Séminaire 3

Comprimés non enrobés : rappels théoriques

Les comprimés sont les formes galéniques les plus utilisées par voie orale : ils sont
d'administration facile en ambulatoire, ils contiennent une dose précise de substance active,
ils sont produits à grande échelle au niveau industriel et ils possèdent une bonne
conservation puisque ce sont des formes sèches.

Identification et packaging des spécialités pharmaceutiques présentées sous la forme d'un

comprimé.
Habituellement, une société pharmaceutique présente
les spécialités qu'elle produit dans un emballage de style
identique (exemples : différentes spécialités de la firme
JANSSEN-CILAG).

Un des moyens d'identification d'une spécialité

pharmaceutique de type comprimé est la coloration de
ceux-ci. Le pigment est introduit au moment de la
fabrication et permet de distinguer entre elles deux
spécialités de la même firme.

Des colorations différentes permettent

également de distinguer les différents dosages
d'une même spécialité :

Exemples:
- CEDOCARD 5 (comp à 5 mg) : blanc
- CEDOCARD 10 (comp à 10mg) : rose
- CEDOCARD 20 (comp à 20mg) : bleu
- CEDOCARD 40 (comp à 40mg) : vert

L'utilisation des colorants permet également de distinguer dans un même emballage le

dosage des différents comprimés qu'il renferme.

Un autre type d'identification est possible par la gravure dans le comprimé (nom de la firme,
signe distinctif,..). Cette gravure est réalisée au moment de la compression par une forme
appropriée du poinçon.
Dans l'exemple des spécialités VERMOX et NIZORAL, outre la couleur, un code
d'identification a également été mis en place. Une gravure différente a été faite sur les 2
types de comprimé : les comprimés Vermox sont marqués par un "Me 100" pour
Mebendazole 100 mg alors que les comprimés Nizoral sont marqués par un "K 200" pour
Kétoconazole 200 mg. Au verso des comprimés, l'identification Janssen a également été
gravée.

Il est également possible de différencier 2 comprimés d'une même spécialité à différents

dosages par la (ou les) barrettes de sécabilités permettant de casser le comprimé en 2 ou 4
parties égales. En effet, un comprimé de dosage inférieur ne sera pas sécable alors qu'un
comprimé de dosage plus élevé sera sécable en 2 ou en 4 parties.

L'association de couleurs diverses a d'autres objectifs :

1. Il existe entre la couleur d'un comprimé ou d'une gélule et l'effet du médicament,
une relation qui sera utilisée à des fins psychologiques : on utilisera de préférence
pour un calmant une couleur pastel, un médicament tonifiant aura une couleur plus
vive.
2. L'identification par la couleur peut également être d'un grand secours au toxicologue
lors d'une tentative de suicide par intoxication volontaire.

Formulation d'un comprimé conventionnel : adjuvants utilisés

 Agents diluants :
Dans le cas des substances actives utilisées à de très faibles doses, le diluant sera le
constituant majeur du mélange à comprimer. Il permet d'obtenir un poids suffisant pour
fabriquer un comprimé renfermant la dose unitaire de substance active.
On utilise préférentiellement un excipient hydrosoluble afin de ne pas modifier la libération
et la dissolution du principe actif. Exemples : lactose, amidon, ...
Certains agents non hydrosolubles sont parfois utilisés par exemple dans le cas des
substances actives hygroscopiques. Exemples : Phosphate calcique
Emcompress : Hydrogénophosphate de calcium dihydraté : diluant insoluble dans l'eau,
soluble dans HCl dilué. Commercialisé sous le nom d'Emcompress.
Il répond à la structure chimique suivante : CaHPO4.2H2O

 Agents liants :
L'agent liant est une substance qui permet d'obtenir une cohésion de la poudre lors de la
granulation ou au moment de la compression. Il donne au comprimé réalisé la capacité de
conserver sa structure et sa forme tant qu'il n'est pas soumis à l'effet d'une force supérieure
à sa limite de dureté (à sec) ou à l'effet d'un désintégrant (en présence d'eau). Lorsqu'ils sont
utilisés en compression directe, ils permettent de diminuer les forces de compression
utilisées.

