GRANULOMATOSES: ETIOLOGIES

ET CLASSIFICATIONS
Pr JF VIALLARD
 Les lésions granulomateuses
• Tuberculose et sarcoïdose (+++): affections « leaders »
– Au sein du granulome, la persistance des fibres de réticuline est en
faveur de la sarcoïdose, leur disparition complète en faveur de la
tuberculose
– Au sein d’un ganglion, les granulomes sarcoïdosiques sont
généralement de petite taille, non coalescents, et infiltrent tout le
parenchyme. Les granulomes tuberculeux sont plus volumineux,
coalescents, et ne sont présents que dans une partie du ganglion
• Autrefois: affections « de type sarcoïdosique » => De moins en
moins: étiologies multiples: Infectieuses, Immunologiques,
Toxiques, néoplasiques, Médicamenteuses etc…
• De moins en moins de sarcoïdose vraies:
– Löfgren
– Forme systémique (poumon, peau, ganglions, et/ou uvéite, SNC) chez
un adulte sans AEG et sans fièvre
 Les lésions granulomateuses
• Le diagnostic de sarcoïdose est posé par
excès!
• En faveur d’une sarcoïdose:
– Ancienneté des symptômes (bof!!)
– Certains tissus touchés (muqueuse bronchique
macroscopiquement normale, glandes salivaires)
– Cortico-sensibilité
• LA SARCOIDOSE EST UN DIAGNOSTIC
D’EXCLUSION!
 Les lésions granulomateuses (2)
• Fièvre, AEG, localisations granulomateuses
inhabituelles =>
– Recherche exhaustive d’un agent infectieux
– Immunophénotype, clonalité, sérologies, cultures milieux
spéciaux, PCR
– ANCA
– Epuisement du bloc pour recherche LMNH ou cancer
• Exemple de sarcoïdose qui n’est pas une sarcoïdose:
le syndrome de Blau (ou sarcoïdose à début
précoce): maladie en fait génétique
 Syndrome de Blau
• Autosomique dominant; 193 patients, 63 familles
• Triade: granulomatose cutanée, uvéite, polyarthrite
• < 4 ans (les yeux après 7 ans) MAIS CAS ADULTES +++
• Cela commence souvent par une polyarthrite:
– Distale symétrique (# arthrite chronique juvénile)
– Avec granulomes périarticulaires => gonflements+++
– déformante et érosive à terme, avec ankylose poignets et camptodactylies
– Mild ‘boutonnière finger deformities’
 Syndrome de Blau
• Peau:
– soit rash papulo-nodulaire jaune à brun parfois lichénoïde
– soit nodules sous-cutanés fermes (tronc et/ou extrêmités)
– résolution spontanée au début
– biopsie => granulomes (corps en forme de virgules en microscopie électronique)
• Cas de granulomes hépatiques, cérébraux, cutanés (ulcérations) ganglions
• Respect du poumon +++
 Syndrome de Blau

• Atteinte ophtalmo souvent tardive (après 7 ans):

– Uvéite antérieure
– Ou panuvéite
– Retentissement fonctionnel +++
 Syndrome de Blau: MODELE DE REACTION
GRANULOMATEUSE génétiquement déterminé

• Pas d’IL1
• Anti-TNFα pas toujours efficace
• Thalidomide ? Car inhibe NF-κB
• Gène CARD15/NOD2 (d’abord impliqué dans le Crohn) en 16q12.1–13 code protéine
multi-domaine de 1040 AA (nucleotide oligomerization domain 2 NOD2).
• L’expression NOD2 a lieu principalement dans le cytosol des cellules
myélomonocytaires, les cellules dendritiques et les cellules de Paneth (qui sont
composante majeure des granulomes non caséeux) et dans la membrane plasmique
des cellules épithéliales de l'intestin
• NOD2 est une sentinelle: elle détecte des PAMPs (pathogen-associated molecular
patterns) donc des « morceaux » d’agents infectieux, comme les MDPs (muramyl
dipeptide) venant de la dégradation de peptidoglycans bactériens (Gram + ou -)
• => RÔLE
DE CLEARANCE DE BACTERIES (Mycobactéries, Listeria
Pneumocoque etc…)
 • 1/Les MDP se lient au domaine riche en leucine => Activation de NOD2
• 2/ NOD2 activée recrute RICK (kinase) sur son domaine CARD et l’active
• 3/ RICK activée active NEMO (inhibitor of NF-κB (IκB)-kinase-γ = IKKγ)
• 4/ Phosphorylation d’ IκB => Libération de NF-κB qui est un transcripteur de gènes

