Master de biologie médicale de la Faculté de Pharmacie au CICM-Mali

Hépatite B

Dr Dramane KANIA
PharmD, Msc, PhD
Centre MURAZ, Bobo-Dioulasso, Burkina Faso
Email : draka3703@yahoo.fr
 RAPPEL
Hépatites virales
qNom générique de virus des hépatites
réservé aux virus dont la cible principale
ou unique est l’hépatocyte
qVirus des hépatites A, B, C, D, E è
caractéristiques communes
– hépatotropisme,
– Difficultés ou impossibilité d’isolement en
culture
 Généralités
• Virus B, C et D è Hépatite chronique avec
complications
– cirrhose
– cancer primitif du foie
• VHA et VHE è Hépatite aiguë.
• Virus des hépatites è Risque d’infection
nosocomiale
• Deux vaccins efficaces et bien tolérés
– Vaccin contre l’hépatite B
– Vaccin contre l’hépatite A.
 Caractères généraux des hépatites
virales aiguës
qClinique: atteinte hépatique
– Anorexie importante
– Asthénie
– Décoloration des selles
– Couleur foncée des urines
– Ictère
– Fièvre (Hépatite A +++)
qSigne biologique essentiel
– ä transaminases (ALAT dans le sérum) témoin de
la cytolyse hépatique.
 Caractères généraux des hépatites
virales aiguës
qHistologie è 3 éléments
– nécrose cellulaire,
– réaction inflammatoire,
– régénération des cellules hépatiques
qDiagnostic différentiel
– Mononucléose infectieuse,
– Hépatites médicamenteuses ou toxiques,
– Fièvre jaune et paludisme (pays tropical).
VIRUS DE L’HEPATITE B
(VHB) ou (HBV)
 Carte d’identité du HBV
Virus de l’hépatite B
Famille Hepadnaviridae
Genre Orthohepadnavirus
Types 10 génotypes (A à J);
Nombreux sous-types: ad, ay …
Génome ADN circulaire partiellement
bicaténaire; 3,2 kb
Taille 27 à 30 nm
 Historique
q Après la 2e guerre mondiale: Hépatites à transmission
alimentaire (de type A ou infectieuse) ≠ Hépatites à
transmission sanguine (de type B ou blood ou sérique)

q 1964: antigène Australia détecté dans le sérum d’un

aborigène australien (Baruch S. Blumberg)

q L’équipe de Blumberg et Alfred M. Prince montrent que

l’antigène Australia est un marqueur d’une hépatite
post-transfusionnelle è Constituant du virus
responsable des hépatites sériques

q Années 1970: appellation virus de l’hépatite B (VHB)

 Historique
q 1976: Prix Nobel de médecine à Blumberg pour cette
découverte

q 1975: 1ers résultats d’une vaccination contre l’HBV

utilisant l’antigène Australia désigné sous le sigle de
AgHBs purifié à partir de plasmas d’individus porteurs
chroniques du HBV

q 1986: 1er vaccin commercialisé obtenu par génie

génétique (= Vaccin contre l’hépatite B) avec comme
particularité de prévenir la survenu d’un cancer
puisqu’il protège de l’infection par le HBV, et par le
HDV qui sont à l’origine de nombreux cancers de foie
 VHB
qFamille des Hepadnaviridae (Hepatitis DNA
viridae)
– Tropisme hépatique
– Nature ADN de son génome.
qADN circulaire, bicaténaire sur environ 3/4
de sa circonférence,
qADN polymérase ADN-dépendante
 VHB
qCapside ou core è antigène HBc
(c pour capside)

qEnveloppe non membranaire:

– Lipides cellulaires
– Protéine virale appelée antigène HBs
(s pour surface).
Particule virale VHB
 VHB
qProduction d’un excès d’antigènes HBs par les
synthèses virales è Auto-assemblage en
– Tubules
– Sphérules de 22 nm de diamètre
èDépourvus de génome viral.
qParticule virale complète = Particule de Dane (42
nm de diamètre)
qL’antigène HBc associé à la capside ne passe pas
telle qu’elle dans le sérum mais s’y trouve excrété
sous une forme tronquée qui est l’antigène HBe
Les Particule virale VHB
Image en Microscopie électronique
 VHB
qNucléocapside est entourée d’antigène HBs

qLes particules de Dane sont très

minoritaires par rapport aux sphérules et
tubules d’antigènes HBs en excès.

qVirus enveloppé mais résistant

 Viabilité et résistance physico-chimique
• A l'extérieur de l'hôte, le VHB survit
– dans le sang pendant plusieurs semaines,
– sur les surfaces au moins 7 jours à 25°C.
– il est stable à 37°C pendant 60 mn et à – 70°C pendant des
années.
– exposition de produits sanguins aux U.V. ne détruit pas l'Ag HBs.

