Virus des hépatites

Objectifs
• Citer 4 types de virus responsables des hépatites et donneur
leur famille d’appartenance
• Décrire la structure des Virus des hépatites
• Citer les différents modes de transmission des virus des
hépatites
• Décrire la démarche diagnostique d’une hépatite virale B aiguë
• Décrire la démarche diagnostique d’une hépatite virale B
chronique
• Interpréter le diagnostic sérologique d’une hépatite virale B
• Décrire la démarche diagnostique d’une hépatite virale due à
VHC

2
Plan
• Généralités

• Historique et Classification

• Virus des hépatites A et E

• Virus de l’hépatite B (HBV)

• Virus Delta (HDV)

• Virus de l’hépatite C (HCV)

• Conclusion

3
 Généralités
Définition « Hépatite virale »: Atteinte hépatique
infectieuse due à un virus hépatotrope
Virus hépatotropes : Virus à tropisme hépatique
─ Confirmés : A, B, C, D, E, F,
─ Discutés : G,TTV (“Transfusion Transmitted Virus”)
Symptomatologie identique quelque soit le virus
Intérêts
─ Epidémiologique
─ Diagnostique
─ Thérapeutique 4
 Généralités
Virus des hépatites ≠ ++ virus cytolyse
hépatique avec site principal de réplication ≠
cellule hépatique :
- Virus du groupe Herpès (EBV, CMV, HSV, VZV)
-Arbovirus (V. fièvre jaune…)
- Virus de fièvres hémorragiques (V. Lassa, Marburg, Ebola)

!!! même s’ils peuvent provoquer une cytolyse

hépatique, ils ne sont pas classés parmi les
« virus des hépatites » 5
Virus des hépatites : Historique
1964 : virus de l'hépatite B (VHB) (Ag Australia, Blumberg):
virus à ADN (Hepadnaviridae)
1973 : virus de l'hépatite A (VHA) (microscopie électronique,
Feinstone): virus à ARN (Picornavirus)
1977 : virus de l'hépatite Delta (IF, Rizzetto): virus ARN (Viroïde)
1989 : virus de l'hépatite C : virus à ARN (Flavirus/Hepacivirus)
1989 : virus de l'hépatite E : virus ARN (Hepevirus)
1995 : virus de l’hépatite G : virus à ARN (Flavivirus)
1997 : virus TT : virus ADN (Cercoviridae)

Caractères communs : hépatotropisme 6

Hépatites entériques
• Virus de l’hépatite A (VHA) : Hepatovirus,ou
Heparnavirus Picornaviridae

• Virus de l’hépatite E (VHE): Hepevirus , Hepeviridae

• Virus nus, résistant dans le milieu extérieur

• Transmission féco-orale : eau et aliments +++

 Hépatites épidémiques

7
Hépatites entériques
• Transmission possible :
• Sang, relations sexuelles

• Hépatites aiguës
• Asymptomatiques chez l’enfant

• Formes fulminantes de l’adulte (VHA)

• Décès de la femme enceinte (VHE)

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Hépatites sériques
• Virus de l’hépatite B (VHB) Orthohepadnavirus ;
Hepadnaviridae
• Virus enveloppé, résistant

• Virus de l’hépatite D (VHD) : Deltavirus ; virus

satellite
• Virus de l’hépatite C (VHC) : Hepacivirus ,
Flaviviridae Virus enveloppé, fragile

9
Hépatites sériques

• Transmission produits biologiques

• sang (HBV, HDV, HCV)

• relations sexuelles (HBV, HDV)

• transmission mère-enfant (HBV)

• Hépatites aiguës ; Hépatites chroniques

10
 VHB : Historique
• 1964 : Découverte de l’ Ag HBs en Australie (Ag Australia) par
Baruch Blumberg dans le sérum d’un aborigène souffrant d’une
hépatite post-transfusionnelle
• 1970 : Identification du VHB dans le sérum au ME par Dane
• 1975 : L’équipe de Maupas, de Tours, publie les premiers résultats
d’une vaccination contre l’HBV utilisant comme source vaccinale
l’Ag HBs purifié à partir de plasmas de porteurs chroniques
• 1986 : Premier vaccin mondial obtenu par génie génétique et
commercialisé est un vaccin contre l’hépatite B

11
 VHB : Définition-Intérêt
• Définition
• Maladie du foie due au virus de l’Hépatite B
• Inflammation du foie
• Intérêt
• Clinique :
• évolution vers la chronicité et le CHC (carcinome
hépatocellulaire)
• 2ème cause mondiale de cancer après le tabac.

12
 VHB : Définition-Intérêt

• Intérêt
• Epidémiologique :
• Importance du problème de santé publique posé par ce
virus
• Vaccination efficace existe,
• baisse importante de l’incidence du cancer du foie.
C’est dire l’enjeu de la vaccination
• Thérapeutique :
• Nombreuses molécules thérapeutiques pour améliorer
l’évolution en cas d’hépatite chronique active

13
 VHB: Classification du virus

• Il appartient au groupe VII : virus enveloppé à ADN

avec reverse transcription (RT).

