Aegerter non-inferiority

LCA - AUTOEVALUATION STAGE - THERAPEUTIQUE - NON INFERIORITY 8,9/15

Les questions suivantes concernent l'article référencé comme suit : "Le Page E, Veillard D, Laplaud DA, Hamonic S, Wardi
R, Lebrun C, Zagnoli F, Wiertlewski S, Deburghgraeve V, Coustans M, Edan G; COPOUSEP investigators; West Network for
Excellence in Neuroscience. Oral versus intravenous high-dose methylprednisolone for treatment of relapses in patients with
multiple sclerosis (COPOUSEP): a randomised, controlled, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2015 Sep 5;386(9997):974-81"

 Question 1 0,2 Question à réponses

multiples

protocole PRISMA
Dans l'introduction, les auteurs font référence à une méta-analyse effectuée par le groupe Cochrane : "The
authors of a Cochrane review did a meta-analysis of five randomised trials from the past 20 years including
215 patients that compared oral and intravenous steroids for the treatment of relapses." Une méta-analyse :

A-
= synthèse d’analyse systématique (j’analyse tout) et
est une méthode synthèse d'information systématique et quantifiée
quantitative (je recalcule un indice)

B- est une étude interventionnelle dont la méthodologie est comparable à celle des essais thérapeutiques

C- est sujette au biais de publication ne repose que sur les études publiées donc généralement positive

peut permettre de constater le manque de données fiables dans un domaine et d'inciter à mettre en
D-
place un nouvel essai

peut mettre en évidence l'effet du traitement dans une situation où les essais déjà réalisés pris
E- individuellement ne permettent pas de conclure car aucun n’a donné de résultat statistiquement
significatif

analyses systématiques : méta-analyse, conférence de consensus (se base sur controverse), recommandations de bonne pratique (synthèse des derniers papiers)

 Question 2 0,5 Question à réponses

multiples

Parmi les éléments suivants extraits de l'introduction, quels sont ceux qui suggèrent / justifient
l'utilisation d'un tel schéma d'étude clinique interventionnelle ?

A- Multiple sclerosis is the neurological disease that most frequently causes disability in young adults.

Multiple sclerosis is characterised by an inflammatory process that is initially focal or multifocal and
B- associated with relapses, and which then becomes diffuse and chronic and is associated with a gradual
worsening.

Because infusions of corticosteroids are widely used to treat relapses of multiple sclerosis, it is important
C-
to clarify whether oral corticosteroids can be used with the same safety and efficacy.

D- Questions remain as to whether treatment could be given in a simpler and less invasive way (ie, orally).

Meta-analysis point out major limitations, including methodological weaknesses and insufficient
E- statistical power, underscoring the need for larger scale trials with sufficient power to compare the two
regimens.

1/6
  Question 3 1 Question à réponses
multiples

Les caractéristiques de cette étude interventionnelle sont :

A- Etude en groupes parallèles

Il n’y a pas d’appariement, pas de matching : les groupes ne se basent pas l’un sur l’autre. Il s’agit d’une
B- Avec appariement 1:1
randomisation 1:1 donc équilibrée (1:1 est le schéma avec la meilleure puissance)
Etude multi-centrique donc randomisation stratifiée (un facteur divise la randomisation (ex : le centre :
C- A double placebo
autant de patients de chaque centre dans chaque groupe randomisé) et crée des blocs de permutation pour
éviter que le facteur introduise un biais). Même si un centre arrête, en suivant les proportions pré-arret on
D- En double aveugle peut continuer en ajustant la taille du groupe pour garder les proportions entre les groupes.
Ici : étude avec blocs sans stratification
Randomisation sur minimisation : on minimise l’écart entre les patients dans les groupes. Si le patient 1
E- A randomisation simple
ressemble à A il va dans le groupe B, sinon dans B. Idem pour patient 2, etc. On minimise la différence
entre les patients entre les 2 groupes pour s’assurer qu’ils sont ressemblants, s’il y a peu de patients.
Randomisation multi-centrique : centralisée, réalisée par le centre, en aveugle pour le chercheur
 Question 4 0,5 Question à réponses
multiples

Concernant la procédure de randomisation :

A- Elle a permis de sélectionner au hasard les patients parmi tous ceux suivis dans chaque centre

