Sont enrobés ou non.

Formes à libération accélérée :

Comprimés effervescents :
 Déf : Comprimés non enrobés (nus), obtenu par compression, mais associant dans sa composition un composé
acide et un carbonate/bicarbonate. Destinés à être dissous ou dispersés dans l’eau avant administration.
 Avantages :
-Grande quantité de PA dans une prise unique
-Administration agréable
-Bonne dispersion avant absorption (facilité d’administration si problèmes de déglutition)
-Biodisponibilité accélérée
 Contraintes :
-Processus de fabrication complexe : locaux climatisés en atmosphère déshumidifiée
-Conditionnement : tubes, flacons étanches
-Système de bouchage : capsule de gel de silice
-Concentration importante en sel
 Formulation nécessite :
 Les acides : acide citrique, acide tartrique ou autre acide organique solide.
 Carbonate : bicarbonate de sodium, de potassium ou de lithium, carbonate de calcium, magnésium ou
carbonate de lysine pour éviter l’apport de sodium.
 Autres adjuvants solubles dans l’eau : ✓ Diluant : sucre ✓ Lubrifiant : macrogol, silice colloïdale ✓ Adjuvants de
solubilisation : lauryl sulfate de sodium, polysorbate 80 ✓ Édulcorants, aromatisants.
 Fabrication :
-Compression directe
-Granulation par voie sèche
-Granulation par voie humide : Soit en milieu non aqueux (exp : alcool). Soit en milieu aqueux : 2 granulés
préparés séparément puis mélangés après séchage.
 Contrôle : Uniformité de masse et uniformité de teneur. Essai de désagrégation : Mettre un comprimé dans un
récipient contenant 200ml d’eau à 20°C +/- 5. Il doit se dégager de nombreuses bulles, désagrégation totale au
bout de 5 minutes. L’opération est effectuée 6 fois. L’essai est satisfaisant si chacune des 6 unités se désagrège au
bout de 5 minutes.
Les comprimés solubles, dispersibles et orodispersibles :
 Déf comprimés solubles : non enrobés ou pelliculés destinés à être dissous dans l’eau. La solution obtenue peut
être légèrement opalescente due à la présence d’excipients insolubles.
 Déf comprimés dispersibles : non enrobés ou pelliculés destinés à être dispersés dans l’eau en donnant une
dispersion homogène.
 Déf comprimés orodispersibles : non enrobés destinés à être placés dans la bouche ou ils se dispersent
rapidement avant d’être avalé.
 Avantages :
- Libération accélérée
- Facilité d’administration
- Faisabilité industrielle
 Contraintes :
-Problèmes de masquage de goût
-Difficultés de formulation
-Conservation : conditionnement
-Sensation de particules dans la bouche
 Formulation : nécessite un désintégrant ou délitant à base de dérivés cellulosique fortement hydrophiles
associés à un mode de granulation et de compression donnant des comprimés fortement friables :
désagrégation rapide.

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 -Désintégrants : Amidon de mais prégélatinisé, amidon-mannitol, croscarmellose sodique pour les comprimés
dispersibles et crospovidone pour les comprimés orodispersibles
-Edulcorants et aromatisants pour assurer une saveur agréable (saccharinate de sodium, xyitol).
 Contrôle :
- uniformité de masse, teneur, résistance à la rupture, friabilité, dissolution
- Désagrégation : *Conditions opératoires : identiques pour les comprimés *Milieu : eau 15-25°C *Temps de
désagrégation : moins de 3 minutes *Essai satisfaisant : désagrégation de chacune des 6 unités.
-Finesse de dispersion pour les comprimés dispersibles : particules doivent passer à travers un tamis de maille
maximale de 710 µm.
Les lyophilisats oraux :
 Déf : forme solide unidose obtenue par lyophilisation d’une préparation liquide ou pâteuse. Les procédés de
lyophilisation ou cryodessiccation (à basse température) comporte une congélation puis une sublimation pour
donner des lyophilisats masse compacte ou granuleuse lyophile « lyoc ».
Les lyophilisats sont caractérisés par leur porosité et leur hydrophilie. Ils sont destinés à être introduite dans la
bouche ou son contenu est libéré dans la salive puis avalé, ou à être dissoute dans l’eau avant administration. Par
Exemple : spasfon lyoc 80mg, paralyoc 500 mg (non disponbiles sur le marché)
 Avantages :
-Rapidité d’action
-Facilité d’administration
-Meilleure observance
 Contraintes :
-Procédés de lyophilisation sophistiqué et couteux
-Formulation
-Conservation à l’abri de l’humidité (conditionnement étanche)
 Contrôle :
-Humidité résiduelle : 1 à 5 % (Teneur en eau ou perte à la dessiccation)
-Désagrégation : *Milieu : ml eau 15-25°c *Essai satisfaisant si toutes les unités se désagrègent en moins de 3
minutes.
Formes à libération prolongée :
Déf : Vitesse de libération du PA inférieure à à celle d’une forme conventionnelle administrée par la même voie. Elle
est caractérisée par une formulation particulière ou procédés de fabrication particulier ou les 2 à la fois.
Cinétique de libération de substance active à partir d’une forme à libération prolongée :

