules rouges (rsultats normaux en millions par mm3).

Tableau 2.I.
Homme

4,5 6,2

Femme et enfant jusqu la pubert

4 5,4

Enfant (1 an)

3,6 5

Nouveau-n

56

Hmatocrite

La centrifugation dun petit volume de sang dans un tube gradu


permet la lecture directe des volumes relatifs du plasma et des globules rouges (les autres cellules forment une mince couche
ngligeable la surface des globules rouges). La mesure se fait dans
des microtubes centrifugs haute vitesse. Dans les compteurs automatiques, lhmatocrite nest en revanche pas mesur, mais calcul,
partir du volume globulaire moyen que lappareil mesure directement
(voir ci-dessous VGM). Le tableau 2.II. donne les valeurs normales de
lhmatocrite.

Tableau
Tableau 8.I.
2.II.

Hmatocrite normal (en%).

Homme

40 54

Femme et enfant jusqu la pubert

35 47

Enfant (1 an)

36 44

Nouveau-n

44 62

Taux dhmoglobine

On dose lhmoglobine dans un chantillon de sang par diverses


mthodes, mais une seule est aujourdhui retenue : la mthode de la
cyanmthmoglobine, dans laquelle lhmoglobine et tous ses drivs
sont transforms par un ractif base dacide cyanhydrique en cyanmthmoglobine, laquelle est dose sur un spectrophotomtre. Les
rsultats en sont habituellement exprims, en France, pour 100 mL de
sang. Le tableau 2.III. donne les rsultats normaux.

Tableau 8.II.
2.III.

Hmoglobine normale (pour 100 mL).

Homme

13 18 g

Femme

12 16 g

Enfant (> 2 ans)

12 16 g

Nouveau-n

14 20 g

10

02_chap2.fm Page 11 Mardi, 9. mai 2006 1:15 13

EXPLORATION DU SANG ET DES ORGANES HMATOPOTIQUES

Volume et contenu des globules rouges

Le contenu du globule rouge dpend de la quantit dhmoglobine


synthtise au cours de lrythropose et du volume de lhmatie. On
les apprcie essentiellement par le calcul des constantes dites de
Wintrobe : volume globulaire moyen (VGM), concentration corpusculaire moyenne en hmoglobine (CCMH) et teneur corpusculaire
moyenne en hmoglobine (TCMH). Lorsque lon prescrit une NFS
les constantes rythrocytaires sont habituellement fournies par le laboratoire, cependant ce nest pas toujours le cas, et cest pourquoi il est
utile de connatre les modalits de leur calcul.

Calcul du volume globulaire moyen (VGM)

Calcul de la concentration corpusculaire moyenne


en hmoglobine (CCMH)
Le calcul consiste diviser le rsultat du dosage dhmoglobine par
celui de lhmatocrite. On rapporte ainsi la quantit dhmoglobine
lunit de volume de globules rouges. Le rsultat normal est compris
entre 0,32 et 0,36 gnralement exprim en%. La CCMH peut tre
abaisse en dessous de 32 quand le contenu en hmoglobine des
globules rouges par unit de volume est insuffisant : il y a hypochromie. Lorsque la CCMH est comprise entre 32 et 36, il y a
normochromie. En revanche, il ny a jamais dlvation de la CCMH
au-dessus de 36 (sauf erreur technique ou microsphrocytose) : il
nexiste pas dhyperchromie.

Teneur corpusculaire moyenne en hmoglobine (TCMH)


La TCMH a moins dintrt que la CCMH ou le VGM. Elle sobtient en
divisant le rsultat du dosage dhmoglobine par le nombre de globules rouges et indique le poids moyen dhmoglobine par globule,
soit ltat normal 29 2 . Elle dpend la fois du contenu en
hmoglobine par unit de volume et du volume globulaire.

Numration des rticulocytes

Les rticulocytes sont des globules rouges jeunes, identifiables dans le


sang pendant 24 heures environ, alors que la dure de vie des globules
rouges est denviron 120 jours. Ces rticulocytes reprsentent donc
environ 1% des globules rouges, ils permettent dvaluer approximativement lactivit actuelle de la ligne rythroblastique.
Pour les mesurer, on les met classiquement en vidence sur frottis de
sang laide de certains colorants comme le bleu de mthylne qui
font prcipiter les organites cytoplasmiques quils comportent encore
(ARN messagers en particulier), et qui disparaissent dans les globules

Il existe chez le petit enfant une microcytose (7580 m3) qui semble physiologique.

Il se fait en divisant le volume globulaire compris dans 1 mm3 de sang


(fourni par lhmatocrite) par le nombre de globules rouges contenu dans
le mme volume (fourni par la numration). La normale se situe entre
85 et 95 m3. En dessous de 85 m3, on parlera de microcytose, audessus de 95 m3 de macrocytose, dans les limites normales de
normocytose.
En pratique cependant, et tenant compte des incertitudes sur les
mesures, une microcytose ne peut tre affirme quau-dessous de
83 m3, si elle est constante, et une macrocytose au-dessus de 97 m3.

11

02_chap2.fm Page 12 Mardi, 9. mai 2006 1:15 13

CONNAISSANCES

rouges plus gs. Cest ce que lon appelle la substance rticulofilamenteuse . On estime sur 1000 globules rouges environ le pourcentage de ceux qui sont des rticulocytes. Il existe maintenant une
technique automatique de dcompte des rticulocytes qui tend se
gnraliser
En pratique clinique il faut exprimer le rsultat en nombre absolu,
en rapportant le pourcentage de rticulocytes au nombre total de globules rouges par mm3. En effet un mme taux de rticulocytes a une
signification tout fait diffrente selon quil existe ou non une anmie.
Le nombre normal des rticulocytes est compris entre 25000 et
100000 par mm3 pour un taux dhmoglobine normal.
La numration des rticulocytes ne fait pas partie de lhmogramme
standard et doit tre spcifi sur lordonnance.

tude quantitative des globules blancs

Elle est assure sur le mme prlvement que les globules rouges et
par le mme appareil. Les valeurs normales sont comprises entre 4 et
10 000/mm3 chez ladulte.

tude quantitative des plaquettes

Elle peut tre effectue soit par technique manuelle soit laide des
compteurs lectroniques qui assurent simultanment les comptes des
globules rouges et des globules blancs. Lintervalle de variation du taux
normal de plaquettes est trs large, de 150000 500000 par mm3.

tude morphologique des lments figurs


du sang

Elle est ralise en talant une fine goutte de sang sur une lame de
verre et en lexaminant au microscope aprs coloration (la coloration
la plus utilise en France est le May-Grunwald-Giemsa). Cet examen
au microscope permet dtudier la morphologie des hmaties et de
faire la formule sanguine . Celle-ci est souvent fournies aujourdhui
par des analyseurs automatiques.

Examen des hmaties sur le frottis

Normalement tous les globules rouges ont approximativement mme


forme, mme coloration et mme diamtre. Toute modification de ces
donnes traduit un tat pathologique. Ainsi les hmaties peuvent avoir
une taille ingale, cest lanisocytose ou des formes variables cest la
pokilocytose : dans ces deux cas ceci suggre lexistence dune
anomalie de lrythropose. De mme, la coloration des hmaties
peut tre modifie : elles peuvent apparatre dcolores sur lame, ou
franchement hypochromes, confirmant, lorsquelle est douteuse,
lhypochromie mesure par la CCMH, et par consquent, lexistence
dune insuffisance de lhmoglobinogense, il peut aussi exister une
polychromatophilie (les hmaties apparaissant plus bleues
quoranges) qui tmoigne dune rythropose acclre et dune
hyper-rticulocytose. Dans certains cas existent en outre soit des
hmaties de formes trs particulires tmoins de certaines anmies
12

02_chap2.fm Page 13 Mardi, 9. mai 2006 1:15 13

EXPLORATION DU SANG ET DES ORGANES HMATOPOTIQUES

hmolytiques (voir p. 127), soit des inclusions intra-rythrocytaires


galement de grande valeur diagnostique dans certains cas particuliers.
Fig. 2.2. Anisocytose.

Fig. 2.1. Hmaties normales.

Fig. 2.3. Pokilocytose.

tude morphologique des globules blancs :


la formule sanguine

Lexamen des frottis de sang permet de reconnatre les varits de leucocytes et den tablir les proportions relatives; cest la classique
formule sanguine . Le tableau 2.IV. donne les valeurs normales de
la formule sanguine chez ladulte.
Il est important de tenir compte seulement des nombres absolus de
chaque catgorie de leucocytes (obtenus en rapportant le pourcentage dans la formule au rsultat de la numration globale des
leucocytes). Dailleurs beaucoup dappareils lectroniques mesurent
maintenant ces diffrents leucocytes en valeur absolue, mais reconvertissent (malheureusement) encore souvent ces valeurs absolues en

13

02_chap2.fm Page 14 Mardi, 9. mai 2006 1:15 13

CONNAISSANCES

Tableau
Tableau 8.III.
2.IV.

Constantes biologiques, anciennes et nouvelles units.

Ancienne nomenclature (A)

Systme international dunits (SI)

Globules rouges

10 /mm ou L

1012/L

Leucocytes

103/mm3 ou L

109/L

Plaquettes

103/mm3 ou L

109/L

Hmoglobine

g/100 ml

G/dL

Hmatocrite

% ou p. 100

01

VGM

femtolitre (fL)

CCHM

% ou p. 100

G/dL

TCHM

pg/cellule

pg/cellule

pourcentage, tant la formule sanguine historique en pourcentage


reste grave dans les habitudes.
Les donnes du tableau 2.V. sont des moyennes tablies chez ladulte.
La formule sanguine de lenfant est trs diffrente : elle est proche
de celle de ladulte chez le nouveau-n, mais au cours du premier mois
stablit une formule prdominance lymphocytaire avec tendance
une leucocytose totale plus leve (jusqu 15 000/mm3). Le passage
la formule de ladulte se fait entre 4 et 10 ans.

Tableau 2.V.

Formule sanguine et nombres absolus de leucocytes


( ltat normal chez ladulte).

Types de leucocytes

Nombres absolus (par mm3)

Polynuclaires neutrophiles (PN)

1700 7000

Polynuclaires osinophiles (PE)

0 500

Polynuclaires basophiles (PB)

0 50

Lymphocytes

1000 4000

Monocytes

100 1000

Des mthodes plus sophistiques, qui ne sont pas de pratique courante, ont recours la cytomtrie
en flux pour permettre de mieux caractriser, aprs marquage des cellules du sang ou de la moelle
par des anticorps monoclonaux, les cellules de certaines prolifrations. Elles seront envisages aux
chapitres correspondants.

Laspect des diffrentes catgories de leucocytes dont les proprits


seront tudies ultrieurement est donn dans les figures 2.5. 2.9.
Noter que la distinction entre petits et grands lymphocytes na pas
dintrt diagnostique.

tude des plaquettes sur frottis de sang

Lexamen des plaquettes sur le frottis permet dabord de contrler


les rsultats de la numration : on peut vrifier si les plaquettes sont
rencontres en petits amas de 2 5 ou plus, comme cela est normal,
ainsi que leur taille et leur morphologie. On peut estimer grossirement labondance des plaquettes et cette estimation peut parfois
suggrer linvraisemblance de certains dcomptes, justifiant alors une
14

02_chap2.fm Page 15 Mardi, 9. mai 2006 1:15 13

EXPLORATION DU SANG ET DES ORGANES HMATOPOTIQUES

nouvelle numration. Lagglutination anormale in vitro en prsence de


lanticoagulant usuel (EDTA) est ainsi une cause non exceptionnelle de
fausses thrombopnies, aisment dceles par lexamen du frottis
et confirmes par un nouveau dcompte sur prlvement citrat.
.
Fig. 2.4. Hypochromie.

Fig. 2.5. Polynuclaire neutrophile (1)


et polynuclaire osinophile (2).

Fig. 2.7. Grand lymphocyte.

15

Fig. 2.6. Polynuclaire


basophile.

Fig. 2.8. Petit


lymphocyte.

02_chap2.fm Page 16 Mardi, 9. mai 2006 1:15 13

CONNAISSANCES

Fig. 2.9. Monocyte.

Prescription de lhmogramme en urgence

Lhmogramme est le plus souvent prescrit dans une situation diagnostique qui ne comporte pas de caractres durgence, mais il est des cas
o il doit imprativement tre prescrit en urgence : devant des symptmes pouvant faire craindre :
une anmie aigu : asthnie majeure avec pleur, polypne, tachycardie, voire souffle systolique, cphales, mouches volantes et soif
intense,
une granulopnie majeure : fivre, syndrome infectieux, surtout
accompagns dangine et/ou dulcrations buccales,
une thrombopnie : purpura, syndrome hmorragique.
La constatation dune anmie svre (< 7 g/dL) ou dune neutropnie
majeure (< 200/mm3) ou dune thrombopnie risque (< 20 000/mm3)
impose le recours durgence un spcialiste.

Hmogramme et vieillissement CNEM


Plusieurs tudes concordantes montrent labsence de modification de lhmogramme avec lge, en labsence
de pathologie. En revanche, les rserves mdullaires diminuent avec lge, comme le montre la moins bonne
tolrance de la chimiothrapie chez ladulte que chez lenfant et dautant plus que ladulte avance en ge.
CNEM : item 54 vieillissement normal : aspects biologiques .

EXPLORATION DE LA MOELLE

Mylogramme

La moelle rouge des piphyses des os longs, et celle des os plats,


reprsente un norme organe hmatopotique diffus, dou dune activit mitotique intense qui lui permet par exemple de produire, chaque
jour, environ 100 250 milliards de GR, 70 150 milliards de plaquettes et plusieurs dizaines de milliards de leucocytes polynuclaires
des trois varits. En pratique courante, lexamen cytologique de la
16

02_chap2.fm Page 17 Mardi, 9. mai 2006 1:15 13

EXPLORATION DU SANG ET DES ORGANES HMATOPOTIQUES

moelle osseuse, ou mylogramme, permet de se renseigner sur ltat


de cet organe hmatopotique. Lexamen se pratique par ponction au
trocart dune piphyse fertile, en gnral le sternum ou une pine
iliaque postrieure. On ralise une anesthsie superficielle de la peau,
mais il ny a pas danesthsie du prioste. Le mylogramme est donc
un examen un peu douloureux. La moelle est aspire la seringue,
puis un frottis est prpar et color comme pour le sang. Cet examen
ne donne aucun chiffre absolu, mais seulement des pourcentages traduisant les proportions relatives des diverses cellules mdullaires
normales. Il est trs important de savoir si le frottis est riche en cellules
ou non, ce qui donne une apprciation grossire sur la richesse cellulaire de la moelle, et permet ainsi de mieux utiliser les donnes des
pourcentages. Par exemple, un taux lev de lymphocytes sur un frottis
trs pauvre suggre une aplasie mdullaire et traduit surtout la rarfaction des autres cellules. En revanche, le mme taux sur un frottis
riche suggre une leucmie lymphode avec envahissement de la
moelle par les lymphocytes.
Les cellules de la moelle sont regroupes en lignes qui sont
lensemble des prcurseurs dun type de cellules circulantes. En pratique, les variations de pourcentage de lensemble des cellules dune
ligne sont importantes apprcier, car elles donnent des indications
sur celles qui sont enrichies ou appauvries. Le tableau 2.VI donne les
principaux chiffres normaux. lintrieur des lignes, les cellules sont
dautant plus nombreuses quelles sont plus mres. La rupture de cet
quilibre, avec excs de formes immatures, suggre un trouble de
maturation.

Tableau
Tableau 8.IV.
2.VI.

Mylogramme normal (riche).

I. Ligne du globule rouge ou rythoblastique (prorythroblastes, rythroblastes


basophiles, polychromatophiles, et acidophiles).

8 30%

II. Ligne du polynuclaire neutrophile ou granulocytaire (myloblastes,


promylocytes, mylocytes, mtamylocytes et PN).

50 70%

III. Lignes osinophiles et basophiles

2 4%

IV. Ligne plaquettaire : mgacaryocytes

Prsents

V. Ligne monocytaire

2 3%

VI. Cellules souches (dites indiffrencies ) ou hmoblastes.

1 2%

VII. lments non mylodes (lymphocytes, plasmocytes).

moins de 20 %

Les donnes du tableau 2.VI. appellent quatre remarques :


Les mgacaryocytes ne peuvent tre compts avec prcision car ce
sont de trs grosses cellules ingalement rparties, et rares (environ 1
10 pour 10 000 cellules), leurs variations sont donc difficiles apprcier. On estime en gnral, de faon globale, la richesse ou la pauvret
du mylogramme en mgacaryocytes.
Le rapport rythroblastes/granuleux varie en gnral de 1/3 1/4.
Les lments dits non mylodes sont en fait des lments nor17

02_chap2.fm Page 18 Mardi, 9. mai 2006 1:15 13

CONNAISSANCES

maux de la moelle, mais ils ont des fonctions correspondant celle de


lensemble du tissu lymphode. Notons quils sont plus abondants chez
le trs jeune enfant (jusqu 50%), et que chez le nourrisson, on peut
mme trouver quelques lymphoblastes dans la moelle.
Les hmoblastes ne sont pas rellement des cellules souches, contrairement une croyance ancienne, ce sont seulement les cellules granulocytaires les plus jeunes.

La lecture pratique du mylogramme comporte trois tapes


lapprciation de sa richesse globale en cellules,
la comparaison du pourcentage global drythroblastes, de granuleux, et dlments lymphodes avec les
pourcentages normaux,
la vrification de lquilibre pyramidal de chaque ligne.

Biopsie de moelle (BM)

Elle se pratique, en milieu spcialis, avec un trocart spcial qui permet


de dcouper un petit fragment osseux dans lpine iliaque postrosuprieure, sous anesthsie locale et dans des conditions rigoureuses
dasepsie. Son principal mrite est de permettre une tude histologique
de la moelle non dilacre, comme elle lest sur le mylogramme par
laspiration et la confection du frottis. Elle apprcie beaucoup mieux la
richesse cellulaire de la moelle, mais moins bien la morphologie cellulaire. En pratique cest un examen spcialis, complmentaire du
mylogramme.
La richesse mdullaire est apprcie sur le rapport des surfaces occupes respectivement par les
cellules mylodes et par les cellules graisseuses. Il est normalement denviron 50% chez ladulte.
Lorsque la richesse est augmente lespace occup par les cellules graisseuses diminue et rcipro-

Fig. 2.10. Biopsie mdullaire, aspect normal : lamelle osseuse, cellules hmatopotiques, cellules
graisseuses.

18

02_chap2.fm Page 19 Mardi, 9. mai 2006 1:15 13

EXPLORATION DU SANG ET DES ORGANES HMATOPOTIQUES

Fig. 2.11. Biopsie mdullaire, moelle aplasique : prdominance de graisse.

quement. Par ailleurs, la biopsie mdullaire permet seule daffirmer lexistence dune augmentation
de la trame rticulinique ou collagne de la moelle, cest--dire dune fibrose mdullaire. Elle permet
aussi, avec une probabilit beaucoup plus grande que le mylogramme, de dceler les envahissements mdullaires nodulaires, quil sagisse de mtastases de cancers ou de lymphomes.

La BM est contre-indique en cas de troubles de la coagulation ou


de thrombopnie svre.
Sauf exceptions (recherche de fibrose, denvahissement par un lymphome ou un cancer), le mylogramme doit toujours prcder la BM.

EXAMEN DES ORGANES LYMPHODES

Attention
Il ne faut plus mettre un
ganglion biopsi dans le
fixateur en salle dopration.
Il faut lenvoyer frais, non
fix, dans des dlais rapides
au laboratoire danatomie
pathologique.

La ponction ganglionnaire permet dtudier le tissu lymphode du


ganglion prlev par ponction sans et parfois avec aspiration, laide
dune aiguille fine, de prfrence sous anesthsie locale et en piquant
une zone non dclive, si lallure est inflammatoire. Lexamen du frottis
permet dtablir les proportions des diffrentes cellules du ganglion ou
adnogramme et soit dviter la biopsie, soit de lorienter. En cas
dinfection elle permet lexamen bactriologique.
La biopsie ganglionnaire avec examen histologique est souvent
ncessaire pour avoir une certitude diagnostique devant une adnopathie. Il est hautement prfrable de la raliser en centre spcialis
et sous anesthsie gnrale. Il est essentiel de prlever un ganglion
entier, sur lequel, outre ltude anatomo-pathologique, une srie de
manipulations est ncessaire : la ralisation dempreintes pour examen
cytologique, ventuellement le caryotype sur cellules fraches, lisolement de cellules ganglionnaires et la conglation dune partie du
ganglion pour que puissent tre ralis ensuite, si besoin est, certains
immunomarquages et des tudes de biologie molculaire. Il faut viter

Attention
Ne jamais piquer une
masse possiblement vasculaire, notamment sur les
axes carotidiens et fmoraux.

19

02_chap2.fm Page 20 Mardi, 9. mai 2006 1:15 13

CONNAISSANCES

de prlever les ganglions inguinaux en raison du risque de complications locales et dune interprtation souvent difficile, et les ganglions
cervicaux postrieurs, proches du nerf spinal.

20

03_chap3.fm Page 21 Mardi, 9. mai 2006 1:18 13

Anatomie et physiologie
du globule rouge
et de la ligne
rythroblastique
LE GLOBULE ROUGE
DONNES QUANTITATIVES SUR LE GLOBULE

FACTEURS EXOGNES NCESSAIRES


LRYTHROPOSE

LHMOGLOBINE
LHMOLYSE PHYSIOLOGIQUE

ROUGE
PHYSIOLOGIE DU GLOBULE ROUGE
LRYTHROPOSE

Introduction
Le globule rouge, du fait de son isolement facile partir du sang, a longtemps t une
cellule modle.
Son constituant principal, lhmoglobine, a t galement le modle de la physiologie
molculaire grce aux premires techniques de biologie structurale.
Les gnes de globine et leurs mutations, tudis depuis plus de 30 ans, reprsentent de
leur ct un modle majeur de la gntique molculaire.
En pathologie le niveau des connaissances physiologiques permet dlaborer des schmas
de comportements diagnostiques rationnels particulirement performants.
La connaissance de la physiologie et de la physiopathologie est donc indissociable de la
comprhension du raisonnement diagnostique.

LE GLOBULE ROUGE

Structure du globule rouge

Le globule rouge est un sac sans noyau qui transporte de lhmoglobine en la protgeant de loxygne quelle transporte.
Le globule rouge (GR) normal la forme dun disque biconcave :
dpos sur une lame, il a une forme circulaire rgulire, un diamtre
de 7,5 m environ. Aprs coloration de May-Grunwald-Giemsa, il est
orang (acidophile). ltat normal, tous les globules rouges ont sensiblement mme forme, mme diamtre, mme coloration et toute
modification de ces critres traduit un phnomne pathologique (voir
chap. 2).
21

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CONNAISSANCES

Cellule anucle, le GR comprend :


a. Une membrane comportant une double couche de phospholipides, stabilise par du cholestrol, dans laquelle sintercalent des protines (fig. 3.1). lextrieur, il existe une couche supplmentaire
riche en mucopolysaccharides et contenant notamment les substances de groupes sanguins. Les protines peuvent tre, soit superficielles et mobiles dans la couche lipidique, soit transmembranaires (elles
jouent alors souvent un rle dans les changes), soit sous-membranaires formant le squelette du globule rouge. Longtemps mal
connues, les protines des cytosquelettes sont maintenant bien identifies, leurs gnes clons, et la connaissance de leur pathologie progresse rapidement.
b. Le cytoplasme du GR : le microscope lectronique ne permet de distinguer aucun organite cellulaire dans le GR. Lanalyse rvle que le GR
contient : de leau, de lhmoglobine, des ions (K+ essentiellement),
des enzymes et du glucose. Lhmoglobine, constituant essentiel (environ 300 millions de molcules par GR) reprsente environ le tiers du
poids des GR.
Fig. 3.1. Structure schmatique de la membrane du globule rouge.
Certaines protines
portent un nom (glycophorine, spectrine,
ankyrine). Dautres sont
dsignes par leur
migration lectrophortique (bande 3, bande
4.1). Les interactions
entre les protines sont
trs importantes, do
la difficult analyser
leur responsabilit en
cas de dficit, celui-ci
pouvant ntre que
secondaire.

Le globule rouge qui vient de perdre le noyau de lrythroblaste est


appel rticulocyte. Il contient des organites cytoplasmiques rsiduels
notamment des mitochondries et des polyribosomes qui disparaissent
en 48 heures, dont environ 24 heures aprs passage dans la circulation. Au microscope lectronique les rticulocytes sont remarquables
par une forme trs irrgulire, contrairement aux globules rouges. Ils
peuvent tre compts grce des techniques spciales (voir chap. 2)
et ils ont un trs grand intrt pour apprcier la production mdullaire
dans le diagnostic des anmies (voir p. 113).

22

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ANATOMIE ET PHYSIOLOGIE DU GLOBULE ROUGE ET DE LA LIGNE RYTHROBLASTIQUE

DONNES QUANTITATIVES SUR LE GLOBULE ROUGE

Hmogramme

Lhmogramme fournit la mesure sur un chantillon de sang veineux


de la quantit de globules rouges par unit de volume. On doit apprcier la fois leur nombre, la quantit dhmoglobine et le volume quils
occupent (hmatocrite) dans le sang. Les valeurs normales sont
donnes dans le chapitre 2.

Le volume globulaire
total est pathologique sil
est suprieur 120 % de
sa valeur thorique.

Mesure de la masse globulaire totale

La numration globulaire, lhmatocrite et le taux dhmoglobine


reprsentent diffrentes mesures de la quantit de globules rouges
prsente dans un chantillon de sang. Ce sont donc des mesures de
concentration. Dans la grande majorit des cas, la masse plasmatique
tant peu modifie, ces trois examens permettent dapprcier de faon
satisfaisante si le sujet est normal, anmique ou polyglobulique.
Cependant toute variation de la masse plasmatique les modifie de
faon parallle, quil sagisse dune hmodilution ou dune hmoconcentration. Dans ces cas il ne sera pas possible de conclure sur les
simples rsultats de lhmogramme sil y a anmie ou hmodilution
et linverse sil y a polyglobulie ou hmoconcentration. Dans certaines
circonstances cliniques, il est donc ncessaire de disposer dune
mthode de mesure directe de la masse globulaire totale.
La mthode la plus simple consiste injecter des globules rouges marqus par un isotope radioactif
(le chrome 51 ou surtout le technetium). Environ 20 minutes aprs linjection, les globules rouges
marqus sont rpartis dans le sang de faon homogne. Connaissant la radioactivit totale injecte,
on calcule le volume sanguin total, en mesurant la radioactivit dun millilitre de sang. A partir des
rsultats de lhmatocrite et du volume sanguin total, on calcule le volume globulaire total et le
volume plasmatique total. Il est recommand de coupler cette mesure du volume globulaire celle
du volume plasmatique, grce lalbumine marque par liode121. Les variations de ces volumes sont
trs importantes ltat normal en fonction surtout du poids, de la taille et du sexe. Lexpression en
mL/kg des valeurs normales est relativement facile mmoriser (33 +/-3 chez lhomme, 25 +/-3
chez la femme) mais, en raison de ces variations, elle nest pas aussi fiable que lexpression en mL
rapporte la valeur thorique donne par des abaques.

PHYSIOLOGIE DU GLOBULE ROUGE

Le globule rouge na quune fonction : le transport et le maintien


ltat fonctionnel de lhmoglobine.
Lhmoglobine est le pigment respiratoire qui assure le transport de
loxygne et dune partie du gaz carbonique, ainsi que du NO. Notons
que la surface considrable des GR (plusieurs milliers de mtres carrs
au total) permet une diffusion rapide de loxygne, que la forme de
cette cellule favorise galement.

Circulation du globule rouge

Le globule rouge, dont le diamtre est lgrement suprieur 7 m,


doit traverser des capillaires de trs petite taille, dont le diamtre peut
atteindre 3 m, en particulier au niveau de la rate. Pour pouvoir traverser sans dommage des orifices aussi restreints, il doit tre

Tout dficit en GR sera


ressenti comme un dfaut
doxygne au niveau des
tissus.

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CONNAISSANCES

extrmement plastique. Cette plasticit est assure grce sa forme


biconcave. Toute modification de cette forme, toute augmentation
de la rigidit de la membrane, toute augmentation de la viscosit
de lhmoglobine diminueront la plasticit entranant une gne
circulatoire et favorisant la destruction des hmaties. Ainsi les microsphrocytes ne sont pratiquement pas dformables et sont donc
systmatiquement limines par la rate (Fig. 3.2).
Fig. 3.2. Dformabilit du GR.

Remodelage du globule rouge par la rate

Lorsque les globules rouges sortent de la moelle ils peuvent contenir


encore des restes de noyaux (appels corps de Jolly) ou des grains de
fer. Ces imperfections sont limines des globules rouges par les
macrophages splniques lors du passage travers la rate. Lorsque la
rate est absente anatomiquement ou fonctionnellement cela se traduit
sur lexamen du frottis de sang par la prsence de corps de Jolly et de
grains dhmosidrine dans les hmaties.
En labsence danmie, la prsence de corps de Jolly dans les globules
rouges doit faire rechercher un antcdent de splnectomie ou une
asplnie.

Mtabolisme du globule rouge et glycolyse


intra-rythrocytaire

Pour assurer sa fonction et maintenir son existence le GR doit constamment lutter contre deux dangers principaux : loxydation de ses
constituants (le fer et la globine notamment) grce une srie de systmes rducteurs, et lhyperhydration grce au mcanisme des
pompes sodium qui lui permet de chasser vers lextrieur
lion Na+. Lnergie ncessaire ces fonctions provient entirement de
la dgradation du glucose.

Rappel schmatique de la glycolyse intra-rythrocytaire

Le glucose transform par lhexokinase en glucose-6-phosphate est


catabolis par deux voies, la voie principale dite dEmbden-Meyerhof
(90%) anarobie, et la voie accessoire ou shunt des pentoses (10%).
La voie principale permet la dgradation du glucose (C6) en deux
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ANATOMIE ET PHYSIOLOGIE DU GLOBULE ROUGE ET DE LA LIGNE RYTHROBLASTIQUE

trioses phosphates (C3). Une seconde srie de ractions productrices


dnergie aboutit la formation dacide pyruvique limin sous forme
dacide lactique. Cette seconde partie de la voie principale permet la
rgnration de deux molcules dATP ( partir dADP) et de deux
molcules de NADH rduit. Tout au long de cette chane de ractions
interviennent une srie denzymes qui peuvent tre dficitaires ltat
pathologique. Cest notamment le cas de la pyruvate kinase.
Labsence dans les GR des mitochondries et des enzymes du cycle de
Krebs arrte l les ractions qui, dans les autres cellules, se poursuivent
par le cycle de Krebs avec un rendement nergtique trs suprieur
(Fig. 3.3).
Fig. 3.3. Schma de la voie principale de la glycolyse.

La voie des pentoses ne dgrade que 10% du glucose qui est transform en un triose phosphate par une srie de ractions qui font
intervenir des sucres en C5 (pentoses). Son importance est cependant
trs grande car elle est la seule source de rgnration du NADPH
rduit. Parmi les enzymes de cette voie, il faut se rappeler le rle de
la glucose-6-phosphate dshydrognase (G-6-PD) son origine
(Fig. 3.4).
La glycolyse intra-rythrocytaire aboutit donc la rgnration de lATP,
du NADH rduit, et du NADPH rduit, dont les rles sont diffrents :

25

03_chap3.fm Page 26 Mardi, 9. mai 2006 1:18 13

CONNAISSANCES

Fig. 3.4. Schma de la voie des pentoses.

LATP assure le fonctionnement de la pompe sodium : au niveau de


la membrane globulaire une enzyme, lATPase, joue un rle important
dans ce phnomne en librant lnergie de lATP qui est utilise dans
la chasse du sodium. LATP joue galement un rle important dans le
maintien de la forme biconcave des GR et la stabilit des lipides de la
membrane. Un dficit en ATP entranera donc des altrations de la
membrane globulaire et une tendance lhyperhydratation avec formation de sphrocytes, puis destruction de la cellule (Fig. 3.5).
Fig. 3.5. Rles du NADH rduit et de lATP.

Le NADH rduit est le coenzyme de la principale mthmoglobine


rductase ou diaphorase qui assure la rduction de la mthmoglobine
inactive ( fer ferrique) en hmoglobine ( fer ferreux).
26

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ANATOMIE ET PHYSIOLOGIE DU GLOBULE ROUGE ET DE LA LIGNE RYTHROBLASTIQUE

Le NADPH rduit, qui nest fourni que par la voie accessoire de la glycolyse, a des fonctions complexes : dune part, il est la coenzyme dune
mthmoglobine rductase accessoire qui nintervient pas ltat
physiologique; dautre part, il est la coenzyme de la glutathion-rductase qui assure la rgnration du glutathion rduit GSH (donneur de
groupement SH) et par lui, la protection contre loxydation de la globine et de diverses protines structurales. En effet, la glutathion peroxydase qui assure llimination des peroxydes dangereux, comme H2O2,
utilise comme substrat le GSH (Fig. 3.6 et 3.7).
Fig. 3.6. Rle du NADPH rduit.

La vie du GR dpend de la rgnration de ces composs rducteurs ou


nergtiques, et par consquent, du bon fonctionnement de la glycolyse,
donc de la prsence de toutes ces enzymes un taux suffisant. Le GR
nayant pas de noyau, il ne peut synthtiser de nouvelles protines,
Fig. 3.7. Dtails du mtabolisme du glutathion.

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CONNAISSANCES

lorsque le stock denzymes quil a reu au dpart est puis, commence son vieillissement et sa mort (voir Hmolyse ).

Rsum
Points cls
Le globule rouge apparat comme une cellule particulirement optimise. Presque
toute anomalie de ses constituants va se traduire par une diminution de ses
performances.

Points de dbat
La mise au point de succdans efficaces des globules rouges ou mme lhmoglobine sera-t-elle possible, sans reconstituer un globule rouge avec ses caractristiques
naturelles?

LRYTHROPOSE

Cest lensemble des mcanismes qui aboutissent la formation des


globules rouges. Cest un phnomne permanent puisque chaque jour
1/120e des globules rouges arrive au terme de leur vie normale et sont
dtruits. Lrythropose compense cette destruction en mettant en circulation chaque jour chez un adulte lquivalent du nombre de globules
rouges contenu dans 25 50 cm3 de sang. Cest un phnomne adaptatif qui peut, en cas de besoin accru, tre multipli par 7 ou 8.

Ligne rythroblastique

Cest lensemble des cellules qui se diffrencient vers la synthse de


lhmoglobine aboutissant aux globules rouges. La ligne rythroblastique chez lhomme est localise dans la moelle osseuse et reprsente
8 30% des cellules mdullaires (voir p. 17). On distingue par ordre
de maturit de croissance : le prorythroblaste, lrythroblaste basophile, lrythroblaste polychromatophile, lrythroblaste acidophile, le
rticulocyte, lhmatie ou globule rouge ou rythrocyte. Les diffrentes
catgories drythroblastes sont reconnues sur les caractres du noyau
et du cytoplasme. Plus les cellules sont avances dans la ligne plus
leur taille diminue, plus le cytoplasme initialement basophile et riche
en ARN devient acidophile et riche en hmoglobine et plus le noyau
se condense jusqu son expulsion qui transforme lrythroblaste acidophile en rticulocyte.

Origine de la ligne rythroblastique

Toutes les cellules mylodes drivent de cellules souches communes


dites totipotentes (chap. 2). Entre ces cellules totipotentes et les
rythroblastes se situent plusieurs gnrations (sans doute au moins
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ANATOMIE ET PHYSIOLOGIE DU GLOBULE ROUGE ET DE LA LIGNE RYTHROBLASTIQUE

une dizaine) de prcurseurs. Les dernires cellules pr-rythroblastiques, les CFU.E nont que deux avenirs possibles :
Les CFU.E constituent un
important volant de rgulation de lrythropose,
dont le rgulateur est le
taux drythropotine.

se diffrencier en prorythroblaste, sous leffet de lrythopotine qui


dclenche le programme de diffrentiation terminale, dont la synthse
de lhmoglobine;
ou mourir par apoptose, si aucune molcule drythropotine ne
leur parvient.

Formation des rythroblastes

La synthse de lADN du noyau est suivie de la mitose, lorsque le


taux dADN a doubl. Il y a dans la ligne rythroblastique quatre
mitoses entre le prorythroblaste et lrythroblaste acidophile (Fig. 3.8).
Lrythroblaste acidophile ne se divise pas et son noyau devenu pycnotique et inutile est finalement expuls, donnant naissance aux
rticulocytes anucls. Lexpulsion du noyau a sans doute pour consquence de rduire les dpenses nergtiques de la cellule et
daccrotre sa plasticit
La synthse protique dans le cytoplasme est trs spcialise,
lhmoglobine tant de trs loin la principale protine synthtise dans
la ligne rythroblastique. Laugmentation de la concentration en
hmoglobine dans le cytoplasme explique lacidophilie croissante avec
la maturation. Petit petit tous les organites cytoplasmiques disparaissent et au stade rticulocytes il nen subsiste que des vestiges qui
suffisent cependant une synthse dhmoglobine encore active. Tout
a disparu dans le globule rouge adulte qui ne peut plus synthtiser
mais seulement conserver lhmoglobine.
Ces deux phnomnes, de synthse dADN et de diffrenciation cytoplasmique, sont synchroniss, si bien qu un mme stade dvolution
nuclaire correspond morphologiquement un mme stade de diffrenciation cytoplasmique. La rupture de ce synchronisme est toujours
pathologique. Le mcanisme de la synchronisation mitose-diffrenciation est mal connu mais il semble certain que larrt de synthse de
lADN survient lorsque la concentration en hmoglobine dans le cytoplasme approche 32%.

Ceci explique la synchronisation, dans les conditions physiologiques, du VGM et de la CCMH. En effet,
le VGM dpend du nombre des mitoses. Si ce nombre augmente (> 4) le VGM diminue; sil
diminue (< 4), le VGM augmente. Par consquent, si la CCMH de 32% est atteinte plus lentement (en
cas de dfaut de synthse de lhmoglobine), il y aura une mitose supplmentaire et microcytose.

tude cintique de lrythropose

Le temps total de lrythropose est denviron 7 jours.


Ltude du mtabolisme du radio-fer 59 est le moyen le plus prcis pour apprcier le fonctionnement
de lrythropose. Il est inject par voie veineuse. Dans les jours qui suivent apparaissent dans le
sang des hmaties dont lhmoglobine contient le fer marqu et, aprs 10 12 jours, un plateau
de radioactivit est atteint qui reprsente normalement 80% du total inject. Lexamen est surtout
utilis pour tudier certaines anomalies de lrythropose.

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CONNAISSANCES

Fig. 3.8. Les cellules de la ligne rythroblastique.

Rgulation de lrythropose

Elle se fait essentiellement grce lrythropotine. Cest une glycoprotine dont le gne a t clon en 1984 et qui est maintenant
produite industriellement par gnie gntique, et utilise en thrapeutique. Elle peut tre dose par une technique immunologique.
Elle est produite par des cellules rnales pritubulaires, probablement endothliales et accessoirement par des cellules du foie.
Loxygnation tissulaire rgle la synthse de lrythropotine.
Celle-ci est stimule par lhypoxie tissulaire, et dprime par lhyperoxygnation ou laugmentation de la masse globulaire circulante
(par exemple par transfusion). Le rle de lrythropotine est de
dclencher la diffrenciation des cellules souches en prorythroblastes, en permettant en particulier linduction de la synthse
dhmoglobine, mais il est aussi daugmenter la vitesse de synthse
dhmoglobine dans les rythroblastes et dacclrer la sortie de la
moelle des rticulocytes.
30

03_chap3.fm Page 31 Mardi, 9. mai 2006 1:18 13

ANATOMIE ET PHYSIOLOGIE DU GLOBULE ROUGE ET DE LA LIGNE RYTHROBLASTIQUE

Dautres hormones jouent un rle dans lrythropose. Ce sont les


andrognes, dont certains mtabolites augmentent la synthse de
lrythropotine, tandis que dautres stimulent directement les cellules
souches, lhormone de croissance hypophysaire et les hormones thyrodiennes. On conoit que toute diminution de lactivit de ces
hormones puisse tre responsable dune anmie.

Fig. 3.9. Rgulation de lrythropose.

Fig. 3.10. Rgulation de la scrtion drythropotine.

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CONNAISSANCES

Adaptation de lrythropose des besoins


accrus

En cas de perte importante de globules rouges il se produit normalement une hyperscrtion drythropotine. Lrythropose peut tre
ainsi multiplie par 7 ou 8. Le nombre des rythroblastes dans la
moelle est augment, la vitesse de synthse de lhmoglobine saccrot,
la concentration corpusculaire dhmoglobine optimale est plus rapidement atteinte et le nombre de mitoses, donc de gnrations
cellulaires, entre le prorythroblaste et le rticulocyte diminue, ce qui
permet une sortie plus rapide des cellules. La dure totale de
lrythropose peut alors tomber 3 ou 4 jours. On constate par
consquent dans ces hyperrythroposes. On constate alors :
une lvation du nombre des rticulocytes,
une polychromatophilie lie limmaturit des hmaties,
une macrocytose du fait de la rticulocytose (les rticulocytes sont
plus gros que les hmaties plus mres) et de la diminution du nombre
des mitoses,
plus inconstamment, le passage dans le sang en petit nombre
drythroblastes acidophiles (parfois appels hmaties nucles).

Rsum
Point cl
Lrythropose est rgule essentiellement par lrythropotine, dont la synthse
essentiellement rnale est stimule par lhypoxie tissulaire.

Points de dbat
Quel est le mcanisme qui assure larrt des mitoses ou la mort cellulaire en fonction
de lvolution de la CCMH? Quel est le senseur qui mesure la concentration en
oxygne tissulaire dans le rein?

EXOGNES NCESSAIRES
FACTEURS
LRYTHROPOSE
CNEM

Lrythropose consomme du fer, de la vitamine B12 et de lacide


folique.
Lrythropose ncessite simultanment la synthse dADN et la synthse dhmoglobine. Pour la synthse dADN lorganisme doit
disposer dune quantit suffisante de vitamines B12 et dacide folique.
Pour la synthse dhmoglobine, il consomme du fer. Il a plus accessoirement besoin de vitamine B6 pour la synthse de lhme.
CNEM : item 110 : besoins nutritionnels et apports alimentaires de ladulte .

32

03_chap3.fm Page 33 Mardi, 9. mai 2006 1:18 13

ANATOMIE ET PHYSIOLOGIE DU GLOBULE ROUGE ET DE LA LIGNE RYTHROBLASTIQUE

Le fer

Le fer est le plus important des facteurs exognes limitant lrythropose et il est rapidement consomm quand elle augmente.
Lorganisme contient 4 5 g de fer sous forme de composs hminiques (comprenant de lhme)
hmoglobine, myoglobine, cytochromes, peroxydases et catalases, ou non-hminiques : sidrophiline
(ou transferrine), ferritine, hmosidrine. Ces derniers composs reprsentent les formes de transport
et de stockage.

Les pertes quotidiennes de fer sont normalement extrmement faibles,


de lordre de 1 mg par jour (par la sueur, la desquamation cellulaire,
les phanres, les urines et les fces). Le seul autre moyen de perdre
du fer est lhmorragie, mais ce moyen est extrmement efficace
puisque 1 litre de sang contient 0,50 g de fer. Pour cette raison, les
pertes de fer sont plus leves chez la femme rgle (2 3 mg par
jour en moyenne). Toute hmorragie pathologique reprsente une
cause de perte de fer. Mme une hmorragie de petit volume, rpte
et prolonge peut puiser les rserves de fer de lorganisme.
Pour compenser les pertes physiologiques ou pathologiques par
hmorragie, lorganisme dpend du fer de lalimentation. La richesse
des aliments en fer est trs variable. Sont particulirement riches :
les lentilles, la viande, les pinards, le chocolat, les fruits secs, le vin
rouge. Lalimentation normale dun pays dvelopp comprend
chaque jour chez ladulte 10 25 mg de fer. Cependant 10 20 %
seulement de lapport sera absorb. Labsorption du fer se fait dans
lintestin, surtout dans le duodnum, en 1 2 heures et essentiellement sous forme de fer ferreux. Pour tre absorb, le fer doit tre
libr des protines alimentaires qui le contiennent. Ceci explique
quen cas de modification de la scrtion gastrique, on peut observer
une diminution de labsorption du fer, qui nest pas due la diminution de la scrtion dacide chlorhydrique, mais celle de la
pepsine. Dans le duodnum et plus accessoirement le jjunum, le
fer passe du ple intestinal au ple sanguin de la cellule intestinale.
Au ple sanguin, il est fix sur la sidrophiline (appele aussi transferrine) qui va le transporter jusquau lieu dutilisation, raison de
deux atomes de fer par molcule de sidrophiline (Fig. 3.12).

Rgulation de labsorption du fer

Une partie seulement du fer qui a pntr dans la cellule intestinale


est dlivre la sidrophiline, le reste demeure dans la cellule et finalement repassera avec elle dans les selles lorsquelle desquamera. Le
pourcentage de fer qui passe de la cellule intestinale la sidrophiline
semble en partie conditionn par le taux de saturation de celle-ci
Plus les besoins sont grands, plus la sidrophiline livre rapidement son
fer lrythropose et aux rserves, et par consquent, plus elle est
dsature, ce qui lve le taux dabsorption.

Un saignement de
10 mL par jour fait perdre
5 mg de fer.

Pertes, apports et absorption du fer

33

03_chap3.fm Page 34 Mardi, 9. mai 2006 1:18 13

CONNAISSANCES

Fig. 3.11. Schma du mtabolisme du fer.

Fig. 3.12. Absorption du fer.

En outre, en cas de grande carence la synthse de sidrophiline augmente et lexcs de sidrophiline circulante accrot aussi le degr de
dsaturation, donc labsorption. Un autre facteur de rgulation, pour le
moment inexpliqu, est le niveau de lrythropose : quelles que soient
les rserves du fer, plus la moelle est riche en rythroblastes, mieux le
fer est absorb. linverse, il y a peu de possibilits de rgulation au
niveau des changes entre lumire et cellule intestinale. Mme en cas
de grands besoins, labsorption par la cellule intestinale ne dpasse pas
5 10 mg au grand maximum, mme si le taux de dsaturation de la
sidrophiline permet que le total passe en circulation.
34

03_chap3.fm Page 35 Mardi, 9. mai 2006 1:18 13

ANATOMIE ET PHYSIOLOGIE DU GLOBULE ROUGE ET DE LA LIGNE RYTHROBLASTIQUE

On conoit quune hmorragie chronique puisse reprsenter une perte


plus importante que cet apport, do une balance ngative. Le seul
moyen damliorer les choses est daugmenter de faon trs importante le contenu en fer de la ration alimentaire par lapport massif de
fer mdicamenteux.

Utilisation du fer pour lrythropose

Quantitativement, la partie la plus importante du fer de lorganisme est


contenue dans les GR. Ainsi, chez lhomme, jusqu 3 g de fer environ
sont prsents en permanence dans les GR sous la forme de fer hmoglobinique. Chaque jour 1/120e de la masse globulaire est dtruite et
remplace par une quantit quivalente de GR jeunes. Par consquent,
chaque jour, 10 30 mg de fer environ sont librs de lhmoglobine,
et la mme quantit de fer rintroduite dans de nouveaux globules. Il
existe un circuit presque ferm du fer de lrythropose, qui est rutilis en grande majorit pour lrythropose. La destruction normale
des globules rouges a lieu au sein du cytoplasme des macrophages de
la moelle et beaucoup plus accessoirement du foie ou de la rate. Le fer
rcupr par ces cellules est retransmis aux rythroblastes, essentiellement par lintermdiaire de la sidrophiline qui vient saccoler son
rcepteur spcifique (le TfR, pour rcepteur de la transferrine) prsent
la membrane des cellules rythropotiques. Elle libre les deux
atomes de fer quelle porte, puis repart dsature.

ltat normal, 0,6 1,2 g de fer sont stocks dans des rserves, au
sein de macrophages, notamment dans le foie, la rate et la moelle
osseuse. Ces rserves sont de deux types :
une rserve rapidement disponible sous forme de ferritine, grosse
molcule (PM : environ 650 000) constitue dune copule protique,
lapoferritine et de fer (jusqu 4 000 atomes) sous forme de micelles
dhydroxyde de fer;
une rserve lentement disponible sous forme dhmosidrine en
gros grains visibles au microscope aprs coloration par le bleu de
Prusse (raction de Perls).
Dans le plasma, on trouve en permanence un peu de fer. Ce fer srique
nest jamais libre, mais fix sur la sidrophiline. Son taux normal est
denviron 23 11 mol/L, la limite infrieure de la normale tant de
12,5 mol/L chez lhomme et de 11 mol/L chez la femme. La sidrophiline nest normalement sature quau tiers de sa capacit. Tous les
changes de fer se font par lintermdiaire de la sidrophiline.

Autres facteurs de rgulation

Les diffrentes tapes et molcules intervenant dans la rgulation du


mtabolisme du fer sont encore mal connues. La molcule HFE,
proche du HLA, semble moduler lefficacit du rcepteur la transferrine dont elle est proche la membrane cellulaire. Lhepcidine
scrte par les hpatocytes est responsable dune baisse de la sidrmie et dune rtention du fer dans les macrophages. Des mutations
de ces molcules expliquent une partie des hmochromatoses
gntiques.

Les rserves sont en gnral plus faibles chez la femme


( 600 mg), que chez
lhomme ( 1200 mg), ce
qui explique en partie la plus
grande frquence des carences martiales chez la femme.
Les rserves reprsentent au
mieux 1/3 du fer prsent
dans les hmaties.

Rserves de fer

35

03_chap3.fm Page 36 Mardi, 9. mai 2006 1:18 13

CONNAISSANCES

Fig. 3.13. Cycle du fer.

Accroissements physiologiques des besoins en fer CNEM

Outre les pertes physiologiques de fer par hmorragies, chez la femme,


il existe des causes daccroissement des besoins de fer qui peuvent
tre responsables de dsquilibre entre apports et besoins et induire
une carence martiale.

La grossesse
Au cours de la grossesse, les besoins en fer sont trs augments chez
la mre pour :
lapport de fer au ftus (environ 300 mg),
la synthse de globules rouges supplmentaires,
compenser la perte moyenne de fer la dlivrance (en moyenne
200 mg).
Ces besoins atteignent au total 8 10 mg par jour. Pour les compenser, il y a dune part appel aux rserves et dautre part
augmentation de labsorption intestinale. Nanmoins, les grossesses
CNEM : items 16 & 34 besoins nutritionnels de la femme enceinte et alimentation et besoins nutritionnels du nourrisson
et de lenfant .

36

03_chap3.fm Page 37 Mardi, 9. mai 2006 1:18 13

ANATOMIE ET PHYSIOLOGIE DU GLOBULE ROUGE ET DE LA LIGNE RYTHROBLASTIQUE

rptes et rapproches, surtout si les apports sont limits, peuvent


tre responsables dune carence martiale.

Le nourrisson
Les besoins en fer sont levs, alors que lapport alimentaire lact est
pratiquement nul. Au fur et mesure quil grandit, lenfant doit en effet
utiliser du fer pour la synthse de myoglobine, et surtout pour la synthse dhmoglobine, la masse globulaire augmentant avec le poids et
la taille. Le nourrisson ne dispose que dune rserve de fer hpatique,
prleve pendant la grossesse sur les rserves de la mre. En labsence
dapport de fer alimentaire, il lpuise en quelques mois. Ses rserves
tant essentiellement constitues dans les derniers mois de la gestation,
on conoit la frquence des carences en fer chez les prmaturs.
Lapport prcoce de fer alimentaire est indispensable chez le nourrisson pour viter une carence martiale.

Ladolescent
Les besoins en fer sont plus importants pendant toute la priode de
croissance et plus particulirement pendant la priode de croissance
acclre de ladolescent qui concide en outre avec ltablissement
des rgles chez la fille. La microcytose frquemment observe au cours
de la croissance, tmoigne probablement dune carence fonctionnelle
en fer .

Ltude clinique du mtabolisme du fer repose essentiellement sur la


mesure du fer srique (voir ci-dessus), celle de la capacit totale de
fixation (ou de saturation) du fer par le plasma (60 75 mol/L).
Cette dernire est une mesure indirecte de la sidrophiline par sa capacit fixer le fer. Le dosage direct de la sidrophiline, ou transferrine,
se fait de plus en plus par technique immuno-enzymatique (valeurs
normales : 60 75 mol/L). Le mtabolisme du radio-fer 59 sert
surtout explorer lrythropose (voir p. 124) et les tudes de
labsorption digestive du fer nont que des indications exceptionnelles.

Variations pathologiques du fer srique et


de la sidrophiline

Les variations pathologiques du fer srique et de la capacit totale


peuvent tre schmatises comme indiqu la figure 3.14.
La diminution des rserves de fer entrane un abaissement du fer
srique avec lvation de la capacit totale de fixation. Cette dernire est due laugmentation de la synthse de la sidrophiline qui
semble tre un mcanisme rgulateur (voir p. 34). Cette augmentation
de la capacit de fixation apparat avant labaissement du fer srique.
Elle reprsente le premier signe de carence martiale et le dernier signe
se corriger au cours du traitement.

Dans le systme ancien,


encore souvent utilis en
France, les valeurs du fer srique et de la capacit totale de
saturation sont exprimes
en ou g/100 mL. Dans le
systme international, elles
doivent tre exprimes
en mol/L.

Exploration du mtabolisme du fer

37

03_chap3.fm Page 38 Mardi, 9. mai 2006 1:18 13

CONNAISSANCES

Fig. 3.14. Variations pathologiques du fer srique et de la capacit totale, et leur signification.

Capacit
totale
(sidrophiline)

Fer

Le syndrome inflammatoire perturbe la rpartition du fer dans


lorganisme avec accumulation dans les phagocytes mdullaires sans
retour lrythropose. Labaissement du fer srique ne saccompagne pas dune augmentation de la capacit totale mais dune diminution car, dune part, les rserves de fer augmentent ce qui ne stimule
pas la synthse de sidrophiline et, dautre part, il y a un hypercatabolisme de cette protine.
Au cours des surcharges martiales, le fer srique augmente jusqu
saturation complte de la sidrophiline. Le fer ionis prsent alors dans
les tissus est responsable de lhmochromatose et de ses diffrentes
consquences.
On peut observer une diminution de la sidrophiline (et donc de la
capacit totale) en cas de dfaut de synthse hpatique (toute insuffisance cellulaire hpatique) ou en cas dexcs de perte urinaire (syndrome nphrotique).
La ferritine, protine de rserve de fer (voir p. 35) peut tre dose
dans le plasma par technique immuno-enzymatique. La ferritine circulante est un bon reflet des rserves, son augmentation ou sa diminution tant assez parallle laugmentation ou la diminution des
rserves. Les limites de variation normale sont toutefois assez larges,
encore incertaines et variables avec les techniques. Un taux infrieur
10 ng/mL chez la femme tmoigne coup sr dune carence. Pour les
lvations, ce nest quau-del de 800 ng/mL quune explication mrite
certainement dtre recherche.

Acide folique et vitamine B12

Rles physiologiques

Lacide folique agit sous forme dacide ttrahydrofolique (FH4) comme


donneur de groupes mthyles ncessaires la synthse de lacide thymidilique (Fig. 3.15). La vitamine B12 a un mode daction complexe
imparfaitement lucid. Elle interviendrait, soit dans la rgnration de
la forme active des folates, FH4, soit dans la pntration des folates
dans la cellule, soit encore dans la transformation en forme active des

Lacide folique et la vitamine B12 sont indispensables la synthse dADN. Le


dficit dune de ces vitamines
entrane une macrocytose,
puis un dfaut de production
des rythroblastes et de
lensemble des cellules mylodes..

Isole de la Hyposidrmie Surcharge


martiale
avec de la
sidrophiline
(dfaut de syn- capacit
thse ou excs totale
de perte), fr- (syndrome
quente au cours inflammatoire,
carrences
des cirrhoses
protidiques

Attention : llvation du
taux de la ferritine ne traduit
pas toujours ltat des rserves. Elle sobserve aussi en
cas dinflammation, dans certaines pathologies tumorales,
dans certaines lyses cellulaires, lalcoolisme, le diabte
mal quilibr ou du fait de
mutations modifiant la synthse. Des taux extrmement
levs peuvent tre atteints
en cas de syndrome dactivation macrophagique .

Carrence
martiale
(fer
CTSS )

Hyposidrmie
latente =
des rserves
sans
du
fer srique

Sujet
normal

38

03_chap3.fm Page 39 Mardi, 9. mai 2006 1:18 13

ANATOMIE ET PHYSIOLOGIE DU GLOBULE ROUGE ET DE LA LIGNE RYTHROBLASTIQUE

folates de transport qui entrent dans la cellule. En cas de carence en


vitamine B12, les consquences sur lhmatopose sont identiques
celles dune carence en acide folique. Les mmes phnomnes existent au niveau de tous les tissus en division active. De plus, la vitamine
B12 joue dans le systme nerveux, un rle indpendant de son intervention dans la synthse dADN (voir p. 81).
Fig. 3.15. Rle de lacide folique dans la synthse de lADN.

Lacide folique est une vitamine hydrosoluble. Cest lacide ptroylglutamique qui existe dans la nature sous diverses formes notamment
dans les lgumes verts, les crales, le foie et les viandes. Les besoins
sont relativement importants, de lordre de 50 g par jour. Si un rgime
quilibr et riche contient beaucoup plus que cette dose, des rgimes
insuffisants sont frquents, dautant plus que les folates sont instables
lair et la chaleur (conserves). Labsorption se fait tout le long de
lintestin grle, mais principalement dans le jjunum, sous forme de
monoglutamates, par un mcanisme actif. Cependant lorsquune dose
massive de folates est apporte par lalimentation, une diffusion
passive travers lintestin se produit. Ceci permet des apports mdicamenteux oraux efficaces, mme en cas de malabsorption modre.
Dans le plasma les folates sont lis des protines, sans protine
de transport spcifique. Leur taux est de 5 15 ng/mL. Les rserves
sont rparties dans tous les tissus mais elles sont faibles, puisables en cas de carence dapport en deux semaines quatre mois.
Les globules rouges contiennent des quantits importantes de
folates sous forme de ptroylpolyglutamate. Lexcrtion est fcale et
urinaire.
Outre le rle dans la synthse dADN (voir ci-dessus) les folates ont de nombreuses autres actions
enzymatiques dans lorganisme sous des formes diverses qui sinterconvertissent autour dune plaque
centrale, le FH4 ou acide ttrahydrofolique. Une enzyme, la dhydrofolate rductase, joue un rle
important pour retransformer les folates dapport alimentaire, ou ceux qui sont intervenus dans la
synthse dADN, en acide ttrahydrofolique. Le blocage de cette enzyme par certains mdicaments
(les antifoliques) inhibe donc lutilisation des folates (voir Fig. 3.15).

Lexploration clinique du
mtabolisme des folates
relve essentiellement du
dosage des folates sriques.

Lacide folique et son mtabolisme

39

03_chap3.fm Page 40 Mardi, 9. mai 2006 1:18 13

CONNAISSANCES

Fig. 3.16. Cycle de lacide folique.

La vitamine B12 et son mtabolisme

La vitamine B12 existe sous diverses formes : les cobalamines . Elles


sont prsentes dans diffrents aliments, notamment le foie, mais trs
rares dans les vgtaux. Les besoins quotidiens sont de lordre de 1 g
largement couverts par la plupart des rgimes. Dans lestomac la vitamine est spare des protines et conjugue un transporteur propre
le facteur intrinsque. Cest une glycoprotine scrte par des cellules du fundus et du corps de lestomac, qui se dimrise en fixant la
vitamine B12 sur un site spcifique et assure ensuite son transport
jusqu lilon. Labsorption a lieu sur lilon terminal grce un
rcepteur spcifique des cellules de la bordure en brosse de la
muqueuse.
Dans la circulation, la vitamine B12 est fixe sur des transporteurs spcifiques les transcobalamines.
La transcobalamine I, trs avide, est principalement une forme de rserve, alors que la transcobalamine II transfre rapidement la vitamine aux cellules.

Les rserves, essentiellement hpatiques, sont considrables, suffisantes pour 4 ans en moyenne. Lexcrtion est urinaire et biliaire.
Lexploration clinique de la vitamine B12 et de son mtabolisme comporte principalement trois examens :
le dosage srique de la vitamine B12 (200 400 pg/L) qui permet
de dpister les dficits ;
40

03_chap3.fm Page 41 Mardi, 9. mai 2006 1:18 13

ANATOMIE ET PHYSIOLOGIE DU GLOBULE ROUGE ET DE LA LIGNE RYTHROBLASTIQUE

le dosage du facteur intrinsque dans le liquide gastrique, avant et


aprs stimulation par la pentagastrine ;
le test de Schilling.
En fait, le test de Schilling nest pratiquement plus utilis, mais sa description permet dillustrer le
mtabolisme de la vitamine. Il consiste faire absorber au sujet une dose traceuse minime de vitamine B12 radioactive et lui injecter par voie intramusculaire une dose de charge de vitamine B12
non radioactive. Cette injection a pour but de mettre la disposition de lorganisme un excs de
vitamine B12, ce qui entrane une limination urinaire importante en labsence de laquelle on ne
pourrait pas apprcier si la vitamine radioactive a t absorbe. La mesure de la radioactivit des
urines montre que normalement plus de 10 15% de la vitamine radioactive injecte passe dans
les urines. Si ce taux sabaisse, cela signifie que la vitamine B12 radioactive nest pas arrive en quantit suffisante dans le plasma, donc quelle a t mal absorbe par le tube digestif. Dans la maladie
de Biermer, ce taux est en rgle infrieur 5%. Dans un syndrome de malabsorption, le taux est
souvent moins abaiss, mais surtout le trouble nest pas corrig par ladjonction de facteur intrinsque
la diffrence de ce que lon observe en cas de maladie de Biermer. Ce test na de valeur que si
le recueil durines est suffisant, dune part, et si, dautre part, il ny a pas eu dans les 8 jours prcdant
le test, dinjection de la vitamine car, en raison de sa recirculation biliaire, il risquerait dy avoir dilution
de la vitamine B12 marque dans la vitamine B12 froide (Fig. 3.17).

Fig. 3.17. Cycle de la vitamine B12.

41

03_chap3.fm Page 42 Mardi, 9. mai 2006 1:18 13

CONNAISSANCES

Rsum
Points cls
Le fer est indispensable la synthse de lhme, et donc de la globine. Les apports
couvrant juste les besoins, toute perte prolonge, essentiellement par hmorragie,
va entraner une carence martiale.
La vitamine B12 et lacide folique sont indispensables la synthse de lADN.
Les rserves de vitamine B12 sont leves, les besoins minimes et une malabsorption
prolonge est la cause principale de carence.
Les rserves dacide folique sont faibles, les besoins relativement importants et les
carences sont essentiellement dues des besoins accrus, des apports insuffisants,
ou des malabsorptions.

Points de dbat
De nombreuses inconnues persistent sur les tapes cellulaires de labsorption du
fer, les mcanismes exacts des consquences des dficits en vitamine B12 sur les
cellules en division et sur le systme nerveux.

LHMOGLOBINE

Lhmoglobine est la raison dtre de globule rouge. Elle y est


enferme pour tre protge de loxydation, et tre efficacement distribues aux tissus. Elle est parfaitement adapte sa fonction
principale qui est le transport de loxygne.

Structure de lhmoglobine (rappel)

La molcule (poids molculaire 64 500) comprend 4 chanes de


globine et 4 molcules dhme.

Lhme

Cest une porphyrine contenant 1 atome de fer.


La porphyrine, ou protoporphyne III, comprend elle-mme : 4 noyaux pyrrol sommet azote runis
par des ponts mthne (-CH =) et 8 chanes latrales, mthyl, vinyl, ou acide propionique.

Le fer est au centre, fix sur 4 azotes des noyaux pyrrol et garde
2 valences libres. La molcule est plane (Fig. 3.18).

42

03_chap3.fm Page 43 Mardi, 9. mai 2006 1:18 13

ANATOMIE ET PHYSIOLOGIE DU GLOBULE ROUGE ET DE LA LIGNE RYTHROBLASTIQUE

Fig. 3.18. Molcule dhme.


AP = Acide propionique.
M = Mthyl. V = Vinyl.

La globine

Cest un ensemble de 4 chanes polypeptidiques avec pour chaque


molcule dhmoglobine, 4 chanes semblables deux deux et
appeles et pour lhmoglobine A 22 que lon prendra pour type
de description.
Chaque chane est un polypeptide, constitue de 146 acides amins pour la chane et de 141 pour
la chane . La chane ainsi forme senroule sur elle-mme pour raliser une structure secondaire
en hlice. Lensemble de la chane forme huit segments hlicodaux spars par de courts segments
non hlicodaux au niveau desquels se font des coudures qui donnent chaque chane sa forme
dfinitive. Des liaisons de natures diverses entre acides amins mis en contact par les courbures de
la molcule la stabilisent (structure tertiaire). Enfin la runion de deux chanes et de deux chanes
forme une molcule symtrique globulaire : cest la structure quaternaire.

Liaisons hme-globine

La structure tertiaire de chaque chane de globine mnage la poche


de lhme , dans lequel se loge une molcule dhme. Larrimage se
fait dune part par des liaisons quchangent les chanes latrales
acides propioniques de lhme et la globine, dautre part par le fer qui
dispose de deux valences libres : lune le fixe directement la globine
sur un rsidu histidine dit proximal , lautre intervenant sur la face
oppose de la molcule dhme fixe une molcule doxygne et par
son intermdiaire assure un arrimage supplmentaire sur un autre
rsidu histidine dit distal de la globine (Fig. 3.19).

Liaisons entre les quatre sous-units

Les sous-units, constitues chacune dune chane de globine portant


sa molcule dhme, sont runies entre elles par de nombreuses
liaisons (Fig. 3.20). Les liaisons 12 et 21 sont relativement peu
nombreuses (contacts entre 19 acides amins), alors que les
liaisons 11 et 22 sont plus fortes (par 35 acides amins).

43

03_chap3.fm Page 44 Mardi, 9. mai 2006 1:18 13

CONNAISSANCES

Fig. 3.19. Liaisons hme-globine.

Fig. 3.20. Schma de la molcule complte dhmoglobine.

Fonctions de lhmoglobine

Pigment respiratoire des globules rouges, lhmoglobine assure plusieurs fonctions dont la principale est le transport de loxygne des
poumons aux tissus. Chaque molcule dhmoglobine fixe 4 molcules
doxygne (O2) sur le fer et constitue loxyhmoglobine. La saturation
en oxygne en fonction de la pression partielle doxygne se fait selon
une courbe sigmode trs particulire qui assure un maximum defficacit tant pour la fixation dans les poumons que pour la libration
dans les tissus (Fig. 3.21).
La proprit de fixation et de libration de loxygne selon ce type de
courbe est lie lexistence de deux types de chanes ( et ) dans la
mme molcule; elle nexiste ni pour la myoglobine, qui ne possde
quun type de chane, ni pour des hmoglobines pathologiques,
comme Hb. H qui est un ttramre 4.
Ces molcules fixent loxygne selon une courbe hyperbolique (Fig. 3.21). La rotation des chanes
autour des chanes avec glissement des unes sur les autres est indispensable pour assurer cette
efficacit. En effet au cours de la fixation ou de la libration doxygne, les sous-units se dplacent
les unes par rapport aux autres avec dilatation de lensemble ltat dsoxygn et contraction
ltat oxygn, ce qui a fait comparer la molcule dhmoglobine un poumon lchelle molculaire. Les principaux mouvements se font au niveau des liaisons faibles 12 et 21 do limportance
dune mutation entranant une anomalie structurale ce niveau : les mouvements seront gns et
laffinit pour loxygne accrue avec mauvaise libration vers les tissus ou plus rarement diminue
avec meilleure libration de loxygne aux tissus. La poche centrale situe entre les quatre sousunits joue galement un rle important. ce niveau vient se fixer ltat doxygn le 2,3-DPG
(2,3-diphosphoglycrate) issu dune voie annexe de la glycolyse (Fig. 3.22.). Il rgle laffinit pour
loxygne, avec libration du 2,3-DPG et contraction de la poche centrale au cours de la fixation de
O2 sur les quatre molcules dhme.

44

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ANATOMIE ET PHYSIOLOGIE DU GLOBULE ROUGE ET DE LA LIGNE RYTHROBLASTIQUE

Fig. 3.21. Courbe de saturation en O2 de lhmoglobine.


Sa O 2

Lhmoglobine doit tre


considre comme une
enzyme dont les deux substrats sont lO2 et le 2,3-DPG.

dimin
ue
Hb.

affinit

Hb. n
orma
le

Poumons

Tissus

Hb.

affinit

accr
ue

Myog
lobin
e

P a O2

Tout se passe donc comme sil existait une comptition au niveau de


lhmoglobine entre loxygne et le 2,3-DPG.

Fig. 3.22. Formation du 2,3-DPG en annexe de la voie principale de la glycolyse (shunt de RapoportLuebering).

Un dficit en 2,3-DPG, ou une mutation, entranant une anomalie de lhmoglobine au niveau du


site de fixation du 2,3-DPG dans la poche centrale entrane galement une affinit anormale de
lhmoglobine pour loxygne qui est mal libr dans les tissus (Fig. 3.23).
Dautres facteurs que la structure de lhmoglobine et le 2,3-DPG. interviennent dans la rgulation
de laffinit de la molcule dHb pour lO2. Le principal est le pH, car la baisse du pH modifie les
lsions ioniques lintrieur de la molcule dHb et diminue laffinit de lHb pour lO2. Ceci conduit
thoriquement une meilleure oxygnation tissulaire ; linverse est vrai de laugmentation du pH.
En fait, si ces phnomnes sont indiscutables sur lHb in vitro, in vivo la rgulation est encore plus
complexe, car la modification du pH influe aussi en sens inverse sur le taux de synthse du 2,3-DPG
et modifie aussi laffinit de lHb et du 2,3-DPG. Il est donc difficile de prvoir leffet sur la fonction
du globule rouge de diverses modifications mtaboliques in vivo.

45

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CONNAISSANCES

Fig. 3.23. Hmoglobine et 2,3-DPG au cours des changes doxygne.

Une autre fonction est le transport du gaz carbonique (CO2) des


tissus aux poumons. Une partie seulement du CO2 (environ 40%) est
transporte sous cette forme. Lhmoglobine fixe le gaz carbonique
non sur le fer comme loxygne, mais sur des groupements amins
latraux de la globine, pour constituer la carbhmoglobine ou
carbaminohmoglobine.
Une fonction additionnelle a t rcemment mise en vidence : le
transport du NO.

Variantes normales de lhmoglobine

Lhmoglobine nest pas la mme tous les ges (Fig. 3.24) :


chez lembryon, ce sont les Hb Gowers associant chanes embryonnaire (, ) ftale () et adulte (), selon lge de lembryon;
chez le ftus, lhmoglobine ftale (F), (22) dont laffinit pour
lO2 est plus forte que celle de lHbA.
chez ladulte, on trouve simultanment plusieurs hmoglobines.
Dans les semaines qui prcdent la naissance et celles qui la suivent,
la synthse de lhmoglobine F est progressivement rprime au
profit de lhmoglobine A qui apparat en fin de gestation et de
lhmoglobine A2 (22). Vers lge de 6 mois, on arrive une formule
voisine de celle de ladulte (voir tableau 3.I.).
Tableau8.I.
3.I.
Tableau

Hmoglobine de ladulte sain.

Hmoglobine A (22)

97 99%

Hmoglobine A2 (22)

1 3,5%

Hmoglobine F (22)

traces

Les 3 hmoglobines normales A, A2 et F ont en commun deux


chanes mais diffrent par la nature de leurs chanes non- qui sont
respectivement appeles , et . Il existe, par ailleurs, des constituants
minoritaires qui sont des produits de dgradation dune hmoglobine
normale. Le plus important de ces constituants minoritaires est lhmoglobine A1c qui est lhmoglobine A modifie par le glucose (glycosyle).
Le taux de cette hmoglobine est augment au cours du diabte.
46

03_chap3.fm Page 47 Mardi, 9. mai 2006 1:18 13

ANATOMIE ET PHYSIOLOGIE DU GLOBULE ROUGE ET DE LA LIGNE RYTHROBLASTIQUE

Fig. 3.24. volution de la synthse des chanes dhmoglobine en fonction de lge.

Identification des varits dhmoglobines normales

Les diffrentes hmoglobines normales peuvent tre distingues par


diverses mthodes. Les deux plus employes en pratique sont :
llectrophorse de lhmoglobine qui spare A, A2, F par leurs diffrences de migration dans un champ lectrique et sur divers supports
(papier, gel damidon, etc.) (Fig. 3.25) ;
ltude de la rsistance la dnaturation alcaline qui permet de
doser lhmoglobine F, trs rsistante aux pH alcalins.
On peut galement tudier la rpartition de lhmoglobine ftale dans
les globules rouges par une technique biochimique (test de Kleihauer)
ou par une technique immunochimique laide danticorps antihmoglobine ftale.
Fig. 3.25. Migration lectrophortique de diverses hmoglobines.

Gnes de la globine

Chez lhomme le gne est dupliqu, les deux gnes identiques


tant prsents sur le chromosome 16 proximit lun de lautre. Les
gnes , , et sont situs dans cet ordre sur le chromosome 11. Il ny
a quun seul gne et un seul gne . En revanche, il existe deux
gnes qui donnent naissance deux chanes diffrant par un seul
acide amin (alanine ou glycocolle en 136e position) et qui ont la
mme migration lectrophortique. Il existe une certaine coordination
dans la synthse des gnes non , et en cas de diminution de lactivit

47

03_chap3.fm Page 48 Mardi, 9. mai 2006 1:18 13

CONNAISSANCES

de lun deux, on observe gnralement une augmentation de lactivit


de lun ou des deux autres.

Synthse de lhmoglobine

Synthse de lhme

Elle se fait dans les mitochondries des rythroblastes o toutes les enzymes
ncessaires sont runies. partir de la glycine et de lacide succinique, une
srie de prcurseurs intermdiaires est synthtise : les porphyrines.
Limportation du fer dans la protoporphyrine III ralise lhme.
Fig. 3.26. Schma de la synthse de lhme.

La pyridoxine (vitamine B6) est le coenzyme de lala-synthtase et de


lhme-synthtase aux deux extrmits de la chane de raction qui
mne lhme. Le dfaut de synthse de lhme nest cependant
quune consquence trs tardive, et exceptionnelle, de la carence en
vitamine B6.
La rgulation de la synthse de lhme se fait essentiellement au
niveau de lala-synthtase, enzyme clef dont lactivit est inhibe par
son produit direct ala et par le produit final, lhme.

Synthse de la globine

Elle se fait selon le schma gnral de la synthse des protines. Il


existe une synchronisation normale de la synthse des chanes et
non- : une chane et une chane non- sassocient pour former un
dimre, deux dimres associs 4 molcules dhme constituant une
molcule dHb. La synchronisation entre la synthse de lhme et celle
de la globine se fait par lintermdiaire de lhme qui stimule la synthse des chanes de globine. Lhme joue donc un rle clef dans la
rgulation de la synthse de lhmoglobine (hme et globine).
On ignore encore le mcanisme exact du passage de la synthse dune
chane non-a une autre, et principalement du switch de la synthse
de chanes g celle des chanes b, autour de la naissance.
48

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ANATOMIE ET PHYSIOLOGIE DU GLOBULE ROUGE ET DE LA LIGNE RYTHROBLASTIQUE

Protection de lhmoglobine contre


loxydation

Les hmoglobines normales sont constamment exposes loxydation


par loxygne transport, notamment au niveau de lhme. La transformation du fer ferreux (Fe++) de lhme, en fer ferrique (Fe+++) ralise
une forme de dnaturation de lhmoglobine, inapte au transport
doxygne, la mthmoglobine. ltat normal, 1% environ de
lhmoglobine est sous cette forme dnature mais plusieurs enzymes
assurent sa retransformation permanente en hmoglobine fonctionnelle, ce sont les mthmoglobines-rductases ou diaphorases dont
la forme principale a pour coenzyme le NADH rduit, alors que la
diaphorase NADPH semble accessoire ltat normal.

Rsum
Points cls
La connaissance des grandes lignes de la physiologie et de la gntique de lhmoglobine est indispensable la comprhension dune grande partie des maladies
gntiques du globule rouge.

Points de dbat
Malgr un niveau de connaissance important sur la molcule et sur les gnes, aucun
traitement susceptible de remdier aux maladies gntiques de lhmoglobine ou
de remplacer lhmoglobine naturelle na t dcouvert.

LHMOLYSE PHYSIOLOGIQUE

Dure de vie des hmaties

Le globule normal vit en moyenne 120 jours et meurt par


vieillissement.
On peut montrer ce fait en injectant un sujet de la glycine marque
par lazote 15N ou de carbone 14C, elle sincorpore dans les rythroblastes et une population de GR radioactifs passe en circulation
(fig. 3.27). Aprs quelques jours, la radioactivit atteint un plateau qui
reste constant jusqu 80-90 jours environ, puis dcrot lentement et
disparat vers 140 jours.
49

03_chap3.fm Page 50 Mardi, 9. mai 2006 1:18 13

CONNAISSANCES

Fig. 3.27. Radioactivit des GR aprs marquage des rythroblastes par la glycine

En pathologie on utilise le marquage des GR par le chrome 51. On fait


incuber in vitro le Cr51 avec des GR rinjects ensuite au sujet. Les jours
suivants on prlve du sang et on compte la radioactivit des GR pour
dterminer leur dure de vie, ou plus prcisment leur demi-vie .
Les GR marqus tant ceux qui circulaient lors du prlvement initial
sont de tous les ges donc la radioactivit commence immdiatement
dcrotre (les plus gs mourant les jours suivants). En outre, il y a
une petite perte de chrome par les hmaties qui diminue leur dure
de demi-vie apparente. La demi-vie normale calcule par cette
mthode est donc de 30 3 jours au lieu des 60 jours attendus.
Le vieillissement du GR est d au fait que cette cellule anucle ne
peut renouveler son stock denzymes qui spuise lentement. Le mcanisme exact de la mort naturelle du GR reste mal connu. Le
vieillissement des enzymes de la membrane facilitant la fixation aspcifique dimmunoglobulines, do la phagocytose par les macrophages,
a t incrimin. Le rsultat final est une altration de la membrane :
le GR est retenu dans les capillaires o les macrophages le phagocytent
et le dtruisent. ltat normal, lhmolyse a lieu essentiellement dans
les macrophages de la moelle osseuse et du foie. La splnectomie
naugmente pas la dure de vie des GR normaux puisque la rate nest
pas un organe prpondrant dans leur destruction.

Destin des constituants du globule rouge


lors de sa destruction dans le macrophage

Les stromas sont dcomposs.


Le fer est rutilis par lhmatopose (voir p. 35).
La globine est dgrade en acides amins, ce qui consomme de
lnergie : do la fbricule frquente en cas dhyperhmolyse.

La demi-vie normale des


GR est de 60 jours. La demivie normale des GR marqus
au chrome radioactif est de
30 jours.

N.

15

50

03_chap3.fm Page 51 Mardi, 9. mai 2006 1:18 13

ANATOMIE ET PHYSIOLOGIE DU GLOBULE ROUGE ET DE LA LIGNE RYTHROBLASTIQUE

Fig. 3.28. Deux exemples de demi-vie des GR au chrome 51 . Courbe (A) : normale. Courbe (B) :
anmie hmolytique.

Le noyau ttrapyrrolique de lhme est transform sous laction


denzymes spcifiques, en une srie de pigments avec libration
doxyde de carbone (CO) et finalement transfr dans le plasma sous
forme de bilirubine libre (non conjugue) qui est fixe sur lalbumine
et transporte vers les cellules hpatiques. Dans ces cellules, une glycuronyl-transfrase transforme la bilirubine non conjugue en
bilirubine glycuro-conjugue hydrosoluble qui passe dans la bile et
slimine dans les selles, sous forme dune srie de drivs dont le plus
important est le stercobilinogne. partir de lintestin, il existe un
certain degr de rabsorption de ces pigments biliaires avec limination finale par les urines sous forme durobiline (Fig. 3.29).
Fig. 3.29. Cycle des produits de dgradation de lhme.

Le taux de bilirubine libre, normalement infrieur 17 mol/L, est


proportionnel la masse dhmoglobine libre par lhmolyse; il augmentera donc en cas dhyperhmolyse. En fait, la capacit de glycuroconjugaison hpatique, assez variable dun sujet lautre, augmente
51

03_chap3.fm Page 52 Mardi, 9. mai 2006 1:18 13

CONNAISSANCES

rapidement en cas dhyperbilirubinmie, si bien quune destruction de


GR multiplie par 3 peut ne pas saccompagner dlvation de la bilirubinmie libre, chez certains sujets. Notons quen labsence
danomalie hpatique, et condition que la technique soit correcte,
on ne trouve pas de bilirubine conjugue dans le plasma.
La bilirubine non conjugue possde une proprit particulire qui fait,
chez le nouveau-n, tout le danger de son accumulation dans le plasma
(par immaturit du systme de glycuro-conjugaison) : elle est liposoluble
et peut, lorsque le seuil plasmatique dpasse les capacits de fixation
lalbumine, passer dans les centres nerveux, y crant des lsions irrversibles (ictre nuclaire de la maladie hmolytique du nouveau-n).
La mesure du stercobilinogne fcal (infrieure 200 mg/j ltat normal) donne des indications
voisines de celles que fournit le dosage de la bilirubine libre, mais elle est peu pratique.

Limportance diagnostique du dosage de la bilirubine non conjugue


du srum impose de connatre les diffrentes causes de son lvation :
lhyperhmolyse, quel que soit son sige (vasculaire, tissulaire,
mdullaire) ;
le dficit en glycuro-conjugaison hpatique, qui peut tre :
physiologique et transitoire : ictre nonatal;
ou pathologique et dfinitif : maladie de Gilbert ou cholmie
familiale , o il reste modr, et maladie de Crigler-Najjar
dficit complet et grave;
linhibition de la glycuroconjugaison, par des toxiques, comme la
novobiocine ou la rifampicine.

Lhmolyse intravasculaire

Normalement les GR ne semblent tre dtruits que dans les macrophages. Si de lhmoglobine est libre dans le plasma, elle est capte
par lhaptoglobine qui ainsi couple est rapidement dtruite. Ceci est
mi profit dans le diagnostic dhyperhmolyse pathologiques (voir
p. 87).

