LES ANTIRÉTROVIRAUX

Dr IBRAHIMA AMADOU
Pharmacien Biologiste
FMSB UGa
HGG
Objectifs
1. Définition de l'infection par le VIH
2. Marqueurs de substitution de l'infection par le VIH
3. Classification des agents antirétroviraux
4. Combinaisons de médicaments pour le traitement HAART
5. Effets indésirables du traitement antirétroviral
6. Interactions médicamenteuses
7. Quand commencer le traitement antirétroviral ?
8. Objectifs de la thérapie HAART

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Plan

● Généralités
● Classification des ARV
● Inhibiteurs de la transcription inverse (ITI)
● Inhibiteurs de protéase (IP)
● Inhibiteurs de fusion (FI)

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 Chronologie
● 1979 Premier cas ● 1987 Approbation de l'AZT
reconnu ● 1989 La prophylaxie de la
● 1981 Rapport dans PCP devient la norme
● 1997 Approbation de la
MMWR, NEJM protéase I et de l'ITR non
● 1984 Découverte du nucléosidique
virus VIH ● 2002 Les thérapies
● 1985 Mise au point de la antirétrovirales mondiales
sérologie VIH deviennent plus réalistes
grâce aux médicaments
génériques.
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 Chronologie
● Infection par le VIH
○ Patient infecté par le virus VIH qui n'a pas développé de sida
immunologique ou de maladie définissant le sida.
● SIDA immunologique
○ Patient infecté par le VIH et dont le nombre de cellules CD4+
est inférieur à 200 cellules/mm3.
● SIDA clinique
○ Patient chez qui a été diagnostiquée une maladie définissant
le sida.
○ Ex : candidiase œsophagienne, CMV, lymphome, MAI/MAC,
PCP, sarcome de Kaposi, cryptococcose.
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 Marqueurs de substitution de l'évolution de la
maladie à VIH
● Nombre de cellules CD4+ (cellules/mm3)
○ Mesure l'ampleur de la destruction immunitaire
○ Le niveau normal est de 500 à 1400 cellules/mm3
○ Utilisé pour déterminer la nécessité d'une prophylaxie contre
l'Infection Opportuniste
○ Utilisé en conjonction avec la charge virale pour déterminer le
moment d'initier une thérapie ARV

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 Marqueurs de substitution de l'évolution de la
maladie à VIH

● Charge virale (copies/mL)

○ Mesure l'ampleur de la réplication virale
○ Utilisée pour évaluer la réponse au traitement ARV
○ Diminution de 1 log (10 fois) après 2 à 8 semaines,
indétectable (< 50 copies/mL) après 4 à 5 mois

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 Thérapie antirétrovirale

● La thérapie antirétrovirale hautement active (HAART)

est la recommandation actuelle en matière de
traitement.

● Objectifs de la thérapie antirétrovirale hautement

active
○ Diminuer la CV jusqu'à des niveaux indétectables
○ Préserver et augmenter le nombre de lymphocytes T CD4
○ Prévenir la résistance
○ Maintenir le malade dans un bon état clinique
○ Prévenir les infections secondaires et les cancers

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 Obstacles à la réussite de la thérapie
antirétrovirale

● Il est peu probable que les antirétroviraux

éradiquent le VIH.
○ Le traitement dure toute la vie
● Toxicité à long terme
○ Toxicité mitochondriale
○ Troubles lipidiques
○ Anomalies de la composition corporelle
● Résistance aux médicaments

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 Classification des ARV

● Inhibiteurs de la transcription inverse (ITI)

○ Analogues nucléosidiques (NRTI)
○ Analogues nucléotidiques (NRTI)
○ Analogues non nucléosidiques (INNTI)

● Inhibiteurs de protéase (IP)

● Inhibiteurs de fusion (FI)
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Inhibiteurs de la transcription inverse (ITI) NRTIs
● Subissent principalement une excrétion
○ excrétion rénale SAUF
■ La zidovudine (AZT) subit une glucuronidation.
■ L'abacavir est métabolisé par l'alcool déshydrogénase.
● Ne présentent pas d'interactions médicamenteuses avec le P-450
● Restrictions alimentaires limitées
○ Prendre en dehors des repas : zidovudine, lamivudine, stavudine,
ténofovir, zalcitabine, emtricitabine. 17
Inhibiteurs de la transcription inverse (ITI) NRTIs
● Prendre à jeun : didanosine
○ (sauf en cas d'association avec le ténofovir)
● Effets indésirables du groupe
○ Acidose lactique avec stéatose hépatique

