INTRODUCTION 

:
Les formes orales liquides sont destinées à être avalées non diluées ou après dilution, comme elles
peuvent être préparées au moment de l’emploi .

1- Les granules :
Les granulés sont constituées de particules solides liées sous forme d’agrégats de granulométrie
déterminée et sont obtenus par granulation .
Après reconstitution dans l’eau :
une solution, une suspension, un sirop ou des gouttes-------->PA instables dans l’eau.
On distingue :
 Les granulés à reconstituer au moment de l’emploi ;
 Les suspensions ;
 Les gouttes ;
 Les sirops ;

2-Les excipients :

Excipients utilisés pour la préparation d’une forme orale liquide :

Solvant ou véhicule + adjuvants
Adjuvants = les aromatisants, les colorants, les édulcorants, les conservateurs, les agents de dispersion
et de suspension, les épaississants, les émulsionnants, les tampons, les mouillants et les solubilisants .

a-Les mouillants :
utilisés pour compenser les propriétés trop hydrofuges de
certains constituants et ainsi favoriser la mouillabilité.

Ex : les surfactifs

Avec surfactif sans surfactif

b-Les substances tampons :
protègent le principe actif contre les variations de pH au
cours de la conservation.

Ex: les sels de calcium, citrate de sodium…

c-Les colorants :
Ils sont utilisés essentiellement pour améliorer la présentation et la sécurité en limitant les confusions.
 le colorant peut être ajouté au mélange soit à sec soit en solution aqueuse ou alcoolique.

EX :le jaune orange ; le rouge cochenille

d-Les correcteurs de goût :

arômes et édulcorants

3-La voix d’administration :

Cette forme galénique est destinée à une administration par voie orale.
Son administration peut se faire dans des conditions très variables : on peut le déglutir tel quel, le
croquer ou le dissoudre ou le disperser dans de l'eau ou dans un liquide approprié avant administration.
 4-Les avantages et les inconvénients :

5-Consevation :

Les granulés (forme pharmaceutique à part) se présentent sous forme de préparations unidoses
conditionnées en récipient individuel (sachet-dose) ou flacon multidose avec dispositif pour mesure de
la quantité prescrite ».

Le procédé industriel et les opérations utilisés dans la fabrication :

GRANULATION :
Lorsque les propriétés technologiques de la poudre ne lui permettent pas d’être utilisée telle quelle,
une opération de granulation est nécessaire pour modifier la texture physique des poudres.

La granulation consiste à transformer des particules de poudres cristallisées ou amorphes en agrégats

solides plus ou moins résistants et plus ou moins poreux appelés grains ou granulés.

OBJECTIFS DE LA GRANULATION :
Le principal objectif de la granulation est la densification des poudres, donc d’améliorer les propriétés
technologiques des poudres par conséquent la qualité de la forme pharmaceutique à obtenir.
INTERETS ET AVANTAGES DE LA GRANULATION :
Garantir l’homogénéité et maintenir la stabilité du mélange.

Amélioration de la fluidité (écoulement), remplissage rapide et régulier des sachets ou flacons

(granulés), des gélules ou de la chambre de compression pour les comprimés.

Amélioration de la cohésion des particules par une première étape de densification.

Amélioration de la dissolution grâce à la présence de pores (améliorions des propriétés

biopharmaceutiques).

MODES DE GRANULATION :
Selon la sensibilité du principe actif et en fonction des exigences technologiques, deux procédés de
granulation en ressortent :
Granulation par voie humide.
Granulation par voie sèche.

.1 Granulation par voie humide :

La granulation humide est une opération qui consiste à créer des ponts liquides entre les particules
solides, de manière à pouvoir agglomérer celles-ci en petits granulés humides ; puis au cours du
séchage, les ponts liquides se transforment en ponts solides.
1.1. Procédé classique:
Ce procédé fait intervenir quatre étapes :
- Mouillage,
- Granulation
- Séchage
- Calibrage

a-Mouillage ou humidification :
Elle a pour but de rendre la masse apte au passage sur une machine à granuler.

