LCA

IMRaD : structure d’un article

Introduction
- contexte

- type d’intervention

- interêt de la question de recherche

- objectifs

- Formulation PICO : Population / Intervention / Contrôle / Outcome (= critères de jugement)

Méthodes et matériels

- population

- type d’étude

- schéma expérimental

- données recueillies

- analyses statistiques

Résultats
- flow chart : patients sont évalués pour potentiellement entrer dans l’étude

- caractéristique de la population

- courbe de survie

and

Discussion

- synthèse des résultats

- discussion de la validité interne

- validité externe (comparaison aux données de la littérature)

- forces et faiblesses du travail

- conclusion : peut-on l’utiliser en pratique ?

Lire un tableau de résultats descriptifs

• Décrire la population de l’étude et ses caractéristiques :

- extrapolation des résultats
- comparabilité
- randomisation
• souvent retrouvé en tableau 1
• Résultats bruts

La variable suit une loi normale : médiane et déviation standard (écart type)
→ la DS donne une idée de la précision de la mesure
→ 50% des gens se trouvent sous la moyenne et 50% se trouvent au dessus

La variable ne suit pas une loi normale : logtransformation, médiane et interquartile

→ médiane ≠ moyenne

→ Q25 = valeur pour laquelle 25% de la population est inférieure à cette valeur

Une variable qualitative est présentée par le nombre de sujets présentants la modalité présentée et le
pourcentage.

→ la variable cas-témoins est une variable qualitative binaire

• Le seuil de signification ou erreur de type alpha se fait a priori

• La valeur de p est estimée a posteriori

P < 0,05 : différence significative

P > 0,05 : pas de différence significative

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Dans un test statistique on teste l’hypothèse nulle H0 :

- si on rejette H0, on accepte l’hypothèse alternative H1 : on conclut une différence significative

- Si p>0,05 on n’accepte pas en tant que telle H0 : absence de différence significative

→ les tests paramétriques sont toujours utilisables mais si une variable suit une loi normale ils seront moins
puissants.

Les études observationnelles et interventionnelles

Les études randomisées interventionnelles ont un haut niveau de preuve (conclusion avec un lien de
causalité).

Dans les études observationnelles ont de moins bon résultats et niveau de preuve car on ne maitrise pas
l’exposition.

Randomisation = tirer au sort le bras d’exposition ++

→ essai randomisé = étude interventionnelle

!! Toutes les études épidémiologiques ne sont pas observationnelles !!

Epidémiologie descriptive
- décrire une question de santé

- décrire l’état de santé d’une population

- observationnelle

Epidémiologie analytique
- étudier les liens entre un problème de santé et un ou plusieurs facteurs susceptibles d’influencer
la survenue de ce problème de santé

- étiologique ou pronostique

- observationnelle

Epidémiologie évolutive

- évaluer l’impact d’une action de santé : souvent des mesures de préventions 1aires/2aires

- le but n’est pas de soigner mais de diminuer le risque de déclencher la maladie

- interventionnelle

Etudes observationnelles analytiques étiologiques : l’objectif est de regarder s’il existe une association
statistiques entre une (ou plsrs) exposition(s) et une (ou plusieurs) évènements de santé étudiés par le
critère de jugement principal.

Etude de cohorte : suivre un groupe de sujets dans le temps (de T0 à T1)

Dans le cas de maladie rare : l’enquête transversale ou l’enquête de cohorte ne sont pas
envisageables.

Les études observationnelles 2eme partie

Etude cas-témoins
Malades Non malades

Exposés a b

Non exposés c d

Une étude CE permet de s’intéresser à une maladie spécifique rare mais avec beaucoup d’exposés.
(peut également être utilisée pour des maladies fréquentes)

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L’enquête exposé/non exposé :

- cas particulier d’une enquête de cohorte

- rétrospective ou prospective

- Très utilisée pour étudier les risques professionnels

- +++ si l’exposition est rare

Dans une enquête exposé/non exposé, on peut étudier une exposition en relation avec plusieurs
maladies.

