FACULTE DE MEDECINE

HEPATITES VIRALES B et D

Dr A. BENSALEM

Année universitaire 2018- 2019

 Etiologies des Hépatites

Bactérie
médicaments

Inflammation
Auto-immune du foie Virus

VHA,VHE,
Alcool VHB, VHD
VHC.
DEFINITION DES HEPATITES VIRALES:

Maladies inflammatoires du foie associant signes cliniques

et signes biologiques semblables et sont dominées par les
formes asymptomatiques.
Cinq (5) virus des hépatites, désignés par les lettres
alphabétiques de A à E.
HGV et le TTV?!, leur pathogénie reste mal définie.
Virus qui ont un Tropisme hépatique dominant
sont exclus les virus qui atteignent secondairement ou
occasionnellement le foie :
 Herpesviridae (HSV1 et HSV2),
 Virus varicelle-zona (VZV),
 Cytomegalovirus (CMV),
 Epstein Barr Virus (EBV)
 Virus de la fièvre jaune.
Modes de transmission des hépatites
Deux préférentiels

féco-oral
Parentéral
(enteral)

VHB VHC VHA VHE

VHD
 1-HEPATITE B
2-HEPATITE D ou Delta
 INTRODUCTION
 L’hépatite B est une infection virale à l’origine de
maladies aiguës ou chroniques.

 Le virus se transmet par contact avec le sang ou

d’autres fluides corporels provenant d’une personne
infectée.

 L’hépatite B est un risque professionnel important pour

le personnel de santé. Ce risque peut être prévenu par
un vaccin sûr, disponible depuis plusieurs années et qui
a prouvé son efficacité à plus 95%.
 ÉPIDÉMIOLOGIE
 La période d’incubation du VHB est de 75 jours en moyenne, mais peut
varier de 30 à 180 jours.
 Le virus est détectable 30 à 60 jours après l’infection et peut persister dans
l’organisme au delà de six mois pour donner une hépatite B chronique.

 L’hépatite B pose un problème de santé publique mondial

 2 milliards de personnes infectées dans le monde
 Environ 240 millions de personnes souffrent d'une infection chronique
(définie comme la positivité de l’antigène de surface (AgHBs) > 6
mois).
 50 000 hépatites fulminantes
 780 000 cirrhose et carcinome hépato-cellulaire
 2 millions de morts / an
OMS 2012
 Modes de transmission du VHB
Le VHB peut survivre en dehors de l’organisme pendant au moins 7
jours, rester infectieux et provoquer une infection s’il pénètre dans
l’organisme d’une personne non protégée par la vaccination.
1. voie sanguine :
 Transfusion, greffe d'organes
 activité professionnelle: transmission nosocomiale (AES, dentiste,
acupuncture, mésothérapie, ...)
 Toxicomanie (IV, IN: sniffer)
 Tatouage, piercing, scarification.
2. voie sexuelle: IST,VHB est retrouvé dans toutes les sécrétions génitales
(sperme et secrétions génitales).
3. La voie verticale et horizontale: la transmission mère-enfant, sutout régions
de forte prévalence. Le risque de contamination pendant la grossesse est
faible (5%), il peut atteindre 80 à 90% pendant l’accouchement, lors de la
période de l’allaitement et la petite enfance. Le mode de contamination
horizontale est retrouvé dans les collectivités entre enfant-enfant, famille,
personnes à personnes.
4. Inconnu (30%)
 Répartition géographique

 La prévalence de l’hépatite B selon l’OMS est forte,

avec une proportion de la population adulte
chroniquement infectée entre 5 et 10% :
 Afrique subsaharienne
 Asie
 Bassin amazonien
 parties méridionales de l’Europe orientale et centrale.
 estimée entre 2 à 5% :
 Au Moyen-Orient
 sous-continent indien.
 touche < 1% la population de:
 l’Europe occidentale
 l’Amérique du Nord
 Caractéristiques du VHB
Structure
Famille: Hepadnaviridae
Genre Orthohepadnavirus.
Le VHB est composé de 3 parties:

Une enveloppe d’origine lipoprotéique

(Ag HBs): témoin de l’infectiosité.

Une capside (core) icosaédrique ou

nucléocapside : protéique contenant l’Ag
HBc et l’Ag HBe.