• CROHN: mutations dans LRR

• Blau: mutations dans NACHT
 GRANULOMATOSES SPECIFIQUES
D’ORGANE
• Rechercher d’autres localisations histologiques (TEP-scan +++)
• Moyens bactériologiques, cytologiques et moléculaires à exploiter ++++
• EXAMEN ATTENTIF (tout le bloc!) DES VAISSEAUX:
• Pour éliminer:
– Infection chronique
– Vascularite
– LMNH
– Cancer
• Tableaux cliniques:
– Soit syndrome pseudo-tumoral (surprise à la biopsie: granulomes!): concerne surtout le
système endocrinien, uro-génital ou mammaire
– Soit processus inflammatoire chronique (uvéite, néphrite granulomateuse, hépatite
granulomateuse)
– Soit syndromes granulomateux organisés (granulomatose oro-faciale notamment)
HYPOPHYSITE GRANULOMATEUSE
• 20% des hypophysites inflammatoires
• Diabète insipide révélateur dans 50% des cas
• Panhypopituitarisme constant, soit total soit partiel (d’abord
axe gonadique puis surrénalien et thyroidien)
• Hyperprolactinémie dans 20% des cas
• Clinique:
– Céphalées
– Baisse de la libido, impuissance
– Trouble du champ visuel ou paralysie des 3e et 4e paires crâniennes
• IRM: tumeur hypophysaire avec extension supra-sellaire
dans 65% des cas
• ELIMINER WEGENER ET CROHN
 MASTITE GRANULOMATEUSE
• Nodules inflammatoires, unilatéraux et
extra-aréolaires
• Parfois pseudo-tumoraux (rétraction du
mamelon, aspect en « peau d’orange »)
• Peuvent secondairement s’abcéder ou
fistuliser avec cicatrices affichantes
• Les poussées inflammatoires
s’accompagnent parfois de fièvre et/ou
de ganglions satellites
• Généralement pas de syndrome
inflammatoire dans la forme
idiopathique
 Diagnostic différentiel
• Le cancer du sein dans sa forme clinique
inflammatoire
• Les abcès à pyogènes
• Les galactophorites ectasiantes
• Les mastites puerpérales, le plus souvent
staphylococciques
• Les mastites lymphocytaires (souvent associées à des
maladies auto-immunes, en particulier le diabète de
type 1 et le lupus)
• Les mastites plasmocytaires, apanage de la femme
âgée
• Les adiponécroses
• Les granulomes à corps étrangers
MASTITE GRANULOMATEUSE
• Peut simuler un cancer du sein
• Soit maladie générale:
– BK+++
– WEGENER
– Griffe du chat
– Horton
– Sarcoïdose
– Histiocytoses non
langerhansiennes (Erdheim-
Chester, Rosai-Dorfman)
• Soit atteinte primitive, dès lors
souvent infectieuse
 MASTITE GRANULOMATEUSE IDIOPATHIQUE
• Extravasation de substances
galactophoriques dans le tissu
conjonctif lobulaire, secondaires
à des lésions de l’épithélium
canalaire (traumatique,
infectieux, toxique etc…)

• Agents infectieux tels que les corynébactéries lipophiles notamment

Corynebacterium kroppenstedtii (Un cas d’une femme ayant un
polymorphisme génétique hétérozygote sur le gène NOD2 avec défaut de la
réponse neutrophilique à la stimulation par NOD2)
 PROSTATITE GRANULOMATEUSE
• Les PSA peuvent être 
• 10 à 15% des cancers de la prostate s’accompagnent de
granulomes!
• La résection trans-urétrale de la prostate peut aussi en être
la cause!
• En priorité causes infectieuses
– BCGite (BCG intra-vésical) +++
– BK
– Brucellose (SURTOUT SI ORCHITE)
– Mycoses dont les blastomycoses (Blastomyces dermatitidis)
• Vascularites, notamment WEGENER
• Sarcoïdose
 GRANULOMATOSES VISCERALES GRAVES
• Granulomatoses du SNC
• Myocardite à cellules
géantes:
– Jeune adulte
– Nécrose myocardique avec des
cellules géantes sans granulome
« sarcoid like »
– Insuffisance cardiaque subaiguë
et/ou arythmie ventriculaire
réfractaire et/ou mort subite
– Infiltration de LyT CD4+; maladie
auto-immune dirigée contre la
myosine
– Autre maladie auto-immune dans
20% (Hashimoto, PR, Biermer,
myasthénie)
– Crohn dans 12% des cas
 GRANULOMATOSES VISCERALES GRAVES
• Myocardite granulomateuse:
– En priorité la sarcoïdose +++ (50% des décès dans la sarcoïdose sont liés à une
atteinte cardiaque)

MCG Sarcoïdose

Début Aigu Progressif

Incidence 6-23/105 ha 10-35/105 ha

Clinique Ins cardiaque aigue Ins cardiaque plutôt

ou subaiguë chronique
Arythmies et/ou BAV Arythmies et/ou BAV
plus fréquents
Cardiopathie dilatée,
parfois hypertrophique
 ATTEINTE CARDIAQUE DE LA
SARCOIDOSE

13.7 % 21.2 % 67.8%

 Études autopsiques: 20 à 27% des cas
EXPRESSION HISTOLOGIQUE DIFFERENTE

CHEZ LES JAPONAIS

Infiltration myocardique extensive

CHEZ LES AFRO-AMERICAINS ET CAUCASIENS

Formes focales disséminées

Études cliniques: 3 à 17% des cas

 CRITERES DIAGNOSTIQUES
des SARCOIDOSES CARDIAQUES

« AUCUN »

ELIMINER UNE CARDIOPATHIE

ISCHEMIQUE
HYPERTENSIVE
DIABETIQUE
VALVULAIRE
INFECTIEUSE
 Caractéristiques cliniques