La poudre ou mélange pulvérulent à granuler est additionné d’un liquide de mouillage, ceci est réalisé
dans un des mélangeurs malaxeurs : planétaire, type pétrin, à projection et tourbillonnement, à
meules….

Le liquide de mouillages peut être ajouté soit directement dans le mélangeur ou bien avec un système
de pulvérisation.

Le choix du solvant sera donc effectué en fonction des solubilités du produit, de façon à ce qu’une
dissolution superficielle provoque un « collage » des particules entre elles, formant au séchage une
liaison solidifiée.
Ces liquides de mouillage peuvent être un solvant ou un liquide agglutinant.

Ces liquides ne doivent dissoudre que légèrement la poudre, s’ils la dissolvent trop facilement, on aura
une masse compacte. En revanche, s’ils sont de très mauvais solvants, il n’y aura pas cohésion
suffisante du granulé.
Les liquides agglutinants : ce sont des solutions ou pseudo solutions de liants qui, après évaporation,
vont coller les particules les unes aux autres. Le choix du liant et la quantité à utiliser sont très
importants. Ils ont l’avantage d’être utilisables même si la poudre est complètement insolubles
(granulés agglutinés).
Comme agglutinant ou liant, on peut citer : la gélatine, l’empois d’amidon, les gommes arabique et
adragante, la méthylcellulose et la polyvinylpyrrolidone.
Le liquide de mouillage va créer des liaisons entre les particules, que l’on appelle des « ponts liquides
», formant un véritable ciment inter-particulaire.
La croissance des grains sera à la fois proportionnelle à la quantité de solution de mouillage, et
fonction de l’agitation mécanique.

b-Granulation proprement dite :

Cette phase s’effectue au moyen de granulateurs dont le rôle est de soumettre la masse humidifiée à
une pression mécanique qui la fait passer de force à travers une surface perforée.
En industrie, on a recours surtout à deux types de granulateurs :

~ Granulateur oscillant :
Il est constitué de barres métalliques parallèles animées d’un mouvement de va et vient obligeant le
mélange humide à passer à travers une grille semi cylindrique dont l’axe est horizontal.
~ Granulateur rotatif :
La surface perforée constitue soit la paroi cylindrique, soit la partie plane de l’extrémité d’un cylindre

à l’intérieur duquel la pression est exercée dans le premier cas par une vis sans fin, et dans le second
cas par un rotor à pales.
Granulateur oscillant

Il existe :
Des mélangeurs granulateurs : ces appareils intègrent dans la cuve de malaxage un autre arbre, muni
de couteaux rotatifs qui cassent les mottes de grains au fur et à mesure de leur formation, évitant toute
prise en masse du mélange humide. Un bon paramétrage des temps du mélange et des vitesses de pales
et couteaux permet d’obtenir directement un grain humide granulé « en semoule ».
Des mélangeur-granulateur-sécheur : ces appareils de nouvelles génération de « tout en un » ou
monophasique, permettent d’augmenter la productivité, en diminuant le nombre des opérations et de
transferts de produit. Ils évitent également certains également certains risques de contamination
croisée. Il s’agit d’appareil permettant le mélange, la granulation et le séchage des préparations à
mouillage en une seule étape.
Granulation en lit d’air fluidisé:
Elle consiste à placer la poudre à granuler dans le récipient à fond perforé à travers lequel passe un
courant d’air qui la maintient sous agitation. On pulvérise lentement sur la poudre ainsi agitée un
liquide de mouillage convenable, les particules s’agglomèrent ainsi en grains qui sont séchés par un
courant d’air chaud. Le mécanisme de formation et de croissance des granulés est identique à celui
observé en granulation humide classique. En évaporant le solvant, on provoque la solidification des
ponts liquides avec pour conséquence l’obtention des granulés. La granulation en lit fluidisé due à la
pulvérisation d’une solution liante sur des poudres en suspension, dans un courant d’air, est donc le
résultat de deux opérations concomitantes : le mouillage et le séchage

Procédés divers:
o Extrusion – sphéronisation
Deux types d’opérations principales sont nécessaires pour la réalisation des sphères :
Une opération d’extrusion qui se fait à l’aide d’un extrudeur,
Une opération de sphéronisation qui s’effectue à l’aide d’un sphéroniseur

