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FACULT DE MDECINE IBN EL JAZZAR Enseignement de Microbiologie Mdicale - 3me Anne de Mdecine COURS DE VIROLOGIE

Virus des hpatites


Dr Naila Hannachi Ben Sayah
Laboratoire de Microbiologie Facult de Mdecine de Sousse

INTRODUCTION
Tropisme principal : le foie Appartiennent des familles diffrentes Lsion inflammatoire du foie aigu ou chronique Altration des hpatocytes : Mcanisme immunitaire 5 Virus des Hpatites A, B, C, D et E +++
Autres virus responsables datteintes hpatiques : Non inclus : Herpesviridae, entrovirus, Adnovirus ; arbovirus..

VHA Famille Enveloppe Picorna Viridae Non

VHB Hepadna viridae Oui Parentrale Sexuelle Mre-enfant

VHC Flavi viridae Oui

VHD Viroide Oui*

VHE Hepe Viridae Non

Transmission

Entrale Virus tu

Parentrale

Parentrale Entrale Sexuelle

Hpatite chronique
Cancer du Foie Vaccin

+ +
Antigne de surface recombinant

+ +
-

+ +
-

le virus de lhpatite B (VHB)

PLAN
I- Introduction

II- Caractres du virus


III- Epidmiologie

IV- Physiopathologie
V- Pouvoir pathogne

VI- Diagnostic virologique


VII-Traitement et prvention

INTRODUCTION
Problme de sant publique dans le monde.

- Frquente : Plus de 350 millions chroniquement


infects.

- Grave : Chronicit , cirrhose et cancer du foie


Traitement limit Prvention : dpistage - Vaccin

PLAN
I- Introduction

II- Caractres du virus


III- Epidmiologie

IV- Physiopathologie
V- Pouvoir pathogne

VI- Diagnostic virologique


VII-Traitement et prvention

Caractres virologiques
Famille: Hepadnaviridae Genre: Orthohepadnavirus

Espce type: le virus de lhpatite B

Enveloppe (Ag HBs)

Capside (Ag HBc, Ag HBe)


ADN polymrase

ADN circulaire partiellement bicatnaire (3,2 kb)


Antigne Australia Particules de Dane

Caractres virologiques
Enveloppe (Ag HBs) Capside (Ag HBc) + Antigne HBe (Ag HBe) Protine X Ac anti- HBs HBc HBe
ADN polymrase

ADN circulaire
partiellement bicatnaire

Variabilit Gntique
1-Variations gnotypiques
8 gnotypes A H: Divergence gntique 8% Tunisie Gnotype D++++

2-Variations phnotypiques Virus sauvage Mutant Mutants de lAg HBs

Mutant prCore

Mutants RT
Mutant promoteur du core

PLAN
I- Introduction

II- Caractres du virus


III- Epidmiologie

IV- Physiopathologie
V- Pouvoir pathogne

VI- Diagnostic virologique


VII-Traitement et prvention

EPIDEMIOLOGIE
Rservoir: Homme Modes de transmission : Virus envelopp mais Rsistance relative dans le milieu extrieur Trs grande contagiosit +++

Transmission : plus importante si : Charge virale Ag HBe (+)


Parentrale : quantit de virus trs leve dans le sang Transfusion/Greffe- Toxicomanie IV- tatouages Intrafamiliale.

AES : 30 60% - Nosocomiale : Dfaut dhygine


(strilisation, prcautions standards) Sexuelle : sperme, scrtions cervico-vaginales : IST++++ Mre-enfant: Risque prinatal++++: accouchement, allaitement, plus rarement in utro (fin de grossesse) Gravit ++ => risque trs lev de chronicit chez lenfant

Problme de Sant Publique Mondial Majeur


>2 milliards personnes exposes - 360 millions porteurs chroniques

Tunisie: Ag HBs : 4-7%


Prvalence de lAgHBs
8% (Forte) = 2-7% (Moyenne) < 2% (Faible)

