CHIMIOTHERAPIE ET

IMMUNOTHERAPIE
ANTIVIRALE
Dr BOLY Raïnatou
DES MI
INSSA 2023

1
 Objectifs
• Décrire les caractéristiques d’une molécule antivirale
• Faire la classification des antiviraux
• Expliquer les mécanismes d’action des principaux antiviraux
• Connaitre les limites de la chimiothérapie antivirale
• Expliquer les mécanismes de résistance aux antiviraux
• Décrire 05 molécules utilisées en immunothérapie antivirale et
donner leurs indications

2
 Plan
Introduction
1. Généralités
1.1 Définition
1.2 Intérêt
1.3 Mécanisme de base des antiviraux
1.4 Objectifs du traitement antiviral
2. Chimiothérapie antivirale
2.1 Cibles des antiviraux
2.2 Classification et mode d’action d’antiviraux
2.3 Monitoring du traitement ARV
2.4 Limites de la chimiothérapie antivirale
2.5 Résistance aux antiviraux

3. Immunothérapie antivirale
3.1 Définition
3.2 Immunothérapie en application anti infectieuse

Conclusion 3
 Introduction
• Les infections virales sont de loin les plus fréquentes et les plus diverses.
• Le nombre de médicaments antiviraux est resté faible jusqu’en 1977, date de la
découverte de l’Aciclovir par Gertrude Elion qui a reçu le prix Nobel.
• Plusieurs raisons l’expliquent :
• difficulté de manier les virus ;
• bénignité de la majorité des infections virales
• prévention réussie des principales d’entre-elles
• Cependant, la thérapeutique antivirale est confrontée aux problèmes de déficit numérique
de traitements efficaces et de résistance microbiologique diversification des
stratégies thérapeutiques
• Deux types d’activité antivirale:
• Substances virulicides: Ce sont des substances qui « tuent » ou « inactivent» le virus (forte
chaleur, eau de javel). En général incompatibles avec une thérapeutique par voie générale
(réserver surtout à la désinfection des locaux ou bien du matériel).
• Substances virostatiques: Ce sont des substances qui empêchent la multiplication virale.

Desbois, D., & Dussaix, E. (2012) 4

1. Généralités

5
 1.1 Définition
• Substances d’origines naturelle, d’hémi-synthèse, mais
surtout substances de synthèse chimique ayant une activité
contre la multiplication virale.
• Ces substances peuvent agir sur différentes étapes du cycle
de réplication du virus.
• Elles peuvent être utilisées seules ou en association dans le
traitement des infections virales

HJA FLEURY, Virologie humaine, 5è ed, MASSON, 2009

6
 1.2 Intérêt
• Épidémiologique: les traitements antiviraux ont permis de
freiner certaines épidémies d’infections virales

• Thérapeutique: cure, éradication

• Préventif: arrêt de la transmission

• Économique pour les industries, disponibilité des antiviraux

7
 1.3 Mécanisme de base des antiviraux

• Les virus étant dépourvus de toute autonomie, leur réplication se fait

entièrement par la cellule infectée, ainsi, les premières molécules à
activité antivirale in vitro vinrent des recherches sur les anticancéreux.

• Les principales infections virales disposant d’un traitement antiviral :

virus grippal, HBV, HCV, HIV, CMV, HSV, VZV.

HJA FLEURY, Virologie humaine, 5è ed, MASSON, 2009

8
 1.3 Mécanisme de base des antiviraux
• La connaissance du cycle de multiplication virale et la
caractérisation des éléments structuraux des virus (ADN
ou ARN) → développement des molécules spécifiques à
chaque infection virale d’où le spectre étroit.
• les antiviraux agissent sur une des étapes de réplication virale
et sont sans action sur les virus latents
• Peuvent être utilisés en monothérapie ou en association

HJA FLEURY, Virologie humaine, 5è ed, MASSON, 2009 9

 1.4 Buts du traitement antiviral
Les objectifs des traitements antiviraux sont:

⚫ Application en phase aigue: réduction de la gravité et de la

durée des symptômes ex: la grippe
⚫ En phase aigue de réactivation: retour à l’état de latence:
herpès labial, herpès génital
⚫ En phase chronique:
⚫ amélioration clinique (HBV) voire la guérison : HCV
⚫ Diminution de la contagiosité et la réduction de transmission materno-
fœtale : HIV
⚫ Rendre la charge virale indétectable
10
2. CHIMIOTHERAPIE ANTIVIRALE

11
 2.1 Cibles des antiviraux
• Le développement de la chimiothérapie vient d’une meilleure
connaissance du cycle de multiplication virale.