La bilirubine non conjugue, comme la bilirubine


conjugue, colore en jaune
les tguments et les muqueuses (ictre). Devant un ictre,
il faut prciser par le dosage
sil est d une augmentation de la bilirubine conjugue ou celle de la
bilirubine non conjugue.

Les augmentations
du taux de bilirubine non conjugue

52

04_chap4.fm Page 53 Mardi, 9. mai 2006 1:20 13

Physiopathologie
des anmies CNEM

MCANISME DES ANMIES DUES UN EXCS

DFINITION DUNE ANMIE


ADAPTATION LANMIE
SYMPTMES LIS LANMIE
MCANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES

DE PERTES (RGNRATIVES)

MCANISME DES ANMIES DUES UN DFAUT


DE PRODUCTION (ARGNRATIVES)

ANMIES DE MCANISMES MULTIPLES

DES ANMIES

Introduction
Lanmie est la modification hmatologique la plus frquente en pathologie. Elle reprsente environ la moiti des anomalies constates sur un hmogramme.
La physiopathologie, claire par la connaissance de la physiologie du globule rouge et
de la ligne rythroblastique, permet seule dorganiser une approche logique du diagnostic.

DFINITION DUNE ANMIE

Les globules rouges sont mesurs sur trois valeurs de lhmogramme :


leur nombre, le taux dhmoglobine et lhmatocrite (voir p. 10). En
pathologie, si ces trois valeurs se modifiaient toujours paralllement,
la mesure dune des trois serait suffisante. En fait, ces trois valeurs
peuvent voluer de faon dissocie. Ainsi, lorsque le volume de chaque
globule rouge diminue leur nombre peut rester stable alors que
lhmatocrite et lhmoglobine diminuent (Fig. 4.1). linverse, le
nombre des globules rouges peut diminuer et leur volume augmenter
sans quil y ait diminution du taux dhmoglobine ou de lhmatocrite
et il y a alors macrocytose (Fig. 4.2).

Fig. 4.1. Le nombre de globules rouges peut rester normal alors que Ht et Hb diminuent (le volume
moyen des GR diminue).

CNEM : item 316 hmogramme : indications et interprtation et item 297 anmies : argumenter les principales hypothses diagnostiques et justifier les examens complmentaires .

53

04_chap4.fm Page 54 Mardi, 9. mai 2006 1:20 13

CONNAISSANCES

Fig. 4.2. Le nombre des globules rouges diminue sans que lhmatocrite ni le taux dhmoglobine
ne baissent (le volume globulaire moyen est augment).

Ce qui est important pour lorganisme, ce nest pas le nombre de globules rouges, mais la quantit doxygne quils transportent et par
consquent le taux dhmoglobine par unit de volume.
On ne dfinit donc pas lanmie par la diminution du nombre des globules rouges, mais par la diminution du taux de lhmoglobine par
unit de volume de sang au-dessous des valeurs physiologiques.
On parle danmie au-dessous de :
13 g dhmoglobine pour 100 mL de sang chez lhomme
adulte,
12 g dhmoglobine pour 100 mL de sang chez la femme et
lenfant,
14 g dhmoglobine pour 100 mL de sang chez le nouveau-n.
Il faut cependant faire une rserve cette dfinition, cest que
lhmogramme doit reflter ce qui se passe dans lensemble de lorganisme. Cest trs gnralement le cas, et en rgle, la diminution du
taux dhmoglobine reflte effectivement une diminution du volume
globulaire total. En pratique, il nest donc pas ncessaire de vrifier le
volume globulaire total par la mesure de la masse sanguine (voir p. 23)
lorsque le taux dhmoglobine a diminu. Il faut cependant connatre
les circonstances o la diminution du taux dhmoglobine peut
tmoigner dune hmodilution et non dune anmie vritable
(Fig. 4.3).
Fig. 4.3. Vraie et fausse anmies.

54

04_chap4.fm Page 55 Mardi, 9. mai 2006 1:20 13

PHYSIOPATHOLOGIE DES ANMIES

Ce sont :

Point de dbat
Le mcanisme des hmodilutions observes dans
de volumineuses splnomgalies est mal connu.

la grossesse partir du 2e trimestre, o le volume globulaire et le


volume plasmatique augmentent, mais le volume plasmatique augmente plus vite que le volume globulaire, do anmie lhmogramme. Cette fausse anmie est physiologique tant que le volume
globulaire reste normal, et que le taux dhmoglobine est suprieur
10,5 g pour 100 mL, condition que les GR restent normochromes et normocytaires. tant donn la banalit de cette constatation
en fin de grossesse, la mesure de la masse sanguine nest, bien
entendu, pas justifie CNEM ;
les splnomgalies volumineuses o le volume plasmatique augmente de faon parfois considrable, sans doute par augmentation de
la scrtion daldostrone. La mesure du volume globulaire total est
alors ncessaire pour savoir si la baisse du taux dhmoglobine tmoigne dune anmie vraie ou dune hmodilution;
certaines immunoglobulines monoclonales, en particulier les IgM
de la maladie de Waldenstrm, peuvent entraner une augmentation
du volume plasmatique et une baisse du taux dhmoglobine, sans
anmie vraie.
Tableau8.I.
4.I.
Tableau

Fausses anmies par hmodilution.

Grossesse ( partir du 2e trimestre)


Volumineuse splnomgalie
Immunoglobuline monoclonale (maladie de Waldenstrm +++)
Insuffisance cardiaque

ADAPTATION LANMIE

Lorganisme a deux modes dadaptation lanmie, lun est intrarythrocytaire, lautre extra-rythrocytaire.
Lassociation de ces deux mcanismes dadaptation explique quune
anmie quantitativement svre (7 g dhmoglobine), mais installe
progressivement, peut tre remarquablement tolre, chez un sujet dont
lactivit physique est rduite (cest le cas souvent chez les sujets gs).

Adaptation intra-rythrocytaire

En cas danmie (ou toute autre cause dhypoxie tissulaire), il y a augmentation de lactivit de la voie principale de la glycolyse et
augmentation de la production du 2,3-DPG. Il en rsulte une diminution
de laffinit de lhmoglobine pour loxygne et par consquent, une
meilleure oxygnation tissulaire pour la mme saturation de lhmoglobine en oxygne. Cette adaptation intra-rythrocytaire est trs rapide.

CNEM : item 16 grossesse normale .

55

04_chap4.fm Page 56 Mardi, 9. mai 2006 1:20 13

CONNAISSANCES

Adaptation extra-rythrocytaire

Elle est essentiellement cardiovasculaire. Au niveau des vaisseaux, il y


a vasoconstriction des zones non nobles, en particulier la peau et les
vaisseaux msentriques, alors que les organes nobles (cur, cerveau, reins) sont protgs. La vasoconstriction cutane contribue
majorer la pleur lie la baisse du taux dhmoglobine. Au niveau
du cur, il y a augmentation du dbit cardiaque, par augmentation
du rythme cardiaque.

SYMPTMES LIS LANMIE

Les symptmes de lanmie sont lis son degr, la rapidit dinstallation de la dglobulisation, au terrain sur lequel elle survient. Une
anmie trs rapidement installe entrane une symptomatologie
beaucoup plus dramatique quune anmie chronique pour un
mme degr danmie, ladaptation lhypoxie se faisant progressivement. En outre, ltat cardiaque et respiratoire du malade joue un rle
important dans ses possibilits dadaptation, ainsi que lge.
Dans lanmie chronique, installe lentement, les signes cliniques de
lanmie traduisent grossirement sa gravit. Ils sont toujours moins
marqus au repos. On observe quelle que soit la cause de lanmie
les mmes symptmes, ce sont :

en premier lieu, une pleur cutane et muqueuse, polypne et


tachycardie deffort, et pour des efforts de moins en moins marqus;
lasthnie est nette;
un stade plus grave on constate une polypne permanente, avec
tachycardie, et lauscultation du cur ou des gros vaisseaux un souffle systolique anorganique, voire, plus tardivement, des dmes des
membres infrieurs ainsi que des signes danoxie crbrale, cphales,
vertiges, bourdonnements doreille, mouches volantes ;
lextrme le coma anmique (autour de 3 g/100 mL pour un sujet
par ailleurs sain).
Il est important de connatre ces signes communs toutes les anmies,
et les consquences de celles-ci sur les parenchymes nobles, notamment le myocarde.
Lanmie aigu, celle notamment des hmorragies abondantes, comporte les mmes symptmes, mais souvent beaucoup plus
intensment perus, et il sy ajoute une tendance au collapsus et
souvent une sensation de soif intense, surtout en cas dhmorragie.

MCANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES DES ANMIES

La baisse du taux dhmoglobine peut rsulter de deux mcanismes


fondamentaux, une augmentation des pertes laquelle une augmentation compensatrice de la production mdullaire ne parvient pas
faire face ou une diminution de la production mdullaire. Dans le
premier cas, les rticulocytes augmentent, tmoignant de leffort de la
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04_chap4.fm Page 57 Mardi, 9. mai 2006 1:20 13

PHYSIOPATHOLOGIE DES ANMIES

moelle qui tend compenser lexcs de perte, mais cette augmentation est lgrement retarde par rapport au dbut de lanmie. Dans
le deuxime cas, la baisse du taux des rticulocytes est le primum
movens de lanmie et elle prcde la baisse du taux dhmoglobine
(Fig. 4.4.a et b). On qualifie souvent les anmies du premier groupe
danmies rgnratives , et celles du deuxime groupe danmies
argnratives .
Fig. 4.4.a. Anmie par excs de perte : baisse du taux dhmoglobine puis augmentation secondaire
de la rticulocytose, puis stabilisation.

Fig. 4.4.b. Anmie par dfaut de production : diminution primitive de la rticulocytose puis baisse
du taux dhmoglobine.

MCANISME DES ANMIES DUES UN EXCS


DE
PERTES (RGNRATIVES)
Elles sont dues une disparition acclre des hmaties circulantes.
En dautres termes, la masse globulaire perdue chaque jour devient
suprieure au 1/120e du total perdu normalement. Si la perte est
modre (destruction 2 ou 3 fois suprieure la normale au
maximum), elle peut tre compense par lhyperactivit de la moelle
osseuse et, aprs quelques jours, le taux dhmoglobine peut revenir
la normale, seule lhyper rticulocytose est dtecte, traduisant
indirectement le phnomne sur lhmogramme (hmorragies ou
57

04_chap4.fm Page 58 Mardi, 9. mai 2006 1:20 13

CONNAISSANCES

hmolyses compenses ). Dans la majorit des cas, lhyperdestruction dpasse les possibilits de compensation et lanmie
persiste, dtectable lhmogramme.
Lhmorragie et lhyperhmolyse sont les deux mcanismes des
anmies par excs de perte.
Les anmies par excs de perte sont en principe toujours normochromes. Elles peuvent tre normocytaires mais aussi macrocytaires,
ce dernier caractre tant frquent et d la rgnration (voir p. 32).
Les rticulocytes sont toujours levs sauf immdiatement (2-3 j)
aprs le dclenchement de lanmie (Fig. 4.4.a).

Anmies hmorragiques aigus

Toute hmorragie abondante et survenant dans un dlai court (de


lordre de quelques jours) provoque une perte de globules rouges suffisante pour entraner une anmie. Lhmorragie peut tre externe,
dextriorisation plus ou moins rapide, ou intra-cavitaire, ou interstitielle. En gnral, lanmie normochrome, normocytaire (ou
macrocytaire si la situation se prolonge), rgnrative est caractrise par la normalit de la bilirubine non conjugue et de
lhaptoglobine. Cependant, une hmorragie interstitielle ou intracavitaire abondante peut entraner dans les jours qui suivent une
lvation du taux de la bilirubine non conjugue et une baisse de
lhaptoglobine.
Il faut 3 7 jours aprs une hmorragie abondante pour que
lhyper-rticulocytose compensatrice devienne vidente et au dbut
dune hmorragie aigu, lanmie peut donc tre argnrative. Ce
dlai est parfois prolong jusqu dix jours, retard qui tmoigne dune
insuffisance latente de lrythropose, gnralement due un certain
degr de carence en fer. Le caractre retard de lhyper-rticulocytose
na toutefois pas beaucoup dimportance pratique, les hmorragies
entranant ce type danmie tant toujours abondantes, aigus et le
plus souvent videntes.

Anmies hmolytiques

Lhyperhmolyse est le raccourcissement de la dure de vie des globules rouges au-dessous de 120 jours.
Cette hyperhmolyse pathologique peut tre mise en vidence directement par la mesure de la demi-vie des globules rouges marqus au
chrome 51 (voir p. 50). Elle sapprcie sur la rduction de la demi-vie
des hmaties ou plus prcisment sur le pourcentage dhmolyse quotidienne (normalement 1 2%). Cependant le plus souvent, en
pratique, la preuve de lhyperhmolyse peut tre faite sans avoir
recours cette mthode longue et coteuse. Il existe en effet, le plus
souvent au cours des hyperhmolyses, des signes dhypercatabolisme
de lhmoglobine ou dhmolyse intravasculaire. Il existe en effet
deux types dhyperhmolyse selon leur sige. Lorsque lhmolyse se
fait comme lhmolyse physiologique dans les macrophages, on dit
quelle est intratissulaire ; lorsque lhmolyse se fait dans la circulation,
on dit quelle est intravasculaire. Lassociation de ces deux mcanismes est relativement frquente.

58

04_chap4.fm Page 59 Mardi, 9. mai 2006 1:20 13

PHYSIOPATHOLOGIE DES ANMIES

Le diagnostic dhmolyse
intravasculaire repose sur
lassociation dun effondrement du taux dhaptoglobine avec une hmoglobine
plasmatique leve et souvent une hmoglobinurie
(sans hmaturie). Dautres
signes plus rarement recherchs sont la prsence de
mthmalbumine dans le
sang et la chute de lhmopexine. Ultrieurement, une
hmosidrinurie accompagne la desquamation des
cellules rnales charges
dhmosidrine.

Une bilirubinmie normale nlimine pas le


diagnostic danmie hmolytique intravasculaire.

Hmolyse tissulaire et hmolyse


intravasculaire

Lhmolyse tissulaire, qui se fait dans les macrophages, est lexagration du processus normal : les GR altrs ou anormaux sont
phagocyts par les macrophages, comme le sont, ltat normal, les
hmaties ges (voir p. 50). Le phnomne est souvent important
dans le foie et surtout la rate. La quantit dhmoglobine dtruite tant
leve, il apparat un signe majeur dhypercatabolisme de
lhmoglobine : llvation de la bilirubinmie non conjugue.
Cependant, mme quand ce cas o lhmolyse est essentiellement
intratissulaire, il y a libration dun excs dhmoglobine dans le
plasma et baisse de lhaptoglobine (voir ci-dessous).
Lhmolyse intravasculaire survient, soit isolment du fait de certaines
tiologies particulires, soit en association avec lhmolyse tissulaire
lorsque lhmolyse est massive. La libration de lhmoglobine dans la
circulation est suivie de sa fixation sur lhaptoglobine, protine dont la
seule fonction connue est la fixation de lhmoglobine et dont le taux
normal est de 0,5 1,5 g/L. Le taux rsulte de lquilibre entre la production par les hpatocytes (qui slve en cas de syndrome
inflammatoire) et la disparition (acclre par la liaison avec lhmoglobine). Le complexe hmoglobine-haptoglobine est transport aux
cellules macrophages. Lhaptoglobine est trs vite consomme et
lhmoglobine qui ne trouve plus dhaptoglobine pour la fixer passe alors
dans le plasma, puis dans les urines. En outre, une partie du pigment
est fixe sur lalbumine pour donner de la mthmalbumine qui persistera plusieurs jours. Une autre protine fixe lhme, lhmopexine.
Llvation de la bilirubinmie non conjugue survient dans un second
temps, mais elle reste souvent trs modre si la principale partie du
pigment libr est passe dans les urines.

Fig. 4.5. Hmolyse pathologique. Destin des constituants de lhmoglobine.

59

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CONNAISSANCES

Mcanismes des hyperhmolyses

Elles peuvent tre lies des anomalies constitutionnelles ou acquises,


et lorigine du trouble est tantt extra, tantt intracorpusculaire. Quelle
que soit la cause initiale de lanomalie et sa nature constitutionnelle
ou acquise, la raison pour laquelle le GR est finalement dtruit est
en rgle lune des suivantes, ou une association (Fig. 4.6 et 4.7).
Sa forme est anormale, do une moindre plasticit et une rtention
dans les filtres que constituent les trs petits vaisseaux, notamment le
passage travers les cordons de Billroth dans la rate. Cette cause sera
rencontre aussi bien dans le cas danomalies constitutionnelles
(sphrocytose, elliptocytose, drpanocytose) que dans celui danomalies acquises (schizocytose).
Sa membrane est anormale, la surface altre en est reconnue
par les macrophages provoquant la phagocytose. Cest vrai, pour les
hmaties recouvertes danticorps (hmolyses immunes) mais aussi
de celles dans lesquelles des constituants dgrads font des prcipits
qui forment de grosses inclusions au contact de la membrane (corps
de Heinz des hmoglobines instables, de certains dficits enzymatiques et dintoxication par divers oxydants, de linfestation par le
plasmodium).
Le complment se fixe sur le GR et le lyse directement, soit parce
quun anticorps apte fixer le complment est prsent la surface
(hmolysine), soit parce que les GR sont anormalement sensibles au
complment, mme en labsence danticorps fixs leur surface (Marchiafava-Micheli).
La rsistance des GR est moindre par anomalie mtabolique,
notamment dans les zones de stagnation (rate) cela se voit aussi bien
dans des anomalies enzymatiques (pyruvate-kinase) que dans les
sphrocytoses hrditaires.
La membrane du globule rouge est rompue par une fracture mcanique (hmolyse par fragmentation) ou par une agression chimique.

Lassociation dun taux


normal de bilirubine non
conjugue et dun taux normal dhaptoglobine permet
dcarter le diagnostic
dhyperhmolyse.

Lhmolyse aigu intravasculaire comporte un risque grave : celui de


choc avec anurie secondaire (dans les accidents transfusionnels et la
septicmie Perfringens notamment). Lhmolyse intravasculaire chronique est une cause de carence martiale (par perte de fer dans les
urines), qui aggrave lanmie.
Lapprciation du degr dune hmolyse intravasculaire pose un problme particulier. La baisse de lhaptoglobine est un phnomne trs
sensible, et le taux dhaptoglobine seffondre pour des hmolyses
intravasculaires modres. Le dosage dhmoglobine plasmatique est
peu fiable et les dosages de la mthmalbumine et de lhmopexine
ne sont pas de pratique courante. Un bon moyen de quantifier une
hmolyse intravasculaire est de doser les LDH plasmatiques, les LDH
dorigine rythrocytaire tant libres dans le plasma par lclatement
intravasculaire du globule rouge.
Llvation des LDH, pouvant avoir dautres causes, nest pas en
revanche un lment de diagnostic.

60

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PHYSIOPATHOLOGIE DES ANMIES

Fig. 4.6. Exemples de mcanisme final dhmolyse intravasculaire.

Fig. 4.7. Exemples de mcanisme final dhmolyse intratissulaire.

MCANISME DES ANMIES DUES UN DFAUT


DE
PRODUCTION (ARGNRATIVES)
Les anmies argnratives sont toujours dues un dfaut de production par la moelle.
Les insuffisances quantitatives de lrythropose se rencontrent, soit
isolment, soit en association avec une atteinte des autres lignes
mdullaires, ralisant alors une insuffisance mdullaire quantitative
globale (hypoplasie et aplasie mdullaire (voir p. 203).
En ce qui concerne la ligne des globules rouges, ces insuffisances sont
toujours caractrises par une diminution du nombre absolu des
rticulocytes. En pratique, cette diminution se traduit le plus souvent
par la non-augmentation des rticulocytes malgr lanmie.

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CONNAISSANCES

Fig. 4.8. Mcanisme des insuffisances quantitatives de lrythropose.

Le dfaut de production des rticulocytes par la moelle peut tre d


deux grands types de mcanismes : labsence ou la diminution du
nombre des rythroblastes (insuffisance quantitative pure) ou une anomalie qualitative de la ligne rythroblastique entranant la mort dans
la moelle dune partie des rythroblastes (elle est qualifie aussi
drythropose inefficace, davortement intramdullaire ou de
dysrythropose).

Les insuffisances purement quantitatives


de lrythropose

Il sagit des anmies argnratives dues la diminution, voire la


disparition, des cellules rythroblastiques. Cette diminution des
rythroblastes peut avoir thoriquement trois causes : la rarfaction
des cellules souches, une diminution de la diffrenciation des progniteurs en rythroblastes (par exemple par dfaut drythropotine) ou
une destruction des rythroblastes. La disparition du tissu mylode
normal peut aussi tre due lenvahissement de la moelle par un tissu
tranger ou anormal : cellules cancreuses, envahissement lymphode
(lymphocytaire ou lymphoblastique) ou mylode, survenue dune
fibrose, dans ces cas latteinte de la ligne rouge nest pas isole.
La rarfaction des rythroblastes dans lensemble de la moelle aboutit,
dans tous les cas une insuffisance de production des rticulocytes
dans le sang. Sur le mylogramme, elle se manifeste simultanment
par la diminution du pourcentage des rythroblastes, confirme, si
besoin est, par la biopsie de moelle.

62

04_chap4.fm Page 63 Mardi, 9. mai 2006 1:20 13

PHYSIOPATHOLOGIE DES ANMIES


Un moyen plus prcis mais dutilisation moins courante, tant donn sa dure (15 jours) et son prix,
est ltude du mtabolisme du fer radioactif (voir p. 29). Linsuffisance quantitative de la ligne rythroblastique est caractrise, aprs injection du fer radioactif, par un abaissement du taux dincorporation,
mais une vitesse dincorporation normale du fer dans les hmaties. La diminution du nombre drythroblastes dans la moelle se traduit particulirement par un ralentissement de la disparition (clearance)
du fer 59 du plasma, explique par le nombre insuffisant drythroblastes aptes le capter (Fig. 4.10)

Fig. 4.9. Mcanismes des insuffisances qualitatives de lrythropose.


Anomalie des mitoses

Anomalie de synthse de l'hmoglobine

Chimiothrapie
anticellulaire

Dficit en fer
(hyposidrmie)

Dfaut de synthse
d'ADN par dficit
en A. folique ou vit. B12

Dfaut de synthse
de l'hme

Anomalie nuclaire
primitive constitutionnelle ou acquise

diminution du
nombre des mitoses
+
synthse normale
de l'hmoglobine

Dfaut de synthse
de l'hmoglobine
avec mitoses normales

Dfaut de synthse de la
globine
(thalassmie)

augmentation du
nombre des microcytose

macrocytose
microcytose

Les dfauts quantitatifs isols en rythroblastes peuvent tre complets, ralisant alors une anmie anrythroblastique, syndrome rare
dont les tiologies sont bien particulires (voir p. 77). Dans dautres cas,
les rythroblastes peuvent tre seulement diminus, lanmie tant alors
le plus souvent modre. On observe ces dfauts de production dans
les circonstances suivantes. Au cours du myxdme, la diminution de
la production semble simplement rsulter dune adaptation la diminution des besoins doxygne. Dans le panhypopituitarisme sy
associent les effets de la diminution de la scrtion dandrognes et
dhormone de croissance (qui agissent peut-tre surtout par le biais
dune diminution de la scrtion drythropotine) (voir p. 31).
Lanmie de linsuffisance rnale associe un facteur hmolytique un
facteur central quantitatif. Le dfaut de production des rythroblastes au
cours de linsuffisance rnale sexplique surtout par une diminution de
la production drythropotine et accessoirement laccumulation de
substances toxiques pour les rythroblastes non limines par le rein et
pour lessentiel pures lors des hmodialyses. Le rle essentiel du
dfaut en rythropotine est illustr par la correction de lanmie par
linjection drythropotine recombinante. Enfin, au cours de toute
inflammation, se produit rapidement une diminution quantitative de
lrythropose dont le mcanisme est complexe (voir p. 74).

Les insuffisances qualitatives


de lrythropose

Dans ce type danmie, la ligne rythroblastique est anatomiquement


prsente, voire souvent hyperplasique, mais lrythropose est inefficace et les rythroblastes avortent avant darriver maturation ou
au stade du rticulocyte. Dans tous les cas, ceci explique la diminution
constante de la rticulocytose. Les insuffisances qualitatives de
lrythropose sont dues des anomalies diverses qui peuvent porter,
soit sur la synthse de lADN, soit sur celle de lhmoglobine.
63

04_chap4.fm Page 64 Mardi, 9. mai 2006 1:20 13

CONNAISSANCES

Les anomalies de la synthse de lADN

Elles peuvent tre la consquence, soit dune chimiothrapie


antimitotique , soit de labsence dun facteur vitaminique ncessaire
la synthse de lADN (acide folique ou vitamine B12), soit dune anomalie constitutionnelle du mtabolisme nuclaire (dysrythroposes
congnitales), soit dune dysrythropose acquise dans les mylodysplasies, dont le mcanisme est encore inconnu.
Une forme particulirement caractristique dinsuffisance qualitative de lrythropose est lanmie mgaloblastique gnralement
due un dfaut soit de vitamine B12, soit dacide folique (voir p. 79).
Quel que soit le mcanisme intime des anomalies de la synthse de
lADN, elles se traduisent par un ralentissement de la maturation
nuclaire par rapport la maturation cytoplasmique. La concentration
optimale en hmoglobine dans lrythroblaste est donc atteinte avant
les 4 mitoses normales (voir p. 29). Il en rsulte un arrt plus prcoce
des mitoses et une macrocytose. La macrocytose sans anmie est, en
rgle gnrale, la premire manifestation de ce type de perturbation.
Lanmie apparat lorsque le trouble devient suffisamment important
pour entraner la mort intramdullaire dune proportion importante des
rythroblastes. Lanmie garde alors gnralement son caractre
macrocytaire, normochrome et argnratif.
Les insuffisances mdullaires par dfaut de la synthse de lADN se traduisent ltude isotopique
par le fer 59 par un tableau tout fait caractristique, avec clearance du fer du plasma gnralement
augmente traduisant la richesse de la moelle en rythroblastes, une incorporation du fer diminue
et surtout ralentie traduisant le dfaut qualitatif de la multiplication cellulaire (Fig. 4.10).

Fig. 4.10. Exploration de lrythropose par le fer radioactif (Fer 59).

Elles peuvent tre dues un dfaut de fer dans le plasma (hyposidrmie), une anomalie de la synthse de lhme (rare), ou un
dfaut de synthse de la globine (essentiellement dans les thalassmies). Dans tous les cas la concentration corpusculaire en
hmoglobine normale nest pas atteinte au terme du nombre normal
de mitoses. Des mitoses supplmentaires ont lieu, ce qui permet aux
rythroblastes datteindre une concentration corpusculaire en hmoglobine normale, ce qui aboutit une microcytose, sans toujours
empcher finalement lhypochromie.

La microcytose est toujours le premier symptme


des dfauts de synthse
dhmoglobine.

Les anomalies de la synthse de lhmoglobine

64

04_chap4.fm Page 65 Mardi, 9. mai 2006 1:20 13

PHYSIOPATHOLOGIE DES ANMIES

Une anmie apparat lorsque le dfaut de synthse de lhmoglobine


est tel que survient un avortement intramdullaire dune partie des
rythroblastes.
Lhyposidrmie peut tre due soit une diminution du fer des rserves, entranant secondairement une diminution du fer plasmatique
(carence vraie, voir p. 69), soit une rtention du fer dans les macrophages ralentissant le passage normal dans la circulation, phnomne qui
sobserve essentiellement dans les syndromes inflammatoires (voir p. 74).
Les dfauts de synthse de lhme se traduisent souvent par laccumulation du fer dans les mitochondries ralisant un tableau dit danmie sidroblastique (voir p. 76).
Quant aux thalassmies, lanmie y a gnralement des composantes multiples avec, outre le dfaut de synthse de lhmoglobine, une
hmolyse intramdullaire due la prcipitation des chanes libres de
globine dans les rythroblastes, et une hmolyse priphrique due au
mme mcanisme au niveau des globules rouges (voir p. 107).
ltude isotopique par le fer 59, les dfauts de synthse de lhme ou de la globine se traduisent
par un tableau dinsuffisance mdullaire qualitative sans diffrence avec le syndrome identique d
au dfaut de synthse de lADN. Lorsquil existe une hyposidrmie (que celle-ci soit lie une dpltion des rserves ou une rtention du fer dans les macrophages), ltude par le fer 59 perd toute
valeur, lextrme avidit des rythroblastes pour le fer intraveineux faussant compltement lapprciation de lrythropose relle.

Cintique dvolution du volume globulaire moyen


En raison de la dure de vie des globules rouges (120 jours en labsence dhyperhmolyse), il faut
plusieurs semaines pour que le retentissement dun trouble de lrythropose se traduise par une modification du volume globulaire moyen. Ltude de la courbe de distribution du volume rythrocytaire permet un diagnostic plus prcoce.

ANMIES DE MCANISMES MULTIPLES

Lassociation dun dfaut de production et dune augmentation des


pertes nest pas exceptionnelle. Hormis le cas particulier des thalassmies, il sagit gnralement de lassociation de deux causes
diffrentes, par exemple inflammation et hmolyse, insuffisance rnale
et hmolyse, etc. On peut voir aussi sassocier une hypoplasie rythroblastique et un dfaut de synthse de lADN, les rares rythroblastes
restant se divisant anormalement lentement, avec ou sans mortalit
intramdullaire. Lassociation dune hyposidrmie et dun dfaut de
synthse de lADN, observe en particulier dans les doubles carences
en fer et en acide folique, peut donner naissance une anmie dite
dimorphe la fois macrocytaire et hypochrome, gnralement argnrative (trs rare).

65

04_chap4.fm Page 66 Mardi, 9. mai 2006 1:20 13

CONNAISSANCES

Tableau
Tableau8.II.
4.II.

Principaux mcanismes des anmies.

I. Anmies rgnratives ( priphriques ) normocytaires ou macrocytaires


A. Hmorragies aigus abondantes
B. Hyperhmolyse
1. Dorigine corpusculaire :
a) anomalie des enzymes,
b) anomalie de lhmoglobine,
c) anomalie de la membrane,
d) Maladie de Marchiafava-Micheli.
2. Dorigine extracorpusculaire :
a) substances toxiques et toxines,
b) parasitisme,
c) agression mcanique,
d) agression immunologique.
C. Phase de rparation dun dfaut drythropose
a) apport de facteurs dficitaires (fer, acide folique, vitamine B 12),
b) leve dinhibition (traitement dune inflammation),
c) arrt dun toxique (alcool, chimiothrapie cytopniante).

II. Anmies argnratives ( centrales )


A. Aplasies des rythroblastes : typiquement normocytaires
1. Isole : anmie anrythroblastique, ou rythroblastopnie (dfaut partiel par dficit drythropotine ou insuffisance hormonale).
2. Dans une insuffisance mdullaire globale :
a) envahissement ;
b) aplasie mdullaire pure :
destruction des cellules-souches ;
destruction du tissu de soutien.
B. Anomalie qualitative de lrythropose
1. Portant sur lADN : (typiquement macrocytaires) :
a) carence folique ou B12 ;
b) primitive (dysmylopose).
2. Portant sur lhmoglobinogense : (typiquement microcytaires) :
a) carence en fer ou rtention dans les macrophages,
b) troubles dutilisation du fer,
c) thalassmies.
C. Causes diverses
Insuffisances rnales, endocriniennes, inflammatoires.

66

04_chap4.fm Page 67 Mardi, 9. mai 2006 1:20 13

PHYSIOPATHOLOGIE DES ANMIES

Rsum
Points cls
Les caractristiques physiologiques moyennes des globules rouges (VGM, rticulocytes) permettent de classer les anmies dans de grandes catgories
physiopathologiques :
anmies microcytaires, en rgle gnrale, argnratives,
anmies non microcytaires rgnratives,
anmies non microcytaires argnratives.

Points de dbat
partir de quel chiffre de rticulocytes une anmie est-elle rgnrative? La physiologie voudrait que lon tienne compte du degr de lanmie, mais les mesures
des rticulocytes sont trop peu fiables pour tablir des abaques de rfrence. Pour
cette raison, il est oprationnel de distinguer les anmies avec rticulocytose non
augmente, argnratives (< 100 000/mm3) et les anmies rgnratives
(> 150 000/mm3). Les situations intermdiaires justifient plusieurs mesures des
rticulocytes pour tablir une valeur moyenne.

67

04_chap4.fm Page 68 Mardi, 9. mai 2006 1:20 13

CONNAISSANCES

68

05_chap5.fm Page 69 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

Symptmes, volution
et traitement
des principales anmies
LES ANMIES HYPOSIDRMIQUES
LES ANMIES PAR ANOMALIE DE SYNTHSE

LES ANMIES AIGUS HMORRAGIQUES


LES ANMIES HMOLYTIQUES
PATHOLOGIE DE LHMOGLOBINE
LES ANOMALIES CONSTITUTIONNELLES

DE LHME

LES ANMIES PAR INSUFFISANCES MDULLAIRES


QUANTITATIVES

LES ANMIES PAR INSUFFISANCES MDULLAIRES

QUALITATIVES

DE LA SYNTHSE DE LA GLOBINE :
LES THALASSMIES
LES ANOMALIES ACQUISES DE LHMOGLOBINE

Introduction
Toutes les anmies ont en commun une symptomatologie lie la baisse du taux
dhmoglobine (voir p. 56).
Lattitude diagnostique devant une anmie est dtaille au chapitre 6. CNEM
Les thrapeutiques mdicamenteuses des anmies sont dtailles au chapitre 7.

LES ANMIES HYPOSIDRMIQUES

CNEM

Anmies par carence martiale


(ou ferriprives ) de ladulte

La carence martiale est la cause numro 1 des anmies de ladulte, et


les anmies par carence martiale sont, dans tous les pays et sous
toutes les latitudes, les plus frquentes des anmies.

Physiopathologie

Le fer tant un constituant majeur de lhme, toute carence en fer retentit


sur lrythropose. La synthse de lhmoglobine dans les rythroblastes
est ralentie et le nombre des mitoses dans la ligne rythroblastique augmente (voir p. 29). un degr de plus, lanmie apparat, microcytaire
puis parfois hypochrome. Lanmie est la plupart du temps argnrative
puisquelle est due un dfaut de synthse de lhmoglobine, et un
dfaut de production des globules rouges par la moelle.
CNEM : item 297 Orientation diagnostique devant une anmie .
CNEM : item 222 Diagnostiquer une anmie par carence martiale Argumenter lattitude thrapeutique et planifier le
suivi du patient .

69

05_chap5.fm Page 70 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

CONNAISSANCES

Au niveau du mtabolisme du fer le premier symptme est llvation


de la sidrophiline ou transferrine (voir p. 33), qui traduit une baisse
du fer des rserves. ce stade, il ny a le plus souvent pas encore
danmie. Puis apparat lhyposidrmie, avec persistance ou accentuation de laugmentation de la sidrophiline.
Autres modifications biologiques : le taux de ferritine sanguine
seffondre, li la baisse des rserves et le fer disparat des rythroblastes (diminution au-dessous de 20% du pourcentage normal
drythroblastes contenant du fer ou sidroblaste .)

tiologie

Lexcs de perte, par saignement chronique le plus souvent, est de


loin la cause la plus frquente (90% des cas). Ce saignement naffecte
gure la masse sanguine mais entrane assez rapidement un dficit en
fer que lon conoit si on se rappelle que 10 mL de sang contiennent
5 mg de fer, cest--dire plus que labsorption quotidienne normale
(voir p. 33). Cependant limportance des rserves en fer explique que
lanmie napparat ventuellement quaprs plusieurs mois de saignement. Les points de dpart de ces saignements sont le plus souvent
gnitaux (chez la femme rgle) ou digestifs. En priode dactivit
gnitale, on a pu estimer que prs de 40% des femmes auraient un
bilan de fer ngatif et 8 10% dentre elles une anmie ferriprive. Les
grossesses accentuent les risques de carence et le rgime alimentaire,
souvent moins riche en fer que celui de lhomme, limite les possibilits
de compensation (la quantit totale de fer absorb dpend du contenu
en fer du bol alimentaire) (voir p. 33). On conoit par consquent que
des hmorragies chroniques encore plus minimes que chez lhomme
puissent entraner des carences martiales profondes chez la femme.
Cest en particulier le cas de nombreuses mnorragies souvent
mconnues.
Les autres causes de carence en fer sont plus rares. Ce sont les
carences dapport exceptionnelles sauf chez le nourrisson (voir ci-dessous), les dfauts dabsorption par lsions digestives, rares sauf dans
les malabsorptions de sige proximal, maladie cliaque essentiellement (on peut voir alors lanmie hyposidrmique sassocier une
carence en acide folique, voire une ostomalacie). Les carences relatives (dsquilibre entre les apports et les besoins) sont en revanche
assez frquentes. Les grossesses rptes sont ainsi non exceptionnellement la cause danmies ferriprives.

Symptomatologie

Lasthnie des anmies par carence martiale sexplique la fois par


lanmie et par le dficit en fer. Celui-ci retentit en effet sur tous les
mtabolismes de lorganisme o interviennent des molcules hminiques, en particulier les cytochromes. Ceci explique que le traitement
martial entrane une amlioration de lasthnie bien avant que le taux
dhmoglobine ne se soit corrig.
Lanmie est en rgle microcytaire, normochrome ou hypochrome, et
argnrative. Elle peut tre cependant normocytaire et hypochrome
rgnrative, soit lors de saignements chroniques abondants et traits par
le fer sans que les apports de fer ne parviennent compenser les pertes,
soit transitoirement lors de linstallation dune carence martiale.
70

05_chap5.fm Page 71 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

SYMPTMES, VOLUTION ET TRAITEMENT DES PRINCIPALES ANMIES

Les autres symptmes, inconstants, sont :


une leuconeutropnie modre, une thrombocytose, exceptionnellement une thrombopnie;
des fissures des commissures labiales;
des altrations des ongles : aplatis, parfois creuss au centre et
se redressant sur les bords (kolonychie) seulement en cas de
carence trs ancienne et non traite;
une glossite (langue peu papille ou dpapille);
trs rarement une dysphagie spasmodique avec atrophie de la
muqueuse sophagienne;
une splnomgalie modre peut sobserver, surtout chez
lenfant. Elle rgresse avec le traitement martial;
il nest pas exceptionnel de trouver, lorsquon la recherche, une
modification du got alimentaire avec une attirance pour des
substances comme la terre (gophagie), le pltre ou les cubes de
glace. Ce sont des consquences et non des causes de la carence.
Elles disparaissent dailleurs rapidement avec le traitement martial.
Ces signes sont essentiellement lis la gravit de la carence en fer
qui retentit sur tout lorganisme.

Diagnostic

Il repose sur les caractres de lanmie, le dosage du fer srique (abaiss)


et de la capacit de saturation de la sidrophiline totale (leve), ou sur
la baisse du taux de la ferritine. Ltape essentielle est ltape tiologique
pour laquelle une dmarche pratique est propose p. 117.
Critres de diagnostic dune anmie par carence martiale

Attention : les prparations de sels de fer ont des


concentrations variables en
fer mtal. Ainsi, un comprim de Fumafer contient
200 mg de fumarate ferreux,
soit 66 mg de fer. Pour chaque mdicament, vrifier
dans le dictionnaire des spcialits.

Anmie microcytaire
+
Fer srique bas
Capacit totale de saturation de la sidrophiline leve
ou
ferritine basse

volution et traitement CNEM

Lvolution est favorable en quelques semaines avec un traitement


bien conduit, qui repose sur deux lments obligatoirement associs :
la prescription de fer et le traitement de la cause.
La prescription de fer par voie orale peut utiliser diverses spcialits
dont les avantages respectifs sont peu vidents. Limportant est de
prescrire une dose suffisante, cest dire 100 200 mg de fer
lment par jour. Le nombre de prises dpend de la concentration
en fer lment par unit de prise, prcise dans les dictionnaires de
spcialits. Il est prfrable de fractionner cette dose et, pour limiter
les troubles digestifs, de prescrire le fer au milieu des repas. Il est
ncessaire en outre de prvenir les sujets des troubles fonctionnels

CNEM : item 222 Argumenter lattitude thrapeutique et planifier le suivi du patient .

71

05_chap5.fm Page 72 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

CONNAISSANCES

parfois occasionns par le traitement martial : nauses, douleurs pigastriques, constipation ou diarrhe. Ces anomalies se corrigent
souvent au cours du traitement. Le traitement doit tre poursuivi suffisamment longtemps pour obtenir une rpltion des rserves. En
pratique, il est recommand de prescrire un traitement pour quatre
mois et de vrifier aprs quatre mois la normalisation de toutes les
constantes biologiques, cest--dire la numration, le fer srique et
la capacit totale de saturation de la sidrophiline ou la ferritine. Un
contrle plus prcoce de lefficacit du traitement est inutile. Si aprs
4 mois la capacit totale de saturation ou la ferritine basse reste
leve, il faut poursuivre le traitement un mois supplmentaire.
Traitement curatif de la carence martiale de ladulte
fer lment per os : 100 200 mg/j 4 mois
Le fer injectable (IM) a pour seule indication linefficacit du traitement martial per os (grande malabsorption essentiellement) ou son
intolrance absolue. Le fer injectable disponible en France (fer maltose) se rsorbe lentement et ne corrige donc pas lanmie aussi vite
que le fer per os. Il existe de plus un risque de pigmentation indlbile
aux points dinjection.
Le traitement de la cause est indispensable si lon veut viter les rcidives. Si elle nest pas accessible un traitement (maladie de RenduOsler ou hernie hiatale, par exemple), un traitement prventif par le
fer, plus ou moins continu, est justifi condition de vrifier rgulirement le fer srique et la numration.
Le traitement prventif des carences martiales de la grossesse est
certainement justifi dans les populations haut risque (en France :
essentiellement les femmes migres des pays en voie de dveloppement et les multipares).

Rsum
Points cls
Lanmie par carence martiale de ladulte est la plus frquente des anmies. Tout
mdecin doit savoir la reconnatre, conduire lenqute tiologique et la traiter.
Le diagnostic repose sur des critres biologiques simples : anmie microcytaire, fer
srique abaiss et sidrophilline leve ou ferritine basse.
Les causes, de loin les plus frquentes, sont les saignements, le plus souvent chroniques et non dcelables linterrogatoire, gyncologiques chez la femme rgle,
ou digestifs.
Le traitement est un sel de fer per os dose suffisante, pendant quatre mois et le
traitement de la cause.

72

05_chap5.fm Page 73 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

SYMPTMES, VOLUTION ET TRAITEMENT DES PRINCIPALES ANMIES

Rsum
Points de dbat
Associer au dosage du fer, la capacit totale de saturation ou le dosage de la
ferritine? Non, en cas de carence martiale affirme et avec un dosage fiable les deux
se valent pour le suivi. Pour le diagnostic la capacit totale est plus informative (voir
p. 114).
Quel sel de fer prfrer? Aucune des prparations, avec ou sans vitamine C, ne
semble avoir davantage dterminant. Lassociation dacide folique na aucun intrt.
Les formes libration lente sont rputes mieux tolres, mais elles ne sont pas
libres l o labsorption est la plus efficace, dans le duodno-jjunum.

Anmie ferriprive du nourrisson

Physiopathologie, tiologie

la diffrence de la carence martiale de ladulte celle du nourrisson


est le plus souvent due un dfaut dapport. Elle devrait tre prvenue par le traitement prventif. La carence sinstalle dautant plus
tt et dautant plus facilement que les rserves sont plus basses au
dpart. Les tiologies rechercher sont dabord :
le dfaut dapport par rgime lact prolong, frquent dans les pays
en voie de dveloppement;
les prmaturits (rserve de fer plus basse la naissance, en raison
du plus petit poids);
les gmellarits (rserve de fer plus basse la naissance chez un des
jumeaux en cas de transfusion intergmellaire);
les hmorragies nonatales (rduisant les rserves martiales);
la carence en fer de la mre.
Les dficits en fer par saignement sont lexception.

Symptomatologie

La seule particularit de la carence martiale du nourrisson est la frquence de certains symptmes rares chez ladulte : splnomgalie et
thrombocytose. On peut observer aussi de la fivre, voire une rythroblastmie. Lassociation dautres carences en particulier en
vitamine D ou vitamine C est possible.

Diagnostic

Il se pose dans les mmes conditions que chez ladulte. Lenqute tiologique est en revanche trs diffrente : il est, en rgle gnrale, inutile
de faire des explorations digestives.

volution et traitement

Lvolution est rapidement favorable sous leffet du traitement martial


per os. On utilise des poudres ou des solutions buvables (protoxalate
ou fumarate ou glutamate) des doses adaptes au poids.

La prvention est
essentielle : elle repose sur
un apport prcoce de fer
dans lalimentation du
nourrisson, par lintroduction dun rgime vari et
non purement lact. Les
laits supplments en fer
sont recommands prcocement dans ce but.

73

05_chap5.fm Page 74 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

CONNAISSANCES

Les anmies inflammatoires

Les anmies inflammatoires sont les plus frquentes des anmies, aprs les anmies par carence
martiale. Elles sont particulirement frquentes en milieu hospitalier.

Physiopathologie

Linflammation saccompagne de trois phnomnes distincts, qui sont en


partie lis une augmentation du taux des cytokines pro inflammatoires
(IL1 et IL6 notamment) et qui concourent lapparition dune anmie.
1. Un trouble du mtabolisme du fer : le fer, libr par lhmolyse
dans les macrophages et normalement rendu lrythropose par
lintermdiaire de la sidrophiline, est en cas de syndrome inflammatoire retenu dans les macrophages. Laugmentation de la production
dhepcidine sous leffet de lIL6 semble expliquer ces modifications.
Cette rtention entrane une hyposidrmie. Cependant les rserves martiales ne sont pas abaisses (elles sont mme augmentes) et la sidrophiline naugmente pas. Le plus souvent elle diminue car il y a au cours
des syndromes inflammatoires la fois dfaut de synthse et hypercatabolisme de cette protine. De mme, le taux de la ferritine ne baisse pas.
Il peut mme slever, certaines causes dinflammation (tumorales en
particulier) saccompagnant dune augmentation du taux de la ferritine.
2. Une discrte hyperhmolyse, insuffisante pour entraner une augmentation de la bilirubine (2 ou au maximum 3 fois suprieure la
normale).
3. Un dfaut de production mdullaire, li en partie un dfaut de
scrtion de lrythropotine, et en partie une toxicit sur lrythropose de certaines cytokines libres lors de linflammation.
La part respective de ces diffrents facteurs dpend de la dure dvolution de linflammation. Au dbut cest le dfaut de production qui est
le facteur dominant et lanmie est normochrome normocytaire argnrative. Aprs quelques semaines dvolution (en raison de la
prdominance initiale des globules rouges normocytaires), lhyposidrmie se traduit par lapparition dune microcytose, partir du moment
o la microcytose dun nombre suffisant dhmaties retentit sur le VGM.

tiologie

Tous les syndromes inflammatoires : maladies rhumatismales, immunologiques, infections fbriles, cancers, maladie de Hodgkin, etc. entranent
une anmie inflammatoire avec parfois une hmoglobine 7 ou 8 g/
100 mL. Dans tous les cas le syndrome inflammatoire est caractris par
une acclration de la vitesse de sdimentation, une augmentation de
la CRP, une hyper-2-globulinmie, une hyperfibrinmie. (Les VS acclres par hyperglobulinmie polyclonale ou monoclonale, ne
saccompagnent en gnral pas danmie inflammatoire.)

Symptomatologie

Cliniquement, elle est en gnral limite et les symptmes dont se


plaint le malade sont domins par la cause du syndrome inflammatoire
ou le syndrome inflammatoire lui-mme. Biologiquement, lanmie
74

05_chap5.fm Page 75 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

SYMPTMES, VOLUTION ET TRAITEMENT DES PRINCIPALES ANMIES

saccompagne souvent dune hyperleucocytose polynuclaires neutrophiles ou dune thrombocytose pouvant atteindre un million de
plaquettes/mm3, rarement plus.
Fig. 5.1. Mcanisme complexe des anmies inflammatoires : association possible de 3 facteurs.

Diagnostic

Il se pose en deux circonstances :


devant une anmie normochrome, normocytaire, argnrative,
ou devant une anmie microcytaire, voire hypochrome, arg-nrative.
Dans les deux cas, le diagnostic repose sur deux examens : le dosage
du fer srique et celui de la transferrine ou de la capacit totale de
saturation de la sidrophiline.
Critres diagnostiques dune anmie inflammatoire
Anmie argnrative
+
Syndrome inflammatoire
+
Fer srique bas
+
Sidrophiline basse

Cas particuliers
On se pose souvent le problme de lassociation dun syndrome
inflammatoire et dune carence martiale. Le diagnostic est souvent difficile. Le seul critre formel est lestimation du fer dans les
macrophages recueillis soit par biopsie mdullaire, soit par biopsie
hpatique : labsence de fer dans les macrophages signe la carence
martiale associe linflammation. Le dosage de la ferritinmie ne
permet pas de trancher, car son taux peut tre lev en cas dinflammation, mme si une carence martiale est associe.

volution et traitement
La gurison est rapide avec celle du syndrome inflammatoire. Les traitements anti-anmiques sont sans intrt. Il faut traiter le syndrome
75

05_chap5.fm Page 76 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

CONNAISSANCES

inflammatoire et surtout sa cause. Les transfusions sont trs rarement


ncessaires. Lrythropotine recombinante peut tre partiellement
efficace, mais le cot lev du produit restreint son utilisation des
indications trs limites.

Points cls
Lanmie inflammatoire est lanmie la plus frquente, aprs les carences martiales.
Le diagnostic est trs simple. Le traitement est celui de la cause.

LES ANMIES PAR ANOMALIE DE SYNTHSE


DE
LHME

Porphyries

Elles sont pour lessentiel des maladies non hmatologiques, quelles


soient secondaires, intoxication par le plomb, et par diffrents mdicaments, notamment fongicides, ou primitives. Seule la porphyrie
rythropotique congnitale ou maladie de Gunther comporte des
anomalies hmatologiques. Due un dficit en uroporphyrinogne IIIcosynthtase, elle est caractrise par laccumulation duroporphyrine
I et de coproporphyrine I, pigment rouge qui colore les urines. Elle est
marque par des manifestations cutanes diverses, une splnomgalie,
la coloration rouge des dents et des accidents hmolytiques aigus
intermittents.

Les anmies sidroblastiques

Ce sont des anmies par dysrythropose (mort intramdullaire des


rythroblastes) particulires par la prsence dans les rythroblastes de
grains de fer accumuls dans les mitochondries et rpartis en couronne
autour du noyau (sidroblastes en couronne). Cette rpartition particulire du fer est pathologique et bien diffrente de la rpartition
cytoplasmique irrgulire des sidroblastes normaux (20 80% des
rythroblastes normaux contiennent des grains de fer et sont donc des
sidroblastes) (Fig. 5.2). Une anomalie de la synthse de lhme a t
voque lorigine de certaines anmies sidroblastiques. En fait, elle
nest le facteur essentiel de lanmie que dans les anmies gntiques.
Fig. 5.2. Schma des sidroblastes.

76

05_chap5.fm Page 77 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

SYMPTMES, VOLUTION ET TRAITEMENT DES PRINCIPALES ANMIES


Ces anmies sidroblastiques gntiques sont rvles vers lge de 20 ans ou 30 ans, gnralement chez un sujet de sexe masculin, la maladie semblant habituellement rcessive et lie au sexe.
Lanmie est profonde (7 g dhmoglobine environ), microcytaire avec des rticulocytes abaisss,
un fer srique lev. Llectrophorse de lhmoglobine est normale. Le mylogramme montre une
hyperplasie rythroblastique avec de nombreux sidroblastes en couronne. Argument supplmentaire
en faveur dune anomalie du mtabolisme de lhme, le traitement par la vitamine B6 fortes doses
amliore souvent lanmie. Le risque essentiel de ces anmies sidroblastiques gntiques est laccumulation du fer entranant une hmochromatose. Les anomalies gntiques molculaires lorigine
de ces anmies rares sont peu peu identifies.

Les anmies sidroblastiques acquises peuvent sobserver dans diffrentes circonstances mais elles sont le plus souvent idiopathiques et
entrent dans le cadre des anmies rfractaires (voir p. 262). Le dfaut
de synthse de lhme nest quun mcanisme accessoire de lanmie,
qui est habituellement macrocytaire.

Dficit en vitamine B6

Il peut perturber la synthse de lhme puisque 3 des enzymes dont


lala-synthtase et lhme-synthtase ont pour coenzyme la vitamine
B6. En pathologie humaine il ne semble cependant pas exister
danmie carentielle, les autres manifestations de la carence en vitamine B6, prcdant toujours de beaucoup lanmie.

LES ANMIES PAR INSUFFISANCES MDULLAIRES


QUANTITATIVES

Les rythroblastopnies pures

rythroblastopnie chronique congnitale. Maladie de


Blackfan-Diamond

Cest une maladie trs rare.

Physiopathologie et tiologie
Tout se passe comme si lanmie rsultait dune anomalie de la sensibilit
lrythropotine, mais le mcanisme est vraisemblablement plus complexe. Il existe parfois dautres malformations congnitales et dans certains
cas une mutation constitutionnelle dun gne ribosomal est dcele.

Diagnostic
Cest celui dune anmie normochrome argnrative avec mylogramme anrythroblastique (voluant plus de 3 mois). Sa survenue
trs tt dans la vie, en rgle gnrale avant un an, rend ce diagnostic
gnralement facile.

Traitement
La corticothrapie fortes doses est irrgulirement efficace. La gurison spontane est possible. Transfusions palliatives. Il existe un risque
ultrieur, tardif, dhmopathie mylode.

rythroblastopnies aigus

Elles peuvent survenir sur un tat hmatologique normal (forme idiopathique) ou au cours des anmies hmolytiques quelles viennent
77

05_chap5.fm Page 78 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

CONNAISSANCES

brusquement compliquer. Elles se rvlent brutalement et gurissent en


quelques semaines. Le parvovirus humain B19 est le seul virus identifi.
Il est responsable de la quasi-totalit des rythroblastopnies aigus au
cours des anmies hmolytiques constitutionnelles (que lrythroblastopnie peut rvler). Il entrane la lyse des cellules rythrodes quil
infecte. Les rythroblastopnies aigus idiopathiques de lenfant sans
hmolyse prexistante semblent souvent en revanche de mcanisme
immunologique. Des rythroblastopnies aigus toxiques sobservent au
cours de traitements par les drivs du chloramphnicol.

Diagnostic
Il consiste rechercher une intoxication par le chloramphnicol, une
infection par le parvovirus B19 (srologie IgM, PCR sur la moelle), et
affirmer le caractre aigu sur lvolution.

volution et traitement
Elle est spontanment rsolutive en un maximum de 6 semaines. Le
traitement se fait par transfusions si besoin.

rythroblastopnies chroniques de ladulte

tiologie
Elles sont le plus souvent immunologiques, et probablement autoimmunes. Ceci est fortement suggr par le dveloppement in vitro
de prcurseurs rythroblastiques, alors quin vivo la moelle est
dpourvue drythroblastes. Dans de rares cas, un thymone est associ.
La leucmie lymphode chronique est une tiologie assez frquente.
Au cours de linfection VIH, et dautres dficits immunitaires, la primoinfection par le parvovirus B19 peut tre lorigine dune rythroblastopnie chronique. Dans quelques cas, lanomalie est due une
anomalie des cellules souches et lrythroblastopnie peut prluder
une leucmie aigu ou une mylodysplasie.

Diagnostic
liminer les rythroblastopnies aigus et chercher un thymome. Dans
les formes avec thymomes, on peut rencontrer :
hypo- globulinmie,
atteinte ultrieure des autres lignes de la moelle.

volution et traitement
Sil y a un thymome, lenlever, ce qui nentrane souvent quune rmission transitoire, mais semble favoriser laction de la corticothrapie. En
cas dchec ou en labsence de thymome, essais dimmunomodulateurs (corticodes, cyclophosphamide, immunoglobulines IV).

Aplasies mdullaires

Dans les aplasies mdullaires une atteinte des autres lignes, avec
appauvrissement global de la moelle, sassocie toujours lanmie
argnrative avec diminution des rythroblastes. Ces aplasies mdullaires sont donc tudies avec les insuffisances mdullaires globales
(voir chapitre 15).

78

05_chap5.fm Page 79 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

SYMPTMES, VOLUTION ET TRAITEMENT DES PRINCIPALES ANMIES

LES ANMIES PAR INSUFFISANCES MDULLAIRES


QUALITATIVES

Physiopathologie gnrale

Voir page 63.

Les anmies mgaloblastiques

Devant une anmie macrocytaire argnrative, avec ou sans atteinte


des autres lignes, le diagnostic danmie mgaloblastique, qui est
cytologique, est rassurant, car quasi-synonyme de carence vitaminique
curable.

Le mgaloblaste est un
rythroblaste pathologique
rsultant dune anomalie de
synthse de lADN.

Physiopathologie

Dans le mgaloblaste, la synthse dADN est insuffisante, si bien que la phase S du cycle cellulaire
se prolonge (Fig. 5.3). Certaines cellules se bloquent ce stade et avortent, dautres finissent par
synthtiser suffisamment dADN pour que le cycle se poursuive, mais le ralentissement de la phase S
le prolonge de faon importante. Il en rsulte deux consquences : dune part les rythroblastes sont
de trop grande taille (moindre nombre de mitoses dans la ligne), dautant plus que pendant la
mme priode les synthses cytoplasmiques se poursuivent normalement. Dautre part, on constate
morphologiquement un asynchronisme de maturation nuclocytoplasmique : le noyau qui volue
lentement garde laspect morphologique quil a dans les rythroblastes jeunes, alors que le cytoplasme, dj hmoglobinis, ressemble celui des rythroblastes les plus mrs.

Ces rythroblastes anormaux, dont une partie importante avorte dans


la moelle, aboutissent donc une insuffisance mdullaire qualitative. En outre, les globules rouges quittant la moelle sont dans
lensemble de trop grande taille, dpassant 110 et parfois 130 m3.
Il est important de noter que le trouble de synthse dADN ne porte
pas exclusivement sur les globules rouges mais concerne aussi, bien
qu moindre degr, la granulopose (formation de mylocytes et
mtamylocytes gants) et la thrombopose.
Fig. 5.3. Le cycle cellulaire.

tiologie

Les anmies mgaloblastiques sont gnralement dues une anomalie du mtabolisme de lacide folique ou de la vitamine B12 ou des
deux vitamines.
79

05_chap5.fm Page 80 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

CONNAISSANCES

La maladie de Biermer
Cest une maladie o un facteur familial peut tre retrouv. Plus frquente aprs 50 ans, elle rsulte de phnomnes dauto-immunisation
au niveau de la muqueuse gastrique. La carence en vitamine B12 est
due labsence du facteur intrinsque gastrique ncessaire labsorption de la vitamine. Ce dfaut de facteur intrinsque sexplique par la
destruction, par les lymphocytes autoractifs qui linfiltrent, des cellules
paritales de lestomac qui scrtent aussi lacide chlorhydrique. Ceci
rend compte du fait que la maladie de Biermer saccompagne constamment dune achlorhydrie histamino-rsistante. Environ 70% des
sujets ont des anticorps antifacteur intrinsque trs caractristiques.
Dautres, plus nombreux, ont des auto-anticorps anti-cellules paritales
(anti ATP-ase), antithyrodiens, ou antinuclaires non spcifiques.

Autres causes danmie mgaloblastique chez ladulte


Les carences dapport sont frquentes (une des causes majeures
danmie en pays sous-dvelopps). Elles sont quasi-exclusivement
foliques. Elles sobservent notamment en hiver chez les sujets gs. La
carence dapport en B12 ne survient que dans des cas exceptionnels,
chez les vgtariens absolus pendant plusieurs annes, en raison des
rserves importantes de la vitamine.
Des maladies gastriques autres que la maladie de Biermer peuvent
entraner une anmie mgaloblastique : cest essentiellement la gastrectomie totale (carence en B12 obligatoire en 2 9 ans), mais aussi
la gastrectomie sub-totale en raison de latrophie secondaire du moignon (carence en vitamine B12) ou dune malabsorption secondaire
des folates.
Les malabsorptions digestives quelle quen soit la cause : sprue
tropicale, maladie cliaque, malabsorption isole de lacide folique
(dexistence incertaine) et rsections du jjunum entranent des
carences en folates. Les rsections de lilon terminal (lieu dabsorption de la vitamine B12) et le syndrome des anses borgnes avec prolifration bactrienne sur des diverticules, striction ou fistules du
grle (consommation de la vitamine), entranent des carences en
vita-mine B12. Des anmies mgaloblastiques, principalement par
carence folique, sobservent galement lors des lymphomes de
lintestin, de la maladie de Crohn, de la maladie de Whipple et de la
sclrodermie.
Lanmie botriocphalique est une carence en vitamine B12 due sa consommation par le tnia.
Elle est rare mme chez les porteurs de botriocphale qui se rencontrent surtout dans les rgions
de lacs : on lobserve surtout en Finlande (ingestion de poissons de lacs).

Les anmies mgaloblastiques des cirrhoses sont dues une


carence folique complexe avec dfaut dapport et trouble dutilisation
des folates. Elles sont presque toujours modres. Des carences en
folates avec mgaloblastose franche sont moins rares au cours de
lalcoolisme aigu qui inhibe certains enzymes du mtabolisme
folique.
Certains mdicaments provoquent des anmies mgaloblastiques :
les antifoliques : amethoptrine (mthorexate), trimethoprime
(Bactrim, Eusaprim), triamtrne (Triam) ainsi que la penta80

05_chap5.fm Page 81 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

SYMPTMES, VOLUTION ET TRAITEMENT DES PRINCIPALES ANMIES

midine et la pyrimthamine agissent en inhibant la dihydrofolate rductase ;


les anticonvulsivants (hydantones principalement), surtout
associs aux barbituriques et la primidione, peuvent entraner des carences foliques de cause mal connue et qui peuvent tre traites par lacide folique malgr la poursuite du
traitement ;
la nomycine, la colchicine et certains antidiabtiques perturbent labsorption de la vitamine B12. Les consquences hmatologiques en sont exceptionnelles.
Les anmies mgaloblastiques des carences relatives en folates sont dues une couverture insuffisante par lalimentation de
besoins accrus. Elles sobservent au cours des grossesses surtout chez
les multipares et dans les grossesses gmellaires. La carence en folates
peut se rvler par une thrombopnie isole. Elle peut justifier le traitement prventif dans les derniers mois de la grossesse.

Symptomatologie

Symptomatologie clinique commune toutes


les anmies mgaloblastiques par carence vitaminique
Lanmie saccompagne de ses consquences cliniques habituelles.
Son installation souvent trs progressive explique quelle peut ntre
dcouverte qu un stade danmie profonde (4 g/dL dhmoglobine,
voire moins). Un syndrome hmorragique peut se voir dans les
formes trs volues avec thrombopnie majeure. La mort dans la
moelle des rythroblastes libre de lhmoglobine, ce qui est habituellement responsable dune baisse de lhaptoglobine et souvent
dune augmentation de la bilirubine non conjugue et aussi des
enzymes quils contiennent dont les LDH. Un certain nombre de
symptmes peuvent enrichir le tableau clinique. Ils sexpliquent par
lextension du dfaut de synthse de lADN dautres tissus renouvellement rapide :
latrophie des muqueuses digestives : les aphtes, la glossite atrophique vernisse, latrophie qui existe aussi au niveau de lintestin grle
est parfois responsable dune diarrhe.
il peut exister aussi une atrophie des muqueuses gnitales et
urinaires.

Symptmes cliniques particuliers aux carences en vitamine B12


Ce sont les signes neurologiques. Ils sont particuliers la carence en
vitamine B12 dans lespce humaine. Ils sont en gnral discrets, se
limitant une perte de la sensibilit profonde au diapason et quelques paresthsies. Lexagration des rflexes tendineux aux membres
infrieurs et un syndrome pyramidal fruste sont beaucoup plus rares.
Dans quelques cas on peut observer lexistence dun syndrome
ataxospasmodique grave, dune nvrite optique, de troubles psychiques qui semblent en fait dus lanmie chez des sujets gs. Les
signes neurologiques manquent souvent compltement. linverse,
les neurologues dcrivent des formes neurologiques pures, sans
anmie, de carence en vitamine B12. Les mcanismes de ces mani81

05_chap5.fm Page 82 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

CONNAISSANCES

festations neurologiques des carences en vitamines B12 restent


incertains.

Symptomatologie biologique
Lanmie est normochrome, gnralement franchement macrocytaire,
argnrative, avec souvent leuconeutropnie et thrombopnie.
Latteinte des lignes granuleuses et plaquettaires est dautant plus frquente que lanmie est plus svre. La moelle est mgaloblastique.

Diagnostic

Le mylogramme permet daffirmer la mgaloblastose mdullaire


ce qui oriente vers le diagnostic de carence en vitamine B12 ou en acide
folique.

Diagnostic des carences en vitamine B12


Le diagnostic de maladie de Biermer repose sur lassociation de plusieurs lments :
labaissement du taux srique de vitamine B12 (les folates sont souvent augments);
lexistence dune maladie de lestomac authentifie par lachlorhydrie
histamino-rsistante au tubage gastrique (latrophie visible en fibroscopie et retrouve par la biopsie a moins de valeur). La classique atrophie
en aires nacres nest quun artefact technique, li lutilisation de
gastroscopes rigides actuellement abandonns;
la preuve dun dficit en facteur intrinsque apporte soit directement par le dosage direct du facteur intrinsque dans le liquide gastrique prlev par tubage, soit indirectement par le test de Schilling
avec et sans facteur intrinsque (voir p. 41). On peut se contenter de
la prsence danticorps antifacteur intrinsque, dans le srum, qui
semblent spcifiques de la maladie de Biermer, mais sont absents
dans au moins 30 % des cas.

Critres du diagnostic de maladie de Biermer


Dficit en vitamine B12
+
Dficit en facteur intrinsque
et
Dficit en acide
chlorhydrique gastrique

ou

anticorps anti facteur intrinsque

Le diagnostic des autres causes de carence en vitamine B12, rarissimes, repose essentiellement sur le contexte et les rsultats du test
de Schilling (voir p. 41).

Le diagnostic des carences en acide folique


Il repose dabord sur le dosage de cette vitamine. Une fois la carence
prouve, une enqute tiologique approfondie doit tre mene, essentiellement par linterrogatoire et les explorations fonctionnelles,
radiologique et, biopsique de lintestin grle (voir p. 124).
82

05_chap5.fm Page 83 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

SYMPTMES, VOLUTION ET TRAITEMENT DES PRINCIPALES ANMIES

Problmes diagnostiques particuliers


Les anmies mgaloblastiques avec taux normaux dacide folique et de vitamine B12 ou
anmies mgaloblastiques primitives sont exceptionnelles. Aprs avoir cart lhypothse dune
erreur de laboratoire lors du dosage des vitamines, il faut savoir quil sagit de maladies apparentes
aux anmies rfractaires (voir p. 263), non exceptionnellement prleucmiques.

Lanmie mgaloblastique associe une hyposidrmie carentielle pose un problme particulier. Le problme peut se poser comme
celui dune anmie la fois macrocytaire et hypochrome. Ce tableau
paradoxal correspond en rgle une double carence en fer et en
folates. Il se voit essentiellement au cours des malabsorptions intestinales (maladie cliaque) et des carences multiples en fin de
grossesse.

Traitements

Traitement de la maladie de Biermer


Au dbut du traitement, la gravit du tableau ne justifie quexceptionnellement les transfusions. Celles-ci doivent alors tre ralises trs
lentement car elles sont souvent trs mal tolres, chez ces sujets
souvent gs et progressivement adapts leur anmie.
Le traitement, tiologique, comporte une seule prescription :
celle de vitamine B12 par voie parentrale. Il existe deux formes
thrapeutiques de vitamine B12 : lhydroxocobalamine et la cyanocobalamine. La rtention tissulaire de lhydroxocobalamine est trs
suprieure celle de la cyanocobalmine et ce premier produit doit
donc tre prfr mais il est devenu impossible obtenir en pharmacie, en France. Avec la cyanocobalamine, dont 50 60 % sont
limins dans les urines, une dizaine dinjections est ncessaire.
Lefficacit immdiate de la vitamine B12 est classiquement suivie sur la pousse rticulocytaire qui
apparat en 3 10 jours. Il est cependant tout fait inutile de contrler lhmogramme cette priode
et encore plus inutile de garder les malades hospitaliss pour les surveiller.

Un ralentissement de la croissance du taux dhmoglobine survient


souvent aprs 2 4 semaines de traitement : il est presque toujours
d lapparition secondaire dun dficit en fer par consommation.
Il est alors utile dassocier le traitement martial. Une infection (souvent
urinaire), cause danmie inflammatoire associe peut avoir le mme
effet.
Le traitement dentretien doit tre poursuivi vie. Une dose de
1 000 g chaque mois est gnralement utilise bien que certainement suprieure aux besoins (200 300 g par mois suffisent).
Remarquablement sensible au traitement, la maladie de Biermer a une
volution trs favorable. Deux risques doivent cependant tre connus :
les rcidives si le malade ne reoit pas de traitement dentretien, le
risque majeur tant le syndrome neuro-anmique pouvant aboutir
finalement un syndrome ataxo-spasmodique grave;
une frquence anormalement leve de cancers de lestomac, et de
carcinodes gastriques qui doivent tre recherchs systmatiquement
par fibroscopie intervalles rguliers avec exrse dventuels polypes
(tous les 3 ans).

83

05_chap5.fm Page 84 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

CONNAISSANCES

Traitement des autres anmies mgaloblastiques

Les anmies mgaloblastiques


constitutionnelles

Ces anmies se rvlent habituellement chez les petits enfants et exceptionnellement lge adulte.
Elles peuvent relever (voir Fig. 3.17) :
dune anomalie du mtabolisme de la vitamine B12 : dficit constitutionnel en facteur intrinsque,
anomalie du rcepteur ilal de la vitamine B12 (maladie dImerslund), dficit constitutionnel en
transcobalamine II ;
dune anomalie du mtabolisme de lacide folique, anomalie dabsorption ou dfaut dutilisation;
de lorotico-acidurie congnitale.

Les dysrythroposes non mgaloblastiques

Il sagit dinsuffisances qualitatives de lrythropose o les rythroblastes sont souvent morphologiquement anormaux sans avoir laspect
trs particulier des mgaloblastes. Le mcanisme physiopathologique
de lanmie est toujours un avortement intramdullaire gnralement
moins marqu que dans les anmies mgaloblastiques. Le mcanisme
exact de la mort intramdullaire des rythroblastes nest gnralement
pas connu. Le diagnostic de ces dysrythroposes non mgaloblastiques repose essentiellement sur la comptence du cytologiste qui
examine la moelle. Laspect du sang anmie normochrome gnralement macrocytaire argnrative avec ou sans atteinte des autres
lignes na en effet rien de spcifique.

Les dysrythroposes congnitales

Ces maladies rares sont marques par la prsence drythroblastes


anormaux parfois de grande taille, souvent bi ou multinucls avec

Lutilisation de lacide folinique injectable ou per os en


lieu et place de lacide folique per os est totalement
injustifie dans les cas habituels.

Les carences en vitamine B12 sont traiter par la vitamine B12 parentrale gnralement vie (sauf celles des exceptionnelles carences
dapport, seule indication de la vitamine B12 per os). Dans le cas du
botriocphale (traitement du tnia) ou des anses borgnes (antibiotiques), le traitement de la cause doit tre associ aux injections de
vitamine B12.
Les carences en acide folique sont gnralement traiter par
lacide folique per os (Spciafoldine, 1 cp. par jour) (voir chap. 7).
Les doses apportes sont gnralement suffisantes pour traiter efficacement
mme
un
dfaut
dabsorption.
Les
grandes
malabsorptions, les alimentations strictement parentrales, les
anmies dues un traitement antifolique par inhibiteur de la dihydrofolate rductase sont les seules justifications lutilisation de
lacide folinique injectable.
Il faut toujours associer au traitement folique, le traitement de la cause
quand il est possible. Si la cause nest pas accessible un traitement
spcifique, la poursuite du traitement folique est ncessaire pour prvenir les rechutes.
Il importe de ne jamais donner dacide folique sans tre certain de
labsence de carence en vitamine B12 pour ne pas courir le risque
daggravation daccidents neurologiques lis labsence de cette vitamine. En cas dincertitude le plus prudent est de donner simultanment
les deux vitamines jusquau rsultat du dosage.

84

05_chap5.fm Page 85 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

SYMPTMES, VOLUTION ET TRAITEMENT DES PRINCIPALES ANMIES

quelquefois des anomalies de mitose. Selon ces anomalies, on en distingue trois grands types. Ce sont des maladies constitutionnelles
remarquables par une anmie chronique argnrative, mais souvent
associes des signes dhmolyse modre, due la destruction intramdullaire des rythroblastes. Elles se rvlent dans lenfance.

Les dysrythroposes acquises toxiques

Elles sont gnralement dues aux chimiothrapies antimitotiques qui


entranent une anomalie de la synthse de lADN. Cest le cas, en particulier, de tous les agents alkylants (chloraminophne, alkran) de
lhydroxyure, etc. Elles rgressent, parfois trs lentement, larrt du
traitement.

Les anmies rfractaires (ou dysmyloposes acquises)

Voir page 263.

Rsum
Points cls
Les anmies mgaloblastiques sont presque toujours dues une carence vitaminique, en vitamine B12 ou en acide folique.
Le diagnostic tiologique est facile, condition de suivre une dmarche rigoureuse.
Il se fait en ambulatoire.
Le traitement substitutif associ celui de la cause est trs efficace.

Points de dbat
La place du test de Schilling, de plus en plus difficile faire pratiquer. En fait, il
nest vraiment utile que dans le diagnostic dune carence en vitamine B12 non
biermrienne.

LES ANMIES AIGUS HMORRAGIQUES


Une confusion est frquemment faite entre anmie par hmorragie
chronique et anmie aigu hmorragique. Les premires ont t tudies (voir p. 70). Dues des hmorragies rptes, mais minimes par
elles-mmes, qui ne modifient pas sensiblement la masse sanguine,
elles sont lies la perte de fer. Elles ralisent donc un tableau
danmie microcytaire argnrative. linverse, les anmies aigus
85

05_chap5.fm Page 86 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

CONNAISSANCES

hmorragiques correspondent des saignements importants et forcment limits dans le temps, entranant une perte de masse
globulaire et par consquent une anmie immdiate. On peut distinguer deux situations :
les grandes hmorragies abondantes posent, ds quelles dpassent environ 1 litre, un problme de masse sanguine et de choc aigu
hmorragique;
des hmorragies dimportance plus modre (100 300 mL par
jour par exemple) mais rptes de faon rapproche, posent un problme diffrent. La perte de masse sanguine y est moins importante du
fait de sa compensation en quelques jours par laugmentation de la
masse plasmatique. Le problme principal est alors celui de la perte
de globules rouges. Seules les anmies de ce type peuvent se prsenter en clinique comme le problme diagnostique dune anmie, les
autres tant toujours extriorises de faon vidente.

Physiopathologie

Lanmie est la consquence directe de la perte de globules rouges


mais son estimation est difficile sur les numrations, pour deux
raisons :
initialement les pertes de globules rouges et de plasma tant parallles lhmatocrite se modifie peu et la numration, le taux dhmoglobine ou lhmatocrite sous-estiment lanmie;
ultrieurement, lhmodilution compensatrice se produisant, ces examens surestiment au contraire lanmie avec chute progressive des
chiffres pendant deux trois jours, mme si lhmorragie a cess.
Lhyperplasie rythropotique tend compenser lanmie avec sortie
des rticulocytes vers le 5-7e jour, lorsque ladaptation de lrythropose arrive son plein effet. Dans certains cas la sortie de
rticulocytes est retarde parce quil existe une autre cause de perturbation de lrythropose, syndrome inflammatoire majeur, ou surtout
carence martiale antrieure, due par exemple des saignements chroniques ayant prcd un saignement aigu.

Symptmes et diagnostic

Le diagnostic est en gnral vident mais dans quelques cas lhmorragie peut ne pas tre connue. Tous les signes danmies sont leur
maximum : tachycardie, souffle systolique, hypotension, dyspne,
pleur, polypne superficielle. Il existe souvent une sensation de soif
intense. Dans quelques cas la symptomatologie senrichit dune fbricule lie la rsorption de quantits importantes de sang accumul
dans les tissus. Il peut exister alors un ictre modr et une lvation
discrte de la bilirubine libre, qui pourrait faire croire une
hyperhmolyse.
Outre lanmie rgnrative, on note une polychromatophilie qui ne
fait que confirmer la rticulocytose. Il peut exister une thrombocytose
et une hyperleucocytose modre.

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SYMPTMES, VOLUTION ET TRAITEMENT DES PRINCIPALES ANMIES

volution et traitement

Cest lurgence mdicale par excellence ncessitant la transfusion.


Lvolution distance est fonction de la cause. Le traitement est
double : transfusions rptes et traitement de la cause.

Rsum
Point cl
Urgence mdicale, lanmie aigu hmorragique ne se prsente que rarement
comme un problme de diagnostic hmatologique.

LES ANMIES HMOLYTIQUES

Les anmies hmolytiques ont des mcanismes trs divers et des tiologies trs nombreuses. Une fois affirm le diagnostic dhyperhmolyse, et
aprs avoir cart les causes les plus frquentes, un avis spcialis est le
plus souvent ncessaire.

Physiopathologie

Voir page 58.

Symptomatologie commune aux anmies hmolytiques

Lanmie est normochrome normocytaire ou macrocytaire (en raison


de la rgnration) et rgnrative (les rticulocytes sont souvent trs
levs > 300 000/mm3). Seules les thalassmies (exceptionnellement les formes svres de sphrocytoses hrditaires) peuvent
expliquer une hmolyse avec microcytose.
Lhypercatabolisme de lhmoglobine se traduit gnralement par
une augmentation de la bilirubine non conjugue, en gnral associe
une diminution de lhaptoglobine. Dans les hmolyses les plus
importantes un ictre est cliniquement dcelable. Dans les hmolyses
intravasculaires, la bilirubine non conjugue peut tre normale et la
preuve de lhmolyse est apporte par la diminution de lhaptoglobine
et dautres symptmes biologiques (augmentation de lhmoglobine
plasmatique, hmoglobinurie, hmosidrinurie et augmentation de la
mthmalbumine, chute de lhmopexine).

87

05_chap5.fm Page 88 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

CONNAISSANCES

Diagnostic dun ictre CNEM


Lictre est d une augmentation de la bilirubine. Il est visible, surtout au niveau des conjonctives oculaires ou de la muqueuse sublinguale, lorsque la bilirubine est suprieure 30 mol/L.
Laugmentation de la bilirubine peut tre due celle de la bilirubine conjugue ou non
conjugue.
Si laugmentation porte sur la bilirubine conjugue, cest un problme hpatologique (cholestase).
Si laugmentation porte sur la bilirubine non conjugue, il peut sagir selon les cas :
de la rsorption dun hmatome ou dune hmorragie interne;
dune hyperhmolyse, qui peut tre intramdullaire (il existe en gnral une anmie macrocytaire argnrative), ou priphrique (lanmie est rgnrative). Dans les deux cas, le taux de
lhaptoglobine est effondr;
un dfaut de glycuroconjugaison, diagnostic retenu sur labsence danomalie de lhmogramme,
labsence dhyperrticulocytose, labsence dhmorragie et la normalit du taux de lhaptoglobine.
CNEM : item 320 Ictres .

Les anmies hmolytiques constitutionnelles, en raison de lhyperplasie rythroblastique prcoce et prolonge quelles entranent, ont
parfois des symptmes particuliers :
elles peuvent saccompagner de lsions osseuses en particulier du
rachis (ostoporose, vertbre dite de poisson, du crne (hyperplasie du
diplo ralisant laspect classique de crne en poils de brosse la radio
et de crne en tour cliniquement, aspect mongolode du visage, figures 5.4a. et b.), aspect souffl pseudokystique des phalanges. Cest aussi,
dans ces cas, surtout chez lenfant que lon peut observer des rythroposes compensatrices ectopiques, splniques, voire mdiastinales;
laugmentation permanente de la production de bilirubine non
conjugue peut entraner une lithiase vsiculaire ou choldocienne
dite pigmentaire;
des ulcres de jambes peuvent enfin tre observs.
Fig. 5.4a. Aspect typique du visage
dans la maladie de Cooley.

Fig. 5.4b. Image radiologique dun crne


en poils de brosse .

Professeur R. Girot, hpital Tenon.

Docteur de Montalembert,
hpital Necker-Enfants Malades.

88

05_chap5.fm Page 89 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

SYMPTMES, VOLUTION ET TRAITEMENT DES PRINCIPALES ANMIES

Les tiologies

Elles sont rsumes dans le tableau 5.I.


Tableau
Tableau8.I.
5.I.

Causes des hyperhmolyses.

A. Causes corpusculaires
1. Maladies de lhmoglobine (voir p. 103)
Drpanocytose (hmoglobinose SS et SC).
Hmoglobines instables.
Thalassmies homozygotes ou en double htrozygotie avec une hmoglobinopathie (lanmie est microcytaire).
2. Enzymopathies (voir p. 89)
De la voie principale : pyruvate kinase +.
Du shunt des pentoses : glucose 6 phosphate dshydrognase ++.
3. Maladies de la membrane
Constitutionnelles (voir p. 91) : sphrocytose hrditaire, elliptocytose, acanthocytose, anomalies rares.
Acquises : acanthocytose, maladie de Marchiafava-Micheli (voir p. 103).
B. Causes extracorpusculaires
1. Immunologiques (voir p. 94) :
auto-immunisation (voir p. 95),
allo-immunisation (voir p. 99),
allergies mdicamenteuses (voir p. 97).
2. Toxiques : saturnisme, mdicament divers.
3. Bactriennes : B. Perfringens (voir p. 101).
4. Parasitaires (voir p. 101) : paludisme, bartonellose.
5. Mcaniques (voir p. 100).

Les anmies hmolytiques par maladie


de lhmoglobine

Voir page 103.