Transmission intrafamiliale+++ 1974: dpistage Transfusion 1995: Vaccin nourrissons (2006 : NN) Gnotype D +++ mutants du gne C+++

PLAN
I- Introduction

II- Caractres du virus


III- Epidmiologie

IV- Physiopathologie
V- Pouvoir pathogne

VI- Diagnostic virologique


VII-Traitement et prvention

VIREMIE IMMUNITE : Cytotoxicit Lyse hpatocytes Humorale Anticorps

Immunit adapte Gurison


ADULTE

Cytotoxicit hpatite fulminante


Tolrance immunitaire Persistance virale

Persistance de LAg HBs > 6 mois ADN+

VIREMIE IMMUNITE : Cytotoxicit Lyse hpatocytes Humorale Anticorps

1/3 2/3

Porteur inactif de lAg HBs

Hpatite chronique
Lyse hpatocytes Inflammation Fibrose Remaniements cellulaires - Protine X Intgration ADN - cofacteurs

ADN+ Ag HBe +

Ag HBs+
ADN Ag HBe ADN++

Parfois + Mutation pr-core

Ag HB+

immunodpression

PLAN
I- Introduction

II- Caractres du virus


III- Epidmiologie

IV- Physiopathologie
V- Pouvoir pathogne

VI- Diagnostic virologique


VII-Traitement et prvention

POUVOIR PATHOGENE
1- Hpatite aigue Dans 70%-90% des cas, lhpatite B est inapparente une lvation des transaminases Si symptomatique : incubation de 12 semaines en moyenne, phase pr-ictrique : fivre, des nauses, syndrome grippal, asthnie. phase ictrique : un ictre cutano muqueux - coloration fonce des urines - selles dcolores HSMG prurit.. (4 6 semaines ) phase de convalescence : attnuation progressive de lictre. Sur le plan biologique : cytolyse > 10X la normale +/- cholestase - IHC

POUVOIR PATHOGENE
lhpatite B aigu: Rarement (<1%) Hpatite Fulminante Ncrose massive du foie Hmorragies Encphalopathie coma Biologie : insuffisance hpatocellulaire.

mortelle : > 80% en labsence de transplantation hpatique

POUVOIR PATHOGENE
Evolution / hpatite aigue Gurison ++++ (Adulte) / Mort OU Infection chronique

PORTAGE INACTIF
- Transaminases normales - AgHBs (+) > 6mois - AgHBe (-) Anti-HBe (+) - ADN < 104 copies/ml

HEPATITE CHRONIQUE

A VIRUS SAUVAGE - Transaminases leves - AgHBs (+) > 6mois - AgHBe (+) Anti-HBe (-) - ADN > 105 copies/ml

A MUTANT PRECORE - Transaminases fluctuantes - AgHBs (+) > 6mois - AgHBe (-) Anti-HBe (+) - ADN > 104 copies/ml

Peu symptomatique Anapath : PBF Inflammation (A14) Fibrose (F1 4)

POUVOIR PATHOGENE
Evolution des formes chroniques: - Gurison (rare < 5%)
- Stabilit des lsions - Complications Cirrhose : HTP, IHC Mort Carcinome hpatocellulaire - Ractivations : immunodprim +++ - Infects chroniquement - gurit : persistance de lADN viral dans la cellule+++

POUVOIR PATHOGENE
Manifestations extra-hpatiques lies au VHB:

PLAN
I- Introduction

II- Caractres du virus


III- Epidmiologie

IV- Physiopathologie
V- Pouvoir pathogne

VI- Diagnostic virologique


VII-Traitement et prvention

Diagnostic virologique
Dpistage : femme enceinte Donneurs de Sang, dorganes-tissus

Procration mdicale assiste


Cytolyse

contexte suspect : Familial IST

Diagnostic virologique
Diagnostic Direct
Microscopie lectronique Culture cellulaire Dtection antignique Dtection du gnome viral

Diagnostic indirect
Dtection des anticorps

Diagnostic virologique
Diagnostic Direct
Microscopie lectronique Culture cellulaire : NON Dtection antignique Dtection du gnome viral