• Ces molécules sont classées selon leur action sur les étapes
du cycle de multiplication virale

12
 2.1 Cibles des antiviraux

Le cycle de réplication virale se décompose en 6 étapes:

1. Attachement du virus sur des récepteurs de la membrane cellulaire
2. Pénétration (endocytose ou fusion)
3. Décapsidation et libération du génome viral
4. Réplication: étape +++

 transcription et traduction des protéines précoces de régulation

 synthèse des acides nucléiques viraux
 production des protéines virales tardives structurales.

5. Assemblage et maturation des nouveaux virus

6. Libération des virions néoformés 13
 Cycle de réplication virale

Figure 1: cycle de réplication virale

http://www.univ-paris5.fr/ 14
2.2 Classification et mode d’action des antiviraux

• Les antiviraux agissent sur les virus au cours du cycle de réplication. Ils
ne détruisent pas les virions, mais inhibent leur multiplication.
• Selon l’étape de multiplication virale inhibée, les antiviraux sont classés
en:
 inhibiteurs de fixation
 inhibiteurs de pénétration ( fusion)
 inhibiteurs de décapsidation
 inhibiteurs de réplication
 inhibiteurs d’intégration
 inhibiteurs de maturation
 inhibiteurs de libération
N. RADJI, 2019 15
Figure 2: cibles potentielles des antiviraux
Microbe-edu.org 16
 2.2.1 Inhibiteurs de fixation
• Analogues ou ligands de récepteurs et de
corécepteurs
But : saturation des récepteurs viraux à la surface
cellulaire.
•Les plus étudiés sont le récepteur CD4 et les
corécepteurs CXCR4 et CCR5, qui fixent la
glycoprotéine GP120 de l’HIV.
 Anti CCR5: maraviroc (voie orale), inhibe l’entrée du VIH
 Anti CXCR4: bicyclames: anti CD4 actif in vitro
N. RADJI, 2019
17
2.2.1 Inhibiteurs de fixation

Figure 3: Mécanisme d’action des inhibiteurs de fusion

N. RADJI, 2019 18
2.2.2 Les inhibiteurs pénétration-fusion

• Enfuvirtide: Polypeptide synthétique (T20) qui se fixe sur la

GP 41 du VIH, empêche le changement de conformation requis
pour la fusion de l’enveloppe avec la membrane cytoplasmique
de la cellule. Il inhibe ainsi l’entrée du VIH dans les cellules
hôtes. Inhibiteur de fusion

Figure 4: Mécanisme d’action des inhibiteurs de pénétration-fusion 19

N. RADJI, 2019
 2.2.3 Inhibiteurs de décapsidation
 Amantadine (Mantadix), et son dérivé la Rimantadine
• Bloquent l’activité de la protéine M2 du virus de la grippe A
en empêchant l’acidification de l’intérieur de la vacuole
d’endocytose

• inactive sur les virus influenza B et C

20
 Mort cellulaire

Mort cellulaire

Figure 5 : Mécanisme d’action

des inhibiteurs de décapsidation
Mohamed Adnane et al. ; 2009
21
(figure adaptée)
 2.2.4 Inhibiteurs de réplication
Rappel: nucléoside-nucléotide
• Nucléoside = sucre + base. Il est phosphorylé en nucléotide par
des kinases au niveau du cytoplasme

Figure 6 : schéma de structure d'un nucléotide (Document tiré du site http ://www.snv.jussieu.fr/bmedia/coursBC planche 8)
22
 2.2.4 Inhibiteurs de réplication

• La plupart des molécules rencontrées ici sont des formes

modifiées (analogues) de nucléosides (bases puriques ou
pyrimidiques associées à un sucre)
• La modification peut porter sur la base (analogue de la base) ou
sur le sucre (analogue du sucre)
• La molécule ainsi constituée peut participer à l’inhibition
compétitive du composé normal de l’enzyme de réplication par
exemple l’ADN polymérase
• La plupart des drogues antivirales agissent sur cette étape.
• La majorité sont des inhibiteurs d’ADN polymérase virale
23
 2.2.4 Inhibiteurs de réplication