Les anmies hmolytiques


par enzymopathies constitutionnelles

Dficit en glucose-6 phosphate dshydrognase

Physiopathologie
Il existe prs de 300 variantes identifies de la G6PD. Certaines de ces
enzymes ont une fonction normale, dautres sont dficitaires.
Le dficit est d soit une instabilit de la molcule qui se dgrade prmaturment dans le globule
rouge, soit une modification du site enzymatique dont laffinit pour le substrat est restreinte. Dune
faon gnrale le dficit de lactivit G6PD gne la rgnration du NADPH, par consquent celle du
glutathion rduit, qui, lui-mme, est le substrat de la glutathion peroxydase (Fig. 3.7). Dans ces conditions le dficit aboutira une accumulation de peroxyde toxique que la glutathion-peroxydase ne
pourra pas liminer.

Lhmolyse apparat dans deux cas :


lorsque lenzyme est dficitaire de faon extrme, ce qui est trs rare,
lhmolyse est permanente;
89

05_chap5.fm Page 90 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

CONNAISSANCES

dans les autres cas lactivit rsiduelle suffit ltat normal mais ne
permet pas llimination des peroxydes accumuls sous leffet doxydants, des mdicaments le plus souvent. Les accidents dhmolyse
sont paroxystiques, notamment provoqus par des mdicaments. La
sortie des rticulocytes qui suit le dclenchement de lanmie explique que lanmie se stabilise, voire samliore, alors que la prise
mdicamenteuse se poursuit. En effet, la richesse des rticulocytes en
G6PD entrane une augmentation de la rsistance lagression oxydante.
Lenzyme tant produite par un gne situ sur le chromosome X,
les dficits sont essentiellement symptomatiques chez les
hommes.

Symptomatologie
La maladie est frquente puisquil existe environ 100 millions de porteurs de mutations dficitaires dans le monde, surtout autour de la
Mditerrane (o elle est particulirement svre), en Afrique et en
Asie. La diffusion particulire des dficits dans certaines rgions
sexplique par une rsistance au paludisme chez les porteurs de la
mutation. Elle se prsente, dans le cas habituel, comme une
anmie hmolytique aigu survenant lors de labsorption de certains
mdicaments
(antipaludens,
sulfones,
sulfamides,
chloramphnicol, phnactine, PAS, vitamine K, etc.), ou au contact
de pollens de fves (favisme) (symptomatologie particulire au dficit
mditerranen), ou encore loccasion de diverses maladies
acquises, en particulier lhpatite virale. Le diagnostic repose sur la
survenue brutale de laccident hmolytique, la prsence de corps de
Heinz visibles sur la coloration des rticulocytes, et surtout le dosage
de lenzyme.

volution et traitement
Lvolution peut tre mortelle dans les hmolyses graves avec anurie.
Dans dautres cas (notamment dans les dficits de la race noire) la
destruction des hmaties se stabilise au bout de quelques jours, avec
hyper-rticulocytose permanente. Ceci sexplique parce que les hmaties, ayant dpass, par exemple, 25 jours dge, sont dtruites car leur
taux denzyme est trop faible, mais lhyperproduction compense.
larrt de la prise mdicamenteuse, le retour la normale est rapide
dans tous les cas.
Le traitement relve exclusivement des transfusions lors des crises et
de la prvention de celles-ci par la prohibition de tous mdicaments
dangereux dont le malade doit porter la liste.

Problme diagnostique particulier


Dans de rares cas, essentiellement chez les Europens, le diagnostic
peut tre celui dune anmie hmolytique chronique sans cause
dclenchante. La confusion avec la maladie de Minkowski-Chauffard
est possible, mais le dficit en G6PD ne saccompagne pas de microsphrocytose, ni habituellement de splnomgalie. Lautohmolyse in
vitro y est perturbe mais non corrige par le glucose.

Comme pour tous les


dficits enzymatiques, se rappeler quun taux normal en
priode hmolytique traduit
vraisemblablement un dficit
puisque les rticulocytes, trs
augments ce moment,
tant des cellules plus riches
que la moyenne en enzyme,
devraient provoquer un taux
lev.

90

05_chap5.fm Page 91 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

SYMPTMES, VOLUTION ET TRAITEMENT DES PRINCIPALES ANMIES

Diagnostic des enzymopathies rythrocytaires par le dosage de lenzyme


Justifi si suspicion de dficit en G6PD (origine gographique, sujet masculin).
Seulement par limination, et sur avis spcialis, pour les autres dficits.

Dficit en pyruvate-kinase

Physiopathologie
Ce dficit, peu frquent, mais existant dans le monde entier, entrane
principalement un dfaut de rgnration de lATP, la pyruvate kinase
tant une enzyme clef dans la rgulation du fonctionnement de la voie
principale de la glycolyse. Il en rsulte un dficit de la pompe sodium
principale et des anomalies possibles des changes de lipides (voir
Fig. 3.5). La transmission est autosomale rcessive.

Diagnostic
La maladie se prsente comme une hmolyse chronique avec ventuellement des pousses aigus, souvent rvles ds la naissance. Il
nexiste pas, ou peu, de microsphrocytes, mais des petites hmaties
crneles sont frquentes. Lautohmolyse in vitro est perturbe et
peut tre corrige par lATP, mais non par le glucose. Seul le dosage
de lenzyme fait le diagnostic. Les deux parents ont une activit enzymatique diminue.

Traitement
Il relve des transfusions rptes. Cependant, dans quelques cas, la
splnectomie peut tre efficace lorsquil existe une destruction splnique nette dtectable par les preuves isotopiques.

Les autres dficits enzymatiques

Les autres dficits du shunt des pentoses et du mtabolisme du glutathion sont trs rares. Seul celui
portant sur la glutathion peroxydase nest pas exceptionnel. Le tableau est voisin de celui du dficit
en G6PD.
Les autres dficits de la voie principale de la glycolyse sont tous exceptionnels, ils ralisent une hmolyse du mme type que le dficit en pyruvate kinase, souvent modre, parfois associe dautres
pathologies.
Le dficit en pyrimydine 5 nuclotidase, rare, se caractrise par une hmolyse chronique modre,
avec inclusions basophiles dans les hmaties.

Les anomalies constitutionnelles


de la membrane des globules rouges

La maladie de Minkowski-Chauffard ou sphrocytose


hrditaire

Physiopathologie
La maladie (il sagit plutt dun syndrome) provient dune anomalie
protique membranaire. Les mutations de diffrentes protines de
la membrane (ankyrine, spectrine, bande 3) sont lorigine du
mme tableau. La transmission est le plus souvent dominante, car
lanomalie dune molcule sur deux suffit perturber le fonctionnement membranaire. Il existe cependant des formes rcessives
et aussi des formes en apparence sporadiques (correspondant
91

05_chap5.fm Page 92 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

CONNAISSANCES

des mutations rcentes). Cette maladie est observe dans toutes


les rgions du monde. Cest la moins rare des anmies hmolytiques constitutionnelles dans la population franaise. La membrane
perd des lambeaux phospholipidiques, ce qui diminue sa surface
et fait perdre au GR sa forme biconcave, le transformant irrversiblement en microsphrocyte. Les microsphrocytes sont denses et
rigides, par consquent ils se dforment mal pour franchir les plus
petits pertuis capillaires de lorganisme, ceux qui se trouvent dans
la rate, au niveau des cordons de Billroth. Ils sont retenus ce
niveau et dtruits. Ils sont suffisamment plastiques en revanche,
pour franchir tous les autres capillaires, ce qui explique lefficacit
de la splnectomie.

Symptomatologie
La maladie peut se rvler ds la naissance ou dans les premires
annes de la vie mais, lexpression tant trs variable dune famille
lautre, elle peut ntre dcouverte qu lge adulte. Elle se
prsente comme une anmie hmolytique chronique avec pousses paroxystiques do souvent une histoire de jaunisses
rptition. Lhmolyse est franche et le diagnostic repose sur plusieurs lments :
la microsphrocytose, qui manque rarement (10% des cas cependant), est associe une diminution de la rsistance globulaire osmotique mais ce signe na aucune valeur diagnostique, car il traduit
uniquement la microsphrocytose;
lautohmolyse in vitro est lexamen le plus accessible pour le
diagnostic;
Lektacytomtrie, ralise laide dun appareil complexe et peu
rpandu, permet un diagnostic prcis, ainsi que celui de la plupart des
autres maladies de la membrane du GR.
La mesure de la rsistance globulaire lhypotonie se pratique en plaant les GR dans une srie
de solutions de tonicit dcroissante. On mesure, aprs incubation, le degr dhmolyse dans chaque
tube en dosant lhmoglobine libre dans la solution. ltat normal, lhmolyse commence vers
4,4 de NaCl, elle est complte 3,4 . En cas de microsphrocytose, lhmolyse commence
au-dessus de 5 , voire de 6 . Ltude de lautohmolyse consiste mesurer le degr dhmolyse
des GR laisss 24 puis 48 heures ltuve par rapport un tmoin normal, soit en milieu ordinaire,
soit en milieu enrichi en glucose ou en ATP. Dans la sphrocytose hrditaire, lautohmolyse est
typiquement augmente corrige par le glucose et non par lATP.

Diagnostic
Il est en gnral simple : cest celui dune anmie hmolytique avec
un test de Coombs ngatif et une microsphrocytose. Il sera dfinitivement tabli sur :
lautohmolyse augmente corrige par le glucose, non corrige par
lATP, meilleur critre biologique de laffection;
lexistence des mmes anomalies chez un des parents, ou dfaut,
un membre de la fratrie.
Lidentification des protines de membrane susceptibles dtre mutes
ou celle des gnes correspondants ne sont pas de pratique diagnostique.

92

05_chap5.fm Page 93 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

SYMPTMES, VOLUTION ET TRAITEMENT DES PRINCIPALES ANMIES

Diagnostic de la sphrocytose hrditaire


Hmolyse chronique avec microsphrocytose (sauf exception)
+ autohmolyse augmente corrige par le glucose et non par lATP
+ transmission dominante
ou destruction splnique pure des hmaties

Problmes diagnostiques particuliers


La microsphrocytose nest pas spcifique : elle se voit dans plusieurs autres hyperhmolyses, notamment par auto-immunisation. Elle
peut manquer (10% des cas) et la fragilit osmotique est alors normale. Lautohmolyse reste typique, permettant dvoquer le
diagnostic. Par ailleurs, il existe des formes sans anmie, la production
mdullaire compensant lhmolyse. La maladie se prsente alors
comme le diagnostic dun ictre bilirubine non conjugue ou celui
dune splnomgalie. Lorsque aucun cas familial ne peut tre trouv,
la dmonstration de la squestration splnique pure des globules
rouges est ncessaire (hmaties marques au chrome 51).

volution et traitement
Lvolution peut tre marque, outre les grandes crises dhyperhmolyse, par des accs drythroblastopnie aigu beaucoup plus
frquents que chez les sujets normaux. Parmi les complications la
lithiase biliaire est frquente ainsi que les troubles du dveloppement
(retard de croissance) et le retentissement sur ltat gnral parfois
important. Les ulcres de jambes classiques sont en fait exceptionnels.
Le traitement par splnectomie doit tre systmatique dans les
formes symptomatiques, mais, en principe, elle ne doit pas tre pratique avant lge de 5 ans (sauf sous forme partielle, dans des cas
particulirement graves, ce qui amliore lanmie sans la faire disparatre) en raison du risque infectieux. Elle entrane une disparition
rapide de la symptomatologie clinique, en particulier de lictre, qui est
habituel chez ces sujets, mais la microsphrocytose persiste.

Les autres anomalies constitutionnelles de la membrane

Lelliptocytose familiale
Cest une maladie de la membrane, de mcanisme mieux connu que celui de la sphrocytose hrditaire (anomalie de la protine 4.1) mais beaucoup moins frquente. Elle se traduit par des hmaties
de forme ovale allonge avec une splnomgalie modre. Lhmolyse y est constante, la transmission est dominante. Elle protge du paludisme, do une frquence particulire dans certaines rgions
dAfrique. Seules les formes avec hmolyse importante justifient une splnectomie.
Stomatocytose hrditaire et anomalies dchange des cations
Ces syndromes rares sont marqus par lexistence de stomatocytes (hmaties en forme de bouche)
visibles sur lame et mieux caractriss en microscopie lectronique balayage et par des anomalies
des changes du sodium et du potassium travers la membrane. Le diagnostic relve dexplorations
spcialises. Lanomalie est dominante.
Acanthocytose constitutionnelle
Elle est marque par lexistence dhmaties en forme doursin ou de feuille dacanthe. Elle est due
une abtalipoprotinmie congnitale avec ses consquences digestives, neurologiques et ophtalmologiques diverses. Ne pas les confondre avec les acanthocytoses acquises (voir ci-dessous).

93

05_chap5.fm Page 94 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

CONNAISSANCES
Plus exceptionnellement encore, une hmolyse chronique peut tre due : un dficit en ATPase,
une anomalie familiale des phospholipides de membranes, ou encore la maladie du groupe
sanguin Rh nul, les sujets homozygotes qui nont pas de groupe Rh dtectable ont une hmolyse
chronique modre.

Les anmies hmolytiques immunologiques

Physiopathologie gnrale

Elles ont en commun la fixation dun anticorps sur le globule rouge


entranant sa destruction, soit directement par activation du complment avec hmolyse intravasculaire (phnomne rare), soit beaucoup
plus souvent parce que les globules rouges sont reconnus par des phagocytes dans diffrents organes, en particulier la rate et le foie. Elles
se rpartissent en trois catgories :
dans les hmolyses allo-immunes, lanticorps ragit contre un antigne rythrocytaire tranger, ce qui se produit dans deux cas :
1) aprs transfusion rcente, lorsque le globule rouge transfus
est reconnu par un anticorps naturel ou acquis (voir chap. 8).
Par exemple, chez un sujet homozygote pour lantigne c (c/c),
lanticorps pourra tre dirig contre lantigne C;
2) au cours de la maladie hmolytique prinatale lanticorps
peut tre synthtis par la mre, contre un antigne que porte
le ftus (hrit du pre) et traverser le placenta pour aller provoquer la destruction des hmaties de lenfant (voir p. 98);
les hmolyses auto-immunes surviennent chez un sujet qui synthtise des anticorps contre un antigne normal de ses globules rouges
(par exemple un sujet C/C ou C/c qui synthtise un anticorps anti-C) la
raison prcise de ce drglement est inconnue, comme pour les autres
maladies auto-immunes. Il ne sagit pas dune anomalie antignique
mais dune synthse incontrle de certains anticorps;
lhmolyse immuno-allergique est due la fixation dun complexe
antigne/anticorps sur le globule rouge, substrat passif. Dans ce cas,
lanticorps ne reconnat aucun antigne du globule rouge et se fixe sur
lui, soit parce que lantigne correspondant (lallergne) est fix la
membrane du globule rouge (hmolyse de type pnicilline), soit parce
que le complexe antigne/anticorps se fixe passivement sur le globule
rouge (autres hmolyses immuno-allergiques).

Le diagnostic dhmolyse allo-immune, soit post-transfusionnelle, soit


nonatale, ne pose pas de problme car il survient dans des circonstances bien particulires. Le diagnostic dhmolyse auto-immune est
facile affirmer quand llution de lanticorps est positive, cest--dire
que lon peut dcoller du globule rouge un anticorps et le fixer sur des
hmaties normales, dmontrant ainsi que cet anticorps reconnat un
antigne normal du globule rouge. On peut aussi essayer de prciser
la nature de lanticorps et de lantigne en cause. Lorsque llution est
ngative (ce qui est souvent le cas quand il ny a que du complment
sur les hmaties) on ne peut pas trancher simplement entre hmolyse

Le diagnostic dhmolyse
immunologique, quelle soit
aigu ou chronique, repose
sur la constatation dun test
de Coombs direct positif,
rvlant la prsence danticorps sur ce globule rouge.

Diagnostic

94

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SYMPTMES, VOLUTION ET TRAITEMENT DES PRINCIPALES ANMIES

auto-immune sans anticorps dcelable et hmolyse immuno-allergique. Cest dans ces circonstances quil faut rechercher avec soin la
prise dun mdicament immuno-allergisant et refaire ventuellement
un test de Coombs indirect en mettant en prsence le srum du
malade, lallergne suppos et des globules rouges normaux.

Les anmies hmolytiques


par auto-immunisation

tiologies

Les principales causes et maladies associes sont :


les maladies malignes du tissu lymphode, leucmie lymphode
chronique, maladie de Waldestrm, lymphome non hodgkinien;
le lupus rythmateux dissmin et la sclrodermie;
certaines infections virales (notamment mononuclose infectieuse
et cytomgalovirus) ou mycoplasme;
la cirrhose (rarement);
la prise prolonge d-mthyl dopa qui induisent chez 10% des
malades aprs plusieurs mois de traitement une auto-immunisation, et
chez 1% des malades une anmie hmolytique. Lhmolyse est toujours due des anticorps IgG anti-Rhsus ne fixant pas le complment.
Le mcanisme de linduction des auto-anticorps nest pas clairci. La
L-dopa peut tre aussi responsable;
des tumeurs de lovaire, la syphilis peuvent tre en cause;
le plus souvent cependant lhmolyse auto-immune est isole, dite
idiopathique.

Symptomatologie

Cest celle dune anmie hmolytique aigu ou chronique.


Le tableau clinique et biologique comporte souvent des signes non
spcifiques mais trs vocateurs :
changement de couleur des extrmits au froid (agglutinines froides),
microsphrocytose,
auto-agglutination spontane des globules rouges.
Dans certains cas (agglutinines froides un taux lev), la numration au compteur lectronique est compltement fausse, sauf si
elle est faite 37 C, et le groupe sanguin du malade peut tre trs
difficile prciser, en raison de lagglutination spontane des
hmaties.

Diagnostic

Il repose sur le test de Coombs rythrocytaire.


Ltude de la nature de lanticorps (IgG ou IgM avec ou sans complment C), et de sa spcificit dtermine aprs lution du GR (anti-I
ou i, anti-Rhsus, anti-P) sont ncessaires pour affirmer quil sagit bien
dauto-anticorps, et orienter le diagnostic tiologique (tableau 5.II.).

Les anmies hmolytiques


auto-immunes (AHAI) sont
les moins rares des anmies
hmolytiques acquises.

95

05_chap5.fm Page 96 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

CONNAISSANCES

Tableau8.II.
5.II.
Tableau

Bilan tiologique dune anmie hmolytique auto-immune.

1. Rechercher une infection aigu


Cytomgalovirus
Mononuclose infectieuse (IgM ou IgG anti-i)
Mycoplasme (IgM polyclonale anti-I)
Infections rhino-pharynges virales chez lenfant (anticorps IgG anti-P + C)
Rarement autres viroses
2. liminer deux causes rapidement curables
Une tumeur de lovaire
La prise de : mthyl-dopa (Aldomet) (IgG anti-Rhsus), lvodopa ou acide
mfnamique
3. Chercher une hmopathie maligne
Leucmie lymphode chronique
Lymphomes non hodgkiniens (souvent T)
Maladie de Waldenstrm
Hodgkin (rare)
4. Chercher une autre affection auto-immune
LED surtout, voire sclrodermie, rectocolite hmorragique.
Association une thrombopnie auto-immune (syndrome dEvans).
5. Les anmies hmolytiques auto-immunes idiopathiques sont trs
frquentes
Maladie chronique des agglutinines froides (IgM monoclonale anti-I)
Auto-immunisation isole IgG, ou IgM ou C ou mixte

volution et traitement dpendent de la cause

Les AHAI aigus virales ou mycoplasmiques gurissent spontanment


en quelques semaines. Gnralement les anticorps sont IgM anti-I, mais
ce peuvent tre des IgG.
Une forme aigu chez les jeunes enfants, souvent post-rhinopharyngite, caractrise par un test de
Coombs positif complment ou plus rarement IgG anti-P + complment, est relativement frquente.
Le tableau initial est souvent dramatique mais lvolution est finalement bnigne. La corticothrapie
est souvent prescrite bien que son efficacit soit incertaine.

Parmi les formes chroniques deux tiologies ont une place part : certaines tumeur de lovaire (rarissime) et l-mthyl-dopa (Aldomet) ou
la L-dopa (toujours IgG anti-Rh pour ces deux mdicaments) car elles
gurissent avec la suppression de la cause (dans lAHAI due aux drivs
de la dopa le test de Coombs reste positif plusieurs mois aprs larrt
du mdicament).
Les AHAI associes des hmopathies malignes posent des problmes particuliers. Elles doivent tre traites par la corticothrapie
comme les AHAI idiopathiques. Le traitement de lhmopathie maligne
na gure dinfluence sur lvolution de lhmolyse. Les AHAI des lymphomes sont souvent graves, de type plus souvent IgM ou
complment. Celles de la LLC, gnralement IgG anti-Rh ou C posent
un problme particulier, car la corticothrapie doses leves est
souvent trs mal tolre avec risque dinfection grave en particulier
virale. La splnectomie est parfois utile.
Les AHAI du lupus rythmateux. Une thrombopnie est parfois associe (syndrome dEvans). Lanticorps est le plus souvent IgG antiRhsus.

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05_chap5.fm Page 97 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

SYMPTMES, VOLUTION ET TRAITEMENT DES PRINCIPALES ANMIES

La maladie chronique des agglutinines froides est caractrise par


des anticorps IgM le plus souvent kappa anti-I actifs froid de caractre
monoclonal prsents un taux lev dans le srum. Lvolution est
chronique avec pousse dhmolyse intravasculaire, acrosyndrome,
voire ncroses des extrmits au froid. LIgM monoclonale est isole
ou accompagne une hmopathie lymphode. Le traitement par le Chloraminophne est gnralement inefficace. Labstention thrapeutique
est la plupart du temps la seule solution avec des mesures simples
comme le sjour en rgion chaude en hiver. Lvolution peut se faire
vers une vritable maladie de Waldenstrm.
Les AHAI idiopathiques :
les anmies hmolytiques auto-immunes aigus sont probablement
souvent dtiologie virale. Elles gurissent soit spontanment soit sous
corticothrapie mais ne rcidivent pas larrt de la corticothrapie;
les formes chroniques, IgG ou mixtes, prcdent rarement lapparition dune des causes ci-dessus, le plus souvent elles restent
idiopathiques. Elles relvent de la corticothrapie dose forte (1,52 mg/kg/jour) et prolonge jusqu contrle de lhmolyse (3
4 semaines) puis diminue trs lentement. Une petite dose dentretien est souvent ncessaire. Le traitement relve de services
expriments. En cas dchec ou de ncessit de trop fortes doses
dentretien, la splnectomie est souvent efficace lorsque lanticorps
est IgG et/ou si ltude isotopique montre une squestration splnique trs prdominante. Sinon ou en cas dchec, dautres
traitements immunosuppresseurs (cyclophosphamide) doivent tre
tents.
Dune faon gnrale, les transfusions sont viter, dans la mesure
o les globules rouges transfuss sont rapidement dtruits, et o les
malades atteints dAHAI ont facilement des agglutinines irrgulires.
Dans les formes trs svres, les transfusions sont cependant ncessaires tant que lhmolyse nest pas contrle.

Les anmies hmolytiques immunoallergiques

Souvent voques, elles sont en pratique beaucoup plus rares que les
hmolyses auto-immunes.

tiologie

Elles sont lies une sensibilisation un mdicament.

Diagnostic

Cest une anmie hmolytique aigu apparemment acquise. En cas


daccident d la pnicilline ou la cphalotine, il sagit toujours dun
traitement entranant des concentrations plasmatiques leves.
Lhmolyse est intratissulaire et progressive. Le test de Coombs est,
en rgle gnrale, positif, mais lanticorps lu na aucune spcificit antiglobules rouges dcelable, il nest actif quen prsence de
pnicilline.
Avec les autres mdicaments (quinine, sulfamides, rifampicine) une
dose minime suffit dclencher lhmolyse qui est aigu et gnralement intravasculaire. Le test de Coombs direct est gnralement positif
97

05_chap5.fm Page 98 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

CONNAISSANCES

de type complment ou ngatif, mais lanticorps actif en prsence du


mdicament est retrouv dans le srum.

volution et traitement
Lanmie peut tre assez grave pour justifier des transfusions, mais
celles-ci sont inefficaces tant que le traitement nest pas interrompu.
La gurison est complte dans les jours qui suivent, mais la reprise du
traitement entranerait une rechute rapide.

La maladie hmolytique nonatale et les


anmies nonatales

Le contexte nonatal pose videmment des problmes trs particuliers.


On voquera donc, tout dabord, et trs rapidement, les causes des
anmies nonatales, pour replacer dans ce contexte les allo-immunisation
fto-maternelles.

tiologie

Le tableau 5.III rappelle les principales causes danmies nonatales


dont les plus frquentes sont des anmies hmolytiques.

Tableau 8.III.
5.III.

Causes des anmies nonatales.

A. Les anmies rgnratives sont de loin les plus frquentes


1. Hmolytiques
1. Allo-immunisation fto-maternelle.
2. Infections nonatales : septicmies, syphilis, rubole, herps, inclusions cytomgaliques, hpatite, toxoplasmose.
3. Dficit enzymatique : G6PD et P.K.
4. Maladie de Minkowski-Chauffard.
5. Galactosmie et fructosmie congnitales.
2. Hmorragiques
1. Hmorragies obsttricales.
2. Transfusions intergmellaires.
3. Transfusion fto-maternelle.
B. Les anmies argnratives sont trs rares. Elles rvlent :
1. La maladie de Blackfan-Diamond.
2. Les crises drythroblastopnie aigu des anmies hmolytiques.
3. Les trs rares anmies mgaloblastiques par anomalies du mtabolisme des
pyrimidines ou des folates.
4. Laplasie nonatale est exceptionnelle.
Les allo-immunisations fto-maternelles anti-Rhsus ont t pendant longtemps et sont encore, dans
certains pays, la cause principale de ces hmolyses. Actuellement le dpistage systmatique et le
traitement prventif ont diminu de faon importante la frquence de ces accidents et les hmolyses
nonatales sont au moins aussi frquemment dues dautres causes parmi lesquelles les dficits
enzymatiques et la maladie de Minkowski-Chauffard sont particulirement importantes. La rvlation
nonatale en est trs frquente surtout dans le dficit en pyruvate kinase. Le dficit en G6PD semble
avoir une rvlation nonatale plus particulire certaines populations exposes. La maladie de Minkowski-Chauffard rvlation nonatale correspond gnralement une forme ultrieurement grave.
Le diagnostic de ces formes est souvent difficile chez les nouveau-ns, en particulier en raison des
difficults de lapprciation des rsultats du dosage enzymatique, compte tenu du nombre de rticulocytes. Cest surtout lexamen des parents qui permet daffirmer le diagnostic.

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SYMPTMES, VOLUTION ET TRAITEMENT DES PRINCIPALES ANMIES


Consquences de lhmolyse nonatale
Toute la gravit du syndrome tient limmaturit enzymatique du nouveau-n, son incapacit dliminer comme ladulte la bilirubine par glycuroconjugaison. Laccumulation de bilirubine non
conjugue atteint donc des chiffres exceptionnels un autre ge. Sa liposolubilit permet le passage
de la bilirubine dans le tissu nerveux, et, en particulier, dans les noyaux de la base entranant des
squelles psychomotrices considrables (ictre nuclaire). La thrapeutique, quelle que soit la cause
initiale de lhmolyse, relve donc essentiellement de lexsanguino-transfusion lorsque le taux de
bilirubine approche du seuil critique de 180 mg/1. La rptition de lexsanguino-transfusion aussi
souvent que ncessaire permet de franchir le cap dangereux et dattendre la gurison spontane de
la crise hmolytique nonatale.

Lanmie hmolytique nonatale


par allo-immunisation fto-maternelle

tiologie, physiologie

Cest lallo-immunisation de la mre contre les antignes rythrocytaires


du ftus, loccasion de transfusions fto-maternelles. De toutes les
incompatibilits fto-maternelles, celle lie au facteur Rhsus est la
plus frquente et la plus grave. Limmunisation se fait et les accidents
ne se produisent que lorsque la mre est Rhsus , le pre et le ftus
Rhsus + (D) ; les autres antignes du systme Rhsus sont plus rarement en cause. La premire grossesse est gnralement normale, mais
durant la grossesse, surtout lors des dernires semaines et de la dlivrance, des hmaties ftales passent travers le placenta dans la
circulation maternelle. La mre dveloppe des anticorps immuns anti-D,
et ceci surtout lorsque les hmaties ftales et maternelles sont compatibles dans le systme ABO. Lors de la deuxime grossesse incompatible,
les anticorps maternels sont ractivs : leur passage transplacentaire
entrane une hmolyse des hmaties ftales. Lincompatibilit Rhsus
peut se voir ds la premire grossesse si la mre a t immunise antrieurement par une transfusion incompatible de sang Rh +.

Diagnostic

Cest celui dune anmie hmolytique nonatale. Il repose sur le groupage de la mre et de lenfant, le test de Coombs sur le sang du
cordon, lagglutination des hmaties ftales. Noter que lon peut voir
lallo-immunisation se rvler par dautres accidents : anasarque ftoplacentaire, accouchement dun enfant mort-n, avortements rpts.

Traitement prventif

On doit actuellement prvenir limmunisation de la mre en injectant


immdiatement, aprs tout accouchement, ou avortement spontan
ou thrapeutique, chez une femme Rh ngatif, des -globulines spcifiques anti-D (ce qui permet par un mcanisme complexe dinhiber la
production danticorps anti-D chez la mre). Ces injections sont inefficaces chez une malade pralablement immunise. Dans de tels cas,
on peut diminuer le risque dhmolyse ftale en purant les anticorps
circulants de la mre par des plasmaphrses rptes. On peut faire
galement des transfusions in utero de globules rouges Rh-. Ce type
de traitement relve de maternits trs spcialises.

99

05_chap5.fm Page 100 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

CONNAISSANCES

Immunisation dirige contre des antignes autres que D

Lhmolyse nonatale peut porter sur dautres antignes du systme


Rhsus c, C, e, E ou dautres systmes : Kell, Duffy, Kidd, Lewis, exceptionnellement dautres. Une immunisation fto-maternelle dans le
systme ABO nest pas rare, les mres O simmunisant par exemple
contre des hmaties ftales A et produisant des anticorps IgG acquis
traversant le placenta. Les htro-immunisations par transfusion avant
la grossesse facilitent ce syndrome, ainsi que certains vaccins qui contiennent des antignes A ou B. La relative pauvret des globules rouges
du ftus en antignes A et B et labondance de ces substances sur
dautres tissus limitent le risque de limmunisation ABO, qui ne provoque
habituellement quune symptomatologie danmie trs modre ou
nulle ncessitant rarement des transfusions.

Les anmies hmolytiques dorigine


mcanique

Physiopathologie

Elles sont dues la destruction de globules rouges dans la circulation


soit sur des turbulences provoques par des prothses, notamment
des valves intracardiaques, soit lors du passage dans les vaisseaux profondment altrs (microangiopathies).

Symptomatologie

Quelles soient aigus (microangiopathies) ou chroniques (hmolyses


des cardiaques), les anmies hmolytiques mcaniques se caractrisent par la prsence de schizocytes (Fig. 6.5). Ce sont des fragments
dhmaties rsultant de la rupture du globule rouge dans la circulation,
caractristiques par leur forme triangulaire. Il existe, au cours des
hmolyses mcaniques, une symptomatologie commune dhmolyse
intravasculaire, avec effondrement de lhaptoglobine et hmoglobinurie frquente.

tiologie

Les hmolyses des cardiaques surviennent essentiellement chez les


porteurs de valve intracardiaque, parfois de prothse vasculaire, exceptionnellement dans des rtrcissements valvulaires trs serrs. Cest une
hmolyse chronique, en gnral modre, pouvant saggraver, ce qui fait
souponner une dsinsertion de la prothse ou une surinfection locale
modifiant les conditions circulatoires. La gravit de lanmie peut, dans
certains cas, imposer une rintervention. Plus souvent, lhmolyse est
modre et ne ncessite aucun traitement. Lhmosidrinurie chronique
peut entraner une carence martiale, justifiant alors un traitement martial.
Les anmies hmolytiques par microangiopathies se rencontrent dans
les cas suivants :
Le syndrome hmolytique et urmique (SHU) de lenfant,
associant : fivre, ictre avec hmolyse, insuffisance rnale et signes
neurologiques en foyer. Diffrents germes intestinaux peuvent tre
associs au SHU. Les symptmes digestifs sont trs frquents la
phase prodromique (colite hmorragique).
100

05_chap5.fm Page 101 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

SYMPTMES, VOLUTION ET TRAITEMENT DES PRINCIPALES ANMIES

Le purpura thrombotique thrombocytopnique (syndrome de


Moschcowitz) tableau voisin, chez ladulte, avec lsions artriolaires
plus diffuses. Histologiquement, thrombi hyalins des capillaires et des
petits vaisseaux, surtout au niveau du rein.
Des tableaux voisins sobservent parfois au cours de lhypertension
artrielle maligne, lclampsie, des coagulations intravasculaires diffuses, de la priartrite noueuse, du lupus rythmateux, du Sida, des
greffes de moelle, des angiomes gants.
La microangiopathie des cancers diffus, gnralement mtastass
la moelle osseuse et de type infiltrant (estomac surtout) ralise un
tableau typique : anmie hmolytique schizocytaire avec souvent mylmie (due lenvahissement mdullaire), thrombopnie, fivre, volution aigu. Le diagnostic repose sur la biopsie de moelle. Il ny a, en
rgle, pas de signes rnaux ou neurologiques.

volution et traitement

Les cancers avec microangiopathie sont, en rgle gnrale, au-dessus


de toute ressource thrapeutique. Dans les autres cas, lvolution est
grave, mais des rmissions spontanes sont possibles. En centre spcialis, on peut traiter par changes plasmatiques et/ou plasma frais
congel. Une rmission est ainsi parfois obtenue avec retour apparent
la normale, mais des rechutes peuvent survenir. Les corticodes, la
vincristine, les globulines IV, les antiagrgants plaquettaires ont aussi
t proposs. Le pronostic, domin par le degr de latteinte rnale,
est moins mauvais chez lenfant. Lpuration extrarnale est souvent
ncessaire.

Les hmolyses bactriennes et parasitaires

Les hmolyses bactriennes taient surtout frquentes au cours de


la septicmie B. Perfringens avec un tableau dhmolyse aigu intravasculaire accompagnant la septicmie. Elles sobservent parfois aussi
dans dautres infections postabortum, et beaucoup plus rarement, dans
dautres septicmies : colibacilles ou streptocoques hmolytiques.
Les hmolyses parasitaires sobservent au cours du paludisme et
des bartonelloses. Lhmolyse palustre, frquente, survient dans un
contexte fbrile souvent associe une neutropnie, une monocytose et une thrombopnie. La rticulocytose peut tre basse, le
plasmodium dtruisant principalement les rticulocytes. Le diagnostic repose sur la mise en vidence du parasite.

Les hmolyses toxiques

Elles sont devenues exceptionnelles, sauf celles qui sont induites par
certains mdicaments. Elles sont modres, telles celles induites par
la disulone, utilise en dermatologie, ou par la ribavirine, employe
dans le traitement de lhpatite C.

Physiopathologie

Ce sont les hmolyses dues des produits toxiques nintervenant, ni par


un mcanisme allergique (voir p. 94), ni en provoquant une auto-immu101

05_chap5.fm Page 102 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

CONNAISSANCES

nisation, comme l-mthyl-dopa (voir p. 95), ni encore par lintermdiaire


dune accumulation anormale de peroxydes toxiques chez des sujets ne
pouvant les liminer, du fait dune enzymopathie (voir dficit en G6PD).
Ces toxiques proprement dits agissent soit par altration massive du mtabolisme globulaire avec formation de corps de Heinz qui dforme la
membrane, soit par agression directe de la membrane.

Diagnostic

Les principaux toxiques responsables sont rsums dans le


tableau 5.IV.
Les circonstances tiologiques rendent le plus souvent le diagnostic
vident, la plupart du temps lhmolyse est aigu, voire gravissime.
Dans certains cas cependant, surtout lorsquil sagit de mdicaments
et dans le cas de lintoxication par le plomb (saturnisme) le diagnostic
doit tre voqu devant une hmolyse chronique et gnralement
modre.

Tableau
Tableau 8.IV.
5.IV.

Toxiques responsables danmies hmolytiques.

1. Toxiques professionnels ou accidentels


hydrogne arsni
chlorate
aniline
nitrobenzne
naphtalne
paradichlorobenzne
sulfate de cuivre
plomb
2. Mdicaments
actuellement surtout : disulone et ribavirine
3. Autres thrapeutiques
eau distille, oxygne hyperbare
4. Toxines
venin de certains serpents (vipre, crotale, cobra), morsures daraignes
toxines de certains champignons, piqres de gupes

Lanmie du saturnisme

tiologie, physiopathologie
Lintoxication chronique par le plomb, professionnelle ou accidentelle, entrane parfois une anmie
par lun ou lautre des deux mcanismes suivants, souvent associs : a) trouble de la synthse de
lhme par blocage de laction de trois enzymes diffrents entranant une anmie sidroblastique
(voir p. 76) en fait trs rare. b) hmolyse chronique qui semble essentiellement due un dficit
enzymatique en pyrimidine 5nuclotidase, induit par le plomb. Le dficit de cet enzyme explique
en particulier lapparition dhmaties ponctues, le premier des signes hmatologiques de lintoxication par le plomb et le symptme essentiel de la surveillance par les mdecins du travail des sujets
exposs au plomb.
Symptomatologie
lanmie peuvent sassocier des crises douloureuses abdominales, une hypertension artrielle, des
paralysies priphriques, une pigmentation des gencives.
Diagnostic
Il est voqu sur la prsence dhmaties ponctues quil y ait ou non une hmolyse. On peut rechercher
des signes dorientation : lvation de la coproporphyrinurie, de lacide -amino-lvulinique. La certitude
sera apporte par llvation de la plombmie et de la plomburie, spontane et surtout aprs admi-

102

05_chap5.fm Page 103 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

SYMPTMES, VOLUTION ET TRAITEMENT DES PRINCIPALES ANMIES


nistration dun chlateur lEDTA. La mise en vidence de lorigine de lintoxication est relativement facile
lorsquelle est professionnelle, souvent beaucoup plus difficile lorsquelle est domestique.

La maladie de Marchiafava-Micheli
(hmoglobinurie paroxystique nocturne)

Physiopathologie
Au cours de cette maladie, rare, acquise et clonale, les globules rouges sont dtruits dans la circulation avec hmolyse intravasculaire en raison dune sensibilit excessive de la membrane au
complment activ. La maladie est due une lsion corpusculaire de la membrane responsable dune
activation anormalement facile du complment. Le gne mut (mutation acquise) a t rcemment
identifi. Il est port par le chromosome X et intervient dans la synthse dune molcule dancrage
de la membrane (GPI). Le dficit de cette molcule empche la fixation la membrane de plusieurs
protines dont certaines jouent un rle essentiel dans linactivation du complment la membrane.
Des conflits immunologiques mineurs qui passent inaperus chez le sujet normal entranent une destruction des globules rouges. La baisse nocturne du pH activant le complment expliquerait les
hmoglobinuries nocturnes, rvles au rveil par la couleur des urines.
Diagnostic
Il se pose devant une hmolyse chronique isole ou marque par des hmoglobinuries, parfois aussi
par des crises douloureuses abdominales ou des thromboses rptition. Il existe souvent des anomalies des neutrophiles (neutropnie, phosphatases alcalines basses) et une thrombopnie. Le
diagnostic repose sur le test classique de Ham-Dacie (hmolyse en milieu acide) et de plus en plus
sur la mise en vidence de lanomalie membranaire de protines spcifiques, en cytomtrie de flux.
volution
Habituellement grave, elle est marque par des crises rptes et parfois par des thromboses veineuses ou artrielles. Aucun traitement nest efficace en dehors des transfusions de globules rouges
lavs (les transfusions de globules rouges non lavs peuvent dclencher des crises dhmolyse). Une
carence martiale apparat parfois secondairement en raison de lhmoglobinurie chronique et justifie
une thrapeutique martiale per os prudente, car le fer peut dclencher laccentuation de lhmolyse.
Lvolution vers une leucmie aigu est trs rare. Une insuffisance mdullaire globale peut se dvelopper et faire discuter une greffe de moelle. On peut aussi voir des aplasies mdullaires traites se
compliquer dhmoglobinurie paroxystique nocturne.

PATHOLOGIE DE LHMOGLOBINE

Historiquement, lhmoglobine est la premire molcule sur laquelle


une vritable pathologie molculaire et gntique a pu tre tudie.
Sa pathologie est responsable danmies hmolytiques, mais aussi,
plus rarement dautres syndromes, que lon citera ci-dessous.

Les anomalies constitutionnelles


de la structure de la globine

Gntique

Elles rsultent dune mutation qui est le plus souvent une mutation
ponctuelle (avec remplacement dune base par une autre et dun acide
amin par un autre) et qui peut tre aussi une dltion. Selon les cas,
la maladie se manifestera chez les htrozygotes et sera donc phnotypiquement dominante, ou seulement chez les homozygotes
(phnotypiquement rcessive).

Physiopathologie gnrale

Les consquences des mutations dpendent en grande partie de leur


sige (tableau 5.V).
103

05_chap5.fm Page 104 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

CONNAISSANCES

La drpanocytose ou hmoglobinose S, touche essentiellement la


race noire, avec plusieurs millions de porteurs de la mutation. La substitution porte sur le 6e acide amin de la chane (valine la place
dacide glutamique).
Cette anomalie favorise la formation de longues chanes molculaires sous faible pression doxygne. Les molcules dhmoglobine au lieu de rester indpendantes changent des liaisons et
forment un gel dans lequel les molcules constituent de longues chanes qui dforment le GR et lui
donnent un aspect en faucille (hmatie falciforme ou drpanocyte ). Cette hmatie de forme anormale tend se bloquer dans les petits vaisseaux formant des thromboses; le trouble circulatoire qui
en rsulte aggrave la dsaturation locale en oxygne et par consquent la falciformation. En outre,
ces hmaties rigides sont facilement phagocytes par les cellules rticulaires, do lhyperhmolyse.
Seuls les homozygotes sont gravement atteints car les molcules dhmoglobine A qui constituent
environ 50% du total chez les htrozygotes empchent la formation de chanes dHbS. Un taux
lev dHbF a le mme effet protecteur.

Les hmoglobines dites instables (Hmoglobine Zurich, Kln, etc.).


La mutation porte sur la cavit de lhme ou sur les liaisons entre les chanes (surtout au niveau
des liaisons fortes 1 1, ou 2 2) ou sur la forme gnrale de la molcule, par mutation modifiant
ses coudures internes. Lhmoglobine prcipite sous forme de corps de Heinz. La formation de
mthmoglobine est souvent associe. Ce sont des anomalies rares, responsables dhmolyse chronique, avec pigmenturie. Lanomalie sexprime chez les htrozygotes puisque les molcules instables
dues au seul chromosome mut prcipitent.

Tableau 5.V.

Consquences des principales mutations de lhmoglobine selon leur sige.

Siges

Consquences

Liaisons fortes (11, 22)

Hmoglobine instable

Liaisons faibles (12, 21)

Affinit anormale pour loxygne

Poche centrale (fixation du 2-3 DPG)

Affinit anormale pour loxygne

Poche de lhme

a) Hmoglobine instable
b) Sites de fixation de lhme :
hmoglobine M

Intrieur de la molcule, avec coudure


anormale (mutation proline surtout)

Hmoglobine instable

Extrieur de la molcule

a) Hmoglobine S : hmolyse grave


et thromboses chez lhomozygote
b) Hmoglobine C, E, D : hmolyse
minime mme chez lhomozygote
c) Autres mutations : pas de pathologie

Les mutations bien supportes.


Il existe de nombreuses autres hmoglobines anormales, avec substitution portant le plus souvent
sur un acide amin situ en priphrie dans la structure tertiaire de la globine. La diffrence de
capacit de migration lectrophortique permet souvent didentifier ces anomalies, mais elles sont
gnralement peu dangereuses mme chez lhomozygote et nentranent quune hmolyse modre.
Les plus frquentes sont les hmoglobines C et D en Afrique; lune et lautre entranant la formation
de nombreuses cellules en cible.

Les anomalies qualitatives entranant dautres consquences


quune hmolyse.
Les hmoglobines M : la mutation porte sur le site de fixation de lhme ou son voisinage; il y a
en fait dans ces cas une mthmoglobinmie, avec cyanose, mais peu dhmolyse.

104

05_chap5.fm Page 105 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

SYMPTMES, VOLUTION ET TRAITEMENT DES PRINCIPALES ANMIES


Les hmoglobines affinit anormale pour loxygne qui entranent une polyglobulie. Elles sont
essentiellement dues des mutations au niveau des liaisons faibles 1 2 ou 2 1 (voir Fig. 3.23).
Perturbant ce niveau les mouvements de la molcule, elles gnent la fixation de loxygne. Elles
peuvent galement se situer dans la poche centrale o elles perturbent linteraction avec le 2.3.DPG.
Ces hmoglobines ne provoquent pas dhmolyse mais le plus souvent une polyglobulie par augmentation de laffinit de lhmoglobine pour loxygne (voir p. 158).

La drpanocytose (hmoglobinose S)

Un minimum de connaissances est indispensable propos de cette mutation de lhmoglobine


qui est la plus rpandue dans le monde.

Rpartition gographique

Au moins quatre vnements mutationnels indpendants, survenus


dans lhistoire de lhumanit, sont lorigine de la rpartition gographique de la maladie, qui est observe dune part en Afrique de
lOuest, dautre part en Afrique de lEst, en Arabie et en Inde. LHbS
sobserve, en outre, dans le bassin mditerranen et chez les Noirs
Amricains, suite aux migrations et la traite des Noirs. La diffusion
du gne mut sexplique par la protection dont bnficient les htrozygotes vis--vis de la maladie palustre. Cest dailleurs aussi le cas
dautres maladies du globule rouge, comme les thalassmies, le
dficit en G6PD, et lelliptocytose.

Symptomatologie

La drpanocytose homozygote est une maladie trs grave qui se


rvle ds la petite enfance, par une altration de ltat gnral ou des
manifestations articulaires fbriles (notamment au niveau des mains et
des pieds), des douleurs abdominales ou un ictre hmolytique. La
crise de squestration splnique ralise une vritable hmorragie
intrasplnique, parfois mortelle. Lanmie hmolytique est vidente
avec hmaties falciformes (drpanocytes) sur lame. Llectrophorse
de lhmoglobine fait facilement le diagnostic : hmoglobine S, et rvle
en outre une augmentation modre de lhmoglobine F. Lvolution est
marque par des crises dhmolyse rptes et surtout par des crises
de thromboses avec symptomatologie variable : infarctus viscraux et
osseux, crises douloureuses abdominales violentes en particulier provoques par la dshydratation. Infarctus splniques aboutissant trs vite
latrophie de la rate. En Afrique, la mort est frquente dans lenfance, en
particulier cause des complications infectieuses lies lasplnie. Les
sujets qui atteignent lge adulte, ce qui est plus frquent grce au progrs de la prise en charge, gardent une symptomatologie dhmolyse
chronique entrecoupe de crises de thromboses qui perturbent profondment leur existence. Les grossesses sont souvent mal tolres.
Chez lhtrozygote la maladie est au contraire pratiquement
asymptomatique. On nobserve que de rares thromboses lors dhypooxygnation profonde (anesthsie, voyage en avion non pressuris).
Elles peuvent se rvler par une hmaturie ou un infarctus splnique.
Lorsquil existe une anmie franche, mme si elle est hmolytique, il
faut rechercher systmatiquement une autre cause. Lesprance de vie
105

05_chap5.fm Page 106 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

CONNAISSANCES

ne diffre pas de celle des sujets AA.


Les doubles htrozygotes S-C, frquents aux Antilles ont une
hmolyse chronique avec splnomgalie et surtout des thromboses
(osseuses, oculaires, splniques) de frquence trs variable. Le principal risque chez ces sujets est la ncrose aseptique osseuse ncessitant
parfois des interventions orthopdiques. La grossesse est souvent complique. La splnectomie peut tre indique en cas dhypersplnisme
cliniquement gnant. Le diagnostic repose sur la positivit du test de
falciformation et llectrophorse de lHb, labsence dHbA, la prsence des taux voisins dHbS et dHbC.
Les doubles htrozygotes SD ont une symptomatologie voisine mais
plus attnue.
Les doubles htrozygotes HbS-thalassmie ont une anmie microcytaire franche, mais moins de complications hmolytiques et thrombosantes que les HbS homozygotes ou les HbSC (effet protecteur de lHbF).

Il est important de traiter nergiquement toute infection intercurrente et


de les prvenir par les vaccinations, les soins dentaires, etc. Lutilisation
dantalgiques et surtout de la rhydratation sont essentiels lors des crises
aigus essentiellement thrombosantes et des transfusions sont ncessaires lors des crises de dglobulisation, surtout dans lenfance. En fin de
grossesse, des transfusions sont galement ncessaires. Le seul traitement
de fond a longtemps t la prescription dacide folique petites doses
pour viter la carence par excs de besoins. De nombreux mdicaments
ont t essays sans succs ou avec des effets secondaires inacceptables.
Rcemment, lhydroxyure, qui est une chimiothrapie antimitotique, a
t utilise avec succs comme traitement de fond, rduisant la frquence
des crises et amliorant lanmie chez certains patients.

Prvention

Le diagnostic antnatal prcoce, bas sur ltude de lADN, est entr


dans la pratique. Lorsquun embryon est reconnu comme homozygote,
linterruption de grossesse peut tre propose.

Lhmoglobinose C

Elle se situe en Afrique de lOuest, surtout sur le plateau voltaque.


Elle est asymptomatique chez lhtrozygote, ne comportant quune hmolyse extrmement modre
souvent accompagne dune grosse rate chez lhomozygote. La double htrozygotie avec la drpanocytose (voir ci-dessus) entrane un tableau beaucoup plus grave.
Le diagnostic se pose habituellement loccasion de la dcouverte dune anomalie des GR sur frottis,
chez un sujet bien portant (cellules cibles). Dans quelques cas existent une hmolyse chronique
modre et une splnomgalie. Il repose sur lidentification de lhmoglobine anormale prsente
seule (homozygote) ou avec A (htrozygote).
Aucun traitement nest utile en raison de lexcellente tolrance.

Lhmoglobinose E

On la trouve dans lancien empire Tha : Cambodge, Thalande et Laos. Chez lhomozygote, cest un
tableau de thalassmie mineure (voir ci-dessous). Chez lhtrozygote, il est asymptomatique mais
on trouve une microcytose.

Il est prfrable de confier


le traitement de la drpanocytose des centres spcialiss.

Traitement

106

05_chap5.fm Page 107 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

SYMPTMES, VOLUTION ET TRAITEMENT DES PRINCIPALES ANMIES

Lhmoglobine D

Elle na dintrt clinique quen association avec lhmoglobine S, les doubles htrozygotes HbSD
tant symptomatiques avec une forme plus attnue que lHbSC.

Les hmoglobines instables

Il sagit, la diffrence des prcdentes, danomalies rares, beaucoup de cas rapports rsultant dune
mutation rcente. Le tableau clinique de gravit, variable selon les mutations, est celui dune hmolyse parfois dclenche, ou plus souvent aggrave, par la prise doxydants. Il peut sy associer une
mthmoglobinmie (dans les formes o la mutation sige au niveau de la poche de lhme).
Le diagnostic est parfois suspect sur lassociation lhmolyse durines roses ou noires, sans hmoglobinurie. Il repose sur ltude de la stabilit de lhmoglobine plus que sur llectrophorse moins fiable.
Le traitement est discuter en milieu spcialis. Outre labstention des mdicaments oxydants (les
mmes que dans le dficit en G6PD), il ne repose gure que sur la splnectomie, indique dans
des cas particuliers prsentant une hmolyse splnique trs prdominante.

Lhmoglobinose M

Elle se traduit par une cyanose congnitale, transmission dominante, apparue dans les premiers
jours de la vie (mutation ), ou aprs 3 ou 6 mois (mutation ). La tolrance est bonne.

LES ANOMALIES CONSTITUTIONNELLES DE LA SYNTHSE


DE
LA GLOBINE : LES THALASSMIES

Gntique

Les travaux de ces dernires annes ont montr lextrme htrognit


gntique des thalassmies au niveau molculaire. Les lsions de lADN
vont de mutations ponctuelles de larges dltions. La connaissance
de ces mutations claire le fonctionnement de gnes de globine. Elle
montre que les homozygotes sont en fait trs souvent, au niveau de
lADN, des doubles htrozygotes. Cette htrognit des mutations (
la diffrence de la drpanocytose) complique le diagnostic antnatal.

-thalassmies

--thalassmie

-thalassmies

On en distingue deux grands types : les thalassmies o la synthse


de la chane est compltement absente (gnralement due
labsence dARN messager ou un ARN messager trs instable), et les
thalassmies +, o le gne -thalassmique synthtise un peu dARN
messager et une faible quantit de chanes . Il ny a pas de diffrence
clinique entre les formes et +.
Elle rsulte de la dltion des gnes et et entrane donc une absence
complte de synthse des chanes et par le chromosome atteint.
Il y a deux gnes par chromosome (voir p. 47). Les -thalassmies
rsultent gnralement du dfaut de fonctionnement dun nombre
variable de gnes . Latteinte de 4 gnes entrane une maladie ltale
avant la naissance, ou juste aprs la naissance, latteinte de 3 gnes sur 4
entrane une hmolyse avec hmoglobinose H. Latteinte de 1 ou 2
gnes nentrane quune forme mineure (Fig. 5.6).
107

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CONNAISSANCES

Physiopathologie

La symptomatologie des thalassmies rsulte de lassociation de plusieurs phnomnes.


Un dfaut de synthse de lhmoglobine. Cest le seul que lon
observe chez lhtrozygote : il explique la microcytose quasi-constante
dans les thalassmies, quelle que soit la forme (homozygote, htrozygote ou double htrozygote avec un mutant sur lautre chane).
Un excs de la chane homologue (chane dans les , et --thalassmies, chane ou dans les -thalassmies). Cet excs de chanes libres, qui prcipite dans lrythroblaste ou le globule, nest
pathogne que chez lhomozygote et dans lhmoglobinose H. Il
entrane une hmolyse la fois intramdullaire et priphrique.
(Lexemple des -thalassmies est donn dans la figure 5.5.)
Dans les -thalassmies, pour tenter de compenser le dfaut de synthse de chanes , il y a une augmentation de la synthse des chanes
non ( ou ). Cependant, cette augmentation compensatrice natteint
pas un taux suffisant pour empcher lexcs de chanes dapparatre.
Dans les -thalassmies laugmentation concerne les chanes et
. Dans les --thalassmies, seule la chane peut augmenter. Dans
les -thalassmies, en labsence de gnes voisins permettant une compensation dans les formes majeures, un tel phnomne ne peut exister.

Les -thalassmies

Elles sobservent surtout autour du bassin mditerranen avec jusqu


10% de frquence du gne dans certaines rgions dItalie et en Asie
du Sud-Est. La --thalassmie surtout frquente en Grce peut se voir
en Inde. Chez les Noirs la -thalassmie est en gnral moins grave.

La -thalassmie homozygote ou maladie de Cooley

Elle commence ds la petite enfance par une altration de ltat gnral rvlant une anmie microcytaire, hypochrome, hypersidrmique modrment rgnrative ce qui justifie llectrophorse
dhmoglobine.
Sur llectrophorse, HbA diminue (thalassmie +) ou absente (thalassmie ) HbF leve (30
80 %) et HbA2 leve (5 10 %) affirment la -thalassmie.

Fig. 5.5. Physiopathologie de lanmie dans les -thalassmies homozygotes.

108

05_chap5.fm Page 109 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

SYMPTMES, VOLUTION ET TRAITEMENT DES PRINCIPALES ANMIES


Le tableau comporte en outre :
un facis particulier, mongolode, avec crne en tour et, la radiographie, paississement de
la vote crnienne et aspect en poils de brosse par hyperplasie mdullaire;
une grosse rate habituelle;
une grande aniso-pokilocytose avec souvent des cellules en cibles (nullement spcifiques);
des signes dhyperhmolyse.
volution et traitement
Elle est mortelle avant 20 ans dans la grande majorit des cas. Les sujets peu nombreux qui atteignent lge adulte sont en rgle atteints dhmochromatose transfusionnelle grave.
Le traitement justifie le recours aux centres spcialiss. Les transfusions sont ncessaires pour prolonger la vie. Elles doivent maintenir un taux dhmoglobine suffisant pour assurer une croissance
normale. Limiter les risques dallo-immunisation en utilisant du sang phnotyp dans la mesure
du possible. La splnectomie nest utile quen cas de squestration splnique isotopique. Les chlateurs du fer par administration continue par voie sous-cutane retardent sans les empcher les
complications de lhmochromatose.
La greffe de moelle allognique peut tre propose dans des formes slectionnes. Les perspectives
de thrapie gnique sont encore lointaines.
Prvention
Le diagnostic antnatal des formes homozygotes est maintenant possible permettant linterruption
volontaire des grossesses.

La thalassmie homozygote

Elle ralise un tableau de thalassmie intermdiaire, cest--dire une hmolyse chronique microcytaire avec splnomgalie moins svre que la maladie de Cooley. Lhmoglobine est autour de 89 g en labsence de transfusion avec une esprance de vie plus prolonge. Llectrophorse dhmoglobine montre laugmentation dhmoglobine ftale sans hmoglobine A2.

Les et thalassmies mineures

En rgle gnrale, lanomalie est parfaitement supporte. On trouve le


plus souvent une microcytose sans anmie. La maladie se prsente
donc souvent comme une pseudo-polyglobulie microcytaire bien
tolre. Dans dautres cas, cest une anmie modre (11-12 g) avec
microcytose, parfois hypochromie et discrte anisopokilocytose.
Dans les -thalassmies, le diagnostic repose sur une lvation
modre (> 3,5 %) de lhmoglobine A2, parfois associe une augmentation modre de lhmoglobine F.
Dans les -thalassmies, cest lhmoglobine F qui est augmente.
Lanomalie na pas tre traite. Les seuls risques rsident dans la
transmission et la confusion avec une anmie hyposidrmique conduisant un traitement martial injustifi. Ce sont cependant des sujets dont
lrythropose fonctionne son maximum et chez lesquels toute infection
intercurrente peut entraner une diminution du taux de lhmoglobine.

Les maladies apparentes aux thalassmies

La persistance hrditaire de lhmoglobine ftale ou Trait F comporte une synthse nulle de


chane par le chromosome atteint, mais une drpression complte du gne . Les sujets ont donc
un taux trs lev dHbF, atteignant 100 % chez les homozygotes et moindre, mais rparti galement
dans tous les GR, chez lhtrozygote, contrairement ce quon observe dans les -thalassmies. Il
ny a aucun trouble clinique chez ces sujets, habituellement de race noire, plus rarement grecs. Il
existe souvent une microcytose. Gntiquement, les anomalies sont variables comme dans les thalassmies, il sagit donc fondamentalement de variantes de thalassmies caractrises par une
dpression efficace de la synthse de la chane .
Lhmoglobine Lepore rsulte dun crossing over entre les gnes et ; elle ralise un tableau de
thalassmie avec, en outre, prsence de lhmoglobine Lepore chane hybride .

109

05_chap5.fm Page 110 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

CONNAISSANCES

En pratique, il est particulirement important de bien


connatre les formes mineures qui se caractrisent par
une symptomatologie purement biologique avec une
microcytose sans anmie
(ou une pseudopolyglobulie
microcytaire) avec fer srique
normal et lectrophorse de
lhmoglobine normale.

Les -thalassmies

Les -thalassmies nont t comprises que grce au progrs de la


gntique molculaire. Il a t ainsi possible de dmontrer que le
gne tait dupliqu dans les populations humaines, et que les
dltions, ou inactivations, dun gne taient particulirement frquentes. Selon les populations, on trouve des formes htrozygotes
avec un seul gne -thalassmique par chromosome (Noirs africains),
ou avec deux gnes -thalassmiques par chromosome (Asie du SudEst). Ceci explique que lon observe en Asie du Sud-Est, et non chez
les Noirs, des -thalassmies graves (HbH et anasarque fto-placentaire) (fig. 5.6). (Le diagnostic antnatal des formes 4 et 3 gnes
thalassmiques est maintenant possible dans les populations
exposes).
Ce tableau d-thalassmie mineure est trs frquent dans certaines
populations, en particulier chez les Noirs (environ 10% de la population, voire plus dans certaines rgions), et nest pas exceptionnel en
Europe (environ 1% de la population). Il ny a aucun traitement
indiqu dans ces formes mineures parfaitement asymptomatiques.

Fig. 5.6. Gntique et symptomatologie des -thalassmies.

LES ANOMALIES ACQUISES DE LHMOGLOBINE

Anomalies acquises de la molcule


dhmoglobine

Laccumulation pathologique de mthmoglobine ou mthmoglobinmie entrane une cyanose lorsque le taux est de 1,5 g/L. Une
hypoxie napparat que pour des taux considrables de mthmoglobine qui sont exceptionnels.
Il existe plusieurs causes possibles de mthmoglobinmie auxquelles on doit toujours penser dans
le diagnostic dune cyanose : les plus frquentes sont acquises, toxiques, dues des agents oxy-

110

05_chap5.fm Page 111 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

SYMPTMES, VOLUTION ET TRAITEMENT DES PRINCIPALES ANMIES


dants (chlorates, aniline, nitrates, sulfamides). Dautres mthmoglobinmies sont constitutionnelles
et provoquent des cyanoses familiales. Elles sont lies, soit un dficit en diaphorase transmission
rcessive (il sagit du systme principal de mthmoglobine rductase NADH), on utilise pour le
traitement le bleu de mthylne qui rduira lhme grce au systme accessoire NADPH; soit
une anomalie hrditaire de lhmoglobine, lhmoglobine M, dans laquelle la substitution dun
acide amin au site de fixation de lhme (gnralement une des deux histidines) empche la rduction de celui-ci (transmission dominante).
La fixation de loxyde de carbone pour lequel lhmoglobine a une affinit trs suprieure celle
quelle a pour loxygne forme la carboxyhmoglobine. La sulfhmoglobine rsulte de la modification par oxydation de lhmoglobine qui devient incapable de fixer loxygne. Elle entrane une
cyanose des concentrations encore plus faibles que la mthmoglobine (0,5 g/100 mL). Elle est
toujours acquise et, en gnral, mdicamenteuse (phnactine ++). Lvolution est bnigne bien que
la sulfhmoglobine soit irrversible et ne disparaisse quavec llimination des globules rouges. Le
diagnostic de toutes ces anomalies repose sur ltude spectrale de lhmoglobine.

Anomalies acquises de la synthse


de lhmoglobine

Une augmentation de lhmoglobine ftale est observe dans des circonstances acquises diverses,
en particulier certaines hyperthyrodies o elle saccompagne dun VGM aux limites infrieures de la
normale, et surtout des maladies mylodes, comme les anmies rfractaires et les leucmies mylodes aigus ou chroniques.
Une hmoglobinose H acquise peut sobserver, titre exceptionnel, dans certaines formes de leucmies myloblastiques avec microcytose.

La formule normale du sujet adulte a t donne dans le tableau 3.I.


Linterprtation des rsultats dune lectrophorse dhmoglobine
repose sur les principes lmentaires suivants.
Lexistence dune hmoglobine anormale (S, C, E, ou autres) traduit
une anomalie qualitative par mutation dun gne de structure. Elle
nexiste pas dans les thalassmies.
Si on exclut les constituants minoritaires (A2 et F) tout sujet, nayant
que deux gnes sains ou pathologiques, ne peut avoir que deux hmoglobines majoritaires. Ainsi : lexistence simultane dhmoglobines S
et A (hmoglobinose SA) caractrise la drpanocytose htrozygote. Les
homozygotes auront au contraire une absence totale dhmoglobine A
(hmoglobine SS). Deux hmoglobines anormales peuvent coexister
(exemple hmoglobinose SC) mais dans ce cas il ny a pas du tout
dhmoglobine A.
Sil existe 3 hmoglobines (par exemple SC et A), il faut penser que
le sujet a t transfus et porte en plus de la sienne de lhmoglobine
dun donneur.
Les et -thalassmies ne comportent pas dhmoglobine anormale mais seulement une modification de la rpartition des hmoglobines avec lvation importante chez lhomozygote, trs modre chez
lhtrozygote, des hmoglobines A2 ou F. Une microcytose est toujours associe.
Les -thalassmies mineures nont pas de modification vidente
llectrophorse dhmoglobine.
Lassociation dune anomalie qualitative de lhmoglobine et dune anomalie quantitative (thalassmie) va entraner des modifications complexes dlectrophorse. Ainsi le double htrozygote Sthalassmie aura de lhmoglobine S et de lhmoglobine A dans la forme habituelle (+) mais

Llectrophorse dhmoglobine est lexamen de base


du diagnostic des hmoglobinopathies.

Utilisation diagnostique de llectrophorse


de lhmoglobine

111

05_chap5.fm Page 112 Mardi, 9. mai 2006 1:25 13

CONNAISSANCES
contrairement ce que lon observe dans lhmoglobine SA banale on trouvera ici nettement plus
dhmoglobine S que dhmoglobine A et une lvation des hmoglobines F ou A2. Le problme
est encore plus difficile chez un double dhtrozygote S thalassmique dans lequel le gne thalassmique provient dune forme puisque dans ce cas il ny aura pas dhmoglobine A et que ce
sujet pourra tre confondu avec un homozygote SS. Dans certains cas difficiles, seule ltude dautres
membres de la famille ou ltude in vitro de la synthse des chanes de globine peut trancher.
Il faut savoir que les hmoglobines instables et les hmoglobines affinit anormale pour loxygne
ne sont pas toujours dtectables llectrophorse dhmoglobine et peuvent demander des
preuves spciales : test de stabilit thermique de lhmoglobine ou tude de laffinit de la molcule
pour loxygne in vitro.

Llectrophorse de lhmoglobine est un examen trop


souvent prescrit par excs.

Indications de llectrophorse de lhmoglobine

En dehors denqutes systmatiques la recherche dhmoglobines


anormales asymptomatiques, llectrophorse de lhmoglobine nest
justifie que :
devant une microcytose avec ou sans anmie et fer srique normal,
devant une anmie hmolytique si et seulement sil y a :
des drpanocytes spontans sur le frottis,
une grande hypochromie ou des cellules-cibles sur le frottis.
Dans toute autre circonstance il vaut mieux pratiquer un test plus spcifique en particulier :
devant une anmie hmolytique sans anomalie morphologique des hmaties : recherche dune
hmoglobine instable par ltude de la stabilit de lhmoglobine;
devant une polyglobulie recherche dune hmoglobine affinit pour loxygne augmente devant
une polyglobulie : tude de la fonction de lhmoglobine;
devant une cyanose : tude du spectre de lhmoglobine.

Rsum
Points cls
La drpanocytose homozygote et les thalassmies homozygotes sont les pathologies
les plus frquentes de lhmoglobine.
Leur diagnostic repose sur llectrophorse de lhmoglobine oriente par lhmogramme (drpanocytes, anmie microcytaire).
En dehors de ces deux circonstances, les anomalies de lhmoglobine responsables
de pathologie sont rares.
Les thalassmies htrozygotes sont au contraire frquentes, mais bnignes.
Les htrozygotes AS ont un hmogramme normal.

Points de dbat
Il a t dit quune carence martiale pouvait masquer llvation de lhmoglobine
A2, dune -thalassmie htrozygote. Il semble que ce soit inexact.

112

06_chap6.fm Page 113 Mardi, 9. mai 2006 1:33 13

Diagnostic
dune anmie CNEM

DIAGNOSTIC DES ANMIES MICROCYTAIRES OU HYPOCHROMES


DIAGNOSTIC DES ANMIES NORMOCHROMES, NORMOCYTAIRES OU MACROCYTAIRES,
ARGNRATIVES

DIAGNOSTIC DES ANMIES NORMOCHROMES RGNRATIVES

Introduction
En mdecine, peu de diagnostics peuvent se fonder sur des bases aussi rationnelles que
celui des anmies. Alors que le diagnostic mdical est souvent encore probabiliste, celui
des anmies peut (et doit) se btir sur des examens fiables, traduisant des phnomnes
physiologiques, et qui ouvrent ou ferment des portes.
Le diagnostic dune anmie ncessite la connaissance des mcanismes physiopathologiques (voir chap. 4).
On lenvisagera dans le cas habituel, celui o une seule cause danmie intervient. Les associations de causes sont possibles, mais trs difficiles schmatiser. La connaissance de la
physiopathologie permet de limiter logiquement les explorations complmentaires aux
examens rellement discriminatifs .
Lhmogramme de dpistage fait systmatiquement ou en raison de lexistence de lun des
symptmes danmie, permet daffirmer son existence sur un taux dhmoglobine infrieur
13 g/100 mL chez lhomme, 12 g/100 mL chez la femme et lenfant, ou encore infrieur 10,5 g/100 mL chez la femme enceinte. Dans tous les cas, cette constatation
impose un hmogramme complet qui va orienter lenqute, le diagnostic tant demble
orient par deux lments majeurs :
Le VGM permet de sparer les anmies microcytaires de toutes les autres. La microcytose
signe un dficit de la synthse de lhmoglobine et oriente demble linvestigation.
Le taux de rticulocytes affirme le caractre central ou priphrique de lanmie ce qui,
lorsquelle nest pas microcytaire, oriente vers deux groupes diffrents dtiologies.
En outre, la CCMH peut montrer une hypochromie, anomalie qui a la mme signification
que la microcytose, mais qui apparat plus tardivement. Une CCMH suprieure la normale
tmoigne dune erreur de laboratoire.
Sur ces lments, confirms au besoin par un deuxime examen, on peut distinguer
demble trois problmes diagnostiques trs diffrents :
les anmies microcytaires ou hypochromes,
les anmies normochromes argratives,
les anmies normochromes rgnratives.
Il nest pas utile didentifier en premire intention le cadre des anmies macrocytaires
car la macrocytose nest pas rellement un lment sr de raisonnement; en effet elle peut
se voir dans des anmies de causes centrales aussi bien que de causes priphriques.
CNEM : item 297 Anmie : devant une anmie argumenter les principales hypothses diagnostiques et justifier les examens
complmentaires pertinents .

113

06_chap6.fm Page 114 Mardi, 9. mai 2006 1:33 13

CONNAISSANCES

DIAGNOSTIC DES ANMIES MICROCYTAIRES


OU
HYPOCHROMES
Point de dbat
On voit souvent doser la ferritine devant une anmie
microcytaire. Si le taux est
effondr, cela permet en
effet daffirmer la carence
martiale, mais si le taux est
normal ou lev, on ne peut
distinguer inflammation et
dfaut dincorporation du fer
dans les rythroblastes. Pour
ce diagnostic diffrentiel, le
dosage du fer et de la transferrine (ou capacit totale de
fixation du fer) sont indispensables

La constatation dune microcytose ou dune hypochromie orientent


demble vers une perturbation de lhmoglobinogense. Un seul
examen complmentaire est logique : le dosage du fer srique, toujours complt par le dosage de le transferrine ou de la capacit totale
de saturation de la siderophilline. Il va permettre de distinguer : un cas
habituel (plus de 90% des cas), celui o le fer srique est bas, et un
cas peu frquent, celui o le fer srique est lev ou normal (la signification pratique est la mme).
Tableau 6.I.

Places respectives des divers examens dans le bilan clinique du fer.

Anmie microcytaire
non tiquete

doser fer + capacit totale de saturation


+ VS & CRP ce qui distingue demble,
carence martiale et inflammation.

Anmie par carence martiale


prouve

doser la ferritine pour apprcier la rpltion des rserves en fin de traitement.

Recherche dune surcharge en fer

doser fer + capacit totale de saturation.


Ne doser la ferritine que si le fer srique
est lev, avec capacit totale > 50%.

Enqute de prvalence
de la carence en fer

doser la ferritine dans la population.

RMO
La prescription simultane des dosages de fer et de la capacit totale de saturation dune part,
et de la ferritine dautre part, nest pas recommande.
Explication : le dosage de fer srique et de la capacit totale de saturation (ou de la transferrine)
taient autrefois peu fiables. Ce nest plus le cas actuellement. Le dosage de la ferritine nest
justifi, dans le contexte dune anmie par carence martiale, que pour vrifier lvolution des
rserves de fer aprs le traitement martial.

Tableau
Tableau8.I.
6.II.

Diagnostic des anmies microcytaires


ou hypochromes hyposidrmiques

Diagnostic dune anmie microcytaire et/ou hypochrome.

VGM < 82 m et/ou CCHM < 32 = microcytose avec ou sans hypochromie


Dosage du fer srique et de la sidrophiline totale
3

< 10 mol () < 12,5 mol ()


Anmie microcytaire hyposidrmique

> 10 mol () ou > 12,5 mol ()


Anmie microcytaire et/ou hypochrome non
hyposidrmique
1. Sidrophilline leve : Carence martiale
1. Chercher une anomalie llectrophorse dHb.
2. Sidrophilline basse + VS acclre et CRP 2. Anmie sidroblastique : gntique?
leve : anmie inflammatoire

114

06_chap6.fm Page 115 Mardi, 9. mai 2006 1:33 13

DIAGNOSTIC DUNE ANMIE

Le diagnostic danmie inflammatoire repose

sur lassociation :
dun syndrome inflammatoire clinique et biologique (VS acclre,
CRP et fibrine leves);
dune capacit totale de saturation de la sidrophiline souvent basse
(< 60 mol/L) en tous les cas non leve.

Difficults diagnostiques

En labsence de syndrome inflammatoire, la baisse de la capacit


totale gnralement associe une baisse du taux dalbumine tmoigne dun dfaut de synthse protique, ou dun excs de perte (syndrome nphrotique).
Il peut y avoir association dune inflammation et dune carence martiale. On peut suspecter cette ventualit si, alors quil y a un syndrome
inflammatoire franc, la capacit totale est normale ou peu abaisse. Le
diagnostic formel de cette association est difficile, le seul critre formel
est la coloration de Perls sur les cellules macrophages de la moelle ou
du foie. Labsence de fer dans les macrophages permet daffirmer une
carence martiale associe linflammation.

La carence martiale (ou sidropnie)

Cest le cas le plus frquent, dans tous les pays et tous les ges. Le
taux de sidrophiline (capacit totale) est lev (> 75 mol/L). Un saignement chronique est en cause dans 90% des cas environ, mais il
est souvent difficile trouver. Mis part quelques cas particuliers
(nourrisson, grossesses rptes), le diagnostic dune anmie microcytaire ne peut sarrter une autre cause avant que le saignement
chronique ait t formellement limin. Certaines causes de saignement, comme la hernie hiatale ou les hmorrodes, ne seront retenues
quaprs avoir certainement limin une autre cause.
Chez la femme rgle, la cause est le plus souvent gyncologique.
Llment essentiel de lenqute est linterrogatoire portant sur labondance et la dure des rgles, la prsence ventuelle de caillots.
Chez lhomme et la femme mnopause, il y a presque obligatoirement une cause digestive, mme si, comme cest le plus souvent le
cas, linterrogatoire ne retrouve aucune hmorragie extriorise. Il
faut donc faire une enqute digestive (fibroscopie gastrique, coloscopie
complte; le transit baryt du grle nest justifi que si lestomac et le
clon sont normaux).
En thorie le don du sang ne peut tre incrimin puisquil est en
France lgalement limit 3 ou au maximum 4 par an, mais il peut
aggraver une autre cause. Les prises de sang rptes en milieu hospitalier peuvent parfois tre responsables.
La malabsorption est une cause rare; un bon moyen de la dpister
(maladie cliaque) est la biopsie systmatique du duodnum au cours
de la fibroscopie gastrique, qui de toutes les faons doit tre faite, la
recherche dun saignement.
Le tableau 6.III. rsume la recherche de ce saignement chronique.
115

06_chap6.fm Page 116 Mardi, 9. mai 2006 1:33 13

CONNAISSANCES

Tableau 6.III.

Recherche dun saignement chronique responsable dune


anmie ferriprive de ladulte.

I. Chez la femme rgle : enqute gyncologique


A. Interrogatoire prcis sur la dure et labondance des rgles +++
B. Si les rgles semblent anormales, explorations gyncologiques
la recherche de :
fibrome utrin
cancer (assez rarement en cause)
souvent mnorragies par contraceptif intra-utrin
mnorragies dites fonctionnelles, souvent accessibles un traitement
hormonal
II. Chercher un saignement digestif

dhmorragie digestive
linterrogatoire ncarte en
aucun cas ltiologie digestive.

La recherche biochimique de sang dans les selles


nest pas utile car sa ngativit ncarte pas ltiologie
digestive.

A. Par la fibroscopie gastrique (avec biopsie duodnale)


ulcres +++
cancer de lestomac +++
ulcrations mdicamenteuses (anti-inflammatoires)
varices sophagiennes de lhypertension portale
hernie hiatale (souvent en cause mais ne retenir quaprs avoir limin
une autre lsion possible)
B. Par la rectoscopie, la coloscopie
cancer du clon +++ et du rectum
polypose
rectocolite hmorragique
hmorrodes (souvent en cause mais ne retenir quaprs avoir limin
une autre lsion possible)
C. Dans les populations exposes (Antillais, mineurs de fonds),
chercher lankylostomiase
D. Si A, B et C sont ngatifs,
Explorer le grle, (transit baryt) : tumeurs, angiomes
III. Causes possibles peu frquentes
1. pistaxis chroniques (maladie de Rendu-Osler ++)
2. Hmosidrose pulmonaire
3. Hmaturie chronique (toujours macroscopique)
4. Prises de sang rptes
5. Malabsorption (biopsie duodnale faire lors de la fibroscopie [II])
IV. Si lenqute est reste ngative
1. Reprendre lexploration si aprs traitement martial per os bien conduit
lanmie ne se corrige pas (penser alors une malabsorption)
ou se reproduit aprs arrt du traitement martial, malgr une correction
initialement complte (NFS, fer srique et siderophiline).
2. Penser au saignement volontaire cach : problme psychiatrique.
3. En labsence de solution : entroscopie, artriographie msentrique,
voire exploration chirurgicale du tube digestif.

Chez le nourrisson
Lenfant de moins de 1 an est assez souvent atteint danmie par
carence martiale, mais les saignements chroniques sont rarement responsables cet ge ou surviennent dans des contextes particuliers
(malformations digestives, syndromes hmorragiques constitutionnels). Beaucoup plus souvent, il sagit dune carence dapport due
la grande pauvret en fer du rgime lact et certaines circonstances
de la fin de gestation, ou de laccouchement qui ont entran une

Labsence de signes

116

06_chap6.fm Page 117 Mardi, 9. mai 2006 1:33 13

DIAGNOSTIC DUNE ANMIE

baisse des rserves : la prmaturit notamment, la gmellit, lexistence dune carence ferrique chez la mre ou dune hmorragie ftomaternelle la naissance favorisent la carence ferrique. Le traitement
prventif est essentiel.

Chez ladulte, en dehors du saignement chronique


Les carences dapport pures nexistent pratiquement pas. Les anomalies dabsorption sont moins rares. Un bon moyen de les dpister est
la biopsie du duodnum au cours de la fibroscopie gastrique. La seule
carence frquente (relative, par insuffisance dapport en comparaison
des besoins) est celle qui succde des grossesses rapproches et
rptes, surtout si elles se sont accompagnes de troubles digestifs.

Diagnostic des anmies microcytaires


ou hypochromes hypersidrmiques
ou normosidrmiques

Sauf erreur de laboratoire, aujourdhui trs rare, cette association


tmoigne dun dfaut de synthse de la globine. Les dfauts de synthse de lhme sans hyposidrmie sont exceptionnels.

Thalassmies

Cest une hypothse que lon ne doit jamais exclure sur la base de lorigine gographique du
sujet, tant donne la frquence des mutations thalassmiques.

Les thalassmies sont gnralement classes dans les anmies hmolytiques. Toutefois, elles sont toujours microcytaires et seules deux
formes saccompagnent dhyperhmolyse franche.
Les -thalassmies majeures (voir p. 108) le diagnostic y est essentiellement intramdullaire. Le diagnostic est rapidement voqu sur la
morphologie, chez un enfant, avec une anmie svre et habituellement une splnomgalie.
Les rares hmoglobinoses H (voir p. 107) : lanmie est relativement
modre (9-10 g/dL), franchement microcytaire et rgnrative.
Les -thalassmies htrozygotes reprsentent une cause frquente
danmie modre (10-12 g/dL), avec une microcytose de degr
variable, selon les mutations (65-75 3) et gnralement argnrative.
Le diagnostic repose dans tous les cas sur llectrophorse de lhmoglobine (voir Fig. 6.1).

Cas particulier frquent


En labsence danmie, une microcytose avec fer srique normal et
lectrophorse de lhmoglobine normale reprsente un ensemble de
symptmes suffisant pour affirmer le diagnostic d-thalassmie
mineure (voir p. 110). Compte tenu de cette frquence, une anmie
microcytaire normosidrmique avec lectrophorse de lhmoglobine
normale peut rsulter de la survenue dune autre cause danmie chez
un sujet -thalassmique.
117

06_chap6.fm Page 118 Mardi, 9. mai 2006 1:33 13

CONNAISSANCES

Il faut se rappeler que les


autres anmies sidroblastiques, cest dire les formes
acquises primitives ou secondaires ne sont en gnral pas
microcytaires et tout au plus
discrtement hypochromes
sur le frottis (voir p. 262).

Anmies sidroblastiques

Devant une anmie microcytaire avec fer srique normal, et lectrophorse de lhmoglobine normale, le premier diagnostic voquer,
surtout chez un homme (transmission lie lX) est celui danmie
sidroblastique gntique (voir p. 75). Il repose sur la coloration de
Perls sur le mylogramme et sur lenqute familiale.

Fig. 6.1. Anmie microcytaire (hypochrome) non hyposidrmique


lectrophorse de l'hmoglobine

F
A=0 ou

Thalassmie
majeure

A+++
A2 > 3,5%
F nl/peu

F
S
A=0

thalassmie
+ HbS

-thalassmie
htrozygote

A
H

A+++
A2 nl
F

thalassmie
htrozygote

Hmoglobinose
H
-thalassmie
3 gnes non actifs)

lectrophorse normale

Anmie sidroblastique
gntique

-thalassmie
+
autre cause d'anmie

DIAGNOSTIC DES ANMIES NORMOCHROMES,


NORMOCYTAIRES
OU MACROCYTAIRES,
ARGNRATIVES

Diagnostic gnral

On ne peut parler danmie argnrative que si lanmie existe certainement depuis plus dune semaine. Dans le cas contraire on peut
encore tre dans la phase prcdant llvation du taux des rticulocytes dune anmie rgnrative. Labsence dlvation du taux des
rticulocytes malgr lexistence dune anmie signifie quil existe un
dfaut de production (exemple : 100 000 rticulocytes/mm3 pour une
Hb 10 g/100 mL signifient anmie non rgnrative bien que ce taux
soit la limite suprieure de la normale).