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Inhibiteurs de la transcription inverse (ITI) NRTIs
● est phosphorylé trois fois, comme son analogue naturel, et
ensemble, ils entrent en compétition pour la transcriptase
inverse.
● Le médicament triphosphaté inhibe la transcriptase inverse.
Cependant, lorsque la transcription se poursuit, le médicament
triphosphate est incorporé dans l'ADN.
● L'incorporation d'analogues nucléosidiques interrompt la synthèse
de l'ADN et déstabilise le double brin d'ADN viral. 19
Inhibiteurs de la transcription inverse (ITI) NRTIs
Interaction entre la didanosine et le ténofovir

● Le ténofovir (TDF, Viread) augmente les taux de

ddI.
● Il peut être pris avec de la nourriture

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Analogues non nucléosidiques (INNTI) NNRTI

● Nevirapine (NVP, Viramune) 1996

● Delavirdine (DLV, Rescriptor) 1997
● Efavirenz (EFV, Sustiva®) 1998

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Analogues non nucléosidiques (INNTI) NNRTI
Mécanisme d’action

● Ils se lient directement et de manière non compétitive à la

transcriptase inverse du VIH et bloquent l'activité de la
polymérase en déréglant la partie catalytique de l'enzyme.
● Contrairement aux INTI, les INNTI ne nécessitent pas
d'activation au sein de la cellule. Les INNTI sont des inhibiteurs
non compétitifs de la transcriptase inverse du VIH-1.

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Analogues non nucléosidiques (INNTI) NNRTI
● Métabolisme hépatique - aucun ajustement posologique rénal n'est
nécessaire
● Une seule mutation confère une résistance croisée à tous les INNTI
disponibles.
● En raison de la lourdeur des comprimés et du manque de puissance, la
delavirdine est rarement utilisée.
● Nombreuses interactions médicamenteuses avec le P-450
● Effets indésirables de groupe :
○ augmentation des taux de transaminases
○ éruption cutanée (névirapine > delavirdine > éfavirenz 23
Effets indésirables des INNTI
● ↑ de l'AST/ALT à 5 fois le niveau normal ;
○ observée dans 8,9 % des cas

● Hépatite symptomatique
○ observée dans 4 % des cas

● Éruption cutanée observée chez ½ de ces patients

● La plupart des événements surviennent au cours des
6 premières semaines de traitement,
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Effets indésirables des INNTI

EFV

● Effets sur le SNC

○ sédation, insomnie, rêves intenses, vertiges, confusion,
sentiment de "désengagement".

● Tératogénicité
○ -médicament de catégorie D (classification FDA de la
sécurité des médicaments pendant la grossesse) 25
Inhibiteurs de la Protéase
● Saquinavir-HGC (SQV-HGC, Invirase®) 1995
● Ritonavir (RTV, Norvir®) 1996
● Indinavir (IDV, Crixivan®) 1996
● Nelfinavir (NFV, Viracept®) 1997
● Saquinavir-SGC (SQV-SGC, Fortovase®) 1997
● Lopinavir/ritonavir (KAL, Kaletra®) 2000
● d'autres...
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Inhibiteurs de la Protéase: Mécanisme d’action