• Famille : Hepadnaviridae (pour hepatitis dna virus)

• Genre : Orthohepadnavirus
• Espèce type : virus hépatite B (VHB)
• Génotype : 8 (A à H)
• Sous-génotypes : plusieurs

14
 VHB : Morphologie-Structure

Deux types de particules virales :

─ Particules infectieuses sphériques de 42 nm (particules de
Dane) = virion complet infectieux

─ Des enveloppes vides de 22 nm non infectieux (billes et

bâtonnets)

─ Concentration en particules de Dane peut atteindre

dans le sang :
-109 particules virales/ml,
- titre très inférieur à celui des enveloppes vides (1013 ou
plus/ml)
15
 VHB : Morphologie-Structure

Virus de l’Hépatite B observé au microscope électronique

(Coloration négative)
- Petites particules sphériques et pléomorphiques 20 à 22 nm de
diamètre ;
Formes tubulaires ;
- Virus entier enveloppé de 42 nm de diamètre. (X400.00)

16
Structure d’un Hepadnavirus (VHB)

17
Morphologie-Structure

18
 Organisation du génome de HBV
4 gènes chevauchant : C, P, S, X
Gène C (Capside)
C Protéine de capside C : Ag-HBc
preC/C Protéine soluble E : Ag-Hbe

Gène P (Polymérase)
Transcriptase inverse (RT)
RNase H (liée à la RT)
Terminal protein (TP)
Gène S (Surface)
Glycoprotéines d’enveloppe : Ag-HBs

preS1/preS2/S L (large)
preS2/S M (medium)
S S (small)

Gène X (Transactivateur)
Protéine transactivatrice X : Ag-HBx
 Les protéines

Protéine C, Ag HBc et Ag HBe

•Ag HBc : structure tertiaire de la molécule. on
parle d'antigénicité conformationnelle.
•L'antigénicité est portée par la forme
dégradée de la capside

20
 Les protéines

Polymérase
Reverse transcriptase (ADN polymérase ARN dépendante).

•Elle a une activité enzymatique ADN polymérase ARN/ADN

dépendante possédant des homologies avec la transcriptase inverse.

•Une activité RNase H dégradant les ARN des hybrides ADN/ARN

21
 Les protéines

Protéine X
•Protéine régulatrice. Bien que de taille variable (146 a 154
acides aminés), la protéine X est codée par un gène très
conservé.

• Cette protéine est probablement associée à la

cancérogénèse liée au VHB.

22
 Les protéines virales

•Protéine S et Ag HBs : 3 types de molécules HBs

•Grande protéine (préSI/préS2/S)
•Moyenne protéine (préS2/S)
•Petite protéine ou protéine majeur (S)
Les sous types du VHB
–antigènes spécifiques : déterminant "a" commun
– deux paires de déterminant mutuellement exclusif :
– "d" ou "y" et
–"w" ou "r".

23
 Les protéines virales

– Les virus "adw" sont ubiquitaires,

– les virus "ayw" : Afrique et Europe,
– les virus "adr" : Océanie et Extrême Orient
– les virus "ayr« : Inde et Vietnam

24
Génotypes – sous génotypes

25
 Réplication
• Attachement virus aux cellules hépatiques (Rc NTCP)
• Décapsidation dans le cytoplasme
• Pénétration du génome dans le noyau
• Formation d’ADN double brin, circulaire, superenroulé
• Transcription
• ARN prégénomique et ARNm subgénomique
• Traduction des ARNm subgénomiques
• Encapsidation de l’ARN prégénomique
• Synthèse d’ADN par le TI
• Dégradation de l’ARN prégénomique
• Acquisition de l’enveloppe dans le (Réticulum endoplasmique)
• Sortie par bourgeonnement

26
 Epidémiologie

• Les pays de forte endémie

• (Afrique sub-saharienne et Asie du Sud-Est)

Ag-HBs > 8 % de la population générale : Sénégal

• Les pays de Moyenne endémicité :

• 2-7% (Méditerranée)

• Les pays à faible taux d'endémie

• moins de 0,5 % de la population est porteuse du virus

28
 Réservoirs du virus

• Semble être strictement humain (Il existe peut être

chez certains singes)

• Seul virus enveloppé à pouvoir résister dans le milieu

extérieur pendant plus de 7 jours.

29
 Réservoirs du virus

On retrouve l'antigène de surface (Ag HBs) dans toutes les

sécrétions des sujets infectés :
- sang et ses dérivés, le sérum et les plaies (108 à 109
virions/ml)
- sperme, les sécrétions vaginales et la salive (107 virions/ml)
- urines, les selles, la sueur, les larmes et le lait maternel
(présence d'ADN viral).