Avantages :
-Diminution du nombre de prises
-Amélioration de l’observance
-Meilleure efficacité thérapeutique
-Diminution des effets indésirables
Contraintes :
-Demi-vie du principe actif
-Adaptation posologique
-PA à marge thérapeutique étroite
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Fabrication :
 Procédés basés sur la séparation des particules de PA en plusieurs fractions à Vitesse de libération différentes :
 Les sphéroïdes médicamenteux :
Formes solides sphériques de diamètre < 2,8 mm, Types en fonction de la taille des granules :
-Minigranules 1mm <Ø< 2,8mm
-Microgranules 1µmm <Ø< 1mm
-Nanogranules Ø< 1µm
PA fixé sur un support solide ou dispersé dans sa masse → système matriciel.
PA enfermé dans une enveloppe → système réservoir.
PA dispersé dans un support et enfermé dans une enveloppe → système mixte.

Fabrication :
-Le ou les PA divisés en plusieurs fractions
-Chacune des fractions subit un enrobage différent (nature du polymère d’enrobage et Épaisseur du film) donc
avec vitesse de libération différente
-Mélange des différentes fractions à vitesse de libération différente avec une fraction qui n’a pas subi
d’enrobage
-Transformation en comprimé ou gélule LP
Après administration la 1ère fraction non enrobée libère le PA.Ensuite libération prolongée par les différentes
fractions. La libération prolongée à partir des sphéroïdes se fait par :
-Érosion de l’enrobage ou du support
-Diffusion à travers les pores de la matrice
-Dissolution progressive
-Dialyse à travers le film d’enrobage
✓ Les minigranules : sont des sphéroïdes généralement enrobées, destinés à la voie orale, par exemple sous
forme des gélules. Son obtention se fait comme suit :
-Agglomération
-Opération destinée à les rendre sphériques : Montage en turbine/ l’extrusion ou à lit d’air fluidisé
-Substances auxiliaires dans lesquelles les PA sont dispersés dans la masse ou fixés par imprégnation
-Substances auxiliaires : polymères, sucres, polyols, plastifiants, colorants…
✓ Les microgranules : destinés à voie orale : comprimés, gélules, sachets …, obtention se fait par des procédés
de microencapsulation :
-Coacervation
-Séparation de phase
-Réactions interfaciales
Selon la structure des microgranules on distingue :
 Microcapsule : contenant+contenu
- Contenant : enveloppe polymérique
- Contenu : solide, liquide ou pateux : PA+ substances auxiliaires
 Microsphère : matrice où sont dispersés le PA et les substances auxiliaires.
La libération prolongée dépend de la nature du matériau support ou de l’enveloppe : -Dérivés cellulosiques,
Résines vinyliques ou acryliques :Eudragit, Stéarates de glycérol ou de sorbitol, Glycérides, Cires…

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  Les comprimés multicouches :
Composés de couches à vitesse de libération différentes, soit disposés d’une manière concentrique (comprimé
double noyau) soit disposés d’une manière parallèle (comprimés à couches parallèles). Chaque couche
contient le PA avec des substances auxiliaires avec des vitesses de libération (délitement) différentes.
Limites :
-Mise au point délicate
-Emploi à risque : Libération dépendante de plusieurs paramètres : pH, Variabilités interindividuelle…D’où le
risque de toxicité ou d’inefficacité.
✓ Comprimé double noyau :
-Dose d’attaque : couche externe
-Dose d’entretien : noyau
Fabrication :
-Introduction de la 1ère moitié du granulé
-Introduction du noyau
-Légère compression
-Introduction de la 2ème moitié du granulé
-Compression définitive
✓ Comprimé à couches parallèles :
-1ère couche : dose d’attaque
-2ème couche : protectrice
-3ème couche : dose d’entretien
Fabrication : (comprimé double couche)
-Introduction du granulé de la couche inférieure
-Compression
-Introduction du granulé de la couche supérieure
-Compression définitive
 Procédés basés sur la rétention du principe actif sur un support à partir duquel il est libéré progressivement :
 Rétention du PA dans une matrice inerte :
Système matriciel : dispersion du PA dans un support inerte de nature polymérique à partir duquel il est libéré
progressivement.
Mécanisme de libération : selon la nature de la matrice :
✓ Matrice lipidique (corps gras) : exp : cires.
PA et CG préalablement fondu, puis refroidissement puis broyage (granulé) et enfin compression. Libération
prolongée du PA selon ces mécanismes :
-Si CG digestible : libération par érosion de la matrice.
-Si CG non digestible : libération par diffusion à travers les pores de la matrice.
✓ Matrice hydrophile : -Polymère hydrophile : méthylcellulose, carboxyméthylcellulose, polyvinylpyrolidone,
polymères carboxyvinyliques : carbopols…
✓ Matrice hydrophobe ou plastique : polymères insolubles (éthyl cellulose, polypropylène…)
 Rétention du PA ionisable sur une résine échangeuse d’ions :
PA ionisables à faible dose, libération progressive se fait par les sucs digestifs, utilisés surtout pour les PA
basiques / alcaloïdes fixés sur des résines sulfonés ou carboxyliques.
 Procédés basés sur des phénomènes physiques pour prolonger la durée de libération du PA :
 Systèmes flottants : Exemple : Modopar LP
 Densité <<< 1,04 Augmentation du temps de résidence gastrique.
 Intéressant pour les principes actifs :
- Action locale au niveau de l’estomac
- Absorption au niveau de l’estomac
- Faible solubilité à pH intestinal
- Dégradé au niveau intestinal

