Jean-Claude Emperaire (Auth.) - Pratique de La Stimulation Ovulatoire Par Les Gonadotrophines-Springer Paris (2013)

Jean-Claude Emperaire
Pratique
de la stimulation ovulatoire
par les gonadotrophines
Préface du Pr.Philippe Bouchard
Springer
Pratique de la stimulation ovulatoire
par les gonadotrophines
Springer
Paris
Berlin
Heidelberg
New York
Hong Kong
Londres
Milan
Tokyo
Pratique
de la stimulation
ovulatoire par
les gonadotrophines
Springer
Centre FIV
Clinique Jean Villar
33520 BRUGES
ISBN 978-2-8178-0397-5 Springer Paris Berlin Heidelberg New York
© Springer-Verlag France, 2013
Springer est membre du groupe Springer Science + Business Media
Cet ouvrage est soumis au copyright. Tous droits réservés, notamment la reproduction et
la représentation, la traduction, la réimpression, l’exposé, la reproduction des illustrations
et des tableaux, la transmission par voie d’enregistrement sonore ou visuel, la reproduction
par microfilm ou tout autre moyen ainsi que la conservation des banques de données. La
loi française sur le copyright du 9 septembre 1965 dans la version en vigueur n’autorise une
reproduction intégrale ou partielle que dans certains cas, et en principe moyennant le paie-
ment des droits. Toute représentation, reproduction, contrefaçon ou conservation dans une
banque de données par quelque procédé que ce soit est sanctionnée par la loi pénale sur
le copyright.
L’utilisation dans cet ouvrage de désignations, dénominations commerciales, marques de

fabrique, etc. même sans spécification ne signifie pas que ces termes soient libres de la
législation sur les marques de fabrique et la protection des marques et qu’ils puissent être
utilisés par chacun.
La maison d’édition décline toute responsabilité quant à l’exactitude des indications de

dosage et des modes d’emplois. Dans chaque cas il incombe à l’usager de vérifier les infor-
mations données par comparaison à la littérature existante.
Maquette de couverture : Jean-François Montmarché

Mise en page : Nord Compo, Villeneuve d’Ascq
À Cosette,
Pour le temps soustrait par toutes les écritures.

Aux intimités de notre voyage.
Sommaire
Avant-propos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Préface . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
1. Rappel historique : l’évolution des idées. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

Les gonadotrophines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
La surveillance ou « monitorage » . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
2. Rappel physiologique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
Le couple antéhypophyse-follicule ovarien . . . . . . . . . . . . . . . . 23
L’hormone folliculo-stimulante (FSH) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
L’hormone lutéinisante (LH) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
L’hormone chorionique gonadotrope
(HCG, ou hCG : human Chorionic Gonadotropin) . . . . . . . . . 37
3. Quelle gonadotrophine ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
La FSH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
La LH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
L’HCG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
En pratique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
4. Les préalables à la stimulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
La recherche d’autres facteurs d’hypofertilité . . . . . . . . . . . . . . 49
L’évaluation du statut de la patiente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
L’évaluation du statut de l’ovaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
5. La surveillance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
La surveillance hormonale (ou fonctionnelle) . . . . . . . . . . . . . . 57
La surveillance échographique (ou morphologique) . . . . . . . . 58
Monitorer après HCG ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
8 Pratique de la stimulation ovulatoire par les gonadotrophines
6. Déclencher l’ovulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
Le processus ovulatoire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
Le déclenchement spontané de l’ovulation . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
Le déclenchement thérapeutique de l’ovulation . . . . . . . . . . . . 66
Conclusion. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
7. Soutenir la phase lutéale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
Stimulation monofolliculaire à paucifolliculaire . . . . . . . . . . . . 78
Stimulation multifolliculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
Conclusion. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
8. Prévenir les complications. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
Les grossesses multiples . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne (HSO) . . . . . . . . . 87
9. La stimulation ovulatoire classique :
mono-, bi- ou paucifolliculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
L’objectif . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
Les moyens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
10. Stimuler la femme ovulatoire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
La stimulation monofolliculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
La stimulation bifolliculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
La stimulation paucifolliculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
11. Stimuler la femme anovulatoire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
Caractériser l’anovulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
Les anovulations hypogonadotropes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
Les anovulations normogonadotropes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
12. La stimulation multifolliculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143
Évolution de la stimulation pour FIV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143
Pratique de la stimulation multifolliculaire . . . . . . . . . . . . . . . . 146
Les mauvaises réponses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175
Avant-propos
La stimulation de l’ovulation par les gonadotrophines fait tôt ou tard partie

intégrante de la prise en charge de la plupart des couples infertiles, du traitement
de première ligne jusqu’à la fécondation in vitro. Si l’hyperstimulation contrôlée
pour FIV demande déjà une certaine expérience, la stimulation monofolliculaire ou
paucifolliculaire devrait pouvoir être assurée par le gynécologue traitant, en qui la
patiente a déjà placé sa confiance. Certes, chaque stimulation ovulatoire comporte
ses risques propres (grossesse multiple et/ou hyperstimulation ovarienne), comme
tout traitement doué d’une réelle efficacité ; cette éventualité, associée à la descrip-
tion de protocoles inutilement compliqués, entraîne une certaine appréhension
chez beaucoup de cliniciens, au point de les faire renoncer à s’y impliquer : la
stimulation de l’ovulation reste pourtant un traitement simple, pour ne pas dire
ordinaire, chez l’immense majorité des patientes. Il n’existe pas d’accréditation
pour qui assure la stimulation de l’ovulation simple, ni d’ailleurs lorsqu’elle est
suivie d’une PMA : il n’en reste pas moins que le clinicien s’engage auprès de la
patiente qui lui fait confiance à un prise en charge de qualité, sinon irréprochable.
Comment apprend-t-on à stimuler l’ovulation ? Généralement « sur le tas »,

quand on n’a pas la chance de bénéficier d’un compagnonnage. Quel bilan, quelle
indication, quelle gonadotrophine, quel protocole, quelle dose de départ ? Une fois
la stimulation débutée, savoir stimuler c’est savoir anticiper : combien d’unités,
combien de temps, quelle réaction ovarienne ? La faculté d’anticipation s’acquiert
avec le temps et l’expérience, mais il faut bien commencer. Le stimulateur débutant
acquiert une pratique d’abord fragile, vite déstabilisée par une réponse inattendue,
sans pouvoir encore distinguer l’imprévu de l’imprévisible. Lorsque cette pratique
devient plus ferme, il faut vivre chaque échec avec la question de savoir si l’on
aurait pu faire mieux en faisant autrement, sans encore oser changer de pratique
pour risquer de se retrouver en territoire inconnu.
Il n’existe pas de conduite basée sur les preuves dans le domaine de la stimulation
ovulatoire. Face à la même situation, il y a – dans une certaine mesure – autant
de manières de conduire la stimulation que de cliniciens ; au sein de la même
équipe, les pratiques diffèrent toujours plus ou moins, malgré tous les efforts de
consensus : les règles de base, car il y en a, sont interprétées selon la personnalité
de chacun.
D’où le recours nécessaire à une pratique fondée sur l’expérience. Le présent
manuel s’appuie sur l’expérience acquise au cours de plus de trente mille cycles de
stimulation classique et en FIV durant les quarante dernières années, et tout parti-
culièrement des mille derniers cycles ayant abouti à une grossesse clinique. Il ne
prétend en rien résumer la question, d’autres pratiques étant tout aussi légitimes.
C’est pourquoi les conduites à tenir proposées ici ne sont pas exclusives : elles
signifient simplement que, mené de cette manière, le cycle a permis un début de
grossesse ; le même résultat aurait été peut-être obtenu en faisant autrement.
Ce manuel n’a que l’ambition de permettre à tout clinicien qui le souhaite de se
forger sa propre expérience à partir de ces données de base, tout en privilégiant
l’originalité de chaque patiente, et en préservant son propre jugement face à tout
ce qui est régulièrement proposé comme statistiquement certain ou médicalement
correct.
L’essentiel de l’ouvrage étant constitué de données communément admises et de
conduites propres à l’auteur, les références ont été réduites au minimum, en privi-
légiant les articles en français.
Préface
Malgré l’avènement de la médecine fondée sur les preuves, la médecine évolue

lentement, avec ses alternances de fausses pistes et de fulgurances. C’est en parti-
culier le cas de la médecine de la reproduction qui a rencontre de multiples diffi-
cultés. Ce n’est pas étonnant dans la mesure où cette branche de la médecine se
trouve à l’interface de la physiologie, de la pharmacologie, et de la société.
Après toutes les difficultés de la mise au point de la contraception hormonale, les
efforts surhumains de Gregory Goodman Pincus ont finalement abouti à la mise
sur le marché de la première pilule en 1960 aux USA. Le traitement hormonal
de la ménopause a subi une évolution inverse : succès d’abord puis désillusion. Il
est apparu en 1942, avec un enthousiasme extraordinaire à la suite de la parution
de « feminine forever » du gynécologue Robert Wilson, attribuant à la femme
ménopausée un déclin physique et mental inéluctable en l’absence de traitement.
Tandis que cette théorie farfelue et misogyne a été bien sûr invalidée, le traitement
hormonal de la ménopause a décliné dramatiquement partout dans le monde après
la publication de la WHI même si des études récentes apportent quelques éléments
réconfortants en faveur de traitements précoces et moins agressifs.
Mais c’est surtout dans le domaine de la fertilité et du traitement de l’infertilité que
les progrès et les dilemmes ont été et sont les plus extraordinaires.
Le prix Nobel attribué à Robert Edwards a finalement reconnu le progrès médical
et sociétal qu’est la fécondation in vitro.
Nous sommes à un tournant paradoxal : nous savons maintenant très bien conge-
ler les ovocytes, et la génétique permet de reconnaître des polymorphismes, ou
mutations, qui permettent et permettront, de plus en plus, de prédire l’avenir de
la fertilité d’une femme. Mieux encore, nous pouvons maintenant réactiver des
follicules primordiaux en agissant sur les gènes PTEN et PI3Kinase.
Ces progrès considérables se heurtent dans la vraie vie à des difficultés comme
l’âge du désir d’enfant, de plus en plus tardif compte tenu du désir légitime des
femmes d’accéder à une position professionnelle en rapport avec leur investisse-
ment. Un autre facteur sociétal crucial est la fréquence du surpoids, facteur d’infer-
tilité, d’échec des traitements, et de risques significatifs au cours de la grossesse.
Ainsi le recours médical est-il fréquent, et délicat à gérer en particulier pour
prendre en compte le vieillissement ovarien puisque la fertilité diminue inélucta-
blement de 50 % à 37 ans, sans parler de la conduite à tenir vis-à-vis d’un surpoids.
Il est déjà démontré que la congélation d’ovocytes, et, dans certains cas d’obésité
extrêmes, la chirurgie bariatrique, sont d’un apport remarquable.
La stimulation ovarienne des femmes qui dysovulent est une étape cruciale de la
prise en charge de l’infertilité.
Chacun sait, et les femmes en particulier, que les cliniciens sont inégaux dans la
conduite du traitement, et donc dans l’obtention de résultats significatifs. Le savoir
et l’expérience font une grande différence. C’est là que le savoir de Jean-Claude
Emperaire est irremplaçable. Il nous transmet le savoir de la physiologie, et l’expé-
rience du traitement. Cet ouvrage se veut simple à lire, et va droit au but. Il traduit
ce qui manque à beaucoup : l’expérience de grands praticiens comme Jean-Claude
Emperaire.
Incontestablement cet ouvrage qui établit un dialogue avec ce grand clinicien est à
placer urgemment entre toutes les mains.
Philippe Bouchard
Professeur Émérite à l’Université Pierre et Marie Curie (Paris 6)
President, European Society of Endocrinology
Rappel historique : l’évolution des idées
1
Revenir sur les origines et l’évolution des gonadotrophines et de leur utilisa-

tion éclaire singulièrement la façon d’appréhender les principes – et parfois les
absences de principe – sur lesquels reposent nos habitudes actuelles.
Cela fait cinquante ans environ que les gonadotrophines sont largement utili-
sées en clinique humaine, donc plusieurs décades au cours desquelles la manière
d’appréhender ces hormones stimulant l’ovulation et la manière de les utiliser
n’ont pas cessé d’évoluer.
Si l’on fait abstraction de la situation particulière de la FIV, on s’aperçoit que les
idées ont en fait surtout évolué au cours des dix premières années de leur utilisa-
tion, période au cours de laquelle toutes les bases des indications, du maniement,
des limites et des risques des gonadotrophines ont été posées, telles que nous les
connaissons actuellement. Si un certain nombre d’avancées ont été faites depuis,
j’estime que seules deux d’entre elles peuvent être considérées comme de réels
progrès : la définition des protocoles progressifs dans certaines situations d’ano-
vulation d’une part, et la possibilité d’auto-injection d’autre part. L’apparition
des gonadotrophines recombinantes a surtout eu le mérite de diversifier les
sources d’approvisionnement et d’initier les patientes à la pratique de l’auto-
injection, mais n’a modifié en rien les principes ni les résultats de la stimulation
ovarienne.
De nouveaux concepts se sont certes modelés depuis les années 1960, tant dans
la nature des gonadotrophines disponibles, que dans les moyens de surveiller
(« monitorer ») leurs effets. Toutefois, dans le domaine des gonadotrophines
comme dans d’autres, certains principes apparemment nouveaux avaient simple-
ment été oubliés : la notion de seuil de FSH a été redécouverte, mais elle avait été
déjà publiée en 1968 par Brown [1], celle de fenêtre de FSH avait été définie par
Lunenfeld dès 1961 [2] et, même à l’époque, Donini faisait déjà varier à l’envi
le rapport FSH/LH des préparations qu’il fournissait aux cliniciens [3] ; quant
au concept du « coasting », il avait empiriquement été imaginé par Delafontaine
dès 1978, avant l’apport crucial de l’échographie, pour tenter de limiter le risque
d’hyperstimulation ovarienne et de grossesses multiples [4].
LES GONADOTROPHINES
Les gonadotrophines utilisées en clinique humaine ont connu quatre sources
successives, seules les deux dernières restant actuellement disponibles [5].
1 Les gonadotrophines extraites du sérum de juments gravides
Les gonadotrophines extraites du sérum de juments gravides (Pregnant Mare

Serum Gonadotropins, PMSG) apparues en 1937, sont utilisées avec succès dès
1941. En dehors de quelques réactions allergiques, c’est surtout la formation rapide
d’anticorps mise en évidence dès 1942, et rendant la patiente insensible à la gonado-
trophine après un à deux cycles d’échec, qui fait abandonner cette thérapeutique.
Les gonadotrophines extraites de l’hypophyse humaine
Les gonadotrophines extraites de l’hypophyse humaine (Human Pituitary

Gonadotropins, HPG) ont connu une existence plus longue : apparues en 1958,
elles ont été utilisées jusqu’en 1988, période où les premiers cas de maladie de
Creutzfeldt-Jakob ont été identifiés ; leur utilisation est toutefois restée confiden-
tielle du fait des faibles quantités disponibles d’hormone.
Les gonadotrophines extraites des urines de femmes ménopausées
Les gonadotrophines extraites des urines de femmes ménopausées (Human

Menopausal Gonadotropins, HMG) marquent en fait le réel début de l’histoire
des gonadotrophines et de leur utilisation thérapeutique extensive. Leur histoire
commence à Rome en 1955, à l’issue d’une conférence au Laboratoire Serono au
cours de laquelle P. Donini et B. Lunenfeld se sont évertués à démontrer l’intérêt
et la faisabilité de l’extraction urinaire des gonadotrophines devant une assem-
blée assez dubitative et impressionnée par le nombre de litres d’urine nécessaires
à un seul cycle thérapeutique : « Nous ne souhaitons pas transformer notre labora-
toire en pissotière » leur fut-il répondu. C’est alors que le nonce apostolique et
neveu du pape Pie XII s’approche d’eux et leur propose le concours de nonnes
italiennes ménopausées, grâce à l’autorisation du Vatican. B. Lunenfeld rapporte
les premières naissances en 1962 [6] ; à cette époque, trois centres de collection
(Italie, Pays-Bas et Espagne) rassemblant 600 donneuses fonctionnent déjà.
Les gonadotrophines ménopausales humaines (HMG) ont longtemps représenté le
seul stimulateur ovarien direct disponible, et c’est avec elles que s’est écrit l’essen-
tiel de l’histoire de la stimulation ovulatoire. Du fait de l’état hypergonadotrope
de la femme ménopausée, FSH et LH sont présentes à des taux significatifs dans
l’urine, après un degré limité de métabolisme rénal et hépatique laissant persister
une partie importante de leur activité biologique.
En ce qui concerne la FSH, on trouve dans les urines une prépondérance d’iso-
formes acides, ce qui s’explique à la fois par leur prédominance dans la sécrétion
hypophysaire gonadotrope en milieu hypo-œstrogénique et désormais acyclique
de la postménopause, et par le métabolisme rénal et hépatique qui affecte princi-
palement les isoformes basiques, plus fragiles.
Rappel historique : l’évolution des idées 15
En ce qui concerne la LH, le rapport FSH/LH est très supérieur à 1 dans les
urines des femmes ménopausées, car c’est surtout la sécrétion de FSH qui
augmente après la cessation de l’activité ovarienne. Pour obtenir une prépara-
tion de gonadotrophines à rapport FSH/LH voisin de 1, il a fallu compenser le
déficit relatif en LH par l’addition d’HCG, seule hormone à effet LH-like dispo-
nible : longtemps soupçonnée par les cliniciens, cette manipulation n’a été admise
par les firmes pharmaceutiques que beaucoup plus tard, lorsque l’apparition des
radio-immunodosages a permis de distinguer LH et HCG. À l’heure actuelle, où
cette addition d’HCG n’est plus réglementairement possible, c’est l’HCG naturel-
lement présente dans l’urine qui est utilisée pour équilibrer le rapport FSH/LH.
Du fait à la fois de leur provenance urinaire à partir de très nombreuses donneuses,
des procédés d’extraction ainsi que de la variabilité intrinsèque des tests biologiques
à la base de la définition des unités internationales de référence (IRP 1 puis 2), les
lots d’ampoules d’HMG proposés par les deux firmes en France, Serono (Pergonal®,
puis Neopergonal®) et Organon (Humegon®) montraient une certaine variabilité entre
eux de contenu et donc d’effets thérapeutiques. Il avait été estimé à l’époque qu’une
ampoule d’HMG dosée à 75 UI FSH + 75 IU LH contenait en réalité entre 55 et 80 UI
de FSH. C’est volontiers sur le compte de ces variations d’effets biologiques que les
équipes mettaient les résultats irréguliers de la FIV à ses débuts, alors qu’ils étaient sans
doute aussi largement liés aux balbutiements des premiers laboratoires d’embryologie.
Jusqu’à la fin des années 1980, les HMG ont permis de résoudre de manière satisfaisante
tous les problèmes de fertilité des femmes anovulantes ou dysovulantes, sauf apparem-
ment celles appartenant à la catégorie des ovaires micropolykystiques (OMPK) : ayant
constitué initialement le syndrome de Stein-Leventhal puis le syndrome des ovaires
sclérokystiques, ils étaient alors caractérisés par une surcharge pondérale, une anovula-
tion avec hyperandrogénie et une diminution du rapport FSH/LH. C’est sur un déficit
relatif de FSH en présence d’un excès de LH que reposaient les hypothèses physiopa-
thologiques : nous étions alors tous persuadés que si nous disposions de FSH pure,
nous parviendrions à résoudre les problèmes posés par la stimulation ovulatoire de
ces femmes : l’hypothèse était fausse, mais elle a contribué à résoudre la question. La
FSH urinaire purifiée (uFSH) est effectivement devenue disponible en 1988 (Metro-
dine®, Fertiline®, puis Metrodine H® et actuellement Fostimon®), mais on s’est rapide-
ment aperçu que la FSH en tant que telle et utilisée selon le protocole de stimulation
habituel était incapable de résoudre le problème des OMPK ; il a ainsi fallu reprendre
la réflexion et mettre au point de nouvelles méthodes d’administration en revenant au
concept de seuil de FSH : en utilisant un protocole progressif à faible dose (step up low
dose ou chronic low dose), on obtient des résultats équivalents en termes d’ovulation,
de taux de grossesse et de complications, que ce soit avec la FSH ou les HMG [7].
La mise à disposition de la FSH urinaire est sans doute le dernier exemple d’une
avancée thérapeutique d’abord voulue par les cliniciens, puis mise au point par
l’industrie pharmaceutique. Toutes les évolutions ultérieures sont apparues à l’ini-
tiative des laboratoires, puis proposées aux cliniciens, dans un mouvement inverse
de celui qui avait toujours existé, et ce renversement des rôles sera définitif.
Entre-temps, en effet, la FIV apparaît, et son essor va rapidement faire exploser les
besoins en gonadotrophines. D’artisanal et de quasi confidentiel dans le champ de la
gynécologie, le traitement de l’infertilité du couple et surtout la stimulation ovulatoire

1 deviennent en quelques années un véritable projet industriel, avec ses propres logiques
et ses propres lois. Design médicamenteux et marketing interfèrent avec objectifs et
moyens thérapeutiques, d’autant plus que les acteurs se multiplient. En même temps
et surtout, la logique industrielle commence à peser sur le débat scientifique ; l’épi-
sode le plus récent et qui, je l’espère, est resté dans toutes les mémoires, est celui de
la diabolisation de la LH, qui a très précisément coïncidé avec la commercialisation
de la uFSH : considérée jusque-là dans la théorie du double compartiment comme
essentiellement impliquée dans la stéroïdogenèse du follicule puis du corps jaune, et
sans rôle particulier dans le développement folliculaire, la LH s’est tout d’un coup vue
vilipendée à longueur de congrès et de symposia comme une hormone au pouvoir
redoutablement délétère sur la reproduction humaine, facteur pervers de diminution
de chances de grossesse et d’augmentation du risque de fausses couches. Il ne s’agissait
bien sûr que d’un plan de communication destiné à déconsidérer les HMG, mais qui
a longtemps avancé sous le couvert d’un honorable débat scientifique. La réalité du
fonctionnement ovarien étant heureusement têtue, la LH a depuis peu à peu retrouvé
sa place, entre seuil et plafond, et a même gagné entre-temps de la considération en
tant que co-hormone de la FSH en fin de développement folliculaire, particulièrement
impliquée dans la sélection et la dominance du follicule. Mais que l’essentiel des clini-
ciens aient pu se laisser entraîner de bonne foi dans ces pures tribulations de marke-
ting illustre clairement que c’est bien l’industrie du médicament qui mène désormais
le jeu et qui fixe les directions de recherche et de développement ; elle compte sur
sa communication pour convaincre ensuite du bénéfice thérapeutique apporté, par
sa mainmise sur les réunions scientifiques et l’enseignement postuniversitaire que
la Faculté a largement déserté. Cet exemple récent, et il y en aura d’autres, devrait
inciter chaque clinicien à mieux préserver sa capacité de jugement face aux assertions
péremptoires ou aux vérités éphémères auxquelles il est quotidiennement confronté.
Après l’apparition de la FSH pure urinaire, puis encore plus pure ou hautement
purifiée (uFSHP), quelques difficultés épisodiques d’approvisionnement ont fait
accueillir avec soulagement une autre source de gonadotrophines synthétisées par
génie génétique et donc virtuellement inépuisables : FSH recombinante (rFSH),
puis LH recombinante (rLH) et enfin HCG recombinante (rHCG), la mise à
disposition de chacune d’entre elles étant accompagnée d’une communication
offensive visant à dévaloriser la gonadotrophine urinaire précédemment dispo-
nible, qui n’avait pourtant jamais démérité.
La FSH recombinante (rFSH)
L’isolement des gènes codant pour la sous-unité alpha commune et la sous-

unité bêta spécifique de la FSH humaine a permis de transfecter à l’aide de vecteurs
appropriés une lignée cellulaire immortalisée de Mammifères. Deux lignées
cellulaires d’ovaire de hamster chinois (CHO), dotées l’une de deux plasmides
et l’autre d’un seul, permettent de produire respectivement la follitropine alpha
(Gonal F®) et la follitropine bêta (Puregon®).
Cette méthode de production par génie génétique permet de répondre plus facile-
ment à tous les problèmes posés aux méthodes extractives : possibilités de produc-
tion virtuellement illimitées, stabilité d’un lot de préparation à l’autre, absence
de contamination par des protéines urinaires. Plus récemment, la possibilité
de quantifier les gonadotrophines FSH par leur masse plutôt que par référence
au classique dosage biologique, la définition d’une association FSL/LH avec un
rapport de 2 ou encore la mise au point d’une FSH d’action prolongée, toutes
décidées par l’industrie pharmaceutique, et même si elles constituent des exercices
incontestablement intéressants, paraissent plus à même de renouveler des brevets
qui vont tomber dans le domaine public que de bouleverser la vie du clinicien
ou de ses patientes. En ce qui concerne la stabilité d’un lot de gonadotrophines à
l’autre par exemple, nécessaire pour bénéficier d’un effet FSH régulier, l’intérêt de
son raffinement extrême « filled by mass » est en pratique largement relativisé par
les variations d’un cycle à l’autre de la réponse ovarienne chez la même patiente à
la même dose de la même gonadotrophine, fût-elle recombinante.
C’est pourquoi il est effectivement possible de résumer en fin de compte les progrès
de la stimulation ovarienne par les gonadotrophines depuis les HMG à deux étapes
fondamentales :
– la définition du protocole step up low dose ou chronic low dose, qui a révolu-
tionné la prise en charge des OPK ;
– l’apparition du stylo d’injection sous-cutanée de FSH, grâce à la stabilité de la
solution recombinante, permettant au couple de redevenir au moins en partie
acteur de ses difficultés.
La troisième étape n’a pas eu lieu et a peu de chances d’advenir : le remplacement
de l’HCG urinaire ou recombinante, principale responsable des hyperstimulations et
des grossesses multiples, par la LH pour déclencher l’ovulation. Il s’agit du dernier
souhait du clinicien dans le domaine de la stimulation ovulatoire, et il ne sera pas
exaucé : non par manque d’idées ou de moyens, mais il s’agit là d’un projet à rentabi-
lité aléatoire, raison pour laquelle des laboratoires qui communiquent abondamment
sur leur souci de la sécurité des patientes ont décidé de ne rien faire.
LA SURVEILLANCE OU « MONITORAGE »
Pendant la longue période où seules les HMG étaient disponibles, c’est surtout
le monitorage qui a progressé, initialement basé exclusivement sur la produc-
tion d’œstradiol du (ou des) follicule(s), puis sur des critères également morpho-
logiques à l’apparition de l’échographie.
L’appréciation de la réponse ovarienne aux gonadotrophines n’était possible à ses
débuts que par l’observation de tissus cibles de l’œstradiol accessibles, c’est-à-dire
la muqueuse vaginale et le col cervical. Index éosinophilique, caractères de la
glaire cervicale et ouverture de l’exocol avaient malheureusement leurs limites,
qui étaient celles de la réponse tissulaire à une hormone : variable d’une patiente
à l’autre, et, chez la même patiente, une relation dose-effet aléatoire avec un
maximum atteint pour des taux d’œstradiol relativement faibles. L’association de
ces critères à l’appréciation du volume et de la sensibilité ovarienne au toucher
vaginal n’améliorait pas sensiblement le caractère très rudimentaire de l’estimation

1 de la réponse ovarienne, ce qui explique les hyperstimulations gravissimes ayant
pu entraîner les décès qu’a connus cette période.
La surveillance hormonale
La première révolution dans le monitorage a été apportée par la mesure indirecte

de la production des œstrogènes ovariens, par l’intermédiaire de l’excrétion urinaire de
leurs métabolites. Ce dosage était certes possible précédemment, mais demandait au
moins trois jours du fait de la longueur de la phase d’hydrolyse après l’extraction des
phénol-stéroïdes urinaires, catabolites des œstrogènes, et n’avait donc aucun intérêt
thérapeutique dans une situation où la production œstrogénique évolue constamment ;
une hydrolyse beaucoup plus rapide par la soude à chaud était certes possible, mais
altérait la molécule œstrogénique au point de rendre son dosage inopérant.
C’est tout le mérite de Ruffie et de Jayle dès 1965 d’avoir accéléré l’hydrolyse
des phénol-stéroïdes en augmentant à la fois la concentration en catalyseur
(à l’époque du suc d’escargot) et la température de la réaction hydrolytique ;
grâce au dosage spectro-fluorimétrique de Kober-Ittrich, le clinicien bénéfi-
ciait ainsi dans l’après-midi des résultats à partir des urines collectées pendant
les 24 heures précédentes [8]. Ces dosages « rapides » des phénol-stéroïdes sur
urines de 24 heures ont vite marginalisé l’observation des récepteurs cliniques,
en dehors peut-être de celle de la glaire, et permis de mieux apprécier le risque
d’hyperstimulation ; on estimait alors que la fourchette de sécurité se situait
au niveau des taux urinaires préovulatoires physiologiques, estimés entre 30 et
100 mcg/24 heures, le dosage concomitant de la créatinine urinaire rapporté
au poids de la patiente permettant de s’assurer que la totalité des urines avait
bien été collectée. Un peu plus tard, en 1968, le dosage a pu être ramené aux
urines des douze dernières heures, donc de la soirée et de la nuit précédente,
voire seulement de la nuit, ce qui a grandement contribué à faciliter la vie des
patientes. Le dosage de la créatinine permettait là aussi de rapporter ce dosage à
la totalité de l’excrétion quotidienne des phénol-stéroïdes. Ceci restait cohérent
dans la mesure où l’excrétion des œstrogènes est régulièrement répartie dans la
journée, et où l’action principale des gonadotrophines s’effectue dans les huit
heures suivant leur administration, qui a lieu généralement en fin de journée.
Avant la commercialisation des gonadotrophines, rares étaient les cliniciens
qui bénéficiaient des ampoules distribuées alors exclusivement par le labora-
toire Serono : il s’agissait initialement des membres du « Gonadotrophin Club »
(G-Club), à l’origine de la proposition du terme d’HMG, et de la mise au point de
la première, puis de la seconde préparation HMG internationale de référence (First
and second International Reference Preparation-HMG) ; en France, Albert Netter
et Raoul Palmer à Paris, et Irène Bernard à Bordeaux ont été les pionniers [9].
Par la suite, le traitement par les gonadotrophines s’est « démocratisé » mais est
resté relativement confidentiel. À cette époque, pas d’études statistiques, et dans
les réunions, les quelques cliniciens qui se risquaient à faire des stimulations par
les gonadotrophines ne présentaient que quelques cas dans des études observa-
tionnelles. Les discussions portaient essentiellement sur les fourchettes de sécurité
ou sur le meilleur protocole d’administration (une ou plusieurs ampoules ? Tous
les jours, ou tous les deux à trois jours ?) permettant d’assurer des ovulations de
qualité en limitant le risque d’hyperstimulation. Mais certaines notions, qui font
encore aujourd’hui l’objet de discussion, faisaient déjà débat, notamment :
– l’impression qu’un certain degré d’hyperstimulation permettait d’augmenter
le taux de grossesse : les normes de sécurité admises des œstrogènes rapides,
comprises entre 75 et 150 mcg/24 heures étaient nettement supérieures aux taux
physiologiques préovulatoires ;
– l’impression que le rapport FSH/LH de la préparation avait son importance ;
alors que dans les ampoules de Pergonal®, puis d’Humegon®, ce rapport était
grossièrement voisin de 1, P. Donini pouvait le faire varier dans le Neopergo-
nal®, suivant les conditions de fabrication et donc des lots, entre 1/2 et 1/15 ;
les ampoules préparées pour la France en 1968 étaient dotées d’un rapport
FSH/LH de 5/1, à la satisfaction générale [3, 10]. En revanche, les cliniciens
avaient rapidement remarqué que si un excès de FSH n’altérait pas la stimu-
lation, voire l’améliorait, un rapport FSH/LH < 1 pouvait l’altérer par lutéini-
sation précoce.
Ce que nous ne comprenions pas bien, en revanche, c’est qu’à l’intérieur des
fourchettes de sécurité communément admises, une hyperstimulation parfois grave
pouvait se produire, ou que pour un même taux de phénol-stéroïdes urinaires, la
grossesse, quand elle survenait, pouvait aussi bien être unique que multiple, et
parfois de haut rang.
L’apparition de la radio-immunologie, permettant le dosage rapide de l’œstra-
diol plasmatique en 1970, a apporté quelques éclaircissements complémentaires :
l’élimination urinaire des phénolstéroïdes peut être en retard par rapport à
l’évolution des taux plasmatiques. Si, pour une sécrétion stable d’œstradiol, il
existe une bonne concordance entre taux plasmatiques et excrétion urinaire, une
élévation rapide des taux plasmatiques ne se traduit pas par une augmentation
comparable de l’excrétion urinaire du lendemain, mais plutôt du surlendemain
(figs 1 et 2) : ceci a permis de comprendre pourquoi une hyperstimulation et/
ou une grossesse multiple pouvait se produire à l’intérieur de la fourchette de
sécurité des phénolstéroïdes urinaires de 24 ou 12 heures. C’est vers cette époque
que Delafontaine et Grenier avaient proposé avec une certaine réussite un proto-
cole destiné à, sinon totalement prévenir, du moins réduire efficacement les deux
complications : ils interrompaient la stimulation lorsque la fourchette d’effica-
cité et de sécurité de l’œstradiol plasmatique était atteinte, et n’administraient
HCG que lorsque son taux commençait à décliner : un « coasting » avant l’heure
(fig. 3) [4].
Il faudra attendre les années 1984-1985 pour disposer de techniques de dosage
rapides et fiables de l’œstradiol plasmatique, et réalisables en quelques heures
(prise de sang en début de matinée et résultat en début d’après-midi), par dosage
avec marqueur iodé après extraction. Les années 2000 verront apparaître le dosage
direct à l’iode 131, puis à partir de 2002 les techniques immuno-enzymatiques
fiables encore utilisées aujourd’hui.
Fig. 1 – Concordance des dosages urinaires et plasmatiques des œstrogènes lorsque la sécrétion
d’œstradiol varie peu. (Document A. Ruffie)
Fig. 2 – Deux exemples de discordance des dosages urinaire et plasmatique des œstrogènes en cas
d’augmentation rapide de la sécrétion d’œstradiol. (Document A. Ruffie)
Fig. 3 – Exemple de protocole de traitement HMG-HCG destiné à réduire les risques de grossesses
multiples et d’hyperstimulation : arrêt de l’administration de gonadotrophines, puis injection
d’HCG après le début du déclin du taux d’estradiol (4).
La surveillance morphologique
Il faut attendre l’apparition de l’échographie et son application à la gynécolo-

gie à la fin des années 1970 pour lever les dernières zones d’ombre du monitorage
ovarien : elle visualise le nombre, la localisation, le diamètre et l’aspect des follicules
en croissance [11]. Elle montre que le même taux plasmatique d’œstradiol peut être
retrouvé en présence d’un follicule dominant unique accompagné de plus petits
follicules, ou en présence de plusieurs follicules moyens : c’est l’échographie qui
prévient du risque de grossesse multiple, le taux plasmatique d’œstradiol restant
plus prédictif de l’hyperstimulation, encore que dans ce domaine la constatation de
nombreux petits follicules à l’échographie ait aussi une valeur d’alerte [12]. L’image-
rie est également très contributive en montrant l’aspect et l’épaisseur de l’endomètre,
la présence de glaire, et en devenant un des meilleurs sinon le meilleur marqueur de
la réserve ovarienne par le compte des follicules antraux en début de cycle. L’avenir
dira si le compte automatique du volume en 3D de tous les follicules en dévelop-
pement sur chaque ovaire apportera des améliorations significatives en termes de
précision et de sécurité par rapport à leur mesure manuelle.
À l’heure actuelle, c’est l’association des critères morphologiques (échographie) et
fonctionnels (œstradiol plasmatique) qui garantit le mieux l’efficacité et la sécurité
de la stimulation ; l’association des dosages de LH et de progestérone contribue à
préciser le timing de l’ovulation dans certaines situations, comme la nécessité d’un
rapport unique, l’insémination ou la FIV sans agoniste. On a certes pu démon-

1 trer, essentiellement en FIV, que la stimulation était possible sur un seul critère,
hormonal ou échographique, voire complètement à l’aveugle, mais il s’agit là de
simples exercices de style qui n’ont jamais remis en cause la nécessité pratique du
double contrôle écho-hormonal.
RÉFÉRENCES
1. Brown JB (1978) Pituitary control of ovarian function. Concepts derived from gona-
dotrophin therapy. Aust NZ Obstet Gynaecol 18: 47-54
2. Lunenfeld B, Rabau E, Rummey G, Winkelsberg G (1961) The responsiveness of the
human ovary to gnadotrophins. (Hypophysis III) Proceedings of the Third World
Congress Gynecology and Obstetrics, Vienna, 1: 220
3. Donini P (1968) Action de FSH et de LH sur la stimulation folliculaire. Définition du
Neo-Pergonal. In : Les Gonadotrophines d’origine humaine, Byla-Searle Ed, Paris, p. 7-13
4. Grenier J, Delafontaine D, Cornier E, et al. (1981) Régulation de l’induction de l’ovu-
lation par l’association HMG-HCG. In : Hormonologie de la Stérilité – Explorations
et thérapeutique, SEPE Ed, Paris, p. 583-618
5. Ludwig M, Felberbaum RE, Diedrich K, Lunenfeld B (2002) Ovarian stimulation:
from basic science to clinical application. RBL OnLine; 5 (supplt 1): 73-86
6. Lunenfeld B, Sulimovici S, Rabau E, Eshkol A (1962) L’induction de l’ovulation dans
les aménorrhées hypophysaires par un traitement combiné de gonadotrophines uri-
naires ménopausiques et de gonadotrophines chorioniques. Comptes rendus de la
Société française de gynécologie 32 : 346
7. Sagle MA, Hamilton Fairley D, Kiddy D, Franks S (1991) A comparative randomized
study of low dose human menopausal gonadotropin and follicle stimulating hormone in
women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 55: 56-60
8. Dubecq JP, Labadie P, Mathieu H, Ruffie A (1962) Modification apportée à la réaction
colorée des phénolstéroïdes urinaires selon Ittrich. Bull Soc Pharm Bordeaux 101 : 159-88
9. Bernard I, Ruffie A (1973) Notre expérience des traitements modernes des stérilités par
troubles de l’ovulation et les risques d’hyperstimulation. Bordeaux Medical 6 : 2549-57
10. Humegon. Organon Ed, 1967
11. Hackeloer DJ, Fleming R, Robinson HP et al. (1979) Correlation of ultrasonic and endo-
crinologic assessment of human follicular development. Am J Obstet Gynecol 133: 122-8
12. Emperaire JC, Vella M, Ruffie A (1982) Apport de l’échographie ovarienne dans la
surveillance de l’induction de l’ovulation. Ses rapports avec la surveillance hormonale.
Rev Franç Endocrinol Clin 23 : 379-84
Rappel physiologique
2
La stimulation ovarienne monofolliculaire ou paucifolliculaire vise à restaurer

ou corriger le processus ovulatoire chez une patiente lorsqu’il ne s’effectue pas, ou
de manière inadéquate, ou à recruter ou sauver de l’atrésie un à quelques follicules
supplémentaires ; à l’inverse, la stimulation multifolliculaire organise le dérègle-
ment de la physiologie ovarienne de manière à provoquer le développement et la
maturation de follicules plus nombreux.
C’est pourquoi un bref rappel physiologique est utile, limité aux notions de base
destinées à mettre en place la logique, la cohérence et les nécessités des différents
types de stimulation ovulatoire.
Le couple antéhypophyse-follicule ovarien représente le cœur du système. L’anté-
hypophyse est elle-même sous la dépendance de l’hypothalamus par la gonado-
réline (Gonadotropin-Releasing Hormone, GnRH), et, par son intermédiaire, sous
celle du système nerveux central, où aboutissent de nombreux stimuli susceptibles
d’influencer de haut en bas l’axe hypothalamo-ovarien. De son côté, le follicule
existe dans un environnement ovarien, et les stéroïdes qu’il sécrète vont à la fois
agir sur leurs récepteurs hormonaux périphériques et rétro-agir (feed-back) sur le
système hypothalamo-hypophysaire.
LE COUPLE ANTÉHYPOPHYSE-FOLLICULE OVARIEN

La femme en période d’activité génitale possède un stock ovarien de follicules
primordiaux variable selon son âge (de 200 000 environ à la puberté à moins de
1 000 à la ménopause), contenant chacun un ovocyte bloqué en prophase de la
première division méiotique. L’histoire du follicule qui va ovuler au cours d’un
cycle menstruel débute trois mois auparavant ; au milieu du pool des follicules
primordiaux, il est « réveillé » avec quelques autres et commence à croître lente-
ment sous l’action de facteurs paracrines jusqu’au stade préantral, passage contrôlé
par l’hormone antimullérienne (AMH). À ce stade d’évolution, il finit par acquérir
des récepteurs à la FSH : le follicule devient hormono-sensible, alors que toute sa
période de croissance antérieure était FSH-indépendante. Le « réveil » des folli-
cules primordiaux étant séquentiel, plusieurs d’entre eux arrivent en début de cycle
au stade préantral, entre 2 et 5 mm de diamètre, constituant le pool folliculaire
(fig. 1).
En fin de cycle menstruel, la dégénérescence du corps jaune provoque la baisse
de la sécrétion d’œstradiol et de progestérone, initiant en cascade les différents
Fig. 1 – Évolution du follicule depuis le stade primordial jusqu’à l’ovulation.
événements endométriaux qui vont aboutir à la menstruation. Cette chute de

sécrétion des stéroïdes sexuels, mais aussi de l’inhibine A, par le corps jaune
entraîne également une défreination hypothalamo-hypophysaire, à l’origine d’une
augmentation du taux plasmatique de FSH, déjà sensible avant le premier jour de
la menstruation.
L’élévation du taux de FSH en fin de phase lutéale du cycle précédent et en début
de phase folliculaire stimule les follicules préantraux de manière inégale, la sensi-
bilité de chacun d’entre eux étant fonction de son capital en récepteurs à la FSH.
Cette onde de FSH permet à l’hormone d’atteindre le seuil de sensibilité des folli-
cules les plus sensibles, faisant entrer en phase de croissance rapide les follicules
ainsi recrutés. À leur niveau, la thèque interne fournit sous l’action de la LH un
substrat androgénique à l’aromatase des cellules de la granulosa, qui synthé-
tisent des quantités croissantes d’œstradiol et d’inhibine B. L’œstradiol à son tour
favorise la synthèse de nouveaux récepteurs à la FSH sous l’action de la FSH elle-
même, qui augmentent encore la sensibilité du follicule à l’hormone : cet effet
« boule-de-neige » provoque l’accélération de la croissance des follicules et leur
passage au stade antral par accumulation de liquide folliculaire. Œstradiol et FSH
induisent à ce moment la synthèse de récepteurs à LH au niveau de la granulosa,
ce qui augmente encore la production d’œstradiol.
Bien que morphologiquement comparables, les quelques follicules ainsi recrutés en
début de cycle sont asynchrones, car leur sensibilité à la FSH est différente ; celui
dont le seuil de FSH est le plus bas débute sa croissance avant les autres : c’est aussi
Rappel physiologique 25
le premier dont la FSH stimule le système aromatase, lui permettant de produire de

l’œstradiol, ce dont il était jusque-là incapable. Il bénéficie ainsi le premier de l’effet
« boule-de-neige », et se trouve rapidement en avance sur le reste de la cohorte :
il est en quelque sorte sélectionné. Les taux croissants d’œstradiol et d’inhibine B
freinent en retour au niveau hypothalamo-hypophysaire la sécrétion pulsatile de
FSH, dont les taux diminuent : la fenêtre de FSH se ferme vers le 7e jour du cycle
menstruel. Seul le follicule sélectionné poursuit sa croissance, grâce à sa richesse
en récepteurs à FSH qui lui permet de continuer à se développer malgré le taux
déclinant de FSH ; tous les autres follicules, moins sensibles, voient leur croissance
ralentir et s’arrêter. Le follicule devenu dominant (10 mm) poursuit sa croissance,
également stimulée par l’effet FSH-like de la LH, à laquelle il est devenu sensible
grâce à ses récepteurs spécifiques et dont les taux augmentent en fin de phase folli-
culaire. Ces récepteurs à la LH sont fonctionnellement couplés à l’aromatase, et à
mesure que le follicule mûrit, son système aromatase devient sensible aussi bien à
LH qu’à FSH : la LH participe ainsi à la dominance du follicule sélectionné et à
son développement en phase folliculaire tardive jusqu’au stade préovulatoire ; tous
les autres follicules recrutés en début de cycle se sont atrésiés après une croissance
plus ou moins prononcée, et se fondent dans le stroma ovarien.
À partir du moment où les taux d’œstradiol se sont maintenus plus de 48 heures
au-dessus de 100 pg/ml, et où le diamètre folliculaire atteint et dépasse 16 mm, il
se produit une décharge de GnRH hypothalamique provoquant un pic de sécré-
tion de FSH et de LH. Cette décharge de gonadotrophines initie en fait une cascade
d’événements qui vont affecter à la fois la paroi folliculaire, dont l’augmentation
de la pression osmotique et la déhiscence de la paroi vont provoquer la rupture à
son apex, le cumulus qui se différentie, et l’ovocyte dont la méiose repart pour se
bloquer cette fois au stade métaphase de la 2e mitose, en attendant une éventuelle
fécondation.
La glande lutéale se forme à partir de la thèque interne et de la granulosa envahie
par des éléments vasculaires ; elle continue à assurer la sécrétion d’œstradiol, mais
aussi de progestérone sous l’action pulsatile de la LH. Sa disparition est program-
mée au bout de 12-14 jours, à moins qu’elle ne soit réactivée par les taux exponen-
tiellement croissants d’HCG sécrétée par un sac embryonnaire.
Le cycle menstruel évolue donc sous l’effet des deux gonadotrophines FSH et LH ;
il faut y associer l’hormone chorionique gonadotrope qui apparaît au moment de
l’implantation embryonnaire, et qui transforme la fin du cycle menstruel en début
de grossesse.
L’HORMONE FOLLICULO-STIMULANTE (FSH)

L’hormone folliculo-stimulante est sécrétée de manière pulsatile par les cellules
gonadotropes de l’antéhypophyse sous le contrôle également pulsatile du GnRH
hypohysaire tout au long du cycle menstruel. Elle atteint par voie sanguine ses
récepteurs spécifiques à la surface des cellules de la granulosa des follicules
ovariens, dont elle induit la croissance et le développement. Elle est ensuite dégra-
dée au niveau hépatique, puis éliminée de la circulation par voie rénale.
Le taux plasmatique de FSH varie au cours du cycle menstruel, déterminant l’évo-