Indications du mylogramme

Le caractre argnratif dune anmie normochrome non microcytaire


(normocytaire ou macrocytaire) tmoigne dune insuffisance de production mdullaire. La sanction logique de ce raisonnement devrait

Point de dbat
La limite pratique du taux
des rticulocytes en de de
laquelle une anmie est argnrative est difficile fixer
avec certitude : entre
120 000 et 150 000/mm3, il
faut diposer de plusieurs
numrations et tenir compte
du degr de lanmie.

(tableaux 6.V.a et 6.V.b)

118

06_chap6.fm Page 119 Mardi, 9. mai 2006 1:33 13

DIAGNOSTIC DUNE ANMIE

Tableau 6.V.a.
8.II.

Comportement suivre devant une anmie argnrative non microcytaire.


Anmie VGM >823, CCMH > 32 %, rticulocytes < 120 000/mm3
Orientation sur : plaquettes et leucocytoses, VGM, alcoolisme*

Macrocytose modre
Normocytose discrte macrocytose
< 105 3,GB et plaquettes normaux + (< 105 3) + alcoolisme
pas de cause dhmodilution
Cratinine, VS, CRP, fer srique et
sidrophiline, signes endocriniens ?

Neutropnie ou
thrombopnie ou
cellules jeunes dans
le sang

Possible anmie de lalcoolisme

Cratinine
Signes endocryniens : VS et CRP + fer
< 150 mol/L = dosages hormonaux + sidrophiline
anmie de
linsuffisance rnale
(VMG parfois entre
98 et 1503)

Macrocytose
sans alcoolisme
ou VGM > 105 3

Pas
danomalie

Anmie
inflammatoire

Anmie du myxdme
VGM souvent entre 98 et 105 3
ou du
panhypopituitarisme

Mylogramme
(Voir tableau 6.V.b)

* interrogatoire, dosage des GT

Tableau 6.V.b.

Cadres diagnostiques rvls par le mylogramme au cours dune anmie normochrome normocytaire (ou macrocytaire) argnrative.
Mylogramme

Anmie
anrythroblastique
(tableau 6. VI)

2
Prsence
de mgalo
blastes
Anmie
mgalolastique

3
Envahissement
par des cellules
trangres

4
Pauvre
non envahi

5
Normal

Envahissement
mdulaire

(tableau 6. VII)

6
rythroblastes
malforms
non mgaloblastes

Dysrythopose
Biopsie de moelle

Envahie
retour 3

Fibreuse

Pauvre

Fibrose
mdullaire

Aplasie

(voir page 205)

1
Absence
d'rythroblastes

119

Normale
Anmie
normochrome
argnrative
moelle riche

06_chap6.fm Page 120 Mardi, 9. mai 2006 1:33 13

CONNAISSANCES

tre la pratique systmatique dun mylogramme. Lexprience montre


cependant que les anmies normochromes non microcytaires les plus
frquentes ne saccompagnent daucune modification du mylogramme et que celui-ci ne doit donc pas tre systmatique en
premire intention.
Les anmies du myxdme sont souvent un peu
macrocytaires et cela peut se
voir aussi dans linsuffisance
rnale.
Les anmies de lalcoolisme
chronique, avec ou sans cirrhose, sont trs habituellement macrocytaires et ne
justifient pas non plus de
mylogramme dans la plupart des cas.

Les anmies de linsuffisance rnale, les anmies inflammatoires au


dbut, les anmies du myxoedme et du panhypopituitarisme sont
normochromes normocytaires argnratives et sans anomalie au
mylogramme. Il est facile den faire le diagnostic par le dosage de la
cratinine, du fer srique et de la sidrophiline, ou par les dosages hormonaux, si la clinique oriente vers le diagnostic dinsuffisance
anthypophysaire ou thyrodienne.
Le mylogramme simpose donc :
1. devant une anmie normochrome normocytaire argnrative
si :
insuffisance rnale, inflammation, insuffisance endocrinienne
ont t cartes,
il ny a pas de cause dhmodilution (splnomgalie volumineuse, Ig monoclonale, ou insuffisance cardiaque) qui imposerait une mesure de la masse sanguine;
2. devant une anmie macrocytaire normochrome argnrative
si :
myxdme et alcoolisme sont exclus,
quelle que soit la clinique si le VGM est suprieur 105 m3 ;
3. que lanmie soit macrocytaire ou normocytaire, sil y a passage
de cellules anormales dans le sang ou sil associe lanmie une
neutropnie ou une thrombopnie.
Le tableau 6.V.a rsume le schma du diagnostic devant une anmie
normochrome non microcytaire argnrative. Il est important de
noter :

Le tableau 6.V.b rsume la situation diagnostique quand un mylogramme sest avr ncessaire.
Le dosage systmatique du fer et de la capacit totale de saturation peut parfois permettre didentifier
une carence martiale. titre exceptionnel, une carence martiale peut se rvler par une anmie normochrome normocytaire argnrative.

Le dosage des folates nest


donc justifi, avant le mylogramme que sil y a un thylisme, ou aprs le
mylogramme avec celui de
la vitamine B12 sil y a une
mgaloblastose mdullaire.

quanmie macrocytaire nest pas synonyme danmie mgaloblastique : une anmie macrocytaire peut saccompagner aussi bien
dune moelle pauvre, dune moelle morphologiquement normale,
dune dysrythropose ou dun envahissement malin;
quhabituellement les moelles pauvres envahies et mme mgaloblastiques sont responsables dune pancytopnie plutt que dune
anmie isole.

120

06_chap6.fm Page 121 Mardi, 9. mai 2006 1:33 13

DIAGNOSTIC DUNE ANMIE

Diagnostic des anmies normochromes


argnratives mylogramme
anrythroblastique, ou rythroblastopnies

Facilement reconnues sur labsence ou lextrme raret des rythroblastes et un taux de rticulocytes voisin de 0, ces anmies ne posent
quun problme tiologique et pronostique. Les causes en sont rappeles dans le tableau 6.VI (voir p. 77).
Tableau 8.III.
6.VI.
Tableau

Diagnostic dune rythroblastopnie.

1. volution aigu
a) Crise aigu des anmies hmolytiques chroniques : parvovirus HPVB 19.
b) rythroblastopnie aigu idiopathique.
c) Intoxication iatrogne (chloramphnicol et drivs, acide valproique).
d) Insuffisance rnale aigu.
2. volution chronique
a) Nourrisson : maladie de Blackfan-Diamond.
b) Adulte : tumeur du thymus, leucmie lymphode chronique
c) rythroblastopnie chronique idiopathique de ladulte (les plus frquentes).

Quelles que soient les ventuels signes dorientation cliniques et biologiques, notamment le VGM souvent trs lev (en rgle suprieur
110 3) le diagnostic dune anmie mgaloblastique repose exclusivement sur le mylogramme dcouvrant les mgaloblastes.
Toutes les causes des carences vitaminiques (en folates et en vitamine B12) doivent alors tre envisages sans donner de valeur
particulire lune des tiologies, comme la maladie de Biermer, trop
souvent isole des autres anmies mgaloblastiques. Le diagnostic
prcis dune anmie mgaloblastique nest pas trs difficile, mais il
ncessite le recours des examens coteux excuts surtout en
milieu hospitalier. La dmarche que lon peut recommander est la
suivante (tableau 6.VII).
Il faut commencer par rechercher linterrogatoire des causes videntes des carences foliques ou mixtes :
carence dapport : grande dnutrition,
carence dabsorption : par rsection du grle, ou gastrectomie,
stnoses, ou fistules digestives et surtout par malabsorption
quelle quen soit la cause (notion de diarrhe),
carence relative : chez les multipares et en cas de stimulation
chronique de la moelle par une anmie hmolytique,
carence dutilisation : alcoolisme, mdicaments antifoliques
(hydantones, amthoptrine, trimthoprime, triamterne, etc.).
Si lune de ces conditions est ralise, la probalit de sa responsabilit
est assez grande pour justifier larrt, au moins temporaire, des explorations et le traitement par lacide folique. Un dosage de lacide folique
et de la vitamine B12 du srum est toutefois ncessaire pour confirmer
le diagnostic et il doit tre prlev avant tout traitement (y compris
une ventuelle transfusion).

En pratique, le test de
Schilling nest plus ralis
que par un nombre trs
restreint de laboratoires et
il impose de nombreuses
contraintes (voir p. 41). Les
patients sont souvent rticents envers le tubage gastrique. On peut donc
recommander de :
prlever la recherche des
anticorps anti-facteur intrinsque dans le srum ;
si elle est positive, le diagnostic est affirm ;
si elle est ngative, prvoir le tubage avec prlvements simultans pour les
dosages dHCL et du FI,
avant et aprs injection de
pentagastrine.

Diagnostic des anmies mgaloblastiques

121

06_chap6.fm Page 122 Mardi, 9. mai 2006 1:33 13

CONNAISSANCES

Tableau 6.VII.

Diagnostic pratique dune anmie mgaloblastique de


ladulte.

1 Interroger le malade, la recherche de :

grande dnutrition
diarrhe chronique
alcoolisme
rsection digestive (estomac, grle)
prise de mdicaments antifoliques
grossesses rptes

2 Dosages de vitamine B12 et folates sriques avant tout traitement


3 Si une des causes ci-dessus est retrouve, attendre les rsultats
de dosages vitaminiques
Si folates abaisss + B12 normale : traitement par lacide folique.
Si B12 abaisse : traiter par la vitamine B12.

4 Si aucune des causes ci-dessus nest retrouve, sans attendre les


rsultats des dosages vitaminiques, mettre en route les investigations la recherche dune maladie de Biermer (voir ci-dessous).
Lorsquon reoit les rsultats des dosages :
a) Si vitamine B12 diminue, folates normaux + critres de maladie de
Biermer. Complter le bilan par une fibroscopie gastrique (recherche
de cancer).
b) Si Biermer exclu :
vitamine B12 abaisse, folates normaux : rechercher
botriocphale et anses borgnes.
folates abaisss : rechercher malabsorption.
vitamine B12 et folates normaux : penser une anmie rfractaire
et revoir la cytologie mdullaire.

Sil nexiste aucune cause vidente, le diagnostic souponner en


priorit est celui de maladie de Biermer (voir p. 82). Son diagnostic
impose :
1. de

dmontrer dabord la carence en vitamine B12 par le


dosage de la vitaminmie (avec taux de folates normal);

de mettre en vidence : soit lanomalie gastrique, associant


lachlorhydrie gastrique totale et histamino-rsistante dont la
valeur en association avec une anmie mgaloblastique est
trs grande, et labsence de facteur intrinsque dans le
liquide gastrique dmontre par le dosage direct de ce facteur, ou par le test de Schilling rvlant une absorption de la
vitamine B12 effondre et corrigeable par ladjonction de facteur intrinsque, soit la prsence danticorps anti-FI qui
sont pathognomoniques, mais absents dans au moins 30 %
des cas.
La maladie de Biermer limine, il reste rechercher dautres
causes plus rares. Les dosages dacide folique et de vitamine B12112
sont indispensables pour savoir si lune des 2 vitamines est dficitaire.
Il peut sagir de :
2.

anmie botriocphalique, dans les rgions de lacs, le ver consommant la vitamine B12 ;
122

06_chap6.fm Page 123 Mardi, 9. mai 2006 1:33 13

DIAGNOSTIC DUNE ANMIE

malabsorption non vidente (dans les maladies du collagne surtout). Le dficit en acide folique est habituellement en cause. Celui de
vitamine B12 peut parfois tre associ, ainsi quune carence en fer.
Cas particulier des anmies mgaloblastiques de lenfant (voir p. 84).

Diagnostic des anmies normochromes


argnratives avec mylogramme envahi

Le problme est gnralement simple, la nature des cellules anormales


prsentes sur le mylogramme permettant de savoir quel tissu pathologique infiltre la moelle normale :
leucmie aigu,
maladie de Kahler,
mtastase dun cancer,
lymphome malin et autres hmopathies lymphodes.
Il faut savoir cependant que dans certains cas (cancer, lymphome
malin), les cellules malignes sont rares sur le mylogramme et demandent une recherche minutieuse par un cytologiste averti. La ngativit
de la recherche nlimine pas lenvahissement, quil faut rechercher
alors par la biopsie.

La constatation dun mylogramme pauvre en cellules correspond


presque toujours une anmie argnrative associe une
atteinte des autres lignes, et rejoint donc le problme du diagnostic des insuffisances mdullaires globales. Si lanmie est
isole, il faut suspecter un problme technique ou une mylofibrose. Dans tous les cas, la dcouverte dun mylogramme pauvre
impose la biopsie de moelle qui, seule, affirmera sil sagit rellement dune moelle pauvre, ou sil sagit dune erreur technique du
mylogramme ; le problme rejoint, dans ce dernier cas, celui des
anmies argnratives mylogramme riche (voir ci-dessous). En
outre la biopsie mdullaire permet parfois de dcouvrir un envahissement de la moelle par des cellules lymphomateuses ou
cancreuses qui navaient pas t dceles sur le mylogramme, ou
rvle une fibrose mdullaire qui explique la pauvret de la moelle
en ponction. Si la pauvret de la moelle est confirme, cest le diagnostic dune aplasie mdullaire. Il est trait dans un autre
chapitre : voir page 205.

Diagnostic dune anmie normochrome


argnrative avec anomalies de structure
des rythroblastes

Il sagit de mylogrammes riches avec rythroblastes anormaux mais


non mgaloblastiques. On trouve en particulier des noyaux multiples,
fragments. Ces dysrythroposes peuvent tre dues :

Fausse moelle pauvre


Il ne faut pas prlever le
mylogramme dans des territoires pralablement irradis (notamment le sternum
aprs cancer du sein) car la
cellularit y est souvent pauvre mais ne reflte pas la
situation du reste de la
moelle.

Diagnostic des anmies normochromes


argnratives mylogramme pauvre

123

06_chap6.fm Page 124 Mardi, 9. mai 2006 1:33 13

CONNAISSANCES

un traitement par antimitotiques ou antirtroviraux (AZT);


des anomalies congnitales rares, de mcanisme encore mal connu :
elles peuvent voluer vers une hmochromatose;
surtout une dysrythropose acquise idiopathique : il sagit des
anmies rfractaires ou mylodysplasies. Des anomalies morphologiques diverses peuvent en effet rvler une anmie sidroblastique (voir
p. 262) ou une anmie rfractaire non sidroblastique (voir p. 263).

Diagnostic dune anmie normochrome


argnrative mylogramme normal

Ce problme, comme le prcdent, ne peut rellement tre envisag


quaprs vrification de ltat mdullaire par la biopsie de moelle qui,
seule, affirmera si la moelle est pauvre ou riche. Si la moelle est rellement riche, un certain nombre dhypothses doivent tre envisages
successivement avant de passer des explorations complexes. Ces
hypothses sont :
lanmie inflammatoire, lanmie normochrome argnrative de
linsuffisance rnale, des insuffisances thyrodiennes et anthypophysaires, toutes causes qui devraient avoir t recherches avant de faire
le mylogramme;
y a-t-il une cause mconnue dhmodilution que lon aurait
nglige? : cirrhoses, maladie de Waldenstrm, insuffisance cardiaque
etc. La mesure de la masse sanguine, preuve simple, rapide et sans
danger, montrera alors quil ny a en fait quune pseudo-anmie par
hmodilution . Cette constatation comme les prcdentes aurait d
viter le mylogramme;
vrifier quil ne sagit pas en fait dune anmie rgnrative en
recontrlant les rticulocytes;
savoir que les anmies mgaloblastiques dj traites peuvent
donner ce tableau.
Cest le cas des maladies de Biermer rcemment traites laveugle par la vitamine B12, voire simplement transfuses, ou plus rarement des carences foliques. Un cas frquent est aussi celui des sujets
malnutris (vieillards) en carence folique qui ont reu des vitamines varies ou simplement un rgime
quilibr plusieurs jours avant que lon pratique le mylogramme. Dans tous ces cas, les mgaloblastes
ont dj disparus lors du premier examen et le diagnostic est difficile. Lamlioration spontane lente,
une monte du taux des rticulocytes, et les circonstances cliniques, peuvent aider au diagnostic.

Lorsque aucune des hypothses prcdentes ne peut tre retenue, le


diagnostic des anmies normochromes argnratives moelle riche
relve du spcialiste.
Les explorations isotopiques trouvent l leur principale indication. La meilleure preuve comporte
une tude simultane de la dure de vie des hmaties marques par le chrome 51 et du mtabolisme du fer 59. La comparaison des donnes de ces deux examens permet au moins de comprendre
le mcanisme de lanmie qui est souvent complexe. Insistons sur le fait que les preuves sont longues, difficiles et coteuses et ne doivent tre pratiques que si lon est parfaitement sr de se trouver
dans ce cadre des anmies normochromes argnratives moelle riche et aprs avoir limin les
hypothses ci-dessus. Par ces explorations, on pourra rvler :
tantt une insuffisance mdullaire quantitative pure, avec dur de vie des GR normale mais fixation
mdullaire et sortie sanguine du fer 59 diminue, cest une aplasie modre ;
tantt une rythropose inefficace aboutissant une insuffisance mdullaire qualitative, cest
habituellement une anmie rfractaire ;
tantt une hmolyse prcoce des rticulocytes leur sortie de la moelle ;
tantt une association de ces troubles, annonant en gnral une hmopathie maligne.

124

06_chap6.fm Page 125 Mardi, 9. mai 2006 1:33 13

DIAGNOSTIC DUNE ANMIE

DIAGNOSTIC DES ANMIES NORMOCHROMES


RGNRATIVES

Le caractre rgnratif est affirm demble ou aprs quelques jours


par le taux de rticulocytes franchement suprieur 150 000/mm3.

Distinguer dabord hmorragie aigu


et hyperhmolyse

La dmarche initiale la plus importante est la recherche systmatique


dune hmorragie aigu qui peut ne pas tre encore extriorise. Le
toucher vaginal, le toucher rectal et la recherche dun melna sont
indispensables dans tous les cas, ainsi que linterrogatoire soigneux
la recherche dun saignement extrioris des jours prcdents (hmatmse, pistaxis, melna, hmoptysie, etc.). Lhyperhmolyse ne peut
tre retenue comme cause, que sil existe des signes dhmolyse intravaculaire ou si le taux de bilirubine non conjugu du srum est
franchement lev, condition que toute hmorragie ait t dabord
formellement limine.
Tableau
Tableau 6.VIII.
8.IV.

Comportement diagnostique initial devant une anmie regnrative.


Rticulocytes > 150 000/mm3
VGM normal ou modrment augment

ANMIE RGNRATIVE

(1)
Signe dhmorragie
ague abondante

(2)
Pas dhmorragie
Bilirubine non conjugue
Haptogobine

Anmie aigu
hmorragique

Anmie hmolytique

(1) et (2) ngatifs


suivre lvolution

Correction
Anmie
Extriorisation
centrale
retarde
en cours
dune hmorragie
de rparation

Dans un certain nombre de cas, on ne trouve ni signes hmorragiques, ni signes dhyperhmolyse (bilirubine non conjugue et
haptoglobine normales) et aucune cause suffisamment probante en
faveur de lun ou lautre diagnostic. Il faut alors penser un 3e mcanisme danmie rgnrative : la rparation dune insuffisance
drythropose, que celle-ci soit due lintroduction dune thrapeutique corrigeant une carence (en vitamine B12, ou en acide folique par
exemple) ou larrt dun toxique pour lrythropose (alcool ou chloramphnicol par exemple).

125

06_chap6.fm Page 126 Mardi, 9. mai 2006 1:33 13

CONNAISSANCES

Diagnostic tiologique dune hyperhmolyse

Le diagnostic est extrmement difficile schmatiser. Bien que ce diagnostic soit souvent orient demble par le contexte, il est ncessaire
de procder selon une dmarche systmatique qui permette de
nignorer aucune hypothse. On peut raisonner de la faon suivante
(tableau 6.IX) :
Tableau 8.V.
6.IX.
Tableau

Diagnostic tiologique dune anmie hmolytique.

A) Les circonstances de survenue rendent parfois le diagnostic vident :


Intoxication aigu professionnelle, septicmie post abortum, morsure de serpent,
accidents dallo-immunisation, etc.
B) Sinon : on cherchera de principe 3 causes dhyperhmolyse aigu :
1. Paludisme (goutte paisse si fivre).
2. Hmolyse des septicmies. Hmoculture si fivre.
3. Accidents aigus du dficit en G6PD (dosage si contexte +)
C) Deuxime temps. Recherche danomalie des hmaties sur lames et test
de Coombs.
a) Examen de frottis
1. Microsphrocytose : maladie de Minkowski-Chauffard confirmer (auto-hmolyse, famille) mais non spcifique.
2. Drpanocytose : lectrophorse dHb.
3. Aniso-pokilocytose ou cellules-cibles : hmoglobinoses diverses : lectrophorse dHb.
4. Elliptocytose.
5. Schizocytose : anmie de cause mcanique.
6. Inclusions intra-rythrocytaires : hmoglobines instables, saturnisme, hmolyse
par toxique oxydant.
7. Autres anomalies (stomatocytose, acanthocytose)
b) Test de Coombs direct rythrocytaire ; si positif : tude de la nature immunochimique de lanticorps et lution.
D) Troisime temps. Il ny a pas danomalie sur lame et le test de Coombs
est ngatif, rechercher :
1. Un contexte familial dhmolyse .
2. Exposition au saturnisme.
3. Pigmenturie : penser la maladie de Marchiafava-Micheli et aux hmoglobines
instables.
4. Porphyrie rythropotique congnitale (exceptionnelle).

liminer dabord quelques causes danmies


hmolytiques aigus

Certaines sont de diagnostic vident par leur circonstance de survenue. Cest le cas des hmolyses aigus par toxiques chimiques
professionnels, toxines animales (serpents) ou bactriennes post
abortum (septicmie Perfringens). Elles sont rarement rencontres.
Un 2e groupe de causes dhmolyse aigu (ou chronique pousse
aigu) doit tre recherch par principe. Ce sont :
le paludisme (et les Bartonelloses) sil y a un contexte gographique
dexposition, chercher le parasite dans le sang ( goutte paisse );
lhmolyse bactrienne : hmoculture systmatique sil y a un
tableau clinique en faveur dune septicmie;
126

06_chap6.fm Page 127 Mardi, 9. mai 2006 1:33 13

DIAGNOSTIC DUNE ANMIE

laccident aigu mdicamenteux du dficit en G6PD, sil y a eu prise


de mdicament ou infection virale rcente (hpatite).

Si ces causes dhmolyses aigus ont t cartes

Deux examens sont essentiels : frottis de sang et test de Coombs


direct.

Lexamen du frottis de sang


Il faut systmatiquement examiner (et faire rexaminer par un spcialiste entran) le frottis de sang, si cela na pas t fait demble. Cet
examen est souvent trs instructif. Il peut rvler :
1. Une microsphrocytose (Fig. 6.2). Elle nest pas spcifique (frquente notamment dans les auto-immunisations) mais lorsque le test
de Coombs est ngatif, elle doit faire rechercher dabord la sphrocytose hrditaire ou maladie de Minkowski-Chauffard. Le diagnostic
de cette maladie gntique est confirm par laugmentation de lautohmolyse in vitro corrigible partiellement par le glucose. La fragilit
osmotique, augmente, na pas la mme valeur diagnostique, car toute
microsphrocytose saccompagne dune fragilit osmotique accrue. Le
diagnostic sera confirm par lektacytomtrie, le contexte familial ou
ltude isotopique (voir p. 93).
2. Une drpanocytose (Fig. 6.3), dcouverte en rgle chez un sujet
noir (ou dascendance noire), elle impose llectrophorse dhmoglobine. Le seul problme est de savoir si elle est responsable de lhmolyse. Cest certain si llectrophorse de lHb montre la prsence dHbS
et labsence dhmoglobine A (hmoglobinose S ou drpanocytose
homozygote) ou une double htrozygotie SC ou SD. Sil y a autant
dHbA que dHbS, il sagit dune htrozygotie et il faut trouver une
autre cause lhmolyse.
3. Une grande aniso-pokilocytose avec hypochromie et cellules en
cibles (Fig. 6.4) voque surtout une thalassmie. En fait, les thalassmies sont toujours microcytaires (voir p. 117) et ce diagnostic peut
donc tre cart sur les seules donnes de la numration. Lhypochromie sur lame au cours dune hmolyse doit donc faire rechercher
dabord une Hb instable, accessoirement une Hb, C, ou D, en fait rarement hmolytiques mme chez les homozygotes.
4. Lelliptocytose (Fig. 6.5) permet le diagnostic delliptocytose familiale, anomalie de membrane, gntique, en rgle gnrale bien tolre (voir p. 93).
5. Une acanthocytose (GR en oursins) fait rechercher une anomalie
des -lipoprotines; cest un problme qui se pose chez de trs jeunes
enfants. Il est plus frquent de rencontrer des acanthocytoses chez les
cirrhotiques.
6. Une stomatocytose peut rvler une maladie familiale rare.
7. La schizocytose (Fig. 6.6) est beaucoup plus importante car si elle
est isole, elle rvle toujours une anmie hmolytique acquise de
cause mcanique :
anmie des prothses intracardiaques (voir p. 100);
ou des microangiopathies diffuses (voir p. 101).
127

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CONNAISSANCES

Fig. 6.2. Microsphrocytes.

Fig. 6.3. Drpanocyte et cellules cibles.

Fig. 6.4. Hmaties en cible.

Fig. 6.6. Schizocytes.

Fig. 6.5. Elliptocytes.

128

06_chap6.fm Page 129 Mardi, 9. mai 2006 1:33 13

DIAGNOSTIC DUNE ANMIE

8. Des inclusions intra-rythrocytaires peuvent enfin rvler :


une hmolyse toxique (phnactine), une hmoglobine instable (voir p. 107), une -thalassmie avec hmoglobine H
(voir p. 108), un dficit en G6PD (voir p. 89), sil sagit de corps
de Heinz,
ou encore une anmie hmolytique du saturnisme (voir p. 102),
sil sagit de granulations basophiles (hmaties ponctues).

Le test de Coombs
Il faut galement prescrire systmatiquement un test de Coombs
rythrocytaire direct. En effet limmunisation anti-rythrocytaire (autoimmunisation le plus souvent) est le mcanisme le plus frquent des
hmolyses acquises. Si le test de Coombs direct est positif, il faut :
luer lanticorps pour tudier sa spcificit. On peut aussi prciser sil
sagit bien dun auto-anticorps;
en prciser la nature immunochimique (IgG, IgM complment), ce
qui est utile sur le plan tiologique et thrapeutique.

Sil nexiste aucune anomalie des GR et si le test de


Coombs est ngatif

Si les grandes causes dhmolyse aigu ont t galement limines,


on recherchera dans le tableau clinique les lments dorientation.
Existence dun contexte familial dhmolyse chronique. On cherchera la mme affection chez le malade. Si la maladie nest pas identifie, lexistence du contexte familial permet seulement de retenir le
mcanisme corpusculaire de lhmolyse et on sera amen une
recherche systmatique des anomalies de membrane, dhmoglobine
et denzymes.
Existence dune pigmenturie qui fera rechercher la maladie de Marchiafava-Micheli sil sagit dhmoglobine (voir p. 103) et une hmoglobine instable sil sagit dautres pigments (voir p. 107).
Notion dexposition au saturnisme : doser la plombmie et la
plomburie provoque par les chlateurs (voir p. 102) car les hmaties
ponctuations basophiles peuvent manquer.
Contexte vident de porphyrie rythropotique, trs rare, avec
hyprtrichose, rythmes et bulles cutanes lexposition solaire.

Si rien noriente le diagnostic

Si rien, ni dans les circonstances, ni dans le tableau clinique, ni sur le


frottis de sang noriente le diagnostic (cas rare) on sera amen envisager systmatiquement toutes les causes possibles dhyperhmolyse.
Le problme est difficile et du ressort du spcialiste. On sera amen
penser des causes dhmolyse chronique intracorpusculaire : anomalie
constitutionnelle de membrane, de lhmoglobine, denzymes et
maladie de Marchiafava-Micheli, ou extracorpusculaire, surtout une
auto-immunisation sans auto-anticorps dcelables. On ne peut se
passer dans ce cas dun bilan systmatique comprenant : lectrophorse
dhmoglobine, autohmolyse in vitro, tude de la stabilit thermique
de lhmoglobine et tests de lhmoglobinurie paroxystique nocturne.
129

06_chap6.fm Page 130 Mardi, 9. mai 2006 1:33 13

CONNAISSANCES

130

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Thrapeutiques
antianmiques
mdicamenteuses
Introduction

Les indications des diffrents mdicaments antianmiques sont rsumes dans le


tableau 7.I. Le tableau 7.II rsume les possibles effets secondaires de ces mdicaments ainsi
que les traitements qui doivent leur tre associs.
Il faut se rappeler que les mdications antianmiques dusage courant (fer, acide folique,
et vitamines B12) nont defficacit que lorsquil existe un dficit correspondant.
Contrairement ce que suggrent de nombreuses publicits mdicales, il nexiste aucun
mdicament antianmique tous azimuts .
La stimulation de lrythropose par la corticothrapie relve par ailleurs de cas particuliers et dun domaine spcialis. Lindication de la vitamine B6 relve galement de cas fort
rares du domaine du spcialiste. Quant lrythropotine recombinante, elle nest coup
sr indique que dans lanmie svre de linsuffisant rnal chronique et dans lanmie
induite par des chimiothrapies avec un sel de platine.
Tableau
Tableau8.I.
7.I.

Indications des mdicaments antianmiques.

Mdicament

Indications

Doses

Sels de fer per os

Anmies par carence martiale


prouve

100 200 mg de fer mtal par jour


(le nombre de comprims dpend
de la teneur en fer du sel utilis,
prcise dans le dictionnaire
des spcialits). Dure : 4 mois

Fer injectable

Grandes malabsorptions
Dialyss rnaux
Exceptionnellement sidropnie
carentielle rsistante au fer per os

Cf. : Indications donnes par


le laboratoire

Vitamines B12 per os

Pas dindication sauf exceptionnelle


carence dapport

Vitamines B12 per os


+ facteur intrinsque
animal

Pas dindication

Vitamines B12 IM

Exclusivement : anmie par carence


prouve en vitamines B12

131

Hydroxocobalamine : 1 000 g/
injection ; 6 injections suffisent
remplir les rserves, puis 1 injection/
mois
Cyanocobalamine : 1 000 g/injection
tous les 2 jours jusqu 10 ou 12 puis
1 injection/mois

07_chap7.fm Page 132 Mardi, 9. mai 2006 1:35 13

CONNAISSANCES

Tableau 7.I.

Suite

Acide folique per os

Exclusivement carence prouve en


acide folique

Spciafoldine 5 15 mg/jour
(1 cp. contient 5 mg)

Acide folinique

Pas dindication sauf grande malabsorption et neutralisation dun


traitement antifolique

Variable selon les indications

Prednisone

Anmies hmolytiques auto-immunes


et certaines rythroblastopnies

1,5 2 mg/kg jour, puis doses dgressives. Indication du spcialiste.

Andrognes

Exclusivement insuffisance mdullaire


quantitative grave

2 mg/kg jour. Indication du


spcialiste.

rythropotine
recombinante

Anmie de linsuffisance rnale.


Anmie des cancers traits par cisplatine

Indication du spcialiste

Tableau 7.II.

Possibles effets secondaires des principaux mdicaments antianmiques


et traitements associs.

Mdicament

Effets secondaires

Traitements associs

Sels de fer per os

Mineurs :
Coloration noire des selles
Troubles digestifs
Majeurs :
Troubles neurologiques par surdosage
observs seulement chez lenfant

Traitement de la cause en cas dtiologie hmorragique


Pansements digestifs en cas dintolrance digestive

Fer injectable

Ractions inflammatoires
Pigmentation cutane au point
dinjection, indlbile
Substance cancrigne chez le rat

Vitamines B12 per os


Vitamines B12 per os
+ facteur intrinsque
animal

Htro-immunisation vis--vis des


protines animales

Vitamines B12 IM

Exceptionnelles allergies

Acide folique per os

Vitaminothrapie B12 IM toutes les fois


quun dficit associ en B12 peut
exister (risque de syndrome
neuroanmique)

Acide folinique
Prednisone

Tous ceux dune corticothrapie


massive : ne dcider quen milieu
spcialis

Andrognes

Ceux dune andrognothrapie


doses leves (virilisation, retentissements prostatique, hpatique, etc.).
ne dcider quen milieu spcialis

132

Comme pour toute corticothrapie

08_chap8.fm Page 133 Mardi, 9. mai 2006 1:37 13

La transfusion
sanguine CNEM
LES PRODUITS SANGUINS LABILES : NATURES

ASPECTS MDICO-LGAUX DE LA TRANSFUSION

ET INDICATIONS
LES BASES IMMUNOLOGIQUES DE LA TRANSFUSION ET LES RGLES DE PRESCRIPTION
DES PRODUITS SANGUINS LABILES
LES ACCIDENTS TRANSFUSIONNELS

SANGUINE ET GRANDS PRINCIPES


DE LHMOVIGILANCE.
AVENIR ET PERSPECTIVES EN TRANSFUSION
SANGUINE
LES MDICAMENTS DRIVS DU SANG

LES PRODUITS SANGUINS LABILES


NATURES
ET INDICATIONS

Les produits sanguins labiles (PSL) sont obtenus partir dun don de
sang total dont la sparation permet dobtenir des concentrs de globules rouges, des concentrs plaquettaires unitaires et du plasma. Le
don peut tre plus cibl grce des changeurs de cellules afin de
ne prlever chez le donneur que les plaquettes ou le plasma mais en
plus grande quantit.

Les concentrs de globules rouges (CGR)

Les CGR rsultent du fractionnement dun don de sang total. Le volume


est denviron 250 ml, lhmatocrite de 60 80%, le milieu comprend
une solution anticoagulante base de citrate ainsi quune rserve en
adnine destine prserver la dure de vie des hmaties.
Le soutien transfusionnel en CGR est indiqu dans de multiples circonstances, parmi les principales, signalons :
les syndromes hmorragiques post-traumatiques ou chirurgicaux;
les anmies dorigine centrale par insuffisance mdullaire quantitative (aplasie, hmopathie maligne, chimiothrapie) ou qualitative
(hmoglobinopathie);
lexsanguino-transfusion.
Dune faon gnrale, le soutien transfusionnel en CGR est indiqu
plus sur la tolrance de lanmie que sur le seul chiffre dhmoglobine. Le seuil transfusionnel toutefois admis dans le traitement
des anmies centrales dorigine maligne et/ou chimio-induite est de
lordre de 8 g/dL. Toutefois, dans certaines situations o ladaptation
de lorganisme une anmie prolonge, voire chronique nest pas possible, un seuil transfusionnel de 10 g/dL est envisageable :
CNEM : item 178 Transfusion sanguine et produits drivs du sang : indications, complications. Hmovigilance .

133

08_chap8.fm Page 134 Mardi, 9. mai 2006 1:37 13

CONNAISSANCES

sujet g,
patient avec insuffisance cardiaque et/ou respiratoire,
insuffisance coronaire, artriopathie.
Le cas particulier des anmies hmolytiques auto-immunes relve dun
avis spcialis (voir p. 97).
Aucune anmie aisment curable sans risque pour le patient ne
doit tre traite par transfusion (carence martiale, maladie de
Biermer, rythropotine chez linsuffisant rnal chronique).
(VST) x (Hb dsire Hb initiale)

Nombre de CGR transfuser :

Quantit dHb par CGR

VST (volume sanguin total) = Homme et nourrisson : 80 mL/kg, Femme : 70 mL/kg


Quantit dHb par CGR = environ 50 g

Qualifications des CGR

Le CGR standard respecte la seule compatibilit ABO et Rh D


Le CGR phnotyp respecte en sus la compatibilit des antignes
C, c, E, e du systme Rhsus et de lantigne K du systme Kell. Ils sont
indiqus chez les femmes en ge de procrer, mais aussi chez les fillettes
(prvention de lallo-immunisation en vue de futures grossesses), chez
les patients prsentant des allo-anticorps anti-rythrocytaires, et galement titre prventif chez des patients polytransfuss ou transfuss au
long cours (et prsent volontiers indiqus chez tous les enfants).
Le CGR avec phnotypage tendu respecte la compatibilit
dautres systmes potentiellement immunognes (Duffy, Kidd, MNSs).
Il est indiqu en cas de risque dextension dune poly-alloimmunisation.
Le CGR compatibilis : il sagit de rechercher une incompatibilit
in vitro entre un chantillon du CGR et le srum du patient. Cette prcaution est obligatoire en cas dallo-immunisation anti-rythrocytaire,
de grossesse ainsi que chez les polytransfuss.
Le CGR CMV ngatif : Il est recueilli auprs de donneurs srongatifs pour le cytomgalovirus. Son emploi est rserv aux patients
immunodprims, eux-mmes CMV ngatifs et aux transfusions in
utero (la dleucocytation systmatique constituant dj une bonne
prvention de transmission du CMV).

Transformation des CGR

Le CGR irradi
Lirradiation a pour but de bloquer la potentialit de mitose des leucocytes, empchant ainsi une raction de type greffon contre lhte
susceptible de survenir chez des patients immunodprims incapables
dliminer les lymphocytes transfuss. Lirradiation varie de 25
45 Grays, elle nentrane pas daltrations fonctionnelles des hmaties.
Les indications sont :
un programme de recueil de cellules hmatopotiques,
greffe de moelle, transplantation dorgane,
dficit congnital ou acquis de limmunit cellulaire (sauf sida),
transfusion in utero, prmaturit,
134

08_chap8.fm Page 135 Mardi, 9. mai 2006 1:37 13

LA TRANSFUSION SANGUINE

traitement fortement immunosuppresseur,


maladie de Hodgkin.

Le CGR dplasmatis
Il sagit dliminer les protines plasmatiques rsiduelles lorigine de
raction allergique. On retient les indications suivantes :
dficit congnital en IgA, en raison du risque de choc anaphylactique
par transfusion dIgA si des anticorps anti-IgA sont prsents, ou de sensibilisation si les anticorps anti-IgA ne sont pas encore apparus;
hmophilie avec anticorps anti-facteur VIII acquis;
antcdents de ractions anaphylactiques post-transfusionnelles
notables ou rptes.

Le CGR congel
La cryoconservation au long cours des CGR est rendue possible par
ajout de glycrol comme cryoprotecteur. Ces produits sont rserver
aux patients prsentant des groupes sanguins rares ou des
tableaux de poly-alloimmunisation, rendant le nombre de donneurs
potentiels trs rduit.

Le CGR pdiatrique
Il rsulte de la sparation dun CGR en plusieurs sous-units afin de
disposer de culots de volume rduit destins des enfants de faible
poids. Un patient pourra ainsi tre transfus plusieurs fois partir dun
mme don, minimisant les risques infectieux et immunologiques.

Les produits sanguins labiles sont prsent systmatiquement dleucocyts (moins de 106 leucocytes/poche) ce qui a lintrt :
damliorer la conservation des CGR,
de prvenir des syndromes frissons-hyperthermie,
de diminuer le risque de transmission virale,
de minimiser les ractions immunes allogniques.

part : le CGR autologue


Il peut tre recueilli par un don autologue classique de sang total ou
par rythraphrse. Son indication classique relve dune transfusion
programmable, loccasion dune intervention chirurgicale non
urgente. Ce type de CGR permet de diminuer les risques infectieux
virologiques et immunologiques.

les antignes ABO, il convient, dans la mesure du possible, de respecter cette compatibilit pour un meilleur
rendement.

Les concentrs plaquettaires (CP)

Le CP standard (CPS)

Il est obtenu par centrifugation et sparation partir dun don de sang


total (soit une unit de sang) et contient 0,5.1011 plaquettes. La posologie requise pour une transfusion de plaquettes tant gnralement
dune unit pour 7 kg de poids, on doit ainsi procder un poolage
de plusieurs units, (douze au maximum et donc autant de donneurs) pour une transfusion efficace, ce qui majore les risques
infectieux, voire immunologiques.

Les plaquettes exprimant

135

08_chap8.fm Page 136 Mardi, 9. mai 2006 1:37 13

CONNAISSANCES

Dans la mesure des


stocks disponibles, les CPA
doivent tre prfrs aux
CSP.

Le CP daphrse (CPA)

Il est obtenu auprs dun donneur unique par thrombophrse (grce


un sparateur automatique de cellules en circulation extra-corporelle). Il contient de 2 8.1011 plaquettes. Le don unitaire permet de
rduire les risques immunologiques et infectieux.
Les CP contiennent quelques stromas globulaires porteurs dantignes Rhsus, si le respect de la compatibilit D ne peut pas tre fait, il existe un risque thorique dallo-immunisation anti-D pour laquelle
certains prconisent titre prventif un traitement associ de 100 g de globulines anti-D (en sachant
que la pnurie chronique de ce produit doit faire privilgier son indication chez les femmes enceintes
pour la prophylaxie dune immunisation foeto-maternelle).

Les CP sont indiqus titre prventif en cas de thrombopnies centrales pour maintenir un seuil plaquettaire de 20 x 109/L (hmopathie maligne, chimiothrapie). Certaines quipes ont propos des
seuils entre 10 et 20.109/L chez des patients par ailleurs stables , ne
prsentant pas de facteur de surconsommation plaquettaire (absence
de fivre, de sepsis, de CIVD). Les patients prsentant des thrombopnies chroniques svres (infrieures 20 000/mm3) sans syndrome
hmorragique peuvent cependant bnficier dune simple surveillance
et ne recevoir des CP quen cas de manifestations hmorragiques. En
revanche, la ncessit de raliser un geste invasif (ponction, pose de
cathter, chirurgie) impose un seuil suprieur 50.109/L. De mme, un
patient prsentant un facteur de risque hmorragique comme un traitement anticoagulant associ, ou une lsion digestive fort risque de
saignement, une ventilation mcanique, une tumeur crbrale, ou des
antcdents hmorragiques graves doit se voir proposer un protocole
destin maintenir un seuil de 50.109/L.
En cas de CIVD, il faut maintenir le taux de plaquettes suprieur
50.109/L en administrant pour cela 2 units/7 kg de poids, ventuellement rpter dans la journe.
Les transfusions de CP sont recommandes titre prventif lors des
transfusions massives de CGR qui peuvent susciter une thrombopnie par perte et dilution.
Les CP peuvent tre galement indiqus dans certaines thrombopathies surtout constitutionnelles sans mme thrombopnie associe.
La transfusion de CPA ou CPS nest pas indique (voire contre-indique) lors des thrombopnies priphriques (PTI, microangiopathie
thrombotique, thrombopnie lhparine) car inutile, dans la
mesure o les plaquettes transfuses seront comme les plaquettes
autologues rapidement limines. En cas de syndrome hmorragique
menaant (hmorragie digestive ou mninge) lapport de plaquettes
pourra nanmoins favoriser une hmostase transitoire.

Le plasma

En rgle gnrale obtenu par plasmaphrse, il est disponible sous


3 formes :
le plasma viro-inactiv est obtenu aprs poolage dune centaine de
dons, soumis laction virucide de solvants-dtergents actifs sur les

Adultes : 1 unit pour 7 kg


de poids, enfants : 2 units
pour 7 kg de poids.

Les indications

136

08_chap8.fm Page 137 Mardi, 9. mai 2006 1:37 13

LA TRANSFUSION SANGUINE

virus envelopps (VIH, VHB, VHC) mais non sur les virus nus (VHA,
parvovirus B19);
le plasma scuris par quarantaine : le plasma recueillit lors du
don est congel et le donneur contrl 4 mois plus tard sur le plan
viral. Si les tests demeurent ngatifs, cartant les risques de prlvement initial en priode dincubation srologique, le plasma peut alors
tre dlivr;
le plasma solidaris : en cas de besoin transfusionnel en CGR et
plasma, les deux types de produits distribus auront pour origine le
mme don afin de rduire les risques infectieux.

Les indications

Le plasma doit tre strictement rserv quatre indications et cellesci doivent figurer sur la prescription :
hmorragie aigu avec dficit global des facteurs de la coagulation,
coagulopathies graves de consommation avec effondrement des facteurs de la coagulation,
dficit congnital isol dun facteur de la coagulation pour lequel il
nexiste pas de produit spcifique de substitution (facteurs V, XI),
change plasmatique dans le cadre dune microangiopathie thrombotique.
La transfusion d1 mL/kg de plasma permet daugmenter le TP de 2%,
la posologie requise est le plus souvent comprise entre 15 et 25 mL/kg.
Les units de plasma issues du don de sang total sont destines au
fractionnement biologique pour assurer la production des mdicaments drivs du sang (immunoglobuline, albumine).

Conditions de conservation des PSL


CGR : entre 4 C et 8 C durant 42 jours.
CP : entre 20 et 24 C sous agitation lente et continue, au plus 5 jours.
Plasma : 30 C durant un an.

Le sang total reconstitu

Le sang total nexiste plus en tant que tel, au profit du sang reconstitu,
cest--dire du mlange de CGR et de plasma (ou dalbumine). Ces
indications se limitent aux exsanguino-transfusions.

Le concentr de granulocytes daphrse (CGA)

Les CGA sont obtenus, comme les CPA, par aphrse, auprs de donneurs pralablement stimuls
par corticodes afin denrichir le prlvement. Les indications sont limites aux patients en agranulocytose prsentant des infections graves (cellulite bactrienne ou fungique) rebelles aux
antibiotiques.
La mise disposition des CGA exige une logistique lourde pour laquelle, plus que jamais, les indications
de prescription doivent tre srieusement tablies. Lemploi des CGA exige une irradiation systmatique
compte tenu du risque de raction immunologique post-transfusionnelle du greffon contre lhte.
Lemploi du G-CSF, non encore autoris en France dans cette indication, permet dobtenir auprs de
donneurs ainsi stimuls de grande quantit de granuleux par ailleurs plus fonctionnels.

137

08_chap8.fm Page 138 Mardi, 9. mai 2006 1:37 13

CONNAISSANCES

Les PSL ont un cot (au 26 avril 2001)


Concentr de globules rouges : 1016 F.
Concentr de plaquettes daphrse : 1217 3590 F (suivant richesse en plaquettes).
Concentr de plaquettes standard : 3CPS : 980 F, 6 CPS : 1426 F.
Plasma frais-congel viro-inactiv : 662 F.

IMMUNOLOGIQUES DE LA TRANSFUSION
ETLESLESBASES
RGLES DE PRESCRIPTION DES PRODUITS
SANGUINS LABILES
Il existe une grande varit de groupes sanguins et tissulaires (26 identifis ce jour); certains groupes prsentent un intrt en pratique
clinique.

Le systme ABO

Fig. 8.1. Les antignes ABO.


Glycosyl-transfrase A
N-actyl galactosamine :
phnotype A
Hmatie
Galactose : phnotype B
Substance H :
phnotype O
Glycosyl-transfrase B

Les enzymes ABO sont des glycosyltransfrases capables de fixer certaine unit glucidique sur des radicaux sucrs prsents la surface des
cellules. Les patients de phnotype O sont dficients pour les enzymes
susceptibles de fixer les sucres capables de confrer un phnotype A,
B ou AB (cf. schma). Les allles A et B sont codominants car pouvant
sexprimer simultanment si lun et lautre sont prsents.
Un sujet possde dans son srum les anticorps dirigs contre les antignes dont il est dpourvu :
Le sujet de groupe A possde des anticorps anti-B.
Le sujet de groupe B possde des anticorps anti-A.
Le sujet de groupe O possde des anticorps anti-B et anti-A.
Le sujet de groupe AB na pas danticorps anti A ou anti B.

Frquence des phnotypes en France


10% de sujets B
5% de sujets AB

45% de sujets A
40% de sujets 0

138

08_chap8.fm Page 139 Mardi, 9. mai 2006 1:37 13

LA TRANSFUSION SANGUINE

Ces anticorps sont :


Naturels, cest--dire retrouvs ds les premiers mois de vie en dehors
de toute allo-immunisation apparente (ils seraient en fait suscits par la
flore digestive progressivement acquise aprs la naissance et dont les
constituants comportent des motifs antigniques voisins des antignes A
et B). Ces anticorps sont des IgM (ils ne traversent pas le placenta).
Rguliers : ils sont constamment prsents chez tous les individus
dpourvus de lantigne.
Les antignes ABO dfinissent un groupe tissulaire : ils sont exprims
la surface des globules rouges, mais aussi au niveau des endothliums vasculaires, des hpatocytes, des cellules rnales
La transfusion de globules rouges doit imprativement tenir
compte de la compatibilit ABO, il doit sagir soit dune transfusion
identique (iso-groupe), soit dune transfusion compatible :

un
un
un
un

patient
patient
patient
patient

de
de
de
de

groupe
groupe
groupe
groupe

O ne peut recevoir que des CGR O,


A ne peut recevoir que des CGR O ou A,
B ne peut recevoir que des CGR O ou B,
AB peut recevoir des CGR O, A, B ou AB.

signaler :
Certains sujets peuvent dvelopper des anticorps immuns
anti-A et/ou anti-B titre levs de nature IgG (suite une transfusion, une grossesse ou sans cause identifie) en sus de leur anticorps
naturels de type IgM. Ces anticorps titre levs, prsents dans les
reliquats plasmatiques des CGR et surtout des CP et plasma peuvent
susciter une hmolyse des hmaties autologues du patient en cas de
transfusion ABO compatible mais non identique. De tels produits doivent tre strictement rservs des transfusions iso groupes.
Les phnotypes A1 et A2 : les individus de groupe A expriment une
quantit variable dantigne la surface des hmaties. La glycosyltransfrase des individus de groupe A1, plus active que celle de groupe A2 leur
permet daccrocher environ un million dantignes par hmaties contre
(250 000 pour A2). Cette distinction a toutefois peu dintrt transfusionnel.
Le phnotype Bombay (dcrit initialement Bombay) : reprsente
dexceptionnels sujets dficients pour lenzyme capable de fixer la substance H la surface des hmaties. En dpit de glycosyl-transfrases A et
B normales, ces patients ne pourront exprimer de phnotype ni O ni A ni
B et prsenteront des anticorps naturels anti-O, anti-A et anti-B. En cas
de besoins transfusionnels, seules les units de sang provenant de donneurs possdant le mme phnotype pourront tre dispenses.

Le systme Rh

Il comporte de nombreux antignes distincts dont cinq sont importants


en pratique clinique courante :
lantigne D : le plus immunogne,
les antignes C et c qui se comportent comme fruit de lexpression

139

08_chap8.fm Page 140 Mardi, 9. mai 2006 1:37 13

CONNAISSANCES

de deux gnes allles,


les antignes E et e qui se comportent comme fruit de lexpression
de deux gnes allles.
En ralit, le locus de lhaplotype rhsus, situ sur le chromosome 1, comporte deux gnes : le gne
RhD lorigine du polypeptide D (dont le gne allle inactif confre le phnotype d) et le gne RhCE
qui selon une capacit variable suivant les individus produit les antignes C, c, E, e au terme de mcanismes dpissages alternatifs des transcrits.

Les anticorps produits contre les antignes du systme Rhsus sont :


immuns car ils rsultent dune allo-immunisation par transfusion
antrieure ou par incompatibilit foeto-maternelle acquise lors dune
grossesse antrieure ;
irrguliers car non prsents chez tous les individus.
Les polypeptides porteurs des antignes rhsus relient plusieurs
reprises les surfaces interne et externe de la membrane des hmaties,
semblables des canaux, ils sont vraisemblablement impliqus dans
des phnomnes de transports trans-membranaires. De rares patients,
dficitaires pour les antignes du systme rhsus (phnotype rhsus
nul), prsentent un niveau variable dhmolyse corpusculaire.

Les autres systmes de groupe sanguins

On retrouve la surface des hmaties de nombreux autres antignes


nappartenant pas aux groupes ABO et Rh. Ces antignes sont en rgle
moins immunognes mais peuvent parfois susciter en cas dincompatibilit transfusionnelle une allo-immunisation avec risque dhmolyse.
Le systme Kell : lantigne K est le plus immunogne de ce groupe;
90% de la population est K ngatif, cest--dire porteur ltat homozygote de lallle k (alias celano) et donc susceptible de sallo-immuniser
contre lantigne K. Les diffrents phnotypes possibles sont donc KK, Kk
et kk. La fonction prcise des antignes de ce systme est inconnue,
mais leurs structures rappellent celles de certaines endopeptidases.
Le systme Duffy : il comprend 2 gnes allles produisant 2 antignes antithtiques, Fya et Fyb (3 phnotypes courants en France : Fy
(a+b+), Fy (a+,b-) et Fy (a-, b+)). Il est noter que la majorit des

Un patient D+ peut recevoir des CGR D+ ou D-.

Ces antignes sont uniquement prsents sur les hmaties, dfinissant


ainsi un systme de groupe sanguin.
Les diffrents phnotypes rencontrs seront D+C+E-c+e+, D+C+E-c-e+,
D-C-E+c+e+, D-C-E-c+e+, etc. (certains courants, dautres rarissimes).
Les patients possdant lantigne D sont dits Rh positif (85% de la
population caucasienne). Les patients dpourvus de lantigne D sont
dits Rh ngatif.
La rgle transfusionnelle minimale est de respecter la compatibilit Rh D : un patient Rh ngatif doit recevoir du sang Rh ngatif
(hormis des situations exceptionnelles dextrme urgence transfusionnelle avec pnurie de sang Rh ngatif).
Une plus stricte compatibilit transfusionnelle, tendue aux antignes C, c, E, e, doit tre respecte chez les femmes de moins de
45 ans, chez les polytransfuss, ainsi que chez les enfants dans le
but de prvenir une allo-immunisation contre ces antignes (prvention de la maladie hmolytique du nouveau-n).

140

08_chap8.fm Page 141 Mardi, 9. mai 2006 1:37 13

LA TRANSFUSION SANGUINE

sujets noirs ont un phnotype Fy (a-b-). Certains antignes du systme


Duffy constituent une porte dentre pour le plasmodium vivax.
Le systme Kidd : il comprend 2 gnes allles produisant 2 antignes
antithtiques, Jka (ou Jk1) et Jkb (ou Jk2), avec 3 phnotypes courants
Jk (a+b+), Jk (a+b-), Jk (a-b+) ; Les anticorps anti-Jka ont la rputation
dtre perfides et dangereux (difficile dtecter et lorigine daccident
grave).
Le systme MNSs : il est surtout intressant par limpact immunogne de lantigne S susceptibles de provoquer lapparition danti-S
lorigine daccident hmolytique.
Dexceptionnels sujets peuvent manquer dun antigne de groupe ou
tissulaire communs toutes les personnes (antigne dit public), soit
possder un groupe particulier trs rare. Ces sujets doivent tre transfuss soit par leurs propres globules rouges (auto-transfusion), soit par des
globules issus de donneurs trs cibls, possdant les mmes caractristiques immunologiques.

Rgles de prescription

La transfusion est un acte mdical dlgu au personnel


infirmier .
Il faut en premier lieu, informer le patient et peser lindication de la
transfusion de PSL avec respect des indications dans le choix des qualifications et ventuelles transformations.

La prescription de concentrs globulaires rouges


Elle requiert :
une recherche dagglutinines irrgulires srique (RAI) datant de
moins de 3 jours,
un groupage ABO Rh D avec deux dterminations; ventuellement
un phnotype Rhsus (DCcEe) Kell (Kk)
lpreuve de compatibilit in vitro pr-transfusionnelle (au laboratoire) est ncessaire pour les patients prsentant une RAI positive, une
transfusion prcdente sans rendement explicable, une hmolyse,
(test la compatibilit entre le srum du patient et les poches de sang
transfuser en recherchant une agglutination),
la prcision du nombre de CGR requis et leur qualification ventuelle,
la prcision de lidentit du prescripteur et du receveur.

Contrle ultime au lit du malade


Obligatoire, dernier rempart contre laccident ABO, il est, en rgle
gnrale, ralis par linfirmire :
vrification de lidentit du patient, de son groupe (carte) et celui de
la poche de sang (tiquette). Linfirmire doit galement vrifier la date
de premption et lintgrit de la poche, laspect du produit (coagul
ou hmolys);
vrification de la compatibilit du groupe ABO du patient et du CGR
par la mthode de Beth-Vincent (voir p. 152);
les PSL distribus doivent tre utiliss dans les 6 heures suivant leur
distribution. La transfusion proprement dite ne doit pas excder
2 heures par CGR, et doit faire lobjet dune surveillance rapproche;
141

08_chap8.fm Page 142 Mardi, 9. mai 2006 1:37 13

CONNAISSANCES

le retour dinformation ltablissement franais du sang (EFS) du


PSL transfus est obligatoire afin dassurer la traabilit des produits.

Lors de la sortie du patient :


information et remise dun document relatif la transfusion reue,
bilan sanguin effectuer 3 mois plus tard (RAI, srologie VIH, VHC,
anti-HbC, Ag HBs, ALAT).

Distribution
Le PSL doit tre accompagn dune fiche de distribution nominative (identit du patient, type de produit).
En France, chaque produit sanguin possde un numro de don
spcifique dfinissant son identit.

La prescription de concentrs plaquettaires requiert :


un groupage ABO, Rh D avec deux dterminations,
une prescription indiquant le nombre dunits requises, le poids du
patient, sa numration plaquettaire et la prsence den ventuel syndrome hmorragique,
lidentification du patient et du prescripteur.

LES ACCIDENTS TRANSFUSIONNELS

Les accidents immdiats

Le tableau dhmolyse intra-vasculaire aigu


par incompatibilit ABO

Les IgM naturelles anti-A et/ou anti-B peuvent susciter par le


concours de lactivation directe du complment une hmolyse rapide,
intravasculaire, indpendamment de toute antriorit transfusionnelle.
Laccident qui survient gnralement durant la transfusion de CGR, est
de gravit potentiellement extrme (quelques millilitres peuvent
suffire dclencher un accident mortel). Ce tableau pourra associer
de faon diverse :
malaise, frissons, hyperthermie, cphales, oppression thoracique,
douleurs lombaires violentes, angoisse, sensation de chaleur du visage,
brlure dans la veine dinjection;
lexamen peut retrouver une chute de la tension artrielle, une tachycardie, une polypne, des sueurs, un syndrome hmorragique (en rapport avec une CIVD), une hyperthermie;
chez un patient anesthsi, le tableau se rsume un tableau de
choc hmodynamique avec syndrome hmorragique;
secondairement, le tableau se compltera par un collapsus cardiovasculaire complet, la poursuite du syndrome hmorragique, des urines couleur porto puis une anurie et enfin un ventuel ictre plusieurs
heures aprs.
Dans certains cas, le tableau sera moins dramatique, pouvant mme
passer inaperu et seulement responsable dune transfusion
inefficace.
142

08_chap8.fm Page 143 Mardi, 9. mai 2006 1:37 13

LA TRANSFUSION SANGUINE

Conduite tenir
Arrt immdiat de la transfusion et conservation de la voie veineuse
Traitement du choc : oxygne au masque, remplissage, diurtique, amine vaso-pressives, transfert en ranimation.
Vrification de lidentit du malade, de son groupe et de celui des poches de sang.
Vrifier les rsultats de lpreuve ultime du contrle ABO.

Diagnostic biologique de laccident aigu


Affirmer lhmolyse : teinte rose du plasma, hmoglobinurie, lvation des LDH, effondrement de lhaptoglobine, hmoglobinmie
plasmatique, hmoglobinurie. Llvation de la bilirubine est diffre
de plusieurs heures.
Bilan dhmostase la recherche dune CIVD.
Au laboratoire : vrification du groupe du patient et du reliquat de
la poche.
Test de Coombs direct, recherche dagglutinines irrgulires,
preuve de compatibilit, lution. Ces examens immunologiques sont
rpter quelques jours aprs car les anticorps peuvent tre adsorbs
sur les hmaties hmolyses contenue dans lchantillon initial.
Le test de Coombs direct (TCD)
Les hmaties transfuses (et non encore hmolyses) ont fix des anticorps du receveur. In vitro, ces
hmaties sont incubes avec une antiglobuline humaine provoquant alors une agglutination visible.
lution des anticorps fixs sur les hmaties
Elle consiste dtacher les anticorps fixs sur les hmaties du receveur puis les tester avec des hmaties dun pannel pour en connatre les antignes cibles. Llution permet de rechercher des anticorps
fixs sur des stromas globulaire dhmaties hmolyses et ainsi plus sensible que le test de Coombs
qui ne teste que les hmaties encore intactes.

Enqute
Erreur dtiquetage dun tube, homonymie, contrle non fait ou mal
interprt.

Le syndrome frisson-hyperthermie

Il sagit dun incident frquent, associant fivre et frissons pendant


et/ou au dcours de la transfusion (jusqu 6 heures aprs) sans tat
de choc ; parfois associ une ruption urticarienne avec prurit.
Lvolution est en rgle rapidement favorable. Plus rarement, on peut
observer une dyspne asthmatiforme, un choc anaphylactique, voire
un dme lsionnel pulmonaire.

tiologies
Immunologiques : anticorps anti-HLA, anti-leucoplaquettaires, antirythrocytes ou prsence de cytokines pyognes libres par les granuleux et les plaquettes (IL1, IL6). Les anticorps anti-HLA et leucoplaquettaires sont le plus souvent acquis aprs transfusion ou grossesse et
peuvent tre lorigine de mauvais rendement transfusionnel en plaquettes. Leur prvention repose sur :
le dpistage des anticorps anti-HLA et leucoplaquettaires
ainsi que la dleucocytation systmatique des produits sanguins labiles;
143

08_chap8.fm Page 144 Mardi, 9. mai 2006 1:37 13

CONNAISSANCES

la prescription danti-histaminique voire de corticode en cas


dintolrance reste controverse;
la slection de produits compatibiliss avec le srum du
patient et la slection de donneurs compatibles vis--vis des
allo-immunisations HLA et leucoplaquettaires.
Non immunologiques : des ractions lies une contamination
transfusionnelle par des agents infectieux ou toxiques doivent tre voques.

Les manifestations allergiques

Elles sont dues des anticorps anti-IgA dvelopps chez les


patients ayant un dficit congnital en IgA (1/700). Les rsidus plasmatiques des produits sanguins cellulaires transfuss apportent des
IgA pouvant tre lorigine de manifestations allergiques graves
(choc anaphylactique).
La prvention repose sur la prescription de produits cellulaires
dplasmatiss (par lavage) chez les patients risque, associe
ladministration danti-histaminiques et de corticodes.
Noter que risque et prvention sont comparables pour les patients
hmophiles ayant dvelopps un anti-VIII.

Il peut tre li une bactrimie chez le donneur, une faute dasepsie


lors du don, une poche permable, de mauvaises conditions de
conservation (risque daccidents en srie).
Il faut alors imprativement stopper la transfusion, prendre les
mesures de ranimation ncessaires, raliser des hmocultures,
prescrire une antibiothrapie large spectre, effectuer des examens
bactriologiques et rechercher des endotoxines dans les poches
transfuses (et liminer un accident immunologique).
Il faut galement alerter le centre de transfusion afin de prendre des
mesures conservatoires concernant dautres poches potentiellement
infectes.

Les accidents de surcharge : les plus frquents des


accidents transfusionnels

La surcharge circulatoire
Elle risque de survenir aprs une transfusion trop rapide et massive
surtout chez un patient insuffisant cardiaque. Un terrain risque particulier est le post partum. Le tableau ddme pulmonaire associe
dyspne, toux, cyanose et crpitants. Une transfusion lente (au
maximum 2 heures par culot) entrecoupe dinjection de furosmide
et surveillance rgulire du patient (tat gnral, pression artrielle,
dyspne) constitue les mesures prventives essentielles.

La surcharge en citrate
La surcharge en sels de citrate est lie aux produits anticoagulants prsents dans les PSL qui suscitent une chlation du calcium srique. Elle
se rencontre essentiellement lors de transfusions massives, se manifestant par des crises ttaniques, voire des troubles du rythme

Le tableau peut associer


des signes de choc pendant
ou au dcours immdiat de
la transfusion avec vomissements, diarrhes et douleurs abdominales.

Le choc septique ou endotoxinique (gravissime)

144

08_chap8.fm Page 145 Mardi, 9. mai 2006 1:37 13

LA TRANSFUSION SANGUINE

cardiaque. La prvention repose sur lapport concomitant de gluconate


de calcium par voie intraveineuse.

Rgle respecter
1 ampoule de gluconate de Ca 10% pour 500 mL transfuse
1 PFC* +/ 1CP pour 4 6 CGR
(penser galement rchauffer le sang)
*PFC = plasma frais congel

Complications mtaboliques
Des complications mtaboliques comme hyperkalimie et hyperammonimie peuvent galement se rencontrer en cas de transfusions massives.

Le syndrome dhmodilution

La transfusion massive et exclusive de CGR finit par conduire une


dilution et consommation des plaquettes ainsi que des facteurs plasmatiques de la coagulation lorigine dun syndrome hmorragique.
Il convient de prvenir de telles situations par lapport concomitant aux
CGR, de plasma et de CP.

Rsum
Points cls
Devant une raction dintolrance une transfusion, on doit de principe voquer :
un choc endotoxinique et/ou septique,
un accident ABO,
une allo-immunisation anti-rythrocytaire,
une allo-immunisation anti-HLA ou leucoplaquettaire,
une allo-immunisation anti-IgA,
avant de conclure un incident bnin de type frisson-hyperthermie isol.

Les accidents et incidents diffrs

La transfusion globulaire inefficace

Elle svalue par le rendement transfusionnel globulaire (RTG) :


RTG = (Taux Hb 24 h post-tr Taux Hb 24 h pr-tr) 100
RTG =
Quantit Hb transfuse/Vol. sang patient

On parlera dinefficacit transfusionnelle si le RTG est infrieur 80%.


On doit alors rechercher un syndrome hmorragique, une hmolyse
auto-immune ou infectieuse, une prescription globulaire insuffisante,
des CGR proches de la premption. Enfin il convient de sinterroger
sur lventualit dune incompatibilit immunologique en rapport avec
une allo-immunisation (fruit dune transfusion ou dune grossesse
antrieure), non mise en vidence lors du dpistage par recherche
dagglitinines irrgulires. Il peut galement sagir dune erreur ABO

Les antignes les plus


immunognes sont : D > K
> c > E > Fya > Jka > S > s

145

08_chap8.fm Page 146 Mardi, 9. mai 2006 1:37 13

CONNAISSANCES

passe inaperue ou encore dune alloimmunisation naturelle (ex. :


anticorps anti-Lewis).
Il faut alors senqurir de la prsence de signes dhyperhmolyse : un
ictre, une lvation de la bilirubine non conjugue, un effondrement
de lhaptoglobine srique. Laugmentation des LDH est inconstante car
lhmolyse est intratissulaire. En outre, on effectuera :
un test de Coombs direct (TCD).
une nouvelle recherche de RAI (rarement positive au dcours immdiat de laccident car les allo-anticorps prsents sont adsorbs sur les
GR transfuss), et lorsquune agglutinine irrgulire est identifie (antiE, anti-K), il faut vrifier le phnotype rythrocytaire du patient afin
de sassurer quil ne possde pas lantigne cible (et quil ne sagit pas
dun auto-anticorps);
une lution directe sur les hmaties transfuses au patient;
une preuve de compatibilit entre srum du patient et un reliquat
de GR non transfuss.
Penser rpter 10 15 jours aprs la transfusion la recherche
dagglutinine irrgulire .
Elle consiste en la dtection au niveau du srum du patient danticorps anti-GR, grce deux
techniques.
1. par un test de Coombs indirect. Trois chantillons dhmaties de groupe O rassemblant les principaux
antignes susceptibles de susciter des accidents hmolytiques sont mis en prsence du srum du
patient transfuser. La mise en vidence dune agglutination in vitro au moyen dun antisrum antiglobuline humaine atteste alors de la prsence danticorps anti-GR fixs sur les hmaties-tests quil
convient didentifier.
2. Par test enzymatique (papane, bromline) qui favorisent les tests dagglutination.
Lidentification de lagglutinine irrgulire repose sur le mme principe mais use de 10 chantillons
dhmaties tests dont les identits antigniques sont individuellement connues et dont les ractions
dagglutination communes permettent didentifier un antigne alors suspect dtre la cible de lalloanticorps.

La transfusion plaquettaire inefficace

Elle svalue par le rendement transfusionnel plaquettaire :


RTP =

(Nb Plaq post-tr Nb plaq pr-tr) poids 0,075


Nb plaquettes transfuses

On parlera dinefficacit post-transfusionnelle si le RTP est infrieur


0,2 ou si les besoins transfusionnels sont suprieurs 2 fois par
semaine. Si tel est le cas, il convient de rechercher :
une cause immunologique : essentiellement la recherche danticorps
anti-HLA acquis (post-transfusionnel ou post-grossesse), plus rarement
des anticorps anti-HPA (human platelet antigen) spcifiquement dirigs contre des antignes plaquettaires;
une splnomgalie conduisant une squestration des plaquettes
transfuses ;
un sepsis volutif, une fivre, une CIVD, une microangiopathie
thrombotique ainsi quune maladie veino-occlusive hpatique peuvent conduire une consommation exagre des plaquettes transfuses ;
enfin, il faut penser une posologie insuffisante, vrifier la date de
146

08_chap8.fm Page 147 Mardi, 9. mai 2006 1:37 13

LA TRANSFUSION SANGUINE

premption du produit et le respect de la compatibilit ABO (les plaquettes expriment les antignes ABO).

La raction du greffon contre lhte

Accident rare mais gravissime. Il rsulte du fait que les cellules immunocomptentes (lymphocytes T) contenues dans les produits sanguins
labiles transfuss un organisme immunodficient et stimules par
les antignes HLA de ce dernier, peuvent en se multipliant coloniser
et agresser des tissus du receveur reconnus comme trangers (foie :
ictre et cytolyse; peau : rythrodermie jusqu un syndrome de Lyell;
tube digestif : diarrhe, hmorragie digestive; insuffisance mdullaire).
Lirradiation de tous les produits sanguins labiles destins des
patients immunodprims bloque le processus de mitose des cellules
transfuses sans altrer leur fonction (la dleucocytation ne suffit pas
liminer la totalit des cellules immunocomptentes).
Les transfusions intrafamiliales sont ce titre vivement dconseilles car la possibilit dun haplotype
HLA commun entre le donneur et le receveur, et qui plus est prsent ltat homozygote chez le donneur, bloquera le processus de rejet des cellules transfuses, alors que ces cellules
immunocomptentes du donneur reconnatront pour tranger lautre haplotype du receveu (Dans les
rares indications de transfusion intra-familliale il est ncessaire dirradier les PSL).

Fig. 8.2. Transfusion intrafamiliale et raction du greffon contre lhte.


AA

AB

AA

Le purpura post-transfusionnel aigu

Par un mcanisme mal lucid, la transfusion de concentrs plaquettaires allogniques (mais aussi de CGR contenant quelques plaquettes)
suscite un phnomne immunologique o les plaquettes autologues
du receveur sont dtruites aussi bien que les plaquettes transfuses.
Les hypothses physiopathologiques balancent entre les responsabilits de dpt de complexes immuns et/ou dauto-immunit escortant
le mcanisme allognique.
Laccident se produit le plus souvent chez des patients prsentant un
phnotype plaquettaire particulier, notamment HPA-1a ngatif
(environ 1% de la population) associ un terrain HLA risque (HLA
DR3, DR8), recevant des plaquettes HPA-1a positif (HPA, human platelet antigen).
La prsentation clinique peut associer un syndrome hmorragique
avec thrombopnie priphrique entre 8 et 15 jours aprs la transfusion.

Le traitement peut consister en ladministration


de perfusion dimmunoglobulines polyvalentes
dans les cas graves et si
besoin de transfusion de
concentrs plaquettaires
HPA-compatibles.

147

08_chap8.fm Page 148 Mardi, 9. mai 2006 1:37 13

CONNAISSANCES

Ldme lsionnel pulmonaire et les anticorps antigranuleux dit TRALI pour Transfusion related acute injury

Il sagit dun accident rare mais grave. Lapport transfusionnel passif


danticorps anti-granuleux du donneur, ou la prsence dalloanticorps
antigranuleux chez le patient peuvent conduire la libration par les
polynuclaires de cytokines toxiques qui sont lorigine dune altration des cellules endothliales pulmonaires. Le tableau clinique et
radiologique est celui dune pneumopathie interstitielle. Le diagnostic
repose sur la mise en vidence danticorps anti-polynuclaires et/ou
danti-HLA inconstamment retrouvs dans le srum du malade (ou
dans la poche de PSL) et danticorps fixs sur les granuleux.

Les complications infectieuses diffres


(quelques jours quelques semaines).

Linfection par le Parvovirus B19


utiliss pour la dcontamination virale du plasma et
des produits stables, garantissent une protection efficace lencontre des virus
envelopps : VIH, VHC,
VHB, mais sont inactifs sur
les virus nus (Parvovirus
B19, virus de lhpatite A et
virus nus non encore identifis). Ces mthodes ne
peuvent sappliquer aux
CGR et CP.

Elle est en rgle gnrale bnigne, mais il convient de citer deux terrains risque :
Les patients immunodprims qui pourront dvelopper une rythroblastopnie chronique (voire un pancytopnie).
Les patients prsentant une anmie chronique pour laquelle une
rythroblastopnie acquise mme transitoire risque de susciter une
dglobulisation aigu.

Linfection par le CMV


Il peut tre lorigine dun syndrome mononuclosique chez le receveur mais ne prsente un risque grave que chez les patients
immunodprims pour lesquels il convient de distribuer des PSL provenant de donneurs srongatifs pour le CMV. (Ladministration de
produits dleucocyts constitue dj un bon niveau de prophylaxie).

Le paludisme post-transfusionnel
La transmission de plasmodium par les PSL contenant des hmaties
(CGR et CP) est possible. La prvention repose sur lviction des donneurs
ayant sjourn depuis moins de 4 mois en zone dendmie et le contrle
de la srologie palustre en cas de sjour datant de moins de 3 ans.

La toxoplasmose transfusionnelle
Grave chez les patients immunodprims non immuniss (allogreffe
de moelle).
Pour mmoire citons la syphilis post-transfusionnelle.

Certains pays sont exposs des risques transfusionnels


particuliers :
En Amrique du sud, la trypanosomiase.
En Amrique centrale, les babsioses.

Les complications tardives

Lhmochromatose post-transfusionnelle CNEM

Cest une complication tardive des patients polytransfuss en concentrs globulaires. Laccumulation tissulaire de fer au long cours apport

Les solvants-dtergents,

148

08_chap8.fm Page 149 Mardi, 9. mai 2006 1:37 13

LA TRANSFUSION SANGUINE

par les CGR peut tre lorigine de plusieurs complications : cirrhose,


insuffisance cardiaque, endocrinopathies (diabte, insuffisance thyrodienne). Les principaux sujets risque sont les patients polytransfuss
de longue date comme les personnes atteintes de thalassmie ou de
mylodysplasie. Le diagnostic biologique repose sur la confirmation
dun taux trs lev de fer srique associ un coefficient de saturation
de la sidrophilline galement leve quil convient de surveiller rgulirement chez les sujets risque.
Le traitement est avant tout prventif, reposant sur ladministration
au long cours de chlateur du fer (Desfral). Ses modalits dadministration, exigeant des systmes quotidiens de perfusions sous-cutans
en continue et au long cours demeurent toutefois contraignantes. Les
patients nayant plus de besoins transfusionnels rguliers peuvent ds
lors bnficier dun programme de saignes, ce qui constitue encore
la mthode la plus simple et la plus efficace pour venir bout dune
surcharge martiale.

Hmochromatoses primitives et secondaires


Lhmochromatose est la consquence de la surcharge des tissus en fer. Le fer ferrique oxyde
les cellules proximit des zones o il se dpose. Quelle quen soit ltiologie, lhmochromatose
peut se traduire par :
une modification brune de la coloration de la peau,
une toxicit tissulaire, notamment cardiaque (insuffisance cardiaque), pancratique (diabte
insulino-dpendant), hpatique (cirrhose, cancer), endocrinienne (insuffisance hypophysaire,
insuffisance gonadique) et conduire au dcs.
Lhmochromatose secondaire est le plus souvent lie la surcharge progressive en fer due aux
transfusions rptes.
Lhmochromatose gntique semble lie essentiellement une augmentation de labsorption
du fer alimentaire au niveau de lintestin, mais les phnomnes sont probablement plus
complexes. La forme la plus habituelle apparat chez ladulte, plus tt chez lhomme ( partir de
20 ans) que chez la femme, qui est relativement protge du fait des rgles jusqu la mnopause. La mutation du gne HFE, appartenant la famille du systme HLA, a t reconnue rcemment comme tant lorigine de la grande majorit des hmochromatoses gntiques de
lEurope du Nord (la mutation est frquente dans les populations celtes notamment). Chez
ladulte, en Europe du sud et en Afrique : il existe un gradient Nord-Sud dcroissant des hmochromatoses expliques par la mutation du gne HFE.
Les sujets homozygotes pour la mutation C 282Y sont frquemment porteurs de la maladie. Les
htrozygotes composites (C282Y + H 63D) semblent prsenter un risque intermdiaire. Les
htrozygotes semblent labri de la surcharge martiale. Toutefois, la maladie est de pntrance
variable et lintrt du dpistage gntique demeure controvers.
Il existe dautres hmochromatoses gntiques non lies au gne HFE :
lhmochromatose juvnile;
lhmochromatose nonatale.
Diagnostic
Il existe un consensus sur le fait que le meilleur test de dpistage de la surcharge martiale
est laugmentation du fer srique (> 35 mmol/L) et du coefficient de saturation de la sidrophiline (> 50 % chez lhomme et 45% chez la femme).

CNEM : item 242 Hmochromatose

149

08_chap8.fm Page 150 Mardi, 9. mai 2006 1:37 13

CONNAISSANCES

Il est malheureusement frquent que le diagnostic soit voqu sur un dosage de la ferritine leve, sans contrle du fer srique et de la capacit totale, alors quil existe diverses causes daugmentation de la ferritine sans surcharge martiale (voir p. 74 et 114) Devant un coefficient de la
sidrophilline lev sans explication (autre notamment que lintoxication alcoolique ou des transfusions), il est lgitime de pratiquer demble un test gnotypique. Si le sujet prsente la mutation, lintensit de la surcharge martiale pourra tre value en tenant compte de la ferritine et
de limagerie par rsonance magntique du foie.
Dans les autres situations (htrozygotes simples ou composites, homozygotes H63D ou absence
de mutation du gne HFE) et devant un bilan biologique dautre part fortement perturb (ferritine
> 1000 g/L ou estimation par imagerie IRM), la biopsie hpatique reste le meilleur test.
Traitement
Le traitement de lhmochromatose primitive, quelle soit associe une mutation du gne HFE
ou pas, repose sur les saignes. Les saignes doivent tre abondantes, rptes (une par semaine
au dbut). Il faut obtenir une normalisation du bilan martial et mme des chiffres aux limites
infrieures de la normale, avant de passer un traitement dentretien par saignes plus espaces
tous les deux ou trois mois, rythme adapt lvolution du bilan martial.
Dans les hmochromatoses secondaires aux transfusions, il ny a pas dautre possibilit que le traitement chlateur du fer (voir p. 151) sauf si lanmie est finalement accessible un traitement curateur.

Les maladies infectieuses rvlations tardives

Les virus transmissibles par transfusion sont nombreux et pas ncessairement identifis. Le risque rsiduel actuel est devenu infime pour les virus
identifis et systmatiquement recherchs chez les donneurs de sang :
VIH : 1/2 500 000
VHC : 1/5 000 000
VHB : 1/450 000
HTLV-I : ~ 0
Toute personne ayant reue des produits sanguins labiles doit bnficier 3 mois plus tard dun contrle srologique : VIH VHB VHC
(mesure mdico-lgale).
Il reste conseill de vacciner contre le virus de lhpatite B, toute personne par ailleurs srongative, susceptible de recevoir des PSL au
long cours. Les procdures dauto-transfusion ont, par ailleurs, t trs
dveloppes ces dernires annes en prvention de ces risques.
Le risque de contamination par voie transfusionnelle, par des agents
transmissibles non-conventionnels ( prions ), nest pas ce jour clairement tabli. Toutefois, la mise en vidence dun nouveau variant de
la maladie de Kreutzfeldt-Jakob associ la maladie de la vache
folle , utilisant les lymphocytes B comme porteurs jusquau site
dinfection neurologique a t bien dmontr sur des modles murins.
Les mesures prophylactiques contre ce risque, encore thorique, consistent carter du don du sang toute personne ayant des antcdents
personnels ou familiaux de maladie neurologique non explique, ayant
reu des hormones de croissance dorigine humaine, mais aussi toute
personne ayant sjourn plus de un an au total en Angleterre. La
dleucocytation systmatique des CGR et CP constitue galement un
moyen de rduire la charge infectieuse contaminante; cette mesure
stend aux concentrs de plasma (o il peut persister un reliquat
leucocytaire).
150

08_chap8.fm Page 151 Mardi, 9. mai 2006 1:37 13

LA TRANSFUSION SANGUINE

MDICO-LGAUX DE LA TRANSFUSION SANGUINE


ETASPECTS
GRANDS PRINCIPES DE LHMOVIGILANCE
La transfusion sanguine a longtemps repos en France sur de multiples
associations locales ou rgionales. Ces dernres annes, et notamment
depuis le 1er janvier 2000, lorganisation a t totalement bouleverse
avec une centralisation au sein de lESF de toutes les activits de collecte,
prparation, contrles internes et fourniture aux tablissements de sant.
LAFSSaPS exerce une fonction de contrle externe (FIG. 8.3).
Fig. 8.3. Organisation de la transfusion sanguine en France depuis le 1er janvier 2000.
Ministre

AFSSaPS*
Agence de contrle

EFS
(tablissement franais du sang)
Effecteur de lactivit

* AFSSaPS : Agence franaise de scurit sanitaire des produits de sant.

Au maximum
Hommes : 5 dons/an
(3 entre 60 et 65 ans)
Femmes : 3 dons/an.

