Section des Unités de recherche

Rapport du comité d'experts

Unité de recherche : Reproduction humaine :
génétique et thérapeutique – EA 1533
de l'Université Paris 6

février 2008
 Section des Unités de recherche

Rapport du comité d'experts

Unité de recherche : Reproduction
humaine : génétique et thérapeutique
EA 1533
de l'université Paris 6

février 2008
Rapport du comité d'experts

L'unité de recherche :
Nom de l'unité : Reproduction humaine : génétique et thérapeutique

Label demandé : EA

N° si renouvellement : 1533

Nom du directeur : M. Jean-Pierre SIFFROI

Université ou école principale :

Université Paris 6

Autres établissements et organismes de rattachement :

Date(s) de la visite :

8 février 2008

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Membres du comité d'évaluation

Président :
Mme Nicole PHILIP, Marseille

Experts :
M. Charles PINEAU, Rennes

M. Mike MITCHELL, Marseille

Mme Véronique PAQUIS, Nice (excusée)

Expert(s) représentant des comités d’évaluation des personnels

(CNU, CoNRS, CSS INSERM, représentant INRA, INRIA, IRD…..) :
M. Philippe VAGO, Clermont-Ferrand, représentant du CNU

Observateurs

Délégué scientifique de l'AERES :

M. Bernard DASTUGUE

Représentant de l'université ou école, établissement principal :

M. Vincent MOULY, représentant de l’Université Paris 6

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Rapport du comité d'experts

1 z Présentation succincte de l'unité

• Nombre d’enseignants-chercheurs statutaires au 1er janvier 2008 : 8

• Nombre de PH : 1

• Nombre d’ingénieurs, techniciens et administratifs : 1

• Nombre de doctorants dans l’unité au 1er janvier 2008 : 4

• Nombre d’enseignants-chercheurs et de chercheurs bénéficiant d’une PEDR : 1 sur 8

• Nombre de chercheurs et d’enseignants-chercheurs titulaires d’une HDR : 6 sur 8

• Nombre de doctorants ayant soutenu leur Thèse depuis janvier 2004 : 2

• Durée moyenne des thèses soutenues depuis 4 ans dans l’unité : 4 ans 1/2

• Nombre d’enseignants-chercheurs et chercheurs publiant selon les critères de l’AERES : 8 sur 8

2 z Déroulement de l'évaluation
Les membres du comité de visite ont regretté la faible qualité du document écrit qui a été jugé trop succinct.
A l’inverse, la journée de visite était très bien organisée ; les exposés oraux, de très bonne qualité ont permis
des discussions qui ont clarifié les nombreux points restés obscurs dans le document écrit. Tous les membres de
l’équipe en renouvellement étaient présents lors de la visite, à l’exception de l’équipe du site de la Salpétrière
dont le projet n’a pas été présenté et n’a pu être évalué. Cette absence est d’autant plus regrettable que
cette dernière ne figurait pas au profil de l’ancienne EA, ce qui a rendu difficile l’appréciation de son
intégration dans le projet.

3 z Analyse globale de l’unité, de son évolution et de son

positionnement local, régional et européen
L’équipe d’accueil Reproduction humaine : génétique et thérapeutique s’articule autours de trois thèmes :

• L’infertilité masculine: génétique et épigénétique;

• La génétique de l’infertilité féminine: insuffisance ovarienne prématurée;

• L’influence de thérapeutiques sur la qualité génétique des gamètes mâles.

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Il existe une parfaite cohérence thématique globale dans ce projet. Cette équipe est composée
essentiellement d’enseignants-chercheurs issus des services du GHU-Est de l’AP-HP sur quatre sites (Trousseau,
Saint-Antoine, Tenon, Pitié-Salpétrière). Ils sont issus de spécialités complémentaires: reproduction,
endocrinologie, cytogénétique, obstétrique….. L’équipe ne dispose pas de locaux propres de recherche si ce
n’est un point d’ancrage au sein du service de génétique et d’embryologie médicales de l’Hôpital Trousseau.
Les travaux de recherche concernant la spermiologie et la cytogénétique sont effectués au sein des
laboratoires participant à l’équipe d’accueil, avec notamment pour la cytogénétique la possibilité d’accéder à
une plate-forme mutualisée de micro-array. Par contre, tous les projets de recherche utilisant la biologie
moléculaire ou la protéomique sont effectués dans d’autres laboratoires dans le cadre de collaborations.