Ce type de granulation fait intervenir sensiblement les étapes suivantes :

Préparation des poudres et ingrédients (principe actif + excipient)
Broyage, tamisage et homogénéisation.
Préparation de la masse humide
Le liquide de mouillage doit assurer une plasticité satisfaisante de la masse à extruder. La préparation
de la masse plastique se fait à l’aide de mélangeurs.
Extrusion :
Il s’agit de préformer une masse humide en la forçant au travers d’une filière de manière à obtenir des
agglomérats de matière sous forme de filaments plus ou moins longs de diamètre différents, appelés
extrudas qui seront modélisés ultérieurement.
Sphéronisation :
C’est une centrifugation spécifique qui permet d’arrondir les fragments de filaments afin d’obtenir des
sphéroïdes de surface homogène et de taille uniforme.
Séchage :
S’effectue selon les procédés classiques de séchage.
Frittage :
Cette méthode fait intervenir les mêmes étapes que la granulation humide sauf que celle-ci utilise l’eau
de cristallisation de certains cristaux pour réaliser l’agglomération au lieu d’un liquide de mouillage.
L’acide citrique, par exemple, contient une molécule d’eau de cristallisation. Si un mélange de
poudres à granuler contient de l’acide citrique, il suffit de le porter à une température de 90-105°C. La
molécule d’eau est alors libérée et joue à la surface des particules le rôle d’un solvant qui assurera leur
agglomération.
On utilise ce mode de granulation surtout pour les principes actifs qui sont fortement sensible à l’eau,
elle s’utilise également en cas de fabrication des comprimés effervescents
Nébulisation :
La poudre à granuler est mise en suspension dans un liquide qui est dispersé en fines gouttelettes dans
un courant de gaz chaud pour produire l’évaporation du liquide et la dessiccation des gouttelettes qui
contiennent le solide.
Les grains obtenus sont homogènes, de forme sphérique et poreux, leur densité est faible et leur
coulabilité est bonne.
La nébulisation du liquide initial permet une évaporation rapide, qui retarde l’échauffement, ce qui
facilite le traitement des produits thermosensibles .

2- Granulation par voie sèche :

Cette voie est utilisée lorsque le principe actif ne supporte ni l’humidité, ni le séchage par la chaleur,
ou lorsqu’il est trop soluble dans les liquides de mouillage utilisables.
Pour assurer une cohésion convenable entre particules, il est généralement nécessaire, comme dans la
granulation par voie humide, d’ajouter à la poudre à granuler des liants ou agglutinants, mais ici sous
forme de poudres sèches. La granulation par voie sèche comporte deux phases : la compression et le
broyage-tamisage.
a-La compression :
~ Presses à comprimer : Ce sont des machines à comprimer alternatives ou rotatives très puissantes
capables de faire de gros comprimés très durs appelés « briquettes ».
~ Presses à cylindre : Ce sont des compacteurs ou presses.
L’appareil utilisé ou compacteur comprend deux cylindres d’acier horizontaux, parallèles, mus par un
moteur puissant et tournant en sens inverse. La poudre est amenée par une vis qui l’oblige à passer
entre les deux cylindres qui la transforme en une plaque très dure. Le rendement du compactage est
supérieur à celui du briquetage.
b-Le Broyage – tamisage :
Les briquettes ou les plaques sont cassées et le grain tamisé. Le broyage s’effectue dans l’un des
appareils de division connus : broyeur à marteaux, couteaux…
Conclusion :
Les granulés offrent de nombreux avantages par rapport aux comprimés traditionnels. Une
forme pharmaceutique ou forme intermédiaire (pour fabriquer plus facilement,une nouvelle
forme ; ex :( granules dans gélules/comprimes). Soit sous forme de préparations unidoses,
chaque dose étant conditionnée en Récipient individuel (sachet uni-dose…)
Soit sous forme de préparations multidoses, administration réalisée au moyen d’un
Dispositif permettant de mesurer la quantité prescrite  ...