Sexe Age

Caucasiens homme ≥ femme < 40 ans

Afro-américains homme = femme > 45 ans

Japonais femme >>>> homme >> à 45 ans

CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE
MORT SUBITE
23 à 66% des cas
révélatrice dans 17 % des cas

Syncopes, palpitations, lipothymies

Insuffisance cardiaque
5%
 PRONOSTIC A 5 ANS
100
Cardiomyopathies idiopathiques

64%

37%
Cardiomyopathies sarcoïdosiques

1 2 3 4 5 6 ans
 La présence de signes cliniques est déjà
le témoin d’une infiltration myocardique massive
 Destruction du N auriculo-ventriculaire

Blocs Infiltration du SIV

Envahissement du Noeud sinusal

Angéite granulomateuse de
l’artère sinusale

Troubles du rythme: infiltration myocardique

 L’ECG est inconstamment pathologique,
mais la présence d’une anomalie
est le témoin d’une infiltration myocardique massive
 Peut on détecter une atteinte
infra clinique et /ou infra électrique

????
 ECHOCARDIOGRAPHIE
ATTEINTE MYOCARDIQUE ASYMPTOMATIQUE
24 à 31% DES CAS
ATTEINTE PERICARDIQUE ASYMPTOMATIQUE
20 % DES CAS
SEPTUM: EPAISSISSEMENT
DYSKINESIE
ECHOS BRILLANTS

VG: EPAISSISSEMENT,
DILATATION
TROUBLES DE LA RELAXATION

Mais aussi ANEVRYSME (ventriculaire mais qui ne suivent pas

le trajet des coronaires => Risque de tamponnade par rupture)
THROMBUS
ASPECT PSEUDOTUMORAL
VALVULOPATHIE
 MAIS L’ECHOCARDIOGRAPHIE
• PEUT ETRE STRICTEMENT NORMALE DANS LES
FORMES MINEURES

• EXAMEN
• MACHINE DEPENDANTE
• DOCTEUR DEPENDANT
• PATIENT DEPENDANT
 IRM
• SEQUENCES MORPHOLOGIQUES T2
hypersignal des segments oedémateux

• SEQUENCES DYNAMIQUES Écho de gradient

fonction systolique, cinétique segmentaire,
diamètres, épaisseurs, volumes des cavités

• SEQUENCES DE PERFUSION gadolinium (T1)

Clichés précoces: zones hyperhémiées témoins d’une
inflammation locale
Clichés tardifs: prise de contraste témoin d’une
rupture membranaire des myocytes
 C’est trop beau… pas si simple
• Méthodologie d’acquisition différente d’un
centre à l’autre
• Grille diagnostique non validée
• Non disponibilité de l’examen
• Contre indications possibles: prothèses
valvulaires, PM, défibrillateur, clips
neurologiques
• Claustrophobie, obésité
• Appareils rapidement obsolètes
 PET SCAN
Etude Ishimaru 2005
 CRITERES DIAGNOSTIQUES: 2

ECG: 9 à 51%

Echocardiographie: 24 à 31%

Scintigraphie thallium et/ou MIBI 17 à

32%

IRM 42%

PET scan (étude japonaise) 53%

 GRANULOMATOSES VISCERALES
CLASSIQUES
• Hépatite granulomateuse
• Néphrite interstitielle granulomateuse:
– IRC avec HTA, protéinurie < 1 g/24h, leucocyturie (peu d’hématurie)
– En priorité la sarcoïdose +++ (17,5 à 44% des cas)
– BCG intra-vésical+++
– Tuberculose
– Puis:
• WEGENER (5%)
• Crohn (2,5%)
– Médicaments:
• Acyclovir
• Diurétiques
• Captopril
• AINS
• Pénicillines, quinolones, rifampicine…
Pyélonéphrite xantho-granulomateuse
• Affection purement rénale liée à une obstruction chronique mécanique ou
fonctionnelle des voies excrétrices
• Masse rénale pleine mimant un cancer (masse jaunâtre avec macrophages
spumeux, vacuoles lipidiques, cellules géantes et lympho-plasmocytes qui
comblent et entourent un calice infecté, dilaté et abcédé)
• Les lésions sont d’abord péricalicielles puis s’étendent vers la périphérie
(parfois tissus extra-rénaux); à terme, nécrose papillaire puis atteinte de la
capsule rénale => inflammation péri-néphritique puis fistulisation (peau,
colon, bronches, psoas, etc…)
 Pyélonéphrite xantho-granulomateuse
• Surtout femme 50-70 ans aux ATCD infections urinaires
et/ou lithiases
• Masque une pyélonéphrite (fièvre)
• Forme diffuse ou forme tumorale
• Syndrome inflammatoire
• ECBU positif 1 fois sur 2 (E. Coli, P mirabilis)
• Forme tumorale: image d’abcès ou de tumeur
• Forme diffuse: images de pyonéphrose avec rein
hypertrophié, cavités pyélocalicielles dilatées
hypodenses, parenchyme non fonctionnel détruit
et remplacé par des cavités pseudo-kystiques
granulomateuses (la graisse rénale va montrer un
hypersignal en T1 et en T2 en IRM)
 Diagnostic différentiel de la
Pyélonéphrite xantho-granulomateuse
• Tumeur - Tuberculose rénale
• Pyonéphrose - Abcès péri-rénal
• Lithiase rénale
• Pyélonéphrite chronique:
– Néphrite tubulo-interstitielle chronique secondaire à des infections
urinaires répétées, avec obstacle à l’écoulement des urines (reflux ou
lithiase) (destruction de la corticale et de la médullaire en regard du calice
concerné; si plusieurs parties sont concernées, hypertrophie des parties
saines => rein bosselé)
– IRC sans signes d’infection urinaire (pas de fièvre)
– TDM: les cicatrices sont visualisées sous forme d’encoches déprimant la
convexité rénale avec ↘ de la distance papillo-corticale (clichés tardifs) +
calices déformés, dilatés dont le fond (à concavité externe) devient
convexe et affleure la corticale (calice en massue)
 GRANULOMATOSES VISCERALES CLASSIQUES
• Granulomatoses pulmonaires:
– Etiologies dominées par la discussion Tuberculose/sarcoïdose
– Autres infections:
• Fièvre Q
• BCG intravésical (réaction immuno-allergique)
• Infections à germes intra-cellulaires
• Aspergillose (sous sa forme granulomatose broncho-centrique)
– Intoxications par particules minérales (bérylliose)/
• Délai de survenue parfois très long
• Céramique dentaire, mais aussi aérospatiale, informatique
• Physiopath: Le Béryllium est un haptène + terrain génétique favorisant une réaction
pulmonaire (clearance réduite des macrophages alvéolaires)
• 2 à 20% développent une hypersensibilité (γ intensité et durée de l’exposition)
• 50% développent une affection granulomateuse
• Beryllium lymphocyte proliferation test sur LBA
– ou par des substances organiques (pneumopathie d’hypersensibilité)
 GRANULOMATOSES VISCERALES CLASSIQUES

