Anesthsie par inhalation et objectif de

concentration : progrs ou gadget ?

J Morel, S Molliex

Dpartement dAnesthsie-Ranimation, Hpital Nord,

CHU Saint Etienne, Universit Jean Monnet Saint Etienne,
Universit de Lyon, 42055 Saint Etienne cedex 2
Serge Molliex, dpartement dAnesthsie-Ranimation,
Btiment B, Hpital Nord, 42055 Saint-Etienne cedex 2.
Tel : 04 77 12 03 88, Fax : 04 77 12 04 85, Courriel :
serge.molliex@chu-st-etienne.fr
Titre courant : pharmacocintique des agents inhals

Points essentiels :
Une nouvelle gnration de respirateurs permet une administration des agents inhals selon
un objectif de concentration en rgulant de faon automatique obtention et maintien de la
cible choisie.
Les respirateurs objectif de concentration inhale permettent principalement : rduction de
la consommation, diminution du dlai dobtention des concentrations cibles, limitation du
nombre dajustements de la concentration cible.

Introduction : Les agents inhals regroupent les agents halogns, le protoxyde dazote
(N2O) et le xnon. La pharmacocintique de ces agents est directement lie leur proprits
physicochimiques et en particulier aux coefficients de partage sang-gaz et sang-tissus qui en
rgissent labsorption et la distribution. Les molcules le plus rcemment mis notre
disposition ont ce titre un profil pharmacocintique particulier dit rapide . Plusieurs
composantes de ladministration des agents inhals font que toute modification du rglage du
vaporisateur requiert un dlai avant dtre intgralement rpercute au niveau alvolaire o le
mlange gazeux est absorb : dbit variable du gaz vecteur, ncessit de saturation du volume
interne du respirateur et de la capacit rsiduelle fonctionnelle (CRF) du patient. Ces
diffrents lments sassocient la cintique propre des agents et complexifient la gestion de
lanesthsie inhale. Une nouvelle gnration de respirateurs simplifie la phase pr-alvolaire
de lanesthsie en permettant dadministrer les agents inhals selon un objectif de
concentration. Ils rgulent en effet de faon automatique obtention et maintien de la cible
choisie. Lobjectif de cette mise au point est de rappeler les grands principes de la cintique
des agents anesthsiques inhals et denvisager limpact des nouvelles techniques et produits
sur le dveloppement de lanesthsie inhale.
Les grands principes de la cintique des agents anesthsiques inhals
La pharmacocintique des agents inhals est presque exclusivement explique par le
coefficient de partage sang/gaz et sang/tissus de ces produits (Tableau 1) (1, 2). La puissance
de lagent inhal exprime par la CAM (concentration alvolaire minimale) est, elle,
dtermine par le coefficient de partage huile/gaz.

Coefficient de

halothane

isoflurane

sevoflurane

desflurane

N2O

xnon

2,44

1,34

0,69

0,58

0,47

0,14

1,7

1 ,3

0,8

0,15

Muscle/sang

3,4

3,6

2,3

1,2

0,15

Graisse/sang

62

52

55

30

2,3

1,3

partage
Sang/gaz
Tissus richement
vasculariss/sang

Tableau 1 : Coefficients de partage des diffrents agents anesthsiques inhals 37C (1, 2).

Le protoxyde dazote et le xnon sont trs peu solubles, le desflurane et le svoflurane le sont
un peu plus, lhalothane est le plus soluble des agents inhals. Lors de lintroduction de ces
agents, lvolution du rapport FA/FI (fraction alvolaire ou tl-expiratoire/fraction inspire)
en fonction du temps volue en trois phase (Figure 1) (1) : une monte initiale rapide
correspondant au balayage de la CRF (< 1min), puis une ascension plus lente pendant les
premires minutes correspondant la saturation progressive des tissus richement vasculariss,
et enfin une phase beaucoup plus lente dfinissant un pseudo-plateau dquilibre entre FA et
FI. Le niveau de ce plateau prend en compte principalement la captation par le compartiment
musculaire et dpend du coefficient de partage sang/muscle (cf infra). Plus un agent est
soluble, plus la captation musculaire est importante et moins la concentration alvolaire
pourra se rapprocher de la concentration inspire : le rapport FA/FI reste bas. A linverse le
rapport approche de la valeur de 100% dautant plus rapidement que lagent est peu soluble en
raison dune distribution tissulaire peu importante.