• Enquête longitudinale : enregistrement continu et prolongé dans le temps d’un événement de santé
(notion de mesures répétées dans le temps).

• Enquête transversale : on mesure au même moment l’exposition et la maladie et on compare les

malades aux sujets sains

→ une étude ne peut pas être longitudinale et transversale en même temps

→ une étude transversale n’est pas rétrospective (par convention)

• Une étude cas-témoins n’est ni transversale, ni longitudinale

• Une étude CT est toujours rétrospective

• Une étude de cohorte est longitudinale

• Une étude de l’échantillon représentatif tiré au sort au sein d’une population source n’est pas une étude
randomisée

• Un essai sera toujours prospectif par définition

Les enquêtes de cohorte, cas-témoins et transversales en épidémiologie analytique sont toujours

observationnelles : le terme essai se rapporte aux études interventionnelles et expérimentales relevant du
domaine de l’épidémiologie évaluative

Epidémiologie analytique

Mesure du lien entre exposition et maladie Signification statistique

• RR = cohorte (classique ou Exposé/NE)

• Intervalle de confiance à 95%

• OR = cas témoin • Probabilité critique (p < 0,05)

Le Risque Relatif (hazard ratio): rapport de l’incidence de la maladie chez les exposés sur l’incidence
de la maladie chez les non exposés (il varie de 0 à l’infini). C’est une fréquence d’exposition chez les cas
pondérés par la fréquence de non exposé chez les cas.

• R1 = R0 → RR = 1 : absence de risque

• R1 > R0 → RR > 1 : FDR

• R1 < R0 → RR < 1 : facteur protecteur

→ RR est toujours interprété selon les non exposés ++ (référence)

→ la réduction relative du risque en % est fréquemment utilisé à la place du RR : (1 - RR) x100

L’Odds Ratio (rapport de cotes) : approximation du RR dans une étude rétrospective cas-témoins,
aussi utilisé pour les enquêtes transversale (varie de 0 à l’infini)

• OR > 1 : augmentation du risque

• OR = 1 : l’exposition n’est pas associée à la maladie

• OR < 1 : diminution du risque

→ si la différence par rapport à 1 n’est pas significative : on ne peut pas conclure à une
« absence de liaison » : absence d’association significative

L’intervalle de confiance c’est l’intervalle dans lequel il y a 95% de probabilité que se trouve la vraie
valeur de l’OR (ou du RR ou du HR).

→ un article présentant un RR, OR ou HR sans son IC est critiquable

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Plus un RR/OR augmente, si c’est un fdr : plus l’association est forte
Plus un RR/OR diminue, si c’est un facteur protecteur : plus l’association est forte

Le 1,00 permet de repérer la classe de référence : si la référence change, l’interprétation des résultats
change.

→ La référence est le plus souvent implicite, parfois moins

DONC :

1. Repérer la classe de référence

2. Lire les résultats les plus ajustés

3. Association significative ou non

4. Regarder si le facteur est associé à une ↑ ou une ↓ du risque (OR/RR)

Les biais dans les études observationnelles

Fluctuation d’échantillonnage Biais

• Erreurs aléatoires dû au hasard

• Ecart entre la valeur estimée d’un paramètre et sa
• ↓ lorsque la taille de l’échantillon ↑ valeur réelle lié à des erreurs systématiques le
• Prise en compte dans les résultats
plus souvent introduites par des techniques
• PAS UN BIAIS d’enquête

• Ne diminuent pas avec la taille de l’échantillon

• PAS pris en compte à travers le p ou l’IC

• PAS liés au hasard

3 familles de biais :
- de classement
- de confusion
- de sélection : lors de la constitution (inclusion) ou lors du suivi de la population

→ au final la population de l’étude ne sera qu’une sélection de la population d’intérêt (cela

n’engendre pas forcement un biais de sélection mais cela en augmente le risque)

Taux de participation : % de sujets éligibles non inclus

Taux d’attrition : % de sujets de perdus de vues, décédés…

Les erreurs de classement : on essaie de les limiter au maximum

- elles diminuent la puissance d’une étude

- elles augmentent le risque d’avoir des résultats biaisés
- elles peuvent être différentiels ou non différentiels

Le biais de mémorisation ou de remémoration est un cas particulier de biais de classement différentiel

qu’on retrouve souvent dans les études cas-témoins

Le facteur de confusion est lié à l’exposition et à la maladie : un fdr classique d’une maladie constitue
potentiellement un facteur de confusion s’il est associé à l’exposition qu’on étudie.