Le don du sang

Chaque donneur de sang (18 65 ans) est soumis un entretien


mdical visant contrler son aptitude au don tant dans son intrt
que celui des receveurs (valuation tat de sant, comportement
sexuel, prises mdicamenteuses, antcdent de transfusion, problme
neurologique personnel ou famillaux). Des examens biologiques
sont par ailleurs systmatiquement pratiqus. Les donneurs peuvent
galement sauto censurer aprs lentretien mdical et le don, en stipulant grce une procdure prservant leur anonymat si leur
rflexion, leur sang peut tre transfus ou pas .

Sont donc systmatiques :

Dons de plasma daphrse


18-60 ans :
maximum 20/an.

Groupe ABO Phnotype Rhsus Kell


Hb, hmatocrite
Recherche dagglutinines irrgulires, hmolysines anti-A, anti-B
Srologie syphilitique
Srologie VIH
Srologie VHC
Srologie HTLV-I/II
Ag HBs, Ac anti-HBc
Ac anti-paludens si sjour risque < 3 ans
Dpistage gnomique du VHC et VIH (ARN)

Dons de plaquettes
daphrse
18-60 ans :
maximum 5/an
distants de 8 semaines.

151

08_chap8.fm Page 152 Mardi, 9. mai 2006 1:37 13

CONNAISSANCES

Motifs dviction du don

viction dfinitive : infarctus du myocarde, antcdents dpilepsie,


crise de paludisme, antcdents de transfusion ou de greffe, hpatites virales B ou C, comportement risque vis--vis du sida (toxicomanie, homosexualit, contacts sexuels risque), antcdents
personnels ou familiaux de maladies neurologiques non expliques.
viction temporaire : poids < 50 kg, soins dentaires rcents, arrt de
travail en cours pour raison mdicale, maladie infectieuse ou prise
dantibiotiques, voyage rcent en pays dendmie palustre, grossesse et
6 mois aprs laccouchement, anesthsie gnrale ou endoscopie
depuis moins de 6 mois, sjour en Grande-Bretagne (exposition alimentaire carne aux prions).

Le groupage ABO Rh D des patients :


la rgle des 4 2

Le groupage seffectue par deux techniques diffrentes, par recherche


dagglutination :
preuve srique de Simonin : elle identifie les anticorps prsents dans
le srum grce des pannels dhmaties de groupes connus A, B et O;
preuve globulaire de Beth-Vincent : identifie les antignes prsents
sur les hmaties grce des srums tests anti-A, anti-B et anti-AB.
Les preuves sont toutes deux ralises par deux personnes
diffrentes.
Les preuves seront rptes sur un second chantillon distinct du
premier issu dun deuxime prlvement (deuxime dtermination).
Les ractifs employs par chacun des deux techniciens seront issus de
deux lots diffrents.
Lidentification de lantigne D par un anticorps anti-D est systmatiquement ralis lors du groupage ABO.

Linformation du patient

Toute personne susceptible dtre transfuse doit tre au pralable


informe au cours dun entretien mdical de lventualit de la transfusion proprement dite, des examens pr et post transfusionnels requis
(srologie VIH) ainsi que des risques encourus (la remise dun document crit est obligatoire).

La traabilit

Ltablissement de transfusion et ltablissement de soin ont pour obligation dtablir un circuit permettant didentifier de faon permanente
tout patient ayant reu un PSL donn. De mme, pour un patient
donn, lorigine des PSL administrs doit tre parfaitement identifie
(site de prlvement, identification anonyme du donneur). Tout cela,
dans le but de permettre des enqutes transfusionnelles ascendantes
ou descendantes principalement en cas de complications infectieuses.

152

08_chap8.fm Page 153 Mardi, 9. mai 2006 1:37 13

LA TRANSFUSION SANGUINE

La dclaration des incidents transfusionnels

Tout incident survenu au cours, ou dcours dune transfusion, ou suspect dorigine transfusionnelle (mme tardif), doit tre signal dans
les 6 heures au correspondant local dhmovigilance de ltablissement de soins, ainsi qu son homologue de ltablissement franais
du sang (EFS). Tous deux rdigent conjointement une fiche dincident
transfusionnel (FIT) et la font parvenir aux autorits de tutelle, dans un
dlai maximum de 48 heures.

Le bilan post-transfusionnel

Il doit tre ralis 3 mois aprs la dernire transfusion (ou tous les
6 mois en cas de transfusions itratives). Il comprend : RAI, Srologies
VIH, VHB VHB, ALAT.
Les rsultats doivent parvenir au mdecin prescripteur, au correspondant dhmovigilance et doivent figurer dans le dossier transfusionnel.

Le dossier transfusionnel

Il doit obligatoirement faire partie du dossier mdical du patient et contenir les rsultats des examens immuno-hmatologiques (groupe, RAI,
anticorps anti-leucoplaquettaire), les prescriptions de PSL avec leur
fiche de traabilit, les srologies virales pr et post transfusionnelles
ainsi que les ventuelles fiches dincident transfusionnel.

Les enqutes pidmiologiques

Elles sont organises par les organismes de tutelle dhmovigilance et


visent recenser les incidents transfusionnels, les besoins, lactivit,
ladaptation des technologies

Le comit de scurit transfusionnel


et dhmovigilance

Prsents au sein des tablissements de soins, il est compos de correspondant dhmovigilance, de mdecins prescripteurs, de personnels
infirmiers, de membre de lEFS ainsi que du directeur de ltablissement de soins. Ce comit se runit rgulirement afin de veiller aux
applications des rgles dhmovigilance, de faire le point sur la gestion
des PSL et dassurer la formation des personnels.

153

08_chap8.fm Page 154 Mardi, 9. mai 2006 1:37 13

CONNAISSANCES

AVENIR ET PERSPECTIVES EN TRANSFUSION


SANGUINE
La mdecine transfusionnelle suit depuis plusieurs annes une volution dans le but damliorer la qualit et la scurit des produits
sanguins labiles. Des substituts des diffrents PSL et des solutions alternatives la transfusion font lobjet de nombreuses recherches.

Lamlioration de la scurit transfusionnelle

Amliorer la scurit virale

Des techniques prometteuses de photoinactivation par traitement in


vitro des produits cellulaires avec des composs photoractifs, comme
le psoralne, capables de sintercaler au sein des acides nucliques
(ADN et ARN), puis soumis une action lumineuse (UVA), induisent
des lsions des gnomes infectieux (bactries comme virus) permettant une inactivation large des agents infectieux identifis ou non.

Amliorer la scurit immunologique

Plusieurs essais cliniques ont test, avec des premiers rsultats encourageants, des hmaties initialement de groupe A ou B soumises une
action enzymatique destine leur confrer un phnotype O.

Les solutions alternatives la transfusion


Les facteurs de croissance hmatopotiques
Lrythropotine recombinante a dj permis de rduire nant les besoins transfusionnels chez les
patients prsentant une insuffisance rnale chronique. Son efficacit ventuelle dans dautres pathologies permettrait de rduire les besoins transfusionnels de bon nombre de patients.
Lemploi du G-CSF chez les donneurs sains permet lobtention de concentr granuleux beaucoup plus
riche et fonctionnel que les stimulation classique par corticodes. Une plus grande disponibilit de ces
produits permettrait den largir les indications avec probablement plus defficacit. Ces techniques ne
sont pas encore autorises en France.
Lemploi clinique des facteurs de croissance plaquettaire comme la thrombopotine (TPO) recombinante sest avr dcevant, ne semblant pas pargner les besoins transfusionnels plaquettaires et de
surcrot pouvant tre lorigine dimmunisation thrombopniante. Dautres formes de TPO font cependant lobjet dinvestigation clinique actuelle.
Les hmoglobines artificielles
Plusieurs types de substituts de lhmoglobine sont en cours dvaluation comme les mulsions de
perfluorocarbones, lhmoglobine recombinante dans E. coli ou intgr dans le gnome de vgtaux
(tabac, mas). Toutefois, soit des performances cliniques limites, soit des effets toxiques ou encore
labsence de rentabilit industrielle en limitent leur dveloppement.
Des substituts plaquettaires
Ils sont tests chez le lapin, comme des billes synthtiques recouvertes de fibrinogne permettent de
raccourcir le temps de saignement. Des fragments membranaires plaquettaires lyophiliss et congels
savreraient capables de rduire le temps de saignement chez des volontaires ayant pralablement
consomm de laspirine.

154

08_chap8.fm Page 155 Mardi, 9. mai 2006 1:37 13

LES MDICAMENTS DRIVS DU SANG

LA TRANSFUSION SANGUINE

Les produits extraits du plasma humain ne sont plus assimils des produits sanguins, mais des mdicaments. Ils sont stocks et distribus
par les pharmaciens et soumis aux rgles de la pharmacovigilance.

Lalbumine humaine

Sa prparation comprend un chauffage prolong et une extraction par


lthanol. Elle est indique dans les situations dhypoprotidmie avec
dficit oncotique (brlures tendues, insuffisance hpatique, malabsorption, changes plasmatiques).
Albumine iso-oncotique 4% (4 g/100 mL).
Albumine 20% (20 g/100 mL).

Les immunoglobulines (Ig)

Les Ig polyvalentes sont disponibles en prparation injectable par voie


veineuse. Elles sont obtenues partir dun pool de plasmas de
nombreux donneurs, refltant ainsi limmunit dune population
adulte normale. Leur extraction suit un processus sophistiqu dinactivation virale comprenant prcipitation thanolique et digestion
pepsinique.
Les indications actuellement reconnues par les comits dexperts sont
indiques dans le tableau 8.I.

Tableau
Tableau8.I.
8.I.

Indications reconnues des immunoglobulines.

Purpura thrombocytopnique immunologique (li ou non au VIH)


Neutropnie auto-immune
Allogreffe de moelle osseuse
Hypogammglobulinmie au cours de la leucmie lymphode chronique et du
mylome, avec infections rptition
Syndrome de Guillain-Barr et polyradiculonvrite chronique ou rechute
Hypo-globulinmie congnitale
rythroblastopnie auto-immune
Cytopnie en rapport avec le parvovirus B19 chez limmunodprim
Dermatomyosite cortico-rsistante
Maladie de Kawasaki
Myastnie aigu
Syndrome hmorragique en rapport avec un auto-anticorps anti-facteur VIII ou
syndrome de Willebrand acquis
Rtinopathie de birdshot
Infection de lenfant par le VIH avec infection bactrienne rptition

Ladministration intraveineuse dIg doit seffectuer en milieu hospitalier


sous bonne surveillance. Des ractions dintolrance type de fivre,
frissons, cphale sont couramment observes et sont en rgle rso155

08_chap8.fm Page 156 Mardi, 9. mai 2006 1:37 13

CONNAISSANCES

lutives aprs arrt ou ralentissement de la perfusion. Cependant, des


ractions allergiques et/ou des troubles hmodynamiques plus svres
peuvent se rencontrer. Des cas dinsuffisance rnale ont t signals
avec les prparations dIg contenant du saccharose.
Les Ig spcifiques sont prpares partir du plasma de donneurs possdant des titres levs dun anticorps particulier : anti-ttaniques, antirabique, anti-hpatite B, anti-Rh D, etc.

Les fractions coagulantes dorigine humaine

Elles comprennent une phase dinactivation virale (solvants-dtergents,


purification par chromatographie). Pour certains des produits issus du
gnie gntique sont galement disponibles.

156

09_chap9.fm Page 157 Mardi, 9. mai 2006 1:41 13

Les polyglobulies CNEM

DIAGNOSTIC GNRAL
MALADIE DE VAQUEZ
SYNDROME DE GAISBOCK

DFINITION
CONSQUENCES GNRALES
MCANISMES

DFINITION

Cest laugmentation du volume total occup par les globules rouges.


Elle se traduit en gnral par une lvation de lhmatocrite.

On peut considrer
quun sujet de corpulence
normale est polyglobulique
pour un volume globulaire
suprieur 32 mL/kg chez
la femme et 36 mL/kg chez
lhomme.

On ne peut dfinir une polyglobulie seulement comme laugmentation


du nombre des globules rouges par mm3, celle de lhmatocrite, ou
celle du taux dhmoglobine pour 100 mL. En effet toutes ces donnes
sont des mesures de concentration de globules rouges dans le plasma
qui peuvent varier non seulement quand la masse rythrocytaire augmente, mais aussi quand la masse plasmatique totale diminue. En
outre, la seule numration globulaire induit en erreur quand il y a une
grande microcytose.
Le signe dappel qui doit conduire la masse sanguine est llvation de lhmatocrite. En raison de ses relations avec la viscosit (voir
ci-dessous) la mesure de lhmatocrite est en effet le meilleur lment
de dpistage et de surveillance dune polyglobulie. On voquera une
polyglobulie (et lon envisagera donc une mesure de la masse globulaire) si lhmatocrite est :
Homme > 54%, Femme > 48%
Chez certains sportifs, comme les coureurs cyclistes, lhmatocrite
diminue et se situe normalement au-dessous de 50%.
La masse sanguine normale mesure par la dilution des hmaties
marques au chrome 51 (ou de plus en plus au technecium 99) est
plus leve chez lhomme que chez la femme. Pour la masse globulaire la normale est de 33 3 mL/kg chez lhomme et de 25
3 mL/kg chez la femme.
Ces chiffres doivent cependant tre interprts avec prudence chez les
sujets de taille extrme, en particulier chez les obses. On recommande donc actuellement une mesure simultane du volume
plasmatique, et de se rfrer aux volumes thoriques calculs partir
dabaques en considrant laugmentation comme significative
lorsquelle est suprieure 120% de la valeur thorique normale.

CONSQUENCES GNRALES

La consquence la plus pathogne de laugmentation du volume globulaire est lhyperviscosit. Au-del de 60%, laugmentation de

CNEM : item 316 Hmogramme : indications, interprtation .

157

09_chap9.fm Page 158 Mardi, 9. mai 2006 1:41 13

CONNAISSANCES

lhmatocrite saccompagne dune augmentation exponentielle de la


viscosit. De plus il y a en gnral augmentation du volume sanguin
total et distension vasculaire. Il en rsulte :
un risque de thrombose, considrable au-dessus de 60% dhmatocrite, encore accru si une dshydratation sy ajoute, ou si une thrombocytose existe paralllement comme cela est frquent dans le cas de
la maladie de Vaquez;
le transport doxygne aux tissus est perturb;
le dbit cardiaque est augment;
il existe une vasodilatation priphrique, expliquant un certain
nombre de symptmes y compris les hmorragies par distension capillaire.

MCANISMES

Les polyglobulies sont toujours dues une anomalie de production par


la moelle osseuse et jamais une augmentation du sjour intravasculaire des hmaties.

Polyglobulies par anoxie

La baisse de la saturation en oxygne du sang artriel entrane par un


mcanisme compensateur une stimulation de lrythropose avec
hyperscrtion physiologique drythropotine (voir p. 30). Cest ce
qui se passe lors de sjours en trs haute altitude et dans certaines
maladies respiratoires (bronchopneumopathies chroniques), ou cardiaques (shunt droite-gauche), ou plus rarement chez certains sujets
dont lhmoglobine a une affinit anormale pour loxygne (polyglobulies familiales). Dans ce dernier cas il y a anoxie tissulaire sans
anoxmie, loxygne passant mal de lhmoglobine aux tissus.

Polyglobulies hormonales

Elles surviennent chez des sujets qui ont une hyperscrtion pathologique drythropotine. Les causes en sont surtout les tumeurs
scrtantes du rein (pithlioma cellules claires), ou du cervelet
(hmangioblastome solide), ou plus rarement dautres cancers
(hpatomes), voire des lsions bnignes (kystes rnaux, fibromes
utrins). Une hyperscrtion dandrognes peut entraner aussi une
polyglobulie modre, de mme que ladministration thrapeutique
dandrognes.

Polyglobulie primitive

Cest celle de la maladie de Vaquez qui entre dans le cadre des syndromes myloprolifratifs. Lanomalie responsable sige au niveau des
cellules souches qui sont anormalement sensibles lrythropotine, ce qui entrane une hyperplasie de la ligne rythroblastique de
158

09_chap9.fm Page 159 Mardi, 9. mai 2006 1:41 13

LES POLYGLOBULIES

type tumoral, mais avec une maturation complte jusquau globule


rouge.
Fig. 9.1. Mcanismes physiopathologiques des polyglobulies.

DIAGNOSTIC GNRAL

Le comportement diagnostique est rsum dans le tableau 9.I.


Ce tableau appelle quelques remarques :
Lerreur diagnostique entre polyglobulie et microcytose sans polyglobulie, telle que la ralisent les thalassmies htrozygotes ou , est
trs souvent commise. La constatation dun nombre lev de globules rouges (suprieur 7 000 000) ne permet jamais daffirmer la
polyglobulie, si lhmoglobine et lhmatocrite sont normaux, voire
diminus. Ce tableau rend en revanche trs probable le diagnostic de
thalassmie. Il justifie donc, non pas la mesure du volume globulaire
total, mais llectrophorse de lhmoglobine.
Il faut cependant vrifier le taux du fer srique, car la seule autre
hypothse est une polyglobulie vraie masque par un saignement
chronique (voir tableau 9.II).
Les fausses polyglobulies parfois connues en France sous le nom
de syndrome de Gaisbock sont assez frquentes (voir plus bas).
159

09_chap9.fm Page 160 Mardi, 9. mai 2006 1:41 13

CONNAISSANCES

Tableau8.I.
9.I.
Tableau

Diagnostic dune polyglobulie.

1 : DPISTAGE SUR L'HMOGRAMME


Hmatocrite > 54 %
> 47 %
2 : EN L'ABSENCE DE DSHYDRATATION VIDENTE
Mesurer le volume globulaire total

Vraie polyglobulie
(volume globulaire lev)

Fausse polyglobulie
(v. globulaire normal
v. plasmatique diminu)

3 : S'IL S'AGIT D'UNE POLYGLOBULIE VRAIE :


Rechercher cliniquement :
un syndrome crbelleux toujours vident en cas d'hmangioblastome
du cervelet
une cardiopathie avec shunt droit-gauche
un fibrome utrin
une hmatomgalie (hpatome)
une prise mconnue d'andrognes
Faire :
Gaz du sang (insuffisance respiratoire chronique)
Echographie rnale (tumeur bnigne ou maligne du rein)
4 : EN L'ABSENCE DE CES TIOLOGIES si la polyglobulie n'est pas avec certitude acquise
(hmogramme antrieurs) et ne s'accompagne ni de thrombocytose ni de
polynuclose : faire une tude fonctionnelle de l'hmoglobine la recherche d'une
hmoglobine affinit augmente.
5 : SI LA POLYGLOBULIE EST SANS CAUSE SECONDAIRE et associe une splnomgalie
et/ou une thrombocytose, et une hyperleucocytose avec polynuclose neutrophile : on peut affirmer la maladie de Vaquez.
6 : SI 3 ET 4 SONT NGATIFS et qu'il n'y a pas de critre de la maladie de Vaquez, surveiller l'volution sous saignes. Il s'agit d'une polyglobulie primitive et le plus
souvent d'un mode de dbut de la maladie de Vaquez. Un argument de plus
peut tre obtenu par l'tude des colonies rythrodes in vitro.

Tableau 9.II.

Comportement devant une pseudopolyglobulie


microcytaire.

- Nb de GR lev avec
- Hmatocrite < 54 % () ou < 48 % ( ) = VGM bas
Fer srique + CTS + lectrophorse de l'Hb

Fer nl ou lev
+ HB.A2 leve

Fer bas + CTS leve

Vraie polyglobulie possible masque


par saignement chronique

160

- Thalassmie
mineure

fer nl ou lev
+ Hb.A2 nl ou basse
- Thalassmie
mineure

09_chap9.fm Page 161 Mardi, 9. mai 2006 1:41 13

MALADIE DE VAQUEZ

LES POLYGLOBULIES

CNEM

Cest un syndrome myloprolifratif (voir chap. 20), cest--dire une


prolifration clonale primitive incontrle prdominant sur les prcurseurs rythropotiques mais touchant une cellule souche, donc toutes
les lignes mylodes. Il est peu frquent avant 55 ans.

Symptomatologie et complications

Les arguments du diagnostic sont (critres internationaux) :


polyglobulie vraie,
SaO2 > 95%,
pas de tumeur rnale,
splnomgalie ou hyperleucocytose et hyperplaquettose.
Cest souvent une polyglobulie symptomatologie fonctionnelle
franche, dautant plus marque que lhmatocrite est plus lev, comportant notamment une rythrose faciale et muqueuse, souvent des
paresthsies et un prurit qui saccentuent au contact de leau, une altration de ltat gnral avec amaigrissement, des gastralgies et parfois
des ulcres gastroduodnaux, des signes dhyperviscosit sanguine avec
cphales, vertiges, bourdonnements doreilles, mouches volantes,
insomnies, une hypertention artrielle qui rgressera avec la polyglobulie. Aucun de ces symptmes nest tout fait spcifique de la maladie
de Vaquez et tous rsultent de llvation de lhmatocrite. La splnomgalie est frquente, alors quelle manque en principe dans les
polyglobulies secondaires. Le foie peut tre aussi augment de volume.
Il peut sy associer demble des complications de deux ordres. Des
thromboses vasculaires de tout type, artriel ou veineux, parfois rvlatrices, responsables de la mort dans les formes non traites. Des
hmorragies sont galement possibles : essentiellement muqueuses,
parfois abondantes et rvlatrices. Elles sont favorises par des anomalies fonctionnelles des plaquettes. Comme dans les autres syndromes
myloprolifratifs, on note en outre la possibilit de crises de goutte
ou de lithiase urinaire.
Lexistence
dune
hyperleucocytose
notable
(20 000
30 000 polynuclaires par mm3) ne modifie pas le pronostic. Celle dune
thrombocytose parfois considrable, dpassant 1000000 par mm3, ne
permet pas dindividualiser une forme particulire, mais augmente le risque
de thrombose et surtout doit rendre prudent dans la prescription des saignes lors du traitement initial. La biopsie mdullaire montre une moelle
hyperplasique avec souvent des mgacaryocytes dystrophiques et parfois
une fibrose rticulinique mais cet examen nest pas ncessaire au diagnostic. On peut trouver aussi une augmentation de la vitamine B12 (par
augmentation de la transcobalamine I) qui na pas dintrt diagnostique.

Traitement

Le risque de thromboses ncessite, si la polyglobulie est importante,


un traitement, ventuellement durgence par les saignes : 400 mL
par saigne, rptes de faon rapproche.
CNEM : item 165 Diagnostiquer une maladie de Vaquez .

161

09_chap9.fm Page 162 Mardi, 9. mai 2006 1:41 13

CONNAISSANCES
Le choix du traitement de fond doit mettre en balance les risques de thromboses, lis un mauvais
contrle de lhmatocrite et/ou du chiffre des plaquettes, et le risque leucmogne long terme
(suprieur 10 ans) des traitements mylosuppresseurs.
Chez les sujets de moins de 60 ans, le traitement de fond repose sur les saignes rptes. Il faut
maintenir lhmatocrite dans les limites de la normale. Ce traitement nest possible quen labsence
de pathologie vasculaire, sil ny a pas de thrombocytose demble, et si les plaquettes restent infrieures 800000/mm3 malgr les saignes.
Aprs 60 ans, ou dans les cas ou les saignes rptes ne sont pas possibles, un traitement
mylosuppresseur rput peu mutagne est justifi. Lhydroxyure (Hydrea) per os au long cours
des doses quotidiennes de 15 30 mg/kg est habituellement efficace et bien tolr. Le pipobroman
(Vercyte) est galement utilis.
Le traitement classique par le phosphore 32 nest pratiquement plus utilis, en raison du risque
leucmogne.

Pronostic

Les malades traits par saignes seules doivent tre surveills par un
hmogramme pratiqu toutes les 4 8 semaines afin de dpister la
remonte de lhmatocrite. Les autres traitements ne ncessitent quun
contrle tous les 3 mois. distance, le risque majeur est lvolution
vers un tableau de mylofibrose avec anmie, ventuellement thrombopnie et habituellement splnomgalie avec mtaplasie mylode.
Ce tableau peut prcder une volution type de leucmie aigu
mylode. La frquence des volutions leucmiques est trs augmente par les alkylants (abandonns de ce fait dans cette maladie),
un peu moins par des injections rptes de 32P certainement encore
moins (mais les chiffres prcis manquent) par lHydrea ou le Vercyte.
Lesprance moyenne de vie est de lordre de 10 20 ans, mais il
faut bien entendu tenir compte de lge moyen initial lev de la
plupart des malades et chez les sujets jeunes lesprance de vie est
certainement suprieure.

SYNDROME DE GAISBOCK

On peut observer, tout particulirement chez des sujets plthoriques


presque toujours de sexe masculin, des chiffres dhmatocrite juste audessus des limites suprieures de la normale avec un nombre de globules rouges en rapport. Ltude des volumes sanguins montre
cependant une masse globulaire la limite suprieure et une masse
plasmatique la limite infrieure de la normale do llvation de
lhmatocrite.

162

09_chap9.fm Page 163 Mardi, 9. mai 2006 1:41 13

LES POLYGLOBULIES

Rsum
Points cls
Le diagnostic de polyglobulie doit tre voqu sur llvation du taux de
lhmatocrite.
Il est affirm par les mesures des volumes globulaires et plasmatiques, laide de
mthodes isotopiques.
Lenqute tiologique est simple mais doit tre rigoureuse.
Le diagnostic de maladie de Vaquez repose sur des critres objectifs prcis, qui sont
affaire de spcialiste.

Points de dbat
La limite suprieure de lhmatocrite justifiant la mesure du volume globulaire isotopique est matire discussion. 54% chez lhomme et 48% chez la femme sont
en pratique des valeurs trs rarement atteintes dans la population normale. Elles
vitent nombre de mesures inutiles des volumes sanguins auxquelles conduisent
les normes plus basses parfois indiques.
La culture in vitro des prcurseurs rythroblastiques doit sans doute tre rserve
aux cas rares des polyglobulies sans cause secondaire et sans preuve de maladie
de Vaquez.

163

09_chap9.fm Page 164 Mardi, 9. mai 2006 1:41 13

10_chap10.fm Page 165 Mardi, 9. mai 2006 1:43 13

Le polynuclaire
neutrophile
et sa pathologie

10

LE POLYNUCLAIRE NEUTROPHILE
LES POLYNUCLOSES NEUTROPHILES
LES NEUTROPNIES ET LES AGRANULOCYTOSES
ANOMALIES QUALITATIVES DES GRANULOCYTES

LE POLYNUCLAIRE NEUTROPHILE

Morphologie

Au microscope optique, laspect du polynuclaire neutrophile est caractristique avec un noyau polylob contenant gnralement 3 lobes et des
granulations cytoplasmiques fines dites neutrophiles.
Au microscope lectronique le polynuclaire apparat constitu :
dun noyau dense peu actif ce qui corrobore notamment son incapacit de mitose;
dans le cytoplasme on trouve tous les organes vitaux dune cellule
normale mais dans lensemble peu abondants;
en revanche on trouve en abondance des granulations de deux types :
des granules primaires dits azurophiles dont ltude cytochimique
rvle quils contiennent en abondance des peroxydases et des phosphatases acides ainsi que divers autres enzymes. Ces granules ont la
structure typique des lysosomes avec une membrane analogue celle
de la cellule, et un contenu essentiellement fait dhydrolases,
des granulations dites spcifiques ou neutrophiles qui contiennent
des phosphatases alcalines. On trouve en outre du lysozyme dans les
deux types de granulations.

Donnes quantitatives CNEM

La numration de leucocytes rvle ltat normal de 4000


10000 globules blancs par mm3 ce chiffre pouvant slever jusqu
12000 chez lenfant de moins de 2 ans. La normale est encore plus
leve chez le nouveau-n : entre 10000 25000. Parmi ces lments 40 70% sont des polynuclaires neutrophiles comme le
rappelle le tableau 10.I.
CNEM : item 316 Hmogramme : indications, interprtation .

165

10_chap10.fm Page 166 Lundi, 15. mai 2006 12:12 12

CONNAISSANCES

Fig. 10.1. Polynuclaire neutrophile.

En nombre absolu il y a donc en thorie de 1700 7000 polynuclaires par mm3 chez lhomme et ces chiffres seuls ont un intrt
pratique.
Noter que les laboratoires rendent le plus souvent aujourdhui les rsultats selon les normes internationales qui expriment les taux de leucocytes
et des diffrentes populations leucocytaires, par litre et non par mm3. Le
nombre normal de polynuclaire neutrophile est alors de 1,7 7.109/L.

Tableau 10.I.

Formule sanguine et nombres absolus de leucocytes


( ltat normal chez ladulte).

Types de leucocytes

Formule (%)

Nombres absolus
(par mm3)

Polynuclaires neutrophiles (PN)

40 70

1700 7000

Polynuclaires osinophiles (PE)

13

50 500

Polynuclaires basophiles (PB)

0 0,5

10 50

Lymphocytes

20 40

1500 4000

Monocytes

3 10

100 1000

Fonctions du polynuclaire neutrophile

Sa fonction essentielle est la phagocytose de corps trangers et


surtout de bactries. Le polynuclaire a donc essentiellement une
activit antibactrienne quil assure grce une srie de proprits
caractristiques.

Mobilit

Cest une cellule trs mobile par mouvements ambodes, apte


ramper sur un support solide et capable de dformations extrmes.
Le polynuclaire neutrophile peut ainsi sinfiltrer entre les cellules
des endothliums pour passer des vaisseaux dans les tissus
(diapdse).

Dans les populations originaires dAfrique noire, les


taux normaux de PN (et de
globules blancs) sont en
moyenne plus bas, la limite
infrieure de la normale
semblant tre 800 PN/mm3.

166

10_chap10.fm Page 167 Mardi, 9. mai 2006 1:43 13

LE POLYNUCLAIRE NEUTROPHILE ET SA PATHOLOGIE

Chimiotactisme

Certaines substances attirent les polynuclaires neutrophiles. Ce sont


notamment des produits bactriens et certains constituants sriques
intervenant dans les ractions antigne-anticorps.
Les constituants activs 3, 5 et plus accessoirement 6 et 7 du complment (C) activent des enzymes
prsents sur la membrane, dclenchant la mise en mouvement. Les polynuclaires neutrophiles se
dplacent des zones de faible concentration vers les zones de forte concentration de lactivateur.
Celui-ci est form partout o a lieu une raction antigne-anticorps et dans les foyers dattrition. Il
diffuse distance et attire les polynuclaires vers le foyer. La dgranulation des PN contribue ensuite
accentuer le phnomne, certains produits des granules librs dans le milieu ayant eux-mmes
un pouvoir chimiotactique.

Fig. 10.2. Schma du chimiotactisme.

Phagocytose

Ayant quitt les vaisseaux sous leffet du chimiotactisme et par diapdse,


le polynuclaire arrive dans les tissus. Il exerce ici la fonction de phagocytose qui consiste ingrer des corps trangers quil inclut dans des
vacuoles intra cytoplasmiques. La phagocytose est spcialement intense
pour les particules recouvertes danticorps ( opsonises ). Inclus dans les
vacuoles, certains corps trangers comme les bactries sont alors dtruits.

Cest la premire tape de la destruction des bactries. Elle rsulte de


laccumulation dans la vacuole de phagocytose de diverses substances
produites par le PN et capables de lyser la membrane des bactries,
comme le peroxyde doxygne (H2O2) qui est produit durant la phagocytose par lactivation du shunt des pentoses, la myloperoxydase
contenue dans les granulations primaires, de liode, du brome ou du
chlore. La libration dune partie de ces substances lextrieur de la
cellule explique que le polynuclaire joue un rle important dans
linflammation.

Digestion

Une fois la bactrie tue et sa membrane lse, elle est attaque par
les hydrolases, trs nombreuses, contenues dans les lysosomes, qui se

Lenvironnement du PN
peut tre altr par ces
susbstances protolytiques.

Bactricidie

167

10

10_chap10.fm Page 168 Mardi, 9. mai 2006 1:43 13

CONNAISSANCES

dversent dans la vacuole de phagocytose ( dgranulation du PN).


Elle est finalement compltement dtruite. Les PN vids de leur granulation par la destruction des bactries meurent en formant le pus .

Granulopose

Ligne des prcurseurs du PN (ligne granuleuse )

Elle comprend successivement (Fig. 10.3) :

Dans une moelle normale, les lments sont dautant plus nombreux
quils sont plus mrs, comme lindique le tableau 10.II.

Tableau 10.II.

Proportion des cellules granuleuses sur le mylogramme


normal (%).
1-2
2-3
4-8
10-15
15-20
20-30

Hmoblastes
Myloblastes
Promylocytes
Mylocytes
Mtamylocytes
Polynuclaires

Soit
50 70%
des cellules
mdullaires

ltat normal, tous les lments de la ligne restent dans la moelle


sauf le PN qui passe dans le sang.
La dure totale de la granulopose est de 10 jours environ.

Cintique de la granulopose

La moelle fabrique 20 30.109 PN par jour en moyenne.


Les cellules de la ligne sont aptes la mitose jusquaux mylocytes. On appelle lensemble des
cellules qui se divisent : secteur ou pool de multiplication. ltat normal, ce secteur se maintient
constant en quantit absolue, les cellules qui mrissent et quittent ce secteur tant remplaces par
la division dautres cellules du secteur.
Les cellules qui ne se divisent plus, cest--dire certains mylocytes, les mtamylocytes et les polynuclaires restent dans la moelle encore 4 ou 5 jours au total pour achever dy mrir avant de passer
dans le sang. Cest le secteur ou pool de maturation. La rserve mdullaire de PN est considrable,
plusieurs dizaines de fois suprieure ce qui circule dans le sang.

Lorsque le pourcentage
de polynuclaires est beaucoup plus important que
celui des mtamylocytes,
il y a eu dilution de la
moelle par le sang par un
prlvement mal fait.

lhmoblaste, cellule encore peu diffrencie sans grains, sans activit enzymatique;
le myloblaste qui se diffrencie du prcdent par la formation des
premiers grains azurophiles : ce sont des lysosomes avec une activit
peroxydasique;
le promylocyte qui se distingue du prcdent par laccumulation
importante des grains azurophiles synthtiss activement sur lappareil
de Golgi (Fig. 10.4.a);
le mylocyte qui est caractris par lapparition dun deuxime type
de granulations, dites neutrophiles alors que les grains azurophiles
ne sont plus synthtiss;
le mtamylocyte, stade terminal de maturation du prcdent,
inapte la mitose. Le noyau y perd son aspect massif pour amorcer sa
lobulation, favorable aux mouvements cellulaires. Il se transforme en
polynuclaire.

168

10_chap10.fm Page 169 Mardi, 9. mai 2006 1:43 13

LE POLYNUCLAIRE NEUTROPHILE ET SA PATHOLOGIE

Fig. 10.3. Ligne des prcurseurs du PN.

Fig. 10.4.a. Promylocyte neutrophile (ultrastructure schmatique).

169

10

10_chap10.fm Page 170 Mardi, 9. mai 2006 1:43 13

CONNAISSANCES

Fig. 10.4.b. Polynuclaire neutrophile (ultrastructure schmatique).

Dans le sang, les PN ne sont pas tous en circulation, ils sont diviss
en deux secteurs approximativement gaux :
le secteur circulant;
le secteur marginal qui est fait de PN colls aux parois vasculaires. Ils
repassent immdiatement en circulation en fonction des besoins.
Lexercice et ladrnaline mobilisent aussi les PN du secteur marginal
en les renvoyant vers le secteur circulant.
Remarquer que la numration globulaire ne compte que les PN du
secteur circulant.
Fig. 10.5. Dynamique de la granulopose.
Cellules
souches
(retarde)
Secteur
de
multiplication

Rgulations

?
(immdiate)

Secteur
de
maturation

Secteur circulant
Secteur marginal

Secteur tissulaire

Besoins accrus de PN

En cas de besoins accrus de PN, lorganisme dispose de deux


ressources.
Il peut mobiliser immdiatement les rserves mdullaires. Cest
dire faire passer plus vite dans le sang les polynuclaires qui achevaient
leur maturation et que lon reconnat un noyau encore peu segment
(moins de 3 lobes). En cas de besoins trs importants, lors dune infec170

10_chap10.fm Page 171 Mardi, 9. mai 2006 1:43 13

LE POLYNUCLAIRE NEUTROPHILE ET SA PATHOLOGIE

tion ou en phase de rgnration aprs une neutropnie profonde, des


mtamylocytes et mme des mylocytes peuvent passer dans le sang,
cest la mylmie.
Si le besoin se prolonge, la production augmente, ce qui rsulte
de laugmentation du nombre de progniteurs qui entrent dans la
diffrenciation neutrophile. La dure de la diffrenciation peut en
outre se rduire une semaine. La moelle a alors un aspect
dhyperplasie granuleuse d laugmentation des lments de
la ligne du PN.
Cette rgulation dpend de la production accrue de facteurs de croissance spcifiques de cette ligne.
Ce sont principalement le GM.CSF et le G.CSF. Le G.CSF est le plus spcifique de la ligne granuleuse
neutrophile, mais G.CSF, GM.CSF et dautres facteurs comme lIL3 (interleukine 3) concourent, simultanment et de faon complmentaire, la production des polynuclaires neutrophiles, et leur
rpartition tissulaire.

Destin du PN, dure de vie

Le PN ne sjourne que trs peu dans le sang qui nest pour lui quun
lieu de passage. En 12 heures environ, 50 % des PN du sang lont
dj quitt pour passer dans les tissus. De l, les PN ne retournent
jamais vers le sang : ils effectuent leurs fonctions de phagocytose et
sont dtruits par les cellules macrophages, sur place ou dans les
ganglions.

Exploration de la granulopose

Lexploration de la granulopose dispose de peu de moyens. Il nexiste pas dans cette ligne,
de cellules analogues aux rticulocytes, faciles reprer dans le sang, et permettant dapprcier
la production quotidienne. En effet, les cellules granuleuses, ltat normal, mrissent longuement dans la moelle et sortent compltement acheves. Par ailleurs, ltude de la dure de vie
des polynuclaires marqus, ou celle de la production de polynuclaires par la moelle, par des
mthodes isotopiques, sont trs dlicates et ne fournissent que des rsultats difficiles apprcier.
Par consquent, en pratique, seules la comparaison des donnes quantitatives de polynuclaires
circulants, lapprciation de la ligne granuleuse sur le mylogramme, o elle reprsente 50
70 % du total des cellules, et sur la biopsie de moelle, peuvent permettre dvaluer la
granulopose.

LES POLYNUCLOSES NEUTROPHILES

CNEM

Laugmentation pathologique du nombre de polynuclaires neutrophiles, au-dessus de la limite de 7000 par mm3, peut relever de deux
situations : la polynuclose ractionnelle bnigne, transitoire et spontanment rsolutive, et la polynuclose dans le cadre dune
prolifration maligne ou syndrome myloprolifratif (voir chap. 20).
Pour les distinguer, il est essentiel de tenir compte notamment, dune
part, de lexistence ou non dune mylmie, dautre part, du nombre
des plaquettes et de la vitesse de sdimentation (VS). En effet, une
polynuclose avec hyperplaquettose et VS normale tmoigne, presque
coup sr, dun syndrome myloprolifratif. On envisagera surtout
dans ce chapitre le problme des polynucloses pures (cest--dire
sans anmie, ni thrombopnie). Le problme est dune extrme frquence en pratique mdicale.

CNEM : item 316 Hmogramme : indications, interprtation .

171

10

10_chap10.fm Page 172 Mardi, 9. mai 2006 1:43 13

CONNAISSANCES

8.II.
Tableau 10.III.

Les causes pathologiques majeures

1. Linfection bactrienne localise


(abcs, angine, panaris,
appendicite) ou gnralise
(septicmie)
2. Les maladies inflammatoires (polyarthrite rhumatode, maladie de Still, etc.)
3. Les ractions allergiques aigus
4. Les ncroses tissulaires (infarctus
du myocarde, pancratite)
5. Les cancers volus et la maladie
de Hodgkin
6. Le tabagisme
7. La prise de certains mdicaments
(lithium, corticodes)

Les causes plus rares ou videntes

1. Les hmorragies et les hyperhmolyses aigus


2. Des intoxications (benzol)
3. Lirradiation
4. Le dbut dun syndrome myloprolifratif, mais exceptionnellement
sans mylmie

Les polynucloses physiologiques :


toujours modres

1.
2.
3.
4.

Nouveau-n
Grossesse (derniers mois)
Menstruations
Exercice violent

Polynucloses neutrophiles ractionnelles

En pratique, les polynucloses survenant dans le cadre dune pathologie aigu, en particulier fbrile sont gnralement de diagnostic
vident. La polynuclose neutrophile est dailleurs un lment important du diagnostic de certaines infections aigus (appendicite,
pneumonie). La polynuclose nest pas surprenante, par ailleurs,
en cas de raction allergique aigu.
En revanche, les polynucloses neutrophiles chroniques pures (sans
mylmie) et sans contexte clinique posent un problme souvent
plus difficile. Dans ce cas toutes les causes numres dans le
tableau 10.III. peuvent tre rencontres. Parmi elles, les plus frquentes sont :
les infections bactriennes caches : elles doivent tre recherches
systmatiquement, notamment les infections sinusiennes, amygdaliennes, dentaires, gnitales (chez la femme) et urinaires. Il faut penser en
outre chez certains sujets, en fonction de leurs activits professionnelles, aux excoriations cutanes rptition;
le tabagisme est une cause trs frquente, surtout chez les sujets qui
inhalent la fume. La polynuclose chronique est frquente pour une
consommation suprieure 15 20 cigarettes par jour. Elle reste en
principe modre. Elle cesse spontanment en plusieurs semaines
larrt de lintoxication;
les maladies inflammatoires chroniques saccompagnent banalement dune polynuclose neutrophile.

En cas de grande polynuclose, le passage dans le


sang de quelques mtamylocytes, voire de rares mylocytes, na pas de signification diagnostique autre que
dexprimer limportance de
la granulopose en cours.

Causes des polynucloses neutrophiles.

172

10_chap10.fm Page 173 Mardi, 9. mai 2006 1:43 13

LE POLYNUCLAIRE NEUTROPHILE ET SA PATHOLOGIE

Les polynucloses qui accompagnent


un syndrome myloprolifratif

Elles seront envisages avec ce chapitre, mais il faut se rappeler


quen rgle gnrale elles ne sont pas isoles : thrombocytose, mylmie franche et/ou hmatocrite lev les accompagnent le plus
souvent.

LES NEUTROPNIES ET LES AGRANULOCYTOSES

Physiopathologie

Neutropnies par insuffisance de production mdullaire


(centrales)

La neutropnie survenant dans le cadre dune insuffisance mdullaire globale accompagne une thrombopnie et une anmie
normochrome argnrative, mais la neutropnie peut parfois tre la
premire manifestation (voir chap. 15).
La neutropnie centrale isole peut tre due :
une immuno-allergie avec atteinte de toutes les cellules de la ligne ds
quelles bauchent leur diffrenciation, lagranulocytose immuno-allergique, par sensibilisation lamidopyrine, en est le type. Les lments granuleux seraient les supports passifs de la raction anticorps-allergne. Le
lieu de destruction est en fait dans ce cas la fois central et priphrique;
une toxicit lective pour les granuleux est en cause dans dautres
cas (phnothiazines par exemple);
une maladie hrditaire rare, maladie de Kotsmann ou agranulocytose chronique des jeunes enfants (rcessive).

Neutropnies par disparition des cellules circulantes


(priphriques)

Par auto-immunisation anti-polynuclaires neutrophiles isole ou


dans le cadre du lupus rythmateux (exceptionnelle).
Par hypersplnisme, la neutropnie est due la squestration dans le
secteur marginal de la rate. Elle est constamment associe une
thrombopnie (voir page 209).
Par trouble de rpartition : la plus grande partie des PN est alors margine au lieu dtre circulante. Les PN ne sont pas compts la numration mais ils existent et sont disponibles en cas dinfection. Il ny a
donc pas de risque infectieux. Cest la cause la plus frquente des
neutropnies mineures , sans consquence pathologique.

Diagnostic dune neutropnie


ou dune agranulocytose CNEM 316

On ne peut porter le diagnostic neutropnie moins de 1700 PN/mm3.


Tenant compte des variations mineures possibles, les neutropnies patho173

10

10_chap10.fm Page 174 Mardi, 9. mai 2006 1:43 13

CONNAISSANCES

logiques sont habituellement en dessous de 1500/mm3. Tout autre


donne, en particulier le pourcentage des polynuclaires
lhmogramme, na aucun intrt. La notion de neutropnie relative, qui
dsigne la diminution du pourcentage de PN sur la formule sanguine par
lvation dune autre population, doit tre abandonne car il ny a en fait
souvent aucune neutropnie. Cest ce quon observe chez le nourrisson
qui a une hyperlymphocytose absolue par rapport ladulte, mais pas de
neutropnie ( formule inverse de lenfant) ou en cas de grandes lymphocytoses ou hyperosinophilies pathologiques, par exemple.
Lagranulocytose est la disparition des PN du sang. En pratique, les
neutropnies extrmes (moins de 200 PN/mm3) entrent dans le
mme cadre, car elles posent les mmes problmes pronostiques
et thrapeutiques.
Le comportement diagnostique est rsum dans les tableaux 10.IV et
10.V. Il est domin par la ncessit de ne pas mconnatre une agranulocytose, qui constitue une urgence majeure.
Les neutropnies cycliques
doivent voquer, soit une
anomalie de rgulation
(constitutionnelle), soit la
prise cyclique dun mdicament.

Tableau 10.IV.
8.III.

Diagnostic dune neutropnie modre.

PN entre 800 et 1700/mm3 Neutropnie modre


1. liminer les causes bactriennes ou parasitaires : typhode, brucellose,
diverses septicmies, paludisme, kalaazar
2. Penser aux infections virales : lhpatite virale, la rougeole, la grippe, linfection VIH
3. liminer lupus rythmateux et syndrome de Sjgren
4. En cas de rhumatisme inflammatoire, penser au syndrome de Felty
5. Conduite ultrieure
Si lanomalie saggrave (en quelques jours), ou sil existe des anomalies des
autres lignes (macrocytose, thrombopnie modre) ou en cas de prise de
mdicament suspect : mylogramme immdiat.
Si lanomalie est stable depuis au moins trois semaines et isole : anomalie
bnigne probable : Trouble banal de rpartition ou neutropnie ethnique
des Africains. Sabstenir dexplorations.

Lagranulocytose aigu acquise (type :


agranulocytose due lamidopyrine) CNEM

Diagnostic

Cest une maladie aigu dbut rapide marqu par la fivre et les
infections multiples, souvent dramatiques : septicmie, angine ulcroncrotique, infections cutanes multiples, foyers pulmonaires, etc.
Lhmogramme rvle immdiatement lagranulocytose sans atteinte
des autres lignes (une thrombopnie nest cependant pas exceptionnelle). Cette constatation impose le mylogramme qui va montrer une
moelle peu riche avec atteinte de la ligne granuleuse soit complte,
soit avec un dbut de rgnration marqu par la prsence de
promylocytes.
CNEM : item 316 Hmogramme : indications, interprtation .
CNEM : item 143 Agranulocytose mdicamenteuse : conduite tenir .

174

10_chap10.fm Page 175 Mardi, 9. mai 2006 1:43 13

LE POLYNUCLAIRE NEUTROPHILE ET SA PATHOLOGIE

Tableau 10.V.

Diagnostic dune neutropnie profonde


ou dune agranulocytose.
Neutropnie profonde ou, si < 200 / mm3 , Agranulocytose

PN < 800 / mm3

Mylogramme

Atteinte centrale de plusieurs lignes

Atteinte granuleuse pure

Leucmie aigu
Insuffisance mdullaire globale

Agranulocytose pure : cause ?

1- Agranulocytose immuno-allergique
2- Agranulocytose toxique
3- Syndrome de Felty et clones T LGL
4- Agranulocytose constitutionnelle
5- Neutropnie chronique idiopathique svre

En effet, tantt il y a blocage de maturation au stade promylocytaire : les promylocytes sont proportionnellement plus nombreux que
normalement et il ny a aucune cellule plus diffrencie dans la ligne.
Cet aspect de blocage correspond en fait un dbut de rgnration
de la ligne mylode. Tantt la moelle est extrmement pauvre, pratiquement sans cellules granuleuses, ce qui correspond un stade plus
loign de la rcupration, les cellules mylodes diffrencies ntant
pas encore rapparues.
Les autres lignes sont respectes ou peu modifies et il ny a pas
dlvation du taux des hmoblastes, en revanche une plasmocytose
est frquente.
Le seul diagnostic qui peut se discuter est celui dune leucmie aigu
promylocytes (voir p. 249). Les arguments retenir contre ce diagnostic sont labsence danmie et de corps dAuer, et lvolution. En
effet, en cas dagranulocytose mdicamenteuse, si elle est bien prise
en charge, en quelques jours on assiste une gurison totale dans
90% des cas. Les dcs sont dus aux complications infectieuses.
Tableau 10.VI.
8.IV.

Isoler le malade dURGENCE


Supprimer tout mdicament suspect
Antibiothrapie bactricide large spectre par voie veineuse
Proscrire toute injection intramusculaire

1
2
3
4

Conduite tenir devant une fivre avec agranulocytose.

175

10

10_chap10.fm Page 176 Mardi, 9. mai 2006 1:43 13

CONNAISSANCES

Les transfusions de globules rouges napportent pas de PN et sont inutiles. En revanche, les transfusions de PN sont parfois utiles dans les
infections graves, non contrles par les antibiotiques.

Il est relativement bon si le diagnostic est fait rapidement et surtout si


le blocage de maturation nest pas trop haut situ, ce qui serait un
facteur de prolongation de lagranulocytose. Toute prise ultrieure
de lallergne, mme dose minime, entranera une nouvelle
agranulocytose; or il faut savoir que plusieurs spcialits contiennent
de lamidopyrine sous des terminologies diverses. Heureusement
beaucoup de mdicament contenant ce produit ont t retirs du
march et ceux qui restent sont au tableau A.

Tout mdicament pris


depuis moins de trois mois
est suspect, a fortiori sil est
dintroduction rcente sur
le march.

Autres mdicaments responsables dagranulocytoses

Les autres mdicaments responsables dagranulocytoses pures, toxiques


ou immunoallergiques, sont notamment les phnothiazines, certaines
sulfamides, la phnylbutazone, la phnylindanedione, les antithyrodiens, et titre plus rare de trs nombreux autres produits. Ce ne sont
souvent que les tudes de pharmacovigilance qui mettent en vidence
leffet neutropniant de mdicaments nouveaux, pouvant alors justifier
leur retrait du march. Toute agranulocytose doit donc tre signale au
Centre de pharmacovigilance. Dans le doute, il faut arrter tout mdicament jusqu plus ample information.

Les agranulocytoses constitutionnelles

Ce sont des maladies gntiques trs rares. La maladie de Kostmann est


une maladie rcessive qui dbute dans les premiers jours par des infections graves et peut aboutir la mort en quelques mois. Ladministration
de G. CSF recombinant par voie sous-cutane est efficace dans la plupart
des cas et reprsente un progrs trs important. Lagranulocytose cyclique
se reproduit tous les 21 jours. Sa transmission est dominante. Elle est aussi
amliore par le G.CSF. Les deux maladies rsultent de mutations du
mme gne (celui de llastase) en des points diffrents. Il existe aussi
une agranulocytose chronique des jeunes enfants, sans facteur familial,
qui entrane des infections svres mais gurit en quelques mois. Le traitement curatif et prventif est celui des infections.

Neutropnies chroniques

Diagnostic

Les neutropnies chroniques sont trs frquentes et dcouvertes sur


lhmogramme de sujets qui consultent pour une symptomatologie trs
varie, en rgle sans rapport, la neutropnie nentranant absolument
aucun trouble en dehors de lanxit que provoque sa dcouverte. Le
problme est essentiellement dordre tiologique. Il faut bien sr liminer
dabord les causes indiques dans le tableau 10.IV. Dans un trs grand
nombre de cas, aucune tiologie nest retrouve. On parle de neutropnie
chronique idiopathique ou de neutropnie mineure. Cest une affection
bnigne, frquente en particulier chez la femme, qui nentrane aucune
consquence, le nombre de PN restant toujours suffisant pour viter toute

Une agranulocytose non


traite est mortelle dans
90% des cas.

Pronostic

176

10_chap10.fm Page 177 Mardi, 9. mai 2006 1:43 13

LE POLYNUCLAIRE NEUTROPHILE ET SA PATHOLOGIE

infection (aucun risque au-dessus de 1000 PN/mm3, risque trs faible


entre 500 1000 PN/mm3). En fait, il semble sagir le plus souvent dun
trouble de rpartition des PN qui se situent prfrentiellement dans le
secteur marginal (voir p. 170). Ils ne sont donc pas compts lors de la
numration, mais ils sont remis en circulation selon les besoins. Lorigine
du trouble de rpartition est inconnue. La notion de stabilit depuis quelques semaines est essentielle au diagnostic.

Traitement

La conduite indique dans le tableau 10.IV a pour but dassurer le diagnostic en montrant la stabilit de lanomalie. Aucun mdicament nest
justifi. Il est surtout important dviter lexcs mdical et de rassurer
ces malades souvent anxieux mais qui ne courent aucun risque. La surveillance rpte de lhmogramme nest donc mme pas justifie.

Neutropnies constitutionnelles physiologique

Relativement frquentes, surtout chez les sujets dascendance africaine, elles sont asymptomatiques. Le taux de PN circulant est
gnralement entre 800 et 1500/mm3.

Syndrome de Felty

Cest lassociation une polyarthrite de type rhumatode, dune neutropnie et parfois dune splnomgalie. La polyarthrite est en gnral
ancienne. Il faut liminer les autres causes de neutropnie, mdicamenteuses notamment (sels dor). Le mylogramme et la biopsie montrent
une diminution des lments granuleux mrs et souvent une diminution
de la richesse mdullaire. La gravit de ce syndrome est due la svrit
des infections lorsque le taux des polynuclaires neutrophiles est infrieur 500/mm3. Les tudes rcentes suggrent que la plupart de ces
syndromes de Felty correspondent des prolifrations chroniques, et
en elles-mmes peu agressives, de grands lymphocytes grains ,
gnralement T et clonales. Divers traitements ont t proposs. Le plus
efficace tant sur la neutropnie que sur la polyarthrite semble tre le
mthrotrexate per os faible dose.

ANOMALIES QUALITATIVES DES GRANULOCYTES

Anomalies morphologiques

Les moins rares sont lanomalie de Pelger-Huet (hyposegmentation


des PN), lanomalie de Undritz (hypersegmentation des PN) et celle
de May-Hegglin avec inclusions basophiles (corps de Dhle) dans le
cytoplasme. Elles sont familiales et parfaitement bnignes. Lexceptionnelle anomalie de Chediak avec granulations gantes volue en
revanche vers une insuffisance mdullaire ou un lymphome.

177

10

10_chap10.fm Page 178 Mardi, 9. mai 2006 1:43 13

CONNAISSANCES

Anomalies fonctionnelles

Anomalies dues des mdicaments


Les corticodes perturbent la migration et la mobilit des PN, la colchicine perturbe leur mobilit, les
salicyls stabilisent la membrane des lysosomes gnant la fonction des PN. Ces anomalies fonctionnelles ne favorisent pas les infections sauf dans le cas de la corticothrapie. Cet effet sur les fonctions
est lexplication mme de leffet anti-inflammatoire de ces drogues.
Anomalies du chimiotactisme
On les observe dans de trs rares maladies congnitales, mais aussi chez les diabtiques et les
thyliques.
Anomalie de la bactricidie
On lobserve dans une srie de maladies familiales dont la moins rare est la granulomatose chronique familiale lie au sexe masculin, marque par des infections svres, avec adnopathies, voire
hpatosplnomgalie, lsions osseuses et pulmonaires de pronostic trs grave. La phagocytose et la
dgranulation des PN sont normales mais il existe un dfaut de bactricidie par dfaut de production
dH2O2.
Le diagnostic de ces affections est celui dinfections rptition chez lenfant.

Rsum
Points cls
Lexcs de PN dans le sang est dfini par un nombre de PN suprieur 7000/mm3
chez ladulte. Cest la polynuclose neutrophile.
Les polynucloses neutrophiles pures peuvent avoir diverses causes parmi lesquelles
dominent : les infections pyognes, linflammation, les ncroses tissulaires et le
tabagisme.
La diminution des PN dans le sang (neutropnie) est dfinie par un nombre de PN
infrieur 1700/mm3 (800 chez lAfricain) quel que soit leur pourcentage dans la
formule sanguine. Une neutropnie infrieure 500/mm3 doit faire craindre la survenue dinfections.
Les neutropnies extrmes, moins de 200 PN/mm3 dans le sang et les agranulocytoses constituent des urgences mdicales. Elles ncessitent des mesures
prventives immdiates en milieu hospitalier.
Les principales causes des agranulocytoses sont mdicamenteuses.

178

11_chap11.fm Page 179 Mardi, 9. mai 2006 1:45 13

Le polynuclaire
osinophile
et sa pathologie

11

LE POLYNUCLAIRE OSINOPHILE
LES HYPEROSINOPHILIES

LE POLYNUCLAIRE OSINOPHILE

Morphologie

En microscopie optique le polynuclaire osinophile (PE) ressemble au


PN mais il sen distingue par ses granulations beaucoup plus grosses
et de teinte orange. En outre son noyau est en gnral moins lob,
en bissac . Au microscope lectronique, les granulations osinophiles ont une structure trs particulire, car elles contiennent un cristal
bien distinct du reste de la granulation.
Fig. 11.1. Polynuclaire osinophile.

Proprits et fonctions

Les grains du polynuclaire osinophile, comme ceux du polynuclaire


neutrophile, sont des lysosomes et comme le polynuclaire neutrophile,
le polynuclaire osinophile est dou de mobilit et de phagocytose. Il
179

11_chap11.fm Page 180 Mardi, 9. mai 2006 1:45 13

CONNAISSANCES

passe du sang dans les tissus, trs prcocement au cours des processus
inflammatoires, attir par des facteurs chimiotactiques multiples, dont
lIl5. Ses fonctions sont mal connues, mais lies notamment au processus inflammatoire local : il phagocyterait spcialement les complexes
antigne-anticorps et peut-tre plus spcialement les ragines des ractions allergiques. Il porte un rcepteur haute affinit pour les IgE et
synthtise de nombreuses cytokines pro inflammatoires. Il joue un rle
dans la destruction de certaines larves de parasites sensibilises par des
anticorps, en librant des protines cathioniques trs cytotoxiques qui
dsorganisent les membranes des parasites, mais parfois aussi celles
de tissus sains environnants.
Production
Le PE est issu de la moelle o il existe une ligne osinophile analogue la ligne neutrophile, mais
trs minoritaire. Le polynuclaire osinophile nest quun parent loign du polynuclaire neutrophile
(dont le cousin le plus proche est le monocyte). Sa dure de vie dans le sang nest pas connue
avec prcision, elle est probablement trs courte. En cas de besoins tissulaires importants, la totalit
des PE peut tre trs rapidement appele dans le foyer et il apparat une osinopnie sanguine lie
la trs faible importance des rserves. Dans un second temps, la moelle augmente la synthse et
une hyperosinophilie peut apparatre. LA.C.T.H. et les corticodes diminuent le nombre des osinophiles circulants. Le facteur rgulateur essentiel de la production des osinophiles est linterleukine
5 (IL5), synthtis en particulier par les lymphocytes T stimuls. Dautres facteurs de croissance hmatoprotques (GM-CSF, IL3) favorisent aussi la production des osinophiles.

Tableau 8.V.
11.I.
Tableau

Causes des hyperosinophilies.

1 Les affections
allergiques

Asthme
Eczma et ractions
allergiques chroniques
Sensibilisation
mdicamenteuse

2 Les dermatoses
prurignes.
3 Les parasitoses,
surtout par les
helminthes

En France : Ascaris,
oxyures, douves, Taenia,
Toxacara canis
En pays dendmie :
Anguillules, filaires,
Ankylostomes, trichines,
bilharzies

chercher
systmatiquement par :
examen des selles
voir srologie

4 La priartrite
noueuse et les syndromes voisins telle
que la pneumonie
osinophile.
5 Certains cancers
et hmopathies
malignes.
6 Le syndrome
hyperosinophilique.

Lhyperosinophilie se rencontre dans : la maladie de Hodgkin, des


lymphones T, certains cancers (foie, ovaires), la leucmie osinophile
est extrmement rare.
180

11_chap11.fm Page 181 Mardi, 9. mai 2006 1:45 13

LES HYPEROSINOPHILIES

LE POLYNUCLAIRE OSINOPHILE ET SA PATHOLOGIE

CNEM

On ne peut parler dhyperosinophilie que lorsquil existe plus de


500 osinophiles par mm3 quel que soit leur pourcentage dans la
formule sanguine. Les principales causes en sont rsumes dans le
tableau 10.I. Lorsque aucune cause na t retrouve une osinophilie il faut distinguer deux cas :
dans les grandes hyperosinophilies et celles qui comportent une
vitesse de sdimentation leve lenqute approfondie doit sacharner
trouver une cause, car il existe en gnral une maladie aigu ou chronique bien caractrise parmi celles du tableau ci-dessus;
quand losinophilie est modre (infrieure 1 000 mm3) et la
vitesse de sdimentation normale, il est frquent que lenqute ne
rvle rien, on recommande alors un traitement antiparasitaire polyvalent et, si ce traitement est sans effet, une surveillance espace (tous
les 6 mois, ou 1 an) de lhmogramme.

Le Syndrome hyperosinophilique idiopathique est dfini par une osinophilie plus de 1500/mm3
persistant plus de 6 mois, sans tiologie apparente, mais avec des lsions viscrales : fibrose endomyocardiques, infiltrats pulmonaires ou localisations digestives osinophiles. Certains cas se rapprochent de syndromes myloprolifratifs, dautres, qui comportent lvation des IgE et angioedmes sont
plus bnins et sensibles aux corticodes.

Rsum
Points cls
Lhyperosinophilie est dfinie par un taux de PE > 500/mm3.
Les dermatoses prurignes, les helminthiases et les allergies sont les causes les plus
frquentes.

CNEM : item 311 osinophilies .

181

11

11_chap11.fm Page 182 Mardi, 9. mai 2006 1:45 13

12_chap12.fm Page 183 Mardi, 9. mai 2006 1:46 13

Le polynuclaire
basophile, le mastocyte
et leurs pathologies

12

LE POLYNUCLAIRE BASOPHILE
BASOCYTOSES
LE MASTOCYTE (OU BASOPHILE TISSULAIRE)
MASTOCYTOSES

LE POLYNUCLAIRE BASOPHILE

Morphologie

Il est caractris par de grosses granulations basophiles noirtres qui


ont une structure spciale au microscope lectronique : ingale avec
figures myliniques ou gros grains internes. Sur le plan cytochimique
ces cellules (comme les mastocytes) ont une raction mtachromasique avec les colorants basiques, comme le bleu de Toluidine qui
colore leurs grains en rouge.

Proprits et fonctions

Cellule riche en histamine et porteuse dun rcepteur haute affinit


pour les IgE le polynuclaire basophile passe dans les tissus en cas de
raction inflammatoire. Les mmes facteurs de croissance que ceux
actifs sur losinophile rglent sa production, particulirement lIL3. Ses
fonctions sont mal connues. On sait quil joue un rle dans les ractions inflammatoires, y compris chroniques et celles qui sont dues
localement aux helminthes. Il libre des leucotrines et pourrait
moduler la rponse inflammatoire par la libration dIL4 et dIL13.

BASOCYTOSES

Ce sont des anomalies rares et dintrt diagnostique limit. On peut


parler de basocytose lorsquen nombre absolu le taux de basophiles
suprieur 100 par mm3. En pratique tant donn la raret de cette
cellule ce chiffre est difficile apprcier avec prcision. Les basocytoses
se rencontrent dans les maladies suivantes :
leucmies mylodes chroniques et autres syndromes myloprolifratifs,
grandes hyperlipmies,
hypothyrodie.
183

12_chap12.fm Page 184 Mardi, 9. mai 2006 1:46 13

CONNAISSANCES

LE MASTOCYTE (OU BASOPHILE TISSULAIRE)

Il est prsent en grandes quantits dans les tissus, en particulier dans


les muqueuses, aux frontires du monde extrieur. Il joue un rle
important dans les ractions inflammatoires locales. Il porte un rcepteur haute affinit pour les IgE. Sa dgranulation survient au stade
tout initial de linflammation. On sait que les grains des mastocytes
contiennent de lhistamine, de la 5-hydroxytryptamine et peut-tre de
lhparine. Il libre aussi de lIL5 et sa dgranulation entrane lappel
local des osinophiles.
Production
Elle est rgule par le stem cell factor ou kit ligand qui agit trs prcocement dans la diffrenciation
mylode (voir p. 6). Il ne drive pas du polynuclaire basophile, mais semble se former localement
partir dun prcurseur circulant trs immature, venu vraisemblablement de la moelle.

MASTOCYTOSES

Il existe dexceptionnelles leucmies aigus mastocytes.


On rencontre en revanche moins rarement des mastocytoses cutanes
pures, maladies bnignes qui ont laspect dune urticaire pigmentaire,
isole le plus souvent.
La mastocytose systmique, est une maladie rare marque par une
prolifration mastocytaire diffuse, dvolution lente, qui associe des
manifestations cutanes (dont les plus typiques sont type durticaire
pigmentaire), des manifestations osseuses (osto-condensantes beaucoup plus frquemment quostolytiques), parfois des adnopathies,
une grosse rate, une hpatomgalie, mais peu de manifestations
hmatologiques, en dehors dune infiltration mastocytaire du mylogramme. Il peut exister des signes pulmonaires et digestifs, en
particulier des diarrhes aigus lies lhyperhistaminmie, aprs une
prise mdicamenteuse (aspirine, opiacs.) un flush avec vasodilatation,
une hypotension (possibilit de syncopes).

184

13_chap13.fm Page 185 Mardi, 9. mai 2006 1:47 13

Monocytes
et monocytoses

13

LE MONOCYTE
MONOCYTOSES
MONOCYTOPNIES

LE MONOCYTE

Morphologie

Le monocyte est la plus grande des cellules circulantes; il est caractris par un noyau encoch (mais non polylob). Son cytoplasme
contient de fines granulations azurophiles. Laspect en microscopie
lectronique na rien de caractristique. La cytochimie en revanche
montre une activit phosphatase alcaline faible, une activit peroxydasique franche mais labile, et une intense activit estrasique, qui
distingue cette cellule des granulocytes.

Origine

Le monocyte a une origine mdullaire partir dun prcurseur


commun (CFU-GM) avec le polynuclaire neutrophile dont il est trs
proche phylogntiquement et galement fonctionnellement. Contrairement au polynuclaire neutrophile, il a une formation mdullaire
rapide : environ 48 heures, et sort de la moelle encore trs immature . Il persisterait en revanche dans le sang plus longtemps (demivie : 2 3 jours).

Fonctions

Comme le polynuclaire neutrophile, le monocyte est capable de phagocyter et dliminer les bactries grce des granulations lysosomales
dont le contenu est proche de celui des polynuclaires neutrophiles.
Cependant, cest au niveau des tissus, o il se transforme en macrophage (dont la dure de vie peut tre de plusieurs mois) ou en cellule
dendritique, que le monocyte exerce ses principales fonctions : limination des cellules ges, des dchets , des substances trangres
par le macrophage, et rle dans la gense de la raction immunitaire,
la cellule dendritique prsentant les antignes aux lymphocytes T, la
phase initiale de la rponse immunologique.

Production

Plusieurs facteurs de croissance hmatopotiques participent la


rgulation de la production des monocytes, et leur volution vers le
185

13_chap13.fm Page 186 Mardi, 9. mai 2006 1:47 13

CONNAISSANCES

macrophage, ou vers la cellule dendritique. Certains sont communs


dautres lignes mylodes (GM-CSF, IL3) le M-CSF est en revanche le
facteur spcifique de rgulation de la ligne.
Fig. 13-1. Monocyte

MONOCYTOSES

CNEM

Elles sont dfinies par un nombre de monocytes sanguins suprieur


1000/mm3.

Monocytoses ractionnelles

Ce sont des anomalies relativement frquentes mais de signification


diagnostique limite. Elles sobservent au cours de maladies infectieuses et, contrairement aux notions classiques, pas spcialement au
cours de la maladie dOsler ou de la tuberculose, mais en rponse
diverses infections : bactriennes, virales ou parasitaires. Des monocytoses ractionnelles au cours dtats inflammatoires non spcifiques
sont galement frquentes.
La monocytose qui survient au dbut de la phase de correction dune
agranulocytose est intressante connatre, car elle tmoigne de la
rcupration des fonctions mdullaires, les monocytes qui ont une synthse mdullaire rapide sortant avant les polynuclaires et annonant
ceux-ci.

Monocytoses malignes

Elles surviennent soit dans le cadre de leucmies aigus monocytaires


(voir chap. 18), soit dans le cadre de leucmies chroniques mylomonocytaires (voir chap. 19).

Monocytoses chroniques isoles

Elles sont rares mais elles reprsentent en gnral le premier symptme dune maladie mdullaire maligne telle que la leucmie
mylomonocytaire chronique ou une dysmylopose acquise.
CNEM : item 316 Hmogramme : indications, interprtation .

186

13_chap13.fm Page 187 Mardi, 9. mai 2006 1:47 13

MONOCYTES ET MONOCYTOSES

MONOCYTOPNIES

Cest un problme qui se pose rarement en pathologie, ou en association avec une neutropnie. Il existe cependant dans le cas particulier
des leucmies tricholeucocytes (voir p. 280).

187

13

13_chap13.fm Page 188 Mardi, 9. mai 2006 1:47 13

14_chap14.fm Page 189 Lundi, 15. mai 2006 12:07 12

Les plaquettes
sanguines et leur
pathologie quantitative

14

LES PLAQUETTES NORMALES ET LA THROMBOPOSE


LES THROMBOCYTOSES
LES THROMBOPNIES

LES PLAQUETTES NORMALES ET LA THROMBOPOSE

Structure des plaquettes

Les plaquettes rsultent de la fragmentation programme du cytoplasme


des mgacaryocytes. Dans la circulation, elles ont laspect de petits
disques de 3 m de diamtre et de 1 m dpaisseur, spars les uns
des autres et restant distance de la paroi vasculaire, laquelle ils
nadhrent pas. Ce sont des fragments de cellules scrtrices, sans
noyau, mais contenant de nombreuses granulations et tout lquipement du cytoplasme de cellules scrtoires. Ce contenu et la membrane
des plaquettes sont tudis dans le chapitre 23 consacr lhmostase.
Fig. 14.1. Plaquettes : aspect en microscopie lectronique.
mf = microfibrilles;
Mt = microtubules;
Gly = glycogne;
mit = mitochondrie;
Gr = -granules;
GrD = granule dense ;
SCS = systme canaliculaire connect la
surface.

Donnes quantitatives CNEM

Chez le sujet normal la concentration des plaquettes est de 150


500.103 par millilitre de sang.

CNEM : item 316 Hmogrammme : indications, interprtation .

189

14_chap14.fm Page 190 Mardi, 9. mai 2006 1:50 13

CONNAISSANCES

Le terme de thrombopnie est utilis lorsque la concentration est


infrieure 150 x 103 plaquettes/mL. Il existe cependant des sujets
(sur le pourtour du Bassin mditerranen surtout) dont le chiffre de
plaquettes normal est plus bas (100 000-150 000/mm3) avec des plaquettes de plus grande taille.
On utilise le terme de thrombocytose pour des chiffres suprieurs
500.103/mL (mme si, chez certains sujets, des taux compris entre
450 000 et 500 000 mm3 sont dj pathologiques).
Il faut sassurer que les anomalies quantitatives sont confirmes par
laspect du frottis. En effet, on peut observer de fausses thrombopnies
lorsque les plaquettes sagglutinent in vitro en prsence de lanticoagulant (EDTA) contenu dans les tubes NFS (1% des sujets normaux).

Fonctions des plaquettes

Ce sont principalement des fonctions lies lhmostase. Elles sont


tudies dans le chapitre 23. Elles jouent galement un rle dans la
rponse inflammatoire, par lactivation des facteurs chimiotactiques, et
par la scrtion damines vasopressives quelles transportent et dont
elles se chargent dans la circulation. Elles auraient aussi un rle de
phagocytose, pouvant liminer de petites particules et des bactries.

Thrombopose

Les plaquettes proviennent de la fragmentation du cytoplasme des


mgacaryocytes localiss dans la moelle osseuse. Ceux-ci proviennent
eux-mmes de la diffrenciation dune cellule souche, puis de progniteurs particuliers (voir chapitre 1), selon un mode de division et de
maturation unique, marque par lendomitose.
Le noyau se multiplie sans que la cellule se divise : 2N tant le nombre de chromosomes de la
cellule prcurseur, les mgacaryocytes des gnrations successives vont contenir 4N, 8N, 16N, 32N,
64N. En mme temps, le cytoplasme sagrandit et les plaquettes se forment. Les mgacaryocytes
qui librent des plaquettes sont habituellement au stade 32N, mais des formes 16N et 64N librent
galement des plaquettes. Celles-ci reprsentent de petits territoires du cytoplasme du mgacaryocyte dlimits par des membranes de dmarcation. Plus le noyau est jeune, plus le territoire dlimit
est grand (grosses plaquettes). Cest pourquoi, lors dune acclration de la thrombopose (dpltion aigu, purpura thrombopnique) les plaquettes circulantes sont de grande taille. Ce mcanisme
explique lhtrognit des populations plaquettaires et lexistence de grosses plaquettes circulantes en priode de rgnration. Cette constatation est cependant sans intrt pratique
diagnostique, car les plaquettes peuvent tre galement de grande taille dans des thrombopnies
centrales.

La thrombopose est rgule par la thrombopotine. Ce facteur de


croissance hmatopotique a t isol et son gne clon en 1994. Il
prsente des homologies avec lrythropotine. Il est produit principalement par le foie et le rein. Il est rgul passivement par le taux de
son rcepteur (Mpl), donc par la masse mgacaryocyto-plaquettaire.
Dautres facteurs de croissance hmatopotiques (IL3, IL6) jouant galement un rle, mais plus accessoire en termes quantitatifs.
La dure de vie des plaquettes chez lhomme est de 7 10 jours.
Divers isotopes, surtout aujourdhui du technetium ou de lindium, permettent de marquer les plaquettes et de suivre la vitesse de leur
destruction dans lorganisme. Cette destruction se fait dans la rate et
le foie principalement.

Actuellement les laboratoires rendent le plus souvent les rsultats selon les
normes internationales, les
taux de plaquettes sont exprims par litre et non par
mm3. La normale est donc
de 150 500 109/L ou
150 500 G/L.

190

14_chap14.fm Page 191 Mardi, 9. mai 2006 1:50 13

LES PLAQUETTES SANGUINES ET LEUR PATHOLOGIE QUANTITATIVE

Exploration de la thrombopose

Le mylogramme, et ventuellement la biopsie mdullaire, permettent dapprcier le nombre des mgacaryocytes. Dans un mylogramme normal on dcompte un mgacaryocyte pour 10 000 cellules
environ. Mais les mgacaryocytes sont trs ingalement rpartis sur le
frottis, si bien quil est difficile den faire une numration prcise. Cet
examen permet seulement une estimation grossire, de la prsence,
ou de la raret, ou de lextrme abondance, de ces cellules dans la
moelle. Sur la coupe faite aprs biopsie lestimation est plus prcise.
Ltude de la dure de vie des plaquettes marques par un radioisotope (avec les propres plaquettes du malade) permet de distinguer
les trois mcanismes possibles des thrombopnies :
les thrombopnies dorigine centrale par dfaut de fabrication par la moelle : la dure de vie est normale;
les thrombopnies par destruction priphrique des plaquettes qui sont cependant produites en quantit normale ou
augmente : dure de vie trs raccourcie;
les thrombopnies par trouble de rpartition : dure de vie
modrment diminue et rpartition anormale des plaquettes
marques.

Rsum
Points cls
Les plaquettes sont des lambeaux de cytoplasmes des mgacaryocytes dont les
fonctions principales portent sur l hmostase.
Leur production, mdullaire, est rgle par la thrombopotine.
Leur dure de vie est de 7 10 jours.

LES THROMBOCYTOSES
Point de dbat
La limite suprieure normale est discute. Pour certains un taux > 450000,
voire 400000/mm3 est
pathologique. Ce nest
cependant pas toujours le
cas. En revanche, au-dessus de 500000/mm3, il y a
certainement pathologie et
il est justifi dexplorer.

CNEM

Dfinition

Toute lvation du taux de plaquettes 500000/mm3 ou plus.

Physiopathologie

Les thrombocytoses permanentes sont, en rgle gnrale, dues une


hyperproduction mdullaire. Leur consquence essentielle est le
risque de thrombose, d la formation dagrgats plaquettaires dans
la circulation par un mcanisme mal connu. Il devient trs important
lorsque le nombre des plaquettes atteint 1 million par mm3.

CNEM : item 316 Hmogramme : indications, interprtations .

191

14

14_chap14.fm Page 192 Mardi, 9. mai 2006 1:50 13

CONNAISSANCES

Principales causes

Cest un problme diagnostique qui a t longtemps considr


comme rare. En fait, les appareils qui comptent automatiquement
les plaquettes sur le sang total, et avec eux lintgration du dcompte
systmatique des plaquettes la numration, reconnue la nomenclature depuis 1993, ont chang les choses. Il savre que cest un
problme relativement frquent, et nouveau en pratique
courante.

Thrombocytoses secondaires

Tableau
Tableau 8.I.
14.I.

Causes des thrombocytoses secondaires.

Les causes des thrombocytoses secondaires (> 500 000 plaquettes, et gnralement < 1 million/mm3) sont :
splnectomie ou asplnie fonctionnelle ;
inflammation aigu ou chronique (infection, rhumatisme inflammatoire,
maladie de Hodgkin, cancers, etc.) ;
hmorragie aigu ;
carence martiale;
hmolyse chronique.

Splnectomie et asplnie

Dans les heures qui suivent une splnectomie, quelle quen soit la
cause, le nombre des plaquettes tend slever pour atteindre un
maximum qui peut dpasser 1 million/mm3 en une semaine et
rgresser en un deux mois. Il reste parfois lev de manire permanente, aux alentours de 500 700 000/mL, surtout lorsque persiste
une cause de stimulation mylode, comme une anmie hmolytique
non gurie par la splnectomie. Il est rare que des chiffres plus levs
persistent posant le problme dune thrapeutique spcifique. Pendant la phase de thrombocytose prcoce aprs la splnectomie, il est
prudent de prvenir les thromboses par les antiagrgants plaquettaires (voir p. 340).
Le syndrome dasplnie, constitutionnel ou acquis (thromboses splniques rptes) peut saccompagner dune thrombocytose permanente souvent leve (voir p. 230).

Les thrombocytoses ractionnelles

Dpassant rarement 800 000 par mm3, elles se voient au cours de


diverses maladies infectieuses et de syndromes inflammatoires. Elles
sont gnralement associes une polynuclose neutrophile. On en
rencontre galement au cours des hmolyses chroniques, des hmorragies aigus, et au cours des carences martiales.

Les thrombocytoses des cancers

Elles sont assez frquentes, gnralement modres. Elles se rencontreraient plus particulirement au cours de cancers broncho192

14_chap14.fm Page 193 Mardi, 9. mai 2006 1:50 13

LES PLAQUETTES SANGUINES ET LEUR PATHOLOGIE QUANTITATIVE

pulmonaires. Elles sont pratiquement toujours expliques par le syndrome inflammatoire associ au cancer.
8.II.
Tableau 14.II.

Diagnostic dune hyperplaquettose.

Plaquettes > 500000/mm3 = Thrombocytose


Vrifier :
VS, CRP (syndrome inflammatoire ?)
Fer + capacit totale (carence martiale ?)
Corps de Jolly sur le frottis (absence de rate fonctionnelle ?)
labsence dhmorragie aigu ou dhyperhmolyse
Si tout est normal : syndrome myloprolifratif ou mylodysplasie.
Selon le reste de lhmogramme : Vaquez, LMC, splnomgalie mylode, mylodysplasie avec hyperplaquettose
Si pas danmie, ni de polyglobulie, avec ou sans hyperleucocytose modre,
sans mylmie : thrombocytmie essentielle (diagnostic dlimination).

Thrombocytoses des syndromes myloprolifratifs

1. La thrombocytmie essentielle est un syndrome myloprolifratif


(voir chap. 20) caractrise par une atteinte exclusive de la ligne plaquettaire. Longtemps considr comme rare, il est en fait frquent, mais
souvent latent. Il sobserve tous les ges. Les plaquettes dpassent
500 000 et parfois 2 millions/mm3. Trs souvent, lanomalie est rvle
par un hmogramme systmatique, parfois par des thromboses de vaisseaux de petit ou moyen calibre ou par une rythromlalgie. Il existe
inconstamment une splnomgalie. Les autres lignes sont normales ou
trs peu modifies (discrte polynuclose neutrophile). La prsence
dautres anomalies de la ligne granuleuse (osinophilie, basophilie, mylmie) doit faire rechercher les anomalies chromosomiques ou molculaires de la leucmie mylode chronique. Lhyperplasie mylode est
souvent globale en biopsie mdullaire (qui nest pas ncessaire au diagnostic) avec une prdominance mgacaryocytaire. Des hmorragies
peuvent apparatre, lies une thrombopathie associe. Le diagnostic
diffrentiel consiste essentiellement liminer les thrombocytoses
secondaires (Tableaux 14.I et 14.II). Il faut galement carter les autres
syndromes myloprolifratifs et en particulier la maladie de Vaquez.
Le risque de thrombose justifie la thrapeutique. Le traitement dpend
du nombre de plaquettes, de lge du patient et de son tat vasculaire.
Il faut savoir quil nexiste aucun facteur prdictif formel du risque
de thrombose.
Chez un sujet de moins de 60 ans, sans manifestations thrombotiques, sans facteurs de risque
surajouts (tabac, lipides) un traitement anti-agrgant plaquettaire est suffisant si les plaquettes sont
infrieures 800000, voire 1 million ou mme 1,5 million/mm3, selon les auteurs.
Le traitement mylosuppresseur fait appel lhydroxyure (Hydra), au Pipobroman (vercyte), voire
linterfron.
Chez les femmes jeunes, la grossesse peut poser des problmes difficiles

2. Les thrombocytoses associes dautres syndromes myloprolifratifs sont observes au cours de la maladie de Vaquez, la leucmie
mylode et la splnomgalie mylode.
193

14

14_chap14.fm Page 194 Mardi, 9. mai 2006 1:50 13

CONNAISSANCES

LES THROMBOPNIES

CNEM

Physiopathologie gnrale

Il existe trois mcanismes de thrombopnie

Thrombopnie dorigine centrale (mdullaire)

Elle est lie une diminution de la production, en raison dun


nombre diminu de mgacaryocytes, par aplasie, ou par la prolifration maligne dune autre ligne cellulaire (leucmies) ou par
envahissement par des mtastases cancreuses. Dans ce cas, la
dure de vie des plaquettes dans la circulation est normale. Le
nombre de mgacaryocytes est habituellement diminu si la thrombopnie est importante (< 50 000/mm3), en revanche, dans les
thrombopnies modres le mylogramme est insuffisamment sensible pour mettre en vidence cette diminution.