B- Elle a été conduite de façon centralisée

C- L'utilisation d'une permutation par blocs est justifiée compte tenu du caractère multicentrique de l'étude
Etude multi-centrique : 1-stratification, 2-permutation par blocs
D- On aurait pu s'attendre à ce que les auteurs utilise une stratification par centre

Le tableau 1 permet de vérifier que les groupes ainsi constitués sont comparables de façon
E-
statistiquement significative pas de « p » : pas de significativité

 Question 5 1 Question à réponses

multiples

Le choix d'une méthode de comparaison par "non infériorité" est justifié parce que :

A- Il s'agit de comparer deux voies d'administration d'un même médicament

B- Les patients pouvaient être impliqués plusieurs fois dans le même groupe

C- Une des deux voies d'administration peut être considérée comme référence

D- Le nombre de sujets nécessaire est moindre qu'une méthode de "supériorité" plus élevé

E- L'une des deux voies d'administration est plus simple et moins invasive

La non-infériorité est statistique, il faut s’assurer que la marge aie une réelle signification.

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 Question 6 0,2 Question à réponses
multiples

Concernant l'évolution des effectifs tels que décrits dans la figure 1 :

A- Un déséquilibre des effectifs très important entre les deux groupes aurait pu engendrer un biais de suivi
= Biais de classement/mesure : l’aveugle est levée dans l’examen
La population per-protocol utile pour répondre à l'évaluation du critère de jugement principal est la
B-
population de fin complète de l'étude : 86 / 92 82/90

C- Concernant les effectifs per protocol, les patients ont été exclus essentiellement pour "perte de vue"

D- Le schéma n'identifie pas les effectifs en intention-de-traiter Ce sont ceux en haut : au début de l’étude (100/99)

E- Le refus de consentement est un critère généralement de non inclusion dans l'étude

Attrition : les patients s’en vont du suivi -> biais. L’Intention de Traiter permet de minimiser l’effet de l’attrition

 Question 7 1 Question à réponses

multiples

Selon vous, quelles propositions parmi les suivantes sont acceptables d'un point de vue méthodologique ?

The intention-to-treat and safety populations were defined as all randomly assigned patients who
A-
received at least one dose of any study medication.

The per-protocol population was composed of patients in the intention-to-treat population who had no
B-
major protocol deviations.

The study team monitored and classified protocol deviations, which were then validated by the data
C-
monitoring committee before database lock and before unblinding.

We compared numbers of relapses per patient using Poisson regression including the treatment group
D-
and follow-up duration. nombre de x par unité y : ici relapse par temps

All the analyses of the primary and secondary endpoints were done for both the intention-totreat
E-
population and the per-protocol population.
OBLIGATOIRE : 1-per-protocole, 2-ITT

 Question 8 0 Question à réponses

multiples

Dans le calcul du nombre de sujets nécessaires, l'hypothèse de non infériorité :

A- a été formulée pour accepter avec le traitement oral un taux d'amélioration compris entre 65% et 95% 80% +/- 15

B- a été formulée avec une différence relative de risque égale à 0,15 / 0,80 DRR = (R1-R0)/R0 = différence/hypothèse

C- a été formulée pour accepter une efficacité du traitement oral d'au maximum 65% minimum 65% ou maximum 95%

D- a utilisé un intervalle de confiance à 90% de la différence pour avoir risque apha unilatéral de 5%

correspond à un risque relatif d'efficacité minimale du traitement oral égal à 0,8125 par rapport au
E-
traitement intraveineux.
Différence relative de risque = 0,1875 = 1-RR -> RR = 0,8125

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 Question 9 1 Question à réponses
multiples

Dans le tableau 1 :

il est cohérent de lire que le nombre médian d'années entre l'apparition de la maladie et la
A- randomisation est de 5,7 ans (pour le groupe intravenous) et que 57% des patients de ce même groupe
ont vu leur maladie débuter il y a au moins 5 ans
Tableau standard : titre, légende, variables à gauche, entêtes de
colonnes, en dessous : les effectifs, les effectifs des variables, les
B- la présentation des résultats ne suit pas les standards attendus valeurs au croisement : indicateur de tendance centrale et avec
indicateur de dispersion
C- l'absence de p-value ne permet pas d'interpréter la comparabilité des deux groupes

si les auteurs avaient voulu vérifier que le profil de gravité des malades était distribué de façon
D-
comparable entre les deux groupes, ils auraient pu utiliser un test du chi2