• Granulomatoses pulmonaires (suite):

– ou par des substances organiques (pneumopathie
d’hypersensibilité = Alvéolites allergiques extrinsèques)
inhalées (moisissures, plantes, protéines animales, produits
chimiques venant de l’industrie du plastique, peintures,
mousses polyuréthanes…)
• Evolution sub-aiguë ou à rechutes
• AEG, dyspnée, toux et surtout RÂLES CREPITANTS (# donc de la
sarcoïdose!)
• TDM: aspect en verre dépoli ou micronodules isolés
• Granulomes assez différents: petits, peu organisés, pauvres en
histiocytes épithélioïdes
 GRANULOMATOSES VISCERALES
CLASSIQUES
• Granulomatoses pulmonaires:
– Inhalation de « crack », cocaïne: les granulomes sont petits et contiennent des
particules biréfringentes non vues dans la sarcoïdose
– Angéites granulomateuses (WEGENER ou CHURG-STRAUSS)
– Histiocytose X
– Granulomatose lymphomatoïde
– INFα
– Syndrome de restauration immunitaire chez le VIH: forme particulière à type
d’alvéolite à LyT CD4+ avec développement de granulomes parenchymateux
 Uvéite granulomateuse
Inflammation segment antérieur de l’œil
Œil rouge douloureux
Ou inflammation torpide (aspect granuleux)
En bio-microscopie: précipités rétro-cornéens en graisse de mouton

Sarcoïdose dans 25-60% des cas SYPHILIS

SEP TUBERCULOSE
Maladie de VOGT-KOYANAGI-HARADA LYME
(groupe des uvéo-méningites)
LEPRE

Toxoplasmose
Herpès
Brucellose
 Maladie de VOGT-KOYANAGI-HARADA:
Evolution en 4 phases
• Phase prodromique:
– Symptômes non spécifiques: fièvre, céphalée, vertiges
– Puis symptômes neurologiques: hémiparésie, une
hémiplégie, une dysarthrie et une douleur orbitale.
• Phase ophtalmologique:
– Douleur oculaire, photophobie ou scotome central
(bilatéral dans 80 % des cas).
– Décollement rétinien bilatéral, séreux
– Perte de l'audition et des vertiges peuvent aussi être
présents.
 Maladie de VOGT-KOYANAGI-HARADA:
Evolution en 4 phases
• Phase de convalescence, qui survient dans les 3 mois
après le début de la maladie:
– Signes cutanés tels qu'une poliose affectant les cils et les sourcils
(parfois le cuir chevelu et les cheveux), une chute de cheveux et un
vitiligo.,
• Phase récurrente chronique: uvéite récurrente et
complications ophtalmologiques (dernière phase de la
maladie)
 Maladie de VOGT-KOYANAGI-HARADA

• Une association avec l'haplotype DRB1*0405 a été

rapportée.
• Un examen du LCR révélant une pléiocytose confirme
le diagnostic.
• Le traitement corticoïde à fortes doses est en général
efficace, mais les immuno-suppresseurs peuvent
également être utilisés
 GRANULOMATOSES
CUTANEES
• Syndrome de restauration immunitaire des VIH,
étanercept, INFα
• Vaccins (BCG, TETRACOQ)
• Désensibilisation (aluminium dans l’adjuvant)
• Causes loco-régionales:
• Injections d’acide hyaluronique ou produits esthétiques ou
implants (surtout au niveau de la face)
• Granulomatoses à corps étrangers liées au silicone ou au
chrome peuvent atteindre les ganglions de voisinage
• Gouttes ophtalmiques contenant du soufre (granulomatoses
du visage
ATTEINTE CUTANEE DE LA SARCOÏDOSE

• ERYTHEME NOUEUX (pas de granulome!!)