● Ces médicaments inhibent les enzymes

(protéases) qui scindent les protéines virales. La
formation de polypeptides et d'enzymes
essentiels est ainsi réduite.
● Cela conduit à la production de nouveaux virus
immatures et non fonctionnels, qui ne sont pas
capables d'infecter de nouvelles cellules. 27
Inhibiteurs de la Protéase: Mécanisme d’action
● Métabolisme hépatique - pas d'adaptation posologique au
niveau rénal
● Nombreuses interactions médicamenteuses
● Restrictions alimentaires
○ Prendre tous les médicaments avec de la nourriture
○ SAUF : Indinavir : prendre à jeun s'il n'est pas associé au ritonavir
● Effets indésirables de classe
○ Hyperglycémie, lipodystrophie, hyperlipidémie (sauf atazanavir),
augmentation des transaminases, troubles gastro-intestinaux. 28
Inhibiteurs de la Protéase: Gestion des effets
● Hyperlipidémie
○ Surveiller les lipides : au départ, 3 à 6 mois après l'instauration du traitement, annuellement.
○ La pravastatine et l'atorvastatine peuvent être utilisées.
● Intolérance gastro-intestinale :
○ Début : 1ères doses
○ VNF (30-40%)>fos-APV,rLPV,RTV,SQV>IDV
○ Prévention/gestion :
■ Nausées
● Prendre avec de la nourriture ou une petite collation (non recommandé pour le VID non
boosté)
● Antiémétiques avant l'administration de la dose
■ Diarrhée :
● Antimotilité (peut être fourni avec la première ordonnance)
● Carbonate de calcium (500 mg bid) 29
Inhibiteur de Fusion
● Nouvelle classe d'agents ARV
● Premier agent approuvé en 2003 Enfuvirtide, T-20
(Fuzeon®)
● Mécanisme d'action :
○ Se lie à la sous-unité gp41 de l'enveloppe virale, empêchant le
changement de conformation nécessaire à la fusion des
membranes virales et cellulaires.
● Le T-20 est un peptide de grande taille qui doit être
administré par injection. 30
T-20
● Forme posologique :
○ Poudre pour injection SC,
○ Dose adulte : 90 mg SC bid
● Points de conseil au patient :
○ administrer par voie sous-cutanée dans la partie supérieure du
bras, de la jambe ou de l'estomac (ne pas injecter dans la région
navale, le tissu cicatriciel, une ecchymose ou un grain de beauté,
ou dans une zone présentant une réaction au point d'injection).
○ alterner les sites d'injection
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T-20
● Effets indésirables :
○ Réactions au point d'injection (généralement légères à modérées,
mais pouvant être graves) :
■ démangeaisons, gonflement, rougeur, douleur ou sensibilité,
induration, nodules et kystes.
■ Infections au point d'injection (il faut apprendre la technique d'asepsie
!)
● Rares réactions d'hypersensibilité
○ (éruption cutanée, fièvre, nausées, vomissements, frissons, rigidité,
hypotension, élévation des transaminases)
● Coût : 20 à 25 000 dollars par an ! 32
ARV couramment utilisés au Cameroun
INTI
● AZT (Zidovudine),
● D4T (Stavudine),
● 3TC (Lamivudine), IP
● DDI (Didanosine), ● IDV (Indinavir),
● TFV (Tenofovir) ● NFV (Nelfinavir)
● RTV (Ritonavir) Norvir®)
INNTI ● SQV (Saquinavir)
● NVP (Nevirapine), EFZ ● KAL (Lopinavir/ritonavir)
(Efavirenz) Kaletra®)

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ARV couramment utilisés au Cameroun
HAART
● d4T/3TC/NVP ou d4T/3TC/Efavirenz ou AZT/ddI/efavir ou
NVP ou AZT/DDI/Lopinavir& Ritonavir (Kaletra)
● PMTCH (Prévention de la transmission mère-enfant)
○ AZT pour les femmes enceintes à partir de 28 semaines
○ NVP pour les femmes enceintes avant l'accouchement
○ AZT au nouveau-né après l'accouchement
○ (autres régimes)
● Prophylaxie après un contact sanguin ou sexuel
○ TFV

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Absorption des ARV
● Un certain nombre d'ARV ont besoin d'un pH bas dans
l'estomac pour être dissous (et absorbés) : IDV, Les agents
qui réduisent la production d'acide gastrique peuvent
altérer l'absorption de l'IDV.

○ les antiacides
○ Antagonistes des récepteurs H2 (par ex. ranitidine)
○ Inhibiteurs de la pompe à protons (par ex. oméprazole)
○ Comprimés à croquer de ddI (tampon)

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Distribution
● Liaison avec les protéines :
○ INTI (sauf ABC) : < 25%
○ ABC, NVP, IDV : 50-60%
○ EFV, autres IP : >98%

● La plupart des médicaments contre le VIH se lient à l'alpha-1

glycoprotéine acide ou à l'albumine ; les taux de protéines
peuvent varier d'un patient à l'autre et au sein d'un même
patient.
● Les interactions médicamenteuses par liaison aux protéines ne
sont généralement pas pertinentes sur le plan clinique dans le
cadre d'un traitement antirétroviral.

