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Représentant Curr Trop Med (2014)
1:81­87 DOI 10.1007/s40475­014­0019­6
MÉDECINE TROPICALE BACTÉRIENNE (PC OKHUYSEN, RÉDACTITEUR DE SECTION)
Shigella : un agent pathogène hautement virulent et insaisissable
Mussaret Bano Zaidi et Teresa Estrada­García
Mise en ligne : 25 mars 2014
# Springer International Publishing AG 2014
Résumé Malgré une diminution significative de la mortalité liée à Shigella, la
shigellose continue de représenter un fardeau important de morbidité dans le
monde, en particulier en Asie et en Afrique. Shigella est un pathogène
hautement virulent composé de quatre espèces principales avec de nombreux
sous­types. Les infections à Shigella dysenteriae et à Shigella flexneri sont
prédominantes dans les pays aux ressources limitées. Les présentations
cliniques vont d'une légère diarrhée aqueuse à une dysenterie sévère avec
des complications systémiques telles qu'un déséquilibre électrolytique, des
convulsions et un syndrome hémolytique et urémique.
S. dysenteriae sous­type 1, producteur de toxine Shiga, est à l'origine de la
maladie la plus grave et de la mortalité la plus élevée. Les souches sensibles
de Shigella peuvent être traitées efficacement avec des antibiotiques oraux
peu coûteux tels que l'ampicilline ou le triméthoprime sulfaméthoxazole.
Malheureusement, des souches multirésistantes sont apparues, rendant la
plupart des antibiotiques, notamment les fluoroquinolones et les
céphalosporines à spectre étendu, inefficaces. La prise en charge et la
prévention de la shigellose représentent un enjeu majeur de santé publique.
Il est urgent de développer un vaccin efficace pour réduire son impact mondial.
Mots clés Shigella . Morbidité. Mortalité. Résistance aux antimicrobiens .
Épidémiologie . Conditions socio­économiques .
Facteurs de virulence. Vaccin . Pays en voie de développement .
Pays industrialisés . Système de sécrétion de type III. Sérotype
Plus de Mo (*)
Laboratoire de Recherche en Microbiologie, Hôpital Général O'Horan, Av.
Itzaes x Jacinto Canek, 97000 Mérida, Mexique e­
mail : mbzaidi@prodigy.net.mx
Unité de
recherche sur les maladies infectieuses MB Zaidi, Hôpital régional
de haute spécialité de la péninsule du Yucatán, Calle 7 n° 433 x 20 y 22,
Fracc. Altabrisa, 97130 Mérida, Mexique
Département de
biomédecine moléculaire T. Estrada­García, CINVESTAV­IPN, Av.
Instituto Politecnico Nacional 2508, San Pedro Zacatenco, 07360
Mexico, Mexique e­mail :
testrada@cinvestav.mx
commutation. Évasion immunitaire. Fluoroquinolones.
"Céphalosporines à spectre étendu". Ipa. Médecine tropicale.
Bactérien
Introduction
Bien que la mortalité infantile ait nettement diminué au cours des dernières
décennies, les maladies diarrhéiques restent la deuxième cause de mortalité
chez les enfants de moins de cinq ans [1]. Shigella, un pathogène hautement
virulent responsable de la dysenterie bactérienne, est l'une des principales
causes de maladies diarrhéiques et contribue de manière significative à ce
fardeau dans le monde. Malgré les nombreux efforts déployés pour prévenir
et contrôler cette maladie, cet objectif reste hors de portée. Cet article
discutera des caractéristiques importantes de l'épidémiologie, de la
pathogenèse et de la présentation clinique de la shigellose et mettra en
évidence les tendances et développements récents pertinents pour sa
prévention et sa gestion.
La mortalité liée à Shigella, mais pas la morbidité, a
considérablement diminué au cours des 50 dernières années
La shigellose a connu des changements importants au cours des dernières
décennies. En 1999, Kotloff et al. [2] ont estimé qu'environ 165 millions de
cas de shigellose et 1,1 million de décès liés à la shigellose, dont la plupart
se sont produits en Asie, sont survenus chaque année entre 1966 et 1997.
