Traité Dendocrinologie 2éd

Ce document est la propriété exclusive de rolly junior louzolo-kimbembe (rlouzolokimbembe@gmail.
com) - 17 avril 2021 à 15:33

e
e
Traité
2e édition
Jacques Young
Sous la direction de
Philippe Chanson
d’endocrinologie
Tables des Matières
édition amis-med........................................................................................................1
Sommaire..................................................................................................................29
Avant-propos ........................................................................................................................49
ASPECTS GÉNÉRAUX......................................................................................................51
Chapitre 1. Biosynthèse et sécrétion des hormones polypeptidiques...................................53
Gènes des hormones peptidiques .........................................................................................53
Transcription ........................................................................................................................53
Traduction ............................................................................................................................55
Trafic intracellulaire et maturation.......................................................................................55
Exocytose .............................................................................................................................59
Mécanismes moléculaires du bourgeonnement et de la fusion des vésicules de transport ..59
Pathologies liées à des défauts du système de synthèse et/ou de maturation des hormones
ou de leurs récepteurs ...........................................................................................................60
Chapitre 2. Biosynthèse et sécrétion des hormones stéroïdiennes .......................................62
Structure générale.................................................................................................................62
Cortex surrénalien ................................................................................................................62
Testicule ...............................................................................................................................64
Ovaire ...................................................................................................................................64
Stéroïdogenèse des androgènes et des oestrogènes dans les tissus périphériques :
intracrinologie ......................................................................................................................65
Chapitre 3. Biosynthèse, sécrétion et métabolisme des catécholamines..............................69
Structure et organisation du système sympathique ..............................................................69
Biosynthèse des catécholamines ..........................................................................................69
Stockage vésiculaire des catécholamines .............................................................................70
Sécrétion des catécholamines...............................................................................................70
Recapture des catécholamines..............................................................................................71
Dégradation des catécholamines ..........................................................................................71
Origine tissulaire des métabolites circulants ........................................................................72
Sécrétion hormonale des tumeurs chromaffines ..................................................................72
Chapitre 4. Mécanismes d’action des hormones peptidiques : récepteurs et voies de
signalisation..........................................................................................................................74
Historique .............................................................................................................................74
Récepteurs membranaires : familles et classification ..........................................................74
Transduction du signal .........................................................................................................76
Dimérisation et internalisation des RCPG ...........................................................................81
Interactions entre les cascades de transduction ....................................................................81
Récepteurs membranaires, transduction et pathologies .......................................................83
Chapitre 5. Mécanisme d’action des hormones stéroïdes : récepteurs nucléaires................85
Mécanisme d’action des hormones stéroïdes .......................................................................85
Superfamille des récepteurs nucléaires ................................................................................86
Rôle des récepteurs nucléaires dans l’activation génique ....................................................87
Implication des récepteurs stéroïdiens en pathologie...........................................................88
Notion de modulateurs sélectifs des récepteurs ...................................................................89
Chapitre 6. Techniques de biologie et de génétique moléculaire utiles en endocrinologie .90
Techniques de génétique moléculaire ..................................................................................90
Transfections cellulaires.......................................................................................................95
Immunoprécipitation de la chromatine (ChIP).....................................................................96
Interférence d’ARN : une nouvelle approche de la fonction des gènes ...............................97
Chapitre 7. Formes circulantes des hormones stéroïdes : protéines porteuses.....................99
Historique .............................................................................................................................99
Structure et propriétés biochimiques..................................................................................100
Phylogenèse........................................................................................................................100
Ontogenèse .........................................................................................................................100
Organisation du gène..........................................................................................................101
Protéines de liaison des hormones stéroïdes, état nutritionnel et inflammatoire ...............102
Nouvelles fonctions pour les protéines porteuses ..............................................................103
SHBG : marqueur de risque de maladies chroniques.........................................................103
Chapitre 8. IGF (insulin-like growth factors).....................................................................105
Gènes et protéines du système des IGF..............................................................................105
Effets des IGF.....................................................................................................................105
Facteurs de contrôle ...........................................................................................................106
Système IGF et pathologies................................................................................................107
Chapitre 9. Dosages hormonaux. principes et limites ........................................................110
Qu’est-ce qu’un dosage hormonal ?...................................................................................110
Hormones circulantes : quelle forme doser ? .....................................................................110
Préparation de l’échantillon ...............................................................................................111
Dosage proprement dit .......................................................................................................113
Critères de confiance : intérêt pour le clinicien..................................................................118
Expression des résultats .....................................................................................................119
Valeurs de référence...........................................................................................................121
Contrôles de qualité............................................................................................................122
Conclusion : les choix à faire .............................................................................................122
Chapitre 10. Immunocytochimie des glandes endocrines ..................................................124
Rappel technique ................................................................................................................124
Méthodes ............................................................................................................................124
Apports de l’immunocytochimie en cytophysiologie endocrinienne.................................125
Chapitre 11. Principes de l’imagerie fonctionnelle, en particulier de la tomographie par
émission de positons, et utilisation en endocrinologie .......................................................129
Principe de la TEP-TDM....................................................................................................129
Indications de la TEP-TDM en endocrinologie .................................................................132
THYROÏDE .......................................................................................................................135
Chapitre 12. Embryologie de la thyroïde et implications physiopathologiques ................137
Développement de la glande thyroïde ................................................................................137
Physiopathologie ................................................................................................................138
Hypothyroïdie congénitale .................................................................................................139
Chapitre 13. Biosynthèse des hormones thyroïdiennes......................................................142
Partenaires de la biosynthèse hormonale ...........................................................................143
Mécanismes de la synthèse hormonale ..............................................................................145
Chapitre 14. Action et régulation des hormones thyroïdiennes .........................................148
Actions des hormones thyroïdiennes..................................................................................148
Récepteurs des hormones thyroïdiennes ............................................................................148
Désiodases ..........................................................................................................................150
Transporteurs membranaires des hormones thyroïdiennes ................................................151
Actions non génomiques des hormones thyroïdiennes ......................................................152
Agonistes des hormones thyroïdiennes spécifiques d’isoforme ........................................152
Régulation énergétique hypothalamique par les hormones thyroïdiennes.........................152
Contrôle du métabolisme thyroïdien de l’iode ...................................................................156
Contrôle du métabolisme thyroïdien par l’iode..................................................................157
Chapitre 16. Histologie et cytologie de la thyroïde............................................................158
Histologie de la thyroïde ....................................................................................................158
Histopathologie des lésions thyroïdiennes .........................................................................159
Évaluation cytologique des nodules du corps thyroïde ......................................................164
Chapitre 17. Dosages de la TSH et des hormones thyroïdiennes. Implication des
protéines porteuses .............................................................................................................168
Particularités et évolution des dosages de TSH et d’hormones thyroïdiennes : état de
l’art .....................................................................................................................................168
Importance de la qualité de l’échantillon : facteurs de variations « pré-analytiques » ......170
Difficultés analytiques et causes d’erreur diagnostique .....................................................170
Perspectives ........................................................................................................................173
Stratégie devant une suspicion d’interférence....................................................................174
Chapitre 18. Exploration isotopique de la thyroïde............................................................177
Traceurs et dosimétrie ........................................................................................................178
Appareillage : imagerie et fixation.....................................................................................179
Indications de la scintigraphie thyroïdienne.......................................................................179
Déroulement de l’examen ..................................................................................................179
Interprétation des images ...................................................................................................180
Apports spécifiques en pathologie de la scintigraphie thyroïdienne..................................180
Chapitre 19. Échographie de la thyroïde ............................................................................189
Technique ...........................................................................................................................189
Échographie et nodule thyroïdien ......................................................................................190
Échographie et goitre .........................................................................................................192
Place de l’échographie dans la prise en charge des hyperthyroïdies..................................192
Intérêt diagnostique de l’échographie dans l’hypothyroïdie ..............................................192
Place de l’échographie dans la prise en charge du cancer thyroïdien ................................193
Perspectives ........................................................................................................................193
Techniques chirurgicales....................................................................................................195
Techniques endoscopiques .................................................................................................198
Chapitre 21. Carence en iode .............................................................................................199
Carence iodée et grossesse .................................................................................................199
Carence iodée chez l’enfant et l’adolescent .......................................................................200
Carence iodée chez l’adulte................................................................................................201
Carence iodée chez le sujet âgé..........................................................................................201
Autres conséquences d’une carence iodée .........................................................................201
Chapitre 22. Goitre non toxique .........................................................................................202
Physiopathologie du goitre.................................................................................................202
Démarche diagnostique ......................................................................................................203
Goitre simple ......................................................................................................................204
Goitre compliqué................................................................................................................205
Goitre symptôme ................................................................................................................205
Chapitre 23. Nodule thyroïdien ..........................................................................................206
Épidémiologie ....................................................................................................................206
Stratégies diagnostiques .....................................................................................................207
Stratégies thérapeutiques....................................................................................................210
Cas particuliers ...................................................................................................................211
Chapitre 24. Cancers papillaires et folliculaires de la thyroïde..........................................213
Épidémiologie ....................................................................................................................213
Anatomopathologie et anomalies moléculaires..................................................................213
Facteurs pronostiques .........................................................................................................214
Présentation ........................................................................................................................215
Traitement initial ................................................................................................................215
Traitement par L-thyroxine ................................................................................................216
Dépistage précoce des rechutes..........................................................................................216
Traitement des rechutes cervicales et des métastases à distance........................................217
Chapitre 25. Cancers indifférenciés de la thyroïde ............................................................219
Étiologie .............................................................................................................................219
Épidémiologie ....................................................................................................................219
Diagnostic...........................................................................................................................219
Anatomopathologie ............................................................................................................219
Traitement ..........................................................................................................................220
Chapitre 26. Cancer médullaire de la thyroïde...................................................................221
Marqueurs biologiques .......................................................................................................221
Caractérisations moléculaires.............................................................................................222
Diagnostic, bilan préthérapeutique et pronostic .................................................................224
Prise en charge thérapeutique.............................................................................................225
Chapitre 27. Thyroïdites.....................................................................................................231
Thyroïdites aiguës ..............................................................................................................231
Thyroïdite chronique lymphocytaire de Hashimoto...........................................................234
Thyroïdite de Riedel...........................................................................................................235
Chapitre 28. Hyperthyroïdie : signes cliniques et diagnostic étiologique..........................237
Notions épidémiologiques..................................................................................................237
Syndrome de thyrotoxicose ................................................................................................237
Formes particulières ...........................................................................................................239
Étiologie de la thyrotoxicose..............................................................................................239
Chapitre 29. Maladie de Basedow......................................................................................242
Épidémiologie ....................................................................................................................242
Diagnostic clinique.............................................................................................................242
Corps thyroïde ....................................................................................................................244
Manifestations extrathyroïdiennes .....................................................................................244
Diagnostic biologique ........................................................................................................245
Traitement ..........................................................................................................................245
Maladie de Basedow et grossesse ......................................................................................248
Chapitre 30. Nodules et goitres multinodulaires toxiques .................................................249
Épidémiologie ....................................................................................................................249
Signes cliniques..................................................................................................................250
Diagnostic...........................................................................................................................250
Traitement ..........................................................................................................................251
Chapitre 31. Hyperthyroïdie et surcharge iodée.................................................................253
Métabolisme de l’iode et fonction thyroïdienne ................................................................253
Hyperthyroïdie induite par l’iode .......................................................................................254
Hyperthyroïdie induite par l’amiodarone ...........................................................................256
Chapitre 32. Thyrotoxicose factice ou médicamenteuse....................................................260
Circonstances diagnostiques et attitude thérapeutique.......................................................260
Chapitre 33. Hypothyroïdie de l’adulte..............................................................................262
Diagnostic...........................................................................................................................262
Étiologie .............................................................................................................................264
Traitement ..........................................................................................................................266
Chapitre 34. Dysthyroïdies infracliniques..........................................................................268
Contexte général.................................................................................................................268
Hyperthyroïdies infracliniques ...........................................................................................269
Hypothyroïdies infracliniques ............................................................................................270
Chapitre 35. Causes moléculaires des pathologies thyroïdiennes......................................274
Résistance aux hormones thyroïdiennes ............................................................................274
Maladies thyroïdiennes par anomalie du récepteur de la TSH...........................................277
Chapitre 36. Dysthyroïdies et grossesse.............................................................................280
Hypothyroïdie et grossesse.................................................................................................280
Hyperthyroïdie et grossesse ...............................................................................................281
Chapitre 37. Formes graves des dysthyroïdies...................................................................285
Formes graves des hyperthyroïdies ....................................................................................285
Coma myxoedémateux .......................................................................................................289
Pharmacocinétique .............................................................................................................295
Pharmacologie clinique ......................................................................................................295
Effets indésirables ..............................................................................................................296
Administration des ATS pendant la grossesse et la lactation.............................................299
Arrêt du traitement par les ATS et risque de rechute .........................................................299
Chapitre 39. Traitement de l’hyperthyroïdie et des goitres par l’iode radioactif
(IRAthérapie) .....................................................................................................................301
Débuts de l’IRAthérapie.....................................................................................................301
Biophysique de l’iode 131 et mode d’action......................................................................301
L’iode 131 en clinique : indications et principes de la prescription...................................303
Déroulement du traitement par l’iode 131 : exemple de la maladie de Basedow ..............306
Iode 131 en cas d’hyperthyroïdie autonome ......................................................................307
Traitement à visée réductrice des goitres volumineux .......................................................308
Risques génétiques et carcinogénétiques de l’iode 131. Restrictions de contact...............309
Chapitre 40. Médicaments et fonction thyroïdienne (hors amiodarone)............................311
Rappel physiologique de l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien.................................311
Médicaments entraînant des modifications de la sécrétion hypophysaire de la TSH ........311
Médicaments entraînant une diminution de la synthèse des hormones thyroïdiennes.......312
Médicaments entraînant des modifications de la concentration des protéines de
transport..............................................................................................................................313
Médicaments entrant en compétition avec les hormones thyroïdiennes sur les protéines
de transport .........................................................................................................................313
Médicaments entraînant une modification de l’activité de la désiodase périphérique de
type 1 ..................................................................................................................................313
Médicaments inhibant la pénétration intracellulaire des hormones thyroïdiennes ............313
Médicaments entraînant une augmentation du métabolisme des hormones
thyroïdiennes ......................................................................................................................314
Médicaments entraînant une diminution de l’absorption des hormones thyroïdiennes .....314
Médicaments entraînant une modification de la fonction auto-immune responsable de
l’apparition de dysfonctionnements thyroïdiens ................................................................314
Médicaments entraînant des perturbations artefactuelles des dosages des hormones
thyroïdiennes, de la TSH et des auto-anticorps antirécepteurs de la TSH : biotine ...........315
SURRÉNALES ..................................................................................................................317
Chapitre 41. Anatomie, embryologie, histologie et anatomopathologie des surrénales ....319
Anatomie ............................................................................................................................319
Embryologie .......................................................................................................................320
Histologie ...........................................................................................................................321
Chapitre 42. Effets pharmacologiques des glucocorticoïdes .............................................325
Structure des glucocorticoïdes, relations structure-activité................................................325
Relations pharmacocinétique-pharmacodynamie ..............................................................325
Prescription sur des terrains particuliers ............................................................................326
Interactions médicamenteuses............................................................................................327
Bilan avant l’instauration d’une corticothérapie ................................................................327
Corticothérapie un jour sur deux ........................................................................................328
Corticothérapie à dose unique quotidienne ........................................................................328
Sevrage d’une corticothérapie prolongée ...........................................................................328
Effets pharmacologiques ....................................................................................................328
Prévention des effets indésirables de la corticothérapie.....................................................330
Freinage de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ....................................................331
Variabilité des effets des glucocorticoïdes.........................................................................331
Chapitre 43. Régulation de la fonction corticotrope ..........................................................333
Composants de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS)...................................333
Synthèse de l’ACTH ..........................................................................................................333
Régulation de la sécrétion d’ACTH ...................................................................................334
Chapitre 44. Physiologie du système rénine-angiotensine-aldostérone et des peptides
natriurétiques ......................................................................................................................338
Description du système rénine-angiotensine-aldostérone ..................................................338
Peptides natriurétiques .......................................................................................................341
Chapitre 45. Diagnostic positif et différentiel du syndrome de Cushing ...........................346
Diagnostic positif ...............................................................................................................346
Diagnostic différentiel........................................................................................................350
Particularités du syndrome de Cushing selon le terrain .....................................................351
Chapitre 46. Maladie de Cushing .......................................................................................353
Étiologie et physiopathogénie ............................................................................................353
Signes cliniques et biologie courante .................................................................................353
Diagnostic...........................................................................................................................354
Traitement ..........................................................................................................................357
Perspectives ........................................................................................................................360
Chapitre 47. Sécrétion ectopique d’ACTH. Aspects diagnostiques et thérapeutiques ......362
Introduction. Définitions ....................................................................................................362
Caractéristiques des tumeurs ectopiques à l’origine du syndrome de Cushing .................362
Diagnostic de sécrétion ectopique d’ACTH.......................................................................363
Traitement des sécrétions ectopiques d’ACTH..................................................................367
Pronostic.............................................................................................................................369
Chapitre 48. Adénomes surrénaliens..................................................................................370
Présentation clinique et exploration biologique .................................................................370
Imageries des adénomes surrénaliens bénins .....................................................................371
Traitement ..........................................................................................................................372
Chapitre 49. Syndrome de Cushing par hyperplasie macronodulaire bilatérale des
surrénales............................................................................................................................373
Aspects génétiques .............................................................................................................373
Mécanismes physiopathologiques impliqués dans l’hypercortisolisme associé à
l’HMBS ..............................................................................................................................373
Détection des récepteurs illégitimes en pratique clinique ..................................................375
Contrôle paracrine de la sécrétion de cortisol ....................................................................375
Modèle physiopathologique intégré de l’HMBS ...............................................................377
Traitement de l’hypercortisolisme associé à l’HMBS .......................................................377
Chapitre 50. Corticosurrénalome .......................................................................................379
Épidémiologie ....................................................................................................................379
Diagnostic...........................................................................................................................379
Caractérisation moléculaire................................................................................................380
Traitement ..........................................................................................................................381
Chapitre 51. Syndromes de prédisposition aux tumeurs de la corticosurrénale.................386
Syndrome de Li-Fraumeni .................................................................................................386
Syndrome de Beckwith-Wiedemann..................................................................................387
Néoplasie endocrinienne multiple de type 1 ......................................................................387
Complexe de Carney et dysplasie micronodulaire pigmentée des surrénales....................387
Hyperplasie macronodulaire bilatérale des surrénales .......................................................389
Chapitre 52. Hyperaldostéronisme primaire ......................................................................390
Épidémiologie ....................................................................................................................390
Rappel de la physiologie de l’axe rénine-angiotensine-aldostérone ..................................390
Chez qui faut-il chercher un hyperaldostéronisme primaire ? ...........................................391
Diagnostic...........................................................................................................................391
Les différentes formes d’hyperaldostéronisme primaire....................................................392
Diagnostic étiologique........................................................................................................393
Stratégie thérapeutique .......................................................................................................394
Chapitre 53. Phéochromocytomes et paragangliomes .......................................................396
Définitions ..........................................................................................................................396
Épidémiologie ....................................................................................................................396
Physiologie .........................................................................................................................396
Symptomatologie ...............................................................................................................397
Indications du dépistage .....................................................................................................397
Diagnostic biologique ........................................................................................................397
Imagerie..............................................................................................................................398
Génétique ...........................................................................................................................399
Complications.....................................................................................................................401
Prise en charge thérapeutique.............................................................................................401
Phéochromocytome malin..................................................................................................402
Chapitre 54. Anomalies moléculaires de la régulation hydro-électrolytique.....................404
Syndromes de Bartter et de Gitelman ................................................................................404
Syndrome de Liddle ...........................................................................................................406
Pseudo-hypoaldostéronisme...............................................................................................409
Chapitre 55. Insuffisance surrénale de l’adulte ..................................................................414
Définition ...........................................................................................................................414
Formes étiologiques des insuffisances surrénales lentes....................................................414
Insuffisance surrénale et choc septique ..............................................................................416
Diagnostic positif de l’insuffisance surrénale lente ...........................................................416
Diagnostic des affections associées....................................................................................419
Traitement ..........................................................................................................................419
Complications.....................................................................................................................420
Chapitre 56. Déficits de l’hormonosynthèse surrénalienne. Hyperplasies congénitales
des surrénales .....................................................................................................................421
Généralités sur la biosynthèse des stéroïdes et sa pathologie ............................................421
Déficit en 21-hydroxylase ..................................................................................................423
Déficit en 11β-hydroxylase ................................................................................................433
Formes impliquant la surrénale et les gonades...................................................................434
Déficits en 17α-hydroxylase et 17,20-lyase .......................................................................439
Déficit en cytochrome P450 oxydoréductase.....................................................................440
Chapitre 57. Incidentalomes surrénaliens ..........................................................................445
Définition et enjeux ............................................................................................................445
Étiologie .............................................................................................................................445
Traitement ..........................................................................................................................449
Évolution et suivi des incidentalomes surrénaliens non opérés .........................................449
Chapitre 58. Insuffisance surrénale aiguë ..........................................................................452
Diagnostic clinique et paraclinique ....................................................................................452
Différentes formes cliniques ..............................................................................................453
Traitement ..........................................................................................................................455
Chapitre 59. Imagerie non isotopique des surrénales.........................................................458
Techniques d’imagerie .......................................................................................................458
Imagerie des pathologies surrénaliennes sécrétantes .........................................................459
Imagerie des lésions surrénaliennes non sécrétantes..........................................................466
Imagerie de l’insuffisance surrénale...................................................................................469
Ponctions-biopsies..............................................................................................................469
Chapitre 60. Imagerie isotopique des surrénales................................................................470
Évolutions technologiques .................................................................................................470
Scintigraphie de la corticosurrénale ...................................................................................470
Scintigraphie de la médullosurrénale et du système sympathique .....................................471
Tomographie par émission de positons et surrénales.........................................................473
Chapitre 61. Déhydroépiandrostérone (DHEA) et sulfate de DHEA : métabolisme et
effets thérapeutiques...........................................................................................................476
Biosynthèse de la DHEA et du DHEAS dans la zone réticulée de la corticosurrénale .....476
Évolution de la DHEA et du DHEAS en fonction de l’âge : adrénarche et vieillissement477
Modèles pathogéniques pour l’étude des effets de la DHEA.............................................477
Métabolisme de la DHEA et du DHEAS dans les tissus extrasurrénaliens .......................477
Conversion de la DHEA en stéroïdes sexuels ....................................................................477
Autres effets possibles de la DHEA ...................................................................................478
Intérêt thérapeutique potentiel du traitement substitutif par la DHEA chez les personnes
âgées ou avec insuffisance surrénale..................................................................................479
Chapitre 62. Principes de la chirurgie surrénalienne..........................................................481
Anatomie ............................................................................................................................481
Voies d’abord chirurgicales ...............................................................................................481
Principes généraux de la chirurgie .....................................................................................483
Indications des voies d’abord .............................................................................................483
Particularités péri-opératoires ............................................................................................485
Complications.....................................................................................................................486
PARATHYROÏDES ET OS...............................................................................................487
Chapitre 63. Développement des glandes parathyroïdiennes.............................................489
Anatomie ............................................................................................................................489
Fonction endocrine au cours du développement foetal ......................................................489
Développement...................................................................................................................489
Mécanismes moléculaires ..................................................................................................490
Origine des glandes parathyroïdiennes ..............................................................................491
Chapitre 64. Homéostasie du calcium et du phosphate......................................................493
Physiologie du calcium ......................................................................................................493
Anomalies de la calcémie...................................................................................................495
Physiologie du phosphate : bilan du phosphate et régulation de la phosphatémie ............496
Anomalies de la phosphatémie...........................................................................................498
Chapitre 65. Anomalies génétiques du métabolisme phosphocalcique .............................499
Premier rappel bref de physiologie ....................................................................................499
Hypocalcémie.....................................................................................................................499
Hypercalcémie....................................................................................................................503
Deuxième rappel bref de physiologie.................................................................................505
Hypophosphatémies génétiques .........................................................................................505
Hyperphosphatémies génétiques ........................................................................................508
Chapitre 66. Hypercalcémie ...............................................................................................509
Bases physiologiques .........................................................................................................509
Définition biologique .........................................................................................................510
Tableau clinique .................................................................................................................510
Étiologie .............................................................................................................................510
Traitement ..........................................................................................................................516
Chapitre 67. Hypocalcémie ................................................................................................519
Définition ...........................................................................................................................519
Étiologie .............................................................................................................................519
Traitement ..........................................................................................................................524
Chapitre 68. Imagerie des parathyroïdes............................................................................527
Échographie........................................................................................................................527
Scintigraphie au 99mTc-sestamibi .....................................................................................527
Place du scanner « 4D » .....................................................................................................528
Nouvelles perspectives avec les traceurs TEP (11C-méthionine et 18F-fluorocholine)....528
Rôle de l’imagerie dans l’hyperparathyroïdie primaire .....................................................529
Rôle de l’imagerie dans l’hyperparathyroïdie secondaire..................................................531
Chapitre 69. Exploration du métabolisme phosphocalcique ..............................................532
Aspects analytiques des dosages les plus courants ............................................................532
Interprétation des explorations du métabolisme phosphocalcique.....................................536
Mécanismes de l’ostéoporose.............................................................................................543
Diagnostic de l’ostéoporose ...............................................................................................545
Évaluation du risque de fracture.........................................................................................545
Chapitre 71. Ostéoporose d’origine endocrinienne chez la femme....................................548
États d’hypogonadisme (en dehors de la ménopause) .......................................................548
Dysthyroïdies et traitements par les hormones thyroïdiennes............................................550
Hypercortisolisme et corticothérapie .................................................................................551
Hyperparathyroïdie primaire ..............................................................................................552
Autres endocrinopathies .....................................................................................................553
Chapitre 72. Chirurgie des glandes parathyroïdes .............................................................555
Cervicotomie conventionnelle avec exploration bilatérale des parathyroïdes ...................555
Parathyroïdectomies mini-invasives ..................................................................................556
Indications des différents abords chirurgicaux...................................................................557
Réintervention pour hyperparathyroïdisme persistant ou récidivant .................................558
TESTICULES ....................................................................................................................561
Chapitre 73. Différenciation sexuelle.................................................................................563
Formation des ébauches des gonades et des organes génitaux ..........................................563
Origine embryologique du système urogénital ..................................................................563
Régulation hormonale de la différenciation sexuelle : importance des testicules..............564
Descente testiculaire...........................................................................................................567
Applications pratiques des connaissances de la différenciation sexuelle...........................567
Chapitre 74. Régulation hormonale de la spermatogenèse ................................................569
Structure du testicule ..........................................................................................................569
Initiation et maintien de la spermatogenèse .......................................................................570
Chapitre 75. Physiologie de l’axe gonadotrope chez l’homme..........................................576
Gonadolibérine et neurones à GnRH .................................................................................576
Rôle de la GnRH au niveau hypophysaire .........................................................................577
Actions des gonadotrophines .............................................................................................577
Effets des hormones testiculaires .......................................................................................577
Chapitre 76. Puberté normale chez le garçon.....................................................................579
Physiologie de la puberté ...................................................................................................579
Développement pubertaire normal : manifestations physiques..........................................583
Modifications hormonales de la puberté ............................................................................586
Chapitre 77. Hypogonadisme de l’homme âgé (« andropause ») ......................................588
Physiopathologie : impact de l’âge sur l’axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire..........589
Diagnostic...........................................................................................................................589
Traitement ..........................................................................................................................595
Chapitre 78. Exploration des fonctions testiculaires endocrines chez l’homme................601
Stéroïdes sexuels ................................................................................................................601
Peptides gonadiques ...........................................................................................................606
Chapitre 79. Syndrome de Klinefelter................................................................................610
Présentation clinique ..........................................................................................................610
Évaluation hormonale ........................................................................................................612
Imagerie testiculaire ...........................................................................................................613
Confirmation du diagnostic ................................................................................................613
Histoire naturelle de l’atteinte testiculaire .........................................................................613
Syndrome de Klinefelter et procréation .............................................................................613
Comorbidités et pronostic ..................................................................................................613
Chapitre 80. Hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux et syndrome de
Kallmann chez l’homme ....................................................................................................615
Épidémiologie ....................................................................................................................616
Présentation clinique ..........................................................................................................616
Impact sur la sexualité et la qualité de vie .........................................................................617
Formes partielles ................................................................................................................617
Recherche des signes et malformations associés ...............................................................617
Formes réversibles..............................................................................................................618
Formes familiales et sporadiques .......................................................................................618
Formes syndromiques et frontières ....................................................................................618
Formes normosmiques du syndrome de Kallmann ............................................................618
Exploration hormonale .......................................................................................................619
Imagerie..............................................................................................................................620
Causes génétiques, modes de transmission et relations génotype-phénotype....................620
Traitement hormonal ..........................................................................................................621
Conseil génétique ...............................................................................................................622
Chapitre 81. Anomalies de la différenciation sexuelle masculine et du développement
des organes génitaux externes masculins ...........................................................................624
Anomalies de la différenciation sexuelle masculine ..........................................................624
Anomalies du développement des organes génitaux externes : micropénis ......................631
Chapitre 82. Fonction érectile : physiologie et pathologie.................................................633
Physiologie de la fonction érectile .....................................................................................633
Exploration d’une dysfonction érectile ..............................................................................637
Traitement de la dysfonction érectile .................................................................................638
Chapitre 83. Gynécomastie ................................................................................................643
Définition et prévalence .....................................................................................................643
Histologie ...........................................................................................................................643
Mécanisme .........................................................................................................................643
Étiologie .............................................................................................................................643
Traitement ..........................................................................................................................647
Chapitre 84. Tumeurs testiculaires : approche endocrinienne ...........................................651
Classification des tumeurs testiculaires..............................................................................651
Tumeurs développées à partir des cellules de soutien........................................................651
Tumeurs germinales ...........................................................................................................653
Autres tumeurs testiculaires ...............................................................................................654
Comment conduire dans la pratique le diagnostic d’une tumeur testiculaire ?..................654
Chapitre 85. Retard pubertaire du garçon ..........................................................................656
Définition ...........................................................................................................................656
Que sait-on de la croissance des retards pubertaires ? .......................................................656
Que sait-on de la minéralisation osseuse des retards pubertaires ?....................................656
Y a-t-il une génétique du retard pubertaire ?......................................................................656
Principales causes...............................................................................................................658
Traitement ..........................................................................................................................658
Chapitre 86. Puberté précoce chez le garçon .....................................................................660
Puberté normale chez le garçon .........................................................................................660
Principaux mécanismes des pubertés précoces ..................................................................660
Clinique et exploration des pubertés précoces ...................................................................662
Étiologie des pubertés précoces centrales ..........................................................................663
Étiologie des pubertés précoces périphériques...................................................................664
Traitement des pubertés précoces centrales .......................................................................665
Chapitre 87. Recherche des causes d’infertilité masculine à partir des anomalies de
l’examen du sperme ...........................................................................................................666
Bilan spermatique...............................................................................................................666
Recherche des causes d’une infertilité devant un bilan spermatique anormal ...................668
Chapitre 88. Analogues de la GnRH ..................................................................................674
Structure et pharmacologie des analogues de la GnRH .....................................................674
Applications cliniques ........................................................................................................675
Chapitre 89. Imagerie des gonades et voies génitales masculines de l’adulte ...................679
Échographie-Doppler de l’appareil génital masculin normal.............................................679
IRM scrotale et des voies génitales profondes ...................................................................680
Aspects pathologiques........................................................................................................682
OVAIRES...........................................................................................................................689
Chapitre 90. Cycle menstruel .............................................................................................691
Cycle folliculaire, cinétique de croissance folliculaire et rôle prédominant de l’atrésie ...691
Croissance folliculaire, phase folliculaire précoce et recrutement.....................................692
Phase folliculaire tardive, dominance et ovulation ............................................................692
Corps jaune.........................................................................................................................693
Régulation intra-ovarienne paracrine et rôle de l’ovocyte dans la croissance folliculaire.693
Contrôle ovarien de la sécrétion des gonadotrophines : pic de LH et transition
lutéofolliculaire ..................................................................................................................694
Modifications endométriales au cours du cycle .................................................................694
Fenêtre d’implantation .......................................................................................................695
Chapitre 91. Puberté normale chez la fille .........................................................................697
Avance séculaire de l’âge de la puberté .............................................................................697
Physiologie du démarrage pubertaire .................................................................................697
Calendrier pubertaire..........................................................................................................699
Explorations morphologiques et fonctionnelles .................................................................701
Variantes physiologiques de la puberté..............................................................................701
Chapitre 92. Retard pubertaire chez la fille........................................................................703
Définition ...........................................................................................................................703
Conduite à tenir ..................................................................................................................703
Étiologie .............................................................................................................................703
Traitement ..........................................................................................................................707
Chapitre 93. Puberté précoce chez la fille..........................................................................709
Avance séculaire de la puberté...........................................................................................709
Définition ...........................................................................................................................709
Pubertés précoces centrales ................................................................................................709
Pubertés précoces périphériques, non dépendantes des gonadotrophines..........................711
Chapitre 94. La croissance folliculaire et sa régulation .....................................................713
Mise en place des ovaires et du stock de follicules............................................................713
Premières étapes de la croissance du follicule ovarien ......................................................714
Étapes de la folliculogenèse dépendantes des gonadotrophines ........................................714
« Nouveaux » concepts concernant la folliculogenèse.......................................................715
Chapitre 95. Insuffisance ovarienne prématurée (hors génétique).....................................717
Rappel embryologique .......................................................................................................717
Insuffisance ovarienne prématurée par déplétion folliculaire ............................................717
Insuffisance ovarienne prématurée par dysfonctionnement folliculaire ............................719
Diagnostic et prise en charge .............................................................................................720
Chapitre 96. Causes génétiques des insuffisances ovariennes ...........................................723
Anomalies liées au chromosome X ....................................................................................723
IOP syndromiques ..............................................................................................................724
IOP non syndromiques .......................................................................................................724
Chapitre 97. Aménorrhées..................................................................................................727
Conduite diagnostique........................................................................................................727
Étiologie .............................................................................................................................728
Chapitre 98. Ovaires polykystiques ...................................................................................737
Épidémiologie et génétique ................................................................................................737
Présentation clinique et exploration hormonale .................................................................741
Imagerie..............................................................................................................................746
OPK et insulino-résistance .................................................................................................747
Traitement du syndrome métabolique................................................................................749
Traitement de l’infertilité ...................................................................................................751
Profil hormonal ..................................................................................................................761
Conséquences cliniques de la ménopause ..........................................................................761
Différents traitements disponibles......................................................................................763
Balance bénéfices/risques des THM ..................................................................................764
Chapitre 100. Infertilité du couple .....................................................................................770
Principes de l’exploration d’un couple consultant pour infertilité .....................................770
Intérêt de la première consultation .....................................................................................770
Exploration de la femme ....................................................................................................771
Mécanismes et causes de l’infertilité féminine ..................................................................772
Exploration de l’homme.....................................................................................................774
Mécanismes et causes des infertilités masculines ..............................................................777
Principes de la prise en charge thérapeutique ....................................................................780
Chapitre 101. Contraception hormonale chez la femme ....................................................782
Classification et pharmacologie de la contraception hormonale........................................782
Efficacité de la contraception hormonale...........................................................................784
Effets métaboliques et sur l’hémostase de la contraception hormonale.............................784
Risque vasculaire associé à la contraception hormonale....................................................785
Risque de cancer.................................................................................................................788
Tolérance gynécologique de la contraception hormonale..................................................789
Contraception d’urgence ....................................................................................................791
Perspectives de la contraception hormonale ......................................................................791
Chapitre 102. Syndrome de Turner ....................................................................................794
Syndrome de Turner chez l’enfant et l’adolescente ...........................................................794
Suivi des patientes à l’âge adulte .......................................................................................800
Chapitre 103. Hirsutisme....................................................................................................806
Définition ...........................................................................................................................806
Évaluation clinique.............................................................................................................807
Exploration hormonale .......................................................................................................808
Traitement ..........................................................................................................................811
Chapitre 104. Mastopathies bénignes.................................................................................812
Approche clinique et paraclinique......................................................................................812
Classification anatomopathologique ..................................................................................813
Quelques entités fréquentes en pathologie mammaire .......................................................814
Hormono-dépendance du sein ............................................................................................815
Aspects thérapeutiques .......................................................................................................815
Chapitre 105. Hormono-dépendance du cancer du sein.....................................................817
Études physiologiques et expérimentales sur la croissance de la glande mammaire chez
l’animal...............................................................................................................................817
Action des oestrogènes et progestatifs sur les phénomènes de prolifération-
différenciation-apoptose.....................................................................................................817
Modèles de carcinogenèse mammaire................................................................................819
Facteurs de risque du cancer du sein ..................................................................................819
Chapitre 106. Endocrinologie du placenta .........................................................................823
Trophoblaste villeux, tissu endocrine placentaire ..............................................................823
Hormones polypeptidiques placentaires.............................................................................824
Hormones stéroïdes ............................................................................................................824
Autres facteurs....................................................................................................................825
Pathologies endocriniennes d’origine placentaire..............................................................825
Chapitre 107. Tumeurs endocrines de l’ovaire ..................................................................827
Classification ......................................................................................................................827
Tumeurs féminisantes ........................................................................................................827
Tumeurs virilisantes ...........................................................................................................829
Cas particulier de la grossesse............................................................................................830
Examens morphologiques ..................................................................................................831
Sécrétions hormonales ectopiques d’origine ovarienne .....................................................831
Chapitre 108. Grossesse et endocrinopathies (hors dysthyroïdies)....................................833
Pathologie hypophysaire et grossesse ................................................................................833
Pathologie parathyroïdienne et grossesse...........................................................................836
Pathologie surrénalienne et grossesse ................................................................................840
HYPOPHYSE ....................................................................................................................845
Chapitre 109. Ontogenèse hypophysaire : implications physiopathologiques...................847
Formation de la poche de Rathke primordiale ...................................................................847
Prolifération cellulaire et initiation de la différenciation ...................................................848
Différenciation des lignées antéhypophysaires ..................................................................849
Chapitre 110. Physiologie de l’axe thyréotrope .................................................................853
Biochimie de la TSH ..........................................................................................................853
Contrôle de la synthèse et de la sécrétion de TSH .............................................................854
Variation de l’activité biologique de la TSH .....................................................................855
Chapitre 111. Physiologie de l’axe somatotrope................................................................857
Biosynthèse et structure de l’hormone de croissance.........................................................857
Sécrétion épisodique de GH ...............................................................................................858
Neurones hypophysiotropes impliqués dans la sécrétion de GH .......................................858
Chapitre 112. Régulation hypothalamo-hypophysaire des mouvements de l’eau .............864
Structure de la neurohypophyse et anatomie fonctionnelle des cellules neurosécrétoires
des noyaux supra-optiques et paraventriculaires qui sécrètent la vasopressine et
l’ocytocine ..........................................................................................................................864
Biosynthèse de la vasopressine et de l’ocytocine...............................................................865
Osmoréception et concept de déshydratation cellulaire, tonoréception .............................866
Chapitre 113. Diagnostic de l’insuffisance antéhypophysaire ...........................................870
Épidémiologie ....................................................................................................................870
Tableau clinique et biologique ...........................................................................................870
Chapitre 114. Déficit en hormone de croissance chez l’adulte ..........................................877
Épidémiologie ....................................................................................................................877
Déficit en hormone de croissance chez l’adulte.................................................................877
Effets du traitement par l’hormone de croissance des adultes présentant un DGHA ........879
Chapitre 115. Insuffisance corticotrope .............................................................................885
Étiologie .............................................................................................................................885
Présentation clinique : quand évoquer une insuffisance corticotrope ? .............................886
Affirmer le diagnostic ........................................................................................................886
Traitement ..........................................................................................................................888
Chapitre 116. Insuffisance thyréotrope ..............................................................................890
Étiologie .............................................................................................................................890
Symptômes et signes cliniques...........................................................................................890
Diagnostic...........................................................................................................................891
Traitement ..........................................................................................................................892
Chapitre 117. Acromégalie ................................................................................................895
Épidémiologie ....................................................................................................................895
Pathogénie ..........................................................................................................................895
Tableau clinique et complications......................................................................................896
Diagnostic...........................................................................................................................900
Évaluation tumorale et fonctionnelle hypophysaire...........................................................900
Pronostic et évolution.........................................................................................................901
Traitement ..........................................................................................................................901
Chapitre 118. Pathologies infiltratives et inflammatoires de l’hypophyse ........................905
Définition et classification .................................................................................................905
Hypophysites primaires......................................................................................................905
Hypophysites secondaires ..................................................................................................908
Forme particulière d’hypophysite : pseudo-tumeur inflammatoire....................................910
Chapitre 119. Hyperprolactinémie .....................................................................................913
Clinique ..............................................................................................................................913
Intérêt des tests dynamiques...............................................................................................914
Traitement ..........................................................................................................................915
Prolactinome et grossesse...................................................................................................916
Chapitre 120. Adénomes hypophysaires non fonctionnels et adénomes gonadotropes.....917
Épidémiologie ....................................................................................................................917
Imagerie et évaluation visuelle...........................................................................................917
Recherche d’un déficit hormonal associé...........................................................................918
Bilan d’évaluation de la sécrétion des gonadotrophines et de leurs sous-unités dans
l’hypothèse d’un adénome gonadotrope ............................................................................918
Bilan hormonal à la recherche d’une hypersécrétion silencieuse des autres hormones
hypophysaires.....................................................................................................................918
Pathogénie ..........................................................................................................................918
Traitement des ANF ...........................................................................................................919
Chapitre 121. Adénomes hypophysaires thyréotropes .......................................................923
Histologie et immunohistochimie ......................................................................................923
Formes cliniques ................................................................................................................923
Diagnostic...........................................................................................................................924
Chapitre 122. Incidentalomes hypophysaires.....................................................................927
Lésions hypophysaires de découverte fortuite : prévalence et problèmes cliniques..........927
Découverte fortuite d’une image kystique de la région sellaire : kyste de la poche de
Rathke ou craniopharyngiome ?.........................................................................................927
Micro-adénome de découverte fortuite ..............................................................................928
Macro-adénomes hypophysaires de découverte fortuite : la chirurgie est-elle nécessaire
? ..........................................................................................................................................930
Hypertrophie physiologique de l’hypophyse chez les jeunes femmes : une découverte
fortuite fréquente ................................................................................................................931
Chapitre 123. Physiologie de la prolactine et ses récepteurs .............................................933
Prolactine............................................................................................................................933
Récepteur de la prolactine ..................................................................................................933
Transmission du signal hormonal ......................................................................................934
Physiologie .........................................................................................................................934
Chapitre 124. Récepteur de l’hormone de croissance ........................................................937
Structure moléculaire .........................................................................................................937
Protéine de liaison de la GH (GH-BP) ...............................................................................938
Activation du GH-R par la GH ..........................................................................................938
Signalisation intracellulaire................................................................................................938
Biodisponibilité ..................................................................................................................939
Macro-adénomes corticotropes silencieux .........................................................................944
Chapitre 126. Imagerie de l’hypophyse et de la tige pituitaire ..........................................948
Exploration hypophysaire en IRM .....................................................................................948
Radio-anatomie de la région hypophysaire en IRM...........................................................949
Adénomes hypophysaires...................................................................................................951
Craniopharyngiomes ..........................................................................................................955
Kystes de la poche de Rathke.............................................................................................957
Méningiomes ......................................................................................................................957
Gliomes chiasmatiques et hypothalamiques ......................................................................958
Germinomes .......................................................................................................................958
Hypophysite lymphocytaire ...............................................................................................959
Métastases hypophysaires ..................................................................................................959
Hamartome du tuber cinereum ...........................................................................................959
Selle turcique vide ..............................................................................................................959
Diabète insipide..................................................................................................................959
Hypopituitarismes non tumoraux de l’enfant.....................................................................961
Lésions intra- et suprasellaires rares ..................................................................................961
Pathologie du sinus caverneux ...........................................................................................962
Chapitre 127. Diabètes insipides ........................................................................................964
Mécanisme de concentration des urines par contre-courant ..............................................964
Défauts de concentration urinaire expérimentaux par invalidation génique......................967
Rat Brattleboro avec diabète insipide central autosomique récessif ..................................968
Autres actions cellulaires de la vasopressine .....................................................................968
Comment exprimer de manière quantitative l’excrétion de l’eau ? ...................................968
Stimulation osmotique et stimulation non osmotique de la vasopressine ..........................968
Caractéristiques cliniques des diabètes insipides ...............................................................968
Traitement ..........................................................................................................................977
Chapitre 128. Craniopharyngiomes....................................................................................980
Épidémiologie ....................................................................................................................980
Embryologie et histologie ..................................................................................................980
Localisation ........................................................................................................................980
Clinique ..............................................................................................................................980
Imagerie..............................................................................................................................982
Traitement ..........................................................................................................................983
Pronostic à long terme........................................................................................................985
Chapitre 129. Hypothalamus et régulation de l’homéostasie énergétique .........................989
Structures cérébrales impliquées dans la régulation de la prise alimentaire ......................989
Signaux périphériques d’adiposité régulant la prise alimentaire .......................................990
Hormones gastro-intestinales et nutriments régulant l’appétit...........................................991
Peptides hypothalamiques impliqués dans le contrôle de la prise alimentaire ..................992
Chapitre 130. Principes et complications de la chirurgie hypophysaire endoscopique .....995
Principes de la chirurgie endoscopique hypophysaire .......................................................995
Avantages et limites de l’endoscopie dans la chirurgie hypophysaire...............................997
Indications et résultats ........................................................................................................997
Principaux facteurs influençant le résultat chirurgical .......................................................998
Complications.....................................................................................................................999
Chapitre 131. Insuffisance antéhypophysaire de l’enfant ................................................1001
Insuffisance somatotrope..................................................................................................1001
Insuffisance thyréotrope ...................................................................................................1005
Insuffisance gonadotrope .................................................................................................1005
Insuffisance corticotrope ..................................................................................................1006
Traitement ........................................................................................................................1006
Chapitre 132. Exploration d’un retard statural chez l’enfant ...........................................1008
Les grandes phases de la croissance.................................................................................1008
Évaluation des courbes de poids, taille et IMC, analyse clinique ....................................1008
Principales causes acquises de retard statural ..................................................................1010
Principales causes constitutionnelles de retard statural....................................................1010
Quand faut-il parler de petite taille « idiopathique » ?.....................................................1012
Retard pubertaire simple ..................................................................................................1012
Chapitre 133. Traitements par l’hormone de croissance chez l’enfant ............................1014
Déficits en hormone de croissance chez l’enfant .............................................................1014
Surveillance des traitements.............................................................................................1017
Arrêt du traitement ...........................................................................................................1017
Traitements associés.........................................................................................................1017
Taille et qualité de vie ......................................................................................................1017
Tolérance des traitements.................................................................................................1018
Chapitre 134. Radiothérapie et radiochirurgie hypophysaires .........................................1020
Différentes modalités de radiothérapie ............................................................................1020
Efficacité antisécrétoire....................................................................................................1020
Efficacité antitumorale .....................................................................................................1021
Effets secondaires.............................................................................................................1022
Place de la radiothérapie et de la radiochirurgie dans la prise en charge des adénomes
hypophysaires...................................................................................................................1022
Chapitre 135. Hyponatrémie et syndrome d’antidiurèse..................................................1024
Prévalence de l’hyponatrémie ..........................................................................................1024
Pronostic...........................................................................................................................1024
Physiopathologie de l’hormone antidiurétique ................................................................1024
Diagnostic positif du syndrome d’antidiurèse..................................................................1026
Diagnostic différentiel d’une hyponatrémie.....................................................................1027
Diagnostic étiologique d’un SIADH ................................................................................1028
Traitement ........................................................................................................................1030
Chapitre 136. Polyendocrinopathies auto-immunes.........................................................1035
Définitions et classifications ............................................................................................1035
Principales formes de PEA...............................................................................................1035
Gains conceptuels provenant de l’étude des syndromes PEA..........................................1037
Autres polyendocrinopathies auto-immunes ....................................................................1038
Chapitre 137. Manifestations endocriniennes des maladies générales.............................1040
Sarcoïdose ........................................................................................................................1040
Histiocytoses ....................................................................................................................1041
Vascularites ......................................................................................................................1043
Pyoderma gangrenosum ...................................................................................................1044
Fibroses idiopathiques......................................................................................................1044
Syndrome des antiphospholipides ....................................................................................1044
Amyloses ..........................................................................................................................1045
Syndrome POEMS ...........................................................................................................1045
Anomalies endocriniennes fonctionnelles non spécifiques au cours des maladies
générales...........................................................................................................................1046
Chapitre 138. Tumeurs et carcinomes neuro-endocrines bronchiques et gastro-entéro-
pancréatiques ....................................................................................................................1051
Facteurs de risque.............................................................................................................1051
Embryologie .....................................................................................................................1051
Diagnostic.........................................................................................................................1052
Caractérisation clinique avant traitement .........................................................................1053
Marqueurs biologiques .....................................................................................................1055
Classification TNM ..........................................................................................................1056
Caractérisation scintigraphique ........................................................................................1057
Syndromes de prédisposition héréditaires et autres associations tumorales ....................1057
Facteurs pronostiques .......................................................................................................1058
Traitement ........................................................................................................................1059
Chapitre 139. Hypoglycémies chez l’adulte non diabétique............................................1065
Régulation glycémique normale.......................................................................................1065
Symptômes de l’hypoglycémie ........................................................................................1066
Quelle définition pour l’hypoglycémie ? .........................................................................1066
Malaises d’allure hypoglycémique...................................................................................1066
Hypoglycémies organiques ..............................................................................................1067
Bases génétiques de la prédisposition à la NEM-1 ..........................................................1074
Enquête et dépistage génétique ........................................................................................1077
Aspects thérapeutiques des lésions de la NEM-1.............................................................1078
Chapitre 141. Néoplasies endocriniennes multiples de type 2.........................................1081
Phénotypes .......................................................................................................................1081
Histoire naturelle des tumeurs endocrines de la NEM-2..................................................1081
Diagnostic des atteintes phénotypiques de la NEM-2......................................................1082
Génétique .........................................................................................................................1082
Impact de la génétique dans le diagnostic d’une NEM-2.................................................1084
Prise en charge des formes familiales de CMT................................................................1085
Suivi des sujets génétiquement à risque ...........................................................................1086
Chapitre 142. Maladie de von Hippel-Lindau et neurofibromatose de type 1 .................1088
Maladie de von Hippel-Lindau ........................................................................................1088
Neurofibromatose de type 1 .............................................................................................1090
Chapitre 143. Conséquences endocriniennes des états critiques......................................1092
Hyperglycémie chez les sujets dont le diabète était ou non connu auparavant................1092
Axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien dans les maladies critiques............................1093
Hormones thyroïdiennes au cours des états critiques.......................................................1094
Hormone de croissance au cours des états critiques.........................................................1095
Axe hypothalamo-hypophyso-gonadique au cours des états critiques.............................1095
Chapitre 144. Anorexie mentale.......................................................................................1097
Définition, épidémiologie et clinique...............................................................................1097
Syndrome nutritionnel......................................................................................................1097
Syndrome hormonal périphérique ....................................................................................1098
Évolution et traitement .....................................................................................................1099
Chapitre 145. Fonctions endocrines du tissu adipeux ......................................................1101
Leptine..............................................................................................................................1101
Adiponectine et molécules structurellement apparentées ................................................1103
Omentine (intélectine)......................................................................................................1104
Apeline .............................................................................................................................1104
TNF-α ...............................................................................................................................1104
IL-1β, IL-1ra, IL-6 et IL-18 .............................................................................................1104
Inhibiteur de type 1 de l’activateur du plasminogène ......................................................1105
Visfatine ...........................................................................................................................1105
Résistine ...........................................................................................................................1106
Vaspine.............................................................................................................................1106
Chémérine ........................................................................................................................1106
RBP4 ................................................................................................................................1106
FGF-21 .............................................................................................................................1107
Autres adipocytokines ......................................................................................................1107
Surcharges acquises..........................................................................................................1114
Chapitre 147. Dopage et endocrinologie..........................................................................1116
Dopage par les stéroïdes anabolisants ..............................................................................1116
Dopage par la GH.............................................................................................................1118
Perspectives : dopage « génétique » par l’IGF-I intramusculaire ....................................1118
Dopage par l’érythropoïétine ...........................................................................................1119
Dopage par les glucocorticoïdes ......................................................................................1119
Chapitre 148. Conséquences endocriniennes à l’âge adulte du traitement d’un cancer
dans l’enfance...................................................................................................................1121
Atteintes hypothalamo-hypophysaires .............................................................................1121
Croissance ........................................................................................................................1126
Pathologie thyroïdienne....................................................................................................1127
Hyperparathyroïdie primaire ............................................................................................1127
Dysfonctions gonadiques .................................................................................................1127
Diabète, obésité et syndrome métabolique.......................................................................1129
Ostéoporose ......................................................................................................................1129
Chapitre 149. Perturbateurs endocriniens ........................................................................1131
Quelques points d’histoire................................................................................................1131
Définition des perturbateurs endocriniens........................................................................1131
Sources de contamination par les perturbateurs endocriniens..........................................1133
Risques induits par les perturbateurs endocriniens ..........................................................1133
Incertitudes et perspectives ..............................................................................................1136
Chapitre 150. Principaux tests hormonaux diagnostiques ...............................................1138
Limites des dosages hormonaux de base..........................................................................1138
Dosages hormonaux « en série »......................................................................................1138
Tests dynamiques de stimulation et de freinage...............................................................1139
Difficultés d’interprétation des tests hormonaux .............................................................1145
Conclusion........................................................................................................................1145
Liste des principales abréviations ....................................................................................1147
Index......................................................................................................................1153
Traité
Endocrinologie
d’
2e édition
Chez le même éditeur
Dans la collection « Traités »
Traité de médecine et de chirurgie de l’obésité, par A. Basdevant, J.-L. Bouillot, K. Clément, J.-M. Oppert et P. Tounian
Traité de nutrition clinique de l’adulte, par A. Basdevant, M. Laville et É. Lerebours
Traité de diabétologie, par A. Grimaldi
Traité de santé publique, par F. Bourdillon, G. Brücker et D. Tabuteau
Traité de prévention, par F. Bourdillon
Traité de néphrologie, É. Thervet
Anesthésie-réanimation, par O. Fourcade, T. Geeraerts, V. Minville et K. Samii
Traité européen de psychiatrie et de psychopathologie de l’enfant et de l’adolescent, par P. Ferrari et O. Bonnot
Traité d’addictologie, par M. Reynaud, L. Karila, H.-J. Aubin et A. Benyamina
Traité de psychiatrie, par M. Gelder, R. Mayou et P. Cowen
Manuel d’échocardiographie clinique, par A. Cohen et P. Guéret
Médecine cardiovasculaire du sujet âgé, par P. Assayag, J. Belmin, J.-M. Davy, J.-N. Fiessinger, P. Friocourt, G. Jondeau, J. Puel et Ch. Tivalle
Traité de thérapeutique cardiovasculaire, par P. Ambrosi
Traité de pneumologie, par M. Aubier
Traité d’allergologie, par D. Vervloet et A. Magnan
Traité d’ORL, par D. Brasnu, D. Ayache, S. Hans, D.M. Hartl et J.-F. Papon
Traité de médecine hospitalière, par J.-P. Grünfeld
Traité de thérapeutique rhumatologique, par Th. Bardin et Ph. Orcel
Maladies métaboliques osseuses de l’adulte, par M.-C. de Vernejoul et P. Marie
Traité de proctologie, par Ph. Godeberge
Traité de pancréatologie clinique, par Ph. Lévy, Ph. Ruszniewski et A. Sauvanet
Traité de gynécologie, par H. Fernandez, C. Chapron et J.-L. Pouly
Traité d’obstétrique, par D. Cabrol, J.-C. Pons et F. Goffinet
Traité d’imagerie médicale, par H. Nahum
Principes de médecine interne Harrison, par D.L. Longo, A.S. Fauci, D.L. Kasper, S.L. Hauser, J.L. Jameson et J. Loscalzo
Dans d’autres collections

La petite encyclopédie médicale Hamburger, par M. Leporrier
Guide du bon usage du médicament, par G. Bouvenot et C. Caulin
Dictionnaire français-anglais, anglais-français des termes médicaux et des médicaments, par G.S. Hill
L’anglais médical : spoken and written medical english, par C. et F.-X. Coudé
Sous la direction de
Philippe Chanson
Jacques Young
Traité
Endocrinologie
d’
2e édition
editions.lavoisier.fr
1re édition, 2007
2e édition, 2019
Direction éditoriale : Jean-Marc Bocabeille
Édition : Béatrice Brottier
Composition : Nord-Compo (Villeneuve-d’Ascq)
ISBN : 978-2-257-20473-8
© 2019, Lavoisier, Paris
Liste des auteurs
AFFRES Hélène, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie des Maladies de la reproduction, hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre.
ALEXOPOULOU Orsalia, Chef de clinique associé, service d’Endocrinologie et Nutrition, cliniques universitaires Saint-Luc, Bruxelles.
AL-SALAMEH Abdallah, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie et des Maladies de la reproduction, hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre.
AMAR Laurence, Maître de conférences des Universités, Praticien hospitalier, unité d’Hypertension artérielle, hôpital européen Georges-Pompidou,
Paris.
AMBASSA Nathalie, Praticien hospitalier, service de Gynécologie-Obstétrique, centre hospitalier, Arras.
ARCHAMBEAUD Françoise, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Médecine interne B, Endocrinologie, CHU, Limoges.
AUGER Carole, Maître de conférences des Universités, laboratoire d’Histologie et Embryologie moléculaires, faculté de Médecine Lyon Est.
BACHELOT Anne, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie et Médecine de la reproduction, hôpital Pitié-Salpêtrière,
Paris.
BAR Céline, Chef de clinique, service d’Endocrinologie pédiatrique, hôpital des enfants, CHU, Toulouse.
BARDOU-JACQUET Édouard, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service des Maladies du foie, CHU, Rennes.
BARLIER Anne, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Biologie moléculaire, hôpital de la Conception, CHU de Marseille.
BAROUKI Robert, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Biochimie métabolique et protéomique, hôpital Necker-Enfants malades,
Paris.
BASTARD Jean-Philippe, Praticien hospitalier, service de Biochimie, hôpital Tenon, Paris.
BAUDIN Éric, Onco-Endocrinologue, service de Médecine nucléaire en cancérologie endocrinienne, institut Gustave-Roussy, Villejuif.
BAUDUCEAU Bernard, Professeur, Médecin des Armées, hôpital d’instruction des Armées Bégin, Saint-Mandé.
BAUSSART Bertrand, Neurochirurgien, service de Neurochirurgie, hôpital Foch, Suresnes.
BECK-PECCOZ Paolo, Professeur émérite d’Endocrinologie, université de Milan (Italie).
BECKERS Albert, Professeur ordinaire, Chef du service d’Endocrinologie, CHU, Liège (Belgique).
BÉGU-LE CORROLLER Audrey, Praticien hospitalier, service de Nutrition, Maladies métaboliques et Endocrinologie, hôpital de la Conception, CHU
de Marseille.
BÉLANGER Alain, Chercheur, centre de recherche en Endocrinologie moléculaire et oncologique, centre hospitalier de l’université de Laval (Québec).
BENNET Antoine, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie et Maladies métaboliques, CHU, Toulouse.
BERDELOU Amandine, Onco-Endocrinologue, service d’Oncologie médicale, institut Gustave-Roussy, Villejuif.
BERNARD Valérie, Chef de clinique-Assistant, service d’Endocrinologie, Diabétologie et Médecine de la reproduction, hôpital Saint-Antoine, Paris.
BERTAGNA Xavier, Professeur émérite d’Endocrinologie, faculté de Médecine Paris Descartes.
BERTHERAT Jérôme, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie, hôpital Cochin, Paris.
BICHET Daniel-Georges, Professeur titulaire de Médecine, Pharmacologie et Physiologie, université de Montréal (Québec).
BINART Nadine, Directeur de recherche, unité Inserm U1185, faculté de Médecine Paris-Sud.
BLANCHARD Anne, Maître de conférences des Universités, Praticien hospitalier, centre d’Investigation clinique, hôpital européen Georges-Pompidou,
Paris.
BLANCHARD Pierre, Onco-Pneumologue, service d’Oncologie médicale, institut Gustave-Roussy, Villejuif.
BONNEVILLE Fabrice, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Neuroradiologie, CHU, Toulouse.
BONNEVILLE Jean-François, Professeur invité, services d’Endocrinologie et d’Imagerie médicale, CHU, Liège.
BONOMI Marco, Assistant universitaire, service d’Endocrinologie, Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità, Milan (Italie).
BORSON-CHAZOT Françoise, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, fédération d’Endocrinologie Lyon-Est, Hospices civils de Lyon.
BOUCHARD Philippe, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie, Diabétologie et Médecine de la reproduction, hôpital
Saint-Antoine, Paris.
BOUHOURS-NOUET Natacha, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie et Diabétologie pédiatriques, CHU, Angers.
BOUKARI Kahina, unité Inserm U693, faculté de Médecine Paris Sud, Le Kremlin-Bicêtre.
BOULIGAND Jérôme, Maître de conférences des Universités, Praticien hospitalier, service de Génétique moléculaire et de Pharmacologie génétique, hôpi-
tal Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre.
BOURDELOT Aline, Endocrinologue, clinique de l’Anjou, Angers.
VI LISTE DES AUTEURS
BOURNAUD-SALINAS Claire, Praticien hospitalier, service de Médecine nucléaire, Hospices civils de Lyon.
BOUVATTIER Claire, Maître de conférences des Universités, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie pédiatrique, hôpital Bicêtre, Le Kremlin-
Bicêtre.
BRAILLY-TABARD Sylvie, Praticien hospitalier, service de Santé publique épidémiologique, hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre.
BREUSKIN Ingrid, Médecin spécialiste en ORL, institut Gustave-Roussy, Villejuif.
BRIOT Karine, Praticien hospitalier, service de Rhumatologie, hôpital Cochin, Paris.
BRUE Thierry, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie, hôpital de la Conception, CHU de Marseille.
BRY-GAUILLARD Hélène, Praticien hospitalier, service de Gynécologie-Obstétrique et Médecine de la reproduction, Centre hospitalier, Créteil ; service
d’Endocrinologie et des Maladies de la reproduction, hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre.
BURLACU Maria Cristina, Consultante, service d’Endocrinologie, cliniques universitaires Saint-Luc, Bruxelles (Belgique).
BURTIN Pascal, Onco-Gastro-Entérologue, service d’Oncologie médicale, institut Gustave-Roussy, Villejuif.
CADIOT Guillaume, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Hépato-Gastroentérologie, CHU, Reims.
CALENDER Alain, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, unité fonctionnelle de Génétique moléculaire et médicale, Hospices civils de Lyon.
CAPEAU Jacqueline, Professeur émérite, centre de recherche Saint-Antoine Inserm-Sorbonne Université, Paris.
CARAMELLA Caroline, Radiologue, service d’Imagerie diagnostique, institut Gustave-Roussy, Villejuif.
CAREL Jean-Claude, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie-Diabétologie pédiatrique, hôpital Robert-Debré, Paris.
CARON Philippe, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie et Maladies métaboliques, CHU, Toulouse.
CARTAULT Audrey, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie pédiatrique, hôpital des enfants, CHU, Toulouse.
CASTINETTI Frédéric, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie, hôpital de la Conception, Marseille.
CATTEAU-JONARD Sophie, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Gynécologie endocrinienne et Médecine de la reproduction,
CHRU, Lille.
CESSANS Catie, Assistante spécialisée, service d’Endocrinologie pédiatrique, hôpital des enfants, CHU, Toulouse ; service de Pédiatrie, hôpital de
Tarbes.
CHABBERT-BUFFET Nathalie, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Gynécologie-Obstétrique et Médecine de la reproduction,
hôpital Tenon, Paris.
CHABRE Olivier, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie, CHU, Grenoble.
CHAMI Rayan, Endocrinologue, Strasbourg.
CHANSON Philippe, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie et des Maladies de la reproduction, hôpital Bicêtre, Le
Kremlin-Bicêtre.
CHASSELOUP Fanny, Chercheur stagiaire, université Paris-Saclay.
CHRIST-CRAIN Mirjam, Professeur d’Endocrinologie et Diabétologie, Deputy Chief, service d’Endocrinologie et Diabétologie, Hôpital universitaire,
Bâle (Suisse).
CHRISTIN-MAITRE Sophie, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie, Diabétologie et Médecine de la reproduction,
hôpital Saint-Antoine, Paris.
CLERC Jérôme, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Médecine nucléaire, hôpital Cochin, Paris.
CLERGEAU Antoine, Praticien hospitalier, laboratoire de Biologie de la reproduction, CHU, Caen.
COHEN Régis, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie, hôpital Delafontaine, Saint-Denis.
CORTET-RUDELLI Christine, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie, Diabétologie et Maladies métaboliques, CHRU, Lille.
CORVILAIN Bernard, Professeur d’Endocrinologie, hôpital Erasme, université libre de Bruxelles (Belgique).
COUTANT Régis, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie pédiatrique, CHU, Angers.
CUNY Thomas, Maître de conférences des Universités, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie, hôpital de la Conception, Marseille.
DALY Adrian D, Docteur, service d’Endocrinologie, CHU, Liège.
DÉANDRÉIS Désirée, Praticien spécialiste des centres de lutte contre le cancer, service de Médecine nucléaire en cancérologie endocrinienne, institut
Gustave-Roussy, Villejuif.
DE BAERE Thierry, Radiologue interventionnel, service de Radiologie interventionnelle, institut Gustave-Roussy, Villejuif.
DECLERCK Agnès, Anesthésiste-Réanimateur, service d’Anesthésie, hôpital Foch, Suresnes.
DELCOUR Clémence, étudiante, unité Inserm UMR-S1185, université Paris-Saclay.
DELEMER Brigitte, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie, Diabète, Nutrition, CHU, Reims.
DESCHAMPS Frédéric, Radiologue interventionnel, service de Radiologie interventionnelle, institut Gustave-Roussy, Villejuif.
DEUGNIER Yves, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service des Maladies du foie, CHU, Rennes.
DEWAILLY Didier, Professeur des Universités, faculté de Médecine, université de Lille.
DONADILLE Bruno, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie, Diabétologie et Médecine de la reproduction, hôpital Saint-Antoine, Paris.
DONZEAU Aurélie, Assistante spécialiste des Hôpitaux, service d’Endocrinologie et Diabétologie pédiatrique, CHU, Angers.
DEVUYST France, Chef de clinique adjoint, service d’Endocrinologie, hôpital Erasme, université libre de Bruxelles (Belgique).
DO CAO Catherine, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie, CHRU, Lille.
DOUILLARD Claire, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie, Diabétologie et Métabolisme, CHRU, Lille.
DROMAIN Clarisse, Radiologue, service d’Imagerie diagnostique, institut Gustave-Roussy, Villejuif.
DROUMAGUET Céline, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie-Diabétologie, hôpital Henri-Mondor, Créteil.
DROUPY Stéphane, Professeur des Universités, Chirurgien des Hôpitaux, service d’Urologie-Andrologie, CHU Carémeau Nîmes.
DUCLOS Martine, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Médecine du sport et Explorations, CHU, Clermont-Ferrand.
DUCREUX Michel, Onco-Gastro-Entérologue et Hépatologue, service d’Oncologie médicale, institut Gustave-Roussy, Villejuif.
LISTE DES AUTEURS VII
DUFOUR Henry, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Neurologie et Maladies neuromusculaires, hôpital La Timone, Marseille.
DULON Jérôme, Ingénieur de recherche hospitalier, service d’Endocrinologie et Médecine de la reproduction, hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris.
DUMONT Frédéric, Chirurgien, Médecin spécialiste des centres de lutte contre le cancer, institut Gustave-Roussy, Villejuif.
DUPUY Corinne, Directeur de recherche CNRS, unité UMR 8200, institut Gustave-Roussy, Villejuif.
DURANTEAU Lise, Praticien hospitalier, unité fonctionnelle de Gynécologie, hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre.
ÉDOUARD Thomas, Pédiatre, Maître de conférences des Universités, Praticien hospitalier, unité d’Endocrinologie, Maladies osseuses et Génétique,
hôpital des enfants, CHU, Toulouse.
ELIAS Dominique, Chirurgien Cancérologue, service de Chirurgie digestive et hépato-biliaire, institut Gustave-Roussy, Villejuif.
ENJALBERT Alain, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Biologie moléculaire, hôpital de la Conception, Marseille.
ESTOUR Bruno, Professeur émérite d’Endocrinologie, faculté de Médecine, Saint-Étienne.
EVAIN-BRION Danièle, ancien Directeur de recherche, ancien Praticien attaché, hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre.
FAUQUIER Teddy, Ingénieur de recherche, unité Inserm U1251, Marseille Medical Genetics, université Aix-Marseille.
FAURE Patrice, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, institut de Biologie, CHU, Grenoble.
FAVRE Lucie, Chef de clinique, service d’Endocrinologie, Diabétologie et Métabolisme, Centre hospitalier universitaire vaudois, Lausanne (Suisse).
FELLAHI Soraya, Praticien hospitalier, service de Biochimie, hôpital Tenon, Paris.
FÈVE Bruno, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie, hôpital Saint-Antoine, Paris.
GAILLARD Stephan, Chef du service de Neurochirurgie, hôpital Foch, Suresnes.
GAILLARD Thomas, Neurochirurgien, service de Neurochirurgie, hôpital Foch, Suresnes.
GALLAND Françoise, Endocrinologue, Hennebont.
GALUSCA Bogdan, Professeur des Universités, faculté de Médecine, Saint-Étienne.
GAY Emmanuel, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Neurochirurgie, CHU, Grenoble.
GAUCHEZ Anne-Sophie, Praticien hospitalier, plateforme de Radioactivité, institut de Biologie, CHU, Grenoble.
GERMAIN Natacha, Professeur des Universités, faculté de Médecine, Saint-Étienne.
GIMENEZ-ROQUELO Anne-Paule, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, département de Génétique, hôpital européen Georges-Pompidou,
Paris.
GLAS Ludivine, Praticien hospitalier, service d’Imagerie diagnostique et interventionnelle, hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre.
GOERE Diane, Chirurgien Cancérologue, service de Chirurgie digestive et hépato-biliaire, institut Gustave-Roussy, Villejuif.
GOICHOT Bernard, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Médecine interne, Endocrinologie et Nutrition, hôpitaux universitaires
de Strasbourg.
GOMPEL Anne, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Gynécologie médicale endocrinienne, hôpital Cochin, Paris.
GOURSAUD Claire, Interne des Hôpitaux, service de Pathologies endocriniennes, musculaires, rénales et mucoviscidose, Hospices civils de Lyon.
GROUSSIN Lionel, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie, hôpital Cochin, Paris.
GUIOCHON-MANTEL Anne, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Génétique moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie,
hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre.
HADOUX Julien, Chef de clinique-Assistant, service de Médecine nucléaire en cancérologie endocrinienne, institut Gustave-Roussy, Villejuif.
HAGE Mirella, Praticien attaché, service d’Endocrinologie et des Maladies de la reproduction, hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre.
HAISSAGUERRE Magalie, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie, Diabète et Nutrition, CHU, Bordeaux.
HARTL Dana M., Praticien spécialiste des centres de lutte contre le cancer, service de Cancérologie cervico-faciale, institut Gustave-Roussy, Villejuif.
HENRY Jean-François, Professeur émérite, service de Chirurgie endocrinienne, hôpital de la Conception, Marseille.
HESCOT Ségolène, Chef de clinique-Assistant, service d’Oncologie endocrinienne, institut Gustave-Roussy, Villejuif.
HINDIÉ Elif, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Médecine nucléaire, CHU, Bordeaux.
HOUILLIER Pascal, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Physiologie, hôpital européen Georges-Pompidou, Paris.
HUGON-RODIN Justine, Praticien hospitalier, service de Gynécologie médicale endocrinienne, hôpital Cochin, Paris.
HUHTANIEMI Ilpo, Department of Surgery and Cancer, Institute of Reproductive and Developmental Biology, Imperial College London, Hammers-
mith Campus, Londre (Royaume-Uni) ; Department of Physiology, Institute of Biomedicine, University of Turku (Finlande).
ILLOUZ Frédéric, Praticien hospitalier, Service d’Endocrinologie, Diabétologie et Nutrition, CHU, Angers.
IZARD Vincent, Praticien hospitalier, service d’Urologie, hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre.
JÉGOU Bernard, Directeur de recherche Inserm, unité Irset-Inserm UMR 1085, Rennes.
JEUNEMAITRE Xavier, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Génétique, hôpital européen Georges-Pompidou, Paris.
KAMENICKÝ Peter, Maître de conférences des Universités, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie et des Maladies de la reproduction, hôpital
Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre.
KLEIN Marc-Olivier, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie, CHU, Nancy.
KUHN Emmanuelle, Chef de clinique-Assistant, service d’Endocrinologie et des Maladies de la reproduction, hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre.
KYRILLI Aglaia, Endocrinologue, service d’Endocrinologie, hôpital Erasme, université libre de Bruxelles (Belgique).
LABOUREAU Sandrine, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie, Diabétologie et Nutrition, CHU, Angers.
LABRIE Fernand, Professeur, centre de recherche en Endocrinologie moléculaire et oncologique, centre hospitalier de l’université de Laval (Québec).
LADSOUS Miriam, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie, centre hospitalier de Valenciennes et CHRU, Lille.
LAHLOU Najiba, Praticien hospitalier, service d’Hormonologie et Métabolisme, hôpital Cochin, Paris.
LAINÉ Fabrice, Praticien hospitalier, service de Pharmacologie clinique et biologique, CHU, Rennes.
LE BOUC Yves, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Explorations fonctionnelles endocriniennes pédiatriques, hôpital d’enfants
Armand-Trousseau, Paris.
LISTE DES AUTEURS IX
RAFFIN-SANSON Marie-Laure, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie, Diabétologie, Nutrition, hôpital Ambroise-
Paré, Boulogne-Billancourt.
RAVEL Célia, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Biologie de la reproduction CECOS, CHU, Rennes.
RAVEROT Gérald, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, fédération d’Endocrinologie, groupement hospitalier Est, Hospices civils de Lyon.
RAVEROT Véronique, Praticien hospitalier, laboratoire d’Hormonologie, centre de Biologie Est, Hospices civils de Lyon.
REGIS Jean, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Neurologie et Maladies neuromusculaires, hôpital La Timone, Marseille.
REY Rodolfo, Directeur, Centro de Investigaciones Endocrinológicas (CEDIE), CONICET-FEI-División de Endocrinología, hospital de Niños
Ricardo Gutiérrez, Buenos Aires (Argentine).
REYNAUD Rachel, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Pédiatrie multidisciplinaire, hôpital La Timone, Marseille.
REZNIK Yves, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie, Diabétologie et Maladies métaboliques, CHU, Caen.
RIBOT Claude†, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, centre de Ménopause, CHU, Toulouse.
RICARD Marcel, Physicien médical, service de Physique, institut Gustave-Roussy, Villejuif.
RICHARD Christian, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Réanimation médicale et Surveillance médicale continue, hôpital Bicêtre,
Le Kremlin-Bicêtre.
RICHARD Stéphane, Professeur à l’École pratique des hautes études, Praticien hospitalier attaché, Réseau national de référence pour cancers rares de
l’adulte PREDIR, hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre.
ROCHER Laurence, Praticien hospitalier, service de Radiologie diagnostique et interventionnelle adulte, hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre.
RODIEN Patrice, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie, Diabétologie et Nutrition, CHU, Angers.
ROGER Marc, Docteur en Médecine, institut de Recherche endocrinienne et métabolique, hôpital Cochin, Paris.
ROHMER Vincent, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie, CHU, Angers.
ROLLAND Anne-Laure, Praticien attaché, service de Consultation de gynécologie et Médecine du couple, CHRU, Lille.
ROLLAND Antoine D, Maître de conférences des Universités, unité Irset-Inserm UMR 1085, Université de Rennes 1.
ROUCHER-BOULEZ Florence, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Pathologies endocriniennes, rénales, musculaire et mucovis-
cidose, centre de Biologie Est, Hospices civils de Lyon.
ROUSSET Bernard, Professeur émérite, faculté de Médecine Laennec, Lyon.
ROUX Nicolas (de), Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Biochimie-Hormonologie, hôpital Robert-Debré, Paris.
SALENAVE Sylvie, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie et des Maladies de la reproduction, hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre.
SAVEANU Alexandru, Maître de conférences des Universités, Praticien hospitalier, service de Biologie moléculaire, hôpital de la Conception, Marseille.
SCHLUMBERGER Martin, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, Chef de service, service de Médecine nucléaire en cancérologie endocrinienne,
institut Gustave-Roussy, Villejuif.
SCHÜTZ Philipp, Professeur, département de Médecine interne et Urgences, Hôpital cantonal, Aarau (Suisse).
SCOAZEC Jean-Yves, Anatomopathologiste, service de Biologie et Pathologie médicale, institut Gustave-Roussy, Villejuif.
SÉNÉCHAL Claire, Médecin spécialiste des centres de lutte contre le cancer, institut Bergonié, Bordeaux.
SIFFROI Jean-Pierre, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, département de Génétique médicale, hôpital d’enfants Armand-Trousseau, Paris.
SILVE Caroline, Praticien attaché, service de Génétique et Biologie moléculaires, hôpital Cochin, Paris.
SIMON Dominique, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie-Diabétologie pédiatrique, hôpital Robert-Debré, Paris.
SOUBERBIELLE Jean-Claude, Professeur invité, Praticien hospitalier, service d’Explorations fonctionnelles, hôpital Necker-Enfants malades, Paris.
STURM Nathalie, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Anatomie pathologique, CHU, Grenoble.
TABARIN Antoine, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie, Diabète et Nutrition, CHU, Bordeaux.
TAÏEB David, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Médecine nucléaire, hôpital La Timone, Marseille.
TARDY-GUIDOLLET Véronique, Maître de conférences des Universités, Praticien hospitalier, service de Pathologies endocriniennes, rénales, musculaire
et mucoviscidose, Hospices civils de Lyon.
TAUBER Maithé, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Pédiatrie-Endocrinologie, Génétique et Gynécologie médicale, hôpital des
Enfants, CHU, Toulouse.
TENENBAUM Florence, Praticien hospitalier, service de Médecine nucléaire, hôpital Cochin, Paris.
TERROIR-CASSOU-MOUNAT Marie, Praticien spécialiste des centres de lutte contre le cancer, service de Médecine nucléaire en cancérologie endocri-
nienne, institut Gustave-Roussy, Villejuif.
THIRY Albert, Chef de clinique, service d’Anatomopathologie, CHU, Liège (Belgique).
THIS Pascale, Praticien des Hôpitaux, Praticien spécialiste des centres de lutte contre le cancer, ancien praticien de l’institut Curie, Paris.
THOMAS-TEINTURIER Cécile, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie et de Diabétologie pédiatrique, hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre.
TISSIER Frédérique, Maître de conférences des Universités, Praticien hospitalier, service d’Anatomie et Cytopathologie pathologiques 1, hôpital Pitié-
Salpêtrière, Paris.
TOLLE Virginie, Chargé de recherche, centre de Psychiatrie et Neurosciences, unité Inserm UMR 894, université Paris Descartes.
TOURAINE Philippe, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie et Médecine de la reproduction, hôpital Pitié-Salpê-
trière, Paris.
TRABADO Séverine, Maître de conférences des Universités, Praticien hospitalier, unité Inserm UMR-S1185, université Paris-Saclay.
TRAMALLONI Jean, Radiologue, ancien Attaché-Consultant AP-HP, Radiologie-Paris Ouest, Neuilly-sur-Seine.
TRAVAGLI Jean-Paul, Praticien spécialiste des centres de lutte contre le cancer, service de Chirurgie viscérale, institut Gustave-Roussy, Villejuif.
TRÉMOLLIÈRES Florence, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, centre de Ménopause, CHU, Toulouse.
TROUILLAS Jacqueline, Professeur émérite, laboratoire d’Histologie et Embryologie moléculaires, faculté de Médecine Lyon-Est.
TSHIBANDA Luaba, Chef de clinique, service de Neuroradiologie, CHU, Liège (Belgique).
X LISTE DES AUTEURS
UZZAN Bernard, Praticien hospitalier, laboratoire de Pharmacologie, hôpital Avicenne, Bobigny.

VALDES-SOCIN Hernan, Chef de clinique, service d’Endocrinologie, CHU, Liège.
VANTYGHEM Marie-Christine, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie, Diabétologie et Métabolisme, CHRU, Lille.
VALÉRO René, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Nutrition, Maladies métaboliques et Endocrinologie, hôpital de la Concep-
tion, Marseille.
VEZZOSI Delphine, Maître de conférences des Universités, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie et Maladies métaboliques, CHU, Toulouse.
VIALETTES Bernard, ancien Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Nutrition, Maladies métaboliques, Endocrinologie, hôpital de
La Timone, Marseille.
VIDAL-PETIOT Emmanuelle, Maître de conférences des Universités, Praticien hospitalier, service de Physiologie, hôpital Bichat, Paris.
VIENGCHAREUN Say, Ingénieur de recherche, unité Inserm UMR-S1185, faculté de Médecine Paris Sud, Le Kremlin-Bicêtre.
VIGOUROUX Corinne, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie, Diabétologie et Médecine de la Reproduction et labo-
ratoire commun de Biologie et Génétique moléculaires, hôpital Saint-Antoine, Paris.
VROONEN Laurent, Chef de clinique, service d’Endocrinologie, CHU, Liège.
WÉMEAU Jean-Louis, Professeur émérite, université de Lille.
YOUNG Jacques, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie et des Maladies de la reproduction, hôpital Bicêtre, Le
Kremlin-Bicêtre.
Sommaire
Avant-propos, par PHILIPPE CHANSON et JACQUES YOUNG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXXI
ASPECTS GÉNÉRAUX
Chapitre 1 Biosynthèse et sécrétion des hormones polypeptidiques, par MARIE-LAURE RAFFIN-SANSON, ÉRIC CLAUSER et XAVIER BERTAGNA . . . . . . 3
Gènes des hormones peptidiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Transcription. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Traduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Trafic intracellulaire et maturation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Exocytose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Mécanismes moléculaires du bourgeonnement et de la fusion des vésicules de transport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Pathologies liées à des défauts du système de synthèse et/ou de maturation des hormones ou de leurs récepteurs. . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Chapitre 2 Biosynthèse et sécrétion des hormones stéroïdiennes, par FERNAND LABRIE, ALAIN BÉLANGER et VAN LUU-THE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Structure générale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Cortex surrénalien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Testicule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
Ovaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
Stéroïdogenèse des androgènes et des œstrogènes dans les tissus périphériques : intracrinologie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Chapitre 3 Biosynthèse, sécrétion et métabolisme des catécholamines, par ÉRIC PUSSARD et BRUNO FÈVE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Structure et organisation du système sympathique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Biosynthèse des catécholamines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Stockage vésiculaire des catécholamines. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
Sécrétion des catécholamines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
Recapture des catécholamines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
Dégradation des catécholamines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
Origine tissulaire des métabolites circulants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
Sécrétion hormonale des tumeurs chromaffines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
Chapitre 4 Mécanismes d’action des hormones peptidiques : récepteurs et voies de signalisation, par THOMAS CUNY,
ALEXANDRU SAVEANU et ALAIN ENJALBERT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
Historique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
Récepteurs membranaires : familles et classification . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
Transduction du signal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
Dimérisation et internalisation des RCPG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
Interactions entre les cascades de transduction. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
Récepteurs membranaires, transduction et pathologies. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Chapitre 5 Mécanisme d’action des hormones stéroïdes : récepteurs nucléaires, par MARC LOMBÈS
et ANNE GUIOCHON-MANTEL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
Mécanisme d’action des hormones stéroïdes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
Superfamille des récepteurs nucléaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
XII SOMMAIRE
Rôle des récepteurs nucléaires dans l’activation génique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

Implication des récepteurs stéroïdiens en pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
Notion de modulateurs sélectifs des récepteurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
Chapitre 6 Techniques de biologie et de génétique moléculaire utiles en endocrinologie, par MARC LOMBÈS,
JÉRÔME BOULIGAND, BRUNO FÈVE, SAY VIENGCHAREUN et ANNE GUIOCHON-MANTEL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
Techniques de génétique moléculaire. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
Transfections cellulaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
Immunoprécipitation de la chromatine (ChIP). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
Interférence d’ARN : une nouvelle approche de la fonction des gènes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
Chapitre 7 Formes circulantes des hormones stéroïdes : protéines porteuses, par MICHEL PUGEAT, VÉRONIQUE RAVEROT et GÉRALD RAVEROT . . . 49
Historique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
Structure et propriétés biochimiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
Phylogenèse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
Ontogenèse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
Organisation du gène. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
Protéines de liaison des hormones stéroïdes, état nutritionnel et inflammatoire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
Nouvelles fonctions pour les protéines porteuses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
SHBG : marqueur de risque de maladies chroniques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
Chapitre 8 IGF (insulin-like growth factors), par YVES LE BOUC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
Gènes et protéines du système des IGF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
Effets des IGF. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
Facteurs de contrôle. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
Système IGF et pathologies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
Chapitre 9 Dosages hormonaux. principes et limites, par NAJIBA LAHLOU et MARC ROGER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
Qu’est-ce qu’un dosage hormonal ?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
Hormones circulantes : quelle forme doser ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
Préparation de l’échantillon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
Dosage proprement dit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
Critères de confiance : intérêt pour le clinicien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
Expression des résultats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
Valeurs de référence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
Contrôles de qualité. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
Conclusion : les choix à faire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
Chapitre 10 Immunocytochimie des glandes endocrines, par JACQUELINE TROUILLAS et CAROLE AUGER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
Rappel technique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
Méthodes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
Apports de l’immunocytochimie en cytophysiologie endocrinienne. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
Chapitre 11 Principes de l’imagerie fonctionnelle, en particulier de la tomographie par émission de positons,
et utilisation en endocrinologie, par MARIE TERROIR-CASSOU-MOUNAT, DÉSIRÉE DÉANDRÉIS, MARCEL RICARD et SOPHIE LEBOULLEUX . . . . . . . . 79
Principe de la TEP-TDM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
Indications de la TEP-TDM en endocrinologie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
THYROÏDE
Chapitre 12 Embryologie de la thyroïde et implications physiopathologiques, par JULIANE LÉGER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87

Développement de la glande thyroïde . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
Physiopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
Hypothyroïdie congénitale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
Chapitre 13 Biosynthèse des hormones thyroïdiennes, par CORINNE DUPUY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
Partenaires de la biosynthèse hormonale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
Mécanismes de la synthèse hormonale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
SOMMAIRE XIII
Chapitre 14 Action et régulation des hormones thyroïdiennes, par PATRICE RODIEN et FRÉDÉRIC ILLOUZ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
Actions des hormones thyroïdiennes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
Récepteurs des hormones thyroïdiennes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
Désiodases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
Transporteurs membranaires des hormones thyroïdiennes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
Actions non génomiques des hormones thyroïdiennes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
Agonistes des hormones thyroïdiennes spécifiques d’isoforme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
Régulation énergétique hypothalamique par les hormones thyroïdiennes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
Chapitre 15 Métabolisme de l’iode dans la glande thyroïde, par AGLAIA KYRILLI, FRANÇOISE MIOT, BERNARD ROUSSET
et BERNARD CORVILAIN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
Organisation fonctionnelle des cellules épithéliales thyroïdiennes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
Métabolisme de l’iode au sein des follicules thyroïdiens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
Contrôle du métabolisme thyroïdien de l’iode . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
Contrôle du métabolisme thyroïdien par l’iode . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
Chapitre 16 Histologie et cytologie de la thyroïde, par EMMANUELLE LETEURTRE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
Histologie de la thyroïde . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
Histopathologie des lésions thyroïdiennes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
Évaluation cytologique des nodules du corps thyroïde. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114
Chapitre 17 Dosages de la TSH et des hormones thyroïdiennes. Implication des protéines porteuses, par MARIE-LIESSE PIKETTY. . . . . . . . . . . . . . 118
Particularités et évolution des dosages de TSH et d’hormones thyroïdiennes : état de l’art. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
Importance de la qualité de l’échantillon : facteurs de variations « pré-analytiques » . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
Difficultés analytiques et causes d’erreur diagnostique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
Perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
Stratégie devant une suspicion d’interférence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
Chapitre 18 Exploration isotopique de la thyroïde, par JÉRÔME CLERC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
Traceurs et dosimétrie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128
Appareillage : imagerie et fixation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
Indications de la scintigraphie thyroïdienne. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
Déroulement de l’examen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
Interprétation des images . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
Apports spécifiques en pathologie de la scintigraphie thyroïdienne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
Chapitre 19 Échographie de la thyroïde, par JEAN TRAMALLONI et LAURENCE LEENHARDT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
Technique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
Échographie et nodule thyroïdien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140
Échographie et goitre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142
Place de l’échographie dans la prise en charge des hyperthyroïdies. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142
Intérêt diagnostique de l’échographie dans l’hypothyroïdie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142
Place de l’échographie dans la prise en charge du cancer thyroïdien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143
Perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143
Chapitre 20 Anatomie et technique chirurgicale de la thyroïde, par DANA HARTL et JEAN-PAUL TRAVAGLI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
Historique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
Techniques chirurgicales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145
Techniques endoscopiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148
Chapitre 21 Carence en iode, par PHILIPPE CARON, DELPHINE VEZZOSI et ANTOINE BENNET. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149
Carence iodée et grossesse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149
Carence iodée chez l’enfant et l’adolescent. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150
Carence iodée chez l’adulte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
Carence iodée chez le sujet âgé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
Autres conséquences d’une carence iodée . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
XIV SOMMAIRE
Chapitre 22 Goitre non toxique, par CLAIRE BOURNAUD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152

Physiopathologie du goitre. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152
Démarche diagnostique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153
Goitre simple . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154
Goitre compliqué . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155
Goitre symptôme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155
Chapitre 23 Nodule thyroïdien, par JEAN-LOUIS WÉMEAU, CHRISTINE DO CAO et MIRIAM LADSOUS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156
Épidémiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156
Stratégies diagnostiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157
Stratégies thérapeutiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
Cas particuliers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161
Chapitre 24 Cancers papillaires et folliculaires de la thyroïde, par DÉSIRÉE DÉANDRÉIS, SOPHIE LEBOULLEUX et MARTIN SCHLUMBERGER . . . . . . . . . . . . . . . 163
Épidémiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
Anatomopathologie et anomalies moléculaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
Facteurs pronostiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164
Présentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
Traitement initial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
Traitement par L-thyroxine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166
Dépistage précoce des rechutes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166
Traitement des rechutes cervicales et des métastases à distance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167
Chapitre 25 Cancers indifférenciés de la thyroïde, par AMANDINE BERDELOU, SOPHIE LEBOULLEUX et MARTIN SCHLUMBERGER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
Étiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
Épidémiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
Diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
Anatomopathologie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
Traitement. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170
Chapitre 26 Cancer médullaire de la thyroïde, par JULIEN HADOUX, SOPHIE LEBOULLEUX, DANA HARTL, HAITAM MIRGHANI, INGRID BREUSKIN,
ABIR AL GHUZLAN, EDWIGE POTTIER, PIERRE BLANCHARD, DÉSIRÉE DÉANDRÉIS, MARTIN SCHLUMBERGER et ÉRIC BAUDIN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
Marqueurs biologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
Caractérisations moléculaires. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172
Diagnostic, bilan préthérapeutique et pronostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174
Prise en charge thérapeutique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175
Chapitre 27 Thyroïdites, par MARC-OLIVIER KLEIN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181
Thyroïdites aiguës . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181
Thyroïdites subaiguës. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182
Thyroïdite chronique lymphocytaire de Hashimoto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184
Thyroïdite de Riedel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185
Chapitre 28 Hyperthyroïdie : signes cliniques et diagnostic étiologique, par BRIGITTE DELEMER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187
Notions épidémiologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187
Syndrome de thyrotoxicose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187
Formes particulières. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189
Étiologie de la thyrotoxicose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189
Chapitre 29 Maladie de Basedow, par JACQUES ORGIAZZI. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192
Épidémiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192
Diagnostic clinique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192
Corps thyroïde . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194
Manifestations extrathyroïdiennes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194
Diagnostic biologique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195
Traitement. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195
Maladie de Basedow et grossesse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198
SOMMAIRE XV
Chapitre 30 Nodules et goitres multinodulaires toxiques, par FRANÇOISE BORSON-CHAZOT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199

Épidémiologie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199
Signes cliniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200
Diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200
Traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201
Chapitre 31 Hyperthyroïdie et surcharge iodée, par FRANCE DEVUYST, RAYAN CHAMI et BERNARD CORVILAIN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203
Métabolisme de l’iode et fonction thyroïdienne. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203
Hyperthyroïdie induite par l’iode . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204
Hyperthyroïdie induite par l’amiodarone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206
Chapitre 32 Thyrotoxicose factice ou médicamenteuse, par PHILIPPE CARON, DELPHINE VEZZOSI, ANTOINE BENNET et PHILIPPE CHANSON . . . . . . . . . . . . 210
Circonstances diagnostiques et attitude thérapeutique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210
Chapitre 33 Hypothyroïdie de l’adulte, par SANDRINE LABOUREAU et VINCENT ROHMER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212
Diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212
Étiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214
Traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216
Chapitre 34 Dysthyroïdies infracliniques, par BERNARD GOICHOT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218
Contexte général . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218
Hyperthyroïdies infracliniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219
Hypothyroïdies infracliniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220
Chapitre 35 Causes moléculaires des pathologies thyroïdiennes, par PATRICE RODIEN, DELPHINE MIREBEAU-PRUNIER, FRÉDÉRIC ILLOUZ,
ALINE BOURDELOT et RÉGIS COUTANT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224
Résistance aux hormones thyroïdiennes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224
Maladies thyroïdiennes par anomalie du récepteur de la TSH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227
Chapitre 36 Dysthyroïdies et grossesse, par ABDALLAH AL-SALAMEH, PHILIPPE CARON, DELPHINE VEZZOSI et ANTOINE BENNET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230
Hypothyroïdie et grossesse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230
Hyperthyroïdie et grossesse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231
Chapitre 37 Formes graves des dysthyroïdies, par PHILIPPE CHANSON et CHRISTIAN RICHARD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235
Formes graves des hyperthyroïdies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235
Coma myxœdémateux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239
Chapitre 38 Antithyroïdiens de synthèse, par BERNARD UZZAN, RÉGIS COHEN et GÉRARD-YVES PERRET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244
Molécules utilisées en thérapeutique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244
Mécanismes d’action . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244
Pharmacocinétique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245
Pharmacologie clinique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245
Effets indésirables. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246
Administration des ATS pendant la grossesse et la lactation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249
Arrêt du traitement par les ATS et risque de rechute . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249
Chapitre 39 Traitement de l’hyperthyroïdie et des goitres par l’iode radioactif (IRAthérapie), par JÉRÔME CLERC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251
Débuts de l’IRAthérapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251
Biophysique de l’iode 131 et mode d’action . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251
L’iode 131 en clinique : indications et principes de la prescription . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253
Déroulement du traitement par l’iode 131 : exemple de la maladie de Basedow . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 256
Iode 131 en cas d’hyperthyroïdie autonome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257
Traitement à visée réductrice des goitres volumineux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 258
Risques génétiques et carcinogénétiques de l’iode 131. Restrictions de contact. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259
Chapitre 40 Médicaments et fonction thyroïdienne (hors amiodarone), par PHILIPPE CARON, JACQUES YOUNG, DELPHINE VEZZOSI
et ANTOINE BENNET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261
Rappel physiologique de l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261
Médicaments entraînant des modifications de la sécrétion hypophysaire de la TSH. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261
Médicaments entraînant une diminution de la synthèse des hormones thyroïdiennes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262
XVI SOMMAIRE
Médicaments entraînant des modifications de la concentration des protéines de transport. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263

Médicaments entrant en compétition avec les hormones thyroïdiennes sur les protéines de transport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263
Médicaments entraînant une modification de l’activité de la désiodase périphérique de type 1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263
Médicaments inhibant la pénétration intracellulaire des hormones thyroïdiennes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263
Médicaments entraînant une augmentation du métabolisme des hormones thyroïdiennes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264
Médicaments entraînant une diminution de l’absorption des hormones thyroïdiennes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264
Médicaments entraînant une modification de la fonction auto-immune responsable de l’apparition
de dysfonctionnements thyroïdiens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264
Médicaments entraînant des perturbations artefactuelles des dosages des hormones thyroïdiennes, de la TSH
et des auto-anticorps antirécepteurs de la TSH : biotine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265
SURRÉNALES
Chapitre 41 Anatomie, embryologie, histologie et anatomopathologie des surrénales, par FRÉDÉRIQUE TISSIER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269
Anatomie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269
Embryologie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270
Histologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271
Chapitre 42 Effets pharmacologiques des glucocorticoïdes, par BERNARD UZZAN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275
Structure des glucocorticoïdes, relations structure-activité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275
Relations pharmacocinétique-pharmacodynamie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275
Prescription sur des terrains particuliers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276
Interactions médicamenteuses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277
Bilan avant l’instauration d’une corticothérapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277
Corticothérapie un jour sur deux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278
Corticothérapie à dose unique quotidienne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278
Sevrage d’une corticothérapie prolongée . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278
Effets pharmacologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278
Prévention des effets indésirables de la corticothérapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280
Freinage de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281
Variabilité des effets des glucocorticoïdes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281
Chapitre 43 Régulation de la fonction corticotrope, par MARIE-LAURE RAFFIN-SANSON et XAVIER BERTAGNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283
Composants de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283
Synthèse de l’ACTH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283
Régulation de la sécrétion d’ACTH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284
Chapitre 44 Physiologie du système rénine-angiotensine-aldostérone et des peptides natriurétiques, par AURÉLIEN LORTHIOIR
et EMMANUELLE VIDAL-PETIOT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288
Description du système rénine-angiotensine-aldostérone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288
Peptides natriurétiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291
Chapitre 45 Diagnostic positif et différentiel du syndrome de Cushing, par ANTOINE TABARIN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296
Diagnostic positif . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296
Diagnostic différentiel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 300
Particularités du syndrome de Cushing selon le terrain. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301
Chapitre 46 Maladie de Cushing, par MARIE-LAURE RAFFIN-SANSON et XAVIER BERTAGNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303
Étiologie et physiopathogénie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303
Signes cliniques et biologie courante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303
Diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304
Traitement. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307
Perspectives. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 310
Chapitre 47 Sécrétion ectopique d’ACTH. Aspects diagnostiques et thérapeutiques, par ANTOINE TABARIN et JACQUES YOUNG . . . . . . . . . . . . . 312
Introduction. Définitions. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 312
Caractéristiques des tumeurs ectopiques à l’origine du syndrome de Cushing. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 312
Diagnostic de sécrétion ectopique d’ACTH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313
SOMMAIRE XVII
Traitement des sécrétions ectopiques d’ACTH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317

Pronostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319
Chapitre 48 Adénomes surrénaliens, par JÉRÔME BERTHERAT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320
Présentation clinique et exploration biologique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320
Imageries des adénomes surrénaliens bénins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321
Anatomopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321
Traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 322
Chapitre 49 Syndrome de Cushing par hyperplasie macronodulaire bilatérale des surrénales, par HERVÉ LEFEBVRE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323
Aspects génétiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323
Mécanismes physiopathologiques impliqués dans l’hypercortisolisme associé à l’HMBS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323
Détection des récepteurs illégitimes en pratique clinique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325
Contrôle paracrine de la sécrétion de cortisol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325
Modèle physiopathologique intégré de l’HMBS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 327
Traitement de l’hypercortisolisme associé à l’HMBS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 327
Chapitre 50 Corticosurrénalome, par SÉGOLÈNE HESCOT, ABIR AL GHUZLAN, FRÉDÉRIC DESCHAMPS, FRÉDÉRIC DUMONT, CAROLINE CARAMELLA,
ROSSELLA LIBE, JEAN-YVES SCOAZEC, MARTIN SCHLUMBERGER, SOPHIE LEBOULLEUX et ÉRIC BAUDIN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329
Épidémiologie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329
Diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329
Caractérisation moléculaire. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 330
Traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331
Chapitre 51 Syndromes de prédisposition aux tumeurs de la corticosurrénale, par JÉRÔME BERTHERAT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 336
Syndrome de Li-Fraumeni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 336
Syndrome de Beckwith-Wiedemann . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337
Néoplasie endocrinienne multiple de type 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337
Complexe de Carney et dysplasie micronodulaire pigmentée des surrénales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337
Hyperplasie macronodulaire bilatérale des surrénales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 339
Chapitre 52 Hyperaldostéronisme primaire, par LAURENCE AMAR et PIERRE-FRANÇOIS PLOUIN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 340
Épidémiologie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 340
Rappel de la physiologie de l’axe rénine-angiotensine-aldostérone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 340
Chez qui faut-il chercher un hyperaldostéronisme primaire ?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341
Diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341
Les différentes formes d’hyperaldostéronisme primaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342
Diagnostic étiologique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 343
Diagnostic différentiel. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344
Stratégie thérapeutique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344
Chapitre 53 Phéochromocytomes et paragangliomes, par LAURENCE AMAR et ANNE-PAULE GIMENEZ-ROQUEPLO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 346
Définitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 346
Épidémiologie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 346
Physiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 346
Symptomatologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 347
Indications du dépistage. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 347
Diagnostic biologique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 347
Imagerie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348
Génétique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349
Complications. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351
Prise en charge thérapeutique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351
Phéochromocytome malin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 352
Chapitre 54 Anomalies moléculaires de la régulation hydro-électrolytique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354
Syndromes de Bartter et de Gitelman, par ANNE BLANCHARD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354
Syndrome de Liddle, par XAVIER JEUNEMAITRE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 356
Pseudo-hypoaldostéronisme, par MARC LOMBÈS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 359
XVIII SOMMAIRE
Chapitre 55 Insuffisance surrénale de l’adulte, par HERVÉ LEFEBVRE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364

Définition. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364
Formes étiologiques des insuffisances surrénales lentes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364
Insuffisance surrénale et choc septique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 366
Diagnostic positif de l’insuffisance surrénale lente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 366
Diagnostic des affections associées . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 369
Traitement. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 369
Complications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 370
Chapitre 56 Déficits de l’hormonosynthèse surrénalienne. Hyperplasies congénitales des surrénales, par YVES MOREL,
VÉRONIQUE TARDY-GUIDOLLET, CLAIRE GOURSAUD, DELPHINE MALLET, RITA MENASSA, INGRID PLOTTON et FLORENCE ROUCHER-BOULEZ . . . . . . . . . . . . . 371
Généralités sur la biosynthèse des stéroïdes et sa pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371
Déficit en 21-hydroxylase. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 373
Déficit en 11β-hydroxylase. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383
Formes impliquant la surrénale et les gonades . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 384
Déficits en 17α-hydroxylase et 17,20-lyase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 389
Déficit en cytochrome P450 oxydoréductase. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 390
Chapitre 57 Incidentalomes surrénaliens, par ANTOINE TABARIN et MAGALIE HAISSAGUERRE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395
Définition et enjeux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395
Étiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395
Traitement. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 399
Évolution et suivi des incidentalomes surrénaliens non opérés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 399
Chapitre 58 Insuffisance surrénale aiguë, par PHILIPPE CHANSON, SYLVIE SALENAVE et CHRISTIAN RICHARD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 402
Diagnostic clinique et paraclinique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 402
Différentes formes cliniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403
Traitement. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405
Chapitre 59 Imagerie non isotopique des surrénales, par LAURENCE ROCHER et LUDIVINE GLAS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 408
Techniques d’imagerie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 408
Imagerie des pathologies surrénaliennes sécrétantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 409
Imagerie des lésions surrénaliennes non sécrétantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 416
Imagerie de l’insuffisance surrénale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 419
Ponctions-biopsies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 419
Chapitre 60 Imagerie isotopique des surrénales, par FLORENCE TENENBAUM et JEAN LUMBROSO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 420
Évolutions technologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 420
Scintigraphie de la corticosurrénale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 420
Scintigraphie de la médullosurrénale et du système sympathique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 421
Tomographie par émission de positons et surrénales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 423
Chapitre 61 Déhydroépiandrostérone (DHEA) et sulfate de DHEA : métabolisme et effets thérapeutiques, par JACQUES YOUNG . . . . . . . . . 426
Biosynthèse de la DHEA et du DHEAS dans la zone réticulée de la corticosurrénale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 426
Évolution de la DHEA et du DHEAS en fonction de l’âge : adrénarche et vieillissement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 427
Modèles pathogéniques pour l’étude des effets de la DHEA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 427
Métabolisme de la DHEA et du DHEAS dans les tissus extrasurrénaliens. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 427
Conversion de la DHEA en stéroïdes sexuels. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 427
Autres effets possibles de la DHEA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 428
Intérêt thérapeutique potentiel du traitement substitutif par la DHEA chez les personnes âgées ou avec insuffisance surrénale . . . . . . . . 429
Chapitre 62 Principes de la chirurgie surrénalienne, par STÉPHANE DROUPY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431
Anatomie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431
Voies d’abord chirurgicales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431
Principes généraux de la chirurgie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 433
Indications des voies d’abord . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 433
SOMMAIRE XIX
Particularités péri-opératoires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 435

Complications. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 436
PARATHYROÏDES ET OS
Chapitre 63 Développement des glandes parathyroïdiennes, par CAROLINE SILVE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 439

Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 439
Fonction endocrine au cours du développement fœtal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 439
Développement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 439
Mécanismes moléculaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 440
Origine des glandes parathyroïdiennes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 441
Chapitre 64 Homéostasie du calcium et du phosphate, par PASCAL HOUILLIER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 443
Physiologie du calcium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 443
Anomalies de la calcémie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 445
Physiologie du phosphate : bilan du phosphate et régulation de la phosphatémie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 446
Anomalies de la phosphatémie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 448
Chapitre 65 Anomalies génétiques du métabolisme phosphocalcique, par AGNÈS LINGLART et ANNE LIENHARDT-ROUSSIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 449
Premier rappel bref de physiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 449
Hypocalcémie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 449
Hypercalcémie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 453
Deuxième rappel bref de physiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 455
Hypophosphatémies génétiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 455
Hyperphosphatémies génétiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 458
Chapitre 66 Hypercalcémie, par PETER KAMENICKÝ, LIONEL GROUSSIN et JEAN-LOUIS WÉMEAU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 459
Bases physiologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 459
Définition biologique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 460
Tableau clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 460
Étiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 460
Traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 466
Chapitre 67 Hypocalcémie, par PETER KAMENICKÝ et AGNÈS LINGLART . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 469
Définition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 469
Étiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 469
Traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 474
Chapitre 68 Imagerie des parathyroïdes, par ELIF HINDIÉ et DAVID TAÏEB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 477
Échographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 477
Scintigraphie au 99mTc-sestamibi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 477
Place du scanner « 4D » . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 478
Nouvelles perspectives avec les traceurs TEP (11C-méthionine et 18F-fluorocholine) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 478
Rôle de l’imagerie dans l’hyperparathyroïdie primaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 479
Rôle de l’imagerie dans l’hyperparathyroïdie secondaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 481
Chapitre 69 Exploration du métabolisme phosphocalcique, par JEAN-CLAUDE SOUBERBIELLE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 482
Aspects analytiques des dosages les plus courants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 482
Interprétation des explorations du métabolisme phosphocalcique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 486
Chapitre 70 Ostéoporose : épidémiologie, mécanismes et diagnostic, par KARINE BRIOT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 492
Épidémiologie des fractures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 492
Mécanismes de l’ostéoporose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 493
Diagnostic de l’ostéoporose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 495
Évaluation du risque de fracture . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 495
Chapitre 71 Ostéoporose d’origine endocrinienne chez la femme, par FLORENCE TRÉMOLLIÈRES et CLAUDE RIBOT† . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 498
États d’hypogonadisme (en dehors de la ménopause) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 498
Dysthyroïdies et traitements par les hormones thyroïdiennes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 500
XX SOMMAIRE
Hypercortisolisme et corticothérapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 501

Hyperparathyroïdie primaire. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 502
Autres endocrinopathies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 503
Chapitre 72 Chirurgie des glandes parathyroïdes, par NUNZIA CINZIA PALADINO, AOIFE LOWERY et JEAN-FRANÇOIS HENRY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 505
Cervicotomie conventionnelle avec exploration bilatérale des parathyroïdes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 505
Parathyroïdectomies mini-invasives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 506
Indications des différents abords chirurgicaux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 507
Réintervention pour hyperparathyroïdisme persistant ou récidivant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 508
TESTICULES
Chapitre 73 Différenciation sexuelle, par RODOLFO REY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 513

Formation des ébauches des gonades et des organes génitaux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 513
Origine embryologique du système urogénital . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 513
Régulation hormonale de la différenciation sexuelle : importance des testicules. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 514
Descente testiculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 517
Applications pratiques des connaissances de la différenciation sexuelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 517
Chapitre 74 Régulation hormonale de la spermatogenèse, par LUIGI MAIONE, KAHINA BOUKARI, VINCENT IZARD et JACQUES YOUNG . . . . . . . . . . . . . . 519
Structure du testicule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 519
Initiation et maintien de la spermatogenèse. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 520
Chapitre 75 Physiologie de l’axe gonadotrope chez l’homme, par LUCIE FAVRE et FRANÇOIS P. PRALONG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 526
Gonadolibérine et neurones à GnRH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 526
Rôle de la GnRH au niveau hypophysaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 527
Actions des gonadotrophines. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 527
Effets des hormones testiculaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 527
Chapitre 76 Puberté normale chez le garçon, par NATACHA BOUHOURS-NOUET, AURÉLIE DONZEAU et RÉGIS COUTANT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 529
Physiologie de la puberté. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 529
Développement pubertaire normal : manifestations physiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 533
Modifications hormonales de la puberté . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 536
Chapitre 77 Hypogonadisme de l’homme âgé (« andropause »), par ILPO HUHTANIEMI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 538
Physiopathologie : impact de l’âge sur l’axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 539
Diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 539
Traitement. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 545
Chapitre 78 Exploration des fonctions testiculaires endocrines chez l’homme, par JACQUES YOUNG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 551
Stéroïdes sexuels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 551
Peptides gonadiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 556
Chapitre 79 Syndrome de Klinefelter, par FANNY CHASSELOUP, LUIGI MAIONE, SYLVIE BRAILLY-TABARD, BERNARD BAUDUCEAU et JACQUES YOUNG . . . . . . . . . 560
Présentation clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 560
Évaluation hormonale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 562
Imagerie testiculaire. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 563
Confirmation du diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 563
Histoire naturelle de l’atteinte testiculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 563
Syndrome de Klinefelter et procréation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 563
Comorbidités et pronostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 563
Chapitre 80 Hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux et syndrome de Kallmann chez l’homme, par LUIGI MAIONE,
JÉRÔME BOULIGAND et JACQUES YOUNG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 565
Épidémiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 566
Présentation clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 566
Impact sur la sexualité et la qualité de vie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 567
Formes partielles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 567
Recherche des signes et malformations associés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 567
SOMMAIRE XXI
Formes réversibles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 568

Formes familiales et sporadiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 568
Formes syndromiques et frontières . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 568
Formes normosmiques du syndrome de Kallmann. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 568
Exploration hormonale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 569
Imagerie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 570
Causes génétiques, modes de transmission et relations génotype-phénotype . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 570
Traitement hormonal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 571
Conseil génétique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 572
Chapitre 81 Anomalies de la différenciation sexuelle masculine et du développement des organes génitaux externes
masculins, par CLAIRE BOUVATTIER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 574
Anomalies de la différenciation sexuelle masculine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 574
Anomalies du développement des organes génitaux externes : micropénis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 581
Chapitre 82 Fonction érectile : physiologie et pathologie, par STÉPHANE DROUPY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 583
Physiologie de la fonction érectile. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 583
Dysfonction érectile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 584
Exploration d’une dysfonction érectile. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 587
Traitement de la dysfonction érectile. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 588
Chapitre 83 Gynécomastie, par SYLVIE SALENAVE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593
Définition et prévalence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593
Histologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593
Mécanisme. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593
Étiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593
Traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 597
Chapitre 84 Tumeurs testiculaires : approche endocrinienne, par ANTOINE CLERGEAU et YVES REZNIK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 601
Classification des tumeurs testiculaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 601
Tumeurs développées à partir des cellules de soutien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 601
Tumeurs germinales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 603
Autres tumeurs testiculaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 604
Comment conduire dans la pratique le diagnostic d’une tumeur testiculaire ?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 604
Chapitre 85 Retard pubertaire du garçon, par CLAIRE BOUVATTIER. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 606
Définition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 606
Que sait-on de la croissance des retards pubertaires ?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 606
Que sait-on de la minéralisation osseuse des retards pubertaires ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 606
Y a-t-il une génétique du retard pubertaire ?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 606
Principales causes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 608
Traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 608
Chapitre 86 Puberté précoce chez le garçon, par JEAN-CLAUDE CAREL, NICOLAS DE ROUX, DOMINIQUE SIMON et JULIANE LÉGER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 610
Puberté normale chez le garçon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 610
Principaux mécanismes des pubertés précoces . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 610
Clinique et exploration des pubertés précoces. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 612
Étiologie des pubertés précoces centrales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 613
Étiologie des pubertés précoces périphériques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 614
Traitement des pubertés précoces centrales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 615
Chapitre 87 Recherche des causes d’infertilité masculine à partir des anomalies de l’examen du sperme, par JEAN-PIERRE SIFFROI
et CÉLIA RAVEL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 616
Bilan spermatique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 616
Recherche des causes d’une infertilité devant un bilan spermatique anormal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 618
XXII SOMMAIRE
Chapitre 88 Analogues de la GnRH, par NATHALIE CHABBERT-BUFFET et PHILIPPE BOUCHARD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 624

Structure et pharmacologie des analogues de la GnRH. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 624
Applications cliniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 625
Chapitre 89 Imagerie des gonades et voies génitales masculines de l’adulte, par LAURENCE ROCHER et LUDIVINE GLAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 629
Échographie-Doppler de l’appareil génital masculin normal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 629
IRM scrotale et des voies génitales profondes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 630
Aspects pathologiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 632
OVAIRES
Chapitre 90 Cycle menstruel, par NATHALIE CHABBERT-BUFFET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 641

Cycle folliculaire, cinétique de croissance folliculaire et rôle prédominant de l’atrésie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 641
Croissance folliculaire, phase folliculaire précoce et recrutement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 642
Phase folliculaire tardive, dominance et ovulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 642
Corps jaune . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 643
Régulation intra-ovarienne paracrine et rôle de l’ovocyte dans la croissance folliculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 643
Contrôle ovarien de la sécrétion des gonadotrophines : pic de LH et transition lutéofolliculaire. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 644
Modifications endométriales au cours du cycle. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 644
Fenêtre d’implantation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 645
Chapitre 91 Puberté normale chez la fille, par CÉLINE BAR, CATHERINE PIENKOWSKI et MAITHÉ TAUBER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 647
Avance séculaire de l’âge de la puberté . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 647
Physiologie du démarrage pubertaire. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 647
Calendrier pubertaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 649
Explorations morphologiques et fonctionnelles. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 651
Variantes physiologiques de la puberté . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 651
Chapitre 92 Retard pubertaire chez la fille, par CATIE CESSANS, THOMAS ÉDOUARD, CATHERINE PIENKOWSKI et MAITHÉ TAUBER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 653
Définition. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 653
Conduite à tenir. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 653
Étiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 653
Traitement. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 657
Chapitre 93 Puberté précoce chez la fille, par CLAIRE BOUVATTIER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 659
Avance séculaire de la puberté. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 659
Définition. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 659
Pubertés précoces centrales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 659
Pubertés précoces périphériques, non dépendantes des gonadotrophines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 661
Chapitre 94 La croissance folliculaire et sa régulation, par VALÉRIE BERNARD et SOPHIE CHRISTIN-MAITRE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 663
Mise en place des ovaires et du stock de follicules . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 663
Premières étapes de la croissance du follicule ovarien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 664
Étapes de la folliculogenèse dépendantes des gonadotrophines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 664
« Nouveaux » concepts concernant la folliculogenèse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 665
Chapitre 95 Insuffisance ovarienne prématurée (hors génétique), par ANNE BACHELOT, JÉRÔME DULON et PHILIPPE TOURAINE . . . . . . . . . . . . . . . . . 667
Rappel embryologique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 667
Insuffisance ovarienne prématurée par déplétion folliculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 667
Insuffisance ovarienne prématurée par dysfonctionnement folliculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 669
Diagnostic et prise en charge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 670
Chapitre 96 Causes génétiques des insuffisances ovariennes, par NADINE BINART . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 673
Anomalies liées au chromosome X. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 673
IOP syndromiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 674
IOP non syndromiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 674
Chapitre 97 Aménorrhées, par JACQUES YOUNG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 677
Conduite diagnostique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 677
Étiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 678
SOMMAIRE XXIII
Chapitre 98 Ovaires polykystiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 687

Épidémiologie et génétique, par ANNE-LAURE ROLLAND et DIDIER DEWAILLY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 687
Présentation clinique et exploration hormonale, par CLÉMENCE DELCOUR, SÉVERINE TRABADO, SYLVIE BRAILLY-TABART et JACQUES YOUNG . . . . . . . . 691
Imagerie, par PAULINE PLOUVIER, SOPHIE CATTEAU-JONARD et DIDIER DEWAILLY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 696
OPK et insulino-résistance, par CORINNE VIGOUROUX . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 697
Traitement du syndrome métabolique, par EMMANUELLE KUHN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 699
Traitement de l’infertilité, par HÉLÈNE BRY-GAUILLARD, NATHALIE MASSIN et JACQUES YOUNG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 701
Chapitre 99 Ménopause et traitement hormonal de la ménopause, par GENEVIÈVE PLU-BUREAU, LORRAINE MAITROT-MANTELET,
JUSTINE HUGON-RODIN et ANNE GOMPEL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 710
Définition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 710
Profil hormonal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 711
Conséquences cliniques de la ménopause. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 711
Différents traitements disponibles. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 713
Balance bénéfices/risques des THM. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 714
Chapitre 100 Infertilité du couple, par HÉLÈNE BRY-GAUILLARD, LUIGI MAIONE, NATHALIE MASSIN et JACQUES YOUNG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 720
Principes de l’exploration d’un couple consultant pour infertilité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 720
Intérêt de la première consultation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 720
Exploration de la femme. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 721
Mécanismes et causes de l’infertilité féminine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 722
Exploration de l’homme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 724
Mécanismes et causes des infertilités masculines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 727
Principes de la prise en charge thérapeutique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 730
Chapitre 101 Contraception hormonale chez la femme, par LISE DURANTEAU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 732
Classification et pharmacologie de la contraception hormonale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 732
Efficacité de la contraception hormonale. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 734
Effets métaboliques et sur l’hémostase de la contraception hormonale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 734
Risque vasculaire associé à la contraception hormonale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 735
Risque de cancer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 738
Tolérance gynécologique de la contraception hormonale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 739
Contraception d’urgence. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 741
Perspectives de la contraception hormonale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 741
Chapitre 102 Syndrome de Turner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 744
Syndrome de Turner chez l’enfant et l’adolescente, par CATHERINE PIENKOWSKI, AUDREY CARTAULT, FRANÇOISE LORENZINI et MAITHÉ TAUBER . . . . . . 744
Suivi des patientes à l’âge adulte, par BRUNO DONADILLE et SOPHIE CHRISTIN-MAITRE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 750
Chapitre 103 Hirsutisme, par SYLVIE SALENAVE, EMMANUELLE KUHN, CÉLINE DROUMAGUET et JACQUES YOUNG. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 756
Définition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 756
Évaluation clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 757
Exploration hormonale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 758
Traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 761
Chapitre 104 Mastopathies bénignes, par CLAIRE SÉNÉCHAL et PASCALE THIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 762
Approche clinique et paraclinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 762
Classification anatomopathologique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 763
Quelques entités fréquentes en pathologie mammaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 764
Hormono-dépendance du sein . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 765
Aspects thérapeutiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 765
Chapitre 105 Hormono-dépendance du cancer du sein, par GENEVIÈVE PLU-BUREAU et PHILIPPE TOURAINE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 767
Études physiologiques et expérimentales sur la croissance de la glande mammaire chez l’animal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 767
Action des œstrogènes et progestatifs sur les phénomènes de prolifération-différenciation-apoptose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 767
Vers une vision plus globale de l’hormono-dépendance du sein . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 768
XXIV SOMMAIRE
Modèles de carcinogenèse mammaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 769

Facteurs de risque du cancer du sein . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 769
Chapitre 106 Endocrinologie du placenta, par ANDRÉ MALASSINÉ et DANIÈLE EVAIN-BRION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 773
Trophoblaste villeux, tissu endocrine placentaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 773
Hormones polypeptidiques placentaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 774
Hormones stéroïdes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 774
Autres facteurs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 775
Pathologies endocriniennes d’origine placentaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 775
Chapitre 107 Tumeurs endocrines de l’ovaire, par NATHALIE AMBASSA, MÉLANIE LOBERT et DIDIER DEWAILLY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 777
Classification . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 777
Tumeurs féminisantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 777
Tumeurs virilisantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 779
Diagnostic différentiel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 780
Cas particulier de la grossesse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 780
Examens morphologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 781
Sécrétions hormonales ectopiques d’origine ovarienne. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 781
Chapitre 108 Grossesse et endocrinopathies (hors dysthyroïdies). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 783
Pathologie hypophysaire et grossesse, par PHILIPPE CHANSON et PHILIPPE CARON . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 783
Pathologie parathyroïdienne et grossesse, par PHILIPPE CHANSON, PETER KAMENICKÝ et AGNÈS LINGLART . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 786
Pathologie surrénalienne et grossesse, par JÉRÔME BERTHERAT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 790
HYPOPHYSE
Chapitre 109 Ontogenèse hypophysaire : implications physiopathologiques, par FRÉDÉRIC CASTINETTI, RACHEL REYNAUD,
MARIE-HÉLÈNE QUENTIEN, TEDDY FAUQUIER, ALEXANDRU SAVEANU, ANNE BARLIER, ALAIN ENJALBERT et THIERRY BRUE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 797
Formation de la poche de Rathke primordiale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 797
Prolifération cellulaire et initiation de la différenciation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 798
Différenciation des lignées antéhypophysaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 799
Chapitre 110 Physiologie de l’axe thyréotrope, par PAOLO BECK-PECCOZ et MARCO BONOMI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 803
Biochimie de la TSH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 803
Contrôle de la synthèse et de la sécrétion de TSH. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 804
Variation de l’activité biologique de la TSH. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 805
Chapitre 111 Physiologie de l’axe somatotrope, par PETER KAMENICKÝ et VIRGINIE TOLLE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 807
Biosynthèse et structure de l’hormone de croissance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 807
Sécrétion épisodique de GH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 808
Neurones hypophysiotropes impliqués dans la sécrétion de GH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 808
Régulations périphériques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 810
Chapitre 112 Régulation hypothalamo-hypophysaire des mouvements de l’eau, par DANIEL G. BICHET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 814
Structure de la neurohypophyse et anatomie fonctionnelle des cellules neurosécrétoires des noyaux supra-optiques
et paraventriculaires qui sécrètent la vasopressine et l’ocytocine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 814
Biosynthèse de la vasopressine et de l’ocytocine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 815
Osmoréception et concept de déshydratation cellulaire, tonoréception. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 816
Chapitre 113 Diagnostic de l’insuffisance antéhypophysaire, par PHILIPPE CHANSON . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 820
Épidémiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 820
Tableau clinique et biologique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 820
Chapitre 114 Déficit en hormone de croissance chez l’adulte, par PHILIPPE CHANSON . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 827
Épidémiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 827
Déficit en hormone de croissance chez l’adulte. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 827
Effets du traitement par l’hormone de croissance des adultes présentant un DGHA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 829
SOMMAIRE XXV
Chapitre 115 Insuffisance corticotrope, par MARIE-LAURE RAFFIN-SANSON et JÉRÔME BERTHERAT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 835
Étiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 835
Présentation clinique : quand évoquer une insuffisance corticotrope ?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 836
Affirmer le diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 836
Traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 838
Chapitre 116 Insuffisance thyréotrope, par ORSALIA ALEXOPOULOU et DOMINIQUE MAITER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 840
Étiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 840
Symptômes et signes cliniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 840
Diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 841
Traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 842
Chapitre 117 Acromégalie, par PHILIPPE CHANSON . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 845
Épidémiologie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 845
Pathogénie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 845
Tableau clinique et complications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 846
Diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 850
Évaluation tumorale et fonctionnelle hypophysaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 850
Pronostic et évolution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 851
Traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 851
Chapitre 118 Pathologies infiltratives et inflammatoires de l’hypophyse, par IULIA POTORAC, MARIA CRISTINA BURLACU,
ALBERT THIRY, JEAN-FRANÇOIS BONNEVILLE, LAURENT VROONEN, ADRIAN DALY et ALBERT BECKERS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 855
Définition et classification. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 855
Hypophysites primaires. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 855
Hypophysites secondaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 858
Forme particulière d’hypophysite : pseudo-tumeur inflammatoire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 860
Chapitre 119 Hyperprolactinémie, par FRÉDÉRIC CASTINETTI et THIERRY BRUE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 863
Clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 863
Intérêt des tests dynamiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 864
Traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 865
Prolactinome et grossesse. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 866
Chapitre 120 Adénomes hypophysaires non fonctionnels et adénomes gonadotropes, par PHILIPPE CHANSON,
GÉRALD RAVEROT, FRÉDÉRIC CASTINETTI, CHRISTINE CORTET-RUDELLI, FRANÇOISE GALLAND, SYLVIE SALENAVE, AU NOM DU GROUPE DE TRAVAIL
SUR LES ADÉNOMES HYPOPHYSAIRES NON FONCTIONNELS DE LA SOCIÉTÉ FRANÇAISE D’ENDOCRINOLOGIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 867
Épidémiologie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 867
Imagerie et évaluation visuelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 867
Recherche d’un déficit hormonal associé. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 868
Bilan d’évaluation de la sécrétion des gonadotrophines et de leurs sous-unités dans l’hypothèse d’un adénome gonadotrope . . . . . . . . . 868
Bilan hormonal à la recherche d’une hypersécrétion silencieuse des autres hormones hypophysaires. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 868
Pathogénie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 868
Traitement des ANF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 869
Chapitre 121 Adénomes hypophysaires thyréotropes, par HERNAN VALDES-SOCIN, ADRIAN DALY et ALBERT BECKERS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 873
Histologie et immunohistochimie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 873
Formes cliniques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 873
Diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 874
Diagnostic différentiel. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 874
Traitement et suivi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 875
Chapitre 122 Incidentalomes hypophysaires, par PHILIPPE CHANSON . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 877
Lésions hypophysaires de découverte fortuite : prévalence et problèmes cliniques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 877
Découverte fortuite d’une image kystique de la région sellaire : kyste de la poche de Rathke ou craniopharyngiome ? . . . . . . . . . . . . . . . 877
Micro-adénome de découverte fortuite . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 878
XXVI SOMMAIRE
Macro-adénomes hypophysaires de découverte fortuite : la chirurgie est-elle nécessaire ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 880

Hypertrophie physiologique de l’hypophyse chez les jeunes femmes : une découverte fortuite fréquente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 881
Chapitre 123 Physiologie de la prolactine et ses récepteurs, par NADINE BINART . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 883
Prolactine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 883
Récepteur de la prolactine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 883
Transmission du signal hormonal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 884
Physiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 884
Chapitre 124 Récepteur de l’hormone de croissance, par NADINE BINART . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 887
Structure moléculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 887
Protéine de liaison de la GH (GH-BP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 888
Activation du GH-R par la GH. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 888
Signalisation intracellulaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 888
Biodisponibilité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 889
Chapitre 125 Macro-adénomes hypophysaires corticotropes avec ou sans maladie de Cushing, par OLIVIER CHABRE,
NATHALIE STURM, ANNE-SOPHIE GAUCHEZ, PATRICE FAURE, JEAN-GUY PASSAGIA et EMMANUEL GAY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 890
Macro-adénomes corticotropes responsables d’une maladie de Cushing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 890
Macro-adénomes corticotropes silencieux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 894
Chapitre 126 Imagerie de l’hypophyse et de la tige pituitaire, par FABRICE BONNEVILLE, JULIA POTORAC, SONIA NAGI, LUABA TSHIBANDA
et JEAN-FRANÇOIS BONNEVILLE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 898
Exploration hypophysaire en IRM. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 898
Radio-anatomie de la région hypophysaire en IRM. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 899
Adénomes hypophysaires. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 901
Craniopharyngiomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 905
Kystes de la poche de Rathke. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 907
Méningiomes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 907
Gliomes chiasmatiques et hypothalamiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 908
Germinomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 908
Hypophysite lymphocytaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 909
Métastases hypophysaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 909
Hamartome du tuber cinereum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 909
Selle turcique vide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 909
Diabète insipide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 909
Hypopituitarismes non tumoraux de l’enfant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 911
Lésions intra- et suprasellaires rares. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 911
Pathologie du sinus caverneux. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 912
Chapitre 127 Diabètes insipides, par DANIEL G. BICHET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 914
Mécanisme de concentration des urines par contre-courant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 914
Défauts de concentration urinaire expérimentaux par invalidation génique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 917
Rat Brattleboro avec diabète insipide central autosomique récessif . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 918
Autres actions cellulaires de la vasopressine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 918
Comment exprimer de manière quantitative l’excrétion de l’eau ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 918
Stimulation osmotique et stimulation non osmotique de la vasopressine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 918
Caractéristiques cliniques des diabètes insipides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 918
Traitement. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 927
Chapitre 128 Craniopharyngiomes, par MIRELLA HAGE, SYLVIE SALENAVE, CÉCILE THOMAS-TEINTURIER et PHILIPPE CHANSON . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 930
Épidémiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 930
Embryologie et histologie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 930
Localisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 930
Clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 930
Imagerie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 932
SOMMAIRE XXVII
Traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 933
Pronostic à long terme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 935
Chapitre 129 Hypothalamus et régulation de l’homéostasie énergétique, par BRUNO FÈVE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 939
Structures cérébrales impliquées dans la régulation de la prise alimentaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 939
Signaux périphériques d’adiposité régulant la prise alimentaire. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 940
Hormones gastro-intestinales et nutriments régulant l’appétit. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 941
Peptides hypothalamiques impliqués dans le contrôle de la prise alimentaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 942
Chapitre 130 Principes et complications de la chirurgie hypophysaire endoscopique, par STEPHAN GAILLARD,
THOMAS GAILLARD, AGNÈS DECLERCK et BERTRAND BAUSSART . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 945
Principes de la chirurgie endoscopique hypophysaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 945
Avantages et limites de l’endoscopie dans la chirurgie hypophysaire. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 947
Indications et résultats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 947
Principaux facteurs influençant le résultat chirurgical . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 948
Complications. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 949
Chapitre 131 Insuffisance antéhypophysaire de l’enfant, par JULIANE LÉGER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 951
Insuffisance somatotrope . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 951
Insuffisance thyréotrope . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 955
Insuffisance gonadotrope . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 955
Insuffisance corticotrope. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 956
Traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 956
Chapitre 132 Exploration d’un retard statural chez l’enfant, par JEAN-CLAUDE CAREL, LAETITIA MARTINERIE, AMÉLIE POIDVIN
et JULIANE LÉGER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 958
Les grandes phases de la croissance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 958
Évaluation des courbes de poids, taille et IMC, analyse clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 958
Principales causes acquises de retard statural . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 960
Principales causes constitutionnelles de retard statural . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 960
Quand faut-il parler de petite taille « idiopathique » ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 962
Retard pubertaire simple. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 962
Chapitre 133 Traitements par l’hormone de croissance chez l’enfant, par JEAN-CLAUDE CAREL, AMÉLIE POIDVIN,
LAETITIA MARTINERIE et JULIANE LEGER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 964
Déficits en hormone de croissance chez l’enfant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 964
Surveillance des traitements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 967
Arrêt du traitement. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 967
Traitements associés. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 967
Taille et qualité de vie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 967
Tolérance des traitements. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 968
Chapitre 134 Radiothérapie et radiochirurgie hypophysaires, par FRÉDÉRIC CASTINETTI, JEAN REGIS, HENRY DUFOUR
et THIERRY BRUE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 970
Différentes modalités de radiothérapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 970
Efficacité antisécrétoire. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 970
Efficacité antitumorale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 971
Effets secondaires. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 972
Place de la radiothérapie et de la radiochirurgie dans la prise en charge des adénomes hypophysaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 972
Chapitre 135 Hyponatrémie et syndrome d’antidiurèse, par CLAIRE DOUILLARD et MARIE-CHRISTINE VANTYGHEM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 974
Prévalence de l’hyponatrémie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 974
Pronostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 974
Physiopathologie de l’hormone antidiurétique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 974
Diagnostic positif du syndrome d’antidiurèse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 976
Diagnostic différentiel d’une hyponatrémie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 977
Diagnostic étiologique d’un SIADH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 978
Traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 980
XXVIII SOMMAIRE
AUTRES PATHOLOGIES
Chapitre 136 Polyendocrinopathies auto-immunes, par RENÉ VALÉRO, AUDREY BÉGU-LE CORROLLER et BERNARD VIALETTES. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 985
Définitions et classifications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 985
Principales formes de PEA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 985
Gains conceptuels provenant de l’étude des syndromes PEA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 987
Autres polyendocrinopathies auto-immunes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 988
Chapitre 137 Manifestations endocriniennes des maladies générales, par RICHARD MARÉCHAUD et FRANÇOISE ARCHAMBEAUD . . . . . . . . . . . . . . . . . 990
Sarcoïdose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 990
Histiocytoses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 991
Vascularites . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 993
Pyoderma gangrenosum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 994
Fibroses idiopathiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 994
Syndrome des antiphospholipides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 994
Amyloses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 995
Syndrome POEMS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 995
Anomalies endocriniennes fonctionnelles non spécifiques au cours des maladies générales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 996
Chapitre 138 Tumeurs et carcinomes neuro-endocrines bronchiques et gastro-entéro-pancréatiques, par AMANDINE BERDELOU,
JULIEN HADOUX, SOPHIE LEBOULLEUX, SÉGOLÈNE HESCOT, DÉSIRÉE DÉANDREIS, CLARISSE DROMAIN, CAROLINE CARAMELLA, JEAN LUMBROSO,
MARIE TERROIR-CASSOU-MOUNAT, DOMINIQUE ELIAS, DIANE GOERE, PASCAL BURTIN, FRÉDÉRIC DESCHAMPS, THIERRY DE BAERE,
DAVID PLANCHARD, MICHEL DUCREUX, JEAN-YVES SCOAZEC et ÉRIC BAUDIN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1001
Facteurs de risque . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1001
Embryologie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1001
Diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1002
Caractérisation clinique avant traitement. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1003
Marqueurs biologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1005
Classification TNM. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1006
Caractérisation scintigraphique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1007
Syndromes de prédisposition héréditaires et autres associations tumorales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1007
Facteurs pronostiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1008
Traitement. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1009
Chapitre 139 Hypoglycémies chez l’adulte non diabétique, par PHILIPPE CHANSON . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1015
Régulation glycémique normale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1015
Symptômes de l’hypoglycémie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1016
Quelle définition pour l’hypoglycémie ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1016
Malaises d’allure hypoglycémique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1016
Hypoglycémies organiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1017
Chapitre 140 Néoplasie endocrinienne multiple de type 1, par ABDALLAH AL-SALAMEH, ALAIN CALENDER, GUILLAUME CADIOT
et PHILIPPE CHANSON. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1022
Données épidémiologiques et cliniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1022
Bases génétiques de la prédisposition à la NEM-1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1024
Enquête et dépistage génétique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1027
Aspects thérapeutiques des lésions de la NEM-1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1028
Chapitre 141 Néoplasies endocriniennes multiples de type 2, par PATRICIA NICCOLI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1031
Phénotypes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1031
Histoire naturelle des tumeurs endocrines de la NEM-2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1031
Diagnostic des atteintes phénotypiques de la NEM-2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1032
Génétique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1032
Impact de la génétique dans le diagnostic d’une NEM-2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1034
Prise en charge des formes familiales de CMT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1035
Suivi des sujets génétiquement à risque . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1036
SOMMAIRE XXIX
Chapitre 142 Maladie de von Hippel-Lindau et neurofibromatose de type 1, par STÉPHANE RICHARD et STÉPHANE PINSON . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1038
Maladie de von Hippel-Lindau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1038
Neurofibromatose de type 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1040
Chapitre 143 Conséquences endocriniennes des états critiques, par MIRJAM CHRIST-CRAIN, PHILIPP SCHÜTZ et BEAT MÜLLER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1042
Hyperglycémie chez les sujets dont le diabète était ou non connu auparavant. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1042
Axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien dans les maladies critiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1043
Hormones thyroïdiennes au cours des états critiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1044
Hormone de croissance au cours des états critiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1045
Axe hypothalamo-hypophyso-gonadique au cours des états critiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1045
Chapitre 144 Anorexie mentale, par BRUNO ESTOUR, BOGDAN GALUSCA et NATACHA GERMAIN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1047
Définition, épidémiologie et clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1047
Syndrome nutritionnel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1047
Syndrome hormonal périphérique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1048
Évolution et traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1049
Chapitre 145 Fonctions endocrines du tissu adipeux, par JEAN-PHILIPPE BASTARD, SORAYA FELLAHI, JACQUELINE CAPEAU et BRUNO FÈVE . . . . . . . . . . . . . . 1051
Leptine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1051
Adiponectine et molécules structurellement apparentées . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1053
Omentine (intélectine) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1054
Apeline. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1054
TNF-α. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1054
IL-1β, IL-1ra, IL-6 et IL-18 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1054
Inhibiteur de type 1 de l’activateur du plasminogène . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1055
Visfatine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1055
Résistine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1056
Vaspine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1056
Chémérine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1056
RBP4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1056
FGF-21 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1057
Autres adipocytokines. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1057
Chapitre 146 Surcharges en fer, par YVES DEUGNIER, ÉDOUARD BARDOU-JACQUET et FABRICE LAINÉ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1060
Surcharges héréditaires. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1060
Surcharges acquises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1064
Chapitre 147 Dopage et endocrinologie, par MARTINE DUCLOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1066
Dopage par les stéroïdes anabolisants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1066
Dopage par la GH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1068
Perspectives : dopage « génétique » par l’IGF-I intramusculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1068
Dopage par l’érythropoïétine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1069
Dopage par les glucocorticoïdes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1069
Chapitre 148 Conséquences endocriniennes à l’âge adulte du traitement d’un cancer dans l’enfance, par CÉCILE THOMAS-TEINTURIER,
SYLVIE SALENAVE et PHILIPPE CHANSON . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1071
Atteintes hypothalamo-hypophysaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1071
Croissance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1076
Pathologie thyroïdienne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1077
Hyperparathyroïdie primaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1077
Dysfonctions gonadiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1077
Diabète, obésité et syndrome métabolique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1079
Ostéoporose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1079
Chapitre 149 Perturbateurs endocriniens, par BERNARD JÉGOU, ANTOINE D. ROLLAND et ROBERT BAROUKI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1081
Quelques points d’histoire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1081
Définition des perturbateurs endocriniens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1081
Sources de contamination par les perturbateurs endocriniens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1083
XXX SOMMAIRE
Risques induits par les perturbateurs endocriniens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1083

Incertitudes et perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1086
Chapitre 150 Principaux tests hormonaux diagnostiques, par HÉLÈNE AFFRES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1088
Limites des dosages hormonaux de base . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1088
Dosages hormonaux « en série » . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1088
Tests dynamiques de stimulation et de freinage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1089
Difficultés d’interprétation des tests hormonaux. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1095
Conclusion. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1095
Liste des principales abréviations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1097

Index . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1103
Avant-propos
Il y a un peu plus de 10 ans… la première édition du Traité d’endocrinologie faisait son apparition dans le paysage éditorial médical francophone.
Un livre… ? En papier… ? Quelle idée… ! Que n’a-t-on entendu, à l’époque, sur la mort des livres médicaux imprimés, sur le fait que l’information
médicale et scientifique serait bientôt exclusivement sur internet, que d’écrire en français n’avait plus d’intérêt… et donc sur le caractère bien démodé
de notre démarche… !
Pourtant, le Traité d’endocrinologie a eu un beau succès, nous obligeant à refaire trois tirages de la première édition… avec un intérêt persistant des
lecteurs s’inquiétant de sa non-disponibilité, nous interrogeant sur la prochaine édition…
Ce sont donc les lecteurs et les éditions Lavoisier qui nous ont convaincus de nous lancer dans cette seconde édition… et de refaire une version impri-
mée de ce Traité, plus utile et plus « fiable », selon beaucoup de lecteurs, pour chercher (ou retrouver) une information… que ne peut l’être, paradoxa-
lement, la « jungle » d’internet !
Il était temps ! En effet, même si une bonne partie du contenu de beaucoup de chapitres n’a guère variée, témoignant de la pérennité de l’Endocrino-
logie clinique et des grandes découvertes scientifiques qui l’ont construite… en 10 ans, de nouveaux mécanismes ont vu le jour, de nouvelles prises en
charge se sont structurées, certaines modes se sont éteintes…, témoignant de la vitalité de notre spécialité.
Il faut ici remercier les auteurs, parmi les meilleurs dans leur domaine, qui malgré des emplois du temps surchargés, et au moment où il est tellement
plus « rentable » d’écrire en anglais, ont accepté de réviser et d’actualiser leur chapitre et aux nouveaux auteurs de contribuer à la construction de cette
nouvelle édition francophone. Il faut aussi remercier les éditions Lavoisier qui ont repris le flambeau des éditions médicales de Flammarion et nous ont
fait confiance pour cette seconde édition et tout particulièrement Béatrice Brottier pour l’exceptionnel travail éditorial qu’elle a assuré.
Gageons que cette seconde édition aura tout autant de succès que la première !
Bonne lecture.
PhilippeCHANSON et Jacques YOUNG

ASPECTS GÉNÉRAUX
BIOSYNTHÈSE ET SÉCRÉTION 1
DES HORMONES
POLYPEPTIDIQUES
Marie-Laure Raffin-Sanson,
Éric Clauser et Xavier Bertagna
La synthèse des hormones peptidiques et des neuropeptides emprunte mer. D’autres séquences constituent des éléments de réponse, assurant
un processus commun, partagé du reste avec les autres protéines sécré- l’induction ou la suppression de la transcription sous l’effet de signaux
tées. Nous décrirons ici les différentes étapes de cette synthèse en les illus- extérieurs. Ils sont la cible de « quatrièmes messagers » comme les fac-
trant à l’aide d’un exemple : celui de l’ACTH ou corticotrophine. teurs de transcription JUN, FOS, STAT, CREB, ou bien ils lient les
Les étapes de ce processus comprennent : récepteurs des stéroïdes ou des hormones thyroïdiennes. Dans le promo-
– la transcription du gène en ARN prémessager et sa transformation teur de la POMC, des séquences de ce type permettent la régulation par
en ARN messager (ARNm) mature ; la CRH (corticotropin-releasing hormone) ou les glucocorticoïdes [3].
– la traduction de l’ARNm en polypeptide ;
– la maturation de ce polypeptide (processing) parallèlement à son
cheminement dans les organites de la cellule endocrine ; Transcription
– l’exocytose permettant la sécrétion de l’hormone.
L’ARN est synthétisé à partir de la matrice d’ADN par l’ARN polymérase
de type 2, lors d’un processus appelé transcription [2]. Cette enzyme se lie à
Gènes des hormones peptidiques des séquences particulières du promoteur, en association à des facteurs de
transcription dits généraux. Le premier de ces facteurs est la TBP (TATA-
Les gènes codant les hormones sont, comme la plupart des autres binding protein), qui reconnaît d’abord la « boîte TATA ». Cette liaison
gènes, constitués de parties codant l’ARN, les exons, séparés par des permet un changement de conformation et l’association d’une vingtaine
séquences non codantes, les introns. Certains ont pu évoluer par duplica- d’autres protéines parmi lesquelles les TAF (TBP-associated factors), puis
tion et/ou réarrangement de gènes ancestraux. l’ARN polymérase qui peut alors débuter la transcription. La polymérase
Pour la plupart des hormones peptidiques, le gène code en fait un pré- assure la séparation des deux brins de l’hélice : une seule des deux matrices
curseur de plus haut poids moléculaire que l’hormone, contenant la exposées sera transcrite par appariement de bases avec des monomères de
séquence biologiquement active au milieu d’autres séquences dépourvues ribonucléosides triphosphates. L’enzyme progresse le long de l’ADN de 5’
d’activité biologique ou possédant des propriétés totalement différentes. en 3’, la vitesse d’élongation étant de 30 nucléotides par seconde. La double
Le gène de la pro-opiomélanocortine (POMC), précurseur de l’ACTH, hélice ADN-ADN se referme immédiatement en arrière de la polymérase.
est présenté ici à titre d’exemple. Situé sur le chromosome 2p23, il com- Lorsque cette dernière arrive au signal de terminaison, la chaîne d’ARN et
prend 7 665 paires de bases (pb) et comporte trois exons. L’exon 1, de la polymérase sont libérées. La chaîne d’ARN correspond à un transcrit pri-
87 pb, ne contient que des séquences non traduites. L’exon 2, de 152 pb, mitif qui va subir une maturation pour devenir un ARNm mature.
code le peptide signal et les premiers acides aminés (AA) du peptide N- La maturation commence par la fixation d’une « cape », composée d’une
terminal (NT). L’exon 3 (833 pb) contient l’essentiel de la séquence guanine méthylée à l’extrémité 5’, et l’addition d’une queue d’environ
codante, c’est-à-dire la partie C-terminale du NT, le peptide de jonction 200 résidus adényliques (poly-A) à l’extrémité 3’. Ces modifications
(JP), l’ACTH et la β-LPH (Figure 1-1). semblent essentielles pour la stabilisation du messager, le transfert vers le
Les séquences situées en amont du point de départ de la transcription cytoplasme et la synthèse protéique. Après la fixation de la « cape » et la
constituent la région promotrice du gène. Dans cette région, des motifs polyadénylation débute l’épissage, c’est-à-dire l’ensemble des réactions qui
particuliers de l’ADN sont reconnus par des protéines régulatrices permettent l’excision des introns, rassemblant les exons en une séquence
contrôlant le niveau d’expression du gène. Le promoteur comprend le continue. L’épissage nécessite des séquences nucléotidiques spécifiques
plus souvent une séquence riche en adénine et en thymine, appelée autour des sites de coupure mais aussi plus loin dans les introns. La coupure
« boîte TATA », située environ 25 bases en amont du point de départ de et la mise en continuité des introns sont réalisées grâce à l’action d’un « spli-
la transcription. Une autre séquence importante du promoteur est la céosome » composé de protéines et de cinq types de petits ARN, les snRNA
« boîte CAAT » située plus en amont (–60 à 110 bases). Ces éléments (small nuclear RNA). Deux types de splicéosomes coexistent, l’un majeur
constituant le promoteur minimal assurent le niveau de transcription pour la presque totalité des introns, l’autre mineur, concernant moins de
basal. Dans certains gènes, ils sont remplacés par une région riche en 0,5 % des introns [26], dans lesquels des mutations ont été récemment
guanines et cytosines qui a la même fonction. D’autres séquences situées mises en cause dans différents syndromes polymalformatifs et dans un cas
plus à distance sont responsables de l’expression tissu-spécifique. Ces particulier de nanisme comme nous le verrons dans le dernier paragraphe de
séquences sont reconnues par des facteurs de transcription qui amplifient ce chapitre [4]. Plusieurs types de messagers combinant des exons différents
l’expression du gène dans les cellules produisant l’hormone ou, plus rare- peuvent éventuellement être créés à partir d’un seul prémessager. On parle
ment, l’inhibent au contraire dans les tissus où elle ne doit pas s’expri- alors d’épissage alternatif, lequel est soumis à régulation. Des ARNm diffé-
4 ASPECTS GÉNÉRAUX
Figure 1-1 Structure du gène de la pro-opiomélanocortine (POMC) et de ses produits. AA : acides aminés ; β-End : β-endorphine.
rents peuvent ainsi être créés à partir d’un même prémessager, en fonction L’ARNm mature sort du noyau vers le cytoplasme à travers les pores
des conditions métaboliques de la cellule ou selon les tissus. L’épissage du de l’enveloppe nucléaire. Ce processus nécessite l’action de protéines ser-
récepteur de l’insuline est une bonne illustration de ce type de régulation vant soit d’adaptateurs, soit de récepteurs. Certains ARNm sont immé-
[25]. L’ARNm de ce récepteur existe sous deux formes : la forme A, diatement reconnus par des ribosomes et leur traduction débute.
dépourvue de l’exon 11, et la forme B, incluant l’exon 11. La protéine résul- D’autres sont stockés dans le cytoplasme sous une forme non accessible
tant de la traduction de l’isoforme A (IR-A) possède une plus grande affinité à la machinerie de traduction. D’autres encore sont transportés le long
pour l’insuline tandis que l’IR-B est considérée comme ayant une meilleure du cytosquelette vers une localisation particulière dans la cellule [19].
efficacité de transmission du signal. Ces deux récepteurs activent des voies La durée de vie des ARNm participe à la régulation du niveau d’expres-
de signalisation intracellulaires différentes. L’IR-B prédomine dans les tissus sion d’un gène. Cette demi-vie est sujette à régulation. Elle dépend de l’effi-
sensibles à l’insuline (muscle, foie et tissu adipeux), tandis que l’IR-A est cacité avec laquelle la machinerie de dégradation est recrutée pour un ARN
davantage exprimée dans les autres tissus. Dans les muscles, le rapport entre donné. Habituellement, la dégradation débute par la destruction de la queue
les deux isoformes varie en fonction du type des fibres musculaires, de l’âge poly-A et l’ablation de la cape, suivies de la dégradation du corps du messa-
et de l’indice de masse corporelle [18, 25]. Nous verrons à la fin de ce cha- ger par des exonucléases. Il existe de plus une dégradation par des endo-
pitre que des maladies génétiques interférant avec les protéines et les ARN nucléases au niveau de séquences spécifiques reconnues par des micro-ARN
du système d’épissage peuvent aussi modifier le rapport IR-A/IR-B, entraî- (miARN). Ces petits ARN sont produits dans le noyau par la polymérase de
nant ainsi une résistance à l’insuline et un diabète. type 2 sous forme de courtes séquences possédant une structure secondaire
Plus directement, des mutations des sites de coupure flanquant les exons en épingle à cheveux, les pré-micro-ARN. Après leur sortie du noyau, ces
ou d’autres séquences introniques nécessaires à l’épissage aboutissent à des pré-micro-ARN sont clivés par un complexe protéique (Dicer) qui les trans-
rétentions d’introns ou à des excisions indues d’exons. Dans tous les cas, forme en séquences miARN double brin de 21 à 27 nucléotides. L’un des
l’ARN anormal ne peut donner naissance à la protéine fonctionnelle. Il est brins du miARN s’apparie avec une séquence complémentaire d’un ARNm,
soit détruit par un système de contrôle interne à la cellule ou nonsense interférant ainsi avec sa traduction ou induisant le clivage de la région cible
mediated RNA decay [15], soit traduit en une protéine tronquée ou anormale. (zone ARN double brin) par le complexe protéique RISC (RNA-induced
BIOSYNTHÈSE ET SÉCRÉTION DES HORMONES POLYPEPTIDIQUES 5
silencing complex) [19]. Ce mécanisme de régulation physiologique est utilisé synthèse peptidique ont lieu dans le cytoplasme. Chacun de ces peptides
par les biologistes moléculaires qui, pour freiner l’expression d’un gène sera par la suite orienté vers le compartiment cellulaire où sa fonction
d’intérêt, introduisent dans des cellules en culture des miARN complémen- pourra s’exprimer (noyau, cytoplasme, mitochondrie ou autre organite…)
taires de la séquence d’ARNm dont ils souhaitent inhiber la traduction. et ce, grâce à des séquences spécifiques d’AA qui permettent l’interaction
avec des protéines assurant le transport ou le maintien dans un comparti-
ment donné. Ce mécanisme est appelé tri ou adressage [21]. Seule une
Traduction petite fraction des peptides synthétisés par la cellule, parmi lesquels les pep-
tides à activité hormonale, est destinée à l’exportation.
La synthèse protéique à partir de l’ARNm mature est appelée traduc-
tion. Elle fait intervenir :
– des ARN de transfert (ARNt) qui sont des ARN cytoplasmiques Les hormones en cours de synthèse
servant d’intermédiaires pour traduire les séquences nucléotidiques en sont transférées dans les citernes
séquences d’AA ;
– les ribosomes, complexes de grande taille composés de molécules du réticulum endoplasmique
d’ARN et de protéines, qui catalysent l’ensemble des étapes de la syn-
thèse protéique décrites plus loin. La première étape du tri des hormones peptidiques est leur orientation
Chaque AA se fixe de façon covalente à l’extrémité d’un ARNt spéci- vers les citernes du réticulum endoplasmique granuleux (REG) au cours
fique. La spécificité du couplage est l’œuvre des aminoacyl-ARNt syn- de leur synthèse [5]. Les peptides destinés à être sécrétés ou intégrés dans
thétases, enzymes qui possèdent deux sites de reconnaissance, l’un pour les membranes débutent par une séquence N-terminale basique et
l’AA et l’autre pour l’ARNt correspondant. L’ARNt possède un triplet hydrophobe, appelée peptide signal, de 26 AA dans le cas de la POMC.
nucléotidique appelé anticodon, complémentaire d’un triplet nucléoti- Peu après la synthèse du peptide signal, alors que la chaîne protéique,
dique de l’ARNm ou codon. Ainsi le complexe AA-ARNt peut-il se posi- longue de 70 AA environ, émerge du ribosome, un complexe constitué
tionner sur un codon donné et un seul. À chaque AA correspond un ou de six protéines différentes et d’une molécule d’ARN, la SRP (signal reco-
plusieurs codons sur l’ARNm. En effet, l’ARN est constitué d’un enchaî- gnition particle), se lie au peptide signal, ce qui a pour effet d’arrêter la
nement de quatre types de nucléotides ; il existe donc 64 combinaisons traduction jusqu’à ce que l’ensemble peptide signal-SRP s’attache au
de triplets possibles donc 64 codons. Trois d’entre eux ne codent pas des récepteur de la SRP à la face externe du REG. La synthèse protéique
AA mais sont des signaux d’arrêt de la traduction. On les appelle codons reprend alors, associée à la membrane du REG. La SRP est recyclée et la
stop. Les 61 triplets restants codent l’un des 20 AA constituant les proté- chaîne peptidique est transloquée au fur et à mesure de sa synthèse dans
ines. Cet excès de codons est appelé dégénérescence du code génétique. la citerne du REG. Il s’agit d’un mécanisme actif nécessitant l’ouverture
Le processus d’initiation de la synthèse protéique, comporte de nom- d’un pore membranaire au niveau d’une protéine de translocation et la
breuses étapes catalysées par des protéines appelées facteurs d’initiation. Le liaison du peptide signal à l’appareil de translocation (Figure 1-2). Le
facteur d’initiation eucaryote 2 (eIF-2) est particulièrement important. peptide signal est ensuite éliminé par une signal peptidase, située sur la
Dans certaines cellules, il contrôle le taux global de synthèse protéique. La face luminale de la membrane du REG, et rapidement dégradé, tandis
grande sous-unité ribosomique se fixe à l’ARNm uniquement lorsque la que le reste de la chaîne protéique est libéré dans la lumière du REG. Ses
petite sous-unité, chargée de facteurs d’initiation, a trouvé le codon de travaux sur ce sujet ont valu à Günter Blobel le prix Nobel.
départ. Ce codon de départ est le premier codon AUG après la « cape » en Au cours de leur synthèse dans le RE, les protéines adoptent une
5’ de l’ARNm. Le premier ARNt mis en jeu est particulier, c’est un ARNt conformation stable. De nombreuses protéines présentes dans les citernes
initiateur qui fournit toujours une méthionine pour commencer la chaîne du RE sont en transit vers d’autres destinations. Certaines, cependant,
protéique (extrémité N-terminale). Cette méthionine est souvent éliminée résident normalement dans le RE à des concentrations élevées. Ces proté-
peu de temps après son incorporation par une aminopeptidase spécifique. ines résidentes du RE contiennent un signal de rétention dans le RE à
La suite, appelée élongation, correspond à la répétition de cycles de trois leur extrémité C-terminale [7, 21]. Certaines de ces protéines dites
étapes jusqu’à l’apparition de l’un des trois codons stop (UAG, UAA, « chaperonnes » se lient aux protéines en cours de synthèse et leur per-
UGA). La première étape correspond à la fixation au ribosome d’une nou- mettent de se replier et de s’assembler correctement, par une série de
velle molécule d’aminoacyl-ARNt chargée d’un AA. Au cours de la deu- cycles liaison/dissociation. De plus, comme toutes bonnes chaperonnes,
xième, la chaîne polypeptidique déjà formée est liée de façon covalente à elles évitent des interactions jugées inutiles ou néfastes avec d’autres pro-
l’AA fixé à l’ARNt amené lors de la première étape. La troisième étape cor- téines, prévenant ainsi l’agrégation ou les associations incorrectes entre
respond à la translation du ribosome sur une distance de trois nucléotides des protéines dans l’environnement très concentré du RE. D’autres pro-
sur le long de l’ARNm, expulsant une ancienne molécule d’ARNt et laissant téines résidentes ont une activité enzymatique comme la disulfure isomé-
la place pour l’arrivée d’une nouvelle molécule d’aminoacyl-ARNt. Lorsque rase qui catalyse la formation de ponts disulfures entre les groupements SH
le ribosome atteint un codon stop, des facteurs de terminaison sont recrutés des cystéines. Deux ponts disulfures sont ainsi créés dans la partie N-ter-
et permettent la fixation d’une molécule d’eau à la chaîne polypeptidique à minale de la POMC.
la place d’un nouvel AA. L’addition covalente de glucides aux protéines est aussi l’une des fonc-
Ces réactions consomment plus d’énergie que n’importe quel autre tions du RE. La plupart des hormones sont ainsi glycosylées. Ce proces-
processus de biosynthèse. Le ribosome avance sur l’ARNm dans le sens sus fait intervenir le transfert en bloc d’un oligosaccharide unique
5’ → 3’. Les extrémités 5’ et 3’ ne sont pas traduites. Elles jouent un rôle composé de 14 résidus glucidiques (N-acétyl glucosamine, mannose,
dans la stabilité de l’ARN messager. L’ARNm est habituellement lu par glucose, etc.) sur un groupement NH2 libre d’une asparagine de la chaîne
plusieurs ribosomes en même temps, créant un polyribosome. peptidique. Cet oligosaccharide est dit N-lié. L’oligosaccharide précur-
seur est exposé sur la face luminale de la membrane, lié à une molécule
lipidique particulière, le dolichol. Le transfert est catalysé par une enzyme
Trafic intracellulaire membranaire lors de la translocation de la chaîne peptidique à travers la
membrane du RE. La diversité des oligosaccharides N-liés résulte de
et maturation modifications apportées secondairement à la structure initiale dans les
citernes du RE, puis dans l’appareil de Golgi. La N-glycosylation, avec ses
Une cellule eucaryote synthétise environ 5 000 peptides différents à différentes étapes d’addition puis d’élagage de sucres, détermine pour une
partir d’un pool commun de polyribosomes. Les premières étapes de la part les cycles d’association/dissociation des chaperonnes. Celles-ci lient
3’
ARNm
La liaison de la SRP
au peptide La traduction reprend
signal provoque et la chaîne peptidique
l’arrêt de la traduction est transloquée dans le RE
SRP 5’
Récepteur PS
de la SRP
Signal
Le ribosome peptidase
lié à la SRP se fixe
à la membrane du RE
RÉTICULUM
ENDOPLASMIQUE La signal peptidase libère
le peptide nouvellement
synthétisé dans la lumière du RE
Figure 1-2 Mécanisme de l’entrée des peptides à activité hormonale dans les citernes du réticulum endoplasmique (RE). PS : Peptide signal ; SRP : signal
recognition particle.
plus facilement une protéine sur lesquels sont branchés certains résidus vésicules de transport qui bourgeonnent du compartiment donneur et
glucidiques, et se dissocient donc lorsque ces sucres sont élagués. Ces fusionnent avec le compartiment receveur. L’appareil de Golgi consiste
étapes sont nécessaires pour atteindre la conformation correcte de la pro- en une série ordonnée de compartiments. Les vésicules bourgeonnant à
téine. Ainsi, lorsque la N-glycosylation ne se fait pas (par mutation du partir du RE vont fusionner avec la partie la plus interne de l’appareil de
site de N-glycosylation de la protéine, par exemple), les protéines mal Golgi, appelée compartiment cis, avant de passer dans le compartiment
repliées s’agrègent et ne peuvent poursuivre leur progression vers l’appa- médian, puis le trans-Golgi. La lumière de ce compartiment trans est en
reil de Golgi. Ainsi la mutation de l’arginine 337 du récepteur V2 de la continuité avec le réseau trans-golgien où les protéines sont triées, isolées
vasopressine ne permet-elle pas les interactions normales entre cette pro- dans différentes vésicules de transport et expédiées vers leur destination
téine et les chaperonnes. Pour cette raison, le récepteur ne peut se replier finale (Figure 1-3) [17].
correctement ni, par conséquent, atteindre la surface de la cellule rénale, Dans l’appareil de Golgi, les hormones polypeptidiques subissent une série
ce qui conduit à un diabète insipide néphrogénique. ordonnée de modifications covalentes, chaque saccule contenant son propre
En effet, le RE est le siège de mécanismes empêchant la progression lot d’enzymes modificatrices. L’une des principales fonctions du Golgi
des protéines incorrectement assemblées vers le compartiment suivant. est de poursuivre la glycosylation des peptides. Les oligosaccharides N-liés
Des mécanismes de tri distinguent les caractéristiques stériques des sque- dans le RE sont modifiés par élagage et addition de sucres supplémen-
lettes protéiques nouvellement synthétisés et sont capables de recon- taires, tandis que des groupements glucidiques sont ajoutés sur des rési-
naître les structures aberrantes résultant d’un repliement anormal [27]. dus OH de sérines ou thréonines (O-glycosylation). Chaque étape de
Ces protéines défectueuses sont dégradées sur place ou reviennent vers le transformation se produit dans un ordre déterminé, les enzymes cataly-
cytoplasme pour y être hydrolysées. La sortie du RE peut donc être sant les étapes précoces étant localisées dans les saccules cis-golgiens,
considérée comme une sorte de « contrôle de qualité ». En cas d’accumu- tandis que les enzymes agissant tardivement sont contenues dans les sac-
lation dans le RE de protéines aberrantes, différentes réponses cellulaires cules de la face trans. Dans tous les cas, les réactions sont catalysées par
sont mises en jeu : stimulation de la synthèse de chaperonnes, diminu- des glycosyl transférases qui fixent sur la chaîne peptidique un seul résidu
tion non spécifique de la synthèse protéique dans la cellule, stimulation glucidique à la fois. L’extrémité N-terminale de la POMC est ainsi N-
de la dégradation des protéines défectueuses et, si l’excès de protéines glycosylée sur l’asparagine 65 et O-glycosylée sur la thréonine 45.
anormales se prolonge, apoptose [5, 8]. Dans l’appareil de Golgi prennent place d’autres modifications cova-
Les hormones, parce qu’elles ne possèdent pas de signal de rétention lentes : phosphorylation, acétylation, addition de sulfates ou de chaînes
dans le RE, vont poursuivre leur route vers l’appareil de Golgi, à condi- d’acides gras (acylation), coupures protéolytiques dans certains cas.
tion toutefois qu’elles aient acquis la conformation correcte (voir
Figure 1-3). Le réseau trans-golgien
est un carrefour
Les hormones peptidiques
Toutes les protéines traversant l’appareil de Golgi, exceptées celles qui
sont à nouveau modifiées y sont retenues en permanence, sont triées dans le réseau trans-golgien
dans l’appareil de Golgi (TGN ou trans-Golgi network) en fonction de leur destination finale :
lysosomes, voie constitutive ou voie réglée de sécrétion.
Les étapes suivantes du transport, c’est-à-dire le transfert du RE vers À ce carrefour convergent aussi les vésicules issues de la voie d’endo-
l’appareil de Golgi, puis vers la membrane plasmique, font intervenir des cytose (voir Figure 1-3) [7, 9] :
Voie réglée
Réticulum Appareil de Golgi Réseau
endoplasmique Cis Médian Trans trans- Stockage Membrane
golgien Protéolyse plasmique
Sécrétion
Cytoplasme Plusieurs étapes réglée
Synthèse Clivage du peptide signal successives Tri
protéique Repliement de glycosylation, Protéolyse
Glycosylation acétylation, etc.
Noyau
Synthèse
des ARN
messagers
Endosomes
Figure 1-3 Compartiments fonctionnels de la cellule impliqués dans la synthèse et la sécrétion des peptides à activité hormonale.
– les protéines destinées aux lysosomes sont empaquetées dans des capacité de s’agréger à l’occasion de la baisse du pH et de l’augmentation
vésicules recouvertes de clathrine. Elles sont sélectivement extraites de la concentration en calcium est nécessaire à l’entrée des protéines dans
grâce à un signal de reconnaissance constitué par un groupement man- la voie de sécrétion. À la formation de ces agrégats participent aussi des
nose 6-phosphate, reconnu par un récepteur spécifique ; granines, comme les chromogranines A et B et, dans certains cas, la car-
– la voie constitutive est définie par l’exportation directe de peptides boxypeptidase E. Les motifs constituant des signaux de tri vers la voie de
excrétés au rythme de leur synthèse, telle par exemple l’albumine dans sécrétion sont incomplètement connus [3, 7]. Une structure en boucle
la cellule hépatique ; stabilisée par un pont disulfure est un signal retrouvé dans plusieurs pep-
– la voie soumise à régulation est représentée par des grosses vésicules tides destinés à la voie réglée. Le rôle d’une telle structure, localisée dans
recouvertes de clathrine, qui perdent ensuite leur enveloppe pour deve- la région N-terminale, a été bien démontré pour la POMC [10]. Des
nir des grains de sécrétion. Leur exocytose est déclenchée par des hélices alpha au sein de la séquence du glucagon et du GLP1 servent de
signaux extracellulaires reçus par des récepteurs situés sur la membrane signal pour orienter le proglucagon vers la voie réglée de sécrétion [12].
plasmique. Ces vésicules sont caractéristiques des cellules endocrines et Lorsque des vésicules immatures ont bourgeonné à partir du TGN,
des neurones, et elles permettent à ces cellules de stocker des substances l’enveloppe de clathrine est éliminée, et leur contenu devient fortement
qui ne seront sécrétées que sur commande. C’est cette voie que vont condensé, sans doute à l’occasion d’une acidification de la lumière de la
emprunter les hormones peptidiques. vésicule. Une fois chargée, la vésicule doit rejoindre son site de sécrétion,
par diffusion ou en se propulsant le long de microtubules vers la surface
appropriée, en cas de cellule polarisée.
Les hormones peptidiques empruntent C’est au cours de ces étapes (TGN et granules de sécrétion) qu’a lieu,
la voie réglée de sécrétion pour la majorité des hormones peptidiques, leur maturation protéoly-
tique. En effet, beaucoup d’entre elles sont synthétisées sous forme de
La conception classique admet que la voie constitutive est empruntée précurseurs de grande taille à partir desquels une ou plusieurs molécules
par défaut par les molécules qui n’ont pas été spécifiquement adressées actives doivent être libérées par clivage. C’est le cas en particulier pour la
vers les lysosomes ou la voie réglée de sécrétion. Un autre modèle a été POMC qui contient dans sa structure primaire l’ACTH, la β-endor-
plus récemment proposé, selon lequel les protéines destinées à la voie phine, l’α-MSH, la LPH, etc. (voir Figure 1-1). Les enzymes respon-
constitutive pourraient se retrouver dans des vésicules de sécrétion sables de la protéolyse des précurseurs hormonaux sont des
immatures pour en être par la suite extraites activement, tandis que les endoprotéases de la famille des subtilisines, clivant les chaînes pepti-
protéines à sécrétion réglée y demeureraient [21]. diques à des sites marqués par un ou plusieurs AA basiques. Sept conver-
Dans les deux modèles, qui ne s’excluent d’ailleurs pas, les protéines tases de ce type sont connues : PCSK1, PCSK2, furine (PCSK3),
destinées aux vésicules de sécrétion possèdent des signaux nécessaires PCSK4, PCSK5, PCSK6 (PACE 4), PCSK7 (Figure 1-4). Deux autres
pour être extraites de la phase soluble du TGN, par liaison à des récep- subtilases apparentées ont été plus récemment décrites, SK1 et NARC1
teurs membranaires ou par agrégation sélective, ou les deux à la fois. La (PCSK9). Pour ces deux dernières, les sites de clivage ne contiennent pas
D H S
PC2
D H S
PC1
D H S
PC4
D H S
Furine
D H S
PC5A
D H S
PC5B
D H S
PACE 4
D H S
PC7
Peptide signal Hélice amphiphatique Segment Pro
Domaine catalytique Domaine trans-membranaire
Figure 1-4 Famille des prohormones convertases. D : acide aspartique ; H : histidine ; S : sérine.
d’AA basiques [11]. Certaines de ces enzymes, comme PCSK3 (furine),

PCSK5, PCSK6 et PCSK7, ont une distribution tissulaire large, voire
ubiquitaire. Au sein de la cellule, elles sont localisées dans le RE ou
l’appareil de Golgi. Elles clivent surtout les précurseurs des protéines
dont la sécrétion est constitutive, comme des protéines virales. PCSK1 et
PCSK2 ont une expression essentiellement limitée aux cellules endo- PC1 PC1 PC1 PC1
crines et aux neurones. Elles sont responsables de l’activation protéoly-
tique de la majorité des précurseurs hormonaux. Elles ne sont actives
POMC
qu’à des concentrations calciques et dans des conditions de pH rencon-
trées dans le TGN ou la voie réglée de sécrétion où elles résident. Ces Pro-ACTH β-LPH
convertases subissent elles-mêmes une activation protéolytique et,
comme les autres protéines de la cellule, des motifs particuliers d’AA
déterminent leur localisation subcellulaire [24]. N-Terminal JP ACTH γ-LPH β-End
Ces endopeptidases clivent les chaînes peptidiques à des sites spéci- a
fiques, habituellement marqués par un ou deux AA basiques (Arg-Arg, PC1 PC1 PC1 PC1
Lys-Arg, plus rarement Lys-Lys). Tous les doublets d’AA basiques ne
sont cependant pas clivés. Le motif général est de type (K/R) – (X) n –
K/R, où K est la lysine, R l’arginine, X un AA quelconque, et n 0, 2, 4 ou POMC
6. Selon les enzymes, certains AA situés plus à distance peuvent être
importants dans la spécificité de clivage [24]. PC2 PC2 PC2 PC2 PC2 PC2
Les sites reconnus diffèrent donc selon les enzymes. Ainsi, alors que
PCSK1 n’effectue qu’un nombre limité de coupures parmi les sites de
clivage potentiels, PCSK2, dont la spécificité est plus large, produit habi-
tuellement des fragments plus courts. N-Terminal JP ACTH γ-LPH β-End
Selon le type de cellule neuro-endocrine, l’une ou l’autre de ces
enzymes est présente, parfois les deux. C’est donc l’équipement enzy-
matique d’une cellule endocrine qui détermine la nature des frag- γ-MSH α-MSH CLIP β-MSH β-End 1-27
ments produits à partir d’un précurseur donné. Pour ce qui est de la b
POMC, le précurseur synthétisé dans les cellules corticotropes de
l’antéhypophyse subira l’action de PCSK1 uniquement. Cinq pep- Figure 1-5 Coupure de la POMC. a) Par l’enzyme PCSK1 dans les cellules
tides sont produits, parmi lesquels l’ACTH, principal stimulant de la corticotropes de l’antéhypophyse. b) Par PCSK1 et PCSK2 dans l’hypotha-
stéroïdogenèse surrénalienne (Figure 1-5a). Dans l’hypothalamus, en lamus.
GRPP Glucagon SP1 MPGF Exocytose

L’hormone mature se trouve empaquetée dans des granules de sécré-
Cellules α pancréatiques
PC2 tion situés sous la membrane plasmique. Le signal déclenchant l’exo-
Proglucagon cytose est souvent un messager chimique, se fixant à un récepteur
membranaire. L’activation de ce récepteur crée des signaux intra-
cellulaires incluant souvent une augmentation de la concentration de
PC1 calcium dans le cytoplasme. La vésicule fusionne alors avec la
membrane plasmique, et son contenu est libéré dans l’espace extracel-
Glicentine GLP1 SP2 GLP2
lulaire. Les composants de la vésicule sont par la suite recyclés par
endocytose et renvoyés vers le réseau trans-golgien où ils sont réutilisés.
Cellules L intestinales Un tel recyclage maintient une surface membranaire constante et une
GRPP Oxyntomoduline distribution équilibrée des constituants entre les différents comparti-
ments cellulaires [3].
Figure 1-6 Clivage alternatif du proglucagon en fonction des tissus.
Mécanismes moléculaires
du bourgeonnement
et de la fusion des vésicules
revanche, par l’action conjuguée de PCSK1 et PCSK2, toutes deux
présentes dans ces neurones, des fragments plus courts sont sécrétés, de transport [3]
parmi lesquels l’α-MSH impliquée dans la régulation de l’homéosta-
sie énergétique (Figure 1-5b) [20]. En fonction des cellules et de leur Les membranes biologiques sont constituées de lipides (30 à 50 %
équipement en convertases, un même précurseur peut ainsi avoir une en moyenne) et de protéines (70 à 50 %). Les lipides constituent la
destinée différente et participer à des fonctions variées. Le cas du pro- structure de base des membranes qui, du fait de leur structure amphi-
glucagon est, lui aussi, très démonstratif : dans les cellules α pancréa- phile, s’organise spontanément en double couche. Les protéines
tiques, le proglucagon est clivé par PCSK2 et donne naissance au membranaires sont soit intégrées dans la bicouche lipidique, soit
glucagon (hormone hyperglycémiante). Dans les cellules intestinales, associées à l’une des deux faces. Les lipides et les protéines sont
le proglucagon rencontre PCSK1 et est clivé en différents fragments, mobiles latéralement selon le modèle de mosaïque fluide proposé par
parmi lesquels le GLP1, une incrétine qui facilite la sécrétion d’insu- Singer et Nicholson.
line (hormone hypoglycémiante) (Figure 1-6). Pour la pro-insuline, Le transfert des molécules du RE au Golgi, entre les différentes
les choses sont plus simples : la cellule β contient PCSK1 et PCSK2, citernes du Golgi, puis vers la membrane, se fait au moyen de vésicules
dont l’action successive permet de séparer l’insuline et le peptide C qui bourgeonnent à partir du compartiment donneur et vont fusion-
(Figure 1-7). ner avec l’organite receveur (Figure 1-8). Ce sont des protéines cyto-
soliques qui permettent successivement le tri des protéines destinées à
Les peptides résultant du clivage par les convertases subissent ensuite
être transportées par la vésicule, l’assemblage d’un manteau fournis-
l’action de la carboxypeptidase E qui retire, après l’hydrolyse de la liaison
sant les contraintes physiques nécessaires au bourgeonnement et à la
peptidique, les AA basiques ayant servi de site de reconnaissance. En
fission, le transport, la reconnaissance de la vésicule avec le comparti-
fonction des cas, d’autres transformations peuvent se produire : acétyla-
ment cible et, enfin, la fusion. Les protéines permettant le bourgeon-
tion aminoterminale et/ou amidation carboxyterminale. nement sont soit la clathrine, soit des protéines COP (coatomer
protein), dont des sous-unités s’associent à la surface de la membrane
donneuse en la déformant, à la manière d’une capside virale. Cette
réaction nécessite la présence de GTP (guanosine triphosphate) asso-
cié à une protéine ARF, possédant une activité GTPasique. Toutes ces
protéines cytosoliques sont recrutées par des phospholipides membra-
Pro-insuline
naires (phospho-inositides, acide phosphatidique, etc.) localisés dans
64,65 31,32 la partie cytosolique de la bicouche lipidique, eux-mêmes soumis à
l’action de kinases et de phosphatases [3, 13].
PC1
Des 64,65 split PC2 La vésicule se détache, entourée de ce manteau qui se dissociera
pro-insuline ensuite sous l’effet de l’hydrolyse du GTP en GDP. Elle se dirige vers
le compartiment receveur, soit par diffusion, soit, si la distance est
31,32 grande, le long des fibres du cytosquelette. La vésicule reconnaît le
64,65
compartiment receveur grâce à l’interaction de protéines SNARE
PC1 (soluble N-ethylmaleimide sensitive fusion protein attachement-protein
Des 31,32 split receptors), dont il existe plusieurs sous-types selon les compartiments.
PC2 pro-insuline Ces protéines sont situées dans la membrane de la vésicule (v-SNARE)
et du compartiment cible (t-SNARE pour target SNARE). L’interaction
Peptide C de ces deux types de protéines permet l’attachement de la vésicule au
Insuline
compartiment receveur approprié et le recrutement d’autres protéines
cytosoliques. L’hydrolyse de l’ATP par une protéine NSF (soluble N-
ethylmaleimide sensitive fusion protein) dissocie le complexe SNARE et
Figure 1-7 Maturation de la pro-insuline par PCSK1 et PCSK2. initie la fusion (voir Figure 1-8) [13].
Des récepteurs concentrent

spécifiquement certains peptides
ARF-GDP libre Les v-SNARE, empaquetées lors du

dans le cytoplasme bourgeonnement de la vésicule,
déterminent la sélectivité de l’accostage
ARF-GTP liée en se liant aux t-SNARES complémentaires
à la membrane sur la membrane cible
ARF-GTP recrute des

sous-unités du manteau, Compartiment
provoquant le bourgeonnement cible A
de la membrane
La vésicule se détache,
puis le manteau se désassemble
v-SNARE
Compartiment
cible B
t-SNARE
Organite
donneur
Figure 1-8 Transfert des peptides d’un compartiment à l’autre de la cellule.
Pathologies liées à des défauts inattendue, la transmission est dominante, indiquant qu’un seul allèle
anormal suffit à provoquer la maladie. De plus, le diabète insipide ne se
du système de synthèse révèle pas à la naissance, mais après plusieurs années. Ces particularités
sont expliquées par les conséquences de la mutation sur le trafic intracel-
et/ou de maturation lulaire de la neurophisine. En effet, les protéines mutées sont retenues en
grande partie dans le RE, très probablement parce qu’elles ne sont pas
des hormones correctement repliées. Les quelques molécules mutées échappant de ce
compartiment sont en revanche bien orientées vers la voie réglée de
ou de leurs récepteurs sécrétion. Certaines protéines normales (formées à partir de l’allèle sain)
sont, à l’inverse, partiellement retenues dans le RE parce qu’elles se dimé-
À chaque étape, la machinerie cellulaire peut être défectueuse et altérer risent avec les protéines mutées. Au fil du temps, l’accumulation de
la synthèse d’une ou de plusieurs hormones peptidiques ou de leurs molécules mal repliées altère la morphologie du RE, devient toxique
récepteurs. De même, des mutations dans la séquence d’une hormone pour la cellule et provoque en quelques années la dégénérescence des
peuvent interférer avec le processus de synthèse protéique. neurones synthétisant l’hormone [11].
Des anomalies du système de contrôle de l’épissage alternatif sont par- Un mécanisme physiopathologique équivalent a pu être démontré
fois à l’origine de pathologies. La dystrophie myotonique, par exemple, pour un diabète insulino-dépendant familial, autosomique dominant, lié
est une maladie atteignant des organes très différents puisqu’elle se mani- à une mutation de la séquence de la pro-insuline qui, en altérant les capa-
feste par des anomalies de la contraction musculaire, une cataracte, un cités de solubilisation des protéines par le RE, provoque la dégénéres-
diabète et d’autres anomalies plus rares. Elle est causée par une expansion cence des cellules β pancréatiques [8].
de triplets dans la région 3’ non traduite du gène d’une protéine kinase. Un défaut des enzymes de maturation a pu être mis en évidence chez
La présence d’un nombre anormal de ces triplets CTG interfère avec le l’homme dans quelques cas particuliers. La première mutation des deux
fonctionnement de protéines se liant aux prémessagers et contrôlant leur allèles de la convertase PCSK1 a été diagnostiquée chez une patiente
épissage [22]. L’épissage alternatif du pré-ARNm du récepteur de l’insu- souffrant d’obésité, d’hypoglycémies post-prandiales, d’insuffisance cor-
line, entre autres, est ainsi déréglé, avec la synthèse prédominante d’une ticotrope partielle et d’aménorrhée primaire. Biologiquement, on obser-
isoforme moins active, responsable d’une résistance à l’insuline et parfois vait une absence d’insuline, une carence partielle en ACTH, une
d’un diabète [23]. Une mutation du gène RNPC3 codant une protéine accumulation de pro-insuline et de POMC, deux précurseurs hormo-
du splicéosome mineur est à l’origine d’une forme familiale de déficit en naux substrats de PCSK1. Les concentrations plasmatiques élevées de
GH (growth hormone) avec hypoplasie hypophysaire, probablement par pro-insuline rendent compte des hypoglycémies post-prandiales tardives.
altération de l’épissage de messagers impliqués dans le développement L’hypogonadisme et l’obésité sont moins clairement expliqués, mais
des cellules somatotropes [1]. pourraient résulter d’un clivage anormal de peptides impliqués dans la
Des mutations dans le précurseur de la vasopressine sont responsables régulation de l’homéostasie énergétique et/ou de l’axe gonadotrope [14].
d’un diabète insipide familial apparaissant dans les premières années de À ce jour, une mutation de PCSK1 a été retrouvée chez 17 patients
la vie (voir Chapitre 127). Les mutations concernent le plus souvent non appartenant à 15 familles. La plupart d’entre eux présentaient initiale-
pas la séquence correspondant à la vasopressine mais celle de la neuro- ment un phénotype digestif sévère et précoce avec diarrhée et malabsorp-
physine, impliquée dans le transport et le tri de la prohormone. De façon tion nécessitant une nutrition parentérale, qu’il a en général été possible
d’arrêter après 18 mois tandis que se développaient une obésité et des pro-insuline, de la PTH, de la POMC, de la GH, etc., et de nombreux
endocrinopathies multiples : insuffisance corticotrope, hypogonadisme récepteurs hormonaux.
hypogonadotrope, déficit en GH, etc. [16]. De façon plus répandue, cer-
tains variants de PCSK1, que l’on suppose associés à une moindre acti-
vité de l’enzyme, confèrent aux sujets porteurs un risque d’obésité [6]. BIBLIOGRAPHIE
Une mutation de PCSK9 (NARC 1) provoque, à l’état hétérozygote,
une hypercholestérolémie familiale autosomique dominante. Cette 1. ABIFADEL M, et al. Nat Genet. 2003;34:154-6.
2. ALBERTS B, et al. In: Biologie moléculaire de la cellule, 5e éd. Paris:
enzyme est exprimée dans le tube digestif, en particulier le foie, un
Lavoisier; 2011. p. 329-410.
organe central de la régulation du métabolisme lipidique. Le mécanisme 3. ALBERTS B, et al. In: Biologie moléculaire de la cellule, 5e éd. Paris:
exact de l’hypercholestérolémie n’est toutefois pas connu [1]. Plus Lavoisier; 2011. p. 724-812.
récemment, il a été montré que des variants de séquences de cette 4. ARGENTE J, et al. EMBO Mol Med. 2014;6:299-306.
enzyme étaient associés au contraire à des concentrations plus basses de 5. ARIDOR M, et al. Nat Med, 1999;5:745-51.
LDL-cholestérol et à un moindre risque d’infarctus du myocarde [9]. 6. BENZINO M, et al. Nat Genet. 2008;40:943-45.
Des altérations acquises des systèmes de maturation ont été obser- 7. BLOBEL G. Biosci Rep. 2000;20:303-44.
vées dans certaines tumeurs. Ainsi des macro-adénomes corticotropes 8. BUCCIANTINI M, et al. Nature. 2002;415:507-11
invasifs sécrètent-ils de façon anormale de la POMC, ce qui n’est pas 9. COHEN JC, et al. N Engl J Med. 2006;354:1264-72.
10. COOL DR, et al. J Biol Chem. 1995;270:8723-9.
le cas de l’hypophyse normale ni de la grande majorité des adénomes
11. EUBANKS S, et al. J Biol Chem. 2001;276:29671-80.
corticotropes de la maladie de Cushing. Dans certains cas, le précur- 12. GUIZZETTI L, et al. J Biol Chem. 2014;289:14968-80.
seur est même le seul produit de ces tumeurs, l’ACTH biologiquement 13. HONG W. Biochim Biophys Acta. 2005;1744:493-517.
active n’étant plus sécrétée. On parle alors d’adénomes corticotropes 14. JACKSON RS, et al. Nat Genet. 1997;16:303-6.
silencieux. Les manifestations cliniques sont la conséquence du déve- 15. MAQUAT LE, et al. Cell. 2001;104:173-6.
loppement local de la tumeur, mais on n’observe pas de syndrome de 16. MARTIN MG, et al. Gastroenterology. 2013;145:138-48.
Cushing (voir Chapitre 125). Le même phénomène est constaté dans 17. MIRONOV AA, et al. Biochim Biophys Acta. 2005;1744:340-50.
d’autres types de tumeur, comme les insulinomes qui produisent sou- 18. MOLLER DE, et al. Mol Endocrinol. 1989;3:1263-9.
vent de la pro-insuline ou des tumeurs mésenchymateuses qui 19. MOORE M. Science. 2005;309:1514-8.
sécrètent du pro-IGF-II (insulin-like growth factor II) responsable 20. RAFFIN-SANSON ML, et al. Eur J Endocrinol. 2003;149:1-13.
d’hypoglycémies (voir Chapitre 133). 21. ROTHMAN JE et al. Science. 1996;272:227-34.
22. SAVKUR RS et al. Nat Genet. 2001;29:40-7.
De multiples mutations ponctuelles dans la séquence d’hormones 23. SAVKUR RS, et al. Am J Hum Genet. 2004;74:1309-13.
peptidiques sont responsables de déficits hormonaux. Ces mutations 24. SEIDAH NG, et al. Nature Drug Discovery. 2012;11:367-83.
n’altèrent pas les séquences fonctionnellement importantes pour la liai- 25. SEINO S, et al. Biochem Biophys Res Commun. 1989;159:312-6.
son au récepteur, mais sont responsables d’anomalies de maturation ou 26. TURUNEN JJ, et al. Wiley Interdiscip Rev RNA. 2013;4(1):61-76.
de sécrétion. De tels événements ont été décrits dans la séquence de la 27. ULLOA-AGUIRRE A, et al. Traffic. 2004;5:821-37.
2 BIOSYNTHÈSE ET SÉCRÉTION
DES HORMONES
STÉROÏDIENNES
Fernand Labrie, Alain Bélanger et Van Luu-The
Les hormones stéroïdiennes se divisent en cinq classes qui se lient à

cinq types correspondants de récepteurs nucléaires ayant des spécificités
de liaison et d’action très différentes. Ces cinq classes de stéroïdes sont les
glucocorticoïdes, les minéralocorticoïdes, les androgènes, les œstrogènes
et la progestérone. Cholestérol
(27 carbones)
Les minéralocorticoïdes et les glucocorticoïdes proviennent respecti-
vement des zones glomérulée et fasciculée du cortex surrénalien, alors
que les androgènes et les œstrogènes sont synthétisés par les testicules et
CH 3
les ovaires ainsi que par les tissus périphériques ; la progestérone est
quant à elle d’origine ovarienne. Notons qu’un précurseur des andro- C O
gènes et œstrogènes, la déhydroépiandrostérone (DHEA), est surtout
produite par la zone réticulée du cortex surrénalien avec contribution
mineure de l’ovaire [12]. En revanche, le placenta synthétise des œstro-
gènes. Dérivés du Glucocorticoïdes
prégnane Minéralocorticoïdes
(21 carbones) Progestérone
Structure générale
Les hormones stéroïdiennes sécrétées par les glandes endocrines clas-
siques, soit les surrénales, les testicules et les ovaires, et sont synthétisées Dérivés de
l’androstane Androgènes
à partir du cholestérol. Ces hormones ont donc toutes en commun le
(19 carbones)
noyau cyclopentanoperhydrophénanthrène (Figure 2-1). Les glucocorti-
coïdes, les minéralocorticoïdes et la progestérone sont des stéroïdes de
type prégnane alors que les androgènes sont des dérivés de l’androstane
et que les œstrogènes possèdent le noyau de l’œstrane. Par ailleurs, dans
les tissus périphériques où est synthétisée la totalité des stéroïdes sexuels Dérivés de
l’œstrane Œstrogènes
chez la femme après la ménopause et où, chez l’homme, sont formés (18 carbones)
environ 50 % des androgènes, la synthèse des hormones stéroïdiennes se
fait à partir de la DHEA, un précurseur stéroïdien inactif en soi d’origine
surtout surrénalienne [5]. Bien que la surrénale sécrète très peu de sté- Figure 2-1 Structures de base des glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes,
roïdes sexuels actifs, elle joue un rôle majeur dans la physiologie des androgènes, œstrogènes et progestérone, formés à partir du cholestérol.
stéroïdes sexuels chez l’homme et chez la femme en sécrétant en grande
quantité le précurseur inactif DHEA qui est converti en androgènes et en
œstrogènes dans les tissus périphériques possédant les systèmes enzyma-
tiques appropriés [5].
Les glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes sont des stéroïdes pos- Cortex surrénalien
sédant 21 carbones avec une chaîne latérale de deux carbones à la
position 17. Les stéroïdes C19 ou androgènes, pour leur part, pos- Les stéroïdes sécrétés par le cortex surrénalien dans les conditions physio-
sèdent un groupe cétone ou hydroxyle à la position 17, alors que les logiques sont les glucocorticoïdes cortisol et corticostérone, le minéralocor-
œstrogènes (stéroïdes C18), tout en possédant un groupe cétone ou ticoïde aldostérone et, en beaucoup plus grande quantité, la DHEA qui est
hydroxyle en position 17, sont dépourvus de groupe méthyle à la le précurseur des stéroïdes sexuels formés dans les tissus périphériques.
position 10. Comme le montre la figure 2-2, le précurseur de tous les stéroïdes syn-
Sans entrer dans les détails de la nomenclature des stéroïdes, il est bon thétisés dans le cortex surrénalien est le cholestérol. Ce cholestérol, en très
de mentionner que les groupements situés à la face supérieure du noyau grande majorité, est capté au niveau de la surrénale à partir du LDL-
stéroïdien caractérisé par une structure générale plane sont identifiés par cholestérol de la circulation. Dans les mitochondries, le cholestérol est trans-
la lettre β et une ligne pleine (–OH) alors que les groupements situés au formé en prégnénolone par la cholestérol-desmolase. Cette enzyme est aussi
plan inférieur du noyau stéroïdien sont identifiés par la lettre grecque α connue comme enzyme de séparation de la chaîne latérale (cholesterol side
et une ligne pointillée (- – OH). chain cleavage enzyme ou P450scc ou CYP11A1). La prégnénolone est dés-
BIOSYNTHÈSE ET SÉCRÉTION DES HORMONES STÉROÏDIENNES 13
Cholestérol
ACTH
Cholestérol
desmolase CH3 CH3
17α-Hydroxylase 17,20-Lyase
(P450scc) C O
(P450c17) C O (P450c17) O
OH
Prégnénolone 17α-Hydroxy- Déhydroépi-

HO HO prégnénolone HO androstérone
(DHEA)
3β-Hydroxystéroïde-
déshydrogénase
CH3 CH3
C O C O O
Sulfotransférase
Progestérone 17α-Hydroxy- Androstènedione
O O progestérone O
21β-Hydroxylase
(P450c21)
CH2OH CH2OH
C O C O O
OH
11-Désoxy- 11-Désoxycortisol DHEAS

O corticostérone O O
11β-Hydroxylase SO 4
(P450c11)
CH2OH CH2OH
C O C O
OH
HO HO
Corticostérone Cortisol
O O
Figure 2-2 Voies de la biosynthèse des glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes et DHEA dans le cortex surrénalien. DHEA : déhydroépiandrostérone sulfate.
hydrogénée en position 3, suivie d’une isomérisation de la double liaison de transformés en corticostérone et en cortisol, respectivement, par la
la position 5 à 4 par la 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase (HSD3B2), CYP11B1, présente uniquement dans la zone fasciculée. Par ailleurs,
pour former la progestérone (Figure 2-2). dans la zone glomérulée, la corticostérone est convertie en aldostérone
Par ailleurs, la CYP17 transforme la prégnénolone et la progestérone par la CYP11B2 qui est exclusivement retrouvée dans cette zone.
d’abord en 17α-hydroxyprégnénolone et en 17α-hydroxyprogestérone, La sécrétion de cortisol (10 à 20 mg/j par la zone fasciculée) est essen-
respectivement. La DHEA est ensuite formée à partir de la 17α- tiellement sous le contrôle de l’hormone adrénocorticotrope ou corti-
hydroxyprégnénolone alors que l’androstènedione est formée en faible cotrophine (ACTH) dont la sécrétion est elle-même stimulée par le
quantité chez l’homme à partir de la 17α-hydroxyprogestérone. Ces facteur libérateur de l’ACTH (CRH : corticotropin-releasing hormone)
deux réactions enzymatiques s’effectuent sur le même site catalytique de sécrété par l’hypothalamus et inhibé par le cortisol. L’ACTH se lie au
l’enzyme CYP17. La DHEA est le stéroïde sécrété en plus grande quan- récepteur mélanocortine 2 à la surface des cellules surrénaliennes pour
tité par le cortex surrénalien, surtout comme dérivé sulfaté, c’est-à-dire le activer l’adénylate cyclase en complémentarité avec l’implication du cal-
sulfate de DHEA (DHEAS). La DHEA atteint les tissus périphériques cium, ce qui induit une augmentation du transfert du cholestérol de
pour être transformée localement en stéroïdes sexuels actifs par le méca- l’extérieur des mitochondries vers l’intérieur à l’aide de la protéine
nisme appelé intracrinologie [5, 6]. STAR. De plus, la zone glomérulée est le site exclusif de synthèse
La progestérone et la 17α-hydroxyprogestérone sont partiellement de l’aldostérone (100 à 150 μg/j) sous le contrôle principalement de
converties par la 21β-hydroxylase (P450c21, CYP21) pour former la 11- l’angiotensine II. Chez l’humain adulte, la DHEA et le DHEAS formés
désoxycorticostérone et le 11-désoxycortisol. Ces produits sont ensuite principalement dans la zone réticulée sont les stéroïdes sécrétés en plus
grande quantité par les surrénales (25 à 30 mg/j). L’activité HSD3B2 est cellules de Leydig du testicule contiennent également une faible activité
donc relativement faible dans la zone réticulée, conduisant ainsi à une aromatase (CYP19) qui transforme de l’androstènedione en œstrone
faible transformation de DHEA en androstènedione. La production de et la testostérone en œstradiol. La 17β-HSD de type 1 transforme
la DHEA est associée au développement de la zone réticulée qui débute l’œstrone en œstradiol qui peut être reconverti en œstrone grâce à l’acti-
vers l’âge de 7-9 ans chez l’humain. vité de la 17β-HSD de type 2. Par ailleurs, la 17β-HSD de type 1
Dans la surrénale fœtale, la DHEA et le DHEAS sécrétés en grande permet également de transformer la DHEA en androst-5-ène-3β,17β-
quantité par les surrénales sont transformés en œstrogènes par les tro- diol (5-diol), un stéroïde possédant une activité œstrogénique intrin-
phoblastes du placenta. sèque non négligeable.
La sécrétion des stéroïdes par les testicules est essentiellement sous le
contrôle de l’hormone lutéinisante (LH) d’origine hypophysaire.
Testicule L’action de la LH dans les cellules de Leydig implique l’activation du sys-
tème de l’AMP cyclique qui induit une augmentation du transfert du
La testostérone est le principal stéroïde sécrété par les testicules. cholestérol de l’extérieur des mitochondries vers l’intérieur à l’aide de la
Comme l’indique la figure 2-3, la testostérone possède un groupe protéine STAR. Le taux de sécrétion de la testostérone chez l’homme
hydroxyle en position β sur le carbone 17. Tout comme pour la surré- adulte est de l’ordre de 4 à 9 mg/j.
nale, les cellules de Leydig du testicule utilisent le cholestérol comme
substrat de base pour former la testostérone. La principale voie de for-
mation à partir du cholestérol est via la DHEA grâce à l’action de la Ovaire
CYP17 qui possède les deux activités 17α-hydroxylase et 17,20-lyase.
Par la suite, la HSD3B2 transforme la DHEA en androstènedione qui Les principaux stéroïdes sécrétés par l’ovaire sont les œstrogènes et la
est elle-même convertie en testostérone par la 17β-HSD de type 3. Les progestérone. Comme le montre la figure 2-3, les voies de synthèse des
Cholestérol
LH
Cholestérol
desmolase CH3 17α-Hydroxylase CH3 17,20-Lyase 17β-Hydroxystéroïde
(P450scc) (P450c17) (P450c17) déshydrogénase OH
C O C O O
OH
HO HO HO HO
Prégnénolone 17α-Hydroxyprégnénolone Déhydroépiandrostérone Androstènediol
3β-Hydroxystéroïde
déshydrogénase
CH3 CH 3
C O C O O OH
OH
O O O O
Progestérone 17α-Hydroxyprogestérone Androstènedione Testostérone
5α-réductase
O OH
O O
Androstanedione Dihydrotestostérone
Aromatase
O OH
HO HO
Œstrone Œstradiol
Figure 2-3 Voies de la biosynthèse des androgènes et des œstrogènes dans le testicule et l’ovaire.
œstrogènes dans l’ovaire sont similaires à celles du testicule. De fait, les précurseurs stéroïdiens inactifs DHEA et DHEAS (Figures 2-4 et 2-5).
enzymes stéroïdogéniques impliquées dans le testicule et l’ovaire sont les Les niveaux élevés de DHEA et de DHEAS dans la circulation fournissent
mêmes, mais leur niveau d’expression est tout simplement différent, à une quantité importante de précurseurs qui peuvent être transformés en
l’exception de l’enzyme qui transforme l’androstènedione en testosté- androgènes et œstrogènes actifs dans les tissus périphériques possédant les
rone, soit la 17β-HSD de type 5 dans l’ovaire [13], alors que dans les cel- systèmes enzymatiques appropriés [3-5].
lules de Leydig du testicule, la même réaction est catalysée par la 17β- Le terme intracrinologie a été introduit en 1988 [2] pour décrire la bio-
HSD de type 3. synthèse des stéroïdes actifs dans les tissus périphériques cibles où ces sté-
Les œstrogènes sont formés dans le follicule ovarien par les cellules de roïdes exercent leur action dans les cellules mêmes où leur synthèse a
la thèque et de la granulosa. Les œstrogènes sont formés par l’aromatisa- lieu, en évitant ainsi leur sécrétion et leur dilution dans la circulation
tion des androgènes androstènedione et testostérone grâce à l’aromatase générale (voir Figure 2-4). En effet, comme nous l’avons mentionné, ces
(voir Figure 2-3). La voie préférentielle est cependant la transformation stéroïdes ne diffusent qu’en très faible quantité dans l’espace extracellu-
de l’androstènedione en œstrone, suivie de la transformation laire et dans la circulation générale [5], ce qui explique que les mesures
de l’œstrone en œstradiol par les 17β-HSD œstrogène-spécifiques de des niveaux de stéroïdes sexuels actifs dans la circulation (Tableau 2-I)
types 1 et 12. Tout comme dans les cellules de Leydig du testicule, le sous-estiment très nettement le rôle des tissus périphériques dans la for-
mécanisme d’action de la LH dans les cellules de la thèque interne mation et l’action des stéroïdes sexuels, notamment chez la femme. De
implique la liaison de la LH à son récepteur et l’activation de la voie de fait, les stéroïdes sexuels mesurés dans la circulation ne sont le reflet fidèle
signalisation de l’AMP cyclique, qui augmente le transport du cholesté- que des stéroïdes sécrétés par les glandes endocrines classiques, soit les
rol de l’extérieur vers l’intérieur des mitochondries et accroît ainsi l’acces- ovaires et les testicules.
sibilité du cholestérol à l’enzyme CYP11A1. De plus, les cellules de la Les connaissances dans le domaine de l’intracrinologie ont fait un pro-
thèque interne synthétisent, grâce à l’activité de l’enzyme CYP17, grès majeur suite à l’élucidation de la structure de la plupart des ADN
l’androstènedione qui est alors transférée aux cellules de la granulosa où complémentaires et des gènes qui encodent les enzymes de la stéroïdoge-
la transformation en œstradiol est majoritairement effectuée. Les cellules nèse responsables de la transformation de la DHEA et du DHEAS en
de la granulosa possèdent des récepteurs de l’hormone folliculostimu- androgènes et œstrogènes dans les tissus périphériques (voir Figure 2-5)
lante (FSH) qui facilite la formation et la sécrétion d’œstradiol grâce à [9, 11].
l’augmentation de l’activité de l’aromatase (CYP19). Il est remarquable de constater que l’humain, en plus de posséder un
Comme nous le verrons plus loin, la formation des androgènes dans système endocrinien très sophistiqué, compte en grande partie sur la for-
les tissus périphériques à partir de la DHEA est la source pratiquement
exclusive de formation des androgènes, même si une fraction mineure
seulement de ces androgènes formés dans les tissus périphériques se
Tableau 2-I Quantités et activités des stéroïdes sécrétés par les surrénales
retrouve dans la circulation. Les androgènes ainsi formés dans les tissus chez l’être humain.
périphériques agissent et sont inactivés localement.
Concentration Activité Activité
mg sécrétés
Stéroïdogenèse des androgènes Stéroïde
par 24 heures
sérique
(μg/l)
gluco-
corticoïde
minéralo-
corticoïde
et des œstrogènes dans les tissus Cortisol (composé F) 10-20 139 1,0 1,0
périphériques : intracrinologie Corticostérone 3 4 0,3 15
(composé B)
Mécanismes de l’intracrinologie Aldostérone 0,10-0,15 0,06 0,3 3 000
Désoxycorticostérone 0,20 0,06 0,2 100
Une découverte d’importance majeure dans le domaine de la physiolo- (DOC)
gie des stéroïdes sexuels est celle démontrant que l’homme, de même que
les autres primates supérieurs, sont les seuls parmi les espèces animales à Déhydroépiandrostérone > 20 2 000 0 0
(DHEA)
posséder des glandes surrénales sécrétant des quantités importantes des
ENDOCRINOLOGIE INTRACRINOLOGIE
Tissu Précurseur
Ovaire périphérique inactif
Figure 2-4 Schéma comparant les sécrétions endocrine et intracrine.
DHEA De façon classique, l’activité endocrine se réfère aux hormones synthé-
Œstradiol et Prastérone tisées par les glandes spécialisées, à savoir les surrénales, les testicules
Testostérone et les ovaires. Ces hormones sont libérées dans la circulation générale
Formation, et transportées vers les cellules cibles situées à distance. L’activité
action et intracrine se réfère à la formation d’hormones actives à partir du pré-
inactivation curseur déhydroépiandrostérone (DHEA) synthétisé au niveau des sur-
Œstradiol localement rénales et, de façon mineure, au niveau des ovaires. Ces hormones
Élimination formées localement exercent leur action à l’intérieur même des cellules
des métabolites où elles ont été formées, sans libération significative dans le comparti-
Sécrétion inactifs des ment extracellulaire ni dans la circulation générale. Par ailleurs, ces
d’œstradiol œstrogènes stéroïdes actifs sont inactivés sous forme de dérivés glucuronides et
Œstradiol Flux n Stéroïdes sexuels inactifs sulfates dans les mêmes cellules où la synthèse a lieu. Ces métabolites
Action dans tous gui Aucune action dans diffusent facilement dans la circulation pour être éliminés, surtout par
San
les tissus les autres tissus le foie et par le rein.
DHEAS 5-DIOL-FA 5-DIOL-S

Sulfatase DHEA Stéroïde FA- Stéroïde-
Sulfotransférase estérase sulfatase Réponse
SURRÉNALE 17β-HSD-1
DHEA 5-DIOL
17β-HSD-2, 4 œstrogénique
ER
3β-HSD-1 3β-HSD-1
17β-HSD-5 Réponse
4-DIONE TESTO
17β-HSD-2, 10 androgénique
5α-réductase 1 5α-Réductase 1 AR
5α-réductase 2 5α-Réductase 2
Aromatase 17β-HSD-5, 15
A-DIONE DHT Aromatase
17β-HSD-2, 9, 10
3α-HSD-1 RoDH-1 3α-HSD-1 RoDH-1 17β-HSD-7
3α-HSD-3 3α-HSD-3 3(α→β)-
17β-HSD-7 (3α-HSD-4) (3α-HSD-4) UGT2B7
3β-HSD-1 3β-HSD-1 HSE
3(α→β)-HSE 17β-HSD-5, 15 UGT2B15
ADT 3α-DIOL 3α-DIOL-G
3(α→β)-HSE 17β-HSD-2, 9, 10, 14 3(α→β)-HSE UGT2B17
ADT-G
Sult2B1
17β-HSD-5, 15 ADT-S
épi-ADT Sult2B1
3β-DIOL 3β-diol-S
17β-HSD-2, 9, 10, 14 UGT1A1
E1-G
UGT1A1
E2-G
17β-HSD-1, 7, 12
E1 E2
17β-HSD-2, 4, 8, 14 Élimination
des stéroïdes
Sulfotransférase Sulfatase Sulfotransférase Sulfatase
E1-S E2-S
Figure 2-5 Enzymes de la stéroïdogenèse et de l’inactivation des stéroïdes sexuels dans les tissus intracrines périphériques humains. La surrénale sécrète
des quantités importantes de déhydroépiandrostérone (DHEA) et de son sulfate (DHEAS). L’enzyme 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase (HSD3B2) trans-
forme la DHEA en androstènedione (4-dione), qui peut être convertie en testostérone (Testo) par les 17β-hydroxystéroïde déshydrogénases de type 5 ou
en œstrone (E1) par l’aromatase. La testostérone est ensuite transformée en dihydrotestostérone (DHT), l’androgène le plus actif, par la 5α-réductase ou en
œstradiol (E2), l’œstrogène le plus actif, par l’aromatase. La DHT proviendrait surtout de la transformation de 4-dione en A-dione, puis en DHT. Les stéroïdes
actifs interagissent avec leurs récepteurs spécifiques, soit les récepteurs des œstrogènes (ER) et des androgènes (AR), pour être ensuite inactivés, surtout
par les glucuronosyltransférases (UGT) et par les sulfotransférases.
mation des stéroïdes sexuels dans les tissus périphériques pour assurer le
fonctionnement normal de l’organisme. Ainsi, chez l’homme et la
Double source d’androgènes
femme, les stéroïdes sexuels sont formés en quantité très importante dans chez l’homme
les tissus périphériques à partir de la DHEA, conférant à ces tissus une
autonomie par laquelle ils peuvent ajuster la formation et le métabolisme Bien que la castration chirurgicale ou l’administration d’un agoniste
des stéroïdes sexuels en fonction des besoins locaux, ce qui est l’essence de la GnRH [7] entraîne une diminution de 97 % des niveaux circulants
même de l’intracrinologie [2-5, 7, 9, 11, 14]. Chez la femme, après la de testostérone chez l’homme [4, 7, 9], un effet beaucoup plus faible est
ménopause, la totalité des œstrogènes et des androgènes sont formés observé sur le paramètre directement responsable de la stimulation de la
dans les tissus périphériques. Par ailleurs, chez la femme, la totalité des cellule prostatique normale ou cancéreuse, à savoir la concentration
androgènes sont formés dans les tissus périphériques à partir de la DHEA intraprostatique de dihydrotestostérone (DHT), l’androgène le plus
pendant toute la vie [3, 12]. Grâce à l’intracrinologie, l’absence de dilu- puissant [9]. De fait, les niveaux intraprostatiques de DHT ne sont dimi-
tion des hormones dans le compartiment extracellulaire et dans la circu- nués que de 50 à 70 % par la castration médicale ou chirurgicale
lation générale permet de réduire au minimum la quantité d’hormones (Figure 2-6a) [9].
requises pour exercer une action efficace et bien contrôlée dans chacun S’ajoutant aux androgènes d’origine testiculaire, les androgènes fabri-
des tissus cibles, et indépendamment des autres tissus. qués localement dans la prostate, à partir de la DHEA, exercent essentiel-
Mentionnons également qu’environ un tiers de tous les cancers (sein, lement leur action dans les cellules mêmes qui sont le site de leur
prostate et utérus) dépendent des stéroïdes sexuels et sont donc des can- formation. Comme nous l’avons vu, la testostérone et la DHT ainsi for-
didats de premier choix pour des approches thérapeutiques fondées sur le mées dans la prostate ne diffusent pas à l’extérieur de la cellule avant
contrôle de l’activité intracrine. Ce champ de l’endocrinologie a d’ail- d’avoir été inactivées ou métabolisées en dérivés glucuronidés qui sont
leurs déjà eu des répercussions majeures qui ont permis une amélioration hydrosolubles et diffusent beaucoup plus facilement dans la circulation
très importante du traitement des deux cancers les plus fréquents chez où ils peuvent être mesurés (voir Figure 2-5). D’ailleurs, des enzymes
l’homme et chez la femme, à savoir les cancers de la prostate et du sein, UDP-glucuronosyltransférases spécifiques pour l’inactivation des andro-
pour lesquels le blocage hormonal a accru de façon très importante la gènes sont présentes dans la prostate humaine [1]. Contrairement à la
survie, notamment pour le cancer de la prostate où le risque de décès conviction antérieure qui voulait que les testicules soient responsables de
peut être grandement diminué [4, 8]. 95 % de la production totale d’androgènes chez l’homme, comme le sug-
Intact, normal Rôle de l’intracrinologie chez la femme

Chez la femme, l’intracrinologie jour un rôle encore plus important
GnRH que celui observé chez l’homme [10]. Ainsi les œstrogènes et tous les
CRH androgènes chez la femme ménopausée sont synthétisés localement dans
Testostérone les tissus périphériques par les enzymes stéroïdogéniques spécifiques à
Hypophyse
antérieure
chaque tissu et selon les mécanismes de l’intracrinologie suite à la trans-
formation de DHEA (voir Figures 2-5 et 2-6b). L’importance de la for-
LH ACTH mation intracrine ou périphérique des stéroïdes sexuels est illustrée par le
succès des inhibiteurs de l’aromatase et des anti-œstrogènes dans la pré-
vention et le traitement du cancer du sein chez la femme ménopausée
alors que les ovaires ont cessé de fournir des œstrogènes.
Testostérone DHT DHEA D’autre part, une série de problèmes liés à un déficit en stéroïdes
(50 %)
(50 %) sexuels accompagnent la ménopause et la diminution de sécrétion de la
a Testicule Prostate Surrénale DHEA avec l’âge (Figure 2-7), l’ostéoporose étant l’exemple le mieux
défini. Dans ce contexte, il s’avère donc que la femme, à la ménopause,
GnRH
CRH
Hypophyse
30 15
antérieure
25
12
LH ACTH
DHEA sérique (nmol/L)
DHEAS sérique (mol/L)

20
9
Ovaire Surrénale 15
6
10
3
5
0 0
a 20 40 60 80 b 20 40 60 80
Œstradiol (E2) DHEA
10 5
Androst-5-ène-3β-17β-diol sérique
8 4
E2
DHEA-FA sérique (nM)
Testostérone
DHT 3
6
(nM)
Glande mammaire
et une série d’autres 4 2
b tissus périphériques
Figure 2-6 Représentation schématique de la double source de stéroïdes 2 1

sexuels chez l’homme (a) et la femme (b). CRH : corticotropin-releasing
hormone ; LH : luteinizing hormone ; ACTH : adrenocorticotropic hor-
mone ; DHT : dihydrotestostérone ; DHEA : déhydroépiandrostérone ; 0 0
GnRH : gonadotropin-releasing hormone. c 20 40 60 80 d 20 40 60 80
Âge (années)
gère la simple mesure des changements des concentrations circulantes de
testostérone après castration, il est aujourd’hui bien démontré que le
tissu prostatique possède tous les mécanismes enzymatiques lui permet- Figure 2-7 Effet de l’âge sur les niveaux circulants de déhydroépiandrosté-
tant de transformer localement les précurseurs stéroïdiens inactifs rone (a), de déhydroépiandrostérone sulfate (b), de déhydroépiandrosté-
DHEAS et DHEA en testostérone et en DHT [4]. rone-acide gras (c) et d’androst-5-ène-3β,17β-diol (d) chez la femme.
ne souffre pas uniquement d’un déficit en œstrogènes ovariens mais BIBLIOGRAPHIE

qu’elle subit également les conséquences d’une diminution des andro-
gènes associée à une baisse de sécrétion de la DHEA par les surrénales, 1. BÉLANGER A, et al. Trends Endocrinol Metab. 2003;14:473-9.
cette diminution ayant débuté plusieurs années avant la ménopause. 2. LABRIE C, et al. Endocrinology. 1988;123:1412-7.
3. LABRIE F. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015;145:133-8.
4. LABRIE F. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015;145:144-56.
5. LABRIE F. Mol Cell Endocrinol. 1991;78:C113-C8.
Conclusion 6. LABRIE F. Physiol Canada. 1990 ;21:66-9.
7. LABRIE F, et al. J Androl. 1980;1:209-28.
Ainsi, en plus des tissus stéroïdogéniques classiques comme la surré- 8. LABRIE F, et al. Endocrine Reviews. 2005;26:361-79.
nale et les gonades, les stéroïdes sexuels sont synthétisés dans la plupart 9. LABRIE F, et al. In : DE VITA VT, et al. Important Advances in Onco-
des tissus périphériques où le niveau de leur production est ajusté aux logy. Philadelphia: Lippincott; 1985. p. 193-217.
besoins de ces tissus. En outre, des enzymes d’inactivation des stéroïdes 10. LABRIE F, et al. Endocr Rev. 2003;24:152-82.
sont aussi présentes dans ces tissus, permettant ainsi l’élimination des sté- 11. LABRIE F, et al. Trends Endoclinol Metab. 2000;11:421-7.
roïdes inactivés de ces tissus par la circulation puis élimination par le foie 12. LABRIE F, et al. Menopause. 2011;18:30-43.
et les reins. 13. LUU-THE V, et al. Mol Cell Endocrinol. 2001;171:77-82.
14. STEWART PM, et al. Mol Cell Endocrinol. 1992;83:C13-C8.
BIOSYNTHÈSE, SÉCRÉTION 3
ET MÉTABOLISME
DES CATÉCHOLAMINES
Éric Pussard et Bruno Fève
Sous le terme de catécholamines, on regroupe trois amines diphéno- L’acétylcholine est le neurotransmetteur des synapses ganglionnaires
liques diversement impliquées dans des régulations physiologiques et le et des neurones innervant la médullosurrénale. Au niveau des tissus
développement de pathologies neurologiques, cardiovasculaires, psychia- cibles, l’innervation post-ganglionnaire est de nature noradrénergique.
triques et endocriniennes. La noradrénaline constitue le neuromédiateur
du système nerveux sympathique. L’adrénaline est sécrétée par la médul-
losurrénale dans la circulation, et la dopamine est un neurotransmetteur Biosynthèse des catécholamines
du système nerveux central, également libérée en périphérie par des ter-
minaisons nerveuses sympathiques. La L-tyrosine provenant de l’alimentation ou du métabolisme hépa-
tique de la phénylalanine est à l’origine de la synthèse. Elle pénètre dans
la terminaison sympathique grâce à un transporteur sodium-dépendant.
Structure et organisation La tyrosine hydroxylase transforme la tyrosine en dihydroxyphénylalanine
(dopa) dans le cytoplasme des neurones du cerveau, du système sympathique
du système sympathique et de la médullosurrénale. C’est une protéine tétramérique existant sous
quatre isoformes d’importance variable selon les tissus. Ses cofacteurs sont
Le système sympathique dérive embryologiquement de la crête neurale l’oxygène moléculaire, un atome de Fe2+ et un donneur d’ions hydrogène, la
[12] et comporte les ganglions du système nerveux sympathique et la tétrahydrobioptérine (BH4) qui maintient l’enzyme sous sa forme réduite
médullosurrénale (Figure 3-1). Les cellules précurseurs du système sympa- active (Figure 3-2). La BH4 est synthétisée à partir du GTP, puis maintenue
thique se différencient en neuroblastes, et donnent naissance aux chaînes sous forme réduite par couplage à la dihydroptéridine réductase [11, 29].
ganglionnaires, en connexion avec le système nerveux central (SNC). Cette réaction constitue l’étape limitante de la biosynthèse. Les caté-
Les axones des neurones préganglionnaires établissent leurs contacts cholamines inhibent leur propre synthèse par compétition enzymatique
synaptiques avec les corps cellulaires post-ganglionnaires situés dans les avec le substrat ou par oxydation du BH4. Lors d’une stimulation ner-
ganglions pré-aortiques, paravertébraux, cœliaques et mésentériques veuse, la phosphorylation de résidus sérine par des kinases stimule l’acti-
supérieurs et inférieurs. Les axones des neurones post-ganglionnaires vité de l’enzyme. Inversement, une stimulation α2-adrénergique ou
innervent divers organes cibles, tels le cœur, les vaisseaux et le tractus dopaminergique D2 inhibe l’enzyme par déphosphorylation de ces sites.
digestif ou génito-urinaire. La médullosurrénale est directement innervée À plus long terme, l’expression du gène est modulée en réponse à divers
à partir des axones préganglionnaires. hormones et facteurs de croissance [21].
Cerveau
Ganglions
sympathiques
Organes Figure 3-1 Organisation du système sympathique.

cibles Les axones préganglionnaires proviennent en large
(cœur, vaisseaux partie de neurones présents dans la moelle épinière.
v
v
tractus respiratoire Ces neurones préganglionnaires établissent ensuite

et digestif, etc.) des synapses avec les neurones qui se projettent à
partir de l’hypothalamus ou de la région pontique,
permettant la régulation de l’activité sympathique
Médullosurrénale Moelle
par le cerveau. Les neurones post-ganglionnaires
épinière Terminaisons nerveuses innervent les tissus cibles. La médullosurrénale est
sympathiques directement innervée par la moelle épinière.
Figure 3-2 Étapes cytoplasmique et granulaire de la biosyn- GTP

thèse des catécholamines dans les cellules chromaffines.
BH2 : dihydrobioptérine ; BH4 : 5,6,7,8-tétrahydrobiopté-
rine ; Cyt b561 : cytochrome b561 ; GTP : guanosine triphos- TYROSINE BH4 NADP
phate ; L-dopa : L3,4-dihydroxyphénylalanine ; NAD : Dihydroptéridine synthétase
nicotinamide-adénine dinucléotide ; SAM : S-adénosylmé- BH2 NADPH
Tyrosine
thionine.
hydroxylase
Vit. B6
L-Dopa DOPAMINE
Dopa H+
décarboxylase
Cyt b561
DOPAMINE H+
Ascorbate
SAM Dopamine e–-
NORADRÉNALINE β-hydroxylase
NORADRÉNALINE
, pH : 5,5
N-Méthyl
transférase
ADRÉNALINE H+
ADRÉNALINE
(surrénale) H+
H+ ATPase
H+
Les mutations des gènes de la tyrosine hydroxylase ou des enzymes laires, protégées de l’action des enzymes de dégradation. Dans les gra-
impliquées dans la biosynthèse et/ou la régénération du cofacteur BH4 nules, les catécholamines sont associées à des molécules d’ATP, du
conduisent à un défaut d’hydroxylation des monoamines [30]. L’altéra- calcium et des protéines ou peptides tels que la chromogranine A, le neu-
tion de la synthèse des monoamines entraîne des troubles neurologiques ropeptide Y, la somatostatine et la substance P [18]. Des travaux récents
chez l’enfant (retard de développement, troubles moteurs, épilepsie et ont montré que la chromogranine A est un composant essentiel de la
troubles neuropsychiatriques) [17, 25]. matrice vésiculaire impliqué dans l’accumulation et la libération des caté-
La dopa décarboxylase transforme la dopa en dopamine en présence de cholamines [3].
pyridoxal phosphate. Peu spécifique, cette enzyme cytosolique a une dis- Des transporteurs vésiculaires (VMAT), constitués de douze segments
tribution ubiquiste. Dans les neurones dopaminergiques, la biosynthèse transmembranaires, assurent le transfert des monoamines dans les vésicules
s’arrête à ce stade. Des mutations du gène de cette enzyme ont été de stockage. On distingue les VMAT-1 présents dans les cellules neuro-
décrites. Elles entraînent un déficit de synthèse de dopamine et de séro- endocrines et les VMAT-2 localisés dans les terminaisons nerveuses [1, 2].
tonine à l’origine d’un retard de développement, d’hypotonie et de crises Leur expression est régulée à long terme : le nombre de VAMT-2 aug-
oculogyres [23]. mente dans les terminaisons présynaptiques après dépolarisation prolon-
Après transfert intravésiculaire, la dopamine est transformée en noradré- gée. L’énergie nécessaire au fonctionnement de ces transporteurs provient
naline par la dopamine β-hydroxylase. Cette enzyme peu spécifique néces- d’un gradient de protons généré par une pompe à protons ATP-dépen-
site du dioxygène et un donneur d’électron, l’acide ascorbique, dont la dante qui acidifie la lumière vésiculaire (Figure 3-3). Le gradient de pH
régénération est assurée par le cytochrome b561 membranaire [29]. Le défi- existant entre les vésicules (pH : 5,5) et le cytoplasme (pH : 7,3) contribue
cit congénital en dopamine β-hydroxylase est caractérisé par des concen- à l’accumulation des catécholamines dans la matrice intravésiculaire. Des
trations élevées de dopamine et l’absence de noradrénaline et d’adrénaline mutations du gène codant pour le transporteur vésiculaire VAMT-2 ont
dans le plasma [30]. Cette mutation s’accompagne de troubles neurolo- été récemment identifiées ; elles se traduisent par une diminution du stoc-
giques et de sévères crises d’hypotension orthostatique [26]. kage vésiculaire des neurotransmetteurs et s’accompagnent de troubles
La phényléthanolamine N-méthyl transférase (PNMT) transforme la neurologiques sévères [25].
noradrénaline en adrénaline en présence de S-adénosylméthionine dans L’affinité du transporteur VAMT-2 pour les monoamines est supé-
la médullosurrénale et les neurones adrénergiques du SNC. Sa localisa- rieure à celle de la monoamine oxydase (MAO). Cela facilite leur stoc-
tion cytoplasmique nécessite la sortie préalable de la noradrénaline des kage vésiculaire et limite leur dégradation enzymatique [4]. Ces
granules de stockage. Dans des conditions de stress, l’expression surréna- transporteurs concentrent également des composés synthétiques comme
lienne du gène de la PNMT est induite par l’activation des facteurs de la m-iodobenzylguanidine (MIBG) utilisée en scintigraphie pour la loca-
transcription, Egr-1 et Sp1 [35]. De plus, les glucocorticoïdes produits lisation des tumeurs monoaminergiques [31]. Les propriétés addictives
dans la zone corticale stimulent l’expression de la PNMT sur un mode et neurotoxiques de substances psychostimulantes amphétaminique-like
paracrine [11, 34]. ont été attribuées en partie à leur interférence avec les VMAT-2 [33].
Stockage vésiculaire Sécrétion des catécholamines

des catécholamines L’exocytose des catécholamines est déclenchée par la stimulation de
récepteurs cholinergiques des cellules chromaffines ou de canaux sodiques
Après synthèse, les catécholamines sont stockées dans les granules des voltage-dépendants dans les neurones sympathiques (voir Figure 3-3). Les
cellules chromaffines et les vésicules des terminaisons sympathiques. On vésicules sont transportées vers la membrane présynaptique après inter-
distingue deux pools de catécholamines, libre intracytoplasmique action avec le cytosquelette d'actine. L’arrimage fonctionnel de la vésicule se
(20 %), et de réserve (80 %) constitué par les catécholamines granu- fait à proximité immédiate d’un canal calcique par interaction de protéines
BIOSYNTHÈSE, SÉCRÉTION ET MÉTABOLISME DES CATÉCHOLAMINES 21
Figure 3-3 Biosynthèse, stockage vésiculaire, sécrétion

Na+
et recapture des catécholamines au niveau de la
Tyrosine synapse noradrénergique. Certaines étapes sont spé-
cifiquement inhibées : la tyrosine hydroxylase (TH) par
TH Métyrosine la métyrosine, analogue méthylé de la tyrosine ; le
Dopa Tyrosine transport intravésiculaire de la dopamine par la réser-
pine ; l’exocytose par la guanéthidine et le brétylium ;
la recapture présynaptique par les antidépresseurs tri-
Dopamine cycliques et la cocaïne. Nad : noradrénaline ; SNAP :
protéines associées au synaptosome ; VAMP : proté-
Réserpine ines membranaires associées aux vésicules.
Canal
calcique Nad, ATP
Récepteurs
Ca2+
présynaptiques
VAMP Recapture
neuronale
Cocaïne,
Brétylium, Nad, ATP tricycliques
guanéthidine
SNAP
Nad Diffusion
Recapture
extraneuronale
Récepteurs adrénergiques post-synaptiques
vésiculaires (VAMP : vesicle-associated membrane proteins) et neuronales

(SNAP : synaptosome-associated proteins). La libération du contenu vésicu-
Recapture des catécholamines
laire est déclenchée par l’augmentation rapide du calcium intracellulaire. Une partie des catécholamines libérées après stimulation neuronale est
Les catécholamines sont libérées par l’intermédiaire d’un pore de fusion recaptée par la terminaison présynaptique afin de reconstituer les réserves
membranaire [20, 24]. granulaires (voir Figure 3-3). Une autre partie diffuse dans la circulation,
Les substances à action sympathomimétique indirecte (tyramine puis subit une recapture extraneuronale facilitant sa dégradation [29].
ou amphétamines) déplacent la noradrénaline de ses sites de stockage Les transporteurs impliqués dans la recapture neuronale possèdent
vers la synapse sans nécessiter de processus d’exocytose calcium- 12 domaines transmembranaires avec des sites de phosphorylation et
dépendant. de glycosylation [1]. Selon leurs affinités, on distingue les transporteurs de
La sécrétion des catécholamines est modulée au niveau présynaptique, dopamine (DAT) et de noradrénaline (NET). Peu spécifiques, ils trans-
soit par l’action des catécholamines sur des autorécepteurs de type inhi- portent également les amphétamines et des neurotoxines. Leur action est
biteur (α2) ou excitateur (β2), soit par la stimulation d’hétérorécepteurs saturable et nécessite de l’énergie fournie par une Na+/K+-ATPase. Ils sont
par divers médiateurs libérés par des terminaisons nerveuses ou diffusant inhibés par les antidépresseurs tricycliques et la cocaïne [6]. Des mutations
à partir du sang (Tableau 3-I) [32]. avec perte de fonction du transporteur de la dopamine se traduisent par un
défaut de recapture présynaptique et une accumulation synaptique du
médiateur associée à une dyskinésie et un retard mental [25].
Tableau 3-I Auto- et hétérorécepteurs impliqués dans la modulation présy- Trois transporteurs extraneuronaux, OCT-1 et 2 (organic cation trans-
naptique des synapses sympathiques.
porters) mais principalement EMT (extraneuronal monoamine transpor-
ters), participent à la recapture des catécholamines circulantes vers les
Effet Médiateurs Récepteurs tissus pour permettre leur dégradation par les enzymes intracellulaires
[6]. Ces transporteurs sont insensibles aux antidépresseurs tricycliques,
Inhibiteur Acétylcholine M2 mais sont inhibés par la corticostérone et les métabolites O-méthylés des
Noradrénaline α2 catécholamines. Des polymorphismes du gène du transporteur EMT
Dopamine D2
associés à des troubles obsessionnels compulsifs ont été décrits. Par ail-
leurs, l’altération de ce transporteur périphérique a été démontrée au
ATP P2 cours de l’hypertension artérielle [28].
Adénosine P1
Histamine H3
Enképhaline δ
Dégradation des catécholamines
Neuropeptide Y NPY Après sécrétion, les catécholamines échappant à la recapture présynap-
Prostaglandines E1, E2 EP3
tique subissent une inactivation chimique au niveau des neurones, de la
médullosurrénale ou des organes périphériques tels que le foie ou le rein.
Excitateur Adrénaline β2 La dégradation des catécholamines résulte de l’action combinée de deux
enzymes : la MAO et la catéchol-O-méthyl transférase (COMT)
Angiotensine II AT1
(Figure 3-4).
Figure 3-4 Métabolisme des catécholamines. ADHM : OH OH

acide dihydroxy-mandélique ; AVM : acide vanylman- HO HO
délique ; COMT : catéchol-O-méthyl-transférase ;
MAO : monoamine-oxydase.
Noradrénaline HC-OH MA Adrénaline
O O HC-OH
ADHM MA
HCH OH CH2
NH2 HO HN-CH3
COMT
COMT
H-C-OH
OH OH
CH3O COOH CH3O
COMT
Normétanéphrine MA
HC-OH O O Métanéphrine
AVM MA HC-OH
HCH OH HCH
NH2 CH3O
NH2-CH3
Acide
vanilmandélique CH2OH
COOH
La MAO est ubiquiste, présente en fortes quantités dans le foie et le lules de la paroi gastro-intestinale. Elle favorise l’élimination urinaire des
rein, et localisée au niveau de la membrane externe de la mitochondrie. formes sulfoconjuguées des bioamines : normétanéphrine et métané-
Deux isoenzymes, MAO-A et MAO-B, sont codées par deux gènes dis- phrine, MHPG et dopamine [13, 17].
tincts portés par le chromosome X. Fortement exprimée dans les neu-
rones, la MAO-A possède une affinité supérieure à celle de la MAO-B
pour la noradrénaline et la sérotonine alors que la MAO-B oxyde préfé- Origine tissulaire
rentiellement la dopamine. La désamination de la noradrénaline et de
l’adrénaline conduit à la formation du métabolite 3,4-dihydroxyphényl- des métabolites circulants
glycol (DHPG) et celle de la dopamine à l’acide dihydroxyphénylacé-
tique (DOPAC) [7, 9]. La mutation du gène de la MAO provoque une La spécificité de l’équipement enzymatique des tissus conditionne la
accumulation neuronale de dopamine associée à un retard mental et un nature des catécholamines et des métabolites libérés dans la circulation
comportement agressif. La dégradation des monoamines par la MAO sanguine (Figure 3-5). Dans les neurones sympathiques n’exprimant pas
s’accompagne de la production de radicaux libres oxygénés responsables la COMT, la noradrénaline est transformée en dihydroxyphénylglycol
de lésions mitochondriales et de l’apoptose neuronale. Des concentra- (DHPG) par action exclusive de la MAO. Dans les cellules chromaffines
tions anormalement élevées de MAO-B ont été décrites dans certaines surrénaliennes, la COMT métabolise la noradrénaline et l’adrénaline
maladies neurodégénératives telles que les maladies de Parkinson ou extravésiculaires en normétanéphrine et métanéphrine. Ces métabolites
d’Alzheimer [5, 17]. représentent 25 % de la normétanéphrine et 90 % de la métanéphrine
La COMT catalyse le transfert d’un groupement méthyle sur le noyau circulantes. Dans les tissus extraneuronaux, le DHPG est transformé en
catéchol de substrats tels que la L-dopa, la dopamine, l’adrénaline ou la 3-méthoxy-4-hydroxy-phénylglycol (MHPG), principal précurseur de
noradrénaline. Cette réaction est dépendante du Mg2+ et nécessite la S- l’acide vanylmandélique. Ces tissus captent également en partie l’adréna-
adénosyl-méthionine comme donneur de méthyle. Il existe deux iso- line circulante produite par la médullosurrénale et la noradrénaline
formes, membranaire et soluble, présentes dans la plupart des tissus [7, sécrétée par les terminaisons nerveuses sympathiques. Après action de la
16, 19, 29]. La forme soluble est la plus abondante dans le foie et le rein COMT, ils produisent 10 % des métanéphrines et 77 % des normétané-
[8]. La forme membranaire, prédominante dans le cerveau et la médullo- phrines circulantes. Ainsi, les métanéphrines plasmatiques reflètent prin-
surrénale, possède une affinité élevée pour la noradrénaline. Ces deux cipalement la sécrétion des cellules chromaffines [8, 27].
isoformes dégradent la noradrénaline et l’adrénaline en dérivés méthoxy-
lés, respectivement la normétanéphrine et la métanéphrine, la dopamine
en 3-methoxytyramine et le DHPG en 3-méthoxy-4-hydroxyphénylgly-
Sécrétion hormonale
col (MHPG). Aucun déficit congénital en COMT n’a été décrit jusqu’à
présent, mais certains polymorphismes sont associés à des manifestations
des tumeurs chromaffines
neuropsychiatriques [17, 22]. Les phéochromocytomes et les paragangliomes sont des tumeurs déri-
Après action combinée de la COMT et de la MAO, l’alcool-déshydro- vant embryologiquement de la crête neurale. Elles sont localisées respec-
génase (ADH) transforme le MHPG en acide vanylmandélique, princi- tivement dans la médullosurrénale et dans les cellules chromaffines extra-
pal métabolite urinaire de l’adrénaline et de la noradrénaline. surrénaliennes. Ces tumeurs surexpriment les enzymes de biosynthèse :
La sulfotransférase IA3 catalyse la sulfoconjugaison des catéchola- tyrosine hydroxylase, dopa décarboxylase et dopamine β-hydroxylase et
mines. Cette isoenzyme cytosolique est fortement exprimée dans les cel- sécrètent de fortes quantités de catécholamines. Par ailleurs, l’expression
BIOSYNTHÈSE, SÉCRÉTION ET MÉTABOLISME DES CATÉCHOLAMINES 23
Terminaison nerveuse Figure 3-5 Importance relative des catécholamines et des

sympathique métabolites sanguins en fonction de leur origine tissu-
laire. A : adrénaline ; COMT : catéchol-O-méthyl trans-
MAO
férase ; DHPG : dihdroxyphénylglycol ; MAO : monoa-
Sang mine oxydase ; MHPG : méthoxyhydroxyphénylglycol ;
Cellule MN : métanéphrine ; NA : noradrénaline ; NMN : nor-
NA DHPG
surrénalienne métanéphrine.
MAO NA
93 % 7%
NA NA NA NA
COMT
77 % 23 % PNMT
COMT NMN NMN NMN
MAO
5% 95 %
A A A A
9% 91 % COMT
COMT MN MN MN
Cellule
extraneuronale MHPG
de la MAO est réprimée dans les phéochromocytomes par comparaison 7. EISENHOFER G, et al. Pharmacol Rev. 2004;56:331-49.
à la surrénale saine [10, 14, 15]. 8. EISENHOFER G, et al. Clin Chem. 2014;60:1486-99.
Le métabolisme intratumoral des catécholamines repose essentielle- 9. FINBERG JP. Pharmacol Ther. 2014;143:133-52.
10. FISHBEIN L. Hematol Oncol Clin North Am. 2016;30:135-50.
ment sur l’action de la COMT et conduit à la formation majoritaire des
11. FLATMARK T. Acta Physiol Scand. 2000;168:1-17.
métanéphrines. Contrairement aux catécholamines, celles-ci ne sont pas 12. GABELLA G, ed. Structure of the autonomic nervous system. Oxford:
stockées dans les vésicules et sont donc libérées en continu par les cellules New Oxford University Press; 1995.
tumorales. Ainsi, le dosage des métanéphrines constitue un marqueur 13. GOLDSTEIN DS, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:2523-31.
plus sensible et spécifique des tumeurs chromaffines que celui des caté- 14. GROUZMANN E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:2773-81.
cholamines dont la sécrétion est intermittente [8]. 15. GROUZMANN E, et al. PLoS One. 2015;10:e0125426.
Bien que la médullosurrénale synthétise l’essentiel de l’adrénaline cir- 16. GULDBERG HC, et al. Pharmacol Rev. 1975;27:135-206.
culante, 80 % des phéochromocytomes sécrètent majoritairement de la 17. HAAVIK J, et al. Hum Mutat. 2008;29:891-902.
18. HENRY JP, et al. J Exp Biol. 1994;196:251-62.
noradrénaline. Dans ces tumeurs, une régulation négative de la PNMT
19. JEFFERY DR, et al. J Neurochem. 1985;44:881-5.
limite la production d’adrénaline [10]. 20. JENA BP. Adv Exp Med Biol. 2011;713:13-32.
La connaissance précise des étapes de biosynthèse et de catabolisme 21. LEHNERT H. Eur J Endocrinol. 1998;138:363-7.
des catécholamines, ainsi que des sites dans lesquelles s’effectuent ces 22. MA Z, et al. Br J Clin Pharmacol. 2014;77:410-20.
processus physiologiques, constitue un prérequis indispensable à la com- 23. MARECOS C, et al. J Inherit Metab Dis. 2014;37:619-26.
préhension de la présentation clinique et de la stratégie d’investigation 24. NAGATSU T, et al. Adv Pharmacol. 1998;42:1-14.
des phéochromocytomes et des paragangliomes. 25. NG J, et al. Pediatr Drugs. 2014;16:275-91.
26. NG J, et al. Nat Rev Neurol. 2015;11:567-84.
27. PAMPORAKI C, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2013;79:476-83.
BIBLIOGRAPHIE 28. SCHÖMIG E, et al. Handb Exp Pharmacol. 2006;175:151-80.
29. SCHULTZ C, et al. Front Horm Res. 2004;31:1-25.
1. AMARA SG, et al. Adv Pharmacol. 1998;42:164-8. 30. TRIFARO JM. Ann N Y Acad Sci. 2002;971:11-8.
2. ANNE C, et al. Curr Top Membr. 2014;73:149-74. 31. VAN BERKEL A, et al. J Nucl Med. 2015;56:839-46.
3. BORGES R, et al. J Neurochem. 2010;114:335-43. 32. WESTFALL TC, et al. Adv Pharmacol. 2013;68:115-39.
4. BORGES R, et al. Cell Calcium. 2011;51:338-41. 33. WIMALASENA K. Med Res Rev, 2011;31:483-519.
5. DUNCAN J, et al. Drug Discov Ther. 2012;6:112-22. 34. WONG DL. Cell Mol Neurobiol. 2006;26:891-900.
6. EISENHOFER G. Pharmacol Ther. 2001;91:35-62. 35. WONG DL, et al. Cell Mol Neurobiol. 2010;30:1451-7.
4 MÉCANISMES D’ACTION
DES HORMONES
PEPTIDIQUES : RÉCEPTEURS
ET VOIES DE SIGNALISATION
Thomas Cuny, Alexandru Saveanu et Alain Enjalbert
Par opposition aux hormones stéroïdes, les hormones peptidiques Cette dernière décennie restera empreinte des avancées dans le
exercent leur activité via des récepteurs retrouvés à la membrane cellu- domaine de la biologie structurale, qui permettent désormais de repro-
laire. La localisation de ces derniers leur confère un rôle pivot dans la duire numériquement la conformation tridimensionnelle des récepteurs
transmission du message hormonal, à l’interface entre leur ligand et et de comprendre plus précisément, au cœur du couple récepteur-
l’ensemble des partenaires intracellulaires qui intégreront l’information hormone, les mécanismes intimes d’activation et d’inactivation.
et la dissémineront jusqu’au noyau cellulaire. À l’instar des ligands qu’ils
reconnaissent, les récepteurs des hormones peptidiques exhibent une
grande diversité en fonction de leur conformation spatiale ou de leurs
possibilités de couplage avec les voies de transduction du signal. Les pro-
Récepteurs membranaires :
grès réalisés en biochimie et biologie moléculaire dans le domaine des familles et classification
récepteurs hormonaux ont accompagné l’essor de l’endocrinologie dans
ses déclinaisons cliniques et de recherche fondamentale. Outre l’aspect
pharmacologique, l’impact diagnostique et pronostique que représente
Récepteurs membranaires
une meilleure compréhension des anomalies moléculaires inhérentes à De par leur rôle de transmission de l’information de l’extérieur vers
ces récepteurs et à leur(s) voie(s) de transduction, par une approche l’intérieur de la cellule, ils sont caractérisés par la présence de trois
translationnelle, ne cesse de s’accroître et s’impose dorénavant comme domaines fonctionnels : un domaine extracellulaire, un domaine trans-
incontournable en pathologie humaine. membranaire et un domaine intracytoplasmique. Schématiquement, le
nombre de domaines transmembranaires du récepteur considéré permet
de distinguer :
Historique • les récepteurs avec un seul domaine transmembranaire dont il existe
trois sous-types :
Depuis le début du XXe siècle, les récepteurs en biologie humaine – les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK ou du type facteur de
jouent un rôle primordial dans les différentes sciences du vivant. Le croissance), dont l’activation induit la phosphorylation de résidus tyro-
concept originel de récepteur revient à Paul Ehrlich en 1910 qui avança, sine dans la portion intracytoplasmique du récepteur, véritable « star-
au sujet de toxines et d’anatoxines, qu’« un corps, pour agir, doit se ter » de la signalisation ;
fixer », prémisses de l’interaction qui unit un ligand à son récepteur. – les récepteurs du type cytokine (par exemple, récepteur de la GH),
Intrinsèquement, les deux propriétés nécessaires pour parler de récep- dont l’activation par un ligand se traduit par l’activation de la Janus
teurs biologiques impliquaient donc : kinase (JAK) intracellulaire et le déclenchement d’une cascade de
– la reconnaissance d’un ligand ; signalisation auprès de seconds messagers. Pour ces deux types de
– la réponse physiologique que la fixation du ligand à son récepteur récepteurs, la fixation du ligand induit une dimérisation de deux
déclenche, phénomène connu à présent sous les termes de transduction monomères présents à la membrane, requise pour que le récepteur
du signal. exerce son activité biologique ;
Toutefois, il fallut le développement des techniques de radiomar- – les récepteurs du type TGF-β (transforming growth factor β) ;
quage de ligand pour, d’un simple concept biologique, pouvoir enfin • les récepteurs comprenant plusieurs domaines transmembra-
matérialiser la présence de récepteurs biologiques. La seconde moitié naires. C’est le cas des récepteurs des canaux dont l’activation par un
du XXe siècle vit naître les premiers travaux caractérisant les propriétés ligand occasionne l’ouverture et la fermeture de pores dans la
pharmacologiques de chaque récepteur, trépied de leur future classifi- membrane, propices à la diffusion de nombreux ions. Les hormones
cation. En parallèle, le maillage complexe des voies de transduction peptidiques n’activent pas toutefois de façon directe ces récepteurs
situées en aval de ces récepteurs fut peu à peu débobiné. Earl Wilburd canaux. L’archétype du récepteur membranaire impliqué dans la
Sutherland Jr. identifia l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) transmission du signal de la majorité des hormones peptidiques est
comme second messager de l’action des hormones (prix Nobel de Phy- représenté par le récepteur à 7 domaines transmembranaires (7DTM),
siologie et de Médecine, 1971), puis ce furent Martin Rodbell et une protéine monomérique de quelques centaines d’acides aminés
Alfred G. Gilman qui s’illustrèrent par la découverte des protéines G (300 à 1 200 résidus environ), dont la caractéristique majeure est la
et leur rôle dans la transduction du signal (prix Nobel de Physiologie et présence de sept régions hydrophobes en hélice α, caractérisant les
de Médecine, 1994). 7 domaines transmembranaires. Ces derniers séparent une extrémité
MÉCANISMES D’ACTION DES HORMONES PEPTIDIQUES : RÉCEPTEURS ET VOIES DE SIGNALISATION 25
N-terminale extracellulaire, trois boucles extracellulaires (extracellular

loop : ECL 1-3) et trois boucles intracellulaires (intracellular loop :
Classification des récepteurs couplés
ICL 1-3) jusqu’à l’extrémité C-terminale située en intracytoplasmique aux protéines G (Tableau 4-I)
(Figure 4-1c). La signalisation médiée par la majorité des récepteurs
7DTM chemine via des protéines juxtamembranaires, les pro- Les RCPG comprennent une large famille (> 1 000) de protéines
téines G, d’où leur fréquente appellation de récepteurs couplés aux pro- membranaires, dont environ 800 sont à ce jour identifiés (IUPHAR –
téines G (RCPG). Cependant, la signalisation couplée à certains International union of basic and clinical pharmacology – database). Ils
récepteurs 7DTM ne fait pas intervenir de protéines G (par exemple, représentent plus de 1 % du génome humain [5]. La classification des
récepteur de l’adiponectine [12]) et, inversement, certains récepteurs RCPG utilise l’homologie de séquences d’acides aminés des récepteurs,
arborant un seul domaine transmembranaire ont la capacité de se cou- qui doit être au minimum de 20 % dans leurs régions transmembranaires,
pler à des protéines G (par exemple, récepteur du peptide natriuré- et qui sont présumés avoir évolué d’un ancêtre commun [8]. L’IUPHAR
tique NPR-C [17]). Enfin, parallèlement à la diversité des stimuli distingue, à la rédaction de ce chapitre, cinq classes de RCPG (A, B, C,
extracellulaires (lumière, molécules olfactives, hormones peptidiques) adhesion class, frizzled class) aux côtés desquelles un certain nombre de
décrits à ce jour comme activant des RCPG, ces derniers peuvent récepteurs restent « orphelins » en dépit de mises à jour récentes et régu-
également présenter un certain degré d’activation intrinsèque, indé- lières [7]. Les RCPG des hormones peptidiques font essentiellement
pendante de la fixation d’un ligand, mais dont l’amplitude de la partie de la classe A (récepteurs semblables à la rhodopsine) et, à un degré
réponse pourra en revanche être modulée, dans un sens positif, par la moindre, de la classe B (récepteurs semblables au récepteur de la sécré-
fixation d’un agoniste ou, dans un sens négatif, par un agoniste tine). Le récepteur senseur du calcium (CasR) qui appartient à la classe C
inverse. Cette propriété est définie à l’heure actuelle comme l’activité (récepteurs apparentés aux récepteurs métabotropiques du glutamate)
constitutive d’un RCPG, décrite pour la majorité d’entre eux à des présente également un intérêt en endocrinologie puisqu’il est impliqué
degrés variables [1]. Le récepteur de la ghréline (GHS-R1a) est l’un dans des pathologies affectant le métabolisme du calcium. Enfin, les
des exemples caractéristiques de RCPG pour lequel existe un degré récepteurs de la classe frizzled occuperont sans doute une place de choix
d’activité constitutive à l’état basal. en oncologie endocrinienne dans le futur du fait du rapport étroit qu’ils
entretiennent avec la voie Wnt/β-caténine, récemment identifiée comme
une voie canonique de la tumorigenèse surrénalienne [3].
N-terminale
α α
–S–S– R1 R2
–S–S– –S–S– ECL 1-3
β β TM TM TM TM TM TM TM
1 2 3 4 5 6 7
TK TK JAK JAK
c ICL 1-3
C-terminale
a b
Figure 4-1 Différents types de récepteurs membranaires. a) Récepteur à domaine tyrosine kinase (TK). Exemple du récepteur de
l’insuline, dont la particularité est d’être un hétérotétramère constitutif. Deux sous-unités α qui lient le ligand (insuline) et deux
sous-unités β, avec un domaine intracytoplasmique à activité TK. La liaison de l’insuline induit un changement conformationnel
avec activation de l’activité TK, suivi d’une transphosphorylation des sous-unités β, permettant la fixation et la phosphorylation-
activation des IRS. b) Récepteur type cytokine. Exemple du récepteur de la GH. Formation des dimères sous l’action du ligand. Une
molécule de GH se lie à un récepteur (R1), puis recrute un deuxième récepteur (R2). Le changement conformationnel des récep-
teurs dimérisés active les kinases JAK, qui phosphorylent les récepteurs et des substrats intracellulaires (STAT). c) Récepteur à
7 domaines transmembranaires. Il présente une extrémité N-terminale extracellulaire, une extrémité C-terminale intracytoplas-
mique, 7 domaines transmembranaires (TM), 3 boucles intracellulaires (ICL) et 3 boucles extracellulaires (ECL). La liaison du
ligand (N-terminale et/ou TM et/ou ECL) induit l’interaction avec les protéines G (C-terminale et ICL3). d) Récepteur canaux.
Exemple du récepteur du GABA-A. Plusieurs sous-unités (5), chacune ayant plusieurs domaines transmembranaires, ménagent un
canal ionique transmembranaire (Cl–), dont l’ouverture et la fermeture sont régulées par la liaison du ligand.
Tableau 4-I Classification des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). palmitoylée à l’extrémité C-terminale, formant une quatrième boucle
intracellulaire putative. Les RCPG de classe A sont divisés à leur tour
Exemples en plusieurs sous-familles en fonction du type de ligand et de ses moda-
de récepteurs lités d’interaction avec les récepteurs [20]. On distingue :
Famille Sous-famille Ligands – les récepteurs sensoriels (lumière, odorat), les plus nombreux ;
d’hormones
peptidiques – les récepteurs de petites molécules (amines biogéniques, thyreotro-
pin-releasing hormone [TRH]) ;
A (type R, Sensoriels Lumière, opsines, – les récepteurs de peptides, incluant la majorité des récepteurs pep-
rhodopsine) molécules olfactives, tidiques hormonaux ;
gustatives
– les récepteurs activés par les protéases (thrombine) ;
Petites Amines biogéniques – les récepteurs à motif répétitif riche en leucine (LRR : leucine rich
molécules (adrénaline, repeat) identifiés par leur extrémité N-terminale longue (350 à
acétylcholine, 500 acides aminés : ectodomaine) et incluant les récepteurs des hor-
dopamine, histamine)
mones glycoprotéiques (FSH, LH, TSH).
Nucléosides, nucléotides
TRH TRHR Récepteurs de classe B
Peptides Angiotensine II ATR1-7
Moins nombreux (environ 60), ils sont caractérisés par une extré-
Bombésine BB1-3 mité amino-terminale intermédiaire (35 à 350 acides aminés) entre les
Cholécystokinine CCKR1A-Ba récepteurs des peptides de classe A et les récepteurs LRR. Leur structu-
et gastrine ration comporte plusieurs cystéines qui forment un réseau de ponts
GnRH GnRHR
disulfures. Ils présentent, de façon similaire aux RCPG de classe A, un
pont disulfure reliant les deuxième et troisième boucles extracellu-
Ghréline GHSR1-2 laires. Cependant, la cystéine palmitoylée est absente. Les prolines
Mélanocortines MCR1-5 conservées sont à des positions différentes de celles conservées dans les
et ACTH RCPG de classe A, et le motif DRY du troisième domaine transmem-
Neuropeptide Y Y-R1-6 branaire est absent.
et polypeptide
pancréatique
Récepteurs de la classe C
Somatostatine SSTR1-5
Vasopressine, oxytocine AVPR-2, OXTR Ils présentent une structure spécifique associant une extrémité N-ter-
minale longue (600 acides aminés) à une extrémité C-terminale très
Protéases Thrombine longue, riche en cystéine.
Glycoprotéines TSH TSHR
LH LHCGR
FSH FSHR
Transduction du signal
B (type R, Peptides Sécrétine SCTR
Elle définit l’ensemble des événements permettant à la cellule
sécrétine) d’interagir avec son environnement, depuis la réception d’un signal
Calcitonine CALCR porteur d’une information, jusqu’à sa transmission dans le comparti-
CRF CRHR1-2 ment intracellulaire, son intégration à d’autres signaux synchrones,
Glucagon, GLP1 GCGR,
enfin la production d’une réponse biologique adaptée (sécrétion hor-
monale, prolifération, différenciation, survie ou mort cellulaire). Si le
PTH, PTHrP GLP1R récepteur réalise la première étape, le message passe ensuite par une
GH-RH PTHR1-2 cascade de molécules de signalisation, les cascades de transduction. La
VIP, PACAP GH-RHR
propagation intracellulaire du signal utilise trois types de mécanismes
moléculaires :
C (type R, Peptides, Ca2+ Glutamate – les interactions protéines/protéines (adaptateurs) ;
métabotropiques, – les modifications post-traductionnelles comme la phosphorylation
GABA
glutamate) ou la déphosphorylation ;
Ca2+ CaSR(1) – la synthèse ou la dégradation de seconds messagers (AMPc, cal-
cium, etc.).
Les hormones peptidiques et leurs récepteurs (R) sont notés en italique.
(1) CaSR : récepteur sensible au calcium, associé pour son implication dans la régulation hormonale Les cascades de signalisation sont organisées en modules séquentiels
(PTH), ce n’est pas un récepteur d’hormone peptidique. et ordonnés dans le temps et l’espace, assujettis à une dynamique spé-
cifique et complexe d’activation. Le contrôle de chaque maillon, la
compartimentation spécifique (au sein de la cellule) des protéines de
Récepteurs de classe A signalisation et le déclenchement, parallèlement à la phase d’activation,
d’un arrêt programmé de la transduction sont les garants d’une régula-
Ils appartiennent au groupe le plus représenté des GPCR (plus de tion fine et de l’unicité de l’information en transit. Enfin, des combi-
700). Ils partagent des caractéristiques phylogénétiques communes naisons multiples à chaque niveau des cascades permettent des
telles qu’un motif DRY (Asp-Arg-Tyr) situé à la frontière entre la deu- interactions variées entre les voies de signalisation (crosstalk des Anglo-
xième boucle intracellulaire et le troisième domaine transmembra- Saxons). Ces « dialogues » moléculaires assurent à la fois la multipli-
naire. De même, un pont disulfure relie les deuxième et troisième cité, la spécificité et l’intégration de toutes les informations transmises
boucles extracellulaires. Une majorité de récepteurs a aussi une cystéine (voir plus bas).
Protéines G diffusion du signal. L’hydrolyse secondaire du GTP en GDP détermine

la réassociation de l’hétérotrimère et l’arrêt du cycle. Il existe au moins
La majorité des protéines de signalisation intracellulaires fonctionne seize types différents de sous-unités α, cinq de sous-unités β et douze de
comme des interrupteurs moléculaires, la réception d’un signal les faisant sous-unités γ selon l’HGNC (HUGO gene nomenclature comitee). Parmi
passer d’un état inactif à un état actif. C’est le cas des protéines liant le les sous-unités α, se distinguent :
guanosine triphosphate (GTP) ou protéines G (GTP-binding proteins – les sous-unités Gαs qui activent l’adénylyl cyclase et élèvent ainsi la
des Anglo-Saxons). Deux étapes animent classiquement leur cycle d’acti- concentration intracellulaire d’AMPc ;
vation (Figure 4-2). Lors de la première, le remplacement du guanosine – les sous-unités Gαi qui inhibent l’activité de l’adénylate cyclase et
diphosphate (GDP) par le GTP sous l’action des facteurs d’échange de contribuent également à ouvrir les canaux potassiques appelés IKIR
guanosines GEF (guanine nucleotide exchange factors) produit des modi- (inwardly rectifying K+ current) ;
fications conformationnelles qui enclenchent la forme active de la molé- – les sous-unités Gαq/Gα11 qui sont couplées à l’activation de la
cule. La deuxième étape, l’hydrolyse du GTP en GDP, grâce à l’activité phospholipase C-β (PLC-β), laquelle permet la synthèse d’inositol
GTPasique intrinsèque des protéines G, est contrôlée par d’autres proté- 1,4,5-trisphosphate (IP3) et la libération de calcium intracellulaire ;
ines appelées régulatrices du signal des protéines G (RGS : regulators of – les sous-unités Gα12/Gα13 qui activent un facteur d’échange des
G-protein signaling). nucléotides guanine (GEF) pour la petite protéine G appelée Rho,
On distingue deux types de protéines G impliquées dans la transduc- intervenant dans les modifications du cytosquelette et/ou la migration
tion du signal : cellulaire.
– les petites protéines G ou GTPases monomériques de faible poids En parallèle, les sous-unités βγ forment un complexe dimérique et
moléculaire (Ras, Rap1), non liées à la membrane et activées par les sont libérées sous cette forme lors de l’activation de Gαs. Les sous-
récepteurs à domaine tyrosine-kinase. Elles constituent le premier unités βγ modulent l’activité des sous-unités α (maintien à la membrane
relais de la voie des MAP kinases (mitogen-activated protein kinases, et liaison aux récepteurs, accroissement de l’affinité pour le GDP,
dénommée MAPK par la suite) ; changement de conformation et présentation des Gαs) et participent à
– les protéines G hétérotrimériques associées à la membrane, représen- l’activation de nombreux effecteurs tels que des canaux ioniques, la phos-
tant le premier relais de transduction du signal des RCPG. pholipase A2 (PLA2), certaines PLC-β, certaines adénylyl cyclases, la
phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) ainsi que des protéines de la voie
des MAPK. Ces effets propres aux sous-unités βγ viennent moduler ceux
transmis par les sous-unités α correspondantes.
GEF GDP En plus de l’interaction RCPG-protéine G, d’autres molécules réunies
A
sous le terme générique de « protéines accessoires » participent à la trans-
duction du signal, en activant directement la voie des MAPK ou des
phosphatases, de façon protéine G-indépendante. Il s’agit des protéines
GTP
Activation des voies impliquées dans la désensibilisation des RCPG, telles que les arrestines et
GDP GTP de transduction les kinases des RCPG (GRK : G-protein receptor kinase), mais aussi de
nombreuses autres protéines à domaines PDZ (PSD-95, DlgA et ZO-1)
Activité GTPasique ou SH (Src homology).
intrinsèque
Pi RGS B Petites protéines G

La famille des protéines Ras appartient à la classe des petites protéi-
Figure 4-2 Cycle des protéines G : exemple des petites protéines G. nes G monomériques. Cette famille comprend plusieurs membres, dont
(A) À l’état inactif, la protéine G a une molécule de GDP dans son site actif. Ras et Rap1.
Sous l’action des GEF (facteur d’échange de nucléotides guanyliques), la
molécule de GDP se dissocie et est remplacée par le GTP. La protéine G ainsi Ras • C’est un composant essentiel de la voie de transduction des
activée est responsable du déclenchement des cascades de voies de trans- récepteurs à domaine tyrosine kinase et un nœud important de distribu-
duction spécifiques. (B) L’activité GTPasique intrinsèque des protéines G tion du signal et d’interaction avec d’autres voies de transduction intra-
induit l’hydrolyse du GTP, libérant une molécule de Pi (phosphate inorga- cellulaires. Le principal activateur de Ras est la protéine Sos (son of
nique). La protéine G revient dans son état inactif (GDP), fermant le cycle. sevenless), activée elle-même par les récepteurs à activité tyrosine kinase
La vitesse de cette étape d’hydrolyse est contrôlée par les RGS (régula- via son recrutement par les protéines Shc (Src homologous collagen-like
teurs du signal des protéines G). protein) et Grb2 (growth factor receptor-bound protein 2) (Figure 4-3).
L’activation dans un second temps d’une isoforme de Raf par le truche-
ment de Ras déclenche la cascade de signalisation des MAPK [13].
Protéines G trimériques Rap1 • C’est une protéine G monomérique initialement décrite comme
Les protéines G hétérotrimériques sont des complexes protéiques s’opposant à l’action de Ras, surtout au niveau de Raf. Son activité est tou-
constitués de trois sous-unités : alpha (α), bêta (β) et gamma (γ). La fixa- tefois variable en fonction du type cellulaire, et son rôle semble plus impor-
tion du ligand sur un RCPG provoque un profond remaniement des tant dans la voie de transduction des intégrines et dans les phénomènes
hélices α transmembranaires du récepteur qui affecte la conformation d’adhésion cellulaire. Outre les différences de localisation cellulaire, Ras et
des boucles intracellulaires et démasque des sites de fixation pour les Rap diffèrent par leurs GEF et leurs cibles. Ainsi pour Rap1, le premier
protéines G. L’interaction entre le RCPG et la ou les protéines G pro- GEF découvert fut-elle la protéine C3G, recrutée par la famille d’adapta-
voque l’ouverture du site de fixation des nucléotides de la sous-unité α teurs Crk. La protéine Crk2 possède un domaine PH (plekstrin homology)
des protéines G et déclenche le cycle des protéines G. Le GDP est rem- qui lui permet d’interagir avec des tyrosines phosphorylées. D’autres Rap1-
placé par un GTP (voir ci-dessus). La fixation du GTP induit la dissocia- GEF activent Rap1 spécifiquement en réponse au calcium ou au diacylgly-
tion du complexe récepteur/sous-unités α-GTP et sous-unités βγ. Les cérol (DAG) (CalDAG-GEF), ou bien en réponse à une augmentation de
sous-unités α et βγ agiront ensuite sur différents effecteurs qui peuvent l’AMPc intracellulaire (cAMP-GEF ou Epac) et permettent l’activation de
être des enzymes, des canaux ioniques ou des transporteurs, propices à la Rap1 en aval des RCPG (voir plus loin).
Figure 4-3 Voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR. L’activation d’un récepteur à activité tyrosine kinase (RTK) déclenche la cas-
cade de signalisation de la voie PI3K/AKT/mTOR. PI3K (au travers de sa sous-unité régulatrice – p85 –, puis catalytique – p110)
est activée via les protéines IRS-1/Grb10 et assure la synthèse de phophatidylinositol-3,4,5-triphosphate (PIP3) qui recrutera
AKT à la membrane et l’activera. L’enzyme PTEN s’oppose à la synthèse de PIP3 en déphosphorylant PIP2 et agit ainsi comme
le principal frein de cette voie de signalisation. AKT activé phosphoryle TSC2 sur des sites spécifiques, l’inhibe et, de la sorte,
s’oppose à son activité répressive sur les complexes mTOR (mTORC). Les deux complexes multiprotéiques mTORC1 et mTORC2
se distinguent par la combinaison à Raptor (regulatory-associated protein of mTOR) pour le premier et Rictor (rapamycin-insen-
sitive companion of mTOR) pour le second. L’activité de mTORC2 est stimulée par son association aux ribosomes cytosoliques
et via le RTK par un mécanisme mal connu qui fait vraisemblablement intervenir la PI3K mais pas AKT. mTORC2 stimule et
stabilise AKT et d’autres kinases telles SGK (serum and glucocorticoid-induced kinase) et PKC. mTORC1 intègre de nombreuses
afférences du signal, déjà finement régulées au niveau du complexe TSC par l’effet d’AKT et d’activateurs du signal (stress
cellulaire, substrats énergétiques, etc.). TSC2 régule négativement mTORC1 via son activité GAP (GTPase-activating protein)
sur la petite GTPase Rheb. Cette dernière active mTORC1 en déplaçant l’inhibiteur de Raptor, PRAS40. Les acides aminés, via
les complexes Ragulator and GATOR (GAP activity toward RAG) de mTORC1 modulent l’activité de celui-ci, dont les effets sur
trois familles de substrats sont représentés ici : les kinases S6 (S6K), les protéines chaperonnes de eIF4E (4EBP) et les régula-
teurs autophagiques tels qu’ULK1 (UNC51-like kinase 1). Un rétrocontrôle négatif sur la phosphorylation de Grb10 et IRS-1
s’opère par mTORC1 et les kinases S6K et contribue à freiner la signalisation médiée par les facteurs de croissance.
Voies de transduction Shc et Gab. Deux domaines jouent un rôle important dans ces inter-
actions :
Récepteurs de type facteur de croissance (RTK) – les domaines PTB (phospho-tyrosine binding), par exemple de
Les voies de transduction et les effets cellulaires des récepteurs des l’IRS-1, qui reconnaissent les tyrosines phosphorylées sur les RTK
IGF (insuline-like growth factor) et de l’insuline sont traités dans le dans un contexte spécifique ;
chapitre 8. Dans le cas des RTK, la dimérisation des récepteurs induite – les domaines SH2 (Src homology 2) qui reconnaissent eux aussi des
par le ligand (ou les modifications conformationnelles pour les récep- tyrosines phosphorylées des RTK ou de leurs protéines d’ancrage. La
teurs déjà présents à la membrane sous formes de dimères constitutifs) cartographie de phosphorylation de chaque résidu tyrosine est diffé-
déterminera l’activation de la fonction tyrosine kinase de la partie intra- rente pour chaque RTK, conduisant au recrutement d’un jeu de protéi-
cellulaire des récepteurs qui permet le recrutement actif de protéines nes spécifique. Les protéines à domaines SH2 sont soit des enzymes
d’ancrage (docking proteins), comme IRS-1 (insulin receptor substrate 1), (comme la PI3K ou la tyrosine kinase cytoplasmique Src), soit des
adaptateurs (comme le complexe Grb2-Sos). Ces adaptateurs peuvent à tion des gènes, provoquant de la sorte une modification d’expression
leur tour recruter un grand nombre de protéines. Ils sont à l’origine de génique responsable de la prolifération cellulaire, de la survie ou de la dif-
la formation de larges complexes multiprotéiques au sein desquels férenciation en fonction du type cellulaire et de son environnement.
prennent place tous les acteurs de la signalisation. Citons comme exemples de facteurs de transcription phosphorylés par
Deux voies principales sont décrites avec une importance variable les MAPK, cMyc, ATF2, c-Jun et STAT.
selon le RTK activé : la voie des MAPK et celle de la PI3K.
VOIE DE SIGNALISATION PI3K/AKT/MTOR (Figure 4-4) • Au
VOIE DES MAPK (MITOGEN-ACTIVATED PROTEIN KINASES) • travers des travaux menés ces dernières années, la voie PI3K/AKT/
L’activation de facteurs Sos par les protéines Grb2 (associées via leur mTOR (mammalian target of rapamycin) n’a cessé de s’affirmer
domaine SH2 aux protéines Shc et IRS-1) augmente le « turnover » acti- comme un maillon signalétique essentiel de l’homéostasie cellulaire
vateur des petites GTPases Ras (rôle de GEF). Ras active à son tour les (croissance cellulaire, cycle cellulaire, métabolisme, survie cellulaire)
protéines Raf, famille de sérine/thréonine-kinases cytoplasmiques qui [9]. Elle représente une voie de signalisation fréquemment altérée
vont activer les MEK (mitogen extracellular signal-activated kinases) ou dans les pathologies tumorales humaines et son implication dans
MAPK-kinases. Raf est entre autres activé par Ras et à ce stade, il est divers modèles de tumeurs endocrines en fait l’une des cibles privilé-
important de comprendre qu’il existe trois isoformes de Raf chez giées des thérapies de développement récent (par exemple, inhibiteur
l’homme : A-Raf, B-Raf et C-Raf (ou Raf-1). B-Raf est exprimé variable- de mTOR) ou à venir.
ment en fonction du type cellulaire et des mutations de son gène à l’état Phosphatidylinositol 3-kinase Les phosphatidylinositol 3-kinases
somatique (qualifié en conséquence de proto-oncogène) ont été décrites regroupent une famille de kinases capable de phosphoryler en position 3’
dans les cancers papillaires de la thyroïde. la molécule de phosphatidylinositol 4,5-biphosphate (PIP2). Il existe
Les MEK phosphorylent les MAPK ERK (extracellular signal-regulated chez les mammifères huit isoformes de PI3K réparties en trois classes.
kinases), dont il existe deux isoformes ERK1 et ERK2, spécifiquement Celles appartenant à la classe I (PI3Kα, β, γ et δ) jouent un rôle majeur
sur des résidus thréonine et tyrosine. À leur tour, les ERK1/2 phospho- en cancérologie et se présentent sous la forme d’hétérodimères avec res-
ryleront des cibles nucléaires impliquées directement dans la transcrip- pectivement une sous-unité catalytique (CATSU, désignée p110-α, β, γ
Figure 4-4 Internalisation des RCPG. (1) Récepteur inactif, protéine G trimérique. (2) L’agoniste (hormone) active le RCPG. La modifica-
tion structurelle du RCPG induit l’interaction avec la protéine G spécifique. Dissociation de la protéine G avec activation des cascades de
voies de transduction par les sous-unités α et βγ. Complexe ligand- RCPG-sous-unité α. (3) Phosphorylation du RCPG par des kinases
spécifiques (GRK) ou par les kinases activées de voies de transduction (PKA, PKC). (4) Recrutement des β-arrestines par les RCPG phos-
phorylés. Dissociation de la sous-unité α avec hydrolyse du GTP et réassociation avec les sous-unités βγ (protéine G trimérique). (5 et 6)
Les β-arrestines, avec l’aide de la dynamine, favorise l’incorporation des RCPG dans des vésicules de clathrine, formant un endosome.
(7) Sous l’action de phosphatase, le complexe RCPG/β-arrestine se dissocie. Les récepteurs peuvent être recyclés à la membrane (resen-
sibilisation) ou dirigés vers les lysosomes pour être dégradés (dégradation).
ou δ) et une régulatrice (REGSU ou p85). La classe I est divisée à son tour mTORC1 est fortement inhibé par la rapamycine alors que ce n’est pas
en deux sous-groupes : la classe IA (PI3Kα, β, et δ) dont l’activation de le cas pour mTORC2. L’activation de ces deux complexes s’opère via des
la CATSU s’opère via des RTK, et la classe IB (PI3Kγ) activée par les stimuli (ou répresseurs) différents et s’accompagne en aval d’une signali-
RCPG. sation qui diffère également.
L’activation d’un RTK et la phosphorylation de ses résidus tyrosine intra- Complexe mTORC1. Il régule la croissance cellulaire en tant que
cellulaires recrutent une PI3K au niveau de REGSU via un des deux domaines promoteur de l’activité transcriptionnelle de la cellule, de la biogenèse
SH2 de la protéine. Rapidement, l’activation allostérique de la CATSU des ribosomes, de l’entrée dans le cycle cellulaire et de l’autophagie lyso-
conduit à la production de phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate (PIP3) à somale. La signalisation médiée par mTORC1 est déclenchée via la voie
partir de PIP2. La formation de PIP3 en tant que messager cellulaire assure des MAPK (voir « Interactions entre les cascades de transduction ») et
le recrutement de protéines de signalisation possédant des séquences PH plus classiquement par PI3K et AKT, eux-mêmes premiers relais d’un
dont PDK1 et la protéine kinase AKT/PKB (protéine kinase B). RTK activé. AKT est capable d’inhiber TSC2 (tubérine) par phosphory-
PTEN : régulateur de la voie PI3K/Akt/mTOR L’enzyme PTEN (phos- lation, lui-même étant le principal répresseur de mTORC1. L’extrémité
phatase and tensin on chromosome ten) joue un rôle majeur dans la régula- C-terminale de TSC2 contient un domaine GAP conservé qui inhibe la
tion de la voie PI3K/AKT. Schématiquement, cette phosphatase, qui petite GTPase Rheb. Cette dernière fixe mTORC1, active son domaine
peut déphosphoryler à la fois des substrats protéiques et lipidiques, kinase, contribue à libérer Raptor de l’effet répresseur de PRAS40 pour
s’oppose à l’action de la PI3K en hydrolysant le PIP3 en PIP2 et consti- finalement pérenniser la signalisation. Les deux principaux substrats de
tue ainsi le principal frein de la voie de signalisation [18]. mTORC1 sont la protéine 4EBP1 et les kinases ribosomiques S6 (S6K).
La phosphorylation induite par mTORC1 au niveau de 4EBP1 abolit sa
AKT (ou protéine kinase B) Les protéines kinases AKT regroupent capacité de fixer et d’inhiber le facteur initiateur de la traduction elF4E,
un ensemble de régulateurs critiques de la physiologie humaine, contrô- impliqué dans la traduction d’ARNm comme le facteur angiogénique
lant une diversité de fonctions cellulaires, telles que la croissance, la HIF-1α (hypoxia induced factor 1a). Une fois activé, S6K régule de son
survie cellulaire, la prolifération et le métabolisme de la cellule. Trois iso- côté l’étape d’élongation au cours de la transcription des gènes cibles.
formes, partageant des séquences homologues, sont décrites à ce jour : S6K et 4EBP1 possèdent tous deux un motif spécifique appelé TOS (Tor
AKT1, AKT2 et AKT3, chacune d’entre elles intervenant de façon précise signalling sequence) qui permet leur recrutement auprès de Raptor afin
(parfois exclusive) et hautement régulée dans les fonctions cellulaires. d’être phosphorylé.
AKT est une sérine/thréonine kinase dont l’activation s’opère suite à la Complexe mTORC2. Sa principale caractéristique est son insensibi-
production de PIP3 par les PI3K. La phase d’activation d’AKT requiert : lité à la rapamycine. À la rédaction de ce chapitre, les fonctions et inter-
– un recrutement à la membrane de la protéine (via son domaine PH actions de mTORC2 ne sont pas encore intégralement connues. Le
situé à l’extrémité N-terminale), qui constitue sans doute l’étape limi- complexe est activé par un certain nombre de facteurs de croissance via
tante dans ce processus d’activation ; leur RTK et la PI3K, mais a priori sans transiter par AKT. Le maillon
– une phosphorylation au niveau de deux sites spécifiques : l’un manquant entre la PI3K et mTORC2 demeure inconnu à ce jour. Les
dans la boucle T du domaine catalytique sur une thréonine en posi- substrats de mTORC2 comprennent les sérine/thréonine kinases SGK et
tion 308 (phosphorylation opérée par PDK1) et la seconde dans le PKC, leur activation régulant, entre autres, la survie cellulaire et les phé-
domaine hydrophobe de l’extrémité C-terminale d’AKT sur une sérine nomènes de polarisation cellulaire au niveau du cytosquelette d’actine.
en position 473, par mTORC Notons que mTORC2 a comme cible de phosphorylation également
Une fois activée, AKT phosphoryle à son tour un grand nombre de AKT, réalisant ainsi une boucle de régulation positive.
substrats retrouvés dans l’ensemble du compartiment cytoplasmique.
Bien qu’encore incomplètement élucidé, des modèles de souris mutés Récepteurs de type cytokine et de type TGF-β
ont permis de clarifier le rôle spécifique joué par chacune des trois iso-
Les voies de transduction et les effets cellulaires des récepteurs de type
formes d’AKT. Au travers d’une modulation temporospatiale fine et
cytokine en endocrinologie (GH-R et PRL-R) sont traités dans les
complexe, il apparaît qu’AKT1, AKT2 et AKT3 endossent à la fois des
chapitres 123 et 124. La principale voie de transduction commune aux
fonctionnalités qui leur sont spécifiques (AKT2 est ainsi étroitement liée
récepteurs de la classe I de la famille des récepteurs de cytokines est la
à l’entrée du glucose dans la cellule via GLUT4, après fixation de l’insu-
voie JAK-STAT. La dimérisation des récepteurs induite par le ligand est
line à son récepteur) mais aussi partagées. Cette articulation complexe,
suivie par une transphosphorylation des JAK liées à la région « boîte 1 »
autour d’isoformes structurellement homologues et exprimées de façon
du domaine intracellulaire des récepteurs. Les JAK phosphorylent alors
ubiquitaire dans l’organisme, témoigne d’une régulation extrêmement
des tyrosines dans la partie cytoplasmique du récepteur dimère, ce qui
fine et contrôlée pour aboutir à la signalisation souhaitée dans un type
permet le recrutement et l’activation de STAT (signal transducers and
cellulaire donné. Les isoformes d’AKT exercent leur effet biologique en
activators of transcription), lesquels formeront alors des homo- ou hétéro-
inhibant par phosphorylation la protéine TSC2 (tuberous sclerosis com-
dimères capables d’entrer dans le noyau et d’activer les gènes cibles. Le
plex 2 : tubérine), principal répresseur à l’état basal du complexe
contrôle de la voie JAK-STAT est exercé par des phosphatases SHP
mTORC1. TSC2, pour être activé, nécessite d’interagir avec son homo-
(SH2-containing phosphatases), le PIAS (protein inhibitor of activated
logue protéique TSC1 (hamartine).
STAT) et le SOCS (suppressor of cytokine signal) à tous les niveaux de la
mTOR (mammalian target of rapamycin) mTOR appartient à une voie de transduction.
vaste famille de kinases appelée PIKK (phosphoinositide 3-kinase [PI3K]- Les récepteurs de type TGF-β sont représentés essentiellement par le
related protein kinases). Elle se situe au carrefour de nombreuses voies de récepteur de l’activine et de l’inhibine. Leurs particularités sont abordées
signalisation et constitue l’un des derniers maillons de la voie de signali- dans les chapitres correspondants.
sation PI3K. Chez le mammifère, mTOR s’intègre dans un complexe
protéique (mTORC) dont il existe deux isoformes, mTORC1 et Récepteurs couplés aux protéines G (RCPG)
mTORC2, chacune composée de mTOR, d’une sous-unité régulatrice
commune aux deux complexes appelée LST8, et d’une sous-unité spéci- VOIE DE L’AMP CYCLIQUE • L’AMP cyclique (adénosine-3’,5’-
fique. Cette dernière correspond à Raptor (regulatory-associated protein of monophosphate cyclique ou AMPc) est le second messager le plus
mTOR) dans mTORC1et à Rictor (rapamycine-insensitive companion of connu avec l’ion calcium (Ca2+). Ces petites molécules facilement dif-
mTOR) dans mTORC2. La distinction entre ces deux complexes est fusibles permettent la dispersion rapide du signal à l’intérieur de la cel-
fondamentale d’un point de vue pharmacologique dans la mesure où lule. L’AMPc est formé à partir de l’ATP, réaction catalysée par les
enzymes adénylyl cyclases (AC). Il est ensuite dégradé en 5’-AMP (5’-

adénosine monophosphate) sous l’action des phosphodiestérases
Internalisation et resensibilisation
(PDE). Bien que de nombreux facteurs aient été identifiés dans leur des RCPG
régulation, les AC sont principalement activées par les RCPG couplés
à Gαs et inhibées par les RCPG couplés à Gαi. Les iso-enzymes d’AC Pour la plupart des RCPG, la réponse du récepteur aux agonistes
diffèrent par leur localisation cellulaire ou membranaire et par leur diminue rapidement avec le temps selon un processus nommé désensibi-
régulation. La production d’AMPc permet l’activation de la PKA (pro- lisation. La désensibilisation au sens large inclut l’internalisation dans des
téine kinase dépendante de l’AMPc), une holo-enzyme composée de vésicules endosomiques (séquestration très rapide), puis la dégradation
deux sous-unités catalytiques à activité sérine/thréonine kinase et de des RCPG dans les lysosomes (régulation négative à court terme) et la
deux sous-unités régulatrices. La liaison de quatre molécules d’AMPc diminution de synthèse de l’ARNm et des protéines des RCPG (régula-
sur les deux sous-unités régulatrices libère les deux sous-unités cataly- tion négative à long terme).
tiques activées. La PKA phosphoryle divers substrats, parmi lesquels le Le processus d’internalisation des RCPG commence par une phospho-
facteur de transcription CREB (cAMP responsive element binding rylation ciblée du récepteur, après fixation du ligand, au niveau de
protein). Ce dernier induira l’expression de gènes spécifiques, avec des l’extrémité C-terminale et de la troisième boucle intracellulaire. Les
rôles importants dans le métabolisme cellulaire. À ce jour, de nom- GRK permettent, par phosphorylation, le recrutement des β-arrestines.
breuses anomalies moléculaires affectant cette voie de signalisation à Ces dernières contribuent au découplage total du récepteur et des proté-
différents niveaux (protéine Gαs, PKA) ont été identifiées dans les ines G et constituent le lien chaperon entre le récepteur, d’une part, et les
pathologies endocriniennes (voir plus bas). éléments de la machinerie endocytique, d’autre part, tels que la clathrine
et la dynamine (Figure 4-5).
VOIE DE LA PHOSPHOLIPASE C • Suite à l’activation des RCPG Les récepteurs sont dès lors dirigés vers les endosomes où ils sont
couplés aux protéines Gq, la sous-unité αq active la phospholipase C-β déphosphorylés et découplés des β-arrestines. À ce stade, ils peuvent soit
(PLC-β). Cette dernière hydrolyse le PIP2 situé à la membrane en diacyl- faire l’objet d’un recyclage à la membrane dans une forme fonctionnelle
glycérol et inositol 1,4,5-triphosphate (IP3). L’IP3 agit comme second (resensibilisation), soit transiter via le lysosome pour être dégradé (désen-
messager, diffuse dans le cytoplasme et interagit avec un récepteur spéci- sibilisation). Les acteurs de ce trafficking cellulaire, tels que les β-arres-
fique sur la membrane du réticulum endoplasmique, permettant l’ouver- tines, font actuellement l’objet de recherches innovantes pour mieux
ture de canaux calciques. Au total, la concentration de Ca2+ comprendre les phénomènes d’échappement (tachyphylaxie), voire de
intracytoplasmique qui augmente agira comme le déclencheur d’une résistance à un traitement, comme dans le cas des adénomes soma-
série d’événements cellulaires (exocytose vésiculaire). Le DAG qui reste à totropes et des analogues de la somatostatine [16].
la membrane va activer la protéine kinase C (PKC) qui phosphorylera de
nombreuses protéines intracellulaires selon le même principe que la PKA
mais, dans la plupart des cas, avec des cibles différentes. Interactions entre les cascades
VOIE DE LA PHOSPHOLIPASE A 2 • L’activation de la phospholi- de transduction (Figure 4-5)
pase A2 (PLA2) se fait par l’intermédiaire d’un RCPG soit via les sous-
unités βγ, soit par les ERK de la voie de la MAP kinase des RTK. La PLA2 À l’échelon cellulaire, la transduction du signal s’opère via la mise en jeu
permet l’hydrolyse des phospholipides sur leur position sn2, libérant ainsi de nombreuses voies de signalisation. Toutefois, ces dernières ne fonc-
des acides gras cis-insaturés. Ces acides gras, en présence de DAG ou d’esters tionnent pas indépendamment les unes des autres, mais entretiennent des
de phorbol, permettent l’activation de la PKC-γ. L’un d’entre eux est l’acide interactions étroites et fines qui participent au codage et à l’unicité de
arachidonique qui est le précurseur de la formation de leucotriènes par la l’information délivrée au noyau. La complexité s’accentue lorsque l’on sait
lipo-oxygénase et des prostaglandines par la cyclo-oxygénase. Du fait de son que ce dialogue réciproque varie en fonction d’un type cellulaire donné, du
caractère amphiphile, l’acide arachidonique peut se comporter comme un degré de différenciation cellulaire et peut se restreindre exclusivement à un
messager paracrine dans les tissus endocrines et nerveux. micro-environnement cytoplasmique au sein de la cellule. Sur le plan thé-
rapeutique, ces interactions revêtent une importance fondamentale depuis
l’émergence des « thérapies ciblées », des mécanismes d’échappement au
Dimérisation et internalisation traitement de la cellule tumorale étant le fait d’une suppléance ou de la
réactivation d’une voie de signalisation annexe à celle bloquée par la
des RCPG drogue. Ces phénomènes justifient par ailleurs les stratégies de co-ciblage
thérapeutique actuellement en développement.
Dimérisation des RCPG
L’activation des récepteurs à un seul domaine transmembranaire (par Voies de l’AMPc et des MAPK
exemple, RTK) par un ligand s’accompagne d’un processus de dimérisa- La voie de l’AMPc et celle des MAPK présentent une modulation réci-
tion, nécessaire à la transduction du signal. Il est désormais admis que les proque, à différents niveaux de leur cascade de signalisation. Ces interré-
GPCR peuvent également dimériser à la surface membranaire, y com- gulations cristallisent le dialogue moléculaire qui peut s’instaurer en aval
pris, pour certains d’entre eux, à l’état non stimulé. La dimérisation de deux récepteurs pourtant distincts à la membrane, les RTK d’une part
induite par un ligand peut s’opérer entre deux monomères identiques et les RCPG d’autre part [10].
(homodimérisation) ou de structures différentes (hétérodimérisation) au
sein d’une classe de récepteurs fixant le même ligand (par exemple, sous-
types 2 [SSTR2] et 5 [SSTR5] des récepteurs de la somatostatine) ou Inhibition de la voie des MAPK par l’AMPc
deux ligands distincts (par exemple, SSTR2 et sous-type 2 des récepteurs Plusieurs mécanismes, directs ou indirects (via la PKA) permettent
de la dopamine [D2DR]). Cette dimérisation modifie les affinités de liai- à l’AMPc d’interférer avec l’activation de la voie des MAPK, en fai-
son aux agonistes, module la transmission du signal d’un ou de deux par- sant intervenir la petite GTPase Rap1. Cette dernière bloque la
tenaires avec parfois une amplification du signal en aval, comme ce fut signalisation des MAPK en interférant avec l’activation de Raf-1 par
démontré pour D2DR [2]. La dimérisation peut également modifier le Ras. Rap1 est activée directement par l’AMPc via un facteur GEF-
trafic intracellulaire des récepteurs et leur désensibilisation. AMPc-dépendant appelé Epac, et indirectement par la PKA, via la
Figure 4-5 Représentation schématique des voies de transduction couplées à leur récepteur membranaire et de leurs interactions respectives
dans la cascade de signalisation. De la gauche vers la droite, RCPG couplé aux protéines Gq, RCPG couplé aux protéines Gs, RCPG couplé aux
protéines Gi, récepteurs à domaines TK (RTK), enfin récepteurs de type cytokine. Dans une même voie de transduction, les traits sont pleins, et
représentés en pointillé lorsqu’il s’agit d’une interaction avec une autre voie de signalisation.
tyrosine kinase Src. Cette dernière phosphoryle à son tour la protéine La protéine Epac peut également activer la petite GTPAse Rap2B.
Cbl qui recrute et active le complexe Crk-L/C3G (Crk Src homology Cette dernière, dans un mécanisme dépendant du calcium et de la mise
domain 3 guanine nucleotide exchange factor) via le domaine SH2 de en jeu de la phospholipase C, active alternativement RasGFR1 et finale-
Crk-L. La forme activée de Rap1 par le complexe Crk-L/C3G peut ment Ras/Raf-1/MEK [10]. La TSH (via RCPG) et les IGF-I/insuline
alors séquestrer Raf1 et inhiber MEK1/2 en aval. Rap1 peut égale- (via RTK) ont ainsi une activité convergente dans la stimulation de la
ment être directement (c’est-à-dire sans Src) phosphorylé par la PKA, prolifération de cellules thyroïdiennes, l’activation du récepteur de la
sans que les conséquences d’une telle réaction soient toutefois parfai- TSH étant suivie de l’activation de Ras.
tement connues.
Parallèlement à Rap1, la protéine Raf1, maillon entre Ras et MEK1/2, Effet de la voie des MAPK sur la voie de l’AMPc
est également une cible de la PKA, cette dernière diminuant l’activation La régulation de la voie de l’AMPc par les MAPK est également
de MEK1/2 par phosphorylation de Raf1. décrite. ERK2 peut moduler l’activité de différentes isoformes de la
phosphodiestérase E4 (PDE4). Les variants PDE4B, PDE4C et PDE4D
Stimulation de la voie des MAPK par l’AMPc (qualifiés de variants « longs ») sont inhibés par ERK2, aboutissant à une
Dans certaines cellules, en particulier celles exprimant l’isoforme B- augmentation de la concentration intracellulaire de l’AMPc et de la
Raf, l’activation de la voie de l’AMPc s’associe à celle des MAPK dans la signalisation médiée par la PKA. À l’inverse, le variant court, PDE4B2,
promotion de la prolifération cellulaire [10]. L’AMPc peut directement est activé après sa phosphorylation par ERK2. Au total, dans un type cel-
activer Ras via le facteur CNrasGEF (RAS guanine nucleotide exchange lulaire donné, l’effet de ERK2 sur l’activité des PDE4 et par conséquent
factor) ou via la PKA, qui phosphoryle Ras par le facteur RasGRF1. La sur la signalisation de l’AMPc dépend du niveau d’expression de ces der-
PKA peut également amplifier la signalisation des MAPK via une petite nières et du ratio de représentativité de chaque isoforme.
GTPase Rheb, connue pour interagir avec Raf-1 et moduler son activité.
Dans les cellules exprimant B-Raf, cette dernière peut être activée Voie des MAPK et voie PI3K/AKT/mTOR
directement par l’AMPc via Epac ou indirectement par la PKA (via les
protéines Src et Rap1). Cet exemple illustre l’extrême complexité des La signalisation induite par les facteurs de croissance qui atteint les
interactions qui siègent dans l’environnement cellulaire puisque Rap1 complexes mTOR n’est pas uniquement médiée par la PI3K et l’AKT.
joue à la fois le rôle de répresseur (inhibition de Raf-1) et d’amplificateur Ainsi, TSC2 (tubérine), principal répresseur de mTORC1 via Rheb,
(activation de B-Raf) de la voie des MAPK. est phosphorylé par ERK et par la protéine RSK (ribosomal protein S6
kinase), cette dernière étant activée au préalable par ERK. La phospho- De façon analogue, des mutations germinales activatrices du récepteur
rylation de TSC2 par ERK régule négativement son activité en blo- de la LH (LH-R) furent identifiées dans les états de testotoxicose des
quant son interaction avec TSC1, alors que la phosphorylation induite pubertés précoces familiales. Des mutations somatiques du LH-R sont
par RSK anéantit la capacité qu’a TSC2 d’inhiber Rheb. D’autre part, parfois trouvées dans les tumeurs à cellules de Leydig. Dans le cadre du
dans certaines cellules cancéreuses ne présentant pas de mutation de métabolisme calcique, des mutations activatrices de transmission AD du
PI3K ou de PTEN mais au contraire de Ras, la voie de signalisation récepteur PTH/PTHrP sont responsables d’une forme rare de chondro-
PI3K/AKT/mTOR demeure suractivée, suggérant un rôle potentialisa- dysplasie (chondrodysplasie de Jansen) associant une hypercalcémie et
teur de l’oncogène Ras. Des travaux récents ont démontré que Ras une concentration effondrée de PTH. Plus fréquentes, les mutations
pouvaient en effet activer les sous-unités catalytiques p110α et p110δ activatrices du récepteur sensible au calcium (CaSR) sont trouvées dans
de la PI3K, via des domaines spécifiques dénommés RBD (Ras-binding des cas familiaux d’hypocalcémie autosomique dominante et dans des cas
domain) (voir Figure 4-3) [9]. sporadiques d’hyperparathyroïdie.
Voie des récepteurs TK et voie Mutations inhibitrices des RCPG

Plus fréquentes, elles présentent une diversité plus importante de
des récepteurs de cytokine mécanismes moléculaires. En effet, des modifications géniques, comme
des mutations faux sens ou non-sens, des insertions ou des délétions avec
Les JAK activés par les récepteurs de cytokines peuvent servir décalage de cadre de lecture, des mutations introniques sur les sites
d’activateurs de protéines adaptatrices à domaine SH2, comme Shc d’épissage, aboutissent à une dégradation précoce de l’ARNm ou à une
qui peut recruter Grb2 et ainsi stimuler Ras et, par conséquent, la protéine aberrante, voire absente. Une majorité de mutations faux sens
cascade des MAPK. Les JAK peuvent également recruter les IRS et ou de petites insertions/délétions conduisent à la synthèse de protéines
conduire à l’activation de la voie de PI3K. De façon réciproque, cer- qui, néanmoins, seront retenues, puis dégradées au niveau du réticulum
tains RTK sont capables de phosphoryler des STAT de façon JAK- endoplasmique car leur configuration repliée devient non conforme au
indépendante par l’intermédiaire de la Src kinase. Une phosphoryla- mécanisme cellulaire de contrôle de qualité. Certaines mutations
tion variable des STAT, cette fois par les MAPK, augmente leur acti- affectent des cystéines induisant la disparition des ponts disulfures ou, au
vité de transactivation. contraire, la création d’autres ponts, responsables des modifications de la
conformation tridimensionnelle de la poche de liaison du ligand.
D’autres mutations affectent aussi bien la liaison des ligands que le
Récepteurs membranaires, couplage aux protéines G.
transduction et pathologies De nombreuses mutations inhibitrices concernent les RCPG des hor-
mones peptidiques : mutation du récepteur de la TSH dans l’hyper-
thyréotropinémie familiale (résistance à l’action de la TSH), du
Mutations des RCPG récepteur de la LH dans l’hypospadias et le pseudo-hermaphrodisme,
du récepteur de la FSH dans des formes de dysplasie ovarienne avec amé-
Plus de trente maladies et phénotypes cliniques sont liés à des muta- norrhée primaire ou secondaire (voir chapitres correspondants). Pour
tions monogéniques des RCPG, et les pathologies impliquant les l’axe gonadotrope, on associe les mutations inactivatrices du récepteur de
RCPG des hormones peptidiques n’ont cessé de s’accroître ces der- la GnRH (GnRH-R) et du récepteur du KISS1 (KISS1-R) à l’hypogona-
nières années. Les mutations activatrices des RCPG sont le plus sou- disme hypogonadotrope et, pour l’axe thyréotrope, les mutations du
vent « somatiques », c’est-à-dire survenant in situ et en dehors d’une récepteur de la TRH à l’hypothyroïdie centrale. Parmi d’autres RCPG
transmission germinale. Des mutations germinales activatrices peuvent du groupe A, les mutations du récepteur de la vasopressine, AVPR2, sont
également se rencontrer et sont volontiers transmises selon le mode responsables de certaines formes de diabète insipide néphrogénique lié à
autosomique dominant (AD). À l’inverse, les mutations inactivatrices l’X, et celles du récepteur de la mélanocortine, MC4R, impliqué dans la
des RCPG sont majoritairement transmises de manière autosomique régulation hypothalamique de la satiété, responsables de la forme la plus
récessive (AR), où l’émergence de la pathologie est consécutive à l’alté- fréquente d’obésité monogénique. Parmi les récepteurs du groupe B, les
ration des deux allèles. mutations des récepteurs de la GH-RH (GH-RH-R) et de la ghréline
(GHS-R) sont responsables d’un déficit isolé en GH. Les mutations
Mutations activatrices des RCPG inactivatrices du CaSR (groupe C) sont responsables de cas d’hypercalcé-
En endocrinologie, les mutations activatrices de RCPG touchent le mie hypocalciurique.
plus souvent les récepteurs des hormones glycoprotéiques tels que ceux
de la TSH et de la LH. Des mutations germinales activatrices, de trans-
mission AD, du récepteur de la TSH (TSH-R) peuvent ainsi conduire à Mutations des récepteurs de tyrosine
un authentique état d’hyperthyroïdie non auto-immune au sein d’une kinases et des cytokines
même famille. Des mutations somatiques, conduisant à une activité
constitutive du TSH-R, sont à l’origine de près de 80 % des adénomes Les mutations inhibitrices du récepteur de l’insuline conduisent à un
toxiques et plus rarement dans les goitres multihétéronodulaires. Les état d’insulino-résistance de sévérité variable (lépréchaunisme, syndrome
mutations activatrices du TSH-R ainsi rapportées affectent les boucles de Rabson-Mendenhall et résistance à l’insuline de type A). Des muta-
extracellulaires de même que le long segment extracellulaire (ectodo- tions du récepteur de la GH sont identifiées dans le nanisme de Laron,
maine) de la protéine. À l’état sauvage, cet ectodomaine agirait comme et des mutations du récepteur de la leptine sont impliquées dans de rares
un module fonctionnel qui régule l’activation du TSH-R en mimant cas d’obésité morbide. Sur le versant activateur, rappelons ici brièvement
l’effet d’un agoniste inverse qui bloque le TSH-R dans sa conformation le syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM-2),
inactive. Après liaison de la TSH ou du fait des mutations sus-citées, la qui résulte de mutations activatrices du gène Ret codant un RTK (récep-
fonction de l’ectodomaine basculerait vers un état agoniste favorisant la teur du GDNF, facteur de croissance dérivé des cellules gliales). Les
(les) conformation(s) active(s). Ainsi, l’activation du TSH-R nécessite- mutations de Ret stimulent, de façon constitutive, l’activité tyrosine
rait le passage de l’ectodomaine d’une activité agoniste inverse vers une kinase dans la partie intracellulaire du récepteur responsable d’une proli-
activité agoniste. fération tumorale non régulée.
Mutations affectant tiques inactivatrices de PTEN et TSC2 sont retrouvées dans 14 % des
tumeurs neuro-endocrines pancréatiques [11]. Des mutations germi-
les voies de transduction nales à transmission AD et inactivatrices de PTEN (responsables du syn-
drome de Cowden), l’un des répresseurs de la voie PI3K/AKT/mTOR,
Mutations des protéines G s’associent ainsi à un risque plus élevé de développement de cancer de la
Les mutations activatrices du gène GNAS1, codant la sous-unité αs thyroïde et également au développement d’une obésité par un méca-
des protéines G, induisent la perte de l’activité GTPasique, résultant en nisme d’hypersensibilité à l’insuline [15].
une stimulation continue de l’adénylyl cyclase. Ces mutations soma-
tiques sont impliquées dans la tumorigenèse de tumeurs endocrines telles Voie des MAPK
que les adénomes hypophysaires somatotropes (40 %), les adénomes Soixante-dix pour cent des carcinomes papillaires thyroïdiens pré-
toxiques thyroïdiens (15 %), ainsi que certaines tumeurs ovariennes ou sentent une activation de la voie de MAPK, les mutations activatrices de
testiculaires. Ces mutations peuvent aussi se rencontrer à l’état de mosaï- B-Raf (40-50 %) étant les plus fréquentes (voir Chapitre 16).
cisme conduisant au syndrome de McCune-Albright (puberté précoce
due à l’hyperfonctionnement gonadique, dysplasie osseuse fibreuse,
taches café-au-lait, acromégalie). Conclusion
Les mutations activatrices de GNAS1, les plus fréquentes, sont situées
en position 201 (Arg remplacé par Cys ou His, R201C et R201H) et Depuis les premières analogies au début du XXe siècle comparant le
227 (Gln remplacé par Arg, Q227R). L’analyse de la structure de la sous- ligand et son récepteur au fonctionnement d’une clé et sa serrure, de
unité α des protéines G a permis d’expliquer les conséquences de ces multiples progrès ont permis d’étoffer la perspective globale de la méca-
mutations. En effet, un domaine en hélice α lié par deux ponts pepti- nistique hormonale : diversité des types de récepteurs membranaires
impliqués, avec une place de choix respectivement pour ceux couplés aux
diques à un domaine en feuillet β semblable à Ras contient le site enzy-
protéines G et ceux à activité tyrosine kinase ; complexité du réseau de
matique de liaison des nucléotides (GDP/GTP). Cette structure adopte
signalisation intracellulaire sollicité en aval, au sein duquel des inter-
des conformations tridimensionnelles différentes au niveau de trois élé-
actions s’opèrent à chaque maillon des voies de transduction ; enfin spé-
ments flexibles, en fonction du nucléotide lié. L’arginine de la posi- cificité de l’information délivrée in fine à la cellule, caractérisent la
tion 201 est située sur l’un des ponts peptidiques de liaison flexible et signalisation des hormones peptidiques. Les avancées réalisées dans ce
joue un rôle important dans l’hydrolyse du GTP en stabilisant une struc- domaine ont permis :
ture intermédiaire. Sa mutation diminue la capacité d’hydrolyse du GTP – d’identifier les anomalies moléculaires sous-jacentes à de nom-
et induit l’activation constitutive de Gαs. breuses maladies endocriniennes, oncogénétiques ou non oncogéné-
Enfin, des mutations inactivatrices du gène GNAS1 sont rapportées tiques (hypersensibilité ou résistance), anciennes pour certaines d’entre
dans les pseudo-hypoparathyroïdies de type IA. elles (le premier cas de phéochromocytome rapporté dans la littérature
est lié à une mutation germinale du proto-oncogène RET [14]), tou-
Voie de l’AMPc chant les récepteurs ou les protéines de signalisation en aval ;
Ces dernières années, une grande variété d’anomalies moléculaires – de définir et de prioriser les enjeux actuels dans le domaine de la
touchant la voie de l’AMPc ont été identifiées dans les pathologies endo- recherche fondamentale ;
crines. Dans le complexe de Carney, les patients présentent, outre des – enfin de contribuer au développement des futures thérapies.
manifestations non endocrines diverses (voir Chapitre 51), un syndrome L’approche translationnelle telle qu’elle se présente et se précise,
de Cushing secondaire à une hyperplasie surrénalienne bilatérale micro- entre autres dans le domaine des récepteurs aux hormones peptidiques,
nodulaire pigmentée (PPNAD pour primary pigmented nodular adreno- constitue assurément les fondations d’une médecine prédictive et per-
cortical disease). Des mutations germinales activatrices du gène sonnalisée.
PRKAR1A codant la sous-unité régulatrice de la PKA peuvent s’observer
chez ces patients, et conduisent à un état d’hypersignalisation non régulé
de la PKA. Par ailleurs, des mutations inactivatrices des gènes PDE11A BIBLIOGRAPHIE
et PDE8B codant les isoformes de phosphodiestérases homonymes ont
1. ARVANITAKIS L, et al. Trends Endocrinol Metab. 1998;9:27-31.
été identifiées chez des patients porteurs de PPNAD. Ces mutations
2. BARAGLI A, et al. Cell Signal. 2007;19:2304-16.
aboutissent à l’absence de dégradation de l’AMPc et, par conséquent, à 3. BERTHON A, et al. Mol Cell Endocrinol. 2012;351:87-95.
une stimulation dérégulée de la prolifération cellulaire. Récemment, des 4. BEUSCHLEIN F, et al. New Engl J Med. 2014;370:1019-28.
mutations somatiques du gène PRKAR1A conduisant à un état d’activité 5. BOCKAERT J, et al. EMBO J. 1999;18:1723-9.
constitutive de la sous-unité catalytique de la PKA furent identifiées chez 6. CAO Y, et al. Science. 2014;344:913-7.
plus d’un tiers des patients présentant un syndrome de Cushing secon- 7. DAVENPORT AP, et al. Pharmacol Rev. 2013;65:967-86.
daire à un adénome cortisolique unilatéral [4] avec une très nette repré- 8. FREDRIKSSON R, et al. Mol Pharmacol. 2003;63:1256-72.
sentativité de la mutation activatrice L205R du gène PRKAR1A, 9. FRUMAN DA, et al. Nat Rev Drug Discov. 2014;13:140-56.
retrouvée chez près de 70 % des patients [6]. 10. GERITS N, et al. Cell Signal. 2008;20:1592-607.
11. JIAO Y, et al. Science. 2011;331:1199-203.
Voie de la PI3K/AKT/mTOR 12. KADOWAKI T, et al. Endocr Rev. 2005;26:439-51.
13. MOCHIZUKI N, et al. Nature. 2001;411:1065-8.
À l’instar de la voie de l’AMPc, les anomalies moléculaires qui 14. NEUMANN HP, et al. New Engl J Med. 2007;357:1311-5.
affectent la voie de la PI3K occupent désormais une place de choix en 15. PAL A, et al. New Engl J Med. 2012;367:1002-11.
pathologie (oncologique) endocrinienne. Le complexe mTOR est sur- 16. REUBI JC, et al. Trends Pharmacol Sci. 2013;34:676-88.
activé dans les tumeurs neuro-endocrines pancréatiques et des travaux 17. ROSE RA, et al. J Physiol. 2008;586:353-66.
suggèrent son implication dans la tumorigenèse des tumeurs surréna- 18. SALMENA L, et al. Cell. 2008;133:403-14.
liennes, telles que le corticosurrénalome malin, le phéochromocytome 19. SU H, et al. PloS One. 2013;8:e62399.
ou encore l’hyperaldostéronisme primaire [19]. Des mutations soma- 20. VENKATAKRISHNAN AJ, et al. Nature. 2013;494:185-94.
MÉCANISME D’ACTION 5
DES HORMONES STÉROÏDES :
RÉCEPTEURS NUCLÉAIRES
Marc Lombès et Anne Guiochon-Mantel
Les récepteurs nucléaires forment la plus grande famille de facteurs de tableau 5-I résume leurs principales caractéristiques, leurs récepteurs, les
transcription chez les eucaryotes [4] et sont impliqués dans la régulation agonistes ou antagonistes naturels ou synthétiques correspondants et enfin
de l’expression génique. Ils comptent plus de 48 membres chez l’homme leurs cibles tissulaires et leurs actions les plus importantes. La figure 5-1
dans la nouvelle nomenclature [1] et sont schématiquement regroupés illustre le modèle couramment admis du mécanisme d’action des hormones
en quatre types en fonction de la nature de leur ligand et de leur inter- stéroïdes. L’hormone pénètre dans la cellule cible par diffusion passive ou
action avec l’ADN : facilitée, mais peut aussi en être exclue par l’intermédiaire des protéines
– le type I associe les récepteurs des hormones stéroïdes ; membranaires de la famille des p-glycoprotéines de type résistance multi-
– le type II regroupe les récepteurs des hormones thyroïdiennes, de l’acide drogue (MDR). L’hormone se fixe à un récepteur spécifique intracellulaire,
rétinoïque, de la vitamine D et des récepteurs de divers lipides alimentaires ; les récepteurs des œstrogènes (ER), de la progestérone (PR), de l’aldostérone
– le type III est composé de récepteurs dits orphelins ; ou des minéralocorticoïdes (MR), des androgènes (AR) et des glucocorti-
– le dernier type est représenté par les récepteurs orphelins monomé- coïdes (GR), exprimés dans certains types cellulaires. Dans leur forme inac-
riques type SF1 ou NURR1. tive, les récepteurs stéroïdiens (SR) forment des complexes hétéro-
Ces récepteurs nucléaires sont de structure très proche, et leur méca- oligomériques, où ils sont associés à des protéines chaperonnes, comme les
nisme d’action est hautement conservé. Ils exercent de multiples fonctions protéines de choc thermique hsp90 et 70, et à des immunophilines, proté-
dans le développement, la différenciation, le métabolisme et la reproduc- ines capables de lier des immunosuppresseurs comme la FKBP59 ou la
tion notamment. Une anomalie de ces récepteurs peut conduire à de mul- cyclophiline CYP40 [19]. L’association de ces protéines aux SR est indis-
tiples pathologies chez l’homme. Ce chapitre rappelle brièvement les pensable au bon fonctionnement de la signalisation hormonale, facilitant la
principales étapes du mécanisme génomique d’action des hormones sté- capacité des SR à lier correctement l’hormone, intervenant dans leur com-
roïdes et les données récentes sur les étapes moléculaires de la fonction des partimentation subcellulaire et modulant leur activité transcriptionnelle.
récepteurs stéroïdiens et leurs implications en physiopathologie humaine. La localisation intracellulaire des récepteurs stéroïdiens en l’absence
Nous avons sciemment exclu les effets rapides dits non génomiques, de ligand est différente selon le type de récepteur et son niveau d’expres-
récemment décrits pour certaines hormones stéroïdes, qui semblent pou- sion [17]. Schématiquement, les ER et PR sont, même en l’absence
voir jouer un rôle physiologique dans certaines conditions. d’hormone, localisés préférentiellement dans le compartiment
nucléaire. À l’inverse, les GR, MR et AR sont, en l’absence d’hormone,
Mécanisme d’action plutôt situés dans le compartiment cytoplasmique et transférés par un
processus actif dans le noyau après liaison de l’hormone. De façon géné-
des hormones stéroïdes rale, leur localisation résulte d’une navette nucléocytoplasmique au
cours de laquelle ils entrent activement dans le noyau et en ressortent
Cinq grandes classes d’hormones stéroïdes (œstrogènes, progestérone, par différents types de mécanismes [17]. Il a été proposé d’ailleurs que
androgènes, glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes) ont été identifiées. Le la hsp90 pourrait intervenir dans le transfert nucléaire [8].
Tableau 5-I Classification des différents récepteurs des hormones stéroïdes, de leurs agonistes et antagonistes et de leurs principales actions chez l’homme.
Hormone naturelle
Récepteur Agonistes Antagonistes Actions principales Sites principaux d’action
chez l’homme
Androgènes Testostérone, R1881 Cyprotérone Fonctions sexuelles Prostate, muscle, os

dihydrotestostérone masculines, reproduction
Œstrogènes Œstradiol Œstrone, stilbestrol Tamoxifène, raloxifène Fonctions sexuelles Utérus, glandes
féminines, reproduction mammaires os, SNC
Progestérone Progestérone Promégestone (R5020) Mifépristone (RU486) Fonctions sexuelles Utérus, glandes
Ulipristal acétate féminines, reproduction mammaires, SNC
Glucocorticoïde Cortisol Corticostérone, prednisone, Mifépristone (RU486) Métabolisme intermédiaire Ubiquitaire
dexaméthasone et glucidique, stress,
réponses immunitaires
Minéralocorticoïde Aldostérone Désoxycorticostérone, Spironolactone, éplérénone, Balance hydrosodée Rein, côlon, cœur, SNC,
9a-fluorohydrocortisone progestérone, finérénone tissu adipeux
SNC : système nerveux central.