Figure 1 : Evolution de la concentration alvolaire (FA) par rapport la concentration inspire

(FI) des agents anesthsiques inhals (daprs (1)).
La captation des gaz dans les diffrents tissus reflte les coefficients de partage sang/tissus
mais aussi les dbits sanguins respectifs vers ces tissus et le pourcentage de la masse
corporelle quils reprsentent (3). Ainsi les tissus richement vasculariss reoivent les du
dbit cardiaque alors quils ne reprsentent que 10% de la masse corporelle. Le compartiment
musculaire et les graisses ont un dbit sanguin plus rduit (19% et 6% du dbit cardiaque
respectivement) mais reprsentent des volumes plus lev (50% et 20%). Ainsi le groupe
musculaire de part son volume important et son dbit sanguin relativement faible peut extraire
une grande partie des agents qui lui est fourni et reprsente le compartiment clef de la
pharmacocintique des agents inhals. Les graisses reprsentent un rservoir inpuisable, au
sein duquel la concentration reste trs basse et nintervient pas sur le droulement de
lanesthsie, y compris en phase de rveil.
La concentration alvolaire est value par la fraction tl-expiratoire et est assimile la
concentration crbrale ou concentration de lagent produisant leffet anesthsique. Il est
important de noter que compte tenu de la saturation progressive et simultane des diffrents
compartiments de lorganisme, la concentration alvolaire nest pas immdiatement en

quilibre avec la concentration observe dans les tissus richement vasculariss et dans le
cerveau en particulier (4). Lquilibre ncessitera un dlai compris entre 5 et 25 minutes selon
les agents et sera plus rapidement obtenu avec les anesthsiques les moins solubles.
Ces lments cintiques interviennent lors de lintroduction de lagent inhal en dbut
danesthsie pour dfinir le dlai et le niveau de concentration atteint en fonction du rglage
du vaporisateur et du respirateur, mais aussi lors de tout changement de concentration
survenant pendant le droulement de lanesthsie : la vitesse avec laquelle le profondeur de
lanesthsie peut tre allge ou approfondie sera dautant plus rapide que lagent inhal
prsente une faible solubilit dans le sang et les muscles. En fin danesthsie, la rapidit de
rveil va dpendre de la solubilit des agents inhals mais aussi de la dure dadministration
et de la concentration crbrale au moment de leur arrt (3). En thorie, plus un agent est
soluble, plus importante sera sa captation tissulaire et le volume stock dans lorganisme. Ce
volume va aussi augmenter si la dure danesthsie est prolonge et son maintien ralis avec
une haute concentration dagent volatil. A larrt de ladministration, la quantit dagent
quittant le compartiment musculaire vers le sang et lalvole sera dans ce cas importante et
maintiendra leffet hypnotique plus longtemps. Lorsquest simul, laide de modles
physiologiques, le temps ncessaire pour que la concentration des agents anesthsiques
diminue de 50, 80 et 90% au niveau des organes richement vasculariss (dont le cerveau), il
apparait quil nexiste pas de diffrence entre desflurane, svoflurane et isoflurane pour
obtenir une diminution de 50% de cette concentration quelle que soit la dure de lanesthsie
jusqu 6 h , ce dlai tant de quelques minutes pour ces 3 agents (3). A linverse, le temps de
dcroissance de lhalothane est trs rapidement impact par la dure danesthsie. Pour une
diminution de 80% et plus encore de 90%, la dure dadministration modifie le temps de
dcroissance dautant plus que lagent est soluble dans le sang (3). Linfluence de la dure

dadministration reste cependant trs faible et ngligeable pour le Xnon et le protoxyde