Un génome : ADN partiellement double

brin, associé à la polymérase.
Particule de DANE
Particule de DANE infectieuse Particules non infectieuses
ORGANISATION GENOMIQUE DU VHB

 Le génome, ADN, associé

à la polymérase, présente
des gènes chevauchants
différenciés en 4 régions :
 Région S : code la protéine
de surface,
 Région C : code la protéine
de capside,
 Région P : code polymérase
virale,
 Région X :code protéine X
régulatrice ?
Cycle de multiplication
 Cycle de multiplication
 Le cycle viral débute par la fixation du virus sur un récepteur hépatocytaire.
 Après décapsidation dans le cytoplasme, le génome pénètre dans le noyau où il est circularisé en
ADN bicaténaire refermé (cccDNA pour covalently closed circular DNA) par un processus qui
impliquerait des enzymes cellulaires.

 L’ADNccc est ensuite transcrit en ARN messagers et en ARN prégénomique (conduisant à la

synthèse des différentes protéines virales) ou bien rester à l’état latent.

 L’encapsidation de l’ARN prégénomique au sein du core s’effectue dans le compartiment

cytoplasmique.

 La polymérase virale joue son rôle de transcriptase inverse permettant la synthèse d’un brin
d’ADN complémentaire. Elle va ensuite induire la synthèse partielle du second brin d’ADN. À
cette étape, la nucléocapside peut recommencer un nouveau cycle ou se diriger vers le réticulum
endoplasmique afin d’être enveloppée et libérée par bourgeonnement hors de la cellule.

 Parallèlement
à la synthèse de nouveaux virions, un grand nombre de particules vides
composées essentiellement des protéines S et de lipides cellulaires sont produites.
 Variabilité génétique

 La diversité des souches du VHB se situe essentiellement, au

niveau de l’AgHBs.
 La classification en génotypes est fondée sur l’analyse des
séquences. Elle repose sur une divergence nucléotidique:
 au moins 8 % sur le génome complet
 4 % sur le gène S.

Dix génotypes sont identifiés de A à J.

Il existe de nombreux sous-types, mais un déterminant

antigénique spécifique du sous-type « a » commun à tous les
virus.
 Actuellement, on distingue deux virus :
 le virus Sauvage
 le virus Mutant.

Le VHB dit "sauvage" correspond au virus d’origine, et

le VHB dit "mutant" a subit une mutation au cours du
temps.
10 Génotypes (A – J) Algérie D
 Histoire naturelle du VHB
 L’hépatite B aiguë passe le plus souvent inaperçue, environ
90 % des personnes infectées sont asymptomatiques. Après
une phase d’incubation de1 à 6 mois:
 phase pré-ictérique: quelques jours à une semaine.
 phase ictérique: 2 - 3 semaines: ictère(10% des cas), urines
foncées, selles décolorées, asthénie et perte d’appétit.
 phase de guérison: survient , 90-95% des cas les 6 premiers mois.
 La forme fulminante est rare.
 L'hépatite B chronique (> 6mois): le risque de chronicité
est lié à l’âge au moment de l’infection primaire. Elle reste en
règle générale asymptomatique. L’hépatite B chronique est
une affection dynamique qui fluctue au fil du temps passant
par plusieurs phases.
Histoire naturelle du VHB
 L’hépatite B est une infection dynamique passant
par cinq phases, les nouvelles désignations des cinq
phases de l’histoire naturelle du VHB reposent d’une
part sur la présence d’une infection ou d’une
hépatite et d’autre part sur la présence ou l’absence
de l’Ag HBe.
 Les cinq phases de l’infection chronique sont : infection
chronique Ag HBe positive, hépatite chronique Ag HBe
positive, infection chronique Ag HBe négative, hépatite
chronique Ag HBe négative et phase Ag HBs négatif.
 HISTOIRE NATURELLE DE L’INFECTION
PAR LE VHB (EASL 2017)
Ag HBe positif Ag HBe négatif

Infection Hépatite Infection Hépatite Hépatite

chronique chronique chronique chronique occulte

AgHBs ++ + à + mais (bas) + Négatif

ADN-VHB >107 UI/ml 104-107 UI/ml < 2000 UI/ml >2000 UI/ml Non détecté

ALAT Normales Elevées Normales Elevées Normales

Maladie 0 ou minime Modérée à 0 Modérée à 0 ou sévère

hépatique sévère sévère

Ancienne Tolérant immunitaire Porteur Porteur actif Hépatite

désignation inactif occulte
Evolution de l’hépatite B
(ancienne désignation)
 La réactivation