Cette équipe est une des rares qui travaille sur le thème de la reproduction en France. La production
scientifique des 4 dernières années est correcte dans des journaux reconnus de la spécialité.

Le comité de visite tient à souligner l’excellence de la recherche clinique de cette équipe qui a obtenu quatre
PHRC au cours du dernier exercice. Ceci lui a permis d’occuper une place de premier plan dans ce domaine.
Des collaborations ont été développées avec plusieurs équipes européennes.

Les projets présentés pour les quatre années à venir sont dans la continuité des travaux antérieurs. Il convient
cependant de signaler que la plupart des projets présentés (analyses de méthylation ; études des
métalloprotéases) devront faire appel à des techniques qui ne peuvent être développées au sein de l’équipe.
Dans le cas du projet relatif aux analyses de méthylation, il apparait clairement que les forces en présence
dans l’équipe ne sont pas en adéquation avec l’ambition du projet.

4 z Analyse équipe par équipe et par projet

• Infertilité masculine :

Ce thème concerne l'identification des causes génétiques et épigénétiques de l'infertilité masculine et leurs
conséquences pour le génome et son empreinte. Un projet aborde en particulier les causes d’infertilité
masculines liées aux étapes de fécondation chez des individus présentant un spermogramme normal. Les
travaux proposés visent à poursuivre l’étude du rôle de certaines métalloprotéases (ACE germinale, ADAM) dans
la fixation et la fusion avec l’ovocyte. Ces travaux sont prévus pour s’appuyer sur des approches protéomiques
que les instigateurs ont choisi de mener en collaboration avec l’unité Inserm 525 (Pitié Salpétrière). Ce projet
est particulièrement prometteur. L’approche repose sur une technologie de protéomique différentielle
désormais établie (2D-DIGE) et devrait permettre d’obtenir des premieres données exploitables. Il est
cependant regrettable que la réalisation de ce projet repose dans sa quasi-totalité sur les moyens
d’encadrement de l’équipe collaboratrice. Ceci affaiblira sans nul doute le leadership de l’équipe sur cet axe
thématique. Un autre projet original sur la stabilité mitotique du "chromosome Y délété" sera effectué
entièrement sur le site de Trousseau avec les approches en cytogénétique moléculaire. Ce projet est
parfaitement adapté au profil de l'équipe. Le dernier projet est plus ambitieux et propose la recherche de
défauts de l'empreinte génétique établi au cours de la spermatogenèse. Des moyens financiers importants
seront nécessaires pour la réalisation de ce projet, sur une grande cohorte de patients et témoins. Une
approche exploratoire à une échelle réduite serait prudente dans un premier temps.

• Infertilité féminine :

Ce thème a été développé grâce à la constitution d’une cohorte de près de 400 femmes atteintes d’une
insuffisance ovarienne prématurée sur un projet PHRC. Cette cohorte a permis à l’ équipe de participer à
l’identification de plusieurs gènes à l’origine de cette pathologie rare, d’éliminer plusieurs gènes candidats et
d’exclure les délétions du chromosome X comme une cause majeure de cette pathologie. Les projets futurs
concernent l’analyse génétique de plusieurs cas familiaux, dont les résultats pourraient aboutir à des avancées
majeures dans le domaine et la participation à un projet européen.

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Le dernier aspect qui concerne les études de congélation d’ovocytes, et qui devrait être effectué à la
Salpétrière, s’intègre parfaitement dans cette thématique. L’aspect recherche n’a pu être développé en
l’absence d’une discussion sur le projet lors de la journée de visite.

• Thérapeutique :

Le thème thérapeutique concerne l’étude du retentissement de différents traitements anticancéreux sur la

fertilité masculine. Il apparait comme un des points forts de cette équipe par son originalité. Trois PHRC, dont
deux coordonnés par des membres de l’unité, ont déjà été obtenus. Cette thématique peut certainement être
développée, mais elle relève cependant de la recherche clinique pure.