30
 Transmission – Facteurs de risque
- Transmission
- exposition percutanée (IV, IM, S/C, I/D)
- exposition de la muqueuse

- Facteurs de risque
- hétérosexuels : (partenaires multiples surtout)
- sources inconnues
- drogués
- homosexuels
- contact domestique
- personnel soignant
31
 Contamination
• Contact étroit
─Transmission intra-familiale fréquente
─Transmission dans les collectivités (institutions pour malades
mentaux et handicapés, prisons)
─Morsure
─Brosse à dent
• Périnatale
• sécrétions cervicales et vaginales à la naissance
• lait maternel
• salive

32
 Contamination

• Parentérale et nosocomiale
─Toxicomanes
─Tatouages
─Personnels soignants : accident d'exposition au sang (AES),
─Par transfusion de sang et de produits dérivés très réduite
─Transmission par les chirurgiens infectés aux patients opérés
(chirurgie dentaire, stomato, profonde, cardiaque)

33
 Contamination

• Parentérale et nosocomiale
• Mésothérapie
• Acupuncture
• Surfaces ou objets inertes en milieu hospitalier
(contamination des surfaces par des
microgoutelettes de sang
34
 Tropisme cellulaire
• Hépatotropisme
• Les cellules hépatiques.
• Autres organes :
• Cellules mono-nucléées, (sang, moelle
osseuse).
• Les lymphocytes : réservoir viral
extrahépatique.

35
 Manifestations

• Incubation : 50 à 100 jours

• Formes aigües :
• Pré-ictériques
• Ictériques (rares)
• Formes asymptomatiques +++
• Formes fulminantes (-1%)
• Formes chroniques (10%)

36
Histoire naturelle

37
Histoire naturelle

Les 3 phases de l’infection à VHB

38
 Cinétique des marqueurs en cas
d’Hépatite B aigue avec guérison
Incubation Infection aigue (Guérison précoce (Guérison
4-12 sem. 2-12 sem. 12-24 sem.) 24-48 sem.)

Symptômes
Ag HBe Ac anti-HBe
ADN VHB

Total anti-HBc

Ac anti-HBs
Ag HBs IgM anti-HBc

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100
39
Délai après contamination (semaines)
CDC
Evolution cinétique des différents marqueurs
sérologiques d’une hépatite B aiguë
Hépatite

Ag HBs
ADN du VHB
Anti-HBc
Ag HBe
ALAT
Anti-HBe
contage
Anti-HBs
IgM anti-HBc

//
1 MOIS 6 MOIS - 1 an Années
Hépatite B aiguë Hépatite B guérie
40
 Cinétique des marqueurs en cas
d’Hépatite B chronique
Incubation
4-12 sem.
Aigue Chronique
(6 mois)) (années)

Ag HBe Ac anti-HBe
ADN-VHB
Ag HBs
Ac anti-HBc Totaux

IgM anti-HBc

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Années
41
Délai après contamination ( Semaines ) CDC
 VHB : Indications du diagnostic
• Diagnostic de l’infection par HBV
• Suivi de l’infection par HBV, traitée ou non
• Recherche du statut immunitaire d’un sujet vis-à-vis de
HBV
• Dépistage
• chez la femme enceinte au cours du 6e mois de
grossesse,
• lors des dons de sang, d’organes, de tissus et de
cellules.
42
 Diagnostic virologique

Marqueurs directs Marqueurs indirects

AgHBs Anti-HBs
ADN Polymérase

ADN

(Capside Anti-HBc
AgHBc)

AgHBe Anti-HBe
 Diagnostic virologique HBV

Direct
Recherche virus et constituants :
• ME, Immuno-ME sur sérum
• Recherche qualitative et quantitative
du génome (ADN) :
▪ Hybridation sur foie, sérum
▪ PCR sur foie, sérum, lymphocytes
▪ PCR temps réel sur sérum ou plasma
(quantification, seuil à 100 copies)
44
 Diagnostic virologique HBV
Direct :
• Antigènes :
▪Ag HBs : - Hépatocytes (cytoplasme)
- Sérum (ELISA, MEIA, RIA, Aggl)
▪Ag HBc : - Hépatocytes (noyau)
- Sérum non décelable
▪Ag HBe : - Sérum (spécificités e1, e2…)

- Culture :
▪ Cellulaire très difficile
▪ Chimpanzés sensibles

45
 Diagnostic virologique

Indirect (1/4) :
ELISA, MEIA (Microparticles Enzym Immuno-
Assay), RIA (Radio Immuno-Assay)
▪ Anti-HBc : totaux IgG+M et IgM
▪ Anti-HBs : IgG
▪ Anti-HBe : IgG

46
 Diagnostic virologique

Indirect : Marqueurs pour la sérologie

• Ag-HBs
• Produit en grande quantité
• Marqueur d’infection débutante, chronique
• Marqueur de contagiosité

• Ac anti-HBs
• Anticorps protecteurs
• Témoin d’infection ancienne
• Efficacité de la vaccination (titre > 10UI) 47
 Diagnostic virologique
Indirect : Marqueurs pour la sérologie

• Ag-HBe Ac anti-HBe
• Témoins de réplication Apparition quand Ag-HBe
virale disparaît
• Infection débutante Arrêt de la réplication
virale
• Disparition = guérison
Mutation en preC
• Infection chronique Intérêt pour le suivi
• Disparition = évolution thérapeutique
favorable mais Remplacé par la
• Mutation en preC : charge virale
évolution défavorable
48
 Diagnostic virologique
Indirect : Marqueurs pour la sérologie