Pour prendre en compte un facteur de confusion :

- randomisation IMPOSSIBLE en cas de fdc en épidémiologie analytique, seulement évaluative ou

pronostique

- Stratification de l’analyse statistique

- Restriction de la population
- Ajustement

à priori : ++ utilisé dans les études cas-témoins

à posteriori : il repose sur des analyses multivariése

Les critères de présomption de causalité de Bradford-Hill : mise en évidence d’un lien statistiquement
significatif entre une exposition et un problème de santé qui n’implique pas nécessairement qu’il y a une
relation de causalité.

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Il y a 9 critères de présomption de causalité dont :

- Temporalité
- Relation dose-effet
- Plausibilité biologique

Tests diagnostiques

Diagnostic ≠ Dépistage

→ le diagnostic concerne les personnes symptomatiques

La recherche diagnostique

1 - Mettre en évidence une association entre un marqueur et une maladie

2 - Interêt de ce marqueur pour diagnostiquer la maladie

→ pour cela il faut une reproductibilité du test surtout s’il est subjectif

→ s’il est objectif il faut regarder la précision de la mesure

3 - Pour certains tests (surtout dépistage) : l’utilisation de ce test améliore la santé de la population
→ il faut connaitre la spécificité et la sensibilité

4 - Etude de ces qualités diagnostiques pour une maladie donnée : Se, Sp, VPP, VPN

Valeurs diagnostiques d’un test : Se, Sp, VPN, VPP

M NM Se : test positif parmi les patients ayant la maladie

Sp : test négatif parmi ceux n’ayants pas la maladie
E+ VP FP
VPP = proportion de malades ayant un test positif
E- FN VN VPN = proportin de non malades ayant un test négatif

Se = VP / (VP + FN)

Sp = VN / (VN + FP)

→ valeurs intrinsèques, extrapolables que si on a tout le panel de gravité, plus difficile à cerner le sens
clinique

VPP = VP / (VP + FP)

VPN = VN / (VN + FN)

→ valeurs extrinsèques, non extrapolables car elles dépendent de la prévalence p dans l’étude, très
intuitif sur le sens clinique

La spécificité ne se calcule QUE chez les sujets sains.

→ il y a toujours un compromis entre Sp et Se : si on gagne en Se on perd en Sp

Un facteur de confusion est lié à la fois à l’exposition et à la maladie.

L’idéal : avoir une Se max et une Sp max (1 - Sp minimale)

Il vaut mieux être Se ou Sp ?

• Test de dépistage : Se élevée (pas rater de malades)

• Maladie grave : Se élevée (pas rater de malades)

• Traitement toxique : Sp élevée (bien repérer les suets sains et pas de FP)

Intervalle de confiance : 95% jamais en dessous → elle est calculée autour de l’estimateur observé
(fluctuatin d’échantillonnage)

→ la largeur de l’IC donne une idée de la précision de l’estimation

La largeur d’IC dépend de :

- la taille de l’échantillon n : ↑ n = ↓ intervalle de confiance

- la variabilité de la mesure : ↓ variation = ↓ variation d’échantillonnage

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Les essais randomisés

3 types d’articles scientifiques :

• Articles diagnostiques

• Articles épidémiologiques

• Articles thérapeutiques

Le niveau de preuve = robustesse = validité interne

→ l’application des résultats = pertinence clinique

Critère intermédiaire ≠ critère clinique !