On peut distinguer deux types d'agents liants :

 1. les agents liants utilisés lors de la granulation par voie humide. Ils sont incorporés au
mélange à granuler selon plusieurs procédés :
a) en utilisant le liant sous forme d'une solution concentrée et visqueuse (ex:
empois d'amidon, solution de gélatine, solution de PVP, solution de
méthylcellulose, sirop de saccharose, glucose, sorbitol,...)
b) en incorporant le liant à l'état sec dans le mélange, la granulation humide étant
faite avec de l'eau (ex: PVP, amidon, méthylcellulose,...).
c) la méthode mixte consiste à incorporer le liant en partie à sec et en partie en
solution.

2. les agents liants utilisés en compression directe. Ils permettent la formation d'une
structure organisée qui favorise la cohésion des particules entre elles. Ils peuvent
être choisis de manière à jouer en même temps le rôle de diluants. (ex : cellulose
microcristalline, phosphate dicalcique dihydrate, lactose spray dried).

 Agents de désintégration :
Ils permettent la destruction de la structure cohésive du comprimé soit par un caractère
hydrophile soit par un pouvoir gonflant très élevé. On assiste dans ce cas à une véritable
explosion du comprimé dès qu'il est mis en contact avec de l'eau.
Ils sont incorporés dans le mélange pendant la granulation ou avant la compression.
- désintégrants : amidons (froment, pomme de terre, maïs, riz)
- superdésintégrants :
Carboxyméthylamidon sodique (sodium starch glycolate, Explotab, Primogel)),
carboxyméthylcellulose sodique réticulée (Croscarmellose, Ac-Di-Sol, Vivastar,...), PVP
réticulée (crospovidone, Polyplasdonse XL ou Kolidon CL

Explotab : Natrium amyl glycolas. Synonymes : Sodium starch glycolate ou sodium

carboxymethyl starch; Explotab ou Primogel. Rôle : superdésintégrant
AcDiSol

 Agents régulateur d'écoulement :

Ce sont des substances de taille granulométrique très petite qui grâce à leur grande surface
spécifique permettent un recouvrement des particules et une amélioration de leur
écoulement. On utilise de préférence des agents hydrophiles afin de ne pas recouvrir les
particules de substance active par un excipient hydrophobe qui pourrait diminuer la vitesse
de dissolution de celles-ci.

Exemples :
- Talc
- Oxyde de silice colloïdale (Aérosil)
- Oxyde d'alumine C (effet antistatique)

 Agents lubrifiants :
Le rôle des agents lubrifiants est d'éviter le collage des poudres aux poinçons lors de la
compression. De plus, ils facilitent l'éjection du comprimé et sont des agents anti-grippage.
Ils sont également utilisés au cours de la fabrication des gélules afin d'éviter une adhérence
de la poudre aux parois du compresso-doseur lors de la phase de remplissage des gélules.

Comme ils sont, pour la plupart de nature hydrophobe, ils sont généralement intégrés dans
le mélange, juste avant la compression à des concentrations de l'ordre de 0.5 à 1%.

Exemples:
- Stéarate de magnésium
- Acide stéarique
- Huile de ricin hydrogénée
- Silicones
- Stéarylfumarate Na
- Leucine

 Agents tensio-actifs :
Ils facilitent le mouillage du comprimé, la pénétration de l'eau dans le comprimé par les
canalicules poreux de celui-ci et par conséquent le délitage et la dissolution du principe actif.
Ils sont surtout utilisés dans le cas de substances actives hydrophobes (sulfamidés,...)

Exemples :
- Laurylsulfate de sodium
- Dioctylsulfosuccinate sodique
- Polysorbate 80

 Colorants :
Tous les colorants ne peuvent pas être utilisés pour colorer les formes pharmaceutiques. Il
existe des listes de colorants autorisés dans chaque pays. Les colorants se présentent soit
sous la forme de colorants solubles, soit sous la forme de pigments.
Exemples : Oxydes de fer, Jaune sunset, Indigotine,...

Comprimés non enrobés : exemples de spécialités

Phosphate calcique anhydre : diluant

insoluble commercialisé sous le nom de :
Emcompress
Polyvinylpyrrolidone ou PVP : liant
Acide stéarique : lubrifiant
Amidon soluble ou empois d'amidon :
solution liante à base d'amidon. On peut donc
déduire que les comprimés ont été fabriqués
après une granulation par voie humide

Lactose : diluant soluble

Huile de ricin hydrogénée commercialisée
sous le nom de Cutina HR : lubrifiant
PEG 6000 : liant
Stéarate de magnésium : lubrifiant

