Les Antiviraux

Phn Vianney Ntabaza, PhD

 ANTIVIRAUX
• La chimiothérapie antivirale se développement lentement pour 3
raisons, caractéristiques essentielles des virus:
✓Le parasitisme intracellulaire obligatoire pour le virus,
✓L’incapacité à l’autoréplication du virus,
✓Leur diversité (virus à ADN et à ARN)
❖Le grand « obstacle thérapeutique » reste le parasitisme
intracellulaire strict des virus ainsi que l’intégration du génome viral
dans le génome cellulaire
 ANTIVIRAUX
• La chimiothérapie va se heurter à 2 obstacles :
✓L’interférence avec le métabolisme cellulaire normal (risque de cytotoxicité)
et,
✓La variabilité génétique des virus (ex: la transcriptase inverse du VIH génère
une erreur par virus et par cycle de réplication)

• Les infections virales peuvent être aigues (grippe), latentes (herpesviridae)

ou chroniques (VIH, VHB,…)

• Toutefois, la thérapie antivirale va s’appuyer sur toutes les cibles potentielles

pour déstabiliser le virus
 ANTIVIRAUX
• Pour rappel, la multiplication virale comporte 8 étapes:
1. Attachement du virus sur des récepteurs de la membrane cytoplasmique,
2. Pénétration dans la cellule par endocytose ou par fusion,
3. Décapsidation qui libère le génome viral,
4. Réplication, où le génome viral détourne la « machinerie » cellulaire,
5. Transcription tardive
6. Traduction tardive
7. Formation de nouveaux virions
8. Libération de nouveaux virions
 ANTIVIRAUX
• Mécanisme physiopathologie de l’infection à VIH
 ANTIVIRAUX
• La physiopathologie des infections virales est la somme des 3 grandes
propriétés intrinsèques des virus
• Ces propriétés sont: le parasitisme cellulaire strict, leur incapacité à
s’autorépliquer et enfin une grande diversité (à ADN/ARN)
• Le parasitisme cellulaire strict explique l’existence de cellules cibles
pour ces virus:
✓Les cellules CD4+ pour le VIH),
✓Les hépatocytes pour les VHB, VHC,
✓Les corps cellulaires des neurones pour les herpes simplex virus
(HSV) et le virus de la varicelle et du zona (VZV),
 ANTIVIRAUX
✓Les monocytes/macrophages et les cellules CD34+ pour le
cytomégalovirus(CMV)
✓Les cellules épithéliales bronchiques pour les virus influenzae
(virus de la grippe)
• Le type d’infection varie en fonction de ces virus
• Les herpesviridae considérés comme de « gros » virus échappent à la
réponse immunitaire (et aux antiviraux) en produisant des leurres
(protéines)
• L’infection par le VIH est quant à elle plurifactorielle
 ANTIVIRAUX
• Le VIH va cibler les cellules CD4+ avec un corécepteur conférant au
virus un tropisme:
✓Macrophagique (CCR5) ou lymphocytaire (CXCR4)
• Ce tropisme se suivra d’une destruction lente et progressive des
cellules infectées:
✓Lymphocytes, monocytes/macrophages, cellules dendritiques, cellules
souches; responsable d’un syndrome d’immunodéficience acquis
(SIDA)
 ANTIVIRAUX
• Une atteinte tissulaire est décrite durant l’infection par le VIH avec
principalement une atteinte du système nerveux central
• L’atteinte est du à une neurotoxicité directe et une production de
métabolites neurotoxiques, responsable de la démence associée au
SIDA (ADC pour AIDS Dementia Complex)
 ANTIVIRAUX
• Mécanismes d’action des antiviraux
 ANTIVIRAUX
• Les antiviraux reposent sur deux grands principes pharmacologiques :
✓L’immunomodulation par l’administration de cytokines humaines
recombinantes (IFN-a2a et IFN-a2b) uniquement utilisées dans la prise en
charge des hépatites virales chroniques
✓L’inhibition de la réplication virale en bloquant une ou plusieurs étapes du
cycle de réplication viral
1°. Immunomodulation : stimulation de l’immunité innée et acquise
antivirale via l’administration d’interférons humains de type I
recombinants (IFN-a2A ou IFN-a2b)
 ANTIVIRAUX
2°. Inhibition liaison virus-cellule cible :
✓L’amantadine, une amine cyclique, bloque la liaison entre le virus A de
la grippe et la cellule cible
✓Le maraviroc (anti VIH) inhibe l’entrée du VIH dans ses cellules
cibles en bloquant le corécepteur du VIH, le CCR5
3°. Inhibition fusion des membranes du virus et de la cellule cible :
✓L’enfurvitide (peptide de 36 acides aminés) via l’inhibition de la
fusion des membranes entre les cellules cibles du VIH (cellules CD4
positives) et le VIH
 ANTIVIRAUX
4°. Inhibition de la réplication virale: compétitive (analogues
nucléosidiques ou nucléotidiques) ou non compétitive (blocage différent
de celui de fixation des nucléotides naturels)
✓Les enzymes cibles sont : la transcriptase inverse des virus VIH-
1 & VIH-2
✓L’ADN polymerase (pour les anti-VHB et les antiherpesviridae)
5°. Inhibition de l’intégration du génome viral au sein du génome
cellulaire
 ANTIVIRAUX
6°. Inhibition de la maturation des particules virales:
✓Ces molécules empêchent ainsi le clivage des précurseurs
polypeptidiques gag et pol viraux en protéines de structure
définitive
7°. Inhibition de la libération des particules virales : inhibition de
l’enzyme « neuraminidase » des virus de la grippe
 ANTIVIRAUX
• Médicaments existant
Mécanisme d’action Molécules & cible virale
amantadine (virus cible = virus de la
grippe)
Inhibition de la fixation virus/cellule cible
maraviroc (anti-CCR5, corécepteur
des souches VIH à tropisme « R5 »
(virus cible = VIH)
enfuvirtide ou T20 (virus cible = VIH) ;