• Ag-HBe Ac anti-HBe
• Témoins de réplication virale Apparition quand Ag-HBe
• Infection débutante disparaît
Arrêt de la réplication
• Disparition = guérison
virale
• Infection chronique Mutation en preC
• Disparition = évolution Intérêt pour le suivi
favorable mais thérapeutique
• Mutation en preC : Remplacé par la charge
évolution défavorable virale

49
 Diagnostic virologique

Indirect (4/4) : Marqueurs pour la sérologie

• Ag-HBc
• Non détecté dans le sérum
• Détecté dans les biopsies hépatiques

• Ac anti-HBc
• IgM : infection récente
• IgG: infection ancienne
50
 Marqueurs de réplication virale

Marqueurs directs Marqueurs indirects

- Ag HBs - IgM anti-HBc
- Ag HBe
- ADN viral
- Ag HBc intra-hépatocytaire

Autres
- Ag pré S1, rapport Ag pré-S1/Ag-HBs
- Ac anti-HBc IgM “ultra-sensible” 51
Résumé : virus de l’hépatite B (VHB)
Ag HBs
Ag HBc
Ag HBe

Anti-HBs
Anti-HBc
Anti-HBe
52
Algorithme du diagnostic sérologique de l’hépatite B

53
Ag Anti- Anti-HBc Ag Anti- ADN
HBs HBs IgM total HBe HBe du VHB Interprétation

+ - + + + - + Réplication virale
(virus sauvage)

Réplication virale
+ - + + - + +
(virus mutant préC)

Hépatite aiguë
+ - + + - + - résolutive
+ - - + - + - Porteur sain
- - + + - - - Sujet en voie
de guérison
Immunisation post-
- + - + - + - infectieuse (Guérison)
Immunisation
- + - - - - -
post-vaccinale
54
 Limites des tests sérologiques
Pas d'information sur le niveau de réplication virale

Apparition tardive de l’Ag-HBs après exposition :

56 jours après contact infectant

Faux négatifs :
• Ag-HBs: mutation du gène S
• Ag-HBe: mutation du gène pré-C/C

Interprétation parfois difficile :

• Ac anti-HBc isolés
• immuno-dépression

55
 Charge virale HBV : techniques

Détermination de la quantité de virus dans

le sang :
- Amplification génique
PCR quantitative
PCR en temps réel (Taqman)

- Amplification du signal
DNA branché (hybridation)

56
Charge virale HBV : indications

• Détection précoce de l’infection (1 semaine)

• Distinction porteurs sains/ chroniques
• Suivi des patients infectés
• Sérologie non informative : Ac anti-HBc isolé

57
 Charge virale HBV : indications

• Détection des «mutants pré-C» : Ag-HBe négatif

• Réactivation d’HBV (immuno-déprimés)
• Efficacité d’un traitement antiviral
• Protocoles thérapeutiques
• Transfusion ?

58
 Résumé : virus de l’hépatite B (VHB)

- Ag HBs  Infection en cours

- IgG anti-HBc  Contact avec le VHB
- IgM anti-HBc  Hépatite aiguë
(+ si réactivation virale)
- Anti-HBs  Guérison de l’infection
(vaccination)
- Ag HBe  Réplication virale
(en cas de virus sauvage!!!)
- Anti-HBe  Arrêt de la réplication virale
- ADN viral  Réplication virale

59
 Résumé : virus de l’hépatite B (VHB)
Portage
HEPATITE CHRONIQUE
PORTAGE INACTIF A VIRUS SAUVAGE
- Transaminases normales - Transaminases élevées
- Ag HBs (+) > 6 mois - Ag HBs (+) > 6mois
- Ag HBe (-) – Anti-HBe (+) - Ag HBe (+) – Anti-HBe (-)
- ADN < 104 copies/ml - ADN ≥ 105 copies/ml

HEPATITE CHRONIQUE
A MUTANT PRECORE
- Transaminases fluctuantes
- Ag HBs (+) > 6mois
- Ag HBe (-) – Anti-HBe (+)
- ADN ≥ 104 copies/ml

60
 Carcinome primitif du foie (CPF)
ou Carcinome hépatocellulaire (CHC)

• Ces cancers surviennent généralement plusieurs décennies

après l’infection initiale (20 à 30 ans).

• CHC à HBV est particulièrement fréquente

- en Asie et en Afrique Noire (60-80%)
- plus faible en Europe et au USA (20-30%)

• Recherche des marqueurs HBV (sérum, foie)

Différents cas Ag HBs+, HBV-DNA+ (100, 1000 copies/cellule)
Ag HBs-, HBV-DNA+ (1 copie/10 ou 100 cellules)
La PCR permet de retrouver de l’HBV-DNA dans 60% des tumeurs
Ag HBs-

Suivi échographique et dosage alpha-foetoprotéine.