2 lution des follicules ovariens : il s’élève en fin de phase lutéale du cycle précédent et
en début de phase folliculaire (recrutement) puis commence à décliner en milieu
de phase folliculaire (sélection et dominance) sous l’effet du feed-back négatif de
taux croissants d’inhibine B et d’œstradiol (fig. 2).
Il existe une décharge préovulatoire de FSH, synchrone du pic de LH mais de plus
faible amplitude, puis le taux de FSH décline pour s’élever à nouveau en fin de
phase lutéale. La FSH exerce son action physiologique exclusivement au niveau
des cellules de la granulosa, dont elle assure la multiplication et le développement,
contrôlant la croissance folliculaire. Elle induit également à leur niveau la sécrétion
d’inhibine B, ainsi que l’apparition et la multiplication des récepteurs à LH, en
synergie avec l’œstradiol. Le pic préovulatoire de FSH concourt à la maturation
finale du complexe cumulus-ovocyte.
La FSH, une molécule complexe
La FSH est un hétérodimère constitué de deux sous-unités alpha et bêta

associées de façon non covalente :
Fig. 2 – Courbe d’évolution des taux plasmatiques de FSH et LH au cours du cycle menstruel.
– la sous-unité α comporte 92 acides aminés maintenus par 5 ponts disulfure ;

elle est commune avec d’autres hormones glyco-protéiques (LH, TSH, HCG) ;
– la sous-unité β est au contraire spécifique à chacune d’entre elles ; la β-FSH est
composée de 111 acides aminés reliés par 6 ponts disulfure.
Les deux sous-unités ne possèdent isolément aucune activité biologique connue :
seule la formation de l’hétérodimère lui confère un effet hormonal.
La FSH est également une glycoprotéine caractérisée par sa glycosylation : elle est
porteuse de quatre chaînes glycosaccharidiques (ou glycans), deux pour chaque
sous-unité, branchées sur la chaîne polypeptidique au niveau de l’asparagine
(Asn 52 et Asn 78 pour la sous-unité α, Asn7 et Asn 24 pour la sous-unité β).
Elles sont constituées de N-acétylglucosamine, de sucres (mannose, galactose)
et d’acides sialiques terminaux d’autant plus nombreux que la chaîne est plus
ramifiée ; l’importance des ramifications de la chaîne oligosaccharidique condi-
tionne en effet sa richesse en sucres (glycosylation) en même temps qu’en acide
sialique (sialysation) (fig. 3). Ces glycans sont indispensables à la pleine expression
de l’activité biologique de l’hormone : leur suppression entraîne une perte progres-
sive de capacité pour l’hormone à stimuler l’activité adénylcyclase dans les cellules
cibles. Les chaînes hydrocarbonées attachées à la sous-unité α sont essentielles
Fig. 3 – Fixation des groupes polysaccharidiques sur les deux sous-unités de la molécule de FSH :
ils se projettent à l’extérieur de l’axe formé par les deux sous-unités enlacées, augmentant d’autant
le volume de la molécule. Selon le nombre de radicaux présents sur les sous-unités bêta, on dis-
tingue les molécules de FSH humaine tétra-syalisée (A), bi-syalisée (B) et les FSH tri-syalisées
équine (C) et humaine recombinante (D).
pour activer le récepteur et induire la transduction du signal, alors que celles de la

2 sous-unité β ont un rôle important dans la demi-vie de l’hormone. Les différences
de structure de ces oligosaccharides déterminent autant d’isoformes – ou d’iso-
hormones, de glycoformes – de la FSH [1].
On connaît entre 20 et 30 isohormones de la FSH sécrétées dans la circulation par
l’antéhypophyse, différentes entre elles par la structure de leurs chaînes oligosac-
charidiques qui leur confèrent leur capacité à survivre dans la circulation, à se fixer
sur le récepteur FSH et à induire une réponse biologique [2]. Le fait que les mêmes
glycoformes soient mises en évidence dans l’hypophyse antérieure et la circulation
montre que ces dernières ne sont pas le résultat de la dégradation plasmatique de
l’hormone [3]. Chacune d’entre elles est caractérisée sur le plan physico-chimique
par trois paramètres qui conditionnent ses propriétés physiologiques (fig. 4) :
– le degré de sialysation indiqué par le nombre de ses acides sialiques terminaux,
lui-même en partie fonction de la ramification de la chaîne glycosaccharidique ;
– le degré de sulfonation marqué par l’absence, ou la présence et le nombre de
radicaux SO : au niveau du radical N-acétylglucosamine terminal du tronc
commun, il existe une compétition entre une N-acétylgalactosamine transférase
et une galactotransférase. La première branche un radical N-acétylgalactosamine
suivi d’un radical SO terminal, alors que la seconde fixe un radical galactose
suivi d’un acide sialique terminal ; contrairement à la LH, il n’existe pas d’iso-
forme de la FSH dotée de plus de deux radicaux SO ;
– le degré de complexité de la chaîne glycosaccharidique, fonction de la richesse en
branchements et en ramifications de la chaîne, avec notamment pour certaines
la présence d’un radical N-acétylglucosamine en bissectrice entre deux autres
Fig. 4 – Les isoformes connues de la FSH. (D’après Ulloa-Aguirre, et al. [1].)

segments du tronc commun. Cette complexité de ramifications est généralement

d’autant plus marquée que l’isoforme est plus acide, avec des chaînes latérales
douées de deux à quatre radicaux terminaux (ou « antennes »). C’est essentielle-
ment a partir de leur contenu en acide sialique que les différentes isoformes ont
été individualisées : leur point isoélectrique (pI) est en effet d’autant plus acide
que leur sialysation est importante. La FSH naturelle est un large mélange d’iso-
formes (isohormones) de la FSH, allant des moins acides (pI 6) aux plus acides
(pI 3). Mais ce paramètre, s’il est fondamental et d’ailleurs le plus largement
utilisé pour les reconnaître, reste insuffisant à lui seul ; la complexité de la struc-
ture interne des glycans, c’est-à-dire le degré de complétude de la synthèse des
chaînes oligosaccharidiques, la richesse des branchements internes et le nombre
d’« antennes » jouent aussi un rôle important dans la bioactivité de la molécule :
à un même degré de syalisation peuvent donc correspondre des isoformes douées
d’une complexité de structure saccharidique ou d’un degré de sulfonation diffé-
rents, et qui leur confèrent des propriétés physiologiques distinctes.
Une autre particularité concerne la glycosyilation de la sous-unité β : un certain
nombre de molécules de FSH comportent en effet une sous-unité β non glycosylée,
avec absence des radicaux polysaccharidiques à la fois en position Asn 7 et Asn 24.
Il existe donc un mélange de molécules de FSH tétra- (PM 24000) et bi- (PM 21000)
sialysées, dont la proportion varie selon le contexte hormonal : l’œstradiol réduit la
N-glycosylation de la β-FSH en inhibant probablement l’oligosaccharyl-transférase.
Effectivement, les formes diglycosylées constituent 75 à 95 % de la FSH chez les
femmes ménopausées, alors qu’elles n’en constituent que 35 à 40 % chez lefemmes
réglées [4]. Ces variations de glycosylation ont un effet important sur la stéréo-
configuration de la molécule, et par là-même sur sa clairance plasmatique. Alors
que les deux N-glycans de l’α FSH sont disposés le long de l’axe de la molécule, les
deux N-glycans de la β FSH se projettent à l’extérieur, allant jusqu’à doubler son
diamètre, l’augmentation de volume correspondante freinant sensiblement la filtra-
tion glomérulaire : une FSH recombinante (rFSH) mutante diglycosylée est éliminée
de la circulation dix fois plus vite que la rFSH native [5]. La glycosylation « tout ou
rien » de la β FSH fournit donc un autre mécanisme de contrôle de la bioactivité et
de la charge électrique de la molécule en faisant varier la proportion des formes à 2
et à 4 glycans. On peut enfin trouver des formes tri-glycosilées avec un seul radical
polysaccharidique sur la sous-unité β dans la FSH équine (Asn 24) ou encore dans
la FSH humaine recombinante (Asn 7) alors qu’elles n’ont pas été mises en évidence
dans la FSH humaine naturelle.
Degré de sialysation et sulfonation éventuelle sont directement responsables du
métabolisme des isoformes. Elles sont captées dans le plasma par des récepteurs
spécifiques des radicaux sialiques ou soufrés situés sur les cellules épithéliales
hépatiques, préalable à leur métabolisme, puis excrétées au niveau rénal. Plus la
molécule comporte de radicaux sialiques, plus sa captation hépatique est inhibée, et sa
filtration glomérulaire ralentie du fait de son volume important, les radicaux sialiques
augmentant significativement le diamètre de la molécule de FSH. Il s’ensuit que les
isoformes les plus sialysées, donc les plus acides, se maintiennent plus longtemps dans
la circulation : les isoformes d’un pI de 4,27 ont une demi-vie de 24 heures, alors
que celle-ci se réduit à 12 heures pour les isoformes douées d’un pI de 5,49 [6]. À
2 degré de sialysation égal toutefois, la présence de radicaux sulfones accélère la capta-
tion hépatique et l’élimination de l’isoforme, et ce en fonction directe du nombre
de radicaux SO [7]. L’antéhypophyse sécrète donc dans la circulation une mixture
d’isoformes, et chacune d’entre elles va interagir isolément avec le récepteur à la FSH.
La composition de la molécule de FSH sécrétée par l’hypophyse n’est pas fixe ;
elle varie au cours de la vie, et tout au long du cycle menstruel chez la femme
réglée, suivant la pulsatilité du GnRH elle-même retro-modulée principalement
par le taux d’œstradiol circulant ; les formes plus acides prédominent en milieu
œstrogénoprive, avant la puberté et dans la postménopause. Au cours du cycle,
en dehors même des variations de sa concentration plasmatique, la FSH voit aussi
les formes les plus acides en début et en fin de cycle, alors que sa composition est
plus homogène et dominée par les formes moins acides en période péri-ovulatoire
(fig. 5) [8]. Chaque patiente sécrète un profil d’isoformes qui lui est particulier,
déjà individualisable à J3, comme cela a déjà été établi pour la LH [9].
Les propriétés de chaque isohormone sont toutefois différentes selon qu’on
étudie leur activité chez l’animal entier, où leur bioactivité est essentiellement
liée à leur demi-vie, ou sur les récepteurs cellulaires eux-mêmes, où elle est direc-
tement fonction de leur affinité. Les isoformes de la FSH sont en effet douées
d’une bioactivité différente suivant leur degré de glycosylation, et ce d’une manière
apparemment contradictoire [10] :
– in vivo, les isohormones les plus acides montrent une bioactivité supérieure,
telle qu’elle peut être appréciée par le dosage de référence de Steelman et Pohley
consistant à mesurer les variations du poids ovarien chez le rat selon les doses
de FSH administrées ;
– in vitro, au contraire, ce sont les isohormones les moins acides qui montrent une
plus forte affinité pour le récepteur, ainsi qu’une bioactivié supérieure, indui-
sant à partir des cellules de la granulosa une sécrétion d’œstradiol plus précoce,
plus rapide et plus intense, sans doute aussi par l’intermédiaire d’une plus forte
activité postrécepteur ;
Fig. 5 – Évolution de la répartition des isoformes de la FSH au cours du cycle menstruel. (D’après
Creus, et al. [2].)
Cette contradiction apparente s’explique au moins en partie par les variations de

clairance des différentes isohormones, dont les demi-vies plasmatiques sont fonction
de l’importance de leur glycosylation. Les isoformes les plus acides sont moins vite
captées et retirées de la circulation, l’acide sialique inhibant la liaison de la FSH aux
récepteurs asialio-glycoprotéiques hépatiques, première étape de sa dégradation : ce
maintien prolongé en circulation contribue à renforcer leur bioactivité in vivo.
Les dosages biologiques visant à estimer l’action de la FSH ont toutefois leurs limites,
que ce soit in vivo ou in vitro. Les modèles in vivo ne tiennent pas compte des varia-
tions entre espèces de la clairance de la FSH, ni des distorsions éventuelles produites
par l’injection d’un bolus de FSH par rapport à sa sécrétion pulsatile physiologique.
De leur côté, les dosages in vitro, s’ils s’affranchissent des problèmes de demi-vie, ne
mesurent qu’un seul type de réponse : soit l’aromatisation des androgènes par les
cellules de granulosa (ou de Sertoli) de rat, soit la quantité d’AMP cyclique produite
par des lignées cellulaires exprimant le récepteur FSH humain. Or, la détermination
d’un seul paramètre est incapable de rendre compte de la complexité de la réponse
du follicule à la FSH, son développement impliquant la différentiation séquentielle
et en synergie des cellules de la granulosa et des thèques, la formation de l’antre et
la sécrétion du liquide antral. D’où l’intérêt du modèle de follicules isolés intacts de
souris, qui peuvent être cultivés jusqu’à leur pleine maturité, permettant ainsi une
approche de la qualité du développement du follicule, ainsi que de l’ovocyte qu’ils
contiennent, sous l’effet spécifique des différentes isoformes de FSH étudiées.
Les différences de bioactivité selon le pI des isoformes ne s’expliquent pas seule-
ment par leur demi-vie, mais aussi par des propriétés propres, particulièrement
bien mises en évidence par la culture in vitro du follicule murin intact. Dans ce
modèle, outre le caractère indispensable de la FSH dans la formation du follicule
antral, on peut observer lorsqu’on soumet le follicule entier (granulosa, thèques
et ovocyte) à des doses croissantes de FSH [11] :
– une dose seuil relativement étroite, qui déclenche la formation de l’antre folli-
culaire, confirmant ainsi in vitro la notion du seuil de FSH observé en clinique
humaine ; au-dessous de cette dose seuil, on n’observe aucun effet détectable de
la FSH sur le follicule ;
– une dose maximale, à partir de laquelle apparaissent des modifications histo-
logiques de type dégénératif tant au niveau des cellules de la granulosa que de
celles de la thèque et de l’ovocyte lui-même : on pourrait ainsi parler de « dose
plafond » ; au-dessus de cette dose maximale on peut observer la mort de
cellules du cumulus ainsi que des dommages ovocytaires, individualisant ainsi
une véritable « overdose » de FSH au niveau folliculaire ;
– une plage d’efficacité de la FSH s’individualise ainsi entre dose seuil et dose plafond.
Dose seuil, dose plafond et plage d’efficacité sont extrêmement variables selon le
pI des isoformes : les formes les moins acides sont actives sur la croissance follicu-
laire dès la concentration de 1,5 mcg/ml, et stimulent par conséquent l’ensemble
des follicules depuis les plus sensibles, mais avec un plafond d’activité atteint
dès 5 mcg/ml ; en revanche, les isoformes les plus acides ne sont efficaces qu’à
partir d’une concentration de 40 mcg/ml avec un plafond d’activité qui atteint
100 mcg/ml, et induisent donc une croissance folliculaire plus sélective. De même,
in vitro, la croissance folliculaire est d’autant plus rapide que le profil d’isohor-
2 mones de la FSH est moins acide. La sensibilité de ce modèle va enfin jusqu’à
suivre les effets des différentes isoformes jusque dans la qualité du développement
de l’embryon obtenu à partir de l’ovocyte d’un follicule donné.
Ces différentes observations confirment une bioactivité supérieure des isoformes
les moins acides, et permettent de mieux comprendre l’utilité des variations de la
composition de la FSH sécrétée au cours du cycle menstruel : recrutement follicu-
laire sous l’action de quantités relativement importantes d’isoformes plus acides,
à seuil d’action plus élevé et plage d’activité plus large ; puis prépondérance de
formes moins acides en milieu et fin de phase folliculaire, induisant une sécrétion
plus importante d’œstradiol, stimulateur de la mitose des cellules de la granulosa,
et potentialisateur de l’action de la FSH sur le développement antral.
Ce modèle murin permet aussi de constater qu’il existe des différences d’activité
in vitro selon les sources de FSH, qui ne peuvent se résumer à des variations de
pI. Lorsqu’on compare in vitro les effets sur le follicule intact d’une FSH pituitaire
et d’une FSH recombinante appariées pour leur pI (limites 5,3-3,5), on constate
que la dose seuil est plus faible pour la rFSH. Cette bioactivité supérieure in vitro
de la rFSH ne peut pas être expliquée ici par des différences de charge entre les
isoformes respectives des deux préparations : elle conduit à penser que l’utilisation
de cellules non humaines pour synthétiser la FSH exerce d’autres effets subtils sur
la bioactivité de la rFSH, sans doute au niveau de la composition et de la structure
de ses chaînes glyco-saccharidiques.
Au-delà même de leurs différences de pI, on commence aussi à penser que chacune
des isoformes, comme c’est le cas pour celles de la LH, pourrait jouer un rôle spéci-
fique dans le recrutement puis le développement du follicule dominant, et jusque
dans l’ovulation elle-même avec des conséquences appréciables au niveau de la
qualité embryonnaire. Au moins certaines d’entre elles pourraient ainsi exercer
des fonctions spécifiques au niveau du récepteur FSH (FSHr), notamment par
l’intermédiaire de l’équilibre liaison FSH-FSHr monomère/dimère, ou de popula-
tions de variants du récepteur : certaines glycoformes démontrent ainsi in vitro
une capacité particulière à stimuler la sécrétion d’œstradiol, ou la prolifération des
cellules de la granulosa, ou encore la synthèse du plasminogène particulièrement
impliqué dans la maturation optimale du follicule préovulatoire ou la rupture de
sa paroi ; d’autres isohormones de la FSH sont douées de propriétés paradoxales
comme une action LH-like ou au contraire un effet FSH-antagoniste. Certains
imaginent déjà que l’on pourrait produire des molécules FSH réduites à une ou à
quelques isoformes soigneusement sélectionnées [12].
Le récepteur à la FSH
La FSH exerce son activité par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques situés

sur les cellules de la granulosa, et appartenant à la super-famille des récepteurs
couplés aux protéines G (Guanine nucleotide binding signal transducing proteins). Il
comprend trois régions : extracellulaire, transmembranaire et intracellulaire (fig. 6).
Fig. 6 – Structure du récepteur à la FSH (D’après Ulloa-Aguirre, et al. [1].)
Le récepteur de la FSH est susceptible de variations génomiques : en dehors de rares

mutations le rendant insensible à la FSH, ce sont surtout ses nombreux variants
qui peuvent revêtir une signification clinique. Ce polymorphisme du récepteur de
la FSH est en effet physiologique, puisqu’il concerne au moins 1 % des femmes ;
il s’exprime par le changement d’une seule base nucléotidique (Single Nucleotide
Polymorphism, SNP).
Parmi les nombreux polymorphismes du récepteur de la FSH, ce sont surtout les
combinaisons alléliques en position 680 sur la protéine qui retiennent l’attention :
à côté du variant hétérozygote asparagine/sérine (Asn/Ser) le plus répandu, il
existe aussi les variants homozygotes Ser/Ser et Asn/Asn qui ont des implications
cliniques [13] :
– le génotype Ser/Ser du récepteur est associé à une diminution de la sensibilité
à la FSH, qui se traduit par un taux de base légèrement élevé et la nécessité de
doses supérieures à la moyenne pour conduire la stimulation [14] ;
– le génotype Asn/Asn, au contraire, est susceptible d’induire une sensibilité
exacerbée à la FSH exposant la patiente à un risque plus élevé d’hyperstimu-
lation ovarienne sévère [15]. Le grand polymorphisme physiologique à la fois
de la molécule de la FSH par ses isoformes et de son récepteur par ses variants
explique que la même patiente ne réagira pas de la même manière aux diffé-
rentes FSH commercialisées, qui auront-elles même des effets différents selon
les patientes.
2 Principes essentiels
Au total, c’est la FSH qui reste l’hormone principale du développement follicu-

laire, au niveau duquel elle agit selon quatre principes essentiels.
Le double compartiment
La théorie déjà ancienne selon laquelle il existe deux compartiments anato-
miques et fonctionnels distincts au niveau du follicule n’a finalement jamais été
remise en question (fig. 5) :
– les cellules de la granulosa stimulées par la FSH, qui induit la synthèse de l’aro-
matase, et la sécrétion de l’inhibine B freinant en retour au niveau hypothalamo-
hypophysaire la sécrétion de FSH ;
– les cellules de la thèque interne stimulées par la LH, et produisant des andro-
gènes ; ceux-ci diffusent vers la granulosa avasculaire où ils sont transformés
en œstradiol par l’aromatase produite sous l’effet de la FSH. L’œstradiol agit
localement en synergie avec des facteurs paracrines ovariens pour augmenter la
synthèse des récepteurs à la FSH de la granulosa, et donc la sensibilité du folli-
cule à l’hormone circulante. Sécrété dans la circulation, l’œstradiol signale aux
tissus récepteurs périphériques (notamment l’endomètre et l’endocol utérin) et
centraux le niveau de maturité atteint par le follicule dominant.
Le seuil de FSH
Chaque petit follicule antral est doué d’une certaine sensibilité à la FSH, grossiè-
rement fonction de la quantité de récepteurs à la FSH dont il est pourvu au départ.
Cette sensibilité est donc différente selon les follicules (fig. 7) :
– lorsqu’on envisage un follicule donné, son seuil de FSH est défini par le taux
plasmatique de l’hormone qui lui permet de débuter son développement ;
– lorsqu’on envisage au contraire l’ensemble du pool folliculaire, le seuil de FSH
devient le taux plasmatique que doit atteindre l’hormone pour que le follicule le
plus sensible entame sa croissance finale ; si le taux de FSH dépasse ce seuil, ne
serait-ce que de 10 à 30 %, il provoque progressivement la croissance des folli-
cules de sensibilité plus faible.
La fenêtre de FSH
C’est la durée pendant laquelle le taux de FSH s’élève au-dessus de son seuil,
initiant et soutenant le développement des follicules en croissance. La fenêtre se
referme lorsque le taux de FSH repasse au-dessous de sa valeur seuil, provoquant
l’arrêt du développement puis l’atrésie des follicules les moins sensibles à l’hor-
mone (fig. 8).
Les deux derniers mécanismes peuvent être manipulés à dessein : c’est par exemple
le cas du développement folliculaire multiple recherché en FIV : l’administration
initiale de doses élevées de FSH provoque l’élévation de son taux plasmatique
au-dessus du seuil de la plupart des follicules disponibles dans le pool, provo-
Fig. 7 – Le double compartiment en phase folliculaire.
Fig. 8 – Seuil (S) et fenêtre (F) de FSH (FD = follicule dominant).
quant un recrutement folliculaire important ; le maintien par la suite d’un taux de

FSH élevé tout au long de la stimulation empêche la fenêtre de FSH de se refer-
mer, provoque le développement de la plupart des follicules recrutés et amène à
maturité le nombre de follicules souhaités.
En stimulation classique, en revanche, l’objectif étant de ne provoquer la croissance

2 et la maturation que d’un seul follicule, il est crucial de respecter les principes qui
régissent le développement monofolliculaire du cycle physiologique.
La structure de la FSH
Il n’existe pas une FSH mais des FSH, ensemble d’isohormones dont la composi-
tion varie tout au long du cycle menstruel ; ces variations physiologiques suscitent un
intérêt tardif, la notion d’isohormones étant connue depuis une trentaine d’années,
mais elles ont une signification qu’il convient de mieux appréhender, leur traduction
en thérapeutique ne pouvant qu’affiner encore les protocoles de stimulation.
L’HORMONE LUTÉINISANTE (LH)

Comme la FSH, la LH est un hétérodimère constitué de la même sous-unité α
de 92 acides aminés, liée de manière non covalente à une sous-unité β spécifique
de 121 acides aminés (fig. 9). Elle est beaucoup moins sialysée que la FSH et l’HCG,
avec un pI plutôt mi-alcalin (7,1 < pI < 9,5). Il est possible d’individualiser au niveau
pituitaire 17 isoformes de la LH identifiables selon leur pI. Comme pour celles de
la FSH, les isoformes de la LH voient leur élimination de la circulation ralentie par
leur sialysation et accélérée par leur sulfonation ; comme pour la FSH également,
leur capacité de liaison au récepteur et leur bioactivité in vitro déclinent et leur
demie-vie plasmatique augmente à mesure que leur pI diminue : les isoformes les
moins acides sont 16 fois plus actives que les plus acides, l’influence de la clairance
moins rapide de ces dernières n’ayant qu’une influence mineure. Les ishormones
les moins acides contiennent moins d’oligosaccharides, dont une antenne est termi-
née par un mannose ; alors que les plus acides comportent des oligosaccharides
plus complexes, dont les deux antennes sont terminées par un acide sialique ou
un sulfate de N-galactosamine. La désialysation de la LH réduit de 100 fois sa
bioactivité in vivo, sans affecter significativement son immunoactivité [16].
La répartition de ces isohormones varie également au cours du cycle menstruel,
légèrement moins acides au milieu du pic préovulatoire (8,0 < pI < 9,0) que
Fig. 9 – Structures comparées de la sous-unité alpha commune et des sous-unités bêta spécifiques
à chaque gonadotrophine.
pendant les phases folliculaire et lutéale (7,5 < pI < 8,9) [2]. Il est également établi
que chaque patiente possède son propre profil d’isoformes de la LH [17].
La répartition des isohormones de la LH diffère dans les urines de leur représen-
tation plasmatique ; elle est de plus soumise aux contraintes de purification dans
les préparations urinaires à visée thérapeutique : à l’époque ou les deux HMG
existaient, les isoformes de la LH présentes dans l’Humegon® étaient nettement
moins acides que celles contenues dans le Pergonal®.
L’effet de la LH s’exerce tout a long du cycle menstruel, par l’intermédiaire d’un
récepteur spécifique commun avec l’HCG (récepteur LH/HCG) situé au niveau de
l’ovaire à la fois sur la thèque interne, la granulosa et le corps jaune. Il appartient
comme celui de la FSH à la super-famille des récepteurs couplés aux protéines G ;
il comporte également trois parties extracellulaire, transmembranaire et intracellu-
laire, et partage environ 50 % d’homologie avec le récepteur à la FSH.
Le rôle physiologique de la LH dépend de la structure ovarienne considérée :
– au niveau de la thèque interne du follicule en croissance, la LH stimule la
production d’androgènes qui passent en partie dans la circulation, mais qui pour
l’essentiel diffusent vers la granulosa, où ils servent de substrat à la biosynthèse
de l’œstradiol sous l’action de l’aromatase ;
– au niveau de la cellule de la granulosa du follicule en croissance, à partir du
moment où le récepteur LH/HCG apparaît sous l’effet de la FSH, elle participe en
synergie avec elle à la dominance et à la maturation finale par un effet FSH-like ;
– au niveau du follicule mûr, la décharge préovulatoire de LH initie les transformations
irréversibles du follicule et de son contenu, qui vont aboutir à l’ovulation. Le cumulus
lui-même et l’ovocyte ne comportant pas de récepteur LH/HCG, leurs modifications
préovulatoires sont provoquées par la décharge concomitante de FSH ;
– au niveau de la glande lutéale, la sécrétion pulsatile de LH entretient la produc-
tion postovulatoire d’œstradiol et de progestérone pendant 12 à 14 jours.
En pathologie, les taux élevés de LH souvent présents en cas d’ovaires micropolykys-
tiques (OMPK) proviennent d’une hypersécrétion basale accompagnée d’une augmen-
tation de fréquence et d’amplitude des pulses de LH, compensant une modification
du profil de ses isohormones au profit des moins acides à plus courte demi-vie [18].
Il existe un variant génétique de la LH caractérisé par deux mutations sur la sous-
unité bêta, dont l’une introduit un radical glycosylé supplémentaire, qui augmente
la demi-vie de ce variant ; le ralentissement des pulsations de LH qui s’ensuit
pourrait expliquer les troubles ovulatoires ou les infertilités sans autre explication
dont sont affectées les patientes hétérozygotes [19].
Au total, la LH a un rôle précieux dans la stéroïdogenèse ovarienne, ainsi qu’un
rôle adjuvant dans la maturation folliculaire. Toutefois, le fait qu’elle soit rempla-
çable dans l’ensemble de ses effets biologiques par l’HCG n’a pas encouragé l’étude
des propriétés et de l’intérêt éventuel de ses différentes isohormones.
L’HORMONE CHORIONIQUE GONADOTROPE (HCG, OU HCG : HUMAN CHORIONIC GONADOTROPIN)

L’HCG est secrétée par le placenta tout au long de la grossesse, depuis l’implan-
tation embryonnaire jusqu’à la délivrance. Pour certains, elle serait également
sécrétée par l’hypophyse de manière pulsatile avec la LH en infimes quantités, qui

2 ne deviennent détectables que lorsque les taux de LH deviennent importants, au
moment du pic préovulatoire ou après la ménopause ; le gène de la β LH est en
effet situé au milieu de sept gènes de la β HCG.
Contrairement aux deux autres gonadotrophines, l’HCG n’existe pas en tant
que molécule unique, mais plutôt sous formes de plusieurs molécules douées ou
non d’activité hormonale, susceptibles d’être également produites par des tissus
tumoraux trophoblastiques ou non trophoblastiques.
Le placenta synthétise et sécrète lui-même cinq molécules d’HCG [20] :
• L’HCG entière est elle-même un hétérodimère constitué de deux sous-unités
liées de manière non covalente :
– la sous-unité α commune avec FSH et LH, constituée de 92 acides aminés et
porteuse de deux chaînes glycosaccharidiques N (Asparagine)-liées à deux ou
trois « antennes » ;
– une sous-unité β spécifique de l’hormone, comportant 145 acides aminés, égale-
ment porteuse de deux chaînes glycosaccharidiques N-liées à deux ou trois
« antennes ». La première séquence de 121 acides aminés est assez superposable
à la sous-unité β de la LH ; les 34 derniers acides aminés constituent le groupe
carboxyle peptide terminal (CTP) porteur de quatre autres chaînes tri- ou hexa-
saccharidiques O (sérine)-liées volumineuses, et principales responsables de la
présence prolongée de l’hormone dans la circulation ;
• L’HCG entière hyperglycosylée est une forme d’HCG entière mais dont le
contenu glycosaccharidique, est très supérieur, les chaînes N-liées étant trisac-
charidiques et les O-liées hexasaccharidiques ; son poids moléculaire est ainsi
porté à 40 000, par rapport au PM de 36 000 de l’HCG entière, dont 25-30 %
d’oligosaccharides ;
• Trois sous-unités libres : sous-unités α et β libres hyperglycosylées, et sous-
unité α libre O-glycosylée, les sous-unités α n’ayant pas d’action biologique.
Le scyncitio-trophoblaste sécrète l’HCG entière et la sous-unité α libre, alors que
l’HCG hyperglycosylée et la sous-unité α libre O-glycosylée sont secrétées par le
cytotrophoblaste.
La dégradation de l’HCG entière débute dans le plasma sous l’action de protéases
des macrophages circulants : la molécule d’HCG est dissociée en ses deux sous-
unités α et β, puis ces trois formes sont elles-mêmes clivées, l’HCG entière et sa
sous-unité β pouvant également être débarrassées de leur groupe CTP (B 93-145) ;
les sous-unités libres disparaissent du plasma dix fois plus vite que l’HCG dimère,
comme la disparition du groupe CTP accélère également l’élimination de la
molécule. Il existe donc dans le plasma de la femme enceinte, à côté des cinq
molécules synthétisées à l’origine, un total de dix produits de dégradation. Disso-
ciation et clivage suppriment l’activité hormonale de la molécule.
L’HCG urinaire est donc très hétérogène ; elle est constituée, après dégradation
rénale, de ces 15 molécules mais aussi d’un fragment bêta-core, composé de deux
séquences de la sous-unité β (B 6-40 et B 55-92) liées par cinq ponts disulfides ; la
proportion de ce fragment bêta-core dans l’urine de la femme enceinte augmente
tout au long de la grossesse : il excède la concentration urinaire de l’HCG dimère
dès la 7e semaine de gestation et devient la molécule HCG prépondérante jusqu’à

la délivrance.
Le rôle physiologique de l’HCG s’exerce par l’intermédiaire d’une affinité plus
forte et surtout plus stable que celle de la LH pour le récepteur LH/HCG, liée à une
glycosylation plus importante ; l’existence également d’une demi-vie très prolon-
gée de l’HCG par rapport à la LH (24-33 heures pour la phase lente d’élimination
contre 10-12 heures respectivement) rend compte d’une activité biologique in vivo
beaucoup plus intense que celle de la LH, sept fois supérieure par exemple sur la
vésicule séminale de rat.
Le rôle physiologique de l’HCG a toujours été considéré comme limité à la
stimulation de la production de progestérone par les cellules lutéales en début de
grossesse ; un tel effet biologique limité à trois semaines sur un total de 37 semaines
de production ne paraissait toutefois pas logique ; effectivement, au cours des
dix dernières années, le rôle fondamental de l’HCG a été mis en évidence dans
le maintien de l’angiogenèse des cellules spiralées myométriales par l’intermé-
diaire de leur récepteur LH/HCG, ainsi que dans la fusion des cyto- et scyncitio-
trophoblastes, deux fonctions critiques pour une placentation normale ; l’efficacité
de cette placentation liée à l’HCG est d’ailleurs invoquée dans le développement
du cerveau humain au cours de l’évolution [20].
RÉFÉRENCES
1. Ulloa-Aguirre A, Timossi C (1998) Structure-function relationship of follicle-
stimulating hormone and its receptor. Hum Reprod Update 4: 260-83
2. Stanton PG, Burgon PG, Hearn MTW, Robertson DM (1996) Structural and functio-
nal characterisation of FSH and LH isoforms. Moll Cell Endocrinol 125: 133-41
3. Ulloa-Aguirre A, Timossi C, Mendez JP (2001) Is there any physiological role for
gonadotrophin oligosaccharide heterogeneity in humans? -I- Gonadotrophins are
synthetized and released in multiple molecular forms. A matter of fact. Hum Reprod
16(4): 599-604
4. Bousfield GR, Butnev VY, Walton W et al. (2007) All-or-none N-glycosylation in
primate follicle stimulating hormone β-subunits. Mo Cell Endocrinol 262: 40-8
5. D’Antonio M, Borrelli F, Datola A et al. (1999) Biological characterization of recom-
binant human follicle stimulating hormone isoforms. Hum Reprod 14: 1160-7
6. Timossi CM, Barrios-de-Tomasi J, Gonzalez-Suarez R et al. (2000) Differential
effects of the charge variants of human follicle stimulating hormone. J Endocrinol
165: 193-205
7. Wide L, Eriksson K, Sluss PM, Hall JE (2009) Serum half life of pituitary gonado-
tropins is decreased by sulfonation and increased by sialylation in women. J Clin
Endocrinol Metab 94: 958-64
8. Anobile CJ, Talbot JA, McCann SJ et al. (1998) Glycoform composition of serum
gonadotrophins through the normal menstrual cycle and in the post-menopause
state. Mol Hum Reprod 4: 631-9
9. Phillips DJ, Albertson-Xikland K, Eriksson K et al. (1997) Changes in the isoform
of luteinizing hormone and follicle stimulating hormone during puberty in normal
children. J Clin Endocrinol Metab 82: 3103-6
10. Ryan RJ, Charlesworth MC, McCormick DJ, Milius RP et al. (1982) The glycoprotein
2 hormones: recent studies of structure-function relationship. FASEB J 2: 2661-9
11. Nayudu P, Vitt UA, Barrios de Tomasi J et al. (2002) Intact follicle culture: what it
can tell us about the roles of glycoforms during follicle development. Reprod Biomed
Online 5: 240-53
12. Emperaire JC (2011) Propriétés et intérêt clinique des isoformes de la FSH. MT Med
Reprod Gynecol Endocrinol 13: 49-60
13. Hughes JN (2011) Récepteur de la FSH et stimulation ovarienne. In : Franchin R (ed)
La stimulation ovarienne- Concepts et réalités. MED’COM, Paris, p. 41
14. Perez Mayorga M, Gromoll J, Behre HM et al. (2000) Ovarian response to follicle-
stimulating hormone (FSH) stimulation depends on the FSH receptor genotype.
J Clin Endocrinol Metab 85: 3365-9
15. Daelemans C, Smits G, de Maertelaer V et al (2004) Prediction of severity of symp-
toms in iatrogenic ovarian hyperstimulation syndrome by follicle-stimulating hor-
mone receptor Ser680Asn polymorphism. J Clin Endocrinol Metab 89: 6310-5
16. Stanton PG, Pozvek G, Burgon PG et al. (1993) Isolation and characterization of
human LH isoforms. J Endocrinol 138: 529-43
17. Burgon PG, Stanton PG, Robertson DM (1996) In vivo bioactivities and clearance
patterns of highly purified human luteinizing hormone isoforms. Endocrinology 137:
4827-36
18. Ropelato MG, Garcia-Rudaz MC et al (1999) A preponderance of basic luteinizing
(LH) isoforms accompanies inappropriate hypersecretion of both basal and pulsatile LH
in adolescents with polycystic ovarian syndrome. J Clin Endocrinol Metab 84: 4629-36
19. Wide L, Eriksson K, Sluss PM, Hall JE (2010) The common genetic variant of lutei-
nizing hormone has a longer half life than the wild type in heterozygotous women. J Clin
20. Cole LA (2009) New discoveries on the biology and detection of human chorionic
gonadotropin. Reprod Biol Endocrinol 7: 1-47
Quelle gonadotrophine ?
3
La stimulation ovulatoire est toujours conduite par la FSH, hormone essentielle

du développement folliculaire, associée ou non à la LH. L’ovulation est ensuite
déclenchée par HCG.
LA FSH
Il existe quatre préparations d’hormone folliculostimulante à notre disposition,
qui diffèrent entre elles par leur profil d’isohormones ; ce profil est lui-même à
la fois fonction de l’origine de l’hormone et du processus de purification utilisé,
dont le principe est susceptible d’affecter significativement le produit final. Dans
la mesure par exemple où une ou plusieurs étapes de ce processus sont basées sur
la charge électrique de la molécule de FSH, l’alternative existe entre extraire toutes
les isoformes sans exception, ou au contraire sacrifier certaines d’entre elles afin
d’obtenir une purification plus efficace [1, 2].
Dans l’ordre de leur mise à disposition thérapeutique, on peut ainsi distinguer
deux préparations d’origine humaine et deux préparations de synthèse.
Deux préparations d’origine humaine
Deux préparations d’origine humaine, extraites des urines de femmes ménopau-

sées, les HMG et les FSH urinaires.
Les HMG (Human Menopausal Gonadotropins)

Les HMG sont apparues les premières, en remplacement des PMSG (Pregnant
Mare Serum Gonadotropins), préparations à effet FSH extraites du sérum de
juments gravides, utilisées jusque-là dans la stimulation ovulatoire. Pergonal® puis
Neopergonal® chez Serono, Humegon® puis Menogon® chez Organon sont carac-
térisées par un effet LH concomitant, en rapport d’activité de 1 : 1 avec la FSH.
Une deuxième génération de gonadotrophines extractives hautement purifiées
(HP-HMG, Menopur®) a ensuite été introduite, l’amélioration par rapport à celles
de première génération ayant été obtenue par l’addition d’étapes supplémentaires
de purification. L’effet LH y serait en partie lié à la présence d’HCG d’origine
hypophysaire pour compenser l’insuffisance de LH dans les urines de la postmé-
nopause : chez la femme ménopausée, la concentration en HCG urinaire pourrait
atteindre 1 % de celle de la LH [3] ; toutefois, l’existence même d’une sécrétion

3 hypophysaire d’HCG reste encore matière à débat.
Les FSH urinaires

Les FSH urinaires sont apparues ensuite en 1988, dans le but d’éviter tout effet
LH que l’on pensait délétère chez les patientes atteintes de diverses formes d’ovaires
micropolykystiques. La FSH a dans un premier temps été extraite des urines de
femmes ménopausées par l’utilisation d’anticorps polyclonaux anti-LH, résultant en
une FSH biologiquement pure (urofollitropine) mais contenant encore des protéines
urinaires (Fertiline®, Metrodine®) . Par la suite (1995) c’est la FSH elle-même qui a
été extraite de l’urine à l’aide d’anticorps monoclonaux, permettant d’obtenir une
hormone hautement purifiée (HP) contenant < 0,1 UI LH et < 5 % de protéines
urinaires ; grâce à cette méthode, la concentration en FSH de 100-150 UI dans la FSH
purifiée passe à 10 000 UI/mg de protéine dans la FSH HP ou urofollitropine (Metro-
dine HP® et actuellement Fostimon®) [2]. Les préparations extractives de FSH sont
celles qui contiennent la plus grande proportion d’isoformes les plus acides, du fait à
la fois des caractéristiques de la FSH hypophysaire secrétée dans la postménopause,
et aussi de la plus grande fragilité des isohormones moins acides au cours du métabo-
lisme hépatique : la fixation des isoformes sur les récepteurs asialo-glycoprotéiques
hépatiques et leur catabolisme est d’autant plus lente qu’elles sont riches en acide
sialique. Il existe toutefois des différences entre les deux préparations urinaires de
FSH à notre disposition, en dehors de l’effet LH associé dans le Menopur® : ce dernier
contient moins d’isoformes acides que le Fostimon®, car la méthode de purification
utilisée par le laboratoire Ferring n’a pas été initialement développée pour préser-
ver la composition en sucres, caractéristique que l’on retrouve d’ailleurs dans l’uFSH
commercialisée par le même laboratoire dans d’autres pays (Bravelle®). Le procédé de
purification utilisé pour le Fostimon®, au contraire, isole et préserve mieux à certaines
de ses étapes la glycosylation de la molécule de FSH, ce qui explique que la quasi-
totalité des isoformes y soient présentes, et notamment les plus acides [3].
Deux préparations de synthèse
Les FSH recombinantes

Les FSH recombinantes (rFSH) sont nées d’un projet industriel radicalement
différent, produites par génie génétique en organisant la recombinaison de l’hété-
rodimère dans des cellules d’ovaires de hamster chinois, seules capables de glyco-
sylation. Elles permettent depuis 1997 de s’affranchir des collectes urinaires, et
d’obtenir des solutions stables facilitant l’auto-injection sous-cutanée à l’aide d’un
stylo permettant le minimum de gaspillage.
Contrairement à la FSH recombinante (rFSH) produite à partir de cellules humaines
(Human Embryonic Kydney cell lines, HEK-293), les gonadotrophines recombi-
nantes commercialisées contiennent moins d’isoformes acides que les prépara-
tions extractives, car les cellules ovariennes de hamster effectuent une glycosylation
Quelle gonadotrophine ? 43
beaucoup moins complète que les cellules gonadotropes humaines, avec notamment
une présence réduite d’hydrates de carbones complexes, une proportion plus forte
d’oligosaccharides simples, l’absence de branchements en bissectrice, et surtout la
présence de FSH trisialysée inconnue dans la FSH naturelle humaine [4, 5] ; de plus,
le processus de glycosylation et les procédés de purification étant différents, la folli-
tropine alpha (Gonal F®) et la follitropine bêta (Puregon®) montrent un profil d’iso-
formes distinct, celui du Puregon® étant globalement moins acide [6].
C’est donc bien de quatre préparations distinctes de gonadotrophines dont nous
disposons, le Fostimon® étant la préparation contenant le profil de glycosylation
le plus complet et dans lequel les formes les plus acides sont le mieux représentées
(tableau I). Deux dernières gonadotrophines plus récemment apparues n’apportent
en effet rien de fondamentalement nouveau dans ce domaine :
L’association FSH et LH recombinantes

L’association follitropine alpha et lutropine alpha (Pergoveris®), disponible
depuis 2007, reproduit le concept des HMG, à la différence d’un rapport FSH/LH
ici de 2/1, mais son profil d’isoformes FSH reste celui du Gonal F® ; son AMM le
réserve pour le moment aux hypogonadismes hypogonadotropes, indication dans
laquelle son maniement est assez malaisé, du fait du dosage unique et relativement
élevé de l’ampoule (150 UI), source de gaspillages potentiels.
La FSHr longue durée

La FSHr longue durée (corifollitropine alpha, Elonva®) n’est pas à ce jour
commercialisée en France. Elle est obtenue en couplant à la sous-unité bêta de
Tableau I – Répartition des isoformes dans les gonadotrophines FSH commercialisées,

à l’exclusion de Menopur® du fait de l’activité LH associée et remplacé à titre de
comparaison par l’uFSH HP Bravelle® purifiée selon la même méthodologie par le
même laboratoire.
la follitropine bêta le volumineux radical carboxyle terminal (CTP) de la sous-

3 unité bêta de l’HCG, qui lui confère un maintien prolongé en circulation et une
longue demi-vie d’élimination. Cette modification de la molécule de FSH lui
donne une demi-vie deux à trois fois supérieure à celle de la rFSH ; la dose injec-
tée influe seulement sur le taux plasmatique maximum obtenu, sans modifier la
durée d’action de la gonadotrophine. Son avantage réside dans le fait qu’une seule
administration de corifollitropine assure un effet FSH de sept jours, réduisant ainsi
le nombre d’injections et améliorant le confort des patientes ; en revanche, l’inertie
de ce protocole où il n’est pas possible de moduler les doses avant le 8e jour d’effet
FSH le rend délicat à manier, particulièrement en stimulation classique [7] ; quant
au profil d’isoformes FSH d’Elonva®, il reste celui du Puregon®.
Malgré la grande quantité d’analyses largement contradictoires, qu’elles soient
rétrospectives, prospectives ou des méta-analyses sur le sujet, aucune des prépa-
rations de gonadotrophines à effet FSH ne se montre globalement supérieure aux
autres [8]. On pourrait estimer que les préparations de synthèse mettent particuliè-
rement à l’abri des variations d’activité d’un lot à l’autre d’une même préparation
de FSH ; en réalité, grâce à l’utilisation de larges quantités d’urine et le perfection-
nement des procédés de purification, les préparations urinaires montrent une stabi-
lité d’un lot à l’autre comparable à celle des FSH recombinantes ; de plus, le procédé
« filled by mass » lui-même ne met pas à l’abri de variations de bioactivité d’une
même quantité de protéines [9]. En revanche, l’usage du stylo d’injection avec les
préparations recombinantes permet de fractionner plus facilement les doses, sans
le risque de gaspillage que font courir dans ce domaine les présentations urinaires.
Quelles conséquences thérapeutiques ?
La prise en compte du fait que chaque préparation de FSH est en réalité constituée
d’un panel différent d’isoformes doit amener à diversifier les stratégies de stimulation.
Admettre un plafond de FSH

Les études expérimentales sur le follicule intact isolé montrent un effet délétère de
la FSH sur le développement folliculaire au-dessus d’une certaine concentration de
l’hormone, à rapprocher des moins bons résultats cliniques obtenus en FIV lorsque des
doses élevées sont utilisées [10]. Le choix de préparations plus acides, donc urinaires,
et bénéficiant d’un « plafond » plus élevé lorsque de fortes doses de FSH sont jugées
nécessaires, comme chez les mauvaises répondeuses, pourrait permettre de compenser
dans une certaine mesure cet effet défavorable sur le follicule et son contenu.
Prédire la réponse ovarienne à la FSH

Le profil des isoformes de la FSH étant variable d’une patiente à l’autre, certains
auteurs se sont posé la question de savoir si la distribution de ces glycoformes
n’apporterait pas un nouvel éclairage dans la difficile question des mauvaises
réponses ovariennes. Leurs conclusions sont malheureusement contradictoires et
il faudra encore patienter pour savoir si l’on peut réellement se baser sur la distri-
bution des isoformes de chaque patiente pour adapter la nature et les doses de FSH
à utiliser [11, 12].
Changer de gonadotrophine
Il est envisageable de changer de gonadotrophines de deux manières.
D’une stimulation à l’autre

En prenant en compte un double point de vue.
• Du côté des gonadotrophines, le profil de leurs isoformes étant différent, essen-
tiellement du fait de leur degré de glycosylation mais pas seulement, on peut
estimer sans grand risque de se tromper que chacune des quatre préparations
FSH à notre disposition aura un effet thérapeutique distinct chez chaque patiente,
mais sans doute trop subtil pour être perçu par nos systèmes de monitorage.
• Du côté des patientes, il faut rappeler l’originalité physiologique de chacune
d’entre elles : il est par exemple établi que chaque femme possède son propre profil
de pic préovulatoire de gonadotrophines, ou sa propre réponse à l’administration
d’un agoniste court de la GnRH, ou encore son propre profil d’isoformes de la LH
et de FSH. Il est fortement probable qu’elle possède également une population des
récepteurs à la FSH originale et particulièrement adaptée aux isoformes de FSH
avec lesquelles elle interagit habituellement : il est facile d’imaginer leur capacité
de réagir différemment entre elles à l’administration de la même gonadotrophine.
Différences d’action des diverses gonadotrophines FSH chez la même patiente, et
différences de réaction entre les patientes à la même gonadotrophine FSH sont
susceptibles de s’atténuer ou au contraire de se multiplier lors de l’administration
d’une gonadotrophine FSH donnée chez une patiente donnée, et ce hors de portée
de nos moyens d’investigations actuels. Dès lors, est-il logique de soumettre une
patiente à la même préparation FSH par exemple au cours de quatre tentatives de
FIV ? En attendant les progrès de la pharmacogénomique, qui nous dira peut-être
quel profil d’isoformes convient mieux à une patiente donnée, changer de gonado-
trophine FSH au cours de sa prise en charge thérapeutique constitue un début de
réponse, empirique, certes, mais qui mérite d’être envisagé [13].
Au cours de la même stimulation