• Inhibiteurs Nucléos(t)idiques (IN)

• analogues nucléosidiques ou nucléotidiques
• inhibition compétitive (faux nucléoside)
• terminaison de chaine
• Inhibiteurs Non Nucléosidiques (INN)
• action de façon non compétitive
• fixation à proximité du site catalytique de la polymérase
inhibition (HIV)

24
 2.2.4.1 Analogues nucléosidiques

Perturbent la réplication par deux mécanismes :

• Inhibition compétitive

• Terminaison de chaine

25
 2.2.4.1 Analogues nucléosidiques

 Par substitution de sucre

Les antiherpétiques :
• Acyclovir :
• 1ère substance antivirale quasiment dépourvue de de
cytotoxicité. Pour être active, elle doit être mono (tyrosine-
kinase virale) puis di et triphosphorylée (enzymes cellulaires).
• Inhibition de l’ADN polymérase virale (encombrement du site
actif de l’enzyme), donc blocage de la chaine de réplication.
• Valaciclovir: prodrogue de l’aciclovir, meilleure
biodisponibilité et spectre d’activité.
26
Figure7: Mode d’action de l’aciclovir

Goffard, 2010 27
 2.2.4.1 Analogues nucléosidiques

Indications :
• Traitement préventif et curatif de l’herpès labial et génital
• Kératites superficielles
• Infections graves à HSV-1 et HSV-2 : encéphalite, herpès
néonatal, herpès cutanéo-muqueux extensif de
l’immunodéprimé, du transplanté de moelle, du sidéen.
• Infections graves à VZV à type d’encéphalite,
pneumopathie de l’immunodéprimé
28
 2.2.4.1 Analogues nucléosidiques
Ganciclovir :
Analogue structural de la desoxyguanosine. Bloque la réplication de
l’ADN viral. Doit être triphosphorylé.
• Indications :

• Traitement des infections disséminées à cytomégalovirus (CMV)

En transplantation :
• Traitement des atteintes viscérales
• Traitement prophylactique après greffe d'organe

• Toxicité hématologique: anémie, leucopénie, thrombopénie

29
 2.2.4.1 Analogues nucléosidiques
 Inhibiteurs nucléosidiques de la rétrotranscriptase :
• Ce sont surtout des antirétroviraux.
• Dénommés «nucléoside reverse transcriptase inhibitors, ou NRTI »
très utilisés en association.
• Leur liste est longue, on cite :
• la zidovudine,
• l’abacavir,
• la lamivudine,
• La doravirine
• La didanosine, la stavudine…

30
 2.2.4.1 Analogues nucléosidiques

 Inhibiteurs nucléosidiques de la rétrotranscriptase

• Azidothymidine (AZT ou zidovudine):

 La forme triphosphate (AZT-TP), obtenue in vivo par l’action de kinases
cellulaires, interagit avec l’ADN polymérase virale, c’est à dire avec la
transcriptase inverse ou rétrotranscriptase.

 Il en résulte, ou bien une inhibition de cette enzyme, ou bien une incorporation

de l’AZT avec arrêt de chaîne au niveau de l’ADN viral naissant.

 Cela tient au fait que l’AZT, en tant que didésoxynucléoside manque de

radical 3’OH pour accrocher de nouveaux nucléotides.
31
 2.2.4.1 Analogues nucléosidiques
 Inhibiteurs nucléosidiques de la rétrotranscriptase :

• Lamivudine (3TC):

 Mode d’action : arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN (acide

désoxyribonucléique) au niveau de la transcriptase inverse du VIH

 La lamivudine triphosphate se comporte comme substrat de la polymérase

du virus de l'hépatite B (VHB).