Figure 5-1 Schéma du mécanisme général d’action Hormone Cellule cible

des hormones stéroïdes. L’hormone stéroïde pénètre stéroïde
dans la cellule cible et se fixe à son récepteur (SR) qui
est associé sous forme de complexe hétéro-oligo-
mérique à des protéines, dont la protéine de choc
thermique (hsp90). La liaison de l’hormone entraîne
un changement de conformation, une libération des Transcription
SR des gènes cibles
protéines associées (hsp70 et immunophiline), un CoF CoInt
transfert vers le compartiment nucléaire et des modi- hsp90 ARN ARNm
fications post-traductionnelles comme la phosphory- Pol II
lation (P) ou la sumoylation (Sumo). Un dimère de hsp70 Sumo
P
récepteurs se fixe alors à des éléments de réponse HRE
hormonale (HRE), interagit avec des cofacteurs (CoF)
et des co-intégrateurs (CoInt), qui interagissent avec
l’ARN polymérase de type II (ARN Pol II), modulant
Protéines
ainsi la transcription des gènes cibles. La néosynthèse spécifiques
des protéines spécifiques est responsable des effets Protéasome
physiologiques.
Effets
physiologiques
Quoi qu’il en soit, la liaison de l’hormone entraîne toute une série de non traduit et des exons épissés, alternativement responsables d’iso-
modifications associant la libération des protéines associées, un change- formes particulières comme nous l’avons vu plus haut. Ces récepteurs
ment de conformation, notamment la compaction et la transconforma- ont des structures modulaires constituées de domaines fonctionnels dis-
tion du domaine de liaison de l’hormone, et une modification de l’état tincts. Une partie N-terminale, ou domaine A/B, est le domaine le plus
de phosphorylation. Toutes ces modifications concourent à favoriser la variable en longueur (250 à 600 acides aminés) et le plus divergent en
dimérisation du récepteur et son interaction avec des séquences spéci- séquence et en longueur. Ce domaine contient une ou plusieurs fonc-
fiques de l’ADN, les éléments de réponse hormonale (HRE). D’autres tions de transactivation indépendantes du ligand (AF1), qui permettent
modifications post-traductionnelles des SR peuvent également intervenir l’activation de l’expression de gènes cibles en interagissant directement
comme l’ubiquitinylation, l’acétylation, la sumoylation [20], la palmi- avec différents éléments de la machinerie transcriptionnelle, les coactiva-
toylation, etc., qui ont des conséquences fonctionnelles importantes sur teurs ou d’autres facteurs de régulation transcriptionnelle [24]. Ce
leur dégradation, leur stabilité ou leur localisation subcellulaire. Le SR domaine est généralement codé par le premier exon codant. Le domaine
est alors capable d’interagir avec des cofacteurs et des co-intégrateurs, qui central, ou domaine de liaison à l’ADN ou DBD (DNA-binding domain)
recrutent à leur tour des histones acétyltransférases, ce qui modifie la ou domaine C (environ 70 acides aminés), est constitué de deux struc-
transcription de gènes cibles en modulant positivement ou négativement tures dites en doigt de zinc, chacune codée par un exon différent. Il est
la synthèse d’ARN messagers spécifiques codant des protéines respon- très conservé et responsable de l’interaction spécifique avec les HRE et de
sables des effets physiologiques précis. la dimérisation des récepteurs. Le domaine D sert de charnière entre le
DBD et le domaine de liaison à l’hormone. Il permet une certaine flexi-
Superfamille des récepteurs bilité de la protéine, autorisant des changements conformationnels. Il
contient également un signal de localisation nucléaire indépendant du
nucléaires ligand (NLS1). Enfin, la partie C-terminale (200 à 250 acides aminés),
appelée domaine de liaison à l’hormone ou LBD (ligand-binding
Les récepteurs des hormones stéroïdes appartiennent au sous-groupe domain) ou domaine E/F, est une région extrêmement complexe. Ce
NR3 de la superfamille des récepteurs nucléaires [1]. Pour chacun des domaine, très riche en acides aminés hydrophobes, comporte, outre le
récepteurs, un certain nombre d’isotypes ont été identifiés. Il peut s’agir domaine d’interaction avec le ligand, un signal de localisation nucléaire
d’un récepteur apparenté mais codé par un gène différent (par exemple, dépendant du ligand (NLS2), dont l’activité semble prépondérante dans
ERα et ERβ), mais il existe aussi un nombre considérable d’isoformes de le GR et MR, un signal de dimérisation et une fonction de transactiva-
ces récepteurs qui semblent être générées à partir d’un même gène grâce tion ligand-dépendante (AF2). Il permet également l’association à la pro-
à de multiples mécanismes [23], comme l’utilisation de promoteurs téine de choc thermique hsp90 et surtout, après liaison à l’hormone,
alternatifs (MRα et MRβ), l’utilisation différentielle de sites d’initiation l’interaction avec les coactivateurs responsables de l’activation de la
de la traduction (PRA et PRB) ou de sites de polyadénylation, ou encore transcription. Des études de cristallographie et de modélisation ont
des épissages alternatifs en 5’, en 3’ (GRα et GRβ) ou en intragénique. permis d’établir la structure tridimensionnelle des LBD des SR [21].
Ces isoformes, exprimées dans des types cellulaires spécifiques et à des Ainsi, le LDB a une structure globulaire et est composé d’un enchaîne-
stades particuliers du développement, ont vraisemblablement un rôle ment de 11/12 hélices α et de 2 brins β antiparallèles, le tout formant
physiologique majeur dans le développement, le maintien des grandes une poche hydrophobe de trois séries d’hélices qui permet d’accommo-
fonctions physiologiques et la différenciation cellulaire, la reproduction, der le stéroïde. Comme le montre schématiquement la figure 5-3, après
le métabolisme intermédiaire lipidique ou enfin dans l’équilibre énergé- liaison d’un agoniste, on observe une compaction du LBD, un reposi-
tique ou hydrosodé, etc. tionnement de l’hélice H12, avec une bascule de l’extérieur du récepteur
Leur structure génomique est très semblable, de même que leur orga- vers l’intérieur, et une interaction du domaine AF2 ainsi transformé avec
nisation fonctionnelle. Comme le montre la figure 5-2, les gènes des les coactivateurs [2]. À l’inverse, la liaison d’un antagoniste ne permet
récepteurs stéroïdiens sont composés d’au moins huit exons qui codent pas d’assurer l’interaction stable avec les coactivateurs ou, au contraire,
chacun un domaine spécifique. Il existe très souvent un premier exon facilite l’interaction avec les corépresseurs.
MÉCANISME D’ACTION DES HORMONES STÉROÏDES : RÉCEPTEURS NUCLÉAIRES 37
Gène 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Figure 5-2 Structure génomique, organisation de

5’ 3’ transcrit et description des domaines fonctionnels
des récepteurs stéroïdiens. Le gène des récepteurs
stéroïdiens est généralement composé de plusieurs
exons avec un premier exon non codant. Ces diffé-
ATG TGA rents exons sont épissés et forment l’ARNm du
ARNm récepteur. Chaque exon code les différents
domaines fonctionnels de la protéine. Le codon
ATG signe le début de la traduction, le TGA est le
Domaines codon stop. NTD : domaine N-terminal ; DBD :
NTD DBD LBD
Récepteur
fonctionnels domaine de liaison à l’ADN ; LBD : domaine de
liaison au ligand.
Liaison du ligand
Liaison à l’ADN
Dimérisation
Liaison à la hsp90
AF1 AF2 Transactivation
NLS1 NLS2
Signal localisation nucléaire
Sans hormone Agoniste Antagoniste
H9
Figure 5-3 Représentation schématique de la struc-
H8 ture cristallographique du domaine de liaison au
H1 H1
H10 H4
H1 ligand d’un récepteur stéroïdien. En l’absence de
ligand, le domaine de liaison à l’hormone (LBD)
H5 H10
est composé de 12 hélices α (H1 à H12) et de
H7 2 brins β antiparallèles (S1 et S2), le tout formant
S1 H2 une poche hydrophobe qui permet d’accommoder
H3 H12 l’hormone. En présence d’un agoniste, il existe
H11
H6 S2
une compaction du LBD et un repositionnement de
Boucle Ω Boucle Ω H12 l’hélice H12 qui forme un couvercle sur la poche
hydrophobe contenant l’agoniste. En revanche, en
H12 présence d’un antagoniste, l’hélice H12 est rejetée
en position extérieure.
Rôle des récepteurs nucléaires facteurs transcriptionnels et le recrutement de la machinerie transcrip-

tionnelle basale.
dans l’activation génique Plusieurs familles de co-activateurs ont été décrites [7, 11]. La famille
p160 (SRC/NCoA), exerce ses fonctions sur les récepteurs stéroïdiens.
La figure 5-4 illustre une représentation schématique du mécanisme de En revanche, les familles CBP/p300 (CREB binding protein) et CBP/
régulation transcriptionnelle induite par les récepteurs des hormones sté- p300 associated factor (p/CAF), appelées aussi co-intégrateurs, voient
roïdes. Les SR se lient généralement sous forme d’homodimères à leurs activités étendues à d’autres systèmes de transduction du signal
des séquences spécifiques de l’ADN, les HRE [6]. Ces HRE sont des comme la cascade de la protéine kinase A-AMPc-CREB, les facteurs c-
séquences palindromiques plus ou moins parfaites, séparées par trois nucléo- Fos/c-Jun, les systèmes associés aux facteurs de croissance/cytokine Jak/
tides, situées dans les régions régulatrices des gènes cibles. Les GR, MR, AR STAT ou à la signalisation via NF-κB. Cela pourrait expliquer, en partie,
et PR reconnaissent ainsi des séquences AGAACAnnnTGTTCT alors que les interactions fonctionnelles multiples entre différentes voies de trans-
les ER se lient à des séquences AGGTCAnnnTGACCT. duction du signal. Au sein de la famille p160, le facteur SRC1 a été ini-
L’assemblage du complexe de pré-initiation se fait de façon complexe tialement identifié [14] ; il possède plusieurs motifs LXXLL, appelés
et coordonnée. Le facteur de transcription TFIID contient la TBP NR box, impliqués dans l’interaction avec les SR, notamment par l’inter-
(TATA-binding protein) qui se lie à la boîte TATA généralement localisée médiaire d’un contact avec l’hélice H12 du LBD. L’interaction avec les
à environ 25 nucléotides en amont du site d’initiation de la transcrip- coactivateurs dépend le plus souvent de la présence du ligand ; néan-
tion. La TBP est associée à de nombreuses autres protéines appelées TAF moins, il a été montré qu’il pouvait exister une interaction en dehors du
(TBP-associated factors). Les facteurs TFIIA, B, F, H, J, E et H se fixent LBD. Les co-activateurs possèdent une activité histone acétyltransférase
ensuite séquentiellement à l’ARN polymérase de type II pour former le qui fixe des groupements acétyles aux résidus lysines des histones H3 et
complexe de pré-initiation. Les SR peuvent interagir directement avec H4 et qui permet ainsi de relâcher les brins d’ADN des nucléosomes
certains éléments de la machinerie transcriptionnelle comme le facteur (structures octamériques composées de protéines histones fortement liées
TFIIB ou le TAF30. L’hypothèse la plus vraisemblable est que l’activa- à la double hélice de l’ADN). Cette décompaction de la structure chro-
tion transcriptionnelle induite par les SR implique de multiples facteurs matinienne associée à un déplacement des nucléosomes permet au com-
qui agissent de façon séquentielle et combinée, permettant le remodelage plexe de l’ARN polymérase de type II et à ses facteurs associés d’initier et
de la chromatine, l’accessibilité à des séquences spécifiques pour d’autres de promouvoir la transcription.
Boîte TATA
Agoniste
Antagoniste
p/CAF CBP
p300
Recrutement Recrutement SRC1
de corépresseurs de co-activateurs
Boîte TATA
Sin3A
SMRT HDAC
Acétylation
des histones
NCoR Pas de
Décompaction Ac
transcription
chromatinienne
Ac
Désacétylation
des histones CBP
p/CAF
p300 IIB IIJ IIF
Condensation TAF
SRC1 Initiation
chromatinienne IIA TBP ARN Pol II de la transcription
IIH
IIE
Boîte TATA
Figure 5-4 Mécanisme moléculaire de régulation de la transcription par les récepteurs stéroïdiens. Représentation
schématique de l’activation de la transcription par un récepteur stéroïdien en présence d’un agoniste. Après liaison
des récepteurs stéroïdiens sur leurs séquences cibles (HRE), se produit un recrutement de co-activateurs (SRC1) qui
recrutent à leur tour des co-intégrateurs (p/CAF, CBP/p300) possédant une activité enzymatique histone acétyl-
transférase. L’acétylation (Ac) des résidus lysines des histones qui forment le nucléosome permet un relâchement de
la structure chromatinienne. Le déplacement des nucléosomes facilite l’accessibilité des séquences régulatrices à
d’autres facteurs transcriptionnels et permet aussi l’interaction directe ou indirecte, via les co-activateurs, avec les
différents éléments de la machinerie transcriptionnelle basale. ARN Pol II : ARN polymérase de type II ; IIA : fac-
teur de transcription TFIIA ; TAF : TBP-binding proteins ; TBP : TATA-binding protein. À l’inverse, en l’absence de
ligand ou en présence d’antagoniste, les récepteurs stéroïdiens restent associés aux corépresseurs (SMRT, NCoR)
responsables du recrutement de HDAC (histone désacétylase), d’une condensation chromatinienne et de la répres-
sion de la transcription des gènes cibles.
Classiquement, le SR active la transcription de façon hormonodépen- pathologies consécutives à des mutations activatrices ou inactivatrices de
dante après liaison aux séquences cibles. Néanmoins, on a montré qu’il peut certains récepteurs nucléaires. Le récepteur des androgènes est celui pour
également agir comme co-activateur d’autres facteurs transcriptionnels lequel le plus grand nombre de mutations inactivatrices différentes a été
comme AP1 ou NF1 ; dans certains cas, sa liaison directe à l’ADN n’est pas décrit, entraînant divers degrés d’insensibilité aux androgènes qui abou-
forcément nécessaire [16]. Le SR peut également agir comme un inhibiteur tissent à des pseudo-hermaphrodismes masculins de stade différent.
de la transcription, directement ou indirectement. Ainsi, les SR, lorsqu’ils À l’inverse, seules deux mutations de ER ont été décrites à ce jour. Dans
ne sont pas associés à l’hormone ou lorsqu’ils lient un antagoniste, sont le cas du récepteur des minéralocorticoïdes, une mutation activatrice a
maintenus dans une forme transcriptionnellement inactive car ils inter- été récemment identifiée, responsable d’un tableau d’hypertension arté-
agissent avec les corépresseurs dont plusieurs familles ont été décrites. Les rielle familiale, sévère, précoce et exacerbée pendant la grossesse [5].
protéines NCoR (nuclear receptor corepressor) et SMRT (silencing mediator Cette mutation située dans le domaine de liaison du ligand conduit à un
for retinoic and thyroid hormone receptors) sont capables de recruter à leur récepteur dont la spécificité hormonale est fortement modifiée. Ainsi le
tour d’autres protéines, comme Sin3 et HDAC (histone désacétylase), qui récepteur devient-il constitutivement actif ; les antagonistes naturels,
possèdent des activités enzymatiques condensant la structure chromati- comme la progestérone ou ses dérivés, ou synthétiques, comme la spiro-
nienne, ce qui conduit à la répression de la transcription [18]. nolactone, deviennent des puissants agonistes. Par ailleurs, des muta-
tions inactivatrices du récepteur ont été identifiées chez des patients
présentant une résistance à l’aldostérone ou syndrome de pseudo-
Implication des récepteurs hypoaldostéronisme de type I [26]. L’analyse de ces mutations permet de
mieux appréhender les relations structure-fonction des récepteurs et
stéroïdiens en pathologie d’envisager de nouveaux mécanismes d’interaction avec des partenaires
moléculaires impliqués dans la régulation hormonodépendante de la
Des anomalies à l’une quelconque des étapes du mécanisme d’action transcription des gènes. Il a été également rapporté que certaines muta-
des hormones stéroïdes peuvent conduire à des processus pathologiques tions de récepteurs stéroïdiens pourraient être impliquées dans certains
chez l’homme. Il peut s’agir d’anomalies fonctionnelles des récepteurs processus tumoraux (cancers de la prostate, de l’endomètre et du sein) ou
stéroïdiens eux-mêmes. Le tableau 5-II donne quelques exemples de dans des altérations métaboliques.
MÉCANISME D’ACTION DES HORMONES STÉROÏDES : RÉCEPTEURS NUCLÉAIRES 39
Tableau 5-II Quelques exemples de mutations des récepteurs nucléaires très faible, leur accumulation tissulaire ou leur utilisation extensive
impliquées dans des pathologies humaines. peuvent néanmoins influer sur la signalisation œstrogénique [25].
D’autres sont des ligands de synthèse produits pour moduler la fonction
Récepteurs des ER [15]. Leur action antagoniste ou agoniste dépend de l’isoforme
Mutation inactivatrice Mutation activatrice de ER, du tissu, du gène cible et de sa structure [10]. Les proportions
nucléaires
relatives de coactivateurs et de corépresseurs, variables d’une cellule à
MR Pseudo-hypoaldostéronisme Hypertension artérielle l’autre, vont donc jouer un rôle essentiel dans la réponse aux SERM et
de type I gestationnelle dans sa spécificité tissulaire [22].
Des modulateurs sélectifs des autres récepteurs stéroïdiens (AR, PR,
GR Résistance généralisée
aux glucocorticoïdes, virilisation MR, GR) ont été décrits plus récemment et sont également utilisés ou en
développement, qu’il s’agisse de dérivés stéroïdiens ou, plus récemment,
AR Résistance aux androgènes Cancers de la prostate ? de composés non stéroïdiens. L’ensemble de ces dérivés permet d’envisa-
Cancers du sein chez ger un ciblage tissulaire plus spécifique tout en minimisant les effets
l’homme ? secondaires potentiels inhérents à ce type de classe thérapeutique.
ER Défaut de maturation Cancers du sein
et de minéralisation osseuse Cancers de l’endomètre ?
VDR Rachitisme vitaminorésistant

Conclusion
DAX Hypoplasie surrénalienne La diversité des effets des hormones stéroïdes est clairement sous-
tendue par la complexité de leur mécanisme d’action. L’existence de
SF1 Aplasie surrénalienne multiples récepteurs stéroïdiens aux propriétés fonctionnelles distinctes
PPAR Syndrome métabolique
(isotype, isoforme, variant, etc.), associée à la diversité des interactions
possibles avec un grand nombre de corégulateurs, permet une modula-
tion extrêmement fine et complexe de l’expression de gènes spécifiques
dans un tissu donné et à un stade particulier du développement. Si
En dehors des anomalies touchant directement les SR, il existe des l’étude détaillée des mécanismes moléculaires impliqués dans la régula-
altérations génétiques conduisant à un défaut ou à une amplification du tion transcriptionnelle par les récepteurs stéroïdiens a déjà permis
signal hormonal. Il peut s’agir d’anomalies précédant la liaison du ligand d’avancer considérablement dans la conception et l’utilisation pharma-
à son récepteur et modifiant la biodisponibilité hormonale. C’est le cas, cologique ou thérapeutique de nouveaux agonistes ou antagonistes hor-
par exemple, d’enzymes modificatrices comme la 11β-hydroxystéroïde monaux, il est clair que beaucoup reste à faire avant d’avoir une
déshydrogénase de type 2 (11β-HSD2) qui protège le MR de l’occupa- description complète et précise des voies de signalisation hormonale et
tion illicite par les hormones glucocorticoïdes en les métabolisant en des de leurs implications en physiologie et physiopathologie humaine.
dérivés 11 réduits (cortisone) incapables de se lier au récepteur. Des
mutations inactivatrices de la 11β-HSD2 conduisent à une hypertension
artérielle dans le cadre d’un syndrome d’excès apparent de minéralocor- BIBLIOGRAPHIE
ticoïdes [3]. D’autres exemples, comme le défaut de 5α-réductase de
1. COMMITTEE FOR NUCLEAR RECEPTOR NOMENCLATURE. Cell. 1999;97:
type 2 qui assure la conversion de la testostérone en dihydrotestostérone,
161-3.
un métabolite biologiquement plus actif, peuvent également être respon- 2. DASGUPTA S, et al. Annu Rev Med. 2014;65:279-92.
sables d’un tableau clinique de résistance partielle aux androgènes [9]. 3. DRAPER N, et al. J Endocrinol. 2005;186:251-71.
Enfin, et bien qu’aucune mutation pathogène de coactivateur n’ait 4. EVANS RM. et al. Mol Endocrinol. 2005;19:1429-38.
encore été identifiée chez l’homme, il est vraisemblable que de telles alté- 5. GELLER DS, et al. Science. 2000;289:119-23.
rations génétiques seront prochainement décrites, notamment dans les 6. GERMAIN P, et al. Methods Cell Biol. 2013;117:21-41.
syndromes de résistance multiple aux stéroïdes [2, 13]. 7. GLASS CK, et al. Genes Dev. 2000;14:121-41.
8. GRAD I, et al. Mol Cell Endocrinol. 2007;275:2-12.
9. HUGHES I, et al. et al. Lancet. 2012;380:19-28.
Notion de modulateurs sélectifs 10. KIM K, et al. Mol Endocrinol. 2003;17:804-17.
11. MILLARD C, et al. J Mol Endocrinol. 2013;51:T23-T36.
des récepteurs 12. MOGGS JG. et al. Toxicology. 2005;213:177-93.
13. NEW MI, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:4454-64.
14. ONATE SA, et al. Science. 1995;270:1354-7.
De très nombreuses molécules naturelles ou de synthèse sont capables 15. PAECH K, et al. Science. 1997;277:1508-10.
de lier les récepteurs. Leur liaison induit soit une activité agoniste, soit 16. PEARCE D, et al. J Biol Chem. 1998;273:30081-5.
une activité antagoniste. En fait, la même molécule possède souvent des 17. PEMBERTON L, et al. Traffic. 2005;6:187-98.
effets antagonistes ou agonistes qui sont fonction du tissu considéré, 18. PERISSI V, et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2005;6:542-54.
mais aussi du gène régulé. C’est pour cette raison qu’on les appelle des 19. PRATT WB, et al. Cell Signal. 2004;16:857-72.
modulateurs sélectifs des récepteurs (SRM). Les premiers décrits ont été 20. SEELER JS, et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003;4:690-9.
21. SIMONS SS Jr, et al. Mol Endocrinol. 2014;28 173-82.
les SERM (modulateurs sélectifs du récepteur de l’œstradiol). Certains
22. SMITH CL, et al. Endocr Rev. 2004;25:45-71.
sont dits « naturels » car ce sont des ligands physiologiques. Ils repré- 23. VIENGCHAREUN S, et al. Nucl Rec Sign. 2007;5 e012.
sentent la catégorie la plus nombreuse, qu’ils soient naturels, comme les 24. WARNMARK A, et al. Mol Endocrinol. 2003;17:1901-9.
phyto-œstrogènes, ou de synthèse comme les pesticides ou les xéno- 25. YOON K, et al. J Toxicol Environ Health B Crit Rev. 2014;17:127-74.
œstrogènes [12]. Bien que leur affinité relative pour les ER soit parfois 26. ZENNARO MC, et al. Mol Cell Endocrinol. 2012;350:206-15.
6 TECHNIQUES DE BIOLOGIE ET
DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE
UTILES EN ENDOCRINOLOGIE
Marc Lombès, Jérôme Bouligand, Bruno Fève,
Say Viengchareun et Anne Guiochon-Mantel
L’avènement des techniques de biologie et de génétique moléculaire a Southern-blot, préalablement utilisée, qui nécessitait quelques micro-
bouleversé les connaissances en physiologie. Comme dans les autres grammes d’ADN d’un patient (soit 0,15 à 1,5 million de cellules). La
domaines médicaux, ces techniques ont aussi largement profité à l’endo- technique de PCR n’utilise que quelques nanogrammes d’ADN (obte-
crinologie clinique, génétique et fondamentale. Nous souhaitons exposer nus théoriquement à partir de quelques cellules), avec un résultat beau-
brièvement certaines de ces techniques, dont la plupart sont aujourd’hui coup plus rapide.
utilisées en routine dans de très nombreux laboratoires.
Séquençage
Techniques de génétique Les techniques de séquençage sont aussi utilisées en routine dans les
moléculaire laboratoires de recherche et dans les laboratoires hospitaliers de génétique.
Actuellement, on distingue deux grandes méthodes de séquençage : la
Réaction de polymérisation technique de Sanger qui permet de séquencer avec une très grande fiabi-
lité une courte séquence d’ADN (600 paires de bases [pb]) et les tech-
en chaîne (PCR) niques de séquençage de nouvelle génération (NGS pour next generation
sequencing) dites à haut débit, qui permettent le séquençage ultrarapide
La génétique moléculaire a largement bénéficié de la mise au point de d’un génome entier.
la technique d’amplification localisée d’ADN ou PCR. Cette technique
La technique dite de Sanger (1918-2013) est encore considérée
permet, à partir d’une très faible quantité d’ADN d’un patient ou d’un
comme la technique de référence. L’ADN génomique du patient est
échantillon, d’obtenir une quantité beaucoup plus importante d’une
préalablement amplifié par PCR à l’aide d’amorces localisées de part et
région très spécifique d’ADN. À partir de x molécules d’ADN, il est
d’autre de la région à séquencer. Le principe du séquençage Sanger repose
théoriquement possible d’obtenir 2n fois cette quantité après n cycles
sur une amplification non linéaire du produit de PCR en utilisant une
de PCR (Figure 6-1). Elle est donc venue supplanter la technique de
seule amorce et la formation de différents fragments simples brins
fluorescents. Pour cette réaction de séquence, quatre didésoxyribonu-
5’ 3’
cléotides (ddNT) différents (ddATP, ddTTP, ddGTP et ddCTP) sont
3’ 5’ incorporés, en parallèle, en très faible quantité dans le milieu réactionnel.
Ces derniers entrent en compétition avec les désoxyribonucléotides
1er cycle Amplification 21 (dATP, dTTP, dGTP et dCTP) servant normalement de briques à la
polymérisation du fragment et agissent comme des terminateurs de
5’ 3’ chaîne car leur incorporation dans le brin néosynthétisé empêche la
poursuite de l’élongation. Les ddNTP sont marqués par quatre fluoro-
3’ 5’ chromes différents, en fonction de la nature de la base (A, T, G ou C). À
la fin de la réaction de séquence, différents fragments de taille variable
2e cycle Amplification 22
sont obtenus en fonction de l’intégration au hasard d’un ddNTP. La
5’ 3’ couleur de chaque fragment (4 fluorochromes : 4 couleurs) permet de
dire quel est le ddNTP qui a bloqué la polymérisation. Les différents
3’ 5’ fragments sont alors séparés en fonction de leur taille par une électropho-
rèse capillaire et la « couleur » de chaque fragment déterminée grâce à un
5’ 3’ détecteur de fluorescence. L’appareil utilisé est appelé un « séquenceur
capillaire ». Le classement par taille des différents fragments de diffé-
3’ 5’
rentes « couleurs » permet de positionner de façon relative les bases les
20e cycle
unes par rapport aux autres et d’en déduire la séquence nucléotidique. Il
est souvent nécessaire d’analyser plusieurs produits de PCR pour déter-
Amplification 220 miner la séquence d’un gène qui en moyenne fait plusieurs milliers de pb.
À cause de ces limitations, le séquençage à visée diagnostique est généra-
Figure 6-1 Représentation schématique des cycles d’amplification au cours lement restreint à l’analyse des exons codants (recherche de mutations
de la technique de PCR. affectant la traduction) et des jonctions intron/exon (recherche de muta-
TECHNIQUES DE BIOLOGIE ET DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE UTILES EN ENDOCRINOLOGIE 41
tions affectant l’épissage). Cette technique « non quantitative » permet – la deuxième permet l’incorporation des bases complémentaires du
uniquement la détection des mutations ponctuelles de types substitu- brin à séquencer ;
tions ou insertions/délétions, mais ne permet pas détecter les réarrange- – enfin, la dernière étape, souvent en parallèle de la deuxième, com-
ments structuraux et/ou les variations du nombre de copies (CNV). prend la lecture de la séquence proprement dite.
Les nouvelles méthodes de séquençage dites à « haut débit » ou « nou- Elles diffèrent par les réactifs, les substrats utilisés et par la technologie
velle génération » permettent de séquencer simultanément plusieurs de détection des signaux d’incorporation des différentes bases. Quatre
mégabases (Mb) chez plusieurs patients indexés grâce à des codes-barres technologies sont apparues de façon quasi simultanée : le pyroséquen-
ADN [14]. Déjà largement utilisées dans le cadre de la recherche, ces çage, le séquençage par synthèse, le séquençage par ligation et le séquen-
techniques NGS sont en cours de déploiement pour les applications hos- çage par nanomesure de pH.
pitalières. Nous n’évoquerons que la technique de séquençage par synthèse (Illu-
C’est en 2007 que sont apparues sur le marché les premières machines mina®) car elle constitue actuellement la technique NGS de référence
dotées de débits 50 à 1 000 fois supérieurs par rapport aux séquenceurs (Figure 6-2). L’ADN à séquencer doit préalablement être fragmenté par
capillaires. Ces séquenceurs de « nouvelle » génération permettent de des ultrasons ou par digestion enzymatique. Les fragments d’ADN sont
s’affranchir d’un certain nombre de limites de la méthode Sanger, ensuite ligués à des séquences ADN de synthèse simple brin d’environ
comme le débit et l’incapacité à détecter une variation du nombre de 60 pb, appelés adaptateurs. L’un des deux adaptateurs inclut une courte
copies. Dans les pathologies où de nombreux gènes sont potentiellement séquence d’ADN de 6 pb servant de codes-barres pour distinguer diffé-
impliqués (hétérogénisme et oligogénisme), situation fréquente en endo- rentes sources d’ADN que l’on peut ainsi séquencer simultanément
crinologie (hypogonadisme hypogonadotrope, insuffisance ovarienne (actuellement jusqu’à 384 index possibles). La première étape du proces-
prématurée, etc.), cette technique permet de séquencer très rapidement, sus est une phase d’amplification où les adaptateurs sont liés à chaque
et simultanément, tous les gènes candidats et vient remplacer avantageu- extrémité de séquences cibles réparties sur un support solide appelé flow
sement la stratégie de séquençage en cascade par la technique Sanger, qui cell. L’ADN est ensuite amplifié par multiplication clonale des séquences
pouvait requérir plusieurs mois, voire plusieurs années. et formation de clusters grâce à des ponts d'amplification. On parle de
Plusieurs technologies de séquenceur nouvelle génération sont actuel- PCR bridge car ces clusters sont comparables à des amplicons in situ sur
lement proposées par les fabricants. Globalement, leurs technologies un support solide. L’étape suivante est le séquençage à proprement parler
sont assez proches et fonctionnent en trois étapes [19] : de ces clusters. Les quatre types de bases sont ajoutés successivement et les
– la première consiste en la préparation et l’amplification des molé- bases non hybridées sont éliminées. Les extrémités de ces bases sont pro-
cules d’ADN à analyser ; tégées pour empêcher l’addition de bases supplémentaires à chaque cycle
Ligation
d’adaptateurs
Dénaturation
ADN
fragmenté
index
Hybridation spécifique
des adaptateurs et
Flow cell
PCR bridge
Formation Flow cell
de clusters
Figure 6-2 Principe de séquençage par synthèse

Illumina® [16]. L’ADN fragmenté est ligué à des
adaptateurs universels dont l’un inclut un index
Flow cell (6 pb). Ces adaptateurs permettent une hybrida-
Linéarisation tion spécifique des ADN à la flow cell après déna-
turation. Leur amplification clonale in situ est
réalisée par PCR bridge. Les clones ou clusters
Un cluster ainsi formés sont séquencés après linéarisation
Séquençage par « séquençage par synthèse ». Il y a jusqu’à
par synthèse 300 cycles de séquençage : une photographie de
la base incorporée dans chaque cluster est prise à
T la fin de chaque cycle. Le séquençage paired-end
A permet de séquencer les clusters après retourne-
C ment des séquences sur la flow cell, une seconde
G
fois jusqu’à 300 cycles. Plusieurs dizaines, voire
Photographies de la flow cell centaines de millions de clusters peuvent être
Fluorescence spécifique de la dernière séquencés en parallèle sur la flow cell en fonction
base incorporée dans chaque cluster du débit du séquenceur.
d’incorporation. Une lecture laser permet alors de détecter simultané- de détection peut également être utilisée pour faire du dosage génique,
ment toutes les positions incorporées. Le clivage des fluorophores permet dans les syndromes microdélétionnels.
ensuite l’incorporation de la base suivante. La lecture est effectuée ainsi
cycle après cycle afin de déterminer la séquence des différents clusters. La
technologie est véritablement haut débit car plusieurs millions de clusters Évaluation de la taille de fragments
(nombre variable en fonction du séquenceur) sont analysés en parallèle.
Ce type de séquençage est appelé paired-end car il permet de séquencer
d’ADN : Genescan®
un fragment d’ADN dans deux directions en partant des adaptateurs : L’existence dans le génome de séquences répétées est à l’origine de recom-
300 pb dans un sens, puis 300 pb dans l’autre sens. Les données sont binaisons par différents mécanismes, suivant la taille des éléments répétés et
ensuite traitées par un processus bio-informatique. Il y a d’abord démul- la distance qui les sépare. Les microsatellites sont des séquences itératives
tiplexage, c’est-à-dire attribution des différentes séquences ou reads à dont l’élément répété est très court (dinucléotide [CA/TG], trinucléotide,
différents ADN sources. En fonction des applications, les séquences sont tétranucléotide, etc.). Les minisatellites ou VNTR (variable number of
ensuite alignées face à des génomes de référence ou assemblées de novo. tandem repeats) sont des séquences répétées dont l’élément répété est plus
Cette technologie, extrêmement robuste, est actuellement très largement long (plusieurs dizaines de nucléotides). L’avantage des polymorphismes de
utilisée dans les laboratoires de recherche. Elle est en voie de démo- répétition par rapport aux polymorphismes nucléotidiques est leur haute
cratisation à visée diagnostique avec, en particulier, le développement de informativité. En effet, le nombre d’allèles, correspondant au nombre pos-
séquenceurs de paillasse dont la capacité est adaptée à un usage sible de longueurs de l’unité de base, est très important, pouvant aller
hospitalier. jusqu’à une vingtaine d’allèles. Ils sont donc aujourd’hui largement utilisés
Les applications du séquençage NGS sont nombreuses, en particulier dans les études de liaison et pour la cartographie du génome humain.
dans le domaine médical avec le séquençage ciblé de l’exome (ensemble Le même type de mécanisme est à l’origine des répétitions de triplets
des régions codantes du génome) ou l’exome ciblé (analyse restreinte à qui peuvent être impliquées en pathologie lorsqu’elles surviennent dans
quelques gènes d’intérêt). Ce séquençage ciblé nécessite une capture les régions régulatrices des gènes (X fragile) [20] ou dans les régions
préalable des régions d’intérêt qui peut être fait par PCR (longue PCR codantes, comme dans le syndrome de Kennedy en rapport avec l’aug-
ou PCR multiplexe) ou par hybridation nucléotidique avec des sondes mentation du nombre de triplets CAG codant la glutamine dans l’exon 1
biotinylées et précipitation des régions d’intérêt sur des billes magné- du récepteur des androgènes [21].
tiques couplées à la streptavidine. D’autres applications sont plus du La technique de PCR permet, là encore, d’amplifier sélectivement la
domaine de la recherche. De façon non exhaustive, il s’agit du séquen- région d’ADN où se trouve le microsatellite. La PCR est réalisée en pré-
çage de novo (pour faire des assemblages de novo de génomes), du sence d’une amorce fluorescente. Le fragment amplifié fluorescent est
RNAseq (séquençage de l’ensemble des transcrits dans un type cellulaire déposé sur un gel d’électrophorèse permettant la séparation de fragments
donné), du ChipSeq (détection des cibles pangénomiques d’un facteur d’ADN qui ne diffèrent que par un nucléotide et détecté par un laser
de transcription dans un contexte cellulaire précis après immunoprécipi- couplé à un logiciel (Genescan®), permettant le calcul de la taille du frag-
tation de la chromatine). ment amplifié et de son amplitude.
Génotypage Taqman® PCR-transcriptase inverse quantitative

et polymorphismes nucléotidiques La caractérisation du niveau d’expression d’un transcrit (récepteur, gène
cible, facteur de transcription, etc.) dans un tissu normal ou pathologique
Statistiquement, une base sur 250 à 300 varie d’un individu à l’autre. ou dans un modèle cellulaire après une manipulation physiologique, phar-
Jusqu’à récemment, seules les modifications nucléotidiques modifiant un macologique ou génétique est l’une des méthodes utilisées pour répondre à
site reconnu par une enzyme de restriction pouvaient être détectées. Cette des problèmes d’endocrinologie fondamentale ou clinique.
propriété était utilisée pour détecter un polymorphisme de longueur de À cet égard, la méthode de PCR-transcriptase inverse (RT-PCR)
fragments de restriction (RFLP) par la technique du Southern-blot. Les quantitative est aujourd’hui employée de façon courante dans la plupart
nouvelles techniques de biologie moléculaire, en particulier le génotypage des laboratoires. Elle remplace ainsi des méthodes plus anciennes et
Taqman® et les puces à ADN, permettent aujourd’hui de mettre en évi- moins sensibles comme le Northern-blot ou la technique de protection à
dence des polymorphismes n’affectant qu’un seul nucléotide (SNP pour la ribonucléase, qui nécessitaient des quantités plus importantes de maté-
single nucleotide polymorphism), même s’il n’est pas localisé sur un site de riel et utilisaient généralement de la radioactivité. La RT-PCR quantita-
restriction reconnu. On peut théoriquement identifier les quatre bases pos- tive permet notamment de mesurer le niveau relatif ou absolu
sibles à un endroit donné de l’ADN. L’informativité est donc plus impor- d’expression d’un transcrit dans un tissu ou une cellule particulière en
tante, pour un même locus, que celle observée avec la technique des RFLP. fonction des conditions expérimentales.
L’ADN génomique du patient est amplifié par PCR classique. Le fragment Schématiquement, il existe deux types de chimie de fluorescence. D’une
amplifié est alors analysé par la méthode de la RT-PCR quantitative (voir part, le SYBR Green® est un agent intercalant fluorescent qui, comme le
plus loin), mais en utilisant des amorces localisées sur le polymorphisme bromure d’éthidium, se fixe à la double hélice de l’ADN produit lors de la
connu. Différentes amorces sont utilisées selon le nucléotide possible au réaction de PCR. À mesure que les cycles d’amplification progressent,
niveau du site polymorphe. Seule l’amorce correspondant à la séquence du l’appareil de PCR quantitative analyse et enregistre l’augmentation de la
patient sera incorporée dans la PCR. Cette technique permet ainsi de fluorescence avec le temps. D’autre part, les sondes Taqman® qui utilisent
déterminer la nature du ou des nucléotides (si le patient est hétérozygote) la technologie du FRET (fluorescence resonance energy transfert) sont mar-
présents chez le patient. Cela permet de faire du génotypage haut débit et quées par un fluorophore rapporteur en 5’ et un fluorophore extincteur en
automatisable de polymorphismes connus. Enfin, les puces à ADN per- 3’. Lorsque la sonde est intacte, les deux fluorophores sont à proximité et
mettent de détecter ces polymorphismes à une grande échelle au niveau de l’émission de fluorescence est abolie. En revanche, dès que le produit de
multiples loci d’un individu donné, distribués dans tout son génome. Les PCR a été amplifié, la sonde homologue à la séquence amplifiée est clivée
applications sont importantes, notamment en pharmacogénétique ou en par l’activité nucléasique de la Taq polymérase. Le fluorophore en 5’ est
biologie de l’environnement, puisqu’elles pourraient permettre d’associer, alors relâché et la fluorescence est émise de façon proportionnelle à l’ampli-
à un profil polymorphe particulier, la réponse à un médicament ou à un fication PCR. La technologie Taqman® est plus sensible et surtout plus
toxique donné. Couplée à une PCR quantitative (qPCR), cette méthode spécifique, dans la mesure où la sonde ne s’hybride que sur la séquence
amplifiée. Dans la majorité des cas, la technologie fondée sur le SYBR beaucoup plus répandue, est celle de la quantification relative qui repose
Green® est amplement suffisante et moins onéreuse. sur la comparaison, dans un échantillon, d’un niveau relatif d’expression
d’un gène en utilisant une courbe standard obtenue par des dilutions
Méthodes de quantification successives d’un plasmide contenant la séquence à amplifier. Les quanti-
tés sont calculées à partir de la courbe standard. Enfin, la méthode dite
Il existe globalement deux méthodes de quantification. La première
de ΔCt (différence de cycles seuils) permet de mesurer le changement relatif
est la quantification absolue qui repose sur la mesure exacte du nombre de
d’expression d’un ARN messager entre deux échantillons. Elle ne néces-
copies dans un échantillon donné après avoir contrôlé les étapes de trans-
site aucune courbe standard, mais les efficacités d’amplification (rende-
cription inverse et d’amplification. Cette méthode extrêmement lourde
ment) de chaque amplicon doivent être comparables.
et contraignante est en fait rarement utilisée. La deuxième méthode,
5’ ARN 3’
Transcriptase inverse
Hybridation Amorces aléatoires

des amorces à 42 °C ou oligo-dT
3’ Désoxyribonucléotides
Élongation à 42 °C
5’ 3’
ADN complémentaire
5’ 3’
3’ 5’
Dénaturation à 95 °C
Taq polymérase
Amorce sens
Amorce antisens
40 Hybridation
cycles des amorces à 60 °C SYBR Green® libre
(non fluorescent)
Amplification à 60 °C
SYBR Green® lié
(fluorescent)
Émission de la fluorescence
Figure 6-3 Schéma de la RT-PCR et de la PCR quantitative par SYBR Green®.

10–1 y = – 3,3241 x + 18,325 r2 = 0,9993
100 35 Ct
30
ARN
10–1 25
20
15
10–2
10
5
10–3
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 0
–4 –3 –2 –1 0 1 2
a Cycle b
Ct Log (quantité d’ADNc)
70 80 90 Figure 6-4 RT-PCR quantitative. a) Courbes d’amplification de la gamme

c 80,1 standard. b) Établissement de la courbe standard. c) Courbe de dissociation.
Construction Préparation Analyse

des micro-arrays des échantillons des données
Échantillon 1 Échantillon 2
Clones d’ADN
Induit
Égal
Réprimé
ARN
totaux
Cy3 Cy5
Transcription
Amplification inverse
par PCR
Cy3- Cy5-
dCTP ADNc dCTP Images TIFF
Laser 1 Laser 2
(532 nm) (635 nm)
Figure 6-5 Technique de micro-array. (D’après White CA, Sala-

Dépôt robotisé Hybridation Détection monsen LA. A guide to issues in microarray analysis : application to
endometrial biology. Reproduction, 2005, 130 : 1-13.)
Choix des amorces Micro-array

Les amorces oligonucléotidiques utilisées sont généralement choisies à
l’aide d’un logiciel approprié. Il est recommandé que les séquences soient La technologie des micro-arrays (ou biopuces) permet de mesurer à
hautement spécifiques. Il est possible, par exemple, de distinguer des iso- grande échelle des milliers de transcrits en même temps dans un échan-
formes de messagers ou des variants d’épissage d’un gène. Chaque oligo- tillon biologique et de comparer ainsi l’expression des gènes dans un tissu
nucléotide doit, si possible, être contenu dans un exon spécifique en fonction des conditions physiologiques, pathologiques, expérimen-
différent, pour éviter l’amplification intempestive d’un ADN génomique tales ou au cours du temps. Au cours des dernières années, cette techno-
éventuellement contenu dans les échantillons d’ARN à tester et qui logie, dont les différentes étapes sont schématisées dans la figure 6-5, a
n’aurait pas été éliminé par le traitement enzymatique par la DNase I. permis des développements très importants dans l’identification de nou-
veaux biomarqueurs. La première étape est l’obtention de la puce sur
laquelle sont déposés les fragments d’ADN spécifiques des gènes dont on
Grandes étapes de la technique souhaite évaluer l’expression. Parallèlement, les ARN extraits dans les
La première étape consiste à extraire les ARN totaux à partir de cellules différentes conditions 1 et 2 sont rétrotranscrits en ADNc et marqués
ou d’organes. La concentration et la qualité des acides nucléiques doivent par une molécule fluorescente (cyanine 3 ou cyanine 5), en fonction de
être déterminées avant de réaliser l’étape de transcription inverse afin de la condition étudiée. La population d’ADNc fluorescents reflète la diver-
générer les ADN complémentaires (ADNc) nécessaires à l’amplification sité des ARNm exprimés dans ces conditions. Les ADNc sont hybridés
par PCR. avec la puce et la fluorescence est détectée selon la nature du fluoro-
Comme le montre la figure 6-3, l’étape de transcription inverse peut chrome, permettant de déduire le niveau d’expression relatif de l’ARNm
être effectuée avec différents types d’amorces : soit des amorces de type en fonction de la condition expérimentale.
oligo-dT qui permettent de cibler spécifiquement les ARN messagers Cette technique a des avantages mais aussi de nombreuses limitations.
possédant une queue poly-A+, soit des amorces dites aléatoires, générale- La quantité d’ARN mise en œuvre doit être suffisante, ce qui peut néces-
ment des hexamères, qui permettront en théorie d’amplifier tous les siter des quantités importantes d’échantillons. Il est toujours possible
ARN, y compris les ARN ribosomiques, soit enfin des amorces spéci- d’amplifier l’ADN avec le risque inhérent d’une distorsion de l’amplifi-
fiques d’un gène donné. Dans ce dernier cas, seuls les transcrits spéci- cation. Il peut être difficile de tirer des conclusions pertinentes à partir de
fiques de ce gène seront rétrotranscrits. Cette étape est réalisée à 42 °C données obtenues sur un tissu hétérogène. À l’inverse, l’étude sur culture
pour éliminer les structures secondaires d’ARN nuisibles à une bonne cellulaire peut conduire à des résultats artefactuels sans pertinence phy-
efficacité de la rétrotranscription. siologique. L’analyse statistique des données constitue un autre écueil de
L’étape de PCR proprement dite correspond à une amplification cette technologie car la comparaison des niveaux d’expression génique et
d’ADN comme pour la PCR classique. Généralement 40 cycles sont leurs regroupements fonctionnels par clusters restent particulièrement
réalisés avec les amorces spécifiques d’un gène. Plusieurs types de difficiles, nécessitant l’aide d’un biostatisticien. L’identification des régu-
chimie peuvent être utilisés. La figure 6-3 présente la technique dite de lations géniques reste une étape critique pour orienter sur les grandes
SYBR Green® qui utilise la propriété de cet agent intercalant d’émettre voies biologiques tissulaires ou cellulaires mobilisées dans un environne-
la fluorescence lorsqu’il est lié au double brin de l’ADN. L’appareil ment particulier.
mesure à la fin de chaque cycle la fluorescence comme le montre la Les données obtenues par micro-array doivent absolument être
figure 6-4a et permet de définir un cycle seuil (Ct) correspondant au validées par une autre technique. Il faut par exemple confirmer la
cycle au cours duquel la fluorescence mesurée est significativement variation d’expression par RT-PCR quantitative et préciser aussi
supérieure au bruit de fond. Plus le Ct est faible, plus la quantité l’impact au niveau protéique. En effet, le micro-array permet de com-
d’ADN initiale présente dans l’échantillon est élevée. Les dilutions suc- parer des niveaux d’ARN messagers à un instant t, sans préjuger des
cessives d’un plasmide contenant le fragment amplifié du gène d’inté- mécanismes et des conséquences (transcription, post-transcription,
rêt sont utilisées pour établir une courbe standard dans laquelle stabilité, dégradation, traduction, etc.). Le micro-array n’est donc
l’évolution du Ct est rapportée au logarithme de la concentration qu’une étape dans le long processus d’identification de marqueurs
d’ADN complémentaire, comme le montrent les figures 6-4a et 6-4b ; moléculaires.
ainsi la détermination du Ct d’un échantillon permet-elle d’estimer la
quantité de transcrits du gène donné. La pente de la droite permet de
calculer l’efficacité de la PCR. Une efficacité d’amplification de 100 % Transfections cellulaires
indique que la quantité d’ADN amplifiée double à chaque cycle de
PCR. Une autre mesure de spécificité réalisée est la courbe de dissocia- La possibilité d’introduire une séquence d’acide nucléique exogène
tion des fragments de PCR amplifiés qui, comme le montre la figure 6- (ADN plasmidique ou ARN interférents) dans une cellule s’est révélée
4c, donne un pic unique à une température élevée, indiquant la pré- être une stratégie primordiale et efficace pour comprendre la fonction
sence d’une seule et même séquence amplifiée de même température de d’un gène, étudier sa régulation, analyser des voies de transduction de
fusion, et témoigne de la spécificité de l’amplification. signal ou établir de nouveaux modèles cellulaires. Depuis plus de 40 ans,
L’expression relative d’un gène d’intérêt est rapportée à l’expression d’un les techniques de transfection n’ont cessé de s’améliorer pour offrir une
ou de plusieurs gènes normalisateurs. Le choix de ces contrôles internes est meilleure reproductibilité et une efficacité maximale.
fonction de l’expérimentation. Il peut s’agir d’un gène de ménage, comme
la glycéraldéhyde 3-phosphate déshydrogénase (GAPDH), de la β-actine Séquences nucléiques transfectées
ou de la cyclophiline, mais la plupart des auteurs utilisent actuellement
l’ARN ribosomique 18S pour son haut niveau d’expression et sa relative L’ADN plasmidique transfecté est le plus souvent un vecteur d’expres-
invariabilité en fonction des tissus, des cellules et des conditions expéri- sion comportant un ADN complémentaire, codant soit une protéine
mentales. d’intérêt (récepteur, hormone, enzyme, etc.), soit un gène « rapporteur »
En conclusion, la technique de RT-PCR quantitative est largement (luciférase, β-galactosidase, etc.). Lors d’une transfection transitoire, le
utilisée en recherche fondamentale et clinique, de diagnostic ou de pré- vecteur d’expression n’est pas intégré au génome de la cellule hôte, et le
vention. En effet, la sensibilité de la méthode et son caractère quantitatif produit du gène n’est exprimé que pendant 48 à 72 heures. Dans les
permettent d’étudier l’expression d’un gène dans de très petits échantil- transfections stables, l’intégration de la séquence transfectée reste un évé-
lons, voire à l’échelon d’une cellule. nement moléculaire extrêmement rare. Dans le cadre de l’établissement
des lignées cellulaires, un vecteur plasmidique codant un gène de résis- tri cellulaire. Fusionnée à une protéine d’intérêt, elle est aujourd’hui uti-
tance à un antibiotique (généticine, hygromycine, puromycine, etc.) est lisée comme marqueur moléculaire pour visualiser la dynamique, le trafic
généralement associé ou cotransfecté avec le gène d’intérêt, permettant la intracellulaire ou l’adressage membranaire d’un récepteur dans une cel-
prolifération de clones stables en milieu sélectif. lule vivante.
Les ARN interférents (siRNA) sont de petites séquences d’ARN Dans le cadre de l’étude des récepteurs nucléaires et membranaires, les
double brin, capables de supprimer spécifiquement les ARN messagers transfections cellulaires ont largement contribué à progresser dans la com-
d’une séquence donnée [1]. Transfectés dans la cellule, ces ARN interfé- préhension des mécanismes de régulation de l’expression de gènes et des
rents s’hybrident avec les ARN messagers contre lesquels ils sont dirigés grandes voies de signalisation. Les cellules utilisées comme des « tubes à
au niveau du complexe RISC (RNA-induced silencing complex), qui cata- essai » ont permis d’étudier, par exemple, l’activité des promoteurs. En
lyse le clivage des ARN messagers cibles, supprimant l’expression de la effet, des séquences d’ADN correspondant à des fragments de promoteur
protéine correspondante (voir « Interférence d’ARN : une nouvelle peuvent être insérées dans des vecteurs d’expression, en amont d’un gène
approche de la fonction des gènes »). La transfection d’ARN interférents rapporteur (β-galactosidase, luciférase ou chloramphénicol acétyltransfé-
est utilisée pour étudier les conséquences d’une « contre-expression » rase), et transfectées dans des systèmes cellulaires. Le niveau d’expression
d’une protéine donnée, facilitant ainsi la compréhension de sa fonction. du gène rapporteur est proportionnel à l’activité promotrice de la
En pratique, il est souvent difficile d’obtenir une extinction totale de séquence étudiée. L’analyse des régulations de ce promoteur en réponse à
l’expression de la protéine ciblée. différents stimuli (agoniste ou antagoniste, agent pharmacologique, etc.)
ou l’identification d’éléments cis-activateurs ou des facteurs trans-activa-
teurs est alors possible. Ces études sont parfois essentielles pour établir les
Différentes techniques de transfection mécanismes étiopathogéniques de certaines maladies, impliquant, par
Il existe plusieurs techniques de transfection des cellules eucaryotes. exemple, des mutations sur des récepteurs nucléaires responsables d’une
La technique initialement utilisée était celle du précipité au phosphate perte de fonction ou d’un effet dominant négatif.
de calcium, décrite en 1973 [11], technique peu onéreuse et facile à Les transfections cellulaires représentent donc des méthodes incon-
mettre en œuvre, dont le principe repose sur la formation de complexes tournables pour analyser, aux niveaux cellulaire et moléculaire, des voies
entre les ions calcium et les groupements phosphates de l’ADN qui de signalisation hormonale et leurs mécanismes régulateurs.
seront ensuite endocytés par la cellule hôte. La technique du DEAE-
dextran utilisait un polymère chargé positivement pour faciliter l’endo-
cytose de l’ADN dans la cellule [17]. L’efficacité faible de ces deux Immunoprécipitation
techniques de transfection a facilité l’émergence d’autres approches
méthodologiques plus performantes. La micro-injection utilise un
de la chromatine (ChIP)
appareillage lourd (microscope, micromanipulateur et micro-injec- Cette technique introduite il y a un peu moins d’une décennie est
teur) pour introduire directement l’ADN dans le noyau de la cellule devenue une méthode de choix dans l’étude des facteurs de régulation
[2]. Cette technique, très délicate et difficile, mais efficace, est large- transcriptionnelle et de leur interaction avec l’ADN. Comme la plu-
ment utilisée en thérapie génique et en transgenèse. L’électroporation part des signalisations hormonales aboutissent généralement à une
est également un moyen très efficace pour faire entrer un ADN exo- modification de la transcription des gènes, cette méthodologie est
gène dans une cellule, via un choc électrique [5]. Cette technique désormais très employée pour de nombreuses problématiques d’endo-
engendre cependant une mort cellulaire importante, ce qui nécessite crinologie.
d’utiliser de grandes quantités de cellules. Plus récemment, la lipofec- Schématiquement, les grandes étapes de cette technique sont illustrées
tion, une approche fondée sur l’utilisation de vésicules lipidiques (lipo- sur la figure 6-6. Les cellules ou tissus dans lesquels on souhaite étudier
somes anioniques ou cationiques), s’est imposée dans les laboratoires la présence de protéines liées à une séquence particulière d’ADN sont
[8]. Cette technique simple consiste à insérer l’ADN dans des lipo- préalablement traités par un agent de liaison covalente, généralement le
somes qui fusionnent avec la membrane cellulaire avec une très grande formaldéhyde, de façon à rendre irréversible la liaison de la protéine
efficacité. Enfin, l’utilisation de vecteurs viraux (rétrovirus, adénovirus, d’intérêt sur l’ADN. Les cellules sont ensuite lysées dans un tampon
lentivirus, etc.) est également une approche extrêmement efficace pour approprié contenant des inhibiteurs de protéases et, en fonction de la
introduire de l’ADN dans une cellule ; néanmoins, le terme d’« infec- protéine ciblée, des inhibiteurs de phosphatases, de kinases ou de désa-
tion » cellulaire est alors préféré à celui de « transfection ». cétylases. L’homogénat cellulaire est enfin cassé par les ultrasons pour
générer des petits fragments d’ADN dont la taille dépend étroitement
Exemples d’application des conditions expérimentales de sonication. L’étape suivante consiste à
immunopurifier les complexes protéine cible-ADN en utilisant un anti-
La transfection cellulaire d’une séquence d’acide nucléique a donné corps primaire spécifique du facteur étudié. L’avidité et la spécificité de
lieu à de nombreuses applications en endocrinologie. l’anticorps primaire utilisé sont des facteurs clés de cette technique rela-
L’établissement des modèles cellulaires, qui expriment de façon stable tivement simple, mais qui nécessite de très nombreux contrôles positifs
ou transitoire une protéine d’intérêt (récepteur sauvage ou mutant, hor- et négatifs et une mise au point très fine des conditions expérimentales à
mone peptidique ou polypeptidique, enzyme ou protéine structurale), mettre en œuvre. Les complexes sont alors purifiés par précipitation en
est l’une des possibilités offertes par cette technique. Dans la plupart des présence de la protéine A/G sépharose qui interagit avec les chaînes
cas, cette surexpression permet de mieux comprendre l’action de la pro- lourdes des immunoglobulines. Les échantillons sont alors rincés de
téine d’intérêt dans une voie de signalisation particulière ou dans une cel- façon extensive. Là encore, les conditions de lavage (nature des tampons,
lule donnée. La stratégie inverse, visant à réprimer l’expression de la nombre de lavages, temps, température) conditionnent grandement la
protéine d’intérêt par l’utilisation d’ARN interférents, est une approche qualité finale des résultats. Toutes ces étapes nécessitent une mise au
tout aussi séduisante pour étudier le rôle de cette protéine et son impact point préalable qui dépend étroitement du modèle expérimental utilisé.
sur des mécanismes cellulaires. Les complexes ADN-protéine sont incubés à 68 °C pendant 6 heures
Plus récemment, une avancée majeure en biologie cellulaire a été la pour casser les liaisons covalentes, et l’ADN immunoprécipité est extrait
découverte de la protéine fluorescente verte (GFP), issue de la méduse et purifié sur des colonnes appropriées. L’ADN ainsi isolé par cette tech-
Æquorea victoria [3]. Transfectée dans une cellule, cette protéine fluores- nique est enfin caractérisé par des analyses de PCR quantitative, en utili-
cente a d’abord été utilisée comme un marqueur de transfection avant un sant des amorces sens et antisens spécifiques de la séquence génomique
Protéines cibles Interférence d’ARN :

ADN une nouvelle approche
Fixation covalente de la fonction des gènes
formaldéhyde 1 %
On sait depuis plusieurs années que l’ARN double brin peut réprimer
l’expression d’un gène, par des mécanismes spécifiques de sa séquence et
qui peuvent s’exercer au niveau de la transcription, de la traduction ou
de la dégradation de l’ARNm. L’induction de la dégradation d’un ARN
Sonication simple brin par un ARN double brin comportant les mêmes séquences
semble être un phénomène universel, observé aussi bien chez les plantes,
les champignons, la levure et surtout les cellules de mammifères [7, 9].
Le mécanisme de dégradation de l’ARN cible par interférence d’ARN
met en jeu une série d’étapes successives (Figure 6-7). Les ARN double
brin sont dans un premier temps dégradés par la protéine DICER, qui
Anticorps spécifique génère ainsi des petits fragments d’une taille moyenne de 21 nucléotides,
Immunoprécipitation les petits ARN interférents (également désignés par siRNA [short inter-
fering RNA]). Ces petits ARN, après transformation sous une forme
simple brin, sont incorporés dans le complexe protéique RISC et servent
alors de guide pour la reconnaissance de l’ARNm cible correspondant.
Ce complexe protéique est susceptible soit de dégrader l’ARN par une
Purification Protéine A sépharose activité ribonucléase spécifique de la séquence, soit de bloquer l’élonga-
tion de la traduction.
Au cours des dernières années, l’interférence d’ARN s’est considéra-
blement développée et constitue une approche de choix simple et efficace
pour inhiber l’expression d’une protéine dans des cellules en culture.
Élution des complexes
protéine-ADN
Cette approche connaît également, à l’heure actuelle, d’importants déve-
loppements in vivo. Expérimentalement, à la place des ARN double brin
de longue taille, il est en effet possible d’introduire directement dans les
ADN cible
Amorce sens ARN double brin

Amplification
Amorce antisens
par PCR
DICER
Petits ARN interférents double brin

Figure 6-6 Schéma de la technique d’immunoprécipitation de chromatine.
potentielle avec laquelle la protéine d’intérêt est capable d’interagir. Les

fragments immunoprécipités peuvent aussi être séquencés grâce à la Assemblage
technologie de séquençage haut débit (voir plus haut), constituant alors d’un ARN simple brin guide
la technique dite de ChIP-Seq [10]. Ces techniques permettent de déter- dans le complexe RISC
miner si la protéine cible est associée à une séquence particulière de
l’ADN dans une cellule donnée et à un temps donné, après une stimula-
tion hormonale par exemple. ARN messager
On peut dans certains cas réaliser ce que l’on appelle un second ChIP,
AAAA
en utilisant un deuxième anticorps dirigé contre une protéine entrant
dans la composition de complexes macromoléculaires qui interagissent Interaction
de l’ARN interférent
avec l’ADN. C’est par cette technique très élégante que le groupe de avec l’ARNm cible
Gannon a ainsi pu mettre en évidence le caractère cyclique de la régula-
tion transcriptionnelle des gènes, induite par le récepteur des œstrogènes,
et identifier de façon précise la nature et la composition très complexe
des édifices multiprotéiques impliqués dans les différentes étapes de AAAA
l’activation de la transcription [18]. Dégradation de l’ARNm
En conclusion, la technique de ChIP est largement utilisée pour cible
répondre à de grandes questions sur les facteurs de transcription et, en
particulier, les récepteurs nucléaires, mais aussi pour analyser des alté- Recyclage du complexe RISC
rations fines dans la structure de la chromatine ou des modifications
post-traductionnelles (acétylation, méthylation, etc.) qui leur sont
associées. Figure 6-7 Étapes de l’interférence d’ARN.
cellules des petits ARN interférents de 19 à 23 nucléotides. Les petits Depuis 2012, les progrès de la biologie moléculaire sont marqués par
ARN interférents ont des extrémités en 5’ qui comprennent en général le développement d’approches de génie génétique dérivées de CRISPR/
deux nucléotides non appariés, qui ne semblent pas jouer de rôle fonda- Cas9, un système adaptatif découvert chez les bactéries [13]. Les méca-
mental dans le processus d’interférence. Ils peuvent être utilisés tels nismes naturels ont été astucieusement détournés par les biologistes
quels, leur petite taille permettant une entrée cellulaire assez facile, y moléculaires pour cibler très précisément, via un guide ARN, une
compris chez les mammifères. Il est également possible de diriger séquence sur le génome où l’on souhaite induire une cassure double brin.
l’expression de l’ARN interférent par un vecteur d’expression, en parti- Cette technique permet d’éditer assez précisément le génome. Elle offre
culier viral. Ce vecteur permet notamment la production de petits ARN déjà de très nombreuses perspectives, aussi bien fondamentales pour
interférents ou de petits ARN en épingle à cheveux (shRNA pour short l’étude de la fonction des gènes que thérapeutiques, avec le plein essor de
hairpin RNA), dont l’expression peut être maintenue à long terme pour nouvelles approches de thérapie génique [6, 15].
inhiber l’expression de la cible correspondante. Des travaux récents
indiquent également que les ARN interférents ou les vecteurs viraux
codant de petits ARN en épingle à cheveux peuvent être utilisés in vivo BIBLIOGRAPHIE
pour réduire l’expression de la protéine d’intérêt et contribuer ainsi à des 1. BASS BL. Cell. 2000;101:235-8.
explorations d’ordre physiologique ou physiopathologique. 2. CAPECCHI MR. Cell. 1980;22:479-88.
La séquence d’un ARN interférent est bien sûr conçue pour être spé- 3. CHALFIE M, et al. Science. 1994;263:802-5.
cifique de celle de l’ARNm correspondant [4]. La taille de la séquence est 4. CHATTERJEE-KISHORE M, et al. Drug Discov Today. 2005;10:1559-
en théorie suffisante pour lui conférer sa spécificité. Il ne peut cependant 65.
être exclu que des cibles collatérales soient modulées de manière non spé- 5. CHU G, et al. Nucleic Acids Res. 1987;15:1311-26.
cifique. De ce fait, il est nécessaire de valider cette méthode par l’utilisa- 6. DOUDNA J, et al. Science. 2014;346:1258096.
7. ELBASHIR SM, et al. Nature. 2001;411:494-8.
tion systématique de deux ARN interférents indépendants et possédant
8. FELGNER PL, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1987;84:7413-7.
des séquences distinctes sur le même gène. 9. FIRE A, et al. Nature. 1998, 391;806-11.
Contrairement aux approches d’invalidation qui suppriment toute 10. FUREY TS. Nat Rev Genet. 2012;13:840-52.
expression de la protéine, la technique d’interférence d’ARN permet 11. GRAHAM FL, et al. Virology. 1973;52:456-67.
d’en moduler les taux. Cela permet, de façon théorique, d’étudier les 12. HUPPI K, et al. Mol Cell. 2005;17:1-10.
relations entre le niveau d’expression d’un facteur donné et la physiologie 13. JINEK M, et al. Science. 2012;337:816-21.
d’une cellule ou d’un organisme, ce qui pourrait correspondre à des 14. KOBOLDT DC, et al. Cell. 2013;155:27-38.
situations plus proches de la réalité. Par ailleurs, l’interférence d’ARN est 15. KONERMANN S, et al. Nature. 2015;517:583-8.
16. MARDIS ER. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2008;9:387-402.
plus abordable méthodologiquement, ce qui rend concevable à une large
17. MCCUTCHAN JH, et al. J Natl Cancer Inst. 1968;41:351-7.
échelle l’étude fonctionnelle de nombreux gènes [12]. Cela rend certai- 18. METIVIER R, et al. Cell. 2003;115:751-63.
nement compte de l’essor considérable de ce nouvel outil qui contribue 19. QUAIL MA, et al. BMC Genomics. 2012;13:341.
aujourd’hui largement à l’ère de la génomique fonctionnelle et suscite 20. USDIN K, et al. Front Genet. 2014;5:226.
également d’importants espoirs thérapeutiques. 21. ZAJAC JD, et al. Adv Exp Med Biol. 2012;769:153-68.
FORMES CIRCULANTES 7
DES HORMONES STÉROÏDES :
PROTÉINES PORTEUSES
Michel Pugeat, Véronique Raverot et Gérald Raverot
Les hormones stéroïdes circulent dans le sang en majeure partie sous Tableau 7-I Principales propriétés de la transcortine (CBG) et de la SHBG
forme liée à des protéines spécifiques de transport plasmatique. Le (sex hormone-binding globulin).
concept universellement admis est que la fraction non liée aux protéines
porteuses est la fraction diffusible vers les cellules cibles et donc biologi- CBG SHBG
quement active. Les dernières avancées de la recherche fondamentale
remettent en question ce concept en montrant que les protéines por- Poids moléculaire (Da)
teuses peuvent, par endocytose, permettre le transfert actif des stéroïdes – chaîne d’acides aminés 42 646 40 499
liés dans certains tissus, en particulier dans les organes de la reproduc- – avec glycosylation 52 000 46 000
tion, et qu’une signalisation sans internationalisation du complexe Nombre de sites de glycosylation 5 3 (ou 4)
(SHBG [sex hormone-binding globulin]-stéroïde liés) est possible. Ces
nouvelles fonctions des protéines porteuses passent par la présence d’un Glycosylation (%) 18 12-14
système de reconnaissance membranaire non spécifique comme c’est le
Nombre de sites par molécule 1 1 par dimère
cas de la mégaline. Dans ce chapitre, sont présentées :
– les principales caractéristiques physico-chimiques, le gène et la Constante de dissociation à 37 °C (M)
régulation de la transcortine ou corticosteroid-binding globulin (CBG) – cortisol 2 × 10–8
pour la liaison du cortisol et de la progestérone, et de la SHBG pour la – progestérone 2 × 10–8
– dihydrotestostérone 5 × 10–10
liaison de la testostérone et de l’œstradiol ; – testostérone 1 × 10–9
– la nouvelle physiologie de ces protéines porteuses et leur implica- – œstradiol 2 × 10–9
tion dans le concept d’inflammation à bas grade ;
– le concept de marqueur biologique de risque de développer une Constante de dissociation pour le récepteur 1 × 10–6 2 × 10–9
maladie chronique, métabolique, cardiovasculaire ou cancéreuse. membranaire (M)
Demi-vie plasmatique 5 jours (?) 6 jours (?)
Historique Homologie SERPIN Protéine S
Les stéroïdes sont des molécules dérivées du cholestérol. Ils sont liposo-
lubles, ce qui facilite leur transfert à travers les barrières membranaires et
permet leur entrée dans les cellules sans nécessité d'un mécanisme actif de varie selon sa glycosylation (Tableau 7-I). La concentration élevée de la
transfert. En revanche, les stéroïdes sont peu solubles dans l’eau et leur CBG dans le plasma lui confère une grande capacité de liaison et lui
mobilité plasmatique nécessite un système de solubilisation et de transport. permet de jouer un rôle de réservoir pour le cortisol. Ainsi, le cortisol cir-
Il existe deux systèmes de liaison plasmatique des hormones stéroïdes. cule dans le sang à plus de 80 % sous forme liée à la CBG. Il faut retenir
que la CBG lie aussi la progestérone avec une forte affinité et qu’elle
représente ainsi le principal système de transport de la progestérone après
Système de transport non spécifique l’ovulation et pendant la grossesse.
Une β-globuline liant avec une forte affinité la testostérone et l’œstradiol
La solubilité des hormones stéroïdes et leur transport plasmatique ont identifiée simultanément à Paris [63] et à New York a été purifiée en
été attribués à l’albumine [92]. L’albumine lie de nombreuses petites molé- 1975 [78]. Cette protéine de liaison, initialement baptisée testosterone-
cules hydrophobes et liposolubles dont les acides gras et les stéroïdes. Sa estradiol-binding globulin (TeBG) par William Rosner ou sex steroid-
faible affinité de liaison est compensée par une capacité qui n’est jamais binding protein par Christine Mercier-Bodard a finalement reçu comme
saturée dans les conditions physiologiques, du fait de la grande concentra- nomenclature le nom de sex hormone-binding globulin ou SHBG, lors du
tion d’albumine (40 g/l), protéine majoritaire du plasma. Premier Congrès international sur les protéines de liaison des hormones
stéroïdes qui a eu lieu à Lyon en 1986 [27].
Systèmes de transport spécifique
Une liaison de haute affinité du cortisol dans le plasma a été montrée Concept de fraction biologiquement
pour la première fois par Daughaday en 1956 [17]. La CBG ou transcor- active des stéroïdes circulants
tine a été isolée du plasma par Seal and Doe [80] et purifiée par chroma-
tographie d’affinité par Rosner et Bradlow en 1971 [79]. C’est une Le concept universellement admis est que la fraction libre, non liée
glycoprotéine monomérique dont le poids moléculaire de 50-55 kDa aux protéines porteuses, des hormones stéroïdes représente la fraction
diffusible vers les cellules cibles et donc biologiquement active. Cepen-

dant, différents modèles in vivo ont suggéré que la fraction des hor-
Phylogenèse
mones stéroïdes non spécifiquement liées à la SHBG ou à la CBG est La CBG est présente chez toutes les espèces vertébrées examinées.
disponible pour diffuser vers les cellules [67]. La faible affinité de liaison Une protéine apparentée produite par les colonies de Candida albicans
de l’albumine permet une dissociation rapide du complexe albumine- a été rapportée mais sans fonction définie [61]. L’affinité et la spécifi-
stéroïde, ce qui pourrait permettre à la fraction liée à l’albumine d’être cité du site de liaison du stéroïde de la CBG varient entre les espèces,
en grande partie biodisponible pour les cellules. Ce concept reste large- mais le glucocorticoïde biologiquement le plus actif dans une espèce
ment débattu. Chez l’homme, les variations de concentrations des pro- donnée a toujours l’affinité la plus élevée (cortisol pour l’homme, cor-
téines porteuses (SHBG/CBG) au cours du développement et le ticostérone pour le rat) [42]. Un aspect intéressant de l’évolution
dimorphisme sexuel de ces variations, l’influence déterminante des phylogénétique de la CBG est représenté par le cas des singes du
œstrogènes, des hormones thyroïdiennes, de l’état nutritionnel ou Nouveau-Monde. En effet, la concentration de cortisol circulante
inflammatoire conditionnent la physiologie des hormones stéroïdes (totale et libre) de ces derniers est 4 à 25 fois plus élevée que celle des
sexuels et des glucocorticoïdes. primates de l’Ancien-Monde, afin de compenser une insensibilité
majeure aux glucocorticoïdes au niveau de leur récepteur [9]. L’aug-
Influence des protéines porteuses mentation de la biodisponibilité du cortisol est majorée par la faible
affinité de liaison de leur CBG pour les glucocorticoïdes [77].
sur la concentration circulante La SHBG est présente dans le sang circulant de la plupart des vertébrés
[53, 70, 100], chez tous les primates étudiés [75] et chez les poissons,
des hormones liées les amphibiens et les reptiles [11]. En revanche, elle est absente chez les
La concentration d’une hormone augmente en fonction de son taux oiseaux et la plupart des rongeurs à l’exception du hamster de
de production (sécrétion et conversion périphérique) et diminue en Dzoungarie (Phodopus sungorus) [7]. L'ARNm de la SHBG (ABP) ainsi
fonction de sa clairance métabolique qui, pour les hormones stéroïdes que la protéine produite ont été identifiés au niveau testiculaire chez
(comme pour les hormones thyroïdiennes), dépend de sa liaison aux pro- l’homme, le lapin, le rat, la souris et le hamster [6]. Une protéine liant les
téines porteuses. Ainsi, lorsque la SHBG diminue, notamment au cours œstrogènes a été identifiée dans les organismes eucaryotes inférieurs [24].
des états de résistance à l’insuline (voir plus loin), la testostérone totale
diminue mais sa fraction libre augmente. L’exploration de la fonction
testiculaire ou la recherche d’un état d’hyperandrogénie chez la femme Ontogenèse
doit tenir compte, dans l’interprétation, du taux de testostérone et du
niveau de concentration de la SHBG. Les variations de concentrations de la SHBG et de la CBG au cours de
la vie chez le garçon et la fille sont données dans le tableau 7-II.
La concentration de la CBG est basse dans le sang du cordon ombilical
Structure et propriétés et chez le nourrisson ; elle augmente pendant l’enfance jusqu’à la puberté
et se stabilise sans variation liée au sexe, ni au vieillissement [27].
biochimiques La concentration de la SHBG est basse dans le sang du cordon ; elle
augmente dans les deux sexes pendant le 1er mois de la vie puis reste
Elles sont données dans le tableau 7-I [43]. stable jusqu’à la puberté. Il existe un dimorphisme sexuel puisque, si la
La séquence primaire de la CBG comprend 383 acides aminés et SHBG diminue dans les deux sexes, elle diminue de façon plus marquée
cinq sites de glycosylation (3 sites de glycosylation bi-antennée et chez le garçon que chez la fille [27]. Ainsi, à l’âge adulte, la SHBG est
deux sites de glycosylation triantennée) dont l’utilisation varie selon les
espèces et, dans la même espèce, en fonction des circonstances physio- Tableau 7-II Ontogenèse de la transcortine (CBG) et de la SHBG (sex hor-
logiques ou pathologiques. mone-binding globulin) chez l’homme.
La séquence primaire de la SHBG comprend 373 acides aminés avec
deux ponts disulfure reliant des résidus cystéines en position 164-188 et CBG (nmol/l) SHBG (nmol/l)
333-361, ce qui permet la formation de deux boucles, l’une située à
l’extrémité C-terminale et l’autre au centre de la molécule. La SHBG est Liquide amniotique 140 ± 86 8±4
une glycoprotéine homodimérique, composée de deux chaînes pepti-
diques identiques qui ne diffèrent l’une de l’autre que par leurs chaînes Sang du cordon 454 ± 62 16 ± 7
oligosaccharidiques qui représentent 14 % de sa masse molaire. Comme
Enfants
l’ont montré Cousin et al. en 1999 [14], la glycosylation est impliquée 0-1 an 950 ± 100 75 ± 30
dans la clairance métabolique de la SHBG et semble indispensable à 1-2 ans 1 100 ± 100 61 ± 17
l’interaction avec les membranes de cellules endométriales [94]. Les 9-10 ans 1 140 ± 6 58 ± 22
acides aminés en positions 138 et 148 interviennent dans la dimérisa- 14-16 ans 880 ± 100 49 ± 23
tion de la SHBG ; cette dimérisation est stabilisée par la fixation du sté- Adultes
roïde et la présence de cations divalents (Ca2+ ou Zn2+) [3, 95]. Le Zn2+ Homme
modifierait la liaison de l’œstradiol [41]. Le clonage des gènes de l’ABP – < 40 ans 666 ± 61 29 ± 12
(androgen-binding protein) [51] et de la SHBG [32] a montré que ces – > 40 ans – 43 ± 7(1)
deux protéines sont codées par le même gène avec des séquences Femme
– avant la ménopause 696 ± 56 48 ± 13(2)
d’acides aminés identiques, mais qu’elles diffèrent par une glycosylation – après la ménopause 650 ± 58 36 ± 8
spécifique des tissus qui les sécrètent et une organisation différente du Grossesse
promoteur. L’identification dans le foie humain de clones d’ADNc – 3e mois 1 066 ± 254 166 ± 46
exprimant la SHBG par séquençage a permis de montrer que l’un d’eux – 6e mois 1 732 ± 684 201 ± 22
présentait un cadre de lecture ouvert pour une protéine de 402 acides – 8e mois 1 950 ± 428 210 ± 32
aminés, indiquant la présence d’un peptide signal de 29 acides aminés (1) p < 0,05.
hydrophobes [40]. (2) p < 0,01 versus homme < 40 ans.
FORMES CIRCULANTES DES HORMONES STÉROÏDES : PROTÉINES PORTEUSES 51
deux fois plus basse chez l’homme que chez la femme. La SHBG aug- type II (11β-HSD-2), qui fonctionne comme une déshydrogénase et inac-
mente avec le vieillissement chez l’homme et contribue à la diminution tive le cortisol en cortisone, est associé à un phénotype progressif de syn-
de la biodisponibilité de la testostérone. drome métabolique et de résistance à l’insuline avec obésité [62]. Les
données récentes ont montré que les mutations du gène codant la CBG
sont beaucoup plus fréquentes qu’initialement décrites.
Organisation du gène
Organisation du gène Shbg
Organisation et homologie du gène Cbg
Le locus de la SHBG humaine est situé sur le chromosome 17 en position
Le clonage du gène de la CBG humaine a permis de montrer que ce 17p13.1 et s’étend sur une séquence de 11 kb. Le gène de la SHBG contient
gène comprend cinq exons et s’étend sur environ 19 kb sur le bras long du au moins deux unités de transcription : l’une de 4,3 kb encode un peptide pré-
chromosome 14 dans la région q31-q32.1. Le gène de la CBG fait partie curseur qui est sécrété par les hépatocytes dans le plasma [39], la seconde
d’un groupe comprenant les gènes de cinq autres protéines inhibitrices des d’environ 8 kb contient un exon 1 alternatif qui code pour une isoforme de la
sérine-protéases ou SERPIN (α1-antitrypsine [α1AT], α1-antichymotryp- SHBG de taille de 4 à 5 kDa et qui s’accumule dans l’acrosome des sperma-
sine [AACT], inhibiteur de la protéine C, kallistatine et antitrypsin-related tozoïdes humains [71, 82, 83]. Il a été décrit plus récemment l‘existence d’au
protein), recouvrant environ 320 kilobases d’ADN génomique [86]. moins quatre exons alternatifs, ce qui suggère l’existence d’au moins une autre
L’organisation du gène de la CBG est similaire à celle du gène l’α1-AT et de unité de transcription alternative en amont de la deuxième unité [1, 47].
l’AACT [42], cela suggère que ces gènes ont évolué relativement récem- Le promoteur du gène de la SHBG humaine ne contient pas la séquence
ment par un processus de duplication à partir d’un gène ancestral commun TATA ou CAAT classique en amont du site de début de traduction. Les
afin d’adapter finement une fonction physiologique importante chez les expériences de foot-printing ont établi l’existence d’au moins quatre régions
vertébrés [42]. Le gène de la CBG s’exprime essentiellement dans le foie de liaison à des protéines nucléaires. Dans le promoteur minimal de 220 pb,
mais également dans le poumon chez l’homme, et de faibles quantités les sites de reconnaissance consensus pour les facteurs de transcription hépa-
d’ARN messagers spécifiques de la CBG ont été détectées dans le rein et le tiques COUP-TF (chicken ovalbumin upstream promoter-transcription fac-
testicule chez le singe Rhésus. Le clonage d’une partie du promoteur de la tor) et HNF-4α (hepatocyte nuclear factor 4α) ont été identifiés (FP1)
CBG humaine a montré l’absence de sites consensus pour les éléments de (Figure 7-1). HNF-4α se substitue à une TATA-binding protein pour le
réponse aux œstrogènes [98]. Ainsi, l’effet positif des œstrogènes s’exerce recrutement du complexe de transcription, et son interaction physique avec
probablement au-delà de la transcription, sur la stabilisation des ARN mes- COUP-TF module le niveau d’activité de transcription, COUP-TF exer-
sagers du gène Cbg du foie [42]. Chez le mouton, les glucocorticoïdes aug- çant un effet répresseur de transcription [47]. En amont de ce site, qui
mentent la concentration de CBG pendant la vie fœtale mais cet effet est contient une deuxième séquence d’interaction pour HNF-4α (FP3), il a été
inversé après la naissance. Chez les rongeurs, les glucocorticoïdes inhibent montré que le récepteur α des œstrogènes (ERα) peut activer l’expression du
la production hépatique de CBG. Chez l’homme, la CBG est peu modifiée gène Shbg [1], tandis que le récepteur γ du peroxisome proliferator (PPARγ)
ou légèrement abaissée au cours des états d’hypercorticisme [74]. Chez peut la réprimer [81]. En amont, une séquence FP4, qui apparaît au cours
plusieurs espèces, les hormones thyroïdiennes jouent un rôle sur l’expres- de l’évolution, interagit avec les upstream stimulatory factors 1 et 2 (USF-1/2).
sion du gène de la CBG, en particulier pendant la vie fœtale et les pre- L’apparition de cette séquence FP4 expliquerait la répression de l’expression
mières années de la vie. L’hyperthyroïdie chez l’homme s’accompagne du gène de la SHBG dans les cellules de Sertoli humaines et leur expression
d’une diminution modérée de la CBG [74]. L’effet inhibiteur de l’insuline dans les cellules hépatiques dans l’espèce humaine, contrairement aux ron-
et de l’IGF-I sur la concentration d'ARNm et sur la production de la CBG geurs [53]. Un motif pentanucléotidique (TAAAA) dont le nombre de
par les cellules d’une lignée d’hépatome humain (HepG2) a été rapporté répétitions est polymorphe a été retrouvé dans une région faisant partie de
par Crave et al. [15]. Cet effet pourrait expliquer les valeurs basses de la la séquence Alu du gène Shbg [44, 48]. En présence de six copies de ce
CBG pendant la vie fœtale et à la naissance dans le sang du cordon [27].
Enfin, l’effet inhibiteur de l’interleukine 6 sur la production de la CBG par
les cellules HepG2 a été démontré [21]. Cet effet contribue à la baisse de Membrane
la concentration de CBG au cours des états septiques et inflammatoires et cellulaire
chez le grand brûlé [2]. L’étude d’une cohorte catalane a rapporté les rela-
tions entre le niveau de CBG avec l’obésité abdominale, la sensibilité à Récepteur
l’insuline et les paramètres de l’inflammation [25, 26]. SHBG
Variants du gène Cbg +

Site de liaison
au stéroïde Site
L'existence d’un variant de la CBG avec faible affinité de liaison pour le de liaison
cortisol mais sans phénotype particulier a été décrite initialement par Van + +
au récepteur
Baelen et al. [99]. La première mutation du gène de la CBG a été décrite
par Bonneton et al. [22] chez une femme qui présentait un cortisol effon-
dré, un état d’hypotension artérielle avec fatigue chronique et une obésité
abdominale sans intolérance au glucose. La même mutation, dite CBG-
Lyon, a été retrouvée par une équipe australienne qui a décrit une autre
mutation stop codon chez des patients présentant également un tableau de
?
fatigue chronique [97]. La relation entre la baisse de la CBG, l’état de +
fatigue chronique et, chez la plupart des patients, le développement d’une Internalisation/
obésité abdominale reste totalement incomprise. L’augmentation de la dis- second messager
ponibilité du cortisol dans le tissu adipeux est une hypothèse de travail
d’autant plus intéressante que l’on sait, au moins dans un modèle de souris
transgénique, que la production locale de cortisol dans le tissu adipeux par Figure 7-1 Modèle proposé d’interaction entre la SHBG, son récepteur
l’augmentation d’expression de la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de membranaire et le ligand stéroïdien. (Modifié d’après [46].)
motif, la transcription du gène est fortement réduite. Cet effet a été attribué a montré sur un modèle de souris transgénique que le diabète induit par
à la liaison spécifique de la séquence TAAAA d’une protéine nucléaire qui traitement à la streptozotocine réduit les concentrations de hSHBG par
n’a pas été encore identifiée. un effet lié à l’augmentation de la glycémie et indépendant de l’insuline.
Cet effet passe par l’augmentation de la lipogenèse hépatique et l’accu-
Variants du gène Shbg mulation d’acides gras qui réprime l’expression d’HNF-4α, facteur clé de
l’expression du gène de la SHBG humaine [85].
La mutation ponctuelle la plus fréquente du gène Shbg est située au niveau Les études épidémiologiques ont montré chez la femme ménopausée
de l’exon 8, échange une guanine (GAC) par une adénine (AAC) et sub- qu’une concentration basse de SHBG est associée à l’intolérance au
stitue sur la séquence d’acides aminés un résidu aspartate pour un résidu glucose, à l’hyperinsulinémie et au risque de développer un diabète de
asparagine en position 327 de la protéine (mutation D327N) [73]. Cette type 2, d’une façon indépendante du poids [35, 60]. Chez la femme
substitution introduit un site de N-glycosylation supplémentaire dans la avant la ménopause, la SHBG est corrélée de manière positive avec le
molécule avec un poids moléculaire de la SHBG plus élevé (56 kDa) [47] HDL-cholestérol, et négative avec le LDL-cholestérol et les triglycérides.
et une demi-vie plasmatique plus longue [12], ce qui explique l’association Une valeur basse de SHBG est prédictive d’un profil métabolique à
de ce variant à une concentration plasmatique de SHBG significativement risque cardiovasculaire élevé et influence la mortalité chez la femme après
plus élevée du fait de l’allongement de sa clairance métabolique [13]. la ménopause [60]. Chez l’homme, une concentration élevée de SHBG
D’autres mutations ponctuelles ont été rapportées chez des patientes est associée à un profil moins athérogène, mais les hormones stéroïdes
atteintes d’un cancer du sein, localisées dans les exons 1 et 4 [28], dans sexuelles n’expliquent qu’une faible part de la variabilité du profil lipi-
l’exon 8 et dans la région non codante à l’extrémité 5’ [20]. Ces deux dique. Nous avons montré grâce à la cohorte DESIR que les femmes qui
dernières mutations seraient associées à une augmentation de la concen- développent une élévation de la glycémie ou un diabète ont une SHBG
tration plasmatique de SHBG. Récemment, le cas d’une patiente ayant initialement plus basse que les femmes contrôles sans évolution hyper-
développé un hirsutisme très sévère pendant la grossesse de deux filles glycémique [4]. Cette valeur prédictive de la SHBG sur le risque de déve-
jumelles a été rapporté par Hogeveen et al. [45]. Cette femme était hété- lopper un diabète a été confirmée par une grande étude nord-américaine
rozygote composite pour une mutation faux sens (P156L), codant une aussi bien chez la femme que chez l’homme [18].
protéine anormalement glycosylée et insuffisamment sécrétée par le foie,
et pour une délétion ponctuelle dans l’exon 8, entraînant un change-
ment du cadre de lecture avec un codon stop prématuré. Cette observa-
Cytokines pro-inflammatoires
tion est la première évidence d’un lien entre un variant de la SHBG et expression de la SHBG
humaine et le développement de signes d’hyperandrogénie clinique.
La contribution du polymorphisme de répétition du motif (TAAAA) à la Le facteur de nécrose tumorale ou tumor necrosis factor α (TNF-α) exerce
variation génétique des taux de la SHBG est bien documentée. Dans une un effet inhibiteur sur la production de SHBG dans le modèle des cellules
population de femmes hirsutes, la concentration plasmatique de la d’hépatome humain (HePG2). Cet effet inhibiteur du TNF-α est indirect
SHBG est significativement plus élevée chez les sujets homozygotes et passe par l’activation de NF-κB qui réprime l’expression d’HNF-4α indis-
pour l’allèle (TAAAA)6 que chez les homozygotes pour l’allèle pensable à l’expression de la SHBG. Cet effet inhibiteur du TNF-α a été
(TAAAA)9 [13]. Xita et al. ont montré que les femmes atteintes de syn- confirmé in vivo chez les souris transgéniques. Il pourrait expliquer la
drome des ovaires polykystiques (SOPK) avaient plus souvent un concentration basse de SHBG circulante dans des situations cliniques
nombre de répétitions plus élevé (n > 6) que la population générale d’inflammation chronique comme l’obésité, la polyarthrite rhumatoïde et le
[101]. La même équipe a montré une association entre le motif psoriasis chez l’homme, et l’augmentation de la SHBG sous traitement
(TAAAA)n et l’âge de l’apparition du premier cycle menstruel [102]. inhibiteur du récepteur de TNF-α [87, 89].
D’autres études ont confirmé ces données [37].
Interleukine 1β
Protéines de liaison Les états inflammatoires sont habituellement associés à l’augmenta-
des hormones stéroïdes, état tion de l’interleukine 1β (IL-1β) produite par les macrophages. L’IL-1β
active le facteur NF-κβ. Le traitement des souris transgéniques par une
nutritionnel et inflammatoire injection quotidienne d’IL-1β réduit les concentrations de SHBG et des
ARNm chez ces souris [90]. Ce mécanisme est médié par la régulation
négative d’HNF-4α, par la voie de signalisation de la MAPK kinase
État nutritionnel (MEK) 1/2 et de c-Jun N-terminale kinase (JNK) MAPK via l’activation
Au cours de l’obésité chez la femme, les concentrations plasmatiques de de la transcription des facteurs c-Jun [87].
SHBG circulantes sont diminuées en corrélation négative avec l’indice de
masse corporelle (IMC) [60, 68]. Inversement, la perte de poids tend à Adiponectine
normaliser les concentrations de SHBG chez le sujet en surpoids [16]. Au
cours de la dénutrition, notamment dans l’anorexie mentale, la SHBG L’adiponectine est une protéine de 244 acides aminés sécrétée par le
augmente inversement à la perte de poids et se normalise lors de la réali- tissu adipeux blanc. Elle possède une activité anti-inflammatoire et agit sur
mentation [23]. Une étude faite chez des hommes obèses a montré qu’une la sensibilité hépatique à l’insuline par l’intermédiaire d’un récepteur de
perte du poids, suite à un régime à basses calories, entraîne une augmenta- type 2 qui active la voie de signalisation de l’AMP kinase. L’équipe de Selva
tion de la SHBG, dont les concentrations restent élevées après régime si la et al. a montré un effet positif du traitement par l’adiponectine des cellules
perte de poids se maintient, ce qui pourrait avoir un effet protecteur contre HepG2 sur la concentration d’ARNm de la SHBG [88]. Ce mécanisme
les maladies cardiovasculaires associées à l’obésité chez l’homme [66]. pourrait passer par une cascade d’événements enzymatiques contribuant à
La résistance à l’insuline mesurée par clamp euglycémique est associée, l’augmentation de l’oxydation des acides gras au niveau du foie via l’AMP
notamment chez la femme au cours du syndrome des ovaires polykys- kinase avec réduction des triglycérides et des acides gras ayant pour effet
tiques, à la diminution de la SHBG [19]. Cette relation s’expliquerait d’augmenter le niveau hépatique d’HNF-4α et ainsi l’expression de la
par l’effet inhibiteur de l’insuline sur la production hépatique de SHBG SHBG. Ce mécanisme, complexe, pourrait expliquer la corrélation posi-
[76]. Ce concept a été remis en question par l’équipe de Hammond qui tive de l’adiponectine avec la SHBG rapportée chez l’homme [30, 103].
FORMES CIRCULANTES DES HORMONES STÉROÏDES : PROTÉINES PORTEUSES 53
Nouvelles fonctions teur membranaire présent dans les tissus cibles des hormones stéroïdes
sexuelles, notamment reproducteurs, est capable de lier in vitro la SHBG
pour les protéines porteuses et d’internaliser le complexe [SHBG-hormone] à l’intérieur des cellules
d’une lignée de choriocarcinomes (BN16) de rat [38]. Ce mécanisme
d’endocytose de la SHBG semble associé à l’activité des hormones sté-
Homologie structurale roïdes sexuelles. En effet, l’invalidation du gène de la mégaline s’accom-
L’analyse structurale de la CBG a montré une forte homologie avec l’α1- pagne chez les souris mâles d’une absence de descente normale des
antitrypsine, une sérine protéase inhibitrice. Les travaux de Hammond et testicules et chez les femelles de l’absence d’ouverture vaginale. Ainsi, un
al. ont montré que la CBG est spécifiquement clivée par l’élastase expri- mécanisme d’endocytose des stéroïdes sexuels liés à la SHBG serait essen-
mée à la surface des neutrophiles dans les foyers d’inflammation [42]. tiel à la bonne différenciation des organes reproducteurs [38]. Ces résul-
Sous l’effet de l’élastase, la CBG subit un changement de conformation tats ouvrent une nouvelle dimension de la physiologie de la SHBG et des
avec diminution considérable de son activité de liaison pour le cortisol perspectives physiopathologiques nouvelles.
[69], ce qui facilite le largage local du cortisol dans les zones de l’inflam-
mation. Par ce mécanisme, la CBG permet un transport ciblé du cortisol Formes moléculaires particulières
pour une fonction anti-inflammatoire.
L’analyse structurale de la SHBG humaine a montré une homologie avec des protéines porteuses
la protéine S, un régulateur de la coagulation sanguine et de l’activation du Le modèle de souris transgéniques avec surexpression du gène Shbg
système du complément qui dériverait d’un même gène ancestral que la humain a été décrit par Jänne et al. [48]. Ces souris présentent une inferti-
SHBG [33]. D’autres homologies ont été décrites avec la laminine et la lité partielle avec un arrêt de maturation au cours de la première division
mérosine, protéines de la matrice extracellulaire [50], les protéines slits et méiotique ainsi qu’une augmentation de l’apoptose des spermatocytes.
crumbs, qui jouent un rôle dans l’organisation de l’épithélium de la droso- L’expression du gène Shbg humain dans le testicule de ces souris transgé-
phile [52], et la protéine Gas6 qui intervient dans la prolifération cellulaire. niques se fait dans les cellules germinales et non pas dans les cellules de
Ces analogies ont en commun la présence d’un domaine de structure glo- Sertoli. Cette expression est sous le contrôle de l’unité de transcription
bulaire, appelé domaine SHBG-like et formé lui-même, comme la SHBG, contenant un exon 1 alternatif, contrairement à l’expression des transcrits
de deux sous-unités ou motifs laminine G-like. Ces similarités laissent sup- de l’ABP murine qui se fait uniquement dans les cellules de Sertoli. L’uti-
poser que la SHBG pourrait avoir des fonctions apparentées à celles de ces lisation d’anticorps spécifique a montré la présence de la hSHBG dans la
différentes protéines et activer des voies de signalisation communes, bien vésicule acrosomique et dans l’acrosome des spermatozoïdes murins
qu’elle s’en distingue par son architecture générale, sa dimérisation et sa matures, qui disparaît après la capacitation des spermatozoïdes [82]. Chez
capacité de liaison aux stéroïdes. l’homme, la concentration séminale de SHBG est associée à la mobilité des
spermatozoïdes [84]. La signification biologique de la présence de SHBG
Interaction avec un récepteur dans l’acrosome des spermatozoïdes reste incomprise.
membranaire
SHBG : marqueur de risque
Une interaction spécifique de la SHBG avec les membranes plasmiques
de nombreuses cellules cibles des stéroïdes a été décrite de longue date de maladies chroniques
par plusieurs équipes [29, 46, 72], suggérant l’existence d’un récepteur
membranaire spécifique pour la SHBG. Le rôle de ces récepteurs n’est Plusieurs études ont montré que la concentration de SHBG était un
pas encore clarifié, et leur structure demeure inconnue. L’intérêt pour cet marqueur de risque pour le développement de pathologies chroniques.
hypothétique récepteur a été relancé par l’identification d’un récepteur
membranaire spécifique de la protéine S, la protéine Tyro 3 receptor-like Profil lipidique
tyrosine kinase, un membre de la famille des tyrosine kinases jusque-là
orphelin [93]. Une séquence d’acides aminés, bien conservée entre les Dans les deux sexes il existe une forte corrélation positive entre la
espèces, comprise entre les résidus 48 et 57 de la SHBG humaine, pour- SHBG et l’HDL-cholestérol. D’une façon générale, la baisse de la SHBG
rait appartenir au domaine de liaison de la SHBG à ce récepteur est associée à un profil lipidique à risque d’athérome [76].
membranaire [55] qui fait également intervenir les chaînes de glycosyla-
tion. L’hypothèse développée par le groupe de William Rosner (voir
Figure 7-1) est que la SHBG libre, non liée à un stéroïde, peut interagir
Risque cardiovasculaire et diabète
avec un récepteur membranaire et que, dans un deuxième temps, l’inter- Chez la femme, la concentration de SHBG est corrélée positivement à
action de l’œstradiol avec la SHBG induit une transduction par un signal la sensibilité à l’insuline [19, 96], ce qui explique qu’une concentration
AMPc et le décrochage du complexe [SHBG-E2] de son récepteur [46]. basse de SHBG expose à un risque augmenté de maladies cardiovascu-
Peu d’arguments récents ont permis d’étayer cette hypothèse. laires avant [58] ou après la ménopause [49]. Chez la femme obèse, la
L’internalisation ou endocytose de la SHBG a été démontrée en obser- SHBG basse est un indicateur de résistance sévère à l’insuline [10]. Une
vant que l’injection de SHBG humaine à des rates femelles entraîne prévalence élevée de diabète de type 2 en relation avec la baisse de la
l’accumulation d’œstradiol dans l’utérus et une localisation immunohis- SHBG a été rapportée dans une population de femmes suédoises [60]
tochimique de la SHBG dans l’épithélium utérin [64]. D’autres études comme dans la cohorte DESIR [4] et l’étude américaine [18].
ont également mis en évidence la présence de SHBG dans les cellules Chez l’homme, des études ont montré que la SHBG est un marqueur de
épithéliales de prostate, d’endomètre et de glande mammaire [5]. Ces résistance à l’insuline [59] et qu’une SHBG basse est associée à la survenue de
résultats suggèrent une captation spécifique de la SHBG. L’internalisa- maladies métaboliques et d’accidents cardiovasculaires [54], à un risque plus
tion de la SHBG dans des cellules MCF-7 a été rapportée par l’utilisation élevé de développer une maladie métabolique ou un diabète [57] et globale-
de la SHBG marquée aux billes d’or [91]. Ces résultats ont été confirmés ment à une augmentation du taux de mortalité après 70 ans. Plus récemment,
dans des cellules germinales isolées de testicules de macaques et de rats, Kupelian et al. ont montré que chez des hommes non obèses (IMC < 25 kg/
avec un marquage plus intense dans les spermatides que dans les sperma- m2), âgés de 40 à 70 ans, les concentrations abaissées de testostérone libre et de
tocytes [31]. Très récemment, il a été montré que la mégaline, un récep- SHBG étaient associées à un risque élevé de syndrome métabolique [56].
Densité osseuse et ostéoporose 33.

34.
GERSHAGEN S, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 1991;40:763-9.
GODERIE-PLOMP HW, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:3261-9.
La relation négative entre la SHBG, la densité osseuse et le risque de 35. GOODMAN-GRUEN D, et al. Diabetes Care. 1997;20:645-9.
fractures osseuses a été rapportée par plusieurs études [8]. Ainsi, la dimi- 36. GROUP TEHaBCC. J Natl Cancer Inst. 2002;94:606-16.
37. HAIMAN CA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:2198-204.
nution de la SHBG est associée à une réduction de 50 % du risque 38. HAMMES A, et al. Cell. 2005;122:751-62.
d’incidence d’une fracture vertébrale [34]. 39. HAMMOND GL, et al. Mol Endocrinol. 1989;3:1869-76.
40. HAMMOND GL, et al. FEBS Lett. 1987;215:100-4.
Cancer du sein 41.
42.
HAMMOND GL, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2003;85:195-200.
HAMMOND GL. Endocr Rev. 1990;11:65-79.
Plusieurs études ont bien montré la relation entre les concentrations 43. HAMMOND GL. Trends Endocrinol Metab. 1995;6:298-304.
circulantes d’œstradiol et de testostérone et le risque de cancer du sein 44. HOGEVEEN KN, et al. J Biol Chem. 2001;276:36383-90.
chez la femme ménopausée [36]. La SHBG est, au contraire, un facteur 45. HOGEVEEN KN, et al. J Clin Invest. 2002;109:973-81.
46. HRYB DJ, et al. J Biol Chem. 1990;265:6048-54.
protecteur. Il est probable que l’intrication étroite de l’état nutritionnel
47. JÄNNE M et al. J Biol Chem. 1998; 273:34105-14.
avec le niveau de SHBG explique cet effet, puisque les femmes minces 48. JANNE M, et al. Mol Endocrinol. 1998;12:123-36.
ont moins de risque de cancer du sein au contraire des femmes en sur- 49. JOFFE HV, et al. Ann Epidemiol. 2006;16:105-12.
charge pondérale. 50. JOSEPH DR, et al. Faseb J. 1992;6:2477-81.
51. JOSEPH DR, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1987;84:339-43.
52. JOSEPH DR. Steroids. 1997;62:578-88.
Conclusion 53. JOSEPH DR. Vitam Horm. 1994;49:197-80.
54. KALME T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:1550-6.
Les connaissances accumulées sur la structure moléculaire de la SHBG 55. KHAN MS, et al. J Biol Chem. 1990;265:18362-5.
et de la CBG, l’organisation de leur gène, la régulation de leur expression 56. KUPELIAN V, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:843-50.
tissulaire au cours de la phylogenèse, les homologies avec d’autres protéi- 57. LAAKSONEN DE, et al. Diabetes Care. 2004;27:1036-41.
nes, les interactions membranaires et l’endocytose sélective dans certains 58. LAPIDUS L, et al. Clin Chem. 1986; 32:146-52.
tissus remettent en question le simple rôle de transport des hormones sté- 59. LEWIS JG, et al. Diabetes Obes Metab. 2004;6:259-63.
roïdes et ouvrent une nouvelle dimension de la physiologie de protéines 60. LINDSTEDT G, et al. Diabetes. 1991;40:123-8.
61. LOOSE DS, et al. J Biol Chem. 1982;257:4925-30.
porteuses. Le transfert sélectif d’hormones sexuelles par les protéines
62. MASUZAKI H, et al. Science. 2001;294:2166-70.
membranaires comme la mégaline et la fibuline [65] encourage la pour- 63. MERCIER C, et al. C R Acad Sci Hebd Seances Acad Sci D.
suite de la recherche dans ce domaine. Notamment, un effet intrinsèque 1967;264:122-4.
de la SHBG sur le risque métabolique et cardiovasculaire mérite d’être 64. NAKHLA AM, et al. J Biol Chem. 1997;272:6838-41.
considéré dans de futures études épidémiologiques prospectives. 65. NG KM, et al. J Biol Chem. 2006;281:15853-61.
66. NISKANEN L, et al. Diabetes Obes Metab. 2004;6:208-15.
67. PARDRIDGE WM. Ann NY Acad Sciences. 1988;538:173-92.
BIBLIOGRAPHIE 68. PEIRIS AN, et al. Fertil Steril. 1989;52:69-72.
69. PEMBERTON PA, et al. Nature. 1988;336:257-8.
1. BARKHEM T, et al. Mol Pharmacol. 2002;61:1273-83. 70. PETRA PH. J Steroid Biochem Mol Biol. 19941;40:735-53.
2. BERNIER J, et al. Crit Care Med. 1998 ;26:452-460 71. PINÓS T, et al. PLoS One. 2010;5:e13844.
3. BOCCHINFUSO WP, et al. Biochemistry. 1994;33:10622-9. 72. PORTO CS, et al. Endocrinology. 1992;130:2931-6.
4. BONNET F, et al. Eur J Endocrinol. 2009;161:81-5. 73. POWER SG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1992;75:1066-70.
5. BORDIN S, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1980;77:5678-82. 74. PUGEAT M, et al. Horm Res. 1996;45:148-55.
6. CATES JM, et al. J Reprod Fertil. 1997;111:291-8. 75. PUGEAT M, et al. J Steroid Biochem. 1984;20:473-8.
7. CATES JM, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 1995;55:147-58. 76. PUGEAT M, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 1991;40:841-9.
8. CHAPURLAT RD, et al. Bone. 2001;29:381-7. 77. PUGEAT MM, et al. Endocrinology. 1984;115:357-61.
9. CHROUSOS GP, et al. J Clin Invest. 1982;69:1261-9. 78. ROSNER W, et al. Biochemistry. 1975;14:4813-20.
10. CIKIM AS, et al. Diabetes Nutr Metab. 2004;17:290-5. 79. ROSNER W. Endocr Rev. 1990;11:80-91.
11. CORVOL P, et al. Biol Reprod. 1973;8:277-82. 80. SEAL US, et al. J Biol Chem. 1962;237:3136-40.
12. COUSIN P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:235-40. 81. SELVA DM, et al. Endocrinology. 2009;150(5):2183-9.
13. COUSIN P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:917-24. 82. SELVA DM, et al. J Biol Chem. 2002;277:45291-8.
14. COUSIN P, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 1999;70:115-21. 83. SELVA DM, et al. J Biol Chem. 2005;280:4462-8.
15. CRAVE JC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:1283-9. 84. SELVA DM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:6275-82.
16. CRAVE JC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:2057-62. 85. SELVA DM, et al. J Clin Invest. 2007;117:3979-87.
17. DAUGHADAY WH. J Lab Clin Med. 1956;48:799-800. 86. SERALINI GE, et al. Hum Genet. 1990;86:73-5.
18. DING EL, et al. New Engl J Med. 2009;361, 1152-63. 87. SIMÓ R, et al. Diabetes. 2012;61:372-82.
19. DUCLUZEAU PH, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3626-31. 88. SIMÓ R, et al. Endocrinology. 2014;155:2820-30.
20. DUNNING AM, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:936-45. 89. SIMÓ R, et al. Mol Endocrinol. 2012;26:438-46.
21. EMPTOZ-BONNETON A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82: 90. SIMÓ R, et al. Mol Endocrinol. 2012;26:1917-27.
3758-62. 91. SINNECKER G, et al. Horm Metab Res. 1990;22:47-50
22. EMPTOZ-BONNETON A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:361-7. 92. SLAUNWHITE WR, et al. J Clin Invest. 1959;38:384-91.
23. ESTOUR B, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1986;24:571-6. 93. STITT TN, et al. Cell. 1995;80:661-70.
24. FELDMAN D, et al. Science. 1982;218:297-8. 94. STREL'CHYONOK OA, et al. J Steroid Biochem. 1990;35:519-34.
25. FERNANDEZ-REAL JM, et al. Diabetes. 2000;49:517-20. 95. SUI LM, et al. Protein Sci. 1996;5:2514-20.
26. FERNANDEZ-REAL JM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:3192-6. 96. SUTTON-TYRRELL K, et al. Circulation. 2005;111:1242-9.
27. FOREST MG, et al. In: Binding proteins of steroid hormones. London, 97. TORPY DJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3692-700.
Paris: John Libbey Eurotext; 1966. p. 263-91. 98. UNDERHILL DA, et al. Mol Endocrinol. 1989;3:1448-54.
28. FORSTI A, et al. Carcinogenesis. 2002;23:1315-20. 99. VAN BAELEN H, et al. J Biol Chem. 1982;257:3397-400.
29. FORTUNATI N, et al. Steroids. 1991;56:341-6. 100. WESTPHAL U. Monogr Endocrinol. 1986;27:1-603.
30. GANNAGÉ-YARED MH, et al. Eur J Endocrinol. 2006;155:167-76. 101. XITA N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:5976-80.
31. GERARD H, et al. Endocrinology. 1994;134:1515-27. 102. XITA N, et al. Mol Hum Reprod. 2005;11:459-62.
32. GERSHAGEN S, et al. FEBS Lett. 1987;220:129-35. 103. YASUI T, et al. Clin Chim Acta. 2007;386:69-75.
IGF (INSULIN-LIKE 8
GROWTH FACTORS)
Yves Le Bouc
Les insulin-like growth factors, au nombre de deux (IGF-I, autrefois appelé

Hormone de croissance
somatomédine C, et IGF-II) sont des polypeptides structurellement appa-
rentés à l’insuline et impliqués dans le métabolisme intermédiaire, la crois- +
sance staturale, la différenciation et la prolifération cellulaires [10, 14, 23, + +
IGF-BP1 à 6 4
24, 26, 36]. Leurs actions endocrines passent par les IGF produits et sécré- 5 6
1 2
tés par le foie dans la circulation sanguine. Mais les IGF sont sécrétés de 3 ALS
façon ubiquitaire et possèdent aussi des actions locales de type autocrine et
paracrine dans la plupart des tissus [13, 14, 24]. Le contrôle de leurs bio-
synthèses est complexe car il varie en fonction des stimuli hormonaux, du
tissu producteur et du stade du développement [3, 10, 14, 23, 24, 26].
IGF-II
Pour comprendre les actions des IGF, il est absolument nécessaire d’intégrer IGF-I
les autres acteurs du système IGF : les six protéines de liaison spécifiques des
IGF (IGF-BP) et les deux récepteurs des IGF [22, 24, 26, 29].
IGF-2R
M6PciR
Gènes et protéines IGF-1R
du système des IGF
Réponse cellulaire
Les IGF-I (gène localisé sur le chromosome 12q22-24.1) et IGF-II
(gène localisé sur le chromosome 11p15, proche de celui de l’insuline) Figure 8-1 Le système IGF est formé de deux insulin-like growth factors
codent des protéines respectivement de 70 et 67 acides aminés qui pré- (IGF-I et II), de leurs six protéines de liaison (IGF-BP) et de deux récepteurs
sentent des homologies de séquence avec la pro-insuline dans leurs des IGF. Le récepteur de type 1 (IGF-1R) est structurellement apparenté à
domaines A et B. Le domaine C qui est conservé dans les IGF matures celui de l’insuline et médie les effets métaboliques et de croissance d’IGF-
est très spécifique [10, 23, 24, 26]. I et d’IGF-II. Le type 2 ou récepteur cation-indépendant du mannose-6-
Les protéines de liaison des IGF (IGF-BP) ont de hautes affinités (de phosphate (IGF-2R/M6PciR) assure la clairance d’IGF-II.
l’ordre de 1010 M–1) pour les IGF et leur sont spécifiques car elles ne lient
ni l’insuline ni d’autres peptides [22, 24, 26]. Elles sont au nombre de six
(Figure 8-1). Leurs gènes sont respectivement localisés sur les chromo- le signal IGF-II mais aurait un rôle dans la clairance de différentes molé-
somes 7p11-13 pour IGF-BP1 et IGF-BP3, 2q35-36 pour IGF-BP2 et cules (notamment d’IGF-II après liaison, internalisation et dégradation
IGF-BP5, 17q12-21 pour IGF-BP4 et 12q13 pour IGF-BP6. Dans le lysosomiale) et dans l’activation d’autres facteurs de croissance (en parti-
sérum, ces IGF-BP sont en quantité importante, de l’ordre de plusieurs culier le précurseur du TGF-β1 qui contient des résidus M6P) [26, 32].
microgrammes pour la plus importante IGF-BP3 (39-42 kDa). En
fixant l’IGF-I ou l’IGF-II, les IGF-BP forment un complexe binaire
(50 kDa). Le complexe binaire impliquant l’IGF-BP3 peut s’associer à Effets des IGF
une troisième protéine synthétisée par le foie, l’ALS (acid labil subunit),
et former un grand complexe de 150 kDa assurant ainsi dans la circula- Les IGF-I et II sont impliqués dans le développement, la croissance
tion une demi-vie des IGF plus longue (Figures 8-1 et 8-2). Les IGF staturale, la différenciation et la prolifération cellulaires, l’inhibition de
exercent leurs actions par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques dont l’apoptose ainsi que dans le métabolisme intermédiaire (IGF-I : effets
les gènes et les protéines sont bien caractérisés (voir Figure 8-1) [26, 29]. anabolique protéique, lipogénétique et hypoglycémiant ; le dernier étant
Le récepteur des IGF de type 1 (IGF-1R) dont le gène est situé sur le heureusement inhibé par les IGF-BP) [24].
chromosome 15 (15q26.3) présente une structure tétramérique voisine Les IGF-I et II exercent leurs actions par l’intermédiaire du récepteur
de celle du récepteur de l’insuline et, comme celui-ci, une activité tyro- des IGF de type 1 (IGF-1R). Les IGF-BP modulent les effets des IGF soit
sine kinase. Ce récepteur lie préférentiellement IGF-I mais aussi (avec en les inhibant (effet de séquestration : l’affinité des IGF-BP pour les IGF
une affinité moindre) IGF-II et (encore beaucoup moins) l’insuline. Le est supérieure à celle des récepteurs pour ces mêmes ligands), soit en les
récepteur des IGF de type 2 (IGF-2R), dont le gène est situé sur le chro- potentialisant (liaison des IGF-BP à la membrane cellulaire ou à la matrice
mosome 6q26-27, est en fait le récepteur cation-indépendant du man- extracellulaire, induisant une diminution de l’affinité et une augmentation
nose-6-phosphate. Il lie préférentiellement IGF-II, très peu IGF-I et ne de la biodisponibilité pour les récepteurs) (Figure 8-3). S’y ajoutent de
lie pas l’insuline. Il est composé d’une seule chaîne polypeptidique dont nombreuses modifications post-traductionnelles : glycosylation, phospho-
le domaine intracellulaire est très court. La fonction de ce récepteur est rylation, protéolyse ménagée (pour la plus connue IGF-BP3 de 39-42 en
de permettre le transit d’enzymes lysosomiales entre la membrane plas- 30 kDa), qui modifient leurs affinités pour les IGF et donc leurs effets. Ces
mique, l’appareil de Golgi et les lysosomes. Ce récepteur ne transduit pas protéolyses sont impliquées dans des processus physiologiques tels que la
Hypothalamus inhibiteur, et sous celui de la ghréline synthétisée par l’estomac

(Figures 8-2 et 8-4). La GH présente des effets sur le métabolisme pro-
GH-RH SRIH téique (anabolisme), lipidique (lipolyse) et glucidique (hyperglycémie),
_ mais surtout stimule la synthèse hépatique d’IGF-I. Le contrôle de la
+ – GH [20] par la GH-RH et la SRIH est sous la dépendance de nombreux
Hypophyse + Ghréline neuromédiateurs (adrénergiques, sérotoninergiques, dopaminergiques,
GH Sécrétion + etc.) qui sont eux-mêmes sous l’influence du niveau de glycémie, de la
GH-BP + pulsatile Estomac concentration plasmatique en acides aminés, des hormones stéroïdes
sexuelles (puberté) mais aussi du sommeil, du stress et du rétrocontrôle
GH-R
dimère
de la GH et de l’IGF-I (voir Figure 8-4). Lors de la puberté, les stéroïdes
sexuels, par une action stimulatrice au niveau hypothalamique, vont bru-
talement augmenter d’un facteur 2 à 3 l’amplitude des pics de GH et
IGF-I ainsi d’un facteur 2 à 3 l’IGF-I sérique (Figure 8-5). C’est grâce à ce pic
BP1, BP2… BP3 Foie d’IGF-I associé aux stéroïdes sexuels pubertaires que le potentiel de den-
ALS sité osseuse est acquis pour le restant de la vie [38]. Le retour aux valeurs
adultes plus basses et similaires à celles de la période prépubertaire
s’effectue en quelques années, pour ensuite décroître progressivement
Sang d’année en année [1, 4, 6, 10, 24, 26].
Après la naissance, l’IGF-I, l’IGF-BP3 et l’ALS, qui forment
IGF-I BP1 BP2 BP3 ALS + BP3 + IGF-I ensemble un grand complexe de stockage dans le sérum, sont tous les
petit complexe grand complexe
1% 10 à 20 % > 80 %
trois stimulés par la GH mais dépendent aussi de la nutrition [39] et de
l’insuline (voir Figure 8-4). Lors de dénutrition chronique ou de
Demi-vie : 10 min Demi-vie : 30 min Demi-vie : 12 à 15 heures malabsorption, des concentrations très abaissées d’IGF-I sont obser-
vées, du même ordre de grandeur que celles des déficits complets en
Figure 8-2 Axe somatotrope : l’hypothalamus et l’estomac contrôlent la
GH. L’IGF-BP1 hépatique est au contraire régulée négativement par le
sécrétion hypophysaire de GH qui, par voie endocrine, va stimuler au niveau d’insulinémie. La sécrétion par le foie assure le niveau sanguin
niveau hépatique l’IGF-I, l’IGF-BP3 et l’ALS. Ceux-ci seront sécrétés dans (fonction endocrine) des facteurs IGF-I, IGF-BP3, IGF-BP1 et ALS.
la circulation sanguine sous différents complexes d’IGF, assurant une L’IGF-I est cependant exprimé de façon ubiquiste par la plupart des
demi-vie variable aux IGF. La GH et l’IGF-I exercent un rétrocontrôle néga- tissus sous le contrôle de la GH et surtout d’autres facteurs locaux et
tif sur la sécrétion de GH au niveau hypothalamique. assure dans ce cas une fonction autoparacrine [40]. Les IGF-BP sont
également produites par les tissus de façon variable et spécifique et
assurent une action localement. Les six IGF-BP ont des profils
grossesse, mais aussi les situations de catabolisme important, et entraînent d’expression qui sont fonction de l’environnement nutritionnel et hor-
une augmentation de la biodisponibilité des IGF mais aussi de leur clai- monal, du tissu et du stade du développement. Les IGF sont effective-
rance. De plus, il a été récemment montré que certaines IGF-BP pouvaient ment impliqués dans le développement. Si l’IGF-I était considéré
agir par elles-mêmes sur la prolifération, l’apoptose, la migration cellulaire comme le facteur de croissance post-natal, le rôle de l’IGF-II dans la
ou la variation de flux calcique cellulaire, en dehors de toute liaison aux croissance fœtale était suspecté depuis longtemps en raison de ses taux
IGF, en impliquant probablement un récepteur membranaire spécifique sériques élevés et du niveau d’expression important dans la plupart des
non encore réellement identifié (voir Figure 8-3) [35]. tissus fœtaux [11, 25]. Le rôle de l’IGF-I l’était moins. Les effets du
système IGF dans le développement du fœtus ont été clairement
démontrés par différents modèles KO de souris [27]. Ces KO
Facteurs de contrôle conduisent à de profonds déficits de croissance staturopondérale
fœtale, mais aussi post-natale et, qui de plus, s’aggravent pour le KO
La GH est sécrétée de façon pulsatile, sous le contrôle de deux facteurs d’igf-1, ou celui du récepteur igf-1R. Le KO d’igf-1R à l’état hétérozy-
hypothalamiques, la GH-RH, stimulateur, et la somatostatine (SRIH), gote entraîne, entre autres, une augmentation de la longévité [27]. Le
IGF-BP3
Protéolyse de l’IGF-BP3
IGF-I et IGF-II
Six IGF-BP Clairance d’IGF +++
ALS
IGF-BP3
Figure 8-3 Effets des IGF-BP. Les six IGF-BP lient de façon très affine les
IGF-I et II permettant de les stocker, de les véhiculer voire, en cas d’excès
d’IGF-BP, de les séquestrer. Une protéolyse physiologique d’IGF-BP3 (lors IGF-1R ?
de la grossesse, de catabolisme important) assure une biodisponibilité
mais aussi une clairance accrues. La liaison des IGF-BP à la membrane ou
à la matrice extracellulaire permet de libérer les IGF dans l’environne-
ment de l’IGF-1R. Les IGF-BP possèdent par elles-mêmes des effets Métabolisme, prolifération, différenciation,
propres via un ou des récepteurs non encore caractérisés. survie cellulaire, apoptose
IGF (INSULIN-LIKE GROWTH FACTORS) 57
Métabolisme : glycémie, acides aminés Figure 8-4 Facteurs de contrôle de l’axe somatotrope aux niveaux
Hypothalamus hypothalamique, hypophysaire et hépatique. Glycémie, acides ami-
GH-RH SRIH nés, ghréline, stéroïdes sexuels et nutrition représentent les princi-
Stress, sommeil paux facteurs de contrôle. L’hypoglycémie et la charge en acides
aminés stimulent par la voie α-adrénergique la sécrétion de GH-RH,
PUBERTÉ +
– alors que la voie β stimule la somatostatine (SRIF). Un rétrocontrôle
Stéroïdes sexuels Hypophyse de la GH et de l’IGF-I s’effectue au niveau hypothalamique. Le
+ Ghréline contrôle de la sécrétion locale d’IGF-I est sous la dépendance de la
GH mais aussi d’autres facteurs locaux pour l’instant mal caractérisés.
NUTRITION
GH +
Insuline Estomac
Foie GH
+ IGF-I Tissus
IGF-I IGF-I
cibles
IGF-BP3
ALS
Os
900 Retards de croissance

800 En cas de déficit en GH, les valeurs sériques d’IGF-I (plus modéré-
ment d’IGF-II en raison de son manque de stockage par l’IGF-BP3),
700
d’IGF-BP3 et d’ALS sont abaissées [10, 21, 24, 26, 28]. Ces anomalies
600 sériques sont normalisées sous traitement par GH endogène. Des déficits
IGF-I sérique (ng/ml)
sériques en IGF-I peuvent être engendrés par d’autres anomalies tou-

500 chant le récepteur de la GH, les protéines de sa signalisation : Stat5b, le
gène d’IGF-I lui-même ou celui de l’ALS [33, 37]. Des valeurs élevées
400 peuvent se rencontrer en cas de protéine d’IGF-I anormale ou d’atteinte
du récepteur hépatique d’IGF de type 1. Une dénutrition calorique
300
entraîne une diminution très importante du taux sérique d’IGF-I (mais
200 aussi d’IGF-BP3 et d’ALS), principalement par diminution du nombre
de récepteurs de la GH [26, 39]. Les taux sériques d’IGF-BP1 sont aug-
100 mentés par absence d’inhibition par l’insuline [39]. Dans l’insuffisance
rénale chronique, les taux plasmatiques d’IGF-I sont souvent augmentés
0 car ils sont stockés et séquestrés par les IGF-BP constamment très élevées
0 20 40 60 80 100
[26]. Le traitement par GH exogène surmonte cette résistance.
Âge (années) Le syndrome de Silver-Russell (SSR, OMIM 180860) présente un
retard de croissance à début intra-utérin puis post-natal avec différentes
Figure 8-5 Variation d’IGF-I sérique en fonction de l’âge (données person- anomalies dont une dysmorphie faciale, des troubles de l’alimentation et
nelles). de l’IMC et parfois une hémi-hypotrophie. Une anomalie d’empreinte
parentale de la région 11p15 a été mise en évidence chez plus de 50 %
gène igf-2 est soumis à empreinte parentale : seul l’allèle d’origine des patients atteints de SSR [17, 34]. L’anomalie en cause est l’image en
paternelle est exprimé (Figure 8-6), et le phénotype de retard de crois- miroir de l’un des mécanismes moléculaires du syndrome de Wiede-
sance s’exprime à l’état hétérozygote lors de l’inactivation du gène mann-Beckwith (voir plus loin), à savoir une déméthylation du centre
paternel. d’empreinte télomérique (ICR1), c’est-à-dire l’acquisition par l’allèle
paternel d’un épigénotype maternel (Figure 8-6). Cette anomalie est res-
ponsable d’une perte d’empreinte du gène H19 (l’expression devient bi-
Système IGF et pathologies allélique), normalement exprimé seulement à partir de l’allèle maternel,
et de la perte d’expression du facteur de croissance fœtale IGF-II, norma-
Compte tenu de l’aspect ubiquiste des différents paramètres du sys- lement exprimé à partir de l’allèle paternel. D’autres anomalies plus rares
tème IGF et de leurs rôles variés, de nombreuses pathologies impliquent ont également été décrites [2, 8, 12].
des anomalies de ce système. Celles-ci peuvent s’inscrire dans le cadre
d’anomalies hormonales endocrines de l’axe somatotrope (déficit de la
croissance staturale par déficit en hormone de croissance, acromégalie,
Syndrome de croissance excessive
dénutrition), ou d’anomalies de la croissance cellulaire ou du développe- Les avances staturopondérales peuvent être isolées ou s’intégrer dans des
ment (retard de croissance à début intra-utérin, syndrome de croissance syndromes de croissance excessive comme le syndrome de Wiedemann-
excessive, tumeurs) [28]. Beckwith (OMIM 130650). Ce syndrome associe une avance staturopon-
Figure 8-6 Organisation, chez l’homme, de la région chromoso- Domaine centromérique Domaine télomérique
mique11p15. Cette région est soumise à l’empreinte parentale et
organisée en deux sous-domaines : centromérique et télomérique.
Certains gènes exprimés à partir de l’allèle d’origine maternelle ont CTCF
des fonctions de type antiprolifératif et d’autres gènes exprimés à Mat
partir de l’allèle d’origine paternelle ont des fonctions de type proli- Enhancers communs
fératif. Le contrôle de cette empreinte est assuré par notamment CDKN1C KCNQ1 H19
des méthylations de l’ADN différentes d’un allèle à un autre. (p57 Kip2) ICR2 ICR1
L’empreinte réciproque du gène H19 exprimé par l’allèle maternel
(Mat) et le gène IGF-II exprimé par l’allèle paternel (Pat) dépend de Pat
l’ICR1 méthylé différentiellement en amont du gène H19. Cet ICR1 KCNQ1OT1 (Lit 1) IGF2
agit ainsi comme un insulateur. Le facteur CTCF lie l’ICR1 maternel
non méthylé et empêche le promoteur du gène d’IGF-II d’interagir Méthylation
avec les enhancers communs se trouvant en aval du gène H19. Ceci
résulte en un silence transcriptionnel de l’allèle IGF-II maternel. Sur
l’allèle paternel, ICR1 est méthylé, prévenant la liaison de CTCF, et Gène Autre appellation Fonction
conduit à la transcription d’IGF-II paternel. Le domaine centromé-
rique ICR2 fonctionne comme un « silenceur » en produisant un CDKN1C p57KIP2 Inhibiteur de complexes cycline-CDK
ARN non codant (l’ARN antisens KCNQ1OT1). Ceci induit le silence H19 Anti-oncogène supposé
de tous les gènes paternels du domaine centromérique. Les gènes IGF-II Facteur de croissance
paternels et maternels exprimés sont représentés par les boîtes KCNQ1OT LIT1 Contrôle de l’empreinte du domaine centromérique ?
avec pois noirs et ceux non exprimés par les boîtes hachurées.
dérale fœtale et/ou post-natale, une viscéromégalie, des anomalies de déve- d’IGF-II, d’IGF-BP2, du récepteur IGF de type 1, ou altération du
loppement (notamment omphalocèle et hypertrophie d’un hémicorps), des récepteur de type 2 (normalement impliqué dans la clairance d’IGF-II),
hypoglycémies néonatales dues à un hyperinsulinisme le plus souvent tran- entraînant ainsi une biodisponibilité accrue d’IGF-II pour le récepteur
sitoire et un risque tumoral (tumeur de Wilms notamment) [7, 12, 15]. de type 1. La surexpression d’IGF-II peut être due à des anomalies chro-
Le syndrome de Wiedemann-Beckwith est secondaire à des anomalies mosomiques en 11p15, génétiques ou épigénétiques (voir Figure 8-6).
de la région 11p15 soumise à empreinte parentale différentielle (encore Une perte de l’allèle d’origine maternelle avec duplication de l’allèle
appelée empreinte génomique) où se situe le gène IGF-II (voir Figure 8-6). d’origine paternelle (isodisomie paternelle) est non seulement capable
Ces anomalies sont génétiques : mutation du gène CDKN1C, isodisomie d’induire la surexpression d’IGF-II, mais également la perte d’expression
paternelle de la région 11p15 (c’est-à-dire perte de l’allèle maternel et de gènes exprimés habituellement par l’allèle d’origine maternelle et qui
duplication de l’allèle paternel actif pour IGF-II) ou plus souvent épi- sont impliqués dans une activité antiproliférative comme c’est le cas de
génétiques : hyperméthylation isolée d’H19 ou déméthylation isolée de CDKN1C (appelé autrefois p57kip2) ou de H19. Ces paramètres molé-
KCNQ1OT sur l’allèle maternel ; d’autres anomalies plus rares ont également culaires intratumoraux ont été démontrés être prédictifs de malignité
été décrites [9, 12, 15]. dans les tumeurs de la corticosurrénale [16, 26]. Enfin, dans le syndrome
de Wiedemann-Beckwith, certaines anomalies moléculaires de la région
Acromégalie 11p15 (isodisomie paternelle, hyperméthylation isolée de H19) détectées
au niveau constitutif (cellules circulantes) ont été associées à la survenue
Les critères biologiques d’élimination du diagnostic d’acromégalie sont de tumeurs pédiatriques avec une fréquence élevée [7].
bien établis dans les différents consensus [18, 19, 30, 31]. À la base, la
valeur de GH (sur un prélèvement aléatoire) doit être inférieure à 1 ng/ml
et la valeur d’IGF-I dans la zone normale pour l’âge et le sexe. Si ces valeurs BIBLIOGRAPHIE
ne sont pas atteintes, une HGPO (75 g) est à réaliser avec des prélèvements
pour la GH toutes les 30 minutes pendant 2 heures. Quand l’IGF-I est 1. ALBERTI C, et al. Clin Chem. 2011;57:1424-35.
situé dans une zone limite, des dosages répétés d’IGF-I avec suivi rappro- 2. AZZI S, et al. J Med Genet. 2015 ;52:53-60. Erratum in: J Med Genet.
ché sont nécessaires. Les critères biologiques de guérison d’une acromégalie 2015;52:144.
reposent sur l’absence d’évolutivité clinique associée à un IGF-I circulant 3. BAKER J, et al. Cell. 1993;75:73-82.
revenu dans la zone normale pour l’âge et sur un nadir de GH sous HGPO 4. BIDLINGMAIER M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:1712-21.
5. BIERMASZ NR, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:2789-96.
inférieur à 0,4 ng/ml. Cependant, certains auteurs discutent cette limite et 6. BRABANT G, et al. Horm Res. 2003;60:53-60.
proposent plutôt des seuils encore inférieurs [28, 30]. La normalisation des 7. BRIOUDE F, et al. Horm Res Paediatr. 2013;80:457-65.
taux de GH et d’IGF-I est l’un des objectifs importants du traitement de 8. BRIOUDE F, et al. J Med Genet. 2013;50:823-30.
l’acromégalie car la normalisation de l’IGF-I (sans diminution au-dessous 9. BRIOUDE F, et al. Hum Mutat. 2015;36:894-902.
des valeurs normales) est associée à l’amélioration du pronostic vital [5, 18, 10. DAUGHADAY W.H, et al. Endocr Rev. 1989;10:68-91.
19, 30]. La détermination de l’IGF-I étant considérée comme l’examen 11. DELHANTY PJ, et al. Endocrinology. 1993;132:41-52.
essentiel du diagnostic et du suivi thérapeutique [5, 18, 19, 28, 30], son 12. DEMARS J, Le et al. Curr Med Chem. 2011;18:1740-50.
dosage doit être extrêmement fiable et assurer une extraction efficace des 13. D'ERCOLE A, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1984;81:935-9.
IGF-BP afin qu’elles n’interagissent pas avec le radio-immunodosage [10]. 14. FROESCH E, et al. Ann Rev Physiol. 1985;47:443-67.
15. GASTON V, et al. Eur J Hum Genet. 2001;9:409-18.
16. GICQUEL C, et al. Cancer Res. 2001;61:6762-7.
Tumeurs 17. GICQUEL C, et al. Nat Genet. 2005;37:1003-7.
18. GIUSTINA A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:3141-8.
Dans la pathologie tumorale maligne, de nombreuses anomalies de 19. GIUSTINA A, et al. Nat Rev Endocrinol. 2014;10:243-8.
l’ensemble des paramètres du système IGF sont observées : surexpression 20. GIUSTINA A, et al. Endocr Rev. 1998;19:717-97.
IGF (INSULIN-LIKE GROWTH FACTORS) 59
21. GROWTH HORMONE RESEARCH SOCIETY. J Clin Endocrinol Metab. 31. MELMED S, et al. Pituitary. 2013;16:294-302.
2000;85:3990-3. 32. MORGAN D, et al. Nature. 1987;329:301-7.
22. HWA V, et al. Endocr Rev. 1999;20:761-87. 33. NETCHINE I, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:3913-21.
23. HUMBEL R. et al. Eur J Biochem. 1990;190:445-62. 34. NETCHINE I, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:3148-54. Erra-
24. JONES J.I, et al. Endocr Rev. 1995;16:3-34. tum in: J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:4305.
25. LASSARRE C, et al. Pediatr Res. 1991;29:219-25. 35. RICORT JM. Growth Horm IGF Res. 2004;14:277-86.
26. LE BOUC Y. et al. Médecine Thérapeutique. 1996;2: 22-31. 36. SARA V, et al. Physiol Rev. 1990;70:591-614.
27. LE BOUC Y, et al. Bull Acad Natl Med. 2003;187:1225-43. 37. SAVAGE MO, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2011;2:95.
28. LE BOUC Y. Médecine clinique, endocrinologie et diabète. 2006;21:14-21. 38. THEINTZ G, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1992;75:1060-5.
29. LEROITH D, et al. Endocr Rev. 1995;16:143-63. 39. THISSEN JP, et al. Endocr Rev. 1994;15:80-101.
30. LIM EM, et al. Clin Biochem Rev. 2005;26:41-3. 40. YAKAR S, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96:7324-9.
9 DOSAGES HORMONAUX.
PRINCIPES ET LIMITES
Najiba Lahlou et Marc Roger
Qu’est-ce qu’un dosage Hormones circulantes :

hormonal ? quelle forme doser ?
Le concept de dosage hormonal est né dès la caractérisation des hor- Il est bien établi que, dans le sang circulant, les hormones peuvent se
mones stéroïdes et hypophysaires dans les décennies 1920-1930. La trouver sous plusieurs formes (Tableaux 9-I, 9-II, 9-III et 9-IV).
démonstration de l’action biologique d’extraits glandulaires injectés à des
animaux d’expérience a permis l’identification des hormones puis leur
dosage quantitatif : ce fut le cas pour les hormones hypophysaires carac- Formes moléculaires
térisées par Aschheim et Zondek [4]. Le mot hormone lui-même avait Un certain nombre d’hormones comme les gonadotrophines, l’hor-
été proposé par Starling en 1905 après avoir démontré, avec Bayliss, qu’à mone de croissance ou la prolactine peuvent exister sous plusieurs formes
l’arrivée du bol alimentaire acide, le duodénum sécrétait dans le sang une d’activité différente, acides ou basiques (gonadotropines), monomères
substance excitatrice de la sécrétion du suc pancréatique qu’ils nom- ou polymères (prolactine et hormone de croissance).
mèrent « sécrétine ». Bien qu’elle n’ait été complètement caractérisée Cette hétérogénéité peut poser des problèmes en ce qui concerne la
qu’en 1970 par Mutt et al. [47], c’est bien la sécrétine qui permit à Star- calibration du dosage, car le calibrateur (ou étalon ou standard en
ling d’élaborer le concept d’hormone pour définir les substances qui, anglais) est, pour sa part, en général homogène, et l’on est réduit à utiliser
produites par un organe, sont transportées par voie sanguine pour aller un étalon de référence bien caractérisé pour exprimer globalement un
exercer leur action sur un autre organe. Starling emprunta le mot au ensemble de formes moléculaires différentes.
verbe grec hormao, qui signifie « sécréter » selon Aristote. Il est amusant
de découvrir que, déjà au début du XVIIIe siècle, le chimiste français
Lémery appelait « pilules hormoniques » des pilules à effet excitant ! Hormone libre et hormone liée
La quantification d’une molécule hormonale dans un liquide biolo-
gique implique trois opérations successives : La plupart des hormones peuvent se trouver sous une forme libre
– la préparation de l’échantillon, qui doit être amené à un état com- (forme sous laquelle l’hormone aura accès à son récepteur) ou liée à :
patible avec les caractéristiques du système de détection ; – des protéines non spécifiques, albumine, pré-albumine, α2-macro-
– la détection de la molécule ; globuline, etc. ;
– la quantification du signal émis par l’appareil de mesure.
Tableau 9-II Formes circulantes des stéroïdes sexuels au cours du 3e tri-

mestre de la grossesse [18].
Tableau 9-I Formes circulantes des stéroïdes sexuels chez la femme en
phase folliculaire [18]. Fraction liée (%) Fraction
biodisponible
Fraction non
Stéroïde (%),
Fraction liée (%) Fraction liée (%)
SHBG CBG Albumine non liée
Fraction non biodisponible + albumine
Stéroïde
liée (%) (%), non liée
SHBG CBG Albumine + albumine
Œstrone 87,80 < 0,10 11,70 0,49 12,19
Œstrone 37,30 < 0,10 60,80 1,81 62,61 Œstradiol 70,00 < 0,10 28,20 1,76 29,96
Œstradiol 16,30 < 0,10 80,10 3,58 83,68 Œstriol 11,20 < 0,50 78,60 9,83 88,43
Progestérone 0,63 17,70 79,30 2,36 81,66 Progestérone 5,32 37,70 54,70 2,28 56,98
17-Hydroxyproge- 0,73 42,10 54,70 2,44 57,14 17-Hydroxyproge- 4,56 65,90 27,80 1,74 29,54
stérone stérone
Androstènedione 6,63 1,37 84,50 7,54 92,04 Androstènedione 45,00 2,34 46,80 5,86 52,66
Testostérone 66,0 2,26 30,40 1,36 31,76 Testostérone 95,40 0,82 27,80 0,23 28,03
Déhydroépiandro- 7,88 < 0,10 88,10 3,93 92,03 Déhydroépiandro- 50,70 < 0,20 46,30 2,90 49,20
stérone stérone
DOSAGES HORMONAUX. PRINCIPES ET LIMITES 61
Tableau 9-III Formes circulantes des stéroïdes sexuels chez l’homme [18]. Extraction
Fraction liée (%) Fraction On doit parfois recourir à une technique d’extraction pour améliorer
Fraction non biodisponible l’accès du système de détection à l’analyte dont on veut évaluer la
Stéroïde
liée (%) (%), non liée concentration. En fait, moins le système de détection est efficace, plus il
SHBG CBG Albumine + albumine faut lui venir en aide.
Testostérone 44,30 3,56 49,90 2,23 52,13 Extraction des stéroïdes par un solvant organique
Androstènedione 2,82 1,37 88,00 7,85 95,85 Le principe de l’extraction consiste à offrir à l’analyte un milieu dans
lequel il a une plus grande solubilité que dans l’échantillon : il se partage
Dihydrotesto- 59,70 0,22 39,20 0,88 40,08
stérone
entre le milieu sérique aqueux et le solvant organique selon un coefficient
de partage K qui est égal au rapport observé, après équilibration, entre la
Déhydroépiandro- 3,38 < 0,10 92,40 4,13 96,53 concentration dans le milieu aqueux (Caq) et la concentration dans le
stérone solvant (Cs) :
Androstènediol 60,40 < 0,10 36,30 3,24 39,54 Caq
K=
Œstrone 7,37 < 0,10 88,60 3,96 92,56 Cs
On utilise en général l’éther diéthylique pour extraire les hormones
Œstradiol 19,60 < 0,10 78,00 2,32 80,32 stéroïdes avant le dosage proprement dit, ou un mélange hexane/éther
17-Hydroxyproge- 0,31 41,30 55,90 2,50 58,40 pour les stéroïdes peu polaires comme la progestérone.
stérone Si K est inférieur à 0,01, une seule extraction par un volume de solvant
égal au volume de sérum suffit à extraire pratiquement la totalité de
l’analyte, condition en fait rarement réalisée.
Extraction des peptides en milieu acide

Pour mesurer avec exactitude de faibles concentrations d’un peptide
Tableau 9-IV Formes circulantes des hormones thyroïdiennes, distribution naturel, on doit parfois recourir à l’extraction en milieu acide, suivie d’un
relative (en dehors de la grossesse). passage sur une colonne de silice (chromatographie à phase inversée).
Fraction libre
Fractions liées (%) Immuno-extraction
Hormone Ce procédé élégant consiste à mettre en contact le milieu à analyser avec
(%)
Préalbumine Albumine TBG un anticorps spécifique de l’analyte, fixé sur les parois d’un tube ou sur un
support de chromatographie, etc. Après la fixation de l’analyte sur l’anti-
Thyroxine 0,034 10 20 70 corps, on se débarrasse du reste de l’échantillon, et l’on peut ensuite décro-
Tri-iodothyronine 0,410 27 35 38
cher l’analyte par un éluant approprié pour le soumettre, par exemple, à un
bio-essai, comme cela a été utilisé pour la TSH [13] ou la LH [53].
Extraction ou déplacement de l’analyte

– un transporteur spécifique, comme la TBG (thyroxine-binding glo- de sa protéine porteuse
bulin), la TeBG (testosterone-estradiol-binding globulin), l’IGF-BP3
(IGF-binding protein 3), ou un récepteur circulant, comme la GH-BP La liaison d’une hormone à sa protéine spécifique peut être suffisam-
(GH-binding protein) ou le récepteur circulant de la leptine ; ment forte pour soustraire l’hormone au système de détection, et il peut
– une immunoglobuline, comme la macroprolactine. s’avérer nécessaire de la rompre préalablement au dosage.
De plus, certaines hormones, comme les hormones stéroïdes, peuvent Les hormones stéroïdes sont peu concernées, car l’extraction par un
être conjuguées : elles sont sulfoconjuguées ou glucuroconjuguées selon solvant organique suffit à rompre la liaison avec le transporteur. En
qu’il s’agit d’une molécule d’acide sulfurique ou d’acide glucuronique. revanche, le dosage de l’IGF-I total nécessite de séparer les molécules
Il y a donc une certaine stratégie à mettre en œuvre, afin de choisir la d’IGF-I de leur liaison à l’IGF-BP3, soit par une extraction acide-étha-
méthode de dosage appropriée à l’objectif et au milieu considéré. Ainsi, nol, soit par un déplacement à l’aide d’un grand excès d’IGF-II.
on peut souhaiter doser soit la testostérone totale (somme de la testosté-
rone libre, de la testostérone liée à la TeBG et de la testostérone liée à Séparations chromatographiques
l’albumine et autres protéines non spécifiques), soit la testostérone dite
biodisponible car elle est directement disponible pour la liaison au récep- La chromatographie n’est pas une méthode de dosage, mais une
teur (somme de la testostérone libre et de la testostérone liée à l’albumine méthode de séparation. Historiquement, le terme vient des expériences
et autres protéines non spécifiques), soit enfin la testostérone libre elle- de Tswett, qui séparait les pigments végétaux sur des colonnes de carbo-
même. Il est évident que les méthodes à mettre en œuvre seront diffé- nate de calcium et obtenait des anneaux colorés, d’où le nom de chroma-
rentes dans chacun de ces cas. tographie qu’il proposa en 1906 [63].
De nombreuses techniques chromatographiques sur divers supports
ont été utilisées tout au long du XXe siècle pour l’identification, puis la
Préparation de l’échantillon quantification des hormones stéroïdes et peptidiques. Ce qu’il en
demeure d’usage possible dans les laboratoires spécialisés se résume à
La décision de prétraiter ou non l’échantillon à analyser avant de le quatre techniques de base :
soumettre au dosage est un aspect majeur de la stratégie, permettant de • la filtration sur gel, ou chromatographie d’exclusion ;
réaliser un dosage qui réponde aux spécifications fixées a priori (voir • les chromatographies de partage :
« Critères de confiance : intérêt pour le clinicien »). – sur colonnes de silice ;
– en phase gazeuse (GC) ; – immuno-essai pour les stéroïdes et les peptides ;

– à haute performance en phase liquide (HPLC). – compteur de radioactivité ;
La puissance séparative d’une colonne de chromatographie est expri- – spectromètre de masse.
mée par son nombre de « plateaux théoriques » par mètre, le plateau
étant l’image abstraite d’un mince filtre que l’analyte franchit plus ou
moins facilement. Plus le nombre de plateaux théoriques est grand, plus Filtration sur gel
la colonne est performante. Les colonnes sont remplies d’un réseau de microbilles poreuses for-
Le temps de rétention est la durée de séjour de l’analyte dans la colonne. mées de polymères du glucose ou d’agarose-polyacrylamide. Ces
Le dosage lui-même est réalisé en sortie de colonne, le détecteur étant colonnes fonctionnent comme des tamis à l’envers, les grosses molécules
choisi en fonction de la nature de l’analyte : sortant les premières.
– méthode électrochimique pour les catécholamines ou les stéroïdes ; La figure 9-1 montre les différents profils sur colonne d’Ultrogel®
– détection UV pour les peptides et les protéines ; des différentes formes circulantes de la prolactine chez les sujets nor-
maux.
Little PRL Big PRL
PRL 1 650 mUI/l PRL 8 800 mUI/l
85 %
400 60
83 %
Prolactine (ng/ml de sérum)
40
200
20
13 %
11 %
2% 5%
0 0
30 40 50 60 30 40 50 60
a b
Big-big PRL Big et big-big PRL
PRL 2 900 mUI/l PRL 1 600 mUI/l
800 800 27 %
35 %
69 %
38 %
400 400
27 %
4%
0 0
30 40 50 60 30 40 50 60
c d
Numéro de fraction Numéro de fraction
Figure 9-1 Chromatographie sur colonne d’agarose-acrylamide Ultrogel® des formes circulantes de la prolactine, montrant quatre types
de profils possibles. a) Avec prolactine monomérique majoritaire. b) Chez les sujets ayant une majorité de prolactine polymérique.
c) Chez les sujets avec macroprolactine (prolactine liée à un auto-anticorps) prédominante. d) Chez les sujets ayant simultanément les
trois formes circulantes possibles.
La figure 9-2 montre les différents profils sur colonne d’Ultrogel début des années 1990 pour un grand nombre de séparations, en raison
AcA44® des formes circulantes de la leptine chez les sujets normaux et de son fort pouvoir résolutif. On travaille sous une pression fournie par
chez les sujets ayant une mutation du gène de la leptine ou du récepteur une pompe dont la fonction est d’assurer un flux continu de la phase
de la leptine [40]. mobile. Les temps de rétention sont beaucoup plus courts qu’en pression
atmosphérique. C’est un excellent outil pour la séparation, puis la quan-
Chromatographie de partage tification des peptides et des protéines.
On se trouve dans les conditions d’une extraction dynamique : la
HPLC ASSOCIÉE À LA SPECTROMÉTRIE DE MASSE • Il s’agit soit
colonne est remplie d’un support imprégné d’un liquide dit « phase sta-
d’une HPLC classique comme décrit plus haut, soit d’une HPLC à ultra-
tionnaire ». Après injection de l’échantillon sous une forme appropriée à
haute pression (UPLC). Après la séparation chromatographique des
l’examen, on fait passer une phase mobile, liquide ou gazeuse.
composés, l’analyte est sélectionné, puis soumis à un traitement physique
Les constituants du milieu se partagent selon leurs caractéristiques
qui l’amène à l’état d’ion moléculaire. L’analyte choisi est alors détecté en
physicochimiques entre la phase mobile et la phase stationnaire.
fonction du rapport masse/charge, en principe spécifique de l’analyte. Le
CHROMATOGRAPHIE EN PHASE GAZEUSE • Elle a un grand pou- système de détection est ici particulièrement complexe.
voir résolutif et eut une grande vogue pour le dosage des stéroïdes dans
les années 1960 avant l’invasion de la radio-immunologie. Poussés par le
flux gazeux, les composés sont séparés en fonction de leur volatilité, puis Dosage proprement dit
détectés en sortie de colonne. L’inconvénient majeur de la chromatogra-
phie gazeuse est la lourdeur de la préparation de l’échantillon, avant de le Bio-essais
soumettre à la séparation chromatographique. Elle est de moins en
moins utilisée en hormonologie. Historiquement, ils ont eu la priorité, mais leur domaine était et reste
limité pour une raison simple : un dosage biologique, ou bio-essai,
CHROMATOGRAPHIE LIQUIDE À HAUTE PERFORMANCE • La implique que la molécule à doser ait des effets biologiques via un récep-
chromatographie liquide à haute performance (HPLC) s’est imposée au teur. Ainsi existe-t-il un bio-essai de la testostérone, celle-ci se liant au
15 Obésité commune 15
1 000 Mutation du gène 100
du récepteur
800 80
Récepteur soluble (ng)

Leptine sérique (ng)

10 10
600 60
400 40
5 5
200 20
0 0 0 0
Fractions Fractions
a c
15 Femme de poids normal 15 15 Mutation du gène 15

de la leptine

10 10 10 10
Pic de leptine
5 5 5 5
0 0 0 0
0 10 20 30 40 50 60 0 10 20 30 40 50 60
Fractions Fractions
b d
Figure 9-2 Chromatographie sur colonne d’agarose-acrylamide Ultrogel® des formes circulantes de la leptine, montrant les profils de la
leptine immunoréactive (pointillés) et du récepteur soluble immunoréactif (traits pleins). Dans l’obésité commune, une faible partie de la
leptine circule liée au récepteur soluble circulant (a), contrairement à un sujet de poids normal (b). Chez un sujet ayant une mutation du gène
du récepteur, responsable de la production d’un récepteur non ancré sur la membrane, la majorité de la leptine est liée au récepteur soluble
(c). Chez un sujet ayant une mutation du gène de la leptine (d), seul le récepteur circulant est détectable. (Modifié d’après [40].)
récepteur des androgènes, mais il n’y a pas de bio-essai de l’androstène-

dione qui, bien que qualifiée à tort d’androgène, ne se lie pas au récep- 100
teur des androgènes et n’a donc pas d’action androgénique propre.
Quelles que soient les difficultés des bio-essais, ils gardent une Insuline iodée : 5 000 cpm
80
grande importance actuellement, non pas tant pour l’investigation Sérum de diabétique
hormonale car ils restent relativement laborieux, mais surtout pour le traité par insuline animale : 25 μl
B/Bo × 100
calibrage des préparations médicamenteuses et pour le calibrage des 60
étalons internationaux qui serviront de référence en analyse hormonale
ou dans la pharmacopée. 40
Le tableau 9-V indique, pour la plupart des hormones, les méthodes
biologiques disponibles pour le calibrage des préparations et, éventuelle-
20
ment, pour l’investigation hormonale.
0
Immuno-essais 0 10 20 30 40 50
Insuline (μUI/ml)
Ils reposent sur la reconnaissance par un anticorps d’un épitope
donné d’une chaîne peptidique. Dans les années 1950, lorsque Berson
Figure 9-3 Reproduction de l’invention par Berson et Yalow du dosage
et Yalow (prix Nobel 1977) étudièrent la liaison de l’insuline marquée radio-immunologique par compétition en étudiant la liaison de l’iode
à l’iode 131 par des sérums de diabétiques traités par l’insuline bovine, radioactif à un sérum de diabétique traité par une insuline animale.
ils observèrent qu’un volume donné de sérum fixait une quantité
donnée de radioactivité et que cette radioactivité pouvait être déplacée
par de l’insuline froide. Il existait une relation inverse, mais non
linéaire, entre la quantité de radioactivité liée au sérum et celle d’insu- IMMUNOMÉTRIE À DEUX SITES OU SYSTÈME SANDWICH • C’est
line froide ajoutée au milieu d’incubation (Figure 9-3). La radio- un dosage dans lequel l’hormone à mesurer est mise en présence d’un
immunologie était née [69]. excès d’un anticorps capteur, souvent en phase solide, et d’un anticorps
détecteur qui est marqué :
Différents formats (Figure 9-4) – par un radio-isotope (immuno-radiometric assay [IRMA]) ;
Il existe actuellement trois formats différents : l’immunocompétition, – par un composé luminescent (immuno-luminometric assay [ILMA]) ;
l’immunométrie et le dosage immunofonctionnel. – par un composé fluorescent (immuno-fluorometric assay [IFMA]) ;
– par une enzyme (immuno-enzymometric assay [IEMA]).
IMMUNOCOMPÉTITION • C’est un système de dosage dans lequel
l’hormone à mesurer est mise en présence d’un anticorps ou d’un anti- DOSAGE IMMUNOFONCTIONNEL • Le dosage immunofonctionnel
sérum en quantité limitée. L’hormone entre en compétition avec un (IFA pour immuno-functional assay) est un dosage dans lequel seules sont
traceur marqué soit par un composé radioactif, luminescent ou fluores- mesurées les molécules de l’hormone capables de se lier à la protéine de
cent, soit par une enzyme, pour se fixer sur l’un des sites disponibles de liaison spécifique, en fait le récepteur circulant. Il s’agit d’un sandwich
l’anticorps. non pas entre deux anticorps, mais entre un anticorps et la protéine de
Tableau 9-V Principaux bio-essais utilisables pour la calibration et/ou le dosage des hormones protéiques.
Cellules transfectées exprimant

In vivo Cellules in vitro
le récepteur humain
hGH Tibia de rat [21] Radiorécepteur-essai [42] Cellules Ba/F-03-GHR [5]

Adipocytes 3T3-F442A [24]
Cellules NB2 [62]
PRL Jabot de pigeon [54] Cellules mammaires de souris [36] Cellules Ba/F-03-PRLR [35]
Cellules NB2 [62]
TSH Captation de l’iode chez la souris [45] Fragments de thyroïde [9] Cellules CHO-TSHR [46]
Sécrétion de T4 chez la souris [19] Cellules thyroïdiennes de rat FLTR-5 [7] Cellules CHO-TSHR [22]
FSH Gain de poids de l’ovaire [59] Cellules de la granulosa de rat [32] Cellules Ltk-rFSHR [29]
Cellules de Sertoli [48] Cellules CHO-hFSHR [11]
LH/hCG Superovulation de la rate [70] Cellules de Leydig de souris [65] Cellules BLT-1 provenant de tumeur
Prostate ventrale du rat [26] Cellules de Leydig de rat [17] leydigienne de souris [33]
Déplétion ovarienne en acide ascorbique [49] Clones de cellules de Leydig tumorales [3]
Gain de poids des vésicules séminales [66]
ACTH Déplétion surrénale en acide ascorbique [55] Coupes de surrénales [30]
Sécrétion surrénales de rat [44] Cellules surrénales de rat [61]
Inhibine Poids de l’ovaire de rate [10] Cellules gonadotropes [15, 20, 41]
Poids de l’utérus de souris [51]
AMH Cellules d’ovaire fœtal – aromatase [16]
RIA (radio-immuno-assay) • La formation du complexe antigène-

anticorps est détectée grâce à la désintégration d’un atome radioactif
(iode 125, tritium, chrome 51), couplé soit à l’antigène marqué (compé-
tition), soit à un anticorps marqué (immunométrie).
T R F I A ( t i m e - r e s o l v e d f l u o r o - i m m u n o - a s s a y ) • La molécule
fluorescente (un chélate de lanthanide, europium, samarium ou tiberium)
est excitée 1 000 fois par seconde. Chaque rayonnement de fluorescence
émis après chaque excitation est mesuré après un très court temps de
latence pour éviter la mesure des fluorescences parasites. La sommation des
mesures répétées permet en principe d’arriver à de très basses limites de
détection. Cette technologie d’excitation et de mesure nécessite l’emploi de
fluoromètres spéciaux. Le système existe sous les deux versions, compéti-
tion et sandwich, selon la taille de la molécule à mesurer. La technique a été
a initialement développée par Wallac pour les analyseurs Delfia® et Auto-
Delfia®, puis par CIS-Biointernational pour les analyseurs Kryptor®.
Problématique des anticorps

ANTISÉRUMS POLYCLONAUX • Longtemps, on a exclusivement uti-
lisé pour les immuno-essais des antisérums polyclonaux obtenus par
immunisation d’un animal contre l’antigène hormonal préparé, c’est-à-
dire l’hormone elle-même s’il s’agit d’une protéine ou un complexe formé
d’une protéine et d’une hormone si celle-ci n’est pas naturellement antigé-
nique comme c’est le cas des stéroïdes et des hormones thyroïdiennes.
Il existe deux inconvénients majeurs :
– d’une part, l’antisérum animal obtenu est un mélange d’anticorps
b
d’affinités et de spécificités différentes ;
– d’autre part, un animal ne peut fournir qu’une quantité limitée
Figure 9-4 Schéma des immuno-essais par compétition et par immunomé- d’antisérum, même s’il s’agit d’un gros animal comme un mouton ou
trie à deux sites (« sandwich »). a) Dans le dosage par compétition, une chèvre. C’est la raison pour laquelle un antisérum polyclonal n’est
l’hormone à doser et l’hormone marquée sont en compétition pour la liai- jamais disponible indéfiniment.
son aux sites de l’anticorps, qui sont en quantité limitée. b) Dans le
dosage par immunométrie, les deux anticorps sont en excès, l’un des deux ANTICORPS MONOCLONAUX • La technologie développée par
est marqué et sert de détecteur. Kohler et Milstein en 1975 [37] surmonte les deux inconvénients expo-
sés précédemment. Après immunisation d’un animal, en général une
souris, les cellules spléniques sont fusionnées avec des cellules tumorales
pour former des hybridomes capables de produire des anticorps indéfini-
liaison spécifique. C’est donc un concept intermédiaire entre l’immuno-
ment. On peut sélectionner un clone particulier produisant un anticorps
essai et le bio-essai. Ce type de dosage n’a été décrit que pour l’hormone
de caractéristiques définies en termes de spécificité et d’affinité. Cette
de croissance [60] et la leptine [38].
technologie est particulièrement adaptée à la construction de systèmes
immunométriques qui sont très gourmands en anticorps.
Signal de détection
D’autres sigles sont aussi utilisés qui dénomment en fait essentielle- SYSTÈMES OLIGOCLONAUX • En fait, il peut être utile de combiner
ment la nature du signal qui va servir à la quantification. la disponibilité en principe indéfinie des monoclonaux et la plurispécifi-
cité des polyclonaux, en combinant de façon adéquate plusieurs anti-
EIA (enzymo-immuno-assay) • La formation du complexe anticorps monoclonaux pour former une préparation oligoclonale.
gène-anticorps est détectée grâce à l’action d’une enzyme sur un substrat.
ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) • La substance à Spécificité et interférences
mesurer (dans le système en compétition) ou un premier anticorps (dans RÉACTIONS CROISÉES • La spécificité d’un anticorps ou d’un anti-
le système sandwich) sont en phase solide, et la formation du complexe sérum dépend de sa capacité à reconnaître un élément structurel appar-
antigène-anticorps est détectée grâce à l’action d’une enzyme. tenant exclusivement à l’analyte que l’on se propose de détecter et de
quantifier. Cet objectif est d’autant mieux atteint que l’on aura pu diriger
FIA (fluoro-immuno-assay) • La formation du complexe antigène-
la fabrication de l’anticorps.
anticorps est détectée grâce à l’excitation d’une molécule fluorescente cou-
Un exemple classique est celui de la distinction entre l’hLH et l’hCG.
plée soit à l’antigène marqué (autrement appelé traceur) dans les systèmes
Les deux hormones sont identiques, à l’exception de 24 acides aminés sup-
en compétition, soit à un anticorps marqué dans les systèmes sandwich.
plémentaires à l’extrémité C-terminale de la sous-unité β d’hCG. L’utilisa-
IMA (immuno-metric assay) • La formation du complexe antigène- tion de peptides synthétiques reproduisant la séquence spécifique de β-
anticorps est détectée grâce à un marqueur radioactif, fluorescent, hCG a permis de construire des immuno-essais d’hCG sans croisement
luminescent ou enzymatique fixé sur l’anticorps lui-même. avec hLH. En revanche, il reste difficile d’obtenir un dosage d’hLH sans
aucun croisement avec les concentrations très élevées d’hCG.
LIA (lumino-immuno-assay) • La formation du complexe antigène- De la même façon, à l’aide de peptides synthétiques, Groome et al. ont
anticorps est détectée grâce à l’excitation d’une molécule luminescente réussi à obtenir des anticorps monoclonaux spécifiques des chaînes α, βA
couplée soit à l’antigène marqué (dosage par compétition), soit à un anti- et βB des inhibines et des activines [27], permettant la mise au point de
corps marqué (dosage immunométrique). dosages très spécifiques de ces hormones malgré leur parenté structurelle.
Il faut signaler qu’à l’inverse, un anticorps dirigé contre un épitope Des formes de macrohormone dues à des auto-anticorps ont été égale-
bien déterminé d’une chaîne peptidique peut se trouver inapte à recon- ment rapportées, mais de façon anecdotique, pour la FSH [23] et la LH
naître cette molécule en raison d’une variation de la séquence qui, par [67]. L’existence d’auto-anticorps antistéroïde ou antithyroxine est,
ailleurs, n’affecte pas sensiblement l’activité biologique. L’exemple le quant à elle, plus qu’anecdotique.
mieux connu est celui de la LH invisible à certains systèmes immunomé- La présence d’hétéro-anticorps anti-insuline est bien connue car elle
triques. L’un des anticorps dans ces systèmes était malencontreusement était autrefois, avant la préparation de l’insuline humaine recombinante,
dirigé contre la séquence affectée par la mutation [25]. un obstacle sérieux à l’équilibration des diabétiques traités par l’insuline
Le problème de la spécificité des anticorps est plus aigu en ce qui animale. En effet, l’induction d’anticorps circulants pouvait entraîner une
concerne les hormones stéroïdes dont les différences de structure sont situation de résistance à l’insuline, mais aussi être responsable d’hypoglycé-
encore plus ténues. Nous avons vu précédemment que l’on ne pouvait mies inattendues, car l’insuline pouvait aussi se libérer en fonction des
obtenir un anticorps antistéroïde qu’en couplant l’hormone à une variations du pH plasmatique. Rappelons que c’est en étudiant ces hétéro-
protéine pour former l’immunogène. Or, la partie liée à la protéine anticorps que Berson et Yalow ont conçu le dosage radio-immunologique
immunogène est masquée et en quelque sorte invisible pour le système [69]. Le problème est aujourd’hui beaucoup moins aigu, et c’est plutôt
immunitaire de l’animal injecté. l’existence d’auto-anticorps dans le diabète de type 1 qui peut être respon-
Aussi une chimie élaborée est-elle indispensable pour obtenir un bon sable de taux faussement élevés d’insuline libre bioactive [2].
immunogène en liant le stéroïde par l’intermédiaire d’un carbone sans grou- Une autre situation où des anticorps antihormones peuvent être géné-
pement fonctionnel, comme le carbone 7 par exemple. C’est alors rés est celle des enfants ayant une mutation du gène de l’hormone de
l’ensemble des groupes fonctionnels, liés aux carbones 3, 11, 17, 21, et les croissance, qui produisent très tôt des anticorps contre l’hormone de
méthyles 18 et 19, qui est exposé en vue de la reconnaissance par l’anticorps, croissance administrée à titre substitutif. Malgré des concentrations éle-
et la probabilité est grande d’obtenir alors un anticorps très spécifique. vées de GH totale, le sujet devient résistant au traitement, comme ce
Les tableaux de réactions croisées fournis par les fabricants d’anticorps pouvait être le cas des diabétiques traités par une insuline non humaine
doivent être examinés avec un esprit critique, en tenant compte du [31]. De telles situations ont été aussi observées lors de traitement par la
contexte dans lequel est prescrit le dosage. Par exemple, un antisérum leptine de sujets ayant une mutation perte de fonction du gène de la lep-
anticortisol qui a une réaction croisée de 20 % avec le 11-désoxycortisol tine ou une lipodystrophie congénitale [6].
n’obère en rien le dosage du cortisol dans les situations courantes mais,
Anticorps hétérophiles C’est un piège classique en immuno-analyse.
chez un nouveau-né ayant un bloc complet de la 11β-hydroxylase et dont
Dans les systèmes par compétition, les antisérums sont généralement
la concentration de 11-désoxycortisol est de 300 ng/ml, la concentration
obtenus chez des lapins. Or certains sujets, animaliers ou éleveurs de
apparente de cortisol est de 60 ng/ml alors que la vraie concentration
lapins, ont développé des anticorps antilapin, responsables de faux posi-
peut être nulle, d’où la nécessité, pour choisir sa méthode, de bien tenir
tifs si le système n’est pas protégé par l’addition de sérum de lapin dans
compte de la population dont on a la charge.
le milieu réactif.
INTERFÉRENCE DES PROTÉINES CIRCULANTES • Effets de matrice La Dans les systèmes immunométriques monoclonaux, l’animal immu-
probabilité que la molécule à doser rencontre l’anticorps qu’on lui présente nisé est une souris. Or, de nombreux sujets ont développé des anticorps
dépend bien sûr de leur affinité réciproque, mais celle-ci peut être contra- antisouris : animaliers, enfants ayant un rongeur de compagnie, sujets
riée par les obstacles mis à cette rencontre par les autres constituants du ayant subi une morsure accidentelle à la campagne, etc. Là encore, si le
milieu. Dans le sérum ou le plasma, les protéines naturelles peuvent gêner système n’est pas protégé, la présence de tels anticorps peut être respon-
la formation du complexe antigène-anticorps, surtout aux basses concen- sable de faux positifs [56].
trations de l’antigène. Ainsi dans les systèmes par compétition, qui restent La figure 9-5 résume quelques exemples d’interférences dans les
le format exclusif pour le dosage des petites molécules, les protéines plas- immuno-essais.
matiques peuvent-elles être responsables d’un effet de matrice positif en
faisant partiellement obstacle à la liaison non seulement de l’analyte à
mesurer, mais aussi du traceur. Pour une concentration nulle, le signal sera
faussement positif, d’où un blanc important de la méthode. Dans les sys-
tèmes immunométriques, le même phénomène de gêne à la formation du
complexe a un effet négatif sur le signal, car une part de l’anticorps portant
le traceur générateur du signal ne peut plus s’accrocher sur l’anticorps cap-
teur, et la concentration réelle sera sous-estimée.
Protéines porteuses et récepteurs circulants Dans un système de a b
dosage direct, c’est-à-dire sans extraction ou préparation préalable de
l’échantillon, l’analyte ne sera capté par l’anticorps que s’il a une affinité
plus forte pour l’anticorps que pour les protéines porteuses. C’est
presque toujours le cas pour les stéroïdes et les hormones thyroïdiennes.
En revanche, les récepteurs circulants de certaines hormones, comme
celui de l’hormone de croissance, peuvent quelque peu minorer la
concentration apparente de l’hormone.
Auto- et hétéro-anticorps antihormones L’existence d’auto-anticorps c d
antihormones affecte essentiellement les hormones protéiques, FSH, LH
ou TSH, et surtout la prolactine. Le complexe prolactine-immunoglobu- Figure 9-5 Principales interférences non spécifiques observées en immuno-
lines est connu sous le nom de macroprolactine ou big-big prolactin pour métrie. a) Système sans interférence. b) Interférence protéique, possi-
évoquer sa masse. Du fait de cette lourde masse, ce complexe est élué avant blement due à un anticorps créant un pont entre les deux anticorps réac-
les autres formes de prolactine circulante dans les chromatographies de fil- tifs, et donc un faux positif. c et d) Deux cas de faux négatif par l’action
tration sur gel (voir Figure 9-1). Il est bien connu que l’hyperprolactinémie d’anticorps. c) Anticorps antihormone empêchant la liaison de l’hormone
due à la présence de macroprolactine est un piège classique en endocrino- avec l’un des anticorps réactifs. d) Anticorps antisouris bloquant les deux
logie, entraînant des examens complémentaires inutiles [64]. anticorps réactifs.
Effet crochet (hook effect) C’est un cas très particulier d’interfé- et la quantification de la plupart des hormones stéroïdes naturelles, de
rence, responsable de faux négatifs et due à l’analyte lui-même. Cet arte- même qu’aux stéroïdes synthétiques [39].
fact peut s’observer dans les systèmes immunométriques sandwichs Les dosages par spectrométrie de masse en tandem ont pour qualité
lorsque l’excès de l’analyte est si important qu’il arrive à saturer les sites majeure une grande spécificité, étant donné la succession de plusieurs
des deux anticorps, le capteur et le détecteur, avant que ne se forme le opérations de purification : extraction, puis chromatographie, puis
complexe attendu anticorps capteur-analyte-anticorps détecteur. Ainsi séparation des molécules ionisées, puis séparation des ions fils. Ainsi
peut-on obtenir une concentration apparente normale alors que la peuvent-ils distinguer deux hormones très proches l’une de l’autre,
concentration réelle est extrêmement élevée. comme cortisol et prednisolone (métabolite principal de la prednisone
C’est dans les pathologies tumorales sécrétantes, par exemple les adé- [Cortancyl®]), ce qu’aucun immuno-essai ne réussit à 100 %. Cette
nomes à prolactine de très grand volume, qu’il faut craindre l’apparition avancée en spécificité se traduit dans les contrôles interlaboratoires par
de ce phénomène et pratiquer le dosage à plusieurs dilutions d’emblée une moindre dispersion des résultats par rapport aux immuno-essais
pour éviter ce piège. (Tableau 9-VI).
Spectrométrie de masse Tableau 9-VI Dispersion des valeurs observées dans les contrôles interlabo-
ratoires du College of American Pathologists, exprimée par le rapport H/B de
Principe la valeur extrême la plus haute (H) à la valeur extrême la plus basse (B).
Il y a une trentaine d’années, la spectrométrie de masse en complé- (D’après [57].)
ment de la chromatographie gazeuse était recherchée pour le dosage des
hormones stéroïdes, surtout plasmatiques, mais elle a été balayée par les
H/B H/B
progrès réalisés par les immuno-essais. Le principe de cette méthode phy- Stéroïde
Immuno-essais Spectrométrie de masse
sique est la détection des molécules en fonction de leur masse, et plus
précisément du rapport masse/charge après ionisation et, éventuelle- Testostérone 2,8 1,2-1,4
ment, fragmentation de la molécule.
L’évolution du matériel l’a remise au premier plan, non seulement Œstradiol 9,0 1,0
pour les stéroïdes, mais aussi pour les peptides hormonaux, si l’on se Progestérone 3,3 1,1-1,3
limite à l’hormonologie. Le « nec plus ultra » est aujourd’hui la spectro-
métrie de masse en tandem, c’est-à-dire deux spectromètres travaillant
séquentiellement, précédés par une séparation en chromatographie
liquide haute performance (HPLC/MS-MS).
L’échantillon qui a subi une préparation importante (voir « Prépara- De plus, il est possible de quantifier en une seule injection plusieurs
tion de l’échantillon »), par extraction s’il s’agit d’une hormone stéroïde, hormones de la même famille, ce qui d’un côté assure le diagnostic [1] et
puis HPLC, est introduit dans le spectromètre où les molécules sont de l’autre permet des diagnostics en urgence, impossibles sans cette tech-
d’abord ionisées par bombardement électronique. Le premier spectro- nique de dosages en panel. Ces avantages sont particulièrement recher-
mètre de masse analyse les masses des molécules qui lui sont présentées chés en néonatologie.
en fonction de leur rapport masse sur charge (m/z), puis la fraction choi- C’est la raison pour laquelle le dosage par spectrométrie de masse en
sie est introduite dans la chambre de collision où elle est fragmentée. Le tandem passe progressivement en routine, notamment pour le dosage des
deuxième spectromètre de masse analyse les masses qui lui sont présen- précurseurs du cortisol pour lesquels il n’existe pratiquement pas de
tées et les envoie vers le détecteur (Figure 9-6). Grâce à l’incorporation dosages sur automate, et dont les réactifs pour RIA disparaissent progres-
dans l’échantillon brut d’un standard interne deutéré, il est possible sivement.
d’évaluer les pertes survenues dans la séquence préparation-purification, Les figures 9-7 et 9-8 donnent des exemples de spectre stéroïdien chez
ce qui confère à la spectrométrie de masse un haut niveau d’exactitude. une femme ayant un corticosurrénalome et chez un enfant ayant un bloc
de la 21-hydroxylase.
Dosage des stéroïdes
La spectrométrie de masse en tandem couplée à la chromatographie Dosage des petits peptides hormonaux
liquide haute performance (HPLC/MS-MS) est applicable à la détection Les petits peptides, comme les analogues de la GnRH, ont une taille
insuffisante pour qu’on puisse les doser à l’aide d’un immuno-essai sand-
wich, car les deux anticorps se gêneraient mutuellement. La spectromé-
Analyse de masse
trie de masse est donc pour ces molécules une méthode de choix comme
pour les stéroïdes.
La mesure est précédée comme pour les stéroïdes d’une extraction
(mais cette fois en milieu acide), puis d’une chromatographie type
Chambre HPLC. Le standard interne est ici un autre peptide apparenté, par
de fragmentation exemple la goséréline pour le dosage de la triptoréline ou inversement.
Dosage des protéines hormonales

Sélection Les protéines de grandes tailles peuvent être dosées par spectrométrie
des ions de masse, soit en utilisant un système dit à temps de vol ou ToF (time of
flight), soit après fragmentation enzymatique de la protéine dont on
dosera un peptide fils spécifique de la molécule.
Analyse de masse Ces technologies sont en plein développement mais restent limitées à
certaines indications comme l’étude des formes moléculaires des
hormones protéiques dans les préparations commerciales ou les stan-
Figure 9-6 Schémas comparés de la spectrométrie de masse classique (MS) dards recombinants [34], voire dans le sérum comme cela a été décrit
et de la spectrométrie en tandem (MS/MS). pour l’hCG [43] et pour la prolactine [68].
Figure 9-7 Quantification simultanée de sept stéroïdes

chez une femme ayant un corticosurrénalome (a) et
chez une femme de même âge sans anomalie surréna-
lienne (b). Les valeurs affichées près des pics indiquent
le temps de rétention sur la colonne d’UPLC, et, au-
dessous, l’aire sous la courbe permettant de quantifier
le pic à l’aide d’une courbe d’étalonnage. 17OHP : 17-
hydroxyprogestérone ; T : testostérone ; DELTA4 :
androstènedione ; B : corticostérone ; S : 11-désoxy-
cortisol ; PROG : progestérone ; F : cortisol.
Critères de confiance : intérêt Saxons utilisent en général le terme de precision, les francophones parfois
le terme d’imprécision, puisque c’est effectivement l’imprécision qui est
pour le clinicien exprimée par le coefficient de variation.
Les figures 9-9 et 9-10 explicitent de façon graphique les deux
On sélectionne une méthode de dosage hormonal en vérifiant qu’elle concepts. Les courbes de Gauss expriment l’ensemble des résultats obte-
satisfait aux exigences d’exactitude et de précision répondant à l’usage nus sur un échantillon donné par une série de mesures sur un même
que l’on souhaite en faire. échantillon. Sur la figure 9-9 sont représentées les valeurs obtenues avec
deux méthodes différentes, qui ont le même degré d’exactitude
(moyennes des valeurs expérimentales identiques), mais l’une est plus
Exactitude et précision : la grande imprécise que l’autre (dispersion plus grande des valeurs expérimentales).
La figure 9-10 donne un exemple de méthode précise (dispersion faible
confusion des valeurs expérimentales), mais inexacte car la valeur moyenne est très
Ces deux concepts, quoique totalement différents, sont souvent éloignée de la valeur vraie.
confondus.
L’exactitude ou justesse (accuracy en anglais) est l’étroitesse de l’accord Profil de précision
entre la valeur vraie de la substance à mesurer et la moyenne des résultats
des mesures répétées du même échantillon. C’est une courbe obtenue en traçant le graphe du coefficient de varia-
La fidélité est l’étroitesse de l’accord entre les valeurs expérimentales tion de la variabilité intrasérie en fonction de la concentration de l’ana-
obtenues par l’analyse répétée d’un même échantillon. On l’exprime par lyte dans le milieu à étudier. Cette courbe démontre qu’il existe une zone
le coefficient de variation (CV), rapport de l’écart type à la moyenne des de concentration où la précision est optimale et au-delà de laquelle la
mesures. On distingue les CV de répétabilité ou intraséries et les CV de méthode voit son imprécision augmenter dans les valeurs faibles et les
reproductibilité ou interséries (fidélité dite « intermédiaire »). Les Anglo- valeurs fortes. C’est une caractéristique dont il faut tenir compte dans le
Figure 9-8 Quantification simultanée de sept stéroïdes chez

un nouveau-né ayant un bloc de la 21-hydoxylase (a) et
chez le même après 7 jours de traitement (b). Les valeurs
affichées près des pics indiquent le temps de rétention sur
la colonne d’UPLC et, au-dessous, l’aire sous la courbe
permettant de quantifier le pic à l’aide d’une courbe d’éta-
lonnage. S : 11-désoxycortisol ; B : corticostérone ;
T : testostérone ; P : progestérone ; 17OHP : 17-
hydroxyprogestérone ; Δ4 : androstènedione ; F : cortisol.
choix d’une méthode appropriée à l’objectif. Ainsi la figure 9-11 montre C’est en comparant les critères de confiance des méthodes disponibles
que la méthode 1 est bien adaptée à la mesure des concentrations faibles pour un paramètre donné que l’on peut sélectionner la méthode la plus
d’œstradiol observées chez l’enfant, chez l’homme, chez la femme méno- appropriée à l’objectif fixé. La question de la comparaison de deux
pausée, mais inopérante pour le monitoring de l’induction de l’ovulation méthodes a fait l’objet de nombreuses études qui débordent le cadre de
par les gonadotrophines, où l’on s’attend à des valeurs fortes. La ce chapitre, mais dont on trouvera l’essentiel dans les travaux de Bland et
méthode 2 répond à l’inverse à ce dernier objectif, mais est tout à fait Altman [8] et de Passing et Blalok [50].
inappropriée dans les autres cas.
Limite de détection Expression des résultats

C’est une donnée fondamentale, notamment en hormonologie, où l’on Il ne faut pas confondre unités internationales et système international
peut être amené à mesurer des concentrations très faibles, physiologique- d’unités.
ment ou pathologiquement. On appelle limite de détection ou concentration
minimale détectable (en anglais sensitivity ou minimal detectable concentra- Système international d’unités
tion) la concentration de l’analyte dont les mesures fournissent un signal
supérieur au blanc de la méthode. Le blanc lui-même est le signal fourni, Le Système international d’unités a été établi en 1960 par la
dans un système de dosage donné, par les substances présentes dans le 11e conférence générale des poids et mesures. Il veut que les concentra-
milieu analysé, et qui ne sont pas la substance à mesurer elle-même. tions des analytes soient exprimées en quantité de matière par unité de
Les méthodes d’évaluation de la limite de détection ont été conceptua- volume, c’est-à-dire en nombre de molécules par litre ou moles par litre.
lisées en particulier par Currie [12] pour les immuno-essais, mais elles Les résultats des dosages hormonaux n’échappent pas à cette exigence,
peuvent être étendues aux autres méthodes de dosages [14]. La limite de mais l’habitude d’exprimer les concentrations en masse par unité de
quantification LoQ (limit of quantitation) ou limite fonctionnelle, concen- volume est tellement ancrée, qu’en dehors de certains pays, dont l’Union
tration qui est mesurée avec une imprécision donnée, par exemple 20 %, européenne, les unités SI sont encore mal acceptées en hormonologie par
est la concentration qui est mesurée par la méthode en question avec une un certain nombre de praticiens. Ne parlons pas des États-Unis où il per-
répétabilité intrasérie de 20 %. siste une certaine incohérence dans l’expression des résultats hormonaux,
30 50
1 Hypersensible
2 Large gamme
40
Coefficient de variation (%)

Précise
20 30
Fréquence
Imprécise
20
10
10
0
1 10 100 1 000 10 000
Œstradiol (pmol/l)
0
0 10 20 Figure 9-11 Profil de précision (courbe du coefficient de variation intrasérie
en fonction de la concentration à mesurer) permettant d’évaluer l’adéqua-
Concentration
tion de la méthode à l’objectif. La méthode 1, dont la précision est
bonne de 10 à 300 pmol/l, est bien adaptée aux mesures chez l’enfant,
Figure 9-9 Définition de l’imprécision. Deux méthodes exactes (la l’homme, la femme à la phase folliculaire et chez la femme ménopausée.
moyenne des mesures répétées est égale à la valeur attendue après La méthode 2, dont la précision est bonne de 100 à 2 000 pmol/l, est
charge d’un échantillon par une quantité connue, ici 10) peuvent être très adaptée au monitoring de l’induction de l’ovulation.
différentes en termes de précision. Il est évident qu’une mesure unique à
l’aide de la méthode imprécise peut fournir, de façon aléatoire, soit une
valeur proche de la valeur exacte, soit une valeur éloignée de la valeur
exacte, d’où la confusion fréquente entre la précision et l’exactitude. Aussi l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a-t-elle mandaté, il y
a une soixantaine d’années, le National Institute for Biological Standards
and Controls (NIBSC, Potters Bar, Royaume-Uni) pour la création de
groupes de travail chargés de proposer des préparations d’hormones et
30 autres substances, aptes à servir de référence ou d’étalon international,
après calibrage biologique et éventuellement immunologique.
À l’origine, les unités internationales sont des unités d’action biolo-
gique, définies par convention internationale à partir des résultats four-
Méthode exacte Méthode précise
nis par les laboratoires experts désignés par l’OMS. L’unité
20 mais imprécise mais inexacte
internationale (UI) est donc au départ arbitraire, mais toutes les prépa-
Fréquence
rations successivement examinées se réfèrent à la première définition

de l’unité.
Les préparations distribuées par l’OMS lui sont offertes soit par des labo-
10 ratoires de recherche, soit par des laboratoires pharmaceutiques. Elles sont
identifiées par l’année de leur enregistrement (par exemple, 81 pour 1981)
et par un numéro d’enregistrement en ordre chronologique (par exemple,
335 pour la 335e préparation reçue en 1981). Ainsi le troisième étalon (ou
standard) international de LH est-il la préparation 81/335, dont l’activité
0 biologique est, par définition internationale, de 33 unités par ampoule
0 5 10 15 20 25 contenant environ 5,8 μg de LH hypophysaire purifiée.
Concentration Il est donc impératif d’exprimer les résultats des dosages d’hormones
protéiques complexes, comme les hormones hypophysaires à l’exception
Figure 9-10 Exactitude et précision. Une méthode inexacte peut être pré- de l’ACTH, en UI par litre (ou mUI/ml), et non en nanogrammes,
cise, et inversement. l’expression en masse étant source de confusion, notamment pour la pro-
lactine, car la conversion nanogrammes → UI diffère d’un fabricant de
réactif à un autre.
On peut espérer que cette situation soit provisoire et que l’arrivée des
certains paramètres comme la testostérone ou le cortisol y étant encore préparations recombinantes permette prochainement d’exprimer les
exprimés en nanogrammes par décilitre ! résultats des dosages d’hormones protéiques en quantité de matière, ou
On trouvera sur le site biohormone.org les facteurs de conversion des tout au moins en quantité de matière équivalente à celle de l’étalon. Par
unités traditionnelles vers les unités SI pour la plupart des hormones. exemple, le deuxième étalon international d’hormone de croissance est la
préparation 98/574 d’hormone recombinante, dont l’activité biologique
Unités internationales est, par convention internationale, de 3 UI/mg. Mais le problème n’est
pas complètement résolu, car on dispose d’un étalon bien caractérisé, en
L’expression des résultats des dosages hormonaux en quantité de l’occurrence la GH recombinante 22 K, pour doser un mélange de 20 K
matière selon le Système international n’est concevable que si la masse et 22 K, comme l’est l’hGH sérique. D’autres standards protéiques pour-
moléculaire de la substance est bien définie, ce qui n’est pas encore le cas raient d’ores et déjà être exprimés soit en unités, soit en masse selon
pour la plupart des hormones protéiques. l’OMS, mais pour l’instant seule la GH l’est systématiquement.
Quelques cas particuliers enfin méritent un commentaire. La sous- – à la définition de la population de référence, problème qui ne sera
unité α des hormones glycoprotéiques n’a pas d’activité biologique et n’a pas abordé ici. Signalons toutefois que, parmi les modalités de sélection
donc pas pu être calibrée biologiquement par l’OMS. Mais l’OMS, sans des sujets, il a été proposé d’utiliser les données accumulées au sein
que cela ait un intérêt majeur, a fourni un facteur de conversion arbi- même d’un laboratoire hospitalier, triées ensuite selon un certain
traire 1 μg ↔ 1 UI. De plus, certaines hormones protéiques comme les nombre de critères pré-analytiques et analytiques (voir à cet égard la
inhibines et l’hormone antimüllérienne (AMH) n’ont toujours pas d’éta- revue de Grossi et al. [28]) ;
lon international en dehors de préparations destinées à la recherche, ce – à ce que les paramètres de l’échantillon observé ne sont qu’une
qui laisse craindre quelques révisions nécessaires des valeurs de référence estimation des paramètres de la population cible ;
actuellement établies, lorsque ce problème sera réglé. – enfin, au fait que les limites de l’intervalle de référence dépendent
de la méthode statistique choisie [52].
Valeurs de référence
Hypothèse gaussienne et facteur k
Qu’appelle-t-on valeurs de référence ? En général, c’est un intervalle
borné par une limite inférieure et une limite supérieure, contenant Gauss, et d’autres mathématiciens après lui, avait décrit une forme de
une certaine proportion des valeurs d’un paramètre donné qui distribution des fréquences des valeurs observées par la mesure répétée
peuvent être observées dans une population cible. Cet intervalle a d’un même paramètre sur un même échantillon, distribution représentée
pour ambition de fournir au prescripteur une « référence » lui permet- par la fameuse courbe en cloche qui porte depuis son nom.
tant de placer ou non son patient dans un groupe pathologique avec Cette loi a été étendue à la distribution des données dans une popu-
un risque spécifié de se tromper, ce qui signifie que l’intervalle pré- lation spécifiée. La population peut alors être décrite par les paramètres
tend décrire avec plus ou moins de fiabilité la population indemne de de la courbe de Gauss (d’où le nom de méthode paramétrique), c’est-
toute pathologie susceptible d’affecter le paramètre en question. On à-dire par la moyenne μ des données et par l’écart type σ qui définit la
parle aussi parfois de valeurs usuelles, ce qui est plus modeste mais dispersion autour de la moyenne. L’intervalle de tolérance 95 % est
encore plus flou. Les statisticiens parlent eux d’intervalle de tolérance défini par les deux seuils : μ – 1,96σ et μ + 1,96σ, souvent arrondi à
d’un paramètre biologique. μ ± 2σ.
L’établissement de ces intervalles nécessite de surmonter quelques dif- Si les valeurs observées sont bien distribuées de façon gaussienne,
ficultés, qui tiennent : l’intervalle de tolérance de la population peut être évalué à partir des
Intervalle de référence chez les hommes de 60 à 79 ans
–2 DS Moyenne +2 DS Paramétrique : moyenne 10,1

Intervalle : –1,6 à 21,8
–2 DS Moyenne Log +2 DS Transformation Log : moyenne 8,2
Intervalle : 1,8 à 36,6
5e p Médiane 95e p Non paramétrique : médiane 8,4
20
Limite 70 % Limite 70 %
Fréquence
10
2,5e percentile : 0,7

97,5e percentile : 25
5e percentile : 1,73
95e percentile : 22
0
-2
2-3
6-7
-11
-15
-19
-23
-27
-31
–1
10
14
18
22
26
30
Testostérone (nmol/l)
Figure 9-12 Influence de la méthode de calcul sur l’établissement des valeurs de référence. L’intervalle [m – 2 s, m + 2 s]
n’est pas approprié, même après transformation logarithmique des données. La méthode des percentiles décrit correcte-
ment l’échantillon. On peut affiner le calcul en établissant les limites de confiance des percentiles (ici limite 70 %).
valeurs estimées m et s, en tenant compte d’un facteur k, qui dépend du Tableau 9-VII Contrôles de qualité interlaboratoires accessibles aux labora-
nombre d’échantillons mesurés. Par exemple, pour un échantillon de toires français (liste non exhaustive).
70 valeurs, l’intervalle de tolérance 95 % de la population sera estimé,
avec une probabilité de 90 %, être compris entre : Nombre Nombre
Nombre
m – 2,222 s et m + 2,222 s Organisation Nature de paramètres de distributions
de niveaux
hormonaux annuelles
Estimations non paramétriques ANSM Obligatoire 10 1 2

Ministère
On peut s’affranchir de l’incertitude quant à la forme de la distribu- de la Santé
tion des valeurs en rangeant les valeurs expérimentales en ordre croissant,
ce qui permet de leur affecter un rang. ProBioQual France 29 6 2
Le percentile 2,5 est l’échantillon de rang l tel que : UKNEQAS Royaume-Uni 29 12 3à5
l = 0,025 (n + 1)
CAP Surveys États-Unis 33 3 2
où n est l’effectif.
De la même façon, on peut calculer le percentile 97,5.
Les tables de Sommerville fournissent les intervalles de confiance en
fonction de l’effectif [58]. tous de même qualité, et l’on peut même dire que de nombreux automates
En conclusion, les méthodes paramétriques sont fondées sur l’hypo- sont inaptes à mesurer les taux faibles d’hormones stéroïdes rencontrés
thèse que la population est distribuée selon une courbe de Gauss. Les chez les enfants, les sujets hypogonadiques et les femmes ménopausées.
méthodes non paramétriques n’impliquent aucune hypothèse a priori Actuellement, la plupart des immuno-essais hormonaux exécutés en
quant à la distribution des données dans la population. routine dans les laboratoires de biologie médicale sont réalisés à l’aide
La figure 9-12 donne un exemple de calcul que nous avons appliqué d’automates parfois couplés à des systèmes de traitement des échantillons
aux valeurs de référence de la testostérone totale chez les hommes âgés de entièrement robotisés. L’avantage majeur est la sécurité des pipetages,
50 à 70 ans. Là encore, les limites m – 2 écarts types et m + 2 écarts types dont la précision est supérieure à celle des pipetages manuels. L’inconvé-
ne rendent pas compte de la réalité, même après transformation logarith- nient majeur est la dépendance du laboratoire à l’égard d’un seul fournis-
mique. Seule la méthode non paramétrique décrit correctement la popu- seur et donc d’une seule technologie, sauf s’il s’agit d’un très grand
lation cible. On peut, si l’on souhaite affiner les données, calculer laboratoire pouvant s’offrir le luxe de disposer de plusieurs automates
l’intervalle de confiance 70 % des 5e et 95e percentiles (l’effectif ne per- utilisant des technologies différentes.
mettant pas d’aller au-delà). La spectrométrie de masse en tandem s’installe progressivement dans
les laboratoires soucieux de qualité. En effet, au prix d’une formation
approfondie du personnel et de l’acquisition d’un équipement très coû-
Contrôles de qualité teux s’il est entièrement automatique, le laboratoire est en mesure de
fournir aux patients et aux prescripteurs des informations de haute valeur
Ce sont les procédés destinés à démontrer que les performances de la diagnostique.
méthode de dosage telle qu’elle est mise en œuvre jour après jour sont C’est dire qu’il revient au biologiste de choisir la méthodologie la
bien conformes aux performances établies initialement, lorsque la mieux adaptée à la fois au paramètre et à la population étudiée, en se fon-
méthode a été sélectionnée après validation. Le contrôle de qualité ne doit dant sur les performances attestées et, de préférence, vérifiées par lui-
pas être confondu avec l’assurance qualité, qui est l’ensemble des procé- même du système choisi.
dures définissant le fonctionnement du laboratoire et les moyens d’opti-
miser, dans tous les domaines, la qualité du service rendu. Bien entendu,
BIBLIOGRAPHIE
le contrôle de qualité des analyses fait partie du système d’assurance qua-
lité, mais il n’en est que l’un des aspects.
1. ABDEL-KHALIK J, et al. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life
Il faut aussi distinguer les contrôles internes et les contrôles externes Sci. 2013;928:58-77.
(interlaboratoires). Les contrôles internes sont laissés à l’initiative de 2. ARMITAGE M, et al. Diabetes. 1988;37:1392-6.
chaque laboratoire. Ils comportent en règle générale la vérification de la 3. ASCOLI M. Endocrinology. 1981;108:88-95.
calibration et de la stabilité de la méthode, par l’utilisation de sérums de 4. ASCHHEIM S, et al. Klin Wschr. 1928;7:8-9.
contrôle de valeur connue et qui sont passés dans chaque série comme 5. BEHNCKEN SN, et al. J Biol Chem. 1997;272:27077-83.
des échantillons de patients. 6. BELTRAND J, et al. Eur J Endocrinol. 2010;162:1083-91.
La participation au contrôle de qualité interlaboratoires s’impose en France 7. BIDEY SP, et al. J Endocrinol. 1984;101:269-76.
à tous les laboratoires enregistrés. Un contrôle national obligatoire est orga- 8. BLAND JM, et al. Ultrasound Obstet Gynecol. 2003;22:85-93.
9. BOTTARI PM, et al. J Physiol. 1963;169:278-91.
nisé par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de
10. CHARI S, et al. Horm Res. 1976;7:129-37.
santé (ANSM). Malheureusement, en hormonologie, les campagnes sons 11. CHRISTIN-MAITRE S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:2020-8.
rares : seulement une distribution par an, à deux niveaux et pour seulement 12. CURRIE LA. Analyt Chem. 1968;40:586-93.
une dizaine de paramètres. Pour ces raisons, les laboratoires soucieux de 13. DAHLBERG PA, et al. J Clin Invest. 1987;79:1388-94.
qualité s’affilient volontairement à l’un des systèmes disponibles en Europe 14. DAVENPORT JM, et al. Clin Chem. 2000;46:1669-80.
ou aux États-Unis (Tableau 9-VII) : ProBioQual (Lyon, France), UK 15. DE JONG FH, et al. J Endocrinol. 1979;80:90-102.
NEQAS (Birmingham, Royaume-Uni), CAP (Northfield, Illinois). 16. DI CLEMENTE N, et al. Development. 1992;114:721-7.
17. DUFAU MK, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1974;39:610-3.
18. DUNN JF, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1981;53:58-68.
Conclusion : les choix à faire 19. EAST-PALMER J, et al. Thyroid. 1995;5:55-9.
20. EDDIE LW, et al. J Endocrinol. 1979;81:49-60.
21. ELLIS S, et al. Recent Prog Horm Res. 1978;34:213-38.
Les dosages immunologiques ont envahi l’hormonologie et sont dispo- 22. EVANS C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:374-7.
nibles sur de nombreux automates d’immuno-analyse. Mais ils ne sont pas 23. FAHIE-WILSON MN, et al. Clin Chem. 2005;51 (Suppl. 6):A230 (abstract).
24. FOSTER CM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1993;132:2073-82. 48. PADMANABHAN V, et al. Endocrinology. 1987;121:1089-98.
25. FURUI K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78:107-13. 49. PARLOW A. Fed Proc. 1958;17:402 (abstract).
26. GREEP RO, et al. Proc Soc Exp Biol. 1941;46:644-9. 50. PASSING H, et al. J Clin Chem Clin Biochem. 1983;21:709-20.
27. GROOME N, et al. Mol Cell Endocrinol. 2001;180:73-7. 51. RAMASHARMA K, et al. Biol Reprod. 1979;20:831-5.
28. GROSSI E, et al. Clin Chem. 2005;51:1232-40. 52. REED AH, et al. Clin Chem. 1971;17:275-84.
29. GUDERMANN T, et al. Endocrinology. 1994;135:2204-13. 53. REVOL A, et al. Ann Biol Clin. 1997;55:123-8.
30. HAYNES R, et al. Science. 1952;116:690-1. 54. RIDDLE O, et al. Am J Physiol. 1933;105:191-216.
31. ILLIG R, et al. Acta Paediatr Scand. 1971;60:607. 55. SAYERS MA, et al. Endocrinology. 1948;42:379-93.
32. JIA XC, et al. Neuroendocrinology. 1985;41:445-8. 56. SEROR J, et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009;147:239-40.
33. KANANEN K, et al. Mol Cell Endocrinol. 1996;31:135-46. 57. SOLDIN SJ, et al. Clin Chem. 2009;55:1061-6.
34. KICMAN AT, et al. Mol Cell Endocrinol. 2007;260-262:212-7. 58. SOMMERVILLE PN. Ann Math Statist. 1968;29:599.
35. KINET S, et al. J Biol Chem. 1999;274:26033-43. 59. STEELMAN SL, et al. Endocrinology. 1953;53:604-16.
36. KLEINBERG DL, et al. J Clin Invest. 1971;50:1557-68. 60. STRASBURGER CJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:2613-20.
37. KOHLER G, et al. Nature. 1975;256:495-7. 61. TAIT JF, et al. Essays Biochem. 1980;16:99-174.
38. KRATZSCH J, et al. Horm Res. 2002;57:127-32. 62. TANAKA T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1980;51:1058-63.
39. KUSHNIR MM, et al. Clin Biochem. 2011;44:77-88. 63. TSWETT MS. Berichte der Deutschen botanischen Gesellschaft.
40. LAHLOU N, et al. Diabetes. 2002;51:1980-5. 1906;24:316-23.
41. LEE VW, et al. Aust J Biol Sci. 1987;40:105-13. 64. VALETTE-KASIC S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:581-8.
42. LESNIAK MA, et al. Nature. 1973;241:20-2. 65. VAN DAMME MP, et al. Acta Endocrinol (Copenh). 1974;77:655-71.
43. LUND H, et al. Anal Chem. 2012;84:7926-32. 66. VAN HELL H, et al. Acta Endocrinol (Copenh). 1964;101:409-18.
44. MCGUIRE J, et al. J Clin Invest. 1965;44:1672-8. 67. VIEIRA JGH, et al. Clin Chem. 2003;49:2104-5.
45. MCKENZIE JM. Endocrinology. 1958;63:372-82. 68. WAIBRIGHT TJ, et al. Methods Mol Biol. 2013;1002:195-203.
46. MORGENTHALER NG, et al. Horm Metab Res. 1998;30:162-8. 69. YALOW RS, et al. Nature. 1959;184 (Suppl. 21):1648-9.
47. MUTT V, et al. Eur J Biochem. 1970;15:513-9. 70. ZARROW MX, et al. Endocrinology. 1955;63:748-58.
10 IMMUNOCYTOCHIMIE
DES GLANDES ENDOCRINES
Jacqueline Trouillas et Carole Auger
L’immunocytochimie (ICC), dont le principe a été décrit en 1940 par par des immunisations répétées d’un animal d’une espèce différente de
Coons et al. [5], a permis des avancées considérables dans la connaissance celle dont est issu l’Ag. Le sérum de l’animal est appelé sérum immun ou
de l’histologie des glandes endocrines. En effet, les colorations précisent antisérum. Outre les Ac spécifiques, il contient des Ig produites par l’ani-
l’architecture de la glande et la morphologie des cellules, les réactions his- mal pour ses propres défenses, qui peuvent être source de faux positifs.
tochimiques mettent en évidence certains groupements chimiques et la Les Ac monoclonaux de souris sont préparés à partir de la fusion des splé-
microscopie électronique identifie les constituants cellulaires. Seule nocytes avec des lymphocytes B tumoraux immortels de myélome [12].
l’ICC, en localisant l’hormone, identifie la cellule endocrine et permet Ces Ac sont très utilisés, car ils sont plus spécifiques que les Ac polyclo-
d’établir la relation cellule-sécrétion. L’ICC a ouvert l’ère de la cytophy- naux, mais ils ne reconnaissent qu’un même épitope de l’Ag, aussi parfois
siologie endocrinienne. Elle est actuellement un outil essentiel pour le la visualisation de la réaction Ag/Ac doit être amplifiée. Ces Ac ne sont
diagnostic des pathologies endocriniennes. Associée aux techniques de pas recommandés en utilisation thérapeutique.
biologie moléculaire, elle est incontournable en recherche fondamentale
ou anatomoclinique. Elle sera importante dans l’évaluation des nouvelles
thérapies.
Systèmes de visualisation de la réaction
Les fluorochromes sont des molécules excitables par des ondes lumi-
neuses. Ils émettent à une longueur d’onde supérieure à celle d’excita-
Rappel technique tion. Ces molécules sont couplées aux Ig. Certains fluorochromes
donnent une fluorescence verte (isothiocyanate de fluorescéine,
Principe Alexa 488, Cy2) ou rouge (rhodamine, rouge Texas, Alexa 546,
Alexa 647). La lecture de cette réaction d’immunofluorescence nécessite
L’ICC est une technique qui permet de détecter des molécules et de l’utilisation de microscopes à fluorescence.
visualiser leur localisation dans un tissu et/ou une cellule. Cette tech- Les enzymes couplées aux Ac et révélées par un substrat [27] pro-
nique s’appuie sur la spécificité de la réaction immune antigène- duisent des composés insolubles visibles en microscopie photonique. La
anticorps (Ag-Ac). L’Ag correspond à la molécule recherchée ; l’Ac est peroxydase est la plus utilisée en ICC. Son substrat (H2O2) et un chro-
l’immunoglobuline (Ig) qui reconnaît spécifiquement l’Ag. La réaction mogène, la diaminobenzidine, donnent une coloration marron (réaction
est visualisée par des marqueurs (fluorochromes, enzymes, métaux ou d’immunoperoxydase).
radioéléments). Dès 1971, la fixation de grains d’or sur des Ac a ouvert la voie à l’ICC
ultrastructurale qui localise l’Ag au niveau des constituants cellulaires
Antigènes et anticorps [10]. L’utilisation de grains de tailles différentes (5, 10, 20 et 30 nm)
permet des marquages multiples.
L’Ag est une molécule capable de générer une réponse immune
(immunogénicité) et de se lier aux Ac induits par cette réponse (antigé-
nicité). L’immunogénicité est différente selon la nature chimique de Méthodes
l’Ag : les protéines donnent une meilleure réponse immune que les glu-
cides ; les lipides sont très peu immunogènes. Le poids moléculaire et la Méthodes directe et indirecte
nature physique de l’Ag interviennent également. L’antigénicité est asso-
ciée à la notion de liaison. La plus petite partie de l’Ag qui reconnaît et En endocrinologie, la méthode directe où les Ac spécifiques portent le
fixe l’Ac spécifique est appelée épitope ou déterminant antigénique. Pour système de visualisation (Figure 10-1a) est moins utilisée, au profit de la
les peptides, un épitope comprend 8 à 10 acides aminés, pour les polyo- méthode indirecte qui comporte deux étapes : un contact avec les Ac spé-
sides 4 à 5 sucres. Une même molécule antigénique possède différents cifiques (Ac primaires), puis un second contact avec des Ac anti-Ig de
épitopes et chaque épitope est présent en plusieurs exemplaires. Les Ag l’espèce des Ac primaires, couplés au système de visualisation (Ac secon-
recherchés doivent être accessibles à partir de la préparation tissulaire et daires ou conjugués). Une troisième étape d’amplification est souvent
cellulaire. Ils peuvent avoir une localisation cellulaire (membranaire, associée, par exemple le système streptavidine/biotine (Figure 10-1b).
cytoplasmique ou nucléaire) ou extracellulaire.
Les Ac sont produits par immunisation avec les Ag. Ces Ig ont une
structure de base en Y et des propriétés multiples. C’est leur fonction de Méthode de double marquage
reconnaissance de l’Ag qui intervient dans l’ICC. Cette fonction est
matérialisée par les deux parties terminales de la fourche. Les deux sites La localisation simultanée de deux molécules dans une même cellule
Ac ou paratopes sont les récepteurs de l’épitope. Il existe cinq classes ou un même tissu est possible avec deux Ac primaires spécifiques. Pour
d’Ig : les IgG et les IgM étant les plus utilisées en ICC. la méthode directe, il suffit que les deux Ac soient couplés à des systèmes
Deux modes de préparation des Ac existent et produisent soit des Ac de visualisation différents (Figure 10-1c). Pour la méthode indirecte, les
polyclonaux, soit des Ac monoclonaux. Les Ac polyclonaux sont obtenus Ac primaires doivent être d’espèces ou d’isotypes non identiques, afin
IMMUNOCYTOCHIMIE DES GLANDES ENDOCRINES 75
témoins adaptés de la réaction. De plus, la dilution optimale des Ac doit

être recherchée pour éliminer les faux positifs ou les faux négatifs. De
nombreux témoins et contrôles doivent vérifier la spécificité de la réac-
tion. Si l’Ag purifié est disponible, l’Ac doit être incubé au préalable avec
l’Ag en excès. La réaction réalisée avec ce mélange doit être négative.
Seule l’extinction de la réaction garantit la spécificité de l’Ac vis-à-vis de
a l’Ag et donc la spécificité de la réaction. Les doubles marquages exigent
des contrôles encore plus stricts, car la possibilité de réactions croisées est
multipliée.
De plus en plus, des automates permettent de réaliser les différentes
étapes de l’ICC apportant homogénéité, reproductibilité et performance,
plus en phase avec les normes ISO.
Apports de l’immunocytochimie
en cytophysiologie
b endocrinienne
Généralités
C’est en 1951 qu’une réaction d’ICC fut appliquée pour la première fois
sur une glande endocrine. En effet, Marshall utilisa cette technique pour
identifier les cellules corticotropes du lobe antérieur de l’hypophyse [25].
Dans les années 1960-1980, cette technique a été très utilisée en histologie
c endocrinienne car les hormones sont, pour la plupart, de grosses protéines
immunogènes, stockées dans des granulations cytoplasmiques. On a ainsi pu
Antigène 1 (Ag1) Marqueur 1 Biotine identifier les différents types cellulaires de l’antéhypophyse (Figure 10-2),
Streptavidine couplée du pancréas endocrine et les cellules à calcitonine de la thyroïde. En
Antigène 2 (Ag2) Marqueur 2 revanche, les thyrocytes et les cellules, qui sécrètent des hormones stéroï-
avec marqueur 1
diennes (cellules corticosurrénaliennes, de Leydig et folliculaires) et ne
stockent pas leurs hormones, ont été identifiés par leur aspect en coloration
ordinaire (hémalun, éosine, safran) ou en microscopie électronique. Leur
cytophysiologie a été précisée grâce aux études biochimiques in vitro. L’iden-
tification par l’ICC des neurones hypothalamiques reste difficile, car les neu-
ropeptides sont peu stockés et les Ac polyclonaux préparés par ceux qui les
ont découverts n’ont pas été commercialisés, en raison probablement de leur
Anticorps Ac1 Anticorps anti-Ig Anticorps anti-Ag2 faible rentabilité (sauf pour l’Ac antisomatostatine utilisé en anatomopatho-
anti-Ag1 couplé avec de l’espèce couplé avec logie). Nous disposons au laboratoire de trois antisérums très précieux qui
d (Ac1) marqueur 1 ayant produit l’Ac1 marqueur 2
nous ont été donnés par Roger Guillemin (anti-GH-RH) et par Jean Barry
(anti-CRH et anti-LH-RH). Les rares spécialistes de l’hypothalamus uti-
Figure 10-1 Représentation schématique des méthodes d’immunomar- lisent surtout l’hybridation in situ (HIS) pour identifier les neurones par leur
quage. a) Immunomarquage direct. b) Immunomarquage indirect avec ARNm. Lorsque l’hormone n’est pas stockée ou n’est pas immunogène, on
amplification. c) Double immunomarquage direct. d) Signification des peut identifier un type cellulaire par des Ac antiprotéines associés, par
symboles.
d’utiliser des Ac secondaires spécifiques de l’espèce ou de l’isotype de

chacun des Ac primaires. De plus, les systèmes de visualisation des deux
Ac secondaires doivent également être différents.
Ces diverses techniques sont réalisées en microscopie photonique et
électronique. L’ICC ultrastructurale, délicate et nécessitant des procé-
dures particulières, n’est utilisée qu’en recherche.
Qualité de la réaction
d’immunocytochimie
La qualité de la réaction d’ICC repose sur la préparation des échantil-
lons et la spécificité des Ac. La qualité des Ag doit être préservée au
mieux. La fixation (congélation, formol) doit être adaptée à chaque Ac
utilisé. Si l’accessibilité de l’Ag est réduite, des techniques de démasquage
sont utilisées (traitements enzymatiques, chaleur). La qualité des Ac est
essentielle. Leur spécificité pour l’Ag doit être la meilleure possible pour Figure 10-2 Réaction d’immunoperoxydase mettant en évidence les cel-
éviter les réactions croisées. Cette spécificité doit être contrôlée par des lules somatotropes antéhypophysaires avec un anticorps anti-GH.
Figure 10-3 Réaction d’immunoperoxydase mettant en évidence les cel- Figure 10-4 Détection par immunoperoxydase d’un marqueur nucléaire de
lules corticosurrénaliennes du cortex permanent de la surrénale humaine prolifération, le Ki-67, dans le cortex permanent de la surrénale humaine
en développement avec un anticorps anti-3βol-déshydrogénase. en développement.
exemple la chromogranine A ou B pour les cellules neuro-endocrines, en tumeurs à évolution lente. Cependant, on réalise systématiquement la
particulier médullosurrénaliennes, ou par des Ac anti-enzymes, comme détection d’un marqueur nucléaire de prolifération, le Ki-67. Un index de
l’antithyroperoxydase pour le thyrocyte, ou l’anti-3βol-déshydrogénase [11] marquage supérieur à un seuil de 3 % est le plus souvent de mauvais pro-
pour les cellules corticosurrénaliennes (Figure 10-3). On peut également nostic. Ce marquage permet d’apprécier la prolifération des cellules nor-
identifier une cellule endocrine par la détection de microfilaments caractéris- males, comme ici au niveau d’une surrénale humaine fœtale (Figure 10-4).
tiques (cytokératine pour les cellules corticotropes hypophysaires) ou de pro-
téines d’adhésion membranaires (NCAM, neuron cell adhesion molecule, Apport en cytophysiologie
pour les cellules neuro-endocrines de type digestif, du poumon et de l’anté-
hypophyse). L’ICC couplée à la microscopie électronique ou à l’hybridation pancréatique et antéhypophysaire
in situ [34] apporte des connaissances précises sur les différentes phases de la
synthèse hormonale. Mais ces techniques très délicates sont peu utilisées en Connaissant la sécrétion plurihormonale du pancréas endocrine et de
endocrinologie et restent du domaine de la recherche. Actuellement, il est l’hypophyse, les histologistes se sont ingéniés à mettre au point des tech-
possible de détecter par ICC certains récepteurs membranaires ou nucléaires niques qui se voulaient de plus en plus spécifiques, pour localiser la
des cellules endocrines, par exemple les isoformes 2 et 5 du récepteur de la source cellulaire des hormones au niveau des îlots de Langerhans et de
somatostatine, caractéristiques des cellules somatotropes antéhypophysaires. l’antéhypophyse. Pendant longtemps, on a assisté à l’éclosion simultanée
La détection des récepteurs nucléaires des œstrogènes ou de la progestérone d’une grande variété de méthodes et à la prolifération de classifications
est actuellement utilisée en routine dans le cancer du sein et plus récemment cellulaires jusqu’à l’arrivée de l’ICC. Le nombre très important de publi-
dans les tumeurs hypophysaires à prolactine. cations consacrées à l’ICC de ces deux glandes témoigne des difficultés
L’ICC permet d’identifier les cellules endocrines normales et les rencontrées et des polémiques suscitées. Seules les premières descriptions
tumeurs endocrines bien différenciées. Son apport en pathologie tumorale et les principaux travaux seront référencés.
hypophysaire, pancréatique et dans le cancer médullaire à cellules C de la
thyroïde a été majeur. Il est impossible actuellement de faire le diagnostic Pancréas endocrine
de tumeur hypophysaire ou pancréatique sans la détection ICC systéma- Le pancréas endocrine sécrète quatre hormones principales : l’insuline,
tique des principales hormones sécrétées ou des marqueurs caractéris- le glucagon, la somatostatine et le polypeptide pancréatique (PP). En
tiques. De plus, le caractère différencié des tumeurs endocrines digestives a microscopie optique et en microscopie électronique, trois types cellu-
une valeur pronostique. Il faut souligner qu’une dissociation est possible laires avaient été reconnus (B, A1 ou D, A2), mais seule l’ICC a permis de
entre la détection ICC de l’hormone dans la tumeur, l’élévation des localiser avec certitude leur sécrétion et de découvrir le quatrième type
concentrations plasmatiques et l’expression clinique. Cette dissociation est cellulaire synthétisant le PP. Outre cette identification, l’ICC a précisé le
fréquente pour les tumeurs endocrines du tube digestif et les tumeurs pourcentage de chaque type cellulaire au sein d’un même îlot et l’exis-
hypophysaires : tumeur du pancréas de type insulinome ou somatostati- tence d’une répartition différente par îlot au niveau de la tête et de la
nome sécrétant ces hormones, mais sans augmentation des concentrations queue du pancréas. Elle a confirmé que le nombre d’îlots de Langerhans
plasmatiques, ou tumeur hypophysaire gonadotrope synthétisant la LH et/ est plus important au niveau de la tête qu’au niveau de la queue.
ou la FSH avec des concentrations plasmatiques normales ou basses. Les cellules à insuline (B ou β), identifiées par le groupe d’Orci [28, 29],
À l’inverse, dans certains syndromes de Cushing avec un hypercortisolisme représentent 80 % des cellules d’un îlot. Ce sont des cellules de taille
et une tumeur pancréatique, la preuve de la sécrétion d’ACTH par la moyenne, avec de volumineuses granulations colorées en violet par la fus-
tumeur est souvent difficile à faire. En effet, les cellules immunoréactives cine paraldéhyde et contenant des structures paracristallines de zinc en
sont rares ou absentes car l’hormone est excrétée et non stockée. En microscopie électronique.
revanche, dans les rares tumeurs pancréatiques ou pulmonaires sécrétant la Les cellules à glucagon (A2 ou α2), identifiées par le groupe de Lange [19],
GH-RH et induisant une acromégalie, le neuropeptide est stocké, contrai- représentent 10 % des cellules insulaires. Leur topographie est variable au
rement à la GH-RH du neurone hypothalamique. C’est ainsi qu’à partir sein d’un îlot. Ces cellules sont argyrophiles en microscopie optique, avec
d’une tumeur pancréatique diagnostiquée par Geneviève Sassolas et opérée de nombreuses granulations, à contenu dense en microscopie électronique.
par Christian Partensky à Lyon [2], l’équipe de Roger Guillemin a pu Les cellules à somatostatine (A1 ou α1 ou D) ont été décrites par Luft [23],
isoler la GH-RH en 1983. Les tumeurs endocrines sont pour la plupart des Maurice Dubois et le groupe de Paul Dubois, histologiste lyonnais [7, 8].
IMMUNOCYTOCHIMIE DES GLANDES ENDOCRINES 77
et de deux revues [3, 36]. Comme pour le pancréas, nous nous bornerons à
citer la première description ou des découvertes récentes, laissant de côté
l’hypothalamus pour les raisons exposées plus haut.
Sur le plan anatomique, l’hypophyse est constituée de deux parties :
l’hypophyse intrasellaire et la tige hypophysaire. Sur le plan cytofonction-
nel, l’hypophyse est subdivisée en adénohypophyse (lobe antérieur, lobe cys-
tiforme et lobe tubéral), glandulaire, synthétisant les six hormones
antéhypophysaires (GH, PRL, ACTH, FSH, LH et TSH) et en neuro-
hypophyse (éminence médiane, tige infundibulaire et lobe postérieur), ner-
veuse, réservoir des hormones hypothalamiques (ADH et ocytocine). En
1970, on décrivait encore les cellules acidophiles, basophiles et chromo-
phobes. On connaissait depuis Romeis (1950) les cellules PAS (acide perio-
dique Schiff) positives identifiées comme corticotropes. Le fameux
tétrachrome d’Herlant différenciait cinq types cellulaires (GH, PRL,
ACTH, FSH, LH) d’après leur affinité tinctoriale. La microscopie électro-
nique avait souligné le polymorphisme ultrastructural des cellules anté-
Figure 10-5 Détection par immunofluorescence des cellules à somatosta- hypophysaires, mais c’est vraiment l’ICC qui, entre 1962 et 1965, a permis
tine dans un îlot pancréatique. d’identifier définitivement les cinq types cellulaires antéhypophysaires syn-
thétisant les hormones : la cellule somatotrope, la cellule à prolactine, la cel-
lule corticotrope, la cellule gonadotrope, la cellule thyréotrope et un type
Ces cellules périphériques ou centro-insulaires (Figure 10-5) représentent cellulaire encore énigmatique : la cellule folliculostellaire.
environ 10 % des cellules. Elles avaient été différenciées en microscopie La cellule somatotrope, identifiée par Leznoff et al. [21], est le type le
électronique par l’abondance de leurs granulations à contenu clair. plus abondant du lobe antérieur de l’hypophyse (50 %). Cette cellule
Les cellules à polypeptide pancréatique (PP) ont été identifiées par l’ICC volumineuse, arrondie, orangeophile au tétrachrome d’Herlant, réagit
[20, 30]. Petites et rares, elles sont situées en périphérie de l’îlot. avec les Ac anti-GH (voir Figure 10-5). L’ICC ultrastructurale a permis
On sait actuellement que chaque hormone est sécrétée par un type cel- de localiser l’hormone au niveau des nombreuses granulations.
lulaire et, notamment, que les cellules à somatostatine ne sécrètent pas de Les cellules à prolactine, identifiées par Emmart et al. [9], sont moins
gastrine. Toutes ces cellules pancréatiques sont à l’origine de tumeurs, le nombreuses (15 à 30 %). Chez l’homme, de forme souvent étoilée avec
plus souvent bien différenciées et pouvant sécréter plusieurs hormones de fins prolongements et paucigranulaires, elles sont rarement reconnues
pancréatiques, hypophysaires, hypothalamiques ou gastriques. par leurs granulations érythrosinophiles au tétrachrome d’Herlant. La
Dans les années 1990, deux types d’auto-Ac anticellules à insuline ont été réaction avec l’Ac anti-PRL est diffuse dans tout le cytoplasme, localisée
identifiés chez les patients présentant un diabète de type 1 [24]. Ces Ac sont en microscopie électronique au niveau des granulations, mais également
dirigés contre deux enzymes granulaires [32] : l’acide glutamique décar- de l’appareil de Golgi et de l’ergastoplasme bien développé. Le caractère
boxylase (GAD) et une tyrosine phosphatase (IA2 pour islet Ag). Ils sont polymorphe des granulations et l’existence d’extrusions granulaires dans
excrétés dans le sang et considérés comme des marqueurs spécifiques de la les espaces intercellulaires les différencient des cellules somatotropes.
destruction des cellules à insuline. D’après les travaux récents, le risque de L’identification formelle de ces deux types cellulaires a fait l’objet de
survenue d’un diabète insulino-dépendant est de 100 % lorsqu’ils sont nombreuses polémiques pour différentes raisons : la présence d’Ac anti-
détectés simultanément pendant la période asymptomatique [13, 33]. GH dans certains sérums immuns anti-PRL, l’existence de cellules soma-
Enfin, dans la thérapie cellulaire, avec la greffe d’îlots du pancréas, tomammotrophes fœtales et tumorales et la notion selon laquelle le même
l’ICC sera essentielle pour vérifier que les cellules endocrines restent dif- facteur de transcription Pit1 est à l’origine de la différenciation des cellules
férenciées et sécrétantes avant leur transplantation chez l’homme. somatotropes, à prolactine et thyréotropes. Actuellement, on peut affirmer
que la GH et la PRL sont synthétisées par des cellules différentes dans
Adénohypophyse l’hypophyse humaine normale ; en revanche, certaines cellules soma-
En 10 ans (1970-1980), l’ICC a révolutionné la cytophysiologie de totropes (5 % environ) co-sécrètent la sous-unité αSU des glycoprotéines.
l’appareil hypothalamo-hypophysaire et le diagnostic des tumeurs antéhy- La cellule corticotrope, identifiée par Leznoff et al. [22], bleu foncé au tétra-
pophysaires. Nous avons vécu cette période d’explosion des connaissances à chrome d’Herlant et PAS positive, synthétise la pro-opiomélanocortine
Lyon avec C. Girod, P. Dubois, M. Curé, M. Bégeot, C. Paulin et J.-Y. Li. (POMC). Cette molécule précurseur est clivée en ACTH, endorphine β et
À l’Inra (Institut national de recherches agronomiques) de Nouzilly, LPH-β, dont chaque Ac spécifique reconnaît la cellule corticotrope. En ICC
M. Dubois et, à Lyon, B. Claustrat fabriquaient des sérums immuns très quantitative, nous avons montré [38] que ces cellules arrondies, de taille
spécifiques. Ceux de Parlow du NIDDK (National Institute of Diabetes moyenne, représentent environ 10 % des cellules antéhypophysaires et
and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda) étaient spécifiques en RIA, qu’elles ont une distribution non homogène, la proportion pouvant
mais donnaient des réactions croisées en ICC. Il faut rendre hommage à ces atteindre 50 % dans certaines zones. Elles sont essentiellement regroupées
immunologistes car, sans leurs compétences et leur générosité (les antisé- dans la partie antéromédiane et inférieure du lobe antérieur. Elles forment le
rums étaient donnés), les progrès auraient été plus lents et les polémiques lobe cystiforme inconstant (10 %) et envahissent parfois le lobe postérieur.
encore plus nombreuses. En effet, les hormones antéhypophysaires ont des Deux types de cellules gonadotropes avaient été initialement décrits : la cel-
homologies biochimiques importantes : 60 % des acides aminés communs lule à LH par Midgley [26] et la cellule à FSH par Rennels [31]. Il est
pour GH et PRL et une sous-unité α commune pour FSH, LH et TSH. actuellement établi qu’un seul type cellulaire synthétise les deux hormones
Cela rendait très difficile la fabrication d’Ac spécifiques et nécessitait la gonadotropes FSH et LH. Ce sont des cellules peu nombreuses (10 à
réalisation de nombreux contrôles (revue in [18]). L’utilisation d’Ac mono- 20 %), d’aspect globuleux, détectables uniquement en ICC. Les techniques
clonaux dans les années 1985-1990, très spécifiques pour la PRL et les sous- de double marquage en microscopie optique ont montré qu’une cellule
unités β des hormones glycoprotidiques FSH, LH et TSH, a levé les réagit avec les Ac spécifiques anti-FSH-β et anti-LH-β. L’ICC ultrastructu-
derniers doutes. Il n’est pas possible de faire un choix parmi les milliers de rale a confirmé la localisation granulaire des hormones et précisé que cer-
références sur ce sujet. Une bibliographie complète peut être constituée à taines granulations sont marquées par les deux Ac (Figure 10-6), d’autres
partir des trois livres publiés par C. Girod entre 1970 et 1980 [14, 15, 16] ne sont positives qu’avec un seul Ac anti-FSH-β ou anti-LH-β.
quer l’ICC [37]. Le diagnostic de tumeur hypophysaire exige une étude

ICC complète avec une dizaine d’Ac (Figure 10-7). Cette étude permet
d’identifier les tumeurs monohormonales, les plus fréquentes (tumeurs à
prolactine, corticotrope et gonadotrope), et plurihormonales (tumeur
somatotrope et thyréotrope). La détection ICC de marqueurs nucléaires de
prolifération (Ki-67 et PTTG [pituitary transforming tumor gene]) et d’un
marqueur membranaire d’invasion (PSA-NCAM) est aussi réalisée à visée
pronostique [35, 39]. La quantification de l’expression des récepteurs aux
œstrogènes et de la somatostatine aurait une valeur pronostique et théra-
peutique dans les tumeurs lactotrope et somatotrope [4, 6].
Conclusion
L’ICC a permis de mieux comprendre la cytophysiologie normale et
tumorale endocrinienne. L’analyse combinée des données ICC et de bio-
Figure 10-6 Réaction de double marquage ultrastructural mettant en évi- logie moléculaire (micro-arrays et qRT-PCR), confrontée à la clinique,
dence par des grains d’or de tailles différentes la co-localisation granulaire permettra de découvrir des marqueurs pronostiques et de malignité des
de FSH et LH dans une cellule gonadotrope. tumeurs endocrines, pour aider l’endocrinologue et le chirurgien dans sa
conduite thérapeutique.
La cellule thyréotrope fut la dernière décrite en 1965 [17] et a été pen-
dant longtemps l’objet de nombreuses polémiques. En effet, les sérums
BIBLIOGRAPHIE
immuns souvent contaminés par des Ac anti-sous-unité α reconnaissent
les hormones FSH et LH. Aussi certains ont-ils affirmé que la TSH, la 1. ALLAERTS W, et al. J Neuroendocrinol. 1996;8:17-29.
FSH et la LH étaient co-sécrétées par la cellule gonadotrope. Actuelle- 2. BERGER G, et al. Cancer. 1984;54:20097-108.
ment, grâce aux Ac monoclonaux spécifiques, la cellule thyréotrope est 3. CATALA M, et al. Encycl Méd Chir (Paris), Endocrinologie-Nutrition.
bien identifiée. C’est une cellule étoilée avec de fins prolongements, 2006:10-017-A-10.
essentiellement localisée dans la région ventromédiane de l’antéhypo- 4. CHINEZU L, et al. Human Pathol. 2014:45:71-7.
physe. Cette cellule, reconnue uniquement en ICC, est caractérisée en 5. COONS AH, et al. Proc Soc Exp Biol. 1941;47:200-2.
microscopie électronique par de petites granulations sous-membranaires. 6. DELGRANGE E, et al. Eur J Endocr. 2015:172:1-11.
Les cellules folliculostellaires restent énigmatiques. Ces cellules étoilées, 7. DUBOIS MP. et al. Proc Natl Acad Sci. 1975;72:1340-3.
8. DUBOIS PM, et al. Nature. 1975;256:731-2.
présentant de fins prolongements et s’insinuant entre les cellules glandu- 9. EMMART EW, et al. J Histochem Cytochem. 1963;11:365-73.
laires, sont positives avec un Ac antiprotéine S100. Pour certains, il s’agit 10. FAULK PW, et al. Immunochemistry. 1971;8:1081-3.
de cellules synthétisant les facteurs de croissance (fibroblast growth factor 11. FOLLIGAN K, et al. Ann Endocrinol. 2005;66:519-26.
basic [FGFb], vascular endothelial growth factor [VEGF], transforming 12. GALFRÈS G, et al. In:Methods in enzymology. New York: Academic
growth factor β [TGF-β], interleukine 6, etc.) ; pour d’autres, en raison Press; 1981, 73. p. 3-46.
de la présence de molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de 13. GENOVESE S, et al. Diabetologia. 1992;35:385-8.
classe II, il s’agirait de cellules dendritiques [1]. 14. GIROD C. Introduction à l’étude des glandes endocrines. Paris: Simep:
Enfin, l’ICC a mis en évidence des protéines d’adhésion membra- 1980.
15. GIROD C. Bull Ass Anat. 1977;62:417-603.
naires, telles que la NCAM et la E-cadhérine, sur certaines cellules anté- 16. GIROD C. In:GRAUMANN W, et al. Handbuch der Histochemie
hypophysaires. L’existence d’une sécrétion d’hormones hypothalamiques (vol. VIII, Suppl. part 5). Stuttgart, New York: Fisher Verlag; 1983.
(GH-RH, somatostatine, TRH) est encore discutée. 17. GRENNSPAN FS, et al. J Cell Biol. 1965;26:177-85.
Ces cinq types de cellules endocrines peuvent être à l’origine de tumeurs 18. LABAT-MOLEUR F, et al. Pathol Res Pract. 1991;187:534-8.
hypophysaires pour lesquelles nous avons été parmi les premiers à appli- 19. LANGE RH. Histochemie. 1970;22:226-33.
20. LARSSON LI, et al. Histochemistry. 1974;42:377-82.
21. LEZNOFF A, et al. Proc Soc Exper Biol Med. 1960;104:232-5.
22. LEZNOFF A, et al. J Clin Invest. 1962;41:1720-4.
23. LUFT R, et al. Med Biol. 1974;52:428-30.
24. MADEC AM, et al. Immunoanal Biol Spéc. 1999;14:89-97.
25. MARSHALL JM. J Exper Med. 1951;94:21-30.
26. MIDGLEY AR. Exp Cell Res. 1963;32:606-9.
27. NAKANE PK, et al. J Histochem Cytochem. 1966;14:929-31.
28. ORCI L In:BAJAJ JS. Insulin and metabolism. Amsterdam:Elsevier;
1977. p. 1-11.
29. ORCI L, et al. In:VON WASIELEWSKI E, et al. Pancreatic beta cells
culture. Amsterdam, Oxford: Excerpta Medica; 1977. p. 9-22.
30. PAULIN C, et al. Cell Tiss Res. 1978;188:251-7.
31. RENNELS EG. In:BENOIT J, et al. Cytologie de l’adénohypophyse.
Paris:CNRS éditions; 1963, 128. p. 201-9.
32. SOLIMENA M, et al. Ebo J. 1996;15:2102-4.
33. THIVOLET C, et al. Diabetes Metab. 2002;28:279-85.
34. TREMBLEAU A, et al. Bull Ass Anat. 1988;72:101-6.
35. TROUILLAS J, et al. Acta Neuropathol. 2013:126:123-35.
36. TROUILLAS J, et al. Encycl Méd Chir (Paris). 2007:10-017-B-10.
Figure 10-7 Les cellules corticotropes tumorales réagissent le plus souvent 37. TROUILLAS J, et al. Oto Neuro Opht. 1974;47:223-36.
avec les trois anticorps antipeptides de la POMC (ACTH, LPH-β, endor- 38. TROUILLAS J, et al. J Histochem Cytochem. 1996;44:473-9.
phine β) et avec, comme ici, un anticorps anticytokératine. 39. TROUILLAS J, et al. J Neurosurg. 2003;88:1084-93.
PRINCIPES DE L’IMAGERIE 11
FONCTIONNELLE,
EN PARTICULIER
DE LA TOMOGRAPHIE
PAR ÉMISSION DE POSITONS,
ET UTILISATION
EN ENDOCRINOLOGIE
Marie Terroir-Cassou-Mounat, Désirée Déandréis,
Marcel Ricard et Sophie Leboulleux
Les pathologies cancérologiques endocriniennes sont variées et sont γ = 511 KeV

essentiellement des tumeurs rares. La plupart de ces tumeurs présentent des
caractéristiques biologiques et métaboliques spécifiques (récepteurs hor-
monaux, degré de différenciation important, croissance lente, etc.). Leur
évaluation est primordiale pour une prise en charge thérapeutique adaptée. 180
La médecine nucléaire est une discipline qui permet la caractérisation tis- e–
sulaire par l’imagerie fonctionnelle. La tomographie par émission de posi-
β+
tons (TEP) est une modalité qui a été développée de façon prioritaire pour γ = 511 KeV
l’oncologie depuis environ une dizaine d’années. Ce chapitre explique d
comment il est possible d’obtenir des images fonctionnelles dans plusieurs
pathologies endocriniennes bénignes et malignes et quelles sont les princi-
pales pathologies étudiées grâce aux traceurs disponibles.
Figure 11-1 Principe et technique de la tomographie par émission de posi-
Principe de la TEP-TDM tons (TEP). Schéma représentant le principe de l’annihilation de deux
photons γ de 511 keV (E = m × C2). (D’après de Dreuille O et al. EMC,
2002 : 35-310-A-10.)
La réalisation des examens TEP repose sur l’injection in vivo d’un tra-
ceur émetteur de particules β+ tel que le fluor 18 (18F).
La désintégration β+ se produit pour des atomes instables dont le caméra TEP (Figure 11-2). Comme deux photons d’annihilation sont émis
noyau présente un excès de protons (charge positive). Il résulte de cette dans des directions opposées sur une même droite appelée ligne de réponse,
situation une instabilité énergétique qui se traduit généralement par un circuit électronique capable de les détecter en même temps permet de la
l’émission d’un positon, analogue positif de l’électron et antiparticule de déterminer. C’est la mesure d’un très grand nombre de ces lignes de réponse
ce dernier. Une fois émise, cette particule va subir l’influence du milieu (LDR) qui est à l’origine de la production des images. En pratique, chaque
et perdre rapidement toute son énergie cinétique. À ce stade, elle dispa- désintégration β+ est responsable de l’émission de deux photons d’annihila-
raît selon un processus d’annihilation avec un électron libre du milieu tion. Dès lors qu’un détecteur est activé par un des deux photons, et pen-
(ici le patient). Cette interaction produit deux photons de même énergie dant un intervalle de temps très court (fenêtre de coïncidence), le dispositif
(511 keV) émis simultanément à 180° l’un de l’autre (Figure 11-1). électronique recherche si le détecteur opposé l’est également. Dans ce cas, la
C’est grâce à la détection quasi simultanée de ces deux photons d’annihi- direction est validée comme LDR puis stockée en mémoire, sinon le sys-
lation qu’il est possible de produire une image. tème « attend » une autre détection. Le traitement de ces données, au
moyen d’un algorithme mathématique adapté, permet ensuite de recons-
Principes de détection et quantification truire des images tridimensionnelles représentatives des variations locales de
concentration du traceur radioactif administré au patient.
Nous venons de voir que l’imagerie par émission de positons repose sur la Très rapidement, les physiciens ont mis en évidence certaines limitations
détection de photons consécutifs à une désintégration β+. Pour y parvenir, associées à ce mode de détection. Elles sont liées aux mécanismes d’atté-
le patient est placé au centre d’une couronne de détecteurs qui constitue la nuation et de diffusion des photons par les différents tissus du patient.
Traceurs TEP
Couronne de détecteurs En routine clinique, l’émetteur le plus couramment utilisé est le
fluor 18 dont la période est de 110 minutes. Sa production est relative-
Patient
ment aisée et son transport peut se faire dans des délais acceptables à
partir de cyclotrons de production. L’émetteur doit être couplé à une
Circuit de molécule d’intérêt présentant des propriétés biologiques adaptées au type
coïncidences de tumeurs explorées. Cette molécule est tracée in vivo et donne des
informations d’ordre biologique et métabolique.
Annihilations
18
FDG (voir Planche couleurs, Figure 11-3)
Le traceur le plus utilisé est le 18FDG (18fluorodésoxyglucose), en
2γ de 511 keV
particulier dans le domaine de l’oncologie. Il s’agit d’un analogue du
glucose. Le 18FDG suit initialement le même métabolisme que le
Figure 11-2 Principe de la détection des photons émis en coïncidence.
glucose au sein de la cellule. Il est internalisé grâce à des transporteurs
transmembranaires appelés GLUT (glucose transporters). Ces transpor-
teurs sont surexprimés dans les cellules cancéreuses, et l’avidité des cel-
Inhérents à la nature même de la propagation des rayonnements ionisants, lules tumorales pour le glucose est donc très nettement augmentée. À
ces effets sont pris en compte et partiellement corrigés. Au début du déve- l’intérieur de la cellule, il est phosphorylé en 18FDG-6-phosphate par
loppement de cette modalité d’imagerie, les méthodes de corrections ne l’hexokinase dont l’activité est souvent accrue. Contrairement au
faisaient appel qu’aux seules informations fournies par l’ensemble des glucose, l’absence de l’atome d’oxygène du groupement hydroxyle en
détecteurs. Aujourd’hui, le scanner à rayons X est venu compléter la tomo- position 2 empêche sa transformation par l’isomérase et le 18FDG
graphie par émission de positons. On parle alors de TEP-TDM (tomoden- phosphorylé s’accumule dans la cellule. Cette accumulation est
sitométrie). Plusieurs avantages découlent de cette association. Tout d’autant plus importante que la cellule augmente sa consommation de
d’abord, la mesure de la densité des tissus au moyen de la TDM assure une glucose. C’est cette propriété qui est exploitée pour l’exploration d’un
bien meilleure prise en compte de ce paramètre en termes d’atténuation et grand nombre de tumeurs.
une meilleure qualité d’image TEP. Ensuite, la TEP-TDM présente l’inté- Il faut noter que les caractéristiques cellulaires responsables d’une aug-
rêt de permettre un repérage anatomique précis des différentes fixations du mentation de consommation de glucose se retrouvent également dans le
fait de l’association d’une information morphologique à une information cadre d’inflammations ou d’infections, ce qui explique que le 18FDG ne
fonctionnelle mais avec une résolution moindre qu’une TDM diag- soit pas un traceur spécifique. Le 18FDG a obtenu l’autorisation de mise
nostique. In fine, il est possible d’espérer une résolution spatiale de l’ordre sur le marché (AMM) en France en 1998.
de 5 à 6 mm. Cette limitation, due aux performances du détecteur TEP,
est à l’origine de l’effet de volume partiel qui rend notamment délicate la 18
F-dopa (voir Planche couleurs, Figure 11-4)
détection des structures de petite taille. Par exemple, les micronodules pul-
L’imagerie par 18fluoro-dihydrophénylalanine (18F-dopa) repose sur la
monaires pouvant être difficiles à détecter, l’effet de volume partiel peut
capacité des tumeurs endocrines à capter les acides aminés, précurseurs
augmenter le taux de faux négatifs.
des catécholamines. La 18F-dopa est un analogue d’acide aminé qui est
Néanmoins, la TEP-TDM reste une technique à très fort potentiel diag- capté dans les cellules tumorales de tumeurs endocrines en tant que pré-
nostique car elle permet, moyennant certaines précautions, de quantifier curseur de catécholamine. Elle y est internalisée, décarboxylée en dopa-
l’activité métabolique des différents tissus. Pour cela, on utilise un index, le mine et stockée dans les granules de sécrétion des cellules tumorales. Le
SUV (standardized uptake value), qui est proportionnel à la quantité de marquage par un émetteur β+ comme le fluor 18 permet son utilisation
radioactivité contenue à l’intérieur d’un volume défini par l’utilisateur, en TEP. Ce traceur a obtenu l’AMM en 2006 pour :
normalisée par la quantité moyenne de radioactivité présente dans le – le diagnostic et la localisation d’insulinome en cas d’hyperinsuli-
patient. Il s’agit là d’une approche assez conventionnelle en imagerie fonc- nisme chez le nourrisson ou l’enfant ;
tionnelle où il est classique de relier radioactivité et métabolisme. En le diagnostic et la localisation des tumeurs glomiques chez les
revanche, son originalité en TEP, et donc son intérêt, réside dans les per- patients porteurs d’une mutation du gène de la sous-unité D de la suc-
formances de cette technique, d’une part, et dans son mode de calcul, cinate déshydrogénase (SDHD) ;
d’autre part. En effet, bien que patient-dépendant, le SUV est un excellent – la localisation, la stadification et la détection des récidives ou de
indicateur de suivi thérapeutique pour un individu donné. En revanche, maladie résiduelle des phéochromocytomes et paragangliomes négatifs
dès lors que son utilisation doit être étendue à une population de patients, à la scintigraphie MIBG-(123I) ;
il faut savoir que cet index est dépendant de plusieurs facteurs comme le – la détection des récidives ou de maladie résiduelle des cancers
poids, la glycémie, le délai entre l’injection du traceur et l’acquisition des médullaires de la thyroïde avec élévation de la calcitonine sérique, des
images ainsi que d’autres paramètres. Pour être reproductible, il faut donc tumeurs carcinoïdes bien différenciées du tube digestif ou d’autres
veiller à réaliser l’examen dans des conditions similaires. La littérature tumeurs endocrines digestives quand la scintigraphie des récepteurs de
décrit plusieurs types de SUV. Le plus robuste et le seul validé à ce jour est la somatostatine est négative.
le SUVmax. Il correspond à la valeur maximale de cet indicateur lorsque le Mais ce traceur reste encore indisponible dans de nombreux centres
volume défini par l’utilisateur n’est pas considéré comme homogène mais compte tenu de difficultés de production.
constitué de la juxtaposition de volumes élémentaires (les voxels). Dans ces
conditions, la notion de SUV peut être étendue à chacun d’entre eux. Le
SUVmax est obtenu pour le voxel qui présente le signal le plus important
Analogues de la somatostatine : 68Ga-DOTATOC,
68
dans une ROI (region of interest) choisie. Malgré toutes ses limites, cet outil Ga-DOTANOC, 68Ga-DOTATATE (Figure 11-5)
est un moyen quantitatif objectif d’analyse d’image. Il permet de réduire L’111In-DTPA-octréotide (Octréoscan®), le 68Ga-DOTA-thy3-octréotide
les variations interobservateurs pour un même examen. Il existe des critères ( Ga-DOTATOC), le 68Ga-DOTA-NaI3-octréotide (68Ga-DOTANOC)
68
d’évaluation en TEP appelés PERCIST mais non encore validés et globa- et le 68Ga-DOTA-tyr3-octréotate (68Ga-DOTATATE) sont tous des analo-
lement superposables aux critères RECIST en radiologie. gues de la somatostatine permettant de mettre en évidence et d’imager les
PRINCIPES DE L’IMAGERIE FONCTIONNELLE, EN PARTICULIER DE LA TOMOGRAPHIE PAR ÉMISSION DE POSITONS 81
négatifs ou de faux positifs. Il faut également s’assurer que l’état général

du patient lui permet de rester immobile sur un plan dur pendant la
durée de l’acquisition (environ 20 minutes). Une prémédication par trai-
tement antalgique ou anxiolytique est parfois nécessaire.
TEP-18FDG
Pour l’examen au 18FDG, le patient est maintenu à jeun 4 à 6 heures
avant l’injection du traceur afin d’éviter une hyperglycémie et surtout un
hyperinsulinisme. Il en est de même pour les perfusions de sérum glucosé
ou de polyionique qui doivent être arrêtées au moins 1 heure avant
l’injection. L’absence de jeûne induit une augmentation du risque de
faux négatifs par une diminution de captation du 18FDG par les cellules
tumorales et une forte augmentation des fixations musculaires et hépa-
tiques. Cet aspect est particulièrement important pour les tumeurs fixant
le 18FDG de façon modérée. Pour les mêmes raisons, la glycémie du
patient doit être inférieure à 1,5 g/l.
Pour éviter des fixations parasites appelées artefacts, le patient doit
être au repos et au calme, éviter tout mouvement (fixation musculaire),
de recevoir des stimuli visuels (fixation des muscles orbitaires), de
parler (fixation des cordes vocales) pendant le temps de fixation du tra-
ceur (environ 40 min après injection). La température des locaux doit
être suffisante pour éviter des situations de stress induisant une fixation
de la graisse brune, en particulier chez les patients jeunes (activation de
reliquats embryonnaires de graisse brune situés au niveau du cou et le
long du rachis). L’activation de la graisse brune serait soumise au sys-
tème adrénergique ; elle est donc diminuée par l’action des bêta-
bloquants. L’administration de bêta-bloquant (40 mg de propranolol)
Figure 11-5 Image MIP (maximum intensity projection) en TEP 68Ga-DOTA- en dehors de toute contre-indication se fait au moins 1 heure avant
TOC chez un patient suivi pour une tumeur neuro-endocrine opérée avec l’injection du 18FDG.
métastases hépatiques fixant intensément le traceur. Fixations par ail- Pour les patients diabétiques, les horaires d’examen sont adaptés au
leurs physiologiques hypophysaire, thyroïdienne, splénique, hépatique, des traitement afin de limiter les artefacts et obtenir une glycémie normale.
cavités pyélocalicielles et de la vessie. (Image hôpital Tenon, AP-HP.) L’insuline induit des fixations musculaires importantes et le traitement
par metformine induit des fixations digestives intenses. Il est donc néces-
saire d’organiser l’examen le plus à distance de ces prises médicamen-
teuses, tout en assurant un jeûne et une glycémie optimale. Il est aussi
important que les patients diabétiques soient équilibrés avec des glycé-
récepteurs de la somatostatine. L’111In-DTPA-octréotide (Octréoscan®) est
mies contrôlées dans les jours qui précèdent un examen TEP-18FDG.
le radiopharmaceutique utilisé en scintigraphie conventionnelle. Les autres
L’activité du traceur injecté est calculée en fonction du poids du
analogues de la somatostatine marqués par le gallium 68 permettent la réa-
patient et des performances de l’appareil, entre 2,5 et 5 MBq/kg. L’injec-
lisation d’examen TEP dont la résolution et la qualité d’image sont meil-
tion se fait sur une voie veineuse périphérique de bonne qualité, rare-
leures que celles de la scintigraphie conventionnelle. Ces traceurs se fixent
ment sur une voie centrale ou une chambre implantable. Les images sont
sur les récepteurs transmembranaires de la somatostatine à la surface des cel- réalisées 60 minutes après l’injection. L’acquisition standard se fait de la
lules exprimant ce type de récepteurs. Chacun de ces traceurs présente des base du crâne à mi-cuisse, mais on peut également réaliser des acquisi-
affinités variables en fonction des cinq sous-types de récepteurs (1 à 5). Le tions corps entier selon l’indication. L’acquisition TEP est précédée
68
Ga-DOTATOC, le premier disponible, présente une affinité élevée pour d’une acquisition TDM. Selon les équipes, il peut être réalisé une injec-
les récepteurs SST2 et dans une moindre mesure pour les SST3 et 5. Le tion de produit de contraste. Les fixations physiologiques se retrouvent
68
Ga-DOTANOC présente un profil similaire d’affinité alors que le 68Ga- au niveau des organes consommateurs de glucose comme le cerveau, le
DOTATATE présente une affinité au moins 10 fois plus importante pour foie, le myocarde. Il existe une fixation physiologique au niveau du
le sous-type 2 que les deux autres. Ces trois traceurs sont donc intéressants thymus chez les patients jeunes. On visualise également un certain degré
pour le bilan d’extension des tumeurs endocrines qui expriment en majorité de fixation, très modérée, au niveau des muscles, des anses digestives et
le sous-type SST2. Aucun d’entre eux n’a à ce jour obtenu d’AMM en de la moelle osseuse. Les fixations les plus intenses se situent au niveau
France. Ils sont disponibles dans le cadre d’essais cliniques ou d’une des organes d’élimination constitués par le système urinaire (cavités
demande d’ATU (autorisation temporaire d’utilisation) pour le 68Ga- pyélocalicielles, uretères, vessie). Pour cette raison, les patients doivent
DOTATOC, mais leur utilisation nécessite de bénéficier dans les services uriner avant le début de l’acquisition pour vider la vessie du 18FDG accu-
de médecine nucléaire d’installations spécifiques comme un générateur de mulé, permettant ainsi d’analyser plus facilement le pelvis.
gallium 68 et d’un module de synthèse. La distribution de la molécule mar- Il existe de nombreux faux positifs avec le 18FDG. En effet, les lésions
quée à partir de centres de production n’est pas envisageable en raison de la inflammatoires, les infections, un certain nombre de tumeurs bénignes
brève période du gallium 68 (68 minutes). peuvent également fixer le traceur. La bonne connaissance du dossier
médical est essentielle pour interpréter l’examen de façon adaptée.
Réalisation en pratique TEP-18F-dopa
De façon générale, l’examen TEP doit être réalisé à distance de tout Pour cet examen TEP, le patient est également maintenu à jeun mais
traitement de type chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie qui peut uniquement vis-à-vis des apports protéiques pour ne pas entrer en com-
potentiellement gêner l’interprétation en augmentant le risque de faux pétition avec la di-hydroxyphénylalanine (acide aminé). Pour des raisons
Tableau 11-I Résumé des différents traceurs disponibles en TEP en fonction de l’indication.
Indication Traceurs Indication Traceurs
18 18
Carcinome thyroïdien iodo-réfractaire FDG Phéochromocytome FDG
18 18
Carcinome anaplasique thyroïdien FDG Paragangliome extrasurrénalien FDG ou 68Ga-DOTA (TOC, NOC ou TATE)
18 18
Carcinome médullaire de la thyroïde F-dopa Paragangliome parasympathique F-dopa
FDG si agressif (tête et cou)
18 18
TE grades 1 et 2 intestin moyen F-dopa Mutation SDHB FDG
68 18
TE grades 1 et 2 intestin antérieur ou postérieur Ga-DOTA (TOC, NOC ou TATE) Mutation SDHD F-dopa
18 18
TE grade 2 agressive (Ki 67 > 10 %) FDG Autre mutation F-dopa ou 18FDG
18
Hyperinsulinisme néonatal F-dopa
TE : tumeur endocrine.
pratiques, il est parfois plus simple de conseiller aux patients un jeûne telles que les méningiomes. Les examens TEP aux analogues de la soma-
complet. Il n’existe pas de traitement pouvant modifier la fixation de la tostatine restent indisponibles dans de nombreux centres du fait de la
18
F-dopa et donc aucun traitement ne nécessite d’être arrêté avant la réa- nécessité d’installations spécifiques et de coûts élevés.
lisation de l’examen. En oncologie endocrinienne, la prémédication par
carbidopa reste discutée. De même que pour le 18FDG, les images sont
réalisées 60 minutes après l’injection intraveineuse du traceur. La dose Indications de la TEP-TDM
injectée est définie selon le poids du patient et varie entre 2,5 et 4 MBq/
kg selon les performances de l’appareil. Pour les carcinomes médullaires en endocrinologie (Tableau 11-I)
de la thyroïde, d’autres protocoles l’acquisition sont utilisés incluant des
acquisitions précoces (dans les minutes qui suivent l’injection) centrées Pathologie thyroïdienne
sur l’organe d’intérêt, le plus souvent la région cervicale. De la même
façon que pour le 18FDG, une acquisition TDM généralement sans Carcinomes thyroïdiens de souche folliculaire
injection de produit de contraste précède la TEP. L’acquisition standard Le traceur le plus informatif et le plus utilisé dans ces pathologies est le
18
se fait du crâne à mi-cuisse. Il existe beaucoup moins de fixations para- FDG. D’après la méta-analyse de Dong et al., la sensibilité par patient
sites avec la 18F-dopa qu’avec le 18FDG (absence de fixation de graisse de la TEP-18FDG est de 84 %, variant de 50 à 100 % selon les études, et
brune par exemple). Les fixations physiologiques les plus intenses se sa spécificité est de 84 %, variant de 79 à 87 % [9]. La sensibilité de la
retrouvent au niveau des noyaux gris centraux, du pancréas et de façon TEP varie selon le type histologique (d’autant plus sensible que l’histolo-
moins intense au niveau de l’œsophage, du myocarde et des surrénales. gie est agressive), la masse tumorale (reflétée par les taux de thyroglobu-
Les voies d’élimination sont biliaires avec une fixation intense de la vési- line) et les conditions de réalisation des examens (elle est un peu plus
cule et variable des voies biliaires. Elles sont aussi urinaires avec une accu- sensible sous stimulation par TSH) [18]. L’impact de la TEP-18FDG sur
mulation au niveau des cavités pyélocalicielles et de la vessie. Pour les la prise en charge varie selon les études de 9 à 54 %.
mêmes raisons que précédemment, les patients doivent vider leur vessie Initialement, les indications de la TEP-18FDG ne s’appliquaient
avant l’examen. La 18F-dopa est l’un des traceurs les plus spécifiques à qu’aux patients avec maladie persistante, ne fixant pas l’iode. Ceci était
notre disposition. Il existe beaucoup moins de faux positifs qu’en 18FDG. en lien avec la notion de bascule ou « flip flop » : la maladie ne fixant plus
Les lésions inflammatoires sont non fixantes. l’iode se met à fixer le FDG en lien avec une diminution/disparition de
l’expression du transporteur NIS (symporteur Na+/I–) et une surexpres-
68
Ga-DOTATOC ou 68Ga-DOTATATE sion des récepteurs GLUT. Il existe en fait des lésions iodo-positives, des
lésions 18FDG-positives et des lésions à la fois iodo- et FDG-positives et
ou 68Ga-DOTANOC chez un même patient, il est possible de retrouver au même moment les
Le principal avantage de ces traceurs est d’être marqué par le gal- trois types de lésions.
lium 68. Cet isotope, émetteur de positons, a une demi-vie de Actuellement les indications de la TEP-18FDG sont :
68 minutes. Il peut être disponible directement dans les services de – la recherche de maladie résiduelle de cancer thyroïdien, suspectée
médecine nucléaire grâce à un générateur de germanium 68 dont la devant la persistance ou la réapparition d’un taux élevé de thyroglobu-
durée de vie est de 270 jours. Ce type de TEP ne nécessite pas de jeûne line plasmatique (> 5 ou 10 ng/ml sous stimulation par TSH), ou la
particulier. Le produit est injecté par voie intraveineuse. La dose est cal- réapparition ou l’augmentation d’anticorps antithyroglobuline ;
culée en fonction du poids du patient autour de 2 MBq/kg. L’acquisi- – la présence de métastases à distance, quel que soit le statut iodo-
tion est réalisée environ 60 minutes après l’injection. Les fixations fixant.
physiologiques sont assez superposables à celles des analogues de la soma- Sa réalisation est fortement recommandée lors du bilan initial des patients
tostatine en scintigraphie (Octréoscan®), à savoir l’hypophyse, la rate, la porteurs d’une histologie agressive de carcinome thyroïdien différencié.
thyroïde, les surrénales et de façon variable le processus uncinatus du L’intérêt d’une stimulation systématique par TSH avant la réalisation
pancréas. Les voies d’élimination sont les voies urinaires avec fixation des d’un examen TEP n’est pas démontré dans la mesure où les modifica-
cavités pyélocalicielles et de la vessie. Pour les mêmes raisons que précé- tions thérapeutiques en lien avec la stimulation par TSH sont modestes
demment, les patients doivent vider la vessie avant la réalisation des [18]. Néanmoins, lorsqu’aucun site métastatique n’a pu être mis en évi-
images. De façon assez superposable au 18FDG, le 68Ga-DOTATOC dence par l’imagerie conventionnelle et que les marqueurs restent élevés,
peut montrer un certain nombre de faux positifs car il existe des fixations elle peut avoir un intérêt. L’amélioration des performances de la TEP-
au niveau de lésions inflammatoires, infectieuses ou de tumeurs bénignes 18
FDG sous stimulation par TSH (Thyrogen® ou sevrage) est en lien
PRINCIPES DE L’IMAGERIE FONCTIONNELLE, EN PARTICULIER DE LA TOMOGRAPHIE PAR ÉMISSION DE POSITONS 83
avec une augmentation de la consommation de glucose dans les cellules positivité du 18FDG est corrélée à la masse tumorale et donc au taux de
thyroïdiennes stimulées par la TSH endogène ou exogène [12]. calcitonine et d’ACE et, par conséquent, au pronostic du patient [19].
En plus de son intérêt diagnostique, la TEP-18FDG présente un inté- En pratique, il faut retenir que l’imagerie conventionnelle est plus sen-
rêt pronostique. Sa positivité est corrélée à une moins bonne survie [7, sible que la TEP-18FDG, sauf peut-être pour les maladies agressives, et
24]. Les patients avec une maladie métastatique qui fixent le 18FDG qu’au-dessous d’un seuil de calcitonine de 150 pg/ml, les examens sont
sont par ailleurs le plus souvent réfractaires à l’iode et leur prise en le plus souvent négatifs.
charge repose alors sur des inhibiteurs de tyrosine kinase et non plus Les premiers cas décrits d’utilisation de la TEP-18F-dopa datent de
sur l’iode 131 [6, 24]. 2003. La sensibilité de la 18F-dopa varie de 63 à 81 % selon les études
La découverte fortuite d’une fixation intrathyroïdienne nodulaire sur contre 44 à 58 % pour le 18FDG [13, 15, 19]. En analyse par patient, elle
un examen TEP-18FDG réalisé pour une autre pathologie doit amener à varie de 37 à 81 % et en analyse par lésion, elle varie de 18 à 100 %. La
18
un complément d’exploration par dosage de la TSH et échographie cer- F-dopa présente une plus haute sensibilité en analyse par lésion et par
vicale. Lorsque le nodule est confirmé à l’échographie et en l’absence patient que le 18FDG, ce qui devrait en faire le traceur TEP de référence.
d’hyperthyroïdie, une cytoponction à l’aiguille fine est indiquée dans le Sa sensibilité pour l’analyse locorégionale semble être meilleure que pour
but d’éliminer le diagnostic de carcinome thyroïdien. En effet, devant l’évaluation à distance. Néanmoins, les données comparant la 18F-dopa à
ces incidentalomes thyroïdiens, le risque de cancer est évalué entre 30 et un bilan d’imagerie conventionnelle standardisée sont manquantes.
50 % [25]. L’histologie la plus fréquente est celle d’un carcinome thyroï-
dien de souche folliculaire. Le diagnostic de métastase intrathyroïdienne
reste rare.
Tumeurs endocrines
Il est important de garder à l’esprit le risque de faux positifs et de faux Elles constituent un groupe vaste et très hétérogène de tumeurs
négatifs en 18FDG. Les faux positifs sont le plus souvent liés à des ayant des propriétés variables selon leur degré de différenciation et le
ganglions inflammatoires cervicaux, ce d’autant plus que les carcinomes type de récepteurs exprimés. Les traceurs disponibles sont le plus sou-
thyroïdiens fixant peu, les médecins nucléaires sont attentifs à tout vent complémentaires les uns par rapport aux autres. Les tumeurs
ganglion fixant même faiblement. Si la positivité d’un ganglion cervical neuro-endocrines sont classées en trois groupes selon la classification
en TEP conduit à une intervention chirurgicale, il est indispensable de OMS (grade 1, 2 ou 3). Le 18FDG est le traceur de choix pour les
vérifier avant le geste chirurgical la nature maligne du ganglion fixant tumeurs peu différenciées de grade 3. Il peut avoir un intérêt pour cer-
par un examen cytologique et un dosage de thyroglobuline sur liquide taines tumeurs de grade 2 agressives caractérisées par un index de pro-
de rinçage. Selon les études, le taux de foyers fixants faussement positifs lifération élevé. Pour les tumeurs de grade 2 sans index de prolifération
au niveau cervical peut atteindre 39 % [9]. Les risques de faux négatifs élevé, les traceurs de choix sont les analogues de la somatostatine et/ou
sont le plus souvent liés à des lésions de petite taille qui posent le pro- la 18F-dopa.
blème d’effet de volume partiel et sont situés au niveau ganglionnaire
cervical ou pulmonaire, justifiant souvent l’association à une TDM
diagnostique.
Tumeurs endocrines de grade 3
Le 18FDG est un traceur de choix en oncologie pour les tumeurs agres-
sives et à index de prolifération élevé, c’est l’examen de première inten-
Carcinome anaplasique de la thyroïde tion pour les tumeurs endocrines peu différenciées de grade 3 [2].
La TEP-18FDG est un examen primordial pour les patients atteints de
carcinome anaplasique de la thyroïde (CAT). Peu d’études ont été réali-
sées du fait de la rareté de la pathologie. Néanmoins, son intérêt a été
Tumeurs endocrines de grades 1 et 2
démontré à la fois pour le bilan d’extension initial, pour l’évaluation thé- Le choix du traceur le plus adapté pour les tumeurs endocrines des
rapeutique et le suivi des patients. Un certain nombre de lésions ne sont grades 1 et 2 dépend essentiellement de la localisation de la tumeur pri-
correctement identifiées qu’avec le 18FDG en comparaison avec les autres mitive et de son origine embryologique : intestin moyen (midgut) et
modalités d’imagerie, en particulier avec la TDM seule [11]. Selon les autres (hors midgut), mais également de son index de prolifération.
études, l’impact des résultats du 18FDG sur les décisions thérapeutiques
TUMEURS DÉRIVÉES DE L’INTESTIN MOYEN • Les tumeurs déri-
varie de 25 à 50 % et un effet pronostique du SUVmax sur la survie a éga-
lement été mis en évidence [11]. vées de l’intestin moyen sont des tumeurs du grêle, de l’appendice, de la
jonction iléocæcale. Le traceur le plus adapté pour les tumeurs de l’intes-
tin moyen de grades 1-2, quelles que soient les valeurs de Ki67, est la 18F-
Carcinome médullaire de la thyroïde dopa qui présente une meilleure sensibilité que les analogues de la soma-
Deux traceurs peuvent être envisagés dans les carcinomes médullaires tostatine [15, 20]. La fixation en 18F-dopa de ces tumeurs est générale-
de la thyroïde : le 18FDG et la 18F-dopa. L’intérêt de la TEP-18FDG dans ment intense et peut montrer des lésions de petite taille non visualisées par
les carcinomes médullaires de la thyroïde (CMT) est controversé [9]. La les autres modalités d’imagerie conventionnelle [4, 13, 14]. Il existe éga-
sensibilité de la technique varie d’une étude à l’autre de 50 à 78 % selon lement une indication de la TEP-18F-dopa dans la recherche du cancer
qu’il s’agit d’une analyse de la maladie locorégionale (sensibilité 40 à primitif lorsqu’une origine de l’intestin moyen est soupçonnée comme
95 %) ou d’une analyse des métastases distantes (sensibilité 37 à 58 %). dans le cadre d’adénopathies cœliomésentériques isolées par exemple.
En analyse par patient, la sensibilité du 18FDG est estimée à 59 % [11, Les analogues de la somatostatine en TEP marqués au gallium 68 pré-
21]. Lorsque la TEP-18FDG est comparée à un bilan radiologique stan- sentent une meilleure affinité et une meilleure sensibilité que les analo-
dardisé comprenant une échographie cervicale, une TDM cervico- gues de la somatostatine utilisés en scintigraphie (Octréoscan®) mais
thoraco-abdomino-pelvienne, une IRM hépatique, une IRM rachi- restent en règle générale moins performants que la TEP-18F-dopa pour
dienne ou une scintigraphie osseuse, son intérêt est modéré [11]. Sa posi- les tumeurs de l’intestin moyen. L’intérêt de la TEP aux analogues de la
tivité est en fait corrélée au caractère agressif du CMT et donc au temps somatostatine dans cette indication porte essentiellement sur l’évaluation
de doublement de la calcitonine et de l’antigène carcino-embryonnaire des possibilités de traitement par radiothérapie métabolique. Si l’inten-
(ACE) [21]. Un temps de doublement supérieur à 24 mois est significa- sité de fixation de ces tumeurs est suffisante, on peut retenir une indica-
tivement corrélé à un examen 18FDG négatif. Inversement, un temps de tion de traitement par radiothérapie métabolique au moyen d’analogues
doublement inférieur à 12 mois est corrélé à une positivité du 18FDG marqués par des émetteurs β de haute énergie (177Lu-tyr3-octréotate ou
90
[15]. Par ailleurs, comme pour les carcinomes thyroïdiens différenciés, la Y-thy3-octréotide) [5].
TUMEURS DÉRIVÉES DE L’INTESTIN ANTÉRIEUR ET POSTÉ- Corticosurrénalome

RIEUR • L’intestin postérieur regroupe le côlon et le rectum alors que Le traceur le plus informatif dans cette indication reste le 18FDG.
l’intestin antérieur concerne le thymus, le larynx, les bronches, l’esto- Depuis plusieurs années, la TEP-18FDG est complémentaire de l’image-
mac, le duodénum et le pancréas. Les traceurs les plus adaptés sont les rie morphologique et apporte des informations de nature différente [17,
analogues de la somatostatine radiomarqués au gallium 68 (68Ga- 27]. L’intensité de la fixation est un facteur pronostique de survie et la
DOTATOC, 68Ga-DOTANOC, 68Ga-DOTATATE) [3, 22]. Ce type TEP-18FDG est plus sensible que l’imagerie conventionnelle pour le
de traceur est également performant pour la recherche de la tumeur diagnostic de récidive locale [17]. Il n’a pas été retrouvé de valeur pro-
primitive lorsqu’elle n’a pas pu être identifiée par l’imagerie conven- nostique du 18FDG au stade initial de la maladie. Il a également été
tionnelle et qu’elle n’est a priori pas suspecte d’une origine de l’intestin retenu comme un examen de choix dans le diagnostic, le suivi et l’évalua-
moyen [3, 10]. Il existe deux situations où le FDG reste un traceur sen- tion de la réponse au traitement [8]. Il est important de savoir qu’il a été
sible : les tumeurs endocrines du pancréas de grade 1 ou 2 et les démontré qu’il existait de faux positifs en TEP-18FDG au cours du suivi
eptions ou les tumeurs bronchiques de grade 2 dites « bronchiques aty- des patients opérés sous mitotane avec une fixation intense de la surré-
piques ». nale controlatérale, secondaire à la prise médicamenteuse et non en rap-
Il n’y a pas d’intérêt à réaliser de TEP-18F-dopa dans les tumeurs déri- port avec une lésion évolutive [16].
vées de l’intestin antérieur ou postérieur.
Tumeurs endocrines à index de prolifération élevé Hyperinsulinisme

Les tumeurs endocrines de grade 2, bien que correctement différen- L’hyperinsulinisme néonatal est une maladie rare mais grave et néces-
ciées, peuvent présenter un index de prolifération élevé représenté par site un diagnostic précoce pour une prise en charge adaptée. Cette mala-
un Ki supérieur à 10 %. Dans ces situations, qui sont néanmoins rares, die touche particulièrement l’enfant. La maladie est due à une sécrétion
la sensibilité du 18FDG est supérieure à celle de la scintigraphie aux non régulée de l’insuline secondaire à une pathologie focale ou diffuse du
récepteurs de la somatostatine en lien avec la valeur pronostique du pancréas. Le traitement adapté est donc très différent selon le cas
18
FDG [1]. Il s’agit donc du traceur TEP de choix pour le bilan (pancréatectomie totale versus partielle), rendant le diagnostic pré-opéra-
d’extension. En revanche, les scintigraphies des récepteurs de la soma- toire précis indispensable pour guider le geste chirurgical. La TEP à la
tostatine sont faites pour évaluer les possibilités de traitement par 18
F-dopa a un rôle majeur pour l’établissement de ce diagnostic pré-opé-
radiothérapie métabolique. ratoire : elle permet de distinguer une cause focale d’une hypertrophie
diffuse du pancréas [23]. La sensibilité moyenne est de 88 % et la spéci-
Paragangliome et phéochromocytome ficité moyenne de 79 %. Cet intérêt n’a pas été démontré chez l’adulte
du fait de l’intense fixation physiologique du traceur sur le pancréas.
Le choix du traceur pour les paragangliomes et les phéochromocy- Chez l’enfant, on ne retrouve pas cet aspect en raison de la diminution
tomes dépend du tissu dont dérive la tumeur (sympathique ou parasym- physiologique de l’expression de l’acide aminé décarboxylase, permettant
pathique), de la localisation de la lésion (surrénalienne, le plus souvent à l’examen d’être contributif [28].
extrasurrénalienne ou cervicothoracique), du statut malin ou non de la
tumeur et du statut génétique du patient (mutation des gènes de la suc- BIBLIOGRAPHIE
cinate déshydrogénase SDHB et SDHD présente ou non) [26]. Trois tra-
ceurs peuvent être envisagés : le 18FDG, la 18F-dopa et, s’il est accessible, 1. ABGRAL R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:665-71.
le 68Ga-DOTATOC, 68Ga-DOTANOC ou 68Ga-DOTATATE. 2. ADAMS S, et al. Eur J Nucl Med. 1998;79-83.
En cas de maladie métastatique ou de mutation SDHB (facteur prédispo- 3. AMBROSINI V, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008;35:1431-38.
sant à la malignité), le traceur de choix est le 18FDG qui retrouve des fixations 4. BECHERER A, et al. J Nucl Med. 2006;45:1161-7.
intenses, qu’il s’agisse de paragangliomes ou de tumeurs surrénaliennes. 5. BERQSMA H, et al. Best Pract Res Clin. 2012;26:867-81.
En cas de mutation SDHD, le traceur le plus informatif est la 18F-dopa 6. COOPER D, et al. Thyroid. 2009;19:1167-214.
lorsque la tumeur est localisée, et la 18F-dopa ou le 18FDG lorsqu’elle est 7. DEANDREIS D, et al. Endocr Relat Carcer. 2011;18:159-69.
métastatique [26]. 8. DEANDREIS D, et al. Horm Canc. 2011;2:354-62.
9. DONG M, et al. Nucl Med Commun. 2009;30:639-50.
Lorsque le statut génétique est inconnu, la 18F-dopa sera préférée pour 10. GARIN E, et al. J Nucl Med. 2009;50:858-64.
les paragangliomes parasympathiques de la tête, du cou et du thorax 11. GIRAUDET AL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:4185-90.
(sensibilité de 98 %). En revanche, pour les phéochromocytomes et les 12. GROUSSIN L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:1713-22.
paragangliomes abdominaux, la TEP-18FDG sera privilégiée. 13. HOEGERLE S, et al. Radiology. 2001;220:373-80.
Dans tous les cas au stade métastatique, la scintigraphie au 123I-MIBG 14. KAUHANEN S, et al. Endocr Relat Cancer. 2009;16:255-65.
et l’Octréoscan® restent deux examens clés pour le bilan des phéochro- 15. KOOPMANS K, et al. J Nucl Med. 2008;49:524-31.
mocytomes et paragangliomes cervicaux ainsi que pour l’évaluation des 16. LEBOULLEUX S, et al. Eur J Endocrinol. 2011;164:89-94.
possibilités de radiothérapie métabolique. 17. LEBOULLEUX S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:920-25.
18. LEBOULLEUX S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:1310-16.
19. MARZOLA M, et al. EJSO. 2010;36:414-21.
Tumeur de la corticosurrénale 20. MONTRAVERS F, et al. J Nucl Med. 2006;47:1455-62.
21. OUDOUX A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:4590-7.
Tumeur bénigne 22. PUTZER D, et al. Q J Nucl Med Mol Imaging. 2010;54:68-75.
23. RIBEIRO M, et al. J Nucl Med. 2005;46:560-66.
L’intérêt du 18FDG a aussi été démontré pour la caractérisation d’inci- 24. ROBBINS R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:498-505.
dentalome surrénalien au stade pré-opératoire. Le 18FDG apporte des 25. SOELBERG K, et al. Thyroid. 2012;22:918-25.
orientations pré-opératoires importantes. Une étude prospective menée 26. TAÏEB D, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2012;39:1977-95.
sur 77 patients a démontré qu’une intensité de fixation inférieure de 1,5 27. TENENBAUM F, et al. Eur J Endocrinol. 2004;150:789-92.
par rapport à celle du foie est prédictive de lésion bénigne [12]. 28. TESSONNIER L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:303-7.
THYROÏDE
EMBRYOLOGIE 12
DE LA THYROÏDE
ET IMPLICATIONS
PHYSIOPATHOLOGIQUES
Juliane Léger
Développement (Figure 12-2). Néanmoins, la persistance de cellules épithéliales le long

de ce canal peut être à l’origine d’un ou, plus exceptionnellement, de
de la glande thyroïde plusieurs kystes du tractus thyréoglosse. Lorsque ces cellules sont situées
sur la portion distale du tractus thyréoglosse, elles peuvent être à l’origine
La glande thyroïde est formée principalement à partir d’une ébauche du lobe pyramidal (ou pyramide de Lalouette), constitué de tissu thyroï-
médiane qui apparaît chez l’homme après la 2e semaine de gestation, au dien additionnel situé généralement au niveau de la partie supérieure du
niveau de la partie médiane du plancher du pharynx primitif qui devien- lobe gauche de la glande thyroïde (Figure 12-3). L’ébauche embryon-
dra ultérieurement le foramen cæcum au niveau de la base de la langue. naire de la glande thyroïde est à l’origine des cellules folliculaires thyroï-
Cette évagination ventrale de la cavité buccopharyngée migre progressi- diennes. Deux ébauches latérales d’origine ectodermique viennent se
vement dans la partie cervicale antérieure au niveau de la ligne médiane, greffer à cette ébauche embryonnaire de la glande thyroïde primitive.
le long du tractus thyréoglosse (Figure 12-1). Elle atteint, au cours de la Ces ébauches latérales sont colonisées par des cellules de la crête neurale
7e semaine de gestation, sa position définitive au-dessous du cartilage et sont issues de l’extension caudale de la 4e poche pharyngo-brachiale
thyroïdien, soit en regard des 5e et 6e anneaux trachéaux (Figure 12-2) (corps ultimo-branchiaux). Elles sont à l’origine des cellules parafollicu-
[13, 15]. Pendant cette migration, la glande est reliée au pharynx par un laires C qui produisent la calcitonine. Ainsi la glande thyroïde est-elle
fin conduit épithélial. Ce canal (tractus thyréoglosse) s’oblitère entre la 8e composée de deux types cellulaires d’origine embryonnaire différente.
et la 10e semaine de gestation, après que la glande a atteint sa position Pendant le développement, la migration de ces structures est associée à
définitive. En principe, le seul résidu de ce conduit est le foramen cæcum celles des glandes parathyroïdes et du thymus, dérivés des 3e et 4e poches
pharyngo-brachiales [13, 15] (voir Chapitre 63).
Des facteurs de transcription qui s’expriment préférentiellement dans les
5e semaine de développement
cellules thyroïdiennes ont été identifiés dans les modèles animaux et chez
l’homme [23, 25]. Ils régulent l’expression de gènes spécifiques de la thy-
Langue
Tractus thyréoglosse
Œsophage
Trachée
Ébauche thyroïdienne Langue
a primitive Foramen
cæcum
Os maxillaire Glotte
7e semaine de développement
Os hyoïde
Cartilage
thyroïdien
Foramen cæcum
Tractus thyréoglosse Glande
Os hyoïde thyroïde
Trajet du tractus
Cartilage thyroïdien thyréoglosse
b
Glande thyroïde
Figure 12-1 Représentation schématique de l’ébauche thyroïdienne primi- Figure 12-2 Représentation schématique de la glande thyroïde dans sa
tive au cours du développement embryonnaire. position définitive chez l’homme.
88 THYROÏDE
Normal
Isthme Lobe
pyramidal
Lobe Lobe
droit gauche
Figure 12-3 Variations anatomiques du développement de la Hémi-agénésie

glande thyroïde. La figure montre le schéma d’une glande thy- de la glande thyroïde
roïde de morphologie normale ainsi que des variations morpholo-
giques le plus souvent asymptomatiques de la glande : présence
du lobe pyramidal ou hémi-agénésie. La glande thyroïde peut être
en position ectopique : linguale, base de la langue au-dessus, en
regard ou au-dessous de l’os hyoïde ou en regard du cartilage
thyroïdien. Elle peut être en place, de morphologie normale, mais Lobe gauche Lobe droit
globalement hypoplasique. L’athyréose est définie par l’absence unique unique
de glande thyroïde. sans isthme avec isthme
roïde tels que la thyroglobuline et la thyroperoxydase. Les modèles animaux lage thyroïdien [22]. La double ectopie est exceptionnelle. L’anomalie de
ont montré que ces facteurs de transcription ont un rôle important dans le développement peut être totale (athyréose avec hypothyroïdie profonde)
développement de la glande thyroïde puisque l’invalidation totale de l’un de ou partielle (agénésie globale, hémithyroïde avec ou sans isthme, hémi-
ces gènes conduit à une anomalie de développement de la glande [23]. agénésie d’un lobe). Des variations anatomiques avec présence de tissu
Au cours du 1er trimestre de gestation, la thyroïde embryonnaire n’est additionnel (lobe pyramidal), généralement au niveau de la partie supé-
pas fonctionnelle et le fœtus est sous la dépendance des hormones thyroï- rieure du lobe gauche, sont rapportées (voir Figure 12-3). Enfin, la pré-
diennes de la mère. Après la migration, la multiplication cellulaire sence de résidus cellulaires le long du tractus thyréoglosse peut être à
devient importante et les cellules folliculaires thyroïdiennes vont se diffé- l’origine de kyste du tractus thyréoglosse. Les hémi-agénésies, la présence
rencier pour devenir fonctionnelles à la fin du 1er trimestre de gestation. d’un lobe pyramidal et le kyste du tractus thyréoglosse sont des variations
Chez le fœtus, l’accumulation de colloïde peut être détectée au sein de la anatomiques de découverte souvent fortuite, qui ne sont pas à l’origine
glande thyroïde dès la 10e semaine de gestation, et la synthèse de thyro- d’insuffisance thyroïdienne sauf, parfois, chez les patients avec une hémi-
globuline peut alors commencer. Parallèlement, la thyrotropine (TSH) agénésie (hypothyroïdie modérée). La prévalence de ces anomalies asymp-
d’origine hypophysaire peut être détectée dès la 10e-12e semaine de ges- tomatiques n’est pas connue avec précision. Elle serait plus fréquente que
tation. La sécrétion de thyroxine (T4) apparaît vers la 16e semaine et aug- les anomalies plus graves de développement de la glande thyroïde à l’ori-
mente progressivement tout au long de la deuxième moitié de la gine d’hypothyroïdie congénitale. Ces anomalies sont parfois associées.
gestation. La tri-iodothyronine (T3) apparaît plus tardivement, lors du En effet, il a été rapporté de manière exceptionnelle une hémi-agénésie,
3e trimestre de la grossesse [7]. une ectopie de la glande thyroïde ou un kyste du tractus thyréoglosse chez
le même individu. Des formes familiales ont aussi été décrites, suggérant
un mécanisme génétique à l’origine de ces anomalies [4, 5, 17].
Physiopathologie
Anomalies moléculaires à l’origine
Anomalies anatomiques des hypothyroïdies congénitales
de développement chez l’homme
de la glande thyroïde
Pour que la fonction thyroïdienne soit assurée, il faut, d’une part, que
Les anomalies de développement de la thyroïde sont variables. Les ano- le développement de la glande thyroïde s’effectue normalement et,
malies de migration sont nombreuses et constituent les causes les plus fré- d’autre part, que l’ensemble du système hypothalamo-hypophysaire et
quentes d’insuffisance thyroïdienne. Le tissu thyroïdien ectopique se situe thyroïdien soit fonctionnel. À tous ces niveaux, les anomalies dans les
généralement au niveau de la base de la langue. D’autres localisations gènes codant les différentes protéines impliquées ont été décrites.
ectopiques ont été rapportées : dans la langue (parfois asymptomatique), Grâce aux modèles animaux, certains facteurs de transcription ont pu
au-dessus, en regard ou au-dessous de l’os hyoïde, ou en regard du carti- être identifiés, qui s’expriment préférentiellement dans les cellules thy-
EMBRYOLOGIE DE LA THYROÏDE ET IMPLICATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES 89
roïdiennes au cours du développement et sont incriminés dans la genèse modérées avec glande en place [24]. La prévalence est plus importante
d’anomalies de développement de la glande thyroïde. Chez l’homme, des chez les Asiatiques (1/2 000) et moindre chez les Afro-Américains (1/
anomalies moléculaires de certains de ces gènes ont été identifiées [8]. 32 000). Les hypothyroïdies par trouble de l’hormonosynthèse repré-
Des mutations du gène Pax8 ont été rapportées chez des patients atteints sentent 35 % des cas. Elles sont le plus souvent transmises selon le mode
d’hypothyroïdie congénitale avec hypoplasie de la glande et dans un cas autosomique récessif. Les dysgénésies thyroïdiennes sont les plus fré-
d’ectopie de la glande thyroïde. Chez des patients avec une atrésie des quentes puisqu’elles représentent 65 % des cas, avec les ectopies de la
choanes, une fente palatine, des anomalies des cheveux et une athyréose, glande (deux tiers des cas) et les athyréoses (un tiers des cas). Les hypo-
des mutations du gène TTF2 (thyroid transcription factor 2 ou Foxe1) ont plasies de la glande sont beaucoup plus rares [8]. Il existe une prépondé-
été décrites. Des anomalies moléculaires du gène TTF1 (thyroid trans- rance féminine (sex-ratio de 2,7). Les malformations associées sont plus
cription factor 1 ou Nkx2-1) ont été mises en évidence chez des sujets fréquentes que dans la population générale (8,2 versus 2,5 %). L’analyse
avec une glande en place, un syndrome choréo-athétosique avec ou sans des malformations a montré une proportion importante de malforma-
antécédents d’insuffisance respiratoire [23]. Plus récemment, des mutations cardiaques (28 % des malformations) et faciales (16 %). Les autres
tions du gène Nkx2-5 ont été observées chez des patients avec une dysgé- malformations concernent l’appareil urogénital, l’appareil digestif et le
nésie de la glande (athyréose ou ectopie de la glande), avec ou sans système nerveux [5, 19].
malformations cardiaques congénitales [23]. Cependant, ces anomalies Les dysgénésies thyroïdiennes étaient jusqu’à présent considérées
moléculaires n’ont été retrouvées que chez un nombre très restreint de comme une affection survenant de manière sporadique, même si quelques
sujets et les mécanismes moléculaires à l’origine des dysgénésies de la formes familiales avaient été rapportées de manière isolée. Cependant,
glande thyroïde restent à élucider. Plusieurs gènes pourraient être incri- une enquête réalisée en France a permis de montrer que 2 % des hypothy-
minés. La dysgénésie thyroïdienne pourrait résulter d’un dysfonctionne- roïdies congénitales par dysgénésie de la glande étaient des formes fami-
ment multigénique, comme cela a été démontré récemment dans les liales et que, par conséquent, des facteurs génétiques devaient être
modèles animaux [2, 23]. incriminés [4, 5]. De plus, des anomalies asymptomatiques de développe-
L’hypothyroïdie congénitale avec glande en place (avec ou sans goitre) ment de la glande thyroïde ont pu être mises en évidence au sein de
représente un groupe hétérogène en raison des différentes causes possibles familles nucléaires (20 % des familles étudiées) où l’un des membres avait
ainsi que du caractère transitoire ou permanent de l’hypothyroïdie congé- une hypothyroïdie congénitale par dysgénésie thyroïdienne [17]. La pro-
nitale. Les anomalies de l’organification de l’iode sont les plus fréquentes. portion de formes familiales, significativement plus importante que celle
Elles peuvent être en relation avec des anomalies du gène de la pendrine attendue si aucun facteur familial n’intervenait, a permis d’établir l’exis-
(syndrome de Pendred avec surdité), de la thyroperoxydase, ou d’une des tence d’une forte composante familiale à l’origine de la maladie et l’impli-
enzymes dual oxidase 2 (DUOX2) et dual oxidase maturation factor 2 cation, donc, de facteurs génétiques. Au sein de ces familles, la
(DUOX2A) du système générateur de l’eau oxygénée (H2O2), indispen- transmission se fait de manière horizontale (fratrie) ou verticale (au sein
sable à la réaction chimique impliquée dans l’oganification de l’iodure. des familles nucléaires : parents-enfants, ou de manière plus éloignée :
Les anomalies moléculaires du gène du transporteur des iodures (gène cousins). L’hypothèse actuelle est, dans la majorité des cas, celle d’une
NIS) de la thyroglobuline, ou de la désiodination des iodothyrosines transmission autosomique dominante avec faible pénétrance. L’analyse de
peuvent aussi être impliquées [9]. Lorsque la glande thyroïde est en place, la répartition étiologique au sein des familles a montré qu’une athyréose,
de taille normale ou hypoplasique, les anomalies moléculaires respon- une ectopie, une hémi-agénésie de la glande et un kyste du tractus thyréo-
sables d’une résistance à la TSH au niveau du récepteur (mutation inacti- glosse pouvaient coexister au sein d’une même famille. Par conséquent,
vatrice du gène du récepteur de la TSH) ou de sa voie de signalisation un mécanisme moléculaire pourrait être à l’origine de ces affections pour
(gène GNAS) paraissent plus fréquentes. Les hypothyroïdies d’origine lesquelles une hétérogénéité génétique a été démontrée [2, 23].
centrale s’accompagnent d’une glande thyroïde de morphologie normale.
Elles peuvent être hypothalamiques ou hypophysaires. Les anomalies
moléculaires du gène de la sous-unité β de la TSH ou du récepteur de la Diagnostic
TRH sont exceptionnellement rapportées, et plus récemment ont été
décrites celles du gène IGSF1 (immunoglobulin superfamily member 1) et Organisation du dépistage systématique
du gène du récepteur α1 des hormones thyroïdiennes. Les autres formes L’hypothyroïdie congénitale est une affection pour laquelle un dépis-
d’hypothyroïdie centrale s’accompagnent en règle d’autres déficits endo- tage systématique est parfaitement justifié. C’est une maladie fréquente
criniens (hormone de croissance, corticotrope, gonadotrophines, prolac- dont le diagnostic n’est pas aisé lors des premières semaines de la vie, mais
tine) dans le cadre d’anomalies moléculaires de gènes actuellement dont la prise en charge précoce à l’aide d’un traitement simple et peu coû-
connus comme les gènes Pit1, Prop1, HesX1, LHX3, LHX4, GLI2, GLI 3, teux permet d’éviter des altérations importantes du développement céré-
OTX2, Sox3 ou Sox2. Les formes d’hypothyroïdies transitoires sont plus bral causées par l’absence de thyroxine. Ces altérations entraînent un
fréquemment reliées à des causes environnementales, iatrogéniques (sur- retard psychomoteur d’autant moins réversible que le traitement est
charge iodée) ou auto-immunes. Cependant, des mutations inactivatrices débuté tard dans la vie. Un test de dépistage fondé sur le dosage de la TSH
du gène de la thyroïde oxydase (DUOX2/DUOX2A) ont été mises en évi- sur papier buvard est disponible et parfaitement sensible et spécifique. Ce
dence chez des sujets qui avaient présenté une hypothyroïdie modérée et dépistage a été mis en place en France en 1979. Le prélèvement de sang
transitoire. Une étiologie génétique pourrait donc être suspectée dans cer- est réalisé par piqûre du talon au 3e jour de vie (en même temps que le
taines formes d’hypothyroïdie transitoire [19]. dépistage de la phénylcétonurie, de l’hyperplasie congénitale des surré-
nales, de la drépanocytose et de la mucoviscidose). Ces papiers buvards
sont envoyés tous les jours au secrétariat central du dépistage où ils sont
Hypothyroïdie congénitale numérotés et classés, puis adressés au laboratoire qui effectue le dosage. Le
dépistage est placé sous la responsabilité des associations régionales dont
Apport épidémiologique du dépistage l’activité est coordonnée par l’Association française de dépistage pour la
prévention des handicaps de l’enfant (AFDPHE). Pour tout enfant ayant
La prévalence de l’affection (1 sur 3 000 naissances) est actuellement une TSH élevée (généralement ≥ 20 mU/l), l’enfant est évalué en milieu
bien connue grâce au dépistage systématique qui recouvre en France spécialisé pour poser un diagnostic étiologique et débuter précocement un
100 % des naissances. Une augmentation de l’incidence a été observée traitement (en moyenne vers l’âge de 10 jours de vie). Il faut souligner que
ces quinze dernières années, essentiellement liée au dépistage de formes cette méthode de dépistage ne permet donc pas de dépister les enfants
90 THYROÏDE
avec une hypothyroïdie congénitale centrale pour lesquels les concentra- être nécessaire lorsqu’il existe un retard à la normalisation des hormones
tions sériques de TSH sont normales à la naissance. après 15 jours de traitement. La solution aqueuse en goutte (1 goutte de
Le nombre de faux positifs du dépistage est extrêmement faible et lié à L-thyroxine = 5 μg) est utilisée chez le nourrisson de préférence au com-
l’existence de quelques formes d’hypothyroïdie transitoire et en général primé prescrit en pratique après l’âge de 6 mois (Lévothyrox®, compri-
compensée, le plus souvent en relation avec une surcharge iodée. La més à 25, 50, 75 et 100 μg).
concentration de TSH sérique peut être élevée pendant quelques jours à Les concentrations sériques des hormones thyroïdiennes libres sont
quelques semaines et, dans certains cas, conduire à un traitement transi- normalisées après 15 jours de traitement avec des concentrations de TSH
toire. Les nouveau-nés prématurés ont des concentrations sériques d’hor- qui, à ce moment-là, doivent être inférieures à 20 mU/l et qui devront
mones thyroïdiennes plus basses, qui peuvent nécessiter un traitement ensuite être maintenues à des valeurs comprises entre 1 et 4 mU/l. Notons
substitutif de courte durée [26]. Exceptionnellement, quelques cas de cependant qu’au cours de l’évolution, les valeurs sériques de T4 libre sont
faux négatifs du dépistage ont été rapportés [16], ce qui doit conduire à à la limite supérieure de la normale pour l’âge, pour des concentrations
rester vigilant sur les signes pouvant faire évoquer le diagnostic et à sériques normales de T3 libre et de TSH. Le délai de normalisation de la
demander un dosage hormonal au moindre doute. TSH peut être plus long (> 15 jours) chez certains patients. Pour certains,
il peut s’agir d’une insuffisance thérapeutique. Une immaturité de l’axe
Éléments du diagnostic thyréotrope hypothalamo-hypophysaire responsable d’un rétrocontrôle
L’analyse clinique des enfants dépistés permet de retrouver des signes anormal avec TSH élevée peut être aussi évoquée. Quoi qu’il en soit, la
discrets mais évocateurs de l’hypothyroïdie : post-maturité, retard à l’éli- dose de L-thyroxine doit alors être augmentée. La posologie de L-thy-
mination du méconium, ictère néonatal prolongé sans cause apparente roxine est en moyenne de 5,5 μg/kg/j vers l’âge de 1 an et son adaptation
de durée égale ou supérieure à 8 jours, persistance de la fontanelle posté- est guidée par la surveillance clinique et biologique (tous les 15 jours
rieure (> 5 mm). La taille à la naissance est normale. Selon l’intensité de jusqu’à la normalisation de la TSH, puis tous les 2 mois jusqu’à l’âge de
l’hypothyroïdie, peuvent exister une hypotonie, une hernie ombilicale, 6 mois, trimestrielle jusqu’à l’âge de 2 ans, puis semestrielle). Entre l’âge
une raucité de la voix, une macroglossie, des marbrures et une constipa- de 2 et 10 ans, la posologie varie de 5,5 à 3 μg/kg/j et est en moyenne infé-
tion. Enfin, les parents ont pu noter que leur enfant était « bien sage », rieure ou égale à 3 μg/kg/j ensuite.
car il dort beaucoup et réclame peu ses biberons. L’existence de rares formes transitoires avec glande en place doit faire
La palpation permet parfois de montrer l’existence d’un goitre, mais discuter, chez tous les enfants dépistés avec glande en place et dont la
bien souvent la loge thyroïdienne est vide. TSH ne s’est pas de nouveau élevée au cours de l’évolution, une réduc-
Les examens complémentaires confirment le diagnostic d’hypothyroïdie tion, voire un arrêt momentané de la thérapeutique afin de vérifier à dis-
avec : tance le fonctionnement thyroïdien [19].
– des concentrations de TSH sérique très élevées, de T4 libre et T3
libre abaissées. L’intensité des perturbations hormonales est plus sévère Contrôle de l’hypothyroïdie pendant la grossesse
dans les athyréoses. La mesure de la thyroglobuline peut contribuer au La qualité du contrôle de l’hypothyroïdie pendant la grossesse
diagnostic étiologique (effondrée dans les athyréoses ou dans le défaut de nécessite, comme dans les cas d’hypothyroïdie acquise, une augmen-
biosynthèse de la thyroglobuline, normale ou élevée dans les autres cas) ; tation du traitement due à des besoins accrus en thyroxine dès le
– un retard de maturation osseuse, apprécié sur la radiographie du 1er trimestre de la grossesse. En effet, l’augmentation des concentra-
genou qui montre des points d’ossification (points fémoral inférieur et tions sériques de la thyroxine-binding globulin (TBG), en relation avec
tibial supérieur) absents ou plus petits que la normale pour l’âge. Le la forte augmentation des taux d’œstrogènes ainsi que du volume plas-
retard de maturation osseuse est corrélé à l’intensité de l’hypothyroïdie ; matique, conduit à une augmentation du pool total de T4 dès le 1er tri-
– l’échographie [3] et la scintigraphie de la glande thyroïde à mestre de la grossesse [1]. Une adaptation thérapeutique précise et
l’iode 123, qui permettent de préciser la cause de l’hypothyroïdie. La régulière en début de grossesse ainsi que pendant toute sa durée est
répartition étiologique fondée sur les résultats de la scintigraphie est la donc nécessaire pour maintenir une fonction thyroïdienne normale
suivante : ectopie (45 %), athyréose (20 %) et glande en place (35 %) pour la mère. Elle est aussi cruciale pour le fœtus afin d’éviter de
avec ou sans goitre. prendre un risque qui serait délétère pour le développement cérébral
Un diagnostic prénatal a pu être réalisé dans certaines formes familiales de l’enfant. En effet, celui-ci est, pendant la première moitié de la ges-
d’hypothyroïdie par trouble de l’hormonogenèse, grâce à l’échographie tation, entièrement sous le contrôle des hormones thyroïdiennes de la
qui peut montrer l’existence d’un goitre dès 20-23 semaines de grossesse. mère, la thyroïde fœtale ne commençant à être fonctionnelle qu’au
Cela conduit alors à pratiquer une ponction de sang fœtal pour le dosage début de la seconde moitié de la grossesse. Cette adaptation thérapeu-
des hormones thyroïdiennes et à proposer un traitement prénatal par tique est particulièrement importante en début de grossesse. Elle
injection de L-thyroxine dans le liquide amniotique [19]. conditionne le bon déroulement de la grossesse et surtout le dévelop-
pement cérébral du fœtus [12, 20, 27].
Traitement et résultats Résultats sur la croissance, le développement
Conduite du traitement psychomoteur et l’état de santé
Le traitement précoce des enfants présentant une hypothyroïdie Le développement physique, la croissance, la puberté, l’état de santé
congénitale a permis de transformer leur pronostic statural et surtout et la fertilité sont normaux sous traitement [10, 11, 14, 18, 19]. Une
mental. Le but du traitement est de normaliser rapidement les hormones tendance au surpoids a été observée et nécessite des mesures appropriées
thyroïdiennes afin de permettre ultérieurement un développement phy- [18, 19]. Une baisse de l’audition est aussi rapportée chez certains
sique et mental normal. Si le pronostic à long terme paraît lié à la sévérité patients qui présentent les formes les plus sévères et nécessitent une sur-
initiale de l’hypothyroïdie, la qualité du traitement précoce est sûrement veillance régulière de l’audition [19, 21]. L’acquisition de la masse
un facteur déterminant. osseuse chez l’enfant est normale et aucun effet délétère lié à l’adminis-
Le traitement par la L-thyroxine est commencé le plus tôt possible tration prolongée de L-thyroxine n’a été observé [19].
(actuellement entre 7 et 15 jours de vie). Il est administré en une prise Le premier objectif du dépistage, à savoir l’amélioration du pronostic
quotidienne, à la dose de 8 à 15 μg/kg/j au début, en fonction de la sévé- mental et moteur, a été accompli. Les performances scolaires sont nor-
rité de l’hypothyroïdie. Une augmentation rapide des doses peut parfois males dans la majorité des cas et comparables à celles de la population
EMBRYOLOGIE DE LA THYROÏDE ET IMPLICATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES 91
générale. Néanmoins, l’existence d’anomalies mineures pendant la petite BIBLIOGRAPHIE

enfance (retard d’acquisition du langage, troubles de la coordination et
de la motricité fine des extrémités, lenteur) et chez le jeune adulte a par- 1. ALEXANDER EK, et al. et al. N Engl J Med. 2004;351:241-9.
fois été mise en évidence. Ces anomalies doivent être prises en charge 2. AMENDOLA E, et al. Endocrinology. 2005;146:5038-47.
3. BUBUTEISHVILI L, et al. J Pediatr. 2003;143:759-64.
précocement pour éviter qu’elles ne soient, à long terme, un handicap 4. CASTANET M, et al. N Engl J Med. 2000;343:441-2.
pour l’intégration scolaire et sociale [6, 14, 18, 19]. 5. CASTANET M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:2009-14.
Les facteurs qui déterminent le pronostic intellectuel de ces sujets sont 6. DERKSEN-LUBSEN G, et al. Pediatr Res. 1996;39:561-6.
la sévérité initiale de l’hypothyroïdie (évaluée sur les valeurs des hor- 7. FISHER DA, et al. In:THORBURN GD, et al. Textbook of fetal physio-
mones thyroïdiennes et l’importance du retard de maturation osseuse au logy. Oxford: Oxford University Press; 1994. p. 21-33.
moment du diagnostic), l’âge au début du traitement ainsi que la dose 8. GAUDINO R, et al. Clin Endocrinol. 2005;62:444-8.
initiale de L-thyroxine utilisée qui conditionne la rapidité de normalisa- 9. GRASBERGER H, et al. Curr Op Pediatrics. 2011;23:421-8.
tion de la TSH [6, 14, 18, 19]. La qualité du traitement tout au long de 10. HASSANI Y, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:1897-904.
11. HEYERDAHL S, et al. Acta Paediatr. 1997;86:479-83.
l’évolution est également très fortement liée au pronostic à long terme et 12. IDRIS I, et al. Clin Endocrinol. 2005;63:560-5.
à la qualité de vie [18, 19]. Elle nécessite une éducation thérapeutique 13. KAPLAN EL, et al. In:DE GROOT LJ. Endocrinology. Philadelphia: WB
adaptée à tous les âges de la vie ainsi qu’une surveillance régulière de Saunders; 1994. p. 893-9.
l’observance du traitement et des paramètres biologiques qui doivent être 14. KEMPERS MJE, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;2:418-24.
maintenus dans la zone normale. 15. LARSEN WJ. In:Human embryology. New York: Churchill Livingstone;
1993. p. 335-9.
16. LÉGER J. Eur J Pediatr. 1990;149:605-7.
Conclusion 17.
18.
LÉGER J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:575-80.
LÉGER J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:1771-82.
19. LÉGER J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:363-84.
L’hypothyroïdie congénitale est le plus souvent liée à une anomalie de 20. LÉGER J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:860-9.
développement complet (athyréose) ou partiel (ectopie) de la glande thy- 21. LICHTENBERGER-GESLIN L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;
roïde ou à un déficit de biosynthèse des hormones thyroïdiennes. Grâce 98:3644-52.
au dépistage systématique, la prise en charge thérapeutique précoce en 22. MARINOVIC D, et al. Pediatr Radiol. 2004;34:109-13.
période néonatale permet un développement normal (physique et psy- 23. PARK SM, et al. J Med Genet. 2005;42:379-89.
chomoteur) de ces patients. Le pronostic à long terme est fonction de la 24. SHAPIRA SK, et al. Pediatrics 2012;125 Suppl 2:S64-68.
sévérité de l’hypothyroïdie et, surtout, de la qualité du traitement qui 25. TRUEBA S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:455-62.
doit faire l’objet d’une surveillance régulière (et de manière plus cruciale 26. VAN WASSENAER AG, et al. Pediatr Res. 1997;42:604-9.
27. ZOELLER RT. J Clin Invest. 2003;111:954-7.
au moment de la grossesse), afin de maintenir les hormones thyroï-
diennes dans des valeurs normales. Les progrès de la génétique molécu-
laire ces dernières années ont permis la compréhension de certaines de
ces formes d’hypothyroïdie congénitale.
13 BIOSYNTHÈSE
DES HORMONES
THYROÏDIENNES
Corinne Dupuy
Les hormones thyroïdiennes sont des molécules iodées (Figure 13-1) L’originalité de la biosynthèse des hormones thyroïdiennes tient non
dont la biosynthèse met en œuvre une série de réactions biochimiques spé- seulement à la spécificité du métabolisme de l’iode, mais aussi à ce qu’elle
cifiques et étroitement liées à l’organisation folliculaire du tissu thyroïdien. s’effectue à l’extérieur des cellules, dans la lumière folliculaire, sur la face
Le follicule est formé par une monocouche de cellules folliculaires polari- externe de la membrane apicale des thyrocytes. Elle est accomplie grâce à
sées, ou thyrocytes, organisées en une sphère étanche (Figure 13-2). Il un ensemble de gènes dont l’expression conjointe est caractéristique et
constitue l’unité fonctionnelle de la glande thyroïde. L’intérieur du folli-
cule, ou lumière folliculaire, est délimité par la membrane apicale des thy-
rocytes et contient essentiellement de la thyroglobuline iodée, autrefois Zonula adherens
appelée « substance colloïde ». L’extérieur du follicule est délimité par la Lumière
folliculaire Zonula occludens
membrane basolatérale des thyrocytes, en contact avec un important
réseau de capillaires sanguins et siège d’échanges intenses avec le sang. Des
jonctions serrées constituent une barrière étanche vis-à-vis de la thyroglo-
buline intraluminale et bloquent la diffusion des protéines membranaires
du domaine apical vers le domaine basolatéral, et vice-versa. Follicule
Membrane (30-500 μm)
basale
I I
NH2
3,5,3’,5’-Tétra-iodo-
L-thyronine (T4) HO O CH2 CH
COOH Membrane
Thyrocytes
I I a apicale
I
NH2
3,5,3’-Tri-iodo- Tg iodée (colloïde)
L-thyronine (T3) HO O CH2 CH
Capillaires
COOH
a I I
NH
L-Tyrosine HO CH2 CH
CO
I
Thyroglobuline
NH
L-3-Mono-iodotyrosine (MIT) HO CH2 CH
CO
I
NH
L-3,5-Di-iodotyrosine (DIT) HO CH2 CH b
CO
I Figure 13-2 Organisation folliculaire du tissu thyroïdien. a) Schéma illus-
b trant l’organisation des thyrocytes en follicule. b) Chaque follicule est
entouré d’une membrane basale fibreuse, et les espaces interfolliculaires
Figure 13-1 Structure des hormones thyroïdiennes (a) et de leurs précur- sont remplis de tissu conjonctif contenant un réseau très important de
seurs sur la thyroglobuline (b). capillaires sanguins (voir Chapitre 10).
BIOSYNTHÈSE DES HORMONES THYROÏDIENNES 93
spécifique du tissu thyroïdien. Ces gènes permettent la synthèse et le

« rendez-vous » sur la membrane apicale des quatre partenaires requis
Iodure
pour ioder les résidus tyrosines de la thyroglobuline et coupler certaines Les thyrocytes expriment un ensemble de gènes codant les protéines
iodotyrosines ainsi formées en thyroxine (T4) et, en moindre quantité, en nécessaires au captage de l’iodure au pôle basal des thyrocytes (NIS) et à
tri-iodothyronine (T3). Les quatre molécules devant interagir au niveau son passage dans la lumière folliculaire au travers de la membrane apicale,
de la membrane apicale sont l’iodure, la thyroglobuline (Tg), l’eau oxy- via un ou plusieurs canaux dont la nature est encore controversée (voir
génée (H2O2) et la thyroperoxydase (TPO). À ce trafic moléculaire intra- Chapitre 15).
cellulaire « ascendant », qui permet la biosynthèse et le stockage des
hormones au pôle apical, est associé un trafic « descendant » impliquant
successivement la réabsorption de la thyroglobuline iodée stockée dans la Thyroglobuline
lumière folliculaire, la libération des hormones thyroïdiennes par pro- Dans le cadre du métabolisme de l’iode, la Tg remplit deux fonctions.
téolyse, puis la sécrétion de T4 et T3 dans le sang par l’intermédiaire de Elle sert de matrice pour la biosynthèse des hormones thyroïdiennes et
transporteurs tels que MCT8 (SLC16A2) localisés dans la membrane constitue le support du stockage intrathyroïdien de l’iode, dont l’impor-
basolatérale [14]. tance est capitale pour l’homéostasie thyroïdienne [9]. D’un point de vue
physiopathologique, la Tg est un auto-antigène majeur dans certaines
maladies auto-immunes de la thyroïde [4]. Enfin, des anomalies du gène
Partenaires de la biosynthèse TG sont à l’origine de goitres associés à une hypothyroïdie.
hormonale Gène de la thyroglobuline
La Tg est une glycoprotéine de 660 kDa formée de deux sous-unités
Les principales protéines impliquées dans la synthèse des hormones de 330 kDa. Le monomère est codé par le gène TG localisé sur le
thyroïdiennes sur la thyroglobuline et leur localisation dans le thyrocyte chromosome 8 en position 8q24.2 et comportant 48 exons répartis sur
sont indiquées dans la figure 13-3. environ 270 000 paires de bases (270 kb) [27]. Le transcrit majoritaire le
plus long produit une protéine de 2 768 acides aminés, comprenant un
peptide signal de 19 résidus [25]. L’expression du gène TG, restreinte à
la thyroïde, requiert la présence des facteurs de transcription TTF1,
Lumière folliculaire MIT TTF2 et Pax8 et leur interaction avec le co-activateur général p300 [19].
DIT
La stimulation de l’adénylate cyclase des thyrocytes par la TSH est néces-
T3
Tg saire pour maintenir un taux élevé d’ARNm de la Tg.
T4
I – Tg H2O2 La thyroglobuline et sa maturation
Avant d’être iodée par la TPO, la Tg subit de nombreuses autres
modifications post-traductionnelles. La N-glycosylation s’effectue au
niveau du réticulum et est remaniée dans l’appareil de Golgi. La Tg est
Pendrine Duox2 TPO aussi phosphorylée sur des sérines/thréonines et des motifs glucidiques.
AIT (?) De plus, comme d’autres protéines sécrétées, elle est sulfatée sur des rési-
dus tyrosines et des hydrates de carbone. Des ponts disulfures intra- et
G interchaînes sont établis au cours de sa maturation. L’importance de cer-
taines cystéines dans la structure et la maturation de la Tg est démontrée
chez des patients présentant une mutation du gène TG entraînant la
substitution d’une cystéine par un autre résidu. Ces patients présentent
I– RE
un goitre congénital ou un goitre adénomateux, provoqués par la réten-
tion de la Tg dans le réticulum endoplasmique [21].
L’exocytose de la thyroglobuline
et son contrôle par la TSH
I– N
La protéine non iodée est exportée dans la lumière folliculaire dans des
vésicules d’exocytose qui fusionneront avec la membrane apicale. La TSH,
via l’augmentation de la concentration d’AMPc, provoque une stimulation
rapide de l’exocytose [11]. La fusion avec la membrane plasmique apicale
NIS
des vésicules d’exocytose contenant la Tg non iodée et la TPO dans leur
Pôle basal membrane permet d’augmenter la quantité de Tg non iodée disponible
I–
pour l’iodation et d’apporter les molécules de TPO nécessaires pour cata-
lyser cette réaction [11]. Après leur sécrétion et leur iodation par la TPO,
Figure 13-3 Localisation des principales protéines actrices de la biosyn-
les dimères de Tg sont plus stables, en raison de l’établissement de nou-
thèse des hormones thyroïdiennes. Sur la face externe de la membrane
veaux ponts disulfures et de liaisons dityrosines interchaînes. Une fraction
apicale des thyrocytes, la thyroperoxydase (TPO) utilise le peroxyde
d’hydrogène généré par la protéine Duox2 pour ioder des résidus tyrosyls de la Tg est aussi multimérisée et compactée sous forme de larges globules
de la thyroglobuline (Tg) sécrétée dans la lumière folliculaire et coupler insolubles, riches en iode, mais pauvres en hormones thyroïdiennes [2].
une partie des iodotyrosines en T4 et T3. L’iodure capté au pôle basal par
le symporteur Na+/I– (NIS) est libéré dans la lumière folliculaire par des Thyroperoxydase
canaux dont la nature reste controversée, même si la pendrine et le trans-
porteur apical d’iodure (AIT) ont été proposés pour remplir ce rôle (voir La TPO est l’enzyme clef de l’hormonosynthèse. Elle catalyse l’ioda-
Chapitre 15). tion des tyrosines de la Tg et le couplage oxydatif des iodotyrosines hor-
94 THYROÏDE
monogéniques en iodothyronines. Les mutations du gène TPO sont mique qui est homologue à la myéloperoxydase et porte l’hème. La majo-
responsables de la majorité des hypothyroïdies congénitales liées à un rité des molécules de TPO sont détectables à l’intérieur du thyrocyte,
défaut de l’organification de l’iode. La TPO est également un auto- mais 20 % d’entre elles environ sont ancrées dans la membrane apicale.
antigène, appelé « antigène microsomial », qui génère des titres élevés L’hème de ces molécules est alors situé à l’extérieur du thyrocyte.
d’auto-anticorps circulants, notamment chez les patients atteints de la L’adressage de la TPO à la membrane plasmique apicale s’effectue après
thyroïdite d’Hashimoto [5]. l’acquisition de l’hème et la glycosylation des asparagines dans le réticu-
lum endoplasmique, puis un remaniement des motifs glucidiques dans
Le gène TPO et ses transcrits l’appareil de Golgi. La TPO est exportée au pôle apical dans la
Le gène TPO est situé sur le chromosome 2, en 2p25. Il comporte membrane des vésicules d’exocytose. Un clivage de la protéine par une
17 exons [23] et produit de multiples transcrits par épissage alternatif. endoprotéase semble nécessaire à la maturation de la protéine [24]. La
L’ARNm majoritaire contient les 17 exons et code la protéine Tpo1, une liaison covalente de l’hème à l’apoprotéine est autocatalytique, nécessite
hémoprotéine comportant 919 acides aminés, après l’hydrolyse d’un de l’H2O2 et favorise son adressage à la membrane apicale [12].
peptide signal de 14 acides aminés. Les autres transcrits présents dans la
thyroïde normale ont subi un épissage de l’exon 10, 16, 14 ou 8 et Système générateur d’H2O2
codent respectivement les protéines Tpo2, Tpo3 dite « Zanelli », Tpo4
ou Tpo5 [13]. ou NADPH oxydase
Comme toutes les peroxydases à hème, la TPO ne peut oxyder ses sub-
Régulation de l’expression de la TPO strats sans avoir été au préalable oxydée par une molécule d’H2O2. Le sys-
par la TSH et l’iodure tème générateur d’H2O2 n’est actif qu’à la surface apicale des thyrocytes, et
L’expression du gène TPO, comme celle du gène TG, est exclusive- seules les molécules de TPO présentes à ce niveau (20 % environ) sont
ment thyroïdienne et nécessite au moins trois facteurs de transcription, activées. L’enzyme produisant l’H2O2 est la NADPH oxydase Duox2/
Pax8, TTF1 et TTF2, et le co-activateur p300 [19, 28]. La TSH stimule Thox2 (dual oxidase 2/thyroid oxidase 2). Son gène n’a été identifié qu’en
l’expression du gène via la production d’AMPc [16]. L’iodure, sous une 1999-2000 [8, 10]. La Duox2 est impliquée dans la synthèse hormonale,
forme oxydée par la TPO, exerce un contrôle négatif sur le taux puisque des mutations de DUOX2 sont associées à des cas d’hypothyroïdie
d’ARNm. Si la TSH augmente la concentration de TPO dans la congénitale due à un défaut d’organification de l’iode [30]. Par ailleurs, la
membrane apicale en stimulant l’exocytose, elle ne semble pas en capacité de Duox2 à générer de l’H2O2 a été vérifiée dans un système
revanche impliquée dans un contrôle direct de l’activité de la peroxydase. recombinant in vitro, confirmant qu’elle constitue bien la source du
peroxyde d’hydrogène indispensable à l’activité de la TPO [1, 18].
Maturation et adressage apical de la TPO
La protéine Tpo1 comporte un segment transmembranaire qui déli-
Le gène DUOX2 et son transcrit
mite une courte région intracellulaire C-terminale d’environ 60 acides Le gène DUOX2 est situé sur le chromosome 15, en 15q15.3-q21.1.
aminés et une longue région extracytoplasmique N-terminale de Il génère un ARNm de 6 532 nucléotides, comportant les 34 exons du
842 acides aminés (Figure 13-4). Comme la Tpo1, les protéines Tpo3 et gène et codant une protéine de 1 548 acides aminés. Notons qu’au
Tpo4 sont enzymatiquement actives, contrairement aux Tpo2 et Tpo5 même locus se trouve le gène DUOX1/THOX1, orienté symétriquement
[13] qui sont dépourvues chacune d’un acide aminé essentiel impliqué par rapport à DUOX2, et situé à 17 kb de DUOX2 vers le télomère. Il
dans le site actif de l’enzyme et rapidement dégradées (voir Figure 13-4). code une protéine de 1 551 acides aminés (Duox1), dont 77 % sont
La TPO mature est glycosylée sur la partie N-terminale extracytoplas- identiques à ceux de la Duox2. Le rôle de la Duox1 dans la biosynthèse
hormonale est actuellement hypothétique. Cependant, avec le nombre
grandissant de mutations détectées dans le gène DUOX2, il apparaît de
Membrane plus en plus difficile d’établir une corrélation entre génotype et phéno-
apicale type comme cela a été initialement décrit [30]. En effet, deux cas d’hypo-
thyroïdie congénitale partielle et transitoire associés à une inactivation
R396 N579
totale des deux allèles DUOX2 ont été rapportés [22, 26]. Ceci suggère
H239 H494 que la Duox1 pourrait compenser, au moins partiellement, le défaut de
933 Duox2.
H2N COOH
23 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1516 17
Maturation et adressage apical
Myéloperoxydase de la protéine Duox2
CCP (sushi) La Duox2, comme son isoforme Duox1, est une protéine membra-
EGF naire comportant sept domaines transmembranaires (Figure 13-5). Le
Lumière folliculaire Cytoplasme
long ectodomaine N-terminal et le premier segment transmembranaire
sont spécifiques des Duox1/2 et absents des cinq autres NADPH oxy-
Figure 13-4 Structure de la TPO. Le schéma représente la Tpo1 ancrée
dases. Située entre les deux premiers segments transmembranaires, la
dans la membrane plasmique apicale. Les quatre résidus conservés dans
large boucle intracellulaire portant deux motifs de type EF-hands carac-
l’ensemble des peroxydases animales sont indiqués, de même que leur
position. Ils sont situés dans la région extracellulaire homologue à la
téristiques de certaines protéines fixant le calcium est impliquée dans
myéloperoxydase et comportant aussi un hème, et ils sont indispensables l’activation de l’enzyme par ce cation [32]. La région comprenant les six
pour l’activité peroxydasique. CCP (sushi) et EGF indiquent respective- derniers segments transmembranaires et la partie C-terminale intracellu-
ment des régions homologues au composant C4b du complément (739- laire est homologue aux cinq autres NADPH oxydases. Elle comporte les
794) et à l’EGF (794-842). Les régions hachurées sont absentes dans les sites de fixation de deux hèmes, du cofacteur flavine adénine dinucléo-
molécules issues d’ARNm ayant subi l’épissage alternatif des exons 8 tide et du NADPH et constitue la partie catalytique des Duox. L’ectodo-
(Tpo5), 10 (Tpo2), 14 (Tpo4) ou 16 (Tpo3). La région en gris (codée par maine montre une faible similitude de séquence avec la peroxydase
l’exon 17) est modifiée dans la Tpo3 « Zanelli » à la suite de la délétion de d’éosinophiles ou la TPO, entre les résidus 40 et 540. La maturation de
l’exon 16. la protéine Duox2 implique une N-glycosylation de cet ectodomaine
Domaine peroxydase-like d’H2O2 ni l’iodation [6]. En revanche, l’activation de la production

d’H2O2 par le calcium est bien établie, mais nécessite in vitro des concen-
trations de TSH 5 à 10 fois supérieures à celles requises pour stimuler
l’adénylate cyclase [6]. Une étude récente a montré que l’activité des
deux Duox est régulée différemment selon les voies d’activation. Ainsi, la
Ce document est la propriété exclusive de rolly junior louzolo-kimbembe (rlouzolokimbembe@gmail.com) - 17 avril 2021 à 15:33
N Duox1 est activée par la voie de l’AMPc via la protéine kinase A (PKA)
tandis que la Duox2 est activée par la voie PKC [32].
O2 H2O2
Lumière
N
folliculaire
Mécanismes
de la synthèse hormonale
FAD Une fois réunis à l’interface de la lumière folliculaire et de la
NADPH membrane apicale, les quatre partenaires interagissent pour produire les
Cytoplasme hormones thyroïdiennes sur la Tg. Dans l’ordre, une molécule d’H2O2
C EF EF C oxyde une molécule de TPO, qui peut alors soit oxyder un ion iodure et
Ca2+ permettre ainsi sa liaison à un résidu tyrosyl de la Tg, soit oxyder un
DuoxA1/A2 Duox1/2
couple d’iodotyrosines hormonogéniques déjà formées pour former une
iodothyronine [34].
Figure 13-5 Topologie des Duox1/2 et des DuoxA1/2. Les molécules de
Duox et DuoxA sont représentées dans la membrane apicale du thyrocyte. Oxydation de la TPO par l’H2O2
Le domaine N-terminal des Duox1/2 est extracellulaire et présente une
faible homologie avec les peroxydases animales. Le domaine intracellu- Le centre redox de la TPO est composé de son hème, situé dans une
laire situé entre les deux premiers segments transmembranaires peut fixer cavité de la protéine, et de quatre résidus adjacents conservés dans toutes
des ions calcium sur deux motifs EF-hands. La partie C-terminale de la les peroxydases animales : l’histidine 239 (distale) et l’arginine 396,
molécule est également intracellulaire et comporte les sites de liaison du situées « au-dessus » du plan de l’hème, vers l’extérieur de la protéine,
NADPH et du FAD. Avec les six derniers segments transmembranaires, ainsi que l’histidine 494 (proximale) et l’asparagine 579, situées au-des-
cette région est commune à l’ensemble des NADPH oxydases et constitue sous de l’hème (Figure 13-6a) [33].
leur centre catalytique. La double flèche symbolise l’interaction probable
entre les deux domaines intracellulaires. En modulant cette interaction, le
calcium contrôle positivement l’activité de la Duox2. Les facteurs de matu- Différents composés TPO-H2O2
ration DuoxA interagissent étroitement avec les Duox et sont essentiels à
leur adressage et à leur activité à la membrane plasmique. et cycle peroxydasique
La molécule d’H2O2 entrant dans la poche de l’hème interagit avec
l’histidine 239, l’arginine 396 et l’atome de fer ferrique de l’hème. Deux
dans le réticulum endoplasmique, puis un remaniement des motifs glu- électrons sont alors arrachés à l’hème, donnant ainsi naissance au
cidiques dans l’appareil de Golgi. Le passage du réticulum endoplas- « composé I » de la TPO et à une molécule d’eau (Figure 13-6a). Ce
mique dans l’appareil de Golgi, puis l’adressage à la membrane composé I est réduit en TPO native par deux électrons arrachés à l’iodure,
plasmique requièrent l’expression conjointe de la protéine DuoxA2 conduisant à la formation de l’ion iodinium (I+) ou de l’hypo-iodite (IOH),
(Duox activator 2) [18]. La protéine Duox1 nécessite également le fac- une espèce très réactive de l’iode qui se fixe sur les résidus tyrosyls de la Tg
teur de maturation DuoxA1 pour être active à la membrane plasmique. (Figure 13-6b). Ce composé I peut aussi arracher un électron à une molé-
Les deux gènes DUOXA1/DUOXA2 sont situés sur le chromosome 15 cule d’iodotyrosine pour produire une iodotyrosine radicalaire qui génère le
dans la région intergénique DUOX1/DUOX2 et codent respectivement composé II de la TPO, dont l’hème n’a plus qu’un seul électron manquant.
deux protéines membranaires de 320 et 343 acides aminés comportant Le retour à la forme native de la TPO s’effectue par l’oxydation monova-
chacune cinq segments transmembranaires. Les souris déficientes en fac- lente d’une deuxième iodotyrosine qui permet la réaction de couplage avec
teur de maturation DuoxA sont sévèrement hypothyroïdiennes [20]. la première.
Régulation par la TSH et l’iodure

Contrairement aux gènes TPO et TG, l’expression de DUOX2 n’est Réaction d’iodation
pas restreinte à la glande thyroïde. Le gène est exprimé, par exemple, Dans la glande thyroïde, les molécules de Tg présentent des taux
dans les épithéliums de la trachée, des glandes salivaires, du tractus diges- d’iodation variés, résultant de l’hétérogénéité fonctionnelle des follicules
tif, du pancréas où elle jouerait un rôle dans l’immunité innée. La TSH, et, au sein d’un même follicule, de l’hétérogénéité fonctionnelle des thy-
via l’AMPc, est requise pour maintenir un taux élevé d’ARNm de rocytes. L’iodation de la Tg est donc un processus séquentiel dans lequel
DUOX2 dans les thyrocytes porcins et canins [8, 10], mais les méca- la TPO et la Tg jouent chacune un rôle.
nismes du contrôle de l’expression de DUOX2 dans la thyroïde humaine
sont inconnus [31].
Dans les thyrocytes porcins, l’AMPc augmente aussi la quantité de Rôle de la TPO
Duox2 mature et l’activité NADPH oxydase, un effet bloqué par La TPO oxyde l’iodure de façon divalente pour produire I+ ou IOH
l’iodure après qu’il a été oxydé par la TPO [29]. Cet effet inhibiteur de [33]. Toutefois, il ne semble pas que ces espèces réactives d’iode soient
l’iodure sur la génération d’H2O2 [7] et, par conséquent, sur l’activité de simplement libérées dans le milieu. En effet, les molécules de Tg chimi-
la TPO explique comment l’iodure en excès inhibe sa propre oxydation, quement iodées n’ont pas tout à fait la même composition en iodo-acides
un phénomène connu de longue date sous le nom d’« effet Wolff- aminés que celles iodées enzymatiquement, suggérant que la TPO
Chaikoff » [35]. Chez l’homme, l’AMPc ne stimule ni la production « choisit » dans une certaine mesure les résidus tyrosyls de la Tg à ioder.
96 THYROÏDE
Figure 13-6 Formation et activité des composés TPO-H2O2. H2O2 H 2O

a) L’hème situé dans une poche de la TPO et lié à l’apopro-
téine de façon covalente réagit avec une molécule d’H2O2
en perdant deux électrons. L’un provient du fer ferrique
(FeIII) qui passe à l’état oxoferryl (FeIV= O). L’autre provient His His H His
Arg Arg
des orbitales π de la porphyrine (Po), donnant naissance à Arg O O
H O
un radical cationique (symbolisé par +o). La formation du Fe4+
o+
composé I s’accompagne de la libération d’une molécule Fe3+ Fe3+
d’eau. b) Le composé I π+o formé par la réaction 1 peut, His Asn
His Asn His Asn
selon son environnement, soit oxyder un ion iodure et
l’incorporer sur un résidu tyrosyl de la Tg (réaction 2) en
retrouvant ainsi son degré d’oxydation initial (réaction 3),
soit se transformer en son isomère, comportant un radical Peroxydase native (inactive) +H2O2 Composé I (actif)
sur un résidu de l’apoprotéine (Prot+o), le composé I R+o a
(réaction 4). Les composés I (π+o et R+o) sont capables
d’oxyder de façon monovalente une molécule d’iodotyro- Tg-MIT Tg-Tyr
sine selon les réactions 6 et 5, en générant un radical
d’iodotyrosine et le composé II. Celui-ci retrouve son degré
d’oxydation de base (TPO native) en arrachant un électron
à une deuxième molécule d’iodotyrosine (réaction 7). Le [FeIII, Po]-Prot + I+
réarrangement électronique des deux iodotyrosines radica- +I– Iodation
laires ainsi formées conduit à la formation d’une iodothy- 3 2
ronine (voir Figure 13-7).
+H2O2
[FeIII, Po]-Prot [FeIV = O, Po+o]-Prot
(TPO native) (composé I +o)
1
Tg-DIT
spontanément
Tg-DITo
Tg-DITo
7 4 Couplage
6
Tg-DIT
[FeIV = O, Po]-Prot 5 [FeIV = O, Po]-Prot+o

(composé II) (composé I R+o)
b Tg-DITo Tg-DIT
L’iodation enzymatique concernera au maximum 25 à 30 des 132 résidus ronyl T4 ou T3 au site accepteur et un résidu déhydroalanyl au site don-
tyrosyls du dimère de Tg. neur (Figure 13-7).
Rôle de la Tg Rôle de la TPO

La séquentialité de l’iodation des résidus tyrosyls de la Tg est imposée La formation du dérivé quinol-éther nécessite l’oxydation monova-
par sa structure qui détermine leur réactivité. Que l’iodation soit lente préalable des résidus iodotyrosyls donneurs et accepteurs. Comme
chimique ou catalysée par une peroxydase, les premiers résidus iodés in nous l’avons mentionné plus haut, la Tpo intervient essentiellement en
vitro sont les résidus susceptibles d’être couplés (résidus hormonogé- catalysant ces oxydations.
niques). In vivo, cela garantit une production optimale d’hormones thy-
roïdiennes, même en cas d’apport limité en iodure. Lorsque l’apport en Rôle de la Tg
iodure est suffisant, l’iodation de résidus tyrosyls non hormonogéniques Sa structure est essentielle pour le couplage. Elle permet de position-
permet aussi la constitution d’une importante réserve intrathyroïdienne ner les iodotyrosines donneuses et accepteuses en position antiparallèle,
d’iode, réutilisable grâce à l’intervention d’une iodotyrosine déshalo- condition indispensable pour la formation du dérivé quinol-éther [3].
génase dont l’activité est essentielle pour la fonction thyroïdienne [17]. Sur les 25 à 30 résidus tyrosyls qui peuvent être iodés par la TPO, seuls
5 à 16 peuvent être couplés pour former de 2,5 jusqu’à un maximum de
Réaction de couplage 8 molécules de T4 et de T3. Les principaux résidus accepteurs sont situés
aux deux extrémités de la chaîne de Tg. D’autres résidus accepteurs ont
La formation des hormones thyroïdiennes se fait grâce au transfert du été identifiés : les tyrosines 685 et 2 554. La tyrosine 130 est le principal
groupement iodophénoxyl d’un résidu mono- ou di-iodotyrosyl dit résidu donneur pour la formation de T4 en position 5. L’utilisation de
« donneur » sur un résidu di-iodotyrosyl « accepteur » [15]. Il se forme ces sites varie en fonction du taux d’iodation de la Tg, qui dépend lui-
un dérivé quinol-éther instable qui se décompose en un résidu iodothy- même des conditions physiologiques comme la disponibilité en iodure,
Couple donneur-accepteur Biradical Intermédiaire quinol-éther

Tg Tg Tg
I CO I CO I H CO
HO I CH2 CH TPO + H2O2 O I o CH CH O I CH2 C
2
NH OH NH Oo NH O
NH NH NH
CH CH 2 I CH CH 2 I CH CH 2 I
CO I CO I CO I
NH2 NH2 NH2
COOH COOH COOH
Tg
CO
I Déhydroalanine
I H 2C C
NH OH NH
O
Thyroxine CH CH 2 I
CO I
NH2
COOH
Figure 13-7 Réaction de couplage. Les résidus hormonogéniques forment un couple d’iodotyrosines positionnées de
façon antiparallèle dans la thyroglobuline. Le résidu donneur du groupement iodophénoxyl peut être une L-3-mono-
iodotyrosine (MIT) ou une L-3,5-di-iodotyrosine (DIT), tandis que le résidu accepteur est toujours une DIT. La TPO,
sous sa forme oxydée en composé I ou II, arrache un électron à chaque résidu, produisant ainsi un biradical, puis un
dérivé quinol-éther. Après réarrangement électronique, une molécule de T4 (ou de T3 si le résidu donneur est une MIT)
est formée au site accepteur. Le transfert du groupement mono- ou di-iodophénoxyl génère un résidu déhydroalanyl
au niveau du site donneur.
la concentration en H2O2 et le niveau de stimulation de la glande par la 13. FERRAND M, et al. J Biol Chem. 2003;278:3793-800.
TSH. Actuellement, on ne sait pas si le couplage est un événement intra- 14. Friesema EC, et al. Lancet. 2004;364:1435-7.
chaîne, interchaîne ou les deux. 15. GAVARET JM, et al. J Biol Chem. 1981;256:9167-73.
Avant leur sécrétion à travers la membrane basolatérale des thyrocytes 16. GERARD CM, et al. Mol Cell Endocrinol. 1988;60:239-42.
17. GNIDEHOU S, et al. Faseb J. 2004;18:1574-6.
et la paroi des capillaires sanguins, les hormones thyroïdiennes doivent 18. GRASBERGER H, et al. J Biol Chem. 2006;281:18269-72.
être libérées par la protéolyse de la Tg. Ces étapes sont décrites dans le 19. GRASBERGER H, et al. Mol Endocrinol. 2005;19:1779-91.
chapitre 15. 20. GRASBURGER H, et al. Mol Endocrinol. 2012;26:481-92.
21. HISHINUMA A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:1438-44.
22. HOSTE C, et al. Hum Mutat. 2010;31:E1304-19.
BIBLIOGRAPHIE 23. KIMURA S, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1987;84:5555-9.
24. LE FOURN V, et al. J Biol Chem. 2005;280:4568-77.
1. AMEZIANE-EL-HASSANI R, et al. J Biol Chem. 2005;280:30046-54. 25. MALTHIERY Y, et al. Eur J Biochem. 1987;165:491-8.
2. BERNDORFER U, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:1918-26. 26. MARUO Y, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:4261-7.
3. CAHNMANN HJ, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1977;74:5333-5. 27. MENDIVE FM, et al. Eur J Endocrinol. 2001;145:485-96.
4. CATUREGLI P, et al. Autoimmunity. 1994;18:41-9. 28. MICCADEI S, et al. Mol Endocrinol. 2002;16:837-46.
5. CZARNOCKA B, et al. FEBS Lett. 1985;190:147-52. 29. MORAND S,et al. Endocrinology. 2003;144:1241-8.
6. CORVILAIN B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79:152-9. 30. MORENO JC, et al. N Engl J Med. 2002;347:95-102.
7. CORVILAIN B, et al. Biochem Biophys Res Commun. 1988;154:1287-92. 31. PACHUCKI J, et al. Mol Cell Endocrinol. 2004;214:53-62.
8. DE DEKEN X, et al. J Biol Chem. 2000;275:23227-33. 32. RIGUTTO S, et al. J Biol Chem. 2009;284:6725-34.
9. DUNN JT, et al. Thyroid. 2001;11:407-14. 33. TAUROG A. Biochimie. 1999;81:557-62.
10. DUPUY C, et al. J Biol Chem. 1999;274:37265-9. 34. VIRION A. In: Leclère J, et al. La thyroïde, 2e éd. Paris: Elsevier; 2001.
11. ERICSON LE. Mol Cell Endocrinol. 1981;22:1-24. p. 40-7.
12. FAYADAT L, et al. J Biol Chem. 1999;274:10533-8. 35. WOLFF J, et al. J Biol Chem. 1948;174:555-64.
14 ACTION ET RÉGULATION
DES HORMONES
THYROÏDIENNES
Patrice Rodien et Frédéric Illouz
Actions des hormones Liaison