 La réactivation de l’hépatite B est définie par la reprise de la

réplication du VHB chez un patient dont l’infection était
contrôlée.
 Cette situation peut survenir chez un patient immunodéprimé
ayant perdu ou non l’AgHBs, que l’immunodépression soit
modérée ou sévère.
 Chez un patient AgHBs positif, la réactivation est
caractérisée par une augmentation de la charge virale
(≥1Log UI/ml).
 Le suivi est fondé sur des mesures répétées de la charge virale
du VHB par PCR en temps réel.
 Chez un sujet AgHBs négatif avec des anticorps anti-HBc
avec ou sans anticorps anti-HBs:
 la réactivation est caractérisée par un ADN du VHB qui devient
détectable et une séroréversion de l’AgHBs.
 Le suivi virologique est fondé sur des mesures de la charge
virale mensuellement jusqu'à l’indéctabilité de l’ADN viral,
puis trimestrielle ou semestrielle.
 Hépatite B AgHBe positif
 La 1èrephase d’une HCB, (phase d’immunotolérance):
généralement courte mais peut durer des décennies:
- Sujets habituellement jeunes âge < 30 ans
 AgHBe positif, un taux de transaminases normal,
 Charge virale élevée (> 8 Log)
 Lésions hépatiques absentes ou minimes

 suivie d’une phase d’activité pendant laquelle :

 le taux des transaminases s’élève,
 la charge virale baisse
 les lésions hépatiques apparaissent ou se majorent .
Hépatite B AgHBe positif
 la détermination du statut HBe / tous les six mois.

 Après séroconversion HBe ou ADN -VHB indétectable:

La détermination du statut HBs tous les 12 mois

 Le taux d’Ag HBs est plus élevé chez les immunotolérants

que chez les patients avec hépatite chronique active.
 Un taux d’AgHBs à 100 000 UI/ml
 une charge virale élevée > 8 Log
 un taux de transaminases normal

Est en faveur d’une phase d’immunotolérance

Hépatite B AgHBe négatif
Les patients évoluent vers:
1. Phase de clairance immunologique, marquée
par :
 la perte de l’Ag HBe
 l’acquisition d’Ac anti HBe.

2. Des mutations de l’ADN-VHB, mutants pré C :

 une charge virale fluctuante
 un taux de transaminases fluctuants
 les lésions hépatiques peuvent évoluer vers la
cirrhose.
Hépatite B AgHBe négatif
un portage inactif du VHB, caractérisé par:
 Ag HBe négatif,
 Taux de transaminases toujours normal
 Charge virale < 2 000 UI /ml
 Si le taux d’AgHBs très bas < 100 UI/ml = bon
pronostic, il prédit une perte de l’AgHBs dans 1cas /2
en 6 ans.
 Définition portage inactif, c’est l’association:
 un taux Ag HBs < 1 000 UI /ml
 ADN -VHB < 2 000 UI /ml
Diagnostic virologique

 Marqueurs direct (1)

Mee du virus ou de ses constituants:

1 - Détection des protéines virales(EIA+++)
- AgHBs: marqueur de l’infection VHB
Il existe le test qualitatif( témoin de l’infection) et le test
quantitatif( utilisé dans le suivi)
-AgHBe: marqueur de réplication du virus sauvage
-AgHBc: antigène du core n’est jamais recherché
dans le sérum (intra hépatocyte)
 La quantification de l’Ag HBs: permet de
compléter les informations fournies par la mesure de
la charge virale:
 utilisée pour compléter l’ADN-VHB (mesure de la
charge virale indispensable pour juger de la
réponse au traitement).
 permet de mieux caractériser le statut du patient
et en particulier du porteur inactif.
 Certainstests quantitatifs portent les mêmes noms que les
tests qualitatifs. Donc il ne faut pas confondre les tests
qualitatifs qui signent la présence ou l’absence d’infection
(Ag HBs) avec les tests quantitatifs.
Tests de quantification disponible:
Seuils et limites de linéarité des techniques :

 Abbott : 0,05 UI/mL à 250 UI/mL (log10 : 2,40)

 Roche : 0,05 UI/mL à 52 000UI/mL (log10 : 2,11)

 DiaSorin : 0,03 UI/mL à 250 UI/mL (log10 : 2,40)