• Inactivation par des moyens chimiques :

– hypochlorite de Na à 5%,
– éthanol à 70 %,
– glutaraldéhyde à 2 %, et au formaldéhyde

• Inactivation par des moyens physiques

– VHB détruit à une température (supérieure ou égale à) ≥60°C.
– Infectivité est détruite après quelques minutes à 100°C.
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 Gènes viraux
q4 Gènes
– Gène S pour l’antigène HBs (préS1, préS2 et S)
– Gène C pour l’antigène HBc (préC et C) et pour
l’antigène HBe
– Gène P pour l’ADN polymérase virale
– Gène X pour une protéine transactivatrice
qPour pallier la petitesse du génome, les protéines
virales sont codées dans des cadres de lecture
partiellement chevauchants
 Organisation du génome de HBV
4 gènes chevauchant : C, P, S, X

Gène C (Capside)
C Protéine de capside C : Ag-HBc
preC/C Protéine soluble E : Ag-Hbe

Gène P (Polymérase)
Transcriptase inverse (RT)
RNase H (liée à la RT)
Terminal protein (TP)
Gène S (Surface)
Glycoprotéines d’enveloppe : Ag-HBs

preS1/preS2/S L (large)
preS2/S M (medium)
S S (small)

Gène X (Transactivateur)
Protéine transactivatrice X : Ag-HBx

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 Antigène HBs
qComposantes
– un déterminant constamment présent
«a»
– des déterminants spécifiques de sous-
types diversement associés : adw, adr, ayw
et ayr pour les plus fréquents.
qPrincipal marqueur sérique d’infection.
qPrésent dans le cytoplasme des hépatocytes
 Antigènes HBc et HBe
qL’antigène HBc associé à la capside ou core,
présent dans le noyau,
qIl n’apparaît pas libre dans le sérum malgré sa
présence dans les particules de Dane.
qC’est l’antigène HBe (produit de sécrétion
tronqué de l’antigène HBc) qui apparaît dans le
sérum
qLa présence de l’AgHBe dans le sérum
témoignant d’une infection active
 Transmission du VHB
qLiquides biologiques : Sang +++, salive, urines,
selles, sécrétions génitales
qTransmission
– Voie sanguine: (transfusion de sang, injection ou piqûre
accidentelle avec du matériel mal stérilisé, injection de
drogués, acupuncture, rasage, tatouage, soins
dentaires).
– Voie buccale (pipetage à la bouche) ???
– Voie sexuelle (rapports sexuels mais aussi la simple
cohabitation avec des personnes infectées, des porteurs
chroniques, sont sources de contamination).
– Transmission mère-enfant +++
 Cycle de multiplication du HBV

1. Interaction virus-cellule; 2. Formation de l’ADN circulaire superenroulé cccADN; 3. intégration du génome virale;
4. Transcription; 5. Traduction; 6. Encapsidation; 7. Transcription inverse; 8. Production des virions; 9. Recyclage
des nouvelles capside; 10. Synthèse des particules sous-virales (SV); 11. Eléments produits
Risque d’évolution vers la chronicité et de manifestations cliniques de
l’infection par le HBV en fonction de l’âge à la contamination
 Histoire naturelle de l’infection par le HBV

Infection à l'âge adulte

Infection à l‘enfance
Evolution possible de l’infection par le HBV en fonction
de l’âge à la contamination
 Nouvelle classification des états de
l’hépatite B chronique

• Pour simplifier la compréhension de l’évolution naturelle de

l’infection VHB et par conséquence de la prise en charge
clinique des individus infectés
• Nouvelle classification des états chroniques de la
maladie en 5 phases (EASL 2017)
• Elle est basée sur deux marqueurs indicatifs de la chronicité:
– Présence ou pas de l’antigène « e » du HBV (HBeAg)
– Niveaux sériques d’ALAT
 Nouvelle classification des états de l’hépatite B chronique

• Phase 1 – infection chronique HBeAg(+): présence de l’HBeAg, virémie élevée, ALAT

dans la norme, nécroinflammation et fibrose hépatiques minimes ou absentes, haute
contagiosité : cette phase est fréquente et prolongée dans le contexte d’une
transmission verticale (ancienne nomenclature : porteur immunotolérant)

• Phase 2 – hépatite chronique HBeAg(+): présence de l’HBeAg, très haute virémie,

ALAT élevée, nécroinflammation modérée ou sévère et fibrose rapidement évolutive
(anciennement : stade de réactivité immunitaire)