• LESIONS SPECIFIQUES (avec granulomes):
• Fermes, non inflammatoires
• Indolores, non prurigineuses
• Aspect violacé ou brunâtre
• jaunâtres à la vitro-pression (aspect lupoïde qui fait
disparaître l’érythème et apparaître des grains jaunâtres,
couleur de gelée de coings, correspondant aux granulomes
• Prédilection au visage (50%, mais tout le corps peut être
touché)
Erythème noueux: dermo-
hypodermite aiguë
Nouures fermes, douloureuses,
siégeant dans les régions
prétibiales et aux genoux (parfois
mollets, cuisses, fesses)
Disparition en 2 à 3 semaines en
passant par les stades de la
biligénie
1er signe de la maladie dans 15%
des cas
 FORME CLINIQUE:
SYNDROME DE LÖFGREN
• Forme aiguë
• Polyarthrite (arthrites chevilles et genoux,
bilatérales)
• Adénopathies hilaires (stade 1 dans 80% des
cas)
• Fièvre possible
• Pas de biopsie
• Régression spontanée (repos+++, parfois AINS)
SARCOIDES A PETITS
NODULES (9-20% des
manifestations cutanées
spécifiques)

Papules de quelques mm
Habituellement symétriques
Préférentiellement
tronculaires et cervico-faciales
(nuque, périorificiel:
paupières, sillons naso-
géniens,…)
Régression en général sans
cicatrice en moins de 2 ans
SARCOIDES A GROS NODULES
(la plus fréquente des lésions
cutanées spécifiques)

Nodules dermiques de 5 à 10 mm
parfois > 1 cm
Souvent peu nombreuses
Visage, tronc et racine des
membres les plus atteints
Forme particulière dite
« angiolupoïde de Brocq-Pautrier »:
gros nodule isolé du visage avec
télangiectasies
PLAQUES (25-50% des
lésions cutanées
spécifiques)

Coalescence des
papules précédemment
décrites
Infiltration plus
importante
Disposition annulaire
Evolution parfois
cicatricielle
LUPUS PERNIO

Forme particulière de plaque

Localisé au nez, oreilles, joues,
lèvres et aux doigts
Ressemble à des engelures (mais
évolution chronique non
saisonnière)
Patients atteints souvent plus
âgés
Durée des lésions prolongée, > 2
ans
Evolution cicatricielle affichante
 NODULES CUTANES PROFONDS
• = Forme sous-cutanée de Darier-Roussy
• 12% des atteintes cutanées de la sarcoïdose
• Lésions multiples (> 6 dans 85% des cas), bilatérales
• Siègent aux membres et au tronc
• Peau normale (parfois violacée ou pigmentée)
• MAIS INFILTRAT HYPODERMIQUE
 SARCOÏDES SUR CICATRICES
• 29% des atteintes cutanées de la sarcoïdose
• Des cicatrices (souvent anciennes) deviennent
érythémateuses ou violacées et plus infiltrées
• Evolution volontiers chronique
 SYNDROMES GRANULOMATEUX
ORGANISES
• 1/ Syndrome de TINU (ou de DOBRIN)
• 150 cas publiés
• Surtout femme jeune < 30 ans
• Débute par fièvre aiguë, douleurs abdominales et
musculaires avec gros syndrome inflammatoire
• Puis néphrite tubulo-interstitielle (faible protéinurie)
avec uvéite (l’atteinte rénale précède l’uvéite antérieure
bilatérale NON GRANULOMATEUSE)
• Les 1ers cas notaient une granulomatose médullaire
(abandonnée par la suite: réalité?)
Syndrome de TINU

• L’atteinte rénale est très

corticosensible et ne rechute
pas, alors que l’uvéite
rechute dans 5O% des cas
• Infiltrats de LyT CD4+ dans le
rein (rôle dans la formation
du granulome)
• Hypothèse auto-immune
 Granulomatoses oro-faciales

• Groupe de maladies donnant un gonflement indolore et

récurrent des lèvres, puis devenant permanent
(processus de fibrose), caractérisées par la présence de
granulomes dans les tissus mous de la face
• Peut toucher d’autres parties du visage (menton, joues,
péri-orbitaire…) en association ou pas avec le
gonflement labial
Syndrome de Melkerson-Rosenthal

• Triade:
– Gonflement de la lèvre (et/ou de
la face)
– Paralysie faciale récidivante
– Langue plicaturée (signe de
Kauzman)
Chéilite de Miescher: gonflement est
limité aux lèvres

• Ces 2 entités sont probablement une seule et

même pathologie: expansion monoclonale de
lymphocytes (stimulation antigénique
chronique?)
• Le meilleur traitement:
 Maladie de CROHN