Thrombopnie par hyperdestruction

Les plaquettes produites normalement sont dtruites dans la circulation.


La dure de vie des plaquettes est alors trs courte, parfois infrieure
24 heures, et saccompagne dune mgacaryocytose augmente.

Thrombopnie par squestration des plaquettes


dans une rate hypertrophie

Dans ces cas, la moelle est riche en mgacaryocytes, la dure de vie


est peu diminue ou normale, les comptages externes montrent que
les plaquettes marques se localisent souvent dans la rate.

Consquences dune thrombopnie svre

Elle se traduit par une perturbation des diffrentes fonctions auxquelles


participent les plaquettes, soit en pratique :
une perturbation de lhmostase primaire avec allongement du
temps du saignement. Les anomalies sont dautant plus nettes que la
thrombopnie est plus svre ;
en revanche, la coagulation proprement dite nest pas perturbe.
Les thrombopnies svres, infrieures 20 000/mm3, se traduisent
souvent (mais pas toujours) par des hmorragies cutanes et
muqueuses : gingivorragies, pistaxis, mnorragies, hmorragies du
fond dil et, dans les cas les plus graves (taux de plaquettes gnralement infrieurs 10 000/mm3) elles peuvent provoquer mlna,
saignement intracrnien, ou hmorragie intra-alvolaire. Tout se
rsume parfois un purpura ptchial, ventuellement ecchymotique. Les formes dapparition rapide saccompagnent souvent de
bulles ecchymotiques en grain de cassis sur la muqueuse buccale.

CNEM : item 335 Attitude diagnostique devant une thrombopnie .

194

14_chap14.fm Page 195 Mardi, 9. mai 2006 1:50 13

LES PLAQUETTES SANGUINES ET LEUR PATHOLOGIE QUANTITATIVE

Tableau 14.III.

Retentissement de la thrombopnie sur lhmostase


(schmatique).

Plaquettes > 80000/mm3

TS normal

Plaquettes < 80000/mm


et > 50000/mm3

TS gnralement allong
possibilit de saignements cutano-muqueux
surtout provoqus
pas dhmorragie grave si isole

Plaquettes < 50000/mm3

TS toujours allong (inutile de le vrifier) :


possibilit de saignements cutanomuqueux : ecchymoses
hmorragies graves possibles
surtout si < 20000/mm3.

Certains gestes doivent absolument tre vits en cas


de thrombopnie < 50000 mm3
Le temps de saignement, dailleurs inutile (voir p. 309).
Les activits sportives risque de traumatisme.
Les injections intramusculaires et tout geste thrapeutique traumatisant.
Les mdicaments modifiant lhmostase et surtout les anti-agrgants plaquettaires.

Diagnostic gnral dune thrombopnie


en dehors de la priode nonatale
(voir tableau 14.IV)

Fausses thrombopnies de lEDTA

La premire ventualit voquer, si la baisse du chiffre des plaquettes


ne saccompagne pas de syndrome hmorragique, est celle dune
fausse thrombopnie. Chez certains sujets parfaitement bien portants,
les plaquettes sagglutinent en effet dans le tube de prlvement, qui
contient de lEDTA pour empcher la coagulation. Seules les plaquettes
non agglutines sont comptes dans les appareils lectroniques
modernes. Ce diagnostic est voqu par le laboratoire si lexamen du
frottis, qui devrait tre systmatique en cas de thrombopnie, met
en vidence les amas de plaquettes. Le diagnostic est affirm sur la
normalit du chiffre des plaquettes mesures sur un autre prlvement, citrat ou capillaire.
Cet artfact exclu, les thrombopnies priphriques sont, de trs loin
les plus frquentes, les thrombopnies centrales se rencontrant
dans deux contextes : a) celui de maladies graves de la petite
enfance : thrombopnies constitutionnelles (voir ci-aprs); b) chez
ladulte, devant des thrombopnies de gravit variable qui peuvent tre
constitutionnelles ou acquises. Cest un cas rare qui pose un problme
diagnostique difficile avec le purpura thrombopnique idiopathique
auto-immun.

195

14

Thrombopnie isole
+
Mgacaryocytes rares

Thrombopnie isole
mgacaryotescytes nombreux

Anmie hmolytique
+
Thrombopnie

Thrombopnie priphrique
trs probable

Frottis
Test de Combs rythrocytaire

Thrombopnie centrale isole

Thrombopnie centrale dans le cadre


dune insuffisance mdullaire

alcoolisme aigu

196

thrombopnie centrale
idiopathique acquise *
thrombopnie autosomale *
thrombopnie toxique
(chlorothiazide)

3.2

4.1

Contexte non caractristique

Schizocytes

4.2
Test de Combs
rythrocytaire positif

Micro-angiopathie
thrombolique

Syndrome
dEvans

volution ?
rcupration en
quelques semaines

chronicit **

3.1
Contexte vocateur
Diagnostic facile

Thrombopnie
des CIVD

Hypersplnisme

Thrombopnie
allergique

* Vrifier le caractre central par la dure de vie des plaquettes


** Certaine aprs 6 mois

Dure de vie
des plaquettes

Thrombopnies virales et
purpura thrombopnique
aigu idiopathique
Thrombopnie
du lupus E.D.

Thrombopnie
chronique
priphrique
(gnralement
auto-immune).

Thrombopnies
chroniques centrales
idiopathiques
autosomales

Diagnostic dune thrombopnie chez ladulte.

2
Existence dune anmie
argnrative ou dune pancytopnie
+
Mgacaryocytes rares

14_chap14.fm Page 196 Mardi, 9. mai 2006 1:50 13

Contrler hmogramme et mylogramme

CONNAISSANCES

8.III.
Tableau 14.IV.

Thrombopnie vraie (vrifier labsence dagglutinats)

14_chap14.fm Page 197 Mardi, 9. mai 2006 1:50 13

LES PLAQUETTES SANGUINES ET LEUR PATHOLOGIE QUANTITATIVE

Les thrombopnies non auto-immunes

Les thrombopnies constitutionnelles

Les thrombopnies autosomales sont des maladies gnralement


peu svres et sans doute trs htrognes. La thrombopnie, entre
40000 et 100000 habituellement, survient chez plusieurs membres
dune mme famille, elle peut saccompagner de plaquettes gantes
et danomalies des polynuclaires neutrophiles (inclusions basophiles
ou corps de Dhle de la maladie de May-Hegglin).
Les thrombopnies congnitales avec amgacaryocytose sont svres. Elles saccompagnent ou
non de malformations et rsultent, selon les cas, de diverses mutations dont celle du rcepteur de
la thrombopotine.
Les thrombopnies lies au sexe, plus rares que les formes autosomales, de gravit variable se
rencontrent soit au cours du syndrome de Wiskott-Aldrich, soit isolment. Elles rsultent dune mutation du mme gne. Les plaquettes sont de taille rduite.
Certaines thrombopathies voluent vers une thrombopnie, telle la maladie de Bernard-Soulier qui
rsulte danomalies quantitatives ou qualitatives du complexe GPIb-IX-V.
Une forme de maladie de Willebrand (IIB) saccompagne dune thrombopnie.

Les thrombopnies infectieuses

Les thrombopnies virales sont essentiellement aigus et transitoires, au cours des oreillons, de la varicelle, de la mononuclose
infectieuse, de la rubole, des hpatites, de linfection par le CMV, ou
par les parvovirus. Elles peuvent tre observes galement loccasion
de vaccinations. Linfection virale est souvent mconnue et la thrombopnie peut en tre la seule manifestation. Elles sont surtout
frquentes chez lenfant. La gurison spontane est habituelle en 2
4 semaines.
La thrombopnie chronique est une manifestation relativement frquente des infections VIH et VHC. Elle peut tre svre et
symptomatique dans le cas du VIH. Le tableau et le traitement sont
alors proches de ceux dun purpura thrombopnique idiopathique. De
plus, les antiviraux sont souvent efficaces. Dans le cas du VHC la thrombopnie peut survenir mme en labsence de splnomgalie. Elle est
gnralement modre (50 000 100 000/mm3).
Les thrombopnies bactriennes se rencontrent en dehors de tout
syndrome de consommation, dans des infections aigus diffuses,
notamment au cours de la typhode et au cours des septicmies.

Les thrombopnies dues des mdicaments

Elles peuvent tre dues une toxicit centrale, sur la ligne plaquettaire. Cest un cas exceptionnel (chlorothiazide).
Beaucoup plus souvent le mcanisme est immunologique et
priphrique : thrombopnies dues un conflit immuno-allergique avec
thrombopnie brutale et trs profonde aprs quelque temps de traitement, ou lors dune deuxime prise. Le complexe antigne-anticorps se
fixant sur les plaquettes celles-ci sont dtruites. Lanticorps est retrouv
dans le plasma du malade : il est actif sur toutes les plaquettes normales,
mais seulement en prsence du mdicament. Les accidents sont rares,
hormis le cas des thrombopnies lhparine qui peuvent saccompagner de thrombose par agrgation plaquettaire massive (voir p. 344).
La quinine (y compris dans des boissons industrielles), la quinidine, la
rifampicine sont moins souvent en cause. De nombreux autres mdi197

14

14_chap14.fm Page 198 Mardi, 9. mai 2006 1:50 13

CONNAISSANCES

caments ont t incrimins, mais pour chacun dentre eux, le nombre


de cas connus est trs faible : mprobamate, digitoxine, diurtiques de
la famille des sulfamides, etc. La gurison est trs rapide (quelques
jours) larrt du mdicament.

Les thrombopnies alcooliques

Lalcoolisme aigu entrane parfois une thrombopnie svre lie la


toxicit directe de lalcool sur les mgacaryocytes. Ce tableau est diffrencier de la thrombopnie modre des cirrhoses thyliques.

Les thrombopnies par consommation priphrique


(CIVD et hmangiomes)

La thrombopnie des CIVD est lie lutilisation des plaquettes dans


les microthrombi qui se forment dans les vaisseaux.
La consommation intravasculaire par un hmangiome ou un hmangiosarcome, est une variante rare des thrombopnies par consommation.

Les thrombopnies des microangiopathies thrombotiques

(Voir p. 101)
La thrombopnie avec syndrome hmorragique peut tre au premier
plan. Les signes neurologiques ou rnaux orientent rapidement sils
existent; sinon cest lexamen de frottis de sang par un cytologiste
comptent qui fera le diagnostic sur la prsence de schizocytes.

Les thrombopnies des hypersplnismes

Elles sont frquentes et dues la squestration des plaquettes dans


la pulpe rouge des rates volumineuses. La thrombopnie est rarement
trs profonde, en gnral elle reste suprieure 50000/mm3, il ny a
donc pas de syndrome hmorragique.
Le pool splnique plaquettaire normal, qui reprsente normalement environ 30% des plaquettes, peut
tre considrablement augment dans ce cas, ce que rvle lpreuve isotopique, en montrant une
squestration splnique initiale majeure avec une dure de vie subnormale. Cette preuve est cependant gnralement inutile au diagnostic, lassociation splnomgalie + neutropnie + thrombopnie
modre tant trs vocatrice. Lhypersplnisme se rencontre surtout dans les rates, congestives, mais
peut exister dans des splnomgalies dautres tiologies.

Les thrombopnies post-transfusionnelles

En cas dexanguino-transfusions, la perte abondante de sang avec


ses plaquettes, si elle est uniquement compense par du sang conserv, entrane trs rapidement une thrombopnie. Elle peut tre prvenue en transfusant des plaquettes.
Le purpura transfusionnel allo-immun est un syndrome rare, survenant aprs transfusions abondantes, la thrombopnie apparaissant
aprs un dlai dune semaine, chez une personne qui, gntiquement,
ne possde pas le gne codant pour lantigne Pl1-a1 (HPA 1a) (1%
environ). Les sujets atteints sont souvent des femmes qui dveloppent
un anticorps antiplaquettaire anti-PlA1a1. Certains gnes du systme
majeur dhistocompatibilit favorisent cette rponse. Cette thrombopnie se prolonge souvent plusieurs semaines.
198

14_chap14.fm Page 199 Mardi, 9. mai 2006 1:50 13

LES PLAQUETTES SANGUINES ET LEUR PATHOLOGIE QUANTITATIVE

Rsum
Points cls
La thrombopnie est une anomalie frquente de lhmogramme. Une fois carte
lhypothse dune fausse thrombopnie, les tiologies rechercher sont nombreuses et varies.
Le diagnostic de purpura thrombopnique idiopathique, cause trs frquente et
posant des problmes trs spcifiques, est un diagnostic dlimination.

Les thrombopnies associes aux maladies


auto-immunes

Cinq 10% des purpuras thrombopniques immunologiques tmoignent initialement dun lupus
rythmateux dissmin. Chez dautres patients, il existe des anticorps anti-nuclaires et un petit
nombre dentre eux dveloppera ultrieurement un LED. La thrombopnie peut galement sassocier
une anmie hmolytique auto-immune (syndrome dEvans) ou tre associe un syndrome des
antiphospholipides, ou une thyrodite auto-immune. Le problme thrapeutique rejoint, dans ces
cas, celui de la thrombopnie chronique idiopathique, avec un taux de succs moindre.

Le purpura thrombopnique idiopathique


(PTI)

tiologie

Les thrombopnies chroniques, dites idiopathiques, sont des maladies auto-immunes, quivalentes dans la ligne plaquettaire des
anmies hmolytiques auto-immunes. Elles sont donc aussi appeles :
purpura thrombopnique auto-immun . Les plaquettes sont
dtruites, soit essentiellement dans la rate, soit dans le foie, soit dans
les deux organes, voire de faon diffuse. La nature des thrombopnies aigus idiopathiques est moins claire, il peut sagir dautoimmunisation qui sont alors spontanment curables, ou de thrombopnies virales mconnues.

Diagnostic

La maladie existe tout ge, surtout entre 2 et 8 ans, et chez la femme


entre 20 et 40 ans. Le taux de plaquettes peut tre effondr, ou seulement diminu, de faon modre. Il ny a aucune atteinte des autres
lignes, sauf en cas de pathologies associes (carence martiale lie aux
hmorragies par exemple).
Il faut systmatiquement :
rechercher la notion de prise mdicamenteuse;
celle dune infection virale rcente. Sassurer en outre de la ngativit
des srologies VIH et VHC;
rechercher des anticorps antinuclaires et pratiquer un test de
Coombs rythrocytaire;
199

14

14_chap14.fm Page 200 Mardi, 9. mai 2006 1:50 13

CONNAISSANCES

en revanche, la recherche dauto-anticorps anti-plaquettes nest pas


recommande, en raison des faux positifs et faux ngatifs des techniques actuelles.
Le mylogramme, en principe systmatique, montre une moelle
riche en mgacaryocytes, suggrant le caractre priphrique de la
thrombopnie.
Certaines erreurs diagnostiques sont possibles. Les thrombopnies
centrales constitutionnelles, dans leurs formes modres autosomales
(voir p. 203), sont voques sil existe un contexte familial connu ou
des anomalies morphologiques. Parfois cependant, seule lpreuve isotopique rvle des formes centrales, ventuellement acquises, que rien
jusque-l ne distinguait dun PTI.

volution

Le risque immdiat est celui des hmorragies massives, essentiellement crbro-mninges, chez ladulte, dont cependant moins de 5%
des cas sont mortels. Les hmorragies rtiniennes au fond dil sont
classiquement un signe dalarme.
Les purpuras thrombopniques aigus sont observs surtout chez lenfant.
Ces formes gurissent en trois semaines trois mois sans squelles, mais
doivent tre surveilles car un petit nombre rechute ultrieurement.
Les purpuras thrombopniques chroniques sont la forme habituellement observe chez ladulte. Le diagnostic peut tre port devant un
syndrome hmorragique brutal et svre, ou discret mais qui attire
lattention par sa persistance. Il nest pas exceptionnel que la thrombopnie ne saccompagne daucune hmorragie et soit dcouverte par
un hmogramme prescrit pour dautres raisons. La thrombopnie
volue de faon variable avec des phrases daggravation. La maladie
peut durer de quelques mois toute la vie. Une anmie microcytaire
par carence martiale peut apparatre, lie aux hmorragies. Il existe de
rares formes intermittentes.

Traitement

Il est souvent difficile et il est prudent de le mener sur un avis


spcialis.

Traitement durgence
Lorsque le syndrome hmorragique est svre il est prfrable que le
patient soit admis dans un service spcialis. Le traitement repose sur
la corticothrapie per os (1 2 mg/kg/Jour) ou intraveineuse (mthylprednisolone : 60 120 mg/jour, pendant 3 jours) ou sur les immunoglobulines intraveineuses (0,4 g/kg/jour x 5 jours ou 1 g/kg/jour
x 2 jours). Il est en gnral efficace en quelques jours, mais ce nest
quune efficacit transitoire. Le relais par une corticothrapie orale
1 mg/kg/jour permet de prolonger la dure de la rponse. Dans tous
les cas, il semble bien que ce traitement ne modifie pas lvolution :
les thrombopnies aigus ne rcidivent pas et les thrombopnies chroniques rcidivent.

aux patients qui ont moins de


50 000 plaquettes/mm3.

Traitement de fond
La Prednisone, comme traitement initial, raison de 0,5 1 mg/kg
pendant 3 semaines, puis doses dgressives, entrane une rponse
complte dans 80% des cas chez lenfant et 30 40% chez ladulte.

Le traitement est rserv

200

14_chap14.fm Page 201 Mardi, 9. mai 2006 1:50 13

LES PLAQUETTES SANGUINES ET LEUR PATHOLOGIE QUANTITATIVE

Dans 1/3 des cas chez lenfant et 2/3 des cas chez ladulte, la thrombopnie va rcidiver, tmoignant de sa chronicit. Lintrt de
maintenir une corticothrapie, dans les formes o les plaquettes sont
entre 20000 et 50000/mm3 sans autre syndrome hmorragique quun
purpura ptchial est trs incertain.
La splnectomie est le traitement de fond de rfrence des thrombopnies chroniques idiopathiques. Elle doit tre envisage en cas de
thrombopnie infrieure 50000/mm3 ne rpondant pas aux corticodes ou rechutant la diminution de la posologie, mais aprs un dlai
de six mois, car certaines thrombopnies gurissent spontanment
durant cette priode. Son indication doit tre pose en milieu spcialis.
Soixante 80 % des patients rpondent la splnectomie.
Ltude de la dure de vie des plaquettes est indispensable au pralable, dans les formes qui nont
pas t traites mdicalement (formes paucisymptomatiques) ou en cas de rsistance aux traitements mdicaux. En revanche, en cas de thrombopnie sensible aux traitements mdicaux mais
rcidivante, ltude de la dure de vie nest pas indispensable.
Traitement des thrombopnies rfractaires : Outre les immunoglobulines intraveineuses et les corticodes, plusieurs thrapeutiques peuvent tre utilises, soit en attendant la splnectomie, soit en cas
dchec de celle-ci.
Ce sont :
Les immunosuppresseurs : azathioprine ou cyclophosphamide, associs ou non des doses modres de corticodes, pendant 6 12 mois.
Des injections discontinues de Vincristine (Une injection lente par semaine, quatre semaines).
Les andrognes per os (Danasol) ou un agent hmolysant (dapsone) pendant plusieurs mois.

Thrombopnie et grossesse

Au cours de la grossesse, il existe une thrombopnie physiologique,


qui reste suprieure 100000/mm3
Une thrombopnie priphrique, moins de 100000/mm3, gnralement un PTI, peut tre dcouvert
en cours de grossesse, ou bien une grossesse peut survenir chez une patiente atteinte de PTI. Le
problme est gnralement bnin mais proccupant car les anticorps de la mre peuvent tre
transmis lenfant. La prise en charge par une quipe hospitalire regroupant maternit et hmatologie doit tre recommande, notamment afin dviter des gestes ventuellement inutiles (poches
de sang systmatiques, csarienne).
...

Rsum
Points cls
Le purpura thrombopnique idiopathique est une maladie auto-immune bien identifie dont le diagnostic est facile, selon des critres rigoureux.
Cest la plus frquente des thrombopnies acquises svres.
Le traitement doit de prfrence tre confi au spcialiste, car il comporte de nombreuses incertitudes.

Points de dbat
La plupart des stratgies thrapeutiques ne reposent pas sur des bases scientifiques
solides (corticodes vs. immunoglobulines vs. abstention, date de la splnectomie,
place des immunosuppresseurs, etc.).
201

14

14_chap14.fm Page 202 Mardi, 9. mai 2006 1:50 13

CONNAISSANCES

Les thrombopnies nonatales

Les principales causes en sont rsumes dans le tableau 14.V.


Tableau 14.V.
8.IV.

Causes des thrombopnies du nouveau-n.

1. Infection
a) bactrienne : septicmie, syphilis, etc.
b) virale : rubole, maladie des inclusions cytomgaliques
c) parasitaire : toxoplasmose
2. Intoxication
Prise de chlorothiazide par la mre.
3. Immunisation antiplaquettaire
a) mre atteinte de purpura thrombopnique idiopathique : transmission
danticorps
b) iso-immunisation fto-maternelle dirige contre les antignes plaquettairess
4. Anomalies constitutionnelles diverses
Maladie de May-Hegglin, absence congnitale de radius
Syndrome de Wiskott-Aldrich
5. Consommation des plaquettes dans un angiome gant
6. Leucmie congnitale

202

15_chap15.fm Page 203 Mardi, 9. mai 2006 1:54 13

15

Bicytopnies,
pancytopnies
et insuffisances mdullaires
globales
DFINITIONS
DIAGNOSTIC GNRAL DES BICYTOPNIES

LES FIBROSES MDULLAIRES


LES ANMIES RFRACTAIRES

LES APLASIES MDULLAIRES


LES ENVAHISSEMENTS MDULLAIRES

BICYTOPNIES ET PANCYTOPNIES

ET PANCYTOPNIES

DFINITIONS

(OU MYLODYSPLASIES)

DORIGINE PRIPHRIQUE

CNEM

Pancytopnie = anmie + neutropnie + thrombopnie. Cest un


dficit des trois principales lignes mylodes.
Bicytopnie : deux des lments du syndrome de pancytopnie. Les
cytopnies comportant un dficit en lymphocytes associ latteinte
dune autre ligne ne sont pas incluses dans ce cadre, par dfinition.
Aplasie mdullaire : absence de tissus mylodes. Souvent utilis
comme synonyme dinsuffisance mdullaire quantitative.
Insuffisance mdullaire globale : insuffisance de production des cellules de toutes les lignes mdullaires.
Insuffisance mdullaire quantitative : lanomalie est due une rarfaction du tissu mdullaire (par aplasie).
Insuffisance mdullaire qualitative : le tissu mdullaire est quantitativement normal ou hyperplasique mais les cellules avortent avant leur
maturation; la sortie de la moelle est donc insuffisante. Lorsque le phnomne porte surtout sur la ligne rouge, cest lrythropose
inefficace .
On tudiera seulement dans ce chapitre les insuffisances mdullaires
quantitatives globales (IMG) ou portant au moins sur deux lignes, en
renvoyant dautres chapitres deux autres types de pathologies :

Les insuffisances mdullaires portant sur une seule ligne : anmies


anrythroblastiques (voir chap. 5), neutropnies pures dorigine centrale (voir chap. 10), thrombopnies pures dorigine centrale (voir chap.
14) qui posent des problmes diagnostiques diffrents de ceux dune
pancytopnie. Il faut savoir cependant quils peuvent parfois aussi tre
le dbut dune IMG.
CNEM : item 316 Hmogramme : indications, interprtation .

203

15_chap15.fm Page 204 Mardi, 9. mai 2006 1:54 13

CONNAISSANCES

Les insuffisances mdullaires qualitatives ou moelle riche sont


traites ailleurs. Rappelons que les anmies mgaloblastiques (voir
p. 79) en sont un exemple trs caractristique.

GNRAL DES BICYTOPNIES


ETDIAGNOSTIC
PANCYTOPNIES
Ce diagnostic dpend du contexte et du type de cytopnie. Il relve
essentiellement du mylogramme, mais il est des cas o il peut tre
vit. Une neutropnie avec thrombopnie, mais sans anmie, ne justifie pas le mylogramme, si les deux cytopnies sont modres, et sil
existe une splnomgalie, surtout si elle est de type vasculaire (hypertension portale). Dans ce cas, en effet, il sagit selon toute
vraisemblance dun hypersplnisme (tableau 15.I.). Le mylogramme
peut galement tre vit, le plus souvent, sil existe une anmie rgnrative, soit hmolytique, soit hmorragique, ou une anmie
microcytaire (tableau 15.II.). En revanche, dans tous les autres cas le
mylogramme est immdiatement indispensable, comme lindique le
tableau 15.III. Cela est vrai aussi devant une neutropnie et une thrombopnie sans anmie, si elles sont demble profondes.

Tableau 15.I.

Diagnostic dune neutropnie et thrombopnie sans anmie.


Neutropnie + Thrombopnie

Splnomgalie?

Oui (avec cytopnies modres)

Hypersplnisme probable

Tableau 15.II.

NON (ou cytopnies majeures)

dbut dune IMG? mylogramme

Diagnostic dune pancytopnie ou dune bicytopnie comportant une anmie dans le cas o lanmie est soit
rgnrative, soit microcytaire.

1. Thrombopnie et anmie rgnrative sans signes dhyperhmolyse : Thrombopnie + hmorragie


2. Thrombopnie et anmie hmolytique (hyperbilirubinmie libre et haptoglobine effondre) :
avec Coombs + : syndrome dEvans
avec Schizocytes  microangiopathie
3. Lanmie est microcytaire : association probable de pathologies. Par exemple :
Carence martiale + neutropnie mineure ou thnique
Carence martiale par thrombopnie avec saignement chronique
Thrombopnie associe une thalassmie mineure
Neutropnie thnique associe une thalassmie mineure

204

15_chap15.fm Page 205 Mardi, 9. mai 2006 1:54 13

BICYTOPNIES, PANCYTOPNIES ET INSUFFISANCES MDULLAIRES GLOBALES

Diagnostic dune bicytopnie ou dune pancytopnie, comportant une anmie


argnrative normocytaire ou macrocytaire.

Tableau 15.III.

Panycytopnie ou bicytopnie avec anmie argnrative normocytaire ou macrocytaire

Mylogramme

Moelle trs pauvre :


Insuffisance
mdullaire quantitative

Complter par BM

Aplasie
pure

Fibrose
mdullaire

Moelle riche ou moyenne


avec anomalies
morphologiques

Moelle envahie

Leucmie
aigu, mylome

Moelle normale

Biopsie mdullaire

Mtastase

Anmie
mgaloblastique

voir chapitre 6

Dysmylopose

voir chapitre 21

Moelle
envahie

Moelle
pauvre

Aplasie
moelle
htrogne

Les insuffisances mdullaires quantitatives, quelles portent sur


toutes les lignes ou seulement sur deux (au dbut) sont toujours
des affections graves. Lexploration doit tre faite immdiatement en
service spcialis. Le diagnostic ncessite trs souvent la biopsie de
moelle, pour mettre en vidence une fibrose mdullaire que le
mylogramme mconnat, ou lenvahissement mdullaire par un
lymphome lsions nodulaires ou par des mtastases cancreuses,
souvent non vues sur le mylogramme, ou pour affirmer quil sagit
dune aplasie mdullaire pure et apprcier sa gravit par le degr
de pauvret de la moelle. La biopsie de moelle est moins ncessaire
lorsquil existe un tableau clair de dysmylopose (voir p. 263).
Les anmies mgaloblastiques (voir p. 79) sont en fait souvent des
pancytopnies et posent alors ce problme diagnostique, puisquelles
sassocient une neutropnie et une thrombopnie, gnralement
modres mais parfois profondes. Le caractre trs macrocytaire nest
pas absolument caractristique puisquil peut se rencontrer dans des
dysmyloposes acquises. La prsence de mgaloblastes sur le mylogramme permet seule le diagnostic (voir p. 121).

LES APLASIES MDULLAIRES

Laplasie mdullaire est une pathologie rare, caractrise par un dficit


quantitatif, plus ou moins svre de la production des cellules my205

15

15_chap15.fm Page 206 Mardi, 9. mai 2006 1:54 13

CONNAISSANCES

lodes. Elle ralise en gnral le tableau complet de linsuffisance


mdullaire globale avec atteinte des trois lignes. Latteinte peut tre
dissocie au dbut, mais elle se complte souvent rapidement. Les
principales causes sont rsumes dans le tableau 15.IV. Il faut noter
que dassez nombreuses aplasies mdullaires ne font pas la preuve de
leur tiologie. Certaines pourraient tre auto-immunes, ou de causes
virales, ou dues des toxiques mconnus.

Aplasies toxiques et radio-induites

Elles sont dues, soit la toxicit directe des rayons ionisants ou de


certains mdicaments ou produits chimiques sur les cellules souches,
soit dans certains cas dirradiation, une lsion du tissu de soutien
lui-mme, avec dans ce cas une extrme gravit. Les principaux agents
responsables sont donns dans le tableau 15.IV. Le diagnostic
daplasie repose sur la biopsie de moelle qui montre la pauvret de
la moelle et limine envahissements ou fibroses. Le pronostic, variable
selon lagent tiologique, dpend de la profondeur et de la dure de
laplasie et par consquent de limportance des complications, surtout
infectieuses.
Tableau 15.IV.
8.I.

Les causes des aplasies mdullaires.

1. Les irradiations ionisantes


2. Des toxiques mdicamenteux
Chloramphnicol et drivs
Certains sulfamides
Hydantones
Sels dor
Antithyrodiens de synthse
Phnothiazines
Quinacrine
Pyrimthamine
Arsnicaux organiques
Sulfonylure
Tout mdicament rcent est a priori suspect
3 Des toxiques non mdicamenteux :
les organochlors
le benzne
4 Des agents infectieux : hpatite virale, virus non identifis, tuberculose diffuse.
5 Des causes gntiques : maladie de Fanconi.
6 Exceptionnellement : thymme, maladie de Marchiafava-Micheli.
7 Aplasies idiopathiques : auto-immunes (?) toxique mconnu (?)

Les aplasies infectieuses

Elles sont trs rares. Celles de lhpatite virale surviennent au cours


ou au dcours dune hpatite dapparence banale, mais non-A, non-B,
non-C. Il sagit souvent dune aplasie particulirement brutale (ce dont
tmoigne le contraste d la dure de vie des hmaties, entre une
anmie modre et des neutropnie et thrombopnie profondes) et
206

15_chap15.fm Page 207 Mardi, 9. mai 2006 1:54 13

BICYTOPNIES, PANCYTOPNIES ET INSUFFISANCES MDULLAIRES GLOBALES

gravissime. Lindication de la greffe de moelle est formelle chaque fois


quelle est techniquement possible (donneur compatible).
Celles de la tuberculose correspondent habituellement des tuberculoses diffuses. Il ne sagit pas en fait proprement parler daplasie,
mais de pancytopnie moelle riche. Le diagnostic repose sur la
biopsie de moelle ou de foie mettant en vidence des foyers de
ncrose, souvent sans raction cellulaire typique.

La maladie de Fanconi

Cest une maladie gntique rcessive dont les gnes sont en cours
didentification. Ils semblent coder pour des molcules entrant dans
des complexes multimolculaires, do lhtrognit gntique. Le
diagnostic repose sur lassociation :
dune aplasie,
dune notion familiale : autre cas daplasie ou de malformation dans
la fratrie,
de malformations : anomalie des pouces, pigmentation cutane,
hypotrophie cphalique, malformations osseuses, rnales, etc.
Le dbut de laplasie se situe entre 4 et 20 ans. En labsence de traitement, lvolution est constamment mortelle. Le traitement est rserv
des quipes spcialises.

Les aplasies idiopathiques

Par dfinition leur tiologie est inconnue, cependant des arguments


thrapeutiques suggrent une possible origine auto-immune, au moins
dans un certain nombre de cas. Le diagnostic est celui de laplasie, puis
repose sur llimination de toutes les causes connues. Le pronostic
actuel dpend beaucoup de la gravit initiale. Il faut distinguer :
Laplasie trs profonde, avec atteinte massive des trois lignes et
moelle dserte. Rvle souvent en quelques jours avec complications
multiples, elle a une volution en rgle catastrophique, en quelques
semaines. Cest lindication dune greffe de moelle en premire intention, sil existe un donneur compatible.
Laplasie moins svre, caractrise par des cytopnies moins profondes, une moelle pauvre mais non dsertique et une volution
imprvisible vers la stabilisation, laggravation fatale ou la gurison
spontane (10% de cas environ). Cette volution se fait sur des mois,
parfois sur des annes.
Laplasie aigu, spontanment rsolutive en quelques semaines,
est un syndrome rare, en labsence de cause toxique, observ surtout
chez les enfants. Se mfier dune leucmie aigu qui peut se rvler
aprs quelques mois.

Le traitement des aplasies mdullaires

Il impose le transfert durgence en milieu spcialis.

Les indications voluent


rapidement et ne peuvent
tre discutes quen milieu
spcialis.

207

15

15_chap15.fm Page 208 Mardi, 9. mai 2006 1:54 13

CONNAISSANCES

Le traitement symptomatique est le mme quelle que soit ltiologie :


isolement, prcautions dasepsie, traitement de toute infection par
antibiothrapie veineuse polyvalente et ventuellement transfusions
de globules rouges et de plaquettes.
Pour le traitement de fond, on dispose de trois possibilits :
le traitement immunosuppresseur est le traitement de premire
ligne dans la majorit des aplasies mdullaires idiopathiques. Il a
recours au srum antilymphocytaire, administr en une cure brve de
5 jours et la ciclosporine (administre tous les jours pendant plusieurs
mois). Des rponses plus ou moins compltes sont obtenues dans
50% des cas. Des rechutes sont possibles. Ce traitement ne sapplique
pas aux autres tiologies;
la greffe de moelle allognique est indique demble dans les formes profondes dont la mortalit spontane avoisine 90%, ou secondairement, en cas dchec des immunosuppresseurs. Elle nest possible
que sil existe un donneur, gnralement frre ou sur, histocompatible. On obtient actuellement environ 60% de succs plus dun an;
les strodes anabolisants sont rservs aux checs des traitements
immunosuppresseurs et limpossibilit de greffe. Ils doivent tre
administrs fortes doses (2 mg/kg) pendant au moins trois mois
avant dobserver un effet, puis doses lentement dgressives. Un
rsultat positif est observ dans 50% environ des cas daplasie idiopathique, mais les rsultats stables et portant sur les trois lignes ne
reprsentent que 25% des cas traits. Lamlioration est souvent suprieure pour les hmaties que pour les autres lignes, dans le cas de la
maladie de Fanconi. Les effets secondaires sont lourds surtout chez la
femme et lenfant. Les andrognes ne sont donc pratiquement plus utiliss en premire intention.

Rsum
Points cls
Il existe une forte corrlation entre la profondeur de laplasie et sa gravit.
La majorit des aplasies mdullaires sont idiopathiques.
La prise en charge ne se conoit quen milieu spcialis.

Points de dbat
Le mcanisme des aplasies mdullaires idiopathiques est incertain.
Une participation immune (auto?) est probable, dans la mesure o les immunosuppresseurs sont souvent efficaces.

208

15_chap15.fm Page 209 Mardi, 9. mai 2006 1:54 13

BICYTOPNIES, PANCYTOPNIES ET INSUFFISANCES MDULLAIRES GLOBALES

LES ENVAHISSEMENTS MDULLAIRES

Ils sont rvls, soit par le mylogramme (surtout quand il sagit dune
leucmie aigu, dun mylome, ou dune LLC) soit par la biopsie de
moelle, aprs quun mylogramme ait montr une moelle pauvre ou
normale : cancer mtastatique, ou lymphome notamment souvent
mconnus au mylogramme. Le diagnostic, essentiellement morphologique, peut tre aid dans certains cas par un immuno-marquage des
cellules.

LES FIBROSES MDULLAIRES

Lorsque le mylogramme ne ramne que trs peu de cellules ou reste


blanc, contrastant avec les rsultats de lhmogramme, ou que los est
difficile ponctionner, il faut penser lexistence dune fibrose. Seule
la biopsie de moelle peut en faire le diagnostic. Lexistence dune
fibrose majeure avec ou sans ostosclrose relve de causes multiples
dont les principales sont :
la splnomgalie mylode (voir chap. 20);
certaines leucmies aigus (voir chap. 19);
la leucmie tricholeucocytes (voir chap. 21);
rarement des cancers mtastatiques;
ventuellement les fibroses post-radiothrapiques.

LES ANMIES RFRACTAIRES (OU MYLODYSPLASIES)

Elles se prsentent souvent comme une bicytopnie ou une pancytopnie. Elles sont traites dans le chapitre 21.

BICYTOPNIES ET PANCYTOPNIES DORIGINE


PRIPHRIQUE
Les principales causes ont t donnes dans le tableau 15.II. Ces associations de cytopnies sont des cas particuliers de certaines anmies
hmolytiques ou lassociation dune thrombopnie et dune hmorragie. Seul lhypersplnisme pose un problme spcifique.
Lhypersplnisme est un syndrome d lexistence dune splnomgalie, mais sans lien direct avec le volume de celle-ci. Laugmentation
du volume de la rate entrane ce syndrome, surtout lorsquil sagit de
rate vasculaire (dhypertension portale), ou de rates ractionnelles
diverses avec hyperplasie de la pulpe rouge (splnomgalie des infections, etc.). Il est beaucoup plus rare au cours des splnomgalies
malignes, mais il peut exister dans les hmopathies les plus diverses.
La symptomatologie comporte deux lments principaux : la neutropnie modre rarement infrieure 1000 polynuclaires par mm3 et
209

15

15_chap15.fm Page 210 Mardi, 9. mai 2006 1:54 13

CONNAISSANCES

la thrombopnie en gnral suprieure 50000 par mm3. Lanmie


est au contraire exceptionnelle. Les rticulocytes sont habituellement
normaux ou trs discrtement augments.
La neutropnie est due essentiellement la margination dans le
compartiment splnique avec disponibilit des polynuclaires en cas
de besoin. La thrombopnie est due laccumulation des plaquettes
dans la pulpe rouge due laugmentation de volume de ce secteur et
au ralentissement de la circulation ce niveau. Les plaquettes sont en
grande partie disponibles en cas de besoin. Lorsquune anmie est
constate il sagit en fait dans la plupart des cas dune pseudoanmie
par hmodilution. Lhmolyse est trs rare dans lhypersplnisme et
toujours trs modre.
Il ny a en gnral aucune thrapeutique envisager dans ce syndrome
bien tolr. Seules les formes extrmes pourraient faire discuter une
splnectomie vise purement thrapeutique, dont lindication hmatologique est en fait exceptionnelle.

210

16_chap16.fm Page 211 Mardi, 9. mai 2006 1:57 13

Rappels sur le tissu


lymphode

16

LES ORGANES LYMPHODES CENTRAUX


LES ORGANES LYMPHODES PRIPHRIQUES
PHYSIOLOGIE DU TISSU LYMPHODE

Introduction
Le tissu lymphode est rparti dans un certain nombre dorganes centraux ou
priphriques .

LES ORGANES LYMPHODES CENTRAUX

Le thymus est le seul organe lymphode non folliculaire. Apparu ds la


6e semaine chez lembryon, il diminue progressivement aprs la naissance, involue aprs la pubert, tout en persistant plus ou moins
jusqu 60 ans environ. Il est constitu de lobules, dont la corticale contient 85% de thymocytes immatures CD3 + CD4+ CD8+. Dans la zone
mdullaire, surtout pithliale, les thymocytes moins nombreux sont
des cellules T mres, CD3+ et soit CD4+, soit CD8+. Ces cellules
migrent ensuite dans le sang et les organes lymphodes priphriques.
La moelle osseuse, nest pas seulement un organe mylode, elle contient un tissu lymphode diffus, non folliculaire, ayant des interactions
troites avec le tissu de soutien, en particulier les cellules stromales.

LES ORGANES LYMPHODES PRIPHRIQUES

Siges des rponses des lymphocytes aux antignes, ils comprennent


les ganglions lymphatiques, la rate, les amygdales, le tissu lymphode
associ aux muqueuses et le systme lymphode cutan. Des lymphocytes sont prsents en outre, de faon diffuse dans presque tous les
organes et tissus, lexception du systme nerveux central.
Le ganglion est peupl de tissu lymphode partir du 5e mois de la
vie ftale. La capsule est spare du parenchyme ganglionnaire par
un sinus. Le ganglion est compos de (Fig. 16.1) :
une zone corticale externe, sige des follicules lymphodes (lymphocytes B),
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CONNAISSANCES

Fig. 16.1. Schma du ganglion.


Lymphatique
affrent
Follicule primaire
Lymphatique
affrent
Sinus

Cortex

Zone
paracorticale

Follicule
secondaire

Mdullaire

Lymphatique
efferent

une zone paracorticale, o se trouvent des lymphocytes T et des cellules dendritiques,


une zone mdullaire centrale, peu cellulaire.
On distingue deux types de follicules au sein des ganglions :
les follicules primaires constitus de petits lymphocytes B au repos
et de cellules folliculaires dendritiques,
les follicules secondaires observs aprs stimulation antignique et
constitus (Fig. 16.2) par :
une zone du manteau, en priphrie, reste du follicule
primaire;
un centre germinatif qui prsente une zone sombre faite de
centroblastes (grandes cellules noyaux non clivs) sige
de la prolifration lymphode, des mutations physiologiques
propres cette ligne et de la commutation isotypique.
Fig. 16.2. Schma du follicule secondaire.
Plasmocyte

B mmoire
Manteau

Zone sombre :
Centroblastes

212

Centre germinatif

Zone claire :
Centrocytes et
cellules dendritiques

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RAPPELS SUR LE TISSU LYMPHODE

une zone claire, faite de centrocytes (petites cellules


noyaux clivs) et de cellules dendritiques, sige de la slection
par lantigne des lymphocytes qui se diffrencient en cellules
B mmoires et en plasmocytes.
La rate qui a une fonction hmatopotique jusquau dernier mois
de la vie ftale est peuple de tissu lymphode partir du 6e mois de
celle-ci. Elle est constitue de deux types de tissus :
la pulpe rouge, faite de sinus veineux et des cordons de
Billroth, elle est quantitativement la plus importante;
la pulpe blanche, pri-artriolaire, en manchons lymphodes
faits de lymphocytes T et leur priphrie de follicules lymphodes. Les manchons pri-artriolaires et les follicules sont
entours dun anneau de lymphocytes et de macrophages
constituant la zone marginale.

Les autres organes lymphodes


priphriques

Le tissu lymphode muqueux, quantitativement trs important, est


prsent sous forme diffuse ou nodulaire dans les amygdales lintestin
grle (plaques de Peyer), lappendice. Les amygdales contiennent habituellement de nombreux centres germinatifs. La plupart des
plasmocytes du tissu lymphode digestif contiennent des IgA, dont les
formes dimriques peuvent se lier la pice scrtoire, synthtise par
les cellules pithliales de lintestin.

PHYSIOLOGIE DU TISSU LYMPHODE

La lymphopose

Les cellules souches lymphodes (voir chap. 1) sont formes initialement comme les autres cellules souches hmatopotiques dans le sac
vitellin, puis migrent dans lembryon, o elles peuplent le thymus et
la moelle osseuse, par lintermdiaire du foie ftal. Elles se localisent
dans la moelle, et de l, celles qui vont donner naissance aux lymphocytes B migrent directement dans les organes priphriques, tandis
que celles qui vont former les lymphocytes T passent par le thymus
pour achever leur diffrentiation.

Les cellules lymphodes

Les lymphocytes sont prsents dans le sang (au total normalement


1500 4000 lymphocytes/mm3) et dans les organes lymphodes.
Selon la morphologie on distingue traditionnellement : le petit lymphocyte, cellule mononucle de petite taille (8-10 m de diamtre),
noyau dense et cytoplasme peu important et le grand lymphocyte
cellule plus grande (diamtre 10-12 m) cytoplasme lgrement
basophile (Fig. 16.4, 16.5 et 16.8) La distinction na aucun intrt pra213

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CONNAISSANCES

tique. Un certain nombre de grand lymphocytes portent quelques


grains azurophiles.
Dans les organes lymphodes, en phase de multiplication active, les
lymphocytes passent par un stade de grandes cellules, trs nuclols
et trs hyperbasophiles, auxquelles on donne des noms divers : immunoblastes, grandes cellules hyperbasophiles, voire lymphoblastes. Ces
cellules ont des stades intermdiaires entre lymphocytes au repos et
lymphocytes activs, effecteurs ou mmoires (Fig. 16.6).
Le plasmocyte est une cellule noyau excentr, chromatine motte,
cytoplasme trs basophile, qui a toutes les caractristiques dune
cellule scrtoire (Fig. 16.7 et 16.9). Cest un lymphocyte B parvenu
un stade terminal de diffrentiation vers la synthse danticorps.
Les lymphocytes B et T ont la mme morphologie mais des fonctions
diffrentes.
Fig 16.3. Filiation des cellules lymphodes.

Fig 16.5. Grand lymphocyte.

Fig 16.4. Petit lymphocyte.

214

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RAPPELS SUR LE TISSU LYMPHODE

Fig 16.7. Le plasmocyte.

Fig 16.6. Limmunoblaste.

Fig 16.8. Lymphocyte : ultrastructure schmatique.

Les lymphocytes B

Les progniteurs lymphodes se diffrencient en cellules pro-B , puis


pr-B caractrises par lexpression du marqueur de surface cellulaire CD19, et dans le cytoplasme, par celle des molcules CD79 a et
b. Au stade suivant, la cellule B immature exprime sa surface une
IgM, puis donne naissance une cellule B mature exprimant la
fois IgM et IgD, en mme temps que le marqueur CD20. Cest cette
cellule qui quitte la moelle, pour aller coloniser les organes priphriques sous forme de lymphocytes. Ceux-ci volueront ventuellement
en plasmocytes pour assurer une synthse massive danticorps et leur
scrtion. La fonction des cellules B est en effet la synthse et la scrtion des anticorps, ainsi que la prsentation de certains antignes aux
lymphocytes T et la modulation de la rponse immunitaire.
La production des immunoglobulines implique dabord le rarrangement des gnes de leurs chanes
lourdes, puis celui des gnes des chanes lgres. Aprs migration dans les organes priphriques,
au sein des follicules secondaires, et aprs contact avec lantigne, les lymphocytes B activs peuvent
subir une commutation isotypique qui leur permet dexprimer de nouvelles chanes lourdes, et par

215

16

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CONNAISSANCES
consquent, de synthtiser, non plus des IgM, mais des IgG, par exemple. Elles sont aussi le sige
possible dhypermutations somatiques dans les jonctions des gnes V, D, J ou V, J, individualisant
encore lanticorps produit et peuvent devenir, soit des plasmocytes, soit des cellules B mmoires.
Les interactions cellulaires ncessaires (T/B), et qui ont lieu dans les organes lymphodes priphriques, dpendent de diverses molcules, notamment le couple CD40/CD40 ligand (ou CD54).

Fig 16.9. Plasmocyte.


RE : rticulum endoplasmique,
M : mitochondrie.

Le tableau 16.I. rsume les marqueurs des cellules B, qui permettent


de les identifier et de les quantifier : normalement environ 10% des
lymphocytes circulants sont des cellules B. Ils permettent aussi de
caractriser lorigine B dune hmopathie lymphode, la majorit de ces
hmopathies tant lie une prolifration B clonale. Une sous-population particulire de lymphocytes B normaux (5 10%) porte un
marqueur CD5 qui est par ailleurs trs souvent exprim sur des prolifrations malignes (voir chap. 22).

Les lymphocytes T

Les progniteurs venus de la moelle migrent dans le thymus o ils prolifrent et se diffrencient en lymphocytes T matures, qui expriment
leur surface un rcepteur spcifique dantigne, le rcepteur T. Il en
existe deux varits : lune majoritaire compose de chanes et ,
lautre trs minoritaire faite de chanes et . Les T sont eux-mmes
constitus de deux populations : CD3+, CD4+, CD8- et CD3+, CD4-,
CD8+. La premire reconnat des antignes associs des molcules
HLA de classe II et reprsente 60% des lymphocytes circulants (450
1600/mm3). La seconde ragit avec des antignes associs des
molcules HLA de classe I et constitue 20 25% des lymphocytes
totaux; elle inclut les cellules T cytotoxiques. La figure 16.8. montre la
filiation des cellules T.
Les cellules T cooprent avec les cellules B pour permettre la synthse
danticorps (cellules dites auxiliaires ) portent en gnral le marqueur CD4.

216

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RAPPELS SUR LE TISSU LYMPHODE

Fig. 16.10. Diffrenciation des cellules lymphodes.

Cellule souche
lymphode
Thymocyte
immature
double ngatif

cellules
pro-B

CD2 CD7
CD4 CD8

CD34 CD19 CD10

LC
C

Thymocyte
double positif

CD19 CD10
Cellules
Pr B

CD2 CD7
CD4+ CD8+

LC
C

Thymocyte
mature

CD19 CD20

CD2 CD3 CD7 RT


CD4+ ou CD8+

Lymphocyte B
immature
CD19 CD20 SIgM

Lymphocyte T

CD2 CD3 CD7


CD4+ ou CD8+

Lymphocyte B
mature

CD19 CD20
SIgm SIgD

217

16

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CONNAISSANCES

Tableau
Tableau 8.I.
16.I.

Principaux marqueurs des lymphocytes B et T.

Anticorps

Cellules-Cibles

CD24

Cellules B, cellules granuleuses

CD79a,b

Cellules pro-B et pr-B

CD10

prcurseurs B, polynuclaires

CD20

Cellules pr-B et B

CD21

Cellules B (rcepteur pour le virus EBV)

CD19

Cellules B

CD23

Cellules B, monocytes, sous-population cellules T

CD5

Cellules T, sous-population de cellules B

CD3

Cellules T

CD2

Cellules T

CD7

Cellules T, rares prcurseurs mylodes

CD4

Cellules T, restreintes par CMH II, cellules dendritiques

CD8

Cellules T, restreintes par CMH I

CD25

Cellules T et B actives (rcepteur pour linterleukine-2)

Linteraction fait intervenir diverses molcules : CD28 et CTLA4 et leur ligand B7 (CD80 et CD86) ou
le couple CD40/CD40 ligand. Selon les interleukines produites par les lymphocytes CD4, on distingue
des cellules TH1, TH2 et TH0 assurant des fonctions immunologiques diffrentes.

Les cellules T exprimant le marqueur CD8 assurent principalement des


fonctions cytolytiques, dtruisant les cellules autologues infects par
des parasites intracellulaires et les cellules allogniques. Elles sont,
comme les cellules B, dpendantes de la coopration de cellules T
auxiliaires.

Les lymphocytes NK (natural killer)

Ce sont des lymphocytes CD3-, CD16+, CD56+ qui nexpriment pas


de rcepteur spcifique de lantigne, mais divers rcepteurs dinteraction avec des molcules HLA. Ils jouent un rle dlimination de
cellules cancreuses ou infectes ne portant pas dantignes HLA. Il
sagit surtout des grands lymphocytes grains azurophiles.

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17

Pathologie
ractionnelle du tissu
lymphode.
Diagnostic des adnopathies
et des splnomgalies
LA PRIMO-INFECTION PAR LE VIH
LES PLASMOCYTOSES
DIAGNOSTIC DUNE ADNOPATHIE
DIAGNOSTIC DUNE SPLNOMGALIE
ASPLNIE

DIAGNOSTIC DUNE HYPERLYMPHOCYTOSE

SANGUINE
LES SYNDROMES MONONUCLOSIQUES
LA MONONUCLOSE INFECTIEUSE
LA TOXOPLASMOSE ACQUISE
LE SYNDROME MONONUCLOSIQUE
D AU VIRUS DE LA MALADIE DES INCLUSIONS
CYTOMGALIQUES

DIAGNOSTIC DUNE HYPERLYMPHOCYTOSE


SANGUINE
CNEM

Une hyperlymphocytose est une augmentation du nombre des lymphocytes sanguins en nombre absolu : au-dessus de 4000 4500/mm3
chez ladulte.
Rappelons que la notion de lymphocytose relative , base sur le
pourcentage de lymphocytes dans la formule sanguine na aucun
intrt : il peut sagir dune hyperlymphocytose mais aussi dune neutropnie et les deux problmes sont entirement diffrents.
Par ailleurs, il faut se rappeler que chez le jeune enfant le nombre de
lymphocytes est nettement plus lev physiologiquement, atteignant
6000 7000 dans certains cas dans les deux premires annes, et
quil peut rester parfois suprieur 4000 jusqu 8 10 ans.
Une lymphocytose sanguine peut rvler une maladie maligne, telle
que la leucmie lymphode chronique ou une autre hmopathie B,
mais aussi une infection, dont lhyperlymphocytose disparat avec la
gurison. Toute lymphocytose qui persiste 2 mois sans rgresser est
trs vraisemblablement une leucmie lymphode chronique, du moins
chez ladulte, la maladie nexistant pas chez lenfant. Le tableau 17.I.
rsume le comportement diagnostique devant une lymphocytose sanguine isole.

CNEM : item 316 Hmogramme indications, interprtation .

219

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CONNAISSANCES

Tableau
Tableau 8.I.
17.I.

Diagnostic dune hyperlymphocytose.

I liminer une erreur dinterprtation


Lymphocytose relative
Lymphocytose physiologique de lenfance
Erreur sur les cellules (blastes, cellules de Szary, etc.)
II Lymphocytes hyperbasophiles dun syndrome mononuclosique
(Voir tableau 17.2)
III Les lymphocytes sont dapparence mre et non hyperbasophiles
Lymphocytoses virales : lymphocytose infectieuse de C. Smith., varicelle,
hpatite, herps, exanthme subit (HHV6), voire infection VIH.
Lymphocytoses bactriennes : coqueluche, brucellose.
Lymphocytoses malignes (adulte) : LLC, maladie de Waldenstrm, formes leucmiques des lymphomes petites cellules (lymphome folliculaire, ou du
manteau
Lymphocytose lymphocytes binucls des fumeurs (trs rare).

Rsum
Points cls
Bien distinguer hyperlymphocytose et neutropnie.
Linversion de formule sanguine nexiste pas.
La morphologie cellulaire est l lment essentiel du diagnostic.
Limmunophnotypage peut apporter dimportantes prcisions.

LES SYNDROMES MONONUCLOSIQUES


Ne pas confondre syndrome mononuclosi-que
et monocytose = plus de
1000 monocytes/mm3 (voir
p. 186).

CNEM

Les syndromes mononuclosiques sont caractriss par la prsence de


grands lymphocytes hyperbasophiles ayant laspect gnral classique
du grand mononuclaire que lon appelle parfois aussi cellules
hyperbasophiles , virocytes , lymphocytes stimuls . Ce sont des
lymphocytoses ractionnelles des agressions, le plus souvent virales.
Le diagnostic gnral en est rsum dans le tableau 17.II. o lon
considre, cot des formes typiques, le problme gnral que pose
lobservation de lymphocytes sanguins hyperbasophiles, mais nayant
pas toujours la morphologie typique.

CNEM : item 334 Attitude diagnostique devant un syndrome mononuclosique .

220

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PATHOLOGIE RACTIONNELLE DU TISSU LYMPHODE. DIAGNOSTIC DES ADNOPATHIES ET DES SPLNOMGALIES

Tableau 17.II.
8.II.

Causes des syndromes mononuclosiques.

1. Maladies infectieuses
Mononuclose infectieuse : MNI-test, srologie EBV. +++
Infection par le CMV : srologie, antignmie.
Primo-infection VIH : srologie, antignmie.
Viroses diverses.
Rubole : plasmocytose, ruption, ganglions de la nuque.
Hpatite : plasmocytose souvent pr-ictrique.
rarement : Varicelle, herps.
Toxoplasmose acquise (exceptionnelle) : anticorps IgM spcifiques.
Infections bactriennes : rarement en cause, brucellose, syphilis secondaire,
Osler.
2. Allergies : Maladie srique et allergies mdicamenteuses.
3. Exceptionnellement des hmopathies malignes : la leucmie lymphode
chronique, la maladie de Waldenstrm et surtout la lymphadnite angio-immunoblastique peuvent saccompagner de lymphocytes hyperbasophiles dans le
sang.

LA MONONUCLOSE INFECTIEUSE
La MNI est la forme la plus symptomatique de la primo-infection par lEBV, dvolution habituellement simple.

Circonstances du diagnostic

Cest surtout une maladie de ladolescent et de ladulte jeune, due au virus


dEpstein Barr (EBV) dont elle reprsente la primo-infection, transmise le
plus souvent par la salive. Elle se rvle dans des circonstances variables :
le plus souvent cest une angine aigu, rouge ou pseudomembraneuse, avec ptchies vlopalatines. Lassociant cette angine dune
polyadnopathie et dune splnomgalie peut faire hsiter avec une
leucmie aigu;
parfois cest le diagnostic dadnopathies, essentiellement cervicales,
bilatrales et symtriques;
les formes inapparentes sont trs frquentes;
beaucoup plus rarement, elle se rvle par une manifestation inhabituelle du tableau clinique : rythmes, volontiers provoqus par la
prise dantibiotiques (ampicilline); ictre franc (lhpatite biologique et
surtout histologique est, elle, habituelle) dvolution bnigne; mningite lymphocytaire; polyradiculonvrite; anmie hmolytique aigu
auto-anticorps; cryoglobulinmie transitoire; thrombopnie transitoire;
exceptionnelle rupture spontane de la rate.

Arguments du diagnostic

Le syndrome mononuclosique, non spcifique, comprend typiquement une hyperlymphocytose modre (12000 25000/mm3) de
221

17

17_chap17.fm Page 222 Mardi, 9. mai 2006 2:03 14

CONNAISSANCES

grands lymphocytes bleuts caractristiques, associs aux lymphocytes


normaux et aux monocytes; ce ne sont pas les lymphocytes infects
par lEBV, qui se rplique dans les lymphocytes B, mais des lymphocytes T CD8+ anti-EBV, polyclonaux. Ce syndrome peut avoir disparu
au premier examen, sil est tardif.
La srologie de la mononuclose infectieuse est de deux types.
1) La srologie classique repose sur la mise en vidence dun anticorps
dit htrophile , agglutinant les globules rouges de mouton induits
indirectement par lEBV et facilement dtect par le MNI-test . Toutefois, comme il existe des faux positifs, si le MNI-test est positif, il faut
sassurer de la positivit par le test de Paul, Bunnel et Davidson (les
anticorps sont absorbs par les globules rouges de buf, mais non
par les cellules de rein de hamster). Si le MNI-test est ngatif, il est
inutile de faire ce test, mais la srologie EBV est indispensable (10%
environ des MNI tests sont ngatifs au cours de linfection).
2) La srologie EBV spcifique consiste rechercher des IgM anti-EBV
tmoignant dune infection en cours ou rcente. Un nombre croissant
de laboratoires assure maintenant cette srologie.

volution et traitement

La maladie tant parfaitement bnigne ne ncessite en gnral aucun


traitement. Dans les formes trs fbriles, lasthnie peut tre importante et se prolonger plusieurs semaines. Dans ces cas, et en cas
danmie hmolytique, de thrombopnie ou dhypertrophie amygdalienne pseudo tumorale, la corticothrapie petites doses est utile.

Rsum
Points cls
voquer le diagnostic de mononuclose infectieuse est gnralement facile, devant
une angine, des adnopathies, un syndrome mononuclosique, et il est aisment
confirm par la srologie.

Points de dbat
Faut-il encore prescrire le MNI test ou sadresser directement la srologie EBV ?
Celle-ci tend, juste titre, supplanter la srologie classique.

LA TOXOPLASMOSE ACQUISE

Cest en gnral une polyadnopathie asymtrique, cervicale


haute et en particulier occipitale, faite de ganglions de taille
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PATHOLOGIE RACTIONNELLE DU TISSU LYMPHODE. DIAGNOSTIC DES ADNOPATHIES ET DES SPLNOMGALIES

modre chez un enfant ou un adolescent. Il peut sagir dune adnopathie isole. Dans quelques cas la maladie se rvle par une
asthnie avec fivre modre, mais les formes inapparentes sont
beaucoup plus frquentes. Le syndrome mononuclosique est en
fait trs rare. Quelques symptmes peuvent enrichir le tableau,
notamment les rashs cutans, une chrorio-rtinite ou une mningite,
toutes deux exceptionnelles. Losinophilie sanguine est classique
mais rare. Cest la srologie spcifique de la toxoplasmose qui fait
le diagnostic, la nature IgM des anticorps tmoignant formellement
dune infestation rcente. Le traitement est peu efficace. La spiramycine ou lassociation trimethoprim-sulfamthoxazole sont utilises.
En fait, dans la majorit des cas, laffection est trs bnigne et ne
ncessite aucune thrapeutique. Les seuls risques trs srieux sont
la contamination du ftus par une mre infeste en dbut de grossesse, et la survenue de manifestations graves (crbrales) chez
limmunodprim (greffe, sida).

MONONUCLOSIQUE D AU VIRUS
DELE SYNDROME
LA MALADIE DES INCLUSIONS CYTOMGALIQUES (CMV)
Cest tantt une raction fbrile chez un polytransfus ou un opr
rcent, tantt une dcouverte dun syndrome mononuclosique
chez un malade fbrile, souvent mais pas toujours immunodprim,
parfois accompagn de splnomgalie et dune pneumonie interstitielle. Le tableau peut tre assez semblable celui de la
mononuclose infectieuse, mais il ny a pas dangine et pas
dadnopathies. Laspect hmatologique et les perturbations immunologiques sont voisins, trs labiles. Le diagnostic repose sur le
srodiagnostic ou la culture du virus et surtout lantignmie chez
limmunodprim. Lvolution est spontanment bnigne en 2
4 semaines, sauf chez les immunodprims.

LA PRIMO-INFECTION PAR LE VIH

La primo-infection par le virus VIH, le plus souvent asymptomatique,


peut se manifester, une plusieurs semaines aprs le contage, par les
manifestations suivantes : fivre, arthralgies, myalgies, frquemment
des adnopathies et une splnomgalie, un rash cutan, parfois une
angine ou une diarrhe. Lhmogramme peut montrer une hyperlymphocytose et/ou un syndrome mononuclosique, ainsi quune
thrombopnie. Le diagnostic srologique peut tre pris en dfaut, et
la recherche de lantignmie p24 est alors justifie, ainsi que ltude
de la charge virale.

LES PLASMOCYTOSES

Les plasmocytoses sanguines sont peu frquentes bien quelles


accompagnent certains syndromes mononuclosiques et que dans le
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17

17_chap17.fm Page 224 Mardi, 9. mai 2006 2:03 14

CONNAISSANCES

cas de la rubole et de lhpatite virale notamment, ce soit plutt


des plasmocytoses circulantes quun syndrome mononuclosique que
lon observe. Les plasmocytoses mdullaires sont beaucoup plus
importantes en pratique diagnostique, dautant plus quelles peuvent
accompagner des maladies ractionnelles banales, virales ou immunitaires aussi bien que des hmopathies malignes. Le tableau 17.III
rsume leurs causes principales.
Tableau 17.III.
8.III.
Tableau

Causes des plasmocytoses mdullaires.

I. Plasmocytoses accompagnant une immunoglobuline monoclonale.


1. Maladie de Kahler.
2. Maladie de Waldenstrm.
3. Immunoglobuline monoclonale isole.
4. Maladie des chanes lourdes : rare.
5. Amylose AL.
II. Plasmocytoses des cancers avec mtastases ostomdullaires.
III. Plasmocytoses relative des aplasies et agranulocytoses immunoallergiques.
IV. Plasmocytoses ractionnelles, modres, dans :
1. Raction allergiques.
2. Rhumatismes inflammatoires chroniques et rhumatisme articulaire aigu.
3. Cirrhose.
4. Amylodose.
5. Viroses diverses (rubole, hpatite, etc.).

DIAGNOSTIC DUNE ADNOPATHIE

CNEM

Les adnopathies sont des manifestations frquentes au cours des


infections bactriennes (pyognes, tuberculose, syphilis), virales
(mononuclose infectieuse, rubole, virus VIH), ou des infestations
parasitaires (toxoplasmose, leishmanioses). Elles se rencontrent aussi
au cours de diverses maladies systmiques, telles que les lupus rythmateux, la sarcodose, ou la polyarthrite rhumatismale. On rencontre
aussi des adnopathies aprs prise de mdicaments tels que des anticonvulsivants, le lipiodol, les sels dor. Le diagnostic le plus redout est
videmment celui dune pathologie maligne, notamment dun lymphome. Le diagnostic gnral des adnopathies est rsum dans les
tableaux 17.IV., 17.V. et 17.VI. Il se prsente diffremment, selon que
ladnopathie est isole, ou quil sagit dune polyadnopathie.

CNEM : item 291 Orientation diagnostique devant une adnopathie superficielle

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PATHOLOGIE RACTIONNELLE DU TISSU LYMPHODE. DIAGNOSTIC DES ADNOPATHIES ET DES SPLNOMGALIES

Fig 17.1. Recherche clinique dune adnopathie.


Recherche de ganglions :
a. cervicaux;
b. sus-claviculaires;
c. rtroclaviculaires;
d. axillaires;
e. pitrochlens;
f. inguinaux.

Deux notions sont retenir devant une adnopathie sans explication vidente
1. Lintrt de lexamen cytologique ( ponction ) par un spcialiste entran. Il peut orienter les explorations, selon les caractres des cellules prleves. (En cas de pus la ponction permet les prlvements
bactriologiques).
2. Toute adnopathie certainement pathologique et persistant depuis plus dun mois doit imprativement tre biopsie. La biopsie ganglionnaire doit porter sur le ganglion le plus volumineux. Le prlvement doit tre transmis immdiatement, non fix, au laboratoire danatomie pathologique, pour y tre
partiellement fix, congel et ventuellement retransmis dautres laboratoires spcialiss.

225

17

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CONNAISSANCES

8.IV.
Tableau 17.IV.

Diagnostic dune adnopathie superficielle localise.

A. Chercher dabord une cause locale.


1. Infectieuse
Plaie, furoncle, abcs, dermatose, prurit, angine, infection dentaire.
Syphilis : adnopathie inguinale mais aussi cervicale des chancres de
lamygdale.
Maladies des griffes du chat (adnopathie volontiers axillaire, inflammatoire,
voluant vite vers labcdation).
Tularmie, peste.
2. Cancer rgional
Mlanome (ne pas ponctionner le ganglion).
Cancer du canal anal et ganglion inguinal.
Cancer du sein et ganglion axillaire.
Cancer de la sphre ORL et ganglion cervical.
Cancer intra-abdominal et ganglion de Troisier.
B. Sil ny a aucune cause locale lvidence responsable , raisonner comme
en prsence dune polyadnopathie (voir le tableau 17.V)

Tableau 17.V.

1 Pratiquer systmatiquement demble :


hmogramme et vitesse de sdimentation ;
sil y a un syndrome mononuclosique srologie de la mononuclose,
de la toxoplasmose, de linfection VIH ;
cuti-raction tuberculinique et radio du thorax ;
ponction ganglionnaire.
En fonction de ces explorations, on pourra reconnatre :
Les infections : mononuclose infectieuse, toxoplasmose acquise, infection VIH.
Les leucmies formes ganglionnaires : leucmie aigu et LLC, si elles envahissent le sang ou sil existe des signes dinsuffisance mdullaire qui commandent
le mylogramme.
2 Dans tous les autres cas, on se fondera sur la ponction ganglionnaire
avec tude cytologique et ventuellement bactriologique qui pourra
identifier :
1. Du pus :
a) infection banale,
b) ou pus amicrobien de la maladie des griffes du chat,
c) ou tuberculose ganglionnaire,
d) penser au cancer ncros (ORL + +).
2. Des cellules de mtastases : cancer secondaire.
3. Des cellules malignes de lymphome (envahissements massifs seuls significatifs). confirmer par biopsie.
4. Des cellules de Sternberg : maladie de Hodgkin. Confirmer par biopsie.
5. Un aspect inflammatoire banal : en labsence de cause vidente, de syndrome mononuclosique et de srologie significative, on ne peut se contenter
de ce diagnostic : biopsie ncessaire.
6. Un frottis purement lymphocytaire : biopsie ncessaire car un ganglion
inflammatoire nest pas purement lymphocytaire.
3 Si les examens systmatiques et ladnogramme nont pas permis de conclure. Si le ganglion persiste 3 semaines, faire une biopsie chirurgicale.
1. La biopsie identifie : Maladie de Hodgkin, Lymphomes non hodgkiniens.
Mtastase dun cancer, Tuberculose, Sarcodose, Toxoplasmose
2. Laspect est seulement inflammatoire ou mme normal : adnopathie ractionnelle simple : reprendre le bilan aprs 2 mois si les ganglions persistent.

En pratique :
confier systmatiquement
avant biopsie un hmatologiste tout patient prsentant
une adnopathie pathologique inexplique est une
attitude conseiller.

Diagnostic dune polyadnopathie ou dune adnopathie


localise sans cause locale.

226

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PATHOLOGIE RACTIONNELLE DU TISSU LYMPHODE. DIAGNOSTIC DES ADNOPATHIES ET DES SPLNOMGALIES

8.V.
Causes principales des adnopathies profondes isoles.
Tableau 17.VI.
Elles sont reconnues loccasion dun syndrome de compression ou lors dun
examen systmatique (radio du thorax)
A) Causes des adnopathies mdiastinales isoles*
1. Hodgkin
2. Lymphomes
3. Tuberculose
4. Sarcodose
5. Cancer du poumon ou de lsophage
B) Causes des adnopathies abdominales isoles*
1. Hodgkin
2. Lymphomes
3. Mtastases dun cancer
* Toujours vrifier soigneusement quil nexiste pas dadnopathie rtroclaviculaire interne dont
la ponction et la biopsie permettent un diagnostic plus ais que les prlvements intrathoraciques ou intraabdominaux.

Quelques dfinitions

Ponction : ( laiguille fine) permet lexamen cytologique et ventuellement bactriologique (pus).


Biopsie : permet lexamen histologique, cytogntique et molculaire.
Curage ganglionnaire : geste thrapeutique consistant enlever tous
les ganglions dune chane. Nest justifi que dans certains cancers
dans des situations trs prcises, jamais sans diagnostic.
Apposition ganglionnaire : le ganglion biopsi est coup au bistouri
et sa tranche applique sur une lame, pour examen cytologique.
Examen (anatomopathologique) extemporan : ncessite la prsence de lanatomo-pathologiste au moment du prlvement. Principal
intrt : avoir la certitude que le tissu prlev permettra le diagnostic
(le plus souvent dune tumeur).
Causes rares dadnopathies
Les adnopathies sont frquentes au cours de larthrite rhumatode et du lupus rythmateux dissmin. Elles le sont aussi au cours des ractions dhypersensibilit, notamment de la maladie
srique. La maladie de Castleman ralise une adnopathie, souvent localise (dans sa forme histologique hyaline vasculaire) ou une polyadnopathie souvent plasmocytaire, parfois accompagne
de symptmes gnraux (forme multicentrique). La maladie de Kikuchi donne une adnopathie
cervicale caractrise par une ncrose avec prolifration dhistiocytes et dimmunoblastes et peu de
polynuclaires neutrophiles. Association possible une maladie auto-immune. Lhistiocytose sinusale est une distention des sinus ganglionnaire par des histiocytes, avec souvent lymphocytophagocytose. Les adnopathies, souvent importantes, sont essentiellement cervicales et peuvent
saccompagner de localisations la peau, au tractus respiratoire suprieur, los.

227

17

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CONNAISSANCES

Rsum
Points cls
Toute adnopathie persistante doit tre biopsie.
La biopsie doit tre faite par un chirurgien entran, prlevant un ganglion entier,
sans curage systmatique.
Les prlvements doivent parvenir non fixs dans un centre disposant de toutes les
techniques dtude immuno-cyto-chimiques, cytogntiques et de biologie
molculaire.

Points de dbat
La ponction ganglionnaire avec examen cytologique est souvent omise, notamment
en pratique de ville. Ceci est du au petit nombre de cytologistes suffisamment comptents pour interprter les rsultats. Il est pourtant facile dadresser les lames, une
fois le prlvement fait, un laboratoire dhmatologie expriment, notamment
en CHU.

DIAGNOSTIC DUNE SPLNOMGALIE

CNEM

La premire tape du diagnostic est la reconnaissance clinique de laugmentation du volume splnique. Elle ncessite une technique rigoureuse
(patient tendu plat sur le dos, la main droite de lexaminateur est
pose sur lhypocondre gauche, dprimant doucement la paroi. Le
patient doit respirer fond et aprs chaque expiration lexaminateur rapproche sa main du rebord costal de 1 2 cm. Le ple infrieur de la
rate, si elle est hypertrophie, vient buter sur la face interne de lindex
de la main qui examine. Cette mobilit respiratoire est trs caractristique, Fig. 17.2). Dans certains cas, chez lobse en particulier, lexamen
radiologique, et en particulier lchographie savre ncessaire.

Fig. 17.2. Recherche clinique dune splnomgalie.

Une augmentation du volume splnique, lymphode ou de la pulpe


rouge selon les cas, survient frquemment au cours de maladies trs
CNEM : item 332 Orientation diagnostique devant une splnomgalie .

228

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PATHOLOGIE RACTIONNELLE DU TISSU LYMPHODE. DIAGNOSTIC DES ADNOPATHIES ET DES SPLNOMGALIES

diverses : septicmies, infections virales, maladies parasitaires, affections immunologiques. Des splnomgalies sont en outre observes
dans certaines maladies de surcharge : hmochromatose, lipidoses, et
au cours des anmies hmolytiques dans lesquelles la rate est lun des
sites essentiels de lhmolyse. Des splnomgalies accompagnent par
ailleurs les cirrhoses hpatiques quelle quen soit ltiologie, avec habituellement un syndrome net dhypersplnisme (voir p. 209). Si le
contexte tiologique rend souvent le diagnostic facile, la dcouverte
dune rate isole est frquente, posant des problmes difficiles,
domins par la ncessit dexclure une rate tumorale observable dans
de nombreuses hmopathies malignes. Le tableau 17.VII. rsume le
comportement devant une splnomgalie isole.
Tableau 17.VII.
8.VI.
Diagnostic dune splnomgalie.
Tableau
1. Orient par le contexte clinique, rechercher une maladie gnrale :
infectieuse (septicmie),
parasitaire (paludisme, leishmaniose),
immunologique (lupus),
cirrhose.
2. Lhmogramme suggre souvent demble :
une hmolyse chronique : hyper-rticulocytose quil faut chercher systmatiquement, mme sans anmie,
LA, LMC ou LLC, confirmer,
splnomgalie mylode.
3. Si 1 et 2 sont ngatifs : faire le mylogramme (voire la biopsie de moelle)
ce qui permettra de reconnatre :
LA, LLC ou leucmie tricholeucocytes, non vues sur la NFS,
lymphome envahissement mdullaire,
maladie de Gaucher (si la glucocrbrosidase na pas t dose).
4. Si tout est ngatif approfondir lexploration hpatique : avec notamment
chographie, fibroscopie sophagienne (varices ?), scanner abdominal et ventuellement bioposie hpatique, pour identifier :
cirrhoses avec hypertension portale
lymphome avec atteinte hpatique,
autres maladies hpatosplniques.
5. Si la splnomgalie reste inexplique, rechercher des causes rares : ventuellement splnectomie diagnostique.

Rsum
Points cls
Dans lescalade des examens ncessaires pour le diagnostic dune splnomgalie,
prfrer et si possible se limiter aux examens biologiques ou radiologiques. Si une
autre approche est ncessaire, choisir le geste le moins risqu.

Points de dbat
La ponction splnique pour examen cytologique est un geste risque , peu rentable et de moins en moins pratiqu.

229

17

17_chap17.fm Page 230 Mardi, 9. mai 2006 2:03 14

CONNAISSANCES

Labsence de rate sobserve aprs splnectomie mais elle peut aussi


tre congnitale, ou encore acquise lors dinfarctus splniques et
notamment au cours de la drpanocytose. Elle saccompagne de la prsence de corps de Jolly, dune thrombocytose (voir p. 198), parfois
dune hyperleucocytose avec hyperlymphocytose. Elle prdispose
des infections dune extrme gravit (dont la frquence est faible :
de lordre de 1%) : septicmies ou mningites pneumocoque, ou
Haemophilus influenzae type B, ou mningocoque. Elles sont plus
frquentes chez lenfant, ce qui explique que la splnectomie nest
habituellement pratique quaprs cinq ans ou partiellement. Leur existence justifie la pratique de la vaccination prophylactique antihmophilus et anti-pneumocoque. Cependant, comme la vaccination
ne protge pas contre tous les pneumocoques, le patient doit tre
prvenu quil doit sadresser durgence lhpital en cas de fivre
leve, surtout avec toux et/ou cphales. La prise prventive de pnicilline per os nest pas justifie chez ladulte au-del de deux ans aprs
la splnectomie, car il existe des pneumocoques rsistants et parce
que, quoi quil advienne, ce nest pas une protection absolue. Le port
dune carte dinformation est recommand.

ASPLNIE

230

18_chap18.fm Page 231 Mardi, 9. mai 2006 2:06 14

Les hmopathies
malignes : gnralits
DFINITION
TIOLOGIE
PHYSIOPATHOLOGIE
CLASSIFICATION DES HMOPATHIES MALIGNES

DFINITION

18

PRINCIPAUX MOYENS THRAPEUTIQUES


LES OBJECTIFS GNRAUX DU TRAITEMENT
PROGRS THRAPEUTIQUES ET PROTOCOLES

CNEM

Les hmopathies malignes sont toutes caractrises par laccumulation


de cellules hmatoptiques, soit relativement bien diffrencies (maladies dvolution gnralement lente, dites chroniques ), soit trs
immatures (maladies dvolution gnralement rapide, dites aigus )
mais qui, dans tous les cas, chappent la rgulation normale

TIOLOGIE

La plupart des hmopathies malignes chez lhomme nont pas dtiologie identifie. Elles rsultent probablement de mutations qui se
produisent dans un clone cellulaire, au hasard des accidents survenus
sur lADN lors de sa duplication, au cours des mitoses. Cest en fait,
en gnral, une srie de mutations successives qui semble confrer sa
pleine malignit au clone concern. Certains agents tiologiques favorisants sont cependant bien identifis. Ainsi les radiations ionisantes,
certaines chimiothrapies antinoplasiques ou le benzne sont des
facteurs mutagnes qui favorisent la survenue dhmopathies
malignes, essentiellement mylodes. Dautre part, certains virus lymphotropes sont associs diverses formes de lymphomes : le virus
dEpstein Barr lest surtout des lymphomes B (lymphome de Burkitt
endmique , lymphomes immunoblastiques du sida et des transplants, syndromes lymphoprolifratifs des immunodprims) et plus
rarement des lymphomes T ou NK. Le virus HTLV-1 est responsable
de lymphomes T, au Japon et aux Carabes essentiellement. Le virus
de lhpatite C semble favoriser lmergence dhmopathies lymphodes de bas grade . Des facteurs gntiques favorisants existent
sans doute aussi, comme le suggrent de rares familles dans lesquelles
survient la mme hmopathie de faon rpte, mais ils sont moins
vidents que pour certains cancers (sein, clon).

CNEM : item 138 Cancers : pidmiologie, cancrogense, classification

231

18_chap18.fm Page 232 Mardi, 9. mai 2006 2:06 14

CONNAISSANCES

PHYSIOPATHOLOGIE

1 Laccumulation des cellules anormales peut rsulter dune cintique cellulaire plus rapide que celle des cellules normales, mais cela est
loin dtre la rgle. Le plus souvent, les cellules malignes augmentent
en nombre, soit parce quelles meurent plus lentement que les cellules
normales, soit parce quelles se reproduisent lidentique sans maturation, saccumulant donc un certain stade de diffrentiation.
2 Les hmopathies malignes sont clonales, cest--dire quelles
drivent toutes dune mme cellule o est survenue la mutation
inaugurale de la transformation maligne.
Le tissu lymphode est un organe privilgi pour mettre en vidence ce caractre clonal, grce lexistence dun rcepteur ou dune immunoglobuline particulire chaque lymphocyte. Il se manifeste,
par exemple, par la scrtion dune immunoglobuline monoclonale (avec une seule chane lgre),
dans les cellules B des prolifrations plasmocytaires. De mme, on observe une immunoglobuline
monoclonale la membrane des cellules B immatures, ou un rcepteur T monoclonal dans diverses
leucmies et lymphomes T. La monoclonalit peut se rvler aussi par la mise en vidence, directement au niveau du gnome, du caractre clonal du rcepteur des cellules T ou des cellules B de la
prolifration. Cette clonalit peut dautre part tre mise en vidence, dans les tissus mylodes aussi
bien que lymphodes (comme dans les tumeurs solides), par la prsence dans toutes les cellules
tumorales dune mme anomalie chromosomique. Parfois mme, une anomalie chromosomique nest
dcele que dans une sous-population de cellules tumorales. Elle tmoigne dune mutation additionnelle qui aboutit ventuellement un avantage de croissance pour cette sous-population. La clonalit
peut enfin tre mise en vidence chez la femme par les consquences de linactivation au hasard
dun chromosome X dans les cellules somatiques. Alors que les cellules de lorganisme ont normalement lun ou lautre des deux chromosomes X inactiv, avec une frquence de 50% environ pour
chacun, toutes les cellules dune prolifration maligne ont inactiv le mme chromosome X,
puisquelles drivent dun seul clone. On peut le mettre en vidence par la mthylation spcifique de
gnes ports par ce chromosome. Il arrive toutefois que la clonalit soit difficile mettre en vidence,
lorsque la prolifration tumorale saccompagne dune raction cellulaire importante dans lenvironnement, dclenche par la prolifration maligne. Cest le cas notamment de certains lymphomes T
scrtant des cytokines responsables de lafflux dans le tissu malin, notamment ganglionnaire, de cellules polyclonales diverses qui contaminent les prlvements de cellules tumorales.

