Master de biologie médicale de la Faculté de Pharmacie au CICM-Mali

ANTIVIRAUX

Dr Dramane KANIA
PharmD, Msc, PhD
Centre MURAZ, Bobo-Dioulasso, Burkina Faso
Email : draka3703@yahoo.fr
Introduction
• L’histoire du développement des antiviraux débute en 1963 avec la
commercialisation de l’Idoxuridine, puis suivirent:
⎻ l’Aciclovir au début des années 1980
⎻ la Zidovudine en 1987: 1er antirétroviral
⎻ les inhibiteurs de neuraminidase en 1999: Oseltamivir et Zanamivir.
• Un très grand essor du nombre d’antiviraux:
⎻ 1995: Arrivé des antiprotéase
⎻ 2014: Développement des antiviraux à action directe  HCV
• Antiviraux  Révolution du traitement du VIH et du HCV
• Ce qui n’est pas le cas pour les autres virus pour lesquels l’arsénal
thérapeutique reste encore trop limité
Introduction
• L’activité antivirale des antiviraux peut être évaluer par:
⎻ des tests phénotypique qui nécessite l’isolement préalable du virus
en culture cellulaire (« antivirogramme »)
⎻ des tests génotypiques qui permettent de détecter les mutations du
virus associées à une résistance.
o largement développés pour tous les virus
o leur interprétation nécessite des bases de données exhaustives et
mise à jour régulièrement
• La réponse clinique à un traitement antivirale dépend à la fois de
la sensibilité du virus, de l’efficacité et de la toxicité/tolérance
de l’antiviral, et de paramètres liés au patient (observance).
Définition
• La chimiothérapie antivirale est l’utilisation thérapeutique de
molécule chimiquement synthétisées capables d’interférer
avec le métabolisme du virus pour inhiber plus ou moins
complètement son cycle de multiplication; elle consiste à
introduire dans l’organisme des molécules de synthèse pour
inhiber la multiplication virale (antiviraux)

• Les antiviraux sont des substances inhibitrices qui bloquent la

multiplication virale; Ce sont des virostatiques qui ne sont pas
actifs sur les virus en phase de latence
Développement lent et difficile de la chimiothérapie antivirale

• Dues à 3 propriétés intrinsèques des virus:

⎻ Leur parasitisme intracellulaire strict
⎻ Leur incapacité à s’autorépliquer
⎻ Leur diversité (Virus à ADN, à ARN)
• La chimiothérapie va se heurter à 3 obstacles :
⎻ L’interférence avec le métabolisme cellulaire normal (risque de cytotoxicité)
⎻ La variabilité génétique des virus
⎻ Son incapacité à éradiquer l’infection virale latente.
• Action virostatique et non virucide
• Le développement de certains vaccins a ralenti le développement d’antiviraux
Développement de la chimiothérapie antivirale

A été grandement facilité par l’avènement des techniques de

biologie moléculaire:
• Compréhension du cycle de multiplication virale
• Enzymes virales = cibles spécifiques
• Elaboration de techniques de diagnostic rapide
• Prescription précoce d’une thérapeutique antivirale adéquate
favorisant son efficacité
 Traitement des infections virales
• Ne vise pas directement les virus eux-mêmes; une fois fabriqués, les virus sont
par eux-mêmes métaboliquement inertes, et leurs constituants ne peuvent être
détruits sans risque pour les constituants cellulaires de l’hôte

• Vise la fabrique à virus (nos cellules), où elle prétend rectifier le

métabolisme, inhiber la déviation métabolique qui mène à la synthèse des
constituants viraux, sans altérer le métabolisme cellulaire normal, sans
cytotoxicité

• Les antiviraux applicables à l’organisme sont « virostatiques » et non

virucides
Cibles virales de la chimiothérapie
Chacune des étapes du cycle de multiplication d’un virus
constitue la cible potentielle d’une molécule antivirale:
⎼ Attachement
Inhibiteurs d’Entrée/
⎼ Pénétration Décapsidation
⎼ Décapsidation
Inhibiteurs de
⎼ Synthèse des protéines et
Réplication / Intégration
des AN viraux
⎼ Assemblage, maturation Inhibiteurs
d’Assemblage / Sortie
⎼ Libération des virions
 Phases initiales
Ici la chimiothérapie antivirale consiste à inhiber soit l’étape
d’attachement soit l’étape de pénétration

Exemple :

• Enfuvirtide : Inhibiteurs d’entrée du VIH

• Amantidine : Inhibiteur de la décapsidation du virus influenza A

 Synthèse des acides nucléiques
Les molécules visent à inhiber de façon spécifique les enzymes de
réplication des génomes viraux (ADN polymérase, ARN polymérase,
transcriptase inverse)

On distingue :
• les analogues nucléosidiques. Ex: Aciclovir, Zidovudine, Abacavir, Ribavirine.