 L'incorporation de lamivudine-TP dans le génome du VHB bloque la

formation de l'ADN et sa réplication ultérieure.
32
 2.2.4.1 Analogues nucléosidiques
Inhibiteurs nucléosidiques de la rétrotranscriptase

• Abacavir
 Métabolisé au niveau intracellulaire en son métabolite actif, le
carbovir 5'-triphosphate (TP)

 Mode d’action : inhibition enzymatique, par blocage de

l'élongation de la chaîne d'ADN au niveau de la transcriptase
inverse et interruption du cycle de réplication virale

33
 2.2.4.1 Analogues nucléosidiques

 Par substitution de base :

• RIBAVIRINE : analogue de ribonucléoside, la base dérive de la
guanine mais le sucre reste le ribose. Doit être triphosphorylée pour
agir.
 Interférant avec des évènements précoces de la transcription virale tels que
l’acquisition de la coiffe et l’élongation des ARN messagers viraux.
 arrêt de synthèse de l’ARN et certains virus ADN

• Utilisation: VHC, VHE, VRS, Virus des fièvres hémorragiques (fièvre de lassa,
fièvre hémorragique avec syndrome rénal FHSR).
• Toxicité hématologique +++ (Anémie hémolytique); CI au cours de la
grossesse.
34
 2.2.4.2 Analogues nucléotidiques
• Dont le désoxyribose est remplacé par une chaine
oxycarbonée avec un phosphate. Spectre large
• ADEFOVIR
 Converti par les enzymes hôtes en adéfovir diphosphate qui inhibe
les polymérases virales par compétition directe de liaison avec le
substrat naturel (désoxyadénosine triphosphate) et, après
incorporation dans l'ADN viral, il provoque la terminaison de la chaîne
d'ADN.
 Indication : VIH et hépatite B
• TENOFOVIR
• Inhibiteur de la transcriptase inverse et d'une polymérase du virus de
l'hépatite B 35
2.2.4.3 Analogues non nucléosidiques

Inhibiteurs non nucléosidiques de la rétrotranscriptase

• Antirétroviraux ou NNRTI.
 Ces molécules agissent de manière non compétitive, se lient directement
à des acides aminés hydrophobes proche du site catalytique de la rétro
transcriptase sans transformation préalable.
 N’agissent que sur VIH-1.
 Du fait de la sélection de résistance, toujours associés aux NRTI ou Anti-
protéase
• Nevirapine, Efavirenz, Etravirine
• Nouveautés: Rilpivirine et Lersivirine.

36
2.2.4.3 Inhibiteurs non nucléosisdiques

Figure 8: Mécanisme d’action des inhibiteurs non nucléosidiques

37
 2.2.5 Inhibiteurs de pyrophosphate
FOSCARNET
• Acide phosphonoformique ; analogue de pyrophosphate, il
inhibe l’ADN polymérase sans phosphorylation préalable. Il
forme un complexe avec l’ADN polymérase au site de fixation
du pyrophosphate empêchant ainsi la séparation entre
pyrophosphate et nucléoside triphosphate et inhibant
l’extension.
• Indications : par voie IV CMV, HSV et VZV devenus résistants
à l’Acyclovir chez les patients immunodéprimés.
• Toxicité rénale et hypocalcémie.
38
 2.2.6 Inhibiteurs de l’intégrase :

RALTEGRAVIR, DOLUTEGRAVIR et ELVITEGRAVIR.

• L’intégrase du VIH se fixe dans le cytoplasme aux extrémités de

l’ADN, l’ensemble passe dans le noyau et se circularise avant
de s’intégrer dans l’ADN cellulaire.
• Ils bloquent cette intégration.
• Actifs sur VIH-1 et VIH-2 et toujours en association

39
 2.2.7 Inhibiteurs de la maturation : inhibiteurs de protéase

• La protéase du HIV a pour rôle de cliver des précurseurs protéiques

pour générer des protéines actives matures ;

• Sans ce clivage les particules virales produites ne sont pas infectieuses.

• Inhibent l’assemblage des nouveaux virions, les nouveaux virus défectifs

ne peuvent pas infecter d’autres cellules.

• Se logent dans le site actif de l’enzyme et bloque son activité.

• Saquinavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Atazanavir, Darunavir 40

Figure 9 : Mécanisme d’action des
Inhibiteurs de protéase
Pavie et Furelaud; 2001
(figure modifiée)
41
 2.2.8 Inhibiteurs de la libération
• La neuraminidase : permet la libération des virus néoformés
après le bourgeonnement à la surface cellulaire
• Son inhibition entraine donc une agrégation des particules
virales qui ne peuvent plus infecter les cellules voisines.
• Inhibiteurs de la neuraminidase:
• Zanamivir (Relenza*) → voie nasale
• Oseltamivir (Tamiflu*)→voie orale
• Action préventive et curative sur l’infection grippale (type A ou
B).

