Futurs

La recombinaison
gntique sous contrle

Des avances mdicales qui changeront peut-tre un jour votre pratique

Rsultats encourageants
pour un nouveau type
de traitement de la polyarthrite

Les mcanismes de la recombinaison gntique sont loin

dtre totalement dvoils. Des
chercheurs du CNRS lInstitut
Curie viennent de montrer que,
chez la levure Saccharomyces
cerevisiae, une chimre protique (Gal4-Spo11) est capable
de stimuler fortement la recombinaison dans des rgions
chromosomiques qui normalement ne recombinent pas.
Cette dcouverte dbouche
sur la mise au point dune mthode pour stimuler la recombinaison en des lieux spcifiques
sur les chromosomes, prs de
tels ou tels gnes, in vivo (chez
la levure, mais aussi chez la drosophile, la souris). Cela pourrait permettre de dissocier pour
les tudier des lments gntiques gnralement transmis en
bloc chez les descendants. De
plus, cet outil pourrait servir
ltude des causes des
dsordres chromosomiques et
des strilits dues des anomalies de la recombinaison.

e CTLA4 Ig (Bristol-Myers Squibb)

est une protine recombinante capable de bloquer le signal de co-stimulation (ou second signal) des lymphocytes T. Il peut ainsi sopposer au
dveloppement de la raction auto-immune et de linflammation caractrisant
des maladies telles que la polyarthrite
rhumatode.
Dans une tude contre placebo sur
339 sujets, ce nouvel agent, associ au
mthotrexate, a entran sur une priode dun an une amlioration clinique significative par rapport au mthotrexate utilis seul. Une amlioration
du score symptomatique de 20 % a t
observe chez tous les malades sous
CTLA4 Ig et sous 37 % de ceux sous
placebo. Une amlioration de 70 % a
t observe chez 21 % des sujets sous
CTLA4 Ig et 8 % de ceux sous placebo.
Lincidence des effets indsirables
a t similaire sous CTLA4 Ig et sous
placebo.
ATHNAS - ISM

Rsultats prsents au congrs

2002 de lACR (American College of
Rheumatology) par le Pr Joel Kremer
(New York).

Un vaccin contre langiogense tumorale

essay avec succs chez la souris

iffrents traitements ont

dj t essays pour
sattaquer la vascularisation
des tumeurs cancreuses. Une
quipe californienne (La Jolla)
a eu lide dimmuniser des
souris contre le rcepteur
dun facteur de croissance
participant au dveloppement des novaisseaux

tumoraux, le rcepteur
VEGF FR2 (ou FLK1).
Des souris ont reu un
vaccin constitu dune souche
attnue de salmonelles exprimant le gne du FLK1.
Cette vaccination a provoqu
une rponse immunitaire efficace, puisquelle sest traduite
par linhibition prolonge

(jusqu 10 mois) de la croissance tumorale chez des souris porteuses dun mlanome,
dun cancer du clon, dun
cancer du poumon non petites cellules et mme de mtastases.
Le seul effet secondaire observ a t un certain ralentissement de la cicatrisation.

Les auteurs envisagent une

stratgie vaccinale multicibles,
puisque lexpression de plusieurs
dizaines de gnes est augmente dans les endothliums vasculaires associs aux tumeurs.
A.G. Niethammer et al,
Nature Medicine,
novembre 2002.

Les exosomes,
signal dalarme immunitaire
es exosomes sont de petites
vsicules membranaires fabriques par diffrentes cellules
du systme immunitaire. Leur
mission : le transport et la
prsentation dantignes.
Mais leur fonction biologique
exacte reste inconnue.
Selon une quipe franaise
(C. Thry, L. Duban et coll., Inserm, Institut Curie), les exosomes issus des cellules dendritiques ayant rencontr un
agent pathogne iraient donner lalarme dautres cellules dendritiques, plus matures,
qui stimuleraient alors, directement ou par lintermdiaire de
nouveaux exosomes, des cel-

lules T spcifiques de lantigne. La fonction des exosomes

serait donc en partie damplifier la rponse immunitaire.
Un axe de recherche actuel
en thrapeutique utilise les
exosomes comme vaccin
pour prvenir des rechutes
tumorales. Ainsi, un essai clinique de phase I organis
lInstitut Curie value leffet
de ladministration dexosomes porteurs de lantigne
MAGE3 des patientes atteintes de mlanome mtastatique exprimant MAGE3. Un
autre essai, aux Etats-Unis,
porte sur le cancer pulmonaire
non petites cellules.