palivizumab, anticorps monoclonal

Inhibition de la fusion des membranes
humanisé dirigé contre la protéine de
fusion (cible = virus respiratoire
syncytial [VRS]).
 ANTIVIRAUX
• Médicaments existant
Mécanisme d’action Molécules
INTI

Abacavir (virus cible = VIH); Adéfovir dipivoxil, analogue

nucléotidique (cible = VHB)

Didanosine (virus cible = VIH); Emtricitabine (virus cible = VIH)

Entécavir (virus cible = VHB); Lamivudine (virus cibles =

Inhibiteurs de la synthèse des
VIH+VHB)
acides nucléiques- Analogues
nucléos(t)idiques
Stavudine (virus cible = VIH); Telbivudine (virus cible = VHB)

analogue nucléotidique : tenofovir (virus cibles= VIH et VHB)

Zidovudine (virus cible = VIH); Ribavirine (virus cible = VHC)

Aciclovir, gancicolovir, cidofovir, famciclovir, valaciclovir,

valganciclovir (virus cibles = herpesviridae)
 ANTIVIRAUX
• Médicament existant
Mécanisme d’action
Inhibiteurs de la synthèse des acides
nucléiques
Inhibition de l’intégrase du VIH
Inhibition de synthèse protéines
tardives
Inhibition de la Protéase du VIH
Inhibition de la libération des
virions (grippe)
Molécules
INNTI, (virus cible = VIH)
Nevirapine, Efavirenz, Etravirine
Foscarnet (virus cible =
herpesviridae, le CMV
Raltégravir, Elvitégravir
Atazanavir, Darunavir,
Fosamprénavir, Indinavir,
Lopinavir, Nelfinavir,
Ritonavir,Saquinavir,Tipranavir
oseltamivir, zanamivir
 ANTIVIRAUX
• Aperçu particulier des retrovirus et des ARV
• Les rétrovirus, sont des virus à ARN de haut poids moléculaire
caractérisés par l’existence de la transcriptase inverse appelée aussi
reverse transcriptase
• Celle-ci transcrit l’ARN viral en ADN pro-viral qui va intégrer le
génome cellulaire humain
• VIH-1 & -2 restent les rétrovirus les plus fréquents
• Les différentes familles d’ARV sont: NRTI (INTI), NNRTI (INNTI), IP
et autres ARV
 ANTIVIRAUX
• Les Inhibiteurs de la reverse transcriptase du VIH
• Sont des molécules actives sur le VIH
• Bloquent la synthèse de l’ADN pro-viral à partir de l’ARN viral
• Ils agissent sur un phase précoce de la réplication virale
• Regroupent des molécules appartenant à des familles
pharmacologiques différentes
• Les analogues nucléosidiques (inhibiteurs nucléosidiques de la reverse
transcriptase, NRTI (apparus en 1987: premiers ARVs)
• Les inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase, NNRTI)
(apparus dix années plus tard (1997)
 ANTIVIRAUX
• Pour rappel
• Les analogues nucléosidiques de la RT : agissent par compétition avec
les nucléosides naturels en bloquant l’élongation de la chaîne d’ADN viral
• Deux types des molécules sont à signaler: nucléosidiques et non
✓Les nucléosidiques : prodrogues nécessitant une phosphorylation