42
Figure 10 : Mécanisme
d’action des inhibiteurs
de neuraminidase

43
 Tableau 1. Caractéristiques pharmacologiques et indications des antiviraux

Classes Molécules Mode d’action Demi- Voie Indications

thérapeutiques vie d’administration
Inhibiteurs de la Maraviroc saturation des récepteurs 13heure Voie orale Infection à VIH
fixation viraux à la surface cellulaire s
Inhibiteurs de la Enfuvirtide empêche le changement de 3,8 Injection sous- Infection à VIH
fusion/pénétration conformation requis pour la heures cutanée
fusion de l’enveloppe avec la +/- 0,6
membrane cytoplasmique de heures
la cellule
Inhibiteurs de Amantadine/ Bloque la décapsidation virale 15 Voie orale Grippe A
décapsidation Rimantadine heures

Inhibiteurs de réplication
Analogues nucléosidiques
Acyclovir Inhibition de l’ADN VO
polymérase virale IV
Infections à
Antiherpétiques HSV 1, HSV2
Valaciclovir Inhibition de l’ADN 2,5 à 3,3 VO
VZV
polymérase virale heures
Ganciclovir Blocage de la réplication de 3heures VO Infections CMV
l’ADN viral IV
44
 Tableau 1. Caractéristiques pharmacologiques et indications des antiviraux

Analogues nucléosidiques
Azidothymidine (AZT Arrêt de chaîne au 0,5 à 3 VO Infection à VIH
ou zidovudine) niveau de l’ADN viral heures IV
naissant

Inhibiteurs Lamivudine (3TC) Arrêt de l'élongation de 5 à 7 heures VO Infection à VIH

nucléosiques la chaîne d'ADN IV Hépatite B
de la Abacavir (ABC) Blocage de l'élongation 1,54 ± 0,63 VO Infection à VIH
transcriptase de la chaîne d'ADN heures
inverse
Ribavirine Inhibition de 79 heures VO Hépatite C
l’acquisition de la coiffe VHE, VRS, Virus
Arrêt de l'élongation de des fièvres
la chaîne d'ADN hémorragiques
(Lassa virus,
FHSR)

45
Tableau 1. Caractéristiques pharmacologiques et indications des
antiviraux
Analogues nucléotidiques
Adefovir Terminaison de la chaîne 12 et 36 VO
d'ADN. heures
Tenofovir Inhibiteur de la 17 heures VO Infection à VIH
transcriptase inverse et Si Hépatite B
d'une polymérase du diphosphate
virus de l'hépatite B 40 heures
Inhibiteurs non nucléosidiques de la rétrotranscriptase
Nevirapine 45 heures PU VO
25 à 30
heures si
doses
Inhibition non compétitive réitérées
Efavirenz de la rétrotranscriptase 52 à 76 VO Infection VIH1
heures IV
Etravirine 30 à 40 VO
heures
Rilpivirine 45 heures VO

46
Tableau 1. Caractéristiques pharmacologiques et indications des
antiviraux
Inhibiteurs de pyrophosphate
Acide Inhibition de l’ADN 3,3 et 6,8 IV CMV, HSV et
phosphonoformique polymérase sans heures VZV devenus
(FOSCARNET) phosphorylation résistants à
préalable l’Acyclovir

Inhibiteurs de l’intégrase
Raltegravir Biphasique; VO Infection VIH1
Phase 1 : 1
heure;
Phase 2 : 9
heures
Inhibition de
l’intégration du
Dolutegravir génome viral à celui 14 heures VO Infection par le
de la cellule VIH1 et VIH2
Elvitegravir 03heures VO Infection à VIH1
seul et
9heures si
boosté au
ritonavir

47
Tableau 1. Caractéristiques pharmacologiques et indications des
antiviraux

Inhibiteurs de protéase

Darunavir Inhibition de 15 heures VO Infection par le

l’assemblage des VIH1 et VIH2
précurseurs
protéiques de la
Atazanavir nucléocapside et 07heures VO VIH1
des enzymes

Inhibiteurs de la libération
Zanamivir Inhibition de la 2,6-5,5 Voie Grippe A et B
libération des heures nasal
nouveaux virions e
formés
Oseltamivir 6- Voie Grippe A et B
10heures orale