Pas dalcool avec le THS

On sait quune consommation dalcool dpassant 20 g/jour
(un verre et demi deux verres)
entrane une petite augmentation
du risque de cancer du sein (RR
= 1,28). On sait aussi que lutilisation dun traitement hormonal substitutif (THS) accrot
aussi ce risque (1,38). Mais
W. Chen (Boston), exploitant
une fois de plus la Nurses
Health Study, a constat que les
femmes consommant de lalcool
et suivant un THS avaient un
risque de cancer du sein presque
deux fois suprieur celui des
femmes ne buvant pas et ne prenant pas de THS (RR = 1,99).
Hormones et alcool, association risque !
Ann Intern Med,
2002, 137 : 798-804.

Institut Curie

A. Pecina et coll.
Cell, 18/10/2002.

1) Une cellule dendritique mature ( droite) se dirige vers un

lymphocyte T (petite cellule ronde, gauche).
2) Linteraction entre les deux cellules provoque la rorganisation de molcules situes leur surface (lune delle, marque avec un fluorochrome vert, devient visible). La rponse
immunitaire des cellules T se dclenche.

Des rponses positives ont

t obtenues, et dautres essais
sont planifis.

C. Thry et coll.
Nature Immunology,
3, 12, 2002.

Alcool au volant :
pour la tolrance zro
Un travail hollandais (R. Ridderinkhof, Amsterdam) montre
que, ds 0,4 g/l dalcoolmie
(deux verres de vin pour un
homme adulte), des fonctions
cls du cerveau sont perturbes : la dtection derreurs et
lajustement de la performance
aprs une erreur. Mme une
faible alcoolmie peut donc tre
dangereuse au volant !
Sciencexpress.org, 7/11/02.

A.I.M. 84 - 2002

Futurs
Des avances mdicales qui changeront peut-tre un jour votre pratique

Le premier retard mental isol non li lX

L
es retards mentaux peuvent tre dus (sans doute
dans un quart des cas) lanomalie dun gne. On estime
que 300 gnes peuvent tre en
cause, dont environ 90 ont t
identifis. Parmi ceux-ci, onze
seulement sont responsables
dun retard mental isol (ou

non syndromiques). Tous participent aux fonctions cognitives, et tous sont ports par le
chromosome X.
Pour la premire fois, un
gne responsable de retard
mental isol mais port par un
autosome, le chromosome 4,
vient dtre identifi par lquipe

de Laurence Colleaux (U. 393

de lInserm dirige par Arnold
Munnich, Paris). Ce gne assure
normalement la synthse de la
neurotrypsine, protase implique dans la transmission synaptique.
Cette dcouverte permet
denvisager de nouveaux ou-

tils de dpistage et de diagnostic du retard mental isol,

ainsi quune possibilit de
conseil gntique dans les
formes dues une anomalie du
gne de la neurotrypsine.
F. Molinari et al.
Science 2002 ; 298, 5599.

Des greffes de cellules

souches nerveuses
peuvent reconstituer
le tissu crbral

rcisons-le tout de suite : ces tudes nont pour

le moment t menes que chez la souris, avec
des cellules souches isoles dans le systme nerveux
central adulte, multiplies en culture puis rimplantes.

Les possibilits de rgnrescence des neurones

sont maintenant dmontres. Reste pouvoir
sen servir en thrapeutique.

Dystrophie myotonique
de Steinert : un pacemaker
allonge la dure de vie

l est possible de limiter le risque de mort subite par arrt cardiaque chez les malades atteints de dystrophie myotonique
de Steinert (maladie neuromusculaire gntique apparaissant
chez ladolescent ou ladulte jeune). Lquipe du Pr Duboc (Paris) a en effet valu (grce au soutien de lAssociation Franaise contre les Myopathies) lefficacit de limplantation prventive dun rgulateur cardiaque.
Les rsultats positifs de ces travaux ont conduit lAHA et
lACC modifier leurs guidelines : un pacemaker est dsormais recommand chez les sujets atteints de maladie de Steinert ds que leur temps de conduction auriculo-ventriculaire
dpasse 70 ms, et non plus seulement quand il dpasse 100 ms
(normale : 55 ms).
A. Lazarus et al.
JACC 2002 ; 40, 1645-52.
2002 - A.I.M. 84