Marqueurs directs (2)
 La détection de l’ADN-VHB dans le sérum par la
Polymerase Chain Reaction (PCR) en temps réel,
seuils de détection et de quantification très faible de
l’ordre de 10 UI/ml. Elle est indiquée au cours du
suivi des hépatites B chroniques, traités ou non.
 La mesure de la charge virale est variable au cours
du temps, mais elle reste faible chez les porteurs
inactifs (< 2000 UI/ml).
 Pour évaluer l'efficacité du traitement, la mesure de
la charge virale est indiquée tous les 3 à 6 mois.
 Séquençage : pour le génotypage et l’étude des
résistances.
 Marqueurs indirects: sérologie EIA+++
•Réaction immunologique de l’organisme: Détection
des anticorps:
 AC anti- HBc IgM: infection aigüe (peuvent être retrouvés en
cas d’infection chronique mais à des titres faibles)
 AC anti-HBc IgG (totaux): contact avec le VHB,
marqueur le plus fidèle+++,cicatrice sérologique.
 AC anti-HBe : 1er verrou immunologique marquent
l’arrêt de la réplication du virus sauvage.
 AC anti-HBs : marqueur de résolution (guérison) et de
protection (vaccination = 10 mUI/ml)
L’infection aigue 90-95% guérison < 6mois, si l’AgHBs
reste positif au delà de 6 mois = infection chronique
 Quelques interprétations sérologiques
 AgHBs-/anti-HBs+/anti-HBc-  vaccin
 infection
 AgHBs-/anti-HBs+/anti-HBc+
résolutive(guérison)
 AgHBs+/IgM HBc+/ anti-HBc-
 infection aigue

Infections chroniques
 AgHBs+/ anti-HBc+/AgHBe+/DNA+
 infection active

 AgHBs+/AgHBe- /anti-HBc+/ DNA-  portage inactif

 AgHBs+/AgHBe-/ anti-HBc+/DNA>104  infection active mutant pré-

UI/ml
core
 Anti-HBc isolé
 Faux Positif : Autre technique
 Infection ancienne +++Réponse anamnestique
après un rappel vaccinal.
 Fenêtre sérologique, lors de l’infection
aiguë : faire les IgM HBc
 Mutant HBs Ag:Autre technique, ADN +
 Coïnfections: VHB- VHC, VHB- VHD, VHB-VIH.
 PREVENTION
1 - Sérovaccination des nouveaux nés
dans les 12 à 48 h après la naissance
(Gammaglobuline spécifique + Vaccin Anti-HBV)

2 – En Algérie Vaccin PEV depuis 2003

3 – Vaccination des personnes à risque :

personnel médical, pompiers, policiers, si
le conjoint est positif (vacciner toutes les
personnes négatives vivants sous le même toit)
TRAITEMENT
Chez les malades non cirrhotiques ayant une hépatite
chronique B, la décision thérapeutique est fondée sur
l’évaluation de plusieurs paramètres : cliniques,
biologiques et pronostiques, dont les plus importants
sont :
le niveau de la charge virale
le niveau d’activité sérique des aminotransférases
la sévérité de l’attente hépatique.

Plusieurs molécules, Actuellement en Algérie

Inhibiteurs nucléot(s)idiques: Entecavir, tenofovir
Interféron pégylé
 Lesrecommandations algériennes actuelles
préconisent d’initier le traitement chez tous les
patients ayant une hépatite chronique B avec:
 AgHBe positif ou négatif,
 une charge virale >2000UI/ml indépendamment du
stade de fibrose,
 une augmentation de l’activité sérique des
transaminases au-dessus de la limite supérieure de la
normale.
 Ne seront pas traités:
 les immunotolérants
 les porteurs inactifs
 quels que soient le statut sérologique HBe et le traitement
entrepris, l’évaluation de l’efficacité du traitement antiviral est
fondée sur des mesures répétées de la charge virale et de l’activité
sérique des aminotransférases, tous les trois à six mois.
 Chez les patients HBe positif, la détermination du statut HBe sera
réalisée tous les six mois.
 La détermination du statut HBs sera réalisée tous les 12 mois après
séroconversion HBe ou un ADN du VHB devenu indétectable.
 Chez les patients traités par l’interféron pegylé, la quantification de
l’AgHBs pourrait être un facteur de réponse au traitement, en
association ou non avec la valeur de la charge virale.
Mode d’action des molécules anti-VHB
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 VIRUS DE
L’HEPATITE D
ou delta
 VHD
• L’agent delta est responsable de l’hépatite D. C’est
un virus incomplet, satellite du virus de l’hépatite B.
• La présence du virus de l’hépatite B est
indispensable pour que le virus de l’hépatite D
puisse se développer.
• Il peut s’agir d’une coïnfection (la personne s’infecte
en même temps avec le virus B et le virus D) ou
d’une surinfection (la personne est déjà porteuse du
virus B et s’infecte plus tard par le virus D).
• Dans 80 % des cas, l’hépatite D évolue vers la
chronicité et peut évoluer vers la cirrhose.
Caractéristiques du virus
Structure
 Le VHD, virion complet infectieux a un diamètre de
37 nm.
 C’est un virus défectif qui dépend du VHB pour sa
multiplication.
 Son génome est un ARN circulaire simple brin de
1700 nucléotides, de polarité négative.
 Ce génome code pour une protéine : l’antigène delta.