Une autre approche consiste à imiter au plus près le cycle physiologique, en
débutant la stimulation par une gonadotrophine FSH à profil plus acide, puis
changer pour une préparation moins acide en période préovulatoire [14]. L’intérêt
potentiel en FIV de ce traitement séquentiel à la fois sur la qualité ovocytaire et sur
le taux de grossesses semble se confirmer [15, 16].
LA LH
Même si l’hormone lutéostimulante détient un rôle physiologique important
dans le développement du follicule dominant dès le milieu de la phase folliculaire,
et capital dans la stéroïdogenèse, les quantités nécessaires sont assez faibles pour
3 que la stimulation ovulatoire thérapeutique puisse se conduire généralement avec
la seule FSH. Ce n’est qu’à partir du moment où le taux endogène de LH tombe
au-dessous d’un certain seuil, estimé à 1,2 UI/l, que l’addition de LH devient
nécessaire pour une croissance folliculaire harmonieuse, situation rencontrée
essentiellement en cas d’anovulation hypogonadotrope, ou dans certaines stimula-
tions multifolliculaires sous agonistes de la GnRH.
La LH n’existe isolément en thérapeutique que sous forme de LH recombinante
(rLH, Lutropine alpha ou Luveris®), produite comme la rFSH par génie génétique
et disponible depuis 2000.
Même si la complexité des isoformes de la LH humaine n’a rien à envier à celle
de la FSH, chaque patiente ayant son propre profil d’isoformes, l’utilisation théra-
peutique de la LH reste trop empirique et confidentielle pour que d’éventuelles
différences aient pu être relevées entre les effets de la LH naturelle et ceux de la
LH recombinante. Rappelons que la LH est également disponible en association
à la FSH :
– LH et FSH urinaires dans les HMG avec un rapport FSH/LH de 1/1
(Menopur®) ;
– LH et FSH recombinantes avec un rapport de 2/1 (Pergoveris®).
L’HCG
L’hormone chorionique gonadotrope, utilisée pour déclencher l’ovulation à la
fin de la stimulation folliculaire, est comme les autres gonadotrophines, désormais
disponible à partir de deux sources.
Extractive
L’HCG existe en grandes quantités dans les urines de femmes enceintes, chez
lesquelles elle est secrétée à partir du sac embryonnaire puis du placenta. Malgré
les différentes étapes de purification, l’HCG urinaire (uHCG) disponible dans le
commerce (Gonadotrophines Chorioniques® 1 500 et 5 000 UI) contient encore,
à côté de protéines résiduelles, la plupart des 15 molécules apparentées à l’HCG
présentes dans l’urine des femmes enceintes, et surtout les fragments bêta-core.
Une étape supplémentaire de nanofiltration permet d’obtenir une HCG urinaire
hautement purifiée (uHCG-HP) débarrassée des protéines résiduelles et injectable
par voie sous cutanée (17).
Recombinante
Dernière gonadotrophine synthétisée et disponible depuis 2001, l’HCG

recombinante ou rHCG (Ovitrelle®), est beaucoup plus pure que l’uHCG,
puisqu’elle ne contient que l’HCG dimère, et ne comporte pas d’autres molécules

de l’HCG naturelle comme l’HCG hypersialysée et son fragment B libre, qui
ont leur propre activité biologique ; beaucoup plus stable également d’un lot à
l’autre, elle est commercialisée en doses de 250 mcg, dont l’effet biologique se
situe entre 5 000 et 10 000 UI uHCG (6 000-6 500 UI environ), sous forme d’un
stylo permettant de fractionner la quantité délivrée par doses de 10 mcg (soit
50-60 UI).
Malgré leurs caractéristiques distinctes, aucune étude ne rapporte de différence
significative entre uHCG et rHCG en clinique humaine, même si elles exerceraient
des effets distincts sur l’endomètre (17-19).
EN PRATIQUE
Il n’existe pas une gonadotrophine meilleure que les autres, mais il se peut
que l’une des préparations à notre disposition soit plus efficace chez une patiente
donnée. Les choix de chaque clinicien sont largement subjectifs et ne reposent sur
aucune base scientifique, puisqu’il n’existe aucun consensus basé sur l’évidence
dans ce domaine, et ne pas hésiter à les remettre en question constituerait pour
chacun une bonne pratique clinique.
La seule certitude est la nécessité d’ajouter de la LH à la FSH lorsque la première
manque réellement, essentiellement en cas d’anovulation hypogonadotrope :
soit sous la forme d’HMG (rapport 1/1) ou de Pergoveris® (rapport 2/1), soit en
associant Luveris® à la FSH pour moduler ce rapport.
RÉFÉRENCES
1. Gordon K (2002) New developments in gonadotropin pharmacology. Reprod Biomed
Online 5: 259-65
2. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine (2008)
Gonadotropin preparations: past, present and future. Fertil Steril (Supl 5) S: 13-20
3. Fostimon EU MRP Registration, data on file, IBSA Laboratories, Lugano (Suisse)
4. Ulloa-Aguirre A, TImossi C (1998) Structure-function relationship of follicle-stimulating
hormone and its receptor. Hum Reprod Update 4: 260-83
5. Harris SD, Anobile CJ, Mc Loughlin JD et al. (1996) Internal carbohydrate complexity
of the oligosaccharide chains of recombinant human follicle-stimulating hormone
(Puregon, Org 32489): a comparison with Metrodin and Metrodin-HP. Hum Reprod
2: 807-11
6. Olijve W, de Boer W, Mulders JW, Wezenbeek PM (1996) Molecular biology and
biochemistry of human recombinant follicle stimulating hormone (Puregon). Mol
Hum Reprod 2: 371-82
7. Rombauts L, Talmor A (2012) Corifollitropin alfa for female infertility. Expert Opin
Biol Ther 12: 107-12
8. AFSSAPS (2007) Les médicaments inducteurs de l’ovulation : les gonadotrophines.
Argumentaire et Recommandations. Actualisation 2007
9. Wolfenson C, Groisman J, Coulto AS et al. (2005) Batch-to-batch consistency of

3 human derived gonadotrophin preparations compared with recombinant prepara-
tions. Repro Med Online 4: 442-54
10. Pal L, Jindal S, Witt BR, Santoro N (2009) Less is more: increased gonadotropin use
for ovarian stimulation adversely influences clinical pregnancy and live birth after in
vitro fertilization. Fertil Steril 89: 1694-701
11. Smeenk JMJ, Braat DDM, Kremer JAM et al. (2006) Follicle-stimulating hormone
isoforms are not useful as pretreatment predictors of outcome in in vitro fertilization:
a pilot study. Fertil Steril 85: 1519-22
12. Letterie GS, Lee JS, Padmanabhan V (2006) Assessment of ovarian reserve by using
the follicle-stimulating hormone isoform distribution pattern to predict the outcome
of in vitro fertilization. Fertil Steril 86: 1547-8
13. Emperaire JC (2009) Savoir changer de gonadotrophine. Gynec Obstet Fertil 37: 291-3
14. Andersen CY (2004) FSH isoform composition of commercial gonadotrophin
preparations: a neglected aspect? Reprod Biomed Online 9: 231-6
15. Pacchiarotti A, Aragona C, Gaglione R, Selman H (2007) Efficacy of a combined
protocol of urinary and recombinant follicle-stimulationg hormone used for ovarian
stimulation of patients undergoing ICSI cycles. J Assist Reprod Genet 9, 400-5
16. Selman H, Paciarotti A, El-Danasouri I (2010) Ovarian stimulation protocols based
on follicle-stimulating hormone glycosylation pattern: impact on oocyte quality and
clinical outcome. Fertil Steril 5: 1782-6
17. Bellavia M, De Geyter C, Streuli I et al. (2013) Randomized controlled trial compa-
ring highly purified (HP-hCG) and recombinant hCG (rhCG) for triggering ovula-
tion in ART. Gynecol Endocrinol 29: 93-7
18. Al Inany H, Alboughar MA, Mansour RT, Proctor M (2005) Recombinant versus
urinary gonadotrophins for triggering ovulation in assisted conception. Human
Reprod 20: 2061-73
19. Papanikolaou Eg Bourgain C Fatemi H et al. (2012) Endometrial advancement after
triggering with recombinant or urinary HCG: a randomized controlled pilot study.
Reprod Endocrinol 21: 50-55
Les préalables à la stimulation
4
L’ovaire n’existe pas en tant qu’entité isolée : il appartient à une patiente unique,
et originale tant dans les réactions de son organisme que dans ses interactions avec
son milieu familial voire socioculturel.
Avant toute stimulation ovulatoire, c’est l’ensemble de ces données qu’il est néces-
saire de prendre en compte, en partant du cercle le plus large pour finir par se
concentrer sur l’ovaire : la recherche d’autres facteurs d’hypofertilité dans le couple,
les particularités de la patiente, et en fin de compte le statut de l’ovaire lui-même.
LA RECHERCHE D’AUTRES FACTEURS D’HYPOFERTILITÉ

La stimulation ovulatoire par les gonadotrophines est une thérapeutique
puissante qui ne doit être engagée qu’à bon escient ; un bilan préalable doit systé-
matiquement s’assurer qu’aucun autre facteur d’hypofertilité au sein du couple ne
va interférer avec son efficacité.
Celui-ci comporte au minimum :
– une évaluation de la fonction utéro-annexielle par hystéro-salpingographie. Un
éventuel doute sur la perméabilité de l’une ou des deux trompes justifie une hystéro-
salpingographie sélective. En cas de confirmation, d’impossibilité ou d’échec, une
cœlioscopie de contrôle est impérative, qui dépiste également d’autres anomalies
pelviennes (adhérences, endométriose pariétale) volontiers ignorées par l’imagerie
conventionnelle. En cas de doute sur l’intégrité de la cavité utérine, une hystéroso-
nographie permettra d’éviter ou au contraire d’indiquer une hystéroscopie ;
– un contrôle de la fertilité du partenaire masculin par un spermogramme, systé-
matiquement complété par un test postcoïtal dans une glaire de bonne qualité,
spontanément ou sous œstradiol.
Une anomalie relative constatée sur l’un de ces examens ne contre-indique pas
la stimulation de l’ovulation, mais implique de la corriger préalablement ou de la
prendre en compte dans la stratégie.
L’ÉVALUATION DU STATUT DE LA PATIENTE

Parmi les facteurs pronostiques habituellement évoqués, il en est deux qui
méritent une attention particulière, l’âge et l’IMC ; mais il faut également être
attentif à un éventuel contexte pathologique ou à la prise de certains médicaments.
4 L’âge
Un âge relativement avancé ne constitue pas en soi une contre-indication à

la stimulation de l’ovulation, sauf en cas de taux plasmatiques de FSH constam-
ment augmentés. Le déclin des performances conceptionnelles après 38 ans, même
en cas d’ovulation normale, a été largement confirmé dans les conditions quasi
expérimentales de la FIV ou de l’IAD, et doit être pris en compte dans les stratégies
thérapeutiques mises en place chez ces patientes. Même s’il n’existe pas d’étude sur
les variations du seuil de FSH en fonction de l’âge, on observe fréquemment en
pratique des réponses ovariennes diminuées chez les femmes de plus de 38-40 ans
aux doses de FSH habituellement utilisées, bien que de larges variations indivi-
duelles soient possibles.
Paradoxalement, l’âge ne semble pas influencer de la même façon le pronostic
conceptionnel selon le type d’anovulation : en cas d’OMPK, par exemple, le temps
peut devenir un allié car les taux de grossesse sous gonadotrophines sont meilleurs
après 36 ans, peut-être grâce à la réduction de la taille de la cohorte des follicules
préantraux avec l’age.
Le poids
La stimulation de l’ovulation ne devrait être entreprise, dans l’idéal, que chez

des patientes ayant un indice de masse corporel normal, les déviations pondérales
en plus ou en moins étant susceptibles de faire apparaître des difficultés supplé-
mentaires.
L’insuffisance pondérale
L’insuffisance pondérale évolue généralement dans le cadre de conduites
alimentaires sous- tendues par un contexte psycho-existentiel difficile. L’indica-
tion de stimulation de l’ovulation doit être posée avec prudence, d’autant que la
normalisation de la courbe pondérale ne s’accompagne pas toujours d’une reprise
spontanée de l’ovulation. La stimulation est souvent délicate à conduire en cas
de faible poids, avec une marge de sécurité réduite : elle expose à des réactions
ovariennes plus difficiles à prévoir et ne doit être poursuivie qu’en cas de stabilité
pondérale et psychologique.
L’excès pondéral
L’excès pondéral affecte une forte proportion de patientes anovulatoires. Il est
établi qu’en cas d’obésité, même modérée (IMC < 28), la réponse aux gonado-
trophines est émoussée, phénomène partiellement explicable par un possible effet
dépôt dans les tissus infiltrés de graisse, et qui nécessite souvent une posologie
quotidienne plus élevée sur une durée plus longue, même par voie IM. La ferti-
lité spontanée de ces patientes est plus faible, et leur risque de fausses couches
Les préalables à la stimulation 51
spontanées et de morbidité périnatale accru. Même s’il apparaît que leurs chances
de grossesses évolutives reste en fin de compte voisines de celles des femmes de
poids normal, du moins en PMA, il reste impératif de tenter d’obtenir une réduc-
tion pondérale préalable à toute stimulation par une prise en charge hygiéno-
diététique appropriée [1] : une perte de poids de 2 à 5 % suffit en effet pour
rétablir une ovulation spontanée chez près de la moitié des patientes anovula-
toires dans les six mois [2]. Il est toutefois illusoire d’espérer obtenir un amaigris-
sement significatif et durable chez beaucoup de ces patientes, qui ont déjà une
longue histoire de pertes et de reprises de poids successives, au fil des occasions
de motivation puis de démotivation de leur existence, et même en balance avec un
ardent désir de grossesse. Plutôt que de refuser la prise en charge d’une patiente
pour cause de surpoids, ce qui constituerait pour elle un échec de plus, mieux
vaut établir avec elle un contrat de stabilité pondérale : la patiente est pesée à
chaque rendez-vous de monitorage, et la stimulation interrompue si nécessaire
jusqu’au respect du poids convenu tout en combattant l’idée que « les hormones
font grossir ».
Chez les patientes atteintes d’OPK, l’obésité est souvent associée à une insulino-
résistance périphérique responsable d’un hyperinsulinisme, qui constitue un
facteur de risque indépendant de l’obésité elle-même. La réduction pondérale,
souvent difficile à obtenir, est donc impérative avant la stimulation de l’ovulation,
et pourrait être facilitée comme la stimulation elle -même par la metformine en
cas d’hyperinsulinisme associé [3].
En cas de succès, la grossesse chez la femme obèse reste une grossesse à risque, et
ce d’autant plus que le surpoids est important : hypertension, diabète et complica-
tions fœtales grèvent parfois lourdement l’avenir de ce succès apparent : stimuler
l’ovulation, c’est aussi s’assurer préalablement de ne pas engager la patiente dans
une démarche à risque déraisonnable.
Un contexte pathologique
L’initiation d’une stimulation ovulatoire est une bonne occasion de revenir sur
la consommation délétère envers la qualité ovocytaire – entre autres – de l’alcool,
du tabac et des toxiques divers. Il est par ailleurs important de tenir compte dès le
début de la prise en charge de tout facteur de risque associé.
Les maladies chroniques

Les maladies chroniques dont sont affectées certaines patientes (affec-
tions démyélinisantes, rectocolite hémorragique, comitialité, affections cardio-
vasculaires…) et qui ne contre-indiquent pas la survenue d’une grossesse
s’accommodent généralement d’un stimulation ovulatoire normalement conduite.
Il convient dans tous les cas de se rapprocher préalablement du spécialiste qui suit
la patiente pour dépister des risques spécifiques : il est par exemple crucial d’éviter
le moindre risque d’hyperstimulation chez une femme porteuse d’une anomalie
de la coagulation.
En cas d’antécédents de cancer extra-ovarien

4
En cas d’antécédents de cancer extra-ovarien, il est parfois difficile de comprendre
pourquoi le même oncologue qui autorise une grossesse contre-indique en même
temps toute stimulation ovulatoire : la stimulation monofolliculaire produit des
taux d’œstradiol voisins de ceux du cycle spontané ; de même, en cas de FIV, les
taux d’œstradiol atteints pendant moins d’une dizaine de jours après une « frien-
dly stimulation » sont sans commune mesure avec ceux qui baigneront la patiente
pendant plusieurs mois de grossesse. Cet aspect du principe de précaution doit
donc être discuté au cas par cas avec l’oncologue en charge de la patiente, pour
éventuellement adapter la stimulation.
Les prises médicamenteuses

Les prises médicamenteuses au long cours sont à répertorier soigneusement,
même si elles n’affectent pas directement la stimulation, ne serait-ce que pour
aborder avec le médecin traitant ou le spécialiste concerné leur gestion en début
de grossesse : cytotoxiques, interféron, médicaments psycho-actifs…
L’ÉVALUATION DU STATUT DE L’OVAIRE

Elle est fondamentale, en ce qu’elle va déterminer notamment la richesse de
l’ovaire en ovocytes, donc sa sensibilité à la stimulation et, dans une certaine
mesure, son pronostic.
Le stock d’ovocytes décroît depuis la vie intra-utérine jusqu’à la ménopause.
En ce qui concerne la période d’activité génitale, la quantité moyenne d’ovo-
cytes passe d’environ de 100 000 à 20 ans à 30 000 à 30 ans et 8 000 à 40 ans
[4]. Même s’il existe au sein de l’ovaire de la femme des cellules germinales
souches capables de se multiplier et de se différencier en follicules fonctionnels,
la réserve ovarienne doit encore être considérée comme finie dans l’état actuel
des connaissances [5].
Cette évaluation s’effectue précisément autour du 3e jour du cycle ou (J2-J4) sur
des critères à la fois échographiques et hormonaux, qui constituent le bilan de
réserve ovarienne.
Les marqueurs hormonaux
Le taux de FSH
Le taux de FSH a été, et reste encore le premier utilisé, car ses valeurs augmen-
tent avec le déclin du stock folliculaire ; mais la corrélation entre ces deux variables
est loin d’être régulière, d’autant que le taux de FSH est largement fluctuant. Si un
taux constamment élevé de FSH (> 15 UI/l) signe incontestablement une insuf-
fisance ovarienne débutante, les valeurs modérément élevées demandent à être
interprétées avec beaucoup de prudence :
– la sécrétion de FSH est pulsatile, toutes les 90 minutes en phase folliculaire,

et il serait nécessaire de disposer d’un dosage sur trois prélèvements poolés à
20 minutes d’intervalle, ce qui n’est pratiquement jamais le cas ;
– les fourchettes normales des taux de FSH varient selon les laboratoires et les
trousses utilisées, les valeurs hautes étant comprises entre 9,5 et 12 UI/l ;
– un dosage anormal se répète en revanche volontiers sur des cycles successifs ; la
constatation de taux parfois normaux, et d’autres fois élevés, revêt en pratique
la même valeur d’alerte d’une insuffisance ovarienne débutante. Chez ces
patientes, lorsqu’une stimulation est tentée sur un cycle montrant une valeur de
FSH normale à J3, le résultat est généralement aussi décevant que lorsqu’elle est
conduite au cours d’un cycle avec un taux initial élevé de FSH ;
– certaines patientes montrent des capacités conceptionnelles normales en
présence de taux de FSH modérément élevés (12-15 UI/l) : il peut simple-
ment s’agir d’une situation physiologique dans le cadre du polymorphisme du
récepteur à la FSH ; face à cette constatation chez une patiente jeune, et avant
de commencer à parler de don d’ovocyte, il ne faut pas renoncer à un essai
de stimulation qui peut simplement nécessiter des doses de gonadotrophines
supérieures pour réussir.
Le taux de FSH n’est pas bien corrélé avec la qualité ovocytaire : le pronostic
conceptionnel est meilleur chez les femmes de moins de 35 ans montrant des taux
de FSH modérément élevés que chez les patientes de la quarantaine avec des taux
de FSH normaux [6]. La formule de Toner reste d’actualité : si le dosage de FSH
marque l’importance du stock folliculaire, c’est l’âge chronologique qui reste le
meilleur marqueur de la qualité ovocytaire [7] ; les dosages dynamiques de FSH
destinés à affiner l’interprétation d’un taux de base limite par l’administration de
clomiphène ou d’un agoniste de la GnRH ont rapidement déçu, à la fois du fait
de la lourdeur et de la complexité de leur réalisation et de leur interprétation, et
aussi de leur caractère finalement peu discriminant par rapport au simple dosage
de base [8]. Il en est de même du test Effort, destiné à apprécier l’augmentation
de la sécrétion d’œstradiol par l’ovaire après administration de FSH, simple clone
du test de Netter déjà décrit en 1968, et avantageusement remplacé par un essai de
stimulation en situation réelle [9].
L’œstradiol
L’œstradiol n’est pas en lui-même un marqueur valable de la réserve ovarienne ;
en revanche, son dosage doit toujours être effectué concomitamment avec celui
de la FSH : une insuffisance ovarienne débutante peut s’accompagner de valeurs
élevées d’œstradiol à J3 (> 70 pg/ml) qui, par feed-back négatif, peuvent normali-
ser en l’abaissant le taux de FSH ;
L’inhibine B
L’inhibine B est une glycoprotéine de la famille du TGF bêta, produite par
les cellules de la ganulosa sous l’action de la FSH, dont elle inhibe à son tour la
sécrétion hypophysaire par feed-back négatif. Le fait que ses taux évoluent en sens
inverse de ceux de FSH l’a fait considérer un moment comme un bon marqueur
de la réserve ovarienne ; mais son caractère fluctuant, et surtout peu discriminant

4 au fil des études, rend son intérêt très relatif.
L’hormone antimullérienne
L’hormone antimullérienne (AMH), autre glycoprotéine de la famille du TGF
bêta, est considérée aujourd’hui comme le meilleur marqueur hormonal de la
réserve ovarienne. Secrétée par les follicules de moins de 4 à 6 mm de diamètre,
taille à partir de laquelle ils deviennent sensibles à la FSH, cette hormone limite le
passage des follicules primordiaux vers les follicules primaires et diminue la sensi-
bilité des follicules antraux à la FSH.
Sa sécrétion est stable tout au long du cycle ovarien, contrairement aux autres
marqueurs hormonaux, et ses valeurs restent reproductibles d’un cycle à l’autre
[10]. On considère qu’un taux d’AMH supérieur à 2 ng/ml marque une bonne
réserve ovarienne ; toutefois, ces valeurs souffrent encore d’une grande hétérogé-
neité dans la qualité des trousses de dosage disponibles. L’AMH n’a en revanche
pas de valeur pronostique quant au taux de grossesse, ni diagnostique quant à la
qualité ovocytaire [11].
L’interprétation et l’intégration de ces marqueurs biologiques de la réserve
ovarienne dans la stratégie de prise en charge d’un couple infertile doivent se faire
avec un certain recul et beaucoup de prudence, car il ne s’agit que de données
statistiques, qui peuvent toutes se trouver en défaut chez une femme donnée
[12]. Dans l’étude rétrospective de Hall, par exemple, ayant porté sur 78 patientes
enceintes par FIV, la moitié d’entre elles montraient des valeurs altérées à la fois
de FSH et d’inhibine B [13].
Les marqueurs échographiques
Le compte des follicules antraux

Le compte des follicules antraux (CFA), effectué comme les marqueurs biolo-
giques à J3, est maintenant facilité par les sondes endovaginales à haute fréquence,
qui permettent d’individualiser les follicules dès la taille de 2 mm. Elles permettent
un regard direct sur la cohorte folliculaire, avec peu de variations intra- ou inter-
opérateur. Parmi les marqueurs biologiques, c’est avec l’AMH que le CFA est le
mieux corrélé [14].
Le CFA est défini par le nombre total de follicules à partir de 2 mm vus sur
les deux ovaires ; on le considère comme normal lorsqu’il atteint ou dépasse 10
(ovaires normofolliculaires), la réponse ovarienne pouvant devenir problématique
pour des valeurs de CFA inférieures, et franchement mauvaise au-dessous de 5
(ovaires paucifolliculaires) [15]. L’échographie 3D apporte peu au CFA, parfaite-
ment accessible à l’échographie 2D conventionnelle. Un grand nombre de folli-
cules visibles au sein de chaque ovaire (> 15) définit les ovaires multifolliculaires
et les ovaires micropolykystiques (OMPK), qu’il conviendrait de distinguer car
leurs réactions à la stimulation risquent d’être différentes. Des follicules de toutes
tailles répartis dans la totalité de l’ovaire définissent plutôt les ovaires multifolli-
culaires, alors que des petits follicules pressés sous la corticale, en présence d’un
stroma plus dense, sont en faveur d’ovaires micropolykystiques. En pratique, il
est parfois difficile de les différentier à coup sûr, la définition des OMPK selon la
dernière conférence de consensus restant assez floue, le nombre limite supérieur
de follicules visibles dans chaque ovaire augmentant régulièrement avec les
progrès techniques [14]. C’est en dernier ressort le comportement de ces ovaires
sous stimulation selon un protocole step-up classique, réponse normale ou explo-
sive, qui donne la réponse.
La taille des follicules

La taille des follicules au sein du CFA a aussi son importance, les petits follicules
(< 5 mm) ayant une meilleure valeur prédictive d’une bonne réponse ovarienne
que les plus gros (5-10 mm) [16].
Le volume ovarien
Enfin, le volume ovarien a aussi été proposé comme marqueur de la réserve
ovarienne [17]. S’il est de réalisation facile, cet examen reste peu discriminant et
n’apporte finalement pas de renseignements supplémentaires par rapport au CFA.
Quelles sont en pratique les indications de l’évaluation de la réserve ovarienne ?
Un bilan de réserve ovarienne n’est pas toujours indispensable à la prise en

charge d’une infertilité du couple.
En stimulation monofolliculaire ou paucifolliculaire

En stimulation monofolliculaire ou paucifolliculaire, un bilan de réserve
ovarienne de première intention n’apparaît pas impératif avant 35 ans, sauf en
cas d’antécédents d’agression ovarienne (chimiothérapie, chirurgie pelvienne…)
ou d’endométriose : il peut le devenir en deuxième intention en cas de mauvaise
réponse, ou d’aspect paucifolliculaire ovarien. À partir de 35 ans, mieux vaut effec-
tuer un premier dépistage sur le CFA et le dosage de FSH corrigé par celui de
l’œstradiol (le dosage de l’AMH n’est actuellement pas pris en charge) quitte à le
compléter si nécessaire, afin de dépister une éventuelle baisse de chances possible
de la patiente et adapter la stratégie en conséquence.
En stimulation multifolliculaire
En stimulation multifolliculaire, le bilan de la réserve ovarienne est toujours
utile, quel que soit l’âge de la patiente, tant pour déterminer la dose de gonado-
trophine de départ, que pour estimer la réponse ovarienne et l’importance de la
cohorte disponible ; elle peut se limiter au CFA et au dosage de l’AMH.
RÉFÉRENCES
4
1. Koning AM, Mutsaerts MA, Kuchenbecker WK et al (2012) Complications and out-
come of assisted reproduction technologies in overweight and obese women. Human
Reprod 27: 457-67
2. Clark AM, Ledger W, Galletly C et al. (1995) Weight loss results in significant impro-
vement in pregnancy and ovulation rates in anovulatory obese women. Human
Reprod 10: 2705-12
3. Cheang KI, Nestler JE (2004) Should insulin-sensitizing drugs be used in the treat-
ment of polycystic ovary syndrome? Reprod Biomed Online 8: 440-7
4. Block E (1952) Quantitative morphological investigations of the follicular system in
women: variations at different ages. Acta Anat 14: 108-23
5. White Yar, Woods DC, Yashushi-Takai I et al. (2012) Oocyte formation by mito-
tically active germ cells purified from ovaries of reproductive-age women. Nature
Medicine 18: 413-21
6. Luna M, Grunfeld L, Mukherjee T, et al. (2007) Moderatelely elevetated levels of
basal follicle-stimulating hormone in young patients predict low ovarian response,
but should not be used to disqualify patients from attempting in vitro fertilization.
Fertil Steril 87: 782-7
7. Toner JP (2003) Age = egg quality, FSH level = egg quantity. Fertil Steril 79: 491
8. Merviel P, Lourdel E, Cabry R et al. (2009) L’exploration de la réserve ovarienne
dans le bilan d’infertilité. La Lettre du Gynécologue 343: 31-6
9. Netter A, Salomon Bernard Y, Millet D (1968) Test de stimulation ovarienne par les
HMG. In : Les Gonadotrophines d’origine humaine, Byla-Searle Ed, Paris, p. 31-41
10. Franchin R, Schonauer LM, Gighini C et al. (2003) Serum anti-Mullerian hormone
is more strongly related to ovarian follicular status than serum inhibin B, œstradiol,
FSH and LH on day 3. Hum Reprod 18: 323-7
11. Berwanger DA, Silva AL, Even M, Grynberg M, et al. (2010) Hormone antimullé-
rienne : acteur et marqueur de la folliculogenèse. Gynecol Obstet Fertil 38 : 471-4
12. Loh JS, Maheshwari A (2011) Anti-Müllerian hormone – is it a crystal ball for pre-
dicting ovarian ageing? Hum Reprod 26: 2925-32
13. Hall JE, Welt CK, Cramer DW (1999) Inhibin A and Inhibin B reflect ovarian func-
tion in assisted reproduction but are less useful at predicting outcome. Hum Reprod
14: 409-15
14. Dewailly D, Gronier H, Poncelet E, et al. (2011) Diagnosis of polycystic ovary syn-
drome (PCOS): revisiting the threshold values of follicle count on untrasound and the
serum AMH levels for the definition of polycystic ovaries. Hum Reprod 26: 3123-29
15. Muttukrishna S, Mc Garrigle H, Wakim R, et al. (2005) Antral follicle count, anti-
mullerian hormone and inhibin B: predictors of ovarian response in assisted repro-
ductive technology? BJOG 112: 1384-90
16. Klinkert ER, Broekmans F, Looman CV, et al. (2005) The antral count is a better
marker than basal follicle-stimulating hormone for the selection of older patients
with acceptable pregnancy prospects after in vitro fertilization. Fertil Steril 83: 811-14
17. Syrop CH, Dawson JD, Husman KJ, et al. (1999) Ovarian volume may predict assis-
ted reproductive outcomes better than follicle stimulating hormone concentration on
day 3. Hum Reprod 14: 1752-56
La surveillance
5
La surveillance du traitement inducteur de l’ovulation (ou monitorage), à la fois

morphologique et fonctionnelle, doit permettre de naviguer entre stimulation insuffi-
sante et stimulation excessive. Les impératifs de cette surveillance ne sont pas les mêmes
pour la stimulation monofolliculaire ou paucifolliculaire d’une part, et la stimulation
multifolliculaire d’autre part. Elles partagent toutefois des principes communs.
LA SURVEILLANCE HORMONALE (OU FONCTIONNELLE)

Si le dosage rapide de l’œstradiol plasmatique reste le seul indispensable, le
monitorage hormonal peut être affiné par l’apport des valeurs de la progestérone
et/ou de la LH.
Le dosage de l’œstradiol
Le dosage de l’œstradiol plasmatique est le paramètre principal ; il mesure la

sécrétion du follicule dominant, mais aussi celle de follicules plus petits qui se
développent à des degrés divers sous l’influence des gonadotrophines adminis-
trées : c’est pourquoi le taux d’œstradiol préovulatoire est plus élevé sous stimula-
tion qu’au cours du cycle naturel.
Au cours du cycle physiologique, la sécrétion d’œstradiol débute au 6e jour du
cycle par le follicule devenant dominant, puis augmente régulièrement jusqu’au
pic préovulatoire, où il est compris entre 150 et 250 pg/ml.
Le dosage concomitant de la progestérone
Le dosage concomitant de la progestérone est une bonne précaution, car il consti-

tue également un paramètre de la qualité de la stimulation : elle doit rester inférieure
à 1 ng/ml tout au long de la phase préovulatoire. Une progestérone qui s’élève
au-dessus de cette valeur au cours de l’administration des gonadotrophines indique :
• soit une ovulation passée inaperçue entre deux contrôles ;
• soit une stimulation qui se déroule anormalement, alors même que le taux d’œstra-
diol et le développement folliculaire à l’échographie peuvent paraître satisfaisants :
– lutéinisation intempestive du follicule prémature sous l’action de pics erratiques

5 de LH ;
– passage dans la circulation de progestérone sécrétée par les cellules de la granu-
losa sous l’action de la FSH : cette sécrétion physiologique diffuse normale-
ment vers la thèque interne pour y être transformée en androgènes, eux-mêmes
précurseurs des œstrogènes, sous l’action de la LH ; en cas de déficit en LH,
cette sécrétion de progestérone par les cellules de la granulosa peut passer dans
la circulation.
Cette sécrétion intempestive de progestérone entraîne également une insuffisance
de glaire et des anomalies du développement endométrial souvent repérables à
l’échographie, et doit faire abandonner le cycle. Il s’agit généralement d’un épisode
accidentel, les cycles précédents s’étant bien déroulés, et qui ne doit pas entraîner
automatiquement de modification du traitement ; en revanche, lorsqu’il se répète,
ce scénario doit inciter à changer de protocole ou de type de gonadotrophine.
Enfin la constatation d’un taux de progestérone nettement élevé (> 5 ng/ml) dès
le premier contrôle de monitorage doit faire soupçonner un début de grossesse au
cours du cycle précédent, même s’il a paru se terminer par des règles normales, et
demander un dosage d’HCG de précaution.
Le dosage de la LH
Le dosage de la LH, impératif en cas d’insémination, peut également être

précieux en cas de stimulation simple dans certaines situations où un seul rapport
sera possible, de manière à savoir si le processus ovulatoire s’est déjà initié sponta-
nément avant l’administration d’HCG (signe de maturité optimale du follicule) ou
si c’est l’injection d’HCG qui va déclencher l’ovulation :
– une élévation de LH avec un début d’augmentation concomitante de la proges-
térone indique qu’un déclenchement spontané de l’ovulation a eu lieu dans les
12 à 24 heures précédentes, et que celle-ci va se produire d’ici le lendemain ; ce
déclenchement ne peut plus être bloqué par un antagoniste de la GnRH ;
– une élévation de LH au-dessus du double de sa valeur basale sans augmentation
de la progestérone indique le tout début du déclenchement spontané, donc une
ovulation dans la journée du surlendemain, sensiblement comme après l’admi-
nistration d’HCG ; ce déclenchement peut encore être sinon bloqué, du moins
retardé par l’administration d’un antagoniste.
LA SURVEILLANCE ÉCHOGRAPHIQUE (OU MORPHOLOGIQUE)

L’échographie pour surveillance de la stimulation ovulatoire s’effectue de préfé-
rence par voie endovaginale, où la sonde est pratiquement en contact avec les
organes à examiner.
L’échographie en 2D habituelle permet de visualiser le nombre de follicules et leur
siège, puis leur vitesse de croissance, leur morphologie et leur échogénicité ; elle
La surveillance 59
permet ainsi de comprendre pourquoi le même taux d’œstradiol plasmatique peut

correspondre à plusieurs types de cohorte folliculaire. Elle montre aussi l’épaisseur
et l’échogénicité de l’endomètre, ainsi que l’existence d’une sécrétion de glaire.
Les follicules ovariens
Ils apparaissent comme des structures transsoniques au niveau de l’ovaire ; on

détermine le diamètre moyen de chaque follicule en faisant la moyenne de deux
diamètres perpendiculaires, les repères étant au contact de la paroi interne du folli-
cule [1].
Au cours du cycle physiologique, le follicule sélectionné apparaît à J6, où il mesure
10 mm, puis croît de 1 à 2 mm par jour jusqu’à J10, où il mesure 15 mm ; sa crois-
sance atteint alors 2,5 mm par jour jusqu’à l’ovulation, et peut encore s’accélérer
dans les dernières heures. Le follicule mûr mesure alors 20-23 mm de diamètre [2].
L’endomètre
Son aspect et son épaisseur varient au cours du cycle et sous stimulation ovula-
toire ; l’épaisseur de la muqueuse se mesure près du fond utérin.
De quasi virtuel en fin de règles (< 4 mm), l’endomètre s’épaissit au cours du cycle
physiologique de 1,5 mm par jour de J4 à J10 pour atteindre 8 à 10 mm à J12 ; il
présente alors un aspect hypoéchogène en trois feuillets (en « grain de café ») qu’il
perd après l’ovulation pour devenir hyperéchogène sous l’effet de la progestérone,
laquelle stoppe également sa croissance en épaisseur (figs. 1 et 2) [3].
L’échographie 3D, d’apparition plus récente et moins opérateur dépendante, n’a
d’intérêt potentiel que dans les stimulations multifolliculaires, où les follicules
sont plus volontiers déformés, ce qui peut altérer la relation entre la mesure du
diamètre moyen et le volume folliculaire réel [4]. L’avenir dira quel sera l’apport
éventuel de cette technologie dans le monitorage de routine.
Fig. 1 – Endomètre préovulatoire à 3 feuillets Fig. 2 – Endomètre échogène postovula-

« en grain de café ». (Document B. Broussin). toire, avec la vascularisation endométriale en
Doppler couleur. (Document B. Broussin).
Si des expériences de stimulation avec monitorage exclusivement échographique

5 ou hormonal, voire totalement aveugles, ont été publiées, elles ne concernent que
les stimulations multifolliculaires en vue de FIV, et ne peuvent revendiquer qu’une
valeur de démonstration de faisabilité [5]. Seul le double contrôle échographique
et hormonal peut actuellement garantir à la patiente les meilleures chances d’une
ovulation de qualité sans risque excessif ; lui seul permet de suivre les trois règles
de base de la stimulation lorsqu’elle doit être poursuivie, les critères de déclenche-
ment n’étant pas encore atteints :
– si le taux d’œstradiol évolue harmonieusement avec le(s) diamètre(s)
folliculaire(s), la posologie de FSH reste inchangée ;
– si le taux d’œstradiol est en avance sur la croissance folliculaire, la posologie de
FSH doit être réduite ;
– si le taux d’œstradiol est en retard sur le développement folliculaire, la posologie
de FSH peut être augmentée, à moins qu’il ne s’agisse d’un déficit en LH.
Les critères de maturité folliculaire et de déclenchement ovulatoire, variables selon
le type de stimulation, seront précisés dans les chapitres correspondants.
MONITORER APRÈS HCG ?

L’attention du clinicien, mobilisée pendant toute la durée de la stimulation
folliculaire, disparaît généralement dès qu’HCG est administrée, comme si le
déroulement harmonieux de la seconde partie du cycle allait de soi. La qualité du
corps jaune est certes étroitement dépendante de celle de la phase de maturation
folliculaire, mais il faut reconnaître que les critères préovulatoires de monitorage
échographiques et hormonaux disponibles ne représentent qu’une approximation
grossière de la maturité folliculaire et surtout ovocytaire réelle ; on conçoit ainsi
que l’administration d’HCG sur un follicule immature ou postmature entraîne de
faibles chances conceptionnelles.
L’observation d’une phase lutéale de longueur normale, d’un décalage thermique
franc avec un plateau de 12 à 14 jours, et/ou d’un taux de progestérone plasma-
tique supérieur à 10 ng/ml 7 à 9 jours post-HCG sont de bons critères d’une
phase lutéale normale. La rupture folliculaire, en revanche, est moins bien
documentée.
Les progrès de l’échographie ont permis de confirmer la réalité du LUF syndrome,
qui dans certaines études affecte jusqu’à 40 % des cycles déclenchés avec HCG
[6]. Plus récemment, le Doppler couleur énergie a permis de distinguer par sa
vascularisation caractéristique un corps jaune kystique d’un follicule non rompu
[7] ; dans ce dernier cas, une nouvelle administration d’HCG est susceptible de
provoquer la rupture folliculaire et de rétablir les chances de conception. Un tel
contrôle au 3e jour post-HCG est justifié dès le premier cycle de traitement, ou
en cas de stimulations de bonne qualité apparente mais qui restent infructueuses
(figs. 3-5).
La surveillance 61
Fig. 3 – Corps jaune intraparenchymateux en échographie conventionnelle (A) et révélé par le

Doppler couleur (B). (Documents B. Broussin).
A B
Fig. 4 – Image de follicule résiduel 72 heures après HCG (A) : le Doppler couleur montre la vascu-
larisation caractéristique d’un corps jaune kystique (B). (Documents B. Broussin).
Fig. 5 – Image de follicule résiduel 72 heures après HCG : kyste fonctionnel ou follicule non rompu
sans vascularisation au Doppler couleur. (Document B. Broussin).
RÉFÉRENCES
1. Duijkers IJ, Louwe LA, Braat DD, Klippig C (2004) One, two or three: how many
directions are useful in transvaginal ultrasound measurement of ovarian follicles?
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 117: 60-3
2. Bakos O, Lundkvist O, Wide L, Bergh T (1994) Ultrasonographical and hormonal
description of the normal ovulatory menstrual cycle. Acta Obstet Gynecol Scand 73:
790-16
3. Broussin B (2007) The clinical value of ultrasound for endometrial receptivity assess-
ment in Assisted Reproductive Techniques (ART) procedures. Gynecol Obstet Fertil
35: 570-15
4. Salama S, Torre A, Paillusson B, et al. (2011) Le monitorage de l’ovulation : passé,
présent et perspectives. Gynecol Obstet Fertil 39: 245-54
5. Wiser A, Gonen O, Ghetler Y et al. (2012) Monitoring stimulated cycles during in
vitro fertilization treatment with ultrasound only – preliminary results. Gynec Endo-
crinol 28: 429-31
6. Check JH, Nazari A, Barnea ER, et al. (1993) The efficiency of short term gonado-
tropin releasing hormone agonists versus human chorionic gonadotropin to enable
oocyte release in gonadotropin stimulated cycles. Hum Reprod 8: 568-71
7. Miyazaki T, Tanaka M, Miyakoshi K, et al. (1998) Power and colour Doppler ultra-
sonography for the evaluation of the vasculature of the human corpus luteum. Hum
Reprod 13: 2836-41
Déclencher l’ovulation
6
L’ovulation consiste en la rupture du follicule mûr à son apex, laissant échapper par
le stigma son contenu avec l’ovocyte. Entre la décharge des gonadotrophines qui initie
le processus et la rupture folliculaire elle-même, il s’écoule un intervalle de temps de
l’ordre de 36 à 40 heures pendant lequel des changements irréversibles s’accomplissent,
reprogrammant l’ensemble des cellules de la structure, dont l’ovocyte : reprise de la
méiose, altération de la paroi folliculaire et début de lutéinisation.
LE PROCESSUS OVULATOIRE
La maturation ovocytaire
La décharge préovulatoire de gonadotrophines provoque la reprise de la méiose

du noyau de l’ovocyte, bloqué depuis la vie intra-utérine au stade prophase de la
première division méiotique ; le premier globule polaire est émis, puis la méiose
s’arrête à nouveau au stade métaphase de la deuxième mitose, et ne reprendra son
cours qu’à l’occasion d’une éventuelle fécondation. La maturation cytoplasmique
s’effectue parallèlement, marquée notamment par l’apparition de granulations qui
migrent en position sous-corticale.
La rupture folliculaire
Elle résulte directement de modifications biochimiques, responsables à la fois

d’un affaiblissement de la paroi du follicule et d’une augmentation de sa pression
interne. Le pic de gonadotrophines inhibe la synthèse des composants de la
membrane basale et stimule les enzymes protéolytiques, concourant ainsi à la fragi-
lisation de la paroi folliculaire ; il induit également la dégradation enzymatique de
protéines volumineuses du liquide folliculaire en nombreuses molécules nouvelles,
provoquant ainsi une augmentation de la pression osmotique responsable d’un
drainage aqueux vers le follicule, qui augmente de volume. Cette dilatation assez
brutale intervenant sur une paroi par ailleurs fragilisée provoque la rupture
folliculaire et permet l’ovulation [1].
La cascade d’événements successifs qui se produisent à l’intérieur du follicule
permet d’expliquer le temps de latence entre le début de la décharge préovulatoire
des gonadotrophines d’une part, et la rupture de la paroi folliculaire d’autre part ;
elle permet aussi d’expliquer qu’une perturbation de ce processus à l’un quelconque

6 de ses niveaux puisse aboutir au follicule lutéinisé non rompu (LUF syndrome).
La lutéinisation folliculaire
Elle débute en réalité peu avant l’ovulation, mais ce n’est qu’après celle-ci que se
produit l’irruption de vaisseaux à partir de la thèque interne dans la granulosa aupara-
vant avasculaire du follicule affaissé. La glande lutéale, ou corps jaune, ainsi formée
poursuit sa sécrétion d’œstradiol qui, après quelques jours de réduction liée aux pertur-
bations de la rupture folliculaire, retrouve son niveau préovulatoire avant de décliner
à nouveau. Surtout, la nouvelle glande endocrine ainsi formée secrète des taux élevés
de progestérone (> 10 ng/L) avant de décliner également en fin de cycle menstruel. La
disparition du corps jaune est programmée après 12-14 jours, essentiellement par des
phénomènes d’apoptose, à moins qu’il ne soit soutenu par la sécrétion exponentielle
d’HCG d’un embryon qui s’est implanté une semaine plus tôt.
LE DÉCLENCHEMENT SPONTANÉ DE L’OVULATION

Il est assuré par une décharge préovulatoire de gonadotrophines FSH et LH,
elle-même secondaire à une augmentation de la sécrétion de GnRH dans le
système porte hypothalamo-hypophysaire (fig. 1).
Fig. 1 – Pic préovulatoire de GnRH et de gonadotrophines. Noter la quasi-désensibilisation

secondaire de l’hypophyse secondaire à la sécrétion soutenue de GnRH [31].
Déclencher l’ovulation 65
Au cours du cycle physiologique
C’est le profil de l’onde de LH qui a été le mieux étudié : il s’étale sur une
durée de 48 heures en moyenne, avec une phase ascendante de 14 heures, suivie
d’un plateau d’une dizaine d’heures, puis d’une phase descendante de 24 heures
[2]. Bien que quelques variations soient possibles d’un cycle à l’autre, ce profil est
surtout variable entre les femmes, chacune paraissant avoir son propre profil de
pic préovulatoire [3]. Cette décharge de LH est par ailleurs caractérisée par deux
paramètres (fig. 2) :
– son amplitude : le pic de LH est compris entre 25 et 150 mUI/ml, amplitude qui
paraît directement corrélée avec la probabilité de conception au cours du cycle ;
– sa durée : généralement fonction de l’amplitude, elle est également corrélée à la
probabilité de conception de manière encore plus significative [4].
La signification physiologique de la décharge de FSH, synchrone mais de plus
faible amplitude (5 à 12 UI/l), est plus mal connue, bien que le rôle de la FSH
dans l’expansion contemporaine de l’ovulation du cumulus oophorus, dépourvu
de récepteurs à la LH, soit bien établi. Chez la femme, il est possible de déclencher
l’ovulation (au moins la reprise de la méiose) en FIV avec la seule FSH [5] ; de
même, l’addition d’un bolus de FSH au moment de l’administration d’HCG serait
suivie d’une meilleure qualité ovocytaire et embryonnaire [6]. Il est donc probable
que les deux gonadotrophines agissent en synergie au cours du pic préovulatoire,
et qu’elles cumulent leurs effets pour optimiser le processus de l’ovulation et de
formation du corps jaune.
Fig. 2 – Caractéristiques du pic préovulatoire de FSH et LH [2].