Cependant, une étude récente portant sur la période 1990 à 2009 [3] a révélé
que alors que le nombre total d'épisodes de shigellose en Asie avait diminué
de manière négligeable, le nombre total de décès liés à la shigellose a
considérablement diminué pour atteindre environ 14 000 par an. Les auteurs
ont proposé que la diminution des décès liés à Shigella pourrait être une
conséquence de la mise en œuvre généralisée d'interventions non spécifiques
telles que la vaccination contre la rougeole, la supplémentation en vitamine
A et une meilleure nutrition. Ces résultats concordent avec une étude
approfondie menée en Chine [4] qui a révélé une diminution de 3 fois de la
morbidité et une diminution de 10 à 31 fois de la mortalité due à la dysenterie
bacillaire en Chine entre 1991 et 2000.
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Le facteur qui pourrait avoir contribué à une réduction mondiale des décès liés à
Shigella pourrait être la diminution encore inexpliquée de Shigella dysenteriae
type 1 (SD1) au cours des dernières décennies.
Ce sérotype, responsable d’épidémies de dysenterie à grande échelle et de taux
de létalité élevés, était répandu en Amérique latine, en Asie et en Afrique il y a
vingt à quatre décennies [5­8]. Actuellement, les infections SD1 sont principalement
signalées sur le sous­continent indien, bien que des épidémies et des infections
sporadiques soient également signalées en Afrique [9­12].
Malgré la diminution substantielle de la mortalité, le fardeau mondial de la
shigellose reste considérable. Dans une vaste étude cas­témoins prospective
menée en Afrique et en Asie [13], Shigella a été isolée respectivement chez 17 %,
66 % et 78 % des nourrissons, des jeunes enfants et des enfants atteints de
dysenterie modérée à sévère, et figurait parmi les quatre principaux agents
pathogènes associés au nandou modéré à sévère dans tous les sites d'étude.
Une vaste étude multicentrique menée dans six pays asiatiques [14] a trouvé une
incidence globale de 2,1 épisodes/1 000 habitants/an pour tous les âges. Les
taux d'incidence étaient les plus élevés chez les enfants de moins de cinq ans
(13,2 épisodes/1 000/an), suivis de ceux de 70 ans et plus (2 épisodes/1 000/an).
L'incidence de la shigellose était la plus élevée chez les enfants du Bangladesh
(48,2/1 000/an) et la plus faible chez les enfants de Thaïlande (4,0/1 000/an).
La shigellose est également répandue dans les pays d'Amérique latine.
Kosek [15] a rapporté un taux d'isolement de 8,3 % chez les enfants souffrant de
diarrhée de l'Amazonie péruvienne, tandis que notre groupe a isolé Shigella chez
4,5 % des nourrissons de moins de trois ans d'une communauté rurale du
Yucatan, au Mexique [16] . Une prévalence plus élevée de diarrhée associée à
Shigella a été signalée en milieu hospitalier. Deux études hospitalières au Brésil
ont isolé Shigella dans 10 % des selles diarrhéiques d'enfants [17, 18]. Au cours
des trois dernières années, nous avons assisté à une recrudescence de la
shigellose sévère dans notre centre hospitalier du Mexique où elle est à l'origine
d'épisodes diarrhéiques aigus chez environ 11 % des enfants [19•].
Shigella est un organisme hautement virulent
Shigella est un pathogène bactérien intracellulaire à Gram négatif qui initie
l'infection en envahissant les cellules et en provoquant une inflammation intense
de l'épithélium colique et rectal. Une faible dose infectieuse, de l’ordre de 10 à
100 organismes, suffit à produire une maladie. Elle se transmet généralement par
des aliments et de l'eau contaminés ou par contact direct avec une personne
infectée.
Les espèces de Shigella possèdent un grand plasmide de virulence qui porte les
gènes nécessaires à l'invasion cellulaire, y compris ceux d'un système de
sécrétion de type III (TTSS) utilisé pour pénétrer dans les cellules épithéliales
(20, 21). L'opéron ipa – ipg code pour d'importantes protéines effectrices/
translocatrices (IpaA à IpaD) qui sont injectées dans la cellule hôte par le TTSS.
Une fois que Shigella pénètre dans la cellule épithéliale, elle s'échappe de la
vacuole phagocytaire et prolifère activement dans le cytosol des cellules
infectées (Fig. 1) [22, 23]. Récemment, Paciello et al. [24•] ont montré que
Shigella modifie son lipopolysaccharide membranaire (LPS)
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composition afin d’échapper aux processus de reconnaissance et d’éradication
des agents pathogènes.