5 z Analyse de la vie de l'unité

Malgré son organisation sur 4 sites, sans locaux propres, cette unité de recherche apparait comme une entité
cohérente. Des séminaires réguliers (tous les 2,5 mois) sont organisés. Le budget, essentiellement consacré à
l’achat de consommables, est réparti entre les différents projets. L’aspect ressources humaines est
probablement le point le plus faible. En effet, si les compétences des enseignants-chercheurs sont en
adéquation avec les projets proposés, les moyens humains prévus apparaissent souvent insuffisants.

6 z Conclusions
• Points forts :

Excellence de la recherche clinique. Constitution de cohortes de patients exceptionnelles sur le plan du

nombre et de la qualité des données. Ces cohortes, tant sur le plan de l’infertilité masculine que de
l’infertilité féminine constituent des outils uniques pour le développement de projets de recherche sur
l’infertilité. Le comité de visite reconnait la position nationale et internationale de l’équipe dans le domaine
et souligne qu’il est souhaitable que cette activité de recherche puisse se poursuivre et soit soutenue.

• Points à améliorer :

Les personnels qui constituent cette unité de recherche ne disposent pas des infrastructures nécessaires pour
développer certains des projets qui ont été présentés. La plupart seront effectués sur d’autres sites, en
partenariat ou collaboration avec d’autres équipes (analyses de liaison dans des familles consanguines de POF
et identification des gènes ; études de méthylation ; protéomique). De plus, l’ampleur des projets n’est pas
toujours en adéquation avec les moyens humains et matériels prévus. Le comité a donc noté plusieurs points
de faiblesse à ce sujet. Ainsi par exemple, en termes de moyens humains, il est souvent proposé, comme cela a
été le cas dans l’exercice passé, qu’un projet soit réalisé par un étudiant et un enseignant–chercheur
encadrant. Le développement du projet sur la méthylation dépend de l’attribution d’un financement PHRC en
cours d’évaluation et ne pourra être mené en l’absence de ce financement.

• Recommandations :

Le thème de l’infertilité masculine est en parfaite cohérence avec l’une des thématiques développées dans
l’unité Inserm 654 (Bases moléculaires et cellulaires des maladies génétiques) située sur le site de l’Hôpital
Trousseau dans les même locaux que le service de génétique et d’embryologie médicales. Il semble d’autre
part possible d’envisager qu’une même équipe « infertilité » regroupe les deux thèmes infertilités masculine et
féminine. Il apparait donc souhaitable que l’intégration de ce thème dans cette unité soit discutée à moyen
terme par les organismes de tutelles et les universités concernées.

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Les membres de l’EA 1533 « Génétique de la Reproduction Humaine » remercient le Comité
d’Experts d’avoir évalué de façon positive leur activité de recherche en soulignant la parfaite
cohérence thématique du projet, la position nationale et internationale de l’équipe dans le
domaine et en demandant que cette activité puisse se poursuivre et être soutenue.
L’absence d’un des membres de l’équipe à la journée d’évaluation s’explique par un
engagement pris de longue date pour aller enseigner en première année de Médecine à
Nouméa dans le cadre d’accords bilatéraux.
Le Comité d’Experts a également souligné le fait que les personnels constituant l’EA 1533, ne
disposant pas de locaux universitaires propres, ont dû développer des collaborations avec des
équipes appartenant à d’autres organismes de recherche comme l’INSERM ou l’Institut
Pasteur et ce depuis de nombreuses années. Tout en reconnaissant les difficultés que cette
situation génère, les membres de l’EA 1533 tiennent à souligner la très grande qualité de ces
collaborations, qualité qui a leur permis de publier un nombre important d’articles
scientifiques et de toujours y figurer en bonne position.
Le Comité d’Experts a aussi émis une réserve concernant la capacité financière de l’EA 1533
à mener à bien un projet sur l’étude de la méthylation de l’ADN des spermatozoïdes. La
réalisation de ce projet dépend effectivement en partie de l’obtention d’un PHRC régional
déposé en 2008 par le Dr Célia Ravel. Lors de la visite du Comité d’Experts, la réponse à cet
appel d’offre n’était pas encore connue mais il est maintenant acquis que ce PHRC sera bien
retenu.
Les membres de l’EA 1533 restent disponibles pour répondre à toutes les questions que vous
pourriez vous poser. En leur nom, je vous prie, Monsieur le Président, d’accepter l’expression
de nos salutations respectueuses.
Pr Jean Pierre Siffroi