6 Au cours du cycle stimulé
Au cours de la stimulation ovulatoire, une décharge spontanée de gonadotrophines

montrant un profil physiologique peut se produire en présence d’un follicule mûr et
sous l’effet de taux croissants d’œstradiol.
Ce type de réponse s’observe habituellement lors d’une stimulation réussie par le
GnRH pulsé ou le citrate de clomiphène, parfois aussi sous gonadotrophines, et
déclenche un processus ovulatoire normal. Son seul inconvénient potentiel est de
perturber la programmation d’une éventuelle insémination, le moment exact de
l’initiation du pic n’étant généralement pas connu.
Le déclenchement de l’ovulation peut toutefois ne pas se faire spontanément sous
stimulation ovulatoire par les gonadotrophines, même en présence d’un follicule
mûr : l’axe hypothalamo-gonadique est susceptible d’être perturbé notamment
par des taux supraphysiologiques d’œstradiol, et des pics erratiques de gonado-
trophines de faible amplitude et durée peuvent se produire, incapables d’initier
un processus ovulatoire complet, mais susceptibles d’induire une lutéinisation
prématurée du follicule et/ou de l’endomètre, facteurs de pronostic conceptionnel
défavorable. C’est pourquoi l’ovulation doit être déclenchée dès que les paramètres
de maturité folliculaire sont atteints.
LE DÉCLENCHEMENT THÉRAPEUTIQUE DE L’OVULATION
Les critères de déclenchement
Le déclenchement ovulatoire est un moment important du traitement : effec-

tué trop tôt, il intervient sur un follicule encore partiellement immature, et la
rupture folliculaire risque de ne pas se faire, ou l’ovocyte d’être plus difficilement
fécondable ; effectué trop tard, le follicule peut être hypermature, avec d’ail-
leurs les mêmes conséquences, ou l’ovulation s’être spontanément déclenchée.
Les critères de maturité folliculaires sont indirects, à la fois morphologiques et
fonctionnels.
Critères échographiques
Le diamètre folliculaire
On considère que le diamètre moyen d’un follicule mature est compris entre
16 et 23 mm ; on admet généralement, sans qu’il soit possible de retrouver une
évidence scientifique, que ce diamètre de référence varie selon la gonadotrophine
utilisée : plutôt à partir de 16 mm pour la FSH, plutôt à partir de 18 mm pour les
HMG (et plutôt de 20 mm pour le clomiphène). Il a toutefois été montré en IUI
qu’avec les HMG, les taux de grossesse étaient les mêmes que le diamètre moyen
du follicule dominant, soit égal, ou soit supérieur à 16 mm au moment du déclen-
chement [7].
L’épaisseur et l’aspect de l’endomètre

La muqueuse utérine doit être anéchogène, en trois feuillets distincts ; son épais-
seur doit atteindre 7 mm au minimum, bien que des grossesses soient possibles en
présence d’un endomètre plus fin.
Critères hormonaux
Les taux d’œstradiol, secrété à la fois par le(s) follicule(s) dominant(s) et les
follicules plus petits, dépendent du type de stimulation envisagée ; c’est pourquoi
le taux d’œstradiol par follicule mature est habituellement supérieur au taux
physiologique préovulatoire :
– en stimulation monofolliculaire : le taux d’œstradiol est compris entre 150 et
350 pg/ml ;
– en stimulation paucifolliculaire, il est compris entre 500 et 800-1 000 pg/ml ;
– en stimulation multifolliculaire, le taux d’œstradiol est également fonction du
nombre de follicules prêts à être ponctionnés, entre 70 et 140 pg/ml par follicule
> 14 mm [8] ; seules les valeurs hautes de la fourchette de sécurité posent
problème, très variables selon les équipes en fonction de leur perception du
risque d’hyperstimulation, de 2 500 à plus de 5 000 pg/ml.
La gonadotrophine chorionique
La LH n’ayant pratiquement jamais été disponible en thérapeutique de façon

isolée, c’est à l’hormone chorionique gonadotrope extraite des urines de femme
enceinte (uHCG) que l’on s’est adressé dès les débuts de la stimulation ovulatoire
par les gonadotrophines extraites du sérum de jument gravide (PMSG) utilisées
pour leur effet FSH dans les années 1930.
L’HCG n’a aucune action sur l’ovaire au repos ; elle provoque une atrésie ou
une lutéinisation folliculaire si elle est administrée en première partie de cycle,
et un effet trophique sur le corps jaune en phase lutéale, prolongeant sa durée
fonctionnelle sauf s’il est déjà en voie de régression. Son intervention en présence
d’un follicule mûr déclenche le processus ovulatoire, quel que soit le stimulateur
préalablement utilisé. Il est paradoxal de noter qu’à côté des progrès considérables
réalisés dans la stimulation ovulatoire pour reproduire au plus près les processus
physiologiques, l’utilisation de l’HCG pour déclencher l’ovulation n’a jamais été
remise en question ni dans son principe ni dans ses modalités, alors que l’hormone
principalement responsable de ce processus est la LH (en association avec la FSH),
qui montre de nombreuses différences avec HCG.
Les rapports entre LH et HCG

LH et HCG sont toutes deux des hormones glycoprotéiques, hétérodimères qui
partagent la même sous-unité alpha alors que la sous-unité bêta leur est spécifique.
Les sous-unités bêta de LH et d’HCG sont les plus proches parmi les stimulines
glycoprotéiques puisqu’elles partagent 96 % d’homologie entre elles, et montrent
toutes deux une spécificité stricte pour le récepteur LH (LH/HCG-R). Leur struc-
6 ture est toutefois assez différente : leurs séquences d’amino-acides ne sont pas
absolument identiques, et la bêta-HCG possède une chaîne peptidique carboxy-
terminale de 31 acides aminés supplémentaires ; son contenu en acide sialique
est également plus important, l’ensemble rendant la molécule d’HCG beaucoup
plus volumineuses que celle de LH, expliquant sa moindre rapidité de dégradation
hépato-rénale, sa moindre vitesse d’élimination rénale et par conséquent sa demi-
vie plasmatique prolongée. La désialysation partielle de l’HCG la rend beaucoup
plus proche de la LH tant dans ses propriétés pharmacodynamiques que dans ses
effets cliniques [9].
La courbe de disparition plasmatique des deux hormones est de type bi-exponentiel.
La LH montre une phase initiale de décroissance rapide de l’ordre de 45 minutes
(contre 8 heures pour HCG), suivie d’une phase lente d’une dizaine d’heures
environ (contre 36 à 56 heures pour HCG), que l’hormone soit d’origine urinaire
ou recombinante [10]. La lente disparition plasmatique de l’HCG explique qu’il soit
possible de la détecter 10 à 14 jours après une injection unique de 10 000 unités,
à un taux suffisant pour perturber l’interprétation d’un test de grossesse [11] ; elle
explique également qu’une injection unique est capable d’assurer un effet LH-like
d’une durée comparable ou supérieure à celle d’une décharge préovulatoire de
gonadotrophines. Par ailleurs, des administrations répétées d’HCG entraînent
une accumulation plasmatique progressive de l’hormone, surtout si la voie IM est
utilisée ; pour cette raison, la répétition des doses d’HCG, inutiles quant à l’effi-
cacité ovulatoire, expose particulièrement au risque d’hyperstimulation ovarienne
(fig. 3) [12].
L’HCG urinaire toujours utilisée en thérapeutique est très hétérogène ; à côté
de la molécule complète, les préparations commercialisées peuvent contenir
jusqu’à 45 % de fragments de chaîne à activité réduite ou inexistante, avec de
possibles variations de bioactivité d’un lot à l’autre [13]. Sur ce plan, l’apparition
de l’HCG recombinante ne comprenant que la molécule entière a représenté un
réel progrès.
Fig. 3 – Accumulation plasmatique de l’HCG en cas d’administrations répétées [11].

Déclencher l’ovulation avec HCG

Aux débuts des traitements par les gonadotrophines, le déclenchement de
l’ovulation était assuré par des doses de 1 000 à 3 000 UI HCG, administrées soit
concomitamment et en fin de traitement par PMSG, soit après leur interruption.
Le seul réel progrès dans ce domaine, dès le début des années 1960, a été d’admi-
nistrer une dose unique d’HCG, généralement le lendemain de la dernière dose de
gonadotrophines.
Le problème de la dose nécessaire et suffisante d’HCG pour déclencher un proces-
sus ovulatoire satisfaisant dans les différents types de stimulation n’a pratiquement
jamais été abordé, sans doute en partie du fait de l’absence d’effets défavorables
visibles de l’administration de doses élevées ; il est pourtant établi, au moins chez
l’animal, que l’utilisation de doses excessives d’HCG est susceptible de provoquer
une lutéinisation brutale du follicule mature, emprisonnant l’ovocyte, et de consti-
tuer ainsi une des voies possibles vers le LUF syndrome [14]. Brown avait défini
un seuil d’HCG, comme il l’avait fait pour la FSH, et n’hésitait pas à administrer
chez certaines patientes jusqu’à 40 à 60 000 UI pour déclencher l’ovulation, en
l’absence de contrôle échographique [15].
Cette réflexion serait pourtant nécessaire, au moins sur un plan théorique : selon les
règles de l’endocrinologie, il convient d’administrer une juste quantité d’hormones
pour obtenir un effet précis, et ce qui est vrai pour la FSH devrait l’être pour
l’HCG. Il reste l’impression déjà ancienne que la dose d’HCG nécessaire pour
déclencher l’ovulation dépend certes des patientes, mais surtout de l’importance
de la stimulation. C’est moins une évidence scientifique qu’une vieille habitude
générale qui fait administrer :
– plutôt 5 000 UI en stimulation mono- ou paucifolliculaire ;
– plutôt 5 000 à 10 000 UI selon les équipes et sans argument réel, en stimulation
multifolliculaire pour FIV, où l’etude d’Abdallah montre que la dose de 10 000 UI
ne comporte pas d’avantages par rapport à 5 000 UI, alors que des doses plus
faibles peuvent être insuffisantes chez certaines patientes [16] ; la dose circulante
d’HCG est effectivement fonction de l’IMC, la dose de 5 000 UI réduisant le recueil
ovocytaire et les chances de grossesse en FIV chez les patientes en surpoids [17].
Il est pourtant bien établi que les différentes phases du processus ovulatoire
requièrent des taux hormonaux différents pour se réaliser ; si de faibles doses
d’HCG suffisent à assurer la reprise de la méiose et une maturation ovocytaire satis-
faisante, des doses plus importantes sont nécessaires pour la rupture folliculaire, et
plus élevées encore pour assurer un corps jaune fonctionnel [18]. C’est pourquoi le
modèle de la FIV, où la rupture folliculaire est remplacée par la ponction et où la
phase lutéale est systématiquement soutenue, n’est d’aucun secours pour le déclen-
chement ovulatoire au cours de la stimulation classique. En stimulation mono- ou
paucifolliculaire, il est probable que de faibles doses sont suffisantes : nous avons
pu montrer que la fréquence de la rupture folliculaire objectivée par l’échographie,
les taux de progestérone postovulatoires, la longueur de la phase lutéale et les taux
de grossesse sont comparables, que l’ovulation ait été déclenchée avec 5 000, 3 000
ou même 1 500 UI IM uHCG [19] ; de même, une ovulation satisfaisante peut être
déclenchée avec 500 UI par voie intraveineuse [20].
À l’heure actuelle et en pratique, la dose de 5 000 UI uHCG paraît adéquate pour

6 déclencher l’ovulation après stimulation classique par les gonadotrophines, ne serait-ce
que compte tenu des possibles variations de bioactivité entre les lots ; de plus, le dosage
plus faible commercialisé (1 500 UI) n’a pas l’AMM dans cette indication.
On pouvait espérer que la synthèse de l’HCG recombinante ou choriogonadotro-
pine alpha (Ovitrelle®), beaucoup plus homogène, serait une véritable opportunité
pour définir enfin les doses nécessaires selon les types de stimulation, et profon-
dément modifier des habitudes sans aucune validation scientifique. Il n’en a rien
été, preuve supplémentaire s’il en était besoin de l’absence complète d’intérêt de la
communauté clinico-scientifique pour ce qui se passe après la dernière adminis-
tration de FSH. On s’est contenté de procéder par équivalences, de reproduire la
courbe d’élimination de l’uHCG, et de commercialiser une dose unique de 250 mg
rHCG, équivalant sensiblement à 6 000-6 500 UI uHCG. Ceci a eu au moins l’inté-
rêt de mettre d’accord les partisans de la dose de 5 000 et ceux de la posologie de
10 000 UI uHCG : l’administration de 500 mcg de rHCG ne modifie pas le taux
de grossesse, mais augmente significativement le risque d’hyperstimulation [21].
Administration d’HCG et rupture folliculaire

La rupture folliculaire, documentée par échographie, s’étale sur une période de
temps assez large après injection IM d’HCG : si le délai moyen d’ovulation est
de l’ordre de 40 heures, la rupture intervient avant la 36e heure dans 10 % des
cycles, et n’a pas encore eu lieu à la 48e heure dans également dix des cycles étudiés
[20]. Ces données sont comparables aux observations faites à partir du début de la
décharge endogène préovulatoire de gonadotrophines tel qu’il peut être caractérisé
par le LH-SIR (LH Surge Initiating Rise) [3].
Les résultats conceptionnels de l’insémination intra-utérine, pour laquelle le moment
de l’ovulation doit être précisément déterminé, sont paradoxalement de peu de
secours en ce qui concerne la rupture folliculaire elle-même, car elle fait interve-
nir d’autres paramètres aussi mal connus que la durée in vivo de la fécondance des
spermatozoïdes ou de la fécondabilité de l’ovocyte. De fait, une large étude rétros-
pective montre des résultats comparables quel que soit le moment de l’insémina-
tion intra-utérine entre la 28e et la 48e heure post-HCG (ou à partir du début de la
décharge de gonadotrophines), les taux de succès étant significativement inférieurs
pour des inséminations plus précoces [22] ; ce délai était d’ailleurs encore plus mal
connu pour l’insémination intracervicale qui faisait intervenir le comportement des
spermatozoïdes dans la glaire cervicale : les résultats n’étaient pas très différents que
l’insémination ait lieu le jour de l’HCG ou dans les 48 heures suivantes. C’est égale-
ment dans ce laps de temps que doivent intervenir des rapports « programmés ».
L’hormone lutéinisante
De manière à tenter d’éviter les dangers potentiels de l’usage d’HCG, il serait

préférable d’utiliser la LH elle-même dans le but de déclencher l’ovulation. Ceci
est réalisable soit en mobilisant le pool hypophysaire de gonadotrophines, présent

chez pratiquement toutes les patientes sous stimulation ovulatoire, par la gonado-
réline (GnRH) ou un de ses agonistes (GnRHa), soit en administrant de la LH
recombinante (rLH).
La LH endogène
L’administration de GnRH mobilise par un effet « flare up » initial le pool
hypophysaire de FSH et LH, et provoque ainsi une décharge de gonadotrophines
capable de déclencher l’ovulation en présence d’un follicule mûr, au prix toutefois
d’un taux élevé de phases lutéales anormales.
C’est surtout depuis l’apparition des agonistes de la GnRH que ce mode de déclen-
chement ovulatoire a été exploré. Quel que soit l’agoniste à courte durée d’action
utilisé, une administration unique entraîne une décharge de gonadotrophines d’un
profil caractéristique : le taux plasmatique maximum, synchrone pour FSH et LH,
est atteint à la 4e heure, avec des valeurs moyennes de 150 UI pour LH et de 45 UI
pour FSH ; les taux décroissent ensuite pour revenir à leur niveau de base dans les
24 heures chez la plupart des patientes (fig. 4).
Ce profil est donc assez différent du pic préovulatoire physiologique : son ampli-
tude est sensiblement supérieure, son maximum est plus précoce et sa durée
moyenne significativement plus courte (fig. 5). Toutefois, aussi bien après stimu-
lation ovulatoire classique qu’après stimulation en vue de FIV (hors agonistes),
le déclenchement de l’ovulation par les gonadotrophines endogènes mobilisées
par une injection unique d’un agoniste à courte durée d’action assure les mêmes
chances conceptionnelles que l’administration d’HCG [23].
La posologie elle-même est simple, la décharge hypophysaire de gonadotrophines étant
maximum dès la dose la plus faible d’agoniste : une ampoule sous-cutanée (0,1 mg)
Fig. 4 – Décharge de FSH et LH provoquée par un agoniste court de la GnRH chez 4 patientes
(DTRP6 0,1 = Triptoréline 0,1 mg).
Fig. 5 – Effet LH obtenu par l’administration d’un agoniste ou d’HCG par rapport au pic préovulatoire
physiologique de gonadotrophines (en rouge).
de triptoréline (Decapeptyl 0,1®), une pulvérisation (0,2 mg) de nafaréline (Synarel®),

une pulvérisation (0,1 mg) ou 0,3 mg sous-cutané de buséreline (Supréfact®) [24] ;
une dose plus élevée d’agoniste de provoque pas de décharge de gonadotrophines
plus importante, la réponse pituitaire étant d’emblée maximale (fig. 6).
L’avantage principal de ce mode de déclenchement ovulatoire est la réduction
considérable du risque d’hyperstimulation primaire, du fait de la durée relati-
vement courte de l’effet LH sur l’ovaire stimulé. Le risque de grossesse multiple
apparaît également très diminué pour la même raison : l’ovulation ne se déclenche
que sur le follicule ayant atteint une phase de maturité optimale, alors qu’après
HCG un plus grand nombre de follicules sont susceptibles d’atteindre ce stade
de maturité critique pendant la durée d’action de l’hormone. Même si tous les
travaux publiés vont dans le même sens, il convient toutefois de rappeler que cette
réduction des risques n’a pas été validée par des études prospectives randomi-
sées, essentiellement pour d’évidentes difficultés de faisabilité. De plus, ce type de
déclenchement, s’il est susceptible d’éviter le développement d’une HSO primaire,
n’a qu’un pouvoir préventif modéré sur une HSO secondaire.
En dehors même du fait qu’aucun des agonistes commercialisés ne bénéficie
d’AMM dans cette indication, l’inconvénient principal de ce mode de déclenche-
ment ovulatoire est d’induire une phase lutéale courte ou inadéquate dans un tiers
environ des cycles, d’une façon qui paraît patiente-dépendante [25]. Secondaires à
la courte durée de la décharge de gonadotrophines par rapport au pic préovulatoire
physiologique, ou à la désensibilisation temporaire de l’hypophyse et/ou du corps
Fig. 6 – Décharge de gonadotrophine provoquée par des doses différentes d’agoniste. Il n’existe aucune
modification de la courbe en doublant la dose de triptoréline (DTRP6 0,1 = Triptoréline 0,1 mg).
jaune, ces insuffisances lutéales ne sont efficacement corrigées qu’avec l’adminis-

tration de faibles doses d’HCG (mais avec le retour de risque d’HSO), la progesté-
rone micronisée restant peu efficace.
La LH recombinante
La possibilité de déclencher une ovulation normale par la LH pituitaire humaine
après stimulation par les HMG est établie depuis 1964. Mais la question ne se
pose réellement que depuis la commercialisation de la LH recombinante, dont la
pharmacocinétique est superposable à celle des LH urinaire ou pituitaire humaines.
Le problème de la posologie nécessaire et suffisante de rLH pour déclencher une
ovulation normale reste entier. Il a été établi pour la LH comme pour l’HCG que les
doses nécessaires pour ré-initier la méiose, entraîner la rupture folliculaire et établir
un corps jaune normal sont progressivement croissantes. De fait, quelle que soit
la dose de rLH administrée chez la femme, entre 15 000 et 30 000 UI, les résultats
apparaissent comparables en FIV, où le seul rôle du bolus de LH est de réinitier la
méiose [26]. En revanche, en stimulation classique, il a été démontré chez le Primate
que deux injections de 2 500 UI à 18 heures d’intervalle étaient requises pour générer
un effet LH sur 48-50 heures, nécessaire pour assurer la rupture folliculaire et un
corps jaune normal [27]. L’ensemble de ces données permet de prévoir qu’une
exposition trop courte à l’effet LH sera source de LUF syndrome ou d’insuffisance
lutéale, alors qu’un effet LH trop prolongé exposera aux mêmes risques que l’HCG :
une grossesse quintuple a été rapportée après déclenchement par des doses élevées
de LH hypophysaire administrées pendant cinq jours [28].
De toutes manières, la question ne se pose pas en pratique, compte tenu de la
quantité de rLH nécessaire rapportée au prix d’une ampoule de 75 UI rLH : la rLH,
seule capable de faire pratiquement disparaître l’HSO et de réduire considérable-

6 ment le risque de grossesse multiple, ne sera jamais disponible pour déclencher
l’ovulation.
CONCLUSION
Le déclenchement de l’ovulation représente un temps thérapeutique aussi important
que sa stimulation, et justifie autant d’attention ; sur ce plan, un dosage de progesté-
rone postovulatoire et une vérification échographique de la rupture folliculaire peuvent
révéler des dysfonctionnements autrement méconnus et susceptibles d’expliquer les
échecs conceptionnels répétés de stimulations ovulatoires apparemment réussies.
Jusqu’à présent, l’induction de l’ovulation a seule cristallisé la quasi-totalité des
efforts de progrès, abandonnant le déclenchement à l’HCG, vestige de la préhistoire
de la stimulation ovulatoire. Entre la LH endogène dont la mobilisation se heurte
à des dispositions réglementaires et la LH recombinante qui ne sera jamais dispo-
nible dans cette indication, on peut craindre que l’administration d’HCG, urinaire
ou recombinante, et son cortège de complications potentielles n’ait encore un bel
avenir [29, 30].
RÉFÉRENCES
1. Franchimont F, Hazee-Hagelstein MT, Charlet-Renard B, et al. (1994) Some basic
mechanisms of ovulation. In The triggering of ovulation in stimulated cycles : HCG
or LH ? In Emperaire JC Ed, The Parthenon Publishing Group, London, p. 13-20
2. Hoff JD, Quidgley ME, Yen SSC (1983) Hormonal dynamics at mid-cycle: a reeva-
luation. J Clin Metab Endocrinol 57: 792-6
3. Testard J, Frydman R, Feinstein MC, et al. (1998) Interpretation of plasma luteinizing
hormone assay for the collection of mature oocytes from women; definition of a
luteinizing hormone surge initiating rise. Fertil Steril 36: 50-4
4. Cohlen BJ, Te Velde ER, Scheffer G, et al. (1993) The pattern of the luteinizing
hormone surge in spontaneous cycles is correlated to the probability of conception.
5. Bianchi V, Dal Prato L, Maccolini A, et al. (2009) Inadvertent recombinant human
follicle hormone bolus instead of human chorionic gonadotrophin leads to the
retrieval of competent oocytes in IVF program. Fertil Steril 92: 1747.e1-3
6. Lamb JD, Shen S, Mc Culloch C, et al. (2011) Follicle-stimulating hormone admi-
nistered at the time of human chrorionic gonadotropin trigger improves oocyte
developmental competence in in vitro fertilization cycles: a randomized, double-blind,
placebo-controlled trial. Fertil Steril 95: 1655-60
7. Da Silva Alb, Arbo E, Franchin R (2012) Early versus late HMG administration in
mild-stimulated IUI cycles: a randomized clinical trial. Eur J Obstet Gynec Reprod
Biol 164: 156-60
8. Loumaye E, Engrand P, Howles CM, O’Dean L (1997) Assessment of the role of
serum luteinizing hormone and œstradiol response to follicle stimulating hormone
on in vitro fertilization treatment outcome. Fertil Steril 67: 889-99
9. Crosignani PG, Donini P (1994) The triggering of ovulation with partially desialylated
HCG in HMG-stimulated cycles. In : Emperaire JC (ed) The triggering of ovulation in
stimulated cycles: hCG or LH?, The Parthenon Publishing Group, New York, p. 99.
10. Le Cotonnec JY, Porchet HC, Beltrami V, Munafo A (1998) Clinical pharmacology
of recombinant human luteinizing hormone. Part I. Pharmacokinetics after intra-
veinous administration to healthy female volunteers and comparison with urinary
human luteinizing hormone. Fertil Steril 69: 189-94
11. Damewood MD, Shen W, Zacur HA, et al. (1989) Disappearance of exogenously
administered human chorionic gonadotropin. Fertil Steril 52: 398-402
12. Rizkallah T, Gurpide E, Van de Wiele RL (1969) Metabolism of HCG in man. J Clin
13. Morse JH, Lustbader JW, Harrington JW, Canfield RE (1988) Heterogeneity of pro-
teins in commercial preparations of human chorionic gonadotropin (hCG) demons-
trated by western blotting. Am J Reprod Immunol 17: 134-40
14. Bomsel-Helmreich O, Vun Nuyen L, Durand-Gasselin I (1989) Effects of varying doses of
HCG on the evolution of preovulatory rabbit follicles and oocytes. Hum Reprod 4: 636-42
15. Brown JB (1978) Pituitary control of ovarian function – Concepts derived from
gonadotrophin therapy. Aust NZ Obstet Gynaec 18: 47-54
16. Abdallah H, Ah-Moye M (1987) The effect of the dose of HCG and the type of gona-
dotropin stimulation on oocyte recovery rate. Fertil Steril 48: 958-63
17. Salha O, Dada T, Sharma V (2001) Influence of body mass index and self-administration
of HCG on the outcome of IVF cycles: a prospective cohort study. Hum Fertil 4: 37-42
18. Zelinski-Wooten MB, Hutchison JS, Trinchard-Lugan I, et al. (1997) Initiation or
periovulatory events in gonadotrophin-stimulated macaques with various doses of
recombinant human chorionic gonadotrophin. Hum Reprod 12: 1877-85
19. Emperaire JC, Parneix I, Broussin B, Ruffie A (1998) Triggering ovulation with
different doses of human chorionic gonadotropin (hCG) in stimulated cycles. 16th
World Congress on Fertility and Sterility, San Francisco, Abstr O-147 p. 55
20. Fischer RA, Nakajima ST, Gibson M, Brumsted JR (1993) Ovulation after intravei-
nous and intramuscular human chorionic gonadotropin. Fertil Steril 60: 413-7
21. Chan CC, Ng EH, Tang OS, Yeung WS, et al. (2005) A prospective, randomized,
double blind study to compare two doses of recombinant human chorionic gonado-
tropin in inducing final oocyte maturity and the hormonal profile during the luteal
phase. J Clin Endocrinol Metab 90: 3933-8
22. Fuh KW, Wang X, Tai A, et al. (1997) Intra-uterine insemination: effect of temporal
relationship between the luteinizing hormone surge, human chorionic gonadotropin
administration and insemination on pregnancy rates. Hum Reprod 12: 2162-6
23. Emperaire JC (1994) Le déclenchement thérapeutique de l’ovulation : vers le rempla-
cement de l’HCG par la LH. Contracept Fertil Sexual 22: 459-67
24. Parneix I, Emperaire JC, Ruffie A (2001) Comparaison de différents protocoles
de déclenchement ovulatoire par les agonistes de la GnRH et la gonadotrophine
chorionique. Gynecol Obstet Fertil 29: 100-5
25. Emperaire JC, Parneix I, Ruffie A (2004) Luteal phase defects following agonist-triggered
ovulation: a patient-dependant response. Reprod Biomed Online 9: 22-7
26. The European Recombinant LH Study Group (2001) The recombinant luteinizing
hormone is as effective as, but safer than, urinary human chorionic gonadotropin in
inducing final follicular maturation and ovulation in in vitro fertilization procedures:
results of a multicenter double-blind study. J Clin Endocrinol Metab 86: 2607-18
27. Chandrasekher YA, Hutchison JS, Zelinski-Wooten MB, et al. (1994) Initiation of
6 periovulatory events in Primate follicles using recombinant and native human lutei-
nizing hormone to mimic the midcycle gonadotropin surge. J Clin Endocrinol Metab
79: 298-306
28. Jewelewicz R, James SL, Finster M, et al. (1972) Quintuplet gestation after ovulation
induction with menopausal gonadotropins and pituitary luteinizing hormone. Obstet
Gynecol 40: 1-5
29. Emperaire JC, Edwards RG (2004) Time to revolutionize the triggering of ovulation.
Reprod Biomed Online 9: 480-3
30. Emperaire JC (2005) Pourquoi continuer à tolérer l’hyperstimulation ovarienne?
Gyecol Obstet Fertil 33: 281-2
31. Caraty A, Evans NP, Fabre-Nys CJ, Karsch EJ (1995) The preovulatory gonadotrophin-
releasing hormone surge: a neuro-endocrine signal for ovulation. J Reprod Fertil
Suppl 49: 245-55
Soutenir la phase lutéale
7
La phase lutéale s’étend du déclenchement de l’ovulation jusqu’à l’arrivée des

règles, ou à un début de grossesse. Le corps jaune constitué après l’expulsion de
l’ovocyte à partir des cellules lutéinisées de la granulosa et de la thèque interne
secrète de l’œstradiol et de la progestérone sous l’influence d’une stimulation
pulsatile de LH plus lente (3 à 5 pulsations/24 heures) qu’en phase folliculaire
(une pulsation toutes les 90 minutes). En cas de grossesse, l’HCG secrétée par le
sac embryonnaire maintient la trophicité du corps jaune et stimule la sécrétion
des deux stéroïdes (fig. 1) ; entre la 5e et la 7e semaine de grossesse, le placenta
prend le relais. Csapo a démontré dès 1973 que l’ablation du corps jaune avant
la 7e semaine interrompait la grossesse, qui pouvait toutefois être maintenue par
l’administration de progestérone [1].
Une phase lutéale défectueuse est de nature à compromettre les chances de concep-
tion au cours du cycle considéré. Bien qu’elle souffre de difficultés de définition
Fig. 1 – Stéroïdogenèse du corps jaune : évolution du double compartiment en phase lutéale.

(phase lutéale courte < 10 jours, progestérone plasmatique < 10 ng/ml, décalage
7 histochronologique par rapport au pic de LH ou à la date des règles), l’insuffisance
lutéale a été estimée responsable d’environ 8 % des infertilités chez les femmes
normalement réglées. Cette anomalie peut être corrigée par l’administration de
progestérone [2] : celle-ci assure la transformation sécrétoire de l’endomètre,
favorise sa réceptivité à l’implantation et inhibe les contractions utérines.
Les défauts de la phase lutéale étant eux-mêmes secondaires à des anomalies
du développement folliculaire au cours de la première phase du cycle, ou de la
décharge préovulatoire de gonadotrophines, il n’est pas étonnant que la stimula-
tion ovulatoire soit impliquée dans la qualité du corps jaune, et que la question de
sa supplémentation se soit posée assez tôt. Toutefois, les éventuelles anomalies du
corps jaune et leur correction se présentent différemment selon le type de stimula-
tion ovulatoire : si l’insuffisance lutéale est avérée au cours des cycles stimulés sous
analogues de la GnRH, son occurrence dans les autres conditions de stimulation
reposent essentiellement sur des convictions ou des habitudes, au mieux sur des
études mal contrôlées et volontiers contradictoires.
STIMULATION MONOFOLLICULAIRE À PAUCIFOLLICULAIRE

La situation est différente selon qu’il existe une sécrétion endogène pulsatile de
LH ou non.
Anovulations normo-gonadotropes et femmes normo-ovulantes
Provoquer une phase lutéale inadéquate après une stimulation ovulatoire chez
une femme qui possède un axe hypothalamo-hypophyso-ovarien fonctionnel peut
relever de deux mécanismes :
– une stimulation folliculaire suboptimale, avec notamment une granulosa insuffisam-
ment développée pour permettre d’obtenir un corps jaune adéquat : l’insuffisance
lutéale est alors simplement prévenue par une meilleure stimulation folliculaire ;
– l’administration d’HCG pour déclencher l’ovulation : il avait effectivement été
démontré dans des conditions expérimentales que l’HCG était susceptible de
déprimer temporairement la pulsatilité et la sécrétion de LH par un circuit
court hypothalamo-hypophysaire, et donc de retirer au corps jaune sa stimula-
tion physiologique [3] ; en fait, une telle action de l’HCG n’a pas été retrouvée
chez la femme normo-ovulante [4]. De plus, l’effet de l’HCG sur le corps jaune,
qui dure plusieurs jours, serait à même de compenser une éventuelle défaillance
temporaire de la sécrétion de LH.
Bien que la prescription de progestérone en phase lutéale soit communément
répandue après stimulation ovulatoire simple (habituellement 200 mg de progesté-
rone micronisée intravaginale), elle ne repose sur aucune base scientifique, aucun
travail n’ayant pu démontrer son intérêt réel même en cas de stimulation plus
intense pour FIV hors analogues [5] ; même après l’utilisation ponctuelle d’un
Soutenir la phase lutéale 79
antagoniste court, comme en cas d’insémination, le soutien lutéal par la progesté-

rone est inutile [6]. Il peut avoir en revanche son intérêt chez des patientes ciblées,
en cas de phase lutéale courte ou de progestéronémie < 10 ng/ml.
À noter que l’administration de progestérone ne doit pas débuter moins de deux
jours après l’injection d’HCG, pour ne pas altérer trop tôt les propriétés de la
glaire cervicale. Le remplacement de l’HCG par un agoniste court de la GnRH
pour déclencher l’ovulation est par contre suivi d’une phase lutéale courte ou
inadéquate dans un tiers des cycles, de manière patiente-dépendante : le soutien
lutéal est impératif, par la progestérone ou mieux l’administration d’une faible
dose (750 UI) d’HCG deux à trois jours plus tard [7].
Anovulations hypogonadotropes
En cas d’insuffisance hypophysaire primitive ou secondaire, l’absence de sécré-

tion de LH rend impérative le soutien de la stéroïdogenèse du corps jaune.
Lorsque la stimulation est assurée par une pompe à GnRH, il suffit de poursuivre
l’administration pulsatile de gonadoréline pendant une semaine à dix jours après
l’ovulation.
Lorsque la stimulation est conduite par les gonadotrophines à effet FSH + LH,
cette supplémentation est habituellement assurée soit par la progestérone, soit par
l’administration d’HCG à raison de 1 500 UI à 3 reprises à 3 jours d’intervalle [8].
Dans notre expérience, toutefois, l’absence de soutien lutéal ne diminue pas les
résultats conceptionnels, sans doute parce que l’effet LH assuré par l’HCG utilisée
pour le déclenchement reste suffisant jusqu’à une éventuelle implantation.
STIMULATION MULTIFOLLICULAIRE
La prescription de progestérone ou d’HCG en phase lutéale après hyperstimu-
lation folliculaire contrôlée a été habituelle dès les débuts de la FIV, dans le but
d’augmenter les taux de grossesse en prévenant une éventuelle insuffisance lutéale :
celle-ci peut en effet être secondaire à l’aspiration avec l’ovocyte de nombreuses
cellules de la granulosa, et/ou l’effet inhibiteur sur la LH de taux supraphysio-
logiques d’œstradiol. Il avait été pourtant largement démontré dès cette époque
qu’un soutien lutéal était inutile dans les protocoles HMG ou clomiphène-HMG,
l’effet sur les corps jaunes de la dose de 10 000 UI HCG habituellement utilisée se
prolongeant jusqu’au moment de l’implantation [9].
L’avènement des agonistes de la GnRH a complètement transformé la situation, leur
utilisation dans les protocoles de stimulation multifolliculaire étant régulièrement
suivie d’anomalies de la seconde partie de la phase lutéale responsables d’une chute
des taux de grossesse [10]. Cette lutéolyse prématurée est essentiellement liée à la
suppression de la sécrétion pulsatile de LH, indispensable au maintien du corps jaune
et à sa sécrétion stéroïdienne : celle-ci est inhibée de façon permanente sous agoniste
long, et ne se rétablit que dix à vingt jours après l’arrêt d’un agoniste quotidien.
7 Quel soutien lutéal ?
Quatre types de molécules sont susceptibles d’être utilisées pour soutenir le

corps jaune, ou suppléer à sa défaillance.
L’HCG
Elle se fixe sur les récepteurs LH/HCG des cellules lutéales et stimule la sécrétion
d’œstradiol et de progestérone. À ce titre, la poursuite de l’administration d’HCG
pendant la phase postovulatoire représente un soutien lutéal très efficace, mais qui a
comme inconvénient le risque de provoquer une hyperstimulation secondaire : l’HCG
s’accumule dans le plasma à la suite d’injections répétées du fait de sa longue demi-
vie [11]. C’est pourquoi ce mode de supplémentation efficace mais potentiellement
risqué n’est habituellement pas utilisé en FIV sous protocole agoniste long ni antago-
niste classique, la progestérone donnant les mêmes résultats sans risque d’HSO.
En revanche, lorsqu’en protocole antagoniste le déclenchement ovulatoire a fait
appel à un agoniste, un soutien par une faible dose d’HCG (750 à 1 500 UI) le soir
du recueil ovocytaire est impératif pour rétablir une phase lutéale et des chances de
grossesses normales, l’administration de progestérone seule ou associée à l’estra-
diol restant insuffisamment efficace [12].
La progestérone
C’est elle qui assure le soutien lutéal de la quasi-totalité des cycles FIV, avec une
efficacité équivalente quelle que soit la voie d’administration utilisée, mais avec des
inconvénients différents [13] :
– la progestérone naturelle micronisée par voie vaginale, la plus utilisée à raison de
400 à 600 mg/jour, a une acceptabilité modérée du fait à la fois de son caractère
contraignant et d’écoulements vaginaux parfois accompagnés d’irritations locales ;
– la progestérone injectable IM, à raison de 500 mg le soir de la ponction et une
semaine plus tard, est susceptible en cas d’échec de perturber le ou les deux
cycles suivants, effet lié une absorption irrégulière et prolongée ;
– la dydrogestérone (Duphaston®) per os, à raison de 20 mg/jour, se montre égale-
ment efficace mais reste curieusement peu utilisée, alors qu’elle ne comporte
aucun effet secondaire et que l’insuffisance lutéale figure dans son AMM [14] ;
– une progestérone en solution aqueuse pour auto-injection sous-cutanée est
actuellement en voie de développement [15].
Aucune des formes thérapeutiques de progestérone commercialisées en France ou
dans d’autres pays (progestérone naturelle quotidienne en ovules, injections IM
ou en gel vaginal) ne montre de supériorité réelle sur les autres ni sur l’HCG [16].
L’œstradiol
Le rôle exact de la sécrétion lutéale d’œstradiol reste encore mal compris. Au
cours de la stimulation multifolliculaire, le taux d’œstradiol atteint des valeurs
pré-HCG largement supraphysiologiques, puis chute rapidement dès la ponction
folliculaire pour remonter en milieu de phase lutéale, comme d’ailleurs après l’ovula-
tion naturelle. L’intérêt d’une supplémentation associant des œstrogènes à la proges-

térone a été évoqué devant le fait que le taux plasmatique d’œstradiol est plus élevé
9-10 jours après le pic ovulatoire de gonadotrophines dans les cycles conceptionnels
que dans les autres [17]. Pourtant, et bien que ce point fasse toujours débat, il ne
semble pas que l’administration systématique de 17 bêta œstradiol (2 à 8 mg/j) chez
des patientes dont les taux endogènes restent le plus souvent largement au-dessus
des valeurs physiologiques ait un intérêt décisif [18]. Il se peut néanmoins qu’une
prescription ciblée comporte un avantage chez certaines patientes, nécessitant alors
un monitorage postponction : il a par exemple été proposé de supplémenter en
œstradiol uniquement les patientes dont le taux d’œstradiol chute au-dessous de
100 pg/ml onze jours après le transfert embryonnaire [19].
Les agonistes de la GnRH

Ils sont paradoxalement susceptibles d’améliorer la phase lutéale dans certaines
conditions.
La poursuite de l’administration quotidienne de buséréline nasale après déclenche-
ment ovulatoire par 200 mcg du même agoniste en stimulation classique est capable
de soutenir la phase lutéale en stimulant la sécrétion de LH, à condition de délivrer
une dose insuffisante (100 mcg) pour provoquer une désensibilisation [20].
L’administration d’une dose unique de triptoréline 0,1 mg, six jours après recueil
ovocytaire, paraît susceptible d’augmenter significativement les taux d’implantation en
agissant à la fois sur l’hypophyse, l’endomètre et sans doute l’embryon lui-même par
l’intermédiaire de leurs récepteurs à GnRH [21]. En dehors du fait que cette éventuelle
avancée doive encore être confirmée, le soutien de la phase lutéale par des agonistes de
la GnRH demande une certaine prudence dans l’hypothèse d’éventuels effets encore
inconnus sur la qualité embryonnaire, même si de nombreux enfants ont été conçus
de manière « accidentelle » pendant la phase d’activité d’agonistes longs [22].
La LH
Après déclenchement ovulatoire par un agoniste de la GnRH dans un proto-
cole antagoniste pour FIV, l’administration de progestérone seule est incapable
d’assurer une phase lutéale normale ; l’addition à la progestérone de 300 UI de LH
recombinante (Luveris®) tous les deux jours rétablit une phase lutéale normale,
ce qui confirme que les anomalies lutéales sont directement liées à une sécrétion
insuffisante de LH [23] ; il s’agit toutefois d’une simple étude de faisabilité, car
le coût d’un tel traitement est disproportionné par rapport à l’administration de
progestérone + HCG, voire d’HCG seule, qui donne les mêmes résultats [24].
Quand débuter ?
Il ne semble pas y avoir de différence en termes de grossesses évolutives lorsque

l’administration de progestérone commence le jour du déclenchement ovulatoire,
le jour du recueil ovocytaire (J0) ou le jour du transfert à J3 [25] ; en revanche, un
début plus tardif fait chuter le taux de grossesse [26].
7 Quand arrêter ?
Bien que les pratiques soient très diverses dans ce domaine, il est établi que la
poursuite du soutien lutéal au-delà du test de grossesse positif n’a pas d’influence
sur son évolution : taux de grossesses biochimiques, de grossesses extra-utérines
ou de fausses couches sont comparables que l’administration de progestérone ait
été stoppée le jour du test positif ou poursuivie pendant trois semaines supplé-
mentaires, voire plus [27].
CONCLUSION
Le soutien de la phase lutéale n’est indispensable que lorsque la stimulation
multifolliculaire est associée aux analogues de la GnRH. Quelle que soit sa forme
galénique, l’administration de progestérone suffit à rétablir à la fois qualité de la
phase lutéale et taux de grossesse, sauf dans le cas particulier d’un déclenchement
ovulatoire par un agoniste en protocole antagoniste. L’utilisation de l’HCG est
aussi efficace mais accroît le risque d’hyperstimulation secondaire.
RÉFÉRENCES
1. Csapo AL, Pulkinnen MO, Wiest WG (1973) Effects of luteectomy and progesterone
replacement therapy in early pregnant patients. Am J Obetst Gynecol 115: 759-65
2. Rosenberg SM, Luciano AA, Riddick DH (1980) The luteal phase defect: the rela-
tive frequency of, and encouraging response to, treatment with vaginal progesterone.
3. Miyake A, Aono T, Kinugasa T, et al. (1979) Suppression of serum levels of luteini-
zing hormone by short- and long-loop negative feed-back in ovariectomized women.
J Endocrinol 80: 353-6
4. Tavianotou A, Devroey P (2003) Effect of human chorionic gonadotropin on luteal
luteinizing hormone concentrations in natural cycles. Fertil Steril 80: 654-5
5. Jones GS, Garcia A, Acosta A (1882) Luteal phase evaluation in in vitro fertilization.
In: Edwards RG and Purdy JM Edtrs, Academic Press, London, p. 297-310
6. Ragni G, Vegetti W, Baroni E, et al. (2001) Comparison of luteal phase profile in
gonadotrophin stimulated cycles with or without a gonadotrophin-releasing hor-
mone antagonist. Hum Reprod 16: 2258-62
7. Emperaire JC, Parneix I, Ruffie A (2004) Luteal phase defects following agonist-
triggered ovulation: a patient dependant response. Reprod Biomed Online 9: 22-7
8. Dubourdieu S, Freour T, Dessolle L, Barriere P (2011) Prospective, randomized study
of pulsatile GnRH therapy and gonadotropins treatment (FSH + LH) for ovulation
induction in women with hypothalamic amenorrhea and underlying polycystic ovary
syndrome. Fertil steril 96, 3 supplt: S83
9. Daya S (1988) Efficacy of progesterone support in the luteal phase following in vitro
fertilization and embryo transfer: metaanalysis of clinical trials. Hum Reprod 3:
731-4
10. Smith J, Devroey P, Camus M, et al. (1988) The luteal phase and early pregnancy
after combined GnRH agonist/HMG treatment for superovulation in IVF or GIFT.
11. Rizkallah T, Gurpide E, Van De Wiele RL (1969) Metabolism of HCG in man. J Clin
12. Humaidan P, Ejdrup Bredkjaer H, Westergaard LG, Yding Andersen C (2010) 1 500
IU human chorionic gonadotropin administered at oocyte retrieval rescues the luteal
phase when gonadotropin-releasing hormone agonist is used for ovulation induc-
tion: a prospective randomized, controlled study. Fertil Steril 93: 847-54
13. Hubayter ZR, Muasher SJ (2008) Luteal supplementation in in vitro fertilization:
more questions than answers. Fertil Steril 89: 4, 749-758
14. Belaisch-Allart J, Testard J, Fries N, et al. (1987) The effect of dydrogesterone supple-
mentation in an IVF program. Hum Reprod 2: 183-5
15. Sator M, Radicioni M, Cometti B et al. (2013) Pharmacokinetics and safety profile
of a novel progesterone aqueous formulation administered by the s.c. route. Gynecol
Endocrinol 29: 205-8
16. Fatemi HM, Popvic-Todorovic B, Papnikdaou E, et al. (2007) An update of luteal
phase support in stimulated IVF cycles. Hum Reprod Update 13: 581-90
17. Zegers-Hochschild F, Altieri E (1995) Luteal estrogen is not required for the esta-
blishment of pregnancy in human. J Assist Reprod Genet 12: 224-8
18. Jee BC, Suh CS, Kim SH, et al. (2010) Effects of œstradiol supplementation during
the luteal phase of in vitro fertilization cycles: a meta-analysis. Fertil Steril 93: 428-36
19. Kalder AS, Coulam CB (2000) Luteal estrogen supplementation in pregnancies asso-
ciated with low serum œstradiol concentrations. Early Pregnancy 4: 191-9
20. Pirard C, Donnez J, Loumaye E (2005) GnRH agonist as novel luteal support: results
of a randomized, parallel group feasibility study using intranasal administration of
buserelin. Hum Reprod 20: 1798-1804
21. Kyrou D, Kolibianakis EM, Fatemi HM, et al. (2011) Increased live birth rates with
GnRH agonist addition for luteal support in ICSI/IVF cycles : a systematic review
and meta-analysis. Hum Reprod Update 17: 734-40
22. Lambalk CB, Homburg R (2006) GnRH agonist for luteal support in IVF? Setting the
balance between enthusiasm and caution. Hum Reprod 21: 2580-2
23. Papanikolaou EG, Verpoest W, Fatemi H, et al. (2011) A novel method of luteal sup-
plementation with recombinant luteinizing hormone when a gonadotropin-releasing
hormone agonist is used instead of human chorionic gonadotropin for ovulation
triggering: a randomized prospective proof of concept study. Fertil Steril 95: 1174-7
24. Kol S, Humaidan P, Itskovitz-Eldor J (2011) GnRH agonist ovulation trigger and
HCG-based, progesterone-free luteal support: a proof of concept study. Hum Reprod
26: 2874-7
25. Mochtar MH, Van Wely M, Van Der Ven F (2006) Timing luteal phase support in
GnRH agonist down-regulated IVF/embryo transfer cycles. Hum Reprod 21: 905-8
26. Williams SC, Oehninger S, Gibbons WE, et al. (2001) Delaying the initiation of pro-
gesterone supplementation results in decreased pregnancy rates after in vitro fertili-
zation: a randomized, prospective study. Fertil Steril 76: 1140-3
27. Proctor A, Hurst BS, Marshburn PB, Mathews ML (2006) Effect of progesterone sup-
plementation in early pregnancy on the pregnancy outcome after in vitro fertiliza-
tion. Fertil Steril 85: 1550-2
Prévenir les complications
8
La stimulation de l’ovulation constitue une thérapeutique efficace, et, comme

telle, comporte des risques de complications d’autant plus importants qu’elle est
plus intense. La balance bénéfices attendus/risques prévisibles doit toujours rester
présente à l’esprit, et bien exposée au couple qui doit, à ce niveau particulièrement,
rester acteur de son projet parental.
Il n’est pas inutile de revenir sur certains des aspects de la prise de risque, en distin-
guant notamment les risques prévisibles, mis en évidence lors du bilan préalable
(ou prévention primaire), des risques non prévus et qui apparaissent en cours de
traitement (ou prévention secondaire).
Il est toujours possible de déprogrammer un cycle lorsque son déroulement
risque de dépasser l’objectif fixé ; mais tout abandon de cycle a un coût, au moins
émotionnel, pour la patiente qui s’est pliée à ses injections et qui s’est déplacée à
plusieurs reprises pour ses contrôles ; il a aussi un coût financier pour la collec-
tivité, ou pour le couple lui-même lorsqu’il ne bénéficie pas de prise en charge
intégrale. C’est pourquoi la possibilité de déprogrammation est le plus souvent
envisagée avec réticence par le clinicien, la patiente, ou les deux, et que la notion
de risque devient celle de risque raisonnable, ou supposé tel ; si certaines compli-
cations apparaissent même a posteriori comme totalement inattendues, la plupart
d’entre elles étaient objectivement prévisibles : le poids du facteur humain, le plus
difficile à maîtriser, reste donc majeur.
LES GROSSESSES MULTIPLES