dazote, modre pour le desflurane.
Lutilisation dun circuit filtre bas dbit de gaz frais fait que la pharmacocintique des gaz
est aussi influence par diffrents facteurs indpendant de leurs proprits intrinsques: la
concentration dlivre par le vaporisateur (FD), le dbit de gaz frais balayant le vaporisateur,
le volume du circuit et la CRF du patient. La constante de temps du systme anesthsique
caractrise le dlai de rpercussion au niveau du patient d'un changement de composition du
mlange de gaz frais par modification de la cible affiche sur l'vaporateur. Cette constante de
temps (CT) intgre le volume de distribution du mlange gazeux (systme anesthsique) le
dbit de gaz frais (DGF) et la captation par les composants du systme (adsorption, fuite).

CT = volume du systme anesthsique / DGF- captation

Ainsi la constante de temps est d'autant plus grande que le volume du systme est plus grand
ou que le dbit de gaz frais est plus faible. En pratique, si l'on souhaite obtenir la
concentration Cx d'agent, l'volution de la concentration la sortie du systme anesthsique
en fonction du temps (t) est donne par la relation : C= Cx (1-e-t/CT). Pour un temps t= CT, la
relation devient C= Cx (1- e-1) = Cx (1-0,37) = 63% Cx. La constante de temps reprsente
donc le temps ncessaire pour atteindre 63% de l'tat final dsir. Il faut de mme 3 et 4
constantes de temps pour obtenir respectivement 95% et 98% du changement dsir. Ainsi,
pour un respirateur dont le circuit interne est de 4L, la constante de temps sera respectivement
de 1 min et 2 min si le dbit de gaz frais utilis est de 4l/min ou 2l/min. Cela signifie qu'il
faudra 4 ou 8 min selon le DGF pour que la concentration cible affiche sur l'vaporateur soit
rellement dlivre la bouche du patient De la bouche l'alvole, une nouvelle constante
de temps intervient o le volume est reprsent par la capacit rsiduelle fonctionnelle et le
dbit par la ventilation minute. Cette constante de temps n'est pas ngligeable par rapport la

constante de temps du circuit car la CRF est en moyenne voisine de 3L. Il existe donc 2
systmes en srie et l'obtention de la concentration cible affiche sur l'vaporateur peut tre
considrablement diffre selon les rglages du ventilateur (concentration affiche, dbit de
gaz frais et ventilation minute). Dans lordre defficacit pour rduire le dlai dobtention
dune concentration cible au niveau alvolaire figurent laugmentation de la concentration
affiche puis laugmentation du dbit de gaz frais et enfin celle de la ventilation minute.
L'affichage d'une concentration leve (trs suprieure la cible relle) et d'un dbit de gaz
frais important permet toujours la dlivrance rapide d'une concentration donne au niveau
alvolaire mais expose un surdosage et un surcot. Lorsque la CT est leve en raison
dun dbit de gaz frais rduit, les proprits cintiques des agents sont dterminantes. Plus le
dbit du mlange gazeux se rapproche de la consommation doxygne basale (plus le circuit
est "ferm"), plus les changes alvolo-capillaires et la distribution des agents jouent un rle
important (augmentation du facteur "captation" au dnominateur). Il est important de se
rappeler que la saturation du circuit anesthsique et la captation de l'agent par l'organisme sont
des phnomnes simultans et dpendants. Lors de la fermeture du circuit, la concentration
inspire d'un gaz hautement soluble baissera alors beaucoup plus que celle d'un gaz
faiblement soluble retardant ainsi l'obtention de l'quilibre dsir. A l'inverse, en circuit
ouvert, la captation peut tre nglige si le dbit de gaz frais est important. Une faible CT
permet de mieux gouverner la composition du mlange gazeux dlivr au patient, une grande
CT est un facteur de scurit en cas de fausse manuvre au niveau des dbitmtres ("il faut
endormir et rveiller la machine avant le patient"). Une nouvelle gnration de respirateurs
(Zeus Drager, Aisys GE, Felix Ainoc Air Liquide) permet une administration selon un
objectif de concentration en rgulant de faon automatique obtention et maintien de la cible
choisie. Les solutions techniques proposes sont diffrentes selon les constructeurs. Pour le
Zeus, la constante de temps du circuit a t rduite 2 sec par ladjonction dune turbine, la