à l’ADN
Liaison
à l’hormone
thyroïdiennes
AF-1 AF-2
La multiplicité des actions et des organes cibles des hormones thyroï-
diennes conduit rapidement à en proposer une liste, organe par organe et A/B C D E TRα1
fonction par fonction. Cette multiplicité est illustrée par la richesse de la
symptomatologie de l’hyperthyroïdie comme de l’hypothyroïdie dans A/B C D TRα2
leur forme la plus sévère. L’augmentation de la thermogenèse, l’action
A/B C D E TRβ1
chronotrope et inotrope positive sur le cœur, l’augmentation du métabo-
lisme de base, l’augmentation de la glycémie, la diminution du cholesté- TRβ2
A/B C D E
rol, la synthèse protéique et la protéolyse, la résorption osseuse, la
myélinogenèse, etc. sont autant d’action des hormones thyroïdiennes. A/B C D E TRβ3
De façon encore plus spectaculaire, bien qu’éloigné des préoccupations
cliniques, le modèle classique de la métamorphose du têtard en gre-
nouille illustre l’importance des hormones thyroïdiennes dans le déve-
loppement, la maturation et la croissance. Les dernières années ont Liaison des corépresseurs Liaison des co-activateurs
permis de dépasser les seules descriptions des effets des hormones thyroï-
diennes à l’échelle de l’organisme entier ou de l’organe, pour identifier Figure 14-1 Récepteurs des hormones thyroïdiennes. La structure primaire
les mécanismes intimes de leur action moléculaire. Si l’identification des des récepteurs de la T3 respecte la structure des récepteurs nucléaires en
récepteurs nucléaires a été une étape marquante, le clonage des enzymes domaines A/B, C, D, E. Le domaine A/B contient un domaine d’activation
convertissant la T4 (une prohormone) en T3 (l’hormone active), l’étude indépendante du ligand (AF-1). Le domaine C contient le domaine de liaison
de leur régulation, l’identification toujours en cours des transporteurs de à l’ADN, le domaine D est un domaine impliqué dans la dimérisation, le
T4 et de T3, la description de nouvelles voies de signalisation de la T3 domaine E comporte le site de liaison du ligand et les zones d’interaction
contribuent à une compréhension de plus en plus fine de l’action des avec les corépresseurs et les coactivateurs, déterminant ainsi le domaine
hormones thyroïdiennes et de sa complexité. d’activation dépendant du ligand (AF-2). (Adapté de Plateroti M et al. Med
Therap Endocr, 2002, 4 : 20-6.)
Récepteurs des hormones Plusieurs isoformes de récepteurs

thyroïdiennes Les isoformes α sont codées par un gène situé sur le chromosome 17
et les isoformes β sont codées par un gène situé sur le chromosome 3.
Structure des récepteurs Chacun des deux gènes donne lieu, par épissage différentiel, à plu-
sieurs isoformes. Ainsi le gène de TRα conduit-il à la production de
Les hormones thyroïdiennes exercent leurs effets biologiques essentiel- TRα1, TRα2, et le gène de TRβ à TRβ1, TRβ2 et, au moins chez le rat,
lement par l’intermédiaire de récepteurs nucléaires. Ces récepteurs TRβ3. TRα2 n’est, stricto sensu, pas un récepteur de la T3 car il est
appartiennent à la superfamille des récepteurs nucléaires. Les effets sont dépourvu de domaine de liaison de la T3. Diverses formes tronquées de
donc des effets de régulation positive ou négative de l’expression de gènes TRα et TRβ existent. Leur rôle reste largement méconnu. On suspecte
cibles. L’organisation tridimensionnelle des récepteurs des hormones qu’elles jouent un rôle de régulateur de l’action des formes complètes. Ce
thyroïdiennes (TR) est similaire à celle des récepteurs des hormones sté- rôle pourrait être différent selon que le domaine de liaison de l’ADN ou
roïdes (Figure 14-1). On délimite ainsi un domaine de liaison de l’hor- celui de l’hormone, ou les domaines d’interaction avec les cofacteurs sont
mone, un domaine de liaison de l’ADN, qui adopte une conformation conservés ou non [11, 26]. Ce rôle de régulateur de TRα2, capable
dite en doigts de zinc, un domaine de transactivation dépendant de d’exercer un effet dominant négatif (voir Chapitre 24) sur les autres iso-
l’hormone, un domaine de transactivation indépendant de l’hormone, formes, paraît le mieux établi [11, 56, 68].
une zone charnière entre le domaine de liaison de l’ADN et le domaine
de liaison de l’hormone, des domaines d’interaction avec les coactiva- Expression tissulaire des récepteurs
teurs et des domaines d’interaction avec les corépresseurs. Les TRα et β L’expression des différentes isoformes de TR est variable selon l’organe
sont les homologues de l’oncogène viral V-erbA [68]. considéré [68].
ACTION ET RÉGULATION DES HORMONES THYROÏDIENNES 99
Le foie est particulièrement riche en isoforme β1 [69], le cœur en iso- dimère qui permet une interaction avec la machinerie transcriptionnelle
forme α1 [34], l’os en formes α1, β1 et β2, tandis que le cerveau et l’activation de la transcription du gène [38, 68].
exprime essentiellement α1 et α2. L’isoforme β2 est prépondérante et
quasiment limitée à la région hypothalamo-hypophysaire. GÈNES RÉGULÉS NÉGATIVEMENT • Là encore, le TR vide est fixé
Ainsi, l’action de régulation négative de la TSH dépend quasi exclusi- sur le TRE sous forme d’homo- ou d’hétérodimère. Il exerce alors une
vement de la forme TRβ et notamment TRβ2 [1, 17, 64, 66]. Toutefois, action activatrice sur l’expression du gène. Lorsque la T3 se lie sur le
TRα est capable de palier, de façon limitée, le déficit de TRβ2 comme récepteur, soit un décrochage des dimères, soit une modification de
cela a été montré chez les souris génétiquement modifiées. Les effets car- conformation va conduire à la répression du gène [68].
diaques, comme les effets cérébraux sont majoritairement dus à l’activa-
tion des TRα, les effets osseux sont mixtes [20, 30], les effets hépatiques Cofacteurs nucléaires
majoritairement β1 [68]. Cependant, cette « sectorisation » de l'expres-
RÔLE DES COFACTEURS NUCLÉAIRES • Les interactions entre les
sion des différents TR, même lorsqu’elle rend compte globalement des
réponses physiologiques, est une simplification. En effet, nombre de tis- TR, vides ou ayant lié la T3, avec la machinerie transcriptionnelle font
sus doivent leur sensibilité aux hormones thyroïdiennes à l'action de dif- intervenir des molécules appelées cofacteurs [12, 48, 50, 68].
férentes isoformes [20, 30, 46]. Il s’agit soit de co-activateurs, soit de corépresseurs. Ces cofacteurs
interagissent avec les TR mais aussi avec les autres récepteurs nucléaires
[48]. Ils sont considérés comme ubiquitaires, redondants et interchan-
Mode d’action des récepteurs geables. Leur liste est extrêmement longue. En particulier, on a pu
décrire une activité de cofacteur nucléaire pour des protéines dont la
Éléments de réponse fonction première et reconnue est totalement différente [36, 37, 48].
Les TR, comme les autres récepteurs nucléaires, exercent leur action Les cofacteurs servent d’intermédiaire entre les complexes TR-TRE et
en se fixant sur des régions particulières, généralement situées dans la des complexes multiprotéiques contrôlant la transcription ou la répression
région promotrice des gènes cibles. des gènes. Les protéines à activité histone acétylase, enzymes dont l’activité
Ces régions, appelées TRE (thyroid hormone responsive element) ont des d’acétylation des histones conduit à la décompaction de la chromatine,
séquences similaires d’un gène à l’autre et l’on définit une séquence jouent un rôle clef dans l’activation des gènes en rendant les régions pro-
consensus, AGGTCA, à partir de toutes les séquences de TRE identifiées motrices accessibles aux facteurs de transcription. À l’opposé, les protéines
à ce jour (Figure 14-2). Il s’agit généralement de deux hémisites ayant à activité histone désacétylase conduisent à la compaction de la chromatine
une séquence identique ou similaire, organisés en répétition directe, et à l’enfouissement des régions promotrices au sein de cette chromatine
opposés comme dans un miroir ou palindrome inversé ou palindrome compacte. La transcription des gènes est alors inhibée [48].
éversé [68]. L’orientation, l'agencement, la répétition des hémi-sites
déterminent le type et l’ampleur de la réponse ainsi que la spécificité du INTERACTION ENTRE LES TR ET LES COFACTEURS NUCLÉAIRES •
gène cible à la T3 [19, 33, 61]. Plusieurs régions des TR sont impliquées dans la liaison avec les cofac-
teurs nucléaires (Figure 14-3).
G
Hémi-site AGGTCA
G
RXR TR M-Trans
Co-R
DR4 AGGTCANNNNAGGTCA
TRE-TRE
Palindrome inversé TGACCTNNNNNNAGGTCA
a Répression
Palindrome AGGTCATGACCT T3
Transcription
RXR TR Co-A M-Trans
Figure 14-2 Exemples d'éléments de réponse à la T3. DR4 : direct repeat avec
quatre nucléotides espaçant les deux hémi-sites.
TRE-TRE
Dimérisation
Les deux sites du TRE servent de point d’ancrage à deux molécules de
TR (homodimère), ou à une molécule de TR et une molécule d’un par- b Activation
tenaire autre, notamment RXR, l’un des récepteurs de l’acide rétinoïque
(hétérodimère) [7, 54, 68, 70]. Figure 14-3 Mécanisme d’action des TR. Promoteur d’un gène régulé posi-
tivement. a) En l’absence de T3, le TR est lié aux TRE, sous la forme d’un
Répression-activation hétérodimère avec le récepteur RXR. Le dimère interagit avec un corépres-
seur (Co-R) favorisant l’activité histone désacétylase (non illustrée) qui
GÈNES RÉGULÉS POSITIVEMENT • À la différence des autres récep- compacte la chromatine et bloque la machinerie transcriptionnelle (M-
teurs nucléaires tels les récepteurs des stéroïdes, les TR sont fixés sur les Trans). La transcription du gène est réprimée. b) En présence de T3, le
éléments de réponse, les TRE, en l’absence de T3. Ils exercent alors une dimère adopte une autre conformation, le corépresseur est échangé avec
action répressive, une inhibition, sur la transcription du gène. La fixation un coactivateur (Co-A) favorisant l’activité histone acétylase qui décom-
de la T3 induit soit un décrochage du dimère qui lève la répression et pacte la chromatine et rend la machinerie transcriptionnelle active. La
permet la transcription, soit une modification de conformation du transcription du gène est activée.
100 THYROÏDE
En l’absence de T3, le site de liaison de l’hormone est libre et les acides globale des mitochondries. La régulation de l’expression de gènes
aminés au pourtour de ce site de liaison délimitent la surface d’interaction nucléaires codant pour des protéines mitochondriales est un mécanisme
avec les corépresseurs. Les sites de liaison des co-activateurs sont alors dis- reconnu mais la réplication à la transcription du génome mitochondrial
persés et non structurés. Lorsque la T3 se lie à son site de liaison, une modi- lui-même est affectée par les hormones thyroïdiennes. Des formes tron-
fication conformationnelle de ce site conduit à changer la position d’une quées de TRα ont été identifiées dans la mitochondrie et impliquées
hélice α. Cette hélice, l’hélice 12, jusque-là libre de ses mouvements, vient dans cette régulation de la réplication et transcription du génome mito-
refermer le site de liaison de la T3 et masquer le domaine d’interaction avec chondrial [9, 10, 67]. La place, majeure ou marginale, de cette action
les corépresseurs. Elle contribue à la construction d’une surface d’interac- directe sur la mitochondrie au sein de l’action globale des hormones thy-
tion avec les co-activateurs constituée de ses propres acides aminés et des roïdiennes reste à définir.
acides aminés dispersés au pourtour de sa zone d’insertion [18, 40]. L’acti-
vation du TR correspond à l’échange entre corépresseur, qui connecte le
complexe TR-TRE avec les protéines à activité histone désacétylase, et Désiodases
coactivateur, qui connecte le complexe avec les protéines activité histone
acétylase, favorise la décompaction de la chromatine et permet l’accro- L’hormone active est la T3, produite soit directement au cours de
chage de la machinerie transcriptionnelle. Plusieurs types de complexes, l’hormonosynthèse, soit et majoritairement par désiodation en 5’ de la T4.
formés de cofacteurs et partenaires de cofacteurs avec des activités histone Cette T3 produite à partir de la T4 provient minoritairement de la thyroïde
acétylase ou désacétylase, peuvent se succéder dans l'interaction avec le et en majorité de la désiodation périphérique de la T4. Les notions clas-
dimère TR-RXR ou TR-TR. Ces complexes multiprotéiques sont le socle siques selon lesquelles la production de T3 est essentiellement hépatique
des interconnexions entre les voies de signalisation de différents récep- ont été mises à mal par les avancées récentes dans l’étude des désiodases [6].
teurs, nucléaires ou membranaires [35, 48, 49, 50]. Il existe trois types de désiodases ou monodésiodases qui sont toutes
des sélénoprotéines, dont l’activité dépend donc des stocks de sélénium
Une difficulté : les gènes régulés négativement de l’organisme.
Aux premiers rangs de ces gènes, on trouve les deux sous-unités α et β
de la TSH ainsi que le gène de la pré-pro-TRH. Le mécanisme de régula- Désiodase de type 1
tion négative est encore mal compris. Les TR exercent, en l’absence de T3,
une activation au lieu d’une répression et, en présence de T3, une répres- Elle est présente dans le foie, le rein, la thyroïde et l’hypophyse mais
sion au lieu d’une activation comme sur les autres gènes. En l’absence de absente du système nerveux central. C'est l’enzyme principale de produc-
T3, ce sont bien les corépresseurs qui sont accrochés aux TR et qui favo- tion hépatique de T3. Son expression est dépendante de la concentration
risent, paradoxalement, l’activation de la transcription ; en présence de circulante de T3. En cas d'hypothyroïdie, son activité est diminuée. Son
T3, ce sont les coactivateurs qui sont accrochés et favorisent, paradoxale- activité est inhibée par l’amiodarone et le propylthio-uracile. C’est
ment, la répression [5, 47, 57, 58]. Il est possible que ce comportement l’enzyme classiquement reconnue comme responsable de la production
paradoxal des TR et des cofacteurs soit favorisé pour la TSH et pour la de T3 aussi bien extrathyroïdienne qu’intrathyroïdienne [6].
TRH par la prépondérance hypothalamo-hypophysaire de l’isoforme
TRβ2 et par l’intervention de cofacteurs plus spécifiques de la région
hypothalamo-hypophysaire, en tout cas différents des cofacteurs préféren-
Désiodase de type 2
tiels des TR pour les gènes régulés positivement [4, 28, 29]. Le récepteur Sa localisation est essentiellement hypophysaire et cérébrale, mais elle
TRβ2 semble capable de lier certains co-activateurs en l’absence de T3, via est également présente dans le tissu adipeux brun et dans le placenta. Plus
des zones d’interaction différentes des domaines impliqués dans l’inter- récemment, on a pu montrer sa présence dans le muscle squelettique et,
action dépendante de la T3 [45]. De plus, in vitro, la répression par la T3 chez l’homme, dans le cœur. La désiodase de type 2 du muscle squeletti-
de l’expression de la sous-unité β de la TSH peut s’exercer via une inter- que contribue largement, au moins autant que la désiodase de type 1
action directe entre TRβ1 et l’histone désacétylase 2 (HDAC2) [52]. hépatique, à la production périphérique de T3. Chez le rongeur, la désio-
La redondance, l’ubiquité et le caractère interchangeable des cofac- dase du tissu adipeux brun est un régulateur important de l’effet thermo-
teurs ne sont que partiels [38, 41, 51, 59]. génétique des hormones thyroïdiennes. La désiodase de type 2 n’est pas
En créant des souris génétiquement modifiées, avec inactivation sélec- inhibée par le propylthio-uracile. Son activité est accrue en cas d’hypo-
tive de l’un ou l’autre des co-activateurs, on observe tantôt un tableau de thyroïdie. Cette augmentation serait un mécanisme de protection du
résistance aux hormones thyroïdiennes associé à une résistance générali- cerveau contre l’hypothyroïdie en augmentant la production de T3,
sée aux stéroïdes avec l’inactivation de SRC-1, tantôt une sensibilité l’hormone active. Elle joue un rôle primordial dans le rétrocontrôle
apparemment normale aux hormones thyroïdiennes avec l’inactivation négatif de la T3 sur la synthèse de TSH. En effet, c’est la T3 produite
de SRC-2 [63, 65]. On peut montrer que la régulation négative de localement dans l’hypophyse à partir de la T4 circulante qui inhibe la
l’expression du gène de la TRH ne fait pas intervenir les cofacteurs habi- synthèse et la libération de la TSH. La régulation de l’activité de la désio-
tuels des TR. In vitro, on peut montrer une interaction préférentielle des dase de type 2 reflète une régulation transcriptionnelle (synthèse de
TR homodimères avec NCoR-1 par rapport à SMRT, l’inverse pour l’ARNm), mais il existe également une régulation post-traductionnelle
RAR et les hétérodimères TR-RXR ou RAR-RXR [12]. (de la quantité de protéine) atypique (Figure 14-4). L’interaction du
L’expression tissulaire des différents cofacteurs peut être différente quan- substrat, la T4, avec le site catalytique va conduire à une ubiquitination
titativement, et la notion d’ubiquité est relative [42]. Ainsi, la quantité de de l’enzyme, préalable à la protéolyse par les enzymes du protéasome.
cofacteurs disponible peut devenir un facteur limitant de l’action de la T3. Ainsi, l’augmentation de la T4 conduit à une production de T3 par la
désiodase de type 2, la T3 produite exerce une répression sur la synthèse
d’ARNm de désiodase de type 2 et, in fine, de la protéine elle-même. En
Action mitochondriale parallèle mais de façon quasi instantanée, l’interaction de la T4 avec
des hormones thyroïdiennes l’enzyme conduit à sa dégradation par le protéasome. La demi-vie de
l’enzyme est ainsi inférieure à 30 minutes. Dans certains tissus, l’ubiqui-
Historiquement, la mitochondrie est la cible intracellulaire reconnue tination de l’enzyme est réversible et la protéine destinée à la destruction
des hormones thyroïdiennes. Les hormones thyroïdiennes augmentent peut ainsi être récupérée. Il y a dans cet équilibre entre destruction rapide
en effet la respiration cellulaire, mitochondriale, et l’activité métabolique et récupération in extremis de la protéine un système de régulation
T4 basse, T3 basse 3′NC
+ Pept
Gène DIO D2 (1) SBF2

Sec
Rétrocontrôle transcriptionnel ARNt
négatif
EFSec
_
T4 basse :
T3 Dégradation AUG
désubiquitination
par le protéasome AUG UAA
Ub UAA
Désiodase (2) Ub
D2 Ub
de type 2 Ub
Ub
T4 élevée : Ub
T4
ubiquitination
Figure 14-5 Insertion de la sélénocystéine dans la chaîne peptidique des
désiodases. ARNt : ARN de transfert ; AUG : codon d’initiation de traduc-
tion (méthionine) ; EFSe : facteur d’élongation spécifique des sélénocys-
Figure 14-4 Régulation de l’expression et de l’activité de la désiodase
téines ; Pept : chaîne peptidique en cours de synthèse ; SBP2 : SECIS-
de type 2. (1) Régulation lente. La transcription du gène de la désiodase binding protein 2 ; SeC : sélénocystéine ; UAA : codon stop ; 3’NC :
de type 2 est régulée de façon négative par la T3, produite à partir de la T4. séquence 3’ non codante du gène. (Adapté de Berry MJ et al. Nat Genet,
(2) Régulation rapide. L’interaction de la T4 avec le site catalytique de 2005, 37 : 1162-3.)
l’enzyme conduit à une ubiquitination, prélude à la destruction
de l'enzyme par le protéasome. En cas de faible concentration de T4, et de
besoins accrus en T3, l’enzyme ubiquitinylée peut être désubiquitinée et l’ARNm. Dans le cas des sélénoprotéines, ce codon STOP n’est pas tra-
restaurée dans son état fonctionnel. duit comme tel mais, en raison de la présence d’une séquence spécifique
dans la partie 3’ non codante du gène, il est traduit en sélénocystéine.
ultrarapide qui permet d’ajuster de façon fine la quantité de T3 produite La séquence située en 3’ non codant, appelée SECIS (selenocystein inser-
dans un tissu donné [6, 13]. La concentration nucléaire de T3 dans ces tion sequence) constitue un site d’ancrage pour une protéine, SBP2
tissus est très largement supérieure à celle de T3 circulante. Le paradigme (SECIS-binding protein 2), qui va se lier à un facteur d’élongation spéci-
en est le tissu adipeux brun du rongeur, mais la présence de désiodase de fique des sélénocystéines (Ef2) qui, lui-même, se lie à un ARN de trans-
type 2 dans le muscle squelettique et dans le myocarde pourrait signifier fert spécifique des sélénocystéines. Le complexe SBP2-EFe2-SeCARNt
que le même système d’amplification de l’action de la T3 que dans le tissu ainsi constitué peut s’accrocher, en réalisant une boucle sur l’ARNm, sur
adipeux brun y est opérationnel [6]. le codon STOP et insérer la sélénocystéine dans la chaîne peptidique.
L'importance de ce mécanisme complexe est illustrée par la description
récente d'une maladie génétique impliquant SBP2 [6, 16].
Désiodase de type 3
Sa localisation est placentaire, cérébrale et cutanée. Son activité est
augmentée en cas d’hyperthyroïdie et diminuée en cas d’hypothyroïdie. Transporteurs membranaires
Elle joue un rôle fondamental, avec la désiodase de type 2, en début de
grossesse, lorsque la thyroïde fœtale n’est pas encore fonctionnelle, en
des hormones thyroïdiennes
maintenant une concentration adéquate de T3 dans la circulation fœtale.
Il s’agit essentiellement d’une enzyme inactivatrice, puisqu’elle trans- Familles de transporteurs
forme préférentiellement la T4 en rT3 inactive et la T3 en DIT (di-iodi-
L’existence de transporteurs spécifiques des hormones thyroïdiennes a
nated tyrosine). Son rôle d’inactivation a été souligné par quelques cas
été suspectée de longue date, mais ce n’est que récemment que leur clo-
d’hypothyroïdie de consomption par surexpression de l’enzyme dans des
nage et leur caractérisation ont été possibles. On distingue des transpor-
hémangioblastomes, ainsi que par la médiocre biodisponibilité des hor-
teurs de haute affinité et des transporteurs de basse affinité, des
mones thyroïdiennes administrées par voie per cutanée. Elle est régulée
transporteurs dépendant du sodium (NTCP pour Na-dependent tauro-
positivement par la T3 dans le système nerveux central et peut-être, mais
cholic cotransporting polypeptide) et des systèmes indépendants (OATP
de façon moins claire, dans le placenta [6].
pour organic anion transporting polypeptide). On définit ainsi plusieurs
familles : les OATP, les HAT (heterodimeric aminoacid transporters), les
Les désiodases sont NTCP et les MCTS (monocarboxylate transporters) [25, 31]. La difficulté
est de définir l’importance des différents transporteurs, parfois d’affinité
des sélénoprotéines modeste, dans le transport de haute affinité décrit dans un organe donné.
Cela signifie qu’elles comportent un acide aminé particulier, la séléno-
cystéine. Précisément, cette sélénoprotéine fait partie intégrante du site Rôle crucial des transporteurs (Figure 14-6)
catalytique des désiodases et est indispensable à leur fonctionnement.
La sélénocystéine est insérée dans la structure peptidique de l’enzyme L’un des transporteurs identifiés récemment, MCT8, a fait la preuve de
par un mécanisme très particulier (Figure 14-5). Il n’existe pas dans le son importance capitale par la démonstration de sa responsabilité dans un
code génétique de codon spécifique de la sélénocystéine. Le codon qui va syndrome de retard mental sévère lié au chromosome X. Ce transporteur,
conduire à cette incorporation est un codon UAG, correspondant nor- membre de la famille des transporteurs des acides monocarboxyliques,
malement à un codon STOP et conduisant à l’arrêt de la traduction de d’où son nom, codé par un gène situé sur le chromosome X, a une
102 THYROÏDE
transcription de gènes (plusieurs heures). Une voie décrite récemment

est la voie de la phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) et de l’Akt kinase.
OATPC1 DIO D2
L’action de la T3 sur cette voie implique une interaction entre les TR et
T4
? Astrocyte la sous-unité régulatrice de la PI3K. Elle a été décrite dans les fibroblastes
de la peau, dans le cœur et dans les cellules endothéliales. Elle pourrait
Vaisseau contribuer à la régulation du métabolisme glycolytique, à l’angiogenèse
cérébral T4 → T3 et à la régulation des résistances vasculaires systémiques [8, 32, 43].
Neurone L’importance de ces voies non génomiques rapides est encore incertaine.
En effet, les doses de T3 nécessaires sont largement supérieures aux doses
DIO D3 nécessaires aux effets génomiques.
T3
Pour certains effets non génomiques, l’implication de récepteurs
T2 ← T3 MCT8 membranaires est suspectée, en particulier l’implication de récepteurs
couplés aux protéines G. Récemment, certains récepteurs ont été identi-
fiés comme cibles non pas des hormones thyroïdiennes mais de leurs
dérivés décarboxylés (sous l’action de l’AADC [amino acid decarboxy-
lase]), les thyronamines. Certains TAR (trace amine receptors) semblent
ainsi être activés par les thyronamines et générer des effets majeurs sur le
système cardiovasculaire et la thermorégulation [53].
Figure 14-6 Transport de la T4 et de la T3 dans le cerveau. La barrière Agonistes des hormones

hématoméningée est franchie par la T4 grâce au transporteur OATP1c.
La T4 pénètre ensuite dans l’astrocyte où elle est désiodée par la désio- thyroïdiennes spécifiques
dase de type 2. La T3 produite pénètre le neurone, dépourvu de désio-
dase de type 2, grâce au transporteur MCT8. Elle est ensuite dégradée d’isoforme
en T2 par la désiodase de type 3.
Les actions des hormones thyroïdiennes, majoritairement représentées
par les actions génomiques, sont relayées par les différentes isoformes de
expression importante dans le système nerveux central. Il est exprimé par TR décrites précédemment. La répartition non homogène des différents
les neurones, tandis que la désiodase de type 2 qui génère la T3 est absente TR entre les différents organes de l’organisme et, au sein d’un même
de ces cellules mais présente dans les cellules de la glie. On a donc une pro- organe, entre les différents types cellulaires conduit à une sélectivité
duction de T3 dans les cellules de la glie et transfert par MCT8 dans les d’action masquée par l’égale affinité de la T3 pour les TRα1, β1 et β2.
neurones. L’expression de MCT8 est indépendante du niveau d’hor- En revanche, de nouvelles molécules, se liant préférentiellement à
mones circulantes et de la concentration au sein du neurone de la T4 et de l’une ou l’autre isoforme, ont été produites. Les essais préliminaires
la T3. Le passage de la barrière hématoméningée de la T4 est assuré chez laissent entrevoir des perspectives thérapeutiques intéressantes. Les ago-
l’homme par OATPC1 (anciennement OATP-F) codé par le gène nistes spécifiques de TRβ sont capables de produire les effets métabo-
Slc21a14. L’expression de ce dernier n’est pas non plus régulée par le taux liques bénéfiques des hormones thyroïdiennes : diminution majeure du
d’hormones circulantes. L’action de la T3 sur les neurones est donc extrê- cholestérol sanguin, des triglycérides, perte de poids, etc., sans avoir
mement régulée par la désiodase de type 2, gliale, et la désiodase de type 3, d’action délétère sur le cœur ou le squelette [2, 3, 21, 27, 60]. Ils consti-
neuronale, mais aussi extrêmement vulnérable. Le neurone est mieux pro- tuent également des outils précieux pour une meilleure compréhension
tégé de l’hyperthyroïdie que de l’hypothyroïdie [14, 15, 22-24]. et une réécriture de la physiologie. À titre d’exemple, l’action cardiaque
des hormones thyroïdiennes est un mélange d’effets bénéfiques (action
inotrope et chronotrope positive) et d’effets délétères (troubles du
Transporteurs cytosoliques rythme, insuffisance cardiaque). La dissection de l’action cardiaque de la
De la même façon que l’existence des transporteurs membranaires était T3 passe par l’identification des récepteurs impliqués dans un tissu
connue à défaut d’être démontrée, on décrit un système de transport donné, dans une cellule donnée et sur un gène donné [34]. Les agonistes
intracellulaire, cytosolique, de la T3, dont l’importance réelle n’est pas spécifiques d’isoformes apportent une approche complémentaire
encore admise par tous. La protéine CTBP (cytosolic thyroid hormone-bin- majeure aux travaux de transgenèse et d’inactivation sélective de gènes.
ding protein) permettrait le transfert de la T3 de la membrane plasmique
de la cellule au noyau où elle exerce son action [55, 62]. À côté de son rôle
de transport intracellulaire, CTBP pourrait moduler l’action de régula- Régulation énergétique
tion transcriptionnelle de la T3. Un premier rôle de CTBP dans cette
modulation est un rôle de stockage et de régulation des concentrations de hypothalamique par les hormones
T3 disponibles. Un deuxième rôle proposé est une interaction avec cer-
tains corépresseurs ou co-activateurs des TR et, par un mécanisme de thyroïdiennes
séquestration de ceux-ci, une modulation de l’activation des TR [44].
Les études récentes soulignent que certaines actions « périphé-
riques » des hormones thyroïdiennes ont un relais hypothalamique
Actions non génomiques indispensable [39]. Par une action sur le noyau ventromédian, la T3
favoriserait la lipogenèse intrahypothalamique qui, elle-même, active-
des hormones thyroïdiennes rait la réponse β3-adrénergique, thermogénique, du tissu adipeux brun.
Ce relais hypothalamique serait également important dans la régula-
De même que pour les hormones stéroïdiennes, on décrit des effets tion de la prise alimentaire (via le noyau arqué et la voie mTOR), sur
très rapides des hormones thyroïdiennes, de l’ordre de la dizaine de la production hépatique de glucose (via le noyau paraventriculaire et le
minutes. La brièveté du délai d’action exclut une action de régulation de système sympathique) et sur l’insulino-résistance lors d’hyperthyroïdie
(via le système parasympathique). Ces travaux soulignent l’importance 18. FENG W, et al. Science. 1998;280:1747-9.
d’une régulation cérébrale extrêmement fine du métabolisme des hor- 19. FORMAN BM, et al. Mol Endocrinol. 1992;6:429-42.
mones thyroïdiennes. 20. FORREST D et al. Thyroid. 2000;10:41-52.
21. FREITAS FR, et al. J Bone Miner Res. 2005;20:294-304.
22. FRIESEMA EC, et al. J Biol Chem. 2003;278:40128-35.
Conclusion 23.
24.
FRIESEMA EC, et al. Lancet. 2004;364:1435-7.
FRIESEMA EC, et al. Mol Endocrinol. 2006;20:2761-72.
25. FRIESEMA EC, et al. Vitam Horm. 2005;70:137-67.
L’identification des récepteurs nucléaires des hormones thyroïdiennes 26. GAUTHIER K, et al. Mol Cell Biol. 2001;21:4748-60.
a constitué une avancée remarquable dans la compréhension de la phy- 27. GROVER GJ, et al. Endocrinology. 2004;145:1656-61.
siologie endocrinienne et de certaines pathologies, endocriniennes ou 28. GUISSOUMA H, et al. Mol Endocrinol. 2002;16:1652-66.
non. Un des enjeux est la compréhension de la variabilité interindivi- 29. GUISSOUMA H, et al. Med Sci (Paris). 2005;21:854-9.
duelle et, chez un même individu, de la variabilité intertissulaire ou de la 30. HARVEY CB, et al. Mol Genet Metab. 2002;75:17-30.
variabilité au cours du temps. Certains variants polymorphiques des 31. HENNEMANN G, et al. Endocr Rev. 2001;22:451-76.
molécules impliquées dans la signalisation des hormones thyroïdiennes 32. HIROI Y, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103:14104-9.
sont susceptibles d’expliquer en partie ces variations. Ainsi, l’action des 33. IKEDA M, et al. Endocrinology. 1994;135:1628-38.
34. KAHALY GJ et al. Endocr Rev. 2005;26:704-28.
hormones thyroïdiennes dépend, certes de la concentration circulante, 35. LEE KC, et al. Mol Endocrinol. 2003;17:908-22.
mais aussi des transporteurs membranaires et peut-être des transporteurs 36. LIN HM, et al. J Biol Chem. 2001;276:48196-205.
cytosoliques, des désiodases et de leurs mécanismes de régulation, des 37. LIN HM, et al. J Biol Chem. 2002;277:28733-41.
récepteurs nucléaires, des cofacteurs, des partenaires de dimérisation. 38. LIU Y, et al. Mol Endocrinol. 2006;20:483-90.
À côté des pertes de fonction décrites en pathologie (résistance aux hor- 39. LOPEZ M, et al. Trends Mol Med. 2013;19:418-27.
mones thyroïdiennes, retard mental lié au chromosome X, etc.), d’autres 40. MARIMUTHU A, et al. Mol Endocrinol. 2002;16:271-86.
variants seront probablement identifiés et impliqués dans la variabilité de 41. MEIJER OC, et al. Endocrinology. 2000;141:2192-9.
la sensibilité aux hormones thyroïdiennes, illustrée en pratique clinique 42. MISITI S, et al. Endocrinology. 1998;139:2493-500.
43. MOELLER LC, et al. Nucl Recept Signal. 2006;4:e020.
quotidienne par la valeur spontanée de la TSH, de la T4 et de la T3 libres.
44. MORI J, et al. Endocrinology. 2002;143:1538-44.
L’importance des effets non génomiques des hormones thyroïdiennes 45. OBERSTE-BERGHAUS C, et al. J Biol Chem. 2000;275:1787-92.
reste à déterminer ainsi que celle des connexions entre les voies propres 46. ORTIGA-CARVALHO TM, et al. Endocrinology. 2004;145:1625-33.
aux hormones thyroïdiennes et les autres voies de signalisation. 47. ORTIGA-CARVALHO TM, et al. J Clin Invest. 2005;115:2517-23.
De même, le relais hypothalamique des effets métaboliques est en cours 48. PERISSI V, et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2005;6:542-54.
de description. 49. PERISSI V, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96:3652-7.
50. ROBYR D, et al. Mol Endocrinol. 2000;14:329-47.
51. SADOW PM, et al. Mol Cell Endocrinol. 2003;203:65-75.
BIBLIOGRAPHIE 52. SASAKI S, et al. Embo J. 1999;18:5389-98.
53. SCANLAN TS, et al. Nat Med. 2004;10:638-42.
1. ABEL ED, et al. J Clin Invest. 1999;104:291-300. 54. SHARMA V, et al. Endocrinology. 2006;147:1438-51.
2. BAXTER JD, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2001;76:31-42. 55. SUZUKI S, et al. Eur J Endocrinol. 2003;148:259-68.
3. BAXTER JD, et al. Trends Endocrinol Metab. 2004;15:154-7. 56. TAGAMI T, et al. Endocrinology. 1998;139:2535-44.
4. BECKER N, et al. Endocrinology. 2001;142:5321-31. 57. TAGAMI T, et al. J Biol Chem. 1999;274:22345-53.
5. BERGHAGEN H, et al. J Biol Chem. 2002;277:49517-22. 58. TAGAMI T, et al. Mol Cell Biol. 1997;17:2642-8.
6. BIANCO AC, et al. Endocr Rev. 2002;23:38-89. 59. TAKESHITA A, et al. J Biol Chem. 1998;273:21554-62.
7. BROWN NS, et al. J Clin Invest. 2000;106:73-9. 60. TROST SU, et al. Endocrinology. 2000;141:3057-64.
8. CAO X, et al. Mol Endocrinol. 2005;19:102-12. 61. UMESONO K, et al. Cell. 1991;65:1255-66.
9. CASAS F, et al. Faseb J. 2003;17:426-36. 62. VIE MP, et al. Mol Endocrinol. 1997;11:1728-36.
10. CASAS F, et al. Mol Endocrinol. 2006;20:749-63. 63. WEISS RE, et al. Embo J. 1999;18:1900-4.
11. CHASSANDE O, et al. Mol Endocrinol. 1997;11:1278-90. 64. WEISS RE, et al. Endocrinology. 1997;138:3624-9.
12. COHEN RN, et al. Mol Endocrinol. 2000;14:900-14. 65. WEISS RE, et al. Endocrinology. 2002;143:1554-7.
13. CURCIO-MORELLI C, et al. J Clin Invest. 2003;112:189-96. 66. WEISS RE, et al. J Endocrinol. 2002;172:177-85.
14. DUMITRESCU AM, et al. Am J Hum Genet. 2004;74:168-75. 67. WRUTNIAK-CABELLO C, et al. J Mol Endocrinol. 2001;26:67-77.
15. DUMITRESCU AM, et al. Endocrinology. 2006;147:4036-43. 68. YEN PM, Physiol Rev. 2001;81:1097-142.
16. DUMITRESCU AM, et al. Nat Genet. 2005;37:1247-52. 69. YEN PM, et al. EMBO Rep. 2003;4:581-7.
17. DUPRE SM, et al. Endocrinology. 2004;145:2337-45. 70. ZHANG XK, et al. Nature. 1992;355:441-6.
MÉTABOLISME DE L’IODE DANS LA GLANDE THYROÏDE 105
Lumière du follicule
culaire. La protéine impliquée dans ce transport n’est pas encore clairement
identifiée. Le produit du gène PDS [11], la pendrine ou SLC26A4, localisée
au niveau de la membrane plasmique apicale, a été proposé comme trans-
[I–]L Tg-Ith
porteur d’I– apical [23]. L’implication de la pendrine dans le transport de
Tg l’I– dans le follicule thyroïdien n’a jamais été démontré et, compte tenu de
TA ses propriétés et des différences de concentration des ions Cl– ou HCO3– et
de l’ion I– dans le follicule thyroïdien, il est peu probable que la pendrine
soit un effecteur du transport d’I– dans la thyroïde [24]. D’autres protéines
[I–]C Protéolyse
ont été proposées comme l’apical iodide transporter (AIT) [19], mais l’AIT
est en fait un transporteur d’acides gras à chaîne courte, SLC5A8 [9]. Plus
récemment, un rôle majeur dans l’efflux d’iode au travers de la membrane
NIS apicale a été attribué à une protéine appelée anoctamine 1 ou TMEM16A,
un canal chlorure activé par le calcium [25].
[I–]E
T4 et T3
Organification de l’iode et biosynthèse
Figure 15-3 Métabolisme de l’iode au sein des follicules thyroïdiens. des résidus iodothyronines (phase 2)
Phase 1 : captage d’I– par les thyrocytes via le symporteur Na+/I– (NIS) et
transport d’I– dans la lumière du follicule via un transporteur apical (TA). L’I– qui a pénétré dans la lumière folliculaire ne reste que très peu de
[I–]E, [I–]C, [I–]L représentent respectivement la concentration d’iodure dans temps sous forme libre. Il est rapidement oxydé et lié aux résidus tyrosyls
le milieu extracellulaire, le cytoplasme des thyrocytes et la lumière du fol- de la Tg. À l’équilibre, l’iode libre ne constitue qu’une part infime (< 1 %)
licule. Phase 2 : organification de l’iode et biosynthèse des résidus iodo- de l’iode total intrathyroïdien. La plus grande partie de l’iode libre
thyronines (Ith) au sein de la thyroglobuline (Tg) produite par les intrathyroïdien provient de la désiodation des mono- et di-iodotyrosines.
thyrocytes et stockée dans la lumière des follicules. Phase 3 : les molé- L’iodure peut alors être soit recyclé à l’intérieur de la thyroïde pour per-
cules de Tg internalisées par les thyrocytes via des vésicules d’endocytose
mettre la formation des hormones thyroïdiennes, soit libéré dans le plasma.
sont protéolysées dans les compartiments lysosomiaux pour générer des
iodothyronines libres (T4 et T3) qui seront ensuite sécrétées.
L’I– est transformé en iode organique au niveau de la membrane plasmique
apicale, à l’interface thyrocyte-lumière folliculaire ; cette étape est condi-
tionnée par la présence :
– des réactions de clivage protéolytique suivies par la sécrétion des – de la Tg, protéine « acceptrice » des atomes d’iode, qui est synthé-
hormones thyroïdiennes dans le plasma. tisée en grande quantité par les thyrocytes et sélectivement sécrétée et
stockée dans la lumière des follicules ;
– de deux systèmes enzymatiques localisés au niveau de la membrane
Approvisionnement en iodure (phase 1) plasmique apicale : la thyroperoxydase et un système générateur
d’H2O2, constitué d’une NADPH oxydase (Duox2) et d’un facteur de
L’ion I– est transporté dans les thyrocytes par une protéine membranaire, maturation (DuoxA2).
le symporteur Na+/I– (NIS) [4, 5] localisé au niveau de la membrane plas-
La structure de la Tg et la géométrie du système réactionnel consti-
mique basolatérale (Figure 15-4). Il s’agit d’une glycoprotéine de
tuent les éléments déterminants de la réaction d’organification de
643 acides aminés possédant 13 domaines transmembranaires et une masse
l’iode et, ultérieurement, de la formation des résidus iodothyronines
moléculaire voisine de 85 kDa. Le NIS appartient à la famille des cotrans-
(voir Chapitre 13).
porteurs Na+/glucose ou famille SLC dans laquelle il est dénommé
SLC5A5. L’entrée d’I– dans le cytoplasme, s’opérant contre un gradient Présentes à forte concentration dans la lumière des follicules, les molé-
électrochimique (gradient de concentration et gradient électrique), utilise cules de Tg (contenant des iodotyrosines et des iodothyronines) consti-
l’énergie apportée par un flux entrant d’ions Na+. Le maintien du gradient tuent la réserve principale d’iode de l’organisme (10-20 mg chez
d’ions Na+ de part et d’autre de la membrane basale du thyrocyte met en jeu l’homme). Cependant, le contenu en iode de la Tg stockée dans la
la Na+/K+-ATPase. L’I– intracellulaire est ensuite transporté à travers la lumière des follicules est variable ; des molécules de Tg, nouvellement
membrane plasmique apicale des thyrocytes pour atteindre la lumière folli- arrivées dans les lumières et ne contenant pas ou peu d’iode, coexistent
avec des molécules de Tg plus anciennes pouvant avoir un contenu en
iode élevé. En cas de mutations entraînant une perte d’activité de Duox
ou de la TPO, l’iode libre intrathyroïdien sera peu ou pas organifié.
L’existence de troubles de l’organification est mise en évidence par le test
NH 2 au perchlorate qui montre un efflux passif de l’iode non organifié.
Génération et sécrétion
d’iodothyronines libres ou hormones
NIS COOH
thyroïdiennes (phase 3)
a) b) Le passage à l’état libre des résidus iodothyronines portés par les molé-
cules de Tg et leur sécrétion représentent les dernières étapes du chemi-
Figure 15-4 Symporteur Na+/I– (NIS). a) Immunodétection du NIS sur la nement de l’iode intrathyroïdien. Les molécules de Tg contenues dans la
membrane plasmique basolatérale de thyrocytes humains (travail en col- lumière des follicules sont internalisées par les thyrocytes et transférées
laboration avec B. Franc, hôpital Ambroise-Paré, Paris). b) Schéma pré- dans les compartiments lysosomiaux pour être dégradées et générer des
sentant la topologie membranaire de la protéine NIS (13 domaines hormones thyroïdiennes libres qui seront sécrétées à l’extérieur des folli-
transmembranaires). cules (Figure 15-5).
106 THYROÏDE
Phagocytose Endocytose
voie de dégradation de la Tg pour la génération des hormones thyroï-
(macropinocytose) (micropinocytose) diennes libres. Il est probable que les molécules de Tg qui partent dans
cette voie sont les plus matures (avec un contenu élevé en iodothyronines),
mais cela n’a pas été formellement démontré. Les autres molécules de Tg
Pp présentes dans les endosomes précoces peuvent :
Tg-I
Lumière – emprunter une voie de recyclage par transport vésiculaire vers la
Tg Tg-Ith folliculaire Tg Tg-Ith Tg-I
membrane plasmique et la lumière folliculaire [13] ;
VR – être transportées vers le domaine basolatéral des thyrocytes et libé-
GC rées à l’extérieur des follicules par le mécanisme de transcytose [10, 14],
(1) ce qui rend compte de la présence de molécules de Tg peu iodées dans le
EP
ET
plasma.
(2)
L (3) L’engagement des molécules de Tg internalisées dans l’une ou l’autre
PL L de ces trois voies requiert des récepteurs intracellulaires de tri [16, 20].
T4, T3 Différents récepteurs présents dans les endosomes précoces (le récepteur
T4, T3
libres des asialoglycoprotéines, un récepteur reconnaissant la N-acétylglucosa-
libres
mine [1] et la mégaline [14]) seraient les effecteurs de tri des molécules
de Tg. Les deux premiers récepteurs mentionnés reconnaîtraient des
Espace
T4, T3 T4, T3 molécules de Tg immatures, à recycler vers la lumière des follicules, alors
extracellulaire
que la mégaline interagirait avec les molécules de Tg candidates à la
transcytose. Les autres molécules de Tg (non sélectionnées) partiraient
Figure 15-5 Internalisation des molécules de thyroglobuline : Tg, Tg-I (Tg
dans la voie intracellulaire conduisant aux prélysosomes et aux lysosomes
iodée), Tg-Ith (Tg contenant des résidus iodothyronines) par les thyro-
et donc à la libération d’hormones thyroïdiennes [22].
cytes. Mécanisme d’endocytose : GC : gouttelettes de colloïde ; L :
lysosome ; PL : phagolysosome ; Pp : pseudopodes ; VR : vésicule recou-
verte de clathrine. Mécanisme de phagocytose : (1) voie de recyclage ; Protéolyse de la thyroglobuline
(2) voie de protéolyse ; (3) voie de transcytose ; EP : endosome précoce ; et libération des iodothyronines
ET : endosome tardif ; L : lysosome. Les réactions de clivage de la Tg iodée ayant atteint les compartiments
lysosomiaux ne sont que partiellement connues. Différentes classes de pep-
tidases, endopeptidases et exopeptidases de type amino- ou carboxypepti-
Endocytose de la thyroglobuline dases, libèrent des iodothyronines et permettent la dégradation complète
de la protéine [7, 17]. Du fait du positionnement des résidus iodothyro-
Un premier mode d’internalisation des molécules de Tg, la phagocytose nines aux extrémités N- et C-terminales des chaînes polypeptidiques de la
ou « macropinocytose », a été identifié chez le rat en condition de forte sti- Tg (acides aminés 5 et 2748), il est vraisemblable que leur libération inter-
mulation de la thyroïde [8]. Il est fondé sur la formation d’extensions de la vienne précocement dans le processus de protéolyse [21]. La dégradation
membrane plasmique apicale des thyrocytes (pseudopodes) et la constitu- totale des molécules de Tg conduit à la libération de résidus tyrosyls mono-
tion de vacuoles de résorption ou gouttelettes de colloïde fusionnant avec ou di-iodés non utilisés au cours de la formation des résidus iodothyro-
les lysosomes (Figure 15-5). Ce mécanisme a longtemps été admis comme nines. Sous l’action de l’iodotyrosine déshalogénase, les atomes d’iode
étant le mécanisme physiologique d’internalisation de la Tg dans toutes les portés par les résidus tyrosyls iodés sont très efficacement libérés et l’I–
espèces. résultant est transféré dans la lumière des follicules pour être réutilisé.
Il existe aujourd’hui un ensemble de données convergentes montrant
qu’en conditions physiologiques, l’internalisation de la Tg a lieu via un Sécrétion des iodothyronines libres
mécanisme d’endocytose appelé micropinocytose mettant en jeu des vési-
Le transfert des iodothyronines libres (T4 et T3), depuis les comparti-
cules (Figure 15-5) [2]. Le phénomène démarre par l’organisation de
ments lysosomiaux où elles ont été produites jusqu’à l’espace extrafollicu-
microdomaines au niveau de la membrane plasmique apicale des thyro-
laire dans lequel elles sont sécrétées, n’a jamais été réellement étudié.
cytes. Ces microdomaines ou puits, résultant du recrutement et de l’assem-
Il n’existe pas d’explication satisfaisante pour le passage transmembra-
blage de protéines intracellulaires, les adaptines et la clathrine, sur la face
naire (membrane des lysosomes et ensuite membrane basolatérale des
cytoplasmique de la membrane plasmique, s’invaginent pour finalement
thyrocytes) de T4 et T3. Contrairement à ce qui est souvent énoncé, il est
générer des vésicules recouvertes après fission de la membrane [3]. Les
peu vraisemblable que les hormones thyroïdiennes puissent sortir des
molécules de Tg présentes dans la lumière des follicules, libres ou associées
thyrocytes par simple diffusion [17, 22]. La dernière étape du chemine-
à des protéines de la membrane plasmique apicale (agissant en tant que
ment de l’iode intrathyroïdien reste donc partiellement incomprise mais
récepteurs de la Tg), entrent dans les puits et sont ensuite séquestrées dans
pourrait impliquer le transporteur des hormones thyroïdiennes MTC8.
les vésicules nouvellement formées. Les vésicules contenant des molécules
Au cours du flux hormonal sortant, une partie de la T4 est transformée en
de Tg perdent leur manteau de clathrine et, via un processus complexe de T3 par une 5’-désiodase, principalement la désiodase de type 1 (DIO1).
fusion, délivrent leur contenu dans un premier type de compartiment
d’endocytose, les endosomes précoces [12]. Dans ces compartiments, les
molécules de Tg passent probablement à travers un processus de tri fondé
sur la reconnaissance de paramètres physico-chimiques liés ou indépen-
Contrôle du métabolisme
dants, tels que le contenu en iodothyronines, l’exposition de certains thyroïdien de l’iode
hydrates de carbone, la conformation de domaines peptidiques, etc. Une
telle étape de tri est requise pour expliquer le devenir différentiel de molé- Le métabolisme de l’iode au sein des follicules thyroïdiens est contrôlé
cules de Tg. Il a en effet été montré que les molécules de Tg internalisées par l’hormone thyréotrope, TSH, qui régule la synthèse et/ou l’activité
pouvaient suivre des routes intracellulaires distinctes [15], une partie des de nombreux effecteurs réactionnels [6]. Cependant, il existe trois points
molécules étant convoyées via un système de transport vésiculaire vers un principaux de contrôle :
deuxième type de compartiments d’endocytose, les endosomes tardifs ou – l’entrée d’I– dans les thyrocytes ;
prélysosomes [12]. Cette route qui aboutit aux lysosomes correspond à la – l’activité du système enzymatique d’oxydoréduction ;
MÉTABOLISME DE L’IODE DANS LA GLANDE THYROÏDE 107
– l’internalisation des molécules de Tg à partir de la lumière folliculaire. pas une organification préalable. Il peut donc être observé en présence de
La captation de l’I– est dépendante du niveau d’expression du NIS thiamazol, propriété dont on tire parfois profit dans certains cas d’hyper-
qui est régulé par la TSH au niveau transcriptionnel [18]. Le fonction- thyroïdie pour obtenir un contrôle rapide de la fonction thyroïdienne.
nement du système d’oxydoréduction dépend de l’approvisionnement
en H2O2. La production d’H2O2 par Duox est régulée par le Ca2+ intra-
cellulaire. Le mécanisme de contrôle de ce paramètre par la TSH BIBLIOGRAPHIE
semble variable selon les espèces. Le troisième et dernier site principal
de régulation est l’étape d’endocytose. La TSH contrôle l’internalisa- 1. BASTIANI P, et al. Endocrinology. 1995;136:4204-9.
tion de la Tg [2] mais les molécules cibles de l’action de la TSH ne sont 2. BERNIER-VALENTIN F, et al. Endocrinology. 1991;129:2194-201.
pas identifiées. 3. BERNIER-VALENTIN F, et al. J Biol Chem. 1990;265:17373-80.
4. DAI G, et al. Nature. 1996;379:458-60.
5. DOHAN O, et al. Endocr Rev. 2003;24:48-7.
Contrôle du métabolisme 6.
7.
DUMONT JE, et al. Phys Rev. 1992;72:667-97.
DUNN AD, et al. J Biol Chem. 1991;266:20198-204.
thyroïdien par l’iode 8.
9.
ERICSON LE. Mol Cell Endocrinol. 1981;22:1-24.
GANAPATHY V, et al. Biochem Soc Trans. 2005;33:237-40.
La thyroïde possède de multiples mécanismes intrinsèques d’autorégu- 10. HERZOG V. J Biol Chem. 1983;97:607-17.
lation pour gérer un apport excessif d’iode. La plupart des effets inhibi- 11. KOPP P. Thyroid. 1999;9:65-9.
teurs de l’iode sur le métabolisme thyroïdien impliquent une forme 12. KOSTROUCH Z, et al. Endocrinology. 1991;129:2202-11.
organifiée de l’iode et ne seront donc pas mis en évidence en présence 13. KOSTROUCH Z, et al. Endocrinology. 1993;132:2645-53.
14. LISI S, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:14858-63.
d’un inhibiteur de la TPO (thiamazol ou propylthio-uracile). L’iode en
15. MARINO M, et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2000;279:1295-306.
excès va inhiber la génération de seconds messagers mais aussi agir direc-
16. MARINO M, et al. Hot Thyroidology. 2005;1.
tement sur trois étapes fondamentales du métabolisme des hormones
17. MIOT F, et al. In:DeGroot LJ et al. Thyroidmanager. 2015.
thyroïdiennes [26] : 18. OHNO M, et al. Mol Cell Biol. 1999;19:2051-60.
– l’iode va inhiber son propre transport en régulant négativement 19. RODRIGUEZ AM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:3500-3.
l’expression de NIS mais aussi en augmentant le turnover de la protéine ; 20. ROUSSET B. Hot Thyroidology. 2002;4.
– l’iode va inhiber sa propre organification et donc son incorpora- 21. ROUSSET B, et al. J Biol Chem. 1989;264:12620-6.
tion au sein de la thyrogobuline et la synthèse des hormones thyroï- 22. ROUSSET B, et al. Mol Cell Endocrinol. 1991;78:89-93.
diennes (effet Wolff-Chaikoff). Cet effet est probablement médié par 23. ROYAUX IE, et al. Endocrinology. 2000;141:839-45.
une diminution de la synthèse d’H 2O2 ; 24. SOLEIMANI M, et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280:356-64.
– l’iode va inhiber de manière puissante la sécrétion des hormones 25. TWYFFELS L, et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2014;307:C1102-12.
thyroïdiennes. Il s’agit du seul effet inhibiteur de l’iode qui ne nécessite 26. VAN SANDE J, et al. Endocrinology. 1975;96:781-6.
16 HISTOLOGIE ET CYTOLOGIE
DE LA THYROÏDE
Emmanuelle Leteurtre
Histologie de la thyroïde associées à la présence d’un corps ultimobranchial ou solid cell nest.
Ces cellules C ne sont pas toujours identifiables sur une coloration
La glande thyroïde est située dans la région cervicale sous-hyoïdienne. standard par l’hématéine-éosine-safran (HES). Il s’agit de cellules
Elle est de forme bilobée et pèse 10 à 20 grammes. Le tissu thyroïdien dont le noyau est central, légèrement plus clair et légèrement plus
est délimité par une capsule conjonctive à partir de laquelle naissent des gros que celui des cellules folliculaires, avec un cytoplasme plus
cloisons fibreuses qui segmentent le parenchyme thyroïdien en diffé- abondant faiblement coloré. Ces cellules sont facilement identifiées
rents lobules. Ces cloisons fibreuses comportent des vaisseaux et des après réalisation d’une étude immunohistochimique car elles expri-
nerfs. Chaque lobule est formé de 20 à 40 follicules (voir Planche cou- ment la chromogranine A (voir Planche couleurs, Figure 16-2), la
leurs, Figure 16-1). La capsule thyroïdienne est d’épaisseur variable, synaptophysine et la calcitonine. Elles peuvent également exprimer
parfois discontinue, en particulier en regard de l’isthme thyroïdien [4]. des cytokératines de faible poids moléculaire ainsi que l’antigène
On peut ainsi observer une intrication étroite, microscopique, entre des carcino-embryonnaire [4]. Leur nombre normal est défini de façon
faisceaux de fibres musculaires striées cervicales, du tissu adipeux et le variable selon les auteurs, en particulier entre les équipes européennes
tissu thyroïdien [4]. Le tissu thyroïdien est constitué de deux types de et américaines. Sur la base d’une série autopsique, S. Guyetant a pro-
cellules épithéliales : les cellules folliculaires, également appelées cellules posé de définir le nombre normal de cellules C jusqu’à 3 champs au
vésiculaires ou thyrocytes, qui représentent 99,9 % du tissu thyroïdien, faible grandissement (objectif 10), comportant chacun jusqu’à
et les cellules C, ou cellules à calcitonine, également appelées cellules 50 cellules C [4].
parafolliculaires, qui représentent moins de 0,1 % du tissu thyroïdien.
Le tissu thyroïdien comporte également des vestiges de corps ulti- Vestiges du corps ultimobranchial
mobranchial, dénommés solid cell nest.
ou solid cell nest
Cellules folliculaires Les vestiges du corps ultimobranchial sont impliqués dans la migra-
tion des cellules C au sein du tissu thyroïdien. Ils se situent, comme les
La taille et la forme des cellules folliculaires sont variables selon l’acti- cellules C, à la jonction des tiers supérieur et moyen de chacun des lobes
vité fonctionnelle de la glande thyroïde. Ces cellules sont de taille thyroïdiens. En microscopie, ils peuvent présenter un aspect compact
moyenne. Elles présentent un noyau rond ou ovale avec une chromatine ou kystique ressemblant à un épithélium malpighien ou à un épithélium
finement granuleuse et la présence parfois d’un petit nucléole. Ces cel- respiratoire pseudo-stratifié (voir Planche couleurs, Figure 16-3). Ces
lules ont un cytoplasme pâle, éosinophile ou amphophile. Lorsqu’elles vestiges branchiaux sont positifs en immunohistochimie avec des cyto-
sont au repos, elles sont endothéliformes ou cubiques (voir Planche cou- kératines. Ils n’expriment pas les marqueurs spécifiques de la cellule fol-
leurs, Figure 16-1). Lorsqu’elles sont actives, elles présentent une forme liculaire (thyroglobuline ou peroxydase), ni les marqueurs spécifiques
cylindrique avec une résorption de la colloïde à leur pôle apical. La cel- des cellules C (marqueurs neuro-endocrines et calcitonine) [4].
lule folliculaire est une cellule épithéliale polarisée avec un pôle apical
dirigé vers la lumière du follicule, au contenu colloïde, et un pôle basal
en regard de la lame basale et dirigé vers le compartiment sanguin. Les Variations microscopiques
cellules folliculaires sont adhérentes les unes aux autres par des complexes
de jonctions intercellulaires (desmosomes et jonctions serrées). La cellule
et ectopies intrathyroïdiennes
folliculaire est une cellule polarisée « à double sens ». Elle assure en effet Plusieurs tissus peuvent être observés de façon ectopique au sein du
deux fonctions différentes : une synthèse et sécrétion de thyroglobuline tissu thyroïdien : tissu cartilagineux, tissu thymique, tissu parathyroï-
depuis l’appareil de Golgi vers le pôle apical, une endocytose de la thyro- dien (voir Planche couleurs, Figure 16-4), tissu musculaire strié ou tissu
globuline au pôle apical pour permettre une dégradation lysosomiale et salivaire [4]. La connaissance de ces tissus est importante pour se rappe-
une libération des hormones thyroïdiennes vers le compartiment sanguin ler qu’il est possible d’observer dans la thyroïde d’authentiques tumeurs
au pôle basal de la cellule. Le maintien de cette polarité cellulaire est thymique, parathyroïdienne ou d’authentiques sarcomes. On peut éga-
assuré par la présence des jonctions serrées intercellulaires. En immu- lement observer une ectopie de tissu thyroïdien à l’extérieur de la glande
nohistochimie, les cellules folliculaires expriment la thyroglobuline et la thyroïde, dans la région cervicale, en particulier en position médiane, au
peroxydase. Elles expriment des cytokératines de faible poids molécu- niveau de la trachée, du larynx, dans la région pré-aortique, au niveau
laire, le facteur de transcription TTF1et PAX8 [4]. du péricarde ou même du cœur. Lorsque le tissu thyroïdien est en posi-
tion latérocervicale, la possibilité d’une ectopie de tissu thyroïdien est
Cellules C rare et débattue dans la littérature. Dans le cas particulier d’un tissu thy-
roïdien intraganglionnaire lymphatique latérocervical, on doit s’orien-
Les cellules C se répartissent de façon privilégiée à l’union du tiers ter en premier lieu vers le diagnostic d’une métastase d’un cancer
supérieur et du tiers moyen de chacun des lobes thyroïdiens et sont thyroïdien [4].
HISTOLOGIE ET CYTOLOGIE DE LA THYROÏDE 109
Histopathologie la thyroïde est augmentée de volume et présente plusieurs nodules. En

microscopie, ces nodules correspondent à des foyers d’hyperplasie des
des lésions thyroïdiennes cellules folliculaires. Ces foyers d’hyperplasie sont souvent densément
cellulaires avec une architecture trabéculaire solide et des cellules aux
noyaux plus irréguliers, atypiques et hyperchromatiques, de diagnostic
Lésions thyroïdiennes non néoplasiques différentiel parfois difficile avec des lésions malignes [4]. La connaissance
du contexte clinique et familial est fondamentale pour permettre le diag-
Elles sont plus fréquentes que les lésions néoplasiques, ces dernières
nostic histopathologique.
pouvant être bénignes ou malignes. Le terme de lésion néoplasique ou de
néoplasme est synonyme de tumeur. Il peut s’agir d’une tumeur bénigne
ou maligne. Les lésions non néoplasiques de la thyroïde incluent les Goitre multinodulaire toxique
goitres et les thyroïdites. Le terme de goitre signifie augmentation du ou hyperfonctionnel
volume de la glande thyroïde. Il peut s’agir d’un goitre multinodulaire, L’aspect macroscopique est comparable à celui décrit précédemment
d’un goitre dyshormonogénétique, d’un goitre multinodulaire toxique, pour un goitre multinodulaire. Au microscope, les nodules sont consti-
d’un goitre amyloïde ou d’un goitre diffus de maladie de Basedow. tués de foyers d’hyperplasie avec présence de signes d’hyperfonctionne-
ment glandulaire. Les cellules épithéliales folliculaires sont de forme
Goitre multinodulaire cylindrique. Le contenu vésiculaire est souvent colloïde lâche, avec pré-
Il correspond à une augmentation du volume de la glande thyroïde avec sence de nombreuses vacuoles de résorption de la colloïde au pôle apical
la présence d’un nombre variable de nodules. La présence de nodules, des cellules. Les vésicules thyroïdiennes sont de contours indentés, irré-
individualisés macroscopiquement, correspond à la présence microsco- guliers, avec des aspects pseudo-papillaires (voir Planche couleurs,
pique d’une hyperplasie des cellules folliculaires avec une augmentation Figure 16-5) [4]. Ces signes d’hyperfonctionnement glandulaire micro-
du nombre de vésicules thyroïdiennes. Cette hyperplasie des cellules folli- scopiques ne sont pas nécessairement très bien corrélés aux signes cli-
culaires se constitue de façon inégale et asymétrique au sein du tissu thy- niques ou biologiques.
roïdien, ce qui permet d’expliquer la présence de nodules. L’analyse
macroscopique identifie une augmentation de volume de la thyroïde Goitre amyloïde
atteignant un poids habituellement de 50 à 100 g, mais pouvant aller L’augmentation de volume de la glande thyroïde résulte d’une accu-
jusqu’à 1 kg. À la tranche de section du tissu thyroïdien, les nodules sont mulation interstitielle extracellulaire de dépôts amyloïdes. Le diagnostic
en nombre et de taille variables. Ils sont le plus souvent d’aspect colloïde, est microscopique par l’identification d’un matériel acellulaire éosino-
c’est-à-dire en partie translucides et constitués d’un matériel collant, phile amorphe, situé dans le tissu interstitiel et associé à une atrophie
filant, abondant. Ils sont parfois plus denses ou plus charnus. Ces nodules des vésicules thyroïdiennes [4]. On observe volontiers la présence sur-
peuvent présenter une capsule périphérique et comportent souvent des ajoutée d’un tissu adipeux mature. Les dépôts amyloïdes sont colorés en
plages de fibrose, des calcifications, des secteurs kystiques ou hémorra- rouge par le rouge Congo avec une biréfringence jaune-vert en lumière
giques. En microscopie, les foyers d’hyperplasie glandulaire constituant polarisée. Ces dépôts amyloïdes sont constitués de protéine AA quand il
les nodules peuvent être d’architecture macrovésiculaire ou plus rarement s’agit d’une amylose secondaire à une inflammation chronique ou bien
microvésiculaire, selon qu’ils sont constitués de grandes vésicules ou de de chaîne légère d’immunoglobulines AL en cas de prolifération
vésicules plus petites que la taille vésiculaire normale : plasmocytaire ou lymphoplasmocytaire. Le diagnostic étiologique des
– dans les secteurs hyperplasiques macrovésiculaires, les vésicules dépôts amyloïdes peut être précisé par utilisation de techniques
thyroïdiennes sont de grande taille, habituellement remplies de col- immunohistochimiques avec des anticorps dirigés contre la pro-
loïde et bordées par un épithélium aplati, endothéliforme ; téine AA, contre les chaînes légères des immunoglobulines, κ ou λ, et
– dans les secteurs hyperplasiques microvésiculaires, les vésicules thy- contre la transthyrétine. Ces techniques nécessitent parfois de disposer
roïdiennes sont de petite taille et bordées par un épithélium cubique. de tissu congelé. Le typage d’une amylose peut nécessiter de réaliser des
Les cellules folliculaires sont régulièrement disposées et espacées les unes techniques de protéomique par spectométrie de masse.
par rapport aux autres. Elles comportent des noyaux ronds, régulièrement
disposés et espacés, situés au pôle basal, avec une chromatine finement Goitre toxique diffus auto-immun
répartie. Les foyers d’hyperplasie sont parfois délimités par une capsule col- ou maladie de Basedow
lagène [4]. Les cellules folliculaires présentent parfois un cytoplasme plus
Le goitre de la maladie de Basedow est un goitre diffus, élastique,
abondant, fortement coloré, éosinophile et granuleux, ainsi qu’un noyau
homogène et vasculaire. À la tranche de section, le tissu thyroïdien est
rond avec un nucléole proéminent central correspondant à des cellules oxy-
de couleur rouge, charnu, avec une accentuation de la lobulation. En
philes. Elles présentent parfois un cytoplasme clair. Il est fréquent d’obser-
microscopie, le parenchyme thyroïdien présente également une accen-
ver des dystrophies cellulaires représentées par des cellules aux noyaux plus
tuation de sa lobulation en raison de travées fibreuses, comportant
volumineux avec une anisocaryose parfois très marquée, mais occasion-
d’assez nombreux vaisseaux. Les lobules thyroïdiens sont constitués de
nelle. Les foyers fibreux sont constitués d’un collagène dense, souvent
vésicules thyroïdiennes de taille petite ou moyenne, avec des signes
accompagné d’un infiltrat inflammatoire lymphocytaire avec d’assez nom-
d’hyperactivité fonctionnelle. Les vésicules sont de contours indentés,
breux macrophages. Ces macrophages peuvent être pigmentés d’hémosidé-
festonnés. La colloïde est souvent pâle, ou caractérisée par la présence de
rine. On observe parfois des nodules sidérocalcaires constitués de dépôts
vacuoles de résorption au pôle apical des cellules folliculaires. On
d’hémosidérine et de dépôts calciques. Les calcifications décrites sont de
observe des pseudo-papilles qui sont constituées de replis de l’épi-
nature dystrophique, surajoutées aux secteurs de fibrose collagène. On
thélium vésiculaire vers la lumière de la vésicule thyroïdienne. Les cel-
observe également parfois des secteurs kystiques ou pseudo-kystiques au
lules folliculaires sont régulièrement disposées et espacées les unes par
contenu hémorragique (hématocèle thyroïdienne).
rapport aux autres. Elles présentent des noyaux ronds, régulièrement
répartis et conservant une chromatine fine. Dans les secteurs avec signes
Goitre dyshormonogénétique d’hyperfonctionnement glandulaire, ces cellules folliculaires sont de
Rare, il résulte d’une anomalie génétique de l’hormonogenèse qui se forme plus cylindrique avec des noyaux discrètement augmentés
traduit par une hypothyroïdie avec rétrocontrôle positif de la TSH, de volume. On observe parfois des dystrophies cellulaires et nucléaires
entraînant une hyperstimulation du corps thyroïde. En macroscopie, avec une anisocaryose modérée. Enfin, il existe fréquemment une
110 THYROÏDE
inflammation lymphocytaire avec parfois de véritables follicules lym- THYROÏDITES INFECTIEUSES • Les thyroïdites infectieuses aiguës
phoïdes à centre clair [4]. surviennent chez des patients immunodéprimés ou lors de septicémie.
Le diagnostic histopathologique est rare, essentiellement au cours des
Thyroïdites autopsies médicales. Le tissu thyroïdien comporte un infiltrat inflamma-
La plus fréquente des thyroïdites est la thyroïdite lymphocytaire chro- toire constitué majoritairement de polynucléaires neutrophiles avec pré-
nique de type Hashimoto. Les thyroïdites de De Quervain, thyroïdites sence de micro-abcès. Les thyroïdites infectieuses granulomateuses sont
de Riedel, thyroïdites infectieuses aiguës et granulomateuses sont beau- également rares. Elles peuvent être observées au cours de la tuberculose
coup plus rares. Il existe des thyroïdites de découverte microscopique avec présence de granulomes épithélioïdes, gigantocellulaires centrés par
telles que la thyroïdite dite « de palpation » et la thyroïdite chronique de la nécrose caséeuse.
lymphocytaire focale.
THYROÏDITE « DE PALPATION » • C’est une thyroïdite diag-
THYROÏDITE LYMPHOCYTAIRE CHRONIQUE DE TYPE HASHIMOTO • nostiquée en histopathologie, en dehors de tout symptôme clinique. Il
En macroscopie, le corps thyroïde peut être augmenté de volume de s’agit de la découverte microscopique d’un infiltrat inflammatoire com-
façon diffuse, bilatérale, avec un parenchyme thyroïdien qui apparaît posé d’histiocytes, de lymphocytes, de plasmocytes et de cellules géantes,
lobulé et parfois adhérant aux tissus voisins. À la tranche de section, ce disposés autour de flaques de colloïde et réalisant des lésions de colloïdo-
tissu thyroïdien est de couleur rosée ou plus pâle, voire blanche. Il est de phagie (voir Planche couleurs, Figure 16-9). Ces lésions sont attribuées à
consistance élastique. L’analyse microscopique met en évidence un tissu la rupture de l’épithélium vésiculaire, secondaire à un traumatisme ou à
thyroïdien comportant une inflammation lymphocytaire avec des folli- une palpation préalable de la glande thyroïde [4].
cules lymphoïdes à centre clair germinatif, d’intensité variable
THYROÏDITE LYMPHOCYTAIRE FOCALE • C’est également une
(voir Planche couleurs, Figure 16-6). Au contact de cet infiltrat inflam-
découverte microscopique. Il s’agit d’une inflammation lymphocytaire
matoire, on observe des modifications atrophiques, dystrophiques ou
avec une fibrose et parfois une métaplasie oxyphile des vésicules thyroï-
métaplasiques oxyphiles des vésicules thyroïdiennes. L’infiltrat inflam-
diennes. Cette thyroïdite est observée de façon fortuite sur la pièce de
matoire comporte un contingent de plasmocytes et d’histiocytes. Les
résection thyroïdienne, habituellement associée à une autre lésion, tel
lymphocytes sont de petite taille, d’aspect mature et infiltrent le tissu
qu’un goitre multinodulaire ou toute autre lésion histopathologique [4].
thyroïdien. En immunohistochimie, l’infiltrat lymphocytaire est immu-
nomarqué à la fois par les marqueurs lymphocytaires B (anticorps anti-
CD20 et anti-CD79a) et T (anticorps anti-CD3, anti-CD4 et anti- Tumeurs thyroïdiennes bénignes
CD8). Les lymphocytes T sont habituellement majoritaires. Les lym-
phocytes B prédominent dans les renforcements folliculaires lymphoïdes Adénomes
avec centre germinatif. La population plasmocytaire est polyclonale, Les tumeurs bénignes thyroïdiennes ou adénomes se distinguent des
exprimant à la fois les chaînes légères κ et λ. Dans certains cas correspon- foyers d’hyperplasie glandulaire d’un goitre multinodulaire de par leur
dant à la variante fibreuse de la thyroïdite d’Hashimoto, l’infiltrat caractère solitaire ou démarqué du tissu thyroïdien avoisinant. Le diagnostic
inflammatoire est associé à une fibrose collagène avec une importante d’adénome vésiculaire (= folliculaire) correspond à un diagnostic de tumeur
atrophie du tissu thyroïdien [4]. bénigne et encapsulée, ne présentant pas les critères diagnostiques du car-
THYROÏDITE DE DE QUERVAIN • Elle est prise en charge par un cinome folliculaire (= vésiculaire), c’est-à-dire ne présentant pas de signe
traitement médical. Son diagnostic histopathologique est donc rare. Il d’agressivité vis-à-vis de la capsule lésionnelle ni de signe d’agressivité vascu-
s’agit d’une thyroïdite granulomateuse, subaiguë. L’infiltrat inflamma- laire, et ne comportant pas les caractéristiques nucléaires du carcinome
toire est polymorphe, constitué de polynucléaires neutrophiles avec par- papillaire de la thyroïde. Un adénome se présente en macroscopie sous la
fois présence de micro-abcès, développés au contact de l’épithélium forme d’une tumeur arrondie ou ovalaire, délimitée par une fine capsule.
vésiculaire et de la colloïde. Le granulome inflammatoire comporte éga- Cette lésion peut être solitaire, individualisée au sein d’un tissu thyroïdien
lement des cellules histiocytaires ou macrophagiques avec des aspects de d’aspect normal. Il peut également s’agir d’une lésion nodulaire qui se
colloïdophagie, associées à la présence de cellules géantes multinucléées démarque des nodules voisins au sein d’un goitre multinodulaire. Ce
(voir Planche couleurs, Figure 16-7). La fibrose collagène apparaît plus nodule se démarque habituellement en raison d’une couleur plus pâle et
tardivement, encerclant les lésions inflammatoires. d’un aspect plus dense, charnu. En microscopie, cet adénome peut être
d’architecture variable, microvésiculaire, macrovésiculaire, trabéculaire,
THYROÏDITE DE RIEDEL • Il s’agit d’une pathologie fibrosante, déve- pseudo-papillaire. Les cellules folliculaires peuvent également être d’aspect
loppée dans la région cervicale autour du tissu thyroïdien avec une variable. Elles sont le plus souvent de forme cubique. Elles présentent des
fibrose extensive et compressive à l’origine d’une dysphagie, d’une noyaux ronds, régulièrement disposés et espacés les uns par rapport aux
dyspnée ou d’une paralysie récurrentielle. Macroscopiquement, la glande autres, avec une chromatine qui reste finement et régulièrement répartie.
thyroïde est remplacée par un tissu fibreux, dense, très dur, de couleur Dans certains cas, les cellules sont de type oxyphile, avec un cytoplasme plus
blanche ou jaune. Les lésions fibreuses sont très infiltrantes vis-à-vis des abondant et éosinophile granuleux et la présence de noyaux nucléolés, le
tissus cervicaux, ne permettant habituellement pas de résection chirurgi- nucléole étant situé en position centrale. Les cellules folliculaires ont parfois
cale [4]. Cet aspect macroscopique est très inquiétant, mimant un car- un cytoplasme clair, avec rarement des aspects de cellules en « bague à cha-
cinome infiltrant. En microscopie, le tissu thyroïdien est atrophique, ton » en raison de la présence d’une vacuole intracytoplasmique.
remplacé par une fibrose collagène, hyaline, peu cellulaire, associée à un En microscopie, les éléments essentiels permettant de retenir un diag-
infiltrat inflammatoire lymphocytaire avec prédominance de lympho- nostic de tumeur bénigne sont l’absence d’agressivité de la lésion vis-à-vis
cytes T et présence surajoutée de polynucléaires éosinophiles (voir de la capsule lésionnelle, d’image d’agressivité vasculaire et de caractéris-
Planche couleurs, Figure 16-8). Le processus fibreux n’est pas localisé au tique nucléaire du carcinome papillaire. Ce diagnostic ne peut être porté
tissu thyroïdien mais s’étend au-delà de la capsule thyroïdienne, avec une que lorsque la capsule lésionnelle a été largement étudiée [4]. Les adé-
infiltration des tissus du cou, tels que le tissu musculaire, le tissu adipeux, nomes toxiques ou hyperfonctionnels ont souvent pour particularité de
les nerfs, les gros vaisseaux. On observe des lésions de vascularite. Cette présenter des contours lésionnels lobulés, d’interprétation délicate.
thyroïdite de Riedel est actuellement rattachée à la maladie des IgG4. On La connaissance du contexte clinique, de toxicité ou d’hyperfonctionne-
individualise en effet un infiltrat inflammatoire plasmocytaire, riche en ment thyroïdien, est essentielle pour éviter que soit porté à tort un diag-
plasmocytes exprimant les IgG4. nostic de carcinome thyroïdien. Dans le cas particulier d’une cytoponction
antérieure à la résection chirurgicale, on peut visualiser une irrégularité cellule folliculaire et ne présentant pas les caractéristiques nucléaires du car-
focale de la capsule lésionnelle avec des images pouvant mimer une agres- cinome papillaire. Il se différencie de l’adénome par la présence d’un fran-
sivité de la lésion pour la capsule lésionnelle. Lorsque cet aspect est isolé, chissement complet de la capsule lésionnelle ou par la présence d’une
sans autre critère objectif de malignité, dans le contexte d’une cytoponc- invasion vasculaire. Le carcinome vésiculaire s’identifie en macroscopie
tion antérieure, il est insuffisant pour affirmer la malignité. La coloration sous la forme d’une tumeur individualisée, solitaire ou se démarquant
de Perls peut individualiser de façon focale une discrète hémosidérose sur d’autres lésions nodulaires au sein d’un goitre multinodulaire. Il s’agit, le
le trajet de la cytoponction. plus souvent, d’une tumeur mesurant plus de 2 cm de grand axe, les formes
microcarcinomateuses étant exceptionnelles (taille ≤ 1 cm) [4, 16]. Dans la
Tumeur trabéculaire hyalinisante de Carney majorité des cas, il s’agit d’une tumeur encapsulée. De rares cas sont repré-
sentés par des carcinomes vésiculaires franchement invasifs au sein du tissu
Cette lésion a été décrite initialement en 1987 par J.A. Carney sous le thyroïdien. Dans les formes encapsulées, il s’agit habituellement d’une
nom d’adénome trabéculaire hyalinisant. Dans la dernière classification tumeur charnue, dense, sous tension et apparaissant « bombante » à la
de l’OMS, il est préconisé d’utiliser le terme de tumeur trabéculaire hya- tranche de section. La couleur du nodule est variable, brun clair ou plus
linisante en raison d’un histopronostic incertain, de rares cas de tumeur sombre. La capsule est souvent épaisse.
maligne ayant été décrits, et en raison d’une difficulté de classification de
cette tumeur, présentant des caractéristiques en partie communes avec le Lorsqu’il existe macroscopiquement les éléments décrits ci-dessus
carcinome papillaire de la thyroïde. Il s’agit d’une tumeur individualisée avec suspicion de carcinome vésiculaire, il est fondamental de réaliser
macroscopiquement, habituellement ferme et bien circonscrite, de cou- de nombreux prélèvements sur la capsule du nodule (capsule lésion-
leur brun-jaune et d’aspect homogène à la tranche de section. En micro- nelle) afin qu’il soit possible d’identifier ultérieurement en microscopie
scopie, cette tumeur présente une architecture trabéculaire avec un les critères d’agressivité de la lésion vis-à-vis de sa propre capsule avec
stroma fibreux hyalin. Les cellules ont une disposition caractéristique, franchissement capsulaire complet ou la présence d’images d’agressi-
palissadique. Elles présentent un cytoplasme polygonal ou allongé, avec vité vasculaire, ces deux éléments permettant d’affirmer le caractère
des noyaux qui miment les caractéristiques nucléaires du carcinome malin. Il est recommandé d’inclure la totalité de la capsule lésionnelle
papillaire [4, 16]. Il s’agit de noyaux ronds ou ovalaires, avec une chro- si le nodule mesure 2 à 3 cm de grand axe et de réaliser une quinzaine
matine claire, la présence de pseudo-inclusions et d’incisures. Le stroma de prélèvements sur cette capsule lésionnelle quand le nodule est de
hyalin est d’abondance variable avec une substance hyaline colorée posi- plus grande taille. Les prélèvements doivent être centrés sur la capsule
tivement par le PAS, étroitement intriquée aux travées cellulaires. Les du nodule.
cellules expriment en immunohistochimie la thyroglobuline et le TTF1. En microscopie, les carcinomes vésiculaires présentent une architec-
Elles présentent un marquage membranaire en cadre avec l’anticorps ture variable, microvésiculaire, macrovésiculaire ou trabéculaire. Ils sont
Mib1 lorsque la technique immunohistochimique est effectuée à tempé- le plus souvent densément cellulaires, avec parfois des renforcements
rature ambiante. L’analyse cytologique sur produit de ponction à nodulaires intralésionnels mais peuvent également être de densité com-
l’aiguille fine, fait porter habituellement un diagnostic de carcinome parable à celle d’un tissu thyroïdien normal. La présence d’une capsule
papillaire de la thyroïde en raison de la forte similitude cytologique entre épaisse avec des vaisseaux présentant parfois une hyperplasie endothéliale
les deux lésions. ou la présence de vaisseaux nombreux à parois épaisses sont des éléments
d’alerte, devant conduire le pathologiste à réaliser de nombreux prélève-
ments sur la capsule lésionnelle, à la recherche des éléments décisifs du
Tumeurs thyroïdiennes malignes diagnostic que sont la présence d’un franchissement de la capsule lésion-
nelle ou la présence d’une agressivité vasculaire (voir Planche couleurs,
Le cancer thyroïdien est le plus fréquent des néoplasmes endocriniens. Figure 16-10). Les cellules constituant le carcinome vésiculaire res-
En France, 4 000 à 5 000 nouveaux cas sont découverts chaque année. semblent à des cellules folliculaires normales. Elles ont une taille
On observe, ces dernières années, une augmentation importante de moyenne, une forme cubique, des noyaux ronds ou ovalaires avec une
l’incidence, s’effectuant principalement aux dépens de petits cancers chromatine qui reste régulièrement répartie. Ces cellules sont habituelle-
papillaires de bon pronostic. Cette augmentation d’incidence est en ment régulièrement disposées les unes par rapport aux autres avec des
partie rattachée aux modifications des pratiques médicales, radiolo- noyaux régulièrement espacés. On peut parfois individualiser un petit
giques, chirurgicales et anatomopathologiques. Les cancers thyroïdiens nombre de mitoses (1 à 2 mitoses pour 10 champs à fort grandissement).
sont classés selon la classification de l’OMS 2017 et selon le stade TNM Il existe parfois un certain degré d’anisocaryose. Un premier critère per-
de l’UICC (Union internationale contre le cancer) 2017, 8e édition. La mettant d’affirmer la malignité est représenté par le franchissement com-
grande majorité de ces cancers sont d’origine folliculaire (ou vésiculaire), plet de la capsule lésionnelle. On observe ainsi des cellules tumorales qui
une minorité (4 à 10 %) étant issue des cellules C. Les cancers dérivés des franchissent toute l’épaisseur de la capsule lésionnelle, réalisant une
cellules folliculaires correspondent principalement au carcinome papil- image dite en « bouchon de champagne » ou en « bouton de chemise »
laire, représentant à lui seul plus de 80 % de l’ensemble des cancers thy- ou encore en « doigt de gant » avec une interruption des fibres conjonc-
roïdiens. Il s’agit plus rarement de carcinomes folliculaires, de tives de la capsule lésionnelle. Dans certains cas, le franchissement capsu-
carcinomes peu différenciés ou de carcinomes indifférenciés (carcinomes laire complet s’accompagne d’une néocapsule. Il faut donc tenir compte
anaplasiques). Les cancers thyroïdiens issus des cellules C, cellules pro- de la topographie des images capsulaires, à faible grandissement, en veil-
duisant la calcitonine, correspondent aux carcinomes médullaires qui lant à identifier une topographie lésionnelle au-delà de la limite la plus
peuvent être sporadiques ou héréditaires (forme familiale de carcinome externe de la capsule principale du nodule.
médullaire de la thyroïde ou néoplasie endocrinienne multiple de
Lorsqu’il y a une néocapsule surajoutée à un franchissement capsulaire
type 2A ou 2B). Les autres tumeurs malignes primitives de la thyroïde
complet, cette néocapsule n’est pas nécessairement elle-même franchie. Il
sont beaucoup plus rares. On peut également observer une localisation
est souvent nécessaire de multiplier les niveaux de coupe sur les images
thyroïdienne de lymphome ou la présence de métastases thyroïdiennes
d’agressivité capsulaire afin de prouver la présence d’un franchissement
d’un cancer d’une autre origine.
capsulaire complet. Lorsqu’il existe des signes d’agressivité incomplets
vis-à-vis de la capsule lésionnelle, il faut multiplier les prélèvements sur
Carcinome vésiculaire (folliculaire) cette capsule et multiplier les niveaux de coupe à la recherche d’un critère
Le carcinome vésiculaire, également appelé carcinome folliculaire, est formel de malignité. Il existe des fausses images d’agressivité capsulaire :
par définition une tumeur épithéliale maligne, développée à partir de la fausses images rattachées à un geste de cytoponction antérieure, fausses
112 THYROÏDE
images dans certains cas de goitre multinodulaire ou de thyroïdite chro- macroscopiques de suspicion de malignité sont identiques à ceux précédem-
nique sans véritable formation tumorale individualisée [4]. Ainsi, ment décrits pour le carcinome vésiculaire : capsule épaisse, nodule dense et
lorsqu’il a été réalisé une cytoponction préalable à la chirurgie, on peut charnu, sous tension, avec un aspect « bombant » à la tranche de section.
observer le trajet de ponction rectiligne avec interruption de la capsule Certains carcinomes papillaires sont kystiques, cet aspect kystique pouvant
lésionnelle, constituant une fausse image d’agressivité de la lésion vis-à- également être observé sur des ganglions lymphatiques métastatiques.
vis de cette capsule. En microscopie, le diagnostic de carcinome papillaire s’appuie en
Les arguments en faveur d’un trajet de cytoponction sont la présence partie sur l’identification de modification des noyaux des cellules tumo-
isolée de l’image observée sans autre critère de malignité et la présence le rales (voir Planche couleurs, Figure 16-12). Il s’agit de noyaux clairs, dis-
long du trajet de cytoponction de quelques macrophages ou cellules crètement augmentés de volume, entassés ou irrégulièrement disposés les
inflammatoires, éventuellement associées à quelques cellules géantes et uns par rapport aux autres avec parfois une perte de la polarité cellulaire,
avec des dépôts d’hémosidérine ou suffusions hémorragiques. Par ail- des contours nucléaires ovalaires avec présence de rainures. La chroma-
leurs, dans certains goitres ou lésions de thyroïdites, certains foyers tine est souvent marginée, avec présence d’un petit nucléole plaqué
d’hyperplasie glandulaire peuvent se trouver délimités par des travées contre la membrane nucléaire. Les contours nucléaires sont souvent irré-
fibreuses, parfois incomplètes, pouvant mimer à tort une image d’agres- guliers avec des noyaux de forme variable. Il existe une part de subjecti-
sivité capsulaire [4]. Dans ce cas, les arguments en faveur d’une fausse vité, à l’origine d’un manque de reproductibilité du diagnostic, lorsque
image d’agressivité capsulaire sont essentiellement rattachés au fait que la ces caractéristiques nucléaires dites spécifiques du carcinome papillaire
lésion paraissant encapsulée ne se démarque pas en microscopie des ne sont pas toutes présentes conjointement dans une tumeur donnée ou
lésions adjacentes au sein du goitre ou de la thyroïdite. L’agressivité vas- sont observées de façon focale au sein d’une lésion thyroïdienne.
culaire est définie par la présence d’une extension tumorale se projetant Il est important de savoir reconnaître les modifications architecturales
dans la lumière d’un vaisseau de la capsule lésionnelle (voir Planche cou- habituellement associées aux anomalies nucléaires pour améliorer la repro-
leurs, Figure 16-10). Il peut également s’agir d’un thrombus tumoral, ductibilité du diagnostic. Dans les formes classiques de carcinome papil-
recouvert par l’endothélium vasculaire, habituellement rattaché à la laire, l’architecture tumorale est en papille, avec des axes conjonctivo-
paroi du vaisseau. Il existe de fausses images d’agressivité vasculaire : vasculaires revêtus des cellules tumorales (voir Planche couleurs,
– cellules tumorales flottant librement dans la lumière du vaisseau sans Figure 16-13). Les vraies papilles du carcinome papillaire sont différentes
endothélium en surface ni rattachement à la paroi du vaisseau pouvant des pseudo-papilles observées lors des hyperfonctionnements de la glande
être liées à la manipulation de la pièce de résection thyroïdienne ; thyroïde. Lorsque l’architecture du carcinome papillaire combine des sec-
– massif tumoral soulevant ou refoulant un vaisseau de la capsule teurs papillaires ou trabéculaires avec des secteurs vésiculaires ou bien
lésionnelle ; lorsqu’un carcinome papillaire infiltrant est d’architecture vésiculaire, les
– hyperplasie endothéliale qui peut combler en partie la lumière des vésicules sont souvent de contours irréguliers avec un épithélium d’aspect
vaisseaux de la capsule lésionnelle mais n’est pas constituée de cellules rigide, des ébauches de micropapilles, une colloïde souvent dense. On
tumorales. observe volontiers la présence de macrophages ou de cellules géantes dans le
On distingue le carcinome vésiculaire encapsulé avec invasion minime, stroma. Certains cas comportent des calcifications concentriques, dénom-
défini comme une tumeur comportant une invasion de la capsule lésion- mées calcosphérites ou psammomes (voir Planche couleurs, Figure 16-14).
nelle sans agressivité vasculaire, le carcinome vésiculaire encapsulé avec Parfois, les cellules tumorales comportent des pseudo-inclusions intranu-
invasion vasculaire et le carcinome franchement invasif. L’invasion vascu- cléaires qui correspondent à des invaginations du cytoplasme à l’intérieur
laire est jugée importante et de plus mauvais pronostic au-delà de quatre du noyau. Ces pseudo-inclusions présentent ainsi la même affinité tincto-
invasions vasculaires. En immunohistochimie, les cellules tumorales d’un riale que le cytoplasme des cellules tumorales et constituent des images cer-
carcinome vésiculaire expriment la thyroglobuline et TTF1. Il faut veiller clées, occupant un tiers au moins du volume nucléaire.
à vérifier l’absence de nécrose et l’absence d’une activité mitotique impor- En immunohistochimie, la plupart des carcinomes papillaires sont
tante (seuil ≥ 3 mitoses pour 10 champs à fort grandissement selon les pro- immunomarqués positivement avec un anticorps anticytokératine 19
positions de Turin), ces éléments étant en faveur d’un carcinome peu (voir Planche couleurs, Figure 16-15) ainsi qu’avec un anticorps anti-
différencié. Il existe des variantes du carcinome vésiculaire, les cellules fol- HBME1 (voir Planche couleurs, Figure 16-16). Les cellules tumorales
liculaires pouvant être oxyphiles ou au cytoplasme clair. expriment positivement la thyroglobuline et TTF1. La galectine 3 est
également rapportée comme positive dans la plupart des carcinomes
Carcinome papillaire papillaires classiques. Les différents marqueurs de malignité, telle que la
Le carcinome papillaire est un carcinome thyroïdien, développé à partir cytokératine 19, l’HBME1 et la galectine 3 présentent cependant une
des cellules folliculaires, avec des caractéristiques nucléaires spécifiques. spécificité et/ou une sensibilité imparfaites. Aucun marqueur immuno-
Jusqu’en 2017, l’identification de ces caractéristiques nucléaires est suffi- histochimique ne permet actuellement de poser ou d’écarter formelle-
sante pour affirmer la malignité, que l’architecture tumorale soit papillaire, ment le diagnostic d’un carcinome papillaire de la thyroïde. Le gold
vésiculaire (= folliculaire) ou trabéculaire, qu’il s’agisse d’une tumeur encap- standard du diagnostic de carcinome papillaire repose sur l’identification
sulée ou infiltrante, qu’il y ait ou non des signes d’agressivité vasculaire. des caractéristiques microscopiques conventionnelles.
Depuis 2017, la classification OMS des tumeurs d’organes endocrines Il existe de nombreuses variantes du carcinome papillaire : micro-
introduit une nouvelle entité dénommée NIFTP correspondant à une carcinome papillaire, variante encapsulée, variante vésiculaire (= folli-
tumeur d’architecture vésiculaire, encapsulée, sans aucun signe d’invasion, culaire) et infiltrante, variante à cellules hautes, variante à cellules
avec caractéristiques nucléaires de type papillaire, en remplacement du diag- cylindriques, variante sclérosante diffuse, variante solide ou trabécu-
nostic de carcinome papillaire encapsulé, non invasif et d’architecture vési- laire, variante oxyphile dont la variante Whartin-like, variante à cellules
culaire [15]. La taille du carcinome papillaire est très variable. En claires, variante à cellules fusiformes, variante cribriforme et morulaire,
macroscopie, ce carcinome papillaire peut se présenter sur plusieurs formes. variante micropapillaire avec des cellules en « clous de tapissier » ou
Il peut s’agir d’un nodule encapsulé ou d’une lésion infiltrante, d’aspect col- hobnail cell et autres variantes très rares [4, 16].
loïde ou plus dense et charnu, parfois de consistance ferme avec un aspect • Le microcarcinome papillaire est très fréquent. Il s’agit d’un car-
granuleux dit « tapioca » (voir Planche couleurs, Figure 16-11). Lorsque la cinome papillaire dont la taille est inférieure ou égale à 1 cm.
présentation macroscopique est celle d’un nodule infiltrant, ferme, de cou- • La variante vésiculaire nécessite, depuis la dernière classification
leur blanche ou « tapioca », le diagnostic est suspecté dès la macroscopie. OMS de 2017, d’identifier une infiltration du tissu thyroïdien, un
Lorsqu’il s’agit d’un nodule encapsulé, en partie colloïde, les critères dépassement de la capsule lésionnelle ou bien une agressivité vasculaire.
Certaines variantes sont d’identification importante en raison d’un carcinome indifférencié (carcinome anaplasique). La définition précise du
pronostic clinique plus péjoratif. Il s’agit de la variante à cellules hautes, carcinome peu différencié a évolué progressivement ces dernières années
de la variante à cellules cylindriques, de la variante sclérosante diffuse, de [4]. Initialement identifié en raison de son architecture tumorale solide,
la variante solide et de la variante micropapillaire à cellules en « clous de trabéculaire ou insulaire, associée à une cytologie de haut grade et à la pré-
tapissier ». sence de nécrose, il est actuellement défini selon les propositions de Turin
• La variante à cellules hautes, dénommée par les Anglo-Saxons tall cell par une architecture solide, trabéculaire et insulaire avec des cellules tumo-
variant, constitue 5 à 10 % de tous les carcinomes papillaires [14]. Cette rales dont les noyaux ne présentent pas les caractéristiques nucléaires du car-
variante est définie dans la classification de l’OMS 2017 par au moins cinome papillaire, avec au moins l’un des trois critères suivants : présence de
30 % des cellules tumorales étant de forme cylindrique, haute, avec une noyaux convolutés, index mitotique supérieur ou égal à 3 mitoses pour
hauteur cellulaire double ou triple de la largeur cellulaire. Les cellules 10 HPF (objectif × 40) et/ou nécrose tumorale (voir Planche couleurs,
tumorales ont des limites cytoplasmiques nettes, un cytoplasme abon- Figure 16-18). Les cellules tumorales du carcinome peu différencié sont
dant, éosinophile et dense, avec de nombreuses caractéristiques monomorphes, de petite taille, avec des noyaux petits, ronds ou ovalaires,
nucléaires du carcinome papillaire (voir Planche couleurs, Figure 16-17). présentant une chromatine irrégulièrement répartie, et un haut rapport
Ces cellules hautes doivent être distinguées des cellules oxyphiles, ces nucléocytoplasmique (voir Planche couleurs, Figure 16-19). La définition
dernières ayant des limites cytoplasmiques floues, avec un cytoplasme d’un noyau convoluté est imprécise dans la littérature et son identification
abondant éosinophile et granuleux et des caractéristiques nucléaires de semble peu reproductible entre différents auteurs. Le carcinome peu diffé-
carcinome papillaire d’identification difficile. rencié est habituellement infiltrant et angio-invasif. Les cellules tumorales
• La variante à cellules cylindriques représente moins de 1 % des car- expriment, en immunohistochimie, la thyroglobuline, TTF1 et PAX8. Il
cinomes papillaires [9]. Elle est caractérisée par plus de 30 % des cellules existe une variante oxyphile de carcinome peu différencié.
tumorales de forme cylindrique avec un cytoplasme clair ou discrètement
éosinophile, une pseudo-stratification nucléaire marquée et la présence Carcinome anaplasique
de vacuoles cytoplasmiques infra- ou supranucléaires ressemblant à un Autrement appelé carcinome indifférencié, il est issu des cellules follicu-
épithélium endométrial. Cette variante à cellules cylindriques doit être laires thyroïdiennes. Comme tout carcinome indifférencié, il est constitué de
distinguée des métastases thyroïdiennes d’un adénocarcinome d’origine cellules très atypiques, pléomorphes, avec des atypies cytonucléaires et une
gastro-intestinale, endométriale ou pulmonaire. activité mitotique importantes (voir Planche couleurs, Figures 16-20
• La variante sclérosante diffuse représente environ 2 % des carcinomes et 16-21). Ce carcinome indifférencié comporte fréquemment des plages de
papillaires. Il s’agit d’une infiltration diffuse, habituellement des deux nécrose tumorale et un infiltrat inflammatoire riche en polynucléaires
lobes thyroïdiens, avec des caractéristiques nucléaires du carcinome neutrophiles. Le stroma tumoral est d’abondance variable, parfois abondant
papillaire, un stroma dense et fibreux, une métaplasie épidermoïde fré- avec des cellules tumorales peu nombreuses. Les cellules tumorales peuvent
quente, une infiltration lymphocytaire, de nombreuses calcosphérites ou être fusiformes, multinucléées ou d’aspect épidermoïde. En immunohisto-
psammones et de fréquentes images d’invasion vasculaire lymphatique. chimie, les cellules tumorales expriment parfois faiblement les cytokératines,
La variante solide s’observe volontiers chez les sujets jeunes. en particulier les cytokératines de faible poids moléculaire (cytokératine 19)
• La variante micropapillaire à cellules en « clous de tapissier » est d’identi- ou les mélanges de cytokératines à large spectre telles que les cytokératines
fication plus récente par Asioli et al. en 2010 [2]. Il s’agit d’une variante AE1 et AE3. Les cellules tumorales n’expriment habituellement pas la thyro-
d’architecture micropapillaire avec des cellules tumorales présentant un globuline ni le TTF1. Elles sont habituellement positives avec un anticorps
haut rapport nucléocytoplasmique, des noyaux situés à l’apex cellulaire et anti-PAX8, anti-P53 et présentent un index de prolifération d’environ 50 %
faisant protrusion dans la lumière vésiculaire, ces caractéristiques des cel- avec un anticorps anti-Ki67 (MiB1). L’étude immunohistochimique
lules tumorales devant être observées dans 30 % de la tumeur. Il est impor- permet surtout d’établir un diagnostic différentiel avec un lymphome, un
tant de ne pas confondre cette dénomination d’un variant de carcinome sarcome ou un mélanome. Dans certains cas, la tumeur peut s’accompagner
micropapillaire avec la dénomination de microcarcinome papillaire. d’un contingent hétérologue, cartilagineux ou ostéoformateur.
Certains carcinomes papillaires sont de haut grade, comportant de la
nécrose (> 5 % de la tumeur) et/ou d’assez nombreuses mitoses (≥ 5 pour Carcinome médullaire
10 HPF [high-power fields]) et présentent également un pronostic cli-
nique plus péjoratif [13]. Par définition, il s’agit d’une tumeur maligne thyroïdienne, développée à
partir des cellules C, c’est-à-dire à partir des cellules produisant de la calcito-
nine. Il existe des formes sporadiques de carcinome médullaire de la thy-
NIFTP : tumeur d’architecture vésiculaire roïde ainsi que des formes familiales. Il s’agit habituellement d’une tumeur
(= folliculaire), encapsulée, sans aucun signe de taille variable, uni- ou bilatérale, de couleur blanche ou jaune, grise ou
d’invasion, avec caractéristiques nucléaires rosée, de consistance ferme, souvent bien limitée et non encapsulée. La
topographie du carcinome médullaire de la thyroïde, très caractéristique, se
de type papillaire situe à l’union du tiers supérieur et du tiers moyen de chaque lobe thyroï-
Nouvelle entité introduite dans la classification OMS de 2017 [15], il dien. Il s’agit de la situation physiologique des cellules C de la thyroïde. Un
s’agit d’une tumeur encapsulée ou bien limitée, d’architecture vésiculaire carcinome médullaire de la thyroïde sporadique est habituellement unilaté-
(= folliculaire), sans papille, sans calcosphérite (= psammome), sans angio- ral alors que les formes familiales sont généralement bilatérales.
invasion de la capsule lésionnelle, sans nécrose. Les cellules doivent présen- Au microscope, il s’agit d’une tumeur dont l’architecture et la cyto-
ter les caractéristiques nucléaires de type papillaire avec un score 2-3. L’acti- logie peuvent être variables. On observe parfois un stroma amyloïde (voir
vité mitotique doit être strictement inférieure à 3 mitoses pour 10 HPF Planche couleurs, Figure 16-22), coloré par le rouge Congo avec une
(champs à fort grossissement : × 400). La tumeur ne doit pas comporter biréfringence jaune-vert en lumière polarisée. Ces dépôts amyloïdes sont
30 % ou plus de secteurs trabéculaires/insulaires ou solides. Ce diagnostic liés à des dépôts de procalcitonine. Ils sont inconstants. Les cellules
nécessite que la capsule lésionnelle soit étudiée en totalité en microscopie. tumorales peuvent être de forme variable, arrondie, polygonale ou allon-
gée. Leur noyau est relativement caractéristique avec une chromatine
Carcinome peu différencié poussiéreuse, finement granuleuse, réalisant un aspect « sel et poivre »,
Par définition, il s’agit d’un carcinome de souche vésiculaire qui occupe, comparable à celui décrit dans les tumeurs neuro-endocrines en général
tant sur le plan morphologique que pronostique, une position intermédiaire (voir Planche couleurs, Figure 16-23). Le cytoplasme est habituellement
entre le carcinome différencié (carcinome vésiculaire et papillaire) et le modérément abondant, parfois polarisé à l’une des extrémités cellulaires.
114 THYROÏDE
On observe volontiers des cellules tumorales bi- ou multinucléées avec nécessite l’utilisation d’une aiguille, montée ou non sur une seringue à
possibilité d’individualiser des pseudo-inclusions intranucléaires. Le car- piston. En règle générale, le calibre de l’aiguille est compris entre 22 et
cinome médullaire est habituellement bien limité avec néanmoins des 27 gauges [1, 8, 11, 17]. Entre 2 et 5 ponctions sont effectuées par
emboles situés volontiers à distance de la tumeur principale. nodule [17]. Des mouvements de va-et-vient très courts sont imprimés à
En immunohistochimie, les cellules tumorales expriment positivement l’aiguille afin de recueillir le matériel cellulaire. En l’absence d’aspiration,
la chromogranine A (voir Planche couleurs, Figure 16-24), l’ACE et la cal- le matériel cellulaire monte dans l’aiguille par capillarité. Dès que le
citonine (voir Planche couleurs, Figure 16-25). Elles expriment également matériel cellulaire apparaît dans l’embout de l’aiguille, celle-ci est retirée
le TTF1 sans expression de la thyroglobuline. Il est essentiel de rechercher [1, 8, 11, 17]. Ce matériel peut faire l’objet d’étalements conventionnels
une hyperplasie des cellules C, adjacente et controlatérale au carcinome ou de recueil en milieu liquide.
médullaire. Cette hyperplasie, lorsqu’elle est nodulaire, est en faveur d’une Pour les étalements conventionnels, le matériel cellulaire est chassé sur
forme familiale de carcinome médullaire de la thyroïde. La définition de une lame de verre préalablement identifiée (nom, prénom du patient),
l’hyperplasie varie selon les auteurs. L’hyperplasie nodulaire est individua- puis étalé sur la lame de verre comme un frottis sanguin. La fixation des
lisée sur la coloration HES (voir Planche couleurs, Figure 16-26), confir- cellules, indispensable pour une bonne préservation cellulaire, est ensuite
mée par la positivité des cellules C en immunohistochimie avec les réalisée par un séchage rapide à l’air pendant quelques minutes (agitation
anticorps antichromogranine A (voir Planche couleurs, Figure 16-27) et manuelle) ou par un fixateur alcoolique. Après séchage à l’air, la colora-
anticalcitonine (voir Planche couleurs, Figure 16-28). Actuellement, tion utilisée est la méthode de May-Grünwald-Giemsa (MGG). Après
l’hyperplasie des cellules C est définie par plus de 50 cellules C sur au fixation alcoolique, il s’agit de la coloration de Papanicolaou [17].
moins 3 champs différents à l’objectif 10 (faible grossissement). Il existe Pour le recueil en milieu liquide, afin d’obtenir une préservation cellu-
également des hyperplasies des cellules C focales et diffuses, les cellules C laire optimale, il faut en tout premier lieu remplir le corps de pompe de la
étant réparties de façon plus isolée au sein du tissu thyroïdien, et difficile- seringue avec le liquide spécifique de préservation, puis placer l’aiguille (où
ment individualisées sur une coloration HES. le produit de ponction a été recueilli par capillarité) sur la seringue pour
pouvoir « chasser » le contenu de l’aiguille dans un flacon contenant éga-
Métastases thyroïdiennes lement le liquide spécifique de préservation. Cette technique par recueil
des cellules en milieu liquide simplifie le prélèvement puisqu’il n’est plus
L’incidence des métastases intrathyroïdiennes est actuellement en aug- nécessaire de savoir réaliser un étalement cytologique. Elle permet de réa-
mentation en raison d’une amélioration des techniques de détection et liser une monocouche de cellules sur une seule lame [17]. Les cellules sont
d’une survie plus prolongée de patients cancéreux. En pratique, on alors habituellement colorées par la méthode de Papanicolaou.
observe essentiellement des métastases de carcinomes d’origine rénale, de
Lorsque le matériel de cytoponction est liquidien, il est préconisé d’effec-
carcinomes pulmonaires, de carcinomes mammaires, d’origine colorectale
tuer 1 à 2 étalements sur lames, séchés à l’air, puis d’effectuer une
ou de mélanomes. Elles peuvent se présenter sous la forme de masse indi-
cytocentrifugation et une éventuelle inclusion du culot cellulaire en paraf-
vidualisée ou sous la forme de diffusion endolymphatique. Leur diag-
fine [17]. Le liquide doit être adressé rapidement (idéalement dans la demi-
nostic est étayé par la bonne connaissance de l’histoire clinique du patient
heure) dans un service d’anatomie et cytologie pathologiques pour que ces
et par la réalisation d’une étude immunohistochimique, les métastases
différentes modalités de prise en charge technique puissent être réalisées.
intrathyroïdiennes étant, en principe, négatives avec les marqueurs spéci-
La technique d’inclusion du culot cellulaire en paraffine, qui peut par-
fiques du parenchyme thyroïdien, tels que la thyroglobuline, TTF1 et
fois être réalisée à partir d’un prélèvement liquidien ou à partir d’un
PAX8. PAX8 peut être exprimé par des métastases de cancers du rein.
recueil de cellules en milieu liquide, permet d’effectuer des techniques
TTF1 peut être exprimé par des métastases de cancer pulmonaire ou des
immunocytochimiques complémentaires selon des modalités identiques
métastases intrathyroïdiennes de carcinome neuro-endocrine peu diffé-
à celles développées sur les tissus inclus en paraffine.
rencié d’autre localisation. L’interprétation d’un immunomarquage avec
Lorsque la cytoponction est réalisée lors d’une échographie, l’aiguille
la thyroglobuline est parfois délicate, en raison d’une fausse positivité dif-
utilisée ne doit pas passer à travers la couche de gel déposé en surface de
fuse des tissus, liée à une diffusion de la thyroglobuline en dehors du tissu
la peau, car ce gel est à l’origine d’importants artefacts pouvant gêner
thyroïdien. Il faut donc exiger d’identifier un marquage cytoplasmique
l’interprétation cytologique ultérieure [17].
intense intracellulaire des cellules tumorales pour interpréter un immuno-
marquage avec un anticorps antithyroglobuline comme étant positif. La conférence qui s’est réunie en octobre 2007 à Bethesda, sous l’égide
du NCI, a mis en avant les données d’identification et cliniques devant
accompagner toute demande d’interprétation cytopathologique [5].
Évaluation cytologique Les nom et prénom du patient doivent être indiqués sur les lames
d’étalement elles-mêmes. Lorsque, pour un même patient, plusieurs
des nodules du corps thyroïde cytoponctions de topographies différentes sont effectuées, il est égale-
ment indispensable de l’indiquer en clair sur chaque lame d’étalement
La cytoponction thyroïdienne à l’aiguille fine a démontré son intérêt correspondante. Cela est particulièrement important, par exemple,
dans la prise en charge des patients porteurs de nodules thyroïdiens. Les lorsqu’il s’agit d’une cytoponction thyroïdienne associée à celle d’un
connaissances actuelles sur l’évaluation cytologique des nodules du corps ganglion lymphatique satellite. Les renseignements cliniques, bio-
thyroïde s’appuient sur les mises au point publiées par plusieurs comités logiques ou échographiques indispensables pour une interprétation cyto-
d’experts qui se sont réunis à Bethesda en octobre 2007, lors d’une pathologique fiable comprennent [5] :
conférence qui rapportait « l’état de la science » de la cytoponction – la localisation du ou des nodules ;
thyroïdienne, sous l’égide du National Cancer Institute (NCI), actuali- – la taille du ou des nodules ;
sées en 2017 [3, 6, 10, 17]. – le contexte d’hypothyroïdie, de thyroïdite auto-immune ou de
maladie de Basedow ;
– la présence d’anticorps antithyroïdiens ;
Technique de la cytoponction – un antécédent de traitement par de l’iode radioactif ;
thyroïdienne à l’aiguille fine – un antécédent d’irradiation cervicale ;
– un antécédent personnel de cancer ;
La cytoponction thyroïdienne à l’aiguille fine est effectuée avec ou sans – un antécédent familial de cancer ;
aspiration, avec ou sans échographie [1, 8, 11, 17]. Cette cytoponction – le résultat d’une éventuelle cytoponction antérieure ;
– le traitement concomitant par des hormones thyroïdiennes ; La mise au point proposée par la conférence qui s’est réunie en
– le taux de TSH ; octobre 2007 à Bethesda préconise l’utilisation d’une classification qui
– les résultats de l’échographie thyroïdienne ; comporte six catégories diagnostiques [3]. L’utilisation de cette classifica-
– les résultats d’une scintigraphie thyroïdienne. tion est actuellement recommandée en France par la Société française
Certaines lésions cytopathologiques de nature bénigne peuvent en d’endocrinologie (SFE), par la Haute Autorité de santé (HAS) et par la
effet mimer une lésion carcinomateuse, telle qu’un cancer papillaire de la Société française de cytologie clinique (SFCC) [7, 12, 18].
thyroïde. Il s’agit en particulier des lésions pouvant être observées au
cours d’une thyroïdite, d’une maladie de Basedow, secondairement à un Prélèvement non satisfaisant (Bethesda I)
traitement par de l’iode radioactif ou à une irradiation cervicale [5]. Les Un prélèvement est jugé non représentatif lorsqu’il comporte moins de 5
antécédents personnels de cancer doivent être mentionnés car certaines ou 6 placards cellulaires ou lorsque les cellules étudiées sont mal préservées.
métastases peuvent mimer des lésions thyroïdiennes primitives : c’est le
cas de la métastase d’un carcinome d’origine rénale qui peut ressembler à
une lésion tumorale folliculaire de la thyroïde, de la métastase d’un
Lésions bénignes (Bethesda II)
mélanome qui peut mimer un carcinome médullaire de la thyroïde ou Cette catégorie diagnostique présente un faible risque de malignité
encore de la métastase d’un cancer pulmonaire qui peut être confondue (évalué à moins de 3 %). Elle comprend en particulier les lésions hyper-
avec un carcinome anaplasique de la thyroïde [5]. plasiques d’un goitre nodulaire et les lésions de thyroïdite chronique
(Tableau 16-I).
Qualité des prélèvements Tableau 16-I Aspect cytologique des lésions bénignes (Bethesda II).
C’est un facteur primordial qui conditionne la fiabilité des résultats de

Lésions hyperplasiques
la cytologie thyroïdienne. Lorsqu’une cytoponction ne comporte pas d’un goitre nodulaire
Lésions de thyroïdite chronique
assez de cellules épithéliales, elle est jugée non représentative. L’interpré-
tation des prélèvements qualitativement ou quantitativement insuffisants Présence de colloïde abondante Rares dépôts de colloïde
est à l’origine de résultats faussement négatifs de la cytoponction thyroï- sur le fond de l’étalement Présence d’un mélange de cellules
dienne [8]. Lorsqu’une cytoponction est jugée non représentative, un Cellules épithéliales disposées en amas folliculaires, de cellules oxyphiles,
diagnostic de malignité sera finalement porté dans 10 % des cas en bien étalés ou sous la forme de cellules de cellules lymphoïdes avec parfois
moyenne [8]. Il est donc important de bien individualiser ces résultats de isolées quelques plasmocytes (les cellules
cytoponction non représentative, qui peuvent nécessiter de renouveler le Cellules épithéliales folliculaires folliculaires et oxyphiles peuvent
prélèvement. Il existe néanmoins un petit pourcentage de nodules pour régulières et de petite taille présenter quelques irrégularités
lesquels il sera impossible d’obtenir un matériel cellulaire identifiable, Possibilité d’arrangements folliculaires en cytonucléaires qui, dans un contexte
petit nombre inflammatoire, ne doivent pas être
malgré la réalisation de cytoponctions répétées. C’est le cas, en particulier, interprétées comme malignes)
Présence occasionnelle de cellules
des lésions calcifiées ou fibreuses ou encore des cytoponctions hémorra- dystrophiques, de quelques cellules
giques de lésions nodulaires volumineuses avec hypervascularisation péri- oxyphiles et/ou de macrophages
phérique [11]. Le nombre de cytoponctions non représentatives varie
entre 3 et 20 % selon les équipes [8]. Certaines équipes défendent le prin-
cipe d’une évaluation de la qualité du matériel immédiatement après la
réalisation de la cytoponction, pour limiter le nombre de ces prélèvements
Lésions folliculaires (= vésiculaires)
non représentatifs. Actuellement, un prélèvement est jugé représentatif de signification indéterminée/atypies
lorsqu’il comporte 5 ou 6 placards cellulaires, chaque placard comportant de signification indéterminée (Bethesda III)
plus de 10 cellules. Ce seuil quantitatif, pour considérer un prélèvement Dans cette catégorie, le risque de malignité est évalué entre 5 et 15 %.
comme représentatif, est surtout très important lorsqu’il s’agit de cellules Il s’agit d’une catégorie diagnostique hétérogène qui comprend des cas
thyroïdiennes normales afin d’exclure la malignité. À l’inverse, il arrive ne pouvant être placés ni dans la catégorie des lésions bénignes ni dans
qu’un diagnostic de malignité puisse être porté sur un petit nombre de celle des tumeurs/néoplasmes folliculaires. Certains cas sont intégrés
cellules, dès lors que ces cellules présentent certaines caractéristiques cyto- dans cette catégorie diagnostique en raison d’artefacts, liés à une mau-
logiques déterminantes pour un diagnostic précis de cancer [17]. Idéale- vaise préservation cellulaire (prélèvement sanglant et coagulé, étalement
ment, une cytoponction réussie permet de réaliser un à deux étalements imparfait, défaut de fixation cellulaire).
conventionnels. L’obtention d’un plus grand nombre d’étalements peut
être en relation avec le caractère hématique du prélèvement, source de
coagulation et d’artefacts liés à une mauvaise préservation cellulaire [17].
Tumeurs/néoplasmes folliculaires (= vésiculaires)
(Bethesda IV)
Éléments d’analyse et d’interprétation Dans cette catégorie, le risque de malignité est faible ou modéré, évalué
entre 10 et 40 % lorsque les NIFTP sont classées en lésion bénigne, en
d’une cytoponction thyroïdienne 25 et 40 % lorsque les NIFTP sont classées en lésion maligne [6]. Ces
tumeurs/néoplasmes folliculaires incluent les tumeurs/néoplasmes follicu-
à l’aiguille fine. Classification laires à cellules oxyphiles. Dans cette catégorie diagnostique, la cytologie
préconisée pour le rendu des résultats ne permet pas de distinguer formellement les tumeurs folliculaires
bénignes des tumeurs folliculaires malignes. Le diagnostic de malignité
L’interprétation de la cytoponction doit être réalisée après connaissance d’une tumeur folliculaire repose en effet sur la démonstration d’un fran-
du contexte clinique et radiologique [17]. Les principaux paramètres à chissement capsulaire complet et/ou d’une invasion vasculaire, ces élé-
analyser et devant figurer dans le compte rendu cytologique sont [1] : ments du diagnostic positif n’étant observés qu’après une étude
– la qualité et la richesse des étalements ; histopathologique conventionnelle. La cytoponction d’une tumeur folli-
– la composition du fond des étalements ; culaire présente habituellement plusieurs caractéristiques :
– la texture et l’architecture des placards cellulaires ; – une cellularité supérieure à celle des lésions bénignes ;
– l’aspect individuel des éléments cellulaires et de leurs composants. – peu ou pas de colloïde ;
d’un mélanome malin. L’absence d’expression de TTF1 peut orienter vers 3. BALOCH ZW, et al. Diagn Cytopathol. 2008;36:425-37.
une métastase thyroïdienne d’un cancer d’une autre origine (à l’exception des 4. BERGER N, et al. Pathologie thyroïdienne, parathyroïdienne et surréna-
adénocarcinomes bronchopulmonaires). D’autre part, la prise en charge thé- lienne. Montpellier: Sauramps Médical; 2010.
rapeutique des patients dont la cytoponction thyroïdienne est celle d’une 5. CIBAS ES, et al. Diagn Cytopathol. 2008;36:390-9.
« lésion folliculaire de signification indéterminée », de « tumeur/néoplasme 6. CIBAS ES, et al. Thyroid. 2017;27:1341-6.
7. COCHAND-PRIOLLET B, et al. Ann Pathol. 2012;32:177-83.
folliculaire » reste difficile. Des techniques complémentaires immunohisto-
8. DE MICCO C. Ann Endocrinol. 1993;54:258-63.
chimiques sont ainsi proposées dans la littérature afin de mieux classer ces 9. EVANS HL. Am J Clin Pathol. 1986;85:77-80.
lésions en les rapprochant des catégories des lésions bénignes ou malignes. 10. FILIE AC, et al. Diagn Cytopathol. 2008;36:438-41.
Plusieurs marqueurs ont ainsi été proposés : galectine 3, cytokératine 19, 11. FRANC B, et al. Met Endocrinologie. 2000;2:102-10.
HBME1, thyroperoxydase, DAPIV, etc. Cependant, l’utilisation de ces tech- 12. Guide médecin sur le cancer de la thyroïde. Guide-Affection de longue
niques complémentaires d’immunocytochimie est actuellement controversée durée ALD 30. Mai 2010.
dans ce cadre plus restreint de lésions difficiles à classer [10]. 13. HILTZIK D, et al. Cancer. 2006;106:1286-95.
14. JOHNSON TL, et al. Am J Surg Pathol. 1988;12:22-27.
15. LLOYD RV, et al.WHO classification of tumours of endocrine organs.
BIBLIOGRAPHIE Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2017.
16. NIKIFOROV YE, et al. Diagnostic pathology and molecular genetics of
1. AGENCE NATIONALE POUR LE DÉVELOPPEMENT DE L’ÉVALUATION the thyroid, 2nd ed. Philadelphia: Lippincott; 2012.
MÉDICALE. J Chir. 1996;133:324-32. 17. PITMAN MB, et al. Diagn Cytopathol. 2008;36:407-24.
2. ASIOLI S, et al. Human Pathol. 2013;44:320-8. 18. WÉMEAU JL, et al. Presse Méd. 2011;40:793-826.
17 DOSAGES DE LA TSH
ET DES HORMONES
THYROÏDIENNES.
IMPLICATION DES PROTÉINES
PORTEUSES
Marie-Liesse Piketty
Les tests du bilan thyroïdien font partie des examens de laboratoire les Signal lié aux
plus prescrits. Ces dosages, qui font appel à l’immuno-analyse, ont vu anticorps
leur qualité analytique et leur performance diagnostique s’améliorer TSH
remarquablement au cours des trente dernières années.
Phase
Aujourd’hui souvent traités sur des grandes plateformes analytiques,
solide
ces dosages présentent une bonne sensibilité et une très grande précision
de mesure. Cependant, ces hautes qualités analytiques ne doivent pas
faire méconnaître les interférences qui peuvent toujours être rencontrées Anticorps Anticorps [TSH]
chez certains patients. de capture traceur
Les particularités de ces dosages et leurs évolutions seront abordées
dans une première partie ; les interférences encore possibles, et les straté- Figure 17-1 Le dosage immunométrique « sandwich » de la TSH et sa
gies pour y remédier, seront envisagées dans une deuxième partie. courbe d’étalonnage. La TSH est capturée par un anticorps en excès sur
un support solide et un anticorps marqué portant le signal de mesure
(appelé le traceur). L’intensité du signal lié aux anticorps est proportion-
Particularités et évolution nelle à la concentration de la TSH.
des dosages de TSH 0,1 mUI/l), rendant possibles la mise en évidence d’une concentration
abaissée de TSH et donc l’emploi de ce dosage comme test de dépistage des
et d’hormones thyroïdiennes : dysthyroïdies. Ces dosages, appelés initialement « ultrasensibles », ont
modifié la stratégie diagnostique d’une hyperthyroïdie, utilisant désormais
état de l’art la concentration basale de TSH. Aujourd’hui, ces dosages sont dits de
« 2e génération », car la limite de détection de la TSH a encore été amélio-
Dosages de TSH rée : tous les dosages actuels sont des dosages de 3e génération, dont la
limite de détection avoisine 0,02 mUI/l. (Il est important pour le labora-
Le principe immunométrique est utilisé pour doser les molécules de toire de s’assurer régulièrement que cette limite de détection dite « fonc-
taille importante comme la TSH. Ces dosages sont aussi appelés « sand- tionnelle » reste à ce niveau [64], car la discrimination correcte des patients
wich » ou dosages « non compétitifs », ou encore dosages « à deux sites ». hyperthyroïdiens en dépend.) La 3e génération n’a pas fourni de modifica-
La TSH est « prise en sandwich » entre deux anticorps différents, un anti- tion dans la stratégie diagnostique des dysthyroïdies ; son apport est néan-
corps de capture et un autre anticorps portant le signal quantifiable moins réel : elle permet de quantifier correctement les concentrations
(Figure 17-1). Plus grande est la concentration de TSH présente dans basses. Tous les dosages de TSH utilisent la même méthodologie ; ils ne
l’échantillon à doser, plus le signal mesuré sera important. Les anticorps diffèrent que par leurs anticorps (ciblant différents épitopes), par la nature
sont ici présents en excès, ce qui rend ces dosages robustes. Ce type de du signal mesuré et par la technologie de séparation des complexes anti-
dosage présente un gain de sensibilité et un gain de spécificité par rapport gène-anticorps. Les valeurs de référence observées dans une population de
aux dosages par compétition, car il y a une double reconnaissance épito- référence adulte sont de l’ordre de 0,4 à 4 mUI/l [15].
pique. Les dosages sandwich utilisent de surcroît au moins un anticorps
monoclonal (obtenu chez la souris), et tirent avantage de leur reconnais-
sance épitopique étroite. Au moins un anticorps cible la sous-unité β de la
Dosages des hormones thyroïdiennes
TSH, l’autre cible souvent l’interface α-β pour mesurer l’hormone intacte. Le principe de compétition est utilisé pour doser la thyroxine (T4) et la
Le dosage de la TSH a connu une amélioration remarquable depuis tri-iodothyronine (T3) qui sont des petites molécules, ne pouvant tirer
1985. Initialement, ce dosage mettait en œuvre le principe de compétition parti des qualités analytiques du format de dosage « sandwich ». Le sérum
avec un anticorps polyclonal, et sa limite de détection était de l’ordre de à étudier est mis en présence d’un anticorps antihormone et d’un traceur
1 mUI/l. À partir de 1985, l’utilisation du principe sandwich a permis (hormone native portant une molécule pouvant engendrer un signal phy-
de diminuer d’un facteur 10 la limite de détection du dosage (jusqu’à sique mesurable : isotopique, fluorescent, enzymatique, ou luminescent).
DOSAGES DE LA TSH ET DES HORMONES THYROÏDIENNES. IMPLICATION DES PROTÉINES PORTEUSES 119
Signal lié matographie ou ultrafiltration). Elles sont appelées méthodes de réfé-

à l’anticorps rence parce que l’anticorps et le traceur ne sont jamais en contact avec la
fraction liée. Mais toutes ces méthodes ne sont pas équivalentes car il faut
Antigène que la séparation physique se fasse à 37 °C et dans des conditions de pH
sérique et de salinité proches de la physiologie, pour respecter l’équilibre initial
qui existe in vivo entre la fraction libre et la fraction liée : à titre
d’exemple, si la séparation se fait à 37 °C, les valeurs de référence sont
Anticorps 1,5 fois plus élevées que si elle est réalisée à température ambiante [76].
sur une phase [T4] Quand elles sont comparées, même ces méthodes de référence peuvent
solide
donner des résultats très disparates [50, 84].
Antigène
marqué
Méthodes directes en deux étapes
Figure 17-2 Le dosage par compétition des hormones thyroïdiennes et sa La très grande majorité des dosages utilisent des méthodologies appelées
courbe d’étalonnage. Une compétition a lieu entre l’antigène à doser directes, en deux étapes ou une étape. Dans les méthodes en deux étapes,
(la T4) et le même antigène marqué, vis-à-vis d’un anticorps en quantité l’hormone libre est, dans un premier temps, extraite du sérum par un anti-
limitée sur une phase solide. La concentration sérique de l’antigène est corps, et la fraction liée est éliminée. Un lavage doit assurer l’élimination
inversement proportionnelle au signal mesuré lié à l’anticorps. complète des protéines avant la deuxième étape. Celle-ci met en contact le
traceur avec les sites anticorps restés libres : l’avantage de cette méthodolo-
Le traceur et l’hormone à doser entrent en compétition pour les sites de gie est que le traceur n’est jamais en contact avec les protéines vectrices et
l’anticorps ; plus la quantité d’hormone est élevée, moins la fixation du ne risque pas d’être fixé sur ces protéines. Malheureusement, le dosage en
traceur (et donc le signal détecté) sera importante (Figure 17-2) ; l’anti- deux étapes n’est pas une garantie absolue de fiabilité, s’il n’y a pas de
corps et le traceur sont ajoutés en quantité limitée : tout composé présent lavage entre les deux étapes, ou si le fournisseur a introduit un ajout dans
dans le sérum du patient capable de lier le traceur ou l’anticorps modifiera le réactif dans le but de « normaliser » les résultats en présence de protéines
de façon significative l’équilibre de la compétition et induira une erreur vectrices très modifiées… Comme pour la dialyse à l’équilibre, toutes les
dans le dosage. méthodes en deux étapes ne sont pas irréprochables [8, 50].
Les dosages de T3 et T4 libres ont aujourd’hui supplanté les dosages
d’hormones « totales ». En effet, il est admis que ce sont les hormones Méthodes directes en une étape
libres qui sont responsables de l’action métabolique et qui participent à Dans les méthodes en une étape, tous les composants du dosage sont
la régulation de la TSH ; les concentrations d’hormones « totales » ajoutés en même temps. La mesure se fait en présence des protéines vec-
dépendent étroitement des protéines de transport (synthétisées par le trices et le traceur a été modifié pour ne pas se fixer sur celles-ci. Cette
foie), et leur mesure présente donc une performance diagnostique condition indispensable n’était pas bien satisfaite avec les premiers traceurs
moindre. Les index de la thyroxine libre, autrefois utilisés, améliorent apparus dans les années 1980, les fameux traceurs « analogues », qui se
faiblement la qualité diagnostique et imposent la réalisation de deux fixaient sur l’albumine : une quantité de traceur était perdue sur l’albu-
dosages pour rendre un résultat ; aussi ont-ils été abandonnés. Initiale- mine, donc variable selon l’albuminémie du patient. Ensuite sont apparus
ment très critiqués en raison de leur qualité analytique médiocre, les des traceurs conjugués, parfois dénommés « analogues améliorés » [84],
dosages d’hormones libres se sont améliorés et ont relégué les dosages dont l’encombrement stérique limite la liaison aux protéines. Enfin, les
d’hormones « totales » à l’étude de quelques situations cliniques et géné- méthodes en une étape les plus récentes sont des méthodes où le signal à
tiques particulières. mesurer est porté par l’anticorps, appelées SPALT (solid phase antigen
Le dosage des hormones libres est un dosage très exigeant, qui repré- linked technique). La compétition pour les sites anticorps est réalisée entre
sente un challenge analytique [20] : la difficulté est qu’il ne faut pas l’hormone libre et un ligand fixé sur un support solide. Ce ligand est une
modifier, par l’ajout des réactifs, l’équilibre dynamique qui existe in vivo molécule voisine de l’hormone à doser : par exemple, T3 pour le dosage de
entre la fraction liée et la fraction libre, dont la concentration est 1 000 à la T4 libre, T2 pour le dosage de la T3 libre. Le ligand est immobilisé sur le
10 000 fois plus faible que celle de la fraction liée (picomolaire versus support solide au moyen d’une grosse molécule qui, par encombrement
nanomolaire). Cette exigence n’est en pratique jamais parfaitement satis- stérique, va limiter la liaison aux protéines vectrices avec lesquelles il sera en
faite (y compris avec les méthodes dites de référence) car une partie de contact [20].
l’hormone liée est inévitablement « décrochée » des protéines vectrices au Aujourd’hui, les anciennes méthodes utilisant un analogue sont obsolètes
cours du dosage. Il est toléré que moins de 1 % de l’hormone liée soit et ne sont plus commercialisées. Les méthodes utilisant un anticorps marqué
dissociée de sa liaison aux protéines vectrices pour que la fiabilité du avec un ligand sur phase solide (SPALT) sont très répandues, car bien adap-
dosage soit conservée [20]. Enfin, le traceur (molécule proche de l’hor- tées à l’automation. Malgré les améliorations des traceurs et les maturations
mone à doser) ne doit pas se lier aux protéines vectrices ; il doit se lier à successives de ces méthodologies, les études les plus récentes continuent à
l’anticorps comme la T4 (ou la T3), mais avoir été modifié pour ne pas se démontrer la fragilité de leur comportement dans certains groupes de
lier comme elles aux protéines vectrices. Pour tous les dosages d’hor- patients (voir plus loin) [37, 50, 72]. Les valeurs de référence de la T4 libre et
mones libres, il est donc prudent de parler d’« estimation de la concen- de la T3 libre sont très variables selon la technique de dosage utilisée.
tration des hormones libres », car aucune des méthodes ne mesure
véritablement l’hormone non liée, présente initialement in vivo [3, 84]. Méthodes utilisant la spectrométrie de masse
Contrairement au dosage de la TSH, celui des hormones libres peut se
Des méthodes mettant en œuvre la spectrométrie de masse ont été mises
faire selon différentes méthodologies, dont les résultats ne seront pas
au point récemment. Leur intérêt est de permettre de s’affranchir du réactif
équivalents pour certains patients.
anticorps et de ses inconvénients, mais la difficulté fondamentale reste la
même : il s’agit d’abord de séparer sans trop de distorsions l’hormone liée
Méthodes de référence de l’hormone libre. Après séparation par dialyse ou par ultracentrifugation,
Les méthodes de référence classiques consistent à doser l’hormone la spectrométrie de masse en tandem précédée d’une chromatographie
libre par immuno-analyse, seulement après avoir séparé la fraction libre liquide permet la mesure simultanée de la T4 libre, la T3 libre, la T3 inverse
de la fraction liée par un moyen physique (membrane de dialyse, chro- libre et la T2 libre. L’inconvénient de cette méthode d’analyse très puis-
120 THYROÏDE
sante est qu’elle est longue, le plus souvent non automatisée (c'est-à-dire utilise la liaison streptavidine-biotine pour séparer les complexes anti-
inadaptée à la charge de travail) et qu’elle requiert un investissement gène-anticorps [4, 39] (voir « Séparation et lecture du signal ») ;
humain et matériel lourd [87]. Toutefois, l’adoption récente d’un proto- – stabilité. Les concentrations d’hormones libres et de TSH dans le
cole d’analyse consensuel en spectrométrie de masse après séparation par sérum sont remarquablement stables (jusqu’à 6 jours à 4 °C) et peuvent
dialyse, par un comité d’experts internationaux, permet d’espérer obtenir être mesurées de façon fiable sur des sérums conservés à –25 °C plus de
enfin une méthode de référence indiscutable et, par suite, de standardiser 20 ans [47]. Elles supportent un délai d’acheminement court à tempéra-
les dosages d’hormones libres, après recalibration des dosages existants ture ambiante [3, 35]. Seuls les prélèvements effectués chez les patients
contre cette technique de référence [85]. La bonne nouvelle est que cette traités par l’héparine imposent un traitement pré-analytique rapide (voir
recalibration permettra de réduire considérablement les disparités de résul- « Patients “NTI” ») [79].
tats entre les dosages d’hormones libres existants, du moins pour la majo-
rité des patients (à l’exception des patients « NTI » et des femmes
enceintes) (voir « Difficultés analytiques et causes d’erreur diagnostique ») Difficultés analytiques
[20, 84, 85]. et causes d’erreur diagnostique
Séparation des complexes antigène- Dosage de la TSH
anticorps, lecture du signal lié L’ interférence de nature immunologique est le principal point faible
aux anticorps et étalonnage des dosages de TSH, inhérent à tout dosage mettant en œuvre des anti-
corps. Il peut s’agir d’un anticorps dirigé contre les anticorps du réactif
Dans le principe de compétition (pour les T4 et T3 libres) comme dans (appelé « anticorps hétérophile »), ou plus rarement d’un anticorps anti-
le principe sandwich (pour la TSH), après avoir laissé les anticorps réagir, TSH. Presque toujours, l’interférence se traduira en erreur par excès,
les complexes antigène-anticorps sont séparés, étape facilitée par la fixa- beaucoup plus rarement par défaut, dans le cas d’une « paraprotéine »
tion de l’anticorps sur un support solide, ou « phase solide » (par exemple empêchant par encombrement stérique la liaison de la TSH aux anti-
sur la paroi interne d’un tube). (La séparation peut aussi se faire à l’aide corps du dosage [46].
d’un « deuxième anticorps » dirigé contre le premier, ou à l’aide du
couple streptavidine-biotine, aujourd’hui très répandu [support solide Anticorps hétérophiles et facteurs rhumatoïdes
recouvert de streptavidine, liant les anticorps qui sont biotinylés].) NATURE • Les anticorps hétérophiles sont des anticorps humains endo-
Ensuite, le signal lié aux anticorps est mesuré. La technologie de sépara- gènes, capables de se lier aux immunoglobulines animales utilisées comme
tion des complexes antigène-anticorps et celle de mesure du signal sont réactifs dans les immunodosages. Présents chez près de 40 % des individus
propres à chaque fournisseur de réactif. [7, 29], ils sont capables de « ponter » (cross-linking) simultanément les
Les dosages sont réalisés en se rapportant à une courbe d’étalonnage deux anticorps du dosage de la TSH (anticorps de capture et anticorps por-
construite à partir de calibrants contenant des concentrations définies tant le signal de détection) et donc d’augmenter le signal mesuré sur la
d’hormone, calibrants dont le comportement et l’identité antigénique phase solide, ce qui se traduit par une surestimation de la concentration de
doivent être aussi proches que possible de ceux des sérums humains à TSH (Figure 17-3). Le plus souvent, les anticorps hétérophiles sont des
analyser. Sur les appareils de dosage automatisé, la courbe d’étalonnage anticorps polyspécifiques de faible affinité, c’est-à-dire capables de lier les
est gardée en mémoire. immunoglobulines de plusieurs espèces animales en se fixant sur leur frag-
Le nom de la technique est toujours indiqué sur le compte rendu ment Fc [42]. Les facteurs rhumatoïdes, qui sont des auto-anticorps dirigés
d’analyse. Cette précision intervient dans l’interprétation du résultat car contre le fragment Fc des IgG, peuvent perturber de la même façon le
les causes d’erreur, que nous détaillerons plus loin, varient en fonction de dosage de TSH et conduire à des artefacts par excès [13]. On les retrouve
la méthodologie utilisée. chez 70 % des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, mais aussi dans
différentes pathologies auto-immunes ou infectieuses. Heureusement, les
facteurs rhumatoïdes semblent avoir souvent une affinité faible pour les
Importance de la qualité immunoglobulines de souris utilisées dans les dosages [27].
de l’échantillon : facteurs ORIGINE • Si les anticorps hétérophiles apparaissent suite à l’injection

d’anticorps monoclonaux à visée diagnostique ou thérapeutique [10, 63],
de variations « pré-analytiques »
Quelques conditions nécessaires à la fiabilité des dosages doivent être
Anticorps
respectées :
de capture
– facteurs liés à l’échantillon. Un prélèvement sur tube sec, avec ou sans
gel, est le plus sûr [3, 35, 74]. Les dosages thyroïdiens sont peu sensibles
aux variables pré-analytiques habituelles telles que l’hémolyse ou l’ictère
de l’échantillon [3]. Certaines méthodes sont très sensibles aux condi-
tions de prélèvement : par exemple le prélèvement sur EDTA (acide
éthylène-diamine-tétra-acétique) est à proscrire pour les méthodes
Anticorps
immuno-enzymatiques utilisant la phosphatase alcaline, car l’EDTA Anticorps marqué
complexe le zinc, indispensable à l’activité de cette enzyme [74] ; hétérophile
– facteurs liés au patient. Le sérum du patient peut contenir une sub-
stance capable d’émettre un signal parasite gênant certaines techniques : Figure 17-3 Mécanisme d’interférence des anticorps hétérophiles dans le
la fluorescéine injectée pour une angiographie rétinienne affecte les dosage de la TSH. L’anticorps hétérophile forme un pont entre l’anticorps
dosages de T4 utilisant la fluorescence [40]. Le traitement du patient par de capture et l’anticorps marqué. Il en résulte une augmentation non spéci-
la biotine (appelée aussi vitamine B8) créera un artefact si la technique fique du signal mesuré et une surestimation de la concentration de la TSH.
ce sont des anticorps immuns, appelés HAMA (human anti-mouse antibo- en regard d’une concentration d’hormone libre augmentée [81]), car
dies), car ils vont réagir avec les anticorps monoclonaux du réactif, produits elle conduit presque toujours à une erreur par excès. De même, un
chez la souris. résultat discordant (ou très différent) entre deux techniques fait soup-
Des anticorps hétérophiles peuvent également apparaître après l’injection çonner ce problème, car l’interférence dépend étroitement du couple
d’un vaccin produit chez l’animal, ou suite à des contacts environnemen- d’anticorps utilisés dans le dosage. Enfin l’exposition du patient à des
taux avec différentes espèces de mammifères (fermiers, vétérinaires, person- immunoglobulines animales ou à des médicaments dérivés des anti-
nel travaillant en animalerie : anticorps anti-immunoglobulines de lapin, corps attirera l’attention [7]. Heureusement, la plupart des traitements
chèvre, mouton, bœuf, etc.) [22]. Ils peuvent s’observer dans les pathologies actuels issus de ces biotechnologies font appel à des anticorps « chimé-
auto-immunes [33] ou être des immunoglobulines monoclonales riques » (région Fc des anticorps monoclonaux de souris remplacée par
« paraprotéines », transitoires ou non [28, 66]. Ils ont même été observés au une région Fc humaine, suffixe -ximab), ou qui sont « humanisés »
décours d’une septicémie à Escherichia coli, car la capsule des entérobactéries (> 95 % de la séquence de souris remplacée par une séquence humaine,
comprend des épitopes antigéniques proches du fragment Fc des immuno- suffixe -zumab) ou encore des anticorps humains (suffixe -mumab).
globulines [11]. Mais l’origine de ces anticorps reste souvent inconnue, ils
sont alors considérés comme des anticorps naturels [42]. CONDUITE À TENIR POUR LE LABORATOIRE • Le laboratoire doit
pouvoir mettre en évidence un tel problème. Plusieurs tests simples per-
FRÉQUENCE DE L’INTERFÉRENCE • Tous les réactifs commerciali- mettent de soupçonner cette interférence (mais aucun de ces tests ne se
sés contiennent désormais des immunoglobulines (ou du sérum animal) suffit isolément, car aucun n’est suffisamment polyvalent pour avoir
destinées à neutraliser ou « bloquer » les anticorps hétérophiles éventuelle- une sensibilité de 100 % dans la détection d’interférence [18]) : utilisa-
ment présents (Figure 17-4). Les immunoglobulines de la même espèce et tion d’une méthode alternative de dosage, test de dilution (ou test de
de la même sous-classe que l’anticorps portant le signal, présentes sous parallélisme), test de neutralisation par des méthodes immunologiques
forme agrégée, sont les bloqueurs les plus efficaces pour rendre le dosage [6, 42] et test de déplétion des anticorps (précipitation par le PEG
résistant aux anticorps hétérophiles [6, 7]. Cependant, ces immunoglobu- [polyéthylène glycol], utilisation de la protéine G, chromatographie
lines non spécifiques sont présentes en quantité limitée dans le réactif et d’exclusion). Un réactif particulier, appelé « HBT » (Heterophilic bin-
peuvent ne pas suffire à bloquer tous les types ni toutes les concentrations ding tube®, Scantibodies Laboratories), s’avère très utile pour neutrali-
possibles d’anticorps hétérophiles, qui sont très variables d’un patient à ser l’interférence. Une stratégie doit avoir été choisie et validée pour le
l’autre. De nombreux réactifs mettent aujourd’hui en œuvre des anticorps dosage utilisé, et des témoins négatifs mis en œuvre [17]. Remarquons
« humanisés », des anticorps dépourvus de fragments Fc ou des anticorps que les dosages de HAMA ne sont pas utiles pour identifier une interfé-
à simple chaîne [2], dans le but d’empêcher l’interférence. Si la fréquence rence, car ils sont extrêmement spécifiques de l’anticorps monoclonal
de ce problème est devenue faible (évaluée à 0,4 % aujourd’hui [6, 7, 29]), qui a été injecté à des fins médicales et n’ont que peu de valeur en tant
un résultat erroné reste possible car aucune technique ne peut être totale- que test d’interférence. Les résultats des tests d’interférence ne sont pas
ment à l’abri de ce type d’interférence, quelles que soient les technologies contributifs s’ils sont négatifs (mauvaise sensibilité), c’est la raison pour
mises en œuvre pour l’éliminer [6, 13, 37, 42]. laquelle il faut associer plusieurs tests d’interférence. En revanche, leur
La protection à l’égard des anticorps hétérophiles reste un sujet de pré- positivité indique habituellement une interférence avec une bonne spé-
occupation majeur [6, 9, 10, 53, 81, 88], d’autant que l’utilisation médi- cificité [7, 25, 37].
cale d’anticorps monoclonaux, à des fins diagnostiques ou thérapeutiques,
est de plus en plus fréquente. La « guerre aux anticorps hétérophiles » est Anticorps anti-TSH ou « macro-TSH »
déclarée [6].
Les anticorps anti-TSH sont une autre cause de résultat de TSH élevé et
COMMENT SOUPÇONNER CE PROBLÈME ? • Quand un résultat incohérent, mais beaucoup plus rare, que l’on dénomme aujourd’hui volon-
est inattendu ou discordant avec la présentation clinique, cette interfé- tiers « macro-TSH », de façon analogue à la « macroprolactine » [26, 45, 71].
rence sera soupçonnée devant un résultat de TSH élevé (ou non freiné Le mécanisme d’apparition de ces anticorps reste mystérieux. Leur significa-
tion clinique et leur prévalence sont actuellement mal cernées [56, 80] ; mais
il est probable que leur prévalence soit sous-estimée [32, 45, 49]. Ils vont
entraîner des élévations de la TSH, parfois très spectaculaires, mais d’ampli-
tude variable selon les techniques [69, 71], car la TSH complexée à l’anti-
corps sera plus ou moins reconnue par les anticorps du dosage, selon les
Anticorps Anticorps épitopes et selon l’affinité des anticorps du réactif utilisé [69], tandis que son
de la phase solide marqué activité biologique est neutralisée [26, 65, 69]. Contre quelle partie de la
molécule de TSH ces anticorps sont-ils dirigés ? Nous ne le savons pas, mais
il ne semble pas y avoir d’artefact simultané de FSH, LH et hCG chez ces
patients. Quatorze cas ont été bien documentés et, pour cinq d’entre eux, un
passage transplacentaire avait conduit à un résultat faussement élevé de TSH
chez un nouveau-né (avec normalisation 8 mois après la naissance [65]).
Chez ces patients, le dosage de TSH n’étant plus fiable, le suivi ne peut
s’appuyer que sur la T4 libre et sur la clinique [45].
Immunoglobulines Chez le nouveau-né, le traitement par la thyroxine, s’il était prescrit,
« bloquantes » montrerait une diminution très lente, plus lente que celle attendue lors
du traitement de l’hypothyroïdie congénitale, et cette inertie de réponse
doit conduire rapidement à la mesure de la TSH chez la mère [32, 65].
Au laboratoire, la mise en évidence de cet artefact passera là encore par
Anticorps hétérophile un test de dilution [32], par un test de surcharge [25], par une séparation
« neutralisé » immunologique couplée à la chromatographie de gel-filtration (technique
très spécialisée [26]) et par une méthode alternative de dosage, en sachant
Figure 17-4 Neutralisation des anticorps hétérophiles par des immunoglo- que la macro-TSH peut interférer dans plusieurs techniques de dosage, et
bulines non spécifiques ou immunoglobulines « bloquantes ». semble beaucoup moins « méthode-dépendante » que l’interférence de
122 THYROÏDE
l’anticorps hétérophile [26, 54, 65, 69]. Dans les quatorze cas rapportés, techniques. Les inhibiteurs de liaison les mieux connus sont les acides
aucune méthode de dosage ne semble meilleure qu’une autre vis-à-vis de gras non estérifiés, libérés sous l’influence de la lipoprotéine lipase, acti-
cette cause d’erreur. vée in vivo par les héparines (héparines non fractionnées et héparines de
Une stratégie simplifiée de dépistage et d’identification de toutes les bas poids moléculaire). Ils sont capables de déplacer la T4 de sa liaison à
interférences immunologiques dans le dosage de TSH a été proposée par l’albumine, et une élévation transitoire de la fraction libre est donc enre-
Loh [45]. gistrée (si le prélèvement n’est pas analysé ou congelé immédiatement, la
génération d’acides gras non estérifiés se poursuit in vitro) [79]. Mais
Spécificité, réactions croisées cette élévation fugace dépend beaucoup de la méthode car la dilution
Le dosage de la TSH ne pose aujourd’hui plus de problème de réactions dans le milieu réactionnel (plus ou moins importante selon les tech-
croisées avec l’hormone chorionique gonadotrophique et les gonadotro- niques) affaiblit l’effet inhibiteur, de façon variable d’une technique à
phines, grâce à la spécificité apportée par les anticorps monoclonaux en l’autre. Il en résulte des sous-estimations plus ou moins prononcées par
format « sandwich ». Le problème de la spécificité concerne la reconnais- rapport aux concentrations réelles de T4 libre présentes in vivo. Dans
sance des différentes isoformes de TSH par les dosages actuels, car il existe l’insuffisance rénale par exemple, l’accumulation d’acides organiques et
une grande variabilité de l’immunoréactivité des isoformes, notamment certains médicaments peuvent conjuguer leur action inhibitrice sur la
selon leur glycosylation [14, 19]. Ainsi, une étude a montré qu’il est pos- liaison de la T4 [43, 44].
sible de rencontrer un variant fonctionnel de TSH, mais qui n’est pas Selon Kaptein, les concentrations de T4 libre devraient être normales
reconnu par quelques dosages de TSH, trop sélectifs dans leur reconnais- ou élevées chez la grande majorité des patients NTI euthyroïdiens, si l’on
sance épitopique, et qui ne le « voient » pas [16]. Ce variant semble repré- se réfère aux études des taux de production de la T4 et de la rT3 [34] ;
senté dans la population du sud de l’Asie. c’est le cas avec l’équilibre de dialyse et avec les méthodes en deux étapes
[12, 38, 72, 91]. Malheureusement, la littérature sur ce sujet est encom-
Effet crochet brée de résultats de T4 libre faussement abaissés [91] ; il est nécessaire de
bien connaître les performances d’une technique donnée chez les
L’erreur aux fortes concentrations (appelée effet crochet ou hook
patients NTI pour en interpréter les résultats. Pour de nombreux
effect), toujours redoutée avec les techniques sandwich (hCG, antigène
auteurs, les dosages d’hormones thyroïdiennes doivent, si possible, être
HBs, prolactine, marqueurs tumoraux) [74, 82], affecte en réalité rare-
différés chez un patient souffrant de NTI car une concentration anor-
ment le dosage de la TSH. Elle a été signalée pour des concentrations très
male de T4 libre n’a que peu de valeur dans ce contexte [3].
supérieures à 1 000 mUI/l, exceptionnellement rencontrées dans l’hypo-
En présence de protéines vectrices très modifiées, il est en tout cas indis-
thyroïdie primaire [36]. Une telle situation se traduira par une sous-
pensable de disposer d’une méthode de dosage dont le traceur ne se fixe
estimation de la concentration de TSH, mais sera aisément identifiée au
pas sur les protéines (ce qui est facilement réalisé en deux étapes) et respec-
laboratoire par de simples dilutions.
tant le plus possible l’équilibre initial hormone liée-hormone libre (c’est-
à-dire dont la dilution est minimale dans le milieu réactionnel et dont le
Dosage des hormones libres réactif ne comporte pas d’ajout in vitro d’inhibiteurs de liaison) [20, 84].
Implication des protéines vectrices CAS PARTICULIER DE LA GROSSESSE • La grossesse pose une dif-
Le dosage des hormones libres a pour but de s’affranchir des protéines ficulté particulière aux dosages de T4 libre : l’augmentation de la concen-
vectrices dont les variations gênent l’interprétation des dosages d’hor- tration de TBG et la diminution de l’albuminémie au cours de la
mones « totales ». En réalité, le problème de la dépendance des protéines grossesse peuvent influencer les dosages de T4 libre sensibles aux protéines
vectrices existe toujours et il est plus ou moins bien résolu selon la vectrices, conduisant à des concentrations abaissées, et cela de façon
méthodologie utilisée. variable selon la technique ; certains avaient même suggéré de revenir au
dosage de la T4 « totale » en cas de grossesse [41]. En fait, la nouvelle
PATIENTS « NTI » • La baisse des protéines vectrices et la présence méthode de référence par spectrométrie de masse après équilibre de dia-
d’un ou de plusieurs inhibiteurs de liaison sont rencontrées chez les lyse a permis d’objectiver une authentique diminution de la concentra-
patients présentant une maladie sévère non thyroïdienne (NTI pour non- tion de la T4 libre aux 2e et 3e trimestres [1], ce qui doit conduire à des
thyroidal illness) (comme par exemple les patients de réanimation, les valeurs de référence spécifiques aux 2e et 3e trimestres de la grossesse [77]
insuffisants rénaux, etc.). pour ne pas risquer de diagnostiquer à tort une hypothyroxinémie.
Comme nous l’avons vu, les dosages de la T4 libre dépendent en fait de
la fraction liée. En effet, lors de la perturbation inévitable de l’équilibre AUTO-ANTICORPS ANTI-T 4 OU ANTI-T 3 • Il s’agit d’anticorps endo-
fraction liée-fraction libre due au dosage (dilution du sérum dans le gènes capables de lier la thyroxine et/ou la tri-iodothyronine. La prévalence
milieu réactionnel, ajout d’un anticorps très affin, etc.), la fraction liée dans la population générale serait de l’ordre de 0,1 % [70]. Elle semble plus
maintient constante la concentration de T4 libre par dissociation de l’hor- élevée chez les sujets atteints de dysthyroïdies auto-immunes [86], mais est
mone de la protéine vectrice et rétablit l’équilibre initial, en raison de la très variable selon les auteurs (1 à 9 %) [13]. Pour certains, ils représentent
loi d’action de masse qui régit les équilibres thermodynamiques [89]. La une catégorie particulière d’anticorps antithyroglobuline [13].
dépendance du dosage vis-à-vis de la fraction liée est négligeable si les pro- Leur présence peut être transitoire :
téines vectrices du patient sont en concentration normale et identique à – lors d’un traitement par l’interféron α [58], jusqu’à 12 mois après
celle des calibrateurs du dosage. En revanche, chez les patients NTI qui l’arrêt du traitement ;
ont souvent des concentrations basses d’albumine, de préalbumine et de – au cours d’une thyroïdite du post-partum, jusqu’à 48 semaines
TBG, cette dépendance se traduit par des concentrations faussement après l’accouchement [32] ;
abaissées de T4 libre pour de nombreuses méthodes : la fraction liée (qui – lors d’une infection par le virus d’Epstein-Barr, ils peuvent persis-
est faible) ne peut rétablir un équilibre trop perturbé par des conditions de ter 20 mois [75] ;
dosages inadéquates. Le biais dû à la fraction liée est la cause de grandes – ils peuvent être présents jusqu’à 12 mois après une cytoponction
discordances entre les techniques et explique la sous-estimation plus ou de la thyroïde [5] ;
moins importante de la T4 libre chez les patients NTI (ou chez les patients – chez le nouveau-né, par transfert placentaire des anticorps de la
ayant un déficit héréditaire en TBG) [12, 89, 91]. mère, ils s’observeront jusqu’à 3 mois après la naissance [52].
Chez les patients NTI, la présence d’inhibiteurs de liaison des hor- Les deux anticorps anti-T4 et anti-T3 peuvent être présents simultané-
mones thyroïdiennes est une cause supplémentaire de discordances entre ment [48].
Tableau 17-I Implication des protéines vectrices dans le dosage des hormones libres, selon la méthodologie.
Méthode en une étape

Dialyse à l’équilibre Méthode en une étape
Méthode en deux avec traceur analogue Méthode en une
+ spectrométrie de avec traceur
étapes (n’est plus étape SPALT
masse « analogue amélioré »
commercialisée)
Hypoalbuminémie, baisse des N N ou ↓(1) ↓↓ N ou ↓(1) N ou ↓(1)

protéines vectrices
Acides gras, inhibiteurs de liaison ↑ ↑ ↓↓ ↑ ou N(1) ↑ ou N(1)
Variants d’albumine ou de N N ou ↑ (1)(2)
↑↑ ↑ N ou ↑
préalbumine
Auto-anticorps antihormone N N ou ↑(2) ↑↑ ↑ N ou ↑
(1) Si le dosage introduit une perturbation trop importante de l’équilibre fraction libre-fraction liée.
(2) Si le dosage ne comprend pas d’étape de lavage avant l’ajout du traceur.
N : normal ; ↑ : haut ; ↓ : bas.
Ces auto-anticorps ne semblent pas avoir de pouvoir pathogène propre. dans de nombreux dosages « sandwich », n’a causé aucune erreur dans les
Ils se comportent comme une protéine vectrice supplémentaire. Mais ils dosages par compétition de T4 et T3 libres [24].
peuvent rendre difficile l’équilibration d’un traitement substitutif chez un Quand ils interfèrent, ils se manifesteront par de fausses élévations [9,
patient hypothyroïdien car la variation au cours du temps du titre de ces 22, 23, 42, 55].
anticorps nécessite souvent un réajustement de la posologie [30].
Le principal problème posé par ces anticorps est celui de leur interfé-
rence dans le dosage des hormones thyroïdiennes effectué en une étape
Séparation et lecture du signal
[13]. L’auto-anticorps induit une perte de traceur, qui se traduit sur la L’inhibition de la séparation des complexes antigène-anticorps ou de
courbe décroissante des dosages par compétition en une erreur par excès la mesure du signal est une erreur analytique au comportement particu-
(voir Figure 17-2). Les techniques avec anticorps marqué (SPALT) sont lier, car elle impactera de façon inverse la TSH et les hormones libres.
moins sensibles que les autres méthodes en une étape [48, 94]. Un trai- Cette association malheureuse peut simuler un bilan d’hyperthyroïdie
tement de l’échantillon par le PEG permet au laboratoire de les évoquer apparemment cohérent, mais totalement factice [4, 62]. En effet, comme
[48, 86]. décrit au début du chapitre, la courbe d’étalonnage de la TSH est une
courbe croissante (voir Figure 17-1), à l’inverse du dosage des hormones
VARIANTS D’ALBUMINE OU DE TRANSTHYRÉTINE : EUTHYROÏDIE
libres, dont la courbe d’étalonnage est décroissante (voir Figure 17-2).
HYPERTHYROXINÉMIQUE FAMILIALE • Les variants d’albumine et de
Toute inhibition de la séparation des complexes antigène-anticorps ou
préalbumine (ou transthyrétine), d’affinité très élevée pour la T4, sont sus-
de la lecture du signal se traduit de façon opposée entre les deux dosages
ceptibles d’artefacter les méthodes de dosages en une étape, et certains
(résultat faussement bas pour la TSH, mais faussement élevé pour les
dosages en deux étapes imparfaits (ainsi que les dosages d’hormones
hormones libres) [4, 39, 62]. Les exemples bien documentés sont le trai-
totales) [8].
tement d’un patient par la biotine qui représente une nouvelle cause
La dysalbuminémie familiale hyperthyroxinémique est un trait congéni- émergente d’interférence [4, 39, 62] et les anticorps antistreptavidine
tal, de transmission autosomique dominante, caractérisé par une mutation [60, 68] pour les méthodes utilisant la séparation streptavidine-biotine,
du gène de l’albumine codant le résidu en position 218. Celui-ci génère un de même avec les anticorps ou substances inhibant le ruthénium pour les
variant très affin (60 fois plus affin) pour la T4 et d’affinité un peu moindre méthodes utilisant le signal d’électrochimiluminescence du ruthénium
pour la T3. La fréquence de cette anomalie congénitale est d’environ 1/ [57, 93]. Dans le cas du traitement par la biotine, les récents protocoles
10 000 en Europe [59]. Cette dysalbuminémie ne présente aucun retentis- d’administration de la biotine à fortes doses dans la sclérose en plaques
sement clinique et pose seulement un problème d’ordre analytique, com- progressive [73] risquent de susciter de nombreux diagnostics erronés
parable à celui des auto-anticorps anti-T4 décrit précédemment, avec une d’hyperthyroïdie si le problème de la biotine reste méconnu.
perte de traceur et un résultat faussement élevé pour de nombreux dosages Les tableaux 17-II et 17-III font apparaître les principales difficultés
en une étape. Les techniques en deux étapes, si elles contiennent un inhibi- analytiques des dosages de TSH et d’hormones libres.
teur de liaison de la T4, peuvent être artefactées [8, 59, 67].
Le tableau 17-I résume tous les problèmes de protéines vectrices que
nous venons d’envisager, en fonction de la méthodologie utilisée. Perspectives
Réactions croisées Que peut-on attendre comme amélioration pour ces dosages dans les
L’acide tri-iodoacétique (ou tiratricol, triac) présente une réaction années à venir ?
croisée dans tous les dosages de T3 (T3 totale ou T3 libre). En effet, il ne
diffère de la T3 que par la chaîne latérale qui a subi une désamination
oxydative. Cette réaction croisée est inévitable, y compris avec des anti-
Standardisation et comparabilité
corps monoclonaux [61] (elle ne pourrait être évitée que par un dosage pour les dosages d’hormones libres
s’affranchissant du réactif anticorps, tel que la spectrométrie de masse).
et de TSH
Anticorps hétérophiles et facteurs rhumatoïdes Actuellement, le besoin le plus urgent concerne l’amélioration de
Les anticorps hétérophiles peuvent aussi interférer dans les dosages par la comparabilité des dosages d’hormones [78]. Le développement de la
compétition des hormones libres, mais avec une fréquence très faible spectrométrie de masse couplée à la chromatographie liquide permet
[7] ; un exemple récent d’anticorps hétérophile très puissant, interférant de doser de petites molécules comme les stéroïdes, les métabolites de la
124 THYROÏDE
Tableau 17-II Principales interférences analytiques pouvant influencer le dosage de la TSH.
Sens de l’erreur
Techniques concernées Cause de l’artefact Références
analytique
Toutes techniques Excès ↑ Anticorps hétérophile, facteurs rhumatoïdes, HAMA [7, 17, 18, 24, 25, 29, 37, 42, 81]
Excès ↑ Auto-anticorps anti-TSH (« macro-TSH ») [25, 26, 32, 45, 49, 54, 56, 65, 69]
Défaut ↓ Concentrations > 1 000 mUI/l (effet crochet) [36]
Techniques à trop grande sélectivité Défaut ↓ Variant fonctionnel de la TSH [16]
épitopique
Techniques immuno-enzymatiques Défaut ↓ Prélèvement sur EDTA [74]
mettant en œuvre la phosphatase
alcaline
Techniques mettant en œuvre Défaut ↓ Traitement par la biotine [4, 39, 62]
la séparation streptavidine-biotine
Défaut ↓ Anticorps antistreptavidine [60, 68]
Techniques mettant en œuvre Défaut ↓ Anticorps (ou substance) inhibant le ruthénium [57, 93]
la luminescence du ruthénium
vitamine D, et aujourd’hui quelques petits peptides, en s’affranchissant des stratégies impliquant des bloqueurs efficaces et des fragments d’anti-
des réactifs anticorps, du traceur et de leurs causes d’erreur. Les dosages corps humanisés ou chimériques pour doser. Des immunodosages
de T4 et T3 libres bénéficieront de cette approche, non pas en routine, « multiplex » commencent à voir le jour, incluant un test d’interférence
mais par le truchement de la standardisation vis-à-vis d’une méthode ne (ou dosage « non-sens ») permettant d’alerter sur ce type d’erreur pour
présentant pas d’imperfection intrinsèque. un patient donné [7, 92].
La spectrométrie de masse ne permettra pas de résoudre les problèmes Concernant l’interférence de la biotine, les dosages mettant en œuvre
liés à l’hétérogénéité des hormones polypeptidiques, comme la TSH. la liaison streptavidine-biotine et sensibles à cette interférence redoutable
Pour ce dosage, l’amélioration à souhaiter concerne la quantification cor- devront être reformulés pour être rendus résistants à la biotine.
recte des formes hypersialylées de TSH, rencontrées dans l’hypothyroïdie
primaire, et la mesure de la totalité des isoformes de TSH circulantes
(y compris de ses variants), avec un standard recombinant bien docu- Stratégie devant une suspicion
menté sur le plan structural et épitopique [15].
d’interférence
Dosages de TSH Si la fiabilité des dosages s’est globalement améliorée, le clinicien peut,
L’interférence des anticorps hétérophiles représente la principale fragi- parfois, se trouver confronté à des résultats qu’il juge incohérents. Après
lité intrinsèque des dosages immunométriques de la TSH. Bien décrite, avoir éliminé une « discordance » apparente, en rapport avec une condi-
et pourtant bien connue depuis plus de 40 ans, elle restera leur « talon tion physiopathologique ou thérapeutique particulière [38], l’existence
d’Achille » [29, 53, 66, 88]. Cela est d’autant plus vrai aujourd’hui que, d’un problème analytique doit être soupçonnée dans les situations sui-
d’une part, les plateformes analytiques à haut débit se généralisent (sim- vantes [74] :
plifiant au maximum les dosages pour faciliter l’automation et réduisant – résultats incompatibles avec le tableau clinique ;
les étapes de lavage) [78] et que, d’autre part, l’utilisation thérapeutique – absence de la relation inverse habituelle entre la T4 libre (et T3
ou diagnostique des anticorps monoclonaux se développe. Les dosages libre) et la TSH, sans que le contexte clinique évoque une pathologie
peu ou mal protégés à cet égard devront être remplacés, notamment par d’origine centrale ;
Tableau 17-III Principales interférences analytiques pouvant influencer le dosage des hormones libres.
Sens de l’erreur
Techniques concernées Cause de l’artefact Références
analytique
Toutes techniques Excès ↑ Anticorps hétérophile, facteurs rhumatoïdes, HAMA [7, 9, 22, 23, 42, 55]
Méthodes en une étape Excès ↑ Auto-anticorps anti-T4 et/ou anti-T3 [13, 30, 32, 48, 52, 58, 71, 75, 94]
Dysalbuminémie congénitale [8, 67, 71]
Méthodes perturbant l’équilibre T4 liée-T4 libre Défaut ↓ Protéines vectrices basses, inhibiteurs de liaison [91]
Dosages de T3 libre (ou T3 « totale ») Excès ↑ Traitement par l’acide tri-iodoacétique [61]
Techniques immuno-enzymatiques mettant en Excès ↑ Prélèvement sur EDTA [74]
œuvre la phosphatase alcaline
Techniques mettant en œuvre la séparation Excès ↑ Traitement par la biotine (voir aussi Chapitre 40) [4, 39]
streptavidine-biotine
Excès ↑ Anticorps antistreptavidine [60, 68]
Techniques mettant en œuvre la luminescence du Excès ↑ Anticorps (ou substance) inhibant le signal [57, 93]
ruthénium du ruthénium
– profil très inhabituel (par exemple, taux de T3 libre élevé, coexis- aussi nécessaire de signaler un résultat surprenant au biologiste, pour recher-
tant avec un taux de T4 libre abaissé) ; cher et documenter un piège analytique, car leur recensement est utile pour
– résultats incohérents en comparaison avec des résultats précédents ; poursuivre l’amélioration de ces dosages très utilisés.
– résultats très différents avec une autre méthode de dosage ; Le biologiste doit connaître les erreurs à redouter pour les techniques qu’il
– déviation extrême par rapport aux valeurs de référence et même utilise, et avoir validé des stratégies pour les mettre en évidence [21, 90]. En
par rapport aux valeurs pathologiques courantes. particulier, il faut remarquer que les causes d’erreur sont actuellement très
Les interférences peuvent simuler une pathologie d’origine centrale : souvent spécifiques à une technique : le recours à une technique alternative
– une concentration basse de T4 libre associée à une TSH non aug- doit rester possible.
mentée fait soupçonner un problème de protéines vectrices basses chez Aujourd’hui, le dialogue ouvert et permanent entre le clinicien et le biolo-
un patient « NTI », si le dosage de la T4 libre perturbe trop l’équilibre giste représente toujours la meilleure stratégie pour repérer les interférences,
préexistant in vivo [91] ; évitant ainsi des explorations complémentaires inutiles, éventuellement
– des concentrations d’hormone libre augmentées associées à une TSH lourdes et coûteuses, et des choix thérapeutiques inappropriés.
non indétectable, évoquant une sécrétion inappropriée de la TSH ou une
résistance aux hormones thyroïdiennes, font d’abord rechercher une BIBLIOGRAPHIE
interférence comme un anticorps antihormone (anti-T4 ou anti-TSH),
un variant d’albumine, un anticorps hétérophile (ou encore un traitement 1. ANCKAERT E, et al. Clin Chim Acta. 2010;411:1348-53.
par biotine, une inhibition du signal du ruthénium ou un anticorps anti- 2. BAIRD CL, et al. Anal Biochem. 2011;419:333-5.
streptavidine, ces trois dernières interférences uniquement pour certaines 3. BALOCH Z, et al. Thyroid. 2003;13:3-126.
techniques, voir tableau 17-III). Un algorithme diagnostique est proposé 4. BARBESINO G. Thyroid. 2016;26:860-3.
par Gurnell pour ce profil particulier [25], qui intègre tous les éléments 5. BENVENGA S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:4217-23.
d’investigations analytiques, cliniques, radiologiques et génétiques. 6. BJERNER J, et al. Clin Chem. 2005;51:25-6.
7. BOLSTADT N, et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2013;27:
Une concentration élevée isolée de TSH est très fréquente dans 647-61.
l’hypothyroïdie infraclinique, et il est difficile de la soupçonner systéma- 8. CARTWRIGHT D, et al. Clin Chem. 2009;55:1044-6.
tiquement. Cependant, une concentration particulièrement élevée asso- 9. CHIN KP, et al. Inter Med. 2008;47:2033-7
ciée à des taux de T4 libre et de T3 libre strictement normaux doit attirer 10. CHOI WWL, et al. Clin Chem. 2005;51:673-5.
l’attention [69]. Il est possible aussi de mettre en place informatique- 11. COVINSKY M, et al. Clin Chem. 2000;46:1157-61.
ment des règles de vraisemblance entre la T4 libre et la TSH pour repérer 12. CZAKO G, et al. Clin Chem. 1989;35:1655-62.
les bilans discordants [51]. 13. DESPRES N, et al. Clin Chem. 1998;44:440-54.
14. DONADIO S, et al. Clin Chem Lab Med. 2005;43:519-30.
Pour le biologiste, la méthodologie utilisée pour doser est indispensable
15. DONADIO-ANDREI S, et al. Immunoanal Biol Spe. 2013;28:223-39.
à connaître, pour savoir quelles sont les interférences à redouter. La stra- 16. DREES JC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:1171-9.
tégie la plus pragmatique pour mettre en évidence une interférence fait 17. ELLIS MJ, et al. Clin Chem. 2005;51:639-41.
intervenir un simple contrôle par une autre technique, en choisissant une 18. EMERSON JF, et al. Clin Chem. 2003;49:1163-9.
méthodologie différente ou un autre couple d’anticorps pour la TSH 19. ESTRADA JM, et al. Thyroid. 2014;24:411-23.
[25]. Le laboratoire mettra aussi à profit un test de suppression immuno- 20. FAIX JD. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2013;27:631-45.
logique (par exemple, avec les tubes HBT) et le test de dilution (pour la 21. FAVRESSE J, et al. Endocr Rev. 2018 jul 4 [Epub ahead of print].
TSH) afin de mettre en évidence l’anomalie analytique. Quand la prise de 22. FIAD TM, et al. Clin Endocrinol. 1994;41:391-5.
23. GHOSH S, et al. Eur J Intern Med. 2008;19:221-2.
biotine à doses supraphysiologiques est connue, l’arrêt de l’administration
24. GULBAHAR O, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:2147-53.
de biotine est préconisée (de 2 à 7 jours selon la dose), ou la déplétion de 25. GURNELL M, et al. Clin Endocrinol. 2011;74:673-8.
la biotine de l’échantillon, quand cette procédure a été validée [21, 62]. 26. HALSALL DJ, et al. Clin Chem. 2006;52:1968-9.
Un algorithme de recherche d’interférence détaillant la démarche a été 27. HAMAKO J, et al. Comp Biochem Physiol. 1995;112B:683-8.
publié récemment [21]. Une fois identifiée, l’interférence sera enregistrée 28. IMPERIALI M, et al. Eur J Clin Invest. 2010;40:756-8.
dans le dossier informatique du patient. 29. ISMAIL AAA. J Clin Pathol .2009;62:673-8.
30. IZEMBART M, et al. Press Méd. 1992;21:676.
31. JOHN R. Clin Chem. 2006;52:1615-6.
Conclusion 32.
33.
JOHN R, et al. Clin Chem. 1991;37:1397-400.
KAHN BB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1988;66:526-33.
34. KAPTEIN EM. Endocr Rev. 1996;17:45-63.
Les dosages des hormones thyroïdiennes et de la TSH, très souvent 35. KEFFER JH. Clin Chem. 1996;42:125-34.
prescrits, se sont remarquablement améliorés avec les années. À l’excep- 36. KILLEEN AA, et al. Ann Clin Biochem. 1993;30:413-4.
tion des patients NTI, chez lesquels il est très difficile de doser une hor- 37. KOULOURI O, et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2013;27:
mone libre sans créer de distorsion trop importante par rapport à 745-62.
l’équilibre préexistant in vivo, les artefacts sont aujourd’hui devenus 38. KOULOURI O, et al. Clin Med. 2013;13:282-6.
rares. Cette amélioration est due, notamment, à l’amélioration des tra- 39. KWOK JS, et al. Pathology. 2012;44:278-80.
40. LAW LK, et al. Clin Chem 1988;34:1918.
ceurs dans les dosages d’hormone libre en une étape et à la mise en 41. LEE RH, et al. Am J Obstet Gynecol. 2009;200:260.e1-e6.
œuvre, dans tous les réactifs, de stratégies sophistiquées pour limiter 42. LEVINSON SS, et al. Clin Chim Acta. 2002;325:1-15.
l’impact d’un éventuel anticorps hétérophile. 43. LIM CF, et al. Clin Chem. 1998;44:2380-1.
Les immunodosages sont très utilisés aujourd’hui en raison de leur adapta- 44. LITAKA M, et al. Clin Endocrinol. 1998;48:739-46.
tion à l’automation. Mais le clinicien doit réaliser qu’aucun laboratoire (et 45. LOH TP, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:1823-8.
aucune technique) n’est à l’abri d’un piège analytique présent dans un sérum 46. LUZZI VI, et al. Clin Chem. 2003;49:709-10.
particulier : les renseignements cliniques et thérapeutiques accompagnant un 47. MÄNNISTÖ T, et al. Clin Chem. 2007;53:1986-7.
48. MASSART C, et al. Clin Chim Acta. 2009;401:175-6.
prélèvement sont très précieux pour le laboratoire. Une des nouvelles diffi-
49. MENDOZA H, et al. BMJ Case Rep. 2009;bcr.01.2009.1474.
cultés pour le biologiste aujourd’hui est de ne pas méconnaître la prise supra- 50. MIDGLEY JEM. Clin Biochem. 2011;44:151-3.
physiologique de biotine chez le patient, car elle est susceptible d’occasionner 51. MITCHELL DR, et al. Clin Chim Acta. 2003;332:89-94.
de nombreux diagnostics erronés. C’est pourquoi ce problème doit faire 52. MOMOTANI N, et al. J Endocrinol Invest. 1992;15:201-4.
l’objet d’une très large information (patients, biologistes, prescripteurs). Il est 53. MORTON A. Aus Fam Phys. 2014;43:391-3.
126 THYROÏDE
54. NEWMAN JD, et al. Clin Chem. 2006;52:541-2 75. SHIMON I, et al. Thyroid. 2003;13:211-5.
55. NORDEN AGW, et al. Clin Chem. 1997;43:957-62. 76. SOLDIN SJ, et al. Clin Chem. 2009;55:2229-30.
56. OCHI Y, et al. Acta Endocrinol. 1989;120:773-7. 77. STAGNARO-GREEN A, et al. Thyroid. 2011;21:1081-125.
57. OHBA K, et al. Endocr J. 2012;59:663-7. 78. STENMAN UH. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2013;27:629-30.
58. PAPO T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1992;75:1484-6. 79. STEVENSON HP, et al. Clin Chem. 1998;44:1002-7.
59. PAPPA T, et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29:735-47. 80. TAMAKI H, et al. Thyroid. 1995;5:299-303.
60. PELTIER L, et al. Clin Chem Lab Med. 2016;54:e11-4. 81. TAN MJ, et al. Ann Acad Med Singapore. 2006;35:500-3.
61. PIKETTY ML, et al. Clin Chem. 1996;42:933-41. 82. TATE J, et al. Clin Biochem Rev. 2004;25:105-19.
62. PIKETTY ML, et al. Ann Biol Clin. 2017;75:366-8. 83. THIENPONT LM, et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2013;
63. REINSBERG J. Clin Chem. 1998;44:1742-4. 27:689-700.
64. REIX N, et al. Clin Biochem. 2012;45:1260-2. 84. THIENPONT LM, et al. Clin Chem. 2010;56:912-20.
65. RIX M, et al. Acta Paediatrica. 2011;100:e135-e137. 85. THIENPONT LM, et al. Eur Thyroid J. 2014;3:109-16.
66. ROSS HA, et al. Ann Clin Biochem. 2008;45:616-8. 86. VAN DER WATT G, et al. Clin Chem. 2008;54:1239-47.
67. ROSS HA, et al. Clin Chem. 2011;57:524-31. 87. VAN DEVENTER HE, et al. Adv Clin Chem. 2013;61:127-52.
68. RULANDER NJ, et al. Arch Pathol Lab Med. 2013;137:1141-6. 88. VERDICKT L, et al. Clin Lab. 2012;58:1305-7.
69. SAKAI H, et al. Endocr J. 2009;56:435-40. 89. WANG R, et al. Thyroid. 2000;10:31-9.
70. SAKATA S, et al. Clin Endocrinol. 1994;41:365-70. 90. WARD G, et al. Clin Biochem. 2017;50:1306-11.
71. SAPIN R, et al. Clin Chem. 1998;44:2557-9. 91. WARNER MH, et al. J Endocrinol. 2010;205:1-13.
72. SAPIN R, et al. Clin Chem. 2003;49:1531-5. 92. YANG X, et al. Clin Chem. 2011;57:527-9.
73. SEDEL F, et al. Neuropharmacology. 2016;110:644-53. 93. ZANINOTTO M, et al. Clin Chem Lab Med. 2014;52:e269-70.
74. SELBY C. Ann Clin Biochem. 1999;36:704-21. 94. ZOUVAIL SA, et al. Clin Chem. 2008;54:927-8.
EXPLORATION ISOTOPIQUE 18
DE LA THYROÏDE
Jérôme Clerc
L’imagerie thyroïdienne moderne est dominée par deux grandes moda- tion autonome et enfin thyroïdite [21]. Elle doit également permettre
lités, l’échographie-Doppler et la scintigraphie thyroïdienne (ST). Loin de d’optimiser la surveillance, source majeure de coûts de santé, car les mala-
s’opposer, ces deux techniques s’adressent à des problématiques complé- dies thyroïdiennes sont essentiellement chroniques et bénignes.
mentaires et finiront souvent par être prescrites, d’emblée ou de façon La scintigraphie thyroïdienne réalise une image anatomofonctionnelle
séquentielle, en fonction du contexte et des compétences locales [3, 14]. La quantifiable (STQ) de la thyroïde. Imagerie anatomique de la glande
stratégie médicale initiale doit identifier les maladies relevant d’une prise entière, résolue à moins de 7 mm, la ST n’est autre que la représentation 2D
en charge spécifique [1] : cancer thyroïdien, hyperthyroïdie, hypersécré- ou 3D de la distribution volumique de radiotraceurs (123I, 99mTc) captés spé-
Figure 18-1 Constitution de l’image scintigraphique et imagerie corrélative. a) Autoradiographie (125I) d’une coupe de tissu thyroïdien humain. Noter
l’hétérogénéité de concentration des vésicules ciblées, en iode. Le signal et donc la dose absorbée sont essentiellement situés dans la colloïde, avec l’iode
radioactif. Avec le 99mTc ou le 99mTc-MIBI, seul l’épithélium bordant de cellules folliculaires exprimant le NIS est capable de concentrer le traceur.
b) Corrélation échographie-scintigraphie. Le lobe droit est normal en échographie et en scintigraphie 2D, où le contraste monte très progressivement vers
le cœur du lobe, paracentral interne. À gauche, la base est occupée par un volumineux nodule mixte iso-échogène (TI-RADS 3), en fait discrètement hyper-
contrasté, de nature autonome (non freinable). La TSH est normale à 0,70 mUI/l, expliquant la visibilité du lobe droit. c) Scintigraphie 2D d’une thyroïde
multinodulaire, avec amas nodulaire dominant TI-RADS 4A (nodules « 9+12 » de l’échographie), de la base gauche, comme indiqué sur le schéma. Ce
nodule est discrètement hypocontrasté (image de gauche). La fixation précoce (12,3 %, 123I) est trop élevée pour le taux de TSH (0,36 mUI/l), signant une
hypersecrétion. Le ciblage spatial (images de droite) montre que la sécrétion, ici 50 % de l’activité, provient essentiellement du lobe droit, non nodulaire
(index de ciblage 50 ou IC50) comme visible sur l’image de base (flèche large).
128 THYROÏDE
Tableau 18-I Traceurs utilisés en médecine nucléaire thyroïdienne.
Activité injectée Avantages Durée de l’image (coups, kcp)

Traceur Cible moléculaire Quantification
(MBq)(1) Désavantages(2) [Délai de l’image]
123
I 10 Captage (NIS), Référence, bon S/B 600 à 900 s Fixation(3): 12 ± 6 % (à 120 min)
organification Quantification ++ (70 à 100) Concentration : 0,6 à 0,8 %/g
(TPO, Tg) Commande spécifique [60 min à 24 h]
99m
Tc 80 Captage (NIS) Toujours disponible 300 à 600 s 1 à 3,75 %
Quantification de l’image peu (100 à 200) Si TSH < 0,1 mUI/l, fixation < 2 %
informative [15 à 60 min]
99m
Tc-MIBI 370 Perfusion, Imagerie d’exclusion du cancer 300 s Analyse visuelle et quantitative
mitochondries nodulaire (VPN > 90 %) (> 100) en fonction du contraste
[30 min et reprise à 120 min] extranodulaire
18
FDG ≈ 4/kg Transporteur Non indiqué en 1re intention 20 min SUV > 6
du glucose Incidentalome (en cas de +,
VPP d’environ 50 %)
(1) Chez l’enfant, on prend les valeurs de l’adulte corrigées d’un facteur de pondération variant avec le poids (kg) : 0,27 (10), 0,46 (20), 0,63 (30), 0,76 (40) et 0,88 (50).
(2) Les désavantages sont notés en italique.
(3) La fixation et la concentration sont données pour une TSH normale (> 0,6 mUI/L) à Paris (100 à 150 μg/j d’iode alimentaire). La fixation précoce de l’iode 123 (%) dépend directement du taux de
la TSH dans la gamme 0,1 à 0,6 mUI/l. En moyenne : FIX(123I) = 10 × TSH (mUI/l) + 2.
S/B : rapport signal/bruit ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; SUV : standardized uptake value.
cifiquement par les vésicules thyroïdiennes, comme cela a été montré dès fournit une image de bonne qualité, ses caractéristiques ne permettent pas
1939 par les techniques d’autoradiographie (Figure 18-1). Différents de tracer l’hormonosynthèse et donc de quantifier l’image basale de façon
degrés de quantification de l’image existent : la mesure de fixation (%) glo- informative. Par conséquent, ses performances sont limitées dans le
bale ou locale, qui doit être interprétée en fonction du taux de TSH, la domaine diagnostique électif de la scintigraphie que sont l’auto-immunité
mesure de concentration ou fixation rapportée à la masse (%/g), et enfin la et l’hypersécrétion. Dans quelques indications spécialisées, la STQ est réa-
quantification du volume ciblé, plus spécialisée. lisée au décours d’interventions pharmacologiques, comme l’administra-
tion de L-T3 (test de freination), d’antithyroïdiens de synthèse ou de TSH
recombinante (tests de stimulation). Dans le domaine du cancer, certains
Traceurs et dosimétrie auteurs utilisent le 99mTc-MIBI, plus rarement le thallium 201 (201Tl)
lorsque la cytologie n’est pas réalisable (anticoagulants, troubles de la crase,
Les radiotraceurs utilisés en médecine nucléaire thyroïdienne sont pré- mauvaise accessibilité), suspecte ou non contributive (voir « Autres tra-
sentés dans le tableau 18-I. ceurs »). Ces isotopes ont également leur place en cas de cytologie, mon-
L’123I est le traceur de référence et fait de la STQ une imagerie molécu- trant une anomalie de signification indéterminée ou une lésion folliculaire
laire et fonctionnelle [6, 14]. Elle permet d’identifier de façon reproduc- de la classification de Bethesda [12, 16].
tible la distribution du tissu thyroïdien et ses capacités fonctionnelles, en
La dose absorbée (mSv) et la dose efficace pour une scintigraphie thyroï-
faisant le test de référence du diagnostic étiologique des dysthyroïdies
dienne sont rapportées dans le tableau 18-II. Il faut noter qu’avec l’123I,
congénitales [5]. En effet, le captage vésiculaire reflète à chaque instant le
nombre et la fonctionnalité des pompes à iode (NIS) et des molécules de qui a un temps de séjour intrathyrocytaire court, la dose est largement
l’hormonogenèse impliquées dans les mécanismes d’organification et de Tableau 18-II Dose absorbée (mSv) par examen chez un adulte de 70 kg
stockage vésiculaire (thyroperoxydase, pendrine, thyroglobuline) des hor- (activité injectée : 111 MBq de 99mTc ou 10 MBq d’123I).
mones thyroïdiennes. À la phase précoce (< 30 min), la STQ reflète prin-
cipalement le processus de captage cellulaire, ce qui explique une fixation
Fixation du 99mTc Fixation de l’123I
physiologique précoce de 1 à 4 %. Dès 30 minutes, l’image reflète majori-
Organe
tairement le processus d’organification et de stockage. Ainsi la fixation
physiologique d’123I varie-t-elle de 8 à 15 % à 120 minutes pour atteindre 2% 5% 15 % 25 %
in fine 30 à 60 % entre 6 et 24 heures. Paroi vésicale 0,6
L’hormone thyréotrope (TSH), qui stimule directement l’ensemble
Paroi de l’estomac 94 0,67 0,62 0,57
des étapes de l’hormonogenèse, constitue, avec la masse des thyrocytes
fonctionnels, le principal déterminant du taux de captage isotopique. Gros intestin 2
L’activation des vésicules thyroïdiennes obéit à un phénomène de recru- Moelle rouge 0,57 0,08 0,08 0,08
tement. En l’absence de TSH, environ 2 % des vésicules thyroïdiennes
Testicules 0,27 0,033 0,033 0,033
sont actives à l’état normal, réalisant une autonomie sécrétoire physiolo-
gique. Lorsque la concentration plasmatique de la TSH s’élève, un Ovaires 0,66 0,09 0,09 0,09
nombre croissant de vésicules ayant un seuil de sensibilité croissant à Cerveau 0,42
l’hormone thyréotrope est stimulé. Finalement, la comparaison des
Thyroïde 3,9 6,5 20 35
mesures de fixation globale ou locale avec la concentration plasmatique
de la TSH est un outil puissant pour savoir si l’activation du parenchyme Corps entier 0,36 0,067 0,074 0,081
thyroïdien étudié répond à un processus physiologique ou pathologique. Dose efficace (mSv) 1,3-1,8 1,8
On peut également utiliser le pertechnétate 99mTc, mais ce radiopharma-
ceutique, excellent substrat du NIS, a un captage cellulaire exclusif, expli- La dose efficace est une grandeur calculée qui prend en compte la radiosensibilité des principaux tissus
cibles. Elle indique le risque global associé à l’irradiation. L’exposition naturelle en France est de l’ordre
quant une fixation globale physiologique faible (1 à 4 %). Si cet isotope de 3 mSv.
EXPLORATION ISOTOPIQUE DE LA THYROÏDE 129
déposée dans le compartiment colloïdal, ce qui est sans conséquence Tableau 18-III Principales indications de la scintigraphie thyroïdienne et vali-
radiobiologique. Les valeurs réelles de l’irradiation cellulaire, mécon- dation par les niveaux de preuve [9].
nues, sont sans doute très inférieures à celles couramment publiées.
Indications
Appareillage : imagerie et fixation Test d’imagerie de référence pour le diagnostic étiologique [A]
de l’hyperthyroïdie
La ST doit être réalisée avec des imageurs modernes ayant une bonne
Test pour la prescription de l’131I dans le traitement [A]
résolution spatiale et gagne à être quantifiée, ce qui requiert en pratique le des hyperthyroïdies
dosage de la TSH. On utilise une caméra à scintillations équipée d’un col-
limateur dédié à la thyroïde à trou unique, couramment dénommé sténopé Test de référence pour le diagnostic des syndromes [B]
d’autonomisation
ou pinhole. Ces collimateurs garantissent une résolution spatiale de 5 à
7 mm au prix d’une déformation minime des contours. Il existe également Test d’exploration diagnostique du nodule thyroïdien Dans des cas
des minicaméras dédiées, dont le champ de vue est voisin de 100 mm et (TSH ≤ 0,60 mUI/l, taille ≥ 1 mm) particuliers [B]
qui ont une résolution spatiale de 5 mm. L’image est une projection pla- Test de sélection des zones nodulaires à prélever Dans des cas
naire (2D) numérisée en 2562 ou, rarement, une tomographie (3D). en cytologie particuliers [B]
La fixation thyroïdienne de l’iode est calculée à partir de l’image numé- Test d’optimisation de la surveillance des nodules [B]
rique ou à l’aide d’une sonde de fixation. L’activité thyroïdienne spécifique thyroïdiens non opératoires d’emblée
se calcule comme l’activité mesurée au niveau cervical, corrigée de l’activité Exploration des goitres multinodulaires Dans des cas
circulante non spécifique mesurée au niveau du tiers inférieur de la cuisse, particuliers [B]
cette région ayant approximativement le diamètre du cou pour un patient
Test d’imagerie de référence pour le diagnostic étiologique [A]
donné. La radioactivité thyroïdienne spécifique rapportée à l’activité injec- des hypothyroïdies congénitales
tée au patient définit la fixation effective à l’instant t. Pour donner accès à
une mesure biologique, ou fixation thyroïdienne, on corrige la fixation Identification du tissu thyroïdien ectopique et accessoire [AE]
effective de la décroissance physique du radioélément entre l’injection et la Test étiologique et thérapeutique devant une hyperthyroïdie [AE]
mesure. La fixation thyroïdienne biologique est finalement une valeur avec surcharge iodée
comprise entre 0 et 100 % et ne doit pas être confondue avec le contraste Test étiologique de seconde intention devant une Dans des cas
de l’image. La fixation s’interprète en fonction de la concentration de la hypothyroïdie de l’adulte particuliers [AE]
TSH. Pour un taux de TSH inférieur à 0,60 mUI/l, on montre que la fixa-
tion physiologique à 120 minutes vaut en moyenne [au maximum] : Fixmoy A : preuve scientifique établie ; B : présomption scientifique ; C : faible niveau de preuve ; AE : avis
d’experts.
= 10 × TSH + 2 [Fixmax = 20 × TSH + 2], à Paris. Cette relation fonda-
mentale peut varier légèrement en fonction des apports iodés moyens de la
zone où est réalisée l’image. Le coefficient de proportionnalité correspond
approximativement au rapport de la médiane des fixations (12 % à
120 minutes) sur la médiane de la TSH (1,2 mUI/l), dans une région
donnée (12/1,2 = 10). Tableau 18-IV Prescription de la scintigraphie thyroïdienne.
Paramètres utiles à connaître avant la réalisation de l’examen

Indications de la scintigraphie
Exclusion d’un risque de grossesse
thyroïdienne TSH récente (< 3 mois) et autres dosages à visée thyroïdienne
Échographie récente (< 6 mois)
Les indications de la ST [14] ont été récemment redéfinies dans le guide Résultat des cytoponctions thyroïdiennes antérieures
2013 des recommandations pour les bonnes pratiques en imagerie médicale
[9]. Ces principales indications sont rapportées dans le tableau 18-III. La Prises médicamenteuses
grossesse contre-indique la réalisation d’une STQ. En l’absence de
contraception, la scintigraphie est réalisée dans la première phase du cycle. Hormones thyroïdiennes
En cas d’injection accidentelle, l’irradiation fœtale est néanmoins très faible Antithyroïdiens de synthèse, lithium, corticoïdes, thérapies ciblées anticancéreuses
(environ 8 μSv/MBq) et ne nécessite aucune mesure particulière. L’irradia- Substances iodées : amiodarone, produits de contraste iodés, Bétadine®, alcool
tion de la thyroïde fœtale est négligeable avant le 3e mois. En cas d’allaite- iodé
ment, l’indication de la scintigraphie doit être pesée car l’examen peut
souvent être différé. Dans le cas contraire, on préférera le 99mTc, en sachant Cas de la pathologie nodulaire
qu’une interruption transitoire de l’allaitement pendant 24 heures est suffi-
sante. Le lait est tiré et jeté durant ce laps de temps. L’123I est déconseillé lors Nodule clinique ou échographique (> 10 à 15 mm), avec :
de l’allaitement du fait des radiocontaminants qui imposeraient une inter- – contexte de TSH normale basse (< 0,70 mUI/l)
– nodule hypervsasculaire au Doppler
diction d’environ 100 heures. Certains principes de « bonne prescription » – suspicion d’atteinte auto-immune
(Tableau 18-IV) gagnent à être connus pour améliorer la performance glo- – antécédent de chirurgie thyroïdienne
bale du test. – nodule en progression (réduction par iode 131 ?)
Préciser une indication éventuelle de cytologie (nodule hypocontrasté)
Surcharge iodée et TSH normale : différer l’examen :
Déroulement de l’examen – produits de contraste : 4 semaines
– amiodarone : 1 à 6 mois (iodurie < 2N)
Le choix du traceur est souvent imposé par les centres pratiquant l’exa- TSH basse sous hormones thyroïdiennes : arrêt de 2 semaines si TSH < 1 mUI/l ;
men et il convient de discuter avec les médecins nucléaires locaux le choix de 1 semaine si TSH < 2 mUI/l
optimal du traceur. L’123I est toujours préférable, notamment si une (Suite)
130 THYROÏDE
Tableau 18-IV (Suite) autonome ou auto-immune. À l’inverse, une chute focale du contraste,
ou zone hypocontrastée, évoque un nodule hypofonctionnel ou un
Cas de l’hyperthyroïdie trouble focal du captage.
Préciser une indication éventuelle à un traitement par l’131I Anomalies globales visibles
Patient sous antithyroïdiens de synthèse, scintigraphie à visée diagnostique
– Arrêt recommandé (3 à 10 jours) dans les variétés frustes (hormones libres en scintigraphie thyroïdienne quantifiée
normales)
– Arrêt de 48 heures en cas d’hyperthyroïdie franche si posologie élevée À condition d’être calibrée, la STQ permet d’accéder au volume lobaire et
(> 20 mg de carbimazole) donc d’identifier les goitres (V > 16 ml chez la femme ou > 18 ml chez
Patient sous antithyroïdiens de synthèse, scintigraphie à visée thérapeutique
l’homme) ou les masses fonctionnelles basses (< 6 ml). Elle permet égale-
– maladie de Basedow : visée non ablative, maintenir une posologie modérée
(< 20 mg de carbimazole) ; visée ablative : arrêt à J–3 ment d’indiquer la position de la glande dans le cou (cervicale, affleurant la
– syndromes d’autonomisation : éviter les antithyroïdiens pour garantir une TSH fourchette sternale ou plongeante) et une éventuelle déviation latérale par la
< 0,1 mUI/l (prévention de l’hypothyroïdie après iode 131) perte d’alignement de l’isthme et du repère de la fourchette. La nature du
Patients en surcharge iodée : 123I obligatoire, préférer les images tardives contraste a une valeur d’orientation étiologique, mais ne constitue pas un
(> 3 heures) diagnostic en soi. Il s’agit d’un caractère qualitatif qu’il ne faut pas confondre
Patients ayant une TSH < 0,1 mUI/l sous thyroxine : réévaluer la fonction après avec la fixation. Le contraste peut être qualifié d’homogène s’il augmente régu-
sevrage avant d’envisager une scintigraphie lièrement avec l’épaisseur du parenchyme, de façon concentrique, vers le
Goitres volumineux et plongeants : discuter une imagerie de fusion avec la TDM
cœur des lobes. Le contraste est hétérogène si l’on observe :
– une ou des zones hypercontrastées en position non centrale (hyper-
mesure de la fixation est souhaitée, mais il nécessite une commande spéci- plasie, autonomie) ;
fique et peut être moins disponible en pratique. Le coût par examen (15 €), – une ou des zones hypocontrastées inexplicables par l’épaisseur du
bien que plus élevé que celui du 99mTc (3 €), reste modique pour un parenchyme (nodules hypofixants) ;
examen qui ne doit pas être répété et ne participe pas à la facturation de – une asymétrie du contraste interlobaire pour des zones d’épaisseurs
l’acte. La voie d’administration usuelle est intraveineuse, mais d’autres comparables (hyperplasie, auto-immunité) ;
voies, notamment per os, sont possibles selon les circonstances. On profite – un aspect irrégulier, encoché ou globuleux des contours lobaires
de l’injection du traceur pour prélever du sang afin de réaliser les dosages (auto-immunité).
jugés utiles (toujours la TSH pour interpréter la fixation). L’acquisition Les anomalies de contraste revêtent un caractère diffus ou focal.
gagne à être complétée d’un repérage manuel au crayon de cobalt des La mesure de fixation améliore grandement l’orientation diagnostique.
nodules, de la fourchette sternale ou d’autres rapports anatomiques d’inté- En effet, sa valeur doit être appropriée à la concentration de TSH. Ainsi
rêt, qui sont projetés sur l’image finale. Il n’y a pas d’effets secondaires, ni les hyperthyroïdies périphériques, mêmes frustes, se manifestent-elles par
de précautions particulières après l’injection. Pour connaître la taille des une fixation trop élevée, inappropriée à la concentration de TSH, signi-
lobes et leur volume, il faut calibrer l’image. On acquiert des points espacés fiant qu’un autre mécanisme est en jeu pour le captage de l’iodure : anti-
d’une distance connue (par exemple, –30, 0 et +30 mm), permettant de corps antirécepteur de la TSH (TSI pour thyroid-stimulating
calculer le facteur de calibration (Cal), en millimètre par pixel. Les dimen- immunoglobulin) dans la maladie de Basedow, mutation activatrice du
sions lobaires (Lmm = Lpix × Cal) permettent de calculer le volume planimé- récepteur de la TSH (TSH-R) dans l’autonomie de fonction nodulaire,
trique déduit de la surface (S), selon la formule V = 0,47 [S]3/2. La fixation hyperplasie de la masse autonome dans les syndromes d’autonomisation
est mesurée au moment le plus opportun (60 à 180 min avec l’123I). La diffus et mixtes. En cas d’atteinte lésionnelle périphérique de la thyroïde
concentration (%/g) peut être calculée pour un lobe ou un nodule de (chirurgie, thyroïdites, etc.), la concentration plasmatique de TSH s’élève
volume connu, comme : C = fixation/volume. secondairement, créant une hyperplasie du tissu encore fonctionnel. La
STQ est le test le plus sensible pour le diagnostic d’hyperplasie qui se
manifeste par des zones hypercontrastées à fixation locale élevée.
Interprétation des images
Image normale Apports spécifiques
La STQ (2D) est une image planaire intégrée au cours du temps, la en pathologie de la scintigraphie
valeur de chaque pixel étant proportionnelle à l’épaisseur de la glande, à
la concentration radioactive locale et au temps d’acquisition de l’image.
thyroïdienne (Tableaux 18-V et 18-VI)
Le contraste monte rapidement et régulièrement de la périphérie de
l’image vers le cœur des lobes, qui constitue le point de contraste maxi- Scintigraphie thyroïdienne
mal normal de l’image (voir Figure 18-1). Cette zone hypercontrastée, et
souvent paracentrale interne, constitue le seul point « chaud » autorisé
dans une image normale de lobe. La forme lobaire évoque une ellipse La STQ (123I) reste l’examen de référence pour la classification étiologique
souvent effilée vers le haut où s’abouche la pyramide de Lalouette, plus de l’hyperthyroïdie. Elle montre la topographie des zones hyperfonction-
fréquemment visible à droite (60 %). La périphérie lobaire est régulière nelles et l’intensité de l’hypersécrétion. Elle permet (Figure 18-2) de séparer
et le contour glandulaire bien visible du fait du rapport signal/bruit élevé les hyperthyroïdies vraies d’origine sécrétoire à fixation normale ou haute,
de l’image. L’isthme est aligné sur le repère de la fourchette sternale. mais inappropriée à la TSH, des thyrotoxicoses d’origine lésionnelle ou iatro-
Enfin, on voit parfois du tissu à distance des lobes, correspondant le plus gène à fixation basse [6]. Nous supposerons dans ce paragraphe (pour les
souvent à des îlots thyroïdiens physiologiques, vestiges de l’ébauche cen- autres cas, voir « Scintigraphie des hyperthyroïdies en surcharge iodée »)
trale, classés en sus-hyoïdiens, sous-hyoïdiens et infrathyroïdiens. que le statut iodé est normal (iodurie < 200 μg/j ou iodurie/créatinurie
Toute anomalie focale du contraste de plus de 10 mm est patholo- < 300 nM/mM). La fixation et le contraste physiologiques sont effondrés en
gique. La perte du point chaud central physiologique ou l’existence de présence d’une concentration de TSH basse (< 2 à 4 % pour une TSHémie
zones hypercontrastées en position non centrale évoquent une maladie < 0,1 mUI/l).
Figure 18-2 Scintigraphie de l’hyperthyroïdie. En présence d’une concentration de TSH basse, la fixation et le contraste physiologiques sont effondrés. Si la
fixation est préservée, de façon inappropriée à la valeur de TSH, un autre mécanisme est responsable du captage isotopique. a) Dans les atteintes auto-
immunes (maladie de Basedow), la fixation précoce est très élevée et le contraste diffus. b) En cas d’hypersécrétion autonome toxique, seules les zones
mutées sont bien visibles, expliquant la nature focale du contraste et des valeurs modérées de la fixation globale. c) En cas d’atteinte lésionnelle de la
vésicule thyroïdienne, les stocks hormonaux préformés sont libérés dans la circulation, entraînant un effondrement secondaire et approprié de la TSH ; le
contraste et la fixation sont effondrés. L’étiologie correspond essentiellement au cadre des thyroïdites.
Maladie de Basedow soit à des nodules hypercontrastés, caractérisant le syndrome de Marine-

C’est une maladie auto-immune caractérisée par la sécrétion d’un Lenhart [4], accessible au traitement par les antithyroïdiens ou par l’131I.
auto-anticorps (TSI) stimulant le TSH-R en croissance (goitre et hyper- Si le contraste est diffus et la fixation inappropriée mais modérément
plasie histologique) et en fonction (hyperthyroïdie). Son diagnostic reste élevée (5 à 30 %), il peut s’agir d’une maladie de Basedow peu sécré-
clinique sur l’association d’une hyperthyroïdie, d’un goitre, d’une oph- tante : TSI à activité biologique modérée ou présents à un faible taux,
talmopathie ou d’une dermopathie. Toutefois, la scintigraphie est utile d’une forme mixte où domine la thyroïdite lymphocytaire, d’une sur-
dans les nombreuses formes incomplètes ou atypiques et permet d’accé- charge iodée, de l’association fortuite entre une maladie de Basedow et
der aux sous-variétés cliniques qui relèvent souvent d’une prise en charge une thyroïdite de De Quervain et, bien sûr, d’une scintigraphie réalisée
spécifique. La scintigraphie (Figure 18-3) permet d’affirmer le diag- sous antithyroïdien de synthèse.
nostic de maladie de Basedow dès lors que le contraste de l’image est
diffus en présence d’une fixation précoce supérieure à 30 %. La fixation
précoce est très élevée parce que toutes les vésicules sont activées par les
Syndromes d’autonomisation
TSI et que le parenchyme est hyperplasique. Le contraste est homogène Ils sont très fréquents et représentent de loin la première cause
dans les formes hyperplasiques communes, avec ou sans goitre. La STQ d’hypersécrétion thyroïdienne modérée, souvent mal nommée « hyper-
est la seule technique permettant en outre d’identifier de façon repro- thyroïdie sub- ou infraclinique », du fait de l’absence de signes cliniques
ductible les formes cliniques suivantes, qui relèvent d’approches théra- évidents d’hyperthyroïdie, notamment chez le sujet âgé. Ces maladies
peutiques spécifiques : sont pourtant responsables d’un grand nombre d’épisodes d’ACFA et
– les formes mixtes [15] associant maladie de Basedow et maladie de d’accidents vasculaires, facilement évitables. Les syndromes d’auto-
Hashimoto, visible une fois sur deux en STQ, caractérisées par une fixa- nomisation (SA) ne sont identifiés que par la scintigraphie quantifiée, de
tion inappropriée mais modérément élevée (15 à 30 %), un contraste base (123I) ou en freination (99mTc, 123I), qui permet de distinguer quatre
diffus mais hétérogène et l’absence de tout nodule ; sous-variétés : autonomie focale (UFA), multifocale (MFA), diffuse ou
– les maladies de Basedow nodulaires qui peuvent être associées soit à disséminée (DISA) et mixte (MIXA) enfin, associant une forme diffuse
des nodules vrais hypocontrastés, relevant d’une prise en charge spécifique, et au moins une formation autonome focale. Les SA réalisent des hyper-
132 THYROÏDE
sécrétions modérées à caractère chronique, en l’absence de taux détec- Tableau 18-VI Diagnostic étiologique scintigraphique en cas de fixation
tables de TSI. L’hypersécrétion est suspectée devant la dissociation entre basse (< 5 % avec l’123I).
la valeur de fixation de l’123I et le taux de TSH tandis que l’image montre
le lieu de l’hypersécrétion et donc la sous-variété sécrétoire. Le test de Contexte Évolution Causalité Contraste Divers
référence demeure la persistance d’un contraste scintigraphique et d’une
fixation (123I) supérieure à 2 % en présence d’une valeur effondrée de Thyrotoxicoses(1)
TSH (< 0,1 mUI/l), spontanée ou pharmacologiquement induite. Les (contraste hétérogène
nodules autonomes uniques (UFA) ou multiples (MFA) apparaissent à nul)
iso- à hypercontrastés sur les scintigraphies et sont souvent présents au – thyroïdite subaiguë mPh-Tr Viral Foc ou Diff VS, CRP
sein de goitres, cliniquement désignés sous le vocable de goitres nodu- de De Quervain
laires autonomisés ou toxiques. La présence de nodules autonomes – thyroïdite subaiguë mPh-Tr Auto-I Diff Anti-TPO (tardifs)
macroscopiques n’est toutefois pas requise pour le diagnostic. En effet, lymphocytaire
nombre de ces hypersécrétions présentent un caractère diffus non nodu- – thyroïdite mPh-Tr Auto-I Foc ou Diff Anti-TPO
laire (DISA) ou associé à des micronodules échographiques ou à des de Hashimoto
macronodules peu sécrétants, hypocontrastés sur les images. En cas (phase
d’UFA ou de MFA compensée (TSH > 0,1 mUI/l), le contraste du thyrotoxique)
parenchyme extranodulaire est normal et varie comme la stimulation – thyroïdites mPh-Tr Auto-I Diff Nivolumab,
TSH. En cas d’hyperthyroïdie (TSH < 0,1 mUI/l), on observe un effon- des thérapies probable sorafénib,
drement du contraste à la périphérie de ces nodules autonomes, souvent ciblées dabrafénib
dénommé « phénomène d’extinction scintigraphique ». Souvent, toute- – thyroïdite mPh-Tr Auto-I Diff IL-2, interféron
fois, l’hypersécrétion a un caractère diffus (voir Figure 18-3) expliquant des cytokines
la persistance d’un contraste extranodulaire, même en présence d’un taux – thyroïdite radique mPh-Tr Physique Diff Radiothérapie
effondré de TSH. – thyrotoxicose Tr Iat Diff T3 libre, Tg
Les SA à caractère diffus ou mixtes sont le diagnostic différentiel factice
principal des maladies de Basedow séronégatives (TSI indétectables) Hyperthyroïdie avec
dont la fréquence est limitée, sans doute voisine de 10 %, avec l’avène- surcharge iodée
ment des dosages sensibles de TSI. On retiendra les arguments suivants – type 1 Tr Auto-I & Iat Diff TSI (maladie
pour un SA : de Basedow)
– une hypersécrétion modérée s’aggravant lentement avec le temps, – type 1 Pe Auto-I & Iat Foc ou Diff Nodules
réalisant un profil biologique de TSH fluctuant dans les valeurs infé- – type 2 Tr Iat Diff à nul Thyroïdite normale
rieures de la norme (0,1 à 0,6 mUI/l) ; Euthyroïdie et surcharge
– un contraste diffus souvent discrètement hétérogène ; iodée majeure
– pathologie Variable Iat Variable Non indiqué
Tableau 18-V Étiologie scintigraphique des hyperthyroïdies à fixation préser- nodulaire et goitre
vée (> 5 %) ou élevée. Hypothyroïdie (masse
fonctionnelle basse)
Contexte Évolution Mécanisme Dénomination Remarques – thyroïdite Pe Auto-I Foc ou Diff Anti-TPO, masse ↓
de Hashimoto
et involution
Maladie de Basedow mPh-Tr Auto-I MB hyperplasique TSI, F > 30 %
(MB) simple – chirurgie subtotale Pe Thérapeutique Foc ou Diff Intervention
MB sur thyroïdite mPh-Tr Auto-I Variété mixte TSI, F > 10 % – radiothérapie Pe Thérapeutique Foc ou Diff 131I et radiothérapie
de Hashimoto externe
(mixte)
(1) On dénomme souvent par le terme de « thyrotoxicose » les hyperthyroïdies par atteinte lésionnelle
MB nodulaire(1) mPh-Tr Auto-I À nodules TSI, F variable (thyroïdites) ou prise médicamenteuse, ce qui les oppose aux hyperthyroïdies secondaires à une
hypersynthèse hormonale.
hypocontrastés L’évolution peut être multiphasique (mPh), transitoire (Tr) ou permanente (Pe). Auto-I : auto-
À nodules immunité ; Iat : iatrogène. Le contraste scintigraphique est diffus (Diff) ou focal (Foc). Anti-TPO : anti-
hypercontrastés : corps antithyroperoxydase ; CRP : protéine C réactive ; IL-2 : interleukine 2 ; Tg : thyroglobuline ; TSI :
thyroid-stimulating immunoglobulin ; VS : vitesse de sédimentation.
Marine-Lenhart
Nodule autonome Pe Auton Unifocal autonomy F : 5 à 15 %
toxique (UFA) – une fixation précoce dissociée (FIX > 20 × TSH + 2) mais modé-
Goitre multi-(hétéro)- Pe Auton Multifocal F : 10 à 30 %
rée (< 15 %) ;
nodulaire toxique autonomy (MFA) – une échographie normale ou micronodulaire à vascularisation nor-
male ou discrètement augmentée.
Goitre autonome Pe Auton Disseminated F : 10 à 30 %
toxique diffus, autonomy (DISA,
avec ou sans diffuses pures) Thyrotoxicoses
nodules Mixed autonomy Elles réalisent des hyperthyroïdies à fixation basse (< 5 %), adaptée à
autonomes(2) (MIXA, l’effondrement de la TSH. Le contraste est diminué à nul du fait de
avec nodules
l’abaissement de la TSH, mais aussi souvent secondairement à l’atteinte
autonomes)
lésionnelle des vésicules thyroïdiennes, définissant le cadre nosologique
(1) Les maladies de Basedow nodulaires peuvent comporter des nodules hypocontrastés (la fixation est des thyroïdites. Ici, l’atteinte lésionnelle explique la libération des stocks
en moyenne plus basse en fonction du volume nodulaire non fonctionnel) ou des nodules hyper- hormonaux préformés avec diminution secondaire et appropriée de la
contrastés (syndrome de Marine-Lenhart).
(2) Les goitres multinodulaires et toxiques diffus n’ont une fixation supérieure à 20 % qu’en cas TSH. La thyroïdite de De Quervain ou les thyroïdites subaiguës granu-
d’hyperthyroïdie patente (hormones élevées) ou de carence iodée. lomateuses sont, sans doute, les plus fréquentes. Elles surviennent dans
L’évolution peut être multiphasique (mPh), transitoire (Tr) ou permanente (Pe). Auto-I : auto-
immunité ; Auton : autonomie ; TSI : thyroid-stimulating immunoglobulin. un contexte viral fébrile avec douleurs cervicales. Certaines formes sont à
Figure 18-3 Séméiologie scintigraphique des hyperthyroïdies à fixation préservée. a) Maladie de Basedow simple. On observe un goitre avec un contraste
diffus et une fixation très élevée (concentration souvent supérieure à 1,5 %/g). L’aspect du contraste est homogène. b) Variété mixte maladie de Basedow
sur thyroïdite de Hashimoto. On observe toujours un goitre activé de façon diffuse, mais le contraste est hétérogène, en l’absence de nodule échogra-
phique. Les zones mal contrastées (métaplasie oxyphile, infiltrats lymphoplasmocytaires) réduisent la fixation globale. c) Maladie de Basedow nodulaire.
L’activation est toujours diffuse et la fixation élevée, mais le contraste est hétérogène en raison de la présence d’un gros nodule hypocontrasté droit. Il
existe également une perte du point chaud central gauche, correspondant à un micronodule (8 mm). d) Adénome toxique (autonomie unifocale au stade
toxique). Le contraste central est souvent hétérogène en cas de nodule mixte ou de nécrose. Le parenchyme extranodulaire est mal visible (extinction) car
la concentration y est effondrée (< 0,1 %/g). e) Goitre multinodulaire toxique (maladie de Plummer ou autonomie multifocale). L’association de plusieurs
nodules autonomes (une dizaine sur cette image) est responsable d’une hyperthyroïdie. La fixation n’est que modérément élevée car le parenchyme sain
n’est pas activé. f) Hyperthyroïdie autonome diffuse (DISA) avec nodule hypofonctionnel gauche. L’image pourrait évoquer une maladie de Basedow nodu-
laire, mais la fixation globale est à peine élevée car les lésions autonomes ont une vitesse d’organification lente (maximum vers 48 h) et les TSI sont non
détectables.
début focal, pseudo-nodulaire ou surviennent sur goitre, on parle alors

de strumite. La guérison ad integrum est la règle avant 6 mois. Les thyroï-
Scintigraphie thyroïdienne
dites du post-partum et leur variété sporadique, les thyroïdites subaiguës de l’autonomie de fonction, nodule
lymphocytaires, sont d’origine auto-immune et cliniquement indolentes.
La positivité des anticorps anti-TPO est souvent différée (> 6 mois) et ne
hyperfonctionnel et variétés diffuses
doit pas faire méconnaître le diagnostic. Elles surviennent en moyenne Le syndrome d’hypersécrétion autonome est très fréquent, largement décrit
vers le 3e mois après l’accouchement et sont résolutives en 6 mois. Tou- en Europe centrale, zone de carence iodée relative [14], mais assez large-
tefois, dans plus de 25 % des cas, une thyroïdite lymphocytaire chro- ment méconnu, et donc peu enseigné en Europe de l’Ouest. Sa prévalence
nique survient, pouvant finalement aboutir à une hypothyroïdie. Les est mesurée dans la littérature entre 0,9 et 5,9 % de la population générale
thyroïdites factices (ingestion de T4, de T3 ou d’analogues des hormones et augmente avec l’âge. Il consiste en la production excessive d’hormones
thyroïdiennes) ont une fixation basse et un contraste diminué de façon thyroïdiennes par des vésicules échappant au rétrocontrôle physiologique
homogène. de la TSH et qui sont donc capables de fonctionner de façon autonome.
134 THYROÏDE
Cette hypersécrétion focale est classiquement secondaire à une mutation cancer [7] et manque de sensibilité et de spécificité au stade compensé
activatrice en croissance (nodule) et en fonction du TSH-R, parfois de la (TSH > 0,1 mUI/l).
protéine activatrice de couplage Gsα, mais peut simplement refléter une Le diagnostic scintigraphique d’autonomie est évoqué dans deux cir-
augmentation pathologique du pool des cellules autonomes, dont l’étio- constances :
logie demeure inconnue. Tant que le volume du tissu autonome est infé- – présence de zones (nodulaires ou hyperplasiques) hypercontrastées ;
rieur à 10-15 ml, la fonction thyroïdienne demeure normale : on parle – quantification anormale de l’image montrant une fixation de l’123I
d’hypersécrétion autonome compensée (compensated autonomy). Toute- inadaptée à la hausse à la stimulation par la TSH.
fois, une morbi-mortalité spécifique est retrouvée [14] pour des valeurs de Dans les cas difficiles, le diagnostic ne peut être affirmé qu’en réalisant
TSH normales basses (< 0,4 mUI/l), voire normales (< 0,6 mUI/l) après une nouvelle scintigraphie, après un court freinage pharmacologique de
60 ans [17]. Le principal risque est la survenue d’un trouble du rythme la TSH par la T3 (25 à 37,5 μg pendant 5 jours). Ce test, initialement
supraventriculaire, essentiellement une arythmie complète par fibrillation décrit par Werner en 1956, permet d’effectuer dans le même temps un
auriculaire [2]. On estime à plus de 6 500 le nombre d’accidents vascu- traitement préventif par l’131I (voir Chapitre 39). La présence d’une
laires cérébraux par an en France imputables aux SA, faisant de cette patho- image et/ou d’une fixation (123I) supérieure à 2 % (4 % en cas de goitre)
logie « bénigne » une maladie bien plus redoutable que le cancer ou à 2 % (99mTc), en présence d’une TSH inférieure à 0,1 mUI/l, affirme
thyroïdien. La mortalité cardiovasculaire reste augmentée chez les patients le diagnostic. L’image freinée permet d’identifier formellement la variété
traités par 131I pour une hyperthyroïdie autonome au stade toxique, suggé- d’hypersécrétion autonome : nodule autonome, autonomie multifocale,
rant qu’une prise en charge précoce serait bénéfique au patient [10]. autonomie diffuse et formes mixtes (Figure 18-4).
La STQ est le seul examen permettant de diagnostiquer un SA [6]. En
effet, les signes cliniques sont absents ou peu spécifiques, la TSH est Scintigraphie du nodule thyroïdien
longtemps normale puis fluctue dans la zone normale basse (0,1 à
0,6 mUI/l). En dépit de ces avancées technologiques, l’échographie- Séméiologie scintigraphique
Doppler [8, 22] est négative la plupart du temps car l’autonomie est plus La STQ réalise une imagerie globale d’inventaire nodulaire, de façon
souvent diffuse ou multifocale que monofocale. Enfin, la séméiologie indépendante de l’opérateur, et donne fréquemment accès à des diagnostics
Doppler dans le nodule autonome peut paradoxalement évoquer un additionnels : thyroïdite, autonomisation, pathologie iodo-induite, goitre
UFA MFA MIXA DISA
123 123 123 123

I : 9,8 % – TSH : 0,99 mUI/l I : 12,3 % – TSH : 0,87 mUI/l I : 14,8 % – TSH : 0,76 mUI/l I : 9,5 % – TSH : 0,60 mUI/l
L-T3 L-T3 L-T3 L-T3
123 123 123 123

I : 6,3 % – TSH : 0,03 mUI/l I : 4,3 % – TSH : 0,03 mUI/l I : 7,2 % – TSH : 0,04 mUI/l I : 7,5 % – TSH : 0,03 mUI/l
Figure 18-4 Séméiologie scintigraphique des quatre types d’hypersécrétion autonome. Les images sont réalisées chez le même patient. La série du haut
correspond aux images de base alors que la TSH est normale ou normale basse. On observe clairement un nodule hypercontrasté dans les seules variétés
focales (UFA, MFA). La relation de quantification est perturbée (20 × TSH + 2 > FIX). Les images du bas correspondent aux scintigraphies réalisées après
un court freinage par la T3 (25 μg/j pendant 5 jours). La TSH freinée est inférieure à 0,1 mUI/l. Les fixations freinées sont pathologiques (> 4 %) et il persiste
du contraste résiduel. L’image permet de typer l’autonomie en autonomie unifocale (UFA), multifocale (MFA), diffuse (DISA) et forme mixte (MIXA). Les
zones autonomes focales sont mieux visibles lors de la freination. L’échographie ignore les formes diffuses et mixtes et a une exactitude faible dans le
diagnostic de l’autonomie focale. L-T3 : lévo-tri-iodothyronine.
Figure 18-5 Nodule thyroïdien hypercontrasté : conséquences cliniques et thérapeutiques. Contrairement à une idée souvent avancée, la plupart des
nodules hypercontrastés (« chauds » de l’ancienne sémiologie) sont associés à une concentration plasmatique de TSH normale (moyenne : 1,20 mUI/l). La
constatation d’un nodule hypercontrasté renvoie à trois diagnostics : 1) le nodule autonome, unique (C) ou multiple (E), évoluant à terme vers la toxicité
(D, E) ; 2) le nodule hyperplasique simple (B) sensible à l’action de la TSH ; 3) le nodule hyperplasique secondaire aux thyroïdites lymphocytaires (A), parfois
dénommé nodule « pseudo-chaud », en opposition au nodule autonome. La mise en évidence d’un nodule hypercontrasté euthyroïdien modifie finalement
la prise en charge dans 100 % des cas et évite une surveillance cytologique inutile.
plongeant, tissu ectopique [5]. La ST améliore toujours l’inventaire de la ou révélant une thyroïdite lymphocytaire chronique débutante, sensibles à
palpation (+40 %) et reste comparable à l’échographie de routine, notam- la TSH. Les anticorps antithyroperoxydase sont souvent non significatifs à
ment dans les atteintes paucinodulaires relevant d’une prise en charge ce stade. Il existe sans doute un continuum entre l’hyperplasie réversible,
médicale (> 15 mm) [1, 7]. Toutefois, l’exploration morphologique initialement promue par la TSH, et l’apparition à terme d’authentiques
thyroïdienne doit toujours inclure une échographie morphologique de pre- nodules (hyperplasie non réversible), car le contrôle de la nodulogenèse
mière intention. La comparaison des deux images permet seule d’établir les dépend de nombreux autres facteurs de croissance [22].
corrélations « structure-fonction » requises au diagnostic étiologique. La Les nodules hypocontrastés (85 %) correspondent à des hyperplasies (70 %),
STQ identifie le nodule par sa fonction locale qui est souvent différente de à des adénomes (25 %) ou rarement à des cancers (3 à 5 %). On voit immé-
celle du tissu normal. Lorsque la concentration radioactive du nodule est diatement que la plupart des nodules « froids » ne sont pas des cancers, ce qui
normale (± 30 %), haute ou basse par rapport au tissu extranodulaire, on explique la faible spécificité (10 %), mais la forte sensibilité (> 95 %) de la ST
observe une zone iso-, hyper- ou hypocontrastée, respectivement, sur dans ce domaine. Ces valeurs sont à rapprocher de celles de l’échographie
l’image. Les anomalies de contraste correspondent dans 90 % des cas à de structurelle moderne, puisque la plupart des nodules à composante hypo-
vrais nodules [13] et l’on utilise alors souvent le vocable de nodule hypofonc- échogène isolée (TI-RADS 4A) ont un risque prévisionnel de cancer estimé
tionnel (froid) ou de nodule hyperfonctionnel (chaud), bien que ces termes à 6 % [18]. Toutefois, l’échographie permet d’affiner la prédiction de cancer
soient contestables, puisque les concentrations nodulaires sont en fait rare-
(stades 4B et 5) ou de l’exclure (stades 2 et 3), ce qui en fait l’outil de choix,
ment calculées. Il est préférable d’utiliser le terme générique de nodule
associé à la cytologie, dans cette indication. La perte du contraste péri-
hypo- ou hypercontrasté, qui ne préjuge en rien du diagnostic étiologique.
nodulaire et l’existence d’une rare fixation ganglionnaire sont les seuls signes
La concentration plasmatique de TSH ne permet pas d’identifier les évoquant la nature cancéreuse d’un nodule en scintigraphie (Figure 18-6).
nodules hypercontrastés (Figure 18-5). En effet, la plupart des nodules auto-
nomes correspondent à un taux de TSH strictement normal pendant des
années et l’évolution vers la toxicité est lente (4 % par an). De plus, il est Autres traceurs
fréquent qu’une autonomie diffuse soit associée à un nodule hypofonc- Le diagnostic de cancer nodulaire peut bénéficier d’une exploration
tionnel, réalisant une image en pochoir de celle du nodule toxique (nodule scintigraphique par le 201Tl [12, 20], en sachant que les cancers sont habi-
« froid » à TSH basse). Surtout, de nombreux nodules hypercontrastés ne tuellement hyperfixants avec le 201Tl et qu’une fixation nodulaire basse a
sont pas autonomes [13]. Il s’agit alors de nodules hyperplasiques simples une forte valeur d’exclusion pour le cancer (VPN [valeur prédictive néga-
136 THYROÏDE
Figure 18-6 Sémiologie élémentaire scintigraphique des nodules thyroïdiens (TSH normale), des goitres et des thyroïdites lymphocytaires. a) Nodule « afixant »
apical gauche ; la perte du contour nodulaire est évocatrice de lésion cancéreuse, confirmée ici par la cytologie dirigée sur la zone hypocontrastée. b) Goitre
multinodulaire avec gros lobe droit porteur de deux nodules hypocontrastés d’environ 15 mm. Indication à une cytologie. c) Goitre hétéronodulaire euthy-
roïdien. Le nodule c1 est hypercontrasté de nature autonome (surveiller la TSH) ou hyperplasique (doser les anticorps antithyroperoxydase), alors que seul
le nodule c2, hypocontrasté, relève seul d’une cytologie. d) Thyroïdite lymphocytaire chronique (TSH : 2,32 mUI/l). Observer la perte des points chauds cen-
traux déjetés à l’apex des lobes (hyperplasie). La thyroïdite se manifeste par une hétérogénéité non nodulaire des bases lobaires et des défects de contraste
focalisés. e) Nodule thyroïdien chaud hyperplasique, révélant une thyroïdite lymphocytaire chronique débutante. L’aspect peut évoquer un nodule auto-
nome, mais il n’y a aucune extinction (concentration lobaire gauche : 0,38 %/g). f) Maladie de Hashimoto en phase d’état. L’aspect est très hétérogène
avec perte des points chauds centraux, aspect globuleux des lobes, zones hyperplasiques translobaires gauches (a, b), donnant un aspect en « 8 ». On voit
également deux nodules hypocontrastés, banals (n1, n2). fs : fourchette sternale.
tive] > 95 %). On utilise plus fréquemment le 99mTc-MIBI qui est capté indéterminée ou un néoplasme folliculaire de la classification de Bethesda
électivement par les mitochondries, nombreuses dans les tissus hyper- [12, 16]. Le 99mTc-MIBI permet finalement de reclasser, en cas de négati-
métaboliques, dont les cancers, mais également dans les atteintes auto- vité, un nodule en lésion potentiellement bénigne (Figure 18-7).
immunes, ce qui est une source classique de faux positifs, comme avec le Un certain intérêt pour le 18FDG a été soulevé dans la littérature.
18
FDG. La concentration du MIBI est en moyenne plus élevée dans les Cette imagerie TEP largement répandue met en effet en évidence des
nodules malins (sensibilité de 84 %, spécificité de 95 %) avec un rapport fixations diffuses ou focales dans 3 à 5 % des cas. Les fixations à caractère
de ciblage (nodule/tissu sain) variant de 0,32 ± 0,19 (nodule bénin) à 1,57 diffus sont l’apanage des thyroïdites auto-immunes. Les fixations focales
± 0,32 (nodule malin) [19]. Plusieurs systèmes de lecture existent, repo- sont à risque accru de cancer, ce risque étant alors voisin de 40 %. Tou-
sant soit sur une analyse visuelle (hyperfixation précoce et/ou tardive), soit tefois, la valeur des indices décisionnels de la TEP est inférieure à celle de
sur une quantification des images. On peut calculer en effet des index de l’association classique échographie-cytologie et le coût de la procédure
captage précoce, tardif et de rétention du traceur, qui ont une valeur pré- élevé. L’usage du 18FDG n’est donc pas recommandé dans l’exploration
dictive connue. Ces isotopes ont leur place [24] en cas de problème de pré- des nodules thyroïdiens. Bien entendu, tout nodule fixant le 18FDG doit,
lèvement ou de cytologie montrant une anomalie de signification à l’inverse, faire l’objet d’un prélèvement cytologique.
de signification indéterminée) ou à un néoplasme folliculaire peuvent

bénéficier de techniques complémentaires, comme une scintigraphie au
99m
Tc-MIBI, un marquage immunocytochimique (anticorps antithyroper-
oxydase, HBME1, BRAF) ou une recherche mutationnelle. La surveillance
annuelle par la TSH n’est pas justifiée en l’absence d’hypersécrétion focale
ou diffuse. En conclusion, beaucoup d’auteurs s’accordent à penser que la
STQ est utile pour optimiser la surveillance au long cours des nodules ne
relevant pas d’une chirurgie d’emblée [1, 5, 9, 14, 21, 23].
Scintigraphie des thyroïdites

lymphocytaires
Les thyroïdites euthyroïdiennes sont dominées par la maladie de
Hashimoto et sa variété sans goitre, la thyroïdite lymphocytaire chronique. Ces
deux maladies très fréquentes représentent 15 à 20 % des atteintes nodu-
laires ou des goitres en Europe et n’évoluent qu’à terme vers une hypothy-
roïdie définitive. Les perturbations scintigraphiques (voir Figure 18-6) sont
très précoces et spécifiques, à condition de quantifier l’image. L’aspect scin-
tigraphique initial (phase 1) est une hyperplasie diffuse à fixation ou
concentration modérément élevée, appropriée à la TSHémie. À la phase
d’état (phase 2), apparaît une hétérogénéité du contraste, qui rend compte
des modifications histologiques associant des zones mal fixantes (infiltrats,
fibrose, métaplasie oxyphile) et des zones hypercontrastées (hyperplasie).
L’hétérogénéité se manifeste finalement par un aspect globuleux des lobes,
une asymétrie du contraste interlobaire, des zones hypercontrastées non
Figure 18-7 Scintigraphie thyroïdienne au 99mTc-MIBI. Patient ayant un centrales, créant souvent un aspect en « 8 » des lobes, et des défects en
goitre nodulaire euthyroïdien avec un nodule droit (N1), classé TI-RADS 4A encoche. À la phase tardive (phase 3), l’image devient massivement hétéro-
en échographie et répondant à une anomalie de signification indéterminée gène et la fixation est inappropriée à la baisse, en dépit d’un taux plasma-
en cytologie. Le nodule N2 est classé TI-RADS 3. La scintigraphie de repé- tique de TSH qui s’élève progressivement, signant l’effondrement du
rage, faite au 99mTc, montre que les deux nodules sont hypocontrastés. La capital folliculaire. Les zones hyperplasiques deviennent souvent pseudo-
scintigraphie au 99mTc-MIBI montre une hyperfixation précoce (haut) et tar- nodulaires et expliquent l’aspect bosselé en clinique. La maladie de
dive (bas) de N1, tandis que N2 ne capte pas significativement le MIBI. Pour
Hashimoto peut toutefois être le siège d’authentiques nodules.
N1, on calcule un index de captage précoce à 1,19 (N < 1,03), tardif à 2,05
(N < 1,53) et un index de rétention à 68,9 (N < 2). L’analyse histologique a
montré un carcinome vésiculaire (N1) et un adénome (N2). Scintigraphie des goitres euthyroïdiens
Le goitre euthyroïdien non nodulaire n’est pas une indication de la ST
Exploration et surveillance et doit être exploré par une échographie de première intention. En
L’exploration initiale du nodule thyroïdien palpable repose sur le trip- revanche, les goitres nodulaires, volumineux, plongeants et associés à une
tyque TSH, échographie descriptive et cytoponction échoguidée [9]. Cette perturbation de la TSH bénéficient volontiers d’une exploration scin-
approche ignore toutefois le diagnostic d’autonomie, pourtant associé à tigraphique. Les goitres multinodulaires sont classés en scintigraphie en
une morbidité spécifique conséquente. Pour cette raison, il est légitime fonction du caractère fonctionnel des nodules [11]. On parle de goitre
(niveau de preuve B) d’indiquer une scintigraphie à l’123I lorsque la TSH multi-hétéronodulaire si les deux variétés de nodules (hyper- et hypo-
fluctue sous la barre des 0,60 mUI/l (2 ou 3 dosages sur 6 à 12 mois), en contrastés) sont présentes au sein du goitre (voir Figure 18-6 et Planche
cas de nodule hypervasculaire ou en progression volumique et en cas de couleurs, Figure 18-8). La fixation et l’existence de zones en hypercon-
goitre, pour limiter le nombre de nodules à prélever et identifier le tissu bas traste évoquent une autonomisation ou une maladie de Hashimoto.
situé. Cette prescription est consensuelle, lors de la surveillance si l’examen L’indication de la cytologie peut être restreinte aux seuls nodules hypo-
n’a pas été fait initialement. Le recours à la scintigraphie est également utile fonctionnels. Enfin, les goitres carentiels (iodurie < 80 μg/j) ont un
chaque fois que se pose la question d’un traitement par l’131I à visée préven- aspect scintigraphique voisin de la maladie de Basedow (goitre à contraste
tive (hyperthyroïdie compensée), antitoxique (TSH < 0,1 mUI/l) ou de diffus et fixation élevée), mais la TSH est normale ou normale haute. La
réduction volumique d’un goitre ou de nodules fixants. scintigraphie permet d’indiquer un traitement réducteur par l’iode 131,
Les centres spécialisés réalisent souvent des explorations intégrées per- directement ou après modulation pharmacologique (voir Chapitre 39).
mettant d’identifier en un déplacement patient les risques morbides (can- Les goitres volumineux et plongeants gagnent à être explorés en un temps
cer, hypersécrétion) et de personnaliser la surveillance (voir Planche par une étude tomoscintigraphique, la plupart des services de médecine
couleurs, Figure 18-8). En cas de nodule hypercontrasté et/ou d’hypersé- nucléaire ayant des caméras couplées au scanner X (TEMP-scanner).
crétion autonome (15 %), la prise en charge se résume à une simple sur- Ceci permet de prédire l’efficacité d’un traitement réducteur par iode 131
veillance de la TSH et permet d’indiquer précocement un traitement par et d’étudier le retentissement trachéal.
l’131I, notamment après 60 ans, en cas d’augmentation volumique ou de
taux de TSH inférieur à 0,60 mUI/l. La cytologie est ici peu utile car les
nodules hyperfonctionnels sont rarement (< 1 %) cancéreux, alors que les Scintigraphie des hyperthyroïdies
faux négatifs de la cytologie ne sont pas négligeables si l’on considère en surcharge iodée
l’ensemble des prélèvements non classés en catégorie bénigne. En cas de
nodule hypocontrasté (85 %), le prélèvement cytologique se justifie, sauf La STQ permet l’identification et le traitement approprié des hyperthy-
en cas de nodule TI-RADS 2. Les nodules répondant à une ASI (anomalie roïdies avec surcharge iodée, dont la cause est le plus souvent l’amiodarone
138 THYROÏDE
Figure 18-9 Scintigraphie des hyperthyroïdies en surcharge iodée. La scintigraphie a une valeur diagnostique et thérapeutique. En présence d’une concen-
tration plasmatique de TSH effondrée et d’une surcharge iodée, la fixation et le contraste devraient être totalement effondrés. En présence d’un contraste
diffus (b), il s’agit parfois d’une maladie de Basedow où la fixation est nettement moins haute que dans les formes natives. Il s’agit souvent d’un syndrome
d’autonomisation focal, multifocal, disséminé ou mixte (c, MIXA) avec une fixation basse mais non nulle (> 4 % en 123I à 3 heures). On parle d’hyperthyroï-
die aggravée (type 1) par une surcharge iodée (amiodarone, produits de contraste, etc.). Les antithyroïdiens de synthèse sont actifs, de même que parfois
l’iode 131. En présence d’un contraste quasi nul et/ou d’une fixation inférieure à 2 % (a), il s’agit d’une thyroïdite lésionnelle induite (type 2) par l’amioda-
rone. L’absence de contraste permet de prédire l’inefficacité des antithyroïdiens. Le traitement de référence est alors la corticothérapie.
(Figure 18-9). Les thyroïdites lésionnelles induites par l’amiodarone sur 5. CLERC J. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2014;28:203-20.
corps thyroïde normal (type 2) ont un contraste et une fixation effondrés. 6. CLERC J. J Radiol. 2009;90:371-91.
Elles répondent souvent au traitement par les glucocorticoïdes (1 mg/kg). 7. FRATES MC, et al. J Ultrasound Med. 2003;22:127-31.
À l’inverse (type 1), la présence d’un contraste scintigraphique chez un 8. FRATES MC, et al. Radiology. 2005;237:794-800.
9. Guide du bon usage des examens d’imagerie médicale, 2013.
patient en hyperthyroïdie avec surcharge iodée signe l’existence d’un autre gbu.radiologie.fr, section endocrinologie.
mécanisme responsable de l’hyperthyroïdie : mutation du TSH-R (auto- 10. HALL P, et al. Acta Endocrinol. 1993;128:230-4.
nomie) ou TSI (maladie de Basedow). Cette dernière variété est sensible 11. HEGEDUS L, et al. Endocr Rev. 2003;24:102-32.
aux antithyroïdiens de synthèse. Enfin, on observe fréquemment des 12. HERMANS J. Ann Endocrinol (Paris). 1995;56:495-506.
formes intriquées (type 3), notamment en cas d’autonomie euthyroïdienne 13. IWATA M, et al. Ann Nucl Med. 2002;16:279-87.
préexistante, de goitre méconnu, où le contraste est faible mais non nul de 14. MELLER J, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002;Suppl. 2:S425-
façon focale, et la fixation basse. S438.
15. MIZUKAMI Y, et al. Human Pathol. 1992;23:980-8.
16. OKUMURA Y, et al. J Nucl Med. 1999;40:1971-7.
BIBLIOGRAPHIE 17. PARLE JV, et al. Lancet. 2001;358:861-5.
18. RUSS G. Ultrasonography. 2016;35:25.
1. ANDEM. La prise en charge diagnostique du nodule thyroïdien. 19. SHARMA R, et al. Clin Nucl Med. 2004;29:534-7.
Recommandations pour la pratique clinique. Paris: Norbert Attali; 20. SINGER PA. Hosp Pract (Minneap). 1998;33:143-4, 147-8, 153-6.
1995. 21. SINGER PA, et al. Arch Intern Med. 1996;156:2165-72.
2. AUER J, et al. Am Heart J. 2001;142:838-42. 22. STUDER H, et al. Endocr Rev. 1995;16:411-26.
3. BENNEDBAEK FN, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:2493-8. 23. TRAMALLONI J, et al. J Radiol. 1999;80:271-7.
4. CHARKES ND. J Nucl Med. 1973;13:885-92. 24. WALE A, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014;41:105-15.
ÉCHOGRAPHIE 19
DE LA THYROÏDE
Jean Tramalloni et Laurence Leenhardt
Au cours des vingt dernières années, l’échographie thyroïdienne a pris

une place considérable et justifiée dans la prise en charge des maladies
thyroïdiennes. Le matériel échographique est en évolution constante,
offrant de nouveaux outils diagnostiques dont l’élastographie.
La rançon de cette évolution technologique et médicale est la découverte
fortuite et fréquente de nodules échographiques. Outre leur coût de santé
publique, ces « incidentalomes » thyroïdiens sont à l’origine de contro-
verses quant à la pertinence de l’utilisation de l’échographie comme outil
de dépistage sur des populations apparemment saines [6, 7, 10, 16, 22].
L’échographie thyroïdienne doit être le premier examen prescrit
devant une anomalie de la palpation du corps thyroïde, en association au
dosage de la TSH [10, 22]. Les recommandations américaines récem-
ment publiées soulignent l’intérêt de cet examen [10], dépassent le cadre
de la pathologie nodulaire pour s’étendre au suivi des cancers thyroïdiens
opérés.
Technique
Figure 19-1 Échographie mode B : coupe transversale du lobe gauche
L’échographie thyroïdienne est un examen non invasif et peu coûteux d’une thyroïde normale. CC : carotide commune ; œso : œsophage ; OH :
mais dont l’interprétation est délicate. Elle doit être le moins possible omohyoïdien ; SCH : sterno-cléido-hyoïdien ; SCM : sterno-cléido-
opérateur-dépendante grâce à une rigueur technique et une séméiologie mastoïdien ; ST : sternothyroïdien.
parfaitement maîtrisée. L’utilisation du score TI-RADS (thyroid
imaging-reporting and database system) [15] devrait diminuer les diffé-
rences de qualité encore trop souvent constatées entre les différents opé-
rateurs. Un score EU-TIRADS européen a été publié courant 2017 par L’examen, précédé d’une palpation cervicale, s’effectue sur un patient en
l’European Thyroid Association. La thyroïde, petite glande superficielle, décubitus, la tête en extension. Le clinicien devrait toujours fournir à
est aisément étudiée, sous réserve d’un matériel performant et d’un écho- l’échographiste le taux de la TSH. L’examen doit comprendre des coupes
graphiste bien formé et entraîné. En France, un diplôme national transversales (Figure 19-1) et longitudinales des deux lobes et de l’isthme.
d’échographie reconnu par le Conseil national de l’Ordre des médecins Il s’effectue en mode B (échographie en échelle de gris) en temps réel, puis
permet actuellement à des généralistes et à des spécialistes autres que en analyse Doppler couleur. Il est complété par une recherche systéma-
radiologues d’acquérir les compétences nécessaires (http://naxos.biome- tique d’ectopie thyroïdienne, par une analyse des aires ganglionnaires cer-
dicale.univ-paris5.fr). vicales bilatérales et par la recherche d’un retentissement trachéal et/ou du
caractère plongeant de la glande (cou court, sujet âgé).
Matériel et réalisation de l’examen
Échographie thyroïdienne normale
Le type de l’appareil et sa date de mise en service sont précisés. Il doit
faire l’objet d’un contrôle de qualité régulier. Trois types de sondes sont Mode B
nécessaires :
Les contours de la glande sont nets. L’échostructure des lobes est homo-
– une sonde linéaire de haute fréquence (7,5 à 14 MHz), dont gène avec un gradient d’échogénicité observé entre les muscles sous-hyoï-
l’avantage est la haute résolution et les inconvénients sont l’étroitesse diens et le parenchyme thyroïdien (gradient musculoparenchymateux). La
du champ d’exploration et la limitation de la profondeur ; thyroïde normale est toujours plus échogène que ces muscles. Les dimen-
– une sonde convexe à petit rayon (6 à 8 MHz) destinée à l’étude des sions de la glande varient selon le poids, le morphotype, l’âge, le régime
structures plongeantes ; iodé et les origines géographiques du sujet. Il faut mesurer les trois grands
– une sonde convexe à grand rayon (3,5 à 5 MHz) pour mesurer la axes de chaque lobe et donner leur volume. Tous les appareils incluent le
hauteur des lobes. calcul automatique du volume à partir des axes, selon la formule approchée
L’appareil doit être équipé d’un mode Doppler sensible : Doppler du volume de l’ellipsoïde de révolution (V = L × l × E × 0,5). Les lobes
couleur (et ses différentes variantes) et pulsé. doivent être mesurés en cm, ce qui donne un volume en cm3 (ou ml). En
Un module d’élastographie est utile, surtout pour les utilisateurs peu France, la limite supérieure du volume thyroïdien normal est de 18 ml
expérimentés, car il améliore la sensibilité de l’examen. chez la femme et de 20 ml chez l’homme.
140 THYROÏDE
Analyse Doppler Variantes de la normale

La thyroïde est principalement vascularisée par les artères thyroï-
diennes supérieures et inférieures. L’artère thyroïdienne supérieure naît et images trompeuses
de la carotide externe, au-dessus de la bifurcation carotidienne, pour L’échographiste doit bien connaître les variantes anatomiques, les ecto-
atteindre le pôle supérieur du lobe et se diviser en deux ou trois branches. pies, les images pièges qui font partie de l’apprentissage de l’échographie.
L’artère thyroïdienne inférieure naît du tronc artériel thyro-bicervico- Une pratique régulière et encadrée de l’échographie est indispensable pour
scapulaire ou, dans 15 % des cas, directement de l’artère sous-clavière. progresser. On constate très souvent une régression dans le temps de la
Elle se divise à la face postérieure du pôle inférieur du lobe en deux ou qualité des examens des opérateurs qui travaillent isolément. Le dialogue
trois branches. avec les cliniciens et la fourniture à l’échographiste des comptes rendus
L’analyse Doppler doit comprendre une analyse de la vascularisation opératoires et d’anatomopathologie permettent une amélioration des pra-
des deux lobes en Doppler couleur et/ou énergie et la mesure des tiques et devraient être systématiques.
vitesses circulatoires et des index de résistance au niveau des artères thy- Les images pièges les plus fréquemment rencontrées sont les fausses
roïdiennes inférieures droite et gauche. L’appréciation de la vascularisa- images de nodule (d’origine vasculaire, œsophagienne, faux nodules de
tion au Doppler couleur ou énergie est subjective et cotée soit sous thyroïdites).
forme de croix (0 à +++), soit en quatre types :
La recherche d’ectopie thyroïdienne est obligatoire au cours de tout
– type 0 : pas de vascularisation visible ; examen.
– type I : présence de quelques « spots » vasculaires inégalement répartis ;
– type II : légère augmentation de la vascularisation qui reste parcellaire ;
– type III : importante augmentation de la vascularisation qui est Compte rendu de l’échographie
diffuse et homogène, saturant le signal Doppler couleur, correspon-
dant à l’aspect dit de thyroid inferno [4]. La notion de contenu minimal du compte rendu d’échographie est
déjà ancienne [1]. Le système EU-TIRADS contient un plan d’examen
La vitesse maximale au pic systolique dans les artères thyroïdiennes est
type logique avec la liste des termes à partir desquels le compte rendu
inférieure à 40 cm/s chez les sujets normaux, avec un index de résistance
doit être élaboré [15]. L’uniformisation du vocabulaire est un des élé-
(IR) à son niveau normal entre 0,45 et 0,60 [4].
ments qui diminue l’opérateur-dépendance de l’examen.
Les veines thyroïdiennes supérieures se drainent dans les veines jugu-
Outre la biométrie thyroïdienne, la description de l’échogénicité et du
laires internes et les veines thyroïdiennes inférieures dans le tronc veineux
niveau de vascularisation du parenchyme, la description des nodules doit
brachiocéphalique. De nombreuses anastomoses veineuses sont présentes
être systématique (voir plus loin).
à la surface de la glande, mais ne sont pas spécifiquement étudiées au
cours de l’échographie-Doppler. La recherche de ganglions anormaux est obligatoire pour toute écho-
graphie pour nodule.
Aires ganglionnaires
De nombreux relais ganglionnaires sont présents de façon physiolo- Échographie et nodule thyroïdien
gique et détectables lors de l’échographie cervicale. La classification de
Robbins [14], appliquée à l’imagerie par Som [19], a considérablement L’échographie permet la confirmation du diagnostic de nodule devant
simplifié et unifié la localisation des ganglions cervicaux. C’est obligatoi- une anomalie de la palpation du corps thyroïde ou sa découverte fortuite
rement elle qui doit être utilisée dans les examens échographiques. Elle lors d’un autre examen échographique cervical, la caractérisation du
est commune aux chirurgiens et aux imageurs et elle est couramment nodule et la recherche d’éventuels signes de malignité.
reprise par les cliniciens, les isotopistes et les anatomopathologistes. L’échographie permet aussi de guider la cytoponction et de surveiller
On distingue ainsi un compartiment central limité en dehors par les les nodules non opérés. Si l’examen est motivé par une hyperthyroïdie,
axes carotidiens et deux compartiments latéraux, plus externes. Chaque on réalisera une étude vasculaire complète du nodule.
compartiment est divisé en secteurs désignés par des chiffres romains. Les
repères anatomiques qui séparent les secteurs ont une correspondance
échographique stricte. Nous avons proposé un schéma utile pour la sur- Définition échographique
veillance des cancers opérés qui tient compte des modifications anato-
miques apportées par la thyroïdectomie. Ce schéma a été publié dans les
du nodule thyroïdien
recommandations de l’ETA (European Thyroid Association) exposant la C’est une formation intrathyroïdienne circonscrite, expansive, retrou-
séméiologie échographique des ganglions cervicaux [12, 13]. Il faut vée dans différents plans de coupe longitudinaux et transversaux et se dis-
réserver le terme d’adénopathie aux ganglions jugés pathologiques. tinguant du parenchyme adjacent par une échogénicité différente ou par
Le ganglion normal se définit comme une structure fusiforme, dont le le refoulement des structures vasculaires qui l’entourent (encorbellement
plus petit diamètre est inférieur ou égal à 5 mm (sauf dans les secteurs II : vasculaire et halo périphérique de certains nodules iso-échogènes). Les
8 mm). Le hile est visible dans 30 à 85 % des cas environ sous la forme faux positifs de nodules sont représentés par le nodule parathyroïdien
d’une ligne échogène plus ou moins épaisse. Si sa visibilité écarte en pra- intrathyroïdien, les pseudo-nodules des thyroïdites chroniques et les
tique la suspicion de ganglion métastatique, sa non-visibilité ne signifie foyers d’hyperplasie nodulaire. Les faux négatifs de nodules devraient
pas que le ganglion est pathologique. La constatation d’une vascularisa- être rares (nodules iso-échogènes sans halo).
tion hilaire a la même signification que la visibilité du hile.
Le ganglion est classé en « suspect » s’il possède au moins un des quatre
signes forts de suspicion : microcalcifications, images kystiques, ganglion Description échographique
thyromimétique (présentant une échostructure plus échogène, compa- du nodule thyroïdien
rable à du tissu thyroïdien), hypervascularisation non centrale, diffuse ou
périphérique. L’échographie est l’examen le plus sensible pour la détection des
Le ganglion est classé en « intermédiaire » si son hile n’est pas visible et s’il nodules.
présente au moins un des signes suivants : forme ronde, petit axe supérieur Chaque nodule doit être localisé sur un schéma en trois dimensions
ou égal à 5 mm (8 mm dans les secteurs II), hypervascularisation centrale. (Figure 19-2) [20].
ÉCHOGRAPHIE DE LA THYROÏDE 141
Le tableau 19-I résume chaque score avec sa fréquence et le risque de

cancer associé.
Tableau 19-I Fréquence des scores EU-TIRADS et risque de cancer associé.

[15, 17, 21].
% de tous Risque
Score EU-TIRADS Signification
les nodules de cancer (%)
2 Bénin 5 0
3 Faible risque 63 2-4
Figure 19-2 Schéma de repérage nodulaire. Au centre, vue de la thyroïde 4 Risque intermédiaire 27 6-17
de face ; de chaque côté, vue anatomique de profil de chaque lobe (ce qui 5 Risque élevé 5 26-87
correspond à une coupe échographique longitudinale). Chaque nodule est
ainsi parfaitement localisé dans les trois plans de l’espace, permettant une
véritable cartographie nodulaire. (D’après [20].) En pratique, le classement est très rapide :
– on regarde d’abord s’il ne s’agit pas d’un nodule d’aspect bénin :
kyste simple ou nodule spongiforme. Si c’est le cas : EU-TIRADS 2 ;
Il est commode de les numéroter en cas de nodules multiples. Cette – on recherche ensuite les quatre signes majeurs de suspicion : forme
numérotation doit impérativement être reprise à chaque examen. Elle est « non ovale » (ou dysharmonieuse), contours irréguliers, micro-
indissociable du schéma. Toute numérotation nodulaire sans schéma est calcifications et forte hypo-échogénicité. Si un signe au moins est
en pratique inutilisable pour l’échographiste qui réalisera le prochain présent : EU-TIRADS 5 ;
contrôle échographique, surtout si le numéro des nodules ne figure pas – si aucun signe majeur, on regarde l’échogénicité : hypo-échogène
sur les images fournies avec l’examen. ou non. Si hypo-échogène : EU-TIRADS 4 ; sinon : EU-TIRADS 3.
La description doit être méthodique et comporte huit items : Les indications de cytoponction découlent du score EU-TIRADS.
– forme : harmonieuse (ou régulière) ou disharmonieuse (ou irrégu-
lière), c’est-à-dire plus épais que large ou plus épais que haut ;
– état des contours (ondulés, spiculés, anguleux) ; Utilité de l’échographie
– échostructure (liquide, solide ou mixte) ;
– échogénicité (hyper-, iso-, hypo-échogène faible, forte hypo-
dans le guidage des cytoponctions
échogénicité) ; L’échographie doit permettre, par l’analyse de la topographie et des
– texture homogène ou hétérogène ; caractéristiques du nodule, de choisir la technique de ponction la plus
– contenu (micro- ou macrocalcifications, images colloïdales) ; adaptée : directe en cas de nodule solide bien palpé ou sous échographie
– dureté éventuelle à l’élastographie ; en cas de nodules palpables mais kystiques, non palpables ou plongeants.
– vascularisation (absence, périnodulaire, intranodulaire ou mixte). De plus en plus souvent, l’échoguidage est systématiquement utilisé pour
Cette description aboutit au score EU-TIRADS qui doit être indiqué tout type de nodules, même les nodules palpables.
pour chaque nodule. Les micronodules (moins de 5 mm) peuvent être Les indications de cytoponction découlent du score EU-TIRADS et
négligés. De la même façon, en cas de très nombreux nodules, on peut de la taille des nodules :
n’étudier que les nodules hypo-échogènes supracentimétriques et les – score 2 : uniquement pour les kystes gênants ou douloureux ;
nodules iso- ou hyperéchogènes de plus de 20 mm, en plus de tout
– score 3 : au-dessus de 20 mm de grand axe ;
nodule suspect qui doit faire l’objet d’une étude échographique dans
– score 4 : au-dessus de 15 mm de grand axe ;
tous les cas.
Il faut indiquer pour chaque nodule ses trois plus grands diamètres et – score 5 : au-dessus de 10 mm de grand axe.
son volume (plus commode pour apprécier l’évolution ultérieure). Rap- Les indications de cytoponction des nodules infracentimétriques
pelons que le calcul du volume est automatique sur tous les appareils. doivent être exceptionnelles afin de ne pas surmédicaliser une pathologie
très fréquente et très majoritairement bénigne. (Il s’agit des scores 5 chez
un patient « à risque ».)
Stratification quantifiée
du risque de cancer en fonction Surveillance des nodules non opérés
de l’aspect échographique : L’échographie est l’examen de choix pour surveiller les nodules thyroï-
classification EU-TIRADS diens cytologiquement bénins. Il est conseillé d’effectuer ce suivi avec le
même échographiste afin de diminuer les variations interobservateurs.
Cette approche, qui consiste à associer un aspect d’imagerie à un Une technique rigoureuse et l’utilisation du système EU-TIRADS
risque pour le nodule d’être cancéreux, a initialement été développée devraient diminuer cette variabilité interobservateurs.
pour l’imagerie mammaire (score BI-RADS). Il a été proposé pour Il n’existe pas de consensus clair pour définir la croissance échographique
l’échographie thyroïdienne au Chili par Horwarth, simplifié et amélioré objective d’un nodule, ni le seuil qui incite à refaire une cytologie. Une aug-
en France par G. Russ. Il faut maintenant utiliser le score EU-TIRADS mentation de 20 % du volume et de plus de 2 mm dans au moins deux des
de l’European Thyroid Association de 2017. Il est directement dérivé de trois diamètres est proposée [7]. En revanche, le rythme des échographies
la deuxième version du TIRADS français [15] : les anciens scores 1, 2 et n’est pas précisé mais il est rare qu’une fréquence d’examen de moins d’un an
3 ne changent pas ; le score 4 et les anciens scores 4B et 5 sont fusionnés. soit indiquée. On tiendra compte de la vitesse de croissance ou de l’évoluti-
Les signes de forte suspicion ne sont pas comptés. La présence d’une vité de la maladie nodulaire (nouveaux nodules) pour proposer la date du
adénopathie satellite ne modifie pas le score EU-TIRADS qui est un prochain contrôle dont l’initiative relève plus souvent du clinicien (même si
score purement nodulaire. l’échographiste peut proposer une échéance fondée sur ses constatations).
142 THYROÏDE
Échographie et goitre Hyperthyroïdie induite par l’iode

L’échographie permet de faire la différence entre une hyperthyroïdie
Le goitre est défini comme une hypertrophie globale du corps thyroïde. induite par l’iode sur un corps thyroïde préalablement sain (parenchyme
On distingue le goitre simple et le goitre multinodulaire. normal ou très discrètement hypo-échogène en cas de surcharge iodée
majeure, vascularisation pauvre) et l’hyperthyroïdie sur une pathologie
préexistante (nodule vasculaire en cas d’adénome toxique, plages hypo-
Goitre simple échogènes vascularisées en cas de maladie de Basedow) [11].
L’échographie thyroïdienne confirme l’augmentation de volume de la
glande suspectée cliniquement. Les études échographiques réalisées dans Thyrotoxicose factice
le but d’établir des valeurs normales montrent une hétérogénéité des L’échographie thyroïdienne est normale.
résultats, témoin des variations géographiques.
Le parenchyme est homogène, normo-échogène. Le goitre simple est Hyperthyroïdies fixantes
un diagnostic d’élimination : absence de nodule et absence de signe de
thyroïdite auto-immune à l’échographie. L’échographie couplée à la Les diagnostics sont la maladie de Basedow, l’adénome toxique et le
palpation régulière est l’examen le plus pertinent pour la surveillance. goitre multinodulaire toxique. L’échographie aide au diagnostic.
L’évolution se fait vers la nodularisation. L’histoire naturelle du goitre
dépend de nombreux facteurs dont les origines géographiques, les anté- Maladie de Basedow
cédents familiaux et les apports iodés [22]. La thyroïde apparaît globalement augmentée de volume, de contours
globuleux. Elle est hypo-échogène dans son ensemble, hétérogène,
Goitre multinodulaire euthyroïdien d’aspect lobulé en nid-d’abeilles. L’étude Doppler montre une augmen-
tation de la vascularisation de la glande (thyroid inferno) (voir Planche
L’échographie doit dénombrer, localiser, mesurer et décrire les couleurs, Figure 19-3) avec augmentation des vitesses circulatoires.
nodules, souvent plus nombreux que ne le laissait supposer la palpation. La persistance de l’hypo-échogénicité a été proposée comme facteur pré-
La numérotation des nodules sur un schéma est nécessaire si un suivi dictif de récidive [2]. L’hypervascularisation n’est pas corrélée à la concen-
échographique est envisagé. Les nodules suspects à l’échographie sont tration d’hormones circulantes. Certains auteurs proposent d’utiliser
systématiquement recherchés, ce qui permet de poser d’éventuelles indi- l’étude en Doppler couleur pour apprécier l’évolutivité de la maladie [2].
cations de cytoponction.
Adénome toxique et goitre multinodulaire toxique
Le ou les nodules autonomes responsables de l’hyperthyroïdie sont
Place de l’échographie souvent volumineux, de type solide ou mixte, iso- ou hypo-échogènes,
dans la prise en charge facilement mis en évidence (voir Planche couleurs, Figure 19-4). Le
centre du nodule est souvent nécrosé, anéchogène. L’étude en Doppler
des hyperthyroïdies couleur montre une hypervascularisation intranodulaire avec une sensi-
bilité en faveur du diagnostic d’adénome toxique de 96 % et une spécifi-
Devant une hyperthyroïdie, la scintigraphie reste l’examen clef du diag- cité de 75 % [3]. Leur relevé sur un schéma permet d’établir la
nostic [3]. Cependant, l’échographie donne des orientations diagnostiques correspondance avec les données scintigraphiques. Un calcul du volume
très utiles. Dans la forme typique de la maladie de Basedow, la scintigra- de la glande est effectué en cas de traitement par l’iode radioactif.
phie est inutile et le diagnostic est clinique, confirmé par le dosage des anti-
corps antirécepteurs de la TSH et l’aspect échographique caractéristique.
L’évolution de la maladie de Basedow peut être suivie sur le plan échogra- Intérêt diagnostique
phique [2].
Le résultat de la scintigraphie permet de classer les hyperthyroïdies en
de l’échographie
formes fixantes et non fixantes (scintigraphie blanche). dans l’hypothyroïdie
L’échographie est d’un apport diagnostique très intéressant à ce stade
du raisonnement clinique. Le diagnostic étiologique des hypothyroïdies repose sur la palpation,
l’échographie et le dosage des anticorps antithyroïdiens. La scintigraphie
est peu utile, sauf en cas de pathologie nodulaire associée.
Hyperthyroïdies à scintigraphie blanche
Les trois causes d’hyperthyroïdies à scintigraphie blanche sont la sur- Hypothyroïdies myxœdémateuses
charge iodée, la thyroïdite subaiguë de De Quervain et la thyrotoxicose
factice. L’échographie oriente de façon décisive vers l’un de ces trois diag- d’involution
nostics.
La thyroïde est petite, atrophiée, avec un parenchyme d’échogénicité
normale ou réduite.
Thyroïdite subaiguë de De Quervain
Outre le contexte clinique (syndrome inflammatoire, douleur cervi-
cale), l’échographie montre des plages hypo-échogènes mal systémati- Thyroïdites lymphocytaires chroniques
sées, prédominant dans les régions antérosupérieures des deux lobes, et thyroïdite de Hashimoto
généralement faiblement vascularisées et respectant des plages de paren-
chyme sain (contrairement aux thyroïdites auto-immunes touchant La glande thyroïde est augmentée de volume, globuleuse, avec accentua-
l’ensemble de la glande). Cet aspect caractéristique peut commencer par tion de la lobulation et hypo-échogénicité diffuse. L’étude en Doppler
un lobe, puis basculer sur l’autre lobe quelques jours ou semaines après couleur et pulsé peut montrer une hypervascularisation intraparenchyma-
le début de la douleur. teuse, moins marquée que dans une maladie de Basedow.
ÉCHOGRAPHIE DE LA THYROÏDE 143
Hypothyroïdies induites par l’iode voir utiliser une approche fonctionnelle de la perfusion. Plus de 10 ans
après son introduction, il n’y a cependant pas d’utilisation routinière de
L’échogénicité de la glande est quasiment normale, voire discrètement cette technique en pathologie thyroïdienne.
hypo-échogène dans le cas d’une imprégnation iodée majeure, à l’amio- L’échographie interventionnelle se développe avec l’apparition de
darone par exemple. techniques de thermo-ablation de lésions cervicales.
Plusieurs agents physiques sont disponibles actuellement et déjà utili-
sés par des équipes spécialisées [9] :
Place de l’échographie – l’alcool absolu est le plus ancien, très couramment utilisé depuis
plus de 20 ans pour éviter la récidive des nodules kystiques volumineux
dans la prise en charge bénins et les nodules toxiques chez les femmes enceintes ;
du cancer thyroïdien – les ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU) ont l’avantage
d’être une technique non invasive, purement externe mais obligeant à
une sédation antalgique [8] ;
En pré-opératoire – le laser applique au centre de la cible une lumière dont l’effet ther-
Quand le diagnostic de cancer est fortement suspecté en pré-opéra- mique permet une destruction cellulaire ;
toire, l’échographie est recommandée pour analyser les aires ganglion- – la radiofréquence ou les micro-ondes agissent également par déga-
naires et guider l’étendue du curage latéral, non systématique [5, 10]. gement de chaleur ;
Les critères de suspicion de malignité d’un ganglion sont rappelés dans – la cryoablation, encore au stade expérimental, agit par destruction
le tableau 19-II [13]. thermique et coagulation intravasculaire ;
– l’électroporation n’est pas encore appliquée à la thyroïde.
Tableau 19-II Séméiologie échographique des ganglions cervicaux [13]. Toutes ces alternatives à la chirurgie pourraient considérablement
modifier la prise en charge des nodules dans les prochaines années.
Normal Suspect
Intermédiaire
(VPN : 99 %) (VPP : 77-100 %)
Visibilité du hile Non-visibilité du hile Microcalcifications

Conclusion
Forme ovalaire Forme arrondie Images kystiques L’échographie est devenue un examen indispensable dans la prise en
Hypo-échogénicité Hyperéchogénicité thyromimétique charge des maladies thyroïdiennes. C’est au clinicien d’en contrôler les
indications ainsi que celles de la cytoponction afin de limiter l’hypermé-
Vascularisation Hypervascularisation Vascularisation non centrale, sous-
hilaire centrale capsulaire ou diffuse, anatchique
dicalisation des patients, génératrice d’anxiété et de dépenses de santé
dont le rapport coût/bénéfice mériterait d’être analysé. L’échographie,
VPN et VPP : valeur prédictive négative et positive respectivement. couplée au dosage de la thyroglobuline sous stimulation, est devenue
l’examen clef du suivi des cancers thyroïdiens opérés.
Des perspectives intéressantes se dessinent en échographie thyroï-
Après la chirurgie thyroïdienne dienne interventionnelle.
Les récidives locorégionales surviennent chez 5 à 27 % des patients

traités pour un cancer différencié de la thyroïde, généralement dans les BIBLIOGRAPHIE
cinq à dix premières années du suivi. Elles sont localisées au niveau des
ganglions cervicaux (60 à 75 %), des loges (20 %) (masse solide hypo- 1. ANDEM. Ann Endocrinol. 1996;57:526-35.
échogène mal limitée et vascularisée) ou, plus rarement, au niveau de la 2. BALDINI M, et al. J Clin Ultrasound. 2005;33:381-5.
trachée ou des muscles (5 %). 3. BECKER D, et al. J Clin Ultrasound. 1997;25:63-9.
L’échographie cervicale couplée au dosage de la thyroglobuline 4. BOGAZZI F, et al. Eur J Endocrinol. 1999;140:452-6.
ultrasensible de base ou sous stimulation par la TSH recombinante est 5. BORSON-CHAZOT F, et al. Ann Endocrinol. 2008;69:472-86.
devenue l’examen clef du suivi des cancers thyroïdiens opérés [5, 10, 18]. 6. BRANDER A, et al. J Clin Ultrasound. 1992;20:37-42.
Cet examen se pratique 6 à 8 mois après le traitement initial (chirurgie 7. COOPER DS, et al. Thyroid. 2006;16:1-33.
complétée ou non par une IRAthérapie). La sensibilité de ces deux exa- 8. ESNAULT O, et al. Thyroid. 2011;21:965-73.
mens couplés pour détecter une récidive est de 96,3 % et la valeur pré- 9. GHARIB H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:3949-57.
dictive négative de 99,5 %, démontrant la faible utilité de la 10. HAUGEN BR, et al. Thyroid. 2016;26:1-133.
scintigraphie diagnostique. Un schéma est indispensable, permettant de 11. KURITA S, et al. Thyroid. 2005;15:1249-52.
situer les formations ganglionnaires selon les secteurs et d’apprécier leur 12. LEENHARDT L, et al. Ann Endocrinol. 2011;72:173-97.
caractère suspect ou non. Les critères permettant de classer les ganglions 13. LEENHARDT L, et al. Eur Thyroid J. 2013;2:147-59.
en bénins, douteux et malins sont publiés dans les recommandations 14. ROBBINS KT, et al. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1991;
117:601-5.
européennes (ETA) [13].
15. RUSS G, et al. Eur J Endocrinol. 2013;168;649-55.
En cas d’adénopathie suspecte, l’échographie guide la cytoponction 16. RUSS G, et al. Eur Thyroid J. 2014;3:154-63.
avec dosage de la thyroglobuline dans le liquide de rinçage de l’aiguille 17. RUSS G, et al. Eur Thyroid J. 2017;6:225-37.
(étude cytobiologique). 18. SCHLUMBERGER M, et al. N Engl J Med. 2012;366:1663-73.
19. SOM PM, et al. AJR Am J Roentgenol. 2000;174:837-44.
20. TRAMALLONI J, et al. Encycl Méd Chir (Paris) Radiodiagnostic Cœur-
Perspectives Poumons. 1994:10.
21. TRAMALLONI J, et al. 33e Congrès de la Société française d’endocrino-
L’introduction des produits de contraste en ultrasonographie repré- logie. Bordeaux; 2016. Poster POP-010.
sente une avancée considérable qui a suscité initialement l’espoir de pou- 22. WÉMEAU JL, et al. Ann Endocrinol. 2011;76:251-81.
ANATOMIE ET TECHNIQUE CHIRURGICALE DE LA THYROÏDE 145
12 13 – dans le cas particulier des carcinomes médullaires de la thyroïde

(CMT), un dosage des marqueurs (calcitonine, antigène carcino-
1 14 embryonnaire [ACE]) et/ou une recherche d’anomalie génétique.
La réalisation d’une tomodensitométrie (TDM) cervicothoracique
toujours avec injection de produit de contraste iodé est recommandée en
2 cas de goitre volumineux plongeant, devant la constatation d’un cancer
volumineux, éventuellement associé à des adénopathies cervicales, ou en
3
cas de suspicion clinique d’envahissement ou de compression de l’axe
aérodigestif. Si une atteinte de l’axe aérodigestif est suspectée, nous
4 recommandons la réalisation d’une fibroscopie trachéale et/ou d’une
écho-endoscopie œsophagienne.
5 L’examen pré-opératoire de la mobilité laryngée est laissé à l’apprécia-
15
tion du clinicien, mais est fortement recommandé en cas de tumeur
16 volumineuse, d’antécédents laryngés ou cervicaux ou en cas de symp-
6 17 tômes. Il est recommandé de réaliser un dosage de la calcitoninémie et de
la calcémie avant toute chirurgie thyroïdienne. Lors de la consultation
7 pré-opératoire, l’information sur les risques de cette chirurgie doit être
précise et éventuellement étayée par la remise d’un livret explicatif claire-
18 ment rédigé et comportant un schéma anatomique. L’Association fran-
8 cophone de chirurgie endocrinienne et la Société française d’ORL ont
19 émis des recommandations(1) concernant l’information à délivrer.
9 L’indication chirurgicale en cas de cancer doit toujours être discutée
en réunion de concertation pluridisciplinaire cancérologique(2).
10
20 Hospitalisation
11
21 La thyroïdectomie est précédée d’une consultation d’anesthésie. La
durée de l’hospitalisation post-opératoire est brève, de 1 à 3 jours en fonc-
tion de l’importance du geste réalisé. L’hospitalisation peut être plus
Figure 20-1 Corps thyroïde, vue postérieure. (1) Épiglotte ; (2) cartilage thy-
longue en cas d’évidements ganglionnaires ou s’il s’agit d’une réinterven-
roïde ; (3) cartilage aryténoïde ; (4) chaton cricoïdien ; (5) parathyroïde en
position haute ; (6) parathyroïde en position moyenne ; (7) anastomose lon- tion. La chirurgie ambulatoire peut être proposée pour le geste limité
gitudinale postérieure (exceptionnelle) ; (8) rameau trachéal ; (9) rameau d’isthmectomie comportant peu de risque de complications. Pour l’hospi-
œsophagien ; (10) nerf récurrent gauche ; (11) œsophage ; (12) artère thy- talisation en ambulatoire en cas de lobectomie ou de thyroïdectomie totale,
roïdienne supérieure ; (13) carotide interne ; (14) carotide externe ; le risque d’hématome compressif mortel est à prendre en compte. L’Asso-
(15) ligament latéral ; (16) parathyroïde ; (17) artère laryngée postérieure ; ciation française de chirurgie endocrinienne a établi des recommandations
(18) artère thyroïde inférieure ; (19) parathyroïde en position basse ; (20) nerf concernant l’hospitalisation en ambulatoire pour ces gestes [11].
pneumogastrique droit ; (21) nerf récurrent droit. (D’après Alexandre JH,
Chevrel JP. Le corps thyroïde. Paris, Anatomica, 1965.)
Intervention
récurrentielles (ou compartiment central du cou ou niveau VI), mais aussi Elle se déroule sous anesthésie générale, par une cervicotomie horizon-
vers les groupes ganglionnaires jugulocarotidiens (ou compartiment latéral tale à la partie basse du cou dont la taille et la position exacte dépendent de
du cou ou niveaux III et IV le plus souvent, mais parfois aussi niveaux I, II la pathologie thyroïdienne à traiter. Les muscles sous-hyoïdiens sont sépa-
et V). Cela confirme la constatation, lors de la chirurgie des cancers thyroï- rés sur la ligne médiane, écartés et réclinés (ou sectionnés). La thyroïde est
diens, de la présence de métastases ganglionnaires concomitantes dans les libérée dans le plan sous-capsulaire, avec une ligature de veines moyennes
régions jugulocarotidiennes et récurrentielles homolatérales à la tumeur. (branches directes de la veine jugulaire interne). Le tissu prélaryngé com-
Il existe d’autres voies de drainage plus rares vers des ganglions rétro- portant le tractus thyréoglosse est excisé de haut en bas. Les branches de
pharyngés ou rétrocarotidiens (Figure 20-2) [2, 16]. l’artère et de la veine thyroïdiennes supérieures sont liées de manière sélec-
tive, près de la glande, afin de respecter la branche externe du nerf laryngé
supérieur. De nos jours, certains dispositifs électriques pour la coagulation
Techniques chirurgicales des vaisseaux permettent d’éviter les ligatures et de diminuer la durée opé-
ratoire [9, 17]. Le lobe est récliné en avant et en dedans pour disséquer sa
Les interventions réalisées peuvent être partielles (lobectomie, isthmec- face postérieure. La dissection est sous-capsulaire, avec ligature soigneuse
tomie) ou totales (thyroïdectomie totale, subtotale, isolée ou associée à des des éléments vasculaires à destinée thyroïdienne. À la face postérieure de la
curages ganglionnaires en cas de cancer, voire étendue à l’axe aérodigestif). glande, l’artère thyroïdienne inférieure entre en rapport avec le nerf laryngé
Les chirurgiens avec plus d’expérience en chirurgie thyroïdienne ont un récurrent (avec des rapports très variables entre ces structures). La glande
taux plus bas de complications [7]. Les indications de la chirurgie thyroï- parathyroïde supérieure est repérée et réclinée en arrière. La glande
dienne reposent sur : parathyroïde inférieure se situe près du pôle inférieur de la glande (parfois
– la taille de la thyroïde et des nodules éventuels bien étudiés par en sous-capsulaire) ou près du reliquat thymique. L’identification systéma-
l’échographie, qui permet également de diagnostiquer et d’analyser tique d’au moins deux glandes parathyroïdes permet de diminuer le risque
d’éventuelles adénopathies ; d’hypoparathyroïdie définitive [20]. Il peut s’avérer que l’ablation de la
– les résultats cytologiques de la ponction à l’aiguille fine (« cyto-
ponction ») des nodules ou des adénopathies jugées suspectes ; (1) http://www.chirurgie-endocrinienne.net/download/afce_livret_info_thyroide.pdf
– le bilan fonctionnel hormonal, plus ou moins une scintigraphie en et http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/circulaire_101_220205.pdf.
cas d’hyperthyroïdie ; (2) http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/circulaire_101_220205.pdf.
146 THYROÏDE
8
1
14
2 9
3
15
10 16
17
5
11
12
6 b
13
11 6
2
4
16
Figure 20-2 Groupes ganglionnaires cervicaux. a) Vue antérieure. b) Vue latérale. c) Coupe horizontale. (1) Ganglions jugulaires hauts ; (2) veine jugulaire
interne ; (3) ganglions jugulaires moyens ; (4) ganglions jugulaires bas ; (5) ganglions sus-claviculaires ; (6) ganglions récurrentiels droits ; (7) muscle
digastrique ; (8) ganglions sous-mentaux ; (9) muscle omohyoïdien ; (10) ganglions prélaryngés ; (11) ganglions récurrentiels gauches ; (12) ganglions
prétrachéaux ; (13) ganglions médiastinaux ; (14) muscle sterno-cléido-mastoïdien ; (15) nerf spinal ; (16) ganglions spinaux ; (17) trapèze.
thyroïde conduise à la dévascularisation d’une ou de plusieurs glandes

parathyroïdes ; il est fortement recommandé de les réimplanter (dans le
Indications
muscle sterno-cléido-mastoïdien), pour diminuer le risque d’hypopara- Chirurgie diagnostique : nodule thyroïdien
thyroïdie définitive [10, 18].
Une chirurgie peut être indiquée à visée diagnostique selon les résul-
La mise en place d’un drain n’est pas systématique, car le drain
tats de la cytoponction : néoplasie folliculaire ou suspicion de cancer.
n’empêche pas la formation d’un hématome éventuel [4], mais il peut
Dans ce cas, une lobectomie peut être proposée si le lobe controlatéral est
être utile pour éviter la formation de lymphocèle en cas d’évidement
strictement normal à l’échographie, s’il n’existe pas de thyroïdite ou
ganglionnaire associé. Le mode de fermeture cutanée dépend des habitu-
d’antécédent d’irradiation cervicale dans l’enfance.
des du chirurgien (agrafes, fil résorbable intradermique, Steri-Strip™,
surjet de fil non résorbable ou colle [7]), avec un résultat esthétique géné-
ralement bon, quelle que soit la modalité. Goitres multinodulaires
Enfin, l’infiltration sous-cutanée avec un anesthésique local permet de Pour les goitres multinodulaires euthyroïdiens ou toxiques, une thy-
diminuer les douleurs dans la période post-opératoire immédiate, avec roïdectomie totale est recommandée [12]. L’exploration de la loge thyroï-
une réduction des besoins en analgésiques par voie systémique [5]. dienne doit être minutieuse pour ne pas oublier des nodules plongeants.
ANATOMIE ET TECHNIQUE CHIRURGICALE DE LA THYROÏDE 147
En cas d’hyperthyroïdie dans le cadre de la maladie de Basedow, l’indica- conservateurs du muscle sterno-cléido-mastoïdien, de la veine jugulaire
tion de thyroïdectomie totale peut être portée soit d’emblée, soit en cas de interne, du nerf spinal et son rameau trapézien. Les nerfs phrénique, vague,
récidive après un traitement médical. La thyroïdectomie n’a pas d’inci- hypoglosse et les branches sensitives du plexus cervical seront aussi préservés.
dence sur la survenue ou l’évolution de l’ophtalmopathie basedowienne. Les ganglions du secteur VI sont en continuité avec ceux du médiastin
Une lobectomie peut être indiquée en cas de nodule toxique unique volu- supérieur. Une extension ganglionnaire pré-aortique à gauche est inac-
mineux. Dans tous les cas, l’hyperthyroïdie doit être traitée médicalement cessible par voie cervicale et nécessite une sternotomie. L’extension
avant la chirurgie pour éviter les complications cardiovasculaires per- ganglionnaire préveineuse à droite (en avant du tronc veineux innominé,
opératoires. en arrière des reliquats thymiques) est généralement accessible par la cer-
vicotomie, mais le volume ganglionnaire et l’extension vers le bas
Cancers de la thyroïde peuvent nécessiter une sternotomie [13, 21].
Leur chirurgie comporte une thyroïdectomie totale associée à une
chirurgie ganglionnaire dont l’étendue est encore sujette à débat. Les indi- Suites opératoires et complications
cations chirurgicales doivent toujours être discutées en réunion de concer-
tation multidisciplinaire de cancérologie. Les curages (ou « évidements La douleur est modérée, bien maîtrisée par un traitement antalgique de
ganglionnaires ») concernent le compartiment central du cou (aires niveau I. Comme après toute intervention, le risque hémorragique est pré-
ganglionnaires récurrentielles et prélaryngées) et les aires ganglionnaires sent pendant les 12 heures suivant l’intervention, mais maximal pendant
jugulocarotidiennes. Celles-ci sont actuellement divisées en comparti- les 6 premières heures (0 à 2 % des interventions). Une hémorragie brutale
ments anatomiques, numérotés de I à VI (Figure 20-3) [15]. peut entraîner une compression des voies aériennes (compression au
Le compartiment central (ou niveau VI ganglionnaire) est compris entre niveau de l’oropharynx) qui, en l’absence de traitement d’urgence (réou-
l’os hyoïde en haut, le tronc artériel brachiocéphalique en bas et, latérale- verture au lit du patient de la plaie opératoire pour lever la compression,
ment, les axes vasculaires jugulocarotidiens. Les ganglions sont sus-isth- puis transport en salle d’opération), peut conduire au décès par asphyxie.
miques (prélaryngés), sous-isthmiques (prétrachéaux) et récurrentiels L’infection du site opératoire est plus rare (moins de 2 % des interven-
(latérotrachéaux). L’asymétrie des régions récurrentielles provient de l’asy- tions) ; elle survient généralement dans les 8 jours après l’intervention. La
métrie du trajet du nerf. À gauche, le tissu ganglionnaire s’étend depuis la prise en charge implique un drainage et une antibiothérapie adaptée.
jonction cricotrachéale jusqu’à la crosse de l’aorte en avant du nerf récur- Les risques particuliers à la chirurgie thyroïdienne sont représentés par
rent ; à droite, il s’étend depuis la jonction cricotrachéale jusqu’au médias- la paralysie récurrentielle et l’insuffisance parathyroïdienne. Ces compli-
tin supérieur droit, entourant le nerf récurrent dans son trajet latéro- cations sont le plus souvent temporaires, pouvant durer 3 à 4 mois, mais
trachéo-œsophagien. elles sont parfois définitives.
Les aires ganglionnaires jugulocarotidiennes sont accessibles par la cervi- Le risque de paralysie récurrentielle temporaire varie de 2 à 7 % selon
cotomie horizontale pour les secteurs III et IV. Le niveau III ganglionnaire les séries. La paralysie récurrentielle définitive survient chez 1 à 3 % des
est compris entre le bord supérieur du larynx représenté par une ligne hori- patients opérés. Elle se traduit par une dysphonie avec une voix « souf-
zontale passant par le bord inférieur de l’os hyoïde et le muscle omohyoï- flée », mais aussi rauque, de plus faible intensité et s’accompagnant d’un
dien se projetant au niveau du bord inférieur du cartilage cricoïde. Le grand effort phonatoire. Des fausses routes aux liquides, souvent minimes
niveau IV se situe entre le muscle omohyoïdien et la clavicule. La région est et régressives, peuvent survenir, et leur présence chez un patient âgé ou
riche en vaisseaux lymphatiques avec, à gauche, le canal thoracique et ses ayant une pathologie pulmonaire sous-jacente peut provoquer une
branches qui se jettent dans le confluent jugulo-sous-clavier. Les ganglions pneumopathie sévère. La prévention de la paralysie passe par la réalisation
lymphatiques sont situés en avant, latéralement et en arrière des vaisseaux, d’une chirurgie atraumatique (le nerf est très fragile) et un repérage systé-
en continuité vers le bas avec la chaîne ganglionnaire cervicale transverse matique du nerf lors de l’intervention. Malgré une technique chirurgicale
superficielle, et latéralement avec la partie basse de la chaîne spinale, en rigoureuse, et pour des raisons inconnues à l’heure actuelle, une paralysie
arrière du bord postérieur du sterno-cléido-mastoïdien. Ces deux groupes peut toutefois survenir. Le neuromonitoring per opératoire (électromyo-
(III et IV) sont les premiers envahis en cas de métastase jugulocarotidienne. graphie laryngée per opératoire) n’est pas un gage de l’absence de paralysie
Le groupe II ganglionnaire est limité en haut par la base du crâne, l’évide- récurrentielle post-opératoire, et son utilisation n’est pas systématique.
ment s’étendant jusqu’au ventre postérieur du muscle digastrique. Il est Cependant, le neuromonitoring peut parfois aider le chirurgien dans les
divisé en groupes IIA, en avant du nerf spinal accessoire, et IIB en arrière du cas d’identification et de dissection difficile du nerf récurrent, notamment
nerf spinal, qui doit être disséqué sur toutes ses faces lors de l’évidement. Les dans les réinterventions chirurgicales et dans la chirurgie pour cancer.
curages jugulocarotidiens pour les cancers de la thyroïde seront toujours Si la lésion est une neurapraxie simple, la paralysie régressera complète-
ment en 3 à 4 semaines. Un étirement du nerf lors de l’intervention peut, en
plus de la neurapraxie, provoquer des lésions d’axonotmésis, ou une rupture
des axones. La régression de la paralysie dans ce cas peut ne pas être complète
et prendre plusieurs mois (voire jusqu’à un an). La section complète du nerf
récurrent peut parfois être nécessaire pour des raisons carcinologiques et pro-
voque alors une paralysie complète et définitive de l’hémilarynx correspon-
IIA dant. La survenue d’une paralysie récurrentielle bilatérale est souvent bien
I
IIB tolérée, avec seulement une dyspnée d’effort, mais elle peut exceptionnelle-
ment requérir une trachéotomie temporaire, en attendant une éventuelle
récupération spontanée de la mobilité laryngée [8].
III Lors de la ligature des éléments vasculaires du pôle thyroïdien supé-
VI rieur, la branche externe du nerf laryngé supérieur peut être lésée, avec
pour conséquence une impossibilité de moduler la voix vers les sons
V aigus (avec une dénervation du muscle cricothyroïdien correspondant).
IV Ce type de dysphonie est en général bien toléré et transitoire, mais peut
avoir des conséquences graves chez les patients chanteurs professionnels.
Le repérage des glandes parathyroïdes est parfois difficile, surtout en ce qui
Figure 20-3 Compartiments anatomiques des aires jugulocarotidiennes. concerne les glandes inférieures dont le siège est variable, et d’autant plus si la
148 THYROÏDE
glande thyroïde est très volumineuse ou s’il existe des adénopathies récurren- d’une laryngectomie totale de nécessité est exceptionnelle et le plus souvent
tielles métastatiques ou inflammatoires nombreuses. L’appréciation de la vas- indiquée dans un contexte de récidive réfractaire aux autres traitements.
cularisation des glandes parathyroïdes en per opératoire est parfois difficile et,
au moindre doute, l’autotransplantation doit être réalisée. Elle donne
d’excellents résultats à condition de les transplanter rapidement, dans de Techniques endoscopiques
bonnes conditions techniques (dans une logette musculaire ou par injection
dans le muscle). La récupération de leur fonction se fait en général dans un La place de la chirurgie vidéo-assistée endoscopique ou assistée par robot
délai de 6 à 8 semaines. L’hypoparathyroïdie temporaire est relativement fré- reste à définir. Il existe plusieurs approches. La thyroïdectomie mini-inva-
quente (de 5 à 35 % des sujets opérés), le taux d’hypoparathyroïdie définitive sive assistée par vidéo (MIVAT) comporte une voie d’abord cervicale de
est en rapport avec l’étendue de la chirurgie thyroïdienne, majoré par l’asso- 1,5 à 2 cm et une dissection très limitée, sous contrôle endoscopique, au
ciation à un curage central. Il varie entre 1 et 4 % des sujets opérés. Une contact de la glande. Elle est adaptée aux nodules jusqu’à 3 cm environ et
hypovitaminose D est à corriger en pré-opératoire pour optimiser la calcémie permet une cicatrice cervicale de taille réduite. La chirurgie endoscopique
post-opératoire. Un dosage de la calcémie et éventuellement de la parathor- par voie mammaire ou axillaire est pratiquée particulièrement en Asie, du
monémie en post-opératoire est recommandé systématiquement, de même fait des implications culturelles d’une cicatrice cervicale chez une femme.
qu’un traitement post-opératoire par calcium et/ou vitamine D et/ou Elle comporte une dissection sous-cutanée importante, ce qui induit des
magnésium, selon le contexte. Une hypocalcémie sévère symptomatique douleurs plus importantes que la chirurgie classique. Elle permet de cacher
(paresthésies, angoisse, crampes musculaires, voire crise de tétanie) relève les cicatrices de petite taille au niveau du thorax et dans le creux axillaire.
Une adaptation de cette technique, la thyroïdectomie par voie axillaire
d’un traitement intraveineux de gluconate de calcium associé à de la vita-
assistée par robot, permet de cacher la cicatrice, qui mesure 6 à 8 cm, dans
mine D ainsi que d’une surveillance en milieu hospitalier de préférence [19].
le creux axillaire. La position du bras en extension, en revanche, favorise
Les autres complications de la chirurgie thyroïdienne sont plus rares. Une une complication particulière à cette technique : la paralysie, généralement
lymphorrhée ou une chylorrhée peuvent survenir après un curage jugulo- transitoire, du plexus brachial, dont les patients doivent être informés en
carotidien, dues à une plaie d’une branche du canal thoracique (ou de la pré-opératoire. Une nouvelle approche assistée par robot consiste à cacher
grande veine lymphatique à droite) passée inaperçue. Ce risque est bien la cicatrice derrière l’oreille comme pour un lifting (thyroïdectomie par
contrôlé par l’utilisation pour la lymphostase de clips métalliques ou des voie rétro-auriculaire). Les risques semblent moindres qu’avec la voie axil-
ligatures. Cette complication est en général maîtrisée par la compression laire. Les techniques assistées par robot restent à évaluer de manière pros-
locale ; une réintervention peut exceptionnellement être indiquée pour la pective dans les populations occidentales.
ligature du canal. La paralysie du nerf spinal, disséqué lors de l’évidement
ganglionnaire du groupe II, est généralement transitoire mais nécessite une
rééducation pour éviter des douleurs séquellaires. La paralysie du nerf phré- Conclusion
nique, traumatisé lors de la dissection dans son trajet préscalénique, est éga-
lement exceptionnelle. En revanche, l’hypo-esthésie latérocervicale, due au La chirurgie thyroïdienne est actuellement bien codifiée et comporte peu
traumatisme des branches sensitives du plexus cervical superficiel lors du de risques, à condition d’être réalisée par un chirurgien expérimenté. Il est
curage jugulocarotidien complet, est plus fréquente et régresse en quelques admis actuellement, en cancérologie, que la qualité du geste chirurgical initial
semaines ou mois, comme le syndrome de Claude Bernard-Horner lié à une est déterminante pour l’avenir du patient opéré. La recommandation pour
compression accidentelle du sympathique par un écarteur, ainsi que la com- ces patients est une prise en charge multidisciplinaire, associant endocrino-
pression du rameau mentonnier du nerf facial pouvant donner une asymé- logue, médecin nucléaire, pathologiste et chirurgien spécialisé en pathologie
trie transitoire dans les mouvements de la lèvre inférieure [14]. endocrinienne. Cette prise en charge offre au patient des conditions opti-
males pour une chirurgie adaptée et un risque de morbidité minimal.
Cas particuliers
BIBLIOGRAPHIE
En général, avant d’envisager une réintervention – totalisation de la
thyroïdectomie pour cancer – il est conseillé d’attendre 2 à 3 mois que 1. AKERSTRÖM G, et al. Surgery. 1984;95:14-21.
l’inflammation post-chirurgicale ait disparu. Le problème des récidives 2. ALEXANDRE JH, et al. Le corps thyroïde. Paris: Anatomica; 1965.
ou des persistances tumorales, notamment ganglionnaires, nécessite une 3. BINDER-FOUCARD F, et al. Rev Épidémiol Santé Publique. 2014;62:95-
analyse précise de la situation (type d’intervention réalisée [compte 108.
rendu de l’intervention précédente], données anatomopathologiques et 4. CORSTEN M, et al. J Otolaryngol, 2005;34:415-7.
5. DIEUDONNE N, et al. Anesth Analg. 2001;92:1538-42.
données de l’imagerie) afin de bien localiser le site de la maladie. La per- 6. DORAN HE, et al. Coll Surg Engl. 2012;94:543-47.
sistance d’une fixation de l’iode 131 peut parfois permettre une chirurgie 7. DRALLE H, et al. Surgery. 2004;136:1310-22.
radioguidée, aide à la localisation de la lésion et permet de vérifier la qua- 8. HARTL DM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3084-8.
lité de l’exérèse. L’acte réalisé dépend du type d’intervention déjà prati- 9. KILIC M, et al. Adv Ther. 2007;24:632-8.
qué : simple adénectomie, complément de curage ou curage réglé. 10. LO CY, et al. Surgery. 1998;124:1081-6.
La chirurgie prophylactique des formes familiales de carcinome médul- 11. MÉNÉGAUX F, et al. Journal de Chirurgie Viscérale. 2013;150:185-92.
laire de la thyroïde doit être adaptée à l’agressivité de la mutation, à l’âge 12. MOALEM J, et al. World J Surg. 2008;32:1301-12.
13. PEIX JL, et al. Ann Chir. 2003;128:468-74.
du patient, au chiffre de calcitonine pré-opératoire. Le traitement com- 14. RANDOLPH GW. Surgery of the thyroid and parathyroid glands. Phila-
porte une thyroïdectomie totale, associée à un curage central et, éven- delphia: Elsevier; 2003.
tuellement, à des curages latéraux. 15. ROBBINS KT. Neck dissection, classification and TNM staging of head
La chirurgie des cancers envahissant l’axe aérodigestif peut nécessiter une and neck cancer. Alexandria: American Academy of Otolaryngology
résection-anastomose trachéale qui doit être réalisée par des chirurgiens Head and Neck Surgery Foundation; 2001.
expérimentés en cancérologie thyroïdienne et en chirurgie de l’axe aérodi- 16. ROUVIÈRE H. Anatomie humaine, tome 1. Paris: Masson; 1962.
17. SAINT MARC O, et al. Arch Surg. 2007;142:150-6.
gestif. L’envahissement de la musculeuse œsophagienne est généralement 18. SIERRA M, et al. Surgery. 1998;124:1005-10.
traité par une résection à la demande de la zone envahie, réparée par une 19. STACK BC Jr, et al. Endocr Pract. 2015;21:674-85.
suture simple. L’envahissement laryngé est plus rare. Il est souvent superfi- 20. THOMUSCH O, et al. Surgery. 2003;133:180-5.
ciel, peu invasif, pouvant être traité par une résection partielle. La réalisation 21. TRAVAGLI JP, et al. Méd Thérap Endocrinol Reprod. 2000;2:340-5.
CARENCE EN IODE 21
Philippe Caron, Delphine Vezzosi et Antoine Bennet
L’iode est un oligo-élément présent en faible quantité chez l’homme Tableau 21-II Troubles dus à la carence en iode selon l’âge.
adulte (15 à 20 mg), la thyroïde en contenant 70 à 80 %. L’iode est
essentiellement apporté par l’alimentation (poissons de mer, crustacés, Grossesse et fœtus
œufs, laitages). Absorbé par le tube digestif, l’iodure présent dans la cir- – avortements
culation sanguine est concentré dans la thyroïde par le symporteur iode/ – accouchements prématurés
– crétinisme endémique : neurologique, myxœdémateux
sodium présent sur la membrane basale des cellules thyroïdiennes. Le – retard de développement cérébral
seul rôle connu de l’iode dans l’espèce humaine est de constituer un élé-
ment essentiel pour la synthèse des hormones thyroïdiennes, thyroxine Nouveau-né
(T4) et tri-iodothyronine (T3). Les hormones thyroïdiennes participent – mortalité néonatale et périnatale accrue
aux grandes fonctions vitales de l’organisme et tout particulièrement au – petit poids de naissance
mécanisme de croissance et de développement du cerveau chez le fœtus – goitre
– hypothyroïdie néonatale transitoire
et les nouveau-nés. L’élimination de l’iodure est essentiellement urinaire.
La mesure de l’iodurie est une excellente évaluation des apports alimen- Enfant et adolescent
taires récents. – augmentation de la mortalité infantile
Les besoins en iode sont variables selon l’âge, le sexe et l’état physiolo- – goitre
gique (Tableau 21-I) : de 90 à 100 μg/j pour les enfants de 0 à 10 ans, de – hypothyroïdie
100 à 150 μg/j pour les adolescents et les adultes et de 200 à 300 μg/j – retard staturopondéral
– arriération mentale
pour les femmes enceintes et en période d’allaitement [10]. Selon la pré-
valence du goitre et la fréquence des TSH néonatales anormales, la Adulte
carence iodée est définie comme légère si l’iodurie médiane est de 50 à – goitre et ses complications
99 μg/l, modérée si l’iodurie médiane est de 20 à 49 μg/l et sévère si – hypothyroïdie
l’iodurie médiane est inférieure à 20 μg/l [11]. – troubles des fonctions supérieures
En présence d’une carence iodée modérée, des mécanismes adapta- – infertilité
tifs sont mis en jeu, tels que la stimulation de l’activité du symporteur Adulte
Na+/I– et du recyclage intracellulaire de l’iode, la diminution de la – goitre nodulaire : euthyroïdien, hyperfonctionnel
charge iodée sur la thyroglobuline avec une synthèse et une sécrétion
préférentielle de T3, la stimulation de la conversion périphérique de
la T4 en T3, qui aboutissent au maintien d’un état euthyroïdien. En
cas de carence iodée sévère, ces mécanismes d’adaptation sont dépas- Carence iodée et grossesse
sés et la synthèse des hormones thyroïdiennes diminue, entraînant
l’apparition d’une hypothyroïdie périphérique. Quelle que soit Au cours de la grossesse, les besoins en iode sont augmentés (200 à
l’importance de la carence iodée, l’augmentation de la concentration 300 μg/j) afin de maintenir une physiologie thyroïdienne normale chez
de la TSH entraîne une hyperplasie des cellules thyroïdiennes et un la mère et le fœtus. En effet, la clairance rénale de l’iode augmente, sous
goitre homogène dont l’évolution à long terme est marquée par l’effet de l’augmentation de la filtration glomérulaire secondaire à
l’apparition de nodules. l’hyperœstrogénie [2], et une fraction de l’iode inorganique maternel est
Chez l’homme, les conséquences d’une carence iodée sont variables et transférée à travers le placenta au cours de la deuxième partie de la gros-
sont fonction de la période de la vie, de l’intensité de la carence iodée, des sesse afin d’assurer la synthèse des hormones thyroïdiennes par la glande
facteurs de l’environnement (cofacteurs nutritionnels comme l’apport en thyroïde fœtale. La synthèse maternelle des hormones thyroïdiennes aug-
sélénium) et des facteurs génétiques. L’ensemble des complications mente du fait d’une augmentation de la TBG (thyroxine-binding globu-
secondaires à la carence en iode chez l’homme est décrit sous le terme de lin) sous l’effet des œstrogènes afin de maintenir la concentration de T4
« troubles dus à la carence en iode » (Tableau 21-II). libre normale, du fait d’une stimulation thyroïdienne sous l’effet de
l’hormone gonadotrophique chorionique (hCG) avec son pic en fin de
1er trimestre, et de l’apparition de la désiodase placentaire au cours de la
deuxième moitié de la grossesse qui inactive la T4 en T3 inverse [6, 14].
Tableau 21-I Besoins en iode selon l’âge. Les hormones thyroïdiennes ont un rôle important au cours des dif-
férentes étapes du développement du cerveau chez l’homme
Âge Besoins (mg/j) (Tableau 21-III). Les premières phases du développement du cerveau
correspondent à la division et à la différenciation cellulaire survenant au
Nouveau-nés (1-12 mois) 90-100 cours de la première moitié de la grossesse. Au cours du 1er trimestre de
Enfants (1-10 ans) 90-100 la grossesse, la T4 fœtale est exclusivement d’origine maternelle, et ce
Adolescents 100-150 transfert de la T4 maternelle vers le fœtus se poursuit pendant toute la
Adultes 100-150 grossesse puisque 15 à 30 % de la T4 mesurée dans le cordon ombilical
Grossesse 200-300 sont d’origine maternelle [32]. Au cours de la grossesse, une hypothy-
Allaitement 200-300
roxinémie ou une hypothyroïdie maternelle secondaire à une carence en
150 THYROÏDE
Tableau 21-III Rôle des hormones thyroïdiennes au cours du développement d’une diminution des performances intellectuelles des enfants, comme
cérébral humain. en témoigne une diminution significative du quotient intellectuel [17].
La sévérité de l’hypothyroïdie maternelle est corrélée à la diminution du
Hormones QI chez les enfants, suggérant une relation directe entre la présence de
Étape Date d’apparition l’hypothyroïdie au cours de la première moitié de la grossesse et l’appa-
thyroïdiennes
rition des anomalies du développement intellectuel de ces enfants [18].
Formation du tube neural +++ 3-4 semaines De même, une hypothyroxinémie (T4 libre basse, TSH normale) au
cours du 1er trimestre de la grossesse entraîne des troubles neurocognitifs
Développement pro-encéphalique +++ 2-3 mois chez les nouveau-nés et les enfants jusqu’à l’âge de 2 ans [15, 25, 29].
L’apparition de ce syndrome neurocognitif est corrélée à la présence
Prolifération neuronale +++ 3-4 mois
d’une hypothyroxinémie maternelle du 1er trimestre de la grossesse
Migration neuronale +++ 3-5 mois secondaire à la carence iodée modérée. La correction spontanée de
l’hypothyroxinémie après la fin du 1er trimestre de la grossesse entraîne
Organisation neuronale +++ 5 mois à années l’absence d’anomalie du développement moteur et mental, témoignant
du caractère réversible de ceux-ci lors de la correction des perturbations
Myélinisation +++ Naissance à années des paramètres fonctionnels maternels [28]. Enfin, un syndrome neuro-
Acquisition de l’intelligence +++ Toute la vie
logique marqué par une diminution significative du QI global (patients :
et des capacités d’apprentissage 88 ± 7, témoins : 110 ± 10 ; p < 0,01) et des troubles à type d’hyperac-
tivité et de déficit de l’attention a été rapporté chez des enfants âgés de 8
à 10 ans nés de mères ayant présenté une hypothyroxinémie secondaire
à une carence iodée modérée au moment de la grossesse (63 ± 35 μg/l)
[31]. Si l’importance d’un apport iodé suffisant durant la grossesse est
iode provoquent des altérations de l’architecture et de l’histologie du incontestable, la signification réelle d’une hypothyroxinémie isolée est
cortex cérébral et de l’hippocampe [20, 34]. Ainsi une carence en iode plus débattue [12]. En effet, même si la méthodologie est parfois impar-
pendant la grossesse entraîne-t-elle des perturbations des paramètres faite, une supplémentation en thyroxine chez les patientes enceintes avec
fonctionnels thyroïdiens maternels et fœtaux, responsables de troubles une hypothyroxinémie isolée et/ou une discrète hypothyroïdie subcli-
du développement neuropsychologique fœtal, pouvant aboutir à un nique ne semble pas montrer un bénéfice clair en termes de développe-
crétinisme [11]. De même, la carence iodée induit des modifications ment neurologique chez le nouveau-né et le jeune enfant [8, 9, 21]. Ces
morphologiques thyroïdiennes maternelles et fœtales à type d’hyperpla- résultats décevants sont probablement à mettre en rapport avec une
sie thyroïdienne ou de goitre. étude observationnelle montrant que la relation entre la concentration
Les manifestations diffèrent selon l’importance de la carence iodée [5]. de T4 libre maternelle en début de grossesse et le développement neuro-
Lors d’une carence iodée importante (apports < 50 μg/j), on observe : cognitif de l’enfant suit une courbe en U avec une diminution du QI
– des avortements spontanés ; pour les valeurs basses et hautes de T4 libre, ce qui complexifie l’interpré-
– des accouchements prématurés avec une diminution du poids de tation des différentes études d’intervention [19].
naissance des nouveau-nés ; Les conséquences d’une carence iodée sur le fonctionnement de la thy-
– une augmentation de la morbi-mortalité néonatale et périnatale, roïde de la mère et du fœtus sont bien établies. Une carence iodée chez la
secondaire à des altérations de la réponse immunitaire qui sont respon- mère entraîne une augmentation de la concentration de TSH au cours de
sables d’une augmentation des infections néonatales ; la deuxième moitié de la grossesse, qui reste le plus souvent dans les
– des troubles du développement du système nerveux central respon- limites de la normale, mais qui est responsable d’une stimulation de la
sables d’un crétinisme endémique avec un retard psychomoteur, des thyroïde avec une augmentation de la concentration de thyroglobuline et
troubles de la marche (démarche de gallinacé) liés à une paraparésie spas- du volume thyroïdien maternel [14]. Cette hypertrophie thyroïdienne,
tique et une atteinte pyramidale proximale, un syndrome extrapyrami- corrélée à l’importance de la carence iodée au cours de la grossesse [7],
dal, une surdité par atteinte cochléaire, un strabisme et un retard mental n’est que partiellement réversible après l’accouchement ; elle peut récidi-
important. Les examens radiologiques peuvent mettre en évidence des ver à chaque grossesse et constitue un facteur de goitrigenèse chez la
calcifications des noyaux gris centraux et des lésions gliales dégénératives. femme [14]. Chez le fœtus, la carence iodée entraîne un goitre fréquent,
Classiquement, on décrit le crétinisme neurologique, secondaire à une car la thyroïde fœtale est plus sensible que la thyroïde maternelle à la
hypothyroïdie maternelle de la première moitié de la grossesse, marqué carence en iode.
par la présence d’un goitre néonatal alors que le développement staturo- Dans tous les cas, la prophylaxie de la carence iodée au cours de la
pondéral est normal, et le crétinisme myxœdémateux, probablement lié à grossesse (supplémentation par l’iodure de potassium) peut prévenir
une carence iodée associée à un déficit en sélénium, marqué par une l’apparition, d’une part, des perturbations des paramètres fonctionnels
hypothyroïdie néonatale, un déficit psychomoteur, un retard staturo- thyroïdiens et de leurs éventuelles conséquences sur le développement
pondéral et un retard pubertaire ; neurocognitif des enfants et, d’autre part, des goitres maternels et fœtaux
– une hypothyroïdie néonatale (augmentation des rappels pour [16, 27, 30].
une élévation anormale de la TSH néonatale) et périnatale, parfois
transitoire.
Lors d’une carence iodée modérée (apports de 50 à 100 μg/j), le bilan
fonctionnel thyroïdien chez la mère met en évidence une hypothy-
Carence iodée chez l’enfant
roxinémie ou une hypothyroïdie, le plus souvent subclinique, qui et l’adolescent
peuvent être responsables d’anomalies du développement psychomoteur
et intellectuel chez l’enfant, tels que des déficits dans le domaine de la Chez l’enfant et l’adolescent, une carence iodée peut entraîner un
vision, de la motricité, des capacités de perception, y compris une dimi- goitre parapubertaire euthyroïdien. En présence d’une carence iodée
nution du développement des fonctions intellectuelles [4]. Ainsi une sévère, on pourra également observer une hypothyroïdie clinique ou
hypothyroïdie clinique ou subclinique (TSH augmentée, T4 libre nor- subclinique avec une éventuelle diminution des facultés adaptatives
male) présente pendant la première moitié de la grossesse est-elle asso- d’attention et de compréhension, un retard staturopondéral et un retard
ciée à des troubles du développement neuro-intellectuel, responsables pubertaire.
CARENCE EN IODE 151
Carence iodée chez l’adulte tions intramusculaires d’huile iodée [33] dans les pays en voie de déve-
loppement.
Chez l’adulte, les manifestations d’une carence iodée sont : un goitre En France, les conseils diététiques (utilisation du sel domestique iodé)
euthyroïdien, plus fréquent chez la femme entre 20 et 30 ans ; en présence ou nutritionnels (consommation des poissons marins, crustacés, œufs)
d’une carence iodée sévère, on pourra observer une hypothyroïdie, avec paraissent suffisants pour couvrir les besoins en iode au cours de l’adoles-
ses conséquences chez la femme en période d’activité génitale (anovula- cence et à l’âge adulte. En revanche, au cours de la grossesse, une supplé-
tion, diminution de la fertilité), au cours de la grossesse (hypertension gra- mentation iodée semble nécessaire : elle permettrait d’éliminer la carence
vidique, avortements du 1er trimestre, mort-né) [1] et, à long terme, une iodée gravidique avec ses conséquences, en particulier le risque de goitre
hypercholestérolémie et un risque cardiovasculaire, des troubles des fonc- chez la mère et les altérations du développement neurocognitif chez
tions supérieures. l’enfant. Cette supplémentation est sans effet délétère rapporté chez la
mère et le fœtus, avec notamment l’absence d’augmentation de la fré-
quence des anticorps antithyroperoxydase ou des dysthyroïdies telles que
Carence iodée chez le sujet âgé les épisodes de thyroïdite silencieuse du post-partum [23, 26]. L’OMS et
différents experts proposent une supplémentation iodée systématique
Chez le sujet âgé, une carence iodée modérée et de longue durée principalement si la médiane de l’iodurie dans la population est infé-
favorisera l’apparition de goitres nodulaires, dans un premier temps rieure à 100 μg/l [3]. L’European Thyroid Association propose un
euthyroïdiens avec les conséquences non seulement esthétiques, mais apport supplémentaire de 150 μg/j d’iode, à débuter de préférence avant
également parfois fonctionnelles, telles qu’une compression laryngée la conception et à poursuivre jusqu’à la fin de la lactation [22]. Ainsi une
(dysphonie), œsophagienne (dysphagie), trachéale (dyspnée) ou vascu- supplémentation quotidienne par 100 à 200 μg d’iode sous forme de
laire (syndrome cave supérieur). Très souvent avec les années, ces comprimés d’iodure de potassium ou de suppléments vitaminiques
goitres nodulaires euthyroïdiens vont se transformer en goitres nodu- devrait-elle être proposée en France à toutes les femmes qui envisagent
laires autonomes avec des foyers d’autonomie secondaires à l’appari- une grossesse ou dès qu’elles sont enceintes.
tion de mutations activatrices du gène du récepteur de la TSH.
L’apparition d’une thyrotoxicose pourra avoir des retentissements car- BIBLIOGRAPHIE
diaque (insuffisance cardiaque ou coronarienne, troubles du rythme) et
osseux (déminéralisation, ostéoporose). 1. ABALOVICH M, et al. Thyroid. 2002;12:63-8.
2. ABOUL-KHAIR SA, et al. Clin Sci. 1964;27:195-207.
3. ANDERSEN SL, et al. Eur Thyroid J. 2016;5:35-43.
Autres conséquences 4.
5.
CALACIURA F, et al. Clin Endocrinol. 1995;43:473-7.
CARON P. Ann Endocrinol (Paris). 2015;76:248-52.
d’une carence iodée 6. CARON P, et al. In: La thyroïde. De la physiologie cellulaire aux dys-
fonctionnements. Des concepts à la pratique. Paris: Expansion scienti-
fique; 2001. p. 495-500.
Quel que soit l’âge des patients, la carence iodée peut être associée à : 7. CARON P, et al. Thyroid. 1997;5:749-54.
– une augmentation de l’irradiation thyroïdienne en cas d’accidents 8. CASEY BM, et al. N Engl J Med. 2017;376:815-25.
nucléaires liée à une activité plus grande du symporteur Na +/I– ; 9. COOPER DS, et al. N Engl J Med. 2017;376:876-7.
– une augmentation du ratio cancer vésiculaire/cancer papillaire, 10. DELANGE F. In: A continuing concern. New York: Plenum Press;
mais sans augmentation de la fréquence des cancers thyroïdiens diffé- 1993. p. 5-13.
renciés. On observe une relation entre l’apport iodé moyen d’une 11. DELANGE F. In: La thyroïde. De la physiologie cellulaire aux dysfonc-
population et le type histologique des cancers thyroïdiens différenciés tionnements. Des concepts à la pratique. Paris: Expansion scientifique;
avec une augmentation relative des cancers vésiculaires en cas de 2001. p. 355-64.
12. DOSIOU C, et al. Eur J Endocrinol. 2017;176:R21-R38.
carence iodée et une augmentation relative des cancers papillaires dans 13. FELDT-RASMUSSEN U. Thyroid. 2001;11:483-6.
les populations ayant un apport iodé normal ou après correction de la 14. GLINOER D. Endocr Rev. 1997;18:404-33.
carence iodée [13] ; 15. GLINOER D. Thyroid. 2001;11:471-81.
– une diminution relative de la fréquence de la thyroïdite chronique 16. GLINOER D, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:258-69.
de Hashimoto avec l’âge ; 17. HADDOW JE, et al. N Engl J Med. 1999;341:549-55.
– une augmentation des thyrotoxicoses liées aux goitres hétéronodu- 18. KLEIN RZ, et al. J Med Screening. 2001;8:18-20.
laires ou lors du traitement par des produits iodés tels que l’amiodarone 19. KOREVAAR TI, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:35-43.
20. LAVADO-AUTRIC R, et al. J Clin Invest. 2003;111:1073-82.
(alors que l’hypothyroïdie serait plus fréquente dans les populations
21. LAZARUS J, et al. Eur Thyroid J. 2014;3:76-94.
ayant un apport iodé normal ou augmenté) [24] ; 22. LAZARUS JH, et al. N Engl J Med. 2012;366:493-501.
– une augmentation de la fréquence de la pathologie mammaire 23. LIESENKOTTER KP, et al. Eur J Endocrinol. 1996;134:443-8.
bénigne ou maligne. 24. MARTINO E, et al. Ann Intern Med. 1984;101:28-34.
25. MORREALE DE ESCOBAR G, et al. J Clin Endocrinol Metab.
2000;85:3975-87.
Conclusion 26.
27.
NOHR S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:3191-8.
PEDERSON KM, et al. J Clin Endocrinol, Metab. 1993;77:1078-83.
La carence iodée dans le monde est un problème de santé publique 28. POP VJ, et al. Clin Endocrinol. 1999;50:149-55.
important. À la fin du XXe siècle, un tiers de la population mondiale était 29. POP VJ, et al. Clin Endocrinol. 2003;59:282-8.
30. ROMANO R, et al. Am J Obstet Gynaecol. 1991;164:482-5.
à risque de carence iodée et 13 % (soit 740 millions) avaient un goitre. 31. VERMIGLIO F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:6054-60.
La prophylaxie de la carence iodée est variable selon les pays et les 32. VULSMA T, et al. N Engl J Med. 1989;321:13-6.
patients. Elle peut reposer sur l’iodation du sel domestique ou industriel 33. WHO. et al. Bull WHO. 1996;74:1-3.
dans les pays développés, sur l’iodation de l’eau de boisson ou des injec- 34. ZOELLER RT. J Clin Invest. 2003;111:954-7.
22 GOITRE NON TOXIQUE
Claire Bournaud
Motif de consultation fréquent, le goitre peut revêtir de multiples reste une zone exposée à la carence iodée. Cela explique que les patholo-
aspects, de la simple hyperplasie au volumineux goitre multinodulaire. gies thyroïdiennes hyperplasiques diffèrent dans leur présentation et plus
La démarche diagnostique vise, avant tout, à identifier une dysthyroïdie encore peut-être dans leur évolution et nous conduit à considérer la
et à ne pas méconnaître un cancer ou un risque de compression locale. physiopathologie du goitre.
D’une façon générale, le choix thérapeutique en cas de goitre va de la
simple surveillance à la thyroïdectomie ; cependant, les indications
restent, faute d’études prospectives contrôlées, mal codifiées. Physiopathologie du goitre
La diversité de la prise en charge du goitre, tant à la phase diagnostique
qu’à la phase thérapeutique, a été illustrée par diverses études [3, 6, 9]. Le Les déterminants de la prolifération, tant normale que pathologique,
cas d’une femme de 42 ans, sans antécédent familial de pathologie thy- des cellules thyroïdiennes sont nombreux, et le rôle respectif de chacun
roïdienne, en euthyroïdie clinique, présentant un goitre hétérogène d’entre eux encore imparfaitement établi. Le principal d’entre eux est
évalué à 50-80 g et non suspect cliniquement de malignité, a été soumis l’hormone thyréotrope (TSH) qui régule, par la voie de l’AMPc, non
aux membres de l’European Thyroid Association (ETA) et de l’Ameri- seulement la prolifération, mais aussi l’expression des fonctions différen-
can Thyroid Association (ATA). L’enquête répertoriait l’ensemble des ciées des cellules folliculaires. Son rôle est illustré par la goitrigenèse qui
examens biologiques et d’imagerie envisagés ainsi que l’attitude théra- accompagne les situations d’élévation de la TSH, telles que le syndrome
peutique proposée en première intention pour ce cas index. Une seconde de résistance généralisée aux hormones thyroïdiennes, l’hypothyroïdie
partie du questionnaire visait à analyser les éventuelles modifications périphérique iatrogène (antithyroïdiens, lithium, goitre à l’iode) ou
proposées dans la prise en charge du patient en fonction de variantes cli- l’adénome thyréotrope, toutes situations dans lesquelles la prolifération
niques ou biologiques (autonomie thyroïdienne, sujet de sexe masculin, des cellules thyroïdiennes n’est pas limitée par un processus patholo-
volume thyroïdien supérieur à 100 g ou goitre de constitution rapide). Si gique. La carence iodée, même modérée, reste, de nos jours, dans le
le dosage de la TSH est consensuel de part et d’autre de l’Atlantique monde et dans de nombreux pays d’Europe, la principale cause de goitre.
(100 % des praticiens le réalisent), ces deux études font apparaître une Plusieurs mécanismes sont en cause : l’iode est un régulateur négatif,
grande disparité dans la demande d’examens d’imagerie (Tableau 22-I). indépendant de la voie de l’AMPc, de la croissance des cellules thyroï-
On note, par exemple, que 69 % des praticiens européens proposent diennes, parfaitement démontré sur le plan expérimental ; en outre,
d’associer une échographie et une scintigraphie, contre 11,4 % de leurs la carence iodée sensibilise les cellules folliculaires à l’effet mitogène de la
confrères américains. Ces derniers sont en revanche plus nombreux à réa- TSH. La carence iodée s’accompagne aussi d’une diminution de la capa-
liser une tomodensitométrie cervicale (7,9 contre 0,8 %). Comme le cité de synthèse des hormones thyroïdiennes qui, importante, entraîne
soulignent les auteurs, l’accessibilité ou le coût des divers examens peut une hypersécrétion de TSH. Le rôle de la carence iodée, même modérée,
rendre compte d’une partie de ces différences. Il semble également est illustré par les résultats de l’enquête européenne conduite par
important de préciser que le terrain de survenue du goitre n’est pas le Delange et al. : chez les enfants et adolescents de 6 à 12 ans, la relation
même aux États-Unis, où les apports en iode atteignent ou dépassent le inverse entre l’iodurie et le volume thyroïdien a été confirmée [11].
seuil recommandé par l’OMS (150 μg/j chez l’adulte), qu’en Europe qui Parallèlement, l’effet bénéfique de l’introduction d’une supplémentation
iodée sur la réduction de la prévalence du goitre chez l’enfant a pu être
évalué en Suisse : en 1884, 54 % des enfants d’âge scolaire du canton de
Berne présentaient un goitre « visible » (de grade 2 ou 3 selon la classifi-
cation de l’OMS de 1960). En 1938, soit 16 ans après l’introduction du
sel iodé, leur proportion avait chuté à 8 % et, après que le contenu en
Tableau 22-I Proportion (%) des membres de l’European Thyroid Associa-
iode du sel a été augmenté à 15 ppm, le goitre « visible » a disparu dans
tion (ETA) et de l’American Thyroid Association (ATA) ayant retenu chacun
cette population [8]. L’hyperplasie thyroïdienne des enfants et adoles-
des examens complémentaires au sein d’un questionnaire de pratique
concernant le cas d’une femme de 42 ans porteuse d’un goitre euthyroïdien
cents, même minime, est un déterminant important des goitres de
de 50-80 g, non suspect. l’adulte.
Toutefois, un goitre peut aussi apparaître et se développer malgré une
valeur normale de la TSH et un apport suffisant en iode. Parmi les autres
Examen ETA ATA
facteurs impliqués dans la régulation de la prolifération des cellules thy-
roïdiennes, on citera l’IGF-I (insulin-like growth factor I), dont l’effet
Aucune imagerie 9,2 28,3
mitogène se manifeste chez l’acromégale (population de patients où la
Échographie seule 15 47,9 prévalence du goitre dépasse 60 %), l’EGF (epidermal growth factor) et le
Scintigraphie seule 6,7 12,1 FGF (fibroblast growth factor), qui stimulent la croissance des cellules
thyroïdiennes et, enfin, le TGF-β, un inhibiteur de la prolifération des
Échographie + scintigraphie 69,2 11,4
cellules thyroïdiennes. D’autres facteurs locaux, dont le rôle reste à
Tomodensitométrie 0,8 7,9 découvrir, sont très certainement impliqués. L’apparition et le dévelop-
Radiographie de trachée 24,2 12,1 pement du goitre font vraisemblablement intervenir localement des
interactions complexes entre les différents facteurs de la croissance des
Cytoponction 93,3 73,6
cellules thyroïdiennes, aboutissant à l’augmentation du volume de la
GOITRE NON TOXIQUE 153
glande et au développement de l’hétérogénéité morphologique caracté- Un volume thyroïdien supérieur au 97e percentile de la population
ristique des goitres anciens. Des facteurs génétiques, rendant compte de de référence définit le goitre. Dans l’étude SU.VI.MAX [1] (supplé-
la prédisposition familiale et féminine constatée de longue date, pour- mentation en vitamines et minéraux anti-oxydants), le volume thyroï-
raient aussi être impliqués. Ainsi des études de jumeaux suggèrent-elles dien de 2 987 adultes français âgés de 35 à 60 ans a été mesuré par
que la contribution de la susceptibilité génétique au développement du échographie. Il est en moyenne de 13,3 ml chez l’homme et de 8,9 ml
goitre serait de 39 % dans les zones endémiques, pour atteindre 82 % chez la femme. Pour d’autres, le paramètre le plus représentatif du
dans les zones non endémiques [7]. Les gènes codant la thyroglobuline, goitre est l’épaisseur du parenchyme thyroïdien, pathologique si elle est
la thyroperoxydase (TPO), le symporteur Na+/I+ (NIS), le récepteur de la supérieure à 25 mm.
TSH et la pendrine sont les principaux candidats, du fait de leur rôle
dans la synthèse des hormones thyroïdiennes et sa régulation [18].
D’autres loci de susceptibilité ont été identifiés, parmi lesquels MNG-1
Caractériser le goitre
(multinodular goiter 1), situé sur le chromosome 14, et MNG-2, situé sur Circonstances de découverte
le chromosome Xp22. Le schéma classique de la constitution « par
Elles sont très variables et peuvent influencer la conduite diagnostique
étapes » du goitre multinodulaire reste vrai [12] : au sein de l’hyperplasie
ultérieure : « coup d’œil » ou examen systématique, contexte douloureux
initiale, diffuse et homogène, apparaissent progressivement des zones
ou inflammatoire cervical, suspicion de dysthyroïdie, traitement particu-
nodulaires, composées le plus souvent de macrovésicules aux lumières
lier (lithium, amiodarone), découverte récente d’une pathologie thyroï-
distendues par l’accumulation de colloïde, riche en thyroglobuline, ce dienne dans l’entourage, etc. Enfin, la découverte peut être fortuite, à
qui constitue l’involution colloïde, mais aussi de formations vésiculées, l’occasion d’un examen d’imagerie (radiographie thoracique, écho-
véritables nodules tissulaires encapsulés ou zones mal limitées d’hyper- Doppler des vaisseaux du cou). L’interrogatoire fera préciser l’origine
plasie de cellules thyroïdiennes. Au sein de toutes ces structures, l’équi- ethnique et géographique, les antécédents familiaux ou personnels de
pement biologique et fonctionnel des cellules plus ou moins dérégulées dysthyroïdie, l’ancienneté et l’évolutivité du goitre.
est très variable d’une vésicule à l’autre et, pour une même vésicule,
d’une cellule à l’autre. Ainsi l’hétérogénéité fonctionnelle est-elle la
marque essentielle de ces goitres multihétéronodulaires, pouvant souvent
Caractères cliniques
comporter des nodules ou des plages de fonctionnement autonome, du La palpation cervicale est la base de la démarche diagnostique. Elle per-
fait d’anomalies moléculaires dont la mieux caractérisée, mais qui est loin met d’estimer le volume du goitre, de préciser sa consistance (souple,
d’être constante, est une mutation activatrice du récepteur de la TSH. ferme ou dure) et sa sensibilité ainsi que le caractère homogène ou nodu-
Parallèlement, deux phénomènes complémentaires remanient la struc- laire du parenchyme thyroïdien. Elle peut être prise en défaut pour des
ture tissulaire du goitre : la fibrose et la nécrose ischémique, responsables raisons anatomiques (cou court et large des sujets obèses et, souvent, chez
d’hétérogénéité morphologique. les hommes au-delà de la cinquantaine, cyphose) ou de développement
intrathoracique. Même les goitres plongeants, souvent mieux perçus en
décubitus avec un coussin sous les premières vertèbres dorsales, laissent
Démarche diagnostique percevoir leur pôle supérieur. La palpation cervicale recherche enfin la
présence d’adénopathies jugulocarotidiennes ou sous-maxillaires.
L’auscultation méticuleuse dépistera un éventuel souffle parenchyma-
Reconnaître un goitre teux, systolodiastolique, à distinguer d’un souffle systolique carotidien
ou d’un souffle veineux, doux, aigu, éteint par la compression douce de
L’augmentation de volume de la thyroïde qui définit le goitre peut être
la jugulaire externe.
appréciée de deux façons.
L’examen clinique recherche aussi les signes de compression locorégio-
Cliniquement, le goitre peut être décelé par l’inspection et la palpa- nale : le risque de compression est facilement évoqué en cas de goitre cli-
tion. Il s’agit bien évidemment d’une étape essentielle de la démarche niquement volumineux, mais divers troubles peuvent aussi accompagner
diagnostique, qui sera détaillée ultérieurement, mais dont il faut sou- les goitres endothoraciques, médiastinaux ou à prolongement rétro-
ligner les limites. En effet, la reproductibilité de l’évaluation clinique trachéal :
du volume d’un goitre n’est pas très bonne, tant « interobservateur » – compression de la trachée, à l’origine de dyspnée inspiratoire,
qu’« intra-observateur », évaluée respectivement à 86-92 et 81-85 % d’une respiration bruyante et d’une voix couverte ;
[21]. On rappellera toutefois la définition « clinique » du goitre (sur- – atteinte du nerf récurrent, associant des modifications de la voix,
face d’un lobe > surface de la dernière phalange du pouce du sujet faible et bitonale, une toux aboyante, des troubles de la déglutition,
examiné) et la classification de 1994 proposée par l’OMS une dyspnée laryngée et des fausses routes alimentaires ;
(Tableau 22-II). – compressions veineuses, se manifestant par une circulation collaté-
Le recours à l’échographie, aujourd’hui largement répandu et justifié, rale superficielle cervicothoracique, au maximum un œdème en pèle-
autorise une mesure précise du volume thyroïdien. Le volume de chaque rine, et réalisant le syndrome cave supérieur (Figure 22-1).
lobe peut ainsi être approché par la formule suivante : L’examen recherche aussi, systématiquement, des signes d’hyper- ou
L × l × e (cm) × 0,479 = vol (cm3 ou ml) d’hypothyroïdie.
Examens complémentaires
L’intérêt de l’échographie dans l’évaluation du volume du goitre a déjà
Tableau 22-II Classification clinique des goitres selon les critères de l’OMS. été évoqué. Elle prolonge de manière utile, ou même indispensable en
cas de goitre plongeant, mal palpable ou nodulaire, la palpation cervicale
Grade Critères et sert d’examen de référence pour juger de l’évolutivité du goitre ou de
l’efficacité d’un traitement médical. L’échographie est largement plus
0 Absence de goitre sensible que l’examen clinique pour la détection des nodules et renseigne
1 Goitre palpable, mais non visible sur la structure et l’échogénicité du parenchyme et du ou des nodules.
Elle permet, en outre, de guider la cytoponction à l’aiguille fine d’un
2 Goitre visible
nodule prédominant, suspect ou devenu suspect par sa croissance ou sa
154 THYROÏDE
Figure 22-1 Signes de compression veineuse par un volumineux goitre :

circulation collatérale cervicale.
consistance. En effet, l’indication de la cytoponction d’un goitre est limi-

tée aux cas suspects de malignité. Les goitres à croissance rapide, de
consistance dure, nécessitent une cytoponction, même s’ils sont diffus.
Indispensable également est l’évaluation de la fonction thyroïdienne,
justifiant la réalisation systématique d’un dosage de la TSH, complété en
cas de résultat anormal du dosage non seulement de la T4 libre (T4L),
mais aussi de la T3L. Figure 22-2 Radiographie pulmonaire de face : déviation trachéale par un
Parmi les autres examens biologiques figure la recherche des auto- goitre nodulaire plongeant.
anticorps antithyroïde et, le cas échéant, d’un syndrome inflammatoire
biologique. Rappelons que les dosages de la thyroglobuline et de la calci-
tonine n’ont pas d’indication. De plus, il est possible d’observer une élé-
vation de la calcitonine sous pentagastrine dans les goitres nodulaires, sujets d’âge moyen. La prévalence du goitre en France est de 11,3 % chez
cette positivité du test à la pentagastrine témoignant d’une hyperplasie les hommes de 45 à 60 ans et de 13,9 % chez les femmes de 35 à 60 ans
des cellules C. [23]. En cas de goitre nodulaire, des phénomènes douloureux locaux,
Pour les goitres volumineux, surtout s’ils sont plongeants, l’explora- conséquences des nécroses ou des hémorragies intranodulaires, peuvent
tion morphologique doit être complète : émailler l’évolution.
– radiographie de la trachée ou des poumons de face, pour recher-
cher une déviation, une sténose trachéale ou un élargissement du
médiastin supérieur (Figure 22-2) ;
Conduite thérapeutique
– tomodensitométrie ou IRM cervicomédiastinale. L’IRM présente Elle oscille entre l’abstention avec simple surveillance clinique et l’exé-
des avantages sur la tomodensitométrie : possibilité d’acquisition de rèse chirurgicale. S’agissant d’une pathologie de morbidité très faible, la
coupes sagittales ou coronales, facilitant le bilan de l’extension première option est parfaitement justifiée. La place d’un traitement frei-
médiastinale d’un goitre plongeant, et utilisation de gadolinium qui nateur par la L-thyroxine et de la supplémentation iodée est diversement
n’interfère pas avec la scintigraphie thyroïdienne et n’expose pas au appréciée. Ces deux traitements seraient d’autant plus efficaces que le
risque d’hyperthyroïdie induite par l’iode. Le parenchyme apparaît en goitre est récent et diffus, donc le sujet jeune.
isosignal en T1 et discrètement hypo-intense par rapport aux muscles
Berghout et al. rapportent une efficacité du traitement freinateur par
en T2 ;
la L-thyroxine, le critère de jugement étant une diminution d’au moins
– scintigraphie thyroïdienne à l’iode ou au technétium. Elle fournit
13 % du volume thyroïdien, dans plus de la moitié des cas [2]. Les résul-
des renseignements morphologiques et fonctionnels qui sont détaillés
tats de cette équipe sont confirmés par d’autres études qui trouvent une
dans le chapitre 18.
diminution moyenne du volume thyroïdien de 20 à 25 % après 6 à
Au terme de ces explorations, il est possible de reconnaître, d’identifier
et de différencier le goitre « symptôme », induit par une pathologie thy- 12 mois de traitement. La crainte d’un effet délétère du freinage
roïdienne sous-jacente, du goitre « idiopathique », dont la prise en thyréotrope sur la masse osseuse et la fonction cardiaque conduisent
charge est différente selon qu’il s’agit d’un goitre simple ou compliqué. généralement à proposer comme objectif une concentration de TSH de
l’ordre de 0,5 mUI/l. L’évaluation de l’efficacité de la thérapeutique
après 1 an de traitement repose sur le contrôle échographique du volume
Goitre simple thyroïdien. Il n’existe pas de consensus quant à la durée du traitement,
mais il est démontré que le processus goitrigène reprend après l’arrêt du
Le diagnostic de « goitre simple » n’est retenu qu’en l’absence d’auto- traitement.
immunité, de contexte inflammatoire, de dysthyroïdie, de suspicion de La supplémentation en iode vise à assurer un apport iodé optimal
malignité ou de retentissement locorégional. Le goitre peut être diffus et (150 μg/j chez l’adulte), et à restaurer le pool iodé intrathyroïdien.
homogène, c’est le cas habituel chez les sujets jeunes, ou plus souvent Ce traitement, disponible en Allemagne, a fait la preuve de son efficacité,
multinodulaire, surtout au-delà de 30 ans. Il succède à une phase avec un effet plus durable que celui de la L-thyroxine [13, 17]. L’iode
d’hyperplasie diffuse prolongée, et l’on comprend qu’il intéresse alors les peut être administré seul ou en association à la L-thyroxine. Toutefois,
GOITRE NON TOXIQUE 155
l’iode n’est pas (encore) disponible en France dans cette indication, et pathies cervicales. Les signes de compression sont fréquents.
aucune étude récente ne permet d’évaluer, sur la durée, l’efficacité du La cytoponction d’une zone suspecte permet d’orienter le diagnostic,
traitement par la L-thyroxine et/ou l’iode. mais le recours à la biopsie est justifié dès lors que l’on suspecte un
La chirurgie est envisagée en cas de goitre de volume important, ines- cancer anaplasique ou un lymphome.
thétique, ou d’augmentation de volume, a fortiori sous traitement par L- Thiéblemont et al. ont confirmé le lien du lymphome avec la thyroï-
thyroxine. Souvent, la thyroïdectomie est indiquée en prévention de dite de Hashimoto et montrent la diversité des lymphomes thyroïdiens,
l’éventuelle survenue ultérieure de complications d’un goitre multinodu- tant sur le plan histologique que pronostique [22]. Les lymphomes
laire chez un patient pour qui il semble préférable de ne pas attendre un MALT (mucosa-associated lymphoid tissue), qui représentent près d’un
âge trop avancé. La morbidité n’est cependant pas nulle et, sauf à réaliser quart des cas, ont un pronostic le plus souvent favorable après traitement
une thyroïdectomie totale, le patient est exposé à long terme au risque de chirurgical. La survie à 5 ans des lymphomes B (50 % des cas), qui se
récidive, dont une étude a montré qu’elle n’était pas prévenue par présentent plus souvent sous une forme disséminée, n’est que de 44 %,
l’administration de L-thyroxine [16]. en dépit d’une thérapeutique plus agressive.
Le cancer anaplasique se développe souvent sur un goitre ancien. Les
métastases au moment du diagnostic ne sont pas exceptionnelles, mais
Cas de la grossesse l’évolution défavorable est généralement le fait de l’agressivité locale de la
tumeur.
La situation du goitre « simple » chez la femme enceinte mérite d’être
individualisée, en raison de la stimulation thyroïdienne à laquelle
conduisent les modifications hormonales et métaboliques de la grossesse.
Les besoins en iode augmentent pour compenser l’élévation de la clai-
Goitre symptôme
rance rénale et le transfert transplacentaire d’iodure ; les apports recom- De nombreuses pathologies thyroïdiennes sont associées à un goitre,
mandés par l’OMS sont de 200 μg/j. La grossesse peut ainsi révéler ou celui-ci n’étant que rarement le signe d’appel. Il s’agit, par exemple, des
aggraver une carence iodée modérée et constitue alors un stimulus goitri- thyroïdites silencieuses, des thyroïdites subaiguës, des maladies de Base-
gène clairement établi par les travaux de Glinoer et al. [15]. D’une étude dow et de Hashimoto, qui sont traitées dans d’autres chapitres de cet
conduite chez 100 femmes enceintes de la région lyonnaise, il apparaît ouvrage (voir Chapitres 27 et 29).
que 77 % d’entre elles présentent une carence iodée modérée (définie par
une iodurie inférieure à 150 μg/j) [20]. Ces chiffres montrent l’insuffi-
sance de la prophylaxie iodée en France et devraient conduire à une sup-
plémentation systématique, de l’ordre de 100 μg/j.
Conclusion
Maladie ou symptôme, le goitre est générateur d’une demande médi-
cale – et parfois chirurgicale – forte, avec les coûts correspondants.
Goitre compliqué S’agissant d’une pathologie habituellement bénigne, la prise en charge
doit être rationnelle, utile et efficace. À ce titre, rappelons que le dévelop-
Goitre compressif pement du goitre est pour une grande part lié à l’environnement nutri-
tionnel et que sa prévention repose sur l’élimination de la carence iodée.
Les goitres volumineux et compressifs relèvent d’un traitement radi-
cal, dont les modalités optimales ont récemment fait l’objet d’une publi-
cation [10]. La thyroïdectomie quasi totale ou totale si le goitre est BIBLIOGRAPHIE
suspect de malignité s’accompagne d’une morbidité faible dans des
mains entraînées. L’imagerie pré-opératoire est utile au geste opératoire 1. BARRÈRE X, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2000;52:273-8.
2. BERGHOUT A, et al. Lancet. 1990;336:193-7.
et, éventuellement, à la décision de sternotomie. Le traitement substitutif
3. BONNEMA SJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:112-7.
et freinateur post-opératoire est recommandé par certains, bien que son 4. BONNEMA SJ, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2000;53:5-12.
efficacité dans la prévention des récidives du goitre ne soit pas parfaite- 5. BONNEMA SJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:3636-41.
ment établie [16]. L’iode radioactif a été proposé dans le traitement du 6. BONNEMA SJ et al. Endocr Rev. 2012;336:920-80.
goitre multinodulaire non toxique [5, 19]. L’administration de 100 à 7. BRIX TH, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:3071-5.
120 μCi/g retenus d’iode 131 s’est montrée efficace tant sur le volume 8. BURGI H, et al. Acta Endocrinol (Copenh). 1990;123:577-90.
thyroïdien, avec une diminution moyenne de 40 % à 1 an, que sur les 9. CARON P, et al. Ann Endocrinol. 2012;73:202-7.
symptômes rapportés à la compression [4]. De telles doses nécessitent, 10. CHEN AY, et al. Thyroid. 2014;24:181-98.
généralement, l’utilisation des chambres protégées des services de méde- 11. DELANGE F, et al. Eur J Endocrinol. 1997;136:180-7.
cine nucléaire. Plus récemment, la TSH humaine recombinante a été 12. DERWAHL M, et al. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.
2000;14:577-600.
proposée en préparation à l’administration d’iode 131 : elle permet
13. EINENKEL D, et al. Acta Endocrinol (Copenh). 1992;127:301-6.
d’améliorer le taux de fixation, et donc de réduire l’activité d’iode 131 14. FAST S, et al. Eur J Endocrinol. 2009;160:517-28.
[14]. Les modalités de son utilisation restent à définir. En attendant des 15. GLINOER D, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:258-69.
études comparatives, le traitement du goitre multinodulaire par 16. HEGEDUS L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:756-60.
l’iode 131 est à réserver aux contre-indications opératoires. 17. HINTZE G, et al. Thyroidology. 1992;4:37-40.
18. KROHN K, et al. Endocr Rev. 2005;26:504-24.
19. NYGAARD B, et al. Eur J Endocrinol. 1996;134:15-20.
Goitre suspect de malignité 20. RAVEROT V, et al. Thyroid. 2012;22:522-8.
21. SIMINOSKI K. JAMA. 1995;273:813-7.
Un processus néoplasique sera évoqué dans des situations cliniques 22. THIÉBLEMONT C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:105-11.
telles que la brusque augmentation de volume d’un nodule antérieure- 23. VALEIX P, et al. Lancet. 1999;353:1766-7.
ment connu, une masse cervicale dure et fixée ou la présence d’adéno- 24. WESCHE MF, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:998-1005.
23 NODULE THYROÏDIEN
Jean-Louis Wémeau, Christine Do Cao
et Miriam Ladsous
Un nodule thyroïdien constitue une hypertrophie localisée de la Tableau 23-I Causes habituelles des nodules thyroïdiens.
glande thyroïde (nodulus : petit nœud).
La grande majorité des nodules repérés au sein de la glande thyroïde Nodules bénins
sont et resteront bénins, correspondant à des adénomes, parfois à des Adénomes vésiculaires
kystes. Pour la plupart, ils s’inscrivent dans le cadre de dystrophies thy- Kystes simples et hémorragiques (hématocèles)
Thyroïdites aiguës, subaiguës ou chronique
roïdiennes plurinodulaires, progressivement constituées au fil des
années, des décennies. La nodulation constitue en effet un événement Nodules malins
habituel du vieillissement de la thyroïde : de même, la peau se couvre de Cancers papillaires, vésiculaires, médullaires ou anaplasiques
Lymphomes
taches pigmentées, le tronc des arbres de nouures. Métastases
Pour autant, certains nodules constituent des événements patho-
logiques. Certains, en raison de leur taille, déterminent disgrâce esthétique,
gêne fonctionnelle ou compressive. D’autres bien différenciés, de l’ordre de La proportion de cancers apparaît analogue dans les nodules solitaires et
10 %, sont fonctionnels et finissent par être responsables d’hyperthyroïdie. dans les goitres plurinodulaires [4].
D’autres enfin, cliniquement ou échographiquement repérés, corres- Les causes habituelles de nodules thyroïdiens sont listées dans le
pondent à des cancers ; leur nombre est sans doute proche de 5 % comme tableau 23-I.
l’ont estimé les consensus d’experts. Il importe de ne pas les négliger si leur
taille le justifie, car c’est à ce stade nodulaire que l’exérèse chirurgicale
assure les meilleures chances de guérison des cancers de la thyroïde. Physiopathologie
Une évaluation clinique, biologique, échographique, éventuellement
cytologique, parfois scintigraphique permet d’en cerner raisonnablement La carence en iode, le sexe féminin, les grossesses, toutes les situations
le diagnostic et le pronostic. Elle est à conduire sans urgence, avec qui s’associent à la stimulation chronique de la TSH (hypothyroïdies
logique et méthode, en référence aux recommandations internationales, congénitales, thyroïdites auto-immunes, hyperthyroïdies d’origine cen-
notamment de l’American Thyroid Association [11], des European trale) favorisent la constitution des nodules thyroïdiens [14, 17].
Federation of Endocrine Societes [10] et de la Société française d’endo- Même au sein de populations à TSH normale, la proportion de can-
crinologie publiées en anglais et en français, à l’usage de l’ensemble des cers apparaît assez bien corrélée avec la valeur basale de l’hormone thyro-
médecins spécialistes et généralistes [25, 27]. stimulante [9, 19]. Toutefois, ce paramètre de valeur statistique ne
saurait être utilisé comme argument diagnostique ou décisionnel pour
un patient consultant pour un nodule normofonctionnel.
Épidémiologie Dans la goitrogenèse et la nodulogenèse thyroïdienne, apparaît aussi
évidente l’implication de l’IGF-I, comme chez les acromégales, de l’insu-
Les enquêtes autopsiques et échographiques ont montré que la préva- line chez l’obèse et dans les situations d’insulino-résistance [20, 24]. On
lence des nodules atteint 30 à 70 % des populations adultes étudiées. incrimine également l’intervention de facteurs locaux de croissance tissu-
Celle-ci augmente avec l’âge et, dans l’enquête cumulative de Mazzaferi laire comme EGF, VEFG [8].
[18], la prévalence des nodules occultes avoisinait celle de la décennie de Est à retenir l’implication de facteurs génétiques comme au cours de la
la population étudiée : de l’ordre de 20 % à 20 ans, de 70 % à 70 ans. maladie de Cowden (liée à une mutation inactivatrice du gène PTEN,
Les nodules prédominent dans le sexe féminin (risque relatif 1,2 à 4,3). responsable de cancers du sein, de tumeurs thyroïdiennes bénignes ou
Leur nombre s’accroît avec la parité, la déficience iodée et l’irradiation malignes), de la polypose colique familiale (par mutation du gène APC
cervicale. qui s’associe dans 1 à 2 % des cas au cancer papillaire typiquement de
Les nodules cliniquement perçus sont plus rares (3 à 7 % chez variété cribriforme), du complexe de Carney (en liaison avec des muta-
l’adulte). La majorité des nodules palpables en apparence solitaires sont tions inactivatrices du gène PRKAR1A, qui expose aussi aux adénomes
l’émergence la plus évidente d’une dystrophie plurinodulaire que repère thyroïdiens et aux carcinomes papillaires), enfin du syndrome de
déjà l’examen échographique. Celle-ci s’affirme avec l’âge. Cependant, la Mc Cune-Albright (lié à des mutations somatiques activatrices du gène
régression spontanée de nodules est possible, constatée dans environ un GNAS, où s’observent des nodules thyroïdiens bénins kystiques ou fonc-
tiers des cas [25, 27]. tionnels) [21, 25, 27].
Le risque de malignité des nodules a été assez diversement apprécié. Les mécanismes moléculaires de la tumorogenèse thyroïdienne sont
La proportion de microcancers découverts lors de l’autopsie par l’examen mieux compris. Les mutations du récepteur de TSH que favorise la
systématique de la thyroïde a été estimée entre 2,5 et 37 % des popula- carence iodée contribuent aux nodules toxiques. L’irradiation est res-
tions étudiées. Celle-ci dépend beaucoup de la qualité de l’enquête et des ponsable de réarrangements Ret/PTC 1 ou 3 que l’on observe notam-
critères histopathologiques [22]. En pratique, en l’absence de facteurs de ment chez les sujets jeunes, et lors des cancers papillaires radio-induits
risque, au sein des nodules évalués, la prévalence des cancers est proche Les voies MAPK et PI3K/AKT interviennent dans la régulation de la
de 5 % [10, 11, 25, 27]. En dépit de l’opinion parfois avancée, le risque division, la différenciation, l’apoptose ou la survie cellulaire. Des muta-
de cancer est assez médiocrement corrélé à la taille du nodule [13]. tions du gène RAS sont décrites dans les adénomes folliculaires et
NODULE THYROÏDIEN 157
les carcinomes thyroïdiens de souche folliculaire. En revanche, la muta- suggestive d’un épithélioma papillaire), parfois ambiguës ou trompeuses
tion V600E de BRAF est spécifique des carcinomes papillaires, présente (du fait des remaniements cellulaires liés à la thyroïdite). L’indication
dans environ 40-45 % des cas, et correspond à des formes d’évolution d’un traitement corticoïde d’épreuve, la chirurgie sont à discuter, en
globalement un peu moins favorable qu’à l’accoutumée. Des réarrange- sachant que les risques chirurgicaux récurrentiels et parathyroïdiens sont
ments PAX8/PPARγ, des mutations de TP53, de PIK3CA, de majorés en cas de thyroïdite.
CTNNB1, du promoteur de TERT sont observés dans les nodules et • Le problème est purement d’ordre tumoral et non fonctionnel
divers carcinomes thyroïdiens de souche folliculaire [8]. lorsque la TSH est normale, ce qui est la situation la plus habituelle.
Stratégies diagnostiques La tumeur nodulaire est-elle

