CHAPITRE 1

LES POUDRES
PHARMACIE GALNIQUE

FA C U LT D E P H A R M A C I E D E M O N A S T I R - D C E P 1
2013 - 2014

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I. Dfinition
Les poudres sont dfinies par, comme tat, un ensemble de particules. Elles
correspondent ltat divis de matire ou de substance solide. partir de cet
ensemble de particules, on aura un grand nombre de particularits et un grand
nombre de proprits que nous verrons tout au long du cours.
Cet tat solide peut exister sous diffrentes formes sur le plan
cristallographique. On retrouvera ainsi en premier lieu ltat amorphe. En
premire anne, on nous a dcrit certaines matires premires pharmaceutiques que
ce soit des substances actives ou des excipients dans le cadre de la reconnaissance.
Pour certaines dentre elles, on caractrise une poudre particulire par ltat
amorphe. Ltat amorphe est par opposition ltat cristallis. Cest donc labsence
dorganisation de la molcule. Gnralement on cite comme exemple le talc. Dans
cet exemple, la taille des particules sont tellement rduites quon a dtruit tout tat
cristallin et tout ceci a des consquences sur le plan pratique. On a en deuxime lieu
par opposition ltat amorphe ltat cristallin cest--dire quon va avoir
organisation des molcules selon une structure cristalline bien dtermine. On peut
avoir aussi un tat intermdiaire entre les deux qui est ltat semi-cristallin ou semi
amorphe cest--dire o on peut avoir prsence de structure cristalline peu prs
partiellement dtruite. Cest une organisation partielle des molcules qui
dfinissent le cristal.
Le fait davoir ltat amorphe, ltat cristallin et ltat semi-cristallin montre
que pour un certain nombre de substances, les trois tats peuvent exister dans la
mme substance. On dit que cette substance se trouve ltat cristallis ou/et
ltat amorphe. Quand cest ltat cristallin tout seul, elle peut cristalliser sous
diffrents systmes de cristallisation. Cest ce quon appelle le polymorphisme.
Cest un phnomne trs important qui caractrise 80 % des molcules
pharmaceutiques. Il est important de connatre cette caractristique quand on
dveloppe un mdicament car, non seulement il peut y avoir dune forme cristalline
une autre des modifications de lactivit thrapeutique mais on peut passer
surtout dune activit thrapeutique une activit toxique. Lexemple historique
quon peut citer est celui de la thalidomide. Cette substance a t utilise sans faire
attention cet aspect-l sous une forme cristalline et elle a engendr par des
femmes enceintes des catastrophes. Il ya eu toute une gnration de bbs avec une
malformation des bras. Cette substance est actuellement utilise dans certaines
formes de leucmies sous une forme corrige.
Une poudre est donc un ensemble de particules qui se caractrise par des
proprits cristallines, une solubilit, une teneur en eau, une masse volumique

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Sur le plan structural ce qui caractrise une poudre cest la taille, la morphologie et
la forme de ses particules, la masse volumique apparente Cette poudre se
caractrise par un comportement invitro entre autres lcoulement, densification,
acquisition de cohsion, comprimabilit Il faut savoir que cohsion et
coulement sont contradictoires.
Les particules qui constituent une poudre sont lies entre elles par diffrent
types de forces :

Sans lien matriel

Avec lien matriel

Enchevtrement

Pont liquide

Van Der Waals

Capillarit liquide

lectrostatique

Pont solide

Isolant

Frittage (par fusion)

Conducteur

II. Proprits
1.Proprits physico-chimiques
a) Structure cristalline
Cest une structure tridimensionnelle. Dans ce cas on parle dun cristal de
substance mais on verra galement quun ensemble de particules peuvent tre
assimils un ensemble de molcules. La structure cristalline est tudie par
diffraction aux rayons X entre autres mthodes (par exemple rsonance magntique
nuclaire RMN). Cette structure cristalline peut tre retrouve dans plusieurs
excipients tel que les glycrides semi-synthtiques que lon utilise pour prparer les
suppositoires. La connaissance de la structure cristalline est importante en
pharmacie quand on dveloppe un mdicament car elle va avoir une influence sur
le point de fusion (destruction du systme sous leffet de la chaleur : plus le systme
est solide et plus on a du mal le dtruire et donc on devra augmenter la
temprature), la densit, la solubilit, labsorption au niveau du tractus gastrointestinal. Pour que les substances actives soient absorbes lorsquon ladministre
par voie orale, il faut quelle passe en solution dans le milieu gastrique. Si elle ne
passe pas en solution il ny a donc pas dabsorption et pas de passe dans la
circulation gnrale et donc pas dactivit thrapeutique. Cest donc une obligation

