UE 44 HEPATITES VIRALES

Hépatite virale : atteinte inflammatoire du foie, ≠ formes cliniques

- Forme asymptotique anictérique

- Hépatite aiguë
o Phase prodromique préictérique : asthénie, fièvre, signes digestifs (anorexie, nausées,
vomissements, diarrhée)
o Phase ictérique
 Cholestase : ↑ bilirubine, phosphatases
 Cytolyse : ↑ ALAT
- Hépatite fulminante : atrophie aiguë du foie
- Hépatite chronique : après 6 mois d’évolution hépatite aiguë ou d’emblée si pas d’épisode initial
détecté, histologie → score d’activité inflammatoires et de fibrose
- Cirrhose → entité anatomopathologique, destruction du parenchyme hépatique puis reconstruction
anarchique, bouleversement cellulaire + vasculaire du foie
- Carcinome hépatocellulaire

- Virus des hépatites A B C D E etc → porteurs très nombreux

- Autres : CMV, EBV, herpes, virus de la fièvre jaune

Virus hépatite A – VHA

- Picornaviridae, ARN sb+, nu

- Genre Hépatovirus→ capside icosaédrique, 4 protéines virales VP1, VP2, VP3, VP4
- Variabilité → 1 seul sérotype ≠ génotypes (région P1/P2 du génome)
- Résistance physico-chimique
o Virus résistant : 1 h à + de 60°C, inactivé par un chauffage de 5 mn à 100°C
o Résiste à des pH acides, concentrations résiduelles de Cl (eau d’alimentation, piscine)

Pathologie et signes cliniques

- Hépatite asymptomatique enfants < 4 ans +++

- Hépatite symptomatique ictérique adulte+++
o Incubation courte 30j en moyenne
o Phase pré-ictérique
o Phase ictérique
o Pas de passage à la chronicité
- Hépatite fulminante rare < 0,1 %

Pathogénèse 

- Réplication hépatique, pas d’effet cytopathogène direct sur l’hépatocyte, cytolyse due à la réaction
immunitaire de l’hôte (T CD8)
-  Excrétion fécale : 4 à 6 jours avant l’ictère, ↓ puis disparait en 2 à 3 semaines
- Epidémiologie
o Virus strictement humain
o Mode de transmission : fécal-oral
 Transmission directe : personne à personne
 Transmission indirecte : coquillages, crudités contaminées, voir eau
o Zones d’endémie :
 Forte : Afrique, Asie, manque d’hygiène, d’assainissement, infections inapparentes
car très précoces

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 Moyenne : pourtour méditerranéen, Amérique du Sud, risque d’épidémie

 Faible, pays développés… France → séroprévalence des anti-VHA = 15% en 1994
chez 20 ans

Diagnostic :

Direct Indirect +++

Rarement fait cf quand ictère virus n’est plus détectable dans les Anti VHA IgM → infection récente
selles Anti VHA IgG → immunité acquise
Culture difficile
- Immunomicroscopie électronique
- Détection du génome viral : Hybridation, PCR

Traitement :

- Curatif = 0 (sauf fulminante)

- Préventif :
o Prophylaxie par gammaglobulines
polyvalentes
o Vaccination
 Vaccin inactivé (Havrix)
IM (deltoïde)

Virus de l’hépatite E – VHE

Caliciviridae, ARN sb+, nu, fragile dans les conditions de laboratoires

Pathologie, signes cliniques :

- Hépatite asymptomatique : 50% des cas

- Hépatite symptomatique ictérique
o Adolescent et jeunes adultes +++
o Incubation courte 40j en moyenne
o Cytolyse, phase ictérique, pas de passage à la chronicité
- Hépatite fulminante→ mortalité plus élevée que dans HA adulte des 2 sexes 1 à 3%, FE 3 e trimestre,
mortalité 10 à 20%

Pathogénèse :

- Réplication hépatique, pas d’effet cytopathogène direct, cytolyse due à la réaction immunitaire de
l’hôte (T CD8)
- Excrétion fécale → débute 4 à 6 jours avant l’ictère, diminue puis disparait en 2 à 3 semaines