La variable "score or the most affected functional system" (Kurtzke Functional System Scale ou FSS) a
E-
été considérée comme une variable quantitative discrète Car ils ont calculé une médiane et l’ont donc considéré comme une
variable quantitative

 Question 10 0,5 Question à réponses

multiples

Dans le tableau 2 :

A- Les effectifs ne sont pas les effectifs en intention-de-traiter

B- L'intervalle de confiance de la différence a été calculé au risque alpha unilatéral de 5%

C- Au total, 31% des patients ont été traités pendant 2 jours additionnels

D- Le traitement oral est statistiquement meilleur que le traitement intraveineux

La borne de non infériorité constatée est statistiquement différente au risque de 5% de la borne

E-
consentie théorique et fixée durant la rédaction du protocole

 Question 11 1 Question à réponses

multiples

Les auteurs ont écrit à plusieurs reprises dans la partie "résultats" et ce pour l'analyse du critère de jugement
principal et des critères de jugement secondaire : "Results for the intention-to-treat population were similar to
those in the per-protocol population (see appendix)". Que penser de cela ?

Les auteurs ne présentent pas les résultats dans l'article principal mais en annexe et en toute logique le
A-
lecteur n'est pas sensé les croire

Il n'est pas utile dans une étude de non-infériorité de vérifier la congruence des résultats de l'analyse
B-
per-protocol avec ceux de l'analyse en intention-de-traiter C’est la méthode : on regarde d’abord en
per-protocole et ensuite en ITT et compare
Ces éléments sont très importants car seule l'analyse en intention-de-traiter compte dans un essai
C-
thérapeutique randomisé

Dans l’essai de non-infériorité, l’analyse en intention de traiter favorise l’hypothèse testée et n'est donc
D-
pas l'analyse à privilégier en premier per-protocole = survivants donc s’il y a une différence elle est encore plus visible
ITT = petites différences donc favorise non-infériorité
E- Les auteurs veulent simplement nous dire qu'il n'existe aucun biais dans leur étude

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 Question 12 0 Question à réponses
multiples

Dans la discussion les auteurs ont écrit : "Our patients had significant relapses, mainly pyramidal or sensory,
with the two relevant FSS scores reaching a median score of 3·0 (baseline) in both groups, and the EDSS
increased by 2·0 points, reaching a median score of 3·5 (baseline) in the two groups." Ce faisant les auteurs
nous invitent à admettre qu'ils ont maîtrisé :

A- un biais de sélection

B- un biais d'attrition

C- un biais de réalisation

D- un biais de confusion

E- un biais de mesure = classement On a pris les extrêmes pour être sûrs des résultas
= suivi

 Question 13 0 Question à réponse unique

Assertion (A) : Les auteurs ont en fait réalisé un essai de bioéquivalence

Raison (R) : L’essai d’équivalence permet de conclure que le traitement étudié a une efficacité équivalente à
celle du traitement de référence équivalence statistique = non-infériorité BILATERALE

A- A et R sont vraies et R est l'explication correcte de A

B- A et R sont vraies et R n'est pas l'explication correcte de A

C- A est vraie et R est fausse

D- A est fausse et R est vraie

E- A et R sont fausses Equivalence statistique =/= équivalence clinique ou efficacité Ça n’existe pas
Ne peut pas conclure que l’efficacité est équivalente
On ne conclut pas à une efficacité équivalente mais à une non infériorité bilatérale

 Question 14 1 Question à réponses

multiples

Parmi les propositions suivantes, quelles sont celles strictement justifiées par les résultats ?

Because oral administration is easier and cheaper, it might increase non-specialists’ use of this
A-
treatment in a more liberal way, without thorough consideration of the indication.

Our data support the use of oral methylprednisolone 1000 mg per day for 3 days to treat multiple
B-
sclerosis relapses.

C- We recommend giving the oral treatment in the morning.

This finding could have implications for rapidity of access to treatment, patient comfort, and cost of the
D-
management of multiple sclerosis relapses.

E- Insomnia might be due to prolonged bioavailability.

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 Question 15 1 Question à réponse unique

Le niveau de preuve le plus vraisemblable de cette étude est :

A- Preuve établie

B- Présomption scientifique

C- Niveau 3

D- Grade C

E- Le niveau de preuve ne peut pas être déterminé

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