61
 Hépatites fulminantes B
 Rares, 0,1 à 1% des hép.aiguës (décès++/greffe Foie urgent)

 Elles peuvent être « pures » ou le résultat d’une co-infection

HBV+ HDV (Hep.Delta)

 Se présentent sous l’angle des marqueurs HBV comme une

hépatite aiguë d’évolution très rapide
 Marqueurs dans le sérum :
HBV DNA 10-30% (disparaît très vite)
Ag HBs 10-80%
Ag HBe 10%
anti HBs 20-30% (titres faibles)
IgM anti HBc ≈ 100% (titres élevés)
anti pré S1/pré S2 fréquents
62
 Le traitement
Interféron alpha 2b/2a pégylé (Introna, Schering; Roferon,
Roche)
Analogues nucléosi(ti)diques:
Lamivudine 3TC (Zeffix, GlaxoWellcome, 1998)
Emtricitabine FTC (Emtriva, Gilead, 2003)
Adéfovir Adv (Hepsera, Gilead, 2002)
Entécavir ETV (Baraclude, BMS, 2005)
Ténofovir TDF (Viread, Gilead, 2006)
FTC+TDF (Truvada, Gilead)
• Tous les analogues sauf Adv et Etv sont actifs sur le VHB et
le VIH (attention au situation de monothérapie!)
63
 Prévention
• Mesures d'hygiène
• Séroprophylaxie (des gamma-globulines peuvent être
données lors d'un contact avéré pour éviter la forme
fulminante ).
• Vaccination :
Ag HBs, préparé par génie génétique
- Genhevac B
- Engenerix B

64
 Prévention

• Vaccination : 3 doses espacées de 1 mois

• Qui ?:
• les agents de santé ;
• les personnes se livrant à des
comportements à haut risque (notamment
les rapports sexuels sans préservatif, les
rapports sexuels avec de multiples
partenaires, le partage d'aiguilles) ;

65
 Prévention

• Vaccination : 3 doses espacées de 1 mois

• Qui ?:
• tous les bébés ;
• les adolescents ;
• les gens vivant avec des personnes infectées par le VHB ;
• les personnes vivant dans des régions ayant des taux élevés
d'infection à VHB

66
 Que retenir du virus de l’hépatite B??

•Virus assez résistants, transmission contact (mère-

enfant, familial, sanguin, sexuelle)

•Faible chronicité (10% sauf chez les nouveau-nés

80%), à l’origine de cancer à 20-30 ans.

•Diagnostic essentiellement sérologique

•Traitement spécifique (antiviraux)

•Prévention: dépistage et vaccin

67
 Virus de l’hépatite D ou delta (VHD)
- Pas de position taxonomique définitive : (comparable aux viroïdes
des plantes) agent viral satellite de l’HBV
- Antigène delta (Ag HD) découverte en 1977 par Rizzetto dans les
noyaux d’hépatocytes de patients atteints d’hépatite chronique
-Ce nouvel antigène nucléaire était distinct des Ag HBs et des Ag HBc du
VHB
- Genre : Deltavirus avec au moins 3 génotypes (65% à 75% de
similarité en nucléotides)

68
 Morphologie-Structure
• Le VHD est un petit virus de 37 nm de diamètre.

• Son enveloppe est formée de membranes lipidiques où sont

ancrées les glycoprotéines du VHB qui portent l'Ag HBs

• les enveloppes du VHD et du VHB ont en commun les trois

glycoprotéines portant l'Ag HBs.

• l'enveloppe dérivée du VHB renferme deux constituants

spécifiques du VHD : le génome et les protéines delta.
 Virus de l’hépatite D ou delta (VHD)
-Génome :
-ARN circulaire, de polarité négative, de 1.700
nucléotides associé à une protéine delta codée par un
gène du virus existant sous 2 isoformes :
- une protéine (sHD): 194-195 AA de 24 kDa
- une protéine (LHD) : 214 AA de 27 kDa
- Enveloppe dérivée de l’HBV, portant les 3 formes d’Ag
HBs
• Elles portent l’antigénicité Delta (Ag HD). Cet Ag HD peut être
détecté dans le foie ou le sérum de patients ou d’animaux
infectés (chimpanzé ou marmotte )
70
Morphologie-Structure
Structure de la particule virale delta

72
Morphologie-Structure

73
 Pouvoir pathogène

• La co-infection est à l'origine d'une hépatite aiguë.

• Le virus B disparaît après l'hépatite et la réplication du
VHD s'annule progressivement.
• Cependant des hépatites fulminantes dues à une
infection simultanée par le VHB et le VHD sont décrites
(estimée à 5% des cas).
 Pouvoir pathogène
VHD et immunodépression
• Environ 5 à10 % de la population VIH-positive est
infectée par le VHD.
• On remarque alors une persistance prolongée de
l'antigénémie HD alors qu'elle est fugace lors de la
primo-infection chez le sujet non-immunodéprimé
 CoinfectionHBV + HDV

93% 5% 2%

Guérison Hépatite Hépatite

fulminante chronique

Cirrhose
Carcinome hépatocellulaire
 Surinfection HBV + HDV

2% 5% 93%
Guérison Hépatite Hépatite
fulminante chronique

Cirrhose
Carcinome hépatocellulaire
 Traitement et prévention de l'hépatite B et de
l'hépatite D