Dans un certain nombre de situations cliniques éloquentes, les données
bénigne ou maligne ?
de l’interrogatoire, de l’examen orientent d’emblée vers un diagnostic
précis, ce qui permet de limiter les évaluations. C’est le cas de l’hémato-
Caractéristiques cliniques du nodule
cèle, de la thyroïdite subaiguë à forme nodulaire, du nodule toxique, de Elles sont importantes à prendre en considération (Encadré 23-1).
certaines formes expressives de cancers (Figure 23-1). On prend avec plus de prudence les formations apparues chez le sujet
Plus communément, le nodule est en apparence isolé, sans évidence cli- jeune (avant 15 ans) ou âgé (au-delà de 60 ans), les nodules se consti-
nique de dysfonctionnement hormonal, sans symptomatologie associée. tuant à distance de la radiothérapie (schématiquement les antécédents
C’est le dosage de la TSH qui fournit l’orientation la plus décisive pour le d’irradiation cervicale doublent ou triplent la proportion des nodules et,
diagnostic et la conduite des explorations. au sein de ceux-ci, doublent ou triplent le risque de cancer), enfin les
nodules durs, irréguliers, évolutifs. La taille, qui n’est pas un argument
en faveur de la malignité, intervient seulement sur le pronostic d’un
Dosage de la TSH éventuel cancer ; c’est pourquoi il est de règle de prendre avec prudence
la gestion des nodules de plus de 3-4 cm. À l’inverse, les nodules mol-
Sa détermination précède toute réflexion et toute autre décision d’exa-
lasses et dépressibles, même volumineux, sont hautement suggestifs
men [8, 10, 11, 25, 27].
d’adénomes colloïdes, parfaitement bénins.
• Si la TSH est diminuée, on est orienté vers un nodule fonctionnel, pro-
ducteur d’hormone thyroïdienne. Confirmation en est fournie par la Encadré 23-1 Encadré 23-1
scintigraphie qui révèle alors une fixation élective de l’isotope au niveau Encadré 23-1 Marqueurs cliniques du risque de malignité
du nodule palpé, partiellement extinctive vis-à-vis du reste du paren- des nodules thyroïdiens (d’après le consensus de la SFE).
chyme. Des aspects assez spécifiques de cette situation peuvent aussi être • Âge < 16 ans ou > 60 ans.
caractérisés par l’évaluation en échographie-Doppler couleur de la thy- • Sexe masculin.
roïde. Le risque évolutif est alors celui de l’évolution vers un nodule • Hérédité de carcinome papillaire (plus de deux sujets dans la famille),
toxique [7]. d’épithélioma médullaire ou de néoplasie endocrinienne multiple de
• Une valeur de TSH augmentée suggère une situation de thyroïdite type 2.
lymphocytaire. La confirmation en est fournie par la détection de titres • Coïncidence de maladie de Cowden, de polyadénomatose colique
accrus d’anticorps antithyroperoxydase, complétée seulement en cas de familiale isolée ou dans le cadre du syndrome de Gardner, de complexe
négativité par la caractérisation d’anticorps antithyroglobuline. Préciser de Carney, de maladie de von Recklinghausen.
la signification du nodule dans ce contexte de thyroïdite auto-immune • Antécédent d’irradiation cervicale.
constitue l’un des problèmes les plus difficiles de l’endocrinologie : il • Nodule récemment apparu ou rapidement évolutif.
peut s’agir d’un nodule « vicariant » correspondant à une portion de • Nodule dur, irrégulier ou fixé.
parenchyme thyroïdien préservé par la thyroïdite dont l’hypertrophie est • Paralysie récurrentielle.
favorisée par l’accroissement de la TSH ; il importe de programmer un • Adénopathie proximale.
examen scintigraphique au technétium ou à l’iode 123 qui révèle une
fixation élective de l’isotope au sein du nodule ; l’hormonothérapie thy-
roïdienne obtient la régression de la formation nodulaire. Mais dans ce
contexte de thyroïdite, l’hypertrophie nodulaire peut aussi correspondre Échographie thyroïdienne
à un foyer de thyroïdite lymphocytaire, à un épithélioma associé (3-4 % Couplée à l’étude de la vascularisation au Doppler, et de plus en plus
des cas), sinon à un lymphome débutant. Toutes ces formations appa- fréquemment à l’élastométrie (qui apprécie la dureté des nodules), elle
raissent hypo-échogènes en ultrasonographie, hypofixantes en scinti- apporte les meilleures précisions morphologiques sur le nodule, le reste
graphie et sont susceptibles de révéler en cytologie des atypies parfois du parenchyme (dimensions, échogénicité, vascularisation) et les aires
déterminantes (notamment la présence d’inclusions nucléaires est très ganglionnaires. Les données sont consignées dans un schéma.
Nodules avec signes d’accompagnement
Apparition brutale Nodule Nodule

Nodule Nodule
d’un nodule douloureux compressif
+ hyperthyroïdie + hypothyroïdie
douloureux + fièvre + adénopathies
Thyroïdite Nodule Thyroïdite Figure 23-1 Évaluation clinique initiale des nodules
Hématocèle Cancer
subaiguë toxique lymphocytaire thyroïdiens.
158 THYROÏDE
Encadré 23-2 Signes échographiques évocateurs de la malignité Tableau 23-II Définition du score EU-TIRADS (European thyroid imaging
d’un nodule thyroïdien (d’après le consensus de la SFE). reporting and data system) à partir de l’analyse échographique [23].
• Caractère solide fortement hypo-échogène.
• Contours flous ou festonnés. Caractéristiques échographiques Risque de malignité
Score EU-TIRADS
• Nodule plus épais que large. du nodule (%)
• Microcalcifications.
• Macrocalcifications périphériques discontinues. EU-TIRADS 1 Pas de nodule Nul
• Effraction capsulaire. Examen normal
• Envahissement des tissus adjacents. EU-TIRADS 2 Anéchogène ou entièrement ≈0
• Vascularisation intranodulaire prédominante. Bénin spongiforme
• Index de dureté élevé à l’élastographie.
EU-TIRADS 3 Forme ovale 2-4
• Adénopathie suspecte dans le territoire de drainage.
Faible risque Entièrement iso- ou hyperéchogène
• Augmentation rapide de volume lors de la surveillance.
Aucun signe de forte suspicion
EU-TIRADS 4 Forme ovale 6-17
Risque intermédiaire Modérément hypo-échogène
Elle reconnaît les nodules de très petites dimensions (jusqu’à 1 ou Aucun signe de forte suspicion
2 mm), analyse les caractéristiques des diverses formations nodulaires, EU-TIRADS 5 Au moins un signe de forte 26-87
procure des arguments en faveur de leur bénignité ou de leur malignité, Risque élevé suspicion :
guide une éventuelle cytoponction. Ce sont les nodules solitaires, hypo- – forme non ovale
échogènes, plus épais que larges, sièges de microcalcifications, à contours – contours irréguliers
irréguliers, hypervasculaires, durs, évolutifs qui sont les plus suspects – microcalcifications
(Encadré 23-2). À l’inverse, le caractère hyperéchogène, bien limité par – hypo-échogénicité marquée
un halo vasculaire périphérique complet, et la multiplicité des lésions Le signe le plus péjoratif doit être retenu pour la définition du nodule. La forte hypo-échogénicité se
constituent plutôt des arguments rassurants, toutefois sans spécificité ou définit comme plus importante que celle des muscles superficiels, et l’hypo-échogénicité modérée
certitude (Encadré 23-3). comme une échogénicité inférieure à celle de la glande normale mais supérieure à celle des muscles
superficiels.
Encadré 23-3 Encadré 23-3

Encadré 23-3 Signes échographiques évocateurs de la bénignité
d’un nodule thyroïdien (d’après le consensus de la SFE).
• Nodule liquidien pur.
• Nodule tissulaire homogène hyperéchogène.
• Nodule microkystique.
• Halo hypo-échogène périphérique fin et continu.
• Calcification périphérique complète.
• Vascularisation périnodulaire prédominante.
• Index de dureté faible à l’élastographie.
Le besoin, en échographie, de stratifier et de codifier le risque, de stan-

dardiser les indications de la cytoponction a conduit à définir le système
EU-TIRADS (European thyroid imaging reporting and data system) [23].
Il décrit cinq catégories de nodules, à risque de malignité croissant
(Tableau 23-II). Ainsi le risque de malignité est-il presque nul pour les Figure 23-2 Nodule suspect EU-TIRADS 5 : nodule solide fortement hypo-
nodules classés EU-TIRADS 2 qui n’ont pas à être ponctionnés. Le échogène, comportant des microcalcifications, à contours irréguliers,
risque de malignité est élevé pour les nodules EU-TIRADS 5 qui néces- envahissant la capsule thyroïdienne.
sitent absolument la cytoponction.
Ces données sont illustrées dans les figures 23-2 et 23-3 (voir Planche
couleurs, Figure 23-4). incisures et pseudo-inclusions intranucléaires presque spécifiques du
cancer papillaire). Les mêmes anomalies cytonucléaires pouvant être
Étude cytologique rencontrées dans les NIFTP (noninvasive follicular thyroid neoplasm with
Les nodules cliniquement ou échographiquement suspects doivent papillary-like nuclear features ou tumeur thyroïdienne non infiltrante
en bénéficier. Celle-ci est réalisée au niveau des étalements du matériel d’architecture folliculaire avec caractéristiques nucléaires de type papil-
cellulaire recueilli par ponction à l’aiguille fine (22 à 27 G) ; se généra- laire) reconnues comme bénignes et les carcinomes papillaires, l’interpré-
lise aussi désormais l’analyse monocouche après centrifugation du pro- tation cytologique ne permettra pas d’en faire le diagnostic différentiel en
duit de ponction cellulaire, recueilli dans un liquide de préservation pré-opératoire.
[8]. Les indications de la cytoponction sont précisées dans le À la suite des recommandations de la conférence de Bethesda [3], les
tableau 23-III. La cytologie peut apporter des arguments en faveur de résultats de la cytologie sont désormais présentés en six catégories, aux-
la bénignité (cellules régulièrement disposées, abondance de colloïde), quelles s’attache un pronostic (Tableau 23-IV).
de la thyroïdite (mélange de cellules folliculaires, oxyphiles, lym- Un problème irritant est constitué par celui des prélèvements non
phoïdes, parfois plasmocytaires), de la malignité (abondance et organi- satisfaisants (3-20 % des cas) qui peuvent persister, même après répéti-
sation des cellules souvent d’assez grande taille avec aspects tion des prélèvements par un ponctionneur aguerri. Une autre limita-
d’emboîtement, noyaux ovalaires et clarification de la chromatine, tion est celle des réponses indéterminées (catégories 3, 4, voire 5 de
Tableau 23-IV Catégories du diagnostic cytologique selon Bethesda et

risque de malignité.
Diagnostic cytologique selon Bethesda Risque de cancer (%)
Bethesda I Non évalué

Prélèvement non satisfaisant
Bethesda II <3
Bénin
Bethesda III 5-15
Lésion folliculaire de signification indéterminée
Bethesda IV 15-30
Tumeur (néoplasme) folliculaire
Bethesda V 60-75
Figure 23-3 Ganglion normal : ganglion fusiforme, avec hile hyperéchogène Suspect de malignité
central. Bethesda VI > 97
Malin
Tableau 23-III Indications de la cytoponction thyroïdienne. (D’après le

consensus de la SFE et Russ [23].)
Un contexte à risque de la thyroïde, car ses performances sont moindres que les données cli-
niques, échographiques, cytologiques (plus de 90 % des nodules hypo-
Antécédents familiaux ou personnels à risque fixants sont bénins). Elle doit cependant être proposée en seconde
Biologique : élévation de la calcitonine
intention, particulièrement en cas de cytologie indéterminée, de contre-
Circonstances de découverte
indication à la ponction (traitement anticoagulant, altérations des fonc-
– bilan d’extension d’un néoplasme
– hyperfixation focale en 18FDG-TEP
tions de l’hémostase). La fixation du technétium ou de l’iode 123 homo-
gène au sein du nodule permet presque certainement d’exclure qu’il soit
Des caractéristiques nodulaires suspectes massivement malin ; l’absence de fixation du thallium ou du MIBI (mar-
queur de la cellularité) constitue aussi un argument plutôt rassurant
Cliniques (Figure 23-4) [8].
Échographiques : On tend à généraliser le dosage de la calcitonine pour tout nodule
– score EU-TIRADS 5 > 10 mm (cytoponction à discuter si < 10 mm, palpable : une valeur très élevée (> 200 pg/ml), corrélée avec le
ou surveillance active)
– score EU-TIRADS 4 > 15 mm
volume du nodule, est très suggestive d’un cancer médullaire
– score EU-TIRADS 3 > 20 mm afin de ne pas méconnaître une tumeur
(Encadré 23-4). Si la valeur est normale, il n’y a pas lieu de répéter
folliculaire de grande taille dont l’aspect échographique peut être rassurant. cette détermination lors de la surveillance des nodules non opérés.
Le risque de malignité d’un nodule n’augmente pas avec sa taille mais son Des valeurs modestes (10-40 ng/ml) sont compatibles avec un cancer
pronostic s’aggrave s’il s’agit d’un cancer médullaire de petite taille, mais aussi avec une hyperplasie des cel-
– nodule ayant augmenté de 20 % en volume, ou dont deux dimensions ont lules C, une autre tumeur extrathyroïdienne. Ordinairement, il est
augmenté de 2 mm au moins en 1 an
– nodule accompagné d’une adénopathie suspecte
Autres situations
Cytoponction antérieure non contributive ou « lésion vésiculaire de signification

indéterminée » selon la classification de Bethesda
Bethesda) ; elles constituent environ 15-40 % des réponses et

conduisent souvent à l’intervention chirurgicale, alors que pourtant
une minorité des nodules concernés correspondent à des cancers.
D’autres techniques immunocytochimiques ont été proposées, ou plus
actuellement en biologie moléculaire (détermination du gène BRAF,
expression de gènes de susceptibilité, détermination des miARN, étude
du transcriptome) en cours de développement dans les structures spé-
cialisées [8].
Figure 23-4 Nodule basolobaire gauche de la thyroïde ne fixant pas le
Place des autres investigations technétium (image de droite), mais captant le thallium (image de gauche),
ce qui témoigne de l’importance de la cellularité au sein du nodule, sans
En l’absence d’anomalie du taux de TSH, la scintigraphie thyroïdienne préjuger de sa nature bénigne ou maligne. (Avec l’obligeance du Pr Huglo,
n’a plus d’indication de première intention dans l’évaluation des nodules CHRU de Lille.)
160 THYROÏDE
la caractérisation d’un taux de thyroglobuline au-delà de 1 500 ng/ml est

Encadré 23-4 Causes d’accroissement de la calcitonine en dehors compatible avec un cancer thyroïdien métastatique, un taux normal
du cancer médullaire de la thyroïde. exclut cette hypothèse.
• Facteurs liés au patient : majoration dans le sexe masculin, avec
l’âge et le poids.
• Tumeur endocrine extrathyroïdienne : tumeur carcinoïde bronchique
et digestive, tumeur pulmonaire à petites cellules, autre tumeur neuro-
Stratégies thérapeutiques
endocrine. L’enquête réalisée parvient parfois à une quasi-certitude, souvent à une
• Causes fonctionnelles : hypergastrinémie (gastrite atrophique, inhi- vraisemblance de bénignité ou de malignité. On comprend les difficultés
biteurs de la pompe à protons), insuffisance rénale, pseudo-hypopa- de fixer les attitudes, fonctions des habitudes des thérapeutes, de la psy-
rathyroïdie.
chologie du médecin et du patient.
• Hyperplasie des cellules C réactionnelle : cancer thyroïdien différen-
La présentation objective des résultats des explorations, des diverses
cié de souche vésiculaire, thyroïdite lymphocytaire, tabagisme.
• Interférences dans le dosage de calcitonine. possibilités de prise en charge thérapeutique ou de surveillance et de leurs
diverses conséquences constitue une exigence [10, 11, 25, 27].
Chirurgie
recommandé d’instaurer une simple surveillance, et d’accorder une Elle est indispensable pour tous les nodules apparaissant clinique-
valeur diagnostique à la progression significative de la calcitonine ment, échographiquement et/ou cytologiquement suspects. On la
basale (Encadré 23-5). recommande aussi si le taux de la calcitonine est franchement accru,
On souligne l’absence d’intérêt diagnostiques de la mesure de la thyro- corrélée avec la taille du nodule. Mais ses indications peuvent être plus
globuline dont la valeur accrue n’est nullement en faveur de la malignité larges lorsque le volume du nodule, une disgrâce esthétique, un état
du nodule. Une seule exception : dans un contexte de néoplasie diffuse, d’inquiétude ou une mauvaise adhésion à la surveillance la rendent
souhaitable.
La traditionnelle lobectomie-isthmectomie, même couplée à l’étude
histopathologique extemporanée (dont les performances ne dépassent
Encadré 23-5 Encadré 23-5 pas celles de la cytologie), apparaît comme un procédé de moins en
Encadré 23-5 Recommandations concernant la détermination moins séduisant. Elle est inadaptée si, en définitive, la fonction nodulaire
de la calcitonine en présence d’un nodule thyroïdien apparaît cancéreuse. Elle est grevée d’un taux élevé de récidive controla-
(d’après le consensus de la SFE). térale (> 30 %) en cas de formation bénigne.
• Mesurer la calcitonine (CT) : Compte tenu des progrès de la chirurgie endocrinienne, s’élargissent
– dans un contexte héréditaire connu de carcinome médullaire de la les indications de la thyroïdectomie totale de principe dès que le carac-
thyroïde, de flush, de diarrhée motrice ; tère suspect du nodule, la présence d’une dystrophie plurinodulaire du
– en cas de suspicion de malignité (nodule cliniquement, échographi- parenchyme, voire le jeune âge du sujet le justifient.
quement ou cytologiquement suspect) ; On souligne le développement de la chirurgie robo-assistée par voie
– de principe avant toute intervention pour goitre ou nodule. axillaire. Elle est coûteuse, ne crée pas de cicatrice cervicale, mais cet
• La mesure de la calcitonine peut aussi s’envisager plus largement abord chirurgical unilatéral ne permet guère la thyroïdectomie totale.
lors de l’évaluation initiale d’un nodule, en veillant bien à ne pas répé- Elle est bien adaptée pour les volumineux nodules disgracieux apparem-
ter sa mesure si la valeur est normale. La valeur diagnostique d’un taux ment bénins, lorsqu’est redoutée la cicatrice (raisons professionnelles ou
accru de la calcitonine basale est à apprécier en comparaison du personnelles, peau noire à risque de chéloïde).
volume du nodule, et en confrontation avec les données de l’examen En cas d’incertitude et en l’absence d’élément suspect, il est possible
cytologique, voire l’immunocytochimie ou la mesure de la calcitonine sous surveillance de retarder l’heure de la chirurgie, le temps que
dans le liquide de rinçage de l’aiguille lors de la ponction. La confron- mûrisse le diagnostic de la formation nodulaire, que se constitue une
tation avec l’âge, le sexe, le poids, la fonction rénale, le tabagisme dystrophie plus diffuse du parenchyme thyroïdien. Un retard raison-
actuel ou ancien est indispensable : les taux de calcitonine sont en
nable à la prise en charge thérapeutique d’un éventuel cancer thyroï-
effet fréquemment accrus chez les hommes d’âge mûr, en surpoids,
fumeurs.
dien différencié nodulaire ne constitue pas un élément aggravant de
Pour les situations intermédiaires, il n’y a pas lieu d’envisager son pronostic.
d’emblée une intervention chirurgicale du seul fait d’un accroissement
modéré du taux de la calcitonine. Le test de stimulation par la penta-
gastrine (ou lorsqu’elle est indisponible par le calcium), donne des
Surveillance
arguments non spécifiques en faveur de l’origine primitivement thyroï- Elle s’exerce au plan clinique, échographique. Elle est idéalement
dienne, mais ne permet pas la distinction entre cancer et hyperplasie. complétée par une nouvelle évaluation cytologique après 6 mois ou
On en préconise la réalisation seulement lorsqu’est suspectée une un an, ou secondairement lorsque l’évolution morphologique le jus-
tumeur extrathyroïdienne. tifie. La progression lente et isolée d’un nodule ne constitue pas en
• En revanche, en cas d’augmentation modérée de la calcitonine, on soi un argument en faveur de la malignité Seule est suspecte une pro-
recommande d’effectuer un deuxième contrôle après 3-12 mois gression du plus grand diamètre ou du volume de plus de 20 % en un
(en fonction du contexte clinique), puis en cas d’élévation permanente
an [2].
de la CT (> 15 pg/ml chez la femme, > 30 pg/ml chez l’homme) et :
– d’envisager la chirurgie si, en l’absence d’autre cause individualisée,
Pour éviter une médicalisation excessive, en cas de formation appa-
la CT basale excède 50 pg/ml ou si une progression de plus de 20 % remment bénigne a été recommandée une surveillance progressivement
est constatée ; espacée : par exemple après 6 mois, 1, 2, 3, 5 ans… [25, 27]. Pour les
– de renouveler les mesures, en doublant l’intervalle de surveillance si formations nodulaires initialement considérées comme bénignes, les
le taux de CT est stable ; enquêtes réalisées dans des centres spécialisés ont démontré que l’évi-
– d’arrêter les surveillances si le taux de CT se réduit. dence secondaire de malignité est possible mais rare (de l’ordre de 1 à
2 %).
Traitement hormonal freinateur tivement plus évolutifs ou plus fréquemment malins que dans la
population générale [16]. Supracentrimétriques, ils peuvent si besoin
Il ne constitue en rien un argument diagnostique. Sous hormonothéra- être évalués par la ponction pour étude cytologique, même si l’hyper-
pie, la régression du volume d’un nodule correspondant à un cancer thyroï- plasie cellulaire, le remaniement lymphocytaire et oncocytaire en
dien différencié est possible. Son efficacité et son innocuité dans les rendent l’interprétation plus délicate [8].
formations nodulaires en apparence bénignes ont fait l’objet de controverses La coïncidence d’un nodule toxique et de la maladie de Basedow
et discussions [10, 11, 25, 27]. L’enquête prospective menée en France par constitue le syndrome de Marine-Lenhart (la révélation du caractère
le Groupe de recherche sur la thyroïde avait montré que, par comparaison à fixant du nodule peut n’apparaître qu’après atténuation ou extinction du
un placebo, la prise de lévothyroxine n’entraîne qu’exceptionnellement la processus thyrostimulant) [6].
disparition des nodules, mais obtient un plus grand nombre de régressions
et une moindre progression de la dystrophie périnodulaire [26]. En défini-
tive, la méta-analyse la plus récente intégrant l’ensemble des enquêtes mon-
Nodules occultes
dialement effectuées et méthodologiquement acceptables confirme son La majorité des nodules occultes et non palpables sont de petites
efficacité [28]. Il a aussi été établi que l’abaissement de la valeur de TSH à dimensions, de moins de 1 cm de diamètre. Ils sont parfois plus volumi-
un niveau proche de la limite inférieure des normes est aussi efficace qu’un neux (jusqu’à 2 à 3 cm), méconnus du fait de leur situation postérieure,
traitement plus puissamment freinateur [15]. ou lorsque la palpation cervicale est mal commode chez le sujet âgé,
En définitive, le traitement est plutôt préventif de l’aggravation de la voûté ou obèse.
dystrophie nodulaire et se justifie plutôt chez le sujet jeune à haut risque Les nodules occultes sont fortuitement découverts à l’occasion d’une
familial de goitre diffus plurinodulaire. Si l’on envisage l’introduction évaluation au Doppler de la circulation carotidienne, d’un examen écho-
d’un traitement hormonal pour un nodule presque certainement bénin, graphique des parathyroïdes, d’une exploration tomodensitométrique
on recommande de vérifier préalablement, par exemple durant 6 mois cervicale ou thoracique, d’un examen par 18FDG-TEP. La très grande
ou un an, que la formation n’a pas de tendance spontanée à la régression majorité de ces formations correspond au vieillissement physiologique de
et d’amener le taux de TSH à une valeur proche de la limite inférieure la thyroïde. Un petit nombre, sans doute aussi de l’ordre de 5 %, est lié
des normes pour éviter tout surdosage thérapeutique préjudiciable. Il à des microcancers papillaires qui ne détermineront aucune morbidité
faut interrompre la prescription si la médication s’avère inefficace ou mal [12]. Néanmoins, le risque de cancer est de l’ordre de 30 %, en cas de
tolérée, et sans doute aussi au-delà de la cinquantaine [25, 27]. découverte lors de la 18FDG-TEP, ce qu’ont montré les méta-analyses
des enquêtes publiées [1, 5].
La ponction à l’aiguille fine sous contrôle échographique en vue de
Destruction des nodules bénins l’examen cytologique n’est pas recommandée pour les formations nodu-
par l’alcoolisation, les ultrasons laires de moins de 7 mm de diamètre, et même entre 7 et 20 mm s’il
n’existe pas de contexte clinique à risque de cancer, de signe échographi-
ou le laser quement suspect [8, 25, 27].
Seules de très rares situations justifient l’intervention chirurgicale. En
Elle fait l’objet d’évaluations [8].
cas de facteurs de risque ou de nodule de plus de 2 cm de diamètre, est
recommandée une surveillance échographique et éventuellement cytolo-
Cas particuliers gique. Mais la majorité des nodules occultes fortuitement découverts
sont justiciables d’une surveillance purement clinique par la palpation
occasionnelle de la loge thyroïdienne.
Formations kystiques
Les kystes et hématocèles purs peuvent bénéficier de la ponction éva-
cuatrice, éventuellement de l’alcoolisation en cas de récidive.
Conclusion
Les kystes parathyroïdiens parfois de siège intrathyroïdien peuvent Un nodule thyroïdien ne constitue pas une urgence diagnostique.
être reconnus par le dosage de la parathormone (PTH) dans le liquide de La très grande majorité des nodules cliniquement ou échographique-
ponction. En cas de formation mixte, doit surtout s’envisager la ponc- ment repérés sont et resteront bénins et peuvent bénéficier de la surveil-
tion pour l’étude cytologique de la portion charnue du nodule. Certains lance. Le principe de bénignité est à remettre en question lorsque soit les
carcinomes papillaires thyroïdiens se présentent sous cette forme kys- données cliniques, soit les données échographiques, soit les résultats de
tique. Ils sont à suspecter particulièrement chez le sujet masculin, lorsque l’analyse cytologique, soit enfin les caractéristiques évolutives ne sont pas
le liquide est hémorragique et se reproduit rapidement après ponction, si rassurants.
la composante solide apparaît hypo-échogène, vasculaire, siège de micro- En cas de nodule bénin, le traitement hormonal freinateur des nodules
calcifications [8]. a seulement pour intention de prévenir l’aggravation de la dystrophie,
chez les sujets jeunes à risque familial de goitre plurinodulaire.
Grossesse La lobectomie-isthmectomie ne constitue pas une approche diag-
nostique et thérapeutique satisfaisante des nodules thyroïdiens.
Elle constitue un facteur de révélation et sans doute d’évolutivité des En cas de décision d’intervention, la thyroïdectomie totale est à privi-
nodules thyroïdiens. Lorsqu’ils sont cliniquement, échographiquement légier en cas de dystrophie diffuse du parenchyme thyroïdien.
ou cytologiquement suspects, les nodules peuvent être opérés au 2e tri- Les incidences médicolégales de ces situations imposent particulière-
mestre de la grossesse. L’intervention peut aussi être différée au-delà de ment d’impliquer le patient dans le choix de la décision de surveillance
l’accouchement [8, 25, 27]. ou d’intervention.
Maladie de Basedow BIBLIOGRAPHIE
Cliniquement ou échographiquement découverts, les nodules coïnci- 1. AHMED S, et al. AJR Am J Roentgenol. 2010;195:1066-71.
dant avec la maladie de Basedow apparaissent en définitive non significa- 2. ALEXANDER EK, et al. Ann Intern Med. 2003;138:315-8.
162 THYROÏDE
3. BALOCH ZW, et al. Diagn Cytopathol. 2008;36:425-37. 16. KRAIMPS JL, et al. Ann Chir. 1998;52:449-51.
4. BELFIORE A, et al. Am J Med. 1992;93:363-9. 17. KUNG AWC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:1010-4.
5. BERTAGNA F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:3866-75. 18. MAZZAFERRI EL. et al. N Engl J Med. 1993;328:553-9.
6. BLONDEAU P, et al. Nouv Presse Méd. 1976;5:411-4. 19. MC LEOD DS, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:2682-92.
7. CORVILAIN B. Ann Endocrinol (Paris). 2003;64:17-22. 20. MIJOVIĆ T, et al. Thyroid. 2009;19:467-72.
8. DO CAO C, et al. EMC Endocrinologie-Nutrition. 2015:10-009-A-10. 21. NOSÉ V. Mod Pathol. 2011;24 Suppl 2:S19-33.
9. FIORE E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:1134-45. 22. PACINI F. et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2012;26:421-9.
10. GHARIB H, et al. Eur J Endocrinol. 2008;159:493-505. 23. RUSS G, et al. Eur Thyroid J. 2017;6:225-37.
11. HAUGEN BR, et al. Thyroid. 2016;26:1-133. 24. VÖLZKE H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:4039-45.
12. ITO Y, et al. World J Surg. 2010;34:28-35. 25. WÉMEAU JL, et al. Ann Endocrinol (Paris). 2011;72:251-81.
13. KAMRAN SC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:564-70. 26. WÉMEAU JL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:4928-34.
14. KNUDSEN N, et al. Thyroid. 2002;12:879-88. 27. WÉMEAU JL, et al. Presse Méd. 2011 ;40:793-826.
15. KOC M, et al. Clin Endocrinol. 2002;57:621-8. 28. YOUSEF A, et al. Clin Med Res. 2010;8:150-8.
CANCERS PAPILLAIRES 24
ET FOLLICULAIRES
DE LA THYROÏDE
Désirée Déandréis, Sophie Leboulleux
et Martin Schlumberger
Les consensus récents permettent d’harmoniser la prise en charge des

cancers papillaires et folliculaires (ou vésiculaires) de la thyroïde, pour les-
Anatomopathologie
quels les principales décisions doivent être prises dans le cadre de réunions
de concertation pluridisciplinaire et en accord avec des protocoles écrits.
et anomalies moléculaires
Les cancers différenciés qui dérivent des cellules folliculaires sont clas-
sés en cancers papillaires, les plus fréquents, en cancers folliculaires et en
Épidémiologie cancers peu différenciés [8].
Alors que les nodules thyroïdiens sont fréquents, les cancers différen-
ciés de la thyroïde sont relativement rares, mais leur incidence augmente Cancers papillaires
régulièrement depuis une trentaine d’années [5, 6]. L’incidence annuelle
varie selon les pays entre 0,5 et plus de 70 cas pour 100 000 habitants, et Le cancer papillaire doit son nom à l’existence de papilles, structures
dépend en grande partie de l’intensité du dépistage. En France, composées d’un axe conjonctivo-vasculaire et bordées de cellules épithé-
8 000 nouveaux cancers de la thyroïde sont découverts chaque année liales dont les noyaux sont caractéristiques (voir Chapitre 16).
dont seulement la moitié sont des cancers cliniques et dont 350 sont res- La forme classique est la plus fréquente. Il s’agit d’une tumeur non
ponsables de décès ; environ 100 000 personnes sont surveillées après encapsulée, souvent multifocale et qui est bilatérale dans 20 à 80 % des
avoir été traitées pour ce cancer. cas. L’effraction de la capsule thyroïdienne est notée dans 8 à 32 % des
Plus de 80 % des cancers de la thyroïde dérivent des cellules follicu- cas. Les métastases ganglionnaires sont présentes dans 50 % des cas et
laires, dont 80 % environ sont d’histologie papillaire. Ils sont rares chez leur fréquence augmente avec la taille de la tumeur thyroïdienne. Les
l’enfant et l’adolescent, et l’âge médian au diagnostic est de 45 à 50 ans. métastases à distance sont peu fréquentes et siègent principalement au
Ils sont 2 à 4 fois plus fréquents chez les femmes que chez les hommes. niveau des poumons.
Les microcancers de la thyroïde, d’un diamètre inférieur ou égal à Les variants représentent environ 20 % des cancers papillaires – folli-
1 cm, sont mis en évidence chez 11 % (5 à 36 %) des adultes à l’autopsie, culaire et sclérosant diffus –, dont le pronostic est voisin (voire excellent
mais sont rares chez l’enfant. L’augmentation apparente de l’incidence pour le variant folliculaire encapsulé) de la forme classique ; les cancers
des cancers de la thyroïde est attribuée au dépistage plus fréquent de papillaires à cellules hautes et à cellules cylindriques ont un pronostic
tumeurs d’un diamètre inférieur à 2 cm, ce qui est lié à l’amélioration des plus grave.
techniques diagnostiques. Les anomalies génétiques responsables de sa survenue activent la
La seule cause connue est l’exposition aux radiations ionisantes pendant voie des MAPK et sont mises en évidence dans 95 % des cas, notam-
l’enfance, qu’il s’agisse d’une irradiation externe ou d’une contamination ment les réarrangements RET/PTC et les mutations ponctuelles RAS
interne. Parmi les tumeurs apparues chez les sujets irradiés, deux tiers sont et BRAF (Figure 24-1) [4]. Des corrélations ont été mises en évidence
des adénomes et un tiers des cancers, le plus souvent papillaires. L’inci- entre la présence de ces anomalies génétiques et le phénotype tumoral
dence augmente à partir d’une dizaine d’années après l’exposition, avec un dont le pronostic est plus grave en cas de mutation BRAF (plus fré-
maximum vers 20 ans après celle-ci. Le risque est significatif à partir d’une
quente en cas de cellules hautes) que de mutation RAS (plus fréquente
dose de 100 mSv, augmente avec la dose jusqu’à une dizaine de sieverts,
en cas de variant folliculaire). La mutation BRAF et celles du promo-
puis diminue en raison des phénomènes de mort cellulaire. Pour une dose
teur de la human telomerase reverse transcriptase (hTERT) qui code le
donnée, le risque est maximal lorsque l’exposition a eu lieu pendant les pre-
mières années de la vie, puis diminue avec l’âge lors de l’exposition et n’est domaine catalytique de la télomérase sont associées à un pronostic
plus significatif lorsque l’exposition est survenue au-delà de 15 à 20 ans. plus grave, notamment lorsqu’elles sont présentes dans la même
L’apport alimentaire en iode ne modifie pas le risque global de cancer tumeur.
de la thyroïde, mais les cancers folliculaires sont plus fréquents en cas de
carence en iode. Cancers folliculaires
L’incidence du cancer papillaire est élevée en cas de polypose colique
familiale et de maladie de Cowden. Environ 5 % des sujets atteints de Ils sont caractérisés par l’existence d’une invasion vasculaire et/ou cap-
cancer papillaire ont un apparenté qui est lui-même atteint d’un cancer sulaire. En fonction du degré d’invasion, on distingue les cancers à inva-
papillaire, ce qui suggère l’existence d’une prédisposition génétique chez sion minime et les cancers invasifs, plus étendus et souvent plus graves
certains patients. (voir Chapitre 16).
164 THYROÏDE
Radio-induit,
Cancer papillaire
Sporadique, Facteurs pronostiques
enfant adulte
De nombreuses études multivariées ont individualisé trois catégories
50 > 70 % RET/PTC 5-25 % de facteurs ayant un impact pronostique indépendant sur le risque de
Réarrangement décès par cancer [5, 6, 13] :
– l’âge du patient : le risque de décès par cancer augmente avec l’âge
< 10 % TRK < 10 % du patient lors du diagnostic, et notamment au-delà de 45 à 50 ans ;
Réarrangement chez les enfants, le risque de rechute est élevé, mais la majorité de ces
rechutes étant curables, la survie à long terme est excellente, bien que
l’excès de mortalité par cancer de la thyroïde soit significatif ;
RAS – le type histologique : les cancers papillaires et les cancers folliculaires
< 10 % < 10 %
Mutation ponctuelle à invasion minime ont un pronostic favorable. Celui-ci est plus grave
en cas de cancer folliculaire peu différencié ou invasif (notamment en
cas d’invasion vasculaire) et de certains sous-types histologiques de
< 10 % BRAF 40 %
cancer papillaire (à cellules hautes ou cylindriques) ;
Mutation ponctuelle – l’étendue de la maladie : le risque de décès augmente avec la taille
de la tumeur thyroïdienne, en cas d’extension au-delà de la capsule thy-
10 % AKAP9/BRAF 0 roïdienne, de métastases ganglionnaires lorsqu’elles sont multiples,
Réarrangement volumineuses et en rupture capsulaire, et en cas d’exérèse chirurgicale
incomplète, et de métastases à distance.
À partir de ces trois catégories de facteurs pronostiques, plusieurs sys-
MAPK tèmes de score pronostique ont été établis ; ils permettent de prédire lors
du traitement initial le risque de décès à long terme de ces patients ; leur
Figure 24-1 Anomalies génétiques dans les cancers papillaires. Dans 95 % fiabilité est voisine. Le système TNM est le plus employé [1], il est
des cas, l’anomalie responsable de sa survenue est située au niveau de la reconnu internationalement et aucun autre système ne lui est supérieur
voie des MAPK. Les mutations RAS sont observées dans les variants follicu- (Tableau 24-I). Avec ces systèmes de score, 80 à 85 % des patients sont
laires. Les mutations BRAF sont associées à un phénotype plus agressif et considérés à faible risque de décès (< 2 % à 20 ans) et la majorité des
moins différencié. rechutes sont curables. Chez les patients à haut risque, le risque de décès
par cancer est supérieur à 30 % à 20 ans, et les rechutes sont plus fré-
Le cancer folliculaire est souvent unifocal, les métastases ganglion- quentes et sont moins souvent curables.
naires sont peu fréquentes, et les métastases à distance siègent au niveau Le risque de rechute est nettement plus important que celui de décès
des poumons et des os. par cancer, et un système de stratification a été proposé récemment par
Les anomalies génétiques les plus fréquentes sont les réarrangements l’American Thyroid Association pour prédire le risque de rechute [6, 13].
L’âge au diagnostic n’est pas pris en compte. Les facteurs de risque per-
PPARγ-PAX8 et des mutations des gènes RAS. Des anomalies de la voie
PI3K-AKT sont fréquentes, notamment dans les formes invasives ou peu
différenciées.
Le cancer à cellules de Hürthle est formé de plus de 75 % de cellules Tableau 24-I Classification TNM de 2002 des cancers thyroïdiens [1].
oxyphiles ; les critères de malignité sont les mêmes que pour les cancers
Facteurs
folliculaires ; il survient chez des sujets plus âgés, s’accompagne souvent
d’extension au-delà de la capsule thyroïdienne, de métastases ganglion- T : tumeur de la thyroïde
naires et à distance. Les anomalies génétiques sont différentes de celles – T1 : ≤ 2 cm, intrathyroïdien (T1a ≤ 1 cm, T1b > 1-2 cm)
observées dans les cancers folliculaires. – T2 : > 2-4 cm, intrathyroïdien
– T3 : > 4 cm ou avec extension extrathyroïdienne minime
– T4 : extension au-delà de la capsule de la thyroïde (T4a-T4b)
Cancer peu différencié
N : métastases ganglionnaires
Le cancer peu différencié de type trabéculaire, insulaire ou solide est – N0 : absence
plus grave ; il est souvent volumineux, avec effraction de la capsule thy- – N1 : présence (N1a : niveau VI ; N1b : autres N)
roïdienne, métastases ganglionnaires et à distance. L’anomalie génétique M : métastases à distance
la plus fréquente est la mutation RAS. – M0 : absence
Les anomalies du métabolisme de l’iode au niveau du tissu cancé- – M1 : présence
reux comprennent une diminution de la concentration de l’iode et de
Stade
sa durée de séjour. Ces anomalies sont liées à une diminution de
l’expression du symporteur Na+/I+ (NIS) et de la peroxydase thyroï- < 45 ans
dienne responsable d’un défaut d’organification. En revanche, la pro- – stade I : M0
duction de la thyroglobuline et la réponse à la TSH existent au – stade II : M1
niveau de la majorité des cancers papillaires et folliculaires. En cas de
T : tumeur de la thyroïde
mutation BRAF, la dédifférenciation est plus marquée qu’en cas de
– stade I : T1, N0
mutation RAS. – stade II : T2, N0
D’autres anomalies ont été caractérisées dans les cancers de la thyroïde, – stade III : T3, N0 ou T1-3, N1a
notamment une activation de l’angiogenèse en rapport avec la surexpres- – stade IVA : T1-3, N1b ; T4a, N0-1
sion du VEGF et de son récepteur et d’autres facteurs pro-angiogé- – stade IVB : T4b
– stade IVC : M1
niques.
CANCERS PAPILLAIRES ET FOLLICULAIRES DE LA THYROÏDE 165
mettent d’individualiser trois groupes dont le risque de rechute est diffé- des proliférations de cellules folliculaires ou de cellules de Hürthle, et la
rent : classification de Bethesda individualise trois sous-groupes :
– risque faible de rechute : papillaire sans histologie défavorable, sans – les atypies et les lésions folliculaires de signification indéterminée
envahissement vasculaire, sans extension extrathyroïdienne locale, sans (AUS/FLUS), qui représentent 2-18 % des nodules et dont le risque de
envahissement ganglionnaire clinique ou avec micrométastase ganglion- cancer est de 10-25 % et pour lesquelles une autre cytoponction est
naire < 2 mm, sans métastase à distance, après résection complète et, en conseillée 3-6 mois plus tard, ce qui va permettre en général un diag-
cas d’administration post-opératoire d’iode 131, sans foyer de fixation en nostic bénin ;
dehors de l’aire thyroïdienne ; – les proliférations folliculaires ou à cellules de Hürthle ou suspectes
– risque intermédiaire de rechute : histologie agressive (cellules hautes ou de tumeur folliculaire (FN/SFN) qui représentent 2-25 % des nodules,
cylindriques), invasion vasculaire, tumeur intrathyroïdienne de 1-4 cm ou avec un risque de cancer de 15-30 % ;
microcancer papillaire multifocal avec extension extrathyroïdienne et – les cytologies suspectes de malignité qui représentent 1-6 % des
mutation BRAF, invasion microscopique par la tumeur des tissus périthy- nodules avec un risque élevé de cancer (60-70 %) et qui doivent
roïdiens, métastases ganglionnaires cliniques ou cinq métastases ganglion- conduire à la chirurgie.
naires de moins de 3 cm dans leur plus grande dimension, présence de Les données de la cytologie et de l’échographie sont confrontées, ce
foyers de fixation de l’iode 131 sur le premier examen scintigraphique du qui peut amener à répéter ces examens en cas de discordance. De plus,
corps entier ; des techniques récentes, notamment la recherche de mutations, peuvent
– risque élevé de rechute : cancer folliculaire avec invasion vasculaire aider à sélectionner les patients pour la chirurgie.
(> 4 foyers d’invasion vasculaire), envahissement macroscopique des Le bilan apprécie l’extension locale du cancer et recherche des méta-
tissus périthyroïdiens, résection chirurgicale incomplète, métastases à stases ganglionnaires grâce à l’échographie cervicale et des métastases à
distance, métastases ganglionnaires de plus de 3 cm, taux de thyroglobu- distance.
line post-opératoire suggérant l’existence de métastases à distance. En période pré-opératoire, le patient est informé des modalités et des
Ces deux systèmes vont guider les indications thérapeutiques et risques de cette chirurgie ; en cas de cytologie indéterminée ou non inter-
notamment de l’administration post-opératoire d’iode 131. Ces prétable, il est informé de la possibilité que le nodule puisse être bénin à
risques seront par la suite réévalués en fonction des données de la sur- l’histologie. Il est également informé de la nécessité d’un traitement à vie
veillance. par la L-thyroxine en cas de chirurgie bilatérale.
Le bilan comprend la recherche d’allergies, de problèmes médicaux,
notamment cardiologiques ou pulmonaires, une consultation d’anesthé-
Présentation sie et un examen des cordes vocales.
La majorité des patients atteints de cancer de la thyroïde ont un

nodule thyroïdien asymptomatique, mais des métastases ganglionnaires Traitement initial
cervicales ou, rarement, des métastases pulmonaires ou osseuses peuvent
être révélatrices. Les signes compressifs (dysphonie, dysphagie, toux,
dyspnée) témoignent en général d’une maladie étendue.
Chirurgie
À l’examen clinique, la tumeur est habituellement isolée, ferme et Elle est le principal traitement du cancer différencié de la thyroïde.
mobile à la déglutition. Les nodules thyroïdiens sont plus souvent cancé- Son but est l’exérèse de tout tissu cancéreux cervical. Elle comprend donc
reux chez les enfants et chez les hommes âgés de plus de 60 ans. Un un geste sur la thyroïde avec ou sans geste sur les ganglions [5, 6, 12].
cancer doit être suspecté lorsque le nodule est ferme et irrégulier ou fixé, En cas de cancer clinique (> 1 cm), la thyroïdectomie totale est effec-
lorsqu’il existe des adénopathies homolatérales bas situées ou des signes tuée. L’envahissement du compartiment central ou jugulocarotidien sus-
compressifs, ou en cas d’augmentation progressive de sa taille. Pratique- pecté à la palpation ou à l’échographie pré-opératoires indique un curage
ment tous les patients atteints de cancer de la thyroïde sont euthyroï- thérapeutique central et/ou jugulocarotidien conservateur. Un curage
diens. prophylactique du compartiment central est pratiqué en cas de cancer
L’échographie précise les caractéristiques du nodule, recherche papillaire à risque élevé et peut être étendu au creux sus-claviculaire
d’autres anomalies au niveau de la thyroïde et des chaînes ganglionnaires homolatéral.
cervicales et guide la cytoponction. Les signes de suspicion échogra- En cas de microcancer isolé (< 1 cm) diagnostiqué avant l’intervention
phiques en cas de nodule solide sont l’hypo-échogénicité, les contours ou découvert pendant l’intervention, la lobectomie peut être suffisante
flous et irréguliers, la présence de microcalcifications, la taille plus haute lorsqu’il est unifocal en raison de la rareté des rechutes dans le lobe
que large, l’extension extrathyroïdienne et la présence de ganglions controlatéral après lobectomie ; en revanche, en cas de microcancer mul-
homolatéraux suspects. À l’inverse, les kystes, les nodules spongiformes, tifocal, d’envahissement extrathyroïdien ou de métastases ganglion-
les macrocalcifications isolées et l’hyperplasie nodulaire sont en faveur de naires, la thyroïdectomie totale est indiquée.
la bénignité.
Quel que soit le mode de présentation, la cytoponction à l’aiguille fine
avec guidage échographique est l’examen le plus performant pour distin-
Traitement post-opératoire
guer les nodules bénins des nodules malins, et est indiquée pour les par l’iode 131
nodules solides dont la taille est supérieure à 1 à 2 cm. Les nodules de
moins de 1 cm de diamètre, isolés sans ganglion suspect et sans extension Le traitement post-opératoire par l’iode 131 a trois avantages théo-
extrathyroïdienne peuvent être surveillés sans être ponctionnés, de même riques [6] :
que les nodules dont toutes les caractéristiques échographiques sont en – il détruit les reliquats thyroïdiens normaux (c’est l’ablation), ce qui
faveur de la bénignité. facilite la surveillance ultérieure par le dosage de la thyroglobuline ;
L’examen cytologique n’est pas contributif dans 5 à 20 % des cas et – il détruit d’éventuels résidus tumoraux (c’est le traitement), ce qui
doit alors être répété. Lorsque le prélèvement cytologique est interpré- en principe diminue le taux de rechute clinique et améliore la survie ;
table, trois diagnostics sont possibles : bénin (70 % des cas), malin (5 % – il permet la pratique, 2 à 7 jours plus tard, d’un examen scintigra-
des cas) et indéterminé (10-25 % des cas). Les faux négatifs sont rares, de phique du corps entier de haute sensibilité qui vérifie l’absence de
même que les faux positifs. Les cytologies indéterminées correspondent à foyers de fixation en dehors de l’aire thyroïdienne.
166 THYROÏDE
Le traitement post-opératoire par l’iode 131 doit être pratiqué maintenue à une valeur basse et, si cela est possible, inférieure ou égale à
lorsqu’il peut apporter des bénéfices [6, 7]. Le risque de décès estimé par 0,1 μUI/ml. La normalité de la T3 libre permet de s’assurer de l’absence
le système TNM, le risque de rechute par la stratification de l’ATA et de surdosage important.
d’autres critères tels que la qualité de la prise en charge chirurgicale, l’éva- Chez la majorité des patients, il n’y a pas d’évidence de maladie et le
luation échographique post-opératoire, la qualité d’un dosage de thyro- risque de rechute est alors si faible qu’il ne justifie pas un risque de surdo-
globuline post-opératoire permettent de préciser au mieux les indications sage en L-thyroxine. Le but du traitement par L-thyroxine est de maintenir
de traitement post-opératoire par iode 131 : la concentration de TSH à une valeur normale (0,5-2,5 μUI/ml).
– il n’est pas indiqué en cas de faible risque de rechute et de décès car
aucun bénéfice n’est attendu ;
– il est indiqué en cas de risque élevé de rechute ou de maladie per- Dépistage précoce des rechutes
sistante ou de métastases à distance, et une forte activité d’iode 131 est
alors indiquée après sevrage prolongé ; Rechutes cervicales et métastases
– en cas de risque intermédiaire, la décision de traiter par l’iode 131
dépend des facteurs pronostiques et de la qualité de l’exérèse chirurgicale à distance
et peut s’appuyer sur l’échographie et le taux de thyroglobuline post-
opératoire. Les rechutes surviennent chez plus de 35 % des patients considérés à
Une information complète, orale et écrite, est délivrée au patient avant risque élevé, mais chez la majorité des patients, le risque de rechute est de
l’administration de l’iode 131. L’activité de l’iode 131 administrée est de moins de 5 %.
1 à 3,7 GBq, ce qui permet d’obtenir une ablation totale chez plus de Les rechutes cervicales sont les plus fréquentes et sont souvent mises en
90 % des patients après thyroïdectomie totale. L’iode 131 est administré évidence par la palpation ou par l’échographie. Elles peuvent être en rap-
après 4 à 6 semaines de sevrage en hormones thyroïdiennes, la concentra- port avec un traitement initial incomplet (rechute dans un reliquat thy-
tion de TSH devant être supérieure à une valeur arbitraire (30 μUI/ml) ; roïdien après thyroïdectomie partielle ou rechute ganglionnaire au
chez les patients à risque faible ou intermédiaire, le traitement par L-thy- niveau d’une aire ganglionnaire non curée) et, plus rarement, elles tra-
roxine est démarré en post-opératoire et la préparation est de préférence duisent l’existence d’une maladie agressive (rechute dans la loge thyroï-
effectuée pendant le traitement par L-thyroxine par la rhTSH (recombi- dienne après thyroïdectomie totale ou dans les tissus mous) ; leur
nant human TSH : 0,9 mg intramusculaire, 2 jours de suite), l’iode 131 pronostic est alors plus sévère et elles sont souvent associées à des métas-
étant administré le lendemain de la deuxième injection (Encadré 24-1) tases à distance.
[10]. L’iode 131 est administré après avoir vérifié l’absence de contamina- Les métastases à distance surviennent chez moins de 10 % des patients.
tion iodée et de grossesse. Après son administration, des boissons abon- Elles siègent au niveau des poumons et du squelette. Les métastases pul-
dantes, du jus de citron (après 24 heures) et des laxatifs sont prescrits. Un monaires sont cliniquement latentes ; chez les sujets jeunes, leur aspect
examen scintigraphique du corps entier est pratiqué 2 à 7 jours plus tard. radiologique est une miliaire diffuse et, chez les sujets âgés, il s’agit en
La rétention en iode 131 de l’organisme ou le débit de dose sont mesurés général de macronodules multiples. Les métastases osseuses sont sympto-
avant la sortie de l’hôpital pour vérifier le respect des normes de radiopro- matiques dans 80 % des cas, avec douleurs, tuméfaction ou fracture. Elles
tection. Si le traitement a été administré après sevrage, le traitement par L- sont ostéolytiques et difficiles à mettre en évidence sur les radiographies.
thyroxine est débuté 2 à 3 jours après l’administration d’iode 131. La scintigraphie osseuse montre une hypofixation ou une hyperfixation
modérée. Elles sont mieux visualisées par scanographie et imagerie par
Encadré 24-1 Encadré 24-1 résonance magnétique. Dans tous les cas, un examen TEP avec le FDG
Encadré 24-1 Intérêt et indications de l’utilisation de la rhTSH est utile pour le bilan d’extension et parce qu’une fixation élevée du FDG
à la place du sevrage prolongé. indique une maladie agressive et résistante au traitement par iode 131.
• Absence de signes et de symptômes d’hypothyroïdie.
• Préservation de la qualité de vie. Dépistage des rechutes
• Nombre de journées de travail perdues : 0,7 avec rhTSH et 14 après
sevrage. Le dépistage précoce des rechutes est fondé sur la pratique combinée
• Effets secondaires peu intenses et transitoires, chez 10 % des du dosage de la thyroglobuline (Tg) et de l’échographie cervicale. La plu-
patients : céphalées, nausées, asthénie. part des rechutes surviennent dans les 3 à 5 ans après le traitement initial
• Absence de toxicité, pas d’anticorps anti-TSH. et les rechutes tardives sont rares mais justifient le maintien de la surveil-
lance à vie.
L’échographie cervicale est pratiquée en routine car elle est plus sen-
sible que la palpation cervicale. Les ganglions petits, allongés ou ovales,
siégeant dans les aires postérieures ou qui diminuent de volume après un
Radiothérapie externe intervalle de 3 mois sont considérés comme bénins ; à l’inverse, les
La radiothérapie externe cervico-médiastinale (50 Gy en 5 semaines, ganglions ronds, mesurant plus de 5 mm dans leur plus petit diamètre,
5 fractions/sem) est réservée aux patients âgés de plus de 45 ans, ayant une hypo-échogènes, sans hile central, contenant des zones kystisées et des
invasion tumorale au-delà de la capsule thyroïdienne ou dont l’exérèse microcalcifications et qui sont hypervascularisés sont suspects. Les
complète du tissu néoplasique cervical a été impossible, et qui ne fixe pas ganglions suspects mesurant plus de 8 mm dans leur petit diamètre sont
l’iode 131. Les techniques modernes permettent de délivrer des doses plus soumis à une cytoponction de préférence échoguidée, avec dosage de la
importantes aux foyers tumoraux tout en préservant les tissus sains. Tg dans le produit de ponction.
La Tg n’étant produite que par les cellules folliculaires de la thyroïde,
sa concentration sérique est indétectable après l’ablation totale de la thy-
Traitement par L-thyroxine roïde. Des interférences dans le dosage sont exclues par la recherche
d’anticorps anti-Tg qui risquent de provoquer des faux négatifs.
Il est prescrit à tous les patients opérés d’un cancer différencié de la Pendant le traitement par la L-thyroxine, la concentration de Tg est
thyroïde. Son but est d’assurer l’euthyroïdie. Chez les patients ayant une élevée chez la plupart des patients en rechute. Toutefois, elle est indétec-
maladie résiduelle ou des facteurs pronostiques défavorables, la TSH est table chez plus de 20 % des patients ayant des métastases ganglionnaires
CANCERS PAPILLAIRES ET FOLLICULAIRES DE LA THYROÏDE 167
isolées et chez 5 % des patients ayant des métastases pulmonaires infra- Cette attitude concerne tous les patients, qu’ils aient été classés initia-
radiologiques. Après sevrage en hormones thyroïdiennes ou stimulation lement comme à risque faible, intermédiaire ou élevé de rechute, et
par la rhTSH, la concentration de Tg est détectable chez la majorité des permet lors de chaque bilan de redéfinir leur pronostic à long terme.
patients en rechute [3]. Les faux négatifs sont en rapport avec des méta- Les patients opérés qui n’ont pas reçu d’iode 131 en post-opératoire
stases ganglionnaires de petites dimensions mises en évidence par l’écho- bénéficient du même protocole de surveillance par échographie cervicale
graphie cervicale. L’utilisation de méthodes de dosage sensible de la Tg et dosage de la Tg sous L-thyroxine. Le taux de Tg peut rester détectable
permet de diminuer le nombre de faux négatifs et évite la pratique en mais à une valeur faible et surtout qui n’augmente pas avec le temps, ce
routine de la stimulation par la TSH, lorsque le taux de Tg est indétec- qui est rassurant.
table (< 0,1 ng/ml) pendant le traitement par la L-thyroxine.
Lorsque l’examen scintigraphique pratiqué dans les jours qui suivent
l’administration post-opératoire d’iode 131 est informatif et a montré Traitement des rechutes cervicales
l’absence de foyers de fixation en dehors de l’aire thyroïdienne, l’examen
scintigraphique du corps entier pratiqué avec une activité diagnostique a
et des métastases à distance
un intérêt très limité et n’est plus pratiqué en routine.
Le protocole actuel de surveillance comprend, 3 mois après le début Traitement des rechutes cervicales
du traitement par la L-thyroxine, la détermination de la concentration de
En cas de rechute cervicale fixante, l’iode 131 peut détruire les foyers
TSH pour contrôler l’équilibre hormonal [5, 6]. Un contrôle de la gué-
néoplasiques de petites dimensions (< 1 cm). La chirurgie est indiquée
rison est effectué 9 à 12 mois après le traitement initial et comprend une
lorsque ces foyers sont supérieurs à 8-10 mm de diamètre et dont la
échographie cervicale et un dosage de la Tg sérique avec une technique
détection per opératoire peut être facilitée par un tatouage pré-opératoire
sensible, ce qui évite la stimulation par la rhTSH chez les patients à faible
par le charbon. Dans ces cas, l’administration pré-opératoire d’une acti-
risque de rechute dont le taux de Tg sous L-thyroxine est bas (< 0,2- vité de 3,7 GBq d’iode 131 permet de réaliser un examen scintigra-
0,3 ng/ml) ou indétectable et dont l’échographie cervicale est rassurante phique du corps entier de haute sensibilité, de déterminer le caractère
[2]. La stimulation par la rhTSH (injection intramusculaire de 0,9 mg iodo-fixant ou non de la rechute cervicale, d’utiliser pendant l’interven-
2 jours de suite) avec mesure de la Tg 3 jours après la 2e injection est pra- tion une sonde de détection, puis de contrôler le caractère complet de
tiquée en cas de doute ou de taux de Tg détectable (> 0,2 ng/ml). Ces l’exérèse chirurgicale 2 jours plus tard par un examen scintigraphique
deux examens sont normaux chez plus de 85 % des patients qui sont avec l’activité résiduelle d’iode 131. La nature de l’acte chirurgical
considérés comme guéris, même s’ils étaient initialement à risque inter- dépend du siège de la rechute et de son extension ainsi que de l’étendue
médiaire, et le risque de rechute à 10 ans est de moins de 2 %. La dose de la chirurgie antérieure.
de L-thyroxine est diminuée pour obtenir une concentration de TSH En l’absence de fixation au niveau de foyers tumoraux centimétriques,
dans la zone de la normalité. La surveillance ultérieure est annuelle, avec la chirurgie est complétée par la radiothérapie externe en cas de rechute
dosage de la Tg pendant le traitement par L-thyroxine (Figure 24-2). dans la loge thyroïdienne ou dans les tissus mous du cou, ou de ganglions
Chez 15 à 20 % des patients, la concentration de Tg est détectable volumineux avec extension extracapsulaire.
sous L-thyroxine ou le devient après stimulation par la rhTSH et, lors du
suivi, une rechute est découverte chez un tiers de ces patients dont la
concentration de Tg va augmenter avec le temps ; aucune anomalie n’est Traitement des métastases à distance
trouvée chez les autres patients dont la Tg se normalise avec le temps en
Seules les métastases à distance fixant l’iode 131 peuvent bénéficier
l’absence de tout traitement et qui seront alors considérés comme guéris.
du traitement par l’iode 131 [12]. L’activité thérapeutique d’iode 131
L’évolution de la Tg doit donc être prise en compte pour toute décision est de 3,7 GBq et son efficacité est liée à la dose de radiations délivrée
thérapeutique. En cas d’augmentation de la Tg avec le temps, d’autres aux foyers tumoraux, ce qui souligne l’importance d’une stimulation
explorations morphologiques sont effectuées : échographie cervicale, sca- optimale par la TSH obtenue lors d’un sevrage prolongé et de l’absence
nographie du cou et du thorax avec injection de produit de contraste, et de contamination iodée. Des activités thérapeutiques plus importantes
surtout tomographie par émission de positons avec le FDG. Une activité ont été utilisées, mais sans amélioration démontrée de l’efficacité. Ce
thérapeutique d’iode 131 n’est administrée qu’en l’absence de fixation traitement est répété tous les 4 à 6 mois pendant les deux premières
du FDG sur la TEP. années, puis tous les ans, le traitement par L-thyroxine à dose suppres-
sive étant prescrit entre chaque administration d’iode 131. Il n’y a pas
de limite à l’activité cumulative d’iode 131 pouvant être administrée,
bien qu’au-delà de 22 GBq, le risque de cancers et de leucémies aug-
mente significativement et les bénéfices thérapeutiques obtenus sont
RAS alors modérés.
< 10 % < 10 %
Mutation ponctuelle En cas de métastases osseuses, la chirurgie d’exérèse ou une destruction
par radiofréquence ou cryoablation suivie de cimentoplastie est envisagée
et est complétée par l’iode 131 en cas de fixation et si besoin par la radio-
< 10 % BRAF 40 % thérapie externe. Un traitement par biphosphonates ou par inhibiteur de
Mutation ponctuelle RANK-ligand est prescrit car il peut diminuer le risque de complications
osseuses ultérieures.
10 % AKAP9/BRAF 0 Une réponse complète est obtenue chez 33 à 50 % des patients dont
Réarrangement les métastases fixent l’iode 131 et plus souvent chez les patients jeunes,
dont la tumeur thyroïdienne était bien différenciée et dont les méta-
stases étaient de petites dimensions et ne fixaient pas le FDG sur la
MAPK TEP. La survie globale 10 ans après la découverte des métastases est de
25 à 40 % ; elle est plus favorable chez les patients qui répondent au
Figure 24-2 Protocole de surveillance des patients traités pour cancer diffé- traitement par iode 131. Après l’obtention d’une rémission, la survie
rencié de la thyroïde. est excellente et les rechutes sont rares. Les autres patients, soit dont
168 THYROÏDE
une ou plusieurs métastases ne fixent pas l’iode 131, soit qui pro- Chez les autres patients, d’autres explorations sont nécessaires, notam-
gressent malgré une fixation de l’iode 131, sont considérés réfractaires ment un examen TEP-FDG. Chez ces patients, le taux de TSH doit être
et le traitement par iode 131 doit être abandonné. Dans tous les cas, la maintenu à une valeur basse.
surveillance par imagerie est nécessaire pour déterminer quels foyers
tumoraux peuvent justifier d’un traitement focal et en cas de progres-
BIBLIOGRAPHIE
sion au niveau de lésions centimétriques pour décider d’un traitement
systémique. 1. AMERICAN JOINT COMMITTEE ON CANCER. In: AJCC cancer staging
La chimiothérapie cytotoxique est peu efficace. Plusieurs inhibiteurs de handbook, 6th ed. New York: Springer; 2002. p. 89-98.
kinase avec activité anti-angiogénique sont efficaces en termes de réponse 2. BRASSARD M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:1352-9.
tumorale et prolongent la survie sans progression, et le sorafénib et le len- 3. BROSE MS, et al. Lancet 2014;384:319-28.
vatinib ont obtenu une AMM [3, 11, 14], mais leur toxicité est notable 4. CANCER GENOME ATLAS RESEARCH NETWORK. Cell. 2014;159:676-
90.
et leur prescription est réservée aux patients atteints d’un cancer réfrac-
5. COOPER DS, et al. Thyroid. 2009;19:1167-214.
taire à l’iode 131, avec des métastases mesurables et progressives [9]. 6. HAUGEN BR, et al. Thyroid. 2016;26:1-133.
7. HAY ID, et al. World J Surg. 2002;26:879-885
8. HEDINGER C, et al. Histological typing of thyroid tumours, 2nd ed.
Conclusion World Health Organization. International Histological Classification
of Tumours. Berlin: Springer Verlag; 1988.
Le traitement initial est actuellement standardisé et permet de guérir 9. SCHLUMBERGER M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:356-8.
la majorité des patients, comme le montre le bilan pratiqué à un an 10. SCHLUMBERGER M, et al. N Engl J Med. 2012;366:1663-73.
11. SCHLUMBERGER M, et al. N Engl J Med. 2015;372:621-30.
(échographie cervicale et dosage de la Tg). La surveillance ultérieure 12. SCHLUMBERGER MJ. N Engl J Med. 1998;338:297-306.
comprend un bilan annuel avec dosage de la Tg et de la TSH qui est 13. TUTTLE RM, et al. J Surg Oncol. 2008;97:712-6.
maintenue dans la zone normale. 14. XING MM, et al. Lancet. 2013;381:1058-69.
CANCERS INDIFFÉRENCIÉS 25
DE LA THYROÏDE
Amandine Berdelou, Sophie Leboulleux
et Martin Schlumberger
Le cancer anaplasique de la thyroïde est l’un des cancers humains les (soit moins d’une centaine de nouveaux cas par an en France). Presque
plus agressifs. Il représente le stade terminal de la dédifférenciation thy- tous les patients atteints sont âgés, le pic d’incidence se situant pendant
roïdienne. De fait, les cellules anaplasiques n’expriment aucun paramètre les 6e et 7e décennies. Le ratio homme/femme est de 1/1,5.
de différenciation spécifique de la thyroïde (récepteur de la TSH, thyro-
globuline, peroxydase, symporteur de l’iode) [9].
Diagnostic
Étiologie Plus du tiers des patients atteints de cancer anaplasique ont une his-
toire de goitre ancien [9]. Le mode de présentation le plus fréquent est
L’émergence d’un clone cellulaire indifférencié au niveau d’une une masse cervicale augmentant rapidement de volume. Des signes com-
tumeur thyroïdienne différenciée connue de longue date (que ce soit un pressifs, une raucité de la voix, une dyspnée, une toux ou une dysphagie
adénome ou un cancer papillaire ou folliculaire) est rare. La stimulation sont fréquents, et un tiers des patients se plaignent de douleurs cervicales.
prolongée par la TSH pourrait rendre compte de cette transformation et Une hémorragie dans un nodule, qui peut provoquer le même tableau,
de sa fréquence plus élevée dans les zones de goitre endémique. L’irradia- est exclue par l’échographie et la ponction.
tion pour cancer différencié a été mise en cause, mais la plupart des À l’examen clinique initial, une masse cervicale antérieure de plus de
patients atteints de cancer anaplasique n’ont jamais été irradiés, ni expo- 5 cm de diamètre est présente chez la majorité des patients, souvent
sés à l’iode 131. accompagnée d’autres nodules thyroïdiens et d’adénopathies. Les masses
De nombreuses anomalies génétiques mises en évidence dans les can- sont pleines à l’échographie. Des métastases à distance sont présentes
cers anaplasiques activent les voies MAPK et PI3K-AKT [10] : mutation chez 20 à 50 % des patients. La concentration de thyroglobuline est sou-
activatrice de RAS dans 40 % et de BRAF dans 25 % des tumeurs, le vent élevée en raison d’une pathologie thyroïdienne préexistante. Les
réarrangement RET/PTC étant rare (< 5 %). Récemment, un réarrange- concentrations de calcitonine et d’ACE sont normales. De rares patients
ment de ALK a été mis en évidence dans 10 % des tumeurs. Les muta- sont fébriles et ont une hyperleucocytose, ce qui est dû à la production
tions de PI3KCA ou PTEN sont présentes dans 40 % des cas et sont de GM-CSF (granulocyte macrophage-colony stimulating factor) par la
souvent associées à d’autres mutations. Une mutation inactivatrice de tumeur.
RASAL1 qui assure une modulation négative des voies de transduction Le diagnostic de cancer anaplasique est établi après biopsie ou chirur-
est présente dans 16 % des cancers. gie. La cytologie n’est pas suffisante.
Les mutations du gène suppresseur de tumeur p53 sont fréquentes Le bilan d’extension recherche des métastases pulmonaires, osseuses,
dans les cancers anaplasiques, alors qu’elles sont rares dans les cancers hépatiques et cérébrales, par examen scanographique du corps entier, et
thyroïdiens différenciés. tomographie par émission de positons avec le FDG qui est indispensable
Les mutations du promoteur de la human telomerase reverse transcrip- pour le bilan d’extension et le suivi. Une IRM peut être réalisée en cas de
tase (hTERT), qui code le domaine catalytique de la télomérase, sont point d’appel clinique [7]. Des explorations endoscopiques tra-
présentes dans 33-50 % des tumeurs, ce qui pourrait augmenter l’acti- chéobronchique et œsophagienne évaluent l’extension locorégionale de
vité télomérase. L’expression de la thioredoxin interacting protein la tumeur. Le diagnostic histologique et le bilan d’extension ne doivent
(TXNIP) est faible dans les cancers anaplasiques, alors qu’elle est élevée pas retarder la prise en charge thérapeutique.
dans les cancers différenciés de la thyroïde. Cette faible expression est L’évolution locale est rapidement progressive et prédomine sur les
liée à une expression élevée de PPARγ. TXNIP pourrait être un sup- métastases à distance qui surviennent pendant l’évolution chez la plupart
presseur de tumeur et intervenir dans la transformation en cancer des patients.
anaplasique. Des modifications épigénétiques peuvent aussi contribuer
à la progression des cancers anaplasiques : enhancer of zeste homolog 2
(EZH2), une histone lysine méthyltransférase, et les histones désacéty- Anatomopathologie
lases (HDAC) sont surexprimées dans le cancer anaplasique, ce qui
modifie l’expression de protéines qui contrôlent la différenciation et la Typiquement, la tumeur est constituée de cellules fusiformes, polygo-
prolifération cellulaire. nales et de cellules géantes, en proportion variable, ainsi que fréquem-
ment de cellules épidermoïdes et d’aspect sarcomatoïde [6]. Le marqueur
épithélial le plus utile est la kératine, présente dans 40 à 100 % des
Épidémiologie tumeurs. De nombreux cancers anaplasiques ont un contingent cellu-
laire différencié. À l’inverse, les tumeurs différenciées avec un faible
L’incidence des cancers anaplasiques diminue dans la plupart des pays contingent cellulaire indifférencié doivent être considérées comme des
industrialisés, elle est actuellement de 1 à 2 cas par million d’habitants cancers anaplasiques. Les études immunohistochimiques ont montré que
170 THYROÏDE
la plupart des tumeurs auparavant étiquetées carcinomes indifférenciés à 2 fractions/j, 5 jours/sem, pour une dose totale de 40 Gy) a été utilisé
petites cellules étaient en réalité des lymphomes malins (positifs pour chez trente-deux patients : un contrôle local a été obtenu chez vingt et
l’antigène commun des leucocytes) ou, plus rarement, des cancers un patients, et neuf ont survécu plus de 2 ans. Les survivants à long
médullaires de la thyroïde (positifs pour la calcitonine et l’ACE), des can- terme avaient tous été opérés et n’avaient pas d’envahissement de la tra-
cers folliculaires peu différenciés (positifs pour la thyroglobuline) ou des chée, ni de métastases à distance. La toxicité a été semblable à celle du
métastases intrathyroïdiennes d’une autre tumeur primitive. La biopsie protocole précédent [3]. Les techniques modernes de radiothérapie per-
est nécessaire pour l’exclusion de ces diagnostics. Certaines tumeurs ne mettent de délivrer des doses de radiation plus élevées aux foyers tumo-
sont marquées par aucun anticorps : elles sont considérées comme des raux, tout en respectant les tissus sains, ce qui pourrait permettre un
cancers anaplasiques de la thyroïde et ont le même pronostic. Des études meilleur contrôle local sans augmenter la toxicité. L’efficacité des traite-
récentes ont montré que de nombreuses cellules de la tumeur sont des ments est vérifiée par la pratique répétée d’examens scanographique ou
macrophages associés aux tumeurs (tumor-associated macrophages mieux de TEP-FDG [7].
[TAM]) [2, 8].
Dans l’édition 2002 du système TNM (voir Chapitre 24), tous les
cancers anaplasiques sont de stade IV. Ce système distingue le stade IVA
Thérapies ciblées
(tumeur limitée à la thyroïde et considérée comme résécable), le Certaines mutations mises en évidence ont guidé avec succès les théra-
stade IVB (tumeur s’étendant au-delà de la thyroïde et considérée pies ciblées chez des patients isolés : des réponses tumorales ont été rap-
comme non résécable) et le stade IVC (tumeur avec métastases à dis- portées en cas de mutation BRAF ou de réarrangement ALK avec les
tance). inhibiteurs correspondants (vémurafénib et crizotinib, respectivement)
[4], ce qui doit conduire à la recherche de ces mutations dans ces cancers.
Chez un patient ayant des mutations de la voie PI3K-AKT, l’évérolimus
Traitement a induit une réponse tumorale prolongée. Des anti-angiogéniques (len-
vatinib et sorafénib) ont également été utilisés, et quelques stabilisations
Résultats anciens et réponses partielles ont été rapportées.
En raison du nombre important de TAM présents dans la tumeur, une
La survie n’est pas modifiée par la chirurgie, la radiothérapie ou la approche immunologique visant à inhiber le recrutement de ces cellules
chimiothérapie seule. Chez la plupart des patients, la mort est provoquée pourrait être utile, en accord avec les données expérimentales [8].
par l’envahissement tumoral local. La médiane de survie est de 2 à 6 mois
et peu de patients survivent plus de 12 mois.
La chirurgie agressive n’améliore pas les résultats et la radiothérapie ne
provoque pas de régression tumorale. Quelques réponses tumorales ont
Conclusion
été rapportées avec une association de doxorubicine ou paclitaxel [1] à un Certaines modalités thérapeutiques sont efficaces chez quelques
sel de platine. patients atteints de cancer anaplasique. La toxicité aiguë est le principal
Seuls les protocoles associant plusieurs modalités thérapeutiques facteur limitant chez ces patients souvent âgés et en mauvais état général.
peuvent améliorer le contrôle tumoral local, évitant ainsi le décès par Actuellement, on préconise l’association de la chirurgie, lorsqu’elle est
étouffement [2, 5, 11]. possible, à une radiothérapie accélérée et hyperfractionnée et à un proto-
La prise en charge de ces patients est complexe et est au mieux assurée cole de chimiothérapie. Dans ces séries, aucune réponse n’a été obtenue
par une équipe pluridisciplinaire spécialisée qui va prendre en compte au niveau des métastases à distance, ce qui souligne la nécessité de traiter
toutes les données du bilan d’extension, mais aussi le statut clinique et les ces patients le plus rapidement possible, avant l’apparition de métastases.
comorbidités. Les soins palliatifs pouvant être une alternative raison- Toutefois, même en présence de métastases à distance, ces traitements
nable chez de nombreux patients, une stratégie thérapeutique doit être peuvent prévenir le décès par étouffement lié à la progression locale de la
décidée rapidement et expliquée au patient et ses proches [9]. maladie. L’utilisation de nouveaux agents est nécessaire pour améliorer le
pronostic de ce cancer qui demeure très grave, malgré les progrès récents.
Combinaison chimiothérapie, La recherche de mutations doit être effectuée dès le diagnostic car elle
peut conduire à des traitements bénéfiques.
radiothérapie et chirurgie
L’hyperfractionnement, qui délivre de petites doses par fraction, dimi- BIBLIOGRAPHIE
nue la toxicité, car elle épargne davantage les cellules normales que les
cellules tumorales. 1. AIN KB, et al. Thyroid. 2000, 10:587-94.
La radiothérapie hyperfractionnée et accélérée permet de délivrer une 2. CAILLOU B, et al. PLoS One. 2011;6:e22567.
dose efficace de radiation dans une période de temps limitée. Elle pré- 3. DE CREVOISIER R, et al. Int J Radiation Oncology Biol Phys. 2004,
vient la repopulation cellulaire dans les tumeurs dont la croissance est 60:1137-43.
rapide. 4. GODBERT Y, et al. J Clin Oncol. 2015;33:e84-7.
Dans un protocole suédois, la radiothérapie était délivrée par fraction 5. HAIGH PI, et al. Cancer. 2001, 91:2335-42.
de 1,6 Gy 2 fois par jour 5 jours/sem, jusqu’à une dose totale de 46 Gy, 6. HEDINGER C, et al. Histological typing of thyroid tumours, 2nd ed.
World Health Organization. International Histological Classification
associée à la doxorubicine (20 mg/sem) et à la chirurgie [11]. Parmi of Tumours. Berlin: Springer Verlag; 1988.
douze patients traités, le contrôle local a été obtenu chez onze patients, et 7. POISSON T, et al. Eur J Nucl Med. 2010;37:2277-85.
un seul est décédé d’évolution locale. 8. RYDER M, et al. PLoS ONE. 2013;8:e54302.
À l’institut Gustave-Roussy, un protocole associant la chimiothérapie 9. SMALLRIDGE RC, et al. Thyroid. 2012;22:1104-39.
par doxorubicine (60 mg/m2) et cisplatine (90 mg/m2), toutes les 10. SMITH N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:35-42.
4 semaines, et la radiothérapie entre les cycles 2 et 3 (1,25 Gy/fraction, 11. TENNVALL J, et al. Br J Cancer. 2000;86:1848-53.
CANCER MÉDULLAIRE 26
DE LA THYROÏDE
Julien Hadoux, Sophie Leboulleux, Dana Hartl,
Haitam Mirghani, Ingrid Breuskin, Abir Al Ghuzlan,
Edwige Pottier, Pierre Blanchard, Désirée Déandréis,
Martin Schlumberger et Éric Baudin
Le cancer médullaire de la thyroïde (CMT) se développe à partir des rondes, polygonales ou fusiformes (voir Planche couleurs, Figures 26-1),
cellules parafolliculaires, ou cellules C, de la thyroïde qui produisent la séparées par un stroma fibreux. L’architecture peut être trabéculaire
calcitonine (CT). Ils représentent 3 à 5 % de l’ensemble des cancers cli- ou endocrinienne. Les noyaux sont réguliers et les mitoses sont rares
niques de la thyroïde avec une incidence estimée en France à 350 nou- avec un cytoplasme éosinophile et finement granuleux. La présence
veaux cas par an. Dans 25 % des cas, le CMT est héréditaire, avec un d’un stroma amyloïde est évocatrice du diagnostic (voir Planche cou-
mode de transmission autosomique dominant, dans le cadre des néopla- leurs, Figures 26-1a) [58]. Le diagnostic différentiel avec une métas-
sies endocriniennes multiples de type 2 (NEM-2). tase de tumeur neuro-endocrine (TNE) d’origine laryngée,
La découverte d’un CMT chez un patient entraîne plusieurs enjeux : bronchique ou pancréatique peut être difficile, en particulier celles
– déterminer l’extension de la maladie ; qui expriment la calcitonine (15 % des cas). Un dosage négatif de
– déterminer la nature sporadique ou héréditaire ; chromogranine A au stade métastatique, l’absence d’autre primitif au
– rechercher des endocrinopathies associées et en particulier un scanner thoraco-abdominopelvien et l’expression positive de TTF1
phéochromocytome, qui doit être dépisté avant toute chirurgie d’un sont en faveur d’un CMT, une fois l’origine bronchique exclue. En
CMT dont le caractère héréditaire n’a pas encore été exclu. immunohistochimie, le CMT exprime, dans la majorité des cas, la
La prise en charge du CMT relève d’une expertise multidisciplinaire. calcitonine (voir Planche couleurs, Figures 26-1b) et l’ACE (antigène
carcino-embryonnaire). L’expression de la calcitonine peut être rare-
ment absente ou seulement focale. Des carcinomes mixtes sont
Anatomopathologie observés dans 4 à 19 % des cas [67] et associent une différenciation
médullaire et folliculaire [11]. Il n’existe pas de particularité anato-
mopathologique spécifique des CMT héréditaires ; cependant la
Cellule C (ou parafolliculaire) normale multifocalité et la bilatéralité, couplées à l’hyperplasie de cellules C
Au cours de l’embryogenèse, au 44e jour post-conception, les corps (HCC), plaident pour cette forme. L’HCC est définie par la présence
ultimobranchiaux qui portent les cellules C fusionnent avec les lobes d’au moins 50 cellules/champ microscopique à × 100. Cette hyper-
thyroïdiens issus de l’endoderme antérieur [82, 84, 108]. Les cellules C plasie peut être néoplasique, visible à la coloration standard et corres-
présentent des caractéristiques neuro-endocrines similaires aux cellules pondant à la lésion pré-invasive du CMT héréditaire, ou bien
neuro-endocrines d’autres organes. Leur origine embryologique au physiologique, visible uniquement après étude immunohisto-
niveau de la crête neurale a été récemment remise en question [55, 63, chimique, et correspondant à une forme réactionnelle retrouvée dans
80, 86, 89, 113]. En effet, chez la souris, les cellules C seraient issues de de nombreuses situations physiologiques ou pathologiques, tumo-
progéniteurs endodermiques qui vont coloniser les corps ulti- rales ou non tumorales.
mobranchiaux, où la différenciation neuro-endocrine va ensuite inter-
venir [54]. Les cellules C sont localisées au sein des follicules
thyroïdiens, entre la membrane basale et les cellules folliculaires et Marqueurs biologiques
représentent 0,1 % des cellules thyroïdiennes. Elles sont localisées
principalement à la jonction du tiers supérieur et du tiers moyen des Calcitonine
lobes thyroïdiens et sont plus nombreuses chez l’homme que chez la
femme. C’est un peptide de 32 acides aminés (AA) qui est sécrété par les cel-
lules C [24, 30]. Le gène CALCA (calcitonin-related polypeptide alpha) est
situé sur le bras court du chromosome 11 (11p15.2) et code, par un
Anatomopathologie du cancer mécanisme d’épissage alternatif, soit la calcitonine dans les cellules C,
médullaire de la thyroïde soit le CGRP (calcitonine gene related peptide), dans les cellules neurales.
La traduction de l’ARNm de la calcitonine produit la préprocalcitonine
Macroscopiquement, le CMT se présente sous forme d’un nodule dont le clivage va générer la procalcitonine qui sera elle-même ensuite
blanchâtre, ferme et le plus souvent non encapsulé [94]. Les tumeurs clivée en calcitonine (57 AA en N-terminal, puis un clivage de 25 AA) et
sont localisées, comme les cellules C, à la jonction du tiers supérieur en katacalcine (21 AA en C-terminal).
et du tiers moyen des lobes thyroïdiens. Microscopiquement, le La calcitonine est impliquée dans la régulation du métabolisme osseux
CMT est d’aspect très variable, caractérisé par des amas de cellules [29]. Sa sécrétion est stimulée par l’augmentation du calcium extra-
172 THYROÏDE
cellulaire mais aussi par la gastrine (et la pentagastrine), les agonistes β-

adrénergiques, la GH-RH et plusieurs peptides d’origine intestinale.
Caractérisations moléculaires
Les méthodes de dosage utilisant des anticorps antipeptide monoclo-
naux sont spécifiques de la calcitonine mature circulante [76]. Mutations germinales du gène RET
La concentration normale, thyroïde en place, dans le sérum est inférieure
à 10 pg/ml ; les résultats peuvent varier en fonction de la méthode utili-
et néoplasies endocriniennes
sée et il est donc nécessaire d’utiliser la même méthode de dosage pour le multiples
suivi des patients atteints de CMT. L’effet crochet, défini par la sous-
estimation des taux réels de CT, peut être décelé en diluant le sérum Les NEM-2 sont subdivisées en deux syndromes : les NEM-2A
avant la mesure [64]. qui associent CMT, phéochromocytome, hyperparathyroïdie,
La stimulation par la pentagastrine ou le calcium augmente le taux lichen cutané amyloïde et de rares cas de maladie de Hirschprung,
basal de calcitonine d’un facteur 10, voire plus, et améliore donc la sen- et les NEM-2B qui associent CMT, phéochromocytome, habitus
sibilité de la CT pour la recherche de maladies de très petit volume [30]. marfanoïde, anomalies squelettiques, ganglioneuromatose [118].
Cependant, l’amélioration de la sensibilité et de la spécificité du dosage Les cancers médullaires de la thyroïde familiaux (CMTF) se carac-
de CT à conduit à supprimer les indications du test à la pentagastrine. térisent par la survenue de CMT uniquement dans une même
Des concentrations normales basales de calcitonine supérieures à famille [118] et sont dorénavant considérés comme une variante
10 pg/ml (jusqu’à 30-50 pg/ml) sont retrouvées chez 7 % des indolente de NEM-2A [120]. Les NEM-2 sont des maladies hérédi-
hommes, notamment en cas d’IMC élevé, de tabagisme et d’altération taires autosomiques dominantes dont la physiopathologie est liée à
de la fonction rénale ; moins de 1 % des femmes ont des taux de CT l’existence d’une mutation germinale du proto-oncogène RET
de base supérieurs à 10 pg/ml [25]. La calcitonine sérique est élevée (rearranged during transfection) [109], dont le locus est situé sur le
chez le nouveau-né (N < 40 pg/ml avant l’âge de 6 mois), puis diminue chromosome 10q11.2 [52, 106]. Pratiquement tous les patients
avec l’âge pour atteindre des taux comparables à ceux des adultes à l’âge atteints de NEM-2 ont une mutation germinale du gène RET [118].
de 3 ans [5]. Les causes de faux positifs sont l’insuffisance rénale sévère, Le gène RET code un récepteur transmembranaire à activité tyro-
l’hyperparathyroïdie, l’hypergastrinémie, les thyroïdites auto- sine kinase qui s’associe à un corécepteur de la famille du GFRα
(GDNF [glial cell-line derived neurotrophic factor] receptor), dont il
immunes, la présence d’anticorps hétérophiles, la pseudo-hypo-
existe quatre membres, pour former un récepteur d’un ligand de la
parathyroïdie primaire, certaines tumeurs folliculaires et les tumeurs
famille du GDNF. La liaison d’un ligand de la famille du GDNF au
neuro-endocrines des bronches ou du pancréas. Chez les patients
corécepteur GFRα entraîne le recrutement du récepteur Ret et sa
atteints de CMT, les concentrations sériques de calcitonine sont relati-
dimérisation qui va induire l’autophosphorylation activatrice de
vement corrélées à la masse tumorale et leur taux pré-opératoire reflète
son domaine tyrosine kinase et l’activation des voies de signalisa-
l’étendue de la maladie et la probabilité de guérison [22, 69]. Ainsi, un
tion en aval (Figure 26-1).
taux de CT inférieur à 40 pg/mL est associé dans plus de 99 % des cas
Les mutations ponctuelles de RET entraînent une activation consti-
à un cancer sans envahissement ganglionnaire. Il existe de rares cas de
tutionnelle oncogénique du domaine tyrosine kinase. Par exemple, la
CMT (< 1 % des patients), souvent agressifs, qui ne produisent que
mutation du codon 634 entraîne la dimérisation du récepteur en
peu, voire pas, de calcitonine circulante [41]. Une TNE d’autre origine
l’absence de ligand, l’augmentation de l’autophosphorylation du
sera systématiquement recherchée.
domaine tyrosine kinase et l’activation constitutive des voies de signali-
sation d’aval. La mutation du codon 918 provoque une autophosphory-
Antigène carcino-embryonnaire lation constitutionnelle sans dimérisation du récepteur. Une relation
génotype-phénotype a été mise en évidence entre la localisation de la
L’ACE est produit par les cellules C néoplasiques. Sa concentration mutation le long du gène RET et la présentation clinique [17, 32, 37,
sérique est normale chez les patients avec CMT préclinique. De fortes 50, 78].
concentrations sériques d’ACE ou des concentrations augmentant rapi- Les mutations causales des NEM-2A affectent le domaine extracellu-
dement indiquent une agressivité tumorale [30, 73]. laire riche en cystéine juxtamembranaire, chacune entraînant la conver-
sion d’une cystéine en un autre acide aminé, au niveau des codons 634
(exon 11) ou 609, 611, 618 et 620 (exon 10). Ces mutations repré-
Temps de doublement de la calcitonine sentent 98 % des mutations associées aux NEM-2A ; la plus courante,
et de l’antigène carcino-embryonnaire représentant plus de 80 % de toutes les mutations associées aux NEM-
2A, affecte le codon 634 [59, 118].
Au moins quatre mesures sérielles de la calcitonine et de l’ACE sont Chez environ la moitié des patients atteints de CMTF, les mutations
conseillées pour la détermination de leur temps de doublement, temps affectent l’exon 10, au niveau des codons 618 et 620 principalement, et
au bout duquel le taux a doublé. Un calculateur de temps de double- dans un nombre limité de familles, des mutations affectent l’exon 11
ment est disponible sur le site internet de l’ATA(1). Ce temps de dou- (codons 630, 631 ou 634). Les mutations affectant les exons 13
blement peut varier de quelques mois à plusieurs années, mais reste (codons 768, 790, 791), 14 (codons 804, 844) et 15 (codon 891) dans le
relativement stable pour un même patient. Ce temps de doublement domaine intracellulaire du gène sont mises en évidence chez un nombre
est un indicateur fiable de la progression tumorale [44] et de la survie croissant de patients [81, 92].
[4]. Un temps de doublement de la calcitonine compris entre 6 mois et Chez environ 95 % des patients atteints de NEM-2B, la mutation
2 ans est associé à des taux de survie à 5 et 10 ans de 92 et 37 % respec- convertissant une méthionine en une thréonine affecte le codon 918
tivement, alors qu’un temps de doublement de moins de 6 mois est (exon 16) [17, 37, 50]. D’autres mutations impliquent le codon 883
associé à des taux de survie à 5 et 10 ans de 25 et 8 % respectivement. (exon 15) ou des mutations doubles et sont responsables de NEM-2B
En général, les temps de doublement de l’ACE et de la calcitonine sont moins agressives et de survenue plus tardive.
étroitement corrélés, mais le temps de doublement de l’ACE semble Les familles avec au moins deux cas de CMT clinique dans lesquelles
plus robuste. aucune mutation du proto-oncogène RET n’a été identifiée dans l’un de
ces sept exons sont extrêmement rares et justifient la réalisation d’un
(1) http://www.thyroid.org/professionals/calculators/thyroid-cancer-carcinoma/. séquençage complet du gène RET.
CANCER MÉDULLAIRE DE LA THYROÏDE 173
GDNF Figure 26-1 Structure

moléculaire et activa-
tion du récepteur
GDNF RET.
Domaines
cadhérine-like
Domaine riche Dimérisation

en cystéines
Domaine
transmembranaire
GFRα
Domaine
tyrosine kinase Autophosphorylation
P P
activatrice
RET
Activation des voies

de signalisation :
• RAS-MAPK
• PI3K-AKT
• PKCα
• Src
Corrélation génotype-phénotype pronostique du génotype disparaît en dehors du rôle délétère de la

mutation 918 [91], suggérant que le génotype affecte plus la date d’ini-
dans les formes héréditaires tiation que l’agressivité tumorale.
Il existe une relation étroite entre génotype et phénotype dans le
cadre des NEM-2 (Tableau 26-I). Le risque de phéochromocytome est Mutations somatiques
d’environ 50 % chez les sujets présentant une mutation du codon 634
et de 8 % chez ceux ayant une mutation dans l’exon 10. Des phéochro- Des mutations somatiques RET ont été identifiées chez 50 à 70 % des
mocytomes ont été rapportés chez de rares patients avec des mutations CMT sporadiques. La mutation du codon 918 de RET (M918T), simi-
dans les codons 790, 791, 804 et 891. Presque toutes les familles pré- laire à celle retrouvée dans les NEM2B, représente 85 % de ces mutations
sentant des cas d’hyperparathyroïdie ou de lichen cutané amyloïde ont somatiques de RET et serait associée à un mauvais pronostic [35]. Dans
une mutation du codon 634. Les familles de NEM-2A avec maladie de une étude portant sur 160 CMT sporadiques, la prévalence de la mutation
Hirschsprung ont des mutations de l’exon 10 au niveau des M918T augmentait de 11 % dans les CMT inférieurs à 2 cm, à 32 % dans
codons 609, 618 ou 620. les CMT de 2 à 3 cm et 59 % dans les tumeurs supérieures à 3 cm. Ces
Par rapport aux sujets porteurs de mutations de l’exon 11 au niveau données remettent en question le rôle driver de la mutation RET [93].
du codon 634, le CMT clinique se révèle habituellement plus tard dans D’autres mutations somatiques sont rares et concernent les codons 634,
la vie et avec une moindre agressivité chez les sujets avec des mutations 618, 768, 804 et 883 et des délétions partielles du gène RET.
dans les exons 10, 13, 14 ou 15. L’agressivité clinique du CMT pour Des mutations de RAS (principalement HRAS, KRAS et rarement
une même mutation peut varier entre les familles, mais est plus NRAS) ont été trouvées dans 10 à 26 % des CMT et sont mutuellement
constante à l’intérieur d’une famille donnée, suggérant un rôle de la exclusives des mutations RET dans la majorité des cas (Tableau 26-II).
composante génétique familiale. Les mutations du codon 634 sont Deux des cinq études résumées dans le tableau 26-II ont recherché des
associées à la première apparition du cancer médullaire de la thyroïde mutations d’autres oncogènes. Simbolo et al. ont analysé vingt CMT
dès l’âge de 15 mois, et la mutation 918 à la survenue précoce et par- sporadiques par séquençage NGS (next generation sequencing) : aucune
fois dès la naissance [71]. La corrélation agressivité clinique/précocité autre mutation n’a été mise en évidence en dehors d’une mutation
d’initiation du CMT et génotype est traduite dans la classification en STK11F354L dans une tumeur mutée RETC630R [105]. Une étude de
trois niveaux de risque des recommandations de l’ATA qui distinguent séquençage de l’exome a montré que 91 % des CMT présentaient une
les mutations à risque modéré (mutation au niveau des exons 10, 11, mutation de RET, HRAS ou KRAS qui étaient mutuellement exclusives ;
13, 14 et 15), élevé (mutation des codons 634 et 883) et très élevé il n’a pas été mis en évidence d’autre anomalie génomique récurrente
(mutation du codon 918) [120]. Cependant, l’étude du réseau français dans cette étude [2]. Récemment, une activation du gène RET par fusion
suggère qu’une fois ajusté pour le taux de CT au diagnostic, l’impact avec MYH13 et ayant une activité oncogénique a été décrite [46].
174 THYROÏDE
Tableau 26-I Corrélations génotype-phénotype dans les NEM-2. (D’après les

recommandations ATA 2015 [120].)
Diagnostic, bilan préthérapeutique
et pronostic
Risque
Incidence Incidence
Mutation Exon d’agressivité LCA Hirschsprung
CMT
phéo HPTH Présentation clinique
Le CMT est diagnostiqué chez des patients présentant un nodule thy-
G533C 8 Modéré + – N N
roïdien et dans 70 % des cas des adénopathies, entre la 4e et la 6e décen-
C609F/G/R/S/Y 10 Modéré +/++ + N O nie. Des métastases à distance synchrones hépatiques, pulmonaires ou
osseuses sont retrouvées dans 10 % des cas [57, 98, 120]. Devant un
C611F/G/S/Y/W 10 Modéré +/++ + N O nodule thyroïdien, certains éléments peuvent faire suspecter un CMT :
la localisation au niveau du tiers supérieur d’un lobe, la douleur à la
C618F/R/S 10 Modéré +/++ + N O
palpation du nodule non kystisé ou d’une adénopathie, la présence de
C620F/R/S 10 Modéré +/++ + N O « sensation de chaleur » et/ou de diarrhées, une histoire familiale de
tumeurs thyroïdiennes. Exceptionnellement, un syndrome de Cushing
C630R/Y 11 Modéré +/++ + N N ectopique peut révéler la tumeur [51, 116]. Le diagnostic peut être
évoqué par la cytologie [85] mais des faux négatifs sont possibles. Le
D631Y 11 Modéré +++ – N N dosage de la calcitonine sur le liquide de rinçage est une aide au diag-
nostic [111]. En cas de suspicion de CMT, un dosage de calcitonine est
C634F/G/R/S/ 11 Élevé +++ ++ O N
W/Y pratiqué. Le dosage de calcitonine systématique devant tout nodule thy-
roïdien est sujet à controverse en raison d’un rapport coût/efficacité
K666E 11 Modéré + – N N incertain. En effet, un CMT est retrouvé chez seulement 0,3 à 1,4 % des
patients porteurs de nodule(s) thyroïdien(s) mais plus de 1 % de la popu-
E768D 13 Modéré – – N N lation générale présente un taux de CT supérieur à 10 pg/ml, faux positif
L790F 13 Modéré + – N N
dans la grande majorité des cas [23, 34, 114]. L’ATA ne fournit pas de
recommandation à ce sujet [49, 120]. Nous préconisons un deuxième
V804L 14 Modéré + + N N contrôle systématique du taux de CT, le dépistage des faux positifs et le
suivi des taux de CT inférieurs à 100 pg/ml.
V804M 14 Modéré + + O N
A883F 15 Élevé +++ – N N Bilan préthérapeutique

S891A 15 Modéré + + N N En cas de CMT, un bilan préthérapeutique est nécessaire. Celui-ci
comportera un bilan symptomatique, un examen clinique, la détermina-
R912P 16 Modéré – – N N
tion des taux sériques de calcitonine et d’ACE et une échographie cervi-
M918T 16 Très élevé +++ – N N cale qui permettra de réaliser le bilan d’extension locorégionale de la
maladie (thyroïde et aires ganglionnaires). Une recherche de mutation
CMT : carcinome médullaire de la thyroïde ; HPTH : hyperparathyroïdie ; LCA : lichen cutané amy- germinale de RET est systématique, associée à la recherche d’une hyper-
loïde ; phéo : phéochromocytome.
Incidences phéo et HPTH : + ≈ 10 % ; ++ ≈ 20-30 % ; +++ ≈ 50 %. parathyroïdie (NEM-2A) et surtout d’un phéochromocytome qu’il faut
Maladie de Hirschsrpung : O : association possible ; N : pas d’association décrite. impérativement dépister avant toute chirurgie. En cas de calcitonine
supérieure à 500 pg/ml ou symptômes évocateurs, un bilan d’extension
à la recherche de sites métastatiques comportera un scanner cervico-
thoraco-abdomino-pelvien avec injection de produit de contraste et une
Tableau 26-II Mutations somatiques des oncogènes RET et RAS dans les IRM abdominale et du rachis complet avec injection de gadolinium. La
cancers médullaires de la thyroïde sporadiques. place des scintigraphies osseuse, dopa et FDG reste discutée.
Nombre Mutation N (%)

Auteur de tumeurs Pronostic
analysées RET+ RAS– RET+ RAS+ RET– RAS+ RET– RAS–
De multiples facteurs pronostiques de survie des patients atteints de
CMT ont été évoqués : l’âge au diagnostic, le sexe masculin, l’extension
Moura et al., 65 39 (60%) 1 (2%) 17 (26%) 8 (12%)
2011 [77]
initiale de la maladie incluant la taille tumorale, l’extension extrathyroï-
dienne, la présence de métastases ganglionnaires (fonction de leur locali-
Boichard et al., 50 34 (68%) 0 13 (26%) 3 (6%) sation, leur nombre, leur taille et l’existence d’une extension
2012 [12] extracapsulaire) [68] ou à distance, l’invasion vasculaire, le compte mito-
tique, l’immunomarquage faible de la calcitonine et la présence de
Agrawal et al., 57 43 (75%) 0 9 (16%) 5 (9%) nécrose en anatomopathologie [33, 39, 57, 87]. En analyse multivariée,
2013 [2]
seuls l’âge (facteur péjoratif si > 60 ans) et le stade tumoral TNM restent
Ciampi et al., 188 80 (43%) 0 19 (10%) 89 (47%) des facteurs pronostiques significatifs indépendants. La survie à 10 ans
2013 [20] en fonction des stades est de 100 % pour le stade I, 93 % pour le
stade II, 71 % pour le stade III et 20 % pour le stade IV [8, 57]. Enfin,
Simbolo et al., 20 13 (65%) 0 4 (20%) 3 (15%) la présence d’une mutation somatique de RET au niveau du codon 918
2014 [105] serait également un facteur de mauvais pronostic [35]. La différenciation
RET+ : présence d’une mutation de RET ; RET– : absence de mutation de RET ; RAS+ : présence d’une et l’index de prolifération ne sont pas considérés comme pronostiques.
mutation de RAS ; RAS– : absence de mutation de RAS. En revanche, le taux de base et le temps de doublement de la CT et de
l’ACE sont à prendre en compte [91]. Nous rappellerons le pronostic [14, 15]. Les techniques actuelles d’irradiation avec modulation d’inten-
excellent des CMT métastatiques dont le temps de doublement est supé- sité (IMRT) permettent de limiter la toxicité par rapport à la radiothéra-
rieur à 2 ans, qui justifie une simple surveillance le plus souvent. pie classique. Leur utilisation est en recul depuis l’arrivée des inhibiteurs
de la tyrosine kinase (ITK) ; leur complémentarité avec les autres
approches thérapeutiques reste à évaluer. Elles ne sont pas recomman-
Stadification dées en situation adjuvante.
Le bilan préthérapeutique va permettre d’évaluer le stade de la maladie
selon la classification TNM, en fonction de la taille de la tumeur primi- Surveillance après chirurgie
tive thyroïdienne et de son extension éventuelle en dehors de la thyroïde, Après thyroïdectomie totale, une substitution par lévothyroxine est
de la présence de métastases ganglionnaires et de leur localisation, et de nécessaire avec un objectif de TSH dans les limites de la normale.
la présence de métastases à distance. Au stade métastatique, le volume Le dosage de la calcitonine et de l’ACE 2 à 3 mois après la chirurgie
tumoral est estimé par organe. Les stades TNM sont décrits au évalue la réponse à la chirurgie initiale et permet une reclassification pro-
chapitre 25. nostique. En effet, même avec une prise en charge chirurgicale agressive
par une équipe entraînée, la calcitonine va être indétectable chez seule-
Prise en charge thérapeutique ment 30 % des patients avec une tumeur palpable initialement sans
métastase à distance ; ce taux monte à 75-90 % chez les patients sans
envahissement ganglionnaire lors de la chirurgie mais chute à 20-30 %
Traitement initial de la tumeur en cas d’envahissement ganglionnaire, et même 4 % si plus de dix méta-
primitive et suivi post-opératoire stases ganglionnaires ont été mises en évidence [22, 69, 70]. La persis-
tance d’une calcitonine détectable en post-opératoire signe la maladie
Chirurgie initiale résiduelle [33, 74].
La chirurgie cervicale par une équipe expérimentée est le standard. Le dosage de la calcitonine post-opératoire permet de classer le patient
Son objectif est la normalisation de la calcitonine de base. Elle détermine dans une des catégories suivantes.
la survie globale et la survie sans rechute [57, 87]. La thyroïdectomie RÉPONSE BIOCHIMIQUE COMPLÈTE • Ces patients ont une calci-
totale avec curage ganglionnaire est le premier temps thérapeutique chez tonine indétectable après chirurgie et sont guéris dans 95 % des cas.
tous les patients ayant une tumeur opérable. Chez les patients dont le Cependant, une élévation de la calcitonine survient chez 5 % d’entre eux
diagnostic est porté en post-opératoire de lobectomie, une thyroïdecto- et il est donc nécessaire d’assurer leur suivi à vie [74]. La survie à 10 ans
mie de totalisation avec curage est indiquée en cas de calcitonine ou
de ces patients est supérieure à 95-97 %.
d’ACE détectable persistant mais peut se discuter en cas de négativation
de ces marqueurs et d’échographie cervicale normale. Une simple thy- RÉPONSE MORPHOLOGIQUE INCOMPLÈTE • Chez les patients
roïdectomie totale peut également être discutée en cas de présentation présentant une calcitonine élevée persistante après chirurgie, la présence
métastatique ou dans les NEM-2 dépistés à un stade « biologique » pré- d’une tumeur macroscopique persistante amène à discuter un traitement
coce reflété par une CT inférieure à 40 pg/ml. complémentaire. La survie à 10 ans des patients avec réponse bio-
Le curage ganglionnaire est indiqué en association à la thyroïdectomie chimique incomplète uniquement est proche de celle des patients avec
totale en raison de la fréquence élevée (70 %) des métastases ganglion- réponse excellente, alors que celle des patients avec maladie macro-
naires en cas de CMT sporadique. En cas d’envahissement ganglion- scopique résiduelle est de l’ordre de 40 %.
naire, le compartiment central et le compartiment ipsilatéral sont La réalisation d’une échographie cervicale à 6 mois doit être systéma-
envahis avec la même fréquence (75 %) ; l’envahissement du tiers supé- tique, quel que soit le taux de calcitonine afin d’identifier une rechute
rieur de la chaîne jugulocarotidienne est retrouvé chez 20 % des patients cervicale qui pourrait bénéficier d’une nouvelle chirurgie, surtout si la
n’ayant pas d’envahissement du compartiment central ni jugulocaroti- guérison chirurgicale est encore envisageable, notamment en cas de
dien bas, en particulier en cas de tumeur du pôle supérieur du lobe thy- curage ganglionnaire initial non optimisé et/ou moins de dix ganglions
roïdien. Enfin, parmi les patients présentant une tumeur unilatérale, 20 centraux positifs. La stratégie pour localiser la maladie persistante rési-
à 40 % ont un envahissement du compartiment jugulocarotidien duelle est adaptée au taux de calcitonine, à son évolution et à la discus-
controlatéral et ces patients ont le plus souvent une calcitonine supé- sion de reprise chirurgicale éventuelle. Chez les patients avec un taux de
rieure à 200 pg/ml [72, 101]. Le risque d’envahissement des chaînes calcitonine inférieur à 150 pg/ml, il n’est pas recommandé d’effectuer
ganglionnaires latérales augmente avec l’envahissement du comparti- d’autre examen que l’échographie et la répétition des dosages tous les 3 à
ment central, le nombre de ganglions atteints et le taux de calcitonine. 6 mois pour calcul du temps de doublement. Chez les patients avec un
De ce fait, l’ATA recommande la réalisation d’un curage du comparti- taux de calcitonine supérieur à 150 pg/ml ou symptomatique, ou chez
ment central (VI) et bilatéral (II-V) en cas de calcitonine pré-opératoire
lesquels une reprise chirurgicale est envisagée [44, 45], un bilan d’exten-
supérieure à 200 pg/ml [70, 120]. La préservation des parathyroïdes in
sion, comportant un scanner cervico-thoraco-abdomino-pelvien, une
situ est recommandée sauf en cas de mutation germinale RET associée à
IRM abdominale et du rachis complet ainsi qu’une scintigraphie osseuse,
un haut risque d’hyperparathyroïdie où il est alors recommandé une
doit être réalisé puis répété tous 12 mois en cas de négativité. La TEP à
transplantation musculaire hétérotopique [120]. Bien que peu dévelop-
la F-dopa, plus sensible que la TEP au FDG dans le cadre du CMT, peut
pée, la place de la chirurgie palliative reste à évaluer. En effet, l’arrivée des
permettre d’identifier les localisations métastatiques non visibles en ima-
inhibiteurs de la tyrosine kinase impose le dépistage des envahissements
gerie conventionnelle [45, 96, 107] ; dans cette indication, il est néces-
tumoraux des voies aériennes et digestives et des gros vaisseaux avant leur
saire de réaliser des acquisitions précoces dans les quinze premières
utilisation et positionne la chirurgie comme potentiel outil préventif
minutes après l’injection du traceur.
avec nécessité d’évaluer la balance bénéfice/risque entre agressivité du
geste chirurgical et préservation fonctionnelle. RÉPONSE BIOCHIMIQUE INCOMPLÈTE SANS MALADIE TUMO-
RALE MACROSCOPIQUE • Certains patients présentent un taux de
Radiothérapie calcitonine ou d’ACE bas mais détectable en post-opératoire sans mala-
Ses indications sont rares. En cas de maladie localement avancée ino- die résiduelle identifiable en imagerie et sont surveillés une fois la qualité
pérable, la radiothérapie permet d’obtenir des stabilisations à long terme de la prise en charge chirurgicale initiale vérifiée. La chirurgie de reprise
176 THYROÏDE
Patient avec réponse biochimique/morphologique incomplète
Bilan
Calcitonine, ACE et temps de doublement (TD)
+ si calcitonine > 150 pg/ml :
− échographie cervicale
− scanner cervico-thoraco-abdomino-pelvien
− IRM hépatique, rachis ± cérébrale
− ± TEP F-dopa
Calcitonine élevée Rechute locale Maladie métastatique

sans maladie
morphologiquement
Évaluer
détectable
– progression tumorale
– masse tumorale
– symptômes locaux/risques
Refaire le bilan tous
de complication
les 6 mois ou en fonction
– diarrhée/sécrétion
du TD calcitonine/ACE
Faible masse tumorale Maladie Symptôme local/risque Progression < 1 an

Pas de progression oligométastatique, de complication locale, Masse tumorale importante
Pas de symptôme non progressive non progressive
Figure 26-2 Algorithme de prise en
charge des patients avec réponse
biochimique/morphologique incom- Traitement locorégional Traitement systémique
plète. ACE : antigène carcino- Chirurgie ou radiofréquence/cryoablation Vandetanib ou essai clinique
embryonnaire. ou radiothérapie
cervicale est discutée à chaque fois que le curage ganglionnaire initial n’a plète initiale, une chirurgie ciblée sur le ou les sites identifiés doit être dis-
pas été optimal. cutée, notamment lorsqu’un risque d’envahissement des voies aériennes
En l’absence de réponse biochimique incomplète, la suite de la prise existe. En effet, une méta-analyse récente sur 948 patients a rapporté un
en charge est résumée dans la figure 26-2. taux de rémission biochimique complète plus important en cas de chirur-
gie compartimentale (18,6 %) par rapport à une chirurgie ciblée de la
rechute locale (10,5 %) ; cependant, la persistance d’une calcitonine élevée
Rechute locale est observée chez la majorité des patients [95].
Détection En cas de rechute locale inopérable ou itérative, la radiothérapie peut
permettre d’obtenir un contrôle local prolongé sans disparition de la
L’échographie cervicale peut mettre en évidence une masse de la loge de maladie [14, 15]. Cependant, sa prescription entre en compétition avec
thyroïdectomie ou une adénopathie suspecte. Dans ce cas, la cytoponction la prise en charge chirurgicale itérative et les traitements médicaux en cas
à l’aiguille fine avec cytologie et mesure de la calcitonine dans le liquide de de progression morphologique significative, notamment. L’âge du
rinçage peut permettre de confirmer le diagnostic de rechute locale [111]. patient, les comorbidités, le volume et la localisation tumorale, l’exis-
Plusieurs études ont rapporté une meilleure sensibilité (Se : 89 à 100 %) tence de métastases à distance en plus de la pente évolutive morpholo-
du dosage de la calcitonine sur liquide de rinçage seul ou en association à gique et des marqueurs sont autant de paramètres à prendre en compte
la cytologie par rapport à la cytologie seule (Se : 50 à 57 %) [27, 110]. dans la décision thérapeutique finale
Cependant, il faut noter que le seuil de positivité du dosage de calcitonine sur
liquide de rinçage varie beaucoup en fonction des études (de 7 à 36 pg/ml) et
doit être interprété en fonction du taux de calcitonine circulante [111]. Si Maladie métastatique
la rechute locale est identifiée et prouvée, un bilan d’extension complet
recherchera d’autres sites métastatiques à distance qui pourraient remettre Les patients atteints de CMT métastatique nécessitent une prise en
en cause l’indication chirurgicale. Le cathétérisme veineux sélectif avec charge multimodale et pluridisciplinaire visant à contrôler la maladie sur
dosage de calcitonine est de moins en moins utilisé car insuffisamment sen- le plan de la masse tumorale et du syndrome sécrétoire, tout en limitant
sible [1, 7]. Enfin, la TEP à la F-dopa permet identifier des sites de rechute les toxicités et la morbidité sur le long terme [47, 120].
non visibles en imagerie conventionnelle et peut orienter vers une chirurgie
compartimentale [3] ; cependant, les guérisons post-opératoires restent Traitements symptomatiques
peu fréquentes et toutes les stratégies d’exploration se heurtent à une sensi- Le traitement symptomatique de la diarrhée inclut des recommanda-
bilité insuffisante. tions hygiénodiététiques (régime sans résidus, limitation de la consom-
mation d’alcool et d’épices, hydratation suffisante) et des traitements par
Traitement le lopéramide ou la codéine. L’interféron α et les analogues de la soma-
Le traitement des rechutes locales est chirurgical chaque fois que cela est tostatine ne produisent des effets que chez peu de patients [115]. Un
possible. L’étendue de la chirurgie des rechutes locales dépend de la chirur- support psychologique des patients ne doit pas être négligé. Le contrôle
gie initiale : si celle-ci a été incomplète, la réintervention va compléter la des rares syndromes de Cushing ectopiques associés peut être obtenu par
chirurgie initiale et cibler les rechutes identifiées. En cas de chirurgie com- des chirurgies de réduction tumorale, par les traitements anticortiso-
liques (kétoconazole, mifépristone, aminoglutéthimide, métyrapone ou siment tous les CMT héréditaires et dans au moins 50 % des CMT spo-
mitotane), par surrénalectomie [56] ou par le vandetanib [6]. radiques [2, 12, 77].
Les bisphosphonates (particulièrement l’acide zolédronique) et le Les récepteurs 1 et 2 du VEGF sont souvent surexprimés dans les
dénosumab, anticorps monoclonal dirigé contre la voie du ligand de tissus de CMT [16], tout comme les récepteurs du facteur de croissance
RANK, sont proposés pour prévenir les événements osseux [65, 117]. fibroblastique (FGF) et du facteur de croissance dérivé des plaquettes
(PDGF) et tous ensemble jouent un rôle dans l’activation de l’angioge-
Traitements locorégionaux nèse de ces tumeurs.
Ils sont indiqués notamment en cas de CMT lentement évolutif, Résultats des essais cliniques L’objectif des traitements est d’amé-
symptomatique ou à haut risque de complication locale (voies liorer la qualité de vie et de prolonger la survie globale des patients. En
aériennes et os notamment), chez les patients oligométastatiques raison de la difficulté à utiliser la survie globale comme principal critère
quand ils permettent d’obtenir une stabilisation prolongée. La chirur- de jugement d’efficacité chez des patients pouvant avoir une survie pro-
gie palliative est indiquée en cas de métastase osseuse avec complica- longée, la survie sans progression a été utilisée comme marqueur de subs-
tion orthopédique ou neurologique ou à haut risque de complication titution dans les essais cliniques. Les résultats sur la qualité de vie restent
et en cas de métastase dominante ou limitée en nombre au niveau pul- imprécis.
monaire, hépatique ou cérébral. Cependant, les sites métastatiques
sont souvent multiples, les miliaires pulmonaires et hépatiques fré- Données d’efficacité Plusieurs inhibiteurs de la tyrosine kinase,
quentes et la chirurgie reste palliative. Elle est aussi proposée pour pré- ciblant, entre autres, le VEGFR2 (vascular endothelial growth factor recep-
venir un risque d’envahissement des voies aériennes. La radiothérapie tor 2) et Ret, ont été étudiés en phase II et ont permis d’obtenir des taux
permet un contrôle local des douleurs et une recalcification des lésions de réponse parfois importants ; ces molécules ont donc un intérêt poten-
osseuses [112]. Les métastases cérébrales non opérables peuvent être tiel pour le traitement de patients atteints de CMT sélectionnés
traitées par radiothérapie stéréotaxique qui doit être préférée, chaque (Tableau 26-III). Parmi ces molécules, seuls le vandetanib et le cabozan-
fois que possible, à l’irradiation de l’encéphale in toto [9]. En présence tinib ont été évalués en études de phase III, en double aveugle contre un
de métastases hépatiques prédominantes, un traitement par (chimio)- placebo, avec comme objectif principal d’apporter un bénéfice en survie
embolisation peut apporter un contrôle tumoral et sécrétoire [42, 66]. sans progression (SSP) (Tableau 26-IV).
Enfin, les techniques d’ablation par radiologie interventionnelle Vandetanib. Le vandetanib inhibe les kinases de VEGFR1, VEG-
comme la radiofréquence ou la cryothérapie permettent le traitement FR2, Ret et du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).
des métastases osseuses (en association éventuelle avec la cimentoplas- Dans une étude de phase II ayant inclus trente patients porteurs de
tie), pulmonaires ou hépatiques avec une bonne efficacité et une mor- CMT héréditaires, le vandetanib à la dose de 300 mg/j a permis d’obte-
bidité moindre que celle de la chirurgie et gagne donc une place nir une réponse partielle chez dix patients et une stabilisation de plus de
grandissante dans l’arsenal thérapeutique [26, 31, 75, 122]. 24 semaines chez seize autres [119]. Dans une autre étude de phase II
Traitements systémiques Tableau 26-III Inhibiteurs de la tyrosine kinase testés en phase II chez les
Les candidats aux traitements systémiques sont typiquement les patients atteints de CMT métastatique.
patients présentant une gêne symptomatique, une forte masse tumorale
(lésions mesurables multiples > 1-2 cm de diamètre représentant plus de Réponses Survie sans
50 % du parenchyme hépatique, notamment) et/ou dont la maladie pro- Molécules Cible(s) n partielles progression
gresse morphologiquement sur une durée de 12 mois. L’incidence de ces (%) (mois)
patients représente 1 cas pour 1-1,5 million [19].
Vandetanib [119] VEGFR, RET, 30 30 27,9
RADIOTHÉRAPIE MÉTABOLIQUE • Le traitement par iode 131 est EGFR
inutile car les cellules de CMT dérivent des cellules C qui ne captent pas
Sorafénib [62] VEGFR, BRAF 19 11 17,9
l’iode. Certains CMT peuvent fixer le MIBG, mais le plus souvent fai-
blement, et cela ne constitue pas une option thérapeutique. Le traite- Motésanib [100] VEGFR, PDGFR, 83 2 12
ment par des anticorps bispécifiques dirigés contre l’ACE et le DTPA C-KIT
(acide diéthylène triamine penta-acétique), par du DTPA marqué à
l’iode 131 ou par des analogues de l’octréotide marqués à l’yttrium 90 Axitinib [21] VEGFR1, 2, 3 12 22 NA
semble réduire la progression tumorale biochimique mais son effet anti-
Sunitinib [18] VEGFR, RET 6 50 NA
tumoral reste imprécis et la toxicité hématologique et rénale est impor-
tante, ce qui peut être préjudiciable dans le contexte d’une tumeur Lenvatinib [99] RET, VEGFR, 59 36 9
lentement évolutive [53, 60]. FGFR, PDGFR,
C-KIT
CHIMIOTHÉRAPIE CYTOTOXIQUE • Le taux de réponse à la doxo-
rubicine seule ou en association au cisplatine est de 0-20 %, avec des Cabozantinib [61] VEGFR, RET, C- 35 49 NA
réponses partielles de quelques mois seulement [104, 123]. L’association MET
5-fluoro-uracile et dacarbazine semble être la mieux tolérée, avec des taux Pazopanib [10] VEGFR, PDGFR, 35 14 9,4
de réponse de l’ordre de 15 % [83, 97]. L’utilisation de la chimiothérapie RET, C-KIT
cytotoxique est réservée aux patients qui progressent après traitement
ciblé par inhibiteur de la tyrosine kinase ou présentant des contre-indica- Géfitinib [88] EGFR 4 0 NA
tions à ces traitements. La baisse des taux d’ACE pourrait prédire les
longs répondeurs [48]. Imatinib C-KIT, PDGFR 0 NA
[40] 15
[28] 9
THÉRAPIES MOLÉCULAIRES CIBLÉES • Cibles moléculaires du
CMT Les mutations activatrices de Ret sont les principales mutations EGFR : epidermal growth factor receptor ; FGFR : fibroblast growth factor receptor ; PDGFR : platelet-
responsables de l’oncogenèse du CMT [79] et sont retrouvées dans qua- derived growth factor receptor ; VEGFR : vascular endothelial growth factor receptor.
178 THYROÏDE
Tableau 26-IV Résultats des études de phase III du vandetanib et du cabo- la survie globale dans le bras initialement traité par placebo, suggérant
zantinib chez les patients atteints de CMT métastatique. que le suivi initial sans traitement n’est pas délétère.
Cabozantinib (XL-184). Le cabozantinib inhibe les kinases de Ret,
Caractéristiques Étude ZETA : Étude EXAM : VEGFR2 et C-met. Dans une étude de phase I chez trente-quatre patients
des patients vandetanib [121] cabozantinib [36] atteints de CMT, il a permis d’obtenir une réponse partielle chez dix-
sept patients et une stabilisation chez quinze autres [61]. Une étude de
Nombre de patients inclus 331 330 phase III internationale en double aveugle contre placebo a évalué l’effica-
cité du cabozantinib à 140 mg/j avec une randomisation 2:1 chez
Ratio de randomisation 2:1 2:1 330 patients atteints de CMT métastatique avec progression documentée
avant inclusion, sans crossover autorisé [36]. La SSP médiane était de
CMT héréditaire (%) 10 6
11,2 mois pour le cabozantinib contre 4 mois pour le placebo (HR : 0,28 ;
Mutation (%) p < 10–4). Le bénéfice du cabozantinib a été observé dans tous les sous-
– RET+ 38 45 groupes étudiés, quels que soient l’âge, la localisation ou la masse tumo-
– RET inconnue 41 39 rale, le taux de progression, un traitement antérieur par ITK et le statut
– RET918 – 35 mutationnel RAS ou RET [103]. Le taux de réponse partielle était de 28 %
et la durée médiane de réponse de 14,7 mois. La survie globale médiane
Métastases à distance (%) 94 95
était de 26,6 mois chez les patients traités par cabozantinib contre
Traitement antérieur 40 % 38 % 21,1 mois dans le groupe placebo (HR : 0,85 ; p = 0,2409). Dans le sous-
ITK antérieur inconnu 20 % groupe des 126 patients atteints de tumeur avec mutation RETM918T
(cabozantinib : n = 81, placebo : n = 45), le taux de réponse partielle était
Maladie progressive avant Non nécessaire Oui (dans les 14 mois de 34 % et les SSP et SG médianes étaient de 13,9 et 44,3 mois dans le
inclusion précédents) groupe traité par cabozantinib contre 4 et 18,9 mois dans le groupe traité
Tolérance (%)
par placebo respectivement (SG : HR : 0,60 ; p = 0,0255) ; l’existence de
– toxicité (≥ grade 3) 55 (24) 69 (33) cette mutation somatique RETM918T serait donc un facteur prédictif de
– décès 2 vs 2 (placebo) 5,6 vs 2,8 (placebo) réponse au traitement [99].
Effets secondaires et toxicité Vandetanib. Les effets secondaires les
Résultats
plus fréquents, de grade 1-2, sont la diarrhée (qui peut s’aggraver durant le
– suivi médian (mois) 24 14 traitement), la fatigue, la toxicité cutanée (éruption, folliculite, photo-
sensibilisation) [43], l’hypertension et l’allongement du QTc sur l’électro-
– SSP médiane (mois) 30,5 (estimée) vs 19,3 11,2 vs 4 cardiogramme [102]. Douze pour cent des patients ont arrêté le traitement
en raison de la toxicité et 35 % ont eu besoin d’une réduction de dose dans
– SSP à 6 mois (%) 83 vs 63 – l’essai de phase III [121]. L’allongement du QTc pouvant aboutir à des
– SSP à 12 mois (%) – 47 vs 7 torsades de pointes et à une mort subite, une attention particulière doit être
portée sur cet effet secondaire : un QTc supérieur à 480 ms est une contre-
– taux de réponse (%) 45 vs 13 28 vs 0 indication à débuter le traitement, les électrolytes doivent être contrôlés
(potassium, calcium, magnésium) et les médicaments pouvant allonger le
– réponse complète (%) 0 0 QT doivent être évités et remplacés, si possible. La surveillance recomman-
dée sous vandetanib doit être réalisée à l’instauration du traitement, puis à
– survie globale médiane Non mature 26,6 vs 21,1 mois
1, 3, 6, 12 semaines et ensuite tous les 3 mois ; elle doit comporter un
ITK : inhibiteur de la tyrosine kinase ; SSP : survie sans progression. ECG avec calcul du QTc et un bilan biologique comportant ionogramme
sanguin, créatinine et TSH. Une automesure de la pression artérielle à
domicile est recommandée, tout comme une évaluation périodique de la
ayant étudié l’efficacité du vandetanib à la dose de 100 mg/j chez dix- fonction ventriculaire gauche (tous les 3 à 6 mois). L’expérience du réseau
neuf patients atteints de CMT héréditaire, trois réponses partielles et TUTHYREF (tumeurs de la thyroïde réfractaires) du vandetanib en pra-
dix stabilisations prolongées ont été observées mais sans qu’une diminu- tique courante n’a pas mis en évidence de toxicité inattendue par rapport à
tion significative de la toxicité soit clairement démontrée [90]. Enfin, le celle observée dans les essais cliniques [19].
vandetanib a également prouvé son efficacité chez les enfants et adoles- Cabozantinib. Les effets secondaires les plus fréquents, de grade 1-2,
cents atteints de NEM-2B [38]. sont la diarrhée, les douleurs abdominales, l’hypertension, le syndrome
Une étude de phase III internationale en double aveugle contre mains-pieds, la mucite, la perte de poids et d’appétit, les nausées, la
placebo a évalué l’efficacité du vandetanib à 300 mg/j avec une randomi- fatigue. Seize pour cent des patients ont arrêté le traitement en raison
sation 2:1 chez 331 patients atteints de CMT métastatique et agressif d’une toxicité et 79 % ont eu une réduction de dose dans l’essai de
[121]. Les patients ayant des symptômes pouvaient être inclus dans phase III [36].
l’étude, même en l’absence de progression documentée de la maladie. La Décès Le taux de décès en relation avec le traitement dans les essais
SSP médiane était significativement plus longue chez les patients traités vandetanib et cabozantinib était respectivement de 2 et 5,6 % (contre 2
par vandetanib (estimée à 30,5 mois) que chez ceux traités par placebo et 2,8 % dans les bras placebo, respectivement), ce qui souligne l’impor-
(19,3 mois, hazard ratio [HR] : 0,46 ; p < 0,0001). Des réponses par- tance d’une prescription et d’un suivi de ces ITK en milieu spécialisé.
tielles ont été observées chez 45 % des patients avec une durée de réponse
de 22 mois. Le bénéfice du vandetanib a été observé dans l’analyse en Traitements associés Les besoins en calcium, vitamine D et lévothy-
sous-groupe, quels que soient le statut mutationnel RET, la localisation roxine sont augmentés en cours de traitement par vandetanib et cabozan-
des métastases, le taux de progression tumorale avant inclusion et la tinib et doivent être adaptés en fonction de la surveillance [13].
masse tumorale. La démonstration d’un bénéfice en survie globale (SG) Indication dans le CMT Actuellement, seul le vandetanib a l’AMM
sera difficile à obtenir étant donné l’existence d’un crossover dans cette en France, et est commercialisé sous le nom de Caprelsa®, avec le libellé
étude. Il est intéressant de noter cependant que, malgré un décalage de suivant : « Caprelsa® est indiqué dans le traitement du cancer médul-
11 mois dans la prescription de vandetanib, il n’y a pas eu d’impact sur laire de la thyroïde (CMT) agressif et symptomatique chez les patients
avec une maladie localement avancée non opérable ou métastatique. » 32. DONIS-KELLER H, et al. Hum Mol Genet. 1993;2:851-6.
Il s’agit d’une AMM conditionnée à la production de données plus 33. DOTTORINI ME, et al. Cancer. 1996;77:1556-65.
complètes sur le bénéfice du vandetanib chez les patients atteints de 34. ELISEI R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:163-8.
CMT avec et sans mutation de RET au niveau somatique. Ce médica- 35. ELISEI R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:682-7.
36. ELISEI R, et al. J Clin Oncol. 2013;31:3639-46.
ment ne doit pas être utilisé chez des patients ayant uniquement des 37. ENG C, et al. Hum Mol Genet. 1994;3:237-41.
marqueurs sériques détectables ou une faible masse tumorale (diamètre 38. FOX E, et al. Clin Cancer Res. 2013;19:4239-48.
< 1 cm) et qui n’ont pas de maladie morphologiquement progressive, 39. FRANC B, et al. Hum Pathol. 1998;29:1078-84.
et qui sont généralement asymptomatiques avec une qualité de vie 40. FRANK-RAUE K, et al. Eur J Endocrinol. 2007;157:215-20.
longtemps normale. La décision de traitement par ITK doit être prise 41. FRANK-RAUE K, et al. Thyroid. 2013;23:294-300.
en réunion de concertation pluridisciplinaire. Par ailleurs, quand le 42. FROMIGUÉ J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:2496-9.
traitement est instauré, celui-ci peut être administré pendant des mois, 43. GIACCHERO D, et al. Arch Dermatol. 2012;148:1418-20.
voire des années et nécessite donc une éducation thérapeutique du 44. GIRAUDET A, et al. Eur J Endocrinol. 2008;158:239-46.
patient et une surveillance des toxicités afin d’adapter les doses, si 45. GIRAUDET AL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:4185-90.
46. GRUBBS EG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:788-93.
nécessaire. Enfin, il faut encourager l’inclusion des patients atteints de 47. HADOUX J, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:64-71.
CMT métastatique dans les essais cliniques. 48. HAJJE G, et al. Eur J Endocrinol. 2013;168:113-8.
49. HAUGEN BR, et al. Thyroid. 2016;26:1-133.
Suivi de patients 50. HOFSTRA RM, et al. Nature. 1994;367:375-6.
Ces patients sont suivis cliniquement, par le dosage des marqueurs 51. ILIAS I, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:4955-62.
biologiques et par l’imagerie conventionnelle, tous les 3 mois initiale- 52. ISHIZAKA Y, et al. Oncogene. 1989;4:1519-21.
53. ITEN F, et al. Clin Cancer Res. 2007;13:6696-702.
ment puis tous les 3-12 mois en fonction de la présence de symptômes et 54. JOHANSSON E, et al. Dev Camb Engl. 2015;142:3519-28.
de la pente évolutive des marqueurs et de la tumeur. Sous traitement 55. KAMEDA Y, et al. J Histochem Cytochem. 2007;55:1075-88.
médical, ce même suivi est proposé tous les 3 mois. Il n’existe pas de fac- 56. KAMENICKÝ P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:2796-804.
teur prédictif de réponse validé à ce jour. 57. KEBEBEW E, et al. Cancer. 2000;88:1139-48.
58. KHURANA R, et al. Endocrinology. 2004;145:5465-70.
59. KOUVARAKI MA, et al. Thyroid. 2005;15:531-44.
Conclusion 60.
61.
KRAEBER-BODÉRÉ F, et al. Curr Oncol Tor Ont. 2009;16:3-8.
KURZROCK R, et al. J Clin Oncol. 2011;29:2660-6.
Le cancer médullaire est une maladie rare de la thyroïde qui nécessite 62. LAM ET, et al. J Clin Oncol. 2010;28:2323-30.
une prise en charge pluridisciplinaire associant endocrinologues, oncolo- 63. LE DOUARIN N, et al. C R Acad Sci Hebd Seances Acad Sci D.
1970;270:2857-60.
gues, généticiens, chirurgiens radiothérapeutes et radiologues convention- 64. LEBOEUF R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:361-4.
nels et interventionnels afin de proposer, à chaque stade de la maladie, une 65. LIPTON A, et al. Eur J Cancer. 2012;48:3082-92.
prise en charge optimale. Les centres experts regroupés en réseaux comme 66. LORENZ K, et al. Surgery. 2005;138, 986-93;discussion 993.
TUTHYREF sont la base de la prise en charge en France. 67. MACHENS A, et al. Ann Surg Oncol. 2012;19:37-44.
68. MACHENS A, et al. Ann Surg. 2013;257:323-9.
69. MACHENS A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:2029-34.
BIBLIOGRAPHIE 70. MACHENS A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:2655-63.
71. MACHENS A, et al. N Engl J Med. 2003;349:1517-25.
1. ABDELMOUMENE N, et al. Br J Cancer. 1994;69:1141-4. 72. MACHENS A, et al. World J. Surg. 2002;26:22-8.
2. AGRAWAL N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:E364-E369. 73. MENDELSOHN G, et al. Cancer. 1984;54:657-62.
3. ARCHIER A, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016;43:1027-33. 74. MODIGLIANI E, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1998;48:265-73.
4. BARBET J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:6077-84. 75. MOHAN H, et al. J Vasc Interv Radiol. 2015;26:935-942.e1.
5. BASUYAU JP, et al. Clin Chem. 2004;50:1828-30. 76. MOTTÉ P, et al. Clin Chim Acta. 1988;174:35-54.
6. BAUDRY C, et al. N Engl J Med. 2013;369:584-6. 77. MOURA MM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:E863-8.
7. BEN MRAD MD, et al. Cancer. 1989;63:133-8. 78. MULLIGAN LM, et al. Nature. 1993;363:458-60.
8. BERGHOLM U, et al. Cancer. 1997;79:132-8. 79. MULLIGAN LM. Nat Rev Cancer. 2014;14:173-86.
9. BERNAD DM, et al. J Neurooncol. 2010;98:249-52. 80. NANGUE C, et al. Head Neck. 2009;31:968-74.
10. BIBLE KC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:1687-93. 81. NICCOLI-SIRE P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3746-53.
11. BISCOLLA RP, et al. Thyroid. 2004;14:946-52. 82. NILSSON M, et al. Curr Top Dev Biol. 2013;106:123-70.
12. BOICHARD A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:E2031-5. 83. NOCERA M, et al. Br J Cancer. 2000;83:715-8.
13. BRASSARD M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:2741-9. 84. O’RAHILLY R. In: Developmental Stages in human embryos, including
14. BRIERLEY J, et al. Thyroid. 1996;6:305-10. a survey of the Carnegie Collection. Washington: Carnegie Institu-
15. CALL JA, et al. Rare Tumors. 2013;5:e37. tions of Washington; 1973.
16. CAPP C, et al. Thyroid. 2010;20:863-71. 85. PAPAPARASKEVA K, et al. Diagn Cytopathol. 2000;22:351-8.
17. CARLSON KM, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1994;91:1579-83. 86. PEARSE AG, et al. Histochemie. 1973;34:191-203.
18. CARR LL, et al. Clin Cancer Res. 2010;16:5260-8. 87. PELIZZO MR, et al. Eur J Surg Oncol. 2007;33:493-7.
19. CHOUGNET CN, et al. Thyroid. 2015;25:386-91. 88. PENNELL NA, et al. Thyroid. 2008;18(3):317-23.
20. CIAMPI R, et al. Thyroid. 2013;23:50-7. 89. POLAK JM, et al. Histochemistry. 1974;40:209-14.
21. COHEN EE, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4708-13. 90. ROBINSON BG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:2664-71.
22. COHEN R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:919-22. 91. ROHMER V, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:E509-18.
23. COSTANTE G, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:450-5. 92. ROMEI C, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;82:892-9.
24. COSTANTE G, et al. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2009;5:35-44. 93. ROMEI C, et al. Thyroid. 2012;22:476-81.
25. DANIELS GH, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:477-86. 94. ROSAI J, et al. Tumors of the thyroid gland: third series, Fascicle 5,
26. DE BAÈRE T, et al. Ann Oncol. 2015;26:987-91. Atlas of tumor pathology. Washington DC: Armed Forces Institute of
27. DE CREA C, et al. Acta Otorhinolaryngol Ital. 2014;34:399-405. Pathology; 1992.
28. DE GROOT JW, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:3466-9. 95. ROWLAND KJ, et al. Ann Surg Oncol. 2015;22:96-102.
29. DE PAULA FJ, et al. Horm Metab Res. 2010;42:299-306. 96. SANTHANAM P, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;81:789-98.
30. DEMERS LM, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2003;58:138-40. 97. SCHLUMBERGER M, et al. Br J Cancer. 1995;71:363-5.
31. DESCHAMPS F, et al. Diagn Interv Imaging. 2014;95:659-63. 98. SCHLUMBERGER M, et al. Eur Thyroid J. 2012;1:5-14.
180 THYROÏDE
99. SCHLUMBERGER M, et al. J Clin Oncol. 2015;33 (suppl;abstr 6012):5s. 112. TUBIANA M, et al. Cancer. 1985;55:2062-71.
100. SCHLUMBERGER MJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3794-801. 113. VERDI D, et al. Updat. Surg. 2013;65:329-32.
101. SCOLLO C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:2070-5. 114. VIERHAPPER H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:1589-93.
102. SHAH RR, et al. Drug Saf. 2013;36:295-316. 115. VITALE G, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:983-8.
103. SHERMAN SI, et al. J Clin Oncol. 2013;31(15 Suppl.):abstract 6000. 116. WAJCHENBERG BL, et al. Endocr Rev. 1994;15:752-87.
104. SHIMAOKA K, et al. Cancer. 1985;56:2155-60. 117. WANG Z, et al. Oncologist. 2015;20:440-9.
105. SIMBOLO M, et al. Virchows Arch. 2014;465:73-8.
106. SIMPSON NE, et al. Nature. 1987;328:528-30. 118. WELLS SA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:3149-64.
107. SLAVIKOVA K, et al. Curr Radiopharm. 2013;6:96-105. 119. WELLS SA, et al. J Clin Oncol. 2010;28:767-72.
108. SZINNAI G. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2014;28:133-50. 120. WELLS SA, et al. Thyroid. 2015;25:567-610.
109. TAKAHASHI M, et al. Cell. 1985;42:581-8. 121. WELLS SA, Jr, et al. J Clin Oncol. 2012;30:134-41.
110. TRIMBOLI P, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;80:135-40. 122. WERTENBROEK MW, et al. Thyroid. 2008;18:1105-10.
111. TRIMBOLI P, et al. Diagn Cytopathol. 2016;44:45-51. 123. WILLIAMS SD, et al. Cancer Treat Rep. 1986;70:405-7.
THYROÏDITES 27
Marc-Olivier Klein
La terminologie de thyroïdite englobe différentes pathologies thyroï-

diennes, fréquentes ou rares, prenant des présentations cliniques les plus
Thyroïdites aiguës
diverses (Tableau 27-I). Le point commun entre ces entités nosologiques
disparates est l’existence d’un état inflammatoire de la thyroïde. Épidémiologie
La thyroïde a une résistance naturelle vis-à-vis des bactéries, du fait de sa
richesse vasculaire, de son contenu en iode et de sa production de peroxyde
Tableau 27-I Principales caractéristiques des thyroïdites (T).
T fréquentes T rares
T de Hashimoto T du post-partum T silencieuse T de De Quervain T iatrogénique T aiguë T de Riedel
Synonymes T chronique T indolore du post- T indolore, T indolore T subaiguë, T à T iatrogène, T suivie du T septique, T fibreuse,
lymphocytaire, partum, T subaiguë sporadique, cellules géantes, nom de l’agent T infectieuse, T sclérosante,
T chronique auto- lymphocytaire du T subaiguë T gigantocellulaire, responsable T suppurée, T fibreuse
immune, goitre post-partum lymphocytaire T granulomateuse (médicamenteuse, T purulente, invasive
lymphadénoïde radique, traumatique, etc.) T suivie du
nom de l’agent
infectieux
Âge de Tout âge Après une grossesse, Tout âge 20-60 ans Tout âge Enfants 30-60 ans
survenue 30-50 ans (F) une fausse couche Pic à 30-60 ans + 20-40 ans
45-65 ans (H) ou un avortement
Sex-ratio (F/H) 7 à 15 / 1 100 % de femmes 2/1 2 à 6/1 4/1 1 à 2/1 3 à 4/1
Pathogénie Auto-immune Auto-immune Auto-immune Inconnue (virale ?) Médicament, radiation Agent infectieux Inconnue
ionisante, traumatisme (auto-immune ?
fibrose
systémique ?
rôle des IgG4 ?)
Clinique Goitre ferme Petit goitre Petit goitre Cervicalgies variable Cervicalgies Goitre très ferme
± otalgies fébriles et compressif
Anatomo- Infiltrats Infiltrats Infiltrats Granulomes à Infiltrats lymphocytaires Abcès Fibrose dense
pathologie lymphocytaires, lymphocytaires lymphocytaires cellules géantes
centres germinatifs,
fibrose
Fonction Évolution vers Hyper- puis hypo- Hyper- puis hypo- Hyper- puis hypo- Variable Euthyroïdie Euthyroïdie
thyroïdienne l’hypothyroïdie puis euthyroïdie puis euthyroïdie puis euthyroïdie (hypothyroïdie
au stade tardif)
Ac anti-TPO +++ +++ +++ 0 ++ avec cytokines 0 Souvent +
VS/CRP N N N ↑↑↑ Variable ↑↑↑ ↑
Échographie Goitre hypo-échogène, Petit goitre Petit goitre Plages Variable, quelques plages Goitre, nodule Goitre
pseudo-nodules hypo-échogène hypo-échogène hypo-échogènes hypo-échogènes anéchogène si hypo-échogène
± ↑ vascularisation ± ↑ vascularisation ± ↑ vascularisation abcès ↓ vascularisation
Traitement Lévothyroxine si Abstention ou Abstention ou AINS Abstention Antibiothérapie Corticoïdes,

hypothyroïdie symptomatique symptomatique ou corticoïdes ou symptomatique ± chirurgie tamoxifène,
Arrêt de l’agent mycophénolate
responsable si possible mofétil, chirurgie
AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens ; CRP : protéine C réactive ; F : femme ; H : homme ; N : normal ; VS : vitesse de sédimentation.
THYROÏDITES 183
lisation du cou devient très algique et une pseudo-dysphagie s’installe. Physiopathologie

Les symptômes généraux associent fébricule, asthénie et état grippal. Maladie auto-immune proche de la thyroïdite de Hashimoto, elle sur-
L’examen, doux, retrouve un goitre diffus, asymétrique, rarement nodu- viendrait sur un terrain prédisposant, en particulier lié à l’expression des
laire, ferme et exquisément douloureux. Un érythème cervical et des adé- haplotypes DR3 et DR5 du groupe HLA.
nopathies satellites sont rares. La fonction thyroïdienne évolue
classiquement en quatre phases : thyrotoxicose initiale modérée, pré-
sente dans 20 à 50 % des cas, brève euthyroïdie puis, 3 à 6 semaines plus Clinique
tard, hypothyroïdie dans 90 % des cas. La fonction thyroïdienne se nor- Paucisymptomatique, elle se présente soit comme une thyrotoxicose
malise en quelques semaines ou mois. modérée suivie d’une phase d’hypothyroïdie, soit comme une hypo-
thyroïdie fruste révélatrice. Les signes inflammatoires sont absents et
Examens complémentaires l’examen ne retrouve un petit goitre, plutôt ferme, mais élastique et
Le diagnostic est clinique, les examens complémentaires, inutiles au indolore, qu’une fois sur deux.
diagnostic, pourraient montrer une hyperleucocytose modérée, un syn-
drome inflammatoire franc, une Tg élevée, une TSH fonction des Examens complémentaires
périodes de dysthyroïdie. L’échographie cervicale, douce, montre un La TSH affirme la dysthyroïdie, tandis que des anticorps antithyroper-
goitre homogène hypo-échogène, peu vasculaire. Le captage de l’iode oxydase (anti-TPO) et/ou anti-Tg sont détectés dans 60 et 25 % des cas,
radioactif est réduit, la cartographie scintigraphique blanche, quel que à des taux plus faibles que pour la thyroïdite de Hashimoto, et des anti-
soit le traceur utilisé, sauf dans les aires indemnes de thyroïdite (aspect en corps antirécepteurs de la TSH de nature bloquante ou stimulante dans
damier). moins de 20 % des cas. La scintigraphie thyroïdienne montre une carto-
graphie blanche ou presque.
Anatomopathologie
À la phase précoce, les vésicules sont œdématiées, puis détruites, rem- Anatomopathologie
placées par un infiltrat inflammatoire où dominent les polynucléaires Des infiltrats lymphocytaires, regroupés par endroits en centres germi-
neutrophiles qui peuvent se grouper en véritables micro-abcès. Les lym- natifs, sont associés à des cellules oxyphiles et à des travées conjonctives
phocytes deviennent ensuite plus abondants et des granulomes à cellules de fibrose discrète et réversible.
géantes multinucléées apparaissent, signant le diagnostic. Il n’y a pas de
dégénérescence caséeuse. Plus tardivement survient la fibrose. Enfin, la
guérison est caractérisée par une restitutio quasi ad integrum du paren- Traitement
chyme normal. Souvent inutile, le traitement recourt aux bêtabloquants en période de
thyrotoxicose, à une supplémentation par lévothyroxine en phase d’hypo-
Diagnostic différentiel thyroïdie suivie d’un sevrage après quelques mois. L’hypothyroïdie dure 2
Outre les TA, il faudra distinguer les TDQ des infections ORL à 6 mois chez 40 % des patients. Les antithyroïdiens de synthèse, ineffi-
(angines et pharyngites), des cellulites cervicales, épargnant la thyroïde, caces, sont contre-indiqués. Les patients guérissent sans séquelle, 10 %
et des hématocèles ou pseudo-kystes hématiques de la thyroïde, dont la récidivent, 30 % gardent un goitre et 10 % une hypothyroïdie.
douleur brutale exquise est très localisée au sein de la thyroïde, sans
signes généraux ni dysthyroïdie. Thyroïdite du post-partum
Traitement Cette inflammation, d’origine auto-immune, survient dans l’année
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou la corticothérapie suivant un accouchement [16] ou un avortement. Elle occasionne
(0,5 mg/kg d’équivalent prednisone) ont une efficacité rapide (en 2 80 % des thyrotoxicoses du post-partum. Sa pathogénie, son terrain,
ou 3 jours). La durée du traitement varie de 6-12 semaines à 6 mois sa clinique et son traitement sont ceux de la thyroïdite silencieuse. Sa
ou plus dans les formes rebelles. La réduction de la corticothérapie prévalence, de 5 à 7 %, s’élève à 15 % chez les diabétiques de type 1 et
sera très progressive pour éviter tout rebond qui imposerait de reve- à 50 % chez les femmes porteuses d’anticorps antithyroïdiens en début
nir au palier antérieur. La surveillance de la VS peut aider à gérer la de grossesse. Moins de vésicules atrophiques et de fibrose sont autant
réduction des doses. Dans les cas défavorables, le traitement peut être de nuances histopathologiques [13]. Le taux de récidive est de 70 %
poursuivi jusqu’à la normalisation de la fixation thyroïdienne. Le après chaque grossesse [23]. Les diagnostics différentiels sont, en phase
propranolol est introduit en période de thyrotoxicose, la lévothy- d’hyperthyroïdie, la maladie de Basedow et, en phase d’hypothyroïdie,
roxine en phase d’hypothyroïdie. La guérison est complète, sponta- la dépression du post-partum (baby blues). La thyroïdite du post-
née ou sous traitement, dans plus de 95 % des cas. Cinq pour cent partum ne s’accompagne ni de signes d’hyperactivité thyroïdienne
des patients développent une hypothyroïdie définitive. Certaines (Figure 27-1), ni d’orbitopathie. Les anticorps antithyroïdiens sont
formes rebelles ont nécessité une thyroïdectomie. Une paralysie des aussi incriminés dans la survenue de fausses couches, par un méca-
cordes vocales ou l’association isolée d’une TDQ à une pancréatite nisme dysimmunitaire ou une hypothyroïdie fruste. Leur dépistage
ou à une splénomégalie sont exceptionnelles. Les rechutes sont esti- systématique peut se justifier notamment chez les femmes à risque :
mées à 2,3 ± 0,9 % par an [11]. antécédents de thyroïdite du post-partum, de fausses couches itéra-
tives, de diabète de type 1 ou antécédents familiaux riches en patholo-
gies auto-immunes.
Thyroïdite lymphocytaire subaiguë
sporadique Thyroïdites iatrogéniques
Épidémiologie Plusieurs classes médicamenteuses sont responsables de thy-
Cette forme particulière de thyroïdite subaiguë représente 1 à 23 % roïdites : l’amiodarone, les sels de lithium, l’interféron, des
des causes de thyrotoxicose. Elle serait plus fréquente chez les Asiatiques interleukines, en particulier l’IL-2, les thérapies ciblées, l’immuno-
et les Caucasiens et entre 30 et 60 ans. thérapie, etc. (voir Chapitres 31 et 40).
184 THYROÏDE
5 à 15 % chez la femme et de 1 à 5 % chez l’homme au cours d’études

histologiques [18, 27]. Les formes pédiatriques, plus rares, rendent
compte de 40 % des goitres de l’adolescent. La trisomie 21 et le syn-
drome de Turner prédisposent à la TH avec une prévalence de 15 %.
Physiopathologie
La TH est une maladie auto-immune spécifique d’organe. Des facteurs
génétiques et/ou environnementaux vont susciter une double réponse
immunitaire, cellulaire et humorale, à l’origine des manifestations de la mala-
die. La réponse immune pourra être dirigée contre un ou plusieurs des anti-
gènes des thyrocytes – Tpo, Tg, récepteur de la TSH, symporteur de l’iodure
(NIS) et mégaline – ou les hormones thyroïdiennes, pouvant dans ce cas
interférer avec leur dosage. D’autres antigènes tels que la pendrine, ne
semblent pas être la cible d’auto-anticorps. L’immunité cellulaire jouerait le
rôle pathogène majeur. Les lymphocytes T activent les réactions humorales
via les lymphocytes B et les réactions de cytotoxicité cellulaire via les cel-
lules T effectrices. Les lymphocytes CD4 prolifèrent, avec une prédomi-
nance des TH1, tandis que les CD8 circulants diminuent. L’immunité
humorale exerce un rôle moindre, même si les stigmates biologiques qui en
dépendent sont très utiles au diagnostic. Les anticorps anti-TPO, surtout de
classe IgG1 et IgG3, sont présents dans 90 % des cas. Ils exercent un rôle
Figure 27-1 Scintigraphie thyroïdienne au technétium 99m chez une important dans la pathogénie de la thyroïdite et l’évolution vers l’hypothyroï-
patiente ayant développé un tableau clinique et biologique d’hyper- die, en inhibant la TPO, enzyme clef de la synthèse des hormones thyroï-
thyroïdie 5 mois après un premier accouchement. Le contexte, la pré- diennes, ou en suscitant la lyse des thyrocytes. Ils ne sont toutefois pas
sence d’anticorps anti-TPO contrastant avec l’absence d’anticorps spécifiques car retrouvés chez 86 % des patients basedowiens et 10 % des
thyréostimulants et l’absence de fixation thyroïdienne du radio-élément sujets sains. Les anticorps anti-Tg sont présents dans 90 % des cas, mais aussi
sont en faveur d’une thyroïdite du post-partum. chez 10 % des sujets sains. Leur rôle pathogène n’est pas connu. Ils ne sont
pas impliqués dans la survenue d’une hypothyroïdie. Des anticorps antiré-
cepteurs de la TSH sont présents dans 10 % des cas et ont généralement une
Thyroïdites physiques activité bloquante, sauf en cas de « hashitoxicose ». Ils peuvent bloquer soit
l’activité des thyrocytes (entraînant une hypothyroïdie), soit leur croissance
L’irradiation de la thyroïde au cours d’une radiothérapie cervicale ou (entraînant une atrophie thyroïdienne). Les anticorps anti-NIS pourraient
suite à l’ingestion thérapeutique ou accidentelle d’iode 131 peut entraî- inhiber le transfert de l’iodure vers le cytoplasme des thyrocytes.
ner une thyroïdite, généralement indolore, durant quelques jours à plu- Une prédisposition génétique se traduit par une concordance pour la
sieurs mois (voir Chapitre 39). Toute agression mécanique de la thyroïde TH dans 55 % des paires de jumeaux monozygotes et 0 % des paires de
(chirurgie, cytoponction, traumatisme, en particulier par la ceinture de jumeaux dizygotes, suggérant une transmission autosomique dominante
sécurité [12]) peut entraîner une réaction de thyroïdite subaiguë locale. de l’auto-immunité thyroïdienne, mais selon des modalités polygéniques,
multifactorielles et à pénétrance variable. Trente à 50 % des femmes appa-
rentées au premier degré à un patient atteint de TH seront porteuses
Thyroïdite chronique d’anticorps anti-TPO contre 10 à 30 % des hommes. Des études de liaison
ont identifié plusieurs loci du génome impliqués dans une susceptibilité
lymphocytaire de Hashimoto particulière à la TH, notamment le gène CTLA4 (cytotoxic T lymphocyte
antigen 4 gene), situé en 2q33, qui contrôle l’activation des lymphocytes T,
La thyroïdite chronique lymphocytaire de Hashimoto (TH) a été décrite et les gènes du complexe majeur d’histocompatibilité. Chez les sujets cau-
en 1912 sous le nom de struma lymphomatosa par Hakaru Hashimoto. La casiens, la forme goitreuse de TH est plus fréquemment observée chez les
terminologie de TH regroupe plusieurs entités cliniques ou histopatholo- patients porteurs du groupe HLA-DR5, la forme atrophique chez les por-
giques, rendant difficile une définition univoque. La TH est définie par teurs de HLA-B8. Les groupes DR3, DR4 et certains DQ sont également
l’association d’un goitre et d’auto-anticorps antithyroïdiens. Une hypothy- associés à la TH [24, 25]. Les facteurs d’environnement évoqués sont les
roïdie peut compléter la symptomatologie. Il existe des TH sans goitre ou œstrogènes (prépondérance féminine), la consommation iodée et l’exposi-
compliquées d’atrophie thyroïdienne (thyroïdite d’Ord), et même des TH tion à des radiations ionisantes.
sans anticorps. Aussi, stricto sensu, la définition est-elle histopathologique,
sans pour autant être consensuelle. Certains distinguent la thyroïdite lym-
phocytaire, caractérisée par une infiltration lymphocytaire, et la TH, com- Clinique
portant en plus une atrophie, une fibrose et des cellules éosinophiles [3]. La TH est la principale cause d’hypothyroïdie dans les régions non caren-
cées en iode. Un goitre lui est associé, diffus, indolore, rarement sensible, de
Épidémiologie consistance ferme et irrégulière, granitée. Des formes asymétriques ou nodu-
laires ne sont pas rares. Avec l’âge, le goitre se durcit au prorata de la fibrose,
La prévalence dépend des critères de définition retenus, de la popula- pouvant en imposer pour une pathologie maligne. En moyenne, le volume
tion étudiée et de l’époque à laquelle elle a été analysée. Aux États-Unis, du goitre est de 2 à 3 fois la normale (40 g). La compression des structures
la TH est la cause la plus fréquente d’hypothyroïdie après l’âge de 6 ans. cervicales est rare, malgré des dimensions quelquefois plus généreuses (300 à
Son incidence, de 3,5 pour 1 000 par an chez la femme et de 400 g). Une atrophie thyroïdienne remplace le goitre chez 10 % des patients.
0,8 pour 1 000 par an chez l’homme, augmente avec l’âge. Sa prévalence Certains patients sont euthyroïdiens au moment du diagnostic, d’autres,
chez l’adulte serait de 10 % en incluant les formes asymptomatiques, de rares, en thyrotoxicose [7, 8] en raison du processus inflammatoire ou de la
THYROÏDITES 185
stimulation de la thyroïde par des anticorps thyréostimulants [14], occasion- colloïde et altérées par des travées de fibrose. Des thyrocytes en transfor-
nant une « hashitoxicose », forme proche de la maladie de Basedow. Des stig- mation oxyphile, plus grands, au cytoplasme granuleux et rose, sont
mates d’auto-immunité, notamment dermatologique (myxœdème prétibial, appelés cellules de Hürthle ou d’Askanazy.
vitiligo, etc.), permettent d’évoquer le diagnostic dès ce stade. La thyroïdite
lymphocytaire de l’adolescent est une forme clinique survenant vers 10-
15 ans. Outre le goitre ou une hypothyroïdie isolée, elle peut se manifester
Traitement
par une cassure de la courbe de croissance ou de mauvais résultats scolaires. Il fait appel à la lévothyroxine, pour substituer une hypothyroïdie ou
L’hypothyroïdie est généralement réversible à cet âge. La TH peut encore pour freiner l’évolution d’un goitre. Chez la plupart des patients, le trai-
s’intégrer dans un tableau de polyendocrinopathie auto-immune dont il tement est définitif, mais des rémissions ont été observées.
existe plusieurs variantes. La polyendocrinopathie de type II de l’adulte est
définie par l’association d’une insuffisance surrénalienne primaire auto-
immune à une maladie thyroïdienne auto-immune (syndrome de Schmidt) Pronostic
et à un diabète insulino-dépendant dans 50 % des cas. Une insuffisance L’évolution se fait vers l’hypothyroïdie irréversible chez 4 à 5 % des
gonadique n’est présente que dans 5 % des cas. Les manifestations auto- patients chaque année. Ce risque est majoré chez l’homme, le fumeur,
immunes extra-endocriniennes les plus usuelles sont le vitiligo, l’alopécie, pour des valeurs initiales de TSH élevées et en présence d’anticorps anti-
l’anémie de Biermer et la maladie cœliaque. La polyendocrinopathie de TPO. Environ 2 % des patients développent une orbitopathie d’allure
type III associe une atteinte thyroïdienne auto-immune et un diabète de basedowienne. Certains patients présentent des transitions d’une TH vers
type 1 (type IIIa), une anémie de Biermer (type IIIb) ou un vitiligo et/ou une une maladie de Basedow et vice versa. L’encéphalite de Hashimoto est une
alopécie (type IIIc). complication rare et contestée. Elle revêt un aspect d’encéphalite subaiguë,
protéiforme et corticosensible. La relation de causalité entre l’endocrinopa-
Examens complémentaires thie et l’encéphalopathie n’a pas pu être établie, les anticorps antithyroï-
diens à des titres élevés ne faisant que stigmatiser un terrain favorable à
Les examens biologiques apprécient le fonctionnement thyroïdien l’éclosion d’autres maladies auto-immunes. La terminologie d’encéphalo-
(TSH) et les stigmates d’auto-immunité (anticorps anti-TPO, anti-Tg et pathie cortico-sensible associée à une thyroïdite auto-immune semble plus
antirécepteurs de la TSH, augmentés à des degrés divers). L’échographie appropriée [6]. La TH peut faire le lit d’un lymphome thyroïdien non
thyroïdienne mesure les dimensions de la thyroïde, apprécie son caractère hodgkinien qui survient avec un risque relatif de 70 à 80 [4]. Malgré la
hypo-échogène évocateur et met en évidence d’éventuels nodules ou des chimiothérapie, son pronostic est redoutable.
pseudo-nodules inflammatoires correspondant à des zones d’infiltration
lymphocytaire active. La scintigraphie, inutile, montre un aspect de damier,
alternant zones inflammatoires froides et territoires sains normo-, voire Thyroïdite de Riedel
hyperfixants. La cytoponction à l’aiguille fine est indiquée pour explorer les
zones suspectes, nodulaires. Son interprétation peut être délicate lorsque les Épidémiologie
atypies cellulaires sont nombreuses ou les cellules oxyphiles abondantes.
Extrêmement rare (0,06 % des goitres opérés, incidence de 1,6/
100 000 habitants) [28], elle a été décrite pour la première fois par Bern-
Histopathologie (Figure 27-2) hardt Riedel en 1883 sous le terme d’eisenharte Struma [21]. L’âge moyen
La TH est caractérisée, dans sa forme goitreuse, par une infiltration au diagnostic est de 48 ans et le sex-ratio femme/homme de 83 % [22].
lymphocytaire diffuse dessinant, avec plus ou moins d’intensité, des
centres germinatifs. Les vésicules thyroïdiennes sont réduites, pauvres en Physiopathologie
Elle est inconnue. La thyroïdite de Riedel (TR) résulterait de processus
auto-immuns inflammatoires évoluant vers la fibrose. Ainsi deux tiers
des patients sont-ils porteurs d’anticorps antithyroïdiens [20]. Le rôle des
IgG4 est évoqué dans la genèse de maladies fibrosantes d’organe (dont la
TR) ou systémiques [15]. Une fibrose rétropéritonéale ou médiastinale, une
pseudo-tumeur orbitaire, une cholangite sclérosante ou une fibrose pulmo-
naire, parathyroïdienne, œsophagienne, trachéale, parotidienne ou musculaire
se développent chez un tiers des patients dans les 10 ans suivant le dia-
gnostic de TR.
Clinique
Un goitre rapidement évolutif, indolore, dur, pierreux, fixé aux plans
profonds et superficiels, compressif, fait craindre un cancer. L’absence
d’adénopathie doit attirer l’attention. Des signes de compression des
organes de voisinage sont fréquents : dyspnée, dysphagie, enrouement,
stridor ou toux. Une dysthyroïdie peut être associée : hypothyroïdie dans
un quart à un tiers des cas, exceptionnellement hyperthyroïdie.
Figure 27-2 Thyroïdite de Hashimoto. Coloration HES. Importants infil-
trats lymphocytaires dans le parenchyme thyroïdien au sein duquel les Examens complémentaires
vésicules apparaissent quelque peu atrophiques. Des travées de fibrose
dilacèrent le tissu glandulaire. Noter la présence d’un centre germinatif Un syndrome inflammatoire et des anticorps antithyroïdiens peuvent
(C). (Collection du Professeur F. Plénat, laboratoire d’Anatomie patholo- être présents. Le goitre, hypo-échogène à limites floues, est hypofixant ou
gique, CHU de Nancy.) froid à la scintigraphie, en hyposignal en pondérations T1 et T2 en
186 THYROÏDE
l’IRM. La tomodensitométrie objective l’invasion des structures de voisi- BIBLIOGRAPHIE

nage. La cytoponction à l’aiguille fine est souvent prise en défaut car elle
ne permet pas de trancher avec une composante fibreuse au cours d’une 1. BERGER SA, et al. Rev Infect Dis. 1983;5:108-22.
thyroïdite chronique, d’un lymphome ou d’un cancer indifférencié. Le 2. CHI H, et al. Pediatr Infect Dis J. 2002;21:384-7.
diagnostic est généralement porté sur une pièce opératoire. 3. DAYAN CM, et al. N Engl J Med. 1996;335:99-107.
4. DURON F, et al. EMC Endocrinologie. 2004;1:3-18.
5. ELORZA JL, et al. J Am Coll Surg. 2002;195:729-30.
Anatomopathologie 6. FATOURECHI V. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2005;19:53-
66.
Macroscopiquement, le tissu thyroïdien, avasculaire, dur et blanc se 7. FATOURECHI V, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:2100-50.
coupe « comme du cartilage ». Les critères diagnostiques en microscopie 8. FATOURECHI V, et al. Mayo Clin Proc. 1971;46:682-9.
optique sont : 9. FEW J, et al. Surgery. 1996;120:993-9.
– un processus fibro-inflammatoire de tout ou partie de la thyroïde ; 10. GREENE JN. Am J Med. 1971;51:97-108.
– l’extension de la fibrose à travers la capsule thyroïdienne vers les 11. IITAKA M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:466-9.
structures anatomiques de voisinage ; 12. LECKIE RG, et al. Clin Nucl Med. 1992;17:859-60.
– la destruction partielle ou complète du parenchyme thyroïdien, 13. LIVOLSI VA. Am J Clin Pathol. 1993;100:193-5.
sans cellule géante granulomateuse. 14. MAHAJAN VS, et al. Ann Rev Pathol. 2014;9:315-47.
Les travées fibreuses sont accompagnées de lymphocytes T et B, de 15. MONACO F. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:1428-32.
plasmocytes, de macrophages, de polynucléaires neutrophiles et éosino- 16. MULLER AF, et al. Endocr Rev. 2001;22:605-30.
philes. Des images de vascularite sont observées. 17. OHSAKO N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:3653-6.
18. OKAYASU I, et al. Am J Clin Pathol. 1994;101:698-702.
19. ORKAR KS, et al. West Afr J Med. 2001;20:173-5.
Traitement 20. PEARCE EN, et al. N Engl J Med. 2003;348:2646-55.
21. RIEDEL BM. Verh Dtsch Ges, Chir. 1896;25:101-5.
La chirurgie indiquée par le tableau compressif ne permet générale- 22. SCHWAEGERLE SM, et al. Am J Clin Pathol. 1988;90:715-22.
ment pas, à elle seule, de guérir le patient. Le traitement médical, empi- 23. STAGNARO-GREEN A. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.
rique, fait appel à une corticothérapie précoce, prolongée et à forte dose, 2004;18:303-16.
au tamoxifène ou au mycophénolate mofétil, voire aux hormones thyroï- 24. TAIT KF, et al. Clin Endocrinol. 2003;59:1-11.
diennes à doses supra-substitutives [9]. Le pronostic est souvent satisfai- 25. VAIDYA B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:5385-97.
sant, malgré quelques décès par compression des structures de voisinage. 26. WERNER J, et al. Lancet. 1979;ii:258-9.
Un dépistage systématique des formes généralisées est indispensable par 27. WILLIAMS ED, et al. J Pathol Bacteriol. 1962;83:255-64.
l’examen clinique et l’imagerie thoraco-abdominale. 28. WOOLF PD. Med Clin North Am. 1985;69:1035-48.
HYPERTHYROÏDIE : 28
SIGNES CLINIQUES
ET DIAGNOSTIC ÉTIOLOGIQUE
Brigitte Delemer
Les hyperthyroïdies sont des pathologies fréquentes qui se caractérisent témoin de l’effet inotrope et chronotrope des hormones thyroïdiennes,
par une production excessive et inappropriée d’hormones thyroïdiennes ainsi que l’effet vasodilatateur périphérique. Cette stimulation cardiaque
par la thyroïde elle-même. Une nuance sémantique distingue l’hyper- conduit fréquemment à une inadaptation à l’effort bien ressentie par les
thyroïdie du syndrome de thyrotoxicose qui regroupe l’ensemble des patients comme un « essoufflement » pour des efforts minimes.
manifestations dues à un excès d’hormones thyroïdiennes sans présumer
de la fonction de la thyroïde elle-même. Troubles du rythme cardiaque
Les manifestations cliniques et leur gravité dépendent de l’intensité de La thyrotoxicose peut se compliquer de troubles du rythme cardiaque,
l’hypersécrétion et sont très liées à l’histoire du patient : son âge, ses essentiellement supraventriculaire, fibrillation auriculaire (FA) plus rare-
comorbidités ainsi qu’à l’étiologie de l’hyperthyroïdie. L’examen cli- ment flutter survenant même sur cœur sain. Ainsi est-il établi que l’un
nique est la base du diagnostic, guide la reconnaissance de l’étiologie et des facteurs de risque de développer une FA est l’existence d’une TSH
permet d’évaluer les complications. basse, du moins chez les sujets de plus de 60 ans [3, 21]. Ce trouble du
rythme est classiquement peu sensible aux posologies usuelles des digita-
liques, mais l’est davantage aux bêtabloquants. On recommande aux car-
Notions épidémiologiques [10, 11, 19] diologues de dépister systématiquement l’hyperthyroïdie devant tout
épisode de FA. La FA secondaire à l’hyperthyroïdie se complique tout
L’hyperthyroïdie est une maladie relativement fréquente puisqu’elle autant d’accidents vasculaires cérébraux que les autres causes de FA.
concernerait 3 % de la population générale européenne, toutes formes
confondues, patentes ou frustes. C’est une pathologie beaucoup plus fré-
quente chez les femmes. La thyrotoxicose est associée à une augmenta-
Insuffisance cardiaque à débit élevé
tion modérée de la mortalité, surtout s’il existe des complications Une insuffisance cardiaque dite à débit élevé peut également compli-
cardiovasculaires et si le sujet est fragile. quer la thyrotoxicose. Il s’agit le plus souvent d’une défaillance droite
avec œdème des membres inférieurs et, plus rarement, d’une défaillance
cardiaque globale. Cette insuffisance cardiaque peut compliquer un
Syndrome de thyrotoxicose [4, 7, 8, 10] trouble du rythme et est favorisée par une cardiopathie préexistante.
L’augmentation de la consommation en oxygène du myocarde induite
Les hormones thyroïdiennes sont des hormones pléiotropes qui par la thyrotoxicose peut révéler et aggraver une maladie coronarienne
agissent sur la plupart des tissus et régulent de nombreuses fonctions sous-jacente.
(métabolisme énergétique, fonction cardiovasculaire, croissance, système
nerveux, etc.), qu’il s’agisse d’actions propres ou via la stimulation du
système β-adrénergique. Les manifestations en rapport avec un excès
Troubles alimentaires et perte de poids
d’hormones thyroïdiennes sont donc multiples et leur association permet L’augmentation du métabolisme basal induit par l’hyperthyroïdie
d’évoquer le diagnostic. Il existe toutefois deux signes essentiels et très modifie la régulation du poids. Ainsi l’amaigrissement est-il un signe
fréquents : la tachycardie, la plus fréquente des manifestations cardio- majeur de thyrotoxicose. Celui-ci survient chez un patient dont l’appétit
vasculaires, et l’amaigrissement. est conservé, voire augmenté. Dans certains cas, plus rares, cette augmen-
tation de l’appétit dépasse les besoins et le patient, notamment le sujet
Signes cardiovasculaires [13, 16, 21] jeune, peut alors prendre du poids. Chez le sujet âgé, au contraire,
l’adaptation de l’appétit se fait mal et c’est à cet âge que l’on décrit les
Tachycardie formes avec anorexie et perte de poids majeures. La courbe de poids est
un élément essentiel du suivi. Après normalisation des hormones thyroï-
Les manifestations cardiovasculaires sont quasi constantes lors de la thy- diennes et reprise du poids antérieur, il est fréquent d’avoir des difficultés
rotoxicose, avec un signe majeur : la tachycardie. Le rythme cardiaque est à ne pas continuer à prendre du poids.
accéléré, souvent au-delà de 90/min, ce chiffre étant à nuancer en fonction
du rythme cardiaque de base du patient. Cette accélération est différente
des réactions de stress car elle est toujours présente en fin de consultation. Troubles neuropsychiques
Le patient ressent des palpitations, même la nuit. La pression artérielle
(PA) systolique est augmentée, tandis que la PA diastolique est diminuée Nervosité et agitation
(diminution des résistances vasculaires). Le pouls est ample et vif ; à l’aus- La nervosité est un signe majeur et fréquent. Le patient a des difficultés
cultation, les bruits du cœur sont forts, avec parfois un souffle fonctionnel. à fixer son attention, à se concentrer, à rester immobile au cours de l’entre-
Tous ces phénomènes traduisent l’éréthisme cardiovasculaire, lui-même tien comme dans la vie quotidienne. Cette hyperkinésie a un impact
188 THYROÏDE
important sur la vie personnelle du patient et sur sa vie sociale, qu’il s’agisse
de l’école pour les enfants ou du milieu professionnel, très intolérant à ce
Signes respiratoires
type de symptômes. Cette hyperactivité est parfois nécessaire au patient qui La dyspnée d’effort est un signe précoce. Elle peut traduire l’inadapta-
peut avoir des difficultés à accepter un allégement de ses tâches quoti- tion cardiaque à l’effort avec l’absence de réserve due à la tachycardie de
diennes. Le repos que l’on demande comme partie intégrante du traite- repos et/ou une atteinte des muscles respiratoires.
ment n’est donc pas toujours possible et doit souvent être négocié.
« Des troubles du sommeil, une grande labilité émotionnelle avec des
pleurs faciles, une sensibilité à fleur de peau… » sont classiques. Signes digestifs
À l’examen, on met en évidence un tremblement fin des extrémités, L’hyperthyroïdie est responsable de troubles du transit avec accéléra-
permanent, pouvant gêner l’écriture, voire la signature. De plus, on tion du transit intestinal et, parfois, véritable diarrhée motrice qui peut
retrouve des réflexes ostéotendineux particulièrement vifs. être responsable d’une malabsorption. Plus rarement, des vomissements
aggravent la perte de poids.
Formes psychiatriques sévères Des anomalies biologiques hépatiques avec augmentation des phos-
Des formes graves pseudo-psychiatriques avec « encéphalopathie thy- phatases alcalines et, rarement, cholestase sont aussi parfois notées.
rotoxique », associant une agitation extrême, un syndrome confusionnel,
des signes psychiatriques pseudo-maniaques, une hyperthermie et des
signes graves d’hyperthyroïdie sont parfois observées. Cette forme est Signes génito-urinaires
proche de la crise aiguë thyrotoxique et est l’apanage des hyperthyroïdies La soif est un signe précoce de l’hyperthyroïdie. Une polyurie est éga-
anciennes, négligées ou aggravées à l’occasion d’un stress infectieux ou lement présente, avec énurésie possible chez les enfants.
chirurgical ou d’une surcharge en iode.
Les troubles des règles sont possibles mais loin d’être constants et, si
l’on décrit parfois une fertilité réduite, celle-ci peut aussi être tout à fait
Signes cutanés normale… justifiant donc les conseils de contraception.
Chez l’homme, la spermatogenèse ne serait pas optimale en situation
L’augmentation de la production de chaleur induite par l’excès d’hormones d’hyperthyroïdie. Des altérations hormonales avec tendance à l’hyper-
thyroïdiennes est responsable d’une vasodilatation périphérique : la peau est œstrogénie relative et développement d’une gynécomastie sont parfois
chaude, facilement rouge, moite, et le patient présente une hypersudation. rencontrées. La sécrétion de SHBG est augmentée et les concentrations
Ces signes cutanés s’associent à une plainte quasi constante, la thermo- de testostérone et d’œstradiol sont accrues en parallèle, avec un impact
phobie. Le sujet a toujours chaud, transpire de manière excessive, dimi- possible sur la fonction gonadotrope.
nue la température de son milieu ambiant en ouvrant les fenêtres et
baissant le chauffage, en décalage avec son milieu social et familial.
D’autres signes cutanés peuvent être observés : hyperpigmentation, Signes osseux et métabolisme
troubles des phanères, atteinte des cheveux, des ongles (onycholyse), viti-
ligo associé dans le cadre d’une pathologie auto-immune.
phosphocalcique
La main de l’« hyperthyroïdien » regroupe un certain nombre des L’excès d’hormones thyroïdiennes est responsable d’une augmenta-
symptômes déjà décrits : « la main est chaude, moite, trémulante, avec tion de la résorption osseuse et d’un turnover osseux accéléré, avec aug-
un pouls accéléré hyperpulsatile et vibrant ». mentation des marqueurs du métabolisme osseux. L’hyperthyroïdie peut
être responsable d’une hypercalcémie d’origine osseuse avec freinage de
la PTH et impact négatif sur le métabolisme de la vitamine D. Ces méca-
Signes oculaires nismes entraînent une perte minérale osseuse progressive et un risque
Une nuance séméiologique rapporte la rétraction de la paupière supé- accru d’ostéoporose et de fractures.
rieure et l’asynergie oculopalpébrale à l’excès d’hormones thyroïdiennes
et non à l’orbitopathie basedowienne. C’est l’hyperactivité sympathique
induite par la thyrotoxicose qui serait en cause.
Métabolisme glucidique et lipidique
L’hyperthyroïdie s’accompagne fréquemment d’une altération du
Signes musculaires métabolisme glucidique avec intolérance aux hydrates de carbone, voire
un diabète ou l’aggravation d’un diabète préexistant. Il existe également
Ils caractérisent les formes sévères et les formes du sujet âgé. L’atteinte une hypocholestérolémie.
musculaire est réversible après traitement de l’hyperthyroïdie, mais la récu-
pération est lente. La fatigabilité et la faiblesse musculaires sont plus mar-
quées au niveau de la racine des membres. Une amyotrophie s’installe
Signes hématologiques
ensuite progressivement. De véritables formes « myopathiques » sont L’hyperthyroïdie, en elle-même, s’accompagne de modifications de la
observées chez le sujet âgé, avec une atrophie musculaire plus importante numération-formule sanguine avec tendance à l’anémie hypochrome
que ne le voudrait la perte de poids, rendant le sujet grabataire. Les muscles (sans carence martiale) ; une leuconeutropénie est également possible, à
du tronc et de la face peuvent aussi être concernés dans les formes les plus prendre en compte dans la surveillance des patients traités par antithyroï-
graves, avec un tableau clinique évoquant une myopathie pseudo-bulbaire. diens de synthèse (ne pas confondre une neutropénie iatrogène et une
Cette atteinte musculaire centrale doit être différenciée de la myasthé- neutropénie modérée induite par l’hyperthyroïdie).
nie dont l’association à la maladie de Basedow est possible.
Enfin, la maladie de Basedow peut également s’associer, de manière
exceptionnelle, à une paralysie périodique hypokaliémique thyrotoxique. Quelle est la fréquence
Il s’agit de crises paroxystiques de parésie, voire de paralysie des quatre de ces différents signes ?
membres, survenant brutalement en même temps qu’une hypokaliémie
profonde. Concernant davantage les sujets asiatiques, elle peut aussi Elle est rapportée dans le tableau 28-I selon une étude séméiologique
s’observer chez les sujets caucasiens [14]. ancienne [8]. Un travail plus récent, réalisé chez plus de 3 000 patients,
HYPERTHYROÏDIE : SIGNES CLINIQUES ET DIAGNOSTIC ÉTIOLOGIQUE 189
Tableau 28-I Fréquence des signes et symptômes associés à la thyrotoxi- – les nodules hyperfonctionnels isolés ou partie prenante d’un goitre
cose [3]. multinodulaire ;
– les causes iatrogènes.
Signes et symptômes Fréquence (%) Les causes les plus fréquentes en Europe sont la maladie de Basedow et
les goitres nodulaires dont la fréquence augmente dans les zones caren-
Tachycardie 100 cées en iode [6]. Reconnaître l’étiologie est une étape essentielle car elle
Nervosité 99
détermine le traitement.
Devant une thyrotoxicose, l’examen de la loge thyroïdienne à la
Tremblements 97 recherche d’un goitre ou de nodules est l’étape essentielle pour diriger le
Palpitations 89 diagnostic étiologique. Cet examen est bien sûr clinique, il est ensuite
aidé par l’échographie qui précise la taille de la thyroïde, son caractère
Thermophobie 89 nodulaire ou non, son caractère vasculaire, des signes de thyroïdite.
Fatigue 88 Enfin, la scintigraphie, vient dans certains cas affiner le diagnostic en
renseignant sur le caractère fonctionnel ou non du parenchyme thyroï-
Amaigrissement 85
dien et/ou des zones nodulaires. La biologie et notamment l’analyse des
Dyspnée 75 anticorps dirigés contre le récepteur de la TSH ou la TPO seront autant
Faiblesse musculaire 70
d’outils pour ce diagnostic étiologique.
Augmentation de l’appétit 65
Hyperthyroïdies d’origine auto-immune
Œdèmes des membres inférieurs 35
Augmentation du transit 33 Maladie de Basedow
Gynécomastie 10
La maladie de Basedow (voir Chapitre 29) est caractérisée par une
sécrétion d’anticorps stimulants dirigés contre le récepteur de la
TSH. Ceux-ci miment l’action de la TSH et sont donc responsables
de la sécrétion excessive d’hormones thyroïdiennes, de la croissance
bilatérale et homogène de la glande, et donc du goitre. Ils stimulent
également la vascularisation de la glande avec, cliniquement, la sen-
rapporte que la perte de poids est présente dans plus de 60 % des cas sation de « thrill » à la palpation et les souffles vasculaires à l’auscul-
(prise de poids dans 7 % des cas !), la thermophobie, les tremblements, tation de la thyroïde. La thyroïde est le siège d’un goitre vasculaire,
les palpitations dans plus de 50 % des cas avec une fibrillation auriculaire indolore, élastique. Une orbitopathie, quand elle est présente,
chez 4 % des patients [3]. Diarrhée et dyspnée ont été rapportées respec- confirme cliniquement le diagnostic. Les examens complémentaires
tivement par plus de 20 et 10 % de la population. Cette étude a retrouvé utiles sont le dosage des anticorps antirécepteurs de la TSH qui, dans
que les symptômes étaient liés à l’intensité de l’hypersécrétion et que leur le contexte d’une thyrotoxicose, signe le diagnostic. L’échographie
nombre était plus faible chez les sujets âgés, notamment les signes thyroïdienne permet de mesurer le goitre, de confirmer son caractère
d’hyperactivité adrénergique souvent absents. homogène et, en écho-Doppler, son caractère hypervascularisé. La
scintigraphie, si elle est réalisée, montre une captation homogène du
traceur.
Formes particulières
Thyroïdite de Hashimoto
Des formes cliniques particulières sont intéressantes à décrire, notamment
celle de la femme jeune avec, au premier plan, les signes neuropsychiques, la La thyroïdite de Hashimoto (voir Chapitre 27) peut, dans de rares cas,
tachycardie et l’amaigrissement et, bien sûr, la nécessité d’une contraception être responsable d’une hyperthyroïdie avec goitre plus ferme, hypo-
efficace pour ne pas induire une grossesse en pleine hyperthyroïdie. échogène, témoignant de l’infiltration lymphocytaire de la glande. Elle
La forme de l’enfant présente un signe très particulier : l’accélération est aussi marquée par la présence d’anticorps anti-TPO à un titre élevé
de la croissance tandis que le poids reste faible. Surtout, elle s’accom- tandis que, comme dans la maladie de Basedow, on retrouve la présence
pagne de grandes difficultés scolaires en raison des signes neuropsy- d’anticorps antirécepteurs de la TSH et une captation du traceur à la
chiques et des difficultés de concentration. scintigraphie. L’évolution de cette « hashitoxicose » se ferait plus souvent
vers l’hypothyroïdie, mais la prise en charge à l’heure actuelle s’apparente
La forme du sujet âgé se caractérise par des signes musculaires qui
à celle de la maladie de Basedow.
peuvent confiner à un état apathique, des complications cardiaques plus
fréquentes, une perte de poids majeure aggravée par l’anorexie et une
pauvreté des signes neurologiques [3]. Thyroïdites auto-immunes destructrices [18]
La crise aiguë thyrotoxique est devenue exceptionnelle mais est tou- Ici, l’excès d’hormones thyroïdiennes est dû à la libération du
jours associée à un risque vital immédiat. Elle associe l’ensemble des contenu des vésicules thyroïdiennes dans le sang. Il n’y a donc pas
symptômes à leur paroxysme avec une confusion mentale et une agita- d’hyperthyroïdie au sens strict. La thyrotoxicose est, en règle, transi-
tion extrême, des troubles du rythme cardiaque, une diarrhée profuse toire, suivie classiquement d’une phase d’hypothyroïdie, puis d’une
avec déshydratation aggravée par l’hypersudation. Cette complication récupération de l’euthyroïdie. La thyroïde est le siège d’une thyroïdite
extrême est devenue très rare [2]. chronique avec un goitre ferme, un aspect hypo-échogène de la glande
en échographie, une carte blanche à la scintigraphie. La présence
d’anticorps anti-TPO est fréquente, alors qu’il n’y a pas d’anticorps
Étiologie de la thyrotoxicose antirécepteurs de la TSH.
Deux grandes formes sont décrites : la thyroïdite silencieuse, indolore,
Il existe trois grandes causes de thyrotoxicose : qui peut survenir inopinément, et la thyroïdite du post-partum qui
– les pathologies auto-immunes avec, au premier plan, la maladie de débute classiquement au cours des trois premiers mois après l’accouche-
Basedow mais aussi les autres formes de thyroïdite ; ment (voir Chapitre 27).
190 THYROÏDE
Pathologie nodulaire Interféron

L’interféron α (voir Chapitre 40), très fréquemment utilisé dans le
Adénome toxique traitement de nombreuses affections dont l’hépatite C, est responsable
L’adénome toxique (adénome vésiculaire fonctionnel) (voir Chapitre 30) d’hyperthyroïdie auto-immune à type de thyroïdite silencieuse ou, plus
est une tumeur bénigne développée au sein du parenchyme thyroïdien à rarement, de maladie de Basedow [5].
partir du développement monoclonal d’une cellule qui a acquis des caracté-
ristiques de fonctionnement autonome impliquant des mutations activa- Thérapies ciblées
trices du récepteur de la TSH ou de protéines de transduction [20]. Ce Des phénomènes de thyroïdite destructrice ont été rapportés avec de
nodule devient responsable d’une hyperthyroïdie quand la sécrétion auto- nombreux traitements modernes du cancer utilisant des immunoglobu-
nome d’hormones thyroïdiennes dépasse les besoins de l’individu. Souvent, lines recombinantes avec un effet antityrosine kinase ou antimolécules
il s’agit d’un nodule de plus de 2 cm. clefs de l’immunité : CTLA-4 et autres [1, 12].
Le nodule, palpable cliniquement, est bien visible en échographie,
tandis que le reste du parenchyme est atrophique (TSH basse). La scin-
tigraphie est intéressante puisqu’elle démontre le caractère fonctionnel Autres causes
du nodule avec une captation élective du traceur dans le nodule et une
« extinction » du reste du parenchyme.
Thyroïdite subaiguë virale
ou thyroïdite de De Quervain [9]
Goitre multinodulaire toxique Cette affection survient en petites épidémies (voir Chapitre 27). Trois
Il correspond à l’évolution progressive d’un goitre nodulaire dont la semaines après une affection ORL bénigne, le patient présente une thy-
masse des zones autonomes augmente avec le temps. L’hyperthyroïdie rotoxicose modérée, souvent au second plan, tandis que la thyroïde est
est d’évolution lente, progressive, accompagnant un goitre multinodu- le siège d’un goitre dur, très douloureux, avec irradiation vers la
laire méconnu ou négligé. Les patients concernés sont fréquemment des mâchoire. Le goitre est non compressif, sans adénopathies. L’atteinte est
sujets âgés, ce qui peut aggraver la présentation clinique de l’hyperthyroï- bilatérale, mais ne survient pas forcément en même temps. L’échogra-
die et notamment les complications cardiaques. La palpation trouve le phie est souvent hypo-échogène, là encore avec une atteinte qui peut
goitre avec de multiples zones nodulaires, en recherche le caractère plon- débuter d’un côté et se compléter dans le temps. La thyrotoxicose est de
geant et la présence de signes compressifs. L’échographie montre bien le type destructeur, la fixation du traceur est très faible, voire nulle en scin-
remaniement nodulaire du goitre, mais est parfois limitée dans les goitres tigraphie. On note par ailleurs un syndrome inflammatoire général
volumineux. La scintigraphie peut montrer les zones fonctionnelles. La modéré et un fébricule.
tomodensitométrie sans injection est intéressante pour déterminer les
limites et l’impact du goitre, notamment sur la trachée dans les formes Hyperthyroïdie gestationnelle [19]
plongeantes. On sait maintenant que l’hyperthyroïdie du 1er trimestre de la gros-
La pathologie nodulaire est susceptible de s’aggraver après une sur- sesse n’est pas rare (voir Chapitre 36). Elle est due à l’effet TSH-like de
charge iodée qui fournit un excès d’iode à ces nodules mal régulés. l’hCG et se traduit, chez la plupart des femmes, par une diminution de
la TSH lors du 1er trimestre de la grossesse. Certaines formes sont asso-
ciées à une véritable hyperthyroïdie symptomatique et, dans ce cas, au
Pathologie iatrogène syndrome d’hyperemesis gravidarum.
Thyrotoxicoses factices
Les thyrotoxicoses factices (voir Chapitre 32) sont dues à des prises Causes rares d’hyperthyroïdie
inavouées d’hormones thyroïdiennes ou de leurs dérivés. Il n’y a pas de L’adénome hypophysaire thyréotrope (voir Chapitre 121) est à l’origine
goitre, mais plutôt une thyroïde atrophique. Le dosage de la thyroglobu- d’une hyperthyroïdie dont la formule hormonale particulière (T4 élevée
line, trouvée basse, peut apporter un argument ainsi que le profil souvent mais TSH normale ou élevée) doit attirer l’attention.
dissocié des hormones thyroïdiennes selon le produit absorbé. Un surdo- Ce diagnostic peut être difficile à différencier des résistances aux hor-
sage en hormones thyroïdiennes prescrit pour substituer une hypothyroï- mones thyroïdiennes qui donnent des tableaux mixtes mêlant des signes
die peut aboutir au même résultat.
Hyperthyroïdie à l’amiodarone
L’hyperthyroïdie à l’amiodarone (Cordarone®) (voir Chapitre 31)
Thyrotoxicose
occupe une place très importante de par sa fréquence et ses complications
cardiaques [15]. L’hyperthyroïdie aggravée par l’amiodarone est précoce
et survient sur une pathologie thyroïdienne préexistante, notamment un
goitre nodulaire qui devient toxique avec cette imprégnation iodée Goitre homogène Nodule(s)
majeure soudaine et prolongée. L’hyperthyroïdie induite par l’amioda-
rone survient après un délai de 18 mois à 2 ans environ, quand la thy- Anticorps antirécepteurs Échographie,
roïde est fortement enrichie en iode. Elle réalise une thyrotoxicose par de la TSH (ARTSH) et contexte scintigraphie
thyroïdite destructrice avec, cliniquement, une thyroïde normale ou un
petit goitre ferme, un aspect échographique sans grande particularité, si Nodule toxique
ARTSH > 0 ARTSH < 0
ce n’est quelques zones hypo-échogènes inconstantes et une carte Basedow Goitre
blanche à la scintigraphie. Scintigraphie blanche
multinodulaire
Thyroïdite
toxique
Hyperthyroïdie et lithium
Une association entre traitement par lithium et thyroïdite est décrite, Figure 28-1 Algorithme pour le diagnostic étiologique d’une thyrotoxicose
bien moins fréquente qu’avec les hypothyroïdies. dans les situations fréquentes et en dehors de la pathologie iatrogène.
HYPERTHYROÏDIE : SIGNES CLINIQUES ET DIAGNOSTIC ÉTIOLOGIQUE 191
d’hypothyroïdie et des signes d’hyperthyroïdie, notamment au niveau BIBLIOGRAPHIE

cardiaque, avec un goitre homogène (voir Chapitre 35).
Les hyperthyroïdies familiales par mutation activatrice du récepteur de 1. ABDEL-WAHAB N, et al. PLoS One. 2016;11:e0160221.
la TSH (voir Chapitre 35) associent un goitre homogène et une hyper- 2. ANGELL TE, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:451-9.
thyroïdie, en l’absence de marqueurs auto-immuns de type maladie de 3. BOELAERT K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:2715-26.
4. BOELAERT K, et al. J Endocrinol. 2005;187:1-15.
Basedow.
5. CARELLA C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:3656-61.
L’hyperthyroïdie due à une hypersécrétion d’hCG peut être observée au 6. CARLÉ A, et al. Eur J Endocrinol. 2011;164:801-9.
cours des choriocarcinomes et des tumeurs sécrétant de l’hCG [17]. 7. COOPER DS. Lancet. 2003;362:459-68.
La thyrotoxicose peut enfin être d’origine ectopique comme le goitre 8. DAVIES TF, et al. In: LARSEN PR, et al. Williams textbook of endocri-
ovarien ou certaines métastases de cancers vésiculaires. nology, 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003. p. 274-442.
Aux décours de ce catalogue étiologique, on aura pu reconnaître les 9. FATOURECHI V, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:2100-5.
outils qui permettent au clinicien de poser le diagnostic. Cette méthode 10. FRANKLYN JA, et al. Lancet. 2012;379:1155-66.
est résumée dans la figure 28-1 pour les causes fréquentes. 11. GARMENDIA MADARIAGA A, et al. J Clin Endocrinol Metab.
2014;99:923-31.
12. ILLOUZ F, et al. Eur J Endocrinol. 2014;171:91-9.
13. KLEIN I, et al. N Engl J Med. 2001;344:501-9.
Conclusion 14.
15.
KUNG AW. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:2490-5.
MARTINO E, et al. Endocr Rev. 2001;22:240-54.
Ainsi, l’association de la clinique qui permet de dépister précocement 16. ORGIAZZI J. In: LECLÈRE J, et al. La thyroïde : des concepts à la pra-
la pathologie et d’un bilan morphologique et biologique simple qui tique clinique, 2e éd. Paris: Elsevier; 2001. p. 388-91.
permet d’en reconnaître la cause a autorisé des prises en charge précoces, 17. PALLAIS JC, et al. N Engl J Med. 2015;373:2358-69.
18. PEARCE EN, et al. N Engl J Med. 2003;348:2646-55.
très rarement hospitalières, de formes aux complications moins lourdes 19. RODIEN P, et al. Hum Reprod Update. 2004;10:95-105.
qu’antérieurement. 20. ROSS DS, et al. Thyroid. 2016;26:1343-421.
21. SAWIN CT, et al. N Engl J Med. 1994;331:1249-52.
29 MALADIE DE BASEDOW
Jacques Orgiazzi
La maladie de Basedow, ou de Graves, cause la plus fréquente des L’augmentation du métabolisme de base, que l’on pourrait mesurer
hyperthyroïdies, associe classiquement un goitre, une exophtalmie et des par calorimétrie indirecte, s’accompagne d’une production de chaleur
signes d’hyperthyroïdie. Il s’agit d’une maladie auto-immune survenant accrue. La température centrale n’est pas habituellement augmentée,
sur un terrain génétiquement prédisposé [39]. Elle est à considérer mais la peau est chaude et moite. La sudation est accrue et la thermo-
comme une véritable maladie de système, du fait de ses manifestations phobie est fréquente et contraste avec le comportement de l’entourage.
extrathyroïdiennes orbitaires et cutanées. Elle peut s’associer à d’autres La polydipsie est une conséquence de l’hypersudation.
maladies auto-immunes. Le processus auto-immunitaire intrathyroïdien
de la maladie de Basedow induit l’hyperthyroïdie et le goitre hyper-
plasique vasculaire, qui répondent à l’action stimulante des anticorps
Séméiologie cardiovasculaire
antirécepteur de la TSH, mais aussi à la production in situ de diverses La tachycardie sinusale (> 90/min) et les palpitations de repos sont
cytokines. La thyroïde est infiltrée de lymphocytes majoritairement de permanentes, aggravées à l’effort et responsables de dyspnée. La pression
type T, les infiltrats de lymphocytes B étant moins abondants que dans artérielle systolique tend à augmenter. Les grosses artères sont le siège de
la thyroïdite auto-immune. Les mécanismes de sélection et d’activation souffles systoliques d’hyperdébit. La radiographie pulmonaire peut mon-
des lymphocytes T autoréactifs sont encore inconnus. trer une saillie du deuxième arc, avec silhouette cardiaque pseudo-
mitrale.
À l’échographie, le débit cardiaque est augmenté de 50 à 300 % du fait
Épidémiologie de l’élévation du volume systolique et de la fréquence cardiaque, de la
diminution des résistances périphériques, de la contractilité accrue du
Dans une étude suédoise exhaustive récente, l’incidence annuelle de la myocarde, de l’augmentation de la fraction d’éjection et de celle du
maladie de Basedow était de 0,25/1 000, près de 4 fois plus fréquente volume sanguin. Le rapport entre la consommation d’oxygène et le débit
chez les femmes que chez les hommes et avec un pic maximal de surve- cardiaque est augmenté [28].
nue entre 30 et 39 ans [1]. Une fibrillation auriculaire (FA) est observée chez 10 % des hyperthy-
La susceptibilité génétique est suggérée par l’agrégation familiale des roïdiens [19, 34]. La FA est rare avant 40 ans, sauf en cas de valvulopa-
cas de dysthyroïdies auto-immunes avec une prévalence de 20-30 % de thie associée. Le risque de survenue d’embolie artérielle est évalué à 8 %
cas similaires et de 50 % de positivité des anticorps antithyroïdiens dans au cours des FA de l’hyperthyroïdie, que ce soit durant la phase d’aryth-
la fratrie d’un cas index. Les études de jumeaux, avec un taux de concor- mie complète ou lors du retour au rythme sinusal. L’indication d’un trai-
dance d’auto-immunité thyroïdienne de 0,29-0,55 pour les jumeaux tement anticoagulant est encore un sujet de controverse. Elle est fondée
monozygotes contre 0,00-0,07 pour les dizygotes, suggèrent que la part sur l’ancienneté du trouble, l’âge (> 50 ans), la qualité de la fonction car-
de l’hérédité est de 75-80 % [9]. Les gènes identifiés jusqu’à présent dont diaque et l’aspect de l’échocardiographie. Le rétablissement du rythme
les polymorphismes sont associés à la prédisposition à l’auto-immunité sinusal est habituel après la restauration de l’euthyroïdie ; une cardio-
thyroïdienne sont surtout des gènes impliqués dans l’immunomodula- version est rarement nécessaire. La persistance d’une FA séquellaire
tion ; le gène du récepteur de la TSH paraît aussi impliqué [13, 38]. Les indique l’existence d’une cardiopathie sous-jacente.
facteurs d’environnement, stress [27], hormones sexuelles, tabac, apport L’insuffisance cardiaque congestive, habituellement annoncée par une
d’iode jouent un rôle facilitateur. Certains agents thérapeutiques immu- FA, survient chez les patients âgés ou en cas d’antécédent de cardiopa-
nomodulateurs, le TNF-α (prescrit dans l’hépatite C), l’alemtuzumab thie. Le débit cardiaque reste élevé ou normal. Cette insuffisance car-
(un anti-CD52 utilisé dans la sclérose en plaques), l’ipilimumab (anti- diaque est classiquement digitalo-résistante.
CTLA-4, utilisé dans le mélanome métastatique) peuvent favoriser le
déclenchement d’une maladie de Basedow.
Séméiologie neuromusculaire
Diagnostic clinique et psychique
Fatigue, nervosité, irritabilité, instabilité et agitation sont mani-
La sémiologie clinique de l’hyperthyroïdie peut être complète ou festes. Les adolescents peuvent présenter des mouvements incontrô-
pauci-, voire monosymptomatique, générant autant de formes sympto- lés, parfois pseudo-choréiques. Le tremblement des extrémités avec
matiques différentes, parfois trompeuses. maladresse et gêne à l’écriture est fréquent. L’équilibre psychoaffectif
est perturbé, avec labilité de l’humeur, perte de l’attention et difficul-
Manifestations générales tés relationnelles.
La fatigabilité est essentiellement musculaire, avec amyotrophie, pré-
L’amaigrissement est rapide et régulier, de 3 à 20 kg en quelques dominant aux quadriceps, avec diminution de la force segmentaire et
semaines, contrastant avec un appétit normal ou augmenté. Une ano- impossibilité à se relever d’un siège bas (signe du tabouret) [15]. L’exa-
rexie est rare. L’état nutritionnel varie d’un patient à l’autre en fonction men clinique, outre une exagération de réflexes, peut parfois révéler des
de l’âge, du poids antérieur et du degré d’adaptation alimentaire à la signes pseudo-pyramidaux avec, en particulier, un signe de Babinski.
déperdition énergétique accrue. Dans 10 % des cas, surtout chez les Le catabolisme protéique est accéléré, ce que confirmerait l’augmenta-
femmes jeunes, on note au contraire une prise de poids paradoxale. tion de l’excrétion urinaire de la créatine et de la 3-méthylhistidine.
MALADIE DE BASEDOW 193
Dans le territoire d’innervation bulbaire, la faiblesse musculaire minime augmentation des transaminases ASAT/ALAT ou des phosphatases
intense peut évoquer une myopathie pseudo-bulbaire. Celle-ci entraîne alcalines. L’augmentation de la bilirubinémie porte sur la forme libre et se
une modification de la voix, nasonnée et couverte, authentifiée par normalise avec la correction de l’hyperthyroïdie. Ces perturbations sont sous-
études électrophysiologiques. Le désordre peut impliquer les muscles res- tendues par des altérations histologiques : hypertrophie des cellules de
piratoires et œsophagiens – mais cela est exceptionnel –, responsables Kupffer, présence d’un infiltrat lymphoplasmocytaire des sinusoïdes, vacuo-
d’un tableau de pseudo-paralysie vélo-pharyngo-laryngée. lisation nucléaire des hépatocytes et, plus rarement, stéatose hépatique.
La paralysie thyrotoxique périodique présente la même séméiologie que
la forme familiale de paralysie périodique. Des crises de faiblesse musculaire, Système génital
durant plusieurs heures ou quelques jours, peuvent être provoquées par Il existe souvent une diminution de l’activité sexuelle chez les
l’exercice physique ou l’alimentation [36]. Une hypokaliémie accompagne hommes. Une gynécomastie est notée chez 40 % des patients. Dans le
les crises. À l’électromyogramme, les fonctions nerveuses périphériques sont sexe féminin, une spanioménorrhée avec oligoménorrhée, ou même
normales. Cette forme neurologique diffère de la forme familiale par l’âge aménorrhée, est fréquemment mentionnée.
plus avancé des patients, sa prédominance masculine et la nette améliora- Le métabolisme des stéroïdes est modifié, avec augmentation de la
tion liée aux antithyroïdiens. Cette complication paraît essentiellement sur- concentration de la SHBG circulante : augmentation des œstrogènes cir-
venir au Japon, d’où 75 % des cas rapportés proviennent. Ces formes sont culants avec diminution de la clairance métabolique de l’œstradiol chez
notées chez 2 % des patients hyperthyroïdiens ; elles peuvent être observées la femme, augmentation de la conversion de testostérone en dihydrotes-
chez les sujets caucasiens. Des mutations du canal Kir2.6 sont impliquées tostérone et des androgènes en œstrogènes chez l’homme, conduisant à
dans le mécanisme de la paralysie thyrotoxique périodique. une augmentation du rapport œstradiol/testostérone libres.
Une neuropathie périphérique avec polynévrite distale authentifiée
par l’électromyogramme est exceptionnelle, comme l’est la polynévrite Métabolismes osseux et phosphocalcique
extensive avec quadriplégie flasque.
L’encéphalopathie thyrotoxique a été décrite en 1945 par Waldenström. La calcémie est normale ou modérément élevée.
Elle associe des manifestations psychiatriques, une confusion, une agita- L’hydroxyprolinurie est élevée, parfois même considérablement ; elle
tion extrême, une activité maniaque, une hyperthermie, des crises comi- est corrélée aux hormonémies thyroïdiennes. L’élévation de la pyridino-
tiales et des déficits musculaires de type pseudo-bulbaire. Cette forme rare line et de la désoxypyridinoline urinaires est plus spécifique. La concen-
peut être responsable de coma et de décès ; elle survient en général après tration de 1,25(OH)2D3 est souvent modérément diminuée. Le taux de
plusieurs mois d’hyperthyroïdie méconnue. l’ostéocalcine sérique est élevé chez deux tiers des patients ; il est signifi-
La crise thyrotoxique, ou hyperthyroïdie aiguë, ressemble à l’encéphalo- cativement corrélé au taux sanguin des hormones thyroïdiennes et se
pathie thyrotoxique (voir Chapitre 37) [3, 10]. Elle traduit une exagération normalise avec le traitement.
soudaine de toutes les manifestations de l’hyperthyroïdie : fièvre, tachycar- L’ostéopathie thyrotoxique a été décrite en 1891 par von Recklin-
die, agitation, vomissements et autres troubles digestifs, et déshydratation. ghausen. Une étude actuelle a démontré l’existence d’une raréfaction
L’électro-encéphalogramme peut être normal ou révéler des ondes tripha- osseuse clinique et radiologique dans 8 % des cas. L’incidence de cette
siques. Dans le passé, cette complication dramatique était toujours mortelle. anomalie augmente avec l’âge, surtout chez la femme. La masse osseuse
L’hyperthyroïdie aiguë est déclenchée soit par une élévation brusque de est en moyenne diminuée de 25 %, liée à une déviation du remodelage
l’hormonémie thyroïdienne, soit par un facteur intercurrent (stress, infec- osseux au profit de l’ostéoclasie. Le tableau clinique et radiologique res-
tion). Elle survenait autrefois dans les suites immédiates de la thyroïdecto- semble à celui de l’ostéoporose habituelle [16]. Les signes prédominent
mie subtotale pour maladie de Basedow chez des malades non préparés par au niveau du rachis avec un risque de tassements vertébraux. L’aggrava-
traitement antithyroïdien. Les traitements et la restauration de l’euthyroïdie tion des manifestations osseuses peut être particulièrement rapide, tout
pré-opératoires ont fait disparaître cette complication. Elle peut toutefois autant qu’est remarquable son amélioration avec le traitement antithy-
menacer toute forme grave ou insuffisamment traitée d’hyperthyroïdie. roïdien. L’analyse osseuse morpho-quantitative révèle une hyperostéo-
Le terme de thyrotoxicose « apathique » (apathetic thyrotoxicosis) a été clastose significative, une augmentation de la porosité corticale, une
proposé en 1931 par Lahey pour définir une variante sévère d’hyperthy- diminution modérée de la perte de l’os trabéculaire sans augmentation
roïdie des personnes âgées. L’« apathie » est un état de léthargie, associé à du volume ostéoïde et une augmentation importante des sites de résorp-
une cachexie et à une insuffisance cardiaque congestive. Le diagnostic tion ostéoclastique, malgré l’absence d’élargissement péri-ostéocytaire.
peut être méconnu et l’évolution se compliquer de la survenue d’une Enfin, une péri-arthrite scapulohumérale est volontiers associée à
poussée d’hyperthyroïdie aiguë. l’hyperthyroïdie.
La fréquence de la myasthénie chez les sujets basedowiens est 10 à 100 fois
plus élevée que dans une population prise au hasard. De même, une hyper- Autres manifestations métaboliques
thyroïdie basedowienne s’observe chez près de 5 % des patients myasthé- L’hypocholestérolémie est constante, reconnue depuis longtemps.
niques. Les relations pathogéniques unissant les deux affections ne sont pas Cette modification n’a toutefois pas de valeur diagnostique pour un
clairement établies : leur survenue simultanée chez un même individu témoi- patient donné. Le LDL-cholestérol est également diminué. Les modifica-
gnerait d’une prédisposition génétique aux maladies auto-immunes. tions de l’apo B sont plus nettes que celles de l’apo A1.
L’hyperthyroïdie s’accompagne d’une élévation modérée des corps
cétoniques et de la glycémie, en dépit d’une normalité des taux d’insuline
Autres manifestations et de glucagon. Ces modifications sont bien corrélées aux hormonémies
thyroïdiennes. La sensibilité à l’insuline n’est pas modifiée au cours de
Manifestations digestives l’hyperthyroïdie. La production hépatique de glucose est augmentée,
La diarrhée est souvent mentionnée par les patients. Il s’agit plutôt comme l’est l’utilisation du glucose.
d’une augmentation de la fréquence des selles. Elle répond à l’hyperali-
mentation. La survenue d’une véritable diarrhée ou de vomissements
doit faire redouter le passage à une forme aiguë, grave, d’hyperthyroïdie.
Manifestations cutanées
Les atteintes hépatiques sont fréquentes (15 à 20 % des cas) mais variables et manifestations diverses
dans leur expression. Les manifestations cliniques, assez exceptionnelles, se L’existence d’œdème des membres inférieurs, sans insuffisance car-
résument à un subictère ou, plus rarement, à un ictère franc. Le prurit, symp- diaque, est classique. Il s’agit d’une manifestation précoce de l’hyperthy-
tôme fréquent, est sans lien avec l’atteinte hépatique. Seule est observée une roïdie de la maladie de Basedow. Cette manifestation, mal expliquée, est
194 THYROÏDE
différente du myxœdème prétibial (voir plus loin). Cet œdème à godet, ophtalmopathie) basedowienne (OB) non compliquée, présente chez
souvent isolé, peut conduire le patient chez le cardiologue ou le phlébo- environ 30 % des patients, associe une exophtalmie modérée, un œdème
logue. Il disparaît spontanément en quelques semaines. palpébral et une rétraction des paupières supérieures [35]. Toutefois,
L’association de la maladie de Basedow et d’un purpura thrombopé- l’augmentation de la pression intra-oculaire lors de l’élévation du regard,
nique idiopathique, rare, n’est sans doute pas fortuite. Il s’agit le plus témoin de l’hypertrophie des tissus intra-orbitaires, est notée chez 70 %
souvent d’une thrombopénie de type auto-immun, les deux affections des patients.
évoluant indépendamment. Une corticothérapie ou une splénectomie L’OB est plus fréquente chez l’homme, le sex-ratio passant de 1/5,4 pour
peut s’avérer nécessaires. les formes sans orbitopathie à 1/2,5 pour les formes avec orbitopathie. Elle
Les anémies rencontrées au cours de la maladie de Basedow peuvent est aussi, en général, plus sévère chez l’homme. L’OB est beaucoup plus fré-
être microcytaires par trouble de l’absorption digestive ou du métabo- quente chez les fumeurs (risque relatif : 7,7), et sa gravité plus marquée. La
lisme du fer. Les anémies macrocytaires de type Biermer témoignent de sémiologie de l’OB doit être recherchée et analysée systématiquement [6].
la survenue simultanée, chez le même individu, de deux maladies auto- Outre les signes subjectifs, larmoiement, sensations de picotements ou de
immunes. Il en va de même dans les rares cas d’association de la maladie brûlure, gêne visuelle, l’examen clinique doit identifier la réalité de l’état
de Basedow à une anémie hémolytique. inflammatoire de l’orbite (douleurs rétro-orbitaires, rougeur conjonctivale,
Une granulopénie n’est pas rare au cours de la maladie, mais reste rougeur et œdème des paupières, chémosis, inflammation de la caroncule)
modérée. Elle ne contre-indique pas le traitement par antithyroïdiens mais et en quantifier le degré. L’examen clinique doit aussi évaluer la sévérité de
il faut s’assurer de sa correction sous antithyroïdien. Elle est inexpliquée. l’OB : inocclusion palpébrale avec risque de kératite ou menace d’ulcère de
cornée, diplopie par déséquilibre musculaire de la mobilité des globes ocu-
laires, protrusion marquée des globes oculaires, baisse de l’acuité visuelle et
Corps thyroïde dyschromatopsie, témoins d’une possible neuropathie optique par compres-
sion du nerf optique à l’apex de l’orbite. Une évaluation ophtalmologique
La glande thyroïde est plus ou moins hypertrophiée, de façon diffuse,
spécialisée est indispensable en urgence, comportant en outre un examen du
homogène, symétrique, habituellement de consistance souple. Elle peut
fond d’œil et un examen orthoptique, idéalement au cours d’une consulta-
être bosselée, ferme. Souvent, le goitre est vasculaire, siège d’un souffle
tion multidisciplinaire endocrino-ophtalmologique. L’imagerie des orbites
continu à renforcement systolique, prédominant au niveau des hiles vas-
(TDM ou IRM) est utile pour définir le degré d’hypertrophie des muscles
culaires supérieurs. Ce souffle est à distinguer des souffles systoliques cer-
oculomoteurs et/ou du tissu fibro-adipeux rétrobulbaire (voir Figure 29-2).
vicaux et du souffle veineux cervical, plus aigu et plus doux.
L’OB peut être unilatérale ou très asymétrique, imposant alors une
L’échographie combinée à l’examen Doppler permet de mieux caractéri-
démarche de diagnostic différentiel. Enfin, l’OB peut être apparemment
ser l’hypervascularisation de la glande. Le goitre peut manquer ou n’être
isolée, sans le contexte hyperthyroïdien clinique qui pourra survenir ulté-
pas palpable.
rieurement. Dans ce cas, la TSH est habituellement infranormale, la T3
étant supranormale avec une T4 normale.
Manifestations Le traitement de l’OB ne sera pas détaillé dans ce chapitre. Il est
fondé sur une prise en charge ophtalmologique et endocrinologique
extrathyroïdiennes combinée, impliquant des soins locaux, la mise en œuvre de traite-
ments anti-inflammatoires (sélénium dans les formes minimes, corti-
Orbitopathie basedowienne (Figures 29-1 et 29-2) cothérapie et/ou radiothérapie orbitaire en cas d’inflammation plus
marquée) à la phase inflammatoire et un traitement chirurgical des
Les signes oculaires sont contemporains des signes de thyrotoxicose séquelles à la phase post-inflammatoire pour corriger la protrusion
dans 45 % des cas. Ils les précèdent dans 15 % des cas ou, à l’opposé, oculaire, les troubles de la mobilité des yeux et la rétraction palpébrale
surviennent secondairement dans 40 % des cas [40]. L’orbitopathie (ou (voir Figures 29-1 et 29-2) [6].
Figure 29-1 Exemple de modalités de présentation d’orbitopathie

basedowienne. a) Forme d’intensité moyenne. b) Exophtalmie
séquellaire. c) Inocclusion palpébrale. d) Exophtalmie et atteinte
de la mobilité des globes.
Figure 29-2 Imagerie orbitaire de deux cas d’orbitopathie basedowienne. a) Prolifération adi-
peuse prédominante. b) Hypertrophie des muscles oculomoteurs.
Myxœdème prétibial modérée, et de la thyroïdite silencieuse. La recherche des anticorps

antithyroïdiens, antithyroperoxydase et antirécepteur de la TSH contri-
Il s’agit d’une manifestation immuno-inflammatoire, uni- ou bilaté- bue à affirmer l’origine auto-immune de cette hyperthyroïdie. En parti-
rale, des téguments de la face antéro-externe de la jambe ; elle est rare culier, la recherche des anticorps antirécepteur de la TSH,
(moins de 5 % des cas), survenant généralement après traitement par pathognomoniques, n’a pas de nécessité diagnostique dans la forme
l’iode radioactif. Les lésions se présentent comme une dermite-hypoder- habituelle, suffisamment typique. Leur valeur diagnostique est en
mite érythémateuse en « peau d’orange » plus ou moins hypertrophique. revanche utile dans les formes atypiques, au cours ou en prévision d’une
La lésion peut aussi affecter le dos du pied et l’hallux ainsi que la colonne grossesse ou lorsqu’il paraît utile de distinguer un goitre « basedowifié »
du pouce avec un hippocratisme digital et, parfois, une périostite du d’un goitre multinodulaire toxique. Nous verrons plus loin que le titre
1er métacarpe, ensemble dénommé acropachie basedowienne [17, 33]. des anticorps antirécepteur de la TSH peut avoir une certaine valeur
pronostique à la fin d’un traitement médical par antithyroïdiens.
Diagnostic biologique
Traitement
Il repose sur le dosage de la T3 et de la T4 libres, dont les concentra-
tions sont franchement élevées. La TSH est effondrée. Dans la variante, Le traitement de la maladie de Basedow est, actuellement encore, sympto-
très rare, d’hyperthyroïdie à T3, seul ce paramètre est augmenté, en asso- matique plus que physiopathologique [18]. Le traitement médical par
ciation à une TSH effondrée. Il s’agit d’une forme modérée de la mala- antithyroïdiens vise à bloquer temporairement la synthèse hormonale, le trai-
die ou d’un stade évolutif après traitement. L’échographie-Doppler tement radical par l’iode radioactif ou la thyroïdectomie à détruire la glande.
révèle une glande homogène hypervasculaire, parfois la présence d’un Les critères de choix entre ces modes de traitement sont multiples, opération-
nodule. La cartographie thyroïdienne au technétium ou à l’iode 123 ou nels, conjoncturels et, pour partie, culturels, dépendants des préférences du
131 révèle un goitre homogène. Le taux de captage de l’iode ou du médecin et du patient. Le tableau 29-I résume les avantages et les inconvé-
technétium radioactif est élevé, ce qui permet de distinguer l’hyper- nients de chaque modalité thérapeutique. Une récente enquête parmi les thy-
fonctionnement basedowien de la thyrotoxicose cytolytique, en général roïdologues européens a montré que la grande majorité (83,8 %) opte pour
Tableau 29-I Intérêt et contraintes de chacune des trois modalités de traitement de la maladie de Basedow.
Traitement Avantages Inconvénients Commentaires
Chirurgie Rapidité d’effet Nécessité d’équipes médico-chirurgicales Restauration préalable de l’euthyroïdie par antithyroïdien
Meilleure probabilité hautement entraînées Bonne indication en cas de nodule suspect
d’éradication de l’hyperthyroïdie Risque faible mais non nul de complications À discuter pendant la grossesse (2e trimestre) en cas
(goitre important) (sujets jeunes) d’intolérance aux antithyroïdiens
Récidive exceptionnelle Traitement définitif par L-T4
Coût significatif
Iode 131 Facilité d’administration Délai d’action (8-10 semaines) Contre-indication formelle en cas de grossesse
Coût modéré Risque d’aggravation de l’orbitopathie Pas d’effets délétères
Hypothyroïdie induite, à dépister précocement Discussion de la restauration préalable de l’euthyroïdie
Délai important avant grossesse Corticothérapie en cas de d’orbitopathie
Traitement médical Possibilité de rémission de longue Longueur du traitement et du suivi nécessitant Traitement initial indispensable dans les formes sévères,
par antithyroïdien durée (33 % des cas environ) une bonne compliance y compris avant iode 131
Taux de rechute élevé après l’arrêt du traitement Traitement de choix chez les enfants/adolescents
(66 % environ) et pendant la grossesse
Possibilité, dans certains cas, de traitement
de très longue durée
196 THYROÏDE
une cure par antithyroïdiens comme première ligne de traitement [5]. Nous Tableau 29-II Effets indésirables des antithyroïdiens.
ne détaillerons pas ici les éléments spécifiques du traitement de la maladie de
Basedow des enfants et adolescents : prise en charge renforcée visant à une Peu sévères
adhésion parfaite, longue durée du traitement par antithyroïdiens avec pré-
vention méticuleuse de l’hypothyroïdie iatrogène, discussion du traitement Rash cutané, urticaire 4-6 %
radical à appliquer selon une chronologie opportune.
Arthralgies(1) 1-5%
Traitement médical Troubles digestifs 1-5 %
par les antithyroïdiens de synthèse Perturbation du goût Rare
Caractéristiques des antithyroïdiens Sévères

Les antithyroïdiens appartiennent à deux catégories (voir Chapitre 38) :
– les thionamides qui bloquent la thyroperoxydase : d’une part, le Polyarthrite 1-2 %
carbimazole (Néo-Mercazole®) et son métabolite actif le méthimazole
(Thyrozol®) et, d’autre part, les thio-uraciles, benzylthio-uracile (Base- Vascularite (ANCA)(2) Rare
dène®) et propylthio-uracile (PTU, Propylex ®) ; 3
Agranulocytose (< 500 neutro/mm ) 0,1-0,5 %
– les ions monovalents, tels que le perchlorate de potassium ou de
sodium, qui bloquent le transport intrathyroïdien de l’iodure. Thrombopénie, anémie Rare
Les thionamides, captés et concentrés dans les vésicules thyroïdiennes,
(2)
métabolisés et oxydés comme substrats de la thyroperoxydase, inhibent de Hépatite immuno-allergique 0,1-0,2 % (1 %)(2)
façon compétitive l’organification de l’iodure, donc l’iodation de la thyro-
globuline, le couplage des iodotyrosines et l’hormonosynthèse thyroï- Cholestase Rare
dienne. Un large excès d’iode tend à déplacer l’antithyroïdien de l’enzyme Hypoglycémie (syndrome de Hirata) Exceptionnelle
et à réduire son efficacité. À très forte dose, le PTU inhibe en outre la
désiodase périphérique de type 1, réduisant le taux de conversion de T4 en (1) Peuvent annoncer une polyarthrite des antithyroïdiens.
T3. Les thionamides sont rapidement absorbés par voie digestive. La demi- (2) Concernent surtout le propylthio-uracile.
ANCA : antineutrophil cytoplasm antibody.
vie plasmatique du méthimazole est de 3 à 5 heures, celle du PTU de 1 à
2 heures. Toutefois, compte tenu de leur accumulation intrathyroïdienne
à des concentrations qui atteignent 1 à 10 μmol/g, la demi-vie de leur effet tique, anémie aplastique, thrombocytopénie, syndrome de type lupique
intrathyroïdien est nettement plus prolongée. Le carbimazole et le ou vascularite. Le PTU est dorénavant contre-indiqué en première ligne,
méthimazole peuvent être prescrits en une prise quotidienne, deux prises du fait de la sévérité, surtout chez l’enfant, des rares hépatopathies. En
au moins sont nécessaires pour le PTU. Les thionamides traversent le particulier, le risque de vascularite des petits vaisseaux associée à la pré-
placenta ; ils sont éliminés dans le lait maternel, le taux d’élimination du sence d’ANCA (antineutrophil cytoplasm antibodies), s’il est faible, doit
PTU représentant 1/10e de celui du méthimazole. Le titre des anticorps être connu compte tenu de la gravité potentielle de cette complication,
antirécepteur de la TSH diminue au cours du traitement par antithyroï- surtout observée avec le PTU [4]. La survenue de ces complications est
diens, ce qui suggère un effet immunomodulateur peut-être lié à la neutra- une contre-indication absolue à l’utilisation de tous les antithyroïdiens.
lisation, au sein de la glande thyroïde, des radicaux libres de l’oxygène. Enfin, des complications d’un type particulier ont été décrites : appari-
tion d’auto-anticorps anti-insuline avec hypoglycémie, d’auto-anticorps
Effets indésirables antiglucagon, perturbations du goût éventuellement d’origine génétique.
Les effets indésirables des thionamides sont assez fréquents, souvent
bénins, mais imprévisibles (Tableau 29-II) [11]. Les démangeaisons et Conduite du traitement
les éruptions urticariennes sont habituellement transitoires et cèdent L’objectif du choix de l’option thérapeutique par antithyroïdien est de
facilement aux antihistaminiques. Lorsque l’intensité ou la persistance tenter d’obtenir la guérison après une cure d’antithyroïdien de 18 mois
des manifestations impose d’interrompre le traitement antithyroïdien, environ.
on peut introduire l’autre classe de thionamide (benzylthio-uracile ou L’antithyroïdien est habituellement commencé à une dose de 30 à 40 mg/j
PTU), car il n’existe de réaction croisée que dans 50 % des cas. Des pour le carbimazole, de 30 mg/j pour le méthimazole. Des doses supérieures,
poussées de fièvre et des polyarthralgies fugaces font également partie des même dans des formes apparemment sévères, n’ont pas de réelle utilité et
manifestations mineures, mais elles imposent l’arrêt du traitement car peuvent être moins bien tolérées. Les hormonémies thyroïdiennes com-
elles peuvent annoncer des complications plus graves. mencent à diminuer dès la 3e-6e semaine. Un contrôle biologique à
La complication la plus sévère est l’agranulocytose, définie par la pré- 3 semaines-1 mois est nécessaire, puis toutes les 4 à 6 semaines, en vue
sence de moins de 500 granulocytes/mm3. [29]. Elle survient dans 0,1 à d’adapter la posologie pour éviter l’hypothyroïdie iatrogène. La TSH peut
0,5 % des cas. D’installation brusque, parfois en 48 heures, il s’agit rester bloquée plusieurs semaines, et il n’est donc pas utile de la doser à ce
d’une réaction immuno-allergique. L’agranulocytose est habituellement stade. La T4 se normalise souvent plus rapidement que la T3. Après 4 à
annoncée par une angine ou un état fébrile, qui imposent l’arrêt immé- 6 semaines de traitement, la posologie est progressivement adaptée à la stabi-
diat du traitement et la réalisation d’un hémogramme. Cette complica- lisation des hormonémies thyroïdiennes et atteint un plateau qui peut être
tion survient plus volontiers chez les patients plus âgés, pour les doses de maintenu plusieurs mois, les contrôles pouvant alors être espacés. Une autre
thionamide les plus importantes et durant les 3 premiers mois de traite- modalité de conduite du traitement associe une dose constante d’antithyroï-
ment. L’ascension des neutrophiles à 1 500/mm3 se fait progressivement dien avec introduction, dès la 3e-4e semaine, de L-thyroxine à posologie pro-
en 15 jours après l’arrêt du traitement. La prise en charge thérapeutique gressivement croissante pour atteindre 100 à 125 μg/j après 6 à 10 semaines.
implique une antibiothérapie adaptée. L’isolement ne permet pas tou- L’équilibre thérapeutique peut ainsi être maintenu plusieurs mois et les
jours d’éviter le décès. Le GM-CSF a pu être utilisé avec succès. contrôles sont alors plus espacés que dans la première modalité. En dehors
D’autres complications, rares mais graves, peuvent survenir : nécrose des cas de mauvaise adhésion au traitement ou d’effets indésirables du traite-
hépatocellulaire, plus particulièrement avec le PTU [21], ictère cholesta- ment, effets dont le patient doit être clairement prévenu, la conduite du trai-
tement est habituellement simple et la correction de l’état d’hyperthyroïdie Le lithium (carbonate de lithium), pour atteindre une concentration
suffisamment efficace pour permettre le retour à une vie normale en quelques sanguine de 0,6 à 0,8 mEq/l (900 à 1 200 mg/j per os), bloque la sécré-
semaines. En début de traitement, l’adjonction d’un bêtabloquant peut être tion thyroïdienne. Ce peut être un agent précieux en cas d’hyperthyroï-
bénéfique. Après 18 mois de traitement environ, l’antithyroïdien est habi- die aiguë ou d’interdiction des antithyroïdiens. Toutefois, compte tenu
tuellement arrêté, brusquement ou progressivement. de ses effets indésirables sur le système nerveux et le cœur, majorés en cas
Malheureusement, le principal inconvénient du traitement par les d’insuffisance rénale fonctionnelle, ce traitement doit être restreint aux
antithyroïdiens est le risque de rechute dans au moins 50 % des cas après cas où il représente la seule option. Il est indiqué dans les formes aiguës
l’arrêt du traitement [18]. On a donc cherché à sélectionner les patients ou sévères, en général en préparation à la thyroïdectomie. La lithémie
en fonction de leur chance de guérison et à optimiser les modalités du doit être contrôlée quotidiennement.
traitement médical [30, 37].
Plusieurs facteurs paraissent pouvoir, en étude épidémiologique, aug-
menter le risque de rechute après la fin de la cure d’antithyroïdien : sexe
Traitement chirurgical
masculin, jeune âge, volume du goitre, son caractère hypervasculaire, de l’hyperthyroïdie
intensité initiale de l’hyperthyroïdie biologique et élévation du rapport
T3/T4 ainsi que taux élevé des anticorps antirécepteur de la TSH. Le La thyroïdectomie reste d’indication actuelle dans le traitement de
tabagisme et l’existence d’une ophtalmopathie initiale pourraient aller l’hyperthyroïdie basedowienne avec goitre important [2]. Elle est égale-
dans le même sens. Toutefois, la valeur prédictive de ces éléments est ment indiquée en cas d’intolérance sévère aux antithyroïdiens.
faible au niveau d’un individu donné.
En ce qui concerne les modalités du traitement antithyroïdien, quatre Modalités
types d’informations peuvent être dégagés des études publiées : La thyroïdectomie subtotale ou quasi totale est le procédé appliqué par
– le taux de rémission est plus élevé après un traitement prolongé d’au tous les spécialistes de la chirurgie thyroïdienne, mais plusieurs tech-
moins 12 à 18 mois qu’après un traitement court de quelques mois ; niques sont possibles. La tendance générale actuelle vise à une exérèse
– l’augmentation de la posologie de l’antithyroïdien, par exemple large, garante de l’absence de rechute.
60 mg de carbimazole au lieu de 30 à 40 mg, n’améliore pas le taux de
guérison ; Préparation
– l’adjonction de L-thyroxine à l’antithyroïdien n’augmente pas non La restauration de l’euthyroïdie, en évitant l’hypothyroïdie iatrogène, est
plus le taux de guérison ; obligatoire avant tout geste chirurgical [2, 31]. L’euthyroïdie est en général
– il n’existe pas de marqueur individuel parfaitement fiable d’ajuste- obtenue au bout de 6 à 8 semaines de traitement antithyroïdien. En pré-
ment de la durée du traitement, d’où la règle de la durée fixe du traite- opératoire immédiat, et pour une période fixe de 8 à 12 jours, l’administra-
ment. Toutefois, l’absence de réduction du volume du goitre, la tion de solution de Lugol fort (10 à 15 gouttes 3 fois/j) ou d’iodure de
persistance de son caractère hypervasculaire, la persistance d’un taux de potassium saturé a la faveur de certains chirurgiens car elle diminue
TSH bas ou la nécessité de maintenir une dose forte d’antithyroïdien l’hypervascularisation du goitre. Cette hypervascularisation est toutefois
lorsque ce traitement n’est pas combiné à la lévothyroxine sont autant notablement réduite à la faveur de la restauration de l’euthyroïdie par le
d’indicateurs de fort risque de rechute après l’arrêt du traitement ; la traitement antithyroïdien pré-opératoire bien conduit.
persistance d’un titre élevé d’anticorps antirécepteur de la TSH après
plusieurs mois de traitement a la même signification.
Après l’arrêt du traitement, la surveillance doit rester étroite pour ne
Résultats
pas méconnaître la survenue d’une reprise évolutive de l’hyperthyroïdie. Les complications chirurgicales sont peu fréquentes [20, 25]. Le risque
La plupart des rechutes surviennent dans les mois qui suivent l’arrêt du d’hématome suffocant est de 0,2 à 2 %, celui de crise thyrotoxique de 0,25
traitement et 90 % d’entre elles dans les 3 ans. Il n’existe pas de stratégie à 1,7 % et celui de détresse respiratoire inférieur à 0,8 %. Le risque de para-
spécifique du traitement des rechutes de la maladie de Basedow après un lysie récurrentielle ou d’hypoparathyroïdie permanente est de 1 à 2 %. La
traitement médical. Toutefois, à ce stade, un traitement radical peut persistance ou la rechute de l’hyperthyroïdie affecte 6 à 10 % des patients
paraître plus approprié. Mais la reprise du traitement médical, si elle est mais, actuellement, l’hypothyroïdie post-opératoire est en principe obtenue
souhaitée par le patient, est tout à fait envisageable dans la mesure où dans tous les cas, en accord avec l’objectif retenu par les équipes spécialisées.
aucune étude n’a démontré que le risque de rechute était plus important
après un deuxième épisode d’hyperthyroïdie. Traitement par l’iode radioactif
D’une façon générale, l’iode radioactif est rarement utilisé en première
Autres thérapeutiques médicales intention, au moins en Europe, contrairement aux États-Unis, en dépit
Le propranolol, agent bêtabloquant, à la dose de 40 à 120 mg/j, amé- de sa simplicité et de son efficacité. Bien entendu, ce traitement est
liore toutes les manifestations sympathomimétiques de l’hyperthyroïdie. contre-indiqué pendant la grossesse et ne peut être administré qu’après
Il est largement utilisé en association à tous les types de traitement. Dans un test de grossesse négatif. Un délai de 6 à 8 mois et la stabilisation de
les formes aiguës, le traitement par propranolol, oral (40 à 80 mg toutes l’euthyroïdie doivent être respectés avant une grossesse.
les 4 à 6 heures) ou intraveineux (2 à 10 mg à un taux de 1 mg/min), est
impératif. L’effet cardiodépresseur du propranolol et ses contre-indica- Modalités d’administration
tions doivent être pris en compte. L’évaluation de la dose de radioactivité administrée reste un sujet de
L’iode inhibe rapidement mais transitoirement la sécrétion des hor- discussion entre les tenants d’une dose forfaitaire ou d’une dose calculée
mones thyroïdiennes. Il ne doit être utilisé qu’en cas d’hyperthyroïdie d’après le volume de la glande, son avidité pour l’iode et la rétention
aiguë. La dose inhibitrice optimale est de 6 mg/j. La dose habituellement intrathyroïdienne de l’iode [22, 32]. En revanche, on s’accorde sur
utilisée est de 120 à 385 mg par voie orale, sous forme de solution de l’objectif d’éradication de l’hyperthyroïdie, grâce à une dose « ablative »,
Lugol ou de solution saturée d’iodure de potassium. L’effet maximal est au prix d’une hypothyroïdie rapide, plus facile à prendre en charge que
obtenu en 10 à 15 jours de traitement continu, mais il s’estompe ensuite la surveillance prolongée nécessaire au dépistage de l’hypothyroïdie tar-
rapidement. Il est impératif de n’administrer l’iode que plusieurs heures dive [8]. Il importe, dans ce cas, de prévoir un premier contrôle thyroï-
après avoir commencé le traitement antithyroïdien. dien moins d’un mois après l’administration d’iode 131.
198 THYROÏDE
La question de l’association iode 131-antithyroïdien reste aussi débattue.

Après l’iode radioactif, le délai nécessaire à l’établissement de l’euthyroïdie peut
Conclusion
varier de 1 à 5 mois. De nombreux auteurs ont, de ce fait, souligné l’intérêt Il n’y a pas de schéma standard du traitement de la maladie de Basedow.
d’un traitement par antithyroïdien avant l’iode 131. Cependant, les antithy- Certaines équipes préconisent, en première intention, le traitement médical
roïdiens tendent à diminuer l’efficacité de l’iode 131, le PTU surtout. Sur un de longue durée par un antithyroïdien, d’autres préfèrent l’approche radicale
plan pratique, la prescription d’un antithyroïdien avant le traitement par quasi systématique. On ne peut donc donner que des orientations générales
l’iode 131 est indispensable chez les sujets présentant une thyrotoxicose grave, ou des tendances. L’un des schémas couramment admis repose sur la pres-
surtout s’ils sont âgés, en raison du risque d’exacerbation de l’hyperthyroïdie cription d’antithyroïdien en première intention ; la guérison sera obtenue
par l’irradiation. L’antithyroïdien est alors arrêté 10 jours au moins avant la dans près de 40 % des cas en moyenne. La rechute est l’occasion d’un choix
dose d’iode 131 ou maintenu à une dose modérée (10 mg/j de carbimazole) ; entre l’iode radioactif et la chirurgie, tout en sachant que l’option de la reprise
dans le cas où il a été arrêté, il est ensuite repris une semaine après l’administra- d’une cure d’antithyroïdien peut être envisagée. La thyroïdectomie est
tion d’iode 131. Au terme de 6 à 8 semaines, l’antithyroïdien est interrompu. recommandée chez les sujets jeunes ou lorsque le goitre est volumineux.
L’iode radioactif peut être utilisé dans tous les autres cas, en particulier chez
Résultats les sujets âgés ou en mauvais état général. Mais l’utilisation d’iode radioactif
Les complications aiguës du traitement par l’iode 131 sont rares, et la crise chez les sujets jeunes a des indications parfaitement licites. L’essentiel est sans
aiguë de thyrotoxicose est peu fréquente (moins de 10 %). L’hypothyroïdie doute de structurer une démarche thérapeutique cohérente, prenant en
peut être précoce, elle est alors souvent transitoire, apparaissant dans les compte d’emblée la totalité des étapes que le patient est susceptible de ren-
4 premiers mois suivant la prise d’iode radioactif. Le contrôle des hormoné- contrer, de façon à éviter l’impression d’incertitude qui pourrait naître
mies thyroïdiennes est impératif 3 à 4 semaines après l’administration de la d’options thérapeutiques changeantes ou contradictoires. L’avenir ouvrira
dose. Les hormonémies se normalisent habituellement en 2 à 6 mois, l’hypo- sans doute des stratégies thérapeutiques plus orientées en direction du
thyroïdie définitive se développant en 6 à 12 mois. Mais l’hypothyroïdie pré- contexte physiopathologique auto-immunitaire de la maladie de Basedow.
coce et définitive est plus fréquente en cas de dose importante.
Le traitement par l’iode radioactif est un facteur de risque démontré
d’orbitopathie basedowienne, surtout chez les fumeurs et en cas d’épisode BIBLIOGRAPHIE
d’hypothyroïdie iatrogène [7]. Chez les patients présentant une orbitopathie
d’intensité modérée ou moyenne, une corticothérapie mise en œuvre dans 1. ABRAHAM-NORDLING M, et al. Inc Eur J Endocrinol. 2008;158:823-7.
2. ALSANEA O, et al. Endocrinol Metab Clin North Am. 2000;29:321-
les jours qui suivent l’administration d’iode radioactif et pour une durée de 37.
2 à 3 mois prévient l’aggravation, voire améliore l’orbitopathie [23]. 3. ANGELL TE, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:451-9.
4. BALAVOINE AS, et al. Thyroid. 2015;25:1273-81.
Risques de cancer et risques génétiques 5. BARTALENA L, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2016;84:115-20.
6. BARTALENA L, et al. Eur J Endocrinol. 2008;158:273-85.
Le suivi prolongé de très nombreux patients, dans plusieurs études, établit
7. BARTALENA L, et al. N Engl J Med. 1998;338:73-8.
très clairement que le traitement de la maladie de Basedow par l’iode radioac- 8. BOELAERT K, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2009;70:129-38.
tif n’augmente pas le risque de carcinogenèse. De même, les risques géné- 9. BRIX TH, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;76:457-64.
tiques pour la descendance ou d’infertilité chez les femmes apparaissent nuls. 10. BURCH HB, et al. Endocrinol Metab Clin North Am. 1993;1:41-3.
11. COOPER DS. Endocrinologist. 1999;9:457-67.
12. COOPER DS, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1:238-49.
Maladie de Basedow 13. DAVIES TF, et al. J Thyroid Res. 2012;2012:623852.
14. DE GROOT L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:2543-65.
et grossesse 15. DUYFF RF, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000;68:750.
16. EMKEY GR, et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.
La grossesse se complique de maladie de Basedow dans 0,5 à 2014;28:911-35.
1 pour 1 000 cas. Il est impératif de ne pas méconnaître une hyperthyroïdie 17. FATOURECHI V. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2012;26:553-
65.
basedowienne sous peine de complications gravidiques et fœtales. Le diag- 18. FRANKLYN JA, et al. Lancet. 2012;379:1155-66.
nostic est rendu plus difficile par la similitude des troubles fonctionnels de la 19. FROST L, et al. Arch Intern Med. 2004;164:1675-8.
grossesse et les symptômes d’hyperthyroïdie [12]. Du fait de la grossesse, les 20. GAUJOUX S, et al. J Am Coll Surg. 2006;202:868-73.
explorations radioactives sont interdites. Le traitement fait appel aux 21. GLINOER D, et al. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes.
antithyroïdiens (carbimazole essentiellement). Toutefois, en raison de syn- 2012;19:402-7.
dromes malformatifs (aplasia cutis, atrésie des choanes et autres malforma- 22. JARLOW AE, et al. Clin Endocrinol. 1995;43:325-9.
tions) observés chez des nouveau-nés exposés au carbimazole en période 23. LAI A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:1333-7.
périconceptionnelle ou au cours du 1er trimestre, il est recommandé de ne 24. LAURBERG P, et al. Eur J Endocrinol. 2014:1:R13-20.
25. LIU J, et al. J Surg Res. 2011;168:1-4.
pas utiliser le carbimazole mais plutôt le PTU dans cette période [24]. Les
26. MANDEL SJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:2354-9.
antithyroïdiens traversent le placenta de sorte que, en excès, ils peuvent 27. MATOS-ANTOS A, et al. Clin Endocrinol. 2001;55:15-9.
induire une hypothyroïdie fœtale. Par conséquent, la dose de l’antithyroï- 28. MERCE J, et al. Am J Med. 2005;118:126.
dien doit être maintenue au minimum, adaptée pour maintenir le taux 29. NAKAMURA H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:4776-83.
maternel de T4 libre à la limite supérieure de la normale [26]. L’association 30. ORGIAZZI J, et al. Thyroid. 2002;12:849-53.
d’un antithyroïdien et de L-thyroxine ne doit pas être utilisée pendant la 31. PANZER C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:2142-4.
grossesse : l’effet de l’antithyroïdien serait mal compensé par celui de la L- 32. PETERS H, et al. Eur J Clin Invest. 1995;25:186-93.
thyroxine dont le passage transplacentaire est moindre que celui de l’anti- 33. PROUST-LEMOINE E, et al. Presse Méd. 2005;34:367-70.
thyroïdien. Dans la majorité des cas, l’activité de la maladie de Basedow 34. SHIMIZU T, et al. Thyroid. 2002;12:489-93.
35. TANDA ML, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:1443-9.
décroît spontanément pendant la grossesse, autorisant ainsi une diminution 36. VIJAYAKUMAR A, et al. J Thyroid Res. 2014;2014:649502.
importante de la posologie de l’antithyroïdien ou même son arrêt dans un 37. VITTI P, et al. Thyroid. 1997;7:369-75.
tiers des cas. La persistance d’un titre élevé d’anticorps antirécepteur de la 38. WEETMAN AP. Horm Metab Res. 2009;41:421-5.
TSH stimulants dans le sang maternel induit un risque d’hyperthyroïdie 39. WEETMAN AP. N Engl J Med. 2000;343:1236-48.
fœtale et néonatale qui nécessite une prise en charge multidisciplinaire [14]. 40. WIERSINGA WM. Orbit. 2005;24:165-71.
NODULES ET GOITRES 30
MULTINODULAIRES TOXIQUES
Françoise Borson-Chazot
Les nodules et goitres multinodulaires toxiques sont, en Europe, après lulaire [18, 21, 23]. Les mutations sont rares dans des pays dont
la maladie de Basedow, les causes les plus fréquentes de thyrotoxicose. Le l’apport iodé est suffisant comme le Japon, mais fréquentes en
nodule (NT) ou adénome toxique (AT) peut être défini comme un Europe [27, 28].
nodule hyperfonctionnel autonomisé, généralement unique, au sein Dans les AT, une étude espagnole récente a retrouvé des mutations du
d’un tissu thyroïdien normal. Le goitre multinodulaire toxique récepteur de la TSH dans 61 % des cas et des mutations de Gsα dans 4 %
(GMNT) associe, au sein d’une hypertrophie hétérogène du corps thy- [21]. D’autres mécanismes pourraient être en jeu puisque dans 30 à
roïde, des zones autonomisées hyperfonctionnelles, responsables de la 40 % des cas, aucune mutation n’est identifiée. Les nodules autonomes
thyrotoxicose, et des zones non fonctionnelles. Ces deux entités ont en deviennent toxiques lorsque leur capacité sécrétoire dépasse les besoins
commun l’autonomisation d’un ou de plusieurs nodules par opposition de l’organisme. Le risque annuel d’évolution vers l’hyperthyroïdie d’un
à la stimulation auto-immune de la maladie de Basedow. Elles se tra- AT est estimé, en moyenne, à 4 %, rarement observé pour des nodules
duisent par un syndrome de thyrotoxicose pur, atteignant préférentielle- de moins de 20 mm de diamètre [18].
ment les femmes au-delà de 60 ans, et se caractérisent par la fréquence Des mécanismes similaires sont impliqués dans les GMNT. Ils sur-
des atteintes cardiaques souvent révélatrices et parfois graves. viennent à une étape tardive de la goitrigenèse dont les mécanismes
détaillés par ailleurs font intervenir des facteurs d’environnement
(carence iodée), des facteurs génétiques, l’action trophique de la TSH
Épidémiologie conjuguée à celle des facteurs de croissance locaux [11, 17]. L’hyperplasie
thyroïdienne, d’abord homogène, devient progressivement hétérogène
Les pathologies nodulaires autonomes représentent la cause princi- avec apparition de formations nodulaires multiples dispersées au sein du
pale d’hyperthyroïdie chez le sujet âgé [13, 19]. Leur incidence varie de tissu thyroïdien normal. La production locale de radicaux libres favorise
manière importante d’un pays à l’autre. Les études épidémiologiques la survenue de mutations somatiques. Certains nodules s’autonomisent
récentes, conduites sur une base populationnelle, montrent que ces et deviennent hyperfonctionnels alors que d’autres sont au contraire
variations s’expliquent principalement par les différences d’apport iodé hypofonctionnels (Figure 30-1). Des mutations différentes peuvent
[1, 9]. Aux États-Unis, les nodules et goitres multinodulaires toxiques coexister chez un même patient au sein de nodules autonomes dis-
ne représentent que 5 à 10 % des hyperthyroïdies alors qu’en Europe, tincts [18].
où il persiste globalement une carence iodée marginale, leur proportion Le risque d’évolution vers la thyrotoxicose d’un goitre multinodulaire
est beaucoup plus élevée, variant en fonction de l’apport iodé régional autonomisé a été estimé à 9-10 % au cours d’un suivi de 12 ans.
de 13 à 57 % [13]. Ainsi, en Suède, où l’apport est considéré comme
suffisant, les nodules et goitres multinodulaires toxiques représentent
23 % des hyperthyroïdies alors qu’au Danemark, leur proportion est Prolifération, Cellules présentant Goitre avec clones Expansion des clones
beaucoup plus élevée, retrouvée récemment à 44 % pour les GMNT et mutagenèse des mutations cellulaires porteurs cellulaires avec apparition
à 5,7 % pour les AT, variant d’un facteur 2 entre zones à carence iodée somatiques de mutations de nodules hyper-
modérée ou mineure [1, 9]. La correction du déficit en iode dans une somatiques et hypofonctionnels
population donnée conduit à une diminution de la prévalence des
nodules et goitres autonomisés comme le démontre l’impressionnante
réduction de 73 % des GMNT en Suisse après doublement de la sup-
plémentation iodée du sel [3]. Dans toutes les études, les nodules et
goitres multinodulaires toxiques touchent à 80-90 % les femmes, le pic
de fréquence du GMNT se situe au-delà de 80 ans alors que les adé-
nomes toxiques peuvent être observés à tout âge avec un pic de fré- Stimuli goitrigènes dont carence iodée :
quence autour de la soixantaine. production de radicaux libres et H2O2
Physiopathologie Figure 30-1 Hypothèse de transformation d’un goitre. Sous l’influence de

facteurs de prolifération, la thyroïde devient progressivement hyperpla-
sique. Parallèlement, des mutations somatiques se produisent au sein de
La survenue d’un NT ou d’un GMNT implique l’autonomisation certaines cellules. Du fait de l’expansion progressive de clones cellulaires,
d’un ou de plusieurs nodules dont le fonctionnement ne requiert la thyroïde devient hétérogène avec apparition de formations nodulaires
plus l’action stimulante de TSH. Cette autonomisation est principa- multiples dispersées au sein du tissu thyroïdien normal. Les nodules por-
lement due, au moins dans les zones de carence iodée, à la survenue teurs de mutations somatiques du gène du récepteur de la TSH ou de la
de mutations somatiques activant de manière constitutive le récep- protéine Gs peuvent s’autonomiser et devenir hyperfonctionnels. Des muta-
teur de la TSH ou, plus rarement, la protéine Gsα et conduisant à tions différentes peuvent coexister chez un même patient au sein de
une stimulation de la production d’AMPc et de la prolifération cel- nodules autonomes distincts (D’après [13].).
200 THYROÏDE
Signes cliniques rentes de celles d’un goitre multinodulaire non toxique. Les goitres
plongeants à développement endothoracique peuvent rester long-
Les nodules et goitres multinodulaires toxiques sont caractérisés par temps méconnus.
l’association d’une thyrotoxicose dont les manifestations cliniques sont
souvent frustres ou atypiques à un goitre nodulaire ou multinodulaire
connu ou non [6, 13]. Diagnostic
Les circonstances du diagnostic sont variables : nodule thyroïdien ou
Thyrotoxicose goitre multinodulaire découvert à l’examen clinique ou fortuitement à
l’occasion d’un examen d’imagerie (le plus souvent, écho-Doppler des
La surproduction hormonale étant généralement moindre que dans la vaisseaux du cou) ou suspicion de dysthyroïdie évoquée devant des mani-
maladie de Basedow, les diverses manifestations s’installent de façon festations cliniques typiques ou atypiques.
lente et souvent dissociée. Elles restent, en général, longtemps frustes et Devant un goitre nodulaire ou multinodulaire, le dosage de TSH doit
bien tolérées mais peuvent être à l’origine de complications graves. La être systématique, même en l’absence de sémiologie clinique évidente. Le
présentation clinique varie avec l’âge. Les signes cliniques habituels de la diagnostic est retenu si sa valeur est basse. Le degré d’hyperthyroïdie est en
thyrotoxicose sont surtout observés chez les sujets de moins de 50 ans, général corrélé à la taille du ou des nodules hyperfonctionnels. Les
alors que la présentation souvent atypique voire trompeuse des patients concentrations de T3L et T4L ne sont souvent que modestement augmen-
au-delà de 70 ans peut être à l’origine d’un diagnostic tardif [6]. L’hyper- tées. La T3L peut être élevée de manière isolée, notamment dans les AT,
thyroïdie est souvent déclenchée par une surcharge iodée, d’origine ce qui justifie son dosage systématique [13, 19]. Dans la moitié des cas, la
médicamenteuse (amiodarone) ou radiologique (scanner), qui alimente seule anomalie est une TSH basse, la concentration des hormones thyroï-
des foyers d’autonomie chez un patient porteur d’un goitre multinodu- diennes restant dans les limites de la normale. Cette situation définit
laire méconnu. l’hyperthyroïdie fruste [5, 16] dont la prévalence est élevée, estimée à 2-
3 % dans les zones carencées en iode et qui a été associée à un risque accru
Manifestations cardiaques de fibrillation auriculaire, de perte de masse osseuse et à une augmenta-
La cardiothyréose est fréquemment le mode de révélation de la thyro- tion de la mortalité cardiovasculaire chez les sujets de plus de 60 ans [5,
toxicose. Des études de cohorte ont ainsi montré que 26 % des sujets 16, 22, 26]. Un contrôle du bilan est nécessaire, dans tous les cas, pour
âgés en fibrillation auriculaire avaient une TSH abaissée [13]. Les points confirmer le diagnostic et éliminer une perturbation transitoire, notam-
d’appel sont en général des palpitations ou une dyspnée d’effort. Les ment en cas de TSH modérément abaissée (0,1-0,4 mUI/l) [4].
troubles du rythme sont fréquents, le plus souvent arythmie complète Lorsque le point d’appel est une thyrotoxicose, en l’absence de mani-
par fibrillation auriculaire ou tachyarythmie, pouvant se compliquer festations cliniques orientant vers une maladie de Basedow, on recherche
d’une insuffisance cardiaque classiquement à prédominance droite, avec un goitre nodulaire. L’échographie thyroïdienne montre le ou les
débit cardiaque élevé ou normal [13, 19]. Il s’agit souvent de la décom- nodules thyroïdiens et permet de préciser leur échostructure. Lorsque le
pensation d’une cardiopathie préexistante. Chez le sujet âgé, une thyro- goitre est volumineux, surtout en cas de développement endothoracique,
toxicose, même minime, peut suffire à déclencher des troubles du des examens complémentaires peuvent être nécessaires pour apprécier
rythme et/ou une insuffisance cardiaque. La mauvaise réponse aux digi- son retentissement fonctionnel : radiographie simple de la trachée ou
taliques peut constituer un signe d’orientation. surtout aujourd’hui TDM ou IRM [17].
Quel que soit le mode de révélation, l’association d’un goitre nodu-
Manifestations générales laire à une thyrotoxicose impose la réalisation d’une scintigraphie thy-
L’amaigrissement peut être au premier plan, d’importance variable, de roïdienne effectuée au technétium 99 ou à l’iode 123. Dans les NT,
survenue souvent très progressive. L’appétit est, en général, conservé elle montre le nodule hyperfonctionnel et l’extinction du reste du
mais l’anorexie est fréquente. Il s’y associe souvent une amyotrophie et parenchyme (Figure 30-2). Dans les GMNT, elle met en évidence une
une fatigabilité musculaire. Chez le sujet âgé, l’évolution peut s’effectuer captation hétérogène avec juxtaposition de zones hyperfonctionnelles
à bas bruit vers une forme dite « apathique », se traduisant par une alté- et de zones à captation faible ou nulle correspondant soit à du tissu
ration massive de l’état général avec fonte musculaire sévère, cachexie et normal freiné, soit à des nodules hypofixants (Figure 30-3). Dans les
insuffisance cardiaque [13, 19]. GMNT, l’échographie facilite l’interprétation de la scintigraphie. Elle
Manifestations neuropsychologiques
Elles sont plus rares mais le nervosisme, la labilité émotionnelle
peuvent être au premier plan. Le tremblement, banal chez le sujet âgé,
passe souvent inaperçu. On décrit de manière plus exceptionnelle des
formes sévères avec confusion et désorientation temporo-spatiale, voire
troubles du comportement avec alternance d’épisodes de torpeur et
d’agitation ou délire [19].
Complications osseuses
Des fractures ou des tassements vertébraux peuvent constituer le mode
de révélation d’une ostéoporose sévère, aggravée par la thyrotoxicose.
Goitre [17]
Dans les AT, il s’agit en général d’un nodule bien délimité, rond
ou ovale, unique, au sein d’une thyroïde homogène, palpable ou non. Figure 30-2 Scintigraphie au technétium 99 d’un adénome toxique mon-
En cas de GMNT, les caractéristiques du goitre ne sont pas diffé- trant le nodule hyperfonctionnel et l’extinction du reste du parenchyme.
NODULES ET GOITRES MULTINODULAIRES TOXIQUES 201
mie totale qui guérit constamment l’hyperthyroïdie au prix d’une

hypothyroïdie post-opératoire définitive. La réalisation d’une thyroïdec-
tomie partielle expose, en effet, à un risque non négligeable de persis-
tance post-opératoire de l’hyperthyroïdie qu’il sera préférable de traiter
secondairement par l’iode radioactif. Les risques de paralysie récurren-
tielle ou d’hypoparathyroïdie seraient de 1 à 3 % des cas, plus fréquentes
chez les sujets âgés et en cas de chirurgie itérative. Une préparation médi-
cale pré-opératoire et le recours à une équipe chirurgicale expérimentée
sont nécessaires dans tous les cas.
Traitement radio-isotopique
L’iode radioactif (131I) permet la destruction des zones hyperfonction-
nelles et la guérison de la thyrotoxicose au prix d’un geste non invasif, le
plus souvent effectué en ambulatoire. Il existe un risque d’aggravation
transitoire de la thyrotoxicose et un traitement médical par bêtablo-
quants, voire ATS, peut être utile en attendant l’efficacité du traitement
généralement obtenue en 3 à 4 mois [13, 19, 25]. Une majoration tran-
sitoire du volume du goitre est parfois observée par thyroïdite radique et
le traitement peut être administré sous couvert d’une corticothérapie en
cas de goitre volumineux et, a fortiori, compressif [4]. La cytolyse induite
par l’iode, en entraînant une libération massive d’antigènes, pourrait éga-
Figure 30-3 Scintigraphie au technétium 99 d’un GMNT mettant en évi- lement expliquer que d’authentiques maladies de Basedow puissent sur-
dence une captation hétérogène avec juxtaposition de zones hyperfonc- venir de manière non exceptionnelle (1-4 %) après traitement par l’iode
tionnelles et de zones à captation faible ou nulle correspondant soit à du
radioactif [4].
tissu normal freiné, soit à des nodules hypofixants.
Des activités d’iode 131 supérieures à celles utilisées dans la maladie de
Basedow sont habituellement nécessaires pour obtenir une guérison
[25]. Cela est d’autant plus vrai que, dans le GMNT, le goitre peut être
permet également de préciser les caractéristiques des nodules hypo-
volumineux et la fixation modeste. Il n’y a pas de place pour des traite-
fixants pour lesquels le risque de cancer thyroïdien est comparable à
ments effectués sous TSH recombinante qui risquent de majorer l’hyper-
celui des goitres multinodulaires non toxiques, estimé de 3 à 9 % dans
thyroïdie. L’administration d’activités fixes de 10 à 20 mCi ou calculées
une méta-analyse récente [7]. De ce fait, une cytoponction des nodules
(en fonction du volume des nodules et de la fixation de l’131I) de 150-
échographiquement suspects, volumineux ou augmentant progressive-
200 μCi/g sont habituellement conseillées. Dans la méta-analyse de de
ment de volume est généralement conseillée [4]. La cytoponction des
Rooij, l’efficacité des doses fixes et calculées était similaire [14].
zones hyperfonctionnelles n’est pas nécessaire puisque ces nodules ne
Dans les adénomes toxiques, un essai randomisé chez 97 patients a
sont pratiquement jamais malins [17]. Il faut signaler, enfin, que si la
montré que les doses fortes (22 mCi ou 180-200 μCi/g) entraînaient une
négativité des anticorps antirécepteurs de TSH permet théoriquement
correction plus rapide de l’hyperthyroïdie mais la survenue plus précoce
la distinction entre GMNT et maladie de Basedow atypique s’accom-
et constante d’une hypothyroïdie que les doses faibles (13 mCi ou 90-
pagnant d’un goitre nodulaire (10-15 % des cas), leur positivité est
100 μCi/g) [25].
cependant fréquemment retrouvée depuis l’avènement des dosages de
Dans les GMNT, les taux de guérison rapportés sont de 55 % à
deuxième génération, chez des patients présentant un aspect typique de
3 mois et de 80 % à 6 mois Il s’y associe une réduction échographique
GMNT à la scintigraphie [30].
du goitre de 43 % en 2 ans et une amélioration de la symptomatologie
dans la moitié des cas de goitres compressifs [24]. Le taux d’échec serait
Traitement de 15 %.
Dans l’AT, 75 % des patients seraient euthyroïdiens à 3 mois. Une
Il vise à restaurer l’euthyroïdie et, en cas de nodule ou goitre compressif, réduction de volume du nodule de 35 % à 3 mois et de 45 % à 2 ans a
à en réduire le volume. été observée. Les taux d’échec seraient de 6 à 18 % et ceux de récidives
de 5 %.
Le risque d’hypothyroïdie post-dose augmente avec le temps, en
Moyens moyenne de 3 % par an et, 20 ans après traitement, 60 à 65 % des
patients traités seraient hypothyroïdiens [10]. La prévalence de l’hypo-
Traitement médical [4] thyroïdie post-dose serait plus élevée chez les sujets âgés, dans les formes
Les antithyroïdiens de synthèse (ATS) permettent de corriger l’hyper- prétoxiques avec extinction seulement partielle du tissu thyroïdien sain
thyroïdie, mais la reprise toxique est systématique à l’arrêt du traitement. ou en cas de normalisation préthérapeutique de la TSH sous ATS [2].
Ils sont utilisés en préparation à la chirurgie ou à l’iode radioactif dans les Après traitement, une surveillance du bilan thyroïdien est conseillée à
hyperthyroïdies sévères. 1 mois, puis tous les 2-3 mois jusqu’à l’obtention de l’euthyroïdie. Un
Les bêtabloquants sont utiles et recommandés en préparation aux trai- retraitement est conseillé si le patient n’est pas guéri à 6 mois [4].
tements radicaux pour améliorer la tolérance cardiaque.
Traitements locaux
Traitement chirurgical [4, 15, 24] L’injection per cutanée d’éthanol, réalisée sous échographie chez un
Dans les adénomes toxiques, le geste consiste en une lobectomie uni- patient ambulatoire pourrait constituer une alternative thérapeutique
latérale, la guérison est immédiate au prix d’une faible morbidité. Les pour le traitement des adénomes toxiques. Une guérison complète est
récidives controlatérales sont rares. La prévalence de l’hypothyroïdie observée dans 65 à 80 % des cas mais 3 à 4 injections sont en général
post-chirurgicale a été estimée entre 2 et 3 %. Dans les goitres multino- nécessaires. Les complications sont rares mais le traitement est doulou-
dulaires toxiques, il est recommandé d’avoir recours à une thyroïdecto- reux, parfois responsable d’un mouvement fébrile [17]. Cette méthode
202 THYROÏDE
est encore peu utilisée en France. Les traitements par radiofréquence, l’iode radioactif. Autrefois réservé aux patients porteurs de petits
dont les résultats semblent prometteurs, constituent une nouvelle voie goitres, ce traitement non invasif qui permet, outre la guérison de
thérapeutique, en cours d’évaluation. l’hyperthyroïdie, d’obtenir des réductions volumétriques de l’ordre de
30 à 40 % à 2 ans, est particulièrement indiqué chez les sujets âgés et
lorsqu’il existe une contre-indication opératoire ou une altération de
Indications l’état général.
Dans les thyrotoxicoses avérées, un traitement radical est indispen-
sable [4]. Son intérêt est plus discuté dans l’hyperthyroïdie fruste dont les
BIBLIOGRAPHIE
nodules autonomes représentent la cause la plus fréquente. Le risque de
progression vers une hyperthyroïdie avérée est estimé à 1 % par an. 1. ABRAHAM-NORDLING M, et al. Eur J Endocrinol. 2011;165:899-905.
L’hyperthyroïdie fruste a été associée à une augmentation d’un fac- 2. ALLAHABADIA A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3611-7.
teur 2,8 du risque de fibrillation auriculaire chez les sujets de plus de 3. BALTISBERGER BL, et al. Eur J Endocrinol. 1995;132:546-9.
65 ans et à une augmentation du risque d’ostéoporose et de fractures 4. BAHN RS, et al. Thyroid. 2011;21:593-646.
chez les femmes ménopausées [5, 22, 26]. Les études concernant le 5. BIONDI B. Eur J Endocrinol. 2012;167:295-9.
risque de mortalité cardiovasculaire sont plus discordantes mais les méta- 6. BOELAERT K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:2715-26.
analyses récentes suggèrent une augmentation du risque de mortalité 7. BRITO JP, et al. Thyroid. 2013;23:449-55.
totale et cardiovasculaire en cas de TSH indétectable alors que les résul- 8. CAPPOLA AR, et al. JAMA. 2006;295:1033-41.
9. CARLE A, et al. Eur J Endocrinol. 2011;164:801-9.
tats sont moins démonstratifs lorsque la TSH n’est que modérément 10. CECCARELLI C, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;62:331-5.
abaissée [8, 12, 20]. Bien qu’il n’existe pas encore de démonstration 11. COLIN IM, et al. Endocrine Rev. 2013;34:209-38.
d’une amélioration du pronostic cardiovasculaire après traitement, les 12. COLLET TH, et al. Arch Intern Med. 2012;172:799-809.
recommandations américaines récentes [4] suggèrent qu’un traitement 13. DAVIES TF, et al. In: Reed-Larsen P, et al. Williams textbook of endo-
radical est nécessaire, en cas de TSH effondrée, chez les sujets de plus de crinology, 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003. p. 374-423.
65 ans ou à risque cardiovasculaire, chez les femmes ménopausées pré- 14. DE ROOIJ A, et al. Eur J Endocrinol. 2009;161:771-7.
sentant une ostéoporose ainsi que chez les patients symptomatiques. 15. GERVASI R, et al. BMC Surg. 2012;12 Suppl 1:S1-S16.
Dans ces mêmes situations, le traitement est envisagé, au cas par cas, si la 16. GOICHOT B, et al. Presse Med. 2011;40:1132-40.
17. HEGEDUS L, et al. Endocr Rev. 2003;24:102-32.
TSH est modérément abaissée (0,1-0,4 mUI/l). Chez les sujets de moins 18. KROHN K, et al. Endocr Rev. 2005;26:504-24.
de 65 ans sans facteur de risque cardiovasculaire, le traitement n’est pas 19. MALINSKI M. In: Leclère J, et al. La thyroïde. Des concepts à la pra-
indiqué en cas de TSH modérément abaissée mais peut être discuté en tique clinique, 2e éd. Paris: Elsevier; 2001. p. 413-20.
cas de TSH inférieure à 0,1 mUI/l. 20. OCHS N, et al. Ann Intern Med. 2008;148:832-45.
Le choix entre chirurgie et iode radioactif s’effectue au cas par cas en 21. PALOS-PAZ F, et al. Eur J Endocrinol. 2008;159:623-31.
fonction de l’âge du sujet, de l’état général, de la taille du goitre et de ses 22. PARLE JV, et al. Lancet. 2001;358:861-5.
capacités de fixation. Dans les adénomes toxiques, une étude du rapport 23. PARMA J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:2695-701.
coût/efficacité a conclu en faveur de la chirurgie chez les sujets jeunes et 24. PORTERFIELD JR Jr, et al. World J Surg. 2008;32:1278-84.
25. ROKNI H, et al. Int J Endocrinol Metab. 2014;12:e14424.
de l’iode radioactif chez les sujets âgés [29]. Dans les GMNT, la chirur-
gie est recommandée chez un patient jeune porteur d’un goitre volumi- 27. TAKESHITA A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:2607-11.
neux ou compressif, en cas de suspicion de cancer ou lorsque la fixation 28. TONACCHERA M, et al. J Endocrinol Invest. 2003;26:2-6.
de l’iode 131 n’est pas suffisante pour envisager un traitement. Dans les 29. VIDAL-TRECAN G, et al. Eur J Endocrinol. 2002;146:283-94.
autres cas, on a plus volontiers recours aujourd’hui au traitement par 30. WALLASCHOFSKI H, et al. Horm Metab Res. 2001;33:504-7.
HYPERTHYROÏDIE 31
ET SURCHARGE IODÉE
France Devuyst, Rayan Chami et Bernard Corvilain
Un excès d’iode par voie alimentaire, médicamenteuse ou via d’autres excès d’iode va inhiber de manière temporaire l’organification de l’iodure
composés contenant de l’iode comme les produits de contraste iodés et dès lors la synthèse des hormones thyroïdiennes. Par ailleurs, l’iode en
peut entraîner une augmentation de la synthèse des hormones thyroï- excès va également inhiber la protéolyse de la thyroglobuline et donc
diennes et une thyrotoxicose. L’hyperthyroïdie induite par l’iode est sur- inhiber la sécrétion des hormones thyroïdiennes. Ces deux derniers
tout diagnostiquée chez des sujets âgés, vivant dans des régions carencées mécanismes expliquent pourquoi, en présence d’une thyroïde normale,
en iode et porteurs de thyroïdes multinodulaires contenant des zones l’excès d’iodure est beaucoup plus souvent responsable d’une hypo-
d’autonomie. Cette affection a été décrite pour la première fois par Coin- thyroïdie que d’une hyperthyroïdie [12, 31]. La plupart des sujets ayant
det en 1821 qui avait remarqué que les personnes goitreuses traitées avec une glande thyroïde normale ne développent pas d’hypothyroïdie malgré
de l’iode développaient une hyperthyroïdie [15]. À l’exception de cer- des apports excessifs d’iodure de 30 mg à 2 g/j. Si pour ces apports d’iode
taines formes d’hyperthyroïdies induites par l’amiodarone, cette patholo- très élevés, les valeurs des tests thyroïdiens restent dans les intervalles de
gie est exceptionnelle dans les régions avec un apport iodé suffisant et en référence, on note toutefois une baisse des taux de T4 et de T3 de 25 %
présence d’une thyroïde normale. et une augmentation du taux de TSH de 2 mUI/l [12]. L’apport maxi-
mal tolérable d’iodure pour les adultes a en revanche été fixé sur la base
de l’absence de modification significative du taux de TSH. Ces seuils ont
Métabolisme de l’iode été fixés selon les sociétés scientifiques entre 500 et 1 100 μg/j [12, 47].
Au-delà, on parle de surcharge iodée.
et fonction thyroïdienne
Mécanismes d’adaptation d’une Causes d’une surcharge iodée
En dehors de la consommation de quantités importantes d’algues, les
thyroïde normale à un excès d’iodure sources d’excès d’iode ne proviennent généralement pas de l’alimenta-
L’iode est un oligo-élément présent en très faibles quantités dans le tion naturelle mais plutôt de compléments alimentaires, de médica-
corps humain (15-20 mg chez l’adulte). Il est indispensable à la synthèse ments ou d’injections de produits de contraste (Tableau 31-I) [26, 31].
des hormones thyroïdiennes et joue un rôle central dans la physiologie Dans l’interprétation des données concernant les sources d’une sur-
thyroïdienne. Les quatre atomes d’iode de la thyroxine (T4) et les trois charge iodée, il faut tenir compte de la biodisponibilité de l’iode. Seule
atomes d’iode de la tri-iodothyronine (T3) constituent respectivement 65 la forme ionique de l’iode, l’iodure (I–), est capté par la thyroïde. Les
et 59 % du poids de ces molécules. Les océans constituent le réservoir substances contenant de l’iode organique comme les produits de
essentiel d’iode sous forme d’iodure (I–). La principale source quoti- contraste iodés et l’amiodarone ne libérèrent de l’iodure qu’après désio-
dienne d’iode pour l’homme est la consommation d’aliments contenant dation partielle. La physiopathologie de l’excès d’iode lié à une injection
de l’iode (de manière naturelle ou en supplémentation). L’iode alimen- de produit de contraste est donc complexe car il faut faire la distinction
taire absorbé par le tube digestif circule dans le plasma sous forme entre l’iode présent sous forme ionique dans le produit de contraste
d’iodure [12]. L’élimination de l’iodure se fait par voie rénale et, en (généralement moins de 50 μg/ml) et l’iode présent sous forme non
ionique au sein de la molécule iodée (plusieurs centaines de mg/ml). On
situation stable, la mesure de l’iode urinaire est un excellent reflet des
considère généralement que 0,01 à 0,15 % de l’iode organique contenu
apports alimentaires. L’OMS recommande un apport quotidien mini-
dans le produit de contraste peut se transformer en iodure et donc
mum de 150 μg pour les adultes, de 250 μg pour les femmes enceintes et
influencer le métabolisme thyroïdien. L’amiodarone est également une
les femmes allaitantes, et de 90 à 120 μg pour les enfants âgés de 1 à
source de surcharge iodée importante [14]. Un comprimé de 200 mg
12 ans [19]. Cet apport d’iode est rarement obtenu sans une supplémen-
contient 75 mg d’iode organique dont 6 à 9 mg sont libérés sous forme
tation adéquate (sel iodé, vitamines iodées pour femmes enceintes).
d’iodure. L’amiodarone va s’accumuler dans le tissu adipeux, ce qui
L’iodure présent dans la circulation sanguine est activement concentré
explique que la contamination iodée peut durer plusieurs mois après
dans la thyroïde. Il est transporté à l’intérieur de la cellule thyroïdienne
l’administration de la dernière dose.
par une protéine située au niveau de la membrane basale du thyrocyte, le
symporteur Na+/I– (NIS). L’activité de ce transporteur est contrôlée posi-
tivement par la TSH et négativement par la concentration plasmatique Statut iodé en France et en Europe
en iode. La captation relative d’iodure sera donc d’autant plus faible que
l’apport iodé est important. Cette première ligne de défense de la thy- et conséquences sur la fréquence
roïde contre un excès d’iodure n’est toutefois pas suffisante dans des des pathologies thyroïdiennes
situations de contaminations iodées extrêmes. La thyroïde a donc déve-
loppé des mécanismes de protection extrêmement efficaces pour éviter le Même dans les pays industrialisés, l’apport iodé peut encore être insuf-
déclenchement d’une hyperthyroïdie en cas d’excès d’iodure. Un de ces fisant, en particulier pour les populations à risque (femmes enceintes,
mécanismes les plus efficaces est l’effet Wolff-Chaikoff par lequel un jeunes enfants). Les résultats de l’étude SU.VI.MAX témoignent de la
204 THYROÏDE
Tableau 31-I Sources possibles de surcharge iodée. (D’après [31].) d’iode à des patients euthyroïdiens mais porteurs d’un nodule chaud
entraîne l’apparition d’une hyperthyroïdie clinique chez l’ensemble des
Sources de la surcharge iodée Teneur en iode patients exposés [22]. Cette étude a été confirmée avec des doses d’iode
encore plus faibles (100-200 μg) [32]. Des études ultérieures ont confirmé
Aliments que la production d’hormones thyroïdiennes par ces nodules autonomes
était gardée sous contrôle du fait que l’apport iodé faible ne permettait pas
– algues (varech, kombu, etc.) 0,016-8 mg/g au nodule d’exprimer son caractère toxique. L’augmentation de l’apport
– colorants (éryrhrosine) iodé suffira à accroître la synthèse en hormones thyroïdiennes et donc à pro-
voquer une hyperthyroïdie pour autant que la taille du nodule autonome
Médicaments soit suffisante. Ces nodules autonomes ou plus généralement ces zones
– amiodarone 75 mg/cp (6-9 mg seront transformés
d’autonomie présentes au sein de la thyroïde sont le plus souvent secon-
en iodure) daires à des mutations activatrices du récepteur de la TSH [17]. L’activité de
ces nodules est donc indépendante du taux de TSH. Lorsque l’apport en
– solutions antiseptiques iodées 10-50 mg/ml
(teinture d’iode, povidone iodée,
iode augmente, les zones autonomes produisent plus d’hormones thyroï-
etc.) diennes car elles sont devenues partiellement insensibles aux mécanismes
d’autorégulation normalement induits par l’excès d’iodure (phénomène de
– vitamines iodées 75-200 μg/gél Jod-Basedow). La figure 31-1 illustre le cas d’une patiente avec un nodule
– solutions saturées en iode 5-50 mg/gtte chaud méconnu découvert à l’occasion d’une contamination iodée induite
(Lugol, SSKI) par un désinfectant iodé.
– expectorants Variable Les nodules autonomes sont le plus souvent observés chez des patients
– collyre ophtalmique 5-50 mg/gtte
âgés, porteurs de goitre multinodulaire, vivant dans des régions de carence
iodée. Cela explique pourquoi l’hyperthyroïdie induite par l’iode est
Produits de contraste iodés 300-500 mg/ml (50 μg/ml directement beaucoup plus rare dans des régions avec apport iodé optimal. La présence
sous forme d’iodure) de zones autonomes doit être suspectée en cas de taux abaissé de TSH
chez un patient porteur d’un goitre multinodulaire. Toutefois, un taux de
1,0
persistance en France d’une déficience légère à modérée en iode [45]. T4
(% de la limite supérieure)
Pour les adultes des deux sexes âgés de 35 à 60 ans, les données de l’étude T3 0,8
rapportent une iodurie médiane de 8,0 μg/dl (valeurs idéales > 10 μg/dl),
Valeurs T4 et T3
100 TSH
TSH (mUI/l)
confirmant un apport iodé suboptimal [45]. Sans établir de lien causal, 0,6
cette étude démontre également une prévalence importante de la patho- 0,4
logie nodulaire atteignant près de 20 % chez les femmes de plus de 50
45 ans. Cela confirme les résultats des études réalisées dans d’autres pays 0,2
européens. En dehors des conséquences classiques de la carence iodée qui
0 0,0
sont discutées dans d’autres chapitres, une des conséquences au long 0 2 4 6 8 10 12
cours de la carence iodée, même modérée, est d’augmenter chez les sujets Évolution (mois après arrêt de la povidone)
âgés la prévalence des nodules autonomes et des goitres multinodulaires
et, dès lors, d’accroître la prévalence de l’hyperthyroïdie clinique et
subclinique chez les sujets âgés [29].
Scintigraphie au technétium
Hyperthyroïdie induite par l’iode

Physiopathologie
L’administration généralisée de sel iodé ou de l’administration d’huile
iodée a pratiquement éliminé le goitre endémique dans de nombreuses
régions du monde. L’incidence de l’hyperthyroïdie induite par les pro-
grammes de supplémentation en iode dans les régions précédemment défi-
cientes varie en fonction du niveau de la carence en iode avant la
prophylaxie et de la quantité d’iode introduite par le programme de supplé-
Figure 31-1 Exemple représentatif de l’évolution des tests thyroïdiens chez
mentation. Une fréquence élevée d’hyperthyroïdie (10 à 20 %), parfois
une patiente dont l’hyperthyroïdie a été découverte à l’occasion d’une
sévère et de longue durée, a été observée dans certaines régions d’Afrique
contamination iodée induite par de la povidone iodée utilisée comme
après des programmes de supplémentation utilisant probablement des doses désinfectant buccal (iodurie mesurée à 3,4 mg/l). La fonction thyroï-
d’iode trop importantes [42]. Au Danemark, où vit une population avec un dienne était normale 2 ans avant le diagnostic (TSH : 1,39 mUI/l). La
déficit modéré en iode, la prévalence de la thyréotoxicose n’a que très légè- patiente est traitée uniquement par bêtabloquants et, un an après l’arrêt de
rement augmenté après une élévation de l’apport d’iodure de 50 μg/j [28]. la povidone, on observe une quasi-normalisation de la fonction thyroï-
Les hyperthyroïdies induites par l’iode (HII) se présentent surtout chez des dienne. La scintigraphie au technétium réalisée au moment de la contami-
patients atteints de goitre nodulaire vivant dans les zones de carence en iode. nation iodée permet de diagnostiquer la présence d’un nodule chaud. La
La physiopathologie de l’hyperthyroïdie induite par l’iode a été clarifiée persistance d’une captation de l’isotope par le nodule malgré la contamina-
dans une étude devenue classique : l’administration quotidienne de 500 μg tion iodée confirme l’insuffisance d’autorégulation de la captation de l’iode.
HYPERTHYROÏDIE ET SURCHARGE IODÉE 205
TSH normal est encore observé chez 50 % des patients avec un nodule TSH n’est pas connu au moment de l’examen radiologique, ce qui rend
autonome de plus de 3 cm de diamètre [13]. Des données plus récentes leur interprétation délicate. La grande majorité des hyperthyroïdies sur-
suggèrent que les nodules autonomes ne sont pas la seule explication de la vient chez les patients présentant une TSH basse ou à la limite inférieure
pathogenèse de l’hyperthyroïdie induite par l’iode. Des patients porteurs de la normale avant l’injection du PCI [34]. Même si cela reste exception-
d’une maladie de Basedow euthyroïdienne ou en rémission d’une maladie nel, la survenue d’une hyperthyroïdie peut toutefois être observée chez des
de Basedow peuvent développer une hyperthyroïdie après supplémenta- sujets préalablement euthyroïdiens, même dans des régions avec apport
tion iodée. L’hypothèse simple est que l’euthyroïdie est maintenue chez iodé optimal [41].
ces patients grâce au manque de substrat iodé, l’augmentation de l’apport
iodé permettant l’expression de l’hyperthyroïdie. La réalité est probable- Prévention
ment plus complexe. Plusieurs études suggèrent que la consommation Vu le risque extrêmement faible de développer une hyperthyroïdie après
chronique excessive d’iode pourrait également moduler l’auto-immunité injection de PCI chez le sujet normal, un dosage préalable de TSH de
thyroïdienne et conduire à la thyréotoxicose chez les personnes génétique- même que le traitement prophylactique ne sont généralement pas néces-
ment prédisposées. En effet, dans certains pays modérément carencés en saires. Un dosage de TSH n’est recommandé que chez les sujets à risque de
iode, l’introduction du sel iodé a provoqué une augmentation de l’inci- développer une hyperthyroïdie (goitre multinodulaire, antécédents
dence de l’hyperthyroïdie, principalement chez les jeunes patients âgés de d’hyperthyroïdie). Les seules recommandations disponibles dans la littéra-
20 à 39 ans. Cette augmentation a été attribuée à la survenue d’hyperthy- ture sont issues d’une société européenne de radiologie (Tableau 31-II)
roïdie d’origine auto-immune [11]. On n’a que très rarement décrit des [46]. Les PCI utilisés pour les cholangiographies entraînent des contami-
hyperthyroïdies induites par l’iode attribuées à des thyroïdites [33]. Des nations iodées de plus longue durée et ne doivent pas être administrés au
quantités excessives d’iodure peuvent néanmoins provoquer une thyroï- sujet avec un risque élevé. Il n’existe aucune étude prospective de qualité
dite aiguë chez l’animal in vivo. visant à étudier l’utilité d’un traitement prophylactique pour éviter une
hyperthyroïdie induite par les PCI. Différents schémas prophylactiques
Diagnostic ont été utilisés avec du perchlorate, du thiamazole ou leur association pen-
dant des durées de 2 à 4 semaines [27, 30, 38]. À défaut de données claires
Les manifestations cliniques des HII sont les mêmes que dans les dans la littérature, la décision de débuter un traitement prophylactique
autres causes d’hyperthyroïdies et le diagnostic repose également sur la devra reposer sur deux éléments : le risque de développer une hyperthyroï-
découverte d’un taux de TSH supprimé. Le diagnostic de surcharge die induite par les PCI et la fragilité cardiovasculaire du patient. Si le sujet
iodée est le plus souvent facilement posé à l’anamnèse du patient. Il doit n’est pas à risque élevé de développer une hyperthyroïdie induite par les
être suspecté cliniquement chez des patients porteurs d’un goitre multi- PCI, aucun traitement prophylactique et aucun suivi particulier ne doivent
nodulaire, a priori peu évolutif, développant une hyperthyroïdie brutale. être proposés. Si le sujet est à risque de développer une hyperthyroïdie
Le tableau clinique est celui d’une hyperthyroïdie associée à une scin- induite par les PCI, la décision d’un traitement préventif reposera princi-
tigraphie peu ou pas captante. En cas de doute, un dosage d’iode dans les palement sur le risque cardiovasculaire associé. Chez les sujets à risque car-
urines permet de confirmer ce diagnostic. Les diagnostics différentiels diovasculaire élevé et présentant une autonomie thyroïdienne connue, un
principaux sont la thyroïdite et l’hyperthyroïdie iatrogène. traitement prophylactique par du thiamazole (méthimazole) à raison de
30 mg/j à débuter un jour avant l’examen (ou juste avant si celui-ci est
urgent) et à maintenir pendant au moins 14 jours semble recommandable.
Hyperthyroïdie induite par les produits Si après 14 jours, la fonction thyroïdienne est normale, le traitement par
de contraste iodés thiamazole peut être arrêté et le patient pris en charge selon la pathologie
sous-jacente et son évolution. Si après 14 jours, le patient est toujours en
Physiopathologie et prévalence hyperthyroïdie, le traitement sera poursuivi et adapté selon la réponse au
L’hyperthyroïdie induite par les produits de contraste iodés (PCI) ne se traitement. Chez les patients à faible risque cardiovasculaire, un simple
différencie pas sur le plan physiopathologique des hyperthyroïdies induites suivi peut être proposé. La fonction thyroïdienne sera contrôlée après 2, 4,
par l’iode. Alors que les effets des PCI sur le risque de néphropathie ont été 8 semaines, puis tous les 3 mois pendant 1 an. Le suivi du patient se fera
abondamment étudiés, il y a eu proportionnellement peu d’études de leurs selon la pathologie thyroïdienne sous-jacente (nodule chaud, goitre multi-
effets sur la fonction thyroïdienne. Comme rappelé dans le tableau 31-I, nodulaire, Basedow subclinique) [27, 46].
les PCI hydrosolubles actuellement utilisés contiennent de l’iode surtout
sous forme organique. La concentration en iodure est de l’ordre de 50 μg/
ml au moment de la synthèse et peut augmenter jusqu’à 90 μg/ml au bout Tableau 31-II Évaluation du risque d’une hyperthyroïdie induite par PCI.
de 3 à 5 ans de stockage [46]. Tout dépend bien sûr de la quantité de pro- (Adapté d’après [46].)
duit de contraste injectée mais, lors d’un examen radiologique standard, la
quantité d’iodure injectée peut être de plusieurs milligrammes. La durée de Contre-indication absolue à l’administration de PCI
Hyperthyroïdie non traitée ou non équilibrée, les alternatives
la contamination iodée évaluée par la mesure de l’iode urinaire ou de la à la tomodensitométrie avec contraste doivent être considérées
captation thyroïdienne est de 1 à 2 mois [37, 39]. La fréquence réelle de
l’hyperthyroïdie induite par les produits de contraste iodés est difficile à Sujets à risque élevé de développer une hyperthyroïdie induite par les PCI
établir. Les études publiées rapportent des fréquences variables s’expliquant Sujets avec hyperthyroïdie subclinique
probablement par le type de population étudiée (âge, pathologie thyroï- Sujets âgés avec goitre multinodulaire contenant des zones autonomes
dienne sous-jacente, apport iodé, etc.) [27]. Une hyperthyroïdie ne peut Sujets avec maladie de Basedow subclinique ou en rémission
survenir que s’il existe des zones autonomes au sein de la thyroïde, c’est-à- Sujets à risque très faible de développer une hyperthyroïdie induite par les PCI
dire le plus souvent chez des sujets âgés vivant dans des zones de carence Sujets avec fonction thyroïdienne normale
iodée. Ce que l’on peut retirer des quelques études publiées est que la pré- Sujets avec hyperthyroïdie traitée et équilibrée
valence de l’hyperthyroïdie induite par les produits de contraste iodés dans
une population générale est très faible et varie selon les études entre 0,03 et Traitement prophylactique par antithyroïdiens
0,3 %, les chiffres les plus élevés étant observés dans les régions en carence Sujets à faible risque : jamais
Sujets à risque élevé : à envisager en particulier chez sujets âgés
iodée [27]. L’hyperthyroïdie peut apparaître jusqu’à 2 mois après l’injec- et ceux présentant un risque cardiovasculaire élevé
tion du produit de contraste [16]. Dans la plupart de ces études, le taux de
206 THYROÏDE
Traitement Effets intrinsèques à la molécule

La prise en charge d’une hyperthyroïdie induite par PCI dépendra • L’amiodarone inhibe la thyroxine 5’-désiodase de type I (D1), entraî-
de sa sévérité, de la fragilité cardiovasculaire du patient et de la patho- nant une diminution de production de T3 et une accumulation de rT3.
logie thyroïdienne sous-jacente [27]. Si l’hyperthyroïdie a été induite • L’amiodarone et son métabolite actif, la déséthylamiodarone, dimi-
par les PCI, elle disparaîtra après l’élimination de l’excès d’iode. Dès nuent la liaison de la T3 aux récepteurs nucléaires.
lors, chez les sujets dont la fonction thyroïdienne était tout à fait nor- • L’amiodarone peut avoir un effet toxique direct sur la cellule follicu-
male avant l’injection de PCI, un traitement symptomatique par bêta- laire et provoquer une thyroïdite.
bloquants (par exemple, aténolol 25 à 50 mg/j) pourra être proposé
chez les patients peu symptomatiques et ne présentant pas de risque Effets liés à l’iode
cardiovasculaire important. La fonction thyroïdienne sera contrôlée
L’amiodarone amène une charge iodée qui, en cas d’autonomie thy-
initialement toutes les 4 à 6 semaines, puis tous les 3 mois en fonction
roïdienne liée à une pathologie nodulaire autonome, un goitre ou une
de l’évolution clinique et biologique. La dose de bêtabloquants sera
maladie de Basedow latente, conduit à une synthèse majorée d’hormones
progressivement réduite en fonction de l’évolution clinique et des
thyroïdiennes (effet Jod-Basedow).
résultats biologiques. Si la fonction thyroïdienne ne s’améliore pas
spontanément, un traitement par antithyroïdien de synthèse sera envi-
sagé. Ce traitement (par exemple, méthimazole 20 à 40 mg/j) sera en Interprétation du bilan thyroïdien
revanche systématiquement proposé chez le sujet fragile ou très symp-
tomatique. L’existence d’une hyperthyroïdie subclinique avant l’injec- chez des sujets normaux
tion de PCI sera également en faveur d’un traitement par
antithyroïdien car le patient ne retrouvera pas spontanément une fonc-
sous amiodarone
tion thyroïdienne normale. L’efficacité du traitement sera évaluée L’inhibition de la thyroxine 5’-désiodase de type I par l’amioda-
après 2 à 4 semaines. La dose de méthimazole sera ensuite titrée pour rone provoque une augmentation du taux de T4L, une diminution du
maintenir un statut euthyroïdien. Chez de nombreux patients, le trai- taux de T3L et une augmentation du taux de rT3. Les concentrations
tement pourra être interrompu dans les 6 à 18 mois et le patient pris en de T4 et de T4L augmentent de 20 à 40 % tandis que celles de T3
charge selon la pathologie thyroïdienne sous-jacente [27, 46]. diminuent de 30 % et celles de rT3 augmentent de 20 %. Pendant les
premières semaines de traitement, la TSH s’élève légèrement et peut
même être supranormale : l’élévation de la TSH est secondaire à
Hyperthyroïdie induite l’inhibition des désiodinases de type 1 (périphérique) et de type 2
(hypophysaire), à la diminution du transport intracellulaire de la T4
par l’amiodarone et à un effet antagoniste sur la liaison de la T3 à son récepteur
nucléaire dans l’hypophyse. Après 3 à 6 mois de traitement, un
L’hyperthyroïdie induite par l’amiodarone (HIA) se différencie des nouvel équilibre s’installe chez la plupart des patients euthyroïdiens
classiques hyperthyroïdies à l’iode principalement par deux aspects : lors de l’instauration du traitement : la concentration de TSH se nor-
– la durée de la contamination iodée qui dépassera plusieurs mois ; malise, celles de T4, T4L et rT3 restent légèrement majorées ou se
– la toxicité directe de l’amiodarone ou d’un de ses métabolites sur situent dans les valeurs normales hautes tandis que celle de T3 reste
la cellule thyroïdienne avec induction possible d’une thyroïdite [23]. dans les valeurs normales basses [23].
Amiodarone et métabolisme thyroïdien Diagnostic et distinction

L’amiodarone est un anti-arythmique de classe 3 utilisé dans le traite- entre HIA type 1 et type 2
ment des tachyarythmies ventriculaires et supraventriculaires. Un com-
primé de 200 mg d’amiodarone contient 75 mg d’iode dont 6 mg sont On définit deux types d’hyperthyroïdie induite par l’amiodarone.
libérés quotidiennement sous forme d’iode inorganique, soit 40 fois plus Ceux-ci diffèrent par leur pathogénie, leur évolution et leur traitement
que l’apport journalier recommandé chez l’adulte (150 μg). Cette molécule [9, 18, 23, 25].
présentant une parenté de structure avec les hormones thyroïdiennes est • HIA de type 1 : c’est une hyperthyroïdie liée au phénomène de Jod-
très lipophile et s’accumule dans divers tissus, dont le tissu adipeux, les Basedow survenant chez les patients porteurs d’un goitre multinodulaire
muscles, le foie, les poumons, le myocarde et la thyroïde. Ce médicament ou présentant une maladie de Basedow latente, elle est due à l’augmenta-
a une longue demi-vie biologique (≈ 100 jours). Le traitement par amioda- tion de synthèse des hormones thyroïdiennes secondaire à l’apport sup-
rone est la cause la plus fréquente de dysthyroïdie d’origine médicamen- plémentaire d’iode lié au traitement par l’amiodarone.
teuse [4, 18, 23, 25]. La prévalence relative de l’hyper- et l’hypothyroïdie • HIA de type 2 : elle correspond à une thyroïdite destructrice causée
dépend de l’apport iodé et de la présence éventuelle d’une pathologie sous- par un effet toxique direct de l’amiodarone sur les cellules épithéliales
jacente. Dans les régions avec apport iodé optimal, l’hypothyroïdie induite folliculaires thyroïdiennes. Elle survient généralement chez des patients
par l’amiodarone est plus fréquente que l’hyperthyroïdie, en particulier sans affection thyroïdienne sous-jacente. Il en résulte un relargage des
chez les patients avec stigmates d’auto-immunité thyroïdienne. Inverse- hormones thyroïdiennes préformées sans augmentation de leur synthèse.
ment, l’HIA est plus fréquente que l’hypothyroïdie dans les régions caren- À l’hyperthyroïdie succède parfois une phase d’hypothyroïdie le plus
cées en iode, en particulier chez les patients avec thyroïde nodulaire [35]. souvent transitoire.
Elle peut toutefois également s’observer chez des sujets ayant un apport en Historiquement, l’hyperthyroïdie de type 1 était plus communément
iode normal. En Europe, la prévalence de l’HIA est proche de 10 %. Elle décrite dans les régions en carence iodée que l’hyperthyroïdie de type 2
peut survenir très tôt après l’instauration du traitement médicamenteux ou mais on semble observer en Europe une diminution progressive de nou-
plusieurs mois après son arrêt et s’observe plus fréquemment chez l’homme veaux cas de type 1. Un bilan thyroïdien plus attentif avant mise sous
(ratio homme/femme : 3/1). amiodarone (et donc la diminution de l’utilisation de l’amiodarone chez
Les effets de l’amiodarone sur la fonction thyroïdienne peuvent être les patients avec goitre multinodulaire autonome) et la correction pro-
divisés entre les effets liés à la molécule elle-même et les effets induits par gressive de la carence iodée en Europe pourraient expliquer cette obser-
la contamination iodée [23]. vation [5].
Le taux de T4L étant fréquemment élevé chez les patients euthyroï- conseillée. Une fois le patient traité par amiodarone, un dosage de TSH
diens traités par amiodarone, le diagnostic d’hyperthyroïdie repose 1 fois tous les 3-6 mois est généralement recommandé car les manifesta-
essentiellement sur la présence d’un taux de TSH supprimé associé ou tions cliniques de l’hyperthyroïdie peuvent être piégeantes. Il s’agit sou-
non à un taux de T3L élevé. Si la pathogénie des types 1 et 2 est claire- vent de sujets âgés et les manifestations adrénergiques classiques de
ment différente, la distinction clinique entre ces deux formes est souvent l’hyperthyroïdie seront atténuées par l’effet bêtabloquant de l’amioda-
extrêmement difficile (Tableau 31-III) [4, 18, 23, 25]. Certains critères rone. Les manifestations cardiaques peuvent être à l’avant-plan de la
sont en faveur de l’une ou l’autre forme d’HIA mais certains patients symptomatologie clinique : (ré)apparition d’une arythmie, survenue
peuvent avoir des formes mixtes, ce qui rend la classification parfois très d’une ischémie myocardique ou d’un épisode de décompensation car-
subjective. La distinction entre le type 1 et le type 2 est pourtant critique diaque. Les symptômes les plus classiques sont : perte de poids inexpli-
car la thérapie proposée sera différente pour les deux types d’HIA. L’exa- quée (50 %), transpiration profuse (42 %), palpitations (37 %)
men biologique n’est pas utile pour différencier type 1 et type 2. Les hypercinésie (29 %), faiblesse musculaire (27 %), intolérance à la cha-
espoirs initialement placés dans le dosage de l’interleukine 6 et de cer- leur (24 %), faiblesse générale (12 %) et diarrhée (12 %) [23]. Un dys-
tains paramètres inflammatoires n’ont pas été confirmés. Le dosage des fonctionnement de la thyroïde peut également survenir après l’arrêt de
anticorps antirécepteurs de la TSH reste toutefois recommandé car il l’amiodarone. La fonction thyroïdienne devra être évaluée au moins un
permet le diagnostic d’une maladie de Basedow latente. Les patients avec an après l’arrêt du traitement, en particulier chez les patients avec des
un type 1 ont souvent un goitre (multinodulaire), ceux avec un type 2 doses cumulatives importantes.
ont une thyroïde normale ou un petit goitre diffus. La captation de l’iode
radioactif est généralement faible dans l’HIA de type 1 et nul dans l’HIA
de type 2 [10]. La scintigraphie à l’iode n’est toutefois pas suffisamment
Traitement
sensible et spécifique pour distinguer les deux types d’hyperthyroïdie en Il existe peu d’études randomisées dans la littérature permettant de
routine clinique. Certaines études ont suggéré que l’échographie-Dop- définir la meilleure approche thérapeutique en présence d’une HIA. Les
pler couleur pourrait aider à différencier le type 1 (vascularisation nor- patients souffrant d’hyperthyroïdie induite par l’amiodarone sont sou-
male ou accrue) du type 2 (vascularisation absente), mais la fiabilité de vent des patients âgés, à haut risque de complications cardiovasculaires.
cet examen semble très opérateur-dépendante [20]. Une étude prélimi- Il s’agit donc d’hyperthyroïdies sévères parfois associées à une mortalité
naire sur un petit nombre de cas suggère que la réalisation d’une scin- accrue. Certaines séries rapportent une mortalité de près de 10 % avant
tigraphie au 99mTc-sestamibi pourrait aider au diagnostic différentiel même le retour à l’euthyroïdie. Les facteurs prédictifs de décès sont l’âge
entre type 1 (captation normale ou accrue) et type 2 (captation dimi- et la présence d’un dysfonctionnement du ventricule gauche. L’absence
nuée) [40]. dans la littérature ancienne de distinction entre les types 1 et 2, la diffi-
culté à bien différencier ces deux groupes, la guérison spontanée parfois
Prévention et dépistage clinique observée dans le type 2 rendent l’analyse de la littérature difficile. Les
dernières études publiées ont surtout porté sur le type 2 et les formes
et biologique mixtes sont rarement prises en compte dans les études cliniques. Dans ce
contexte, les schémas thérapeutiques proposés prennent en compte le
Vu le risque accru d’HIA en cas d’autonomie thyroïdienne partielle, il type d’HIA mais aussi sa sévérité clinique ainsi que la réponse clinique et
est indispensable d’obtenir un bilan de la fonction thyroïdienne avant la biologique au traitement initialement choisi. De multiples schémas de
mise sous amiodarone. En présence d’un taux de TSH infranormal prise en charge ont été proposés [2, 3, 9, 21, 23]. Le schéma thérapeu-
témoignant de l’autonomie thyroïdienne, le traitement par amiodarone tique représenté sur la figure 31-2 résume ces différentes attitudes et en
est formellement contre-indiqué avant la prise en charge adéquate de particulier le schéma proposé par Eskes et al. [23].
cette pathologie car il existe un risque majeur d’induire une HIA de
type 1. En cas de palpation cervicale anormale ou d’antécédents de L’amiodarone doit-elle être arrêtée ?
pathologie thyroïdienne, la réalisation d’une échographie cervicale est
Il existe peu de données qui permettent de répondre de manière objec-
tive à cette question. Dans la mesure où l’amiodarone et la déséthylamio-
darone ont une longue demi-vie, sont relarguées très lentement du tissu
adipeux où elles sont stockées, il n’y a en tout cas pas de bénéfice clinique
Tableau 31-III Éléments permettant la distinction entre HIA de type 1 et de immédiat à arrêter cette médication. La décision de poursuivre l’amioda-
type 2. rone doit donc être prise sur une base individuelle en collaboration avec
le cardiologue du patient en tenant compte de sévérité de l’arythmie et de
la possibilité de thérapeutiques alternatives. Si l’amiodarone s’avère le
HIA de type 1 HIA de type 2
seul agent efficace pour contrôler une arythmie ventriculaire potentielle-
ment fatale, il semble raisonnable de poursuivre cet anti-arythmique tout
Pathogenèse Hyperthyroïdie induite par Thyroïdite
l’iode (Jod-Basedow) en traitant l’hyperthyroïdie. L’amiodarone a un certain effet « cardiopro-
tecteur », d’une part, via son inhibition intrinsèque des récepteurs β-
Rémission spontanée Non Parfois adrénergiques et, d’autre part, via la diminution de conversion de T4 en
Maladie thyroïdienne Oui (goitre, nodules, Non T3. Un arrêt précoce de l’amiodarone pourrait exacerber les manifesta-
préexistante Basedow latent) tions cardiaques de la thyrotoxicose et certains conseillent donc de pour-
Durée du traitement Souvent < 2 ans Souvent > 2 ans suivre ce traitement jusqu’à l’observation d’une amélioration
par amiodarone significative de la fonction thyroïdienne.
Captation de l’iode Faible Nulle • Dans l’HIA de type 1, du fait de l’apport iodé persistant, le traitement
radioactif par antithyroïdiens de synthèse ne peut pas être arrêté tant que le traite-
ment par amiodarone est poursuivi. Il n’existe pas d’étude analysant si,
Captation du 99mTc- Présente Absente
sestamibi
dans l’HIA de type 1, le retour à l’euthyroïdie est ralenti par la poursuite
de l’amiodarone. L’arrêt de l’amiodarone dans le type 1 semble donc
Doppler Hypervascularisation Absence souhaitable et est d’ailleurs préconisé par 90 % des endocrinologues
d’hypervascularisation
européens et 79 % des endocrinologues américains [43].
208 THYROÏDE
Figure 31-2 Proposition d’algorithme thérapeutique en