Diagnostic indirect
Dtection des anticorps

Antigne Australia Non utilis en routine

Diagnostic virologique
Diagnostic Direct

Diagnostic positif

Microscopie lectronique Culture cellulaire Dtection antignique +++ Dtection du gnome viral Suivi de la maladie et du traitement+++

Diagnostic indirect
Dtection des anticorps

Ag HBs marqueur dinfection

Ag HBc non dtectable dans le Ag HBc non dtectable dans le srum srum

Ag HBe marqueur de rplication virale


DNA Rplication

Marqueurs virologiques du diagnostic Direct

Ag HBs marqueur dinfection Ac anti-HBs marqueur de gurison Ag HBc

Ac anti HBc IgG IgM IgG : marqueur de contact avec VHB Ag HBe marqueur de rplication virale
DNA Rplication Ac anti-HBe Absence de rplication Rplication : Mutant prcore

Ag HBs + Ac anti HBs (-) Ac anti-HBc+ IgM anti-HBc + Ag HBe + Ac anti-HBe ADN (+)

Ag HBs (-) Ac anti-HBs + Ac anti-HBc+ IgM anti-HBc Ag HBe (-) Ac anti-HBe + ADN (-)

Fentre srologique : Ag HBs - / Ac anti HBs - / Ac anti HBc + Profil anti-HBc isol

Ag HBs + (> 6 mois) Ac anti HBs (-) Ac anti HBc+ IgM antiHBc Ag HBe +/Ac anti-HBe ADN +/-

Infection chronique
Ag HBs + Ac anti HBs (-) Ac anti HBc+ IgM anti-HBc +/Ag HBe + Ac anti-HBe ADN +
Rplicative Active

IgM anti-HBc Ag HBe Ac anti-HBe+

Frquent en Tunisie +++

ADN

Ractivation
(IgM anti HBc positif)

Rplicative: Mutant pr-core

Non Rplicative

Diagnostic virologique
Profil anti-HBc isol

Ag HBs (-) Ac anti HBs (-) Ac anti HBc +

Fentre srologique

Hpatite trs ancienne Perte des Ac anti-HBs

Mutant de lAg HBs Hpatite B occulte Rare < 3 - 5%


Diagnostic : dtection de lADN+++

Diagnostic virologique
Profil anti-HBs isol

Ag HBs (-) Ac anti HBs + Ac anti HBc (-)

Vaccination Immunit vaccinale > 10mUI/ml

Diagnostic virologique
Dpistage : Ag HBs +++ femme enceinte Donneurs de Sang, dorganes Procration mdicale assiste Cytolyse contexte suspect : IST Ag HBs Ac anti-HBc Si Ag HBs + Srologie complte Recherche immunit vaccinale Ac anti-HBs

Diagnostic virologique
Tests molculaires
Quantitatifs ++++ : Charge Virale Suivi de la maladie et du traitement Rarement utiliss pour le diagnostic positif si suspicion de mutant de lAg HBs : hpatite B occulte

Diagnostic virologique
Tests molculaires
Quantitatifs ++++ : Charge Virale Les tests dhybridation Abondonns Sensibilit 2.000 -100.000.000 copies/mL

La PCR classique automatise ,valide pour le diagnostic 60 - 38.000 UI/mL (1 UI = 5.82 copies)
La PCR en temps rel automatise, valide pour le diagnostic TaqMan Roche, Realtime Abbott Sensibilit : 10-12 UI/mL Linarit : 110.000.000 UI/mL

PLAN
I- Introduction

II- Caractres du virus


III- Epidmiologie

IV- Physiopathologie
V- Pouvoir pathogne

VI- Diagnostic virologique


VII-Traitement et prvention

Traitement et prvention
Le traitement
est indiqu dans le cas dhpatite chronique active.