 L’ARN et la protéine delta sont contenus dans une

enveloppe constituée d’antigène HBs.
VHD satellite du VHB
Cycle de réplication du VHD
 La réplication débute par l'adhérence et la pénétration du virion dans
l'hépatocyte. Le VHD présente un cycle de réplication où les phases de
production d'ARNm et de réplication du génome sont concomitantes. Voir
schéma :(1) attachement du virion au récepteur de l'hépatocyte ; (2)
pénétration, puis libération de la ribo-nucléoprotéine(RNP) dans le cytoplasme
de l’hépatocyte ; (3) déplacement de la RNP vers le noyau de l’hépatocyte ; (4)
transcription de l'ARN génomique en ARN anti génomique (modèle pour
réplication de nouveaux génomes circulaires) et en ARNm (contenant le cadre
de lecture ouvert) ; (5)transport de l'ARNm vers le cytoplasme où il est traduit
au niveau du réticulum endoplasmique(RE) en protéines de l’Ag Delta ; (6)
transport des protéines de l’Ag Delta au noyau où les deux formes d‘Ag delta
s’associent aux nouveaux transcrits d'ARN génomique pour former de
nouvelles RNP; (7) transport des nouveaux RNP vers le cytoplasme où le L-
Ag Delta (élément déclenchant le processus d'assemblage du génome viral)
facilite l'association avec les protéines d'enveloppe du VHB dans le RE ; (8)
formation de nouvelles particules virales; bourgeonnement des nouvelles
particules ; (9) transport hors de l’hépatocyte.
Variabilité génétique

 Les génotypes sont au nombre de 8.

 La classification en génotypes repose sur une divergence
dans la séquence nucléotidique complète supérieure à
20% entre 2 génotypes.
 Ils sont caractérisés par une distribution géographique
précise, le génotype I est ubiquitaire. Comme pour le virus
de l’hépatite B, il existe des sous types au sein d’un même
génotype VHD. Les sous types sont définis par une
divergence dans la séquence nucléotidique complète de
plus de 10%.
Epidémiologie
 Dans le monde, le VHD est lié dans 5 à 20 % des
hépatites B.
 Il est retrouvé essentiellement dans le bassin
méditerranéen, en Europe de l’Est et dans certains
pays d’Afrique et d’Amérique latine.
 D’après l’OMS, les voies de transmission sont les
même pour le VHD que pour le VHB
 la voie sanguine (piqûre, transfusion, tatouage, piercing)
 sexuelle contact sexuel non protégé,
 les toxicomanes et les homosexuels sont plus touchés.
 La transmission par la salive reste controversée.
Le diagnostic
 Tests immuno-enzymatiques (EIA) :

 Le premier marqueur recherché en 1èreintention c’est

les anticorps anti-VHD totaux (IgG anti VHD) : S’ils
sont positifs, faire la recherche des IgM anti-VHD.

 Les IgM anti-VHD ont la particularité de persister en

cas d’hépatite D chronique (mais, elles peuvent
manquer chez certains patients africains).
 Diagnostic direct
Deux tests existent pour la détection du virus ou de
ses constituants.
 La PCR pour la détection de l’ARN-VHD.

 La recherche de l’Ag delta, ce test a peu d’intérêt en

pratique parce que l’Ag Delta est fugace
Algorithme diagnostique

Si les anticorps anti-VHD totaux (IgG) sont

positifs:
faire la recherche des IgM anti-VHD et de l’ARN VHD :
 Si IgM (-) et ARN (-) : infection ancienne, résolue
 Si IgM (-) et ARN (+) aiguë ou chronique : infection
aiguë ou chronique
 Si IgM (+) et ARN (+) : infection
Circonstances de diagnostic
 Trois circonstances sont indiquées pour rechercher
une infection par le VHD.
 Symptomatologie d’hépatite aiguë survenant chez un
porteur chronique connu de l’Ag HBs.
 Hépatite aiguë B sévère, survenant chez un sujet
appartenant à un groupe à risque d’hépatite delta
(toxicomanes,….) ou originaire d’une région endémique
de l’hépatite D.
 Rechute sévère d’une hépatite B.
Cinétique des marqueurs
Traitement et prévention

 Le traitement : Lourd et décevant

L’interféron pégylé peut- être efficace au cours des
hépatites chroniques delta.
La transplantation hépatique peut-être indiquée.

 La prévention de l’hépatite delta se confond avec

celle de l’hépatite B, elle repose sur la vaccination
contre l’hépatite B.