• Certains aspects sont caractéristiques du

Crohn:
– Aspect en « pavé » de la muqueuse buccale
– Ulcérations linéaires du vestibule buccal, entourées d’un
bourrelet muqueux hypertrophique
 Autres affections donnant des
granulomatoses oro-faciales
• Sarcoïdose
• Wegener, Churg-Strauss
• Lèpre

Affections simulant les

granulomatoses oro-faciales
• Amylose
• Œdème angio-neurotique héréditaire ou
acquis
• Tumeurs des glandes salivaires accessoires
 Granulome centrofacial

• LMNH T/NK
 Diagnostic différentiel du
Granulome centro-facial
• WEGENER
 Dermatite interstitielle granulomateuse avec
polyarthite (Maladie d’Ackermann)
• Cas typique: signe de la corde
= Lésion indurée linéaire
siégeant sur les faces latérales
du tronc
• Histologie: Infiltrat dense du
derme réticulaire composé
d’histiocytes EN PALISSADE
(CD68+), PNN, PNE et cellules
géantes

• Associée à une polyarthrite (mimant une PR mais non

destructrice!), apparaissant avant, pendant ou après les lésions
dermatologiques
 Dermatite interstitielle granulomateuse avec
polyarthrite (Maladie d’Ackermann)

• Autres lésions
dermatologiques:
– Infiltrats annulaires
– Ou plaques érythémato-
violacées, notamment • Origine auto-immune suspectée car:
cuisses, fesses et dos – Parfois ANA+ (anti-SSA)
– Même histologie que les – Parfois FR +
lésions précédentes – Souvent autres maladies auto-immunes associées
(Hashimoto, vitiligo, AHAI, hépatite etc…
– Cas induits par anti-TNFα
 Maladie en plusieurs stades
• Stade aigu: Infiltrat neutrophilique diffus sous un
derme œdémateux (spectre des dermatoses
neutrophiliques) avec dépôts d’éosinophiles en
flammèches
• Puis infiltration macrophagique (CD68+)
palissadique et granulomateuse
• Puis altération du collagène au contact de l’infiltrat
macrophagique: les fibres de collagène deviennent
globuleuses, hypercolorables et homogènes
• Phase de sclérose avec élastolyse du derme moyen
 Spectre des dermatoses chroniques
annulaires
• Erythema chronicum migrans
(Lyme)

• Mycosis fongoïde dans sa

forme interstitielle souvent
granulomateuse (éliminé sur
l’absence d’épidermotropisme
et de Lymphocytes atypiques)
• Le granulome annulaire (Le granulome
élastolytique annulaire à cellules géantes)
(granulomes palissadiques centrés par une
plage de dégénérescence fibrinoïde à
bordure marcophagique sans altération de
fibres de collagène)
GRANULOMATOSES SYSTEMIQUES
• Au moins 2 organes touchés (intérêt de la BGSA et/ou de la
BOM) et/ou signes généraux avec syndrome inflammatoire.
• 5 à 10% des causes de fièvre prolongée inexpliquée
• La nécrose caséeuse n’est pas spécifique du BK (brucellose,
tularémie, coccidioïmycose, Crohn, Hodgkin…) et son absence
n’exclut pas le BK! Mais elle exclut la sarcoïdose!
• Tenir compte de la géographie!
– Hépatite granulomateuse: 35% des cas à Paris sont liés au BK
(population noire et asiatique) versus 3% aux USA
– Les vascularites sont décroissantes du Nord au sud
– Fièvre Q: sud de la France, Espagne mais rare dans le Nord
– Sarcoïdose: 8/100000 ha à la Martinique, 50/100000 ha chez les
antillais vivant en Ile-de-France
GRANULOMATOSES SYSTEMIQUES
• Rechercher des signes en faveur d’une « ambiance » ou
« note » granulomateuse (suite):
– Uvéite
– Atteinte poumon/ganglions
– Erythème noueux (EN): biopsie selon le contexte
• Panniculite septale (classique, vue dans sarcoïdose, Crohn etc…)
• Vascularite nodulaire pouvant prendre l’aspect d’un EN
• Thrombophlébite nodulaire (qui peut révéler un cancer, une tuberculose,
un Behçet, Buerger, Wegener ou Churg-Strauss)
– ↗ Enzyme de conversion:
• Sensibilité: 60-80%
• Spécificité: 70-80%
– Chitotriosidase?
– Hypercalcémie et surtout hypercalciurie 2 fois plus fréquente (non
spécifique)
 GRANULOMATOSES SYSTEMIQUES
INFECTIEUSES