Epidémiologie :

- Mode de transmission fécale-orale

- Pays niveau d’hygiène insuffisant PVD

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Diagnostic :

- Direct : culture difficile, immuno-microscopie électronique, détection du génome viral par PCR
- Indirect : ELISA
o Peptides de synthèse ou protéines recombinantes
o IgM anti VHE : infection récente, peu sensible (75%)
o IgG anti VHE enquêtes épidémio

Traitement

- = 0 sauf hépatite fulminante

- Traitement préventif = hygiène

Virus de l’hépatite B - VHB

Hepadnaviridae ADN db partiellement circulaire capside icosaédrique, enveloppé, virion complet → particule
de Dane

- Particule sphérique
- Core ou nucléocapside AG HBc HBe
- ADN (ADN polymérase ARN ADN dépendante)
- Enveloppe bicouche lipidique + glycoprotéine de surface
(AG HBs = antigène Australia 1964 Blumberg)
- Particules virales incomplètes : formes incomplètes de
l’enveloppe sans capside
o Bille ou sphère
o Bâtonnets

Virus résistant :

- Ether température antiseptiques agents actifs

- Destruction à 100°C qq minutes par l’eau de javel, glutaraldéhyde
- Seul hôte naturel → l’homme
o Animal sensible → chimpanzé
- Pas de culture cellulaire

Organisation génomique : 4 ORF se chevauchant sur le brin long

- Région S pré S1 pré S2 : protéines d’enveloppe

o Gène S → petite protéine majeure enveloppe
 Ag HBs est conformationnel, du à l’association de 2 protéines majeures reliées par
des ponts disulfure « s » → surface
o Région pré S2/S → protéine moyenne, composant mineur
o Région pré S1 région pré S2 gène S → grande protéine
 Rare dans sphères
 Séquence pré S1 variable selon les sous-types
 Variants
o Mutation G 145 R (glycine/arginine) : modification du déterminant a : antigène HBs muté non
reconnu par réactifs anticorps des kits de dépistage ni anticorps vaccinaux
o Autres mutations pré S1 pré 2.
- Région C, pré C : protéine du core
o AG HBe codé par pré C + C,

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o variants Ag HBe négatif

 Mutation préC : codon STOP
o AG HBc protéine du core ou de la nucléocapside (absent de la circulation)
- Région P : ADN polymérase (ARN/ADN dépendante), 8 Génotypes A, B, C, D, E, F, G, H
o Variants : erreurs de la polymérase (TI erreur 105/ nucléotide pas d’activité 3’ 5’ exonucléase
correctrice)
- Région X : protéine transactivatrice → Propriétés transactivatrices sur le génome viral et cellulaire
(potentiel oncogène)

Marqueurs viraux :
- Antigène HBs - anticorps anti HBs
o  Ag HBs: marqueur infection VHB
  1er marqueur retrouvé (sang circulant + cytoplasme hépatocytes)
o Anticorps anti-HBs : marqueur de résolution (après infection) et de protection (si
vaccination) Anti HBs = SEUL AC PRESENT SI VACCINATION
- Antigène HBc - anticorps anti HBc
o Ag HBc: non retrouvé à l’état libre dans le sang, présent dans les hépatocytes infectés, cible
de la réponse cytotoxique
o  Ac anti-HBc sérique : IgM (infection aiguë) ou IgG (marqueur le plus fidèle d’infection→
évolutive ou passée) SI AC ANTI HBC + ANTI HBS = infection passée guérie
- Antigène HBe - Anticorps anti-HBe
o Ag HBe: Présent dans le sang, témoin de réplication virus sauvage, témoin d’une maladie
évolutive et de contagiosité (permet le suivi)
o Ac anti-Hbe: premier verrou immunologique → l’hôte répond ≠ guérison mais activation
immunitaire de l’hôte.
 Arrêt de la réplication virale, Ag HBe disparait avec apparition d’Ac
 Exception mutants préC = AG HBe-, intérêt de rechercher ADN viral
- ADN viral : marqueur de réplication des virus sauvages et mutés
o Réplication avec rétro-transcription (intermédiaire ARN) à partir du cccDNA
o ARN pré-génomique qui grâce à la transcriptase inverse redonnera le virus à ADN
o Persistance cccDNA au sein de l’hépatocyte