Le principe actif est inclus dans la beta-

cyclodextrine selon une stœchiométrie (1:2,5).
Cette encapsulation permet d'augmenter la
vitesse de dissolution, de diminuer le T max et
d'augmenter le C max tout en conservant une aire
sous la courbe équivalente.
Carboxyméthylamidon sodique ou sodium starch
glycolate commercialisé sous le nom d'Explotab
Amidon prégélatinisé : liant. ou Primogel
L'amidon prégélatinisé est de
l'amidon, à l'exclusion de
l'amidon de blé, qui a été
mécaniquement traité en
présence d'eau, à l'aide d'un procédé thermique ou non, pour rompre tout ou une partie des
grains d'amidon et qui a ensuite été desséché. Il ne contient aucune substance ajoutée mais
peut être modifié pour le rendre compressible et améliorer ses caractéristiques de fluidité.
Cet amidon soluble dans l'eau froide, se réhydrate très rapidement.
Crospovidone ou PVP réticulée : superdésintégrant

Comprimés effervescents : rappels théoriques

Les comprimés effervescents font partie des comprimés à libération
accélérée. La formulation des comprimés effervescents est assez
similaire à celle des comprimés simples. Quelques modifications sont
dues à l'usage qui est fait de ce comprimé : il doit permettre l'obtention
en quelques secondes d'une solution édulcorée et aromatisée de la
substance active. Le délitage est obtenu par la production d'un gaz lors
de la mise en contact du comprimé avec l'eau. Le gaz produit est le
CO2; il est formé par la réaction entre un mélange générateur constitué
d'un acide (acide citrique, acide tartrique) et de carbonate (bicarbonate
sodique, carbonate sodique, carbonate calcique) en présence d'eau. La solution obtenue est
limpide, ce qui oblige le formulateur à utiliser des excipients solubles dans l'eau. Les
lubrifiants hydrophobes ne sont donc pas utilisés. On leur préfère les macrogols, le benzoate
de Na, la glycine ou le stéarylfumarate Na.

Acide citrique : L'acide citrique permet de former un couple effervescent avec le bicarbonate
de sodium. C'est donc un agent de délitage
Les problèmes que pose cette forme sont de deux ordres :
- étant donné que la réaction acide/carbonate se fait en présence d'eau, il est évident
que ces comprimés doivent être fabriqués et conservés à l'abri de l'humidité. On
rencontre souvent un emballage individuel des comprimés avec une feuille
métallique scellée ou un récipient en métal ou en plastique commun pour l'ensemble
des comprimés, avec dans le bouchon ou au fond du récipient une capsule de
silicagel à action desséchante.
- il est important de savoir que les comprimés effervescents contiennent des quantités
de sodium importantes qui peuvent être préjudiciables à l'état de santé des patients
sensibles à l'apport en sodium tels que les hypertendus, les insuffisants rénaux,...

Comprimés effervescents : Exemple de spécialité

Afébryl :
- Acide acétylsalicylique 300 mg
- Acide ascorbique (surdosage 4 %) 300 mg : La vitamine C se dégrade rapidement de
sorte qu'il a été jugé nécessaire de réaliser la formulation avec un surdosage de 4%
pour être conforme aux recommandations à la fin de la période de validité du
médicament
- Paracetamol 200 mg lié par povidone 8 mg : Le paracétamol ne présente pas de
bonnes aptitudes à la compression. Ici, une qualité particulière pour compression
directe a été utilisée. Il s'agit d'un granulé de paracétamol contenant 4% de PVP.
- Bicarbonate de sodium
- Acide citrique anhydre
- Sorbitol
- Lactose
- Saccharine sodique : édulcorant
- Huile essentielle de citron derog. n° 42/734 pro tablet compres. una.

Comprimés dispersibles : rappels théoriques

Les comprimés dispersibles font partie des comprimés à libération accélérée.

Leur formulation est similaire à celle des comprimés effervescents mais dans ce cas, c'est un
superdésintégrant qui est utilisé pour obtenir par la désintégration flash du comprimé, une
solution ou une suspension de la substance active.

Le choix rationnel des désintégrants et des lubrifiants est le point le plus critique dans ce
type de formulation car la désagrégation est un phénomène complexe qui dépend de
nombreuses interactions aussi bien lors de la conception de la formule que du procédé.

Leur utilisation s'est développée pour certaines classes thérapeutiques comme par exemple,
les antibiotiques, les analgésiques, les anti-inflammatoires, les antimigraineux,...