But : Obtenir la stabilisation de la maladie hpatique


Obtenir la suppression prolonge de la rplication virale ADN indtectable - Sroconversion HBe/HBs Efficacit : limite : persistance du virus- EI- rsistances virales Molcules antivirales Immunomodulateurs : Interfron alpha (pgyl) Inhibiteurs de la polymrase virale (RT) : Analogues nuclos(t)idiques Lamivudine Adfovir- Entcavir- Tnofovir-Emtricitabine-Telbivudine Transplantation

PRVENTION

Mesures prventives gnrales


Mesures universelles dhygine :
prcautions standards dhygine

Dpistage :
Donneurs de sang- tissus organes - femme enceinte populations haut risque infectieux.

Prvention des IST

PRVENTION
Vaccination +++++
Le vaccin : cest une protine recombinante : Antigne HBs Gnie gntique Tunisie: - programme national de vaccination : naissance personnes risque (personnels de sant +++)

Immunoglobulines
spcifiques anti-HBs : srum Ac anti HBs+ indications : exposition au VHB nouveau-ns de mre positive pour lAgHBs AES en labsence dimmunit

Virus de lhpatite D (Delta) (VHD)

Caractres virologiques
Satellite du VHB - dfectif - virode

Epidmiologie
Rservoir : Homme Transmission:
Parentrale Sexuelle

Prvalence mondiale

POUVOIR PATHOGENE
IgM anti-HBc +++

DIAGNOSTIC VIROLOGIQUE
Ag HD ARN du VHD Ac anti-VHD

Traitement - prvention

Ceux de lhpatite B

Virus de lhpatite C (VHC)

INTRODUCTION
De Dcouverte rcente 1989- 90 Hpatites post transfusionnelles nonA- nonB dentification grce la biologie molculaire I Frquente Ubiquitaire Frquence de passage chronicit > au VHB Pas de vaccin

Caractres du virus
Famille : Flaviridae. Genre : Hepacivirus ou virus de lhpatite C

Variabilit gntique Fragile

Libration sans lyse cellulaire

Variabilit gntique
Entre individus: Gnotypes (Types): 1 6 Sous types : 1a 1b Gographie / traitement Chez un mme individu: Quasi-espces chappent : immunit traitement

Obstacle la vaccination

pidmiologie
1.Rservoir : Homme
2.Modes de transmission Parentrale :+++

transfusion, greffe ( par dpistage)


toxicomanie IV AES infections nosocomiales, hmodialyse tatouage, intrafamiliale.

Sexuelle : +/Mre - Enfant : faible , si co-infection VIH.

Rpartition gographique

Tunisie : Faible endmicit : < 1%

Rpartition gographique : Gnotypes

Immunit lsions hpatocytaires : Cytolyse


Virmie

> 70 - 80%
Ac anti VHC + ARN

Ac VHC +

ARN

Immunit Complexes immuns circulants prolifration LB Cryoglobulinmie Auto anticorps

clinique
1.Hpatite aigue L'incubation : 4 12 semaines. Linfection est asymptomatique (>90% ) Sinon : symptomatologie modre et atypique. fatigue, ictre.. Biologie : des transaminases (ALAT). Formes fulminantes : exceptionnelles. 2. Hpatite chronique Peu symptomatique (asthnie) Biologie : des transaminases. La biopsie du foie : inflammations, fibrose. Score de mtavir. Le risque Cirrhose : si facteurs surajouts (alcool confection VHB) Carcinome hpato-cellulaire.

Manifestations extra-hpatiques

Diagnostic virologique
Dpistage / contexte vocateur Prlvement : Sang Diagnostic indirect Ac anti VHC : ELISA / Immunoblooting (+/-) Diagnostic direct Marqueurs de rplication

Ag VHC
Biologie molculaire : - test qualitatif de dtection de lARN - test de quantification de lARN - Gnotypage : intrt Thrapeutique.