modlisation de la CRF du patient et lutilisation dinjecteurs permettant ladministration des

agents halogns sous forme liquide de faon indpendante du dbit de gaz frais ; pour
lAisys, un algorithme logique variable dtermine et dlivre la quantit dagents halogns
et le dbit de gaz frais en fonction du seuil de dpart, de la cible atteindre et des constantes
physiologiques du patient; pour le Felix Ainoc lajustement est ralis par le dbit de gaz
frais, louverture du vaporisateur tant maintenue maximale et constante. Lobjectif commun
de ces machines est lobtention la plus rapide de lobjectif de concentration cibl sans
surdosage. Pour cela, un ou plusieurs paramtres dadministration (concentration dlivre,
dbit de gaz frais, saturation du circuit interne du respirateur) sont optimiss et ajusts selon
les mesures de la fraction tl-expiratoires des agent qui intgrent donc la phase pr-alvolaire
mcanique de ladministration mais aussi labsorption et la distribution des agents.
Bnfices cliniques lis la cintique des agents inhals
Bnficier dagents inhals de cintique rapide, peu solubles dans le sang et les tissus, doit
thoriquement permettre dajuster plus rapidement la profondeur de lhypnose pendant
lentretien de lanesthsie et rduire les dlais de rveil.
Quelques tudes ont montr que la vitesse avec laquelle la profondeur danesthsie peut tre
modifie est dautant plus rapide que lagent inhal prsente une faible solubilit dans le sang.
Ainsi, lisoflurane est plus lent que le desflurane pour juguler une pousse hypertensive
peropratoire par augmentation de la seule fraction dlivre dagent lexclusion de toute
modification du dbit de gaz frais (5). De mme, en chirurgie rachidienne, le temps pass en
dehors dune fentre hmodynamique prdfinie est plus rduit avec le desflurane que
lisoflurane pour un dbit constant de gaz frais (6).
Le bnfice thorique lutilisation dun agent peu soluble sera dautant plus important sur le
rveil de lanesthsie que plusieurs conditions sont runies (3):

lanesthsie balance est base principalement sur lagent halogn car dans cette
situation le pourcentage de dcroissance de la fraction expire ncessaire pour
atteindre la CAM de rveil est important. Au-del de 80% de dcroissance ncessaire,
les diffrences entre les agents sont plus nettes.

lanesthsie est de longue dure. Le gain clinique lutilisation des agents peu
solubles devient significatif au del dune heure.

Les donnes de la littrature confirment-elles les bnfices potentiels suggrs par les
simulations pharmacocintiques ? Diffrentes mta-analyses ont compar les paramtres du
rveil aprs des anesthsies entretenues avec desflurane, svoflurane ou isoflurane. Elles
concluent un rveil plus rapide mesur sur les dlais douverture des yeux, de rponse aux
ordres simples, dextubation, dorientation, de sortie de SSPI ou daptitude la rue avec les
agents peu solubles par rapport lisoflurane (7, 8 , 9). Toutefois les diffrences mesures
sont de quelques minutes pour chaque paramtre, mettant en vidence un bnfice limit en
dehors des interventions de longue dure et des anesthsies forte composante hypnotique. Il
est intressant cependant de souligner dans ces tudes, la plus grande variabilit des dlais
mesurs avec lisoflurane dnotant en particulier une moindre prdictibilit du rveil quavec
le desflurane dont la valeur moyenne des paramtres est la plus constante. Dautres mtaanalyses plus rcentes confirment ces donnes et en particulier la faible variabilit des dlais
de rcupration sous desflurane (10, 11). Ces tudes rapportent, de plus, de faon originale le
gain potentiel li lutilisation du desflurane en % de rduction des dlais dextubation sous
isoflurane ou svoflurane. De faon attendue, compte tenu des donnes cintiques, plus le
dlai dextubation suppos est long avec des 2 agents (dure dintervention prolonge,
fraction expire leve), plus le bnfice du desflurane est important (10, 11). A titre
dexemple, lorsque les dlais dextubation attendus sont respectivement de 10 et 30 min avec
lisoflurane, ceux avec le desflurane sont alors denviron 7 et 13 min soit 30% et 55% de