Le risque de grossesse multiple lié à la stimulation ne s’encourt qu’en cas de
protocole mono- ou paucifolliculaire ; en cas d’hyperstimulation folliculaire
contrôlée pour FIV, en effet, la grossesse multiple ne résulte que de la politique de
transfert embryonnaire, et non de la stimulation.
La stimulation monofolliculaire
Son objectif est de ne provoquer le développement et la croissance que

d’un seul follicule, et de déclencher l’ovulation en présence d’un seul follicule
mature.
La prévention primaire
8
Elle consiste à décider de la dose de départ, et aussi du protocole d’administra-
tion des gonadotrophines.
La dose de départ
Lorsqu’elle est mal estimée, une posologie initiale trop faible reste moins
difficile à gérer qu’une dose trop élevée. C’est pourquoi, chez une patiente qui
n’a jamais été traitée par les gonadotrophines, il faut privilégier une dose faible
(50 UI), surtout en cas de CFA ou/et d’AMH élevés ; une dose un peu supérieure
(75 UI) peut être tentée chez les patientes après 38 ans ou en net surpoids, mais les
surprises sont toujours possibles et il n’est pas illogique de débuter par une dose
inférieure aussi chez ces patientes.
Le protocole d’administration
Le protocole progressif classique, avec un premier contrôle après 5 jours de
stimulation, reste bien adapté en première intention chez la patiente qui ovule ;
chez celle qui n’ovule pas, le protocole de stimulation est prévu d’autant plus lent
que CFA et/ou AMH sont élevés, pour une première série d’injections de 7 jours.
La prévention secondaire
Elle consiste à adapter le protocole d’administration et la posologie au fil des
contrôles, et de respecter des critères de déclenchement appropriés.
Le protocole initialement choisi doit être adapté après 5 à 7 jours de traitement :
il est poursuivi en protocole progressif classique, lent ou ultra-lent, parfois dégres-
sif, selon les constatations échographiques et l’évolution des taux d’œstradiol, qui
règlent doses de gonadotrophine et durée d’administration avant le contrôle suivant.
Les critères de déclenchement en cycle monofolliculaire sont stricts : un seul folli-
cule d’un diamètre > 15 mm sans follicule secondaire > 12 mm.
La stimulation bifolliculaire
Bénéficier d’un deuxième follicule disponible pour la fécondation a pour objec-

tif de compenser l’âge ou un autre facteur d’hypofertilité. Il faut être particulière-
ment vigilant car, même dans ce contexte, le troisième (voire quatrième) follicule
n’est jamais bien loin.
Chez la patiente qui ovule, on choisira soit une stimulation précoce avec des doses
faibles ou légèrement supérieures (50 à 75 UI), de façon à recruter un 2e follicule,
soit une stimulation tardive (6e-7e jour) avec des doses supérieures (75-112 UI) pour
éviter l’atrésie d’un follicule secondaire spontanément recruté ; chez la patiente qui
Prévenir les complications 87
n’ovule pas, la dose de départ sera légèrement supérieure à la posologie adéquate

pour un cycle monofolliculaire, et le protocole d’administration manié de telle façon
que seuls deux follicules poursuivront leur développement.
Elle repose essentiellement sur les critères de déclenchement qui doivent tenir
compte à la fois de l’âge de la patiente, de la présence de follicules secondaires et
des taux d’œstradiol, critères d’équilibre entre chances de conception et risque
de grossesse multiple. Sur ce plan, le modèle proposé par P. Barri représente une
bonne base de décision [1].
La stimulation paucifolliculaire
Déclencher l’ovulation en présence de trois, voire de quatre, follicules de plus

de 14 mm de diamètre ne peut s’envisager que chez les patientes ayant dépassé
quarante ans, et chez lesquelles les chances de grossesse et les risques de grossesse
multiple sont parallèlement réduits.
La stimulation multifolliculaire
La stimulation multifolliculaire pour FIV ne présente pas en soi de risque de

grossesse multiple, celui-ci étant géré par les stratégies de transfert.
LE SYNDROME D’HYPERSTIMULATION OVARIENNE (HSO)

L’HSO représente une complication potentielle pouvant affecter tout cycle
de stimulation pauci- ou multifolliculaire. En dehors de situations particulières,
comme une réaction paradoxale à un agoniste de la GnRH long, l’HSO n’apparaît
que sous l’influence d’HCG, quel que soit le moment de son apparition (fig. 1) :
– hyperstimulation primaire, dans la semaine qui suit une injection ovulante d’HCG ;
– hyperstimulation secondaire, quelques jours avant la date des règles attendues,
liée à la réapparition plasmatique d’HCG à partir d’un sac embryonnaire.
Une hyperstimulation primaire peut bien entendu être compliquée d’un accident
secondaire en cas de début de grossesse.
Physiopathologie de l’HSO
L’HSO est provoquée par la sécrétion sous l’effet de l’HCG de facteurs vaso-
actifs par les cellules de la granulosa du corps jaune, tout particulièrement
le VGEF-A (Vascular Endothelial Growth Factor) qui se fixe sur les folli-
8 cules ovariens et surtout sur les cellules endothéliales par l’intermédiaire de
deux récepteurs (VGEF-Rs 1 et 2). Il voit sa production augmenter lors de la
stimulation par les gonadotrophines, pour atteindre un pic dans les 48 heures
qui suivent l’injection d’HCG. Ces substances vaso-actives induisent l’angio-
genèse, augmentent la perméabilité capillaire des cellules endothéliales, et
favorisent une fuite hydroélectrolytique à partir du plasma sanguin vers le
troisième compartiment (fig. 2). Il s’ensuit d’une part une hémoconcentration
avec son risque d’hypercoagulabilité et de dysfonctionnement hépato-rénal, et
d’autre part un épanchement au niveau des séreuses péritonéale, pleurale voire
péricardique (tableau I). Les ovaires eux-mêmes sont augmentés de volume et
le siège de formations kystiques, parfois hémorragiques (fig. 3).
Fig. 1 – Responsabilité de l’HCG dans la genèse de l’HSO : il n’y a pas d’hyperstimulation sans HCG.
Fig. 2 – Physiopathologie de l’HSO : rôles de l’HCG et du VEGF.

Fig. 3 – Aspect d’un ovaire hyperstimulé ; noter les kystes hémorragiques (Document
R.B. Greenblatt).
Les degrés de l’HSO
On distingue cliniquement selon la sévérité des symptômes trois degrés d’HSO,

l’importance des épanchements restant le critère principal (tableau I).
• L’hyperstimulation légère est caractérisée par des douleurs pelviennes accom-
pagnées de troubles digestifs : nausées avec ou sans vomissements, diarrhée ou
au contraire constipation. À l’échographie, les ovaires sont augmentés de volume
et généralement kystiques, aspect qu’il reste difficile à juger au décours d’une
ponction folliculaire pour FIV ; il existe un épanchement minime limité au
cul-de-sac de Douglas, et la biologie est normale.
• L’hyperstimulation modérée retrouve cliniquement les mêmes signes majorés,
associés à une distension abdominale ; l’échographie montre des ovaires > 12 cm
de grand axe, avec un épanchement abdominopelvien qui dépasse l’utérus. On
note une hyperleucocytose (15-25 000) et une légère augmentation de l’hémato-
crite (< 55 %). Il n’est pas toujours facile dans ce contexte de dépister une torsion
ovarienne.
• L’hyperstimulation sévère est marquée par des épanchements plus impor-
tants et pouvant atteindre d’autres séreuses, particulièrement pleurale
avec dyspnée ; elle s’accompagne de désordres biologiques plus marqués
(hyperleucocytose > 25 000, hématocrite > 55 %, hyponatrémie, hyperkalié-
mie) ; cette sévérité peut aller jusqu’à un risque de défaillance organique ou
se compliquer de phénomènes thrombotiques.
Tableau I – Les différents degrés de l’hyperstimulation [3, 15].
Les formes mineure et modérée régressent sans séquelles, mais l’HSO sévère
peut engager le pronostic vital : si les progrès de la réanimation et un traitement
anticoagulant systématique permettent actuellement de gérer ces complications de
manière efficace, il arrive encore qu’une patiente paie de sa vie son désir d’enfant.
• Si elle est toujours liée à la présence d’HCG, l’hyperstimulation reste largement
dépendante du terrain de chaque patiente, et à ce titre devient doublement aléatoire :
– elle est de prévision aléatoire : en présence des mêmes paramètres échohormo-
naux, une patiente peut développer une HSO de gravité variable alors qu’une
autre ne sera pas incommodée ; j’ai pu observer une hyperstimulation sévère en

présence d’un seul follicule mûr, sans follicules secondaires avec un œstradiol
plasmatique à 175 pg/ml ;
– elle est de pronostic aléatoire, le degré de sévérité d’une HSO n’étant pas connu
au moment de son apparition, d’autant qu’il paraît mal corrélé au taux plasma-
tique du VEGF-A total lui-même, la prise en compte du seul VGEF-A libre
paraissant plus prometteuse [2].
Pour toutes ces raisons, il vaut toujours mieux abandonner une stimulation qui
dépasse ses objectifs que de courir le risque d’une HSO.
Prévenir l’hyperstimulation
Cette prévention s’exerce à quatre niveaux selon qu’il s’agit de dépister ou de

gérer un risque d’HSO [3].
En dehors des patientes qui ont déjà été stimulées, et dont on connaît la sensibi-
lité à la FSH, identifier une femme à risque d’HSO repose sur trois critères princi-
paux.
Son âge
Si la sensibilité ovarienne diminue statistiquement avec l’âge, on n’est jamais à
l’abri d’une surprise chez une patiente après 38 ans ; c’est pourquoi l’âge ne repré-
sente qu’un critère secondaire.
Son compte folliculaire antral

À partir du moment où le CFA dépasse 10 follicules par ovaire, que d’autres
critères d’OMPK soient présents ou non, la mise en évidence d’ovaires multifolli-
culaires doit rendre prudent dans le maniement des gonadotrophines.
Son taux d’AMH

Il est généralement corrélé avec le CFA. Même s’il n’existe pas de consensus
sur les valeurs à partir desquelles le taux d’AMH peut prédire une hypersensibilité
ovarienne aux gonadotrophines, taux d’ailleurs variable selon les techniques de
dosage, on peut considérer qu’un taux d’AMH > 5 constitue un signe d’alerte.
La prévention primaire consiste donc à adapter à ces données le maniement des
gonadotrophines, tout particulièrement dans le choix du protocole et de la dose
de départ.
Gérer un risque d’HSO qui n’a pas été prévu et qui apparaît en cours de stimu-
lation est possible de deux manières :
• diminuer les doses de gonadotrophines, le ou les follicules les plus sensibles

8 poursuivant seuls leur développement ;
• stopper l’administration de gonadotrophines :
– en stimulation classique, ceci n’est possible que chez la patiente qui ovule
spontanément et qui possède sa propre sécrétion endogène de gonadotrophines ;
lorsque celle-ci est absente ou erratique, la croissance folliculaire s’arrête ;
– en stimulation multifolliculaire, on peut tenter un « coasting » : après quelques
jours d’arrêt de la stimulation, le taux d’œstradiol commence à décliner et l’admi-
nistration d’HCG attend qu’il soit revenu dans la fourchette prévue. Même si
cette technique peut sauver certains cycles, elle reste difficile à piloter et peut
s’accompagner d’une qualité ovocytaire suboptimale ; c’est pourquoi elle ne peut
globalement pas être conseillée pour sauver des cycles à risque d’HSO [4] : elle
est susceptible d’entraîner une perte de chances et doit donc être discutée avec
la patiente, d’autant que l’HSO n’est pas totalement écartée : mieux vaut dépro-
grammer la stimulation et reprendre un autre cycle sur ces bases.
La prévention tertiaire
C’est l’attitude à adopter en présence d’une stimulation à risque d’HSO parfai-
tement identifiée. Ceci amène à considérer les critères de déclenchement, qui ne
sont pas absolus, et qui varient d’un clinicien ou d’une équipe à l’autre ; s’il est
vrai qu’aucun de ces critères n’est capable d’éviter tout risque d’HSO, ils n’en
doivent pas moins exister pour fixer des limites à sa propre pratique. J’indiquerai
les critères qui me paraissent raisonnables dans chaque type de stimulation, et qui
constituent une bonne base de départ : à chacun de s’en écarter ensuite selon sa
propre expérience.
Ne pas administrer HCG et prendre des précautions anticonceptionnelles reste
toujours l’option la meilleure : cette attitude qui fait consensus est en pratique
entravée par des considérations diverses que l’on peut regrouper en « facteur
humain », et qui font qu’en situation de risque écho-hormonal avéré d’HSO,
l’HCG est administrée « quand même ». Parmi les mauvaises raisons les plus
fréquemment invoquées :
– le fait que le cycle a coûté beaucoup d’efforts et d’investissement personnel de
la patiente ;
– le fait que cette déprogrammation intervienne après d’autres abandons de cycle ;
– le fait que l’HSO ne se soit pas produite au cours d’un cycle antérieur alors qu’on
était déjà au-delà des limites ;
– le fait que ce soit le dernier cycle, car on va changer de technique, ou que la
poursuite du traitement ne sera pas possible pendant une période plus ou moins
longue…
Tout cela évoluant dans un climat d’impatience du couple, et parfois d’un certain
degré de culpabilité du clinicien qui se considère à plus ou moins juste titre comme
directement impliqué dans ces échecs.
Toutes ces mauvaises raisons, auxquelles il n’est pas un clinicien qui ne se soit
rendu un jour, expliquent que pratiquement toutes les hyperstimulations obser-
vées étaient en fait parfaitement prévisibles.
Réduire la dose d’HCG : en stimulation classique, la dose standard de 5 000 UI

uHCG ou de 250 mcg de rHCG est sans doute inutilement élevée ; nous avons
pu démontrer, avec d’autres, que les mêmes résultats sont obtenus avec 1 500 UI
uHCG [5]. En stimulation multifolliculaire également, la réduction de la dose
ovulante d’HCG réduit le risque d’HSO sans l’écarter totalement ; en revanche, si
le taux de grossesse en FIV paraît maintenu jusqu’à 3 000 UI HCG, il est suscep-
tible de baisser à partir de 2 500 UI [6, 7]. Cette réduction de doses pourrait être
modulée par le BMI, ou le taux préovulatoire d’œstradiol [7, 8].
Associer FSH à HCG : la co-admnistration de 450 UI rFSH avec HCG serait
susceptible de diminuer le risque d’HSO, sauf peut-être chez les femmes à faible
BMI, et par un mécanisme qui reste hypothétique [9].
Remplacer l’HCG : le risque d’hyperstimulation provient essentiellement de
l’intensité et surtout de la durée d’action de l’HCG au niveau des follicules et des
corps jaunes, par rapport à celles de la LH. Effectivement, remplacer l’adminis-
tration d’HCG par celle de la LH physiologique, hLH ou rLH, réduit significati-
vement le risque d’HSO ; malheureusement, la quantité de rLH nécessaire pour
déclencher une ovulation rend ce recours irréaliste [10].
Il y a toutefois plus de 25 ans qu’un nombre d’équipes d’abord confidentiel, puis
de plus en plus important, a proposé de remplacer l’HCG par une onde de FSH/
LH endogène provoquée par l’effet flare up d’un agoniste court de la GnRH, avec
des résultats spectaculaires sur le risque d’HSO et de grossesses multiples [11].
Comme d’autres, je n’ai moi-même observé depuis cette époque que quelques cas
de grossesse gémellaire et d’hyperstimulation modérée grâce à ce mode de déclen-
chement, à la suite de stimulations tant classiques que multifolliculaires à risque.
Une seule dose intranasale ou sous-cutanée de n’importe quel agoniste court
disponible est suffisante pour déclencher une réponse hypophysaire maximale, le
doublement des doses ne provoquant aucune modification de l’onde de gonado-
trophines. On utilise en pratique la triptoréline (Décapeptyl® 0,1 mg), simplement
parce que son conditionnement est limité à sept doses.
Convaincu de l’intérêt crucial pour les patientes de ce mode de déclenchement, j’ai
demandé dès 1990 au laboratoire concerné qu’il dépose un dossier d’AMM dans
cette indication. Après quelques négociations, j’ai essuyé un refus poli pour deux
raisons : la première d’ordre commercial, compte tenu du faible prix de l’uHCG ;
la seconde d’ordre scientifique, du fait de l’impossibilité pratique et éthique de
démontrer l’effet préventif réel de l’agoniste par rapport à l’HCG dans le risque de
complications, car il n’est pas possible de monter une étude prospective avec deux
groupes de patientes identifiées comme à risque et néanmoins déclenchées. Un
essai clinique randomisé n’est pourtant pas nécessaire lorsque des études observa-
tionnelles concordantes démontrent le caractère extrêmement efficace d’un traite-
ment ou d’une technique, comme dans le cas du parachute [12].
Malgré ce manque de preuves, le déclenchement par agoniste est utilisé par de plus
en plus d’équipes qui souhaitent dégager le risque d’HSO de leur horizon, parti-
culièrement en stimulation multifolliculaire en protocole antagoniste, les proto-
coles agonistes étant privés de ce recours du fait de l’insensibilité hypophysaire
à la GnRH : triptoréline 0,1 mg en stimulation classique, triptoréline 0,2 mg en
hyperstimulation folliculaire contrôlée. Pourquoi cette posologie plus importante
en FIV ? Sans doute par sécurité, à cause du nombre plus important de follicules
8 et/ou de la nécessité de déplacer l’agoniste ? Le fait est que la dose de 0,1 mg n’a
jamais été testée dans cette indication contre celle de 0,2 mg, cette dernière posolo-
gie ayant été décidée par les pionniers de la méthode et jamais remise en cause ; il
est vrai que l’onde de gonadotrophines étant la même quelle que soit la posologie
de l’agoniste, le risque de surdosage n’existe pas.
Une réserve de taille, toutefois : si le déclenchement par agoniste réduit de
manière considérable, sans l’effacer totalement, le risque d’HSO primaire, il
n’a qu’une efficacité préventive beaucoup plus modérée sur l’hyperstimulation
secondaire en cas de début de grossesse, qui peut être aussi redoutable. Cet
inconvénient peut être rattrapé en FIV par l’absence de transfert avec congéla-
tion des embryons.
Ce recours possible à l’agoniste ne doit pas constituer un message d’irresponsa-
bilité : tout l’art de la stimulation consiste à ne pas se retrouver dans une situa-
tion à risque, et, dans cette éventualité, ne pas déclencher. Le problème est que,
pour toutes les mauvaises raisons que nous avons évoquées, ce déclenchement est
parfois effectué : si le déclenchement est décidé quand même dans une situation
parfaitement identifiée comme à risque de grossesse multiple ou d’HSO, l’HCG
doit être remplacée par la LH endogène chaque fois que cela est possible.
La prévention finale
Une fois l’HCG administrée, il serait encore possible de réduire le risque
ou de diminuer l’intensité de l’HSO. Plusieurs méthodes sont disponibles,
dont aucune n’est réellement validée, mais que l’on peut mettre en œuvre sans
risquer de compromettre les chances de grossesse. Ont été ainsi successivement
proposées :
– la perfusion IV d’albumine ou, mieux, de grosses molécules comme l’hydroxy-
ethyl amidon, douées d’une capacité de liaison avec les stéroïdes et les facteurs
vasoactifs, est susceptible de prévenir l’HSO en contribuant à leur évacuation
de la circulation ; en augmentant la pression osmotique, elles participent par
ailleurs au maintien de la volémie [13] ;
– les glucocorticoïdes inhibent l’effet du VEGF sur les fibres musculaires des capil-
laires sanguins, limitant ainsi la vasodilatation et l’augmentation de la perméa-
bilité vasculaire [14] ;
– les agonistes de la dopamine entrent en compétition avec le VEGF au niveau
même de son récepteur vasculaire, limitant ainsi son rôle dans le développement
de l’hyperperméabilité capillaire à la base du développement de l’HSO, et ce sans
diminuer l’angiogenèse. Parmi les différents agonistes, c’est la cabergoline qui a
été le plus étudiée, notamment à cause de sa meilleure tolérance. Elle se montre
effectivement capable de réduire l’incidence de l’HSO sans modifier les résul-
tats conceptionnels, à la posologie de 0,5 mg/j pendant au moins une semaine à
partir de l’administration d’HCG (hors AMM) [15] ;
– la doxycycline est un inhibiteur puissant des métalloprotéinases, et à ce titre de
l’hyperperméabilité capillaire induite par le VEGF ; son rôle préventif de l’HSO
n’a pour le moment été démontré que chez l’animal [16] ;
– les antagonistes de la GnRH semblent représenter le meilleur traitement précoce

de l’HSO primaire sévère en FIV, à condition de décider une culture embryonnaire
prolongée après un déclenchement à risque : si le bilan echo-hormono-biologique
effectué au 5° jour post ponction montre un début d’HSO, l’administration de
0,25 mg/j de ganirelix pendant 4 jours est susceptible de la réduire rapidement,
tous les embryons étant congelés pour transfert ultérieur [17].
Aucune de ces méthodes n’est susceptible de prévenir complètement l’hypersti-
mulation, d’autant que leur niveau de preuve reste faible ; de plus, elles ne sont
pas dénuées d’inconvénients potentiels ni d’effets secondaires, mais on peut les
considérer comme un dernier recours possible dans les stratégies de prévention.
Traiter l’hyperstimulation
La prise en charge d’une hyperstimulation ovarienne dépend de son degré de

sévérité ; elle doit toujours être très attentive, d’autant que toute forme d’HSO peut
brutalement s’aggraver en cas de début de grossesse [18].
L’hyperstimulation légère
L’hyperstimulation légère ne nécessite qu’une simple mise au repos avec un
traitement symptomatique et surveillance du poids ; elle est résolutive en quelques
jours dès l’apparition des règles.
L’hyperstimulation modérée
L’hyperstimulation modérée nécessite une hospitalisation d’observation au
moins initiale, avec surveillance du poids, des paramètres biologiques et des
entrées et sorties liquidiennes. Les accidents thrombotiques sont prévenus par le
port de bas de contention et l’héparine à bas poids moléculaire.
L’hyperstimulation sévère
L’hyperstimulation sévère, quel que soit son degré, requiert une hospitalisation
pour traitement, éventuellement la pratique de ponctions évacuatrices et, si néces-
saire, le transfert en soins intensifs.
Conclusion
L’hyperstimulation ovarienne, même dans ses formes modérées, demeure

une expérience douloureuse pour toutes les patientes, dont certaines préfèrent
abandonner leur projet d’enfant plutôt que de risquer un nouvel accident.
C’est pourquoi rien ne justifie que le risque d’HSO soit pris délibérément pour
de mauvaises raisons : l’abandon du cycle de stimulation reste la seule option
cohérente et toujours préférable au risque d’une telle complication.
RÉFÉRENCES
8
1. Adashi EY, Barri P, Berkovitz R, et al. (2003) Infertility-therapy associated multiple
pregnancies (births): an ongoing epidemic. Reprod BioMed Online 7: 515-42
2. Pietrowski P, Szabo L, Sator M, et al. (2012) Ovarian hyperstimulation syndrome is
correlated with a reduction of soluble receptor protein level and a higher amount of
VEGF-A. Hum Reprod 27: 196-9
3. Humaidan P, Quartarolo J, Papanikolaou EG (2010) Preventing ovarian hyperstimu-
lation syndrome: guidance for the clinician. Fertil Steril 94: 389-400
4. D’Angelo A, Amso N (2002) “Coasting” (withholding gonadotrophins) for preven-
ting ovarian stimulation syndrome. Cochrane Database Syst Rev 3: CD002811
5. Emperaire JC, Parneix I, Broussin B, Ruffie A (1998) Triggering ovulation with dif-
ferent doses of human chorionic gonadotropins (hCG) in stimulated cycles. 16th
World Congress on Fertility and Sterility, San Francisco, Abstract O-47 p. 55
6. Abdalla HI, Ah-Moye M, Brinsden P (1987) The effect of the dose of human chorio-
nic gonadotropin and the type of gonadotropin stimulation in an in vitro fertilization
program. Fertil Steril 48: 958-63
7. Kolibianakis EM, Papanikolaou EG, Tournaye H et al. (2007) Triggering final oocyte
maturation using different doses of human chorionic gonadotropin: a randomized
pilot study in patients with polycycstic ovarian syndrome treated with gonadotropin-
releasing hormone antagonist and recombinant follicle hormone. Fertil Steril 88: 1382-8
8. Chen D, Burmeister L, Goldschlag D, Rosenwaks Z (2003) Ovarian hyperstimulation
syndrome: strategies for prevention. Reprod BioMed Online 7: 43-9
9. Rosen MP, Meldrum DR (2012) Can FSH co-trigger prevent OHSS? Fertil Steril 97:
534-5
10. The European recombinant LH Study Group (2001) The recombinan luteinizing
hormone is as effective as, but safer than, urinary human chorionic gonadotropin in
inducing final follicular maturation and ovulation in in vitro fertilization procedures:
results of a multi-centre double-blind study. J Clin Endocrinol Metab 86: 2607-18
11. Emperaire JC (1994) Le déclenchement thérapeutique de l’ovulation : vers le rempla-
cement de l’HCG par la LH. Contra Fertil Sexual 22: 459-67
12. Kol S (2006) GnRH agonist trigger: looking for the coin under lamp post? Hum
Reprod 21: 1328
13. Asch RH, Ivery G, Goldman M et al. (1993) The use of intravenous albumin in patients
at high risk for severe ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod 8: 1015-20
14. Nauck M, Karakiulakis G, Perruchaud AP, et al. (1998) Corticosteroids inhibit the
expression of the vascular endothelial growth factor gene in human vascular smooth
muscle cells. Eur J Pharmacol 341: 309-15
15. Soares SR (2012) Etiology of OHSS and use of dopamine agonists. Fertil Steril 97:
517-22
16. Fainaru O, Hornstein MD, Folkman J (2009) Doxycycline inhibits vascular leakage and
prevents ovarian hyperstimulation syndrome in a murine model. Fertil Steril 92: 1701-5
17. Lainas TG, Kolibianakis ME, Sfontouris AI et al. (2012) Outpatient management of
severe early OHSS by administration of GnRH antagonist in the luteal phase: an obser-
vational cohort study. Reprod Biol Endocrinol 10: 69-74
18. Lamazou F, Legouez A, Letouzey V, et al. (2011) Le syndrome d’hyperstimulation
ovarienne : physiopathologie, facteurs de risque, prévention et prise en charge. J Gyn
Obstet Reprod 40: 593-611
La stimulation ovulatoire classique :
mono-, bi- ou paucifolliculaire 9
Stimuler l’ovulation en cycle classique comprend trois étapes successives :

– stimuler la croissance folliculaire et obtenir un à trois follicules ayant atteint leur
pleine maturité ;
– déclencher l’ovulation proprement dite, assurant la rupture folliculaire et l’expul-
sion de l’ovocyte qui, ayant avancé dans la méïose, est devenu fécondable ;
– établir un corps jaune capable d’assurer l’implantation et le soutien initial du
développement embryonnaire.
On peut regretter que l’essentiel des efforts aient toujours porté principalement
– sinon exclusivement – sur la stimulation elle-même ; il est tout aussi crucial
en effet que les deux autres phases se déroulent également de manière harmo-
nieuse pour assurer des chances conceptionnelles physiologiques dans l’indi-
cation choisie : corriger l’ovulation (dysovulation), la restaurer (anovulation
ou spaniovulation), améliorer la glaire cervicale ou préparer une insémination
intra-utérine.
L’OBJECTIF
L’objectif est double.
Reproduire ou aménager le cycle physiologique
Stimuler le développement monofolliculaire consiste à provoquer ou à faciliter

la croissance et la maturation d’un seul follicule comme dans la presque totalité
des cycles physiologiques, la stimulation paucifolliculaire privilégiant la croissance
de deux ou trois follicules. Pour reproduire au plus près le cycle naturel ou ne
le modifier que légèrement, il faut appliquer strictement ses propres règles de
fonctionnement : ce sont les deux principes fondamentaux du seuil de FSH et de la
fenêtre de FSH qui vont guider la stratégie d’administration des gonadotrophines.
La manipulation de ces deux leviers doit permettre d’atteindre l’objectif choisi, et
ce quelle que soit la situation de départ.
9 Éviter les complications
Une stimulation insuffisante

Une stimulation insuffisante ou incorrecte peut aboutir à une ovulation défec-
tueuse (anomalies de la maturation ovocytaire, de la rupture folliculaire ou de
la mise en place d’un corps jaune adéquat), et donc paradoxalement diminuer
encore les chances conceptionnelles de la patiente au cours du cycle traité. On
doit considérer cette éventualité comme une véritable complication malgré son
caractère silencieux ; les échecs thérapeutiques successifs conduisent à orienter
inutilement la patiente vers les procédures plus astreignantes de la PMA, alors
qu’en réalité elle n’en relève pas : un certain nombre de recours à la PMA ne font
que masquer une insuffisance de prise en charge de la stimulation ovulatoire
simple.
Une stimulation exagérée

Une stimulation exagérée sera mieux identifiée car plus bruyante, faisant courir
à la patiente un risque d’hyperstimulation, de grossesse multiple, voire des deux.
Alors que ces complications ont peu de chances de se manifester en stimulation
monofolliculaire stricte, leur risque est plus important lors des stimulations pauci-
folliculaires :
– l’hyperstimulation ne peut se produire que si le développement du (ou des)
follicule(s) dominant(s) est accompagné d’un certain degré de croissance de
nombreux petits follicules (< 10 mm), situation bien identifiée par l’échographie
et des taux d’œstradiol excessifs pour un à trois follicule(s) mature(s) ;
– la grossesse multiple ne peut se produire que si la croissance du (ou des)
follicule(s) dominant(s) est accompagnée de celle de plusieurs follicules secon-
daires même petits (< 13 mm) susceptibles de poursuivre leur maturation et
d’ovuler pendant la durée d’activité de l’HCG administrée pour déclencher
l’ovulation du follicule principal.
LES MOYENS
C’est moins la nature de la gonadotrophine choisie que son protocole d’admi-
nistration qui va faire la différence entre une stimulation réussie et une stimulation
défectueuse qu’il faut interrompre. Nous allons nous appuyer sur la stimulation
monofolliculaire dans la description de ces protocoles, la manière de recruter et
de soutenir la croissance d’un à quelques follicules supplémentaires étant abordée
dans la section sur la stimulation paucifolliculaire.
Trouver le seuil et gérer la fenêtre de FSH, puis soutenir le développement follicu-
laire de manière à ce que seul le follicule le plus sensible poursuive sa croissance,
sont les notions à la base des différents protocoles d’administration des gonado-
trophines progressifs, dégressifs ou mixtes.
La stimulation ovulatoire classique : mono-, bi- ou paucifolliculaire 99
La dose de départ
L’ensemble des notions actuellement admises sur le seuil de FSH avait été
exposé il y a déjà près de vingt cinq ans par l’équipe australienne de Brown, en
l’absence d’échographie ; il avait également signalé la variabilité du seuil de FSH
d’une patiente à l’autre, pouvant atteindre un facteur 10, et à un moindre degré
d’un cycle à l’autre chez la même femme [1].
Le follicule ovarien répondant à un certain taux de FSH plutôt qu’à une certaine
dose de FSH administrée, la question qui se pose est donc d’établir un rapport
entre la quantité de gonadotrophine injectée et le taux plasmatique atteint. Or
cette relation est multifactorielle, et dépend de plusieurs variables telles que :
– la sécrétion endogène de FSH, présente chez la très grande majorité des patientes,
en dehors des rares cas d’hypogonadisme hypogonadotrope ;
– la voie d’administration, l’importance du tissu graisseux au point d’injection
facilitant l’effet « dépôt » ;
– le volume de distribution de la FSH, influencé comme le facteur précédent par
l’IMC ;
– la clairance métabolique de la gonadotrophine utilisée, variable selon sa compo-
sition en isoformes de la FSH et leur degré de syalisation, variable également
selon l’âge de la patiente, et qui influence le niveau d’accumulation plasmatique
de l’hormone ;
– les variations interindividuelles du seuil de FSH s’expliquent au moins autant
par ces données physiologiques propres à chaque femme, qui permettent de
comprendre qu’une même dose de FSH induira des taux plasmatiques différents,
qu’à la sensibilité ovarienne à la FSH propre à chacune, qui la fera réagir à un
taux de FSH particulier.
Les relations entre taux plasmatiques et seuil de FSH ont bien été précisées par
le travail de Schoemaker, dans lequel le taux plasmatique de FSH était monitoré
quotidiennement au cours de l’administration de gonadotrophines, réalisée de
manière à pouvoir obtenir des variations plasmatiques de l’ordre de 1 UI/l seule-
ment [2]. Il se confirme ainsi que, pour établir le même taux de FSH, les quanti-
tés de gonadotrophine à administrer sont très variables d’une patiente à l’autre ;
en revanche, les variations inter- et intra-individuelles de réponse ovarienne à un
taux de FSH plasmatique donné sont relativement faibles, sauf chez les patientes
atteintes d’OMPK : alors que chez les autres femmes il n’existe pas de réponse
folliculaire au-dessous de 7,8 UI/l, le seuil de FSH s’établit entre 6,3 et 9,8 UI/l en
cas d’OMPK avec de larges variations interindividuelles liées principalement à des
différences de sensibilité ovarienne.
En dehors de ces variations interindividuelles, le seuil de FSH, et donc la dose de
départ, sont aussi fonction de paramètres comme l’âge, l’IMC, le CFA ou le taux
d’AMH. Plusieurs tentatives de prédiction de la bonne posologie initiale ont été
proposées, comme celle de Freiseleben qui ne retient que le CFA et le poids [3] ;
mais il ne s’agit que de probabilités et, pour une première stimulation, mieux vaut
en rester à la posologie de départ minimum, une dose insuffisante restant plus
facile à gérer qu’une posologie excessive.
9 Les protocoles d’administration
L’étude de Schoemaker confirme également qu’une augmentation minime, de

l’ordre de 1 UI/l, du taux de FSH au-dessus de sa valeur seuil est susceptible de
provoquer un développement multifolliculaire, illustrant ainsi les deux principes
thérapeutiques de base :
– l’augmentation des doses de gonadotrophine administrée doit être faible afin
que le taux plasmatique de FSH n’augmente pas trop rapidement : il existe en
effet une faible marge entre la dose qui ne provoque aucune réponse, même
indéfiniment poursuivie, et la dose responsable d’un développement multifolli-
culaire : cette dose peut ne pas dépasser 25 à 37,5 UI, voire moins ;
– l’augmentation des doses de FSH doit être progressive, le taux plasmatique de
l’hormone ne se stabilisant qu’après 4 à 6 jours d’administration, ce d’autant que
la période de recrutement folliculaire peut s’étaler sur 5 à 15 jours ;
L’ensemble de ces données explique que les gonadotrophines FSH peuvent être
administrées selon trois protocoles différents.
Les protocoles progressifs (step up)

L’intérêt de définir des protocoles d’administration des gonadotrophines
n’apparaît que vers 1965, moment où le monitorage ovulatoire devient possible
par les œstrogènes urinaires. Après abandon rapide des protocoles à fortes doses
en administration unique ou fractionnées en trois fois définis par Crooke, deux
conceptions de protocoles progressifs existent dès cette époque [4] :
– Lunenfeld et Rabau préconisent que chaque augmentation de posologie se fasse
par 1 ampoule d’HMG, soit 75 UI ;
– Brown, à partir de l’analyse de ses résultats, conseille de ne pas dépasser un tiers
de la dose précédemment administrée.
C’est le protocole israélien qui s’est largement imposé par la suite, les équipes
australiennes restant pour leur part fidèles aux idées de Brown.
Le protocole progressif conventionnel (step up standard)

Le protocole progressif conventionnel (step up standard) reste le protocole
historiquement le plus utilisé en raison de sa simplicité, surtout chez les patientes
déjà plus ou moins normalement réglées.
Il consiste à débuter la stimulation avec une dose quotidienne de 50 à 75 UI, en
prévoyant un premier contrôle écho-hormonal après 5 à 7 jours de traitement ;
trois situations se présentent alors si on ne constate pas encore de follicule mûr
(fig. 1) :
– il existe un début de réponse folliculaire : elle est marquée par l’apparition
échographique d’un follicules de 10 mm de diamètre, accompagnée d’une
augmentation correspondante du taux d’œstradiol plasmatique ; le traitement
est alors poursuivi à la même dose, le contrôle suivant étant prévu 2 à 3 jours
plus tard. L’expérience montre que la posologie initiale est finalement maintenue
tout au long de la stimulation chez la grande majorité des patientes ;
Fig. 1 – Protocole progressif (step up) standard.
– il n’existe pas encore de réponse folliculaire : l’absence d’évolution échogra-

phique montre que le seuil de FSH n’est pas encore atteint, et la posologie quoti-
dienne est augmentée de la même dose de gonadotrophine ou de la moitié selon
le taux d’œstradiol. En cas d’absence de réponse, la posologie peut être encore
augmentée une ou deux fois, mais s’il n’y a toujours pas d’évolution, mieux vaut
abandonner le traitement et reprendre le cycle suivant à une posologie initiale
supérieure ;
– il existe au contraire une réponse multifolliculaire associée à un taux d’œstra-
diol qui s’élève rapidement, et qui indique que le seuil de FSH est largement
dépassé. L’alternative existe entre tenter de poursuivre en protocole dégressif, ou
abandonner la stimulation pour reprendre un nouveau cycle avec une posologie
initiale plus faible, un protocole progressif plus lent, ou les deux.
Ce type de protocole comporte l’inconvénient théorique de ne suivre que d’assez
loin les données physiologiques, tout en ne dispensant pas d’une surveillance
scrupuleuse. Il présente en revanche l’avantage pratique de pouvoir effectuer des
adaptations posologiques sur des intervalles assez courts. De plus, il est à la fois
relativement simple à manier, donc à la portée de tout clinicien n’ayant pas encore
une expérience extensive de la stimulation ovulatoire ; et facile à suivre pour les
patientes, car il ne nécessite le plus souvent qu’un à deux contrôles par cycle. C’est
pourquoi il reste bien adapté à la stimulation de la plupart des patientes ovulatoires.
Le protocole progressif à faible dose (step up low dose)

La persistance du risque de développement multifolliculaire malgré le recours
à la FSH urinaire en protocole progressif classique chez les patientes atteintes
d’OMPK a conduit Siebel à poser les principes du traitement à faibles doses ; il
faut remarquer que l’idée directrice était alors de tenter d’inverser le rapport FSH/
LH chez ces patientes avec la FSH urinaire, et non de reprendre le principe du
seuil de FSH [5]. C’est tout le mérite de Polson d’avoir réintroduit le concept de
seuil de FSH sous nos latitudes, en y associant l’administration de faibles doses [6].
Ce protocole reprend les recommandations initiales de Brown, basées sur une
augmentation plus progressive des doses de FSH, car il avait remarqué que, chez
certaines patientes, une augmentation posologique de 10 à 30 % suffisait pour

9 passer d’une absence de réponse ovarienne à une réaction multifolliculaire. En
l’absence d’échographie, cet auteur proposait de débuter la stimulation avec une
dose de 100 UI FSH pendant cinq jours, et en l’absence de réponse ovarienne,
d’augmenter cette dose quotidienne de 30 % tous les cinq jours jusqu’à ce qu’un
début de réponse folliculaire soit obtenu ; la même posologie était alors poursuivie
jusqu’au déclenchement ovulatoire [1].
En pratique, le protocole progressif à faible dose débute généralement à la posolo-
gie de 50 à 75 UI par jour pendant 7 jours (fig. 2) :
– en cas d’apparition d’un follicule de 10 mm, la même posologie est maintenue
jusqu’à ce que les critères de déclenchement soient atteints ;
– en l’absence de réponse au 7e jour de stimulation, la posologie est augmentée
d’une demi-dose initiale par paliers de 7 jours ; dès que la réponse folliculaire est
obtenue, la même posologie est conservée jusqu’au déclenchement ;
– en cas de réponse excessive, il est possible soit de réduire la dose, soit de reprendre
un nouveau cycle avec une posologie initiale plus faible, et/ou de procéder à des
augmentations d’1/4 seulement de la posologie initiale ;
– si les difficultés persistent, mieux vaut alors opter pour un protocole encore plus
lent. Le caractère plus physiologique de ce protocole permet d’éviter beaucoup
de réponses exagérées sans alourdir notablement la surveillance ; c’est pourquoi
il tend à remplacer le protocole conventionnel chez les patientes anovulatoires.
Le protocole progressif lent à faibles doses (step up chronic low dose)

Son principe est assez voisin du précédent. La stimulation est débutée avec 50
à 75 UI FSH pendant 7 jours ; en cas d’absence de réponse, la même posologie est
maintenue pendant 7 jours supplémentaires, à la différence du protocole précé-
dent, durée à rapprocher de la période de recrutement folliculaire qui peut s’étaler
entre 5 et 15 jours (fig. 3) :
– en l’absence de réponse après 14 jours, la posologie de FSH est augmentée de
la moitié de la dose initiale, par paliers de 7 jours, comme dans le protocole
progressif à faibles doses ; dès qu’une réponse folliculaire est observée, la dose
de FSH reste inchangée jusqu’au déclenchement ovulatoire ;
Fig. 2 – Protocole progressif à faible dose (step up low dose).

Fig. 3 – Protocole progressif lent à faible dose (step up chronic low dose).
– en l’absence de réponse après 35 jours de stimulation, le traitement est abandonné,

et le cycle suivant est débuté avec 150 % de la dose initiale précédente ;
– en présence d’une réponse encore excessive, le traitement est abandonné, et le
cycle suivant est débuté avec une posologie inférieure.
Ce protocole progressif lent à faibles doses a représenté un réel progrès pour
certaines patientes atteintes d’OMPK, permettant d’obtenir un taux élevé de
cycles monofolliculaires tout en réduisant significativement les risques d’HSO par
rapport au protocole classique. En revanche, son inconvénient principal tient à
son caractère astreignant lorsqu’il se prolonge, pouvant poser des problèmes de
faisabilité ou d’observance, bien que le taux d’abandon pour réponse ovarienne
insuffisante ou absence de réponse après 35 jours n’affecte que 10 % environ des
patientes. Pour tenter de réduire la durée d’une stimulation trop longue, il est
possible de débuter avec une dose de FSH légèrement supérieure à celle ayant
permis d’atteindre le seuil de FSH au cours du cycle précédent, quitte à la réduire
secondairement. En revanche, lorsque le protocole progressif lent à faible dose est
encore trop rapide, il est possible de réduire la dose de départ et/ou le pourcentage
d’augmentation (1/4) de la dose précédente (step up chronic ultra low dose).
Tous les protocoles progressifs partagent certaines libertés par rapport au cycle
physiologique : s’ils respectent le seuil de FSH, atteint de manière plus ou moins
progressive, ils prévoient de maintenir cette posologie tout au long de la stimula-
tion. Au cours du cycle naturel, au contraire, le taux de FSH, élevé dans les premiers
jours, diminue ensuite tout au long de la phase folliculaire. Le maintien d’une
posologie réalisant un taux plasmatique supérieur au seuil de FSH est susceptible
de laisser ouverte la fenêtre de FSH, donc de poursuivre le recrutement et d’entraî-
ner une réponse multifolliculaire. De plus, l’administration de doses fixes peut
provoquer une accumulation de FSH, et donc une augmentation progressive de
son taux plasmatique en fin de stimulation. La prise en compte de ces limitations
potentielles est à la base du protocole dégressif.
Le protocole dégressif (step down)

Initialement proposé par le groupe de Mizunuma, le protocole dégressif a été
étudié et exploité essentiellement par l’équipe de Fauser [7, 8]. Ce dernier a pu
confirmer au cours du cycle naturel l’élévation précoce du taux de FSH, attei-
gnant en moyenne 6 mUI/l à J5, avec une variation d’un facteur 2,5 entre les
9 femmes. Par la suite, son taux plasmatique diminue de 0,5 mUI/l par jour pour
atteindre sa valeur minimum de 2,9 mUI/l en moyenne à J13. Surtout, la première
augmentation sensible du taux plasmatique d’œstradiol coïncide avec l’apparition
échographique d’un follicule de 9 à 10 mm, représentant l’émergence du follicule
dominant.
Le principe du protocole dégressif est donc de débuter la stimulation avec une
posologie de FSH calculée pour dépasser le seuil de sensibilité ovarienne, provo-
quant un début de croissance de plusieurs éléments les plus sensibles du pool
folliculaire ; une fois apparu le follicule dominant, la posologie de FSH est progres-
sivement réduite pour que seul le follicule le plus sensible poursuive son dévelop-
pement (fig. 4) :
En pratique, la stimulation commence par l’administration de 150 UI par jour
pendant cinq jours :
– en cas de début de réponse ovarienne, la dose de FSH est réduite d’un quart
tous les trois jours jusqu’à un minimum de 75 UI, posologie maintenue ensuite
jusqu’au déclenchement ovulatoire ;
– en cas de non-réponse au 5e jour de stimulation, la posologie quotidienne est
augmentée de 37,5 UI tous les cinq jours sur un maximum de deux paliers ;
– en cas d’absence de réponse au 15e jour, la stimulation est abandonnée, et le
cycle suivant débuté avec une posologie de 187,5 UI FSH (150 + 37,5).
Ce protocole, très séduisant en théorie, peut se révéler en pratique relativement
délicat à piloter :
– le moment exact où il devient nécessaire de diminuer la posologie de FSH, c’est-
à-dire l’apparition échographique d’un follicule de 9-10 mm couplée à un début
de réponse œstrogénique n’est pas toujours facile à déterminer avec certitude
et peut rencontrer des difficultés occasionnelles d’interprétation : débutée trop
tôt, la réduction des doses peut provoquer une atrésie folliculaire impossible à
« rattraper », alors que commencée trop tard, elle favorise la poursuite d’une
stimulation plurifolliculaire, deux causes opposées d’abandon du traitement ;
Fig. 4 – Protocole dégressif (step down).