Traitement des infections chroniques

Les Interférons (IFN)
• La vidarabine et la vidarabine mono-phosphate
• Les nouvelles thérapeutiques: Les analogues de
nucléosides.
• La lamuvidine: Utilisé contre le VIH,
• La vaccinothérapie : Des études sont actuellement en
cours.
Traitement et prévention de l'hépatite B et de l'hépatite D

Traitement des infections très sévères

• La transplantation hépatique est envisagée dans le
traitement des cirrhoses décompensées et des
hépatites fulminantes.
• L'infection par le VHB et VHD aurait alors un
meilleur pronostic que l'infection par le VHB seul.
Traitement et prévention de l'hépatite B et de l'hépatite D

Prévention de l'infection par le VHB

• Ces vaccins reposent actuellement sur des protéines
obtenues in vitro après recombinaison génétique.
• L'ancien vaccin inactivé
• (Hévac-B).Sa commercialisation est arrêté depuis 1993.
• Les vaccins obtenus par recombinaison génétiques
• Genhevac B Pasteur
• Engerix B
• HB-vax
Un rappel tous les 5 ans est préconisé.
Traitement et prévention de l'hépatite B et de
l'hépatite D

Prévention de l'infection par le VHD

• La prévention d'une infection au virus de l'hépatite
D à pour but d'éviter la co-infection VHD-VHB et la
surinfection du VHD chez les porteurs de l'Ag HBs.
• La prévention de la transmission du VHB est le seul
moyen efficace de lutte contre une co-infection.
• Elle se fait par vaccination contre le VHB.
 Diagnostic virologique

Indications

- Diagnostic étiologique d’une hépatite aiguë ou chronique

chez personne à risque dans contexte d’infection par VHB
(co-infection ou surinfection)

- Initiation et suivi du traitement

82
 Outils de diagnostic HDV
DIAGNOSTIC DIRECT

Recherche du virus et/ou de ses constituants

 Microscopie électronique : peu performante
même si  1011 virions
 Recherche Ag VHD - sérum : ELISA, WB
- foie : IF
 Recherche ARN VHD : rt PCR

DIAGNOSTIC INDIRECT

Recherche anticorps ELISA : IgM, IgG

83
 Diagnostic virologique
Co-infection
• Diagnostic repose sur détection marqueurs de VHD
associée présence IgM anti-HBc et Ag HBs
• On constate inhibition réplication du VHB par VHD
• IgM anti-HBc témoignent infection récente par VHB
• Ag HD très précoce, rarement détecté (fugacité)
• Ac anti-HD apparaissent 2 à 3 sem après début
symptômes

84
 Diagnostic virologique
Surinfection
• Virémie VHD précède apparition Ac anti-VHD
• IgM anti-HBc non décelées
• IgG anti-HD et IgM anti-HD simultanément dans
hépatites B- delta chroniques

85
 Evolution des marqueurs B et delta au cours des
co-infections et des surinfections

Evolution de l’infection à VHD

Marqueurs
Phase aiguë Chronicité Guérison
Coinfection Surinfection
------------------------ ------------- ------------- ----------- -----------
Ag HBs +/- + + -
IgM anti-HBc + - - -
Ag HD +/- +/- - -
IgM anti-HD +/- + + -
IgG anti-HD +/- + + +
ARN HDV + + + -
Ag HD intrahépatique + + + -

86
 Que retenir du Virus de l’hépatite
Delta (VHD)
• Virus toujours associé à l’HBV, transmission contact
(mère-enfant, familial, sanguin, sexuelle)

• Chronicité selon situation : Surinfection >> Co-

infection x 10, risque de cirrhose et cancer plus élevé (20
ans).
• Diagnostic essentiellement sérologique

• Traitement difficile (Interféron?)

• Prévention: dépistage et vaccin VHB

87
Virus de l’hépatite C (HCV)

Historique
• 1989 : VHC identifié par l’équipe de Michael Houghton
• 1990 : Premier test sérologique
• 1991: 1er virus découvert par utilisation exclusive de
techniques de biologie moléculaire

• Totalité génome VHC clonée et séquence analysée

• Comparaison séquences de souches isolées dans différentes

régions du monde permit individualisation des génotypes
viraux (types et sous-types)

88
Virus de l’hépatite C (HCV)
Caractères virologique
• Famille : Flaviviridae
• Genre : Hepacivirus
• 6 génotypes avec nombreux sous-types
• Multiple quasi-espèces
• Particules virales 55- 65 nm de diamètre
• Génome : ARN monocaténaire, linéaire
de polarité positive env. 6,9 Kb
• Capside: icosaédrique
• Enveloppe : dérivée membranes périnucléaires, sur laquelle sont
ancrées 2 glycoprotéines d’enveloppe virale E1 et E2 associées deux
à deux
• Réplication : cytoplasmique
89
Virus de l’hépatite C (HCV)

Structure Enveloppe

Capside
(core)