HIA
fonction du type HIA et de la réponse au traitement.
GC : glucocorticoïdes ; MMI : méthimazole.
Arrêt amiodarone (si possible)
HIA type 1 HIA type 2
MMI (+ KClO4) GC
Euthyroïdie Persistance HIA Euthyroïdie Persistance HIA
Peu sévère Sévère ou Peu sévère Sévère ou

en aggravation en aggravation
Suivre MMI + GC Suivre GC + MMI (?)
Euthyroïdie Pas d’amélioration Euthyroïdie Pas d’amélioration
↓ doses ↓ doses
et suivre Chirurgie et suivre Chirurgie
• Dans l’HIA de type 2, les recommandations sont moins claires. Le « décharge » d’iode non organifié hors de la glande, déplétant ainsi les
délai médian pour normaliser la fonction thyroïdienne est similaire, que stocks d’iode intrathyroïdien et sensibilisant la thyroïde à l’action des
l’amiodarone soit poursuivie ou arrêtée. Une étude prospective, rando- antithyroïdiens de synthèse. L’association du méthimazole et du perchlo-
misée, menée aux Pays-Bas chez des patients présentant une hyperthyroï- rate de potassium permettrait, selon certaines études non contrôlées, de
die de type 2, montre que la restauration de l’euthyroïdie est obtenue raccourcir la période d’hyperthyroïdie en cas d’HIA de type 1 [36]. La
chez tous les patients malgré la poursuite du traitement par amiodarone survenue d’effets secondaires hématologiques (anémie aplasique) ou
avec un taux de récidive d’hyperthyroïdie faible (8 %) 2 ans après l’arrêt rénaux (syndrome néphrotique) est rare lorsque la prescription de
du traitement antithyroïdien [24]. Une étude italienne confirme que la perchlorate à la dose usuelle de 1 g/j ne dépasse pas 6 semaines.
poursuite de l’amiodarone n’empêche pas la normalisation de la fonction • Le traitement l’HIA de type 2 repose sur l’administration de corticos-
thyroïdienne dans l’HIA de type 2, mais avec plus de récidives observées téroïdes (prednisone à 0,5-0,7 mg/kg ou doses fixes de 40 mg) [8]. Le
après l’arrêt du traitement antithyroïdien. L’arrêt de l’amiodarone dans traitement par corticoïdes améliore rapidement la fonction thyroïdienne
l’HIA de type 2 est recommandé par 80 % des endocrinologues euro- avec des résultats visibles après quelques semaines, parfois déjà après
péens et par 66 % de leurs homologues américains [43]. 7 jours. La posologie initiale sera maintenue pendant 2-4 semaines puis
progressivement diminuée en fonction de l’évolution de la fonction thy-
Traitement médicamenteux roïdienne pendant les 2 à 3 mois subséquents. En effet, tout comme
Les deux types d’hyperthyroïdie sont de traitement difficile. Le traite- pour le type 1, une diminution trop rapide des doses de corticostéroïdes
ment sera différent selon le type d’HIA (voir Figure 31-2). La réponse au pourrait exacerber l’hyperthyroïdie.
traitement est lente. La durée médiane de traitement avant retour à • Vu la grande fréquence des nodules et goitre multinodulaires dans
l’euthyroïdie est de l’ordre de 1 à 3 mois avec en général les durées les les régions carencées en iode, la distinction entre type 1 et type 2 est sou-
plus longues observées dans le type 1. vent difficile et les patients peuvent présenter des formes mixtes. Dès lors,
• Le traitement de l’HIA de type 1 repose sur l’utilisation des antithy- si un patient présentant une HIA étiquetée de type 1 ne répond pas au
roïdiens de synthèse (méthimazole [ou thiamazole], carbimazole et pro- traitement par méthimazole après 4 semaines et surtout si la situation cli-
pylthio-uracile [PTU]). Sauf indications particulières, le profil de sécurité nique se détériore, il est recommandé d’ajouter des corticoïdes à son trai-
moins favorable du PTU lui fera préférer le traitement par méthimazole tement ; de même, un patient présentant une HIA étiquetée de type 2
ou carbimazole. Il est généralement admis que l’efficacité de 20 mg de répondant de manière insuffisante aux corticoïdes pourra bénéficier de
carbimazole est équivalente à celle de 15 mg de méthimazole. Les l’ajout à son traitement d’un antithyroïdien de synthèse.
antithyroïdiens de synthèse sont habituellement prescrits à doses élevées • Si le patient présente une HIA de type indéterminé, l’attitude théra-
du fait que la contamination iodée entraîne une certaine résistance aux peutique souvent proposée est la suivante : si le patient est dans un état
antithyroïdiens. Le méthimazole sera prescrit à la dose journalière initiale critique, il est prudent de prescrire d’emblée une association de
de 40 à 60 mg. Sa posologie sera ensuite titrée pour maintenir un statut méthimazole (éventuellement associé au perchlorate) et de prednisone.
euthyroïdien. Même après le retour à l’euthyroïdie, l’arrêt des antithyroï- Une amélioration rapide est suggestive d’HIA de type 2, auquel cas le
diens ne devra être envisagé qu’avec prudence chez les patients avec méthimazole peut être diminué ou arrêté. Une réponse retardée est
contamination iodée persistante. En effet, une diminution trop rapide plutôt évocatrice de type 1, cela permettant de suspendre éventuelle-
des antithyroïdiens pourrait entraîner une récidive de l’hyperthyroïdie. ment la corticothérapie. Si le patient n’est pas dans un état alarmant, il
Idéalement, ce traitement ne sera arrêté qu’après normalisation de l’iodu- est raisonnable de prescrire du méthimazole (et éventuellement du
rie. En cas de réponse insuffisante, ce traitement pourra être éventuelle- perchlorate) en première intention et d’y ajouter des corticoïdes si
ment associé au perchlorate de potassium (KClO4). Le perchlorate de l’hyperthyroïdie ne s’est pas significativement améliorée après 1 mois
potassium inhibe la captation thyroïdienne d’iodure, entraînant une [9, 21, 23].
Thyroïdectomie totale BIBLIOGRAPHIE
Elle doit être envisagée chez les patients fragiles ne répondant pas au 1. ALBINO CC, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2009;70:810-1.
traitement médicamenteux avec une dégradation progressive de l’état cli- 2. BAHN RS, et al. Endocr Pract. 2011;17:456-520.
nique faisant craindre une évolution fatale [44]. Pour obtenir un meil- 3. BARTALENA L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:2930-3.
leur contrôle de l’hyperthyroïdie avant la chirurgie, un traitement par 4. BASARIA S, et al. Am J Med. 2005;118:706-14.
acide iopanoïque pendant 1 à 3 semaines peut être proposé. L’acide iopa- 5. BOGAZZI F, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2007;67:533-7.
noïque, un produit de contraste utilisé pour cholécystographies et actuel- 6. BOGAZZI F, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2010;72:133-4.
lement difficilement disponible, est un puissant inhibiteur de la 7. BOGAZZI F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:1999-2002.
désiodinase et pourra normaliser de manière temporaire le taux de T3 8. BOGAZZI F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:3757-62.
9. BOGAZZI F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:2529-35.
sérique [7]. Une préparation par plasmaphérèse peut également être pro- 10. BOGAZZI F, et al. J Endocrinol Invest. 2003;26:635-40.
posée. Ces deux traitements pourraient donc permettre de diminuer le 11. BÜLOW PEDERSEN I, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:3830-4.
risque chirurgical. Un recours à la chirurgie peut également être envisagé 12. BÜRGI H. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2010;24:107-15.
après retour à l’euthyroïdie dans l’HIA de type 1 si le traitement par 13. CHAMI R, et al. Eur J Endocrinol. 2014;170:593-9.
amiodarone a été maintenu. 14. COHEN-LEHMAN J, et al. Nat Rev Endocrinol. 2010;6:34-41.
15. COINDET JF. Bibl Univ Sci Belles-Lettres Arts. 1821;16:140.
Traitement par iode radioactif 16. CONN JJ, et al. Thyroid. 1996;6:107-10.
17. CORVILAIN B, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2001;55:143-58.
Ce n’est généralement pas une option thérapeutique en cas d’hyper- 18. DANIELS GH. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3-8.
thyroïdie sur amiodarone et ce, en raison de la faible captation thyroï- 19. DELANGE F. Public Health Nutr. 2007;10:1571-80.
dienne d’iode radioactif, que ce soit chez les patients présentant un 20. .EATON SE, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2002;56:33-8.
type 1 ou un type 2. Dans le type 1, un traitement préalable par de la 21. ERDOGAN MF, et al. Thyroid. 2003;13:205-9.
TSH recombinante permet d’augmenter significativement la captation 22. ERMANS AM, et al. Acta Endocrinol (Copenh). 1972;70:463-75.
d’iode. Il existe toutefois un risque important d’exacerbation de l’hyper- 23. ESKES SA, et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23:735-51.
24. ESKES SA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:499-506.
thyroïdie ne permettant certainement pas de recommander ce traitement
25. FRANKLYN JA, et al. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007;3:662-6.
à l’heure actuelle [1, 6]. 26. HOANG TD, et al. Endocr Pract. 2013;19:268-74.
27. HUDZIK B, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;80:322-7.
Traitement de l’affection thyroïdienne 28. LAURBERG P, et al. Eur J Endocrinol. 2006;155:219-28.
29. LAURBERG P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:765-9.
sous-jacente et réintroduction éventuelle 30. LAWRENCE JE, et al. J Endocrinol Invest. 1999;22:405-7.
de l’amiodarone 31. LEUNG AM, et al. Nat Rev Endocrinol. 2014;10:136-42.
Après traitement et restauration d’un statut euthyroïdien après une 32. LIVADAS DP, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1977;7:121-7.
33. MANY MC, et al. Endocrinology. 1992;131:621-30.
HIA de type 1, un traitement de type ablatif par thyroïdectomie ou
34. MARTIN FI, et al. Am J Med. 1993;95:78-82.
par iode radioactif doit être envisagé en fonction de la pathologie 35. MARTINO E, et al. Ann Intern Med. 1984;101:28-34.
thyroïdienne sous-jacente, en particulier en cas de récidive spontanée 36. MARTINO E, et al. J Endocrinol Invest. 1986;9:201-7.
d’hyperthyroïdie. En cas d’antécédent d’HIA de type 1, le risque de 37. NIMMONS GL, et al. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg.
récidive d’hyperthyroïdie après réintroduction de l’amiodarone est 2013;139:479-82.
très important. Si l’indication à reprendre un traitement par amioda- 38. NOLTE W, et al. Eur J Endocrinol. 1996;134:337-41.
rone est forte, un traitement ablatif (chirurgie ou iode radioactif) 39. PADOVANI RP, et al. Thyroid. 2012;22:926-30.
doit être recommandé avant la reprise de l’amiodarone. Après restau- 40. PIGA M, et al. Eur J Endocrinol. 2008;159:423-9.
ration de l’euthyroïdie dans les HIA de type 2, une « expectative 41. RHEE CM, et al. Arch Intern Med. 2012;172:153-9.
42. STANBURY JB, et al. Thyroid. 1998;8:83-100.
armée » est préconisée. La reprise de l’amiodarone chez un patient 43. TANDA ML, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2008;69:812-8.
avec un antécédent d’HIA de type 2 en rémission entraîne plus géné- 44. TOMISTI L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:3515-21.
ralement l’apparition d’une hypothyroïdie. Un traitement préventif 45. VALEIX P, et al. Ann Endocrinol (Paris). 2001;62:499-506.
de type ablatif ne doit donc pas être recommandé de manière systé- 46. VAN DER MOLEN AJ, et al. Eur Radiol. 2004;14:902-7.
matique. 47. ZIMMERMANN MB, et al. Lancet. 2008;372:1251-62.
32 THYROTOXICOSE FACTICE
OU MÉDICAMENTEUSE
Philippe Caron, Delphine Vezzosi,
Antoine Bennet et Philippe Chanson
La thyrotoxicose factice ou médicamenteuse peut se définir par – rarement, les séances de dialyse ou de plasmaphérèse [21, 27]. En
l’ensemble des signes cliniques et biologiques secondaires à une prise diminuant le pool extratissulaire des hormones thyroïdiennes, elles
exogène et excessive d’hormones thyroïdiennes (thyroxine, tri-iodothy- peuvent réduire la durée et les conséquences viscérales de la thyrotoxi-
ronine) ou de leurs analogues (triaticol, acide tri-iodothyroacétique) [9, cose.
16, 29]. Elle est rarement accidentelle, parfois intentionnelle, le plus sou- Dans tous les cas, une collaboration étroite entre les réanimateurs, les
vent iatrogène. Selon le contexte, la thyrotoxicose pose le problème : psychiatres et les endocrinologues paraît nécessaire lors de la prise en
– en urgence, de la prise en charge thérapeutique lors de l’ingestion charge de ces épisodes aigus de thyrotoxicoses factices ou exogènes.
accidentelle ou intentionnelle de grandes quantités d’hormones thyroï-
diennes ;
– en situation chronique, du diagnostic de la thyrotoxicose iatrogène
Thyrotoxicose chronique
et de son retentissement à long terme ; Une thyrotoxicose factice ou médicamenteuse peut être secondaire à la
– plus exceptionnellement, le diagnostic peut être évoqué lors d’épi- prise chronique d’hormones thyroïdiennes prescrites dans le contexte
démies de thyrotoxicose liées à la consommation de viandes contami- endocrinologique d’un traitement freinateur de dystrophie nodulaire
nées par des thyroïdes animales [10, 17] ou de préparations magistrales bénigne ou de cancer thyroïdien différencié, mais également pour des
destinées à maigrir et contenant des doses extrêmement élevées de T4 indications injustifiées, lors de cures d’amaigrissement (parfois en asso-
du fait d’une erreur de préparation [18]. La difficulté est alors de ciation à des diurétiques et des amphétamines) ou pour des troubles de la
retrouver l’origine de la contamination afin de limiter le nombre fécondité, un syndrome dépressif. Dans ces circonstances, du fait de
de patients atteints. l’inefficacité observée, les patients sont souvent conduits à augmenter la
dose des hormones thyroïdiennes, entraînant une thyrotoxicose exogène.
Sur le plan clinique, l’apport exogène d’hormones thyroïdiennes
Circonstances diagnostiques entraîne un tableau de thyrotoxicose variable selon les sujets, marqué par
des signes généraux (amaigrissement, hypersudation, hypernervosisme),
et attitude thérapeutique des troubles cardiaques (palpitations, troubles du rythme, insuffisance
cardiaque, infarctus du myocarde) [19, 25], des signes digestifs (accéléra-
Thyrotoxicose aiguë tion du transit, diarrhée) ou neurologiques (paralysie périodique thyro-
toxique) [14], parfois une hypercalcémie [2]. Il s’agit d’une thyrotoxicose
Le diagnostic de thyrotoxicose factice aiguë est facile lors de l’ingestion pure, sans signe d’accompagnement : alors que l’asynergie oculopal-
accidentelle ou intentionnelle d’hormones thyroïdiennes ou de leurs ana- pébrale peut être présente, le patient n’a pas d’orbitopathie base-
logues (tiratricol, acide tri-iodothyro-acétique). Chez l’enfant, une prise dowienne, ni de myxœdème prétibial. De même, l’examen clinique ne
accidentelle ou un syndrome de Münchhausen par procuration ou, chez met pas en évidence de goitre, sauf chez les patients présentant déjà une
l’adulte, une tentative de suicide sont des circonstances qui permettent hypertrophie thyroïdienne ayant imposé une prescription récente d’hor-
un diagnostic facile. L’examen clinique devra chercher les signes de thy- mones thyroïdiennes.
rotoxicose (tachycardie) et surtout une tare viscérale sous-jacente (neuro- Sur le plan hormonal, le diagnostic de thyrotoxicose factice est fait
logique chez l’enfant, cardiaque chez l’adulte), susceptible d’être devant une TSH basse, alors que les anomalies des paramètres fonction-
décompensée lors de l’imprégnation cellulaire excessive par les hormones nels thyroïdiens sont fonction des hormones ou des métabolites ingérés
thyroïdiennes. Le bilan hormonal confirme l’ingestion des hormones et des trousses utilisées pour le dosage des hormones thyroïdiennes
thyroïdiennes et permet de suivre l’évolution de la thyrotoxicose. Il n’y a (Tableau 32-I). Lorsque le diagnostic de thyrotoxicose factice est diffi-
pas de corrélation clinicobiologique [15, 18], et la durée de l’épisode de cile, chez un patient niant la prise d’hormones thyroïdiennes, un dosage
thyrotoxicose est fonction de l’hormone ou du métabolite ingéré (longue des iodothyronines dans les selles peut être réalisé [7]. Surtout, la
après l’ingestion de thyroxine, courte en cas de tri-iodothyronine ou concentration basse de la thyroglobuline (en l’absence d’anticorps
d’acide tri-iodothyro-acétique). La prise en charge de l’épisode de thyro- antithyroglobuline) fait le diagnostic de thyrotoxicose factice [20] car la
toxicose factice repose sur : concentration de thyroglobuline est élevée au cours de toutes les autres
– les lavages gastriques si l’ingestion est récente ; circonstances (maladie de Basedow, goitre hétéronodulaire hyperfonc-
– la prescription de colestyramine (4 g 4 fois/j) [22] afin de limiter tionnel, nodule toxique) responsables de thyrotoxicose. Enfin, sur le plan
l’absorption digestive des hormones thyroïdiennes ; morphologique, l’échographie de la région cervicale antérieure confirme
– les bêtabloquants ou l’acide iopanoïque (500 mg 2 fois/j) [8, 11] qui l’examen clinique avec une petite thyroïde, hypovasculaire à l’examen en
diminuent la conversion périphérique de la T4 en T3, à prescrire en cas écho-Doppler [6]. On note également une absence de fixation du radio-
d’absorption de thyroxine. Les bêtabloquants diminuent également les isotope, réalisant une cartographie blanche [1] (se normalisant après
effets périphériques, en particulier cardiaques, des hormones thyroïdiennes ; l’injection de TSH recombinante).
THYROTOXICOSE FACTICE OU MÉDICAMENTEUSE 211
Tableau 32-I Profil hormonal au cours des thyrotoxicoses factices ou médi- Lors d’une thyrotoxicose iatrogène chronique, la prise en charge thé-
camenteuses, selon les hormones thyroïdiennes ingérées et les trousses de rapeutique doit tenir compte de l’indication de l’hormonothérapie thy-
dosage utilisées. roïdienne freinatrice (dystrophie nodulaire bénigne, cancer thyroïdien
différencié) et du risque à long terme de la thyrotoxicose. En effet, l’évo-
TSH T4L T3L Tg lution d’une thyrotoxicose, clinique ou subclinique, est marquée par une
augmentation du risque [13, 28] :
T4 ↓ ↑↑ ↓ ↓ – de la mortalité globale, cardiovasculaire ou cérébrovasculaire [22] ;
– d’arythmie complète par fibrillation auriculaire [5, 23, 26] ;
T3 ↓ ↓ ↑↑ ↓ – de déminéralisation osseuse chez la femme après la ménopause,
T4 + T3 ↓ ↓ ↑↑ ↓ entraînant une augmentation du risque de fracture, tant vertébrale que
fémorale [3, 4, 12].
Acide tri- Ainsi, chez les patients présentant une affection thyroïdienne nodu-
iodothyro- laire bénigne ou un microcancer papillaire de bon pronostic, le traite-
acétique
ment par la lévothyroxine doit maintenir une concentration de TSH à la
– trousse A ↓ ↓ ↑↑ ↓ limite inférieure de la normale (0,2 à 0,5 mUI/l), prévenant le patient
– trousse B ↓ ↓ ↓ ↓ des risques à long terme d’une thyrotoxicose iatrogène. Chez les patients
présentant un macrocancer thyroïdien différencié, le niveau de la freina-
tion de la TSH doit prendre en considération le pronostic du cancer thy-
roïdien et les risques à long terme de la thyrotoxicose iatrogène. Dans
tous les cas, au cours de ce traitement freinateur par la lévothyroxine, la
concentration de la T3 libre doit rester dans les limites de la normale.
Si le diagnostic de thyrotoxicose factice est le plus souvent facile
(contexte clinique), la prise exogène et intentionnelle d’hormones thy-
roïdiennes est parfois niée par le patient, et le diagnostic de thyrotoxicose
factice doit être envisagé en particulier lorsqu’une thyrotoxicose résiste à
Conclusion
un traitement classique. On devra ainsi éliminer, devant une thyrotoxi- La thyrotoxicose factice aiguë secondaire à l’absorption accidentelle ou
cose avec une cartographie blanche (Encadré 32-1) [9, 16, 26] : intentionnelle d’hormones thyroïdiennes est rare, le plus souvent facile à
– une thyroïdite subaiguë de De Quervain grâce aux signes cliniques reconnaître et à traiter. En revanche, la prise chronique d’hormones thyroï-
(épisode infectieux récent, goitre douloureux) et la présence d’un syn- diennes et de leurs analogues représente l’étiologie la plus fréquente des
drome inflammatoire ; thyrotoxicoses, en particulier subcliniques. Elle expose les patients à un
– une thyroïdite silencieuse devant la présence d’un goitre ferme, risque cardiovasculaire et osseux, qui doit être pris en considération lors de
indolore et hétérogène et des anticorps antithyroperoxydase à un titre l’indication de l’hormonothérapie thyroïdienne freinatrice pour une
significatif ; pathologie nodulaire bénigne ou un cancer thyroïdien de bon pronostic.
– des métastases sécrétantes, le plus souvent pulmonaires, d’un
cancer thyroïdien vésiculaire, devant un goitre nodulaire et des anoma-
BIBLIOGRAPHIE
lies du cliché thoracique ;
– un struma ovarii, tératome ovarien contenant du tissu thyroïdien 1. ABDEL-NABI H, et al. Arch Intern Med. 1982;14:644-5.
et responsable d’une hyperthyroïdie dont le diagnostic est fait devant 2. ASHAWESH K, et al. Am J Med. 2010;123:e1-2.
une fixation pelvienne du radio-isotope à la scintigraphie du corps 3. BAUER DC, et al. Ann Intern Med. 2001;134:561-8.
entier. 4. BAUER DC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:2931-6.
Au cours de ces thyrotoxicoses avec une cartographie blanche, la 5. BIONDI B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1993;77:334-8.
6. BOGAZZI F, et al. Eur J Endocrinol. 1999;1i40:452-6.
concentration de la thyroglobuline est augmentée, alors qu’elle est classi- 7. BOUILLON R, et al. Thyroid. 1993;3:101-3.
quement basse au cours des thyrotoxicoses factices ou exogènes. 8. BROWN RS, et al. J Pediatr. 1998;132:903-5.
Le traitement d’une thyrotoxicose chronique dépend du contexte. Lors 9. COHEN JH III, et al. Endocr Rev. 1989;10:113-4.
d’un apport injustifié d’hormones thyroïdiennes, avoué ou nié par le 10. CONTRERAS P, et al. Rev Med Child. 1988;11:381-2.
patient, on envisagera un traitement par les bêtabloquants et l’arrêt des 11. ERMANS AM, et al. In: Medeiros-Neto G, et al. Frontiers in thyroido-
hormones thyroïdiennes, parfois grâce à la prise en charge psychiatrique logy, 1st ed. New York: Plenum Medical; 1998. p. 1137-42.
du patient. La surveillance du patient doit confirmer une restauration de 12. FABER J, et al. Eur J Endocrinol. 1994;130:350-6.
13. FATOURECHI V. Lancet. 2001;358:856-7.
l’euthyroïdie, le plus souvent après un passage transitoire en hypothyroï-
14. GARCIN JM, et al. Ann Méd Interne. 1990;14:83-4.
die fonctionnelle. 15. GORMAN RL, et al. Pediatrics. 1988;82:666-9.
16. GREER MA. In: The thyroid. Werner & Ingbar’s, a fundamental and
clinical text, 8th ed. Philadelphia: Lippincott; 2000. p. 590-2.
17. HEDBERG CW, et al. N Engl J Med. 1987;316:993-8.
Encadré 32-1 Encadré 32-1 18. IOOS V, et al. Ther Clin Risk Manag. 2008;4:1375-9.
19. LOCKER GJ, et al. Thyroid. 1995;5:465-7.
Encadré 32-1 Principales causes des thyrotoxicoses
20. MARIOTTI S, et al. N Eng J Med. 1982;307:410-2.
avec cartographie blanche. 21. MAY ME, et al. J Toxicol Clin Toxicol. 1983;20:517-20.
• Thyroïdite subaiguë. 22. PARLE JV, et al. Lancet. 2001;358:861-5.
• Thyroïdite silencieuse. 23. SAWIN CT, et al. N Engl J Med. 1994;331:1249-52.
• Thyroïdite du post-partum. 24. SHAKIR KM, et al. Ann Intern Med. 1993;118:112-3.
• Thyrotoxicose factice ou exogène. 25. SHAMMAS NW, et al. Am Heart J. 1994;127:232-4.
• Métastases sécrétantes d’un cancer thyroïdien différencié. 26. SHAPIRO LE, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:2592-5.
• Struma ovarii. 27. SIEGENBEEK et al. Plasma Ther. 1980;1:33-7.
• Thyrotoxicose lésionnelle de type 2 due aux produits iodés (amio- 28. TOFT AD. Subclinical hyperthyroidism. N Engl J Med. 2001;354:512-6.
darone). 29. WÉMEAU JL. In: Leclère J, et al. La thyroïde : des concepts à la pratique
clinique, 2e éd. Paris: Elsevier; 2001. p. 432-3.
33 HYPOTHYROÏDIE DE L’ADULTE
Sandrine Laboureau et Vincent Rohmer
L’insuffisance thyroïdienne ou hypothyroïdie est la pathologie hormo- De nos jours, le diagnostic est souvent fait à un stade précoce de la mala-
nale la plus fréquente [6]. Elle concerne 4 à 9 % des femmes et 1 à 3 % die, avant même l'apparition de symptôme, fortuitement lors d’un
des hommes. Elle est favorisée par le post-partum, les antécédents per- dosage biologique systématique. La séméiologie s’est donc appauvrie.
sonnels ou familiaux auto-immuns, les antécédents d’irradiation cervi- Les signes cliniques de l’hypothyroïdie patente sont les suivants.
cale ou d’hypertension artérielle pulmonaire et est fréquente en cas de • Le syndrome cutanéomuqueux est caractéristique de l’hypothyroïdie
trisomie 21 ou de syndrome de Turner [6]. Sa prévalence augmente avec primaire. Il est dominé par le myxœdème qui constitue une infiltration
l’âge, atteignant 10 % des sujets âgés. ferme et élastique pouvant intéresser l'ensemble du revêtement cutané.
L’hypothyroïdie peut être primaire ou périphérique (atteinte de la glande C'est un faux œdème car il ne prend pas le godet. Le visage est bouffi et
elle-même) ou bien secondaire ou centrale (insuffisance thyréotrope). arrondi, les lèvres sont épaissies, les paupières gonflées, le nez épaté et le
front épaissi, les pommettes sont érythrosiques et les lèvres cyanosées,
donnant un aspect très évocateur dès l’inspection. Les doigts sont bou-
Diagnostic dinés ; l’infiltration est souvent très nette au niveau du dos des mains et
des pieds. Les creux sus-claviculaires, axillaires et inguinaux sont com-
Diagnostic clinique blés. La peau est pâle, jaunâtre et cireuse. Le visage, les paumes des mains
et les plantes des pieds peuvent paraître orangés (carotinodermie).
Hypothyroïdie primaire acquise (Figure 33-1) La peau est froide, sèche, squameuse par diminution des sécrétions sudo-
Les signes cliniques de l’hypothyroïdie sont peu spécifiques et sen- rales et sébacées. Les ongles sont striés, cassants, les cheveux épais, secs et
sibles (Tableau 33-I). Le début de la maladie est volontiers insidieux. tombant facilement, la pilosité axillaire et pubienne est diminuée ; la dis-
Figure 33-1 Aspects cliniques de l’hypo-

thyroïdie. a) Visage arrondi, lunaire,
avec chute de la queue des sourcils.
b) Œdème au niveau des yeux, sourcils
rares. c et d) Mains : infiltration (d) en
comparaison d’une main normale (c).
e) Pieds.
HYPOTHYROÏDIE DE L’ADULTE 213
Tableau 33-I Symptômes de l’hypothyroïdie : sensibilité (Se), spécificité (Sp), phragme se traduit par un syndrome d’apnées du sommeil et la diminu-
valeur prédictive positive (VPP) et valeur prédictive négative (VPN) [28]. tion de la contractilité des fibres musculaires lisses de l’intestin par une
constipation.
Signes et • Sur le plan rhumatologique, il est décrit une arthrose des genoux, des
Se (%) Sp (%) VPP (%) VPN (%) mains et des chevilles. Les crises mimant une goutte et celles de chondro-
symptômes
calcinose sont fréquentes lors des formes évoluées.
Retard à la 77 93,5 92,2 80,3 • Des épanchements liquidiens peuvent intéresser diverses séreuses :
relaxation péricarde mais aussi plèvre, cavité péritonéale et synoviales.
• Le retentissement endocrinien comporte impuissance ou frigidité,
Peau sèche 76 63,8 67,7 72,7
infertilité, spanioménorrhée (éventuellement associée à une galactorrhée,
Frilosité 64 65 64,6 64,4 en rapport avec une rare hyperprolactinémie secondaire à l’hypothyroï-
die) ou, au contraire, ménorragies.
Peau rugueuse 60 81,2 76,1 67 • Enfin, le coma myxœdémateux, exceptionnel et grave, est favorisé par le
froid, une infection ou une intervention chirurgicale (voir Chapitre 37). Il
Infiltration 60 96,3 94,2 70,7
se caractérise par un coma calme, profond, associant hypothermie et
Bradycardie 58 42,5 50,2 50,3 bradycardie sans signe de localisation neurologique. Le pronostic est
conditionné par la bradypnée.
Baisse de la 54 86,2 79,6 65,2 Les caractéristiques cliniques de la palpation thyroïdienne dépendent
sudation de l'étiologie de l'hypothyroïdie.
Prise de poids 54 77,5 70,6 62,8
Devant une hypothyroïdie, l’interrogatoire recherchera la prise de
médicaments, la notion de maladie familiale rare (Encadré 33-1) ou de
Paresthésies 52 82,5 74,8 63,2 pathologies intercurrentes. On recherchera aussi des maladies auto-
immunes personnelles ou familiales (Encadré 33-2) dont la présence
Peau froide 50 80 71,4 61,5 orientera vers une thyroïdite lymphocytaire chronique (maladie de
Hashimoto).
Constipation 48 85 76,2 62
Mouvements 36 98,7 96,5 60,7

lents Encadré 33-1 Encadré 33-1
Voix rauque 34 87,5 73,1 57 Encadré 33-1 Causes familiales ou congénitales d’hypothyroïdie.
• Hypothyroïdie centrale congénitale (voir Encadré 33-3).
• Hypothyroïdie périphérique congénitale :
– anomalie du développement de la thyroïde (mutation : TTF1, TTF2,
PAX8, FOXE1).
parition de la moitié externe du sourcil réalise le « signe de la queue du – résistance à la TSH (déficit dans le récepteur de la TSH, sous-unité α
sourcil ». Le myxœdème peut occasionner une prise de quelques kilo- de la protéine G) ;
grammes mais non une obésité. L’infiltration des muqueuses touche la – résistance aux hormones thyroïdiennes (TRα1, TRβ1, TRβ2) ;
langue (macroglossie), le larynx (voix rauque ou éraillée, sourde, ronfle- – anomalie du métabolisme de l’iode : a) transport de l’iode : sympor-
ments nocturnes), la trompe auditive (hypo-acousie et vertiges, bour- teur Na+/I– ; b) iodination de la thyroglobuline : mutation du gène de
donnements d’oreille). la thyroperoxydase ; c) organification de l’iode : mutation du gène de la
• Le syndrome d’hypométabolisme comporte une asthénie physique pendrine (syndrome de Pendred) ; d) synthèse de la thyroglobuline :
(fatigabilité à l’effort, mobilisation lente), psychique, intellectuelle mutation du gène de la thyroglobuline ; e) recyclage de l’iode : muta-
(troubles de l’attention, perte de la mémoire, lenteur d’idéation et désin- tion du gène des déshalogénases 1 et 2.
térêt apparent avec parfois somnolence diurne) et sexuelle. Il s’y associe
une frilosité, une constipation et une anorexie.
• Les signes cardiaques sont liés au déficit hormonal lui-même et à
l’infiltration myxœdémateuse : bradycardie sinusale, assourdissement
des bruits du cœur, anomalies électrocardiographiques (diminution du Encadré 33-2 Encadré 33-2
voltage des complexes QRS, troubles diffus de la repolarisation dans Encadré 33-2 Maladies auto-immunes associées
toutes les dérivations, aplatissement ou inversion de l’onde T, augmenta- aux thyroïdites chroniques [2, 4, 10]
tion des espaces PR et QT), diminution du débit cardiaque, plus rare- • Syndrome polyglandulaire auto-immun de type 1 (APECED, gène
ment hypertension diastolique et extrasystoles ventriculaires. AIRE localisé sur le chromosome 21) :
L’hypertrophie cardiaque est essentiellement due à un épanchement – hypoparathyroïdie, maladie d’Addison, candidose cutanéomu-
péricardique objectivable à l’échographie. Les anomalies lipidiques asso- queuse, thyroïdite chronique dans 10-15 % des cas.
ciées favorisent l’athérosclérose, surtout coronarienne. La coronaropathie • Syndrome polyglandulaire auto-immun de type 2 (polygénique,
est fréquemment silencieuse et peut ne s’exprimer que lors de l’institu- association HLA-DR, DQ, ou CTLA-4, PTPN22, etc.) :
tion de l’opothérapie substitutive. – maladie auto-immune thyroïdienne, diabète de type 1, maladie
• Les signes musculaires sont également la conséquence du myx- d’Addison, insuffisance ovarienne primitive, hypophysite lymphocy-
œdème : empâtement ou atrophie des masses musculaires. La décontrac- taire, vitiligo, alopécie en plaques, maladie cœliaque, anémie de Bier-
tion musculaire est lente (réflexe achilléen décomposé mais non mer, myasthénie.
spécifique). On note un enraidissement prédominant le matin, une • Maladies rhumatologiques :
dysarthrie qui explique le débit lent et monotone de la parole, des – arthrite rhumatoïde, lupus érythémateux systémique, syndrome de
Gougerot-Sjögren, polymyalgie, artérite temporale, sclérose systé-
crampes et des paresthésies des extrémités (syndrome du canal carpien,
mique.
souvent précoce). Une atteinte des muscles intercostaux et du dia-
214 THYROÏDE
Hypothyroïdie primaire congénitale sécrétée est biologiquement peu active (diminution de sa glycosylation)
[3, 19].
et hypothyroïdie de l’enfant (voir Encadré 33-1) D’autres examens biologiques spécifiques orientent le diagnostic étio-
L’hypothyroïdie primaire congénitale (voir Chapitres 12, 15 et 35) logique [11] :
concerne 1 enfant sur 4 000 naissances. Elle peut se traduire chez le – les anticorps antithyroïdiens, vers une étiologie auto-immune :
nourrisson par une hypothermie, une bradycardie, une jaunisse, une dif- anticorps antithyroperoxydase (anti-TPO) présents dans 95 % des cas
ficulté à l’alimentation, un élargissement des fontanelles postérieure et et anticorps antithyroglobuline dans 80-90 % des cas ;
antérieure et une hernie ombilicale. Mais, le plus souvent, le nouveau-né – l’iodurie ou l’iodémie élevées, vers une surcharge iodée ;
ne présente pas de signe spécifique. Cela justifie la pratique systématique
– la thyroglobuline qui doit être dosée uniquement au cours de cer-
d’un dépistage à quelques jours de vie. Le dépistage précoce permet de
taines hypothyroïdies congénitales, pour démontrer la présence de
débuter dans les meilleurs délais un traitement, évitant ainsi les compli-
tissu thyroïdien.
cations sévères de l’hypothyroïdie congénitale.
L’hypothyroïdie profonde peut s’accompagner d’une anémie
Sinon, chez l’enfant, l’hypothyroïdie doit être recherchée devant un
(normo-, micro- ou macrocytaire), de troubles de la coagulation (dimi-
retard de maturation osseuse ou de l’apparition de la première dent, une
nution du facteur VIII surtout, mais aussi des facteurs II, VII, X, maladie
pseudo-hypertrophie musculaire, une anémie, une hypertrophie hypo-
de Willebrand acquise), d’une hypercholestérolémie et d’une hypertrig-
physaire (hyperplasie des cellules thyréotropes), une galactorrhée, un
lycéridémie, d’une élévation des CPK, des LDH et des ASAT, d’une
retard pubertaire ou, au contraire, une puberté précoce.
hyponatrémie de dilution, d’une hyperprolactinémie, d’une hyper-
homocystéinémie et d’une hypoglycémie.
Hypothyroïdie secondaire (centrale) (Encadré 33-3) La TSH peut être augmentée en cas de résistance aux hormones thy-
Cliniquement, l’insuffisance thyréotrope se distingue de l’hypothyroï- roïdiennes ou d’artefacts dans les dosages (présence d’immunoglobu-
die primaire par l’absence d’infiltration myxœdémateuse. Le syndrome lines), d’exposition au froid ou d’insuffisance rénale. Les hormones
d’hypométabolisme est présent et il existe en général des signes d’insuffi- thyroïdiennes peuvent être abaissées et la TSH normale en cas de mala-
sance antéhypophysaire associés (voir Chapitre 113). die générale sévère (syndrome de basse T3-basse T4), de prise de médica-
ments dopaminergiques, de dobutamine ou de corticoïdes à fortes doses,
Encadré 33-3 Encadré 33-3 de syndrome de Cushing, de syndrome dépressif, de grossesse ou de prise
Encadré 33-3 Principales causes d’hypothyroïdie de TRIAC (T3L augmentée). La TSH et la thyroxine libre peuvent être
secondaire (centrale) [21, 23]. diminuées en cas de traitement par carbamazépine ou phénytoïne.
• Causes tumorales :
– macro-adénome hypophysaire ;
– méningiome, craniopharyngiome, granulomes d’origine diverse,
Échographie thyroïdienne
métastases ; L'examen échographique oriente le diagnostic étiologique. Une écho-
– anévrysmes géants ; structure hétérogène et hypo-échogène est en faveur d’une thyroïdite.
– selle turcique vide (hernie de l’arachnoïde).
• Insuffisance thyréotrope post-opératoire (chirurgie hypothalamo-
hypophysaire). Scintigraphie thyroïdienne
• Infiltrations (sarcoïdose, hémochromatose, histiocytose, etc.).
• Insuffisance thyréotrope post-traumatique. La scintigraphie ne doit pas être réalisée pour le diagnostic d’hypothy-
• Insuffisance thyréotrope du post-partum : syndrome de Sheehan. roïdie acquise.
• Hypophysite lymphocytaire à forme tumorale ou non. Toutefois, elle peut être utile au diagnostic de thyroïdite subaiguë
• Insuffisance thyréotrope congénitale : silencieuse ou du post-partum et d'hypothyroïdie congénitale (athyréose,
– mutations du gène POU1F1/Pit-1 : déficit en TSH, GH et prolactine ; ectopie thyroïdienne). La scintigraphie sera « blanche », le radio-élément
– mutation du gène PROP1 : déficit de toutes les lignées (ACTH plus n’étant alors pas capté par la thyroïde. La courbe de fixation (ou de cap-
tardivement) ; tation) de l’iode 123 ou 131 sert à confirmer l’existence d’un trouble de
– mutation du gène HESX1 : panhypopituitarisme ; l’hormonogenèse : on peut mesurer alors la captation de l’iode à
– mutation du gène LHX3 : déficit en TSH, GH, prolactine, FSH/LH ; 2 heures, suivie immédiatement d’une prise orale de perchlorate de
– mutation du gène LHX4 : déficit en GH, TSH et ACTH ;
potassium et de nouvelles mesures du pourcentage de captation pendant
– mutation du gène LEPR : retard pubertaire et déficit modéré en TSH ;
1 à 2 heures. Chez le sujet normal, la captation de l’iode n’est pas modi-
– mutations du gène de TSH-β : déficit thyréotrope isolé ;
– mutation du gène du récepteur de la TRH : déficit thyréotrope isolé. fiée par la prise de perchlorate de potassium car immédiatement oxydé et
• Syndrome de Prader-Willi. organifié. En revanche, en cas d’anomalie de la thyroperoxydase, le
• Causes médicamenteuses : acide rétinoïque, mitotane, ipilimumab contenu en radio-élément diminue de plus de 10 % car l’iode radioactif
(responsable d’hypophysite), dopamine, somatostatine, glucocorticoïdes. qui n’est pas oxydé ni organifié diffuse dans la circulation générale [11].
La scintigraphie est inutile si l’on estime qu’il s’agit d’un trouble acquis.
Étiologie
Diagnostic biologique
Le diagnostic biologique de l’hypothyroïdie primaire repose unique-
Hypothyroïdie primaire acquise (Encadré 33-4)
ment sur le dosage de la TSH qui est élevée. La baisse de la thyroxine
libre (T4L) permet seulement de juger de la profondeur de l’hypothyroï-
Thyroïdites (voir Chapitre 27)
die ; le dosage de T3L ne doit pas être fait. THYROÏDITE LYMPHOCYTAIRE CHRONIQUE ATROPHIANTE
L’insuffisance thyréotrope est, quant à elle, diagnostiquée sur un (THYRÉOSE INVOLUTIVE) • Il s’agit de la cause la plus fréquente.
dosage de TSH et de T4L. La T4L est basse et la TSH, paradoxalement, Elle survient plutôt chez les femmes, après la ménopause et chez le sujet
basse ou normale. En cas d’atteinte hypothalamique, la TSH peut être âgé. C’est une maladie d’installation insidieuse et d’origine auto-
modérément augmentée entre 4 et 10 mUI/l [21]. Dans ce cas, la TSH immune. Les anticorps anti-TPO sont positifs dans 75 % des cas et les
Les thyroïdites chroniques peuvent être asymptomatiques, c’est-à-dire

Encadré 33-4 Principales causes d’hypothyroïdie primaire
chez l’adulte [6]. euthyroïdiennes. Elles se traduisent alors seulement par leurs caractéris-
tiques cliniques, échographiques et la présence d’anticorps antithyroï-
• Hypothyroïdies auto-immunes (thyroïdites chroniques auto-immunes) :
diens circulants. Dans ce cas, une surveillance clinique et un contrôle
– sans goitre : thyroïdite atrophique ;
annuel de la TSH sont recommandés. Dix pour cent des femmes présen-
– avec goitre : maladie de Hashimoto, thyroïdite du post-partum,
maladie de Basedow. teraient une thyroïdite asymptomatique, mais seules 5 % développent,
• Hypothyroïdies iatrogènes : chaque année, une hypothyroïdie [15].
– chirurgie partielle ou totale ; THYROÏDITE DU POST-PARTUM • Il s’agit d’une situation très fré-
– iode 131 et radiothérapie cervicale externe (lymphomes, cancers
quente (5 % des femmes) survenant dans l’année qui suit l’accouche-
ORL, du sein) ;
– iode et médicaments iodés, amiodarone en particulier ;
ment. La thyroïdite du post-partum survient plus souvent en cas
– agents antithyroïdiens (goitre) : lithium, thionamides, thiocya- d’anticorps antithyroïdiens positifs au 1er trimestre de la grossesse. Elle
nates, perchlorate de potassium, résorcinol, phénylbutazone, amino- est trois fois plus fréquente en cas de diabète de type 1. Le risque de réci-
glutéthimide, acide p-aminosalycilique, cytokines (interféron α, IL-2, dive au décours des grossesses suivantes est de 30 à 40 %.
GM-CSF) ; Dans les deux tiers des cas, elle ne se traduit que par une hypothyroï-
– autres médicaments : inhibiteurs des tyrosines kinases, anticorps die. Dans un tiers des cas, l’hypothyroïdie apparaît vers le 4e mois du
monoclonaux anti-CTLA4 (ipililumab), anti-PD1 (nivolumab, pembroli- post-partum et fait suite à un épisode d’hyperthyroïdie, souvent asymp-
zumab), anti-PDL1 (atézolizumab, durvalumab, avélumab) ; tomatique, survenu vers le 2e mois du post-partum. Elle est générale-
– goitre endémique en zone de carence iodée ; ment transitoire (80 % des cas), justifiant la surveillance de l’éventuel
– déficit en sélénium. traitement mis en place.
• Hypothyroïdie par infiltration de la thyroïde :
– lymphome ; THYROÏDITE DE DE QUERVAIN ET THYROÏDITE VIRALE • Clas-
– thyroïdite de Riedel (infiltration fibreuse massive) ; siquement, l’hypothyroïdie survient après une phase de thyrotoxicose et
– autres : hémochromatose, amylose, sarcoïdose, sclérodermie, cysti- de goitre douloureux. Elle est habituellement transitoire et souvent
nose, chondrocalcinose, infection (VIH, mycoplasme). asymptomatique. Elle ne nécessite que rarement un traitement.
• Hypothyroïdie transitoire :
– thyroïdites subaiguës, silencieuses, du post-partum. Autres causes d’hypothyroïdie
• Hypothyroïdies périphériques :
Une hypothyroïdie peut être secondaire à la dégradation accrue de T4
– diminution de la sensibilité aux hormones thyroïdiennes (mutations
et T3 en cas de tumeurs exprimant la désiodase de type 3 (hémangiomes,
de MCT8, THRA, THRB, etc.) ;
– expression aberrante de la désiodinase 3 (hémangiome, tumeurs tumeurs stromales ou autres tumeurs) [14, 16].
fibreuses, stromales). Certains médicaments favorisent l’apparition d’une hypothyroïdie :
• Maladies aiguës non thyroïdiennes (syndrome de basse T3-basse T4). produits iodés (amiodarone), lithium (hypothyroïdie transitoire chez
• Syndrome de Turner, trisomie 21 (syndrome de Down). 33 % et persistante chez 10 % des sujets traités), cytokines (surtout chez
• Substances toxiques : la femme et apparaissant en moyenne après un an de traitement : exacer-
– tabagisme ; bation d’une thyroïdite auto-immune chronique préexistante ou authen-
– agents environnementaux ou industriels. tique induction d’une maladie thyroïdienne auto-immune par le
traitement) (voir Chapitre 40). L’évolution de l’hypothyroïdie au cours
du traitement par l’interféron α est variable : transitoire ou définitive ; elle
anticorps antithyroglobuline dans 50 % des cas. Rarement, elle est due à n’impose pas l’arrêt du traitement et sera substituée par lévothyroxine.
la production d’anticorps bloquants le récepteur de la TSH. La thyroïde Des hypothyroïdies peuvent survenir aussi sous éthionamide, aminoglu-
est plutôt petite, hypo-échogène et hétérogène à l’échographie. téthimide, sulfamides, nitroprussiate de sodium, thalidomide, stavudine,
Au fil du temps, le titre des anticorps diminue parallèlement à la dimi- sunitinib, sorafénib et d'autres thérapeutiques antityrosine kinase, anti-
nution du parenchyme thyroïdien fonctionnel. Il peut s’associer une corps monoclonaux (anti-CTLA4, anti-PD1, anti-PDL1).
autre maladie auto-immune, à rechercher à l’interrogatoire et à l’examen Une hypothyroïdie peut survenir après traitement par iode 131 ou
clinique (voir Encadré 33-2). après irradiation externe. Le risque d’hypothyroïdie est fonction de la
dose administrée. Elle est plus fréquente chez les sujets jeunes, de sexe
THYROÏDITE LYMPHOCYTAIRE CHRONIQUE DE HASHIMOTO • La féminin et si la radiothérapie est associée à une chimiothérapie ou à un
maladie de Hashimoto est la forme hypertrophique des thyroïdites lym- apport iodé important et chronique (lymphographie). Une surveillance
phocytaires chroniques. Elle prédomine aussi chez la femme et son inci- régulière et prolongée de la TSH est donc recommandée chez tout sujet
dence est plus élevée en cas d’apports alimentaires riches en iode. Là ayant eu une irradiation englobant la région cervicale antérieure.
aussi, l’association à d’autres maladies auto-immunes est fréquente. Une hypothyroïdie peut s’inscrire dans le cadre d’une hémochroma-
À la palpation, la thyroïde est indolore, modérément augmentée de tose, d’une contamination par des polluants (polybrominate biphényl,
taille de façon diffuse, parfois bosselée, pseudo-nodulaire. Sa consistance polychlorate biphényl, résorcinol, perchlorate) ou être favorisée par cer-
est particulière ferme (caoutchouc). Le goitre n’est pas compressif. Le tains aliments (manioc, cassave, etc.).
diagnostic repose sur la présence d’anticorps antithyroperoxydase (95-
100 % des cas). L’aspect échographique du parenchyme thyroïdien est Hypothyroïdie durant la grossesse
hypoéchogène et hétérogène. L'examen scintigraphique, inutile, montre-
Les hypothyroïdies survenant pendant la grossesse sont développées
rait une fixation hétérogène « en damier ». La captation de l’iode serait
dans le chapitre 36
conservée, parfois accrue, témoignant de l’existence d’un trouble de
l’organification.
L’évolution naturelle se fait vers la majoration de l’hypothyroïdie, la Hypothyroïdie centrale [18, 20]
diminution du volume thyroïdien et du titre des anticorps antithyroï- (voir Encadré 33-3 et Chapitre 116)
diens. Une hyperthyroïdie transitoire est possible (« hashitoxicose »).
Rarement, la thyroïdite chronique lymphocytaire favorise l’émergence Elle est le plus souvent secondaire à un adénome hypophysaire et/ou à
d’un lymphome thyroïdien [13, 22]. son traitement (chirurgie ou radiothérapie).
216 THYROÏDE
Hypothyroïdie congénitale après tout changement de posologie. Dans ce cas, la surveillance biolo-
gique reposera sur le seul dosage de T4L.
Dans le monde, la cause principale d’hypothyroïdie congénitale pri-
maire est la carence en iode [8].
En France, l’hypothyroïdie congénitale est plutôt secondaire à une dys-
Indications et modalités du traitement
génésie thyroïdienne : ectopie, athyréose (mutation du gène PAX8, du fac- Elles dépendent de l’étiologie de l’insuffisance thyroïdienne primaire
teur de transcription thyroïdien 1 ou 2), à un trouble de l’hormonogenèse ou secondaire, de la profondeur du déficit hormonal, de l’âge du malade
(mutation des gènes du récepteur de la TSH, de la sous-unité α de la pro- et de ses comorbidités.
téine G, de la thyroperoxydase, de la thyroglobuline, de la pendrine, du
transporteur d’iodure NIS, des transporteurs MCT8) (voir Encadré 33-1)
[9]. Elle peut aussi être transitoire chez le nouveau-né, en cas d’anticorps
Insuffisance thyroïdienne primaire
antirécepteurs de la TSH bloquants maternels ou de prise maternelle de La posologie de lévothyroxine habituellement nécessaire est de 1,5 à
médications antithyroïdiennes ou iodées qui traversent tous la barrière 1,8 μg/kg/j chez l’adulte en une prise. Suite à une thyroïdectomie, la
placentaire. Rarement, il peut s’agir d’une résistance aux hormones thyroï- posologie est habituellement supérieure à celle prescrite pour une hypo-
diennes. thyroïdie auto-immune dans laquelle une partie du parenchyme reste
L’hypothyroïdie congénitale centrale est due à des mutations des gènes fonctionnelle.
des facteurs de transcription permettant la différenciation des cellules Chez les sujets de moins de 50 ans et sans coronaropathie, la posologie
thyréotropes (POU1F1, PROP1, HESX1, LHX3, LHX4) du gène du est rapidement progressive jusqu’à la dose théorique. Chez le sujet jeune,
récepteur de la TRH et de la TSH-β [20]. et en particulier la femme jeune en âge de procréer, l’objectif est de main-
tenir la TSH entre 1 et 1,5 mUI/l. En effet, les normes de TSH fournies
par les laboratoires, trop larges, ne prennent pas en compte l’âge, le sexe
Traitement ni l’ethnie des malades. Tous âges et ethnies confondus, la TSH est en
moyenne de 1,46 mUI/l chez les hommes et de 1,49 mUI/l chez les
Méthodes thérapeutiques femmes [25]. Si l’objectif thérapeutique du traitement est de normaliser
la TSH, la valeur cible doit donc être évaluée pour chaque malade.
L’opothérapie substitutive repose sur la lévothyroxine ou L-thyroxine Chez le sujet âgé, l’hypothyroïdie patente doit être traitée. En cas
(L-T4) : Lévothyrox®, comprimés sécables dosés à 25, 50, 75, 100, 125, d’hypothyroïdie profonde, le traitement doit parfois être institué en hos-
150 et 200 μg et L-Thyroxine Roche®, solution à usage pédiatrique pitalisation sous surveillance clinique et électrocardiographique régu-
(1 goutte = 5 μg) ou ampoules injectables (IM ou IV) à 200 μg. Le traite- lière. Elle est atteinte par paliers de 12,5 à 25 μg, dont la durée dépend
ment doit être pris une fois par jour, si possible à jeun le matin et à distance de l’âge du patient et de son statut coronarien connu ou supposé : paliers
(2 heures) de la prise d’autres médicaments réputés modifier l’absorption de 4 à 8 semaines selon les cas. L’objectif est alors d’améliorer le confort
de la L-T4. Ces modalités idéales sont souvent difficiles à mettre en pra- du malade et de normaliser lentement la T4L, sans chercher à normaliser
tique et une prise régulière sans oubli dans les mêmes conditions journa- la TSH. D’autre part, un surdosage, marqué par une concentration de
lières permet souvent un bon équilibre hormonal (Tableau 33-II). TSH trop basse, expose au risque de fibrillation auriculaire ou de décom-
Un traitement associé par bêtabloquants peut parfois être nécessaire pensation d’une insuffisance coronarienne masquée par l’hypothyroïdie.
afin d’éviter et/ou de contrôler une insuffisance coronarienne. Dans cette population, l’hypothyroïdie infraclinique est classiquement
traitée seulement lorsque la TSH est supérieure à 10 mUI/l, et de façon
prudente. Des méta-analyses récentes ne mettent pas en évidence de rela-
Objectifs thérapeutiques tion entre hypothyroïdie infraclinique et détérioration cognitive [1]. En
En cas d’hypothyroïdie primaire, l’objectif est de maintenir la TSH revanche, un surrisque d’accidents vasculaires cérébraux est constaté
dans les limites de la normale. La TSH sera contrôlée 6 à 8 semaines pour des patients avec une TSH supérieure à 10 mUI/l et chez les
après l’obtention de la posologie théoriquement nécessaire ou 6 à patients âgés de moins de 50 ans avec hypothyroïdie fruste [7]. De
8 semaines après tout changement de posologie. même, on constate une augmentation des risques cardiovasculaires chez
Une fois l’euthyroïdie obtenue, la surveillance biologique reposera sur les sujets jeunes avec hypothyroïdie infraclinique et lorsque la TSH
le seul dosage de TSH, une à deux fois par an. dépasse 10 mUI/l [12].
En cas d’hypothyroïdie centrale, l’objectif est l’obtention d'une T4L En cas d’infarctus du myocarde récent ou de coronaropathie évolutive,
dans le tiers supérieur de la norme. La T4L sera contrôlée 4 semaines la prescription prudente du traitement hormonal se fera avec l’accord des
après l'obtention de la posologie théoriquement nécessaire ou 4 semaines cardiologues et sous surveillance, et après les gestes de revascularisations
effectués. La posologie de départ est de 12,5 à 25 μg/j, voire moins par-
fois, en utilisant les gouttes de L-thyroxine (5 μg par goutte). Si une
insuffisance coronarienne se révèle en cours de traitement, la posologie
Tableau 33-II Situations pouvant modifier l’absorption ou l’activité de la
lévothyroxine (L-T4) [24]. de L-T4 est maintenue en s’assurant de l’absence de signe clinique ou
biologique de surdosage. Des bêtabloquants peuvent être associés.
Diminution des besoins Alors que la posologie optimale de lévothyroxine est atteinte, la persis-
Âge > 65 ans tance d’une élévation de la TSH pose la question de la compliance du
Thérapeutiques androgéniques chez la femme malade, d'une interférence médicamenteuse ou d'une malabsorption. En
effet, un certain nombre de situations peuvent modifier l’absorption ou
Augmentation des besoins le métabolisme des hormones thyroïdiennes administrées par voie orale
Syndromes de malabsorption (maladie cœliaque, gastrite à Helicobacter pylori)
Cirrhose biliaire primitive (voir Tableau 33-II).
Grossesse (majoration théorique des doses de 30 à 50 %) D’autre part, les hormones thyroïdiennes potentialisent les antivita-
Thérapeutiques : diminution de l’absorption de la T4 (colestyramine, sucralfate, mines K.
hydroxyde d’aluminium, sulfate de fer, carbonate de calcium, alimentation L'association L-T4 et L-T3 est parfois proposée mais non formellement
riche en soja, inhibiteur de la pompe à protons) ou modification de la clairance
validée, chez des patients sélectionnés et porteurs de polymorphismes des
de la T4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne)
gènes des transporteurs des hormones thyroïdiennes ou des désiodases
qui diminuent les taux intracellulaires disponibles de T3. Des recom- HYPOTHYROÏDIE ET GROSSESSE • Les consensus préconisent une
mandations de l'ETA ont été publiées en 2012 [26]. TSH inférieure à 2,5 mUI/l au 1er trimestre de la grossesse. En cas sub-
stitution d’un déficit thyroïdien, il est nécessaire de surveiller régulière-
Insuffisance thyroïdienne secondaire ment durant la gestation la TSH afin d’augmenter si besoin les
posologies de lévothyroxine. Classiquement, les besoins en hormones
Les règles de prescription sont les mêmes, mais la surveillance repose
thyroïdiennes augmentent de 30 à 50 % durant la grossesse, mais il existe
sur le seul dosage de la T4L. La TSH ne doit pas être dosée et ne permet
de grandes variations selon les patientes.
en aucun cas d’équilibrer le traitement.
À ce jour, aucune étude ne permet d’affirmer qu’une hypothyroï-
En cas de déficits hormonaux associés, une insuffisance surrénalienne die infraclinique (TSH > 2,5 mUI/l, L-T4 normale) soit délétère
primaire ou une insuffisance corticotrope doit être substituée avant l'ins- pour le déroulement de la grossesse ni que son traitement soit béné-
titution d'un traitement par hormones thyroïdiennes. fique. Toutefois, il est habituellement recommandé de traiter ces
Un traitement par hormone de croissance ou œstrogènes (chez une patientes [5, 27].
femme) peut nécessiter des doses plus importantes de lévothyroxine.
HYPOTHYROÏDIE FRUSTE (OU INFRACLINIQUE) • Elle est défi-
Traitement du coma myxœdémateux nie par une TSH modérément élevée et une thyroxine libre normale. En
dehors de la grossesse, le traitement substitutif reste discuté ; il est pro-
La prise en charge du coma myxœdémateux est détaillée dans le
posé en cas de signes cliniques, d’hypercholestérolémie, de goitre, d’anti-
tableau 33-III et le chapitre 37.
corps anti-TPO positifs, d’antécédents d’irradiation cervicale et d’une
TSH dépassant 10 mUI/l [17].
Tableau 33-III Traitement du coma myxœdémateux.
Traitement symptomatique
Complications du traitement
Aspiration trachéobronchique Les complications de l’opothérapie substitutive sont essentiellement le
Oxygénothérapie, ventilation assistée fait de surdosages. Elles incluent la thyrotoxicose symptomatique ou
Réchauffement progressif passif infraclinique et leurs complications respectives.
Macromolécules (si collapsus) avec contrôle
de la pression veineuse centrale
Sérum glucosé isotonique (ou hypertonique)
Restriction hydrique en cas d’hyponatrémie BIBLIOGRAPHIE
de dilution importante (plus rarement, utilisation
de sérum salé) 1. AKINTOLA AA, et al. Front Aging Neurosci. 2015;7:1-11.
Antibiothérapie 2. ANTONELLI A, et al. Autoimmun Rev. 2015;14:174-80.
3. BECK-PECCOZ P, et al. New Engl J Med. 1985;312:1085-90.
Traitement hormonal 4. BETTERLE C, et al. Autoimmun Review. 2015;14:174-80.
Hémisuccinate d’hydrocortisone IV : 50 à 100 mg toutes les 8 heures 5. BRABANT G, et al. Eur J Endocrinol. 2015;173:1-11
Hormones thyroïdiennes : L-thyroxine IV (en bolus), 300 à 500 μg les premières 6. BRAVERMAN LE, et al. Werner and Ingbar’s the thyroid: a fundamental
24 heures puis 100 μg/24 heures ou Cynomel® (L-T3) per os (ou sonde and clinical text, 8th ed. Philadelphia: Lippincott-Williams and Wilk-
gastrique), 75 à 100 μg en 3 à 4 prises
ins; 2000.
La combinaison des deux est prônée par certains 7. CHAKER L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:2181-91.
8. DELANGE F, et al. Thyroid. 2001;11:437-47.
Traitements inefficaces et dangereux
9. DUMITRESCU AM, et al. Am J Hum Genet. 2004;74:168-75.
Réchauffement externe
10. EISENBARTH GS, et al. N Engl J Med. 2004;350:2068-79.
Agents vasopresseurs
Isoprénaline
11. GARBER JR, et al. Thyroid. 2012;22:1200-35.
Entraînement électrosystolique 12. GENCER B, et al. Circulation. 2012;126:1040-9.
13. HELFAND M, et al. Ann Intern Med. 1998;129:144-58.
14. HO J, et al. J Pediatr Endocrinol Metab. 2005;18:511-4.
15. HOLLOWELL JG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:489-99.
Cas particuliers 16. HUANG SA, et al. N Engl J Med. 2000;343:158-89.
17. PEARCE S, et al. Eur Thyroid J. 2013;2:215-28.
HYPOTHYROÏDIE INDUITE PAR L’IODE • S’il est possible d’arrêter
18. PERSANI L. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:3068-78.
le produit iodé, l’euthyroïdie surviendra progressivement avec la désatu- 19. PETERSEN VB, et al. Clin Endocrinol. 1978;8:397-402.
ration. Toutefois, elle peut être longue, surtout en cas de prescription 20. REYNAUD R, et al. Ann Endocrinol (Paris). 2005;66:250-7.
d’amiodarone (Cordarone®). Alors, de petites doses de lévothyroxine 21. ROBERTS CGP, et al. Lancet. 2004;363:793-803.
(25 à 50 μg/j) peuvent être nécessaires de façon transitoire. Si l’amioda- 22. ROHMER V, et al. In: Leclèrce J, et al. La thyroïde, 2e éd. Paris: Else-
rone doit être maintenue pour des raisons cardiologiques, l’hypothyroï- vier; 2001. p. 481-4.
die est prudemment substituée sous surveillance biologique régulière 23. SHERMAN SI, et al. N Engl J Med. 1999;340:1075-9.
24. VAIDYA B, et al. BMJ. 2008;337:284-9.
(tous les 4 mois, après l’obtention de l’euthyroïdie).
25. .WIERSINGA WM. Nat Rev Endocrinol. 2014;10:164-74.
L’hypothyroïdie induite par l’iode peut révéler une maladie thyroï- 26. WIERSINGA WM, et al. Eur Thyroid J. 2012;1:55-71.
dienne sous-jacente. Dans ce cas, le traitement par lévothyroxine est 27. WILES KS, et al. BMJ. 2015;351:ha726.
nécessaire. 28. ZULEWSKI H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:771-6.
34 DYSTHYROÏDIES
INFRACLINIQUES
Bernard Goichot
Le terme dysthyroïdie infraclinique (DIC) est apparu à la fin des le verra plus loin, constituent plutôt des situations de prévention, notam-
années 1990 avec l’avènement des dosages dits de 3e génération de la thy- ment de complications cardiovasculaires, et nécessitent donc des essais
rotropine (TSH). La terminologie française initiale était plutôt celle de sur de très longues périodes. Ainsi la quasi-totalité des études sur les DIC
dysthyroïdies « latentes » ou « frustes », ce dernier terme rendant proba- peuvent être divisées en deux grands groupes :
blement le mieux compte d’une situation dont on verra plus loin le carac- – le premier est constitué de travaux prospectifs sur des petits effec-
tère clinique ambigu. Nous utiliserons néanmoins dans la suite du texte la tifs et étudie des critères intermédiaires (pression artérielle, variables
dénomination infraclinique car c’est celle qui est employée dans la littéra- biologiques, paramètres échographiques), souvent purement descrip-
ture internationale (subclinical). Les DIC ont une définition purement tifs, comportant dans le meilleur des cas un versant interventionnel
biologique : la constatation d’une perturbation (élévation ou diminution) mais sur des périodes ne dépassant pas un an ;
de la TSH avec des concentrations plasmatiques normales de thyroxine – le deuxième est constitué d’études épidémiologiques, souvent
libre (T4L) et de tri-iodothyronine libre (T3L). Cette situation est possible volet ancillaire de travaux ayant des objectifs initiaux sans rapport avec
en cas de dysfonctionnement thyroïdien pour deux raisons : la pathologie thyroïdienne, et décrivant une association entre DIC et
– les concentrations plasmatiques des hormones thyroïdiennes ne certains événements cliniques (fibrillation auriculaire, morbi-mortalité
sont qu’un lointain reflet de leurs concentrations tissulaires ; cardiovasculaire, etc.), qui ne permettent pas d’établir une relation de
– la relation qui décrit le mieux la boucle de rétrocontrôle négatif
exercé par les hormones thyroïdiennes sur la sécrétion hypophysaire de
TSH est, de façon un peu schématique, une relation semi-logarith-
mique, de faibles variations des concentrations de T4L et de T3L Tableau 34-I Étiologie des dysthyroïdies infracliniques et autres causes
s’accompagnant de variations importantes de la TSH. valeurs de la TSH.
L’amélioration de la sensibilité des dosages de la TSH à la fin des
années 1980 a ainsi permis d’identifier des situations de dysfonctionne- Élévation de la TSH
ments thyroïdiens modérés se traduisant uniquement par une modifica- Transitoires et/ou sans hypothyroïdie
tion de la TSH. Depuis lors, une littérature très abondante a été – phase de récupération d’une thyroïdite (subaiguë, silencieuse, post-
partum, etc.)
consacrée aux DIC devenues probablement une situation pratique aussi, – sevrage d’un traitement par hormones thyroïdiennes chez un sujet
sinon plus, fréquente que les dysthyroïdies « avérées ». Avant d’envisager euthyroïdien
successivement les deux situations d’hyper- et d’hypothyroïdie infra- – phase de récupération d’une maladie générale (sick euthyroid syndrome)
cliniques, nous discuterons dans un premier chapitre commun les limites – insuffisance rénale
nosologiques du concept de DIC, la question complexe des intervalles de – insuffisance surrénalienne non traitée
références et de la « normalité », et les problèmes méthodologiques ren- – adénome hypophysaire thyréotrope
– syndrome de résistance hypophysaire aux hormones thyroïdiennes
contrés dans les études sur les DIC [1, 12, 13, 14, 30]. – problème analytique (interférences avec anticorps hétérophiles, etc.)
Avec hypothyroïdie infraclinique
– thyroïdite chronique auto-immune
Contexte général – antécédent de chirurgie thyroïdienne, de traitement par iode 131 ou
d’irradiation cervicale
– hypothyroïdie avérée avec substitution inadéquate (compliance,
Diagnostic différentiel interférences médicamenteuses, etc.)
– maladies infiltratives de la thyroïde (amylose, hémochromatose,
Toute anomalie isolée de la TSH (sans anomalie associée du dosage de sarcoïdose, lymphome, etc.)
la T4L ou de la T3L) ne correspond pas forcément à une DIC [8, 11, 14, – hypothyroïdie centrale (modifications de l’activité biologique de la TSH)
16, 18, 19, 31]. L’anomalie doit être durable, c’est-à-dire confirmée par – mutations du gène du récepteur de la TSH
au moins un second prélèvement après quelques semaines ou mois, et
Diminution de la TSH
certains diagnostics différentiels devront être éliminés (Tableau 34-I). Transitoires et/ou sans hypothyroïdie
Même lorsque ces diagnostics différentiels auront été écartés, la preuve – phase initiale des maladies générales (sick euthyroid syndrome)
de l’existence d’une maladie thyroïdienne est souvent indirecte (présence – médicaments : corticoïdes, dopamine
d’auto-anticorps, scintigraphie permettant de mettre en évidence des – hypothyroïdie centrale
zones d’autonomisation) et, dans un certain nombre de cas, elle peut – phase post-thérapeutique d’une hyperthyroïdie
faire défaut. La prise en charge de cette anomalie biologique isolée ne Avec thyrotoxicose
– causes exogènes : traitement par hormones thyroïdiennes avec
repose actuellement sur aucun essai clinique randomisé de bonne qualité, surdosage volontaire (traitement freinateur)
mais uniquement sur des recommandations d’experts ou de sociétés ou non (traitement substitutif)
savantes, de très faible niveau de preuve. Il est à craindre que ces incerti- – maladie de Basedow
tudes persistent pendant de nombreuses années, car les essais thérapeu- – adénome toxique
tiques dans le domaine des DIC sont complexes à réaliser et, comme on – goitre multinodulaire toxique
DYSTHYROÏDIES INFRACLINIQUES 219
causalité. Ce second type d’études a comme limite supplémentaire de nostiques différentes sera abordée plus loin. L’intervalle nécessaire entre
ne comporter le plus souvent qu’un seul dosage de la TSH à l’inclu- les deux prélèvements permettant d’affirmer le caractère permanent de
sion, sans suivi prospectif. l’anomalie n’est pas clairement établi mais doit être au minimum de
quelques semaines. De façon générale, il est souhaitable d’être le plus à
distance possible d’un épisode aigu (infection, hospitalisation, etc.) et la
Terminologie confirmation du diagnostic est rarement urgente. Les principales excep-
Le terme français « fruste » était probablement préférable à celui tions à cette règle sont les troubles du rythme cardiaque ou, plus généra-
d’« infraclinique » car plusieurs études ont montré que les patients por- lement, les décompensations d’affections cardiologiques pour lesquelles
teurs de DIC peuvent avoir des symptômes de dysthyroïdies, comme la question d’un rôle favorisant d’une éventuelle HIC se pose, ainsi que
d’ailleurs peuvent également en avoir des sujets parfaitement euthyroï- les diminutions de la TSH détectées avant réalisation d’un examen com-
diens. En effet, la symptomatologie des dysthyroïdies n’est ni sensible ni portant une injection de produit de contraste iodé ou avant la prescrip-
spécifique et il est souvent difficile a posteriori de rattacher un symptôme tion de certains médicaments comme l’amiodarone ou l’interféron α.
particulier (qui a parfois motivé le dosage) à l’anomalie de la TSH. Le
terme « latent » n’était en revanche pas pertinent car il induit une notion Épidémiologie
d’évolution potentielle dont on verra qu’elle n’est pas la règle. Nous
n’aborderons donc pas ici les études consacrées aux manifestations cli- Elle dépend des populations étudiées et du seuil retenu pour la limite
niques des DIC, non parce que cela constituerait une forme de contre- inférieure de l’intervalle de référence de la TSH, mais les résultats dispo-
sens sémantique mais parce que les données disponibles, contradictoires, nibles pour les États-Unis et différents pays européens sont assez concor-
ne permettent pas de considérer que ces manifestations doivent être dants : environ 1,8 % de la population générale a une TSH diminuée
prises en compte dans une éventuelle décision thérapeutique. mais non complètement freinée (suppressed), 0,7 % a une TSH indo-
sable. La fréquence est plus importante chez les femmes et augmente avec
l’âge pour atteindre 2 à 3 % chez les sujets de plus de 65 ans [16, 33].
Normalité et intervalles de référence
Comme pour la plupart des paramètres biologiques, les valeurs de réfé- Étiologie
rence de la TSH sont établies en effectuant des dosages dans une popula-
tion « saine » et en considérant que les bornes de l’intervalle de référence Résumées dans le tableau 34-I, les causes ne diffèrent pas de celles des
doivent contenir 95 % de cette population. On connaît les limites de cette hyperthyroïdies avérées. La cause la plus fréquente est la prise de L-thyroxine
approche excluant de principe 5 % des sujets normaux qui vont avoir des parfois dénommée HIC « exogène ». Traduisant un surdosage parfois volon-
valeurs soit légèrement au-dessus, soit légèrement au-dessous de l’inter- taire (traitement freinateur des cancers thyroïdiens) d’un traitement substitu-
valle. Sans entrer dans des discussions théoriques et méthodologiques géné- tif, ses conséquences sont mal connues car peu d’études spécifiques ont été
rales sur cette approche, il faut signaler que la sélection d’une population consacrées à cette étiologie particulière. Sa fréquence permet surtout de rap-
indemne de pathologie thyroïdienne est un exercice délicat et qui a fait peler la difficulté souvent sous-estimée de l’équilibration du traitement de
l’objet de nombreuses controverses [30]. Ainsi, des consensus récents l’hypothyroïdie. Les études épidémiologiques les plus anciennes ne distin-
recommandent d’exclure de ces échantillons toutes les personnes ayant des guaient pas ces formes particulières, ce qui explique peut-être certains résul-
antécédents familiaux de dysthyroïdie, ayant des anticorps antithyroïdiens, tats discordants.
un goitre à l’examen clinique ou même des anomalies morphologiques à L’identification de la cause de l’HIC est importante car elle permet,
l’échographie thyroïdienne [8]… On comprend bien que ce type comme on le verra plus loin, d’apprécier le risque évolutif vers une
d’approche revient à sélectionner une population « supernormale » et que hyperthyroïdie avérée et a donc un impact sur la décision thérapeutique.
les références établies dans ce cadre risquent de ne pas être très pertinentes
sur le plan clinique. Ce débat est loin d’être clos, d’autant plus que de nom-
breuses publications récentes montrent une association entre des valeurs
Évolution naturelle
« normales » basses ou hautes de TSH et la survenue d’événements cli- L’immense majorité des TSH isolément abaissées (confirmées sur plu-
niques. Par souci de clarté, nous considérerons dans la suite du chapitre sieurs prélèvements) n’évolue pas vers une hyperthyroïdie avérée. Ainsi,
que les valeurs de références de la TSH chez l’adulte en dehors de la gros- dans une très grande étude épidémiologique regroupant tous les bilans
sesse sont comprises entre 0,4 et 4 mUI/l et nous indiquerons les situations thyroïdiens réalisés dans une région écossaise, le risque d’évolution vers
où ces références doivent être corrigées ou nuancées. une hyperthyroïdie avérée après 8 ans était d’environ 5 % pour les
Il convient surtout de rappeler à ce stade que le fait pour un sujet patients ayant une TSH initiale comprise entre 0,1 et 0,4 mUI/l et
d’avoir une valeur même durablement en dehors de l’intervalle de réfé- d’environ 10 % pour les patients ayant une TSH inférieure à 0,1 mUI/l.
rence défini tel que plus haut n’est pas synonyme d’« anormalité », c’est- La plupart des patients gardaient une TSH isolément abaissée tandis que
à-dire en l’occurrence de l’existence d’une pathologie thyroïdienne, et 5 % voyaient leur TSH se normaliser [32]. Le risque évolutif dépend
encore moins de l’intérêt d’un traitement. Nous verrons en effet que si cependant de l’étiologie. Plusieurs études ont ainsi montré que le risque
les DIC constituent, par leur fréquence et leur association à une morbi- évolutif des maladies de Basedow ayant uniquement une TSH abaissée
dité et peut-être une mortalité significatives, un véritable problème de était très faible, alors que l’évolution vers une hyperthyroïdie avérée après
santé publique, le bénéfice et les risques d’un éventuel traitement n’ont 6 ans de suivi allait jusqu’à 60 % pour les adénomes toxiques et jusqu’à
pas été établis et la décision individuelle ne peut malheureusement pas 30 % pour les goitres multinodulaires [29].
reposer sur des fondements scientifiques.
Anomalies cliniques et paracliniques
Hyperthyroïdies infracliniques Symptômes neuropsychiques
Elles sont définies par une TSH durablement inférieure à 0,3 ou Les études disponibles n’ont pas montré de lien convaincant de l’HIC
0,4 mUI/L avec des hormones thyroïdiennes libres T4L et T3L normales. avec les fonctions cognitives, les symptômes de dépression ou d’anxiété.
La question du seuil de TSH définissant l’hyperthyroïdie infraclinique Une seule étude a suggéré une association avec le risque de démence mais
(HIC) ou permettant éventuellement de distinguer des situations pro- ce résultat n’a jamais été confirmé [9].
220 THYROÏDE
Morbidité et mortalité cardiovasculaires Tableau 34-II Quand traiter l’hyperthyroïdie infraclinique ? (D’après Bahn et
al. [2], et Biondi et al. [9].)
La fréquence cardiaque, le nombre d’extrasystoles et la masse ventricu-
laire gauche sont augmentés dans l’HIC. De nombreux autres paramètres
ont été étudiés avec description de modifications des fonctions systoliques Facteur TSH < 0,1 mUI/l TSH 0,1-0,4 mUI/l
et diastoliques ou d’une diminution de la variabilité cardiaque. La signifi-
cation clinique de ces anomalies reste incertaine [4]. L’HIC est un facteur Âge > 65 ans +++ ++
de risque bien identifié d’arythmie complète par fibrillation auriculaire
Âge < 65 ans avec comorbidité
(ACFA) chez le sujet âgé. Rapportée pour la première fois en 1994 par
Sawin et al. [28], cette association a été confirmée par près d’une demi- – cardiopathie +++ +++
douzaine d’études sur des populations différentes mais avec une estimation – ostéoporose ++ ?
du risque relatif assez proche : l’HIC augmenterait le risque d’ACFA d’un
facteur 2 à 3 par rapport au sujet euthyroïdien de plus de 60 ans. – ménopause ++ +
– symptômes d’hyperthyroïdie ++ +
Mortalité Âge < 65 ans sans comorbidité
Plusieurs méta-analyses ont tenté d’établir si l’HIC s’accompagnait
d’un risque de surmortalité [7, 27]. Leurs résultats ne sont pas, là non Étiologie de l’hyperthyroïdie
plus, convergents. Il semble exister une surmortalité d’origine cardio-
– goitre multinodulaire ++ +
vasculaire mais la mortalité globale n’est pas augmentée. Cette discor-
dance, au-delà de problèmes méthodologiques, est probablement – adénome toxique ++ +
explicable par un défaut de puissance de ces études qui ne permet pas de – maladie de Basedow (–) (–)
mettre en évidence un effet potentiel de relativement faible amplitude.
En l’absence d’études randomisées, le niveau de preuve de ces recommandations est faible (avis
d’experts).
Ostéoporose et fractures +++ : le bénéfice du traitement est très probable ; ++ : le bénéfice du traitement est probable ; + : le
bénéfice du traitement est possible ; ? : le bénéfice su traitement est très incertain ; (–) : le traitement
L’hyperthyroïdie avérée est une cause classique d’ostéoporose. Les don- n’est pas recommandé.
nées concernant les conséquences osseuses de l’HIC sont assez contradic-
toires. L’association entre HIC et risque fracturaire est en effet retrouvée
de façon inconstante suivant les études, et ceci reflète probablement
l’hétérogénéité des populations étudiées et la prise en compte inconstante clinique (hIC) en France est estimée à 1,9 % pour les hommes et à
d’autres facteurs de risque d’ostéoporose [6]. Des résultats assez troublants 3,3 % pour les femmes [14].
montrant dans l’hypothyroïdie une association positive entre posologie de
L-thyroxine et risque fracturaire, indépendamment du niveau de TSH, Étiologie
ont été publiés récemment. Il est donc difficile de conclure sur ce point
actuellement. La notion communément admise, même si ses bases scien- Une fois exclues les causes évidentes, notamment iatrogènes (antécé-
tifiques sont limitées, est que l’HIC doit être considérée, notamment chez dents de traitement par iode radioactif, de radiothérapie cervicale et cer-
la femme après la ménopause, comme un facteur de risque d’ostéoporose taines causes médicamenteuses), l’étiologie de l’hIC est dans plus de
parmi d’autres, la prise en charge de l’HIC entrant donc alors dans la prise 90 % des cas auto-immune, thyroïdite lymphocytaire soit dans sa forme
en charge globale du problème osseux. Il faut cependant noter que, pas avec goitre (thyroïdite d’Hashimoto), soit dans sa forme atrophique. Les
plus que dans le domaine cardiovasculaire, nous ne disposons d’essais thé- anticorps antithyroperoxydase (anti-TPO) sont le marqueur biologique
rapeutiques permettant une évaluation de cette approche. de ce processus, même si leur spécificité n’est pas parfaite car ils peuvent
être détectés chez des sujets indemnes de pathologie thyroïdienne, leur
valeur pronostique dans l’hIC est importante et va en partie guider la
Traitement décision thérapeutique. Leur sensibilité est très élevée, à tel point que
Aucun essai thérapeutique comparatif randomisé portant sur des cri- leur absence doit faire remettre en cause le diagnostic et faire rechercher
tères cliniques pertinents et avec des effectifs suffisants n’a été mené à son d’autres causes d’élévation de la TSH (Figure 34-1).
terme dans l’HIC. Les raisons expliquant les difficultés de ces essais dans
les DIC ont été discutées [15]. De nombreuses recommandations sont Histoire naturelle
en revanche disponibles dans la littérature, émanant de sociétés savantes
ou d’experts. Leur niveau de preuve est très faible mais elles peuvent L’évolution de l’hIC vers une hypothyroïdie avérée n’est pas obliga-
constituer une aide décisionnelle pour le clinicien. Encore plus que pour toire, la TSH pouvant persister modérément élevée ou se normaliser
l’hypothyroïdie infraclinique, l’HIC constitue plus un facteur de risque spontanément. Les principaux facteurs prédictifs d’évolution vers une
qu’une maladie. Le risque est celui détaillé plus haut de l’ACFA et de ses hypothyroïdie avérée sont le degré d’élévation de la TSH, en particulier
complications. Si le traitement de l’HIC réduit effectivement ce risque, lorsque la TSH initiale est supérieure à 10 mUI/l, le sexe féminin et la
plusieurs milliers d’accidents vasculaires cérébraux pourraient être évités présence d’anticorps anti-TPO. Dans une revue récente, le risque de
par an en France. Une proposition d’algorithme de prise en charge développer une hypothyroïdie avérée chez un patient porteur d’hIC
fondée sur des recommandations récentes d’experts est présentée dans le variait de 1,2 à 18 % par an [17]. L’étude de Whickham qui a suivi une
tableau 34-II. cohorte de patients pendant 20 ans a montré une évolution de l’hIC vers
l’hypothyroïdie avérée de 3 % par an chez les femmes qui n’avaient pas
d’anticorps antithyroïdiens, mais de 4,3 % par an chez celles qui étaient
Hypothyroïdies infracliniques (hIC) porteuses d’anticorps [33]. Le degré d’élévation de la TSH semble être
l’un des meilleurs facteurs pronostiques : dans une cohorte de plus de
Définie par une TSH supérieure au seuil de référence de la méthode 100 patients de plus de 55 ans, l’incidence annuelle d’évolution de l’hIC
de dosage utilisée avec des valeurs qui varient dans la littérature de 3,5 vers l’hypothyroïdie avérée était de 1,8 % pour des TSH initiales entre 5
à 5 mUI/l et une T4L normale, la prévalence de l’hypothyroïdie infra- et 9,9 mUI/l, de 19,7 % pour des TSH entre 10 et 14,9 mUI/l et de
73 % pour des TSH entre 15 et 20 mUI/l [10]. Le risque évolutif paraît mettant d’établir la réversibilité des anomalies observées. Enfin, il s’agit
clairement moindre chez le sujet âgé, chez lequel une élévation modérée essentiellement de travaux avec des critères de jugement paracliniques
de la TSH peut être considérée comme physiologique. (biologiques, électrophysiologiques, échocardiographiques, etc.) dont la
pertinence clinique n’est pas établie.
Si d’assez nombreuses études épidémiologiques et plusieurs méta-
Manifestations et complications analyses suggèrent une association entre élévation de la TSH et morbi-
De très nombreuses études ont été consacrées aux relations entre hIC mortalité cardiovasculaire [20, 22, 25, 26], et sans en faire une analyse
et différentes anomalies métaboliques, cardiovasculaires, cognitives, détaillée, plusieurs commentaires s’imposent :
musculaires, troubles de l’humeur, etc. Toutes ces études doivent être – la plupart de ces études épidémiologiques ne comportaient qu’un
abordées avec prudence. D’une part, les définitions utilisées pour l’hIC seul dosage de la TSH et aucun élément évolutif ou étiologique ;
sont variables (en termes de seuils de TSH, de durabilité de l’anomalie, – le lien éventuel concerne non seulement des TSH au-dessus des
de présence ou non d’anticorps antithyroïdiens, de prise en compte valeurs de référence (> 4 mUI/l) mais aussi, dans certaines études, des
d’éventuels facteurs de confusion). D’autre part, elles décrivent pour la valeurs situées dans la partie haute de l’intervalle de référence, avec
plupart d’entre elles une association qui ne permet en aucun cas d’établir dans une étude une courbe en « U » telle qu’on peut l’observer pour
un lien de causalité. Là aussi, il existe très peu d’essais thérapeutiques per- d’autres paramètres cliniques ou biologiques (indice de masse corpo-
relle, cholestérol, etc.) ;
Pas de dosage systématique de la TSH
Adulte en dehors de la grossesse Femme enceinte

Identifier les sujets à risque Identifier les femmes à risque
Signes cliniques évocateurs, goitre, Signes évocateurs, contexte thyroïdien personnel
hypercholestérolémie, antécédents thyroïdiens, ou familial, auto-immunité
auto-immunité thyroïdienne, irradiation cervicale,
traitement à risque (amiodarone, lithium, interféron,
autres cytokines, etc.)
Dosage de TSH Dosage de TSH

seulement chez les sujets à risque seulement chez les femmes à risque
TSH < 4 mUI/l TSH > 4 mUI/l TSH < 3 mUI/l TSH > 3 mUI/l
STOP ! Contrôle à 1 mois : STOP !
TSH + T4L
TSH > 4 mUI/l Dosage

+ T4L normale TSH + T4L
+ Ac anti-TPO
Doser Ac anti-TPO
si influence probable
sur la prise en charge
Si TSH très élevée,

chercher
des interférences
TSH entre TSH entre TSH > 4 mUI/l
3 et 4 mUI/l 3 et 4 mUI/l T4L normale :
Prise en charge T4L normale et Ac anti-TPO + hypothyroïdie
fruste
TSH < 10 mUI/l TSH < 10 mUI/l TSH > 10 mUI/l
sans + Traiter
Ac anti-TPO : Ac anti-TPO++, par thyroxine
Contrôle TSH à signes cliniques ou Cible :
6 mois biologiques très TSH normale
puis annuel en évocateurs, terrain
l’absence de à haut risque Surveillance Surveillance Traitement
normalisation cardiovasculaire : mensuelle mensuelle substitutif
envisager traitement Traitement ? Cible : TSH
par thyroxine normale
< 2,5 mUI/l
Figure 34-1 Stratégie de diagnostic et de prise en charge d’une suspicion d’hypothyroïdie fruste (HAS, 2007).
222 THYROÏDE
– aucune étude d’intervention n’a pour l’instant démontré un béné- études sont là aussi biaisées par les autres facteurs de risque. Ainsi, dans
fice clinique au traitement des hIC et il est donc impossible d’établir une une réanalyse de l’étude de Wickham (cohorte de patients suivis pendant
relation de cause à effet entre élévation de la TSH et événements cardio- 20 ans) publiée en 2010, Razvi et al. ont montré que les patients ayant
vasculaires. Cette relation ne peut cependant, pour les mêmes raisons, une hIC étaient plus âgés, plus souvent de sexe féminin, moins souvent
être exclue. Un certain nombre d’arguments plaident même pour un fumeurs, avaient une pression artérielle et un cholestérol plus élevés que
bénéfice potentiel chez les sujets jeunes. D’autres arguments plaident en les sujets euthyroïdiens [23]. En analyse multivariée, il existait une rela-
revanche pour un risque du traitement, notamment chez le sujet âgé. tion entre événements coronariens et mortalité coronarienne et hIC mais
D’une part, plusieurs études épidémiologiques suggèrent un effet protec- pas avec la mortalité globale. Les odds-ratios étaient compris entre 1,6 et
teur d’une élévation modérée de la TSH chez le sujet âgé. D’autre part, 1,8 en fonction des modèles utilisés. Une méta-analyse également
des études observationnelles ont montré que près de 40 % des patients publiée en 2010 portant sur plus de 50 000 patients dont 3 450 étique-
traités par L-thyroxine ont une TSH en dehors des valeurs de référence, tés hIC confirmait cette association, mais uniquement pour le sous-
rappelant qu’il s’agit d’un médicament dont l’index thérapeutique est groupe ayant une TSH supérieure à 10 mUI/l, et toujours sans relation
étroit puisque ces chiffres sont voisins de ceux observés pour des médica- démontrée avec la mortalité globale [27]. L’association persistait après
ments comme les antivitamines K… Même si les risques d’un mauvais ajustement sur les autres facteurs de risque.
équilibre thérapeutique ne peuvent se comparer entre ces deux classes Une partie de l’hétérogénéité de ces résultats pourrait être liée à un
médicamenteuses, ceux d’un surdosage en thyroxine chez le sujet âgé ne effet différent de l’hIC sur le risque cardiovasculaire en fonction de l’âge
peuvent être négligés, aboutissant à transformer une hIC, situation peut (Figure 34-2). L’accroissement du risque concernerait essentiellement les
être « paraphysiologique », en une HIC dont la complication principale, sujets de moins de 50 ans alors qu’au contraire, l’hIC pourrait constituer
la fibrillation auriculaire, est parfaitement établie. un élément protecteur chez le sujet âgé.
Anomalies cliniques et paracliniques Traitement

Qualité de vie et fonctions cognitives La question du traitement de l’hIC reste très controversée en l’absence
La qualité de vie ne semble pas altérée dans l’hIC [24]. Les consé- d’essai thérapeutique d’envergure. Au niveau individuel, trois raisons
quences sur les fonctions cognitives de l’hypothyroïdie avérée et notam- peuvent être envisagées pour décider de traiter un patient avec hIC :
ment celles, dramatiques, de l’hypothyroïdie congénitale, sont bien – traiter les symptômes. Comme on l’a vu plus haut, ces symptômes
connues. Dans l’hIC, des travaux ont montré des anomalies cérébrales en n’ont rien de spécifique et il est très difficile à l’échelon individuel de
IRM fonctionnelle et à la TEP-TDM par rapport à des sujets euthyroï- prédire l’évolution de certains symptômes lorsque l’on va normaliser
diens et se corrigeant sous traitement substitutif. Cependant, plusieurs le bilan thyroïdien par le traitement substitutif. Néanmoins, cet argu-
études utilisant des batteries de tests cognitifs n’ont pas montré de diffé- ment peut être recevable dans certains cas, à condition que l’on
rences significatives dans l’hIC par rapport aux euthyroïdiens, ni d’effet pousse la logique jusqu’au bout et que l’on arrête le traitement après
du traitement [21, 24]. quelques mois s’il est inefficace sur le plan symptomatique. Il est pro-
bable que cette attitude est rarement mise en pratique et que la plu-
Fonction cardiovasculaire part des patients, lorsque le traitement est commencé, vont être
Comme dans l’HIC, de nombreux travaux utilisant des techniques traités « à vie » ;
plus ou moins sophistiquées d’explorations hémodynamiques ou électro- – éviter l’installation d’une hypothyroïdie avérée. Le traitement par
physiologiques ont rapporté des anomalies dans l’hIC. L’interprétation L-thyroxine n’influence pas le pronostic de la dysthyroïdie mais le
de ces études est cependant difficile du fait de l’hétérogénéité des patients traitement précoce peut éviter l’installation d’un tableau clinique
inclus (en termes d’âge et de niveau de TSH en particulier) et de l’incer- plus sévère. La progression de l’hIC vers l’hypothyroïdie avérée étant
titude concernant la signification clinique réelle de ces anomalies. de l’ordre de 3 % par an, donc de 30 % à 10 ans, cela revient à traiter
De façon synthétique, l’anomalie la mieux documentée est une atteinte inutilement une majorité de patients (70 % à 10 ans) ;
de la fonction diastolique par défaut de relaxation du myocarde et ano- – corriger un excès de risque de complications associées à l’hIC. On l’a
malie du remplissage ventriculaire. L’atteinte de la fonction systolique est vu plus haut, comme dans l’HIC, ce risque concerne principalement
discutée. Il existe par ailleurs une atteinte vasculaire avec augmentation les maladies cardiovasculaires. La relation est cependant nettement
de la rigidité artérielle, des résistances vasculaires systémiques et possible- moins bien établie que pour l’HIC et, pour l’instant, aucun essai thé-
ment une altération de certaines fonctions endothéliales [5], l’ensemble rapeutique ne permet d’établir un quelconque bénéfice associé au trai-
contribuant potentiellement à l’augmentation supposée du risque cardio- tement de cette situation.
vasculaire (voir plus loin).
Risque cardiovasculaire et pronostic

Razvi et al.
C’est le principal élément de discussion dans l’hIC : une association avec
différents facteurs ou marqueurs de risque cardiovasculaires a été montrée, +
Roberts et al.
bien que de façon inconstante dans de nombreuses études : anomalies lipi- Lindeman et al.
diques, élévation de la pression artérielle, obésité, anomalies de l’hémo- Bemben et al.
Risque
stase, augmentation de la CRP ultrasensible, etc. Ces anomalies n’étant pas
indépendantes les unes des autres, et la plupart des études comportant des 50 60 70 80 90 Âge (années)
biais potentiels (surreprésentation des hommes, des fumeurs, etc.), il est
difficile d’être certain du rôle spécifique du dysfonctionnement thyroïdien. – Gussekloo et al.
Même les rares études d’intervention ne permettent pas forcément de
conclure car l’effet positif, observé de façon inconstante, peut être lié à un
effet pharmacologique plus qu’à un effet « substitutif ».
Au-delà de son mécanisme, la démonstration de l’existence d’un Figure 34-2 Risque cardiovasculaire en fonction de l’âge dans les hypo-
risque cardiovasculaire accru dans l’hIC reste discutée. La plupart des thyroïdies infracliniques. (D’après Biondi et al. [3].)
Le risque du traitement par thyroxine de l’hIC n’est probablement pas conséquences cliniques limitées mais encore mal connues. Ces situations
nul : même s’il n’existe aucun argument permettant d’envisager un effet très fréquentes doivent probablement plus être considérées comme des
délétère du traitement lorsque l’objectif thérapeutique de normalisation problématiques de risque à long terme (notamment sur le plan cardiovas-
de la TSH est atteint, plusieurs études ont montré qu’environ 20 % des culaire) que comme des maladies au sens habituel du terme. Pour l’HIC,
patients prenant un traitement substitutif par thyroxine étaient surdosés le risque est surtout celui de la fibrillation auriculaire chez les patients de
avec une TSH inférieure à la normale et probablement un risque cardio- plus de 60 ans. Malgré l’absence d’essai clinique prouvant le bénéfice du
vasculaire et peut-être osseux comparable à celui des patients ayant une traitement, la gravité potentielle de cette complication incite à le propo-
HIC ! Ce risque peut être considéré comme inacceptable alors même que ser aux sujets les plus âgés. Pour l’hIC, une augmentation du risque car-
le bénéfice du traitement n’est pas établi. On assiste malheureusement diovasculaire est possible, notamment chez les sujets de moins de 50 ans.
depuis quelques années dans tous les pays développés à une augmentation La décision thérapeutique devra reposer sur la présence d’Ac anti-TPO,
continue des prescriptions de L-thyroxine (parfois plus de 10 % par an l’association à d’autres facteurs de risque cardiovasculaires et l’évolutivité
pendant plusieurs années), à l’évidence sans rapport avec une éventuelle de l’augmentation de la TSH. Une attitude plus conservatrice est proba-
augmentation de l’incidence de l’hIC mais clairement avec une modifica- blement justifiée chez les sujets âgés. Des essais thérapeutiques seraient là
tion des pratiques médicales et un abaissement du seuil moyen de TSH à aussi nécessaires pour guider les décisions.
partir duquel un traitement substitutif est prescrit. Cette surprescription
touche en particulier les sujets âgés, chez lesquels les effets délétères sont
le plus à craindre. Certaines études suggèrent que près de 30 % des sujets BIBLIOGRAPHIE
âgés sous L-thyroxine seraient traités de façon injustifiée. En l’absence de
preuve d’un bénéfice du traitement substitutif, le respect des recomman- 1. ANDERSEN S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:1068-72.
dations de l’HAS rédigées en 2007 doit être privilégié. Elles insistent sur 2. BAHN RS, et al. Endocr Pract. 2011;17:456-520. Erratum in:Endocr
Pract. 2013;19:384.
deux points essentiels : la valeur prédictive des anticorps anti-TPO qui 3. BIONDI B, et al. Endocr Rev. 2008;29:76-131.
témoignent du processus auto-immun atteignant la thyroïde et qui aug- 4. BIONDI B. et al. Eur J Endocrinol. 2012;167:609-18.
mentent notablement le risque d’évolution vers une hypothyroïdie défini- 5. BIONDI B. Thyroid. 2007;17:625-30.
tive, et le seuil de TSH arbitraire mais pragmatique de 10 mUI/l au-delà 6. BLUM MR, et al. JAMA. 2015;313:2055-65.
duquel l’instauration d’un traitement fait l’objet d’un certain consensus. 7. COLLET TH, et al. Arch Intern Med. 2012;172:799-809.
Les études épidémiologiques récentes semblent renforcer cette attitude. Il 8. COOPER DS, et al. Lancet 2012;379:1142-54.
est malheureusement peu probable qu’un essai thérapeutique d’envergure 9. DE JONGH RT, et al. Eur J Endocrinol. 2011;165:545-54.
avec un critère « dur » de morbidité ou de mortalité cardiovasculaire soit 10. DIEZ JJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:4890-7.
un jour conduit, compte tenu des effectifs et de la durée de suivi néces- 11. DIEZ JJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:4124-27.
saires dans un domaine sans enjeu réel pour l’industrie pharmaceutique. 12. FATOURECHI V, et al. JAMA. 2003;290:3195-6.
13. GOICHOT B, et al. Clin Chem. 2009;55:420-4.
Chez le sujet âgé, le faible risque évolutif et l’absence d’augmentation
14. GOICHOT B, et al. Presse Med. 2011;40:1132-40.
du risque cardiovasculaire (voire un certain effet « protecteur ») incitent 15. GOICHOT B, et al. Thyroid. 2012;22:765-8.
globalement à préférer une attitude de surveillance. 16. HOLLOWELL JG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:489-99.
D’une façon générale, lorsque le choix est fait de ne pas traiter (ce qui 17. KARMISHOLT J, et al. Eur J Endocrinol. 2011;164:317-23.
devrait être le cas le plus fréquent), une surveillance biologique tous les 18. MEYEROVITCH J, et al. Arch Intern Med. 2007;167:1533-38.
6 mois peut être recommandée. L’attitude ultérieure devra cependant 19. MONZANI F, et al. Horm Res.1996;46:107-12.
prendre en compte la variabilité individuelle du dosage de la TSH avant 20. OCHS N, et al. Ann Intern Med. 2008;148:832-45.
de rediscuter d’un traitement éventuel : en effet, seules des variations 21. PARLE J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:3623-32.
supérieures à 40 % du niveau initial de TSH sont probablement à 22. RAZVI S, et al. Arch Intern Med. 2012;172:811-7.
prendre en compte. De façon raisonnable, mais sans que cela ait été 23. RAZVI S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:1734-40.
démontré, il est probable que la surveillance puisse être notablement 24. ROBERTS LM, et al. Ann Intern Med. 2006;145:573-81.
25. RODONDI N, et al. Arch Intern Med. 2005;165:2460-6.
espacée en l’absence de modification significative de la TSH après 3 ans
26. RODONDI N, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1152-9.
et si les anticorps anti-TPO sont négatifs. 27. RODONDI N, et al. JAMA. 2010;304:1365-74.
29. SCHOUTEN BJ, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2011;74:257-61.
Conclusion 30. SURKS MI, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5489-96.
31. SURKS MI, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:4575-82.
Les progrès des dosages biologiques ont fait apparaître des entités 32. VADIVELOO T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:E1-8 .
nosologiques nouvelles dont la définition est purement biologique et les 33. VANDERPUMP MP, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1995;43:55-68.
35 CAUSES MOLÉCULAIRES
DES PATHOLOGIES
THYROÏDIENNES
Patrice Rodien, Delphine Mirebeau-Prunier,
Frédéric Illouz, Aline Bourdelot et Régis Coutant
Résistance aux hormones rythme cardiaque à type de fibrillation auriculaire sont également fré-
quents (6 %) comme dans l’hyperthyroïdie [9].
thyroïdiennes L’asthénie est fréquente, elle coexiste avec une tendance à la nervosité,
parfois des sueurs et une accélération du transit.
Chez l’enfant, on peut observer un retard de croissance avec retard de
Historique maturation osseuse, plus rarement une accélération avec avance de matu-
En 1967, une famille consanguine, au sein de laquelle trois enfants ration osseuse [9].
étaient atteints de surdi-mutité et porteurs d’un goitre, a été décrite par Un syndrome d’hyperactivité-trouble de l’attention est extrêmement
Refetoff et al. [38]. Ces enfants avaient la particularité d’avoir des ano- fréquent (70 % chez les enfants versus 20 % chez les apparentés sains et
malies de la maturation osseuse (des épiphyses ponctuées) comme on le 3 à 10 % dans la population générale ; 50 % chez les adultes) conduisant
décrit dans l’hypothyroïdie congénitale, mais des taux d’hormones thy- à une situation d’échec scolaire et de mauvaise insertion socioprofession-
roïdiennes élevés (à l’époque mesurés par l’iode lié aux protéines) et nelle ou familiale [25]. Enfin, un retard de développement psycho-
une valeur de TSH normale. L’administration d’hormone thyroï- moteur peut être observé (25 %), parfois sévère (3 %) [9].
dienne ne provoque pas les effets métaboliques et cardiaques attendus Une hypo-acousie fréquente (21 %, jusqu’à 50 % de dysfonctionne-
d’une hyperthyroxinémie. En particulier, elle ne permet pas de freiner ment cochléaire asymptomatique), mais trop rarement recherchée et
la sécrétion de TSH. Le syndrome de résistance aux hormones thyroï- appareillée, peut contribuer à ces médiocres performances scolaires et à
diennes (RHT) est né. des troubles du langage (35 %) [9, 10]. Les causes de cette hypo-acousie
Depuis cette description princeps, plus de 700 cas et plus de sont multiples : les hormones thyroïdiennes participent à la maturation
200 familles ont été rapportés. Si le mécanisme moléculaire de cette de l’oreille interne pendant l’embryogenèse, mais surtout les otites et
résistance a été élucidé pour la plupart, il reste inconnu pour 15 à 20 % infections ORL sont fréquentes pendant l’enfance [9].
des cas d’authentique RHT. De plus, la variabilité phénotypique entre Les avortements spontanés sont plus fréquents. On observe volontiers
familles et au sein d’une même famille reste inexpliquée. La fréquence du des retards de croissance intra-utérins [3].
syndrome est estimée à un cas sur 50 000 naissances [4, 37, 53].
Diagnostic
Syndrome de résistance Il n’est possible que par la confrontation d’une T4L et d’une T3L éle-
vées à une TSH non freinée. Cela revient à dire que de nombreux cas
aux hormones thyroïdiennes sont méconnus, ou diagnostiqués tardivement, lorsque l’exploration hor-
monale de la fonction thyroïdienne est limitée au dosage de la TSH. En
Définition particulier, le dépistage néonatal de l’hypothyroïdie congénitale, fondé
Le syndrome de RHT est défini comme une situation où une concen- en France sur le seul dosage de la TSH, ne permet pas de dépister les cas
tration élevée de thyroxine (T4) et de tri-iodothyronine (T3) ne provoque de RHT.
pas les effets attendus. Les marqueurs périphériques d’imprégnation en hormones thyroï-
On observe donc une élévation de la T4 et de la T3 libres avec une diennes (cholestérol, CPK, SHBG, enzyme de conversion, ferritine,
TSH le plus souvent normale, rarement élevée, en tout cas inadaptée. La ostéocalcine, etc.) sont souvent dans l’intervalle de normalité, contraire-
définition du syndrome est donc biologique. Le syndrome de RHT ment à ce qui est attendu en cas d’hyperthyroïdie [4, 9, 37].
constitue, avec l’adénome thyréotrope, le groupe des sécrétions inappro-
priées de TSH. Diagnostics différentiels
ARTEFACT • Le syndrome de RHT est rare, les artefacts de dosage des
Manifestations cliniques : une résistance hormones thyroïdiennes le sont moins.
variable selon l’organe Il est de règle d’éliminer la présence d’anticorps interférant dans le
L’anomalie la plus fréquente est la présence d’un goitre (85 % des cas) dosage (anticorps anti-T4, anti-T3 ou anticorps hétérophiles), de sub-
diffus qui peut, au cours du temps, devenir irrégulier et multinodulaire. stance circulante interférant (médicaments), d’anomalies des protéines
La tachycardie est fréquente (75 % des cas) [9, 37] ; c’est d’ailleurs porteuses qui interfèrent moins avec les dosages modernes. En pratique,
souvent le motif de consultation. Elle peut manquer au repos mais se le seul fait de renouveler le dosage en utilisant une trousse différente
démasquer à l’effort avec la sensation de palpitations. Les troubles du suffit fréquemment à incriminer un artefact. L’expertise du biologiste
CAUSES MOLÉCULAIRES DES PATHOLOGIES THYROÏDIENNES 225
qui connaît les caractéristiques, y compris les faiblesses, de la trousse uti- une mutation hétérozygote du récepteur β des hormones thyroïdiennes
lisée est ici essentielle, et l’on est rarement amené à utiliser la méthode de (TRβ) dont le gène est situé sur le chromosome 3. Les mutations identi-
la dialyse à l’équilibre, méthode de référence, pour authentifier le syn- fiées conduisent à une perte de fonction, c’est-à-dire à une diminution
drome. ou une perte de la capacité de TRβ à transactiver ou réprimer, en pré-
sence de T3, les gènes régulés par les hormones thyroïdiennes [4, 16, 53].
ADÉNOME THYRÉOTROPE • Il est encore plus rare que le syndrome L’expression clinique et biologique de ces mutations hétérozygotes,
de RHT. L’imagerie hypophysaire, lorsqu’elle identifie un macro- perte de fonction, a conduit au concept de dominant négatif. Théorique-
adénome hypophysaire, apporte rapidement le diagnostic. Lorsqu’on ne ment, la persistance d’une copie saine du gène de TRβ, devrait suffire à
visualise pas d’adénome, ou qu’il s’agit d’une image de micro-adénome, assurer une action normale des hormones thyroïdiennes dans les tissus
de surcroît douteuse, le diagnostic différentiel fait appel à des tests dyna- cibles. Cependant, les récepteurs α et β des hormones thyroïdiennes
miques (Tableau 35-I). La fréquence des incidentalomes hypophysaires fonctionnent sous forme de dimères : homodimères et/ou hétérodimères
dépasse largement celle des adénomes thyréotropes. (en association au récepteur RXR en particulier). Le récepteur muté,
• Test à la TRH : il n’y a typiquement pas de réponse dans l’adénome dont la capacité à transmettre le signal hormonal est réduite, est capable
et une réponse conservée dans la RHT [4, 30, 37]. de perturber le récepteur normal soit en constituant un homodimère
• Test de freinage par la T3 : la sécrétion est non freinée dans l’adé- (récepteur sauvage/récepteur muté) inactif, soit en constituant un
nome, elle l’est dans la RHT [4, 30, 37]. hétérodimère (récepteur muté/RXR) inactif en compétition avec les
• Traitement prolongé par les analogues de la somatostatine : il est effi- hétérodimères normaux.
cace dans le cas de l’adénome ; on observe un échappement dans le cas de Les premières mutations identifiées affectent la liaison de la T3 et elles
la RHT [4, 30, 37]. siègent logiquement dans le domaine de liaison de l’hormone. Secondai-
rement, ont été identifiées des mutations hors du site de liaison de l’hor-
mone, n’affectant pas ou peu la liaison, altérant néanmoins la régulation
Tableau 35-I Diagnostic différentiel entre la RHT et l’adénome thyréotrope. des gènes cibles par la T3 et capables de générer un effet dominant néga-
tif. Ces mutations, situées dans les régions d’interaction entre TRβ et les
Test RHT Adénome coactivateurs ou les corépresseurs, vont perturber l’accrochage des coac-
tivateurs ou la libération des corépresseurs. Les mutations sont concen-
Freinage par la T3 Positif (90 %) Négatif (75 %) trées dans trois zones ou hot spot [4, 53]. Des modèles animaux de RHT
Test TRH Positif Négatif (60 %) ont été créés. Il s’agit de souris dont les deux copies du gène TRβ sont
inactivées (forme récessive de RHT, différente du syndrome humain) ou
Freinage par la Échappement Efficace dont une copie est porteuse d’une mutation identifiée dans un cas
somatostatine
humain de RHT, générant un effet dominant négatif (forme auto-
Sous-unité α/TSH Normal élevé somique dominante comme dans l’espèce humaine).
Imagerie Normale ou incidentalome Adénome ou normale Dans environ 15 % des cas de RHT, incluant des cas familiaux bien
documentés, on ne trouve pas de mutation de TRβ et l’on a pu, dans cer-
taines familles, exclure l’implication de TRβ par analyse de liaison [4, 16,
37, 39]. De nombreux gènes candidats ont été testés : TRα, RXRγ, un cer-
tain nombre de coactivateurs et de corépresseurs, les désiodases, en parti-
POURQUOI CES RÉPONSES ATYPIQUES ? • Le rétrocontrôle néga- culier la désiodase de type 2. Pour tous ces candidats, à l’exception de
tif par les hormones thyroïdiennes sur la sécrétion de TSH, qui est l’élé- TRα, des modèles de souris génétiquement modifiées ont permis de mon-
ment de régulation essentiel, reste opérationnel dans la RHT, mais avec trer qu’ils sont susceptibles d’être effectivement impliqués [8, 42, 51].
un seuil plus élevé, alors que l’adénome est réputé autonome.
Ainsi, la TRH reste capable de stimuler la TSH malgré l’hyperthyroï- Variabilité phénotypique (Tableau 35-II)
die car l’hypophyse et l’hypothalamus se perçoivent en euthyroïdie, voire
en hypothyroïdie. La somatostatine et ses analogues peuvent freiner la Forme généralisée et forme hypophysaire
sécrétion de TSH, et donc secondairement celle de T4 et de T3, mais la Une distinction a été proposée entre deux formes de RHT : La RHT
chute de la T4 et de la T3 conduit à une levée de l’inhibition exercée par généralisée et la RHT centrale ou hypophysaire [22]. La formule hormo-
la somatostatine sur la sécrétion de TSH. Toutefois, chacun de ces tests, nale est la même dans les deux formes : T4 et T3 libres élevées et TSH
réalisés isolément, peut être pris en défaut. Le test de freinage par la T3 inappropriée. C’est en fait la présentation clinique qui amène à cette dis-
n’est pas dénué de risque cardiaque, ne doit être pratiqué qu’en milieu tinction. Dans la forme généralisée, le patient est globalement en euthy-
hospitalier, et est contre-indiqué au-delà de l’âge de 50 ans. Il est d’ail- roïdie clinique ; dans la forme centrale, on trouve des manifestations
leurs rarement nécessaire.
Enfin, le dosage de la sous-unité α des hormones glycoprotéiques, en
base ou au cours d’un test TRH, peut, lorsque la valeur est élevée, orien-
ter plutôt vers le diagnostic d’adénome. Ce dosage peut, cependant, être Tableau 35-II Caractéristiques hormonales des différents types de RHT.
pris en défaut, en particulier dans les adénomes de petite taille [4, 37].
Le caractère familial de l’hyperthyroxinémie avec TSH inappropriée Gène atteint
est un argument fort pour le diagnostic de RHT. Il ne reste alors, parmi TRβ MCT8 SBP2 TRα
les diagnostics différentiels, que les anomalies familiales des protéines Paramètre
porteuses : TBG, albumine, transthyrétine. Ces anomalies affectent peu
TSH N ou ↑ N ou ↑ N ou ↑ N ou ↓
les dosages actuels de T4 et de T3L.
T4L ↑ ↓ ↑ N ou ↓
Mécanismes T3L ↑ ↑ ↓ N ou ↑
Freinage par T4 Oui Oui Non Oui
La RHT est dans la majorité des cas une maladie familiale à transmis-
sion autosomique dominante. Elle est due dans plus de 85 % des cas à Freinage par T3 Oui Oui Oui Oui
226 THYROÏDE
d’hyperthyroïdie : nervosité, diarrhée, sueurs, etc. La tachycardie et/ou conduisent également à un état d’hypothyroïdie tissulaire, et à une hor-
les troubles du rythme cardiaque sont observés dans les deux formes. monothérapie substitutive particulièrement difficile à doser. Ils sont
On sait à présent que les deux formes correspondent à une seule mala- donc à proscrire.
die [4, 36, 53]. On a ainsi pu voir des patients différents mais porteurs Le freinage de la TSH par les analogues de la somatostatine ou par les
de la même mutation avec une présentation de RHT généralisée ou de dopaminergiques est suivi d’un échappement avec réascension des
RHT centrale. Cette variabilité phénotypique est même observée au sein concentrations de T4 et T3 libres [5].
d’une même famille et parfois, chez un même individu au cours de son Le seul moyen efficace de diminuer le seuil où s’exerce le rétrocontrôle
évolution. La distinction entre les deux formes de RHT paraît donc arti- négatif des hormones thyroïdiennes sur la TSH sans provoquer d’hypo-
ficielle. Cependant, certaines mutations semblent décrites avec une plus thyroïdie ni majorer la taille du goitre paraît être d’agir directement à
grande fréquence dans les RHT centrales. l’intérieur de la boucle de régulation en introduisant un analogue de la
Si la dichotomie entre forme centrale et forme généralisée a perdu sa T3. Ainsi, des effets bénéfiques du traitement par la D-T4 [24, 35] ou par
justification avec l’élucidation du mécanisme de la RHT, elle garde un le tiratricol [4, 5, 45] ont été rapportés. Il s’agit de molécules analogues à
intérêt dans la prise en charge du malade. Il peut être intéressant de la T4 ou la T3, dotées d’une activité biologique moindre que la T3 et
« classer » le patient dans un groupe « à prédominance centrale » où capables de se lier aux récepteurs de la T3. Cependant, aux doses néces-
l’objectif sera de contrôler les manifestations d’hyperthyroïdie, ou dans saires pour freiner la TSH, ces molécules ne sont pas dénuées d’effet thy-
un groupe « résistance généralisée » où l’on vise surtout à respecter l’équi- romimétique et donc d’effets délétères. De nouvelles molécules,
libre spontané. La distinction clinique entre les deux formes généralisée agonistes sélectifs du TRβ, encore en cours d’évaluation pour leurs effets
et hypophysaire est également importante pour la compréhension des métaboliques [23, 47], pourront vraisemblablement représenter une
mécanismes de modulation tissulaire de la sensibilité aux hormones thy- nouvelle approche dans certains cas. La régulation négative de la TSH
roïdiennes et pour la recherche des gènes impliqués dans les formes sans étant essentiellement dépendante de TRβ, on observerait alors une dimi-
mutation de TRβ. nution de la concentration en T4 et T3, et une compensation de l’« hypo-
Une troisième forme a été décrite, limitée à un seul cas et dont la réa- thyroïdie » tissulaire par l’effet thyromimétique β-sélectif des analogues.
lité est très discutée. Il s’agirait d’une résistance périphérique aux hor- Les effets α, en particulier cardiaques, seraient limités puisque la concen-
mones thyroïdiennes, c’est-à-dire de manifestations cliniques et tration en T4 et en T3 serait normalisée. Il reste à déterminer dans quelle
métaboliques d’hypothyroïdie, malgré une hormonémie normale (T4, T3 mesure les agonistes β pourront soit se lier au TRβ mutant, soit, en
et TSH), corrigées par de fortes doses de thyroxine [28]. l’absence de liaison à celui-ci, dépasser le blocage du TRβ sauvage dû à
l’effet dominant négatif exercé par le mutant.
Manifestations cardiaques La tachycardie peut, la plupart du temps, être contrôlée par les bêta-
bloquants [37]. La prise en charge des troubles du rythme est plus diffi-
Elles sont communes aux deux formes. Elles sont en apparente contra-
cile ; l’amiodarone est, bien entendu, proscrite. Les traitements
diction avec le concept de résistance aux hormones thyroïdiennes. Le
symptomatiques du syndrome d’hyperactivité-troubles de l’attention
cœur paraît avoir gardé une sensibilité normale, contrairement aux autres
méritent d’être tentés dans les situations de retard aux acquisitions et
organes. Ceci s’explique, en partie, par la répartition non homogène des
d’échec scolaire, lorsque les soutiens éducatifs et psychothérapeutiques
différents isotypes de récepteurs aux hormones thyroïdiennes. Le cœur
sont insuffisants. Le traitement par la T3 a été proposé, mais il n’est évi-
est un organe où le TRα est prédominant, et où le TRβ est largement
demment pas dénué de risques [54]. Un élément primordial est, sans
minoritaire. On en fait schématiquement un « organe α », par opposition
aucun doute, la détection et l’appareillage des hypo-acousies et avant
au foie ou à la cellule thyréotrope où le TRβ est majoritaire. Dans les
cela, le traitement des otites.
tissus cardiaques, l’effet dominant négatif est de moindre importance
Le traitement doit donc être discuté au cas par cas en fonction de la
que dans l’hypophyse et le foie en raison de la prépondérance de TRα. Ils
symptomatologie et ne doit être mis en œuvre que lorsqu’on en attend
restent donc sensibles aux hormones thyroïdiennes qui circulent à
plus que l’abstention.
concentration élevée [27].
Mécanismes de la variabilité Conseil génétique

La variabilité phénotypique reste largement inexpliquée, mais on La révélation du diagnostic de RHT et de sa cause conduit invariable-
invoque le rôle de variants polymorphiques des coactivateurs et corépres- ment à la question du risque de transmission à la descendance ou, lorsque
seurs, des désiodases, des transporteurs des hormones thyroïdiennes, des le propositus est un enfant, du risque de récidive pour les grossesses ulté-
partenaires de dimérisation, etc. L’implication de ces variants dans le rieures. Le risque de transmission ou de récidive est de 50 % pour les
réglage de la valeur basale de la T4 et de la T3 libres ainsi que de la TSH formes familiales autosomiques dominantes. Il est plus incertain pour les
a été évoquée chez le sujet sain [2, 34]. Par extrapolation, elle l’est aussi patients, avec une forme apparemment sporadique et n’ayant pas de
chez les sujets atteints de RHT. Elle pourrait ainsi concourir non seule- mutation de TRβ. Le conseil génétique est singulièrement compliqué par
ment à la variabilité phénotypique interindividuelle du syndrome de la variabilité phénotypique du syndrome et la méconnaissance des méca-
RHT, mais aussi à la variabilité d’expression entre les différents organes nismes de cette variabilité. Le syndrome de RHT, volontiers présenté
chez un même individu. La sensibilité d’un tissu à l’action des hormones comme une particularité ayant peu de conséquences, peut conduire dans
thyroïdiennes est ainsi dépendante de sa richesse en TRα et en TRβ, mais certains cas à un retard mental sévère ou à des complications cardiaques,
aussi des variations quantitatives et qualitatives en partenaires de diméri- y compris chez les apparentés de sujets peu symptomatiques. Pour autant,
sation, en cofacteurs, en transporteurs, en désiodases, etc. faute de thérapeutique spécifique ayant démontré son efficacité, a fortiori
au cours de la grossesse, il ne paraît pas souhaitable de proposer un diag-
Traitement nostic prénatal. Il semble d’ailleurs que le syndrome de RHT maternel
affecte différemment les enfants eux-mêmes atteints et les enfants
La règle est de respecter, chaque fois que possible, l’équilibre hormo- indemnes [3, 9]. Un suivi attentif des grossesses permettra de mieux com-
nal spontané et de s’en tenir aux traitements symptomatiques [37, 52]. prendre le retentissement fœtal du syndrome de RHT. Un dépistage néo-
Les traitements antithyroïdiens, la chirurgie ou l’IRAthérapie, visant à natal des enfants de parents atteints doit être proposé afin de mettre en
diminuer la concentration en hormones thyroïdiennes, conduisent à place une surveillance spécialisée et, le cas échéant, une prise en charge
l’élévation de la TSH et à la majoration ou à la récidive du goitre. Ils spécifique de l’hypo-acousie et/ou du retard psychomoteur.
Syndromes apparentés à la RHT Résistance aux hormones thyroïdienne

par anomalie du récepteur α
Résistance cérébrale à la T3 Il a longtemps été cru que les mutations du récepteur α des hormones
En 2004 ont été décrits simultanément plusieurs cas de retard mental thyroïdiennes (TRα) étaient létales, puisque l’on n’avait identifié aucun
sévère, n’affectant que les garçons, associés à des valeurs un peu basses de patient avec une telle anomalie. En 2012, un premier cas a été rapporté,
la T4L avec une TSH normale ou discrètement augmentée mais surtout identifié par un séquençage d’exome, pour retard mental modéré, retard de
une T3L franchement augmentée [15, 21]. Le retard mental est extrême- croissance, retard de maturation osseuse et constipation sévère [6]. Le
ment sévère, associé à une grande hypotonie entrecoupée de phases spas- dosage de T4L était dans la partie basse de la norme, celui de T3L dans la
tiques. partie haute et celui de TSH normal. L’aspect des épiphyses des os longs
Les garçons atteints meurent fréquemment en bas âge. Le gène res- rappelait les signes d’hypothyroïdie congénitale. Depuis, plusieurs autres cas
ponsable est localisé sur le chromosome X, il code un transporteur ont été rapportés, qui partagent le même phénotype hormonal, mieux
membranaire des hormones thyroïdiennes, MCT8, exprimé en parti- apprécié sur le ratio T4L/T3L qui est abaissé. Le retard de croissance affecte
culier dans le système nerveux central, notamment dans les neurones. surtout les membres inférieurs, il existe une macrocéphalie relative, le retard
La T4L traverse la barrière hématoméningée par un premier trans- mental est variable. Dans certains cas, un traitement précoce par L-T4 pour
porteur. Elle est ensuite désiodée par la désiodase de type 2, présente suspicion d’hypothyroïdie centrale a permis d’améliorer la croissance et le
dans les cellules de la glie mais pas dans les neurones. La T3 produite développement psychomoteur, ce qui fausse un peu le tableau [31]. Enfin,
dans la glie pénètre dans le neurone par le transporteur MCT8, où elle une patiente porteuse d’une mutation localisée dans une région particulière
peut exercer son action. Elle est ensuite désiodée par la désiodase de du gène TRα a un phénotype très particulier, des malformations ostéo-arti-
type 3. culaires et craniofaciales, un développement psychomoteur strictement nor-
Le neurone est ainsi dépendant des cellules de la glie pour la produc- mal, une anémie congénitale dysérythropoïétique, la coexistence de
tion de T3 et d’un transporteur membranaire. Le retard mental sévère manifestations d’hypothyroïdie et d’hyperthyroïdie. Elle est, à ce jour, la
s’explique alors aisément. L’explication de la valeur élevée de T3 est seule avec un tel phénotype [20].
moins claire. Elle fait intervenir une hyperproduction secondaire à
l’induction de la désiodase de type 2 par l’« hypothyroïdie tissulaire » des
tissus dépendant de MCT8, et une accumulation faute de dégradation
par la désiodase de type 3.
Maladies thyroïdiennes
De façon intéressante, des anomalies de MCT8 ont été identifiées éga- par anomalie du récepteur
lement dans un syndrome de retard mental lié au chromosome X, dont
les anomalies thyroïdiennes n’avaient guère attiré l’attention : le syn- de la TSH (Tableau 35-III)
drome d’Allan-Herndon-Dudley. Les deux syndromes ne font qu’un
[26, 43]. Il s’agit ici d’un syndrome de résistance aux hormones thyroï-
diennes limitée ou au moins prédominant sur le cerveau [16]. Des essais
Adénome toxique
thérapeutiques avec des analogues de la T3, ne requérant pas MCT8 pour La TSH est le régulateur central du fonctionnement de la cellule thy-
atteindre le neurone, sont en cours [50]. roïdienne. Elle exerce son action via un récepteur à sept domaines trans-
membranaires, couplé à la protéine Gs et, à un moindre degré, à la
Résistance à la T4 avec sensibilité normale à la T3 protéine Gq, c’est-à-dire à la voie de l’AMPc et à celle des inositol phos-
Parmi les gènes candidats pour les RHT où aucune mutation n’a été phates [48]. On sait que l’activation continue de ce récepteur conduit à
trouvée, on retient le gène de la désiodase de type 2. De fait, l’inactiva- l’hyperthyroïdie et à la goitrigenèse, comme dans la maladie de Basedow.
tion homozygote de ce gène chez la souris conduit à un phénotype de La thyroïde devient alors indépendante de la TSH, sans être autonome
RHT. pour autant puisque répondant à la stimulation des auto-anticorps anti-
Deux familles ont été décrites initialement, dans lesquelles on notait récepteurs de la TSH. On observe, en revanche, une autonomie thyroï-
un retard modéré de croissance, avec un rattrapage partiel à la puberté. dienne focale dans le cas de l’adénome toxique. Les études anciennes
La formule hormonale montrait une T4L élevée, une TSH normale ou avaient montré qu’il existe une production accrue d’AMPc par les adé-
discrètement augmentée et une T3L effondrée. Le freinage de la TSH par nomes toxiques. Un fonctionnement autonome du récepteur de la TSH
la T3 était normal tandis que celui par la T4 était largement inefficace. était alors suspecté, au même titre qu’une anomalie de l’adénylate cyclase
L’activité désiodase de type 2 était très basse et non inductible dans les ou de la protéine Gsα. Les travaux pionniers du groupe de R. Lefkowitz
fibroblastes de ces patients, alors que le messager de la désiodase de sur les récepteurs adrénergiques ont conduit le groupe de G. Vassart à
type 2 était présent et inductible et que la séquence codante ne révélait faire l’hypothèse de l’existence de mutations du récepteur de la TSH,
pas de mutation.
L’analyse de liaison a permis de localiser l’anomalie sur le chromo-
some 9, dans le gène codant la protéine SBP2. Cette protéine, SECIS Tableau 35-III Mutations du récepteur de la TSH et maladies correspon-
dantes.
binding protein 2, est une protéine qui se fixe sur la séquence SECIS
(seleno cystein insertion sequence) de la partie 3’ non codante des gènes
de désiodase et qui permet l’accrochage d’un facteur d’élongation Mutation Maladie
ainsi que d’un ARN de transfert spécifique de sélénocystéine. Le com-
plexe ainsi formé sur l’ARNm des désiodases permet d’insérer une Activatrice
sélénocystéine en lieu et place d’un codon stop. La désiodase de type 2
– somatique Adénome toxique
produite, dénuée de sélénocystéine dans son centre catalytique, est
donc inactive. Il s’agit d’une transmission autosomique récessive [17]. – germinale Hyperthyroïdie familiale non auto-immune
D’autres familles ont été identifiées qui permettent de préciser et
compléter le phénotype. On note une hypo-acousie, un retard mental Perte de spécificité Hyperthyroïdie gestationnelle familiale
variable, une scoliose due à une atteinte musculaire rappelant une
Inactivatrice Hypothyroïdie congénitale
myopathie due à une sélénoprotéine, une oligo-azoospermie, une
Résistance partielle à la TSH
photosensibilisation [16].
228 THYROÏDE
capables de le rendre actif de façon constitutive, c’est-à-dire de le rendre avantage sélectif, augmentera de volume progressivement jusqu’à recons-
actif en l’absence de TSH. Cette hypothèse s’est révélée exacte dans une titution d’une masse cellulaire thyroïdienne suffisante pour provoquer
majorité d’adénomes toxiques étudiés [32]. Les mutations retrouvées une hyperthyroïdie.
sont des mutations somatiques, elles ne sont présentes que dans le tissu
adénomateux.
Les mutations, reproduites in vitro, dotent le mutant d’une activité
Hyperthyroïdie gestationnelle familiale
basale, en l’absence de TSH, supérieure à l’activité du récepteur sauvage. Les hormones glycoprotéiques – TSH, LH, FSH et hCG – ont des
La production d’AMPc est augmentée, ce qui explique d’une part, la homologies de structure dues à une origine ancestrale commune.
prolifération tumorale thyroïdienne avec maintient de la différenciation L’homologie la plus marquée est la sous-unité α commune aux quatre
et, d’autre part, l’hyperfonctionnement de la cellule thyroïdienne malade hormones. La spécificité hormonale est apportée par la sous-unité β. Les
et l’hyperthyroïdie. Les mutations sont hétérozygotes. Elles donnent un récepteurs de la TSH, de la FSH et de la LH/hCG, eux-mêmes dérivés
avantage sélectif à la cellule [12, 32, 33]. d’un gène ancestral, sont également très homologues [49].
De façon surprenante, ces mutations sont dispersées sur les récepteurs, In vitro, à forte concentration d’hormone, des activations croisées très
y compris dans le domaine extracellulaire, site de liaison de l’hormone. faibles sont observées. Les concentrations nécessaires ne sont jamais
Elles constituent des outils précieux dans la compréhension des méca- observées in vivo, sauf au cours de la grossesse, où l’on observe une sti-
nismes d’activation du récepteur de la TSH et des récepteurs apparentés mulation thyroïdienne modérée par l’hCG, lors du pic de sécrétion vers
(récepteurs de la LH et de la FSH). 10 à 12 semaines d’aménorrhée. Nous avons pu décrire une famille au
sein de laquelle deux femmes, la mère et la fille, étaient affectées à chaque
Hyperthyroïdie familiale grossesse d’une hyperthyroïdie dans un tableau d’hyperémèse gravidique.
De façon inhabituelle, l’hyperthyroïdie se prolongeait pendant toute la
non auto-immune : grossesse, nécessitant un traitement antithyroïdien. L’accouchement
amenait à chaque fois la restauration de l’euthyroïdie. Aucun stigmate
d’une maladie focale sporadique d’auto-immunité n’était noté, et les valeurs d’hCG étaient normales.
à une maladie diffuse héréditaire Une mutation du récepteur de la TSH a été alors identifiée, localisée
dans le site de liaison de l’hormone. Elle rendait le récepteur hyper-
Les mutations identifiées dans les adénomes toxiques sont des muta- sensible à l’hCG et expliquait l’hyperthyroïdie limitée à la période gesta-
tions somatiques, c’est-à-dire non transmises à la descendance. La pré- tionnelle [41]. Une analyse du site de liaison de la TSH par mutagenèse
sence d’une telle mutation dans la lignée germinale implique une dirigée a montré que de nombreuses autres mutations peuvent donner le
transmission possible à la descendance. De plus, elle concerne alors même phénotype [49]. Malgré cela, aucune autre famille avec une muta-
toutes les cellules thyroïdiennes. On attend alors une hyperplasie et une tion de ce type n’a été publiée. Une recherche plus systématique d’hyper-
autonomie diffuses de la glande thyroïde. Cette situation clinique, thyroïdie gestationnelle chez les patientes atteintes d’hyperémèse
décrite en 1982 par J.L. Thomas dans le groupe de J. Leclerc [46] se pré- gravidique devrait permettre d’identifier de nouveaux cas. Récemment,
sente comme une maladie de Basedow, sans signe oculaire, sans anticorps nous avons pu identifier un deuxième cas, devant une hyperthyroïdie
antithyroïdien, notamment sans anticorps antirécepteur de la TSH. En sévère, persistant pendant toute la grossesse, avec hyperémèse gravidique
anatomopathologie, on décrit une hyperplasie, avec des follicules thyroï- [13]. Il est possible que la sévérité de l’hyperthyroïdie conduisant à des
diens hyperstimulés, en l’absence d’infiltrat lymphoïde. Surtout, la avortements à répétition, comme dans la famille princeps, rende ce diag-
pseudo-maladie de Basedow, ou maladie de Leclerc, affecte plusieurs nostic impossible chez ces patientes si l’on ne réalise pas de dosages hor-
générations et se transmet sur le mode autosomique dominant. Des monaux dès le début d’une nouvelle grossesse.
mutations activatrices du récepteur de la TSH, mutations germinales et
donc transmises à la descendance, ont été identifiées dans ces familles, Résistance à la TSH
avec des caractéristiques comparables aux mutations somatiques décrites
dans les adénomes [18, 40]. La TSH participe, au cours du développement in utero, à l’augmenta-
La présentation n’est pas toujours aussi univoque que dans les cas tion de la taille de la glande thyroïdienne fœtale. L’hypothyroïdie congé-
princeps. Tout d’abord, des cas sporadiques ont été décrits, et il est alors nitale, une naissance sur 3 000 à une sur 4 000, est due dans la majorité
moins évident d’évoquer le diagnostic. Le cas sporadique est alors parfois des cas à une dysgénésie thyroïdienne, beaucoup plus rarement à un
le premier de la famille, parfois le seul cas, puisque seulement 50 % de la trouble de l’hormonogenèse. L’agénésie thyroïdienne est une des formes
descendance sera porteuse de la mutation. L’expression clinique est extrêmes des dysgénésies. Le diagnostic a souvent reposé, en l’absence de
variable dans sa sévérité. Ainsi, dans la famille princeps, certains sujets goitre, sur une absence totale de fixation dans la région cervicale et
porteurs de la mutation ont été identifiés par un dépistage systématique, céphalique, lors des explorations isotopiques. L’exploration écho-
en l’absence de toute symptomatologie avec uniquement une augmenta- graphique a montré que certains cas correspondaient, en réalité, à des
tion modérée des hormones thyroïdiennes. Enfin, une évolution prolon- hypoplasies sévères [1, 7, 19]. La présence de tissu thyroïdien, souvent
gée et l’effet des thérapeutiques radicales (iode radioactif, chirurgie plus difficile à identifier avec certitude, a pu être confirmée par le dosage de
ou moins étendue) proposées devant une maladie de Basedow atypique thyroglobuline dans le sang circulant. Ces hypoplasies sévères sont dues,
peuvent transformer un goitre diffus en goitre multinodulaire. parfois, à des mutations inactivatrices du récepteur de la TSH ; le récep-
Des formes néonatales existent. Elles correspondent soit à une forme teur est soit absent de la surface cellulaire – il s’agit d’un récepteur tron-
familiale sévère (rarement), soit à une néomutation [14, 29], c’est-à-dire qué (par un codon stop prématuré) ou d’une anomalie de maturation et
à l’apparition d’une mutation chez l’embryon, alors que les parents en d’adressage membranaire du récepteur –, soit présent mais il a perdu sa
sont indemnes. Ces formes sont volontiers sévères, compliquées de capacité à répondre, notamment sa capacité à lier la TSH.
retard de croissance intra-utérin et de retard mental, ce dernier favorisé Des formes plus modérées de résistance à la TSH ont été décrites. Il
par une craniosténose. s’agit de patients chez qui l’on découvre une valeur élevée de TSH, avec
La thérapeutique, après retour à l’euthyroïdie, doit toujours être une une concentration normale de T4 et T3 libres [44]. L’absence d’anticorps
thyroïdectomie totale, éventuellement complétée par un traitement par antithyroïdiens élimine la thyroïdite auto-immune et la simple hypo-
iode 131. En effet, tout reliquat thyroïdien, constitué de cellules avec thyroïdie fruste. C’est en fait souvent la valeur de la TSH, trop élevée en
une mutation activatrice du récepteur de la TSH et donc dotées d’un regard d’une T4L strictement normale pour correspondre à une hypo-
thyroïdie fruste, l’absence de goitre et le caractère familial de l’anomalie 12. CORVILAIN B, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2001;55:143-58.
qui peuvent faire évoquer le diagnostic. La maladie, ou la particularité 13. COULON AL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:10-1.
biologique, est logiquement autosomique récessive, et l’on trouve deux 14. DE ROUX N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:2023-6.
mutations hétérozygotes ou une mutation homozygote dans les familles 15. DUMITRESCU AM, et al. Am J Hum Genet. 2004;74:168-75.
16. DUMITRESCU AM, et al. Biochim Biophys Acta. 2013;1830:3987-
consanguines. Une transmission autosomique dominante est parfois 4003.
décrite, dont le mécanisme pourrait être une interaction entre le mutant 17. DUMITRESCU AM, et al. Nat Genet. 2005;37:1247-52.
et le récepteur sauvage [11], un équivalent d’effet dominant négatif. 18. DUPREZ L, et al. FEBS Lett. 1997;409:469-74.
Enfin, certains cas de résistance documentée à la TSH n’ont pas trouvé 19. DUPREZ L, et al. J Pediatr Endocrinol Metab. 1999;12 (Suppl 1):295-
d’explication à ce jour [55]. 302.
Un recensement des mutations, activatrices et inactivatrices du récep- 20. ESPIARD S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:2841-8.
teur de la TSH, avec leurs caractéristiques est disponible en ligne à 21. FRIESEMA EC, et al. Lancet. 2004;364:1435-7.
l’adresse suivante : http://gris.ulb.ac.be/. 22. GERSHENGORN MC, et al. J Clin Invest. 1975;56:633-42.
23. GROVER GJ, et al. Endocrinology. 2004;145:1656-61.
24. HAMON P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1988;67:1089-93.
Conclusion 25.
26.
HAUSER P, et al. N Engl J Med. 1993;328:997-1001.
HOLDEN KR, et al. J Child Neurol. 2005;20:852-7.
27. KAHALY GJ, et al. Endocr Rev. 2005;26:704-28.
Le syndrome de résistance aux hormones thyroïdiennes et les syn- 28. KAPLAN MM, et al. Am J Med. 1981;70:1115-21.
dromes apparentés, comme les maladies dues aux mutations du récep- 29. KOPP P, et al. N Engl J Med. 1995;332:150-4.
teur de la TSH, constituent des paradigmes d’anomalie de la réceptivité 30. MANNAVOLA D, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;62:176-81.
hormonale : soit par défaut de sensibilité, soit par excès de sensibilité et 31. MORAN C, et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29:647-
perte de spécificité, soit par autonomie. Un diagnostic précis et, chaque 57.
fois que possible, une confirmation par un diagnostic génétique, sont des 32. PARMA J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:2695-701.
étapes importantes de la prise en charge de ces patients. C’est souvent 33. PARMA J, et al. Nature. 1993;365:649-51.
une protection contre une thérapeutique intempestive et inappropriée, 34. PEETERS RP, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:2880-8.
35. POHLENZ J, et al. Acta Paediatr. 1996;85:387-90.
parfois un guide dans les choix thérapeutiques : traitement radical dans 36. REFETOFF S, et al. Curr Ther Endocrinol Metab. 1997;6:132-4.
les adénomes toxiques et les hyperthyroïdies familiales non auto- 37. REFETOFF S, et al. Endocr Rev. 1993;14:348-99.
immunes, traitement précoce et prolongé dans l’hyperthyroïdie gesta- 38. REFETOFF S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1967;27:279-94.
tionnelle familiale, surveillance attentive et prise en charge précoce des 39. REUTRAKUL S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:3609-17.
déficits neurosensoriels dans la RHT. 40. RODIEN P, et al. Ann Endocrinol (Paris). 2003;64:12-6.
41. RODIEN P, et al. N Engl J Med. 1998;339:1823-6.
42. SCHNEIDER MJ, et al. Mol Endocrinol. 2001;15:2137-48.
BIBLIOGRAPHIE 43. SCHWARTZ CE, et al. Am J Hum Genet. 2005;77:41-53.
44. SUNTHORNTHEPVARAKUI T, et al. N Engl J Med. 1995;332:155-60.
1. ABRAMOWICZ MJ, et al. J Clin Invest. 1997;99:3018-24. 45. TAKEDA T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:2033-40.
2. ANDERSEN S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:1068-72. 46. THOMAS JS, et al. Acta Endocrinol (Copenh). 1982;100:512-8.
3. ANSELMO J, et al. JAMA. 2004;292:691-5. 47. TROST SU, et al. Endocrinology. 2000;141:3057-64.
4. BECK-PECCOZ P, et al. Ann Endocrinol (Paris). 2005;66:264-9. 48. VASSART G, et al. Endocr Rev. 1992;13:596-611.
5. BECK-PECCOZ P, et al. J Endocrinol Invest. 1983;6:217-23. 49. VASSART G, et al. Trends Biochem Sci. 2004;29:119-26.
6. BOCHUKOVA E, et al. N Engl J Med. 2012;366:243-9. 50. VERGE CF, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:4515-23.
7. BRETONES P, et al. Thyroid. 2001;11:977-80. 51. WEISS RE, et al. Endocrinology. 2002;143:1554-7.
8. BROWN NS, et al. J Clin Invest. 2000;106:73-9. 52. WEISS RE, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:401-4.
9. BRUCKER-DAVIS F, et al. Ann Intern Med. 1995;123:572-83. 53. WEISS RE, et al. Rev Endocr Metab Disord. 2000;1:97-108.
10. BRUCKER-DAVIS F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:2768-72. 54. WEISS RE, et al. Thyroid. 1997;7:389-93.
11. CALEBIRO D, et al. Hum Mol Genet. 2005;14:2991-3002. 55. XIE J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:3933-40.
36 DYSTHYROÏDIES
ET GROSSESSE
Abdallah Al-Salameh, Philippe Caron,
Delphine Vezzosi et Antoine Bennet
Les dysfonctionnements thyroïdiens font partie des affections endocri- devant une asthénie, une chute des cheveux, une sécheresse cutanée ou
niennes les plus fréquentes chez la femme en âge de procréer [45]. La gros- un goitre. Le diagnostic d’hypothyroïdie périphérique est confirmé, sur
sesse s’accompagne de plusieurs modifications physiologiques. D’une part, le plan hormonal, par une augmentation de la concentration de la TSH
l’activité de la désiodase placentaire de type 3 augmente ainsi que le transfert alors que la concentration de la T4 libre est fréquemment dans les limites
transplacentaire des hormones thyroïdiennes ; d’autre part, les œstrogènes, normales (hypothyroïdie subclinique). Le seuil de la TSH, pour faire le
sécrétés en grande quantité, stimulent la production hépatique et donc la diagnostic d’une hyperthyroïdie pendant la grossesse, doit être établi en
concentration plasmatique de la TBG (thyroxin-binding globulin) alors que fonction de la technique utilisée et varie selon le trimestre de grossesse et
l’hormone chorionique gonadotrophique (hCG) exerce un effet TSH-like la population étudiée. En l’absence d’un tel seuil bien validé, l’ATA pro-
sur les cellules folliculaires et stimule donc la fabrication des hormones thy- pose de parler d’hypothyroïdie au-delà d’une limite supérieure de la
roïdiennes. Le résultat net de ces modifications est une augmentation des TSH de 4 mUI/l. En dehors de l’hypothyroïdie symptomatique, il est
concentrations plasmatiques de la thyroxine (de l’ordre de 50 %) et de la tri- recommandé de doser la TSH chez toute femme enceinte (qu’il y ait ou
iodothyronine totales, associée à une petite diminution de celle de la TSH non des symptômes) :
(de l’ordre de 1 mUI/l pour la limite supérieure). L’augmentation du méta- – âgée de plus de 30 ans, multipare, obèse ou vivant dans une région
bolisme et de la synthèse des hormones thyroïdiennes, couplée à celle de la de carence iodée ;
clairance rénale de l’iode et au transfert transplacentaire de l’iode inorga- – ayant un antécédent personnel de maladie thyroïdienne, de radio-
nique vers le fœtus, entraîne une augmentation des besoins en iode [21, 22]. thérapie cervicale, d’auto-immunité, de fausses couches, d’accouche-
C’est pourquoi l’OMS et l’American Thyroid Association (ATA) recom- ment prématuré ou d’infertilité ;
mandent un apport quotidien de 250 μg d’iode chez la femme enceinte [3]. – ayant des antécédents familiaux de maladie thyroïdienne ;
Enfin, cette augmentation physiologique de l’activité thyroïdienne peut – ou traitée par des médicaments pouvant entraîner un dysfonction-
s’accompagner d’une augmentation physiologique du volume de la thy- nement thyroïdien.
roïde, qui n’est souvent perceptible qu’à l’échographie thyroïdienne. Certaines études plaident pour un dépistage universel de l’hypothyroï-
die chez toute femme enceinte [17], mais cet avis n’est pas partagé par
tous.
Hypothyroïdie et grossesse
Au cours de la grossesse, la prévalence de l’hypothyroïdie varie selon : Conséquences
– les critères de définition. L’hypothyroïdie clinique (patente), qui est Elles varient selon l’intensité de l’hypothyroïdie, le moment de son
marquée par une concentration de TSH augmentée alors que celle de T4 apparition au cours de la grossesse et son étiologie.
libre est abaissée, serait présente chez 0,2 à 0,4 % des femmes enceintes, L’hypothyroïdie clinique est classiquement associée à un risque accru
alors que la prévalence de l’hypothyroïdie subclinique, définie par une de complications :
concentration normale de T4 libre et augmentée de TSH, varie entre 2,1 – maternelles, avec une augmentation du risque de fausses couches
et 15,1 % des femmes enceintes en fonction du seuil de TSH choisi [53] ; (surtout précoce), de la fréquence d’hypertension gravidique, du risque
– l’apport iodé moyen. En cas de carence iodée, la prévalence de de pré-éclampsie, d’épisodes d’anémie, de décollement placentaire,
l’hypothyroïdie est supérieure ; d’hémorragies du post-partum et, dans certaines études, de troubles
– le contexte clinique de la patiente. L’hypothyroïdie est plus fré- cardiaques lors de l’accouchement et d’accouchement par césarienne
quente chez les patientes présentant une affection auto-immune [22], [1, 13, 15] ;
et le risque d’hypothyroïdie est multiplié par 3 à 5 chez les patientes – fœtales, avec un risque de malformations congénitales, de retard
présentant un diabète de type 1 [19]. de croissance intra-utérin et de petit poids de naissance, d’accouche-
Au cours de la grossesse, la thyroïdite auto-immune est la cause prin- ments prématurés avec une morbidité et une mortalité fœtales et péri-
cipale de l’hypothyroïdie dans les régions où l’apport iodé est suffisant natales accrues [52].
[43]. Sinon, la première cause est la carence iodée. L’hypothyroïdie peut L’hypothyroïdie subclinique, quant à elle, semble associée à un risque
enfin être secondaire à une thyroïdectomie ou à la prise de médicaments accru de fausses couches [6, 7, 44, 47], surtout si les anticorps anti-TPO
(antithyroïdiens de synthèse, lithium), d’origine congénitale ou dans les sont positifs [34] ou si la TSH est supérieure à 5 mUI/l, de décollement
suites d’une irradiation. placentaire et, peut-être, à une fréquence supérieure de prématurité, de
mortalité périnatale et de complications périnatales comme la rupture pré-
Diagnostic maturée des membranes [39] ou l’accouchement par le siège [11]. Il faut
cependant souligner l’hétérogénéité des publications concernant l’hypo-
Il est aisé chez les femmes présentant un antécédent thyroïdien person- thyroïdie subclinique au cours de la grossesse, en partie du fait de l’absence
nel ou familial. Le diagnostic clinique d’hypothyroïdie doit être évoqué de définition claire et consensuelle de l’hypothyroïdie subclinique.
DYSTHYROÏDIES ET GROSSESSE 231
Enfin, l’hypothyroïdie maternelle entraîne des complications à long

terme car, au cours du 1er trimestre de la grossesse, la T4 fœtale est exclu-
Que faire pour les patientes
sivement d’origine maternelle [8, 55] alors que les hormones thyroï- avec hypothyroxinémie isolée
diennes jouent un rôle important dès les premières étapes du
développement du cerveau humain [59]. Certaines études ont montré ou avec présence isolée
une diminution des capacités intellectuelles chez les enfants nés de d’anticorps anti-TPO ?
femmes ayant présenté une hypothyroïdie clinique « non traitée » pen-
dant la grossesse [23, 49], et le traitement précoce en cas de découverte L’hypothyroxinémie isolée est définie par une concentration de T4
d’hypothyroïdie clinique pendant la grossesse semble efficace pour éviter libre basse (< 5e percentile) associée à une concentration non élevée de
ces complications[18, 33, 42]. Par ailleurs, la diminution du QI chez les TSH et elle est constatée chez 1 % des femmes enceintes [43]. Dans le
enfants âgés de 7 à 9 ans est corrélée à la sévérité de l’hypothyroïdie passé, certaines études avaient montré un effet négatif de l’hypo-
maternelle, attestant d’une relation entre la présence d’une hypothyroï- thyroxinémie isolée sur le développement psychomoteur de l’enfant,
die au cours de la première moitié de la grossesse et l’apparition des ano- mais les résultats des essais randomisés n’ont pas montré de bénéfice
malies du développement intellectuel chez ces enfants [26]. Plus du traitement par lévothyroxine sur le développement psychomoteur
intéressant, une étude néerlandaise récente a montré que la relation entre de l’enfant à 3 et à 5 ans [10, 30]. De ce fait, aucun traitement n’est
la concentration de T4 libre chez la mère à la fin du 1er trimestre et le QI indiqué chez ces patientes. Quant aux 5 à 10 % de femmes enceintes
de l’enfant à l’âge de 6 ans suivait une courbe en U [27]. présentant un titre élevé d’anticorps anti-TPO, la majorité d’entre
En ce qui concerne l’hypothyroïdie subclinique, certaines études ont elles sont euthyroïdiennes. Si ces patientes sont à risque élevé de
montré un effet négatif sur le développement psychomoteur des enfants fausses couches et d’accouchements prématurés [54], elles peuvent
nés de femmes ayant présenté une hypothyroïdie subclinique pendant aussi développer une hypothyroïdie pendant la grossesse ou en post-
la grossesse [32, 50], mais les études d’intervention, cherchant à dépis- partum. Une surveillance régulière (mensuelle) de la TSH est donc
ter ces cas et à les traiter, n’ont pas montré de bénéfice sur le QI [30]. indiquée afin de dépister une éventuelle hypothyroïdie et la traiter au
Casey et al. ont randomisé 667 femmes enceintes avec hypothyroïdie plus vite.
subclinique (TSH > 3 mUI/l), dépistée avant 20 semaines d’aménor-
rhée, en deux groupes : l’un traité par lévothyroxine, l’autre, non : En pratique
aucune différence significative n’a été trouvée entre les deux groupes
tant pour le développement psychomoteur de l’enfant jusqu’à l’âge de Chez les femmes qui ont un risque élevé d’avoir ou de développer une
5 ans que pour les complications maternelles et fœtales [10]. L’absence hypothyroïdie pendant la grossesse ou qui présentent des signes cliniques
de bénéfice du traitement n’exclut pas totalement pour autant un effet d’hypométabolisme, un bilan thyroïdien fonctionnel (dosage de la TSH
délétère de l’hypothyroïdie subclinique dans la mesure où le traitement et de la T4 libre) doit être réalisé, au mieux avant le début de la grossesse
a été instauré plutôt tardivement, à 16,7 semaines d’aménorrhées en ou le plus vite possible au cours du 1er mois de gestation. Si une hypo-
moyenne. thyroïdie clinique est diagnostiquée en cours de grossesse, le traitement
Ainsi le diagnostic d’une hypothyroïdie clinique au cours de la gros- par lévothyroxine doit être instauré rapidement. Chez les femmes qui
sesse impose-t-il un traitement substitutif précoce et rapide. Une présentent une hypothyroïdie périphérique et qui suivent un traitement
bonne dose de lévothyroxine est prescrite d’emblée (1,2 μg/kg/j pour par lévothyroxine, la posologie de celle-ci doit être augmentée précoce-
une hypothyroïdie subclinique, jusqu’à 2,33 μg/kg/j pour une hypo- ment [20]. Dès le diagnostic de la grossesse, la patiente augmentera de
thyroïdie clinique) [29], et un dosage de TSH réalisé après 4 semaines. 30 % la posologie de lévothyroxine. Dans tous les cas, une surveillance
La posologie de lévothyroxine est adaptée pendant toute la grossesse, de la concentration de la TSH doit être réalisée tous les mois tout au long
afin de maintenir une concentration de la TSH inférieure à 2,5 mU/l. de la grossesse afin d’optimiser le traitement substitutif, de maintenir
D’autre part, les besoins en lévothyroxine peuvent augmenter de 40 à une euthyroïdie et de prévenir ainsi les conséquences d’une hypothyroï-
50 % chez près de 85 % des femmes qui présentent une hypothyroïdie die maternelle sur le développement cérébral fœtal. Enfin, l’allaitement
avant la grossesse [2]. L’augmentation de la posologie de lévothy- maternel n’est pas contre-indiqué chez les patientes suivant un traite-
roxine, variable selon les patientes, ne semble pas liée à une diminu- ment substitutif thyroïdien par la lévothyroxine.
tion de l’absorption intestinale de la lévothyroxine si l’on prend la
précaution de recommander la prise d’une éventuelle thérapeutique
martiale, fréquemment prescrite (ce d’autant qu’elle semble représen- Hyperthyroïdie et grossesse
ter un facteur aggravant de l’hypothyroïdie maternelle [58]), au moins
3 heures après la prise de lévothyroxine, mais résulte de l’augmenta- La prévalence d’une thyrotoxicose au cours de la grossesse est de 0,1
tion du métabolisme et de la synthèse des hormones thyroïdiennes à 1 % [51]. Plus de 85 % des hyperthyroïdies gravidiques sont secon-
pendant la grossesse ainsi que de la stimulation de la synthèse de TBG. daires à la maladie de Basedow. Ainsi la grossesse peut-elle survenir
Après l’accouchement, les besoins en lévothyroxine diminuent et rede- chez une femme en cours de traitement pour une maladie de Basedow
viennent comparables à ceux d’avant la grossesse. Le traitement des ou chez une femme aux antécédents de maladie de Basedow, traitée
patientes avec une hypothyroïdie subclinique n’est pas consensuel. radicalement par chirurgie ou iode radioactif. Plus rarement, la mala-
L’ATA recommande de traiter les patientes dont la concentration de die de Basedow peut survenir au cours de la grossesse. L’hyperthyroïdie
TSH est supérieure à 10 mUI/l ou comprise entre 2,5 et 10 mUI/l si basedowienne peut être marquée par une aggravation transitoire de la
les anticorps anti-TPO sont positifs. Cependant, cette limite de thyrotoxicose à la fin du 1er trimestre (au moment du pic de concentra-
2,5 mUI/l n’a pas été fixée à partir de données fiables et pourrait faire tion de l’hCG), puis elle s’améliore souvent spontanément et peut
l’objet de modifications. Notamment, une étude américaine récente a même être contrôlée sans traitement au cours du 2e ou 3e trimestre.
montré un risque de complications maternelles chez les femmes Enfin, l’évolution de la maladie de Basedow peut être marquée par une
enceintes traitées par lévothyroxine pour une TSH entre 2,5 et exacerbation fréquente dans le post-partum (rebond immunologique).
4 mUI/l [38]. Le débat sur le traitement de l’hypothyroïdie subcli- De manière générale, au cours de la grossesse, l’activité immunolo-
nique pendant la grossesse reste donc ouvert et il semble loin d’être gique maternelle est partiellement inhibée, ce qui entraîne une dimi-
fermé tant les incertitudes persistent aussi bien sur l’effet du traite- nution de la production des anticorps antirécepteurs de la TSH,
ment que sur le seuil de TSH à utiliser. responsable de l’hyperthyroïdie basedowienne.
232 THYROÏDE
Diagnostic hyperthyroïdie ou une hypothyroïdie fœtale et néonatale peuvent être

secondaires au passage transplacentaire d’anticorps antirécepteurs de la
Le diagnostic d’hyperthyroïdie liée à une maladie de Basedow doit être TSH stimulants ou bloquants et au passage transplacentaire des
évoqué chez toute patiente ayant des antécédents personnels ou fami- antithyroïdiens de synthèse, si ceux-ci sont utilisés pendant la grossesse
liaux de dysthyroïdie auto-immune. Au cours de la grossesse, les signes (alors responsables d’une hypothyroïdie). Du fait de la possible persis-
cliniques de thyrotoxicose sont fréquemment modérés et peuvent même tance des anticorps antirécepteurs de la TSH après un traitement radi-
passer inaperçus car un léger hypermétabolisme est souvent rencontré cal de la maladie de Basedow (thyroïdectomie ou iode radioactif), une
chez la femme enceinte. dysthyroïdie peut survenir chez le fœtus d’une mère ayant déjà reçu un
Le diagnostic clinique de thyrotoxicose doit être évoqué devant une traitement radical. Enfin, des cas d’hypothyroïdie centrale (d’origine
absence de prise de poids ou une perte de poids malgré un appétit hypophysaire) transitoire ont été décrits chez les enfants nés de mères
conservé, une tachycardie sinusale, des mains moites et chaudes, des ayant une hyperthyroïdie pendant la grossesse [25].
vomissements incoercibles. Plus rarement, la patiente présente une
thermophobie, une fibrillation auriculaire ou un tremblement fin des Prise en charge
extrémités, et une onycholyse. Le diagnostic de thyrotoxicose est
confirmé par une augmentation de la concentration des hormones thy- Quelle que soit la cause de la thyrotoxicose (à l’exception de l’hyper-
roïdiennes libres alors que la concentration de la TSH est le plus souvent thyroïdie gestationnelle transitoire dont le traitement est symptomatique),
indétectable. le traitement doit restaurer rapidement l’euthyroïdie afin de prévenir les
Le diagnostic de maladie de Basedow est posé chez une patiente qui complications maternelles et fœtales. Au cours de la grossesse, le traite-
présente un goitre vasculaire, le plus souvent homogène, hypo-échogène ment de la maladie de Basedow repose en première intention sur les
et hypervasculaire à l’écho-Doppler, une orbitopathie ou un myxœdème antithyroïdiens de synthèse (carbimazole, thiamazole, benzylthio-uracile
prétibial. Dans ce contexte, la présence d’un titre élevé d’anticorps anti- et propylthio-uracile) qui traversent la barrière placentaire et exposent à
récepteurs de la TSH affirme le diagnostic de maladie de Basedow. des syndromes malformatifs dont la gravité semble moindre avec le pro-
L’hyperthyroïdie gestationnelle transitoire d’origine non auto-immune est pylthio-uracile (PTU). Cependant, le PTU est associé à un risque de
fréquente (1-3 %) et doit être évoquée chez une patiente n’ayant pas toxicité hépatique grave. Il est donc aujourd’hui recommandé d’utiliser le
d’antécédents personnels de dysthyroïdie. Elle est associée à des vomisse- PTU (Propylex®) durant le 1er trimestre et de le remplacer par le carbima-
ments incoercibles du 1er trimestre de la grossesse, à une absence de prise zole (Néo-Mercazole®) ou le thiamazole (Thyrozol®) par la suite. La dose
de poids ou à un amaigrissement de plus de 5 % du poids corporel, à une initiale est de l’ordre de 200-600 mg de PTU en 3 prises, de 10-40 mg de
asthénie et à une tachycardie. L’examen clinique trouve une thyroïde carbimazole et de 5-30 mg de thiamazole, puis elle sera adaptée en fonc-
normale ou une hypertrophie glandulaire modérée et non vasculaire. Le tion du bilan thyroïdien et surtout de la T4 libre, qui doivent être surveil-
bilan biochimique met en évidence des perturbations hydro-électroly- lés de près (initialement après 2 semaines puis toutes les 2-4 semaines).
tiques (déshydratation, hypokaliémie) et hépatiques (augmentation des Compte tenu du moindre passage transplacentaire de la T4, seul le
transaminases). Le bilan thyroïdien révèle une augmentation modérée de schéma de dose adaptée (au cours duquel la dose des antithyroïdiens de
la T4 libre, une T3 libre le plus souvent dans les limites de la normale, une synthèse est adaptée à la fonction thyroïdienne) est recommandé
TSH abaissée et l’absence d’anticorps antirécepteurs de la TSH. Dans la (Figure 36-1). En cas de maladie de Basedow traitée selon un schéma
majorité des cas, les signes cliniques sont spontanément résolutifs au combiné (au cours duquel les antithyroïdiens de synthèse sont laissés à
cours du 2e trimestre de la grossesse, parallèlement à la diminution de la une dose fixe alors que la lévothyroxine associée est adaptée à la fonction
concentration d’hCG. En effet, l’hyperthyroïdie gestationnelle transi- thyroïdienne) antérieurement à la grossesse, il est indispensable d’arrêter
toire d’origine non auto-immune est hCG-dépendante : le plus souvent la lévothyroxine dès le diagnostic de grossesse, pour ne maintenir que
sporadique, elle est due à une augmentation importante ou prolongée l’antithyroïdien de synthèse à la dose minimale qui contrôle l’hyperthy-
des concentrations circulantes d’hCG, en particulier au cours des gros- roïdie. L’objectif thérapeutique est le maintien d’une concentration de la
sesses gémellaires. Exceptionnellement familiale, elle est alors liée à une T4 libre maternelle à la limite supérieure de la normalité, ce qui permet
mutation du récepteur de la TSH, qui présente une sensibilité accrue à d’obtenir une concentration des hormones thyroïdiennes libres fœtales
l’hCG [46]. dans les valeurs moyennes de la normale [16]. Dès que l’euthyroïdie
Au cours de la grossesse, d’autres causes rares de thyrotoxicose doivent maternelle est restaurée, la posologie des antithyroïdiens de synthèse est
être envisagées [14] : goitre multinodulaire toxique, nodule autonome progressivement diminuée et le traitement est souvent interrompu au
toxique, thyroïdite subaiguë, tumeur trophoblastique (môle hydatiforme cours du 2e ou 3e trimestre de la grossesse. Dans ce cas (arrêt des antithy-
ou choriocarcinome), apport iatrogène d’hormones thyroïdiennes (thy- roïdiens de synthèse), une surveillance rapprochée du bilan thyroïdien
rotoxicose factice). Plus exceptionnellement encore, une thyrotoxicose
peut être d’origine hypophysaire, associée alors à une concentration nor-
male ou élevée de TSH lors d’un adénome thyréotrope [9]. Il est impor-
tant, dans ce dernier cas, de se souvenir que le diagnostic différentiel est Mère Placenta Fœtus
le syndrome de résistance aux hormones thyroïdiennes [56].
T4
T3
Conséquences TSH
Au cours de la grossesse, une thyrotoxicose mal contrôlée est marquée Iode ++
par des complications : ATS +++
– maternelles, telles qu’une hypertension gravidique, une pré- Bêtabloquants
éclampsie [40], une fausse couche précoce ou un avortement préma- Ac anti-TPO
turé, une insuffisance cardiaque, plus rarement une crise aiguë thyro-
Ac antirécepteur de la TSH +++
toxique [28] ;
– fœtales, telles qu’un retard de croissance intra-utérin, un petit
poids de naissance, un accouchement prématuré [35] et une mortalité Figure 36-1 Bases physiopathologiques du traitement d’une thyrotoxicose
fœtale et périnatale augmentée. En cas de maladie de Basedow, une gravidique.
DYSTHYROÏDIES ET GROSSESSE 233
s’impose (toutes les 2 semaines). En cas d’allaitement, bien que les – après un traitement médical pour une maladie de Basedow, dont
antithyroïdiens de synthèse soient classiquement contre-indiqués, on la surveillance échographique obstétricale met en évidence un goitre
peut utiliser le PTU à faibles doses (< 450 mg/j) [41] ou le thiamazol fœtal ou des altérations de la croissance fœtale.
(< 20 mg/j), en prenant soin de surveiller le bilan thyroïdien du nouveau- Un titre d’anticorps antirécepteur de la TSH supérieur à 5 UI/l (par
né [37]. Quelle que soit la durée du traitement par les antithyroïdiens de technique de 2e génération) ou à 3 fois la valeur supérieure de la norma-
synthèse lors d’une maladie de Basedow gravidique, une surveillance de lité au cours du 2e trimestre de la grossesse (vers 22 semaines d’aménor-
la fonction thyroïdienne maternelle s’impose dans le post-partum (1, 3, rhée) indique un risque élevé d’hyperthyroïdie fœtale et néonatale
et 6 mois) afin de dépister rapidement une réapparition de la thyrotoxi- [recommandations SFE présentées au congrès de la SFE 2016, en attente
cose. En post-partum, il est important de différencier une thyrotoxicose de publication].
liée à la réapparition de la maladie de Basedow d’une hyperthyroïdie
transitoire liée à une thyroïdite silencieuse du post-partum.
Au cours de la grossesse, les complications du traitement par les anti-
En pratique
thyroïdiens de synthèse sont classiques [5] (prurit, éruption cutanée, Une thyrotoxicose doit être dépistée avant toute grossesse chez les
fièvre, agranulocytose et toxicité hépatique) et une surveillance du bilan patientes ayant des antécédents personnels ou familiaux de dysthyroïdie.
hépatique s’impose donc en cas du traitement par PTU. Des malforma- Le diagnostic d’une thyrotoxicose au cours de la grossesse est parfois cli-
tions congénitales ont été rapportées avec tous les antithyroïdiens de syn- niquement difficile et doit toujours être confirmé par un bilan thyroï-
thèse, mais surtout avec le thiamazol (aplasie du scalp, omphalocèle, dien montrant une augmentation de la concentration de la T4 libre et
atrésie œsophagienne, fistule trachéo-œsophagienne, malformation du une TSH basse. L’hyperthyroïdie est le plus souvent liée à une maladie
système urinaire) [4, 12, 24, 48, 57]. de Basedow, dont le traitement repose sur les antithyroïdiens de syn-
Les bêtabloquants (propranolol, 20 à 40 mg 3 fois/j) sont prescrits thèse, administrés aux doses minimales nécessaires pour maintenir
transitoirement au début du traitement par les antithyroïdiens de syn- l’euthyroïdie maternelle. Un traitement rapide et efficace doit prévenir
thèse ou avant la chirurgie. Ils franchissent le placenta et le traitement au les complications maternelles et fœtales. Une surveillance clinique et
long cours expose à un risque de retard de croissance intra-utérin. Ils sont hormonale mensuelle s’impose pendant toute la gestation pour la mère.
contre-indiqués au moment de l’accouchement, en raison des risques de Une surveillance clinique, échographique et parfois hormonale est égale-
bradycardie, d’hypotension et d’hypoglycémie néonatale. Par ailleurs, un ment indiquée chez le fœtus et le nouveau-né pour détecter au plus vite
traitement chirurgical, après une préparation médicale (antithyroïdien de les signes de dysthyroïdie et les traiter.
synthèse, bêtabloquant), peut être réalisé au cours du 2e trimestre de la
grossesse, en cas d’allergies aux antithyroïdiens ou d’effets secondaires, de
mauvais contrôle de l’hyperthyroïdie maternelle par les antithyroïdiens. Conclusion
Le traitement par l’iode radioactif est évidemment contre-indiqué pen-
dant la grossesse, et un traitement chronique par l’iode minéral expose au La connaissance récente des relations physiopathologiques entre les
risque d’hypothyroïdie fœtale, avec un goitre compressif à la naissance. dysfonctionnements thyroïdiens et la grossesse ainsi qu’un meilleur suivi
de la fonction thyroïdienne maternelle au cours de la grossesse chez les
patientes présentant une hyperthyroïdie ou une insuffisance thyroï-
Évolution dienne devraient prévenir les complications maternofœtales d’une thyro-
Une maladie de Basedow gravidique expose aussi à des dysthyroïdies toxicose gravidique ou les conséquences maternelles, fœtales et
fœtales et impose une surveillance échographique du fœtus [36]. néonatales d’une hypothyroïdie maternelle. Cependant, plusieurs ques-
L’hyperthyroïdie fœtale est suspectée devant un retard de croissance tions, notamment celles concernant la prise en charge thérapeutique,
intra-utérin, une accélération de la maturation osseuse, une tachycardie restent en suspens en attendant des études randomisées contrôlées. C’est
fœtale supérieure à 170/min et surtout devant un goitre fœtal. Après la rappeler, dans ce contexte d’incertitude médicale et d’enjeu important
confirmation hormonale du diagnostic de thyrotoxicose, le traitement pour la mère et l’enfant, la nécessité d’une collaboration étroite entre
repose essentiellement sur la prescription d’antithyroïdiens de synthèse à gynécologues, obstétriciens et endocrinologues pour la prise en charge
la mère, que cette dernière soit hyperthyroïdienne ou euthyroïdienne. d’une hypothyroïdie ou d’une hyperthyroïdie au cours de la grossesse.
Dans cette dernière situation, la prescription de lévothyroxine doit être
envisagée afin de maintenir l’euthyroïdie maternelle. À la naissance, BIBLIOGRAPHIE
l’hyperthyroïdie néonatale est secondaire au passage transplacentaire des
anticorps antirécepteurs de la TSH et régresse en quelques semaines avec 1. ABALOVICH M, et al. Thyroid. 2002;12:63-8.
leur disparition. En cas d’hyperthyroïdie néonatale, un traitement par 2. ALEXANDER EK, et al. N Engl J Med. 2004;351:241-9.
bêtabloquants (en présence de signes cliniques) et antithyroïdiens de syn- 3. ALEXANDER EK, et al. Thyroid. 2017;27:315-89.
thèse (0,5 mg/kg/j de carbimazole) pourrait être commencé après avoir 4. ANDERSEN SL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:4373-81.
interprété le bilan thyroïdien en tenant compte des normes spécifiques 5. ANDERSEN SL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:1606-14.
pour le nouveau-né [31]. 6. ASHOOR G, et al. Thyroid. 2010;20:989-93.
7. BENHADI N, et al. Eur J Endocrinol. 2009;160:985-91.
Une hypothyroïdie fœtale peut également être secondaire à une 8. BRENT GA. N Engl J Med. 2012;366:562-3.
imprégnation excessive en antithyroïdiens de synthèse de la mère et 9. CARON P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:1164-8.
expose à l’hydramnios, à la bradycardie, au goitre et au retard de dévelop- 10. CASEY BM, et al. N Engl J Med. 2017;376:815-25.
pement psychomoteur. En règle, il suffit de réduire la posologie des 11. CHAN S, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;82:313-26.
antithyroïdiens de synthèse, et la surveillance échographique s’assure de 12. CLEMENTI M, et al. Am J Med Genet. 1999;83:43-6.
la régression des symptômes et du goitre fœtal. 13. COHEN N, et al. Gynecol Endocrinol. 2011;27:314-8.
Dans tous les cas, un dosage des anticorps antirécepteur de la TSH doit 14. COOPER DS, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1:238-49.
être réalisé au cours des 1er et 2e trimestres de la grossesse chez toute 15. DAVIS LE, et al. Obstet Gynecol. 1988;72:108-12.
16. DE GROOT L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:2543-65.
patiente poursuivant un traitement par antithyroïdiens de synthèse pour 17. DOSIOU C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:1536-46.
une maladie de Basedow gravidique, chez toute patiente euthyroïdienne : 18. DOWNING S, et al. Thyroid. 2012;22:625-30.
– après un traitement par l’iode radioactif ou une thyroïdectomie 19. GALLAS PRJ, et al. Eur J Endocrinol. 2002;147:443-51.
pour une maladie de Basedow antérieure ; 20. GLINOER D. Endocr Rev. 1997;18:404-33.
234 THYROÏDE
21. GLINOER D, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1990;71:276-87. 41. MOMOTANI N, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1989;31:591-5.
22. GLINOER D, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79:197-204. 42. MOMOTANI N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:1104-8.
23. HADDOW JE, et al. N Engl J Med. 1999;341:549-55. 43. NATHAN N, et al. Endocrinol Metab Clin North Am. 2014;43:573-97.
24. JOHNSSON E, et al. Lancet. 1997;350:1520. 44. NEGRO R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:E44-8.
25. KEMPERS MJE, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:5851-7. 45. REID SM, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2013:CD007752.
26. KLEIN RZ, et al. J Med Screen. 2001;8:18-20. 46. RODIEN P, et al. N Engl J Med. 1998;339:1823-6.
27. KOREVAAR TIM, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:35-43. 47. SCHNEUER FJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:3115-22.
28. LAURBERG P, et al. Eur J Endocrinol. 2009;160:1-8. 48. SEO GH, et al. Ann Intern Med. 2018;168:405-13.
29. LAZARUS J, et al. Eur Thyroid J. 2014;3:76-94. 49. SMALLRIDGE RC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:2349-53.
30. LAZARUS JH, et al. N Engl J Med. 2012;366:493-501.
50. SMIT BJ, et al. Acta Paediatr. 2000;89:291-5.
31. LÉGER J. Horm Res Paediatr. 2017;87:1-6.
32. LI Y, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2010;72:825-9. 51. STAGNARO-GREEN A, et al. Nat Rev Endocrinol. 2012;8:650-8.
33. LIU H, et al. Arch Intern Med. 1994;154:785-7. 52. SU PY, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:3234-41.
34. LIU H, et al. Thyroid. 2014;24:1642-9. 53. TENG W, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1:228-37.
35. LUEWAN S, et al. Arch Gynecol Obstet. 2011;283:243-7. 54. THANGARATINAM S, et al. BMJ. 2011;342:d2616.
36. LUTON D, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:6093-8. 55. VULSMA T, et al. N Engl J Med. 1989;321:13-6.
37. MANDEL SJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:2354-9. 56. WEISS RE, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:3094-102.
38. MARAKA S, et al. BMJ. 2017;356:i6865. 57. YOSHIHARA A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:2396-403.
39. MARAKA S, et al. Thyroid. 2016;26:580-90. 58. YU X, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:1594-601.
40. MILLAR LK, et al. Obstet Gynecol. 1994;84:946-9. 59. ZOELLER RT. J Clin Invest. 2003;111:954-7.
FORMES GRAVES 37
DES DYSTHYROÏDIES
Philippe Chanson et Christian Richard
Formes graves matique avant l’administration de radio-iode a beaucoup diminué

l’incidence des CAT ;
des hyperthyroïdies – intoxication par des doses massives d’hormones thyroïdiennes.
Le mécanisme exact de déclenchement de la CAT reste inconnu
même si certaines de ces situations conduisent à la libération brutale
Définition d’une quantité importante d’hormones thyroïdiennes dans l’orga-
La gravité de l’hyperthyroïdie dépend autant du terrain sur laquelle nisme. En effet, la majoration de l’hyperthyroïdie biologique (en par-
elle survient (sujet âgé, insuffisant cardiaque ou coronarien) que de ticulier de la T3) n’est pas systématiquement observée et les
l’importance de l’hypersécrétion hormonale. La tolérance d’une hyper- concentrations plasmatiques d’hormones thyroïdiennes peuvent être
thyroïdie est très variable d’un sujet à l’autre. La définition d’une hyper- analogues à celles observées au cours d’une hyperthyroïdie « habi-
thyroïdie grave n’est donc pas biologique mais clinique. Les formes tuelle ». Actuellement, le facteur favorisant le plus fréquemment ren-
graves peuvent révéler ou, au contraire, survenir à n’importe quel contré est l’infection… d’autant que le diagnostic d’une fièvre et d’une
moment de l’évolution d’une hyperthyroïdie connue. Elles peuvent tachycardie… peut être hésitant entre l’effet de l’hyperthyroïdie et
s’observer quelle que soit l’étiologie de l’hyperthyroïdie. Autrefois, les celui de l’infection !
hyperthyroïdies graves étaient essentiellement représentées par la crise
ÉLÉMENTS DU DIAGNOSTIC • Le début est brutal et le tableau cli-
aiguë thyrotoxique déclenchée par le traitement chirurgical d’une mala-
die de Basedow insuffisamment préparée. Aujourd’hui, ce sont surtout nique associe :
les goitres nodulaires toxiques (du fait de leur survenue fréquente chez le – une fièvre, dans deux tiers des cas, pouvant atteindre 41 °C, voire plus.
sujet âgé) ou les hyperthyroïdies dans un contexte de surcharge iodée (du Elle s’accompagne de sueurs profuses participant à la déshydratation ;
fait de la fréquence de prescription de l’amiodarone et de la présence – une tachycardie constante, sinusale ou supraventriculaire, parfois
d’une cardiopathie sous-jacente) qui sont à l’origine de la majorité des associée (40 % des cas environ) à des signes d’insuffisance cardiaque, le
hyperthyroïdies graves. plus souvent globale, à débit cardiaque élevé. En l’absence de cardio-
pathie ischémique associée (éliminée par une absence d’élévation de la
troponine), l’ECG peut révéler des troubles diffus de la repolarisation
Diagnostic clinique et paraclinique ventriculaire sous forme de sus-décalage de ST ou d’inversion de
l’onde T, fluctuantes et réversibles. L’ECG permet de préciser le type
Crise aiguë thyrotoxique [2, 4, 12, 13, 34, 54] de la tachycardie, sinusale ou auriculaire (arythmie complète par fibril-
ÉPIDÉMIOLOGIE • La crise aiguë thyrotoxique (CAT) est exception- lation auriculaire observée dans un tiers des cas) ;
nelle (incidence annuelle évaluée à 0,2/100 000 au Japon) mais son pro- – des signes neuropsychiatriques, l’agitation peut être extrême ; un
nostic reste sombre (mortalité d’environ 10 %). tableau psychiatrique de délire ou d’accès maniaque peut également
s’observer. Le tremblement est constant, au moins au début. Si l’hyper-
CIRCONSTANCES DE SURVENUE • Lorsqu’elle révèle la maladie et thyroïdie n’est pas reconnue, le tableau peut évoluer vers une forme
en l’absence de goitre ou d’éventuels signes oculaires, la crise aiguë thy- « apathétique » où l’apathie et les troubles de conscience, voire le coma
rotoxique pose un problème diagnostique difficile. Mais, le plus souvent, peuvent s’installer, rendant le diagnostic encore plus difficile [26]. Les
l’hyperthyroïdie est connue et la CAT peut survenir dans diverses situa- atteintes myopathiques généralisées ou limitées, en particulier aux
tions : muscles pharyngés, responsables de troubles de déglutition, peuvent
– absence de traitement ; réaliser des tableaux trompeurs. Les CPK sont souvent élevées, ajou-
– traitement par antithyroïdiens de synthèse (ATS) mais à doses tant à la confusion ;
insuffisantes ou arrêté prématurément ou de manière intempestive (par – signes abdominaux dans plus de la moitié des cas : une diarrhée,
exemple, à l’occasion d’une hospitalisation, d’une intervention inter- des douleurs abdominales, des nausées avec vomissements sont fré-
currente ou d’une banale allergie cutanée aux ATS) ; quents. Une hépatomégalie ou un ictère peuvent également être obser-
– préparation médicale à la chirurgie thyroïdienne insuffisante. La vés. L’élévation des transaminases et des phosphatases alcalines est
CAT survient dans les 4 à 16 heures post-opératoires. Ce risque justifie fréquente.
de ne pas sous-estimer une hyperthyroïdie et de la traiter efficacement Le diagnostic de CAT est clinique. Une forte présomption de CAT
(ATS avant toute chirurgie thyroïdienne) ; suffit pour instaurer le traitement. En effet, en l’absence de diagnostic et
– stress opératoire (quelle que soit l’intervention), traumatisme, sep- de traitement, le pronostic vital est en jeu à court terme. Des scores de
sis, accouchement et post-partum, accident coronarien aigu, embolie diagnostic de gravité aidant à distinguer une thyrotoxicose sévère et une
pulmonaire, acidocétose diabétique ; authentique CAT et permettant de démarrer plus précocement un trai-
– traitements, comme l’iode lui-même ou l’halopéridol ; tement « agressif » de la CAT ont été proposés (Tableau 37-I) [2, 11]. La
– traitement par l’iode radioactif : la CAT survient alors dans les présence de troubles de conscience ou de signes psychiatriques semble
jours suivant l’administration ; là encore, le traitement par ATS systé- constituer le meilleur élément diagnostique de CAT [4].
236 THYROÏDE
Tableau 37-I Échelle semi-quantitative évaluant la présence et la sévérité musculaire plus ou moins sévère en rapport avec une hypokaliémie pro-
des signes et symptômes les plus fréquents des crises aiguës thyrotoxiques. fonde. Des mutations du canal potassique Kir2.6 sont à l’origine d’une
(Adapté de [11].) susceptibilité à cette pathologie [41]. Qu’elle s’associe [1] ou non à une
crise aiguë thyrotoxique, elle peut nécessiter un passage en réanimation
Critères Score pour ventilation mécanique en attendant la correction de la kaliémie qui
s’accompagne rapidement d’une récupération musculaire
Troubles de la thermorégulation
Température (°C) Hyperthyroïdies graves survenant
– 37,2-37,7 5
– 37,8-38,2 10 dans un contexte de surcharge iodée
– 38,3-38,8 15 [12, 16, 19, 31, 32, 46]
– 38,9-39,3 20
– 39,4-39,9 25 Dans la quasi-totalité des cas, ce sont des hyperthyroïdies survenant
– ≥ 40 30 sous traitement par amiodarone. Ces formes sévères sont rares (7,5 % des
hyperthyroïdies induites par l’amiodarone) mais graves car elles sur-
Troubles de conscience ou psychiatriques viennent chez un patient généralement âgé de plus de 60 ans, le plus sou-
Absents 0 vent un homme, présentant une cardiopathie (surtout ischémique). Ni la
Agitation modérée 10
Délire, psychose, léthargie 20 dose quotidienne de médicament, ni la durée de traitement ne dis-
Convulsions ou coma 30 tinguent l’hyperthyroïdie grave de la forme habituelle d’hyperthyroïdie
[10, 16, 19, 31].
Troubles digestifs
Absents 0 TABLEAUX CLINIQUES • L’hyperthyroïdie débute souvent de façon
Diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales 10 brutale. Elle peut survenir au cours du traitement par amiodarone ou
Ictère inexpliqué 20 après son interruption (parfois plusieurs mois après). Il peut s’agir d’une
Troubles cardiaques authentique CAT ou d’un tableau dont la gravité est cardiovasculaire
Rythme cardiaque (batt/min) (insuffisance cardiaque et/ou angor sévère). Parfois, le tableau clinique
– 90-109 5 est trompeur, la tachycardie étant masquée par l’effet anti-adrénergique
– 110-119 10 de l’amiodarone. C’est alors l’apparition ou la récidive d’une arythmie
– 120-129 15
auriculaire qui fera évoquer le diagnostic.
– 130-139 20
– ≥ 140 25 L’hyperthyroïdie peut être grave du fait de son caractère réfractaire au
traitement habituel ou récurrent, justifiant alors parfois le recours à des
Insuffisance cardiaque congestive
– absente 0 méthodes thérapeutiques d’exception (échange plasmatique, thyroïdec-
5 tomie).
– faible (œdèmes)
10 L’évolutivité imprévisible d’une hyperthyroïdie lors d’un traitement
– modérée (crépitants des bases)
15
– sévère (œdème pulmonaire) par amiodarone doit faire redouter l’apparition d’une forme grave, par-
Fibrillation auriculaire
ticulièrement chez les sujets âgés (> 70 ans) présentant une cardiopa-
– absente 0
thie préexistante, en particulier ischémique. L’hyperthyroïdie à
– présente 10 l’amiodarone doit être traitée de façon rigoureuse. La survenue d’une
Notion de facteur déclenchant
forme grave impose de façon urgente un traitement agressif en milieu
0 spécialisé.
– oui
10
– non
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE • Du fait des modifications « obliga-
En fonction du score total, la présomption diagnostique de crise aiguë thyrotoxique est : improbable toires » des concentrations des hormones thyroïdiennes simplement liées
si < 25 ; imminente si 25-44 ; très vraisemblable si > 45.
à la prise d’amiodarone (augmentation de la T4 totale et libre avec dimi-
nution de la T3), c’est la constatation d’une concentration basse de la
TSH associée à une concentration de T3 (totale et libre) élevée qui fait
porter le diagnostic d’hyperthyroïdie en cas de traitement par amio-
Les dosages thyroïdiens ne doivent en aucun cas retarder l’instauration darone ou par un autre produit iodé.
du traitement. Heureusement, les techniques employées actuellement
permettent un dosage rapide en quelques heures de la T3L, de la T4L et HYPERTHYROÏDIE avec SURCHARGE IODÉE (TYPE 1) OU PAR
de la TSH. Le plus souvent, la T4 et la T3 sont élevées, la TSH effondrée. SURCHARGE IODÉE (TYPE 2) ? • Au cours d’un traitement par
Rarement, seule la T3 est élevée (T3-toxicose). amiodarone ou par un produit iodé, la survenue d’une hyperthyroïdie
peut, en effet, relever de deux mécanismes physiopathologiques diffé-
FORMES CLINIQUES • Les formes apathétiques pures sont plus fré- rents [16, 19, 32, 48, 49] :
quentes chez le sujet âgé ; les troubles de conscience sont au premier plan – hyperthyroïdie avec surcharge iodée au cours de laquelle une
et la fièvre souvent modérée, la tachycardie doit faire évoquer le diagnostic. hyperthyroïdie préexistante est aggravée, démasquée par la surcharge
Les formes psychiatriques pures sont marquées par un tableau délirant iodée (type 1) ;
ou maniaque aigu. – hyperthyroïdie par surcharge iodée, liée à une lésion thyroïdienne
Les formes cardiologiques pures se présentent comme la décompensa- destructrice induite par la surcharge iodée (processus de « thyroïdite »)
tion d’une insuffisance cardiaque congestive, à l’occasion d’un trouble sur une thyroïde antérieurement saine (type 2).
du rythme résistant au traitement cardiologique conventionnel ou Les caractéristiques physiopathologiques et cliniques des deux types
comme une insuffisance coronarienne avec crise subintrante résistant au d’hyperthyroïdie au cours d’une surcharge iodée sont résumées dans le
traitement angineux habituel [28, 35]. tableau 37-II.
La paralysie thyrotoxique hypokaliémique périodique se situe à part [29, Il est important de bien faire la distinction entre ces deux mécanismes
44]. C’est une complication de l’hyperthyroïdie qui se voit exclusive- physiopathologiques car la prise en charge thérapeutique est différente.
ment chez les sujets d’origine asiatique et se manifeste par une paralysie On s’aide pour cela de la taille de la thyroïde, de la recherche des anti-
FORMES GRAVES DES DYSTHYROÏDIES 237
Tableau 37-II Caractéristiques des hyperthyroïdies associées à une surcharge iodée [16, 19, 32, 48, 49].
Type 1 Type 2
avec surcharge iodée par surcharge iodée
Pathologie thyroïdienne sous-jacente Oui Non
Mécanisme pathogénique Synthèse excessive d’HT favorisée par un excès d’iode Libération excessive d’HT préformées, due à une destruction
thyroïdienne
Début Plutôt précoce (premiers mois, généralement < 1 an) Plutôt retardé (généralement > 2 ans après le début
après début de l’amiodarone de l’amiodarone)
Goitre Multinodulaire ou diffus, généralement présent Rarement présent ou sinon petit, diffus, ferme, voire sensible
Anticorps antithyroïdiens Souvent présents Généralement absents
Échographie-Doppler couleur thyroïdienne Flux sanguin normal ou augmenté Flux sanguin diminué
Fixation en scintigraphie Normale ou augmentée Basse ou nulle (« scintigraphie blanche »)
Prise en charge thérapeutique ATS à fortes doses ATS généralement inefficaces

Corticothérapie, voire mesures d’exception (thyroïdectomie)
ATS : antithyroïdiens de synthèse ; HT : hormones thyroïdiennes.
corps antithyroïdiens, de l’échographie Doppler couleur de la thyroïde avec succès (le comprimé de PTU étant préalablement dissous dans
voire d’une scintigraphie thyroïdienne. 60 ml d’huile minérale) [3, 51]. Une dose de charge initiale de 800 mg
Notons cependant qu’il existe des formes intermédiaires (voir de PTU ou de 80 mg de carbimazole est proposée par certains, surtout si
Chapitre 31). un traitement par l’iode est envisagé. Le traitement d’entretien comporte
200 mg de PTU ou 20 mg de carbimazole toutes les 4 à 6 heures.
Traitement Concernant les effets secondaires, et en dehors de cas classiques
mais exceptionnels d’agranulocytose vraie (de mécanisme immuno-
Considérations générales allergique), une leuconeutropénie modérée est fréquente au cours de
Le traitement doit être instauré, sans attendre, dès la présomption du l’hyperthyroïdie non traitée (en particulier par maladie de Basedow)
diagnostic. et peut se majorer au cours du traitement par les ATS : elle ne doit
Les doses de médicaments utilisées doivent être fortes. Le traitement conduire à l’interrompre que lorsque les polynucléaires neutrophiles
doit utiliser d’emblée des mesures thérapeutiques dont les mécanismes sont inférieurs à 1 000/mm3 [15, 23]. Il est parfois difficile de faire la
d’action sont complémentaires : inhibition de la synthèse (ATS : carbi- différence entre une atteinte hépatique liée à l’hyperthyroïdie (qui
mazole, propylthio-uracile [PTU]), voire de la libération des hormones préexistait à l’instauration du traitement par les ATS et s’améliorera
thyroïdiennes (iode, carbonate de lithium), inhibition de la concentra- paradoxalement sous traitement) et une authentique hépatite aux
tion périphérique de T4 en T3 (PTU, corticoïdes, bêtabloquants) et inhi- ATS [5, 15, 18].
bition des effets des hormones thyroïdiennes sur le système adrénergique Blocage de la libération des hormones thyroïdiennes Le blocage
(bêtabloquants) [12, 15, 36, 42, 54]. de la libération des hormones thyroïdiennes par l’administration d’une
Les mesures générales de réanimation et le traitement des pathologies forte dose d’iodure de sodium, traitement classique de la CAT [11], n’est
associées sont tout aussi indispensables. L’efficacité d’un traitement plus guère utilisé, pas plus que ne l’est l’administration de carbonate de
adapté doit être régulièrement évaluée dans les heures qui suivent son lithium ; quant à l’inhibition du cycle entérohépatique des hormones
instauration de façon à ne pas retarder l’éventuelle indication de mesures thyroïdiennes par la colestyramine (Questran®) [45], elle a une efficacité
thérapeutiques plus exceptionnelles. trop marginale dans ce contexte.
Modes d’action et posologie BLOCAGE DE LA CONVERSION PÉRIPHÉRIQUE DE T 4 EN T 3 •

des différentes thérapeutiques Les glucocorticoïdes sont administrés sous forme d’hydrocortisone à la
dose de 200 à 400 mg/j (hémisuccinate ou succinate sodique) par voie
INHIBITION DE LA SYNTHÈSE ET DE LA LIBÉRATION DES HOR- intraveineuse ou hydrocortisone per os toutes les 6 heures ou sous forme
MONES THYROÏDIENNES • Blocage de la synthèse des hormones de corticoïdes de synthèse (50 à 100 mg de prednisone ou 8 à 15 mg de
thyroïdiennes Il est réalisé par l’administration de fortes doses dexaméthasone).
d’ATS : carbimazole (Néo-Mercazole®) ou PTU (Propylex®). Le PTU
est souvent préféré car il est plus puissant et présenterait l’avantage d’un INHIBITION DE L’EFFET DES HORMONES THYROÏDIENNES SUR
effet inhibiteur de la conversion de T4 en T3. LE SYSTÈME ADRÉNERGIQUE • Les bêtabloquants occupent une
Les doses quotidiennes utilisées sont de 800 à 1 200 mg de PTU (16 à place centrale en réduisant la tachycardie et l’hyperexcitabilité auricu-
24 comprimés à 50 mg) et de 80 à 120 mg de carbimazole (16 à 24 com- laire et ventriculaire catécholaminergique. Leur prescription est classi-
primés à 5 mg ou 4 à 6 comprimés à 20 mg) administrés par voie orale, quement réservée aux patients ne présentant pas de signes cliniques
au besoin au moyen d’une sonde gastrique. On ne dispose pas de forme d’insuffisance cardiaque congestive. Cependant, la possibilité de surve-
parentérale. Lorsque la voie orale est absolument impossible, des lave- nue de troubles de la compliance ventriculaire gauche (diastole réduite
ments de PTU aux mêmes doses, toutes les 6 heures, ont été proposés par la tachycardie) à l’origine de l’apparition d’une dysfonction diasto-
238 THYROÏDE
lique suggère que leur administration est possible dès lors que l’échocar- l’amiodarone peut démasquer des troubles du rythme sous-jacents sus-
diographie s’est affranchie de la présence d’une dysfonction systolique. ceptibles d’aggraver le tableau cardiologique.
L’« insuffisance cardiaque à débit élevé », qui n’est en fait rien d’autre Le traitement dépend ensuite du mécanisme de l’hyperthyroïdie (par
qu’une dysfonction diastolique, se corrigera rapidement avec le ralentis- ou avec surcharge iodée).
sement de la cadence ventriculaire après l’administration de bêta- Les ATS sont, en règle générale, efficaces à forte dose en cas d’hyper-
bloquants. thyroïdie avec surcharge iodée (type 1) au cours de laquelle une hyper-
On utilise le propranolol, administré soit par voie veineuse (injection thyroïdie préexistante a été aggravée, démasquée par la surcharge iodée
lente à la vitesse de 1 mg/min, avec une dose totale de 1 à 5 mg toutes les (fixation normale ou élevée du traceur en scintigraphie). En revanche,
4 à 6 heures diluée dans du sérum glucosé ou du sérum physiologique ils sont, a priori, inefficaces en cas d’hyperthyroïdie par surcharge iodée
protégé de la lumière), soit en injection intraveineuse continue : après (type 2), liés à une lésion thyroïdienne destructrice induite par la sur-
une dose de charge de 1 mg en 1 minute, administration à la seringue charge iodée (processus de thyroïdite) sur une thyroïde antérieurement
électrique d’une dose de 0,5 mg/h (la vitesse de perfusion étant ensuite saine et réalisant une scintigraphie blanche par absence de fixation. Le
adaptée au rythme cardiaque), soit enfin par voie orale à la dose de 20 à traitement médicamenteux repose alors surtout sur la corticothérapie
80 mg toutes les 4 à 6 heures. Une surveillance ECG continue est indis- [9, 19, 20, 21]. C’est dire, à nouveau, l’importance de bien faire la dis-
pensable. tinction entre ces deux types d’hyperthyroïdie au cours des traitements
Une alternative possible est représentée par l’utilisation d’un bêta- iodés. Toutefois, de manière pragmatique, on traite souvent d’emblée
bloquant d’action rapide, l’esmolol (Brevibloc®), pour un effet immédiat par les ATS et les corticoïdes car un mécanisme mixte, types 1 et 2, est
sur un trouble du rythme supraventriculaire mal toléré au plan hémody- parfois en cause et/ou on ne peut disposer rapidement des examens
namique. Une dose de charge de 250 à 500 μg/kg, suivie d’une perfusion complémentaires permettant de faire la différence. Une fois la preuve
de 50 à 100 μg/min, peut être recommandée. du mécanisme obtenue, il est logique de poursuivre les ATS dans le
type 1 ou dans les formes intermédiaires et de les interrompre en cas
Mesures générales d’hyperthyroïdie de type 2 (thyroïdite), même si certains préfèrent les
poursuivre… !
TRAITEMENT DE LA FIÈVRE • L’utilisation d’une couverture réfri-
Le traitement par bêtabloquants est décrit plus haut.
gérante est préférée aux médicaments antipyrétiques. Les salicylés sont à
Le traitement par acide iopanoïque, un produit de contraste iodé destiné
éviter (ils inhibent la liaison des hormones thyroïdiennes aux protéines
aux cholécystographies orales et qui contient de l’iode inorganique, a été
porteuses et augmentent la fraction libre).
proposé [14, 56] : il est moins efficace que les glucocorticoïdes [8, 14].
SÉDATION • Barbituriques ou benzodiazépines peuvent être proposés. L’utilisation de perchlorate de potassium, qui réduit la captation de
l’iode et favorise la libération de l’iode organique, a aussi été proposée [6,
RÉHYDRATATION • Elle doit être faite par voie veineuse (glucosé et 19, 20, 31]. La toxicité hématologique (agranulocytose, thrombopénie)
électrolytes) supplémentée en vitamines du groupe B. en limite l’usage. La posologie est de 200 à 250 mg, 3 ou 4 fois/j per os.
TRAITEMENT DES PATHOLOGIES INTERCURRENTES • En règle Les échanges plasmatiques, précédant ou non une thyroïdectomie,
générale, tout traitement chirurgical, même urgent, doit être retardé, sont des traitements d’exception auxquels il est parfois nécessaire de
dans la mesure du possible de 24 à 48 heures, le temps nécessaire à l’ins- recourir en cas d’hyperthyroïdie rebelle au traitement et mettant en
titution correcte du traitement de la CAT. jeu le pronostic vital, surtout si le patient présente une cardiopathie
sous-jacente, en particulier coronarienne (angor instable). Le meil-
ANTICOAGULANTS • Leur prescription est systématique à dose pré- leur élément pronostique en cas d’hyperthyroïdie par surcharge iodée
ventive et, le plus souvent, à dose efficace en cas de cardiopathie. semble être la fonction ventriculaire gauche à l’échocardiographie. Sa
détérioration doit faire envisager ce type de thérapeutiques plus
Thérapeutiques d’exception : échanges agressives [33].
plasmatiques et thyroïdectomie Chez de très rares patients, le traitement médical mis en place peut
s’avérer inefficace, ce qui oblige à envisager rapidement une thyroïdecto-
Ils sont indiqués en cas d’échec (exceptionnel) des traitements précé- mie subtotale, délicate dans ce contexte. Heureusement, les progrès
demment décrits. récents réalisés dans la chirurgie thyroïdienne mini-invasive et/ou sous
Les échanges plasmatiques par plasmaphérèse, qui représentent la anesthésie locale [22, 25, 27, 49, 55] permettent d’envisager plus sou-
méthode de choix, permettent la soustraction des protéines de transport vent et plus sereinement cette solution thérapeutique radicale qui permet
auxquelles sont fixées les hormones thyroïdiennes [30, 43]. Le volume la poursuite, sans arrière-pensée, de l’amiodarone.
conseillé des échanges est de 60 ml/kg au rythme de deux séances à
24 heures d’intervalle contre de l’albumine à 4 %. L’effet clinique est Stratégie thérapeutique
immédiat et permet de passer un cap aigu. Il s’agit essentiellement d’une
méthode de sauvetage avant la thyroïdectomie qui peut être nécessaire si Elle est résumée dans la figures 37-1.
la crise aiguë résiste au traitement (hyperthyroïdie induite par l’iode par
exemple) et menace la vie du patient. C’est aussi le seul traitement effi- Traitement préventif de la CAT
cace en cas de surdosage massif en hormones thyroïdiennes. L’une des causes classiques de survenue de la CAT est la préparation
insuffisante à la chirurgie. Grâce au traitement systématique, l’incidence
Cas particulier : traitement des hyperthyroïdies des CAT a considérablement baissé et la mortalité observée au cours des
CAT est passée de près de 90 à 10-20 %. Ainsi, les règles suivantes
graves au cours des traitements par produits doivent impérativement être respectées :
iodés (voir Tableau 37-II) [12, 16, 19, 20, 21, 32, 34] – tout patient chez qui un traitement chirurgical (en particulier thy-
L’arrêt de l’amiodarone était autrefois recommandé de manière quasi roïdectomie subtotale au cours d’une maladie de Basedow) est décidé
systématique. En fait, il ne semble pas que cela affecte réellement l’évo- doit être traité par ATS de telle façon que sa fonction thyroïdienne soit
lution de l’hyperthyroïdie [34], en particulier en cas d’hyperthyroïdie par normalisée, ce qui requiert au moins 1 mois. Le traitement ATS est
surcharge iodée (type 2) ; un essai thérapeutique récent [20] a même maintenu jusqu'au matin même de l’intervention ;
montré que l’euthyroïdie était obtenue aussi vite, que l’amiodarone ait – la préparation au traitement par l’iode radioactif doit être tout
été poursuivie ou interrompue ! Cela est d’autant plus vrai que l’arrêt de aussi rigoureuse ;
– Dosages
Présomption – Bilan standard
– Recherche cause
Traitement
Mesures générales Traitement Traitement de la cause

Crise aiguë thyrotoxique Hyperthyroïdie (HT)

grave et surcharge iodée
Clinique, écho-Doppler thyroïdienne

Scintigraphie thyroïdienne
Type 2
Type 1 Intermédiaire
(pas de flux à l’écho-Doppler,
(↑ flux à l’écho-Doppler, (ou scintigraphie
scintigraphie blanche)
scintigraphie fixante) impossible)
HT par SI (« thyroïdite »)
PTU : 16 cp (charge) Prednisone (1 mg/kg) Prednisone (1 mg/kg) Prednisone (1 mg/kg)

puis 4 cp/4-6 h + PTU : 16 cp (charge) seule (ATS généralement + PTU : 16 cp (charge)
+ propranolol 1-5 mg/6 h IV puis 4 cp/4-6 h inefficaces) puis 4 cp/4-6 h
ou 20-80 mg/4-6 h per os
Arrêt amiodarone non obligatoire, à discuter en fonction du contexte

cardiaque et des exigences anti-arythmiques
± Propranolol
1-5 mg/6 h IV
ou 20-80 mg/4-6 h per os
(en fonction de l’état
cardiaque)
Surveillance
Amélioration en 24-48 h – Absence d’amélioration

– Signes de gravité (troubles de conscience,
problèmes hémodynamiques ou insuffisance
cardiaque ou coronarienne rebelle, etc.)
Poursuite du traitement
Thyroïdectomie (éventuellement
précédée d’échanges plasmatiques)
Figure 37-1 Conduite à tenir résumée en cas de crise aiguë thyrotoxique.
– si une chirurgie urgente est nécessaire avant l’obtention de

l’euthyroïdie, les ATS doivent être administrés dès que possible
Coma myxœdémateux
jusqu’au matin même de l’intervention. L’administration d’un bêta- Complication rare d’une pathologie très fréquente, le coma myxœdé-
bloquant par voie intraveineuse peut être rendue nécessaire par l’exis- mateux résulte toujours de la décompensation d’une hypothyroïdie
tence d’une tachycardie sévère en rapport ou non avec la survenue ancienne méconnue ou négligée, précipitée par une exposition prolongée
d’une ACFA. La recherche et le traitement d’une hypovolémie chez au froid, la prise de sédatifs, la mauvaise observance du traitement par les
ce malade souvent fébrile et agité guideront l’indispensable réanima- hormones thyroïdiennes ou une infection intercurrente (présente dans
tion hydro-électrolytique. près de trois quarts des cas) [17, 52].
240 THYROÏDE
Diagnostic clinique et paraclinique – une éventuelle infection bronchopulmonaire aggravée par

l’encombrement bronchique.
[12, 17, 42, 52, 53]
AUTRES ÉLÉMENTS DU DIAGNOSTIC • Devant ce coma compliqué
Mode de début d’une hypothermie, d’une bradycardie et d’une hypoventilation alvéolaire,
évocateur d’un coma myxœdémateux, le diagnostic d’hypothyroïdie est
Le début est progressif, marqué chez un patient généralement âgé, le facile en présence d’éléments anamnestiques (ordonnances, cicatrice de
plus souvent une femme, par la survenue de troubles de conscience à type thyroïdectomie, notion de traitement antérieur par l’iode radioactif,
de torpeur, de somnolence, d’obnubilation. séquelles d’ophtalmopathie basedowienne, prise d’amiodarone ou de
lithium, etc.). Sinon, c’est l’aspect clinique du patient, évocateur d’une
Le diagnostic est clinique hypothyroïdie caricaturale (Figure 37-2) qui confirme l’impression ini-
Le coma est calme, dépourvu de signes de localisation neurologique, tiale : la peau est infiltrée, jaunâtre, sèche, froide ; la pilosité est raréfiée ; on
hypotonique. Les réflexes ostéotendineux sont diminués, voire abolis. note un œdème palpébral, les œdèmes sont parfois généralisés, associés à
Des crises comitiales ont été rapportées dans un quart des cas et l’électro- une ascite, la décontraction musculaire est ralentie (myotonie, réflexes
encéphalogramme, lorsqu’il est réalisé, montre un ralentissement global ostéotendineux). Un iléus paralytique vient parfois compléter le tableau.
avec des ondes δ symétriques. Des facteurs précipitants sont parfois trou- La stimulation douloureuse du patient lui arrache un grognement rauque.
vés : l’exposition au froid, expliquant la fréquence accrue de cette com- Pour distinguer le coma myxœdémateux (dont le traitement est agres-
plication les mois d’hiver, une infection bronchopulmonaire, un sif et urgent) de l’hypothyroïdie sévère, un score semi-quantitatif a été
accident aigu (AVC, ischémie coronaire), des facteurs iatrogènes (pres- proposé [39].
cription de sédatifs, anesthésie générale).
Trois signes principaux s’associent à ce coma, orientant le diagnostic Confirmation du diagnostic
vers l’origine thyroïdienne : l’hypothermie, la bradycardie, les manifesta- par les dosages hormonaux [38]
tions respiratoires.
Les résultats des dosages thyroïdiens, obtenus aujourd’hui très rapide-
HYPOTHERMIE • Elle est présente dans plus de 80 % des cas. Elle peut ment grâce aux kits de dosage disponibles en routine, confirment le diag-
être extrêmement profonde. Habituellement, la température atteint 32 à nostic en montrant un abaissement de la T4, de la T3 et une élévation de
35 °C. Typiquement, la peau est froide et sèche, « cadavérique », dépour- la TSH.
vue du moindre frisson. La coexistence d’une infection peut normaliser,
voire élever discrètement la température. Anomalies biologiques
L’hyponatrémie est constante, souvent inférieure à 120 mmol/l, asso-
BRADYCARDIE • Constante, elle s’accompagne habituellement d’une ciée à une hypochlorémie et à une hypo-osmolalité plasmatique. La
hypertension artérielle diastolique avec réduction de la pression natriurèse est conservée. Il s’agit d’une hyponatrémie de dilution en rap-
pulsée en raison de l’augmentation chronique des résistances arté- port avec une sécrétion inappropriée d’ADH.
rielles systémiques. La bradycardie est associée, dans la moitié des Une anémie normochrome, normocytaire ou macrocytaire est
cas, à une cardiomégalie, rarement en rapport avec une cardiomyopa- constante. Une élévation des concentrations sanguines de CPK, d’aldo-
thie dilatée, plus souvent liée à un épanchement péricardique. La lase, de transaminases, de LDH est parfois notée. Une hypoglycémie est
dysfonction ventriculaire gauche, objectivée par l’échocardiographie, parfois observée de même que de minimes troubles de la coagulation en
est fréquente. L’hypothermie est à l’origine d’une dysfonction diasto- rapport avec une thrombopathie ou une maladie de Willebrand acquise,
lique, source potentielle de troubles du rythme ventriculaire. Une réversible avec le retour à l’euthyroïdie, parfois à l’origine de saignements
hypovolémie est souvent associée, responsable d’une diminution du cutanéomuqueux [24].
retour veineux et du volume d’éjection systolique qui majore la baisse
du débit cardiaque, induite par la bradycardie. En pratique, cet
effondrement du débit cardiaque parfois associé à une hypotension
Diagnostic différentiel
artérielle est parfaitement toléré, ne représentant sans doute qu’un HORMONES THYROÏDIENNES BASSES CHEZ UN PATIENT DANS
mécanisme d’adaptation physiologique à une situation de réduction LE COMA, SYNDROME DE BASSE T 3 [37, 50] • Le dosage des
majeure des besoins en oxygène en raison de l’effondrement de tous hormones thyroïdiennes chez tout patient dans le coma, plus générale-
les processus métaboliques. Ce tableau hémodynamique ne nécessite ment chez tout patient de réanimation, objective très fréquemment un
aucune thérapeutique inotrope, délétère sur un myocarde hypo- abaissement des concentrations plasmatiques de T3 totale, de T3L, voire
therme et peu compliant. Il est habituel de dépister, à l’échocardio- de T4. C’est le « syndrome de basse T3 » (voir Chapitre 144). Ainsi, chez
graphie, un épanchement péricardique dont il faut évaluer le un patient comateux, la constatation d’une T3 basse, voire d’une T4 basse
caractère compressif (exceptionnel). Il explique les fréquents troubles ne permet pas, à elle seule, le diagnostic de coma myxœdémateux. Si la
ECG de la repolarisation ventriculaire, diffus et non spécifiques. TSH est élevée, et en présence de signes cliniques évocateurs, le diagnos-
L’hypothermie peut également favoriser l’apparition d’une onde J à tic de coma myxœdémateux est probable. Si la TSH est normale, il s’agit,
l’ECG. le plus souvent, d’un syndrome de basse T3. Il est vrai que, dans de rares
cas, il pourrait aussi s’agir d’une hypothyroïdie d’origine hypothalamo-
MANIFESTATIONS RESPIRATOIRES • Elles sont souvent au premier hypophysaire… mais, dans cette situation, aux signes cliniques d’hypo-
plan : bradypnée (5 à 10/min), parfois marquée par des pauses respiratoires. thyroïdie s’associent généralement ceux de l’insuffisance antéhypophy-
Ainsi est constituée une hypoventilation alvéolaire responsable d’une saire (voir Chapitre 114).
hypoxie et d’une hypercapnie avec acidose respiratoire, en rapport avec :
– l’obstacle sur les voies aériennes supérieures (macroglossie, infiltra- COMA CHEZ UN PATIENT HYPOTHYROÏDIEN • Chez un patient
tion de la filière laryngo-trachéo-bronchique) ; dans le coma, la présence d’une hypothyroïdie authentique ne signi-
– la limitation des mouvements respiratoires liée à la myopathie fie pas nécessairement qu’il s’agit d’un coma myxœdémateux. De
hypothyroïdienne et à l’infiltration de la paroi thoracique ; nombreuses autres pathologies (accident vasculaire cérébral, respira-
– les possibles épanchements pleuraux et/ou péritonéaux ; toire, toxique) peuvent être en cause. Chez de tels patients, seule la
– une dépression de la commande respiratoire ; présence de signes cliniques d’hypothyroïdie profonde décrits plus
Figure 37-2 Patiente hospitalisée pour coma myx-

œdémateux. ECG, aspect de la patiente à l’admis-
sion et après retour en euthyroïdie.
haut peut faire retenir le diagnostic de coma myxœdémateux [47]. Assurer les fonctions vitales
On peut s’aider des scores semi-quantitatifs proposés par certains
auteurs [39]. VENTILATION • Il faut assurer la liberté des voies aériennes supé-
rieures en tenant compte de la macroglossie fréquente chez ces patients.
En cas de détresse respiratoire, l’intubation permet l’aspiration trachéale
Traitement et la ventilation mécanique.
Le traitement précoce du coma myxœdémateux réduit considérable- RÉCHAUFFEMENT • Il doit être lent, progressif et toujours passif. Un
ment la mortalité [12, 40, 42, 47, 53]. Il doit être entrepris dès que le réchauffement trop rapide peut être à l’origine d’une insuffisance circu-
diagnostic est suspecté. latoire aiguë secondaire à la vasoplégie en regard d’un myocarde encore
242 THYROÏDE
hypotherme. Ce réchauffement peut aussi induire des troubles du La surveillance hormonale porte sur la T4 et la TSH. En effet, la T3
rythme ventriculaire. Le patient sera donc simplement couvert, dans une peut rester basse (même si le traitement est efficace) s’il existe une maladie
pièce chauffée à 20-22 °C. intercurrente sévère (« syndrome de basse T3 »). Le meilleur élément de
surveillance est le dosage de la TSH. Avec ce type de traitement, la TSH
PRISE EN CHARGE DES MANIFESTATIONS CARDIOCIRCULA- s’abaisse dès la 24e heure mais elle mettra plusieurs jours à se normaliser.
TOIRES • La bradycardie doit être respectée puisqu’elle correspond à
l’hypométabolisme en grande partie dépendant de l’hypothermie. Il n’y Corticothérapie
a aucune indication à l’administration de médicaments chronotropes De l’hydrocortisone est administrée dès la phase aiguë, sous forme
comme l’isoprotérénol ni à un entraînement électrosystolique. La correc- d’hémisuccinate d’hydrocortisone à la dose de 50 à 100 mg toutes les
tion progressive de l’hypothermie et l’administration d’hormones thyroï- 8 heures par voie veineuse jusqu’à ce qu’un relais oral soit possible, dans
diennes la corrigeront en quelques jours. l’hypothèse d’une possible insuffisance surrénale associée (polyendocrino-
La présence d’une hypotension artérielle accompagnée de manifesta- pathie auto-immune ou panhypopituitarisme). Avant le début du traite-
tions d’insuffisance circulatoire (marbrures, oligurie, hyperlactatémie) ment, du sang est prélevé pour le dosage ultérieur du cortisol et de
fera évoquer l’existence d’une hypovolémie qu’il faut corriger par le rem- l’ACTH. Le traitement est interrompu si la cortisolémie est normale ou,
plissage vasculaire et non par les médicaments inotropes, dangereux, a fortiori, élevée.
inefficaces et inutiles sur ce myocarde peu compliant. Si, malgré la cor-
rection de l’hypovolémie, les signes d’insuffisance circulatoire majeure et Mesures de réanimation
une hypotension artérielle persistent, un médicament vasoconstricteur
comme la noradrénaline sera utilisé par voie intraveineuse. Comme précédemment indiqué, la prise en charge en réanimation est
La surveillance hémodynamique de la pression artérielle sera assurée centrée sur le recours à la ventilation mécanique après intubation, le plus
au mieux par la mise en place d’un cathéter artériel et celle de la fonction souvent en raison des troubles de la conscience et de l’hypoventilation
ventriculaire gauche par l’échocardiographie itérative. alvéolaire. Le réchauffement sera progressif sur quelques jours, parallèle-
ment à l’administration des hormones thyroïdiennes. Rien ne sera entre-
pris pour corriger en urgence la bradycardie, l’hypothermie et la baisse
Hormonothérapie thyroïdienne du débit cardiaque, manifestations d’adaptation à l’hypométabolisme.
MODALITÉS • Elles sont encore discutées car aucune étude contrôlée Le diagnostic et le traitement raisonné d’une éventuelle hypovolémie
n’a été faite dans ce contexte. Le seul élément dont on dispose est l’amé- préviendront une hypotension artérielle sévère dont l’association à des
lioration de la survie des patients depuis que sont proposés des protocoles signes d’insuffisance circulatoire justifiera, dans un second temps, le
thérapeutiques avec administration précoce des hormones thyroïdiennes recours à des médicaments vasoconstricteurs. La correction rapide de
(HT). Mais une large part de l’amélioration de la survie, notée dans les l’hyponatrémie, qui s’est souvent installée sur une longue période et qui
séries récentes, revient aussi à l’amélioration globale de la prise en charge, s’associe à une très importante hyperhydratation intracellulaire, est inu-
en particulier en réanimation ! tile, voire dangereuse. En cas d’hyponatrémie très profonde et sympto-
L’hormonothérapie thyroïdienne doit être vigoureuse. Le risque vital matique (état de mal convulsif), l’administration de sérum salé
de cette complication dépasse largement les possibles effets délétères d’un isotonique (9 g/l) sera recommandée. Dans ces situations, le mécanisme
traitement initial à forte dose. du simple SIADH n’est plus en mesure d’expliquer à lui seul l’hypo-
natrémie. Le risque d’hypoglycémie justifie une surveillance régulière. Le
AVANTAGES ET INCONVÉNIENTS DE L’ADMINISTRATION DE T 4 traitement des facteurs déclenchants est essentiel.
OU DE T 3 • La T4 peut être administrée par voie veineuse ou par voie
orale alors que la T3 n’est actuellement disponible en France que par voie
orale. La T3 agit plus rapidement mais les concentrations plasmatiques Facteurs pronostiques
obtenues après administration orale sont plus fluctuantes. À l’inverse, la Dans les séries les plus récentes, près de la moitié des patients présen-
T4 a une durée de vie plus longue et une seule administration quoti- tant un coma myxœdémateux décèdent malgré leur prise en charge en
dienne, même par voie veineuse, est possible. La T4 étant la principale réanimation [7, 17]. Certes, le pronostic s’est amélioré (autrefois 80 %
source de T3 (par conversion périphérique), la concentration de T3 est des patients décédaient), probablement du fait d’une meilleure connais-
stable. Enfin, la surveillance biologique est facilement réalisée en mesu- sance de la pathologie amenant plus vite au diagnostic et à la prise en
rant la T4 plasmatique. Cependant, aucune étude comparant ces deux charge. Les causes de décès sont le sepsis, les hémorragies digestives
modes d’hormonothérapie n’a été faite. hautes et la défaillance respiratoire. La profondeur des troubles de
DIFFÉRENTS SCHÉMAS PROPOSÉS • Le 1er jour, sont administrés
conscience, la gravité du tableau clinique conditionnent le pronostic
200 à 500 μg d’HT, soit sous forme de T3 (Cynomel®) 75 à 100 μg en [40]. Les facteurs de mauvais pronostic sont la non-observance du traite-
3 prises per os, associée à de la T4 (Thyroxine®) 100 à 150 μg IV, une seule ment par les hormones thyroïdiennes quand l’hypothyroïdie était
injection bolus, soit sous forme de T4 seule : 300 à 500 μg en bolus IV. connue, la présence d’une hypotension et d’une bradycardie sévère à
l’arrivée, la nécessité d’une ventilation mécanique, la mauvaise réponse
Les jours suivants, certains jugent l’administration ultérieure de T4
de l’hypothermie au réchauffement, le sepsis, la prise de sédatifs ; les
inutile pendant au moins une semaine quand une injection de 300 à
scores de gravité (score de Glasgow, score APACHE II) mais surtout le
500 μg de T4 a été faite le 1er jour, le stock de T4 de l’organisme étant
score de défaillance d’organe SOFA sont très prédictifs d’un pronostic
ainsi largement renouvelé ; d’autres, tenant compte d’un éventuel,
défavorable [17].
quoique théorique, risque de diminution de la conversion périphérique
de T4 en T3 ou d’un catabolisme de la T4 par les polynucléaires en cas
d’infection, préfèrent proposer l’administration quotidienne de T4 BIBLIOGRAPHIE
(100 μg/j) par voie veineuse tant que le patient est dans le coma. Dès
qu’une alimentation orale est possible, le relais est pris par voie orale 1. ABBASI B, et al. Am J Med Sci. 2010;340:147-53.
(100 à 200 μg/j en tenant compte de la biodisponibilité après adminis- 2. AKAMIZU T, et al. Thyroid. 2012;22:661-79.
tration digestive). Chez le sujet très âgé, surtout en cas d’antécédents 3. ALFADHLI E, et al. Thyroid. 2011;21:215-20.
cardiaques, de trop fortes doses de T4 (> 500 μg/j) pourraient être asso- 4. ANGELL TE, Let al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:451-9.
ciées à un moins bon pronostic [57]. 5. ARAB DM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:1083-5.
6. BARTALENA L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:2930-3. 34. OSMAN F, et al. Circulation. 2002;105:1275-7.
7. BEYNON J, et al. Crit Care. 2008;12:111. 35. OSMAN F, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:71-81.
8. BOGAZZI F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:1999-2002. 36. PEARCE EN. BMJ. 2006;332:1369-73.
9. BOGAZZI F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:556-62. 37. PEETERS RP, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:6498-507.
10. BOUVY ML, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2002;11:601-6. 38. PIMENTEL L, et al. J Emerg Med. 2005;28:201-9.
11. BURCH HB, et al. Endocrinol Metab Clin North Am. 1993;22:263-77. 39. POPOVENIUC G, et al. Endocr Pract. 2014;20:808-17.
12. CHANSON P, et al. Réanimation. 2012;21:753-64. 40. RODRIGUEZ I, et al. J Endocrinol. 2004;180:347-50.
13. CHIHA M, et al. J Intensive Care Med. 2015;30:131-40. 41. RYAN DP, et al. Cell. 2010;140:88-98.
14. CHOPRA IJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:4707-10. 42. SAVAGE MW, et al. Postgrad Med J. 2004;80:506-15.
15. COOPER DS. N Engl J Med. 2005;352:905-17. 43. SCHLIENGER JL, et al. Presse Med. 1985;14:1271-4.
16. DANIELS GH. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3-8. 44. SHIANG JC, et al. Eur J Endocrinol. 2009;161:911-6.
17. DUTTA P, et al. Crit Care. 2008;12:R1.
45. SOLOMON BL, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1993;38:39-43.
18. ENGHOFER M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:1765-9.
46. TANDA ML, et al. Eur J Endocrinol. 2008;159:359-61.
19. ESKES SA, et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009,23:735-51.
20. ESKES SA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:499-506. 47. TEWS MC, et al. Emerg Med Clin North Am. 2005;23:649-67, vii.
21. FRANKLYN JA, et al. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007;3:662-6. 48. THEODORAKI A, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2016; 84:172-6.
22. GOUGH J, et al. World J Surg. 2006;30:1957-61. 49. TOMISTI L, et al. Eur J Endocrinol. 2014;171:363-8.
23. HANNA FW, et al. BMJ. 1999;319:894-9. 50. VANHOREBEEK I, et al. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2006;2:20-31.
24. HOFBAUER LC, et al. Eur J Endocrinol. 1997;136:1-7. 51. WALTER RM, Jr., et al. Am J Med. 1990;88:69-70.
25. HOUGHTON SG, et al. World J Surg. 2004,28:1083-7. 52. WARTOFSKY L. Endocrinol Metab Clin North Am. 2006;35:687-98,
26. HOWTON JC. Ann Emerg Med. 1988;17:343-5. vii-viii.
27. KADERLI RM, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2016;124:45-8. 53. WARTOFSKY L. In: BRAVERMAN LE, et al. Werner and Ingbar’s The Thy-
28. KLEIN I, et al. N Engl J Med. 2001;344:501-9. roid. 8th ed. Philaldelphia: Lippincott-Raven Publishers; 2000. p. 679-82.
29. KUNG AW. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:2490-5. 54. WARTOFSKY L. In: BRAVERMAN LE, et al. Werner and Ingbar’s The Thy-
30. LIGTENBERG J, et al. Ann Intern Med. 1999;131:71-2. roid. 8th ed. Philaldelphia: Lippincott-Raven Publishers; 2000. p. 843-7.
31. MARTINO E, et al. Endocr Rev. 2001;22:240-54. 55. WILLIAMS M, et al. Thyroid. 2002;12:523-5.
32. NEWMAN CM, et al. Heart. 1998;79:121-7. 56. WU SY, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1978;47:1358-62.
33. O’SULLIVAN AJ, et al. Eur J Endocrinol. 2006;154:533-6. 57. YAMAMOTO T, et al. Thyroid. 1999,9:1167-74.
ANTITHYROÏDIENS DE SYNTHÈSE 245
Inactivation d’élimination plasmatique (4 à 6 heures pour le MMI, 1 à 2 heures pour

oxydative le PTU) et leur capacité de diffusion. Les cinétiques plasmatiques et
H2O2 ATS Tg I–
de intrathyroïdiennes des ATS sont dissociées : la concentration intrathy-
phosphatases roïdienne est supérieure à la concentration plasmatique et demeure éle-
Effet vée, alors même que la concentration plasmatique est devenue très faible
[TPO]
scavenger [6]. Le MMI a un temps de résidence intrathyroïdienne d’environ
– 20 heures, ce qui justifie son administration une fois par jour. La durée
Renforcement d’action plus courte du PTU implique 2 à 3 prises quotidiennes [6]. La
de l’action forte liaison du PTU aux protéines plasmatiques (absente pour le MMI)
H2O ATSox
de cytokines I+ Tg laissait prévoir une faible diffusion transplacentaire et dans le lait, ce qui
immunomodulatrices
l’a fait préférer au MMI pour traiter les femmes enceintes ou allaitantes.
(interféron γ)
La pharmacocinétique des ATS n’est pas altérée par les dysthyroïdies.
Tg, T4, T3
Il n’y a pas lieu d’adapter la posologie des ATS chez les enfants, les per-
sonnes âgées, les insuffisants rénaux [6].
Figure 38-2 Mécanismes d’action des antithyroïdiens de synthèse. L’inhi-
bition de la thyroperoxydase (TPO) perturbe simultanément l’oxydation
des iodures et l’hormonogenèse (couplage des radicaux iodotyrosyls). Le
mécanisme de l’inhibition est double : compétition réversible entre ATS et
Pharmacologie clinique
iodures, et inhibition irréversible de l’enzyme par le produit d’oxydation
des ATS (ATSox). Par leur action antioxydative (scavenger), les ATS dépri- Il persiste des incertitudes sur le schéma thérapeutique optimal des
ment également les réactions immunitaires liées à l’environnement oxy- ATS dans la maladie de Basedow : durée du traitement, posologie quoti-
datif spécifique des réactions auto-immunes thyroïdiennes [19]. dienne, intérêt pour prévenir les rechutes d’un traitement combiné ou
séquentiel par ATS et L-thyroxine (L-T4). Selon le tableau figurant dans
la recommandation 2013 de la Société française d’endocrinologie, un
comprimé de 20 mg de Néo-Mercazole® équivaut à 15 mg de
dienne en iodure est faible, l’ATS inhibe irréversiblement la TPO. En cas Thyrozol®, 200 mg de Propylex® (4 comprimés), 200 mg de Basdène®
de surcharge iodée, la TPO oxyde soit l’ATS, soit la Tg en fonction de la (8 comprimés).
concentration d’ATS. L’inhibition, transitoire, cesse dès que toutes les Les ATS peuvent s’administrer soit à dose fixe tout au long du traite-
molécules d’ATS ont été oxydées. Ce second mécanisme est donc, a ment (MMI, 10 à 30 mg/j, carbimazole, 20 à 40 mg/j, PTU, 150 à
priori, moins efficace. La concentration d’iodure peut expliquer la rela- 900 mg/j) associés à de la L-thyroxine pour prévenir l’hypothyroïdie
tive baisse de l’efficacité thérapeutique, passée en 50 ans de 50 à 25- (block replace), soit à dose modulée (« titration ») une fois l’euthyroïdie
35 %, alors que l’apport quotidien en iodure augmentait notablement obtenue, ce qui nécessite un suivi biologique plus étroit (toutes les 4 à
dans les pays industrialisés. 6 semaines).
De plus, le PTU inactive la 5’-désiodase de type 1 qui assure la conver- La durée optimale du traitement par ATS n’a fait l’objet que d’un petit
sion hépatique de la T4 en T3. On explique ainsi la baisse plus rapide de nombre d’études contrôlées randomisées (Tableau 38-I) [2, 5, 12, 30,
la T3L plasmatique sous PTU par comparaison avec les imidazolés. Ce 51]. Un traitement de 6 mois est probablement trop court et un traite-
fait est invoqué pour préconiser le PTU dans les thyrotoxicoses sévères. ment de plus de 18 mois n’apporte aucun bénéfice supplémentaire si l’on
module la posologie des ATS une fois l’euthyroïdie atteinte [9], de même
qu’un traitement à dose élevée fixe de plus de 6 mois (block replace) [51].
Effet immunosuppresseur Il faut 4 à 12 semaines de traitement par ATS (en moyenne 6 à
De nombreux marqueurs d’auto-immunité thyroïdienne tendent à se 8 semaines) pour normaliser le bilan thyroïdien, à l’exception de la TSH
normaliser sous ATS [35, 49] : baisse des lymphocytes CD8 suppres- qui reste souvent freinée plus longtemps, en raison des stocks intraglan-
seurs et augmentation des CD4 auxiliaires, diminution des anticorps dulaires d’hormones thyroïdiennes et de la longue demi-vie d’élimina-
antirécepteurs de la TSH. La réalité de cet effet immunosuppresseur est tion plasmatique de la T4 (5 à 7 jours).
cependant contestée [6, 35, 49]. Plusieurs études contrôlées randomisées [4, 9, 14, 18, 22, 24, 32, 34,
Une publication récente propose un lien direct entre l’inhibition de la 39, 42, 52, 54] ont comparé différentes posologies (Tableau 38-II).
TPO et l’effet immunosuppresseur [19]. En diminuant la quantité d’eau L’emploi de fortes doses repose sur un éventuel effet immunosuppres-
oxygénée (H2O2) produite par la TPO, les ATS inhiberaient l’effet sti- seur, mais le risque d’effets indésirables semble dose-dépendant [7, 14,
mulant des espèces oxygénées sur la réaction immunitaire. Cet effet de 18, 39]. Un travail princeps [42] concluant en faveur des fortes doses (en
l’H2O2 résulterait d’une amplification de la transduction intracellulaire moyenne 60 mg/j) a pu être biaisé par la coprescription de L-tri-iodothy-
du signal généré par l’interféron γ (voie JAK/STAT), qui proviendrait ronine (L-T3). Les auteurs ont ensuite comparé deux posologies de MMI
elle-même d’une oxydation inactivatrice des tyrosines phosphatases qui (60 versus 17 mg/j), tous les malades recevant de la L-T3, sans noter de
atténuent normalement ce signal [19]. L’interféron γ, qui amplifie la différence dans les rechutes [52]. Un essai multicentrique sur
réponse immunitaire en augmentant notamment la synthèse des molé- 509 malades a constaté des taux de rechutes comparables à 4 ans aux
cules HLA, est donc moins actif sous ATS. Ceux-ci agissent par un effet doses de 40 et 10 mg/j de MMI pendant 1 an [4, 39]. Une autre étude
de piégeage (effet scavenger) de l’H2O2. L’inhibition de la TPO pourrait est plutôt en faveur d’une forte dose (60 mg/j) de carbimazole pendant
donc expliquer les deux effets majeurs des ATS. 1 an [22]. Dans les zones de carence iodée relative, de petites doses
peuvent suffire [9]. En pratique, la dose d’attaque est souvent adaptée à
la sévérité du tableau clinique et biologique.
Pharmacocinétique L’adjonction de L-thyroxine (L-T4) aux ATS et la poursuite de la L-T4
après l’arrêt de l’ATS ont fait l’objet de plusieurs études (Tableau 38-
Le PTU et le MMI sont rapidement absorbés dans le tube digestif (pic III). L’objectif est de freiner la TSH et la libération d’antigènes thyroï-
sérique entre 1 et 2 heures) [7]. Le carbimazole est une prodrogue rapi- diens susceptibles d’auto-entretenir la maladie. L’étude princeps de 1991
dement convertie, par effet de premier passage hépatique, en méthima- [16] avait montré un faible taux de rechutes cliniques sous L-T4 (1,7
zole (ou thiamazole). Le MMI et le PTU diffèrent par leur demi-vie versus 34,7 % sous placebo). Ces résultats prometteurs ne furent ensuite
246 THYROÏDE
Tableau 38-I Comparaison de deux durées de traitement par antithyroïdiens En dehors du traitement au long cours de la maladie de Basedow, les
de synthèse. ATS peuvent être utilisés à court terme dans la préparation à la chirurgie
et aussi avant un traitement par l’iode 131, en arrêtant l’ATS 3 à 7 jours
Auteurs [référence] Protocole Résultats avant et, éventuellement, en le reprenant une semaine après l’administra-
tion de l’iode 131. Les ATS, principalement le PTU [6, 44], diminuent
Allanic et al., 1990 [2] Carbimazole (posologie : 2 ans après l’arrêt du l’efficacité de l’iode radioactif, ce qui nécessite une augmentation de la
30 à 60 mg/j traitement, 58 % de dose d’iode (effet « radioprotecteur »).
initialement, puis 10 à rechutes versus 38 %
20 mg/j) (différence faiblement
Doses prescrites significative ; p < 0,05)
dans les 6 premiers mois TSAb plus élevés dans le
Effets indésirables
comparables groupe rechutes Leur fréquence globale varie entre 1 et 15 % [7]. Les effets indésirables
dans les deux groupes
du MMI sont dose-dépendants, de même que les arrêts du traitement
6 mois versus 18 mois,
114 malades tirés au pour effet indésirable [1, 6].
sort ; 94 analysés
Cho et al., 1992 [5] PTU (400 mg/j, puis dose 52 % de rechutes versus
Effets indésirables bénins
d’entretien de 50 63 % (NS)
à 100 mg/j), 163 malades On a décrit des rashs cutanés maculaires (4 à 6 %), une urticaire, des
tirés au sort arthralgies (1 à 5 %), une fièvre, une anorexie, des nausées (5 %), des
Traitement arrêté à la anomalies du goût et de l’odorat (MMI). Ces effets surviennent habituel-
normalisation de la TSH lement dans les premières semaines de traitement [7]. Une leuconeutro-
et la TBII (en moyenne pénie bénigne et transitoire (< 1 500 granulocytes/mm3) s’observe chez
10 mois) ou prolongé 10 à 20 % des malades traités [7]. Une élévation transitoire des transami-
24 mois
nases s’observe chez 5 à 30 % des malades sous PTU, dans les deux pre-
Suivi : 28 mois après arrêt
ATS miers mois [23]. Une étude prospective chez des malades thyrotoxiques
avec élévation basale modérée des ALAT a constaté autant de baisses que
Garcia-Mayor et al., 1992 Carbimazole (30 mg/j, 2 ans après l’arrêt du d’élévations des transaminases sous PTU [23]. Celles-ci se sont le plus
[12] puis après l’euthyroïdie, traitement, 46 % de souvent normalisées malgré la poursuite du PTU à posologie réduite.
10 mg/j) rechutes versus 54 %
12 mois versus 24 mois (NS)
52 malades tirés au sort 5 ans après l’arrêt du Effets indésirables graves
traitement, 86 % de
rechutes versus 83 % L’agranulocytose est la plus redoutée. Sa fréquence est de 0,35 % [6],
(NS) comprise entre 0,1 et 0,5 % selon les séries, peut-être plus élevée chez les
malades âgés [36]. Son début est habituellement brutal dans les trois pre-
Weetman, 1994 [51] Carbimazole (dose fixe de 41 % de rechutes versus
40 mg) + L-T4 (100 35 % (1 an après l’arrêt
miers mois de traitement mais elle peut survenir à tout moment. Les
patients) du traitement) (NS) malades doivent être prévenus de consulter et d’arrêter leur traitement
6 mois versus 12 mois par ATS en cas d’angine, de fièvre, d’ulcérations buccales de survenue
brutale. Il est conseillé de prescrire une NFS avant le début du traite-
Maugendre et al., 1999 Carbimazole (à doses 36 % de rechutes à 2 ans ment. Certains auteurs préconisent une surveillance régulière de la NFS
[30] décroissantes) pendant après l’arrêt de l’ATS (tous les 15 jours) pendant les trois premiers mois de traitement. Une
18 mois (n = 62) versus (18 mois) versus 29 % granulopénie inférieure à 1 000/mm3 impose l’arrêt du traitement. En
carbimazole pendant (42 mois) (NS)
42 mois (n = 72)
effet, une étude japonaise portant sur plus de 15 000 malades traités par
TSAb+ chez 42 % du
Suivi : 2 ans après arrêt 1er groupe versus 18 % MMI ou PTU a dénombré, dans les trois premiers mois, 55 cas (0,4 %)
ATS du 2e groupe à l’arrêt du d’agranulocytose dont 43 identifiés par une NFS systématique (aucun
traitement ATS décès) [45]. De nombreux auteurs contestent cependant ce rythme de
(p < 0,005) surveillance et proposent une NFS en urgence en cas de poussée fébrile,
quitte à arrêter le traitement pour 24 à 48 heures en attendant le résultat.
NS : non significatif ; PTU : propylthio-uracile ; TSAb : thyroid stimulating antibodies ; TBII : thyroid-
binding inhibitory immunoglobulins. Certains groupes HLA favoriseraient la survenue de l’agranulocytose
sous ATS [7]. Il est recommandé d’éviter les ATS chez des parents de
confirmés que par le même auteur [15] et par une petite étude taïwanaise malades ayant présenté une agranulocytose sous ATS. Celle-ci serait
non randomisée [20], sans données sur les taux de récidives. Aucune favorisée par les fortes doses [31] et surviendrait plus souvent après
autre étude n’a trouvé d’effet bénéfique de la L-T4 associée aux ATS sur 40 ans [36]. Il existe une certaine réactivité croisée entre les ATS [6].
les rechutes. Une agranulocytose peut survenir même si un traitement préalable par
Ces études ont été critiquées en raison des nombreux perdus de vue ATS s’est déroulé sans complications hématologiques [7].
(27 % lors des comparaisons de deux durées de traitement). Il est préfé- Le traitement de l’agranulocytose comprend l’arrêt de l’ATS et la mise
rable d’administrer les ATS pendant 12 à 18 mois [1]. Les fortes doses ne sous antibiotiques. Les corticoïdes sont inefficaces. Certains auteurs font
semblent pas obtenir des taux de rémission plus élevés mais elles état d’un effet favorable du G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor)
induisent plus d’effets indésirables [7] ; elles normalisent plus vite le [46, 47]. Cependant, une étude prospective récente conclut à l’absence
bilan thyroïdien et seraient plus indiquées dans les formes sévères de d’effet bénéfique du G-CSF sur un effectif de 24 patients [11].
maladie de Basedow. Quant au traitement combiné ATS et L-T4, il ne Les complications hépatiques des ATS sont rares (0,1 à 0,2 %) et
semble pas réduire les rechutes et il n’y a aucune raison de prolonger s’observent à tout âge [6]. On ignore si une atteinte préalable des fonc-
l’hormonothérapie au-delà de l’ATS. Administrée simultanément avec tions hépatiques en augmente le risque. Un article récent a colligé une
l’ATS, la L-T4 permet cependant de simplifier la prise en charge théra- trentaine de cas d’hépatites graves sous PTU (dont certains cas ayant
peutique. conduit à une transplantation, y compris chez l’enfant, et certains mor-
Tableau 38-II Comparaison des faibles et fortes doses d’antithyroïdiens de synthèse.
Auteurs [référence] Protocole Résultats
Romaldini et al., 1983 [42] Tirage au sort (113 patientes ; 65 sous fortes doses versus 48 sous faibles doses) : 25 % de rechutes versus 58 % (p < 0,001)
MMI (posologie moyenne : 60 mg/j) versus MMI (posologie moyenne 13,6 mg/j)
PTU (posologie moyenne : 693 mg/j) versus PTU (posologie moyenne : 180 mg/j)
Durée du traitement : 1 an minimum
Les malades sous fortes doses de MMI ou PTU recevaient de la L-T3 (50-75 μg/j)
Werner et al., 1991 [52] MMI (posologie moyenne : 60 mg/j) versus MMI (posologie moyenne : 17 mg/j) 37,5 % de rechutes versus 36 % (NS)
Tous les malades sous L-T3 (75 μg/j), pas de tirage au sort
Suivi moyen : 18 mois après arrêt du traitement
Reinwein et al., 1993 [39] Tirage au sort (509 malades) 37 % de rechutes versus 36 % (NS)
Benker et al., 1998 [4] MMI (40 mg/j, dose fixe) versus MMI (10 mg/j, dose fixe) Plus d’effets indésirables à forte dose (26 versus 16 % ;
Tous les malades sous L-T4 (100 µg/j) p < 0,01)
Durée du traitement : 1 an Après 4 ans de suivi sans ATS, 58 % de rechutes dans les
Suivi après traitement : 1 an, puis 4 ans deux groupes
Edmonds et Tellez, 1994 [9] Tirage au sort (70 malades) 2 ans après l’arrêt du traitement, 50 % de rechutes
Carbimazole (60 mg/j) + L-T4 (100 à 150 µg/j) versus carbimazole à dose adaptée versus 66 % (dose ajustée) (NS)
Durée du traitement : 1 an
Suivi après traitement : 2 ans
Leclère, 1994 [22] Tirage au sort (247 malades) 2 ans après l’arrêt du traitement, 29 % de rechutes
Carbimazole (60 mg/j) + L-T4 ou L-T3 versus carbimazole (60 mg/j pendant 4 versus 47 % (p : 0,03)
à 6 semaines, puis dose minimale permettant l’euthyroïdie sans adjonction 3 ans après l’arrêt du traitement, 40 % de rechutes
de L-T4 ou de L-T3) versus 54 % (p : 0,06)
Durée totale du traitement : 18 mois
Suivi après traitement : 3 ans (197 malades analysés)
Jorde et al., 1995 [18] Tirage au sort (56 malades) 58 % de rechutes versus 77 % (NS)
MMI (60 mg/j, dose fixe) + L-T4 (100 à 150 µg/j) versus MMI (30 mg/j, dose 32 % d’arrêt de traitement pour effets indésirables versus
modulée selon bilan thyroïdien) 15 % (NS)
Durée de traitement : 6 mois
Suivi après traitement : 18 mois
Wilson et al., 1996 [54] Tirage au sort (77 malades) 30 % de rechutes versus 45 % (NS)
Carbimazole (60 mg/j pendant 12 mois ; n = 33) versus carbimazole (45 mg/j 14 malades exclus de l’étude
pendant 1 mois, puis 30 mg/j pendant 1 mois, puis 20 mg/j pendant 10 mois ; Analyse sur les malades restants : 33 % de rechutes
n = 44) versus 67 % (NS ?)
Tous les malades sous L-T3 pendant les 8 à 10 derniers mois
Suivi après traitement : 1 an
Page et al., 1996 [34] Tirage au sort (63 malades) Pas de différence dans le pourcentage de rechutes
Carbimazole (40 mg/j ; n = 29) versus carbimazole (20 mg/j ; n = 34), après à 3 mois
6 semaines de traitement, posologie adaptée à T4 totale
En euthyroïdie, posologie : 10 mg/j
Suivi après traitement : 3 mois !
Lucas et al., 1997 [24] Tirage au sort (60 malades) 67 % de rechutes versus 60 % (NS)
Carbimazole (forte dose) + L-T4 versus carbimazole à dose ajustée 87 % de rechutes si TSH freinée après traitement versus
Durée moyenne du traitement : 18 mois 54 % si TSH non freinée (p < 0,01)
Suivi moyen après traitement : 5 ans
Grebbe et al., 1998 [14] Tirage au sort (37 malades) 81 % de rechutes versus 94 % (NS) (analyse en intention
Carbimazole (100 mg/j pendant 6 mois) + L-T4 versus carbimazole (25 mg/j, de traitement)
puis dose ajustée) Effets indésirables plus fréquents sous forte dose (7/17
Suivi après traitement : 2 ans versus 1/20 ; p < 0,01)
Nedrebo et al., 2002 [32] Tirage au sort (218 malades) 49 % de rechutes versus 46 % (NS)
Carbimazole, 30 mg/j (15 à 45 mg/j) + L-T4 (90 μg/j) (block replace) versus
carbimazole, 30 mg/j (5 à 45 mg/j)
Durée du traitement : 1 an
Suivi après traitement : 2 ans
MMI : méthimazole ; NS : non significatif ; PTU : propylthio-uracile.

248 THYROÏDE
Tableau 38-III Études contrôlées évaluant la fréquence des rechutes de maladie de Basedow lorsque la thyroxine est associée aux antithyroïdiens de synthèse.
Pourcentages de rechutes cliniques/évolution

Auteurs [référence] Protocole
des TSAb
Hashizume et al., 1991 [16] MMI (30 mg/j) pendant 6 mois 3 ans après l’arrêt du MMI, 1,7 versus 34,7 %
Au 7e mois, tirage au sort entre L-T4 (100 µg/j) (n = 60) et placebo (n = 49) pendant TSAb moins élevés sous L-T4
48 mois + MMI (10 mg/j) pendant les 12 premiers mois
Hashizume et al., 1992 [15] 78 femmes traitées par MMI 1 à 3 ans avant une grossesse, MMI arrêté 5 versus 31,6 %
au 5e-6e mois de grossesse en raison d’une baisse des TSAb
Répartition (pas de tirage au sort) entre L-T4 (100 μg/j) (n = 40) et pas de traitement
(n = 38) du 5e mois de grossesse à 1 an après l’accouchement
Kuo et al., 1994 [20] 60 patients sous MMI (30 mg/j pendant 3 mois, puis 15 mg/j pendant 3 mois) Thyroïde plus petite sous L-T4
avec TSAb+, puis MMI (10 mg/j) + L-T4 (100 μg/j) pendant 6 mois (n = 25) Pas de données sur les taux de récidives
versus MMI seul pendant 6 mois (n = 15) TSAb plus bas sous L-T4
Pas de tirage au sort
Tamai et al., 1995 [48] 195 patients avec TSAb+ après 1 an de MMI (posologie ajustée) 31,4 versus 37,1 % (NS)
Tirage au sort entre MMI (n = 35) et MMI + L-T4 (75 à -100 μg/j) (n = 160) Pas de différence de TSAb
pendant 12 mois
Suivi : 3 ans
McIver et al., 1996 [26] Carbimazole (40 mg) pendant 1 mois, puis tirage au sort entre carbimazole À 2,5 ans, 15 versus 13,6 % (NS)
pendant 17 mois (n = 52) et carbimazole + L-T4 pendant 17 mois, puis L-T4 Pas de différence de TSAb
pendant 18 mois (n = 59)
Pfeilschifter et Ziegler, 1997 Carbimazole + L-T4 (à doses freinatrices) pendant 12 mois, puis L-T4 pendant À 2 ans, 43 versus 45 % (NS)
[37] 12 mois versus carbimazole pendant 1 an + L-T4 à doses substitutives Thyroïde plus petite sous L-T4 freinatrice
pendant 1 an (n = 50 au total)
Rittmaster et al., 1996 [41] 70 patients sous MMI jusqu’à l’euthyroïdie, puis tirage au sort entre MMI seul Pas de différence de TSAb à 6 et 18 mois
et MMI (30 mg/j) + L-T4 (avec ou sans freinage de la TSH) poursuivie après
l’arrêt du MMI
Durée du traitement ATS : 18 mois
Rittmaster et al., 1998 [40] Étude complétée à 199 patients Pas de différence dans le taux de rechute (58 %)
Durée de traitement ATS : 18 mois
Suivi minimal après l’arrêt des ATS : 6 mois
Suivi moyen : 27 mois
Raber et al., 2000 [38] MMI (60 mg/j puis dose adaptée) pendant plus d’un an 52 versus 44 versus 42 % (NS)
Tirage au sort entre pas de traitement (n = 44), T3 freinatrice + MMI (10 mg/j)
pendant 6 mois (n = 39) et T3 seule (n = 31)
Glinoer et al., 2001 [13] 82 patients consécutifs sous ATS pendant 15 mois + L-T4 pendant 1 an 30 versus 30 %
après avoir atteint l’euthyroïdie
Après l’arrêt des ATS, tirage au sort entre L-T4 (100 μg/j) et placebo pendant 1 an
Hoermann et al., 2002 [17] 225 patients consécutifs euthyroïdiens après 12 à 15 mois d’ATS À 2 ans, 32 versus 24 % (NS)
Tirage au sort : L-T4 freinatrice ou pas de traitement Pas de différence de TSAb
Nedrebo et al., 2002 [32] Carbimazole, 30 mg (block replace) (15 à 45 mg) + L-T4 (90 μg/j) (n = 110) 2 ans après l’arrêt des ATS, 47,7 % (pas de différence
versus carbimazole, 30 mg (titration) (5 à 45 mg) pendant 1 an, entre les deux groupes)
puis tirage au sort L-T4 versus pas de traitement pendant 1 an Idem pour TRAb
Pas de différence selon la poursuite ou non de la L-T4
Mastorakos et al., 2003 [28] Carbimazole pendant 12 mois minimum À 1 an, 42 versus 16 versus 24 % (p < 0,05)
Après euthyroïdie, tirage au sort entre L-T4 (100 μg/j ; n = 33), L-T3 (25 μg/j ;
n = 39) et placebo (n = 37)
MMI : méthimazole ; NS : non significatif ; TSAb : thyroid stimulating antibodies.
tels) [43]. Il est donc déconseillé d’utiliser en première intention chez tiques sous MMI sont encore plus rares et semblent de meilleur pronos-
l’enfant les dérivés du thio-uracile [53]. L’histologie montre une nécrose tic [45]. Il s’agit habituellement d’hépatites cholestatiques [3]. Un âge
hépatocellulaire. La durée moyenne de traitement est de 3 mois [6]. En élevé et une forte posologie constituent des facteurs de risque. Les ano-
raison de la fréquence des anomalies biologiques hépatiques basales liées malies biologiques apparaissent dans les deux semaines suivant l’instau-
à l’hyperthyroïdie, il est recommandé de pratiquer un bilan avant le trai- ration du MMI. Elles persistent habituellement plusieurs semaines après
tement et de prévenir le malade de la nécessité de consulter et d’arrêter le son arrêt. Une étude prospective récente a suivi la survenue de réactions
traitement en cas d’ictère ou d’urines foncées [6]. Les atteintes hépa- cutanées et d’hépatotoxicité chez 449 malades japonais ayant une mala-
die de Basedow récente non traitée, randomisés entre trois options théra- décroît jusqu’à un plateau atteint au bout de 1 à 2 ans. Leur incidence glo-
peutiques : méthimazole 15 mg/j, méthimazole 30 mg/j et PTU bale est de 50 à 60 % [6]. Les malades en rémission après un traitement
300 mg/j. La fréquence globale des effets indésirables chez les malades par ATS doivent être suivis toute leur vie en raison du risque d’hypothy-
sous méthimazole 15 mg/j était faible. Les réactions cutanées étaient plus roïdie pouvant survenir très tardivement. Les facteurs de risque de rechute
fréquentes dans le groupe méthimazole 30 mg/j que dans le groupe sont une forme sévère d’hyperthyroïdie, une ophtalmopathie, un goitre
méthimazole 15 mg/j. L’hépatotoxicité était fréquente sous PTU. Elle volumineux, un âge jeune, le sexe masculin, le tabagisme [32], un rapport
est survenue plus tardivement que les réactions cutanées sous PTU [33]. T3L/T4L sérique élevé, des titres élevés d’anticorps antirécepteurs de la
Les autres effets indésirables graves des ATS sont une thrombopénie, un TSH initialement [6] ou à l’arrêt de l’ATS [10], une concentration de
syndrome lupique, une vascularite (plus souvent avec le PTU) proche TSH demeurant indétectable après l’arrêt de l’ATS [23] et la nécessité
cliniquement de la micropolyangéite, parfois avec anticorps de type d’une posologie élevée d’ATS pour maintenir l’euthyroïdie [51]. Cepen-
ANCA [6], le risque de développer une vascularite sous ATS en présence dant, aucun de ces facteurs ne permet de prévoir avec précision les répon-
d’ANCA étant estimé à 8 %, une polyarthrite (1 à 2 %), une glomérulo- deurs aux ATS. Une étude prospective sur plus de 300 malades atteints de
néphrite, une hypoglycémie par anticorps anti-insuline [8]. Moins de maladie de Basedow n’a pas pu identifier un seul paramètre clinique ou
100 observations de réactions systémiques aux ATS ont été rapportées biologique prédictif de la rechute, après 1 an d’ATS [4]. Même les
jusqu’en 1999 [29], habituellement avec le PTU. Elles régressent le plus malades dont le titre d’anticorps s’est normalisé sous ATS ont un risque
souvent à l’arrêt du traitement. élevé de rechute (30 à 50 %) [32]. Pour éviter les rechutes, notamment en
Si le traitement par un ATS induit une complication majeure, il est pré- cas d’ophtalmopathie sévère, il est possible d’administrer les ATS sur des
férable de ne pas administrer un autre ATS (20 à 50 % de réactions croi- périodes plus longues [21].
sées) [6]. En cas d’effet indésirable mineur (rash, fièvre), on peut
prescrire un autre ATS avec prudence. La possibilité, même rare, d’effets
indésirables graves sous ATS a conduit à déconseiller les traitements très Conclusion
prolongés (> 2 ans) dans le but de prévenir les récidives, d’autant que les
rares études contrôlées évaluant l’efficacité de ces traitements prolongés Les avantages et les inconvénients d’un traitement par ATS doivent
ne sont pas concluantes [12, 30]. être confrontés, pour chaque cas, à ceux des traitements plus radicaux
(iode 131, chirurgie). Une étude prospective randomisée a comparé ces
trois traitements : la satisfaction des malades était excellente dans tous les
Administration des ATS cas, mais les ATS avaient un moindre coût [1].
Le maniement des ATS comporte encore une part d’empirisme et cela
pendant la grossesse pour plusieurs raisons : relative rareté de la maladie de Basedow, incon-
nues persistant dans sa physiopathologie, existence de médicaments
et la lactation éprouvés anciens d’efficacité démontrée, n’incitant pas l’industrie phar-
maceutique à de nouvelles recherches.
L’hyperthyroïdie est rare pendant la grossesse (1 cas pour 1 000 à Si les mécanismes d’action des ATS sont actuellement mieux établis,
2 000 grossesses) mais fait courir des risques à la mère et au fœtus. On on manque d’études multicentriques contrôlées qui permettraient de
préférait prescrire le PTU, dont le passage transplacentaire était supposé faire progresser la connaissance de la pharmacologie clinique des ATS et
moindre. Des études récentes ont mis en évidence ce passage [6] et la de déterminer leur schéma posologique optimal.
fonction thyroïdienne des nouveau-nés est comparable, que la mère Les ATS demeurent un élément essentiel de la prise en charge théra-
reçoive du PTU ou du MMI. On persiste cependant à préférer le PTU peutique de l’hyperthyroïdie. Leur prescription est relativement simple
pendant la grossesse, en raison de l’expérience acquise, le MMI sem- mais une surveillance étroite du traitement est rendue nécessaire par la
blant, de plus, responsable de malformations congénitales rares (aplasia variabilité de la réponse individuelle, le risque d’effets indésirables
cutis, atrésie des choanes ou de l’œsophage) [27]. Le PTU et le MMI sérieux et leur pharmacologie complexe.
sont des agents de classe D de la classification de la FDA (Food and
Drug Administration) (forte preuve de risque d’hypothyroïdie fœtale).
Celle-ci doit être prévenue en utilisant la plus faible dose possible BIBLIOGRAPHIE
d’ATS. La T4L maternelle doit être maintenue au niveau ou un peu au-
dessus de la limite supérieure de la normale. Au cours du 3e trimestre de 1. ABRAHAM P, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005;18:CD003420.
la grossesse, 30 % des femmes peuvent arrêter l’ATS tout en demeurant 2. ALLANIC H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1990;70:675-9.
euthyroïdiennes [6, 27]. 3. ARAB DM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:1083-5.
4. BENKER G, et al. Clin Endocrinol. 1998;49:451-7.
Le PTU et le MMI peuvent être prescrits à des femmes allaitantes. 5. CHO BY, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1992;36:585-90.
Leurs concentrations dans le lait maternel sont faibles, surtout pour le 6. COOPER DS. N Engl J Med. 2005;352:905-17.
PTU. Les enfants nourris au sein dont la mère prend un ATS ont une 7. COOPER DS. et al. Endocrinol Metab Clin North Am. 1998;27:225-47.
fonction thyroïdienne et un développement intellectuel ultérieur nor- 8. DUCORNET B, et al. Ann Méd Interne. 1988;139:410-31.
maux [6]. 9. EDMONDS CJ, et al. Eur J Endocrinol. 1994;131:120-4.
10. FELDT-RASMUSSEN U, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78:98-102.
11. FUKATA S, et al. Thyroid. 1999;9:29-31.
Arrêt du traitement par les ATS 12.
13.
GARCIA-MAYOR RVG, et al. J Endocrinol Invest. 1992;15:815-20.
GLINOER D, et al. Eur J Endocrinol. 2001;144:475-83.
et risque de rechute 14.
15.
GREBE SK, et al. Clin Endocrinol. 1998;48:585-92.
HASHIZUME K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1992;75:6-10.
16. HASHIZUME K, et al. N Engl J Med. 1991;324:947-53.
Une récente revue Cochrane préconise une durée de traitement par
17. HOERMANN R, et al. Thyroid. 2002;12:1119-28.
ATS chez l’adulte de 12 à 18 mois [1]. Les enfants et les adolescents sont 18. JORDE R, et al. J Intern Med. 1995;238:161-5.
souvent traités par ATS pendant des années [6]. Cette pratique doit être 19. KIM H, et al. Mol Pharmacol. 2001;60:972-80.
évitée en raison du risque de complications hépatiques, notamment sous 20. KUO SW, et al. Eur J Endocrinol. 1994;131:125-30.
PTU, pouvant conduire à la greffe. Les rechutes surviennent souvent dans 21. LAURBERG P, et al. Thyroid. 2011;21:951-6.
les six premiers mois suivant l’arrêt des ATS [7] ; ensuite, leur fréquence 22. LECLÈRE J. Ann Endocrinol (Paris). 1994;55:11-4.
250 THYROÏDE
23. LIAW YF, et al. Ann Intern Med. 1993;118:424-8. 39. REINWEIN D, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76:1516-21.
24. LUCAS A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:2410-3. 40. RITTMASTER RS, et al. J Clin Endocrinol. 1998;83:814-8.
25. MCGREGOR AM, et al. N Engl J Med. 1980;303:302-7. 41. RITTMASTER RS, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:3283-8.
26. MCIVER B, et al. N Engl J Med. 1996;334:220-4. 42. ROMALDINI JH, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1983;57:563-70.
27. MANDEL SJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:2354-9. 43. RUIZ JK, et al. Ann Pharmacother. 2003;37:224-8.
28. MASTORAKOS G, et al. J Endocrinol Invest. 2003;26:979-84. 44. SANTOS RB, et al. Thyroid. 2004;14:525-30.
29. MATHIEU E, et al. Clin Rheumatol. 1999;18:66-8. 45. TAJIRI J, et al. Arch Intern Med. 1990;150:621-4.
30. MAUGENDRE D, et al. Clin Endocrinol. 1999;50:127-32.
46. TAJIRI J, et al. Thyroid. 2005;15:292-7.
31. MEYER-GESSNER M, et al. J Endocrinol Invest. 1994;17:29-36.
47. TAMAI H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1993;77:1356-60.
32. NEDREBO BG, et al. Eur J Endocrinol. 2002;147:583-9.
33. OTSUKA F, et al. Clin Endocrinol. 2012;77:310-5. 48. TAMAI H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:1481-4.
34. PAGE SR, et al. Clin Endocrinol. 1996;45:511-5. Erratum: Clin Endo- 49. VOLPÉ R. Curr Pharm Des. 2001;7:451-60.
crinol (Oxf). 1997;46:240. 50. WEETMAN AP. N Engl J Med. 2000;343:1236-48.
35. PASCHKE R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:2470-4. 51. WEETMAN AP, et al. Q J Med. 1994;87:337-41.
36. PEARCE SH. Clin Endocrinol (Oxf). 2004;61:589-94. 52. WERNER RS, et al. Thyroid. 1991;1:293-9.
37. PFEILSCHIFTER J, et al. Eur J Endocrinol. 1997;136:81-6. 53. WILLIAMS KV, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:1727-33.
38. RABER W, et al. Eur J Endocrinol. 2000;142:117-24. 54. WILSON R, et al. Q J Med. 1996;89:381-5.
TRAITEMENT 39
DE L’HYPERTHYROÏDIE
ET DES GOITRES PAR L’IODE
RADIOACTIF (IRATHÉRAPIE)
Jérôme Clerc
Le traitement des hyperthyroïdies par l’131I (IRAthérapie) est large- catabolisée dans le thyrocyte avec libération locale d’iodure et relargage
ment répandu, notamment dans les pays anglo-saxons, où il est fréquem- vasculaire de la T4 et de la T3. La T4 circulante est à son tour désiodée
ment indiqué en première intention. Ses principaux atouts sont une dans le foie, libérant de l’iodure et la majorité de la T3 finalement pro-
grande efficacité, une administration simple, une bonne sécurité duite par l’organisme. Ces cycles endogènes conduisent à un recapture
d’emploi et un faible coût. de l’iodure, contribuant, dans le cas de l’131I, à 10 à 15 % de la dose
finale. En physiologie, on observe des concentrations d’iodure thyroï-
dien d’environ 0,6 %/g, cette valeur étant nettement plus élevée en cas
Débuts de l’IRAthérapie d’hyperthyroïdie (0,8 à 2 %/g). Les périodes biologiques varient entre
15 et 30 jours, ce qui correspond à des périodes effectives d’environ
La première administration d’iode radioactif (128I) à l’animal revient 6 jours, puisque l’131I a une période physique de 8,05 jours. La qualité
à Leblond à Paris en 1937, grâce à la production du radio-élément du ciblage thyroïdien est ainsi exceptionnelle en intensité et en durée
assurée par Frédéric Joliot dès 1934. Le premier traitement humain fut et permet de délivrer un niveau élevé d’irradiation (dose absorbée)
administré en 1941 aux États-Unis sous forme d’130I, qui contenait pour des activités thérapeutiques modérées (Tableau 39-I). La dose
environ 10 % d’131I. Cet 130I était produit en faible quantité par le délivrée aux autres organes, qu’ils soient des cibles physiologiques de
cyclotron du Massachusetts Institute of Technology alors dirigé par l’iode, comme l’estomac ou les glandes salivaires, ou qu’ils participent
Karl Compton. Les premiers résultats cliniques du traitement de la à l’élimination de l’iodure, comme les reins et le tube digestif, reste lar-
maladie de Basedow (130I) parurent dans un même numéro de la revue gement comparable à ce qui est rencontré dans de nombreuses procé-
JAMA en 1946 et concernaient deux séries de malades traités par deux dures radiologiques.
équipes de la « Thyroid Clinic » du General Massachusetts Hospital,
incluant chacune un médecin thyroïdologue et un physicien, Hertz et
Roberts, d’une part [13], et Chapman et Evans, d’autre part [5]. L’effi-
cacité du traitement fut immédiatement démontrée, mais le problème Tableau 39-I Glossaire des termes dosimétriques.
du niveau optimal d’activité et de l’apparition de l’hypothyroïdie se
posa d’emblée sur un mode polémique, dont certains aspects per- Terme Définition et commentaires Unité, valeur
durent.
Après la Seconde Guerre mondiale, le développement des réacteurs Activité Nombre de désintégrations par seconde Bq (1 dps)
nucléaires permit la production à faible prix de fortes activités d’131I à d’une source radioactive
partir de la fission de l’235U. La mise en évidence de cancers radio-induits
après les explosions atomiques atmosphériques, après la catastrophe de Dose absorbée Niveau d’irradiation (énergie déposée Gy (1 J/kg)
Tchernobyl, l’accident plus récent de Fukushima, la communication par unité de masse cible)
médiatique sur la radioactivité constitue un frein en Asie et en Occident Dose thérapeutique Montant de l’activité administrée MBq (106 Bq)
à l’utilisation large de l’iode radioactif, bien qu’aucun effet carcinogène au patient (ancienne unité :
ni mutagène n’ait été montré avec l’131I thérapeutique chez l’adulte, après 1 mCi = 37 MBq)
plus de 60 années d’utilisation.
Période physique Temps de demi-disparition (Tphy) 8,05 jour (131I)
par désintégration
Biophysique de l’iode 131 Période biologique Temps de demi-disparition (Tbio) 15-30 jours
et mode d’action biologique, par métabolisme
Période effective Combinaison des deux mécanismes 2-8 jours

Ciblage précédents : 1/Teff = 1/Tbio + 1/Tphy
L’iodure stable ou radioactif est activement capté par le tissu thyroï- Dose efficace (E) Grandeur globale de radioprotection Sv (sievert)
dien, reflétant l’expression cellulaire du transporteur de l’iode (NIS), caractérisant les effets stochastiques
prenant en compte la radiosensibilité
puis est fixé sur la thyroglobuline, par un processus global dénommé des différents organes
organification, pendant une période prolongée. La thyroglobuline est
252 THYROÏDE
Aspects physiques de l’iode 131 ou anticorps antirécepteurs de la TSH (TBII) souvent stimulants, on
parle de TSI (thyroid-stimulating immunoglobulin) dans la maladie de
L’131I a des propriétés physiques bien adaptées au problème de la Basedow. Ces deux mesures de l’effet peuvent être transitoirement disso-
radiothérapie isotopique thyroïdienne, on parle également de radiothéra- ciées, notamment à court terme.
pie interne car la source est dans l’organisme ou de radiothérapie métabo- L’existence d’un effet dose, qu’il soit estimé sur la prévalence de
lique puisque l’131I a le même devenir biologique que l’127I. L’131I est un l’hypothyroïdie ou sur la réduction volumique thyroïdienne, est formel-
émetteur β– complexe (6 émissions), donnant lieu à 19 émissions γ de lement établie depuis 1976 [17]. À titre indicatif, la réduction volu-
désexcitation. Il peut toutefois être assimilé en première approximation à mique à un an dans les hyperthyroïdies diffuses est de l’ordre de 45, 56
un émetteur particulaire associant une émission β– (90 %) d’énergie et 67 % pour une dose inférieure à 100 Gy, de 100 à 200 Gy et supé-
maximale 606 keV, accompagnée d’une émission photonique γ de rieure à 200 Gy, respectivement. Cet effet-dose n’est toutefois observable
364 keV, qui est utilisée pour quantifier l’activité globale fixée. L’énergie que dans les deux premières années suivant le traitement. Après 2 ans,
détermine la distance d’irradiation du rayonnement β– qui est d’environ l’apparition de l’hypothyroïdie est indépendante de la dose absorbée et
815 μm dans les tissus biologiques. On voit que cette distance corres- reste voisine de 4 % par an (Figure 39-1). L’aspect bimodal de la courbe
pond à 2 à 5 vésicules thyroïdiennes, de sorte qu’une hétérogénéité spa- effet-dose observé en clinique humaine reflète sans doute une mort cel-
tiale du ciblage peut être avantageusement compensée par le parcours lulaire radiobiologique « à deux vitesses », car la mort apoptotique diffé-
submillimétrique de la particule β et permettre une irradiation significa- rée suit le taux de renouvellement des cellules thyroïdiennes adultes, qui
tive de vésicules mal fixantes par tir croisé à partir de vésicules fixantes est très lent, voisin de 10 années.
avoisinantes. D’autres facteurs sont susceptibles de modifier l’effet de l’131I. Dans les
hyperthyroïdies auto-immunes, la concentration de lymphocytes T acti-
Radiobiologie de l’iode 131 vés et leur réactivité vis-à-vis des récepteurs de la TSH (TSH-R) aug-
mente durant une période de 3 à 6 mois après l’131I. On observe souvent
La radiothérapie interne par l’131I réalise une irradiation ciblée des une variation transitoire – élévation (50 %), diminution (20 %), stabilité
vésicules thyroïdiennes, opérant à très bas débit de dose. On peut calcu- apparente (30 %) – du titre global des TBII, maximale vers le 3e mois,
ler que la dose absorbée est déposée en environ 3 semaines, ce qui corres- pour décliner ensuite jusqu’au 9e mois. Le caractère fonctionnel des TBII
pond à un débit de dose très faible, de 0,003 Gy/min. À l’échelon est également modifié par l’131I et explique certaines évolutions para-
tissulaire, l’irradiation β induit une destruction hétérogène, immédiate doxales de la fonction thyroïdienne dans les 6 premiers mois suivant le
et/ou différée des cellules vésiculaires, et crée des phénomènes d’isché- traitement. Lorsque le titre des TBII augmente, il s’agit dans 40 % des
mie-nécrose dans le tissu de soutien, secondaires à une fibrose périvascu- cas d’anticorps stimulants (TSI), dans 20 % d’anticorps bloquants, par-
laire et à une artériolite oblitérante. Le caractère hétérogène de fois responsables d’hypothyroïdies transitoires précoces, dans 40 % des
l’irradiation thyroïdienne reflète l’hétérogénéité physiologique du cap- cas d’un mélange des deux types ou d’anticorps non fonctionnels. Les
tage intervésiculaire, estimé à environ 40 % (coefficient de variation des antithyroïdiens de synthèse (ATS) diffèrent de 2 à 3 mois l’élévation
concentrations intervésiculaires d’iode). On notera que le volume plasmatique du taux des TBII, ce qui explique parfois la persistance, chez
radioactif source de l’irradiation correspond essentiellement au volume certains patients, d’une hyperthyroïdie après le 3e mois en dépit d’une
colloïdal, sous forme d’131I lié à la thyroglobuline. Ce volume est de fait réduction de masse satisfaisante.
très supérieur au volume des cibles cellulaires, représenté par les calottes Dans les hyperthyroïdies autonomes, l’apparition d’une auto-immu-
épithéliales de thyrocytes. En clinique, ce phénomène ne peut être appré- nité induite par l’131I est possible, mais rare (< 4 %). Il s’agit la plupart du
cié et la dose est toujours calculée en considérant un volume glandulaire temps d’hyperthyroïdies diffuses, rapportées à tort à une étiologie auto-
global.
Les cellules thyroïdiennes normales sont relativement radiosen-
sibles. Si l’on se réfère aux expérimentations sur des lignées cellu- % d’hypothyroïdie
laires, la dose laissant 37 % de cellules survivantes (D0) varie entre 2
et 4 Gy. À dose élevée, la cellule meurt par lésions multiples et non
réparables de l’ADN ou des membranes. Compte tenu de la géomé-
trie isotrope de l’irradiation, on peut penser que la dose absorbée est 3-5 %/an
comparable pour l’ensemble des cellules formant la vésicule. Cepen- DA
dant, la radiosensibilité individuelle des thyrocytes peut être modulée
par d’autres facteurs comme le cycle cellulaire. À faible dose, l’irra-
diation induit un arrêt du cycle, permettant aux mécanismes de répa- 20
ration d’entrer en jeu. Si la réparation est efficace, l’effet 100
radiobiologique est finalement nul. Si la réparation est infidèle, la A)
cellule peut rester viable et fonctionnelle des années, mais finira par
mourir par apoptose différée. Groupe
20
Existence d’un effet dose 0 2 Ans

après l’iode 131 chez l’homme
Figure 39-1 Courbe effet dose après l’131I-thérapie. L’apparition de l’hyper-
Le principal mode d’action de l’131I est de créer une réduction volu- thyroïdie augmente linéairement avec la dose durant les deux années qui
mique prédominant sur le capital thyrocytaire. Cette diminution de la suivent le traitement. La précision de l’irradiation dépend du groupe de
masse fonctionnelle réduit le potentiel sécrétoire. En clinique, la norma- méthode utilisée. Avec une méthode peu précise, l’incertitude sur la dose
lisation de la fonction ou l’apparition d’une hypothyroïdie sont souvent délivrée est élevée et le résultat clinique plus aléatoire. Après 2 ans, l’hypo-
prises comme critères pour juger de l’efficacité de l’IRAthérapie. Toute- thyroïdie augmente, quelle que soit la dose initiale, à un rythme actuariel de
fois, la sécrétion hormonale dépend en fait de deux facteurs, la masse 3 à 5 % par an. Au très long cours (encadré A), l’hypothyroïdie est ainsi
fonctionnelle résiduelle et les facteurs stimulant l’hormonogenèse, TSH inexorable. DA : dose absorbée.
TRAITEMENT DE L’HYPERTHYROÏDIE ET DES GOITRES PAR L’IODE RADIOACTIF (IRATHÉRAPIE) 253
nome et qui sont secondairement révélées par l’ascension du taux des

TSI après l’IRAthérapie.
Place de l’iode 131
Dans tous les types d’hyperthyroïdie traités par iode 131, on observe et habitudes thérapeutiques
un effondrement de l’expression du NIS membranaire dans les semaines
suivants l’IRAthérapie, associé à une thyroïdite radique, entraînant une Trois modalités thérapeutiques efficaces dominent le traitement de
l’hyperthyroïdie : la chirurgie, les ATS [1] et l’131I. Les habitudes théra-
défixation transitoire, ce qui explique le délai empirique de 4 à 6 mois
peutiques sont bien connues pour la maladie de Basedow et dérivent
préconisé avant éventuel retraitement.
d’enquêtes de questionnaires adressés aux sociétés internationales de thy-
roïdologues comme l’ATA aux États-Unis ou l’ETA en Europe. Un cas
L’iode 131 en clinique : index typique et des variantes cliniques sont soumis aux médecins spécia-
listes. Le cas index est une femme de 43 ans en première poussée, avec un
indications et principes goitre de 40 à 50 g, des signes modérés d’hyperthyroïdie évoluant depuis
moins de 3 mois, mais sans ophtalmopathie. Elle est active, a deux
de la prescription enfants et ne souhaite pas de nouvelle grossesse. Dans ces conditions, 70
à 90 % des thyroïdologues utilisent les ATS en première intention, à
Il existe une grande diversité apparente d’indications et de modalités l’exception des Américains qui utilisent l’131I d’emblée dans presque
de prescription de l’131I en pathologie bénigne (Tableau 39-II). L’131I 75 % des cas. En Europe, les Anglais et les Belges utilisent presque une
doit être prescrit en fonction d’objectifs thérapeutiques précis et confor- fois sur deux l’131I, tandis que les Allemands, les Suisses et les Autrichiens
mément au cadre réglementaire. La bonne connaissance de ces objectifs, ne l’utilisent presque jamais [10] car les normes de radioprotection de ces
qui doivent être préalablement définis dans le contexte médical et avec le pays [3] interdisent l’administration ambulatoire d’activités supérieures à
patient, permet au médecin nucléaire de déterminer le protocole d’esti- 185 MBq.
mation de l’activité thérapeutique qui paraît le mieux approprié. Un pré- Le traitement des récidives, après chirurgie et bien sûr après échec ou
requis indispensable au traitement par l’131I est l’identification précise du impossibilité du sevrage des ATS, est une indication consensuelle. En
type d’hyperthyroïdie car la radiosensibilité et le volume irradié varient effet, après traitement bien conduit par les ATS, environ 15 %
avec l’étiologie. La réalisation d’une scintigraphie thyroïdienne quanti- des patients ne sont pas sevrables et le taux global de récidives à l’arrêt des
fiée (123I) et parfois de mesures de fixation tardives est requise. Seules les ATS atteint pratiquement 50 %. L’intolérance aux antithyroïdiens, les
hyperthyroïdies à fixation préservée (> 5 % à 2 heures) sont accessibles à pathologies associées sévères et l’environnement médical précaire sont
l’IRAthérapie. d’autres indications classiques de l’131I, notamment à visée ablative. La
question de l’âge au moment du traitement oriente souvent le choix thé-
rapeutique en Europe. Après 45 ans, l’131I est choisi comme première
Tableau 39-II Indications et contre-indications de l’iode 131. option thérapeutique par 65 (ETA) à 90 % (ATA) des médecins. Bien
qu’il n’existe pas d’argument scientifique pour réfuter l’131I chez l’adulte
Indications consensuelles Hyperthyroïdies à fixation préservée (> 5 %) jeune, de nombreux médecins restent réticents pour l’utiliser avant l’âge
– maladie de Basedow de 20 ans.
– nodule(s) autonome(s) toxique(s)
– hyperthyroïdie autonome diffuse ou mixte
– traitement préventif des hypersécrétions
autonomes (TSH < 0,6 mUI/l), notamment
Mauvaises indications
après 60 ans et contre-indications de l’iode 131
– hyperthyroïdies nodulaires du sujet âgé
(cytoponction < 0) Les contre-indications absolues et relatives sont rapportées dans le
Traitement à visée réductrice des goitres volumineux tableau 39-II. En cas d’hyperthyroïdie sévère, la plupart des spécialistes
(≥ 75 %) recommandent de débuter le traitement par les ATS qui ont un
Indications rares ou Hyperthyroïdies à fixation basse, réactivables par
controversées la TSH
délai d’action rapide (< 3 semaines) comparé à celui de l’131I (< 3 mois).
Traitement préventif avant mise à l’amiodarone L’ophtalmopathie endocrinienne évolutive conduit souvent à différer le
(cardiopathies sévères) traitement par l’131I, notamment aux stades inflammatoires sévères, en
Thyroïdites subaiguës récidivantes cas d’atteinte musculaire non fixée et, bien sûr, dans les formes malignes.
Maladie de Basedow de l’adolescent (seconde Dans les autres cas, la prednisone, classiquement 0,5 mg/kg/j pendant
intention) 3 mois, prévient l’aggravation de l’ophtalmopathie après l’131I [2] mais
son utilité n’est pas démontrée dans les formes infracliniques ou
Contre-indications absolues Grossesse minimes, comme une simple exophtalmie. Des prescriptions plus
Allaitement (différer le traitement plus de 3 mois courtes (4 à 6 semaines) à plus faibles posologies (0,2 à 0,3 mg/kg/j)
après la fin de l’allaitement)
Patient radiophobe
semblent aussi efficaces dans cette indication préventive.
Patient n’adhérant pas aux mesures
L’option chirurgicale, rarement indiquée en première intention
de radioprotection (< 2 %), se justifie en cas de gros goitre hétérogène en scintigraphie 123I
Espérance de vie limitée (en mois) (≥ 80 g) ou de nodules (> 10 mm), sauf aux âges avancés où l’131I peut
Cancer thyroïdien nodulaire (indication être indiqué dès lors que la cytologie nodulaire est négative. L’allergie à
à la chirurgie) l’iodure de sodium est exceptionnelle et souvent confondue avec l’aller-
gie aux produits de contraste iodés, improprement appelée « allergie à
Contre-indications relatives Hyperthyroïdie sévère (associer un autre traitement) l’iode ». En effet, l’iodure de sodium est consommé chaque jour à un
et précautions d’emploi Désir de grossesse dans un délai rapproché niveau très supérieur (> 100 μg) à celui résultant des activités thérapeu-
Ophtalmopathie évolutive tiques (< 1 ng). Les hyperthyroïdies à fixation basse doivent être récu-
Goitre compressif avec sténose trachéale serrée
sées, au moins transitoirement. La cause est habituellement une
Fixation < 5 % ou dose absorbée < 40 Gy
surcharge iodée. Si la surcharge est identifiée et corrigible rapidement
Insuffisance rénale
Incontinence urinaire ou fécale
(alimentation, produits de contraste radiologique, polyvidone iodée), il
faut différer l’IRAthérapie de quelques semaines, éventuellement après
254 THYROÏDE
une courte prescription d’ATS. Dans le cas de l’amiodarone, il faut esti- 1)

mer la dose absorbée prévisionnelle. Un traitement peut être envisagé dès 2) ATS
lors qu’elle atteint une valeur de 30 à 40 Gy. Certains auteurs ont pro- 3)
posé l’utilisation de la TSH recombinante pour améliorer la fixation
dans ces cas difficiles. ↓ Fmax’Teff (3) ↓ Recirculation de l’131I
Dose thérapeutique et dose absorbée

(1)
L’effet dose n’est établi que pour la dose absorbée (en Gy). L’activité
ou dose thérapeutique (en MBq) est prescrite par le médecin nucléaire et
administrée au patient pour produire le niveau d’irradiation souhaité. Si
ces deux grandeurs sont liées chez un patient donné, il n’en est rien au ↑ Hétérogénéité
niveau d’une population de patients. Le niveau de la dose absorbée de l’irradiation
dépend du type d’hyperthyroïdie, les hyperthyroïdies auto-immunes
étant plus radiosensibles que les formes autonomes, et de l’intention thé-
rapeutique. ATS– ATS+
Dans la maladie de Basedow, des doses de 60 à 90 Gy sont prescrites
si l’on souhaite obtenir une fonction résiduelle normale, on parle alors Figure 39-2 Effets des antithyroïdiens de synthèse sur l’IRAthérapie.
de visée non ablative. Les premiers effets sont obtenus vers la 3e semaine (1) Lorsque les ATS sont prescrits à posologie fixe durant une période
mais le délai d’action moyen est de 3 mois. Ce délai augmente d’autant d’au moins 15 jours encadrant l’IRAthérapie (méthode à l’équilibre), la
plus que la dose délivrée est basse, ce qui est finalement incompatible fixation et la période effective sont diminuées, mais de façon stable.
(2) Lorsque les ATS sont introduits après l’131I, on observe une diminu-
avec la pratique clinique. Il est enfin dépendant du volume initiale-
tion de la dose (10 à 15 %), secondaire à une inhibition de la recapture
ment traité, car l’iode agit essentiellement par réduction volumique
de l’131I. (3) Lorsque les ATS sont interrompus avant la dose test, les
progressive. valeurs de fixation et de période s’élèvent initialement, puis rejoignent
Au-dessus de 90 Gy, l’hypothyroïdie est fréquente à 3 mois et la ligne de base (valeurs spontanées) en quelques jours. Les méthodes
presque constante à 6-9 mois, pour des glandes de volume modéré à une fixation (groupe 2, voir Tableau 39-IV) conduisent à un sous-
(≤ 60 g). Cette dernière méthode, dite ablative, est largement préconisée dosage (F24 h test > F24 h thérapie). Enfin, le ciblage intervésiculaire
par les auteurs anglo-saxons, arguant que le traitement de l’hypothyroï- de l’131I, qui est relativement homogène en l’absence d’ATS, devient
die est simple et qu’elle est inexorable à moyen terme [16]. Dans les très hétérogène en leur présence. Les vésicules mal ciblées sous ATS
hyperthyroïdies autonomes focales et multifocales (voir Chapitre 18), échappent à l’irradiation locale par le rayonnement β.
des doses de 130 à 300 Gy sont habituellement visées. Dans les variétés
diffuses ou peu sécrétantes, il est logique de réduire le niveau de la dose
à des valeurs modérées (80 à 130 Gy) si l’on souhaite réduire le risque modification des conditions de l’irradiation induite par les ATS selon
d’hypothyroïdie. deux mécanismes principaux : une modification de la cinétique de l’iode,
d’une part, et de la distribution spatiale de l’irradiation, d’autre part
(Figure 39-2). Les ATS réduisent la fixation maximale d’environ 30 %
Hypothyroïdie et iode 131 pour 20 mg d’équivalent carbimazole et bloquent fortement l’organifica-
tion au-delà de 40 mg. Les périodes effectives sont également réduites
La réduction de masse fonctionnelle produite par l’131I varie entre 30 avec une grande variance interindividuelle. Les ATS réduisent enfin la
et 70 % pour des doses délivrées au tissu thyroïdien fixant allant de 80 à recapture de l’131I provenant de la dégradation périphérique des hor-
200 Gy. Lorsque l’hyperthyroïdie est diffuse (maladie de Basedow, auto- mones thyroïdiennes radiomarquées. Toutefois, même lorsque ces varia-
nomie diffuse), la réduction de masse intéresse tout le volume ciblé et tions de cinétique sont prises en compte et que la dose absorbée moyenne
l’hypothyroïdie finit par être inexorable à moyen terme. Lorsque l’hyper- est contrôlée, la réduction de l’effet thérapeutique persiste chez les
thyroïdie est focale (autonomie mono- et multifocale), l’hypothyroïdie patients recevant des ATS [7]. Ce phénomène est dû à une augmentation
après l’131I est rare dès lors que le parenchyme sain a un volume suffisant de l’hétérogénéité spatiale du ciblage par l’131I. Certaines vésicules, du
(> 6 ml) et est correctement freiné (TSH < 0,05 mUI/l), au moment de fait du bloc variable de l’organification induit par les ATS, sont protégées
l’irradiation [8]. Toutefois, le parenchyme sain reçoit toujours un peu de de l’irradiation β, ce qui réduit finalement l’efficacité du traitement [6].
dose γ (environ 10 % de la dose totale), ce qui peut conduire à une irra-
diation non négligeable pour des prescriptions de doses dépassant
200 Gy. Optimisation des doses thérapeutiques
Activités calculées ou empiriques ?
Antithyroïdiens de synthèse En dépit de près d’un millier de publications concernant l’IRAthéra-
et iode 131 pie en pathologie bénigne, le problème de l’optimisation du calcul des
doses reste débattu, entre partisans de méthodes empiriques ou de
Les ATS prescrits comme traitement adjuvant de l’131I présentent les méthodes calculées, utilisant la dosimétrie physique. Cette absence appa-
avantages de : rente de consensus reflète en premier l’origine des publications, qui
– raccourcir le délai de guérison ; prennent en compte des objectifs différents, comme préserver ou non la
– autoriser un traitement par l’131I de façon différée, en euthyroïdie ; fonction et inclure ou non la radioprotection. Cette dernière est pour-
– limiter les rares exacerbations de la thyrotoxicose après l’ 131I ; tant une obligation réglementaire, définie par l’ASN et s’impose aux
– offrir un traitement de fond aux patients non sevrables en ATS ; médecins nucléaires, seuls habilités à dispenser les traitements radio-
– enfin, limiter la prévalence de l’hypothyroïdie précoce. actifs. Il est en effet de bonne pratique de dispenser la plus faible activité
Toutefois, d’un point de vue dosimétrique, les ATS limitent l’effica- thérapeutique aboutissant au même effet clinique, selon le principe
cité de l’131I. Cet effet est souvent interprété à tort comme un effet radio- ALARA, acronyme d’as low as reasonably achievable. De ce point de vue,
protecteur des antithyroïdiens. Il reflète en fait simplement une il est établi que l’utilisation de méthodes calculées autorise, à effet cli-
Tableau 39-III Pathologie thyroïdienne, intentions thérapeutiques et niveaux ln F(t) = ln F(0) – λ bio × t
d’irradiation.
F24 Volume échographique : πABC/6
Hypothyroïdie ln FO Volume scintigraphique : 0,47 (πAB/4)1,5
Pathologie Visée
Dose (Gy)
thyroïdienne thérapeutique 4,0 λbio (pente)
ln F(t)
À 1 an (%) Tardif Tbio = ln2/λbio
3,9
1/Teff = 1/Tbio + 1/Tphy
Maladie de Basedow 3,8
– hyperplasique Non ablatif 80 20-40 5% 3,7

0 48 96 144 192 240 288
– mixte Non ablatif 80 50 5 %/an Temps (heures)
– tous types Ablatif 100-120 > 80 > 95 % Figure 39-3 Relation fondamentale entre la dose thérapeutique (MBq) et
la dose absorbée (Gy). L’iode est capté par la thyroïde avec un maximum
Syndrome situé entre 6 et 24 heures (maladie de Basedow) ou 24 à 48 heures
d’autonomisation(1) (hyperthyroïdie autonome). Après le maximum, la fixation peut être
décrite par une décroissance mono-exponentielle : F(t) = F(0) e– λ · t, de
– UFA, MFA Non ablatif 130 10 < 1 %/an sorte que la transformée logarithmique soit une droite de pente : lnF(t)
– UFA, MFA Réduction de volume 200 10-50 10-50 %
= lnF(0) – λ · t. La période biologique vaut par définition ln2/λ et la
période effective est immédiatement déduite. La dose absorbée (Gy) est
– DISA, MIXA Non ablatif 90-100 10-20 3 %/an l’énergie déposée par la radioactivité fixée dans le tissu thyroïdien rappor-
tée à sa masse. L’activité fixée à l’instant t est par définition : DT × F(t),
(2)
Tous types compensés Préventif 80-130 <5 < 1 %/an où DT est la dose thérapeutique à déterminer. L’intégrale au cours du
temps de cette valeur ou activité cumulée décrit le nombre total de désin-
Goitres Réduction de volume 100-120 Variable > 50 % tégrations. Sachant que l’131I délivre 188 keV par désintégration, le calcul
de la dose est immédiat. La formule est rapportée dans le tableau 39-IV
Tous types Ablation 150-200 > 90 > 95 %
< amiodarone
tains, est pourtant d’une grande simplicité. Il repose sur le calcul de l’éner-
(1) Les syndromes d’autonomisation sont décrits dans le chapitre 18. Les doses absorbées varient gie déposée par les désintégrations, dans le volume cible d’intérêt V (ml)
beaucoup dans la littérature avec des valeurs pouvant atteindre 200 à 300 Gy. Ces variations sont
d’ordre méthodologique (définition des masses cibles, notamment). qui est, en médecine, assimilable à de l’eau de masse volumique 1 g/ml,
(2) On parle de SA compensé lorsque la TSH est détectable (> 0,1 mUI/l), le traitement préventif utilise correspondant donc à une masse M (g) = V (ml). L’énergie déposée par les
alors un freinage par la L-T3.
UFA : unifocal autonomy ; MFA : multifocal autonomy ; DISA : disseminated autonomy ; MIXA : désintégrations le long des trajectoires β électroniques est responsable des
mixed autonomy. dégâts biologiques, créant une mort cellulaire immédiate ou différée. La
dose absorbée n’est autre que le rapport de l’énergie déposée (en J) à la
masse (en kg), ce qui définit le Gray (Gy) comme étant 1 J/kg. Ainsi, pour
nique comparable, une réduction moyenne des activités administrées 1 000 désintégrations ayant chacune une énergie par désintégration fixée à
d’un facteur 2,5 [15]. Ainsi, le recours au calcul des activités (on parle de 10 unités, on aura une énergie totale déposée de 1 000 × 10 = 10 000 uni-
dosimétrie personnalisée) est la procédure standard, publiée en 2013 par tés d’énergie. Pour une masse cible M de 20 unités, la dose absorbée sera
les sociétés savantes de médecine nucléaire [9]. Un second point est la simplement DA = 10 000/20 unités (de dose).
confusion fréquente dans les publications entre les différents types
Dans le cas de la thyroïde, la masse est dérivée de la scintigraphie cali-
d’hyperthyroïdie, qui ont une radiosensibilité et un volume cible totale-
brée ou de l’échographie. Les paramètres cinétiques (Figure 39-3) de
ment différents. Pour faire simple, on peut dire que les hyperthyroïdies
fixation et de rétention de l’iode radioactif sont acquis juste avant le trai-
auto-immunes sont assez radiosensibles et ont un volume cible de l’iode
tement au cours d’une épreuve test qui consiste à administrer une faible
proche du volume anatomique, conférant un haut risque d’hypothyroï-
activité (2 à 5 MBq) d’131I. Les valeurs obtenues sur le test sont compa-
die après IRAthérapie. À l’inverse, les hypersécrétions autonomes sont
plus radiorésistantes mais ont un volume cible souvent inférieur au rables à celles du traitement réel, pourvu qu’il se soit écoulé peu de temps
volume anatomique, notamment dans les formes focales et multifocales (< 3 semaines) et que certaines prescriptions (ATS, iode, etc.) ne soient
(voir Chapitre 18), conférant un risque modéré à faible d’hypothyroïdie pas modifiées ou introduites [4]. On considère que la prescription des
après IRAthérapie. ATS doit être maintenue à posologie fixe mais modérée durant les
2 semaines encadrant l’administration de l’131I si l’on souhaite contrôler
Le principal facteur à prendre en compte, et sans doute le plus com-
la dose absorbée. On parle alors de méthode à l’équilibre (Figure 39-4),
plexe, est clinique et concerne l’objectif thérapeutique de l’iode 131.
ou steady state pour les Anglo-Saxons. Dans le cas contraire, les para-
En effet, l’131I n’est pas un traitement mais un médicament ayant de
mètres cinétiques de l’épreuve test ne sont plus corrélés à ceux du traite-
nombreuses finalités et s’appliquant à différentes pathologies. Ces don-
nées doivent être clairement identifiées et sont présentées avec des ment, avec des variations de ± 30 %, de sorte que le recours à une
ordres de grandeur (Tableau 39-III). On voit ici que résumer la pres- méthode de calcul précise est illusoire. L’équation générale de la dosimé-
cription à un seul niveau d’activité a peu de sens dans ce vaste domaine trie moyenne, adaptée à la problématique thyroïdienne, est rapportée
de la thérapeutique. dans le tableau 39-III et constitue la méthode historique de référence
(groupe 1).
Cette méthode de référence garantit une bonne précision de dose, y
Principes du calcul des activités : compris sous ATS, ce qui est intéressant dans une stratégie non ablative
méthode de référence et dérivées et de radioprotection. Elle a l’inconvénient d’être complexe car elle exige
L’équation générale reliant la dose absorbée (Gy) moyenne à l’activité trois à quatre déplacements pour le patient, obérant sa réalisation pra-
(MBq) a été publiée en 1948 [14] et requiert la détermination de la masse tique. Pour cette raison, de nombreux auteurs injectent dans l’équation
cible, de la fixation maximale et de la période effective (Figure 39-3) de de référence les valeurs moyennes des périodes effectives (Teff), connues
l’isotope. Le principe de la dosimétrie, potentiellement rébarbatif pour cer- par type d’hyperthyroïdie, de sorte que l’équation ne dépend plus que
256 THYROÏDE
Test Traitement Tableau 39-IV Méthodes d’estimation de l’activité thérapeutique.
Déplacements Précision de
Équation de dose
1) Méthode Fixation liquide/ dose (CV)
DT (MBq)
capsules ATS–/ATS+
2)
3) Groupe 1 ≥ 2(n) n + 1/n + 2 DA × M/0,042 F0 15 %/15 %
4) Teff
5) Groupe 2 25 %/30-
35 %
Figure 39-4 Calcul des doses thérapeutiques : méthodes à l’équilibre et
méthodes hors équilibre. Les paramètres cinétiques de dose sont estimés – groupe 2a 24 heures 2/3 4,1 × DA × M/F24
lors d’une épreuve test qui précède le traitement lui-même. Ces para- 48 heures 2/3 4,1 × DA × M/F48
mètres ne sont comparables que pour les méthodes à l’équilibre. Absence
de traitement par les ATS (1) ou prescription à posologie constante (2). – groupe 2b > 48 heures 2/3 4,1 × DA × M/
Trans(F > 48)
Avec les méthodes hors équilibre (3-5), la précision de dose est dégradée
d’au moins 30 %, de sorte que le recours à une méthode précise de calcul – groupe 2c < 6 heures 1/3 4,1 × DA × M/
de dose thérapeutique est sans objet. 3) Fenêtre thérapeutique des ATS. Trans(F < 6)
4) Arrêt des ATS avant la dose. 5) Introduction des ATS après la dose.
Flèche pleine : prescription d’ATS. – groupe 2d(1) 24 heures 2/3 4,1 × DAM × M/
F24
d’une mesure de fixation unique. Ces méthodes dosimétriques de niveau Groupe 3 Non 0,1 × DA × M 40 %/50 à
intermédiaire de précision correspondent au groupe 2, dont il existe plu- 80 %
sieurs variants, en fonction du temps choisi pour la mesure de fixation.
Elle est souvent faite à 24 heures car cette valeur est voisine de la maxi- – maladie de 2/3 Non ablatif : 300-
Basedow 500
male dans la maladie de Basedow. Deux principales variantes
Ablatif : 500-700
(Tableau 39-IV) ont été publiées pour ces méthodes du groupe 2 : l’uti-
lisation d’une fixation précoce (3 à 6 heures) modifiée pour prédire la – hyperthyroïdie NTA : 300-500
fixation à 24 heures, ou l’utilisation d’une fixation tardive (48 à autonome GMNT : 500-700
120 heures) unique permettant d’estimer assez fidèlement la fixation
(1) La méthode du groupe 2d utilise une fixation 24 heures et une modulation de la dose absorbée
cumulée au cours du temps (voir Figure 39-3). Certains, enfin, corrigent (DAM) par la masse (M) : 33 Gy (< 20 g), 37 (< 30 g), 41 (< 40 g), 49 (< 50 g), 58 (< 60 g), 62
la dose absorbée visée par domaines de masse [26]. Beaucoup se (< 70 g), 66 (< 80 g), 70 (< 80 g), 80 (> 80 g).
DT : dose thérapeutique en MBq qui est délivrée sous forme de capsule ou de liquide per os ou voie
contentent finalement d’activités fixes ou simplement modulées par la IV ; DA : dose absorbée souhaitée (Gy) ; CV : coefficient de variation (%) ; M : masse thyroïdienne
masse [11] caractérisant un groupe 3 de méthodes non dosimétriques, (g) ; F0 : fixation maximale (%) ; Teff : période effective avec l’131I (j) ; Fj : fixation à j heures (%) ;
Trans(Fj) : estimation de la fixation à 24 heures à partir d’une mesure réelle à j heures. ATS : antithy-
sans fixation. Cette approche a l’avantage de la simplicité de prescrip- roïdiens de synthèse ; NTA : nodule thyroïdien autonome ; GMNT : goitre multinodulaire toxique.
tion, mais est critiquable car elle force à choisir des activités inutilement La méthode du groupe 1 présentée utilise une modélisation mono-exponentielle de la fixation (for-
mule de Marinelli). Les méthodes du groupe 2 sont calibrées pour donner en moyenne la valeur choisie
élevées, limite la finesse de prescription de l’iode 131 et conduit presque de dose absorbée. Compte tenu de leur relative imprécision, on peut utiliser un facteur 5 au lieu de 4,1
toujours à une hypothyroïdie. Ce dernier point peut bien sûr être un pour garantir que la dose soit atteinte chez 90 % des patients.
Les antithyroïdiens de synthèse dégradent toujours la précision de l’irradiation, sauf pour les méthodes
objectif du traitement, mais l’ablation (hypothyroïdie délibérée) peut du groupe 1.
être calculée de façon personnalisée. Ainsi, une maladie de Basedow
évolue presque constamment vers une hypothyroïdie pour une dose
absorbée supérieure à 200 Gy. Toutefois, ces 200 Gy peuvent corres-
pondre à des activités très variées, comprises entre 200 et 1 200 MBq.
L’activité ablative standard pour une maladie de Basedow de volume sèque et le devenir de la maladie auto-immune, expliquant en partie
intermédiaire (< 50 ml) est d’environ 600 MBq. On obtient des valeurs l’indétermination de la littérature sur ce choix.
moyennes de 270 ± 120 MBq avec des méthodes calculées.
L’intérêt de la dosimétrie personnalisée est non seulement d’optimiser
la radioprotection, simplifiant les contraintes environnementales et Déroulement du traitement
réglementaires, mais aussi de limiter l’incidence de l’hypothyroïdie pré-
coce (< 2 ans) dans les hyperthyroïdies diffuses. Enfin, la maîtrise des
par l’iode 131 : exemple
niveaux d’irradiation permet de mieux comprendre ce que l’on fait et de la maladie de Basedow
donc de développer, comme en radiothérapie conventionnelle, de nou-
veaux protocoles d’IRAthérapie, adaptés aux évolutions diagnostiques et Le traitement des hyperthyroïdies par l’iode 131 est réalisé en externe.
épidémiologiques. Ces méthodes restent toutefois spécialisées et ne sont L’intention thérapeutique, les contre-indications, les mesures de radiopro-
souvent faites que dans des centres experts, disposant d’outils de calculs tection et la gestion de la prescription des ATS doivent être précisées à la
informatisés des activités. première consultation. La méthode de dose est adaptée aux objectifs cli-
L’usage de méthodes non dosimétriques (groupe 3) peut néanmoins se niques (Figure 39-5). Le déroulement de la procédure est présenté à la
justifier dans certains cas, notamment lorsque le gain prévisionnel en figure 39-6. Chez un sujet jeune, sans comorbidité ou pour un traitement
termes de réduction d’activité est faible ou que l’hypothyroïdie est sou- de première intention, on choisit volontiers une méthode non ablative qui
haitée d’emblée pour des raisons médicales ou personnelles. Enfin, il permet d’atteindre une fonction spontanée normale dans 70 % des cas à
reste vrai que le maintien d’une fonction normale après IRAthérapie 1 an. Il faut toutefois bien contrôler l’irradiation (80 Gy). Si l’on traite sous
dans les maladies de Basedow est sujette à de nombreux aléas, méthodo- ATS, il faut alors utiliser la méthode de référence, deux fixations suffisent,
logiques mais aussi extradosimétriques, comme la radiosensibilité intrin- ou une méthode à un point tardif de fixation (groupe 2b). Si l’on traite sans
Visée non ablative Visée ablative Réduction de masse