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 Polymères hydrophiles : méthylcellulose, hydroxyméthylpropylcellulose…comprimé ou gélule.
 Au contact du suc gastrique : les grains de polymères vont gonfler et former une barrière gélifiée à travers
laquelle le PA va diffuser.
 Systèmes bioadhésifs :
 A base de matériau capables d’adhérer sur des surfaces biologiques permettant de ralentir l’élimination.
 Applications :
-Action locale : immobilisation prolongée donc augmenter et maintenir dans le temps les concentrations
efficaces locales du PA.
-Contrôler son absorption : Immobilisation prolongée au niveau du site d’absorption privilégié.
 Voie buccale : comprimés bioadhésifs de type matrice hydrophile(ethers celluloses (hydroxypropylméthyl
cellulose)) pour le traitement local de mycoses buccales, stomatites, anesthésique local ou systémique évitant
l’effet du 1er passage hépatique. Adhésion à la surface de muqueuse baignée dans un environnement liquide
d’où des liaisons adhésives avec le mucus.
 Voie orale : exemple comprimé oral bioadhésif de miconazole. Ce sont des systèmes microparticulaires :
Administration de suspension microparticulaire d’où adhésion des particules, les particules non adhérentes
subissent le transit gastro-intestinal. Au fur et à mesure les particules vont tapisser la muqueuse intestinale
→couche adhérente → immobilisation transitoire favorable à la résorption contrôlée du PA.
 Limites : problèmes de formulation.
 Systèmes osmotiques :
La source d’énergie est la pression osmotique.
✓ Système OROS (oro osmotic system):
Noyau : PA et substance osmotique, le noyau est enrobé par une membrane semi-perméable.
Libération du PA : par un orifice calibré (percé au rayon laser) sur une seule face de la membrane.
Après administration : entrée d’eau dans le noyau (polymère), augmentation de la pression osmotique→
libération du PA par l’orifice (valeur de la pression, diamètre).

✓ Système OROS Push pull :

Noyau à 2 compartiments (1 avec le PA et 1 avec moteur osmotique, séparés par une membrane flexible
imperméable).
Noyau entouré d’une membrane semi-perméable.
Orifice calibré de la membrane (compartiment PA).
Après administration : diffusion de l’eau dans le noyau, augmentation de la pression osmotique dans le
compartiment inférieur →diffusion du PA à travers l’orifice selon une vitesse constante.
 Système L-OROS : libération de PA liquide à partir d’une capsule molle
 Système OROS TRI-LAYER : libération séquentielle du ¨PA à partir de capsule à 3 compartiments ( 1 pour le PA
et 2 compartiments expansibles).
Contrôle des formes à libération prolongée :
Essai de dissolution in vitro : Conditions identiques pour les formes conventionnelles avec plus de points de
prélèvements pour vérifier que le profil de dissolution est conforme.
Formes à libération retardée :
 Déf : Préparations gastro-résistantes destinées à résister à l’action du suc gastrique et à libérer leur contenu au
niveau intestinal.

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 Il existe :
- Granulés gastro-résistants ou entériques (par enrobage gastro-résistants).
- Comprimés gastro-résistants : À partir de granulés gastro-résistants ou en recouvrant le comprimé d’un enrobage
gastro-résistant.
- Capsules gastro-résistantes : Granulés gastro-résistants recouvertes d’enrobage gastro-résistant.
Enrobage par des substances polymériques insolubles à pH acide, solubles à pH neutre ou alcalin.
Exemples : Acétophtalate de cellulose, Copolymère anionique d’acide métacrylique et ses esters (Eudragit).
Contrôles :
 Essai de désagrégation :
Vérifier la gastro-résistance en milieu acide (HCl 0,1 N) pendant 2 heures, aucun des 6 comprimés ne doit présenter
de signes de désagrégation.
Vérifier l’entérensolubilité dans un tampon phosphate pH 6,8 : tous les comprimés doivent se désagréger au bout
de 60 minutes.
 Essai de dissolution :
-Etape acide : HCL 0,1M à 37+/- 0.5°C, après 2 h d’agitation, prélever un échantillon et analyser.

-Etape tampon : Dans une solution tampon pH 6,8 à 37+/- 0.5°C, après 45 minutes d’agitation, prélever un
échantillon et analyser.

Q représente la quantité cible de substance active qui se dissout dans un intervalle de temps spécifié, exprimée
en pourcentage de la teneur indiquée sur l’étiquette ?