Glycoproteines
ARN Viral (9400 nucleotides)
d’enveloppe
55-65 nm

90
Virus de l’hépatite C (VHC)
Génome

91
Virus de l’hépatite C (HCV)

Multiplication virale
• Homme seul réservoir de virus
• N’existe à ce jour aucun modèle cellulaire permettant production
stable de particules virales infectieuses
• Cycle réplicatif au niveau cytoplasmique
• Virus se fixe sur Rc cellulaire (nature controversée)
• Après endocytose, décapsidation dans cytoplasme l’ARN viral
sert d’ARNm pour synthèse protéines virales et de matrice
pour la réplication du génome
• Encapsidation puis bourgeonnement nucléocapside dans
lumière endoplasmique où elle s’enveloppe
• Particules virales néoformées transportées puis secrétées par
exocytose
92
Schéma hypothétique du cycle cellulaire
du VHC

93
Virus de l’hépatite C (HCV)

Viabilité – Résistance physico-chimique

• VHC sensible à de nombreux désinfectants :
• hypochlorite de sodium à 1%,
• éthanol à 70%,
• glutaraldéhyde alcalinisé à 2%,
• formaldéhyde
• Stabilité
• à 37°C pdt 60 mn et à 56°C pdt 30 mn,
• mais pas à une température > 60°C
• Ne peut être inactivé par l’exposition aux UV

94
 Hépatite C : épidémiologie
• Infections = 170 millions de personnes

95
Hépatite C : Epidémiologie Prévalences

• Pays occidentaux : 0,6 à 2,3 %

• France: 1,1 %
• Asie
• Chine : 3%
• Inde 0,9 %
• Pakistan : 2,4 à 6,5 %
• Afrique
• Égypte : 22 %
• Afrique sub-saharienne : 1à 2 %

96
Hépatite C : Epidémiologie
Modes de contamination
• Transfusion sanguine (avant)
• Transmission sexuelle exceptionnelle
• Sauf co-infection HIV
• Transmission mère-enfant: rare co-infection
HIV (25 – 30%)
• Transmission professionnelle : 3%
• Inconnu : 20 à 30% des cas

97
 Transmission nosocomiale

• Hémodialyse
– (séroprévalence : 10-65%)
• Endoscopie digestive avec biopsie
• Cathétérisme cardiaque
• Transplantation d’organes
• Soins dentaires
• IVG, surtout :
− acte invasif
− matériel difficile à stériliser (pinces à biopsies)
98
 Usagers de drogues IV

Toxicomanie IV : 40 % des cas

Transmission :

 Échange de seringues

 Échange de pailles

 Partage du matériel.

99
 Génotypes du virus de l’hépatite C (VHC)

•Les souches de VHC se répartissent en groupes

phylogéniques ; 6 (types 1 à 6)
•sous-types désignés par des lettres minuscules a,
b, c…

- En Afrique de l’Ouest, les types 1 et 2 prédominent.

Le 4a prédomine en Égypte et en Afrique Centrale,
le type 5 en Afrique du sud.

-Les génotypes les plus courants en France sont par ordre

décroissant 1b, 3a, 1a, 2a/c, 4c/d…

Au Sénégal chez les usagers de drogues : 1a et 1b

Au Togo : ?
100
 EPIDÉMIOLOGIE MOLÉCULAIRE DE
L'INFECTION PAR LE VIRUS DE L'HÉPATITE C

EUROPE
ASIE

1a, 1b+ 1b,2

1a+,1b 2, 3, 4 6,7,
2,3 8,9 1a Japon
3a 1b+
1, 4 IDU 2,4,5 ->3 f 2, 3
AMERIQUES
1, 2, 3

AFRIQUE

Origine, migration?

101
 Pouvoir pathogène
Hépatite chronique
• Après 4–12 sem. d’incubation, infection par VHC à l’origine
d’une hépatite aiguë
• Hépatite aiguë C asymptomatique dans 90% des cas
• Peut s’accompagner d’une asthénie ou passer inaperçue
• VHC ne semble pas capable d’induire d’hépatites
fulminantes en absence de co-infection par autre virus
hépatotrope
• Favorise survenue hépatite fulminante en cas co-infection
avec VHB ou VHA
• Hépatite aiguë C guérit spontanément dans 50% des cas chez adulte
102
Pouvoir pathogène
Hépatite chronique
• Définie par persistance réplication virale au-delà de 6 mois
après épisode aigu
• Au plan clinique en absence de complications, l’asthénie est le
principal symptôme associé à l’hépatite chronique C
• Biopsie foie permet apprécier gravité maladie hépatique et
établir pronostic de l’infection (degré inflammation et fibrose)
• Hépatite chronique C s’accompagne fréquemment d’une
cryoglobulinémie mixte (II et III)=maladies systémiques
inflammatoire et/ou thrombotiques, avec manifestations
dermatologiques , rénales , neurologiques et articulaires

103
 Pouvoir pathogène
Complications
• Survenue cirrhose env. 20% cas d’hépatite chronique C
• Au plan histologique, cirrhose caractérisée par fibrose
hépatique extensive associée à nodules de régénération
• Sont exposés survenue CHC (cancer primitif foie)
• Pronostic CHC sur cirrhose reste très sombre
• Sujets co-infectés VHC-VIH, évolution + fréquente et rapide
de l’hépatite chronique C vers cirrhose et complications

104
Détermination du génotype du virus de l’hépatite C (VHC)

-La détermination des génotypes est réalisable par ;

 Biologie moléculaire
- séquençage direct
 hybridation reverse LiPA
•Technique sérologique
NB: Les génotypes 2 et 3 sont plus sensibles aux
traitements que les 1 et 4 (80% vs 40%).