En plus de ces facteurs de virulence, Shigella peut également produire une
ou plusieurs toxines. Deux entérotoxines responsables de la sécrétion de liquide
dans les modèles animaux [25] ont été identifiées : l'entérotoxine de Shigella 1
(ShET­1) et l'entérotoxine de Shigella 2 (ShET­2). ShET1, trouvé principalement
chez S. flexneri, est codé par l'ensemble de gènes chromosomiques. Il s'agit
d'une toxine AB classique composée de plusieurs sous­unités B qui se lient à
des molécules spécifiques de la cellule cible et d'une seule sous­unité A qui
effectue la réaction enzymatique toxique au sein de la cellule. ShET­2 est codé
par un gène plasmidique sen et peut être exprimé par toutes les espèces de
Shigella (26, 27). Outre une activité entérotoxique similaire à celle de ShET­1,
ShET­2 induirait également une inflammation des cellules épithéliales via la
sécrétion d'IL­8 (28).
La toxine Shiga 1 (Stx 1), la toxine Shigella la plus connue, est produite par
SD1. Responsable des manifestations les plus graves de la shigellose, Stx1
possède une structure de sous­unités AB5. Les cinq sous­unités B lient la toxine
Shiga au récepteur glycolipidique Gb3 présent sur les cellules cibles telles que
les villosités intestinales, les cellules endothéliales glomérulaires, les cellules
mésangiales, les podocytes et les cellules tubulaires rénales (29). La sous­unité
A est une protéine cytotoxique qui agit sur le composant ARNr 28S des ribo
somes eucaryotes, conduisant à l'inhibition de la synthèse protéique et à la
destruction des cellules endothéliales (30). On pense également qu’il augmente
l’expression des chimiokines et des cytokines, ce qui conduit à la chimioattraction
et à l’activation des neutrophiles et, finalement, à la liaison des cellules
inflammatoires à l’endothélium (31).
Changement d’espèce de Shigella avec l’évolution socio­économique
Conditions
Shigella comprend quatre espèces principales : S. dysenteriae, Shigella flexneri,
Shigella boydii et Shigella sonnei. À l'exception de S. sonnei, chaque espèce est
subdivisée en sérotypes. S. dysenteriae en a 15 ; S. flexneri en a six et S. boydii
en a 18 [32] qui sont basés sur la structure des polysaccharides O terminaux
exposés qui font partie de leur LPS membranaire externe [33]. Plusieurs
chercheurs ont noté une association entre les espèces de Shigella et les
conditions socio­économiques [34•, 35]. S. dysenteriae et S. flexneri, associées
à la pauvreté et à une mauvaise hygiène, sont les espèces prédominantes dans
les milieux aux ressources limitées, tandis que S. sonnei est plus fréquente dans
les régions riches (35­37). Actuellement, SD1 est endémique et épidémique sur
le sous­continent indien [9, 10, 38], tandis que S. flexneri est prédominant dans
toute l'Asie du Sud­Est [14, 34•, 39, 40], en Amérique latine [15, 17, 19•], et
l'Afrique [12, 41]. Un déplacement de l'espèce infectante dominante de S. flexneri
vers S. sonnei a été documenté dans des pays dont la situation économique s'est
récemment améliorée, comme la Chine, le Vietnam et la Thaïlande [14, 34•, 40].
La persistance
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Fig. 1 Dans la muqueuse colique, Shigella est transcytosée à travers les cellules M dans
les tissus lymphoïdes sous­jacents associés à l'intestin. Ils pénètrent ensuite dans les
macrophages et induisent l'apoptose, conduisant à la libération des bactéries sur la face
basale de l'épithélium. Dès réception d’un signal de sécrétion, Shigella envahit les cellules
épithéliales du côté basolatéral et se propage aux cellules adjacentes. La signalisation pro­
inflammatoire par les cellules hôtes active en outre le
de S. flexneri en Amérique latine reflète probablement la pauvreté qui
prévaut dans la région. Dans les pays industrialisés, les infections à
Shigella ont fréquemment été détectées dans les garderies ou liées à la
consommation d'aliments importés [42­44].
Le changement de sérotype a des implications importantes
pour le développement de vaccins
Au cours d’une infection naturelle, Shigella provoque une réponse
immunitaire médiée par des anticorps et spécifique au sérotype. Le
changement de sérotype via la variation O­antigénique est une stratégie
courante utilisée par l'organisme pour échapper à l'immunité de l'hôte (45).