(80-90 Gy) (100-120 Gy) (120-150 Gy)
Prise d’ATS ? Sans ATS

(à l’équilibre, < 20 mg CMZ) si prise d’ATS, arrêter à J-3 au moins
Oui Non
1 fixation tardive (groupe 2b) 1 fixation tardive 1 fixation précoce 1 fixation précoce (groupe 2c)
2 fixations (groupe 1) (groupe 2b) 1 fixation tardive (groupe 2) Méthode fixe : 500 à 740 MBq
Figure 39-5 Prescription de l’iode 131 selon l’objectif thérapeutique dans la maladie de Basedow. On peut
choisir une méthode non ablative, visant à conserver une fonction thyroïdienne normale, en prescrivant 80-
90 Gy. Si le patient a une hyperthyroïdie modérée, on peut traiter sans ATS avec une méthode à deux fixa-
tions ou à une fixation tardive (> 24 heures). Si le patient prend des ATS, il faut exiger une faible posologie
(< 20 mg) et choisir une méthode à deux fixations ou à une fixation tardive. Si l’on arrête les ATS, la dose
absorbée n’est plus garantie et l’on peut calculer une dose avec une méthode du groupe 2 mais en visant
100-120 Gy du fait de la moindre précision de la méthode. En cas de visée ablative, il faut doper la dose et
traiter en arrêtant les ATS (J3). Toutes les méthodes du groupe 2 fonctionnent. Si l’on souhaite, de surcroît,
une réduction de masse, en cas de gros volume initial, on prescrit 120 Gy sur une dosimétrie à une fixation
précoce ou l’on donne directement 500 à 740 MBq (groupe 3). CMZ : carbimazole.
0 2 24 48… 240… duit en règle la disparition de l’hyperthyroïdie. L’131I est commandé, puis
administré per os (gélules calibrées) ou sous une forme liquide stérile qui
t
123I 131I peut être bue ou injectée. La dissolution gastrique de la gélule prend
IV quelques minutes et le pic plasmatique est atteint en moins de 30 minutes.
On recommande un jeûne de 4 heures entourant le traitement.
Image
La surveillance fait partie intégrante du traitement. Une surveillance
F<6h Groupe 2c informatisée est souhaitable du fait du risque d’hypothyroïdie très tardive.
En cas de traitement ablatif, il faut surveiller la fonction à 3-5 semaines
pour introduire dès que possible le traitement substitutif. Pour une visée
F24 ou 48 h Groupe 2a ou 2d non ablative, l’effet de l’131I doit être évalué vers la 5e semaine. La T4L est
le meilleur paramètre de surveillance initial (< 3 mois). Si le traitement a eu
lieu sous ATS, la posologie est maintenue au moins 15 jours, puis ajustée
en fonction du niveau de la T4L. En cas de normalisation sur le premier
F ≥ 48 h Groupe 2b et groupe 1
bilan, on fera un contrôle de la TSHémie à 3-6 mois, puis indéfiniment
Fixations tous les 1 à 2 ans. En cas d’hyperthyroïdie persistante (T4L élevée), on
represcrit des ATS pour une durée de 3 à 6 mois avant d’indiquer une
Figure 39-6 IRAthérapie de la maladie de Basedow : mise en œuvre. seconde dose. En cas d’hypothyroïdie (TSH > 10 mUI/l), on traite
La scintigraphie (123I) permet de déterminer le type d’hyperthyroïdie et d’emblée par la thyroxine, en sachant que 50 % des hypothyroïdies pré-
d’acquérir une mesure de fixation jusqu’à la 24e heure. On peut alors cal- coces (< 6 mois) sont transitoires.
culer la dose thérapeutique selon une méthode du groupe 2 (sauf 2b). Si
l’on souhaite une meilleure précision de dose, il faut acquérir une
(groupe 2c) ou deux (groupe 1) fixations tardives (≥ 48 heures). Dans ce
cas, on donne au patient juste après la scintigraphie 123I une dose test
Iode 131 en cas d’hyperthyroïdie
d’131I (3-5 MBq), ce qui permet d’obtenir une mesure fiable de la fixation autonome
pendant les 10 jours qui suivent. La dose peut être administrée le jour
même (solution stérile d’131I) ou être commandée et administrée un autre Les hypersécrétions autonomes focales (UFA, MFA) [20] résultent de
jour sous forme de gélule. mutations du TSH-R et ont une tendance naturelle à l’aggravation avec
un passage vers une hyperthyroïdie biologique (TSH < 0,1 mUI/l) selon
ATS, ce qui est licite pour une hyperthyroïdie modérée et bien tolérée, on une fréquence actuarielle d’environ 5 % par an. L’131I est indiqué en cas
utilise une méthode du groupe 2 (2b ou 2a). Si l’on souhaite, en revanche, de nodule autonome toxique (TSH < 0,1 mUI/l) de volume modéré,
une visée ablative (100 à 120 Gy) ou une réduction volumique, notamment unique ou multiple, et en cas de comorbidité, notamment cardiovascu-
en cas de comorbidité, de récidives multiples, de souhait du patient, une laire. Depuis une quinzaine d’années, la scintigraphie quantifiée (123I) et
méthode du groupe 2 offre également un bon compromis efficacité/radio- la sensibilité du dosage de la TSH permettent d’identifier les formes
protection. Après 60 ans, on peut utiliser une méthode avec fixation pré- frustes d’hypersécrétion autonome, dites compensées (0,1 < TSH
coce (groupe 2c), mais il faut prescrire 120 Gy du fait de l’imprécision < 0,6 mUI/l), pour lesquelles le bénéfice thérapeutique reste débattu. Un
relative d’irradiation (30 %) de ces méthodes. Ainsi, prescrire 120 Gy faisceau d’arguments plaide néanmoins pour une intervention thérapeu-
revient à délivrer une dose comprise dans l’intervalle 84-156 Gy, ce qui pro- tique plus précoce (TSH < 0,5 mUI/l) notamment après 60 ans :
258 THYROÏDE
– des modifications neuropsychiques, cardiaques et osseuses sont Le traitement préventif des hyperthyroïdies autonomes compensées
observables ; (TSH ≥ 0,1 mUI/l) requiert une courte préparation pharmacologique
– le risque relatif d’arythmie complète augmente de 5,2 pour une par la L-T3 (25 μg pendant 5 jours). Une scintigraphie préthérapeutique
TSHémie inférieure à 0,4 mUI/l ; est réalisée pour affirmer le diagnostic et la variété d’autonomie (UFA,
– la mortalité cardiovasculaire à 5 ans augmente chez les patients de MFA, DISA, MIXA). Le traitement est administré dans la foulée et cor-
plus de 60 ans qui ont une TSHémie inférieure à 0,6 mUI/l ; respond à des activités faibles (< 150 MBq d’131I) car le volume auto-
– l’augmentation de la mortalité cardiovasculaire persiste même après nome est réduit à ce stade précoce. La dose absorbée est de 130 Gy dans
la guérison de l’hyperthyroïdie, suggérant que la durée de l’hypersécré- les formes focales (UFA, MFA) et de 80-90 Gy dans les formes diffuses
tion serait plus délétère que son intensité [12, 23, 27]. (DISA, MIXA). Le risque d’hypothyroïdie est inférieur à 5 %, légère-
L’utilisation de méthodes sophistiquées de calcul d’activité est de peu ment plus élevé dans les variétés diffuses, comme attendu.
d’intérêt dans les hyperthyroïdies autonomes. En effet, le parenchyme Le délai de guérison est habituellement de 3 mois dans les formes
sain n’est que peu irradié dès lors que la TSH est effondrée au moment toxiques et de 6 mois dans les variétés compensées. En l’absence d’hypo-
du traitement (< 0,1 mUI/l), et un éventuel surdosage du tissu auto- thyroïdie à 1 an, une surveillance de la TSH tous les 2 à 3 ans est suffi-
nome n’a pas de conséquence clinique. Une méthode à une fixation pré- sante. Une surveillance échographique espacée est également utile car
coce est sans doute un bon compromis, en visant 130 (antitoxique) à l’hypersécrétion autonome est souvent multifocale et expose à l’appari-
200 Gy (réduction de volume) (Figure 39-7). La plupart des patients tion secondaire d’autres nodules.
sont traités sans ATS car ces médicaments peuvent induire une élévation
intempestive de la TSHémie qui conduirait à une irradiation non sou-
haitée du parenchyme sain initialement freiné, source d’hypothyroïdie. Traitement à visée réductrice
En cas de comorbidité cardiovasculaire ou générale et si les hormones
libres sont élevées, on peut bien sûr traiter au décours d’une fenêtre thé- des goitres volumineux
rapeutique des ATS (J–3 à J+3) ou les prescrire à J+3, pour autoriser un
retour plus rapide à l’euthyroïdie. Le traitement à visée réductrice des goitres volumineux ou plongeants
se développe depuis une vingtaine d’années [19]. Il s’agit d’une alterna-
tive légitime et simple à la chirurgie, notamment chez le sujet âgé ou à
TSH : 0,06 mUI/l
risque chirurgical élevé. L’existence d’une sténose trachéale serrée définie
par une filière trachéale inférieure à 0,5 cm2, à vérifier par une tomoden-
sitométrie non injectée qui peut aujourd’hui être couplée à la scintigra-
phie, doit faire reconsidérer l’indication car il existe un risque d’œdème
130 Gy trachéolaryngé sur une filière étroite. L’existence de zones mal contras-
(antitoxique) tées étendues sur l’image scintigraphique pose le problème d’un potentiel
Fixation à 120 min 200 Gy cancer associé et est prédictive d’une mauvaise réponse thérapeutique. La
(réduction)
fixation globale doit également être suffisante (> 10 % à 2 heures) pour
groupe 2
espérer un effet significatif (Figure 39-8). Enfin, un recours large aux
examens tomoscintigraphqiues (TEMP-TDM) doit être envisagé pour
s’assurer que le volume ciblé correspond bien au volume anatomique
a (Figure 39-9).
Le traitement consiste à administrer l’activité maximale autorisée
(740 MBq d’131I, ou 150 Gy) en ambulatoire. Le traitement est habituel-
Goitre volumineux
Trachée > 0,5 cm2
Fixation > 10 % Fixation : 5-10 %
Contrôler iodurie
Volume > 80 g Volume < 80 g
Préparation ATS
b c
L-T3 100-120 Gy
740 MBq ou 150 Gy 740 MBq ou 150 Gy
TSH : 0,65 mUI/l TSH : 0,05 mUI/l groupe 2
Figure 39-7 IRAthérapie des hyperthyroïdies autonomes. Lorsque la TSH Figure 39-8 Algorithme de traitement à visée réductrice des goitres volu-
est basse (< 0,1 mUI/l), on peut traiter d’emblée (a) en utilisant une mineux. On vérifie que la trachée n’est pas sévèrement rétrécie. Les
méthode à une fixation précoce et une dose de 130 Gy (antitoxique) à nodules suspects ou hypofixants doivent être prélevés pour l’étude cytolo-
200 Gy (réduction de volume). Il est également possible de traiter les gique afin d’exclure un cancer évolutif. Si la fixation précoce est supé-
hypersécrétions autonomes « prétoxiques » ou compensées (b) en pres- rieure à 10 %, on peut traiter d’emblée. Pour les gros volumes, l’activité
crivant une faible posologie de L-T3 (1/2 cp/j pendant 5 jours), afin maximale ambulatoire est d’emblée atteinte (740 MBq). Pour les volumes
d’effondrer pharmacologiquement la concentration de TSH au moment du modérés ou en cas de fixation plus élevée, on peut utiliser une méthode
traitement (c). Cette procédure permet d’éviter l’irradiation du tissu nor- dosimétrique à une fixation précoce (100 à 120 Gy), ce qui optimise la
mal. Le traitement est administré juste après la scintigraphie réalisée en radioprotection. En cas de fixation basse, il faut éliminer une surcharge
freination, qui permet de typer finement l’hypersécrétion autonome (ici, iodée et discuter une préparation par les antithyroïdiens de synthèse (arrêt
une variété multifocale méconnue sur l’image de base). à J–3).
Figure 39-9 Imagerie de fusion tomoscin- Fusion, 123I 99Tc-MIBI

tigraphique (TEMP-TDM) : goitre plon-
geant. Demande d’IRA à visée réductrice
chez une patiente ayant une suspicion de
volumineux goitre plongeant. L’imagerie
de fusion reconstruite en coupe frontale (a)
montre que seule une partie émergée du
goitre est fixante et accessible à l’IRAthéra-
pie. Toutefois, l’imagerie de fusion de la
zone endothoracique montre que la partie
plongeant du goitre est afixante (c) et
dévie la trachée. L’IRAthérapie serait sans
effet dans ce cas et sera récusée. Noter la
négativité des scintigraphies cervicales
classiques en 123I (d) et en 99mTc-MIBI (b), a b
qui laissent croire à tort qu’il n’existe pas
de tissu thyroïdien plongeant.
c
Fusion, 123I
d
123I
lement bien toléré mais doit souvent être réitéré car la dose absorbée constante de l’hormonémie thyroïdienne (+ 30 %), parfois probléma-
associée reste modérée puisque la masse est élevée. Il y a peu de modifi- tique chez des patients âgés et fragiles, et du coût élevé. L’approche utili-
cations précoces du volume du goitre, mais une corticothérapie peut être sant le carbimazole est bien tolérée, à très faible coût et très efficace. On
discutée s’il existe une compression trachéale modérée. On peut réitérer prescrit l’antithyroïdien pendant 4 à 8 semaines avant le traitement avec
le traitement tous les 6 mois, avec une réduction volumique moyenne de arrêt à J–3 de l’IRA. L’élévation endogène de la concentration plasma-
20 à 40 % par dose, soit d’environ 50 % à 1 an. La durée totale du trai- tique de TSH est plus longue qu’avec la procédure exogène, favorisant in
tement peut ainsi atteindre 12 à 18 mois. L’estimation dosimétrique est fine la dosimétrie.
intéressante pour prédire la probabilité de traitements itératifs. Ainsi,
une dosimétrie prévisionnelle indiquant une activité de 1 450 MBq va
requérir au moins deux traitements, l’activité maximale ambulatoire
étant fixée à 740 MBq. Il faut traiter tout passage en hypothyroïdie, sus-
Risques génétiques
ceptible de restimuler la croissance du goitre. Avant une nouvelle dose, et carcinogénétiques
on refait habituellement une scintigraphie pour évaluer la variation et la
distribution du volume fixant. Les critères d’arrêt du traitement sont mal de l’iode 131.
codifiés : volume final inférieur à 60 ml, rétablissement du calibre tra-
chéal, normalisation des explorations fonctionnelles respiratoires en cas Restrictions de contact
de perturbation initiale. Les contraintes de radioprotection sont plus
fortes dans cette indication, toutefois assez spécifique du sujet âgé. L’irradiation métabolique par l’131I est responsable d’une faible irradia-
Ces goitres volumineux ont fréquemment des fixations modérées tion gonadique : 0,14 mSv pour 3,7 MBq pour les ovaires et 0,09 mSv
(< 15 %), car ils sont autonomisés (TSH < 0,6 mUI/l), ce qui limite la pour 3,7 MBq pour les testicules. L’irradiation ovarienne dépend large-
dose délivrée. L’idée de traiter en élevant pharmacologiquement la ment de l’activité vésicale et peut encore être minimisée en prescrivant
TSHémie a été exploitée avec succès [22]. Ces protocoles utilisent soit des boissons abondantes et en demandant aux patientes de vider fré-
une préparation par ATS, soit la TSH recombinante à faible posologie. quemment leur vessie. Les études réalisées dans la descendance des
Des doses, hors AMM, de 0,01 à 0,3 mg injectées 24 heures avant la femmes traitées par l’131I n’ont jamais mis en évidence une quelconque
dose d’131I permettent non seulement d’augmenter la fixation, donc la augmentation des anomalies génétiques ou de l’incidence des cancers
dose absorbée, mais aussi le volume ciblé, car certaines zones mal après traitement par l’131I. Le risque de cancer extrathyroïdien paraît
contrastées sont réactivables en présence d’une concentration de TSH négligeable. Aucune étude n’a pu montrer d’excès de risque global de
élevée. Toutefois, ces traitements par TSH-R ont été abandonnés du fait cancer solide ou de leucémie à long terme suivant l’administration d’acti-
du risque potentiel d’augmentation du goitre, de l’augmentation vités modérées (< 1 GBq). Les études par site sont controversées et
260 THYROÏDE
Tableau 39-V Recommandations de restriction de contact après le traite- l’encontre d’un effet carcinogène thyroïdien de l’131I [24]. Seuls quelques
ment d’une hyperthyroïdie par l’iode 131. cancers ont été rapportés dans ce contexte et il semble que l’131I adminis-
tré à posologie ablative (≥ 120 Gy) soit associé à une plus faible préva-
Femme
lence de cancers que celle observée sous antithyroïdiens. À posologie
Collègue usuelle (80 à 90 Gy), il reste néanmoins prudent de ne pas traiter par
enceinte Durée maximale Durée de limitation
Activité adulte (1) l’131I avant l’âge de 15 ans.
Enfant < 6 ans de transport entre conjoints
(MBq) (arrêt de
travail)
(arrêt de (h) (< 3 mSv) Les recommandations de restriction de contact sont rapportées dans le
travail) tableau 39-V et justifient le recours large aux méthodes dosimétriques
[18, 21]. En cas de nécessité, on peut revoir le patient pour une mesure
Exposition 8hà1m 8hà1m À1m 8hà1m de débit de dose à 1 et à 2 mètres. Des valeurs inférieures à 10 μSv/h à
0 à 100 Aucun 2 Pas de restriction Aucun 1 mètre sont en règle compatibles avec une levée des restrictions de
100 à 200 Aucun 4 29 Aucun
200 à 300 Aucun 9 13 8 contact. Des documents précis de radioprotection sont remis aux
300 à 400 Aucun 13 8 patients lors du traitement. Une grossesse est autorisée entre 4 et 6 mois
400 à 500 3 jours 17 13 après l’IRAthérapie, pourvu que la fonction soit stabilisée.
500 à 600 5 jours 20 13
600 à 700 7 jours 22 9 16
700 à 800 9 jours 25 7 16 BIBLIOGRAPHIE
(1) La limite de dose pour le public est de 1 mSv. Les durées d’éviction sont indicatives et concernent
des contacts proches (1 m) et prolongés (8 h/j) avec un adulte, une femme enceinte ou un enfant 1. ASTWOOD E. JAMA. 1943;122:78-81.
en bas âge. Les limites de dose acceptées sont plus élevées pour les proches du patient : 3 mSv (10 2. BARTALENA L, et al. Eur J Endocrinol. 2008;158:273-85.
à 60 ans) et 15 mSv (> 60 ans), à l’exception des enfants en bas âge et des femmes enceintes. 3. BECKERS C, et al. Thyroid. 1997;7:221-4.
4. BOCKISCH A, et al. J Nucl Med. 1993;34:1632-8.
5. CHAPMAN EM, et al. JAMA. 1946;131:86-91.
contradictoires. L’une des publications de l’équipe suédoise rapporte une 6. CLERC J, et al. Cell Mol Biol. 2001;47:519-27.
augmentation des décès par maladies digestives (RR : 1,33 ; IC à 95 % : 7. CLERC J, et al. J Nucl Med. 1993;34:387-93.
1,02-1,71) pour des activités supérieures ou égales à 481 MBq (goitres 8. CLERC J, et al. J Nucl Med. 1995;36:217-23.
multinodulaires toxiques), mais le risque décroît avec le temps [20]. 9. EANM DOSIMETRY COMMITTE. Eur J Nucl Med Mol Imaging.
2013;40:1126-34.
Dans une étude récente portant sur 35 593 patients, la mortalité par
10. GLINOER D, et al. Acta Endocrinol (Copenh). 1987;285 (Suppl.):3-
cancers après un an n’est pas corrélée à l’131I (SMR [standardized morta- 23.
lity ratio] à 1,02) alors qu’un excès de risque significatif est observé chez 11. G1INOER D, et al. Ann Endocrinol (Paris). 1996;57:177-85.
les patients traités par les ATS [25]. Le risque de cancer thyroïdien après 12. HALL P, et al. Acta Endocrinol. 1993;128:230-4.
l’131I est diversement apprécié dans la littérature [25], probablement 13. HERTZ S, et al. JAMA. 1946;131:81-6.
parce qu’il existe un biais d’observation majeur, le risque de cancer sur 14. MARINELLI LD, et al. Am J Roetgenol. 1948;59:260-81.
goitre nodulaire étant spontanément voisin de 3 %. La principale cause 15. MATTSSON S, et al. Acta Oncologica. 2006;45:1031-6.
16. KENDALL-TAYLOR P, et al. Br Med J. 1984;289:361-3.
de mortalité chez les patients traités pour une hyperthyroïdie par l’131I est
17. MALONE JF, et al. Lancet. 1976;2:73-5.
bien cardiovasculaire (61 % des causes de décès) et décroît avec le temps, 18. MATHIEU I, et al. Health Phys. 1999;76:129-36.
suggérant que l’hyperthyroïdie est bien en cause et non le traitement par 19. MAURER AH, et al. J Nucl Med. 1999;40:1313-6.
l’131I, souvent indiqué trop tardivement. 20. MELLER J, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002;2 (Suppl.):S425-38.
La survenue de carcinomes papillaires chez les enfants contaminés 21. MONSIEURS M, et al. Eur J Nucl Med. 1998;25:1368-75.
alors qu’ils avaient moins de 10 ans au moment de l’explosion de Tcher- 22. NIELSEN VE, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:79-83.
nobyl est en revanche clairement démontrée [28]. Bien que les condi- 23. PARLE JV, et al. Lancet. 2001;358:861-5.
24. RIVKEES S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;93:3767-76.
tions physiques de l’irradiation soient complexes, une causalité au moins 25. RON E, et al. JAMA. 1998;280:347-55.
partielle de l’irradiation par les radio-iodes (131I, 133I, 132I) paraît indé- 26. ROUDEBUSH CP, et al. Ann Int Med. 1977;87:441-3.
niable. Toutefois, en clinique, les données épidémiologiques concernant 27. SAWIN CT, et al. N Engl J Med. 1994;331:1249-52.
l’IRAthérapie de la maladie de Basedow de l’enfant vont plutôt à 28. SCHLUMBERGER M. Méd Nucl. 1999;23:482-5.
MÉDICAMENTS ET FONCTION 40
THYROÏDIENNE
(HORS AMIODARONE)
Philippe Caron, Jacques Young, Delphine Vezzosi
et Antoine Bennet
De nombreux médicaments peuvent altérer la physiologie de l’axe hormones thyroïdiennes pénètrent dans les cellules, grâce à des transpor-
hypothalamo-hypophyso-thyroïdien, en modifiant notamment la syn- teurs transmembranaires, dont le monocarboxylate transporteur (MCT8).
thèse, le transport et le métabolisme des hormones thyroïdiennes, et La T3 active des récepteurs nucléaires spécifiques, formant des hétérodi-
entraîner soit, le plus souvent, des perturbations des paramètres fonc- mères avec des récepteurs apparentés comme le récepteur des rétinoïdes
tionnels thyroïdiens [25], soit, plus rarement, de véritables tableaux bio- (RXR) et entraînant la transcription de gènes cibles.
cliniques de thyrotoxicose ou d’hypothyroïdie. La désiodation, la sulfo- et glycuroconjugaison (entraînant la produc-
Après avoir mis en place l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien et tion de dérivés éliminés par voie fécale ou réabsorbés lors du cycle entéro-
rappelé sa physiologie, et sans être exhaustif sur le sujet, nous rapporterons hépatique), la désamination oxydative et la décarboxylation représentent
les principales modifications des paramètres fonctionnels thyroïdiens obser- les processus de dégradation périphérique de la T4 et de la T3, aboutissant
vés chez l’homme lors de la prescription de ces médicaments (à l’exception à l’inactivation et à l’élimination des hormones thyroïdiennes.
de l’amiodarone). Nous insisterons sur un problème émergent, celui de La TRH, tripeptide d’origine hypothalamique, stimule les cellules
l'impact que l'administration de biotine peut avoir sur la mesure, par cer- thyréotropes de l’antéhypophyse qui synthétisent les sous-unités α et β de
tains kits de dosage, des hormones thyroïdiennes et des auto-anticorps anti- la TSH et sécrètent la TSH. Hormone glycoprotéique, la TSH se fixe sur
récepteurs de la TSH. Cet artefact de dosage entraîne en effet de véritables des récepteurs spécifiques à 7 passages transmembranaires couplés aux pro-
tableaux biologiques de dysthyroïdie chez des sujets consommant de la bio- téines G, présents sur la membrane basale des cellules thyroïdiennes. La
tine, et ne présentant en fait aucune pathologie thyroïdienne. TSH stimule de nombreuses étapes de la biosynthèse des hormones thyroï-
diennes comme le transport de l’iode par le symporteur Na+/I+, la synthèse
de la Tg et la pinocytose de la colloïde, aboutissant à la sécrétion de T4 et
Rappel physiologique T3. Ces hormones thyroïdiennes, par un mécanisme de rétrocontrôle néga-
tif, vont contrôler la synthèse et la sécrétion de la TRH et de la TSH. Ainsi
de l’axe hypothalamo- la sécrétion de la TSH est-elle essentiellement sous le contrôle négatif
hypophyso-thyroïdien exercé par les hormones thyroïdiennes et l’action stimulante de la TRH.
D’autres facteurs (dopamine, somatostatine, glucocorticoïdes, stéroïdes
L’iode, apporté par l’alimentation, est concentré dans les cellules thyroï- sexuels) participent également au contrôle physiologique ou pathologique
diennes par le symporteur Na+/I+ présent sur la membrane basale des cellules de la sécrétion hypophysaire de la TSH [21].
thyroïdiennes [68]. Il est ensuite transféré au pôle apical des cellules thyroï- Les dysfonctionnements thyroïdiens, tels qu’une thyrotoxicose ou une
diennes où il est rapidement oxydé par une hémoprotéine, la thyroperoxydase hypothyroïdie, peuvent être liés à des perturbations de l’apport iodé (hypo-
(TPO). Le passage de l’iode dans la colloïde du follicule thyroïdien se fait grâce thyroïdie secondaire à une carence iodée profonde), à des altérations fonc-
à une protéine transmembranaire du pôle apical des cellules thyroïdiennes, la tionnelles des cellules thyroïdiennes (thyrotoxicose secondaire à une
pendrine. La synthèse des hormones thyroïdiennes nécessite un système géné- mutation activatrice du récepteur de la TSH), mais sont surtout observés au
rateur d’H2O2 (ThOX1, ThOX2) [69]. L’iode se fixe sur les résidus tyrosyls cours de maladies auto-immunes : thyrotoxicose au cours de la maladie de
présents sur les molécules de thyroglobuline (Tg), puis les mono- et di-iodo- Basedow, hypothyroïdie au cours de la maladie d’Hashimoto. Beaucoup
tyrosyls se couplent, sous l’effet de la TPO, pour former la tri-iodothyronine plus rarement, les dysfonctionnements thyroïdiens peuvent être secondaires
(T3) et la tétra-iodothyronine ou thyroxine (T4). Ainsi la thyroglobuline dans à une pathologie hypophysaire (insuffisance thyréotrope, adénome hypo-
la colloïde comporte-t-elle un stock important d’hormones thyroïdiennes pré- physaire à TSH). Enfin, des perturbations des paramètres fonctionnels thy-
formées. Sous l’action de la TSH, la cellule thyroïdienne active la phagocytose roïdiens ou de vrais dysfonctionnements thyroïdiens peuvent être
et la pinocytose de la colloïde. Au sein des vésicules formées, la thyroglobuline secondaires à la prise de médicaments chez l’homme (Tableau 40-I) [85].
est hydroxylée par des endopeptidases qui aboutissent à la libération et à la
sécrétion des hormones thyroïdiennes (T4 et T3).
Dans le sang, les hormones thyroïdiennes sont en grande partie liées à
Médicaments entraînant
des protéines de transport, la thyroxin-binding globulin (TBG, glycopro-
téine synthétisée par le foie) [63], la transthyrétine et l’albumine, alors que
des modifications de la sécrétion
seulement 0,02 % de la T4 et 0,3 % de la T3 circulent sous forme libre et hypophysaire de la TSH
sont biologiquement actives. D’autre part, la T4 est une prohormone qui
est monodésiodée en T3, sous l’effet de désiodases, en particulier par la La dopamine [51], la metformine [84], la somatostatine [82], les
désiodase de type 1 présente dans le foie, le rein, la thyroïde et le cœur. Les glucocorticoïdes [21, 31] et les cytokines [24] peuvent entraîner une
262 THYROÏDE
Tableau 40-I Médicaments et altérations de la fonction thyroïdienne [25]. L’octréotide et le lanréotide représentent un traitement des adénomes
hypophysaires à TSH [20], mais les patients traités par ces analogues de
Médicaments entraînant des modifications de la sécrétion hypophysaire de la TSH la somatostatine pour une autre pathologie hypophysaire ou extrahypo-
Dopamine et agonistes dopaminergiques, dobutamine, physaire restent euthyroïdiens. Au cours d’un traitement par les gluco-
Diminution
somatostatine et analogues de la somatostatine, corticoïdes exogènes, la concentration de la TSH est basse, mais les
metformine, cytokines, glucocorticoïdes, hydantoïne, patients sont euthyroïdiens [15, 31]. De même, les hydantoïnes exercent
bexarotène un effet agoniste sur les récepteurs de la T3 des cellules hypophysaires
Antagonistes dopaminergiques, amiodarone, [79] et entraînent des perturbations du métabolisme périphérique des
Augmentation
amphétamines hormones thyroïdiennes, responsables d’une diminution de la TSH et
d’une hypothyroxinémie, réalisant un tableau hormonal comparable à
Médicaments entraînant une diminution de la synthèse des hormones celui d’une hypothyroïdie centrale, alors que les patients restent euthy-
thyroïdiennes roïdiens sur le plan clinique [70]. En revanche, un traitement chronique
Antithyroïdiens de synthèse, thiocyanate, perchlorate par le bexarotène (Targretin®), ligand sélectif du RXR, entraîne une
de potassium, lithium, acide paraminosalicylique, diminution de la synthèse de la TSH et une hypothyroïdie centrale chez
éthambutol, isoniazide, iode, amiodarone, produits les patients présentant un lymphome cutané à cellules T [75], réversible
de contraste à élimination biliaire, sulfamides après l’arrêt du bexarotène.
antibactériens et antidiabétiques, sunitinib
D’autres traitements comme les antagonistes dopaminergiques peuvent
Médicaments entraînant des modifications de la concentration des protéines entraîner une augmentation de la sécrétion hypophysaire de la TSH. De
de transport même, lors de l’initiation d’un traitement par l’amiodarone, son effet anta-
Diminution Androgènes anabolisants, glucocorticoïdes, L-asparaginase goniste (ou celui de son métabolite, la déséthylamiodarone) sur le récep-
teur hypophysaire de la T3 [18, 37, 85] entraîne une augmentation
Augmentation Contraception orale, traitement hormonal transitoire de la concentration de la TSH qui n’est pas le témoin de l’appa-
de la ménopause, tamoxifène, mitotane, traitement rition d’une hypothyroïdie périphérique chez les patients. Enfin, de fortes
par œstrogènes des cancers de la prostate, clofibrate, doses d’amphétamines pourraient être responsables d’une hyperthyroxiné-
5-fluoro-uracile, héroïne, méthadone
mie secondaire à une augmentation de la sécrétion de la TSH [59].
Médicaments entrant en compétition avec les hormones thyroïdiennes
sur les protéines de transport
Acide salicylique et salicylates, hydantoïnes, mitotane, Médicaments entraînant
fenclofénac et anti-inflammatoires non stéroïdiens,
furosémide, carbamazépine, héparine une diminution de la synthèse
Médicaments entraînant une modification de l’activité de la désiodase périphérique des hormones thyroïdiennes
de type 1
Antithyroïdiens de synthèse (thio-uraciles), corticoïdes,
Les différentes étapes de la biosynthèse des hormones thyroïdiennes
Diminution
amiodarone, bêtabloquants, produits de contraste peuvent être perturbées lors de la prescription de médicaments. Ainsi une
à élimination biliaire, flavonoïdes diminution de la pénétration intracellulaire de l’iode peut-elle être obser-
Hormone somatotrope recombinante
vée avec l’acide paraminosalicylique (PAS), les thiocyanates et le perchlo-
Augmentation rate de potassium. Un blocage de l’organification de l’iode peut être
Médicaments inhibant la pénétration intracellulaire des hormones thyroïdiennes secondaire à un effet Wolff-Chaikoff lors d’un apport iodé important
(amiodarone, produits de contraste radiologiques à élimination biliaire) ou
Halothane, diéthyléther, hydantoïnes, bêtabloquants, lors de l’utilisation de l’acide paraminosalicylique, de l’éthambutol, de
ifosfamide, amiodarone, produits de contraste
à élimination biliaire, anti-inflammatoires non
l’isoniazide, de certains sulfamides antibactériens ou antidiabétiques, des
stéroïdiens, cyclophosphamide thiocyanates et des cytokines (interféron). Dans tous ces cas, l’inhibition de
la pénétration intracellulaire de l’iode ou le blocage de son organification
Médicaments entraînant une augmentation du métabolisme des hormones entraînent une diminution de la synthèse thyroïdienne et l’apparition d’un
thyroïdiennes goitre ou d’une insuffisance thyroïdienne périphérique. Le lithium
Phénobarbital, rifampicine, carbamazépine, hydantoïnes, entraîne une inhibition du couplage des iodotyrosyls et une diminution de
antibiotiques, psychotropes, sertraline, nicardipine la protéolyse de la thyroglobuline qui est responsable d’une diminution de
la biosynthèse et de la sécrétion des hormones thyroïdiennes [27, 50]. Un
Médicaments entraînant une diminution de l’absorption des hormones traitement chronique par le carbonate de lithium peut entraîner l’appari-
thyroïdiennes
tion d’un goitre ou d’une hypothyroïdie, en particulier chez les femmes et
Hydroxyde d’alumine, sels ferreux, sels de calcium, les patients ayant des antécédents de dysthyroïdie ou des anticorps anti-
sucralfate, colestyramine, colestipol, soja, fibres thyroïdiens avant l’initiation du traitement [13, 41]. Ainsi une surveillance
alimentaires, Kayexalate®, raloxifène, imatinib, de la fonction thyroïdienne s’impose-t-elle au cours du traitement par le
inhibiteurs de la pompe à protons
lithium, d’autant que ces facteurs de risque sont présents [3]. Cet effet
antithyroïdien du lithium peut être utilisé en thérapeutique pour contrôler
une thyrotoxicose lors des contre-indications des antithyroïdiens de syn-
inhibition transitoire de la sécrétion de la TSH. Si un traitement par les thèse (carbimazole, propylthio-uracile) ou pour potentialiser l’effet de
agonistes dopaminergiques est le plus souvent associé à un respect de l’iode radioactif lors du traitement radio-isotopique d’une maladie de Base-
l’euthyroïdie, l’apparition d’une insuffisance thyroïdienne au cours d’un dow ou d’un goitre hétéronodulaire hyperfonctionnel [14]. De plus, le
traitement par la cabergoline a été rapportée [43], justifiant une surveil- lithium entraînerait une augmentation du contenu intrathyroïdien en
lance de la fonction thyroïdienne chez les patients traités par cet hypo- iode, responsable de rares thyrotoxicoses non auto-immunes. Enfin, lors
prolactinémiant. Récemment, une diminution de la concentration de la d’un traitement prolongé par le sunitinib, un inhibiteur des tyrosines
TSH a été décrite au cours du traitement par la metformine chez les kinases, une hypothyroïdie périphérique serait fréquente et secondaire à
patients poursuivant un traitement substitutif par la lévothyroxine [84]. une thyroïdite atrophiante non auto-immune [29].
MÉDICAMENTS ET FONCTION THYROÏDIENNE (HORS AMIODARONE) 263
Médicaments entraînant entraîne une augmentation de la concentration des acides gras libres, les-
quels inhibent in vitro la liaison de la T4 pour la TBG, responsable d’une
des modifications hyperthyroxinémie « artefactuelle » [40, 53, 57, 80], l’euthyroïdie cli-
nique étant affirmée par une concentration normale de la TSH. Ainsi le
de la concentration des protéines bilan thyroïdien doit-il être prélevé à distance de la dernière injection
d’héparine, et le dosage de la T4 libre réalisé le plus rapidement possible
de transport afin de limiter l’impact de l’héparine sur la concentration de la T4 libre.
De même, un traitement par l’acide salicylique et les salicylates [47],
La concentration plasmatique de la TBG est augmentée par les œstro- le fenclofénac et d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens [46], la
gènes qui, d’une part, stimulent la synthèse hépatique de cette glycopro- phénytoïne [81], la carbamazépine ou le mitotane [57, 71] peut entraî-
téine et, d’autre part, en modifiant sa glycosylation, entraînent une ner une augmentation in vitro des valeurs de la T4 libre, variable de 10 à
diminution de sa clairance métabolique [2, 33, 35]. Une augmentation 100 % selon les méthodes de dosages ou les trousses utilisées. En
de la concentration de la TBG est observée au cours de la contraception revanche, le furosémide à forte dose entraînerait in vivo une augmenta-
œstroprogestative orale, des traitements substitutifs des insuffisances tion transitoire de la T4 libre, secondaire à une compétition entre le furo-
ovariennes, du traitement par le tamoxifène [6, 54], mais également lors sémide et les hormones thyroïdiennes sur la TBG et l’albumine [38, 53,
des traitements par le clofibrate, le 5-fluoro-uracile [11] et le mitotane 71]. Cette augmentation de la T4 libre varie de 20 à 60 % selon les
[71]. Ces effets des œstrogènes sur la concentration de la TBG seraient trousses de dosage et le délai entre l’injection intraveineuse de furosé-
moindres au cours des traitements transcutanés (sans premier passage mide et le prélèvement plasmatique. Cependant, le retentissement cli-
transhépatique). L’augmentation de la concentration de la TBG nique, en particulier cardiaque, de cette hyperthyroxinémie n’a jamais
entraîne une augmentation des sites de liaison des hormones thyroï- été évalué au cours du traitement par le furosémide.
diennes, une stimulation de la synthèse et de la sécrétion des hormones
thyroïdiennes et, ainsi, une augmentation des concentrations plasma-
tiques des hormones thyroïdiennes totales, alors que les concentrations
de T4 et T3 libres restent dans les limites de la normale. L’euthyroïdie
Médicaments entraînant
clinique et hormonale est maintenue chez les patients ayant une réserve une modification de l’activité
fonctionnelle thyroïdienne normale (en l’absence d’une carence en iode,
d’une thyroïdite chronique, d’un antécédent de chirurgie thyroïdienne, de la désiodase périphérique
d’un traitement par l’iode radioactif ou d’une radiothérapie cervicale
externe). En revanche, l’augmentation de la TBG entraîne l’apparition de type 1
d’une hypothyroïdie si le patient a une réserve fonctionnelle diminuée.
De même, elle explique l’augmentation des besoins en lévothyroxine au L’activité de la désiodase de type 1 est inhibée au cours du traitement
cours du traitement substitutif des déficits ovariens [8] et au cours du par les antithyroïdiens de synthèse de type thio-uracile (benzylthio-ura-
1er trimestre de la grossesse (en particulier lors des protocoles de stimu- cile, propylthio-uracile), les corticoïdes à forte dose [18], les bêtablo-
lation ovarienne entraînant une hyperœstrogénie importante et pré- quants comme le propranolol [23, 87], l’amiodarone [18, 37, 86], les
coce) chez les femmes présentant une hypothyroïdie substituée [4]. produits de contraste à élimination biliaire (acide iopanoïque, ipodate),
Dans tous les cas, une surveillance de la TSH s’impose lors de l’initiales analogues de la somatostatine [26] et les flavonoïdes. Au cours du
tion d’un traitement substitutif ovarien, et une augmentation précoce et traitement par ces médicaments, l’inhibition de la conversion périphé-
parfois importante de la posologie de la lévothyroxine (dès le diagnostic rique de la T4 en T3 ainsi que la diminution de la clairance métabolique
de grossesse) doit être envisagée chez les patientes présentant une hypo- de la T4 entraîne une augmentation de la concentration de la T4 libre,
thyroïdie substituée. alors que la T3 libre est normale (et que la T3 inverse [rT3] est augmen-
La concentration plasmatique des protéines de transport des hor- tée), réalisant une hyperthyroxinémie euthyroïdienne. L’inhibition de la
mones thyroïdiennes diminue au cours du traitement par les androgènes désiodase de type 1 par ces médicaments est utilisée en clinique lors du
[10, 49], les anabolisants, les glucocorticoïdes à forte dose ou la L-aspa- traitement symptomatique des thyrotoxicoses périphériques (maladie de
raginase. Ces traitements entraînent une réduction des concentrations Basedow, goitre nodulaire), centrales (adénomes thyréotropes) [30] ou
des hormones thyroïdiennes totales, alors que les concentrations des frac- factices, afin de restaurer rapidement une concentration normale de T3
tions libres de T4 et de T3 restent dans les limites de la normale chez les libre et une euthyroïdie clinique.
patients ayant un axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien normal. En À l’inverse, l’activité de la désiodase périphérique de type 1 pourrait
revanche, la diminution de la concentration de la TBG explique l’appa- être stimulée au cours du traitement par l’hormone de croissance recom-
rition d’une thyrotoxicose clinique chez les patientes ayant une hypothy- binante [36, 42]. L’augmentation du catabolisme de la T4 par l’hormone
roïdie substituée [7], justifiant une réduction de la dose de lévothyroxine de croissance explique l’augmentation des besoins en lévothyroxine rap-
de 20 à 50 % lors de l’initiation d’un traitement par les androgènes chez portée lors du traitement substitutif somatotrope chez les patients (de
les patientes poursuivant un traitement thyroïdien substitutif. sexe masculin) présentant une insuffisance thyréotrope et somatotrope
dans le cadre d’une insuffisance antéhypophysaire [5].
Médicaments entrant Médicaments inhibant

en compétition la pénétration intracellulaire
avec les hormones thyroïdiennes des hormones thyroïdiennes
sur les protéines de transport
Une inhibition de la pénétration intracellulaire des hormones thyroï-
La liaison entre les hormones thyroïdiennes et les protéines de trans- diennes, en particulier hépatique, entraîne une augmentation transitoire
port est altérée par de nombreux médicaments, responsable de l’appari- de la concentration de la T4 libre. Cette hyperthyroxinémie, de l’ordre de
tion in vitro ou in vivo d’une hyperthyroxinémie. L’héparine, 30 à 60 %, est observée au cours des anesthésies par l’halothane et le
intraveineuse ou sous-cutanée, stimule la lipoprotéine lipase, ce qui diéthyléther [62], d’un traitement par l’amiodarone [37], les hydan-
264 THYROÏDE
toïnes, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, le propranolol [83], le petit-déjeuner comportant des céréales ou des fibres alimentaires. Un
cyclophosphamide, l’ifosfamide [69] et lors de l’utilisation des produits intervalle de 3 à 4 heures entre la prise de ces médicaments et celle de la
de contraste radiologiques à élimination biliaire [27]. Cette inhibition de lévothyroxine est ainsi souhaitable pour maintenir une absorption satisfai-
la pénétration intracellulaire des hormones thyroïdiennes entraîne une sante de la lévothyroxine. Dans tous les cas, la concentration de la TSH
diminution de leur clairance métabolique et participe à l’apparition de doit être surveillée à l’initiation d’un traitement par ces médicaments chez
l’hyperthyroxinémie euthyroïdienne observée lors de l’utilisation des tous les patients, et surtout chez ceux qui poursuivent une hormonothéra-
médicaments, entraînant aussi une inhibition de la désiodase de type 1. pie thyroïdienne substitutive.
Médicaments entraînant Médicaments entraînant

une augmentation une modification de la fonction
du métabolisme des hormones auto-immune responsable
thyroïdiennes de l’apparition
Le phénobarbital [60, 61], la rifampicine [34], la carbamazépine [22, de dysfonctionnements
23, 81], les hydantoïnes [48], la nicardipine, mais également certains
antibiotiques et psychotropes [26, 85] sont des inducteurs enzymatiques thyroïdiens
des microsomes hépatiques. Ces médicaments stimulent le cytochrome Le carbonate de lithium, indiqué dans le traitement des troubles
P450 et les réactions de décarboxylation et de désamination hépatique maniacodépressifs ou bipolaires, peut stimuler le système immunitaire
des hormones thyroïdiennes. L’augmentation du catabolisme des hor- des sujets prédisposés [41] et entraîner des dysthyroïdies auto-immunes.
mones thyroïdiennes n’entraîne pas d’altération significative des para- En plus de ses effets antithyroïdiens [50], le lithium diminue le rapport
mètres fonctionnels thyroïdiens chez les sujets ayant une fonction lymphocytes suppresseurs/lymphocytes cytotoxiques et stimule la pro-
thyroïdienne normale. En revanche, l’augmentation de la clairance méta- duction des anticorps antithyroïdiens. Au cours du traitement chronique
bolique de la T4 peut révéler une hypothyroïdie périphérique chez les par le lithium, les altérations du système immunitaire expliquent la fré-
patients ayant une réserve fonctionnelle diminuée mais, surtout, elle aug- quence des hypothyroïdies auto-immunes (corrélation positive entre
mente les besoins en lévothyroxine chez les patients poursuivant un trai- l’apparition d’une hypothyroïdie et le taux des anticorps antithyroï-
tement substitutif thyroïdien. Notons qu’une augmentation de la diens), alors que les thyrotoxicoses secondaires à une maladie de Base-
concentration de la TSH a été rapportée lors d’un traitement par la ser- dow sont rares. Du point de vue pratique, un bilan thyroïdien, en
traline chez les patients poursuivant une hormonothérapie substitutive particulier auto-immun (anticorps anti-TPO), doit être réalisé avant
thyroïdienne [55, 56]. Sur le plan pratique, au cours d’un traitement par l’instauration d’un traitement par le carbonate de lithium. La surveil-
ces médicaments inducteurs enzymatiques hépatiques, la concentration lance fonctionnelle thyroïdienne (concentration de la TSH) sera plus fré-
de la TSH sera surveillée pour dépister l’apparition d’une hypothyroïdie quente (tous les 6 mois) chez les patients ayant des anticorps anti-TPO à
périphérique et pour adapter la posologie de la lévothyroxine lors d’une un titre significatif. Enfin, l’apparition d’une hypothyroïdie clinique ne
hormonothérapie thyroïdienne substitutive afin de maintenir une euthy- contre-indique pas la poursuite du traitement par le carbonate de
roïdie chez ces patients. lithium, mais elle impose l’instauration d’un traitement substitutif par la
lévothyroxine.
Médicaments entraînant D’autres médicaments (interférons, interleukine, cytokines de la
famille du TNF, facteur de stimulation de l’hématopoïèse ou GM-CSF,
une diminution de l’absorption ribavirine, anticorps monoclonaux) [39] peuvent également induire ou
stimuler des phénomènes immunitaires préexistants et entraîner l’appa-
des hormones thyroïdiennes rition de thyroïdites auto-immunes. Au cours du traitement par l’inter-
féron [44], le risque de dysthyroïdie auto-immune (en moyenne 15 %)
Physiologiquement, une partie des hormones thyroïdiennes est conju- est plus fréquent chez les patients « à risque » (antécédents personnels ou
guée au niveau du foie, éliminée dans la bile et réabsorbée lors du cycle familiaux de dysthyroïdie, sexe féminin, présence d’anticorps antithyroï-
entérohépatique. De même, au cours du traitement substitutif thyroïdien dien, hépatite C) [17]. Une hypothyroïdie, le plus souvent subclinique,
per os, 75 à 80 % de la lévothyroxine sont absorbés au niveau du grêle apparaît chez 3 à 5 % des patients traités par interféron seul ou en asso-
proximal. De nombreux médicaments tels que l’hydroxyde d’alumine ciation à la ribavirine, et son évolution est variable, soit transitoire pen-
[52], les sels ferreux [16, 73], le sucralfate [74], les sels de calcium [76], la dant le traitement par l’interféron, soit définitive. Une thyrotoxicose est
colestyramine [60], le colestipol [88], le raloxifène [78, 88], l’imatinib plus rare (2 à 3 %), le plus souvent modérée et transitoire. Elle peut être
[28], le soja [12, 67], les inhibiteurs de la pompe à protons [19] et les fibres secondaire à :
alimentaires diminuent la biodisponibilité des hormones thyroïdiennes au – un épisode de thyroïdite lymphocytaire silencieuse (absence de
niveau du tube digestif. Ainsi peuvent-ils, d’une part, diminuer le cycle fixation du radio-isotope, thyroïde hypo-échogène et hypovasculaire à
entérohépatique des sels biliaires et la réabsorption des hormones thyroï- l’échographie, absence d’anticorps antirécepteurs de la TSH) dont
diennes endogènes ou, d’autre part, réduire l’absorption de la lévothy- l’évolution se fait vers une hypothyroïdie transitoire ou définitive ;
roxine lors du traitement per os d’une hypothyroïdie. La diminution de la – une maladie de Basedow (fixation du radio-isotope augmentée,
biodisponibilité des hormones thyroïdiennes endogènes au cours du cycle présence d’anticorps antirécepteurs de la TSH) dont l’évolution est le
entérohépatique a un effet négligeable si la fonction thyroïdienne est nor- plus souvent favorable après l’arrêt du traitement par l’interféron.
male, mais elle peut révéler une hypothyroïdie lors d’une diminution de la Enfin, la dysthyroïdie biphasique, avec un épisode thyrotoxique tran-
réserve fonctionnelle thyroïdienne ou aggraver une hypothyroïdie subcli- sitoire puis une hypothyroïdie, est probablement une forme clinique
nique non diagnostiquée. Par ailleurs, au cours de l’hormonothérapie thy- sous-estimée, liée à une thyroïdite lymphocytaire silencieuse dont l’évo-
roïdienne substitutive par voie orale, la fraction de lévothyroxine absorbée lution vers une hypothyroïdie définitive est possible, malgré l’arrêt du
est maximale si la lévothyroxine est prise à jeun ou 30 minutes avant tout traitement par l’interféron. En pratique, un bilan thyroïdien clinique,
MÉDICAMENTS ET FONCTION THYROÏDIENNE (HORS AMIODARONE) 265
hormonal (TSH) et auto-immun (anticorps anti-TPO) doit être réalisé mates utilisés en France font appel à cette technique, ce qui est en train
avant l’instauration d’un traitement par l’interféron et avant tout médi- de créer une véritable épidémie de fausses dysthyroïdies.
cament pouvant induire ou stimuler des phénomènes immunitaires. Une En fonction de la marque de l’automate utilisé, les immunodosages
surveillance clinique et hormonale s’impose pendant toute la durée du erronés des hormones thyroïdiennes et de la TSH peuvent donner des
traitement et l’année suivant l’arrêt de l’interféron. L’apparition d’une profils évoquant différentes maladies inexistantes chez des sujets
dysthyroïdie n’impose pas l’arrêt systématique du traitement, en particu- indemnes de pathologie thyroïdienne mais consommant de la biotine à
lier par l’interféron, mais la décision est fonction de la gravité de l’affec- forte dose :
tion initiale et de l’importance du dysfonctionnement thyroïdien [17]. 1. sécrétion inappropriée de TSH, avec TSH normale ou élevée asso-
ciée à des hormones thyroïdiennes libres élevées ;
2. « hyperthyroïdie infraclinique » avec TSH basse isolée (T3L, T4L
Médicaments entraînant normales) ;
3. profil typique d’hyperthyroïdie périphérique (T3L, T4L élevées et
des perturbations artefactuelles TSH basse) [65].
Devant ce problème sérieux, un certain nombre de mesures préven-
des dosages des hormones tives sont de plus en plus recommandées pour limiter le nombre
d’erreurs médicales. Tout d’abord, on doit informer les personnes qui
thyroïdiennes, de la TSH vont recevoir un traitement par biotine et leurs médecins que ce produit
risque de fausser certains immunodosages. Elles doivent indiquer au
et des auto-anticorps laboratoire leur consommation de biotine. Les laboratoires d’analyse uti-
antirécepteurs de la TSH : biotine lisant des immunodosages impliquant le système streptavidine-biotine
devraient interroger systématiquement les patients sur l’éventuelle prise
de ce produit.
Les immunodosages (immunométriques, pour les grosses molécules) Dans leur rendu de résultat, les laboratoires utilisant des immunodo-
ou par compétition (petites hormones, ou détection d’auto-anticorps) sages des hormones thyroïdiennes, de TSH et des auto-anticorps faisant
utilisant comme révélateur le système streptavidine-biotine sont large- appel au système streptavidine-biotine doivent mettre un avertissement
ment employés dans certains automates pour mesurer plusieurs types qui indique que la prise de biotine risque d’interférer avec les dosages
d’hormones (PTH, ACTH, insuline, peptide C, etc.) et particulière- faits avec cette méthode. Il faut enfin rappeler que d’autres hormones
ment les hormones thyroïdiennes T4 et T3 libres et la TSH (dosages de 2e peuvent être mesurées avec ce même type de méthode et que les artefacts
ou 3e génération) circulantes [65]. Ces techniques sont aussi utilisées analytiques ne sont pas limités à l’exploration hormonale des maladies
pour les mesures dans le sang des auto-anticorps antirécepteur de la TSH thyroïdiennes.
(couramment appelés « TRAK »). L’utilisation de plus en plus massive
de ce type de technique est liée à son implémentation dans certains auto-
mates qui sont de plus en plus répandus dans les différents hôpitaux et Conclusion
laboratoires d’analyse de ville car ils permettent des mesures hormonales
à haut débit [65]. De nombreux médicaments peuvent altérer la physiologie de l’axe
Depuis 3 ans, on décrit de plus en plus de cas de fausses maladies de hypothalamo-hypophyso-thyroïdien et entraîner des altérations des
Basedow (artefact analytique) chez des sujets consommant de la biotine paramètres fonctionnels thyroïdiens, des dysfonctionnements thyroï-
à forte dose [1, 9, 64, 32, 45, 65, 66, 77] comme complément vitami- diens cliniques ou des modifications de l’équilibre thérapeutique au
nique ou pour des maladies neurologiques comme la sclérose en plaques cours d’une hypothyroïdie ou d’une hyperthyroïdie. Si, dans l’idéal,
[58, 72]. Il s’agit de sujets sans signes cliniques spécifiques de dysthyroï- l’exploration de la fonction thyroïdienne doit se faire en l’absence de tout
die qui ont eu une évaluation hormonale de la thyroïde pour des raisons traitement, en pratique quotidienne de nombreux patients poursuivent
diverses et montrant un profil de dysthyroïdie. des traitements, et la méconnaissance des interférences de ceux-ci sur
l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien peut être responsable d’erreurs
La biotine est un complexe vitaminique hydrosoluble appelé aussi
de prise en charge diagnostique ou thérapeutique de ces patients. De
vitamine B8 (ou parfois B7) ou bien vitamine H. Il s’agit d’une co-
plus, certains traitements vitaminiques comme la biotine peuvent
enzyme responsable du transfert des groupements carboxyl pour plu-
induire des artefacts analytiques dans l’exploration hormonale thyroï-
sieurs enzymes de type carboxylase.
dienne et des marqueurs d’auto-immunité de cette glande, pouvant
Les apports journaliers recommandés de biotine sont de l’ordre de mimer complètement des hyperthyroïdies auto-immunes, en fait inexis-
30 μg et les concentrations sériques habituelles sont comprises entre 0,12 tantes, et qui pourraient induire des traitements inappropriés.
et 0,36 nmol/l [65]. À ces concentrations, la biotine n’affecte pas les D’autre part, la connaissance précise du mécanisme d’action de ces
immunodosages faisant appel au système streptavidine-biotine [65]. médicaments sur l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien permet par-
Cependant, dans certaines maladies rares comme l’acidémie propio- fois de les utiliser en thérapeutique, en particulier lors de la prise en
nique, le déficit en biotinidase ou dans l’alimentation parentérale, les charge des patients présentant des dysfonctionnements thyroïdiens,
patients peuvent recevoir des quantités journalières nettement plus comme la prescription de bêtabloquants, de corticoïdes, d’amiodarone,
importantes, de l’ordre de 10 à 40 mg [65]. De fortes doses de biotine de produits de contraste iodés à élimination biliaire ou de colestyramine
(20 mg/j) sont aussi ingérées en automédication de l’alopécie. Dans ce au cours des thyrotoxicoses.
dernier contexte, le patient souvent ne le signale pas au médecin puisqu’il
considère qu’il s’agit de compléments vitaminiques plus que d’un médi-
cament. Plus récemment, et de façon croissante, de très fortes doses de BIBLIOGRAPHIE
biotine (300 mg/j) ont aussi été proposées dans la sclérose en plaques et
dans d’autres maladies démyélinisantes [72]. 1. AL-SALAMEH A, et al. J Endocr Soc. 2017;1:431-5.
2. AIN KB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1988;66:1037-43.
Dans ce contexte, il faut encore rappeler le fait que le nombre d’auto- 3. AHMADI-ABHARI SA, et al. BMC Psychiatry. 2003;3:1-5.
mates commercialisés par différentes entreprises, et réalisant des dosages 4. ALEXANDER EK, et al. N Engl J Med. 2004;351:241-9.
hormonaux à la chaîne faisant appel à l’interaction streptavidine-biotine, 5. ALEXOPOULOU O, et al. Eur J Endocrinol. 2004;150:1-8.
se développe de façon considérable [65]. Ainsi, plus de 50 % des auto- 6. ANKER GB, et al. Scand J Clin Lab Invest. 1998;58:103-7.
266 THYROÏDE
7. ARAFAH BM. Ann Intern Med. 1994;121:247-51. 49. LAURELL CB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1979;49:719-25.
8. ARAFAH BM. N Engl J Med. 2001;344:1743-9. 50. LAZARUS JH. Thyroid. 1998;8:909-13.
9. BARBESINO G, et al. Thyroid. 2016;26:860-3. 51. LEE E, et al. Clin Endocrinol. 1999;50:487-92.
10. BARBIERI RL. Ann Intern Med. 1980;92:133. 52. LIEL Y, et al. Am J Med. 1994;97:363-5.
11. BEEX L, et al. Cancer Treat Rep. 1977;61:1291-5. 53. LIM CF, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1988;67:682-8.
12. BELL DS, et al. Endocr Pract. 2001;7:193-4. 54. MAMBY CC, et al. J Clin Oncol. 1995;13:854-7.
13. BOCCHETTA A, et al. J Clin Psychopharmacol. 2001;21:594-8. 55. MARSHALL JS, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1968;28:386-92.
14. BOGAZZI F, et al. Thyroid. 2002;12:1153-4. 56. MCCOWEN KC, et al. N Engl J Med. 1997;337:1010-1.
15. BRABANT A, et al. Acta Endocrinol. 1989;121:95-100. 57. MENDEL CM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1987;65:1259-64.
16. CAMPBELL NR, et al. Ann Intern Med. 1992;117:1010-3. 58. MINKOVSKY A, et al. AACE Clin Case Rep. 2016;2:e370-3.
17. CARELLA C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:3656-61. 59. MORLEY JE, et al. Ann Intern Med. 1981;93:707-9.
18. CARON P. Presse Méd. 1995;24:1747-51. 60. NORTHCUTT RC, et al. JAMA. 1969;208:1857-61.
19. CENTANNI M, et al. N Engl J Med. 2006;354:1787-95. 61. OPPENHEIMER JH, et al. J Clin Invest. 1968;47:1399-406.
20. CHANSON P, et al. Ann Intern Med. 1993;119:236-40. 62. OYAMA T, et al. Anesth Analg. 1969;48:715-9.
21. CHOPRA IJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1975;41:911-20. 63. PAPPA T, et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29:735-47.
22. CONNELL JM, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1984;26:453-6. 64. PEDERSEN IB, et al. Eur Thyroid J. 2016;5:212-5.
23. COOPER DS, et al. Am J Med. 1982;73:867-71. 65. PIKETTY ML, et al. Clin Chem Lab Med. 2017;55:780-8.
24. CORSSMIT EPM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:3140-4. 66. PIKETTY ML, et al. Clin Chem Lab Med. 2017;55:817-25.
25. CURRAN PG, et al. Endocr Rev. 1991;12:135-50. 67. PINCHERA A, et al. N Engl J Med. 1965;273:83-7.
26. CURTY FH, et al. Thyroid. 2000;10:647-62. 68. PORTULANO C, et al. Endocr Rev. 2014;35:106-49.
27. DAUMERIE C. Rev Fr Endocrinol Clin. 1997;38:191-4. 69. REINHARDT W, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107:177-82.
28. DE GROOT JWB, et al. Clin Pharmacol Ther. 2005;78:433-8. 70. ROUSSET B, et al. In: De Groot LJ, et al. Endotext [Internet]. South
29. DESAI J, et al. Ann Intern Med. 2006;145:660-4. Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-2015 Sep 2. PMID:
30. DHILLON KS, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:708-11. 25905405.
31. DLUHY RG. In: Braverman LE, et al. Werner & Inghar’s the thyroid. 71. SACERDOTE A, et al. Ann Intern Med. 1981;94:141.
A fundamental and clinical text, 9th ed. Philadelphia: Lippincott Wil- 72. SEDEL F, et al. Mult Scler Relat Disord. 2015;4:159-69.
liams & Wilkins; 2005. p. 811-6. 73. SHAKIR KM, et al. South Med J. 1997;90:637-9.
32. ELSTON MS, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:3251-5. 74. SHERMAN SI, et al. Am J Med. 1994;96:531-5.
33. FELICETTA JV, et al. J Clin Invest. 1980;65:1032-40. 75. SHERMAN SI, et al. N Engl J Med. 1999;340:1075-9.
34. FINKE C, et al. J Endocrinol Invest. 1987;10:157-62. 76. SHINGH N, et al. Thyroid. 2001;11:967-71.
35. GLINOER D, et al. Endocrinolgy. 1977;100:9-17. 77. SIMO-GUERRERO O, et al. Endocrinol Nutr. 2016;63:431-2.
36. GRUNFELD C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1988;67:1111-4. 78. SIRAJ ES, et al. Arch Intern Med. 2003;163:1367-70.
37. HARJAI KJ, et al. Ann Intern Med. 1997;126:63-73. 79. SMITH PJ, et al. Endocrinology. 1984;115:283-90.
38. HAWKINS RC. Clin Chem. 1998;44:2550-1. 80. STEVENSON HP, et al. Clin Chem. 1998;44:1002-7.
39. HOEKMAN K, et al. Lancet. 1991;338:541-2. 81. SURKS MI, et al. JAMA. 1996;275:1495-8.
40. JAUME JC, et al. Thyroid. 1996;6:79-83. 82. TAKANO K, et al. Am J Physiol. 1995;268:E558-64.
41. JOHNSTON AM, et al. Br J Psychiatry. 1999;175:336-9. 83. TOPLISS DJ, et al. Endocrinology. 1989;124:980-6.
42. JORGENSEN JO, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1989;69:1127-32. 84. VIGERSKY RA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:225-7.
43. KEOGH MA, et al. Clin Endocrinol. 2002;57:699. 85. WÉMEAU JL. In: Leclère J, et al. La thyroïde: des concepts à la pratique
44. KOH LKH, et al. Thyroid. 1997;7:891-6. clinique, 2e éd. Paris: Elsevier: 2001. p. 569-75.
45. KUMMER S, et al. N Engl J Med. 2016;375:704-6. 86. WIERSINGA WM, et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.
46. KURTZ AB, et al. Clin Endocrinol. 1981;15:117-24. 2009;23:735-51.
47. LARSEN PR. J Clin Invest. 1972;52:1125-34. 87. WIERSINGA WM, et al. Horm Metab Res. 1980;12:346-7.
48. LARSEN PR, et al. J Clin Invest. 1970;49:1266-79. 88. WITZUM JL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1978;46:838-40.
SURRÉNALES
ANATOMIE, 41
EMBRYOLOGIE, HISTOLOGIE
ET ANATOMOPATHOLOGIE
DES SURRÉNALES
Frédérique Tissier
Les surrénales sont des glandes endocrines de petite taille, formées de l’estomac ; celle-ci est séparée du pancréas par un fascia d’accolement,
deux parties, morphologiquement, fonctionnellement et embryo- et de l’estomac par l’arrière-cavité des épiploons ;
logiquement différentes : la corticosurrénale et la médullosurrénale [45]. – en arrière, les surrénales s’appuient sur le diaphragme qui les sépare
de la 12e vertèbre dorsale de la partie supérieure de la 1re vertèbre lom-
baire, des 11e et 12e côtes et du cul-de-sac pleural costodiaphragmatique ;
Anatomie [28, 45] – médialement, le bord interne est recouvert à droite par la veine
cave inférieure, à gauche par le péritoine postérieur de l’arrière-cavité
Situation des épiploons et par le pancréas ; il est longé dans ses deux tiers supé-
rieurs par l’artère diaphragmatique supérieure ;
Les surrénales sont au nombre de deux, l’une droite, l’autre gauche, – latéralement, les surrénales répondent au bord interne sus-hilaire du
situées dans le rétropéritoine, dans la loge rénale, le long de la partie sus- rein ; la surrénale gauche répond de plus au bord postérieur de la rate ;
hilaire du bord interne du rein, de part et d’autre du rachis. La surrénale – l’extrémité inférieure est en rapport avec le pédicule rénal ;
droite est profonde et en position médiale par rapport à l’extrémité supé- – l’extrémité supérieure est en rapport à gauche avec le sommet de la rate.
rieure du rein droit ; la surrénale gauche est plus antérieure et descend plus
bas que la surrénale droite, le long du bord médial du rein gauche. Elles
sont entourées par le fascia périrénal et par l’atmosphère adipeuse du rein. Vascularisation et innervation
Elles sont composées de deux faces, antérieure et postérieure, de deux
bords, interne et externe, et de deux extrémités, supérieure et inférieure.
Artères
La surrénale est vascularisée par trois pédicules artériels qui forment
un plexus dans la capsule de la glande :
Macroscopie – les artères surrénales supérieures, constantes, forment un à trois
rameaux et sont des branches de l’artère phrénique supérieure ;
Elles présentent le plus souvent une forme de virgule ou de croissant, – l’artère surrénale moyenne, inconstante, est une branche de
la veine surrénalienne sortant de leur hile, celui-ci correspondant à un l’aorte, pénètre la glande sur son bord interne et se ramifie sur les deux
sillon oblique, formé au cours du développement par la pression exercée faces de l’organe ;
par le rein sur la surrénale. Leur face antérieure est plane, leur face posté- – l’artère surrénale inférieure, branche de l’artère rénale ou de ses
rieure est plane ou convexe. Leur bord médial est convexe et leur bord branches, vascularise l’extrémité inférieure de la surrénale.
latéral est concave. Leur extrémité supérieure est étroite tandis que leur Le système vasculaire de la corticosurrénale est constitué par un réseau
extrémité inférieure est large. Chaque surrénale pèse environ 6 g. Elles anastomosé de capillaires sinusoïdes, irrigués par les branches du plexus
mesurent généralement en longueur 4 à 5 cm, en épaisseur 0,8 à 1 cm capsulaire. Les sinusoïdes se disposent entre les cordons des cellules de la
sur le bord latéral et 0,3 à 0,4 cm sur le bord médial. Elles sont envelop- fasciculée, puis forment un second plexus profond dans la zone réticulée.
pées par une fine capsule fibreuse. À la coupe, le parenchyme surrénalien La médullaire est irriguée par de petites artères qui proviennent du plexus
est constitué de deux parties, la corticosurrénale, en périphérie, jaunâtre capsulaire et se ramifient en un riche réseau de capillaires dans cette couche.
et ferme, et la médullosurrénale au centre, rouge sombre et molle.
Veines
Rapports de la glande surrénale Il n’existe pas d’analogie avec le système artériel. La veine surrénale prin-
cipale ou centrale émerge du sillon principal et se draine à droite dans la
avec les autres organes veine cave et à gauche dans la veine rénale. On note, de façon inconstante,
Ils sont différents selon le côté droit ou gauche : la présence de petites veines, soit supérieures se drainant dans les veines
– en avant et en dedans de la surrénale droite, se trouve la veine cave phréniques inférieures, soit inférieures se drainant à droite dans la veine
inférieure et en avant et en dehors, le foie. Le péritoine pariétal cave inférieure, à gauche dans la veine rénale.
recouvre la face antérieure de la surrénale droite sur une étendue
variable selon la localisation exacte de la surrénale ; Lymphatiques
– en avant et en bas de la surrénale gauche, se trouvent le corps ou la Il existe trois réseaux, d’origine corticale, médullaire et capsulaire, qui se
queue du pancréas et les vaisseaux spléniques, et en avant et en haut, drainent en deux groupes de collecteurs principaux : le groupe antérieur,
270 SURRÉNALES
qui se dirige vers les ganglions lymphatiques lombaires latéro-aortiques, et le aspects de la zone glomérulée et la zone transitionnelle celle de la fascicu-
groupe postérieur qui se dirige vers les ganglions lymphatiques lombaires lée, l’origine de la réticulée n’étant pas réellement connue.
pré- et latéro-aortiques. Certains vaisseaux lymphatiques se rendent à travers Entre le 7e et le 10e jour de vie, le cortex fœtal va subir une involution
le diaphragme aux ganglions prévertébraux et médiastinaux postérieurs. selon un processus plutôt apoptotique que nécrotique et hémorragique.
La zone glomérulée et la zone fasciculée continuent leur développement ;
Nerfs elles sont bien distinctes entre les 2e et 4e semaines de vie tandis que la
L’innervation est double, sympathique et parasympathique, fournie par le zone réticulée apparaît entre 1 et 4 ans.
plexus surrénophrénique (suprarénal supérieur), le plexus surréno-solaire
(suprarénal moyen) et le plexus surrénorénal (suprarénal inférieur). Médullosurrénale
Elle provient du neuro-ectoderme. Elle provient de la neurulation,
Embryologie [9, 12, 15, 18, 23, 24, 26, 29, 31, processus débutant à la 3e semaine de gestation consistant à transformer
l’ectoblaste sus-chordal en un tube neural comportant les crêtes neurales.
34-38, 41, 44, 48, 51, 56, 58, 59, 64] Ces dernières vont donner naissance aux ébauches ganglionnaires rachi-
diennes et sympathiques et certaines cellules souches des ganglions sym-
La corticosurrénale et la médullosurrénale sont d’origine embryolo- pathiques vont former le système paraganglionnaire comprenant les
gique différente. La zone corticale naît du mésoblaste tandis que la paraganglions et l’ébauche de la médullosurrénale qui apparaît à la
médullosurrénale se développe à partir du neurectoblaste (Figure 41-1). 7e semaine de gestation. Les cellules chromaffines dérivent donc des cel-
lules des crêtes neurales et viennent coloniser l’ébauche de la corticale,
décrite précédemment.
Corticosurrénale Deux types cellulaires sont présents :
Elle provient de l’épithélium mésoblastique juxtacœlomique, situé – l’un, majoritaire, les neuroblastes, petites cellules aux cytoplasmes
entre la racine du mésentère et l’ébauche gonadique. L’ébauche de la cor- peu abondants et aux noyaux foncés, disposées en petits nids au sein de
ticosurrénale apparaît vers la 5e semaine de gestation sous la forme de la corticale fœtale ;
petits agrégats cellulaires bilatéraux qui envahissent le mésenchyme sous- – l’autre minoritaire, les phéochromoblastes, cellules de plus grande
jacent. Plusieurs théories existent concernant la suite du développement : taille, aux cytoplasmes basophiles et aux noyaux vésiculeux.
– il se produirait une deuxième vague de prolifération cellulaire issue La médullosurrénale ne forme que quelques amas de cellules chromaf-
de l’épithélium cœlomique entre la 5e et la 6e semaine de gestation fines dispersés dans le cortex de la surrénale fœtale. Au fur et à mesure de
appelée « cortex permanent », constituant une plage autour du « cortex la régression de la corticale fœtale, les cellules de la médullosurrénale
fœtal » précédemment décrit ; vont se rapprocher et se disposer autour des veines centrales. À la nais-
– il n’y aurait qu’une seule poussée de cet épithélium se différenciant sance, la médullosurrénale représente une très fine couche où les phéo-
en même temps en cortex fœtal et en cortex permanent à partir de deux chromoblastes sont prédominants ; elle présentera un aspect adulte à
populations cellulaires distinctes ; partir de 12 mois de vie.
– le cortex fœtal et le cortex permanent seraient issus d’une seule
population. Vascularisation et capsule
Le cortex fœtal reste majoritaire à la moitié de la gestation ; au-delà de
cette période, entre le cortex fœtal et le cortex définitif, existerait une Des artérioles provenant du mésonéphros se dirigent vers l’ébauche sur-
zone transitionnelle qui synthétiserait le cortisol. À partir de la rénale à partir de la 6e semaine de gestation ; elles donnent naissance à des
30e semaine de gestation, le cortex définitif commencerait à prendre les capillaires qui forment un réseau de sinusoïdes au sein de cette ébauche à
Cellules chromaffines
Crête neurale
Épithélium cœlomique
Prolifération
de l’épithélium
cœlomique Cellules chromaffines
de la médullosurrénale
Corps
de Wolff Corticosurrénale
Mésentère dorsal Épithélium

cœlomique
Intestin
Médullosurrénale
Cavité cœlomique
Figure 41-1 Représentation schématique de la formation de la glande surrénale chez un

embryon à 6 semaines de gestation. (D’après [44]).
ANATOMIE, EMBRYOLOGIE, HISTOLOGIE ET ANATOMOPATHOLOGIE DES SURRÉNALES 271
partir de la 7e semaine. La veine centrale se forme à la 8e semaine tandis que breuses vacuoles lipidiques, réalisant un aspect de cellules spongiocy-
les artères « longues » se forment à partir de la 12e semaine. taires ou spongiocytes. Elles ont des noyaux centraux, vésiculeux et
La capsule circonscrivant la surrénale apparaît vers la 9e semaine du moins chromatiques que celui des cellules de la zone glomérulée, pourvu
développement. d’un petit nucléole. La microscopie électronique montre un réticulum
endoplasmique lisse abondant au contraire du réticulum endoplasmique
granuleux, des mitochondries et de nombreux lysosomes.
Embryologie surrénalienne
et aspects moléculaires Zone réticulée
Elle représente 7 % du volume total de la surrénale et est la zone la
Des hormones (ACTH, hCG, CRH), des facteurs de croissance plus interne du cortex surrénalien, située entre la zone fasciculée et
(bFGF : basic fibroblast growth factor, EGF : epidermal growth factor, la médullosurrénale, correspondant environ au quart de l’épaisseur de la
IGF-I et II : insulin-like growth factor I et II, activine, inhibine, TGF-β : corticale. Elle sécrète les hormones glucocorticoïdes, essentiellement les
transforming growth factor β) et des facteurs de transcription (SF1 : ste- androgènes. Elle se compose de cellules agencées en petits amas ou en
roidogenic factor-1, DAX-I : dosage-sensitive sex reversal adrenal hypoplasia fins cordons anastomosés sans orientation particulière, séparés par des
congenital X-linked) sont nécessaires à l’embryogenèse de la surrénale. capillaires (voir Planche couleurs, Figure 41-2c). Les cellules sont de plus
D’autres facteurs jouent un rôle important lors du développement de la petite taille que celles des zones glomérulée et fasciculée. Leurs
surrénale, à savoir le gène suppresseur de tumeur WT-1 (Wilm’s tumor) cytoplasmes sont éosinophiles, compacts ; ils comportent peu de goutte-
et les voies de signalisation Wnt/β-caténine et Sonic Hedgehog. lettes lipidiques, parfois du pigment lipofuscinique. Leurs noyaux sont
souvent denses et parfois pycnotiques. La microscopie électronique
Histologie [8, 10, 27, 56, 62] montre des mitochondries et des granules de lipofuscine.
Capsule Médullosurrénale
La surrénale est circonscrite par une capsule mesurant 0,3 mm d’épais- Elle est centrale, présente au niveau de la tête et du corps de la sur-
seur au maximum, composée d’un tissu fibreux peu cellulaire, associant rénale ; elle sécrète des catécholamines – noradrénaline et adrénaline.
collagène, fibroblastes et fibres élastiques. De fins septa fibreux naissent Elle est constituée par des nids, des cordons, des amas irréguliers et des
de cette capsule et gagnent le parenchyme surrénalien. Du tissu adipeux travées ayant pour support un fin réseau fibrovasculaire (voir Planche
est présent en périphérie ; il renferme des artères desquelles partent des couleurs, Figure 41-2d). Les cellules qui la constituent, à savoir les phéo-
artérioles et des capillaires qui vont irriguer la surrénale, il contient des chromocytes ou cellules chromaffines, sont polygonales ou allongées.
veines, des nerfs, des ganglions sympathiques et éventuellement de la Leurs cytoplasmes sont abondants, basophiles, mal limités. Leurs noyaux
corticosurrénale hétérotopique et des protrusions de la corticosurrénale. sont de grande taille, vésiculeux, parfois anisocaryotiques ; un nucléole
La capsule peut être focalement absente, favorisant la protrusion de cel- peut être observé. L’immunohistochimie antichromogranine A montre
lules de la corticale dans le tissu adipeux périsurrénalien. des grains neurosécrétoires, correspondant à de l’adrénaline et à de la nora-
drénaline, retrouvés en microscopie électronique. Des cellules ganglion-
naires isolées et des cellules sus-tentaculaires peuvent être observées.
Corticosurrénale
La corticosurrénale est constituée de trois zones : la zone glomérulée, Anatomopathologie
la zone fasciculée et la zone réticulée, qui sont d’aspects morphologiques
voisins (voir Planche couleurs, Figure 41-2). Pathologie corticosurrénalienne
Zone glomérulée Hyperplasies corticosurrénaliennes
Elle représente 15 % du volume total de la surrénale. Elle sécrète les Différentes formes anatomocliniques sont observées, pouvant être la
hormones minéralocorticoïdes, essentiellement l’aldostérone. Elle cor- conséquence de causes variées [54].
respond à une fine couche, mal limitée, peu épaisse et inégale, située
immédiatement sous la capsule (voir Planche couleurs, Figure 41-2a). HYPERPLASIE CORTICOSURRÉNALIENNE DIFFUSE • Macrosco-
Les cellules la constituant se disposent en petits nids ovoïdes ou en petits piquement, les surrénales sont de poids peu augmenté, de 6 à 15 g ; la
cordons, séparés par de fins septa de tissu conjonctif renfermant des corticale, jaunâtre, est diffusément épaissie (voir Planche couleurs,
capillaires. Elles présentent des cytoplasmes peu abondants, cylindriques Figure 41-3).
ou pyramidaux, contenant peu de gouttelettes lipidiques ; elles ont des Histologiquement, il existe une hyperplasie diffuse de la réticulée avec
noyaux ronds, hyperchromatiques, aux nucléoles assez bien visibles. En une augmentation du nombre de cellules compactes. Cette forme est
microscopie électronique, on observe un réticulum endoplasmique lisse l’une des manifestations de la maladie de Cushing [28].
abondant, un peu de réticulum endoplasmique granuleux, de rares ribo-
HYPERPLASIE CORTICOSURRÉNALIENNE MICRONODU-
somes libres et de nombreuses mitochondries.
LAIRE • Macroscopiquement, les surrénales sont de poids peu aug-
menté ; elles comportent des nodules mesurant moins de 1 cm,
Zone fasciculée jaunâtres ; la surrénale adjacente n’est pas atrophique.
Elle représente 65 % du volume total de la surrénale. Elle sécrète les Histologiquement, on observe une augmentation du nombre de cel-
hormones glucocorticoïdes, essentiellement le cortisol. Elle est sous- lules spongiocytaires et de cellules compactes [28]. Cette forme est elle
jacente à la zone glomérulée et est la plus épaisse des trois couches du aussi l’une des traductions de la maladie de Cushing [28], mais elle peut
cortex surrénalien, représentant plus de la moitié de l’épaisseur de la cor- être associée à d’autres causes [49].
ticale. Les cellules se disposent en cordons parallèles perpendiculaires à la
capsule, séparés par des sinusoïdes (voir Planche couleurs, Figure 41-2b). HYPERPLASIE CORTICOSURRÉNALIENNE MACRONODU-
Elles sont de plus grande taille, polygonales. Elles présentent des LAIRE • Macroscopiquement, les surrénales sont de poids très aug-
cytoplasmes abondants, clarifiés, microvacuolisés, contenant de nom- menté ; elles présentent des nodules mesurant plus d’un centimètre,
272 SURRÉNALES
jaunâtres (voir Planche couleurs, Figure 41-4) [28] ; la surrénale Histologiquement, les CCS s’organisent en larges travées ou en plages
adjacente est atrophique ou non [13]. de cellules séparées par un fin réseau de sinusoïdes ; les remaniements
Histologiquement, il existe une augmentation du nombre de cellules nécrotiques sont fréquents, comme la présence de larges bandes fibreuses
spongiocytaires et du nombre de cellules compactes. Cette forme est elle (voir Figure 41-1d et voir Planche couleurs, Figure 41-9B) [28, 33]. Les
aussi l’une des manifestations de la maladie de Cushing, mais elle est CCS sont classiquement constitués par des cellules compactes ; les cel-
observée dans d’autres causes (sécrétion ectopique d’ACTH, polypose lules spongiocytaires sont rares ; il existe souvent des atypies nucléaires
adénomateuse familiale, néoplasie endocrinienne multiple de type 1, marquées avec des nucléoles visibles dès le faible grandissement [14, 28].
syndrome de McCune-Albright, hyperplasies corticosurrénaliennes Des mitoses sont généralement mises en évidence mais leur taux peut
macronodulaires primitives avec mutations germinales d’ARMC5, etc.) être extrêmement varié ; elles peuvent être atypiques [14, 28]. Une infil-
[1, 13, 28]. tration capsulaire et des invasions capsulaires, veineuses et sinusoïdales
peuvent être observées [33].
ADÉNOMATOSE CORTICOSURRÉNALIENNE MICRONODULAIRE Des formes histologiques encore plus rares sont décrites, à savoir des
PIGMENTÉE • Cette pathologie est plus connue sous l’acronyme CCS à cellules oxyphiles et des CCS présentant des secteurs sarcoma-
anglais PPNAD (primary pigmented nodular adrenocortical disease) [49]. teux [53].
C’est une maladie génétique rare qui est soit isolée, soit très souvent asso-
ciée au complexe de Carney, décrit en 1985 par le pathologiste J. Aidan TUMEUR CORTICOSURRÉNALIENNE ET DIAGNOSTIC DE MALI-
Carney [11, 49]. GNITÉ • Score de Weiss L’évaluation de la malignité d’une TCS
Macroscopiquement, les surrénales sont de poids normal ; elles pré- limitée à la surrénale repose, sur le plan histologique, sur des systèmes à
sentent des nodules de très petite taille, pigmentés, bruns à noirs (voir plusieurs paramètres [53, 60, 61]. Parmi les systèmes publiés, celui de
Planche couleurs, Figure 41-5a) [28]. Weiss est le plus utilisé car il est fiable et d’utilisation simple, bien que
Histologiquement, on observe des nodules de très petite taille constitués des problèmes de reproductibilité et de subjectivité de certains de ses
de cellules compactes comportant du pigment lipofuscinique auxquelles se critères aient été mis en évidence [2, 3, 60]. En 2002, Aubert et al. ont
mêlent quelques cellules spongiocytaires ; la surrénale adjacente aux donc proposé un système de Weiss modifié dont la validité a été démon-
nodules est atrophique (voir Planche couleurs, Figure 41-5b). trée [2, 53].
Le système de Weiss repose sur neuf critères cotés chacun « 1 » s’ils
HYPERPLASIE CONGÉNITALE • Macroscopiquement, les surrénales sont présents ; si deux critères au plus sont présents, la TCS est classée
sont de poids augmenté ; l’aspect est caractéristique, cérébriforme. bénigne, à savoir ACS, et si au moins trois critères sont présents, la TCS
Histologiquement, cette forme est faite de cellules compactes [28]. est classée maligne, à savoir CCS (Tableau 41-I) [60, 61].
Le système de Weiss présente deux ordres de limites :
Tumeurs corticosurrénaliennes – d’une part, plusieurs auteurs ayant rapporté des cas de TCS de
Les tumeurs corticosurrénaliennes (TCS) sont classées en adénomes score 3 n’ayant pas récidivé, il semblerait que la valeur du système de
corticosurrénaliens (ACS), lésions bénignes, et en carcinomes (CCS), Weiss soit limitée pour ce groupe de tumeurs considérées par celui-ci
lésions malignes [14]. en 1989 comme malignes [2, 53, 61] ;
En immunohistochimie, une positivité des cytokératines peut être mise – d’autre part, le système de Weiss classe systématiquement les TCS
en évidence dans les ACS au contraire des CCS où celles-ci ne sont classi- à cellules oxyphiles dans la catégorie maligne, le système de Bisceglia et
quement pas exprimées ; on observe une positivité pour l’inhibine α et une al. a alors été proposé pour mieux les classer [3, 6].
réaction croisée avec l’antigène Melan-A (MART-1) ; la synaptophysine
est exprimée par les CCS [53]. Surtout, les TCS expriment le SF1 de façon
Tableau 41-I Système de Weiss : la présence d’au moins trois critères est cor-
très sensible et spécifique (voir Planche couleurs, Figure 41-6) [46]. rélée à la malignité.
ADÉNOME CORTICOSURRÉNALIEN • Macroscopiquement, les ACS
pèsent moins de 50 g et mesurent moins de 5 cm ; ils sont jaunâtres, par- Poids des critères
fois brun noir, généralement dépourvus de nécrose et de bandes Critères histologiques
fibreuses ; ils sont bien limités, non ou pseudo-encapsulés (voir Planche 0 1
couleurs, Figure 41-7a) [14, 28, 33]. Notons que les ACS dans le cadre
d’un syndrome de Conn sont de petite taille, mesurant moins de 2 cm Grade nucléaire (1) 1 et 2 3 et 4
(voir Planche couleurs, Figure 41-8). Mitoses ≤ 5 pour 50 champs ≥ 6 pour 50 champs
Histologiquement, les ACS s’organisent en nids ou en cordons ; le à un grandissement à un grandissement
tissu interstitiel est peu abondant, bien vascularisé par des sinusoïdes ; de de 400 de 400
petits amas de lymphocytes, des secteurs d’adipose ou de métaplasie Mitoses atypiques Absentes Présentes
myélolipomateuse sont parfois observés [14, 28]. Les ACS sont le plus
souvent constitués par des cellules spongiocytaires, aux cytoplasmes Cellules claires > 25 % ≤ 25 %
microvacuolisés, clarifiés, riches en lipides, auxquelles se mêlent des cel- Architecture diffuse ≤ 33 % de la surface > 33 % de la surface
lules compactes, aux cytoplasmes éosinophiles, pauvres en lipides (voir Nécrose confluente Absente Présente
Planche couleurs, Figure 41-7b) ; leurs noyaux sont arrondis ou ova-
laires, parfois par endroits augmentés de volume [28]. Les mitoses sont Invasion veineuse Absente Présente
classiquement absentes [28]. (muscle lisse dans la paroi)
Invasion sinusoïdale Absente Présente

CARCINOME CORTICOSURRÉNALIEN • Macroscopiquement, les (pas de muscle lisse
CCS mesurent plus de 5 cm et pèsent plus de 100 g ; ils sont de cou- dans la paroi)
leur jaune orangé à beige rosé, souvent parcourus de bandes
Infiltration capsulaire Absente Présente
fibreuses ; des plages nécrotiques sont fréquemment observées ; les
CCS peuvent être encapsulés, adhérer aux organes adjacents ou les (1) Selon les critères de Fuhrman et al. [19] : grade 1 : noyaux ronds, homogènes, de petite taille,
infiltrer (voir Planche couleurs, Figure 41-9a) [28, 33]. La surrénale nucléole absent ; grade 2 : noyaux discrètement irréguliers, plus volumineux, nucléole visible au
grandissement 400 ; grade 3 : noyaux irréguliers, volumineux, nucléole visible au grandisse-
non tumorale n’est généralement pas visible [53]. ment 100 ; grade 4 : grade 3 avec cellules monstrueuses et noyaux polylobés.
ANATOMIE, EMBRYOLOGIE, HISTOLOGIE ET ANATOMOPATHOLOGIE DES SURRÉNALES 273
Approches immunohistochimiques et diagnostic de malignité Pour ment des foyers d’hémorragie et/ou de kystisation ; de façon inconstante,
la grande majorité des TCS, l’interprétation morphologique permet de ils sont circonscrits par une condensation fibreuse (voir Planche couleurs,
porter un diagnostic de bénignité ou de malignité ; toutefois, il existe des Figures 41-10 et 41-11) [14, 28].
TCS limitées à la surrénale et mesurant plus de 5 cm et, comme nous Microscopiquement, ils s’organisent en structures alvéolaires, cor-
l’avons vu ci-dessus, des TCS présentant un score de Weiss de 3, où la dons, nids (Zellballen), travées ou prennent une architecture diffuse ; ils
morphologie est insuffisante pour estimer le potentiel évolutif de sont richement vascularisés par des sinusoïdes et présentent des plages
la tumeur [3, 53]. Au vu de ces constatations, d’autres approches diag- d’hémorragie et de fréquents remaniements kystiques (voir Planche cou-
nostiques, c’est-à-dire au plan anatomopathologique, immunohisto- leurs, Figure 41-12) ; ils sont circonscrits par une condensation fibreuse
chimiques, ont été développées [53]. périphérique parfois discontinue [14, 28]. Les cellules sont polygonales,
L’étude de l’index de prolifération étudié à l’aide du Ki67 peut appor- parfois des secteurs de cellules fusiformes sont observés : il existe souvent
ter une aide au diagnostic de malignité ; si des index de prolifération un pléomorphisme cellulaire, des cellules de grande taille voire géantes ;
faibles peuvent être objectivés dans les CCS, des index de plus de 4 à 5 % les cytoplasmes sont finement granuleux, le pléomorphisme nucléaire est
sont retrouvés dans les CCS mais pas dans les ACS [53]. fréquent ; des mitoses peuvent être observées [14, 28]. Sur le plan immu-
Environ 25 % des CCS présentent des mutations somatiques du gène nohistochimique, les phéochromocytomes expriment la chromogra-
suppresseur de tumeur TP53 tandis que, classiquement, les ACS n’en pré- nine A et la synaptophysine ; ils n’expriment pas les cytokératines ; la
sentent pas. Ces constatations rendent l’étude immunohistochimique de p53 protéine S100 met en évidence les cellules sus-tentaculaires circonscri-
intéressante mais limitée pour évaluer la malignité d’une TCS [31, 53]. vant les nids de Zellballen [14, 28].
Dans les TCS surexprimant le gène IGF-II, il a été montré que la pro- Phéochromocytome et diagnostic anatomopathologique de mali-
duction de cycline E était augmentée [7]. Ceci nous a poussés à évaluer gnité Selon l’OMS, c’est actuellement encore la présence d’une métastase
l’expression de cycline E par immunohistochimie et nous avons montré dans un organe qui ne contient pas de tissu chromaffine qui permet de
par immunohistochimie que les CCS présentaient une surexpression de porter un diagnostic de malignité (voir Planche couleurs, Figure 41-13) ;
cycline E au contraire des ACS [57]. l’agressivité locale des tumeurs envahissant les organes adjacents ou les gros
Enfin, la voie Wnt/β-caténine est activée dans plus du tiers des ACS et vaisseaux n’est pas prise en compte [14, 42].
dans la majorité des CCS ; l’accumulation immunohistochimique de β- De façon parallèle aux TCS, des scores sont proposés afin d’évaluer le
caténine est cytoplasmique focale dans les ACS et cytoplasmique diffuse potentiel évolutif d’un phéochromocytome non métastatique [42]. Bien
et nucléaire dans la majorité des CCS, ce qui rend cette technique inté- que controversé, certains auteurs préconisant de ne pas l’utiliser [63]
ressante pour contribuer au diagnostic de malignité [55]. mais validé par d’autres groupes sur des séries rétrospectives [20, 50], le
CARCINOME CORTICOSURRÉNALIEN ET PRONOSTIC SUR LE PASS (pheochromocytoma of the adrenal gland scaled score) semble le plus
PLAN ANATOMOPATHOLOGIQUE • L’évaluation du pronostic utilisé en France [52]. Il repose sur 12 critères histologiques cotés 0 ou 1
d’un CCS repose sur des critères cliniques, biochimiques, histologiques, pour certains, 0 ou 2 pour d’autres (Tableau 41-II). Un score inférieur
immunohistochimiques et moléculaires [4, 32, 47]. ou égal à 3 isole les tumeurs non agressives ; un score supérieur ou égal
Sur le plan histologique, une tumeur de grande taille (> 12 cm), un à 4 isole les tumeurs potentiellement agressives, ce qui ne signifie pas
compte mitotique élevé (≥ 6 mitoses pour 10 champs au grandisse- qu’un score supérieur ou égal à 4 est synonyme d’agressivité [52].
ment 400 ou > 20 mitoses pour 50 champs) et une présence de mitoses Sur le plan immunohistochimique, aucun marqueur isolé ou en com-
atypiques ont été corrélés à un plus mauvais pronostic [53]. binaison avec d’autres n’a émergé dans le cadre du diagnostic de mali-
Sur le plan immunohistochimique, en 2015, un travail réalisé dans le gnité [16]. L’étude de l’index de prolifération à l’aide du Ki-67 apporte
cadre du réseau européen ENSAT (European Network for the Study of une aide limitée car la plupart des phéochromocytomes ont un taux de
Adrenal Tumors) a montré, chez des patients ayant bénéficié d’une résec-
tion complète de leur CCS, que l’index de prolifération étudié à l’aide du Tableau 41-II PASS (pheochromocytoma of the adrenal gland scaled score)
Ki-67 était le facteur prédictif de récidive le plus puissant [5]. D’autre part, [52].
dans la série de Libe et al., les patients dont les CCS présentaient des muta-
tions de TP53 avaient une survie sans récidive plus courte et il existait une Cotation Cotation
excellente corrélation entre la présence de mutations de TP53 et le signal Caractéristiques microscopiques
si critère absent si critère présent
immunohistochimique anti-p53, rendant donc cette technique intéres-
sante [30]. Par ailleurs, nous avons donc montré que l’activation de la voie Larges nids ou architecture diffuse > 10 % 0 2
Wnt/β-caténine, objectivée par la présence d’un signal nucléaire de β-caté- du volume tumoral
nine en immunohistochimie, est un facteur pronostique indépendant de Nécrose focale ou confluente 0 2
survie globale et sans récidive chez les patients porteurs de CCS [21].
Aucun des systèmes de classification histologique ne pouvant suffi- Cellularité élevée 0 2
samment prédire le potentiel métastatique des TCS, en 2015 des auteurs Monomorphisme cellulaire 0 2
finlandais ont établi un modèle de prédiction de survenue des métastases Cellules fusiformes (même si focales) 0 2
sous le terme de « score d’Helsinki » s’appuyant sur le compte mitotique,
la présence de nécrose et l’index de prolifération étudié à l’aide du Ki67 > 3 mitoses/10 champs à fort 0 2
grandissement
[43]. Ce modèle reste à valider par d’autres équipes.
Mitoses atypiques 0 2
Lésions médullosurrénaliennes Infiltration du tissu adipeux périsurrénalien 0 2

Invasion vasculaire 0 1
Tumeurs médullosurrénaliennes Infiltration capsulaire 0 1
PHÉOCHROMOCYTOME • Définition et description anatomopa- Pléomorphisme nucléaire marqué 0 1
thologique Le phéochromocytome est une tumeur de localisation surré-
nalienne composée de cellules chromaffines dérivant de la crête neurale [14]. Hyperchromatisme nucléaire 0 1
Macroscopiquement, les phéochromocytomes mesurent souvent 3 à Score ≤ 3 en faveur d’une tumeur non agressive ; score ≥ 4 en faveur d’une tumeur potentiellement
5 cm, ils pèsent 70 à 150 g ; ils sont gris rougeâtre et présentent fréquem- agressive.
274 SURRÉNALES
marquage bas, même quand ils sont malins [16]. Récemment, une étude 12. CROWDER RE. Contrib Embryol. 1957;251:193-210.
réalisée dans le cadre du réseau ENSAT a montré que l’immunohisto- 13. DE VENANZI A, et al. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2014;21:
chimie anti-SDHB/SDHA était une technique fiable pour identifier les 177-84.
patients présentant des mutations SDH-x, la mutation SDHB étant plus 14. DELELLIS RA et al. Pathology and genetics. Tumours of endocrine
organs. World Health Organization Classification of Tumors; 2004.
souvent associée à la malignité, une absence d’expression immunohisto- 15. EBERHART CG, et al. Pediatr Dev Pathol. 2001;4:351-7.
chimique ou une expression hétérogène devant être suivie d’une analyse 16. EISENHOFER G, et al. Endocr Pathol. 2012;23:4-14.
génétique [22, 40]. D’autre part, une vascularisation anormale mise en 17. FAVIER J, et al. Am J Pathol. 2002;161:1235-46.
évidence à l’aide du marqueur CD34 a été rapportée dans les phéochro- 18. FOLLIGAN K, et al. Ann Endocrinol (Paris). 2005;66:325-32.
mocyomes malins et pourrait être un outil utile en combinaison avec 19. FUHRMAN SA, et al. Am J Surg Pathol. 1982;6:655-63.
d’autres caractéristiques morphologiques [17, 39]. 20. GAO B, et al. Urology. 2006;68:282-6.
21. GAUJOUX S, et al. Clin Cancer Res. 2011;17:328-36.
AUTRES TUMEURS MÉDULLOSURRÉNALIENNES • Il s’agit du 22. GIMENEZ-ROQUEPLO AP, et al. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2008;35:
phéochromocytome composite, du neuroblastome, du ganglioneu- 376-9.
roblastome et du ganglioneurome ; ce sont des tumeurs rares [14]. 23. GRAY ES. In: Keeling JW. Fetal and neonatal pathology. New York:
Springer; 1987. p. 432-40.
24. HAMMER GD, et al. Endocrinology. 2005;146:1018-24.
Hyperplasie médullosurrénalienne 25. HOANG C. Ann Pathol. 2008;28:S45-8.
Il s’agit d’un élargissement diffus ou nodulaire de la médullosurrénale 26. JIRASEK J. In: Developments in Obstetrics and Gynecology, London:
présent sur plusieurs coupes sagittales [42]. Martinus Nijhoff; 1980. p. 69-82.
27. JUNQUEIRA LC. In: Histologie. Padoue: Piccin Nuova Libraria; 2001.
p. 391-409.
Autres lésions surrénaliennes 28. LACK EE. Tumors of the adrenal gland and extra-adrenal paraganglia.
Washington: Armed Forces Institute of Pathology; 1997.
Ce sont souvent des incidentalomes, à savoir de façon non exhaus- 29. LAKO M, et al. Gene. 1998;219:101-10.
tive, des lésions bénignes, tumeur adénomatoïde, myélolipome (voir 30. LIBE R, et al. Clin Cancer Res. 2007;13:844-50.
Planche couleurs, Figure 41-14), ganglioneurome (voir Planche cou- 31. LUO X, et al. Cell. 1994;77:481-90.
leurs, Figure 41-15), kyste, hématome, schwannome parasurrénalien, 32. MACFARLANE DA. Ann R Coll Surg Engl. 1958;23:155-86.
léiomyome parasurrénalien, mais aussi des tumeurs malignes, 33. MCNICOL AM. Arch Pathol Lab Med. 2008;132:1263-71.
mélanome, angiosarcome, sarcome d’Ewing/PNET, léiomyosarcome, 34. MCNUTT NS, et al. Lab Invest. 1970;22:513-27.
lymphome, métastases, etc. [25]. 35. MESIANO S, et al. Endocr Rev. 1997;18:378-403.
36. MESIANO S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1993;77:1184-9.
37. MOORE AW, et al. Development. 1999;126:1845-57.
Conclusion 38. O’RAHILLY R. Anat Embryol. 1983;166:439-51.
39. OUDIJK L, et al. PLoS One. 2015 20;10:e0121361.
40. PAPATHOMAS TG, et al. Mod Pathol. 2015;28:807-21.
Le pathologiste est un médecin essentiel dans la prise en charge des 41. PARKER KL, et al. Endocr Rev. 1997;18:361-77.
patients atteints de tumeurs surrénaliennes : d’une part, il sélectionne des 42. PATEY M. Ann Pathol. 2008;28:S42-4.
tissus représentatifs en formol et en cryopréservation, qui permettront de 43. PENNANEN M, et al. Hum Pathol. 2015;46:404-10.
porter le diagnostic et la réalisation de potentielles études génétiques 44. POIRIER J, et al. Embryologie humaine. Paris:Maloine;1980:264.
ultérieures ; d’autre part, il participe au processus décisionnel lors des 45. ROUVIÈRE H, et al. Glandes suprarénales. Anatomie humaine: le tronc.
réunions de concertation pluridisciplinaire en mettant en exergue les Paris: Masson; 2002. p. 545-50.
points importants de ses comptes rendus. 46. SBIERA S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:E161-71.
47. SIDHU S, et al. ANZ J Surg. 2003;73:727-38.
48. SPENCER SJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:1110-5.
BIBLIOGRAPHIE 49. STRATAKIS CA, et al. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007;3:748-57.
50. STRONG VE, et al. Surgery. 2008;143:759-68.
1. ASSIÉ G, et al. N Engl J Med. 2013;369:2105-14. 51. SUCHESTON ME, et al. J Morphol. 196;126:477-91.
2. AUBERT S, et al. Am J Surg Pathol. 2002;26:1612-9. 52. THOMPSON LD. Am J Surg Pathol. 2002;26:551-66.
3. AUBERT S, et al. Ann Pathol. 2005;25:545-54. 53. TISSIER F. Ann Endocrinol (Paris). 2009;70:179-85.
4. BAUDIN E. Endocrinol Metab Clin North Am. 2015;44:411-34. 54. TISSIER F. Ann Pathol. 2008;28:S35-8.
5. BEUSCHLEIN F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:841-9. 55. TISSIER F, et al. Cancer Res. 2005;65:7622-7.
6. BISCEGLIA M, et al. Int J Surg Pathol. 2004;12:231-43. 56. TISSIER F, et al. EMC Endocrinologie-Nutrition. 2007:44612-1.
7. BOURCIGAUX N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:322-30. 57. TISSIER F, et al. Eur J Endocrinol. 2004;150:809-17.
8. BURKITT HG, et al. Histologie fonctionnelle Wheather, 3e éd. Paris: 58. UOTILA UU. Anat Rec. 1940;76:183-203.
Arnette-Blackwell; 1993. p. 304-22. 59. VIDAL V, et al. Endocr Res. 2000;26:1075-82.
9. BURRIS TP, et al. Recent Prog Horm Res. 1996;51:241-59;discussion 60. WEISS LM. Am J Surg Pathol. 1984;8:163-9.
259-60. 61. WEISS LM, et al. Am J Surg Pathol. 1989;13:202-6.
10. CARNEY JA. In: Sternberg SS. Histology for pathologists. Philadelphia: 62. WELSCH U. In:Précis d'histologie. Cachan: EMI; 2003. p. 390-6.
Lippincott-Raven: 1997. p. 1107-31. 63. WU D, et al. Am J Surg Pathol. 2009;33:599-608.
11. CARNEY JA, et al. Medicine (Baltimore). 1985;64:270-83. 64. XING Y, et al. Endocrinol Metab Clin North Am. 2015;44:243-74.
EFFETS PHARMACOLOGIQUES 42
DES GLUCOCORTICOÏDES
Bernard Uzzan
Structure des glucocorticoïdes, tiques sont présentées dans le tableau 42-I. La relation entre la demi-vie
d’élimination plasmatique d’un glucocorticoïde et sa puissance est faible,
relations structure-activité de même que la relation entre la demi-vie et la durée d’action. Les divers
effets des glucocorticoïdes n’ont pas tous la même durée, et la durée
Les structures de plusieurs molécules d’usage courant sont représentées d’action peut être fonction de la dose. La durée de l’effet freinateur sur la
dans la figure 42-1. Le cortisol (hydrocortisone) est le principal gluco- sécrétion d’ACTH ne dépend pas uniquement du niveau de l’activité anti-
corticoïde endogène circulant chez l’homme. L’activité glucocorticoïde inflammatoire, puisque des variations dans la durée de cet effet freinateur
nécessite la présence d’un groupement hydroxyle sur le carbone 11 du noyau s’observent pour des doses de corticoïdes ayant la même activité anti-
prégnane. La cortisone et la prednisone, qui présentent une cétone sur ce car- inflammatoire [3]. Il existe une relation étroite entre la dose d’un corti-
bone, ne possèdent d’activité glucocorticoïde que parce qu’elles sont réduites coïde et la durée de son effet freinateur [3]. La durée d’action d’un corti-
au niveau du foie en cortisol et prednisolone. Tous les corticoïdes à usage coïde n’est pas déterminée par sa présence dans la circulation : il y a un
local sont hydroxylés sur le carbone 11 [3]. Par ailleurs, la présence d’un contraste entre les faibles différences de demi-vies entre les divers corti-
atome de fluor en position 9α accroît l’effet minéralocorticoïde. coïdes et leurs différences importantes d’intensité et de durée de l’effet frei-
nateur. Leurs mécanismes d’action nucléaires expliquent ce phénomène.
Relations pharmacocinétique-
Biodisponibilité, absorption
pharmacodynamie et métabolisme
Demi-vie d’élimination plasmatique, La cortisolémie est beaucoup plus basse après une prise orale de corti-
puissance et durée d’action sone par comparaison à la même dose d’hydrocortisone. La cortisone per
os ne doit donc pas être utilisée à doses pharmacologiques [3]. Après une
Les corticoïdes diffèrent par leur durée d’action et la puissance relative prise orale d’une dose équivalente de prednisone ou de prednisolone, les
de leurs effets gluco- et minéralocorticoïdes [3, 17, 18]. Ces caractéris- concentrations plasmatiques de prednisolone sont comparables, mais
21
CH2OH CH2OH CH2OH
C O
20
C O C O
HO 12
18
OH
17 HO OH HO OH
11 13 16
19 8 C 14 O 15
1 9
2 10
3
A 5
B 7
O 6
O O
CH1
Cortisol
Prednisolone Méthylprednisolone
(hydrocortisone)
(1) 11β-Hydroxystéroïde
(2) 11β-Réductase (1) (2)
déshydrogénase
Figure 42-1 Structure chimique des princi-

CH2OH CH2OH CH2OH
paux glucocorticoïdes. Le noyau pré-
C O C O C O gnane à 21 atomes de carbone constitue
OH OH HO OH le noyau stérolique de base. La réaction
O O CH1 enzymatique (1) est catalysée par la 11β-
hydroxystéroïde déshydrogénase, et la
F réaction inverse (2) par la 11β-réductase.
O O O Les flèches épaisses indiquent les princi-
pales différences de structure entre le cor-
Cortisone Prednisone Dexaméthasone tisol et les autres molécules [3].
276 SURRÉNALES
Tableau 42-I Principaux corticoïdes naturels et synthétiques utilisés en thérapeutique.
Activité
Activité anti- Dose équivalente Formes galéniques
Substance Activité topique(1) minéralocorticoïde( T½ (h)
inflammatoire 1) PO (mg) disponibles
Glucocorticoïdes à courte durée d’action

Hydrocortisone 1 1 1 20 1,3-1,9 Orale, injectable, topique
(cortisol)
Cortisone 0,8 0 0,8 25 0,5 Orale, injectable, topique
Prednisone 4 0 0,3 5 3,4-3,8 Orale
Prednisolone 5 4 0,3 5 2,1-3,5 Orale, injectable, topique
Méthylprednisolone 5 5 0 4 1,3-3,1 Orale, injectable, topique
Glucocorticoïdes à durée d’action intermédiaire

Triamcinolone 5 5(2) 0 4 Orale, injectable, topique
Glucocorticoïdes à longue durée d’action

Bétaméthasone 25-40 10 0 0,6 1,8-4,7 Orale, injectable, topique
Dexaméthasone 30 10 0 0,75 Orale, injectable, topique
Minéralocorticoïdes
Fludrocortisone 10 10 250 2 Orale, injectable, topique
La classification selon la durée d’action (courte, intermédiaire, longue) repose sur la durée de l’inhibi- (2) Acétonide de triamcinolone, jusqu’à 100 fois.
tion de la sécrétion d’ACTH après une dose unique correspondant à l’activité anti-inflammatoire de PO : per os ; T1/2 : demi-vie d’élimination plasmatique.
50 mg de prednisone [17, 18].
(1) Puissance relative par comparaison à l’hydrocortisone.
avec de grandes variations individuelles qui reflètent probablement des tiques. Cependant, la concentration de prednisolone libre active
différences dans l’absorption digestive [32]. demeure normale [14, 15]. La fréquence accrue des effets indésirables de
la prednisolone sur ce terrain n’est donc pas due à une modification
pharmacocinétique.
Transport plasmatique
Il existe physiologiquement des fluctuations circadiennes dans la capa- Prescription en cas d’hyperthyroïdie
cité de la transcortine (CBG : cortisol-binding globulin) à lier le cortisol
ou la prednisolone. Ces fluctuations disparaissent lors d’une corticothé- L’hyperthyroïdie s’accompagne d’une diminution de la biodisponibi-
rapie prolongée. Cela peut expliquer l’élimination plus rapide de la pred- lité orale de la prednisolone et d’une augmentation de sa clairance hépa-
nisolone du plasma de malades ayant déjà reçu des corticoïdes [3]. tique [13].
Prescription sur des terrains Prescription chez le sujet âgé

particuliers Les clairances de la prednisone et de la méthylprednisolone sont dimi-
nuées chez les sujets âgés [42, 44]. La concentration plasmatique de
prednisolone est plus élevée par comparaison aux sujets jeunes à dose
Prescription en cas de maladie du foie comparable, mais la cortisolémie est moins freinée chez les sujets âgés.
Cela expliquerait la fréquence accrue des effets indésirables sur ce terrain
La clairance plasmatique totale du cortisol est diminuée en cas d’atteinte
et inciterait à réduire la posologie.
hépatique mais la synthèse du cortisol est également diminuée. Après une
prise orale de prednisone ou de prednisolone, la biodisponibilité de la
prednisolone est très variable en cas de maladie hépatique. La fraction de Prescription chez la femme enceinte
prednisolone liée aux protéines plasmatiques est diminuée, la fraction libre
étant inversement corrélée à l’albuminémie. Une albuminémie basse Les corticoïdes sont bien tolérés pendant la grossesse [39]. Ils fran-
s’accompagne d’une fréquence accrue des effets indésirables de la pred- chissent la barrière placentaire, mais ne semblent pas freiner significati-
nisone. Il n’existe pas d’argument majeur pour préférer la prednisolone à la vement l’axe corticotrope des nouveau-nés de mères traitées ni induire
prednisone en cas de maladie du foie. Il faut, en revanche, réduire la poso- chez eux de syndrome de Cushing [39]. Les corticoïdes ne sont pas téra-
logie de l’un ou l’autre corticoïde si l’albuminémie est basse. togènes dans l’espèce humaine [39]. Ils diminuent le poids de naissance
des enfants nés à terme. Peu avant le terme, les corticoïdes stimulent la
production de surfactant par les pneumocytes II alvéolaires fœtaux.
Prescription en cas de syndrome La prescription chez la femme enceinte d’une corticothérapie à forte
néphrotique dose peut prévenir la survenue d’un syndrome de détresse respiratoire
chez le prématuré. Les concentrations de prednisone et de prednisolone
L’hypoalbuminémie secondaire à la protéinurie s’accompagne d’une dans le lait maternel étant faibles, il n’y a pas de raison majeure de
diminution de la fraction de prednisolone liée aux protéines plasma- contre-indiquer l’allaitement maternel.
EFFETS PHARMACOLOGIQUES DES GLUCOCORTICOÏDES 277
Interactions médicamenteuses une corticothérapie prolongée par voie générale à un malade atteint de
polyarthrite rhumatoïde ou d’asthme peu sévères, car d’autres traite-
ments de ces maladies ayant un meilleur rapport bénéfice/risque sont dis-
Effets des médicaments ponibles.
sur les corticoïdes Le tableau 42-II fournit les principales indications d’une corticothéra-
pie à dose pharmacologique. La durée prévue de la corticothérapie est un
Les médicaments inducteurs des enzymes microsomiales hépatiques élément clé de la décision de prescription. Un traitement d’une ou de
(phénobarbital, carbamazépine, rifampicine) augmentent le métabolisme deux semaines comporte peu de risques d’effets indésirables graves, à
des corticoïdes, ce qui peut conduire à prescrire une posologie plus forte. l’exception de possibles troubles psychotiques. Le risque de nombreuses
L’instauration d’un traitement inducteur chez un malade équilibré sous complications de la corticothérapie dépendant de la posologie et de la
corticoïdes peut aggraver la maladie sous-jacente. À l’opposé, le kétoco- durée du traitement, on prescrira la posologie la plus faible possible pen-
nazole, inhibiteur de certaines enzymes microsomiales, augmente la bio- dant la période la plus courte possible. Si l’on envisage une corticothéra-
disponibilité de fortes doses de prednisolone (0,8 mg/kg) [48]. pie prolongée, un schéma posologique un jour sur deux doit être discuté.
Les antiprotéases antirétrovirales sont des substrats inhibiteurs de l’iso- Chaque fois que possible, on privilégiera une corticothérapie locale, dont
forme 3A4 du cytochrome P450 hépatique métabolisant les corti- les effets systémiques sont moindres : applications topiques en dermato-
coïdes [12]. Les contraceptifs oraux augmentent la biodisponibilité de la logie, inhalations d’aérosols dans l’asthme, lavements dans les colites
prednisolone et diminuent sa clairance [27]. La coprescription d’un anti- inflammatoires, injections intra-articulaires (en respectant une stricte
acide (aux posologies utilisées en clinique) diminue la biodisponibilité de asepsie et en évitant les injections trop fréquentes).
la prednisone [45]. Celle de la prednisolone n’est pas modifiée par le Pour une corticothérapie non substitutive, il faut privilégier les molé-
sucralfate, les anti-ulcéreux antihistaminiques H2 ou la colestyramine [3]. cules à activité minéralocorticoïde faible ou nulle. Pour les traitements
courts, il faut éviter les molécules à action prolongée. Il n’y a pas d’indi-
cation aux préparations destinées à prolonger la durée d’action (quelques
Effets des corticoïdes jours ou plusieurs semaines) après une administration intramusculaire
sur les autres médicaments unique, car la biodisponibilité de ces préparations varie dans le temps,
leur durée d’action ne peut être estimée avec précision et elles rendent
L’administration simultanée d’un corticoïde et d’un salicylé peut impossible la réduction rapide de la posologie en cas de survenue d’un
réduire la concentration plasmatique de ce dernier. Les corticoïdes
peuvent augmenter les besoins en insuline (ou en sulfamide hypo-
glycémiant) d’un diabétique, les besoins en antihypertenseurs ou en médi- Tableau 42-II Exemples d’indications thérapeutiques des glucocorticoïdes à
caments contre le glaucome. Ils peuvent modifier la posologie requise doses pharmacologiques [17].
d’hypnotiques ou d’antidépresseurs, augmenter la toxicité cardiaque de la
digoxine (hypokaliémie) et antagoniser le blocage neuromusculaire induit Pathologie Indications
par le pancuronium [3].
Réactions allergiques Œdème de Quincke, asthme, piqûre de guêpe,
dermatose de contact, urticaire, rhinite allergique,
Bilan avant l’instauration maladie sérique, allergie médicamenteuse
Maladies du collagène Artérite à cellules géantes (maladie de Horton),
d’une corticothérapie pseudo-polyarthrite rhizomélique, lupus,
polymyosite, polyarthrite rhumatoïde
L’encadré 42-1 indique les questions à se poser avant l’instauration
Maladies de l’œil Uvéite aiguë, conjonctivite allergique
d’une corticothérapie non substitutive. Celle-ci peut faire courir un
risque vital, en raison notamment du syndrome de Cushing iatrogène, Maladies Anémie hémolytique auto-immune, purpura
du risque infectieux ou du risque d’insuffisance surrénalienne secon- hématologiques thrombopénique auto-immun, leucémies, myélome
multiple
daire. Il faut donc peser ses avantages et ses risques au regard du pronos-
tic de la maladie sous-jacente. À titre d’exemple, on évitera de prescrire Maladies digestives Maladie de Crohn, rectocolite hémorragique
Infections bactériennes Indication discutée dans le sepsis en réanimation
Encadré 42-1 Encadré 42-1 sévères à bacilles à Gram en cas d’insuffisance surrénalienne relative
Encadré 42-1 Questions à se poser avant l’instauration négatif
d’une corticothérapie (à dose pharmacologique) [3]. Maladies inflammatoires Arthrite, bursite, ténosynovite
• La gravité de la maladie sous-jacente justifie-t-elle la prescription articulaires
d’une corticothérapie ? Maladies neurologiques Œdème cérébral (fortes doses de dexaméthasone
• Quelle est la durée prévisible de la corticothérapie ? pour diminuer l’œdème post-opératoire), sclérose
• Quelle est la dose présumée efficace ? en plaques
• Existe-t-il une prédisposition aux effets indésirables potentiels
Greffe d’organe Prévention et traitement du rejet (immunodépression)
de la corticothérapie ?
– diabète ; Maladies pulmonaires Asthme, sarcoïdose, prévention du syndrome
– ostéoporose ; de détresse respiratoire néonatal
– ulcère gastroduodénal, gastrite, œsophagite ; Maladies rénales Syndrome néphrotique
– tuberculose ;
– HTA et maladies cardiovasculaires ; Maladies cutanées Dermatose atopique, lichen simple chronique,
mycosis fongoïde, pemphigus, dermatose
– troubles psychiques.
séborrhéique
• Quelle préparation prescrire ?
• A-t-on prescrit d’autres traitements de la maladie susceptibles Maladies thyroïdiennes Exophtalmie maligne (maladie de Basedow),
de réduire la posologie du glucocorticoïde et ses effets indésirables ? thyroïdite subaiguë
• Peut-on envisager une corticothérapie un jour sur deux ? Divers Hypercalcémie maligne
278 SURRÉNALES
effet indésirable grave tel qu’une psychose. De plus, elles exerceraient un tance de la prise, on peut utiliser une dose unique quotidienne.
effet freinateur sur l’axe corticotrope plus intense que celui de doses équi- Ce schéma posologique s’est avéré aussi efficace que plusieurs prises
valentes du même corticoïde donné per os [3]. réparties dans la journée dans la polyarthrite rhumatoïde, le lupus
érythémateux systémique, la périartérite noueuse, les colites inflam-
matoires et, à un degré un peu moindre, dans la maladie de Horton.
Corticothérapie un jour sur deux La prise unique quotidienne réduit le risque de freinage de l’axe cor-
ticotrope, mais ne prévient pas ni n’atténue les manifestations du
Il s’agit d’administrer un corticoïde à courte durée d’action sans effet syndrome de Cushing.
minéralocorticoïde notable (prednisone, prednisolone, méthylpredniso-
lone) vers 8 heures du matin un jour sur deux. L’objectif est de réduire
les effets indésirables tout en conservant l’effet thérapeutique. On pensait
à tort que les propriétés anti-inflammatoires des corticoïdes persistaient
Sevrage d’une corticothérapie
plus longtemps que leurs effets métaboliques. Une corticothérapie inter- prolongée
mittente produirait un profil cyclique (mais non circadien) de concen-
trations plasmatiques et cellulaires, qui préviendrait la survenue du Les principaux symptômes de sevrage sont l’anorexie, les myalgies,
syndrome de Cushing et le freinage de l’axe corticotrope, tout en conser- les nausées, les vomissements, les céphalées, la fièvre, les arthralgies,
vant les propriétés thérapeutiques. Le choix d’un intervalle d’administra- un amaigrissement et une hypotension orthostatique. Ils peuvent
tion de 48 heures est empirique : des intervalles de 12, 24 ou 36 heures survenir chez des malades ayant une réponse normale aux tests
s’accompagnent d’un freinage de l’axe corticotrope, alors qu’un inter- conventionnels de stimulation de l’axe corticotrope. Certains ont
valle de 72 heures se traduit par une reprise évolutive de la maladie [19]. proposé de pratiquer un test de stimulation par 1 μg de Synacthène®
La corticothérapie un jour sur deux peut atténuer les manifestations à 8 h du matin au lieu des 250 μg du test usuel, avec dosages de la
du syndrome de Cushing iatrogène, notamment la sensibilité aux cortisolémie aux 30e et 60e minutes (la réponse normale au test usuel
infections. Certaines infections réfractaires sous corticothérapie quoti- est une cortisolémie supérieure à 550 nmol/l). Ce test à 1 μg de
dienne guérissent après passage à la corticothérapie un jour sur deux. Synacthène® est plus sensible chez les malades sous corticoïdes, mais
Le jour sans corticoïde, on constate des concentrations normales de la limite inférieure des valeurs normales n’est pas établie avec certi-
polynucléaires neutrophiles et de monocytes, l’absence de lymphopé- tude, et il n’y a pas de préparation commerciale fournissant directe-
nie et la persistance des réactions cutanées d’hypersensibilité retar- ment cette dose [3]. Le test à la CRH nécessite un suivi plus prolongé
dée [3]. Quant au freinage de l’axe corticotrope, on peut noter une et son coût est plus élevé. Il ne présente pas d’avantage sur le test au
certaine baisse de la cortisolémie basale mais les réponses aux tests à la Synacthène® conventionnel.
CRH [40], au Synacthène® ou à la métyrapone sont normales ou
presque [3]. La corticothérapie un jour sur deux s’est révélée aussi effi-
cace ou presque que la corticothérapie quotidienne pour contrôler de
nombreuses maladies inflammatoires. Cela a été établi lors d’essais thé-
Effets pharmacologiques
rapeutiques contrôlés dans la glomérulonéphrite extramembraneuse et
dans la prévention du rejet de greffe rénale. Son intérêt dans la maladie Effets anti-inflammatoires
de Horton est plus discuté [5, 20]. Certains prescripteurs demeurent
réticents à son égard. Elle ne se justifie que pour un traitement pro-
et immunosuppresseurs
longé (plusieurs mois). Il est préférable de l’utiliser lorsque la maladie Les corticoïdes inhibent la synthèse de la plupart des cytokines et de
est stabilisée, en dehors des périodes d’exacerbation, et d’éviter le pas- plusieurs molécules de surface nécessaires à la réaction immunitaire.
sage brutal de la corticothérapie quotidienne au traitement un jour sur Après liaison du TNF-α à son récepteur, il y a translocation nucléaire du
deux. En effet, la protection contre l’insuffisance surrénalienne peut NF-κB (nuclear factor κB), facteur de transcription qui active de nom-
être insuffisante à la fin du jour sans corticoïde. breux gènes. L’activation du NF-κB nécessite la dégradation de son inhi-
Le passage d’une posologie de corticoïde répartie en plusieurs prises biteur cytoplasmique (IκB) qui empêche sa translocation nucléaire. Les
quotidiennes à la corticothérapie un jour sur deux doit se faire par l’inter- glucocorticoïdes sont de puissants inhibiteurs de l’activation du NF-κB
médiaire d’une dose unique quotidienne, que l’on augmente progressive- car ils induisent la synthèse d’IκB [3]. Ils ont aussi des effets directs sur le
ment un jour sur deux et diminue le jour suivant de la même quantité. génome, par l’intermédiaire des glucocorticoid responsive elements.
On peut faire varier la dose unitaire de 10 mg de prednisone (ou son
Les glucocorticoïdes ont des effets plus marqués sur les mouvements
équivalent) pour une posologie quotidienne supérieure à 30 mg, de 5 mg
des leucocytes (plutôt que sur leurs fonctions) et sur l’immunité à
pour une posologie quotidienne supérieure à 20 mg et de 2,5 mg pour
médiation cellulaire (plutôt que sur l’immunité humorale). Les princi-
une posologie inférieure [3]. La posologie peut être modifiée tous les
paux effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs des glucocorti-
jours (traitement d’une décompensation aiguë) ou à un intervalle de plu-
coïdes sont présentés dans le tableau 42-III. Principalement, ils
sieurs semaines (obtention de la posologie minimale nécessaire au
contrôle d’une maladie inflammatoire chronique). Dans certaines mala- diminuent le recrutement des polynucléaires neutrophiles et des
dies (asthme, polyarthrite rhumatoïde), des symptômes peuvent appa- monocytes-macrophages au site de l’inflammation. Ils atténuent l’aug-
raître le jour sans corticoïde. L’emploi simultané d’une thérapeutique mentation de perméabilité capillaire et membranaire observée dans la
d’appoint peut alors faciliter la disparition de ces symptômes, tout en zone inflammatoire ; ils s’opposent à la vasodilatation capillaire, à
prescrivant la posologie minimale du corticoïde. l’exsudation et à l’œdème [3]. Appliqués directement sur les vaisseaux,
ils induisent une vasoconstriction. Ils ralentissent la disparition plas-
matique des hématies ou des plaquettes sensibilisées. Ils induisent
Corticothérapie à dose unique la synthèse de lipocortines (ou lipomodulines), protéines inhibant la
phospholipase A2 qui permet la synthèse d’acide arachidonique à partir
quotidienne des phospholipides membranaires. Ils inhibent donc la synthèse des
prostaglandines et des leucotriènes. De plus, dans certains tissus, ils
En cas d’échec de la corticothérapie un jour sur deux, se traduisant inhibent l’activité cyclo-oxygénase de type II, iso-enzyme inductible
par la réapparition des symptômes de la maladie sous-jacente à dis- impliquée dans la réaction inflammatoire.
Tableau 42-III Effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs des gluco- Effets indésirables (Tableau 42-IV)
corticoïdes chez l’homme [3].
Effets métaboliques
Effets sur les mouvements des leucocytes
Les glucocorticoïdes agissent sur le métabolisme des glucides, des
Lymphocytes lipides et des protéines. Ils stimulent la néoglucogenèse, notamment lors
du jeûne et dans le diabète. Ils augmentent le stock de glycogène hépa-
– lymphopénie circulante 4 à 6 heures après l’administration (redistribution tique (activation de la glycogène synthase). Ils augmentent la glycémie et
des cellules vers d’autres compartiments lymphatiques)
– déplétion des lymphocytes recirculants
donc la sécrétion d’insuline, d’où un stockage accru des graisses. Ils dimi-
– déplétion sélective des lymphocytes T par comparaison nuent la sensibilité à l’insuline.
aux lymphocytes B
Monocytes-macrophages
Tableau 42-IV Effets indésirables de la corticothérapie [3].
– monocytopénie circulante 4 à 6 heures après l’administration
(redistribution ?) Effets sur le système immunitaire
– inhibition de l’accumulation des monocytes-macrophages aux sites
de l’inflammation Suppression de l’hypersensibilité retardée
Polynucléaires neutrophiles Augmentation de la concentration sanguine des polynucléaires neutrophiles,
monocytopénie, lymphopénie, diminution des réponses inflammatoires
– polynucléose neutrophile circulante Sensibilité accrue aux infections
– libération accrue de polynucléaires neutrophiles à partir de la moelle osseuse
– blocage de l’accumulation des polynucléaires neutrophiles aux sites Effets endocriniens et métaboliques
de l’inflammation
Obésité faciotronculaire (visage « pleine lune »), comblement adipeux des creux
Polynucléaires éosinophiles
sus-claviculaires, bosse de bison, lipomatose médiastinale, hépatomégalie
– éosinopénie circulante (redistribution ?) (dégénérescence graisseuse)
– diminution de la migration des polynucléaires éosinophiles vers les sites Acné, hirsutisme ou virilisation, troubles de la fonction érectile, troubles des règles
d’hypersensibilité cutanée immédiate Arrêt de la croissance chez l’enfant
Diabète (hyperglycémie, coma acidocétosique, coma hyperosmolaire)
Effets sur les fonctions leucocytaires Dyslipidémie
Balance azotée négative
Lymphocytes
Hypokaliémie
– suppression de l’hypersensibilité retardée cutanée par inhibition Hypocalcémie (balance calcique négative)
du recrutement des monocytes-macrophages Rétention sodée, alcalose hypokaliémique
– suppression de la prolifération lymphocytaire en réponse aux antigènes et, Insuffisance surrénalienne secondaire
à un degré moindre, aux mitogènes
– suppression de la prolifération leucocytaire mixte Effets cardiovasculaires
– suppression de la cytotoxicité médiée par les lymphocytes T
(à fortes concentrations in vitro) HTA
– pas d’effet sur la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante
Insuffisance cardiaque congestive chez les sujets prédisposés
de l’anticorps
– suppression de la cytotoxicité spontanée (naturelle)
Effets musculosquelettiques
– effets régulateurs sur les populations de cellules auxiliaires
et suppressives
Myopathie
Monocytes-macrophages Ostéoporomalacie (tassements vertébraux, fractures spontanées)
Nécrose aseptique de la tête fémorale (1)
– suppression de l’hypersensibilité cutanée retardée par inhibition de l’effet
des lymphokines sur les macrophages Effets neuropsychiatriques
– blocage de la liaison et de la fonction du fragment Fc des anticorps
– diminution de l’activité bactéricide Convulsions
– possible diminution du chimiotactisme des monocytes
Hypertension intracrânienne bénigne(1) (pseudotumor cerebri)
Polynucléaires neutrophiles Troubles de l’humeur (euphorie, dépression)
Psychose
– absence possible d’effet sur les capacités phagocytaires et bactéricides
(controversée) Effets digestifs
– augmentation de la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante
de l’anticorps Ulcères gastroduodénaux
– diminution probable de la libération de lysosomes (pas d’effet stabilisant
Pancréatite(1)
de la membrane lysosomiale aux concentrations pharmacologiques)
– inhibition du chimiotactisme
Effets cutanés
Effets sur les facteurs humoraux Érythème facial, peau amincie et fragile, pétéchies et ecchymoses, stries violacées,
défaut de cicatrisation
Diminution faible des concentrations d’immunoglobulines
Diminution de la clairance réticulo-endothéliale des cellules recouvertes Effets ophtalmologiques
d’anticorps
Diminution de la synthèse des prostaglandines et des leucotriènes Cataracte postérieure(1) sous-capsulaire
Inhibition de la libération de l’activateur du plasminogène Augmentation de la pression intra-oculaire
Potentialisation des actions des catécholamines Glaucome (1)
Antagonisme de la vasodilatation induite par l’histamine
(1) Effets indésirables s’observant quasi exclusivement dans le syndrome de Cushing iatrogène.
280 SURRÉNALES
Effets cataboliques Effets hormonaux

À doses pharmacologiques, les glucocorticoïdes ont des effets catabo- Les corticoïdes diminuent la production des hormones sexuelles, soit
liques sur le muscle (diminution de la masse et de la force musculaires), directement par inhibition de la synthèse gonadique, soit indirectement
l’os (ostéoporose), la peau (amincie et fragile) et le tissu conjonctif. par freinage de la sécrétion d’ACTH et donc de la synthèse d’androgènes
surrénaliens, et surtout par freinage de la sécrétion de LH, qui conduit à
Effets minéralocorticoïdes une diminution de la synthèse d’œstrogènes et de testostérone par les
À doses pharmacologiques, les corticoïdes ont un effet minéralocorti- gonades.
coïde, source de rétention hydrosodée, d’HTA et d’hypokaliémie. Les corticoïdes freinent la libération hypophysaire d’ACTH mais ne
diminuent pas la concentration plasmatique de β-endorphine. Ils dimi-
Effets osseux nuent également la sécrétion de TSH et de FSH [17].
La dexaméthasone augmente la concentration plasmatique de leptine au
L’ostéoporose cortisonique est la plus fréquente des ostéoporoses cours du repas [24]. La prednisolone (30 mg/j à 8 h du matin pendant
secondaires. Un quart des malades sous corticoïdes au long cours pré- 5 jours) semble diminuer la concentration plasmatique de ghréline [31].
sentent une ou plusieurs fractures [2]. La prévalence des tassements ver-
tébraux symptomatiques chez les asthmatiques sous corticoïdes
pendant au moins un an est de 11 % [2]. Les malades atteints de
polyarthrite rhumatoïde sous corticoïdes ont un risque accru de frac-
Prévention des effets indésirables
tures de hanche et de vertèbres [2]. Chez les enfants, les corticoïdes de la corticothérapie
freinent la croissance.
L’ostéoporose se développe plus rapidement pendant la 1re année de Prévention de l’ostéoporose
traitement, par augmentation de la résorption osseuse in vivo [11] et pré-
domine sur l’os trabéculaire (rachis). Les effets osseux dépendent de la cortisonique
posologie et de la durée du traitement [46]. Le risque osseux n’est pas
réduit par la corticothérapie un jour sur deux ou par les bolus répétés. Quand on prévoit une corticothérapie de plusieurs mois, il est souhai-
Le risque fracturaire croît avec la posologie. Une corticothérapie inhalée table de mesurer la densité minérale osseuse avant traitement (absorptio-
prolongée peut induire une perte osseuse [21, 47] mais le risque de frac- métrie biphotonique) et de rechercher les facteurs de risque associés
ture ne semble pas accru [26] ou modestement [28]. (apports insuffisants en calcium et vitamine D, consommation de tabac
Les corticoïdes diminuent l’absorption digestive de calcium et de et d’alcool, ménopause, suspicion d’hypogonadisme masculin, antécé-
phosphore. Ils augmentent la calciurie, peut-être par un effet direct sur dent d’hyperthyroïdie spontanée ou iatrogène, de myélome multiple,
la réabsorption tubulaire rénale de calcium. Mais l’hyperparathyroïdie d’ostéomalacie ou d’hyperparathyroïdie primaire).
secondaire contribue peu à l’ostéoporose cortisonique. Ils inhibent in Il est souhaitable d’associer systématiquement à la corticothérapie des
vitro la prolifération des ostéoblastes (d’où la baisse dose-dépendante apports en calcium (1 500 mg/j) et vitamine D (800 UI/j), bien que cette
de l’ostéocalcine), leur attachement à la matrice osseuse et la synthèse association n’ait pas fait la preuve d’une importante efficacité préventive
de collagène de type I et de protéines non collagéniques par les dans l’ostéoporose cortisonique [37]. En revanche, les biphosphonates
ostéoblastes. Ils augmentent l’expression de RANK-L (receptor activa- (étidronate et, surtout, alendronate, risédronate et acide zolédronique
tor of the nuclear factor κB ligand) et de CSF-1 (colony-stimulating fac- administré en une injection intraveineuse annuelle) ont démontré leur
tor 1) et inhibent la production d’ostéoprotégérine, d’où une efficacité sur la prévention de la perte osseuse [1, 10, 35, 41], de même
stimulation de l’ostéoclastogenèse [7]. Il y a donc diminution du remo- que le calcitriol [36, 41]. Un essai contrôlé randomisé en double placebo
delage osseux, secondaire à la baisse du nombre d’ostéoblastes matures, (STOP) a montré un effet supérieur sur la densité minérale vertébrale de
qui s’accompagne d’une diminution des signaux ostéoblastiques néces- l’alendronate (10 mg/j) par comparaison à l’alfacalcidol (1 μg/j) chez
saires à l’ostéoclastogenèse [7]. Les corticoïdes augmentent l’apoptose 201 malades traités pendant 18 mois [9]. Sur les 163 malades ayant
des ostéoblastes matures [8]. Par ailleurs, ils inhibent la transcription achevé l’essai, 116 ont eu une radiographie du rachis, avec un suivi
du gène de l’IGF-I qui stimule l’ostéoformation et régulent diverses médian de 2,7 ans. Parmi eux, 28 (24 %) ont présenté une ou plusieurs
protéines de liaison de l’IGF-I [7]. En histomorphométrie, la résorp- nouvelles fractures vertébrales postérieures à l’achèvement de l’étude
tion osseuse est peu augmentée alors que l’ostéoformation est très STOP proprement dite. La prévention des fractures vertébrales demeure
diminuée [7]. donc difficile, même sous traitement à visée anti-ostéoporotique. L’effet
bénéfique de l’alendronate est plus marqué chez les femmes ménopausées
[35]. Le risédronate a également fait preuve d’efficacité [8, 33].
Effets neuropsychiques On manque d’essais contrôlés randomisés sur la prévention des fractures
Au cours du syndrome de Cushing, on observe fréquemment des sous biphosphonates dans l’ostéoporose cortisonique [43]. Un essai théra-
troubles de l’humeur (dépression, mais parfois euphorie, plus souvent peutique contrôlé a porté sur le fragment 1-34 recombinant de la para-
semble-t-il dans le syndrome de Cushing iatrogène), des troubles du thormone (tériparatide), administré pendant un an, en association au
sommeil (la durée du sommeil paradoxal est diminuée) et des troubles traitement hormonal substitutif chez des femmes ménopausées. La den-
cognitifs [30]. Un état maniaque, voire une véritable psychose peuvent sité minérale vertébrale a augmenté de 11,8 % sous tériparatide par com-
apparaître. L’appétit est souvent stimulé. Les mécanismes à l’origine de paraison à l’œstrogénothérapie substitutive seule [25]. L’effet s’est
ces troubles sont inconnus. prolongé un an après l’arrêt du tériparatide, alors que les patientes pour-
suivaient l’œstrogénothérapie. Une étude récente chez des hommes a
Effets sur la sécrétion acide gastrique montré la supériorité sur la densité minérale osseuse du tériparatide pres-
À doses pharmacologiques, les corticoïdes augmentent la sécrétion crit 18 mois sur le risédronate [16]. D’autres études sont nécessaires avec
gastrique d’acide chlorhydrique et de pepsine. Ils semblent augmenter le les anabolisants osseux.
risque d’ulcère gastroduodénal et d’hémorragie digestive, mais l’associa- La prescription de calcitriol doit s’accompagner d’une surveillance
tion entre la corticothérapie et l’ulcère gastroduodénal est controversée régulière de la calcémie. Chez les femmes ménopausées, on peut discuter
[3]. Cette association dépendrait de la dose totale de corticoïdes et de la un traitement hormonal substitutif malgré ses inconvénients à long
durée du traitement [3]. Elle est majorée par la coprescription d’un anti- terme. Il faut conseiller un exercice physique régulier afin de prévenir
inflammatoire non stéroïdien. l’amyotrophie.
Prévention de la pneumonie dépourvues des effets indésirables, notamment métaboliques ou osseux. Les
nitro-stéroïdes se caractérisent par la liaison, par l’intermédiaire d’une molé-
à Pneumocystis jiroveci cule aliphatique ou aromatique, d’un corticoïde conventionnel avec le
monoxyde d’azote (NO). On dispose déjà actuellement de la NO-predniso-
Cette prévention concerne principalement les malades ayant bénéficié lone et de la NO-hydrocortisone, qui libèrent toutes deux du NO, aux effets
d’une greffe d’organe et qui reçoivent par ailleurs d’autres immunosup- anti-inflammatoires bien connus. Sur des modèles animaux, ces nitro-
presseurs. Même en l’absence de SIDA, une corticothérapie (posologie stéroïdes ont un effet anti-inflammatoire 10 fois plus puissant que les corti-
moyenne équivalente à 30 mg de prednisone ; durée moyenne du traite- coïdes conventionnels et induiraient moins d’effets osseux [6]. Les effets anti-
ment de 12 semaines) comporte un risque élevé de pneumonie à Pneumo- inflammatoires des corticoïdes seraient liés à l’inhibition du facteur de trans-
cystis jiroveci [3]. Certains recommandent donc, malgré l’absence d’étude cription NF-κB, alors que leurs effets indésirables résulteraient d’une activa-
contrôlée, une prophylaxie (par triméthoprime-sulfaméthoxazole) chez les tion de la transcription [34]. Il existe déjà des composés avec un profil de
malades immunodéprimés (chimiothérapie, transplantation) recevant plus répression et d’activation de la transcription très différent des corticoïdes
de 20 mg/j de prednisone pendant plus d’un mois. usuels [38]. Les divers corticoïdes se distinguent par leur capacité d’activation
génomique et non génomique. On ne sait pas actuellement faire corres-
Freinage de l’axe hypothalamo- pondre l’activation par les glucocorticoïdes de certains mécanismes d’action
(effets génomiques directs par liaison aux glucocorticoid responsive elements,
hypophyso-surrénalien interaction des récepteurs des glucocorticoïdes avec d’autres facteurs de trans-
cription tel NF-κB, activation par les récepteurs des corticoïdes de cascades
Bien que les observations d’insuffisance surrénalienne secondaire à impliquant des seconds messagers telle la PI3K) et le traitement .spécifique
une corticothérapie soient rares, tout malade recevant une posologie de certaines maladies ou la survenue de certains effets indésirables [34]. Les
équivalant à 20 à 30 mg/j de prednisone pendant au moins 5 jours recherches futures devraient mieux préciser ces correspondances. Il reste
doit être suspecté de freinage de l’axe hypothalamo-hypophyso- encore beaucoup à faire pour optimiser la thérapeutique par les gluco-
surrénalien [3]. Une anesthésie générale peut constituer un facteur corticoïdes [6].
déclenchant d’insuffisance surrénalienne [23].
Après l’arrêt d’une corticothérapie prolongée à fortes doses, le freinage
de l’axe corticotrope peut durer jusqu’à un an (moindre réponse aux stress BIBLIOGRAPHIE
et aux tests de stimulation) [3]. À l’opposé, après une brève corticothérapie
1. ADACHI JD, et al. N Engl J Med. 1997;337:382-7.
(25 mg de prednisone 1 ou 2 fois/j pendant 5 jours), l’axe corticotrope 2. AMERICAN COLLEGE OF RHEUMATOLOGY, TASK FORCE ON OSTEO-
retrouve une fonction normale en 5 jours. Le délai de récupération de la POROSIS GUIDELINES. Arthritis Rheum. 1996;39:1791-801.
fonction corticotrope dépend de la durée totale de la corticothérapie préa- 3. AXELROD L. In:Becker KL. Principles and practice of endocrinology
lable et de la dose totale du corticoïde. Il est cependant impossible chez un and metabolism, 3rd ed. Philadelphia: Lippincott-Williams and Wilk-
malade sous corticothérapie prolongée de prédire avec précision, à partir de ins; 2001. p. 751-63.
la posologie et de la durée du traitement, le délai de récupération de la 4. BECKER B. Invest Ophtalmol. 1965;4:198.
fonction corticotrope. Il faut donc suspecter une insuffisance surrénalienne 5. BENGTSSON BA, et al. Acta Med Scand. 1981;209:347-50.
dans l’année suivant l’arrêt d’un traitement prolongé. Ce délai de récupé- 6. BUTTGEREIT F, et al. Lancet. 2005;365:801-3.
7. CANALIS E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:5681-5.
ration semble plus court chez l’enfant. Une corticothérapie locale ne met
8. COHEN S, et al. Arthritis Rheum. 1999;42:2309-18.
pas toujours à l’abri d’un freinage de l’axe [29]. 9. DE NIJS RNJ, et al. N Engl J Med. 2006;355:675-84.
10. DEVOGELAER JP, et al. Rheumatology (Oxford). 2013;52: 1058-69.
11. DOVIO A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:4923-8.
Variabilité des effets 12. EAGLING VA, et al. Br J Clin Pharmacol. 1997;44:190-4.
13. FREY FJ, et al. Clin Pharmacol Ther. 1988;44:510-21.
des glucocorticoïdes 14. FREY FJ, et al. Nephron. 1982;32:45-8.
15. GATTI G, et al. Br J Clin Pharmacol. 1984;17:423-31.
À posologie égale de corticoïdes, certains malades ont une meilleure 16. GLÜER CC, et al. J Bone Miner Res. 2013;28: 1355-68.
réponse thérapeutique alors que d’autres présentent davantage d’effets 17. GOLDFIEN A. In: BG Katzung. Pharmacologie fondamentale et clinique,
indésirables. Ces variations des réponses aux corticoïdes peuvent résulter 7e éd. Padoue: Piccin; 2000. p. 655-71.
d’interactions médicamenteuses ou d’une différence de gravité de la 18. HARTER JG. NY State J Med. 1966;66:827.
maladie sous-jacente. Les variations de biodisponibilité des corticoïdes 19. HARTER JG, et al. N Engl J Med. 1963;269:591-6.
n’expliquent probablement pas les variations dans la réponse thérapeu- 20. HUNDER GG, et al. Ann Intern Med. 1975;82:613-8.
tique. Chez les malades présentant des effets indésirables sous predniso- 21. ISRAEL E, et al. N Engl J Med. 2001;345:941-7.
22. KOZOWER M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1974;38:407-12.
lone, on observe une diminution de sa clairance métabolique et de son 23. KRASNER AS. JAMA. 1999;282:671-6.
volume de distribution et un allongement de sa demi-vie plasmatique 24. LAFERRERE B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3742-5.
par comparaison aux malades n’ayant pas d’effets indésirables [22]. 25. LANE NE, et al. J Clin Invest. 1998;102:1627-33.
Les variations des effets des corticoïdes peuvent aussi résulter d’une 26. LAU E, et al. Am J Med. 2003;114:142-5.
réponse cellulaire variable. Ainsi les malades porteurs d’un glaucome à 27. LEGLER UF, et al. Clin Pharmacol Ther. 1986;39:425-9.
angle ouvert présentent-ils une augmentation plus marquée de la pres- 28. LOKE YK, et al. Thorax. 2011;66: 699-708.
sion intra-oculaire en réponse à la corticothérapie locale probablement 29. MADER R, et al. Arthritis Rheum. 2005;52:924-8.
d’origine génétique [4]. 30. ORTH DN, et al. In: Wilson JD, et al. Williams textbook of endocri-
nology, 8th ed. Philadelphia: WB Saunders: 1992. p. 489-619.
31. OTTO B, et al. Eur J Endocrinol. 2004;151:113-7.
Conclusion et perspectives 32. PICKUP ME. Clin Pharmacokinet. 1979;4:111-28.
33. REID DM, et al. J Bone Miner Res. 2000;15:1006-13.
34. RHEN T, et al. N Eng J Med. 2005;353:1711-23.
Dans de nombreuses maladies, les corticoïdes demeurent irremplaçables. 35. SAAG KG, et al. N Engl J Med. 1998;339:292-9.
Il serait très intéressant de disposer à l’avenir de molécules conservant les pro- 36. SAMBROOK P, et al. N Engl J Med. 1993;328:1747-52.
priétés anti-inflammatoires et immunosuppressives des corticoïdes mais 37. SAMBROOK PN. J. Rheumatol. 1996;23:963-4.
282 SURRÉNALES
38. SCHACKE H, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:227-32. 44. TORNATORE KM, et al. J Am Geriatr Soc. 1994;42:1118-22.
39. SCHATZ M, et al. JAMA. 1975;233:804-7. 45. URIBE M, et al. Gastroenterology. 1981;80:661-5.
40. SCHÜRMEYER TH, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1985;61:22-7. 46. VAN STAA TP, et al. J Bone Mine Res. 2000;15:993-1000.
41. SHANE E, et al. N Engl J Med. 2004;350:767-76. 47. WISNIEWSKI AF, et al. Thorax. 1997;52:853-60.
42. STUCK AE, et al. Clin Pharmacol Ther. 1988;43:354-62. 48. ZÜRCHER RM, et al. Clin Pharmacol Ther. 1989;45:366-72.
43. THOMAS T, et al. Osteoporosis Int. 2013;24: 263-9.
RÉGULATION DE LA FONCTION 43
CORTICOTROPE
Marie-Laure Raffin-Sanson et Xavier Bertagna
Les glucocorticoïdes ont des effets, métaboliques, vasculaires et immu- gènes homéotiques exprimés précocement dans la poche de Rathke et
nomodulateurs, détaillés dans le chapitre 42 et constituent l’un des prin- essentiels pour le développement de l’ébauche hypophysaire. Aucun ne
cipaux mécanismes d’adaptation métabolique lors d’un stress. La semble indispensable à la différenciation corticotrope, même si Pitx1 par-
régulation de cette sécrétion doit à la fois permettre à l’organisme de ticipe à la régulation du gène de la POMC en interagissant avec Tpit. Deux
réagir de façon appropriée à ces situations de danger et d’éviter les effets autres gènes, NeuroD et surtout TPIT, ont en revanche un rôle détermi-
délétères d’une exposition chronique à un excès de cortisol. nant. NeuroD1 est un gène dont l’expression est restreinte aux cellules cor-
ticotropes et précède de peu, chez l’embryon, le début de l’expression de la
POMC. Son absence retarde la différenciation corticotrope [23]. Le gène
Composants de l’axe TPIT code un facteur de transcription dont l’expression est assez spécifique
des cellules corticotropes, qui coopère avec Pitx1 pour permettre l’expres-
hypothalamo-hypophyso- sion du gène de la POMC chez l’adulte, et dont l’expression forcée dans
surrénalien (HHS) des cellules de la poche de Rathke indifférenciées induit un phénotype cor-
ticotrope [22]. Le rôle d’autres facteurs de transcription comme Etv1 reste
à préciser [11, 24]. Des mutations inactivatrices de TPIT ont été retrou-
Cortex surrénalien vées chez des patients ayant développé très précocement une insuffisance
corticotrope isolée [28].
C’est la zone fasciculée du cortex surrénalien qui synthétise le cortisol,
principal glucocorticoïde produit chez l’homme. La corticotrophine
(ACTH) stimule la synthèse et la sécrétion de cortisol en se fixant sur le Neurones hypophysiotropes
récepteur mélanocortine de type 2 (MC2), récepteur à 7 domaines trans-
membranaires couplé à une protéine G et activant l’adénylate cyclase de l’hypothalamus
[25]. La présence du corécepteur MRAP, protéine transmembranaire liée Les principaux sécrétagogues de l’ACTH, la CRH et la vasopressine, sont
au récepteur, est nécessaire à au bon fonctionnement de MC2. La sécré- produits dans l’hypothalamus. Les neurones à CRH sont des neurones par-
tion des cellules corticotropes (ACTH et/ou autres peptides dérivés de la vocellulaires des noyaux paraventriculaires, tandis que la vasopressine est
pro-opiomélanocortine) maintient la trophicité du cortex surrénalien. produite par les neurones magnocellulaires des noyaux supra-optiques
En l’absence de cellules corticotropes, la surrénale s’atrophie. En pré- (NSO) et paraventriculaires (NPV) et par les neurones parvocellulaires des
sence, au contraire, d’une stimulation chronique, le poids de la surrénale NPV. Ainsi, deux types de neurones expriment la vasopressine : les neurones
augmente, de même que le nombre de cellules et leur activité sécrétoire magnocellulaires dont les axones descendent jusqu’à la post-hypophyse,
[6]. En réalité, l’effet de l’ACTH sur la prolifération des cellules cortico- impliqués dans le métabolisme hydrique, et les neurones parvocellulaires
surrénaliennes n’est pas clair. Il pourrait s’agir d’un effet indirect. Le rôle dont les axones se terminent au niveau de l’éminence médiane et qui
d’un autre fragment de la POMC (pro-opiomélanocortine), le peptide contrôlent la sécrétion d’ACTH, ces derniers produisant aussi de la CRH.
N-terminal, a également été proposé [8]. Notons que, au moins chez le rat, certains neurones des NPV exprimant
la CRH, l’ocytocine et la vasopressine projettent dans les régions du cer-
Cellules corticotropes veau et de la moelle épinière contenant des neurones sympathiques et
parasympathiques. Ces neurones sont susceptibles d’influencer l’innerva-
de l’antéhypophyse tion sympathique des surrénales et, ainsi, la sécrétion de ces glandes.
Les cellules corticotropes constituent 10 à 20 % de la population de
l’antéhypophyse. Elles ont initialement été identifiées par leur aspect
basophile lors des colorations classiques. Elles sont particulièrement
Synthèse de l’ACTH
nombreuses dans la partie médiane de l’hypophyse, même si l’on en Elle a été détaillée dans le chapitre 1. Nous n’en présenterons ici qu’un
retrouve également dans les ailerons et dans la région comprise entre le résumé. Le gène de la POMC est composé de trois exons. L’ARNm est
lobe antérieur et la post-hypophyse, appelée zona intermedia. traduit en pré-pro-opiomélanocortine comportant un signal peptide de
Le développement embryonnaire de l’hypophyse à partir de la poche de 26 acides aminés. Bien que l’ACTH soit essentiellement produite par les
Rathke aboutit à la différenciation des cinq types de cellules antéhypophy- cellules corticotropes, le gène de la POMC est exprimé dans de nombreux
saires selon une organisation spatiotemporelle très bien définie. Les cellules autres tissus, en particulier le système nerveux central. La POMC est pré-
corticotropes sont les premières à apparaître, avant les cellules sente dans les corps cellulaires des neurones de l’hypothalamus ventral
thyréotropes, somatotropes et lactotropes, ces trois lignées dépendant de impliqués dans la régulation de l’homéostasie énergétique. Ces neurones
l’expression des facteurs de transcription Prop1 et Pit1, et bien avant les possèdent des récepteurs pour la leptine. Des neurones à POMC sont
cellules gonadotropes, qui apparaissent en dernier sous l’effet des facteurs aussi présents dans le cortex cérébral, et leur localisation coïncide avec des
GATA1 et SF1. Le mécanisme moléculaire de la différenciation corti- zones contrôlant les perceptions douloureuses. En dehors du système ner-
cotrope n’est pas complètement déterminé. Pitx1, Pitx2 et LHX3 sont des veux, l’ARNm de la POMC est retrouvé en faible quantité dans de très
284 SURRÉNALES
POMC
NT ACTH LPH-γ
β-end
MSH (s)
R-OPIACÉS
ε, μ ?
Contrôle
de la douleur
? MC2-R MC1-R MC5-R MC4-R MC3-R

Stimulation Diminution
Trophicité Stimulation Synthèse Inhibition
du rendement
corticosurrénale de la d’eumélanine de la sécrétion de la prise
énergétique
stéroïdogenèse (mélanocytes) des glandes alimentaire
exocrines des aliments
Surrénale Peau Hypothalamus, SNC
Figure 43-1 Rôle biologique des peptides dérivés de la POMC.
nombreux tissus (surrénale, testicule, lymphocytes, côlon, etc.). Il s’agit SMS, VIP,
toutefois d’un messager court, dépourvu de la partie codant le signal pep- AT-II, AVP CRH Cortisol LIF
tide qui n’est donc pas traduit en peptides susceptibles d’être sécrétés. PACAP, etc.
Une production effective de POMC a pu en revanche être démontrée
dans la peau et le placenta.
La POMC subit dans le réticulum endoplasmique un certain nombre de
modifications chimiques et de clivages protéolytiques qui constituent le PLC/Ca2+ PKA GR
processus de maturation. La protéolyse a lieu au niveau de paires d’acides + Jak
aminés basiques dispersés dans la séquence de la POMC. Parmi les neuf STAT3
+– +
sites potentiels de clivage, quatre seulement sont utilisés dans les cellules de
l’antéhypophyse. Le clivage donne naissance au glycopeptide N-terminal
(NT), au peptide de jonction (JP), à l’ACTH dans sa partie centrale, mais
aussi à la lipotropine β (LPH-β) et à une petite quantité de LPH-γ et POMC
d’endorphine β (β-end). Les endoprotéases responsables de ces coupures
sont PCSK1 et PCSK2. La PCSK1, seule présente dans les cellules corti-
cotropes de l’antéhypophyse, est responsable de cette action ménagée qui +
aboutit à libérer quatre fragments parmi lesquels l’ACTH (Figure 43-1).
Dans l’hypothalamus où les PCSK1 et PCSK2 sont toutes deux expri-
mées, la protéolyse de la POMC est plus poussée, ce qui crée des frag- ACTH
ments plus petits parmi lesquels la melanocyte-stimulating hormone β
(MSH-β), le corticotrophin-like intermediate lobe peptide (CLIP) et la Figure 43-2 Régulation de l’expression du gène de la POMC dans les cel-
MSH-β impliquée dans le contrôle de l’appétit (Figure 43-1). lules corticotropes.
Régulation de la sécrétion laires de l’hypothalamus, l’aire pré-optique et le noyau dorsomédian.

La CRH est largement distribuée dans le cortex cérébral, le système lim-
d’ACTH bique et la moelle épinière. Ses effets centraux pourraient participer à la
réponse au stress. En périphérie, elle est présente dans les cellules neuro-
La sécrétion d’ACTH hypophysaire est sous le contrôle de la CRH endocrines du pancréas, du tube digestif, du poumon, dans la glande sur-
hypothalamique, principal stimulant de sa sécrétion, et soumise au rétro- rénale et le testicule. Produite par le placenta, sa concentration s’élève de
contrôle négatif exercé par le cortisol. Toutefois, d’autres stimuli sont éga- façon considérable pendant la grossesse ; elle pourrait jouer un rôle dans le
lement importants, tels que la vasopressine (AVP), également produite déclenchement de la parturition. Parmi les peptides hypophysiotropes, la
dans l’hypothalamus, et des cytokines, en particulier le LIF (leukemia inhi- CRH est le seul pour lequel il existe une protéine porteuse spécifique.
biting factor) (Figure 43-2). Notons que l’expression du gène de la POMC La CRH, encore appelée CRF (corticotropin-releasing factor), est le
dans les cellules non hypophysaires est contrôlée de façon totalement diffé- principal stimulant de la sécrétion d’ACTH. Elle intègre un certain
rente : dans l’hypothalamus par exemple, son expression est surtout nombre de signaux provenant du système nerveux central, du système
influencée par la leptine, et dans la peau par les rayonnements ultraviolets. nerveux autonome et du système endocrine, soit par des afférences
directes, soit via des circuits indirects avec des relais dans des structures
CRH limbiques comme l’amygdale, le cortex frontal, la stria terminalis (BST)
et l’hippocampe. Ces influences permettent au CRH d’activer l’axe HHS
La CRH (corticotropin-releasing hormone) est un peptide de 41 acides en réponse au stress et lors du rythme nycthéméral.
aminés, capable de stimuler, dans les cellules corticotropes, la synthèse et la La CRH stimule directement l’expression du gène de la POMC et
sécrétion d’ACTH et des autres peptides dérivés de la POMC. Il est la sécrétion d’ACTH via des récepteurs transmembranaires exprimés à la
retrouvé dans les corps cellulaires des neurones des noyaux paraventricu- surface des cellules corticotropes et couplés à des protéines G. La liaison
RÉGULATION DE LA FONCTION CORTICOTROPE 285
Exercice, stress nistrés séparément [21]. En physiologie, la vasopressine pourrait participer

Noyau suprachiasmatique physique ou osmotique à l’adaptation de l’axe corticosurrénalien au stress, son action devenant pré-
Cycle nycthéméral dominante en cas de stress chronique, grâce à une relative résistance à
Stress psychologique + l’effet inhibiteur des glucocorticoïdes. Toutefois, l’importance physio-
IL-1, 6, 11 logique de ce sécrétagogue n’apparaît pas prédominante : les patients ayant
CRH Vasopressine TNF-α
– une anomalie génétique de la synthèse de la vasopressine n’ont pas de défi-
Ocytocine
cit évident de la fonction corticotrope. L’AVP impliquée dans la régulation
de l’axe corticotrope est synthétisée par les noyaux paraventriculaires de
Innervation l’hypothalamus, comme la CRH, et semble sécrétée de façon concomi-
+ LIF tante au niveau de l’éminence médiane. Toutefois, une certaine quantité
sympatique
– + IL-1, 6, 11
d’AVP passant dans le système porte provient des noyaux supra-optiques.
TNF-α
Ainsi la sécrétion de vasopressine en réponse à des stimuli osmotiques
pourrait-elle aussi stimuler l’ACTH.
ACTH L’AVP peut lier trois types de récepteurs à 7 domaines transmembra-
naires couplés aux protéines G :
– V1a, présent sur les cellules musculaires lisses, induisant une
+ IL-6 vasoconstriction ;
+
TNF-α – V2, exprimé dans le rein et permettant la réabsorption d’eau libre ;
– V1b, aussi appelé V3, sur les cellules corticotropes.
Cortisol Ce dernier est responsable des effets de la vasopressine sur l’axe corti-
cosurrénalien [18]. La vasopressine potentialise la formation d’AMPc
Figure 43-3 Régulation de la fonction corticotrope. induite par la CRH. Des agonistes de ces récepteurs sont utilisés en cli-
nique pour évaluer la sécrétion d’ACTH. La LVP, agoniste V1 liant avec
une moindre affinité le récepteur V3, est la plus anciennement
au récepteur induit la production d’AMPc et active la protéine kinase A employée. Elle était responsable de poussées hypertensives avec
(PKA) (Figure 43-3). On connaît deux types de récepteurs capables de vasoconstriction. La desmopressine (Minirin®), agoniste V2 et V3, l’a
lier la CRH, [12, 13]. Le récepteur de la CRH de type 1 (CRH-R1) est remplacée en raison de sa meilleure tolérance cardiovasculaire.
surtout présent sur les cellules corticotropes, tandis que le type 2 (CRH-
R2) est plus largement exprimé dans le système nerveux central et les
tissus périphériques, en particulier le système cardiovasculaire. Le CRH-
Glucocorticoïdes
R1 transmet l’essentiel du signal CRH aux cellules corticotropes. Ils exercent un rétrocontrôle négatif sur la sécrétion d’ACTH. La perte de
En effet, le phénotype des souris dont le gène du récepteur de la CRH de la sécrétion physiologique de glucocorticoïdes, qu’il s’agisse d’une surréna-
type 1 a été invalidé (CRH-R1 KO) est très proche de celui des souris lectomie chirurgicale ou d’une destruction par un processus auto-immun
dépourvues de CRH : insuffisance corticotrope et atrophie de la cortico- ou autre, stimule la sécrétion d’ACTH, mais aussi celle de la CRH et de la
surrénale. L’ACTH plasmatique est dans les valeurs normales, mais à des vasopressine. À l’inverse, des concentrations supraphysiologiques de gluco-
concentrations inappropriées à celles, très basses, de corticostérone. corticoïdes inhibent la sécrétion d’ACTH. L’effet inhibiteur des gluco-
Ces animaux ont aussi perdu la réponse de l’ACTH et de la corticosté- corticoïdes s’exerce aussi bien à l’étage hypothalamique, sur la production
rone au stress [26]. Le récepteur de type 2 a une moindre affinité pour le de CRH, qu’à l’étage hypophysaire, sur les cellules corticotropes [7, 9].
CRH mais une grande affinité pour un peptide de la même famille, Les glucocorticoïdes agissent par l’intermédiaire d’un récepteur ubi-
l’urocortine, exprimée dans le cerveau et le tube digestif [32]. La distri- quitaire (GR) comportant deux isoformes, GR-α et GR-β, différentes par
bution tissulaire du CRH-R2–/– ainsi que l’effet hypotenseur de l’urocor- leur extrémité C-terminale et résultant d’un épissage alternatif du même
tine aboli chez les souris CRH-R2–/– suggèrent l’implication de ce messager. Le GR-β est incapable de lier les glucocorticoïdes. Il inhibe
récepteur dans le contrôle de la pression artérielle [26]. Cet effet pourrait GR-α par un effet dominant négatif [15]. GR-α est pratiquement ubiqui-
expliquer l’hypotension observée lors du test à la CRH. Ce récepteur taire. Il lie les glucocorticoïdes, se dimérise et peut lier l’ADN sur un élé-
participe toutefois également à la réponse au stress : les souris dont le ment de réponse présent dans le promoteur de la POMC. Le récepteur
gène du CRH-R2 ou de l’urocortine a été invalidé ont des réactions exa- agit aussi par des interactions protéines-protéines, par exemple avec les
gérées aux situations anxiogènes [17]. facteurs de transcription NF-κB (nuclear factor-κ), STAT (signal trans-
Lors de la réponse au stress, les deux types de récepteur pourraient ducers and activators of transcription) et CLOCK (circadian locomotor
coopérer pour réaliser la réponse physiologique : le CRH-R1 permettrait output cycle kaput) (voir plus loin).
la stimulation initiale de la sécrétion d’ACTH par la CRH, constituant L’utilisation de souris transgéniques a permis de mieux comprendre le
la phase précoce, tandis que le CRH-R2 permettrait l’inhibition secon- mode d’action du récepteur des glucocorticoïdes. La plupart des souri-
daire de l’axe HHS caractéristique de la phase de récupération [1]. ceaux dont le GR a été inactivé meurent à la naissance de dysplasie pul-
monaire et/ou d’hypoglycémie. Le rétrocontrôle négatif exercé par le
Vasopressine cortisol sur l’axe HHS est sévèrement altéré puisque l’ACTH est très
élevée dans le plasma (15 fois les concentrations physiologiques), tandis
Outre son rôle dans le métabolisme hydrique, la vasopressine stimule la que la corticostérone est multipliée par 2,5. On observe une hyperplasie
sécrétion d’ACTH. Dans les cellules corticotropes de rat, l’AVP provoque de la corticosurrénale [16]. Afin de préciser le mécanisme du rétro-
une stimulation de la sécrétion d’ACTH débutant en quelques secondes. contrôle exercé par les glucocorticoïdes, les mêmes auteurs ont introduit
L’effet porte uniquement sur la sécrétion et non sur la synthèse de l’hor- une mutation dans le GR, empêchant la dimérisation de la protéine,
mone. Chez l’homme, la perfusion isolée d’AVP n’a qu’un faible effet sur étape indispensable à son interaction avec l’ADN. Les fonctions ne
la sécrétion d’ACTH, et l’AVP agit surtout en potentialisant l’effet de la nécessitant pas de liaison à l’ADN, c’est-à-dire les interactions avec
CRH (voir Figure 43-3). L’administration conjointe de CRH et d’AVP d’autres facteurs de transcription, sont préservées. Contrairement aux
(ou de son analogue lysine-8-vasopressine [LVP]) induit une réponse de souris GR–/–, ces mutants sont viables. Le phénotype de ces animaux est
l’ACTH supérieure à la somme des réponses aux deux sécrétagogues admi- intermédiaire : la corticostérone est augmentée, mais à un degré moindre
286 SURRÉNALES
que chez la souris GR–/–. L’ACTH plasmatique est identique aux La stimulation de la sécrétion de cortisol par les cytokines peut être
concentrations observées chez les souris sauvages, en dépit de la sur- considérée comme un mécanisme d’adaptation : à la phase aiguë,
expression importante du gène de la POMC [29]. En revanche, le niveau l’hypercatabolisme fournit des substrats aux systèmes de défense antimi-
d’expression de la CRH dans l’éminence médiane n’est pas affecté par la crobienne ; à la phase plus tardive, l’effet immunosuppresseur limite les
mutation. Ainsi le rétrocontrôle par les glucocorticoïdes est-il un méca- effets néfastes d’un excès de cytokines.
nisme complexe qui fait intervenir des mécanismes dépendants et indé-
pendants de la liaison à l’ADN.
L’inactivation spécifique du gène GR dans le système nerveux central Autres molécules ayant une action
a pu être réalisée [31], son expression étant préservée dans l’hypophyse et potentielle
les tissus périphériques. La CRH est alors surexprimée dans le NPV et
l’expression du gène de la POMC augmentée. L’ACTH plasmatique D’autres molécules pourraient avoir une action sur la sécrétion
reste normale, tandis que la corticostérone augmente dans le plasma, d’ACTH sans que leur importance réelle en physiologie ne soit établie.
provoquant une symptomatologie évoquant le syndrome de Cushing, du La leptine, produite par le tissu adipeux en proportion de la masse
moins chez le souriceau car, après le sevrage, l’appétit, l’efficacité énergé- grasse, module l’appétit et participe à la stabilité des stocks énergétiques.
tique des aliments et donc la masse grasse sont diminués. La mutagenèse Elle influence aussi le fonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophy-
conditionnelle du GR dans le système nerveux fournit aussi des argu- saire, en particulier les fonctions de reproduction. Elle pourrait égale-
ments en faveur du rôle de cette protéine dans la réponse au stress : en ment participer à la régulation corticotrope. On observe en effet une
effet, les animaux mutants ont une diminution des comportements élévation du cortisol dans l’anorexie mentale ou en cas d’entraînement
anxieux lors d’une exposition à un stress [31]. À côté de ces effets géno- intensif chez les athlètes, qui pourrait résulter de la diminution de la lep-
miques, classiques, des glucocorticoïdes, des études plus récentes sug- tine accompagnant le jeûne ou une dépense énergétique importante. En
gèrent la possibilité d’effets rapides, non génomiques, impliquant des effet, chez le rongeur, la leptine a un effet inhibiteur sur l’axe HHS et en
récepteurs membranaires. De façon inattendue, ces effets passeraient par particulier sur la sécrétion de CRH. Notons que cet effet suppresseur de
une activation du récepteur des minéralocorticoïdes qui pourraient ainsi la leptine sur la sécrétion de cortisol pourrait contribuer à limiter le stoc-
être impliqués dans certains aspects de la réponse au stress [20]. kage des lipides dans le tissu adipeux.
L’effet stimulant de l’angiotensine II sur la sécrétion d’ACTH décrit
chez le rat n’est pas clairement établi chez l’homme. Il en est de même
Cytokines pour le peptide vasoactif intestinal (VIP) et le PACAP (pituitary adenylate
L’interaction entre le système immunitaire et l’axe HHS est étroite. cyclase-activating polypeptide).
L’axe corticotrope exerce un effet suppresseur sur les cellules immuno-
compétentes via la production de cortisol, tandis que l’ACTH et la CRH Cycle nycthéméral
sont elles-mêmes la cible de différents immunomodulateurs.
La stimulation de la sécrétion d’ACTH est une caractéristique de nom- L’ensemble des fonctions physiologiques de l’organisme est soumis à
breuses cytokines : le leukemia-inhibiting factor stimule la sécrétion des variations cycliques sous la dépendance d’une horloge interne située
d’ACTH et l’expression du gène de la POMC en synergie avec la CRH (voir dans le système nerveux central (noyau suprachiasmatique [NSC]) et
Figure 43-3) [28]. La surexpression ciblée de LIF dans l’hypophyse induit comportant des éléments relais dans les tissus périphériques. L’horloge
une hyperplasie des cellules corticotropes et un hypercorticisme [2, 33] centrale crée un cycle nycthéméral sous la dépendance de l’alternance
tandis que l’inactivation de LIF chez la souris réduit la réponse de l’axe HHS jour/nuit transmise par les voies optiques. Le cycle persiste toutefois en
au stress [13]. L’action de LIF passe par un récepteur transmembranaire l’absence de variation de l’exposition lumineuse. L’horloge centrale
couplé au corécepteur gp130 et à la phosphorylation de STAT3 [10] qui envoie des connexions efférentes vers les différents organes et tissus péri-
active la transcription du gène de la POMC en se fixant sur un élément de phériques où se situent des horloges relais qu’elle synchronise.
réponse du promoteur (voir Figure 43-2). Les interleukines (IL) 1, 6 et 11 Le fonctionnement des oscillateurs moléculaires qui constituent ces
exercent aussi un effet stimulateur sur la production d’ACTH. L’IL-1 horloges est partiellement connu. Il fait appel à des facteurs de transcrip-
semble agir essentiellement par une stimulation de la production de CRH tions qui fonctionnent en hétérodimères. Le principal a été appelé
hypothalamique et du LIF hypophysaire [4, 5], tandis que l’IL-6 est un acti- CLOCK pour circadian locomotor output cycle kaput. CLOCK et son par-
vateur de l’axe corticosurrénalien indépendant de la CRH. tenaire BMAL1 (brain-muscle-Arnt-like protein 1) se fixent sur la région
Le LIF, le récepteur du LIF et le corécepteur gp130 ainsi que les IL-1 promotrice de différents gènes comme ceux codant les protéines Per 1, 2
et 6 sont exprimés dans le système nerveux central et l’hypothalamus, et 3 (pour Period). Au-delà d’un certain seuil, ces protéines inhibent
mais aussi l’hypophyse antérieure, en particulier dans les cellules follicu- l’activité transcriptionnelle de CLOCK/BMAL1 et la transcription des
lostellaires. Un effet autocrine ou paracrine est donc possible. Dans des gènes Per s’arrête. Cette boucle génère une oscillation dans l’activité
situations d’inflammation chronique, l’expression de LIF est aussi CLOCK/BMAL1 dont la période est d’environ 24 heures. L’expression
induite dans différents tissus et ses taux plasmatiques augmentent. Cette de CLOCK et BMAL1 est maximale le matin tandis que celle des protéi-
production systémique de cytokines pourrait aussi stimuler l’axe cortico- nes Per est plus haute le soir [14]. L’horloge centrale reçoit des afférences
surrénalien in vivo. En accord avec ces notions, les souris LIF–/– ont une nerveuses de la rétine et module le fonctionnement des horloges relais via
production atténuée d’ACTH de base et en réponse au stress [13]. le système nerveux autonome et des médiateurs humoraux.
L’effet des cytokines sur la stimulation de l’ACTH est autolimité. En effet, La sécrétion de glucocorticoïdes par la surrénale suit un rythme nyc-
le LIF et les IL-1 et 6 induisent l’expression hypophysaire d’un répresseur, théméral qui anticipe le réveil et l’endormissement. Chez l’homme qui a
SOCS-3 (suppressor of cytokine signalling), qui inhibe dans la cellule corti- une activité habituellement diurne, le pic survient au petit matin, envi-
cotrope l’expression du gène de la POMC induite par les cytokines [3]. ron 2 heures avant le réveil, tandis que le nadir est observé vers
La stimulation de l’axe HHS par les cytokines passe également par un 23 heures. Le maintien de concentrations très basses de cortisol entre
mécanisme indirect : l’exposition prolongée aux cytokines pro-inflam- 23 heures et 4 heures semble important pour éviter les symptômes d’un
matoires induit dans l’hypophyse et l’hypothalamus l’expression du excès de glucocorticoïdes.
récepteur des glucocorticoïdes de type β (isoforme inhibitrice) qui La CRH est nécessaire pour que soient observées les variations nycthé-
s’oppose, par un mécanisme dominant négatif, au fonctionnement de mérales de l’activité corticosurrénalienne, mais celles-ci existent lors
l’isoforme α et crée ainsi une résistance aux glucocorticoïdes. d’une perfusion continue de CRH.
RÉGULATION DE LA FONCTION CORTICOTROPE 287
L’horloge centrale influence le fonctionnement de l’axe HHS à travers L’impossibilité à initier ou à terminer de façon appropriée la réponse
des synapses entre le NSC et le NPV produisant le CRH. Par ailleurs, le au stress caractérise certaines situations pathologiques. L’exemple le plus
système CLOCK module la réponse de la surrénale à l’ACTH soit par des évident est celui de la dépression. Des stress peuvent précipiter un épi-
afférences nerveuses directes (système nerveux autonome) sur la corticosur- sode dépressif chez un sujet prédisposé, tandis que la plupart des patients
rénale, soit en contrôlant une horloge surrénalienne interne [27]. Le rôle déprimés ont une activation de l’axe HHS qui rappelle le stress chro-
de cette horloge surrénalienne interne est illustré par le phénotype des nique. Dans certains cas, l’augmentation de la production de cortisol et
souris Per2–/– chez qui ce gène a été inactivé : elles ont des taux de base nor- la résistance au freinage par les glucocorticoïdes peuvent même faire dis-
maux de glucocorticoïdes mais ont perdu les fluctuations nycthémérales de cuter un syndrome de Cushing.
la corticostérone, même si l’ACTH continue à fluctuer normalement [30]. D’une façon générale, les situations où l’on constate un dysfonctionne-
Le cycle nycthéméral survient en l’absence de rétrocontrôle par les gluco- ment de la régulation du stress ou des perturbations du cycle nycthéméral
corticoïdes, même si ceux-ci peuvent en moduler l’amplitude [19]. ont les mêmes conséquences métaboliques et immunitaires. On notera une
L’hétérodimère CLOCK/BMAL1 peut interagir avec GR-α au niveau dyslipidémie, une hyperglycémie, une accumulation de graisse viscérale,
du domaine de liaison du ligand et inhibe ses effets transcriptionels sur une hypertension artérielle, donc les éléments du syndrome métabolique,
les gènes cible des glucocorticoïdes. Une partie des effets de CLOCK de façon plus fréquente chez les individus qui travaillent en horaires décalés
passe par une acétylation de GR-α qui diminue ses capacités de translo- ou qui sont exposés à un stress chronique. On observe aussi chez ces sujets
cation vers le noyau. Il existe du reste un rythme nycthéméral de l’acéty- un excès d’infections et de manifestations auto-immunes [27].
lation de GR-α. La modulation de l’activité de GR-α est tissu-spécifique.
L’axe HHS influence le rythme circadien observé pour des fonctions
physiologiques comme le sommeil, la thermorégulation, l’appétit, la Conclusion
dépense énergétique, le métabolisme glucidique, etc.
En pratique, les glucocorticoïdes affectent le fonctionnement de l’horloge Comme tous les systèmes essentiels à la survie, la fonction corticotrope
centrale et des horloges périphériques. Par exemple, ils régulent négativement révèle de multiples niveaux de plasticité. L’existence de plusieurs sécrétago-
les gènes Per 1 et Per 2 et peuvent décaler la phase de leur cycle nycthéméral. gues répondant chacun de façon spécifique aux signaux stimulants ainsi
qu’au rétrocontrôle par les glucocorticoïdes permet une régulation très fine
dans l’intensité et la durée. La multiplicité des récepteurs ajoute aux capacités
Réponse au stress d’adaptation du système. Les étapes de la synthèse de l’ACTH dans la cellule
corticotrope offrent encore d’autres possibilités de régulation. Le rythme
Le stress est perçu comme une menace pour le bien-être de l’orga- nycthéméral et la réponse au stress sont des éléments fondamentaux pour
nisme. En réponse au stress sont activées un certain nombre de réactions permettre à l’organisme de s’adapter au monde extérieur en situation stable
adaptatives qui ont pour but d’en limiter les effets. L’axe HHS est au aussi bien que lors de changements inattendus. L’axe HHS, en intégrant ces
centre de l’organisation de la réponse au stress et le cortisol est principal deux versants, est au cœur de la réponse adaptative de l’individu.
effecteur de cette réponse.
Les régions du cerveau déclenchant la stimulation de l’axe HHS en
réponse à un stress dépendent du type d’agression. Schématiquement, une BIBLIOGRAPHIE
atteinte à l’intégrité physique (hémorragie, hypoglycémie, etc.) implique
des barorécepteurs, des osmorécepteurs ou des signaux provenant des vis- 1. AGUILERA G, et al. Peptides. 2004;25:319-29.
cères et qui sont reçus dans le tronc cérébral ou le diencéphale. À l’inverse, 2. AKITA S, et al. J Clin Invest. 1997;99:2462-9.
des stress principalement psychogènes (immobilisation, changement de 3. AUERNHAMMER CJ, et al. Endocr Rev. 2000;21:313-45.
4. AUERNHAMMER CJ, et al. Mol Endocrinol. 1998;12:954-61.
milieu, etc.) dépendent surtout du cortex préfrontal. 5. BALE TL, et al. Nat Genet. 2000;24:410-4.
Dans l’hypothalamus sont alors activés, à des degrés divers, les stimuli 6. BERTAGNA X, et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23;
de l’ACTH. En cohérence avec son rôle prépondérant, la CRH est pro- 607-3.
duite en réponse à tous les types de stress, tandis que la vasopressine et 7. BAMBERGER CM, et al. Endocr Rev. 1996;17:245-61.
l’ocytocine sont spécifiques de stress particuliers [19]. 8. BICKNELL AB, et al. Cell. 2001;105:903-12.
L’activation de l’axe HHS lors d’un stress est l’objet d’un rétrocontrôle 9. BINBERG NC, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1983;80:6982-6.
négatif des glucocorticoïdes, qui limite l’intensité et la durée de la réponse. 10. BOUSQUET C, et al. J Biol Chem. 1999;274:10723-30.
11. BUDRY L, et al. J Biol Chem. 2011;286:25387-96.
La sécrétion de CRH et de vasopressine est inhibée. La sensibilité de 12. CHEN R, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90:8967-71.
l’ACTH à la CRH est, elle aussi, réduite, l’effet de la vasopressine étant 13. CHESNOKOVA V, et al. Endocrinology. 1998;139:2201-8.
relativement préservé. Pour les stress psychologiques, le rétrocontrôle 14. CHARMANDARI E, et al. Genes Dev. 1995;9:1608-21.
s’exerce également au niveau du cortex. Ainsi l’inactivation sélective du GR 15. CHARMANDARI E, et al. Mol Endocrinol. 2005;19:52-64.
dans le système nerveux diminue-t-elle les comportements anxieux chez les 16. COLE TJ, et al. Genes Dev.1995;9:1608-21.
souris mutées. La diversité des récepteurs de la CRH contribue à moduler 17. COSTE S, et al. Peptides. 2001;22:733-41.
la réponse au stress. La stimulation initiale de l’axe dépend du CRH-R1. 18. DE KEYZER Y, et al. Febs Lett. 1994;356:215-20.
Mais les souris dont le gène du CRH-R2 (ou de l’urocortine) est invalidé 19. JACOBSON L. Endocrinol Metab Clin North Am. 2005;34:271-92, vii.
20. KARST H, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102:19204-7.
ont des réactions exagérées aux situations anxiogènes [5], ce qui suggère 21. LAMBERTS SW, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1984;58:298-303.
que le CRH-R2 participerait à l’inhibition secondaire de l’axe corticosur- 22. LAMOLET B, et al. Cell. 2001;104:849-59.
rénalien, permettant la fin de la réponse au stress [1]. 23. LAMOLET B, et al. Mol Endocrinol. 2004;18:995-1003.
Les glucocorticoïdes influencent la fonction de pratiquement tous les 24. LAVOIE PL, et al. Mol Endocrinol. 2008;22:1647-57.
systèmes ou organes : système cardiovasculaire, métabolisme intermé- 25. MOUNTJOY KG, et al. Science. 1992;257:1248-51.
diaire, réaction inflammatoire et défense immunitaire, etc. Ils décalent 26. MUGLIA LJ, et al. Peptides. 2001;22:725-31.
aussi de rythme des horloges périphériques ou relais dans les différents 27. NICOLAIDES NC, et al. Ann NY Acad Sci. 2014;1318:71-80.
organes comme le foie, le rein, le cœur. Ils ne modifient pas toutefois le 28. PULICHINO AM, et al. Genes Dev. 2003;17:711-6.
29. REICHARDT H, et al. Cell. 1998;93:531-41.
rythme de l’horloge centrale du NSC. Le décalage du rythme nycthéméral 30. SON GH, et al. Nat Genet. 1999;23:99-103.
permet une meilleure adaptation au stress dans certaines situations. Par 31. TRONCHE F, et al. Nat Genet. 1999;23(1):99-103.
exemple, en cas de restriction des disponibilités alimentaires, le rythme cir- 32. VAUGHAN J, et al. Nature. 1995;378:287-92.
cadien de la prise alimentaire peut être découplé de l’horloge centrale. 33. YANO H, et al. Mol Endocrinol. 1998;12:1708-20.
44 PHYSIOLOGIE DU SYSTÈME
RÉNINE-ANGIOTENSINE-
ALDOSTÉRONE ET DES
PEPTIDES NATRIURÉTIQUES
Aurélien Lorthioir et Emmanuelle Vidal-Petiot
Le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRA) est l’un des princi-

paux régulateurs de l’équilibre hydrosodé et de la pression artérielle dans
l’organisme. C’est une cascade enzymatique qui a pour point de départ
l’angiotensinogène et qui aboutit à la synthèse de l’angiotensine II
(Ang II). L’Ang II a des effets directs sur les vaisseaux et sur le rein et elle Angiotensinogène
induit la sécrétion d’aldostérone par la glomérulée surrénalienne. L’Ang II
est dégradée par des angiotensinases, ce qui libère de nombreux métabo- Rénine
lites de l’Ang II dans la circulation (angiotensine III sous l’action de l’ami- Angiotensine I
nopeptidase A, angiotensine IV, angiotensine [1-7], etc.). Ces métabolites ECA
ont des actions physiologiques en cours de compréhension. L’étude de ce Angiotensine II
système a permis le développement de plusieurs classes médicamenteuses :
les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine I (IEC), les
antagonistes des récepteurs AT1 de l’Ang II, les inhibiteurs de rénine. AT1R
Les inhibiteurs de l’aminopeptidase sont en cours de développement.
Description du système rénine-

angiotensine-aldostérone Kaliémie
ACTH
Le SRA est un système hormonal majeur dans la régulation de la pres-

sion artérielle et dans la pathogenèse de l’HTA [9]. La cascade enzyma- Aldostérone
tique qui permet la production d’Ang II à partir de l’angiotensinogène
nécessite deux étapes (Figure 44-1). Réabsorption de sodium
Excrétion de potassium
Angiotensinogène Figure 44-1 Schéma général du système rénine-angiotensine-aldostérone.
L’angiotensinogène est une glycoprotéine de 60 kDa constituée de

452 acides aminés, dont les dix situés à l’extrémité N-terminale consti-
tuent l’angiotensine I après clivage par la rénine. Le site de clivage Les modèles animaux (lignées de souris dont le gène de l’angiotensino-
(hydrolyse par la rénine) est situé entre la leucine en position 10 et la gène est porteur d’une mutation nulle knock-out, ou ayant une à plu-
valine en position 11 chez l’homme [12]. L’angiotensinogène est le sub- sieurs copies du gène de l’angiotensinogène) ont confirmé le rôle crucial
strat spécifique de la rénine. Il est principalement synthétisé par le foie du SRA dans le contrôle de la pression artérielle et corroborent l’hypo-
mais également, de façon constitutive, dans d’autres tissus tels que le thèse qu’une faible augmentation de l’angiotensinogène peut induire une
cœur, les vaisseaux, les reins et le tissu adipeux. La sécrétion hépatique élévation de la pression artérielle [36].
d’angiotensinogène se fait de façon directe, sans stockage. Elle est fine-
ment régulée de façon transcriptionnelle et/ou post-transcriptionnelle Rénine
par les hormones stéroïdes, l’Ang II et les cytokines. La concentration
d’angiotensinogène plasmatique est élevée dans les hypercorticismes, Elle est sécrétée par le rein, par les cellules myo-épithéliales de l’appareil
durant la grossesse, sous contraception orale œstrogénique et lors de juxtaglomérulaire. Il s’agit d’une aspartyl protéase, glycoprotéine de 44 kDa
l’inflammation, alors qu’elle est abaissée lors d’une surrénalectomie, environ et qui comprend deux sous-unités de 20 et 25 kDa [24]. Le gène
d’une thyroïdectomie et d’un traitement par IEC [45, 54]. Une diminu- humain de la rénine s’étend sur 12 kb, est localisé en 1q32. Le produit du
tion du nombre d’hépatocytes fonctionnels entraîne une baisse des gène est la préprorénine, protéine de 401 acides aminés qui précède la pro-
concentrations plasmatiques d’angiotensinogène (hépatectomie totale, rénine d’un peptide signal [28]. Dans le réticulum endoplasmique des cel-
cirrhose, anastomose portocave) [64]. lules juxtaglomérulaires, le peptide signal de 20 acides aminés est séparé de
PHYSIOLOGIE DU SYSTÈME RÉNINE-ANGIOTENSINE-ALDOSTÉRONE ET DES PEPTIDES NATRIURÉTIQUES 289
la préprorénine laissant la prorénine. Dans l’appareil de Golgi, la prorénine Gène de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
est contenue dans des granules de sécrétion dans lesquels va s’effectuer le cli- Le gène de l’enzyme de conversion de l’angiotensine est constitué de
vage d’un peptide de 46 acides aminés de la région N-terminale de la molé- deux domaines homologues. Il s’étend sur 21 kb et est localisé sur le chro-
cule, pour aboutir à la rénine [11]. mosome 17. Il existe deux transcrits issus de deux promoteurs différents.
La rénine active est relarguée des cellules de l’appareil juxtagloméru- La région 5’ de l’exon 1 contient le promoteur de la forme endothéliale
laire par exocytose après stimulation. La rénine est secrétée sous forme de (transcrit de 4,3 kb) et l’intron 12 contient le promoteur de la forme testi-
prorénine inactive de façon constitutive (90 %) et sous forme de rénine culaire exprimée dans les cellules germinales (transcrit testiculaire de 3 kb).
active (10 %). Les souris inactivées pour le gène de l’ECA (ACE–/–) sont hypoten-
L’étape limitante de la production de rénine est la transcription du dues et présentent des anomalies rénales à type d’atrophie papillaire et
gène de la rénine situé en 1q32.b. Les différents stimuli impliqués d’épaississement des artères rénales. Ces anomalies rénales sont proches
entraînent une régulation à court terme de l’ordre de quelques minutes. de celles décrites chez les souris Agt–/– et suggèrent que l’absence
La concentration physiologique de rénine est de l’ordre du picomole d’Ang II est responsable de ce phénotype. De façon intéressante, les
mais peut varier de 100 à 1 000 fois. souris mâles (ACE–/+) et ACE–/– sont stériles alors que les souris femelles
La sécrétion de rénine est régulée par : sont normalement fertiles [21, 38].
– une variation de la charge sodée de la macula densa ;
– les barorécepteurs intrarénaux ;
– une stimulation du système sympathique ; Angiotensine II
– l’angiotensine II qui est un inhibiteur direct de la rénine par le
L’Ang II est le peptide clef du système rénine-angiotensine et ses actions
biais des récepteurs AT1 ;
sur différents aspects biologiques sont majeures et ont été très étudiées.
– les prostaglandines produites par le rein.
L’Ang II est principalement obtenue après clivage de l’Ang I par l’ECA,
Cette régulation de la synthèse de rénine induit une régulation du cli-
mais pas seulement. D’autres voies métaboliques peuvent en effet donner
vage de l’angiotensinogène, α-globuline synthétisée par le foie, en
lieu à la formation d’Ang II, en particulier via l’action d’une chymase qui
angiotensine I.
permet la production d’Ang II à partir d’Ang I, même en l’absence d’ECA.
Contrairement à ce qui a été envisagé pendant de nombreuses années,
Angiotensine I l’Ang II n’est pas le seul effecteur du SRA ni la dernière étape : de nom-
breuses enzymes dégradent l’Ang I et l’Ang II en peptides actifs et seront
C’est un décapeptide dépourvu d’activité biologique, mais elle est abordées aux paragraphes suivants.
clivée par une seconde enzyme, l’enzyme de conversion de l’angiotensine
(ECA) pour former un octapeptide actif, l’angiotensine II.
Récepteurs de l’angiotensine II
Les récepteurs de l’Ang II sont des protéines à 7 domaines transmem-
Enzyme de conversion branaires. On distingue deux types de récepteurs à l’Ang II, AT1 et AT2,
de l’angiotensine codés par deux gènes distincts.
Le récepteur AT1, couplé aux protéines G, est exprimé dans les vaisseaux
Propriétés biochimiques (cellules musculaires lisses), les reins, les surrénales, le cœur, le cerveau et
l’hypophyse. Il est impliqué dans la majeure partie des effets physiologiques
L’enzyme de conversion de l’angiotensine I est une métalloprotéase à
de l’Ang II (voir « Effets biologiques de l’angiotensine II »).
zinc avec des extrémités N- et C-terminales qui possèdent chacune un
Le récepteur AT2 est surtout présent dans le cerveau, l’ovaire et l’uté-
site enzymatique permettant l’hydrolyse de l’angiotensine I inactive en
rus, sauf pendant le développement fœtal où il est également exprimé
angiotensine II biologiquement active [61]. C’est une glycoprotéine
dans les tissus mésenchymateux [10]. Il est exprimé faiblement dans les
membranaire, de 170 kDa environ, exprimée à la face luminale des cel-
reins (endothélium, cellules juxtaglomérulaires, glomérules et tubules)
lules endothéliales vasculaires, sur la bordure en brosse de cellules épithé-
[10]. Une surexpression de ce récepteur a également été mise en évidence
liales (par exemple, les cellules du tubule rénal proximal) et sur les
dans l'interstitium cardiaque en cas d'insuffisance cardiaque et dans la
cellules neuro-épithéliales, mais aussi sous forme soluble dans le plasma
paroi vasculaire au cours de phénomènes inflammatoires [33].
[5]. Outre l’Ang I, l’ECA est capable d’inactiver deux peptides vasodila-
Les récepteurs AT2 permettent la libération de bradykinine qui induit
tateurs, la bradykinine et la kallidine. La bradykinine exerce son action
ensuite la génération de NO et GMPc [60]. Le récepteur AT2 médie
vasodilatatrice via la stimulation du NO et de la GMPc et en augmen-
la vasodilatation, l’inhibition de la croissance cellulaire, et possiblement
tant la sécrétion des prostaglandines vasodilatatrices, PGE2 et prostacy-
la natriurèse [8]. L’activation du récepteur AT2 semble donc contreba-
cline [42]. L’ECA dégrade la bradykinine en BK-(1-7), métabolite
lancer celle du récepteur AT1.
inactif. Ainsi, les IEC inhibent la synthèse de l’Ang II mais favorisent la
L’inactivation du récepteur AT2 n’entraîne pas d’anomalie phénoty-
formation de bradykinine et donc de NO et de prostaglandines. L’ECA
pique sévère mais des anomalies du comportement et des paramètres
augmente la production de l’Ang II, puissant vasoconstricteur, et
neurophysiologiques (algésie, température corporelle) ainsi qu’une
dégrade simultanément la bradykinine vasodilatatrice.
hypersensibilité à l’action pressive de l’Ang II [29, 32].
La forme tissulaire de l’enzyme joue un rôle prépondérant dans la syn-
thèse d’Ang II à partir d’Ang I, si bien que les variations de son expres-
sion cellulaire régulent les concentrations tissulaires locales de l’Ang II. Effets biologiques de l’angiotensine II
Le polymorphisme I/D (insertion/délétion), dû à la présence ou à Les principaux effets biologiques de l’Ang II sont au niveau :
l’absence d’une séquence répétitive dans l’intron 16, est associé à des – vasculaire : action vasopressive et trophique sur les cellules muscu-
variations de la concentration plasmatique de l’ECA. Les sujets homozy- laires lisses des parois du système cardiovasculaires ;
gotes D/D dont la concentration en enzyme est plus élevée ont, dans la – surrénalien : stimulation de la production d’aldostérone par les
majorité des études réalisées, un risque cardiovasculaire et néphrologique cellules de la zone glomérulée du cortex surrénalien (l’aldostérone sti-
accru [7]. mule la réabsorption de sodium par le tube contourné distal en
L’ECA dégrade aussi le tétrapeptide N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl- échange de potassium et d’ions H +) ;
proline (N-AcSDKP) impliqué dans le contrôle de la prolifération des – rénal : régulation du débit sanguin rénal et de la filtration glomé-
cellules souches hématopoïétiques [4]. rulaire par son action vasoconstrictrice des artérioles efférentes et affé-
290 SURRÉNALES
rentes de l’appareil juxtaglomérulaire, réabsorption tubulaire de concentrations très élevées dans les tissus (intestin, aorte, cœur, rein)
sodium par la baisse de la pression hydrostatique péritubulaire, régula- tandis que les concentrations circulantes sont beaucoup plus faibles que
tion de la sécrétion de rénine ; celles des Ang I et II [48]. Les concentrations tissulaires ne sont pas
– cérébral : stimulation de la soif en activant la sécrétion de vasopres- modifiées après des manipulations systémiques (néphrectomie bilatérale,
sine, appétence au sel, régulation centrale de la pression artérielle ; inhibition de rénine, charge en sel) ce qui laisse penser que l’Ang (1-12)
– du système nerveux sympathique : stimulation de la libération de a principalement un rôle dans les tissus, indépendant de la circulation
noradrénaline ; systémique. L’Ang (1-12) induit une vasoconstriction sur l’aorte de rat
– tissulaire : action trophique et hyperplasique. [47]. La rénine ne semble pas impliquée dans la formation ou le métabo-
L’Ang II exerce un rétrocontrôle négatif rapide sur la sécrétion de lisme de l’Ang (1-12). Dans certains tissus comme le cœur, une chymase
rénine et un rétrocontrôle positif sur la synthèse hépatique d’angiotensi- serait responsable du métabolisme de l’Ang (1-12) [1]. L’ECA pourrait
nogène [30]. également être impliquée dans le métabolisme de l’Ang (1-12) car elle
Contrairement à la rénine et à l’angiotensinogène qui ont des demi- peut cliver le pont Leu10-Leu11 de l’Ang (1-12) et générer ainsi de l’Ang I
vies plasmatiques relativement longues, l’Ang II est rapidement dégradée [46]. La chymase est une enzyme chymotrypsine-like exprimée dans les
(en quelques secondes) par des angiotensinases, à différents sites, abou- granules de sécrétion des mastocytes et qui catalyse la conversion de
tissant à la formation des différents fragments : des-aspartyl1-Ang II l’Ang I en Ang II dans le cœur et les vaisseaux [19, 41]. Il existe donc des
(= Ang III), Ang (1-7) et Ang (3-8) (= Ang IV). L’Ang II est convertie en voies de signalisation différentes pour la formation de l’Ang II dans les
Ang III par l’aminopeptidase A puis l’Ang III est convertie en Ang IV tissus cardiovasculaires et dans la circulation systémique, ce qui explique
par l’aminopeptidase neutre ou l'aminopeptidase B. que le RAS local puisse contribuer directement au remodelage tissulaire
local et à la maladie. Les enzymes impliquées dans la formation de
l’Ang (1-12) à partir de l’angiotensinogène sont inconnues à ce jour
Enzyme de conversion de l’angiotensine (molécules du système kallikréine-kinine ? Cathepsines ? Chymase?) [9].
de type 2
Une autre enzyme de conversion de l’angiotensine a été identifiée :
Angiotensine A
l’enzyme de conversion de l’angiotensine de type 2 (ECA 2). C’est une Il s’agit d’un octapeptide identifié pour la première fois en 2006 dans
métalloprotéinase à zinc de 805 acides aminés ayant des homologies de le plasma humain par spectrométrie de masse [35]. Ce peptide a une affi-
séquence avec l’ECA [65]. L’ECA 2 hydrolyse l’Ang I en Ang (1-9), nité pour les récepteurs AT1 identique à celle de l’Ang II mais une affi-
l’Ang II en Ang (1-7) et la bradykinine en [des-Arg9]-BK, un métabolite nité plus forte pour les récepteurs AT2. L’Ang A ne diffère de l’Ang II
inactif. L’ECA 2 ne permet pas la conversion de l’Ang I en Ang II, et elle que par la présence d’une Ala1 à la place de Asp1, en raison de la décar-
n’est pas inhibée par les IEC. Ainsi, ACE 2 agit comme un inhibiteur de boxylation du résidu Asp. Chez le rat, l’Ang A produit des effets dépen-
la formation d’Ang II en stimulant d’autres voies alternatives pour la dants d’AT1 : vasoconstriction et effet presseur [14].
dégradation de l’Ang I. L’ECA 2 est localisée sur la membrane des car-
diomyocytes, des cellules rénales endothéliales et tubulaires et le testi-
cule. La suppression du gène ACE 2 ne modifie pas la pression artérielle Angiotensine III
mais altère la contractilité cardiaque et induit une augmentation de la
C’est un heptapeptide provenant de l’Ang II après suppression d’un
concentration d’Ang II [15].
acide aminé en N-terminal par l’aminopeptidase A. L’Ang III a une effi-
cacité similaire à celle de l’Ang II dans la production d’aldostérone mais
Angiotensine (1-7) présente une activité vasopressive moindre (40 % de celle de l’Ang II).
L’Ang (1-7), heptapeptide, possède également des activités biologiques

[34, 57]. L’Ang (1-7) peut être formée directement depuis l’Ang I par une Alamandine
réaction en deux étapes impliquant la conversion de l’Ang I en Ang (1-9) par L’alamandine [Ala1-Ang (1-7)] est le dernier composant du SRA à
ACE 2 suivie par la conversion en Ang (1-7) par des endopeptidases. De avoir été décrit [40]. Il s’agit du produit de l’hydrolyse de l’Ang A par
plus, l’Ang (1-7) peut être fabriquée directement depuis l’Ang II par ACE-2. L’alamandine diffère de l'Ang (1-7) uniquement par la pré-
l’ACE 2. L’inactivation de l’Ang (1-7) se fait principalement par l’ECA, et sence de Ala1 en N-terminal. L’alamandine peut être synthétisée dans
les IEC augmentent la concentration d’Ang (1-7) [13]. L’Ang (1-7) exerce le cœur de rat à partir d’Ang (1-7) perfusée, mais l’enzyme responsable
une grande partie de ses actions dans le rein via des récepteurs non AT1 ou de cette formation endogène reste inconnue. L’alamandine possède la
AT2 : augmentation du débit de filtration glomérulaire (DFG), inhibition plupart des propriétés de l’Ang (1-7). Contrairement aux actions
de la Na+/K+-ATPase, vasorelaxation et inhibition des récepteurs AT1. Les vasoconstrictrices de l’Ang A, l’alamandine induit une vasodilatation
actions de l’Ang (1-7) passent par l’activation du récepteur Mas, un récep- endothélium-dépendante qui peut être atténuée par l’administration
teur à 7 domaines transmembranaires couplé aux protéines G [56]. Tous ces d’un inhibiteur de la synthèse du NO, N-nitro-L-arginine-méthyl ester
effets sont bloqués par l’antagoniste spécifique de l’Ang (1-7), le (D-ala7)- [40]. L’administration d’alamandine à des rats induit une baisse de la
Ang (1-7) et sont médiés au moins en partie par le NO et la prostacycline PA, comme l’Ang (1-7) et a des actions antifibrotiques cardiaques.
[22]. Les actions de l’Ang (1-7) sont une vasodilatation NO-dépendante, Bien que l’alamandine existe dans le plasma humain et soit augmentée
des propriétés anti-arythmogènes, antithrombogènes, antifibrinogenèse et chez les patients en insuffisance rénale terminale, son rôle potentiel
une amélioration du métabolisme glucidolipidique. L’Ang (1-7) est considé- chez l’homme reste inconnu.
rée comme une hormone avec des propriétés antiprolifératives et est actuel-
lement en test dans des essais cliniques de phases I et II.
Régulation de l’activité du système
Angiotensine (1-12) rénine-angiotensine
L’Ang (1-12) est un peptide de découverte récente qui correspond à La rénine est l’étape limitante du SRA chez la plupart des espèces, bien
l’extension en position C-terminale de l’Ang I par ajout de deux acides que l’angiotensinogène puisse être limitant chez certaines espèces qui ont
aminés (Leu11-Tyr12) [47]. Chez le rat, l’Ang (1-12) a été retrouvée à des des concentrations très élevées de rénine (par exemple, la souris) [31].
Le SRA contribue à la régulation de la PA et des volumes liquidiens mais les tentatives d’application pharmacologiques par stimulation directe
extracellulaires via l’ajustement de la concentration de rénine, qui dépend ou indirecte du système en sont encore à un stade de développement. Les
de la sécrétion active par les granules des cellules juxtaglomérulaires. approches pharmacologiques combinant l’inhibition du SRA et la stimula-
Les barorécepteurs de l’artériole afférente induisent une sécrétion de rénine tion des peptides natriurétiques semblent en revanche prometteuses.
quand la pression de perfusion rénale diminue, et inversement. De plus les
cellules juxtaglomérulaires sont innervées par des fibres sympathiques dont
l’activation stimule la sécrétion de noradrénaline et la stimulation des Peptides natriurétiques
récepteurs β-adrénergiques qui induisent la sécrétion de rénine.
Les cellules juxtaglomérulaires expriment également des récepteurs Biologie
AT1 et AT2 sur lesquels l’Ang II exerce un rétrocontrôle négatif (inhibi-
tion de la sécrétion de rénine par liaison aux récepteurs) [59]. Ainsi, le Un peu d’histoire
blocage du SRA (par des IEC ou des antagonistes AT1R) empêche ce L’histoire des peptides natriurétiques débute en 1981, lorsqu’Adolfo
rétrocontrôle et induit le développement de nouvelles cellules juxtaglo- de Bold, qui étudiait depuis plus de 10 ans les granules observés dans les
mérulaires, ce qui augmente la sécrétion de rénine [26]. myocytes auriculaires et décrits pour la première fois en 1956 [37], a
l’idée d’injecter du surnageant de broyat d’oreillettes de rat à d’autres rats
Régulation de la sécrétion et effets dont il surveille en continu la diurèse [17]. L’injection provoque une
augmentation de la diurèse d’un facteur 10 et du contenu en chlore et en
physiologiques de l’aldostérone sodium dans l’urine d’un facteur 30. Ces effets suivent immédiatement
l’injection et durent environ 20 minutes. Les auteurs concluent « the
L’aldostérone est la principale hormone minéralocorticoïde sécrétée atrial extract thus contains a potent natriuretic and chloriuretic factor of an
par la zone glomérulée du cortex surrénalien. Sa principale action est la as yet undetermined nature ». Le cœur n’était plus seulement une pompe
régulation du transport transépithélial de sodium (réabsorption de mécanique, mais un authentique organe endocrine : une nouvelle page
sodium, excrétion de potassium) dans le tubule rénal distal. L’Ang II est de la physiologie s’ouvrait. Cet article a été cité près de 3 000 fois.
le principal facteur régulant la biosynthèse de l’aldostérone. L’hypokalié- Notons l’analyse visionnaire de l’auteur qui, dès cette publication
mie freine la sécrétion d’aldostérone. L’ACTH stimule la sécrétion princeps, suggère que ce facteur, en raison de sa localisation, joue proba-
d’aldostérone en aigu (la sécrétion d’aldostérone suit un rythme circa- blement un rôle dans l’homéostasie volémique, ce d’autant qu’il avait pu
dien parallèle à celui du cortisol). observer que le nombre de granules dans les cellules musculaires car-
L’aldostérone agit par l’intermédiaire de sa fixation sur le récepteur diaques de l’oreillette droite variait en fonction de la volémie.
minéralocorticoïde qui va induire une modification conformationelle du Cette publication créa un engouement gigantesque et les progrès qui
récepteur et la translocation du complexe hormone-récepteur dans le suivirent furent rapides. Le mystérieux facteur fut bientôt purifié par
noyau. Le récepteur minéralocorticoïde ainsi activé va pouvoir moduler plusieurs équipes ; il s’avéra être un peptide de 28 acides aminés, appelé
la transcription des gènes cibles que sont la Na+/K+-ATPase et le canal peptide atrial natriurétique, dont l’acronyme est ANP pour son appella-
épithélial sodium amiloride-sensible (ENaC). L’aldostérone a un rôle tion anglophone. À peine 10 ans plus tard, les effets endocriniens, hémo-
central dans la régulation de la volémie et son implication est importante dynamiques et rénaux de l’ANP étaient déjà bien connus [6]. La famille
dans certaines formes d’HTA et d’insuffisance cardiaque [53]. des peptides natriurétiques s’étendit à trois membres dans la décennie
qui suivit la publication princeps de 1981 : en 1988 fut découvert le
Développements récents sur le système BNP [62] et en 1990 le CNP [62], dans les deux cas à partir de cerveau
de porc.
rénine-angiotensine-aldostérone
Structure génique et protéique
SRA intrarénal On dénombre trois principaux peptides natriurétiques : le peptide
On sait depuis 1977 qu’il existe un SRA intrarénal, qui joue un rôle natriurétique auriculaire, atrial natriuretic factor (ANP), le brain natriu-
majeur dans le contrôle de l’excrétion sodée et dans la régulation de la retic factor ou peptide natriurétique de type B (BNP) et le peptide natriu-
pression artérielle [49]. Des travaux récents indiquent qu’il existe un rétique de type C (CNP). Les formes circulantes de l’ANP, du BNP et
SRA intratubulaire dans lequel la formation d’Ang II est auto-amplifiée du CNP sont composées de 28, 32 et 22 acides aminés (AA) respective-
par une up-regulation de l’angiotensinogène. Ce rétrocontrôle positif ment, et résultent d’un processus de maturation complexe à partir d’un
joue probablement un rôle dans les mécanismes des lésions rénales et de prépropeptide [50].
l’HTA [49, 58]. Les animaux dépourvus sélectivement d’enzyme L’ANP et le BNP sont localisés sur le même chromosome (chromo-
de conversion de l’angiotensine intrarénale ne développent pas d’HTA, some 1 chez l’homme) et ne sont séparés que par 8 kb. Le gène de l’ANP
même quand on leur perfuse de l’Ang II en périphérie ; cela confirme le est composé de trois exons. L’exon 1 code la région 5’ non traduite, pour
rôle fondamental d’une fabrication intratubulaire d’Ang II pour la réab- les 25 AA correspondant au peptide signal et les 16 premiers AA du pro-
sorption de Na+ et la physiopathologie de l’HTA [27]. ANP. L’exon 2 code la portion la plus importante du propeptide et
l’exon 3 code l’extrémité C-terminale et la région 3’ non traduite. La tra-
Du SRA aux peptides natriurétiques duction de l’ARNm de l’ANP donne naissance à un prépro-ANP de
Si le SRA est le principal système permettant d’augmenter la volémie, les 151 acides aminés (Figure 44-2). Le peptide signal (25 AA N-termi-
peptides natriurétiques représentent le principal système la diminuant. naux) est ensuite clivé dans la cellule : le pro-ANP, stocké dans des gra-
L’équilibre entre ces deux systèmes permet une régulation très fine du nules au sein des myocytes de l’oreillette, est donc composé de 126 AA.
volume extracellulaire et donc de la pression artérielle. Outre ces rôles phy- Le clivage du pro-ANP en ANP (28 AA) et NT-ANP (98 acides aminés)
siologiques antagonistes, ces deux systèmes sont aussi opposés par les appli- semble avoir lieu pendant la sécrétion du peptide, par une enzyme
cations cliniques qui ont fait suite à leur découverte. Le SRA est la cible de membranaire, la corine [67].
traitements pharmacologiques extrêmement efficaces sans que les valeurs Le gène du BNP contient également trois exons, avec une structure
individuelles de chacun de leurs composants n’aient d’application clinique très similaire à celle de l’ANP (Figure 44-3). Le prépro-BNP est un pep-
à large échelle ou de valeur pronostique importante. À l’inverse, les peptide de 134 AA, transformé en un peptide de 108 AA après clivage des
tides natriurétiques sont des biomarqueurs largement utilisés au quotidien, 26 AA du peptide signal, le pro-BNP. Ce dernier donne ensuite nais-
292 SURRÉNALES
26 151
Prépro-ANP NT CT
1 25
Peptide signal
26 151 Stockage dans

Pro-ANP (26 AA) les granules
des myocytes
Protéolyse par la corine

(pendant la sécrétion)
26 124 125 151

Formes
circulantes
NT-pro-ANP (98 AA) ANP (28 AA)
Figure 44-2 Maturation protéique de l’ANP.
Peptide signal
27 134
Prépro-BNP NT CT
1 26
27 134
Pro-BNP (108 AA)
Réseau trans-golgien
27 102 103 134

Formes
circulantes
NT-pro-BNP BNP (32 AA)
Figure 44-3 Maturation protéique du BNP.
sance au pro-BNP N-terminal (NT-pro-BNP, 76 AA) et au BNP lui- CNP (22 AA) et/ou au CNP-53, une autre forme de CNP, composée de
même (32 AA). Cette dernière étape de clivage a lieu dans le réseau trans- 53 acides aminés, incluant une extrémité C-terminale.
golgien. Cependant, le pro-BNP est également présent dans le plasma, et Tous les peptides natriurétiques ont une structure protéique cyclique
le ratio pro-BNP/BNP est en soi un biomarqueur puisqu’il est augmenté similaire, avec un anneau central de 17 AA (dont 11 sont communs
dans les formes sévères d’insuffisance cardiaque. Le pro-BNP a un effet 6 entre ANP et BNP) fermé par un pont disulfure entre deux cystéines, et
à 8 fois moindre sur les récepteurs du BNP que le BNP lui-même. des extrémités N- et C-terminales dans le cas de l’ANP et du BNP.
Le CNP a été isolé à partir de cerveau de porc en 1990. La structure Le CNP est dépourvu d’extrémité C-terminale, présente uniquement
du gène, composé de trois exons, comme celle du peptide, ressemble à dans le CNP-53.
celles des deux autres peptides. Le prépro-CNP contient 126 AA dont La demi-vie plasmatique de l’ANP est de quelques minutes, celle du
23 AA de peptide signal. Le pro-CNP de 103 AA donne ensuite lieu au BNP de 20 minutes et celle du NT-pro-BNP est de 120 minutes.
Profil d’expression Le NPR-A est fortement exprimé dans l’ensemble du rein, du glomé-
L’ANP est surtout exprimé dans le cœur, à un niveau 250 à 1 000 fois rule jusqu’au tube collecteur, et dans les vaisseaux aussi bien par les cel-
plus élevé dans l’oreillette que dans le ventricule. Cependant, le niveau lules endothéliales que les cellules musculaires lisses. Il est également
d’expression ventriculaire augmente en cas d’insuffisance cardiaque. exprimé dans le système nerveux central et l’ensemble de la surrénale.
L’ARNm de l’ANP est également faiblement présent dans d’autres tissus Le NPR-B est principalement exprimé dans le système nerveux central
comme dans la région hypothalamo-hypophysaire et les poumons [25]. et dans les vaisseaux, mais également dans la médullosurrénale, les pou-
Les formes présentes dans le système nerveux central sont plus courtes mons et le cœur.
(ANP 4-18 et 5-28) que la forme cardiaque. Enfin, l’ANP est détecté Le NPR-C est exprimé fortement dans les vaisseaux, mais également le
dans l’urine sous une forme étendue de 4 AA du côté N-terminal, appe- rein, les poumons, et le cœur.
lée urodilatine. L’urodilatine, qui peut donc être considérée comme un Le NPR-A a une plus grande affinité pour l’ANP que pour le BNP mais
quatrième membre de la famille des peptides natriurétiques, est synthéti- reconnaît les deux peptides, tandis que le CNP ne se lie qu’au NPR-B.
sée dans la partie médullaire rénale [23], avec un mode d’action Le NPR-C (récepteur de clairance) a une affinité similaire pour les trois
paracrine et des effets tubulaires identiques à ceux de l’ANP. L’extension peptides natriurétiques.
N-terminale de 4 AA lui confère une plus grande résistance vis-à-vis des La principale voie de signalisation des peptides natriurétiques est celle
dégradations enzymatiques. du GMPc. Le NPR-A et le NPR-B ont un domaine guanylate cyclase
Malgré son nom qui tient de sa découverte initiale, chez l’homme le intracellulaire, permettant de générer du GMPc à partir du GMP.
BNP est surtout synthétisé dans le cœur. Il est sécrété par l’oreillette et Le GMPc active alors la protéine kinase G, principalement impliquée dans
le ventricule en conditions physiologiques mais voit sa sécrétion aug- les effets vasculaires des peptides natriurétiques notamment en aboutissant
menter dans le ventricule en conditions pathologiques, dans des propor- à la séquestration du calcium intracellulaire dans le réticulum. L’augmen-
tions plus importantes encore que la sécrétion de l’ANP [68]. C’est pour tation intracellulaire du GMPc peut également activer directement des
cela qu’est fréquemment véhiculée l’approximation selon laquelle l’ANP canaux ioniques membranaires (mécanisme préférentiel dans les tubules
serait un peptide auriculaire et le BNP un peptide ventriculaire. rénaux), tandis que la troisième voie possible via l’activation d’une phos-
Le CNP est principalement exprimé dans le système nerveux central phodiestérase est mise en jeu notamment dans l’inhibition de la synthèse
où il est un neurotransmetteur, et dans l’endothélium vasculaire où il d’aldostérone par les cellules glomérulées du cortex surrénalien.
exerce une action paracrine. Une expression moindre a également été Contrairement aux NPR-A et B, le NPR-C il n’est pas équipé d’un
détectée dans les reins, l’os et le cœur. domaine guanylate cyclase et assure au contraire la clairance des peptides
natriurétiques : après endocytose du couple hormone-récepteurs, le pep-
tide est détruit dans les lysosomes tandis que le récepteur est recyclé vers
Régulation de la sécrétion la surface cellulaire. L’autre voie de dégradation des peptides natriuré-
Dès 1985, la mise au point d’un dosage de l’ANP circulant chez le rat tiques est enzymatique et fait intervenir l’endopeptidase neutre ou
permettait de montrer que la concentration du peptide augmentait avec néprilysine, également impliquée dans la dégradation de la bradykinine.
la volémie [39]. En conditions physiologiques, l’ANP et, dans une Notons que l’ANP et le monoxyde d’azote (NO) partagent de nom-
moindre mesure, le BNP sont sécrétés par les myocytes auriculaires en breux mécanismes d’action. Si dans le cas de l’ANP, le GMPc est généré
réponse à l’étirement des oreillettes. Il s’agit d’un mécanisme de réponse par l’activité guanylate cyclase du récepteur lui-même, dans le cas du
rapide considéré comme un moyen de réguler la volémie et donc les pres- NO, il s’agit d’une guanylate cyclase soluble.
sions de remplissage cardiaques. Cette régulation de la sécrétion médiée
par l’étirement des myocytes nécessite l’intégrité du cytosquelette et du Effets physiologiques
réseau protéique d’attachement du disque Z du sarcomère à la
membrane cellulaire [20]. En conditions pathologiques de surcharge de De manière schématique, l’ensemble des effets des peptides natriuré-
pression, de volume ou de débit chronique imposés aux ventricules, tiques contribue à diminuer la volémie et les résistances périphériques,
réapparaît un phénotype fœtal, à savoir une production des peptides donc la pression artérielle, et s’oppose globalement aux effets du SRA.
natriurétiques par les ventricules. Dans le rein, les peptides natriurétiques (ANP, BNP et urodilatine) ont
une action diurétique et natriurétique. Même à faibles doses, ils diminuent
Un autre stimulus de la sécrétion de l’ANP et du BNP est l’hypoxie.
la réabsorption tubulaire proximale de sodium par inhibition de l’échan-
En effet, on trouve des éléments de réponse à l’hypoxie dans la séquence
geur sodium/proton NHE3, et en diminuant la réponse à l’angiotensine II.
promotrice des deux gènes. Cela expliquerait l’augmentation des pep-
Ils diminuent de manière plus marquée encore la réabsorption de sodium
tides dans la cardiopathie ischémique.
et d’eau par le canal collecteur cortical et médullaire. Le DFG n’augmente
Outre ces stimuli physicochimiques, il existe également une régulation que pour des doses plus importantes d’ANP, par un effet vasodilatateur sur
hormonale de la sécrétion des peptides natriurétiques, qui fait intervenir l’artériole afférente. En outre, l’ANP inhibe la sécrétion de rénine par les
schématiquement la voie des récepteurs à 7 domaines transmembranaires cellules juxtaglomérulaires. L’action natriurétique de l’ANP est renforcée
couplés aux protéines G et aboutit à l’activation de la voie des MAPK. par une inhibition de la synthèse d’aldostérone. Enfin, il s’oppose à l’action
Ainsi, la noradrénaline, l’endothéline, l’angiotensine II, l’hormone antide l’hormone antidiurétique au niveau du canal collecteur.
diurétique et l’ocytocine stimulent la sécrétion d’ANP.
La démonstration d’un effet myorelaxant a rapidement suivi la décou-
Le CNP est un système paracrine et sa régulation est très différente. verte de l’ANP [16]. L’ANP inhibe la vasoconstriction induite par une
Dans les vaisseaux, les forces de cisaillement ainsi que divers facteurs activation du système sympathique ou par l’angiotensine II, mais il est
inflammatoires, mais également l’ANP et le BNP stimulent sa sécrétion, aussi un vasodilatateur direct : il entraîne une diminution des pressions
tandis que l’angiotensine II l’inhibe. pulmonaires et des résistances périphériques artérielles et veineuses, d’où
un abaissement de la pression artérielle et du retour veineux.
Récepteurs et voies de signalisation De plus, l’ANP augmente la perméabilité capillaire, ce qui permet, en
L’effet biologique des peptides natriurétiques s’exerce via la fixation à réduisant le volume du secteur vasculaire au profit du secteur interstitiel,
des récepteurs membranaires, les natriuretic peptide receptors (NPR) A, B de diminuer le retour veineux. En outre, cette extravasation de plasma
et C. Les trois récepteurs possèdent une extrémité N-terminale extra- participe à l’hémoconcentration dont témoigne une augmentation de
cellulaire, site de liaison de l’hormone, un domaine transmembranaire et l’hématocrite suite à l’injection d’ANP. Certains pensent qu’il s’agit d’un
une extrémité C-terminale intracellulaire très différente en fonction du mécanisme de réponse à l’hypoxie par augmentation des capacités de
sous-type de récepteur. transport d’oxygène [3].
294 SURRÉNALES
Plus récemment, il a été découvert que l’ANP possédait des effets Peptides natriurétiques, biomarqueurs
métaboliques. Il est en effet capable de stimuler la lipolyse adipocytaire, Le BNP et le NT-pro-BNP sont des biomarqueurs utilisés quotidien-
d’augmenter la dépense énergétique, de stimuler la prolifération des nement en clinique. L’intérêt du dosage du BNP et du NT-pro-BNP
cellules β de Langerhans et de maintenir la sensibilité musculaire à dans la stratification pronostique de l’insuffisance cardiaque et dans la
l’insuline, l’ensemble suggérant un effet bénéfique dans la prévention du démarche diagnostique d’une dyspnée est bien établi. L’ANP et le NT-
syndrome métabolique. Enfin, l’ANP a des propriétés antifibrosantes, pro-ANP ne sont en revanche pas dosés en pratique courante car leurs
anti-inflammatoires, antiprolifératives et antihypertrophiques : au-delà performances diagnostiques et pronostiques sont inférieures à celle du
de son rôle hémodynamique, il joue donc un rôle dans le remodelage car- BNP et du NT-pro-BNP.
diovasculaire.
Le BNP a des effets très similaires à ceux de l’ANP. Il s’oppose égale- DIFFICULTÉS DU DOSAGE • Les difficultés proviennent en premier
ment au remodelage cardiaque par un effet antifibrosant, possiblement lieu du nombre de peptides clivés dérivés du prépro-BNP qui interfèrent
en s’opposant aux effets du SRA. Les souris knock-out pour le récepteur avec les dosages qui reposent sur une combinaison d’anticorps mono-
NPR-A développent une hypertension artérielle, une cardiopathie clonaux détectant des portions différentes de la protéine cible. Ainsi, cer-
hypertrophique et dilatée et font des morts subites [52]. Les souris knock- tains kits reconnaissent le pro-BNP, ce qui peut contribuer à l’hétérogénéité
out pour le BNP développent une fibrose ventriculaire [63]. des résultats des différents systèmes commerciaux. Notons également que le
Le CNP est un neurotransmetteur au niveau du système nerveux cen- dosage du BNP croise avec le BNP recombinant nésiritide (non utilisé en
tral. Dans les vaisseaux, il participe à la régulation du tonus vasculaire France). Si les inhibiteurs de l’endopeptidase neutre diminuent la clairance
(effet vasodilatateur) et de la prolifération cellulaire vasculaire. Le CNP du BNP et augmentent donc sa concentration plasmatique, ils n’ont pas
inhibe également la sécrétion d’aldostérone. Enfin, il a la particularité de d’effet sur le NT-pro-BNP dont le mécanisme de clairance est différent. Le
jouer un rôle important dans la maturation osseuse. Des mutations du NT-pro-BNP est beaucoup plus stable que le BNP, ce qui rend son dosage
récepteur NPR-B sont d’ailleurs responsables de formes de nanisme chez plus robuste. Des procédés de dosage en urgence de ces biomarqueurs se
l’homme. sont développés pour permettre de les intégrer dans l’arbre décisionnel au
sein des services d’urgence.
Applications cliniques Les variations intra-individuelles des taux de BNP et NT-pro-BNP
dont la sécrétion est pulsatile sont telles qu’on ne considère deux valeurs
Peptides natriurétiques, cibles pharmacologiques comme différentes chez le même individu que lorsque leur écart est supé-
rieur à 50 %. Les masses moléculaires et les demi-vies (20 min pour le
Il existe deux façons théoriques de cibler les peptides natriurétiques.
BNP contre 120 min pour le NT-pro-BNP) différentes expliquent que
Une première approche consiste à administrer des analogues synthé-
les normes de BNP et NT-pro-BNP ne sont pas les mêmes, même s’ils
tiques des peptides natriurétiques. Ainsi, le nésiritide est un BNP recom-
sont sécrétés de manière équimolaire.
binant humain qui favorise la diurèse et diminue la dyspnée au cours de
l’insuffisance cardiaque. Il a été le premier à obtenir une autorisation de INSUFFISANCE CARDIAQUE : VALEUR PRONOSTIQUE • Il existe
la Food and Drug Administration (FDA), en 2001, pour être commer- une corrélation étroite entre les taux de BNP (et d’ANP) plasmatiques et
cialisé avec comme indication le traitement par voie intraveineuse des la sévérité de l’insuffisance cardiaque évaluée par le stade NYHA (New
patients en insuffisance cardiaque aiguë décompensée, sur la base d’un York Heart Association) ou par des paramètres hémodynamiques tels
niveau de preuve modeste. Dix ans plus tard, une grande étude randomi- que l’augmentation des pressions de remplissage et les contraintes parié-
sée contrôlée, négative, a mis fin au débat scientifique sur l’efficacité tales du ventricule gauche (VG) [68]. Dans l’insuffisance cardiaque
réelle, non significative, du nésiritide, dont les effets secondaires, tels que gauche, l’élévation de l’ANP et du BNP survient avant même que la
l’hypotension artérielle, sont en revanche certains [51]. Le traitement n’a pathologie ne soit symptomatique.
jamais été commercialisé en France. Plusieurs études ont montré que les taux de BNP ou de NT-pro-BNP
Une seconde approche pharmacologique repose sur l’inhibition de la ont une valeur pronostique. En particulier, la concentration plasmatique
néprilysine, métallopeptidase responsable de la dégradation des peptides de ces biomarqueurs est un facteur prédictif indépendant de mortalité au
natriurétiques endogènes, mais également d’autres peptides vasodilata- cours de l’insuffisance cardiaque [55] et chez les patients atteints de car-
teurs comme la bradykinine et les prostaglandines [66]. Des médica- diopathie ischémique [18].
ments ciblant spécifiquement la néprilysine, tels que le candoxatril,
n’ayant pas fait la preuve d’une efficacité suffisante, ont ensuite été déve- INSUFFISANCE CARDIAQUE : AIDE AU DIAGNOSTIC • Il est à
loppées des stratégies d’inhibition mixte de la néprilysine et de l’ECA, présent établi que l’utilisation du dosage du BNP dans l’arbre décisionnel
tels que l’omapatrilat. Malgré des résultats encourageants dans face à une dyspnée aiguë améliore la précision diagnostique et conduit à
l’hypertension artérielle et l’insuffisance cardiaque, ces molécules ont vu une meilleure prise en charge du patient, à un moindre coût. Dans l’étude
leur développement s’arrêter en raison d’effets secondaires (angiœdème princeps multicentrique menée chez plus de 1 500 patients [43], la combi-
en particulier) qui en limitent les applications cliniques. Les ARNi naison de l’examen clinique et du dosage de BNP réduisait le taux d’impré-
(angiotensin receptor neprilysin inhitor) constituent une nouvelle classe cision diagnostique de 74 % aux urgences. La valeur diagnostique du NT-
thérapeutique, combinant un inhibiteur de la néprilysine et un antago- pro-BNP est très similaire. Ces marqueurs font à présent partie intégrante
niste des récepteurs de l’angiotensine 2. Le LCZ696, combinaison de de l’arbre décisionnel de l’insuffisance cardiaque aiguë et chronique, tel
sacubril et de valsartran (Entresto®), est le premier médicament de cette que recommandé par la Société française de cardiologie.
nouvelle classe pharmacologique. L’étude randomisée contrôlée en L’intérêt principal du dosage du BNP ou NT-pro-BNP est leur forte
double aveugle PARADIGM-HF, publiée en 2014 [44], a montré que le valeur prédictive négative (avec un seuil inférieur à 100 et 300 pg/ml res-
LCZ696 réduisait la mortalité, la mortalité cardiovasculaire et le nombre pectivement) pour exclure le diagnostic d’insuffisance cardiaque conges-
d’hospitalisations pour décompensation cardiaque en comparaison à tive chez des individus dyspnéiques. À l’inverse, un seuil de 500 ng/l
l’énalapril chez les patients ayant une insuffisance cardiaque à fraction pour le BNP (et de 900 ng/l pour le NT-pro-BNP, à pondérer selon
d’éjection altérée. L’Entresto® a obtenu l’AMM fin 2015 pour le traite- l’âge) semble avoir une bonne valeur prédictive positive pour détecter
ment de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection altérée. Les ARNi une insuffisance cardiaque [2]. Notons que la synthèse et la sécrétion du
sont donc venus récemment renforcer l’arsenal thérapeutique de l’insuf- BNP ayant une latence de 1 à 2 heures, des cas de faux négatifs peuvent
fisance cardiaque et pourraient également trouver une indication dans survenir dans certaines formes très brutales d’œdèmes aigus pulmonaires
l’hypertension artérielle dans les prochaines années. « flashs ».
Il existe une zone grise dans laquelle il est difficile de conclure sur l’exis- 12. CÉLÉRIER J, et al. J Biol Chem. 2000;275:10648-54.
tence ou non d’une insuffisance cardiaque. En effet, les niveaux plasmatiques 13. CHAPPELL MC, et al. Nephrol Dial Transplant. 2001;16 (Suppl 1):22-6.
d’ANP et de BNP augmentent dans de nombreuses autres pathologies : 14. COUTINHO DCO, et al. Syst JRAAS. 2014;15:480-6.
l’infarctus du myocarde, l’hypertension artérielle, l’hypertrophie ventricu- 15. CRACKOWER MA, et al. Nature. 2002;417:822-8.
16. CURRIE MG, et al. Science. 1983;221:71-3.
laire gauche, l’hypertension artérielle pulmonaire (le BNP est également syn- 17. DE BOLD AJ, et al. Life Sci. 1981;28:89-94.
thétisé par le ventricule droit), ainsi que les pathologies inflammatoires 18. DE LEMOS JA, et al. N Engl J Med. 2001;345:1014-21.
sévères et le sepsis. En outre, certains facteurs non pathologiques influencent 19. DELL’ITALIA LJ, et al. Curr Opin Cardiol. 2002;17:374-9.
également les taux de BNP et pro-BNP : ils augmentent ainsi avec l’âge, sont 20. EPSTEIN ND, et al. Cell. 2003;112:147-50.
inversement corrélés à l’IMC et sont plus élevés chez la femme que chez 21. ESTHER CR, et al. J Clin Invest. 1997;99:2375-85.
l’homme. Si les valeurs de BNP sont modestement affectées par la fonction 22. FERRARIO CM, et al. Hypertension. 1997;30:535-41.
rénale, celles du NT-pro-BNP, dont la clairance est essentiellement rénale, 23. FORSSMANN W, et al. Cardiovasc Res. 2001;51:450-62.
augmentent lorsque le DFG diminue. Il reste néanmoins un outil diagnos- 24. GALEN FX, et al. J Biol Chem. 1979;254:4848-55.
tique et pronostique très utile même chez les patients insuffisants rénaux [2]. 25. GARDNER DG, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1987;84:2175-9.
26. GOMEZ RA, et al. Am J Physiol. 1988;254:F900-6.
27. GONZALEZ-VILLALOBOS RA, et al. J Clin Invest. 2013;123:2011-23.
28. GRIENDLING KK, et al. Circulation. 1993;87:1816-28.
Conclusion 29. HEIN L, et al. Nature. 1995;377:744-7.
30. HERRMANN HC, et al. Circ Res. 1983;52:328-34.
Un peu plus de 30 ans après leur découverte, le rôle des peptides 31. HSUEH WA, et al. Hypertension. 1991;17:469-77.
natriurétiques en physiologie comme en pathologie est à présent bien 32. ICHIKI T, et al. Nature. 1995;377:748-50.
connu. Ils diminuent la volémie par leur action natriurétique et les résis- 33. INAGAMI T, et al. Trends Cardiovasc Med. 2001;11:324-8.
34. IUSUF D, et al. Eur J Pharmacol. 2008;585:303-12.
tances vasculaires par leur effet vasodilatateur, l’ensemble produisant une 35. JANKOWSKI V, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:297-302.
baisse de pression artérielle. En outre, ils semblent jouer un rôle béné- 36. JEUNEMAITRE X, et al. Cell. 1992;71:169-80.
fique sur le remodelage cardiaque et vasculaire. Il s’agit donc d’un sys- 37. KISCH B. Exp Med Surg. 1956;14:99-112.
tème miroir du SRA. Les valeurs pronostique et diagnostique clairement 38. KREGE JH, et al. Nature. 1995;375:146-8.
établies des peptides natriurétiques en font d’excellents biomarqueurs 39. LANG RE, et al. Nature. 1985;314:264-6.
dans plusieurs pathologies au premier rang desquelles l’insuffisance car- 40. LAUTNER RQ, et al. Circ Res. 2013;112:1104-11.
diaque. Si le blocage pharmacologique du SRA est utilisé en routine avec 41. LI M, et al. J Clin Invest. 2004;114:112-20.
un bénéfice clinique largement démontré, la stimulation isolée du sys- 42. LINZ W, et al. Pharmacol Rev. 1995;47:25-49.
tème des peptides natriurétiques n’est pas plus efficace que les traite- 43. MAISEL AS, et al. N Engl J Med. 2002;347:161-7.
44. MCMURRAY JJ, et al. N Engl J Med. 2014;371:993-1004.
ments vasodilatateurs et diurétiques existants. Une nouvelle classe 45. MÉNARD J, et al. Clin Exp Hypertens A. 1983;5:1005-19.
interférant avec les deux systèmes, représentée par des molécules hybrides 46. MONIWA N, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013;305: H644-50.
incluant un inhibiteur de l’angiotensine II et un inhibiteur de la néprily- 47. NAGATA S, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2006;350:1026-31.
sine, fait désormais partie de l’arsenal thérapeutique dans l’insuffisance 48. NAGATA S, et al. Peptides. 2010;31:889-92.
cardiaque. L’histoire des peptides natriurétiques continue de s’écrire et 49. NAVAR LG, et al. Hypertension. 2011;57:355-62.
s’étend au-delà du système cardiovasculaire, puisque des études de plus 50. NISHIKIMI T, et al. J Cardiol. 2011;57:131-40.
en plus nombreuses montrent l’implication de ce système d’expression 51. O’CONNOR CM, et al. N Engl J Med. 2011;365:32-43.
ubiquitaire dans de multiples pathologies, dont l’obésité et le syndrome 52. OLIVER PM, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94:14730-5.
métabolique. 53. PITT B, et al. N Engl J Med. 1999;341:709-17.
54. RAIZADA MK, et al. Cellular and molecular biology of the renin-
angiotensin system. Boca Raton: CRC; 1993.
BIBLIOGRAPHIE
55. RICHARDS AM, et al. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1781-7.
56. SANTOS RAS, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:8258-63.
57. SCHIAVONE MT, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1988;85:4095-8.
1. AHMAD S, et al. PloS One. 2011;6:e28501.
58. SHAO W, et al. Hypertension. 2010;56:378-83.
2. ANWARUDDIN S, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;47:91-7.
59. SIRAGY HM, et al. Hypertension. 2005;45:133-7.
3. ARJAMAA O. World J Cardiol. 2014;6:4-7. 60. SIRAGY HM, et al. J Clin Invest. 1997;100:264-9.
4. AZIZI M, et al. J Clin Invest. 1996;97:839-44. 61. SOUBRIER F, et al. J Hypertens. 1993;11:599-604.
5. BELDENT V, et al. J Biol Chem. 1993;268:26428-34. 62. SUDOH T, et al. Biochem Biophys Res Commun. 1989;159:1427-34.
6. BRENNER BM, et al. Physiol Rev. 1990;70:665-99. 63. TAMURA N, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97:4239-44.
7. CAMBIEN F, et al. Nature. 1992;359:641-4. 64. TATEISHI H, et al. Proc Soc Exp Biol Med. 1972;139:304-9.
8. CAREY RM. Hypertension. 2005;45:840-4. 65. TIPNIS SR, et al. J Biol Chem. 2000;275:33238-43.
9. CAREY RM. Hypertension. 2013;62:818-22. 66. VON LUEDER TG, et al. Pharmacol Ther. 2014;144:41-9.
10. CAREY RM, et al. Hypertension. 2000;35:155-63. 67. YAN W, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97:8525-9.
11. CASTROP H, et al. Physiol Rev. 2010;90:607-73. 68. YASUE H, et al. Circulation. 1994;90:195-203.
45 DIAGNOSTIC POSITIF
ET DIFFÉRENTIEL
DU SYNDROME DE CUSHING
Antoine Tabarin
Le syndrome de Cushing regroupe l’ensemble des symptômes secon- Tableau 45-I Indice de vraisemblance positif (positive likelyhood ratio) des
daires à un excès chronique de glucocorticoïdes. Il est responsable d’une symptômes cliniques du syndrome de Cushing : probabilité que ce symp-
morbidité significative, d’une altération de la qualité de vie et d’une sur- tôme soit présent dans le syndrome de Cushing relativement à une situation
mortalité. De récentes études permettent de suspecter que la surmortalité d’obésité banale. (D’après [12].)
ne régresse pas au niveau de celle de la population générale après guérison
du syndrome de Cushing [10] et que celle-ci soit grevée de séquelles. Symptôme Indice de vraisemblance positif
Ceci souligne l’importance d’un diagnostic précoce. Néanmoins, celui-ci
se heurte à plusieurs obstacles tels que la rareté du syndrome de Cushing Intolérance aux hydrates de carbone 1,1
qui contraste avec la très forte prévalence de certains de ses symptômes
Spanioménorrhée 1,4
cliniques dans la population générale et l’imperfection des outils biolo-
giques utiles à son diagnostic. Hirsutisme 1,7
Le diagnostic de syndrome de Cushing comporte cinq étapes successives : Hypertension artérielle 2,3
– l’évocation du syndrome de Cushing sur des données cliniques ;
Obésité faciotronculaire 3,1
– la confirmation biologique de l’hypercortisolisme chronique ;
– le diagnostic différentiel éliminant les situations simulant le syn- Hypokaliémie 6,3
drome de Cushing ; Ecchymoses spontanées 8,8
– la démonstration biologique de l’ACTH-dépendance ou indépen- Amyotrophie 9,3
dance de l’hypercorticisme ;
– la mise en évidence de la lésion à l’origine du syndrome de Cushing. Ostéoporose 21,3
Nous n’envisagerons ici que les trois premières étapes de ce diagnostic, Cet indice illustre le « poids » relatif des différents symptômes pour le diagnostic positif de syndrome
le diagnostic étiologique du syndrome de Cushing étant envisagé dans de Cushing.
d’autres chapitres de ce traité.
Diagnostic positif Sémiologie clinique typique

Nous décrirons le tableau clinique classique tel qu’il peut être rencon-
Aspects cliniques tré chez un sujet d’âge moyen.
du syndrome de Cushing ANOMALIES MORPHOLOGIQUES • Elles permettent d’évoquer le
diagnostic dès l’inspection (Figure 45-1).
L’expression clinique du syndrome de Cushing est extrêmement pléio- Ces anomalies sont acquises et peuvent être différenciées des aspects
morphe comme le laisse supposer la distribution très large des récepteurs « cushingoïdes » constitutionnels par la comparaison avec des photogra-
des glucocorticoïdes dans l’organisme. La diversité de l’expression cli- phies anciennes du patient.
nique du syndrome de Cushing et son intensité dépendent de multiples
facteurs encore imparfaitement cernés. Ceux-ci ne se limitent pas à Prise pondérale Symptôme le plus fréquent, elle survient en l’absence
l’intensité de l’hypercortisolisme biologique mais incluent également le de modification des habitudes alimentaires et est peu sensible à la restriction
sexe et l’âge de l’individu, l’ancienneté et l’étiologie de la maladie, la vul- calorique. Cette prise pondérale plus ou moins intense est associée à une
nérabilité individuelle à certaines pathologies favorisées par l’excès de redistribution faciotronculaire des graisses qui est caractéristique : le visage
cortisol (obésité, diabète sucré, ostéoporose, etc.) [29, 45]. devient arrondi, bouffi avec un comblement des creux sus-claviculaires.
Une difficulté particulière du diagnostic clinique du syndrome de Au niveau de la nuque, l’accumulation de tissu adipeux donne un aspect en
Cushing tient au fait qu’il partage de nombreux symptômes non spéci- « bosse de bison » et, dans le territoire splanchnique, elle est responsable
fiques avec le syndrome métabolique tels que l’obésité viscérale, l’hyperten- d’une augmentation du tour de taille. Cette répartition singulière contraste
sion artérielle, la dyslipidémie et les troubles de la glycorégulation. Le avec une amyotrophie des ceintures et est associée à une accumulation de
clinicien devra donc s’acharner à rechercher les symptômes les plus spéci- graisse viscérale abdominale qui joue un rôle pathogénique important dans
fiques cutanés, musculaires et osseux, reflets de l’activité catabolique et les anomalies métaboliques associées au syndrome de Cushing [5, 18, 22].
anti-anabolique du cortisol sur le métabolisme protéique qui sont plus spé- Symptômes « cataboliques » Ils sont très spécifiques du syndrome
cifiques et dont la présence renforce considérablement la probabilité a de Cushing.
priori de syndrome de Cushing (Tableau 45-I). Leur absence n’exclut Amyotrophie. Elle prédomine au niveau des ceintures et de la sangle
cependant pas une forme atténuée de syndrome de Cushing… abdominale. Elle est responsable d’une fatigabilité lors de la montée
DIAGNOSTIC POSITIF ET DIFFÉRENTIEL DU SYNDROME DE CUSHING 297
Figure 45-1 Anomalies morphologiques caractéristiques du syndrome de Cushing. a) Faciès bouffi, éry-
throsique et hirsute. b) Vergetures des flancs, larges et érythrosiques.
d’escaliers, voire confine le patient au décubitus dans les cas sévères. de cortisol est un facteur déterminant de la rémanence de l’HTA après
L’aspect grêle des membres inférieurs contraste avec l’adiposité facio- guérison et constitue dans certaines études un facteur prédictif de sur-
tronculaire et l’abdomen protubérant par relâchement de la sangle abdo- mortalité [3, 17, 30]. En cas d’hypercortisolisme intense, les capacités
minale. Parfois plus discrète, l’amyotrophie sera recherchée par la d’inactivation du cortisol par l’enzyme 11β-hydroxystéroïde déshydrogé-
palpation du quadriceps crural et grâce à la manœuvre du tabouret. nase rénale qui métabolise le cortisol en cortisone sont dépassées et le
Manifestations cutanées. La peau du visage est érythrosique avec des cortisol peut activer le récepteur rénal des minéralocorticoïdes, entraî-
télangiectasies. L’atrophie cutanée est visible et palpable au niveau de la nant un syndrome d’excès apparent de minéralocorticoïdes avec HTA et
face dorsale des mains (en « feuille de papier à cigarette »). Elle s’associe hypokaliémie par fuite rénale.
à une fragilité cutanéocapillaire, responsable d’une lenteur à la cicatrisa-
Perturbations de la crase sanguine [57] Elles associent une hyper-
tion et d’ecchymoses survenant pour des traumatismes minimes. Les ver-
coagulabilité et une inhibition du système fibrinolytique. Cet état prédis-
getures cutanées sont caractéristiques : larges, pourpres, de disposition
pose aux accidents thrombo-emboliques, en particulier durant les
horizontale sur les flancs et à la racine des membres ou radiaire en région
semaines faisant suite à une chirurgie transsphénoïdale ou dans les hyper-
mammaire et péri-ombilicale. Mycose, herpès et staphylococcie cutanée
cortisolismes intenses [13].
sont classiques en cas d’hypercortisolisme intense.
Symptômes psychiatriques et cognitifs [19, 43] Le syndrome de
AUTRES MANIFESTATIONS CLINIQUES • Ostéopénie et ostéo- Cushing est associé à une prévalence élevée de symptômes psychia-
porose [55] L’ostéoporose peut être asymptomatique, limitée à des triques. Les symptômes dépressifs sont les plus fréquents, associés aux
douleurs lombaires d’horaire mécanique ou être responsable de fractures troubles du sommeil et du comportement alimentaire. Les symptômes
pathologiques, costales et de tassements vertébraux. La prévalence de d’anxiété sont également fréquents, mais les tableaux d’anxiété générali-
l’ostéoporose dans le syndrome de Cushing est mal connue, faute sée et de trouble de panique sont rares. Il en est de même des états psy-
d’étude systématique. Dans une étude prospective analysant scrupuleu- chotiques aigus qui sont plus volontiers rencontrés chez les patients ayant
sement les radiographies du rachis, des fractures vertébrales asymptoma- une psychopathologie antérieure ou en cas d’hypercortisolisme intense.
tiques seraient présentes chez une majorité de patients [52]. Une particularité sémiologique des troubles psychiatriques du syndrome
L’ostéodensitométrie est souvent altérée mais peut être faussement rassu- de Cushing est leur caractère fluctuant d’un jour à l’autre, sans rythme
rante du fait d’un remaniement fragilisant l’architecture osseuse, indé- particulier. L’atteinte cognitive est également fréquente et apparaît préfé-
pendamment de sa densité minérale. La présence de fractures ou la rentiellement liée à une atteinte de l’hippocampe, altérant la mémoire
constatation d’une déminéralisation osseuse chez un sujet jeune ren- verbale déclarative [54].
forcent considérablement la suspicion de syndrome de Cushing.
Troubles métaboliques [19, 35] L’intolérance aux hydrates de car-
Troubles gonadiques fonctionnels [27] Le degré de l’atteinte gona-
bone et le diabète sucré jouent un rôle majeur dans le risque cardiovascu-
dique fonctionnelle est proportionnel à l’intensité de l’hypercortisolisme.
laire associé au syndrome de Cushing. La prévalence du diabète sucré
En cas d’hypercortisolisme modéré, une infertilité et une spanioménor-
rapportée dans la littérature (20 à 50 % des patients) est vraisemblable-
rhée liées à un syndrome des ovaires polykystiques sont fréquentes.
ment sous-estimée car fondée sur la mesure de la glycémie à jeun.
En cas d’hypercortisolisme intense, il existe généralement une aménor-
Lorsqu’une HGPO est réalisée, la prévalence de diabète sucré intéresse
rhée secondaire ou une impuissance avec atrophie testiculaire chez
plus de 50 % des patients. Des anomalies lipidiques caractéristiques de
l’homme, liée à un hypogonadisme hypogonadotrope.
l’insulino-résistance sont associées chez plus de 50 % des patients :
Hypertension artérielle [19] Elle joue un rôle majeur dans l’aug- hypertriglycéridémie, diminution du HDL-cholestérol et, à un moindre
mentation de la mortalité associée au syndrome de Cushing et est pré- degré, augmentation du LDL-cholestérol [8]. L’émergence de ces ano-
sente chez environ 70 % des patients. La durée de l’exposition à l’excès malies au cours du syndrome de Cushing est favorisée par la susceptibi-
298 SURRÉNALES
lité propre des individus dont témoignent les antécédents familiaux de FORMES ENRICHIES • Elles sont généralement secondaires à une
diabète [23]. hypersécrétion associée d’autres stéroïdes. L’hyperandrogénie liée à une
sécrétion excessive de DHEA est habituellement d’intensité limitée et se
Altération de la qualité de vie [32, 56, 58] La morbidité physique
limite à un hirsutisme du visage associé à une séborrhée et des lésions
du syndrome de Cushing ainsi que son retentissement psychologique et
acnéiques du visage. Les symptômes majeurs de virilisation (raucité de la
cognitif sont responsables d’une altération de la qualité de vie. Le développe-
voix, hypertrophie clitoridienne, etc.) sont plus rares et orientent vers un
ment de questionnaires de qualité de vie spécifiques de la maladie de Cushing
carcinome surrénalien. Une sécrétion associée d’œstrogènes peut être res-
a conforté des travaux antérieurs utilisant des questionnaires génériques.
ponsable de gynécomastie et d’atrophie testiculaire chez l’homme ou de
Pronostic du syndrome de Cushing Les patients souffrant de syn- métrorragies chez les femmes ménopausées. La sécrétion de précurseurs
drome de Cushing évolutif ont un risque de surmortalité multiplié par 4 des hormones minéralocorticoïdes (déoxycorticostérone) peut entraîner
par rapport à une population standard [9, 19]. Cette mortalité prématu- une hypokaliémie et des œdèmes des membres inférieurs.
rée est essentiellement d’origine cardiovasculaire (infarctus du myocarde, Une mélanodermie liée à une sécrétion excessive de peptides corti-
AVC, embolie pulmonaire), conséquence des effets directs et indirects de cotropes est parfois notée dans les sécrétions ectopiques d’ACTH. Signalons
l’hypercortisolisme sur le cœur, les vaisseaux, les facteurs de la coagula- enfin les symptômes tumoraux, variables selon l’étiologie du syndrome de
tion, l’adiposité et le métabolisme. La plupart des études attestent que la Cushing, liés à un volumineux adénome hypophysaire (céphalées, amputa-
guérison du syndrome de Cushing s’accompagne d’une réduction signi- tions du champ visuel), à un carcinome surrénalien (pesanteur, douleurs
ficative de la mortalité [9, 10]. Une surmortalité résiduelle persiste donc lombaires et abdominales, compression cave, phlébites, etc.) ou à une
après guérison du syndrome de Cushing et apparaît liée à la persistance tumeur ACTH-sécrétante ectopique (altération de l’état général).
de co-morbidités (HTA, diabète sucré) ou à la latence d’obtention de
l’encortisolisme [3, 9, 13, 25]. Ces données défavorables sont compa- LE SYNDROME DE CUSHING COMME URGENCE MÉDICALE
tibles avec la persistance d’une adiposité viscérale, d’une HTA et de [14, 26, 48] • Un hypercortisolisme chronique ignoré ou un hyper-
troubles de la glycorégulation chez les patients. Dans plusieurs études, la cortisolisme intense, volontiers rencontré chez les patients ayant une
durée de l’imprégnation excessive en cortisol, la persistance d’HTA et sécrétion ectopique d’ACTH, peut menacer le pronostic vital à court
d’un diabète sucré sont des facteurs associés à la surmortalité cardiovas- terme et constitue une situation d’urgence endocrinienne. L’obésité peut
culaire [3, 9, 17, 30]. manquer en cas d’hypercortisolisme d’installation rapide, les symptômes
métaboliques et cataboliques sont exacerbés, confinant le patient au
Formes cliniques décubitus du fait d’une amyotrophie marquée et de fractures vertébrales.
Il s’y associe une HTA sévère, une hypokaliémie profonde et un diabète
FORMES PAUCISYMPTOMATIQUES • Comme pour de nom- sucré intense. La dépression immunitaire engendrée par l’hypercortiso-
breuses pathologies, la large diffusion d’outils diagnostiques a favorisé la lisme prédispose aux infections sévères systémiques et en particulier aux
diminution de la prévalence des tableaux cliniques très sévères aux germes opportunistes et fongiques (Pneumocystis carinii, etc.). L’aug-
dépens de formes cliniques atténuées. Ainsi, différentes études ont sou- mentation du risque thrombo-embolique est à l’origine de phlébites et
levé la question d’un dépistage systématique du syndrome de Cushing d’embolies pulmonaires qui doivent être activement recherchées. Parmi
devant certains états morbides comme l’obésité, le diabète sucré, l’HTA les autres complications possibles, citons l’insuffisance cardiaque aiguë,
ou l’ostéoporose en l’absence d’autres symptômes évocateurs. Les don- les péritonites liées à des perforations d’organes creux, les pancréatites
nées obtenues dans des cohortes de patients obèses ou hypertendus aiguës et les états psychotiques aigus.
montrent la prévalence très faible du syndrome de Cushing (< 1 %) [51].
Plusieurs études ont en revanche mis en évidence une prévalence inatten- SYNDROME DE CUSHING INTERMITTENT [1] • La variabilité
due de 1 à 9 % de syndrome de Cushing occulte chez des patients diabé- extrême de l’intensité de l’hypercortisolisme d’un jour à l’autre est extrê-
tiques de type 2 [51]. Dans ce cas, le syndrome de Cushing est le plus mement courante. Parfois, les périodes d’hypercorticisme alternent avec
souvent lié à une tumeur surrénalienne autonome responsable d’un des périodes d’eucortisolisme pouvant durer plusieurs semaines, voire
hypercortisolisme d’intensité modérée. La question d’un dépistage systé- mois. L’alternance de ces deux phases est intitulée syndrome de Cushing
matique en présence d’un diabète de type 2 a donc été discutée. Néan- « cyclique ». Il faut évoquer cette possibilité lorsque l’impression clinique
moins, un certain nombre d’arguments s’opposent à ce dépistage. Ainsi, contraste avec une biologie normale (voire d’insuffisance corticotrope
les performances des outils biologiques diagnostiques dans ce contexte transitoire par inhibition de l’axe corticotrope sain par l’hypersécrétion
d’hypercortisolisme a minima sont altérées et exposent à un risque de glucocorticoïde pathologique) ou lorsque des symptômes (prise de poids,
faux positif élevé, c’est-à-dire d’identification de patients indemnes diabète sucré, HTA) s’amendent spontanément, puis réapparaissent.
de syndrome de Cushing mais chez lesquels la multiplication des exa-
mens complémentaires pour éliminer secondairement le diagnostic sera
nécessaire. Par ailleurs, il n’est pas démontré que le traitement de l’hyper- Diagnostic biologique
cortisolisme a minima offre un bénéfice thérapeutique supérieur au trai-
tement pharmacologique de la maladie métabolique. Enfin, compte tenu Anomalies biologiques non spécifiques
de la prévalence importante du diabète de type 2, cette stratégie de dépis- En dehors des troubles métaboliques évoqués plus haut, une
tage supposerait d’engager des moyens de santé humains et financiers hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles associée à une relative lym-
excessifs au regard des bénéfices escomptés [51]. pho- et éosinopénie est classique. L’alcalose hypokaliémique est le fait des
Néanmoins, ces études ont eu le mérite de dévoiler une prévalence rela- hypercortisolismes intenses. Une hypercalciurie isolée peut également être
tivement importante du syndrome de Cushing occulte qui ne doit pas être rencontrée. En dehors de l’hypogonadisme fonctionnel, citons diverses
oublié dans l’enquête d’un diabète supposé secondaire. La prévalence du anomalies endocriniennes engendrées par l’hypercortisolisme telles que la
syndrome de Cushing occulte serait plus particulièrement accrue chez les diminution de la concentration de GH plasmatique en réponse aux stimuli
diabétiques de type 2 relativement jeunes, difficiles à équilibrer et présen- de l’axe somatotrope associée à une concentration plasmatique d’IGF-I
tant une HTA sévère. Une vigilance particulière quant à l’existence d’un généralement normale mais dont la bioactivité est diminuée, d’une part et,
syndrome de Cushing est donc recommandée dans ce cas de figure [53]. d’autre part, l’euthyroid sick syndrome associant – selon l’intensité de
Il convient également de rechercher une hypersécrétion autonome de cor- l’hypercortisolisme – une baisse isolée de la concentration de T3 par inhi-
tisol devant toute tumeur surrénalienne d’origine corticale découverte for- bition de la 5’-désiodase périphérique ou une baisse des concentrations de
tuitement (adénome cortisolique infraclinique) (voir Chapitre 57) [50]. T3, T4 et TSH par inhibition centrale de l’axe thyréotrope.
Anomalies biologiques spécifiques vaire vespéral n’est malheureusement pas enregistrée en France et n’est
Le diagnostic positif de syndrome de Cushing repose sur l’explora- disponible que dans quelques centres.
tion hormonale biologique. La connaissance d’un certain nombre de Cortisol libre urinaire [39] L’excrétion du cortisol libre urinaire
données générales sur les performances des tests endocriniens dans le (CLU) des 24 heures est corrélée à la quantité de cortisol bioactif ayant
syndrome de Cushing est indispensable afin d’éviter les écueils de cette circulé durant le nycthémère. La capacité de liaison de la transcortine est
étape fondamentale du diagnostic. Ainsi, il n’existe pas d'étalon stan- atteinte pour des concentrations de cortisol telles qu’on les observe au
dard biologique doté de performances diagnostiques absolues pour le réveil. De fait, en cas d’hypercortisolisme, le CLU s’accroît de manière
syndrome de Cushing. Celui-ci repose donc sur la confrontation des exponentielle par rapport à la cortisolémie. La mesure du CLU des
résultats de plusieurs investigations appréhendant des anomalies dis- 24 heures doit être réalisée à au moins deux reprises [44] et peut suffire
tinctes de la sécrétion de cortisol. Par ailleurs, les performances des au diagnostic de syndrome de Cushing lorsqu’elle est très élevée (supé-
tests dépendent étroitement de la technique utilisée et de l’expertise du rieure à 4 fois la normale). Elle se heurte néanmoins à plusieurs écueils :
laboratoire. Ainsi, les seuils numériques proposés dans la littérature – liés au terrain : le CLU doit être rapporté à la surface corporelle
pour tel ou tel test ne doivent pas être suivis aveuglément, en particu- chez l’enfant ou à des normes établies en fonction du terme de la
lier pour des valeurs voisines de la normale. Les performances des tests grossesse. Il peut être modérément élevé en cas de stress et d’états
dépendent également de la probabilité a priori de la maladie et elles dépressifs (« pseudo-syndrome de Cushing ») et responsable de faux
sont d’autant meilleures que la suspicion clinique de syndrome de positifs. À l’opposé, en cas d’hypercortisolisme minimal, la dilution
Cushing est importante [51]. Un autre élément essentiel caractéris- de l’hypercortisolisme vespéral dans les urines des 24 heures peut
tique du syndrome de Cushing est la variabilité sécrétoire dans le être à l’origine de faux négatifs. On sera donc particulièrement pru-
temps [44]. Il s’agit là d’un paramètre incontrôlable qui impose d’être dent dans l’interprétation des valeurs de CLU proches des limites de
prudent lors de l’interprétation des résultats biologiques et de savoir les la normale. Le CLU est non interprétable en cas d’insuffisance
répéter en cas de normalité si la conviction clinique est forte. Enfin, rénale ;
l’activation physiologique de l’axe corticotrope en réponse aux situa- – techniques : la spécificité des anticorps utilisés dans les trousses de
tions de « stress » et aux affections intercurrentes peut engendrer un dosages est souvent imparfaite et responsable de faux positifs (élévation
hypercortisolisme fonctionnel aigu. Les investigations diagnostiques modérée). La mesure du CLU sera réalisée idéalement par spectromé-
doivent donc être menées en dehors d’un contexte pathologique sus- trie de masse qu’il faut savoir réaliser dans les cas douteux [39] ;
ceptible d’activer l’axe corticotrope. – liés à la difficulté du recueil complet des urines des 24 heures. Il est
indispensable d’expliquer précisément les modalités du recueil aux
MISE EN ÉVIDENCE D’UNE SÉCRÉTION EXCESSIVE DE CORTI-
patients et la mesure simultanée de la créatininurie est impérative pour
SOL • Cortisolémie La cortisolémie matinale est peu informative du
valider l’intégralité du recueil urinaire.
fait de larges chevauchements entre les valeurs normales et celles rencon-
trées dans le syndrome de Cushing. En revanche, du fait de la décrois- RUPTURE DU RYTHME CIRCADIEN DE SÉCRÉTION DU CORTI-
sance physiologique de la cortisolémie durant le nycthémère, la SOL • L’analyse du rythme circadien du cortisol plasmatique est une
cortisolémie à minuit est très discriminative et constitue un excellent test approche diagnostique qui se prête peu à l’exploration ambulatoire.
diagnostique [41, 46]. Cette approche se heurte néanmoins à la difficulté La modalité la plus classique consiste à réaliser des prélèvements sanguins
d’obtention d’un prélèvement vespéral ambulatoire et nécessite donc une toutes les 4 heures pendant 24 heures. Les performances de l’étude du
hospitalisation avec pose d’un cathéter veineux. rythme circadien du cortisol plasmatique ne sont pas nécessairement meil-
Cortisol salivaire vespéral Utilité et performances. Cet outil pré- leures que celles de la simple mesure de la cortisolémie à minuit [2, 47].
sente deux avantages que sont la facilité de recueil et l’étroite corrélation Néanmoins, elle peut être utile dans le diagnostic différentiel avec un
entre les concentrations de cortisol salivaire et de cortisol libre plasma- pseudo-syndrome de Cushing (voir plus loin).
tique. Le caractère non stressant du recueil est particulièrement intéres-
PERTE DU RÉTROCONTRÔLE DES CORTICOÏDES EXOGÈNES SUR
sant chez l’enfant ou en cas de mauvais état veineux (patients obèses).
LA SÉCRÉTION SURRÉNALIENNE • Modalités pratiques Celle-ci
La possibilité de recueil individuel entre 23 heures et minuit est particu-
est étudiée grâce à la dexaméthasone. Deux protocoles de freinage sont
lièrement utile au dépistage ambulatoire du syndrome de Cushing [40].
les plus couramment utilisés. Le freinage « minute » (overnight des
Par ailleurs, le dosage s’affranchit des variations de cortisolémie liées aux
Anglo-Saxons) comporte un dosage du cortisol plasmatique ou salivaire
modifications de concentration de protéines porteuses très fréquentes en
matinal après la prise de 1 mg de dexaméthasone la veille vers 23 heures.
cas de prise de contraceptifs oraux. Les performances de ce test sont au
Cette simplicité est compatible avec l’exploration ambulatoire. Le frei-
moins équivalentes à celles des autres investigations de l’axe corticotrope
nage « faible » de Liddle, appelé freinage « standard » dans l’hexagone,
[40, 59]. En cas d’hypercortisolisme d’intensité modérée, la mesure du
consiste en l’administration de 0,5 mg de dexaméthasone toutes les
cortisol dans une fenêtre temporelle très précise durant laquelle sa
6 heures pendant 48 heures, la première prise débutant à 9 heures. La
concentration est physiologiquement minimale conférerait au cortisol
mesure de la cortisolémie est réalisée 6 heures après la dernière prise de
salivaire une sensibilité diagnostique toute particulière [16, 28, 47].
dexaméthasone.
Précautions méthodologiques. Il est indispensable que le cortisol
salivaire soit prélevé dans une situation de repos afin d’éviter une activa- Écueils méthodologiques • La prise d’inducteurs enzymatiques
tion fonctionnelle de l’axe corticotrope avant le prélèvement (sport, (rifampicine, phénobarbital, diphénylhydantoïne, primidone, carbama-
émission télévisée « stressante », coït). Il convient également d’éviter le zépine) peut être à l’origine de faux positifs du fait d’une accélération du
brossage des gencives favorisant le saignement gingival et la contamina- métabolisme hépatique de la dexaméthasone. À l’inverse, les inhibiteurs
tion des échantillons. Une précaution particulière d’interprétation du de CYP3A4 inhibent son métabolisme (itraconazole, ritonavir, fluoxé-
cortisol salivaire tient à l’extrême variabilité des concentrations mesu- tine) et favorisent les faux négatifs (pas de freination).
rées selon la technique de dosage [6], obligeant chaque laboratoire à éta- • L’éthinylœstradiol augmente la synthèse de la CBG et peut élever le
blir des valeurs normales. Il a également été évoqué une augmentation cortisol plasmatique (cortisolémie « totale »). Les dosages urinaires de
des valeurs de cortisol salivaire vespéral avec l’âge, la présence d’une CLU et de cortisol salivaire circonviennent cet artefact.
HTA ou d’un diabète sucré, ce qui obligerait à l’établissement de • La variabilité interindividuelle du métabolisme de la dexaméthasone
normes complexes ajustées sur l’âge et le contexte pathologique [33] ! explique la moindre spécificité du freinage « minute » qui utilise de
Largement utilisée dans certains pays [39], la mesure du cortisol sali- faibles doses par rapport au freinage standard, plus robuste [53].
300 SURRÉNALES
• Le seuil critique de cortisolémie pour analyser les résultats des tests de leur disponibilité, des performances du laboratoire qui les réalise et des
freinage est discuté [39]. Il n’existe pas de valeur universelle et celle-ci est éventuelles sources d’erreurs techniques propres au patient. Cette méta-
un compromis entre sensibilité et spécificité. Ainsi, le seuil historique de analyse n’a toutefois pas pris en compte le cas spécifique de l’hypercorti-
140 nmol/l manque vraisemblablement de sensibilité en regard de la dis- solisme peu intense, situation dans laquelle la mesure du cortisol salivaire
tribution de la cortisolémie à l’aide des immunodosages actuels (cortisol est sans doute plus performante que celle du CLU [16, 28, 47].
< 50 nmol/l chez la majorité des sujets sains). A contrario, une cortisolé- L’étape de confirmation du syndrome de Cushing multipliera les
mie supérieure à 50 nmol/l peut être rencontrée chez au moins 5 % des investigations biologiques en privilégiant celles n’ayant pas été réalisées
sujets sains et expose au risque de faux positif. L’interprétation des résul- lors de l’épreuve de dépistage et sera réalisée en milieu spécialisé.
tats n’est pas dichotomique et la probabilité de syndrome de Cushing est
Situations particulières Trois situations particulières peuvent
d'autant plus importante que la cortisolémie post-test est élevée.
amener à moduler l’algorithme du diagnostic biologique : le diagnostic
• La variabilité spontanée de l’hypercortisolisme peut expliquer une des récidives du syndrome de Cushing après ablation d’un adénome
chute de cortisolémie après prise de dexaméthasone mais sans rapport hypophysaire corticotrope (maladie de Cushing), l’investigation des inci-
causal avec celle-ci [20]. dentalomes surrénaliens et le syndrome de Cushing intermittent.
DOSAGE DE L’ACTH PLASMATIQUE • Celui-ci résume la première Quoique peu décrites dans la littérature, les récidives de la maladie de
étape de l’enquête étiologique du syndrome de Cushing et vise à préciser sa Cushing s’effectuent volontiers de manière progressive sur des mois,
physiopathologie en établissant son caractère ACTH-dépendant ou indé- voire années, et l’élévation du CLU dans cette situation semble être tar-
pendant. Le dosage d’ACTH n’a donc pas de place au stade du diagnostic dive par rapport à la positivité de certains tests dynamiques ou à l’éléva-
positif du syndrome de Cushing et ne sera réalisé qu’une fois celui-ci établi. tion du cortisol salivaire vespéral [4, 7, 11]. Le nombre de prélèvements
à réaliser pourrait être plus important (3 à 4) afin de circonvenir l’écueil
SYNTHÈSE ET STRATÉGIE DIAGNOSTIQUE • Cas usuels (Figure 45- des fluctuations de l’hypercortisolisme a minima [11]. Dans le cas des
2) Il n’existe pas d’algorithme universel pour le diagnostic biologique incidentalomes surrénaliens, une sécrétion autonome et volontiers
du syndrome de Cushing. Une proposition synthétique des auteurs et modérée de cortisol survient dans environ 5 à 10 % des cas. Une discor-
inspirée du PNDS (protocole national de diagnostic et de soins) français dance entre les résultats des examens biologiques de l’axe corticotrope est
et des recommandations de l’Endocrine Society [39] est représentée à la fréquente, avec une augmentation du cortisol libre urinaire dans seule-
figure 45-2. Dans une démarche diagnostique courante, il convient ment 30 % des cas et des performances également modestes du cortisol
d’organiser les explorations en deux étapes successives : une première de libre salivaire vespéral [40]. Un dépistage de l’hypercortisolisme par le
dépistage (de préférence peu dispendieuse, sensible et réalisable en test de freinage minute à la dexaméthasone est préférentiellement recom-
ambulatoire) et une seconde de confirmation [39]. Pour le dépistage, mandé dans ce cas [50]. Enfin, dans le cadre du syndrome de Cushing
une méta-analyse pertinente et utilisée par l’Endocrine Society pour éta- intermittent et pour lequel un suivi prolongé associé à de multiples pré-
blir ses recommandations atteste que les performances diagnostiques du lèvements est nécessaire, le cortisol salivaire vespéral est particulièrement
CLU, du cortisol salivaire à minuit et de test de freinage minute sont glo- indiqué et peut se substituer à la mesure itérative du cortisol libre uri-
balement équivalentes avec toutefois des différences notables entre les naire matinal [1, 24, 38].
centres [15]. Le choix entre ces différentes techniques dépend donc de
Diagnostic différentiel
Suspicion clinique syndrome de Cushing Obésité
L’absence de signes « cataboliques » cutanés et musculaires permet
Éliminer une prise exogène de corticoïdes souvent de faire le distinguo avec le syndrome de Cushing dès l’examen
clinique. Le CLU des 24 heures est le plus souvent normal et n’est dis-
crètement élevé qu’en cas d’obésité massive.
Effectuer l’un de ces trois tests
Hypercorticismes iatrogènes
2 CLU des 24 heures Freinage minute 1 mg 2 cortisols salivaires
dexaméthasone à minuit Lors de la corticothérapie exogène, l’aspect clinique contraste avec le
profil biologique d’insuffisance corticotrope par freinage de l’axe corti-
cotrope (cortisol plasmatique et urinaire, ACTH plasmatique effondrés).
Un résultat anormal Si la corticothérapie est le plus souvent générale, des syndromes de Cushing
iatrogènes ont été décrits avec l’utilisation chronique de corticoïdes locaux,
notamment par voie transcutanée ou sprays pour le traitement de l’asthme
Éliminer les causes physiologiques d’hypercortisolisme et notamment lorsque ceux-ci sont associés à des médicaments qui dimi-
Freinage standard à la dexaméthasone nuent le catabolisme des corticoïdes par inhibition du cytochrome
Rythme nycthéméral du cortisol plasmatique ou salivaire CYP3A4 [37]. Dans les cas de prise de corticoïdes inavouée, l’analyse des
± Test desmopressine urines par spectrométrie de masse permettra le diagnostic.
± Test DEX-CRH
Syndrome de résistance généralisée

Résultats discordants :
répéter les tests
Résultats anormaux :
syndrome de Cushing
Résultats normaux :
Cushing peu probable
au cortisol [34]
Ce syndrome rare est secondaire à une mutation inactivatrice du
Figure 45-2 Algorithme biologique pour le diagnostic positif de syndrome gène du récepteur des glucocorticoïdes. Du fait de la relative résis-
de Cushing. CLU : cortisol libre urinaire. tance hypothalamo-hypophysaire au cortisol, l’activité de l’axe corti-
cotrope est désinhibée et entraîne un hypercortisolisme biologique

avec des concentrations plasmatiques d’ACTH normales ou élevées,
Particularités du syndrome
une résistance partielle au freinage par la dexaméthasone et qui
contraste avec l’absence de signes cliniques d’hypercortisolisme. La
de Cushing selon le terrain
stimulation surrénalienne chronique par l’ACTH est à l’origine d’une
hyperandrogénie clinique par sécrétion excessive de DHEA associée à Chez l’enfant [49]
une hypertension artérielle par sécrétion excessive de déoxycorticosté-
rone et saturation de l’enzyme 11β-hydroxysteroïde déshydrogénase Le syndrome de Cushing chez l’enfant et l’adolescent est très rare et la
rénale par le cortisol. L’enquête familiale et l’analyse génomique per- distribution des causes diffère de celle de l’adulte. L’élément clinique du
mettront le diagnostic. syndrome de Cushing le plus évocateur est le contraste entre une prise
pondérale excessive et un ralentissement de la croissance staturale, cette
dernière caractéristique permettant de faire le distinguo avec une obésité
Pseudo-syndrome de Cushing banale. Si le retard de croissance statural est constant, il n’en est pas de
même de la maturation osseuse qui peut être synchrone à l’âge civil du
Un stress chronique ou une dysrégulation des mécanismes d’adapta- fait de la sécrétion androgénique associée à certaines causes (maladie de
tion au stress entraînent une activation du système nerveux sympa- Cushing). Cette dissociation entre la croissance staturale et la maturation
thique et de l’axe corticotrope, induisant un hypercorticisme du cartilage de conjugaison associée à une insuffisance somatotrope fonc-
fonctionnel supposé être CRH-dépendant. Le tableau biologique asso- tionnelle souvent rémanente pendant plusieurs mois après la guérison du
cie de manière variable une élévation modérée du CLU et une résis- syndrome de Cushing est responsable d’un pronostic de taille définitif
tance relative au freinage par la dexaméthasone (donc plutôt aux doses généralement défavorable et inférieur à la taille cible. Une pseudo-
faibles). La concentration plasmatique d’ACTH suit les mêmes fluc- puberté précoce marquée par l’apparition d’une pilosité excessive liée à
tuations que celles du cortisol selon un rythme nycthéméral générale- une sécrétion excessive de DHEA peut également révéler le syndrome de
ment conservé à un niveau élevé. Ces anomalies prêtent surtout à Cushing. La prévalence des symptômes spécifiques (fragilité cutanée,
confusion chez des patients dépressifs ou éthyliques (notamment en tendance ecchymotique et myopathie des ceintures) serait moins fré-
sevrage) présentant des symptômes cliniques non spécifiques (obésité, quente que chez l’adulte.
HTA, diabète). Le diagnostic différentiel entre « pseudo-syndrome de
Cushing » et une maladie de Cushing peu intense peut alors être déli-
cat. Celui-ci repose sur un faisceau d’arguments. Plaident en faveur du Chez la femme enceinte [31]
pseudo-syndrome :
– l’absence de signes cliniques « cataboliques » (d’où l’importance de Il s’agit d’une entité rare du fait de l’infertilité induite par l’hypercor-
leur recherche) ; tisolisme mais qui mérite d’être reconnue précocement car elle s’associe
– un antécédent d’éthylisme ou de dépression et la sévérité du à une morbidité maternelle particulière, dominée par l’hypertension
tableau psychiatrique par rapport aux autres manifestations présumées artérielle, le diabète gestationnel et la pré-éclampsie. La morbidité fœtale
d’hypercortisolisme ; est dominée par la prématurité et les avortements spontanés. L’élévation
– l’intensité faible de l’hypercortisolisme biologique (CLU et corti- du CLU doit être interprétée prudemment du fait d’une augmentation
solémie à minuit). Si l’échappement au freinage « minute » par la dexa- physiologique de la production du cortisol, en particulier lors des 2e et
méthasone est classique, la résistance au freinage « standard » est moins 3e trimestres. De même, la freination par la dexaméthasone est amoin-
fréquente [2] ; drie durant la grossesse, ce qui peut être à l’origine de faux positifs, en
– un rythme nycthéméral du cortisol plasmatique généralement res- particulier pour le test de freinage minute.
pecté à un niveau absolu plus élevé que la normale ;
– le test à la desmopressine. La desmopressine est un agoniste puis-
BIBLIOGRAPHIE
sant des récepteurs rénaux V2 de la vasopressine et un agoniste faible
des récepteurs V3 hypophysaires. Ainsi, son administration n’influence
pas l’activité corticotrope des individus sains et des sujets présentant un 1. ALEXANDRAKI KI, et al. Eur J Endocrinol. 2009;160:1011-8.
2. ALWANI RA, et al. Eur J Endocrinol. 2014;170:477-86.
pseudo-syndrome de Cushing. En revanche, une élévation franche de 3. BOLLAND MJ, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2011;75:436-42.
l’ACTH plasmatique (> 6 pmol/l) oriente fortement vers une maladie 4. BOU KHALIL R, et al. Eur J Endocrinol. 2011;165:729-37.
de Cushing du fait d’une expression accrue des récepteurs V3 et V2 5. BURT MG, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2006;64:436-43.
dans les adénomes corticotropes [42] ; 6. CARROLL T, et al. Endocr Pract. 2009;15:335-42.
– le test couplé DEX-CRH. Ce test qui consiste en la réalisation 7. CASTINETTI F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:1897-903.
d’un test à la CRH au décours d’un freinage standard à la dexamétha- 8. CHANSON P, et al. Neuroendocrinology. 2010;92 (Suppl 1):96-101.
sone vise à potentialiser deux singularités de la maladie de Cushing que 9. CLAYTON RN, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:632-42.
sont l’exagération de la réponse à la CRH et la relative résistance au 10. CLAYTON RN, et al. Lancet Diab Endocrinol. 2016;4:569-76.
11. DANET-LAMASOU M, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;82:260-6.
rétrocontrôle par les corticoïdes. Une augmentation franche de la cor- 12. DE HERDER WW, et al. In: Margioris N, et al., editors. Adrenal disor-
tisolémie après l’injection de CRH est évocatrice de la maladie de ders. Totowa: Humana Press; 2001. pp. 143-53.
Cushing alors qu’une réponse faible ou nulle évoque le pseudo-syn- 13. DEKKERS OM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:2277-84.
drome [21, 42]. Les critères d’interprétation du test varient cependant 14. EJAZ S, et al. Cancer. 2011;117:4381-9.
selon les équipes [2, 21, 36]. 15. ELAMIN MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:1553-62.
Dans certains cas, seule l’épreuve du temps et/ou la rétrocession des 16. ELIAS PC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:2045-51.
anomalies biologiques avec la cure de l’anomalie causale (sevrage éthy- 17. ETXABE J, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1994;40:479-84.
lique, traitement antidépresseur adapté) permettent de retenir, in fine, le 18. FAGGIANO A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:2527-33.
19. FEELDERS RA, et al. Eur J Endocrinol. 2012;167:311-26.
diagnostic. L’observation des récidives de la maladie de Cushing après
20. FINDLING JW, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:1222-6.
chirurgie transsphénoïdale nous enseigne néanmoins la lenteur avec 21. GATTA B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:4290-3.
laquelle évolue la symptomatologie clinique et biologique. Il sera donc 22. GEER EB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:1702-11.
nécessaire d’observer un recul prolongé, souvent de plusieurs années, 23. GIORDANO C, et al. Eur J Endocrinol. 2014;170:311-9.
avant de pouvoir trancher définitivement. 24. GRAHAM UM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:E72-6.
302 SURRÉNALES
25. HASSAN-SMITH ZK, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:1194-201. 42. PECORI GIRALDI F, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2007;66:251-7.
26. ILIAS I, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:4955-62. 43. PEREIRA AM, et al. Neuroendocrinology. 2010;92 (Suppl 1):65-70.
27. KALTSAS GA, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2000;53:493-500. 44. PETERSENN S, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;80:261-9.
28. KIDAMBI S, et al. Eur J Endocrinol. 2007;157:725-31. 45. PIVONELLO R, et al. Lancet Diab Endocrinol. 2016;4:611-29.
29. LACROIX A, et al. Lancet. 2015;386:913-27. 46. PUTIGNANO P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:4153-7.
30. LAMBERT JK, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:1022-30. 47. RAFF H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:2681-6.
31. LINDSAY JR, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3077-83. 48. SARLIS NJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:42-7.
32. LINDSAY JR, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:447-53. 49. STORR HL, et al. Trends Endocrinol Metab. 2007;18:167-74.
33. LIU H, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;63:642-9. 50. TABARIN A, et al. Ann Endocrinol (Paris). 2008;69:487-500.
34. MALCHOFF CD, et al. Endocrinol Metab Clin North Am. 2005; 51. TABARIN A, et al. Nat Rev Endocrinol. 2011;7:445-55.
34:315-26, viii. 52. TAUCHMANOVA L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:1779-84.
35. MANCINI T, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2004;61:768-77. 53. TERZOLO M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:3467-75.
36. MARTIN NM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:2582-6. 54. TIEMENSMA J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:2699-714.
37. MOLIMARD M, et al. Drug Saf. 2008;31:769-74. 55. TOTH M, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2013;79:1-11.
38. MOSNIER-PUDAR H, et al. Eur J Endocrinol. 1995;133:313-6. 56. VAN AKEN MO, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3279-86.
39. NIEMAN LK, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:1526-40. 57. VAN ZAANE B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:2743-50.
40. NUNES ML, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:456-62. 58. WEBB SM, et al. Eur J Endocrinol. 2008;158:623-30.
41. PAPANICOLAOU DA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:1163-7. 59. YANEVA M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:3345-51.
MALADIE DE CUSHING 46
Marie-Laure Raffin-Sanson
et Xavier Bertagna
Le syndrome de Cushing regroupe l’ensemble des manifestations

induites par une exposition chronique à un excès de glucocorticoïdes cir-
Signes cliniques et biologie
culants. En dehors du syndrome de Cushing « iatrogène », quand des
patients sont soumis à un traitement glucocorticoïde chronique (« corti-
courante
cothérapie ») à visée anti-inflammatoire et/ou immunosuppressive, il
existe plusieurs causes « endogènes », liées à l’hypersécrétion de cortisol
Signes cliniques
surrénalien. La plus fréquente est la maladie de Cushing [62]. Les signes cliniques de la maladie de Cushing sont avant tout ceux de
l’hypercortisolisme chronique. Ils sont nombreux mais aucun n’est
pathognomonique.
Étiologie et physiopathogénie La redistribution faciotronculaire des graisses est la manifestation la
plus fréquente du syndrome, avec une accumulation des graisses au
On distingue deux grands cadres physiopathogéniques distincts du niveau de la face (faciès lunaire), du cou, des creux sus-claviculaires, de
syndrome de Cushing : la région cervicale postérieure (bosse de bison). L’érythrose faciale est
– les hypercortisolismes ACTH-dépendants : d’origine hypophy- fréquente et évocatrice. Ces modifications acquises du morphotype sont
saire (maladie de Cushing) qui sera traitée ici, ou non hypophysaire au mieux appréciées par comparaison avec des photographies anté-
(sécrétion ectopique d’ACTH) (voir Chapitre 47) ; rieures du patient.
– les hypercortisolismes primitivement surrénaliens : par des lésions D’autres manifestations témoignent de l’effet catabolique de l’hyper-
bénignes ou malignes, uni- ou bilatérales (voir Chapitre 48). cortisolisme sur les protéines et ont donc une certaine spécificité : atro-
Magistralement décrite en 1932 par un neurochirurgien américain, phie du tissu cutané avec fragilité capillaire, retard à la cicatrisation des
Harvey Cushing [18], la maladie de Cushing est la cause la plus fré- plaies, vergetures typiquement larges, pourpres, situées au niveau de
quente (60 à 70 % des cas) du syndrome de Cushing. Elle est due à un l’abdomen et des flancs, mais aussi des seins, des aisselles, des épaules,
adénome hypophysaire corticotrope sécrétant l’ACTH en excès, respon- de la face interne des cuisses, amyotrophie prédominant aux racines
sable de la production excessive de cortisol, de désoxycorticostérone (signe du tabouret), ostéoporose marquée au niveau du rachis avec des
(DOC) et d’androgènes surrénaliens. douleurs, traduisant des tassements vertébraux, d’où une perte de taille
Le plus souvent, l’adénome est de taille inférieure à 10 mm (micro- [55, 65].
adénome). Il s’agit de lésions monoclonales dont la pathogénie a été récem- L’hypertension artérielle est souvent modérée, parfois sévère, respon-
ment révélée pour environ un tiers d’entre eux, causés par une mutation sable d’insuffisance cardiaque. Les accidents thrombotiques, en particu-
somatique activatrice de la déubiquitinase USP8 [79]. Elles ont conservé la lier veineux, sont fréquents [63].
plupart des attributs du phénotype corticotrope normal : expression et Les troubles de la fonction gonadique sont quasi constants avec, chez la
maturation qualitativement normales de la pro-opiomélanocortine femme, une oligo-aménorrhée, des troubles de l’ovulation et, chez
(POMC, précurseur de l’ACTH), réponse positive à la CRH et négative l’homme, une diminution de la libido, une impuissance. L’augmenta-
aux glucocorticoïdes ; en revanche, elles ont acquis un dysfonctionnement tion des androgènes surrénaliens est responsable, chez la femme, de
quantitatif avec perte de la sensibilité normale au rétrocontrôle par les séborrhée, d’acné, d’hirsutisme, voire de véritables signes de virilisation
glucocorticoïdes : celui-ci est bien présent (expliquant la réponse au frei- (golfes temporaux, voix grave, hypertrophie clitoridienne), cette occur-
nage par la dexaméthasone « à dose forte ») mais avec un point de réglage rence étant plutôt le fait de certains corticosurrénalomes que de la mala-
(set-point) anormalement haut (expliquant les réponses incomplètes au die de Cushing.
freinage par la dexaméthasone « à dose faible »). Les troubles cognitifs [8] et psychiques existent chez près de la moitié des
Plus rarement, c’est un macro-adénome [76] avec risque d’invasion patients (anxiété, irritabilité, labilité émotionnelle, mais aussi dépression
locale et, éventuellement, perte du phénotype bien différencié (adénome sévère, bouffées délirantes, psychose maniacodépressive, parfois révéla-
corticotrope « silencieux » sécrétant essentiellement de la POMC intacte, trices).
biologiquement inactive). D’exceptionnels carcinomes hypophysaires Il existe un accroissement du risque d’infection (pityriasis versicolor,
corticotropes avec métastases à distance ont été décrits. mycoses unguéale et cutanée, etc.).
L’examen des surrénales montre une hyperplasie surrénalienne diffuse, L’examen clinique recherchera aussi des signes, très exceptionnels, en
avec la présence fréquente de micronodules traduisant la continuité entre relation avec l’adénome corticotrope (hyperpigmentation cutanéomu-
l’hyperplasie simple et l’hyperplasie macronodulaire qui atteint environ queuse due à une hypersécrétion d’ACTH, céphalées et troubles visuels
15 % des porteurs de maladie de Cushing. dus à un macro-adénome hypophysaire).
304 SURRÉNALES
Biologie courante (μg)

En biologie courante sont souvent rencontrées : 2 000
– une intolérance aux hydrates de carbone, plus fréquente qu’un diabète 1 800
patent, du fait de l’insulino-résistance induite par l’hypercortisolisme ; 1 600
1 400
– une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles associée à une 1 200
relative lymphopénie et éosinopénie ; 1 000
– une alcalose hypokaliémique, dans les formes sévères ; 800
– une hypercalciurie. 600
400
200
Formes cliniques et difficultés a
0
Normal Cushing
diagnostiques
(mg/ml)
Le diagnostic est souvent tardif dans les formes modérées et/ou pauci-
symptomatiques : certains patients sont soignés des années pour une 40
ostéoporose, une hypertension artérielle, des troubles psychiatriques, etc.
avant que ne soit évoqué le syndrome de Cushing. À l’inverse, des formes 30
sévères, rapidement évolutives, avec myopathie et hypokaliémie, peuvent
évoquer à tort une sécrétion ectopique d’ACTH. Des formes véritable- 20
ment cycliques sont possibles, entrecoupées de périodes d’eucortiso-
lisme. Dans de rares cas, c’est l’anatomopathologie d’un macro-adénome
10
hypophysaire, peu parlant en périphérie, qui révèle sa nature corti-
cotrope, plus ou moins « silencieuse » (sans hypercortisolisme) [31].
Chez l’enfant [51, 83], les états d’hypercortisolisme entraînent invaria- 0
blement un ralentissement de la courbe de croissance. Ce signe doit aler- b Normal Cushing
ter devant une obésité.
Les hypercortisolismes modérés sont de diagnostic difficile chez la Figure 46-1 Diagnostic positif d’hypercortisolisme. Deux groupes de
femme enceinte chez qui une série de manifestations peut être à tort rap- sujets, normaux et avec un syndrome de Cushing confirmé, ont été explorés
portée à la grossesse (vergetures, hyperglycémie, obésité, etc.). Même s’il par la mesure de la cortisolurie des 24 heures (a) et du cortisol salivaire à
est rare, c’est un diagnostic à ne pas méconnaître en raison de ses risques minuit (b). Les deux mesures ont une performance diagnostique équivalente.
maternels et fœtaux [47].
surtout de l’établissement des normes. Toutes ont des sensibilités et spé-

Diagnostic cificités diagnostiques excellentes, de l’ordre de 95 %. Elles peuvent
donc être utilisées (et répétées) alternativement, en fonction des disponi-
Le diagnostic procède par étapes. Dans un premier temps, on établit le bilités locales.
diagnostic positif d’hypercortisolisme, en éliminant les causes fonction-
nelles (en particulier celles liées à une situation morbide non hypophy- Pièges et difficultés du diagnostic
saire, le plus souvent transitoire, appelée « pseudo-Cushing ») [17]. Dans d’hypercortisolisme
un deuxième temps, on établit le diagnostic étiologique, en l’occurrence
Le chapitre 45 est entièrement dédié au diagnostic positif de l’hyper-
la présence d’un adénome hypophysaire, s’agissant de la maladie de
cortisolisme, et l’on peut s’y rapporter pour une analyse plus détaillée des
Cushing.
pièges et difficultés de cette étape. Il est crucial de bien connaître les
limites de nos moyens d’investigation, les causes d’erreur, les facteurs
Diagnostic positif perturbateurs, les interactions médicamenteuses et les comorbidités qui
peuvent contre-indiquer un test ou modifier son interprétation. Nous ne
de l’hypercortisolisme (Figure 46-1) ferons ici qu’un rappel succinct.
L’obésité induit une accélération du métabolisme du cortisol, d’où une
Outils du diagnostic augmentation purement adaptative de son taux de production avec un
La cortisolurie des 24 heures [3] est le reflet intégré de la fraction libre, accroissement des 17-OH urinaires. En revanche, le cortisol plasmatique
donc active, du cortisol circulant pendant cette même période. C’est et la cortisolurie des 24 heures sont normaux.
l’indicateur le plus « pertinent » et le plus sensible d’un hypercortiso- Une fonction rénale perturbée interdit l’utilisation de la cortisolurie.
lisme. Sa seule contrainte est un recueil urinaire parfait ! Les cortisols plasmatique et salivaire gardent leur valeur, sous réserve de
Récemment, on a montré que la mesure du cortisol plasmatique dosages très spécifiques dans lesquels n’interfèrent pas les métabolites du
ou salivaire (possible en externe sans prise de sang) sur un prélève- cortisol qui s’accumulent en cas d’insuffisance rénale.
ment ponctuel à minuit avait une puissance diagnostique équiva- La prise de corticoïdes peut être responsable d’un « hyperglucocorti-
lente [30, 53, 58, 69, 78, 96, 97]. cisme » pur. Les explorations montrent la mise au repos de l’axe hypo-
Le test de freinage « minute » par la dexaméthasone (1 mg entre thalamo-hypophyso-surrénalien (ACTH indétectable, cortisolurie des
23 heures et minuit) est, lui aussi, un excellent moyen de dépistage. La 24 heures basse, absence de réponse au test au Synacthène® immédiat).
cortisolémie dosée à 8 heures du matin reste supérieure à 18 ng/ml, soit Une prise occulte d’hydrocortisone posera des problèmes plus difficiles.
50 mmol/l dans l’hypercortisolisme. Les situations d’hyperœstrogénie (grossesse, pilule contraceptive œstro-
Ces trois approches diagnostiques ont été largement étudiées, validées progestative, etc.), en élevant la CBG (corticosteroid-binding globulin),
et comparées [1, 3, 24, 37, 39, 75]. Elles requièrent une parfaite maîtrise interdisent d’utiliser le cortisol plasmatique. Le cortisol salivaire et/ou le
des méthodes de mesure (encore variables d’un laboratoire à l’autre) et cortisol urinaire deviennent des alternatives fiables.
Certains médicaments, par leur action d’induction enzymatique hépa- ACTH plasmatique
tique, accélèrent le métabolisme de la dexaméthasone (barbituriques,
phénytoïne, rifampicine, etc.) et rendent difficilement interprétables les
tests de freinage par la dexaméthasone.
ACTH-dépendant ACTH-indépendant
L’acide glycyrrhétinique (Antésite®, réglisse), en inhibant la 11β-
(ACTH plasmatique mesurable) (ACTH plasmatique supprimée)
hydroxystéroïde déshydrogénase de type 2 au niveau du rein, diminue la
transformation locale du cortisol en cortisone et augmente corrélative-
ment la cortisolurie des 24 heures. Le cortisol plasmatique reste normal.
La mifépristone (RU486), par son action antiglucocorticoïde au niveau Hypophysaire Non hypophysaire
du récepteur nucléaire, entraîne une activation de tout l’axe hypothalamo-
hypophyso-surrénalien, avec augmentation du cortisol plasmatique et uri- CRH + CRH –
naire, et un freinage anormal par la dexaméthasone. C’est bien entendu Dexaméthasone + Dexaméthasone –
une réaction adaptative, sans manifestation clinique d’hypercortisolisme. (Cathétérisme (Cathétérisme
des sinus pétreux) + des sinus pétreux) –
Hypercortisolismes fonctionnels IRM + IRM –
Stress aigu
Le principal stimulus physiologique de l’axe corticotrope est le stress. Maladie Sécrétion Tumeur
Celui-ci, par le biais de la stimulation de la sécrétion de la CRH et de la de Cushing ectopique d’ACTH surrénalienne
vasopressine, entraîne une activation corticotrope, puis surrénalienne,
responsable d’un hypercortisolisme biologique. C’est ce qui est classique- Figure 46-2 Diagnostic étiologique du syndrome de Cushing.
ment rencontré dans les stress aigus comme les états de choc, l’infarctus
du myocarde, une intervention chirurgicale, etc., rendant nécessaire
l’exploration de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien à distance de tué à l’aide de trousses très performantes (le plus souvent par immunora-
tout stress aigu. diométrie) qui lui confèrent de grandes sensibilité et spécificité :
– l’ACTH est indétectable (< 5 pg/ml) dans la quasi-totalité des
Pseudo-syndrome de Cushing hypercortisolismes d’origine surrénalienne ;
– l’ACTH est « normale » (donc inappropriée), voire élevée, dans la
(« pseudo-Cushing ») maladie de Cushing ou la sécrétion ectopique d’ACTH ;
Un stress chronique peut entraîner une activation du système nerveux – dans de rares cas de maladies de Cushing, l’ACTH plasmatique est
central et de l’axe corticotrope et induire un hypercortisolisme biolo- basse (entre 5 et 10 pg/ml, exceptionnellement < 5 pg/ml) : une
gique chronique fonctionnel. C’est le cas de l’anorexie mentale, de réponse positive à la CRH témoigne du caractère ACTH-dépendant de
l’alcoolisme, de l’exercice physique intense et répété et de certains états l’hypercortisolisme et est en faveur d’une origine hypophysaire.
dépressifs. Fait essentiel, cette activation disparaît avec la cure de l’affec-
tion causale, l’amélioration du statut psychiatrique ou le sevrage en Distinction entre une maladie de Cushing
alcool [59].
En pratique, ces anomalies ne prêtent pas à confusion dans certaines et une sécrétion ectopique d’ACTH
situations, telles que l’anorexie mentale. La distinction est plus difficile EXAMEN CLINIQUE • Une série d’arguments plaident d’emblée en
lorsque les patients présentent des symptômes cliniques compatibles avec faveur de la maladie de Cushing : la fréquence (environ 90 % des hyper-
un syndrome de Cushing (essentiellement la dépression). Le diagnostic cortisolismes ACTH-dépendants sont des maladies de Cushing),
différentiel repose sur un faisceau d’arguments en faveur du « pseudo- l’hypercortisolisme qui est plutôt modéré et d’évolution lente, l’absence
Cushing » : absence de signes cliniques cataboliques, intensité modérée de néoplasie connue.
des anomalies biologiques, le plus souvent respect du rythme nycthémé-
ral de sécrétion du cortisol et, en particulier, cortisolémie normale à TESTS HORMONAUX DYNAMIQUES • L’adénome corticotrope hypo-
minuit [68]. En deuxième intention, l’utilisation de tests particuliers physaire se caractérise, nous l’avons vu, par le maintien de propriétés
(test couplé CRH/dexaméthasone, test à la desmopressine [56, 57, 59, phénotypiques liées à son origine cellulaire (hypophysaire). Cela
98]) peut aider au diagnostic. explique qu’il conserve la capacité de réponses à certaines manœuvres
pharmacologiques, par opposition à la plupart des tumeurs non hypo-
Grossesse physaires avec sécrétion ectopique d’ACTH.
La grossesse normale est associée à un profond bouleversement de la Le test de freinage par la dexaméthasone « à dose forte », dans sa forme
fonction corticotrope [46, 47]. Dès les premiers mois, la cortisolémie classique (8 mg/j pendant 2 jours avec diminution d’au moins 50 % de la
augmente en relation avec l’élévation de la CBG. Puis, un véritable état cortisolurie des 24 heures) ou dans sa forme rapide (diminution d’au moins
d’hypercortisolisme apparaît, avec élévation de la cortisolurie des 50 % du cortisol plasmatique mesuré à 8 heures du matin après prise de
24 heures (en général inférieure à 2 à 3 fois la limite supérieure de la nor- 8 mg de dexaméthasone à minuit) oriente vers une maladie de Cushing [3].
male) et souvent une réponse anormale au freinage faible par la dexamé- L’administration de CRH s’accompagne, en cas de maladie de
thasone. Le cortisol salivaire peut être discrètement augmenté mais, fait Cushing, d’une élévation de l’ACTH plasmatique (selon les auteurs,
important, il garde une parfaite variation nycthémérale. > 30 à 50 %) et secondairement de cortisol (> 20 %) dans 85 % des cas
[60, 61]. Il est pratiquement toujours négatif en cas de sécrétion ecto-
pique d’ACTH. Ce test a donc une remarquable spécificité. Des peptides
Diagnostic étiologique (Figure 46-2) synthétiques, humains ou ovins (le plus souvent), sont utilisés en injec-
tion intraveineuse (1 μg/kg ou 100 μg). La tolérance est excellente.
ACTH plasmatique
Le dosage de l’ACTH plasmatique est la pierre angulaire du diagnostic IMAGERIE HYPOPHYSAIRE • L’IRM (Figure 46-3) avec injection
étiologique [45] : dans un premier temps, il permet d’éliminer une cause de gadolinium, clichés dynamiques avec coupes coronales et sagittales en
surrénalienne (ACTH-indépendante). Ce dosage est aujourd’hui effec- pondérations T1 et T2, est le meilleur examen. En pondération T1,
306 SURRÉNALES
Figure 46-3 IRM hypophysaire dans la maladie de Cushing. a) Micro-adénome. b) Macro-adénome invasif.
l’adénome apparaît comme une image hypo-intense, encore mieux exploration par voie transsphénoïdale. Cette prédiction de latéralisation
visible après injection de produit de contraste. L’adénome n’est parfois est en réalité peu performante [3].
seulement visible que sur les clichés dynamiques. Avec cette technique, Des variantes ont été proposées : cathétérismes caverneux [49], stimu-
l’adénome est visible chez près de 70 % des patients. lation combinée par CRH/AVP, cathétérismes séquentiels des deux sinus
L’IRM permet également d’évaluer la taille de l’adénome, sa proximité pétreux inférieurs, pondération par la prolactine sinusale, etc. [28]. Dans
des sinus caverneux et son éventuel caractère invasif. On appréciera aussi tous les cas, il s’agit d’une approche diagnostique invasive, non dénuée de
la pneumatisation du sinus sphénoïdal (en particulier chez les jeunes risque (thrombose veineuse, accident neurologique). Les risques sont
patients), qui peut conditionner la stratégie opératoire. minimisés quand la procédure est réservée à quelques centres de référence
Chez un tiers des patients, l’IRM sera négative [70]. qui en ont une pratique courante. Comme tout geste agressif, son indica-
tion doit être mûrement pesée (voir « Stratégie »).
CATHÉTÉRISME DES SINUS PÉTREUX • Cette technique consiste à
prélever simultanément un échantillon sanguin dans les deux sinus Pièges du diagnostic étiologique
pétreux inférieurs, à proximité immédiate de la glande hypophysaire, de
MALADIE DE CUSHING OU TUMEUR SURRÉNALIENNE ? • C’est
base et après stimulation par la CRH, afin d’y doser l’ACTH plasma-
le piège d’un hypercortisolisme qui semble autonome (ACTH peu éle-
tique (prélèvements centraux), un prélèvement périphérique est obtenu
vée, freinage fort peu parlant) avec, en plus, une ou plusieurs images sur-
dans le même temps.
rénaliennes nodulaires. L’erreur serait bien sûr de se lancer dans une
Le premier objectif est d’identifier, avec un maximum de certitude,
chirurgie surrénalienne. Plusieurs pistes peuvent être proposées dans
l’origine hypophysaire (ou, a contrario, non hypophysaire) d’une hyper-
cette situation :
sécrétion d’ACTH [3, 45]. On établit le rapport d’ACTH centre/péri-
– il est classique d’observer des surrénales nodulaires dans la maladie
phérie (ACTH sinusale la plus élevée/ACTH périphérique), de base et
de Cushing (15 %). Celles-ci peuvent être très asymétriques, compli-
après stimulation. On admet que, dans la maladie de Cushing, ce rap-
quant encore la situation ;
port est supérieur à 2 de base et à 3 après stimulation. Sur ces critères, ce
– la bonne observation de la surrénale controlatérale est cruciale :
test diagnostique a été initialement présenté avec des sensibilités et spéci-
elle n’est pas atrophique ;
ficités (enviables) de 100 et 100 % pour distinguer la maladie de
– la réponse de l’ACTH à la CRH est un bon argument pour rétablir
Cushing et la sécrétion ectopique d’ACTH [66]. Comme souvent, cet
l’« ACTH-dépendance » de cet hypercortisolisme ;
optimisme initial doit être tempéré :
– dans cette situation, une scintigraphie à l’iodocholestérol peut
– certains cathétérismes sont entrepris, mais non terminés, pour des
aider au diagnostic en montrant une fixation bilatérale (à défaut d’être
raisons anatomiques ;
symétrique).
– des séries (hors National Institute of Health), mais toute aussi
sérieuses [88], ont clairement établi que d’authentiques maladies de MALADIE DE CUSHING MIMANT UNE SÉCRÉTION ECTOPIQUE
Cushing (opérées parce que l’IRM montrait un adénome !) n’entraient D’ACTH • Certaines maladies de Cushing se présentent sous une forme
pas dans ces critères et auraient été diagnostiquées, à tort, comme des très sévère et rapidement évolutive, évoquant le syndrome de sécrétion
sécrétions ectopiques d’ACTH « occultes » ; ectopique d’ACTH (myopathie, hypokaliémie, mélanodermie). Le diag-
– plus rarement, un exceptionnel syndrome de sécrétion ectopique nostic est encore obscurci quand les tests hormonaux dynamiques (frei-
d’ACTH peut être mal diagnostiqué, en particulier si la sécrétion ecto- nage fort, CRH) sont trompeurs. Le plus souvent, l’adénome est visible
pique est mixte (ACTH et CRH) [99]. à l’IRM. S’il est nécessaire, et possible, le cathétérisme des sinus pétreux
Des difficultés anatomiques, des sécrétions fluctuantes, des erreurs peut apporter la solution.
amplifiées par des calculs de rapport à partir de valeurs parfois peu élevées
d’ACTH plasmatique sont des explications plausibles pour ces erreurs. SÉCRÉTION ECTOPIQUE D’ACTH MIMANT UNE MALADIE DE
Un autre but est de tenter de « latéraliser » l’adénome hypophysaire en CUSHING • C’est une situation de plus en plus reconnue où une
cas d’IRM négative, les valeurs sinusales les plus élevées indiquant le côté authentique sécrétion ectopique d’ACTH, par une tumeur d’évolutivité
où le chirurgien a le plus de chance de trouver l’adénome au cours de son « bénigne » (carcinoïde bronchique typique le plus souvent), mime la
maladie de Cushing : présentation clinique modérée, peu évolutive (par- CRH Système nerveux central ?
fois sur des décennies !), tests hormonaux dynamiques (freinage fort, test
à la desmopressine [90]) trompeurs. Comble de la difficulté, la tumeur
est petite (< 1 cm), passant inaperçue sur les techniques d’imagerie cou-
rantes (TDM, IRM), « occulte ». Le danger est de poser le diagnostic de
maladie de Cushing et de lancer le neurochirurgien dans une entreprise,
Freinateurs de l’ACTH ?
vaine, d’exploration hypophysaire.
Il faut savoir évoquer ce piège devant une « maladie de Cushing » incer- Chirurgie (transsphénoïdale)
taine, en cas de test à la CRH négatif (ce qui est le plus fréquent ici) et/ou
d’absence d’adénome à l’IRM hypophysaire ; une bonne règle est de prati- Radiothérapie
quer un cathétérisme des sinus pétreux inférieurs [3]. Cet examen a toutes les (conventionnelle, gamma knife)
chances de rétablir le diagnostic, à défaut de localiser la sécrétion d’ACTH.
ACTH Antagonistes de l’ACTH ?
ADÉNOME CORTICOTROPE « SILENCIEUX » MIMANT UN ADÉ-
NOME NON FONCTIONNEL • C’est la situation du patient exploré
pour macro-adénome, le plus souvent devant des signes oculaires, de Freinateurs du cortisol
déficit hypophysaire, voire d’hyperprolactinémie (de déconnexion).
Aucun signe clinique n’est évocateur d’une maladie de Cushing. D’ail- Surrénalectomie bilatérale
leurs, les explorations hormonales ne retrouvent pas d’hypercortisolisme.
La « surprise » est le résultat de l’anatomopathologie qui montre un
« adénome corticotrope », sans ambiguïté à l’immunohistochimie.
Le « silence » de ces adénomes s’explique la perte de leur phénotype Cortisol Antiglucocorticoïde (RU486) ?
endocrine différencié. La sous-expression de la convertase (PCSK1) rend
compte du défaut de maturation de la POMC au sein de ces tumeurs. Le Figure 46-4 Options thérapeutiques dans la maladie de Cushing.
précurseur intact est sécrété en majorité, sans action biologique sur la
surrénale. Dans certains cas, un hypercorticisme infraclinique, limité à
des troubles de la dynamique du cortisol, peut être observé. L’aspect cès, c’est le seul traitement offrant une possibilité de retour à l’intégrité
IRM en T2 est souvent évocateur [13]. Le dosage de la POMC circu- de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Elle doit être envisagée
lante [76] permet de poser le diagnostic pré-opératoire et de suivre l’évo- systématiquement chaque fois que l’imagerie hypophysaire par IRM et/
lution. Ces adénomes ont la réputation d’être agressifs. ou, éventuellement, le cathétérisme des sinus pétreux inférieurs sont en
Dans de rares cas, un adénome corticotrope primitivement « silen- faveur d’un adénome corticotrope non invasif. Aujourd’hui, elle est le
cieux » peut évoluer vers un franc hypercortisolisme. plus souvent pratiquée par voie narinaire et sous endoscopie [86].
Certains patients avec un hypercortisolisme sévère peuvent bénéficier
Stratégie d’une préparation par anticortisoliques (voir plus loin), afin de contrôler
l’hypertension artérielle, le diabète, les infections et minimiser les difficultés
Une conférence de consensus s’est tenue à Padoue et a établi une stra-
(saignements) ou risques opératoires. Dans ces conditions, effectuée par des
tégie d’exploration pour le diagnostic de maladie de Cushing devant un
mains expertes dans des centres de référence, cette chirurgie présente très
hypercortisolisme ACTH-dépendant [3]. Celle-ci est finalement assez
peu de risques : la mortalité est exceptionnelle, des complications modérées
simple :
et transitoires (diabète insipide, hématomes facial et péri-orbitaire) sont plus
– en cas de tests dynamiques concordants (freinage fort et CRH) et
fréquentes. Elle nécessite une prise en charge péri-opératoire pour prévenir
d’image d’adénome net à l’IRM hypophysaire (> 6 mm), le diagnostic
la décompensation aiguë et un traitement substitutif glucocorticoïde en
est posé ;
post-opératoire, car l’ablation de l’adénome corticotrope induit une insuffi-
– dans tous les autres cas, en l’absence de néoplasie évidente, le
sance immédiate en cortisol, les cellules corticotropes péri-adénomateuses
cathétérisme des sinus pétreux doit être discuté.
ayant été freinées par l’hypercortisolisme chronique.
Le taux de succès « immédiat » est excellent (70 à 92 % quand on ana-
Traitement (Figure 46-4) lyse les plus grandes séries de la littérature). Le succès s’accompagne
d’une insuffisance corticotrope qui peut durer des mois, voire des années
Dans la très grande majorité des cas, la morbidité et la mortalité de la et nécessiter une thérapie susbtitutive [81]. Chez la plupart des patients,
maladie de Cushing imposent que celle-ci soit traitée rapidement et de un retour progressif se fait vers la normale, avec restitutio ad integrum de
façon efficace [44]. Non traitée, la maladie de Cushing évolue plus ou la fonction hypothalamo-hypophyso-surrénalienne.
moins rapidement vers une issue fatale, suite à une complication cardiovas- Cet optimisme doit toutefois être tempéré par deux éléments :
culaire [52] ou infectieuse, ou à un suicide. Les résultats seront d’autant – les rechutes : elles sont en général mal appréciées, car le suivi des
plus spectaculaires que la maladie aura été traitée tôt et chez un sujet jeune ! cohortes est difficile, et les critères de rechute sont variables [26].
Quatre buts sont poursuivis : Elles peuvent survenir tardivement, plus de 10 ans après un succès « immé-
1. réduire l’hypercortisolisme ; diat » ! On peut compter jusqu’à 30 % de récidives à 10 ans. Ces rechutes
2. enlever ou détruire la lésion tumorale primitive ; traduisent la repousse ou la progression d’un adénome corticotrope qui n’a
3. respecter ou rétablir une fonction antéhypophysaire normale ; pu être retiré en totalité. Une réponse de l’ACTH à la desmopressine est
4. corriger les manifestations périphériques de l’hypercortisolisme [8]. prédictive de rechute chez un patient encore eucortisolique [16, 19, 91] ;
– les séquelles : une perte de taille de 10 cm due aux tassements
ostéoporotiques ne sera pas corrigée après guérison de la maladie de
Traitements à visée hypophysaire Cushing. De plus en plus, on insiste sur le caractère peu ou non réver-
sible des dégâts provoqués par une longue période d’hypercortisolisme
Chirurgie hypophysaire par voie transsphénoïdale (système nerveux central [8], qualité de vie [34, 48, 92], risque vascu-
L’adénomectomie hypophysaire de première intention par voie laire, os, etc.), et notamment chez le sujet âgé. C’est dire la nécessité
transsphénoïdale est actuellement le traitement de choix. En cas de suc- d’un diagnostic précoce et d’une thérapeutique active.
308 SURRÉNALES
Pour ces deux raisons, l’idée de suivre indéfiniment toute maladie de publications montrant l’efficacité des traitements par la cyproheptadine
Cushing « guérie » est probablement une recommandation sage [4]. ou le valproate de sodium dans la maladie de Cushing sont désormais
La chirurgie transsphénoïdale connaît, même dans les meilleures oubliées. Les effets spectaculaires de l’acide rétinoïque et des glitazones
mains, un risque non négligeable d’échec immédiat. Il est important sur certains modèles animaux expérimentaux de tumeurs corticotropes
d’analyser les facteurs pronostiques d’échec, qui nous renseignent, a n’ont pas été reproduits chez l’homme dans des essais, il est vrai, hâtifs et
contrario, sur les chances de succès [33, 71, 77, 85] : peu contrôlés [2, 35, 87].
– exploration d’une hypophyse « normale », en raison d’une confu- Deux pistes récentes paraissent plus intéressantes :
sion avec une sécrétion ectopique d’ACTH « occulte » ; – la cabergoline (Dostinex®). Un sous-groupe d’adénomes corti-
– manque d’expertise neurochirurgicale ; cotropes répondrait aux dopaminergiques, en particulier la cabergo-
– difficultés per opératoires (sinus veineux dure-mérien infranchis- line, avec des données cliniques encourageantes [73]. Plusieurs études
sable, saignements, sinus sphénoïdal mal pneumatisé, etc.) ; ont montré que cet analogue du récepteur dopaminergique D2 norma-
– adénome ectopique (suprasellaire, intracaverneux) ; lise la cortisolurie chez près de 30 % des patients avec syndrome de
– adénome invasif. Cushing [27, 32]. Pour des raisons non élucidées, certains patients
On conçoit que, parmi toutes les difficultés de cette chirurgie, les condi- semblent échapper à l’efficacité du traitement après plusieurs mois. En
tions anatomiques soient fortement associées aux risques de succès (ou dehors des effets secondaires communs à tous les dopaminergiques, la
d’échec). Il va de soi que la recherche d’une lésion millimétrique, à l’inté- cabergoline est plutôt bien supportée ;
rieur d’un organe plein, accessible sur une faible fraction de sa surface, au – le pasiréotide (SOM 230 ou Signifor®). Ce nouvel analogue de la
bout d’un spéculum ne constitue pas un geste simple, toujours couronné de somatostatine a, en comparaison avec l’octréotide, une plus grande
succès. Les données de l’IRM participent à l’évaluation pronostique de cette affinité pour le récepteur de type 5, ce qui explique son action particu-
chirurgie : un micro-adénome bien visualisé, non invasif et accessible offre lière sur les adénomes corticotropes [7, 36]. Un vaste essai multi-
pour certains les meilleures chances de succès. D’autres ont montré qu’en centrique de phase III (en réalité testant deux doses différentes de la
cas d’IRM négative, les chances de succès n’étaient pas diminuées [82]. même drogue) montre que des doses allant jusqu’à 900 μg 2 fois/j en
Dans des cas particuliers (macro-adénomes, macro-adénomes « silen- sous-cutané ont une certaine efficacité : La moitié des patients ont une
cieux », syndrome de Nelson), une chirurgie de décompression est par- chute significative de la cortisolurie (> 50 %) mais une minorité
fois nécessaire, éventuellement par voie haute. L’objectif n’est alors plus (26 %) normalise cette constante [15]. Des résultats comparables sont
de corriger l’hypercortisolisme. obtenus après administration mensuelle de la forme retard [41]. Les
signes cliniques peuvent s’en trouver améliorés [72]. On observe les
Radiothérapie hypophysaire effets secondaires classiques des analogues de la somatostatine, essen-
tiellement gastro-intestinaux. Cependant, l’inconvénient majeur de ce
RADIOTHÉRAPIE CONVENTIONNELLE • Elle consiste à administrer traitement est la grande fréquence des « événements hyperglycé-
environ 50 Gy de façon fractionnée (200 cGy/j), en 4 à 6 semaines, miques » observés chez 75 % des patients, dus à l’effet inhibiteur de cet
l’objectif étant de détruire l’adénome corticotrope. La plupart des analogue sur la sécrétion insulinique pancréatique.
groupes rapportent des taux de succès de l’ordre de 50 %. La réponse est
lente, sur des mois ou plutôt des années, nécessitant l’adjonction de trai-
tements anticortisoliques (Op’DDD ou kétoconazole) [25]. Le risque Traitements à visée surrénalienne
d’insuffisance hypophysaire (probablement largement sous-évalué car
toujours difficile à diagnostiquer) est estimé à près de 30 %. Des compli- Traitements médicamenteux [54]
cations plus sérieuses (tumeurs cérébrales, atteintes de voies optiques) Op’DDD OU MITOTANE (LYSODREN ® ) : UN ADRÉNOLY-
sont, avec les méthodes actuelles, beaucoup plus rares. TIQUE • L’Op’DDD (ortho,para’dichlorodiphényl-dichloroéthane) est
Cette approche est recommandée par certaines équipes, en deuxième un adrénolytique [5]. Chez l’homme, il peut aboutir à une véritable surré-
ligne de traitement, en cas d’échec immédiat ou de récidive après une nalectomie chimique [50]. L’Op’DDD agit progressivement sur la sécré-
chirurgie transsphénoïdale. Elle est fréquemment utilisée en traitement tion de cortisol qui diminue corrélativement à l’action adrénolytique.
immédiat ou en complément de la chirurgie pour les macro-adénomes La toxicité de l’Op’DDD est une limite à son utilisation. Les effets
invasifs et/ou évolutifs. secondaires les plus fréquents sont les troubles digestifs (anorexie, nausées,
diarrhées), la cholestase hépatique et des troubles neurologiques (ataxie,
RADIOCHIRURGIE STÉRÉOTAXIQUE (GAMMA KNIFE) • Le prin-
syndrome dépressif, etc.). De plus, cette molécule stimule l’HMG-CoA
cipe est le même, mais le moyen différent. L’instrument (collimator helmet) réductase, entraînant une hypercholestérolémie. Une gynécomastie a été
permet de faire converger, en une seule séance, 201 faisceaux de cobalt 60 décrite chez les hommes, reflet de son effet œstrogénique et anti-androgé-
sur la cible préalablement identifiée [10, 21, 84]. Des taux de succès de nique. Dans une étude rétrospective chez des patients ayant un corticosur-
plus de 70 % ont été rapportés dans la maladie de Cushing, mais les séries rénalome, van Slooten et al. [94] ont défini un seuil de toxicité pour des
sont très peu nombreuses. Malgré son caractère ciblé, cette technique n’est concentrations circulantes supérieures à 20 mg/l.
pas dénuée de complications (voies optiques) et, en particulier, les risques
L’action adrénolytique de l’Op’DDD peut être durable, toutefois, les
d’insuffisance hypophysaire ne semblent pas diminués [93]. Le gamma
rechutes à plus ou moins long terme, après son arrêt, sont fréquentes
knife n’est disponible en France que dans quelques centres.
dans la maladie de Cushing [50].
Cette approche est recommandée par certaines équipes, en deuxième
On évalue l’efficacité du traitement en fonction de la cortisolurie (ou
ligne de traitement, en cas d’échec immédiat ou de récidive après une chirur-
du cortisol salivaire), la cortisolémie étant non interprétable. En effet,
gie transsphénoïdale. Elle suppose que la cible soit bien visualisée à l’IRM et
sous Op’DDD, la transcortine circulante (protéine porteuse du cortisol)
de faible dimension (< 2 cm). Sa meilleure indication est probablement la
est accrue, ce qui augmente artificiellement la cortisolémie.
rémanence adénomateuse para- ou intracaverneuse, loin du chiasma.
L’Op’DDD accélère le métabolisme hépatique des corticoïdes et
nécessite donc, lorsque l’insuffisance surrénalienne est obtenue, des doses
Traitements médicamenteux de substitution en gluco- et minéralocorticoïdes plus importantes que
Par rapport aux autres, l’adénome hypophysaire corticotrope a long- celles classiquement utilisées chez le patient addisonien.
temps fait figure d’« orphelin », aucun traitement médicamenteux
n’ayant été formellement validé, qui freine directement, efficacement et INHIBITEURS DE LA STÉROÏDOGENÈSE • Certaines molécules
durablement sa sécrétion d’ACTH [64]. Les anciennes (et fameuses !) induisent un bloc enzymatique sur la voie de synthèse du cortisol et
freinent donc sa sécrétion. Contrairement à l’Op’DDD, leur action est RU486 : UN ANTAGONISTE GLUCOCORTICOÏDE • Le RU486 (mifépris-
immédiate et totalement réversible à l’arrêt du traitement. tone, Mifégyne®) est un antiprogestérone également doté d’une action
Deux molécules sont classiquement utilisées aujourd’hui : la méty- antagoniste du récepteur des glucocorticoïdes. Le RU486 a été utilisé de
rapone et le kétoconazole. Une troisième est administrée par voie IV façon très exceptionnelle dans le syndrome de Cushing. Par son mode
dans les situations d’urgences, l’étomidate ; une quatrième est en cours d’action, il pose en effet de délicats problèmes :
de développement, le LCI699, par Novartis. – impossibilité de mesurer l’effet du traitement en suivant la produc-
La métyrapone (Métopirone®) agit essentiellement en bloquant l’action tion de cortisol. L’adaptation des doses administrées ne peut donc se
de la 11β-hydroxylase (CYP11B1). La posologie usuelle pour obtenir une faire que sur la clinique ;
rémission de l’hypercortisolisme est de 500 à 600 mg/j en 2 ou 3 prises. – difficulté à réaliser une « couverture » par l’administration conco-
Les principaux effets secondaires sont un hirsutisme lié à l’hyperandrogé- mitante de corticoïdes dont les effets périphériques seraient très aléa-
nie secondaire au bloc enzymatique, avec élévation des androgènes surré- toires, puisqu’antagonisés par le RU486 ;
naliens et de la testostérone plasmatique, le risque d’hypertension – dans le cas particulier de la maladie de Cushing, la levée du rétro-
essentielle et le risque d’hypokaliémie par hyperminéralocorticisme (aug- contrôle hypophysaire entraîne une forte élévation de l’ACTH plasma-
mentation de la DOC). Il existe également des troubles gastro-intestinaux tique et la stimulation d’une batterie de stéroïdes surrénaliens :
et neurologiques. Son efficacité semble avoir été démontrée par une étude cortisol, DOC et androgènes. Cette élévation du cortisol (et de la
en 1991, qui portait sur 91 cas [95] et confirmée par une large étude mul- DOC) peut entraîner une hypokaliémie sévère associée à une
ticentrique britannique portant sur 195 patients [20]. Cependant, la méty- hypertension en raison de l’action du cortisol plasmatique sur le récep-
rapone est le plus souvent utilisée en association. teur des minéralocorticoïdes non antagonisé par le RU486 ;
Le kétoconazole (Nizoral®) [14] est un dérivé imidazolé initialement – de plus, l’administration prolongée entraîne des nausées et une
utilisé comme antifongique oral. Cependant, l’apparition de gynécomas- gynécomastie (du fait de l’effet anti-androgénique du RU486).
ties sous kétoconazole a permis de découvrir son effet inhibiteur de la Malgré ces difficultés, le RU486 a montré une certaine efficacité dans
production surrénalienne d’androgènes et ses nombreux sites d’action l’amélioration du diabète chez des patients avec syndrome de Cushing et
inhibitrice sur la stéroïdogenèse surrénalienne : desmolase (CYP11A1), est admis dans cette indication aux États-Unis [29].
17α-hydroxylase 17,20-lyase (CYP17) et 11β-hydroxylase (CYP11B1).
Dans la majorité des cas, la posologie est de 600 à 800 mg/j en deux Surrénalectomie bilatérale totale
prises. Son principal effet secondaire est le risque hépatique : l’occur- Cette approche a deux avantages évidents : une guérison immédiate de
rence des hépatites fulminantes peut être un facteur limitant son utilisa- l’hypercortisolisme et un taux de succès de 100 % (en négligeant les cas
tion, mais la probabilité est faible, estimée à un cas sur 15 000. exceptionnels de récidives tardives d’hypercortisolisme sur des restes de
Cependant, l’élévation des enzymes hépatiques (notamment l’apparition surrénales ou des surrénales accessoires).
d’une cholestase) survient dans 5 à 10 % des cas, il est donc licite de sur- Réalisée aujourd’hui par cœliochirurgie [9, 74, 89], sa mortalité est
veiller le bilan hépatique de façon hebdomadaire pendant un mois, puis quasi nulle et sa morbidité faible (collections, blessures d’organes de voi-
mensuellement pendant toute la durée du traitement. Les études initiales sinage). Elle reste toutefois un geste délicat, sur un terrain fragile : elle
ont rapporté un échappement thérapeutique après 6 mois de traitement doit être réalisée par une équipe entraînée, éventuellement en prenant le
[22]. Dans une vaste étude rétrospective française portant sur temps de préparer le patient par plusieurs semaines ou mois de traite-
200 patients, la moitié avait normalisé la cortisolurie [11]. ment anticortisolique. Une méta-analyse récente a montré tout l’intérêt
L’étomidate est un anesthésique imidazolé utilisable exclusivement par de cette approche [67, 80].
voie parentérale. Il trouve son indication dans les syndromes de Cushing Chez certains patients, il est possible que la réduction drastique de
très sévères, ne pouvant être opérés devant la gravité de l’hypercortiso- l’hypercortisolisme soit un stimulant pour la croissance de l’adénome cor-
lisme et requérant un traitement urgent, en réanimation [23]. L’étomi- ticotrope, par définition toujours présent. L’« apparition » d’un macro-
date diminue les concentrations de cortisol et d’aldostérone, mais adénome et d’une mélanodermie en corrélation à l’élévation de l’ACTH
augmente les concentrations de 11-désoxycortisol (DOC), ce qui sug- circulante correspond à ce que l’on appelle classiquement le syndrome de
gère une inhibition de la 11β-hydroxylase (CYP11B1) et de l’aldostérone Nelson. Une évaluation plus récente de la « croissance tumorale corti-
synthétase (CYP11B2). Ce n’est bien entendu pas un traitement envisa- cotrope » après surrénalectomie, en utilisant les moyens modernes actuels
geable sur le long terme en raison de sa galénique et de ses effets secon- (IRM hypophysaire et ACTH plasmatique), montre que celle-ci n’est pas
daires : somnolence, endormissement. Dix à 86 % des patients se inévitable et qu’elle peut toujours être monitorée et, éventuellement, trai-
plaignent de myoclonies transitoires après traitement (en général une tée avant l’apparition des risques liés spécifiquement à la croissance tumo-
anesthésie) par étomidate. La suppression du cortisol persiste de rale (compression nerveuse, envahissement des sinus caverneux).
24 heures à 4 jours après l’arrêt du traitement. Krakoff et al. ont décrit Cette approche a donc, malgré tout, des limites et il est raisonnable de
un patient maintenu en eucortisolisme sous étomidate pendant 5 mois et la réserver aux situations où les traitements à visée hypophysaire ont
demi (une perfusion quotidienne de 3 heures), en adaptant la dose à la échoué ou ne sont pas indiqués.
cortisolémie surveillée quotidiennement [40].
Le LCI699 est un nouvel inhibiteur de la stéroïdogenèse qui agit sur
CYP11B2 et CYP11B1, de façon puissante. Il est actuellement en cours
Stratégie et indications
de développement dans la maladie de Cushing, et une première étude La plupart des auteurs s’accordent à considérer la chirurgie hypophysaire
chez douze patients avec maladie de Cushing a montré sa remarquable transsphénoïdale comme la première ligne de traitement dans la grande
efficacité, toutes les cortisoluries ont été normalisées, à des doses très majorité des cas, lorsqu’un micro-adénome accessible et non invasif a été
faibles, comparativement à la métyrapone, de l’ordre de 20 mg/j [6]. repéré par l’IRM et, en cas d’IRM négative, quand le cathétérisme des
Comme attendu, la DOC et la testostérone (chez la femme) s’élèvent de sinus pétreux confirme la maladie de Cushing. Si l’adénome est trouvé à la
façon importante. chirurgie, il est en général sélectivement retiré par une hypophysectomie
Les inhibiteurs de la stéroïdogenèse peuvent être utilisés de façon com- partielle. Si l’adénome n’est pas vu, différentes stratégies opératoires sont
binée, et même en association à l’Op’DDD. Dans des formes sévères utilisées (chirurgie large, biopsies per opératoires), en fonction des équipes,
d’hypercortisolisme ACTH-dépendant, l’association simultanée de kéto- de l’âge et du sexe du patient, éventuellement des données de latéralisation
conazole, métyrapone, et Op’DDD permet une action rapide et durable du cathétérisme des sinus pétreux. En cas de succès, la surveillance indéfi-
sur la cortisolurie [38]. nie du patient est de toute façon indispensable.
310 SURRÉNALES
En cas d’échec, la stratégie suivante peut être proposée : beaucoup plus difficile. Il est également possible que des formes
– il faut analyser toutes les causes possibles d’échec (voir plus haut) ; modestes (« précliniques ») soient beaucoup plus fréquentes qu’on ne le
– si une hypophysectomie partielle a été effectuée, l’analyse histolo- pensait [12, 42], ce qui pourrait nécessiter de redéfinir certains modes
gique est précieuse, montrant l’absence de cellules corticotropes (erreur exploratoires et de cibler des populations à risque.
diagnostique avec une sécrétion ectopique « occulte », adénome man- Il nous manque « le » marqueur biologique de l’hypercortisolisme
qué) ou, plus souvent, la présence de fragments d’adénome au milieu périphérique. Tous nos efforts sont dirigés vers la mesure du cortisol
de fragments d’hypophyse normale (adénome partiellement retiré) ; dans de multiples milieux (sang, urine, salive), où il ne fait rien. Nous
– réintervention transsphénoïdale. Certains ont proposé une réinter- aurons beaucoup progressé le jour où nous pourrons « faire la part des
vention immédiate, dans les jours suivant l’échec. Pour la plupart, une choses », à savoir, devant différentes situations morbides (obésité,
réintervention comporte moins de chances de succès et plus de risques de hypertension artérielle, ostéoporose, troubles psychiques, etc.), diag-
compromettre la fonction antéhypophysaire globale, le plus souvent, elle nostiquer ce qui revient à l’hypercortisolisme ou, simplement, à notre
ne sera éventuellement pratiquée qu’après un délai d’observation et patrimoine génétique ou, autrement dit, savoir ce que l’on peut attendre
devant des signes à l’IRM laissant présager une chance sérieuse de succès d’une guérison de la maladie de Cushing pour chaque patient.
(rémanence adénomateuse accessible, pas de signes d’invasion) ;
– radiothérapie hypophysaire. Elle est systématiquement proposée
en deuxième ligne par certains, souvent avec un traitement anticortiso- BIBLIOGRAPHIE
lique d’attente (kétoconazole, Op’DDD). D’autres la réservent aux
1. AMBROSI B, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1990;33:809-11.
adénomes invasifs ; 2. AMBROSI B, et al. Eur J Endocrinol. 2004;151:173-8.
– médications anticortisoliques. Quand il est efficace et bien sup- 3. ARNALDI G, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:5593-602.
porté, un traitement par Op’DDD offre une série d’avantages : 4. ATKINSON AB, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;63 549-59.
contrôle de l’hypercortisolisme sans risque d’échappement (voir plus 5. BERGENSTAL D, et al. Trans Am Phys. 1959;2:341.
haut) et, surtout, observation de la « situation » corticotrope en 6. BERTAGNA X, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:1375-83.
réponse à la privation cortisolique (évolutions comparées de l’IRM et 7. BOSCARO M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:115-22.
de l’ACTH plasmatique). En cas d’évolutivité de l’adénome, on appré- 8. BOURDEAU I, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:1949-54.
9. BRUNT LM, et al. Surgery. 2001, 130:629-34; discussion:634-5.
ciera les chances de succès d’un recours transsphénoïdal ou la nécessité
10. CASTINETTI F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:3400-7.
d’un traitement par radiothérapie devant des signes d’agressivité tumo- 11. CASTINETTI F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:1623-30.
rale ; en l’absence d’évolutivité de l’adénome, une surrénalectomie 12. CATARGI B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:5808-13.
bilatérale totale pourra être privilégiée en cas de récidive de l’hypercor- 13. CAZABAT L, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;81:566-72.
tisolisme à l’arrêt de l’Op’DDD ; 14. CHOU SC, et al. Endocr J. 2000;47:401-6.
– surrénalectomie bilatérale totale. A priori, elle n’est pas à pratiquer 15. COLAO A, et al. N Engl J Med. 2012;366:914-24.
d’emblée, mais plutôt après l’échec des traitements à visée hypophy- 16. COLOMBO P, et al. Eur J Endocrinol. 2000;143:227-34.
saire (voir plus haut). 17. CRAPO L. Metabolism. 1979;28:955-77.
18. CUSHING H. Bull John Hopkins Hosp. 1932;50:137-95.
En cas de récidive à distance de la chirurgie transsphénoïdale, le même 19. DALL’ASTA C, et al. Pituitary. 2004;7:183-8.
raisonnement peut être utilisé. 20. DANIEL E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:4146-54.
Certaines circonstances particulières sont toutefois à prendre en 21. DEVIN JK, et al. Stereotact Funct Neurosurg. 2004;82:254-62.
compte. Un macro-adénome invasif, rare, peut nécessiter une chirurgie 22. DIOP SN, et al. Presse Méd. 1989;18:1325-8.
de décompression, suivie d’une radiothérapie. D’autre part, un désir de 23. DRAKE WM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3542-4.
grossesse ne contre-indique évidemment pas la chirurgie transsphénoï- 24. ELAMIN MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:1553-62.
dale. En cas d’échec, il contre-indique en revanche la plupart des inhibi- 25. ESTRADA J, et al. N Engl J Med. 1997;336:172-7.
26. ESTRADA J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:5695-9.
teurs de la stéroïdogenèse, l’Op’DDD et bien sûr le RU486. Chez une 27. FERRIERE A, et al. Eur J Endocrinol. 2017;176:305-14.
patiente « pressée », et en l’absence de menace locale par un adénome 28. FINDLING JW, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:6005-9.
agressif, on sera amené à la surrénalectomie bilatérale. 29. FLESERIU M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:2039-49.
Dans de rares formes très sévères, menaçant le pronostic vital, et en 30. GAFNI RI, et al. J Pediatr. 2000;137:30-5.
l’absence d’image IRM favorable, il faut savoir faire une surrénalectomie 31. GIBSON S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:497-502.
de sauvetage en urgence. 32. GODBOUT A, et al. Eur J Endocrinol. 2010;163:709-16.
33. HAMMER GD, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:6348-57.
34. HEALD AH, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2004;61:458-65.
35. HEANEY AP, et al. J Clin Invest. 2003;111:1381-8.
Perspectives 36. HOFLAND LJ, et al. Eur J Endocrinol. 2005;152:645-54.
37. INVITTI C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:440-8.
La chirurgie hypophysaire transsphénoïdale a bouleversé le traitement 38. KAMENICKY P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:2796-804.
de la maladie de Cushing, offrant des guérisons spectaculaires, en moins 39. KAYE TB, et al. Ann Intern Med. 1990;112:434-44.
d’une heure d’anesthésie générale. Il est plus que légitime de souhaiter 40. KRAKOFF J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:4104-8.
41. LACROIX A, et al. Lancet Diab Endocrinol. 2018;6:17-26.
offrir un tel résultat à tous les patients, mais l’expérience montre que ce 42. LEIBOWITZ G, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1996;44:717-22.
n’est pas toujours possible. Il est crucial de développer toutes les 43. LILA AR, et al. Endocr Pract. 2010;16:968-76.
recherches (imagerie, nouveaux ligands, nouveaux modes opératoires) 44. LINDHOLM J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:117-23.
qui permettront de renforcer les chances de mieux identifier, extraire, 45. LINDSAY JR, et al. Endocrinol Metab Clin North Am. 2005;34:403-21.
voire traiter médicalement cet adénome. 46. LINDSAY JR, et al. Endocr Rev. 2005;26:775-99.
Le diagnostic des hypercortisolismes est souvent considéré comme 47. LINDSAY JR, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3077-83.
l’une des parties les plus difficiles de l’endocrinologie. Il faut insister sur 48. LINDSAY JR, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:447-53.
la valeur irremplaçable de l’exploration « initiale » du patient. Celle-ci 49. LIU C, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2004;61:478-86.
50. LUTON JP, et al. N Engl J Med. 1979;300:459-64.
doit être menée dans les conditions optimales, sans craindre de répéter 51. MAGIAKOU MA, et al. N Engl J Med. 1994;331:629-36.
les tests, cela est infiniment préférable à la situation, trop fréquente, où 52. MANCINI T, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2004;61:768-77.
un diagnostic hâtif a mené à une sanction thérapeutique inadaptée et à 53. MARTINELLI CE Jr, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1999;51:67-71.
un échec, avec un patient dont l’exploration devient secondairement 54. MILLER JW, et al. Endocr Rev. 1993;14:443-58.
55. MINETTO M, et al. Osteoporos Int. 2004;15:855-61. 78. REIMONDO G, et al. Eur J Endocrinol. 2005;153:803-9.
56. MORO M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:3569-74. 79. REINCKE M, et al. Nat Genet. 2015;47:31-8.
57. NEWELL-PRICE J. et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1997;47:173-4. 80. RITZEL K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:3939-48.
58. NEWELL-PRICE J, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1995;43:545-50. 81. ROLLIN GA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:1131-9.
59. NEWELL PRICE J, et al. Endocr Rev. 1998;19:647-72. 82. SALENAVE S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:3371-6.
60. NEWELL-PRICE J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997, 82:176-81. 83. SAVAGE MO, et al. Horm Res. 2001;55:24-30.
61. NEWELL-PRICE J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:1640-5. 84. SHEEHAN JM, et al. J Neurosurg. 2000;93:738-42.
62. NEWELL-PRICE J. et al. Lancet. 2006;367:1605-17. 85. SHIMON I, et al. Neurosurgery. 2002;51:57-61;discussion:61-2.
63. NEWELL-PRICE J. et al. Nat Rev Endocrinol. 2016;12:502-3. 86. STARKE RM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:3190-8.
64. NIEMAN LK. Pituitary. 2002;5:77-82. 87. SURI D, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:1340-6.
65. OHMORI N, et al. Endocr J. 2003;50:1-7. 88. SWEARINGEN B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:3752-63.
66. OLDFIELD EH, et al. N Engl J Med. 1991;325:897-905. 89. VELLA A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:1596-9.
67. OßWALD A, et al. Eur J Endocrinol. 2014;171:209-15. 90. TSAGARAKIS S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:1646-53.
68. PAPANICOLAOU DA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:1163-7. 91. VALERO R, et al. Eur J Endocrinol. 2004;151:727-33.
69. PAPANICOLAOU DA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:4515-21. 92. VAN AKEN MO, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3279-86.
70. PATRONAS N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:1565-9. 93. VANCE ML, et al. Endocrine Society, 87th annual meeting, June 4-7,
71. PEREIRA AM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:5858-64. 2005;San Diego (CA).
72. PIVONELLO R, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;81(3):408-17. 94. VAN SLOOTEN H, et al. Eur J Cancer Clin Oncol. 1984;20:47-53.
73. PIVONELLO R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:2452-62. 95. VERHELST JA, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1991;35:169-78.
74. PORPIGLIA F, et al. J Endocrinol Invest. 2004;27:654-8. 96. VIARDOT A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5730-6.
75. PUTIGNANO P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:4153-7. 97. YANEVA M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:3345-51.
76. RAFFIN-SANSON ML, et al. Eur J Endocrinol. 2003;149:79-90. 98. YANOVSKI JA, et al. JAMA. 1993;269:2232-8.
77. REES DA, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2002;56:541-51. 99. YOUNG J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:305-8.
47 SÉCRÉTION ECTOPIQUE D’ACTH.
ASPECTS DIAGNOSTIQUES
ET THÉRAPEUTIQUES
Antoine Tabarin et Jacques Young
Introduction. Définitions Caractéristiques des tumeurs

Les sécrétions ectopiques d’ACTH correspondent à des tumeurs ectopiques à l’origine
extrahypophysaires synthétisant et sécrétant de manière autonome de
la corticolibérine. Elles sont donc responsables d’un syndrome de du syndrome de Cushing
Cushing ACTH-dépendant défini comme paranéoplasique. Nosologi-
quement, les sécrétions ectopiques d’ACTH sont différenciées des Caractéristiques générales
sécrétions d’ACTH par un adénome hypophysaire corticotrope en
situation ectopique, le plus souvent dans les régions supra- ou parasel- La prévalence des sécrétions ectopiques d’ACTH varie de 9 à au plus
laires, entité que nous n’envisagerons pas ici. Les tumeurs extra- 18 % des cas de syndrome de Cushing ACTH-dépendant [9, 26, 27, 29,
hypophysaires à l’origine d’un syndrome de Cushing paranéoplasique 41, 55, 65, 70]. Il s’agit donc d’une entité très minoritaire par rapport à
peuvent également synthétiser et secréter de la CRH conjointement à la maladie de Cushing.
l’ACTH. Nous ne ferons que citer le cas de figure exceptionnel du syn- Les tumeurs ectopiques ACTH-sécrétantes forment un ensemble
drome de Cushing paranéoplasique secondaire à une sécrétion ecto- hétérogène à plusieurs égards :
pique exclusive de CRH. Dans ce cas, la sécrétion d’ACTH demeure – leur siège est excessivement variable, ce qui contribue à la difficulté
eutopique par les cellules corticotropes antéhypophysaires saines stimu- de leur localisation [3, 9, 21, 26, 29, 65, 70]. Cependant, dans plus de
lées par la CRH d’origine tumorale [69]. la moitié des cas, ces tumeurs sont thoraciques (Tableau 47-I) ;
En pratique clinique, les sécrétions ectopiques d’ACTH posent essen- – le degré de différenciation histologique des TNE est excessivement
tiellement deux ordres de problèmes que sont : variable. Il est ainsi classique d’individualiser, au sein des tumeurs
– le diagnostic différentiel avec la maladie de Cushing, situation qui bronchiques, quatre grandes variétés histopathologiques selon l’aspect
peut être particulièrement complexe dans le cas des tumeurs neuro- morphologique et le chiffrage de l’activité mitotique par le Ki67 : les
endocrines (TNE) bien différenciées de petite taille ; carcinoïdes typiques et les carcinoïdes atypiques qui sont des tumeurs
– leur traitement, en particulier dans le cas des tumeurs ectopiques à haut degré de différenciation neuro-endocrine, les carcinomes neuro-
agressives, métastatiques et/ou responsables d’un hypercortisolisme endocrines à grandes et à petites cellules qui sont faiblement différen-
intense. ciées [46]. La prévalence relative des catégories de tumeurs est variable
Tableau 47-I Nature des principales tumeurs ectopiques ACTH-sécrétantes.
Auteurs Aniszewski et al. [3] Isidori et al. [29] Ilias et al. [26] Ejaz et al. [21]
Nombre de cas 106 40 90 43
Formes occultes lors du diagnostic (%) 15 17 33 15
Étiologies (en % des formes identifiées)

– Carcinome bronchique à petites cellules 11 17 3 21
– TNE bronchique différenciée (carcinoïde) 25 30 39 21
– TNE thymique 5 5 6 7
– TNE gastro-entéro-pancréatique 17 13 9 14
– Cancer médullaire de la thyroïde 9 8 2 12
– Phéochromocytome 3 3 6 0
Remarquer la prévalence accrue des tumeurs carcinoïdes bronchiques par rapport au cancer bronchique à petites cellules dans les centres à recrutement « endocri-
nologique » comparativement aux centres anticancéreux.
TNE : tumeur neuroendocrine.
SÉCRÉTION ECTOPIQUE D’ACTH. ASPECTS DIAGNOSTIQUES ET THÉRAPEUTIQUES 313
selon l’ancienneté des séries et le mode de recrutement des patients.