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Métabolisme
● Réactions de phase I :
○ via le système du cytochrome P450

● Réactions de phase II :
○ glucuronidation, sulfatation, etc.

● Réactions de phase I : les plus pertinentes

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Métabolisme
● Cytochrome P450
○ Il existe de nombreux sous-types :
○ CYP1A2 : théophylline
○ CYP2C9 : phénytoïne, tolbutamide
○ CYP2D6 : antidépresseurs, codéine
○ CYP3A : antihistaminiques, cisapride, benzodiazépines,
etc.

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Métabolisme
● CYP3A :
● Métabolise tous les IP et les INNTI
● Il existe de grandes différences entre les patients en ce qui
concerne l'activité du CYP3A.
● Les substrats du CYP3A sont vulnérables à de nombreuses
interactions médicamenteuses.
○ inhibition enzymatique : effet direct
○ induction enzymatique : maximale après 1 semaine

39
Métabolisme

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Interactions entre les médicaments anti-VIH eux-mêmes
: INTI

● Deux types d'interactions sont les plus importants :

● Ne pas combiner 2 INTI qui nécessitent les mêmes
enzymes pour la phosphorylation intracellulaire :
○ d4T + AZT
● Ne pas associer le TDF à la ddI
○ Augmentation de la toxicité de la ddI
○ Perte de la réponse immunologique
○ Réponse antivirale sous-optimale dans les schémas QD avec EFV

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Interactions entre les médicaments anti-VIH eux-mêmes
: IP

● Tous les IP sont des substrats du CYP3A.

● Le ritonavir est souvent ajouté pour "augmenter" les
concentrations plasmatiques de 1 à 2 autres IP.

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 Effet des rifamycines (antituberculeux) sur les
médicaments ARV
SQV IDV NFV APV LPV NVP EFV

Rifampin -84% -89% -82% -82% -75% -37% -25%

Rifabutin -40% -32% -32% -15% 0 -16% 0

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 Efavirenz + rifampin
● La plupart des lignes directrices recommandent
d'augmenter la dose à 800 mg par jour pour compenser
l'effet de la rifampicine.
● les patients ont souvent un taux plasmatique d'EFV élevé

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 Efavirenz + rifampin
● La rifampicine réduit les taux de NVP de 37 %.
● Là encore, les patients peuvent souvent avoir des taux de
NVP adéquats.
● Autres problèmes : toxicité hépatique ?

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 Interaction: Conclusion
● Les interactions médicamenteuses peuvent avoir des effets
très importants :
● Thérapie ARV sous-optimale
● Toxicité
● Si possible, demander un suivi thérapeutique des
médicaments (TDM) afin d'exclure toute interaction
médicamenteuse défavorable.

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Déficience des organes : Clairance
● L'insuffisance rénale affecte la clairance des :
● INTI (tous sauf ABC)
● L'insuffisance hépatique affecte la clairance des :
○ INTI (ABC)
○ INNTI
○ IP

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 Protocole ARV et suivi en laboratoire

Protocoles Labo follow-up

1a d4T/3TC/NVP CD4, VL, ALT

1b d4T/3TC/Efavirenz CD4, VL

2 AZT/DDI/Lopinavir& CD4, FBC,

Ritonavir (Caletra) fasting chol.
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 Protocole ARV et suivi en laboratoire
Protocoles Labo follow-up

1a d4T/3TC/NVP CD4, VL, ALT

1b d4T/3TC/Efavirenz CD4, VL

2 AZT/DDI/Lopinavir& Ritonavir CD4, FBC,

(Caletra) fasting chol.

Veuillez noter :
1a : 1ère ligne pour les hommes et les femmes en âge de procréer et en cas de grossesse
1b : alternative en 1ère ligne en cas d'intolérance à la NVP, d'hépatotoxicité, et si la NVP est
contre-indiquée
Ne pas utiliser l'éfavirenz pendant la grossesse (anomalies fœtales) 49
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 Critères de changement de thérapie
● Non-suppression de l'ARN du VIH à des niveaux
indétectables en 4 à 6 mois
● Détection répétée du virus dans le plasma après la
suppression initiale à des niveaux indétectables
● Toute augmentation significative reproductible (>3 fois)
de l'ARN du VIH
● Diminution persistante du nombre de CD4
● Détérioration clinique 51
Fin…

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