– la dose initiale préconisée de 150 UI est empirique et ne tient pas compte du

seuil de FSH de chaque patiente ; elle peut être trop forte et provoquer un
développement multifolliculaire que la réduction secondaire de la posologie ne
parvient pas à contrôler, conduisant à l’abandon du traitement et à la reprise
d’un nouveau cycle avec une dose initiale inférieure de moitié.
Le protocole séquentiel (step up and step down)

J.N. Hugues a proposé de combiner les deux protocoles progressif à faible dose
et dégressif, afin de tenter de profiter de leurs avantages respectifs : la stimula-
tion débute selon les principes du protocole progressif à faible dose, de manière
à ce que la concentration en FSH ne risque pas de trop dépasser le seuil ovarien ;
une fois le follicule dominant reconnu, la même posologie est encore maintenue
quelques jours, puis secondairement réduite pour limiter le développement des
follicules de 2e et 3e ordre. Cette réduction secondaire des doses intervient donc
plus tard que dans le protocole dégressif [9].
En pratique, le protocole séquentiel se manie de la manière suivante (fig. 5) :
– la stimulation commence avec 75 (ou 50) UI FSH pendant 6 à 7 jours, avec
augmentation de 37,5 (ou 25) UI par paliers de même durée jusqu’à l’apparition
du follicule dominant dès 9-10 mm de diamètre ;
– la posologie de FSH ainsi atteinte est maintenue jusqu’à ce que le diamètre du
follicule dominant atteigne 14 mm, taille empiriquement choisie ;
– la dose quotidienne de FSH est alors réduite de moitié jusqu’au déclenchement
ovulatoire.
Ce protocole séduisant peut toutefois poser comme le protocole dégressif des
problèmes de pilotage, la difficulté principale étant de reconnaître à coup sûr le
moment crucial de la réduction des doses.
En pratique
Le clinicien dispose d’un ensemble de schémas thérapeutiques lui permettant
de résoudre la quasi-totalité des problèmes posés par la stimulation ovulatoire, si
délicats soient-t-ils :
Fig. 5 – Protocole séquentiel (step up – step down).

– les protocoles progressifs restent les plus largement utilisés en première inten-
9 tion, le schéma classique plutôt chez les femmes ovulatoires, les schémas à faible
dose plutôt en cas d’anovulation ;
– les protocoles dégressif et séquentiel partagent la même difficulté de déterminer
le moment exact où la réduction des doses doit intervenir ; c’est pourquoi ils
demandent plus d’expérience, restent très opérateur dépendants et assez diffici-
lement reproductibles. Ils sont en pratique réservés à la très petite minorité de
patientes hypersensibles à la FSH, et chez lesquelles les protocoles progressifs à
faible dose ont échoué, d’autant que des abandons de cycle intervenant après
de nombreuses injections et des contrôles répétés sont susceptibles de finir par
décourager la patiente la plus motivée.
Ces protocoles ne sont pas exclusifs entre eux : on peut être amené par exemple à
réduire les doses de FSH en cours de protocole progressif pour corriger une éléva-
tion trop rapide de l’œstradiol, ou un recrutement folliculaire exagéré.
La surveillance
Elle est échographique et hormonale. L’échographie conventionnelle 2D est

suffisante pour mesurer le diamètre moyen d’un ou de quelques follicules. Le
dosage d’œstradiol est impératif, ne serait-ce que pour distinguer un follicule
fonctionnel d’une structure résiduelle ou d’un kyste folliculaire ; le dosage de la
progestérone est souhaitable pour dépister une éventuelle lutéinisation prématu-
rée, celui de la LH nécessaire en cas de rapport unique ou d’insémination.
Les trois principes de l’adaptation des doses de FSH, qui reposent sur les rapports
entre les dynamiques des données échographiques et du taux d’œstradiol, restent
intangibles :
– réduire la posologie de FSH lorsque le taux d’œstradiol évolue plus vite que la
croissance folliculaire ;
– maintenir la dose de FSH lorsque croissance folliculaire et taux d’œstradiol
évoluent parallèlement ;
– augmenter la dose de FSH (ou changer pour une stimulation FSH + LH) lorsque
le taux d’œstradiol reste à la traîne du développement folliculaire.
C’est pourquoi les différents protocoles proposés, tels qu’ils sont organisés sur
les seules données échographiques, n’ont en réalité qu’un intérêt de principe : en
présence d’une même situation échographique, le taux d’œstradiol et son évolution
vont provoquer des décisions différentes. En cas de discordance entre les réponses
échographique et hormonale par exemple :
– un début de réponse œstrogénique sans réaction échographique décelable peut
amener à ne pas augmenter la posologie de FSH ;
– un début de réponse échographique sans variation de l’œstradiol peut amener au
contraire à augmenter la posologie de FSH.
Enfin, sur le plan strictement pratique, le rythme et le nombre de contrôles
doivent être adaptés certes au protocole choisi, mais aussi aux possibilités de la
patiente. S’il est vrai que le monitorage est d’autant plus précis que les contrôles
sont rapprochés, les règles doivent parfois être assouplies, et, dans la mesure du
possible, tenir compte des impératifs et de la disponibilité de chaque patiente.
RÉFÉRENCES
1. Brown JB (1978) Pituitary control of ovarian function – Concepts derived from
gonadotrophin therapy. Aust NZ J Obstet Gynaec 18: 47-54
2. Schoemaker J, Van Weissenbruch MM, Van Der Meer M (1993) New approaches
with the FSH threshold principle in polycystic ovary syndrome. Ann NY Acad Sci
687: 296-300
3. Freiseleben NC, Lossi K, BOGSTAD J, et al. (2008) Predictors of ovarian response in
intrauterine insemination patients and development of a dosage normogram. Repro
Biomed Online 17: 632-41
4. Crooke AC (1964) The clinical effects of pituitary and urinary gonadotrophins. Proc
R Soc Med 57: 111-4
5. Siebel MM, Kamrava M, Mac Ardle C, Trevor ML (1984) Treatment of polycys-
tic ovary disease with chronic low dose follicle stimulating hormone: biochemical
changes and ultrasound correlations. Int J Fertil 29: 39-43
6. Polson DW, Mason HD, Saldahna MA, Franks S (1987) Ovulation of a single domi-
nant follicle during treatment with low dose pulsatile follicle stimulating hormone in
women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol 26: 205-12
7. Mizunuma H, Takagi T, Yamada K, et al. (1991) Ovulation induction by step down
administration of purified urinary follicle-stimulating hormone in patients with
polycystic ovarian syndrome. Fertl Steril 55: 1195-6
8. Fauser BC, De Jong FH (1993) Gonadotropins in polycystic ovarian syndrome. Ann
NY Acd Sci 687: 150-61
9. Hugues JN, Cedrin-Durnerin I, Avril C, et al. (1996) Sequential step-up and
step-down regimen: an alternative method for ovulation induction with follicle-
stimulating hormone in polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod 11: 2581-4
Stimuler la femme ovulatoire
10
Chez la femme qui ovule spontanément, la stimulation classique peut connaître

plusieurs objectifs :
– la stimulation monofolliculaire, qui a pour ambition de mimer au plus près le
cycle physiologique : elle reste impérative en première intention chez la femme
jeune (< 35 ans), surtout à faible BMI, infertile depuis moins de trois ans, et en
cas d’IUI pour infertilité d’origine cervicale ;
– la stimulation bifolliculaire fait encourir le risque d’une grossesse multiple,
essentiellement gémellaire ; si cette éventualité est assez généralement bien
admise par le couple infertile qui peine déjà depuis plusieurs années, il n’en
est pas moins vrai que la grossesse gémellaire reste une grossesse à risque, et à
pronostic parfois aléatoire. C’est pourquoi ce risque ne peut médicalement être
pris que si l’espoir d’un taux de grossesse supérieur, en disposant d’un ovocyte
supplémentaire pour un rapport ou une insémination, ne fait que contrebalancer
un handicap comme une réserve ovarienne altérée, le facteur âge, une anomalie
pelvienne (trompe unique, endométriose…), un sperme suboptimal… ou une
infertilité inexpliquée ;
– la stimulation paucifolliculaire : déclencher l’ovulation en présence de 3 à 5 folli-
cules matures est un risque à ne pas prendre, sauf peut-être chez une patiente
de plus de 40 ans, volontaire et dûment informée, et seulement après un ou
plusieurs échecs de cycles mono- ou bifolliculaires.
LA STIMULATION MONOFOLLICULAIRE
Quelle indication pour la stimulation monofolliculaire en cas d’ovulation spontanée ?
Soit chez une femme dysovulante

Pour corriger une dysmaturation folliculaire précoce ou tardive, une insuf-
fisance de glaire rarement isolée, ou une insuffisance lutéale secondaire à une
dysovulation ou à un pic préovulatoire de gonadotrophines inadéquat.
Soit chez une femme apparemment normo-ovulante

10
Avec des rapports sexuels programmés
Insuffisance de glaire cervicale avec test postcoïtal positif dans une glaire sous
éthinylœstradiol ;
En préparation à une IUI

– IAD, d’emblée ou après 2-3 échecs en cycle naturel chez la femme jeune sans
autre facteur d’hypofertilité.
– Oligo-asthéno-terrato-spermie avec récupération suffisante au test de Migration-
Survie (> 1 million de spermatozoïdes).
– Infertilité cervicale avec TPC négatif, d’emblée ou après 2-3 échecs en cycle
naturel chez la jeune femme sans autres facteurs d’hypofertilité.
– Échec de 4-6 cycles de stimulation simple avec rapports programmés avant
d’envisager la FIV.
Chez une femme qui ovule spontanément, même de manière irrégulière, il s’agit
de corriger ou de réguler un mécanisme ovulatoire qui existe déjà : la sécré-
tion pulsatile et cyclique des gonadotrophines se fait, les interactions follicule-
hypothalamus-hypophyse existent.
L’addition de gonadotrophines exogènes intervient dans un processus qui se
déroule déjà de manière physiologique, même si son mécanisme n’est pas toujours
irréprochable : il s’agit de la stimulation ovulatoire la plus simple.
Chez une femme qui ovule déjà spontanément, la LH endogène est présente en
quantité normale, et la stimulation peut être conduite sous FSH seule ; l’addition
de LH ne comporte ni bénéfice ni d’ailleurs d’inconvénient particulier, en dehors
des rares cas où le bilan hormonal préalable objective une possible insuffisance
ou au contraire un excès relatif de LH. Toutes les gonadotrophines à effet FSH ou
FSH + LH commercialisées sont donc utilisables, sachant toutefois que les prépa-
rations urinaires ne permettent pas toujours de fractionner commodément les
doses, et sont donc source de gaspillages potentiels.
Quel protocole ?
Il s’agit de soutenir le développement du follicule déjà sélectionné. Le début de

la stimulation ne doit donc pas se situer avant le 6e-7e jour du cycle, c’est-à-dire
juste après que le processus de sélection ait eu lieu : l’administration de gonado-
trophines intervient après la fermeture de la fenêtre de FSH et ne soutient la crois-
sance que du seul follicule dominant ; en cas de dysmaturation folliculaire précoce,
le traitement doit être débuté au 5e jour.
Stimuler la femme ovulatoire 111
Dans ce but, le protocole progressif conventionnel (step up standard) est parfaite-

ment adapté et reste le protocole de première intention : il permet de conduire la
stimulation chez la très grande majorité des patientes. L’augmentation de posologie
peut être aménagée et rester inférieure à 100 %. La constatation d’ovaires multi-
folliculaires peut aussi amener à réduire la dose initiale, ou à utiliser un protocole
progressif lent (step up low dose) d’emblée, protocole auquel on doit avoir recours
secondairement en cas de réaction excessive à un protocole progressif conven-
tionnel.
Quelle dose ?
La dose initiale doit être faible, 50 à 75 UI par jour. Cette dose risque certes
d’être insuffisante en cas de BMI élevé ou après 38 ans, mais cela n’est jamais
assuré : il reste plus facile de corriger une dose insuffisante que de gérer une dose
excessive ; cette dernière est aussi susceptible de soutenir la croissance de follicules
secondaires lors de la phase de dominance, et de créer un cycle pauci- ou multifol-
liculaire. Ces données recueillies lors du premier cycle de stimulation permettront
de mieux gérer un éventuel deuxième cycle.
Quelle durée ?
La stimulation initiale est prévue pour cinq à sept jours. Sauf cas particulier,
une durée de cinq jours est suffisante pour que l’apport des gonadotrophines
exogènes s’équilibre avec le milieu endogène, et nécessaire pour qu’il exerce un
effet détectable sur la croissance folliculaire ; un traitement de sept jours fixe le
premier contrôle de surveillance au 13e-14e jour, qui risque d’être trop tardif. Le
premier rendez-vous de monitorage échohormonal est ainsi fixé au 11e-12e jour du
cycle. Si nécessaire et selon la situation échohormonale, le prochain contrôle est
fixé entre 2 et 4 jours plus tard.
Quel résultat ?
À ce moment, il existe quatre types de situations (tableau I).

• Il existe un follicule mature isolé, d’un diamètre moyen > 16 mm avec un
œstradiol < 300 pg/ml en l’absence d’autres follicules d’un diamètre < 12 mm :
l’HCG peut être administrée avec un risque négligeable de grossesse multiple.
Si le diamètre moyen du follicule est légèrement inférieur (15-16 mm), il est
possible de déclencher l’ovulation après un jour de plus de FSH.
• Il existe un follicule d’un diamètre moyen > 16 mm, suivi de follicule(s)
secondaire(s) d’un diamètre compris entre 13 et 15 mm avec un œstradiol
< 800 pg/ml : le cycle est devenu paucifolliculaire, et l’administration d’HCG
10
Tableau I – Exemple de maniement du protocole progressif en stimulation monofolliculaire :

situation après 5 jours x 50-75 UI FSH.
Il propose avec quelle dose de FSH et pendant combien de jours poursuivre la stimulation avant un
nouveau contrôle, lorsque l’objectif n’a pas été atteint après une première série d’administration
de gonadotrophines :
La couleur indique le % de variation de la dose à prescrire par rapport à celle précédemment uti-
lisée.
Le chiffre indique pendant combien de jour poursuivre cette nouvelle posologie avant le contrôle
suivant.
Le nombre de fourchettes d’œstradiol a été volontairement limité pour ne pas augmenter la com-
plexité du tableau ; c’est pourquoi elles doivent être considérées comme souples, et chaque taux
d’œstradiol doit être interprété à l’intérieur de sa fourchette : dans chaque case, la conduite à tenir
pour les valeurs d’œstradiol proches des limites inférieure ou supérieure doit s’inspirer aussi de
celle indiquée pour les fourchettes supérieure et inférieure respectivement.
Le nombre de jours de stimulation indiqué avant un nouveau contrôle est le nombre de jours
souhaitables. Lorsque la patiente est dans l’impossibilité de s’y rendre, il est possible de la voir un
jour plus tôt ou un jour plus tard, éventuellement en augmentant ou en diminuant la dose de FSH
respectivement.
Il existe également des reports communs :
(1) Le déclenchement par agoniste court réduit, sans le supprimer, le risque d’hyperstimulation
ovarienne primaire ; un soutien lutéal est impératif.
(2) Le déclenchement par un agoniste court réduit, sans le supprimer, le risque de grossesse mul-
tiple ; un soutien lutéal est impératif.
(3) Une croissance folliculaire plus rapide que l’augmentation du taux d’œstradiol indique souvent
une insuffisance d’effet LH : mieux vaut passer à une stimulation associant FSH et LH.
(4) Il existe un risque identifié d’hyperstimulation ovarienne à partir du moment où le taux d’œs-
tradiol atteint et dépasse 800 pg/ml.
risque de provoquer une grossesse multiple en cas de conception, et doit être

pesé avec la patiente. Le recours à un agoniste court de la GnRH est suscep-
tible de diminuer ce risque, sans toutefois le supprimer complètement. Dans le
cas contraire, des précautions anticonceptionnelles doivent être mises en œuvre
dans les jours qui suivent.
• Il existe plusieurs follicules d’un diamètre > 16 mm : l’administration d’HCG
a de fortes chances d’entraîner une grossesse multiple en cas de conception ;
elle peut également provoquer une HSO primaire ou secondaire s’il existe aussi
des follicules secondaires, et un taux d’œstradiol > 800 pg/ml. Pour toutes ces
raisons, l’administration d’HCG est contre-indiquée, et des mesures contracep-
tives prises ; le recours à un agoniste court de la GnRH pour déclencher l’ovula-
tion peut ici aussi être envisagé dans le but de réduire le risque de GM et d’HSO
primaire, avec les mêmes réserves, d’autant que le déclenchement agoniste ne
met pas à l’abri d’une HSO secondaire.
• Le diamètre du follicule dominant est < 15 mm : il est nécessaire de poursuivre
la stimulation avec un nouveau contrôle 48 ou 72 heures plus tard suivant sa
taille, sachant qu’il est susceptible de grossir de 1,5 à 3 mm par jour. La dose de
FSH elle-même doit être réévaluée selon le nombre de follicules en croissance et
le taux d’œstradiol :
– elle est poursuivie à l’identique si 150 < E2 < 250 pg/ml ;
– elle est réduite si E2 > 250 pg/ml ou s’il existe plusieurs follicules en développe-
ment, afin que seul le plus sensible poursuive sa croissance ;
– elle est augmentée au contraire si E2 < 100 pg/ml.
Le moment optimal pour un rapport sexuel unique paraît être le lendemain de
l’HCG, donc un peu avant l’ovulation pour que les spermatozoïdes soient déjà
présents sur le site de fécondation ; un rapport le soir de l’HCG ou le surlende-
main est également susceptible d’être fructueux.
Chez les patientes qui ovulent spontanément, un seul contrôle échohormonal suffit
pour 52 % des cycles, un deuxième contrôle pour 36 % d’entre eux, un troisième
contrôle ou plus étant peu fréquent (12 %).
10 Quels critères de déclenchement ou d’abandon ?
À l’échographie, le cycle monofolliculaire suppose l’existence d’un seul follicule

mature de diamètre > 16 mm au moment du déclenchement. Ce critère à lui seul
n’est manifestement pas suffisant, puisqu’on observe entre 5 à 10 % de grossesses
gémellaires même lorsqu’il est scrupuleusement suivi. En dehors des situations où
l’un des deux ovaires est mal visible à l’échographie, on peut trouver deux explica-
tions à ce paradoxe, qui d’ailleurs se complètent :
– la présence de follicules intermédiaires : la constatation de plus d’un follicule d’un
diamètre compris entre 11 et 15 mm au moment de l’administration d’HCG aboutit
à 15 à 25 % de grossesses multiples [1]. Il faut donc, à côté du follicule dominant,
tenir compte de l’existence de follicules plus petits, sachant que par exemple un
taux de grossesse de 7,1 % s’observe en présence d’un follicule unique de 12 mm
[2]. La grossesse n’a toutes les chances d’être unique que s’il n’existe aucun follicule
> 11 mm en sus du follicule mûr au moment de l’administration d’HCG ;
– la durée de l’effet HCG : contrairement au pic préovulatoire des gonadotro-
phines d’une durée de 48 à 54 heures, l’effet HCG dure plusieurs jours : un
follicule intermédiaire a donc la possibilité de continuer à croître pendant cette
période, de parvenir à maturité et d’ovuler, d’autant que la fin de son dévelop-
pement est stimulée par l’effet LH-like de l’HCG ;
C’est le facteur humain qui, dans une configuration parfaitement reconnue comme
à risque, explique l’administration quand même d’HCG : par exemple lorsque deux
follicules > 15 mm sont observés malgré toutes les précautions au 4e cycle de stimu-
lation, après un premier cycle déprogrammé pour la même raison, puis deux cycles
monofolliculaires sans grossesse, et que patiente et médecin… s’impatientent.
Le taux d’œstradiol a également son importance, normalement compris entre 150
et 250 pg/ml ; la présence de petits follicules < 11 mm qui participent à la sécrétion
ovarienne d’œstradiol peut faire monter ce taux, qui ne doit pas dépasser 800 pg/
ml en présence d’un follicule mature unique sur un ovaire normofolliculaire.
Quel soutien lutéal ?
La supplémentation postovulatoire en progestérone n’a jamais fait la preuve de

son utilité chez la femme spontanément réglée ; effectivement, un développement
folliculaire harmonieux sous FSH suivi de l’administration d’HCG sur un follicule
parfaitement mature établit un corps jaune adéquat avec une phase lutéale de 12 à
14 jours. La prudence recommande toutefois sur un premier cycle de stimulation
de vérifier la durée de la phase lutéale et aussi le taux de progestérone plasmatique
qui doit être > 10 ng/ml 7 à 9 jours après HCG. Dans le cas contraire, il est indiqué
d’assurer une supplémentation par 200 mg par jour de progestérone micronisée
par voie vaginale débutée 72 heures après l’administration d’HCG pour ne pas
altérer la glaire ovulatoire ; il est évidemment préférable de construire un meilleur
corps jaune en assurant une stimulation plus adéquate des cellules de la granulosa.
En cas d’échec conceptionnel sur ce premier cycle
Il est possible de débuter un nouveau cycle thérapeutique sans délai, sous réserve
d’un contrôle échographique effectué préalablement dès le début du cycle et affir-
mant l’absence de structure transsonique résiduelle. Un follicule de < 20 mm peut
néanmoins être toléré, en prenant la précaution de le repérer afin de ne pas le
prendre pour un follicule mature ou prémature lors du contrôle échographique
suivant. En cas de kyste fonctionnel > 20 mm, mieux vaut surseoir à l’administra-
tion de FSH, susceptible de provoquer une augmentation de son volume, et laisser
un cycle de repos ou administrer 20 jours de nomegestrol (Lutenyl®) 5 mg, puis
vérifier la disparition de cette structure après les règles suivantes.
La dose initiale de FSH sera réévaluée en fonction du déroulement du premier
cycle. La surveillance de chaque cycle est nécessaire, la réponse ovarienne étant
susceptible de varier d’un cycle à l’autre, même si la même dose de la même
gonadotrophine est administrée à la même patiente, et même si la patiente a
montré une réponse stable et régulière sur les cycles précédents ; de la même
manière, la surveillance reste impérative même lorsque des doses de gonado-
trophines considérées comme faibles (quelques injections espacées au cours de
la phase folliculaire d’une patiente réglée par exemple) ont été décidées. Ce type
de pratique, justement destinée à éviter les contraintes du monitorage, ne peut ni
assurer une ovulation de qualité ni mettre à l’abri des accidents.
Combien de cycles ?
Un traitement efficace chez une femme infertile doit par définition lui redonner
les mêmes chances de grossesse qu’une femme normalement fertile du même âge.
Celles-ci ne dépassant pas 20 à 25 % par cycle dans les meilleures conditions chez
la femme jeune, il est donc nécessaire de se donner du temps, et aussi des limites :
un traitement de stimulation ovarienne doit faire la preuve de son efficacité sur
un maximum de six cycles, durée souhaitable mais souvent réduite par la lassitude
ou l’impatience des couples. Les trois à quatre premiers cycles de traitement étant
toutefois les plus « rentables », c’est à eux que se limitera la prise en charge de la
femme qui avance en âge (> 35 ans).
LA STIMULATION BIFOLLICULAIRE
Chercher à obtenir un deuxième follicule mûr pour augmenter les chances de
grossesse chez une femme qui ovule spontanément est indiqué :
– lorsqu’il existe un autre facteur d’hypofertilité au sein du couple en plus de
la dysovulation : sperme suboptimal, âge de la patiente ou présence chez elle
d’une anomalie pelvienne : une seule trompe perméable, une endométriose
stade I ou II ;
– en cas d’infertilité idiopathique avec TPC positif ; l’administration de FSH

10 régularise la croissance folliculaire et augmente la sécrétion d’œstradiol, qui à
son tour améliore la glaire cervicale et optimise le développement de l’endo-
mètre ; l’injection d’HCG assure en outre une lutéinisation efficace et soutient le
début de la phase lutéale.
Le fait d’amener à maturité deux follicules, afin de compenser dans certaines situa-
tions de faibles chances de grossesse avec un seul, amène à naviguer entre deux
écueils [3, 4] :
– la faisabilité de recruter et d’amener à maturité plus d’un follicule sans provo-
quer un développement multifolliculaire ;
– le risque que la grossesse soit gémellaire, rarement de plus haut rang, risque qui
diminue rapidement après 38 ans.
Il est possible de recruter et d’amener à maturité plus d’un follicule en modifiant
un des deux éléments constitutifs de la stimulation monofolliculaire, voire les deux
à la fois, la période du cycle où débuter la stimulation et la dose de FSH :
– soit en intervenant dès la phase de recrutement, c’est-à-dire en débutant la
stimulation avant le 6e jour du cycle : l’élévation précoce du taux plasmatique de
FSH administrée dès le 3e jour lui permet d’atteindre le seuil de FSH des deux ou
trois follicules les plus sensibles, puis de soutenir leur croissance en perturbant
les mécanismes de sélection et de dominance ; dans ce cas, la dose de FSH doit
rester modérée (50-75 UI) pour ne pas atteindre le seuil de sensibilité de trop
de follicules ;
– soit en intervenant à partir du 6e-7e jour du cycle seulement, l’élévation plus
tardive du taux plasmatique de FSH lui permettant de « sauver » le ou les deux
follicules les plus sensibles après le follicule dominant, et autrement promis à
l’atrésie ; une dose initiale de FSH plus élevée (75-125 UI) est alors nécessaire,
suffisante pour assurer le développement de plusieurs follicules en s’opposant à
la fermeture de la fenêtre de FSH, mais insuffisante pour initier la croissance de
nouveaux follicules.
Pour illustrer ces deux possibilités, I. Cedrin Durnerin a par exemple observé
qu’avec la même dose quotidienne de 112,5 UI FSH, elle obtenait 3 à 4 follicules
> 14 mm si elle débutait la stimulation à J2-J3, alors qu’elle ne recrutait que 2 folli-
cules > 14 mm si elle commençait à J7 : cela confirme qu’il faut utiliser des doses
plus faibles en cas de début précoce [5].
D’autres protocoles sont également utilisables
– Utiliser une double dose tous les deux jours en début précoce (150 UI les jours
4, 6 et 8 avec un premier contrôle à J9), ou tardif (150 UI les jours 7 et 8, avec
un premier contrôle à J9).
– Associer le clomiphène : 50 à 100 mg pendant 5 jours à partir de J3, et une seule
dose de 75 ou 150 UI FSH à J9, premier contrôle à J11.
En pratique
Sur un premier cycle de stimulation, chez une patiente dont les réactions à
l’administration de FSH ne sont pas connues, on choisira une dose de 50 à 75 UI
selon l’âge et le BMI si le traitement commence à J 3-4, ou de 75 à 125 UI selon les
mêmes critères s’il débute à J 6-7 ;
À la fin du 5e jour de stimulation, quatre situations sont possibles (tableau II) :
• il existe plus de deux follicules d’un diamètre > 16 mm et/ou un taux d’œstradiol
> 800 pg/ml : l’administration d’HCG est susceptible de provoquer une grossesse
multiple, une hyperstimulation, ou les deux : il faut alors soit déprogrammer le
cycle, soit avoirs recours à un agoniste court de la GnRH pour minimiser ces
deux éventualités, avec les réserves déjà mentionnées ;
• il existe deux follicules d’un diamètre > 16 mm, sans follicules secondaires d’un
diamètre supérieur à 12 mm, avec un taux d’œstradiol < 800 pg/ml : l’objectif de
la stimulation bifolliculaire est atteint, et l’HCG peut être administrée ;
• il n’existe qu’un seul follicule mature isolé, d’un diamètre moyen > 16 mm avec
un œstradiol < 500 pg/ml, en l’absence d’autres follicules d’un diamètre > 12 mm :
l’objectif du cycle bifolliculaire risque de ne pas être atteint, et le choix existe entre
déprogrammer le cycle, ou poursuivre quelques jours la stimulation sous couvert
d’un antagoniste quotidien dans l’espoir d’obtenir un follicule mûr supplémentaire ;
• il existe un follicule d’un diamètre moyen > 16 mm, suivi de follicule(s)
secondaire(s) d’un diamètre compris entre 13 et 15 mm, ou la taille du follicule
dominant ne dépasse pas 15 mm avec un œstradiol < 500 pg/ml : il est néces-
saire de poursuivre la stimulation avec un nouveau contrôle 48 ou 72 heures
plus tard suivant la taille du plus grand follicule. La dose de FSH elle-même doit
être réévaluée selon le nombre de follicules en croissance et le taux d’œstradiol,
comme précédemment (fig. 2) :
– elle est poursuivie à l’identique si 250 < E2 < 500 pg/ml ;
– elle est réduite si E2 > 500 pg/ml ou s’il existe plus de deux follicules en dévelop-
pement, afin que seul les plus sensibles poursuivent leur croissance ;
– elle est augmentée au contraire si E2 < 250 pg/ml.
Les complications
Les complications sont par définition plus susceptibles de se produire en stimu-

lation bifolliculaire qu’en stimulation monofolliculaire.
• Le risque de grossesse multiple, essentiellement gémellaire, existe réellement, même
si l’augmentation du nombre d’ovocytes fécondables a été décidée pour compenser
d’autres facteurs d’hypofertilité au sein du couple, ou apporter un plus en cas d’infer-
tilité idiopathique. On parle volontiers de risque « raisonnable », jusqu’au moment
où la grossesse enfin obtenue est effectivement multiple… et où le discours du couple
peut changer. Le fait de disposer de 2 follicules augmente en moyenne de 30 % le
taux de succès par cycle, mais double pratiquement le risque de grossesse multiple.
10
Tableau II – Exemple de maniement du protocole progressif standard en stimulation bifollicu-

laire : situation après 5 jours x 50-75 UI FSH.
La couleur indique le % de variation de la dose à prescrire par rapport à celle précédemment utilisée.
suivant.
souhaitables. Lorsque la patiente est dans l’impossibilité de s’y rendre, il est possible de la voir un
respectivement.
(5) L’alternative existe entre abandonner une stimulation monofolliculaire ou l’accepter et admi-
nistrer HCG.
• Le risque d’hyperstimulation ovarienne reste peu important, à moins que les

deux follicules matures ne soient accompagnés de nombreux petits follicules
secrétant un œstradiol > 800 pg/ml ; il s’agit en tout cas d’un risque plus prévi-
sible.
Les critères de déprogrammation doivent être interprétés selon la situation de
chaque patiente : son âge, la durée de son infertilité, le rang de la tentative, le
nombre de follicules mûrs et intermédiaires, et le taux d’œstradiol, pour éviter de
passer à une stimulation paucifolliculaire (voir plus loin) [8].
Les agonistes de la GnRH n’apportent rien dans la stimulation bifolliculaire ; en
revanche, les antagonistes courts sont d’une aide précieuse pour décaler une insémi-
Fig. 1 – Arbre décisionnel pour stimulation bifolliculaire (D’après P. Barri [7]).

nation ou un rapport unique, ou poursuivre une stimulation en présence d’un seul

10 follicule prémature ou du mauvais côté par rapport à une trompe perméable unique.
En cas d’échec conceptionnel sur un premier cycle, les mêmes conduites décrites
pour la stimulation monofolliculaire s’appliquent pour les cycles suivants ; il en est
de même pour la durée du traitement.
LA STIMULATION PAUCIFOLLICULAIRE
Il en existe en réalité deux types, la stimulation paucifolliculaire subie et la
stimulation paucifolliculaire délibérée.
La stimulation paucifolliculaire subie
Il s’agit d’une stimulation initialement bifolliculaire qui a « mal tourné » ; le

problème est donc de déclencher l’ovulation ou pas « quand même » [7].
Chez une femme < 32 ans ou en cas d’une infertilité < 3 ans, le pronostic est
favorable : on peut accepter 3 follicules > 10 mm mais avec un taux d’œstradiol
< 800 pg/ml.
Chez une femme entre 32 et 38 ans, avec une infertilité entre 3 et 5 ans, le
pronostic est intermédiaire : on peut accepter 3 follicules > 14 mm ou 6 follicules
> 10 mm avec un œstradiol < 1 000 pg/ml.
Chez une femme ayant dépassé 38 ans ou avec une infertilité de plus de 5 ans, le
pronostic est défavorable : un 3e, voire un 4e follicule mûr, peuvent être acceptés à
condition que l’œstradiol ne dépasse pas 1 200 pg/ml.
Il est donc nécessaire de se fixer préalablement un objectif et des marges de
manœuvre, car taux de grossesse et pourcentage de grossesses multiples varient
évidemment en sens inverse. J. Belaisch Allard par exemple voit son taux de
grossesse multiple en IUI chuter de 14,5 % à 9,5 % en utilisant des critères de
déprogrammation sévères, mais aussi son taux de grossesse par cycle diminuer de
moitié : 9,2 % contre 21 % [8].
La stimulation paucifolliculaire délibérée
La recherche de 3 à 5 follicules matures au moment du déclenchement follicu-

laire ne peut se justifier que par le fait de compenser par la quantité une moindre
qualité ovocytaire après la quarantaine.
Elle s’obtient en combinant les deux possibilités d’obtenir une stimulation bifolli-
culaire : début précoce (J 3-5) et doses supérieures (75-125 UI). Le taux d’œstradiol
ne doit pas dépasser 800 pg/ml pour ne pas risquer en plus une hyperstimulation
ovarienne (tableau III). Un nombre de follicules au-dessus de 2 augmente peu le
taux de grossesse, mais élève encore nettement le risque de grossesses multiples,
surtout de haut rang [1, 6].
Tableau III – Exemple de maniement du protocole progressif standard en stimulation paucifolli-

culaire : situation après 5 jours x 50-75 UI FSH.
La couleur indique le % de variation de la dose à prescrire par rapport à celle précédemment uti-
lisée.
suivant.
10 souhaitables. Lorsque la patiente est dans l’impossibilité de s’y rendre, il est possible de la voir un
respectivement.
(5) L’alternative existe entre abandonner une stimulation mono- à bifolliculaire, ou l’accepter et
administrer HCG.
Il s’agit de situations particulières à discuter au cas par cas avec un couple dûment
informé : si la baisse de qualité ovocytaire après 38 ans limite rapidement le risque
de grossesse multiple, il ne s’agit que d’une notion statistique qui ne met pas à
l’abri d’une surprise ; c’est pourquoi un tel risque ne devrait pas être pris sur un
premier cycle de stimulation.
RÉFÉRENCES
1. Loumaye E (1995) A phase III, open, randomized, multicentre study to compare the
safety and efficacity of recombinant human follicle stimulating hormone (Gonal F)
administered subcutaneously with that of urinary human follicle stimulating hor-
mone (Metrodin) given intramuscularly, to induce ovulation in WHO group II ano-
vulatory infertile women. ARES SERONO, Internal Report.
2. Dickey RP, Taylor SN, Lu PY, et al. (2001) Relationship of follicle numbers and
œstradiol levels to multiple implantation in 3.608 intrauterine insemination cycles.
3. Vers la grossesse monofoetale en AMP (2009) Gyn Obst Fertil 37, Hors-serie n° 1,1-26
4. Antoine JM, Audebert A, Avril C, et al. (2004) Traitement de la stérilité et grossesses
multiples en France : analyse et recommandations. Gyn Obstet Fertil 32: 670-83
5. Cedrin Durnerin I, Massin N, Galey-Fontaine J, et al. (2006) Timing of FSH adminis-
tration for ovarian stimulation in normo-ovulatory women: comparison of an early or
a mid follicular phase initiation of a short-term treatment. Hum Reprod 21: 2941-7
6. Belaisch Allart J (2009) Peut-on prévenir les grossesses multiples hors FIV ? Gynecol
Obstet Fertil 37: 6-8
7. Tur R, Barri PN, Coroleu B, et al. (2005) Use of a prediction model for high-order
multiple implantation after ovarian stimulation with gonadotrophins. Fertil Steril 83:
116-21
8. Belaisch Allart J, Mayenga JM, Grefenstette I, et al. (2007) Insémination intra-
utérine : pourquoi continuer à stimuler l’ovulation ? Gynecol Obstet Fertil 35:
871-6
Stimuler la femme anovulatoire
11
Contrairement à la patiente qui ovule déjà spontanément, la patiente anovu-

latoire ne possède pas de sécrétion endogène cyclique de gonadotrophines. Cette
situation recouvre toutefois plusieurs réalités qui ne connaissent pas le même
abord thérapeutique.
CARACTÉRISER L’ANOVULATION
Cliniquement
Cliniquement, il peut exister :

– soit une aménorrhée permanente, expression d’une ovulation qui n’a jamais
lieu ;
– soit une spanioménorrhée, épisodes d’aménorrhée entrecoupés de saignements
génitaux espacés de plusieurs mois, signant une ovulation épisodique ou simple-
ment secondaire à des fluctuations œstrogéniques entraînant des saignements
endométriaux sans ovulation ; il est exceptionnel que ces derniers revêtent un
caractère assez régulier pour réaliser des cycles apparemment normaux.
Étiologiquement
Étiologiquement, l’anovulation peut correspondre selon les taux de FSH

endogène observés :
– soit à une anovulation hypogonadotrope, toujours d’origine centrale
hypothalamo-hypophysaire, liée à une absence ou quasi-absence de sécrétion de
FSH et de LH (World Health Organisation type I, WHO I) ;
– soit une anovulation normogonadotrope, liée à un désordre qualitatif de la
sécrétion de gonadotrophines (WHO IIa), ou secondaire à des anomalies de la
folliculogenèse intra-ovarienne (WHO IIb) ;
– soit une anovulation hypergonadotrope dans le cadre d’une réserve ovarienne en
voie de disparition (WHO III).
11 Un bilan étiologique
Un bilan étiologique préalable doit permettre de reconnaître ces différents types

d’anovulation conduisant à des stratégies thérapeutiques distinctes ; celui-ci doit
comprendre au minimum :
• un bilan échographique de départ, destiné à préciser l’aspect ovarien et à distin-
guer les ovaires normofolliculaires des ovaires multifolliculaires (> 15) ou au
contraire paucifolliculaires (< 5) ;
• un bilan hormonal plasmatique comprenant :
– un dosage de FSH et LH, si possible dynamique après injection de 25 mcg de
gonadoréline (Relfact®) : le taux de base de la FSH augmente normalement de
100-150 % et celui de LH de 150-200 % à la 60e minute ;
– un dosage de l’œstradiol, de la prolactine, de la TSH et des androgènes (testosté-
rone, delta 4 andostènedione, dehydroépiandrostérone et son sulfate, 17 hydroxy
progestérone selon le tableau clinique) ; même en l’absence de cycle, ce bilan
sera réalisé de préférence dans les cinq premiers jours d’un saignement génital
spontané ou provoqué par un progestatif ;
– le taux d’AMH est en règle générale bien corrélé au compte folliculaire antral.
Le rétablissement de l’ovulation chez une femme infertile par anovulation pure
devant lui redonner les meilleures chances possibles de grossesse selon son âge, la
stimulation doit chez elle rester strictement monofolliculaire, sauf cas particulier.
LES ANOVULATIONS HYPOGONADOTROPES (WHO I)

Elles sont caractérisées par l’absence de sécrétion de FSH et de LH, induisant
une mise au repos de l’ovaire, avec pour conséquence principale l’absence de sécré-
tion d’œstradiol ; le test au progestatif est négatif, l’absence d’effet œstrogénique
sur l’endomètre le rendant insensible à l’administration de 10 jours de rétropro-
gestérone (Duphaston®).
Elles peuvent être primaires ou primo-secondaires, les règles n’étant jamais
apparues spontanément (anomalies génétiques par exemple, comme le syndrome
de Kallmann De Morsier), ou ayant disparu après quelques cycles ; ou secondaires,
installées à l’arrêt des œstroprogestatifs ou à leur décours, parfois séquellaires de
tumeurs hypophysaires ou d’anorexie mentale stabilisée par exemple. Elles sont en
fait le plus souvent idiopathiques.
Leur bilan
Leur bilan est caractérisé :

• sur le plan échographique, par des ovaires au repos, généralement normo-
folliculaires, et un endomètre fin quasiment virtuel ;
• sur le plan hormonal, par un taux de base faible ou indétectable de FSH et de
LH ; le test dynamique distingue les dysfonctionnements hypothalamiques, avec
Stimuler la femme anovulatoire 125
une élévation normale des gonadotrophines sous stimulation, des anomalies

hypophysaires qui montrent une réponse insuffisante ou une absence de réponse :
au moindre doute, une IRM hypothalamo-hypophysaire doit être demandée. Le
taux plasmatique de l’œstradiol est effondré, le taux d’AMH est normal, celui des
autres hormones normal ou bas.
Le traitement de première intention de l’hypogonadisme hypogonadotrope est la
pompe au GnRH. Une pulsation de 15 à 20 mcg d’acétate de gonadoréline (Lutre-
lef®) toutes les 90 minutes rétablit physiologiquement de haut en bas le fonction-
nement hypothalamo-ovarien sans risque d’hyperstimulation, et un faible risque
de grossesse multiple. Ce n’est qu’en cas d’impossiblité (lésions hypophysaires),
de non-compliance malgré les pompes de dernière génération à télécommande,
ou d’inefficacité malgré les variations de dose et/ou de fréquence d’administration
que le recours aux gonadotrophines doit être envisagé, le citrate de clomiphène
n’ayant aucune efficacité en milieu hypo-œstrogénique.
En pratique
En pratique, la stimulation ovulatoire chez la femme hypogonadotrope est

relativement simple à mener : il s’agit de trouver le seuil de FSH, puis d’amener le
follicule à maturité en poursuivant l’administration de gonadotrophines.
La gonadotrophine
Les patientes hypogonadotropes n’ayant aucune sécrétion endogène de LH, il
est nécessaire d’utiliser une stimulation associant FSH et LH. L’administration
de FSH seule chez ces femmes est certes susceptible de provoquer une crois-
sance folliculaire, mais sans sécrétion œstrogénique associée, donc sans glaire ni
développement endométrial ; l’administration d’HCG sur ces follicules apparem-
ment matures à l’échographie n’est jamais suivie de grossesse.
On choisira donc :
– soit les HMG, la posologie de la FSH variant toujours dans un rapport 1/1 avec
celle de la LH ;
– soit le Pergoveris®, dont le rapport FSH de 2/1 est intéressant dans cette indica-
tion, mais sa présentation exclusive en doses de 150 UI est malcommode à utili-
ser, car trop élevée par rapport au seuil de FSH de la plupart de ces patientes, et
entraînant un risque de gaspillage ;
– soit l’administration concomitante d’une FSH et de Luveris® nécessitant alors
deux injections quotidiennes, mais permettant de faire varier à volonté le
rapport FSH/LH ; la dose de 75 UI de LH paraît à la fois nécessaire et suffisante,
un apport supérieur en LH n’étant pas à même de perturber le développement
folliculaire en milieu hypogonadotrope, à condition que la posologie de LH ne
dépasse pas celle de FSH.
Le protocole
11
Le protocole progressif à faibles doses paraît en théorie le mieux adapté à ces
patientes. Le risque existe toutefois de prolonger sur plusieurs semaines une à deux
injections sous-cutanées quotidiennes chez des patientes qui n’en ont pas forcé-
ment besoin, d’autant que le risque de réponse multifolliculaire est relativement
faible. C’est pourquoi il est également possible d’envisager en première intention
un protocole progressif standard initialement sur sept jours, susceptible dans plus
de la moitié des cas d’entraîner une réponse monofolliculaire et une ovulation satis-
faisantes ; lorsque ce n’est pas le cas, cette première expérience a permis de mieux
situer le seuil de sensibilité ovarienne pour le cycle suivant, pour lequel on pourra
avoir si nécessaire recours à un protocole à faible dose en deuxième intention.
La dose de départ
Elle est comme dans tous les types de stimulation fonction principalement de
l’âge et de l’IMC ; on choisira une dose de 50 UI chez la femme de moins de 35 ans
à BMI normal ou bas, une dose de 75 UI dans les autres cas.
La conduite du traitement
Protocole progressif standard
La stimulation est menée selon les mêmes principes qui régissent la stimulation
monofolliculaire chez la patiente normo-ovulante.
Protocole progressif à faible dose (tableau IV)

• Début de la stimulation entre J2 et J5.
• Posologie initiale de 50 à 75 UI pendant 7 jours.
• En l’absence de réaction ovarienne, la dose quotidienne est augmentée de 50 %
de la posologie initiale pendant 7 jours, et ainsi de suite.
• Dès l’émergence du follicule dominant, maintien de la même dose jusqu’au
déclenchement.
• En cas d’échec conceptionnel, reprendre le cycle suivant avec la posologie
immédiatement inférieure à celle qui a permis d’atteindre le seuil ovarien.
Les critères de déclenchement

Ils restent ceux de tout cycle monofolliculaire, c’est-à-dire un seul follicule > 15 mm
en l’absence de follicule secondaire > 11 mm, avec un œstradiol < 500 pg/ml.
Le soutien lutéal
L’hypogonadisme hypogonadotrope vrai est sans doute le seul exemple de
stimulation classique où un soutien lutéal est parfois souhaitable. Il n’existe pas de
sécrétion pulsatile postovulatoire de LH pour soutenir le corps jaune, mais celle-
ci est généralement compensée par l’effet LH rémanent sur 5 à 9 jours de l’HCG
administrée. Il est donc prudent de vérifier sur un premier cycle au moins le taux
plasmatique de progestérone et la longueur de la phase lutéale. En cas d’insuffi-
sance lutéale, un soutien sera assuré soit par 200 mg de progestérone micronisée
vaginale pendant 12 jours en commençant le 3e jour post-HCG, soit par 3 injec-
tions de 750-1 500 UI d’HCG à 3 jours d’intervalle.
La durée du traitement
En l’absence d’autres facteurs d’hypofertilité au sein du couple, les chances de
grossesse normales se maintiennent au cours des six à huit premiers cycles ; en cas
d’échec, une stimulation bifolliculaire voire paucifolliculaire peut s’envisager sur trois
cycles supplémentaires chez la femme jeune avant d’envisager le recours à la PMA.
Cette stratégie et les raisons qui la sous-tendent doivent être clairement exposées
avant le début du traitement au couple, qui a volontiers tendance à se décourager
dès le 2e ou 3e cycle d’échec conceptionnel malgré le retour d’ovulations normales.
Conclusion
La stimulation monofolliculaire en cas d’hypogonadisme hypogonadotrope,

quelle que soit son origine, doit associer la LH à la FSH, et se mener selon un
protocole progressif standard ou à faible dose. Les chances de grossesse par cycle
classique étant les meilleures parmi toutes les situations d’infertilité du couple, une
certaine persévérance est de mise pour ne pas engager dans des techniques plus
lourdes de PMA des couples qui n’en relèvent pas.
LES ANOVULATIONS NORMOGONADOTROPES