Ainsi, dans un recrutement endocrinologique actuel, les tumeurs carci-
Diagnostic de sécrétion
noïdes sont nettement plus fréquentes que le carcinome bronchique à
petites cellules, prototype « historique » du syndrome de Cushing
ectopique d’ACTH
paranéoplasique alors que cette différence s’estompe dans le recrute- Deux situations peuvent conduire au diagnostic de syndrome de
ment des centres anticancéreux (Tableau 47-I). Le degré de différen- Cushing paranéoplasique. Chez un patient porteur d’une néoplasie
ciation est corrélé à l’agressivité tumorale et au pronostic [70]. Ainsi, connue, c’est la présence de symptômes « cataboliques » du syndrome
les carcinomes bronchiques à grandes et à petites cellules sont des de Cushing tels qu’une hypertension artérielle, un diabète sucré, une
tumeurs néoplasiques qui ne poseront pas de problèmes diagnostiques hypokaliémie, des ecchymoses, une amyotrophie qui amènera à envisa-
mais des difficultés d’exérèse. À l’inverse, les TNE bronchiques bien ger ce diagnostic [70]. Environ 2 à 5 % des tumeurs bronchiques
différenciées (« carcinoïdes ») sont occultes radiologiquement dans entraîneraient un syndrome de Cushing clinique, prévalence que l’on
environ 20 % des cas lors de la présentation des patients et, du fait peut néanmoins supposer sous-estimée dans les formes métastatiques
d’une croissance lente, peuvent le demeurer pendant plusieurs années [31]. Nous nous intéresserons à la situation à laquelle est confronté
[21, 26, 29, 70]. Étant donnée la petite taille habituelle des micro- l’endocrinologue qui est d’évoquer ce diagnostic chez un patient pré-
adénomes corticotropes hypophysaires de la maladie de Cushing, on sentant un syndrome de Cushing clinique dont l’ACTH-dépendance
mesure les limites de l’imagerie et la nécessité d’avoir recours à des aura été établie au préalable.
investigations biologiques pour déterminer le caractère eutopique ou
ectopique de la sécrétion d’ACTH en cas de TNE bronchique bien
différenciée ; Aspects cliniques et biologiques
– d’un point de vue phénotypique, le comportement biologique des
Typiquement, la maladie de Cushing intéresse préférentiellement
tumeurs ectopiques et, partant la facilité avec laquelle l’investigateur
des femmes jeunes, la prise de poids même modérée est constante, les
pourra les différencier biologiquement des adénomes corticotropes
manifestations « cataboliques » sont d’intensité modérée, le syndrome
hypophysaires, dépend du degré de différenciation neuro-endocrine qui
s’installe progressivement sur plusieurs années. À l’inverse, les sécré-
est corrélé à la conservation du « phénotype corticotrope » caractéris-
tions ectopiques d’ACTH intéressent à parts égales hommes et
tique des cellules antéhypophysaires [37] : transcription et maturation
femmes, et l’âge moyen des patients est plus avancé [2, 26, 29, 41].
adéquate de la POMC, conservation de l’expression de gènes régulant la
Hormis les cas multimétastatiques, la sévérité du tableau clinique n’est
sécrétion corticotrope d’ACTH (récepteurs de la CRH, récepteurs V3
pas liée à la taille de la tumeur ACTH-sécrétante mais à l’intensité de
de la vasopressine, récepteur des glucocorticoïdes). Ainsi, et contraire-
l’hypercortisolisme [2, 21, 26, 29, 41, 70]. Du fait d’une sécrétion
ment à ce qui est observé dans les tumeurs endocrines peu différenciées,
d’ACTH généralement intense, l’hypercortisolisme des sécrétions
la maturation post-transcriptionnelle de la POMC des tumeurs carci-
ectopiques d’ACTH est volontiers supérieur à celui de la maladie de
noïdes peut être harmonieuse et l’équipement des cellules tumorales
Cushing avec une prévalence et une intensité des troubles cataboliques
peut être à l’origine de réponses à l’administration d’analogues vasopres-
plus importantes (amyotrophie, hypertension artérielle associée à des
sinergiques, de CRH ou de dexaméthasone in vivo et in vitro mimant
œdèmes des membres inférieurs, diabète sucré, ostéoporose) [2, 21, 26,
celles observées dans la maladie de Cushing [24, 26, 29, 41, 55, 65].
29, 41, 70]. La prise pondérale manque dans 50 % des cas, voire fait
Ces données expliquent les aléas de l’exploration biologique réalisée
place à un amaigrissement. Une hypokaliémie liée à la saturation de
pour différencier les sources eutopiques et ectopiques de sécrétion
l’enzyme 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase qui métabolise le corti-
d’ACTH.
sol en cortisone et prévient au niveau du rein l’activation du récepteur
des minéralocorticoïdes est fréquemment associée. Sa prévalence est de
Caractéristiques particulières 70 à 90 % versus 5 à 10 % dans la maladie de Cushing [2, 26, 29, 41,
55, 65, 70]. La mélanodermie, rare dans la maladie de Cushing, est
Les tumeurs carcinoïdes bronchiques sont volontiers associées à notée dans plus de 20 % des cas de sécrétion ectopique d’ACTH.
des adénopathies métastatiques qui peuvent être rencontrées dans Citons enfin, la fréquence des infections pulmonaires, cutanées et uro-
environ 25 % des cas, ce qui a des implications spécifiques vis-à-vis génitales liées à des germes opportunistes [26, 70]. Ces infections dont
du traitement chirurgical [22]. Une variété particulière est représen- la prévalence est corrélée à l’intensité de l’hypercortisolisme participent
tée par les tumorlets qui sont des chapelets de petites tumeurs carci- au mauvais pronostic du syndrome de Cushing paranéoplasique [52].
noïdes [4, 22, 70]. Les carcinomes médullaires responsables d’une Il existe cependant un chevauchement dans l’intensité biologique de
sécrétion ectopique d’ACTH sont volontiers étendus et/ou métasta- l’hypercortisolisme entre sécrétions ectopiques d’ACTH et maladie de
tiques et de mauvais pronostic [6]. Il en est de même des carcinomes Cushing et donc du tableau clinique, en particulier en cas de tumeur
thymiques qui surviennent préférentiellement chez l’adolescent et carcinoïde bronchique [9, 35, 55, 65].
l’adulte jeune [39, 70]. Les tumeurs pancréatiques ACTH-sécrétantes L’analyse des données cliniques et de paramètres biologiques simples
ont habituellement déjà donné lieu à une dissémination métastatique est d’une grande utilité diagnostique [5]. Ainsi, la probabilité a priori de
(hépatique notamment) lors du diagnostic de syndrome de Cushing. maladie de Cushing est de l’ordre 95 % chez une femme d’âge moyen
Dans environ 2 % des cas, la tumeur ectopique ACTH-sécrétante chez laquelle le syndrome de Cushing s’est installé progressivement, chez
s’inscrit dans le cadre d’une néoplasie endocrinienne multiple de qui la kaliémie est normale et le CLU (cortisol libre urinaire) et l’ACTH
type 2 (carcinome médullaire de la thyroïde) [26, 29]. Dans la plasmatique ne sont que modérément élevés. Les performances diag-
néoplasie endocrinienne multiple de type 1, le syndrome de Cushing nostiques de cette approche multifactorielle font qu’environ 5 % des
est plus souvent lié à un adénome corticotrope ou à une tumeur sur- maladies de Cushing ne répondent pas à ce « profil » et qu’à l’inverse,
rénalienne qu’à une sécrétion ectopique d’ACTH [53]. environ 20 % des sécrétions ectopiques d’ACTH présentent un « profil »
Les sécrétions ectopiques d’ACTH chez l’enfant et l’adolescent sont similaire à celui de la maladie de Cushing. Le corollaire de cette approche
rares [38] mais présentent des caractéristiques semblables à celles est que, en dehors des cas évoquant à l’évidence un syndrome de Cushing
de l’adulte, en dehors de quelques causes préférentielles (tumeur de paranéoplasique, les outils qui seront utilisés pour le diagnostic étio-
Wilms chez le très jeune enfant, tumeurs thymiques) [38, 39]. logique du syndrome de Cushing doivent posséder une acuité diag-
Les sécrétions ectopiques d’ACTH peuvent rarement être à l’origine nostique (au sens statistique) franchement supérieure à 90 % pour être
d’un syndrome de Cushing paranéoplasique intermittent [26, 29]. réellement discriminants [5].
314 SURRÉNALES
Explorations biologiques spécifiques sister une sécrétion résiduelle des cellules corticotropes saines qui répon-
dront à la stimulation par la CRH. Le test à la CRH apparaît plus
Tests de freinage fort par la dexaméthasone robuste que le test de freinage fort notamment pour sa spécificité (sensi-
C’est la procédure la plus anciennement utilisée pour différencier les bilité de l’ordre de 85 % pour une spécificité proche de 100 % [42]).
sécrétions ectopiques d’ACTH de la maladie de Cushing. Son principe Si les critères d’analyse du test sont discutés [42, 44], le diagnostic de
repose sur la persistance d’une sensibilité des tumeurs hypophysaires au maladie de Cushing est d’autant plus probable que l’accroissement de la
rétrocontrôle par de fortes doses de corticoïdes par opposition aux concentration d’ACTH et/ou de cortisol est intense [70]. En revanche,
tumeurs ectopiques. Une freination franche de l’hypercortisolisme est l’absence de réponse à la CRH ne permet pas de conclure. Plusieurs
donc attendue dans la maladie de Cushing contrairement aux sécrétions groupes ont insisté sur les performances de l’analyse combinatoire des
ectopiques d’ACTH. Le test originel consiste à administrer 8 mg/j per os tests de freinage fort à la dexaméthasone et à la CRH, une réponse
de dexaméthasone pendant 48 heures cependant que les urines sont franche aux deux tests rendant très improbable le diagnostic de sécrétion
recueillies pour le dosage du CLU. D’autres procédures ont été propo- ectopique d’ACTH [26, 29, 70].
sées, les plus fréquemment utilisées substituant le dosage du cortisol plas-
matique au CLU [29] ou comportant une prise unique de 8 mg de Autres outils biologiques
dexaméthasone vers 23 heures et la mesure du cortisol plasmatique le ANALYSE DE LA MATURATION DE LA POMC • La maturation
lendemain matin [16]. qualitative de la POMC dans les adénomes corticotropes s’oppose
Les performances de ce test et son intérêt diagnostique continuent de théoriquement à celle des TNE non hypophysaires. Le dosage plasma-
faire l’objet de controverses [16]. Les réserves tiennent pour une part à tique de la POMC a été proposé par de rares équipes pour différencier
la possibilité de faux positifs, c’est-à-dire de freination franche des sécré- une maladie de Cushing d’un Cushing paranéoplasique. Une concen-
tions ectopiques d’ACTH. Leur prévalence varie selon les séries (et les tration élevée témoignerait d’une maturation peu efficace et orienterait
seuils de freination retenus) de 3 [29] à plus de 30 % [3, 5, 9, 55, 70]. vers une source ectopique d’ACTH [47, 50]. Il existe cependant
Ces faux positifs seraient particulièrement plus fréquents dans les d’importants chevauchements entre les résultats obtenus dans les sécré-
tumeurs bronchiques carcinoïdes [9, 27, 29, 35, 65, 70]. Un autre tions ectopiques d’ACTH et la maladie de Cushing exposant notam-
écueil est celui des adénomes corticotropes qui sont non freinables par ment à des faux négatifs.
de fortes doses de dexaméthasone. De nombreuses études visant à déter-
miner un seuil de freination optimal ont été réalisées. Dans une étude RECHERCHE DE MARQUEURS TUMORAUX • Lorsque l’origine para-
du NIH, un seuil de freination relative du CLU de 90 % offre une spé- néoplasique est suspectée, l’enquête biologique comportera un dosage de la
cificité absolue (c’est-à-dire exclut formellement une sécrétion ecto- calcitonine, des métanéphrines à la recherche d’un carcinome médullaire de
pique d’ACTH), mais sa sensibilité pour le diagnostic de maladie de la thyroïde et d’un phéochromocytome. De multiples marqueurs tumoraux
Cushing n’est que de 69 % [23]. On comprend donc qu’il est illusoire circulants peuvent être dosés : chromogranine A, sous-unité α, α-fœtopro-
d’espérer séparer les deux groupes de patients avec ce seul critère. Dans téine, antigène carcino-embryonnaire, énolase neurone-spécifique, β-hCG,
une étude visant à évaluer en pratique courante l’impact diagnostique gastrine, autres hormones digestives, sérotonine et 5-HIAA urinaires.
réel du test de freinage fort à la dexaméthasone [5], les performances du L’impact diagnostic d’un dépistage biologique extensif a cependant un ren-
test sont médiocres (sensibilité : 81 %, spécificité : 67 %) et, dans un dement médiocre [26, 29].
modèle de régression logistique, les résultats du freinage n’améliorent
pas l’acuité diagnostique déduite des paramètres d’âge, de durée d’évo- Cathétérismes veineux
lution des symptômes, de CLU, de concentration plasmatique d’ACTH
et de kaliémie. Enfin, pour certains auteurs, l’analyse du test de freinage Cathétérisme des sinus pétreux inférieurs
« standard » à la dexaméthasone offre des performances comparables si Cet examen repose sur la mise en évidence d’un gradient de concen-
ce n’est meilleures que celles du freinage fort [28]. Au-delà des contro- tration d’ACTH entre les veines de drainage de l’hypophyse, les sinus
verses, il est donc évident que si ce test « historique » est réalisé, il ne pétreux inférieurs (SPI) et une veine périphérique en cas d’adénome cor-
peut résumer l’exploration paraclinique. ticotrope. À l’inverse, l’absence de gradient est attendue lorsque la source
de sécrétion d’ACTH est ectopique. La procédure est couplée à l’injec-
Test de stimulation hypophysaire tion de CRH ou de desmopressine afin de stimuler la sécrétion des adé-
par la métyrapone nomes corticotropes et accroître la sensibilité diagnostique [10, 58].
La métyrapone bloque la conversion du 11-désoxycortisol en cortisol. Le CSPI doit être réalisé par une équipe entraînée respectant certains
Elle entraîne une diminution de la production de cortisol et une levée du impératifs méthodologiques pour garantir ses performances diag-
rétrocontrôle négatif qu’il exerce. Une réponse « explosive » de l’axe cor- nostiques [32, 70]. Il est indispensable que l’examen soit réalisé chez un
ticotrope est attendue dans la maladie de Cushing contrairement aux patient en hypercortisolisme. Un hypercortisolisme intermittent ou un
sécrétions ectopiques d’ACTH du fait de l’insensibilité prévisible de ces traitement préalable par anticortisoliques peut laisser persister une sécré-
tumeurs au rétrocontrôle des corticoïdes. Le test à la métyrapone réalise tion résiduelle des cellules corticotropes hypophysaires saines qui répon-
donc une approche en miroir de celle du test à la dexaméthasone, partage dront à la stimulation par la CRH et en imposer à tort pour une maladie
ses imperfections évoquées plus haut et n’est plus utilisé en pratique cou- de Cushing. Les variations anatomiques du système veineux de drainage
rante [70]. hypophysaire et le bon positionnement des cathéters conditionnent les
résultats du CSPI comme le montrent les médiocres résultats du cathété-
risme jugulaire [19, 20, 32]. La prévalence des effets indésirables majeurs
Test de stimulation hypophysaire du CSPI (thrombose veineuse, paralysie de nerf crânien, AVC, etc.) est
par la corticolibérine (CRH) nettement inférieure à 0,5 % [32, 34].
Typiquement, un accroissement exagéré de la concentration plasma- Sur les prélèvements de base, le gradient d’ACTH centropériphérique
tique d’ACTH et de cortisol est observé dans la maladie de Cushing est généralement inférieur à 1,4 dans les sécrétions ectopiques d’ACTH
après injection de CRH alors que la réponse est faible ou nulle dans les et supérieur à 2 dans la maladie de Cushing. Néanmoins, avec ce critère,
sécrétions ectopiques d’ACTH [70]. Il est important que le test soit réa- 5 à 20 % des cas de maladie de Cushing ne sont pas diagnostiqués. La
lisé en phase d’hypercortisolisme. Un hypercortisolisme intermittent ou stimulation corticotrope par la CRH ou la desmopressine permet de
récent, un traitement préalable par anticortisoliques peuvent laisser per- démasquer la majorité des maladies de Cushing avec un gradient
d’ACTH qui devient supérieur ou égal à 3,0 et demeure inférieur à 2,0 Autres cathétérismes
dans les sécrétions ectopiques d’ACTH (Figure 47-1). L’analyse globale Les cathétérismes veineux étagés à la recherche d’une concentration exces-
de la littérature fait apparaître une sensibilité et une spécificité du CSPI sive d’ACTH dans l’effluent d’un organe sont généralement couronnés
de l’ordre de 95 % [36, 70]. Il constitue donc l’« étalon or » pour le diag- d’insuccès lorsqu’ils sont réalisés « à l’aveugle » [26, 29], et leur indication
nostic étiologique du syndrome de Cushing ACTH-dépendant avec tou- paraît confidentielle avec l’avènement des techniques actuelles d’imagerie.
tefois des performances idéales dans les centres ayant une grande Le cathétérisme peut être indiqué dans le cas de tumeur visualisée en image-
expérience. Les faux résultats du CSPI sont généralement des faux néga- rie conventionnelle mais dont le caractère ACTH-sécrétant n’est pas
tifs (gradient peu élevé dans la maladie de Cushing) liés à un positionne- évident. Néanmoins, même dans ce cas de figure, un gradient d’ACTH n’est
ment imparfait des cathéters ou à des variantes anatomiques perturbant retrouvé que dans un tiers des lésions ACTH-sécrétantes [26].
le recueil du sang d’origine hypophysaire (Figure 47-1) [20, 54]. En
l’absence de gradient centropériphérique d’ACTH, une concentration
pétreuse d’ACTH maximale inférieure ou égale à 400 pg/ml doit faire Aspects radiologiques
suspecter un faux négatif du CSPI [66]. A contrario, les cas de faux posi-
tifs (sortie pétreuse d’ACTH dans les sécrétions ectopiques d’ACTH)
Mise en évidence d’une tumeur ectopique
sont plus rares [54]. Certains d’entre eux ont pu être attribués au carac- à l’origine du syndrome de Cushing
tère intermittent de l’hypercorticisme [67] ou à une sécrétion associée de La multiplicité des organes pouvant être à l’origine d’une tumeur
CRH [69, 70]. ACTH-sécrétante implique souvent la multiplication des investigations
1 000
Gradient d’ACTH après CRH
100
10
0,1
Maladies Sécrétions
a de Cushing ectopiques
Figure 47-1 Cathétérisme des sinus pétreux dans le diagnostic de syn-

drome de Cushing ACTH-dépendant. a) Gradient d’ACTH centropéri-
phérique après injection de CRH. Deux cas de maladie de Cushing pré-
sentent des gradients de 1,1 et 1,5, identiques à ceux des sécrétions
ectopiques d’ACTH. Dans ces deux faux négatifs, il existait un mauvais
positionnement des cathéters centraux. b) Angiographie veineuse lors
du cathétérisme des sinus pétreux inférieurs. Positionnement idéal des
cathéters (têtes de flèche) à la jonction entre le segment « horizon-
tal » et « vertical » (points) du sinus pétreux inférieur et en amont de
l’abouchement du plexus veineux vertébral (carrés). c) Angiographie
veineuse lors du cathétérisme des sinus pétreux inférieurs. Mauvais
positionnement de l’extrémité du cathéter dans le golfe de la jugulaire
(flèche), en aval du sinus pétreux inférieur (cercle) et de l’abouchement
avec le plexus veineux vertébral. Le sang d’origine hypophysaire peut
être dilué par du sang d’origine extrahypophysaire et le gradient
d’ACTH centropériphérique artefactuellement bas, évoquant une
c sécrétion ectopique d’ACTH.
316 SURRÉNALES
morphologiques. Néanmoins, dans plus de 50 % des cas, la tumeur est de l’image, information que ne peut fournir la radiologie convention-
de siège cervicothoracique et une imagerie conventionnelle ciblée sur nelle [71]. Toutefois, dans plusieurs séries, les performances de
cette région est entreprise en première intention. Du fait de leur petite l’Octréoscan® sont nettement inférieures à celles de l’imagerie conven-
taille, de leur situation proximale dans le tiers moyen des champs pulmo- tionnelle [26, 29, 59, 60, 71] et rares sont les observations dans les-
naires et d’un signal scanographique proche de celui des vaisseaux pul- quelles l’Octréoscan® seul a pu identifier une tumeur réellement occulte
monaires, les carcinoïdes bronchiques requièrent une technique en imagerie conventionnelle (Figure 47-2) [61]. La possibilité de faux
d’imagerie irréprochable au mieux représentée par un scanner spiralé positifs de l’Octréoscan® oblige également à une grande prudence
dont les clichés seront analysés par un radiologue averti [59, 70]. lorsqu’une fixation scintigraphique contraste avec un aspect peu évoca-
En cas de négativité de l’imagerie cervicothoracique, scanner et IRM teur en imagerie conventionnelle [59, 60]. L’utilisation de plus fortes
abdominopelviens doivent être réalisés. Avec les scanners modernes intensités de 111In-pentétréotide n’a pas d’intérêt [71]. L’intérêt de la
multibarrettes, une imagerie cervico-thoraco-abdomino-pelvienne TEP des analogues de la somatostatine marquée au gallium n’a pas été
d'emblée a été proposée par certains [70]. Cette attitude pragmatique évalué chez un grand nombre de patients mais elle paraît prometteuse et
vise à limiter l’attente diagnostique. Les tumeurs endocrines peu diffé- appelée à remplacer l’Octréoscan® [30].
renciées, les cancers médullaires de la thyroïde, les phéochromo- Récemment, la TEP-TDM au FDG et celle à la F-dopa ont été utili-
cytomes, les carcinomes pancréatiques et thymiques sont aisément sées [70, 71]. Leur sensibilité est nettement inférieure à celle de l’image-
identifiables radiologiquement. En cas de négativité de l’imagerie de rie en coupes et de l’ordre de 50 %. En revanche, si sa sensibilité est
coupe, la scintigraphie des sous-types 2 des récepteurs de la somato- médiocre dans le contexte du syndrome de Cushing paranéoplasique, la
statine à l’aide de 111In-pentétréotide (Octréoscan®) est alors proposée spécificité de la TEP à la F-dopa paraît intéressante avec une valeur pré-
[70]. Elle sera également réalisée en cas de lésion suspecte en imagerie dictive positive de l’ordre de 100 % dans le cas précis des tumeurs neuro-
de coupes afin de réunir des arguments en faveur de la nature endocrine endocrines d’origine digestive [30].
Figure 47-2 Tumeur carcinoïde bronchique ACTH-sécrétante paracardiaque

droite d’environ 10 mm de grand axe. a-c) Visualisation de la tumeur lors de
la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine (Octréoscan®). d) Aspect
scanographique.
En pratique, la stratégie optimale pour détecter ces lésions repose en CRH

première intention sur le couple scanner/IRM et Octréoscan® et vraisem- DEX
blablement prochainement sur le couple scanner/TEP aux analogues de la IRM hypophysaire
somatostatine marquée au gallium (DOTATOC ou DOTANOC).
Malgré un bilan exhaustif, 10 à 20 % des sources ectopiques de sécré-
tion d’ACTH demeurent occultes lors du bilan initial [26, 29, 70]. Il CRH+ Autres situations
s’agit alors le plus souvent de carcinoïdes bronchiques. Le délai nécessaire DEX+ CRH et DEX- ou discrordants
pour les mettre en évidence varie de quelques mois à parfois plus de IRM : adénome IRM- ou douteuse
10 ans [3, 9, 18, 26, 29, 70]. ≥ 5-6 mm
En l’absence de tumeur identifiable, il convient de traiter l’hypercorti- TDM cervicothoracique
cisme et réaliser une imagerie thoraco-abdomino-pelvienne par TDM
tous les 6 mois. L’intérêt de répéter l’Octréoscan® en cas de négativité
initiale reste discuté [59, 61]. Mentionnons la possibilité de survenue Suspicion de TNE
Normale
d’une hyperplasie thymique « rebond » pouvant mimer radiologique-
ment une tumeur après guérison de l’hypercorticisme [57]. Ainsi, et
malgré la sophistication des outils biologiques et morphologiques à notre CSPI Octréoscan®
disposition, le diagnostic définitif de sécrétion ectopique d’ACTH
demeure parfois délicat et soumis à l’épreuve du temps.
Pas de gradient Gradient Négatif Positif
Imagerie hypophysaire ACTH ACTH
L’IRM hypophysaire est un outil diagnostique important pour élimi- Sécrétion
ner un adénome corticotrope en cas de suspicion de tumeur ectopique Imagerie en coupes Maladie ectopique
occulte. Néanmoins, la petite taille des micro-adénomes et la fréquence Octréoscan® de Cushing d’ACTH
des lésions hypophysaires non adénomateuses ou non sécrétantes milli-
métriques rendent délicate l’identification radiologique des adénomes
corticotropes [25]. Globalement, la sensibilité de l’IRM pour la détec- Tumeur Négatif
tion des adénomes hypophysaires corticotrope varie de 50 à 70 % et est ectopique
entachée de 10 à 20 % de faux positifs [36, 66]. La prévalence de ces der-
± Autres explorations
niers est d’autant plus importante que la taille de l’image est réduite.
(TEP au FDG, TEP
La négativité de l’imagerie hypophysaire n’exclut donc pas le diagnostic à la F-dopa, etc.)
de maladie de Cushing et, à l’inverse, une image de petite taille n’élimine
pas la possibilité d’une sécrétion ectopique d’ACTH.
Négatif Tumeur ectopique
Synthèse : approche rationnelle
du diagnostic de sécrétion ectopique Traitement de
l’hypercortisolisme
d’ACTH
Il n’existe pas actuellement d’algorithme diagnostique faisant l’unani- Surveillance morphologique
mité et aucune analyse globale faisant intervenir l’ensemble des para- régulière
(TDM thoraco-abdominale,
mètres cliniques, biologiques et radiologiques usuels n’a été réalisée à ce IRM de l’hypophyse)
jour, ce qui continue d’entretenir la variabilité des approches diag-
nostiques. Une séquence d’investigation « moderne » est proposée dans Figure 47-3 Algorithme diagnostique proposé dans le syndrome de
la figure 47-3. Il convient néanmoins d’insister sur l’urgence thérapeu- Cushing ACTH-dépendant. CRH : test à la corticotropin-releasing hor-
tique que représente l’hypercortisolisme intense et qui menace le pronos- mone ; DEX : freinage fort à la dexaméthasone ; CSPI : cathétérisme des
tic vital à court terme. Dans ce cas, l’exploration doit être très rapide afin sinus pétreux inférieurs ; IRM : imagerie par résonance magnétique ;
de ne pas retarder l’instauration du traitement et être limitée à des exa- TDM : tomodensitométrie ; TNE : tumeur neuro-endocrine.
mens essentiels tels que le dosage ponctuel du cortisol et de l’ACTH, la
TDM cervico-thoraco-abdominale, l’IRM hypophysaire.
dépend du mode de recrutement des patients et concerne 47 % des

Traitement des sécrétions 90 patients dans la série du NIH [26] et seulement 12 % des
106 patients dans la série de la Mayo Clinic [3]. Le caractère limité de la
ectopiques d’ACTH lésion est souvent le fait des tumeurs neuro-endocrines différenciées et
plus particulièrement des carcinoïdes bronchiques. Une exérèse com-
Celui-ci comprend trois volets : le traitement de la tumeur, le traite- plète permettant une guérison tumorale et endocrinienne est obtenue
ment du syndrome de Cushing et les traitements symptomatiques. dans environ 80 % des cas [26, 29]. Il est recommandé dans ce contexte
de réaliser une résection réglée associant une dissection lymphatique
Traitement de la tumeur ACTH-sécrétante complète [46]. La possibilité de récurrence impose également une sur-
veillance régulière clinique, biologique et scanographique, notamment
Le traitement de choix est l’ablation chirurgicale de la source d’ACTH en cas d’envahissement ganglionnaire associé. Un traitement par
qui assurera également la disparition du syndrome de Cushing. Le radiofréquence de la tumeur carcinoïde bronchique précédant une abla-
nombre de personnes chez lesquelles une exérèse complète est possible tion chirurgicale a été décrit [15].
318 SURRÉNALES
Lorsque l’exérèse chirurgicale complète est impossible, les thérapeu- donc pour les endocrinologues anglais le traitement anticortisolique de
tiques oncologiques seront discutées au cas par cas et l’on s’attachera à première intention [29, 63]. Le traitement doit être administré en 3 à
contrôler au mieux l’hypercortisolisme à l’aide des outils décrits ci- 4 prises quotidiennes à des posologies fortes (médiane de 4 000 mg/j) [63].
dessous. L’exérèse chirurgicale peut également ne pas être réalisable en Des effets secondaires digestifs surviennent chez environ 10 % des
cas de tumeur occulte. L’attitude recommandée consiste alors à contrôler patients. L’accumulation du précurseur immédiat du cortisol, le 11-déoxy-
l’hypercortisolisme et à réaliser un bilan morphologique régulier, préfé- cortisol, peut être à l’origine de réactions croisées avec le dosage du CLU
rentiellement à type de scanner thoracique, à la recherche de tumeur ou du cortisol plasmatique et majorer artefactuellement ceux-ci. Le
ACTH-sécrétante afin d’en réaliser l’exérèse. contrôle biologique de l’hypercortisolisme doit être évalué avec des outils
adaptés : mesure du cortisol plasmatique et urinaire par des dosages haute-
ment spécifiques, tels que des immunodosages faits après chromatographie
Traitement du syndrome de Cushing ou des techniques de chromatographie en phase gazeuse ou liquide couplée
Le contrôle de l’hypercortisolisme est un élément important pour à une spectrométrie de masse (LCMS ou GCMS).
infléchir la morbidité et la mortalité du syndrome de Cushing para- Le kétoconazole est un antifongique imidazolé qui interfère avec les sys-
néoplasique [45]. Il est réalisé en cas de tumeur ectopique inopérable, en tèmes enzymatiques associés au cytochrome P450. L’inhibition de la sté-
cas de tumeur ectopique occulte ou parfois en préparation à la chirurgie roïdogenèse surrénalienne est également rapide. Le traitement doit être
d’exérèse de la tumeur ACTH-sécrétante chez les patients dont l’état administré en deux prises quotidiennes. La posologie nécessaire est sou-
général est dégradé du fait de l’intensité de l’hypercortisolisme. vent supérieure à celle requise dans la maladie de Cushing et de l’ordre
de 1 g/j [12, 56, 65]. L’effet délétère le plus redouté est l’hépatite
toxique. Cet effet indésirable n’est pas dose-dépendant, survient généra-
Inhibition de la sécrétion d’ACTH lement durant les trois premiers mois du traitement et à une incidence de
La sécrétion des tumeurs ectopiques ACTH-sécrétantes peut parfois 5 à 10 % [12]. Du plus, son action d’inducteur des cytochromes P450
être inhibée par les agonistes de sous-type 2 des récepteurs de la somato- perturbe la pharmacocinétique de nombreux médicaments, ce qui peut
statine (octréotide, lanréotide). Un contrôle complet de l’hyper- rend difficile l’utilisation de thérapies ciblées à visée antinéoplasique.
cortisolisme par cette seule approche thérapeutique a été décrit dans La bonne tolérance du kétoconazole et son action sur des cibles enzy-
plusieurs cas de tumeurs endocrines pancréatiques et bronchiques [62, matiques distinctes de la métyrapone en font un médicament de choix
64, 65]. Cependant, un échappement au traitement ou un contrôle insuf- pour un traitement combinatoire. Ainsi, l’association de fortes doses de
fisant de l’hypercorticisme obligent le plus souvent à recourir à d’autres kétoconazole et de métyrapone peut réduire la cortisolurie de manière
agents ou à associer des inhibiteurs de la stéroïdogenèse. De manière anec- très rapide jusqu’à des valeurs proches de la normale en 48 heures à une
dotique, un contrôle de l’hypercortisolisme a récemment été décrit avec la semaine chez de nombreux patients [14, 33].
cabergoline, un agoniste des récepteurs dopaminergiques D2 en monothé- L’étomidate [49] inhibe en 24-48 heures la stéroïdogenèse via la 11β-
rapie ou associée au lanréotide [8, 48]. Très récemment, quelques cas de hydroxylase à des doses non hypnotiques, plus faibles que celles utilisées
rémission rapide et prolongée du syndrome de Cushing par inhibition de en anesthésie. Du fait d’une demi-vie courte, le médicament doit être
la sécrétion d’ACTH de cancers médullaires thyroïdiens par divers inhibi- administré en perfusion continue intraveineuse. Une surveillance régu-
teurs de tyrosines kinases ont été décrits [7, 40]. lière de la cortisolémie doit être réalisée et des auteurs ont proposé l’asso-
ciation à une perfusion d’hydrocortisone intraveineuse de manière à
Inhibition de l’action du cortisol maintenir les niveaux de cortisolémie proches de la normale
La mifépristone à fortes doses entre en compétition avec le cortisol au (< 500 nmol/l). Il s’agit donc d’un traitement complexe dans sa surveil-
niveau de son récepteur et possède ainsi une activité antiglucocorticoïde lance, son monitoring et il doit être réalisé en milieu de réanimation dans
périphérique. Celle-ci a été mise à profit dans quelques cas de syndrome les hypercortisolismes menaçants (sepsis, états psychiatriques aigus, etc.)
de Cushing paranéoplasique [11, 43, 65]. L’activité antagoniste s’exer- ou lorsque la prise médicamenteuse orale n’est pas possible.
çant également au niveau des récepteurs des glucocorticoïdes hypo-
physaires, la mifépristone induit une défreination de l’axe corticotrope et Surrénalectomie
un accroissement considérable des concentrations plasmatiques de corti-
« SURRÉNALECTOMIE » CHIMIQUE • L’Op’DDD ou mitotane
sol, d’ACTH et de CLU. L’appréciation de l’efficacité du traitement ne
inhibe l’activité des enzymes mitochondriales 11β-hydroxylase
repose donc que sur des critères cliniques ou biologiques tels que la gly-
(P450c11) et de coupure de la chaîne latérale du cholestérol (P450scc)
cémie. De plus, la majoration des concentrations circulantes de cortisol
et, à fortes doses, possède une action cytotoxique corticosurrénalienne
est susceptible d’activer le récepteur des minéralocorticoïdes et d’être à
pouvant induire une surrénalectomie chimique. Contrairement aux
l’origine d’un excès apparent de minéralocorticoïdes associant détériora-
inhibiteurs de la stéroïdogenèse, le contrôle de l’hypercortisolisme se fait
tion de la pression artérielle et hypokaliémie [70]. Du fait de l’inhibition
de manière tardive (après une médiane d’environ 4 mois), ce qui
associée du récepteur de la progestérone, une hyperplasie endométriale
implique que le mitotane soit associé lors de sa mise en route et pendant
est également possible. Ces effets secondaires associés à la difficulté du
plusieurs mois à un traitement inhibiteur de la stéroïdogenèse [14, 33,
monitoring en font un traitement réservé aux situations d’urgence ou
49]. Du fait de son caractère lipophile, le mitotane est stocké dans le tissu
non contrôlables par d’autres approches.
adipeux et assure une imprégnation prolongée de l’organisme. Cette pro-
priété associée à l’action cytotoxique du mitotane induit une insuffisance
Inhibition de la stéroïdogenèse surrénalienne surrénalienne prolongée chez la plupart des patients. Une substitution
Étant donné leur efficacité remarquable, ils sont utilisés en première stéroïdienne est donc souvent nécessaire, dont la posologie doit être
intention en cas de chirurgie de la TNE impossible à court terme. majorée du fait d’une clairance métabolique de l’hydrocortisone accrue
Ces agents peuvent être utilisés dans une stratégie soit « adaptative » [13]. Cependant, après plusieurs mois à années d’arrêt du traitement,
visant à normaliser le cortisol libre urinaire, soit de type block and replace une reprise progressive de l’activité sécrétoire corticosurrénalienne est
qui, lorsqu’elle est possible malgré l’intensité de l’hypercortisolisme, vise observée chez la plupart des patients [13, 17]. Cette propriété peut donc
à inhiber complètement la sécrétion de cortisol et à assurer une substitu- être intéressante en attendant la découverte de la tumeur ACTH-sécré-
tion stéroïdienne. tante lorsque celle-ci est occulte initialement.
La métyrapone inhibe l’activité de la 11β-hydroxylase (P450c11). L’effet Les principales limites du traitement sont ses nombreux effets secon-
anticortisolique est observé en quelques heures et la métyrapone constitue daires, en général dose-dépendants, notamment digestifs (nausées,
vomissements, diarrhée), neurologiques (somnolence, asthénie, troubles 10. CASTINETTI F, et al. Eur J Endocrinol. 2007;157:271-7.
de l’équilibre) ou d’hypogonadisme masculin. 11. CASTINETTI F, et al. Eur J Endocrinol. 2009;160:1003-10.
12. CASTINETTI F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014:99:1623-30.
SURRÉNALECTOMIE CHIRURGICALE BILATÉRALE • Elle est pro- 13. CHORTIS V, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:161-71.
posée plus ou moins précocement dans la stratégie thérapeutique selon 14. CORCUFF JB, et al. Eur J Endocrinol. 2015;172:473-81.
les équipes. Certains la réservent aux cas d’échec ou d’intolérance des 15. CORSELLO SM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:E862-5.
traitements médicaux [26, 70], alors que d’autres équipes lui accordent 16. DICHEK HL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78:418-22.
au contraire une place privilégiée chez les patients présentant une tumeur 17. DONADILLE B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:537-44.
18. DOPPMAN JL, et al. Am J Med. 1994;96:303-4.
ACTH-sécrétante inopérable [3]. Une récente méta-analyse atteste 19. DOPPMAN JL, et al. Ann Intern Med. 1998;128:33-6.
cependant d’une mortalité post-opératoire précoce non négligeable, 20. DOPPMAN JL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:533-40.
principalement d’origine cardiovasculaire ou infectieuse [51]. La chirur- 21. EJAZ S, et al. Cancer. 2011;117:4381-9.
gie surrénalienne a considérablement évolué avec le développement de la 22. FEROLLA P, et al. J Thorac Oncol. 2009;4:383-7.
laparoscopie, mais la réduction de la mortalité périchirurgicale reste dis- 23. FLACK MR, et al. Ann Intern Med. 1992;116:211-7.
cutée [1, 51]. Il est vraisemblablement préférable de réduire autant que 24. FLORKOWSKI CM, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1994;40:269-74.
faire se peut l’hypercortisolisme à l’aide d’agents pharmacologiques avant 25. HALL WA, et al. Ann Intern Med. 1994;120:817-20.
d’envisager une surrénalectomie bilatérale. 26. ILIAS I, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:4955-62.
27. INVITTI C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:440-8.
28. ISIDORI AM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:5299-306.
Traitements symptomatiques 29. ISIDORI AM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:371-7.
30. ISIDORI AM et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:3231-44.
L’hypercortisolisme intense menace le pronostic vital à court terme. 31. KALTSAS GA, et al. Endocr Rev. 2004;25:458-511.
Dans ce cas, le traitement doit comporter une prise en charge non spéci- 32. KALTSAS GA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:487-92.
fique des comorbidités (insulinothérapie intensive, supplémentation 33. KAMENICKY P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:2796-804.
potassique intraveineuse, prophylaxie des affections opportunistes, anti- 34. LEFOURNIER V, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:3401-2.
coagulation, etc.) qui doit être mise en place en urgence et nécessite sou- 35. LIMPER AH, et al. Ann Intern Med. 1992;117:209-14.
vent une coopération étroite entre réanimateurs et endocrinologues [45]. 36. LINDSAY J, et al. Endocrinol Metab Clin North Am. 2005;34:403-21.
37. MESSAGER M, et al. Eur J Endocrinol. 2006;154:159-66.
38. MORE J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:1213-22.
Pronostic 39.
40.
NEARY NM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:2223-30.
NELLA A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014:99:3055-9.
41. NEWELL-PRICE J, et al. Endocr Rev. 1998;19:647-72.
En dehors de la surmortalité liée à l’hypercortisolisme lorsque celui-ci 42. NEWELL-PRICE J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:1640-5.
n’est pas traité de manière efficace, le pronostic des sécrétions ectopiques 43. NIEMAN LK, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1985;61:536-40.
d’ACTH est globalement moins bon que celui de la maladie de Cushing 44. NIEMAN LK, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1993;77:1308-12.
ou des adénomes cortisoliques surrénaliens [68]. Il est étroitement corrélé 45. NIEMAN LK, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:2807-31.
à la nature de la tumeur ACTH-sécrétante, à son degré de différenciation 46. OBERG K, et al. Ann Oncol. 2012;23 (Suppl 7):vii120-3.
et à son extension [70]. Ainsi, il est sombre dans les cancers bronchiques à 47. PAGE-WILSON G, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014:99:E1838-45.
petites cellules contrairement à celui des tumeurs neuro-endocrines bien 48. PIVONELLO R, et al. N Engl J Med. 2005;352:2457-8.
différenciées [29]. Au sein de ce groupe, l’existence de métastases infléchit 49. PREDA VA, et al. Eur J Endocrinol. 2012;167:137-43.
le pronostic. Les tumeurs endocrines thymiques et les TNE extrathora- 50. RAFFIN-SANSON ML, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:4272-7.
51. RITZEL K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:3939-48.
ciques (gastrinomes notamment), souvent évidentes dès le diagnostic et
52. SARLIS NJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:42-7.
associées à des métastases, ont une médiane de survie de l’ordre de 2 à 4 ans 53. SIMONDS WF, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;76:379-86.
[26, 29]. Le pronostic des carcinomes médullaires de la thyroïde engen- 54. SWEARINGEN B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:3752-63.
drant un syndrome de Cushing paranéoplasique est également sombre [3, 55. TABARIN A. La Maladie de Cushing. Paris: John Libbey Eurotext; 2000.
6]. A contrario, les tumeurs carcinoïdes thoraciques et bronchiques notam- 56. TABARIN A, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1991;34:63-9.
ment sont d’un excellent pronostic, de même que les sécrétions ectopiques 57. TABARIN A, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1995;42:207-13.
occultes d’ACTH avec des survies supérieures à 15 ans et la possibilité de 58. TABARIN A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73:53-9.
rémissions définitives [26, 29, 70]. 59. TABARIN A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:1193-202.
60. TORPY DJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:1186-92.
61. TSAGARAKIS S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:4754-8.
BIBLIOGRAPHIE 62. VAN DEN BRUEL A, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1998;49:541-6.
63. VERHELST JA, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1991;35:169-78.
1. ALBERDA WJ, et al. Surg Endosc. 2012;26:1140-5. 64. VON WERDER K, et al. Metabolism. 1996;45(Suppl 1):129-31.
2. ALEXANDRAKI KI, et al. Rev Endocr Metab Disord. 2010;11:117-26. 65. WAJCHENBERG BL, et al. Endocr Rev. 1994;15:752-87. Erratum:
3. ANISZEWSKI JP, et al. World J Surg. 2001;25:934-40. Endocr Rev 1995;16:507.
4. ARIOGLU E, et al. N Engl J Med. 1998;339:883-6. 66. WIND JJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:2285-93.
5. ARON DC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:1780-5. 67. YAMAMOTO Y, et al. J Neurosurg. 1995;83:1087-91.
6. BARBOSA SL, et al. Thyroid. 2005;15:618-23. 68. YANEVA M, et al. Eur J Endocrinol. 2013;169:621-7.
7. BAUDRY C, et al. N Engl J Med. 2013;369:584-6. 69. YOUNG J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:305-8.
8. BERTRAND A, et al. Pediatr Blood Cancer. 2010;55:589-90. 70. YOUNG J. Mises au point cliniques d’endocrinologie (journées Guéri-
9. BEUSCHLEIN F, et al. Endocrinol Metab Clin North Am. tée). 2015:5-39.
2002;31:191-234. 71. ZEMSKOVA MS, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:1207-19.
48 ADÉNOMES SURRÉNALIENS
Jérôme Bertherat
L’adénome de la corticosurrénale est une tumeur bénigne développée À côté des anomalies génétiques, des anomalies cellulaires ont été
à partir du cortex surrénal. Les adénomes de la corticosurrénale sont le mises en évidence, dont le mécanisme n’est pas encore élucidé dans les
plus souvent non sécrétants, mais certains peuvent causer une hypersé- adénomes surrénaliens. Ainsi l’expression illégitime de récepteurs
crétion de stéroïdes. L’adénome sécrétant des minéralocorticoïdes membranaires a-t-elle été observée dans certains adénomes de la cortico-
s’observe dans l’hyperaldostéronisme primaire, il s’agit de l’adénome de surrénale. Le cas le plus démonstratif est celui d’adénomes entraînant un
Conn (voir Chapitre 52). L’adénome sécrétant du cortisol est respon- syndrome de Cushing dépendant de l’alimentation, qui est lié à une sen-
sable d’un syndrome de Cushing ACTH-indépendant et est l’objet prin- sibilité anormale de la tumeur surrénalienne au GIP (gastric inhibitory
cipal de ce chapitre. peptide) [6, 10].
L’adénome bénin non sécrétant est fréquent. Sa prévalence exacte est
difficile à établir, mais peut être appréciée à partir de l’étude des incidenta-
lomes de la loge surrénale. En effet, suivant les séries et les tranches d’âge Présentation clinique
étudiées, la prévalence de l’incidentalome de la loge surrénale varie entre 1
et 7 % [4, 11]. La grande majorité de ces incidentalomes sont des adé- et exploration biologique
nomes bénins non sécrétants, qui ne nécessitent le plus souvent qu’une
simple surveillance (voir Chapitre 57). L’adénome sécrétant du cortisol et L’adénome sécrétant des glucocorticoïdes est typiquement diag-
responsable d’un syndrome de Cushing clinique franc est rare, son inci- nostiqué devant un syndrome de Cushing lié à l’excès de cortisol. La
dence étant estimée entre 0,6 et 2 cas par million et par an. La classifica- symptomatologie clinique est donc dominée par les signes d’hyper-
tion, utile pour des raisons de prise en charge des patients, entre adénomes catabolisme et les modifications morphologiques et métaboliques induites
sécrétants (pour lesquels un traitement est nécessaire) et non sécrétants par l’hypercortisolisme (voir Chapitre 45). Les signes d’hyperandrogénie
(pour lesquels, en l’absence de doute sur la nature bénigne, il n’est proposé sont en règle absents (à la différence des tumeurs malignes). L’adénome
le plus souvent qu’une surveillance) est cependant délicate. Il existe sans sécrétant responsable d’un syndrome de Cushing s’observe avant tout
doute un continuum, et un nombre non négligeable d’adénomes mis en chez la femme [2]. Cette prédominance féminine n’est, en revanche, pas
évidence chez des patients n’ayant pas un tableau clinique franc d’hyper- observée pour les adénomes non sécrétants, découverts en général dans le
cortisolisme présentent des anomalies biologiques en faveur d’une discrète cadre des incidentalomes.
autonomie de la sécrétion de cortisol (adénome infraclinique). Biologiquement, l’adénome bénin responsable d’un syndrome de
Cushing entraîne une hypersécrétion isolée de cortisol. Les taux d’andro-
gènes sont normaux ou bas. En particulier, les taux de sulfate de déhy-
Physiopathologie droépiandrostérone (DHEAS) sont bas, à la différence de ceux du
syndrome de Cushing ACTH-dépendant (Figure 48-1). La co-sécrétion
Les mécanismes de la tumorigenèse corticosurrénale sont encore mal de cortisol et d’androgènes ou de minéralocorticoïdes par une tumeur de
connus, malgré des progrès importants depuis une douzaine d’années. Il la surrénale est un élément évocateur d’une tumeur maligne. En particu-
a été établi qu’une proportion importante d’adénomes est d’origine lier, la co-sécrétion de cortisol et d’androgènes est fréquente dans le
monoclonale [13], suggérant l’existence d’anomalies génétiques dans cancer de la corticosurrénale, ou corticosurrénalome [1]. L’adénome
leur développement. Les études systématiques des remaniements chro- bénin responsable d’un syndrome de Cushing entraîne un hypercortiso-
mosomiques par hybridation génomique comparative (CGH) ou par lisme ACTH-indépendant. Typiquement, le rythme nycthéméral du
étude de polymorphismes génétiques par microsatellites montrent que cortisol plasmatique et/ou salivaire est aboli, alors que les concentrations
des altérations chromosomiques sont fréquentes dans les cancers du d’ACTH circulant sont effondrées (en règle, < 5 pg/ml) [14, 15]. La cor-
cortex surrénal, mais peuvent aussi survenir, bien que moins souvent, tisolurie des 24 heures est élevée. Lorsque l’hypercortisolisme n’est pas
dans les adénomes surrénaliens. majeur, l’ACTH peut être limite (entre 5 et 15 pg/ml) et l’absence de
Les anomalies génétiques clairement identifiées dans les adénomes sur- réponse à la stimulation par la CRH permet alors d’affirmer le caractère
rénaliens sont encore peu nombreuses. Leur mise en évidence a souvent autonome (ACTH-indépendant et donc d’origine surrénalienne) du syn-
été initiée par l’étude des syndromes de prédisposition génétique aux drome de Cushing. Le test de freinage minute à la dexaméthasone (1 mg
tumeurs de la corticosurrénale (voir Chapitre 51). Ainsi, des mutations de dexaméthasone à minuit, prélèvement pour dosage du cortisol à
somatiques (présentes uniquement dans le tissu tumoral) ont-elles pu 8 heures) est négatif (baisse insuffisante du cortisol) ; de même, le test de
être observées sur le gène 1 du complexe de Carney (PRKAR1A) dans les freinage est faible (2 mg de dexaméthasone pendant 48 heures et recueil
adénomes surrénaliens sécrétants [3]. De même, des mutations de la β- de la cortisolurie des 24 heures). Le test de freinage fort (8 mg de dexa-
caténine, élément clef de la voie APC impliquée dans les polyposes méthasone pendant 48 heures) est peu utile dans le cadre du syndrome de
coliques familiales, ont été observées dans les adénomes et cancers de la Cushing ACTH-indépendant et, lorsqu’il est pratiqué, se révèle négatif
corticosurrénale [17]. Des mutations activatrices de GNAS (sous-unité α dans les adénomes surrénaliens. Si la rénine circulante ou l’activité rénine
de la protéine G, mutée dans le syndrome de McCune-Albright) ont été plasmatique peuvent être basses (en réponse à l’inflation hydrosodée
observées dans de rares adénomes sécrétants [13]. Plus récemment ont secondaire à l’hypercortisolisme), l’aldostérone n’est pas élevée.
été mises en évidence des mutations somatiques activatrices de la sous- La situation biologique est en revanche beaucoup moins tranchée dans
unité catalytique de la protéine kinase A (PRKACA) dans 40 % des adé- les adénomes surrénaliens prétoxiques [16]. L’évaluation fine des inciden-
nomes responsables d’un syndrome de Cushing clinique [5]. talomes surrénaliens permet actuellement de révéler plus souvent que rap-
ADÉNOMES SURRÉNALIENS 321
500
400
300
DHEAS (μg/dl)
200
Figure 48-2 Adénome surrénalien sécrétant : tomodensitométrie. La flèche
désigne l’adénome surrénalien gauche.
nales avant et après injection de produit de contraste. L’adénome surré-

100
nalien est une lésion régulière et homogène, habituellement arrondie et
dont la taille dépasse rarement 4 à 5 cm. La mesure de densité réalisée sur
une surface représentant au moins les deux tiers de la lésion apporte des
arguments importants pour le diagnostic de lésion bénigne. De façon
caractéristique, la densité avant l’injection est de 10 UH inférieure à
TDM pour un adénome bénin, ce qui traduit la richesse en lipides de la
tumeur [4, 12]. Il s’agit d’un signe très spécifique mais peu sensible.
0
10 20 40 50 60 70
Lorsque la densité spontanée est supérieure à 10 UH, l’étude de sa ciné-
tique après injection de produit de contraste peut être utile, objectivant
Âge (années) typiquement une baisse de plus de 50 % entre la phase précoce (en fin
d’injection) et tardive. L’analyse de la surrénale controlatérale est impor-
Figure 48-1 Concentrations sériques de DHEAS (sulfate de déhydroépian- tante pour éliminer une éventuelle atteinte surrénale bilatérale (classi-
drostérone) dans les syndromes de Cushing. Concentrations de DHEAS quement observée dans le cadre d’une hyperplasie macronodulaire
dans la maladie de Cushing (carrés noirs) et les adénomes surrénaliens bilatérale des surrénales indépendante de l’ACTH, de façon exception-
(ronds pleins). La zone grisée représente la norme pour l’âge ; les flèches
nelle sous la forme d’adénome surrénalien bilatéral). Habituellement,
désignent des concentrations supérieures à 500 μg/dl. (Modifié d’après [19].)
chez un patient présentant un syndrome de Cushing par adénome surré-
nalien, la surrénale controlatérale apparaît atrophique.
L’IRM apporte des renseignements assez similaires mais n’est que rare-
porté par le passé des signes d’autonomie de la sécrétion cortisolique. ment nécessaire en complément de la TDM. L’échographie est peu sen-
Les patients présentant ces adénomes n’ont pas, le plus souvent, de franc sible et performante pour l’exploration des adénomes surrénaliens.
tableau de syndrome de Cushing, mais ils présentent généralement des La scintigraphie au iodocholestérol peut être utilisée pour réaliser la carac-
manifestations non spécifiques : diabète, surpoids (mais de répartition térisation tissulaire d’une lésion de la corticosurrénale et essayer de préciser
non typiquement faciotronculaire), hypertension artérielle, etc. Les signes son caractère fonctionnel (Figure 48-3). L’adénome surrénalien fixe habi-
d’hypercatabolisme sont absents. Il s’agit en général d’adénomes ayant tuellement le traceur. La scintigraphie réalisée en l’absence de traitement
déjà une certaine taille (3 à 4 cm de diamètre). La cortisolurie des par la dexaméthasone objective une fixation unilatérale du côté de l’adé-
24 heures est encore normale, les perturbations du rythme nycthéméral nome en cas d’hypercortisolisme suffisant pour entraîner un freinage de
du cortisol sont parfois modestes et l’ACTH n’est pas complètement l’ACTH circulante. Cet examen peut être utile pour préciser le caractère
effondrée. Le freinage minute est le plus souvent déjà négatif. « prétoxique » d’un adénome surrénalien, objectivant alors une extinction
de la surrénale saine controlatérale. En cas de doute sur le caractère uni- ou
bilatéral de l’atteinte surrénale chez un patient présentant un syndrome de
Imageries des adénomes Cushing ACTH-indépendant avec des lésions bilatérales (mais asymé-
triques) en TDM, la scintigraphie au iodocholestérol peut être utile.
surrénaliens bénins
La tomodensitométrie est l’examen le plus souvent utilisé pour évaluer Anatomopathologie
les tumeurs de la corticosurrénale (Figure 48-2). Dans le cadre des inci-
dentalomes, elle apporte des éléments précieux pour l’orientation diag- L’adénome du cortex surrénal est en général une petite tumeur dont le
nostique. Elle doit être pratiquée selon un protocole précis comportant diamètre maximal ne dépasse pas 5 cm et le poids 30 g. Macroscopique-
des coupes multiples, en général de 3 mm, centrées sur les loges surré- ment, il s’agit d’une tumeur habituellement régulière, arrondie et encap-
322 SURRÉNALES
un traitement qui n’est pas discuté. La situation est en revanche très diffé-
rente pour les adénomes non sécrétants ou « prétoxiques ». Ces derniers
sont avant tout diagnostiqués dans l’exploration d’un incidentalome.
Dans certains cas, l’attitude peut être motivée par un doute sur la nature
maligne de la lésion (voir Chapitre 57). Le bénéfice du traitement des
adénomes « prétoxiques » est discuté. L’évolution de ces adénomes semble
très lente. La décision de traiter repose sur l’évaluation du retentissement
éventuel d’un hypercortisolisme, par définition modeste : diabète,
hypertension artérielle, surpoids, ostéoporose, etc. Les complications
potentielles du traitement choisi sont bien évidemment à mettre en
balance avec les bénéfices qui sont souvent difficiles à prévoir.
Le traitement de choix de l’adénome bénin sécrétant est la surrénalec-
tomie unilatérale chirurgicale. Ce geste est habituellement pratiqué par
voie cœlioscopique [20]. Cette chirurgie pratiquée par un chirurgien
ayant l’expérience de cette technique permet des suites opératoires plus
simples et, bien évidemment, une cicatrice réduite. Un traitement sub-
stitutif par hydrocortisone est nécessaire en post-opératoire immédiat.
Les progrès de cette chirurgie et de l’anesthésie rendent aujourd’hui rare-
ment nécessaire une préparation médicale pour réduire le syndrome de
Cushing. Celle-ci peut cependant être requise chez des patients présen-
tant un hypercortisolisme important avec un retentissement sévère.
L’Op’DDD peut être efficace mais présente l’inconvénient, dans ce
Figure 48-3 Adénome surrénalien sécrétant : scintigraphie au iodocholes- cadre, d’un délai de plusieurs semaines avant d’observer son efficacité
térol. La flèche désigne l’adénome surrénalien gauche (vue postérieure). maximale. Le kétoconazole et la métyrapone ont été essayés et ont l’avan-
La surrénale controlatérale ne fixe plus (extinction du signal physiologique tage d’une action plus rapide, mais moins constante. Une surveillance
secondaire à l’atrophie corticosurrénale liée à la suppression des concen- hépatique est nécessaire lors de l’utilisation du kétoconazole [15].
trations d’ACTH circulantes). Dans le cas des adénomes surrénaliens non sécrétants ou « pré-
toxiques » pour lesquels, après exploration, une simple surveillance est
décidée, l’évolution volumétrique ou hormonale est inconstante et habi-
sulée. La couleur est le plus souvent jaune orangé, mais certains
tuellement lente [11].
adénomes sont pigmentés. Il est parfois délicat de trancher entre la
nature bénigne ou maligne d’une tumeur de la corticosurrénale
(voir Chapitre 41). Le score de Weiss permet d’apprécier la probabilité BIBLIOGRAPHIE
de malignité [18]. Il repose sur l’analyse de neuf critères histologiques
(parmi lesquels l’existence de mitoses atypiques, le nombre de mitoses, la 1. ABIVEN G, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:2650-2652.
nécrose, etc.). Un adénome bénin peut être affirmé lorsqu’aucun ou un 2. BERTAGNA X, et al. In: Melmed S. The pituitary. New York: Blackwell
seul de ces neuf critères peut être mis en évidence après l’analyse soi- Science; 1995. p. 478-545.
gneuse de la tumeur par un anatomopathologiste exercé à ce score. Un 3. BERTHERAT J, et al. Cancer Res. 2003;63:5308-19.
score supérieur à quatre signe en règle la malignité. 4. BERTHERAT J, et al. Curr Opin Oncol. 2002;14:58-63.
Partant de l’observation qu’un certain nombre de remaniements chro- 5. BEUSCHLEIN F, et al. N Engl J Med. 2014;370:1019-28.
6. CHABRE O, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3134-43.
mosomiques sont observés dans plus de 80 % des cancers de la cortico- 7. DE FRAIPONT F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:1819-29.
surrénale et rarement dans les adénomes dont le score de Weiss est 8. GICQUEL C, et al. Cancer Res. 2001;61:6762-7.
inférieur ou égal à 1, des marqueurs moléculaires pour le diagnostic dif- 9. GIORDANO TJ, et al. Am J Pathol. 2003;162:521-31.
férentiel entre tumeurs bénignes et malignes de la corticosurrénale ont 10. GROUSSIN L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:1980-5.
été développés [8]. Il est probable que les progrès de la technologie des 11. GRUMBACH MM, et al. Ann Intern Med. 2003;138:424-9.
puces à ADN permettront, par l’étude du transcriptome des tumeurs de 12. HAMRAHIAN AH, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:871-7.
la surrénale, de développer de nouveaux outils diagnostiques [7, 9]. 13. LIBE R, et al. Eur J Endocrinol. 2005;153:477-87.
14. NEWELL-PRICE J, et al. Lancet. 2006;367:1605-17.
15. NIEMAN LK, et al. Am J Med. 2005;118:1340-6.
Traitement 16. TERZOLO M, et al. Endocrinol Metab Clin North Am. 2005;34:423-39.
17. TISSIER F, et al. Cancer Res. 2005;65:7622-7.
18. WEISS LM, et al. Am J Surg Pathol. 1989;13:202-6.
La nécessité d’un traitement de l’adénome surrénalien se discute avant 19. YAMAJI T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1984;59:1164-8.
tout sur l’activité de sécrétion de la tumeur. L’adénome surrénalien sécré- 20. YOUNG WF JR, et al. Endocrinol Metab Clin North Am.
tant responsable d’un syndrome de Cushing ACTH-indépendant impose 2005;34:489-99.
SYNDROME DE CUSHING 49
PAR HYPERPLASIE
MACRONODULAIRE
BILATÉRALE DES SURRÉNALES
Hervé Lefebvre
L’hypercortisolisme endogène ou syndrome de Cushing peut résulter L’HMBS s’avère très hétérogène sur le plan génétique, de multiples alté-
d’une production excessive de l’hormone adrénocorticotrope (ACTH) rations géniques somatiques ou germinales étant capables de favoriser
(hypercortisolisme ACTH-dépendant) ou d’une hypersécrétion primitive- l’émergence de l’affection. Ainsi, des mutations touchant les gènes de la
ment surrénalienne de cortisol venant secondairement freiner la libération ménine (MEN1), de la polypose colique familiale (APC), de la phospho-
hypophysaire d’ACTH (hypercortisolisme ACTH-indépendant). Les syn- diestérase 11A (PDE11A), de la sous-unité αS des protéines G (GNAS),
dromes de Cushing ACTH-indépendants ne représentent que 15 à 20 % des du récepteur de l’ACTH (MC2R), de la fumarate hydratase (FH), du
hypercortisolismes [47]. Ils sont pour la grande majorité d’entre eux la tra- récepteur de type A de l’endothéline (EDNRA) et de la sous-unité cataly-
duction d’une tumeur corticosurrénalienne sécrétante et, dans moins de tique α de la protéine kinase A (PRKACA) ont été rapportées dans la lit-
10 % des cas, la conséquence d’une hyperplasie bilatérale des surrénales [47]. térature [6, 12, 61]. Il a en outre été montré très récemment qu’environ
L’hyperplasie macronodulaire bilatérale des surrénales (HMBS ou AIMAH 50 % des patients atteints d'HMBS, qu’il s’agisse de cas apparemment
pour ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia en anglais) est sporadiques ou familiaux, présentent des mutations d’un gène suppres-
une étiologie rare de syndrome de Cushing ACTH-indépendant puisqu’elle seur de tumeurs dénommé ARMC5. La découverte de ce gène majeur
représente moins de 1 % des causes d’hypercortisolisme [32, 46, 47]. La fré- ouvre la voie vers un dépistage génétique de l’affection à un stade pré-
quence de l’affection apparaît plus importante chez les femmes, et l’hypercor- coce, précédant même l’apparition de l’hypercortisolisme [3].
tisolisme est souvent diagnostiqué au cours de la 5e ou 6e décennie [12, 32].
Il s’agit le plus souvent de syndromes de Cushing modérés qui contrastent
avec l’importance de l’hypertrophie surrénalienne. Si la plupart des observa-
tions publiées correspondent à des cas sporadiques, des formes familiales ont
Mécanismes physiopathologiques
également été rapportées [20]. Enfin, l’HMBS est de plus en plus souvent impliqués dans l’hypercortisolisme
découverte fortuitement lors d’un scanner abdominal. Elle s’accompagne
alors fréquemment d’un hypercortisolisme infraclinique [12]. associé à l’HMBS
Sur le plan anatomopathologique, l’HMBS se traduit par une augmenta-
tion massive du volume des glandes surrénales dont le poids peut être mul-
tiplié par 10 à 100. Le poids total du tissu surrénalien dépasse ainsi
Récepteurs illégitimes membranaires
régulièrement 90 g [32], soit une valeur très supérieure à celle observée au Les mécanismes étiopathogéniques de l’HMBS sont longtemps restés
cours de l’hyperplasie nodulaire ACTH-dépendante des surrénales (16 g en méconnus. Parce qu’elle est indépendante de l’ACTH plasmatique, l’acti-
moyenne [55]). Le cortex surrénalien est déformé par de volumineux vité sécrétoire des HMBS a longtemps été présentée comme étant totale-
nodules de couleur jaune orangé. En microscopie, on ne note pas de dépôt ment autonome. Depuis 1992, plusieurs études ont montré que la
de pigment, ni d’atrophie du tissu internodulaire. Les nodules sont compo- sécrétion de cortisol par les HMBS pouvait être contrôlée par des récep-
sés de cellules riches en inclusions lipidiques dont deux principaux types teurs membranaires dont l’activation par leur ligand naturel pouvait expli-
morphologiques ont été décrits : grandes cellules spongiocytaires et petites quer le développement de l’hyperplasie surrénalienne et de
cellules compactes [36]. Le tissu hyperplasique exprime plus ou moins for- l’hypercortisolisme [5, 20, 38, 39]. Ces récepteurs, dits aberrants, illicites
tement les enzymes de la glucostéroïdogenèse (P450scc, P450c17, 3β-HSD, ou encore illégitimes, comprennent à la fois des récepteurs habituellement
P450c21 et P450c11 [53, 58]) avec des disparités d’expression selon les absents du cortex surrénal (récepteurs ectopiques), comme le récepteur du
types cellulaires. En particulier, le P450c17 est essentiellement présent dans gastric inhibitory polypeptide (GIP), le récepteur sérotoninergique de type 7
les petites cellules compactes alors que la 3β-HSD est localisée dans les (5-HT7) et le récepteur du glucagon, et des récepteurs physiologiquement
grandes cellules claires. Cette répartition inégale des protéines enzymatiques exprimés dans la glande surrénale (récepteurs eutopiques) mais dont l’acti-
au sein du tissu pourrait être à l’origine d’une stéroïdogenèse partiellement vité paraît augmentée [10, 20, 31, 33, 34] (Tableau 49-I). Le groupe des
inefficace et expliquer ainsi le caractère modéré de l’hypercortisolisme. récepteurs illégitimes eutopiques est en outre hétérogène puisqu’il com-
porte à la fois des récepteurs qui n’influencent pas la production de corti-
Aspects génétiques sol à l’état physiologique, tel le récepteur de la LH/hCG (hormone
lutéotrope/hormone chorionique gonadotrophique), et des récepteurs
L’atteinte bilatérale des glandes surrénales au cours de l’HMBS a très capables de stimuler faiblement la sécrétion de glucocorticoïdes par la zone
vite fait suspecter l’intervention d’une anomalie génétique affectant le fasciculée normale comme le récepteur vasopressinergique de type 1 (V1a)
développement des glandes surrénales au cours de l’embryogenèse. et le récepteur sérotoninergique de type 4 (5-HT4) [12, 28, 30].
324 SURRÉNALES
Tableau 49-I Principaux types de récepteurs illégitimes exprimés par les Facteurs circulants :
hyperplasies macronodulaires bilatérales des surrénales. GIP, LH/hCG, leptine, Cellule
angiotensine II, chromaffine
Mastocyte
catécholamines
Types de récepteurs Mode de couplage
Catécholamines
5-HT AVP
Ectopiques
Récepteur du GIP Adénylyl cyclase
V1b Phospholipase C GIP-R β1
5-HT4 LH-R/hCG β2 V1a
V2 Adénylyl cyclase 5-HT7 Leptine-R V1b
AVP
AT1 V2
Récepteur α2-adrénergique Adénylyl cyclase 5-HT
5-HT7 Adénylyl cyclase
Cellule stéroïdogène
Récepteur du glucagon Adénylyl cyclase
Eutopiques Cortisol
Contrôlant physiologiquement la sécrétion de cortisol

Figure 49-1 Principaux récepteurs membranaires illégitimes exprimés dans
– V1a Phospholipase C les hyperplasies macronodulaires bilatérales des surrénales et leurs
– 5-HT4 Adénylyl cyclase ligands. La majorité des récepteurs illégitimes reconnaît des facteurs cir-
culants. Les récepteurs sérotoninergiques 5-HT4 et 5-HT7 et les récepteurs
– AT1 Phospholipase C vasopressinergiques V1a, V1b et V2 peuvent être activés de façon autocrine/
Non impliqués dans le contrôle physiologique de la sécrétion de cortisol paracrine par la 5-HT et l’AVP produites par une sous-population de cel-
lules stéroïdogènes. Il est également vraisemblable que la 5-HT, l’AVP et
– LH/hCG Adénylyl cyclase
les catécholamines puissent être libérées au voisinage immédiat des cel-
– récepteurs β-adrénergiques Adénylyl cyclase lules stéroïdogènes, comme dans le cortex surrénalien normal, par les
mastocytes et les cellules chromaffines. AVP : arginine-vasopressine ;
GIP : gastric inhibitory polypeptide ; hCG : hormone chorionique gonadotrophique ; LH : hormone
lutéotrope. catécholamines ; GIP : gastric inhibitory polypeptide ; hCG : hormone
chorionique gonadotrophique ; LH : hormone lutéotrope.
Qu’il s’agisse de peptides bioactifs ou d’amines biogènes, les ligands des

récepteurs illégitimes exprimés par les HMBS peuvent contrôler la sté-
HMBS dépendantes de la LH/hCG
roïdogenèse du tissu surrénalien hyperplasique par un mécanisme endo- Le récepteur de la LH peut également être activé par l’hormone gona-
crine (GIP, LH, catécholamines et angiotensine II) ou autocrine/paracrine dotrophique chorionique (hCG). Il est normalement exprimé dans la
(sérotonine [5-HT], arginine-vasopressine [AVP] et catécholamines). En zone réticulée du cortex surrénalien et la zone fasciculée profonde [48].
outre, un même facteur régulateur, comme l’AVP, peut stimuler la sécré- La LH et l’hCG sont capables de stimuler la sécrétion de sulfate de déhy-
tion de cortisol en activant plusieurs types de récepteurs, ectopiques et droépiandrostérone (DHEA) par le cortex surrénalien fœtal, mais n’ont
eutopiques, ce qui accroît encore la diversité et la complexité des méca- en revanche aucune action physiologique sur la production de cortisol
nismes impliqués dans la pathogénie de l’affection (Figure 49-1). Enfin, la par la glande surrénale adulte [4, 54]. Le premier cas d’HMBS dépen-
plupart des récepteurs illégitimes miment l’action de l’ACTH dans la cel- dante de la LH/hCG a été décrit en 1999 [25]. Il s’agissait d’une patiente
lule corticosurrénalienne en activant la voie de l’adénosine monophos- atteinte d’un syndrome de Cushing intermittent évoluant lors des gros-
phate cyclique (AMPc). sesses. Après la ménopause, l’hyperplasie surrénalienne est apparue et
En pratique, l’expression des récepteurs illégitime membranaires l’hypercortisolisme est devenu permanent en raison de l’élévation chro-
conditionne la présentation clinique de l’affection. C’est le cas notam- nique de la LH plasmatique. L’administration de GnRH, LH et/ou hCG
ment du récepteur du GIP, du récepteur de la LH/hCG et des récepteurs entraînait une augmentation de la cortisolémie [25]. Depuis cette obser-
de la vasopressine, des catécholamines et de l’angiotensine II impliqués vation princeps, d’autres cas similaires ont été décrits [4, 13].
dans les hypercortisolismes favorisés respectivement par la prise alimen-
taire, la grossesse et la ménopause, et l’orthostatisme.
HMBS dépendantes des hormones
HMBS dépendantes de l’alimentation sensibles à l’orthostatisme
Le GIP est une hormone physiologiquement libérée par l’intestin Plusieurs observations d’HMBS sensibles à l’orthostatisme ont été
proximal en réponse à l’ingestion d’aliments. L’expression illégitime rapportées (voir pour revue [20, 40]). Dans tous les cas, le passage à la
du récepteur du GIP (GIP-R) dans le tissu corticosurrénalien station verticale était suivi d’une ascension de la cortisolémie sans varia-
entraîne l’apparition d’une HMBS associée à un syndrome de tion de la concentration plasmatique d’ACTH qui restait effondrée. La
Cushing sensible à la prise alimentaire. L’étude des variations de la réponse anormale de la cortisolémie à l’orthostatisme est susceptible
cortisolémie chez les patients atteints de cette affection montre des d’impliquer plusieurs relais hormonaux tels que l’AVP, les catéchola-
chiffres souvent abaissés en période de jeûne, s’élevant au-delà des mines et l’angiotensine II.
valeurs normales en période post-prandiale (Figure 49-2). Depuis les À côté de son action positive sur la sécrétion hypophysaire d’ACTH,
premières observations publiées en 1978 et 1992 [14, 23, 51], plu- l’AVP est capable de stimuler in vitro la sécrétion de cortisol par un effet
sieurs dizaines de cas ont été rapportées à travers le monde [40]. surrénalien direct impliquant des récepteurs de type V1a [49]. Toutefois, le
L’expression du GIP-R dans le tissu hyperplasique est bien de nature rôle physiologique du contrôle vasopressinergique de la sécrétion de gluco-
ectopique car les ARNm codant le récepteur ne sont pas retrouvés corticoïdes reste actuellement inconnu et l’administration parentérale d’un
dans la glande surrénale normale [27, 44]. analogue de l’AVP, la lysine vasopressine (LVP), à des volontaires sains
SYNDROME DE CUSHING PAR HYPERPLASIE MACRONODULAIRE BILATÉRALE DES SURRÉNALES 325
600 non retrouvés dans le tissu normal [24]. A contrario, la présence d’ARN
Prise alimentaire messagers codant le récepteur β2-adrénergique dans le cortex surrénalien
500 normal a été montrée par un autre groupe à l’aide d’une technique de
Δ Cortisol (% niveau de base)
PCR-transcriptase inverse (RT-PCR) [56]. Ces récepteurs ne semblent pas

400 être impliqués dans la régulation physiologique de la stéroïdogenèse dans
la mesure où les agonistes β-adrénergiques n’ont aucune influence sur
300 l’activité adénylyl cyclasique du tissu corticosurrénalien normal [17]. Plus
récemment, des études transcriptomiques associées à des études fonction-
200
nelles ont montré une expression anormale du récepteur α2-adrénergique
dans certains tissus d'HMBS [2].
100
Nakamura et al. [45] ont décrit, en 2001, le cas d’un patient atteint
d’une HMBS sensible à l’orthostatisme dont l’hypersécrétion de cortisol
et d’aldostérone était complètement freinée par un antagoniste AT1, le
0
candésartan. En revanche, l’effet du candésartan en traitement prolongé
n’a pas été rapporté par ces auteurs et aucune étude in vitro n’est venue
0 2 4 6 8 10 12
étayer l’hypothèse d’une éventuelle surexpression du récepteur AT1. Ber-
a Temps (heures) therat et al. ont décrit par la suite (2005) deux hyperplasies sensibles à
l’orthostatisme dont les cellules en culture primaire répondaient de façon
GIP 10–7 M
exagérée à l’action de l’angiotensine II par comparaison avec les cellules
1400
corticosurrénaliennes normales [4].
1200
Détection des récepteurs
Δ Cortisol (% niveau de base)
1000
illégitimes en pratique clinique
800
La détection des récepteurs illégitimes surrénaliens in vivo fait appel à
600 une série de tests [21] utilisant des agonistes synthétiques (LVP, ago-
nistes 5-HT4) ou des stimuli physiologiques capables de moduler les
400 concentrations des ligands endogènes des récepteurs (prise alimentaire,
orthostatisme) (Figure 49-3 et Tableau 49-II). Les variations des
200
concentrations plasmatiques de cortisol et d’ACTH sont évaluées au
cours de chaque test. Seules sont prises en compte les fluctuations de la
0
cortisolémie observées indépendamment de toute modification de
la concentration d’ACTH. Une augmentation de la cortisolémie supé-
0 1 2 3
rieure à 25 % du niveau basal est considérée comme étant significative
b Temps (heures)
[21]. Cette approche a été utilisée de façon systématique chez des
patients atteints d’HMBS avec syndrome de Cushing patent ou infracli-
Figure 49-2 Réponse hormonale d’un hypercorticisme dépendant de
nique [5, 8, 15, 41]. L’expression illégitime de récepteurs membranaires
l’alimentation. a) Évolution de la cortisolémie après la prise d’un repas dans les tissus hyperplasiques semble être un phénomène courant
test chez un patient atteint d’hypercortisolisme sensible à la prise alimen- puisque, dans les séries étudiées, au moins une réponse anormale du cor-
taire. b) Effet du GIP in vitro sur la sécrétion de cortisol par des fragments tisol était notée chez chaque patient, l’association de multiples réponses
de l’hyperplasie macronodulaire en périfusion du même patient. (Modifié aberrantes étant fréquente [5, 8, 41]. La fréquence réelle de l’expression
d’après [25].) des récepteurs illégitimes par les HMBS est même plus élevée que ne
l’indique le dépistage clinique qui manque manifestement de sensibilité.
Ainsi, des réponses anormales de la sécrétion de cortisol au GIP et à l’iso-
prétraités par la dexaméthasone n’entraîne aucune modification significa- protérénol ont été observées in vitro dans des cultures de cellules dérivées
tive de la cortisolémie [7]. Plusieurs observations d’HMBS sensibles à d’hyperplasies pour lesquelles aucune sensibilité anormale de la produc-
l’AVP ont été décrites. Chez ces patients, l’administration parentérale tion de cortisol à la prise alimentaire et à l’orthostatisme n’avait été notée
d’AVP ou de LVP est suivie d’une ascension anormale de la cortisolémie in vivo [4]. Les associations de récepteurs illégitimes exprimés par les
sans modification de la concentration plasmatique d’ACTH qui reste HMBS sont très diverses (5-HT4 et V1a, 5-HT4 et récepteur de la LH/
effondrée [16, 20, 22]. L’hypersensibilité du tissu surrénalien hyperpla- hCG, récepteur du GIP et récepteur de la LH/hCG, récepteur vasopres-
sique à l’AVP peut résulter d’une hyperexpression du récepteur V1a euto- sinergique et récepteur de l’angiotensine II) et varient d’un tissu à l’autre.
pique [15, 43]. L’expression ectopique des ARNm codant les récepteurs Enfin, le dépistage clinique systématique a également permis de montrer
V1b et V2 a également été observée dans plusieurs cas d’HMBS AVP- la présence de récepteurs aberrants dans les rares cas familiaux d’HMBS.
dépendantes et le rôle du récepteur V2 a été confirmé dans un cas [34, 42]. Les récepteurs impliqués comprennent le récepteur 5-HT4, les récep-
L’expression anormale de récepteurs β-adrénergiques a été montrée dans teurs β-adrénergiques et les récepteurs V1a, V1b et V2 [42, 57].
quelques cas d’HMBS sensibles à l’orthostatisme ([24], pour revue [40]).
Chez les patients concernés, la sécrétion de cortisol apparaît également sti-
mulable par les situations qui activent la sécrétion des catécholamines
Contrôle paracrine
comme l’exercice physique et l’hypoglycémie insulinique. L’administra-
tion parentérale d’agonistes β-adrénergiques, comme l’isoprotérénol,
de la sécrétion de cortisol
entraîne dans ce cas une élévation de la cortisolémie alors que les bêtablo- Quelques cas isolés d’HMBS associés à la présence anormale d’ACTH
quants génèrent l’effet inverse [24]. Des études in vitro ont montré dans les dans les tissus surrénaliens avaient été rapportés [29, 37]. Très récem-
tissus hyperplasiques l’existence de sites de liaison β1- et β2-adrénergiques, ment, une étude menée sur une trentaine de cas a permis de confirmer
326 SURRÉNALES
Figure 49-3 Stratégie employée pour le dépistage

clinique des récepteurs illégitimes surrénaliens. Dépistage initial
En cas de réponse anormale de la cortisolémie à
l’orthostatisme, la prise alimentaire et/ou l’admi-
nistration combinée de neurohormones hypothala- Terlipressine : 0,5 ou
miques, une deuxième série de tests est nécessaire Test au Synacthène® : 1 mg IV ; précurseur
Métoclopramide : 10 mg IV ;
pour préciser la nature des récepteurs exprimés par 250 μg IV ; épreuve contrôle de la lysine vasopressine
agoniste 5-HT4
les tissus hyperplasiques [5]. FSH : follicle stimula-
ting hormone ; GH-RH : growth hormone-releasing
hormone ; GIP : gastric inhibitory polypeptide ;
Test combiné
hCG : hormone chorionique gonadotrophique ; IV :
Orthostatisme Repas test TRH (200 μg)/GnRH (100 μg)/
intraveineux ; LH : hormone lutéotrope ; TRH : thy-
GH-RH (80 μg) IV
rotropin releasing hormone.
En cas de réponse positive, dépistage secondaire
Récepteurs Récepteur Récepteur Réponse Réponse Réponse

β-adrénergiques ? AT1 ? du GIP ? à la TRH à la GnRH à la GH-RH
• Stimulation • Stimulation • Stimulation Récepteur Récepteur Récepteur

par l’hypoglycémie par la perfusion par l’absorption LH/hCG ? FSH ? GnRH ?
insulinique d’angiotensine II orale de glucides,
• Inhibition • Inhibition protéines, lipides
par les bêta- par les antagonistes • Inhibition
Stimulation Stimulation • Pas de réponse
bloquants de l’angiotensine par l’octréotide
par l’hCG par la FSH à la LH et la FSH
• Absence d’effet
et/ou la LH recombinante recombinantes
du glucose
recombinante • Stimulation
en perfusion
initiale
par les agonistes
de la GnRH
Tableau 49-II Modalités pratiques des principaux tests de stimulation utilisés pour le dépistage clinique des récepteurs membranaires illégitimes corticosurré-
naliens.
Substances administrées Dose et voie Minutage

Test Récepteurs illégitimes détectés
ou stimulation physiologique d’administration des prélèvements
Orthostatisme 4 heures d’orthostatisme faisant Récepteurs de l’angiotensine (AT1) t0 puis toutes les
suite à une nuit de décubitus Récepteurs β-adrénergiques 30 minutes pendant
Récepteurs vasopressinergiques 4 heures
Repas 1 030 kcal, 50 % de glucides, 26 % Récepteur du GIP t0 puis toutes les

de protéines et 24 % de lipides 30 minutes pendant
2 heures
Neurohormones TRH/GH-RH/GnRH Récepteurs du TRH, GH-RH, GnRH, de la TSH, TRH : 200 µg t0 puis toutes les
hypothalamiques GH, LH/hCG, FSH GHRH : 80 µg 30 minutes pendant
GnRH : 100 µg 2 heures
IV
Vasopressine Terlipressine (Glypressine®) Récepteurs vasopressinergiques V1a, V1b et V3 0,5 à 1 mg IV t0, t30, t60, t120
®
Agonistes sérotoninergiques Métoclopramide (Primpéran ) Récepteur 5-HT4 10 mg IV t0, t30, t60, t90, t120, t150
de type 4
l’expression anormale de la pro-opiomélanocortine avec synthèse ciation des cellules surrénaliennes. Une fois libérée, l’ACTH vient stimu-
d’ACTH dans une sous-population de cellules corticosurrénaliennes ler la sécrétion de cortisol de façon paracrine, comme l’indique l’action
dans tous les tissus étudiés, quelle que soit l’anomalie génétique sous- inhibitrice des antagonistes du récepteur de l’ACTH sur la production
jacente, alors que seul le tissu médullosurrénalien est capable de générer de cortisol in vitro par les fragments d’HMBS [35]. Contrairement à
de l’ACTH dans la glande surrénale normale [1, 35]. Les cellules produc- l’ACTH hypophysaire, l’ACTH produite par le cortex surrénalien
trices d’ACTH expriment également un marqueur de différenciation hyperplasique n’apparaît pas régulée par la corticolibérine (corticotro-
gonadique, l’INSL3 (insulin-like 3), suggérant une anomalie de différen- phine releasing hormone [CRH]), ni par les glucocorticoïdes, mais sa
SYNDROME DE CUSHING PAR HYPERPLASIE MACRONODULAIRE BILATÉRALE DES SURRÉNALES 327
sécrétion peut être stimulée par les ligands des récepteurs illégitimes, en d’une insuffisance surrénale définitive [52]. Des travaux récents
particulier le GIP, la LH/hCG et la 5-HT. D’autres signaux bioactifs montrent cependant que la surrénalectomie unilatérale permet d’obtenir
sont susceptibles d'exercer une stimulation paracrine de la sécrétion de une rémission de l’hypercortisolisme chez la majorité des patients,
cortisol au sein des tissus d’HMBS. C’est notamment le cas de la 5-HT notamment lorsque l’hyperplasie est nettement asymétrique [11, 12, 18].
et de la vasopressine qui peuvent être elles aussi anormalement produites Le choix du côté à opérer est alors guidé par le scanner (la glande la plus
par les cellules corticosurrénaliennes [35]. active sur le plan sécrétoire est en règle la plus volumineuse) éventuelle-
ment complété par une scintigraphie à l’iodocholestérol [12, 59].
L’hypercortisolisme est malgré tout susceptible de récidiver au cours du
Modèle physiopathologique temps [60].
Un traitement médical capable de freiner efficacement l’hypersécré-
intégré de l’HMBS tion de cortisol pourrait donc constituer une alternative intéressante à la
chirurgie [26]. Les anticortisoliques classiques, comme le kétoconazole,
L’ensemble des données expérimentales dont nous disposons peuvent être efficaces mais ont l’inconvénient de générer des effets secon-
aujourd’hui montre que les mécanismes pathogéniques en cause dans daires importants. Les récepteurs illégitimes identifiés grâce au dépistage
l’HMBS sont extrêmement complexes. Les études récentes permettent clinique ont donc été considérés comme des cibles thérapeutiques de
néanmoins d’élaborer un schéma physiopathologique pertinent. En choix pour une intervention pharmacologique spécifique. Deux straté-
premier lieu, il est désormais clair que l’HMBS est une maladie d’ori- gies principales ont été employées dans les observations publiées au cours
gine génétique à révélation tardive où les mutations du gène ARMC5 des dernières années :
jouent un rôle prédominant. L’anomalie génétique sous-jacente, quelle – en premier lieu, les traitements proposés peuvent avoir pour objet
que soit sa nature, favorise l’expression anormale de l’ACTH dans cer- de freiner la sécrétion du ligand endogène d’un récepteur illégitime,
taines cellules corticosurrénaliennes, l’ACTH, une fois libérée, venant tels que les analogues de la somatostatine, qui inhibent la sécrétion
ensuite stimuler la sécrétion de cortisol et probablement favoriser le post-prandiale de GIP, et les agonistes de la GnRH, qui suppriment la
développement de l’hyperplasie par un phénomène paracrine. Bien sécrétion endogène de LH ;
qu’elle soit libérée de l’action de la corticotrophine hypophysaire qui est
– les traitements peuvent également faire appel à des antagonistes spé-
freinée par l’hypercortisolisme, l’activité sécrétoire des HMBS n’est
cifiques des récepteurs illégitimes eux-mêmes comme les bêtabloquants
donc pas stricto sensu ACTH-indépendante. Plusieurs auteurs recom-
ou les antagonistes de l’angiotensine, aucun antagoniste spécifique des
mandent de ce fait de supprimer ce qualificatif de l’appellation anglo-
récepteurs 5-HT4 et/ou V1a n’étant aujourd’hui disponible pour une uti-
saxonne de la maladie pour lui préférer la dénomination de bilateral
lisation clinique.
macronodular adrenal hyperplasia (BMAH). La synthèse ectopique
d’ACTH est certainement le témoin d’une différenciation cellulaire de Malheureusement, seuls les analogues de la GnRH et les bêtabloquants
type gonadique comme le suggèrent la capacité bien démontrée des cel- ont permis de contrôler l’hypercortisolisme à long terme, la réduction des
lules de Leydig à produire de l’ACTH [19] ainsi que l’expression anor- taux de cortisol n’étant que transitoire chez les patients atteints d’hyper-
male d’INSL3 par les cellules ACTH-positives des HMBS. La synthèse cortisolisme dépendant de l’alimentation et traités par analogue de la
locale de 5-HT et d’AVP est également un témoin possible du phéno- somatostatine [12, 24, 37, 50]. Les échecs de cette stratégie thérapeutique
type gonadique-like du cortex surrénalien hyperplasique. Ces observa- ciblée résultent probablement de la multiplicité des récepteurs exprimés
tions suggèrent que les mutations génétiques initiales pourraient en fait par les tissus hyperplasiques, l’inhibition pharmacologique de l’activité
entraîner une différenciation pathologique du tissu embryonnaire d’où d’un type de récepteur étant vraisemblablement compensée par les autres
proviennent à la fois les surrénales et les gonades, le primordium récepteurs qui maintiennent ainsi l’hypersécrétion de cortisol.
adréno-gonadique, aboutissant au maintien anormal de cellules à destin D’autres stratégies pourraient permettre de contourner cet obstacle.
gonadique au sein des aires surrénaliennes. L’expression des récepteurs Le blocage simultané de plusieurs récepteurs illégitimes à l’aide d’une
membranaires illégitimes est aujourd’hui considérée comme un événe- association d’antagonistes spécifiques pourrait être envisagé mais impo-
ment moléculaire de seconde ligne. Elle peut être la conséquence directe serait la prise de traitements assez lourds faisant courir un risque d’inter-
de la différenciation gonadique des cellules cortisosurrénaliennes actions médicamenteuses potentiellement délétères. L’inhibition de la
comme l’expression du récepteur de la LH/hCG ou possiblement voie de l’AMPc, voie de signalisation commune à la grande majorité des
secondaire à l’activation de la voie de l’AMPc par l’ACTH produite récepteurs membranaires illégitimes, pourrait être proposée. Néan-
localement. En accord avec cette seconde hypothèse, une expression moins, cette option ne serait pas dénuée de risques, eu égard au carac-
anormale des récepteurs sérotoninergiques a été observée dans les tissus tère ubiquiste de cette voie et à son rôle important dans diverses
surrénaliens des patients atteints de maladie de Cushing ou de syn- fonctions vitales comme la régulation des fonctions cardiaques. En
drome de Carney avec mutation de la sous-unité régulatrice R1α de la revanche, l’utilisation d’antagonistes du récepteur de l’ACTH, molé-
protéine kinase A [2, 9]. Enfin, il semble, d’après ces données, que cules en cours de développement pour le traitement de la maladie de
l’ACTH constitue un intermédiaire et un amplificateur de l’action acti- Cushing et des blocs enzymatiques surrénaliens, serait séduisante,
vatrice de plusieurs récepteurs illégitimes sur la sécrétion de cortisol. l’ACTH apparaissant, à la lumière des dernières études physiopatholo-
L’effet des récepteurs illégitimes serait donc à la fois direct et indirect via giques, comme un relais amplificateur commun à plusieurs types de
la libération intrasurrénalienne d'ACTH. récepteurs illégitimes membranaires.
Dans l’attente de la mise à disposition de ces produits pour un usage
clinique, la conduite thérapeutique suivante pourrait être proposée :
Traitement de l’hypercortisolisme effectuer en première intention une surrénalectomie unilatérale et ins-
taurer secondairement un traitement pharmacologique ciblé sur un
associé à l’HMBS récepteur illégitime en cas de récidive de l’hypercortisolisme. Le type de
récepteur à inhiber préférentiellement pourrait alors être défini en fonc-
La morbidité associée à l’HMBS est exclusivement liée à l’hypercorti- tion des résultats des tests fonctionnels évoqués plus haut. Malgré tout,
solisme qui l’accompagne, les lésions macronodulaires corticosurréna- cette stratégie doit auparavant être validée par des études collaboratives
liennes caractéristiques de cette affection n’étant jamais malignes. La multicentriques internationales rendues nécessaires par la rareté de
surrénalectomie bilatérale, qui constitue le traitement de référence, est l’affection. Dans l’immédiat, la chirurgie, éventuellement en deux
sûre et efficace, mais a bien sûr l’inconvénient d’entraîner l’apparition temps, reste le traitement recommandé.
328 SURRÉNALES
BIBLIOGRAPHIE 31. LIBÉ R, et al. Eur J Endocrinol. 2010;163:129-38.

32. LIEBERMAN SA, et al. Eur J Endocrinol. 1994;131:67-73.
1. ANG VTY, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1984;58:688-91. 33. LOUISET E, et al. Horm Metab Res. 2014;46:876-82.
2. ASSIÉ G, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:E253-62. 34. LOUISET E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4578-86.
3. ASSIÉ G, et al. N Engl J Med. 2013;369:2105-14. 35. LOUISET E, et al. N Engl J Med. 2013;369:2115-25.
4. BERTHERAT J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:1302-10. 36. MALCHOFF CD, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1989;68:855-60.
5. BERTHERAT J, et al. The Endocrine Society’s 85th annual meeting, 37. MAZZUCO TL, et al. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2007, 51:1452-62.
2003, Philadelphia. 38. MAZZUCO TL, et al. Endocrinology. 2006;147:782-90.
6. BEUSCHLEIN F, et al. N Engl J Med. 2014;370:1019-28. 39. MAZZUCO TL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:196-203.
7. BINOUX M, et al. Acta Endocrinol (Copenh). 1971;68:1-30. 40. MERMEJO LM, et al. Endocrinol Metab. 2011;26:1-11.
8. BOURDEAU I, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:5534-40. 41. MIRCESCU H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:3531-6.
9. BRAM Z, et al. The16th International Congress of Endocrinology/The 42. MIYAMURA N, et al. Endocrine. 2002;19:319-25.
Endocrine Society’s 96th annual meeting, 2014, Chicago. 43. MUNE T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:5706-13.
10. CARTIER D, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:248-54. 44. N’DIAYE N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:2781-5.
11. DEBILLON E. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:4417-24. 45. NAKAMURA Y, et al. Endocrine. 2001;15:57-61.
12. DE VENANZI A, et al. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2014;21:
46. NEWELL-PRICE J, et al. Endocr Rev. 1998;19:647-72.
177-84.
47. NIEMAN LK. In: DeGroot LJ, et al. Endocrinology, 4th ed. Philadel-
13. FEELDERS RA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:230-7.
phia: WB Saunders; 2001; 2. pp. 1691-715.
14. HAMET P, et al. Clin Invest Med. 1987;10:530-3.
15. HOFLAND J, et al. Orphanet J Rare Dis. 2013;8:142. 48. PABON JE, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:2397-400.
16. HORIBA N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:2336-41. 49. PERRAUDIN V, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76:1522-8.
17. KATZ MS, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1985;60:900-9. 50. PIGNATELLI D, et al. Abstract P3-592. The Endocrine Society’s 86th
18. KOBAYASHI T, et al. Intern Med. 2012;51:1709-13. annual meeting, 2004, New Orleans.
19. LACAZE-MASMONTEIL T, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1987;84:7261-5. 51. REZNIK Y, et al. N Engl J Med. 1992;327:981-6.
20. LACROIX A, et al. Endocr Rev. 2001;22:75-110. 52. RITZEL K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:3939-48.
21. LACROIX A, et al. Endocrinologist. 1999;9:9-15. 53. SASANO H, et al. Mod Pathol. 1994;7:215-9.
22. LACROIX A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:2414-22. 54. SERON-FERRE M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1978;46:834-7.
23. LACROIX A, et al. N Engl J Med. 1992;327:974-80. 55. SMALS AG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1984;58:25-31.
24. LACROIX A, et al. N Engl J Med. 1997;337:1429-34. 56. THOMAS RF, et al. Mol Pharmacol. 1993;43:343-8.
25. LACROIX A, et al. N Engl J Med. 1999;341:1577-81. 57. VEZZOSI D, et al. Abstract P3-447. The Endocrine Society’s 87th
26. LAMAS C, et al. Eur J Endocrinol. 2002;146:237-40. annual meeting, 2005, San Diego.
27. LEBRETHON MC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:4514-9. 58. WADA N, et al. Eur J Endocrinol. 1996;134:583-7.
28. LEFEBVRE H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:504-7. 59. WONG KK, et al. Clin Nucl Med. 2010;35:865-9.
29. LEFEBVRE H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3035-42. 60. XU Y, et al. World J. Surg. 2013;37:1626-32.
30. LEFEBVRE H, et al. Neuroscience. 2002;47:999-1007. 61. ZHU J, et al. Fam Cancer. 2013;12:657-67.
CORTICOSURRÉNALOME 50
Ségolène Hescot, Abir Al Ghuzlan, Frédéric Deschamps,
Frédéric Dumont, Caroline Caramella, Rossella Libe,
Jean-Yves Scoazec, Martin Schlumberger,
Sophie Leboulleux et Éric Baudin
Épidémiologie Syndrome tumoral

Dans 30 à 50 % des cas, des symptômes non spécifiques en rapport
Les tumeurs du cortex surrénalien sont retrouvées chez 3 à 10 % de avec la masse tumorale révèlent le CS. Il peut s’agir le plus souvent de la
la population générale : elles sont le plus souvent de petite taille, palpation d’une masse abdominale, de signes de compression ou throm-
bénignes et non fonctionnelles [64]. En revanche, l’incidence du corti- boses, de douleurs ou d’une sensation de réplétion abdominale.
cosurrénalome (CS), tumeur maligne de la corticosurrénale, est esti-
mée entre 0,7 et 1,5 par million par an, soit environ 65 cas annuels en Incidentalome surrénalien
France et moins de 0,1 % des cancers [53, 54, 84]. Du fait de la faible Cette modalité de découverte augmente progressivement. Elle consti-
incidence du CS, les études prospectives sont limitées. La mise en place tue la principale modalité de dépistage du CS. La découverte d’un inci-
des réseaux nationaux (COMETE) et européens (ENS@T) a permis dentalome surrénalien suspect radiologiquement amène à discuter la
d’améliorer les connaissances sur le CS et de conduire des études ran- chirurgie [27]. La biopsie n’est pas utilisée dans la stratégie diagnostique
domisées. Un pic d’incidence est observé chez l’adulte autour de la 4e- des tumeurs surrénaliennes du fait d’un risque de dissémination.
5e décennie [16, 30]. Un deuxième pic d’incidence est observé dans
l’enfance et peut être expliqué par la présence d’une mutation germi- Retard diagnostique
nale du gène TP53, dans le cadre du syndrome de Li-Fraumeni [69].
Chez l’adulte, la prévalence de la mutation germinale du gène TP53 est Dans les études les plus récentes, 50 % des CS sont non résécables au
de 3 à 7 % [47, 73]. Le CS survient plus rarement dans le cadre diagnostic et 25 à 30 % des CS sont diagnostiqués au stade métastatique
d’autres syndromes de prédisposition génétique : syndrome de [9, 28, 30]. La rareté du diagnostic du CS au stade I, même dans les
Beckwith-Wiedemann, néoplasie endocrinienne multiple de type 1 séries les plus récentes, traduit la faillite des stratégies de dépistage. Les
(NEM-1), syndrome de Lynch, ou encore polypose adénomatose fami- sites métastatiques les plus fréquents au moment du diagnostic sont les
liale [21, 27, 36, 74]. On ne connaît pas de facteur de risque de CS poumons (40 à 80 %), le foie (40 à 90 %) et les os (5 à 20 %). Des
identifié. Le rôle des œstrogènes a été évoqué devant l’incidence plus métastases pelviennes, péritonéales ou rétropéritonéales peuvent survenir
élevée chez les femmes, le rôle potentiel de la contraception orale, les en cas de récidive après une chirurgie tandis que les autres sites tels que
découvertes de CS au cours de la grossesse et plus récemment sur des le cerveau ou la peau sont beaucoup moins fréquents [33, 34]. Au
données in vitro [49, 62, 82]. moment de la récidive, les récidives locales sont présentes dans 57 à 63 %
des cas tandis que les métastases à distance le sont dans 27 à 36 % des cas.
Diagnostic Diagnostic de malignité

Le diagnostic de malignité de la tumeur surrénalienne est affirmé par
Présentation clinique et diagnostic l’extension locale ou à distance. En immunohistochimie, les CS expri-
ment typiquement SF1 ou melanA (Mart1) tandis que les marquages
de malignité pour les cytokératines ou la chromogranine A sont négatifs [38, 79, 88].
En l’absence d’extension, le score histologique de Weiss revisité
Trois types de présentations cliniques peuvent amener au diagnostic (Tableaux 50-I), lorsqu’il est supérieur ou égal à 3, prédit un risque de
de CS : une symptomatologie en rapport avec une sécrétion hormonale rechute de plus de 50 % [5]. Parmi les items du score de Weiss, le plus
d’origine tumorale, une symptomatologie évocatrice d’un syndrome robuste est le nombre de mitoses [89]. De plus, quel que soit le score de
tumoral ou encore un incidentalome surrénalien [30]. Environ 80 % des Weiss, un index de prolifération Ki67 supérieur à 5 % est associé à un
patients présentent des symptômes (en rapport avec les sécrétions hor- risque de rechute plus élevé [39]. Récemment, une étude du réseau euro-
monales ou la masse tumorale) et deux tiers des corticosurrénalomes pro- péen propose une stratification du risque de rechute des CS de stades I
duisent des stéroïdes. à III sur l’index de prolifération Ki67 [15].
Sécrétion hormonale
L’hypersécrétion hormonale révèle le CS dans 50 % des cas. Il s’agit le Caractérisation standardisée
plus souvent d’un syndrome de Cushing rapidement progressif [1]. La avant traitement
tumeur peut également sécréter des androgènes de façon isolée ou com-
binée à la sécrétion de cortisol, qui seront alors responsables d’une virili- Une caractérisation standardisée suivant les recommandations de tout
sation. En revanche, une sécrétion d’aldostérone, d’œstradiol ou d’autres patient porteur de CS ainsi que la conservation d’échantillons tumoraux
hormones par le CS est beaucoup plus rare. constituent une des clefs du progrès thérapeutique. Cette caractérisation
330 SURRÉNALES
Tableau 50-I Score de Weiss. stades IV. Les caractéristiques de ces classifications sont résumées dans le
tableau 50-II. Indépendamment du stade, les analyses multivariées ont
Critère histologique ou cytologique Caractéristique permis d’identifier quatre facteurs pronostiques : l’âge, le statut R chirur-
gical du primitif (caractère complet ou non de la résection) [16], l’index
Atypie nucléaire Modérée à sévère de prolifération [65] ou encore la présence de symptômes au diagnostic
comme la sécrétion de cortisol par la tumeur [1]. Deux études euro-
Mitoses > 5/50 HPF
péennes ont permis de valider ces facteurs pronostiques pour les patients
Mitoses atypiques Présentes de stades I à III localisés (Figure 50-2a) ou avancés (Figure 50-2b). Le
Cellules claires <5% risque de rechute chez les patients avec CS de stades I à III varie donc de
moins de 10 à plus de 70 %. De plus, ces nouvelles classifications
Architecture Diffuse (> 33 %)
amènent à l’identification de longs survivants représentant 10 à 15 % des
Nécrose Présente formes métastatiques pour lesquels la discussion sur le rôle joué par les
Invasion veineuse Présente standards thérapeutiques comme le mitotane est ouverte. Parallèlement,
des marqueurs moléculaires issus d’études génomiques et épigénomiques
Invasion sinusoïdale Présente
émergent et leur rôle pronostique indépendant reste à établir.
Invasion capsulaire Présente
Chaque item vaut 1 point ; un score supérieur ou égal à 3 évoque la malignité.

HPF : high-power fields. Caractérisation moléculaire
D’abord par l’analyse des syndromes de prédisposition puis grâce au
développement des nouveaux outils « omics », la tumorigenèse surréna-
lienne a été mieux comprise ces dernières années. Les caractéristiques
est réalisée de façon optimale dans les centres experts et au sein des réseaux. moléculaires génétiques et épigénétiques des CS ont été largement étu-
Elle débouche sur l’évaluation pronostique et oriente la prise en charge thé- diées [4] et ces résultats ont permis d’identifier plusieurs voies molécu-
rapeutique. Les paramètres indispensables à caractériser chez tout patient laires altérées dans le CS.
porteur de CS sont regroupés dans l’encadré 50-1 [9]. Cette caractérisa- • L’existence de plusieurs syndromes de prédisposition génétique sug-
tion doit être réalisée au moment du diagnostic initial mais également au gère l’implication potentielle de plusieurs gènes dans la tumorigenèse du
moment de la rechute et de chaque temps thérapeutique avec une évalua- CS comme le syndrome de Li-Fraumeni (pour le gène suppresseur de
tion de la maladie métastatique fondée sur l’imagerie. tumeur TP53) ou le syndrome de Beckwith-Wiedemann (pour les gènes
Encadré 50-1 Encadré 50-1 codant IGF-II et H19 situés dans la région 11p15.5 concernée par la
dérégulation de l’empreinte parentale), la polypose adénomateuse fami-
Encadré 50-1 Paramètres à caractériser chez un patient porteur liale (APC et voie Wnt) ou encore le syndrome de Lynch.
de corticosurrénalome avant traitement.
• Sur le plan chromosomique, de nombreuses aberrations ont été rap-
• Âge, comorbidités, terrain génétique et état général (performans status). portées dans les tumeurs corticosurrénaliennes grâce aux techniques de
• Score de Weiss incluant le nombre de mitoses/50 HPF. CGH (comparative genomic hibridization). Les chromosomes les plus
• Index de prolifération Ki67 (préciser le nombre de cellules examinées). concernés sont les chromosomes 5, 12 qui présentent dans les différentes
• Modalités diagnostiques : symptômes en rapport avec une sécrétion
études des gains, alors que le chromosome 17 présente fréquemment des
hormonale et ou un syndrome tumoral.
• Profil sécrétoire stéroïdien (type et quantité d’hormones).
pertes alléliques. Ces chromosomes pourraient contenir des gènes impli-
• Stade selon classification c/pTNM UICC et/ou ENSAT, fondé sur la qués dans la tumorigenèse [7].
TDM du cou et thoraco-abdomino-pelvienne et la TEP-FDG. • Les approches de génomique ont permis d’identifier des gènes mutés
• Statut R de résection chirurgicale. ou dont l’expression est modifiée dans les CS [51]. Ainsi, l’anomalie la
• Échantillons tumoraux et tissus sains recueillis lors des chirurgies. plus fréquemment retrouvée, dans un tiers des cas, concerne le gène
TP53. Des mutations somatiques, des pertes d’hétérozygotie de ce gène
suppresseur de tumeur dans des CS sporadiques, mais également des
Classifications pronostiques mutations germinales [73] ont été décrites. D’autres anomalies de gènes
du cycle cellulaire sont décrites, dont la mutation du gène CDKN2A.
Le pronostic des patients atteints de CS est globalement mauvais : à Une mutation activatrice de CTNNB1 qui code la β-caténine est égale-
5 ans, la survie des formes métastatiques est inférieure à 15 %. Cepen- ment décrite dans un quart des cas.
dant, les travaux récents montrent une hétérogénéité pronostique et l’exis- • Sur le plan épigénétique, la méthylation, mécanisme de régulation
tence de longs survivants. Le facteur pronostique le plus puissant est le de l’expression de gènes dans les cellules normales, a été trouvée dérégu-
stade TNM (tumor, nodes, metastasis) défini à partir de la tomodensitomé- lée dans les CS. Une hyperméthylation de promoteurs induisant notam-
trie avec coupes cervicales et thoraco-abdomino-pelviennes ; la tomogra- ment la répression de l’expression de gènes tels que H19, situé également
phie par émission de positons au 18FDG (voir Planche couleurs, sur le locus 11p15, est décrite [8].
Figure 50-1) est recommandée dans les formes paucimétastatiques, • Les micro-ARN sont des petits ARN non codants impliqués dans la
notamment avant chirurgie. La classification plus ancienne OMS/UICC régulation post-transcriptionnelle des gènes. L’étude du miRNome dans
a été remplacée par la classification ENS@T [31, 61], qui confirme le rôle les CS montre que le miR 483-5p, impliqué dans la régulation post-
pronostique de l’extension locorégionale (tissu adipeux [85 %], veine cave transcriptionnelle du gène codant IGF-II notamment, est surexprimé
[28 %]) et de l’envahissement ganglionnaire (20 à 50 %), identifiés tandis que le miR 195 est sous-exprimé [83].
comme de pronostic intermédiaire (survie à 5 ans à 50 %), entre les • Sur le plan du transcriptome, des études de micro-arrays appliqués à
formes localisées (survie à 5 ans entre 61 et 82 %) et métastatiques (survie des CS de stades divers ont permis de classer les patients en deux
à 5 ans à 13 % ou moins). Plus récemment, une nouvelle classification groupes de bon et mauvais pronostics, les tumeurs avec des anomalies
mENS@T a été proposée, reclassant l’extension ganglionnaire dans les des gènes du cycle cellulaire comme TP53 ou de la prolifération étant
formes métastatiques. De plus, des études récentes suggèrent que certains en général associées à un risque de récidive plus élevé et à une survie plus
CS avec invasion sévère de la veine cave se comporteraient comme les courte [24, 40].
Stades I-III
R0 et Ki67 2-5 % R0 et Weiss > 2 R0 et Weiss > 2 R0 et Weiss > 2

et Ki67 5-10 % et Ki67 10-20 % et Ki67 > 20 %
ou stade III ou R1
Risque de récidive Risque de récidive Risque de récidive Risque de récidive

faible Intermédiaire élevé très élevé
< 10 % à 3 ans < 50 % à 3 ans ≥ 50 % à 3 ans ≥ 70 % à 3 ans
a
mENSAT III-IV
Stade III Stade III Stade IVAB Stade IVAB + GRAS péjoratif
+ GRAS favorable + GRAS péjoratif + GRAS défavorable Stade IVC
ou défavorable Stade IVAB + GRAS
favorable
Survie favorable Survie intermédiaire Survie faible Survie très faible

> 50 % à 5 ans 25-50 % à 5 ans 10-20 % à 5 ans < 10 % à 5 ans
b
Figure 50-2 Stratification des risques de récidive des patients avec stades I-III (a) et du risque de survie des patients
avec stades III et IV (b). GRAS (grade, resection, age and symptoms) : favorable = Ki67 < 20 %, R0, âge
< 50 ans et absence de symptômes au diagnostic ; défavorable = âge > 50 ans ou symptômes au diagnostic ;
péjoratif = Ki67 > 20 % et/ou R1/2. (D’après mENS@T.)
La description de ces anomalies permet de mieux décrire la tumorige- kétoconazole ou encore l’étomidate peuvent être associés pour bloquer
nèse du corticosurrénalome. Trois voies de signalisation semblent être plus rapidement la stéroïdogenèse [52]. La chimio-embolisation hépa-
impliquées sans que les mécanismes exacts soient bien compris : la voie tique est également utile dans cette indication [19].
IGF-I/II, le cycle cellulaire et le remodelage de la chromatine et la voie
Wnt/β-caténine [27]. L’un des objectifs de l’identification d’anomalies
moléculaires du CS est d’améliorer la classification pronostique de ces
Chirurgie
patients. Les anomalies de la voie Wnt/β-caténine, lorsqu’elles sont asso- Elle représente le seul traitement curatif du CS mais seule la moitié
ciées à des anomalies de TP53, semblent aussi associées à un mauvais des patients a une tumeur résécable au diagnostic [3]. De plus, une
pronostic [72], de même que certaines anomalies du miRNome [20] ou chirurgie avec résection complète (R0) n’est réalisée que dans 50 % des
encore l’hyperméthylation [4]. Mieux comprendre la tumorigenèse per- cas lors de la prise en charge initiale dans les séries récentes, mais elle
mettra d’identifier les cibles thérapeutiques du futur [23]. peut atteindre 89 % dans les centres de référence. La prise en charge
chirurgicale doit donc être réalisée dans un centre expert avec des
chirurgiens entraînés au sein d’une équipe multidisciplinaire spécialisée.
Traitement Il n’existe pas encore de recommandations précises sur la standardisa-
tion de la prise en charge chirurgicale du CS et de nombreux débats per-
Des progrès récents ont été réalisés dans la prise en charge thérapeu- sistent comme la place de la laparoscopie [70]. L’objectif final est la
tique du CS : mise en place de nouvelles classifications pronostiques, de résection carcinologique R0 emportant le tissu adipeux périsurrénalien,
recommandations internationales, démonstration de la faisabilité sans effraction capsulaire. L’intérêt de la chirurgie en bloc, notamment
d’études de phase 3 grâce aux réseaux internationaux et ce, malgré la de la néphrectomie systématique, est débattu. Le curage ganglionnaire
rareté de cette maladie, et enfin identification de nouvelles cibles théra- est recommandé. La mise en évidence d’une thrombose cave augmente
peutiques potentielles. Cependant, aucune innovation thérapeutique le risque opératoire sans contre-indiquer pour autant la chirurgie sou-
majeure n’a émergé ces trente dernières années, et le pronostic du CS vent en double équipe.
reste sombre pour la majorité des patients. En cas de récidive de la maladie, une nouvelle chirurgie peut être pro-
posée en cas de facteurs de bon pronostic (dont un intervalle avant réci-
Contrôle des sécrétions hormonales dive de plus de 6-12 mois) et si une résection R0 est possible [29]. Dans
le cas contraire, la chirurgie sera proposée après réponse objective ou sta-
Les recommandations européennes et internationales préconisent le bilisation prolongée sous chimiothérapie. En cas de maladie métasta-
mitotane en monothérapie [12, 81] du fait de sa double action anti- tique d’emblée, plusieurs études suggèrent un bénéfice de la chirurgie du
tumorale mais aussi inhibitrice de la stéroïdogenèse. En cas de syndrome primitif [50, 60, 63]. La chirurgie des métastases doit être envisagée au
de Cushing sévère mettant en jeu le pronostic vital, du fait du délai cas par cas, notamment lorsqu’une résection R0 est envisageable et
d’action du mitotane, d’autres traitements tels que la métyrapone, le lorsque la tumeur est contrôlée sur le plan tumoral [22, 37].
332 SURRÉNALES
Traitement adjuvant patients [12]. Selon les recommandations françaises, les patients avec
un CS de stade III devraient aussi bénéficier d’un traitement par
Après une chirurgie initiale, le risque de récidive de la maladie mitotane (Figure 50-3) [9]. Les patients avec un Ki67 inférieur à
varie en fonction de l’index Ki67, puis du stade et du statut R (voir 10 % sont inclus dans l’étude ADIUVO qui évalue le mitotane adju-
Figure 50-2a). Les récidives surviennent dans 90 % des cas dans les vant versus placebo. L’efficacité de la radiothérapie pour prévenir du
trois premières années de suivi. Un traitement adjuvant par mitotane risque de récidive locale reste discutée ; aucun effet sur la survie n’a
est recommandé pour tout CS opéré avec Ki67 supérieur à 10 % ou été retrouvé [32, 43, 78]. Celle-ci est recommandée chez les patients
d’exérèse R1 selon les recommandations européennes qui reposent après résection R1 selon les recommandations françaises et euro-
sur huit études, toutes rétrospectives, ayant démontré des effets de ce péennes et est discutée chez tous les patients stade III selon les
traitement sur le risque de récidive et/ou sur la survie globale des recommandations françaises [9, 12].
Standard Chirurgie par laparotomie

(alternative) (la paroscopie discutée : taille, SUV, centre expert, R0 envisageable)
TNM/anatomopathologie
Stade I/II Stade III
R0 ≥ R1 R0
Ki ≤ 10 % Ki > 10 % Ki ≤ 10 %
Risque Modéré Élevé Élevé « Intermédiaire » ? Élevé

ADIUVO ou (Alternative) (ADIUVO)
surveillance
Standard
Mitotane
(Option) ± Radiothérapie
a
Pronostic : Pronostic :
« meilleur/intermédiaire » « sévère »
Mitotane Mitotane
Standard
CHT systémique (EDP ou EP ou P)
Chirurgie d’emblée
primitif/métastases
Approches locorégionales
Options CHT systémique (EDP ou EP ou P)
Réponse Progression Réponse Progression
Chirurgie seconde Mitotane Chirurgie seconde CHT systémique 2e ligne

primitif/métastases primitif/métastases (gemcitabine/capécitabine)
Mitotane ± Approches locorégionales
Reprise sel de platine
b et/ou mitotane
(si réponse initiale)
ou phase I
Figure 50-3 Recommandations françaises pour la prise en charge des corticosurrénalomes localisés (a) et avancés
(b) SUV : standardized uptake value ; CHT : chimiothérapie ; E : étoposide ; D : doxorubicine ; P : cisplatine.
(D’après « Corticosurrénalome. Thésaurus rédigé sous l’égide du réseau COMETE, cancers de la surrénale », 2014,
www.sfendocrino.org.)
Traitement palliatif Tableau 50-II Effets secondaires du mitotane.
La progression tumorale est la principale cause de décès des patients Digestifs (à l’initiation) Nausées, inconfort épigastrique, anorexie, diarrhées,
atteints de CS à un stade avancé et aucune amélioration de la survie n’a vomissements
été démontrée depuis ces dernières décennies [54, 58]. La prise en charge
Neurologiques Vertiges, somnolence, troubles de l’équilibre, confusion,
de ces patients est désormais stratifiée : elle repose sur le mitotane associé (si surdosage) ralentissement idéatoire, troubles de l’élocution et
à des traitements locorégionaux et ou de la chimiothérapie à base de pla- dysphasie, ataxie
tine en fonction de la présentation pronostique (Figure 50-3) [12].
Les premières approches utilisant des thérapies ciblées se sont révélées Biologiques Hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, allongement
décevantes alors que les indicateurs de l’effet antitumoral du mitotane du TCA, cytolyse hépatique, leucopénie
sont plus nombreux.
Ophtalmologiques Vision floue, maculopathie, diplopie, opacités
cristalliniennes
Mitotane
C’est le seul traitement approuvé en Europe pour le traitement du CS Autres, plus rares Bouffées de chaleur, rashs cutanés, gynécomastie, hypo-
avancé. Il est recommandé chez tous les patients en stade III ou IV en uricémie, cystites hémorragiques, hyper- ou
hypotension, fièvre
association à des traitements locorégionaux ou à une chimiothérapie en
fonction du pronostic [12]. Plusieurs études rétrospectives mais égale-
ment trois études prospectives rapportent des taux de réponses objectives
au mitotane entre 13 et 33 % avec des durées de réponse de 2 à 190 mois
[11, 25, 90]. Plusieurs études rétrospectives dont une étude récente euro- d’emploi du mitotane, il est nécessaire de tenir compte des risques d’inter-
péenne montrent le lien entre une mitotanémie supérieure à 14 mg/l et la action médicamenteuse. En cas de traitement anticoagulant par antivita-
réponse tumorale, mais surtout la survie [46]. Le mitotane est mine K ou de contraception hormonale, il est également nécessaire
l’Op’DDD, dérivé de l’insecticide DDD dont l’effet antisécrétoire et d’envisager un relais par de l’héparine et de privilégier une contraception
adrénolytique a d’abord été mis évidence chez le chien [67]. Malgré son mécanique. L’effet antisécrétoire du mitotane justifie une supplémenta-
utilisation chez l’homme depuis les années 1960, son mécanisme d’action tion par l’hydrocortisone. Du fait de l’effet inducteur du CYP3A4 mais
reste mal compris. Le mitotane est commercialisé sous le nom de Lyso- également de l’augmentation de la synthèse de CBG, les doses d’hydro-
dren® par le laboratoire HRA Pharma en Europe, sous forme de gélules cortisone doivent être doublées voire triplées et tout trouble digestif doit
de 500 mg. La dose journalière indiquée, pouvant aller jusqu’à 6 g/j à faire évoquer une insuffisance surrénalienne aiguë [27].
repartir en 3 à 4 prises, est à adapter à la mitotanémie et à la tolérance,
digestive et neurologique notamment (Tableaux 50-II). L’objectif théra-
peutique initial est d’atteindre au moins 8-14 mg/l sans dépasser 20- Chimiothérapies cytotoxiques
30 mg/l, taux au-delà duquel les effets secondaires neurologiques sont Les recommandations actuelles reposent sur dix études de phase II
nombreux. Compte tenu de sa mauvaise tolérance, il est initialement simple bras et deux études de phase III (Tableaux 50-III et 50-IV). Les
recommandé au patient d’atteindre la posologie maximale cliniquement premières études rétrospectives et de phase II ont permis d’identifier les
tolérée et de la maintenir au moins 6 semaines. Parmi les précautions chimiothérapies telles que le cisplatine, la doxorubicine, l’étoposide ou
Tableau 50-III Études rapportant le taux de réponses objectives sous chimiothérapie en 1re ligne.
Référence Type d’étude Drogue Réponses objectives Survie médiane
Van Slooten et al., 1983 [86] Phase II Doxorubicine + cisplatine 2% –

+ cyclophosphamide Durée médiane : 6,9 mois
Decker et al., 1991 [25] Phase II Doxorubicine 19 % –
Schlumberger et al., 1991 [80] Rétrospective Doxorubicine + cisplatine + 5-FU 23 % –
Bukowski et al., 1993 [18] Phase II Mitotane + cisplatine 30 % 11,8 mois
Durée médiane : 7,9 mois
Haak et al., 1994 [42] Rétrospective Streptozotocine 0% –
Bonacci et al., 1998 [17] Rétrospective Mitotane + étoposide + cisplatine 33 % –
Williamson et al., 2000 [90] Phase II Cisplatine + étoposide 11 % 10 mois
Khan et al., 2000 [55] Phase II Mitotane + streptozotocine 36,4 % –
Durée médiane : 7 mois
Abraham et al., 2002 [2] Phase II Mitotane + doxorubicine + étoposide 22 % 13 mois
+ vincristine Durée médiane : 12,4 mois
Berruti et al., 2005 [14] Phase II Mitotane + doxorubicine + étoposide 55 % 28 mois
+ cisplatine Durée médiane : 18 mois
Fassancht et al., 2012 [34] Phase III Mitotane + streptozotocine 9% –
Fassnacht et al., 2012 [34] Phase III Mitotane + étoposide + doxorubicine 23 % –
+ platine
Lerario et al., 2014 [59] Phase I Mitotane + cixutumumab 5% –
334 SURRÉNALES
Tableau 50-IV Études rapportant le taux de réponses objectives sous chimiothérapie en 2e ligne.
Référence Type d’étude Drogue Réponses objectives (%) Durée médiane (mois)
Baudin et al., 2002 [10] Rétrospective Mitotane + irinotécan 0 –

Kahn et al., 2004 [56] Rétrospective Mitotane + cyclophosphamide 11 6,7
+ vincristine + téniposide + cisplatine
Sperone et al., 1991 [85] Rétrospective Mitotane + 5-FU + gemcitabine 7 5,3
Quinkler et al., 2008 [71] Rétrospective Mitotane + gemcitabine + erlotinib 0 –
Wortmann et al., 2010 [91] Rétrospective Mitotane + capécitabine + bévacizumab 0 2,1
Kroiss et al., 2012 [57] Phase II Mitotane + sunitinib 0 2,9
Berruti et al., 2012 [13] Phase II Paclitaxel + sorafénib 0 –
O’Sullivan et al., 2014 [68] Phase II Axitinib 0 5,5
Haluska et al., 2009 [45] Phase I Mitotane + figitumumab 0 –
Naing et al., 2013 [66] Phase I Mitotane + cixutumumab 5 –
Fassancht et al., 2012 [34] Phase III Mitotane + streptozotocine 9 –
Fassnacht et al., 2012 [34] Phase III Mitotane + étoposide + doxorubicine 23 –
+ platine
Fassnacht et al., 2015 [33] Phase III Linsatinib 3 1,5
encore la streptozotocine, associées aux taux de réponses objectives les puisqu’aucune réponse objective n’a été observée et que les survies sans
plus importants, jusqu’à 55 % (voir Tableaux 50-III). Fondée sur ces tra- progression restaient courtes [13, 57, 68, 91]. Cependant, une partie de
vaux, la première étude de phase III randomisée académique dans le CS ces résultats peut être expliquée par l’association au mitotane, fort induc-
avancé, l’étude FIRM-ACT, a comparé deux bras de polychimiothéra- teur du CYP3A4 hépatique [57]. L’étude de la physiopathologie des CS
pies : l’association mitotane + streptozotocine (MS) à l’association mito- ayant mis en évidence une surexpression d’IGF-II et une activation de
tane + étoposide + doxorubicine + platine (MEDP). Une différence cette voie via l’IGF-I-R, les inhibiteurs de l’IGF-I-R ont montré des résul-
significative en faveur du bras MEDP sur le taux de réponse et la survie tats prometteurs en préclinique, en phase I ou en phase II [6, 45, 59].
sans progression (30 % et 5 mois versus 11 % et 2,1 mois) a été retrou- Malgré cela, l’étude de phase III testant le linsitinib versus placebo publiée
vée mais pas sur la survie globale (gain non significatif de 2,8 mois pour très récemment est négative (survie médiane de 323 jours pour le bras
le bras MEDP). Ce traitement représente dorénavant le standard pour la traitement versus 353 jours pour le bras placebo) [33]. Cependant, parmi
prise en charge du CS avancé [34]. Cependant, l’intérêt de la combinai- les patients inclus, quatre ont montré une réponse prolongée de plus de
son de ces quatre agents n’a pas été démontré et la prescription de mito- 23 mois. Les études avec l’imatinib seul ou en association à la chimio-
tane combiné au platine plus ou moins étoposide est une alternative. En thérapie [41, 44], l’erlotinib [71] ou encore l’évérolimus [35] n’ont pas
cas de progression, une 2e ligne avec le 5-fluoro-uracile et la gemcitabine donné de résultats satisfaisants sur quelques cas. La place des protocoles
est recommandée, avec un taux de réponse objective à 7 % [85]. reste majeure dans cette indication, même en 1re ligne de traitement.
Traitements locorégionaux Facteurs prédictifs de réponse

Les techniques de radiologie interventionnelle sont recommandées, en
association au mitotane, chez les patients présentant un CS non résécable aux traitements
avec facteurs de bon pronostic [12]. Parmi elles, l’ablation par radio-
Identifier des facteurs prédictifs de réponse aux traitements tels que le
fréquence ou la cryoablation peuvent être proposées pour le traitement de
cisplatine ou le mitotane permet que les non-répondeurs puissent bénéfi-
petites métastases (< 3 cm) hépatiques, osseuses ou encore pulmonaires [26,
cier de traitements alternatifs ou d’inclusion dans les protocoles en
75]. Pour le traitement des métastases hépatiques diffuses ou de gros volume,
1re ligne. Concernant le mitotane, le seul facteur prédictif de réponse pro-
la chimio-embolisation artérielle, consistant en l’administration de lipiodol
posé sur la base de quatre études rétrospectives est la mitotanémie qui doit
associé à une chimiothérapie directement dans les artères hépatiques, repré-
être comprise entre 14 et 20 mg/l selon les recommandations [12]. Une
sente une bonne alternative [19]. Ces techniques permettent un meilleur
étude récente semble suggérer que certaines réponses pourraient apparaître
contrôle tumoral local que la chimiothérapie et participent au contrôle des
pour des taux de 8 à 10 mg/l ou pour des taux supérieurs à 20 mg/l. De ce
sécrétions hormonales. Pour le traitement des métastases osseuses sympto-
fait, une approche par recherche de la dose maximale tolérée est privilégiée
matiques, des métastases pulmonaires ou cérébrales, la radiothérapie peut
[46]. D’autres facteurs prédictifs de réponse ont été proposés tels que
également être proposée et a montré une bonne efficacité [48].
ERCC1, RRM1 ou encore un polymorphisme du cytochrome CYP2W1
[76, 77, 87], mais n’ont pas été validés à ce jour.
Thérapies ciblées
Les résultats obtenus avec les thérapies ciblées, le plus souvent analysées
en 2e ligne ou en association au mitotane, sont globalement décevants Conclusion
(voir Tableaux 50-III et 50-IV). Plusieurs approches ont été développées :
anti-angiogéniques, anti-IGF-I-R ou encore anti-EGF-R. Les anti- Les progrès dans la prise en charge du CS passent par le développement
angiogéniques, seuls ou en association, n’ont pas montré d’effet bénéfique de la médecine personnalisée avec l’identification de nouvelles cibles thé-
rapeutiques. Malgré les résultats décevants concernant les anti-IGF-I-R, le 38. GHORAB Z, et al. Appl Immunohistochem Mol Morphol.
profil moléculaire des CS devrait orienter les futures recherches sur la voie 2003;11:330-3.
de signalisation Wnt/β-caténine et le cycle cellulaire. L’immunothérapie 39. GIORDANO TJ. Am J Surg Pathol. 2011;35:471-3.
constitue également une voie en cours d’investigation. La démonstration 40. GIORDANO TJ, et al. Clin Cancer Res. 2009;15:668-76.
41. GROSS DJ, et al. Endocr Relat Cancer. 2006;13:535-40.
de la faisabilité des études de phase III facilitera le développement de nou- 42. HAAK HR, et al. Br J Cancer. 1994;69:947-51.
veaux traitements mais aussi l’accès des cancers rares aux phases I à chaque 43. HABRA MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:192-7.
fois que possible. D’ici là, l’optimisation de l’utilisation des standards 44. HALPERIN DM, et al. BMC Cancer. 2014;14:561.
constitue une voie de recherche majeure comme la recherche du méca- 45. HALUSKA P, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010;65:765-73.
nisme moléculaire d’action du mitotane. 46. HERMSEN IG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:1844-51.
47. HERRMANN LJM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:E476-85.
48. HO J, et al. Cancer J. 2013;19:288-94.
BIBLIOGRAPHIE 49. HSING AW, et al. Int J Cancer. 1996;65:432-6.
50. ICARD P, et al. World J Surg. 2001;25:891-7.
1. ABIVEN G, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:2650-5. 51. JUHLIN CC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:E493-502.
52. KAMENICKÝ P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:2796-804.
2. ABRAHAM J, et al. Cancer. 2002;94:2333-43.
53. KEBEBEW E, et al. World J Surg. 2006;30:872-8.
3. ASARE EA, et al. Surgery. 2014;156:1378-85; discussion :1385-6.
54. KERKHOFS TMA, et al. Eur J Cancer. 2013;49:2579-86.
4. ASSIÉ G, et al. Nat Genet. 2014;46:607-12. 55. KHAN TS, et al. Ann Oncol. 2000;11:1281-7.
5. AUBERT S, et al. Am J Surg Pathol. 2002;26:1612-9. 56. KHAN TS, et al. Med. Oncol. 2004;21:167-77.
6. BARLASKAR FM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:204-12. 57. KROISS M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:3495-503.
7. BARREAU O, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:E301-11. 58. KUTIKOV A, et al. J Urol. 2011;186:805-10.
8. BARREAU O, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:E174-84. 59. LERARIO AM, et al. Horm Cancer. 2014;5:232-9.
9. BAUDIN E. Endocrinol Metab Clin North Am. 2015;44:411-34. 60. LIBÉ R, et al. Ann Oncol. 2015;26:2119-25.
10. BAUDIN E, et al. Ann. Oncol. 2002;13:1806-9. 61. LUGHEZZANI G, et al. Eur J Cancer. 2010;46:713-9.
11. BAUDIN E, et al. Cancer. 2001;92:1385-92. 62. LUTON JP, et al. N Engl J Med. 1990;322:1195-201.
12. BERRUTI A, et al. Ann Oncol. 2012;23(Suppl 7):vii131-8. 63. MALANDRINO P, et al. Endocr Relat Cancer. 2010;17:797-807.
13. BERRUTI A, et al. Eur J Endocrinol. 2012;166:451-8. 64. MANSMANN G, et al. Endocr Rev. 2004;25:309-40.
14. BERRUTI A, et al. Relat Cancer. 2005;12:657-66. 65. MILLER BS, et al. Langenbecks Arch Surg. 2010;395:955-61.
15. BEUSCHLEIN F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:841-9. 66. NAING A, et al. Br J Cancer. 2013;108:826-30.
16. BILIMORIA KY, et al. Cancer. 2008;113:3130-6. 67. NELSON AA, et al. Arch Pathol (Chic). 1949;48:387-94.
17. BONACCI R, et al. Br J Cancer. 1998;78:546-9. 68. O’SULLIVAN C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:1291-7.
18. BUKOWSKI RM, et al. J Clin Oncol. 1993;11:161-5. 69. PIANOVSKI MAD, et al. Pediatr Blood Cancer. 2006;47:56-60.
19. CAZEJUST J, et al. J Vasc Interv Radiol. 2010;21:1527-32. 70. PORPIGLIA F, et al. Eur Urol. 2010;57:873-8.
20. CHABRE O, et al. Endocr Relat Cancer. 2013;20:579-94. 71. QUINKLER M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:2057-62.
21. CHOUFANI S, et al. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 72. RAGAZZON B, et al. Cancer Res. 2010;70:8276-81.
2010;154C:343-54. 73. RAYMOND VM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:E119-25.
22. DATRICE NM, et al. J Surg Oncol. 2012;105:709-13. 74. RAYMOND VM, et al. J Clin Oncol. 2013;20;31:3012-8.
23. DE MARTINO MC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:4080-8. 75. RIPLEY RT, et al. Ann Surg Oncol. 2011;18:1972-9.
24. DE REYNIÈS A, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1108-15.
76. RONCHI CL, et al. Endocr Relat Cancer. 2009;16:907-18.
77. RONCHI CL, et al. PLoS One. 2014;9:e105855.
25. DECKER RA, et al. Surgery. 1991;110:1006-13.
78. SABOLCH A, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015;92:252-9.
26. DESCHAMPS F, et al. Eur Radiol. 2014;24:1971-80.
79. SBIERA S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:E161-71.
27. ELSE T, et al. Endocr Rev. 2014;35:282-326. 80. SCHLUMBERGER M, et al. Cancer. 1991;67:2997-3000.
28. ELSE T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:455-61. 81. SCHTEINGART DE, et al. Endocr Relat Cancer. 2005;12:667-80.
29. ERDOGAN I, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:181-91. 82. SIRIANNI R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:E2238-50.
30. FASSNACHT M, et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 83. SOON PSH, et al. Clin Cancer Res. 2009;15:7684-92.
2009;23:273-89. 84. SØREIDE JA, et al. World J Surg. 1992;16:663-7; discussion :668.
31. FASSNACHT M, et al. Cancer. 2009;115:243-50. 85. SPERONE P, et al. Endocr Relat Cancer. 2010;17:445-53.
32. FASSNACHT M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4501-4. 86. VAN SLOOTEN H, et al. Cancer Treat Rep. 1983;67:377-9.
33. FASSNACHT M, et al. Lancet Oncol. 2015;16:426-35. 87. VOLANTE M, et al. Clin Cancer Res. 2012;18:3452-61.
34. FASSNACHT M, et al. N Engl J Med. 2012;366:2189-97. 88. WEISS LM, et al. Am J Surg Pathol. 1984;8:163-9.
35. FRAENKEL M, et al. Endocrine. 2013;44:187-92. 89. WEISS LM, et al. Am J Surg Pathol. 1989;13:202-6.
36. GATTA-CHERIFI B, et al. Eur J Endocrinol. 2012;166:269-79. 90. WILLIAMSON SK, et al. Cancer. 2000;88:1159-65.
37. GAUJOUX S, et al. Ann Surg Oncol. 2012;19:2643-51. 91. WORTMANN S, et al. Eur J Endocrinol. 2010;162:349-56.
51 SYNDROMES
DE PRÉDISPOSITION
AUX TUMEURS
DE LA CORTICOSURRÉNALE
Jérôme Bertherat
Les tumeurs unilatérales ou bilatérales de la corticosurrénale peuvent (hyperplasie macronodulaire bilatérale des surrénales [HMBS] et dyspla-
se développer chez des patients qui y sont génétiquement prédisposés sie micronodulaire pigmentée des surrénales [PPNAD]), unilatérale
[3]. Cette prédisposition s’observe le plus souvent dans le cadre d’un syn- maligne (corticosurrénalome). Si certains syndromes entraînent typique-
drome de tumeurs multiples (Tableau 51-I). Bien que rares, ces patholo- ment des manifestations chez l’enfant (par exemple, syndrome de
gies sont importantes à connaître à plusieurs titres : McCune-Albrigth ou de Beckwith-Wiedemann), d’autres peuvent être
– afin de ne pas méconnaître, chez un patient présentant une diagnostiqués aussi chez l’adulte (par exemple, complexe de Carney ou
tumeur de la corticosurrénale, un syndrome génétique l’exposant à néoplasie endocrinienne multiple de type 1).
d’autres atteintes ;
– pour dépister une tumeur de la corticosurrénale chez un patient
présentant un syndrome de prédisposition ; Syndrome de Li-Fraumeni
– parce que l’étude de la génétique de ces rares syndromes est un élé-
ment majeur du progrès dans la connaissance de la physiopathologie Le syndrome de Li-Fraumeni (LF) (OMIM 151623) est une maladie
des tumeurs de la corticosurrénale dans leur ensemble. autosomique dominante responsable chez l’enfant et le jeune adulte de
Un syndrome de prédisposition est associé en général à un type de divers cancers, en particulier les sarcomes des tissus mous, les tumeurs
tumeur : bénigne unilatérale (adénome bénin), bénigne bilatérale cérébrales, le cancer du sein, les leucémies et le corticosurrénalome [16].
Tableau 51-I Principaux syndromes de prédisposition aux tumeurs de la corticosurrénale.
Gène, localisation chromosomique

Pathologie Manifestations cliniques
et type d’anomalie moléculaire
Syndrome de Li-Fraumeni TP53 (mutations inactivatrices) Sarcome, leucémie, tumeur cérébrale, cancer du sein,
Locus 17p13 corticosurrénalome
Syndrome de Beckwith-Wiedemann Surexpression d’IGF-II Omphalocèle, macroglossie, macrosomie,

CDKN1C (défaut génétique) hémi-hypertrophie, tumeur de Wilms,
KCNQ10T (défaut épigénétique) tumeurs de la corticosurrénale
H19 (défaut épigénétique)
Locus 11p15
Néoplasie endocrinienne multiple de type 1 Menin (mutations inactivatrices) Hyperparathyroïdie, adénome hypophysaire, tumeur
Locus 11q13 du pancréas endocrine, tumeur (adénome non
sécrétant le plus souvent) et hyperplasie de la
corticosurrénale
Complexe de Carney PRKAR1A (mutations inactivatrices) Lentiginose, PPNAD, myxome cardiaque, tumeur
Locus 17q22-24 testiculaire (LCCSCT), tumeur de la thyroïde, kystes
ovariens, acromégalie, schwannome mélanocytique
Syndrome de McCune-Albright Gsα (GNAS1) (mutations activatrices) Dysplasie fibreuse des os, taches café-au-lait, puberté
Locus 20q13 précoce, acromégalie, hyperthyroïdie, HMBS
Syndrome de prédisposition à l’hyperplasie ARMC5 (mutations inactivatrices) HMBS avec syndrome de Cushing surrénalien franc
macronodulaire bilatérale des surrénales (HMBS) Locus 16p1.2 ou infraclinique (méningiome ?)
de l’adulte
LCCSCT : large-cell calcifying Sertoli cell tumor ; PPNAD : primary pigmented nodular adrenocortical disease.
SYNDROMES DE PRÉDISPOSITION AUX TUMEURS DE LA CORTICOSURRÉNALE 337
Cette tumeur maligne de la corticosurrénale est observée dans 2 à 3 % des KCNQ10T et H19 [8]. Le diagnostic de BW doit être évoqué chez un
cas de LF, le plus souvent chez l’enfant. Dans 70 % des familles de LF, enfant présentant une tumeur de la corticosurrénale non expliquée par
une mutation germinale hétérozygote inactivatrice du gène suppresseur un syndrome de Li-Fraumeni.
de tumeur p53 est retrouvée. Plus récemment, des mutations de hCHK2, De façon intéressante, une surexpression d’IGF-II est observée dans
une kinase phosphorylant p53, ont été observées chez des patients atteints plus de 80 % des corticosurrénalomes sporadiques de l’adulte [9].
du LF sans mutation germinale de p53. Une mutation germinale de p53 Comme pour les mutations « somatiques » de p53, cette surexpression
est retrouvée chez 50 à 80 % des enfants présentant un corticosurréna- d’IGF-II n’est présente que dans la tumeur. Elle s’accompagne souvent
lome en Europe et en Amérique du Nord [28]. Le pronostic de ces d’altérations chromosomiques en 11p15 avec unidisomie parentale ou
patients est sombre du fait de l’évolution maligne agressive de ces tumeurs d’une perte d’empreinte limitée au tissu tumoral.
de la surrénale, mais aussi par la fréquente survenue d’autres néoplasies
malignes dans le cadre du LF. Dans le sud du Brésil, l’incidence du corti-
cosurrénalome de l’enfant est dix fois supérieure à celle du reste du Néoplasie endocrinienne
monde. Une mutation particulière de p53, localisée sur l’exon 10 du gène
(R337H), est mise en évidence chez plus de 90 % des enfants du sud du multiple de type 1
Brésil présentant un corticosurrénalome [23]. Cette mutation semble pré-
disposer avant tout, et souvent uniquement, au corticosurrénalome. La néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM-1) (OMIM
Le pronostic est meilleur, tout en restant réservé, que chez les patients pré- 131100) est transmise sur un mode autosomique dominant et entraîne
sentant un LF lié aux autres mutations, plus « classiques », de p53. Cela une hyperparathyroïdie (95 %), des tumeurs du pancréas endocrine
pourrait s’expliquer par une activité du mutant dépendante du pH. (45 %), des adénomes hypophysaires (45 %) et des lésions de la cortico-
La fréquence de cette mutation pourrait être liée à un effet fondateur dans surrénale chez 25 à 40 % des patients (voir Chapitre 140) [18, 27]. Cette
cette région du monde. Chez l’adulte, un corticosurrénalome isolé peut atteinte corticosurrénale peut être une hyperplasie (en particulier chez les
révéler un LF, mais ceci est finalement peu fréquent, concernant sans patients présentant une maladie de Cushing) ou une tumeur unilatérale.
doute moins de 5 % des cas [22]. Les tumeurs unilatérales sont le plus souvent des adénomes bénins non
sécrétants. Ces derniers généralement mis en évidence par les explora-
Des mutations somatiques de p53 (c’est-à-dire présentes uniquement
tions radiologiques systématiques. En dehors d’éléments suspects cli-
sur le tissu tumoral et non héritées) sont observées dans 25 à 35 % des
niques, biologiques ou radiologiques, ils ne requièrent qu’une simple
corticosurrénalomes sporadiques hors du cadre de prédisposition géné-
surveillance. De rares cas de corticosurrénalomes ont été observés chez
tique chez l’adulte (pour revue, voir [19]). Les pertes alléliques sur le
des patients présentant une NEM-1.
locus de p53, en 17p13, sont observées dans plus de 80 % des corticosur-
Le gène de la NEM-1 est localisé en 11q13, il s’agit du gène menin qui
rénalomes sporadiques [9].
code une protéine nucléaire, la ménine (pour revue, voir [21]). Les
patients présentant une NEM-1 sont porteurs de mutations hétérozy-
Syndrome gotes inactivatrices du gène menin qui est considéré comme un suppres-
seur de tumeur [11]. Une mutation de ce gène est actuellement
de Beckwith-Wiedemann détectable dans près de 90 % des familles. La mise en évidence d’une
NEM-1 chez un patient ne présentant qu’une tumeur isolée de la corti-
Le syndrome de Beckwith-Wiedemann (BW) (OMIM 600856 cosurrénale est exceptionnelle. En l’absence d’autres arguments pour une
et 606681) est un syndrome pédiatrique touchant le développement et NEM sur l’analyse des données personnelles et familiales, il ne semble
dont les manifestations sont nombreuses et variables, dominées par la donc pas justifié d’effectuer une étude du gène menin chez un patient
croissance excessive (pour revue, voir [10]). Les principales caractéris- présentant une tumeur de la corticosurrénale isolée.
tiques sont l’omphalocèle, la macroglossie, la macrosomie ou l’hémi- Dans les tumeurs sporadiques, les mutations somatiques du gène
hypertrophie corporelle. Environ 10 % des enfants présentant un BW menin semblent très rares. À l’inverse, les pertes alléliques touchant la
développent des tumeurs dans les premières années de la vie. Il s’agit le région 11q13 sont fréquentes, en particulier dans les tumeurs malignes
plus souvent de tumeurs de Wilms (5 %) ou de tumeurs de la corticosur- [18, 24].
rénale (2 %). Ces dernières présentent le plus souvent des caractéris-
tiques cliniques et histologiques rappelant le corticosurrénalome.
Il semble cependant que leur pronostic puisse être bien meilleur avec des Complexe de Carney et dysplasie
rémissions complètes de longue durée (« guérison ») après exérèse chirur-
gicale complète.
micronodulaire pigmentée
Le BW est une pathologie dont les mécanismes moléculaires sont des surrénales
variables et complexes mais liés à la région chromosomique 11p15. Cette
région 11p15 est soumise à empreinte parentale, un mécanisme de régu- Le complexe de Carney (CS) (OMIM 160980) est une forme familiale
lation de l’expression des gènes conduisant dans un tissu normal à de néoplasie multiple transmise sur un mode autosomique dominant. Le
l’expression d’un seul des allèles parental (c’est-à-dire soit l’allèle d’ori- CS a été décrit en 1985 par J. Aidan Carney, anatomopathologiste à la
gine paternelle, soit celui d’origine maternelle). Le gène d’IGF-II est Mayo Clinic, comme l’association de myxomes, de pigmentation cutanée
localisé en 11p15 et seul l’allèle d’origine paternelle s’exprime dans les et d’hyperactivité endocrine [5]. L’identification de ce syndrome a été faite
tissus normaux. Dans le BW sont observées une surexpression de l’IGF- après l’étude d’une cause rare de syndrome de Cushing décrite un an plus
II et une perte du contrôle de ce mécanisme d’empreinte de la région tôt sous le terme de primary pigmented nodular adrenocortical disease
11p15. Cette dérégulation peut être liée à des mutations ou altérations (PPNAD). La PPNAD est une cause rare d’hypercortisolisme ACTH-
chromosomiques (mécanisme génétique) ou des anomalies de méthyla- indépendant par atteinte primitivement surrénale et bilatérale (pour revue,
tion de certains gènes (mécanisme épigénétique). Dans le BW, toutes ces voir [13]). Le terme fut donné d’après l’aspect macroscopique des surré-
anomalies sont localisées sur la région 11p15. Les anomalies génétiques nales comportant des micronodules pigmentés diffus sur le cortex surrénal.
décrites sont les mutations du gène CDKNC1 (p57kip2) et l’unidisomie La PPNAD peut être typiquement diagnostiquée chez des patients ayant
paternelle de 11p15 (perte de l’allèle maternel et duplication de l’allèle un CS, mais aussi dans une forme isolée chez des patients sans anamnèse
paternel). Les altérations de méthylation décrites touchent les gènes familiale de CS, ni autres manifestations du complexe.
338 SURRÉNALES
Le syndrome de Cushing secondaire à la PPNAD s’observe chez

l’enfant et l’adulte, le plus souvent avant l’âge de 40 ans. L’âge de prédi-
lection est durant la 2e décennie. L’hypercortisolisme est rare mais pos-
sible avant l’âge de 4 ans. Le diagnostic de PPNAD est souvent délicat
car l’hypercortisolisme peut se développer progressivement sur une
longue période. Cependant, certains patients présentent de brusques
poussées d’hypercortisolisme, parfois majeure et pouvant régresser, en
partie voire en totalité, spontanément. Des cas d’hypercortisolisme cycli-
que ont clairement été démontrés dans la PPNAD. Le délai moyen entre
les premiers symptômes et le diagnostic était de 4 ans dans les séries his-
toriques et devrait se réduire avec le progrès dans la connaissance de la
PPNAD et du CS [4]. Les symptômes d’hypercortisolisme sont assez
semblables à ceux observés dans les autres causes de syndrome de
Cushing, à la différence de l’évolution temporelle parfois trompeuse
observée chez certains patients et décrite précédemment. L’obésité facio-
tronculaire est la manifestation la plus fréquente. Les signes d’hypercata-
bolisme comme les vergetures pourpres, les ecchymoses et la faiblesse
musculaire sont aussi classiques. Du fait de la fréquence chez l’enfant de
cette affection, le retard de croissance serait observé dans 29 % des cas.
Cependant, la classique cassure de la courbe de croissance habituelle-
ment observée dans l’hypercortisolisme pédiatrique n’est pas constante
dans la PPNAD. Cela pourrait s’expliquer par le caractère cyclique de la
sécrétion surrénale chez certains patients. L’ostéoporose est assez souvent
observée et peut laisser une séquelle, même après correction du syn-
drome de Cushing, en particulier dans les formes de diagnostic tardif. La
cortisolurie est augmentée chez la plupart des patients lors du diagnostic,
mais peut être très variable. Le rythme nycthéméral du cortisol est habi-
tuellement aboli. Comme dans les autres causes de syndrome de Cushing
d’origine surrénale, les concentrations d’hormone adrénocorticotrope
(ACTH) sont freinées dans la PPNAD, mais peuvent parfois être simple-
ment à la limite inférieure de la normale. Le profil biologique classique
est une concentration d’ACTH effondrée contrastant avec une cortisolé-
mie normale ou a fortiori élevée. L’ACTH n’est pas stimulable par la cor-
ticotropin-releasing hormone (CRH). De la même façon, il n’est pas
observé de freinage de la sécrétion de cortisol par la dexaméthasone,
même sous forte dose. Une réponse paradoxale de la cortisolurie peut
s’observer lors du test de freinage, en particulier fort à la dexaméthasone
(8 mg/j) [25], ce qui peut être utile pour le diagnostic de PPNAD, Figure 51-1 Dysplasie micronodulaire pigmentée des surrénales : aspect
notamment chez les patients présentant des cortisoluries normales. Une en tomodensitométrie. a) Les deux surrénales (flèches pointillées) ne
augmentation de la cortisolurie de 100 % semble assez spécifique de la sont pas augmentées de volume mais sont le siège de micronodules
PPNAD. visibles par la déformation des contours de la glande. b) La surrénale
droite (flèche pointillée) présente un aspect caractéristique micronodu-
À l’examen anatomopathologique, les surrénales de PPNAD sont
laire, la surrénale gauche est le siège d’un macronodule (flèche) qui se ren-
habituellement de taille normale et pèsent de 4 à 17 g. En accord avec contre plus rarement dans la PPNAD et ne doit pas faire conclure à un
cette observation, les surrénales apparaissent normales en tomodensito- adénome unilatéral.
métrie dans un tiers des cas. Chez les autres patients, des micronodules
peuvent être détectables et, plus rarement, des macronodules (> 1 cm)
dans une ou deux glandes (Figure 51-1). La scintigraphie au iodocholes-
térol met habituellement en évidence une fixation bilatérale malgré une
concentration indétectable d’ACTH. Cushing avec PPNAD dans le cadre d’un CS, la fréquence de mutation est
À côté de la PPNAD, on observe, parmi les tumeurs du CS, des adé- plus élevée (80 %) [12]. Cela suggère que les familles présentant un syn-
nomes somatotropes, des adénomes et des cancers de la thyroïde, des drome de Cushing sont plus fréquemment liées au locus 17q22-24. Les
tumeurs testiculaires sertoliennes calcifiées (LCCSCT), des kystes ovariens, patients présentant une PPNAD isolée sans histoire familiale de CS ni
des myxomes cardiaques ou cutanés, des schwannomes mélanocytiques et autre manifestation du complexe peuvent aussi être porteurs d’une muta-
des adénofibromes mammaires. L’hypercortisolisme ACTH-indépendant tion germinale de PRKAR1A [14, 15]. Il s’agit alors très souvent de muta-
dû à la PPNAD s’observerait dans 30 à 60 % des cas. Le CS est une mala- tion de novo. La conséquence pratique en est l’étude du gène CNC1 chez
die hétérogène sur le plan génétique, dont au moins deux loci ont été iden- tout patient ayant une PPNAD. Les données clinicopathologiques et géné-
tifiés par étude de liaison : 2p16 et 17q22-24. Le gène CNC1, localisé en tiques actuelles suggèrent que certaines formes de PPNAD isolée pour-
17q22-24, a été identifié comme étant le gène codant la sous-unité régula- raient être liées à d’autres loci que celui de PRKAR1A. Les gènes impliqués
trice R1A de la protéine kinase A (PRKAR1A) [17]. PRKAR1A est un élé- restent à identifier. Les mutations germinales de PRKAR1A observées dans
ment central de la voie de signalisation de l’adénosine monophosphate le CS sont des mutations inactivatrices, la grande majorité des mutations
cyclique (AMPc), impliquée à différents niveaux dans les tumeurs endo- publiées conduisant à la génération d’un codon stop précoce. L’ARNm de
crines (Figure 51-2). Les mutations inactivatrices hétérozygotes de PRKA- PRKAR1A porteur de ce codon stop précoce est instable et donc dégradé
R1A ont été observées dans 45 % des familles de CS initialement. En par un mécanisme dit de NMD (nonsense mediated mRNA decay). Dans les
revanche, dans les cas index de patients présentant un syndrome de tumeurs de patients ayant un CS, une perte allélique en 17q22-24 peut
SYNDROMES DE PRÉDISPOSITION AUX TUMEURS DE LA CORTICOSURRÉNALE 339
Mutation activatrice de la moitié des cas chez les filles et aussi rapportée chez les garçons.
du récepteur de l’ACTH (AIMAH) Il s’agit d’une autonomie gonadique. Le syndrome de Cushing est
ACTH observé dans 5 % des cas environ [20]. Il s’agit d’un syndrome de
αs
Cushing ACTH-indépendant par atteinte primitive surrénale bilatérale
γ β AC dans le cadre d’une HMBS. Le syndrome de Cushing survient le plus
Protéine GS
souvent dans les six premiers mois de vie et requiert habituellement une
PKA
Mutation surrénalectomie bilatérale. La mutation activatrice de Gsα est présente
C C inactivatrice
AMPc R R dans les nodules corticosurrénaliens et sa distribution est corrélée avec
Mutation activatrice de GSα de PRKAR1A
(syndrome de McCune-Albright) (complexe de Carney)
l’atteinte histologique. Dans les tumeurs corticosurrénales sporadiques,
les mutations somatiques de Gsα semblent très rares et observées unique-
ment dans des tumeurs bénignes (pour revue, voir [19]).
Chez des patients adultes présentant un syndrome de Cushing par
HMBS sans autre caractéristique du syndrome de MA, a pu être mise en
Figure 51-2 Anomalies moléculaires de la voie de signalisation de l’AMPc évidence une mutation somatique de Gsα au niveau surrénal [7]. De rares
dans les syndromes de prédisposition aux tumeurs de la corticosurré-
observations d’HMS de l’adulte ne s’accompagnant pas d’autres mani-
nale. La figure représente la voie de signalisation de l’AMPc dans la cor-
festations tumorales ont pu aussi être rapportées à l’existence d’une
ticosurrénale. Les mutations activatrices du récepteur de l’ACTH obser-
vées dans de rares hyperplasies macronodulaires des surrénales (HMS), de mutation germinale activatrice du récepteur de l’ACTH [26]. Plus
Gsα observées dans le syndrome de McCune-Albright et les mutations récemment, il est apparu que 20 à 25 % des adultes présentant une
inactivatrices de PRKAR1A observées dans le complexe de Carney sont HMBS isolée pouvaient avoir une mutation germinale inactivatrice du
indiquées. Ces anomalies moléculaires induisent des altérations de cette gène suppresseur de tumeur ARMC5 [1]. Chez ces patients, une
voie de signalisation. Les données expérimentales suggèrent que ces ano- deuxième anomalie somatique (perte d’allèle ou mutation) inactive dans
malies moléculaires conduisent à l’activation de cette voie. La protéine Gs le tissu surrénalien l’allèle sain en germinal. Ce gène est impliqué dans
est composée de trois sous-unités (α, β, γ). AC : adénylyl cyclase ; ACTH : 80 % des formes clairement familiales d’HMBS. Certains de ces patients
hormone adrénocorticotrope ; AMPc : adénosine monophosphate cycli- présentent aussi un méningiome, soulevant la question du rôle
que ; PKA : protéine kinase A. d’ARMC5 dans leur développement [6].
BIBLIOGRAPHIE
s’observer, en accord avec le modèle de gène suppresseur de tumeur sug- 1. ASSIÉ G, et al. N Engl J Med. 2013;369:2105-14.
géré pour PRKAR1A [13]. 2. BERTHERAT J, et al. Cancer Res. 2003;63:5308-19.
3. BERTHERAT J, et al. Horm Metab Res. 2005;37:384-90.
Dans les tumeurs sporadiques de la corticosurrénale, des mutations 4. CARNEY JA, et al. Endocrinologist. 1992;2:6-21.
somatiques de PRKAR1A ont été observées dans les adénomes bénins 5. CARNEY JA, et al. Medicine (Baltimore). 1985;64:270-83.
sécrétants [2]. Ces adénomes présentent des caractéristiques cliniques, 6. ELBELT U, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:E119-28.
hormonales et anatomiques proches de la PPNAD. Il s’agit de petites 7. FRAGOSO MC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:2147-51.
tumeurs entraînant un syndrome de Cushing et présentant une réponse 8. GASTON V, et al. Eur J Hum Genet. 2001;9:409-18.
paradoxale du cortisol sous dexaméthasone. 9. GICQUEL C, et al. Cancer Res. 2001;61:6762-7.
10. GICQUEL C, et al. Endocrinol Metab Clin North Am. 2000;29:1-13.
11. GIRAUD S, et al. Am J Hum Genet. 1998;63:455-67.
Hyperplasie macronodulaire 12.
13.
GROUSSIN L, et al. Am J Hum Genet. 2002;71:1433-42.
GROUSSIN L, et al. Horm Res. 2005;64:132-9.
bilatérale des surrénales 14.
15.
GROUSSIN L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:4324-9.
GROUSSIN L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:1943-9.
16. HISADA M, et al. J Natl Cancer Inst. 1998;90:606-11.
L’HMBS peut se voir chez le très jeune enfant dans le cadre du syn- 17. KIRSCHNER LS, et al. Nat Genet. 2000;26:89-92.
drome de McCune-Albright, est en apparence isolée et souvent spora- 18. KJELLMAN M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:730-5.
dique chez l’adulte. Le syndrome de McCune-Albright (MA) (OMIM 19. LIBE R, et al. Eur J Endocrinol. 2005;153:477-87.
174800) est une pathologie pédiatrique d’origine génétique mais non 20. LUMBROSO S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:2107-13.
héréditaire. Les patients atteints présentent en effet une mutation de la 21. MARX SJ. Nat Rev Cancer. 2005;5:367-75.
sous-unité α de la protéine Gs présente à l’état mosaïque (c’est-à-dire 22. RAYMOND VM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:E119-25.
dans certains tissus uniquement) [29]. Cette mutation activatrice de Gsα 23. RIBEIRO RC, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98:9330-5.
24. SCHULTE KM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:441-8.
survient au cours du développement embryonnaire à un stade post-zygo- 25. STRATAKIS CA, et al. Ann Intern Med. 1999;131:585-91.
tique. Le syndrome de MA est caractérisé par une dysplasie fibreuse des 26. SWORDS FM, et al. Mol Endocrinol. 2002;16:2746-53.
os, des taches café-au-lait et des endocrinopathies (syndrome de 27. THAKKER RV. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:2617-20.
Cushing, hyperthyroïdie, puberté précoce, acromégalie). La puberté pré- 28. VARLEY JM, et al. Am J Hum Genet. 1999;65:995-1006.
coce est la manifestation endocrine la plus fréquente, observée dans plus 29. WEINSTEIN LS, et al. N Engl J Med. 1991;325:1688-95.
52 HYPERALDOSTÉRONISME
PRIMAIRE
Laurence Amar et Pierre-François Plouin
L’hyperaldostéronisme primaire (HAP) se définit par une augmenta- Hypovolémie

tion de la synthèse d’aldostérone par la zone glomérulée de la surrénale, Système nerveux sympathique
inadaptée et relativement insensible au système rénine-angiotensine
[15]. Elle se caractérise par une rétention sodée et une excrétion urinaire
de potassium, à l’origine d’une hypertension artérielle associée ou non à
une hypokaliémie. Le cas princeps a été décrit par Jérôme Conn en 1954. Angiotensinogène
Il s’agissait d’une patiente de 34 ans présentant une hypertension arté- Rénine
rielle (HTA) et une hypokaliémie, guérie par la résection d’un adénome Angiotensine I
surrénalien [7].
ECA
Épidémiologie Angiotensine II
La prévalence fluctue entre 6 et 15 % des patients hypertendus Vasoconstriction

avec une valeur plus importante quand la pression artérielle est élevée ↑ Kaliémie
[11, 14, 18, 31, 34, 40, 43]. Il est probable qu’il y ait une surestima- ↑ ACTH
tion de cette prévalence due à un biais d’exploration, cependant
l’HAP reste la première cause d’HTA secondaire.
Aldostérone
Rappel de la physiologie de l’axe ↑ Réabsorption de sodium

rénine-angiotensine-aldostérone ↑ Excrétion de potassium
Ce sujet fait l’objet d’un chapitre dans cet ouvrage (voir Chapitre 44) Figure 52-1 Physiologie et régulation de l’axe rénine-angiotensine-
et ne sera décrit que brièvement. La rénine est sécrétée par l’appareil aldostérone. ECA : enzyme de conversion de l’angiotensine.
juxtaglomérulaire en réponse à une baisse de la perfusion rénale ou à
une stimulation sympathique. La rénine clive son substrat, l’angioten-
sinogène produit par le foie, pour libérer l’angiotensine I, un décapep-
tide inactif qui est lui-même converti en angiotensine II, un Action de la 11β-HSD2
octapeptide actif, par l’enzyme de conversion de l’angiotensine
(Figure 52-1). L’angiotensine II est un puissant vasoconstricteur et le Complexe hormone/récepteur
principal stimulus de la sécrétion d’aldostérone. L’aldostérone et ses + protéines co-activatrices
précurseurs, la 11-désoxycorticostérone (DOC), la corticostérone et la Aldostérone
18-hydroxycorticostérone, sont synthétisés par les cellules de la zone Désoxycorticostérone
glomérulée de la surrénale. Les principaux stimuli de la sécrétion
d’aldostérone sont l’angiotensine et le potassium. L’aldostérone se lie Cortisol
ENaC
11ß-HSD2
avec une forte affinité au récepteur minéralocorticoïde du tube

contourné distal et du canal collecteur. Cette liaison induit une modi- Na+/K+-ATPase
fication conformationnelle du récepteur et la translocation du com-
plexe hormone-récepteur dans le noyau. Le récepteur Cortisone
minéralocorticoïde ainsi activé module la transcription des gènes cibles
que sont la Na+/K+-ATPase et le canal épithélial sodium amiloride- Figure 52-2 Action de l’aldostérone sur la cellule du tube contourné dis-
sensible, avec pour résultat une réabsorption de sodium et une excré- tal. Le cortisol est transformé en cortisone par la 11β-HSD2 qui n’est pas
tion de potassium (Figure 52-2). reconnue par le récepteur minéralocorticoïde. L’aldostérone se lie au
La rétention sodée inhibe alors le système rénine-angiotensine avec récepteur minéralocorticoïde dans le cytoplasme. Le complexe ainsi formé
un profil caractéristique d’aldostérone élevée et de rénine basse et, par active la transcription des gènes cibles que sont la Na+/K+-ATPase et le
conséquent, une augmentation du rapport aldostérone sur rénine canal épithélial sodium (ENaC) amiloride-sensible, avec pour résultat une
(RAR). réabsorption de sodium et une excrétion de potassium.
HYPERALDOSTÉRONISME PRIMAIRE 341
Chez qui faut-il chercher un lèvements doivent être conservés en température ambiante ou congelés à
–20, voire –80 °C. En effet, la lors d’une conservation à +4 °C, la rénine
hyperaldostéronisme primaire ? peut être clivée en prorénine.
L’aldostérone peut être mesurée par un dosage radio-immunologique
Les recommandations internationales proposent de recherche un HAP dans le plasma ou les urines. Cependant, l’avancée majeure de ces der-
[15] chez les patients présentant : nières années est le dosage par chromatographie liquide haute perfor-
– une HTA modérée à sévère (HTA grade 3 – PA ≥ 160/110 mmHg) ; mance couplée à la spectrométrie de masse [17, 50, 51]. Ces nouvelles
– une HTA résistante ; méthodes de dosage permettent de s’affranchir des défauts de spécificité
– une HTA associée à une hypokaliémie spontanée ou induite par liés à l’utilisation d’anticorps et donc aux possibles réactions croisées avec
des diurétiques (kaliémie ≤ 3,5 mmol/l) ; les différents minéralocorticoïdes. Les mesures d’aldostérone dans le
– une HTA associée à un incidentalome surrénal. plasma doivent être interprétées en tenant compte de la sécrétion pulsée
La Société française d’endocrinologie préconise également de recher- de ce stéroïde, qui induit une grande variabilité physiologique : au moins
cher un HAP devant une HTA avec un retentissement sur les organes deux mesures sont nécessaires pour une bonne estimation de l’aldostéro-
cibles ou une morbidité cardiovasculaire disproportionnée avec le niveau némie. La mesure de l’aldostérone urinaire des 24 heures offre une inté-
et la durée de l’HTA [3]. gration naturelle de la sécrétion circadienne. On mesure généralement
L’hypokaliémie n’est présente dans les séries contemporaines que dans l’aldostérone urinaire hydrolysable à pH 1 (dite par défaut aldostéro-
moins de 50 % des cas, il est donc légitime de rechercher un HAP même nurie), qui est la somme de l’aldostérone libre urinaire (1 % de l’aldo-
quand la kaliémie est normale s’il existe d’autres indications [43]. En stérone excrétée) et de la fraction libérée après hydrolyse à pH acide de
revanche, il n’y a pas d’indication à mesurer le RAR chez tous les patients ses métabolites glucuroconjugués (10 % environ de l’aldostérone excré-
hypertendus car le rapport coût/efficacité est trop élevé [20]. tée). Certains laboratoires mesurent également le métabolite hépatique
Il n’existe pas de symptomatologie clinique qui puisse orienter vers un de l’aldostérone, la tétrahydroaldostérone.
HAP. Les signes cliniques décrits correspondent généralement à l’hypo- Afin de tenir compte de la régulation physiologique de la sécrétion
kaliémie. De rares cas sans HTA ont été rapportés dans la littérature [28]. d’aldostérone (apport sodé, cycle nycthéméral, position, kaliémie) et
d’éviter sa perturbation par certains médicaments, la mesure de l’aldo-
stérone, de la rénine et donc du RAR doit être faite dans des conditions
Diagnostic bien définies (Tableau 52-I) :
– en régime normosodé (natriurèse > 100 mmol/24 h) ;
C’est un diagnostic difficile qui repose sur des critères biologiques – le matin à jeun entre 8 et 10 heures ;
quantitatifs. Il y a deux étapes pour poser le diagnostic : un test de dépis- – en position assise depuis 15 minutes ;
tage qui consiste en la détermination du rapport aldostérone/rénine, – après avoir corrigé, si possible, la kaliémie par un apport de chlo-
suivi d’un test de confirmation (Figure 52-3). rure de potassium (l’hypokaliémie inhibe la sécrétion d’aldostérone,
même dans l’HAP) ;
Dosage de la rénine et de l’aldostérone – 15 jours après l’arrêt d’un traitement par diurétique, bêtablo-
quant, inhibiteur de l’enzyme de conversion ou antagoniste du récep-
On peut mesurer la concentration de rénine active par dosage teur AT1 de l’angiotensine II ;
immunoradiométrique direct en utilisant deux anticorps spécifiques ou – 6 semaines après l’arrêt d’un traitement anti-aldostérone (spirono-
par méthode automatisée faisant appel à la chimiluminescence. Les pré- lactone ou éplérénone).
Prise en charge de l’HAP

Tableau 52-I Effet des médicaments et délai d’arrêt permettant les dosages.
HTA hypokaliémique ou grade II/III
Taux Taux Effet sur Délai de sevrage
Médicament
Non RAR↑ de rénine d’aldostérone le RAR (semaines)
Oui Bêtabloquants ↓↓ ↓ ↑ 2
Élévation de l’aldostérone plasmatique Antihypertenseurs ↓↓ ↓ ↑ 2

et/ou urinaire centraux
OU charge en sel orale ou IV, captopril
ou fludrocortisone AINS ↓↓ ↓ ↑
HAP Diurétiques ↑ ↑↑ ↓ 2-4
confirmé
Bloqueurs des récepteurs ↑ ↑↑ ↓ 6
Non
TDM minéralocorticoïdes
Oui Candidat Non IEC ↑ ↓ ↓ 2
CVS à la Carcinome
chirurgie
ARA2 ↑ ↑↑ ↓ 2
Oui
Oui Inhibiteurs calciques ↑ →↑ ↓ 2
Traitement Non Chirurgie
Latéralisé dihydropyridines
médical
Inhibiteurs de la rénine ↑ ↓ ↓ 6
Figure 52-3 Algorithme décisionnel pour le diagnostic d’hyperaldostéro- AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens ; ARA2 : antagonistes des récepteurs de l’angioten-
nisme primaire. sine II ; IEC : inhibiteurs de l’enzyme de conversion.
342 SURRÉNALES
Des études ont montré que les dosages de rénine et d’aldostérone Ces valeurs seuils s’appliquent aux conditions de mesure précédemment
peuvent être modifiés par le cycle menstruel avec, notamment, une aug- citées, avec une mesure radio-immunologique de l’aldostérone et une
mentation des concentrations d’aldostérone et donc du rapport aldo- mesure radio-immunométrique de la rénine active. Elles ne sont pas expor-
stérone sur rénine pendant la phase lutéale [2]. Cependant, il n’y a pas de tables à des laboratoires qui utilisent d’autres méthodes de mesure de la
recommandation spécifique sur le moment du cycle où les dosages rénine et de l’aldostérone. Au sein de notre équipe, ces critères ont été
doivent être réalisés. Il est en revanche nécessaire d’arrêter les contracep- modifiés suite au dosage de l’aldostérone par spectrométrie de masse [5].
tions contenant des œstrogènes de synthèse [1].
Rapport aldostérone/rénine Les différentes formes

C’est en fait le caractère dissocié des productions d’aldostérone et de
d’hyperaldostéronisme primaire
rénine, plus précisément la mise en évidence d’une aldostérone plasma- Une fois posé le diagnostic d’HAP, il faut identifier son étiologie pour faire
tique inappropriée à la valeur de rénine plasmatique, qui peut permettre la part entre les formes chirurgicalement curables (typiquement, l’adénome
d’évoquer le diagnostic d’hyperaldostéronisme primitif. de Conn) et celles qui relèvent d’un traitement purement médicamenteux
De nombreux auteurs ont proposé d’évaluer cette dissociation en (typiquement, l’hyperplasie idiopathique des surrénales) (Tableau 52-II).
mesurant le rapport aldostérone/rénine (rénine active ou activité rénine
plasmatique) [12, 19]. Une valeur anormalement élevée de ce rapport,
établie à partir des normes de chaque laboratoire, suggère le diagnostic Tableau 52-II Étiologie de l’hyperaldostéronisme primaire (HAP).
d’hyperaldostéronisme primitif. Pour éviter de prendre en compte une
élévation du RAR liée uniquement à une valeur basse ou indétectable de Forme unilatérale
rénine, on affectera une valeur de 5 mUI/l à toute valeur de rénine infé- Adénome de Conn
rieure ou égale à 5. Les recommandations françaises préconisent d’utili- Hyperplasie primitive
ser un seuil à 64 pmol/mUI (ou 23 pg/ml) [3]. Corticosurrénalome
Test de confirmation Hyperplasie bilatérale des surrénales
Hyperplasie idiopathique
Textes dynamiques HAP suppressible par la dexaméthasone
Ils cherchent à démontrer l’autonomie de sécrétion de l’aldostérone. Autres formes familiales d’HAP
Les recommandations pour le diagnostic et le traitement de l’HAP
prônent l’utilisation d’un test de freination : charge orale en sodium, per-
fusion de sérum sodé isotonique, test au captopril ou test à la fludro-
cortisone [15]. L’utilisation de ces tests implique que le diagnostic Hyperplasie idiopathique
d’HAP repose sur l’existence d’une sécrétion autonome d’aldostérone C’est une forme d’HAP où la sécrétion d’aldostérone reste en partie régu-
par une ou les deux surrénales. Le test plus utilisé et le plus étudié est la lée par le système rénine-angiotensine et où la tomodensitométrie ne
charge en sel intraveineuse dont la sensibilité diagnostique est de 73 % et montre pas de nodule surrénal individualisé. Les deux surrénales sont à l’ori-
la spécificité de 76 % en utilisant un seuil d’aldostérone plasmatique de gine de l’hyperminéralocorticisme. La distribution de la rénine et de l’aldo-
6,8 ng/dl [45]. Cependant, comme il est précisé dans les recommanda- stérone étant continue dans la population hypertendue, il n’y a pas de
tions, ces tests n’ont pour la plupart été évalués que rétrospectivement, différence qualitative, mais seulement une différence de degré, entre l’HTA
dans des séries de petite taille, et généralement en comparaison les uns à rénine basse et les formes mineures d’hyperplasie idiopathique [27].
avec les autres.
Hyperaldostéronisme permanent Hyperplasie primitive

Il existe une approche alternative pour confirmer le diagnostic d’HAP, L’hypersécrétion d’aldostérone est ici purement unilatérale, sans adé-
il s’agit de déterminer si le patient a une hypersécrétion absolue d’aldo- nome individualisé en tomodensitométrie. Ce diagnostic ne peut être porté
stérone ou non, avec des concentrations élevées dans le plasma et/ou dans que par la mesure de l’aldostérone dans les veines surrénales (voir plus loin).
les urines. De nombreux auteurs exigent la combinaison d’un RAR élevé
et d’une concentration d’aldostérone élevée pour distinguer l’HAP de
l’HTA essentielle à rénine basse [11, 22, 25, 39, 52, 53]. Cependant, il est Adénome de Conn
possible que cette approche conduise également à des faux négatifs. En
effet, une étude dans la littérature décrit un groupe de 21 patients avec un C’est une tumeur bénigne de la corticosurrénale, mesurant moins de
adénome produisant de l’aldostérone, parmi lesquels quatre avaient une 20 mm de diamètre et avec une hypersécrétion isolée d’aldostérone. La
concentration plasmatique d’aldostérone inférieure à 416 pmol/l [49]. tomodensitométrie montre une image hypodense unilatérale, avec une
surrénale opposée normale. Macroscopiquement, il s’agit d’une tumeur
Valeurs seuils utilisées à l’hôpital européen bien circonscrite, de couleur jaune safran.
Georges-Pompidou
Une étude réalisée dans notre équipe a permis d’établir les critères Tumeurs malignes
diagnostiques suivants [26] : un HAP est présent si, à deux reprises au avec hyperaldostéronisme primaire
moins, le RAR en position couchée dépasse 64 pmol/mUI (en ayant fixé
la valeur minimale de rénine active à 5 mUI/l) avec une augmentation en Les carcinomes surrénaliens (ou corticosurrénalomes malins) sont très
valeur absolue de l’aldostérone : rares et parfois responsables d’un HAP. Ils se distinguent aisément des
– aldostérone en position couchée > 500 pmol/l (170 pg/ml) ; adénomes de Conn par leur grande dimension, un aspect hétérogène en
– aldostérone en position assise > 555 pmol/l (200 pg/ml) ; tomodensitométrie et, souvent, l’hypersécrétion associée de précurseurs
– aldostéronurie à pH 1 > 63 nmol/j (22 μg/24 h). minéralocorticoïdes, de cortisol et d’androgènes.
Formes familiales
Elles ne représentent que 1 à 10 % des patients avec un diagnostic
d’HAP. On décrit quatre types d’HAP familial :
– l’hyperaldostéronisme primaire sensible aux glucocorticoïdes, maladie
dominante autosomique liée à l’existence d’un gène chimère résultant
d’un crossing-over entre les gènes CYP11B1 et CYP11B2. Il en résulte
un nouveau gène codant une aldostérone synthétase dont la transcrip-
tion est sous le contrôle de l’ACTH, et insensible à l’angiotensine II
[10]. La prévalence de FH-I chez les patients présentant un HAP a été
rapportée entre 0,66 et 1 % [30, 36]. L’HTA est précoce, souvent
sévère, par les chiffres et la survenue précoce d’accidents vasculaires
cérébraux hémorragiques. Morphologiquement, les deux surrénales
peuvent être hyperplasiques, nodulaires ou de taille normale. Un trai-
tement freinateur de l’ACTH par des petites doses de dexaméthasone
permet de diminuer les concentrations d’aldostérone ;
– l’hyperaldostéronisme familial de type 2, maladie dominante autoso-
mique dont le gène n’a pas encore été identifié. La région chromoso- Figure 52-4 Tomodensitométrie d’un adénome de Conn. Nodule hypo-
mique 7p22 semble liée à cette pathologie. Le phénotype est dense unilatéral.
hétérogène, allant de l’hyperplasie bilatérale des surrénales à l’adénome
de Conn. Le diagnostic est posé sur l’atteinte de deux ou plus des
membres d’une même famille [54] ;
– l’hyperaldostéronisme familial de type 3. Cette nouvelle forme cli- patients ayant un HAP bilatéral [21]. En effet, parmi les patients présen-
nique a été décrite en 2008 et le gène responsable a été mis en évidence tant des surrénales normales sur la tomodensitométrie, 48 % ont une
en 2011 [6]. L’origine a été attribuée à la mutation du gène KCNJ5, forme latéralisée sur le cathétérisme veineux surrénalien (CVS). Et parmi
qui code le canal potassique GIRK4 couplé à une protéine G activa- les patients présentant des surrénales hyperplasiques, 46 % ont une forme
trice. Les mutations entraînent une perte de sélectivité du canal pour latéralisée [21]. La fréquence des incidentalomes augmente avec l’âge ; a
l’ion K+. Cliniquement, l’HTA est précoce, sévère, résistante et asso- contrario, on estime qu’avant 35-40 ans, un HAP associé à un nodule sur-
ciée à une hypokaliémie profonde avec une hyperplasie bilatérale mas- rénal unique est un adénome produisant de l’aldostérone.
sive ;
– l’hyperaldostéronisme familial de type 4, dû à des mutations du gène
CACNA1D, codant un canal calcique voltage-dépendant. Des enfants
Cathétérisme des veines surrénales
porteurs d’une mutation ont développé un HAP associé à des atteintes C’est l’examen de référence à visée étiologique [42]. Il consiste en
neuromusculaires [47] ; l’introduction, par la veine fémorale, de deux cathéters qui permettent de
– une nouvelle forme d’hyperaldostéronisme familial a été décrite prélever du sang veineux in situ afin de mesurer les concentrations
récemment avec des mutations sur le gène CLCN2 codant un canal d’aldostérone et de cortisol dans la veine cave inférieure, la veine surré-
chlore [13]. nale droite et la veine surrénale gauche. Il s’agit d’un examen invasif,
techniquement difficile, qui doit être réalisé par un opérateur expéri-
menté. Les complications possibles sont l’hématome au point de ponc-
Diagnostic étiologique tion, la surinfection, l’extravasation de produit de contraste, les
complications liées à l’iode et l’hématome de la surrénale. Cependant,
Une fois le diagnostic d’HAP posé, la question principale est celle de une étude rétrospective récente regroupant les données de vingt centres
savoir s’il existe une forme unilatérale ou bilatérale et d’éliminer une et de 2 604 CVS réalisés sur 6 ans a montré que le risque de rupture de
tumeur maligne (voir Figure 52-3). la veine surrénale au cours de l’examen est estimé à 0,61 % [44].
La concentration de cortisol permet de vérifier que les prélèvements
Tomodensitométrie ont bien été effectués dans les veines surrénales. Il faut pour cela que le
rapport cortisol surrénal/cortisol de la veine cave soit supérieur à 2. Le
L’examen à réaliser en première intention est la tomodensitométrie dosage concomitant des deux hormones permet de standardiser l’aldo-
centrée sur les surrénales, qui peut montrer (Figure 52-4) : stéronémie par la cortisolémie (on part du principe que la sécrétion de
– des surrénales normales en cas d’hyperplasie idiopathique ou pri- cortisol est symétrique dans l’HAP pur). Les recommandations spéci-
mitive ; fiques au cathétérisme des veines surrénales publiées en 2014 préconisent
– des surrénales hyperplasiques en cas d’hyperplasie idiopathique ou un seuil de latéralisation entre 2 et 4 lorsqu’il n’y a pas de stimulation par
primitive ; l’ACTH [42]. En France, nous utilisons un seuil de sélectivité de 2 et un
– un nodule unilatéral centimétrique, hypodense (moins de 10 UH seuil de latéralisation de 4. Le cathétérisme des veines surrénales présente
avant l’injection de contraste et de 40 UH après l’injection), corres- cependant des défauts, notamment l’hétérogénéité de l’interprétation des
pondant à l’image typique d’adénome de Conn ; résultats selon les différents centres. Ainsi, en analysant 537 CVS avec les
– un nodule unilatéral de grande taille, hétérogène, devant faire dis- critères de quatre centres différents, seuls 56 % étaient classés de façon
cuter un autre diagnostic, notamment un corticosurrénalome. uniforme par toutes les règles diagnostiques [23].
La présence ou l’absence d’un nodule surrénal ne permet pas d’affirmer Afin d’améliorer les performances du CVS, il a été proposé d’utiliser
le diagnostic de HAP unilatéral. Les incidentalomes de petite taille sont non pas le cortisol mais la métadrénaline (métanéphrine) pour s’assurer
en effet fréquents et peuvent être associés à une hyperplasie bilatérale. Plu- de la validité et de la sélectivité du CVS [8].
sieurs études ont montré que si la décision de surrénalectomie n’était prise On peut surseoir au cathétérisme des veines surrénales chez les patients de
que sur la tomodensitométrie, 20 % des patients avec un HAP latéralisé moins de 35 ans avec un nodule typique sur l’imagerie surrénale et une sur-
n’auraient pas été opérés et la chirurgie aurait été proposée à 25 % des rénale controlatérale normale [24]. L’étude Spartacus publiée récemment
344 SURRÉNALES
montre que les patients opérés ou traités médicalement sur la base des résul- au récepteur minéralocorticoïde. Normalement, une enzyme micro-
tats du cathétérisme des veines surrénales ou sur la base de la tomodensito- somiale, la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 2 (11β-HSD2)
métrie n’ont pas de différence significative sur le niveau tensionnel après la (voir Figure 52-2), convertit le cortisol en cortisone qui ne se lie pas au
prise en charge spécialisée [9]. Cependant, il est à noter que le cathétérisme récepteur. La mutation inactivatrice du gène codant cette enzyme
était réalisé en séquentiel et non en simultané avec une injection d’ACTH permet au cortisol de stimuler le récepteur minéralocorticoïde, ce qui
et qu’il a déjà été montré que cette technique peut induire des faux négatifs. entraîne un tableau d’hyperminéralocorticisme avec rénine et aldosté-
De plus, le calcul d’effectif a été réalisé sur le nombre de patients pris en rone effondrées. C’est une maladie génétique à transmission auto-
charge médicalement ou chirurgicalement, alors que seul le résultat des somique récessive, qui est le plus souvent diagnostiquée dans l’enfance
patients pris en charge chirurgicalement est cliniquement pertinent, ce qui chez des sujets nés de parents consanguins. Biologiquement, on trouve
induit une perte de puissance de l’étude. Enfin, bien que ce résultat ne soit une élévation du rapport entre les métabolites du cortisol (tétrahydro-
pas significatif, 20 % des patients ont toujours un profil d’HAP en post- cortisol et allotétrahydrocortisol) et les métabolites de la cortisone
opératoire quand ils sont opérés sur la base de la tomodensitométrie. Cette (tétrahydrocortisone). La 11β-HSD2 est inhibée par l’acide glycyrrhi-
étude remet donc en question la place du cathétérisme des veines surrénales zinique contenu dans la réglisse, ce qui reproduit le tableau de la mala-
comme examen de référence de la latéralisation. Les centres européens die spontanée (phénocopie) (voir Figure 52-2).
experts, suite à la publication de cet article et en concertation avec les
auteurs, préconisent de continuer à proposer des cathétérismes des veines
surrénales pour poser une indication chirurgicale ou pas, tant que d’autres Mutation activatrice du récepteur
études avec une puissance supérieure n’auront pas été réalisées. des minéralocorticoïdes
Il a été rapporté une famille porteuse d’une mutation activatrice
Diagnostic différentiel hétérozygote du gène codant le récepteur des minéralocorticoïdes,
capable de modifier la spécificité de ce récepteur pour son substrat. Ainsi
Ce sont les autres causes d’hyperminéralocorticisme, à vrai dire beau- le récepteur muté devient-il activable par diverses hormones, notamment
coup plus rares que l’HAP, et les pseudo-hyperminéralocorticismes. la progestérone. Au sein de cette famille, les patients atteints présentaient
un tableau d’hyperminéralocorticisme avec, biologiquement, une dimi-
nution des concentrations de rénine et d’aldostérone plasmatiques,
Hypersécrétion de précurseurs notamment lors de la grossesse [16].
de l’aldostérone liée à une pathologie
tumorale (voir Chapitre 50) Stratégie thérapeutique
Il s’agit le plus souvent de 11-désoxycorticostérone (DOC) ou de cor- Les objectifs du traitement des HAP sont la normokaliémie, la nor-
ticostérone. Le tableau clinique est le même, mais l’exploration hormo- motension et la réduction de l’HAP. L’excès d’aldostérone peut en effet
nale montre un effondrement de la rénine et de l’aldostérone. Ces avoir une action cardiovasculaire délétère. Au niveau cardiaque, il a ainsi
tumeurs sont le plus souvent surrénales, parfois ovariennes ; elles été montré que des patients ayant un HAP appariés à des hypertendus
peuvent être bénignes (exceptionnels adénomes à DOC) ou le plus sou- essentiels sur le niveau de PA, la durée de l’HTA, l’âge et le sexe ont une
vent malignes. On trouve le plus souvent dans ce dernier cas une cosécré- masse ventriculaire gauche plus élevée associée à une dysfonction diasto-
tion d’androgènes, d’œstrogènes et/ou de cortisol. lique, une augmentation du risque d’infarctus du myocarde, d’accident
vasculaire cérébral et de fibrillation auriculaire [29, 32, 46]. Au niveau
Bloc enzymatique en 11β-hydroxylase rénal, plusieurs études ont montré la relation entre des taux élevés
d’aldostérone, la dégradation de la fonction rénale et l’apparition d’une
et 17α-hydroxylase (voir Chapitre 56) microalbuminurie [41].
Le déficit en 11β-hydroxylase a une prévalence de 1 pour
100 000 naissances. Il résulte d’anomalies du gène CYP11B1 qui code la Traitement chirurgical
11β-hydroxylase. Cette enzyme est responsable de la conversion du 11-
désoxycortisol (composé S) en cortisol et de la désoxycorticostérone en La laparoscopie est la voie d’abord de référence, en raison de sa plus
corticostérone. Il s’ensuit une augmentation du composé S et de la faible morbidité et de séjours hospitaliers plus courts. La durée opéra-
DOC. Cliniquement, on observe un tableau d’hyperminéralocorticisme toire moyenne de la surrénalectomie laparoscopique dans les séries hos-
avec une pseudo-puberté précoce chez le garçon et une virilisation chez pitalières varie entre 2 à 3 heures, avec un taux de conversion en
la fille. À la naissance, il peut exister un tableau de perte de sel en rapport chirurgie ouverte de 3,4 % et une durée moyenne de séjour de 3 jours.
avec une insensibilité relative du rein pendant la période néonatale aux Afin de prévenir un trouble du rythme en cours d’anesthésie, l’hypo-
minéralocorticoïdes, qui n’est que partiellement compensée par l’accu- kaliémie éventuelle doit être corrigée avant l’intervention par le chlorure
mulation de DOC. Le déficit en 17α-hydroxylase résulte d’une anomalie de potassium, la spironolactone ou l’amiloride.
du gène CYP17. Il existe un tableau d’hyperminéralocorticisme par excès La surrénalectomie permet la guérison de l’hypokaliémie dans 95 à
de DOC et de corticostérone. De plus, on retrouve généralement une 100 % des cas ; cependant, le taux de guérison de l’HTA n’est que de
aménorrhée primaire chez les filles et une ambiguïté sexuelle chez les 42 % si l’on prend en considération toutes les séries de la littérature
garçons par déficit en testostérone. incluant plus de 70 patients [33, 48].
Cependant, même lorsque la surrénalectomie ne permet pas la guérison
de l’HTA, elle mène habituellement à une amélioration cliniquement
Excès apparent en minéralocorticoïdes significative du contrôle tensionnel, avec des niveaux de PA inférieurs
de type I (AME I) (typiquement de –25 à –40 mmHg) associés ou non à une réduction du
score de traitement (généralement –1 à –2 classes de médicaments). Ainsi,
Le cortisol est présent dans le sang à des concentrations 100 à si l’on prend en compte la guérison et l’amélioration, 74 à 100 % des
1 000 fois supérieures à celles de l’aldostérone et a la capacité de se lier patients ont un bénéfice tensionnel suite à l’intervention chirurgicale [48].
De nombreux facteurs prédictifs de guérison ou de la persistance recommandations américaines et les recommandations françaises [3] ont
d’HTA ont été signalés dans les différentes séries. Si l’on ne prend en pour objectif d’homogénéiser les pratiques afin que, dans les années à
considération que ceux ayant été identifiés comme étant statistique- venir, on puisse améliorer les critères diagnostiques et les options
ment significatifs dans au moins une étude multivariée, les facteurs de thérapeutiques.
mauvais pronostic sont le sexe masculin, l’âge, la présence d’antécédents
familiaux d’HTA, la durée de l’HTA, une PA pré-opératoire élevée, un
score de traitement pré-opératoire élevé, un indice de masse corporelle BIBLIOGRAPHIE
élevé, une kaliémie pré-opératoire plus élevée, l’existence d’une artério-
sclérose [48]. 1. AHMED AH, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:1797-804.
2. AHMED AH, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:E340-6.
Ces paramètres doivent être considérés avec précaution car aucun ne 3. AMAR L, et al. Ann Endocrinol (Paris). 2016;77(3):179-86.
ressort dans toutes les études. Ainsi, à l’échelon d’un individu à ce jour, 4. AMAR L, et al. Hypertension. 2010;56(5):831-8.
il est impossible de prédire l’issue tensionnelle en pré-opératoire. 5. BARON S, et al. J Hypertens. 2018 ;36 :1592-601.
Les différentes études comparant le traitement chirurgical au traite- 6. CHOI M, et al. Science. 2011;331:768-72.
ment médical aussi bien sur le bénéfice tensionnel, sur les événements 7. CONN JW. J Lab Clin Med. 1955;45:3-17.
cardiovasculaires que sur la fonction rénale ne montrent pas de diffé- 8. DEKKERS T, et al. Hypertension. 2013;62:1152-7.
rence significative [33]. 9. DEKKERS T, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(9):739-46.
10. DLUHY RG, et al. Endocrinol Metab Clin North Am. 1994;23:285-97.
11. DOUMA S, et al. Lancet. 2008;371:1921-6.
Traitement médicamenteux 12.
13.
FARDELLA CE, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:1863-7.
FERNANDES-ROSA FL, et al. Nat Genet. 2018;50:355-361.
En préparation opératoire ou à titre de traitement définitif de l’hyper- 14. FOGARI R, et al. Hypertens Res. 2007;30:111-7.
plasie idiopathique, le traitement médicamenteux a pour objectif de 15. FUNDER JW, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:3266-81.
16. GELLER DS, et al. Science. 2000;289:119-23.
contrôler la pression artérielle et la kaliémie. À court terme, ces objectifs 17. GUO T, et al. Clin Chim Acta. 2006;372:76-82.
peuvent être atteints par la prescription de spironolactone à la dose de 1 18. HANNEMANN A, et al. Eur J Endocrinol. 2012;167:7-15.
à 2 mg/kg. À long terme, cet antagoniste minéralocorticoïde peu spéci- 19. HIRAMATSU K, et al. Arch Intern Med. 1981;141:1589-93.
fique entraîne de nombreux effets secondaires (gynécomastie, impuis- 20. KAPLAN NM. Lancet. 2001;357:953-4.
sance, mastodynies, dysménorrhée), dont la fréquence et l’intensité sont 21. KEMPERS MJ, et al. Ann Intern Med. 2009;151:329-37.
dose-dépendantes. L’éplérénone est un nouvel antagoniste minéralocor- 22. LETAVERNIER E, et al. J Hypertens. 2008;26:1816-23.
ticoïde dont l’affinité est très faible pour les récepteurs androgéniques et 23. LETHIELLEUX G, et al. Hypertension. 2015;65(4):849-54.
de la progestérone [38]. De plus, ce médicament, moins puissant que la 24. LIM V, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:2712-9.
25. LOH KC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:2854-9.
spironolactone, est donc moins efficace. Une étude multicentrique ran- 26. MASSIEN-SIMON C, et al. Presse Méd. 1995;24:1238-42.
domisée en double aveugle a ainsi montré qu’après 16 semaines de trai- 27. MCAREAVEY D, et al. Hypertension. 1983;5:116-21.
tement, la diminution de la PA était moindre sous éplérénone (PAS/ 28. MEDEAU V, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2008;69:20-8.
PAD : –9,9 ± 2,3/ –5,6 ± 1,3 mmHg) que sous spironolactone (–27,0 29. MILLIEZ P, et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:1243-8.
± 2,3/ –12,5 ± 1,3 mmHg) [35]. 30. MULATERO P, et al. Hypertension. 2011;58:797-803.
Si ces antagonistes sont inefficaces ou mal tolérés en monothérapie, il 31. MULATERO P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:1045-50.
faut dissocier l’objectif kaliémique et l’objectif tensionnel. Le premier est 32. MULATERO P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:4826-33.
atteint par de faibles doses d’antagonistes minéralocorticoïdes ou d’ami- 33. MUTH A, et al. Br J Surg. 2015;102:307-17.
34. NISHIKAWA T, et al. Biomed Pharmacother. 2000;54 (Suppl 1):83s-85s.
loride, le second par une combinaison des antihypertenseurs usuels avec 35. PARTHASARATHY HK, et al. J Hypertens. 2011;29:980-90.
notamment des diurétiques thiazidiques et des inhibiteurs calciques. 36. PASCOE L, et al. J Clin Invest. 1995;96:2236-46.
D’autres molécules ont été étudiées ces dernières années comme les 37. PITT B, et al. Eur Heart J. 2013;34:2453-63.
inhibiteurs de l’aldostérone synthétase [4] et de nouveaux antagonistes 38. PITT B, et al. N Engl J Med. 2003;348:1309-21.
du récepteur minéralocorticoïde [37]. 39. RAYNER BL, et al. S Afr Med J. 2001 91:594-9.
40. ROSSI E, et al. Am J Hypertens. 2002;15:896-902.
41. ROSSI GP, et al. Hypertension. 2006;48:232-8.
Conclusion 42.
43.
ROSSI GP, et al. Hypertension. 2014;63:151-60.
ROSSI GP, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:2293-300.
44. ROSSI GP, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:1606-14.
Un HAP peut être dépisté chez 6 à 15 % des sujets hypertendus. Le 45. ROSSI GP, et al. J Hypertens. 2007;25:1433-42.
diagnostic doit être posé chez des patients présentant une hypertension 46. SAVARD S, et al. Hypertension. 2013;62:331-6.
artérielle sévère ainsi que chez de jeunes patients. L’absence d’hypo- 47. SCHOLL UI, et al. Nat Genet. 2013;45:1050-4.
kaliémie ne permet pas d’éliminer un hyperaldostéronisme primaire. Les 48. STEICHEN O, et al. Horm Metab Res. 2012;44:221-7.
principales difficultés reposent sur l’absence de test diagnostique fiable et 49. STOWASSER M, et al. Mol Cell Endocrinol. 2004;217:33-9.
sur l’absence d’examen de référence. Même chez les patients opérés, l’his- 50. TAYLOR PJ, et al. Clin Chem. 2009;55:1155-62.
tologie actuelle conclut à un adénome de la corticosurrénale et ne se pro- 51. TURPEINEN U, et al. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci.
2008;862:113-8.
nonce pas sur l’aspect sécrétoire. L’association de l’immunomarquage 52. WILLIAMS JS, et al. J Hum Hypertens. 2006;20:129-36.
anti-DAB2 et anti-GIRK4 pourrait permettre d’obtenir une confirma- 53. YOUNG WF. Clin Endocrinol (Oxf). 2007;66:607-18.
tion diagnostique. En ce qui concerne le caractère uni- ou bilatéral, 54. ZENNARO MC, et al. Eur J Endocrinol. 2013;169:R15-25.
l’absence d’adénome sur la tomodensitométrie n’élimine pas une forme
unilatérale et il a ainsi été montré que presque 50 % de ces patients avec
des surrénales normales ou hyperplasiques ont une maladie latéralisée. La
décision opératoire doit être mûrement pesée en tenant compte de l’âge,
de l’ancienneté de l’HTA et des souhaits du patient convenablement
informé. Lorsqu’aucun bénéfice n’est attendu du traitement chirurgical,
on s’oriente vers un traitement médicamenteux. Le traitement de réfé- Une partie des travaux mentionnés dans ce chapitre a été financée par le réseau
rence repose sur les antagonistes du récepteur minéralocorticoïde. Les « COMETE » (Cortico- et médullosurrénale : les tumeurs endocrines).
53 PHÉOCHROMOCYTOMES
ET PARAGANGLIOMES
Laurence Amar et Anne-Paule Gimenez-Roqueplo
Définitions Tyrosine
Les paragangliomes sont des tumeurs se développant aux dépens des Tyrosine hydroxylase
ganglions sympathiques ou parasympathiques. Les ganglions sympa-
Dopa
thiques, dérivés du neuro-ectoderme, se situent le long de la colonne ver-
tébrale dans le thorax et le rétropéritoine. Ils sont composés de cellules Dopa décarboxylase
chromaffines qui peuvent sécréter des catécholamines de type adrénaline,
noradrénaline ou dopamine. Dopamine
Les phéochromocytomes sont des paragangliomes qui se développent Dopamine
aux dépens de la médullosurrénale et qui appartiennent à la catégorie des -hydroxylase
maladies orphelines (MIM 171300). Lorsque les tumeurs sécrètent des Phényléthanolamine N-méthyltransférase
catécholamines, on les appelle paragangliomes fonctionnels, c’est le cas Noradrénaline Adrénaline
pour 80 à 85 % des paragangliomes thoraco-abdomino-pelviens [27].
Quand ils proviennent du tissu parasympathique, ils se développent le
plus souvent dans la région cervicale le long des nerfs glossopharyngiens MAO MAO
et vagues, ou à la base du crâne. Ainsi, les principales localisations sont le COMT COMT
glomus carotidien, le glomus vagal, le glomus tympanique et le glomus
jugulaire. Les PPGL (phéochromocytomes et paragangliomes) ont une DHPG
évolution métastatique dans 10 à 15 % des cas. Normétanéphrine Métanéphrine
Épidémiologie Figure 53-1 Synthèse et dégradation des catécholamines dans les neurones
centraux catécholaminergiques et dans la glande médullosurrénale.
Dopa : dihydroxyphénylalanine ; COMT : catéchol-O-méthyltransférase ;
L’épidémiologie des PPGL est difficile à établir. On sait qu’il s’agit
MAO : monoamine oxydase ; DHPG : 3,4-dihydroxyphénylglycol.
d’une pathologie rare et probablement sous-diagnostiquée. La prévalence
parmi des patients hypertendus varie entre 0,2 et 0,6 % [3, 5, 34, 36].
Dans les séries autopsiques, elle atteint 5 à 10 cas pour 1 000 habitants
[27]. Parmi les incidentalomes surrénaux (tumeurs de la surrénale décou- Le stockage des catécholamines est assuré par des vésicules spécifiques
vertes fortuitement lors d’un examen d’imagerie réalisé pour une autre contenues dans les neurones et les cellules chromaffines de la médullo-
cause), la proportion de phéochromocytome est évaluée à 5 % [31]. surrénale. Dans cette dernière, 80 % des catécholamines stockées par les
granules chromaffines sont de l’adrénaline.
Physiologie
Dégradation des catécholamines
Les catécholamines comprennent la dopamine (DA), la noradrénaline
(NA, également appelée norépinéphrine) et l’adrénaline (A ou La dégradation des catécholamines fait intervenir deux enzymes prin-
épinéphrine) [12]. cipales [12] :
– la monoamine oxydase (MAO), enzyme mitochondriale présente
Synthèse des catécholamines dans de nombreux tissus, responsable de la désamination oxydative de
la noradrénaline et de l’adrénaline ;
La synthèse des catécholamines (voir Chapitre 3) nécessite une – la catéchol-O-méthyltransférase (COMT), présente également
enzyme clef, la tyrosine hydroxylase, présente dans les neurones centraux dans de nombreux tissus (principalement dans le foie et la médullosur-
catécholaminergiques et périphériques orthosympathiques ainsi que rénale).
dans les glandes médullosurrénales. Elle permet la transformation de la Le catabolisme des catécholamines se répartit entre le système nerveux
tyrosine en dihydroxyphénylalanine (dopa). L’activité de cette enzyme sympathique, la voie extraneuronale (comprenant entre autres les reins et le
est augmentée par les stimuli nerveux et les facteurs de croissance, elle est foie) et la médullosurrénale. Si l’on considère les trois voies (Figure 53-2),
inhibée par la dopa et la noradrénaline. La dopa décarboxylase trans- l’adrénaline et la noradrénaline se dégradent essentiellement en 3,4-dihy-
forme la dopa en dihydroxyphényléthylamine ou dopamine. droxyphényloglycol (DHPG) sous l’action combinée de la MAO et de
La DA β-hydroxylase catalyse la transformation de la dopamine en l’aldéhyde réductase (AR) (voir Figure 53-1). Le DHPG est secondaire-
noradrénaline, et la phényléthanolamine N-méthyltransférase (PNMT) ment hydoxyméthylé en 3-méthoxy-4-hydroxy-phénylglycol (MHPG) par
celle de la noradrénaline en adrénaline (Figure 53-1) [12]. la COMT, puis oxydé en acide vanillylmandélique (VMA) [12].
PHÉOCHROMOCYTOMES ET PARAGANGLIOMES 347
Le syndrome tumoral est prépondérant dans les formes cervicales

Noradrénaline Adrénaline
majoritairement non sécrétantes. Ce sont souvent la palpation d’une
tumeur, parfois pulsatile, des acouphènes ou une hypo-acousie qui per-
COMT MAO MAO COMT mettent la découverte de paragangliome.
Normétanéphrines DHPG Métanéphrines
COMT
Indications du dépistage
Le PPGL est une pathologie rare, le plus souvent curable, et qui expose
MAO MHPG MAO
les patients à des complications cardiovasculaires graves. Les indications
ADH du dépistage du PPGL sont donc essentielles.
La recherche d’un PPGL se justifie :
MOPEGAL – chez les patients porteurs d’une hypertension artérielle associée à
des troubles vasomoteurs paroxystiques ;
AD
– chez les patients ayant une labilité tensionnelle importante objec-
VMA tive (mise en évidence par une mesure ambulatoire de la pression arté-
rielle), notamment lors d’une intervention chirurgicale ;
– chez les patients ayant une hypertension artérielle résistante, défi-
Figure 53-2 Dégradation des catécholamines en métanéphrines et acide
vanillylmandélique (VMA). ADH : alcool déshydrogénase ; AR : aldéhyde
nie comme une pression artérielle (PA) systolique supérieure ou égale à
réductase ; COMT : catéchol-O-méthyltransférase ; DHPG : 3,4-dihy- 140 mmHg et/ou une PA diastolique supérieure ou égale à 90 mmHg
droxyphénylglycol ; MAO : monoamine oxydase ; MHPG : 3-méthoxy-4- malgré une trithérapie à doses efficaces contenant au moins un diuré-
hydroxyphénylglycol ; MOPEGAL : 3-méthoxy-4-hydroxy-phénylglycolaldé- tique ;
hyde. – chez les patients porteurs d’un incidentalome surrénal ;
– chez les patients atteints d’une maladie génétique prédisposant aux
PPGL comme une maladie de von Hippel-Lindau, une néoplasie
Les nerfs sympathiques contiennent la MAO mais pas la COMT. endocrinienne multiple de type 2, une neurofibromatose de type 1, un
Dans la médullosurrénale, il existe une co-sécrétion de MAO et de paragangliome héréditaire, un syndrome paragangliome-polyglobulie,
COMT. La COMT a une affinité très importante pour les catéchola- un phéochromocytome familial, un syndrome de Reed ;
mines (adrénaline et noradrénaline) et les dégrade respectivement en – chez les patients de moins de 50 ans, diabétiques, hypertendus,
métanéphrine et normétanéphrine, qui sont des métabolites inactifs. ayant un indice de masse corporelle inférieur à 25 kg/m 2 [25].
Chez l’homme, 93 % de la métanéphrine circulante et 25 à 40 % de la
normétanéphrine circulante proviennent de la médullosurrénale [11]. Les
autres sources sont hépatiques, gastro-intestinales et neuronales. Avant Diagnostic biologique
d’être éliminées par le tractus urinaire, 95 % des métanéphrines sont sou-
mises à une étape de sulfoconjugaison dans le tractus gastro-intestinal. Tests statiques
Le métabolisme de dégradation des catécholamines ayant majoritaire-
ment lieu dans le site de synthèse, le taux d’adrénaline et de noradréna- Le diagnostic de PPGL fonctionnel sécrétant repose sur l’augmentation
line circulant est très faible et très fluctuant, voire inexistant, ce qui des concentrations de métanéphrine et de normétanéphrine. De nom-
explique la variabilité de la symptomatologie. breuses études ont montré que les dosages des métanéphrines libres plas-
matiques (donc non sulfoconjuguées) et des métanéphrines fractionnées
urinaires (sulfoconjuguées) sont bien supérieurs aux autres dosages, notam-
Symptomatologie ment aux dosages de catécholamines aussi bien pour la sensibilité que pour
la spécificité [28]. Actuellement, ces dosages sont le plus souvent réalisés
Les patients porteurs de PPGL présentent une symptomatologie qui par des techniques de chromatographie liquide à haute pression ou de
peut être aspécifique, fluctuante, voire inexistante. Elle peut être liée à spectrométrie de masse, ce qui permet une très bonne reproductibilité des
l’hypersécrétion de catécholamines et/ou au syndrome tumoral. résultats ainsi qu’une sensibilité et une spécificité dépassant 95 % [37].
Le délai moyen entre l’apparition des symptômes et le diagnostic est Pour le dosage des métanéphrines urinaires, le recueil d’urine ne doit
de 3 ans [2]. L’hypertension artérielle existe dans 90 à 100 % des cas. Elle pas nécessairement être effectué dans un bocal contenant de l’acide chlo-
est permanente dans 50 % des cas, paroxystique dans 35 % des cas. Une rhydrique (HCl 6 N, 1 ml pour 100 ml) qui assure la conservation à
hypotension persistante ou apparaissant à l’orthostatisme est également 4 °C. En effet, il a été montré que, contrairement à l’adrénaline et à la
possible [29]. L’hypertension artérielle provient de l’augmentation des noradrénaline qui sont dégradées au bout de quelques jours lorsque le
résistances vasculaires périphériques, de la fréquence cardiaque et de la recueil n’est pas fait sur acide chlorhydrique, la métanéphrine et la nor-
déplétion. L’hypotension orthostatique provient, quant à elle, d’une métanéphrine restent stables pendant 8 jours [49]. Les dosages de méta-
anomalie de la régulation vasculaire sympathique. néphrines urinaires doivent être rapportés à l’excrétion urinaire de la
Les patients porteurs de phéochromocytome font également des créatinine sur 24 heures. Il n’est pas nécessaire de répéter ces dosages sur
malaises qui correspondent à des décharges catécholaminergiques. Ils se plusieurs jours.
manifestent par des céphalées (60 à 90 % des cas), des sueurs (55 à Pour les dosages de métanéphrine et la normétanéphrine libres plas-
75 %), des palpitations (50 à 70 %). Ces symptômes, même lorsqu’ils matiques, il est recommandé d’effectuer ce dosage après 30 minutes en
sont tous présents, ne se manifestent pas nécessairement simultanément. position allongée [27]. En effet, il a été montré que la mesure des méta-
La présence de cette triade a une spécificité de 90 % pour le diagnostic néphrines libres plasmatiques en position assise augmente d’un fac-
de phéochromocytome [40]. D’autres symptômes peuvent également teur 2,8 le nombre de faux positifs [26].
être retrouvés : anxiété, instabilité émotionnelle, amaigrissement. Le diagnostic est hautement probable lorsque la concentration est
De plus, 10 à 15 % des diagnostics de PPGL fonctionnels sont posés supérieure à trois fois la normale et suspect en deçà. Le profil sécrétoire
suite à une complication aiguë, la plus fréquente étant la cardiopathie des tumeurs (métanéphrine versus normétanéphrine) oriente vers les
adrénergique. gènes potentiellement impliqués.
348 SURRÉNALES
Tableau 53-I Molécules pouvant augmenter les dosages de métanéphrines.
Classe médicamenteuse Molécule MN plasmatique NMN plasmatique MN urinaire NMN urinaire
Interférence avec les dosages par chromatographie liquide avec détection par fluorométrie ou électrochimie
– antalgique Paracétamol ↑↑ ↔ ↑↑ ↔
– bêtabloquants Labetalol ↔ ↔ ↑↑ ↑↑
Sotalol ↔ ↔ ↑↑ ↑↑
– antihypertenseur central Alphaméthyldopa ↑↑ ↔ ↑↑ ↔
– anti-inflammatoire intestinal Sulfasalazine ↑↑ ↔ ↑↑ ↔
Augmentation des métanéphrines indépendamment des techniques de dosage
– antidépresseurs tricycliques Imipramine, clomipramine, amitriptyline ↑↑ ↔ ↑↑ ↔
– inhibiteurs de la monoamine oxydase Fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↑↑

sertraline
– cocaïne ↑↑ ↑ ↑↑ ↑
– sympathomimétiques Vasoconstricteurs nasaux, pseudo-éphédrine ↑ ↑ ↑ ↑
– lévodopa Lévodopa ↑ ↑ ↑↑ ↑
MN : métanéphrine ; NMN : normétanéphrine.
Des cas de PPGL produisant exclusivement de la dopamine ont été alors que la taille médiane d’un PPGL au diagnostic est de 50 mm [2].
décrits. Une étude portant sur 136 patients atteints de PGL (para- Ces lésions sont généralement hétérogènes, nécrotiques, solides ou kys-
gangliome) de la tête et du cou rapporte une élévation de 3-méthoxyty- tiques avec une densité spontanée supérieure à 10 UH et un rehausse-
ramine plasmatique sans hypersécrétion d’autre catécholamine ou ment important après injection de produit de contraste. Les PPGL
métanéphrine associée dans 13 % des cas [44]. peuvent également prendre un aspect très inhabituel. On parle de
Certains médicaments peuvent induire des faux positifs dans le dosage « caméléon » radiologique. L’IRM peut être indiquée en cas d’allergie au
en raison d’une augmentation de la synthèse des catécholamines ou produit de contraste iodé, d’insuffisance rénale, de surveillance de lésions
d’une interférence avec les méthodes de dosage. La liste des principaux connues ou chez la femme enceinte ou le sujet génétiquement prédis-
traitements interférents est proposée dans le tableau 53-I. posé. L’aspect hyperintense en T2 décrit en IRM n’est ni suffisamment
La chromogranine A étant moins sensible et moins spécifique que les sensible ni suffisamment spécifique pour aider à la prise en charge des
dosages de métanéphrines, elle n’est généralement pas utilisée pour le patients (voir Planche couleurs, Figure 53-3) [24].
diagnostic de phéochromocytome. Elle peut être utile pour le suivi des La majorité des PPGL sont situés dans l’abdomen ; ainsi, l’examen de
patients opérés d’un paragangliome. première intention est une tomodensitométrie abdominopelvienne.
Pour les PGL de la tête et du cou, l’IRM est l’examen de première inten-
tion avec une sensibilité de 90 % [21].
Tests dynamiques Il n’y a pas d’indication à la réalisation d’une échographie sauf cas
Les tests dynamiques, tels que le test de suppression à la clonidine et le exceptionnel comme chez la femme enceinte.
test de provocation au glucagon, ne sont plus que très rarement utilisés
au vu des performances actuelles des dosages de métanéphrines. Imagerie fonctionnelle
L’imagerie conventionnelle est généralement complétée par une ima-
Imagerie gerie fonctionnelle. À ce jour, plusieurs examens sont envisageables : la
scintigraphie au 123I-méta-iodobenzylguanidine (123I-MIBG), la scin-
L’imagerie a pour but de localiser la tumeur à l’origine de l’hypersécré- tigraphie à l’111I-pentétréotide, la TEP au FDG, à la 18fluoro-dopa, à
tion ou le paragangliome non sécrétant et de rechercher d’autres localisa- l’octréotate marqué au gallium, etc. Ces examens servent à confirmer le
tions. diagnostic dans certains cas et à rechercher une atteinte multifocale ainsi
que des localisations secondaires.
Imagerie conventionnelle La 123I-MIBG est un analogue de la noradrénaline qui utilise le même
transporteur membranaire appelé NET. Elle s’accumule donc dans les
La tomodensitométrie avec injection de produit de contraste est l’exa- tissus chromaffines. Certains médicaments peuvent interférer avec
men de première intention pour localiser des PPGL thoraco-abdomino- l’absorption de MIBG par la tumeur, principalement le labétolol et cer-
pelviens. Elle a une sensibilité comprise entre 88 et 100 % [8]. Les tech- tains neuroleptiques. L’étude PGL.EVA a permis de montrer que la sen-
niques actuelles permettent d’identifier des lésions infracentimétriques, sibilité de la scintigraphie MIBG n’est que de 43 % dans le dépistage des
paragangliomes chez des patients porteurs de mutation sur un gène SDH stabilisation du facteur de transcription HIF (hypoxia-inducible factor) α
[21]. Elle n’est donc pas indiquée dans la prise en charge des para- et une augmentation des transporteurs du glucose GLUT [16].
gangliomes ; cependant, les recommandations internationales de prise en Ces dernières années, de nouveaux traceurs marqués au gallium 68 ont
charge précisent qu’elle garde toute sa place à visée diagnostique lorsque été développés. Ils utilisent des Ga-DOTA-peptides qui sont des analo-
les dosages hormonaux ne permettent pas de conclure et qu’il existe une gues de la somatostatine. Les premières études montrent de très bonnes
lésion surrénale, ainsi qu’à visée préthérapie métabolique dans les formes sensibilité et spécificité de ces traceurs [33].
métastatiques [27]. Au vu de la multiplicité des traceurs proposés, les dernières recom-
Le pentétréotide se fixe sur les récepteurs de la somatostatine (notam- mandations européennes sur l’imagerie du PPGL proposent l’utilisation
ment les récepteurs 2 et 5) situés sur la membrane cellulaire. Il a donc des différentes modalités d’imagerie fonctionnelle selon le phénotype et
une affinité pour toutes les tumeurs endocrines. Cette scintigraphie du le génotype des patients (Figures 53-4 et 53-5) [43].
corps entier peut révéler des tumeurs extra-abdominales, notamment
thoraciques et cervicales.
La dihydroxyphénylalanine est un peptide nécessaire à la synthèse des Génétique
catécholamines. Après injection, la 18fluoro-dopa est captée par le para-
gangliome puis elle est métabolisée par la COMT. La TEP-dopa est Avec une prévalence de 30 à 40 % de formes familiales, tout
l’examen de première intention pour les paragangliomes de la tête et du patient porteur d’un PPGL, et notamment s’il est âgé de moins de
cou. Il peut cependant y avoir des faux négatifs chez les patients porteurs 35 ans ou s’il est porteur de plusieurs localisations ou d’un PPGL
de mutation SDH (voir Figure 53-3). malin, doit se voir proposer un test génétique à visée diagnostique.
Le 18FDG est capté par les cellules tumorales via un transporteur Début 2015, douze gènes de prédisposition ont été identifiés :
membranaire du glucose appelé GLUT, puis il est phosphorylé en dix gènes suppresseurs de tumeurs (NF1, VHL, SDHD, SDHB,
18
FDG-6P qui va s’accumuler. Ce traceur, bien que non spécifique, a une SDHC, SDHA, SDHAF2, TMEM127, MAX, FH) et deux oncogènes
très bonne sensibilité dans la détection des paragangliomes, surtout en (RET, HIF2A). Les tumeurs secondaires aux mutations de ces gènes
présence de mutations sur les gènes SDH et VHL qui vont induire une se répartissent selon deux profils sécrétoires et oncogéniques distincts
PPGL avec mutation identifiée
RET/NF1 VHL SDH SDH malin
TEP 18F-dopa TEP 18FDG

TEP 18FDG TEP 18FDG Et TEP 18F-dopa
Ou scintigraphie MIBG
Ou TEP 18F-dopa Et TEP 18F-dopa
Ou TEP 18FDG Et scintigraphie MIBG
Et scintigraphie
pentétréotide
Puis meilleur examen
Figure 53-4 Imagerie fonctionnelle indiquée dans la prise en charge d’un paragangliome (PGL) déve-
loppé dans un contexte génétique.
PPGL sans mutation connue
Phéochromocytome PGL ORL PGL PGL malin

thoraco-abdo-pelvien
Scintigraphie MIBG TEP-18F-dopa TEP-18F-dopa TEP-18FDG

Ou TEP-18FDG Ou scintigraphie Ou scintigraphie Et TEP-18F-dopa
Ou TEP-18F-dopa pentétréotide pentétréotide Et scintigraphie MIBG
Et scintigraphie
pentétréotide
Puis meilleur examen
Figure 53-5 Imagerie fonctionnelle indiquée dans la prise en charge d’un paragangliome (PGL) sans
maladie familiale connue.
350 SURRÉNALES
PPGL mocytomes sont retrouvés dans 20 à 25 % des cas dans les types 2A,
2B et sont isolés dans le type 2C. Chez ces patients, l’âge moyen de
diagnostic du PPGL est de 28 ans, l’atteinte est souvent bilatérale et
C1 C2 multifocale [15].
Gènes de VHL/SDH RET/NF1
prédisposition HIF2A/FH MAX/TMEM127 Neurofibromatose de type 1
La neurofibromatose de von Recklinghausen ou neurofibromatose
Mécanisme de Activation des de type 1 (NF-1) (OMIM 162200) est liée à une mutation sur le gène
Activation de HIF
tumorigenèse RAS/MAP kinases NF1 (voir Chapitre 142). Le diagnostic est posé devant l’association
d’au moins deux des sept critères cardinaux définis par le NIH en 1988
Phénotype Adrénaline [4] :
sécrétoire Noradrénaline et noradrénaline – un apparenté du premier degré atteint ;
– six taches café-au-lait ou plus ;
– des lentigines axillaires ou inguinales ;
Figure 53-6 Génétique des phéochromocytomes et paragangliomes (PPGL). – deux neurofibromes cutanés ou plus, quel qu’en soit le type, ou un
neurofibrome plexiforme ;
– un gliome du nerf optique ;
– deux nodules de Lisch ou plus (hamartome irien) ;
(voir Figure 53-4) [15]. Un premier profil (cluster C1) regroupe les – une atteinte osseuse caractéristique.
tumeurs mutées sur les gènes SDH (SDHD, SDHB, SDHC, SDHA, Les phéochromocytomes ne sont retrouvés que dans 0,1 à 5,3 % des
SDHAF2), HIF2A et VHL. Dans les tumeurs C1, la synthèse et la cas. Le phénotype est comparable à celui des formes sporadiques, avec
sécrétion de noradrénaline, (convertie en normétanéphrine) est quasi une moyenne d’âge au diagnostic de 42 ans, 9,6 % de formes bilatérales,
exclusive (liée à la sous-expression de la PNMT dans la tumeur). La 6,1 % de formes extrasurrénales et 11,5 % de formes malignes [47]. Le
tumorigenèse est associée préférentiellement à une stimulation de gène NF1 contient 60 exons et la recherche de mutation n’est générale-
l'angiogenèse. Au sein du second profil (cluster C2) sont regroupés les ment pas indiquée chez un patient présentant un PPGL, étant donné
tumeurs mutées sur les gènes NF1, RET, TMEM127 et MAX. Dans que le diagnostic peut être posé sur les signes cliniques dans plus de 95 %
les tumeurs C2, le profil hormonal est mixte, avec une synthèse et des patients âgés d’au moins 11 ans [23].
une sécrétion d’adrénaline et de noradrénaline (converties en méta-
néphrine et normétanéphrine) et la tumorigenèse est liée à l’activa-
tion de plusieurs kinases (Figure 53-6). Paragangliome héréditaire
La succinate déshydrogénase (SDH) – ou complexe II mitochon-
Néoplasie endocrinienne multiple drial – est composée de deux sous-unités catalytiques, SDHA et SDHB
et de deux sous-unités d’ancrage, SDHD et SDHC. La protéine
de type 2 SDHAF2 est impliquée dans la flavination de la protéine SDHA et est
nécessaire à l’assemblage du complexe II mitochondrial [14]. Cette
La néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM-2) (OMIM enzyme est située au carrefour entre la chaîne respiratoire mitochon-
193300) est une maladie à transmission autosomique dominante driale et le cycle de Krebs [50]. Une mutation constitutionnelle d’un
(voir Chapitre 141) secondaire à une mutation sur le gène RET. Les gène SDH est le plus souvent associée à une perte de l’allèle normal du
mutations se situent sur les exons 10, 11, 13, 14, 15 et 16. Les muta- gène au niveau de l’ADN tumoral. Cette inactivation somatique
tions sur le codon 634 de l’exon 11 sont souvent associées à un entraîne, au niveau tissulaire, une abolition complète et sélective de
phéochromocytome [13]. l’activité enzymatique de la succinate déshydrogénase [19, 20] et
Au niveau phénotypique, le type 2A se caractérise par l’association l’accumulation de succinate. L’excès de succinate, en inhibant l’activité
d’un carcinome médullaire de la thyroïde (CMT) (présent chez 90 % des des prolyl hydroxylases, induit une activation de l’angiogenèse, ce qui
patients adultes), d’un phéochromocytome (présent dans 50 % des cas) explique le caractère hypervasculaire des paragangliomes [7]. Les para-
et d’une hyperparathyroïdie primitive associée dans 20 à 30 % des cas gangliomes familiaux ont une transmission autosomique dominante
[13]. Le type 2B comprend des neuromes sous-muqueux, associés à un soumise à l’empreinte génomique maternelle pour les gènes SDHD
CMT, souvent très précoce et d’emblée malin, et à un phéochromo- [15] et SDHAF2. En effet, dans la majorité des familles liées à SDHD
cytome. Le phénotype usuel du phéochromocytome associé à une muta- ou SDHAF2, les mères peuvent transmettre la mutation à leurs enfants
tion RET est un jeune âge au diagnostic plus précoce, une atteinte mais pas la maladie, seuls les pères transmettent le phénotype. Le diag-
bilatérale dans 30 % des cas et un faible taux de malignité [35]. L’une des nostic génétique des gènes SDH peut être guidé par l’immunohisto-
particularités est que ces tumeurs sont généralement peu symptoma- chimie des protéines SDHB, SDHA et SDHD dans le tissu tumoral
tiques avec une sécrétion prédominante d’adrénaline et donc de méta- après son exérèse chirurgicale [32, 45].
néphrine. L’observation de 62 familles réunies par le consortium SDH interna-
tional a permis d’étudier la pénétrance de la maladie. À 40 ans, 73 % des
Maladie de von Hippel-Lindau sujets SDHD avaient développé une tumeur et seulement 45 % des
sujets SDHB, alors que 68 % des sujets SDHD avaient développé un
La maladie de von Hippel-Lindau (OMIM 193300) est secondaire paragangliome de la tête ou du cou et seulement 15 % des sujets SDHB.
à une mutation sur le gène VHL (voir Chapitre 142). Les patients À 60 ans, 69 % des sujets SDHB avaient développé un paragangliome
peuvent présenter essentiellement des hémangioblastomes du sys- thoraco-abdomino-pelvien, ce qui était le cas de seulement 35 % des
tème nerveux central, des hémangioblastomes de la rétine, des kystes sujets SDHD [6].
et/ou des cancers du rein, des tumeurs endocrines du pancréas, des Les gènes MAX, TMEM127, FH sont plus rarement impliqués dans la
PPGL et des tumeurs du sac endolymphatique [42]. Les phéochro- maladie et dans moins de 2 % des cas.
Compte tenu de l’impact majeur de la génétique constitutionnelle myocarde avec insuffisance cardiaque globale et/ou choc cardiogénique
dans l’émergence des PPGL, il est clairement recommandé de propo- [17, 48]. L’imagerie peut montrer une akinésie avec dilatation ventri-
ser un test génétique à tout patient atteint de PPGL [27]. Ainsi, culaire (aspect de Tako-Tsubo), les coronaires étant généralement nor-
l’identification d’une mutation sur un gène de prédisposition permet- males. La crise adrénergique peut également se manifester par un
tra de mettre en place une surveillance adaptée au risque génétique accident vasculaire cérébral, une ischémie mésentérique, une pancréa-
pour le patient et offrira la possibilité d’un diagnostic génétique tite aiguë, une défaillance polyviscérale ou une acidose lactique.
présymptomatique à sa famille. Les apparentés du premier degré d’un
cas index porteur d’une mutation doivent se voir proposer un dépis-
tage génétique présymptomatique dans le cadre d’une consultation Prise en charge thérapeutique
individuelle par un médecin exerçant au sein d'une équipe pluridisci-
plinaire rassemblant des compétences cliniques et génétiques, confor-
mément à la loi encadrant la pratique de l’examen des caractéristiques
Traitement médicamenteux
génétiques d’une personne à des fins médicales (décret n° 2008-21 du Le traitement de référence du PPGL sécrétant est la chirurgie. Le pro-
4 avril 2008). L’orientation du test génétique est faite en fonction du blème est celui de l’extrême variabilité tensionnelle en per opératoire, liée
phénotype. Il est donc essentiel de fournir au généticien des informa- aux décharges catécholaminergiques secondaires à la mobilisation tumo-
tions cliniques et biologiques (notamment le profil hormonal de rale par le chirurgien.
sécrétion). À l’heure du séquençage de nouvelle génération (NGS), où La prémédication des patients a diminué le taux de mortalité péri-
plusieurs gènes peuvent être testés dans le même panel, l’analyse du opératoire à moins de 3 % [39]. Elle doit être débutée 7 à 15 jours avant
phénotype ainsi que les marquages en immunohistochimie sont très l’intervention chirurgicale. Elle repose sur une expansion volémique (par
utiles pour interpréter les variants de « signification inconnue » géné- du sérum physiologique) afin de limiter les risques de choc hypovolé-
rés par cette technologie [43]. mique post-opératoire et sur le blocage des récepteurs α-adrénergiques
[27]. La phénoxybenzamine est l’alphabloquant le plus utilisé, mais il
n’est pas commercialisé en France. Il est donc usuel d’utiliser la prazo-
Complications sine. Ce traitement doit être introduit à faible posologie, en augmentant
progressivement les doses à cause du risque d’hypotension sévère. Ce
Une libération massive de catécholamines par la tumeur peut traitement est inotrope positif, il est donc habituel de lui adjoindre des
déclencher des épisodes critiques spontanés ou induits par un trauma- bêtabloquants. Les dihydropyridines sont également utilisées dans cer-
tisme, un stress chirurgical ou obstétrical ou par certains médica- tains centres. Il n’existe pas à ce jour d’études randomisées qui per-
ments : les antagonistes du récepteur D2 de la dopamine mettent d’établir un consensus.
(métoclopramide, chlorpromazine), les bêtabloquants, les inhibiteurs
de la recapture de la noradrénaline, de la sérotonine et de la mono-
amine oxydase, certains peptides (ACTH, glucagon) et les stéroïdes à Traitement chirurgical
forte dose (Tableau 53-II) [27]. Les complications comportent souvent
une poussée hypertensive sévère mais parfois aussi un état de choc. La L’intervention consiste en une surrénalectomie totale unilatérale,
cardiomyopathie adrénergique entraîne une sidération brutale du généralement sous cœlioscopie pour les phéochromocytomes, et en une
tumorectomie pour les paragangliomes. Le risque en per opératoire
réside dans les fluctuations tensionnelles, les fluctuations du rythme car-
Tableau 53-II Médicaments pouvant induire une décompensation aiguë de
diaque et le risque hémorragique, car ces lésions sont souvent très vascu-
PPGL. larisées, notamment quand elles s’intègrent dans une forme de
paragangliome héréditaire. De plus, pour les tumeurs de la tête et du
cou, le risque est locorégional au vu de la présence de vaisseaux et de nerfs
Classe médicamenteuse Indications Molécules
à proximité, voire intriqués dans la tumeur.
Les recommandations actuelles préconisent une laparotomie pour les
Curares et opiacés Anesthésie
lésions de grande taille (> 6 cm), pour les PPGL invasifs et pour les PGL
Inhibiteurs des Antidépresseurs Moclobémide, iproniazide de la tête et du cou [27].
monoamines oxydases Dans les formes familiales, la tumorectomie peut être proposée dans
les phéochromocytomes de petite taille pour éviter l’insuffisance surré-
Antidépresseurs Antidépresseurs, Imipramine, clomipramine, nale. La chirurgie épargnant le cortex surrénal permet de surseoir au
tricycliques douleurs neurogènes amitriptyline, etc.
traitement substitutif en hydrocortisone et fludrocortisone dans 90 %
Inhibiteurs de Antidépresseurs Fluoxétine, fluvoxamine, mais augmente le risque de récidive sur la partie de la surrénale restante
la recapture paroxétine, sertraline [9, 46].
de la sérotonine
Lévodopa Maladie de Parkinson L-dopa Radiothérapie

Bêtabloquants HTA, tachycardie, Aténolol, métoprolol, Non indiquée pour les PPGL sécrétants, la radiothérapie externe est
migraine sotalol, propranolol une option intéressante dans la prise en charge des PPGL de la tête et
du cou, notamment dans les formes de la base du crâne ayant une mor-
Antagonistes de la Nausées, vomissements Dompéridone,
dopamine État d’agitation aigu métoclopramide, bidité chirurgicale importante [10]. Des études récentes ont montré
métopimazine, alizapride qu’elle permettait une stabilisation de la taille de la tumeur à 10 ans
dans 96 % des cas [18]. Le traitement radiochirurgical par gamma knife
Sympathomimétiques Rhinite Vasoconstricteurs nasaux, a également montré une très bonne efficacité mais est indiqué pour les
pseudo-éphédrine PGL de petite taille [30]. La radiothérapie doit donc être discutée
Hormones Glucagon, corticoïdes
avant de décider d’une intervention chirurgicale dans les formes de la
tête et du cou.
352 SURRÉNALES
Le test le plus sensible pour le suivi de ces patients est le dosage des
HTA paroxystique,
métanéphrines, dont la concentration est corrélée au volume tumoral. Le
HTA + signes vasomoteurs,
incidentalome surrénalien, traitement est d’abord symptomatique, avec contrôle de l’hypertension
N EM2, VHL, N F1, SDH, etc. artérielle et des signes catécholaminergiques (constipation, palpitations,
2
HTA + diabète + IMC < 25 kg/m sueurs, malaises, etc.).
Oui
Il n’existe pas de consensus sur le traitement visant à réduire le
volume tumoral. Les différentes techniques utilisées sont la thérapie
↑ rapport métanéphrines par 131I-MIBG, les analogues de l’octréotide marqués au lutétium, la
urinaires/créatinine ou Non chimiothérapie (vincristine, cyclophosphamide, dacarbazine), plus
Pas de phéochromocytome
↑ métanéphrines libres plasmatiques récemment le témozolamide [22] et l’embolisation. Les traitements par
Oui anti-angiogéniques sont en cours d’évaluation. Le traitement de réfé-
rence est bien entendu la résection chirurgicale quand elle est possible.
TDM ou IRM Non Rechercher des faux positifs
Imagerie fonctionnelle des dosages biologiques
Contrôler les dosages
Conclusion
Enquête génétique Le PPGL est une maladie rare, le plus souvent curable. Il est donc
important de ne pas méconnaître le diagnostic, notamment au vu des com-
plications cardiovasculaires. Après l’exérèse chirurgicale, il existe un risque
de récidive d’autant plus important qu’il s’agit de sujets jeunes, d’un para-
Chirurgie gangliome, que la tumeur est bilatérale et multiple. Des recommandations
internationales sur le suivi à proposer à ces patients ont été publiées en
2016 [38]. Elles conseillent une surveillance de la concentration de méta-
Surveillance annuelle ou biennale néphrines tous les ans chez les sujets à risque de récidive (maladie familiale,
des taux de métanéphrines paragangliome, tumeur de grande taille), en particulier chez ceux porteurs
d’une mutation sur le gène SDHB. Pour les patients qui n’ont pas de risque
Figure 53-7 Diagramme de la prise en charge d’un patient porteur de de récidive, les recommandations proposent une surveillance annuelle pen-
phéochromocytome. dant au moins 10 ans. Il n’existe pas de données permettant d’évaluer
l’intérêt d’une surveillance plus longue chez des patients qui ne présentent
pas de risque spécifique de malignité ou de récidive.
Prise en charge post-opératoire BIBLIOGRAPHIE
En post-opératoire, les patients sont souvent pris en charge en réani- 1. AMAR L, et al. Horm Metab Res. 2012;44:385-9.
2. AMAR L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:2110-6.
mation chirurgicale pendant 24 à 48 heures pour prévenir le risque
3. ANDERSON GH, et al. J Hypertens. 1994;12:609-15.
d’hypotension et d’hypoglycémie. L’hypotension est liée à la réduction 4. Arch Neurol. 1988;45:575-8.
brutale du taux de catécholamines circulantes avec persistance du blo- 5. ARITON M, et al. Endocr Pract. 2000;6:249-52.
cage des récepteurs α. Lorsque le remplissage et l’hydratation sont ineffi- 6. BENN DE, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:827-36.
caces, il est parfois nécessaire d’adjoindre un traitement par adrénaline. 7. BRIÈRE JJ, et al. Hum Mol Genet. 2005;14:3263-9.
À distance de l’intervention (environ 3 mois), le dosage des méta- 8. CAOILI EM, et al. Radiology. 2002;222:629-33.
néphrines et une imagerie pour les paragangliomes non sécrétants sont 9. CASTINETTI F, et al. Lancet Oncol. 2014;15:648-55.
effectués afin de vérifier qu’il n’existe pas de tumeur résiduelle [38]. 10. DUPIN C, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014;89:353-9.
11. EISENHOFER G, et al. Clin Sci Lond Engl 1979. 1995;88:533-42.
Après la résection d'un PPGL, la plupart des patients sont normotendus 12. EISENHOFER G, et al. Pharmacol Rev. 2004;56:331-49.
avec une sécrétion physiologique de catécholamines. Les exceptions sont 13. ENG C, et al. JAMA. 1996;276:1575-9.
les cas de résection incomplète, d'omission d'une deuxième tumeur, 14. FAVIER J, et al. Med Sci (Paris). 2012;28:625-32.
d'inoculation du péritoine par une rupture capsulaire au cours de la 15. FAVIER J, et al. Nat Rev Endocrinol. 2015;11:101-11.
chirurgie ou la présence d'une métastase (Figure 53-7) [1, 41]. 16. FAVIER J, et al. PloS One. 2009;4:e7094.
17. GIAVARINI A, et al. Heart Br Card Soc. 2013;99:1438-44.
18. GILBO P, et al. Cancer. 2014;120:3738-43.
Phéochromocytome malin 19.
20.
GIMENEZ-ROQUEPLO AP, et al. Am J Hum Genet. 2001;69:1186-97.
GIMENEZ-ROQUEPLO AP, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:
Dans la série de 192 patients atteints de phéochromocytome suivis par 4771-4.
21. GIMENEZ-ROQUEPLO AP, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:
notre équipe, 29 (15 %) avaient un phéochromocytome malin [2]. E162-173.
Comme il n’existe pas de critères histologiques de malignité, celle-ci est 22. HADOUX J, et al. Int J Cancer. 2014;135:2711-20.
définie par l’apparition d’une métastase, le plus souvent localisée au 23. HERSH JH, et al. Pediatrics. 2008;121:633-42.
niveau des ganglions lymphatiques, de l’os, du foie et du poumon. Cette 24. JACQUES AET, et al. Eur Radiol. 2008;18:2885-92.
définition distingue les métastases des nouvelles tumeurs qui sont fré- 25. LA BATIDE-ALANORE A, et al. J Hypertens. 2003;21:1703-7.
quentes dans les maladies familiales. Selon cette définition, 5 % environ 26. LENDERS JWM, et al. Clin Chem. 2007;53:352-4.
des PPGL sont malins à la découverte, et 10 % des tumeurs apparem- 27. LENDERS JWM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:1915-42.
28. LENDERS JWM, et al. JAMA. 2002;287:1427-34.
ment bénignes à la première intervention développent ultérieurement
29. LENDERS JWM, et al. Lancet. 2005;366:665-75.
des récidives métastatiques [1]. La présence d’une mutation sur le gène 30. LISCAK R, et al. J Neurosurg. 2014;121 (Suppl):198-202.
SDHB est retrouvée chez environ 30 % de ces patients et l’identification 31. MANTERO F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:637-44.
d’une mutation sur SDHB est donc le seul facteur de risque de malignité 32. MENARA M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:E287-91.
identifié dans les PPGL [27]. 33. NASWA N, et al. Eur Radiol. 2012;22:710-9.
34. OMURA M, et al. Hypertens Res. 2004;27:193-202. 43. TAÏEB D, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2012;39:1977-95.
35. OPOCHER G, et al. Fam Cancer. 2005;4:13-6. 44. VAN DUINEN N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:209-14.
36. PACAK K, et al. J Intern Med. 2005;257:60-8. 45. VAN NEDERVEEN FH, et al. Lancet Oncol. 2009;10:764-71.
37. PEASTON RT, et al. Clin Chim Acta. 2010;411:546-52. 46. VOLKIN D, et al. J Pediatr Surg. 2012;47:2077-82.
38. PLOUIN PF, et al. Eur J Endocrinol. 2016;174:G1-G10. 47. WALTHER MM, et al. J Urol. 1999;162:1582-6.
39. PLOUIN PF, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:1480-6. 48. WHITELAW BC, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;80:13-22.
40. PLOUIN PF, et al. Presse Méd. 1983. 1987;16:2211-5. 49. WILLEMSEN JJ, et al. Clin Chem. 2007;53:268-72.
41. RAFAT C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:E2681-5. 50. YANKOVSKAYA V, et al. Science. 2003;299:700-4.
42. RICHARD S, et al. Lancet. 2004;363:1231-4.
54 ANOMALIES MOLÉCULAIRES
DE LA RÉGULATION
HYDRO-ÉLECTROLYTIQUE
Syndromes de Bartter urinaire de prostaglandine E2. Il est caractérisé par une perte rénale hydro-
électrolytique majeure qui s’exprime, dès la période anténatale, par un
et de Gitelman hydramnios sévère [24]. La perte hydrosodée est parfois associée à une dila-
tation des voies urinaires et se complique, en période néonatale, par des
épisodes de déshydratation sévère. Ce syndrome s’accompagne d’une
Anne Blanchard hypercalciurie marquée, généralement compliquée d’une néphrocalcinose
anténatale ou néonatale [13], plus rarement d’une lithiase rénale très pré-
coce [21]. Certains patients ont un faciès particulier, avec un visage de
forme triangulaire, un front proéminent, de grands yeux, des oreilles pro-
Les syndromes de Bartter et Gitelman regroupent plusieurs tubulopa- tubérantes et une bouche tombante. Un sous-type de syndrome de Bartter
thies à transmission autosomique récessive caractérisées par l’association est associé à une surdité neurosensorielle et à un strabisme [22].
d’une alcalose hypokaliémique d’origine rénale et d’un hyperaldostéro-
nisme secondaire à une perte en sel (NaCl) [8, 32].
Syndrome de Bartter classique
L’âge de présentation et la sévérité du syndrome de Bartter classique
Présentation clinique (Tableau 54-I) sont très variables [12]. Chez le nourrisson, il est fréquemment découvert
à l’occasion de troubles digestifs (anorexie, diarrhées, vomissements) avec
Syndrome de Bartter anténatal déshydratation, révélant une néphrocalcinose et/ou l’incapacité rénale à
Ce syndrome est également rapporté sous le terme de « syndrome s’adapter aux pertes hydro-électrolytiques extrarénales. Rarement, la cal-
d’hyperprostaglandinurie E » du fait d’une augmentation de l’excrétion ciurie est normale et la néphrocalcinose est absente, suggérant une forme
moins sévère. Chez l’enfant plus grand, les premiers examens peuvent
être motivés par un retard de croissance constant et sévère, la polyuro-
Tableau 54-I Comparaison schématique des présentations cliniques des polydipsie, un léger retard du développement psychomoteur ou encore
syndromes de Bartter anténatal et classique et du syndrome de Gitelman. des symptômes attribués à l’hypokaliémie (faiblesse musculaire, consti-
pation et crampes).
Syndrome
Critère de Bartter
Syndrome de Syndrome Syndrome de Gitelman
Bartter classique de Gitelman
anténatal Le syndrome de Gitelman, « forme hypocalciurique du syndrome de
Bartter », a une évolution plus bénigne que le syndrome de Bartter [1].
Âge de In utero/ Nourrissons/ Enfants, Les troubles métaboliques sont parfois découverts dans la petite enfance
présentation nourrisson enfants adultes ou l’enfance, au cours d’un bilan motivé par un retard de croissance ou
par des manifestations cliniques fonctionnelles déjà décrites. Chez
Prématurité/ ++ ± –
hydramnios l’enfant plus grand ou chez l’adulte, l’hypokaliémie est fréquemment
découverte de façon fortuite à l’occasion d’un bilan sanguin pour une
Retard de croissance +++ ++ Rare pathologie intercurrente, un bilan pré-opératoire ou, chez la femme,
d’une grossesse [15]. La polyurie est modérée ou absente. Il n’existe pas
Retard + ± – de néphrocalcinose ni d’insuffisance rénale. La déplétion en magnésium
psychomoteur a été récemment rapportée à l’inhibition majeure (70 %) de l’expression
Polyurie +++ ++ + de TRPM6, un transporteur nécessaire à la réabsorption distale de
magnésium [18]. Généralement sévère, elle entraîne une résistance péri-
Tétanie – Rare ++ phérique à l’action du calcitriol et de la parathormone, qui explique, avec
la déplétion sodée, l’hypocalciurie caractéristique du syndrome. Elle
Magnésémie Normale Normale ou basse Basse s’associe à une augmentation de la masse minérale osseuse [17]. L’hypo-
magnésémie favoriserait l’apparition d’une chondrocalcinose qui peut
Calciurie Très élevée Normale ou élevée Basse
être très invalidante à l’âge adulte [6, 7, 28].
Néphrocalcinose ++ ± –
Excrétion urinaire de Très élevée Normale ou élevée Normale

Mécanismes moléculaires de la perte
prostaglandine en NaCl : classification génétique
Réponse à +++ ++ + (+++ sur retard La physiopathologie des « syndromes de Bartter » a fait l’objet d’une
l’indométacine de croissance)
revue récente [8]. Il est aujourd’hui bien établi que la pathologie est
ANOMALIES MOLÉCULAIRES DE LA RÉGULATION HYDRO-ÉLECTROLYTIQUE 355
secondaire à un défaut de réabsorption de NaCl dans sa régulation dans Le syndrome de Bartter classique (Bartter post-natal) est généralement
la branche ascendante large (Bartter) ou dans le tube contourné distal secondaire à des mutations du gène CLCNKB (Bartter de type III) [27],
(Gitelman), résumés dans la figure 54-1. Ce défaut est lié à l’inactivation plus rarement à des mutations du gène SLC12A1 (codant NKCC2) et
génique de l’une des protéines impliquées directement ou indirectement exceptionnellement à des mutations très activatrices du récepteur sen-
dans le transport de NaCl. Le diagnostic de certitude repose sur la mise sible au calcium rapporté sous le terme de syndrome de Bartter de type V
en évidence de l'anomalie génétique en cause. Elle est facilitée actuelle- [29, 31].
ment par la possibilité d'étudier simultanément un panel de gènes en
cause dans les tubulopathies à perte de sel. Syndromes de Gitelman
Ils sont secondaires dans plus de 80 % des cas à des mutations du gène
Syndromes de Bartter anténatals et classiques hTSC codant le cotransport Na-Cl thiazide-sensible [30]. Beaucoup plus
(voir Tableau 54-I) rarement, les cas index de familles porteuses de mutations du gène
CLCNKB (Bartter de type III) peuvent se présenter avec un phénotype
Ces syndromes sont secondaires à des mutations (à l’état homozygote ou de type syndrome de Gitelman (syndrome Gitelman-like) [32].
hétérozygote composite) d’au moins trois gènes : SLC12A1 codant le
cotransport Na-K-2Cl, NKCC2 dans le syndrome de Bartter de type I
[25], KCNJ1 codant la conductance potassique ROMK1 dans le syndrome Diagnostic positif et différentiel
de Bartter de type II [26], et BSND codant la barttine dans le syndrome de des syndromes de Bartter
Bartter de type IVa avec surdité [2]. Des rares cas de syndrome de Bartter
anténatal avec surdité ont été rapportés chez des patients avec des mutations et de Gitelman
bi-alléliques des gènes CLCNKA et CLCNKB codant les canaux chlorure
basolatéraux ClCka et ClCkb (Bartter génétique de type IVb) [22]. Finale- Diagnostic positif
ment, des mutations du gène MAGED2, codant l’antigène D2 associé au Le syndrome de Bartter anténatal doit être évoqué devant un hydram-
mélanome, ont été décrites dans une forme de syndrome de Bartter néona- nios anténatal, alors caractérisé par une concentration amniotique de
tal transitoire lié à l’X. Cette protéine est nécessaire pour l'expression de protéines diminuée [9]. Le diagnostic précoce peut être orienté par des
NKCC2 et NCC pendant le développement [13]. antécédents de syndrome de Bartter dans la fratrie ou la notion de
Lumière Interstitium Lumière Interstitium

Na+ Na+
NKCC2
Na+ ATP ATP
NCC K+
2Cl– K+ Na+
K+
ClC-Ka/b Cl– K+
Cl–
ROMK Barttine
K+
ClC-Ka/b
Cl–
Barttine
CaSR
Ca2+
Mg2+
+ –
a b
Figure 54-1 Mécanisme de transport de NaCl dans la branche large et le tube contourné distal. a) Le trans-
port transépithélial de NaCl dans la branche large est un processus complexe qui implique des transports
ioniques coordonnés luminaux et basolatéraux. L’entrée de sodium et de chlore dans la cellule passe par
le cotransport Na-K-2Cl (NKCC2) luminal, selon un transport actif secondaire dépendant de l’activité
Na+,K+-ATPase basolatérale. La sortie basolatérale de sodium se fait essentiellement par la Na+,K+-
ATPase, tandis que la sortie de chlore passe par le canal chlore ClC-K, dont il existe deux isoformes (ClC-
Ka et ClC-Kb). La fonctionnalité de ce canal nécessite la présence d’une protéine régulatrice, la barttine.
Finalement, l’activité Na-K-2Cl luminale est soutenue par le recyclage luminal du potassium via le canal
potassique ROMK. L’activation du CaSR, par l’élévation de la calcémie ou par une mutation activatrice,
inhibe la réabsorption de NaCl par un effet inhibiteur sur la conductance potassique luminale. b) Le trans-
port transépithélial de NaCl dans le tubule contourné distal passe par l’entrée luminale de NaCl via le
cotransport Na-Cl thiazide-sensible (NCC), couplée à la sortie de sodium via la Na+,K+ -ATPase et de chlore
via les canaux ClC-Ka/b.
356 SURRÉNALES
consanguinité chez les parents. Il permet une meilleure prise en charge introduit et permet généralement une nette amélioration des troubles
thérapeutique des troubles hydro-électrolytiques sévères néonatals qui hydro-électrolytiques et parfois de la néphrocalcinose [5, 14, 21, 24].
peuvent être prévenus par des gavages continus ou intermittents. Avec ce traitement, passé la période néonatale immédiate et ses com-
Le tableau biologique peut être incomplet ou atypique initialement, plications, l’évolution du syndrome de Bartter anténatal est en géné-
l’alcalose hypokaliémique pouvant être absente, voire laisser place à une ral favorable et rejoint la présentation clinique du syndrome de
acidose hyperkaliémique néonatale dans les syndromes de Bartter de Bartter classique. Le pronostic rénal du syndrome de Bartter est
type III, orientant à tort vers d’autres diagnostics tels qu’un diabète insi- menacé par les épisodes de déshydratation extracellulaire sous AINS
pide néphrogénique ou un pseudo-hypoaldostéronisme. et la néphrocalcinose [1, 5].
Dans le syndrome de Bartter classique, le tableau est une alcalose Le retard de croissance des syndromes de Bartter et de Gitelman peut
métabolique hypokaliémique par fuite rénale de potassium (hypokalié- être considérablement atténué par les AINS et des apports sodés massifs.
mie associée à une excrétion urinaire de potassium > 40 mmol/24 h, Le traitement du syndrome de Gitelman a récemment fait l’objet
inappropriée) secondaire à une perte rénale de potassium dont d’une conférence de consensus KDIGO [4]. Dans cette pathologie, la
témoignent l’hyperaldostéronisme secondaire et la natriurèse conservée. supplémentation en magnésium associée à celle en potassium doit être
La magnésémie peut être normale ou basse (environ 20 % des cas), la cal- systématique, quel que soit l’âge, puisque la déplétion en magnésium
ciurie est parfois normale mais jamais diminuée [1]. Il existe un défaut majore l’hypokaliémie, favorise l’apparition d’une hypocalcémie et
majeur de concentration des urines (urines isotoniques au plasma), en l’apparition d’une chondrocalcinose [7]. Chez l’adulte, le traitement
rapport avec le défaut de réabsorption de NaCl dans la branche large, peut être associé à un diurétique épargneur de potassium, qui majore
physiologiquement nécessaire à la création du gradient osmotique. cependant le risque de déplétion sodée. L’indométacine est efficace sur la
Le syndrome de Gitelman se distingue du syndrome de Bartter par la kaliémie mais pose les problèmes de tolérance gastro-intestinale, rénale et
sévérité relative de l’hypomagnésémie et de l’hypocalciurie (définie par cardiovasculaire à long terme [16].
un rapport calcium/créatinine urinaires < 0,2) et par l’absence de défaut
de concentration sévère des urines [1]. Ces critères ne sont cependant pas
absolus.
Conclusion et perspectives
Considérée pendant plus de 30 ans comme une énigme, la physiopa-
Diagnostic différentiel thologie des syndromes de Bartter et de Gitelman semble presque com-
AUTRES PERTES RÉNALES DE POTASSIUM • En l’absence d’hyper- plètement clarifiée, même si l’absence de mutation dans les gènes décrits
tension artérielle, les états d’hyperminéralocorticisme et les syndromes chez une faible proportion de patients suggère une hétérogénéité géné-
apparentés devraient être rapidement écartés. Une prise cachée de diuré- tique supplémentaire de ces syndromes. Une analyse systématique du
tiques doit être évoquée, essentiellement caractérisée par l’instabilité des phénotype clinique et biologique permet d’orienter le diagnostic géné-
troubles ioniques et de la réponse rénale appropriée de manière intermit- tique de ces pathologies, disponible en routine. La description dans cer-
tente à la déplétion sodée (concentration urinaire de sodium périodique- tains syndromes de Bartter de mutations du canal ROMK-2 et ClC-Kb
ment < 10 mM). L’autre diagnostic différentiel principal est le tableau a permis de documenter l’implication fonctionnelle de ces protéines dans
de déplétion chlorée, induit par des vomissements ou une aspiration la réabsorption rénale de NaCl, qui deviennent des cibles potentielles
gastrique en cours ou très récente. La natriurèse est conservée (vomisse- pour de nouveaux diurétiques. En particulier, un inhibiteur du canal
ments en cours) ou basse (vomissements récents), et le diagnostic diffé- chlore ClC-Kb de localisation basolatérale permettrait d’éviter le pro-
rentiel repose sur la mesure de la chlorurie qui est alors effondrée blème d’accès à la lumière posé par les diurétiques dont la cible est lumi-
(< 10 mM), tandis qu’elle est conservée dans le syndrome de Bartter/ nale. En effet, la diminution de la filtration glomérulaire au cours de
Gitelman. l’évolution vers l’insuffisance rénale chronique et la modification du
comportement tubulaire des diurétiques qui diminuent leur concentra-
AUTRES CAUSES D’HYPERCALCIURIE AVEC NÉPHROCALCINOSE • Les tion dans la lumière participent à la baisse d’activité des diurétiques de
acidoses tubulaires distales peuvent s’accompagner d’une néphrocalcinose avec type thiazidique et, à un moindre degré, des diurétiques de l’anse.
hypokaliémie rénale, mais l’acidose métabolique associée doit réorienter le L’absence d’hypercalciurie et de néphrocalcinose associées aux mutations
diagnostic. inactivatrices de ce canal est un argument supplémentaire pour le déve-
Dans le syndrome de Dent, une tubulopathie proximale liée à l’X, loppement de telles molécules.
l’hypercalciurie se complique d’une néphrocalcinose et peut s’associer à
une perte rénale de sodium et de potassium, mais s’associe également
constamment avec une protéinurie tubulaire [19].
L’hypomagnésémie, hypercalciurie familiale avec néphrocalcinose, est
une pathologie de transmission autosomique récessive caractérisée par
Syndrome de Liddle
une perte rénale de calcium et de magnésium [3, 20]. Le défaut de
concentration des urines est généralement modéré, en rapport avec le Xavier Jeunemaitre
degré d’insuffisance rénale et la néphrocalcinose. La kaliémie, la rénine et
l’aldostérone plasmatiques, peu ou pas altérées, permettent de distinguer
cette pathologie du syndrome de Bartter.
Le syndrome de Liddle est une forme rare d’hypertension artérielle
SYNDROME DE GITELMAN ACQUIS • Des pseudo-syndromes de monogénique de transmission autosomique dominante [55]. Elle repré-
Gitelman associés à une cytopathie mitochondriale [11] ou à une sar- sente une forme caricaturale d’élévation de la pression artérielle par excès
coïdose ou à un syndrome de Gougerot-Sjögren ont été rapportés de réabsorption de sel.
[10, 23].
Évolution et traitement
Présentation clinique et biologique
Pendant la période prénatale du syndrome de Bartter anténatal, Le premier cas, décrit par Liddle en 1963, correspondait à une jeune
des amniocentèses de décompression sont souvent nécessaires. À fille âgée de 16 ans, qui présentait une hypertension artérielle sévère
partir du 2e mois de vie, un traitement par l’indométacine peut être s’accompagnant d’une hypokaliémie avec alcalose métabolique [44].
Son frère et sa sœur, âgés respectivement de 14 et 19 ans, avaient la PM (kDa)

même symptomatologie, suggérant fortement une transmission hérédi-
taire. Le tableau clinique était évocateur d’un hyperaldostéronisme pri- 1 716 79
α
maire, mais le profil hormonal était celui d’un hyporéninisme- N TM TM C 35 %
hypoaldostéronisme sans hypersécrétion associée d’autres minéralocor-
ticoïdes, d’où le terme de « pseudo-aldostéronisme » donné initiale- 1 638
72 34 %
ment à la pathologie. La spironolactone (antagoniste du récepteur des β N TM TM C
minéralocorticoïdes) fut sans effet sur les chiffres de pression artérielle, 37 %
1 650
mais l’hypertension artérielle et les troubles ioniques furent corrigés 75
γ N TM TM C
par le triamtérène (antagoniste du canal sodium épithélial) associé à Similitude
une restriction sodée. L’interprétation d’un trouble de la réabsorption
ionique d’origine rénale proposée initialement par Grant Liddle fut Figure 54-2 Organisation schématique des trois sous-unités du canal
confirmée quelques années plus tard. En effet, la même patiente déve- sodium épithélial. La structure protéique sous forme de simple alignement
loppa une insuffisance rénale et bénéficia d’une transplantation rénale est indiquée de la portion N- à la portion C-terminale pour les trois sous-uni-
qui entraîna une guérison complète de la maladie, témoignant ainsi de tés α, β et γ. Le poids moléculaire (PM) est indiqué en kilodaltons (kDa), de
l’origine rénale de la pathologie [35]. L’ensemble de ces caractéris- même que le pourcentage de similitude global entre chaque sous-unité
tiques cliniques et biologiques, très particulières, et leur transmission (comparaison des séquences d’acides aminés). Le rectangle entre les deux
autosomique dominante suggéraient un mécanisme héritable unique à domaines transmembranaires (TM) représente un domaine riche en cysté-
l’origine de la maladie. ine. (Modifié d’après [36].)
Depuis, plusieurs autres cas sporadiques et familiaux ont été décrits.
La pathologie reste exceptionnelle avec une fréquence de l’ordre de 1
pour 105 à 106 habitants. Les caractéristiques cliniques et biologiques ubiquitine ligase (Nedd4-2 en particulier) permet la régulation fine du
sont identiques avec une hypertension artérielle précoce, découverte le nombre de canaux à la membrane en dirigeant une partie des sous-unités
plus souvent avant l’âge de 30 ans, une hypokaliémie variable et surtout formées vers le protéasome [52].
un profil d’hyporéninisme-hypoaldostéronisme. L’effondrement de la Les gènes codant les sous-unités α, β et γ humaines ont été clonés dans
sécrétion d’aldostérone est particulièrement remarquable et évalué au les années 1990 (Figure 54-2). Le gène codant la sous-unité α a été loca-
mieux par la mesure de l’aldostérone urinaire. La sensibilité du syndrome lisé sur le chromosome 12 en position 12p13 chez l’homme, tandis que
de Liddle à l’administration orale d’amiloride seul (10 à 20 mg) consti- ceux codant les sous-unités β et γ sont très proches l’un de l’autre sur le
tue un argument diagnostique important. Une correction de la majeure chromosome 16 [57]. Une sous-unité δ est exprimée dans le cerveau, le
partie des anomalies métaboliques et cliniques est en général obtenue dès pancréas, les testicules et les ovaires et est capable de s’assembler aux
les premières semaines de traitement [42]. sous-unités β et γ [58]. Les gènes codant les sous-unités du canal sodium
épithélial appartiennent à une famille de gènes hautement conservés au
Identification du canal sodium cours de l’évolution, codant des canaux cationiques. Ils possèdent une
forte homologie avec les gènes mec-4 et deg-1 de Cænorhabditis elegans,
épithélial à l’origine de la pathologie impliqués dans la mécanotransduction.
Les ADNc correspondant aux sous-unités α, β et γ humaines ont une
C’est l’équipe de Richard Lifton qui, en 1994, mit en évidence une homologie de séquences de l’ordre de 35 % et codent respectivement des
liaison génétique complète avec la portion du chromosome 16 portant protéines de 669, 640 et 649 acides aminés. Leur structure générale est
les sous-unités β et γ et du canal sodium épithélial amiloride-sensible commune, composée de deux domaines transmembranaires, d’une
(ENaC), ce qui permit d’identifier la mutation codon stop (R564stop) boucle extracellulaire d’environ 400 acides aminés et de deux extrémités
responsable de la maladie dans la famille originelle de Liddle [50]. N- et C-terminales intracytoplasmiques. L’extrémité C-terminale de
Depuis, d’autres mutations sur la sous-unité β mais aussi la sous-unité γ chacune des trois sous-unités du canal possède une séquence riche en
d’ENaC ont été trouvées. De façon systématique, ces mutations sont prolines (séquence xPPxY, P pour proline, Y pour tyrosine), appelée
localisées dans le dernier exon de ces gènes, codant la partie C-terminale motif PY et très conservée à travers les espèces [51, 52]. Ce motif PY
intracytoplasmique de la sous-unité. Elles ont mis en lumière le rôle cru- intervient dans la régulation du canal via son interaction avec la protéine
cial d’un domaine PY, indispensable à la régulation du nombre de sous- Nedd4 et il est délété ou altéré dans le syndrome de Liddle [49, 59]. La
unités du canal disponibles à la membrane apicale du tubule distal et col- protéine Nedd4 (acronyme de neural precursor cell expressed developmen-
lecteur [59]. tally down-regulated genes 4) appartient à la famille des ligases de l’ubiqui-
Le canal sodium épithélial comporte trois sous-unités homologues α, tine et intervient dans la régulation du nombre de canaux exprimés à la
β et γ, assemblées en un seul canal selon une stœchiométrie vraisem- surface cellulaire [51, 52]. Elle se fixe au motif PY des sous-unités
blable de deux sous-unités α, une β et une γ. Les caractéristiques du d’ENaC par l’intermédiaire de ses domaines double tryptophane (WW)
canal sont une forte sélectivité pour Na+, une faible conductance (5 pS) et induit l’ubiquitination du canal, conduisant à sa dégradation rapide
et un blocage sélectif par l’amiloride (Ki 10 à 100 nM). Ce canal est res- par les lysosomes. Les modules WW consistent en une séquence de 35 à
ponsable de la réabsorption active du sodium au niveau du tube collec- 40 acides aminés, caractérisée par quatre acides aminés aromatiques très
teur rénal, du côlon, de l’arbre trachéobronchique, des glandes salivaires conservés, dont deux tryptophanes. La structure secondaire et tertiaire de
et sudoripares. De nombreux facteurs permettent une régulation fine ces modules est connue et leur permet de se lier aux motifs PY [45]. Ces
d’ENaC. Cette régulation se fait à plusieurs niveaux : elle est en grande modules sont présents dans un grand nombre de protéines impliquées
partie hormonale, en particulier sous l’influence de l’aldostérone, mais dans la migration intracellulaire. Il existe plusieurs protéines de type
aussi de la vasopressine et de l’insuline. Il faut y ajouter des médiateurs Nedd4-like qui possèdent des modules WW capables de lier les sous-uni-
intracellulaires (Na+, Ca2+, pH, AMPc), des phospholipides anioniques tés α, β et γ d’ENaC [47]. L’ensemble de ces protéines possède un à
(phospho-inositide 3-kinase), des médiateurs enzymatiques (protéines quatre modules WW, un domaine C-terminal HECT (ubiquitin-protein
kinases A et C, serum glucocorticoid kinase 1 [SGK1] et with-no-lysine ligase domain) et souvent un domaine C2 amino-terminal de liaison au
kinase 1 [WNK1]) et des protéases extracellulaires [51]. Enfin, la pré- calcium. La plupart des substrats de ces différentes protéines sont encore
sence de protéines d’ancrage du domaine C-terminal ayant une activité inconnus.
358 SURRÉNALES
Mécanisme des mutations responsables Norma l Syndrome de L iddl e
du syndrome de Liddle
Bien que l’on puisse retrouver des anomalies d’activité d’ENaC au
niveau de l’épithélium nasal [34], la technique de référence permettant
d’établir la fonctionnalité de mutations de ce canal est la technique MM MM
d’expression en œufs de Xénope [46]. Elle consiste à co-injecter l’ARN 1 2 1 2
complémentaire d’une sous-unité mutée avec les deux autres sous-unités Motif PY COOH
sauvages et à mesurer le courant sodium sensible à l’amiloride obtenu par NH2 COOH NH2
la technique de patch-clamp, qui est comparé avec le courant obtenu après
co-injection des trois sous-unités sauvages. L’intensité du courant sodium Mutations Liddle
transmembranaire est fonction du nombre de canaux exprimés à la
membrane (N), des caractéristiques électrophysiologiques de chaque canal R564X T579del39 Q589X T592ins P595 fs PPPNY
(probabilité d’ouverture [Po] et conductance unitaire [γ]) et de la diffé-
β
rence entre le potentiel de membrane (Em) et le potentiel d’équilibre de
l’ion sodium (ENa). En théorie, l’augmentation ou la diminution du cou- PPPRY
rant sodium sensible à l’amiloride peut résulter soit d’une modification des γ
propriétés électrophysiologiques individuelles du canal, en particulier de la W574X
probabilité d’ouverture (Po), soit d’une modification du nombre de
canaux fonctionnels présents à la surface cellulaire (N) [37]. Figure 54-3 Mutations du canal sodium épithélial dans le syndrome de
Les trois sous-unités du canal sodium épithélial sont aussi expri- Liddle. Représentation schématique d’une sous-unité du canal sodium
mées à la surface de l’épithélium nasal. Il a été montré que l’on pou- épithélial amiloride-sensible (ENaC) responsable, ancré au niveau de la
vait apprécier le fonctionnement d’ENaC in vivo en mesurant la membrane apicale de l’épithélium du tubule collecteur rénal par deux
différence de potentiel directement au niveau de la muqueuse nasale. domaines transmembranaires. Les deux domaines N- et C-terminaux
Celle-ci est fortement augmentée chez les patients présentant un syn- sont intracytoplasmiques. La boucle extracellulaire est richement glyco-
drome de Liddle [34]. sylée (branchements externes). Le domaine de liaison à l’amiloride est
représenté par un rectangle gris. Toutes les mutations retrouvées dans
Plus de dix mutations de la sous-unité β et une mutation de la sous-
le syndrome de Liddle suppriment (mutations codon stop ou décalage
unité γ ont été identifiées dans des familles non apparentées d’ethnies dif-
du cadre de lecture, représentées par une croix) ou altèrent (mutations
férentes (caucasiennes, japonaise, hispanique, afro-américaine) atteintes faux sens représentées sous forme d’un point) le domaine PY de la
du syndrome de Liddle (Figure 54-3). Toutes siègent dans la même boucle C-terminale. Les principales mutations représentatives sont
région étroite de trente acides aminés de l’extrémité carboxy-terminale de indiquées. Elles sont plus nombreuses sur la sous-unité β que sur la
la protéine, affectant le domaine PY. Certaines aboutissant à l’introduc- sous-unité γ, et aucune mutation Liddle n’a été retrouvée sur la sous-
tion d’un codon stop ou à l’insertion d’un ou de plusieurs nucléotides, unité α.
entraînant un décalage du cadre de lecture et générant une chaîne tron-
quée à son extrémité carboxy-terminale. D’autres mutations ponctuelles
sont situées sur le motif PY [38, 39, 40, 41, 42, 50, 53, 54, 59].
L’expérimentation in vitro a permis de décrire plusieurs mécanismes
moléculaires pour expliciter les répercussions des mutations conduisant au
syndrome de Liddle : augmentation du nombre de canaux exprimés à la Normal Syndrome de Liddle
surface par dysfonctionnement du processus d’ubiquitination, perturbation
de l’ouverture des canaux et diminution de la sensibilité du canal au rétro- α α
β α γ β α γ
contrôle négatif exercé par l’augmentation du sodium intracellulaire. Les
ENaC
travaux de l’équipe de Staub ont démontré que la protéine Nedd4 est un
régulateur négatif d’ENaC en contrôlant le nombre de canaux exprimés à la
surface cellulaire [33]. Les mutations trouvées chez les patients atteints de PY PY PY
syndrome de Liddle induisent une fixation anormale de Nedd4 au motif PY C2
PY PY
WW2
qui est altéré ou l’absence de fixation lorsque l’extrémité C-terminale est WW1 HECT Nedd4-2
délétée, entraînant ainsi une augmentation du nombre de canaux à la WW3 WW4
membrane apicale (Figure 54-4). Firsov et al. ont aussi montré une aug- C2 WW2
WW1 HECT
mentation de la probabilité d’ouverture des canaux en présence d’une muta- WW3 WW4
tion Liddle [37]. De plus, l’activité d’ENaC est soumise au rétrocontrôle
négatif exercé par le sodium intracellulaire. Une mutation Liddle entraîne Internalisation, dégradation
une insensibilité du canal à ce rétrocontrôle [43]. Un modèle de syndrome
de Liddle chez la souris a été établi par l’équipe de Bernard Rossier [48]. La Figure 54-4 Régulation du canal sodium épithélial (ENaC) par Nedd4-2.
mutation R573stop de βENaC (correspondant chez la souris à la mutation Un canal est représenté avec l’organisation stœchiométrique proposée
R566stop chez l’homme) a été introduite en utilisant la technologie Cre/ par le groupe de Rossier [38]. Chaque canal est formé de deux sous-
LoxP. En régime normosodé, les souris homozygotes et hétérozygotes pour unités α, d’une sous-unité β et d’une sous-unité γ. Chacune possède un
la mutation Liddle restent normotendues. En régime hypersalé, les animaux motif PY à son extrémité C-terminale. En conditions normales, la dégrada-
reproduisent le phénotype de Liddle en développant une hypertension arté- tion des canaux sodium épithéliaux est médiée par la fixation de Nedd4-2
rielle, une hypokaliémie, une alcalose métabolique ainsi qu’une hypertro- sur le motif PY. En présence d’une mutation Liddle altérant le motif PY (ici
phie cardiaque et rénale. Tous les arguments moléculaires et physiologiques mutation sur la sous-unité β), Nedd4 ne peut pas se fixer sur ENaC, ce qui
sont donc maintenant rassemblés pour expliquer cette maladie rare. entraîne une augmentation du nombre de canaux à la membrane.
Traitement récepteur des minéralocorticoïdes (MR), un facteur de transcription qui

appartient à la superfamille des récepteurs nucléaires [88]. Le gène du
Savoir suspecter et identifier un syndrome de Liddle est essentiel car il MR humain situé sur le chromosome 4 (4q31.2) est relativement com-
s’agit d’une pathologie pour laquelle un traitement électif et très bon plexe. Il est composé de dix exons, dont deux premiers exons non tra-
marché est disponible, à savoir l’amiloride, inhibiteur sélectif puissant du duits. Comme les autres récepteurs nucléaires, le MR est constitué de
canal sodium épithélial, développé pour l’hypertension artérielle essen- trois domaines fonctionnels distincts : une partie N-terminale impliquée
tielle [54] avant même que le mécanisme moléculaire de la maladie ne dans la transactivation correspondant à l’exon 2, une partie centrale de
soit connu. Une dose comprise entre 10 et 20 mg est en général suffi- liaison à l’ADN (DBD) qui est codée par les exons 3 et 4 alors que les
sante pour corriger à la fois l’hypokaliémie et la pression artérielle, dans cinq derniers exons (5 à 9) codent le domaine C-terminal, responsable
un délai rapide de 2-4 semaines [34]. L’efficacité du traitement peut être de la liaison de l’hormone (LBD). L’expression du MR est sous le
suivie non seulement sur le bilan biologique de base, mais aussi sur les contrôle de deux promoteurs alternatifs responsables d’un patron
concentrations plasmatiques de rénine et d’aldostérone qui devraient se d’expression tissu-spécifique dans les cellules épithéliales, siège d’un
corriger au moins en partie sous traitement (valeurs très basses, voire transport ionique dans le néphron distal ou le côlon, mais aussi dans des
indosables avant traitement). La spironolactone n’a pas d’effet, ce qui est tissus non épithéliaux comme le cœur ou le système nerveux central [71].
facilement compréhensible puisque la stimulation de ENaC est intrin- Il existe d’autres mécanismes de régulation post-transcriptionnelle régu-
sèque et non pas liée à une quelconque stimulation de l’hormone miné- lant la stabilité du messager notamment [87].
ralocorticoïde. La figure 54-5 illustre les principales étapes du mécanisme d’action dans
une cellule tubulaire rénale. L’aldostérone se fixe à son récepteur intracel-
lulaire, le MR, qui, en l’absence d’hormone, est localisé principalement
Conclusion dans le cytoplasme, complexé à des protéines chaperonnes (hsp90, hsp70).
Le syndrome de Liddle est une forme rare d’hypertension artérielle La liaison du ligand entraîne un changement de conformation du récep-
héréditaire, monogénique, précoce et sévère. Les concentrations basses teur, une dissociation des protéines associées et des modifications d’état de
de rénine et surtout d’aldostérone sont expliquées par l’augmentation de phosphorylation notamment. Le MR est rapidement transféré dans le
la réabsorption de Na+ par le canal sodium épithélial. La mise en évi- compartiment nucléaire où il se dimérise, se fixe à des séquences spéci-
dence d’une région courte des sous-unités β et γ d’ENaC où siège la tota- fiques de l’ADN dans les régions régulatrices des gènes cibles et recrute des
lité des mutations décrites permet de réaliser le diagnostic génétique chez corégulateurs et la machinerie transcriptionnelle de base. Ce mécanisme
les patients présentant un tableau clinique évocateur de syndrome de classique simpliste a été notablement modifié grâce à l’analyse par immu-
Liddle. La prise en charge thérapeutique de ces patients repose sur l’uti- noprécipitation de la chromatine couplée au séquençage haut débit (ChIP-
lisation d’un traitement spécifique associant les antagonistes du canal Seq), permettant d’identifier précisément les séquences génomiques cibles
sodium épithélial (amiloride et triamtérène) et la restriction sodée. du MR dans une cellule rénale ou cistrome [70]. Il apparaît ainsi que l’acti-
vation transcriptionnelle du MR ne nécessite que rarement une liaison
directe avec l’ADN et fait intervenir dans la majorité des cas une inter-
action fonctionnelle majoritaire avec d’autres facteurs de transcription.
L’activation de la transcription de gènes cibles conduit essentiellement à la
Pseudo-hypoaldostéronisme régulation des transports transépithéliaux ioniques. Les protéines induites
par l’aldostérone sont pour la plupart des canaux ou pompes ioniques ou
leurs protéines régulatrices. Parmi celles-ci, le canal sodium épithélial
Marc Lombès (ENaC) amiloride-sensible, situé à la membrane apicale de la cellule tubu-
laire, joue un rôle primordial et constitue l’étape limitante de la réabsorp-
Le pseudo-hypoaldostéronisme regroupe plusieurs entités nosolo-

giques avec une symptomatologie de résistance minéralocorticoïde et des
troubles hydro-électrolytiques, mimant un déficit en aldostérone. Néan- Na+
moins, ces syndromes diffèrent clairement par leur présentation clinique Membrane ENaC
et biologique, mais aussi par les mécanismes physiopathologiques sous- apicale
jacents et les anomalies génétiques responsables de la pathogénie. Jonctions
Depuis quelques années, des progrès considérables ont été réalisés serrées
Ub Nedd4-2
dans la compréhension du rôle de l’aldostérone et de son récepteur en
physiologie et en physiopathologie. En particulier, la description récente Sgk1
Protéasome
de maladies monogéniques de résistance minéralocorticoïde chez
l’homme a permis de préciser les mécanismes moléculaires complexes WNK1
impliqués dans la régulation du transport rénal de sodium notamment. Gènes
Nous décrirons brièvement les mécanismes d’action de l’aldostérone, en cibles
particulier dans le néphron distal, présenterons ensuite le pseudo- HRE
hypoaldostéronisme de type I (PHA-I) dans ses formes récessive et domi- MR Autres
hsp90
nante, et décrirons le pseudo-hypoaldostéronisme de type II (PHA-II). CHIF, K-ras
Gilz, NDRG2, K+
Membrane hsp70 etc.
Mécanisme d’action de l’aldostérone basolatérale Na+/K+-ATPase
L’aldostérone est l’hormone corticostéroïde qui joue le rôle primordial K+

dans le contrôle de la balance hydrosodée et de la pression artérielle, en Aldostérone Na+
régulant le transport transépithélial de sodium essentiellement au niveau
du néphron distal. Comme toute hormone stéroïde, l’aldostérone agit Figure 54-5 Principales étapes du mécanisme d’action de l’aldostérone
majoritairement par l’intermédiaire de sa liaison à son récepteur, le dans une cellule tubulaire du néphron distal.
360 SURRÉNALES
Tableau 54-II Principales caractéristiques des pseudo-hypoaldostéronismes de types I (PHA-I) et II (PHA-II).
PHA-I récessif PHA-I dominant PHA-II
Symptomatologie Perte urinaire de sodium Perte urinaire de sodium Hypertension artérielle

Vomissements Vomissements Fonction rénale normale
Déshydratation Déshydratation
Retard de croissance Retard de croissance
Congestion pulmonaire
Manifestations cutanées
Biologie Hyponatrémie Hyponatrémie Hyperkaliémie

Hyperkaliémie Hyperkaliémie Acidose métabolique hyperchlorémique
Acidose métabolique Acidose métabolique
Dosages hormonaux Hyperaldostéronisme Hyperaldostéronisme Aldostérone normale

Rénine élevée Rénine élevée Rénine normale
Génétique Mutations homozygotes des sous-unités du canal Mutations hétérozygotes du récepteur Mutations des kinases WNK1 et WNK4
sodium épithélial (ENaC) des minéralocorticoïdes (MR)
Étiopathogénie Altération de la réabsorption apicale de sodium Altération de la voie de signalisation Stimulation du cotransporteur sodium-
minéralocorticoïde chlore sensible aux thiazidiques
(NaCl CoT)
Thérapeutique Supplémentation sodée à vie Supplémentation sodée en période néonatale Diurétiques thiazidiques ?
Résines chélatrices
tion de sodium dans le canal collecteur cortical [83]. L’ENaC est constitué via l’activation de la Sgk1. Cette forme courte agit comme un régula-
de trois sous-unités, appelées α, β et γ, homologues à 35 %, qui s’associent teur négatif de la forme longue [63]. Enfin, d’autres gènes régulés par
avec une stœchiométrie de 2α:1β:1γ pour former un canal fonctionnel l’aldostérone ont aussi été rapportés, leur rôle fonctionnel précis dans
avec une sélectivité exclusive pour le sodium, une faible conductance et la régulation des transports ioniques étant plus controversé. Il s’agit
une probabilité d’ouverture élevée. Le gène codant la sous-unité α est loca- notamment du facteur CHIF (channel-inducible factor), des proto-
lisé au locus 12p13, alors que ceux codant les sous-unités β et γ sont loca- oncogènes K-ras 2 et c-Myc, de la protéine NDRG2 (N-myc down-
lisés sur le chromosome 16 au locus 16p12-13. Chaque sous-unité possède regulated gene 2) ou du facteur de transcription GILZ (glucocorticoid-
deux domaines transmembranaires et une large boucle extracellulaire, qui inducible leucine zipper).
interagit avec l’amiloride (inhibiteur sélectif d’ENaC) et contient des sites Le pseudo-hypoaldostéronisme de type I (PHA-I) est associé à des
putatifs de glycosylation, et deux régions riches en cystéine impliquées modifications de cette voie de signalisation minéralocorticoïde, et les
dans l’adressage du canal à la membrane apicale. L’extrémité N-terminale trois principaux acteurs participant à la régulation du transport ionique,
contient des sites potentiels de phosphorylation et d’ubiquitination. le canal épithélial à sodium (ENaC), le MR et les kinases WNK, sont
L’extrémité C comporte deux régions riches en proline, en particulier un affectés. Le tableau 54-II résume les principales données cliniques, biolo-
motif consensus PY (PPPXYXXL), qui sont reconnues par des domaines giques, physiopathologiques, génétiques et thérapeutiques des trois
de type SH3 et WW de la protéine Nedd4-2 (neuronal precursor cells- pathologies qui en résultent.
expressed developmentally down-regulated 4-2). Nedd4-2 est une ubiquitine
ligase qui, par un processus d’ubiquitination, entraîne l’ENaC vers la voie
de dégradation du protéasome et régule ainsi l’expression d’ENaC à la sur- Pseudo-hypoaldostéronisme de type I
face de la membrane apicale de l’épithélium [82].
Une deuxième protéine régulée par l’aldostérone est la kinase SGK1 Tableau clinique
(serum and glucocorticoid-regulated kinase) qui semble jouer un rôle cen- Le PHA-I est une forme rare de résistance à l’aldostérone, générale-
tral [68]. Cette enzyme est capable de phosphoryler la protéine Nedd4-2 ment caractérisée par une perte de sel plus ou moins importante dans la
au niveau des Ser338 et Ser444 et inactive son activité ubiquitine ligase. période néonatale, associée à une déshydratation, à des vomissements et
Sgk1 empêche ainsi l’ubiquitination d’ENaC et donc sa dégradation qui à un retard de croissance. Ce tableau clinique plus ou moins sévère abou-
module l’adressage à la membrane apicale des sous-unités du canal apical tit rapidement à une hyponatrémie, à une hyperkaliémie et à une acidose
à sodium, facilitant alors la réabsorption de sodium. métabolique, qui font rapidement suspecter des anomalies de la voie de
D’autres gènes cibles de l’aldostérone ont été très récemment identi- signalisation minéralocorticoïde [94]. Biologiquement, ce tableau
fiés, en particulier les kinases WNK (with no lysine [K]), ainsi appelées s’accompagne de concentrations d’aldostérone plasmatique et de rénine
parce qu’elles ne possèdent pas de lysine dans le site catalytique comme élevées. Il existe en fait deux entités pathologiques proches, mais généti-
les autres sérines kinases. La kinase WNK1 appartient à la famille des quement distinctes. En dehors de ces pathologies génétiques complexes,
sérines thréonines kinases, dont fait partie Sgk1 [64], et est exprimée il a été récemment démontré qu’il existe une résistance physiologique
de façon ubiquitaire, mais il existe plusieurs isoformes. Une forme partielle à l’action rénale de l’aldostérone [75] en rapport avec une
longue avait été initialement clonée, mais une forme courte (KS- expression rénale effondrée du MR chez les nouveau-nés [61]. Ces
WNK1), spécifiquement rénale, a été récemment identifiée comme un tableaux sont aussi à distinguer du pseudo-hypoaldostéronisme transi-
gène précocement induit par l’aldostérone [78]. KS-WNK1 provoque toire observé au cours d’une infection urinaire ou des uropathies obstruc-
une augmentation significative du transport transépithélial de sodium, tives chez l’enfant [80, 81].
Formes autosomiques récessives décrites plus haut [95]. La perte de sel est associée à l’hyperkaliémie et à
Les patients présentent généralement, dans les deux premières l’acidose métabolique, malgré des concentrations d’aldostérone plasma-
semaines de vie, une perte de sel majeure et une hyperkaliémie gravis- tiques élevées. Certains patients sont même asymptomatiques ou ont une
sime, qui nécessitent l’apport de doses massives de sel et l’utilisation de perte de sel transitoire dans la période néonatale, qui s’estompe rapide-
résines chélatrices pour maintenir la balance hydro-électrolytique et per- ment dans l’enfance. Il n’y a aucune anomalie respiratoire, la perte sodée
mettre la survie de ces patients dans la phase aiguë. Les sujets atteints étant exclusivement rénale.
sont souvent issus de mariage consanguin, apportant des arguments en Des mutations hétérozygotes inactivatrices du récepteur des miné-
faveur de la forme récessive de la maladie. Par ailleurs, on trouve généra- ralocorticoïdes ont été identifiées chez ces patients [62, 79]. La
lement d’autres cas similaires dans la famille. C’est une forme généralisée figure 54-7 résume les principales mutations actuellement décrites
de perte de sel associant une perte rénale et colique, mais aussi des dans le gène hMR. Il s’agit de mutations non-sens, faux sens, de délé-
glandes sudoripares et salivaires. Une symptomatologie respiratoire asso- tions responsables de décalage du cadre de lecture entraînant un
ciée est souvent observée chez les jeunes patients, avec des épisodes de codon stop prématuré et de délétions de sites d’épissage. Jusqu’à pré-
congestion pulmonaire, de toux et de fréquentes surinfections pulmo- sent, seules des mutations dans les régions codantes ont été rappor-
naires, essentiellement dus à une augmentation du liquide alvéolaire. Des tées. Il est possible que d’autres types d’altérations génétiques
manifestations cutanées à type de miliaire rouge ont même été décrites, incluant des mutations dans les promoteurs, les introns ou les régions
dues à la concentration excessive en sodium de la sueur. en 3’ soient aussi responsables de la maladie. À cet égard, une large
Des mutations des sous-unités d’ENaC ont été identifiées. Comme le délétion dans le locus hMR a été rapportée dans une famille dans
résume la figure 54-6, une vingtaine de mutations homozygotes ou hété- laquelle aucune mutation n’avait cependant été identifiée [84]. Dans
rozygotes composites ont été caractérisées [61]. Elles touchent les trois la mesure où les mutations sont presque toutes hétérozygotes [65],
sous-unités du canal, mais avec une forte proportion dans la sous-unité α l’haplo-insuffisance du MR est l’hypothèse la plus probable mais non
d’ENaC. Ces diverses mutations incluent des mutations faux sens, non- exclusive, pour expliquer la pathogénie de cette forme de résistance
sens, des décalages de cadre de lecture conduisant à des protéines tron- minéralocorticoïde.
quées non fonctionnelles ou, enfin, des mutations sur des sites d’épis- L’analyse de certaines de ces mutations faux sens a par ailleurs permis
sage. Ces mutations perte de fonction sont localisées dans les régions de mieux appréhender les relations structure-fonction du MR [84]. Plus
exoniques, mais une large délétion homozygote de la région promotrice spécifiquement, certaines mutations dans le domaine de liaison à
de la sous-unité β a été également identifiée [86]. l’hormone entraînent une réduction majeure ou une absence de liaison
Le diagnostic différentiel est parfois complexe. En dehors du PHA de l’hormone. Un autre mutant du domaine de liaison à l’ADN est extrê-
autosomique dominant de symptomatologie moins sévère, il est impor- mement intéressant dans la mesure où, bien que son affinité relative pour
tant d’éliminer d’autres formes néonatales rares, notamment le syn- l’hormone et pour les éléments de réponse soit peu affectée, ses ciné-
drome de Bartter de type II dû à des mutations d’un autre canal tiques d’interaction avec l’ADN et la dynamique de la navette nucléo-
potassium ROMK2, qui se présentent aussi avec une hyperkaliémie, une cytoplasmique sont fortement perturbées. La mise en évidence de
perte de sel et une acidose métabolique, et qui disparaissent rapidement nouvelles mutations ou d’autres anomalies moléculaires pourrait faciliter
après une supplémentation sodée. la description des nouveaux mécanismes d’interaction avec des parte-
naires moléculaires impliqués dans la régulation hormono-dépendante
Formes autosomiques dominantes de la transcription des gènes. Il est aussi vraisemblable que des mutations
Les formes autosomiques dominantes ou les cas sporadiques ont une des effecteurs de la voie minéralocorticoïde puissent être identifiées dans
symptomatologie beaucoup moins sévère que les formes récessives le futur.
Arg492 Stop
Arg508 Stop
Phe435 DCL
Gly244 DCL
Ser243 DCL
Thr169 DCL
Ser452 DCL
His450 DCL
Tyr447 DCL
Arg56 Stop
Gly327 Cys
Ser562 Leu
Cys132/Tyr
lle68 DCL
ENaCα
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Délét Exons 3 et 4
is
ép
L
L
DC
DC
12
r
Se
74
n
63
7
ro
u1
y3
r2
Int
Se
Gl
Le
ENaCβ
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
pis
Délet Pro L
is
DC
ép
2é
53
n2
n1
l4
ro
ro
Va
Int
Int
ENaCγ
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Figure 54-6 Principales mutations dans les trois sous-unités du canal sodium épithélial, responsables
des formes récessives de pseudo-hypoaldostéronisme de type I. DCL : décalage du cadre de lecture ;
Délét : délétion ; épis : mutation dans un site d’épissage.
362 SURRÉNALES
Intron E épis
Arg537 Stop
Arg594 Stop
Arg947 Stop
Met105 DCL
Cys436 Stop
Cys645 Stop
Ser163 Stop
Glu378 DCL
Ala958 DCL
Ser335 DCL
Ser459 DCL
Gln776 Arg
Leu924 Pro
Leu979 Pro
Gly633 Arg
Leu818 Ser
Gène hMR
1β 1α 2 3 4 5 6 7 8 9
Récepteur NTD BDB LBD

1 603 670 984
Figure 54-7 Principales mutations retrouvées dans le gène du récepteur des minéralocorticoïdes
humain, responsables des formes autosomiques dominantes ou des cas sporadiques de pseudo-
hypoaldostéronisme de type I. Les différents exons du gène sont représentés, de même que les dif-
férents domaines fonctionnels du récepteur. DCL : décalage du cadre de lecture ; NTD : domaine N-
terminal ; DBD : domaine de liaison à l’ADN ; LBD : domaine de liaison à l’hormone.
Pseudo-hypoaldostéronisme de type II messager, mais les mécanismes responsables de l’hypertension arté-

rielle et de l’hyperkaliémie restaient obscurs. D’autres mutations faux
Le PHA-II, ou syndrome de Gordon, est une maladie mendélienne sens altérant un domaine hautement conservé et responsable d’une
rare, caractérisée par une transmission autosomique dominante perte de fonction ont été ensuite retrouvées sur une autre kinase, la
d’hypertension artérielle associée à une hyperkaliémie et à une acidose kinase WNK4. La figure 54-8 schématise les relations complexes qui
métabolique hyperchlorémique [73]. La fonction rénale est normale et existent entre les kinases WNK et les transporteurs ioniques dans le
un effet bénéfique des diurétiques thiazidiques a été rapporté. Ce syn- néphron distal et tente de réconcilier les mécanismes physiopathogé-
drome diffère clairement des autres formes de résistance à l’aldostérone. niques en cause dans cette maladie. La WNK1 apparaît comme un
Malgré le terme de pseudo-hypoaldostéronisme, la concentration élément clef. En effet, WNK1 active la kinase Sgk1 [90] qui stimule
l’activité d’ENaC, mais aussi phosphoryle de nombreuses autres
d’aldostérone plasmatique est généralement normale ou basse. Néan-
kinases qui modifient l’activité d’un certain nombre de cotranspor-
moins, l’inaptitude de l’organisme à sécréter le potassium indique un cer-
teurs [77]. WNK1 agit comme un inhibiteur de WNK4 et inhibe
tain degré de résistance minéralocorticoïde.
également le canal potassique ROMK1 impliqué dans la sécrétion de
Des études de liaison génétique avaient initialement identifié deux potassium [69]. La kinase WNK4 est un régulateur négatif du
loci sur les chromosomes 1 et 17, sans toutefois préciser l’anomalie cotransporteur sodium-chlore sensible aux thiazidiques (NaCl CoT)
moléculaire [73]. Plus récemment, une liaison génétique sur le chro- [92]. De plus, WNK4 augmente la perméabilité paracellulaire du
mosome 12p13 a été rapportée, et des études ultérieures ont permis chlore [66] et phosphoryle les claudines, protéines importantes des
d’identifier de larges délétions dans le premier intron de la sérine/ jonctions serrées [91]. La phosphorylation de certaines claudines est
thréonine kinase WNK1 [89]. La pathogénie de cette maladie elle-même modulée par l’aldostérone [72, 93]. Ainsi les WNK4
implique une augmentation de l’expression de cette kinase au niveau mutantes perdent-elles leur capacité à inhiber l’activité du cotrans-
porteur sodium-chlore NCC. La mutation gain de fonction de
WNK1 entraîne, à l’inverse, une augmentation de l’activité du
Membrane Na+
cotransporteur NaCl CoT par l’absence d’inhibition de WNK4. Il a
apicale K+ Cl– Na+ été montré récemment que WNK1 pourrait stimuler efficacement
ENaC ROMK NaCl CoT NCC de manière indépendante de WNK4 [60]. WNK4 agit donc
Jonctions
comme un intégrateur moléculaire complexe qui régule la balance
Sgk1 serrées entre la réabsorption de sodium et la sécrétion de potassium. Cette
kinase apparaît également comme un effecteur clef dans la signali-
sation minéralocorticoïde. Globalement, les WNK modulent la
WNK4
WNK1 phosphorylation et le trafic membranaire de nombreux canaux potas-
sique et sodique. Enfin, d’autres acteurs moléculaires ont été plus
récemment identifiés dans cette pathologie. Il s’agit de la culline 3
(CUL3) ou de KLH3 (substrate adaptor kelch-like 3) [76, 85], compo-
KS-WNK1
sant un complexe ubiquitine E3-ligase qui module la dégradation
MR des WNK. Les recherches sur ces voies de signalisation complexes
Membrane K+ pourraient conduire au développement de nouvelles drogues
Na+/K+-ATPase antihypertensives [67].
basolatérale
K+
Na+ Conclusion
Figure 54-8 Représentation schématique des interrelations entre les Le PHA regroupe plusieurs entités cliniquement et génétiquement
kinases WNK et les transporteurs ioniques dans une cellule tubulaire distinctes. Les anomalies génétiques du récepteur minéralocorticoïde,
rénale. MR : récepteur des minéralocorticoïdes ; KS-WNK1 : forme rénale des sous-unités du canal sodium épithélial ou des kinases WNK ont
spécifique de la kinase WNK1. incontestablement apporté des connaissances nouvelles dans la compré-
hension des mécanismes fondamentaux contrôlant les transports 43. KELLENBERGER S, et al. J Clin Invest. 1998;15:2741-50.
ioniques dans le néphron distal. L’identification d’autres altérations 44. LIDDLE GW, et al. Trans Ass Am Phys. 1963;76:199-213.
génétiques de la voie de signalisation minéralocorticoïde et la caractérisa- 45. MACIAS MJ, et al. Nature. 1996;382:646-9.
tion précise de la pathogénie devraient aussi avoir des implications 46. PALMER LG, et al. J Gen Physiol. 1990;96:23-46.
47. PIROZZI G, et al. J Biol Chem. 1997;272:14611-6.
majeures dans la prise en charge des déséquilibres hydro-électrolytiques 48. PRADERVAND S, et al. J Am Soc Nephrol, 2000;10:2527-33.
ou des troubles de la pression artérielle. 49. SCHILD L, et al. Embo J. 1996;15:2381-7.
50. SHIMKETS RA, et al. Cell. 1994;79:407-14.
51. SNYDER PM. Endocrinology. 2005;146:5079-85.
BIBLIOGRAPHIE 52. STAUB O, et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16:3167-74.
53. TAMURA H, et al. J Clin Invest. 1996;97:1780-4.
Syndromes de Barrter et de Gitelman 54. TEIWES J, et al. Am J Hypertens. 2007;20:109-17.
55. TETTI M, et al. Int J Mol Sci. 2018;19:pii:E812.
1. BETTINELLI A, et al. J Nephrol. 1998;11:61-9.
56. UEHARA Y, et al. J Hypertens. 1998;16:1131-5.
2. BIRKENHAGER R, et al. Nat Genet. 2001;29:310-4.
57. VOILLEY N, et al. Proc Nat Acad Sci USA. 1994;91:247-51.
3. BLANCHARD A, et al. Kidney Int. 2001;59:2206-15.
4. BLANCHARD A, et al. Kidney Int. 2017;91:24-33. 58. WALDMANN R, et al. J Biol Chem. 1995;270:27411-4.
5. DESCHENES G, et al. Ann Pédiatr (Paris). 1993;40:95-101. 59. WARNOCK DG. Kidney Int. 1998;53:18-24.
6. EA HK, et al. J Rheumatol. 2005;32:1840-2.
7. FAVERO M, et al. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2011;25:637-48. Pseudo-hypoaldostéronisme
8. FREMONT OT, et al. World J Pediatr. 2012;8:25-30.
60. CHAVEZ-CANALES M, et al. Hypertension. 2014;64:1047-53.
9. GARNIER A, et al. Pediatr Res. 2010;67:300-3.
10. IIDA K, et al. Am J Kidney Dis. 2008;51:1077-8. 61. EDELHEIT O, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;62:547-53.
11. KARI JA, et al. Neurosciences (Riyadh). 2006;11:117-8. 62. GELLER DS et al. Nat Genet. 1998; 19:279-81.
12. KONRAD M, et al. J Am Soc Nephrol. 2003;14:249-60. 63. HEISE CJ, et al. J Biol Chem. 2010;285:25161-7.
13. LAGHMANI K, et al. N Engl J Med. 2016;374:1853-63. 64. HOORN EJ, et al. Exp Cell Res. 2012;318:1020-6.
14. MATSUMOTO J, et al. AJR Am J Roentgenol, 1989;152:1251-3. 65. HUBERT EL, et al. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1997-2003.
15. MONNENS L, et al. Nephrol Dial Transplant. 1998;13:1617-9. 66. KAHLE KT, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:14877-82.
16. NGUYEN G, et al. Hypertension. 2014;63:297-302. 67. KIKUCHI E, et al. J Am Soc Nephrol. 2015;26:1525-36.
17. NICOLET-BAROUSSE L, et al. J Bone Miner Res. 2005;20:799-808. 68. LANG F, et al. FASEB J. 2013;27:3-12.
18. NIJENHUIS T, et al. J Clin Invest. 2005;115:1651-8. 69. LAZRAK A, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103:1615-20.
19. OKAMOTO T, et al. Eur J Pediatr. 2012;171:401-4. 70. LE BILLAN F, et al. FASEB J. 2015; 29:3977-89.
20. PRAGA M, et al. Kidney Int. 1995;47:1419-25. 71. LE MENUET D, et al. J Biol Chem. 2000;275:7878-86.
21. PROESMANS W. Eur J Pediatr. 1997;156:669-79. 72. LE MOELLIC C, et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2005;289:C1513-21.
22. SCHLINGMANN KP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1314-9. 73. MANSFIELD TA, et al. Nat Genet. 1997; 16:202-5.
23. SCHWARZ C, et al. Wien Klin Wochenschr. 2006;118:239-42. 74. MARTINERIE L, et al. Endocrinology. 2009;150:4414-24.
24. SIECK UV, et al. Obstet Gynecol. 1984;63:22S-24S. 75. MARTINERIE L, et al. Pediatr Res. 2009;66:323-8.
25. SIMON DB, et al. Nat Genet. 1996;13:183-8. 76. MCCORMICK JA, et al. J Clin Invest. 2014;124:4723-36.
26. SIMON DB, et al. Nat Genet. 1996;14:152-6. 77. MORIGUCHI T, et al. J Biol Chem. 2005;280:42685-93.
27. SIMON DB, et al. Nat Genet. 1997;17:171-8. 78. NARAY-FEJES-TOTH A, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:
28. SMILDE TJ, et al. J Rheumatol. 1994;21:1515-9. 17434-9.
29. VARGAS-POUSSOU R, et al. J Am Soc Nephrol. 2002;13:2259-66. 79. PUJO L, et al. Hum Mutat. 2007;28:33-40.
30. VARGAS-POUSSOU R, et al. J Am Soc Nephrol. 2011;22:693-703. 80. RIEPE FG. Endocr Dev. 2013;24:86-95.
31. WATANABE S, et al. Lancet. 2002;360:692-4. 81. RODRIGUEZ-SORIANO J, et al. J Pediatr. 1983;103:375-80.
32. ZELIKOVIC I, et al. Kidney Int. 2003;63:24-32. 82. RONZAUD C, et al. Physiology (Bethesda). 2014;29:16-26.
83. ROSSIER BC, et al. Physiol Rev. 2015;95:297-340.
84. SARTORATO P, et al. Mol Cell Endocrinol. 2004;217:119-25.
Syndrome de Liddle
85. SHIBATA S, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110:7838-43.
33. ABRIEL H, et al. J Clin Invest. 1999;103:667-73. 86. THOMAS CP, et al. Am J Respir Cell Mol Biol. 2002;27:314-9.
34. BAKER EH, et al. J Clin Invest. 1998;102:10-4. 87. VIENGCHAREUN S, et al. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2213-21.
35. BOTERO-VELEZ M, et al. N Engl J Med. 1994;330:178-81. 88. VIENGCHAREUN S, et al. Nucl Recept Signal. 2007;5:e012.
36. CANESSA CM, et al. Nature. 1994;367:463-7. 89. WILSON FH, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:680-4.
37. FIRSOV D, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93:15370-5. 90. XU BE, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102:10315-20.
38. HANSSON JH, et al. Nat Genet. 1995;11:76-82. 91. YAMAUCHI K, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:4690-4.
39. HANSSON JH, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;92:11495-9. 92. YANG CL, et al. J Clin Invest. 2003;111:1039-45.
40. INOUE J, et al. J Clin Endocrinol Metabol. 1998;83:2210-3. 93. YU AS. J Am Soc Nephrol. 2015;26:11-9.
41. JACKSON NJ, et al. J Med Genet. 1998;35:510-2. 94. ZENNARO MC, et al. Mol Cell Endocrinol. 2012;350:206-15.
42. JEUNEMAITRE X, et al. J Hypertens. 1997;15:1091-100. 95. ZENNARO MC, et al. Trends Endocrinol Metab. 2004;15:264-70.
55 INSUFFISANCE SURRÉNALE
DE L’ADULTE
Hervé Lefebvre
Définition données plus récentes indiquent qu’elle serait en voie d’augmentation

dans certaines nations, notamment dans le nord de l’Europe, pour
Les insuffisances surrénales (IS), sont définies par un déficit de sécré- atteindre des valeurs dépassant 220/million [23, 29]. L’affection peut
tion des hormones corticosurrénaliennes (glucocorticoïdes, minéralocor- relever de plusieurs causes.
ticoïdes et androgènes surrénaliens), d’installation souvent progressive.
Elles peuvent être primitives par atteinte directe des glandes surrénales
Insuffisance corticosurrénale auto-immune
ou secondaires à un déficit en corticotrophine (ACTH, hormone adré- L’insuffisance corticosurrénale auto-immune est la conséquence d’une
nocorticotrophique). Dans tous les cas, elles exposent au risque d’IS infiltration lymphocytaire du tissu corticosurrénal, aboutissant à une
aiguë, menaçant le pronostic vital et dont il faudra prévenir l’apparition. atrophie du parenchyme glandulaire. Elle s’accompagne de la produc-
tion d’anticorps anti-21-hydroxylase détectables dans le plasma. C’est
Physiopathologie actuellement la première cause d’IS primitive (au moins 65 % des cas)
[22]. Son apparition est souvent progressive et l’atteinte histologique
Chacune des trois couches cellulaires (ou zones) du cortex surrénalien est peut parfois rester limitée pendant plusieurs mois ou années à la zone
spécialisée dans la synthèse et la sécrétion d’un type de stéroïde. La zone glo- glomérulée avant d’atteindre les autres couches du cortex surrénal. L’IS
mérulée sécrète les minéralocorticoïdes (aldostérone), la zone fasciculée pro- auto-immune peut être isolée ou, plus rarement, associée à d’autres affec-
duit les glucocorticoïdes (cortisol) et la zone réticulée libère les androgènes tions auto-immunes endocriniennes ou non endocriniennes. Deux
surrénaliens (déhydroépiandrostérone [DHEA] et son sulfate). L’activité grands types de polyendocrinopathies auto-immunes avec IS ont été
sécrétoire des zones fasciculée et réticulée est contrôlée par l’axe décrits.
hypothalamo-hypophysaire (voir Chapitre 43). L’hypothalamus libère la Le type 1, ou syndrome APECED (autoimmune polyendocrinopathy, candi-
corticolibérine (CRH [corticotrophin-releasing hormone]) et l’arginine- diasis, ectodermal dystrophy), a été initialement défini par l’association d’une
vasopressine (AVP ou hormone antidiurétique), qui stimulent la sécrétion hypoparathyroïdie, d’une IS primitive et d’une candidose cutanéomu-
antéhypophysaire d’ACTH. L’ACTH, libérée dans la circulation générale, queuse (triade de Whitaker) [1, 30]. Son spectre clinique peut également
va elle-même stimuler la production de cortisol et d’androgènes par le cortex comprendre d’autres atteintes auto-immunes endocriniennes ou extra-
surrénalien. La cortisolémie exerce en retour un rétrocontrôle négatif sur les endocriniennes ainsi que des dystrophies touchant les tissus d’origine ecto-
sécrétions d’ACTH, de CRH et d’AVP. La sécrétion d’aldostérone, indépen- dermique, la prévalence de ces différentes pathologies augmentant avec
dante de l’ACTH, est soumise au contrôle exercé par l’angiotensine II (résul- l’âge chez un patient donné (Figure 55-1). Le syndrome APECED est
tant de l’activation du système rénine-angiotensine) et le potassium circulant. exceptionnel, sauf dans certains groupes ethniques (Juifs iraniens, Finlan-
L’atteinte directe des deux glandes surrénales par un processus patho- dais, Sardes) où sa prévalence peut atteindre 1 pour 9 000 individus.
logique (IS primitive ou maladie d’Addison) entraîne un déficit souvent La maladie, de transmission autosomique récessive, résulte d’altérations
global en corticostéroïdes (cortisol, aldostérone et androgènes) et touchant un gène unique, non lié au complexe majeur d’histocompatibi-
s’accompagne d’une élévation réactionnelle du taux plasmatique lité. Ce gène, baptisé AIRE-1 (autoimmune regulator 1), a été identifié en
d’ACTH par l’absence de rétrocontrôle négatif du cortisol sur l’hypo- 1997 [37]. Il est situé sur le bras long du chromosome 21 (en 21q22.3) et
physe. L’augmentation de la concentration plasmatique d’ACTH est code un facteur de transcription nucléaire de 545 acides aminés. L’ARN
alors responsable d’une stimulation de la production de mélanine par les messager est exprimé en abondance dans les tissus lymphoïdes tels que le
mélanocytes cutanés (mélanodermie). À l’inverse, l’IS peut résulter d’un thymus, les ganglions lymphatiques, la rate, la moelle osseuse et le foie
déficit en ACTH (insuffisance corticotrope). Il s’agit alors d’une IS fœtal, et il est maintenant démontré que la protéine AIRE joue un rôle dans
secondaire dont l’origine peut être fonctionnelle ou organique. Dans ce la régulation des fonctions immunitaires et notamment de la présentation
cas, la sécrétion des minéralocorticoïdes est généralement conservée. des auto-antigènes aux lymphocytes T matures [31]. En dehors de la triade
Le tableau clinique de l’IS, qui résulte des déficits stéroïdiens et de la de Whitaker, l’affection peut comporter à la fois des atteintes endocri-
concentration plasmatique d’ACTH, est par conséquent variable, selon niennes auto-immunes (hypogonadisme et, exceptionnellement, diabète de
l’origine (primitive ou secondaire) de l’atteinte surrénalienne. type 1 et hypophysite), des affections auto-immunes non endocriniennes
(anémie de Biermer, hépatite auto-immune, malabsorption intestinale,
Formes étiologiques kératoconjonctivite, alopécie, voire pelade décalvante) et une dystrophie
ectodermique (hypoplasie de l’émail dentaire, dystrophie ponctuée des
des insuffisances surrénales lentes ongles et dépôts calciques tympaniques). Classiquement, le diagnostic cli-
nique du syndrome APECED repose sur la présence, chez un seul individu,
Étiologie de l’insuffisance surrénale de deux des trois composantes de la triade de Whitaker [30]. Plusieurs
notions récentes laissent néanmoins penser que ce critère devrait être revu.
primitive (maladie d’Addison) Dans la cohorte finlandaise, il n’est en fait présent que chez 22 % des
En 1989, la prévalence de la maladie d’Addison était évaluée à 39 à 60 enfants atteints de moins de 5 ans [30]. Même si sa sensibilité augmente
par million d’habitants selon les populations considérées [24]. Des avec l’âge, elle n’atteint jamais 100 % (93,5 % à l’âge de 30 ans). En outre,
INSUFFISANCE SURRÉNALE DE L’ADULTE 365
100
80
Prévalence (%)
60
40
20
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Âge (années)
Candidose Diabète Figure 55-2 Coupe tomodensitométrique montrant des glandes surrénales
Hypoparathyroïdie Anémie de Biermer remaniées et calcifiées (flèches) chez un patient atteint d’insuffisance sur-
Hépatite
rénale primitive d’origine tuberculeuse.
Insuffisance surrénale
Hypothyroïdie Kératite
Figure 55-1 Influence de l’âge sur la prévalence (%) de quelques patholo- lésions, initialement caséeuses, évoluent vers l’atrophie, puis la calcifica-
gies rencontrées au cours du syndrome APECED. (D’après Perheentupa J tion dans un cas sur deux (Figure 55-2).
APD-I/APECED : the clinical disease and therapy. Endocrinol Metab Clin
North Am, 2002, 31 : 295-320.) Adrénomyéloneuropathie
L’adrénomyéloneuropathie (AMN) est une maladie génétique rare,
liée au chromosome X et apparentée à l’adrénoleucodystrophie de
l’enfant [35]. Elle est caractérisée par une accumulation d’acides gras à
l’affection peut se manifester initialement par une atteinte « atypique », très longue chaîne dans les tissus surrénalien et nerveux. Le gène en cause
telle une malabsorption intestinale ou une kératoconjonctivite. Il semble dans les deux affections, dénommé ABCD1, code une protéine de la
par conséquent plus logique de prendre en compte l’ensemble des compo- membrane des peroxysomes appartenant à la superfamille des transpor-
santes du syndrome APECED, le diagnostic devant être évoqué lorsque teurs de protéines de type adénosine triphosphate (ATP)-binding cassette
deux au moins d’entre elles sont dépistées chez un patient de moins de [26]. L’AMN se révèle chez l’adulte jeune de sexe masculin par des signes
30 ans [30]. neurologiques déficitaires d’origine médullaire et périphériques, tels que
La polyendocrinopathie auto-immune (PAI) de type 2, également des paraparésies spastiques et/ou des dysfonctionnements vésicaux et
appelée syndrome de Schmidt, comporte une IS primitive associée à érectiles. Une insuffisance surrénale patente ou infraclinique, à laquelle
une maladie thyroïdienne auto-immune et/ou à un diabète insulino- peut s’associer un hypogonadisme primaire, est présente dans deux tiers
dépendant [5, 6]. L’IS précède habituellement les autres atteintes qui des cas [35]. Une proportion importante de femmes hétérozygotes, attei-
incluent également une gastrite auto-immune avec anémie de Biermer gnant 50 % dans certaines séries, présente des signes neurologiques, par-
et une alopécie areata, l’insuffisance gonadique et le vitiligo étant fois sévères. En revanche, les déficits surrénaux et gonadiques sont rares
moins fréquents [5, 6]. La PAI de type 2 est rare, sa prévalence étant chez ces patientes et se limitent parfois à des déficits isolés en minéra-
estimée à 1 pour 20 000 individus. La mise en évidence de formes locorticoïdes [35].
infracliniques de la maladie suggère néanmoins une fréquence réelle
plus élevée. La PAI de type 2 est une affection polygénique de trans-
mission autosomique dominante. Les gènes impliqués font partie du Infections mycotiques
complexe majeur d’histocompatibilité. Plusieurs haplotypes à risque L’histoplasmose, la coccidioïdomycose et la cryptococcose peuvent
ont été identifiés, tels que DRB1*04, DQA1*03, les associations être à l’origine d’une IS primitive [22], en particulier dans le cadre du
DQB1*0302 et DRB1*03, DQA1*0501 et DQB1*02. Le génotype SIDA.
HLA générant le plus haut risque d’IS au cours de la PAI type 2 est le
génotype DR3/4, DQ2/DQ8 et DRBI*0404. Le gène de classe I, SIDA
MIC-A, est également un facteur de susceptibilité important de Les atteintes de la corticosurrénale observées au cours du SIDA
l’affection [5, 6, 33]. Enfin, certains haplotypes protègent au contraire résultent à la fois des effets directs des infections opportunistes, des
contre le risque d’IS primitive, tels que HLADRB1*01, DQA1*01 et néoplasies et des effets secondaires des thérapeutiques utilisées [7]. Des
DQB1*0501 [5]. stigmates d’infections opportunistes des surrénales ont très fréquem-
ment été observés au cours d’autopsies réalisées chez des patients décé-
Tuberculose dés du SIDA [12]. Toutefois, l’IS est peu fréquente chez les patients
Environ 20 % des IS primitives sont dues à une tuberculose [22]. atteints de SIDA puisqu’elle ne concerne que moins de 10 % d’entre
Inversement, la fréquence des lésions surrénaliennes chez les patients eux [7]. Plusieurs infections opportunistes peuvent être en cause :
tuberculeux peut atteindre 6 % dans les séries autopsiques [20]. Le infections à cytomégalovirus [18], mycobactérioses atypiques, crypto-
bacille de Koch atteint les glandes surrénales par voie sanguine. Les coccoses, toxoplasmoses. Une insuffisance surrénale iatrogène peut en
366 SURRÉNALES
outre apparaître lorsque le traitement d’une infection opportuniste fait Causes organiques
appel au kétoconazole, en raison de l’action anticortisolique de la Consécutives à un processus pathologique du complexe hypothalamo-
molécule, ou à la rifampicine, qui accélère le catabolisme du cortisol hypophysaire, les IS secondaires organiques s’associent le plus souvent à des
endogène. déficits touchant les autres axes hypophysaires. Leurs causes sont super-
posables à celles de l’insuffisance antéhypophysaire qui fait l’objet d’un
Métastases surrénales bilatérales développement spécifique dans cet ouvrage (voir Chapitres 113 et 115).
Elles peuvent être responsables d’IS primitive, notamment en cas Lorsqu’un adénome hypophysaire est en cause, le tableau clinique
de cancer primitif du poumon, du sein, de l’estomac, du côlon, de peut également comporter un syndrome tumoral hypophysaire, asso-
mélanome malin et de lymphome [21, 22]. Cependant, la fréquence ciant des céphalées et à des anomalies du champ visuel, et un syndrome
de l’insuffisance surrénale au cours des métastases surrénales bilatérales d’hypersécrétion hypophysaire variable (syndrome de Cushing, acromé-
est relativement faible puisqu’elle ne dépasse pas un tiers des cas étudiés galie, aménorrhée/galactorrhée) selon la nature de la stimuline hypophy-
dans les rares séries où la fonction corticosurrénale a été systématique- saire libérée en excès par le tissu adénomateux.
ment évaluée à l’aide d’un test dynamique [32].
Hémorragies bilatérales des surrénales Insuffisance surrénale