Le remplacement des sérotypes couramment circulants par des sérotypes
nouvellement émergents en réponse à la pression sélective de l'immunité
de la population a été bien documenté en Chine où ce phénomène a
diminué l'efficacité d'un vaccin à base de S. flexneri 2a [34•, 46 ] .
Il existe un consensus au sein de la communauté scientifique sur le
fait qu'un vaccin mondial contre Shigella doit protéger contre SD1, S.
sonnei et tous les sérotypes de S. flexneri (47). Divers vaccins candidats
ont été développés et testés dans le cadre d'essais cliniques, notamment
des bactéries tuées, des souches vivantes atténuées, des conjugués
polysaccharides et des mélanges LPS­protéines. Cependant, en raison
d’une faible immunogénicité, d’une portée limitée ou d’effets indésirables
importants, aucun d’entre eux n’a été entièrement satisfaisant pour une
utilisation à grande échelle [47­49]. Plus récemment, IpaB et IpaD, deux
protéines de sécrétion de type III hautement immunogènes et conservées
parmi les espèces de Shigella, ont été testées pour leur utilisation dans
des vaccins à protection croisée (50, 51). Immunisation intranasale avec
un vaccin subcellulaire préparé à partir de S. flexneri pathogène
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réponse immunitaire, qui exacerbe initialement l’infection et la destruction des tissus. En
fin de compte, l’infection est résolue lorsque les PMN phagocytent et tuent les Shigella
envahissantes. (Reproduit avec la permission de Schroeder GN, Hilbi H. Molecular
Pathogenesis of Shigella spp. : Con trolling Host Cell Signaling, Invasion, and Death by
Type III Secretion Clin. Microbiol. Rev. 2008 ; 21 : 134­156)
composé de LPS, IpaB, IpaC et IpaD a été bien toléré et a induit de fortes
réponses IgA de la muqueuse gastro­intestinale chez 58 % et des réponses
IgA plasmatiques chez 50 % des volontaires [50].
Malgré ces résultats encourageants, des améliorations seront nécessaires
pour atteindre des taux de conversion plus élevés et démontrer une
efficacité protectrice.
La présentation clinique des infections à Shigella est très
Variable et dépend de l'espèce infectante
La shigellose est généralement une infection invasive du côlon et du
rectum humain, provoquant une inflammation grave et une nécrose des
tissus. Les présentations cliniques sont néanmoins très variables. Certains
patients ont une diarrhée aqueuse légère sans fièvre, tandis que d'autres
ont une dysenterie sévère, une fièvre élevée et des complications
systémiques [14, 19•, 40, 52•]. Les infections à Shigella peuvent également
entraîner une diarrhée persistante chez les jeunes enfants [14].
Bien que les quatre espèces de Shigella puissent provoquer des maladies
intestinales et extra­intestinales, SD1 est associée à la plus grande gravité.
Au Bangladesh [52•], les enfants infectés par SD1 avaient plus
fréquemment des selles très sanglantes, une sensibilité abdominale, une
réaction leucémoïde et un prolapsus rectal que les enfants infectés par S.
dysenteriae sérotypes 2 à 10 ou d'autres espèces de Shigella. Des
convulsions ont également été signalées dans le monde entier [14, 19•,
40, 52•, 53] et sont associées de manière significative à la mort dans les
régions pauvres [52•]. Le taux de saisies est très variable, notamment
selon les régions. Des taux extrêmement élevés ont été signalés en
Thaïlande (27,5 %) [53]. Au Bangladesh [52•], des convulsions ont été
documentées chez 8 % des enfants atteints d'infections à S. dysenteriae
(tous sérotypes) et 5 %
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des infections à S. flexneri, mais dans aucune des infections causées par S.
sonnei et S. boydii. Au Mexique [19•], 11 % de nos enfants hospitalisés atteints
de gastro­entérite à Shigella présentent des convulsions, presque invariablement
causées par S. flexneri.
Bien que la plupart des convulsions surviennent lors d'infections à S. dysenteriae
et à S. flexneri, des convulsions et des manifestations graves de la maladie
ont également été rapportées pour S. sonnei [40, 54•]. Dans une étude de 14
ans menée dans deux grands hôpitaux du Vietnam, Vinh et al. [40] ont constaté
que 7,3 % des enfants infectés par S. flexneri développaient des convulsions,
contre 14,3 % de ceux infectés par S. sonnei.