• Phase 3 – infection chronique HBeAg(-): absence de l’HBeAg, faible virémie, ALAT

dans la norme, nécroinflammation ou fibrose minimes ou absentes, progression de
maladie minime (anciennement : portage inactif)

• Phase 4 – hépatite chronique HBeAg(-): absence de l’HBeAg, haute virémie, ALAT

élevée, nécroinflammation et fibrose installées, rémission spontanée improbable
(anciennement : hépatite chronique HBeAg-négative)

• Phase 5 – HBsAg(-) – infection occulte: absence de l’HBsAg, présence des anticorps

anti-HBc, faible taux de réplication virale (avec charge virale sérique non décelable dans
la plupart des cas), ALAT dans la norme, faible risque de cirrhose ou de CHC (sauf dans
le cas où la disparition de l’HBsAg est survenue après le développement d’une cirrhose)
Evolution naturelle et classification de l’infection par le VHB

Adapté des guidelines EASL 2017

Répartition mondiale du VHB
Génotypes des virus de l’hépatite B dans le monde

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 Infection VHB au Burkina Faso
Prévalence nationale VHB: 9,1 (IC95%: 8,5-9,7)

32
Cinétique de l’évolution des marqueurs virologiques sériques au décours
d’une infection aigüe par le HBV évoluant vers une infection résolutive
Cinétique de l’évolution des marqueurs virologiques sériques au décours d’une
infection par le HBV évoluant vers une infection chronique, définie par la
persistance de l’AgHBs au-delà de 6 moins
 Diagnostic virologique

Marqueurs directs Marqueurs indirects

ADN Polymérase AgHBs Anti-HBs

ADN

(Capside Anti-HBc
AgHBc)

AgHBe Anti-HBe

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 Diagnostic au laboratoire
qDiagnostic direct
– ELISA è AgHBs, AgHBe dans le sérum (Ag HBe
positif si VHB sauvage, négatif si VHB variant) et
– PCR è Détection/quantification de l’ADN HBV

qDiagnostic indirect è ELISA

– Ac anti-HBs
– Ac anti-HBc (Ac totaux ou IgM)
– Ac anti-HBe
 Interprétation des marqueurs du HBV
Marqueurs Utilisation/Signification clinique
AgHBs Diagnostic de l’infection
Ac anti-HBs Signifie immunité/guérison de l’infection ou
vaccination
AgHBc Non recherché en pratique courante
Ac anti-HBc Signifie récente infection récente (IgM) ou
exposition passée (IgG) sans distinction entre
infection guérie et chronique
AgHBe Habituellement associé à un haut niveau de
charge virale ADN
Ac anti-HBe Peut être trouvé dans les cas de fort ou faible
niveau de réplication virale
ADN VHB Reflète la réplication virale et indique la réponse
au traitement
 Prévention
qPrévention è Vaccination avec de l’antigène HBs
qLe vaccin a fait la preuve historiquement d’une
innocuité et d’une efficacité remarquables
qLe vaccin contre l’hépatite B est le premier
vaccin anti-cancéreux efficace
qDans nombre de pays, où 8 à 15% des enfants
devenaient auparavant des porteurs chroniques,
la vaccination a permis de ramener le taux
d’infection chronique à moins de 1% parmi les
enfants vaccinés.
 Populations cibles pour la
vaccination contre l’hépatite B
qNourrissons: dès que possible après leur
naissance, de préférence dans les 24 heures qui
suivent
èDans le monde, on estimait à 1,3% en 2015 la
prévalence de cette infection dans cette tranche
d’âge, contre 4,7% avant l’avènement de la
vaccination
qEnfants et Adolescents de moins de 18 ans non
encore vaccinés
qGroupes à haut risque
 Groupes à haut risque
q Polytransfusés, dialysés, bénéficiaires de transplantations
d’organes solides
q Détenus
q consommateurs de drogues injectables
q Personnes ayant des rapports sexuels avec des individus
affectés de façon chronique par le VHB
q Personnes ayant des partenaires sexuels multiples
q Personnel de santé et personnes risquant d’être
exposées à du sang et à des produits sanguins dans le
cadre de leur activité professionnelle
q Voyageurs qui n’ont pas été complètement vaccinés se
rendant dans une zone d’endémie
 vaccination des nourrissons
• Calendrier de vaccination en 3 doses :
– Première dose (vaccin monovalent) à la naissance
– deuxième et troisième (vaccin monovalent ou combiné)
même temps que la première et la troisième dose de
vaccin antidiphtérique-anticoquelucheux-antitétanique
(DCT)

• Calendrier de vaccination en 4 doses :