105
 ▪ Diagnostic direct
Recherche du virus et/ou de ses constituants

▪ Diagnostic indirect
Sérodiagnostics

106
 DIAGNOSTIC DIRECT INFECTION VHC

▪ Visualisation - du virus : ME très

- des antigènes : IF difficile

▪ Caractérisation des constituants viraux

 Antigène de Core (test ELISA) +++
 ARN du VHC +++
- Nécessite une rétro transcription
PCR ou DNA branché
- Réponse : présence ou absence d’ARN-HCV,
charge virale et génotype
▪ Cultures virales
 Pas en routine très
 Encore très décevantes difficile
107
 Diagnostic indirect: sérologie HCV
• Recherche d ’anticorps anti VHC en routine
 Technique ELISA
 Évolution de la nature des Ag utilisés au cours
du temps
 Actuellement Ag de Core + protéines NS

• Si positif, avec première trousse, tester 2ème sérum

avec une deuxième trousse (Ag ) ou

• Utilisation de tests complémentaires : immunoblots

permettant de reconnaître la spécificité des Ac
vis-à-vis de tel ou tel Ag structural ou non structural

108
Résumé : Virus de l’hépatite C (VHC)
Enveloppe
Glycoprotéines

Marqueurs utilisés
pour le diagnostic :
- Anti-VHC
Capside - ARN viral
Protéine C - Antigène de capside

Génome
ARN (+) 109
Profil sérologique d’une hépatite C aiguë
résolutive
anti-
HCV
Symptômes +/-

Titre HCV RNA

HCV Core Ag

ALAT

Normal
0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4
Mois Années
Temps post-exposition 110
Profil sérologique d’une hépatite C progressant
vers la chronicité
anti-HCV
Symptômes +/-

HCV RNA
Titre
HCV Core Ag

ALAT

Normal
0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4
Mois Années
Temps post-exposition 111
 Traitement- Prévention
Nouveaux traitements
Trithérapie : IFN-ribavirine et bocéprévir ou télaprévir
spécifiquement pour les génotypes 1

Bocéprévir ou télaprévir sont des inhibiteurs de la

protéase du VHC

Entraine une dimuniton du taux de réponse virologique

soutenue

112
 Traitement- Prévention

Nouveaux traitements
Sofosbuvir : nucléotide anti-polymérase du VHC

En association avec d’autres médicaments anti-VHC.

Efficacité du sofosbuvir pour les génotypes 1, 2, 3 et 4, y compris les

personnes en attente d’une greffe de foie ainsi que celles co-infectées
par le VIH.

Effets indésirables fréquemment rapportés en association avec le

Daclatasvir : fatigue, maux de tête et nausées.
113
 Traitement- Prévention
Nouveaux traitements
Siméprévir
Inhibiteur de la protéase NS3/4A : action direct sur VHC
Efficace sur les génotypes 1 et 4 du virus
Perte de la réponse virologique au Siméprévir en associant :
- anticonvulsivants (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital),
- antituberculeux, (rifampicine, rifabutine),
- glucocorticoïdes systémiques (dexaméthasone)
-médicaments à base de plantes de millepertuis (Hypericum
perforatum),

-Réactions de photosensibilité ont été rapportés. 114

 Traitement- Prévention
Nouveaux traitements
Daclatasvir
Premier inhibiteur de la protéine non-structurale 5A (NS5A) du VHC.
Il cible deux étapes du processus de réplication virale, ce qui permet
une diminution rapide de l'ARN du VHC
Ne doit pas être utilisé en monothérapie mais en association avec
d’autres médicaments
Efficace sur tous les génotypes du virus.

Contre-indiqué en association avec la phénytoïne, la carbamazépine,

le phénobarbital, la rifampicine, la dexaméthasone, et le produit
millepertuis à base de plantes (Hypericum perforatum)

.
115
Que retenir du Virus de l’hépatite C

• Virus sensible, transmission parentéral

(sanguin, instrument au contact, toxicomanie)

• Forte chronicité (70 à 80%), à l’origine de

cirrhose et cancer à 20-30 ans.

• Diagnostic essentiellement sérologique

• Traitement spécifique (antiviraux)

• Prévention: dépistage et vaccin?

116
 Conclusion

Moyens de contrôle ++++

Vaccination contre VHB
Mesures de contrôle sang et dérivés
Mesures d’hygiènes universelles
Surveillance groupes à risque
Recommandations thérapeutiques
Ressources = renforcement programmes

117