3 Les hmopathies malignes, comme les autres prolifrations tumorales malignes, rsultent de dysfonctionnements de gnes cellulaires
normaux jouant un rle important dans la diffrenciation physiologique. Il
peut sagir dune activation anormale de gnes qui prennent alors le
nom d oncognes ou de linactivation danti-oncognes (des gnes
dont la fonction normale est de contribuer llimination des mutants) ou
enfin dautres mutations aboutissant des gnes aberrants dont les produits vont perturber le fonctionnement cellulaire. Ces mutations ne sont
souvent mises en vidence que par des techniques de biologie molculaire, mais elles peuvent aussi se traduire parfois par des anomalies
cytogntiques, telles que des translocations chromosomiques. Le
catalogue des oncognes et anti-oncognes impliqus dans les hmopathies malignes est loin dtre termin. Il faut notamment retenir que,
dune faon gnrale, une anomalie cytogntique donne sobserve plus
spcifiquement dans une hmopathie bien dfinie. Ainsi la translocation
BCR/ABL est responsable de la leucmie mylode chronique lorsquelle
aboutit la production dune protine de poids molculaire de 210 kD,
alors que, lorsque la mutation aboutit une protine de 190 kD, la pathologie observe est gnralement une leucmie aigu lymphoblastique.
Dans les leucmies aigus mylodes, les translocations, lorsquelles existent, sont plus spcifiques dun type cellulaire donn (8/21 de la LAM2,
15/17 de la LAM3, inversion du 16 des LAM4 osino). On tend dsormais dfinir une hmopathie par la mutation en cause.
232

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LES HMOPATHIES MALIGNES : GNRALITS

Parmi, les anomalies molculaires rsultant dune translocation, on


peut distinguer deux grandes catgories.
Certaines translocations aboutissent lhyperexpression pathologique dun gne normal.
Deux exemples peuvent en tre donns :
La translocation 8/14 des lymphomes de Burkitt met en contact le gne des immunoglobulines sur
le chromosome 14 et le gne MYC sur le chromosome 8. Le gne MYC est alors exprim tout au
long du cycle cellulaire sous le contrle des promoteurs trs actifs du gne des immunoglobulines
(Fig. 18.1). Le produit du gne MYC tant un facteur de transcription important, on imagine que cest
l lexplication de la transformation lymphode.

Fig. 18.1. Translocation 8/14.

La translocation 14/18 observe dans les lymphomes folliculaires met en contact le mme gne
des immunoglobulines sur le chromosome 14 et le gne BCL2 sur le chromosome 18. Ceci aboutit
lexpression anormalement importante du produit du gne BCL2 (Fig. 18.2). La protine BCL2 joue
un rle important dans linhibition de lapoptose (mort cellulaire programme) et les cellules porteuses de la translocation ont donc une survie prolonge. Les souris transgniques MYC ou BCL2
prsentent dailleurs une frquence anormalement leve de prolifrations malignes lymphodes.

Fig. 18.2. Translocation 14/18.

Dautres translocations aboutissent des protines de fusion qui nexistent pas ltat normal.
Deux exemples peuvent en tre donns :
Cest dans la leucmie mylode chronique qua t dcrite la premire anomalie cytogntique rcurrente des hmopathies malignes : le chromosome Philadelphie (Ph1). Il rsulte dune translocation entre
le chromosome 9 et le chromosome 22. Cette translocation met en contact un oncogne prcdemment
identifi chez la souris car responsable de leucmie lorsquil est mut (le gne ABL) et un gne appel
BCR. La fusion de ces gnes conduit la production dun ARNm hybride et dune protine hybride dite
BCR/ABL qui augmente lactivit tyrosine kinase de la molcule ABL (Fig. 18.3). Les consquences de la
prsence de cette protine hybride dans la cellule qui porte la translocation commencent tre
identifies : rduction de lapoptose, augmentation de la synthse de facteurs de croissance, augmentation

233

18

18_chap18.fm Page 234 Mardi, 9. mai 2006 2:06 14

CONNAISSANCES
de la sensibilit certains facteurs de croissance, augmentation du risque des mutations secondaires. La
translocation BCR/ABL P210 de la leucmie mylode chronique a un pouvoir transformant moins
important que la translocation presque semblable mais aboutissant une protine de poids molculaire
190 que lon observe dans les leucmies aigus lymphoblastiques dites chromosome Philadelphie .

Fig. 18.3. Translocation 9/22.

Autre exemple, la translocation 15/17 de la leucmie aigu promylocytaire (LAM3) met au contact
un gne du rcepteur de lacide rtinoque (RAR ), rcepteur nuclaire qui joue un rle physiologique
important dans la diffrenciation cellulaire et un gne appel PML dont le produit est un composant
des corps nuclaires. La protine hybride aboutit notamment la dlocalisation de la protine PML et
sans doute des modifications multiples de rgulations gniques, soit par inhibition, soit par stimulation.
Ces exemples, parmi dautres qui se multiplient, montrent quel point une mutation unique aboutissant la fusion de deux gnes cellulaires importants peut avoir des consquences pathognes
pour la cellule o elle se produit.

4 La survenue dune nouvelle anomalie molculaire va favoriser


lmergence de populations encore plus agressives. Cest lexplication
des transformations observes, tant dans des hmopathies lymphodes que dans des hmopathies mylodes, qui prennent alors des
volutions plus aigus. Lexemple le plus clair rsulte de la mutation de
lanti-oncogne P53. Cet anti-oncogne joue physiologiquement un rle
dans llimination des cellules ayant subi des mutations dangereuses, en
favorisant leur mort cellulaire programme. Linactivation de ce gne
sobserve frquemment dans les transformations aigus des leucmies
mylodes chroniques et des lymphomes folliculaires. De la mme faon,
certaines mutations additionnelles vont pouvoir rendre les sous-clones
cellulaires qui les portent rsistants aux chimiothrapies, ce qui permet leur chappement thrapeutique.
5 Pour le moment lidentification des anomalies gntiques lorigine
des transformations malignes dans les tissus mylodes ou lymphodes
na pas dbouch sur des consquences thrapeutiques. On peut
cependant esprer, soit le dveloppement de nouvelles molcules agissant spcifiquement, par exemple sur des protines hybrides, soit la possibilit dinduire une raction immunitaire antitumorale spcifique vis-vis des protines hybrides. Une premire molcule est en cours dessais
thrapeutique dans le cas de la leucmie mylode chronique.

CLASSIFICATION DES HMOPATHIES MALIGNES

Les classifications internationales des hmopathies malignes sont de plus


en plus complexes et de moins en moins accessibles aux non initis. Ceci
sexplique par le fait que but de ces classifications nest pas pdagogique,
234

18_chap18.fm Page 235 Mardi, 9. mai 2006 2:06 14

LES HMOPATHIES MALIGNES : GNRALITS

mais pratique : il sagit dune part de permettre aux diffrentes quipes


dans le monde, de comparer les rsultats sur des catgories homognes
de malades et, de plus en plus dautre part, dadapter les thrapeutiques
des facteurs de pronostic parmi lesquels les donnes morphologiques,
immunophnotypiques et molculaires des maladies, prises en compte
dans ces classifications modernes, jouent un rle essentiel.
Ainsi, la classification des lymphomes non hodgkiniens a connu quatre tapes essentielles, entre la
classification initiale dite de Rappaport, qui remonte aux annes 1970, suivie de la classification dite
Working classification, puis la classification REAL (1994), reprise pour lessentiel dans la rcente
classification de lOrganisation mondiale de la sant (OMS) (1999).
De leur ct, les classifications des leucmies aigus et des syndromes mylodysplasiques taient
relativement figes dans les classifications dites FAB pour French American British. Elles ont t assez
profondment modifies dans la nouvelle classification de lOMS.
Cette classification de lOMS fera sans doute autorit plusieurs annes, probablement jusqu ce que
les profils dexpression des gnes dans les tumeurs ( carte didentit des tumeurs ) ne viennent
apporter de nouvelles prcisions. Cette classification OMS est dans ses grandes lignes assez facile
mmoriser, car trs physiopathologique. Elle distingue :
1. Les hmopathies lymphodes :
1.1. Les hmopathies lymphodes B
1.1.1. Les hmopathies prcurseurs B (leucmies et lymphomes lymphoblastiques B).
1.1.2. Les hmopathies B matures
La leucmie lymphode chronique et les syndromes lymphoprolifratifs apparents;
Les prolifrations plasmocytaires, dont le mylome;
Les lymphomes folliculaires;
Les lymphomes du Manteau.
1.1.3. Les lymphomes diffus grandes cellules
Les lymphomes cellules de Burkitt.
1.2. Les hmopathies T et NK
1.3. Les lymphomes hodkginiens
1.4. Les prolifrations histiocytaires
2. Les hmopathies mylodes :
2.1 Les syndromes myloprolifratifs (sans modification avec les classifications antrieurs,
puisque comportant leucmie mylode chronique, splnomgalie mylode, maladie de Vaquez,
thrombocytmie primitive et deux rarets : les leucmies polynuclaires neutrophiles et les
leucmies osinophiles).
2.2. Les syndromes mylodysplasiques (ex. : anmies rfractaires )
2.3. Les syndromes myloprolifratifs-mylodysplasiques, nouvelle entit comportant la leucmie mylode chronique atypique et la leucmie mylomonocytaire chronique.
2.4. Les leucmies aigus mylodes, dfinies par la prsence de 20% de blastes dans la
moelle.

PRINCIPAUX MOYENS THRAPEUTIQUES

Chirurgie

Elle peut tre utile dans certaines tumeurs viscrales, localises (digestives notamment) et titre palliatif, par exemple pour lablation dune
volumineuse splnomgalie dans une hmopathie lymphode de bas
grade.

Radiothrapie

En hmatologie elle rpond aux mmes principes gnraux quen cancrologie des tumeurs solides. La destruction immdiate ou retarde
(lors de la mitose) des cellules malignes augmente avec la dose totale
administre, en sachant quau-del de certaines doses les chances
damliorer les rsultats sont faibles proportionnellement aux risques
des lsions irrversibles des tissus avoisinants. Il y a intrt rappro235

18

18_chap18.fm Page 236 Mardi, 9. mai 2006 2:06 14

CONNAISSANCES

cher les doses avec un optimum moyen habituel de 10 Grays par


semaine rpartis en 3 5 sances. Dans certains cas on utilise des
irradiations rapides flash pour agir sur une compression menaante.
La radiothrapie doit tre ralise par une quipe trs entrane aux
techniques cancrologiques et disposant dappareillages modernes.
Une radiothrapie mene dans de mauvaises conditions peut laisser
des squelles irrversibles.
Les principales indications de la radiothrapie sont :
la maladie de Hodgkin,
les lymphomes non hodgkiniens ou plasmocytomes localiss,
dans le traitement prventif des rechutes de LA : irradiation du systme nerveux central,
titre palliatif dans des indications diverses, pour faire rgresser des
lsions compressives ou douloureuses, peu sensibles la chimiothrapie,
lirradiation corporelle totale fait partie du conditionnement de beaucoup de protocoles dauto- ou dallo-greffes.

La chimiothrapie

Principaux groupes de mdicaments

Les agents alkylants tablissent des liaisons covalentes entre les


chanes de ADN. Les plus utiliss parmi eux sont la caryolysine, le
chlorambucil (Chloraminophne) le cyclophosphamide (Endoxan) le
melphalan (Alkran) le busulfan (Mylran).
Les nitroso-ures ont une action mal connue parfois rapproche de
celle des alkylants. Les plus utiliss sont le BCNU et le CCNU
(Belustine).
La procarbazine (Natulan) pourrait agir par un mcanisme voisin.
Les antimtabolites agissent par substitution un mtabolite normal.
Contrairement aux prcdents, dont laction sexercerait surtout en
phase prmitotique (G2), la leur sexercerait surtout en phase S. Les
plus importants sont lamthoptrine (Mthotrxate) mdicament
antifolique, des antipuriques tels la 6-mercaptopurine (Purinthol),
lazathioprine (Imurel et Imuran) et les antipyrimidines (5-fluorouracile (5-FU) de peu dutilit en hmatologie), la cytosine-arabinoside (Aracytine).
Parmi les poisons du fuseau, les alcalodes de la pervenche, la vincoleucoblastine (Velb), la vincristine (Oncovin) et les divers
pipodophilotoxines, VP16 (toposide).
De nombreux antibiotiques action antimitotique sont galement
employs, surtout la daunorubicine (Crubidine) et divers drivs appartenant au mme groupe des anthracyclines tels que ladriamycine.
La blomycine est surtout utile pour certaines localisations particulires en raison de son limination pulmonaire et cutane avec trs
peu de toxicit mdullaire.
Lhydroxyure (Hydra) inhibe la synthse des acides nucliques.
On utilise enfin souvent les corticodes fortes doses et parfois des
enzymes telles que la L-asparaginase (qui fait chuter le taux
dasparagine).
236

18_chap18.fm Page 237 Mardi, 9. mai 2006 2:06 14

LES HMOPATHIES MALIGNES : GNRALITS

De nouveaux mdicaments apparaissent rgulirement aprs de longs


tests in vitro, chez lanimal puis chez lhomme. Dautres, dabord
surtout utiliss dans les tumeurs solides, ont trouv des indications en
hmatologie. Citons le cis-platine et ses drivs, la fludarabine et autres
analogues des purines (Pentostatine, 2CdA).

Principes gnraux dutilisation

Certains mdicaments sont utiliss essentiellement en monochimiothrapie, cest le cas notamment de lhydroxyure dans le traitement
des syndromes myloprolifratifs, ou du chloraminophne dans le traitement de la LLC. Dans les autres cas des polychimiothrapies sont
gnralement utilises, qui ont lavantage dune efficacit maximum
quand elles sont donnes en doses fortes et fractionnes, en associant
plusieurs mdicaments de mode daction diffrent, ce qui augmente
les chances de dtruire des populations qui seraient rsistantes un
des produits utilis seul.

Surveillance du traitement, toxicit

Toutes les chimiothrapies anti-noplasiques sont toxiques.


Presque toutes comportent en particulier un danger daplasie mdullaire. Ces mdicaments ne doivent par consquent tre utiliss que par
des prescripteurs ayant lhabitude des doses, des consquences particulires de certaines associations, et des toxicits particulires lge,
ltat physiologique, etc., ainsi que sous surveillance rapproche de
lhmogramme complet.
Certaines drogues ont en outre des toxicits propres. Ce sont notamment :
caryolysine : vomissements;
cytosine-arabinoside : vomissements; ractions cutanes et fivre, conjonctivite, raction neurologique centrale;
cyclophosphamide : cystite, alopcie;
amthoptrine : ulcrations muqueuses, hpatites toxiques, toxicit rnale;
alcalodes de la pervenche : neuropathies priphriques, paralysies intestinales, alopcie;
anthracyclines : ulcrations digestives, toxicit myocardique cumulative.
asparaginase : toxicit hpatique, ractions allergiques, hypofibrinmie;
cisplatine : toxicit rnale;
corticothrapie : ulcres digestifs, hypertension artrielle, diabte, rtention hydrosode, troubles
psychiques.
Savoir aussi que certaines drogues (anthracyclines par exemple) sont trs caustiques et que les
injections doivent tre strictement intraveineuses.

Un grand progrs a t lapparition danti-mtisants trs efficaces qui


permettent de rduire de faon trs importante les nauses et vomissements induits par les chimiothrapies (ondansetron, granistron) et
lutilisation de cathters centraux relis ou non des chambres
implantes sous la peau (ce qui vite la causticit des produits sur les
veines priphriques).

Immunothrapie

Limmunothrapie non spcifique (utilisant des stimulants de


limmunit tels que le BCG) est actuellement en dsutude, les immunothrapies spcifiques restent du domaine de la recherche. En
revanche, les anticorps monoclonaux, souvent gntiquement modifis pour tre humaniss , sont de plus en plus tudis. Spcifiques
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18

18_chap18.fm Page 238 Mardi, 9. mai 2006 2:06 14

CONNAISSANCES

dun antigne de diffrentiation, par exemple lantigne CD20 des lymphocytes B, ils peuvent tre efficaces seuls, associs une
chimiothrapie, ou encore pour transporter une drogue ou un isotope
vers des cellules cibles.
Linterfron recombinant est par ailleurs efficace dans certaines
hmopathie, la LMC et la leucmie tricholeucocytes, sans que le
mode daction anti-tumoral soit bien clairci.

Greffe de cellules souches allogniques

Cest une thrapeutique qui comporte de nombreuses difficults pratiques et qui nest indique que pour les sujets jeunes (< 50 ans)
lorsquil existe un donneur compatible dans la fratrie, ou ventuellement en dehors de la fratrie, partir de donneurs volontaires du
monde entier. La compatibilit doit tre totale chez ladulte dans le
systme HLA, en biologie molculaire. La greffe (qui se fait par une
simple transfusion) est prcde dun traitement vise dradication
de la maladie et dimmunosuppression (gnralement cyclophosphamide et irradiation totale) et suivi dun traitement immunosuppresseur.
Les indications actuelles sont les leucmies aigus myloblastiques
en premire rmission, les LAL graves de lenfant en premire
rmission, les LAL de lenfant sans facteur de pronostic pjoratif
seulement en cas de rechute et les LAL non T de ladulte en premire rmission complte. Les rsultats dans les LA en pousse sont
mdiocres. La LMC a t une indication majeure, mais elle tend se
restreindre (voir p. 255). Les checs immdiats sont rares mais la mortalit prcoce relativement leve, due la maladie immunologique
par raction du greffon contre lhte (GVH) ou limmunosuppression
ncessaire pour lutter ultrieurement contre cette maladie. Cependant
la GVH rduit le risque de rechute de la maladie. Cest partant de cette
constatation quest actuellement exprimente une nouvelle forme de
greffe allognique avec un conditionnement immunosuppresseur et
peu mylotoxique ( greffes conditionnement attnu ).

Autogreffe de moelle ou de cellules souches


priphriques

Cest en fait une autotransfusion de cellules souches, prleves, soit


directement par ponctions mdullaires, soit, de plus en plus, dans le
sang aprs chimiothrapie aplasiante et/ou facteurs de croissance
granulocytaires (G. CSF). Ces cellules souches sont prleves en
priode de rmission et rinjectes aprs un traitement trs agressif
notamment pour la moelle (souvent chimiothrapie et irradiation
totale). Cette rinjection empche la mortalit par aplasie, mais peut
comporter la rinjection de cellules malignes.

Traitement spcifique de lanomalie


molculaire causale

Cest videmment lespoir pour lavenir et ce que lon attend des


progrs de la recherche fondamentale. Ils ne peuvent tre envisags
que de faon trs spcifique pour une sous-catgorie prcise dhmo238

18_chap18.fm Page 239 Mardi, 9. mai 2006 2:06 14

LES HMOPATHIES MALIGNES : GNRALITS

pathie. Le premier exemple a t lutilisation de lacide tout trans


rtinoque appliqu au traitement de la leucmie promylocytaire
translocation 15;17. Plus rcemment a t mis au point un mdicament inhibiteur de la kinase de fusion BCR/ABL. Ce traitement a
rvolutionn la prise en charge de la leucmie mylode chronique.

LES OBJECTIFS GNRAUX DU TRAITEMENT

On peut distinguer cet gard plusieurs groupes dhmopathies. En


effet, selon la sensibilit des cellules malignes aux traitements, la
gravit plus ou moins court terme et lextension des lsions, la stratgie est diffrente. Dans certains cas on recherche la gurison, dans
dautres on ne peut actuellement que limiter court ou moyen termes
les consquences de la prolifration.
Les hmopathies malignes extramdullaires et curables. Ce sont
la maladie de Hodgkin et les lymphomes (ou certains lymphomes)
non hodgkiniens. Dans ces cas on cherche la gurison car on dispose
de moyens capables de lobtenir. On a recours des thrapeutiques
trs actives, radiothrapie, chimiothrapie et exceptionnellement chirurgie (dans des lymphomes digestifs) et lon accepte de prendre des
risques de toxicit, avec la chimiothrapie, en raison de son efficacit et
surtout dans les formes les plus agressives. Ainsi les chimiothrapies
utilises dans les lymphomes non hodgkiniens tendus et agressifs
induisent rgulirement des aplasies svres, ce qui nest pas ncessaire dans les formes moins graves.
Les hmopathies atteignant la moelle, mais ne comportant pas
dinsuffisance mdullaire et restant non curables actuellement. Ce
sont les LLC (dans la plupart des cas) et les maladies apparentes, les
LMC non greffables, et les mylomes multiples sans insuffisance
mdullaire. Il ny a pas de traitement curateur ce jour. On cherche
essentiellement limiter les risques de thrombose, dans le cas des syndromes myloprolifratifs, les lsions compressives de diverses hmopathies, lhyperviscosit induite par certains pics monoclonaux, les
risques des lsions osseuses des mylomes, en rduisant la prolifration cellulaire par la chimiothrapie (en compltant sur les foyers
locaux des mylomes par la radiothrapie).
Les hmopathies malignes entranant une insuffisance mdullaire. La situation est diffrente dans ces cas, car les consquences de
linsuffisance mdullaire limitent lesprance de vie quelques semaines ou mois. Les risques que lon est autoris prendre dpendent de
lexistence ou non de traitements trs efficaces. On doit alors distinguer
deux cas.
Celui des leucmies aigus, qui relvent dun traitement chimiothrapique initial lourd, provoquant une aplasie mdullaire
profonde et prolonge (sauf dans les LAL de lenfant). Cette
aplasie est absolument ncessaire pour obtenir une rmission,
qui est trs frquente avec les traitements actuels, donne au
malade une chance de gurison, et au moins de survie prolon239

18

18_chap18.fm Page 240 Mardi, 9. mai 2006 2:06 14

CONNAISSANCES

ge dans des conditions de vie proches de la normale. Labstention thrapeutique, en revanche, est suivie de la mort en
quelques semaines, dans des conditions aussi pnibles que
celles de lchec du traitement.
Le problme est tout diffrent dans le cas des hmopathies
malignes plus chroniques mais entranant secondairement une
insuffisance mdullaire, comme les LLC un stade avanc, les
mylomes, la splnomgalie mylode avec mylofibrose
majeure etc. En effet : dune part, la survie spontane est gnralement plus longue, dautre part, la chimiothrapie est beaucoup moins efficace sur les cellules malignes et la rmission
complte trs rare. Lattitude thrapeutique est donc moins
agressive et dpend des hmopathies : abstention dans la
splnomgalie mylode, abstention ou chimiothrapie prudente dans les LLC, polychimiothrapie dans la maladie de
Kahler. Cependant, les tentatives de traitements chimio ou chimio-radiothrapiques lourds, suivis dautogreffe de moelle se
multiplient chez les sujets jeunes, en tat de les supporter.

PROGRS THRAPEUTIQUES ET PROTOCOLES

Depuis environ quarante ans en France et dans le monde dvelopp,


les progrs thrapeutiques ont rsult : de la dcouverte, parfois fortuite, de nouveaux mdicaments actifs, mais au moins autant dune
meilleure utilisation des mdicaments. Pour tablir scientifiquement
lefficacit dun traitement (ou de plus en plus souvent dune stratgie
thrapeutique), il faut le comparer au traitement de rfrence (celui
dont la meilleure efficacit avait pralablement t dmontre). Cest
pour continuer faire des progrs, que les patients atteints dhmopathies malignes sont trs systmatiquement inclus dans des essais
thrapeutiques contrls. Depuis 1988 en France, ces essais doivent
tre expliqus aux patients qui signent un consentement clair . Au
pralable, lessai doit avoir t approuv par un comit indpendant.
Pour progresser plus rapidement, les services spcialiss se regroupent
pour des essais multicentriques .

240

19_chap19.fm Page 241 Mardi, 9. mai 2006 2:07 14

Les leucmies aigus

19

DFINITION ET PHYSIOPATHOLOGIE
SYMPTOMATOLOGIE
LES LEUCMIES AIGUS LYMPHOBLASTIQUES
LES LEUCMIES AIGUS MYLOBLASTIQUES (LAM)

DFINITION ET PHYSIOPATHOLOGIE

CNEM

Les leucmies aigus ne sont plus dfinies par leur dure dvolution,
mais par leurs caractristiques anatomiques : prolifration de prcurseurs hmatopotiques peu diffrencis incapables dachever leur
maturation (dits cellules blastiques ). Il est probable que des mutations somatiques sur des prcurseurs hmatopotiques, situs en
amont des cellules des diffrentes lignes, sont responsables de la
maladie, la mutation ayant pour effet de bloquer les possibilits de diffrenciation au-del dun certain stade (voir chap. 18). Progressivement,
la moelle est envahie par ces cellules qui se divisent pour donner naissance des cellules identiques elles-mmes, jusqu ce quelles
occupent lensemble du volume mdullaire, puis essaiment par voie
sanguine dans les autres organes.
Les leucmies aigus saccompagnent dans un pourcentage variable de
cas danomalies chromosomiques. Certaines de ces anomalie sont spcifiques de certains types cytologiques. Ces anomalies chromosomiques
acquises ne touchent que les cellules du tissu intress et parfois mme
seulement une partie de ce tissu (par exemple : il ny a pas danomalie
du caryotype dans les rythroblastes, au cours de certaines leucmies
mylodes aigus). Les anomalies spcifiques du caryotype, qui sont en
gnral des translocations, ont donc probablement une relation troite
avec lanomalie gntique acquise qui est lorigine de ces maladies.
Ltiologie des leucmies aigus est gnralement inconnue. Cependant
le benzne, les rayonnements X, les chimiothrapies antinoplasiques
(en particulier les alkylants) sont des agents tiologiques bien identifis,
dans un petit nombre de cas. La leucmie, gnralement mylode, survient plusieurs annes aprs lexposition, souvent aprs une priode de
plusieurs mois dinsuffisance mdullaire qualitative.

SYMPTOMATOLOGIE

Elle est marque par trois faits :


lexistence dune insuffisance mdullaire initiale ou trs rapidement
installe : les cellules leucmiques, quelle que soit leur nature, nont

CNEM : item 162 Diagnostic dune leucmie aigu .

241

19_chap19.fm Page 242 Mardi, 9. mai 2006 2:07 14

CONNAISSANCES

aucune activit fonctionnelle et remplacent la moelle normale, puis les


cellules sanguines;
les risques de thromboses, mais ils sont moindres que dans les syndromes myloprolifratifs. Ils existent cependant dans les hyperleucocytoses extrmes, surtout quand les cellules ont une diffrenciation
granuleuse ou monocytaire;
la prolifration maligne, diffuse au stade clinique de la maladie, va
donner des signes tumoraux non seulement au niveau des organes
hmatopotiques, mais ventuellement de tous les viscres.

Circonstances du diagnostic

La maladie touche des sujets de tous les ges et tout particulirement


les enfants. Elle se rvle par des manifestations de deux ordres :
des signes dinsuffisance mdullaire : pleur et asthnie dues lanmie, infection et fivre dues la granulopnie, purpuras et hmorragies
dus la thrombopnie. Ces signes peuvent tre trs marqus ou manquer
compltement, selon ltat de lhmogramme lors de la dcouverte;
des signes de prolifration : splnomgalie ou adnopathies,
tumeurs ou seulement douleurs osseuses et la radiographie trouvera
chez les enfants, dans la zone douloureuse, des images en bandes
claires mtaphysaires . Ces signes osseux doivent tre bien connus car
ils simulent souvent le rhumatisme articulaire aigu, ou une ostomylite, ou une squelle dentorse et le diagnostic en est retard, surtout si
une corticothrapie aveugle a t prescrite qui peut masquer provisoirement laspect mdullaire typique.
Dans des cas plus rares, on trouve une tumeur du testicule ou de lovaire, ou une mningite par
envahissement leucmique, une atteinte dun nerf crnien, ou une adnopathie mdiastinale compressive ou non, des lsions cutanes.

Au total ces signes diversement associs ralisent des tableaux multiformes, de la tumeur localise la grande insuffisance mdullaire avec
prolifration diffuse. Quelle est la conduite tenir? Le degr
durgence est variable. Lorsquil nexiste ni fivre, ni hmorragie, ni
hyperleucocytose menaante (< 20000/mm3), le patient peut attendre
sans risque quelques jours avant dtre hospitalis en centre spcialis.
Dans tous les autres cas, il y a urgence.

Arguments du diagnostic

Il est facile pour un laboratoire comptent. Lhmogramme de leucmie aigu associe :


des signes dinsuffisance mdullaire : anmie argnrative,
neutropnie et thrombopnie, mais tous peuvent manquer au
dbut;
des signes de prolifration : prsence dans le sang de leucoblastes qui sont surtout nombreux lorsquil existe une
hyperleucocytose, et plus forte raison si elle est leve, car ce
sont eux qui constituent lessentiel de cette hyperleucocytose.
Dans dautres cas, la leucocytose est normale ou mme dimi242

19_chap19.fm Page 243 Mardi, 9. mai 2006 2:07 14

LES LEUCMIES AIGUS

nue en raison de linsuffisance mdullaire et les leucoblastes


peuvent faire totalement dfaut. Cependant les signes dinsuffisance mdullaire imposent eux seuls le mylogramme.
Le mylogramme rvle en gnral un envahissement massif par
les blastes , qui affirme immdiatement le diagnostic, si on est sr
de la qualit du cytologiste qui a interprt les lames. Dans un petit
nombre de cas lenvahissement nest que partiel et lexamen dautres
secteurs de moelle et la biopsie de moelle sont ncessaires, cest
notamment le cas lorsque la moelle est fibreuse : le mylogramme
ramne peu ou pas de cellules et seule la BM montrera lenvahissement blastique. Le diagnostic de LA est tabli ds lors quil existe au
moins 20% de cellules blastiques sur le mylogramme, selon la dfinition actuelle de lOMS.

Types cytologiques de la leucmie aigu

Il est tabli sur une srie de caractres.


Cytologiques et cytochimiques : la morphologie des cellules blastiques du mylogramme orientera le diagnostic vers une LAM ou LAL, en
saidant au besoin des colorations cytochimiques.
Cytogntiques : par caryotype conventionnel ou par fish (fluorescence in situ hybridisation) indispensables au classement prcis de
lhmopathie en cause. Lexamen seffectue sur la moelle ou sur le sang,
sil existe de nombreux blastes circulants. Les anomalies diagnostiques
peuvent avoir un fort impact pronostic et guider la thrapeutique.
Immuno-phnotypiques : cette approche utilise des panels danticorps monoclonaux et une analyse par cytomtrie en flux, destine
identifier la nature des antignes membranaires et cytoplasmiques des
cellules malignes. Elle prcise la nature mylode ou lymphode des
blastes, et cest un lment dterminant lorsque les analyses cytologiques et cytochimiques sont douteuses.
Molculaires : lanalyse molculaire permet de prciser lorigine
lymphodes de la LA en identifiant soit un rarrangement clonal du
rcepteur T pour lantigne, soit un rarrangement des gnes des immunoglobulines. Cette information est capitale surtout pour les formes les
plus immatures et par consquent les moins diffrenties, tant sur le
plan cytologique que de lexpression antignique. Dans ces formes, en
effet, le diagnostic entre LAL et LAM peut demeurer hsitant voire erron.
Elle permet, en outre, didentifier des transcripts anormaux, rsultats de
certaines translocations chromosomiques qui auront pu passer inaperues en cytogntique conventionnelle et ainsi affiner le pronostic de la
LA. Enfin, dans certains cas, grce un niveau de sensibilit suprieure
la cytologie et la cytogntique, elle prcise ltat de rmission de la LA
ou permet danticiper sur la rechute cytologique.
Le bilan pr-thrapeutique doit comprendre :
valuation cardiaque avant usage danthracycline surtout chez les sujets gs (chographie cardiaque et ECG),
bilan pr-transfusionnel avec groupage sanguin ABO, phnotypage Rhsus, RAI et srologies virales,
bilan mtabolique : ionogramme sanguin, fonction rnale et hpatique, uricmie, LDH.
bilan dhmostase la recherche dune CIVD.
bilan infectieux : radiographie thoracique, ECBU, hmocultures

Point de dbat
La classification FAB, en
vigueur jusqu rcemment, retenait le diagnostic
de leucmie aigu partir
de 30% de cellules blastiques. La rcente classification de lOMS propose le
seuil de 20%, qui va certainement simposer.

243

19

19_chap19.fm Page 244 Mardi, 9. mai 2006 2:07 14

CONNAISSANCES
ponction lombaire la recherche dune localisation blastique.
typage HLA du patient et de sa fratrie si une allogreffe de moelle parat envisageable (patients jeunes).

La prise en charge diagnostique et thrapeutique


dune leucmie aigu
impose le transfert du patient
dans un centre lourd
dhmatologie.

Traitement

Le traitement des LA comprend deux aspects.


Le traitement spcifique : une chimiothrapie dinduction visant
obtenir une rmission complte, cest--dire un aspect cytologiquement normal du sang et de la moelle. La rmission complte est un
tat indistinct de ltat normal, mme au mylogramme. On parle de
rmission complte et non de gurison, car, en labsence de traitement
complmentaire, la rechute est inluctable en quelques semaines ou
mois, tmoignant de la persistance de cellules leucmiques viables.
Suivent donc des traitements chimiothrapiques de consolidation
visant rduire au maximum la masse rsiduelle tumorale, non visible
mais bien prsente, afin de prvenir les risques de rcidives.
Les protocoles employs diffrent selon le type de LA et les facteurs pronostics identifis. De faon
schmatique, les LAM se traitent par des cures de consolidation lourdes mais en nombre rduit
(environ 1 2 cures), alors que les LAL bnficient de cures plus lgres mais rptes et prolonges
(2 3 ans), destines obtenir lextinction progressive mais dfinitive du clone leucmique lymphode, bien suggre par les donnes actuelles. La place des intensifications thrapeutiques en
premire intention par auto. ou allogreffe de moelle est adapter en fonction des facteurs pronostics
et des protocoles dtudes en cours.

Les traitements adjuvants : ils comprennent la pose dune voie


dabord centrale, une hyperhydratation alcaline associe un traitement hypouricmiant dans le soucis de minimiser les effets toxiques
du syndrome de lyse blastique accentue par la chimiothrapie, la
prise en charge des besoins transfusionnels en globules rouges et plaquettes, les antibiotiques large spectre par voie parentrale, une
ventuelle nutrition parentrale en cas de mucite chimio-induite ou
dintolrance digestive majeure.

ne pas faire
Transfusion de concentrs globulaires dans une LAM hyperleucocytaire : risque notable
daccroissement de la viscosit sanguine lorigine de syndrome lsionnel pulmonaire gravissime.
Ponction lombaire initiale en phase blastique sanguine : risque de susciter le passage de cellules malignes dans le systme nerveux central.

LES LEUCMIES AIGUS LYMPHOBLASTIQUES

Diagnostic

Lincidence des LAL est de lordre de 3 5 cas pour 100000 habitants


et par an. Elle reprsente environ 80% des LA de lenfant (avec un pic
de frquence vers lge de 4 ans) et une proportion inverse chez
ladulte.
Les LAL de lenfant ont un meilleur pronostic que celle de ladulte. Il en
existe diffrentes variantes selon laspect des blastes (grands ou petits)
244

19_chap19.fm Page 245 Mardi, 9. mai 2006 2:07 14

LES LEUCMIES AIGUS

et surtout les caractres immunophnotypique T, B plus ou moins


matures de la prolifration.
Sur le plan clinique, les LAL comportent plus souvent que les formes
myloblastiques des adnopathies et une splnomgalie et surtout
une atteinte, habituellement secondaire au cours des rechutes, du systme nerveux central, avec envahissement mning ou localisation
lencphale, ou aux nerfs crniens. Les localisations osseuses y sont
galement frquentes. Les localisations testiculaires ou ovariennes
sobservent surtout comme formes de rcidive.
Frquence
LAL pr-T

Cliniques

Phnotype

Frquente atteinte
mdiastinale
et hyperleucocytose
Atteinte du SNC

15-25%

Pronostic

Mdiocre si immature
CD7+ CD5+ CD1+
Meilleur si mature
CD2+ CD3+ CD4, CD8+

LAL pr B

75%

Pas de spcificit

LAL B
mature
type Burkitt

< 5%

Syndrome tumoral ++
Syndrome de lyse ++
volutivit rapide

Trs immature
HLA Dr+ CD19+ CD10
(CALLA)+ CD20+
Immature
Chane
intracytoplasmique

Favorable sauf translocation associe


t(9;22)
t(4;11)
t(1;19)

CD19+, CD22+
Ig de surface+

Bon

SNC : systme nerveux central

tude cytologique et cytochimique

Les leucmies aigus lymphoblastiques (LAL) correspondent la prolifration de blastes non granulaires raction du PAS habituellement
positive et raction des peroxydases ngatives.

tude immuno-phnotypique

Elle permet de caractriser le phnotype B ou T de lhmopathie ainsi


que son niveau de diffrenciation. De faon schmatique, les blastes
de LAL exprimeront de faon variable mais dans un ordre croissant de
maturit :
pour les formes B : HLA Dr, CD19, CD10 (CALLA), CD20, chane
intracytoplasmique, immunoglobuline de surface,
pour les formes T : CD7, CD5, CD1, CD2, CD3, CD4, CD8.
Environ 20% des LAL expriment toutefois des marqueurs mylodes
(CD13, CD33), leur confrant un caractre biphnotypique. Certaines
formes de LAL nexpriment aucun marqueurs lymphodes, et seule, la
biologie molculaire permet de prciser le diagnostic.

tude cytogntique

Elle est indispensable pour le pronostic.


Le chromosome Philadelphie (Ph1) ou t(9;22), dont lidentification
augmente avec lage (rare chez lenfant, plus de 30% des cas aprs
245

19

19_chap19.fm Page 246 Mardi, 9. mai 2006 2:07 14

CONNAISSANCES

60 ans) confre un trs mauvais pronostic. Comme dans la leucmie


mylode chronique (LMC), il est le reflet dune translocation entre les
gnes bcr et abelson (cf. chapitre 18) lorigine de la production dun
transcrit dtectable en biologie molculaire et de lexpression dune
tyrosine kinase anormale dont le poids molculaire est en rgle plus
lger que celui des LMC.
La t(12;21) est la plus frquente des anomalies molculaires de
lenfant. Son impact pronostic demeure discut.
La t(4;11) est associe un mauvais pronostic (5% des LAL de
adulte). Elle concerne le gne MLL situ sur le chromosome 11 et le
gne AF4, anomalie dtectable par biologie molculaire.
La t(1;19) rsulte dune translocation rciproque entre les gnes E2A et
PBX1 (30% des formes pdiatriques, principalement de phnotype pr-B).
Les t(8;14), t(8;22) et t(2;8) sont associs aux LAL de type Burkitt.
Les hyperplodies sobservent essentiellement chez lenfant et sont
associes un bon pronostic.

tude en biologie molculaire

Elle permet de prciser le phnotype B ou T, surtout dans les formes


les plus immatures, en identifiant un rarrangement clonal du rcepteur T pour lantigne (forme T) ou un rarrangement des gnes des
immunoglobulines (forme B). Il existe des LAL, sans marqueurs T ou
B identifis et reconnues comme lymphodes seulement par les rsultats de la biologie molculaire.
Elle permet en outre didentifier des transcripts anormaux, fruits de certaines translocations chromosomiques qui auront pu passer inaperues
en cytogntique conventionnelle et ainsi affiner le pronostic de la LAL.
Plus tard, aprs le traitement, la haute sensibilit des mthodes de biologie molculaire quantitative sera prcieuse pour prciser ltat de
rmission de la LAL ou anticiper sur la rechute cytologique.

Classification OMS

La nouvelle classification OMS de 1999 distingue 3 varits de LAL :


Les LAL pr-T
Les LAL pr-B, comprenant notamment :
t(9; 22) BCR/ABL
t(variants; 11q23 rarrangement du gne MLL
t(1; 19) E2A/PBX1
t(12; 21) ETV/CBF-_
La LAL type Burkitt : forme B mature.

Les facteurs de mauvais pronostic


Lge : mdiocre chez ladulte
Lhyperleucocytose
Limmunophnoype non-T
Les anomalies cytogntiques (ou leur quivalent molculaire) comme la t(9;22), la t(4;11)
et la t(1;19)
La corticorsistance

246

19_chap19.fm Page 247 Mardi, 9. mai 2006 2:07 14

LES LEUCMIES AIGUS


Noter deux formes trs particulires :
La LAL de type Burkitt : forme rare de LAL-B, elle prsente des lymphoblastes caractriss par la
prsence de volumineuses vacuoles, un phnotype B mature avec expression dune immunoglobuline monoclonale de surface. Les t(8;14), t(8;22) et t(2;8) souvent identifies sont le reflet de la
translocation de loncogne cMYC avec les gnes codant pour les chanes lourdes et/ou lgres des
immunoglobulines (voir chap.18). Elle sapparente une prsentation leucmise des lymphomes
de Burkitt. Cette forme saccompagne volontiers dun syndrome tumoral abdominal important et dun
syndrome de lyse spontane majeure do le risque dinsuffisance rnale anurique trs proccupant.
Les atteintes du systme nerveux central sont frquentes. Malgr une prsentation clinique initiale
inquitante, une fois le cap des complications aigus pass, le pronostic est bon.
LAL-T associe au virus HTLV-I : trs rare en France mtropolitaine, elle concerne les patients
infects de longue date par le rtrovirus ( suspecter chez des patients dorigine antillaise, guyanaise
et africaine) en gnral par transmission maternelle. Une hypercalcmie est frquemment associe.
La chimiorsistance est classique et le pronostic sombre.

La tendance actuelle, chez


lenfant comme chez ladulte,
est de moduler les traitements en fonction des facteurs de risque, le traitement
tant dautant plus agressif
que le pronostic est plus
mauvais. Cest aussi en fonction de ces facteurs de pronostic que sont portes les
indications dallogreffe de
moelle en premire rmission complte, sil y a un
donneur intrafamilial, ou
mme non apparent (par
exemple LAL Ph1).

Le traitement des LAL

Le traitement dinduction repose initialement sur lassociation dune


corticothrapie (Prednisone de lordre de 1 2 mg/kg/j) associe
ladministration squentielle de vincristine de cyclophosphamide, de
daunorubicine, dasparaginase, etc. Ce traitement initial a pour but de
faire disparatre les cellules leucmiques de la moelle et du sang
( rmission ). Laplasie cause par ce traitement est en rgle relativement peu profonde et courte, surtout chez lenfant, et les
complications infectieuses ou hmorragiques peuvent assez facilement
tre prvenues par le traitement symptomatique (transfusions de
globules rouges, de plaquettes et antibiothrapie). Toutefois ladministration dune corticothrapie accentuant les risques infectieux tout en
les masquant incite une grande prudence.
Ce traitement complmentaire comporte actuellement des cures de
consolidation , dautant plus lourdes que les lments de pronostic
initiaux sont pjoratifs, et souvent un traitement dentretien associant
gnralement 6-mercaptopurine, mthotrexate, aracytine, asparaginase et
endoxan en cures squentielles. Un traitement prventif des localisations
au systme nerveux central par la chimiothrapie intrarachidienne et irradiation de lencphale est systmatique. Des protocoles dintensification
thrapeutique avec autogreffe ou allogreffe de cellules hmatopotiques
effectues rapidement aprs lobtention de la rmission complte sont en
cours dvaluation dans les formes de mauvais pronostics.
Les rechutes relvent de la reprise de la chimiothrapie initiale ou de
lutilisation de nouvelles chimiothrapies. Elles peuvent tre suivies de
nouvelles rmissions, mais lvolution est alors toujours beaucoup plus
courte. La discussion dune greffe de moelle est alors justifie.
Le taux de rmission complte est suprieur 90% chez lenfant, de
70 80% chez ladulte. Lesprance de gurison est en moyenne de
70% chez lenfant, beaucoup plus faible chez ladulte o seulement
un tiers des patients ont des rmissions de plus de 3 ans. Le pronostic
global na cependant plus beaucoup de signification tant sont
grandes les diffrences, en fonction des donnes pronostiques initiales.

LES LEUCMIES AIGUS MYLOBLASTIQUES (LAM)

Les LAM surviennent tout ge, npargnant pas les sujets gs, leur
frquence augmentant au contraire avec lge. Elles comportent moins
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19

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CONNAISSANCES

de prolifrations ganglionnaires et splniques que les leucmies aigus


lymphoblastiques, et latteinte du systme nerveux central y est beaucoup plus rare. Certaines circonstances favorisantes, comme une
exposition au benzne, des agents mutagnes (certaines chimiothrapie, radiothrapie) sont clairement tablies. Ailleurs, elles constituent
lvolution naturelle , la faveur dvnements oncogniques secondaires surajouts, de certaines hmopathies chroniques comme les
syndromes myloprolifratifs (surtout la leucmie mylode chronique)
et mylodysplasiques.

tude cytologique et cytochimique

Les LAM se prsentent avec des blastes granuleux PAS ngatif et


peroxydases positives, voire estrases positives dans certains cas. On
trouve parfois des inclusions en btonnets azurophiles caractristiques,
les corps dAuer. Le diagnostic peut tre plus difficile dans les formes
immatures, les granulations ntant dtectes quen cytochimie.

tude immunophnotypique

Son intrt est moindre que pour les LAL. Elle reste utile dans les
formes peu diffrenties o lidentification dantignes comme le CD13
et le CD33 caractrise un phnotype mylode. Lidentification dantignes propres aux lignes rythrocytaire (GPA) et mgacaryocytaire
(CD41, CD42) permet le diagnostic de certaines varits rares de LAM.

Apport de la cytogntique

Les anomalies chromosomiques sont frquentes au cours des LAM.


Certaines anomalies sont troitement corrles au type cytologique de
la LAM : t(15;17) et LA promylocytaire inversion du 16 et LA mylomonocytaire osinophiles t(8;22) et LAM diffrentiation
granuleuse (25% des cas). Ces 3 derniers exemples confrent la LA
un relatif bon pronostic tout spcialement la t(15;17). Dautres anomalies, non spcifiques de types cytologiques donns, comme les
monosomies ou dltions des chromosomes 5 et 7, sont en revanche
pjoratives.

Apport de la biologie molculaire

Elle permet de reprer les quivalents molculaires de certaines


anomalies chromosomiques passes inaperues en analyse
cytogntique :
La t(8;21) avec son quivalent molculaire concernant une translocation entre les gnes AML1 et ETO,
La t(15;17) reflet de la translocation entre les gnes PML et RAR
(forme de LA diffrentiation promylocytaire),
Linversion pricentrique du chromosome 16 intressant les gnes
CBF et MYH1,
Les remaniements en 11q23 du gne MLL.

Classification des LAM

La classification dite FAB (French American British) qui a fait rfrence durant de nombreuses annes reposait essentiellement sur la
morphologie des cellules blastiques en distinguant les types LAM0
248

19_chap19.fm Page 249 Mardi, 9. mai 2006 2:07 14

LES LEUCMIES AIGUS

LAM7.Quatre principaux groupes de LAM sont prsent distingus par


la nouvelle classification OMS de 1999 :
LAM associes des translocations cytogntiques rcurrentes :
t(8;21) gnes AML1/ETO
t(15;17) -gnes PML/RAR diffrentiation promylocytaire (exLAM3)

Inversion pricentrique du chromosome 16 gnes CBF/MYH1


Remaniement en 11q23 gne MLL
LAM associes des signes cytologiques de mylodysplasie
Avec antcdent connue de mylodysplasie
Sans antcdent connue de mylodysplasie
LAM secondaires des traitements mutagnes
Autres LAM : sans maturation (LAM0), avec maturation granuleuse (M1,
M2), diffrentiation mylomonocytaire (M4), monocytaire (M5), rythroblastique (M6), mgacaryocytaire (M7), comme dans la classification FAB
noter des formes particulires :
Les leucmies aigus promylocytes (LAM3) sont rares et marques par la prolifration de blastes
dune extrme richesse en granulations et comportant parfois des corps dAuer en fagots. Un tableau
de CIVD notable est en rgle associ li lactivit procoagulante du contenu des granules, volontiers
aggrav par la chimiothrapie initiale. La prsence dune t(15;17) et/ou son quivalent molculaire
PML/RAR sont le plus souvent identifis. Le gne RAR impliqu dans la translocation est un rcepteur pour lacide rtinoque et ceci explique lefficacit thrapeutique de lacide tout-transrtinoque
dans cette affection. Certaine formes, trs rares, saccompagnent non pas dune t(15;17) mais dune
t(11;17) leur confrant une rsistante ce traitement et un mauvais pronostic.
Les leucmies aigus mylo-monoblastiques et monoblastiques sont surtout marques par la prolifration de grandes cellules spcialement monstrueuses avec parfois une bauche de diffrenciation
monocytaire ou lassociation de monocytes caractriss. Les blastes sont riches en estrase. Ces
formes monocytaires se prsentent volontiers sur un plan clinique par un syndrome tumoral avec
notamment une hypertrophie gingivale vocatrice, ou des lsions cutanes spcifiques. Le grand
volume de ces blastes et leur capacit dadhsion suscitent lors des formes hyperleucocytaires (frquente dans cette entit) des risques de leucostase pulmonaire et/ou crbrales.
Les rythroleucmies sont des formes rares associant, des prcurseurs myloblastiques, des cellules qui ont des caractres cytologiques et phnotypiques drythroblastes jeunes.
Il existe titre exceptionnel des prolifrations de micro-mgacaryoblastes, de mastoblastes ou de
plasmoblastes.
Dans quelques cas, les cellules restent totalement inclassables ou coexpriment des marqueurs lymphodes (formes biphnotypiques).

Facteurs de pronostic
Facteurs de mauvais pronostic :

Facteurs de bon pronostic :

ge lev
LAM secondaire
Formes hyperleucocytaires et/ou tumorales
Dltions, monosomies des chromosomes
5 et 7, caryotype complexe
LAM diffrenciation nulle, rythroblastique
ou mgacaryocytaire
Expression de gne de rsistance (mdr+)

LA promylocytaire avec t(15;17)


LAM non hyperleucocytaires associes aux
t(8;21) et Inv16.

249

19

19_chap19.fm Page 250 Mardi, 9. mai 2006 2:07 14

CONNAISSANCES

Traitement des LAM

Les traitements dinduction et de consolidation relvent gnralement de lassociation danthracyclines et de cytosine arabinosine
(Aracytine) selon diffrentes modalits. Dautres mdications comme
ltoposide sont parfois utilises. Laplasie entrane par ce traitement
est profonde et dure 3 4 semaines, voire plus. La thrapeutique
symptomatique pendant la priode daplasie est particulirement
importante : outre les transfusions (globules rouges, plaquettes),
lantibiothrapie, une ranimation permanente de ces sujets sous
perfusion continue est ncessaire et les prcautions dasepsie sont
indispensables. La rmission est obtenue dans environ 70 % des
cas, lchec survenant dans les autres cas, soit par rsistance la chimiothrapie, soit par complication infectieuse ou hmorragique. Bien
que moins marques que dans les LAL, les diffrences selon les
donnes initiales du pronostic permettent de reconnatre des formes
de gravit trs diverse.
Une fois la rmission obtenue, la probabilit de gurison est trs
variable. Globalement, elle est mdiocre, de lordre de 20%. Chez
les sujets jeunes ayant un donneur HLA identique familial, lindication
dune greffe de moelle allognique est donc facilement porte, sauf
dans les formes de bon pronostic. En labsence dallogreffe, les attitudes restent partages : chimiothrapie de consolidation, autogreffe.
Les traitements dentretien prolongs, contrairement aux LAL, nont pas
dintrt sauf dans les LA promylocytaires.

Les cas particuliers

Lexpression des molcules de rsistances aux drogues


Certaines LAM exprimant des antignes leur confrant des proprits de rsistances vis--vis de certaines drogues (mdr+ pour multidrug resistance ) pourraient bnficier de lapport dinhibiteur
spcifique coupl la chimiothrapie.
La LAM promylocytaire
Au plan thrapeutique, lacide tout transrtinoque (ATRA) a transform leur traitement initial, permettant dobtenir relativement facilement, associ une chimiothrapie, 90% de rmissions
compltes. Un traitement de consolidation chimiothrapique est ensuite ncessaire. Lintrt dun
traitement dentretien associant chimiothrapie et ATRA est tabli constituant une exception au sein
des LAM.
Leucmies aigus nonatales
Ce sont des leucmies rares rvles ds la naissance. Elles se manifestent par des signes cutans,
des troubles digestifs, des hmorragies, un tat fbrile. Lhpatosplnomgalie est constante, les
adnopathies habituelles. Lhyperleucocytose est souvent massive, la prolifration tant le plus
souvent constitue de myloblastes. Difficiles traiter, ces formes sont en rgle gnrale rapidement fatales. Il est noter que ces leucmies surviennent dans environ 15 % des cas chez des
mongoliens, qui sont remarquables par ailleurs par un taux lev de leucmie aigu lymphoblastique dans lenfance et par lexistence frquente, autour de la naissance, dun syndrome pseudoleucmique marqu par une prolifration dlments mylodes, spontanment rgressifs en quelques jours. Les leucmies nonatales ne sont en revanche pas observes spcialement chez les
enfants de mres leucmiques.

Point de dbat
Le cumul de facteurs pronostiques pjoratifs chez les
patients gs mrite une
discussion entre le traitement classique ou une prise
en charge palliative par
chimiothrapie orale visant
simplement rduire
dventuelles composantes
hyperleucocytaires.

250

19_chap19.fm Page 251 Mardi, 9. mai 2006 2:07 14

LES LEUCMIES AIGUS

Rsum
Points cls
Les leucmies aigus sont les plus redoutables des hmopathies malignes
Leur diagnostic est gnralement facile
La prise en charge, souvent en urgence, ncessite le recours aux centres lourds
dhmatologie.
Le pronostic est de plus en plus finement centr et le traitement adapt.
La polychimiothrapie, gnralement aplasiante, est ncessaire pour obtenir la
rmission complte, elle-mme pralable indispensable une ventuelle gurison.
La leucmie aigu est en rgle moins grave chez lenfant que chez ladulte.

251

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CONNAISSANCES

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20_chap20.fm Page 253 Mardi, 9. mai 2006 2:09 14

Les syndromes
myloprolifratifs

20

LES AUTRES SYNDROMES MYLOPROLIFRATIFS


DIAGNOSTIC GNRAL DUNE MYLMIE

DFINITION
LA LEUCMIE MYLODE CHRONIQUE
LA MALADIE DE VAQUEZ
LA THROMBOCYTMIE ESSENTIELLE
LA SPLNOMGALIE MYLODE OU MYLO-

OU DUN PASSAGE DE CELLULES IMMATURES


DANS LE SANG

FIBROSE PRIMITIVE

DFINITION
Il sagit dune hyperproduction dune ou plusieurs lignes mylodes,
faite de cellules bien diffrencies. On runit gnralement sous ce
terme :
la leucmie mylode chronique ;
la polyglobulie essentielle ou primitive ou maladie de Vaquez ;
la thrombocytmie essentielle ou primitive ;
la splnomgalie mylode ;
quelques syndromes plus rares et moins bien caractriss.
Ces maladies ont un certain nombre de points communs.
Une prolifration qui porte sur lune au moins des trois lignes
mylodes principales, sans blocage de maturation, aboutissant
donc une hyperplasie importante rythrocytaire, plaquettaire ou granulocytaire dans le sang. Les lments prsents dans le sang sont les
stades terminaux normaux de la ligne, ou des prcurseurs trs diffrencis (mylocytes ou mtamylocytes pour les granuleux) et trs peu
de cellules plus jeunes. Lassociation de latteinte de deux ou trois
lignes est trs frquente, au point que le syndrome myloprolifratif
est parfois inclassable plus prcisment.
Une fibrose mdullaire est possible dans tous les cas.
Le risque principal commun initial est celui de thrombose. Laugmentation de la viscosit sanguine due la masse cellulaire circulante
au cours des polyglobulies et les proprits particulires dadhsivit
au support des plaquettes et des granulocytes sont responsables de
thromboses vasculaires.
terme le risque volutif essentiel est lvolution vers une leucmie aigu gnralement myloblastique (transformation aigu).
Lvolution terminale se fait en rgle vers la transformation aigu dans la leucose mylode chronique,
moins frquemment dans les autres syndromes myloprolifratifs. Il est probable que la survenue
de mutations somatiques additionnelles explique la slection de clones encore plus malins qui non

Dans les syndromes


myloprolifratifs typiques,
il nexiste aucune insuffisance mdullaire, contrairement ce que lon
observe dans les leucmies
aigus. Les cellules produites sont aptes assurer
leur fonction, celles de la
LMC peuvent mme tre
utilises pour la transfusion
de globules blancs.

253

20_chap20.fm Page 254 Mardi, 9. mai 2006 2:09 14

CONNAISSANCES
seulement chappent aux rgulations physiologiques mais sont incapables dune diffrenciation
totale et remplacent progressivement le syndrome myloprolifratif pour aboutir un tableau analogue celui de la leucmie aigu. Les traitements par radiations, phosphore 32 et alkylants
augmentent ce risque.

LA LEUCMIE MYLODE CHRONIQUE

Cest une maladie touchant surtout ladulte jeune, caractrise par


une translocation chromosomique et une anomalie molculaire spcifique, dont lvolution spontane est inluctablement fatale en
quelques annes, mais dont le traitement est en cours de
bouleversement.

Circonstances de diagnostic

Elle survient tout ge mais surtout chez ladulte jeune (entre 20


et 40 ans) et rarement chez lenfant, rvle par laltration de ltat
gnral ou une pesanteur de lhypochondre gauche, plus rarement
loccasion dun examen systmatique ou dune complication
(thrombose). Dans quelques cas existent des antcdents caractre tiologique : exposition au benzne, ou aux radiations
ionisantes.

Lexamen clinique rvle une splnomgalie parfois volumineuse, le


plus souvent isole. Une hpatomgalie peut sy associer. Il arrive que
la rate soit peu volumineuse.
Lhmogramme rvle une hyperleucocytose considrable, le plus
souvent au-dessus de 50000/mm3 avec prdominance des cellules
matures granuleuses et passage sanguin de cellules immatures :
mylocytes et mtamylocytes principalement, voire quelques promylocytes et myloblastes. Une osinophilie et une basocytose sont trs
frquentes. Lanmie normochrome normocytaire argnrative est
inconstante. Les plaquettes sont normales, ou bien il existe une thrombocythmie associe, parfois trs importante. Il ny a pas de syndrome
inflammatoire.
Le mylogramme confirmerait lhyperplasie granuleuse : moelle trs
riche avec 80 95% de cellules granuleuses, mais aussi le respect de
lquilibre gnral de la ligne. Il nest pas ncessaire au diagnostic.
La biopsie mdullaire aurait pour seul intrt la recherche dune ventuelle fibrose.
Le diagnostic repose sur le caryotype mdullaire (qui imposerait le
mylogramme) ou sanguin en cas de franche mylmie. Il met en vidence la translocation entre les chromosomes 9 et 22, appele
chromosome Philadelphie ou Ph1. La dtection molculaire de
lARN hybride est constante quand le chromosome Philadelphie est
prsent. Quand il est absent, la biologie molculaire peut nanmoins
dtecter le transcrit hybride. Les leucmies mylodes chroniques sans
anomalie molculaire du gne BCR entrent dans un autre cadre, celui
dit des LMC atypiques (voir plus loin).

Les autres examens classiques (dosage des phosphatases alcalines leucocytaires,


de la vitamine B12) sont
abandonner.

Diagnostic simple (cas le plus frquent)

254

20_chap20.fm Page 255 Mardi, 9. mai 2006 2:09 14

LES SYNDROMES MYLOPROLIFRATIFS

Dans quelques cas particuliers le diagnostic peut tre moins vident


sur lhmogramme. Cest le plus souvent parce que la leucocytose
reste modre (20 000 50 000/mm3) avec une formule sanguine
analogue celle de la forme typique. Parfois la formule sanguine
est inhabituelle : prdominance dosinophiles (les LMC osinophiles sont extrmement rares) ; prdominance des polynuclaires
neutrophiles sans mylmie. La LMC peut dbuter par une thrombocythmie isole (voir p. 193).

Lvolution

Elle est domine par le risque de transformation aigu . Cette volution vers une leucmie aigu, le plus souvent mylode mais parfois
lymphode B, tantt brutale, tantt progressive avec une phase
dacclration , survient peu prs dans 100 % des cas, avec un
pic de frquence autour de 5 ans aprs le diagnostic. Les transformations lymphoblastiques peuvent rpondre un traitement de type
LAL (voir chap. 19) mais le retour la phase chronique (cest-dire au tableau de LMC) nest que transitoire. Les transformations
myloblastiques ne rpondent gnralement pas aux traitements du
type LAM (voir chap. 19) et des mesures palliatives (transfusions,
association dhydroxyure et de purinthol) sont gnralement
utilises.
Tant que les prmices de transformation aigu sont absents (fivre,
anmie, augmentation du volume splnique, douleurs osseuses), les
malades atteints de LMC qui rpondent lun des traitements de fond
vont parfaitement bien et mnent une vie normale.

Le traitement

Il reposait encore rcemment sur linterfron associ lAracytine et


sur la greffe de moelle allognique. Il a t boulevers par la mise
au point dun traitement spectaculairement efficace, une molcule
inhibitrice de la tyrosine kinase active par la translocation 9/22
(BCR/ABL). Ce traitement permet en quelques semaines la normalisation de lhmogramme, en quelques mois, la disparition du
chromosome philadelphie en cytogntique. Plus rarement, lanomalie molculaire peut aussi disparatre. Limatinib (Glivec) se prend
par voie buccale et est extrmement bien tolr. La greffe de moelle
nest plus indique que chez les patients trs jeunes ou rsistants au
Glivec. Des associations avec interfron et Aracytine, de nouvelles
molcules inhibitrices sont actuellement testes. Il est encore trop tt
pour savoir dans quelle proportion les patients vont tre dfinitivement guris.

Le diagnostic de leucmie mylode chronique


repose sur la mise en vidence du chromosome
Philadelphie par les mthodes cytogntique, ou de
ses quivalents molculaires.

Diagnostic moins vident

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20

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CONNAISSANCES

Rsum
Points cls
La LMC est une maladie de ladulte jeune.
Le diagnostic est facile sur une prsentation habituellement trs homogne, grce
lidentification du chromosome Philadelphie.
Un bouleversement de la thrapeutique est survenu avec la mise au point du
premier mdicament spcifique dune anomalie molculaire cause de pathologie
maligne.

Points de dbat
Limatinib va-t-il rendre lallogreffe de moelle obsolte chez les patients dont la LMC
est sensible ce mdicament ?

LA MALADIE DE VAQUEZ

Ce syndrome myloprolifratif portant purement ou de faon trs prdominante sur la ligne rythroblastique a t tudi avec les
polyglobulies (voir chap. 9).

LA THROMBOCYTMIE ESSENTIELLE

Cest le syndrome myloprolifratif portant purement ou de faon trs


prdominante sur la ligne mgacaryocyto-plaquettaire. Elle a t
tudie avec les thrombocytoses (voir chap. 14).

LA SPLNOMGALIE MYLODE OU MYLOFIBROSE


PRIMITIVE

Diagnostic

Elle sobserve surtout aprs 50 ans. Elle est environ deux fois plus rare
que le LMC. Ce syndrome myloprolifratif est caractris par une
fibrose mdullaire importante, gnralement avec une mtaplasie
mylode de la rate qui est augmente de volume. Il ny a pas de chromosome Philadelphie. On peut distinguer deux tableaux principaux qui
sont parfois, mais inconstamment, observs successivement.

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LES SYNDROMES MYLOPROLIFRATIFS

Ce tableau rappelle celui de la LMC car la formule sanguine est


voisine mais la leucocytose dpasse rarement 50 000/mm3, la rate
est trs grosse, mais elle nest parfois pas dcele au dbut. Une polyglobulie est parfois associe, une thrombocytmie plus rarement. Sur
lhmogramme, on note une anisocytose et une pokilocytose
parfois trs importantes, et typiquement des hmaties en larme .
Lrythroblastmie est parfois trs leve. Ces particularits ne sont
pas habituelles dans le LMC et doivent faire voquer le diagnostic.
Celui-ci va tre confirm par la biopsie mdullaire (le mylogramme
est inutile et sil tait tent, il est souvent pauvre de fait de la
mylofibrose). La biopsie mdullaire montre une importante mylofibrose, rticulinique et collagne, avec parfois dj une
ostomylosclrose. Labsence du remaniement BCR-ABL en biologie molculaire (sur le sang) permet dcarter une LMC dans les
cas douteux.

Splnomgalie mylode type dinsuffisance mdullaire


prdominante

Aprs quelques mois ou annes dvolution, mais parfois aussi


demble, la mylofibrose devient trs importante et le tableau est
celui dune insuffisance mdullaire globale ou dissocie dinstallation
progressive. La maladie peut ntre dcouverte qu ce stade : cest
alors le diagnostic dune anmie avec souvent thrombopnie, plus
rarement leucopnie + mylmie + grosse rate + fibrose mdullaire,
avec ou sans ostomylosclrose.

volution et traitement

Dans la forme type de syndrome myloprolifratif prdominant les


risques de thrombose sont en gnral modrs, car la leucocytose
nest pas trs leve, moins quil existe une thrombocytmie associe. On sabstiendra souvent de toute thrapeutique. Seules les
splnomgalies extrmement volumineuses, pnibles par leur volume
justifient une chimiothrapie trs prudente, rarement une splnectomie dangereuse dans cette forme.
Dans les formes comportant une insuffisance mdullaire majeure, initiale ou secondaire, landrognothrapie est inefficace ainsi que le
traitement des aplasies et la chimiothrapie ne pourrait quaggraver les
choses. Le traitement est essentiellement symptomatique (transfusions
selon les besoins) ventuellement splnectomie.
Lvolution gnrale densemble est assez lente, 3 15 ans, mais beaucoup plus courte lorsquune insuffisance mdullaire majeure est
installe, de lordre de 1 3 ans. La mort survient habituellement du
fait dun accident de linsuffisance mdullaire, infections ou hmorragies. La transformation aigu survient dans 20 30% des cas.

Il nest pas exceptionnel


que les anomalies des globules rouges et une discrte
mylmie soient les premiers symptmes biologiques. Elles ne sont pas
dtectes par les compteurs
lectroniques. Do lintrt
dun examen systmatique
du frottis de sang devant une
splnomgalie

Splnomgalie mylode de type myloprolifratif

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20

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CONNAISSANCES

Rsum
Points cls
Maladie rare mais de diagnostic facile sur les anomalies de lhmogramme et la
biopsie mdullaire.

Points de dbat
Prise en charge thrapeutique limite labstention dans les formes de bon pronostic, et sans solution satisfaisante dans les formes volutives.

LES AUTRES SYNDROMES MYLOPROLIFRATIFS

Tous les autres syndromes myloprolifratifs sont plus rares et moins


bien caractriss, en dehors des syndromes myloprolifratifs et mylodysplasiques traits dans le chapitre 21. On tend cependant isoler
quelques formes particulires :
les leucmies polynuclaires neutrophiles, osinophiles ou basophiles vraies (en dehors des formes atypiques de LMC) sont exceptionnelles,
les leucmies mylodes subaigus sont des formes rares de prolifrations mylodes malignes dans lesquelles demble il est difficile de
trancher entre leucmie aigu et syndrome myloprolifratif en particulier du fait de limportance du taux des lments blastiques. Parmi
elles se situent des formes dites de transformation aigu demble de
leucmie mylode chronique qui ont laspect de leucmie myloblastiques avec un chromosome Ph1. Il existe souvent dans les autres cas
une mylofibrose, parfois une basocytose et des modifications des plaquettes. Lvolution est de toute faon rapidement fatale, dans un
tableau progressivement plus caractristique de leucmie aigu.

DIAGNOSTIC GNRAL DUNE MYLMIE OU DUN


PASSAGE
DE CELLULES IMMATURES DANS LE SANG

CNEM

La prsence de mylocytes, mtamylocytes et ventuellement de


quelques lments plus jeunes de la ligne, dans le sang (mylmie),
celui drythroblastes, ou encore de cellules non diffrencies peut

CNEM : item 316 Hmogramme, interprtation .

258

20_chap20.fm Page 259 Mardi, 9. mai 2006 2:09 14

LES SYNDROMES MYLOPROLIFRATIFS

poser un problme diagnostique. Le raisonnement de base et les principales causes de ces anomalies sont rsums dans le tableau 20.I.
Tableau 8.I.
Tableau 20.I.

Diagnostic envisager devant la prsence de cellules


anormales dans le sang.

1. Cest une mylmie (mylo et mtamylocytes, voire quelques cellules plus


jeunes) avec ou sans rythroblastmie
Une mylmie modre (jusqu 10-15 %) accompagne les grandes polynucloses neutrophiles ractionnelles gnralement dans le cadre dune
pathologie infectieuse aigu pulmonaire ou intrapritonale (voir chap. 10).
Parmi les syndromes myloprolifratifs penser la LMC, la splnomgalie
mylode (rythroblastmie frquente), la leucmie mylomonocytaire chronique
(monocytose > 1000/mm3),
Les envahissements mdullaires, notamment par cancers mtastatiques,
saccompagnent souvent dune mylmie ou rythroblastmie discrte, avec
insuffisance mdullaire associe.
Elle se voit transitoirement lors de la rcupration dune aplasie mdullaire.
2. Cest une rythroblastmie pure
Grande rgnration au cours dune anmie hmolytique massive.
Sinon, mme signification gnrale quune mylmie.
3. Ce sont des cellules immatures granuleuses ou indiffrencies , penser
dabord aux leucmies aigus (voir chap. 19).
4. Toujours sassurer que ce ne sont pas en fait :
des plasmocytes,
des lymphocytes bleuts dun syndrome mononuclosique (voir chap. 17),
ou des lymphocytes mal fixs dune LLC (voir chap. 22),
des tricholeucocytes (voir chap. 22).

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20

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Les syndromes
mylodysplasiques
et myloprolifratifs/
mylodysplasiques CNEM

21

LES SYNDROMES MYLODYSPLASIQUES


LES SYNDROMES MYLOPROLIFRATIFS/MYLODYSPLASIQUES

Introduction
Il sagit de pathologies dont la place sest progressivement prcise depuis trente ans,
la frontire des syndromes myloprolifratifs, des leucmies aigus et des aplasies
mdullaires.
Appele aussi anmies rfractaires, lanmie tant le symptme le plus frquent et prdominant, les syndromes mylodysplasiques incluent dans la classification FAB (voir
chap. 18), les leucmies mylomonocytaire. La classification FAB identifie aussi au sein des
mylodysplasies, les anmies rfractaires en transformation (entre 20 et 30% de blastes).
Ces dernires sont transfres dans la classification OMS au sein des leucmies aigus.
Lidentification dans la classification OMS des syndromes mylodysplasiques/myloprolifratifs est tout fait satisfaisante, ces pathologies tant, selon les cas, plutt vocatrices
de mylodysplasie ou de syndrome myloprolifratif.

LES SYNDROMES MYLODYSPLASIQUES

Leur caractristique commune est un dfaut de production des cellules


mylodes, dbutant et/ou prdominant, le plus souvent sur la ligne
rouge, et d la mort intramdullaire des prcurseurs mylodes. Ces
pathologies sont caractrises par la richesse normale ou augmente
de la moelle, les anomalies morphologiques des cellules mylodes
rsultant danomalies cytogntiques et molculaires acquises multiples. Elles sobservent surtout aprs cinquante ans. Il sagit le plus
souvent de maladies sans circonstances causales videntes, mais les
radiations, les chimiothrapies mutagnes, le benzne sont des facteurs tiologiques certains.

CNEM : item 161 Diagnostiquer une dysmylopose .

261

21_chap21.fm Page 262 Mardi, 9. mai 2006 2:11 14

CONNAISSANCES

Lanmie sidroblastique primitive acquise

Physiopathologie

Le sidroblaste est un rythroblaste charg de fer. Les sidroblastes


physiologiques ( ltat normal 20 90%) ont 1 3 grains bien visibles
au microscope optique aprs coloration de Perls. Au cours des anmies
sidroblastiques tous les rythroblastes sont des sidroblastes caractriss par leur richesse en grains et par la disposition de ces grains
autour du noyau en couronne . Les sidroblastes en couronne sont
les seuls absolument caractristiques des anmies sidroblastiques
(voir p. 76). Au microscopie lectronique on constate que ces grains
sont des mitochondries dgnres remplies de fer. Lorigine prcise
du trouble nest pas connue.

Symptomatologie

Lanmie sidroblastique est caractristique par :


une anmie normochrome ou macrocytaire, normocytaire, ou quelquefois modrment hypochrome;
lassociation frquente mais inconstante dune neutropnie alors que
les plaquettes sont le plus souvent normales. Sur la lame de sang
lexistence frquente dune double population dhmaties : ct des
hmaties normales on trouve des hmaties hypochromes, en petit
nombre;
le mylogramme est riche en rythroblastes puisquil sagit dune
dysrythropose et ces rythroblastes sont abortifs, dcolors dans
leurs stades terminaux avec anomalies multiples;
on trouve par dfinition plus de 15% de sidroblastes en couronne;
Il existe demble des signes de surcharge martiale (CTS augments,
ferritine augmente).

Diagnostic

Le diagnostic dfinitif danmie sidroblastique primitive acquise


repose sur llimination des rares formes secondaires une intoxication par le plomb, dans le cadre du saturnisme. Il faut galement
liminer les anmies sidroblastiques de lalcoolisme aigu et celles de
lintoxication prolonge par certains agents antituberculeux : la sidroblastose et surtout lanmie y restent toujours trs modres. Lanmie
sidroblastique gntique est de son ct facile liminer par sa survenue familiale avant 30 ans et surtout son caractre habituellement
microcytaire (voir p. 76).

volution et traitement

Lanmie est rebelle toutes les thrapeutiques anti-anmiques do


le nom qui lui est souvent donn de rfractaire en commun avec
la forme suivante. Lessai du traitement par de fortes doses de pyridoxine et dacide folique peut tre tent : il est parfois partiellement
efficace. Les autres mdications dites antianmiques sont inutiles. Les
facteurs de croissance (rythropotine + GCSF) semblent utiles dans
certains cas.
262

21_chap21.fm Page 263 Mardi, 9. mai 2006 2:11 14

LES SYNDROMES MYLODYSPLASIQUES ET MYLOPROLIFRATIFS/ MYLODYSPLASIQUES

Lvolution et trs lente, portant dans les formes modres sur des
dures de 10 20 ans. Le risque principal est celui de lhmochromatose qui se dveloppe spontanment de faon lente, mais est
aggrave lorsque lanmie impose des transfusions rptes. Dans
quelques cas les anmies sidroblastiques, aprs une longue volution, se compliquent dune leucmie aigu myloblastique. Cette
ventualit est beaucoup plus rare que dans les autres syndromes
mylodysplasiques.

Anmie rfractaire avec excs de blastes


(AREB)

Cest la forme la plus frquente.

Symptomatologie

Diverses prsentations sont possibles :


pancytopnie manifestement centrale;
une bicytopnie et toutes les associations sont possibles;
dans prs de la moiti des cas, lanmie est isole au dbut, anmie
normochrome argnratrice, normocytaire ou modrment macrocytaire qui a elle seule impose le mylogramme comme cela a t discut au chapitre 6;
la rvlation par une neutropnie ou une thrombopnie isole est
exceptionnelle.
Lexamen clinique ne montre pas dhypertrophie des organes
hmatopotiques.

Diagnostic

Il est voqu sur le caractre macrocytaire de lanmie, en rgle moins


marqu degr danmie quivalent que dans les carences en acide
folique ou vitamine B12. Cest le mylogramme qui va laffirmer montrant, dans une moelle de richesse la plus souvent normale :
une augmentation du nombre du taux des hmoblastes ou des
lments les plus jeunes (myloblastes) de la ligne granuleuse
lensemble reprsentant de 5 20% au dcompte;
lexistence danomalies morphologiques diverses sur les populations
mdullaires en particulier les granuleux ou les rythroblastes;
si une biopsie de moelle est pratique, lexistence dune fibrose mdullaire modre est possible;
si lon tudiait les sidroblastes ce qui est inutile, ils seraient
normaux ou trs modrment augments avec lextrme de rares
sidroblastes en couronne.

volution et traitement

Les divers mdicaments antianmiques sont sans action. Les andrognes


ne modifient pas lvolution. Les chimiothrapies antileucmiques, parfois
proposes en raison de lvolution frquente vers une hmopathie
maligne aigu, peuvent tre utilises (cytosine arabinoside faibles doses)
dans certaines formes, mais les rsultats parfois observs ne se traduisent
263

21

21_chap21.fm Page 264 Mardi, 9. mai 2006 2:11 14

CONNAISSANCES

Chez les sujets jeunes, o


elles sont rares, ces pathologies justifient denvisager une
allogreffe de moelle.

pas par une amlioration de la survie. La thrapeutique essentielle est


donc substitutive (transfusions).
Le pronostic est trs variable, influenc notamment par la prsence ou
non danomalies cytogntiques. Dans beaucoup de cas, lvolution se
fait en quelques mois deux ans vers la mort, soit dans un tableau
dinsuffisance mdullaire profonde, soit de leucmie aigu myloblastique particulirement rebelle la thrapeutique.

Les autres formes de mylodysplasies

Lanmie rfractaire simple est caractrise par des anomalies morphologiques de cellules mylodes mdullaires (classification OMS
1999). Avec < 5% de blastes, > 15% de sidroblastes en couronne,
le pronostic est voisin de celui de lAR sidroblastique;
Lanmie rfractaire avec dysplasie des trois lignes dont le pronostic est dfavorable;
Le syndrome 5 q avec anmie, hyperplaquettose modre, plaquettes
gantes, mgacaryocytes hypolobs et lexamen cytogntique, dltion du chromosome 5q. lvolution est lente et de pronostic voisin de
celui de lanmie rfractaire sidroblastique.
Les SMD non classables.

Rsum
Points cls
Les syndromes mylodysplasiques reprsentent la cause danmie macrocytaire la
plus frquente chez les sujets gs.
Lanmie macrocytaire normochrome argnrative isole ou associe une cytopnie des autres lignes est le matre symptme des syndromes mylodysplasiques.
Le diagnostic repose sur le mylogramme qui permet didentifier les diffrentes
formes.
Le pronostic dpend du type cytologique et de la cytogntique notamment.
Le traitement est essentiellement symptomatique. Divers essais thrapeutiques sont
en cours.

LES SYNDROMES MYLOPROLIFRATIFS/


MYLODYSPLASIQUES
Ils associent des caractristiques de syndrome myloprolifratif (le plus
souvent une hyperleucocytose avec mylmie) et de mylodysplasie
avec anmie et/ou thrombopnie et anomalies morphologiques des
cellules mylodes au mylogramme.

264

21_chap21.fm Page 265 Mardi, 9. mai 2006 2:11 14

LES SYNDROMES MYLODYSPLASIQUES ET MYLOPROLIFRATIFS/ MYLODYSPLASIQUES

La leucmie mylomonocytaire chronique

Symptomatologie

Cliniquement, une splnomgalie est frquente. Biologiquement, le


signe caractristique est une monocytose sanguine > 1000/mm3 de
faon reproductible. Le chiffre des leucocytes est tantt lev, tantt
normal. Il existe presque toujours une discrte mylmie. Le mylogramme met en vidence un excs de monocytes, des signes de
mylodysplasie et, trs souvent, un excs de blastes. Le tableau mdullaire est donc souvent voisin de celui des AREB (voir ci-dessus).

volution et traitement

Lhyperleucocytose peut justifier un traitement mylosuppresseur par


lHydra, qui ne semble pas modifier le pronostic.
Linsuffisance mdullaire, et notamment lanmie, justifie une thrapeutique transfusionnelle comme dans les mylodysplasies.
Le risque volutif principal est lvolution vers une leucmie aigu de
type mylomonocytaire, gnralement rfractaire au traitement ou
rechutant rapidement aprs rmission.

La LMC atypique

Le tableau est celui dune LMC mais avec souvent une anmie ou une
thrombopnie. Il ny a pas de chromosome Philadelphie, ni son
quivalent molculaire. La moelle montre le plus souvent des signes
de mylodysplasie que lon observe pas dans les LMC typiques.
Lvolution est frquemment dfavorable en quelques mois ou peu
dannes, avec une aggravation de linsuffisance mdullaire et surtout
la transformation en leucmie aigu

Les leucmies mylomonocytaires


de lenfant

Elles sont caractrises par un tableau clinique riche avec hpatosplnomgalie, adnopathies, infiltration cutane. Le tableau sanguin et
mdullaire est voisin de la leucmie mylomonocytaire chronique de
ladulte. Lvolution est variable.

265

21

21_chap21.fm Page 266 Mardi, 9. mai 2006 2:11 14

22_chap22.fm Page 267 Mardi, 9. mai 2006 2:13 14

Les hmopathies
malignes du tissu
lymphode
DONNES GNRALES COMMUNES
LEUCMIE LYMPHODE CHRONIQUE (LLC)
LA MALADIE DE WALDENSTRM
LA LEUCMIE TRICHOLEUCOCYTES
LE MYLOME MULTIPLE OU MALADIE DE KAHLER
LE PLASMOCYTOME SOLITAIRE
LES IMMUNOGLOBULINES MONOCLONALES

22

LES MALADIES DES CHANES LOURDES


LES CRYOGLOBULINMIES
LA MALADIE DE HODGKIN OU LYMPHOME
HODGKINIEN

LES LYMPHOMES NON HODGKINIENS


CAS PARTICULIER DES LYMPHOMES LIS
DES INFECTIONS VIRALES

BNIGNES

DONNES GNRALES COMMUNES

Les hmopahies malignes du tissu lymphode ont plusieurs caractristiques en commun.