Pour avoir un bon niveau de preuve et de pertinence clinique il faut :

- Méthode correcte
- Critère de jugement choisi pertinent cliniquement d’emblée qui comprend :
→ étude actuelle prospective

→ groupe contrôle

→ randomisation : permet des groupes homogènes et comprables

Il faut aussi un nombre de sujets suffisants et une taille de l’effet suffisante.

Dans une étude tout doit être prévu a priori : a posteriori on augmenterai le risque de biais et une inflation
du risque alpha.

Méthodologie d’un article scientifique

• Le PICO (Population, Intervention, Contrôle, Outcome)

• Introduction

→ UN seul critère de jugement principal et plusieurs critères de jugement secondaires (cela peut
generer d’autres hypothèses)

• Matériel et méthodes : il faut poser des critères d’inclusion et d’exclusion très précis

Critères d’inclusion = extrapolabilité

- critères de jugement
- plan expérimental
- respect des règles d’éthique
- plan statistique : calcul du nombre de sujets nécessaires (NSN)

Lorsqu’on dépose son dossier au CPP, l’introduction et matériels/méthodes sont bouclés : cette partie est
écrite a priori.

Il y a 2 types de risques :

• Alpha de type 1 : risque de dire à tort que le traitement est efficace (JAMAIS AUGMENTÉ de + de 5%)

→ il est + grave : effets secondaires, perte de chance

• Beta de type 2 : risque de dire à tort que le traitement est inefficace (on peut prendre jusqu’a 20%)

Puissance = 1 - beta (souvent 80-90% de puissance)

Le NSN est basé sur le critère de jugement principal et nécessite :

- risque alpha
- risque beta
- l’écart : taille de notre effet entre traitement et pas de traitement, a priori on doit être pertinent
cliniquement

- l’incidence : plus on a d’éléments délétères fréquents qu’on veut baisser, plus on aura besoin de sujets

Alpha est préfixé : il ne bouge pas

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 Variations de la variable Nombre de patients

Risque alpha ↓ ↑

Risque béta ↓ ↑

Incidence ↓ ↑

Ecart ↑ ↓

Comparateur

S’il y a déjà un traitement de disponible pour la maladie on prend ce traitement pour des :

- raisons éthiques
- raisons méthodologique
Sinon on prend un placebo.

Le résultat de l’étude est la valeur du p du test statistique

Etudes de supériorité

On a deux grands types d’études en thérapeutique :

- études de supériorité : voir si le tt testé est > au tt actuel (+ robuste)

- études de non infériorité
→ si une étude de supériorité est négative on ne peut pas en tirer de conclusion

Le Forest Plot (diagramme qui analyse le résultat d’une étude) :

- résultat : ligne verticale

- de chaque côte de la ligne horizontale ce sont les valeurs dans l’IC

Si l’IC croise la ligne verticale : l’étude est négative

Si l’IC ne la croise pas : l’étude est positive

La ligne verticale = valeur neutre

→ c’est l’équivalence entre les deux traitements

- différence : valeur neutre = 0

- rapport : valeur neutre = 1

Il est impossible de prouver que les deux traitements sont exactement équivalents

→ si les tt ont l’air équivalents on peut augmenter le nombre de patients

On ne peut surtout pas donner le traitement quand l’étude est négative.

Etude monocentrique

→ les pratiques du service et les types de patients sont homogénéisés : + de chances de montrer
l’efficacité d’un traitement

Etude multicentrique

→ donne une extrapolabilité, un taux d’inclusion + élevé : renforce la présomption d’efficacité

Analyse intermédiaire
→ arrêter avant la fin pour voir les résultats

C’est un comité indépendant qui va analyser les résultats et regarder la différence entre les deux groupes.
S’il y a une trop grand différence on arrête l’étude car :

- traitement très efficace

OU

- traitement délétère

S’il n’y a aucune différence, on recalcule la puissance, si elle est très faible on arrête l’étude.

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Ces règles doivent être prévues a priori : on doit savoir quand s’arrêter et sur quels critères on arrêtera
l’étude.