– Première dose (vaccin monovalent) à la naissance
– Suivie par 3 doses de vaccin monovalent ou associé,
généralement administrées avec d’autres vaccins
administrés systématiquement aux nourrissons.
 Autres moyens de prévention de la
transmission de l’hépatite B
qMise en œuvre de stratégies de sécurité
transfusionnelle, y compris le dépistage (avec une
assurance de la qualité) de tous les dons de sang et
des composants sanguins utilisés pour les
transfusions,
qMise en œuvre de pratiques d’injection sûres, en
éliminant les injections inutiles ou à risque
qPratiques sexuelles à moindre risque, consistant
notamment à limiter le nombre des partenaires et à
utiliser des mesures de protection mécaniques
(préservatifs)
 Traitement
Traitement de l’hépatite B chronique:
• Interféron pégylé,
• Antiretroviraux:
– Lamivudine (3TC)
– Entécavir,
– Telbivudine,
– Entricitabine,
– Ténofovir (TDF ou TAF) +++
Algorithme de prise en charge initiale de l’infection par le VHB
 VHB et mutations
qAbsence de correction des erreurs lors de la rétro-
transcription par l’ADN polymérase è 3 catégories
de mutations :
– Mutations de résistance aux antiviraux, portant sur le
gène P de l’ADN polymérase.
– Mutations d’échappement à la sérothérapie par
immunoglobulines riches en ac HBs et en même temps
d’échappement à la vaccination (faite d’ag HBs)
èmutations au niveau du gène S.
– Mutants « précore » ou pré-C, au niveau du gène C è
incapacité de synthétiser l’AgHBe.
Virus de l’hépatite D
VHD ou HDV
 Carte d’identité du virus
Virus de l’hépatite D
Famille Virus satellites*

Genre Deltavirus
Types 8 génotypes (HDV-1 à HDV-8)

Génome ARN monocaténaire circulaire

de polarité négative; 1,7 kb

Taille 35 à 37 nm
* Le HDV n’a pas de position taxonomie précise. Il s’agit d’un défectif : son virus
auxiliaire est le virus de l’hépatite B (HBV)
 Historique
q 1977: description de l’AgHD pour la 1ère fois (Mario
Rizzetto) sur le des biopsies hépatiques de patients
italiens chroniquement infectés par le HBV

q Des expériences ont démontré ensuite que:

– AgHD ≠ Protéines du HBV déjà connues

– Existence d’un ARN associé

q Pas de taxonomie précise

q Analyses phylogénétiques è origine commune discutée

avec les ARN satellites et les viroïdes des plantes
 VHD
q Très petit virus à ARN
q Plus petit génome de virus de mammifère
q Virus défectif, incapable de se répliquer sans l’HBV qui lui
prête son enveloppe, son antigène HBs.
q L’infection à virus Delta ne survient qu’en même temps
qu’une infection à HBV dont le pronostic s’en trouve aggravé
– äRisque d’hépatite fulminante
– äRisque de passage à l’hépatite chronique active
q On se protège du virus Delta par vaccination contre
l’HBV +++
 Cycle de multiplication du HDV dans l’hépatocyte

1. Interaction du virion avec le protéoglycane à l’héparine sulfate (HSPG); 2.Replication intranucléaire du génome;
3. Synthèse de la protéine s-HDAg; 4. Synthèse de la protéine L-HDAg; 5. Assemblage des nouvelles RNP; 6.
Production des AgHBs; 7. la farnésylation de L-HDAg sur la cystéine 211 facilite l’interaction avec les protéine HBs;
Bourgeonnement des nouveau virions HDV
Histoire naturelle de l’infection par le HDV
 Cinétique des marqueurs virologiques au cours de
l’infection par le HDV

Infection
aiguë
résolutive

Infection
passant à la
chronicité
 Diagnostic du VHD
qRecherche d’une infection par l’HDV chez tout
porteur de l’AgHBs
qTests de type ELISA
– Détection des Ac totaux +++
– Détection des IgM (pas uniquement un marqueur
d’d’infection aiguë ici)
– Détection de l’antigène Delta (très fugace) dans
le sérum.
qRT-PCR è ARN viral +++
 Evolution de marqueurs du HBV et du HDV dans les
différentes phase de l’infection HDV

Marqueurs Evolution de l’infection par le HDV

Phase aigue Chronicité Guérison
Coinfection surinfection
AgHBs (HBV) + + + -
Ac totaux anti-HBc + + + +
(HBV)
IgM anti-HBc + + - -
(HBV)
Ac totaux anti-HDV +/- +/- + +
IgM anti-HDV +/- +/- +/- -
ARN HDV + + + -

+ marqueur présent; - marqueur absent; +/- marqueur inconstant

Prévalence hépatites D en Afrique

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 FIN
Je vous remercie

QUESTIONS ?