Ce sont les plus fréquentes. Il existe chez ces patientes une sécrétion de gonado-
trophines, mais qui reste incapable de provoquer un développement folliculaire
physiologique. Il s’agit d’un désordre :
• Soit d’origine centrale, par perturbation de la pulsatilité ou des phénomènes de
rétroaction hypothalamo-ovariennes. On les rencontre volontiers :
– chez les patientes exerçant une activité physique intense ;
– chez les patientes qui perturbent leur équilibre alimentaire dans un but esthétique ;
– chez les patientes hyperprolactinémiques, dont l’ovulation ne se rétablit pas
malgré la normalisation des taux de prolactine ;
– chez les patientes sous traitements neuroleptiques, et apparentés, volontiers
hyperprolactinémiques.
L’origine exacte de ces perturbations reste en réalité sans explication chez la
majorité des patientes, même si un désordre psychoaffectif est souvent évoqué.
• Soit d’origine ovarienne dans le cadre d’une folliculogenèse défectueuse, avec
accumulation de follicules antraux sans évolution ultérieure.
Ces patientes ont en commun deux caractéristiques :
– le test au progestatif est positif : la sécrétion de gonadotrophines assure une
certaine production œstrogénique, responsable d’un développement endomé-
trial permettant à la muqueuse de répondre à l’administration de progestérone ;
– le traitement de première intention chez ces patientes sous effet œstrogénique

11 permanent est le citrate de clomiphène (Clomid®, Pergotime®) : ce n’est qu’en
cas d’échec du clomiphène que la stimulation par les gonadotrophines doit être
proposée ; plusieurs types d’échec peuvent se rencontrer :
– échec ovulatoire : la posologie initiale de 50 mg/jour pendant 5 jours peut
être progressivement portée si nécessaire jusqu’à 150 mg/j en cas d’absence de
réponse ovarienne ; cette escalade peut se faire cycle après cycle pour bénéficier
de l’effet rémanent du clomiphène dont la demi-vie est de 10 jours à plus d’un
mois selon l’isomère ;
– échec conceptionnel : le rétablissement de l’ovulation n’est pas suivi de grossesse.
Généralement surveillé au début simplement sur la courbe thermique, le traitement
peut être monitoré échographiquement après quelques échecs pour s’assurer de la
réalité du développement du follicule et de sa rupture, quitte à administrer HCG si
nécessaire. La poursuite d’ovulations documentées sans grossesse a toujours été mise
sur le compte de subtils effets anti-œstrogéniques du clomiphène sur la glaire cervicale
ou l’endomètre. Il n’est reste pas moins que la courbe cumulative de grossesse chez les
patientes qui ovulent sous clomiphène est superposable à celle des femmes normale-
ment fertiles sur les 6 à 9 premiers cycles de traitement : c’est pourquoi le passage à une
stimulation par les gonadotrophines ne doit s’envisager qu’après le 6e cycle d’échec.
– abandon du traitement même en cas d’efficacité ovulatoire pour cause d’effets
secondaires, dominés par les bouffées de chaleur et les troubles visuels, et dont
l’intensité augmente avec la posologie.
Au-delà des circonstances d’installation, des constatations cliniques ou des données
du bilan hormonal, c’est l’aspect ovarien à l’échographie qui prend le pas dès qu’il
s’agit de stimuler ces patientes par les gonadotrophines.
Ovaires normofolliculaires
Les patientes anovulatoires normogonadotropes et porteuses d’ovaires normo-

folliculaires se reconnaissent :
– à l’échographie par un volume ovarien normal, et la présence de moins de
15 follicules en tout sur les deux ovaires ;
– au bilan hormonal, par des taux de base de gonadotrophines normaux ou bas,
avec une réponse normale au test dynamique, et des taux d’AMH, de prolactine,
de TSH et d’androgènes normaux.
Même si elle est défectueuse, il existe une sécrétion de base de FSH et de LH,
qui situe ces patientes entre les hypogonadismes hypogonadotropes et les femmes
normo-ovulantes. C’est la raison pour laquelle la stimulation ovulatoire va
emprunter chez elles des éléments à ces deux situations :
– le citrate de clomiphène est particulièrement adapté chez ces patientes qui
bénéficient d’une certaine imprégnation œstrogénique ;
– la pompe à GnRH est susceptible en cas d’échec du clomiphène de rétablir une
dynamique normale de la sécrétion des gonadotrophines, avec toutefois une
efficacité réduite par rapport au déficit gonadotrope complet ;
– les gonadotrophines deviennent le traitement de recours en cas d’échec des deux

options précédentes :
– la gonadotrophine : toutes les gonadotrophines à effet FSH peuvent être utili-
sées, car la LH endogène est présente à un taux suffisant ;
– le protocole : toujours pour les mêmes raisons, on peut avoir recours au proto-
cole progressif standard en première intention, car susceptible de réussir dès le
premier essai avec relativement peu d’injections et de contrôles ; en cas d’échec,
et selon les réactions ovariennes observées, on pourra soit reprendre le même
protocole à posologie différente, soit avoir recours au protocole à faible dose
(tableau I) ;
– les critères de déclenchement sont ceux du cycle monofolliculaire, c’est-à-dire
un follicule d’un diamètre moyen > 16 mm sans autre follicule > 12 mm, en
présence d’un taux d’œstradiol compris entre 150 et 300 pg/ml ;
– le soutien lutéal n’est pas utile, sauf cas particulier : phase lutéale courte, proges-
téronémie < 10 ng/ml ;
– la durée du traitement n’a pas de raison d’être inférieure à 6 cycles à partir du
moment où le protocole suivi assure une ovulation à chaque cycle.
Ovaires multifolliculaires
Ce sont eux qui concentrent en pratique l’essentiel des difficultés de la stimula-

tion ovulatoire, devant le risque de réponse rapidement explosive, et pour lesquels
ont été imaginés les protocoles les plus sophistiqués. Ils sont caractérisés par des
anomalies de la folliculogenèse avec un excès de follicules en croissance et de folli-
cules sélectionnables, dans lequel sont impliqués notamment les androgènes et
l’AMH. Si leur physiopathologie reste largement obscure, ils recouvrent en fait
deux réalités échographiques théoriquement distinctes :
– les ovaires multifolliculaires simples, légèrement augmentés de volumes, et
montrant de nombreux follicules de tailles différentes répartis dans l’ensemble
du parenchyme ovarien, avec un stroma normal (fig. 1) ;
– les ovaires micropolykystiques (OMPK), généralement augmentés de volume et
montrant de nombreux petits ou très petits follicules pressés sous la corticale
ovarienne, avec un stroma dense et très échogène (fig. 2).
Toutefois, l’existence d’aspects intermédiaires ou mixtes et la difficulté de la défini-
tion échographique de la densité du stroma expliquent les tribulations des critères
échographiques dans la définition des OMPK : absents de la première Conférence
de Consensus du NIH (1990), ils restent désormais facultatifs depuis la Conférence
de Consensus de l’ESHRE (Rotterdam 2003) [1]. Il existe donc au sein des ovaires
multifolliculaires d’une part le syndrome des OMPK qui comporte également ses
critères cliniques et biologiques, et d’autre part les autres ovaires multifolliculaires qui
constituent un diagnostic d’exclusion. Sur le plan pratique toutefois, la constatation
échographique de plus de 20-25 follicules en tout sur les deux ovaires, en présence
d’un taux élevé d’AMH, et quel que soit le contexte clinique et biologique, est pour le
clinicien un signe d’alerte sur une hyper-réponse potentielle à la stimulation.
11
Tableau I – Exemple de maniement du protocole progressif à faible dose : situation après 7 jours
x 50-75 UI FSH.
• La couleur indique le % de variation de la dose à prescrire par rapport à celle précédemment
utilisée ;
• Le chiffre indique pendant combien de jour poursuivre cette nouvelle posologie avant le contrôle
suivant ;
• Le nombre de fourchettes d’œstradiol a été volontairement limité pour ne pas augmenter la com-
• Le nombre de jours de stimulation indiqué avant un nouveau contrôle est le nombre de jours
souhaitables. Lorsque la patiente est dans l’impossibilité de s’y rendre, il est possible de la voir
un jour plus tôt ou un jour plus tard, éventuellement en augmentant ou en diminuant la dose de
FSH respectivement.
Les ovaires micropolykystiques

Initialement décrit par Stein et Leventhal, le syndrome des OMPK associait
à l’époque une anovulation, une obésité et une hyperandrogénie clinique et/ou
biologique. Sa caractérisation morphologique, en l’absence d’échographie, était
alors assurée par la cœlioscopie montrant des ovaires blancs nacrés, augmentés
de volume pour donner avec l’utérus l’image classique des trois boules de billard
(fig. 3) ; la résection cunéiforme montrait de nombreux très petits follicules citrins
pressés sous une corticale épaissie.
À l’heure actuelle
À l’heure actuelle, pour être considérée comme porteuse d’un syndrome des
OMPK, la patiente doit présenter deux seulement des trois critères suivants selon
les critères de consensus de Rotterdam [1] :
– une anovulation, ou une oligo-ovulation ;
– une hyperandrogénie clinique ou biologique ;
Fig. 1 – Aspect échographique d’un ovaire Fig. 2 – Aspect échographique d’un

multifolliculaire : des follicules de taille diffé- ovaire micropolykystique : de nom-
rente sont répartis dans tout le parenchyme breux follicules de petite taille sont
ovarien (Document B. Broussin). répartis periphériquement sous l’albu-
ginée (Document B. Broussin).
11
Fig. 3 – Aspect cœlioscopique d’ovaires sclérokystiques : les trois boules de billard (Document
A. Audebert).
– plus de douze follicules par ovaire à l’échographie ; ce critère est important mais
relatif, car il est à la fois opérateur-dépendant mais aussi matériel-dépendant,
les échographes de dernière génération aussi bien en 2D qu’en 3D permettant la
mise en évidence de follicules à partir de 2-3 mm : le chiffre de 20 follicules par
ovaire est sans doute plus près de la réalité [2].
Il s’ensuit que le diagnostic de syndrome des OMPK, nommé selon l’aspect
échographique des ovaires, peut justement se passer de critères échographiques ;
cette apparente contradiction ne fait que rappeler que des ovaires normofollicu-
laires sont susceptibles de réagir à la stimulation de façon comparable à une OMPK
échographiquement typique ; et qu’à l’inverse des ovaires typiquement micropo-
lykystiques à l’échographie peuvent réagir de manière subnormale à la stimulation.
En ce qui concerne le reste du bilan

L’examen clinique peut mettre en évidence :
– une hyperandrogénie marquée par une acné, une hypertrichose, voire un hirsutisme ;
– une surcharge pondérale banale, ou de type androïde avec prédominance de la
graisse abdominale en cas d’hyperandrogénie associée ;
Le bilan biologique peut constater :
– une augmentation de la LH, avec inversion du rapport FSH/LH et réponse
explosive de la LH au test dynamique ;
– un hyperinsulinisme, qui potentialise l’action de la LH sur les androgènes ; on
peut également noter une dyslipidémie, voire un syndrome métabolique plus ou
moins complet ;
– une hyperandrogénie marquée principalement sur la testostérone et la Delta

4 androsténedione ; le dosage de la 17 OH progestérone élimine un bloc enzyma-
tique incomplet ;
– un taux d’AMH > 5 ng/ml est aussi très évocateur, au point de faire de ce dosage
un quatrième critère de définition du syndrome des OMPK [2].
Le traitement des OMPK

Il se fait selon une stratégie progressive.
• La pompe à GnRH, d’emblée ou en cas d’échec du clomiphène, donne des résul-
tats médiocres en cas d’OMPK et ne constitue pas une option à retenir, sauf cas
particuliers.
• Le citrate de clomiphène reste la stimulation de première ligne, après/ou en
association avec la metformine en cas de surcharge pondérale avec hyperinsuli-
nisme associé ; en cas d’échec, il existe une alternative entre drilling ovarien et
stimulation par les gonadotrophines ;
• Le drilling ovarien : il reprend en le modernisant le concept de la résection cunéi-
forme sans en éclairer pour autant le mécanisme d’action. La réalisation percœlio-
scopique de quatre ponctions par ovaire en électrocoagulation monopolaire rétablit
des cycles ovulatoires dans 80 % des cas, avec 50 % de grossesses spontanées en un
an dans certaines séries [3]. L’anovulation finit par se réinstaller tôt ou tard, avec
la possibilité de reprendre une stimulation par le clomiphène auquel le drilling a
pu sensibiliser l’ovaire, ou par les gonadotrophines : en cas d’échec, un deuxième
drilling peut être proposé avec des résultats minorés mais encore intéressants.
Son intérêt principal est de restaurer des ovulations et des chances de grossesse
normales, sans risque d’hyperstimulation et avec un taux de grossesses multiples
voisin de celui des femmes spontanément ovulatoires, ce qui est précieux dans ce
contexte.
Son inconvénient principal est moins représenté par le risque de séquelles
adhérentielles, réduit par les techniques actuelles, que par la nécessité de réaliser
une caelioscopie, examen invasif sous anesthésie générale.
Après échec du clomiphène, le drilling peut être préconisé :
• soit d’emblée :
– à l’occasion d’une caelioscopie effectuée pour vérifier une anomalie hystérogra-
phique, ou une endométriose ;
– chez les patientes dont on peut prévoir qu’elles n’auront pas l’assiduité néces-
saire à un protocole pouvant nécessiter de nombreuses injections et de fréquents
contrôles ;
– chez les patientes où cette technique donne les meilleurs résultats : IMC < 35, durée
d’infertilité inférieure à 3 ans, hyperandrogénie peu marquée, LH > 10 UI/l [4].
• soit secondairement, chez les patientes qui continuent à montrer des réponses
multifolliculaires quelles que soient la prudence et la progressivité de la stimu-
lation utilisée.
• Les gonadotrophines. C’est dans ce contexte qu’elles sont le plus difficile à
manier, car il existe un pool important de follicules préantraux dont le seuil de
sensibilité à la FSH est très voisin ; la marge entre seuil de sensibilité de l’ovaire
et seuil d’hyper-réponse est souvent très faible : plusieurs follicules peuvent

11 être recrutés dès le seuil de FSH atteint, ou pour des doses très faiblement
supérieures. C’est pourquoi, si des réponses surprenantes par leur modération
peuvent exister, mieux vaut être préparé à un risque d’hyper- réponse et utiliser
une stimulation la plus lentement progressive possible.
1. La gonadotrophine FSH : les préparations à effet FSH exclusif paraissent théori-
quement préférables chez ces patientes dont le milieu endogène est plutôt riche
en LH ; c’est même pour mieux traiter les OMPK qu’elles avaient initialement été
mises au point. De plus, il existerait un plafond de LH au-delà duquel un excès
de l’hormone deviendrait délétère pour les chances de grossesse évolutive [5]. En
pratique toutefois, l’utilisation de la FSH pure ou des HMG donne les mêmes taux
de grossesse et de fausses couches, comme si l’addition de LH par les HMG ne
permettait quand même pas d’atteindre l’hypothétique plafond de LH : toutes les
préparations à effet FSH sont donc utilisables.
2. La dose de départ : comme dans les autres types d’anovulation, elle est de 50 à
75 UI selon l’IMC et l’âge de la patiente.
3. Le protocole d’administration : les critères de prévision de réponse ovarienne
restant assez fragiles, le fait de craindre une hyper-réponse peut amener à adminis-
trer de façon très prolongée des doses insuffisantes. C’est pourquoi, si le protocole
progressif conventionnel paraît inadapté :
– le protocole progressif à faibles doses reste certainement le meilleur en première
intention. Si sa mise en œuvre entraîne encore une réponse multifolliculaire une
fois le seuil de FSH atteint, d’autres protocoles sont encore possibles :
– le protocole progressif lent à faible dose, qui prévoit de maintenir la posolo-
gie initiale pendant 7 jours supplémentaires en cas de non-réponse après les
7 premiers jours, l’augmentation ultérieure des doses par paliers de 7 jours restant
la même (tableau II). En cas de recrutement encore excessif, il est possible de
diminuer encore la dose initiale, ou le pourcentage d’augmentation d’un palier à
l’autre (protocole step-up ultra-low dose). En cas de mauvais résultat persistant :
– le protocole séquentiel, qui prévoit non pas de maintenir mais de diminuer les
doses de FSH une fois la dominance d’un follicule atteinte, et permet de réduire
le risque de recrutement plurifolliculaire secondaire. Il suppose toutefois une
certaine pratique : trop tardive, la réduction des doses entraîne un nouvel
échec, alors que trop précoce elle provoque une atrésie générale (tableau III).
Si l’ensemble des protocoles progressifs ont échoué, il reste encore comme
recours :
– le protocole dégressif : son principe est en effet complètement différent des
précédents. Une dose initiale de charge de 100-150 UI FSH provoque un recru-
tement plurifolliculaire délibéré, et la réduction secondaire de la posologie de
FSH ne permet le développement que du follicule le plus sensible. Si certaines
équipes utilisent ce protocole en première intention avec de bons résultats, il faut
néanmoins une bonne expérience pour repérer à coup sûr le moment crucial de
la réduction des doses de FSH (tableau IV).
4. Les critères de déclenchement : les critères échographiques du cycle monofol-
liculaire restent inchangés, soit la présence d’un seul follicule d’un diamètre
> 16 mm sans autre follicule > 12 mm ; en revanche, la présence de petits folli-
cules plus ou moins nombreux participe à un taux d’œstradiol nettement plus

élevé, mais qui ne doit pas dépasser 800 pg/ml pour limiter le risque d’hypers-
timulation.
Tableau II – Exemple de maniement du protocole progressif lent à faible dose : situation après
7 jours x 50-75 UI FSH.

11 utilisée ;
suivant ;
FSH respectivement.
une insuffisance d‘effet LH : mieux vaut passer à une stimulation associant FSH et LH.
Tableau III – Exemple de maniement du protocole séquentiel : situation après 7 jours x 50-
75 UI FSH.
utilisée ;
suivant ;
11 plexité du tableau ; c’est pourquoi elles doivent être considérées comme souples, et chaque taux
FSH respectivement.
Tableau IV – Exemple de maniement du protocole dégressif : situation après 5 jours x 150 UI FSH.
• La couleur indique le % de variation de la dose à prescrire par rapport à celle précédemment utilisée ;
suivant ;
11 plexité du tableau ; c’est pourquoi elles doivent être considérées comme souples, et chaque taux
FSH respectivement.
(5) Ne pas diminuer la posologie quotidienne de FSH au-dessous de 75 UI.
En cas de risque de grossesse multiple et/ou d’hyperstimulation, il ne suffit pas de

surseoir à l’administration d’HCG : en cas d’OMPK particulièrement, les précau-
tions anticonceptionnelles restent impératives [6].
5. En cas d’échec :
• S’il s’agit d’un échec conceptionnel sur un cycle ovulatoire de bonne qualité, il
suffit de continuer le même type de protocole aux mêmes doses sur les cycles
suivants ;
• S’il s’agit d’un échec du protocole lui-même, le traitement a pu être abandonné
pour des raisons différentes :
– en cas de protocole progressif, deux possibilités :
– persistance d’une réponse multifolliculaire malgré le recours au protocole le
plus lent : il est encore possible de diminuer la posologie initiale, ou encore le
pourcentage d’augmentation de chaque palier ;
– réponse insuffisante, au contraire : il faut reprendre un protocole moins pro-
gressif, ou élever la posologie initiale ou/et son pourcentage d’augmentation
de chaque palier ;
– en cas de protocole dégressif ou mixte, l’abandon du cycle peut être décidé pour
deux raisons inverses, toutes deux liées au moment de la réduction des doses :
– persistance d’une réponse multifolliculaire : la réduction est trop tardive, ou la
réduction des doses est insuffisante ;
– atrésie folliculaire postréduction, liée à une diminution trop précoce ou trop
importante de la posologie ;
Ces réponses inadéquates vont guider la surveillance du cycle suivant ; si malgré
les corrections prises les difficultés se maintiennent, mieux vaut changer de proto-
cole.
Au total
La constatation d’ovaires de type micropolykystique à l’échographie, associée
ou non à d’autres signes du syndrome OMPK, doit faire anticiper une possible
réponse multifolliculaire, et adapter protocoles d’administration et doses utili-
sées. La variété des protocoles disponibles permet, parfois au prix de quelques
abandons, de mener une stimulation mono- ou paucifolliculaire chez la presque
totalité des patientes. Lorsque les échecs de stimulation pour des raisons diverses
commencent à s’accumuler, on doit reconsidérer le drilling ovarien si cela n’a
pas été initialement le cas, voire en dernier ressort convertir le projet en FIV où
cette réponse excessive, sous certaines conditions, est susceptible de devenir un
atout.
Les ovaires multifolliculaires (apparemment) simples

Tous les types de réponse vont pouvoir s’observer entre réponse normale et réponse
multifolliculaire, d’autant qu’il existe des formes de début, de transition ou mixte avec
les OMPK vrais. Certains considèrent même que ces patientes asymptomatiques, qui
représentent entre 10 et 30 % des femmes selon la puissance des échographes utilisés,
sont affectées des formes modérées voire silencieuses d’OMPK [2].
C’est pourquoi un protocole progressif standard est le mieux adapté pour tester
rapidement en quelques injections et peu de contrôles le type de réponse de la
patiente, quitte à s’adapter en cas d’échec ovulatoire au cours du cycle suivant
selon les réactions ovariennes observées.
Ovaires paucifolliculaires
La visualisation à l’échographie de moins de six follicules en tout sur les deux

ovaires en début de cycle définit des ovaires paucifolliculaires, et se rencontre
habituellement soit chez la femme de plus de 38 ans, soit en présence de marqueurs
altérés de la réserve ovarienne quel que soit l’âge. Il est plus rare de rencontrer une
jeune patiente avec des marqueurs de RO dans les limites de la normale et des
ovaires paucifolliculaires.
En stimulation classique, l’existence de ce type d’ovaires ne constitue pas un
handicap particulier en ce qui concerne le traitement ; un protocole progressif
standard simple, avec une posologie initiale habituelle ou légèrement augmentée
(100-115 UI) va entraîner dans la plupart des cas une réponse mono- ou paucifol-
liculaire ; si la réponse est insuffisante, il suffit d’augmenter les doses de FSH, sans
craindre de réponse excessive.
Chez ces patientes, c’est moins la stimulation ovarienne que la qualité ovocy-
taire qui risque de poser problème, qualité qu’aucun type de stimulation n’est
susceptible d’améliorer : il faut donc poser avec elle des limites à cette prise en
charge avant tout début de stimulation, sachant que des surprises restent toujours
possibles au fil des cycles de traitement.
RÉFÉRENCES
11
1. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus workshop Group (2004)
Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long term health risks related to
polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod 19: 41-7
2. Dewailly D, Gronier H, Poncelet E, et al. (2011) Diagnosis of polycystic ovary syn-
drome (PCOS) : revisiting the threshold values of follicle count and of the serum
AMH level for the definition of polycystic ovaries. Hum reprod 26: 3123-9
3. Mayenga JM, Grzegorczyk Martin V, Belaisch-Allart J (2011) Place actuelle du dril-
ling ovarien dans la prise en charge du syndrome des ovaires polykystiques. Gynecol
Obstet Fertil 39: 518-20
4. Amer Sak, Li TC, Ledger WL (2004) Ovulation induction using laparoscopic ova-
rian drilling in women with polycystic ovarian syndrome: predictors of success. Hum
Reprod 19: 1719-24
5. Loumaye E, Engrand P, Shoham Z, et al. (2003) Clinical evidence for a LH ceiling ?
6. Lipitz S, Ben Rafael Z, Bider D, et al. (1991) Quintuplet pregnancy and third degree
ovarian hyperstimulation despite withholding human chorionic gonadotropin. Hum
Reprod 6: 1478-9
La stimulation multifolliculaire
12
La stimulation ovarienne nécessaire et exclusive à la pratique de la fécondation

in vitro (FIV) présente des différences importantes par rapport à la stimulation
classique mono- ou paucifolliculaire.
• Il s’agit d’une stimulation multifolliculaire : même en cas de transfert d’un
embryon unique, le principe de la fécondation in vitro est d’obtenir plusieurs
ovocytes, pour avoir le choix dans le transfert, et éventuellement congeler des
embryons surnuméraires de bonne qualité ;
• Il s’agit d’une hyperstimulation ovarienne délibérée : le nombre de follicules
de toutes les tailles qui se développent sur les deux ovaires, ainsi que les taux
d’œstradiol correspondants, exposent presque systématiquement la patiente à
un risque bien identifié d’HSO en cas d’administration d’HCG. La procédure
n’est rendue possible que par la ponction folliculaire, l’évacuation des contenus
folliculaires prévenant jusqu’à un certain point l’initiation de la cascade d’événe-
ments qui conduisent à une HSO de gravité variable : les limites de sécurité ne
sont que repoussées.
• La stimulation n’est que l’un des facteurs de succès de la FIV : celui-ci dépend
très étroitement de la qualité du laboratoire d’embryologie et de ses procédures ;
si un laboratoire compétent est capable de compenser dans une certaine mesure
une qualité ovocytaire moyenne, la meilleure stimulation ne pèsera pas lourd
dans une structure aux procédures inadéquates ; c’est pourquoi la relation entre
la qualité de la stimulation et le taux de grossesse est moins étroite qu’en cas de
stimulation classique.
Cette stimulation multifolliculaire, ou plutôt cette hyperstimulation folliculaire
contrôlée, est obtenue en manipulant les règles du recrutement et du développe-
ment folliculaire (fig. 1) :
– l’administration de doses supraphysiologiques de gonadotrophines dès les
premiers jours du cycle dépasse largement le seuil de FSH, et permet donc de
recruter la plupart des éléments disponibles du pool folliculaire ;
– la poursuite de la stimulation s’oppose à la fermeture de la fenêtre de FSH, et
soutient le développement et la maturation de l’ensemble des follicules recrutés.
ÉVOLUTION DE LA STIMULATION POUR FIV

C’est une stimulation par les gonadotrophines à faibles doses, après abandon
du clomiphène, qu’Edwards et Steptoe utilisent initialement, puis abandonnent en
12
Fig. 1 – Les différences entre stimulation classique et stimulation multifolliculaire.
lui attribuant l’absence d’implantation ; leur premier succès en 1978 sera obtenu
en cycle naturel, en monitorant la LH urinaire pour le recueil ovocytaire [1]. La
faisabilité de la FIV étant ainsi démontrée, les premières équipes ont décidé de
stimuler à nouveau l’ovulation pour obtenir plus d’ovocytes et donc d’embryons
à implanter.
Deux protocoles
Deux protocoles s’affrontaient alors, avec des résultats équivalents [2] :
Un protocole associant clomiphène et HMG

Utilisé plutôt en Europe : clomiphène 100 mg pendant 5 jours à partir de J2,
HMG 225 UI à J3 J5 et J7, premier contrôle à J9.
Un protocole exclusivement HMG

Aux États-Unis, dans l’équipe de G.S. et H. Jones, à partir de 150-225 UI HMG
dès J2 ou J3 et un premier contrôle à J7-J8.
Les deux protocoles avaient en commun deux inconvénients caractérisés qui
traçaient leurs limites :
– un asynchronisme de la cohorte, avec le développement de follicules de toutes
tailles ;
– la survenue de décharges intempestives de LH favorisées par les taux supra-
physiologiques d’œstradiol, et entraînant soit une lutéinisation prématurée, soit
un déclenchement ovulatoire non repérable, deux circonstances conduisant à
l’abandon du cycle.
Ces deux protocoles étaient relativement délicats à monitorer : l’administra-
tion d’HCG devait n’intervenir que lorsqu’il existait suffisamment de follicules
matures, mais avant un pic spontané de LH provoqué par le plus mûr et stoppant
le développement des follicules intermédiaires ; ceci expliquait à la fois un recueil
La stimulation multifolliculaire 145
ovocytaire limité, et un taux élevé de déprogrammations, autour de 15 % des cycles

débutés. En ce qui concerne les taux de grossesses revendiqués, qui comprenaient
toutes les élévations d’HCG, ils étaient compris entre 15 et 25 % par transfert,
chiffres modestes à mettre plutôt sur le compte des performances des premiers
laboratoires d’embryologie que sur la stimulation elle-même : la reprise des mêmes
protocoles aujourd’hui, certes optimisés par les antagonistes, donne des taux de
grossesse cliniques deux fois plus élevés.
L’arrivée des agonistes de la GnRH en 1986

Elle a révolutionné la stimulation pour FIV, en supprimant toute possibilité de
décharge intempestive de LH en cours de traitement, et l’a rendue particulière-
ment simple à monitorer. Deux protocoles apparaissent alors :
• le protocole agoniste court, qui exploite le flare up initial de l’agoniste à courte
durée d’action : il est rapidement marginalisé pour ses taux de grossesse voisins
des protocoles sans agoniste, en tout cas nettement inférieurs au protocole long,
et demeure plutôt un recours en cas de mauvaise réponse ;
• le protocole agoniste long, qui organise la stimulation de l’ovaire après sa mise
au repos préalable : il permet une nette augmentation des taux de grossesse, et
devient rapidement le protocole de référence, au point de résumer pratiquement
toute la stimulation ovarienne en vue de FIV ; il présente également deux diffé-
rences par rapport aux protocoles hors agonistes :
– la cohorte folliculaire devient beaucoup plus homogène ;
– la quantité de gonadotrophines nécessaire à mener à bien la stimulation d’ovaires
préalablement mis au repos est nettement supérieure.
Absence de pic intempestif de LH et homogénéité de la cohorte se conjuguent
pour permettre le recueil d’un nombre plus élevé d’ovocytes, qui participe aux
meilleurs taux de grossesse. En revanche, la possibilité de continuer à recruter des
follicules sur une période prolongée presque à volonté aboutit à des cohortes folli-
culaires et des taux d’œstradiol jamais rencontrés auparavant, avec une augmenta-
tion parallèle des risques d’hyperstimulation ovarienne.
Risque permanent d’hyperstimulation, taux élevé de grossesse multiple après
transfert de deux embryons et bons résultats de la congélation (TEC) commencent
à inciter les cliniciens à envisager chaque fois que possible le transfert d’un seul
embryon (Single Embryo Transfer, SET) et de congeler les embryons surnuméraires
de bonne qualité. Dans ce cadre, les cohortes de nombreux follicules deviennent
inutiles et le concept de stimulation plus douce (mild, soft, friendly stimulation) se
développe.
La mise à disposition des antagonistes de la GnRH en 1999

Elle arrive à point nommé pour encourager cette stratégie. L’administration
ponctuelle ou quotidienne de l’antagoniste n’est destinée qu’à prévenir un pic
intempestif de LH. Sans mise au repos préalable des ovaires, la cohorte folliculaire
est moins importante et moins homogène que sous agoniste ; malgré un nombre
d’ovocytes recueillis plus faible, mais qui reste parfaitement compatible avec les
objectifs de la stimulation modérée, les taux de grossesse sont comparables avec
ceux permis par les agonistes. Surtout, ce type de stimulation s’accompagne d’une
12 réduction drastique des risques d’hyperstimulation ovarienne, d’autant que le
déclenchement ovulatoire peut être provoqué par un agoniste court.
Au total, les protocoles antagonistes permettent de bénéficier des avantages des
stimulations effectuées avant les analogues : un nombre d’ovocytes de bonne
qualité suffisant pour maintenir les taux de grossesse auxquels les agonistes nous
ont habitués, mais sans leurs inconvénients grâce à la maîtrise des taux de LH. En
revanche, la conduite de la stimulation est moins confortable que sous agonistes,
du moins en protocole flexible où le moment de l’introduction de l’antagoniste
reste crucial.
PRATIQUE DE LA STIMULATION MULTIFOLLICULAIRE

À l’heure actuelle, la stimulation multifolliculaire pour FIV, ou plutôt l’hypers-
timulation folliculaire contrôlée (COH, controlled ovarian hyperstimulation) est
conduite à la fois par les gonadotrophines et un analogue de la GnRH, associé
pour éviter une ovulation ou une lutéinisation intempestive conduisant à l’aban-
don du cycle.
Les préalables
Ils sont les mêmes que lorsqu’on envisage une stimulation classique : le
tabagisme, le surpoids ou l’insuffisance pondérale doivent être corrigés ou à tout
le moins pris en compte ; il en est de même de toute affection médicale chronique
sur laquelle l’impact de ce type de stimulation, ou d’ailleurs de la grossesse, doit
être évalué préalablement : avec le soin tout particulier de dépister d’éventuels
troubles de la coagulation sur les antécédents personnels ou familiaux.
Le bilan de réserve ovarienne doit être ici systématique, alors que son intérêt
n’était pas crucial chez la femme jeune envisageant une stimulation classique : il
permet dans une certaine mesure de prévoir les hyper-réponses comme les faibles
réponses, et donc de déterminer la posologie de départ, en se basant essentielle-
ment sur le CFA et l’AMH, qui varient d’ailleurs généralement dans le même sens,
et ce bien qu’il n’y ait pas de consensus sur les fourchettes de ces deux variables :
– on se méfiera d’une hyper-réponse chez une femme montrant plus de 15 folli-
cules au total, et/ou une AMH > 6 ;
– on craindra au contraire une faible réponse chez une femme montrant moins de
cinq follicules et/ou une AMH < 2.
Si le taux d’AMH permet dans une certaine mesure de prévoir l’importance de
la cohorte folliculaire qui sera recrutée, elle n’a par contre aucune valeur directe
dans l’appréciation de la qualité ovocytaire ni dans le pronostic conceptionnel [3].
Plusieurs tentatives méritantes ont été faites pour tenter de déterminer, à partir
de calculs multifactoriels, la bonne dose de départ chez chaque patiente, mais il
ne s’agit là que de probabilités [4]. Cette posologie, qui sera maintenue pendant
les cinq à six premiers jours de la stimulation, est pourtant cruciale pour assurer
un recueil ovocytaire optimal, sans doute situé entre 6 et 12 ovocytes. Une dose
initiale insuffisante n’entraîne qu’un faible recrutement, qu’aucune augmentation
ultérieure de posologie ne pourra rattraper ; inversement, une dose trop élevée va
provoquer un recrutement excessif, qu’une baisse ultérieure de posologie ne suffira
pas toujours à gérer.
Les analogues de la GnRH
La GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) ou gonadoréline est un décapep-

tide secrété de manière pulsatile par des neurones hypothalamiques principa-
lement situés dans le noyau arqué ; il se fixe sur des récepteurs spécifiques au
niveau des cellules gonadotropes hypophysaires, où il parvient par voie veineuse
porte hypothalamo-hypophysaire. Il contrôle la sécrétion et la libération égale-
ment pulsatile de FSH et de LH, amplitude et fréquence des pulsations déter-
minant non seulement le niveau de sécrétion des deux hormones, mais aussi le
rapport FSH/LH circulant ainsi que la bioactivité des deux hormones par le jeu
des variations de leurs isoformes.
La physiologie des récepteurs gonadotropes de la gonadoréline est régie par le
principe fondamental de la désensibilisation : pour avoir un effet stimulateur sur la
sécrétion des gonadotrophines, l’occupation de ces récepteurs doit n’être qu’épiso-
dique, comme c’est justement le cas avec la sécrétion pulsatile physiologique de la
GnRH. Si leur occupation devient continue, comme sous administration continue
de gonadoréline, il s’opère une régulation négative des sites récepteurs, marquée
par une suppression de la réponse sécrétoire gonadotrope. Pour être efficace, la
délivrance de GnRH doit être pulsatile, par l’intermédiaire d’une pompe program-
mée par exemple, alors que son administration continue est responsable d’une
désensibilisation de la cellule gonadotrope (down regulation) (fig. 2).
La substitution de certains amino-acides de la GnRH est à l’origine d’analogues
dont les effets biologiques sont différents de ceux de la gonadoréline naturelle. Sur
ses dix acides aminés, les trois premiers sont nécessaires à l’activité biologique, et
le 8e est essentiel à la haute affinité de liaison avec le récepteur (fig. 3) :
Les agonistes de la GnRH

La substitution de l’amino-acide n° 6, et parfois du n° 10, confère à la molécule
un pouvoir agoniste puissant lié d’une part à une plus grande résistance à la dégra-
dation enzymatique, entraînant une demi-vie prolongée, et d’autre part à une très
haute affinité pour le récepteur gonadotrope. Ces propriétés expliquent le double
effet des agonistes sur la sécrétion de gonadotrophines : un premier effet de stimu-
lation importante (flare up) lié à l’action initiale de la molécule sur les récepteurs ;
celui-ci est rapidement suivi d’un effet inhibiteur secondaire (down regulation),
secondaire à l’occupation permanente des récepteurs par l’agoniste, et provoquant
la désensibilisation de la cellule gonadotrope de la même façon que l’administra-
tion continue de gonadoréline.
12
Fig. 2 – Le double effet de la gonadoréline selon son mode d’administration.
Fig. 3 – Structure de la gonadoréline.

L’administration prolongée de ces agonistes, soit quotidienne (spray nasal,

injections sous-cutanées), soit sous forme retard (injection de microsphères ou
d’implant) entraîne une suppression de la sécrétion de FSH et de LH avec anovu-
lation et arrêt de la production de stéroïdes ovariens, ce qui explique leur utilisa-
tion dans les pathologies œstrogéno-dépendantes, essentiellement l’endométriose
(tableau I).
Les antagonistes de la GnRH

La substitution des acides aminés de la GnRH native en position 1, 2 et 3 lui
fait perdre l’essentiel de son activité biologique, tout en préservant sa haute affinité
de liaison à son récepteur. Le décapeptide ainsi obtenu se comporte comme un
antagoniste de la gonadoréline : il se fixe sur son récepteur gonadotrope par
compétition avec elle, sans effet stimulateur initial, et s’oppose à l’effet de la GnRH
Tableau I – Composition des analogues de la GnRH par rapport à celle de la

gonadoréline.
native en occupant ses récepteurs (fig. 4). Cet effet est de courte durée, de 1 à
12 3 jours selon les antagonistes actuellement disponibles, et réversible sous l’effet de
la gonadoréline elle-même ou d’un de ses agonistes.
La stimulation multifolliculaire sous agonistes
L’utilisation des agonistes en stimulation pour FIV a été proposée initialement

dans le but de supprimer toute décharge intempestive de LH, de manière à amener
à maturité un nombre suffisant de follicules, et sans que le ou les plus avancés
puissent déclencher l’ovulation. L’existence de deux types d’agonistes, à effet court
ou à action prolongée, permet de définir deux types de protocoles.
Le protocole court (fig. 5)

Mené uniquement avec des agonistes à action brève et d’administration quoti-
dienne, il consiste à débuter le traitement à J2 par l’agoniste seul pendant les deux
premiers jours, puis à y associer la gonadotrophine dès le 3e jour de stimulation,
les deux étant ensuite administrés de façon concomitante jusqu’au déclenchement.
Ce protocole exploite ainsi les deux effets successifs de l’agoniste :
– l’effet initial stimulateur (flare up) provoquant une décharge de FSH et LH
destinée à débuter le recrutement folliculaire, et qui équivaut à l’administration
quotidienne d’environ 150 UI FSH ;
Fig. 4 – Mode d’action des agonistes et des antagonistes de la GnRH.

– l’effet secondaire inhibiteur sur toute réaction hypophysaire, qui permet à

la stimulation par les gonadotrophines d’atteindre la maturation folliculaire
souhaitée sans risque de décharge pituitaire intempestive.
Le premier contrôle a lieu au 4e jour de traitement soit à J5, après quatre jours
d’agoniste et deux de gonadotrophines ; les contrôles ultérieurs sont proposés à 2
à 3 jours d’intervalle selon l’évolution de la stimulation (tableau II).
Fig. 5 – Principe du protocole agoniste court.
Tableau II – Exemple de calcul simplifié de la dose de départ tenant compte de

l’âge, de la réserve ovarienne (CFA total ou taux d’AMH) et de l’IMC.
Chacun de ces trois paramètres peut provoquer l’augmentation de 50 % ou au
contraire la diminution de 33 % de la dose moyenne de 150 UI. Toutefois :
– le total des augmentations de doit pas dépasser 200 % (300 UI), dose atteinte dès
le second facteur d’augmentation ;
– le total des diminutions ne doit pas se situer au-dessous de 33 % (100 UI), dose
atteinte dès le second facteur de réduction.
Le protocole long (fig. 6)

12
Il innove en stimulation ovarienne, en exploitant la désensibilisation hypophy-
saire : la stimulation ne débute qu’après que l’ovaire ait été préalablement mis au
repos par la disparition prolongée de la sécrétion de FSH et de LH ; ce protocole
n’utilise donc pas directement l’effet flare up (tableau IV).
Cet arrêt préalable du fonctionnement ovarien est obtenu soit par l’administration
quotidienne d’un agoniste court, soit par l’injection unique d’un agoniste retard
ayant une durée d’action d’environ un mois ; dans ce dernier cas, le début de la
stimulation est calculé de façon à ce que celle-ci se déroule en fin d’action de
l’agoniste, pour éviter d’y exposer un éventuel embryon. C’est ainsi que l’admi-
nistration de gonadotrophines ne débute que 15 à 20 jours après l’initiation de
l’effet agoniste, après vérification échohormonale de la quiescence ovarienne, et
sous sa protection jusqu’au déclenchement. L’administration de l’agoniste peut
être commencée :
– soit le premier jour du cycle (protocole folliculaire) avec contrôle de désensibili-
sation et début de l’administration de gonadotrophines à J15 ;
– soit après l’ovulation (J20) du cycle précédent (protocole lutéal), avec contrôle
de désensibilisation et début de l’administration de gonadotrophines au 10e jour
du cycle suivant.
Ces deux types de protocoles donnent des résultats équivalents. La constatation de
kystes fonctionnels résiduels le jour du contrôle de désensibilisation est sans doute
moins fréquente avec le protocole lutéal ; le protocole folliculaire est en revanche
préférable en cas de cycles très irréguliers, pour éviter qu’une administration à J20
n’intervienne avant l’ovulation et ne provoque un désordre menstruel.
Fig. 6 – Principe du protocole agoniste long.

Il est possible de réduire de moitié la posologie quotidienne d’un agoniste court

une fois la désensibilisation obtenue, dès le début de l’administration de gonado-
trophines et jusqu’au déclenchement, sans risquer d’échappement. Cette méthode
a été initialement proposée en cas de faible réponse, mais peut être étendue sans
inconvénient à toutes les patientes.
Quel agoniste ?
Les agonistes injectables retard provoquent une désensibilisation plus profonde
que celle obtenue par l’administration quotidienne d’agonistes courts : ces derniers
laissent plus souvent persister une sécrétion basale minime de gonadotrophines,
plus ou moins longtemps réactivée chaque jour par la nouvelle injection. Pour
cette raison, la quantité totale de gonadotrophines nécessaire à la stimulation est
souvent un peu inférieure avec les agonistes courts.
Aucun des agonistes utilisés en protocole long, qu’il ait ou pas une AMM dans
cette indication dans notre pays, n’a montré de supériorité sur les autres en termes
de résultat conceptionnel, encore qu’il n’y ait pratiquement pas eu d’étude prospec-
tive comparative comparant un agoniste à un autre. En revanche, la réponse d’une
patiente donnée n’est pas toujours la même d’un agoniste à l’autre, et le même
agoniste peut entraîner des effets différents selon les patientes : cela apparaît aussi
bien sur le profil de la décharge de l’effet flare up que sur la capacité de désensi-
bilisation de chaque agoniste chez chaque patiente. Pour cette raison, il n’est pas
illogique de changer aussi d’agoniste d’une stimulation à l’autre.
La désensibilisation est considérée comme obtenue pour un œstradiol < 30 pg/ml,
quelles que soient les constatations échographiques le même jour, sachant que
l’aspect le plus habituel est celui d’ovaires porteurs d’un certain nombre de folli-
cules < 6-8 mm en présence d’un endomètre linéaire.
Il arrive que la désensibilisation ne soit pas obtenue dès le premier contrôle ; dans
ces cas, la poursuite de l’agoniste seul peut finir par la provoquer, mais il arrive
également que les taux d’œstradiol restent stables, voire augmentent. Dans ces cas,
il est possible de ne pas déprogrammer le cycle en administrant immédiatement
un autre agoniste, et en refaisant un contrôle de désensibilisation 10 à 15 jours plus
tard. Plus rarement, on peut être confronté à un effet stimulateur paradoxal, voire
une réelle hyperstimulation à la suite de l’injection d’un agoniste long, la patiente
présentant le jour du contrôle de désensibilisation de nombreux follicules matures
ou prématures accompagnés d’un œstradiol élevé ; un essai de recueil ovocytaire
dans ces conditions n’est qu’exceptionnellement suivi d’un début de grossesse, et
équivaut à une perte de chances pour la patiente [4] : mieux vaut abandonner le
cycle et prescrire 15 jours d’acétate de nomegestrol (Lutenyl® 5 mg) dont l’effet
antigonadotrope ramène les ovaires au repos.
L’administration de gonadotrophines est alors débutée, et un premier contrôle
prévu après 5-6 jours de traitement. Les contrôles suivants, destinés à éventuelle-
ment corriger la posologie des gonadotrophines, sont échelonnés de deux à trois
jours, sachant qu’un total de deux à trois contrôles après celui de désensibilisation,
soit quatre en tout, est habituellement nécessaire et suffisant (tableau III).
12
Tableau III – Exemple de stimulation multifolliculaire selon le protocole agoniste court : situation
pour 5 à 10 follicules après FSH x 2 jours.
utilisée.
• Le chiffre indique pendant combien de jours poursuivre cette nouvelle posologie avant le contrôle
suivant.
FSH respectivement.
tradiol atteint et dépasse 2 500 pg/ml.
(3) Une stimulation trop rapide (< 7 jours) est susceptible de nuire à la qualité ovocytaire.
12
Tableau IV – Exemple de stimulation multifolliculaire selon le protocole agoniste long : situation

pour 5 à 10 follicules après FSH x 5 jours.
utilisée.
suivant.
FSH respectivement.
(3) Une stimulation trop rapide (< 7 jours)est susceptible de nuire à la qualité ovocytaire.
Toutes les gonadotrophines à effet FSH donnent des résultats globalement
équivalents. Le seul problème qui se pose en pratique est celui de l’intérêt ou
de la nécessité d’un apport concomitant de LH, la suppression de la sécrétion
hypophysaire créée par la désensibilisation touchant à la fois FSH et LH. On
considère que chez la très grande majorité des patientes, il subsiste une sécré-
tion résiduelle de LH faible, mais suffisante pour mener la stimulation sous
effet FSH seul, cette limite inférieure étant estimée à 1,2 UI/l : globalement, il
n’existe pas de différence entre les résultats obtenus avec les gonadotrophines
FSH pures et celles associant FSH et LH ; il reste probable que chez certaines
patientes, le taux résiduel de LH est limite ou insuffisant pour obtenir une
maturité folliculaire optimale. Il serait théoriquement possible de les dépis-
ter en monitorant aussi le taux de LH, mais ce dosage n’est pas fiable dans
la mesure où la sensibilité des méthodes couramment utilisées est trop faible
dans les valeurs basses entre 0,5 et 2 IU/l. Une insuffisance en LH peut certes
être soupçonnée lorsque le développement folliculaire à l’échographie est
manifestement en avance sur le taux d’œstradiol, mais cette constatation n’est
pas toujours évidente en stimulation multifolliculaire. Cette problématique
peut être gérée par le changement de gonadotrophines au cours des stimu-
lations successives, d’autant que si l’administration systématique de LH avec
la FSH n’apporte pas de résultats globalement meilleurs, elle n’a pas non plus
d’effet délétère connu.
Quelle dose de départ ?

Une posologie initiale de 150 UI est adaptée à la majorité des jeunes normo-
répondeuses. Elle peut être augmentée chez les patientes à partir de 38 ans, en
surpoids ou montrant un CFA et/ou une AMH basse, et diminuée dans les
patientes aux caractéristiques inverses.
Plusieurs propositions existent pour calculer la dose de départ a priori et à partir de

12 différents paramètres, mais il ne s’agit que de données statistiques pouvant se trouver en
défaut pour une patiente donnée ; c’est pourquoi elles ne peuvent revendiquer qu’une
valeur d’estimation [5, 6]. En pratique, cette valeur peut être obtenue de manière plus
simple en combinant l’âge, le CFA ou l’AMH, et l’IMC de la patiente (tableau II).
Quelle réponse ovarienne ?