Le syndrome hémolytique et urémique (SHU), composé de la triade anémie
hémolytique, thrombocytopénie et insuffisance rénale, survient chez environ 8
à 13 % des patients dysentériques infectés par SD1, avec un taux de létalité
de 36 %. Cela peut survenir, quoique rarement, avec des infections à S. flexneri
[55, 56]. Le SHU SD1 se développe généralement une semaine ou plus après
le début de la diarrhée. Contrairement à E. coli
O157:H7, elle survient après une évolution de diarrhées sanglantes avec
fièvre, presque exclusivement chez les jeunes enfants. Principalement en
raison de l'action de la toxine Shiga sur les cellules endothéliales
microvasculaires, la plupart des dommages surviennent au niveau des reins et
du SNC (57). Une insuffisance rénale terminale et une hypertension ont
également été rapportées, bien que moins souvent que dans le cas du SHU lié
aux STEC [58]. Les complications rares, mais graves, comprennent
l'encéphalopathie, l'hémiplégie, la cardiomyopathie et la coagulation intravasculaire disséminée [58].
Il convient de noter que la plupart des études publiées ont été menées en
milieu hospitalier, ce qui conduit à un biais de sélection vers une plus grande
gravité. Par exemple, 36 % des enfants hospitalisés pour gastroentérite à
Shigella dans notre centre avaient une fièvre supérieure à 38,5°C, contre
seulement 7 % des jeunes nourrissons d'une communauté rurale du Yucatan,
Mexique [16, 19• ] .
La déshydratation et les convulsions étaient présentes respectivement chez 28
% et 11 % des enfants hospitalisés, mais chez aucun des enfants issus du
milieu communautaire. Notamment, la présence de selles très sanglantes était
similaire (59 % chez les enfants hospitalisés contre 47 % chez les enfants de
la communauté).
Dans les zones hautement endémiques où la population est exposée de
manière répétée à Shigella et à d’autres entéropathogènes, l’immunité
protectrice s’acquiert dès la petite enfance et tend à diminuer avec la vieillesse.
Cependant, la sensibilité des personnes âgées ne revient pas à celle des
nourrissons immunologiquement naïfs [16].
L’augmentation de Shigella multirésistante est un problème sérieux
Menace pour la santé publique
Shigella peut provoquer une maladie grave et une diarrhée persistante ; les
jeunes nourrissons, les personnes âgées et les personnes immunodéprimées
sont particulièrement exposées et nécessitent un traitement antimicrobien rapide.
La dysenterie à Shigella peut être traitée efficacement avec des antibiotiques
oraux peu coûteux tels que l'ampicilline ou le triméthoprime sulfaméthoxazole
lorsque les souches sont sensibles. Malheureusement, notre capacité à traiter
efficacement les infections graves est réduite
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minée par la résistance croissante aux composés antimicrobiens dans le
monde entier. À l’heure actuelle, les pays où le fardeau de Shigella est le plus
élevé sont également confrontés à des défis plus importants liés à la
multirésistance aux médicaments. Une étude récente [59•] des tendances
mondiales en matière de résistance aux antimicrobiens a montré que la
résistance aux quinolones dans la région Asie­Afrique a augmenté à un rythme
extrêmement rapide au cours de la dernière décennie et que la proportion de
souches résistantes est plus de dix fois supérieure à celle de l'Europe. et
l'Amérique. Dans le monde entier, les souches deviennent résistantes non
seulement aux antibiotiques oraux de première intention tels que l'ampicilline,
le triméthoprime­sulfaméthoxazole et la tétracycline, mais également aux antibiotiques à large sp
Des épidémies de souches SD1 multirésistantes et résistantes aux
fluoroquinolones se sont produites en Inde et au Bangladesh au cours de la
dernière décennie [9, 10, 38], et S. flexneri résistante aux fluoroquinolones a
été signalée en Chine [46, 59•]. S. flexneri et S. sonnei résistants à la
ceftriaxone ont été signalés en Asie du Sud [40, 46, 59•, 61] et au Moyen­Orient
[62, 63]. En Amérique latine, la plupart des souches restent entièrement
sensibles aux fluoroquinolones et aux céphalosporines de troisième génération
[15, 17, 18, 19•].