Hpatite Aigue

Marqueurs

ARN VHC
Hpatite ancienne gurie

Ag VHC
Refaire la srologie++++ (AES) Ac anti-VHC

ALAT
Dbut infection

Hpatite Aigue

20-30%

Temps

Hpatite chronique
Marqueurs

ARN-VHC

Ag VHC
Ac anti-VHC

ALAT

Dbut infection

70-80%

Temps

Indication de la biologie molculaire

Diagnostic dune infection rplicative souvent chronique

Charge virale

Manifestations extra-hpatiques

+ Infection nonatale +++++

Traitement - Prvention
Molcules antivirales
Association : Immunomodulateur + Inhibiteur de la polymrase Interfron pgyl + Ribavirine Dure du traitement : Selon le gnotype viral et la Charge virale Transplantation

Prvention
Pas de vaccin Mesures universelles dhygine : prcautions standards dhygine Dpistage : Donneurs de sang- tissus organes populations haut risque infectieux AES : lavage des mains Antiseptie Suivi srologique (J0 M1 M2 M6), ttt si hpatite aigue

Traitement - Prvention
Molcules antivirales
Association : Immunomodulateur + Inhibiteur de la polymrase Interfron pgyl + Ribavirine Dure du traitement : Selon le gnotype viral et la Charge virale Transplantation

Prvention
Pas de vaccin Mesures universelles dhygine : prcautions standards dhygine Dpistage : Donneurs de sang- tissus organes populations haut risque infectieux AES : lavage des mains Antiseptis Suivi srologique (J0 M1 M2 M6), ttt si hpatite aigue

Virus des hpatites A et E (VHA et VHE)

INTRODUCTION
responsables dhpatites entrales virus nus trs rsistants dans lenvironnement Contagieux pidmies Lhpatite E :maladie transmissible mergente Hpatites aigues, parfois fulminantes Pas dvolution vers la chronicit. Il existe un vaccin contre le VHA mais pas le VHE

Caractres du virus
Famille Enveloppe Gnome ARN (+) VHA Picornaviridae Non Oui VHE Hepeviridae Non Oui

Le VHA rsiste la chaleur (1h 60C), l'ther 10 % aux doses de chloration habituelle des eaux de boissons. Rsistance >>>Le VHE

EPIDMIOLOGIE
Rservoir : VHA : Homme / VHE : Porc Modes de transmission : Entrale Directe / indirecte

Prvalence du VHA en Tunisie : > 90 % chez ladulte

Prvalence du VHE en Tunisie : entre 10 et 20% chez ladulte

PHYSIOPATHOLOGIE

Immunit cellulaire++

Concentration selles : VHA >>> VHE

Immunit Humorale protectrice

Pouvoir Pathogne
Similitudes entre VHA VHE Asymptomatiques +++ surtout chez lenfant. VHA enfant++ VHE adulte++ Dans la forme classique: Incubation : 30 jours pour le VHA 40 jours pour le VHE. - ictre -Signes gnraux : un malaise, fivre - Signes digestifs : anorexie, des nauses, des vomissements, des douleurs abdominale hpatomgalie. Biologique: cytolyse - cholestase. Linfection nvolue jamais vers la chronicit.

Pouvoir Pathogne
Les formes dhpatites fulminantes: mortelles Adulte +++ VHA < 2% VHE 2-5 %

Pour le VHE : plus graves chez la femme enceinte Mortalit 20%

Diagnostic Virologique

Diagnostic positif : srologie IgM positifs Technique ELISA. Le diagnostic direct :formes graves : PCR.

Contagiosit prcde les symptmes et lapparition des anticorps

Contagiosit prcde les symptmes et lapparition des anticorps

Traitement prvention
pas de molcules antivirales spcifiques ni contre le VHA ni contre le VHE. Eviter les prises mdicamenteuses ou alimentation trop riche pendant une hpatite aigue (mtabolisme hpatique) Prvention : -Le respect des mesures d'hygine universelles - Importance de lassainissement de leau de boisson. -La prvention active : vaccin contre le VHA : vaccin inactiv. Indiqu principalement dans les pays de moyenne faible endmicit, surtout lors de voyage vers rgion endmiques Aucun vaccin disponible contre le VHE

MERCI