Pathologie, signes cliniques

- Forme asymptomatique (fonction âge 80% des cas)

- Hépatite symptomatique ictérique aiguë (20% des cas)
o Incubation longue : 3 mois en moyenne
o Phase préictérique : insidieuse
 Asthénie nausées anorexie
 Fièvre arthralgies urticaire prurit cf immuns complexes circulants
o Phase ictérique : aggravation de l’asthénie et anorexie, persiste 2 à 3 semaines
- Hépatite fulminante (0,1%-1% des cas symptomatiques)

Infection chronique → 5 à 10% des sujets infectés

- Fonction immunité : 90% des nouveau-nés infectés non traités

- Persistance de AgHBs (+) > 6 mois
- Hépatite chronique (70%)
o Critères biochimiques d’activité: fonction du taux des transaminases

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1: Evolution sans traitement

o Critères histologiques d’activité :
fonction du degré de nécrose
hépatocytaire et du degré de
l’infiltration inflammatoire
- Porteurs inactifs (30%)
o Transaminases et tests fonctionnels
hépatiques normaux
o Pas de multiplication virale :
Ag HBe (-), anti HBe (+), ADN HBV <
103 copies/ml
- Cirrhose virale : 10 à 20% hépatite chronique

- Carcinome hépatocellulaire
o Incidence de CHC chez malades
atteints de cirrhose B : 5% par an
o Intégration du génome viral dans l’ADN cellulaire

Pathogénèse :

- Réplication hépatique
o Effet cytopathogène direct sur l’hépatocyte faible
o Lésions consécutives à la réaction immunologique de l’hôte
 Immunité à médiation cellulaire : LCT CD8++
 Immunité humorale anti HBe (premier verrou immunologique) Anticorps anti HBs
(résolution)
- Excrétion : sperme, salive, liquides naso-pharyngés, lait maternel

Epidémiologie :

- 2 milliards de personnes infectées ou ayant été infectées, 370M chroniquement

- Répartition géographique
o Forte endémie : Afrique, Asie SE : prévalence ≥ 8%
o Région intermédiaire : pourtour méditerranéen : 2 à 7%
o Faible endémie : Amérique du nord, Europe, Australie : prévalence < 2%

Mode de transmission :

- Homme seul réservoir

- Parentérale
o Transfusion, produits dérivés du sang
 Dépistage HBs depuis 1971, anti HBc depuis 88; dosage ALAT depuis 1988
o Toxicomanes IV (++ pays développés), tatouage, piercing, piqûres accidentelles
- Sexuelle (++ pays développés) → Homosexuelle, Hétérosexuelle
- Verticale Mère/Enfant : enfants nés de mère HBs+. Importance en zone de forte endémie +++
- Horizontale : enfants, familles, voyage en zone d’endémie

Diagnostic :

- Dépistage
o Mise en évidence des marqueurs viraux protéiques et anticorps correspondants → Méthode
immunoenzymatique

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o Détection du génome viral : hybridation et amplification : TMA, PCR, qPCR

- Surveillance
o Suivi des marqueurs viraux protéiques et anticorps
o Dosage de l’ADN viral sérique → Amplification génique qPCR

Traitement
curatif :

-
- Hépati
tes chroniques actives biologiquement et
histologiquement
o Interférons
o Analogues nucléosidiques:
réplication virale proche VIH

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 Tolérance bonne, traitements longs