Dr David E. SCOTT - PHOTOTAKE - ISM

La premire tude (Ourednik, Snyder et coll.)

a t effectue sur un modle de souris rendues parkinsoniennes et ayant donc une dgnrescence
des neurones dopaminergiques. Limplantation
unilatrale de cellules souches nerveuses dans la
substance noire a permis une reconstitution bilatrale du systme nigrostri. En fait, la plupart des
cellules du tissu reconstitu sont des cellules du receveur, ractives par les cellules greffes.
Une autre tude (Park, Snyder et coll.) a port
sur des lsions crbrales ischmiques, du type des
lsions dAVC. Limplantation de bioponts
constitus de cellules souches greffes et dun support de polymre dgradable a permis de reconstituer le tissu dtruit par lischmie. Le tissu noform est vascularis et tablit des connections
avec le cerveau du receveur.
De quoi ouvrir des perspectives fascinantes

Nature Biotechnology, 15 octobre 2002.

Un interfron contre
le sarcome dEwing

ne quipe associant des

chercheurs de lInserm,
du CNRS et de lInstitut Curie
vient de publier des rsultats
obtenus chez la souris contre
le sarcome dEwing. Cette tumeur osseuse dorigine rticulo-endothliale exige un traitement lourd, pas toujours
efficace.
Jeanne Wietzerbin et son
quipe ont dabord constat
que linterfron bta (ou, plus
modestement, alpha) empchait la prise dune greffe tumorale et le dveloppement
dune tumeur dj tablie chez
la souris. Ils ont ensuite asso-

ci linterfron et lifosfamide et observ un effet

synergique, induisant un allongement de la survie des animaux traits. Il semble que
linterfron sensibilise les cellules tumorales la chimiothrapie, et rciproquement.
Une nouvelle stratgie thrapeutique, destine dabord
aux patients rsistants aux traitements habituels, est donc envisage.
J. Sancau et al.
Oncogene 2002 ; 21, 7700-09.

Les btabloquants
contre lostoporose ?
Lquipe de G. Karsenty,
Franais travaillant Houston,
avait dj dmontr que la leptine avait un effet anti-ostognique en agissant sur le cerveau. Ces mmes chercheurs
viennent de publier que cette
freination de la formation osseuse est mdie par le systme
sympathique effrent.
Chez la souris ovariectomise, un traitement btabloquant
lve la masse osseuse et prvient
lostoporose ! Dici une application lhomme, il y a quand
mme encore bien des travaux.
Cell, 1/11/2002.

La stimulation sousthalamique contre les TOC ?

Une observation fortuite sur
deux malades a peut-tre mis les
mdecins de lU. Inserm 289
(Yves Agid et Luc Mallet, Paris) sur la piste dun nouveau
traitement des troubles obsessionnels compulsifs (TOC).
Limplantation dlectrodes
de stimulation sous-thalamique
est la technique la plus efficace
de traitement des formes rebelles
de maladie de Parkinson. Deux
patients ainsi oprs La Salptrire souffraient aussi de TOC
depuis de nombreuses annes.
Or, quelques jours aprs lintervention (qui a par ailleurs eu son
efficacit habituelle sur le Parkinson), les TOC ont t considrablement amliors, et ce de
faon durable : 18 mois aprs
lintervention, tout va bien !
A suivre
Lancet 2002 ; 360, 9342.

Les gnes travaillent

en quipe
Aucun des quatre gnes architectes permettant la formation de la patte antrieure de la
souris na de fonction prcise.
Cest leur action commune,
sous le contrle dune unique squence dADN amplificatrice,
qui aboutit la constitution
dune patte normale. Pour le
Pr Denis Duboule (patron de
lquipe de lUniversit de Genve responsable de cette dcouverte), Cest un pav dans
la mare, loccasion de rappeler
que lpoque o lon croyait
quun gne prcis correspond
une fonction prcise est depuis
longtemps rvolue.
Cela ntonnera pas ceux de
nos lecteurs qui se souviennent
de louvrage de P. Sonigo et J.J. Kupiec, Ni Dieu ni gne (prsent dans AIM 71, fvrier
2001), qui expliquait ce changement de paradigme.
Nature, 14/11/2002.