intracellulaire (zidovudine (AZT), Zalcitabine (DDC), Didanosine,
Lamivudine, abacavir);
❑Les nucléotidiques: pas besoin de la phosphorylation (Ténofovir):VIH-1
✓Les inhibiteurs non nucléosidiques de la RT : ils agissent sur la RT en se
fixant sur le site catalytique de l’enzyme (Névirapine, Efavirenz)
 ANTIVIRAUX
• Les inhibiteurs de la protéase (IP)
• Ont une activité variable sur VIH-1 et 2 en fonction de la molécule
• Se lient sur le site actif de la protéase du VIH conduisant ainsi à la
formation de particules virales immatures donc non infectieuses
• Ils ont conduit au développement des HAART qui permet une réduction
spectaculaire de la morbidité et de la mortalité de l’infection par le VIH
• Garder à l’esprit que l’infection reste potentiellement létale et
nécessite un long traitement
 ANTIVIRAUX
• Les médicaments existant sont
✓Le ritonavir, premier IP (1996), n’est plus utilisé comme
antirétroviral
❖Il demeure par contre très souvent associé à un autre IP comme
potentialisateur du fait de son action inhibitrice sur la PgP intest et sur
le système oxydatif hépatique du CYP3A (effet boost)
✓Le saquinavir existe sous deux formes galéniques : gélules et capsules
molles
❖Les capsules: meilleure biodisponibilité (absorption x 4 + gélules)
mais ne peuvent être associées au ritonavir pour des raisons
d’intolérance digestive ; on leur préfère donc la forme gélule
 ANTIVIRAUX
✓Le nelfinavir est la seule molécule de la classe dont l’association au
ritonavir n’est pas bénéfique
✓Le lopinavir et le ritonavir sont associés dans la forme galénique
commercialisée
• Les autres IP sont: Indinavir, Lopinavir, Amprénavir,
Fosamprénavir, Atazanavir, Tipranavir, Darunavir
 ANTIVIRAUX
• Les autres ARV
• En dehors des NRTI/NNRTI et les IP, il existe pour le moment 3
molécules aux mécanismes originaux!
• Deux s’opposent à la pénétration du virus dans les cellules (T20
et le maraviroc),
• Le troisième empêche l’intégration de l’ADN pro-viral dans la
cellule qui l’héberge
 ANTIVIRAUX
• Médicaments existant et mécanismes d’action
✓L’enfuvirtide ou T20 inhibe l’entrée du virus dans la cellule hôte, en se
liant sur la gp41, agit comme un inhibiteur compétitif de la fusion
virus/cellule
❑Sa structure peptidique analogue avec le domaine HR2 de la gp41
et se lie au domaine voisin (HR1) de cette protéine virale dans le
milieu extracellulaire, bloquant ainsi la fusion entre la membrane
virale et la membrane de la cellule cible
✓Le maraviroc : empêche la liaison de la gp120 du VIH aux corécepteurs
CCR5 des chimiokines humaines
 ANTIVIRAUX
• Inhibition de l’intégrase
• Le raltégravir est un inhibiteur de l’activité catalytique de
l’intégrase du VIH.