La ciprofloxacine, le pivmécillinam et la ceftriaxone sont actuellement
recommandés par l'Organisation mondiale de la santé pour le traitement des
souches multirésistantes de Shigella [32]. L'azithromycine est une autre option
thérapeutique, même si son utilisation a été associée au développement rapide
d'une résistance. Dans notre centre hospitalier du Mexique, nous avons utilisé
des schémas thérapeutiques d'azithromycine de 3 à 5 jours chez des enfants
de tous âges souffrant de diarrhée sanglante ; une amélioration clinique notable
a été observée dans les 24 heures pour la plupart des patients, même pour les
souches dont les CMI se situent dans la fourchette intermédiaire. Nous
recommandons fortement que la sensibilité à l'azithromycine soit testée par
dilution sur gélose ou en bouillon, car nous avons observé des résultats
discordants en utilisant la diffusion sur disque (résultats non publiés des
auteurs). Pour les enfants incapables de tolérer une administration orale ou
ceux en choc hypovolémique, nous avons utilisé avec succès la ceftriaxone
par voie intraveineuse ou intramusculaire. Les céphalosporines orales à
spectre étendu sont moins efficaces pour le traitement de la shigellose ; un
taux élevé d'échec clinique a été observé tant chez les adultes [64] que chez
les enfants [65] traités par céfixime.
Les infections SD1 méritent une mention particulière en raison de
l’association du SHU associé à Shigella et d’un traitement antimicrobien
antérieur. Chez Escherichia coli producteur de toxine SD1 et Shiga (STEC), les
gènes codant pour la toxine Shiga sont codés par chromosome et liés à des
séquences de bactériophages lambdoïdes.
Contrairement aux infections à STEC, dans lesquelles l'utilisation d'antibiotiques
induit la lysogenèse et l'expression accrue de la toxine Shiga entraîne une
mortalité accrue, le prophage des souches SD1 est défectueux et incapable
d'induire la lysogenèse (66) . Bien que l'exposition de SD1 aux antibiotiques
n'augmente pas l'expression de la toxine Shiga via la lysogenèse des
bactériophages, les concentrations extracellulaires peuvent augmenter après
la destruction médiée par les antibiotiques et la lyse bactérienne (67).
Des études antérieures ont rapporté une association accrue entre l'utilisation
du triméthoprime­sulfaméthoxazole et de l'ampicilline et le développement
ultérieur du SHU [55]. Des taux plus faibles de SHU ont été observés chez les
patients ayant reçu de la ciprofloxacine, du nalidixique.
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l'acide et la ceftriaxone, même si les résultats les plus médiocres seraient liés
à des échecs cliniques dus à la résistance aux antibiotiques [55, 67]. Les
données des essais cliniques ont montré que si un traitement antimicrobien est
administré dans les trois jours suivant l’apparition de la dysenterie, l’incidence
du SHU est très faible. Bennish et coll. [67] ont analysé les données de 378
individus infectés par SD1 ayant reçu un traitement antimicrobien dans les 96
heures suivant l'apparition des symptômes, dont 93 % ont reçu un agent
antimicrobien auquel l'organisme était sensible. Le risque de développer un
SHU était de 0,0026 pour tous les participants et de 0,004 pour les enfants.
Conclusions
Malgré de nombreux efforts de prévention et de contrôle, la shigellose continue
d'être une cause importante de diarrhée aiguë et de dysenterie dans le monde.
Les facteurs qui contribuent à la persistance de la shigellose dans le monde
sont les mauvaises conditions socio­économiques, le changement de sérotype
et l’augmentation de la résistance aux antimicrobiens.
Les principaux défis pour l’avenir sont le développement d’un vaccin efficace
capable de protéger contre les souches produisant des maladies cliniquement
importantes ainsi que la prévention et le confinement des souches de Shigella
multirésistantes. Les protéines effectrices Ipa sont des candidates prometteuses
pour un vaccin basé sur des sous­unités. Des efforts plus importants sont
nécessaires pour contenir davantage la résistance généralisée aux
fluoroquinolones et aux céphalosporines à spectre étendu.
Remerciements Ce travail a été soutenu en partie par le Conseil national pour la science
et la technologie du Mexique (CONACyT), la subvention SALUD­2004­CO1­159 (MBZ), la
subvention NIH U01A/0082110 et FD­U 0011934, ainsi que le financement de la
Fundación Mexicana para la Salud, Capitulo Peninsular.
Conformité aux lignes directrices éthiques
Conflit d'intérêts Mussaret Bano Zaidi et Teresa Estrada­García déclarent qu'ils n'ont
aucun conflit d'intérêts.
Droits de l'homme et des animaux et consentement éclairé Cet article ne contient aucune
étude sur des sujets humains ou animaux réalisée par l'un des auteurs.
Les références
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