48
 Association d’antiviraux
• Pour limiter l’émergence de mutants résistants, le traitement de
l’infection VIH associe différents antirétroviraux.
• Il peut s’agir de molécules agissant sur des cibles différentes
(associations divergentes comme INTI et IP) ou sur la même cible
(association convergente comme deux INTI et un INNTI).
• Le traitement initial associe deux INTI à un troisième agent: un
INNTI ou un IP.
• De nombreuses options sont validées en termes d’efficacité
immunovirologique.
• Les inhibiteurs de la protéases sont boostés par le ritonavir ou le
cobicistat qui améliorent leur biodisponibilité
49
 2.3 Monitoring du TRT

• Suivi de l’efficacité du TRT:

• mesure de la charge virale
o infections chroniques: HIV, hépatites B et C
o infection à CMV chez les greffés
• Surveillance de la toxicité
• Détection de résistance:
• tests phénotypiques
• tests génotypiques
50
2.4 Limites de la chimiothérapie antivirale

 Toxicité cellulaire
Plusieurs antiviraux Peuvent donc être
sont activés par des activés même dans
enzymes cellulaires cellules non infectées

- Toxicité médullaire: AZT, Ganciclovir, Ribavirine

- Toxité rénale: Foscarnet
- Toxicité neuropsychique: Amantadine, Rimantadine,
Vidarabine
- Troubles du métabolisme: Inhibiteurs des protéases
2.4 Limites de la chimiothérapie antivirale

 Spécificité en général étroite

 Nécessité d’un diagnostic étiologique précis
 Pas de thérapie à large spectre
 Absence de molécules efficaces pour certains
virus

52
 2.4 Limites de la chimiothérapie antivirale

 Limites de l’activité antivirale

 Difficulté à contrôler la réplication à haut niveau
 Impossibilité à éradiquer l’infection latente

 Émergence de la résistance
 apparition et accumulation de mutations dans les enzymes
cibles des antiviraux

 Coût
53
 2.5 Résistance aux antiviraux
• La résistance est liée à la sélection, lors d'une réplication virale
persistante sous traitement, de quasi-espèces préexistantes à
l'instauration du traitement qui présentent des mutations de
résistance au niveau des gènes cibles.

• Explication: erreurs spontanées , dynamique de la réplication

virale

• Facteurs pharmacologiques (difficulté d'observance ou

interactions médicamenteuses), de la puissance du traitement
antiviral et de la barrière génétique du virus vis-à-vis des
différentes molécules
54
 2.5 Résistance aux antiviraux
• Le risque est d'autant plus élevé que la barrière génétique de la
molécule est faible.

• La meilleure prévention de l'apparition de la résistance consiste

à diminuer de façon profonde et durable la charge virale.

• Le suivi virologique des patients traités repose donc sur la

quantification de la charge virale par des tests PCR ou de RT-
PCR en temps réel pour s'assurer de l'efficacité du traitement.

55
 2.5.1 Méthodes phénotypiques
• Le phénotype de résistance permet de déterminer les CI50 et
CI90 du virus cultivé in vitro en présence de concentrations
croissantes d’antiviral.
• Plus la CI50 et/ou la CI90 d’une souche virale vis-à-vis d’un
antiviral est élevée, moins la souche est sensible à cette
molécule.
• L’étude du phénotype de résistance est la méthode de référence
pour mesurer l’efficacité des antiviraux, apprécier le
retentissement des mutations sur la réplication de la souche et sa
sensibilité aux antiviraux, et enfin étudier les synergies et
antagonismes entre les différents antiviraux.
• Cependant, l’interprétation des résultats dépend de la valeur seuil
fixée définissant la résistance 56
 2.5.2 Méthodes génotypiques
• Les tests génotypiques permettent d’analyser les mutations
présentes dans les gènes cibles des antiviraux.
• Les gènes cibles sont amplifiés par PCR ou RT-PCR puis
séquencés afin d’identifier les mutations connues pour être
associées à la résistance, par rapport à une séquence de
référence.
• Cette technique permet de mettre en évidence les souches
mutées lorsqu’elles représentent au moins 20 % de la
population virale.

57
Figure 11: Tests phénotypiques et génotypiques de résistance aux antiviraux
58
3. Immunothérapie
antivirale

59
 3.1 Définition
• L’immunothérapie consiste à administrer, chez des patients, des
substances qui stimulent ou modifient leurs réponses immunitaires.