 Sélection de mutants résistants : Association d’antiviraux
 1ère génération
 Lamivudine (ZeffixR) : barrière génétique faible (résistances importantes)
 Adéfovir (HepseraR) : barrière génétique faible
 2ème génération
 Entécavir (BaracludeR) : barrière génétique forte (résistance faible)
 Tenofovir (VireadR) : barrière génétique forte (pas de résistance
o   Réponse virologique
 Négativation ADN viral, antigène HBe, séroconversion HBe
 Echappement au traitement

Traitement préventif :

- Vaccination : Antigène HBs

o Vaccin « plasmatique » inactivé : Maupas (1975)
o Vaccins recombinants (1986)
 Ag HBs : Région pré S + S en cellules CHO (Genhevac B Sanofi Pasteur MSD)
 Ag HBs : expression chez la levure Saccharomyces cerevisiae (GSK)
- Immunoglobulines spécifiques → nouveau-né de mère Ag HBs + : 100 UI HBIg, simultanément à la
vaccination

Recommandations de la vaccination :

- Nourrissons (recommandé)
o Vaccin combiné héxavalent 2-4-11 mois (intervalle 0, 2, 7 mois)
o Rattrapage jusqu’à 15 ans : 3 ou 2 injections (intervalle 1, 6 mois)
- Adultes à risque (recommandé)
- Professions exposées (obligatoire)
- Schéma vaccination→ 0 - 1 – 6 mois + Rappel (Pas plus de 6 injections au total)
o Immunité acquise : AC anti-HBs > 100 U/L
o Effets secondaires :
 Bien toléré chez nourrisson
 Infections démyélinisantes = association non démontrée.

VHD

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Diagnostic virologique

- Antigène δ et anticorps
o Antigénémie δ sérique : fugace;
hépatique
o Anticorps anti δ Ig M
- ARN viral → Hybridation, PCR

Traitement hépatite D → Interférons forte dose

Prévention: vaccination VHB

Virus de l’hépatite C - VHC

- Problème majeur de SP, risque d’hépatite chronique avec évolution vers cirrhose et cancer
hépatocellulaire
- Isolé par séquençage en 89
- Caractéristiques du virus : Flaviviridae, genre Hépacivirus, ARN sb+, enveloppé
- Structure : ARN sb+ : 9400 nucléotides, capside icosaédrique, enveloppe lipidique + 2 protéines E1 et
E2, diamètre du virion : 55 à 65 nm, maintenant visualisé en ME, non cultivable, animal sensible =
chimpanzé.

Organisation génomique : 1 phase de lecture ouverte codant pour une polyprotéine puis maturation post
traductionnelle (protéases virales et cellulaires),

- Protéines de structure
o Protéines de la capside
o Glycoprotéines d’enveloppe E1 et E2
- Protéines non structurales : NS
o NS3 : hélicase
o NS5 : polymérase

Variabilité génétique :

- Erreurs de la polymérase virale pendant la réplication fréquentes et au hasard

- Pas d’activité « édition » (3’-5’ exonucléase)
- Accumulation de mutations
- Sélection de mutants
o A l’échelon de populations de sujets infectés : Génotypes
o A l’échelon d’un individu infecté : Quasi espèces virales

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- Génotype : 6 principaux génotypes : 1 à 6, ≥ 80% homologie : même type 

o Sous type : lettre minuscule associée (a, b, c), plus de 80 sous types, ≥90% homologie : même
sous type d’un même type
- Variants viraux “quasi espèce” zone hypervariable du génome codant pour des antigènes : mutation
permettant d’échapper à la réponse immunitaire de l’hôte

Pathologie :

- Infection asymptomatique (90% des cas)

- Hépatite symptomatique aiguë ictérique (10% des cas)
o  Incubation longue : moyenne 4 à 12 semaines
o Augmentation modérée des transaminases
- Pas d’hépatite fulminante
- Evolution vers la chronicité (80% des cas)

Hépatite chronique :