• les analogues nucléotidiques. Ex: Adéfovir (VHB), Ténofovir (VHB, VIH), Cidofovir
(CMV et HSV)

• les analogues de pyrophosphate. Ex: Foscarnet (HSV, VZV, CMV, HHV-6)

• les inhibiteurs non nucléosidiques: Inhibition de la RT en se fixant à proximité du

site actif de l’enzyme. Ex : Névirapine, Efavirenz, Delavirdine (VIH-1)
 Phases tardives

Ce sont des molécules qui inhibent la morphogenèse des

particules virales:

• les inhibiteurs de protéase. Ex : ritonavir, saquinavir, indinavir,

amprénavir, lopinavir, tipranavir (VIH)

• les inhibiteurs de la neuraminidase. Ex : Zanamivir,

oseltamivir (virus influenza A et B)
 Enfuvirtide VIH: Antirétroviraux
Zidovudine
Stavudine Anti-CCR5 6 classes
Zalcitabine d’antirétroviraux
Didanosine Raltégravir
Emtricitabine Elvitégravir
Lamivudine Dolutégravir
Abacavir
Ténofovir
disoproxil
Ténofovir INRTI Anti-INTEGRASES
alafénamide INNRTI
Nelfinavir
Saquinavir
Névirapine Indinavir
Efavirenz Azatanavir
Rilpivirine IFs Lopinavir
Etravirine Amprénavir
Délavirdine Fosamprénavir
Darunavir
IPs Ritonavir

Maraviroc
Cycle de réplication des virus influenza et cibles thérapeutique

Zanamivir
Oseltamivir
Laninamivir
Péramivir
 Liste des antirétroviraux disponibles pour le VIH

Entrée/ Réplication / Intégration Assemblage/

Décapsidation Sortie
Anti- Inhibiteur INTI INNTI Inhibiteurs Inhibiteurs de
CCR5 de fusion Analogues de Analogues de d’Intégrase Protéase
(anti-gp41) nucléotides nucléotides
Maraviroc Enfuvirtide Zidovudine Ténofovir Névirapine Raltégravir Nelfinavir
Stavudine disoproxil Efavirenz Elvitégravir Saquinavir
Zalcitabine Ténofovir Rilpivirine Dolutégravir Indinavir
Didanosine alafénamide Etravirine Azatanavir
Emtricitabine Délavirdine Lopinavir
Lamivudine Amprénavir
Abacavir Fosamprénavir
Darunavir
Ritonavir
 Liste des antirétroviraux disponibles pour les Virus à ADN

HBV Herpèsvirus
Entrée/ Décapsidation - -
Réplication/ Analogues de Polymérase Entécavir Aciclovir
Intégration nucléosides Telbivudine Valaciclovir
Penciclovir
Famciclovir
Ganciclovir
Valganciclovir
Analogues de Polymérase Adéfovir Cidofovir
nucléotides Ténofovir Brincidofovir
Polymérase Foscarnet
Terminase pUL56 Létermovir
Kinase UL97 Maribavir
Assemblage/ Sortie - -
 Liste des antirétroviraux disponibles pour les Virus à ARN
HCV Influenza
Entrée/ M2 (matrix protein 2) Amantadine
Rimantadine
Décapsidation
Réplication/ NS5A Daclatasvir
Elbasvir
Intégration Lédipasvir
Ombitasvir
Velpatasvir
Polymérase NS5B Sofosbuvir (analogues de nucléosides)
Dasabuvir
Polymérase Favipiravir

Assemblage/ Inhibiteurs de protéase Asunaprévir

Vaniprévir
Sortie Simpévir
Paritaprévir
Grazoprévir
Voxilaprévir
Inhibiteur de la Zanamivir
Neuraminidase Oseltamivir
Laninamivir
Péramivir
Limites de la chimiothérapie antivirale
• La toxicité
⎻ L’intrication des synthèses virales et cellulaires explique la toxicité
potentielle de toutes les molécules antivirales.
⎻ Exemples: néphrotoxicité, troubles digestifs, toxicité hématologique,
neurotoxicité, acidose lactique, réactions cutanées, trouble du
sommeil, hépatotoxicité, troubles du métabolisme glucido-lipidique,
lipodystrophie.

• La résistance virale
⎻ La résistance virale est la conséquence d’une inhibition incomplète
de la réplication du virus soumis à la pression sélective du traitement
antiviral
 Limites de la chimiothérapie antivirale

• La latence virale
⎻ Les antiviraux disponibles actuellement n’agissent que sur les
virus en phase de multiplication.
⎻ Ainsi l’élimination des virus présents sous forme latente dans les
ganglions nerveux sensitifs est impossible.
• Coût des molécules
⎻ Il s’agit d’une problématique centrale pour les pays pauvres.
⎻ En effet une politique de réduction des coûts des antiviraux pour
nos pays ainsi que l’accès à des médicaments génériques
constituent des enjeux majeurs.
QUESTIONS ?