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que la substance passe en solution et le plus rapidement possible. On peut citer un
exemple o on voit linfluence de la solubilit sur la biodisponibilit. Cest un
antifongique que lon utilise pour soigner le teigne du cuir chevelu. Cet
antifongique prsente une trs mauvaise solubilit dans leau et cest pour cela que
cette molcule se prsente ltat amorphe.

b) Teneur en eau des poudres

Une poudre peut renfermer de leau sous diffrents tats :
Eau de constitution : eau de cristallisation, chimiquement lie la molcule
(molcules deau lies un complexe par exemple). On peut citer par exemple la
cafine mono-hydrate ou di-hydrate. Lorsque cette molcule a cristallis elle
la fait avec une ou deux molcules deau qui feront partie de sa constitution
chimique et de son identit.
Eau dadsorption : eau en surface des particules, lie physiquement,
correspond lhumidit rsiduelle (poudre hygroscopique). Dans ce cas on
prend une prise dessai dune poudre, on la pse exactement puis on la place
dans latmosphre humide puis on enregistre laugmentation de masse. Cest
important de connatre cette caractristique car une poudre hygroscopique va
poser des problmes par la suite quand on va la transformer par exemple en
comprim ou en glule.
Eau libre : eau en excs.
Possde une influence sur la stabilit de la substance et lcoulement.

c) Masse volumique
Il sagit du rapport de la masse de la poudre et du volume occup par cette
masse. Elle est exprime en g/cm3.

2.Proprits structurales
a) Forme des particules
On ltudie par microscopie. Elle possde une influence importante sur
lcoulement, l'aptitude la cohsion, les rsultats dune analyse granulomtrique
par tamisage. Une particule de poudre na pas une forme particulire (a une forme
quelconque).

b) Taille des particules

On peut dfinir plusieurs dimensions (paisseur moyenne, longueur moyenne,
largeur moyenne, diamtre de Fret [cest la rsultante de toutes les autres
dimensions et cest celle qui est la plus significative]).

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Pour dfinir la forme de la particule on essaye de dfinir certains paramtres.
On essaye de voir quel point par exemple la particule sloigne de la sphricit
parce que lobjectif quand on dveloppe un mdicament est toujours davoir des
poudres qui se rapprochent le plus de la forme sphrique car cest la forme la plus
approprie pour avoir une bonne proprit dcoulement ou de cohsion. Quand
on a une poudre quon tudie au stade de dveloppement on lobserve au
microscope on essaye de dfinir des paramtres plus objectifs par exemple on fait
une projection et on dfinit la sphre circonscrite et la sphre inscrite. On dtermine
la surface de la particule en utilisant un planimtre. On fait un rapport entre les
surfaces des deux sphres et ce rapport nous renseigne sur la sphricit de la
particule. Si le rapport sapproche de 1 alors la particule se rapproche de la
sphricit et inversement.
La taille de la particule doit tre connue quand on dveloppe un mdicament.
On ralise donc une distribution granulomtrique :

Mthodes directes

Mthodes indirectes

Tamisage

Compteur lectrique de particules

Microscopie

Diffraction laser
Sdimentation

Chaque mthode a un champ dapplication bien particulier (exemples :

tamisage analytique > 75 m et microscopie optique 0,2 200 m, microscope
lectronique balayage > 0,001 m, compteur de particules 1 1000 m, diffraction
laser 10 nm). On pharmacie cest principalement le tamisage puis la microscopie et
en ce moment on utilise surtout la diffraction laser. La taille ne dpasse 1250 1400
m et au-del a devient un grain.
La mthode la plus utilise est la mthode mcanique directe par tamisage. Le
principe de cette mthode repose sur la capacit de ces particules traverser une
srie de tamis douverture de maille dcroissante de haut vers le bas. La poudre va
traverser les tamis et elle ne peut traverser les tamis que si sa taille le permet. Si la
taille est infrieure louverture de maille des tamis elle va pouvoir progresser et
on peut la retrouver partiellement sur un fond rcepteur non perc. Cette mthode
utiliser un instrument de mesure qui est le tamis danalyse. Cest un tamis qui fait
200 mm de diamtre, fond grillag et qui a une paroi mtallique en acier
inoxydable. Ce fond grillag est constitu par un enchevtrement de fils
mtalliques qui laisse des espaces libres de forme carr. Le ct de chaque carr
dfinit ce quon appelle louverture de maille. Cette ouverture de maille est choisie