• Etiologies les plus

fréquentes: 50-60%
• MYCOBACTERIES +++
– BK
– Mycobacterium marinum (peau, aquarium)
– M avium intracellulare, kansasii ou xenopi
– Lèpre
• GERMES INTRACELLULAIRES
– Listeria monocytogenes
– Salmonelles
– Yersinioses
GRANULOMATOSES SYSTEMIQUES
INFECTIEUSES (2)
• Brucellose
• Syphilis (gommes)
• Les chlamydioses
– Chlamydia trachomatis:
• Les mycoses, en particulier ASPERGILLOSE et HISTOPLASMOSE,
cryptococcose, blastomycose …
• Les parasites, en particulier BILHARZIOSE, DISTOMATOSE,
LEISHMANIOSE VISCERALE….
• Les virus: VHC, CMV
GRANULOMATOSES SYSTEMIQUES
INFECTIEUSES (3)
• WHIPPLE +++
– La diarrhée n’est pas toujours présente
– Nouvelles formes cliniques: endocardite à hémocultures négatives et
symptômes neurologiques (la myorythmie oculo-masticatoire ou oculo-
facio-squelettique quasi pathognomonique)
– Forme granulomateuse (muscle, etc…)
• Maladie des griffes du chat
– La forme granulomateuse hépato-splénqiue, qui est fébrile avec lésions
hypodenses au TDM (ne prenant pas le contraste) correspondant aux
granulomes à centre nécrotique
 GRANULOMATOSES SYSTEMIQUES
MEDICAMENTEUSES
•Toujours difficile d’incriminer un médicament avec certitude (pas de test de
réintroduction). Petits amas d’éosinophiles à proximité des granulomes est en
faveur d’une origine toxique

• Berylliose (peut être disséminée, parfois même avec

fièvre et arthralgies)
• BCG intravésical (tableaux de miliaire avec atteinte
rein, foie, poumons, peau)
• INFα:
– Soit pneumopathie interstitielle, parfois sévère
– Soit granulomatose de type sarcoïdosique (qui peut évoluer vers fibrose
pulmonaire) avec parfois atteinte foie et rein
GRANULOMATOSES SYSTEMIQUES
MEDICAMENTEUSES (2)
• Etanercept (plutôt peau type érythème noueux)
• Granulomes à corps étrangers par injection IV (toxicomane) de
talc ou autres supports galéniques (méthylcellulose, farines,
crospovidone)
• ALLOPURINOL: foie, rein etc..
• Diffusion de particules métalliques venant de prothèses
articulaires altérées: granulomatose à corps étrangers (au
titane ou au chrome)
 GRANULOMATOSES SYSTEMIQUES
SATELLITES DE CANCERS
• 1/ LMNH et Hodgkin
– Soit dans l’organe touché par le lymphome
– Soit à distance (=> Errance diagnostique => Chercher la cellule de
Sternberg au sein du granulome ou monoclonalité T +++)

– Granulomatous slack skin:

• Placard érythémateux des plis,
aspect de peau flasque, lâche et
pendante (ressemblant au cutis
laxa)
• Infiltrat granulomateux associé à
des cellules T malignes avec
disparition des fibres élastiques
• Associé soit à un Hodgkin soit un
mycosis fongoïde
 – Lymphome T sous-cutané « panniculite like »:
• Plaques-nodules à ulcération centrale de quelques mm à 4 cm de grand
axe, profonds (tissu sous-cutané) prédominant sur le tronc et les
membres inférieurs imitant un érythème noueux ou une panniculite
chronique
• Souvent associés à un syndrome hémophagocytaire (37%)
• Ly T (CD8+ ou CD4+ ou DN) αβ ou γδ
• l’hypoderme est densément infiltré (derme et épiderme épargnés), de
façon lobulaire (comme dans une panniculite) par des cellules
lymphoïdes de taille variable avec un contingent de grandes cellules
avec parfois disposition angiocentrique (angio-invasion fréquente).
• Possibilité de réaction granulomateuse autour de nécrose adipeuse

• Quelques LMNH à grandes cellules B pulmonaires peuvent prendre l’aspect d’un Wegener
séro-négatif (images de nodules excavés avec infiltrat granulomateux AVEC VASCULARITE)
– Granulomatose lymphomatoïde de Liebow:
• EBV, LMNH B
• Présentée au départ comme une vascularite granulomateuse du poumon
devant l’aspect angiocentrique des lésions (infiltrat cellulaire polymorphe
angiocentrique et angiodestructeur envahissant la paroi vasculaire)
• L’infiltrat est composé surtout de petits lymphocytes, et d’un nombre
variable de grands lymphocytes dits « atypiques » (noyau multi-lobé,
grande taille), souvent agrégées et formant un ou plusieurs foyers
monomorphes autour et dans la paroi des vaisseaux
• (Epstein-Barr encoded RNA) ++
• Les granulomes sont plus souvent retrouvés dans l’atteinteSNC
 GRANULOMATOSES DES MALADIES
SYSTEMIQUES

• ANGEITES GRANULOMATEUSES
• CROHN
• SARCOÏDOSE
• La granulomatose septique chronique:
– DIP, liée à l’X (2/3) ou AR (1/3)
– Altération du métabolisme oxydatif des phagocytes incapables de
produire les métabolites actifs de l’oxygène, suite à des anomalies
portant sur la NADPH oxydase impliqué dans la destruction des micro-
organismes
– => INFECTIONS BACTERINNES, FONGIQUES et GRANULOMES
 GRANULOMATOSES DES MALADIES
SYSTEMIQUES
• La granulomatose septique chronique:
– Infections depuis l’enfance (mais cas adultes!)
• Aspergillose (+++ 40% des cas) pulmonaire invasive
• Abcès para-vertébraux, osseux et cornéens
• Infections à Staph doré et salmonelloses (poumon et os surtout
– Eczéma suintant
– Lésions sténosantes du tube digestif (sténose pylore etc..;) ou des voies
urinaires par granulomes géants (séquestration de bactéries non
détruites)
– Risque accru de maladies auto-immunes, surtout PTI et LED
Présentation du cas clinique
Femme née en 1948

Antécédents:

Infections urinaires fréquentes

Angines et bronchites à répétition entre 20 et 30 ans,

Puis ensuite sinusites fréquentes.