→ le risque c’est l’inflation du risque alpha

Critère composite de jugement : le critère de jugement principal peut être composite

→ série d’éléments cliniques qui ont une logique, un continuum ave une maladie

2 grands intérêts :

• sensibilise à la recherche d’un effet : augmente l’incidence possible des événements

• Seule façon de quantifier la balance B/R

→ bien prendre en compte le critère dans son ensemble

Les cross over (essais de croisement)

Avantage : à effectif identique il est plus puissant que l’essai en bras parallèle puisque la prise du sujet
comme son propre témoin diminue la variabilité de la mesure de l’effet traitement

Limites :

- le critère de jugement doit pouvoir être mesuré à plusieurs reprises chez le même sujet
- période de lavage : aménagés entre les 2 périodes pour permettre aux effets du traitement administré en
premier de disparaitre

- la maladie ne doit pas évoluer de façon notable entre les 2 périodes

- pas d’interférence entre l’ordre d’administration des traitements et leur effet

- le nombre de perdus de vue doit être en première partie

- la mesure répétée du critère de jugement doit être dépourvue d’effet de conditionnement (risque de
favoriser les médicaments de 2eme période)

La randomisation

→ les patients sont comparables pour TOUT au départ

Si les groupes ne sont pas comparables au départ qu’il y a une différence statistique significative, on
introduit un biais de sélection potentiel.

On peut stratifier : randomiser dans un sous groupe de patients

Respects des règles d’éthique

• Toute étude nécessite l’autorisation d’un comité d’éthique un CPP (Comité Protection des
Personnes) : loi Huriet

• Consentement éclairé et signé

Le comité d’éthique peut décider de ne pas faire demander de consentement éclairé en cas de décision en
urgence.

Résultats

• Comparabilité des groupes au départ : si la valeur du p n’est pas dans le texte ni dans le tableau on
considère qu’il n’y a pas de différence significative entre les patients.

• Diagramme de flux ou flow chart : fortement recommandé ++ avec 2 infos :

→ extrapolabilité

→ type d’analyse

Dans ce diagramme on y trouve :

- patients évalués, randomisés, exclus

- interventions allouées à chaque groupe, les perdus de vue

- qualité de l’étude

- les patients analysés en fin de l’étude

3 types d’analyses

• Analyse en intention de traiter

→ gold standard pour les études de supériorité (limite le risque alpha)

→ seule exception : le patient retire son consentement

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• Analyse en per protocole
→ ne sont analysés que les patients qui ont reçu le médicament à la bonne dose/durée/sans perte
de vue ET sont dans leur bon groupe de tirage au sort

→ peut ne pas garder le bénéfice de la randomisation

→ analyse de l’efficacité intrinsèque pharmacologique

→ gold standard de la non infériorité

• Analyse en traitement reçu

→ comme dans l’analyse en per protocole

→ ne garde pas le bénéfice de la randomisation

→ gold standard d’aucune étude, biais majeur

Courbes de survie

abscisse : nombre de jours depuis la randomisation

ordonnée : nombre de patients qui survivent ou décèdent (la proba de survie diminue au ocurs du temps)

Validité interne qui comporte :

• respect du protocole
• absence de biais
• qualité intrinsèque de l’étude

Niveau de preuve et grade des recommandations HAS

• niveau 1 : essais randomisés de forte puissance

• niveau 2 : essais de faible puissance

Validité externe comporte :

• Extrapolabilité
• Cohérence externe

L’étude doit avoir une pertinence clinique : elle doit être positive.

Critère clinique > critère biologique > critère radiologique

Mise en contexte

Cohorte / cas-témoins : pas un grand niveau de preuve

→ dans une cohorte on subit la fréquence de l’exposition

→ Le niveau de preuve de cas-témoin est moins efficace que l’essai randomisé

Le biais est la 1ere chose qui détermine le niveau de preuve (pas le type d’étude)

Le type d’étude :

• niveau 1 : essai randomisé de forte puissance

• Niveau 2 : essai randomisé de faible puissance ou étude de cohorte bien menée

• Niveau 3 : cas-témoins

• Niveau 4 : biais importants et autre types d’études

Le + grand problème de la cohorte : perdus de vue

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