• Lorsque le besoin est de stimuler les mécanismes immunitaires, on

parle d’immunostimulation, et lorsqu’il faut diminuer les réactions
immunitaires excessives ou inappropriées, on parle
d’immunosuppression.

• L’immunothérapie tend à se développer dans la prise en charge

thérapeutique des cancers, des maladies auto immunes et des
infections post-transplantations.
60
 3.1 Définition

On distingue l’immunothérapie passive, adoptive et active :

• L’immunothérapie passive
• consiste à apporter aux patients des substances
immunologiques, générées ex vivo, qui ont des capacités
effectrices immédiatement opérationnelles après injection.
• Parmi ces substances, nous pouvons citer les anticorps
monoclonaux, les interférons et autres cytokines.
• Elle est la plus utilisée en thérapeutique antivirale

61
 3.1 Définition

On distingue l’immunothérapie passive, adoptive et active :

• L’immunothérapie adoptive consiste quant à elle à administrer

des cellules immunitaires générées et/ou sélectionnées in vitro
qui peuvent être des lymphocytes, des macrophages ou des
cellules natural killer.

62
 3.1 Définition

On distingue l’immunothérapie passive, adoptive et active :

• L’immunothérapie active a pour but de stimuler le système

immunitaire du patient pour augmenter ses défenses
spécifiquement contre une maladie, c’est l’approche vaccinale.

63
 3.2 Immunothérapie en application
anti infectieuse
• Interférons
• Interféron alpha
• Interféron béta
• Interféron gamma
• Anticorps monoclonaux
• Autres interleukines

64
 3.2.1 Les interférons
• Le mot interféron vient de l’anglais «to interfere» qui signifie
«empêcher», «gêner», «s’opposer à».
• Les IFN sont de petites protéines glycosylées (glycoprotéines)
ou non, dont la synthèse par la cellule peut être induite par des
virus et des microbes.
• Selon leur origine cellulaire et leurs propriétés biologiques, on
distingue 2 types d’interférons :
• Les IFN de type I: , , , 
• Les IFN de type II (γ) ou Interféron immun

65
 Tableau 2 : Différentes familles d’interférons
Type Familles d’interférons
IFN- IFN- IFN- IFN- IFN-γ
I I I I II
Cellules Toutes Toutes Cellules cellules cellules NK,
productrice cellules cellules; épithéliales épithéliales lymphocytes Th1
s Leucocytes Fibroblastes et lymphocytes Tc
surtout

Topologie Bras court du chromosome 9 Bras long du

du gène chromosome 12
Récepteur Commun Particulier particulier
cellulaire
Inducteur Virus et microbes intracellulaires Antigènes
principal
Fonction Antiviraux et antibactériens Activation des
principale cellules NK, des
macrophages et
des lymphocytes
cytotoxiques
66
 3.2.1 Les interférons
• Ce sont des modulateurs de la réponse immunitaire de
l’hôte vis-à-vis de l’infection virale par: production de
protéines à action anti-virale (protéinekinase,
endonucléase…) mais aussi des inhibiteurs de la
transcription et de la traduction virales
• Ne sont actives que par voie injectable (IM et SC)

67
 3.2.1 les interférons

• L’interféron alpha: Inhibiteur de la transcription,

traduction
• Entraine une dégradation des ARNm viraux et une
inhibition de la traduction
• Utilisé dans le traitement du:
• VHC (en association)
• VHB (associé à la lamivudine)
• L’interféron pégylé (lié au polyéthylène glycol) est la
forme utilisée actuellement, son action est prolongée
68
 3.2.2 Les anticorps monoclonaux
• Les anticorps dits « monoclonaux » sont
des anticorps fabriqués spécifiquement pour traiter une
maladie.

• Ils sont produits par des cellules (bactérie, levure ou cellule

de mammifère) qui ont été sélectionnées et cultivées pour
leur capacité à produire un anticorps particulier.

69
 3.2.2 Les anticorps monoclonaux
• Celui-ci a d’abord été obtenu en exposant des cellules immunitaires
rigoureusement identiques (un clone cellulaire) à une protéine dite «
protéine cible » contre laquelle ce clone a fabriqué un anticorps,
comme dans une réaction immunitaire.

• Tous les anticorps monoclonaux ont une dénomination qui se termine

par mab (qui vient de l’abréviation Monoclonal AntiBodies) :
adalimumab, dénosumab, infliximab, ustékinumab, etc.