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selon une suite gomtrique de raison bien dtermine. On utilise une tamiseuse
lectrique dont on rgle lamplitude de vibration et le temps ncessaire au
tamisage. Au bout de ce temps on procde la pese des tamis et chaque tamis va
renfermer une certaine quantit de poudre qui est le refus. Il sagit de la quantit
qui ne peut pas traverser le tamis car sa taille est plus grande que louverture de la
maille et donc les particules ne peuvent pas passer. On calcule ainsi la masse de
chaque refus et on cherche le pourcentage le plus lev et cest cette taille celle
majoritaire de la poudre. Si la perte est trop importante il faut refaire lessai. Lidal
pour une poudre cest davoir une rpartition qui rpond la loi de Gauss c'est-dire quon a un maximum de particules qui ont telle taille et de part et dautre on a
une rpartition autour de cette moyenne. On dtermine aussi lcart la moyenne
et lcart type pour plus de prcision. On peut ainsi classer les poudres en poudres
grossires, poudres modrment fines
On peut dcrire les poudre laide de termes qualificatifs. Pour chaque terme
il ya deux tamis dont lun suprieur (au moins 95% traverse ce tamis donc 5% y
reste) et lun infrieur (le refus doit tre au moins gal 60% donc 40% de poudre
qui peut le traverser). (Voir page 25 et 26 pour la classification granulomtrique des
poudres par tamisage)
Il existe des tailles extrafines et ultrafines. On utilise donc les mthodes
microscopiques optiques. On cherche dterminer une taille et pour cela on utilise
un micromtre oculaire. Il faut talonner le micromtre oculaire. Dans ce cas on va
lutiliser pour une poudre donc doit tre parfaitement disperse. On peut le faire
sec mais gnralement on utilise un liquide non solvant et on observe laide du
micromtre oculaire. Au niveau de la lame on trouve des champs qui dlimitent
une partie prcise car gnralement on cherche dterminer la taille dun certain
nombre de particules et on va faire une analyse statistique (moyenne, cart type ).
On peut aussi utiliser la diffraction au rayon laser mais seulement des poudres
ultrafines (quelques m aux nm).

c) Masse volumique apparente

Elle est exprime en g/cm3. Elle est dtermine pour un tat de tassement
donn et cette masse volumique inclut les pores inter et intra-particulaires. On
dfinit galement une masse volumique vrac o on lit le volume occup par une
poudre dans un cylindre gradu aprs tamisage pour liminer les agglomrats de
poudre. Il existe aussi une masse volumique aprs tassement o on cherche le
volume occup par une poudre dans un cylindre grad aprs tassement jusqu
stabilisation du volume. Dans un cylindre rempli de poudre on trouve des pores
inter-particulaires (pores de surface) et des pores intra-particulaires (que lon voit
laide dun microscope lectronique). Ces deux pores sont occups par de lair et on

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a donc ltat solide et de lair dans l'prouvette et donc le volume total inclut le
volume de cet air. Les mthodes de tassement permettent de chasser cet air. On
peut dterminer ce volume dair par des mthodes dadsorption et dans ce cas on
peut donc chercher le volume rel de poudre dans lprouvette.

d) Surface spcifique
Cest la surface dveloppe par un gramme de produit. Elle est exprime en
Elle augmente considrablement quand la taille particulaire diminue. Sa
mesure est base sur ladsorption de gaz basse temprature. Elle influence
considrablement la vitesse de dissolution. Le pouvoir de recouvrement des
poudres dpend de cette surface spcifique.
cm2/g.