rduction (10). Le bnfice du desflurane sur le rveil de lanesthsie a aussi t mis en

vidence chez 2 catgories particulires de patients, les sujets obses et les sujets gs. Chez
lobse, les dlais de rveil sont rduits avec le desflurane par rapport au svoflurane car le
coefficient de partage muscle/sang du svoflurane est proche de celui de lisoflurane et plus
important que celui du desflurane (cf tableau 1) et mme si la masse grasse influence
modestement le rapport FA/FI, son effet est plus marqu pour les agents ayant une solubilit
tissulaire importante (12).
Le dlai de rveil avec le Xnon est dans la littrature plus rapide quavec isoflurane,
svoflurane et desflurane (13-16). Il reste notamment indpendant de la dure danesthsie au
moins jusqu 10 h dadministration (16). Seul gaz rare avoir des proprits anesthsiques
pression atmosphrique, dpourvu deffets environnementaux et indsirables majeurs, il
ncessite compte tenu de sa CAM (63%) une concentration dentretien de 60% ce qui permet
ladministration de seulement 30% doxygne et fait recommander lutilisation dun
monitorage de profondeur de lanesthsie. Avec une densit et une viscosit leve, il est
responsable dune augmentation des rsistances des voies ariennes et dun risque dautoPEP. Il prsente cependant des proprits pharmacodynamiques intressantes sur le plan
hmodynamique, cardiovasculaire et neurologique mais na aujourdhui une AMM en France
que chez le sujet ASA 1 ou 2. Du fait de son cot particulirement lev, il nest utilisable
quen circuit totalement ferm avec un respirateur objectif de concentration aprs induction
intraveineuse. Ses proprits cintiques en font thoriquement un agent de choix pour les
anesthsies de longue dure.
Bnfices cliniques de ladministration objectif de concentration des agents inhals
Les respirateurs objectif de concentration optimisent la dlivrance des anesthsiques inhals
en rduisant le dlai dobtention au niveau alvolaire de la concentration cible sans

dpassement de la consigne. Ceci doit permettre en thorie un ajustement plus rapide et plus
prcis de la profondeur de lanesthsie, le maintien des concentrations dans une fentre
thrapeutique plus troite et, in fine, une limitation des effets indsirables en particulier
hmodynamiques. Ces systmes doivent engendrer aussi une rduction de la consommation
des agents. Les donnes de la littrature sont encore limites mais retiennent, par rapport
une administration traditionnelle des agents inhals, une rduction de la consommation (1719), une diminution de dlai dobtention des concentrations cibles (18), un nombre plus
rduit dajustements de la concentration cible et un contrle plus rapide de lhmodynamique
en rponse une stimulation chirurgicale (20). Le bnfice hmodynamique de ces lments
chez les patients les plus fragiles reste cependant dmontrer.
Conclusion : Lutilisation et la commercialisation dagents volatils de cintique de plus en
plus rapide lie une faible solubilit dans le sang et les tissus est complte par la mise
disposition de respirateurs permettant, grce une approche technologique commune, une
administration des agents inhals selon un objectif de concentration. Ces 2 aspects doivent
faciliter une gestion optimise de lanesthsie inhale et accrotre notamment rapidit et
prcision des ajustements de concentration, et amliorer enfin les paramtres du rveil. La
dmonstration de lintrt de ces volutions chez les patients les plus fragiles reprsente
aujourdhui un enjeu clinique important car leur surcot nest pas ngligeable.

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