70
 Tableau 3: Quelques exemples d’anticorps monoclonaux en application anti virale
Anticorps monoclonal
Palivizumab (Synagis®)
L’AcM RMAb pour « Rabies
Human Monoclonal Antibody »
(Rabishield®)
Ibalizumab (Trogarzo®):
Tociluzimab
Indication Mécanisme d’action Date
d’AMM
Infection à VRS IgG1 humanisée dirigée contre la protéine 1998
de fusion du virus respiratoire syncytial (Europe)
(VRS)
Immunothérapie IgG1 humaine dirigée contre un épitope 2016
passive pour la conformationnel de la glycoprotéine de (Inde)
prophylaxie post- fixation du rhabdovirus de la rage à son
exposition de l’infection récepteur
rabique
l’infection à souches IgG4 humanisée qui cible, non pas 2018
VIH-1 multi-résistantes directement un constituant du virus, mais (USA)
la protéine CD4 des lymphocytes T de
l’individu infecté, principal récepteur du
virus, bloque l’entrée du VIH dans sa
cellule-hôte, tout en maintenant la
fonction CD4 de cette dernière
formes graves de Ac monoclonal humanisé qui bloque 2021
COVID 19 en l’action des récepteurs de l’interleukine 6
association à une
corticothérapie
71
 Tableau 3 : Quelques exemples d’anticorps monoclonaux en application anti virale

Anticorps monoclonal Indication Mécanisme d’action Date

d’AMM
mAb114 Infection Ebola anticorps monoclonal neutralisant qui se lie 2022
à un épitope conservé sur la sous-unité
glycoprotéique 1 (GP1) du domaine de
liaison au récepteur (RBD)

REGN‑EB3 Infection Ebola Immunoglobulines dirigées contre des 2022

(Atoltivimab/maftivimab/odesivi glycoprotéines spécifiques de Ebola
mabebgnINMAZEB®)

72
 4. Substances virucides

• L’étude de l’activité virucide des produits désinfectants est primordiale

car les infections virales iatrogènes (transfusion) ou nosocomiales
sont devenues un problème quotidien en milieu hospitalier
• Le risque de contamination virale accidentelle du personnel soignant
est aussi une préoccupation en recrudescence du fait de la
multiplication des gestes médicaux et, en particulier, de l’utilisation de
techniques d’investigation de plus en plus sophistiquées.
• En pratique, le choix d’un produit virucide doit prendre en compte
différents critères d’efficacité, d’inocuité (ou de moindre toxicité), tant
pour les patients que pour les personnels qui auront à le manipuler, de
compatibilités avec les matériels à traiter, et également de coût

73
 4. Substances virucides
• La différence entre virus nus et enveloppés est essentielle pour
comprendre l’action des produits désinfectants et les règles
définies pour la détermination de leur activité
• En conséquence, si l’on est amené à étudier l’activité virucide
d’un produit chimique, il faut utiliser des virus nus car s’ils sont
inactivés, les virus enveloppés le seront également
• L’étude de la virucidie doit être effectuée avec des souches
virales connues pour leur résistance aux agents physico-
chimiques

74
4. Substances virucides

75
 4. Substances virucides
• Les virus, à l’instar des cellules eucaryotes, sont constitués, entre
autres, d’acides nucléiques, de protéines et lipides pouvant être
ensemble ou séparément la cible de produits désinfectants.
• L’activité des produits désinfectants est dépendante de leur
concentration, du pH, de la température, de la présence de
produits biologiques (sang, sécrétion...), de la capacité des virus à
s’agréger...

76
 Conclusion

• Les antiviraux sont des molécules à activité virostatique

• Ils agissent sur le cycle de réplication virale
• Leur développement présente diverses limites d’où la nécessité
telles que l’émergence de résistance et l’activité non virucide
• Malgré les insuffisance de cette chimiothérapie antivirale, ils
permettent pour certaines infections la guérison et pour d’autres
au moins une amélioration du pronostic de la maladie et de la
qualité de vie des patients
• L’immunothérapie pourrait être la solution pour demain

77
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Virologie, UMR - UHP – CNRS, Vandoeuvres-lès-Nancy. Département
Polluants et santé, INRS, Centre de Lorraine

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MERCI

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