III.Comportement in vitro
1.Aptitude lcoulement
Les poudres ont un comportement intermdiaire entre celui des fluides et celui
des solides. On parle des proprits rayologiques. Lcoulement intervient dans
lhomognit de remplissage des glules et lhomognit de remplissage des
matrices au niveau des machines comprimer. Lcoulement est influenc par la
taille des particules, la forme des particules (la forme sphrique la plus favorable
lcoulement) et la rugosit de la surface des particules (paramtres lis la poudre)
ainsi que l'appareillage et les conditions environnementales surtout lhumidit
(paramtres indpendants de la poudre). Si les particules sont rugueuses on dit
quelles prsentent des anfractuosits. Il existe aussi des charges lectriques la
surface des particules dont il faut tenir compte. Laccumulation de ces charges
lectriques peut donner une explosion. Au niveau de l'appareillage on peut avoir
un coulement forc par une pression pneumatique (gaz) ou mcanique (machine).
Lhumidit est un facteur quil faut contrler car il influence lcoulement dune
poudre et ceci surtout pour les poudres hygroscopiques.

a) Essai dcoulement
Selon la pharmacope europenne : temps que met une prise de poudre pour
scouler travers un entonnoir de dimensions normalises. laide de cet
entonnoir on dtermine le temps dcoulement. Si ce temps est infrieur 10
secondes pour une prise dessai de 100g de poudre on dit que l'coulement est bon
et sil est suprieur on doit amliorer lcoulement.

b) Dtermination de lcoulement de repos

Langle mesur apparait sur la figure suivante :

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Pour pouvoir dterminer cet angle on doit dterminer h et r. On peut

dterminer selon deux mthodes qui sont une hauteur fixe (h fixe et r inconnue)
selon un entonnoir fixe et une quantit de poudre qui remplit cet entonnoir et l on
mesure le diamtre et une hauteur variable (r fixe et h inconnue) et dans ce cas on
cherche la hauteur. On a ensuite les rsultats suivants :

2.Aptitude la densification
Cest laptitude du lit de poudre diminuer de volume sous leffet dune force
(tassement, compression). Cette diminution de volume et selon la valeur de la force
exerce peut se faire juste par un rarrangement des particules (enlvement des
espaces inter-particulaires) et si la force est plus importante on aboutit la
fragmentation des agrgats en particules de taille plus rduite. Si la force est encore
plus importante on peut avoir la cration de liaisons entre les particules. Laptitude

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la densification peut tre utilise laide dun volumtre de tassement.
Lprouvette est soumise des secousses de frquence bien particuliers. La poudre
diminue de volume et on a un volume constant la fin de la manipulation.

On peut donc dterminer :

La masse volumique apparente vrac (en relation avec le volume vrac) : D0
Masse volumique aprs 10 chutes : D10
Masse volumique aprs 500 chutes : D500
Masse volumique aprs tassement : Df (gnralement au bout de 1500
chutes)
On dtermine des paramtres qui vont nous orienter dans le dveloppement
du mdicament. Ces paramtres sont les suivants :
Aptitude au tassement : V10 - V500 : Une bonne aptitude de tassement est
une diffrence la plus faible possible (il ne faut pas quelle dpasse 20 ml).
Indice de compressibilit = Ic = 100 (V0 - Vf) / V0 : Plus cet indice est faible
meilleure est lcoulement.
Indice de Hausner : IH : V0 / Vf : Plus cet indice est faible meilleure est
lcoulement. Cet indice est en rapport avec les frictions entre les particules.

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3.Aptitude la cohsion
4.Comprimabilit
Cest laptitude dun matriau se densifier et acqurir de la cohsion sous
leffet dune force de compression. Plus la force de compression est faible plus la
poudre est comprimable. On peut avoir des forces trs importantes pour faire des
comprims mais cela se traduit par lusure de la machine comprimer.
Elle est value posteriori (selon le rsultat obtenu) sur des comprims
obtenus grce une machine comprimer :
Uniformit de masse
Courbes : rsistance lcrasement : f (force de compression). Une poudre
comprimable doit donner des comprims forte rsistance lcrasement et
faible force de compression.
tape de dveloppement :
Choix de la forme du principe actif : Forme cristalline ou amorphe,
hydrate ou anhydre dans ce cas cest le choix thrapeutique et
pharmacologique qui impose notre choix.
Choix des excipients : Il ya des excipients qui amliorent la comprimabilit.
Choix de la mthode de fabrication : Compression directe, compression
aprs granulation, par voie sche ou humide.
tape de fabrication : Transposition industrielle : transposition dchelle qui
obit des rgles et les plans dexprience.

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Les poudres sont lorigine de plusieurs formes pharmaceutiques. Il faut
connaitre toutes leurs proprits :
valuer lactivit pharmacologique.
Choisir la forme pharmaceutiques.
Matriser le processus de fabrication.
Sassurer de la biodisponibilit.

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