Traitement: stilnox® et lysanxia ®

HDLM: Novembre 2000: douleur de l’hypochondre gauche

depuis plusieurs mois à type de pesanteur + splénomégalie
clinique – Pas de fièvre – Amaigrissement de 3 kgs en 1 mois.
Examens effectués

 NFS: GB 5820/mm3 (81% PNN, 10% Ly), Hb =

14,2 g/dl, PQ = 131000/mm3
 VS = 8 mm/1ère heure, CRP = 3,7 mg/l,
 β2 microgloguline à 3 mg/l
 LDH 624 U/L
 Enzyme de conversion à 85 U/L (N < 52)
 Echographie abdominale: splénomégalie
marquée
Examens effectués (2)

TDM thoraco-abdominal:
splénomégalie (15 cm de
grand axe), adénopathies
rétropéritonéales et
médiastinales asymétriques
Résultats des examens complémentaires

BOM normale, équilibrée, sans infiltrat

lymphomateux

Biopsie ganglionnaire: granulomes épithélioïdes

de type sarcoïdosique, avec profil polyclonal en
biologie moléculaire
Evolution clinique (1)

 TDM Juillet 2001: augmentation de volume

de la rate à 22 cm (versus 15 cm 6 mois avant),
augmentation du nombre et de la taille des
adénopathies rétropéritonéales
 Septembre 2001: Hypersplénisme avec PQ =
68000/mm3
 Splénectomie en Octobre 2001: Hyperplasie
folliculaire et granulomes épithélioïdes de type
sarcoïdosique, avec profil polyclonal en
biologie moléculaire
Evolution clinique (2)

Apparition d’un ganglion sus claviculaire gauche

de 2 cm souple
Anémie ferriprive (fibro-colo normale, fibromes
utérins)
EFR normales, pas de syndrome inflammatoire
Tubages gastriques négatifs
Enzyme de conversion à 85 U/L (N < 52),
LDH 652 U/L
Cryoglobulinémie de type III (34,8 mg/l)
Examens complémentaires
IgG IgA IgM
Taux sanguins (g/L) 0.76 <0.003 0.42
Normales (g/L) (7−16) (0.7−4) (0.4−2.30)
Examens complémentaires

IgG = 0,760 g/l (N = 6,75-12,80 g/l)

IgA = < 0,003 g/l (N = 0,75-3,42 g/l)
IgM = 0,422 g/l (N = 0,56-1,90 g/l)
IgG1 = 0,72 g/l (N = 6,75-12,80 g/l)
IgG2 = 0,09 g/l (N = 1,5-6,4 g/l)
IgG3 = 0,08 g/l (N = 0,20-1,10 g/l)
IgG4 = < 0,02 g/l (N = 0,08-1,40 g/l)
Diagnostics à évoquer? On élimine :

POUR CONTRE

LMNH OU Tumoralité Pas d’infiltrat

HODGKIN LDH, hypoγ β2µglobuline Biologie moléculaire
polyclonale
SARCOIDOSE Adénopathies, Pas d’atteinte
splénomégalie Enzyme de parenchymateuse
conversions, Anapath EFRs normales
Hypoγ
TUBERCULOSE Adénopathies, Pas de fièvre
amaigrissement, Pas de nécrose caséeuse,
granulomes Ziehl négatif, tubages
négatifs
MYELOME Hypogammaglobulinémie BOM normale, dosage
A CHAINES chaînes légères bas,
LEGERES n’explique pas la
granulomatose
GREZIL 20-05-08

1.64%/CD45

86% 6% 71% 21%

5.3% 2.67% 6.7% 1.3%

Le diagnostic retenu est:

 Un DICV avec granulomatose (forme pseudo-

sarcoïdosique):
 Infections à répétition
 Hypoγ profonde
 Elimination des autres causes d’hypoγ notamment hémopathies
lymphoïdes
 Granulomatose diffuse (rate, ganglions,…) associée à une
hyperplasie folliculaire
 CD19+ 4% mais déficit profond en cellules B mémoires switchées
(IgM-IgD-CD27+)
 Comment différencier sarcoïdose et granulomatose d’un DICV?

Sarcoïdose Granulomatose du DICV

Age: non 70% entre 25 et 45 ans Age moyen 29 ans

discriminant
Race Fréquent chez le noir Exceptionnel chez le noir

Auto-immunité Rare Fréquente (notamment

associée hématologique)
Antécédents Rares Très fréquents
infectieux
Electrophorèse Hypergammaglobulinémie Hypogammaglobulinémie
des protides (ou normale)

Localisations Poumon 85% Atteinte extra-pulmonaire

granulomateuses Atteinte extra-pulmonaire prépondérante
isolée 10-20% Atteinte SPLENIQUE+++
Atteinte splénique < 10% Plusieurs localisations
Atteinte myocardique granulomateuses
Pas d’atteinte myocardique