Circonstances de découverte : Asthénie, dépression

- Fortuite : transaminases, AC anti VHC

- Population à risque : dépistage

- Caractéristiques
o Activité critères biochimiques : ALAT forte ou modérée, fluctuante
o Activité critères histologiques : score METAVIR
→ Score d’activité fonction de la nécrose A0 à A3 + score de fibrose F0 à F4 (cirrhose)
- Evolution hépatite chronique :
o Cirrhose dans 20-50% des cas, en fonction de l’intensité de l’hépatite chronique, augmenté
par facteurs associé (alcool, HB)
o Carcinome hépatocellulaire → risque important
- Pathologies extra-hépatiques : cryoglobulinémies, lymphomes de type B
- Pathogénèse :
o Tropisme hépatocytaire, réplication dans hépatocytes
o Réplication aussi dans cellules mononuclées du sang
o Réponse cellulaire cytotoxique et auxilliaire insuffisante pour éliminer le virus (cf variabilité)

Epidémiologie 

- Transmission parentérale 40-50%, HC

post transfusionnelle, toxicomanes IV
(90% sont infectés, co-infections)
- Mère-enfant : fonction de la charge virale
o Mères VIH (+) : transmission
VHC ordre 20%
o Mères VIH (-) : transmission VHC
ordre 3%

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UE 44 HEPATITES VIRALES

- Autre 30 à 40% des cas : manœuvres instrumentales (endoscopies, hémodialyse) : infections

nosocomiales, soins dentaires, tatouage, percements d’oreille
- Sexuelle : improbable sauf rapports traumatiques et pendant les règles
- Endémique dans le monde

Diagnostic indirect

- Test de dépistage : techniques immuno-enzymatiques

o Protéines recombinantes + peptides de synthèse : région C et NS3 peu variable ; NS4 variable
o Test ELISA de 3e génération : sensibilité, spécificité bonne
o TROD sensibilité et spécificité bonne
- Signification EIA +
o Présence d’anticorps spécifiques = contact avec le VHC
o Limites des tests sérologiques : séroconversion tardives, hépatites chroniques séronégatives
chez les immunodéprimés (co-infection fréquente), réactions sérologiques douteuses
o SI le 1er EIA est +  2ème EIA sur un deuxième prélèvement

Diagnostic direct : si la 2ème EIA est positive

- Détection ARN viral PCR, TMA

o Réponse qualitative + ou –
o Intérêt : confirmation infection si présence d’anticorps anti VHC
- Quantification charge virale
o Amplification de la cible qRT PCR → quantitatif et qualitatif

Génotypage :

- PCR d’une région du génome : hybridation des amplicons avec sondes spécifiques (Inno-Lipa HCV,
Innogenetics)
- Techniques sérologiques
o Anticorps dirigés contre les épitopes génotypiques (Murex HCV Serotyping Assay, Murex
Diagnostic)
- Intérêt du génotypage
o Génotype 2 et 3 : bon pronostic traitement 24 semaines
o Génotype 1, 4, 5 et 6 : traitement 48 semaines

Traitement hépatite C chronique :

- Peg-INF + ribavirine
o Interféron α pégylé SC
 Effet antiviral
 Effet immunomodulateur secondaire
o Ribavirine 800 à 1200 mg/j per os
 Génotypes 2 ou 3 : 24 semaines
 Génotypes 1 et 4, 5, 6 : 48 semaines
- Facteurs prédictifs de bonne réponse
o Charge virale faible, génotype différent de 1, absence de consommation d’alcool
- Traitement des infections à VHC génotype 1
o Antiprotéases : Télaprévir (IncivoR) ou Bocéprévir
o Association à Peg-INF + Ribavirine
- Nouveaux antiviraux

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UE 44 HEPATITES VIRALES

o Sofosbuvir (inhibiteur nucléotidique de l’ARN polymérase)

o Siméprévir (inhibiteur de la protéase NS3/4A)
o Dacalatasvir (inhibiteur de NS5A)

Nouvelles stratégies de dépistage : VHB, VHC, VIH

- Dues à l’évolution des traitements VHB VHC

- Méconnaissance du statut infectieux d’une partie de la population

Connaitre les tableaux ↑ et l’évolution sérologique lors d’une hépatite B

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