• L’inhibition de cette dernière étape conduit à la dégradation de l’ADN

viral non intégré et bloque ainsi la réplication virale et l’infection de
nouvelles cellules
 ANTIVIRAUX
• Aperçu général de la thérapie du VIH/SIDA
• Les traitements actuels du VIH repose sur une polythérapie
• Les monothérapies et les bithérapies ne doivent plus être
employées.
• Trois molécules d’au moins deux classes thérapeutiques
différentes doivent être associées
• En première intention, il reposera sur l’association de 3 molécules
(tri-thérapie, comprenant généralement 2 NRTI et, soit un NNRTI,
soit 1 Inhibiteur de Protéase
 ANTIVIRAUX
• Le traitement antirétroviral permet :
✓De limiter la réplication du VIH à un seuil non détectable et;
✓De restaurer en partie le statut immunitaire du patient mais
n’éradique pas le virus de l’organisme
• Le traitement est lourd et très contraignant:
✓Contraintes horaires, alimentaires ou galéniques
✓Suivi médical et biologique régulier pour évaluer à la fois l’efficacité
et la toxicité
✓Effets indésirables d’intensité variable
 ANTIVIRAUX
• Interactions médicamenteuses
• Émergence de résistances aux diverses molécules médicamenteuses
• Observance non facile à obtenir; des schémas d’administration en
une seule prise par jour sont proposés
• Depuis 2015, l'OMS recommande également l'utilisation des ARV
pour la prévention du VIH, en particulier pour les femmes
enceintes, les jeunes enfants et les populations clés exposées au
risque du VIH
 ANTIVIRAUX
• Prévention basée sur les antirétroviraux (ARV): Avantages
• Le risque de transmission du virus au partenaire sexuel indemne peut
être réduit de 96%
• Prophylaxie pré-exposition (PrEP) pour le partenaire séronégatif
réduit la transmission essentiellement chez les hétérosexuels
discordants, gay
• Prophylaxie post-exposition (PPE): prendre des ARV dans les 72
heures suivant une exposition au VIH pour prévenir l’infection
• Élimination de la transmission mère-enfant (ETME) (+- 45 %)
 ANTIVIRAUX
• L’OMS recommande plusieurs options pour la prévention de la TME
(PTME):

✓ L’administration des antirétroviraux aux mères et aux nourrissons,

pendant la grossesse, à l’accouchement et pendant la période post-natale

✓On peut aussi proposer le traitement à vie pour les femmes enceintes
séropositives, quelle que soit la numération des CD4.
 ANTIVIRAUX
• Quand démarrer le traitement?
• Le plus tôt possible ! L’OMS recommande de mettre en route le TAR
chez toute personne diagnostiquée VIH+
• Avec quel médicament commencer le traitement?
✓Association tenofovir + emtricitabine suivi de abacavir et lamivudine;
pour INNTI prendre l’association les associations à base d’Efavirenz
✓Pour les combinaisons incluant un inhibiteur de la protéase,
atazanavir/ et darunavir sont les molécules recommandées
 ANTIVIRAUX
✓Le raltegravir quant à lui est utilisé dans les combinaisons comprenant un
inhibiteur de l’intégrase
✓De plus en plus, on recommande les thérapies sans INTI en raison de leur
toxicité
• Quand changer de médicaments ?
• Lorsque la charge virale remonte à plus de 200 copies/ml (DHHS) ou
lorsqu’elle dépasse les 50 copies/ml (IAS)
• Changer pour quels médicaments ou quelles
combinaisons ?
• Lors d’un échec thérapeutique, préconiser préférablement 3 (DHHS)
molécules actives