Les réactions ovariennes à l’administration de gonadotrophines peuvent être
appréciées à posteriori de deux manières :
– l’index de sensibilité ovarienne (OSI, Ovarian sensitivity index) s’obtient en
divisant le nombre total d’unités de FSH administrées par le nombre d’ovocytes
recueillis (32) ;
– le taux de rendement folliculaire (FORT, Follicular Output RaTe) s’obtient en
divisant le compte folliculaire pré-ovulatoire (CFP) le jour de l’HCG multiplié
par 100, par le compte folliculaire antral (CFA) le jour du contrôle de désensibi-
lisation : FORT = CFP x 100 / CFA (33).
Ces deux paramètres sont négativement corrélés au taux d’AMH.
Quels critères de déclenchement ?

Parmi toutes les inductions de l’ovulation existantes, c’est la stimulation multifol-
liculaire en protocole agoniste long qui comporte le maximum de risques d’hypersti-
mulation ovarienne, ne serait-ce que du fait qu’elle peut être pratiquement poursuivie
à l’envi. Il n’existe pas de fourchettes de sécurité communément admises tant en ce qui
concerne le nombre de follicules que celui des taux d’œstradiol, et chaque équipe se fixe
ses propres limites selon sa perception de la notion de risque et sa propre expérience.
Le problème est compliqué par le fait que le taux d’œstradiol, qui reste le meilleur
marqueur du risque d’HSO, est mal corrélé avec les données échographiques, car
les petits follicules en plus ou moins grand nombre y contribuent ; on estime qu’au
moment du déclenchement, le taux d’œstradiol par follicule > 14 mm doit être
compris entre 70 et 140 pg/ml [7]. Un maximum de 10 à 15 follicules en présence
d’un œstradiol < 2 500 pg/ml paraît constituer un risque raisonnable, sachant
qu’un taux d’œstradiol élevé comporte moins de risques d’HSO en présence de
nombreux follicules matures qu’en présence de quelques follicules matures et d’un
grand nombre de petits follicules.
Il existe de plus une double difficulté : l’HSO peut ne pas se produire au-delà des
zones à risque, comme elle peut intervenir à l’intérieur des limites raisonnables.
C’est pourquoi l’hyperstimulation ovarienne est encore trop souvent délibérément
provoquée : dans ce doute, et en dehors de situations caricaturales, on hésite trop
à déprogrammer dans un cycle à risque patent, pour éviter une désillusion de plus
à un couple qui a beaucoup investi.
Un taux de progestérone > 1,5 ng/ml le matin de déclenchement est susceptible de
diminuer les chances de grossesse, sans doute en modifiant le fenêtre d’implanta-
tion, car taux de fécondation et développement embryonnaires ne paraissent pas
affectés. Ceci peut conduire soit à déprogrammer la tentative, soit à congeler tous
les embryons pour transfert ultérieur (35).
Enfin, une stimulation trop rapide (< 7 jours) est susceptible de nuire à la qualité
ovocytaire, et peut représenter une perte de chances pour la patiente.
Protocoles courts et protocoles longs

Ces deux protocoles ont été utilisés concomitamment dès l’apparition des agonistes
de la GnRH, et leurs avantages et inconvénients respectifs sont très vite apparus.
Le protocole court
De quelque manière qu’il soit conduit, il a eu d’emblée l’inconvénient majeur de
s’accompagner de taux de grossesses significativement inférieurs à ceux du proto-
cole long. Ces résultats décevants s’expliquent au moins en partie par des cohortes
folliculaires plus réduites et moins homogènes que sous protocole long, et compa-
rables à celles observées avec les protocoles antérieurs sans agoniste.
Le protocole long
Il comporte aussi des inconvénients, mais équilibrés par l’avantage décisif de
permettre d’obtenir des taux de grossesses jusque-là inconnus.
Parmi les inconvénients majeurs :
– une quantité de gonadotrophines utilisée par cycle significativement supérieure,
compte tenu notamment d’une posologie initiale plus forte nécessaire pour
réactiver sans effet flare up les ovaires mis au repos, et de doses ultérieures plus
élevées du fait de la quasi-absence de FSH endogène ;
– les effets secondaires d’une privation œstrogénique plus ou moins longue, entre
une désensibilisation ovarienne parfois rapidement obtenue, et une remontée
de l’œstradiol parfois lente sous stimulation initiale : bouffées de chaleur avec
sudations, mais aussi céphalée et nombreux symptômes divers constituant un mal
être général, souvent retenu par les patientes comme la partie la plus pénible de
leur tentative.
Les avantages sont eux aussi majeurs :
– la mise au repos préalable de l’ovaire secondaire à l’administration de l’agoniste
présente l’avantage inattendu à l’époque, et toujours aussi mal expliqué à ce
jour, de permettre le développement d’une cohorte folliculaire plus importante
et surtout plus homogène que n’importe quel autre protocole de stimulation
ovarienne : donc plus d’ovocytes, et plus d’embryons entre lesquels choisir pour
transférer ou conserver ;
– un monitorage simplifié, avec des ovaires déconnectés de l’hypophyse et ne
répondant qu’aux gonadotrophines administrées : une stimulation linéaire,
presque monotone, sans doute la plus facile à conduire de toutes, n’était-ce ce
risque permanent d’hyperstimulation ;
– des taux de grossesses significativement supérieurs à ceux de tous les autres
protocoles jusque-là utilisés, résultant des deux avantages précédents, sans
pouvoir exclure des effets collatéraux de l’agoniste lui-même, notamment sur
l’endomètre.
12 Pour toutes ces raisons, le protocole agoniste long est très vite devenu le protocole
de référence (gold standard) et quasi exclusif de la stimulation multifolliculaire
pour FIV, et le demeure encore pour de nombreuses équipes malgré l’évolution
des idées provoquée par l’apparition des antagonistes de la GnRH.
La stimulation sous antagonistes
L’apparition des antagonistes de la GnRH a permis une autre approche de la

prévention des décharges intempestives de LH au cours de la stimulation multi-
folliculaire, et un maniement plus souple du fait des différences très marquées de
leurs effets vis-à-vis de ceux des agonistes :
– l’absence d’effet stimulateur initial, l’effondrement de la sécrétion pituitaire de
FSH et de LH étant obtenu d’emblée ;
– une action totalement réversible en quelques heures, ou quelques jours, suivant
la forme utilisée, alors qu’une seule administration d’un agoniste court provoque
une altération non réversible de la réponse hypophysaire pendant au moins six
jours ;
– l’absence de désensibilisation hypophysaire même en cas d’administration quoti-
dienne prolongée, la réponse hypophysaire réapparaissant dans son intégrité dès
la fin de l’effet antagoniste, ou pouvant à tout moment être rétablie ou surmon-
tée par la gonadoréline ou un de ses agonistes.
Le protocole antagoniste est de type court, l’administration de gonadotrophines
débutant avec ou sans traitement préalable dès les premiers jours du cycle menstruel.
Un traitement stéroïdien
Un traitement stéroïdien au cours du cycle précédent n’augmente pas les
taux de grossesse ; en revanche, la prescription de 4 mg d’œstradiol pendant les
derniers jours du cycle précédent et jusqu’au début de l’administration de gonado-
trophines, destinée à supprimer l’augmentation intercycle du taux de FSH, permet
une certaine programmation du recueil folliculaire sans altérer les résultats [8].
L’administration initiale de gonadotrophines

L’administration initiale de gonadotrophines commence dès le 2e-3e jour du
cycle, ou 24-48 heures après l’arrêt de l’œstradiol, à une posologie fixe pendant les
5 premiers jours de traitement à la fin desquels le premier contrôle est prévu. À ce
moment, la diversité des formes d’agonistes disponibles permet plusieurs proto-
coles d’administration (fig. 6) :
Selon le moment de l’introduction de l’antagoniste

• Protocole fixes : l’antagoniste est introduit systématiquement au 6e jour de
stimulation, quels que soient les diamètres folliculaires et le taux d’œstradiol, et
poursuivi concomitamment avec l’administration de gonadotrophines jusqu’à la

veille du déclenchement.
L’introduction d’un antagoniste quotidien dès le premier jour du cycle, avant
même la première administration de FSH qui débute à J2, a aussi été proposée
dans le but de soustraire les follicules à tout effet LH dès leur période de recrute-
ment ; les résultats en termes de grossesse cliniques restent comparables à ceux des
autres protocoles antagonistes [9].
• Protocoles flexibles : l’antagoniste n’est introduit qu’à partir du moment où
certains critères sont atteints : diamètre du plus gros follicule à 13-14 mm, et/ou
taux d’œstradiol > 800 pg/ml.
Les deux types de protocoles donnent les mêmes résultats : le protocole fixe
demande généralement plus d’injections d’antagoniste, mais reste facile à monito-
rer comme un protocole agoniste court ; le protocole flexible, au contraire,
demande moins d’agoniste mais plus d’expérience afin de ne pas introduire l’anta-
goniste trop tard [10].
Selon la forme de l’antagoniste utilisée

Les dosages de 0,25 mg nécessitent une administration quotidienne (fig. 7).
Le dosage 3 mg permet une quiescence hypophysaire de 3 jours entre le jour
de son administration et le jour du déclenchement : ce dernier doit impérative-
ment intervenir au plus tard le 4e jour qui suit l’injection de l’antagoniste ; si les
paramètres de la stimulation ne le permettent pas encore, il est possible de prendre
le relais avec un agoniste quotidien jusqu’à l’obtention des critères de déclenche-
ment (fig. 8).
Ce dosage plus fort, facteur de réactions allergiques locales plus fréquentes qu’avec
la forme 0,25 mg, comporte aussi l’inconvénient de provoquer parfois une chute
sensible des taux d’œstradiol dès son administration, attribuée à la suppression
de la LH non compensée d’ordinaire par une administration quotidienne comme
pour la FSH. Cette éventualité patiente-dépendante n’est pas prévisible : elle peut
dans une certaine mesure être prévenue soit par l’augmentation de la posologie de
FSH le soir de l’antagoniste, soit par la conduite de la stimulation sous une associa-
tion FSH + LH. Les taux d’œstradiol reprennent habituellement leur progression
Fig. 7 – Principe du protocole antagoniste fixe quotidien.

12
Fig. 8 – Principe du protocole antagoniste fixe 3 mg.
les jours suivants, cette variation n’ayant pas d’incidence sur les taux de grossesse ;
en revanche, une chute trop prononcée ou qui ne se réduit pas rapidement consti-
tue un facteur de risque d’un recueil ovocytaire insuffisant, voire d’une ponction
« blanche », et mieux vaut alors déprogrammer le cycle.
Les deux types de protocole peuvent bien entendu se combiner, protocoles fixe
et flexible pouvant être conduits indifféremment sous antagoniste 0,25 ou 3 mg ;
aucun d’entre eux ne montre de supériorité sur les autres.
Les antagonistes ont également permis de revisiter d’autres protocoles

Le protocole clomiphène/HMG ou FSH
Celui-ci garde l’avantage de sa simplicité et d’une quantité totale de FSH plus
faible sans risque de décharge intempestive de LH : les critères de l’introduction
de l’antagoniste restent les mêmes, appréciés dès le premier contrôle à J9, et l’envi-
ronnement hormonal plus soutenu en LH sous clomiphène réduit le risque de
déprogrammation pour effondrement de l’œstradiol avec la forme 3 mg [11].
Le cycle naturel
Il consiste à ne prendre en charge le follicule qu’après son recrutement puis
sa sélection naturelle. L’administration concomitante de FSH et LH, habituelle-
ment sous la forme de 150 UI HMG, et d’un antagoniste quotidien débute dès
que le diamètre du follicule atteint 14 mm ; ce traitement permet de soutenir sa
croissance pendant les quelques jours nécessaires pour qu’il atteigne son stade de
maturité optimale sans risquer une décharge de gonadotrophines [12].
Conduite pratique de la stimulation (tableau V)

Quelle gonadotrophine ? Quel antagoniste ?
Aucune combinaison entre les différentes gonadotrophines et les deux antago-
nistes disponibles n’a jamais démontré de supériorité sur les autres ; il n’est toute-
Tableau V – Exemple de stimulation multifolliculaire selon les protocoles antagonistes : situation

pour 5 à 10 follicules après FSH x 5 jours en protocole flexible.
En cas d’utilisation initiale du cetrorelix 3 mg, administrer avec la FSH une dose quotidienne
d’antagoniste 0,25 mg si le déclenchement n’intervient pas le 4e jour suivant, et ce jusqu’à ce qu’il
ait lieu.
utilisée.
12 suivant.
FSH respectivement.
(3) Une stimulation trop rapide (7 jours) est susceptible de nuire à la qualoité ovocytaire.
ovarienne primaire.
fois pas exclu qu’une combinaison particulière convienne mieux à une patiente
donnée, et il faut toujours savoir changer.
Quelle dose de départ ?

En théorie, la posologie initiale devrait être plus faible qu’en protocole agoniste
long, où il est d’abord nécessaire de « réveiller » les ovaires désensibilisés ; en
pratique toutefois, la même dose initiale de 150 UI paraît également adaptée chez
la jeune normo-répondeuse, posologie à corriger également en fonction de l’âge,
du BMI et du bilan de réserve ovarienne.
Quel monitorage ?
Après un premier contrôle le jour de la première administration de gonado-
trophines, destiné à dépister un éventuel kyste fonctionnel ou un taux anormale-
ment élevé de progestérone, puis un second le 6e jour de stimulation, les contrôles
ultérieurs se pratiquent à deux ou trois jours d’intervalle selon l’évolution de la
stimulation : un total de quatre contrôles est généralement suffisant.
Alors qu’il est inutile en protocole agoniste, le dosage systématique de la LH est
ici nécessaire pour dépister toute éventualité d’échappement hypophysaire : si une
faible augmentation isolée du taux de LH (< 10 UI/l), immédiatement corrigée par
une injection d’antagoniste peut ne pas avoir de conséquences sur la suite de la
stimulation, une augmentation plus prononcée du taux de LH suivie de celui de
la progestérone, quelle qu’en soit la cause, doit conduire à la déprogrammation.
Quels critères de déclenchement ?

Ce sont en théorie les mêmes qu’en protocole agoniste long, calculés pour bénéfi-
cier d’une cohorte folliculaire suffisante sans risquer l’hyperstimulation ovarienne.
Sur ce plan toutefois, l’utilisation des antagonistes apporte un avantage de poids :

il est possible de déplacer l’antagoniste par un agoniste court pour déclencher la
maturation folliculaire finale et la reprise de la méiose, seules étapes du processus
ovulatoire requises en FIV où l’ovulation elle-même est remplacée par la ponction
folliculaire, et la phase lutéale systématiquement soutenue. L’administration de
0,2 mg de triporéline en lieu et place de l’HCG réduit considérablement le risque
d’hyperstimulation primaire sans affecter l’importance et la qualité du recueil
ovocytaire ; c’est précisément la raison pour laquelle le protocole antagoniste/
agoniste se développe de plus en plus chez les donneuses d’ovocyte.
En dehors même du fait qu’il n’existe pas d’AMM pour aucun agoniste court dans
cette indication, cette procédure comporte également trois inconvénients potentiels :
– elle est susceptible de provoquer une ponction blanche, lorsque le taux de
progestérone ne dépasse pas 3,5 ng/ml le lendemain du déclenchement (34) ;
– elle ne met pas à l’abri d’une hyperstimulation ovarienne secondaire en cas
d’implantation ;
– elle est suivie d’une phase lutéale défectueuse que l’administration de proges-
térone ne parvient pas à corriger, responsable d’une chute importante du taux
d’implantation [13] ; seule l’administration d’une faible dose d’HCG (750 à
1 500 UI) le soir de la ponction folliculaire normalise le taux de grossesse, au
prix toutefois d’un certain retour du risque d’hyperstimulation [14].
Il n’en reste pas moins que la possibilité de déclencher l’ovulation par un agoniste
en protocole antagoniste permet de beaucoup mieux gérer le risque d’hyperstimu-
lation ovarienne :
– en cas de risque estimé comme raisonnable : déclenchement avec HCG et transfert ;
– en cas de risque plus élevé, déclenchement avec agoniste court, administration
de 750-1 500 UI HCG le jour du recueil, puis transfert ;
– en cas de risque encore plus élevé, déclenchement avec agoniste court, pas de
transfert donc pas de soutien lutéal, et congélation de tous les embryons pour
transfert ultérieur ; le recours à cette stratégie n’est envisageable que lorsque le
Centre bénéficie de bons résultats en TEC, pour ne pas risquer une perte de
chances pour la patiente.
Le maniement de ces différentes procédures, qui commencent à se développer,
devrait permettre une réduction sensible sinon une quasi-disparition des hypers-
timulations ovariennes consécutives à la stimulation multifolliculaire ; il reste en
effet possible de prescrire un agoniste court hors AMM pour déclencher l’ovula-
tion si l’intérêt de la patiente le nécessite.
Un taux de progestérone élevé (> 1,5 ng/ml) le jour du déclenchement évoque un
possible échappement ovulatoire et fait courir le risque d’une ponction blanche ; il
peut faire discuter soit la déprogrammation du cycle, soit en cas de recueil positif
la congélation de tous les embryons pour transfert ultérieur.
Protocoles agonistes long et antagoniste

12
Après une période initiale d’effervescence provoquée par la mise à disposition
d’un nouvel outil thérapeutique, et la publication de quelques expériences élogieuses,
les protocoles antagonistes ont rapidement déçu : les taux de grossesses cliniques
rapportés, aussi bien par cycle débuté que par ponction ou par transfert, semblaient
significativement inférieurs aux résultats permis par les protocoles longs agonistes. Ils
n’apportaient par ailleurs que des questions (Quelles indications ? Quel antagoniste ?
Quelle FSH ? Quels critères de déclenchement ?) à des cliniciens depuis longtemps
assoupis dans la simplicité et la monotonie des protocoles agonistes longs qui leur
apportaient moins de soucis que de satisfactions [15].
Il a fallu la persévérance de quelques groupes pour continuer à porter les proto-
coles antagonistes, et faire admettre peu à peu leurs avantages à la plupart des
autres équipes, réticentes à l’idée qu’un changement dans leurs habitudes puisse
menacer leurs résultats : comme pour toute technique, un certain apprentissage
a été nécessaire pour admettre qu’en fin de compte le protocole antagoniste se
maniait comme toutes les autres stimulations multifolliculaires [16].
Les deux types de protocoles ayant depuis prouvé au fil des publications qu’ils
offraient les mêmes chances de réussite aux couples, il est maintenant plus facile
de distinguer leurs avantages et leurs inconvénients respectifs [17].
Le protocole agoniste long

Ses avantages principaux sont représentés par :
– une cohorte folliculaire plus importante et plus homogène, facteurs d’un recueil
d’un nombre plus élevé d’ovocytes ;
– un monitorage simplifié, et tolérant certains écarts ;
Ses inconvénients principaux résident en :
– une durée de traitement supérieure, la stimulation proprement dite étant précé-
dée de 10 à 15 jours de préparation par l’agoniste ;
– une période de privation œstrogénique, plus ou moins prononcée mais souvent
marquée par des effets secondaires pénibles ;
– un risque d’hyperstimulation difficile à gérer lorsqu’il apparaît, avec notamment
l’impossibilité d’utiliser un agoniste pour le déclenchement.
Le protocole antagoniste
Il se reflète évidemment en miroir :
Ses désavantages sont essentiellement représentés par :
– une cohorte folliculaire globalement plus faible et moins homogène, mais qui
reste suffisante pour assurer des taux cumulatifs de grossesse comparables, en
partie sans doute grâce à une meilleure qualité ovocytaire ;
– un monitorage tolérant mal les inexactitudes et demandant une vigilance accrue,
du moins en protocole flexible.
Ses avantages sont multiples :
– une durée de traitement plus courte, avec une quantité totale de FSH inférieure ;
– une meilleure tolérance, à la fois liée à la brièveté du traitement et à l’absence de

manifestations œstrogénoprives ;
– une meilleure gestion du risque d’hyperstimulation primaire grâce aux agonistes.
C’est le maniement des protocoles antagoniste qui a permis la définition puis
l’extension progressive de la stimulation douce [18, 19].
Quel est le meilleur protocole ?
Il n’est pas possible de répondre directement à cette question, car il est mainte-
nant avéré que toutes les modalités de protocoles agonistes longs et antagonistes,
correctement maniés, offrent aux patientes les mêmes chances de grossesse en
FIV. Certaines patientes deviendront enceintes quel que soit le protocole utilisé ;
d’autres, au contraire, ne réussiront qu’avec un protocole plus adapté : ce n’est pas
à la patiente de se soumettre aux particularités d’un protocole, c’est au protocole de
s’adapter à la spécificité de chaque patiente. Il faut également replacer la stimulation
multifolliculaire dans son contexte, où interviennent plusieurs considérations :
– pour chaque clinicien, sa propre expérience d’un protocole donné, et qui lui est
le plus familier ;
– pour chaque patiente, l’association précise d’un type de FSH avec un type d’ana-
logue, impossible à prévoir, mais qui peut faire la différence ;
– pour la tentative en général, l’évolution de ses objectifs : les progrès parallèles de
l’embryologie ont permis la réduction du nombre d’embryons transférés dans un
effort de prévention des grossesses multiples ; dans ce contexte, l’élargissement
progressif des indications de transfert d’embryon unique sans réduction des
résultats rend désormais inutiles et donc inutilement dangereuses les cohortes
ovocytaires importantes.
Pour toutes ces raisons, c’est moins le meilleur protocole en général qu’il convient
de rechercher, que la stratégie de leur introduction dans un parcours d’infertilité.
Contrairement à la pratique de mener les quatre tentatives de FIV chez la même
patiente avec la même FSH et le même analogue selon le même protocole, mieux vaut
proposer une stratégie diversifiée qui a plus de chances de rencontrer le bon profil.
Le protocole antagoniste
Sauf cas particuliers, il représente le meilleur protocole de première intention
pour la première ou les deux premières tentatives :
– toutes les « bonnes implanteuses » sont dans ce groupe de patientes : ces femmes
deviendront enceintes rapidement, quel que soit le protocole utilisé ; de grandes
cohortes ovocytaires sont inutiles chez elles ;
– ce protocole permet des stimulations douces (friendly), laissant de moins mauvais
souvenirs que le protocole agoniste long : cette considération prend son impor-
tance lorsqu’on sait que trop de patientes à bon pronostic abandonnent la FIV
devant la pénibilité d’une démarche où la stimulation prend une grande part ;
– ce protocole est applicable quels que soient l’âge et l’état de la réserve ovarienne :
chez les patientes à plus faible potentiel folliculaire, le protocole agoniste long
provoque souvent un « réveil » ovarien difficile et moins productif, malgré des

12 posologies en FSH plus importantes.
Le protocole agoniste long

Il devient préférable après un à deux échecs d’implantation, dans l’ignorance
des effets positifs ou délétères exacts des différents analogues de la GnRH sur
l’endomètre et l’implantation.
Il peut être préféré en première intention dans deux types de situations :
– en cas d’endométriose pelvienne, la privation œstrogénique initiale, susceptible
d’être prolongée, peut avoir un effet favorable sur la stimulation et ses résultats ;
– lorsque des cohortes ovocytaires plus importantes sont utiles d’emblée : straté-
gies de culture embryonnaire en blastocystes ou de préservation de la fertilité par
exemple, ou encore spermatozoïdes d’origine testiculaires en quantité limitée…
Quel que soit le protocole précédemment utilisé :
– changer de FSH et/ou d’agoniste au fil des tentatives, la réponse de la patiente à
la stimulation précédente servant de fil conducteur ;
– reprendre le même protocole au contraire avec les mêmes produits lorsqu’un
début de grossesse, évolutive ou non, a été obtenu ;
Si cette stratégie revêt certes un aspect largement empirique, quelle conduite alter-
native en serait totalement dépourvue ? Elle a au moins le mérite, en cas d’échec
de la dernière tentative, d’avoir l’assurance d’avoir proposé à la patiente l’ensemble
des possibilités à notre disposition, et aussi pour la patiente qui surfe volontiers sur
Internet l’impression que tout aura été réellement tenté.
Il faut enfin être attentif au confort des patientes, et diminuer chaque fois que
possible la pénibilité de la stimulation, en encourageant la pratique de l’auto-
injection ; de même, pourquoi imposer en protocole long d’abord une injection
quotidienne de triptoréline ou de buséréline, puis deux avec la FSH alors que le
spray nasal de nafaréline ou les agonistes retard procurent les mêmes résultats ?
Pourquoi imposer deux injections par jour en protocole antagoniste « amical »
alors que la forme unique est aussi efficace ? En cas d’échec de la tentative, une
stimulation multifolliculaire est quand même réussie lorsqu’elle ne laisse pas le
souvenir de sa période la plus difficile, et source de trop d’appréhension pour la
tentative à venir.
LES MAUVAISES RÉPONSES

Il serait d’abord nécessaire de définir ce qui constitue une réponse multifolli-
culaire normale ou moyenne : on peut l’estimer à un nombre de 6 à 12 follicules
matures ; au-dessous, la réponse est faible, entre 12 et 18 follicules elle est forte, et
elle devient excessive au-delà.
La définition de la mauvaise réponse (poor ovarian response, POR), qu’elle soit
prévisible ou constatée au cours de la tentative, varie sensiblement suivant les
équipes, même si elle se situe généralement à 3 follicules au plus. Une tentative
récente de consensus a été organisée à Bologne, qui définit la mauvaise réponse

ovarienne lorsque deux des trois critères suivants sont réunis [20] :
– un âge maternel > 40 ans, ou tout autre facteur de risque ;
– une mauvaise réponse (< 3 ovocytes) lors d’une stimulation antérieure en proto-
cole agoniste long classique ;
– une réserve ovarienne anormale (CFA < 5-7 follicules ou/et AMH < 0,5-1 ng/ml) ;
Ces critères reprennent les deux circonstances de mise en évidence d’une mauvaise
réponse ovarienne :
– a priori, à partir de l’âge de la patiente, d’antécédents d’atteinte ovarienne ou de
paramètres anormaux de la réserve ovarienne ;
– a posteriori, au décours d’une stimulation décevante.
Ces critères ne mettent pas à l’abri de surprises : de même que la crainte d’une
mauvaise réponse peut être démentie dès la première stimulation, de même la
constatation d’une mauvaise réponse peut être accidentelle, ou simplement liée à
une dose de départ mal estimée.
Toutes les mauvaises réponses à la stimulation multifolliculaire partagent deux
caractéristiques : elles augmentent avec l’âge, et elles diminuent significative-
ment les chances de grossesse évolutive. Il est très important de distinguer, après
une mauvaise réponse, les patientes chez lesquelles il est justifié de persévérer,
des femmes qu’il vaut mieux orienter vers le don d’ovocyte. Il s’agit en réalité
d’une population de patientes très hétérogène, aux pronostics différents, peut-être
meilleur en cas d’infertilité secondaire ; la quantité d’ovocytes recueillis n’étant pas
toujours corrélée à leur qualité, on peut ainsi distinguer deux grands groupes de
femmes incapables de fournir plus de trois ovocytes [21] :
– les patientes à qualité ovocytaire altérée du fait de leur âge, ou d’une situation
d’insuffisance ovarienne à un âge plus jeune, quelle qu’en soit la cause, marquée
par un raccourcissement des cycles et une FSH qui s’élève : la poursuite des
tentatives chez elles est généralement illusoire ;
– les patientes à qualité ovocytaire conservée, chez lesquelles la poursuite des
efforts est justifiée, afin de gérer au mieux les quelques ovocytes disponibles, et
susceptibles de donner un embryon capable de s’implanter.
De nombreuses pistes ont été imaginées pour tenter d’augmenter le nombre
d’ovocytes chez ces patientes ne disposant à chaque cycle que d’un nombre réduit
de follicules sensibles à la FSH. On peut ainsi espérer recueillir quelques ovocytes
supplémentaires :
En préparant le cycle de stimulation par :
Un œstroprogestatif, ou une dose de 4 mg d’œstradiol micronisé en protocole

antagoniste ou agoniste court, en commençant 10 jours avant les règles et jusqu’à
1 à 3 jours avant le début des gonadotrophines, s’oppose à l’augmentation inter-
cycles du taux de FSH.
L’hormone de croissance (GH) stimule la synthèse hépatique d’IGF1, qui à son
tour potentialise l’effet de la FSH sur les cellules de la granulosa ; son administra-
12 tion commence soit 10 jours avant les règles, soit en début de stimulation, à raison
de 8-12 UI/jour, et poursuivie jusqu’au déclenchement [22].
La DéHydroÉpiAndrostérone (DHEA) à raison de 75 mg/jour en débutant 6 à
12 semaines avant la tentative serait susceptible d’améliorer la réponse ovarienne,
avec un effet cumulatif avec le temps [23]. Cet androgène d’origine à la fois
surrénalienne et ovarienne représente une pro-hormone pour la stéroïdogenèse
du follicule, notamment de la testostérone du fluide folliculaire ; son mécanisme
d’action reste toutefois hypothétique : augmentation de la synthèse de l’IGF1,
et/ou création d’un environnement hormonal intra-ovarien comparable à celui
des ovaires micropolykystiques avec leur anomalie de transition entre follicules
primordiaux et follicules primaires.
Le letrozole, anti-aromatase dénué des effets anti-œstrogéniques du citrate de
clomiphène, est doué d’un effet stimulateur de l’ovulation qui a aussi été testé
dans cette indication [24].
À noter que les trois dernières molécules n’ont pas d’AMM dans cette indication.
En choisissant le protocole
Le protocole agoniste long quotidien, dont la désensibilisation représente un

handicap supplémentaire pour un ovaire qui réagit difficilement aux gonadotro-
phines, peut être aménagé en diminuant de moitié les doses d’agoniste dès le début
de l’administration de FSH, voire en les stoppant dès la désensibilisation obtenue.
Le protocole agoniste long retard, encore plus freinateur, n’est pas adapté à cette
situation.
Le protocole agoniste court peut être modifié en n’utilisant que des microdoses
d’agoniste : 5 à 25 mcg par jour de triptoréline (Decapeptyl®) par exemple, alors
que la dose normale quotidienne est de 100 mcg, sont suffisants pour inhiber toute
décharge de LH tout en laissant persister une certaine sécrétion hypophysaire [25,
26].
Le protocole antagoniste est habituellement bien adapté du fait de l’absence de
freination initiale.
L’association séquentielle des protocoles agoniste court microdosé et antagoniste
a également été proposée [27].
Le cycle naturel représente un recours lorsqu’on a décidé de ne recueillir qu’un
ovocyte, en misant sur une meilleure qualité après un traitement hormonal
minimal [28]. Il peut aussi être potentialisé par la prise de 150 mg de clomiphène
pendant 5 jours à partir de J3 dans l’espoir de recueillir plus d’un ovocyte.
En choisissant la gonadotrophine
L’addition de LH est susceptible d’améliorer le rendement de la stimulation

chez ce groupe de patientes, sans qu’on puisse déceler chez elles un quelconque
déficit en cette hormone [29].
Le choix de la FSH urinaire paraît le plus approprié si des doses initiales élevées
doivent être prescrites, du fait de l’effet « plafond » de FSH ;
En choisissant la dose de départ
Des doses de gonadotrophines supérieures à 300 UI/jour sont susceptibles de

donner de meilleurs résultats chez des patientes en surpoids dont la mauvaise
réponse était surtout liée à une posologie insuffisante.
Chez les autres patientes, des doses élevées ne compensent pas en général la
pénurie de follicules sensibles à la FSH [30] ; de plus, si le recueil ovocytaire peut
être plus important, il ne se traduit pas par de meilleurs taux de grossesse, peut-
être à cause de l’effet « plafond » de FSH : une concentration trop élevée de FSH
au niveau ovarien est susceptible de perturber le développement folliculaire et de
détériorer la qualité ovocytaire. Il n’en reste pas moins que des grossesses sont
obtenues chez certaines patientes avec des doses de 450 à 600 UI/jour.
Conclusion
Il n’existe pas de protocole de stimulation multifolliculaire éprouvé en cas de

mauvaise réponse non liée à l’âge. Aucune des méthodes ne paraît globalement
supérieure aux autres, et, de plus, aucune d’entre elles n’est réellement validée [31].
Les résultats sont contradictoires d’une étude à l’autre, d’autant qu’il s’agit encore
une fois d’une population hétérogène et dont la définition même fait encore débat.
Ces déceptions ne font finalement que confirmer que le problème de la mauvaise
réponse ne réside ni dans les composés utilisés ni dans leurs protocoles d’adminis-
tration, mais au niveau de l’ovaire lui-même.
Il reste toutefois justifié de poursuivre quelques tentatives en testant certaines de
ces stratégies chez des couples sélectionnés, motivés et dûment informés du carac-
tère largement empirique de ces traitements, et en tentant de privilégier la qualité
ovocytaire.
RÉFÉRENCES
12
1. Steptoe PC, Edwards RG (1978) Birth after the reimplantation of a human embryo.
Lancet 12: 366
2. Emperaire JC, Ruffie A, Audebert AJM (1986) Fécondation in vitro : à la recherche
du meilleur protocole de stimulation. Contracept Fertil Sexual 14 : 689-95
3. Loh S, Maheshwari A (2011) Anti-Mullerian hormone – is it a crystal ball for predic-
ting ovarian ageing? Hum Reprod 36: 2925-32
4. Pinto E, Pinelo S, Osorio M et al. (2012) Outcomes from ovarian hyperstimulation
following the sole administration of gonadotrophin-releasing hormone agonist in the
context of in vitro fertilization: report of two cases and review of the literature. Gyne-
col Endocrinol 28: 545-8
5. Propovic-Todorovic B, Loft A et al. (2003) A prospective randomized clinical trial
comparing an individual dose of recombinant FSH based on predictive factors versus
a “standard” dose of 150 UI/day in “standard “patients undergoing IVF/ICSI treat-
ment. Hum Reprod 18: 2275-82
6. Howles CM, Saunders H, Alam V, Engrand P (2006) Predictive factors and a cor-
responding treatment algorithm for controlled ovarian hyperstimulation in patients
treated with recombinant human follicle stimulating hormone (follitropin alpha)
during assisted reproduction technology (ART) procedures. An analysis of 1378
patients. Curr Med Res Opin 22: 907-18
7. Loumaye E, Engrand P, Howles CM, O’Dean L (1997) Assessment of the role of
serum luteinizing hormone and œstradiol response to follicle stimulating hormone
on in vitro fertilization treatment outcome. Fertil Seril 67: 889-99
8. Guivarc’h-Leveque A, Arvis P, Broux PL et al. (2005) Confort et efficacité des cycles
FIV/ICSI « Antagonistes administrés à jour fixe, prétraités et programmés par E2 ».
Poster FFER
9. Montagut J, Nogueira D, PRAT L et al. (2007) GnRH antagonist used from the first
day of menses in PCO for IVF/ICSI treatment : comparison of outcomes between
cetrorelix and ganirelix. Hum Reprod 22:304
10. Emperaire JC (2004) Introduction of the antagonist: on a determined day or depen-
ding on follicular growth? Gynecol Obstet Fertil 33: 3S39-41
11. Emperaire JC, Parneix I, Perraguin-Jayot S (2003) Revisiting the clomiphene-
gonadotropin protocol in IVF with the use of a GnRH antagonist. Gynecol Obstet
Fertil 31: 927-31
12. Frydman R (2004) GnRH antagonists in natural cycle. J Gynecol Obstet Biol Reprod
33:46-9
13. Humaidan P, Ejdrup Bredkjaer H, Bungum L et al. (2005) GnRH agonist (Buserelin)
or HCG for ovulation induction in GnRH antagonist IVF/ICSI cycles: a prospective
randomized study. Hum Reprod 20: 1213-20
14. Humaidan P, Ejdrup Bredkjaer H, Westergaard LG, Yding Andersen C (2010) 1500
UI human chorionic gonadotropin administered at oocyte retrieval rescues the luteal
phase when gonadotropin-releasing hormone is used for ovulation induction: a pros-
pective, randomized, controlled study. Fertil Seril 93:847-54
15. Tarlatzis BC, Fauser BC, Kolibianakis EM et al. (2006) On behalf of the Brussels
GnRH Antagonist Consensus workshop Group. Hum Reprod Update 13: 333-40
16. Emperaire JC, Parneix I (2007) Les antagonistes en FIV : Quelle place ? Quel moni-
torage ? Éditions Frison-Roche, Paris, 2007
17. Olivennes F, Belaisch Allart J, Emperaire JC, et al. (2000) Prospective, randomized,
controlled study of in vitro fertilization-embryo transfer with a single dose of lutei-
nizing hormone-releasing hormone (LH-RH) antagonist (cetrorelix) or a depot for-
mula of an LH-RH agonist (triptorelin). Fertil Steril 73: 314-20
18. Emperaire JC (2006) Minimal ovarian stimulation: certainly less dangerous and pro-
bably as efficient. Gynecol Obstet Fertil 11: 540-2
19. Fauser BCJM, Nargund G, Nyboe Andersen A (2010) Mild ovarian stimulation for
IVF: 10 years later. Hum Reprod 25: 2678-84
20. Ferraretti AP, La Marca A, Fauser CJM (2011) On behalf of the ESHRE working
group on Poor Ovarian Response Definition. Hum Reprod 26: 1616-24
21. Oudendijk JF, Yarde F, Eijkemans MJC (2012) The poor responder in IVF: is the
prognosis always poor? A systematic review. Hum Reprod Update 18: 1-11
22. De Ziegler D, Streuli I, Meldrum DR, Chapron C (2011) The value of growth hor-
mone supplements in ART for poor ovarian responders. Fertil Steril 96: 1069-76
23. Wiser A, Gonen O, Ghetler Y et al. (2010) Addition of dehyroepiandrosterone
(DHEA) for poor-responder patients before and during IVF treatment improves the
pregnancy rate: A randomized prospective study. Hum Reprod 25: 2496-500
24. Lee VC, Chan CC, Ng Eh, Yeung WS Ho PC (2011) Sequential use of Letrozole and
gonadotrophin in women with poor ovarian response: a randomized control trial.
Reprod Biomed Online 23: 380-8
25. Scott RT, Navot D (1994) Enhancement of ovarian responsiveness with microdoses
of gonadotropin-releasing hormone agonist during ovulation induction for in vitro
fertilization. Fertil Steril 61: 5:880-5
26. Park WI, Kim SS, Chung HR, et al. (2004) Early and late hormonal responses to
the microdose gonadotropin-releasing hormone agonist in normal menstruating
women. Fertil Steril 81(4)1067-72
27. Ovieto R, Kruchkovich J, Rabinson J (2007) Ultrashort gonadotropin-releasing hor-
mone agonist combined with flexible multidose gonadotropin-releasing hormone
antagonist for poor responders in in vitro fertilization/embryo transfer programs.
28. Reiftmann L, Dechaud H, Loup V, et al. (2007) Le cycle naturel en Fécondation In
Vitro chez les mauvaises répondeuses. Gynec Obstet Fertil 35: 352-8
29. De PLacido G, Alviggi C, Mollo A, et al. (2004) Effects of recombinant LH (rLH)
supplementation during controlled ovarian hyperstimulation (COH) in normogona-
dotrophic women with an initial inadequate response to recombinant FSH (rFSH)
after pituitary downregulation. Clin Endocrinol 60:637-43
30. Berkkanoglu M, Ozgur K (2010) What is the maximal gonadotropin dosage used in
microdose flare-up cycles in poor responders? Fertil Steril 94(2)662-5
31. Vollenhoven B, Osianlis T, Catt J (2008) Is there an ideal stimulation regimen for
IVF for poor responders and doest it change with age? Assist Reprod Genet 25:523-9
32. Biasoni V, Patriarca A, Dalmasso P et al. (2011) Ovarian sensitivity index is strongly
correlated to circulating AMH and may be used to predict ovarian response to exo-
genous gonadotropins in IVF. Reprod Biol Endocrinol 9: 112-6
33. Gynro VK, Grynberg M, Scheffer JB et al (2011) Serum anti Müllerian hormone
levels are negatively related to Follicular Output RaTe (FORT) in normo-cycling
women undergoing controlled ovarian hyperstimulation. Hum Reprod 26: 671-7
34. Kummer NE, Feinn RS, Griffin DW et al (2013) Predicting successful induction of
12 oocyte maturation after gonadotropin releasing hormone agonist (GnRHa) trigger.
35. Huang R, Fang C, Xu s et al (2012) Premature progesterone rise negatively correla-
ted with live birth rate in IVF cycles with GnRH agonist: an analysis of 2,566 cycles.
Conclusion
Comme tout traitement efficace, la stimulation ovulatoire par les gonadotro-

phines comporte des risques ; c’est pourquoi elle doit obéir à des règles précises
qu’il convient de respecter pour assurer une induction harmonieuse en toute
sécurité : successivement faire un diagnostic, respecter les indications, adapter les
principes de l’induction à chaque patiente.
Quelles que soient la nature et l’intensité de la stimulation, aucune complication
ne survient en l’absence de gonadotrophine chorionique. C’est l’administration
d’HCG qu’il faut éviter dans les situations identifiées comme à risque, et bien la
peser quand le doute existe : la patiente ne s’est pas confiée au clinicien pour qu’il
transforme son problème d’hypofertilité en un autre.
Il restera toujours des patientes difficiles à stimuler, quels que soient le protocole
choisi et les efforts d’imagination déployés pour y apporter des aménagements.
De plus, la stimulation ovulatoire n’est pas une science exacte ; dose de départ,
adaptations de posologie, nombre de jours entre deux contrôles : une erreur d’esti-
mation ou un dérapage est toujours possible à l’un de ces niveaux ; si le rattrapage
n’est pas possible, il suffit d’arrêter le traitement.
Certes, on comprend bien que l’abandon du cycle va être mal vécu, surtout si
ce n’est pas le premier ; il faut un minimum de courage pour l’imposer avec les
explications nécessaires à une patiente qui peut souhaiter « prendre des risques »
ou « ses responsabilités ». Il faut aussi au clinicien assez de « self-control » pour
écarter la pensée magique, voire le recours à la providence ou à la fatalité, le pire
n’étant jamais sûr.
Trop de patientes arrivent trop tôt dans les centres d’AMP, pour se trouver
confrontées à des procédures inutilement lourdes qu’une stratégie initiale de
meilleure qualité leur aurait peut-être évitées. La stimulation mono- ou pauci-
folliculaire est à la portée de tout gynécologue de proximité qui souhaite l’assurer,
pour prendre en charge ou tout au moins aider en début de parcours d’infertilité
les patientes dont il a déjà la confiance.

Jean-Claude Emperaire (Auth.) - Pratique de La Stimulation Ovulatoire Par Les Gonadotrophines-Springer Paris (2013)

Transféré par

Informations du document

Copyright

Formats disponibles

Partager ce document

Partager ou intégrer le document

Options de partage

Avez-vous trouvé ce document utile ?

Ce contenu est-il inapproprié ?

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Jean-Claude Emperaire (Auth.) - Pratique de La Stimulation Ovulatoire Par Les Gonadotrophines-Springer Paris (2013)

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Jean-Claude Emperaire

Préface du Pr.Philippe Bouchard

ISBN 978-2-8178-0397-5 Springer Paris Berlin Heidelberg New York

© Springer-Verlag France, 2013

Springer est membre du groupe Springer Science + Business Media

L’utilisation dans cet ouvrage de désignations, dénominations commerciales, marques de

La maison d’édition décline toute responsabilité quant à l’exactitude des indications de

Maquette de couverture : Jean-François Montmarché

Pour le temps soustrait par toutes les écritures.

1. Rappel historique : l’évolution des idées. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

La stimulation de l’ovulation par les gonadotrophines fait tôt ou tard partie

Comment apprend-t-on à stimuler l’ovulation ? Généralement « sur le tas »,

Malgré l’avènement de la médecine fondée sur les preuves, la médecine évolue

Revenir sur les origines et l’évolution des gonadotrophines et de leur utilisa-

1 Les gonadotrophines extraites du sérum de juments gravides

Les gonadotrophines extraites du sérum de juments gravides (Pregnant Mare

Les gonadotrophines extraites de l’hypophyse humaine

Les gonadotrophines extraites de l’hypophyse humaine (Human Pituitary

Les gonadotrophines extraites des urines de femmes ménopausées

Les gonadotrophines extraites des urines de femmes ménopausées (Human

gynécologie, le traitement de l’infertilité du couple et surtout la stimulation ovulatoire

La FSH recombinante (rFSH)

L’isolement des gènes codant pour la sous-unité alpha commune et la sous-

vaginal n’améliorait pas sensiblement le caractère très rudimentaire de l’estimation

La première révolution dans le monitorage a été apportée par la mesure indirecte

Il faut attendre l’apparition de l’échographie et son application à la gynécolo-

rapport unique, l’insémination ou la FIV sans agoniste. On a certes pu démon-

La stimulation ovarienne monofolliculaire ou paucifolliculaire vise à restaurer

LE COUPLE ANTÉHYPOPHYSE-FOLLICULE OVARIEN

Fig. 1 – Évolution du follicule depuis le stade primordial jusqu’à l’ovulation.

événements endométriaux qui vont aboutir à la menstruation. Cette chute de

le premier dont la FSH stimule le système aromatase, lui permettant de produire de

L’HORMONE FOLLICULO-STIMULANTE (FSH)

Le taux plasmatique de FSH varie au cours du cycle menstruel, déterminant l’évo-

La FSH, une molécule complexe

La FSH est un hétérodimère constitué de deux sous-unités alpha et bêta

– la sous-unité α comporte 92 acides aminés maintenus par 5 ponts disulfure ;

pour activer le récepteur et induire la transduction du signal, alors que celles de la

Fig. 4 – Les isoformes connues de la FSH. (D’après Ulloa-Aguirre, et al. [1].)

segments du tronc commun. Cette complexité de ramifications est généralement

Cette contradiction apparente s’explique au moins en partie par les variations de

La FSH exerce son activité par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques situés

Fig. 6 – Structure du récepteur à la FSH (D’après Ulloa-Aguirre, et al. [1].)

Le récepteur de la FSH est susceptible de variations génomiques : en dehors de rares

Au total, c’est la FSH qui reste l’hormone principale du développement follicu-

Fig. 7 – Le double compartiment en phase folliculaire.

Fig. 8 – Seuil (S) et fenêtre (F) de FSH (FD = follicule dominant).

quant un recrutement folliculaire important ; le maintien par la suite d’un taux de

En stimulation classique, en revanche, l’objectif étant de ne provoquer la croissance

L’HORMONE LUTÉINISANTE (LH)

L’HORMONE CHORIONIQUE GONADOTROPE (HCG, OU HCG : HUMAN CHORIONIC GONADOTROPIN)

sécrétée par l’hypophyse de manière pulsatile avec la LH en infimes quantités, qui

dès la 7e semaine de gestation et devient la molécule HCG prépondérante jusqu’à

La stimulation ovulatoire est toujours conduite par la FSH, hormone essentielle

Deux préparations d’origine humaine

Deux préparations d’origine humaine, extraites des urines de femmes ménopau-

Les HMG (Human Menopausal Gonadotropins)

atteindre 1 % de celle de la LH [3] ; toutefois, l’existence même d’une sécrétion

Les FSH urinaires

Deux préparations de synthèse

Les FSH recombinantes

L’association FSH et LH recombinantes

La FSHr longue durée

Tableau I – Répartition des isoformes dans les gonadotrophines FSH commercialisées,