Leur frquence, au moins celle de certaines dentre elles, augmente
dans tous les pays dvelopps, sans explication connue lheure
actuelle.
Elles rsultent presque toujours de mutations (dtectes ou non par
le caryotype) dans un clone de cellules B ou T, souvent identifi facilement, par limmunophnotype, ou surtout par le remaniement unique
du gne du rcepteur T ou des immunoglobulines. Il sagit gnralement dun processus de transformation par tapes, do la possibilit
de passer, par exemple, dune hyper-lymphocytose B monoclonale stable et isole une LLC cliniquement volutive, ou dune immunoglobuline monoclonale isole ( bnigne ) un mylome.
Elles saccompagne logiquement dune frquence leve, mais variable selon les pathologies, danomalies immunitaires :
dficits immunitaires, en anticorps ou de limmunit cellulaire,
ou les deux,
scrtion dune immunoglobuline monoclonale gnralement
produite par le clone B qui prolifre,
auto-immunisation : surtout anti-rythrocytaire (avec ou sans
anmie hmolytique). Le plus souvent ces autoanticorps rsultent dun dsquilibre de la rponse immune polyclonale, plutt que de la scrtion dun autoanticorps par le clone malin. Ils
sont plus frquents dans certaines pathologies B (LLC et Waldenstrm) ou T (certains lymphomes) sans que lexplication en
soit connue.
267

22_chap22.fm Page 268 Mardi, 9. mai 2006 2:13 14

CONNAISSANCES

Au sein dune mme maladie, le pronostic est souvent htrogne


(LLC par exemple) sans doute parce que lon regroupe encore actuellement, faute de marqueurs didentification assez prcis, des maladie qui
se ressemblent mais nen diffrent pas moins fondamentalement.

Classification

Elle ne cesse de se complexifier, car elle prend aujourdhui en compte


un nombre croissant de donnes biologiques (immunophnotype,
caryotype, mutations identifies par la biologie molculaire), qui permettent la fois de mieux les classer et de mieux les prendre en
charge. Un avis spcialis est donc de plus en plus indispensable, au
moins lors du diagnostic et en cas de modification volutive, pour que
puissent tre pris en compte les progrs biologiques et thrapeutiques.
Pour lessentiel, il faut distinguer :
les hmopathies lymphodes mdullaires :
chroniques : LLC, maladie de Waldenstrm, leucmie tricholeucocyte, mylome,
aigus : leucmies aigus lymphodes,
les hmopathies lymphodes ganglionnaires (ventuellement
extra-ganglionnaire)
les lymphomes hodgkiniens,
les lymphomes non hodgkiniens.

Rsum
Points cls
Toutes les hmopathies B peuvent sassocier un dficit immunitaire, ou une
auto-immunisation, notamment une anmie hmolytique auto-immune ou une
thrombopnie, qui ncessite un traitement particulier, corticodes ou immunolobulines intraveineuses, par exemple. Toutefois, les immunoglobulines doivent tre
vites sil existe une immunoglobuline monoclonale, cause du risque
dhyperviscosit.

Points de dbat
Lexistence dune cytopnie auto-immune au cours dune hmopathie B nest pas
une indication formelle de la chimiothrapie.
La place de la splnectomie dans ces affections est discute. Cependant, elle est
utile, dans des formes hypersplnomgaliques, quand la rate est la seule masse
tumorale, et dans certains cas dassociation une cytopnie auto-immune.
Parmi les hmopathies B chroniques, la distinction entre leucmie lymphode chronique, maladie de Waldenstrm et lymphome lymphoplasmocytaire est purement
nosologique.

268

22_chap22.fm Page 269 Mardi, 9. mai 2006 2:13 14

LES HMOPATHIES MALIGNES DU TISSU LYMPHODE

LEUCMIE LYMPHODE CHRONIQUE (LLC)

Dfinition CNEM

La LLC est une prolifration maligne de lymphocytes ayant le plus


souvent la morphologie du petit lymphocyte. Cest une pathologie frquente (1 nouveau cas par an pour 30000 habitants) surtout aprs
60 ans. Il sagit dune prolifration monoclonale B dans 95% des cas
exprimant des chanes ( ou ) et CD19+, CD20+, CD5+ et CD23+
(voir p. 224).

Circonstances du diagnostic

Ce peut tre loccasion dune altration de ltat gnral, dinfections,


ou de la dcouverte dadnopathies, ou encore et frquemment, la
maladie tant souvent bien supporte, loccasion dun hmogramme
systmatique. Le diagnostic est trs habituellement celui dune hyperlymphocytose. Noter quelle est rare avant 40 ans, nexiste pas chez
lenfant, et quelle est exceptionnelle en Extrme-Orient.

Manifestations cliniques

Les tumeurs lymphodes sont des adnopathies gnralement superficielles, symtriques et indolores, mais aussi profondes, abdominales
habituellement non compressives.
La splnomgalie est inconstante. Plus rarement, on trouve une hpatomgalie, des tumeurs amygdaliennes ou salivaires, voire cutanes,
digestives, ou pulmonaires.
Lexamen clinique est souvent tout fait normal.

Depuis limmunophnotypage des cellules du


sang, le mylogramme
nest habituellement pas
utile au diagnostic, laspect
morphologique monomorphe des cellules du sang et
ltude de leurs antignes
de membrane suffisent au
diagnostic.

Arguments du diagnostic

Lhyperlymphocytose sanguine est trs variable, gnralement


modre (20000 50000 lymphocytes/mm3), parfois importante. Elle
saccompagne dun envahissement mdullaire avec plus de 25% de
lymphocytes de la moelle.
Lhmogramme montre inconstamment une anmie, une thrombopnie et/ou une granulopnie. Leur mcanisme, central ou
priphrique, est important prciser.
Il faut rechercher systmatiquement des dsordres immunitaires.
Une hypogammaglobulinmie est frquente, dtecte llectrophorse des protides, de mme quun dficit de limmunit de type cellulaire (gnralement pas explor en clinique). Le dficit immunitaire se
traduit par des infections rptes.
Une immunoglobuline monoclonale, le plus souvent IgM, est associe 10% des cas.
Une auto-immunisation, gnralement anti-rythrocytaire, avec ou
sans anmie hmolytique et avec test de Coombs positif existe dans 10
25% des cas.

CNEM : item 163 Diagnostiquer une leucmie lymphode chronique .

269

22

22_chap22.fm Page 270 Mardi, 9. mai 2006 2:13 14

CONNAISSANCES

Le diagnostic peut se poser avec les autres hyper-lymphocytoses (voir


p. 219), avec les formes leucmiques des lymphomes du manteau et
des lymphomes folliculaire (voir p. 289) ainsi quavec la leucmie tricholeucocytes (voir p. 273). Laspect morphologique des cellules et
leur immunophnotypage sont essentiels.

Pronostic

Les lments principaux du pronostic sont : lexistence dune anmie


ou dune thrombopnie, le nombre de territoires ganglionnaires
atteints, et limportance du volume tumoral. Diverses classifications
sont utilises, elles tiennent compte de ces lments. La plus utilise
est celle de Binet qui distingue trois stades :
A : moins de 3 tages cliniquement atteints (ganglions et rate incluse),
B : au moins 3 tages atteints,
C : anmie (< 10 g) et/ou thrombopnie < 100000/mm3.
Lesprance de vie est trs diffrente : identique celle des sujets sains
du mme ge, pour A, mais respectivement de 5 et 3 ans pour B et C.

Traitement

Dans de nombreux cas, la maladie est bien tolre et ne ncessite


aucun traitement. Il doit tre rserv aux formes symptomatiques,
cest--dire ayant une insuffisance mdullaire, une anmie autoimmune et/ou une thrombopnie, une hypertrophie trs importantes
des organes lymphodes. Lhyperlymphocytose sanguine, non thrombogne, nest pas une indication en soi.
Le traitement habituel est le chlorambucil (Chloraminophne) donn
raison de 0,1 0,2 mg/kg/jour. Il est efficace dans 70% des cas et
entrane une rmission qui, chez certains malades, se maintient sans
traitement, mais, chez dautres, exige une thrapeutique prolonge.
Dans les formes rsistantes au chloraminophne, la fludarabine, administre par cycle de 5 jours, est devenue le traitement de rfrence. Il
est profondment immunosuppresseur. Dans certains cas, dautres chimiothrapies sont utilises.

volution et complications

Il existe dans la LLC une nette augmentation de la frquence des infections virales (zona surtout) ou bactriennes, notamment pulmonaires.
Leur rptition peut justifier la prescription dimmunoglobulines intraveineuses. Lanmie, lorsquelle est due une insuffisance mdullaire,
est rarement rversible, sauf quand il sagit dune rythroblastopnie.
Lanmie auto-immune ncessite le recours une corticothrapie
dose de 1 2 mg/kg/jour.
La transformation en leucmie aigu lymphoblastique est absolument
exceptionnelle. En revanche, on observe parfois :
une leucmie prolymphocytaire, avec de grandes cellules basophiles
et nucloles. Elle peut constituer une volution ou exister demble,
son pronostic est mdiocre;
270

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LES HMOPATHIES MALIGNES DU TISSU LYMPHODE

un syndrome de Richter, qui survient chez 10 20% des patients. Il


se prsente comme une transformation en lymphome grandes cellules, avec amaigrissement et/ou fivre, modification dune adnopathie
qui devient volumineuse de faon asymtrique, et augmentation des
LDH. Le diagnostic repose sur la biopsie ganglionnaire.

Rsum
Points cls
La LLC B est la plus frquente des hyper-lymphocytoses chroniques et la plus frquente des hmopathies malignes.
La majorit des cas ne comportent que des anomalies biologiques isoles, stables
pendant des annes, mais dont la dcouverte inquite le patient et sa famille.
Le diagnostic est facile sur des prlvements sanguins examins en milieu spcialis,
sur laspect des lymphocytes et leur immunophnotypage. Ces examens permettent
didentifier des pathologies voisines, mais rares sont celles dont le pronostic est plus
pjoratif
Le pronostic de la LLC est de plus en plus finement cern.

Points de dbat
Quand faut-il adresser le patient au spcialiste? Une hyperlymphocytose isole et
stable peut ne pas justifier dimmunophnotypage. Cependant la consultation spcialise est souvent importante pour rassurer ou dpister des problmes. Chez un
sujet de moins de 60 ans des explorations plus pousses (caryotype) sont
indispensables.

LA MALADIE DE WALDENSTRM

Dfinition

Cest une prolifration maligne monoclonale de lymphocytes B qui


voluent jusquaux plasmocytes, et sont responsables de la scrtion
dans le srum dune IgM monoclonale. Les lymphocytes sont CD10+,
CD20+, CD5+, CD38+. Cest une affection rare, qui reprsente environ
2% des hmopathies malignes.

Circonstances du diagnostic

La maladie est dcouverte lors dune altration progressive de ltat


gnral, de la survenue dadnopathies ou dune splnomgalie, ou
parfois devant une VS acclre et/ou une lectrophorse des pro-

271

22

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CONNAISSANCES

tides rvlant un pic, chez un sujet dont la moyenne dge est de


60 ans.

Arguments du diagnostic

Ils sont de deux ordres : lexistence dune prolifration lymphode et


la prsence dune macroglobuline monoclonale.
La prolifration lymphode est en gnral modre :
les masses lymphodes sont dceles dans 40% des cas cliniquement
ou par les divers examens radiologiques : adnopathies superficielles
ou profondes (rarement mdiastinales), splnomgalie, hpatomgalie,
tumeurs salivaires, amygdaliennes, digestives, ou localisations pulmonaires. Contrairement au mylome, les lsions osseuses lytiques visibles
sur les radiographies sont rares (2%);
lhyperlymphocytose sanguine est inconstante, gnralement modre. Lhmogramme peut montrer une anmie, une granulopnie ou
une thrombopnie en gnral modres; il est souvent normal. En
revanche, lexistence de rouleaux rythrocytaires est trs vocatrice
de lanomalie protique associe;
lenvahissement lymphode de la moelle est la principale particularit hmatologique, avec des lymphocytes, des plasmocytes, des
lymphoplasmocytes trs basophiles, et souvent des mastocytes.
La macroglobulinmie monoclonale peut tre souponne sur les rouleaux rythrocytaires et une trs forte acclration de la vitesse de
sdimentation. Llectrophorse du srum met en vidence un pic, habituellement situ dans la zone des -globulines, et limmunofixation ou
limmunolectrophorse montrent quil sagit dune IgM monoclonale.
Les autres immunoglobulines sont normales, parfois augmentes, rarement aussi diminues que dans le mylome. On trouve souvent dans
les urines une protine de Bence-Jones habituellement infrieure 1 g/j.
Le seul problme diagnostic est celui des IgM monoclonales isoles,
sans prolifration lymphode (voir p. 279).

Complications

Le syndrome dhypervolmie et dhyperviscosit peut sobserver


lorsque lIgM monoclonale atteint un taux de 30 g/L. Il se manifeste par
une asthnie, des tourdissements, des troubles de la vue et des
saignements muqueux. Lexamen du fond dil montre des veines
dilates, des hmorragies rtiniennes et un dme papillaire. Laugmentation du volume plasmatique est souvent trs importante. Les
anomalies de lhmostase sont frquentes : thrombopnie, inhibition
des fonctions plaquettaires par lIgM, inhibition de la polymrisation du
fibrinogne et diminution du taux de certains facteurs de coagulation.
Lanmie rare est distinguer de la pseudo-anmie par hmodilution (mesures des volumes plasmatique et globulaire). Elle peut tre
secondaire un saignement, linsuffisance mdullaire, et/ou une
hmolyse auto-immune.
272

22_chap22.fm Page 273 Mardi, 9. mai 2006 2:13 14

LES HMOPATHIES MALIGNES DU TISSU LYMPHODE

Des anticorps antirythrocytaires, qui peuvent tre IgG comme


dans toute hmopathie lymphode. Cependant lIgM monoclonale peut
elle-mme avoir parfois une activit anticorps anti-I ou anti-I, ou former
des complexes avec une agglutinine froide (voir p. 97).
Cryoglobulinmie : lIgM monoclonale peut tre lie aux cryoprcipitantes de type I ou former des complexes immuns avec des IgG polyclonales (type II) (voir p. 282).
Neuropathie priphrique.
Plus de 5% des patients ont une neuropathie priphrique sensitivomotrice, dmylinisante. Dans
la moiti des cas, lIgM a une activit dirige contre une glycoprotine associe la myline, mais
dautres activits anticorps sont possibles.

Latteinte rnale et lamylose sont rares.


Syndrome de Richter : il peut survenir, comme dans la LLC.

Traitement

Les formes asymptomatiques ne doivent pas tre traites. La chimiothrapie est ncessaire lorsquil existe une insuffisance mdullaire
notable, dans les formes tumorales et en cas dhyperviscosit. Le chlorambucil (Chloraminophne) est le traitement le plus utilis, efficace
dans 2/3 des cas. La Fludarabine est galement utile.
Les manifestations cliniques du syndrome dhyperviscosit doivent tre
traites durgence par les changes plasmatiques associs une
chimiothrapie.
Plus de 60% des cas ont une survie suprieure 5 ans. Les principaux
lments du pronostic sont lge (> 60 ans), le taux initial dhmoglobine et la rsistance la thrapeutique.

Rsum
Points cls
La maladie de Waldenstrm est dfinie par lassociation dune IgM monoclonale sanguine et dune infiltration lymphode mature, habituellement lymphoplasmocytaire,
de la moelle osseuse.
Les manifestations et complications peuvent combiner celle de la prolifration
(comme dans la LLC), celles dune auto-immunisation (comme dans la LLC), celles
de linsuffisance mdullaire (comme dans la LLC et le mylome) et celles de lIgM
monoclonale srique.

LA LEUCMIE TRICHOLEUCOCYTES

Dfinition

La leucmie tricholeucocytes est une variante rare dhmopathie


chronique mdullaire cellule B dont le diagnostic est essentiellement
273

22

22_chap22.fm Page 274 Mardi, 9. mai 2006 2:13 14

CONNAISSANCES

morphologique. La cellule en cause est un lymphocyte avec de nombreuses projections cytoplasmiques lui donnant un aspect chevelu. Elle
est FMC7+, CD5-, la diffrence des cellules de LLC. Le diagnostic est
dautant plus important que cette maladie bnficie de traitements
nouveaux spectaculairement efficaces.

Diagnostic

Parfois latente, elle se traduit par :


une splnomgalie inconstante parfois volumineuse, rarement des
adnopathies,
frquemment des infections svres et rcidivantes,
parfois des vascularites ou des manifestations articulaires.
Lhmogramme montre :

volution

Elle est souvent complique par des infections graves, parfois difficiles
identifier, notamment mycobactries atypiques ou par une vasculite. Le pronostic de la maladie, le plus souvent mortel, il y a peu de
temps encore, a t transform par les traitements. Sauf rvlation par
une infection grave ou exceptionnelle rsistance au traitement, on ne
meurt plus de cette maladie.

Traitement

Il est indiqu sil existe : des infections svres ou rcidivantes, une


neutropnie, une monocytopnie, une anmie, ou une thrombopnie.
Linterfron recombinant (3 M units x 3 fois/semaine) permet la
correction de la cytopnie en quelques mois, dans plus de 80% des
cas. Il nest pas toujours bien tolr et de moins en moins utilis. Les
analogues des purines sont galement efficaces : la 2-chloro-doxyadnosine (2 CdA) en perfusion veineuse durant 5 7 jours ou la
doxycoformycine sont, surtout le premier, de plus en plus utiliss,
avec des rmissions qui durent des annes, sans traitement. La splnectomie nest plus propose quen cas dchec de la chimiothrapie
lorsque la splnomgalie est trs volumineuse.

Il est frquent que les tricholeucocytes du sang ne


soient dcouverts quaprs
le mylogramme, lexamen systmatique, car ils
ne sont pas dtects par les
compteurs automatiques

une pancytopnie et de faon frquente une monocytopnie. Lanmie est souvent majore par une hmodilution;
la prsence dans le sang, dans 90% des cas, de tricholeucocytes en
nombre variable, modr ou pouvant atteindre plusieurs dizaines de
milliers.
La moelle est le sige dune infiltration de tricholeucocytes plus ou
moins importante associe une fibrose qui explique la frquente
pauvret du mylogramme.

274

22_chap22.fm Page 275 Mardi, 9. mai 2006 2:13 14

LES HMOPATHIES MALIGNES DU TISSU LYMPHODE

Rsum
Point cl
Triomphe du cytologiste qui le reconnat au premier coup dil, la leucmie tricholeucocytes est un exemple encore rare de progrs thrapeutiques remarquables.

LE MYLOME MULTIPLE OU MALADIE DE KAHLER

CNEM

Dfinition

Cest une prolifration maligne monoclonale de plasmocytes. Cest une


affection relativement rare (4 pour 100000 habitants par an). Elle survient chez ladulte et la moyenne dge au moment du diagnostic est
de 70 ans.

Circonstances du diagnostic

Les douleurs osseuses, une altration de ltat gnral ou la dcouverte


danomalies biologiques sont les circonstances habituelles. Le
mylome peut tre dcouvert dans un contexte hmatologique, rhumatologique ou nphrologique, ce qui complique sa prise en charge
(Fig. 22.1).

Arguments du diagnostic

Le diagnostic repose habituellement sur lassociation dune plasmocytose mdullaire suprieure 10%, dune immunoglobuline
monoclonale srique ou urinaire et de lsions squelettiques. Deux de
ces lments permettent le diagnostic.
Le diagnostic peut tre affirm dans des cas particuliers :
Avec moins de 10% de plasmocytose mdullaire sil existe des lsions osseuses caractristiques,
a fortiori si leur biopsie montre lenvahissement plasmocytaire.
Sans immunoglobuline monoclonale srique ou urinaire, si la plasmocytose dpasse 20%, ou si
les lsions osseuses sont caractristiques (rares mylomes non excrtants ou non scrtants).
Avec plus de 20% de plasmocytes mdullaires mme sans lsions osseuses caractristiques (mylome stade A).

La prolifration plasmocytaire est dtecte par le mylogramme,


sur lequel elle dpasse 10%, avec souvent des plasmocytes anormaux.
Elle est ingalement rpartie et la biopsie mdullaire peut tre utile en
cas de doute. Elle est le plus souvent inutile.

CNEM : item 166 Diagnostiquer un mylome multiple des os .

275

22

22_chap22.fm Page 276 Mardi, 9. mai 2006 2:13 14

CONNAISSANCES

Fig. 22.1. Mylome. Images lacunaires sur un crne de profil.

Les complications

Lanmie est prsente dans les 2/3 des cas. Une fausse anmie par
hmodilution sobserve dans un petit nombre de cas et ne doit pas
tre mconnue.
Une plasmocytose sanguine plus de 2000/mm3 est rare. Elle dfinit la leucmie plasmocytes de pronostic trs grave.

Noter que la plupart des


bandelettes utilises pour la
recherche dune protinurie
ne dtectent pas la protinurie chanes lgres.

Limmunoglobuline monoclonale, est souponne sur un pic troit


llectrophorse du srum et limmunofixation ou limmunolectrophorse montrent que le pic correspond une seule chane lourde
(, , , exceptionnellement ou ) et une seule chane lgre ( ou
). Les autres immunoglobulines sont gnralement diminues. Le taux
de limmunoglobuline monoclonale est mal apprci par les mthodes
nphlomtriques et sa valeur est mieux estime sur llectrophorse.
Ltude des urines aprs prcipitation par lacide sulfosalycilique
montre forte concentration, la prsence de limmunoglobuline monoclonale et/ou de chanes lgres dans presque 100% des cas.
Limmunoglobuline monoclonale est le plus souvent une IgG (> 60 %
des cas), parfois une IgA (> 20 %), dans 15% des cas, il sagit dun
mylome chanes lgres (ex. protine de Bence Jones).
Les signes osseux : cette prolifration se traduit cliniquement par des
signes osseux : douleurs, fractures ou plus rarement tumfactions (costales, crniennes, sternales). Dans 80% des cas existent des lsions
radiologiques surtout sur le crne, le rachis, le bassin, les ctes, les
humrus, les fmurs. Ce sont soit des images de dcalcification diffuse,
soit des lacunes bien circonscrites, lemporte-pice, soit fractures ou
tassements vertbraux. Les aspects de condensation sont trs rares.

276

22_chap22.fm Page 277 Mardi, 9. mai 2006 2:13 14

LES HMOPATHIES MALIGNES DU TISSU LYMPHODE

Latteinte rnale (50% des cas) est une nphropathie tubulo-interstitielle due la nphrotoxicit des chanes lgres, plus rarement une
amylose, un dpt de chanes lgres ou aux consquences de
lhypercalcmie. Une insuffisance rnale aigu peut survenir loccasion dune dshydratation ou dinjection intraveineuse de produits
iods, dont lusage est formellement proscrit (UIV, scanner).
Lamylose, avec macroglossie, cardiopathie, syndrome du canal carpien survient surtout dans les mylomes chanes lgres, essentiellement lambda.
Les lsions osseuses peuvent aboutir des tassements vertbraux
avec compression mdullaire (urgence) et des fractures des os longs.
Les complications neurologiques : outre la compression mdullaire
qui se traduit par des signes radiculaires, puis par une paraplgie
ncessitant, aprs IRM, un traitement durgence, on observe des neuropathies sensitivomotrices, trs rares, souvent associes un plasmocytome localis ostocondensant.
Lhypercalcmie est frquente au cours de lvolution, parfois prsente ds le diagnostic. Cest une urgence.
Le syndrome dhyperviscosit (voir p. 272) plus rare que dans la
maladie de Waldenstrm survient lorsque le taux de lIgG est trs
important, ou surtout avec les IgA.
Le dficit immunitaire entrane des complications infectieuses bactriennes pulmonaires et rnales.

Le taux dhmoglobine, celui du calcium sanguin, ltendue des lsions


lytiques, les taux dIg monoclonale sanguin et urinaire et lexistence
dune insuffisance rnale conditionnent principalement le pronostic.
De plus en plus finement cerns, certains de ces facteurs ont une
influence si dterminante quils sont davantage pris en compte dans
les dcisions thrapeutiques, cest le cas du taux de la 2-microglobuline au diagnostic et surtout de certaines anomalies cytogntiques.

Traitement

Les mylomes asymptomatiques ne doivent pas tre traits : ils


peuvent rester stables plusieurs annes.
Le traitement initial des mylomes symptomatiques est reprsent
par la chimiothrapie. Chez les sujets ags, elle repose sur lassociation classique Melphalan-Prednisone (MP) en cycles mensuels de 4
jours, associe ou non la cyclophosphamide par voie veineuse
(MCP). Environ 50% des cas des patients rpondent au traitement
initial et atteignent une phase dite de plateau. Cette phase atteinte,
linterruption du traitement est possible. La mdiane de survie est de
deux ans pour les formes avec insuffisance rnale ou celles qui rpondent peu au traitement. Elle atteint quatre ans dans les cas contraires.
Dautres chimiothrapies et/ou de fortes doses de dexamethasone sont
utilises dans certains cas. Chez les sujets de moins de 65 ans, le traitement intensif consiste, aprs rduction de la masse tumorale par une
chimiothrapie associant dexamthasone, vincristine et adriamycine

Ltude cytogntique des


plasmocytes doit maintenant
faire partie du bilan pronostique initial de tout mylome
chez le sujet jeune.

Pronostic

277

22

22_chap22.fm Page 278 Mardi, 9. mai 2006 2:13 14

CONNAISSANCES

( VAD ), en ladministration de melphalan fortes doses par voie


intraveineuse, ventuellement associe une irradiation corporelle
totale, suivies de la greffe de cellules souches autologues priphriques
pralablement prleves (aprs chimiothrapie et facteurs de
croissance).
La radiothrapie est essentiellement palliative. Elle peut tre effectue
durgence en cas de compression mdullaire (associe de fortes
doses de corticodes). Elle peut tre utile dans certaines lsions
osseuses douloureuses ou lors dune fracture spontane, ou sur un
plasmocytome solitaire. Elle est viter si une autogreffe est envisage.
Il est rare quil faille avoir recours une dcompression chirurgicale.
Les autres traitements sont ceux de lhypercalcmie, des infections et
de latteinte rnale. Les biphosphonates sont utiles pour prvenir les
complications squelettiques ou traiter une hypercalcmie. Dans cette
maladie o les thrapeutiques taient trs limites depuis longtemps,
de nouveaux mdicaments apparaissent comme le thalidomide dont
lactivit dans le mylome a t dcouverte par hasard et plus rcemment des inhibiteurs du protasome.

LE PLASMOCYTOME SOLITAIRE

Cest une tumeur osseuse isole, plasmocytaire, ostolytique, souvent


rvle par des douleurs ou, au niveau du rachis par une paraplgie.
Il ncessite une radiothrapie fortes doses et/ou un traitement
intensif pour viter la dissmination ultrieure. La rcidive peut se faire
sous forme de plasmocytomes osseux ou de mylome.

Rsum
Points cls
Le diagnostic est le plus souvent facile sur lassociation : immunoglobuline monoclonale sanguine ou urinaire + lsions osseuses lytiques + plasmocytose mdullaire.
La dcision thrapeutique est beaucoup plus difficile et relve du spcialiste.
Le suivi se fait essentiellement sur le taux de lIg monoclonale llectrophorse
simple des protines sriques ou des protines urinaires en cas de mylome
chanes lgres.
Le pronostic a t significativement amlior chez le sujet jeune par lintensification
suivie dautogreffe.

Points de dbat
Les critres de diagnostic diffrentiel entre le mylome asymptomatique et limmunoglobuline monoclonale bnigne qui se pose en labsence de lsions osseuses et
entre 10 et 20% de plasmocytose mdullaire. Ce dbat est thorique car dans tous
les cas la seule surveillance est indique.
La place de lallogreffe chez les sujets jeunes.

278

22_chap22.fm Page 279 Mardi, 9. mai 2006 2:13 14

LES HMOPATHIES MALIGNES DU TISSU LYMPHODE

LES IMMUNOGLOBULINES MONOCLONALES


BNIGNES
CNEM

La dcouverte dune immunoglobuline monoclonale est frquente,


surtout aprs 60 ans (> 1 % de la population) et la frquence crot
avec lge (environ 10% aprs 80 ans). La question pose lors dune
telle dcouverte est celle du diagnostic diffrentiel avec une prolifration maligne (mylome essentiellement).

Physiopathologie

Toute prolifration cellulaire aboutit, un moment donn, un quilibre entre le nombre de cellules qui naissent et le nombre de cellules
qui meurent. Lorsque cet tat dquilibre est atteint pour un nombre
lev de cellules tumorales, il existe des manifestations cliniques (en
cas de mylome : lsions osseuses). Lorsque lquilibre est atteint pour
une masse tumorale qui ne retentit, ni sur los, ni sur lhmatopose,
on est dans la situation dune immunoglobuline monoclonale bnigne
(Fig 22.2).

noter que chez le sujet


de plus de 70 ans, dont le
taux de limmunoglobuline
monoclonale est trs faible,
labsence de symptme clinique, biologique et radiologique permet dviter le
mylogramme, mais la surveillance est de rgle.

Diagnostic

Cest en gnral loccasion dun examen systmatique, ou devant une


vitesse de sdimentation acclre, quune lectrophorse met en
vidence un pic dans le srum. Limmunolectrophorse ou limmunofixation prcise quil sagit dune immunoglobuline monoclonale.
Lorsque limmunoglobuline monoclonale est IgG ou IgA ou lorsquil
sagit, ce qui est beaucoup plus rare dune protinurie chane lgre
isole, le diagnostic diffrentiel est celui du mylome. Il faut donc
contrler hmogramme, calcmie, cratinine, mylogramme, radiographies de lensemble du squelette sauf les extrmits.
Sil sagit dune immunoglobuline monoclonale dite bnigne , ou
appele aussi de signification indtermine , le taux de limmunoglobuline monoclonale est modr, presque toujours infrieur 30 g/L,
le nombre des plasmocytes dans la moelle est infrieur 10%. La protinurie chane lgre est absente ou un taux minime. Il ny a ni
anmie, ni hypercalcmie, ni lsion osseuse, ni atteinte rnale.
Sil sagit dune IgM monoclonale, le problme est de savoir sil sagit
dune maladie de Waldenstrm. Les recherches dadnopathies superficielles profondes (chographie abdominale) et le mylogramme,
permettent la distinction.

CNEM : item 126 Diagnostiquer une immunoglobine monoclonale .

279

22

22_chap22.fm Page 280 Mardi, 9. mai 2006 2:13 14

CONNAISSANCES

Fig 22.2. Ig monoclonale bnigne.


Nombre
de cellules
Hmopathie maligne

10

11

Seuil
de la maladie
Ig monoclonale
bnigne

10

Seuil
de dtection

10

Temps (annes)

Conduite tenir
La surveillance biologique (hmogramme, lectrophorse simple des protides, cratinine et calcmie)
est ncessaire. En effet, si dans la majorit des cas limmunoglobuline reste stable, la survenue dun
mylome ou dune amylose est observe dans 5 15% des cas selon les sries et selon la dure de
la surveillance. Elle est donc trs suprieure celle de la population standard.
Il existe une corrlation entre le risque dvolution mylomateuse et le taux des plasmocytes mdullaires,
de sorte que la distinction entre mylome asymptomatique (> 10% de plasmocytes, pas de lsion
osseuse) et immunoglobuline monoclonale bnigne est trs thorique puisque dans les deux cas
la surveillance est ncessaire.
En pratique, une surveillance semestrielle au dbut, puis annuelle si la situation reste stable, est lattitude
la plus habituelle. La surveillance doit tre plus rapproche, plus longtemps (trimestrielle, puis semestrielle) si la plasmocytose est proche de 10 % ou chez le sujet jeune, afin de ne pas laisser passer
une volution qui justifierait une intervention thrapeutique.

Affections associes

La prsence dune immunoglobuline monoclonale est relativement


frquente dans certaines affections : dficit immunitaire, hmopathie
lymphode.
Au cours de lamylose AL, une immunoglobuline monoclonale srique et/ou urinaire est retrouve dans 90% des cas, et dans la majorit,
la prolifration plasmocytaire mdullaire est peu importante.
Limmunoglobuline monoclonale peut avoir une activit anticorps et
dans certains cas saccompagner de manifestations cliniques : anmie
hmolytique auto-immune, maladie des agglutines froides, cryoglobuli280

22_chap22.fm Page 281 Mardi, 9. mai 2006 2:13 14

LES HMOPATHIES MALIGNES DU TISSU LYMPHODE

nmie de type II (voir p. 282), neuropathie sensitive ou motrice associe une activit antimyline.

Rsum
Points cls
La dcouverte dune immunoglobuline monoclonale isole (hmogramme normal,
calcmie normale, cratinine normale) est un problme frquent chez le sujet g.
Le contrle des radiographies osseuses permet, sil est normal, dcarter un
mylome volutif.
Seul le contrle du mylogramme permet de distinguer le mylome asymptomatique
et limmunoglobuline monoclonale dite bnigne (< ou > 10 % plasmocytes).

Points de dbat
Le traitement optimal du mylome chez le sujet jeune.
Les facteurs prdictifs de lvolution dune immoglobuline monoclonale bnigne
vers un mylome.

LES MALADIES DES CHANES LOURDES

Il sagit de maladies lymphodes peu frquentes, avec prolifration


monoclonale de cellules de la ligne B, qui sont scrtantes, mais
seulement de chanes lourdes incompltes. On en distingue trois
types selon la chane scrte : , , ou . Les deux dernires sont
trs rares. La maladie des chanes lourdes , moins rare, atteint
surtout des enfants et des adultes jeunes originaires du bassin mditerranen ou dAsie. Elle est caractrise par une infiltration de la
lamina propria du duodno-jjunum et des ganglions msentriques
par des plasmocytes qui envahissent ensuite la sous-muqueuse et
la musculeuse. Lvolution se fait vers un lymphome du grle,
grandes cellules. Au stade initial, o elle peut se rvler par un syndrome de malabsorption, le traitement antibiotique est souvent
efficace.

LES CRYOGLOBULINMIES

Dfinition et nosologie

Les cryoglobulines sont des immunoglobulines sriques qui prcipitent


froid et se resolubilisent chaud. On en distingue trois types :
type I : ce sont des immunoglobulines monoclonales cryoprcipitantes, atteignant des taux trs variables,
281

22

22_chap22.fm Page 282 Mardi, 9. mai 2006 2:13 14

CONNAISSANCES

types II et III : ce sont des cryoglobulines mixtes, constituant des


complexes immuns circulants, faits dimmunoglobulines disotypes diffrent, avec au moins deux composants. La prcipitation napparat
quen prsence des deux. La recherche de facteur rhumatode est positive. Dans le type II, il sagit le plus souvent dune IgM monoclonale et
dIgG polyclonales. Dans le type III, on ne trouve que des immunoglobulines polyclonales.
Les paramtres physico-chimiques expliquant le phnomne sont mal
connus.

Circonstances de dcouvertes

Les cryoglobulinmies sont souvent des dcouvertes dexamens systmatiques dans le bilan dune hmopathie ou dune maladie autoimmune. Ailleurs, elles se rvlent par des signes de deux ordres :
un purpura infiltr, parfois ncrotique, prdominant aux membres
infrieurs, il correspond une vascularite leucocytoclasique, des
arthralgies lui sont souvent associes;
des manifestations vasculaires type de syndrome de Raynaud, de
livedo, dulcre, voire de ncrose cutane dclenchs par le froid;
la cryoglobulinmie peut se compliquer dune glomrulonphrite
membrano-prolifrative, plus frquente dans le type II IgM/IgG;
ou dune neuropathie priphrique, symtrique distale;
on peut observer de fausses hyperleucocytoses, ou thrombocytoses
ou une hypoglobulinmie, dues aux prcipitations dans les tubes et
qui ne sont pas retrouves sur des prlvements maintenus 37 C.

Diagnostic

Le prlvement sanguin effectu jen, sur tubes secs, doit tre ralis, puis manipul une temprature aussi proche que possible de
37 C. Il est ensuite incub 8 jours 4 C, pour rvler le cryoprcipit.

tiologies

Les cryoglobulines de type I peuvent tre lun des lments du tableau


dune maladie de Kahler ou de Waldenstrm ou dune LLC. Elle est
parfois totalement isole comme une immunoglobuline monoclonale bnigne (voir ci-dessus).
Les cryoglobulines mixtes de type II sont dans 60 80% des cas associes une infection chronique par le virus de lhpatite C. Elles
sobservent galement dans des hmopathies lymphodes ou des
maladies auto-immunes.
Les cryoglobulines de type III se rencontrent au cours dinfections
virales ( virus EBV, cytomgalovirus) et au cours des maladies autoimmunes.
En labsence de maladie identifie, on parle de cryoglobulinmie
essentielle .

282

22_chap22.fm Page 283 Mardi, 9. mai 2006 2:13 14

LES HMOPATHIES MALIGNES DU TISSU LYMPHODE

Traitement

Cest celui de la maladie associe, notamment lorsquil existe un syndrome lymphoprolifratif, une affection auto-immune, ou une hpatite
C. Dans les formes avec ncrose, les changes plasmatiques peuvent
tre utiliss.

Rsum
Points cls
Typer la cryoglobuline est utile pour la dmarche diagnostique, devant cette anomalie biologique.
Dans la majorit des cas, les lsions ne sont pas dues des thromboses par cryoprcipitation dune Ig monoclonale, mais une vascularite secondaire aux
complexes immuns que forment les cryoglobulinmies mixtes.
Il faut connatre les fausses anomalies biologiques des prlvements standards
quelles peuvent induire.

Points de dbat
La frquence des cryoglobulinmies est difficile prciser, car elle dpend des techniques de recherche et de lpidmiologie de certaines infections virales, lhpatite C
notamment.

LA MALADIE DE HODGKIN OU LYMPHOME


HODGKINIEN
CNEM

La maladie de Hodgkin est une prolifration maligne ganglionnaire


caractrise par la prsence dune cellule trs particulire, la cellule de
Sternberg, dont lorigine la plupart du temps encore incertaine, a pu tre
dmontre lymphocytaire B dans certains cas. Ltiologie est inconnue.
Certaines formes sont associes la prsence de virus EB dans les cellules de Sternberg, sans signification pronostique. La survenue de la
maladie est biphasique avec un premier pic entre 20 et 40 ans (plutt
de type 2) et un deuxime pic aprs 40 ans, plutt de type 3.

Anatomopathologie

La classification histologique classique distingue quatre types :


1. riche en lymphocytes
2. sclronodulaire
CNEM : item 164 Diagnostiquer un lymphome malin .

283

5%,
30-60%,

22

22_chap22.fm Page 284 Mardi, 9. mai 2006 2:13 14

CONNAISSANCES

3. cellularit mixte
4. dpltion lymphocytaire

30-50%,
4%.

volution rcente de la classification : dans le type 1, une forme particulire, le paragranulome de Poppema nest plus considr comme
une maladie de Hodgkin mais comme un lymphome B. Les types 4
sont distinguer des lymphomes non hodgkiniens, notamment anaplasiques, avec lesquels ils ont t certainement en partie
confondus.
Lanalyse histochimique peut aider au diagnostic. Les cellules de Sternberg sont CD30+ et habituellement CD15+.

Circonstances diagnostiques

Le plus souvent, cest chez un adulte jeune la dcouverte :


dadnopathies priphriques (80%),
soit isoles, souvent cervicales,
soit plusieurs adnopathies, indolores, asymtriques, fermes,
ne suppurant pas,
dadnopathies profondes : abdominales accompagnes de fivre
et souvent dune splnomgalie ou mdiastinales rvles par un clich systmatique ou des signes de compression ;
la fivre peut revtir tous les types et saccompagner de sueurs
nocturnes et damaigrissement. Rarement (forme dite fbrile pure)
la fivre est au premier plan durant des semaines, avec amaigrissement, sueurs et parfois prurit, mais sans adnopathie, ni lsion
viscrale lexamen clinique. Le diagnostic est habituellement
voqu devant la mise en vidence dadnopathies profondes (chographie, tomodensitomtrie) ;
un prurit persistant peut-tre le seul symptme rvlateur.

Arguments du diagnostic

Le diagnostic de maladie de Hodgkin est anatomique. Les cellules


de Sternberg sont indispensables pour le porter : grandes cellules
basophiles, polynucles, gros nucloles trs bleus et chromatine
oedmatie. Elles sont peu nombreuses au sein dun frottis polymorphe. La cytologie na cependant quune valeur dorientation. Le
diagnostic repose sur une biopsie ganglionnaire, il est donc relativement facile dans les formes qui comportent une lsion daccs
ais. Si la lsion est profonde, la preuve du diagnostic est affirme
par un prlvement obtenu par mdiastinoscopie, ou au niveau de
labdomen, par biopsie dirige sous scanner ou biopsie aprs
laparotomie.

Bilan dextension et dvolutivit

Lextension, qui se fait par voie lymphatique de proche en proche, ou


par voie hmatogne, doit tre apprcie systmatiquement.
284

22_chap22.fm Page 285 Mardi, 9. mai 2006 2:13 14

LES HMOPATHIES MALIGNES DU TISSU LYMPHODE

Lexamen clinique prcis fait dabord le bilan des aires ganglionnaires


superficielles atteintes (une aire ganglionnaire est reprsente, par
exemple, par un ct de la rgion cervicale ou par une aisselle). Le
sige exact des ganglions est prcis par rapport aux repres osseux
ainsi que leur taille et ceci avant tout traitement.
Lexamen clinique de labdomen le complte : taille du foie et de la
rate : on complte par chographie et scanner abdominal.
Les clichs du thorax de face et de profil prcisent la taille des adnopathies mdiastinales qui, habituellement, comblent lespace clair
rtrosternal. Le scanner thoracique est indispensable. La masse mdiastinale est dite volumineuse si le rapport du diamtre maximal de la
masse sur le diamtre thoracique, au niveau du disque D5-D6, est suprieur ou gal 0,35 sur un clich debout de face, en inspiration correcte.
Les clichs osseux et/ou une scintigraphie, un scanner, une IRM sont utiles, sil existe des douleurs osseuses. Les localisations osseuses sont en
gnral tardives. Cest le plus souvent une localisation rachidienne ostolytique ou ostocondensante avec le risque de paraplgie par compression.
La biopsie mdullaire est systmatique.
Certaines localisations sont beaucoup plus rares : pleuropulmonaire,
digestive notamment gastrique dans les formes vues tardivement.
La lymphographie qui a t longtemps systmatique nest plus effectue. De mme, la laparotomie na pratiquement plus dindication
dans la maladie de Hodgkin.
Le retentissement de la maladie doit aussi tre apprci par :
les signes cliniques dvolutivit : Lexamen clinique prcise lexistence de signes gnraux, dun amaigrissement de plus de 10% du
poids corporel en moins de 6 mois, dune fivre de plus de 38 C pendant plus de huit jours et lexistence de sueurs nocturnes;
les symptmes biologiques tmoignant dune volutivit sont une
augmentation de la vitesse de sdimentation, une hyperfibrinmie,
une hyper--2-globulinmie, une augmentation de la C-ractive protine, cest , dire un syndrome inflammatoire. Sur lhmogramme, une
hyperleucocytose modre polynuclaires neutrophiles est inconstamment accompagne dune hyperosinophilie, dune hyperplaquettose et dune anmie sidropnique de type inflammatoire;
un dficit de limmunit cellulaire est frquent, mais il est gnralement peu explor.
La classification de la maladie, en termes dextension peut alors tre
effectue. Elle va guider la thrapeutique. Elle repose sur lextension
anatomique de la maladie, lexistence de signes cliniques dvolutivit, et dun syndrome inflammatoire (a ou b suivant que la vitesse
de sdimentation est infrieure ou suprieure 30 mm la premire heure).

Classification selon lextension et lvolutivit

I Un seul territoire ganglionnaire dun ct du diaphragme ou un


seul organe extralymphatique.
II Deux territoires ganglionnaires ou plus, dun ct du diaphragme.
285

22

22_chap22.fm Page 286 Mardi, 9. mai 2006 2:13 14

CONNAISSANCES

III Atteinte ganglionnaire sus- et sous-diaphragmatique.


III-I Abdominale suprieure : lombo-aortique ou splnique.
III-2. Dissmine abdomino-pelvienne.
IV Localisation viscrale ou mdullaire.
A ou B selon labsence ou la prsence dau moins un signe clinique dvolutivit;
a ou b : selon labsence ou la prsence dun syndrome
inflammatoire.
E Localisation extranodale isole.
I-E Atteinte viscrale au contact dun ganglion.

Principes du traitement

Lhistoire du traitement de la maladie de Hodgkin est exemplaire de lvolution du traitement des


hmopathies malignes. La premire tape a t la dmonstration, il y a plus de 50 ans, de lefficacit de la radiothrapie, puis la mise en vidence de lutilit de lirradiation prventive des aires
ganglionnaires adjacentes aux aires atteintes. partir du dbut des annes 60, lintroduction de
la polychimiothrapie MOPP, reste la rfrence pendant 30 ans, ouvre lpoque des traitements
mixtes chimioradiothrapiques, avec radiothrapie prdominante dans les formes localises, chimiothrapie prdominante dans les formes tendues. Devant la dmonstration des risques
leucmognes de lassociation MOPP, surtout combine la radiothrapie, la laparotomie exploratrice avec splnectomie a t pratique pour rduire les indications de la chimiothrapie. Plus
rcemment, lmergence de polychimiothrapies peu ou pas leucmognes (chef de file : ABVD)
et la dmonstration des effets secondaires longs termes de la radiothrapie (voir ci-dessous)
expliquent toutes les tentatives en cours actuellement de dclration thrapeutique dans les
formes localises et lagressivit accrue des chimiothrapies dans les formes de mauvais pronostic
prvisible.

La chimiothrapie de rfrence est aujourdhui la polychimiothrapie


dite ABVD qui associe adriamycine, blomycine, Velb et Dticne
suivant des modalits variables, par exemple, chaque cycle tant rpt
tous les 28 jours.

adriamycine : 25 mg/m2 J1 et J14


blomycine : 10 mg/m2 J1 et J14
Velb : 6 mg/m2 J1 et J15
Dticne : 375 mg/m2 J1 et J14

La radiothrapie de rfrence reste lirradiation en mantelet susdiaphragmatique ou en Y invers sous-diaphragmatique, 40 Grays en


4 semaines.

Indications et pronostic

Ce sont les diffrents stades de la maladie sur la classification anatomoclinique qui permettent de prciser le pronostic, en tenant compte
dautres facteurs de pronostic pjoratif : sexe masculin, plus de trois
aires ganglionnaires atteintes, masse mdiastinale volumineuse, plus
de deux atteintes viscrales, envahissement mdullaire.
Dans les formes localises I et II, de pronostic favorable, le traitement
repose en gnral sur lassociation chimiothrapique, trois ou quatre
cycles, et irradiation des territoires initialement envahis, 36-40 Gy.
Pour les stades IIIA, sans facteur dfavorable, le traitement repose sur
lassociation chimiothrapie, radiothrapie avec 4 6 cycles de chimiothrapie.

Les patients au stade I


et II sus-diaphragmatique
ont un taux de survie 10
ans, de 85%. Les patients
avec un stade III ou IV ont
un taux de survie 10 ans,
de 50 70%.

286

22_chap22.fm Page 287 Mardi, 9. mai 2006 2:13 14

LES HMOPATHIES MALIGNES DU TISSU LYMPHODE

Le traitement des stades IIIB et IV est de six huit cycles de chimiothrapie. Cest dans ces formes que dautres chimiothrapies sont utilisables comportant notamment de lEtoposide ou de lAlkeran.
La surveillance repose sur lexamen clinique, les clichs thoraciques et
tomodensitomtriques. La scintigraphie au Gallium est utile lorsquil
existe une masse mdiastinale rsiduelle.

Les rechutes

Les rechutes distance du traitement peuvent survenir en dehors du


territoire initialement irradi dans les formes localises. Les chances de
gurison avec un traitement par polychimiothrapie puis radiothrapie
restent alors excellentes.
Les rechutes en territoires irradis dans les formes localises et les
rechutes des stades IIIB et IV sont plus pjoratives et il existe mme les
formes localises demble rsistantes au traitement, qui rechutent
rapidement et dont le pronostic est trs mauvais. Dans ces formes, la
tendance est de proposer une intensification thrapeutique avec autogreffe de cellules souches hmatopotiques effectue aprs une chimiothrapie de deuxime ligne.
Cest videmment essentiellement dans les formes de bon pronostic
que lon craint les complications iatrognes long terme. La radiothrapie en mantelet augmente le risque de stnose coronarienne et le
risque de cancer du sein chez la femme, dautant plus quelle est plus
jeune au moment de lirradiation. Lirradiation sous-diaphragmatique
chez la femme est gnralement responsable dune strilit dfinitive.
Chez lhomme, la polychimiothrapie augmente le risque de strilit et
justifie un prlvement systmatique de sperme pour conglation
avant traitement.

Rsum
Points cls
La maladie de Hodgkin, est gnralement de diagnostic facile, mme sil continue
reposer essentiellement sur la morphologie.
Mme si les rsultats sont suprieurs ceux obtenus dans la majorit des hmopathies malignes, ils restent insuffisants, avec deux obstacles : les effets secondaires
long terme des traitements et les checs thrapeutiques.
Pour ces raisons, les patients atteints de la maladie dHodgkin doivent toujours tre
adresss en milieu spcialis, pour tre prise en charge dans le cadre des protocoles
thrapeutiques contrls. Ceux-ci ne peuvent donner dindication nouvelle quaprs
plusieurs annes de recul, surtout dans les formes localises (10 ans de recul ou
plus sont ncessaires).

287

22

22_chap22.fm Page 288 Mardi, 9. mai 2006 2:13 14

CONNAISSANCES

LES LYMPHOMES NON HODGKINIENS

Dfinition CNEM

Le terme de lymphomes non hodgkiniens (LNH), dorigine anglosaxonne, a remplac les nombreuses terminologies jadis utilises en
France pour dsigner diverses prolifrations lymphodes, en particulier
celles de lymphosarcome, et de rticulosarcome. Ils sont en principe
lorigine extra mdullaires et dpourvus de cellules de Sternberg.
Outre lexamen anatomo-pathologique classique, les techniques
dimmuno-histochimie, de biologie molculaire et de cytogntique
permettent une classification de plus en plus prcise de ces affections
et lindividualisation dune srie de lymphomes diffrents.

Frquence

Elle va en augmentant dans tous les pays dvelopps. Les lymphomes


sobservent tout ge et les formes de lenfant sont toujours des
formes agressives, grandes cellules ou lymphoblastiques.

tiologie

Elle est le plus souvent inconnue, mais de nombreux facteurs peuvent


jouer un rle. Les LNH peuvent survenir chez des sujets atteints de dficits immunitaires gntiques ou acquis. Le problme est alors de
distinguer, ce qui est parfois difficile, cette situation de la survenue
secondaire au lymphome dun dficit immunitaire acquis, frquente dans
ces affections, que le dficit soit cellulaire ou humoral. Des infections
bactriennes (Helicobacter pylori) ou surtout virales (EBV, HTLV-1). En
outre, des LNH peuvent sassocier certaines manifestations autoimmunes, lanmie hmolytique auto-immune notamment. Des facteurs
gntiques inconnus sont probablement en cause dans certains cas,
comme en tmoigne la survenue rpte dun mme type de LNH dans
dexceptionnelles familles.

Anatomie pathologique

Le diagnostic repose sur la biopsie dun organe atteint. En cas


datteinte ganglionnaire et extraganglionnaire, elle doit porter de prfrence sur un ganglion. La description anatomo-pathologique repose sur :
la structure nodulaire (ou folliculaire ) ou diffuse;
la morphologie des cellules prolifrantes;
le phnotypes B ou T complt de ltude dautres phnotypes. En
Occident, la grande majorit des LNH est B;
lexistence dun rarrangement monoclonal T ou B et dune translocation chromosomique.

CNEM : item 164 Diagnostiquer un lymphome malin .

288

22_chap22.fm Page 289 Mardi, 9. mai 2006 2:13 14

LES HMOPATHIES MALIGNES DU TISSU LYMPHODE

La classification des LNH ne cesse dvoluer, vers des prcisions physiopathologiques et pronostiques.
Pour donner une ide de la complexit les tableaux 22.I et 22.II donnent les caractristiques des
principales formes de LNH, reprises pour lessentiel dans la nouvelle classification OMS. Ces tableaux
ne sont quune approche, dautant que lutilisation des puces ADN va vraisemblablement
entraner de nouvelles classifications.

Tableau
Tableau 8.I.
22.I.

Principales formes des lymphomes B.

Lymphomes

Anatomopathologie

Phnotypes

Particularits

Petits lymphocytes Petits lymphocytes

CD19+, 20+, CD5+, CD23+,


SigM+

Analogues la LLC B

Lymphoplasmocytaire

Infiltrat diffus de petits


lymphocytes, Cellules
lymphoplasmocytaires,
plasmocytes

CD19, CD20+, CD5-, cIgM+

Maladie de Waldenstrm
IgM monoclonale

Du manteau

Atteinte diffuse
+ nodulaire : cellules
noyau cliv

CD19+, CD20+, CD5+, CD23-,


CD10+/- CD43+, S IgM
+ SigD+

t (11 ; 14)
polypose digestive
lymphomateuse
Cycline D1

Folliculaire

Petites cellules clives


en follicules

CD19, CD20, CD5-, CD23+/- ,


CD10+, Bc12+

t (14 ; 18)

Diffus grandes
cellules

Prolifration diffuse de
grandes cellules, parfois
clives ou anaplasiques

CD19+, 20+, CD5-/+, SIg+/-

R Bcl2 : 30%

De Burkitt

Prolifration diffuse
de cellules basophiles
au noyau plurinuclol

CD19+, CD20+, CD10+, CD5-,


CD23-, SigM+

t (8; 14)
t (2; 8)
t (8; 22)
R-C-myc+
EBV+

Du MALT

Chorion infiltr par


les C. lymphodes lsion
lymphopithliale,
hyperplasie folliculaire

CD19, CD20+, CD5-, CD23-,


SigM+

Helicobater pylori :
estomac

t : Translocation, R : rarrangement

Circonstances du diagnostic

Il sagit le plus souvent de lapparition dadnopathies isoles ou associes de la fivre. Ailleurs, cest la dcouverte dune splnomgalie
ou dune localisation viscrale.
Les localisations de la sphre oto-rhino-laryngologique consistent
en une tumeur de lamygdale, volumineuse, parfois ulcre ou en une
atteinte du cavum avec otalgie et obstruction nasale. Il sagit gnralement de lymphomes grandes cellules.
Les localisations digestives, avec par ordre de frquence
dcroissante :
1. localisation gastrique dont le diagnostic est endoscopique ou histologique postopratoire. Elle est volontiers localise.
289

22

22_chap22.fm Page 290 Mardi, 9. mai 2006 2:13 14

CONNAISSANCES

2. atteintes du grle, le plus souvent ilales, elles peuvent entraner des


complications mcaniques (invagination, volvulus) ou se perforer.
3. atteinte colique ou rectale.
Les localisations osseuses sont parfois associes une atteinte
ganglionnaire, quelquefois isoles et le diagnostic peut tre difficile,
notamment au niveau du rachis.
Les localisations cutanes sont plus frquentes, parfois primitives,
isoles ou associes dautres localisations.
Latteinte du systme nerveux central peut tre isole ou associe
dautres localisations, notamment dans les lymphomes grandes cellules et les lymphomes de Burkitt, souvent lorsquil existe une atteinte
mdullaire ou testiculaire.

Bilan dextension

Il est adapt au type histologique. Outre lexamen clinique, il comporte


un examen ORL, une ponction lombaire (lymphomes agressifs), une
fibroscopie gastrique en cas de signes dappel ou de localisation ORL,
une coloscopie (lymphome du manteau), une chographie abdominale
et un scanner abdominal qui permettent de prciser la taille des masses
tumorales. On doit tenir compte aussi des signes gnraux : fivre,
sueurs, amaigrissement, augmentation de la VS, hyperfibrinmie ont
une valeur pronostique, de mme que llvation des LDH, reflet de la
masse tumorale et de la cintique cellulaire. Enfin, il faut rechercher des
anomalies immunologiques : hypo-globulinmie, immunoglobuline
monoclonale, et anticorps anti-rythrocytaires (test de Coombs). Sur
lensemble de ces examens, on peut classer le cas, selon une classification par stade, analogue celle de la maladie de Hodgkin.

volution et pronostic

Les principaux lments du pronostic sont laspect anatomo-pathologique (dans la classification actuelle, dite REAL) et 5 facteurs, dont
ltude permet dtablir un index pronostique international de gravit
(IPI) : lge (infrieur ou suprieur 60 ans), le stade Ann-Arbor (I
ou II versus III ou IV), lindice dactivit suivant lchelle de lOMS (0
ou 1 versus 2 4), le taux de LDH sriques (suprieur ou gal une
fois la normale), le nombre des localisations extra-ganglionnaires (0
ou 1 versus > 1).
Des diffrents types de lymphomes individualiss par ltude histologique, les trois plus frquents sont : les lymphomes agressifs grandes
cellules, les lymphomes indolents folliculaires et le lymphome de Burkitt. On peut en pratique considrer, en fonction du pronostic, les trois
grandes catgories de lymphomes indiques ci-dessous.

Les lymphomes de malignit trs leve

Le lymphome de Burkitt, dcrit initialement comme une maladie


endmique en Afrique, essentiellement chez lenfant, dont la localisation principale est maxillaire, le lymphome de Burkitt est remarquable
par : son association rgulire en Afrique au virus EBV et par lexistence
290

22_chap22.fm Page 291 Mardi, 9. mai 2006 2:13 14

LES HMOPATHIES MALIGNES DU TISSU LYMPHODE

danomalies chromosomiques avec translocation du gne c. myc du


chromosome 8 vers le chromosome 14 dans la rgion qui code pour
les chanes lourdes dimmunoglobuline ou vers la rgion des chanes
lgres sur les chromosomes 2 ou 22. Le lymphome de Burkitt a
depuis t dcrit sous forme sporadique dans tous les pays. Il sagit
alors gnralement dun lymphome tendu, trs rapidement volutif,
avec un tropisme mning marqu. Le lymphome de Burkitt est une
des pathologies malignes favorises par linfection par le VIH.
Les lymphomes lymphoblastiques, observs surtout chez les jeunes, volontiers de phnotype T, sont rapprocher des leucmies aigus
lymphoblastiques.

Les lymphomes agressifs

Les lymphomes B grandes cellules, qui reprsentent 40% des


LNH, sont des prolifrations de grandes cellules (centroblastiques,
immunoblastiques ou anaplasiques) de prsentation ganglionnaire
dans la majorit des cas. Les atteintes extra-ganglionnaires sont digestives, ORL, osseuses ou cutanes. Latteinte mdullaire, lorsquelle existe,
saccompagne souvent dune atteinte neuro-mninge.
Les lymphomes T et NK sont beaucoup plus rares (10 15% des
LNH) et assez diversifis (voir tableau 22.II).

Les lymphomes dvolution lente

Parfois dits indolents , ces lymphomes sont dvolution lente mais


progressive et, contrairement aux lymphomes grandes cellules, la chimiothrapie nen permet habituellement pas la gurison.
Les lymphomes folliculaires reprsentent plus de 20% des LNH. Ils
se traduisent par des adnopathies superficielles et/ou profondes avec
une infiltration mdullaire prsente dans les 2/3 des cas. Larchitecture
du ganglion est folliculaire, avec des cellules centroblastiques et centrocytiques comme dans un centre germinatif normal. Dans plus de 80%
des cas il existe une translocation t (14;18) qui transfre le gne bcl-2,
du chromosome 18 vers la rgion des gnes des chanes lourdes des
immunoglobulines sur le chromosome 14, ce qui entrane une hyperexpression de la protine BCL-2 et une rsistance lapoptose (voir
chapitre 18). Noter quau cours de lvolution, un lymphome folliculaire
peut se transformer en un lymphome diffus grandes cellules dont le
pronostic est alors trs rserv.
Les lymphomes lymphocytiques : ces lymphomes petits lymphocytes ont une volution spontane longue (plus de 10 ans) comparable celle dune LLC, avec une volution plus frquente vers une
transformation en lymphome grandes cellules, comme dans le syndrome de Richter (voir p. 271).

Les autres formes de LNH

Les lymphomes du manteau sont habituellement dissmins avec


polyadnopathies, splnomgalie, atteinte mdullaire, amygdalienne,
voire colique ralisant laspect dune polypose. Ils ont longtemps t considrs comme des lymphomes petites cellules de bon pronostic. En fait,
291

22

22_chap22.fm Page 292 Mardi, 9. mai 2006 2:13 14

CONNAISSANCES

Tableau 22.II.
8.II.

Lymphomes

Principales formes des lymphomes T.

Anatomopathologie

Phnotypes

Particularits

T priphriques

Prolifration diffuse
ou inter-folliculaire
Cellules au noyau
irrgulier

CD23+/-, CD5+/-,
CD4+>CD8

R-TCR+
Hmophagocytose
Atteinte cutane

Angioimmunoblastique

Prolifration lymphode
polymorphe
Hyperplasie vasculaire
et des cellules dendritiques folliculaires

CD3+, CD7+, CD4+

Trisomie 3 ou 5
R-TCR+, anti-muscle lisse
Coombs+

Gamma-Delta

Prolifration diffuse,
grandes cellules,
angiocentrisme

CD3+, CD5-, CD4-, CD8-

Hpato-splnique
R-

Anaplasique
grandes cellules

Prolifration diffuse
intrasinusale polymorphe de grandes
cellules au noyau
irrgulier

CD30+, CD45+/-, CD3+/-

t (2; 5)
R-TCR+ (50%)

Mycosis fongode

Infiltration de petites
cellules, noyau crbriforme,
pidermotropisme

CD3+, CD5+, CD4+

Lymphome/leucmie cellules T
de ladulte

Petites et grandes
CD3+, CD2+, CD5+, CD4+,
cellules, noyau en trfle CD25+, HLA DR+

R-TCR+, HTLV1+,
S. Cutans, Hypercalcmie

t : Translocation, R : rarrangement

le pronostic est svre avec un taux de survie 5 ans de 25%, do


limportance de les reconnatre sur des arguments prcis (tableau 21.I).
Les lymphomes B de la zone marginale du tissu lymphode associ
aux muqueuses (MALT) : ils se dveloppent partir du tissu lymphode
des muqueuses digestives ou pulmonaires. Ce sont des lymphomes B
caractriss par linfiltration des structures pithliales (lsions lymphopithliales). Dans les localisations gastriques, le lymphome peut tre
associ une infection par Helicobacter pylori et le traitement antibiotique peut, dans certains cas, entraner une rgression.
Les lymphomes crbraux primitifs : leur frquence est en augmentation. Ils se manifestent par des signes neurologiques focaliss et/ou
un syndrome dhypertension intra-crnienne. Lexamen tomodensitomtrique ou en RMN permet rapidement denvisager le diagnostic qui
est confirm par la biopsie strotaxique. Il sagit toujours de lymphomes B grandes cellules, dont le traitement repose sur une polychimiothrapie, associant cytarabine et mthotrexate fortes doses et
ventuellement une radiothrapie.
Les lymphomes des immunodprims. Au cours de linfection par le
VIH, ils surviennent dans environ 5% des cas. Il sagit de lymphomes de
Burkitt, de lymphomes grandes cellules habituellement dissmins, de
292

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LES HMOPATHIES MALIGNES DU TISSU LYMPHODE

lymphomes primitifs du cerveau ou plus rarement de lymphomes des


sreuses. Le lymphome peut aussi tre une complication dautres dficits immunitaires, soit gntiques (ataxie-telangiectasie, Wiscott-Aldrich),
soit par immunosuppression thrapeutique, notamment chez les transplants. Dans ces cas il sagit de prolifrations B, habituellement associes au virus EBV et de classement histologique difficile. Dans les
formes prcoces, la diminution de limmunosuppression et ladministration dun anticorps monoclonal anti-B peut permettre la gurison.
Les adnopathies angio-immunoblastiques. Aprs un dbut parfois
aigu, elles se caractrisent par des polyadnopathies habituellement
associes une fivre, une hpatosplnomgalie, souvent un rash
cutan, parfois des manifestations pleuro-pulmonaires. Anatomiquement, la structure ganglionnaire est efface avec une prolifration polymorphe lymphocytaire, plasmocytaire et immunoblastique, une novascularisation importante et la prsence de dpts acidophiles dans
linterstitium. Biologiquement, on note une hyperglobulinmie polyclonale, un test de Coombs positif, une anmie souvent hmolytique, la
prsence danticorps anti-muscle lisse, parfois une hyperosinophilie.
Certaines formes semblent secondaires la prise dun mdicament,
dautres sont associes ou voluent vers un lymphome immunoblastique et ds le dbut de laffection, ltude du rarrangement des gnes
montre quil sagit dune prolifration clonale T. Le traitement par corticothrapie est habituellement efficace seulement transitoirement. Les polychimiothrapies des lymphomes peuvent permettre des gurisons.
Les hmatodermies sont des lymphomes cutans cellules T dont
les aspects les plus frquents sont le mycosis fungode et le syndrome
de Sezary.
Le mycosis fungode est une hmatodermie dvolution progressive,
ralisant dabord des plaques rythmateuses, prurigineuses, puis des
tumeurs cutanes. Des adnopathies peuvent apparatre ce stade.
Laspect histologique est celui dun infiltrat polymorphe comprenant
des cellules de Sezary.
Le syndrome de Sezary est marqu par une rythrodermie diffuse,
souvent associe une pigmentation brune et un dme important.
Le prurit est souvent intense. Il existe souvent aussi des adnopathies
et une alopcie. Il sagit de la forme leucmique du mycosis fungode,
caractrise par la prsence dans le sang de cellules mononucles,
aux noyaux crbriformes, les cellules de Sezary. Lhyperleucocytose est
inconstante, les mmes cellules sont retrouves dans les ganglions et
la peau; la moelle est souvent normale. Les cellules de Sezary sont des
lymphocytes T matures, CD3 +, CD4 +. Il existe un rarrangement clonal des gnes du rcepteurs T.
Le traitement est difficile. La photochimiothrapie extracorporelle,
lassociation chloraminophne et prednisone ou les faibles doses de
mthotrexate sont les traitements les plus utiles.

Traitement

Les lymphomes de Burkitt : les formes localises sont traites


comme celles de lymphomes grandes cellules (voir ci-dessous). Les
formes dissmines par une chimiothrapie lourde comportant outre
293

22

22_chap22.fm Page 294 Mardi, 9. mai 2006 2:13 14

CONNAISSANCES

les anthracyclines, des mdicaments bonne diffusion neuro-mninge, le mthotrexate fortes doses et la cytarabine, ainsi quune prophylaxie neuromninge. Le syndrome de lyse tumorale parfois
prsent avant tout traitement doit tre prvenu lors du dbut de la chimiothrapie. Les nouvelles associations thrapeutiques permettent
une gurison dans plus de 60% des cas.
Les lymphomes agressifs : chez un sujet de plus de 60 65 ans,
le traitement repose sur une polychimiothrapie de type CHOP des
doses adaptes selon la tolrance hmatologique associe lanticorps monoclonal anti-CD20 (Rituximab). Le but est dobtenir une
rmission complte ds le traitement initial. Chez un sujet de moins
de 60 65 ans les formes localises sont traites par trois cures de
CHOP puis radiothrapie, ce qui permet la gurison dans 80 % des
cas. Les formes dissmines sans autre facteur de mauvais pronostic
sont traites par huit cycles de CHOP ou dune chimiothrapie apparente (ACVBP), ce qui permet dobtenir 60 % de rmission complte, avec plus de 30 % de survie long terme. Dans les formes
comportant dautres facteurs de mauvais pronostic on augmente les
doses du CHOP et on associe un plus grand nombre de drogues.
Toutes ces chimiothrapies sont associes un traitement intrarachidien. En cas de rechute ou de rsistance primaire au traitement
dautres chimiothrapies sont utiles, notamment laracytine et les
sels de platine, prcdant, chez les sujets jeunes, un traitement
intensif avec autogreffe de cellules souches mdullaires ou priphriques.
CHOP : cyclophosphamide 750 mg/m2/j J1 adriamycine 50 mg/m2/j J1 vincristine 1,4 mg/
m2/j J1 (maximum 2 mg) prednisone 1 mg/kg/J de J1 J5. Le cycle est rpt tous les 15 jours.

Les lymphomes folliculaires ne relvent, dans les formes localises,


que de lexrse chirurgicale ou dune radiothrapie. Dans les formes dissmines lattitude varie en fonction de limportance de la masse
tumorale. Avec une faible masse, labstention est justifie. Avec une forte
masse la chimiothrapie est indique : polychimiothrapie de type CHOP
associe lInterfron ou la Fludarabine. Une intensification doit tre
envisage dans les formes qui rechutent aprs ce traitement. Lanticorps
monoclonal humanis anti-CD20 (antigne exprim sur la plupart des
lymphomes B) (Rituximab) est de plus en plus utilis seul ou en
association.

CAS PARTICULIER DES LYMPHOMES


LIS
DES INFECTIONS VIRALES

Cest une des rares pathologies malignes dans laquelle des virus sont
certainement impliqus, dans des cas particuliers au moins.

Le virus HTLV1

Il entrane chez un petit nombre de sujets, dans la zone intertropicale,


notamment au Japon et dans les Carabes, une prolifration de lymphocytes CD4+, bien que dans la majorit de cas linfection par le virus
294

22_chap22.fm Page 295 Mardi, 9. mai 2006 2:13 14

LES HMOPATHIES MALIGNES DU TISSU LYMPHODE

soit asymptomatique. Les formes chroniques, habituellement compatible avec une longue survie, sont marques par la prsence de cellules
anormales dans le sang et une inconstante hyperlymphocytose. Les
formes lymphomateuses et leucmiques sont caractrises par
latteinte des organes hmatopotiques, et souvent digestive, osseuse,
nerveuse, cutane, pulmonaire et une hypercalcmie. Dans les formes
leucmiques lhyperlymphocytose est faite de cellules de taille trs
varie, souvent polylobes, en fleur . Le pronostic est trs mauvais.

Le virus HHV8

Responsable par ailleurs du sarcome de Kaposi, il est associ, essentiellement au cours du sida, des lymphomes des sreuses. Il est aussi
retrouv dans les syndromes de Castleman dissmins.

Le virus EBV ou virus dEpstein-Barr

Il est impliqu au cours de diverses prolifrations lymphodes : Burkitt africain et syndromes lymphoprolifratifs des immunosupprims (voir cidessus). Il est prsent dans tous les cas de lymphome crbraux primitifs,
la moiti des cas de lymphomes grandes cellules et prs de la moiti
des cas de lymphomes de Burkitt, au cours de linfection par le VIH.

Rsum
Points cls
Les lymphomes non hodgkiniens sont frquents et de prsentations trs
polymorphes.
La biopsie ganglionnaire doit de prfrence tre faite dans un centre spcialis, en
raison des implications pronostiques considrables qui en dcoulent.
La classification des lymphomes, qui sont des maladies au pronostic trs vari,
repose dabord sur lexamen anatomopathologique, mais les donnes immunologiques et cytogntiques sont trs souvent dterminantes.
Il ny pas de correspondance stricte entre laspect des cellules et le pronostic :
exemple le lymphome du manteau.
La localisation de la tumeur (cerveau, estomac, peau) est galement importante
pour le pronostic.
Tout lymphome devrait tre pris en charge dans un centre spcialis parce que le
patient bnficie des progrs diagnostiques et thrapeutiques particulirement
nombreux dans cette pathologie.

Points de dbat
La place dans le traitement des anticorps monoclonaux.
La place de lintensification thrapeutique (chimiothrapie radiothrapie
+ autogreffe).

295

22

22_chap22.fm Page 296 Mardi, 9. mai 2006 2:13 14

CONNAISSANCES

296

23_chap23.fm Page 297 Mercredi, 10. mai 2006 2:18 14

Physiologie
de lhmostase

23

LHMOSTASE PRIMAIRE
LA COAGULATION PLASMATIQUE
RGULATION NGATIVE DE LHMOSTASE
LA FIBRINOLYSE

Introduction
Lhmostase est le processus physiologique qui regroupe lensemble des phnomnes
destins limiter les pertes sanguines au niveau dune brche vasculaire.
En rompant la continuit de la monocouche de cellules endothliales, la brche vasculaire
expose les structures sous-endothliales au contact du sang, entranant ladhsion et lactivation des plaquettes au site de la lsion (hmostase primaire). Dans le mme temps,
lactivation locale de la coagulation conduit la formation de fibrine : le thrombus fait de
plaquettes agrges et de fibrine comble la brche vasculaire, arrte le saignement et
permet au processus de cicatrisation de prendre place. Lorsque celui-ci est termin, la fibrinolyse entrane la dissolution du caillot de fibrine.
Les mcanismes mis en jeu dpendent de limportance de la lsion : lhmostase primaire
suffit arrter le saignement du la lsion de capillaires alors quelle doit tre renforce
par la coagulation si le vaisseau endommag est de plus gros calibre.
Lhmostase fait intervenir le vaisseau, les plaquettes, et les protines de la coagulation.
Cest un phnomne localis, rapide, grce une auto-amplification locale, et rgul
ngativement de faon ne pas obstruer tout le vaisseau.

LHMOSTASE PRIMAIRE

Lhmostase primaire est la succession dvnements qui aboutissent


la formation dun amas de plaquettes agrges sur la brche
vasculaire.

Les intervenants

Lhmostase primaire fait intervenir le vaisseau, les plaquettes, le


facteur Willebrand et le fibrinogne.

Le vaisseau

La paroi du vaisseau comporte 3 tuniques concentriques : lintima


(tunique la plus interne) forme de lendothlium et du sous-endothlium, puis la mdia et ladventice. Les proprits de ces tuniques
sont trs diffrentes :
297

23_chap23.fm Page 298 Mercredi, 10. mai 2006 2:18 14

CONNAISSANCES

la monocouche de cellules endothliales au contact du sang est non


thrombogne : elle protge de lactivation des plaquettes. Elle rgule
ngativement la coagulation et synthtise des protines du systme
fibrinolytique.
le sous-endothlium est thrombogne : compos de macromolcules synthtises par la cellule endothliale sus-jacente (collagnes,
microfibrilles, fibronectine, thrombospondine, facteur Willebrand, glycosaminoglycanes), il provoque ladhsion des plaquettes.
les fibroblastes de ladventice portent une protine membranaire, le
facteur tissulaire, qui active la coagulation.

Les plaquettes

Formes dans la moelle osseuse partir du mgacaryocyte, ce sont


des structures discodes, anucles. Leur dure de vie est de 8
10 jours. Aprs leur mort, elles sont phagocytes par les macrophages
essentiellement de la rate, du foie, de la moelle osseuse (voir p. 190).
Des granules sont prsents dans le cytoplasme des plaquettes. Leur contenu sera secrt via le
systme canaliculaire ouvert lors de lactivation.
Les granules contiennent de nombreuses protines, spcifiques de la plaquette (facteur 4 plaquettaire, -thromboglobuline) ou non (fibronectine, thrombospondine, fibrinogne et autre facteurs
de coagulation, facteur Willebrand, facteurs de croissance, inhibiteurs de la fibrinolyse, immunoglobulines). Les granules denses contiennent de lADP, du calcium et de la srotonine

La membrane des plaquettes est forme dune bicouche de phospholipides dans laquelle sont insrs des rcepteurs pour un certain
nombre de molcules (ADP, collagne, thrombine).

Le facteur Willebrand (FW) et le fibrinogne

Ces deux protines sont prsentes la fois dans le plasma et les granules des plaquettes. Le FW est galement prsent dans la matrice
sous-endothliale, o il a la conformation ncessaire sa fixation sur la
plaquette, ce qui nest pas le cas pour le FW circulant. Le FW joue un
rle dterminant dans ladhsion des plaquettes la brche vasculaire et le fibrinogne dans lagrgation des plaquettes entre elles.

Les tapes

La lsion vasculaire entrane une vasoconstriction temporaire et met


en contact le sang avec les structures du sous-endothlium : les plaquettes vont sarrter pour boucher la brche vasculaire, avec une
succession trs rapide dvnements (Fig. 23.1).

Adhsion

Le FW du sous-endothlium sert de colle entre le vaisseau ls et


la plaquette laquelle il se fixe par lintermdiaire dune glycoprotine
membranaire : la glycoprotine Ib (GPIb). Les plaquettes peuvent galement se fixer directement au collagne du sous-endothlium par
lintermdiaire de rcepteurs spcifiques.

Activation

Ladhsion des plaquettes au sous-endothlium dclenche des


signaux intracellulaires qui aboutissent une srie de rponses :
298

23_chap23.fm Page 299 Mercredi, 10. mai 2006 2:18 14

PHYSIOLOGIE DE LHMOSTASE

changement de forme : les plaquettes deviennent sphriques et forment des pseudopodes. Les granules se regroupent et leurs membranes fusionnent avec celles du systme canaliculaire ouvert;
scrtion rapide du contenu des granules : les granules denses librent lADP et la srotonine (pro-agrgants, les granules librent des
protines qui vont participer lagrgation des plaquettes (ex. :
fibrinogne), ou lactivation de la coagulation (ex. : facteur V);
mtabolisme des prostaglandines : une phospholipase libre lacide
arachidonique des phospholipides membranaires. La cyclo-oxygnase
(Cox) et la thromboxane synthase interviennent successivement et
transforment lacide arachidonique en thromboxane A2 (TxA2), puissant agent pro-agrgant et vasoconstricteur ;
Dans la cellule endothliale, la thromboxane synthase nexiste pas. Elle est remplace par une
PGI2 synthase : lactivation conduit la formation, non pas de TxA2, mais de prostacycline (PGI2),
un puissant anti-agrgant. Laspirine peut bloquer la Cox de la cellule endothliale et diminuer
la production de PGI2, ce qui limite son effet antithrombotique, mais seulement dose leve :
cest pourquoi laspirine est utilise faible dose pour la prvention des accidents
thrombotiques.

remaniement des phospholipides membranaires : les phospholipides acides (phosphatidylsrine) prsents dans le feuillet interne de la
membrane de la cellule au repos sont transports en surface lorsque la
cellule est active. Ils sont essentiels au processus de coagulation.
Fig 23.1. Adhsion, activation et agrgation des plaquettes.
Les plaquettes reconnaissent dans le sousendothlium des protines adhsives pour
lesquelles elles ont des
rcepteurs (ex. : GPIb/
facteur Willebrand).
Ladhsion dclenche
des signaux intra-cellulaires qui provoquent le
changement de forme,
la scrtion dADP, la
synthse de thromboxane A2 (TxA2) et
lactivation de lintgrine IIb 3. Celle-ci
devient capable de fixer
le fibrinogne et les
plaquettes sagrgent
entre elles. Enfin, un
remaniement de la
membrane plaquettaire
entrane lexposition de
phospholipides procoagulants en surface.

Recrutement des plaquettes

Les produits secrts (ADP, srotonine), ou forms (TxA2) lors de


lactivation des plaquettes, ont leurs propres rcepteurs spcifiques
la surface des plaquettes : ils se fixent sur les plaquettes qui passent
proximit et les recrutent, amplifiant le processus dactivation pla

Les consquences de
lactivation sont : changement de forme, scrtion,
activation de la voie des
prostaglandines, exposition
des phospholipides acides,
recrutement et activation
de nouvelles plaquettes.

Laspirine est un inhibiteur de la cyclo-oxygnase (Cox) : elle prvient


lactivation des plaquettes en bloquant la production de TxA2 : cest
un antiagrgant plaquettaire.

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CONNAISSANCES

Lidentification des rcepteurs et de leurs mcanismes


daction a permis de proposer des mdicaments antiagrgants, dont les cibles sont
diverses :
aspirine (inhibiteur de la
cyclo-oxygnase),
ticlopidine et Clopidogrel
(inhibiteurs de lactivation
par lADP),
abciximab ou ReoPro (anticorps antiIIb3 inhibiteur de la liaison du fibrinogne IIb3).

quettaire. De plus, la thrombine, produite au terme des ractions de


la coagulation qui se droulent la surface des plaquettes (cf. plus
loin), est elle-mme un puissant agent pro-agrgant, promoteur de
laccroissement du thrombus plaquettaire.

Agrgation des plaquettes

Lorsque les plaquettes sont actives, lintgrine IIb3 (ou GPIIb-IIIa)


adopte une conformation qui lui permet de reconnatre et de fixer le
fibrinogne. Celui-ci est une protine dimrique, qui possde plusieurs sites de reconnaissance pour IIb3 active. Ces interactions
vont permettre daccrocher les plaquettes les unes aux autres pour
former un agrgat de plaquettes.

LA COAGULATION PLASMATIQUE

La coagulation plasmatique est la succession de ractions enzymatiques qui aboutissent la formation du rseau de fibrine qui enserre
lamas de plaquettes fixes sur la brche vasculaire.

Les protines de la coagulation

Elles incluent les facteurs de coagulation et les inhibiteurs physiologiques de la coagulation. Une protine membranaire prsente dans
la tunique externe du vaisseau, le facteur tissulaire, est llment
dclenchant le processus de coagulation quand une lsion vasculaire
lamne au contact du sang.
Les 12 facteurs de coagulation sont, pour la majorit, dsigns par
des chiffres romains. Ex : prothrombine = Facteur II (F. II). Une fois activs, les facteurs de coagulation portent leur nom suivi du suffixe a .
Ex : Facteur Xa (F. Xa) dsigne le facteur X activ. Ils sont regroups en
diffrentes catgories, selon leur structure et leur fonction (tableau 23.I).
Les F. II, VII, IX, et X dune part, les F. XI, XII et la prkallikrine
dautre part, sont les zymognes de srine protases, enzymes
protolytiques.
Le F. XIII est le zymogne dune transglutaminase, enzyme tablissant des liaisons covalentes entre deux protines.
Le F. V, le F. VIII (facteur anti-hmophilique A) et le kininogne
de haut poids molculaire nont pas dactivit enzymatique
mais jouent le rle de cofacteur. Pour acqurir cette fonction,
les F. V et VIII doivent tre au pralable activs par protolyse.
Le fibrinogne est le substrat final des ractions de
coagulation : protine soluble, il est transform en fibrine insoluble par la thrombine.
Les inhibiteurs physiologiques de la coagulation appartiennent
3 familles.
Les inhibiteurs de srine protases ou serpines forment des
complexes irrversibles avec leur(s) enzyme(s) cible(s). Elles
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PHYSIOLOGIE DE LHMOSTASE

incluent lantithrombine (AT), le cofacteur II de lhparine


(HCII), et plus accessoirement l1-antitrypsine et le C1-inhibiteur. LAT et le HCII ont la particularit de possder dans leur
rgion N-terminale des structures qui leur permettent de se
fixer sur certains glycosaminoglycanes, qui acclrent considrablement leur interaction avec leur(s) enzyme(s) cible(s).
Le systme de la protine C fait intervenir deux rcepteurs membranaires (thrombomoduline et EPCR) et deux protines plasmatiques, la protine C (zymogne dune srine protase) et la
protin