Les hémorragies bilatérales des surrénales entraînent une IS d’instal-
lation rapide, voire brutale (voir Chapitre 58), inconstamment précé-
et choc septique
dée de douleurs lombaires ou abdominales. Elles sont généralement Une insuffisance surrénale relative, dont le mécanisme pathogénique
favorisées chez l’adulte par un traitement anticoagulant, une hyperten- intègre probablement une double inertie corticotrope et corticosurrénale, a
sion artérielle, un contexte de sepsis ou de traumatisme et peuvent été décrite chez des patients atteints de choc septique, hospitalisés en milieu
révéler ou venir compliquer l’évolution d’un syndrome des anticorps de réanimation chirurgicale [3]. Elle est associée à une mortalité très élevée,
antiphospholipides isolé ou associé à une connectivite de type lupus voisine de 80 % [3]. Cette nouvelle entité est caractérisée par une cortisolé-
érythémateux systémique. Quelques cas d’hémorragie des surrénales mie basale élevée (> 34 μg/dl [940 nmol/l]), faiblement stimulable par le
ont également été rapportés après un traitement par l’ACTH, notam- Synacthène® (amplitude de la réponse < 9 μg/dl [250 nmol/l]) [3]. Sa réa-
ment pour des maladies inflammatoires rhumatologiques ou coliques lité est encore discutée en raison de la grande variabilité des données biolo-
[19]. La résorption spontanée des hématomes surrénaux peut laisser la giques hormonales chez ces patients. L’intérêt de l’administration de gluco-
place à une atrophie des glandes et l’IS est alors définitive. Dans et de minéralocorticoïdes aux patients concernés reste également contro-
quelques cas, une récupération partielle des fonctions sécrétoires a été versé même si certaines études semblent indiquer que ce type de traitement
rapportée [16]. permettrait de diminuer significativement la mortalité des patients, proba-
blement par le biais d’une potentialisation des drogues vasoactives utilisées
Causes iatrogènes dans le cadre de la réanimation (voir Chapitres 58 et 143) [4].
L’IS primitive peut être la conséquence d’un traitement anticortiso-
lique (Op’DDD, kétoconazole, etc.) ou d’une surrénalectomie bilatérale
chez un patient traité pour un hypercorticisme. Diagnostic positif
Autres causes
de l’insuffisance surrénale lente
Très rarement, les altérations du cortex surrénal peuvent résulter d’une Le diagnostic positif de l’IS doit être réalisé le plus précocement pos-
amylose, d’une sarcoïdose ou d’une tumeur primitive bilatérale comme un sible dans l’histoire de la maladie, afin de mettre le patient à l’abri des
corticosurrénalome, un phéochromocytome ou un lymphome [22]. Les décompensations aiguës susceptibles d’engager le pronostic vital.
causes d’IS congénitale (blocs enzymatiques surrénaliens, hypoplasies sur-
rénaliennes) sont abordées dans le chapitre consacré à l’IS de l’enfant
(voir Chapitre 56).
Signes cliniques
Leur installation est souvent très insidieuse [27].
Formes étiologiques
Signes cliniques de l’insuffisance surrénale
des insuffisances surrénales secondaires primitive
(insuffisances corticotropes) L’asthénie, qui résulte du déficit en cortisol, est le signe le plus précoce.
Absente au lever, elle apparaît en cours de journée pour atteindre un
Les IS secondaires peuvent être isolées ou s’intégrer dans le cadre d’une maximum le soir et lors des efforts. Elle est classiquement physique (mus-
insuffisance antéhypophysaire globale. Leurs principales causes sont culaire), psychique et sexuelle, et s’aggrave peu à peu. La mélanodermie
iatrogènes ou organiques. est un élément fondamental du diagnostic. Elle reflète l’augmentation de
la concentration plasmatique d’ACTH. Sa présence témoigne de l’origine
Causes iatrogènes ou fonctionnelles primitivement surrénale de l’insuffisance surrénale, et ses caractères
Ce sont les causes les plus fréquentes d’IS secondaire isolée [22]. Les séméiologiques permettent de l’identifier. Elle prédomine au niveau des
traitements prolongés par corticoïdes de synthèse entraînent une inertie régions découvertes, tout en se distinguant du hâle solaire par son hétéro-
de l’axe corticotrope par inhibition des sécrétions de CRH et d’ACTH généité, des zones normalement pigmentées (mamelons), des zones de
(rétrocontrôle négatif). Cette inertie corticotrope n’est que très lente- flexion et/ou de frottement (plis palmaires, coudes, genoux, ceinture,
ment réversible après l’arrêt de la corticothérapie. Par conséquent, toute décolleté) et des cicatrices. Les muqueuses peuvent être le siège de taches
diminution rapide ou interruption brutale d’une corticothérapie anti- ardoisées, principalement localisées à la face interne des lèvres et des joues.
inflammatoire prolongée ne laisse pas le temps nécessaire à la normalisa- L’hypotension artérielle est la conséquence de l’hypovolémie liée au défi-
tion de la sécrétion d’ACTH et expose à un risque élevé d’insuffisance cit en minéralocorticoïdes. En dehors des épisodes de décompensation
surrénale aiguë (voir Chapitre 115). aiguë, elle est modérée et s’exprime essentiellement par une hypotension
orthostatique. La déplétion hydrosodée peut également entraîner une souvent modérées, voire absentes en dehors des poussées d’IS aiguë [22].
accélération du pouls et une appétence marquée pour le sel. Des troubles L’hypocortisolisme peut se traduire par une diminution de la glycémie à
digestifs peuvent également être observés, ils relèvent de la carence en jeun et des anomalies de la numération-formule sanguine : lymphocy-
minéralocorticoïdes, responsable de perturbations des échanges ioniques à tose modérée, hyperéosinophilie, anémie normochrome et normocy-
travers les muqueuses digestives. En dehors de l’insuffisance surrénale taire. L’anémie relève à la fois de la carence en glucocorticoïdes et du
aiguë, ils se limitent à une anorexie globale et à une constipation. La pré- déficit en androgènes.
sence de nausées, de douleurs abdominales et de diarrhée annonce la Au cours de l’IS secondaire, la fonction minéralocorticoïde est habi-
décompensation. L’amaigrissement est constamment présent et souvent tuellement respectée. Les examens biologiques courants ne montrent
modéré. Son mécanisme est multifactoriel : perte hydrosodée consécutive donc pas d’hyperkaliémie. La présence d’une hyponatrémie est possible,
au déficit en minéralocorticoïdes, diminution de l’apport calorique lié à mais son mécanisme relève d’une hémodilution que l’on peut opposer à
l’anorexie, réduction de l’anabolisme protidique secondaire à la carence l’hyponatrémie de déplétion rencontrée au cours de l’IS primitive.
androgénique. Le déficit en glucocorticoïdes peut être responsable de L’inflation hydrique est la conséquence d’une stimulation de la sécrétion
signes d’hypoglycémie (sueurs, fringales, céphalée, faiblesse générale, etc.) d’hormone antidiurétique sous l’effet de la baisse du rétrocontrôle néga-
en période de jeûne. Enfin, des arthralgies et des myalgies (crampes, voire tif physiologique exercé par le cortisol sur les neurones hypothalamiques
contractures en cas de décompensation) ont également été décrites [13]. paraventriculaires [28].
Signes cliniques de l’insuffisance surrénale Signes spécifiques

secondaire Le diagnostic d’IS, suspecté devant les signes cliniques et biologiques
non spécifiques, doit être confirmé par des dosages hormonaux spéci-
Cette affection comporte beaucoup de signes cliniques et biologiques fiques. Il est également recommandé de dépister systématiquement l’IS à
communs avec ceux de l’IS primitive (Tableau 55-I). Néanmoins, l’aide des dosages hormonaux appropriés (voir plus loin) chez des
l’absence de mélanodermie (la sécrétion d’ACTH est ici diminuée) est patients asymptomatiques lorsque les antécédents ou le contexte clinique
un élément fondamental qui doit faire évoquer une origine hypophysaire laissent craindre un risque d’hypofonctionnement des corticosurrénales.
de l’IS. En outre, le tableau clinique comporte fréquemment des signes Cette démarche est indispensable :
d’autres déficits hypophysaires et/ou un syndrome tumoral hypophy- – chez un patient atteint de dysthyroïdie auto-immune, de diabète
saire. Le lecteur est invité à se référer aux chapitres du présent ouvrage de type 1 ou d’hypoparathyroïdie, lorsque le contexte familial ou la
consacrés respectivement à l’insuffisance antéhypophysaire et à l’insuffi- notion d’affections auto-immunes multiples orientent vers le diag-
sance corticotrope (voir Chapitres 113 et 115). nostic de polyendocrinopathie auto-immune de type 1 ou 2 ;
– lorsqu’une tomodensitométrie abdominale a fortuitement mis en
Signes biologiques évidence une masse bilatérale des surrénales ;
– chez un patient atteint du SIDA, en préalable à l’introduction
Signes non spécifiques d’un traitement par la rifampicine ou le kétoconazole (voir plus haut) ;
Au cours de l’IS primitive, les perturbations électrolytiques liées à – lorsque l’interrogatoire révèle un antécédent récent de corticothé-
l’hypoaldostéronisme, hyponatrémie de déplétion et hyperkaliémie, sont rapie ;
– en cas de pathologie hypothalamo-hypophysaire susceptible de
retentir sur la fonction antéhypophysaire.
Tableau 55-I Signes cliniques et biologiques des insuffisances surrénales. Lorsque le contexte clinique et biologique fait craindre une décom-
pensation aiguë imminente (hypotension, fièvre, douleurs abdomi-
Signes communs aux insuffisances surrénales primitives et secondaires
nales, vomissements, diarrhée, perturbations électrolytiques
franches), les échantillons sanguins destinés à ces dosages doivent être
Asthénie prélevés rapidement et le traitement doit être débuté sans en attendre
Anorexie, amaigrissement les résultats.
Hypotension orthostatique
Troubles digestifs SIGNES COMMUNS AUX INSUFFISANCES SURRÉNALES PRIMI-
Hypoglycémie TIVES ET SECONDAIRES • En dehors de tout contexte d’urgence, le
Anémie, lymphocytose, éosinophilie diagnostic positif de l’IS, quel qu’en soit le mécanisme, repose en premier
Cortisolémie basse à l’état basal, insuffisamment réactive lors de la stimulation lieu sur la mise en évidence d’une concentration abaissée de cortisol plas-
par le Synacthène® matique à 8 heures, horaire qui correspond au pic physiologique de la
sécrétion de cette hormone. Une cortisolémie basale inférieure à 5 μg/dl
Signes orientant vers une insuffisance surrénale primitive (140 nmol/l) permet d’affirmer l’insuffisance surrénale. À l’inverse, un
Mélanodermie
chiffre supérieur à 13 μg/dl (360 nmol/l) exclut ce diagnostic [17]. Ces
Pathologie auto-immune associée valeurs doivent néanmoins être nuancées en fonction de la technique de
Hyponatrémie de déplétion dosage utilisée. En cas de valeur intermédiaire, il est nécessaire de propo-
Hyperkaliémie ser une évaluation dynamique de la fonction surrénale à l’aide d’un test
ACTH élevée au Synacthène® (ACTH β1-24 ou tétracosactide). Ce test peut égale-
ment être proposé d’emblée, en l’absence de suspicion d’IS aiguë. Le test
Signes orientant vers une insuffisance surrénale secondaire au Synacthène® classique consiste à mesurer la cortisolémie à l’état basal,
puis 30 et 60 minutes après l’administration intraveineuse (ou intra-
Pâleur cutanée musculaire) de 250 μg de tétracosactide. Au cours de l’IS, la cortisolémie,
Signes d’insuffisance antéhypophysaire spontanément abaissée, s’élève insuffisamment après l’injection de tétra-
Syndrome tumoral hypophysaire : céphalées, altérations du champ visuel cosactide (pic sécrétoire normalement > 18 μg/dl [500 nmol/l], voire
Hyponatrémie de dilution 22 μg/dl [600 nmol/l] selon les études [10]). Ce profil de réponse,
Kaliémie normale
logique lorsque l’IS est primitive (le tissu surrénalien est alors détruit par
ACTH plasmatique normale ou basse
un processus pathologique et ne peut répondre à la stimulation),
368 SURRÉNALES
s’observe également au cours de l’IS secondaire en raison de l’atrophie sont formellement contre-indiqués en cas d’IS primitive (ACTH plas-
surrénalienne consécutive au déficit prolongé en ACTH endogène. matique basale élevée) en raison du risque élevé de décompensation
Néanmoins, la réponse de la cortisolémie à l’administration de 250 μg de aiguë et de mort subite qu’ils font courir au patient. En revanche, ils
tétracosactide peut être normale (> 22 μg/dl [600 nmol/l]) lorsque l’IS peuvent être pratiqués, en milieu hospitalier spécialisé et en dehors de
secondaire est d’installation récente [10]. En d’autres termes, une réponse tout contexte de menace de décompensation aiguë, lorsque le diag-
insuffisante du cortisol à 250 μg de Synacthène® permet de dépister nostic étiologique s’oriente vers une IS secondaire (ACTH plasmatique
l’insuffisance corticotrope, mais un pic d’amplitude normale ne permet basale non élevée). Dans ce contexte, un test de stimulation de
pas toujours de l’exclure. La sensibilité du test au Synacthène®, excellente l’ACTH par la CRH peut également être employé pour distinguer les
pour le diagnostic de l’insuffisance surrénale primitive (97,5 %), est ainsi atteintes hypothalamiques (réponse positive avec élévation de
beaucoup plus basse (57 %) pour l’IS secondaire [10]. l’ACTH) des atteintes hypophysaires (absence de réponse de l’ACTH
Certains groupes ont donc proposé d’accroître les performances du lors du test). Le lecteur est invité à se reporter aux chapitres traitant des
test au Synacthène® en employant de faibles doses de tétracosactide, de insuffisances antéhypophysaires chez l’adulte et de l’insuffisance corti-
l’ordre de 0,5 à 1 μg, administrées par voie intraveineuse. De telles poso- cotrope (voir Chapitres 113 et 115).
logies génèrent en effet des concentrations d’ACTH proches des chiffres La détermination du mécanisme, primitif ou secondaire, de l’IS doit
physiologiques, contrairement au test au Synacthène® classique qui s’aider de l’exploration de la fonction minéralocorticoïde. Cette explora-
engendre des concentrations d’ACTH plasmatiques très supérieures aux tion est impérative car un éventuel déficit en minéralocorticoïdes devra
valeurs normales. En fait, l’ensemble des études publiées n’établit pas obligatoirement être substitué. Au cours de l’IS primitive, ce déficit est
clairement la supériorité du test au Synacthène® 1 μg sur le test classique affirmé à l’aide d’un dosage de la réninémie (ou de l’activité rénine plas-
à 250 μg dans le diagnostic de l’insuffisance corticotrope [10]. En outre, matique) qui montre un chiffre élevé contrastant avec une concentration
en raison de l’absence d’ampoules de Synacthène® dosées à 1 μg, le test à sanguine d’aldostérone abaissée ou à la limite inférieure de la normale.
petite dose nécessite des dilutions préalables qui peuvent poser des pro- En cas d’IS secondaire, les concentrations plasmatiques de rénine et
blèmes de reproductibilité. Le minutage des prélèvements veineux au d’aldostérone sont habituellement normales. L’exploration systématique
cours du test doit également être très précis, le pic de cortisol survenant de la fonction androgénique des surrénales n’est actuellement pas recom-
15 à 30 minutes après l’injection du produit. mandée au cours de l’insuffisance surrénale.
De nombreuses équipes préfèrent donc continuer à utiliser le test Les signes biologiques communs et respectifs des IS primitive et secon-
classique dont la sensibilité et la spécificité pour le diagnostic de l’IS daire sont résumés dans le tableau 55-I.
secondaire sont satisfaisantes sous réserve d’utiliser un critère de
réponse positive suffisamment élevé (18 μg/dl [500 nmol/l] ou
22 μg/dl [600 nmol/l]). Enfin, deux remarques importantes doivent Diagnostic étiologique
être formulées. En premier lieu, quel que soit le protocole utilisé pour
la réalisation du test, la mise en évidence d’une réponse normale de la Au cours de l’insuffisance surrénale
cortisolémie au Synacthène® dans un contexte clinique de forte pro- primitive
babilité d’IS secondaire ne doit pas conduire à exclure ce diagnostic
mais doit, au contraire, inciter à recourir aux tests de stimulation spé- Le diagnostic étiologique de l’atteinte surrénalienne repose sur la réa-
cifiques de l’axe corticotrope hypothalamo-hypophysaire (voir plus lisation d’une tomodensitométrie abdominale avec des coupes centrées
loin). Par ailleurs, la prise en charge clinique de l’IS s’est trouvée bou- sur les aires surrénaliennes. Plusieurs cas doivent être envisagés selon
leversée par des difficultés d’approvisionnement en Synacthène® sus- l’aspect des glandes surrénales [9]. Lorsque les glandes surrénales sont
ceptibles de se reproduire à l’avenir. L’impossibilité d’avoir recours à atrophiques, trois diagnostics peuvent être évoqués :
cet outil conduit en effet à modifier la conduite pratique pour établir – une insuffisance surrénale auto-immune. Dans ce cas, le diagnostic
le diagnostic de l’affection. Si l’augmentation précoce du taux s’appuie également sur la notion de maladie auto-immune associée et
d’ACTH plasmatique permet assez simplement de faire le diagnostic sur le dosage plasmatique des anticorps anti-21-hydroxylase ;
d’IS primitive, même en cas de cortisolémie basale encore normale, la – une tuberculose ancienne suggérée par la présence de calcifications
situation est plus difficile en cas d’IS secondaire, notamment lorsque surrénaliennes (voir Figure 55-2) et la notion d’antécédents tuberculeux ;
le déficit est partiel. L’utilisation des tests dynamiques explorant – une adrénomyéloneuropathie, évoquée devant la présence de
directement la fonction corticotrope, test de l’hypoglycémie insuli- signes neurologiques associés. La confirmation du diagnostic fait alors
nique ou test à la métyrapone en cas de contre-indication à l’hypogly- appel au dosage plasmatique des acides gras à très longue chaîne.
cémie provoquée, est préconisée lorsque le dosage de la cortisolémie À l’inverse, la tomodensitométrie abdominale peut mettre en évidence
basale ne permet pas de conclure (voir plus loin). Le dosage de base du une augmentation de la taille des surrénales [9, 27]. Selon les caractéris-
DHEAS plasmatique fournit également une information intéressante, tiques radiologiques des lésions, plusieurs diagnostics peuvent être évo-
la concentration circulante des androgènes surrénaliens constituant qués : hématomes surrénaux, tuberculose récente, métastases, lymphome
un témoin indirect de l’activité corticotrope [34]. (Figure 55-3) ou processus infectieux (voir aussi Chapitre 59). La
démarche diagnostique est alors facilitée par le contexte : traitement anti-
SIGNES PERMETTANT DE PRÉCISER LE MÉCANISME, PRIMITIF coagulant, tuberculose pulmonaire, néoplasie ou lymphome évolutifs
OU SECONDAIRE, DE L’INSUFFISANCE SURRÉNALE • La déter- connus, SIDA avec infections opportunistes. Lorsque l’enquête anamnes-
mination du niveau de l’atteinte surrénalienne repose sur le dosage de tique ne retrouve pas de cause évidente, la découverte d’une hémorragie
l’ACTH plasmatique à 8 heures. En cas d’IS primitive, la concentration bilatérale des surrénales en tomodensitométrie doit déboucher sur la réa-
plasmatique d’ACTH est constamment supérieure à 250 pg/ml (pour lisation systématique d’un dosage des anticorps antiphospholipides [11].
des valeurs normales usuelles de 10 à 80 pg/ml). Il s’inscrit, le plus sou-
vent, entre 400 et 1 000 pg/ml [15]. Lorsque l’hypocortisolisme est lié à
une insuffisance corticotrope, la concentration plasmatique d’ACTH est Au cours de l’insuffisance surrénale
abaissée ou paradoxalement normale (0 à 50 pg/ml), contrastant alors
avec l’abaissement de la cortisolémie [15].
secondaire
Certains tests dynamiques peuvent néanmoins être utiles dans ce La démarche étiologique repose sur l’interrogatoire à la recherche
cadre. Le test à la métyrapone et le test de l’hypoglycémie insulinique d’une corticothérapie prolongée antérieure et sur la visualisation de
La prescription du traitement substitutif surrénalien doit s’accompa-

gner d’une éducation stricte du patient afin de prévenir les décompensa-
tions aiguës. Plusieurs principes intangibles doivent ainsi être respectés :
– le régime alimentaire doit être normalement salé ;
– les diurétiques et les laxatifs sont proscrits ;
– le patient doit impérativement connaître les prodromes de l’IS
aiguë (fièvre, troubles digestifs à type de nausées, voire de vomisse-
ments, asthénie intense) et les modifications thérapeutiques à effectuer
en cas de grande chaleur, de stress aigu, d’infection ou de trauma-
tisme : doublement, voire triplement de la dose d’hydrocortisone ;
– le port permanent d’une carte mentionnant l’IS ainsi que le traite-
ment substitutif est impératif pour le patient ;
– le traitement ne doit jamais être interrompu ;
– le patient doit disposer d’une ampoule d’hydrocortisone (stockée à
domicile au réfrigérateur) à administrer par voie intramusculaire en cas
d’intolérance digestive, qu’elle soit ou non annonciatrice d’IS aiguë.
Les interventions chirurgicales sont l’objet d’une préparation particu-
lière : doublement de la dose d’hydrocortisone la veille de l’intervention,
Figure 55-3 Coupe tomodensitométrique abdominale montrant de volumi- administration parentérale de 50 à 100 mg d’hydrocortisone le matin de
neuses masses surrénales bilatérales (flèches), révélatrices d’un lymphome l’intervention et mise en place d’une perfusion d’hydrocortisone pendant
primitif chez une patiente atteinte d’insuffisance surrénale basse. l’intervention. En cas de grossesse, une posologie d’hydrocortisone de
l’ordre de 20 mg/j (ou 8 mg/m2) en 2 ou 3 prises est recommandée [25].
Une posologie plus forte (voire le recours ponctuel à l’hydrocortisone par
l’hypophyse en IRM. Le lecteur est invité à se reporter aux chapitres voie parentérale) peut être nécessaire en début de gestation, période pen-
consacrés à l’insuffisance antéhypophysaire et à l’insuffisance corti- dant laquelle la fréquence élevée des troubles digestifs favorise une réduc-
cotrope (voir Chapitres 113 et 115). tion de l’absorption intestinale du glucocorticoïde. Bien qu’il n’existe pas
de consensus spécifique sur l’adaptation des doses de corticoïdes en cours
de grossesse, il est conseillé d’augmenter la dose d’hydrocortisone d’envi-
Diagnostic des affections ron 50 % au cours des 4 à 6 dernières semaines et, bien sûr, lors du tra-
vail et de l’accouchement où un bolus intraveineux de 100 mg est
associées nécessaire. Un doublement des doses est en outre recommandé en post-
partum pendant 24 à 48 heures [14, 25, 36]. L’élévation physiologique
Une IS primitive initialement isolée peut secondairement s’inscrire de l’aldostéronémie au cours de la grossesse [36] suggère que la dose de
dans le cadre d’une polyendocrinopathie auto-immune. Cette notion fludrocortisone devrait elle aussi être accrue. Son ajustement doit s’aider
doit conduire le praticien impliqué dans le suivi du patient à rechercher des mesures de la pression artérielle et de la kaliémie [25].
rapidement une autre atteinte auto-immune (dysthyroïdie, diabète, L’adaptation des doses de gluco- et minéralocorticoïdes est fonction des
hypoparathyroïdie, hypogonadisme, etc.) devant l’apparition de signes données cliniques et du ionogramme sanguin : disparition de l’asthénie
cliniques nouveaux ne pouvant être rapportés à l’IS. En cas de contexte et de la mélanodermie, normalisation du poids, de la pression artérielle,
familial de polyendocrinopathie auto-immune de type 1, il est recom- de la natrémie et de la kaliémie. Un surdosage en hydrocortisone est res-
mandé de dépister annuellement, chez les patients asymptomatiques, les ponsable d’une prise pondérale, d’une fragilité cutanée et fait courir un
composantes du syndrome pouvant engager le pronostic vital comme risque de déminéralisation osseuse. Les dosages hormonaux (cortisolémie
l’hypoparathyroïdie, l’hépatite auto-immune ou l’atrophie splénique qui et ACTH plasmatique) n’ont guère d’intérêt dans l’adaptation des doses
peut favoriser des infections sévères [30]. de glucocorticoïde. Pour certains auteurs, les dosages plasmatiques
de rénine et de facteur auriculaire natriurétique (FAN) permettraient de
dépister les posologies inadéquates de minéralocorticoïdes : élévation
Traitement de la réninémie en cas de sous-dosage et augmentation de la concentra-
tion circulante de FAN en cas de surdosage [8].
Le traitement de l’IS répond à un double objectif : la substitution hor- L’intérêt éventuel de la supplémentation en DHEA fait l’objet de contro-
monale et, si possible, le traitement étiologique. verses depuis plusieurs années. Quelques essais thérapeutiques contrôlés
ont rapporté des effets bénéfiques de la DHEA (50 mg/j) sur le bien-être,
l’humeur et l’activité sexuelle chez des patientes en insuffisance surrénale
Traitement substitutif [2]. Le bénéfice rapporté paraît plus substantiel lorsque les patientes trai-
Il est spectaculairement efficace et doit être poursuivi à vie. Son but est tées présentent une hypo-androgénie profonde liée à un double déficit
de corriger le double déficit, à la fois gluco- et minéralocorticoïde. La corticosurrénal et gonadique (insuffisance antéhypophysaire, traitement
substitution cortisolique est prescrite sous la forme de comprimés par des glucocorticoïdes exogènes). Cependant, le traitement substitutif
d’hydrocortisone dosés à 10 mg. L’hydrocortisone est administrée à la par la DHEA ne fait l’objet d’aucune recommandation officielle à l’heure
dose moyenne de 20 à 30 mg/j, répartis en 2 ou 3 prises [28] : 10 ou actuelle.
20 mg le matin et 10 mg le midi ou 10 ou 20 mg le matin, 5 mg le midi
et 5 mg à 16 h, dans le but de mimer le rythme nycthéméral physiolo- Traitement étiologique
gique de la sécrétion de cortisol. La substitution en minéralocorticoïdes
repose sur l’administration orale de 9-alpha-fludrocortisone (Flucortac®) à Le traitement causal de l’IS (traitement antituberculeux, antimyco-
la dose de 50 à 200 μg/j (1 à 4 cp/j) en une seule prise. L’administration sique, etc.) est réalisé lorsqu’il est possible. Dans ce cadre, certains médi-
de fludrocortisone n’est pas nécessaire dans l’IS secondaire en raison de caments inducteurs enzymatiques comme la rifampicine sont
l’absence de déficit minéralocorticoïde dans cette situation. susceptibles d’accélérer le catabolisme de l’hydrocortisone exogène et de
370 SURRÉNALES
favoriser ainsi une décompensation aiguë. L’utilisation d’une telle molé- ventif. Dans cette optique, la reprise de l’éducation du patient est indis-
cule nécessite, par conséquent, d’augmenter préventivement la dose pensable après chaque décompensation.
d’hydrocortisone à 40 mg/j.
BIBLIOGRAPHIE
Complications 1. AHONEN P, et al. N Engl J Med. 1990;322:1829-36.
2. ALLOLIO B, et al. Trends Endocrinol Metab. 2002;13:288-94.
La complication majeure de l’IS est l’insuffisance surrénale aiguë 3. ANNANE D, et al. JAMA. 2000;283:1038-45.
(voir Chapitre 58). Il s’agit d’une urgence thérapeutique qui met en 4. ANNANE D, et al. JAMA. 2002;288:862-71.
jeu le pronostic vital [28]. 5. BETTERLE C, et al. Clin Exp Immunol. 2004;137:225-33.
L’IS aiguë est le plus souvent secondaire à une IS lente méconnue, non 6. BETTERLE C, et al. Endocr Rev. 2002;23:327-64.
traitée ou insuffisamment traitée dans une situation de stress, d’agression 7. BONS J, et al. Ann Endocrinol (Paris). 2013;74:508-14.
physique (déshydratation, intervention chirurgicale, infections) ou psy- 8. COHEN N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:1411-5.
9. DOPPMAN JL. In:DeGroot LJ , et al. Endocrinology, 4th ed. Philadel-
chique, ou encore à une erreur thérapeutique comme un régime sans sel, phia: WB Saunders; 2001, 2. pp. 1747-66.
un traitement diurétique ou laxatif, un arrêt inopiné de l’hormono- 10. DORIN RI, et al. Ann Intern Med. 2003;139:194-204.
thérapie substitutive. En dehors de ces situations, l’IS aiguë peut être 11. ESPINOSA G, et al. Medicine (Baltimore). 2003;82:106-18.
inaugurale qu’elle soit primitive, et consécutive à une hémorragie bilaté- 12. GLASGOW BJ, et al. Am J Clin Pathol. 1985;84:594-7.
rale des surrénales lors d’un traitement anticoagulant, d’une septicémie 13. HALIMI D, et al. Ann Endocrinol (Paris). 1986;47:403-8.
ou d’un syndrome des anticorps antiphospholipides (il s’agit alors d’une 14. HUSEBYE ES, et al. J Intern Med. 2014;275:104-15.
15. IRVINE WJ, et al. In: James VHT . The adrenal gland. New York:
nécrose hémorragique secondaire à une thrombose bilatérale des artères Raven Press; 1979. pp. 131-64.
surrénaliennes), ou secondaire, à l’occasion d’une apoplexie hypophy- 16. JAHANGIR-HEKMAT M, et al. Endocr Pract. 2004;10:55-61.
saire, d’une nécrose hémorragique du post-partum ou de la cure chirur- 17. KAZLAUSKAITE R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:4245-53.
gicale d’une maladie de Cushing. 18. KLATT EC, et al. Arch Pathol Lab Med. 1988;112:540-4.
Après une phase prodromique marquée par les signes cliniques précé- 19. KORNBLUTH A, et al. J Clin Gastroenterol. 1990;12:371-7.
demment cités, le tableau clinique se complète avec des douleurs abdo- 20. LAM KY, et al. Clin Endocrinol. 2001;54:633-9.
21. LAM KY, et al. Clin Endocrinol. 2002;56:95-101.
minales pouvant parfois mimer une urgence chirurgicale, une grande 22. LORIAUX DL, et al. In: DeGroot LJ, et al. Endocrinology, 4th ed. Phila-
déshydratation à la fois extra- et intracellulaire, une hypotension arté- delphia: WB Saunders; 2001, 2. pp. 1683-90.
rielle et des troubles de la conscience. En l’absence d’un traitement 23. LØVÅS K, et al. Clin Endocrinol. 2002;56:787-91.
rapide, l’évolution spontanée se fait vers le collapsus cardiovasculaire et la 24. MALCHOFF CD, et al. Curr Ther Endocrinol Metab. 1997;6:142-7.
mort. Les examens biologiques et hormonaux, dont il ne faut pas 25. MONTICONE S, et al. Nat Rev Endocrinol. 2012;8:668-78.
attendre les résultats pour traiter le patient, mettent en évidence une 26. MOSSER J, et al. Genomics. 1994;22:469-71.
27. OELKERS W. N Engl J Med. 1996;335:1206-12.
hyponatrémie notable (< 130 mmol/l, parfois < 120 mmol/l), une
28. OELKERS W, et al. N Engl J Med. 1989;321:492-6.
hyperkaliémie modérée, une acidose métabolique et une hypoglycémie. 29. OLAFSSON AS, et al. Endocr Pract. 2016;22:30-5.
La cortisolémie de base est constamment effondrée. 30. PERHEENTUPA J. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:2843-50.
Le traitement d’une IS aiguë doit être réalisé en urgence, en milieu 31. PERNIOLA R, et al. Biochim Biophys Acta. 2014;1842:326-37.
spécialisé. La prise en charge thérapeutique comprend, d’une part, le 32. REDMAN BG, et al. Cancer. 1987;60:103-7.
traitement symptomatique avec réhydratation, apport sodé puis glucosé 33. ROBLES DT, et al. Endocrinol Metab Clin North Am. 2002;31:353-68.
34. SAYYED KASSEM L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:3655-62.
et, d’autre part, l’administration d’hémisuccinate d’hydrocortisone et 35. SPUREK M, et al. CMAJ. 2004;171:1073-7.
éventuellement d’acétate de désoxycorticostérone (minéralocorticoïde) 36. SURI D, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:3866-72.
par voie parentérale. Le facteur déclenchant doit également être traité 37. THE FINNISH-GERMAN APECED CONSORTIUM. Nat Genet. 1997;
lorsque c’est possible. Enfin, le meilleur traitement de l’IS aiguë est pré- 17:399-403.
DÉFICITS 56
DE L’HORMONOSYNTHÈSE
SURRÉNALIENNE.
HYPERPLASIES CONGÉNITALES
DES SURRÉNALES
Yves Morel, Véronique Tardy-Guidollet,

Claire Goursaud, Delphine Mallet, Rita Menassa,
Ingrid Plotton et Florence Roucher-Boulez
Généralités sur la biosynthèse L’origine du cholestérol libre est triple. La première est endogène
à partir de l’acétyl coenzyme A localisée dans le réticulum endoplas-
des stéroïdes et sa pathologie mique, la seconde est exogène à partir des LDL et de l’endocytose du
récepteur des LDL ; la dernière source correspond aux gouttelettes
lipidiques où le cholestérol est stocké sous forme d’esters. Le choles-
Bref rappel sur la biosynthèse normale térol libre cytoplasmique doit être transporté jusqu’à la membrane
des stéroïdes interne de la mitochondrie. Plusieurs protéines, dont la protéine
StAR, ont été proposées comme transporteurs du cholestérol du
Pour chaque étape de la biosynthèse des stéroïdes (Figure 56-1) et, cytosol à la mitochondrie (voir « Hyperplasie lipoïde des surrénales »).
comme pour toute réaction enzymatique, il est nécessaire de connaître :
– le complexe enzymatique formé de protéines, de coenzymes qui
sont des molécules non protéiques souvent dérivées de vitamines Deux types d’enzymes :
(NADH, FAD) et des ions comme l’ion ferreux et l’ion ferrique ;
– les substrats qui sont transformés par la réaction enzymatique ; cytochromes P450 et hydroxystéroïdes
– les produits qui résultent de la transformation du substrat par déshydrogénases
l’enzyme ;
– la localisation de la réaction (cytosolique ou mitochondriale, tissu- Chez l’homme, la biosynthèse du cortisol, de l’aldostérone et des andro-
laire). gènes surrénaliens à partir du cholestérol fait intervenir six enzymes (voir
Détaillons, comme exemple, la première étape de la stéroïdogenèse. Figure 56-1 ; pour revue, voir [93, 94]). Cinq enzymes appartiennent au
La chaîne latérale du cholestérol (27 atomes de carbone) est clivée groupe des cytochromes oxydases P450 avec deux sous-groupes selon leur
pour donner la prégnénolone (21 C). Ce clivage est réalisé par le cyto- localisation cellulaire : le type I lié à la mitochondrie, le type II lié au réti-
chrome P450scc (P450 side chain cleavage) ou CYP11A1 après culum endoplasmique. Nous avons vu précédemment qu’un cytochrome
l’hydroxylation des carbones C-20 et C-22 du cholestérol. Cette étape est une hémoprotéine en position terminale d’une chaîne de transport
enzymatique se fait dans la mitochondrie et nécessite plusieurs d’électrons qui part du NADPH, passe par différentes protéines intermé-
composants : le cytochrome P450scc situé sur la face matricielle de la diaires, pour aboutir à l’hydroxylation du stéroïde via le transfert des élec-
mitochondrie, une chaîne de transport des électrons, et le cholestérol trons et des ions H+ du cytochrome au stéroïde. Les cytochromes P450c17
libre qui doit donc parvenir à la membrane interne de la mitochondrie (CYP17A1) et P450c21(CYP21A2) sont cytosoliques et liés à la
(voir Figure 56-1). membrane du réticulum endoplasmique, les cytochromes P450scc
Le cytochrome P450scc est une hémoprotéine en position terminale (CYP11A1), P450c11 (CYP11B1) et P450aldo (CYP11B2) sont situés
d’une chaîne de transport d’électrons, qui part du NADPH, passe par dans la matrice de la mitochondrie, liés à la membrane interne. Cette dis-
différentes protéines intermédiaires (l’adrénodoxine réductase et l’adré- position explique l’existence d’un va-et-vient des stéroïdes dans la cellule,
nodoxine), pour aboutir à l’hydroxylation du stéroïde via le transfert des comme le montre la première étape de la stéroïdogenèse : hydrolyse des
électrons et des ions H+ du cytochrome au stéroïde en présence d’oxy- esters du cholestérol, transport du cholestérol libre (C27) dans la mito-
gène. Ces différentes protéines constituent le système enzymatique de chondrie et formation d’un stéroïde en C21 ; la prégnénolone sort dans le
clivage de la chaîne latérale du cholestérol et sont localisées dans la cytosol pour être le substrat soit du cytochrome P450c17, soit de la 3β-
membrane interne de la mitochondrie. HSD. Cette dernière enzyme, la 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase
372 SURRÉNALES
Zone glomérulée Zone fasciculée et réticulée
CYP17A1
Cholestérol Cholestérol 17-Hydroxylase/17,20-lyase
CYP11A1
StAR
Prégnénolone Prégnénolone 17-OH-Prégnénolone DHEA
HSD3B2
Progestérone Progestérone 17-OHP 4-Androstènedione
CYP21A2
DOC 21-Hydroxylase
DOC 11-Désoxycortisol
CYP11B1
11-Hydroxylase
Corticostérone Testostérone
18-OH-Corticostérone CYP11B2
11-Hydroxylase
18-Hydroxylase Œstradiol
18-Déshydrogénase
Aldostérone
Figure 56-1 Biosynthèse normale
des stéroïdes.
(HSD3B2), appartient au groupe des hydroxystéroïdes déshydrogénases synthèse de l’aldostérone. Dans ces cas (déficits en 21-hydroxylase, en
(HSD) à chaîne courte qui ont généralement plusieurs isoformes et une 3β-HSD et de la première étape de la biosynthèse), un syndrome de
activité catalytique double réversible, oxydative ou réductrice. L’une perte de sel survient dans les premières semaines de la vie et constitue une
d’entre elles prédomine. La duplication de leurs gènes ou leur multiplicité urgence diagnostique. Dans les autres déficits (déficits en 11-hydroxylase
confèrent une fonction et une expression tissulaire différentes. et en 17-hydroxylase), l’accumulation des précurseurs en amont du blo-
cage enzymatique, qui ont une activité minéralocorticoïde, compense
l’absence de biosynthèse d’aldostérone.
Distribution tissulaire
Les enzymes des étapes finales de la biosynthèse du cortisol et de Anomalies des organes génitaux
l’aldostérone (CYP21A2, CYP11B1, CYP11B2) ne sont exprimées que Chez les patients 46,XX, il s’agit d’une virilisation des organes géni-
dans la surrénale. En revanche, les autres enzymes ont une expression taux due à une accumulation de précurseurs en amont du blocage enzy-
plus large, mais elles s’expriment spécifiquement dans les tissus stéroïdo- matique, qui produisent par conversion périphérique de la testostérone
géniques comme la surrénale et les gonades, ce sont les cytochromes qui peut survenir chez le fœtus en donnant des 46,XX DSD (disorders of
CYP11A1 et CYP17A1, et la HSD3B2. Néanmoins, l’iso-enzyme sex development) (déficits en 21-hydroxylase, 11-hydroxylase et POR).
HSD3B1 a une expression ubiquitaire dans les tissus périphériques non Chez les patients 46,XY, les anomalies des organes génitaux sont dues à
stéroïdogéniques comme le foie et la peau. une hypomasculinisation par déficit de la biosynthèse de la testostérone
(déficits de la première étape de la biosynthèse, en 3β-HSD, CYP17A1 et
POR). Le testicule a été normalement formé, la sécrétion de l’hormone
Points communs sur les anomalies antimüllérienne n’est donc pas affectée et la régression des canaux de
de la biosynthèse des stéroïdes Müller se fait normalement (absence de trompes et d’utérus). Habituelle-
ment, il persiste une poche vaginale borgne provenant embryologique-
Les hormones stéroïdiennes ont des actions physiologiques diversifiées ment du sinus urogénital qui forme normalement le tiers inférieur du
en corrélation avec la variabilité de leur lieu de synthèse. Les gluco- vagin. Ce défaut de masculinisation des organes génitaux externes pen-
corticoïdes et les minéralocorticoïdes synthétisés dans les glandes surré- dant la vie fœtale est variable, soit complet et donnant un phénotype
nales interviennent dans le métabolisme des hydrates de carbone, la féminin, soit plus modéré et entraînant un hypospade de sévérité variable.
protection contre le stress et la balance sodée. Les stéroïdes sexuels sont
synthétisés dans les testicules pour les hormones mâles et dans les ovaires Mode de transmission de la maladie
et le placenta pour les hormones féminines avec, dans les deux cas, un
rôle dans le développement des caractères sexuels secondaires et dans la Tous ces déficits sont des maladies génétiques à transmission autoso-
reproduction. Le tableau clinique est variable selon les déficits. mique récessive, le sujet atteint présente une anomalie du gène responsable
sur ses deux chromosomes, l’un d’origine paternelle (chromosome a),
l’autre d’origine maternelle (chromosome d) (Figure 56-2). Ses parents
Déficit en glucocorticoïdes associé sont des hétérozygotes obligatoires, c’est-à-dire que l’un de leurs deux chro-
ou non à un syndrome de perte de sel mosomes porte l’anomalie du gène responsable du déficit. Il faut bannir les
Le déficit en glucocorticoïdes est constant dans tous les cas d’hyperpla- termes comme « formes hétérozygotes » qui prêtent à confusion. En effet,
sies congénitales des surrénales (le déficit en aldosynthétase est exclu de si une personne est hétérozygote, elle porte l’anomalie du gène seulement
ce chapitre). Selon les déficits, il s’accompagne d’une atteinte de la bio- sur l’un de ses deux chromosomes (cas des parents et des enfants 2 et 3
DÉFICITS DE L’HORMONOSYNTHÈSE SURRÉNALIENNE. HYPERPLASIES CONGÉNITALES DES SURRÉNALES 373
I a/b c/d courante du génotypage des déficits en 21-hydroxylase, le dépistage rapide

des hétérozygotes dans la population générale par biologie moléculaire et le
diagnostic précoce du sexe fœtal sur sang maternel ont modifié la démarche
classique de la prise en charge prénatale. L’étroite collaboration entre les
familles, les cliniciens (endocrinologues pédiatres, endocrinologues adultes,
généticiens) et les biologistes, ainsi que les résultats d’études de grandes
cohortes sur le devenir des patients à long terme, tant sur le plan somatique
que psychologique, permettront d’améliorer nos pratiques médicales et
chirurgicales. En avril 2011 a été publié par l’HAS le protocole national de
1 2 3 4 diagnostic et de soins pour les maladies rares (www.has-sante.fr) et des
a/d a/c b/d b/c
recommandations sont régulièrement émises lors de conférences internatio-
nales de consensus organisées par les sociétés de pédiatrie [28, 140, 163].
II a/b c/d
Physiopathologie
Le déficit en 21-hydroxylase entraîne une diminution de la synthèse
du cortisol et de l’aldostérone (Figure 56-3). Par la levée du rétrocontrôle
négatif exercé par le cortisol, il en résulte une hypersécrétion d’ACTH
qui, d’une part, est responsable de l’hyperplasie bilatérale des surrénales
par son rôle trophique et, d’autre part, stimule l’activité et la synthèse des
enzymes de la stéroïdogenèse avec l’accumulation de précurseurs en
1 2 3 4 amont du bloc : la 17-OHP sur la voie des glucocorticoïdes et la proges-
a/d a/c b/d b/c térone sur la voie des minéralocorticoïdes. Ces précurseurs sont déviés
vers la synthèse d’androgènes surrénaliens (DHEA et Δ4-androstène-
Figure 56-2 Deux arbres généalogiques fréquemment rencontrés chez les dione) qui produisent, par conversion périphérique, une quantité exces-
familles ayant au moins un membre atteint d’un déficit en 21-hydroxy- sive de testostérone, expliquant la virilisation d’un fœtus féminin. De
lase. Dans la famille I (en haut), le patient 1 (a/d) a une forme classique plus, d’autres stéroïdes non 21-hydroxylés, en particulier le 21-désoxy-
du déficit en 21-hydroxylase. Dans la famille II (en bas), trois membres de
cortisol, qui sont normalement synthétisés en très faible quantité, sont
cette famille présentent une hyperplasie des surrénales : le patient 1 (a/d)
alors très élevés et peuvent contribuer au diagnostic.
a une forme classique ; en revanche, le patient 2 (a/c) et sa mère (c/d) ont
une forme non classique encore appelée « tardive » (voir plus loin). Les
enfants I-2, I-3 et II-3 sont des hétérozygotes pour la forme classique. Épidémiologie
L’enfant II-4 l’est pour la forme non classique.
Le dépistage néonatal a permis d’évaluer initialement la fréquence
moyenne de la forme classique dite « congénitale » à 1 cas pour
dans la figure 56-2) et n’est pas malade dans le cas d’une maladie génétique 14 000 naissances [114]. D’après le dernier bilan réalisé en 2015 par
à transmission autosomique récessive, car le gène sur son autre chromo- l’AFDPHE (Association française du dépistage et de la prévention des
some (b ou c dans la figure 56-2) n’est pas atteint. Un patient est soit handicaps de l’enfant), l’incidence en France diminue. Elle est de 1 cas
homozygote pour une mutation, soit « hétérozygote composite » pour une sur 18 500 naissances (www.afdphe.org) alors qu’elle a été évaluée à
mutation X portée par son chromosome a et pour une mutation Y du gène 1⁄15 699 entre 1996 à 2003 [31]. Notons deux ethnies dans lesquelles la
responsable de cette maladie sur son autre chromosome d. En dehors du fréquence de cette maladie est beaucoup plus grande : 1 pour 280 nais-
déficit en 21-hydroxylase, les autres déficits sont rares et donc plus sances chez les esquimaux Yupik de l’Alaska et 1 pour 5 425 naissances
fréquents dans les régions à forte consanguinité. Dans ces cas, les patients dans l’île de la Réunion (1 pour 166 dans le cirque de Cilaos).
sont le plus souvent homozygotes pour la même mutation. Pour l’équipe de New York, la forme non classique est la maladie
Dans le déficit en 21-hydroxylase, il arrive que, dans une même génétique la plus fréquente : 1 pour 27 chez les juifs Ashkénazes, 1
famille, deux formes cliniques différentes, une forme classique avec viri- pour 53 chez les Espagnols, 1 pour 63 chez les Yougoslaves, 1 pour 333
lisation d’un fœtus féminin à la naissance et une forme non classique (cas pour les Italiens et 1 pour 1 000 pour les autres caucasiens [107, 139].
de la famille II dans la figure 56-2), coexistent. En fait, lorsque l’on compare un groupe relativement bien défini comme
les femmes présentant un hirsutisme, la fréquence de 14 % de formes
non classiques n’est pas retrouvée par les autres équipes ; elle se situe
Déficit en 21-hydroxylase entre 1,2 et 6 % [26, 27, 66, 163]. La fréquence des sujets asymptoma-
tiques, notamment chez l’homme adulte, rend difficile l’établissement de
L’hyperplasie congénitale des surrénales par déficit en 21-hydroxylase la fréquence de la forme modérée. Grâce à l’apport du séquençage haut
(HCS) est le déficit de la stéroïdogenèse le plus fréquent puisqu’il représente débit du génome humain, la fréquence de la mutation p.V281L à l’état
plus de 95 % des cas (OMIM 201910). L’HCS ne cesse d’être une maladie hétérozygote, responsable à l’état homozygote ou hétérozygote compo-
phare au fil des progrès de la recherche. Elle fut d’abord un modèle physio- site de forme non classique, est très élevé (autour de 1 %). Il semble donc
pathologique pour l’étude de la stéroïdogenèse ; dès 1974, la détermination que de nombreux sujets devraient avoir une forme asymptomatique.
de la 17-hydroxyprogestérone (17-OHP) dans le liquide amniotique, puis
la découverte d’une liaison génétique entre le système HLA et cette maladie,
ont permis le développement d’un diagnostic prénatal indirect. Elle fut Les formes cliniques et leur diagnostic
l’une des premières maladies à bénéficier d’un traitement prénatal. Ce trai-
tement par la dexaméthasone permet de prévenir la virilisation in utero d’un Formes classiques
fœtus féminin. Depuis la découverte du gène responsable en 1984, la Ces formes classiques (FC) sont dites congénitales car le bloc enzyma-
complexité des anomalies géniques détectées permet d’aborder différem- tique est suffisamment important pour entraîner une hyperproduction
ment la diversité phénotypique de cette maladie. Actuellement, la pratique de testostérone qui virilise le fœtus féminin. Les filles atteintes, 46,XX,
374 SURRÉNALES
Cholestérol Cholestérol CYP17A1

CYP11A1 17α-Hydroxylase/17,20-lyase
StAR
HSD3B2
PROGESTÉRONE PROGESTÉRONE 17-OHP Δ4-ANDROSTÈNEDIONE
CYP21A2
21-Hydroxylase
DOC
CYP11B1
11β-Hydroxylase
Corticostérone
Testostérone
21-Désoxycortisol
11β-Hydroxylase
18-Hydroxylase
18-Déshydrogénase
Aldostérone
Figure 56-3 Biosynthèse des stéroïdes surrénaliens dans le déficit en 21-hydroxylase.
Tableau 56-I Stades de Prader (à utiliser uniquement chez les filles Dans les deux sexes, le syndrome de perte de sel est dû à un déficit en
HCS 46,XX). minéralocorticoïde majoré par l’effet anti-aldostérone de la 17-OHP qui
est augmentée. Le déficit en glucocorticoïdes affecte le métabolisme glu-
Stade Description cidique et aggrave le collapsus cardiovasculaire. L’hypoglycémie, surve-
nant souvent lors de la 1re année de vie, reste une complication grave à
I Hypertrophie clitoridienne isolée cause des séquelles neurologiques.
II Hypertrophie clitoridienne avec fusion postérieure des grandes lèvres
Il existe deux types de formes classiques : la forme avec perte de sel (salt
wasting [SW]) et la forme virilisante pure (simple virilizing form [SV]).
III Hypertrophie clitoridienne avec fusion presque complète des grandes D’après l’article rapportant l’expérience mondiale du dépistage néonatal,
lèvres, et un seul orifice urogénital périnéal
75 % des formes congénitales s’accompagnent d’un syndrome de perte
IV Aspect pénien du clitoris avec fusion complète des grandes lèvres, de sel [114]. Avant le dépistage néonatal, il était assez facile de différen-
donnant un aspect d’urètre au sinus urogénital situé à la base cier cliniquement ces deux formes ; actuellement, l’évaluation clinique et
postérieure du clitoris
biologique de la perte de sel est très difficile car les nouveau-nés dépistés
V Aspect masculin des organes génitaux externes mais avec un scrotum sont le plus souvent traités avant l’apparition du syndrome clinique de
vide sans gonades palpables perte de sel, but du dépistage néonatal. En fait, le génotypage et l’évolu-
tion sous traitement sont devenus les meilleurs critères de classification.
La perte de sel dans la forme classique survient la 2e semaine de vie et
s’accompagne d’une rénine très élevée. L’instauration du dépistage néo-
ont des organes génitaux internes normaux (deux ovaires, un utérus et natal avait été faite pour éviter le décès des nouveau-nés de sexe masculin,
deux trompes utérines). Devant un nouveau-né de sexe féminin avec des mais des études rétrospectives montrent que, chez des filles présentant
organes génitaux externes ambigus, l’absence de gonades palpables doit une virilisation très importante à la naissance et déclarées par erreur dans
évoquer en priorité un déficit en 21-hydroxylase et faire demander en le sexe masculin, le diagnostic pouvait être fait seulement à l’occasion de
urgence un dosage de la 17-OHP plasmatique. la survenue de la perte de sel.
Le degré de virilisation a été codifié initialement par Prader et est Dans les formes dites virilisantes, la perte de sel peut survenir dans une
variable, allant de la simple hypertrophie clitoridienne à un phénotype situation de stress. Ces formes présentent le plus souvent une perte de sel
masculin sans gonade palpable (stade V) (Tableau 56-I). À l’examen, biologique objectivée par l’augmentation de la rénine dans les premiers mois
certains évaluent le degré de virilisation avec le rapport anogénital : dis- de vie. Chez la fille, le diagnostic est facile à cause de la virilisation des
tance entre l’anus et la fourchette postérieure (extrémité antérieure de la organes génitaux externes ; en son absence et avant le dépistage néonatal, le
fusion des grandes lèvres)/distance entre l’anus et la base du clitoris. Un diagnostic se faisait devant une pubarche prématurée sévère, survenant avant
rapport supérieur à 0,5 est en faveur d’une virilisation. Plus récemment, 5 ans, et une avance de l’âge osseux souvent importante. Chez le garçon,
certains recommandent pour évaluer la sévérité de la virilisation une des- avant le diagnostic néonatal ou dans de rares cas de faux négatifs du dépis-
cription fine de l’anatomie interne des systèmes urinaire et génital [51]. tage néonatal, le diagnostic se faisait devant une pseudo-puberté précoce.
Le diagnostic biologique ne pose aucun problème. Le plus souvent,

un taux élevé de 17-OHP plasmatique de base est suffisant
Génétique du déficit en 21-hydroxylase
(> 100 nmol/l, soit 33 ng/ml), et la rénine, parfois basse les premiers Le but n’est pas de détailler la biologie moléculaire du déficit en 21-
jours de vie, est toujours élevée après une semaine. Le dépistage néo- hydroxylase qui a déjà fait l’objet de nombreuses mises au point (pour
natal fondé sur le dosage de la 17-OHP sur une tache de sang au revue, voir [92, 97, 100, 141, 148, 156]) mais plutôt de donner les bases
3e jour de vie est très efficace car il permet de dépister toutes les indispensables pour comprendre les applications qui découlent de ces
formes classiques, mais aussi le déficit en 3β-HSD (voir plus loin). études.
Néanmoins, chez le prématuré, il existe de très nombreux faux posi-
tifs. L’apport récent des dosages par la spectrométrie de masse en Locus de la 21-hydroxylase
tandem (LC-MS/MS) permettant le dosage simultané et rapide d’un
Le gène codant le cytochrome P450c21 se situe dans la région de la
panel de plusieurs stéroïdes, dont la 17-OHP, le 21-désoxycortisol, la classe III du complexe majeur d’histocompatibilité, sur le bras court du
Δ4-androstènedione et la testostérone, a transformé la conduite à chromosome 6 (Figure 56-4) et est associé à un pseudo-gène, CYP21A1P.
tenir et évite des dosages répétés, des hospitalisations et même l’ins- Ils sont dupliqués en tandem avec les composants 4 du complément codés
tauration de traitement [124]. En effet, cette technique, garantissant par les gènes C4A et C4B, et avec les gènes de la ténascine, TNXA et
une grande spécificité des dosages à partir de 100-500 μl de plasma, TNXB. Ces gènes sont distants de 600 kb du locus HLA-B et de 400 kb du
permet de résoudre ces nombreux faux positifs dus aux croisements locus HLA-DR. Les séquences des gènes CYP21A1P et CYP21A2 (longs
en particulier de la 17-OH-prégnénolone qui reste élevée en raison d’environ 3,3 kb chacun) ne diffèrent que par moins de 90 paires de bases.
de la persistance de la zone fœtale [132, 152]. Elle facilite aussi le Ils contiennent dix exons et neuf introns. Le gène CYP21A2 est fonction-
diagnostic différentiel avec les autres déficits (voir plus loin). Si le nel tandis que le gène CYP21A1P est devenu un pseudo-gène à la suite de
doute persiste, le séquençage en moins d’une semaine permet d’éviter l’introduction de mutations délétères : délétion de huit paires de bases dans
de commencer un traitement qui est toujours difficile d’arrêter le 3e exon (codons 111-113), insertion d’une base T dans le 7e exon et
rapidement. substitution C en T dans le 8e exon, faisant apparaître deux codons de ter-
minaison (TGA et TAG). Ce pseudo-gène cumule à lui seul toutes les
Formes non classiques mutations les plus fréquentes responsables du déficit en 21-hydroxylase. La
Les formes non classiques (FNC) se différencient des formes clas- protéine P450c21 composée de 495 acides aminés a un poids moléculaire
siques par l’absence de virilisation anténatale chez les petites filles de 55 829 Da. La grande homologie entre ces deux fragments dupliqués
(seule est parfois notée une hypertrophie clitoridienne isolée et qui, en (C4A-CYP21A1P-TNXA et C4B-CYP21A2-TNXB), longs de 35 kb,
général, régresse spontanément) et de perte de sel. Elles peuvent se explique la fréquence de réarrangements importants (duplication, délétion,
manifester pendant l’enfance, en général après 5-6 ans, par une conversion génique) ou d’échanges constants entre les gènes CYP21A1P et
pubarche prématurée, une avance staturale avec avance de l’âge osseux CYP21A2, rendant non fonctionnel le gène CYP21A2.
sans développement de signes de puberté centrale. Chez les femmes,
des signes d’hyperandrogénie très variables et peu spécifiques sont
notés, avec un hirsutisme, des irrégularités menstruelles, une infertilité.
Dans ce dernier cas, diagnostiquer précocement la forme non classique
peut permettre d’éviter une assistance médicale à la procréation abu-
sive. Néanmoins, les formes asymptomatiques ne sont pas rares et
concernent quasi exclusivement les hommes adultes. Classe I Classe III Classe II
La biologie moléculaire a affiné les valeurs diagnostiques. La
détermination des concentrations basales de 17-OHP reste un test Bras court A C B TNF DR DQ DP GLO
de dépistage fort utile à condition d’être très strict sur les conditions du chromosome 6 300 400
du prélèvement qui doit être fait à 8 heures le matin et en phase fol- Centromère
liculaire précoce chez la femme. Si la concentration basale de 17-
OHP est supérieure à 30 nmol/l (10 ng/ml), le diagnostic est
presque certain si l’on peut éliminer un stress. Pour certains auteurs,
une concentration de 17-OHP inférieure à 6 nmol/l (2 ng/ml) le C2 Bf G11 C4A C4B
matin élimine le diagnostic [10, 38]. Ce seuil diagnostique est pra-
5’ 3’
tique et avait été retenu par le consensus de la SFE lors de la rupture
de stock du Synacthène® en 2013, mais un nombre conséquent de CYP21A1P CYP21A2
faux positifs persiste, soulignant l’importance de doser la 17-OHP
sous Synacthène®, gold standard diagnostique avec la biologie molé- 3’ 5’
culaire [37, 146, 151, 163]. Une réponse élevée supérieure à 20 ng/ml
RD TNXA TNXB
(60 nmol/l) lors du test au Synacthène® permet d’affirmer le diag-
nostic d’une forme non classique. Les réponses plus faibles, infé-
Figure 56-4 Carte génique du bras court du chromosome 6. La ligne supé-
rieures à 10 ng/ml, se voient chez des sujets hétérozygotes. Entre les
rieure représente l’organisation des classes I, III et II du complexe majeur
deux valeurs, seul le séquençage du gène CYP21A2 permet de tran- d’histocompatibilité. L’échelle (en kb) représentée par une ligne est relati-
cher entre un sujet atteint ou hétérozygote. Donc, en pratique, nous vement précise et fut déterminée par des études d’électrophorèse en
proposons d’emblée de réaliser un test au Synacthène® chez toute champ pulsé. La seconde ligne représente un agrandissement (à l’échelle
femme présentant un hirsutisme associé ou non à une oligoménor- donnée en bas) d’environ 120 kb de la classe III. C2 : gène du compo-
rhée et à une infertilité pour dosages de la 17-OHP aux temps 0 et sant 2 du complément ; Bf : gène du facteur Bf ; RD et G11 : deux gènes
+ 60. Avec l’apport de la LC-MS/MS, le dosage simultané du 21- d’expression ubiquitaire ; C4A et C4B : deux gènes non alléliques du com-
désoxycortisol permettra de distinguer un état hétérozygote simple posant 4 du complément ; CYP21A1P : pseudo-gène de la 21-hydroxy-
d’un état homozygote sain. Le seuil diagnostique pour l’hétérozygo- lase ; CYP21A2 : gène fonctionnel codant le cytochrome P450c21 ; TNXA
tie du 21-désoxycortisol sous Synacthène® est d’environ et TNXB : gènes des ténascines X se trouvant sur le bras opposé d’ADN,
1 140 pmol/l par RIA ou LC-MS/MS [138, 147]. dont l’extrémité 3’ chevauche celle des gènes CYP21 [80].
376 SURRÉNALES
Lésions du gène CYP21A2 21-hydroxylase résiduelle de 50 %. La mutation p.V281L est de loin la

Dans la majorité des cas, les lésions du gène CYP21A2 sont des plus fréquente des quatre ; elle est le plus souvent associée à l’haplotype
mutations ponctuelles (environ 80 % des cas) (Figure 56-5). Le fait que HLA-B14*DR1 et à une forme atténuée de la maladie.
neuf des dix mutations ponctuelles les plus fréquentes (> 1 % des chro- Les autres mutations ponctuelles, rares (fréquence < 1 %) ou privées
mosomes atteints) soient retrouvées dans le pseudo-gène et repré- (trouvées seulement dans une ou deux familles), ne représentent que 5 %
sentent, à elles seules, les lésions d’environ 60 % des allèles des formes des allèles. Enfin, la découverte de mutations multiples sur environ 5 %
classiques laisse supposer un mécanisme de microconversion génique des chromosomes souligne l’importance d’une étude familiale, surtout
(pour revue, voir [156]) dû à des échanges entre le pseudo-gène, réser- dans les formes non classiques, pour étudier leur ségrégation. Les muta-
voir des mutations, et le gène fonctionnel CYP21A2. Environ tions IVS2-13A/C>G, p.I172N et p.V281L sont les plus fréquentes res-
255 mutations de sévérité variable sont décrites à ce jour(1) dont cer- pectivement dans les formes classiques avec perte de sel, les formes
taines étudiées in vitro. Ces mutations sont responsables soit d’une abo- classiques dites virilisantes pures et les formes non classiques.
lition totale de l’activité 21-hydroxylase, soit d’une diminution plus ou À côté de ces mutations ponctuelles, existent de larges lésions qui abo-
moins importante de cette activité (activité résiduelle de 1 % pour la lissent l’activité 21-hydroxylase (20 % des cas). Ces grands réarrange-
mutation associée à la forme virilisante pure, entre 30 et 50 % pour les ments se répartissent en délétions du gène CYP21A2 et en conversions
mutations modérées associées à la forme non classique). Il suffit d’une du gène CYP21A2 en son pseudo-gène CYP21A1P. Elles ont été les pre-
très faible activité 21-hydroxylase résiduelle (1 % de la normale pour la mières décrites et intensivement étudiées par Southern-blot dans les
mutation p.I172N) pour éviter la perte de sel grave observée dans le années 1990, avant l’utilisation de la PCR [97, 102, 156]. Avec le déve-
1er mois de vie. Des mutations dites intermédiaires sont décrites, l’acti- loppement des techniques de PCR quantitative et depuis une dizaine
d’années de la technique MLPA® (multiplex ligation probe amplification,
vité enzymatique résiduelle est autour de 10 % d’après les études fonc-
tionnelles in vitro et le phénotype des patients intermédiaire entre la kit diagnostique MRC-Holland), ces réarrangements sont diagnostiqués
forme virilisante pure et la forme non classique [148]. avec plus de rapidité et de fiabilité.
Soulignons encore la difficulté d’exploration moléculaire du gène
La mutation IVS2-13A/C>G située dans l’intron 2 créant un épissage
CYP21A2 due à l’existence d’un pseudo-gène en tandem, homologue à
anormal, mutation la plus fréquente, devrait être associée à une forme
98 % dans sa séquence nucléotidique et réservoir des lésions identifiées
sévère avec perte de sel clinique d’après les études in vitro, mais elle est
chez les patients. Il est donc nécessaire d’utiliser une stratégie d’explora-
parfois associée à une forme virilisante pure. Cela suggère que, dans cer-
tion fiable fondée sur une amplification spécifique du gène CYP21A2
tains cas, et contrairement aux expériences in vitro, l’épissage normal
par PCR, suivie du séquençage complet du gène pour obtenir de bonnes
donnant une protéine fonctionnelle se produit suffisamment in vivo
corrélations entre le génotype et le phénotype.
pour éviter une forme sévère avec perte de sel.
Les mutations p.V281L, p.P30L, p.P453S et celle transformant le
promoteur CYP21A2 en un promoteur moins efficace sont responsables
Corrélations entre le génotype et le phénotype
d’une activité 21-hydroxylase résiduelle autour de 30 %. Un patient L’existence d’une bonne corrélation clinico-génétique est une aide pré-
homozygote pour ce type de mutation présente donc une forme non cieuse pour apprécier la gravité de la forme clinique (Tableau 56-II). Pour
classique avec une activité 21-hydroxylase à 30 % de la normale alors comprendre ce tableau, il faut se rappeler que le phénotype est le résultat de
qu’un sujet hétérozygote (délétion de CYP21A2/normal) a une activité la combinaison des anomalies du gène CYP21A2 des deux allèles. Il est facile
de concevoir qu’un patient homozygote pour une délétion du gène présen-
tera une forme classique avec perte de sel. En revanche, si ce patient est hété-
p.G110Vfs p.G291S p.R483Pfs rozygote composite, la mutation la moins grave détermine le phénotype.
p.L307Ffs
Prenons l’exemple d’un patient ayant dans tous les cas sur l’un de ses
p.I236N p.Q318* chromosomes une délétion du gène CYP21A2, la lésion portée par l’autre
IVS2-13A/C > G p.V237E chromosome détermine le phénotype : le phénotype est une forme classique
épissage anormal p.M239K p.R356W avec perte de sel si la lésion est une mutation non-sens, une forme classique
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 sans perte de sel mais avec une rénine élevée si la lésion est la mutation
p.I172N et une forme non classique si la lésion est la mutation p.V281L.
Dans les deux derniers cas, il faut s’assurer que cette mutation est la seule qui
p.P30L p.I172N p.V281L p.P453S affecte le gène CYP21A2 car l’association sur le même allèle de plusieurs
FNC FC sans PSC FNC FNC mutations donne un phénotype plus sévère. Parfois, s’il existe des discor-
dances, il faut revenir à la forme clinique et biologique du cas index. En effet,
Promoteur FNC si par exemple le patient présente la mutation modérée p.V281L sur un allèle
alors qu’il a une forme classique avec perte de sel, le séquençage du gène
Figure 56-5 Mutations ponctuelles du gène CYP21A2 responsables d’un permet de trouver une seconde mutation en cis [80].
déficit en 21-hydroxylase. La figure représente les dix exons (rectangles
noirs) et les neuf introns du gène CYP21A2. Chacune des mutations est
positionnée sur le gène et décrite dans un rectangle : les numéros corres- Conseil génétique
pondent au codon qui est le siège de cette mutation, les acides aminés
sont représentés par une lettre ; la forme clinique indiquée correspond Il devrait être fait à froid avant toute grossesse et doit déterminer le
soit à celle d’un patient homozygote pour cette mutation, soit à celle risque pour le couple d’avoir un enfant atteint d’une forme classique,
déduite par des études de transfection in vitro. Toutes les délétions qui donc d’avoir un fœtus féminin virilisé à la naissance.
s’accompagnent d’un arrêt prématuré de lecture, soit par délétions de Pour qu’un conseil génétique soit bien conduit, plusieurs questions
base, soit par l’apparition d’un codon de terminaison (stop), sont asso- doivent être posées :
ciées à une forme classique (FC) avec perte de sel clinique (PSC). FNC : – quelle est la forme clinique de l’enfant atteint par ce déficit ?
forme non classique. – l’étude moléculaire permet-elle de confirmer le diagnostic et de
préciser la forme clinique ?
– existe-t-il d’autres formes associées dans la famille ?
(1) http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php et http://www.imm.ki.se/CYPalle- – quel est le risque pour le couple d’avoir un enfant avec une forme
les/cyp21.htm. classique ?
Tableau 56-II Corrélation clinico-génétique des lésions du gène CYP21A2 enfant atteint d’une forme classique de déficit en 21-hydroxylase n’est
dans le déficit en 21-hydroxylase. pas négligeable. Ce risque peut être calculé en se fondant sur la fréquence
des hétérozygotes pour une lésion sévère dans la population générale, qui
Lésions du gène CYP21A2 Patients Formes cliniques est environ de 1 pour 60 (fréquence calculée d’après l’incidence de la
forme classique).
Délétion, conversion génique Homozygote Formes classiques
ou double avec perte de sel
PATIENTS ATTEINTS DE FORME NON CLASSIQUE • Depuis long-
Mutation frameshift
– p.G110Vfs (exon 3) hétérozygote temps, l’importance de l’exploration moléculaire des formes non clas-
– p.L307Ffs (exon 7) siques a été soulignée par notre équipe [100, 146]. L’étude réalisée chez
– p.R483Pfs (exon 10) plus de 2 000 patients a révélé que près de 60 % d’entre eux portent une
Mutation non-sens lésion sévère sur un allèle, avec par conséquent un risque sur deux de la
p.W405*(exon 9) transmettre à un enfant. L’étude des parents d’un patient atteint de
Présence de plusieurs mutations forme non classique, garantie d’une étude génétique correcte et incon-
– triple mutation tournable pour confirmer le génotype, est également nécessaire pour
p.I236N+p.V237E+p.M239K identifier l’origine parentale des mutations en vue d’études familiales
(exon 6)
ultérieures. Ces études familiales permettent aussi de détecter des
IVS2-13A/C>G Homozygote Formes classiques avec le patients asymptomatiques dans ces familles.
plus souvent perte de sel
clinique
APPARENTÉS À UNE FAMILLE DE DÉFICIT EN 21-HYDROXY-
p.I172N Homozygote ou Formes classiques LASE • Sont concernés les frères et sœurs des patients atteints de forme
hétérozygote virilisantes pures classique ou non classique, mais aussi les apparentés plus éloignés (cou-
Mutation au niveau du promoteur Homozygote ou Formes non classiques sins, etc.). Dès qu’une mutation grave a été découverte dans une famille,
du gène hétérozygote l’information doit circuler afin d’éviter la situation d’urgence occasion-
c.-126C>T ;c.-113G>A ;c.- née par une grossesse. D’après l’arrêté du 27 mai 2013 du décret du
110T>C ;c.-103A>G 7 juin 2013, tout patient porteur d’une mutation sévère a l’obligation
– p.P30L d’une information à la parentèle dans le cadre d’une consultation de
– p.V281L
– p.P453S génétique.
L’importance de l’étude des parents du cas index est à nouveau
soulignée pour déterminer dans quelles familles ségrègent les lésions
sévères. Seule est justifiée l’exploration des apparentés à risque
d’avoir hérité d’une lésion sévère, les mutations modérées ne requé-
Couples avec un enfant atteint de forme classique rant pas de conseil génétique particulier puisque seul existe, a priori,
le risque de forme non classique. Rappelons que l’étude moléculaire
Dans ce cas, le risque d’avoir un nouvel enfant atteint d’une forme
chez les apparentés repose sur la recherche ciblée des mutations iden-
classique est de 1 sur 4, donc celui d’avoir une fille virilisée à la naissance
tifiées chez le cas index. En cas de recherche négative, le risque d’être
de 1 sur 8 (Figure 56-6). Les couples sont très demandeurs. Le conseil
porteur d’une autre mutation n’est pas nul, mais il est considérable-
génétique doit être fait le plus tôt possible et avant le début de la grossesse
ment diminué.
pour permettre une réflexion sur la prise en charge optimale de la femme
enceinte. Cela nécessite une exploration moléculaire la plus précoce pos-
HÉTÉROZYGOTES POUR LE TRAIT 21-HYDROXYLASE AVEC
sible de l’enfant atteint et de ses parents, ce qui permet de gérer toute
UNE SYMPTOMATOLOGIE ÉVOCATRICE DE FORME NON CLAS-
nouvelle grossesse avec une plus grande sérénité, en évitant les investiga-
SIQUE • Le plus souvent, il s’agit d’enfants avec une pubarche préma-
tions dans l’urgence.
turée et une avance de l’âge osseux ou de femmes consultant pour un hir-
sutisme, une dysménorrhée, une infertilité. Le test au Synacthène® avec
Couples dont l’un des membres est porteur dosages de la 17-OHP et du 21-désoxycortisol permet d’exclure le diag-
d’une mutation sévère nostic de forme non classique, mais c’est la biologie moléculaire qui
L’identification d’une mutation sévère du gène CYP21A2 chez tout tranche formellement en n’identifiant qu’une seule lésion du gène
sujet doit s’accompagner d’un conseil génétique, car le risque d’avoir un CYP21A2 après exploration de sa totalité (depuis la région 5’ régulatrice
jusqu’à la fin de la partie codante).
RECHERCHE D’UNE MUTATION SÉVÈRE CHEZ LE CONJOINT • Avant
l’étude du conjoint, le risque pour un couple d’avoir un enfant atteint de
Délétion/N N/p.Q318X forme classique est de :
a/b c/d – 1 sur 120 pour les patients atteints de forme classique porteurs de
• Risque du fœtus
1/4 forme classique deux mutations sévères ;
• Diagnostic prénatal – 1 sur 240 pour les patients atteints de forme non classique avec
avec traitement une mutation sévère sur l’un des deux allèles ;
sans traitement – 1 sur 240 pour tous les sujets hétérozygotes pour une mutation
sévère. En général, il s’agit d’apparentés à une famille atteinte de déficit
?
en 21-hydroxylase ou d’un hétérozygote.
a/d a/c b/d b/c Depuis quelques années, le dépistage d’emblée par biologie moléculaire
Délétion/p.Q318X est la stratégie diagnostique recommandée et le dépistage biochimique par
dosages du 21-désoxycortisol sous Synacthène® est abandonné. Le dépis-
Figure 56-6 Conduite à tenir devant un diagnostic prénatal chez une mère tage moléculaire est en effet plus rapide et plus fiable puisque la totalité du
ayant déjà un enfant atteint d’une forme classique avec perte de sel gène est explorée. Le recours au test biochimique peut être nécessaire en cas
clinique (FC avec PSC). SA : semaine d’aménorrhée. de détection d’un variant rare de sévérité inconnue.
378 SURRÉNALES
Si une lésion sévère est identifiée chez le conjoint, le couple a un risque équipes, endocrinologues, biologistes et généticiens ; une note d’infor-
de 1 sur 4 d’avoir un enfant atteint d’une forme classique. Dans le cas mations pour la prise en charge de dexaméthasone est à disposition des
particulier où l’un des deux parents est atteint d’une forme classique, le prescripteurs ;
risque est plus élevé (1 sur 2). – une étude familiale du gène CYP21A2 et de sa région doit être réa-
lisée et s’avère actuellement suffisante.
Couples avec un enfant atteint Dans tous les cas, il faut utiliser les techniques les plus performantes et
de forme non classique les plus sûres au moment où se pose le diagnostic. Nous décrirons le cas
où toutes les étapes se sont déroulées comme prévu (Figure 56-8) :
Faut-il proposer un diagnostic prénatal à une mère ayant un enfant – le conseil génétique a été fait avant le début de la grossesse ;
atteint d’une forme non classique ? La réponse est logiquement non, car – la décision d’un diagnostic prénatal, soit sans traitement par la
les enfants atteints ne présenteront pas de syndrome de perte de sel et, dexaméthasone (débouchant sur une interruption thérapeutique en cas
surtout, les filles atteintes ne seront pas virilisées à la naissance. Cepen- de fœtus atteint), soit avec un traitement, a été déjà prise ;
dant, si l’enfant atteint porte une mutation sévère, il faut exclure l’exis-
– l’annonce et la confirmation de la grossesse se font avant la
tence d’une forme non classique asymptomatique chez le parent porteur
8e semaine d’aménorrhée.
de la mutation modérée en complétant le séquençage complet du gène
Dans les autres cas, la date de la grossesse dicte le plus souvent la
CYP21A2 à la recherche d’une mutation sévère. Prenons l’exemple de la
conduite à tenir.
famille présentée dans la figure 56-7. Le premier enfant (a-d) a une
forme non classique avec une mutation grave (délétion, haplotype a). Le
test au Synacthène® a été fait chez la mère car elle portait la mutation Diagnostic prénatal
modérée (p.V281L, haplotype d). Comme le test est en faveur d’une ÉTUDE DES MUTATIONS DU GÈNE CYP21A2 • Le typage HLA,
forme non classique, le séquençage du gène CYP21A2 a été effectué et a méthode indirecte, est aujourd’hui remplacé par l’étude des mutations
montré que la mère était hétérozygote composite pour une mutation du gène CYP21A2, qui s’est totalement imposée depuis de nombreuses
grave (p.Q318*, haplotype c). Ce couple a donc un risque d’avoir une années (pour revue, voir [92, 97, 100, 141, 148, 156, 157]). Elle évite
fille virilisée (a-c) et nécessite un conseil génétique, car il a un risque sur les écueils mentionnés sur les risques de recombinaison. Elle est rapide
quatre d’avoir un enfant atteint d’une forme classique. mais nécessite une étude familiale préalable, de préférence avant toute
grossesse. L’étude du gène CYP21A2 est ciblée, selon l’étude familiale
préalable : étude directe par séquençage Sanger après amplification par
FNC
méthode PCR en cas de mutations ponctuelles, analyse par technique
Délétion/N p.Q318X/p.V281L MLPA® en cas de larges lésions ; une étude indirecte de microsatellites
a/b c/d extragéniques situés de part et d’autre du gène est systématiquement
• Risque du fœtus
1/4 FNC réalisée. Toutes les familles sont totalement informatives pour un diag-
1/4 FC nostic prénatal.
Risque de virilisation
du fœtus PLACE DU DIAG N O S T IC PR É N AT AL N O N IN VAS IF • Le dépis-
tage prénatal non invasif (DPNI) est en plein essor depuis quelques
? • Diagnostic prénatal années pour les principales aneuploïdies (trisomies 13, 18, 21). En cours
avec traitement de développement, le diagnostic prénatal non invasif de certaines mala-
a/d a/c b/d b/c
sans traitement dies monogéniques permettrait d’éviter le diagnostic prénatal invasif avec
FNC FC
Délétion/p.V281L le risque de fausse couche évalué environ à 1 %. Le DPNI est réalisé à
partir du plasma maternel qui ne renferme que 2 à 10 % d’ADN fœtal, le
Figure 56-7 Conduite à tenir devant un diagnostic prénatal chez une mère reste étant de l’ADN maternel ayant un haplotype en commun avec
ayant déjà un enfant atteint d’une forme non classique (FNC) (voir texte). l’ADN du fœtus. L’intérêt majeur dans le déficit en 21-hydroxylase est de
diagnostiquer les filles indemnes ne nécessitant pas de traitement préna-
tal. Le problème majeur est la nécessité de valider ce test très tôt dans la
grossesse avant 6 semaines de gestation (SG), période où très peu d’ADN
Stratégie de prise en charge fœtal est présent. Par ailleurs, la présence du pseudo-gène CYP21A1P,
homologue au gène CYP21A2, rend difficile l’interprétation des résultats.
prénatale actuelle Des premiers essais fondés sur une étude de microsatellites n’ont pas
permis à ce jour d’obtenir l’ADN fœtal qui reste masqué par la présence
La prise en charge prénatale des grossesses à risque de forme clas-
majoritaire de l’ADN maternel. Une publication récente fondée sur le
sique de déficit en 21-hydroxylase a fait l’objet d’une publication en
séquençage haut débit a été réalisée dans quatorze familles avec comme
2014 [145].
contraintes d’attendre le terme de 6 SG, de couvrir une région de six
La pratique courante du génotypage des déficits en 21-hydroxylase et mégabases et d’étudier plus de 1 500 SNP [110]. Cette étude promet-
la possibilité récente de faire le diagnostic de sexe sur sang maternel dès teuse donne des résultats tardifs par rapport aux contraintes de début du
la 4,5e semaine de gestation (SG) ou la 6,5e d’aménorrhée (SA) ont traitement prénatal et requiert des outils bio-informatiques puissants.
modifié la démarche classique du diagnostic prénatal. Dans ces para-
graphes, nous nous efforcerons de présenter la conduite pratique du DOSAGE DE LA 17-OHP DANS LE LIQUIDE AMNIOTIQUE • La pre-
diagnostic devant les situations classiques d’une grossesse traitée ou non mière approche dans les années 1960-1970 fut la recherche chez la mère d’un
par la dexaméthasone chez une mère ayant déjà un enfant atteint d’une reflet de l’hyperproduction de la 17-OHP ou de l’hyperandrogénie surréna-
forme classique d’HCS, mais aussi devant de nouvelles situations créées lienne du fœtus atteint. Elle a été totalement infructueuse et a montré la
par les possibilités diagnostiques de la biologie moléculaire. nécessité d’accéder au compartiment fœtal. L’introduction et la généralisation
Deux conditions préalables doivent être remplies : de l’amniocentèse ont été un pas décisif dans ce sens. Après l’idée « pilote » de
– une information des familles sur la maladie et les possibilités thé- Frasier et al. en 1974-1975 (pour revue, voir [44]), il est devenu clair que la
rapeutiques lors d’une grossesse doivent être données avant toute nou- détermination des concentrations de 17-OHP dans le liquide amniotique
velle grossesse grâce à la collaboration étroite entre les différentes ouvrait la voie au diagnostic prénatal du déficit en 21-hydroxylase. Celui-ci a
Consultation dès le retard de règles

Datation échographique
Test SRY : 4,4-5,4 SG (6,4-7,4 SA)

SRY–
SRY+
DEX < 6 SG (8 SA)
Contrôle SRY OU
8 SG (10 SA)
PLA 12-14 SG (14-16 SA)

SRY– Étude gène CYP21A2
Dosages hormonaux
PVC 9-10 SG (11-12 SA) Caryotype
Étude gène CYP21A2 (Lyon)
Pas de DPN
Caryotype
Prise en charge néonatale
Si fille atteinte :
dosages stéroïdes mensuels chez la mère
+ surveillance échographique
Figure 56-8 Prise en charge d’une femme enceinte à risque de forme classique d’HCS. SA : semaine d’aménorrhée. (D’après
[98, 145].)
été réalisé avec succès dans quelques cas isolés, puis a été généralisé [44]. La très tôt et conduit à une virilisation des organes génitaux externes, allant de
fiabilité du diagnostic prénatal de la forme classique du déficit en 21-hydroxy- la simple hypertrophie clitoridienne à un stade V de Prader. Elle est source
lase fondée sur la détermination des concentrations de 17-OHP à la mi-ges- de troubles psychologiques et infectieux et nécessite des interventions
tation est reconnue [44]. Il n’est pas opérationnel pour les formes non chirurgicales délicates. Elle est très mal vécue par les familles. La décision
classiques [44, 112]. Cette approche ne pose pas de problèmes techniques, à d’entreprendre un traitement par la dexaméthasone le plus tôt possible
condition que le dosage soit fait après extraction et séparation par chromato- pendant la grossesse pour éviter la virilisation d’un fœtus féminin est un
graphie. Le dosage par RIA de la 17-OHP est en train d’être remplacé par le paramètre important dans le choix de la stratégie du diagnostic prénatal du
dosage d’un panel de stéroïdes par la méthode LC-MS/MS [120]. Cette déficit en 21-hydroxylase. Avant toute nouvelle grossesse, le couple doit
technique a l’avantage d’être très rapide et surtout de doser plusieurs stéroïdes être informé de cette possibilité thérapeutique, de son efficacité et de ses
(notamment 17-OHP, 21-désoxycortisol, Δ4-androstènedione) permettant inconvénients. Leur choix doit être pris à froid et peut être différent d’une
aujourd’hui de faire le diagnostic tardif de déficit en 21-hydroxylase devant grossesse à l’autre.
un tableau de virilisation d’un fœtus féminin découvert lors de l’échographie
du 3e trimestre. En effet, la 17-OHP diminue physiologiquement, rendant le DEXAMÉTHASONE • Pour prévenir la virilisation, dès 1984, un trai-
diagnostic difficile avec le risque de faux négatif. Cette méthode n’est bien sûr tement par les glucocorticoïdes a été entrepris le plus tôt possible durant
possible que si aucun traitement par les glucocorticoïdes n’a été instauré. Elle la grossesse avant la date présumée de réceptivité du bourgeon génital à
est redevenue d’actualité avec la détermination précoce du sexe fœtal, qui l’action des androgènes (8 à 14 semaines) [35]. Ce traitement a pour
évite de commencer un traitement par la dexaméthasone chez les mères por- but d’inhiber la sécrétion d’ACTH et de prévenir l’hyperproduction
teuses d’un fœtus masculin. Enfin, elle permet un diagnostic prénatal en d’androgènes. L’efficacité d’un tel traitement est en faveur d’un rétro-
l’absence de toute étude familiale. contrôle très précoce du cortisol sur l’axe corticotrope. Goto et al.
confirment une biosynthèse de cortisol dès la 8e SG [52]. Le cortisol,
DÉTERMINATION DU SEXE FŒTAL • Pendant longtemps, elle n’a par son rétrocontrôle sur l’axe corticotrope, protège le fœtus féminin
été faite que par le caryotype après culture. Encore récemment, la déter- d’une virilisation due à la biosynthèse d’androgènes surrénaliens avant
mination du sexe se faisait soit directement sur les villosités choriales par le relais protecteur de l’aromatase placentaire. Certains auteurs consi-
la mise en évidence du chromosome Y par un caryotype, soit après dèrent qu’après cette étroite fenêtre de sécrétion (8e-12e SG) qui corres-
amplification de régions spécifiques du chromosome Y (sondes répétées pond à la fusion des bourrelets génitaux, le traitement par les
de l’extrémité du bras long, gène SRY ou SFY) à partir de l’ADN extrait glucocorticoïdes pourrait être suspendu, mais ne tiennent pas compte
des villosités choriales. Depuis 2002, la détermination de SRY dans le de la virilisation du bourgeon génital (voir discussion dans les revues
sang maternel a ouvert de nouvelles perspectives, dont la plus importante [55, 99]). La dexaméthasone fut choisie car elle ne se lie pas à la trans-
serait d’éviter de commencer un traitement par la dexaméthasone chez cortine, elle a un bon transfert placentaire, une demi-vie plus longue par
un fœtus masculin (voir plus loin) [30, 73]. absence d’inactivation par la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de
type 2 et une action inhibitrice plus marquée que le cortisol lui-même.
Traitement prénatal La dose de dexaméthasone utilisée est de 20 μg/kg/j, soit 2 comprimés
de 0,5 mg/j répartis en 2 prises pour une femme de 50 kg. Quel que soit
OBJECTIF DE LA PRÉVENTION • Le but est la prévention d’une ambi- le poids, il ne faut pas dépasser 3 comprimés. Le traitement doit être
guïté sexuelle chez le fœtus de sexe féminin. L’hyperproduction de testosté- poursuivi jusqu’au terme, sans « fenêtre thérapeutique » au moment du
rone due à l’accumulation préférentielle de 17-OHP en amont du bloc est diagnostic anténatal. Des conseils diététiques doivent toujours accom-
responsable de la virilisation in utero du fœtus féminin atteint. Elle débute pagner ce traitement.
par certains auteurs comme responsable d'une altération du développe- une étude moléculaire du gène CYP21A2. Le traitement est instauré
ment cérébral et de la masculinisation du comportement des filles après avant 6 SG (8 SA) s’il s’agit d’un fœtus féminin. Un diagnostic prénatal
la naissance. Une étude récente réalisée par les Suédois sur une impor- doit être programmé soit sur une ponction tardive du trophoblaste, soit
tante cohorte de filles et femmes atteintes rapporte une augmentation lors d’une amniocentèse. Si aucun traitement n’est envisagé ou s’il est
des troubles psychiatriques et de l’utilisation de substances (alcool, dro- trop tard pour le débuter, le diagnostic est fait par la détermination de la
gues), en lien possible avec, d’une part, l’hyperandrogénie et la diminu- concentration de la 17-OHP après une amniocentèse précoce
tion du cortisol pendant la vie fœtale et, d’autre part, l’impact de la (14e semaine) ainsi qu’une étude par biologie moléculaire.
virilisation et du devenir des petites filles atteintes, même opérées [39].
En France, une étude multicentrique nationale est en cours dans le
cadre d’un PHRC national avec, pour objectif, l’évaluation neuro-
Traitement des HCS par déficit
cognitive des enfants traités in utero, non HCS et HCS. Les résultats en 21-hydroxylase
devraient permettre de trancher sur la balance bénéfices/risques de la
dexaméthasone et de confirmer l’interêt de la déxaméthasome chez les Il est détaillé dans le protocole national de diagnostic et de soins pour
filles atteintes en luttant contre l’hyperandrogénie fœtale. les maladies rares publié par l’HAS (www.has-sante.fr).
Conduite à tenir Forme classique

Le traitement est substitutif et consiste à remplacer les hormones défi-
CONDUITE À TENIR CHEZ UNE MÈRE AVEC UN 1 er ENFANT cientes, les glucocorticoïdes et les minéralocorticoïdes. Dans un premier
ATTEINT DE FORME CLASSIQUE (voir Figure 56-6) • Dans la pra- temps, dans les formes sévères, il faut le débuter le plus rapidement pos-
tique, les médecins sont confrontés à deux situations. sible pour éviter la perte de sel et l’hypoglycémie. À long terme, un com-
• Les parents désirent garder l’enfant atteint d’une forme classique et sont promis doit être trouvé entre une posologie substitutive et une posologie
d’accord pour un traitement précoce par la dexaméthasone (voir Figure 56-8). plus élevée pour freiner l’hyperandrogénie. L’objectif final est d’obtenir
Le génotypage du cas index et l’étude familiale ont été faits avant la gros- une bonne observance en évitant les épisodes de décompensation, une
sesse. La possibilité de déterminer un fœtus masculin dès la 6e SA pour taille définitive proche de la taille cible, l’absence de surcharge pondérale,
éviter de traiter inutilement un fœtus masculin par la dexaméthasone a été une fonction de reproduction normale et le meilleur vécu possible à long
expliquée aux parents. La mère doit, dès le début d’une nouvelle grossesse, terme. En fait, les premiers résultats à long terme des cohortes de sujets
prévenir soit son pédiatre endocrinologue, soit son généticien, soit son avec un déficit en 21-hydroxylase ayant atteint l’âge adulte soulignent la
gynécologue. Cela n’est concevable que s’il existe un véritable réseau et une difficulté inhérente au traitement d’une maladie chronique avec en plus,
collaboration entre ces médecins, le couple et les biologistes spécialisés. Il chez les femmes, le retentissement psychologique lié à la virilisation des
faut dater la grossesse par une échographie juste après la 6e SA (mesure de organes génitaux externes.
la longueur craniocaudale du fœtus) et faire une recherche du sexe fœtal
sur sang maternel. Dans le même temps, le médecin doit rédiger une GLUCOCORTICOÏDES • Après des années de traitement, aucun réel
ordonnance prescrivant la dexaméthasone et dire à la patiente d’attendre le consensus n’a été trouvé. Les protocoles diffèrent d’une équipe à l’autre.
résultat du sexe fœtal pour débuter ce traitement. Normalement, le résultat L’équilibre entre un sous-dosage (traitement pas assez efficace) et un sur-
du sexe fœtal se fait dans les 48 heures ouvrables. Si SRY est négatif, l’ins- dosage est délicat, d’autant que le mode d’administration des glucocorti-
tauration du traitement est immédiate et doit se faire avant la 8e SA. Dans coïdes n’est pas tout à fait physiologique et favorise la surcharge pondérale.
tous les cas, un deuxième contrôle de SRY est réalisé vers la 10e SA. Si SRY La taille définitive est compromise à la fois par un surdosage (retard de crois-
est encore négatif, une PVC (prélèvement de villosités choriales) est réalisée sance, mais surtout surcharge pondérale) et par un sous-dosage (contrôle
pour étude du gène CYP21A2. Si SRY est positif, il est conseillé de faire insuffisant de l’hyperandrogénie, d’où une soudure prématurée des épi-
une amniocentèse avec dosage des stéroïdes et génotypage du fœtus, afin de physes). Un surdosage, une instauration tardive ou une mauvaise obser-
gérer correctement la naissance d’un enfant atteint. Dans ces conditions, le vance du traitement sont suffisants pour expliquer les mauvais résultats
traitement peut être évité chez tous les garçons. observés en termes de taille définitive dans les séries anciennes [33, 108] et
• Les parents ne désirent pas garder l’enfant atteint. Il faut diagnostiquer la présence presque constante d’une surcharge pondérale. La tendance
rapidement si le fœtus est atteint ou non. Une ponction du trophoblaste est actuelle vise à diminuer les doses, à les fractionner, à ajouter des minéra-
faite à partir de la 11e SA, et l’ADN est extrait à partir des villosités choriales. locorticoïdes ou à utiliser une autre thérapie [87]. La sécrétion de cortisol est
L’étude des mutations par PCR suivie du séquençage donne une réponse d’environ 8 mg/m2/j. Les pédiatres préfèrent utiliser l’hydrocortisone. Ils
dans un délai de 8 jours. L’étude des polymorphismes intragéniques est sou- utilisaient auparavant des doses comprises entre 15 et 20 mg/m2/j et
vent suffisante pour éliminer une contamination maternelle. La détermina- tendent vers des doses de 10 à 15 mg/m2/j. La dexaméthasone, à la dose de
tion du sexe sur le sang maternel est utile si les parents ne souhaitent un 0,3 mg/m2/j, est plus souvent utilisée par les endocrinologues adultes. Il est
avortement thérapeutique que dans le cas d’une fille atteinte. Dans les autres classiquement recommandé de donner la moitié ou les deux tiers de la dose
cas où l’étude familiale n’a pas été faite, où un doute persiste et où la date le soir au coucher, dans le dessein de diminuer le pic de sécrétion d’ACTH
d’évolution de la grossesse ne permet pas de faire une biopsie du tro- qui s’observe normalement à 2-4 h du matin, ce qui permet de mieux
phoblaste, le diagnostic repose sur la détermination de la concentration de contrôler la concentration de 17-OHP le matin. Cependant, il n’est pas cer-
la 17-OHP après une amniocentèse précoce (14e semaine) ainsi que sur une tain que les résultats à long terme soient meilleurs, si les critères biologiques
étude par biologie moléculaire. Notons que l’interruption médicale de gros- sont adaptés à la situation.
sesse (IMG) n’est pas acceptée dans tous les centres pluridisciplinaires fran- Pour débuter le traitement chez un nouveau-né dépisté en période
çais, notamment en cas de fœtus de sexe masculin. néonatale, nous préconisons de donner des doses plus élevées en tout
début de traitement, pour réduire l’hyperplasie de la surrénale et obtenir
CAS PARTICULIERS • L’enfant atteint ou présumé atteint est décédé et plus rapidement un freinage correct [34], cette attitude n’est toutefois
aucune étude familiale n’a été faite. Il faut rechercher des mutations pas adoptée par tous les auteurs. Pour s’assurer d’une bonne observance,
sévères chez les deux parents. Si ceux-ci sont hétérozygotes pour des il est demandé au pharmacien de préparer des gélules contenant les doses
mutations sévères, le couple a un risque sur quatre d’avoir un enfant journalières prescrites.
atteint d’une forme classique (voir plus haut).
• La grossesse a débuté, mais aucune étude n’a été faite. Dans tous les cas, MINÉRALOCORTICOÏDES ET APPORT EN SEL • Ce traitement n’est
il faut faire une détermination du sexe fœtal sur sang maternel et débuter indiqué que dans la forme classique. Chez le nouveau-né dépisté en
382 SURRÉNALES
période néonatale, la dose habituelle de fludrocortisone (9α-fludro- parents de la conformité du sexe de leur enfant. Il est souvent nécessaire
cortisone) est de 40-100 μg/j (en fonction du poids, de la pression arté- de faire un geste supplémentaire à la fin de la puberté pour améliorer la
rielle et du résultat d’ionogramme sanguin) en 1 ou 2 prises/j, puis les fonctionnalité locale de la vaginoplastie.
doses usuelles varient entre 50 et 100 μg/j. Bien que cela soit controversé, L’ambiguïté sexuelle reste une cause de difficultés psychologiques pro-
nous conseillons de traiter au moins pendant les deux premières années fondes pour l’enfant et sa famille en raison de son vécu pénible, justifiant
les formes virilisantes pures (patients homozygotes pour p.I172N), car la qu’un traitement prénatal soit proposé [39].
rénine est élevée et le risque de perte de sel important en cas de situations
de stress. COMPLICATIONS À LONG TERME • Le risque de démarrage pré-
En période néonatale, le syndrome de perte de sel requiert un apport coce de la puberté est important chez les enfants traités incorrectement
hydrique et sodique immédiat. Il faut rappeler qu’un minéralocorticoïde ou tardivement, car les androgènes surrénaliens exercent un rétro-
n’est utile que si le rein reçoit suffisamment de sodium, ce qui explique contrôle sur l’axe gonadotrope. Ce phénomène est dû à la levée d’inhibi-
la nécessité d’un apport supplémentaire en sel (NaCl : 500 mg × 3 à 4/j tion du rétrocontrôle exercé par la sécrétion exagérée des androgènes
par voie orale) jusqu’à la diversification alimentaire complète (2 ans). surrénaliens. Le meilleur traitement consiste à ajouter des analogues de la
Enfin, l’addition d’un minéralocorticoïde permet de réduire les doses de GnRH.
glucocorticoïdes [87]. Chez la fille, l’hyperandrogénie serait responsable plus tard d’un syn-
Chez l’adulte, l’hydrocortisone est donnée en 2 ou 3 prises/j et le trai- drome des ovaires polykystiques [119]. Des études de larges cohortes uti-
tement par 9α-fludrocortisone doit être maintenu dans la forme clas- lisant les critères de Rotterdam pour définir les ovaires polykystiques sont
sique avec perte de sel. nécessaires pour confirmer cette hypothèse. Néanmoins, l’AMH et
l’imagerie des ovaires ne sont pas en faveur de cette hypothèse. De plus,
PARAMÈTRES DE SURVEILLANCE • Ils doivent être cliniques (âge l’analyse de la pulsatilité de la LH chez les patientes atteintes d’une forme
osseux, poids et taille) et biologiques (concentrations plasmatiques de classique est soit normale si la malade est bien contrôlée, soit différente
17-OHP, testostérone, Δ4-androstènedione et rénine active). Le dosage de celle d’un ovaire polykystique (OPK) [11]. Il existe au contraire un
de l’ACTH plasmatique n’est pas souvent utilisé en routine car il est dif- ralentissement de la fréquence et de l’amplitude des pulses sous l’effet des
ficile à réaliser dans de bonnes conditions. Selon notre expérience, taux élevés de progestérone. Il semble donc bien que l’exposition préna-
l’adaptation du traitement aux besoins de l’enfant se fait en suivant trois tale et précoce aux androgènes ne soit pas une prédisposition à la genèse
règles de base : des ovaires polykystiques. En revanche, l’étude de cohortes confirme la
– faire le bilan biologique en dehors de tout stress et/ou maladie persistance d’hyperandrogénie, de cycles irréguliers, de diminution de la
intercurrente, même banale ; densité osseuse [12, 68].
– ne pas modifier en même temps la dose de glucocorticoïdes et celle Chez le garçon, l’hypersécrétion chronique d’ACTH et, surtout, la
des minéralocorticoïdes ; mauvaise observance des adolescents stimulent le développement des
– s’assurer que la dose des minéralocorticoïdes est suffisante (rénine tumeurs testiculaires à partir d’inclusions ectopiques de résidus surréna-
normalisée) avant d’augmenter la dose de glucocorticoïdes. liens appelées TART (testicular adrenal rest tissue). La nature réelle de ces
Les contrôles se font tous les 3 mois chez le jeune enfant, ils sont cellules reste à clarifier (surrénalienne, testiculaire ou réactivation de cel-
bisannuels après 3-4 ans. Si l’on juge que le traitement n’est pas adapté, lules fœtales bipotentielles). Il faut les prévenir en insistant sur l’utilité de
un bilan est pratiqué 2 semaines après la modification thérapeutique. La poursuivre le traitement à l’âge adulte pour éviter le développement de
concentration des androgènes doit être maintenue dans la zone normale ces inclusions et, à long terme, l’infertilité et la destruction testiculaire
pour l’âge. En revanche, vouloir ramener la 17-OHP dans les limites [17]. La pratique d’échographie testiculaire à partir de la puberté devient
strictes de la normale revient à s’exposer à un surdosage, d’autant qu’un une pratique courante. En pratique, il est aujourd’hui classique de faire
rythme nycthéméral ample est conservé. Selon notre expérience, les le plus rapidement possible une cryopréservation du sperme chez l’ado-
concentrations de 17-OHP le matin indiquent un surdosage si elles sont lescent [64].
inférieures à 3 nmol/l (1 ng/ml) et un sous-dosage si elles sont supé- Le risque d’incidentalome est rarement décrit dans le déficit en 21-
rieures à 50 nmol/l (16 ng/ml). Récemment, la testostérone semble être hydroxylase, il l’est plus fréquemment dans le déficit en 11β-hydroxylase
un meilleur critère de surveillance au même titre que l’hémoglobine gly- [40, 142].
quée chez les diabétiques. Une élévation de la pression artérielle signale
un surdosage en minéralocorticoïdes. Formes non classiques
SITUATIONS PARTICULIÈRES • Lors d’une décompensation aiguë T R AIT E ME N T DE L’HY PE R AN DR O G É N IE • La découverte d’une
ou d’un syndrome de perte de sel, le traitement est symptomatique et forme non classique à la naissance soulève la question de l’intérêt d’un
dicté par les désordres biologiques. Il est identique à celui mis en œuvre traitement. Il faut se rappeler que les formes non classiques n’ont jamais
dans l’insuffisance surrénale aiguë. Un traitement de couverture est de perte de sel et sont souvent asymptomatiques (environ 30 % dans
impératif en cas de stress, d’hyperthermie et d’intervention chirurgicale. notre large cohorte qui présente un biais chez les femmes, 50 % chez les
hommes). De plus, le but du traitement consiste, dans ces formes, à dimi-
CORRECTION DES MALFORMATIONS GÉNITALES • Il est utile de nuer l’hyperandrogénie, ce qui ne peut se faire que par des doses supra-
rappeler aux parents que, chez la fille, malgré l’aspect externe des organes physiologiques de glucocorticoïdes. Il faut donc essayer de limiter les
génitaux, les organes génitaux internes sont féminins (utérus et ovaires indications aux seules formes non classiques qui deviennent symptomato-
normaux) et que, après une chirurgie réparatrice, elle pourra espérer logiques soit à l’adrénarche, soit à la puberté, soit à l’âge adulte. Le traite-
avoir une vie sexuelle et des grossesses. Actuellement, selon le consensus ment par hydrocortisone doit être ajusté afin d’atteindre un équilibre
international [28], les filles atteintes doivent dans tous les cas être élevées hormonal permettant de faire baisser les taux de testostérone et de Δ4-
dans le sexe civil féminin. Le caryotype doit toujours être pratiqué pour androstènedione plasmatique, pour les amener le plus près des valeurs
apporter aux parents la preuve du sexe génétique de l’enfant et les confor- normales. Le traitement le plus adéquat serait un anti-androgène comme
ter dans la décision du sexe civil féminin sans aucune réserve. l’acétate de médroxyprogestérone ou peut-être, à l’avenir, un anti-
Les dates de la correction chirurgicale et le choix des techniques aromatase pour prévenir l’avance de l’âge osseux.
chirurgicales (clitoroplastie, périnéoplastie ou vaginoplastie) font encore
l’objet de controverses. La qualité et la précocité de la génitoplastie TRAITEMENT DE L’HYPOFERTILITÉ • Si la moitié des femmes avec
réduisent la fréquence des infections urinaires et permettent d’assurer les une forme non classique n’ont pas d’anomalies du cycle menstruel et
sont enceintes spontanément, l’autre moitié nécessite un traitement par Normal

les glucocorticoïdes pour démarrer une grossesse [96, 151, 163]. Les
causes de leur infécondité sont soit l’association à un syndrome des CYP11B2
ovaires polykystiques, soit l’effet pathogène de l’hyperandrogénie sur la
maturation folliculaire des ovocytes, soit l’hyperprogestéronémie qui CYP11B1
modifie la glaire cervicale et la muqueuse utérine. En principe, le traite- CYP11B2
ment est très efficace et le conseil génétique doit être fait avant la pres-
cription, car une grossesse survient souvent dans les premiers mois du
CYP11B1
traitement. Selon les écoles, le traitement est soit l’hydrocortisone, soit,
si nécessaire, une prise nocturne de 0,25 mg de dexaméthasone [96]. Déficit en 11β-hydroxylase
Déficit en 11β-hydroxylase Hyperaldostéronisme sensible aux glucocorticoïdes

C’est l’HCS la plus fréquente après le déficit en 21-hydroxylase, repré- CYP11B2 CYP11B1
sentant moins de 5 % des HCS (OMIM 202010).
Figure 56-9 Conséquences des crossing-over entre les gènes CYP11B1 et
Physiopathologie CYP11B2.
Les dernières étapes de la biosynthèse du cortisol et de l’aldostérone

sont mitochondriales. Seule la première étape, la 11β-hydroxylation,
est commune. Deux étapes supplémentaires, la 18-hydroxylation et la
18-oxydation, sont nécessaires pour la synthèse de l’aldostérone par la CYP11B1 entraîne l’accumulation de deux précurseurs, le 11-désoxy-
zone glomérulée de la corticosurrénale. Pendant longtemps, on a pensé cortisol (composé S) et la 11-désoxycorticostérone (DOC), qui sont
qu’une seule enzyme catalysait la 11β-hydroxylation dans les deux essentiellement produits par la zone fasciculée-réticulée, due à une
zones et deux autres enzymes les dernières étapes de la biosynthèse de hypersécrétion d’ACTH secondaire à la diminution de la synthèse du
l’aldostérone. cortisol. Bien que la DOC ait une affinité moindre pour le récepteur
La découverte des deux gènes en tandem, CYP11B1 et CYP11B2, a des minéralocorticoïdes que l’aldostérone, sa sécrétion élevée a la
permis de bien comprendre la physiopathologie du déficit en 11β- même action que l’aldostérone et résulte en une inhibition du système
hydroxylase et des anomalies isolées de la biosynthèse de l’aldostérone. rénine-angiotensine et donc de la synthèse d’aldostérone qui n’est pas
Les deux gènes sont localisés sur le chromosome 8 dans la région q21-22 directement affectée car CYP11B2 reste fonctionnel. La conséquence
[105] et séparés par environ 40 kb. Bien que leurs parties codantes est l’absence de perte de sel et le risque de développement d’une
(9 exons) présentent une identité de 95 %, la taille de l’intron 5, qui est hypertension artérielle en cas d’absence de diagnostic ou de mauvaise
plus grand de 440 pb dans le gène CYP11B2, est très utile pour le choix observance du traitement.
des amorces lors des études moléculaires. CYP11B1 s’exprime dans la
zone fasciculée avec une activité essentiellement 11β-hydroxylase tandis
que CYP11B2 s’exprime seulement dans la zone glomérulée et possède
Présentation clinique
les trois activités (11β-hydroxylase, 18-hydroxylase et 18-oxydase) néces- La présentation clinique du déficit en 11β-hydroxylase diffère de celle
saires à la biosynthèse de l’aldostérone. Dans les conditions physiolo- du déficit en 21-hydroxylase en raison de l’hypersécrétion de DOC et de
giques, l’expression du P450cAS est très faible par rapport à celle du ses métabolites, qui ont un effet minéralocorticoïde.
P450c11. Cela explique que la concentration sérique de l’aldostérone (de Chez la fille, le diagnostic se fait à la naissance devant une virilisation
l’ordre de 50 pmol/l) soit 10 000 fois plus faible que celle du cortisol (de des organes génitaux externes sans perte de sel. Cette forme ressemble
l’ordre de 500 nmol/l). à la forme virilisante pure du déficit en 21-hydroxylase, mais elle n’est
Les enzymes P450c11 (CYP11B1) et P450 aldosynthétase (CYP11B2) pas dépistée lors du dépistage néonatal (expérience personnelle sur plus
sont constituées de 479 acides aminés après coupure des 24 acides aminés de 20 ans). Chez le garçon, le diagnostic est tardif et se fait devant un
du peptide signal. Bien qu’elles ne diffèrent que de 32 acides aminés tableau de pseudo-puberté précoce survenant le plus souvent avant
(incluant les acides aminés polymorphiques), seulement deux acides l’âge de 3 ans : pilosité pubienne avec augmentation de la verge,
aminés sont spécifiques de l’activité aldosynthétase, la glycine en 288 contrastant avec des testicules de petit volume, avance des âges statural
(exon 5) et l’alanine en 320 (exon 6), remplaçant respectivement la sérine et osseux. Dans les deux sexes, la perte de sel est absente et doit
et la valine de P450c11 [32]. Cela a été confirmé par deux situations remettre en cause le diagnostic au profit d’un déficit en 21-hydroxylase
pathologiques dues à l’existence de crossing-over inégaux (Figure 56-9). ou d’une autre cause, notamment rénale. Bien qu’elle soit citée dans les
Tous les patients avec un hyperaldostéronisme freinable par les gluco- ouvrages de référence et la littérature, cette perte de sel est exception-
corticoïdes (GSH) ont un gène hybride CYP11B1/B2 avec la jonction B1 nelle et survient après l’instauration du traitement par les glucocorti-
et B2 située entre l’intron 2 et l’intron 4 en plus de leurs deux gènes coïdes. En revanche, l’hypertension artérielle est un signe majeur, mais
CYP11B1 et CYP11B2 [69]. En revanche, les déficits en 11β-hydroxy- elle apparaît le plus souvent lorsque le diagnostic est tardif après l’âge
lase ont seulement un gène hybride CYP11B2/B1 avec une jonction B1 de 2 ans [23] ou lorsque le traitement est mal suivi [24]. Elle est la
et B2 située au-delà de l’exon 6 qui ne s’exprime que dans la glomérulée cause des complications graves comme l’apparition d’une rétinopathie
[122]. Ces résultats confirment l’expression spécifique de P450c11 ou d’une néphropathie hypertensive.
(CYP11B1) dans la zone fasciculée (75 % de la corticosurrénale) et de la Classiquement, la forme non classique (tableau identique à celui de la
P450 aldosynthétase (CYP11B2) dans la zone glomérulée (10 % de la 21-hydroxylase) est largement décrite, mais très peu de cas (3 familles)
corticosurrénale). ont été confirmés par la biologie moléculaire. Le plus souvent, il s’agit de
Toutes ces données ont permis une meilleure compréhension de la formes classiques non diagnostiquées dans l’enfance et se révélant à l’âge
physiopathologie du déficit en 11β-hydroxylase (Figure 56-10). Le blo- adulte par une hypertension avec rénine basse, associée ou non à un inci-
cage de l’activité 11β-hydroxylase dû à des mutations du gène dentalome [62, 142].
384 SURRÉNALES

CYP11A1 17-Hydroxylase/17,20-lyase
StAR
HSD3B2
Progestérone 17-OHP Δ4-Androstènedione
Progestérone
CYP21A2
21-Hydroxylase
DOC DOC 11-Désoxycortisol

CYP11B1
X 11β-Hydroxylase
X
Corticostérone Corticostérone Cortisol
CYP11B2 Testostérone
18-OH-Corticostérone 11β-Hydroxylase
18-Hydroxylase
18-Déshydrogénase
Aldostérone
Figure 56-10 Biosynthèse des stéroïdes dans le déficit en 11β-hydroxylase.
Biologie homozygotes ou hétérozygotes composites pour des mutations du gène

CYP11B1. Actuellement, notre découverte d’une nouvelle mutation
Le diagnostic est évoqué par l’augmentation des concentrations permet d’expliquer les 25 % restants. Enfin, si aucune mutation ponc-
sériques de 11-désoxycortisol associée à une concentration de rénine tuelle n’est trouvée, des réarrangements particuliers dus à la duplication
plasmatique basse. Il est nécessaire de confirmer le diagnostic par un des deux gènes CYP11B1/B2 doivent être recherchés [122].
test à l’ACTH. Une concentration supérieure à 60 nmol/l (environ
20 ng/ml) est pathognomonique. En effet, chez le prématuré ou dans
les deux premiers mois de la vie, le pédiatre, devant une légère élévation
Traitement et conseil génétique
de la 17-OHP, demande un dosage du 11-désoxycortisol qui revient La conduite à tenir pour le traitement, le diagnostic prénatal et le trai-
très élevé. Il s’agit en fait de fausses élévations dues à des croisements tement anténatal pour un couple ayant déjà un enfant atteint d’un défi-
avec des stéroïdes sécrétés par la zone fœtale lorsque des trousses com- cit en 11β-hydroxylase est identique à celle exposée pour le déficit en
merciales sont utilisées. Dans ces cas, le test à l’ACTH pratiqué 2 mois 21-hydroxylase. Néanmoins, trois points sont à souligner :
plus tard est normal. Devant des concentrations un peu élevées de 17- – le traitement consiste en la seule prise de glucocorticoïdes, et la
OHP, le rapport Δ4-androstènedione/17-OHP est très utile. En effet, il surveillance se fait par les dosages du 11-désoxycortisol et de la rénine ;
est toujours supérieur à 1 dans les déficits en 11β-hydroxylase alors – en l’absence de traitement, le risque est lié à l’hypertension et à ses
qu’il est effondré dans les déficits en 21-hydroxylase (< 0,5) [48]. Cette complications (insuffisance rénale par néphro-angiosclérose, hémorra-
augmentation préférentielle de la Δ4-androstènedione s’explique par le gie rétinienne, etc.) ;
fait que le 11-désoxycortisol, en l’absence d’activité 11β-hydroxylase, – il n’est pas possible de dépister biologiquement les hétérozygotes
est un bon substrat pour CYP17A1 [9]. dans la population normale. Si un sujet est hétérozygote, la probabi-
lité de rencontrer un autre hétérozygote est très faible en dehors des
mariages consanguins. Dans certaines ethnies, tunisienne ou juive
Étude moléculaire d’origine marocaine, la recherche chez le conjoint soit des mutations
Toutes les publications sur l’étude moléculaire de ce déficit rapportent p.G379V et p.R356X*, soit de la mutation p.R448H peut être
une bonne corrélation entre le génotype et le phénotype. À ce jour, envi- proposée.
ron 40 mutations différentes ont été décrites. La mutation p.R448H est
la plus fréquente, notamment chez les immigrants juifs d’origine maro-
caine [158]. Néanmoins, une étude récente menée chez 236 Juifs d’ori-
Formes impliquant la surrénale
gine marocaine pour vérifier la fréquence évaluée à 1 sur 40 de la
mutation p.R448H ne retrouve que deux hétérozygotes [115]. Cela
et les gonades
démontre bien les biais d’évaluation des fréquences de ces maladies rares.
Dans notre cohorte de patients, deux mutations sont associées à une ori- Hyperplasie lipoïde des surrénales
gine ethnique particulière : la mutation p.G379V est très spécifique de la
Tunisie alors que la mutation p.R356* est moins spécifique car retrouvée
Clinique et biologie
dans la population maghrébine mais aussi chez les sujets noirs d’Afrique FORME CLASSIQUE • Ce déficit très rare est souvent décrit dans les
centrale et d’Amérique du Nord [22]. Pendant longtemps, dans notre populations japonaise et coréenne [63]. Il est caractérisé par une insuffi-
cohorte de plus de 150 familles, seulement 75 % des patients étaient sance surrénale sévère et un phénotype féminin dans les deux sexes
(OMIM 201710). La synthèse de tous les stéroïdes surrénaliens et gona- nécessaire à la production de progestérone, elle-même essentielle à la
diques est sévèrement affectée et ne peut être stimulée ni par l’ACTH ni poursuite d’une grossesse. En effet, la progestérone favorise l’implanta-
par l’hCG. Le plus souvent, il s’agit d’un tableau clinique très grave, asso- tion en maintenant l’état de quiescence du myomètre et en empêchant la
cié à un phénotype féminin, quel que soit le caryotype et à une perte de réaction du système immunitaire maternel dirigée contre les antigènes
sel sévère pouvant entraîner la mort de l’enfant si le diagnostic n’est pas fœtaux. Chez l’homme, pendant les premières semaines, la progestérone
effectué dans les premières semaines et si une thérapie sodée et hormonale est fournie par le corps jaune de l’ovaire maternel ; ensuite, la seule
n’est pas rapidement mise en place. Notre revue de la littérature des 60 cas source de progestérone est le placenta, tissu fœtal [99]. Un déficit com-
d’hyperplasie lipoïde des surrénales où une mutation a été trouvée dans le plet en P450scc chez un fœtus serait donc incompatible avec le maintien
gène STAR montre qu’il existe néanmoins des variations dans l’âge de la grossesse. Cette théorie impliquait que le facteur responsable ne
d’apparition des premiers symptômes et dans le degré d’hyponatrémie et pouvait pas être une protéine à expression placentaire. Chez le lapin,
d’hyperkaliémie [75]. Certains patients présentaient également une hypo- l’ovaire maternel assure la production de progestérone tout au long de la
glycémie à la naissance, d’autres avaient des problèmes respiratoires et, gestation. Le fœtus atteint d’hyperplasie lipoïde des surrénales peut donc
pour un certain nombre, une hyperpigmentation à la naissance suite à une survivre et les lésions géniques correspondent à des délétions du gène
hypersécrétion de corticotrophine secondaire à un déficit intra-utérin en codant le cytochrome P450scc [161].
glucocorticoïdes [16]. L’absence de synthèse des stéroïdes sexuels se tra- L’hypothèse de l’implication du cytochrome P450scc a donc été aban-
duit, chez les garçons, par un phénotype féminin, complet le plus souvent donnée et les recherches se sont orientées vers d’autres facteurs comme
et, chez les filles, par un impubérisme. La différenciation testiculaire est ceux codant les protéines de la chaîne mitochondriale de transport
normale et l’AMH est sécrétée, ce qui explique l’absence de dérivés mül- d’électrons vers le P450scc (adrénodoxine réductase et adrénodoxine),
lériens, utérus et trompes utérines, chez les patients 46,XY. mais ceux-ci étaient également normaux.
Le diagnostic est fait sur des critères biologiques : association de Ces données suggéraient que le gène responsable codait une protéine
concentrations très élevées d’ACTH et de LH alors que les stéroïdes plas- située en amont du complexe P450scc et en aval de la cholestérol estérase
matiques sont effondrés, voire indosables. Les stéroïdes ne sont pas aug- responsable de la maladie de Wolman. Plusieurs protéines intervenant
mentés lors des tests de stimulation par l’ACTH et l’hCG. Chez le dans le transport du cholestérol du cytosol à la mitochondrie ont été éli-
garçon, la différence avec une atteinte de SF1 se fait par le dosage de minées, telles que la SCP-2 (sterol carrier protein 2), l’endozépine, un
l’AMH, normal dans l’hyperplasie lipoïde des surrénales et abaissé lors peptide de 78 acides aminés provenant de l’extrémité C-terminale de la
d’une atteinte de SF1. GRP (glucose-regulated protein) et le présumé transporteur mitochondrial
Le cholestérol non converti en prégnénolone s’accumule dans les cellules du cholestérol, le récepteur des benzodiazépines [70, 71].
sous forme de dépôts lipidiques et finit par entraîner leur mort cellulaire L’observation d’une production normale de progestérone par le
[16, 93]. L’accroissement de taille des surrénales dû à l’accumulation de placenta d’une mère d’un fœtus atteint d’hyperplasie lipoïde montrait
dépôts lipidiques n’est pas systématiquement présent ou détecté par les que la protéine responsable de ce déficit devait s’exprimer surtout dans
méthodes d’imagerie. Histologiquement, les surrénales sont dans un pre- les surrénales et les gonades, mais pas dans le placenta [129]. Walter
mier temps plus grosses à cause de l’accumulation du cholestérol et des Miller fit le lien avec une protéine qui s’exprimait spécifiquement dans
esters de cholestérol, puis involuent. les gonades et les surrénales, mais ni dans le placenta, ni dans le cerveau.
C’est la seule anomalie de la biosynthèse des stéroïdes qui soit à la fois Cette protéine fut nommée StAR (steroidogenic acute regulatory protein)
un déficit enzymatique et une maladie de surcharge. car elle était responsable de la réponse aiguë de la stéroïdogenèse à la sti-
mulation hormonale et était rapidement induite par l’ACTH via
FORME NON CLASSIQUE/MODÉRÉE • Ce terme a été employé lors l’AMPc. La protéine StAR transfère le cholestérol libre de la membrane
de la première publication en 2006 [13], mais représente plutôt des externe à la membrane interne de la mitochondrie où se trouve le com-
formes moins sévères avec découverte de l’insuffisance surrénale le plus plexe de clivage de la chaîne latérale du cholestérol (Figure 56-11). Elle
souvent entre 2 et 4 ans, parfois plus tard. Ces anomalies peuvent donc s’avéra être le bon candidat car des mutations du gène STAR (OMIM
être prises pour des insuffisances isolées en glucocorticoïdes [83], mais il n° 600617) ont été identifiées chez plusieurs patients [72].
peut exister une atteinte minéralocorticoïde au moins biologique avec
des rénines élevées dans les deux premières années de la vie. La présence Mutations du gène STAR
d’un DSD est plus rare à la naissance (hypospade glandulaire), l’atteinte Le gène codant la protéine StAR est situé sur le bras court du chromo-
testiculaire se révèle souvent à la puberté avec un hypogonadisme hyper- some 8p, a une taille de 8 kb et est composé de 7 exons. Il existe un
gonadotrophique et une infertilité chez les patients 46,XY. Dans ces cas, pseudo-gène sur le chromosome 13, sans intron, mais contenant un
la survenue d’une insuffisance surrénale dans les premières années de la grand nombre de réarrangements [143]. À ce jour, environ 70 mutations
vie en l’absence de DSD et de notion de consanguinité dans les antécé- ont été décrites. Certaines mutations sont plus fréquentes dans des
dents familiaux fait évoquer dans un premier temps une hypoplasie groupes ethniques particuliers : la mutation p.Q258* dans les popula-
congénitale de surrénales due à des mutations de DAX1 (NRB01). tions japonaise et coréenne [63, 106], les mutations p.R182L et
c.201_202delCT chez les Palestiniens [1], la mutation p.R182H chez les
Découverte des gènes responsables patients originaires d’Arabie saoudite et du Qatar [25]. Toutes les muta-
Pendant longtemps, l’anomalie génétique de cette maladie est restée tions faux sens sont concentrées dans les 40 % C-terminaux de la proté-
inconnue. Prader et Gurtner avaient pour la première fois émis en 1955 ine StAR. Cette donnée a attiré l’attention de différentes équipes sur
l’hypothèse que cette affection puisse être la conséquence d’une anomalie l’importance de cette région C-terminale.
des premières étapes de la stéroïdogenèse [123]. Cette hypothèse fut La majorité des patients avec des mutations du gène STAR sont nés
confirmée par deux observations : l’absence de stéroïdes dosables dans le après une grossesse menée à son terme. Le déficit en StAR n’est donc pas
plasma, même après stimulation par l’ACTH, et l’impossibilité pour les incompatible avec le déroulement de la grossesse, grâce à l’action de la
mitochondries extraites des gonades et des surrénales de sujets atteints de protéine MLN64 qui assure le rôle de StAR dans le placenta et permet
convertir le cholestérol en prégnénolone. Le gène candidat était celui de produire suffisamment de progestérone placentaire. Il existe des dif-
codant le cytochrome P450scc, l’un des premiers gènes connus de la sté- férences entre les deux sexes au niveau de la sévérité de la lésion gona-
roïdogenèse. Mais pendant longtemps, aucune mutation n’a été identi- dique. La lésion testiculaire apparaît tôt dans la vie fœtale, comme le
fiée [71, 131]. De plus, il est apparu que le cytochrome P450scc ne montre la présence du phénotype féminin à la naissance chez certains
pouvait pas être impliqué dans cette pathologie, cette enzyme étant patients. Au contraire, la lésion ovarienne semble être moins sévère, du
386 SURRÉNALES
Adrénodoxine réductase
P450scc
NADP + Adrénodoxine
Membrane mitochondriale interne
2e– e– e–
NADPH e– O2
Cholestérol
StAR Membrane
mitochondriale externe
Cholestérol Prégnénolone Isocaproaldéhyde
Cholestérol ester
Figure 56-11 Complexe enzymatique responsable de la première étape de la stéroïdogenèse. Les membranes
sont celles de la mitochondrie, lieu où s’effectue cette réaction.
moins jusqu’à la puberté. En effet, un développement spontané des seins En conclusion, les anomalies de la première étape de la biosynthèse des
a été constaté chez certaines patientes 46,XX. Un modèle a été proposé stéroïdes sont dues aujourd’hui dans la littérature pour deux tiers à des
pour expliquer ces différences : le modèle two-hit [16]. Les tissus sté- mutations du gène STAR et pour un tiers à des mutations du gène
roïdogéniques stimulés emmagasinent du cholestérol, via les récepteurs CYP11A1, rejoignant notre cohorte où des mutations du gène STAR ont
des LDL et la synthèse de novo. Ce cholestérol, qui ne peut être méta- été identifiées chez 30 patients et des mutations du gène CYP11A1 chez
bolisé, s’accumule et est alors toxique pour les cellules ; l’engorgement 15 autres.
physique et les radicaux produits par l’oxydation du cholestérol finissent
par provoquer la mort cellulaire. La forte stimulation des cellules de
Leydig pendant la vie fœtale entraîne une accumulation de cholestérol
Déficit en 3β-hydroxystéroïde
non métabolisé. Il s’ensuit une destruction des cellules, qui explique déshydrogénase
l’absence de virilisation des fœtus 46,XY. Au contraire, les ovaires ne
sont pas réellement stimulés avant la puberté. Pendant la courte période La forme classique de ce déficit, décrite pour la première fois par Bon-
précédant l’engorgement, les cellules affectées sont donc capables de giovanni, apparaît actuellement comme l’une des causes les plus rares
synthétiser de petites quantités d’œstrogènes, permettant ainsi un cer- d’hyperplasie congénitale des surrénales (< 1 %) (OMIM 201810). En
tain degré de féminisation à la puberté [49]. effet, le diagnostic par biologie moléculaire n’a été confirmé que chez
Cliniquement, la plupart des patients atteints (104/126) ont une 60 patients, correspondant à 47 familles après revue de la littérature
forme classique. Le diagnostic est plus fréquent chez les patients 46, XY [101, 104]. Ce déficit affecte la biosynthèse de tous les stéroïdes actifs
car ils présentent un DSD (62 patients rapportés versus 42 chez les dans les surrénales et les gonades et a pour conséquence une diminution
46,XX). Néanmoins, déjà 22 cas présentant une forme non classique ont de la sécrétion des glucocorticoïdes, des minéralocorticoïdes, mais aussi
été décrits et plus de la moitié sont homozygotes ou hétérozygotes com- des hormones sexuelles.
posites pour la mutation p.R188C [53, 83, 89, 130].
Trois patientes ont pu avoir des enfants avec l’aide de la procréation Découverte des gènes 3β-HSD
assistée et une supplémentation d’œstradiol et progestérone pendant le La conversion des stéroïdes 3β-Δ5 en stéroïdes Δ4-3 céto, configuration
1er trimestre de la gestation [4]. que possèdent tous les stéroïdes physiologiquement actifs qu’ils aient
21 ou 19 atomes de carbone (C21 et C19), dépend de la même
Mutations du gène CYP11A1 enzyme : la 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase, autrefois appelé 3β-
En 2001, la première mutation du gène CYP11A1 codant le P450scc ol-déshydrogénase. Cette conversion de la prégnénolone en progesté-
a été identifiée seulement à l’état hétérozygote chez un patient présentant rone, de la 17-OH-prégnénolone en 17-OH-progestérone, de la
une hyperplasie lipoïde des surrénales, sans mutation du gène STAR DHEA en Δ4-androstènedione et du Δ5-androstènediol en testostérone,
[144]. Les études in vitro ont montré que la protéine mutante était implique l’oxydation du groupe hydroxyle 3β et le déplacement de la
totalement inactive, suggérant que ce patient souffrait d’hyperplasie double liaison 5-6 (Δ5) en 4-5 (Δ4) (isomérisation). De 1988 à 1992,
lipoïde par haplo-insuffisance en CYP11A1. Depuis, 50 patients, dont date de la découverte du gène responsable du déficit en 3β-HSD, les
quinze de notre cohorte, sont tous homozygotes ou hétérozygotes com- études de biologie moléculaire ont permis d’élucider la structure, les
posites pour des mutations de CYP11A1 [53, 89, 99]. La plupart ont au fonctions et la répartition tissulaire des enzymes responsables de cette
moins un allèle muté avec une activité enzymatique résiduelle. Cela activité 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase. Il existe deux iso-enzymes
confirme qu’il s’agit bien d’une maladie à transmission autosomique dimériques, liées à la membrane externe du réticulum endoplasmique
récessive et que la deuxième mutation n’a pas été identifiée chez le pre- et ayant comme cofacteur le NAD+. Leur site catalytique est bifonc-
mier patient. tionnel, c’est-à-dire qu’il adopte successivement une conformation dif-
Ainsi la persistance de cette activité résiduelle est suffisante pour que le férente pour l’activité 3β-déshydrogénase, puis isomérase. Chez
placenta produise suffisamment de progestérone pour mener une gros- l’homme, le gène 3β-HSD de type 1 (HSD3B1) code une enzyme de
sesse à terme. Néanmoins, comme deux patients homozygotes par une 372 acides aminés et est exprimé préférentiellement dans le placenta et
mutation nulle de CYP11A1 sont nés à terme, il est possible que le corps les tissus périphériques, notamment la peau, la prostate et la glande
jaune gravide continue de sécréter suffisamment de progestérone pour mammaire. Le gène de type 2 (HSD3B2) code une enzyme de
maintenir une grossesse (pour revue, voir [89, 99]). Enfin, soulignons 371 acides aminés et n’est exprimé que dans les surrénales et les
qu’une forme très dissociée chez les sujets 46,XY (révélation d’une insuf- gonades. En fait, la localisation intracellulaire reste controversée car
fisance surrénale entre le 7e mois de vie et l’âge de 4 ans sans DSD) est une activité enzymatique est détectable dans les fractions microsomale
associée chaque fois à la mutation p.R451W [54, 116]. et mitochondriale. Récemment, l’équipe de Bose propose la présence
de l’enzyme dans l’espace intermembranaire de la mitochondrie avec 17α-hydroxyprégnénolone et de prégnénolone en leur équivalent de la
une interaction avec deux translocases [150]. voie Δ4 [36], mais aussi à des réactions croisées avec des stéroïdes Δ5 qui
sont très élevés, surtout en période néonatale. L’apport de dosages bien
Formes cliniques plus spécifiques par LC-MS/MS devrait diminuer les valeurs des sté-
Dans la forme classique sévère, les patients des deux sexes présentent un roïdes Δ4 et permettre une juste évaluation de la part de la conversion
syndrome de perte de sel sévère, survenant lors des premières semaines de périphérique. Chez le garçon, la réponse de la testostérone à la stimu-
la vie. Mais les signes liés aux anomalies des organes génitaux externes lation par l’hCG est en général faible dans l’enfance [36], mais peut
diffèrent totalement de ceux du déficit en 21-hydroxylase. Le nouveau- devenir substantielle au cours de la puberté [127].
né de sexe génétique masculin présente une hypomasculinisation plus ou La constatation de concentrations élevées de DHEAS pour l’âge n’est
moins sévère, mais très rarement un phénotype féminin. En revanche, la pas suffisante pour faire le diagnostic de déficit en 3β-HSD. L’élévation
fille n’est pas virilisée ; parfois une légère hypertrophie clitoridienne est des concentrations (de base et stimulées) de 17α-hydroxyprégnénolone à
observée à la naissance. plus de 90 nmol/l est nécessaire pour affirmer le déficit enzymatique. Il
Comme pour le déficit en 21-hydroxylase, des formes sans perte de sel faut souligner la grande diversité des profils hormonaux rapportés dans
ont été décrites, surtout chez le garçon, qui se présente comme un hypo- la littérature, fondés le plus souvent sur les rapports des valeurs de base
spade sévère mais avec une rénine haute [79]. des différents stéroïdes Δ5/Δ4. Rappelons que la concentration basale de
Les formes non classiques, par homologie à celles du déficit en 21- ces stéroïdes est le résultat de la sécrétion surrénalienne influencée par le
hydroxylase, sont souvent évoquées chez des jeunes filles présentant une stress et l’apparition de l’adrénarche, d’une sécrétion gonadique variable
pubarche après 5 ans ou un hirsutisme, mais sont très rarement confir- selon l’âge et de l’activité persistante de l’enzyme 3β-HSD de type 1 dans
mées par l’étude moléculaire du gène HSD3B2. Les cas décrits seraient les tissus périphériques.
plutôt des pubarches précoces ayant débuté avant l’âge de 5 ans. En pratique, tous les nouveaux cas de formes sévères en France ont été
diagnostiqués lors du dépistage néonatal de la 21-hydroxylase à cause
Biologie d’une 17-OHP élevée [31, 61]. Une concentration de base ou stimulée
par l’ACTH ou l’hCG de 17-OH-prégnénolone supérieure à 90 nmol/l
Le profil biologique pathognomonique du déficit classique en 3β-
est bien plus spécifique que les rapports des différents stéroïdes Δ5/Δ4.
HSD est l’accumulation de tous les précurseurs de la voie Δ5 : la pré-
gnénolone, la 17α-hydroxyprégnénolone, la DHEA, le DHEAS et le
Δ5-androstènediol sont tous très anormalement élevés pour l’âge et/ou Diagnostic moléculaire
le sexe (Figure 56-12). Les concentrations plasmatiques de cortisol sont La découverte en 1992 chez deux patients d’un même village suisse
légèrement basses ou normales dans les conditions de base, mais en d’une mutation p.W171* du gène HSD3B2 transformant un trypto-
règle générale ne montent pas suffisamment après stimulation par phane en codon stop à l’état homozygote et de l’absence d’anomalie de
l’ACTH. Les concentrations d’ACTH plasmatique sont habituelle- l’autre gène HSD3B1 nous a permis de confirmer l’origine génétique de
ment élevées. L’aldostérone plasmatique est diminuée ou normale. ce déficit et sa transmission autosomique récessive [126]. Ce déficit était
Dans les cas sans perte de sel, l’activité de la rénine plasmatique reste donc bien dû au gène s’exprimant spécifiquement dans les surrénales et
élevée, confirmant un certain degré d’atteinte de la voie minéralocorti- les gonades. Tout diagnostic de déficit en 3β-HSD doit donc être
coïde. Paradoxalement, les concentrations plasmatiques de Δ4-andro- confirmé par la biologie moléculaire et le séquençage du gène HSD3B2.
stènedione, de 17α-hydroxyprogestérone et même de progestérone L’absence d’anomalie du gène HSD3B1 explique les observations cli-
peuvent être franchement au-dessus de la normale pour l’âge et le sexe nicobiologiques, suggérant la persistance d’une activité 3β-HSD dans les
[20, 36, 164]. Cela a été attribué à la préservation d’une conversion tissus non stéroïdogéniques. La présence de concentrations élevées de
périphérique extragonadique de concentrations élevées de DHEA, de composés Δ4, en particulier de la 17-OHP durant les premiers mois de la
Tissus
périphériques
HSD17B3/5
StAR
Prégnénolone Prégnénolone 17-OH-Prégnénolone DHEA DHEA Androstènediol
X HSD3B2 X X X HSD3B1
Progestérone Progestérone 17-OHP Δ4-Androstènedione
Δ4-A Testostérone
CYP21A2
21-Hydroxylase
DOC
CYP11B1
11β-Hydroxylase
Corticostérone
CYP11B2
18-Hydroxylase
18-Déshydrogénase
Aldostérone
Figure 56-12 Biosynthèse des stéroïdes dans le déficit en 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase.

388 SURRÉNALES
vie, peut évoquer un déficit en 21-hydroxylase, mais l’absence de virilisa- sont de vraies maladies génétiques à transmission autosomique récessive
tion des nouveau-nés de sexe génétique féminin atteints suggère une est presque résolue. Dès 1994, l’équipe de Maria New et la nôtre [104,
forme sévère de déficit en 3β-HSD [15, 50]. L’apparition d’une virilisa- 166] ont réfuté les critères biologiques définissant une forme non clas-
tion lors de la puberté pouvant s’accompagner de concentrations presque sique proposés par Pang [111]. Par la suite, le séquençage systématique
normales de testostérone est surtout due à l’activité du gène HSD3B1. du gène chez toutes les patientes ayant une valeur maximale de 17-OH-
prégnénolone sous ACTH comprise entre 20 et 30 ng/ml (60 à
MUTATIONS DU GÈNE HSD3B2 • Depuis la découverte de la pre- 90 nmol/l) n’a jamais permis d’identifier de mutations. Récemment
mière mutation, ont été rapportées 55 mutations du gène HSD3B2 dans Pang a reconsidéré ces critères [74]. Néanmoins, cette accumulation
77 familles ayant un ou plusieurs enfants atteints d’un déficit en 3β- variable des stéroïdes Δ5 chez les pubarches prématurées ou des femmes
HSD [101] et une mutation p.G12E à l’état homozygote chez présentant un hirsutisme ou des troubles des règles reste inexpliquée.
16 patients d’une communauté Amish [14]. Comme dans toutes les
maladies rares, il existe une consanguinité importante chez les parents, STRUCTURE ET FONCTION DE L’ENZYME 3β-HSD • L’étude des
qui explique le taux élevé de patients homozygotes pour une mutation mutations de ce déficit a permis une meilleure compréhension de la
(65 %). Presque 75 % des mutations sont des mutations faux sens structure et la fonction de l’enzyme 3β-HSD. Plusieurs domaines impor-
(Figure 56-13) (liste complète in [101]). La plupart des mutations sont tants (voir Figure 56-13) ont été définis par l’association des études de
situées dans l’exon 4. La mutation p.P222Q est la plus fréquente, surtout mutagenèse dirigée, du site de liaison des stéroïdes par photomarquage
chez les sujets d’origine algérienne et aussi chez des sujets originaires [149] et de purification protéique de la 3β-HSD de surrénales bovines.
d’Amérique latine (Colombie, Brésil). Tous les patients 46,XY homo- Deux régions sont impliquées dans la liaison du stéroïde, elles corres-
zygotes ou hétérozygotes composites pour des mutations du gène pondent aux acides aminés 176-186 et 250-274. Les acides aminés
HSD3B2 présentent une hypomasculinisation à la naissance. Comme ces Cys183 et His262 seraient très proches du stéroïde. L’alignement de la
mutations ne sont pas retrouvées dans la séquence du gène HSD3B1, le séquence avec celles d’autres déshydrogénases a mis en évidence une
mécanisme de conversion génique entre les deux gènes ne peut pas être région GXGXXG correspondant à la séquence consensus du domaine de
incriminé, comme il l’est dans les déficits en 21-hydroxylase [92, 97]. liaison des cofacteurs enzymatiques dérivés de dinucléotides (FAD,
NAD+). Cette séquence consensus est partagée par la famille des alcools
CORRÉLATIONS ENTRE PHÉNOTYPE ET GÉNOTYPE • Les formes déshydrogénases à chaîne courte. Ces domaines sont organisés en une
sévères avec perte de sel sont dues à des mutations non-sens ou faux sens, structure tertiaire typique de deux feuillets β séparés par une hélice α.
qui abolissent totalement l’activité enzymatique [101]. Deux formes plus Pour les enzymes 3β-HSD, ce domaine est situé dans la région NH2-ter-
modérées sans perte de sel dans le 1er mois de la vie peuvent être distinguées minale de la protéine au niveau des acides aminés 5-36 : les acides aminés
selon la concentration de rénine. Lorsqu’elle est élevée au cours de la pre- 5-10 formeraient le premier feuillet β, le site de liaison du NAD
mière année de la vie, il existe un risque de perte de sel dans des situations (séquence GXGXXG) serait au niveau des acides aminés 10-15 et les
de stress, comme dans la forme dite « virilisante pure » du déficit en 21- acides aminés 15-36 formeraient le reste de la structure tertiaire. Ce
hydroxylase due à la mutation p.I172N. Cette forme est associée à des domaine a été confirmé par nos résultats montrant un Km très élevé du
mutations qui laissent persister une très faible activité 3β-HSD, inférieure NAD+ pour l’enzyme portant la mutation p.G15D [125]. À partir de la
à 20 % : p.N100S [78, 79], p.P155L [50], p.A82T, p.G129R et structure primaire de l’enzyme et à l’aide des algorithmes de calcul de
p.T259M [81, 82]. En revanche, dans les familles où la rénine est normale, régions hydrophobes, un domaine transmembranaire a été localisé au
les mutations sont moins graves, avec une activité résiduelle supérieure à niveau des acides aminés M283-Y308. Deux peptides (175-185, 250-
25 % : p.L6F [167], p.A10V [95], p.L173R [128], p.A245P [56]. 273) participent au domaine de liaison du substrat (stéroïdes Δ5). Le deu-
À ce jour, seules des mutations du gène HSD3B2 ont été décrites dans xième peptide serait le site de l’activité isomérase où Tyr253 permettrait
les formes classiques, avec ou sans perte de sel, de déficit en 3β-HSD. La le transfert de protons. Enfin, il existe deux sites potentiels d’activité
question de savoir si les formes dites « non classiques » (voir plus haut) catalytique contenant le motif Y-X-X-X-K (153-157 et 268-272).
L205P
S213G
L108W K216E
G129R P222H
E142K P222Q Y253N
P155L P222T Y254D
L6F A167V L236S T259R
A10E L173R A245P T259M
A10V
G15D G294V
A82T N100S P186L
5’ 3’
1 48 102 371
Figure 56-13 Mutations faux sens du gène HSD3B2 responsables d’un déficit en 3β-HSD [104]. Le gène
représenté sur ce schéma est le gène HSD3D2, d’une longueur de 8 kb et constitué de quatre exons
(représentés par des rectangles). La partie codante des exons est représentée par la zone noire : les
exons 2, 3 et 4 codent respectivement les acides aminés 1 à 47, 48 à 101 et 102 à 371. Trois domaines
sont importants : le domaine de liaison du NAD+ (5-36, zone gris clair) ; le domaine de liaison du substrat
(175-185 et 250-273, zone gris foncé) ; le domaine transmembranaire (74-91, 283-308, zone hachurée).
Les protéines ayant les mutations en italique ont une activité enzymatique résiduelle.
Puberté et fertilité rarement un phénotype féminin à la naissance, mais plutôt un hypo-

Peu de données sont actuellement disponibles et proviennent surtout spade périnéal avec des organes génitaux internes masculins, et qu’ils
de patients 46,XY non diagnostiqués à la naissance et suivis pour leur sont sensibles aux androgènes. Actuellement, aucun cas de fertilité n’a été
hypospade. À la puberté, les garçons présentent souvent une gynécomas- rapporté chez les patients 46,XY.
tie comme lors des premières publications, mais ont une virilisation nor-
male avec un taux normal de testostérone. Avant la découverte des deux
gènes, l’explication était l’amélioration de la biosynthèse de la testostérone
Déficits en 17α-hydroxylase
par le testicule. Actuellement, il est bien établi que les stéroïdes Δ5 plasma- et 17,20-lyase
tiques très élevés sont convertis en androgènes actifs par conversion péri-
phérique grâce à l’action de l’enzyme 3β-HSD de type I bien qu’elle Le cytochrome P450c17 (CYP17A1) possède deux activités, 17α-
puisse a minima être exprimée dans les cellules de Leydig [127, 162]. Des hydroxylase et 17,20-lyase, et est une enzyme clef pour l’orientation de la
TART ont été rapportés [5]. La fertilité potentielle a été documentée sur prégnénolone vers les divers stéroïdes actifs. Dans la zone glomérulée de la
des biopsies testiculaires montrant une spermatogenèse variable mais le surrénale, son absence permet l’orientation de la prégnénolone vers les
plus souvent en arrêt ou absente (Sertoli cells only) [18, 82]. Néanmoins, minéralocorticoïdes ; dans la zone fasciculée, l’activité 17α-hydroxylase
l’azoospermie peut être tardive [5]. Un patient hétérozygote pour deux prédomine et permet la synthèse des stéroïdes en C21, le cortisol et la cor-
mutations nulles avait une spermatogenèse suffisante pour être père de ticostérone ; dans les gonades et la zone réticulée, surtout à partir de l’adré-
deux enfants [117, 126]. narche, la présence des deux activités transforme la prégnénolone en
Les filles avec une forme non classique prouvée génétiquement n’ont DHEA. La recherche des mécanismes impliqués dans la régulation diffé-
pas de retentissement sur la fonction ovarienne. Une femme homozygote rentielle des deux activités reste ouverte, mais différents facteurs ont été
pour une mutation sévère (7 % d’activité résiduelle) [81] a des cycles identifiés. L’augmentation des partenaires d’oxydoréduction, la NADPH-
réguliers sans hirsutisme. Deux filles ont été bien suivies à la puberté. cytochrome P450 oxydoréductase (POR) et le cytochrome b5, et la phos-
L’une est restée impubère et a nécessité un traitement substitutif [164], phorylation de CYP17A1 favorisent l’activité 17,20-lyase. La voie préfé-
l’autre a présenté une puberté normale avec développement des seins, rentielle de la biosynthèse des stéroïdes en C17 passe par la biosynthèse de
cycles réguliers et production de progestérone [5]. Une conversion péri- la DHEA qui, secondairement, est transformée en Δ4-androstènedione,
phérique et l’induction par les gonadotrophines d’une activité 3β-HSD puis en testostérone (Figure 56-14).
de l’iso-enzyme de type I faiblement exprimée dans l’ovaire sont les Le gène CYP17A1 est long de 6,6 kb et composé de 8 exons et
hypothèses retenues. Néanmoins, pour l’instant, aucune grossesse n’a été 7 introns. Il code une protéine de 508 acides aminés et d’un poids molé-
rapportée malgré cette possibilité de biosynthèse de progestérone. culaire de 57 kDa. La région comprise entre les acides aminés 435 et 455
Contrairement aux autres déficits affectant les gonades, la présence de lie l’hème par l’intermédiaire d’une cystéine. Selon la nature des muta-
kystes ovariens volumineux n’a été décrite que dans un seul cas confirmé tions de CYP17A1, trois types de déficit sont observés : un déficit com-
par l’étude moléculaire [59]. plet avec phénotype féminin dans les deux sexes, un impubérisme et une
HTA progressive à rénine basse, un déficit partiel et un déficit isolé en
Traitement 17,20-lyase.
Le traitement, à base de glucocorticoïdes et de minéralocorticoïdes, est
le même que celui utilisé pour le déficit en 21-hydroxylase. En revanche, Formes cliniques et génétiques
le traitement de l’ambiguïté des organes génitaux externes est différent
car il s’agit d’un patient 46,XY hypomasculinisé. La tendance actuelle est Depuis la découverte du gène, 103 patients ont bénéficié d’une étude
d’élever ces patients en garçon selon leur sexe génétique, parce qu’ils ont moléculaire, chez lesquels 56 mutations ont été décrites [8, 93, 160]. Les

StAR
Prégnénolone PRÉGNÉNOLONE X 17-OH-Prégnénolone X DHEA
HSD3B2
Progestérone PROGESTÉRONE X 17-OHP X Δ4-Androstènedione

CYP21A2
21-Hydroxylase
11-Désoxycortisol
DOC DOC
CYP11B1
11β-Hydroxylase
Corticostérone
CORTICOSTÉRONE Cortisol
CYP11B2 Testostérone
18-Hydroxylase
18-Déshydrogénase
Aldostérone
Figure 56-14 Biosynthèse des stéroïdes dans le déficit en 17α-hydroxylase/17,20-lyase.

390 SURRÉNALES
données cliniques et biologiques de ces patients, confrontées aux études où les deux voies Δ5 et Δ4 sont atteintes, un type II où la voie Δ5 est pré-
fonctionnelles des mutations, ont permis de définir plusieurs formes cli- férentiellement atteinte [137, 164].
niques (OMIM 202101).
Déficit complet
Génétique et corrélations
Comme pour le diagnostic en 11β-hydroxylase, le blocage de l’activité entre le génotype et le phénotype
17α-hydroxylase entraîne une augmentation de la synthèse de la DOC et Plus de 100 mutations ont été décrites dans les déficits complets ou
de la corticostérone, produites essentiellement par la zone fasciculée, due partiels (appelés aussi combinés) en 17-hydroxylase/17,20-lyase. Elles
à une hypersécrétion d’ACTH secondaire à la diminution de la synthèse sont réparties le long du gène, mais la majorité affecte la partie C-termi-
du cortisol. La corticostérone compense le déficit en cortisol mais nale de la protéine. Les acides aminés les plus touchés sont Y329, R362,
l’hypersécrétion de DOC, bien qu’elle inhibe le système rénine- H373 et W406 [8]. Au Brésil, le déficit en CYP17A1 est la seconde cause
angiotensine et la synthèse d’aldostérone, est responsable progressive- d’hyperplasie congénitale des surrénales à cause de deux mutations très
ment d’une hypertension à rénine basse avec alcalose hyperkaliémique. fréquentes p.R362C et p.W406R [29]. La mutation c.985_987delin-
En revanche, l’absence de production de stéroïdes sexuels explique l’exis- sAA/p.Y329Kfs semble la plus fréquente en Chine [168].
tence d’un phénotype féminin dans les deux sexes. Dans le déficit complet, les patients sont homozygotes ou hétérozy-
Le diagnostic est donc tardivement évoqué devant l’association gotes composites pour des mutations du gène CYP17A1. Quel que soit
d’un impubérisme, d’une HTA et de gonadotrophines élevées. le type de ces mutations, elles abolissent totalement les deux activités
Jusqu’en 2007, chez seulement 5 des 55 patients 46,XY, le diagnostic enzymatiques. En revanche, les études fonctionnelles des mutations du
a été fait dans les premières années de la vie devant une « hernie des gène CYP17A1 dans les formes partielles ou isolées en 17,20-desmolase
ovaires » ou des gonades palpables dans les grandes lèvres après l’évo- ont montré que la plupart des mutations abolissent de façon proportion-
cation d’une insensibilité complète aux androgènes. Chez la fille, le nelle les deux activités. Actuellement, seuls six patients restent avec le
diagnostic est difficile et sous-estimé devant un impubérisme car diagnostic de 17,20-lyase. Cinq sont homozygotes pour les mutations
presque les deux tiers des 89 patients dont le diagnostic a été confirmé p.R347H (3 patients) et pR358Q (2 patients). Le dernier est homo-
par la biologie moléculaire sont des garçons. Ce sous-diagnostic est zygote pour la mutation p.E305G qui est située dans le site actif [137].
encore amplifié dans les formes partielles. Actuellement, le diagnostic Ces mutations affectent les arginines 347 et 358 en neutralisant les
est plus précoce grâce à l’exploration hormonale plus systématique de charges positives dans le domaine de liaison aux transporteurs d’élec-
46,XY DSD et à l’apport récent de LC-MS/MS permettant l’étude trons. Cette diminution de l’interaction entre le P450c17, la P450 oxy-
d’un panel de stéroïdes. doréductase et le cytochrome b5 réduit donc drastiquement l’activité
Biologiquement, tous les stéroïdes 17α-hydroxylés sont effondrés et 17,20-lyase. De même, une mutation du gène POR, p.G539R, donne
non stimulables par l’ACTH et l’hCG (voir Figure 56-14). En pratique, aussi un déficit isolé en 17,20-lyase, confirmant l’importance de cette
il faut alors penser à doser la progestérone qui est très élevée. Les autres interaction POR-CYP11A1 [88]. L’étude in vitro de la mutation
stéroïdes (prégnénolone, DOC, corticostérone, 18-hydroxycorticosté- p.E305G confirme la prédominance de la voie Δ5 dans la biosynthèse de
rone), également augmentés, sont rarement demandés en première la testostérone, car elle n’abolit l’activité 17,20-lyase que sur la voie Δ5.
intention. La rénine est basse. Actuellement, le dosage d’un panel de sté- Enfin, signalons une nouvelle entité génétique, un déficit partiel en 17α-
roïdes par LC-MS/MS permet plus facilement d’évoquer ce diagnostic hydroxylase et complet en 17,20-lyase, pour laquelle les trois membres
devant des stéroïdes 17α-hydroxylés et des androgènes bas contrastant de la famille ont un phénotype féminin et un impubérisme [153].
avec des taux très élevés de DOC, corticostérone, prégnénolone et
progestérone. Chez les 46,XY DSD, une hormone antimüllérienne nor-
male avec une testostérone basse doit faire évoquer ce diagnostic. Devant Traitement
une DOC élevée et une rénine basse, le déficit en 11β-hydroxylase est
Comme dans le déficit en 11β-hydroxylase, un traitement par les
facilement éliminé car le 11-désoxycortisol est très élevé dans ce cas.
glucocorticoïdes doit être maintenu toute la vie dans le déficit en 17-
hydroxylase pour éviter le développement d’une HTA. À la puberté, un
Déficit partiel en 17α-hydroxylase/17,20-lyase traitement substitutif doit être donné pour permettre le développement
et déficit isolé en 17,20-lyase des caractères sexuels secondaires, mais aussi pour éviter l’apparition
Tous ces déficits, qui n’abolissent pas totalement les deux activités, ont d’une gynécomastie chez le garçon ou de gros kystes ovariens chez la fille.
une présentation clinique similaire. Chez les garçons, le diagnostic peut La fertilité est très souvent compromise (pour revue, voir [76]).
être fait à la naissance devant une hypomasculinisation des organes géni-
taux externes, notamment un hypospade, si une exploration biologique
est demandée. Tous les garçons développent une gynécomastie à la
Déficit en cytochrome
puberté. En revanche, chez la fille, le diagnostic est évoqué plus tard, soit P450 oxydoréductase
devant un retard pubertaire, soit devant une aménorrhée primaire ou
secondaire associée à des organes génitaux externes féminins peu déve- Plusieurs cas de déficit en 17,20-lyase restaient inexpliqués car aucune
loppés, soit devant des kystes ovariens, volumineux et récidivants. mutation du gène CYP17A1 n’avait été trouvée. Parallèlement depuis le
Biologiquement, les concentrations de prégnénolone et de progesté- premier cas de déficit partiel et combiné en 21-hydroxylase, 17α-
rone restent élevées, mais l’élévation de la 17-OHP de base ou stimulée hydroxylase et 17-20-lyase décrit par Peterson et al. en 1985 [118], plus
par l’ACTH ou l’hCG, contrastant avec des concentrations basses et de 30 cas ont été décrits. Aucune mutation des gènes CYP21A2 et
peu stimulables d’androgènes et d’œstrogènes, est pathognomonique. CYP17A1 n’a été trouvée [3]. En 2004, une revue de ces cas par Shackle-
Devant un 46,XY DSD avec AMH normale à la naissance, un taux bas ton et Malunowicz montre que tous ces patients présentent le même
de DHEAS dans les premières semaines de vie ou une testostérone profil hormonal, suggérant une diminution de l’hydroxylation des sté-
basse avec une LH haute lors de la mini-puberté doit faire évoquer ce roïdes probablement due à une atteinte d’un facteur intervenant dans la
diagnostic. Dans le déficit isolé en 17,20-lyase, la réponse du cortisol chaîne de transport des électrons des cytochromes P450 microsomiaux
est normale. Zachmann et al. ont même décrit deux types de déficit en [134]. Certains de ces patients présentent aussi des malformations
17,20-lyase qui ont été confirmés par l’étude des mutations : un type I craniofaciales identiques à celles rencontrées dans le syndrome d’Antley-
Bixler (ABS) (OMIM 207410). Comme elle l’avait suggéré après la L’implication de la protéine POR dans le fonctionnement de ces trois
publication de Peterson et al. en 1985, l’équipe de Walter Miller a enzymes microsomiales explique la pathologie endocrinienne. En effet,
confirmé que ces anomalies étaient dues à des mutations du gène de la les patients homozygotes ou hétérozygotes composites pour des muta-
POR (OMIM 201750) [42]. Ces résultats ont été immédiatement cor- tions du gène POR ont un déficit partiel de l’activité de ces enzymes.
roborés par deux autres équipes [2, 7]. L’atteinte de l’activité 17α-hydroxylase/17,20-lyase devrait conduire à
une hypertension dans les deux sexes et à une hypomasculination chez le
garçon. Chez la fille, l’atteinte conjointe de cette enzyme et de l’aroma-
Physiopathologie tase diminue la synthèse des œstrogènes lors de la puberté et devrait
La découverte de mutations du gène POR, qui est localisé sur le gêner le développement pubertaire. L’atteinte conjointe de la 21-
chromosome 7q11.23 et code la cytochrome P450 oxydoréductase hydroxylase et de l’aromatase devrait viriliser le fœtus féminin. La dimi-
[136, 159] explique la quasi-totalité de la symptomatologie. Cette pro- nution de l’activité aromatase placentaire entraîne une diminution de la
téine, la cytochrome P450 oxydoréductase, permet le transport d’élec- synthèse des œstrogènes, en particulier l’œstriol, et conduit donc à une
trons du NADPH aux cytochromes P450 qui ont une localisation hyperproduction d’androgènes qui va viriliser le fœtus féminin, mais
microsomiale [133]. Elle est constituée des deux lobes et lie deux coen- aussi la mère lors de la grossesse. Devant l’absence d’augmentation des
zymes, le FAD (flavine adénine dinucléotide) dans sa portion C-termi- métabolites urinaires du précurseur de l’œstriol, la 16α-hydroxyandrosté-
nale et le FMN (flavine mononucléotide) dans la portion N-terminale rone, chez deux mères durant la grossesse de leur enfant atteint, Shackle-
(Figure 56-15). Les électrons du NADPH, qui se trouvent dans le ton et al. suggèrent l’existence d’une voie parallèle permettant à la 17-
cytoplasme, sont transférés sur le cycle iso-alloxazine du FAD. La pro- OHP de donner de la 5α-dihydrotestostérone en utilisant les enzymes
téine POR subit un changement de conformation permettant le trans- 5α-réductase de type 1 et la 3β-HSD [7, 19, 135].
fert des électrons du FADH2 au FMN. Les électrons du FMN réduit Cette virilisation de la mère lors de la grossesse doit être recherchée
sont ensuite transférés à l’atome de fer de l’hème, site actif du cyto- et, de façon caractéristique, disparaît après l’accouchement. Il ne serait
chrome P450 microsomial où se trouvent les différents substrats pas étonnant que certains lutéomes de la grossesse correspondent à un
comme la progestérone ou la 17-OHP. déficit en POR. En revanche, la pathologie osseuse associée au syn-
Cette protéine fonctionne avec de nombreuses mono-oxygénases drome d’Antley-Bixler est beaucoup plus difficile à expliquer (pour
microsomiales, en particulier avec : revue, voir [19, 103]).
– deux enzymes P450 participant à la biosynthèse du cholestérol
[121] : la squalène époxydase et la lanostérol-14α-déméthylase (gène Diagnostic clinique
CYP51) qui intervient dans l’une des 19 étapes de la dernière phase de
la biosynthèse du cholestérol (lanostérol au cholestérol) ; Ces notions ci-dessous reposent sur le tableau clinique de 138 patients
– les cytochromes P450 d’origine microsomiale intervenant dans la bio- étant homozygotes ou hétérozygotes composites pour des mutations du
synthèse des stéroïdes : la 17α-hydroxylase/17,20-lyase (gène CYP17A1), la gène POR [19]. Environ 70 % des patients présentent un DSD à la nais-
21-hydroxylase (gène CYP21) et l’aromatase (gène CYP19). sance. Les anomalies des OGE sont plus souvent retrouvées et plus
Zone glomérulée Zone fasciculée et réticulée Gonades
Dihydrolanostérol Dihydrolanostérol
X 17-Déméthylase X
CYP17A1
Cholestérol Cholestérol 17α-Hydroxylase/17,20-lyase
StAR/CYP11A1
Prégnénediol Prégnénolone Prégnénolone X 17-OH-Prégnénolone X DHEA
HSD3B2
Prégnanediol Progestérone Progestérone X 17-OH-Progestérone X Δ4-A Testostérone
X CYP21A2 X X CYP19A1
DOC DOC 11-Désoxycortisol
CYP11B1 X X
Œstrone Œstradiol
Corticostérone Corticostérone Cortisol
HSD17B3
CYP11B2
18-OH-Corticostérone
21-Désoxycortisol
Aldostérone
Prégnanetriolone Prégnanetriol
Figure 56-15 Biosynthèse du cholestérol et des stéroïdes dans le déficit en P450 oxydoréductase (POR). Les voies affec-
tées ont une flèche avec une croix. Les métabolites urinaires qui sont augmentés et qui ont permis de soupçonner ce diag-
nostic sont en italique.
392 SURRÉNALES
Figure 56-16 Rôle de la P450 oxydoréductase. La

CYP17A1
P450 oxydoréductase permet le transport des élec- e–
trons du NADPH au cytochrome P450. Les deux e– e–
coenzymes de la protéine POR, FAD et FMN, ne NADPH Fe
sont représentées que par leur cycle iso-alloxazine. FAD FAD FMN FAD
FMN FMN
L’hème avec son atome de fer se trouve dans le site
actif du cytochrome P450.
Réticulum endoplasmique
sévères chez les 46,XX que chez 46,XY. Les signes squelettiques en faveur comme on l’observe classiquement dans le déficit en 17α-hydroxylase, et
d’un syndrome d’Antley-Bixler sont présents dans 85 % des sujets. nécessiter parfois une ovariectomie.
Dans les deux cas précédemment cités où aucune virilisation ne s’est
À la naissance produite pendant la grossesse, un retard pubertaire avec syndrome des
À la naissance, le diagnostic est évoqué devant l’un des tableaux sui- ovaires polykystiques apparaît à la puberté. Ce tableau semble plutôt dû
vants. au déficit partiel en 17α-hydroxylase qu’au déficit partiel en aromatase,
• Déficit en 21-hydroxylase atypique chez un nourrisson 46,XX. Il s’agit bien qu’un syndrome des ovaires polykystiques ait été décrit [60].
d’un nouveau-né 46,XX qui présente une virilisation des organes géni-
taux externes, évaluée le plus souvent comme un stade III-IV de Prader, Syndrome d’Antley-Bixler [6]
mais qui ne s’aggrave pas après la naissance (8 sur 10 filles décrites). Ce Ce syndrome congénital (OMIM 207410) est caractérisé par des mal-
déficit en 21-hydroxylase peut être révélé lors du dépistage néonatal. formations de la région craniofaciale et des anomalies du squelette. La
Néanmoins, les concentrations de 17-OHP après stimulation par forme classique associe une craniosténose (soudure prématurée des os du
l’ACTH correspondent plus à une forme non classique de déficit en 21- crâne) et une hypoplasie de l’étage moyen de la face, avec un nez aplati et
hydroxylase. Cette discordance entre l’importance de l’anomalie des proéminent, un hypertélorisme orbitaire et des oreilles très développées
OGE et la biologie en faveur d’une forme non classique doit faire recher- et écartées (Figures 56-17 et 56-18). Les autres anomalies squelettiques
cher d’autres symptômes (virilisation de la mère lors de la grossesse, mal- sont une synostose radiohumérale ou radio-ulnaire (soudure des os
formations, surtout osseuses, du syndrome d’Antley-Bixler) et évoquer le adjacents), une arachnodactylie et une courbure du fémur. Devant ce
déficit en POR. tableau, il faut rechercher une anomalie des organes génitaux externes et
• Virilisation d’un fœtus 46,XX avec virilisation de la mère lors de la gros- faire une étude des stéroïdes lors d’un test à l’ACTH.
sesse. Le dosage de l’œstriol chez la mère montre des taux bas confirmant La transmission de l’ABS est autosomique dominante s’il n’existe pas
une atteinte de l’aromatase. d’anomalies de la biosynthèse des stéroïdes. Il est classique de retrouver
• Patient 46,XY. Il s’agit le plus souvent d’une hypomasculinisation des anomalies du gène du récepteur 2 du FGF comme dans les syn-
d’un nouveau-né 46,XY, pouvant aller du micropénis à un hypospade dromes d’Apert, de Crouzon, de Jackson-Weiss et de Pfeiffer. En
périnéal sévère. Mais une hétérogénéité clinique est observée, comme revanche, elle est autosomique récessive s’il existe une anomalie de la sté-
l’atteste l’existence de garçons avec des organes génitaux externes nor- roïdogenèse. Il est fréquent de trouver une mutation du gène POR.
maux. Le profil biologique évoque un déficit isolé en 17,20-lyase, mais il
diffère par l’augmentation de la 17-OHP et du 21-désoxycortisol lors du
test à l’ACTH montrant un profil de forme non classique de déficit en Diagnostic biologique
21-hydroxylase. De plus, souvent le cortisol ne monte pas lors de ce test. Il peut se faire sur les métabolites urinaires mais, en pratique, il repose
sur le dosage des stéroïdes sanguins. Lors d’un test à l’ACTH, l’augmen-
À la puberté tation de la 17-OHP et du 21-désoxycortisol est en faveur d’une forme
Il existe un retard pubertaire avec un faible développement des seins. non classique de déficit en 21-hydroxylase. La valeur maximale de la 17-
Les ovaires sont polykystiques. Certains kystes peuvent se rompre, OHP est supérieure à 12 ng/ml (40 nmol/l). La réponse en cortisol est
Figure 56-17 Syndrome d’Antley-Bixler. Aspect du visage

d’un enfant atteint d’un syndrome d’Antley-Bixler avec un
plâtre (a), signe de la synostose radio-ulnaire (b) qui
empêche l’extension de l’avant-bras et une arthrogrypose.
Chez l’homme, nous ne connaissons à ce jour aucun patient sans une

activité résiduelle de cette protéine, et nous ne pouvons donc pas
conclure sur une possible redondance avec un autre système de transport
d’électrons. Néanmoins, le risque de dysfonctionnement d’autres cyto-
chromes n’est pas à négliger (pour revue, voir [91]).
Traitement
L’instauration d’un traitement par les glucocorticoïdes doit être dis-
cutée, en tenant compte des avantages et des inconvénients. En
revanche, tous les patients doivent avoir une prescription les informant
de prendre des glucocorticoïdes en cas de situation de stress, car le cor-
tisol ne répond pas sous stimulation par l’ACTH. Enfin, l’hyper-
progestéronémie pendant et après la puberté nécessite d’être traitée
pour permettre une grossesse.
BIBLIOGRAPHIE
Figure 56-18 Syndrome d’Antley-Bixler. L’hypoplasie de l’étage moyen de 1. ABDULHADI-ATWAN M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:4000-8.
la face est très nette sur la radiographie du crâne de profil, où il existe, en 2. ADACHI M, et al. Am J Med Genet. 2004;128A:333-9.
3. ADACHI M, et al. Endocr J. 1999;46:285-92.
plus, des empreintes digitiformes sur la voûte crânienne due à la cranio-
4. ALBAREL F, et al. Hum Reprod. 2016;31:2609-12.
sténose. 5. ALOS N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:1968-74.
6. ANTLEY R, et al. Birth Defects Orig Artic Ser. 1975;11:397-401.
7. ARLT W, et al. Lancet. 2004;363:2128-35.
8. AUCHUS RJ. et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017;165:71-8.
souvent très insuffisante. La progestérone et la corticostérone sont tou- 9. AUZEBY A, et al. Steroids. 1991;56:33-6.
jours élevées [134]. 10. AZZIZ R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1989;69:577-84.
11. BACHELOT A, et al. Eur J Endocrinol. 2012;167:499-505.
L’étude de la fonction gonadique et l’évolution de ces patients à long 12. BACHELOT A, et al. Eur J Endocrinol. 2015;173:175-84.
terme n’ont pas encore été bien étudiées. Comme de nombreux cyto- 13. BAKER BY, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4781-5.
chromes P450, en particulier CYP3A4 et CYP2D6, participent au méta- 14. BENKERT AR, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:E1105-15.
bolisme des médicaments, l’évaluation de la sensibilité aux médicaments 15. BONGIOVANNI AM. In: NEW MI, et al. Adrenal diseases in childhood.
de ces patients devrait être faite plus souvent [19, 90]. Pediatr Adolesc Endocrinol. Basel:Karger; 1984. p. 72-82.
16. BOSE HS, et al. N Engl J Med. 1996;335:1870-8.
17. BOUVATTIER C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:2303-13.
Diagnostic moléculaire 18. BURCKHARDT MA, et al. Eur J Endocrinol. 2015;173:K1-K12.
19. BURKHARD FZ, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017;165:38-50.
Il se fait par le séquençage du gène POR. Celui-ci est constitué de 20. CARA JF, et al. N Engl J Med. 1985;313:618-21.
15 exons. Il code une protéine de 680 acides aminés. Les exons 3 à 6 21. CARMICHAEL SL, et al. Am J Obstet Gynecol. 2007;197:585 e1-7;
codent le domaine de liaison avec le FMN ; les exons 8 à 12 codent le discussion 683-4;e1-7.
domaine de liaison avec le FAD et les exons 12 à 15 le domaine de liaison 22. CHAABOUNI H, et al. Horm Res. 2005;64 (suppl 1):336-7.
au NADPH, donneur d’électrons. 23. CHABRAOUI L, et al. Horm Res Paediatr. 2010 ;74:182-9.
Actuellement, déjà 138 cas ont été rapportés avec des mutations de 24. CHABRE O, et al. Endocr Res. 2000;26:797-801.
25. CHEN X, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:835-40.
POR [19]. Tous les patients, sauf deux, sont hétérozygotes composites
26. CHETKOWSKI RJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1984;58:595-8.
ou homozygotes pour des mutations du gène POR. La plupart de ces 27. CHROUSOS GP, et al. Ann Intern Med. 1982;96:143-8.
mutations sont localisées dans le site de liaison des cofacteurs (FMN, 28. CONSENSUS JLEC WORKING GROUP. J Clin Endocrinol Metab.
FAD et NADPH). La mutation p.A287P est la plus fréquente dans la 2002;87:4048-53.
population européenne, conserve une activité résiduelle de CYP17A1 29. COSTA-SANTOS M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:49-60.
de 20-40 % mais modifie peu les activités de la 21-hydroxylase et de 30. COSTA JM, et al. Prenat Diagn. 2001;21:1070-4.
l’aromatase [65]. Elle donne des phénotypes variables. En revanche, la 31. COULM B, et al. Arch Pediatr Adolesc Med. 2012;166:113-20.
mutation p.P399_E401 délétion, présente dans la population turque, 32. CURNOW KM, et al. Nature Struct Biology. 1997;4:32-5.
diminue de 68 à 85 % l’activité des trois enzymes CYP17A1, CYP19 33. DAVID M, et al. Arch Pediatr. 1994;1:363-7.
34. DAVID M, et al. In: Limal JM. Endocrinologie périnatale. Paris: Doin;
et CYP21A2 [41]. Les mutations p.Y181D, p.N185K, p.R457H, 2005. p. 123-32.
p.Y459H, p.V492E et p.R616X abolissent toute activité. Il semble 35. DAVID M, et al. J Pediat. 1984;105:799-803.
exister une bonne corrélation entre le génotype et le phénotype malgré 36. DE PERETTI E, et al. In: Genazzani AR, et al. Adrenal Androgens. New
certaines discussions de spécialistes. Enfin notons le cas de deux filles York: Raven Press; 1980. p. 141-5.
non virilisées durant la vie fœtale et qui ont été diagnostiquées à la 37. DENEUX C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:207-13.
puberté devant un retard pubertaire et des ovaires polykystiques. Elles 38. DEWAILLY D, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:418-23.
ne présentaient pas les malformations squelettiques observées dans le 39. ENGBERG H, et al. Psychoneuroendocrinology. 2015;60:195-205.
syndrome d’Antley-Bixler. 40. FALHAMMAR H, et al. Endocr Pract. 2016;22:736-52.
41. FLUCK CE, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2011;412:572-7.
Chez la souris, cette protéine a un rôle fondamental (pour revue, voir
42. FLUCK CE, et al. Nat Genet. 2004;36:228-30.
[91]). Les souris KO ou exprimant une protéine non microsomiale (délé- 43. FOREST M, et al. Endocrinologist. 1993;13:252-6.
tion de la partie N-terminale) meurent à partir de 9,5 jours post-coït. 44. FOREST MG. Ann NY Acad Sci. 1985;458:130-47.
Néanmoins, l’absence d’expression hépatique ne gêne pas le développe- 45. FOREST MG, et al. Endocr Res. 1989;15:277-301.
ment et la reproduction. 46. FOREST MG, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 1993;45:75-82.
394 SURRÉNALES
47. FOREST MG, et al. Neonatal Monitor. 1994;8:2-6. 108. NEW MI, et al. Acta Paediatr Jpn. 1988;30 (Suppl):79-88.
48. FOREST MG, et al. Pediatr Res. 1985;101:1208. 109. NEW MI, et al. Adv Exp Med Biol. 2011;707:33-5.
49. FUJIEDA K, et al. J Clin Invest. 1997;99:1265-71. 110. NEW MI, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:E1022-30.
50. GENDREL D, et al. Arch Fr Pediatr. 1979;36:647-55. 111. PANG S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1985;60:428-39.
51. GORDUZA D, et al. J Pediatr Urol. 2014;10:941-7. 112. PANG S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1985;61:89-97.
52. GOTO M, et al. J Clin Invest. 2006;116:953-60. 113. PANG S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1992;75:249-53.
53. GOURSAUD C, et al. Front Endocrinol. 2018;9:491. 114. PANG S, et al. Pediatrics. 1988;81:866-74.
54. GURAN T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:284-92. 115. PAPERNA T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5463-5.
55. HANLEY NA, et al. Trends Endocrinol Metab. 2006;17:391-7. 116. PARAJES S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:E1798-806.
56. HEINRICH UE, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 1993;45:83-5. 117. PARKS GA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1971;38:269-78.
57. HIRVIKOSKI T, et al. Eur J Endocrinol. 2008;159:309-16. 118. PETERSON RE, et al. N Engl J Med. 1985;313:1182-91.
58. HIRVIKOSKI T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:542-8. 119. PIGNATELLI et al. Front Horm Res. 2013;40:158-70.
59. HUANG Y, et al. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2014;52:948-51. 120. PLOTTON I, et al. Horm Res Paediatr. 2014;82 (Suppl 1):69.
60. ITO Y, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90:11673-7. 121. PORTER FD. Curr Opin Pediatr. 2003;15:607-13.
61. JOHANNSEN TH, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:2076-80. 122. PORTRAT S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3197-201.
62. KACEM M, et al. Ann Endocrinol (Paris). 2000;61:418-21. 123. PRADER A, et al. Helv Paediatr Acta. 1955;10:397-412.
63. KIM CJ. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2014;19:179-83. 124. RAUH M. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010;121:520-7.
64. KING TF, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2016;84:830-6. 125. RHEAUME E, et al. Biochemistry. 1995;34:2893-900.
65. KRONE N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 97:E257-67. 126. RHEAUME E, et al. Nat Genet. 1992;1:239-45.
66. KUTTENN F, et al. N Engl J Med. 1985;313:222-31. 127. ROSENFIELD RL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1980;51:345-53.
67. LAJIC S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3872-80. 128. RUSSELL AJ, et al. J Mol Endocrinol. 1994;12:225-37.
68. LEKAREV O, et al. Endocrinol Metab Clin North Am. 2015;44:705-22. 129. SAENGER P, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 1993;45:87-97.
69. LIFTON RP, et al. Nature. 1992;355:262-5. 130. SAHAKITRUNGRUANG T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:
70. LIN D, et al. Genomics. 1993;18:643-50. 3352-9.
71. LIN D, et al. J Clin Invest. 1991;88:1955-62. 131. SAKAI Y, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79:1198-201.
72. LIN D, et al. Science. 1995;267:1828-31. 132. SEO JY, et al. J Perinat Med. 2014;42:121-7.
73. LO YM, et al. Pediatr Res. 2003;53:16-7. 133. SEVRIOUKOVA IF, et al. Biochimie. 1995;77:562-72.
74. LUTFALLAH C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:2611-22. 134. SHACKLETON C, et al. Am J Med Genet. 2004;128A:223-31.
75. MALLET D, et al. In: Encyclopedia of endocrine diseases. San Diego: 135. SHACKLETON C, et al. Am J Med Genet. 2004;129A:105-12.
Elsevier; 2004.
136. SHEPHARD EA, et al. Ann Hum Genet. 1989;53:291-301.
76. MARSH CA, et al. Fertil Steril. 2014;101:317-22.
137. SHERBET DP, et al. J Biol Chem. 2003;278:48563-9.
77. MARYNIAK A, et al. Child Neuropsychol. 2014;20:60-70.
138. SOUILLOT M, et al. Horm Res Paediatr. 2015;84 (Suppl I):140-1.
78. MCCARTIN S, et al. J Mol Endocrinol. 2000;24:75-82.
139. SPEISER PW, et al. Am J Hum Genet. 1985;37:650-67.
79. MEBARKI F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:2127-34.
140. SPEISER PW, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:4133-60.
80. MENASSA R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:1901-8.
81. MENDONCA BB, et al. J Mol Endocrinol. 1994;12:119-22. 141. SPEISER PW, et al. N Engl J Med. 2003;349:776-88.
82. MENDONCA BB, et al. J Steroid Biochem. 1987;28:669-75. 142. STORR HL, et al. Horm Res. 2003;60:99-102.
83. METHERELL LA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:3865-71. 143. SUGAWARA T, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995;92:4778-82.
84. MEYER-BAHLBURG HF, et al. Eur J Endocrinol. 2012;167:103-10. 144. TAJIMA T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3820-5.
85. MEYER-BAHLBURG HF, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:610-4. 145. TARDY-GUIDOLLET V, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:
86. MILLER WL. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29:469-83. 1180-8.
87. MILLER WL. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78:241-6. 146. TARDY V, et al. Horm Res. 1996;46 (Suppl 2):9.
88. MILLER WL. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:59-67. 147. TARDY V, et al. Horm Res. 2005;64 (Suppl 1):41-2.
89. MILLER WL. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017;165:18-37. 148. TARDY V, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:1288-300.
90. MILLER WL, Mol Cell Endocrinol. 2011;336:174-9. 149. THOMAS JL, et al. J Biol Chem. 1993;268:18507-12.
91. MILLER WL. Sci Signal. 2012;5:pt11. 150. THOMAS JL, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015;151:74-84.
92. MILLER WL, et al. Ann Rev Genet. 1989;23:371-93. 151. TOURAINE P, et al. Méd Clin Endocrinol Diabète. 2014;68:30-4.
93. MILLER WL, et al. Endocr Rev. 2011;32:81-151. 152. TRAVERS S, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017;165:202-11.
94. MILLER WL, et al. Eur J Endocr. 2018:R125-41. 153. VAN DEN AKKER EL, et al. J Clin Endocrinol Metab.
95. MOISAN AM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:4410-25. 2002;87:5714-21.
96. MORAN C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:3451-6. 154. WALLENSTEEN L, et al. Horm Behav. 2016;85:5-11.
97. MOREL Y, et al. Adv Hum Genet. 1991;20:1-68. 155. WALLENSTEEN L, et al. Horm Behav. 2018;98:219-224.
98. MOREL Y, et al. Ann Endocrinol (Paris). 2003;64:456-70. 156. WHITE PC, et al. Endocr Rev. 2000;21:245-91.
99. MOREL Y, et al. Ann Endocrinol (Paris). 2016;77:82-9. 157. WHITE PC, et al. Hum Mutat. 1994;3:373-8.
100. MOREL Y, et al. In: Azziz R, et al. Androgen excess disorders in 158. WHITE PC, et al. J Clin Invest. 1991;87:1664-7.
women. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997. p. 159-72. 159. YAMANO S, et al. Mol Pharmacol. 1989;36:83-8.
101. MOREL Y, et al. In: New MI. Genetic steroid disorders. London: 160. YANASE T, et al. Endocr Rev. 1991;12:91-108.
Elsevier; 2013. p. 99-110. 161. YANG X, et al. Endocrinology. 1993;132:1977-82.
102. MOREL Y, et al. J Clin Invest. 1989;83:527-36. 162. YOSHIMOTO M, et al. Horm Res. 1997;48:83-7.
103. MOREL Y, et al. Méd Clin Endocrinol Diabète. 2005;19:2-7. 163. YOUNG J, et al. Ann Endocrinol (Paris). 2010;71:14-8.
104. MOREL Y, et al. Steroids. 1997;62:176-84. 164. ZACHMANN M, et al. Horm Res. 1979;11:292-302.
105. MORNET E, et al. J Biol Chem. 1989;264:20961-7. 165. ZACHMANN M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1982;55:487-90.
106. NAKAE J, et al. Hum Mol Genet. 1997;6:571-6. 166. ZERAH M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79:1811-7.
107. NEW M, et al. In: Scriver C, et al. The metabolic basis of inherited 167. ZHANG L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:1678-85.
disease. New York: McGraw-Hill; 1989. p. 1881-917. 168. ZHANG M, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015;150:11-6.
INCIDENTALOMES 57
SURRÉNALIENS
Antoine Tabarin et Magalie Haissaguerre
Définition et enjeux lomes malins (CSM) (dont le pronostic effroyable ne peut être amélioré
que par une exérèse complète et donc précoce) et les tumeurs hypersécré-
tantes (phéochromocytome, adénome cortisolique, adénome de Conn).
L’« incidentalome » surrénalien désigne une masse surrénalienne
Dans le recrutement de l’endocrinologue, la prévalence cumulée de ces
découverte fortuitement lors d’un examen d’imagerie abdominale. Ceci
lésions associée à un impact délétère est inférieure à 10 % [10]. Une exé-
exclut les lésions découvertes dans le suivi des patients pour un antécédent
rèse chirurgicale n’est donc justifiée que chez un petit nombre de patients
néoplasique ou un syndrome génétique de prédisposition aux tumeurs
et son indication repose sur un bilan étiologique pertinent. L’anomalie
surrénaliennes. En dehors de ces contextes spécifiques, les « tumeurs » ou endocrinienne la plus fréquemment rencontrée est la sécrétion autonome
nodules surrénaliens de petite taille (< 1 cm) ne correspondent générale- et modérément excessive de cortisol dont le retentissement cardiovascu-
ment pas à des entités délétères et les recommandations d’experts publiées laire est suspecté. Celle-ci est désignée de manière variable dans la littéra-
à ce jour conseillent de ne pas explorer ces lésions [46, 49]. Si l’on ne ture et le plus souvent comme adénome cortisolique infraclinique (ACIC
considère que les lésions de plus de 1 cm de grand axe, des incidentalomes en langue française). Ces lésions posent des problèmes de définition et de
surrénaliens sont retrouvés chez environ 4 % des patients de plus de prise en charge spécifique qui seront discutés. Si une minorité d’inciden-
50 ans, une prévalence qui rejoint celle des problèmes de santé publique talomes surrénaliens sont justiciables d’une exérèse chirurgicale, les
[49]. Les incidentalomes surrénaliens sont bilatéraux dans environ 20 % modalités de la surveillance des patients non opérés sont un autre enjeu
des cas [49]. de taille [10, 25, 46, 49] qui se heurte aux lacunes de notre connaissance
Les principaux problèmes soulevés par la découverte d’un incidenta- de l’histoire naturelle des incidentalomes surrénaliens. Les données dis-
lome surrénalien sont, d’une part, de reconnaître les tumeurs associées à ponibles sur ces lésions ont sensiblement évolué ces dernières années,
un impact délétère, endocrinien ou tumoral, justifiant une exérèse mais ne permettent pas de répondre à toutes les problématiques évoquées
chirurgicale et, d’autre part, de définir les modalités et le rythme de la ci-dessus dans la perspective d’une prise en charge des incidentalomes
surveillance des tumeurs non opérées. surrénaliens « fondée sur les preuves ». La démarche globale exposée ici
est largement inspirée des réflexions publiées par différents groupes
d’experts [46, 49], et plus particulièrement des recommandations de la
Étiologie Société européenne d’endocrinologie (ESE) publiées en 2016 au terme
d’une analyse exhaustive de la littérature [22].
Les causes des incidentalomes surrénaliens sont multiples Plusieurs compilations de publications ou grandes séries permettent
(Tableau 57-I) et celles relevant d’une chirurgie sont les corticosurréna- d’appréhender la prévalence des différentes causes d’incidentalomes sur-
rénaliens [32, 35, 36, 46]. La prévalence des tumeurs associées à un
Tableau 57-I Étiologie des incidentalomes surrénaliens. impact délétère, tumoral ou endocrinien, au sein des grandes séries de la
littérature dépend étroitement du mode de recrutement des patients
Tumeurs corticales (antécédents néoplasiques, séries chirurgicales, centre anticancéreux, de
– adénomes médecine polyvalente ou d’endocrinologie). Une récente méta-analyse
– hyperplasie nodulaire (dont bloc enzymatique en CYP21) donne une estimation des différentes causes d’incidentalomes qui
– carcinome peuvent être rencontrées dans un recrutement « endocrinologique » et
Tumeurs médullaires retrouve une prévalence de 88 % de tumeurs bénignes non fonction-
– phéochromocytome
nelles dominées par les adénomes du cortex surrénalien, 3 % de phéo-
chromocytomes et environ 2 % de CSM [10].
– ganglioneurome, ganglioneuroblastome, neuroblastome
Autres tumeurs
– myélolipome Diagnostic étiologique
– lipome
– lymphome, hémangiome, angiomyolipome, hamartome, liposarcome, Le bilan initial vise donc à déterminer si l’incidentalome est une
myome, fibrome, neurofibrome, tératome tumeur maligne ou hypersécrétante. Celui-ci est capital [22]. Ces lésions
Kystes et pseudo-kystes préoccupantes justiciables d’une exérèse étant très minoritaires, la
démarche intellectuelle guidant le spécialiste est d’éliminer par un bilan
Hématomes et hémorragies étiologique pertinent ces entités plutôt que d’avoir une attitude proactive
Infections, granulomatoses (dont tuberculose) et extensive pour les rechercher. Ce bilan repose essentiellement sur un
Métastases, lymphomes, leucémies choix d’examens biologiques et radiologiques pertinents, mais l’examen
anamnestique et clinique à la recherche d’antécédents de néoplasie
Masses extrasurrénaliennes (diverticules digestifs, queue du pancréas, kystes et rénale, bronchique, mammaire, mélanique et digestive ou de signes cli-
tumeurs du rein, rate accessoire, lésions vasculaires)
niques évoquant une pathologie néoplasique sous-jacente et une hyper-
396 SURRÉNALES
ticale et bénigne de la masse surrénalienne (contenu lipidique). La sensi-

bilité de cette mesure, simple et très reproductible, est de 70 % et la
spécificité proche de 100 % [7, 18]. En pratique, le scanner découvrant
l’incidentalome surrénalien est souvent injecté d’emblée, ce qui implique
donc de le réaliser à nouveau. Néanmoins, comme l’évoque la sensibilité
de l’étude de la densité spontanée, 20 à 30 % des adénomes ont un faible
contenu lipidique et une densité spontanée supérieure à 10 UH.
Lorsque la nature de l’incidentalome est incertaine en TDM du fait
d’un contenu non homogène ou d’une densité supérieure à 10 UH, plu-
sieurs approches peuvent être proposées [22] :
– la vidange du produit de contraste est plus rapide dans les adénomes
que dans les tumeurs malignes et le calcul du wash-out du produit de
contraste est une approche indépendante de la mesure de la densité. La
sensibilité et la spécificité du couple densité spontanée/étude du wash-out
rapportée dans certaines séries sont de l’ordre de 90 % [8, 18, 45]. Néan-
moins, ces performances ont surtout été validées pour les métastases et
une méta-analyse rigoureuse de la littérature publiée fait état d’un niveau
de preuve faible pour cette approche [18, 22] ;
Figure 57-1 Corticosurrénalome malin découvert fortuitement. Noter la – l’intérêt de l’IRM souffre de l’hétérogénéité des protocoles publiés.
grande taille de la lésion (10 cm) et son hétérogénéité avec une densité Des séquences phase/opposition de phase (imagerie de déplacement
spontanée faible (7 UH) dans les zones de remaniement nécrotiques chimique) peuvent être utiles pour caractériser le contenu lipidique de
(étoile) contrastant avec une densité élevée (17 UH) au niveau des marges l’incidentalome mais leur résultat est globalement corrélé à celui de la
de la lésion (flèche). densité spontanée de la TDM [46] ;
– l’intérêt du TEP-scan dans la caractérisation des masses surréna-
liennes repose sur l’avidité métabolique du tissu néoplasique métasta-
tique [24, 42, 51]. L’examen a également le bénéfice d’effectuer un
sécrétion surrénalienne (syndrome de Cushing, hypertension artérielle, screening corporel entier à la recherche d’une dissémination métasta-
hyperandrogénie chez la femme) garde toute sa place. tique. Les CSM et métastases surrénaliennes sont caractérisés par une
augmentation de la captation du FDG dans environ 90 % des cas (voir
Planche couleurs, Figure 57-2) [9] même si des faux négatifs sont régu-
Incidentalome surrénalien lièrement rencontrés [26]. L’hyperfixation n’est pas non plus spéci-
et néoplasie fique : les phéochromocytomes bénins, certains adénomes corticaux
bénins, les hyperplasies surrénaliennes macronodulaires bilatérales, les
Par définition, les lésions surrénaliennes découvertes lors du bilan d’une hémorragies surrénaliennes récentes et les lésions inflammatoires/
néoplasie sont exclues du cadre des incidentalomes. Un incidentalome infectieuses sont également responsables d’un hypersignal à la TEP-
isolé peut-il être révélateur d’une néoplasie extrasurrénalienne ? Ce cas de TDM (voir Planche couleurs, Figure 57-3) ;
figure apparaît très rare dans un recrutement « endocrinologique » [10]. – enfin, la surveillance évolutive peut également être informative, la
Dans une étude portant sur plus de 1 600 patients porteurs de carcinomes mise en évidence d’une croissance de taille sur une période de 6-
de nature diverse, 5,8 % étaient porteurs d’une métastase surrénalienne 12 mois est un argument en faveur de la nature maligne de la masse
lors de leur présentation initiale, mais celle-ci n’était radiologiquement [22, 54, 55].
isolée que dans 0,2 % des cas, soit chez 4 patients [32]. L’atteinte surréna- Une récente méta-analyse exigeante des performances des outils évo-
lienne était bilatérale chez 3 de ces 4 patients et il existait chez tous des qués ci-dessus atteste que, malgré une pratique fréquente, les études
symptômes cliniques permettant de suspecter une néoplasie sous-jacente. concernant les modalités d’imagerie autres que l’analyse de la densité
Le CSM est un cancer rare qui ne représente qu’un faible pourcentage spontanée sont de qualité médiocre ou biaisées [18, 22]. Ainsi, en cas de
des incidentalomes surrénaliens dans un recrutement « endocrinolo- tumeur de nature incertaine, les auteurs à l’origine des recommandations
gique » (< 5 %) [10]. Néanmoins, les CSM sont de plus en plus souvent de l’ESE suggèrent la discussion de trois attitudes possibles au sein d’une
découverts fortuitement, ce mode de révélation représentant jusqu’à équipe experte :
13 % dans certaines séries [1]. Découverte fortuite ne signifie malheureu- – réaliser une imagerie de seconde intention (TDM avec étude du
sement pas découverte à un stade précoce, et il est fondamental de rappe- wash-out ; TEP-TDM au 18FDG) ;
ler que la seule chance de guérison définitive d’un corticosurrénalome – réaliser un nouveau scanner après 6 mois d’intervalle afin de dépis-
malin est la chirurgie complète d’une forme apparemment « localisée » ter une augmentation de taille (arbitrairement définie comme > 20 %
(stades ENSAT I et II) [23]. Ceci justifie donc, malgré sa rareté, de systé- et plus de 5 mm) qui suggérerait une masse à opérer pour vérification
matiquement évoquer ce diagnostic devant un incidentalome surrénalien. histologique ;
Le scanner est l’outil de référence et de première intention pour faire – opérer le patient sans plus attendre et ce d’autant plus que l’inci-
le diagnostic d’adénome cortical bénin [10, 18]. La taille de la lésion est dentalome est volumineux (> 4 cm) et que le patient est jeune.
un argument de suspicion en faveur du CSM qui est d’autant plus pro- Dans le contexte d’un patient aux antécédents de cancer a priori en
bable que la taille est importante et supérieure à 4 cm [28]. D’autres rémission, la nature du cancer, le caractère bilatéral ou l’existence d’une
arguments tels que l’existence d’une « couronne » périphérique, une insuffisance surrénalienne associée sont des éléments de forte suspicion
hétérogénéité liée à des zones hémorragiques ou de nécrose et l’existence de métastase. En l’absence de ces critères et notamment d’incidentalome
de calcifications plaident également en faveur d’un CSM (Figure 57-1). unilatéral, la démarche proposée par l’ESE est semblable à celle évoquée
Au-delà de l’argument de taille, le scanner fournit une information fon- ci-dessus avec l’analyse prioritaire de la densité spontanée au scanner et la
damentale qu’est la densité spontanée de la lésion. À la condition sine réalisation d’investigation complémentaire seulement en cas de doute sur
qua non d’un contenu homogène, une faible densité spontanée avant la lésion. Dans ce contexte, le TEP-TDM au 18FDG aura des indications
injection de produit de contraste (< 10 UH) témoigne de la nature cor- larges. Celles de la biopsie surrénalienne ont en revanche reculé et l’ESE
INCIDENTALOMES SURRÉNALIENS 397
ne recommande sa réalisation que lorsque la mise en évidence du carac- dynamiques bruyantes apparaissent lors de l’exérèse chirurgicale des
tère métastatique de la lésion surrénalienne modifie la prise en charge phéochromocytomes silencieux [31].
globale du patient. Dans tous les cas, un phéochromocytome doit obli-
gatoirement être éliminé biologiquement au préalable. Compte tenu des Adénome de Conn
difficultés du diagnostic histologique de CSM, la biopsie surrénalienne Sa prévalence apparaît faible, de l’ordre de 1 %, au sein des incidenta-
n’est pas toujours informative [3], voire dangereuse lorsque cette lésion lomes surrénaliens [10]. Sa recherche grâce à l’évaluation du rapport
est suspectée et expose au risque d’essaimage le long du trajet de la biop- aldostérone/rénine plasmatique en prenant soin d’éviter toute interfé-
sie [23]. Ses indications sont anecdotiques comme pour le diagnostic dif- rence médicamenteuse ne se justifie donc que chez les patients présentant
férentiel métastase unique – CSM à l’aide de l’immunomarquage anti- une HTA et/ou une kaliémie inférieure à 3,7 mmol/l. Il convient de
SF1 (spécifique du cortex surrénalien) devant une lésion isolée suspecte garder à l’esprit que l’hypokaliémie est inconstante dans le syndrome de
de malignité. Conn, manquant en particulier dans les formes d’hypertension les moins
Nous ne détaillerons pas ici le bilan biologique à réaliser en cas de sus- sévères [6, 43].
picion de CSM et qui vise à mettre en évidence une hypersécrétion
glucocorticoïde, minéralocorticoïde, d’androgènes ou de précurseurs des Adénome cortisolique
hormones stéroïdiennes (www.ensat.org) et qui, en dehors du test de
Son diagnostic repose en première intention sur l’examen clinique à la
freinage minute à la dexaméthasone, de la mesure de la kaliémie ou du
recherche des stigmates du syndrome de Cushing. Néanmoins, cette
rapport aldostérone/rénine en cas d’HTA associée, ne fait pas partie du
entité est rare dans le cadre des incidentalomes surrénaliens. Nous insis-
bilan initial systématique recommandé devant tout incidentalome [46].
terons surtout sur les « adénomes cortisoliques infracliniques » qui sont
La mise en évidence d’un profil biologique particulier des CSM lors du
des tumeurs bénignes produisant du cortisol de manière autonome avec
dosage par spectrométrie de masse de l’ensemble des stéroïdes éliminés
une intensité insuffisante pour entraîner un syndrome de Cushing cli-
dans un simple échantillon urinaire constitue une voie de recherche
nique et biologique patent mais pouvant freiner à des degrés variables
attractive [2].
l’activité de l’axe corticotrope et de la surrénale controlatérale.
Les ACIC posent trois ordres de problèmes que sont les critères précis
Incidentalome surrénalien de leur diagnostic, leur retentissement somatique et l’attitude thérapeu-
tique à adopter. Ceux-ci ont été spécifiquement abordés dans les recom-
et hyperactivité endocrinienne mandations de l’ESE [22].
Le degré d’autonomie sécrétoire des ACIC et l’intensité de la sécrétion
Ceci concerne principalement trois types de lésions que sont les phéo- de cortisol sont très variables d’une tumeur à l’autre. L’étendue de ce
chromocytomes, les adénomes cortisoliques et l’adénome de Conn. spectre d’activité biologique explique la variabilité des résultats de
Nous insisterons sur le bilan hormonal de débrouillage ou de première l’exploration de l’axe corticotrope et, fréquemment, l’absence de concor-
intention à réaliser, prélude à des investigations plus poussées de seconde dance entre eux. Les critères classiques de l’adénome cortisolique patent
intention lorsque celui-ci est anormal. sont ainsi souvent pris en défaut. Ainsi en est-il du cortisol libre urinaire
qui est pathologique dans moins de 20 % des cas [46], de la concentra-
Phéochromocytome tion plasmatique d’ACTH qui n’est pas systématiquement effondrée. Il
Sa prévalence au sein des incidentalomes est de l’ordre de 5 % mais sa convient de mentionner également la faible sensibilité du cortisol sali-
recherche doit être systématique du fait de la mise en jeu du pronostic vaire nocturne pour ce diagnostic [41] ainsi que la possibilité de fluctua-
vital en cas d’intervention chirurgicale ou de ponction de la lésion. Si la tion des anomalies biologiques de l’axe corticotrope dans le temps [21].
recherche d’une hypertension artérielle associée à des symptômes paroxys- Ceci explique aussi la variabilité des critères biologiques retenus dans la
tiques classiques est impérative, il convient d’insister sur la présentation littérature pour faire ce diagnostic [11]. Mentionnons enfin les pro-
volontiers atypique des phéochromocytomes dans le contexte des inciden- blèmes de fiabilité de l’analyse biologique hormonale pour des valeurs
talomes [27]. La triade de Ménard est souvent absente et la présentation diagnostiques de cortisol post-freinage ou d’ACTH matinal basses [44].
peut être celle d’une HTA d’apparence banale. Plusieurs séries rapportent Les recommandations de l’ESE visent à diminuer le nombre d’investi-
que, dans environ 20 % des cas, le phéochromocytome découvert fortui- gations complémentaires chez ces patients présentant des anomalies bio-
tement est asymptomatique et n’entraîne pas d’hypertension artérielle logiques de faible intensité, exposant donc au risque de faux positif, et au
(phéochromocytome « silencieux ») [27, 30, 40]. Le scanner oriente vers retentissement clinique variable et discutable. Ainsi, la recherche d’un
le phéochromocytome devant une lésion de densité élevée, tissulaire, se ACIC doit être systématique mais repose sur la réalisation du seul test de
rehaussant fortement après l’injection de produit contraste [28, 45]. freinage minute à la dexaméthasone en première intention. Son interpré-
Même si la probabilité qu’un phéochromocytome ait un aspect d’adé- tation ne doit pas se faire de manière dichotomique mais graduelle. Il est
nome bénin au scanner est anecdotique, il est recommandé de rechercher ainsi proposé d’utiliser la classification simplifiée suivante :
systématiquement le phéochromocytome grâce au dosage des métané- – absence d’autonomie sécrétoire en cas de cortisolémie post-test
phrines urinaires ou plasmatiques. Les performances de la biologie, large- < 50 nmol/l ;
ment démontrées dans les phéochromocytomes sporadiques [33], – possible autonomie sécrétoire en cas de cortisolémie comprise
semblent légèrement inférieures en cas de phéochromocytomes silencieux entre 51 et 139 nmol/l ;
du fait d’un équipement enzymatique chromaffine déficient [27]. Il – autonomie sécrétoire vraisemblable en cas de cortisolémie
conviendra donc d’être méfiant devant une élévation minime des métha- > 139 nmol/l.
néphrines ou des valeurs proches de la limite supérieure de la normale Si le seuil de cortisolémie critique à 50 nmol/l est critiquable car géné-
devant une lésion non typique d’adénome surrénalien et richement vascu- rateur de faux positifs dans la population générale ou chez des patients
larisée. Les performances du dosage de la chromogranine A dans cette présentant un syndrome métabolique [47], sa spécificité augmente
indication ne sont pas connues. Si la réalisation d’une scintigraphie à la considérablement chez un patient porteur d’incidentalome surrénalien
MIBG n’est pas justifiée lors de l’évaluation initiale des incidentalomes d’allure corticale au scanner et chez lequel la probabilité a priori d’ano-
car il s’agit d’une procédure lourde et coûteuse, elle peut être discutée en malie sécrétoire cortisolique est plus importante [39]. L’exploration ulté-
cas de doute diagnostique et en particulier chez un patient que l’on doit rieure recommandée à réaliser dépend de l’intensité de l’autonomie
opérer d’une masse surrénalienne non adénomateuse et de nature indéter- sécrétoire et du contexte clinique. Ainsi, en cas d’autonomie sécrétoire
minée. En effet, quelques études suggèrent que des manifestations hémo- vraisemblable, il est recommandé de procéder à un bilan cortisolique
398 SURRÉNALES
complémentaire dans une équipe experte (CLU des 24 heures, ACTH contrôlé, faibles effectifs, critères diagnostiques d’ACIC variables,
plasmatique, etc.) afin de documenter l’intensité de la sécrétion. En évaluation des facteurs de risque cardiovasculaires variable imprécise)
revanche, en cas d’autonomie sécrétoire possible, ce bilan complémen- empêchant toute conclusion définitive.
taire ne sera réalisé que chez des patients présentant des comorbidités Des données récentes ont également documenté le risque fracturaire
potentiellement attribuables à un hypercortisolisme (HTA, diabète des ACIC. Dans une série transversale, la prévalence des microfractures
sucré, ostéoporose, etc.). Enfin, aucun bilan corticotrope complémen- vertébrales est considérablement accrue chez les patients porteurs d’un
taire n’est justifié en cas de freinage satisfaisant. Pour mémoire, la scin- ACIC comparativement à des patients présentant un incidentalome
tigraphie surrénalienne à l’iodocholestérol n’a plus d’indication formelle non sécrétant [37]. Dans une étude de suivi de plus de 100 patients
dans le diagnostic d’ACIC [52]. pendant 2 ans, l’incidence des nouvelles fractures est accrue chez les
Les ACIC sont-ils des lésions à risque ? Dans l’immense majorité patients porteurs d’ACIC comparativement à ceux porteurs d’inciden-
des cas, l’hypercortisolisme n’évolue pas vers un syndrome de talomes caractérisés comme non sécrétants et ce, indépendamment des
Cushing patent, éventualité qui concerne moins de 3 % des patients autres facteurs de risque fracturaires [37]. L’appréciation du risque
[5, 17, 38, 49]. Le questionnement est donc celui du retentissement fracturaire chez ces patients est imparfaitement prédite par la mesure
somatique de l’hypercortisolisme a minima des ACIC. Une réponse de la densité osseuse et serait améliorée par l’étude conjointe de l’archi-
positive à cette question se dessine dans la littérature pour la morbi- tecture osseuse [20]. Il convient de mentionner que les événements
dité cardiovasculaire. De nombreuses études transversales cas-témoin fracturaires le plus souvent rapportés sont des microfractures, détec-
ont mis en évidence un accroissement significatif de la pression arté- tables seulement par un examen minutieux des clichés radiologiques de
rielle, de la glycémie, du poids, du tour de taille, des indices biolo- profil du rachis avec mesure de la hauteur des corps vertébraux et l’uti-
giques d’insulino-résistance et autres facteurs de risque lisation d’index de déformation qui sont peu compatibles avec une
cardiovasculaire chez les patients présentant un ACIC comparative- analyse clinique courante.
ment à des sujets appariés sur le sexe, l’âge et l’indice de masse corpo-
relle [48, 50]. Une récente étude transversale de cohorte suggère qu’il Incidentalomes surrénaliens bilatéraux
existe un gradient dans la prévalence, l’intensité des facteurs de risque
cardiovasculaire et le retentissement cardiovasculaire chez les patients La démarche à adopter devant des incidentalomes bilatéraux est
porteurs d’incidentalomes surrénaliens selon l’intensité des anoma- globalement similaire à celle décrite pour les masses unilatérales. Cer-
lies biologiques corticotropes [15]. Une augmentation significative tains aspects spécifiques méritent d’être évoqués. Certaines causes
de la graisse abdominale a même été démontrée chez les patients por- (voir Tableau 57-I) détruisant les surrénales entraînent une insuffi-
teurs d’incidentalomes au scanner dès que la cortisolémie post-frei- sance surrénale qui doit être dépistée grâce au dosage du cortisol et de
nage dépasse le seuil de 50 nmol/l [12]. La mise en évidence de l’ACTH matinal et éventuellement à l’aide d’un test au Synacthène®.
corrélation statistique n’est pas synonyme de causalité et nécessite L’insuffisance surrénale oriente prioritairement vers des métastases ou
deux types d’arguments complémentaires que sont les études de suivi plus rarement une tuberculose, un lymphome ou des hématomes.
pour appréhender l’histoire naturelle des patients et l’étude de l’évo- La recherche d’un bloc enzymatique congénital en 21-hydroxylase
lution des paramètres métaboliques et vasculaires après intervention sera systématique par le dosage de la 17-OHP couplé au test au Synac-
thérapeutique spécifique. Deux récentes études de suivi imposantes thène®. Plusieurs travaux ont fait état de la fréquence des masses surré-
par leur effectif et leur durée objectivent une augmentation des évé- naliennes dans le déficit congénital en 21-hydroxylase atteignant dans
nements cardiovasculaires, voire de la mortalité cardiovasculaire chez certaines séries 82 % des individus [29]. Les lésions classiquement bila-
les patients porteurs d’ACIC comparativement aux patients porteurs térales et de taille modérée peuvent n’être qu’unilatérales et supracen-
d’incidentalomes considérés comme non sécrétants [13, 17]. Fait timétriques dans la moitié des cas (Figure 57-4). Il convient de garder
remarquable, cette augmentation du risque cardiovasculaire semble
se dessiner dès lors que la cortisolémie post-freinage dépasse le seuil
de 50 nmol/l [13, 17] et est maximale au-delà de 140 nmol/l indé-
pendamment des autres paramètres biologiques de l’axe corticotrope
[17, 38]. On conçoit donc l’importance de ces constatations pour la
définition biologique d’ACIC (voir plus haut). Fait essentiel, l’ana-
lyse statistique identifie la cortisolémie post-dexaméthasone comme
un facteur de risque d’événement cardiovasculaire indépendant des
autres facteurs de risque associés aux ACIC, ce qui soulève la possibi-
lité d’une responsabilité physiopathologique du cortisol per se.
L’étude d’intervention de Debono et al. effectuée sur quelques
patients apporte un argument supplémentaire concernant l’impact
métabolique de l’hypercortisolisme a minima en mettant en évidence
une réduction de l’insulino-résistance suite à l’administration de
faibles doses de mifépristone, bloquant l’activation du récepteur des
glucocorticoïdes [14]. La démonstration formelle du potentiel délé-
tère des ACIC nécessite la réalisation d’études d’intervention contrô-
lées visant à montrer, d’une part, une évolution favorable des facteurs
de risque cardiovasculaires voire des événements après exérèse de la
lésion, et d’autre part la démonstration que la chirurgie est plus béné-
fique que le traitement médical des facteurs de risque associés aux
ACIC. À ce jour, les séries publiées (pour revue, voir [4]) retrouvent
une amélioration des facteurs de risque cardiovasculaire, notamment
de la pression artérielle chez environ 75 % des patients et du diabète Figure 57-4 Hypertrophie nodulaire surrénalienne bilatérale découverte
sucré chez 50 % d’entre eux. Néanmoins, ces études souffrent de fortuitement et révélatrice d’une forme mineure de bloc enzymatique
problèmes méthodologiques majeurs (caractère rétrospectif et non congénital en 21-hydroxylase.
cortical. Il n’existe pas de formule biologique fiable prédisant la sur-

venue d’une insuffisance corticotrope post-opératoire et si celle-ci est
d’autant plus probable que les anomalies biologiques de l’axe corti-
cotrope sont multiples ou accentuées [16], elle peut survenir après
l’exérèse d’une masse diagnostiquée initialement comme adénome
non sécrétant [19].
Évolution et suivi
des incidentalomes surrénaliens
non opérés
Suivi des incidentalomes et néoplasie
L’intérêt du suivi morphologique peut être de rectifier un diagnostic
initial d’adénome erroné devant une croissance tumorale rapide [34].
Figure 57-5 Hyperplasie surrénalienne macronodulaire découverte fortui- Il est en effet supposé que l’absence de croissance volumétrique au-delà
tement. Celles-ci sont volontiers associées à des anomalies sécrétoires de 12, voire 18 mois élimine le diagnostic de carcinome ou métastase
minimales du cortisol. surrénalienne [54, 55].
Les études de suivi des incidentalomes sont très hétérogènes quant à
leur qualité méthodologique (caractère rétrospectif, caractérisation ini-
tiale des tumeurs et modalités du suivi morphologique aléatoires,
à l’esprit que le déficit enzymatique peut également être fonctionnel et nombre de patients et durée du suivi) et ont conduit à une grande varia-
acquis comme l’évoque la normalisation biologique après exérèse bilité dans les recommandations d’experts. Pour établir ses recomman-
tumorale [6]. dations, l’ESE a procédé à l’analyse de 24 études de cohortes relatant le
Pour certains auteurs, la prévalence d’une autonomie sécrétoire surré- suivi des incidentalomes et totalisant plus de 2 500 cas. La possible
nalienne serait plus importante dans les incidentalomes surrénaliens cor- majoration du risque carcinologique par la répétition itérative des scan-
ticaux et notamment quand ceux-ci sont volumineux, comme c’est ners [22] a été un élément conceptuel guidant ces recommandations.
souvent le cas dans l’hyperplasie surrénalienne macronodulaire bilatérale L’analyse de la littérature fait apparaître avec un niveau de preuve
(Figure 57-5) [53]. modéré que les masses bien caractérisées initialement au scanner
comme corticales et bénignes ne se transforment pas en carcinome
même lorsqu’elles présentent une croissance volumétrique. Le consen-
Traitement sus suggère donc de ne pas réaliser de suivi d’imagerie des lésions
typiques d’adénome cortical mesurant moins de 4 cm. La plupart des
Lorsque l’exérèse de l’incidentalome est décidée, il est habituel patients ayant des adénomes de plus de 4 cm sont opérés et les données
d’avoir recours à une approche laparoscopique dont les bénéfices par de suivi des volumineux incidentalomes sont plus rares, quoique fort
rapport à la chirurgie à ciel ouvert sont largement documentés. Cet rassurantes quand les critères de bénignité du scanner initial sont réunis
argument ne doit cependant pas conduire à poser l’indication opéra- (voir plus haut).
toire en excès car cette chirurgie garde une morbidité faible mais
incompressible.
Nous ne discuterons pas ici les particularités de la chirurgie des CSM Suivi des incidentalomes
ou des phéochromocytomes. Nous insisterons en revanche sur l’impor-
tance des précautions anesthésiques usuelles de la chirurgie du phéochro-
et hyperfonction endocrinienne
mocytome afin d’enrayer l’instabilité hémodynamique per opératoire, Sur le plan endocrinien, le risque cumulé de découvrir un adénome de
même en cas de phéochromocytome silencieux [31]. Conn, un phéochromocytome ou de survenue d’un syndrome de
Les indications chirurgicales dans les ACIC ne sont pas consen- Cushing patent durant le suivi d’un adénome considéré initialement
suelles et il est recommandé de les discuter au cas par cas dans un comme non sécrétant est respectivement de 0,1, 0,4 et 0,3 %. En pré-
contexte pluridisciplinaire expert. Selon les recommandations de sence d’un bilan initial correctement effectué et normal, il est donc
l’ESE, l’indication chirurgicale est surtout indiquée lorsqu’une auto- excessivement improbable qu’une lésion sécrétante soit ignorée ou se
nomie sécrétoire est démontrée, d’une part, et que le patient pré- développe durant le suivi. Il est par conséquent suggéré de ne pas réaliser
sente, d’autre part, des comorbidités susceptibles d’être engendrées de suivi biologique endocrinien systématique en cas de lésion non sécré-
par l’excès de cortisol (diabète sucré, HTA, ostéoporose, etc.). En tante lors du bilan initial, les investigations ne devant être répétées en cas
d’autres termes, les indications sont rares en cas de « possible autono- d’apparition de manifestations cliniques évocatrices.
mie sécrétoire » et doivent à ce jour être exceptionnelles en l’absence Comme évoqué plus haut, chez les patients porteurs d’ACIC et non
de retentissement clinique [22]. Le groupe d’experts de l’ESE insiste opérés du fait d’une autonomie sécrétoire douteuse ou de l’absence
par ailleurs sur la nécessité de réalisation d’études prospectives et ran- d’impact clinique de l’hypercortisolisme minimal, l’ESE recommande de
domisées pour évaluer le bénéfice de l’exérèse chirurgicale par rap- surtout surveiller les cibles tissulaires potentielles du cortisol telles que
port à celui d’une attitude médicale de traitement des seules l’IMC, le tour de taille, la pression artérielle, la glycémie et l’HbA1c
comorbidités. plutôt que de réaliser des bilans biologiques itératifs. C’est donc surtout
Il convient enfin d’insister sur les indications larges de substitution en cas de modification de l’éventuel retentissement de l’hypercortiso-
par hydrocortisone en période péri-opératoire afin de prévenir lisme a minima que l’on pratiquera une réévaluation fonctionnelle de la
l’insuffisance corticotrope secondaire à l’exérèse d’un adénome lésion.
400 SURRÉNALES
Incidentalome surrénalien
Tumeur maligne ? Tumeur sécrétante ?

• TDM sans injection : densité spontanée • Signes cliniques de sécrétion hormonale ?
• Si doute, discuter : • Test de freinage à la dexaméthasone
– TEP-FDG • Métanéphrines plasmatiques ou urinaires
– IRM • Ratio aldostérone/ARP si HTA
– calcul du wash-out (TDM sans/avec iode) • Autres en fonction du contexte
– surveillance évolutive
Lésion bénigne Adénome surrénalien Tumeur maligne

Lésion indéterminée
et non sécrétante avec sécrétion minime ou
mais autonome de cortisol Tumeur sécrétante
STOP explorations Décision d’expert au cas Chirurgie Bilan complémentaire

Pas de réévaluation par cas selon ou Chirurgie
contexte clinique ou Surveillance
Figure 57-6 Algorithme décisionnel issu des recommandations de l’ESE [22].
Conclusion 4.
5.
BANCOS I, et al. Eur J Endocrinol. 2016;175:R283-95.
BARZON L, et al. Eur J Endocrinol. 2003;149:273-85.
6. BERNINI G, et al. Eur J Endocrinol. 2002;146:523-9.
Un algorithme simplifié de la démarche recommandée par l’ESE est 7. BOLAND GW, et al. AJR Am J Roentgenol. 1998;171:201-4.
représenté dans la figure 57-6. Quelques points essentiels peuvent être 8. BOLAND GW, et al. Radiology. 1997;202:693-6.
dégagés actuellement : 9. BOLAND GW, et al. Radiology. 2011;259:117-26.
• le caractère bénin et non sécrétant de la majorité des incidentalomes 10. CAWOOD TJ, et al. Eur J Endocrinol. 2009;161:513-27.
recrutés dans un contexte « endocrinologique » ; 11. CHIODINI I. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:1223-36.
• l’importance de l’analyse scanographique dans la caractérisation ini- 12. DEBONO M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:2383-91.
tiale des incidentalomes ; 13. DEBONO M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:4462-70.
14. DEBONO M, et al. PloS one. 2013;8:e60984.
• le bilan biologique de première intention comportant la recherche 15. DI DALMAZI G, et al. Eur J Endocrinol. 2012;166:669-77.
systématique du phéochromocytome, le test de freinage minute à la 16. DI DALMAZI G, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:2637-45.
dexaméthasone, le ratio aldostérone/ARP en cas d’HTA ainsi que le 17. DI DALMAZI G, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:396-405.
dosage de la cortisolémie matinale, de l’ACTH et de la 17-OHP avant et 18. DINNES J, et al. Eur J Endocrinol. 2016;175:R51-64.
après l’injection de Synacthène® en cas d’incidentalomes bilatéraux ; 19. ELLER-VAINICHER C, et al. Eur J Endocrinol. 2010;162:91-9.
• les recommandations de l’ESE vis-à-vis des ACIC qui : 20. ELLER-VAINICHER C, et al. J Bone Miner Res. 2012;27:2223-30.
– clarifient l’interprétation du test de freinage à la dexaméthasone, 21. FAGOUR C, et al. Eur J Endocrinol. 2009;160:257-64.
– redéfinissent la sémantique avec la suppression de terminologies 22. FASSNACHT M, et al. Eur J Endocrinol 2016;175:G1-34.
inappropriées comme « Cushing infraclinique », etc., 23. FASSNACHT M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:4551-64.
24. GROUSSIN L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:1713-22.
– réduisent significativement les explorations biologiques complé- 25. GRUMBACH MM, et al. Ann Intern Med. 2003;138:424-9.
mentaires et itératives, 26. GUERIN C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102:2465-72
– font une large part à la clinique associée au bilan hormonal dans le 27. HAISSAGUERRE M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:4346-54.
choix thérapeutique ; 28. HAMRAHIAN AH, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:871-7.
• les indications rationnelles du suivi selon les recommandations de 29. JARESCH S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1992;74:685-9.
l’ESE et qui correspondent à une déflation par rapport aux recomman- 30. KOPETSCHKE R, et al. Eur J Endocrinol. 2009;161:355-61.
dations publiées antérieurement ; 31. LAFONT M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:417-21.
• la suggestion par l’ESE de discuter le dossier en panel expert et mul- 32. LEE JE, et al. Surgery. 1998;124:1115-22.
tidisciplinaire lorsque la lésion n’est pas typique d’un adénome cortical 33. LENDERS JW, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:1915-42.
34. LIBE R, et al. Eur J Endocrinol. 2002;147:489-94.
en TDM, s’il existe des anomalies sécrétoires et si une croissance volumé- 35. MANSMANN G, et al. Endocr Rev. 2004;25:309-40.
trique est constatée durant le suivi ; 36. MANTERO F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:637-44.
• la nécessité d’études prospectives randomisées pour établir formelle- 37. MORELLI V, et al. J Bone Miner Res. 2011;26:1816-21.
ment la place de la chirurgie d’exérèse dans les ACIC. 38. MORELLI V, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:827-34.
39. NIEMAN LK, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:1526-40.
40. NOSHIRO T, et al. Am J Hypertens. 2000;13:35-43.
BIBLIOGRAPHIE 41. NUNES ML, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:456-62.
42. NUNES ML, et al. World J Surg. 2010;34:1506-10.
1. ABIVEN G, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:2650-5. 43. ROSSI GP, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:2293-300.
2. ARLT W, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:3775-84. 44. STEWART PM. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:2618-20.
3. BANCOS I, et al. Eur J Endocrinol. 2016;175:R65-80. 45. SZOLAR DH, et al. Radiology. 2005;234:479-85.
46. TABARIN A, et al. Ann Endocrinol (Paris). 2008;69:487-500. 51. TESSONNIER L, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008;35: 2018-25.
47. TABARIN A, et al. Nat Rev Endocrinol. 2011;7:445-55. 52. VALLI N, et al. Eur J Endocrinol. 2001;144:401-8.
48. TAUCHMANOVA L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87: 4872-8. 53. VASSILATOU E, et al. Eur J Endocrinol. 2014;171:37-45.
49. TERZOLO M, et al. Eur J Endocrinol. 2011;164:851-70. 54. YOUNG WF, Jr. N Engl J Med. 2007;356:601-10.
50. TERZOLO M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:998-1003. 55. ZEIGER MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:2004-15.
58 INSUFFISANCE
SURRÉNALE AIGUË
Philippe Chanson, Sylvie Salenave
et Christian Richard
L’insuffisance surrénale aiguë (ISA) est une pathologie rare (6-8 épi- Dans certains cas, plus rares, un tableau d’insuffisance cardiaque (là
sodes/100 patients par an) [36, 65] mais grave car elle met en jeu le pro- encore témoin de la résistance du myocarde aux catécholamines circu-
nostic vital en l’absence d’un traitement réalisé en urgence. Elle est, en lantes) est au premier plan [2, 30].
effet, la cause du décès de 6 à 15 % des insuffisants surrénaliens chro- En l’absence de traitement, l’évolution est invariablement fatale dans
niques, correspondant à une incidence annuelle de 0,5 % [11, 22, 33, 38]. un tableau d’ICA et de troubles de la conscience.
Plusieurs situations peuvent être à l’origine d’une ISA. L’ISA
compliquant une ISC (insuffisance surrénale chronique) – maladie
d’Addison – peut être de diagnostic difficile si l’ISC n’est pas connue. Tableau biologique
L’hémorragie bilatérale des surrénales, responsable d’une ISA, dans un L’hyponatrémie est quasi constante (> 90 %), généralement modérée,
tableau souvent dramatique, pose aussi un problème diagnostique diffi- exceptionnellement inférieure à 120 mmol/l. Deux mécanismes
cile : seule une attitude de suspicion systématique dans toutes les situa- concourent à cette hyponatrémie [1, 55] : la fuite sodée liée au déficit en
tions « à risque » (insuffisant cardiaque, traitement anticoagulant, minéralocorticoïdes et l’hyponatrémie de dilution liée à la sécrétion
prédisposition à une pathologie thrombo-embolique, période post- inappropriée d’hormone antidiurétique (ADH), elle-même en rapport
opératoire) permettra, dès que le diagnostic est évoqué, d’instaurer la avec le déficit en glucocorticoïdes (le seuil d’osmolalité déclenchant la
thérapeutique. L’insuffisance corticotrope est à l’origine d’un tableau sécrétion d’ADH est abaissé et le tubule rénal est hypersensible à l’ADH)
clinique souvent moins dramatique sauf si elle survient dans un tableau [1, 45, 67].
d’apoplexie hypophysaire [20]. Elle peut aussi survenir chez des
L’hyperkaliémie est le plus souvent modérée (entre 4,5 et 6 mmol/l),
patients sevrés d’une corticothérapie au long cours.
rarement supérieure à 7 mmol/l. Elle est liée à la carence en minéralocor-
Dans tous les cas, la simple suspicion d’ISA doit conduire à mettre en ticoïdes.
route le traitement substitutif dont l’efficacité confirmera le diagnostic. L’acidose métabolique est fréquente, la concentration des bicarbonates
est modérément abaissée (15 à 20 mmol/l).
Diagnostic clinique et paraclinique La kaliurèse est basse, la natriurèse élevée.
L’urée sanguine est augmentée, témoignant d’une insuffisance rénale
[8, 9, 16, 17, 24, 25, 41, 43, 50, 53, 60, 64] fonctionnelle. Ce signe, tardif, est important en présence d’une hypona-
trémie et permet de distinguer l’insuffisance surrénale des autres causes
d’hyponatrémie, en particulier la sécrétion inappropriée d’ADH où
Tableau clinique l’urée est abaissée, la kaliémie normale voire basse [1, 56].
Il s’installe de manière progressive mais rapide, en quelques heures, Une tendance à l’hypoglycémie est parfois trouvée, ce qui est plutôt
le délai médian entre l’apparition des premiers signes et la décompen- inhabituel chez un sujet en état critique en l’absence d’hépatopathie, de
sation aiguë étant de 24 heures : la fièvre est constante, parfois élevée, même que l’hyperéosinophilie [10] ou l’hyperlymphocytose. Une
surprenante en l’absence d’infection ; le patient se plaint d’anorexie, de anémie normochrome, normocytaire et une hypercalcémie peuvent aussi
nausées ou de vomissements, parfois d’une diarrhée ; les douleurs être observées.
abdominales sont diffuses, pseudo-chirurgicales (une intervention
chirurgicale inutile serait, dans ce contexte, catastrophique) ; enfin, Stratégie diagnostique
l’asthénie est souvent majeure avec adynamie ou, au contraire, agita-
tion et confusion. Le diagnostic est clinique et facile lorsque l’histoire antérieure est
À l’examen clinique, au début, la pression artérielle (PA) est basse avec connue. À l’inverse, certains patients porteurs d’une insuffisance surré-
une tendance à l’hypotension orthostatique. La chute de la PA et la nale partielle ont une concentration basale de glucocorticoïdes suffisante
tachycardie sont généralement contemporaines de la survenue de vomis- pour éviter la constitution d’un tableau clinique d’insuffisance surrénale
sements. La déplétion volémique est profonde : pli cutané, yeux creux, chronique, mais sont incapables, faute de réserve adéquate, de répondre
langue sèche (déshydratation globale). En l’absence d’expansion volé- à des besoins accrus par un stress. Dans ces cas, l’insuffisance surrénale
mique se constitue une insuffisance circulatoire aiguë (ICA). L’ICA est est découverte au moment de sa décompensation. En fait, toute ICA
en rapport avec l’hypovolémie mais également avec une vasoplégie, résis- inexpliquée associée à une hyponatrémie et à une hyperkaliémie doit
tante aux amines vasoconstrictrices (la synthèse et la présentation à la faire envisager ce diagnostic.
surface membranaire des récepteurs α- et β-adrénergiques sont régulées Les dosages hormonaux sont utiles pour confirmer rétrospectivement
par les glucocorticoïdes). L’ECG est sans particularité, parfois peu volté, le diagnostic [32].
montrant des troubles de la repolarisation non spécifiques ou témoins de Avant de commencer le traitement, un prélèvement pour dosage du
l’hyperkaliémie (ondes T pointues) [53]. cortisol plasmatique et de l’ACTH doit être effectué. Le dosage basal
INSUFFISANCE SURRÉNALE AIGUË 403
peut être complété par un test au Synacthène® (0,25 mg de Synacthène® Tableau 58-I Principales causes des insuffisances surrénales.
immédiat IV ou IM et prélèvement 1 heure plus tard d’un échantillon
sanguin destiné au dosage du cortisol plasmatique). Ce test peut être réa- Insuffisances surrénales primaires (périphériques)
lisé à n’importe quel moment du nycthémère, la réponse du cortisol au
Synacthène® étant similaire, quelle que soit l’heure de la journée. Insuffisance surrénale auto-immune (rétraction corticale)
De toute façon, le meilleur argument diagnostique reste l’évolution Tuberculose
rapidement favorable sous traitement. Adrénomyéloneuropathie
Infections mycotiques
– histoplasmose
Différentes formes cliniques – coccidioïdomycose
– cryptococcose
SIDA
ISA sur insuffisance surrénale Métastases surrénaliennes bilatérales
– poumon
chronique d’origine surrénalienne – sein
– estomac
(maladie d’Addison) – côlon
– mélanome malin
L’examen clinique note parfois une pigmentation cutanée, des taches – lymphome
pigmentées au niveau des muqueuses ou des ongles striés, prouvant la Hémorragie bilatérale des surrénales
maladie d’Addison sous-jacente. Iatrogènes
Les principaux facteurs déclenchants sont les suivants : infection – mitotane
– kétoconazole
gastro-intestinale, arrêt du traitement substitutif (à l’occasion de vomis- – étomidate
sements par exemple et sans relais par voie parentérale, ou par ignorance – surrénalectomie bilatérale
du diagnostic chez un patient inconscient et ne portant pas sur lui sa – inhibiteurs des CTLA4
carte d’addisonien), augmentation des besoins, source de carence relative Autres
(par exemple, traumatisme, hémorragie, infection, intervention chirurgi- – sarcoïdose
cale, accouchement, exercice physique très intense, douleur insuppor- – amylose
table, prise de médicament inducteur enzymatique, etc.), régime sans sel, – lymphome
– blocs de l’hormonosynthèse (21-hydroxylase, 11-hydroxylase, P450scc,
déshydratation (chaleur, traitement diurétique). L’incidence de l’ISA P450 oxydoréductase, mutations de StAR, mutations de DAX1)
chez les ISC reste encore trop élevée, y compris chez les patients correc- – syndromes de résistance à l’ACTH (mutations du récepteur à l’ACTH, du gène
tement éduqués [11, 22, 33, 38]. Le facteur favorisant le plus associé au du récepteur MC2R, du MRAP), syndrome AAA
risque de faire une ISA… est d’en avoir déjà fait une [38] ! Enfin, cer-
tains médicaments inducteurs enzymatiques peuvent induire une ISA Insuffisance surrénalienne secondaire (insuffisance corticotrope)
chez un ISC correctement substitué [18] : ainsi, la rifampicine dévie le
métabolisme hépatique du cortisol en faveur de son dérivé 6β-hydroxylé Après l’arrêt d’une corticothérapie prolongée
inactif. La prévention de l’ISA passe donc par une augmentation des Pathologies hypothalamo-hypophysaires
– tumorales : adénomes hypophysaires, méningiomes, craniopharyngiomes,
doses substitutives d’hydrocortisone chez les addisoniens traités par rifa- germinomes, etc.
mpicine ou par d’autres inducteurs enzymatiques (par exemple, carba- – radiothérapie hypothalamo-hypophysaire
mazépine). – traumatismes crâniens
Les principales causes de l’insuffisance surrénale [7-9] ont été détail- – affections inflammatoires et granulomatoses (hypophysites, sarcoïdose,
lées dans le chapitre 55. Elles sont résumées dans le tableau 58-I. tuberculose, etc.)
– pathologies génétiques congénitales (mutations de Prop1, de Tpit, etc.)
– iatrogènes : inhibiteurs des CTLA4
Hémorragie bilatérale des surrénales
Deux situations peuvent conduire à ce tableau marqué par une ISA de
début brutal : la nécrose hémorragique des surrénales au cours des nale, le plus souvent une chute de la pression artérielle, une fièvre. En
méningites fulminantes à méningocoque (particulièrement chez le nou- fait, de façon assez surprenante, l’hypotension est rarement observée
veau-né) que nous n’envisagerons pas ici (syndrome de Waterhouse- avant que ne s’installe brutalement l’ICA souvent résistante aux amines
Friederichsen), et l’hémorragie bilatérale massive et spontanée des surré- vasoconstrictrices. Le diagnostic ne peut être fait que parce que l’on sus-
nales (HBS) de l’adulte [55]. La tomodensitométrie et l’échographie per- pecte le diagnostic chez un patient à risque, l’absence de pigmentation
mettent de reconnaître aujourd’hui plus précocement cette complication cutanée n’orientant pas vers l’étiologie surrénalienne de cette ICA. Le
qui était autrefois presque toujours un diagnostic d’autopsie. diagnostic est aussi souvent fait à l’occasion d’un scanner pratiqué devant
les signes abdominaux et mettant en évidence l’HBS.
Facteurs de risque
Ce sont les maladies thrombo-emboliques, les troubles de la coagula- Signes biologiques
tion, qu’ils soient spontanés, en particulier le syndrome des antiphos- Ce sont les signes habituels de l’ISA (hyponatrémie, hyperkaliémie,
pholipides primaire [53], ou induits par un traitement anticoagulant, les acidose métabolique modérée, élévation de l’urée sanguine). Il s’y ajoute
périodes post-opératoire ou post-partum et les infections sévères. souvent une chute de l’hémoglobine et de l’hématocrite, témoins de
l’HBS.
Tableau clinique
Il est souvent limité à des douleurs abdominales, lombaires ou thora- Diagnostic
ciques d’intensité variable. Les signes habituels gastro-intestinaux ou Il repose sur le scanner ou l’échographie surrénalienne montrant un
neuropsychiatriques de l’ISA sont présents dans 30 à 50 % des cas. élargissement des surrénales apparaissant hyperdenses au scanner
L’examen trouve rarement une distension, voire une rigidité abdomi- (Figure 58-1). L’ISA est confirmée rétrospectivement par la mesure de la
404 SURRÉNALES
Il existe un risque, au moins théorique, d’ISA car les besoins accrus

lors d’un stress ne pourront pas être assurés du fait du freinage per-
manent de l’axe corticotrope. En effet, chez un sujet normal, la cor-
tisolémie double lors d’un stress tel qu’une intervention chirurgicale,
même mineure, ce que ne pourra assurer, du moins théoriquement,
le patient en insuffisance corticotrope. Le risque réel d’ISA chez un
tel patient est en fait difficile à apprécier. Peu d’observations correc-
tement documentées ont établi avec certitude la survenue d’ISA dans
ce contexte. Il est probable que, dans certains cas, le stress (qu’il soit
chirurgical ou traumatique) puisse être capable de surpasser l’inhibi-
tion corticotrope induite par la corticothérapie et permette une
réponse adéquate aussi bien en termes de sécrétion d’ACTH que de
cortisol (hiérarchie des stimuli). En pratique, il reste néanmoins
logique et prudent de composer des schémas de sevrage de cortico-
thérapie adaptés, de prévenir la survenue d’une décompensation de
l’IC en cas de stress, de savoir la diagnostiquer et de la traiter effica-
cement si elle n’a pas été prévenue.
La carence en cortisol seule (il n’y a pas de déficit en minéralocorti-
Figure 58-1 Hémorragie bilatérale des surrénales apparaissant sous la coïdes) est responsable d’un tableau un peu différent de l’ISA compli-
forme d’une masse hyperdense bilatérale au scanner. quant l’insuffisance surrénale d’origine surrénalienne.
Le tableau clinique est dominé par l’hypotension artérielle, trouvée
même en l’absence de déficit minéralocorticoïde. Elle paraît essentielle-
ment liée à une diminution du tonus vasculaire secondaire à la carence
en cortisol (le cortisol potentialise l’effet des catécholamines). Le tableau
est donc celui d’un choc vasoplégique. Il n’y a pas de déshydratation et
cortisolémie. Surtout, la réponse au traitement démarré immédiatement
pas d’hypovolémie. Les autres signes (asthénie, fatigue musculaire, apa-
confirme le diagnostic.
thie, anorexie, nausées, vomissements, douleurs abdominales, fièvre et
Si l’urgence hémodynamique interdit la réalisation d’un test au Synac-
symptômes d’hypoglycémie) sont comparables à ceux observés lors de
thène® immédiat, un simple dosage du cortisol plasmatique et de
l’ISA [53].
l’ACTH avant l’instauration du traitement est suffisant. En effet, en cas
d’ICA, quelle qu’en soit l’origine, le cortisol plasmatique est très élevé, Sur le plan biologique, l’hyponatrémie est en rapport avec une sécré-
toujours supérieur à 20 μg/dl. Une concentration « normale », a fortiori tion inappropriée d’ADH secondaire à la carence en cortisol (la carence
abaissée (< 15 μg/dl) [24], suffit à confirmer rétrospectivement le diag- en cortisol maintient la sécrétion d’ADH et l’hypo-osmolalité plasma-
nostic d’ISA. tique et potentialise les effets tubulaires de l’ADH) [23, 31, 45, 67]. La
kaliémie et l’urée sanguine sont en revanche normales. La baisse des
bicarbonates sanguins permet de le différencier du SIADH d’origine non
Décompensation aiguë endocrinienne [28].
d’une insuffisance corticotrope Diagnostic
Insuffisance antéhypophysaire Les antécédents de corticothérapie suffisent à l’évoquer. La preuve
Il faut noter les difficultés diagnostiques et le risque accru d’hypogly- du diagnostic sera apportée ultérieurement, d’une part par la réponse
cémie (lié à l’insuffisance somatotrope associée). Le tableau clinique au traitement, d’autre part par les tests hormonaux, en particulier le
d’insuffisance corticotrope (IC) est généralement noyé dans celui du dosage du cortisol plasmatique basal (qui sera trouvé abaissé) et si pos-
panhypopituitarisme (voir Chapitre 113). L’hyponatrémie est parfois au sible de l’ACTH (dont la concentration, contrairement à l’insuffisance
premier plan [23, 31]. C’est l’insuffisance corticotrope qui fait toute la surrénale périphérique, sera normale ou basse mais en tout cas non éle-
gravité de l’apoplexie hypophysaire au cours de laquelle se développe de vée) complété ultérieurement par des explorations dynamiques telles
manière brutale, en même temps que des céphalées et des troubles que l’hypoglycémie insulinique, le test à la Métopirone® ou celui à la
visuels et/ou oculomoteurs, une insuffisance antéhypophysaire aiguë. CRH [32].
Généralement, le diagnostic est fait à l’imagerie cérébrale, mettant en L’insuffisance corticotrope sera difficile à différencier du syndrome
évidence une nécrose hémorragique d’un adénome hypophysaire sou- de sevrage des corticoïdes (ou syndrome de dépendance physiolo-
vent méconnu [20]. gique) dont la physiopathologie reste mal connue. Chez un patient
traité par des doses dégressives de corticoïdes peut en effet survenir un
tableau d’asthénie, d’arthralgies et de myalgies, lié simplement à une
Insuffisance corticotrope secondaire inadéquation entre les concentrations de glucocorticoïdes nouvelle-
à une corticothérapie prolongée [21, 27, 34]. ment obtenues et les « besoins » de l’organisme, « habitué » aux fortes
Toute corticothérapie prolongée au-delà d’une semaine et à dose doses de corticoïdes. Ce tableau impose simplement une remontée des
élevée (> 10 mg d’équivalent prednisone/kg/j) est responsable d’un frei- doses de corticoïdes et une nouvelle diminution, encore plus pro-
nage hypothalamo-hypophysaire qui persiste d’autant plus longtemps gressive, de la posologie. Ce syndrome est à distinguer de l’exacerba-
que le traitement a été prolongé et que les doses de corticoïdes étaient tion de la maladie sous-jacente traitée par corticoïdes, lors du sevrage
élevées. Tant que la corticothérapie est poursuivie, les effets périphé- de médicament (rechute ou rebond). De toute façon, qu’il s’agisse
riques des corticoïdes sont maintenus : il n’y a donc pas d’insuffisance d’une exacerbation ou de la maladie sous-jacente, d’un syndrome de
surrénale. En revanche, à l’arrêt de la corticothérapie, l’inertie de réponse dépendance aux glucocorticoïdes ou d’une authentique insuffisance
de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien peut être à l’origine d’une surrénale secondaire, la conduite thérapeutique d’urgence est iden-
insuffisance surrénale « secondaire » ou « insuffisance corticotrope » (voir tique : au moindre doute, la corticothérapie à forte dose doit être
Chapitre 115). instaurée.
Cas particulier de l’insuffisance Cette diminution de la signalisation de l’ACTH au niveau surrénalien

explique probablement la diminution de la réponse au Synacthène®
en glucocorticoïdes des états critiques observée chez certains patients. En tout cas, il est aujourd’hui assez clair
qu’il est peu probable que la réduction de la réponse à l’ACTH en pré-
L’insuffisance en glucocorticoïdes des états critiques (CIRCI : critical sence d’une cortisolémie (libre) élevée traduise une insuffisance surrénale
illness-related corticosteroid insufficiency pour les Anglo-Saxons) est le justifiant un traitement par les glucocorticoïdes. Et, quand bien même
terme désormais préféré à celui d’« insuffisance surrénale relative » du un traitement par corticoïdes est utile, restera la difficulté de donner la
choc septique. Au cours du sepsis grave, certains patients nécessitent dose adéquate ! En effet, la stimulation du catabolisme du cortisol alté-
l’administration d’amines vasoconstrictrices pour maintenir la pression rera tout autant les concentrations circulantes d’hydrocortisone adminis-
artérielle en raison d’une intense vasoplégie caractéristique du choc sep- trée à titre thérapeutique… !
tique. Dans cette situation, plusieurs études randomisées multi-
centriques contre placebo ont montré que l’administration de fortes
doses d’hémisuccinate d’hydrocortisone permettait de réduire les besoins Traitement
en amines vasoconstrictrices, ainsi que la durée du choc septique chez les
survivants [6, 12, 19]. En revanche, aucune de ces études n’a mis en évi- [3, 7, 9, 16, 25, 27, 35, 36, 37, 38, 41, 51, 52, 58, 61, 65, 66]
dence de réduction significative de la mortalité chez les patients en choc
septique, ce qu’a confirmé une méta-analyse [4]. Plus récemment, une La stratégie thérapeutique est résumée sur la figure 58-2.
large étude multicentrique randomisée (CORTICUS) a confirmé l’effet
bénéfique sur la durée du choc septique chez les survivants et l’absence Réhydratation
d’effet bénéfique sur la mortalité [62]. Enfin une étude multicentrique
récente réalisée chez les patients présentant un sepsis sévère (HYPRESS) La réhydratation est la mesure essentielle. Elle doit être réalisée en
n’a pas mis en évidence de réduction significative de la survenue d’un urgence chez ce malade dont le pronostic vital est engagé… Il faut mettre
choc septique dans les 14 jours suivant l’initiation du traitement par en place une voie veineuse périphérique de bon calibre qui permettra la
hémisuccinate d’hydrocortisone [42]. perfusion de grandes quantités de soluté isotonique.
Cet effet hémodynamique et anti-inflammatoire d’un traitement cor- La correction de l’hypovolémie est assurée par l’administration de
ticoïde au cours du choc septique semble être en rapport avec une sensi- sérum salé physiologique (NaCl 9 g/l). La vitesse de perfusion et la quan-
bilité diminuée aux effets des glucocorticoïdes puisque la cortisolémie tité administrée seront guidées par la clinique en sachant que le déficit
basale est le plus souvent augmentée dans cette situation [44], témoi- hydrosodé est en moyenne d’au moins 10 % du poids du corps. Dans ces
gnant d’une « résistance aux glucocorticoïdes ». Cette augmentation de conditions, 4 000 à 5 000 ml de sérum physiologique seront au mini-
la cortisolémie est d’ailleurs corrélée à la mortalité dans de nombreuses mum administrés dans les premières 24 heures. L’administration rapide
études épidémiologiques. Ce constat a donc fait évoquer, par de nom- de 1 à 2 litres de sérum physiologique dans la 1re heure de la prise en
breux auteurs, l’existence d’une « insuffisance surrénale relative » au
cours du choc septique, nécessitant l’administration systématique de cor-
Insuffisance circulatoire aiguë
ticoïdes [29, 40]. La meilleure définition retenue alors pour cette insuf-
Hyponatrémie
fisance surrénale relative paraît donc être le constat d’une amélioration Hyperkaliémie
clinique et hémodynamique après administration de corticoïdes chez un Hyperazotémie
patient en choc septique [44].
Annane et al. ont suggéré une autre définition de cette insuffisance
surrénale relative à partir des résultats obtenus à l’occasion d’un test au
Synacthène® destiné à mettre en évidence la présence ou non d’une Suspicion d’ISA
réserve surrénalienne au vu de l’augmentation (≥ 9) ou non (< 9 μg/dl)
du cortisol plasmatique [5].
Cette approche a été critiquée par de nombreux auteurs en raison de Cortisol + ACTH Hémisuccinate Anamnèse
l’extrême variabilité du résultat du test au Synacthène® à quelques heures (éventuellement test d’hydrocortisone
d’intervalle chez un patient en choc septique [46] et de la possibilité au Synacthène®) 100 mg IV, puis
d’observer un test négatif chez des sujets sains [48] ou chez des patients 50-100 mg/6-8 h
recevant une anesthésie générale comportant de l’étomidate [47]. Enfin,
l’interprétation du test au Synacthène® chez le patient en choc septique à
partir de l’évolution de la cortisolémie totale est difficile car elle ne reflète Remplissage sérum salé isotonique
pas toujours, dans ce cas, le niveau du cortisol libre plasmatique (hor- 4 000 ml/24 h
mone biologiquement active) en raison du fréquent effondrement de la
concentration plasmatique des protéines porteuses [39]. Dans les der-
nières recommandations de la surviving sepsis campaign [57], le test au
Synacthène® a disparu, cette attitude reposant en particulier sur les résul- Résultats hormonaux Réponse clinique
ultérieurs
tats négatifs de l’étude CORTICUS [62].
En fait, au cours des étas critiques, plutôt qu’une activation de l’axe
hypothalamo-hypophysaire, il semble que ce soit surtout la biodisponi-
bilité du cortisol qui est stimulée [14]. L’un des mécanismes est la réduc- Favorable Absence de réponse
tion du catabolisme du cortisol, médiée par la diminution de l’expression
et de l’activité d’enzymes intervenant, au niveau rénal et hépatique, dans
le métabolisme du cortisol [15]. Ceci augmente inévitablement la corti-
Diagnostic confirmé Diagnostic peu probable
solémie qui, à son tour, inhibe la libération d’ACTH par rétrocontrôle,
ce qui, lorsque la durée dépasse une semaine, affecte l’intégrité et la fonc-
tion surrénalienne [13] et pourrait conduire à une insuffisance surrénale. Figure 58-2 Conduite à tenir en cas d’insuffisance surrénale aiguë.
406 SURRÉNALES
charge permettra en général la correction de l’ICA. En raison des risques puisque cette voie d’administration est tout aussi efficace que la voie
potentiels d’hypoglycémie, l’administration simultanée sur les 24 heures intramusculaire [37].
d’au moins 1 litre de sérum glucosé isotonique à 50 g/l est recomman- L’éducation du médecin traitant est indispensable : il doit vérifier les
dée. Il n’y a pas initialement d’indication à l’administration de chlorure augmentations de doses réalisées par son patient en cas de problème
de potassium puisque le malade est le plus souvent modérément hyper- intercurrent. Il doit également, en cas de vomissements interdisant la
kaliémique. Le risque de survenue d’un œdème pulmonaire hydrosta- prise du traitement oral habituel, pouvoir assurer un traitement parenté-
tique après expansion volémique dans cette situation d’hypovolémie ral pendant quelques jours, par exemple 50 mg d’hémisuccinate
majeure est nul en l’absence de cardiopathie gauche associée. d’hydrocortisone injectés par voie intramusculaire ou sous-cutanée.
Toutefois, si cette situation se prolonge au-delà de 48 heures, la crainte
d’une décompensation doit faire hospitaliser le patient. La prescription
Corticothérapie de diurétiques est déconseillée.
L’hémisuccinate d’hydrocortisone ou le succinate sodique d’hydrocor- Le médecin urgentiste recevant un insuffisant surrénalien souffrant
tisone injectables sont administrés par voie intraveineuse à la dose initiale d’un sepsis, d’un traumatisme, d’une nécrose myocardique, ou encore
de 100 mg. Puis 50 à 100 mg sont administrés toutes les 6 à 8 heures, une femme enceinte en début de travail, l’anesthésiste préparant l’inter-
toujours par voie intraveineuse (ou en seringue autopulsée à la vitesse de vention d’un addisonien doivent également être avertis des risques
100-200 mg/24 h). Le 2e jour, les doses d’hydrocortisone administrées d’ISA. Les doses classiquement recommandées sont de 50-100 mg
par voie parentérale sont réduites de moitié : 25 à 50 mg toutes les 6 à d’hémisuccinate d’hydrocortisone pour la dose initiale (à l’arrivée aux
8 heures. Les doses sont ensuite progressivement réduites pour aboutir, urgences ou avant le départ au bloc) puis de 50 mg toutes les 6 à
en 3 à 5 jours, aux doses substitutives administrées par voie orale (30 mg 8 heures, par voie veineuse ou intramusculaire. Les doses sont ensuite
d’hydrocortisone). diminuées progressivement (de moitié chaque jour environ) jusqu’aux
Le traitement minéralocorticoïde n’est d’aucune utilité à ce stade de doses substitutives antérieures prises per os.
l’ISA. Lorsque le patient est en ICA, le problème n’est pas de retenir le Des auteurs de plus en plus nombreux pensent que les doses proposées
sodium dans le secteur plasmatique (ce que font les minéralocorticoïdes) habituellement (200 à 300 mg d’hémisuccinate d’hydrocortisone le
mais surtout d’en apporter des quantités suffisantes chez un patient sévè- 1er jour) sont surestimées [24, 26, 49, 59], des études chez l’animal ayant
rement déplété (ce que font les perfusions de sérum salé isotonique). Par montré que la couverture substitutive habituelle est suffisante en cas
ailleurs, l’hydrocortisone, compte tenu des doses administrées à la phase d’intervention chirurgicale [63]. Des schémas adaptés aux types
aiguë, possède un effet minéralocorticoïde non négligeable : jusqu’à des d’intervention sont aujourd’hui proposés, évitant ces doses majeures
doses d’hydrocortisone inférieures à 50 mg/j, le traitement minéralo- (Tableau 58-II).
corticoïde est inutile. C’est simplement lorsque les doses substitutives
habituelles de 30 mg d’hydrocortisone sont atteintes qu’est associé un Tableau 58-II Adaptation de doses de la substitution surrénalienne en cas de
traitement par 50 à 100 μg quotidien de 9α-fluorohydrocortisone (Flo- pathologie intercurrente aiguë.
rinef®).
La recherche et le traitement d’un facteur déclenchant de cette ISA, en Type de stress médical ou chirurgical Dose d’hydrocortisone
particulier infectieux, sont indispensables.
Minime
Cas particulier du traitement Cure de hernie inguinale
Coloscopie
Pas de changement de la dose (25-
30 mg d’hydrocortisone) mais donné
de l’insuffisance corticotrope aiguë Maladie avec fièvre modérée
Nausées/vomissements modérés
IV le jour de la procédure
Son traitement est comparable à celui de l’insuffisance surrénale aiguë, Gastro-entérite

à une réserve près : la réhydratation par perfusions salées est inutile. Le Modéré
traitement repose sur la seule administration d’hémisuccinate ou de suc- Cholécystectomie 50-75 mg d’hydrocortisone IV le jour de
cinate d’hydrocortisone, dont l’effet est immédiat, rétablissant de façon Hémicolectomie la procédure ou le temps de la maladie
spectaculaire et en quelques heures une stabilité hémodynamique. La Maladie avec forte fièvre puis retour à la dose habituelle en 1 à
Pneumopathie 2 jours
correction de la natrémie se fait généralement en quelques heures et de
Gastro-entérite sévère
façon indépendante de l’apport d’eau et de sel.
Sévère
Chirurgie cardiothoracique majeure 50 mg d’hydrocortisone IV toutes les 6 h
Traitement préventif de l’ISA Chirurgie abdominale majeure le jour de la procédure ou le temps de la
Hépatectomie maladie, puis retour à la dose habituelle
Des mesures simples permettent d’éviter la plupart des insuffisances Pancréatite en diminuant de moitié la dose chaque
surrénales aiguës. Traumatisme jour
L’éducation du patient est indispensable. Il faut enseigner au patient
États critiques en général
la nécessité d’augmenter lui-même les doses (au minimum de tripler la Hypotension liée au sepsis 50-100 mg d’hydrocortisone IV toutes
dose, c’est-à-dire, s’il prend habituellement 20 mg chaque jour, de passer Insuffisance circulatoire aiguë les 6-8 h jusqu’à disparition de l’ICA
à 20 mg matin, midi et soir, afin de bien couvrir le nycthémère) de son (peut durer plusieurs jours voire plus
traitement substitutif en cas de stress infectieux, traumatique ou même d’une semaine), puis retour progressif à
psychologique (passage d’un examen). L’importance d’un régime nor- la dose habituelle en fonction des
malement salé, la prévention de la déshydratation en cas de forte chaleur signes vitaux et de la natrémie
doivent être expliquées. Une carte d’addisonien portant mention des
traitements (gluco- et minéralocorticoïdes) prescrits est confiée au
patient. Au cas où il ne pourrait prendre le traitement per os du fait de BIBLIOGRAPHIE
vomissements, il doit être en capacité – soit lui-même, soit quelqu’un de
son entourage (qu’il faudra alors éduquer en ce sens) – de réaliser une 1. ADROGUE HJ, et al. N Engl J Med. 2000;342:1581-9.
injection d’hydrocortisone (par exemple, 50 mg) par voie sous-cutanée 2. AFZAL A, et al. Can J Cardiol. 2000;16:377-9.
3. ALLOLIO B. Eur J Endocrinol. 2015;172:R115-24. 36. HAHNER S, et al. Eur J Endocrinol. 2010;162:597-602.
4. ANNANE D, et al. BMJ. 2004;329:480. 37. HAHNER S, et al. Eur J Endocrinol. 2013;169:147-54.
5. ANNANE D, et al. JAMA. 2000;283:1038-45. 38. HAHNER S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:407-16.
6. ANNANE D, et al. JAMA. 2002;288:862-71. 39. HAMRAHIAN AH, et al. N Engl J Med. 2004;350:1629-38.
7. ARLT W. et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:1059-67. 40. HOLLENBERG SM, et al. Crit Care Med. 2004;32:1928-48.
8. ARLT W, et al. Lancet. 2003;361:1881-93. 41. HUSEBYE ES, et al. J Intern Med. 2014;275:104-15.
9. BANCOS I, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3:216-26. 42. KEH D, et al. JAMA. 2016;316:1775-85.
10. BEISHUIZEN A, et al. Lancet. 1999;353:1675-6. 43. KNOWLTON AI. J Intensive Care Med. 1989;4:35-45.
11. BERGTHORSDOTTIR R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4849-53. 44. LIGTENBERG JJ, et al. Curr Opin Crit Care. 2004;10:456-60.
12. BOLLAERT PE, et al. Crit Care Med. 1998;26:645-50. 45. LINAS SL, et al. Kidney Int. 1980;18:58-67.
13. BOONEN E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:4214-22. 46. LOISA P, et al. Anesth Analg. 2005;101:1792-8.
14. BOONEN E, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3:805-15. 47. MALERBA G, et al. Intensive Care Med. 2005;31:388-92.
15. BOONEN E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1477-88. 48. MARIK PE. Crit Care Med. 2004;32:596-7.
16. BORNSTEIN SR, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:364-89. 49. MARIK PE, et al. Chest. 2002;122:1784-96.
17. BOUACHOUR G, et al. Intensive Care Med. 1994;20:138-41. 50. OELKERS W. N Engl J Med. 1996;335:1206-12.
18. BOUCHARD P, et al. Nouv Presse Med. 1979;8:1651-4.
51. OMORI K, et al. Endocr J. 2003;50:745-52.
19. BRIEGEL J, et al. Crit Care Med. 1999;27:723-32.
52. PUAR TH, et al. Am J Med. 2016;129:339 e1-9.
20. BRIET C, et al. Endocr Rev. 2015;36:622-45.
21. BROERSEN LH, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:2171-80. 53. QUINEY NF, et al. BMJ. 1995;310:1253-4.
22. BURMAN P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:1466-75. 54. RAMON I, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:3179-89.
23. CHANSON P. et al. Eur J Endocrinol. 2003;149:177-8. 55. RAO RH, et al. Ann Intern Med. 1989;110:227-35.
24. COOPER MS, et al. N Engl J Med. 2003;348:727-34. 56. REYNOLDS RM, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;63:366-74.
25. CORTET C, et al. Ann Endocrinol (Paris). 2017;78:535-43. 57. RHODES A, et al. Intensive Care Med. 2017 Jan 18.
26. COURSIN DB, et al. JAMA. 2002;287:236-40. 58. RUSHWORTH RL, et al. Horm Metab Res. 2015;47:637-42.
27. CROWLEY RK, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:4027-36. 59. SALEM M, et al. Ann Surg. 1994;219:416-25.
28. DECAUX G, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:5255-7. 60. SAVAGE MW, et al. Postgrad Med J. 2004;80:506-15.
29. DELLINGER RP, et al. Intensive Care Med. 2004;30:536-55. 61. SMANS LC, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2016;84:17-22.
30. DERISH M, et al. Intensive Care Med. 1996;22:460-3. 62. SPRUNG CL, et al. N Engl J Med. 2008;358:111-24.
31. DIEDERICH S, et al. Eur J Endocrinol. 2003;148:609-17. 63. UDELSMAN R, et al. J Clin Invest. 1986;77:1377-81.
32. DORIN RI, et al. Ann Intern Med. 2003;139:194-204. 64. WERBEL SS, et al. Endocrinol Metab Clin North Am. 1993;22:303-28.
33. ERICHSEN MM, et al. Eur J Endocrinol. 2009;160:233-7. 65. WHITE K, et al. Eur J Endocrinol. 2010;162:115-20.
34. GROSSMAN AB. et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:4855-63. 66. YANASE T, et al. Endocr J. 2016;63:765-84.
35. HAHNER S, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;82:497-502. 67. YATAGAI T, et al. Eur J Endocrinol. 2003;148:221-6.
59 IMAGERIE NON ISOTOPIQUE
DES SURRÉNALES
Laurence Rocher et Ludivine Glas
La prise en charge d’une masse surrénalienne est influencée par l’his-

toire clinique. Deux grandes situations cliniques vont conduire à un
Tomodensitométrie
bilan d’imagerie non fonctionnelle : C’est la technique de choix pour l’exploration des surrénales. Les
– la première est l’incidentalome surrénalien, défini comme une coupes fines (millimétriques) et chevauchées acquises en une apnée
masse surrénalienne de plus de 1 cm découverte fortuitement sur une permettent des reconstructions multiplanaires. Tous les scanners
imagerie en coupe réalisée pour une autre raison [2]. Le but de l’ima- actuels ont des acquisitions de ce type, c’est pourquoi il est désormais
gerie sera d’orienter sur la nature de la lésion. Celle-ci peut être tumo- inutile de préciser sur les demandes des examens « scanners coupes mil-
rale, bénigne ou maligne, sécrétante ou non, mais peut aussi limétriques ». Les recommandations en termes de prise de densité font
correspondre à une lésion inflammatoire, hématique ou infectieuse. d’ailleurs état de coupes de 3 mm. L’injection intraveineuse de produit
Certaines de ces lésions ont des caractéristiques spécifiques permettant de contraste iodé permet d’analyser les limites de la masse, d’étudier la
un diagnostic et une proposition de traitement ou de surveillance prise de contraste et la cinétique de lavage afin de mieux la caractériser.
rapide ; Les glandes normales sont visibles dans 94 à 99 % des cas, les non-
– la seconde situation clinique est la détection d’une masse surréna- visualisations sont dues à une faible quantité de graisse rétropérito-
lienne chez un patient connu pour une néoplasie ou devant une suspi- néale. Les surrénales normales sont de taille sensiblement égale, la sur-
cion de lésion surrénalienne sécrétante (symptôme d’hypersécrétion, rénale gauche souvent plus étendue en hauteur que la droite. Les
maladie héréditaire type VHL, NEM-2, neurofibromatose de type 1, jambages mesurent de 5 à 8 mm (pathologiques si > 10 mm), ils sont
etc.). L’apport de l’imagerie sera dans ces cas de confirmer l’existence dans tous les cas inférieurs à la taille du pilier adjacent. De nombreuses
d’une masse (ou d’une hyperplasie), de préciser son côté, d’approcher variétés de forme existent : celle du « V inversé » est la plus fréquente
le caractère bénin ou malin, de réaliser le cas échéant son bilan (Figure 59-1) [11].
d’extension. Certaines structures anatomiques peuvent en imposer à tort pour une
masse surrénalienne : à droite, le pilier du diaphragme ; à gauche, l’antre
Techniques d’imagerie gastrique ou une boucle de l’artère splénique.
Échographie Imagerie par résonance magnétique

Elle n’a qu’une place très limitée dans l’exploration des surrénales. Elle Cette technique a bénéficié d’amélioration en termes de résolution
peut permettre la découverte d’une lésion déjà volumineuse ou de confir- spatiale (antenne en réseau phasé), de développement de séquence dédiée
mer la nature kystique d’une masse. Elle ne permet pas de caractérisation et de temps d’acquisition. L’IRM est réalisée le plus souvent en deuxième
tissulaire. intention.
Figure 59-1 Aspect tomodensitométrique normal des surrénales droite (a) et gauche (b).
IMAGERIE NON ISOTOPIQUE DES SURRÉNALES 409
Les contre-indications absolues à une IRM sont la présence de stimu- Les scanners multibarrettes permettent d’obtenir en quelques
lateurs cardiaques, de neurostimulateurs, de clips ferromagnétiques secondes des images en coupes fines, millimétriques, dans une même
intracérébraux, de corps étrangers métalliques intra-oculaires. phase d’injection. L’acquisition TDM doit comporter une phase précoce
Les séquences réalisées sont pondérées en T1 et en T2 permettant artérielle à l’étage cervico-thoraco-abdomino-pelvien, permettant la
l’analyse du contenu de la lésion. Deux types de séquences détectent la détection des formes ectopiques et la réalisation d’un bilan d’extension
présence de graisse au sein de la masse : la séquence T1 en phase et en (les métastases étant hypervasculaires). Comme le phéochromocytome
opposition de phase, et la séquence T1 avec saturation du signal de la est dérivé des cellules chromaffines de la médullosurrénale (absence de
graisse. La séquence de déplacement chimique en T1 dite en phase et en lipides), cette tumeur a habituellement une densité spontanée en TDM
opposition de phase a pour but de détecter les lipides intracellulaires. La supérieure à 10 UH, sans chute de signal en opposition de phase sur la
séquence T1 avec saturation du signal de la graisse détecte la graisse séquence T1 [6]. Il faut toutefois ne pas utiliser ces critères car certaines
macroscopique. Le comportement hémodynamique de la lésion est lésions nécrotiques ont un aspect pseudo-kystique avec une densité spon-
étudié sur les séquences T1 avant et après injection de gadolinium. La tanée basse. Peu de cas dans la littérature sont rapportés de phéochromo-
cinétique de rehaussement et de lavage après injection de gadolinium uti- cytome à contenu graisseux [3]. En tomodensitométrie, l’aspect typique
lise les mêmes critères qu’en tomodensitométrie. Les séquences de diffu- est celui d’une lésion sphérique ou ovoïde, bien limitée, tissulaire homo-
sion permettent également une meilleure caractérisation lésionnelle. gène, se rehaussant au temps précoce [20]. En général, le phéochromo-
cytome se rehausse intensément après injection [6]. Le calcul de la
densité spontanée et du lavage, que l’on préconise dans les « incidenta-
Imagerie des pathologies lomes » non sécrétants ne doivent pas s’appliquer sur cette tumeur géné-
ralement hypervasculaire.
surrénaliennes sécrétantes L’IRM garde toute sa place dans le diagnostic de cette lésion. Elle est
toujours actuellement moins accessible que le scanner, mais a l’avan-
Les principales tumeurs surrénaliennes sécrétantes de l’adulte sont les tage d’être un examen non irradiant (intérêt dans le suivi des formes
phéochromocytomes, les adénomes de Conn (hyperaldostéronisme pri- héréditaires), sensible (98 %) et légèrement plus spécifique. L’IRM
maire), les adénomes de Cushing (hypercortisolisme). Nous inclurons serait plus sensible pour les localisations extrasurrénaliennes, mais elle
dans ce chapitre l’imagerie des autres syndromes de Cushing. Certains ne permet pas de faire le bilan d’extension tumoral dans le même
signes cliniques vont orienter facilement le clinicien : bouffées de cha- temps. Le phéochromocytome est en IRM classiquement en hypo- ou
leur, HTA paroxystique, tachycardie pour le phéochromocytome, obé- en isosignal en T1 par rapport au foie, en net hypersignal en T2
sité faciotronculaire, virilisation pour le syndrome de Cushing, HTA et (Figure 59-3).
hypokaliémie pour l’adénome de Conn. L’exploration biologique confir- La cinétique de rehaussement en TDM et IRM et l’évaluation du
mera l’hypersécrétion présumée, et l’imagerie permettra de relier cette lavage relatif ou absolu ne permettent pas de différencier le phéochromo-
hypersécrétion à une tumeur surrénalienne. cytome de l’adénome [13].
Le scanner, l’IRM et les scintigraphies dédiées sont à même de diag- Des aspects moins fréquents ont été décrits : nécrotique, avec une
nostiquer la plupart des lésions sécrétantes. Certains doutes peuvent plage centrale hypodense, pseudo-kystique, calcifiée, voire hémorra-
cependant persister : la nature maligne ou bénigne d’un phéochromocy- gique. Cette lésion est bilatérale dans 9 % des cas.
tome ou d’une tumeur corticotrope n’est pas toujours diagnostiquée en Les formes malignes représentent 13 à 26 % des phéochromocytomes.
pré-opératoire et, même après exérèse, les critères anatomopathologiques En pré-opératoire, seule la présence de métastase ou d’adénopathies
ne sont pas toujours spécifiques (apparition de métastases après exérèse métastatiques permet d’affirmer ce diagnostic (Figure 59-4). L’examen
d’une lésion déclarée bénigne, d’où l’intérêt des scores anatomopatholo- anatomopathologique de la pièce ne permet pas non plus d’affirmer la
giques PASS et de Weiss, respectivement pour les phéochromocytomes malignité. Toutefois, la taille de la tumeur, le nombre de mitoses,
et les tumeurs corticotropes). l’importance des plages de nécrose et la petite taille des cellules sont évo-
cateurs d’un potentiel malin (score PASS). La suspicion de phéochromo-
Exploration d’un phéochromocytome cytome contre-indique la biopsie de la masse [4], mais pas l’injection
intraveineuse de produit de contraste iodé.
Cette tumeur est développée aux dépens des cellules chromaffines de
la médullosurrénale ou de résidus embryonnaires extrasurrénaliens,
depuis la base du crâne jusqu’à l’épididyme. Le terme de paragangliome
Exploration d’un hyperaldostéronisme
est classiquement réservé à ces localisations extrasurrénaliennes. Les primaire (HAP)
formes familiales représentent 10 % des cas et concernent les néoplasies
endocriniennes multiples (NEM) de type 2A, des phacomatoses comme La description initiale de l’entité anatomoclinique associant HTA,
la neurofibromatose de Recklinghausen de type 1, la maladie de von hypokaliémie, et adénome corticosurrénalien est due à J.W. Conn, en
Hippel-Lindau ou les paragangliomes héréditaires par mutation SDHB, 1954, qui lui a laissé son nom.
C ou D (Figure 59-2). Devant des symptômes caractéristiques ou évoca- On reconnaît actuellement deux entités :
teurs (HTA, bouffées de chaleur, etc.), il est impératif de réaliser des – l’HAP vrai, secondaire à un adénome de la couche glomérulée,
dosages biologiques pour prouver l’augmentation de la synthèse des caté- pour lequel la chirurgie est habituellement efficace ;
cholamines (noradrénaline, adrénaline) ou de précurseurs (dopamine) – l’HAP primaire idiopathique, associé à une hyperplasie bilatérale,
et/ou de leurs métabolites (dérivés méthoxylés). C’est le dosage des déri- micro- ou macronodulaire, résistant habituellement à la chirurgie.
vés méthoxylés (urinaires et/ou sanguins) qui a la meilleure sensibilité L’imagerie repose initialement sur le scanner : les lésions sont souvent
(97 à 99 %). de petite taille, et l’IRM ne possède pas une résolution spatiale suffisante,
L’imagerie ne doit intervenir que secondairement, après que cette bien que son intérêt ait été souligné par certains auteurs. Le cathétérisme
sécrétion a été prouvée biologiquement. C’est le scanner, l’IRM, les sélectif des veines surrénaliennes peut compléter le bilan, en particulier
examens scintigraphiques (voir Chapitre 11), en particulier la clas- s’il existe des lésions bilatérales.
sique scintigraphie à la MIBG, et peut-être l’imagerie TEP qui per- L’adénome de Conn est généralement de petite taille : inférieure à
mettent de localiser le lieu de la sécrétion et les localisations extra- 20 mm dans 90 % des cas et à 10 mm dans 20 %. Les caractéristiques
surrénaliennes. radiologiques reposent essentiellement sur sa richesse en lipides (faible
410 SURRÉNALES
Figure 59-2 Phéochromocytomes sur terrains prédisposés et paragangliomes. a) Maladie de von Hippel-Lindau. Petite lésion nodulaire
hypervasculaire de la surrénale droite (flèche). Noter le kyste de la queue du pancréas. b) Neurofibromatose de von Recklinghausen.
IRM, coupe coronale pondérée en T2. Phéochromocytome surrénalien droit (flèche large), en relatif hypersignal en T2. Noter le neu-
rofibrome plexiforme pararachidien gauche (flèche fine). c) Même patient. Coupe coronale après injection de gadolinium retrouvant
une importante prise de contraste assez homogène. Le neurofibrome se rehausse intensément. d) Paragangliome rétropéritonéal
gauche hypervasculaire au temps artériel sur le scanner, extrasurrénalien, découvert en urgence TDM sur un tableau d’état de choc
cardiogénique.
densité en contraste spontané), sa faible prise de contraste (souvent nale responsable. S’il n’y a pas de gradient, l’hyperaldostéronisme est
< 30 UH). Il a volontiers un aspect appendu à un feuillet surrénalien, considéré comme idiopathique.
est unilatéral dans 90 % des cas et isolé (Figure 59-5).
L’imagerie est plus variée et donc moins spécifique pour l’hyperaldo-
stéronisme idiopathique : les surrénales peuvent présenter un aspect
Exploration d’un hypercortisolisme
morphologique normal, une hypertrophie isolée, un aspect nodulaire sur L’hypercortisolisme est défini par une sécrétion inappropriée endo-
des surrénales normales ou hypertrophiques. Si ces anomalies sont unila- gène de cortisol, non freinable. Lorsque l’origine de cette sécrétion inap-
térales, on peut discuter un hyperaldostéronisme autonomisé et envisa- propriée est une tumeur surrénalienne, on parle d’hypercortisolisme
ger la chirurgie. ACTH-indépendant. Il s’agit le plus souvent d’une tumeur unique, adé-
Le cathétérisme sélectif des veines surrénaliennes prend alors toute son nome (20 % des hypercorticismes) ou corticosurrénalome (10 %). Il
importance. Ses limites sont liées à l’échec du cathétérisme, surtout du existe pourtant de très rares origines bilatérales, ACTH-indépendantes :
côté droit. C’est la mise en évidence d’un gradient de concentration les dysplasies micronodulaires bilatérales et les hyperplasies macronodu-
d’aldostérone entre les deux surrénales qui permet d’identifier la surré- laires bilatérales [1].
figure 59-3 imagerie de phéochromocytomes. a) Aspect

typique en scanner après injection de produit de contraste :
rehaussement intense (flèche), petites zones de nécroses intra-
tumorales. À droite, veine cave inferieure (étoile). b) Échogra-
phie : petite lésion ovoïde hypo-échogène, hétérogène, de
découverte fortuite à l’échographie, mesurée à 38 mm.
c) Même patient, TDM après injection au temps artériel : la
lésion est rehaussée, mais plutôt faiblement. d) Autre patient,
TDM après injection : zones de nécrose intratumorale plus
marquées. e) IRM pondérée en T2 : hypersignal relatif en T2
avec des zones en hypersignal plus prononcées.
Hyperplasie bilatérale des surrénales breuse littérature concerne son diagnostic par l’imagerie car la
L’hyperplasie bilatérale des surrénales ou maladie de Cushing, d’ori- découverte d’une petite lésion surrénalienne lors d’un scanner abdomi-
gine hypothalamo-hypophysaire, représente la cause la plus fréquente du nal est fréquente et correspond le plus souvent à un adénome non
syndrome de Cushing (70 %). Elle ne fait pas partie stricto sensu des sécrétant. Cette littérature tente de répondre à différentes questions :
tumeurs surrénaliennes sécrétantes. On rappelle que cette sécrétion inap- s’il existe un hypercortisolisme, la lésion retrouvée est-elle bénigne ou
propriée d’ACTH, le plus souvent par un adénome hypophysaire, plus maligne ? S’il n’y en a pas, s’agit-il d’un adénome non sécrétant ou
rarement par une tumeur dans le cadre d’un syndrome paranéoplasique d’une métastase, voire une lésion d’une autre nature ? Quelle est la
(cancer du poumon, de la thyroïde, du pancréas), provoque une aug- place de la biopsie ?
mentation symétrique et bilatérale du volume de la glande avec une Quand on explore un hypercorticisme connu et ACTH-indépendant,
architecture conservée, sans modification de densité. Cependant, cette la découverte d’une masse surrénalienne implique immédiatement une
hyperplasie peut prendre un aspect nodulaire. C’est la tomodensitomé- relation causale. La question consistera alors à savoir si la lésion sécré-
trie qui permet d’analyser au mieux la morphologie des surrénales dans tante est une tumeur bénigne de type adénome ou un corticosurréna-
le cadre d’une maladie de Cushing (Figure 59-6). lome. En faveur de l’adénome on retiendra de façon générale :
– la petite taille ;
Adénome de Cushing – le caractère plutôt homogène ;
C’est une tumeur bénigne développée au sein du cortex. Il est habi- – l’absence de calcification ;
tuellement de petite taille au moment de sa découverte. Une nom- – l’absence de métastase.
412 SURRÉNALES
Figure 59-4 Phéochromocytomes

malins. a) IRM pondérée en T2.
L’hypersignal et la localisation
avaient fait porter par erreur le
diagnostic d’angiome hépatique.
b) TDM après injection réalisée
quelques semaines après :
tumeur nécrosée, avec volumi-
neux néovaisseaux. c) IRM pon-
dérée en T2 : épidurite
métastatique, refoulant la moelle
épinière.
En anatomopathologie, ces tumeurs sont classées suivant le score de En tomodensitométrie, les densités spontanées sont basses, de 0 UH
Weiss (9 critères) et pour des scores intermédiaires, de type 3, il peut être (pseudo-liquidienne) à 10 UH. Si l’on accepte ce seuil de 10 UH,
difficile de trancher entre la bénignité et la malignité. Le patient sera c’est-à-dire que l’on diagnostique un adénome pour les masses de den-
alors surveillé comme pour une tumeur maligne. sité inférieure ou égale à 10 UH, le scanner sans injection a une sensi-
Les améliorations récentes de la caractérisation radiologique bilité de 71 à 80 % et une spécificité de 98 %. Ce seuil a été validé par
concernent le contenu en lipides et la cinétique de prise de contraste au une série rétrospective où 290 patients ont été opérés [8]. Dans cette
scanner et à l’IRM. La finalité des études (le plus souvent rétrospectives) étude, le critère de taille avait également été évalué, mais s’était avéré
était surtout de différencier un adénome d’une métastase dans le cadre de peu pertinent. En prenant un seuil plus élevé, la sensibilité augmente
lésions non sécrétantes. Ces études nous ont pourtant permis de mieux mais la spécificité diminue. Donc approximativement, 20 à 30 % des
connaître la sémiologie tumorale et finalement leurs résultats peuvent adénomes ont un seuil plus élevé que 10 UH.
s’appliquer aussi à la différenciation entre adénome et corticosurréna- En IRM, cette richesse en lipides permet également une caractérisa-
lome. Ces améliorations de caractérisation permettent, dans de nom- tion très utilisée en pratique courante : le signal chute sur les séquences
breux cas, d’éviter la biopsie ou l’exérèse quand il n’y a pas de déplacement chimique (en comparant le signal de la lésion sur les
d’hypersécrétion. Dans les séries rétrospectives portant sur les résultats de séquences in et out phase en pondération T1) car il existe des protons
biopsies, le pourcentage de tumeurs bénignes a diminué car elles sont des lipides (intracellulaires) et de l’eau au sein du même voxel. La sen-
plus souvent caractérisées à l’imagerie [14]. sibilité de ce signe est de l’ordre de 80 %, mais sa spécificité avoisine
100 % [10]. La sensibilité de l’IRM avec la séquence de déplacement
CARACTÉRISATION LIÉE AU CONTENU LIPIDIQUE • Les adénomes chimique est un peu plus importante que celle du scanner sans injec-
surrénaliens ont le plus souvent un contenu lipidique plus important que tion [9].
les autres lésions tumorales, en particulier les lésions malignes, qu’elles La persistance de doute diagnostique si l’index ou la densité spontanée
soient primitives (corticosurrénalomes en particulier) ou secondaires. ne permet pas de conclure à la bénignité a incité les équipes à proposer
Cette particularité permet d’en diagnostiquer environ 80 % que ce soit au d’autres critères liés à la cinétique de prise de contraste, que ce soit en
scanner ou à l’IRM. tomodensitométrie ou en IRM.
Figure 59-6 Maladie de Cushing : hypertrophie régulière et symétrique

des surrénales droite (a) et gauche (b).
CARACTÉRISATION LIÉE À LA CINÉTIQUE DE REHAUSSEMENT

ET DE LAVAGE • La cinétique de rehaussement et de lavage (wash-
out) permet également d’améliorer la caractérisation tissulaire : les adé-
nomes ont un rehaussement rapide, d’intensité variable, souvent faible,
et un lavage également plus rapide que les autres lésions. Ces études ont
été menées essentiellement en tomodensitométrie.
Ce lavage peut être évalué une heure après l’injection. Cette tech-
nique est utile si l’on met en évidence une lésion surrénalienne de
façon fortuite après injection d’emblée de produit de contraste et si le
patient est encore présent. On ne peut plus se fonder sur la densité
spontanée, mais on peut comparer la décroissance de densité à une
heure, 30 ou 15 minutes suivant les études. Le seuil de densité est en
moyenne de 35 UH : en deçà, la lésion doit être considérée comme
bénigne. Si l’on explore une pathologie surrénalienne corticotrope
Figure 59-5 Adénome de Conn. a) TDM sans injection : petite lésion de connue ou suspectée, il est légitime d’effectuer des coupes sans injec-
densité lipidique (–6,9 UH). b) TDM après injection de contraste : le tion. En cas de densité supérieure à 10 UH, l’injection pourra être
rehaussement permet une meilleure délimitation de ce petit adénome effectuée de des coupes acquises à 1 minute (temps précoce) et
confirmé après exérèse. c) Scintigraphie au noriodocholestérol : hyper- 10 minutes (temps tardif). Une évaluation du lavage absolu (si des
fixation au niveau de la loge surrénalienne gauche (flèche). coupes sans injection ont été effectuées) et du lavage relatif (en
l’absence de coupes sans injection) permet de différencier les lésions
malignes des lésions bénignes.
On rappelle que le simple aspect de la lésion sur les séquences T1 et Le pourcentage de lavage absolu est défini ainsi :
T2 ne permet pas une bonne caractérisation. Il faut toutefois savoir que
l’adénome est le plus souvent en iso- ou hyposignal en T2 sauf s’il est densité précoce − densité tardive
× 100
kystique ou très nécrotique (Figure 59-7). densité précoce − densité spontanée
414 SURRÉNALES
Figure 59-7 Imagerie d’un adénome cortisolique. a) TDM sans injection, densité spontanée à –2 UH. b) Après injection :
rehaussement à 87 UH. c) IRM pondérée en T1, séquence dite en phase : signal intermédiaire. d) IRM, séquence en opposition
de phase : importante chute du signal, liée au contenu lipidique. e) IRM, séquence pondérée en T2 avec saturation du signal de
la graisse : hypersignal non spécifique. f) TEP-FDG : pas de fixation.
Le pourcentage de lavage relatif est défini ainsi : Ce calcul doit être essentiellement utilisé pour différencier un adé-
nome (le plus souvent non sécrétant) d’une métastase [10, 17].
densité précoce − densité tardive
× 100
densité précoce
Corticosurrénalome
Korobkin estime que le seuil de 50 % est pertinent : au-dessus, il s’agit Il s’agit d’une tumeur rare (1 pour 1 500 000), découverte souvent
d’un adénome bénin. à un stade tardif, par une altération de l’état général, une lombalgie.
Figure 59-8 Imagerie d'un corticosurrénalome. a) TDM, sans injection : volumineuse lésion (7 cm de grand axe) de densité tissulaire, bien limitée, de
densité spontanée à 46 UH (pas de contenu lipidique marqué). b) TDM après injection : rehaussement de la lésion relativement homogène. c) IRM
séquence en T1 : signal comparable à celui de la rate. d) IRM séquence en T1 en opposition de phase : pas de chute significative du signal. e) IRM
séquence en T2, coupe coronale : hypersignal homogène. f) IRM après injection de gadolinium : rehaussement hétérogène. g) TDM : volumineux cor-
ticosurrénalome avec calcification. h) TDM, même patiente : évolution marquée par des métastases hépatiques et de l'espace périrénal gauche (flèche).
On parlera actuellement plus volontiers de tumeur corticosurréna- Une extension veineuse, comparable à celle des adénocarcinomes du
lienne avec un score de Weiss. Le syndrome de Cushing est particu- rein, doit être recherchée en pré-opératoire. Les métastases les plus fré-
lièrement marqué avec un virilisme plus voyant chez les femmes. quentes sont pulmonaires, suivies du foie, du péritoine, des os et de
La lésion est souvent volumineuse (> 10 cm), hétérogène, comporte l’encéphale. Les récidives locales et à distance nécessitent un suivi régu-
classiquement des calcifications, des zones d’hémorragie et de lier. Les traitements font appel à l’exérèse chirurgicale, aux traitements
nécrose. Les caractéristiques TDM et IRM comparées à celles de anti-Cusching (mitotane et chimiothérapies), le cas échéant.
l’adénome ont été décrites précédemment : le contenu lipidique est
faible, la prise de contraste intense et le lavage plus tardif. Les calcifi- Hyperplasies nodulaires pigmentaires
cations sont classiques, mais cet élément n’est ni sensible ni spéci-
fique (myélolipome, adénome, phéochromocytome, etc.). Cette et hyperplasies macronodulaires
lésion est le plus souvent en hyposignal en séquence pondérée en T1 Ces entités sont moins connues que les lésions précédemment
et hétérogène en T2 (Figure 59-8) [16]. Elle fixe intensément le FDG décrites : il s’agit de sécrétion d’origine surrénalienne, bilatérale, alors
en TEP. La biopsie est classiquement non recommandée (essaimage, que l’ACTH est basse et non stimulable, avec expression de récepteurs
etc.). Le caractère le plus souvent sécrétant, la taille généralement illégitimes. Deux entités sont décrites :
volumineuse et la fixation en TEP font suspecter le diagnostic, et – les hyperplasies pigmentaires nodulaires ou PPNAD (primary pig-
l’indication chirurgicale est alors posée. mented nodular adrenal disease). Les surrénales sont de petite taille et
416 SURRÉNALES
Figure 59-10 TDM après injection de contraste iodé d’un myélolipome :

masse de densité graisseuse avec calcification (flèche).
Figure 59-9 Hyperplasie nodulaire ACTH-indépendante (flèches).
comportent de petits nodules de 2 à 5 mm de façon bilatérale. Cette lésion non sécrétante peut être associée à des authentiques tumeurs sécré-
maladie peut s’intégrer dans le cadre d’un complexe de Carney. Le diag- tantes, homo- ou controlatérales (Cushing, Conn, phéochromocytome,
nostic et le traitement sont chirurgicaux : la surrénalectomie bilatérale etc.) ou à d’autres endocrinopathies. Cette lésion est le plus souvent de
s’impose. L’examen macroscopique retrouve des nodules pigmentés ; découverte fortuite, mais des complications hémorragiques ou nécrotiques
– les hyperplasies macronodulaires ou AIMAH (ACTH-independent sur les grosses lésions peuvent se révéler par des douleurs. L’échographie
macronodular adrenal hyperplasia). Les surrénales sont volumineuses et retrouve une masse hyperéchogène, homogène. Le scanner permet de
présentent un rehaussement périphérique. Il n’y a pas de pigmentation mettre en évidence des plages de densité négatives (–50 à –100 UH), plus
(Figure 59-9). ou moins étendues, parfois nodulaires [15]. Des calcifications, des zones
hémorragiques peuvent être identifiées (Figure 59-10). Le contingent
hématopoïétique peut se rehausser après injection de contraste, en règle fai-
Imagerie des lésions blement. L’IRM n’apporte pas de renseignement supplémentaire. Les
plages graisseuses sont en hypersignal sur les séquences en pondération
surrénaliennes non sécrétantes T1 ; les séquences en phase et en opposition de phase ne mettent pas en
évidence de chute du signal, comme dans l’adénome riche en graisse, car le
Certaines lésions non sécrétantes ont un aspect caractéristique : il
contingent graisseux du myélolipome est de type « macroscopique ». Les
s’agit des kystes typiques, des myélolipomes et des hématomes.
séquences en saturation de graisse mettent en revanche en évidence une
D’autres aspects sont moins caractéristiques comme les lésions infec-
chute des zones en hypersignal T1 [7].
tieuses, les infiltrations dans le cadre d’une maladie de surcharge, les
tumeurs non sécrétantes primitives ou secondaires, bénignes ou
malignes. Hématome surrénalien
L’aspect en contraste spontané est évocateur : il s’agit d’une lésion
Kystes et pseudo-kystes spontanément dense (> 50 UH) à la phase aiguë (Figure 59-11). Si le
On distingue les kystes épithéliaux (adénomes kystiques), les scanner est pratiqué d’emblée après injection de contraste, le diagnostic
kystes endothéliaux (lymphangiomes kystiques), les kystes parasi- peut être difficile car le caractère hyperdense par rapport aux autres struc-
taires et les pseudo-kystes. C’est un des seuls diagnostics fiables de tures disparaît. Le contexte, comme une douleur lombaire post-trauma-
l’échographie que d’affirmer la nature kystique d’une lésion. Ces tique, un surdosage aux anticoagulants, peut faire évoquer le diagnostic.
lésions kystiques peuvent être cloisonnées mais, si le contenu est Certaines pathologies générales (stress majeur, méningococcie, syn-
échogène, du fait de remaniements hémorragiques, la nature kystique drome des antiphospholipides, etc.) sont des causes reconnues d’hémor-
est plus difficile à affirmer, même s’il n’y a pas de vascularisation en ragie bilatérales des surrénales.
Doppler couleur. L’évolution de l’hématome se fait vers la liquéfaction, ou kystisation,
Le scanner et l’IRM permettent d’affirmer l’absence de prise de puis vers la disparition. Il peut subsister des calcifications et une insuffi-
contraste. Le signal est de type « liquidien » en IRM : net hypersignal en sance surrénalienne si les lésions sont bilatérales.
T2, hyposignal en T1, sauf en cas de kyste complexe. La densité et le L’IRM garde une bonne performance pour ces lésions hémorra-
signal spontané ne sont pas toujours « conformes » à une lésion liqui- giques : l’évolution du signal dépend de la concentration en désoxyhé-
dienne si le contenu est épais ou hémorragique. moglobine (hyposignal en T1 et en T2) dans les premiers jours, puis en
méthémoglobine (hypersignal en T1 et en T2) dans les premières
Myélolipome semaines, et enfin en hémosidérine (hyposignal en T1 et en T2) [19].
L’intérêt de l’imagerie est de déterminer si l’hématome ne survient pas
– Cette lésion comporte un contingent graisseux, ce qui permet son sur une lésion préexistante comme une métastase ou plus volontiers un
diagnostic spécifique par l’imagerie, ainsi que des éléments de la lignée phéochromocytome, et donc s’il existe un contingent tissulaire sous-
hématopoïétique (mégacaryocytes, granulocytes, érythrocytes). Cette jacent.
Figure 59-11 Hématome surrénalien droit iatrogène post-

cathétérisme cardiaque droit. a et b) Aspect pseudo-nodu-
laire de la surrénale droite de densité spontané élevée à
45 UH sans rehaussement après injection. c) Restitution ad
integrum à 1 an.
Lésions infectieuses Pathologies de surcharge

Actuellement, c’est l’étiologie auto-immune qui représente la quasi-tota- Il s’agit essentiellement de la sarcoïdose, de l’hémochromatose et de
lité des causes de maladie d’Addison. La tuberculose était responsable de la l’amylose. L’imagerie n’est pas spécifique, mais le contexte permet d’évo-
majorité des cas d’insuffisance surrénalienne jusqu’à la moitié du XXe siècle. quer le diagnostic.
À la phase aiguë, l’infiltration peut en imposer pour une étiologie tumo-
rale (Figure 59-12), puis les surrénales s’atrophient et peuvent se calcifier.
L’histoplasmose est une autre cause classique d’insuffisance surréna-
Lésions tumorales non sécrétantes
lienne dans certains pays d’endémie : Amérique du Sud, sud des États- d’aspect non typique
Unis. L’imagerie retrouve également des grosses surrénales hétérogènes.
Les calcifications sont moins fréquentes. Le traitement par antifongiques Il s’agit des métastases, des lymphomes et des tumeurs primitives de la
classiques ne permet pas toujours d’éviter l’insuffisance surrénalienne. surrénale non sécrétantes. Pour ces dernières lésions, l’aspect radiolo-
D’autres infections peuvent atteindre les surrénales et contribuer à leur gique ne diffère pas de celui des lésions sécrétantes.
destruction : les abcès à pyogènes, la cryptococcose, la pneumocystose
(chez les patients infectés par le VIH).
418 SURRÉNALES
Lymphomes
L’infiltration est le plus souvent bilatérale, éventuellement chez des
sujets prédisposés greffés, infectés par le VIH. Il s’agit des lymphomes
non hodgkiniens. Le diagnostic est histologique.
– L’aspect est celui de masses souvent volumineuses, associées à des
adénopathies assez denses (Figure 59-13).
Métastases
Les tumeurs primitives à l’origine des métastases surrénaliennes sont
par ordre de fréquence décroissant : sein, poumon, mélanome. L’aspect
est très variable : de petits nodules à la limite de la visibilité à de volumi-
neuses lésions nécrotico-hémorragiques. Les métastases sont bilatérales
dans environ 30 % des cas.
– Les lésions surrénaliennes sont souvent découvertes lors d’un bilan
d’extension d’une néoplasie, et la majorité de ces lésions surrénaliennes
ne correspond pas à des métastases mais à des adénomes non sécrétants.
L’imagerie (détaillée plus haut) a pour but de détecter le contenu lipi-
dique, d’évaluer la cinétique et de lavage de la lésion. Notons que cer-
Figure 59-12 Tuberculose surrénalienne (prouvée histologiquement) avec taines métastases de carcinome à cellules rénales ou de carcinome
insuffisance surrénalienne. TDM réalisé après injection de contraste
iodé : volumineuses surrénales hypertrophiques et hypodenses.
Figure 59-13 Lymphome surrénalien bilatéral. TDM après injection de

contraste iodé : masses hypodenses bien limitées.
Figure 59-15 Infiltration surrénalienne bilatérale (nécrose) avec thrombus

Figure 59-14 Métastases surrénaliennes bilatérales d’un carcinome indiffé- bombant dans la veine cave inférieure (abouchement de la veine surréna-
rencié. TDM en reconstruction coronale après injection de contraste lienne droite) dans un contexte de syndrome des anticorps antiphospholi-
iodé : volumineuses masses tissulaires nécrotiques (flèches) à droite. pides responsable d’une insuffisance surrénalienne aiguë.
hépatocellulaire peuvent contenir de la graisse. Un autre critère peut être rétraction corticale, mais il n’y a pas de critère précis pour affirmer une
ajouté : l’évolution en taille de la lésion. La majorité des adénomes sont atrophie surrénalienne.
de tailles stables et 20 % d’entre eux augmentent de 1 à 2 cm sur une L’infiltration surrénalienne bilatérale par différents processus infec-
période 3 ans [18]. Les métastases surrénaliennes (Figure 59-14) aug- tieux (type tuberculose ou atteinte fongique), tumorale ou thrombotique
mentent de taille rapidement à 6 mois alors que les adénomes sont peut être la cause d’une insuffisance surrénale (Figure 59-15).
stables ou discrètement plus grands [12]. Une méta-analyse récente sur
les lésions incidentalles rappelle que les critères de taille, de densité ou de
lavage ne sont pas toujours pertinents pour distinguer les lésions Ponctions-biopsies
bénignes des lésions malignes [5].
La tomodensitométrie avec fluoroscopie est la technique privilégiée
pour réaliser une biopsie surrénalienne sous guidage. L’abord peut se
Imagerie de l’insuffisance concevoir par voie postérieure si la lésion est volumineuse et si l’on ne
traverse pas les culs-de-sac pleuraux. Pour les lésions plus inaccessibles,
surrénale l’abord peut se faire en transhépatique pour les lésions droites, et en
décubitus latéral homolatéral (Figure 59-16).
L’insuffisance surrénale est actuellement en France le plus souvent
d’origine auto-immune. L’imagerie n’apporte pas d’élément fondamen-
tal pour ce diagnostic essentiellement biologique. Elle peut retrouver une Conclusion
Les améliorations des techniques radiologiques actuelles et l’ensemble des
études confrontant l’aspect radiologique et l’anatomopathologie ont permis
de meilleures sensibilité et spécificité pour l’identification et la caractérisation
des anomalies surrénaliennes, permettant de s’abstenir d’une biopsie ou
d’une exérèse chirurgicale inutile. Toutefois, certaines difficultés persistent,
en particulier pour les petits adénomes de Conn ou les lésions non sécrétantes
à faible contenu graisseux. Les infiltrations bilatérales par une maladie de sur-
charge ou une infection n’ont pas non plus d’aspect spécifique. L’utilisation
de nouveaux traceurs dédiés à l’imagerie TEP et de nouvelles séquences
d’IRM permettront sans doute de nouvelles améliorations.
BIBLIOGRAPHIE
1. BEAUREGARD C, et al. Treat Endocrinol. 2002;1:79-94.

2. BERLAND LL, et al. J Am Coll Radiol JACR. 2010;7:754-73.
3. BLAKE MA, et al. AJR Am J Roentgenol. 2003;181:1663-8.
4. CASOLA G, et al. Radiology. 1986;159:733-5.
5. DINESS L. Eur J Endocrinol. 2016;R51-64.
6. ELSAYES KM, et al. J Comput Assist Tomogr. 2010;34:548-53.
7. ELSAYES KM, et al. Radiogr Rev Publ Radiol Soc North Am Inc.
2004;24 (Suppl 1):S73-86.
8. HAMRAHIAN AH, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:871-7.
9. ISRAEL GM, et al. AJR Am J Roentgenol. 2004;183:215-9.
10. KOROBKIN M. CT Radiology. 2000;217:629-32.
11. MERRAN S. Tomodensitométrie des surrénales. Imagerie de l’appareil
génito-urinaire. Paris: Flammarion Médecine-Sciences; 2004. p. 673.
12. PANTALONE KM, et al. Endocr Pract. 2010;16:577-87.
13. PARK BK, et al. Eur Radiol. 2007;17:2804-9.
14. PAULSEN SD, et al. AJR Am J Roentgenol. 2004;182:1033-7.
15. PEREIRA JM, et al. Radiogr Rev Publ Radiol Soc North Am Inc.
2005;25:69-85.
16. SIEGELMAN ES. J Magn Reson Imaging JMRI. 2012;36:272-85.
17. SZOLAR DH, et al. Radiology. 2005;234:479-85.
18. TERZOLO M, et al. Eur J Endocrinol. 2011;164:851-70.
Figure 59-16 Biopsie sous TDM. a) En décubitus ventral. b) En décubitus 19. TO’O KJ, et al. Emerg Radiol. 2012;19:499-503.
latéral du côté de la lésion, pour comprimer le cul-de-sac pleural. 20. WESTPHAL SA. Am J Med Sci. 2005;329:18-21.
60 IMAGERIE ISOTOPIQUE
DES SURRÉNALES
Florence Tenenbaum et Jean Lumbroso
La médecine nucléaire offre la possibilité d’une exploration fonction- entre le 3e et le 7e jour après l’injection. Dans les conditions basales,
nelle, permettant de caractériser des propriétés cellulaires extrêmement l’aspect scintigraphique normal est représenté par une visualisation
précises. Dans le cas des glandes surrénales et du système sympathique, bilatérale des surrénales, avec une surrénale droite habituellement plus
cette approche a été particulièrement fructueuse puisqu’il est désormais fixante [19]. Sous freinage par la dexaméthasone, l’aspect scintigra-
possible d’explorer par la scintigraphie conventionnelle ou la tomogra- phique normal est l’absence de visualisation des surrénales sur les
phie par émission de positons (TEP) la synthèse des hormones stéroï- images précoces, avec éventuellement une très faible fixation surréna-
diennes, la recapture présynaptique des catécholamines, l’expression des lienne bilatérale sur les images tardives, même si le freinage est main-
récepteurs de la somatostatine, le métabolisme glucidique relié à l’activité tenu. Il faut noter que, comme toute imagerie fonctionnelle, la bonne
sécrétoire ou à la prolifération cellulaire et la synthèse des catéchola- préparation à l’examen et les interférences médicamenteuses doivent
mines. Les données sur l’exploration de la médullosurrénale s’étendent à être connues [39, 41, 49].
celle des paragangliomes sympathiques en raison des similitudes fonc-
tionnelles. Indications
SCINTIGRAPHIE DANS LES CONDITIONS BASALES (SANS FREI-
Évolutions technologiques NAGE CORTICOTROPE) • Les incidentalomes surrénaliens sont des
tumeurs découvertes fortuitement lors d’un examen morphologique réa-
Les images de médecine nucléaire reflètent la distribution in vivo d’un lisé pour un autre motif. La scintigraphie aide à préciser s’il s’agit d’une
traceur radioactif et sont parfois d’interprétation difficile en l’absence de tumeur bénigne ou maligne, fonctionnelle ou non.
repères anatomiques. La généralisation des reconstructions tomogra- Les adénomes bénins de la corticosurrénale captent intensément
phiques en médecine nucléaire a permis la mise en correspondance de ces l’iodocholestérol. L’adénome infraclinique est fixant et extinctif de la
images avec celles de scanner X. Cette fusion d’images est au mieux réa- surrénale controlatérale (voir Planche couleurs, Figure 60-1) [18, 27].
lisée grâce à la mise au point de systèmes hybrides comportant le détec- Cet examen reste intéressant lorsque les données de la TDM ne peuvent
teur de médecine nucléaire et un scanner X couplé. Pour la médecine pas conclure de façon évidente en faveur d’un adénome (absence des cri-
nucléaire conventionnelle utilisant des isotopes émetteurs monophoto- tères de bénignité suivants : densité spontanée < 10 UH, wash-out
niques, ces systèmes ont pris le nom de SPECT-CT (single photon emis- rapide).
sion computed tomography-computed tomography) et pour la tomographie Le corticosurrénalome malin peut se présenter comme un incidenta-
par émission de positons (émission de paires de photons en coïncidence) lome, mais capte trop peu l’iodocholestérol pour être visible. Les rares cas
le nom de PET-CT (positron emission tomography-computed tomography) de corticosurrénalomes malins captant l’iodocholestérol sont très diffé-
ou TEP en français. renciés, hypersécrétants et symptomatiques et ne se manifestent donc pas
comme des incidentalomes.
Les tumeurs non corticosurrénaliennes (métastase, phéochromocy-
Scintigraphie tome, ganglioneurome, liposarcome, myélolipome, etc.) ou les pseudo-
tumeurs surrénaliennes (granulomatose, hématome, etc.) ne captent
de la corticosurrénale généralement pas le traceur.
Iodocholestérol SYNDROME DE CUSHING • Il correspond à un hypercorticisme

non freinable par la dexaméthasone. Si l’hypercorticisme ACTH-
Principe de l’examen indépendant est d’origine surrénalienne, la scintigraphie cherche à
Le 131I-6-iodométhyl-19-norcholestérol [47] est le radiopharmaceutique préciser le caractère uni- ou bilatéral de l’hypersécrétion. Si l’hyper-
utilisé en France. C’est un analogue du cholestérol incorporé dans les lipo- corticisme ACTH-dépendant est d’origine extrasurrénalienne,
protéines de basse densité (LDL). Via les récepteurs des LDL, un faible l’hyperfixation des surrénales (hyperplasiques) est bilatérale [19].
pourcentage pénètre dans les cellules des trois zones de la corticosurrénale. L’information donnée peut aussi orienter vers un adénome corticosur-
La captation du radiopharmaceutique est stimulée par l’ACTH hypophy- rénalien avec hyperfonctionnement dans les syndromes de Cushing
saire (pour 50 %) et par l’angiotensine II (pour 10 %). Il est ensuite stocké précliniques [15].
dans ces cellules sous forme estérifiée. Le radiopharmaceutique incorporé HYPERANDROGÉNIE • La scintigraphie aide à déterminer l’origine
dans les LDL est surtout métabolisé dans le foie, en particulier par les surrénalienne ou gonadique de l’hyperandrogénie. Ainsi la fixation sur-
acides biliaires, et suit un cycle entérohépatique [17, 35]. rénalienne est-elle unilatérale devant une tumeur corticosurrénalienne
virilisante bénigne ou maligne ; la fixation surrénalienne est en revanche
Biodistribution de l’iodocholestérol bilatérale pour une hyperplasie congénitale. La fixation ovarienne est
Le traceur est injecté par voie intraveineuse lente, avec une activité unilatérale en cas de tumeur, elle est bilatérale en cas d’ovaires polykys-
de 37 MBq chez l’adulte. Une ou deux acquisitions sont effectuées, tiques ou d’hyperthécose [37].
IMAGERIE ISOTOPIQUE DES SURRÉNALES 421
Scintigraphie sous freinage corticotrope Biodistribution normale de la MIBG

par la dexaméthasone et analyse des images
Le freinage pharmacologique de l’axe corticotrope par la dexamétha- Les images scintigraphiques sont réalisées 24 heures après injection
sone est utilisé pour inhiber la fixation par les surrénales normales. En de la MIBG. Une exploration du corps entier (balayage ou clichés
cas d’hyperaldostéronisme primaire, seules sont fixantes les surrénales centrés) est toujours effectuée. La majeure partie du produit se
hyperfonctionnelles (adénomateuses ou hyperplasiques) [40, 54]. En concentre dans les muscles, avec visualisation en négatif du sque-
cas d’hyperandrogénie, une fixation surrénalienne malgré le freinage lette : en effet, il n’y a jamais de fixation physiologique osseuse de la
oriente vers une origine surrénalienne ; une origine gonadique peut MIBG. Chez des sujets normaux sans phéochromocytome, on visua-
être objectivée (avec ou sans freinage) sous forme d’une fixation (tumo- lise habituellement les glandes salivaires, le foie, la rate, parfois les
rale ou non). poumons chez l’adulte. Le produit étant excrété par voie rénale, les
voies urinaires peuvent être à l’origine d’artefacts dissipables par une
123 bonne hydratation ou des diurétiques, l’image de la vessie est
I-iodométomidate constante. La fixation myocardique décroît avec l’âge, elle est égale-
Il s’agit d’un traceur spécifique de la corticosurrénale, inhibiteur de ment corrélée à la fonction cardiaque, sujette à des interactions médi-
la 11β-hydroxylase, une enzyme clef de la synthèse du cortisol et de camenteuses et souvent basse ou effondrée chez les patients ayant des
l’aldostérone, dans un premier temps marqué au carbone 11 [6, 22], taux de catécholamines élevés.
puis à l’iode 123. Ce traceur a une forte affinité pour la corticosurré- La fixation surrénalienne physiologique, de faible intensité et symé-
nale, une fixation hépatique et une faible fixation sur les autres trique (quoique parfois partiellement masquée par la fixation hépatique
organes. Les premiers résultats montrent que ce traceur est fixé par les du côté droit), est identifiable dans 50 % des cas sur les images planaires
tumeurs de la corticosurrénale alors que les lésions d’autre origine ne à 24 heures, et constamment à 48 heures. Si nécessaire, des images tomo-
fixent pas (métastases, kyste, phéochromocytome, etc.) [21]. Toute- graphiques couplées au scanner (SPECT-CT) sont réalisées, avec pour
fois, le métomidate ne paraît pas pouvoir distinguer une lésion surré- résultat une amplification des contrastes (visualisation constante d’une
nalienne bénigne d’une lésion maligne de la corticosurrénale. Ce fixation surrénalienne physiologique très nette) et un repérage anato-
traceur semble aussi intéressant dans le bilan d’extension des cortico- mique précis des foyers fixants [42].
surrénalomes. De plus, un marquage par l’iode 131 a déjà été utilisé L’interprétation des images doit être faite en fonction de l’indication
pour une radiothérapie interne vectorisée chez des patients métasta- et des connaissances des antécédents (surrénalectomie unilatérale, possi-
tiques [29]. Toutefois, le métomidate n’est pas à ce jour disponible et bilité d’association de tumeurs, de lésions multiples, de néoplasie endo-
utilisable par toutes les équipes. crinienne multiple, de cancer médullaire de la thyroïde, de maladie de
von Hippel-Lindau, etc.), de la clinique, des traitements reçus, des résul-
tats hormonaux et morphologiques [45].
Scintigraphie
de la médullosurrénale Indications
Pour confirmer le diagnostic de phéochromocytome sur un nodule ou
et du système sympathique une masse surrénalienne, la MIBG a une très bonne spécificité (de
l’ordre de 99 % pour les équipes expérimentées) et une bonne sensibilité
MIBG (de l’ordre de 90 %) à partir de la série historique de l’équipe d’Ann
Arbor [50]. Les facteurs pouvant diminuer la sensibilité sont le caractère
Principe de l’examen presque entièrement nécrotique de certains phéochromocytomes, la
La méta-iodobenzylguanidine (MIBG) est un dérivé du brétylium petite taille de certains phéochromocytomes, particulièrement lorsqu’il
et de la guanéthidine, initialement développé pour visualiser les s’agit de petits phéochromocytomes bilatéraux tels qu’on les observe
tumeurs de la médullosurrénale [50]. La MIBG pénètre dans les cel- dans les NEM-2B. Après surrénalectomie, la surrénale restante peut se
lules chromaffines essentiellement par le mécanisme de recapture modifier et à nouveau la scintigraphie MIBG peut être difficile à inter-
présynaptique des catécholamines. Elle est utilisée pour la détection préter pour la détection d’un petit phéochromocytome controlatéral.
des phéochromocytomes et des paragangliomes sympathiques ainsi Parfois, le résultat faussement négatif de la scintigraphie MIBG reste
que de leurs métastases. Bien que la MIBG puisse se concentrer dans inexpliqué. Un exemple de scintigraphie MIBG concerne un cas de
d’autres types de tumeurs dérivées de la crête neurale, son apport phéochromocytome unifocal [35]. La MIBG permet d’identifier une
diagnostique est alors très limité. Sa biodistribution est sujette a de maladie avec des lésions ectopiques multiples de type paragangliome
nombreuses interactions médicamenteuses [9, 53]. Les molécules ainsi qu’une maladie métastatique puisqu’elle explore le corps entier
pouvant être à l’origine de faux négatifs de la scintigraphie MIBG (Figures 60-2 et 60-3 ; voir Planche couleurs, Figure 60-4). Il peut être
sont principalement le labétalol [26] et les antidépresseurs tricycli- difficile de distinguer une maladie bénigne avec des lésions multiples
ques. La MIBG est marquée par l’iode 123, dont la période de d’une maladie métastatique : on retrouve alors des foyers de fixation en
13 heures permet la réalisation d’images de bonne qualité 24 heures dehors des zones où il n’existe habituellement pas de tissu sympathique
après injection du produit, des images complémentaires de moindre comme l’os, la moelle osseuse, les aires ganglionnaires, les poumons et le
qualité peuvent être obtenues jusqu’à la 48e heure pour éliminer un foie [11, 48].
artefact urinaire ou digestif. Exceptionnellement, la MIBG peut être Les résultats obtenus pour les paragangliomes abdominaux sont com-
marquée par l’iode 131 (période : 8 jours) dans le cas où des images parables à ceux des phéochromocytomes ; la fixation des paragangliomes
très tardives sont nécessaires ou si des contraintes logistiques ne perdu thorax, de la tête et du cou est inconstante, la scintigraphie MIBG
mettent pas la disponibilité de l’iode 123. Enfin, la MIBG marquée n’est pas systématiquement réalisée dans ces cas.
par des activités élevées d’iode 131 permet une radiothérapie interne La scintigraphie à la MIBG constitue donc un outil pour la carac-
vectorisée dans certaines indications, principalement la réduction des térisation tissulaire dans le bilan pré-opératoire des tumeurs fixantes,
sécrétions de catécholamines chez des patients porteurs de phéochro- pour les contrôles post-opératoires et pour les récidives locales ou
mocytomes multimétastatiques ou inopérables. métastatiques [55]. Ne pas faire la scintigraphie à la MIBG en pré-
422 SURRÉNALES
Figure 60-2 Patiente âgée de 58 ans : suspicion clinique de phéochromo- Figure 60-3 Patiente âgée de 61 ans : phéochromocytome surrénalien droit
cytome (malaises avec hypertension). Scintigraphie à la MIBG normale, de 7 cm fixant intensément la MIBG, centre nécrotique. Noter l’extinction
visualisation des surrénales, artefact bilatéral sur les cavités excrétrices de la fixation myocardique liée à l’hypersécrétion de catécholamines.
des reins, fixations physiologiques incluant le myocarde.
opératoire revient à se priver d’une information importante pour ces 111

tumeurs rares et pour le suivi de ces patients : si le diagnostic positif In-pentétréotide
peut parfois se passer de cet examen, la notion de fixation de la
tumeur en place donne de la valeur à la MIBG pour la réévaluation Principe de l’examen
ultérieure de la maladie chez ces personnes qui ont un risque non Il s’agit de la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine (SRS)
négligeable d’événements à long terme (lésions ectopiques ou méta- et en particulier du sous-type sst2 pour lequel l’octréotide a une affi-
statiques) [43]. nité sélective et peut être utilisé comme agent diagnostique après
En effet, ces tumeurs sont ou se révèlent, après un délai variable, radiomarquage (OctréoScan®). Ces récepteurs transmembranaires
métastatiques dans 10 à 40 % des cas selon les séries. De même, les peuvent être présents dans des phéochromocytomes et les para-
lésions peuvent être multiples sans pour autant être malignes, et la scin- gangliomes. D’autres sous-types de récepteurs tels que les sst3 et sst4,
tigraphie fait partie du bilan de la multifocalité, permettant alors de non visualisés par l’octréotide marqué [13, 38] peuvent être exprimés,
guider le scanner ou l’IRM. certains sont partiellement reconnus par des molécules modifiées déri-
La MIBG peut également avoir sa place dans le bilan pré-opératoire vées de l’octréotide. Il y a également un aspect thérapeutique des ana-
d’une masse surrénalienne de grand diamètre non hypersécrétante avec logues de la somatostatine radiomarqués par des émetteurs β
sur le scanner une densité spontanée supérieure à 10 UH, kystique ou (yttrium 90 ou lutétium 177), proposé dans certaines situations de
vascularisée : ce bilan permet de diagnostiquer des phéochromocytomes tumeurs endocrines métastatiques pouvant exceptionnellement
peu ou non sécrétants (10 % des cas), de faciliter le geste chirurgical et, concerner des cas de phéochromocytome multimétatstatique (peptide
surtout, la prise en charge anesthésique. receptor radiotherapy [PRRT]) [60].
La MIBG a une place dans le bilan post-opératoire pour s’assurer
de la qualité de l’exérèse, ce qui permet de donner un argument de Biodistribution normale et aspects pathologiques
rémission complète. Parfois, certaines lésions de grande taille Le radiopharmaceutique le plus utilisé à l’heure actuelle est le penté-
peuvent être en partie laissées en place, la scintigraphie permettant tréotide marqué par l’indium 111 (période : 2,83 jours) et injecté par
ainsi de visualiser les reliquats et d’éviter de porter à tort par la suite voie intraveineuse, avec une activité de 122 à 200 MBq chez l’adulte. La
le diagnostic de récidive. fixation habituelle du traceur est hépatique, splénique, rénale et vésicale.
La scintigraphie MIBG est utile pour le bilan avant un éventuel traite- La vésicule biliaire est habituellement visible à 24 heures. L’élimination
ment par la MIBG marquée à l’iode 131 ainsi que pour le bilan évolutif digestive du traceur nécessite une très bonne préparation du patient, et
d’une tumeur fixant la MIBG au cours des traitements ou de la surveil- des images à différents temps sont utiles pour différencier une fixation
lance. En cas de traitement locorégional d’une métastase osseuse par physiologique colique d’une fixation d’allure pathologique qui persiste
radiofréquence, la MIBG n’est pas sujette à des artefacts liés à la cicatri- quel que soit le temps de l’examen. Le traceur se fixe parfois de façon
sation ou à une inflammation pour le suivi. modérée sur la thyroïde et l’hypophyse [30].
L’aspect pathologique est représenté par un foyer de fixation dont nucléaire pourront, à terme, s’équiper de ce matériel afin de marquer les
l’intensité est généralement supérieure ou égale à celle du foie et par la peptides : DOTATOC, DOTANOC et DOTATATE. Il s’agit d’un net
localisation de ce foyer. progrès par rapport aux radiopharmaceutiques utilisés en gammacaméra
car ils ont beaucoup plus d’affinité pour les récepteurs de la somatosta-
tine (SST2 pour les DOTATOC et DOTATATE, et SST2, SST3 et
Indications SST5 pour le DOTANOC) que l’OctréoScan®.
En cas de suspicion de phéochromocytome avec une masse surréna- La technologie TEP couplée au scanner permet également de gagner
lienne au scanner ou à l’IRM et une biologie évocatrice, et en l’absence en sensibilité par rapport aux gammacaméras.
de fixation de la MIBG (environ 10 % des cas), la positivité de la SRS Dans l’étude des phéochromocytomes et paragangliomes, des données
permet de confirmer le diagnostic [59]. La scintigraphie permet alors un récentes montrent que le 68Ga-DOTATATE est supérieur au 18F-FDG
examen corps entier et fait le bilan à la recherche de lésions ectopiques dans l’étude des mutations SDJ, sauf parfois pour la mutation SDHB
(paragangliomes) ou de lésions métastatiques. [3, 12, 25].
Dans le cas des paragangliomes familiaux, en cas de mutation SDH, la
Par ailleurs, avec ces nouveaux traceurs, l’indication d’une thérapie par
sensibilité de la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine est supé-
le Lutathéra® (radiothérapie interne vectorisée ou PRRT) est également
rieure celle de la scintigraphie MIBG [16].
envisageable pour les patients métastatiques, mais encore à l’étude.
Dans le cadre des phéochromocytomes métastatiques, la SRS peut, en
l’absence de fixation de la MIBG, participer au bilan d’extension. Des
études avec les deux traceurs chez un même patient montrent des résul- Masses surrénaliennes
tats à peu près similaires [28, 58, 59] : une majorité de sites métasta- Cette technique a été bien étudiée dans les tumeurs du cortex, en
tiques fixent la MIBG, certains sites fixent parfois les deux traceurs et, premier lieu dans les métastases des cancers bronchiques [7, 14, 36].
enfin, quelques sites ne fixent que l’111I-pentétréotide. Il ne s’agit pas La principale question est son intérêt pour aider au diagnostic pré-
d’un examen de première intention, mais il peut être utile en complé- opératoire des masses surrénaliennes primitives (bénignité versus
ment. Toutefois, dans la mesure où peu de thérapeutiques sont efficaces malignité). Une méta-analyse récente fait la synthèse de 21 études
après épuisement de la chirurgie et des traitements locorégionaux, publiées sur la capacité de ce traceur à distinguer les tumeurs
lorsque l’utilisation thérapeutique de la MIBG marquée à l’iode 131 ne bénignes des tumeurs malignes, quel que soit le type histologique [8].
peut être envisagée, l’exploration des phéochromocytomes métastatiques Elle montre que la TEP au 18F-FDG a de bonnes sensibilité et spéci-
par la SRS peut en cas de positivité permettre d’envisager un traitement ficité pour diagnostiquer les masses suspectes de malignité (cortico-
par radiothérapie interne vectorisée ciblant les récepteurs de la somato- surrénalome, métastases, etc.). L’équipe de l’hôpital Cochin [20, 57]
statine (PRRT) [60]. a étudié l’intérêt de ce traceur pour reconnaître les masses malignes
en pré-opératoire lors d’une étude prospective ayant inclus
77 patients porteurs de masse de la corticosurrénale en dehors d’un
Évolution vers la TEP contexte néoplasique connu et de phéochromocytome, tous opérés.
L’intensité de fixation est évaluée par la quantification du SUVmax.
L’affinité pour les récepteurs de la somatostatine peut être améliorée Une valeur supérieure à 1,45 pour le rapport entre le SUVmax surré-
par des modifications chimiques de l’octréotide et un couplage à un ché- nalien et le SUVmax hépatique doit faire suspecter la malignité (voir
lateur (DOTA) permet le marquage par un émetteur de positons (le gal- Planche couleurs, Figures 60-5 et 60-6).
lium 68, période : 68 minutes), ce qui donne l’accès à la TEP. Cela Par ailleurs, quelques publications rapportent des cas de masses
entraîne une amélioration importante de la sensibilité et de la précision bénignes fixant le 18F-FDG, donc des faux positifs : adénomes cortico-
des images de la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine. La dif- surrénaliens [44, 51], myélolipome [34], myélolipome bilatéral avec
fusion de ce radiopharmaceutique est en cours [1]. surexpression du transporteur du glucose de type 1 dans le tissu
myéloïde [10], hyperplasie bilatérale des surrénales avec fixation toute-
fois modérée du 18F-FDG [33], fixation de la surrénale controlatérale
de façon transitoire après surrénalectomie et mise sous Op’DDD de
Tomographie par émission façon transitoire [32]. Certaines tumeurs bénignes fixent le 18F-FDG et
la cause de cette fixation reste inexpliquée, Groussin et al. n’ont pas
de positons et surrénales démontré, dans leur étude, de corrélation avec le caractère sécrétoire de
la masse surrénalienne [20].
Corticosurrénale
18
F-FDG Bilan d’extension et suivi des corticosurrénalomes
Le désoxyglucose marqué par le fluor 18 est le traceur le plus uti- Concernant les corticosurrénalomes, peu de données sont actuelle-
lisé en TEP dans une grande variété de pathologies bénignes et ment disponibles. Becherer et al. ont rapporté les résultats de 10 patients
malignes. La fixation du FDG est corrélée au métabolisme glucidique adultes étudiés au moment du diagnostic ou dans le suivi, avec une com-
des cellules tumorales. La consommation de glucose est augmentée paraison au scanner et à l’échographie [5]. Tous les sites connus fixaient
dans les tumeurs malignes, ce qui permet leur détection par le FDG le FDG. Chez trois patients, de nouveaux sites ont été mis en évidence
dont le niveau de fixation pourrait refléter le degré de malignité et avec une nouvelle stadification. L’Op’DDD ne semblait pas modifier la
l’agressivité. fixation du FDG.
Une étude récente est particulièrement intéressante sur le plan de
l’imagerie comparative [31] : chez 28 patients avec un corticosurré-
Analogues de la somatostatine nalome (19 connus pour être métastatiques et 9 considérés en rémis-
marquée au gallium 68 sion complète) ont été comparées les données de la TEP-FDG
Il a été question précédemment du 111In-pentétréotide (OctréoScan®) couplée au scanner avec les données du scanner seul (thorax, abdo-
et de l’évolution vers la TEP des radiopharmaceutiques tels que les ana- men, pelvis). L’étude comprenait une analyse par patient, par organe
logues de la somatostatine. C’est une réalité en France depuis 2017 avec et lésion par lésion dans cette série essentiellement métastatique : la
autorisation des générateurs de gallium. Tous les services de Médecine TEP-FDG et le scanner avaient une sensibilité comparable (90 et
424 SURRÉNALES
18
F-DOPA
La di-hydroxy-phénylalanine (dopa) est un précurseur des catéchola-
mines. La dopa marquée par le fluor 18 (18F-DOPA) est un traceur très
utile pour l’exploration des tumeurs du système sympathique et pour
plusieurs types de tumeurs endocrines. Hoegerle et al. ont démontré en
2002 une meilleure sensibilité de la 18F-DOPA comparée à la MIBG
chez 14 patients atteints de phéochromocytomes et 3 patients ayant des
paragangliomes sécrétants [23]. D’autres publications ont confirmé la
très bonne sensibilité de la 18F-DOPA pour la détection des phéochro-
mocytomes et surtout des paragangliomes. La 18F-DOPA est possible-
ment le traceur le mieux adapté chez les patients ayant une mutation
SDHD, alors que le FDG doit lui être préféré en cas de mutation
SDHB (voir Planche couleurs, Figure 60-8) [4, 46, 56].
18
F-dopamine
La dopamine peut également être marquée par le fluor 18 (18F-dopa-
mine) et être utilisée comme traceur des phéochromocytomes et para-
gangliomes. Son comportement biologique est très proche de celui de la
MIBG avec un gain en sensibilité et en résolution propre à la TEP. Ilias et
al. ont étudié 16 patients avec des phéochromocytomes métastatiques avec
la dopamine radiomarquée et la MIBG, montrant que 90 sites tumoraux
fixaient la dopamine seule, 10 la MIBG et 38 les deux traceurs [24]. Ce
Figure 60-7 TEP au FDG : corticosurrénalome avec multiples métastases traceur n’est pas actuellement disponible en dehors des centres qui l’ont
hépatiques, osseuses et pulmonaires. développé.
Conclusion
L’exploration scintigraphique, grâce aux différentes approches fonc-
88 % respectivement), mais ces examens étaient complémentaires car tionnelles possibles, s’est imposée dans la prise en charge de plusieurs
12 et 10 % des lésions n’avaient été vues par le FDG seul et le scan- pathologies surrénaliennes. De plus, la précision de la caractérisation tis-
ner seul respectivement. Une donnée particulièrement intéressante sulaire par les différents radiopharmaceutiques apporte des informations
est la bonne détection des récidives locales par le FDG (38 % visibles supplémentaires sur la biologie, l’hétérogénéité et l’évolution de certaines
au FDG et sans anomalies sur le scanner), d’autant que, dans ces cas, tumeurs surrénaliennes. Les progrès de l’imagerie métabolique et de la
la thérapeutique a pu être adaptée. Les deux autres données notables génétique nous permettent d’accéder à l’imagerie phénotypique person-
de cette étude sont que la taille tumorale et l’index mitotique sont nalisée. Selon les mutations présentes ou non, nous pouvons proposer une
significativement corrélés à la fixation du FDG : une intensité et un exploration des phéochromocytomes ou paragangliomes de plus en plus
volume de fixation élevés sont des facteurs de mauvais pronostic adaptée en médecine nucléaire entre la MIBG, le FDG et la 18F-DOPA,
(Figure 60-7). les analogues radiomarqués de la somatostatine et une thérapeutique par
la radiothérapie interne vectorisée (MISG, PRRT), ce qui est une situa-
En résumé tion exceptionnelle dans la prise en charge de tumeurs [4, 46, 56].
La TEP-FDG pour l’étude des tumeurs de la corticosurrénale est utile
lorsque les examens radiologiques ne peuvent faire la preuve d’une lésion
BIBLIOGRAPHIE
bénigne (adénome remanié) et aide à la différenciation bénin/malin en
pré-opératoire. La TEP paraît également contributive dans le bilan 1. AMBROSINI V, et al. PET Clin. 2014;9:323-9.
d’extension des corticosurrénalomes pour apprécier, non pas le nombre 2. ANDERSEN KF, et al. Cancer Treat Rev. 2011;37:111-9.
de lésions secondaires, mais le pronostic du patient. Par ailleurs, cet 3. ARCHIER A, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016;43:1248-57.
examen semble particulièrement important dans la détection précoce de 4. BALOGOVA S, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013;40:943-66.
récidives locales. 5. BECHERER A, et al. Cancer Biother Radiopharm. 2001;16:289-95.
6. BERGSTRÖM M, et al. J Nucl Med. 2000;41:275-82.
7. BOLAND GW, et al. Radiology. 1995;194:131-4.
Médullosurrénale 8. BOLAND GW, et al. Radiology. 2011;259:117-26.
18 9. BOMBARDIERI E, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37:2436-
F-FDG 46.
Shulkin et al. ont étudié des phéochromocytomes bénins et malins 10. CASTINETTI F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:2577-8.
avec la MIBG et le FDG et ont constaté que les phéochromocytomes 11. CHATAL JF, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1985;61:769-72.
malins fixent dans 82 % des cas le FDG contre 58 % des phéochromo- 12. CHIAN A, et al. Cancer Imaging. 2016;16:22.
cytomes bénins [52]. Cet examen peut donc s’avérer complémentaire et 13. EPELBAUM J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:1837-44.
14. ERASMUS JJ, et al. Am J Roentgenol. 1997;168:1357-60.
utile en seconde ligne ou en cas de non-fixation de la MIBG par une
15. FAGOUR C, et al. Eur J Endocrinol. 2009;160:257-64.
tumeur surrénalienne. Le FDG est plus sensible que la MIBG pour la 16. GIMENEZ-ROQUEPLO AP, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;
détection des sites de phéochromocytomes et paragangliomes métasta- 98:E162-73.
tiques. Cet avantage est amplifié en cas de mutation SDHB, avec une 17. GROSS MD, et al. In: Sandler MD, et al. Endocrine imaging. Connec-
grande fréquence de négativité de la MIBG contrastant avec des fixations ticut: Appleton and Lange; 1992. p. 271-349.
très intenses du FDG [2, 4, 46, 56]. 18. GROSS MD, et al. J Clin Endocrinol Metab.1993;77:885-8.
19. GROSS MD, et al. Quart J Nuclr Med. 1999;43:224-32. 40. NOCAUDIE-CALZADA M, et al. Eur J Nucl Med. 1999;26:1326-32.
20. GROUSSIN L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:1713-22. 41. NOCAUDIE-CALZADA M, et al. Méd Nucl. 1998;22:287-95.
21. HAHNER S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:1508-18. 42. OZER S, et al. Nuklearmedizin. 2004;43:164-70.
22. HENNINGS J, et al. J Clin Endocrinol Metabol. 2006;91:1410-4. 43. PLOUIN PF, et al. Rev Méd Interne. 2000;21:1075-85.
23. HOEGERLE S, et al. Radiology. 2002;222:507-12. 44. RAO SK, et al. Clin Nucl Med. 2004;29:300-2.
24. ILIAS I, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:4083-7. 45. RUFINI V, et al. Q J Nucl Med Mol Imaging. 2008;52:341-50.
25. JHA A, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018;45:787-97. 46. RUFINI V, et al. Q J Nucl Med Mol Imaging. 2013;57:122-33.
26. KHAFAGI et al. J Nucl Med. 1989;30:481-9. 47. SARKAR SD, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1977;45:353-62.
27. KLOOS RT, et al. Endocr Rev. 1995;16:460-84. 48. SHAPIRO B, et al. Clin Endocrinol. 1984;20:189-203.
28. KOPF D, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1997;46:39-44. 49. SHAPIRO B, et al. J Nucl Med. 1983;24:732-4.
29. KREISSL MC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:2755-64. 50. SHAPIRO B, et al. J Nucl Med. 1985;26:576-85.
30. KRENNING EP, et al. Eur J Nucl Med. 1993;20:716-31. 51. SHIMIZU A, et al. Ann Nucl Med. 2003;17:403-6.
31. LEBOULLEUX S, et al. J Clin Endocrinol Metabol. 2006;91:920-5. 52. SHULKIN BL, et al. Radiology. 1999;212:35-41.
32. LEBOULLEUX S, et al. Eur J Endocrinol. 2011;164:89-94. 53. SOLANSKI KK, et al. Nucl Med Commun. 1992;13:513-21.
33. LIN EC, et al. Clin Nucl Med. 2002;27:516-7. 54. TABARIN A, et al. Med Nucl. 1993;17:217-35.
34. LUDWIG V, et al. Mol Imaging Biol. 2002;4:355-8. 55. TAIEB D, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2004;61:102-8.
35. LYNN MD, et al. Radiology. 1985;155:789-92. 56. TAIEB D, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2012;39:1977-95.
36. MAUREA S, et al. J Nucl Med. 2001;42:884-92. 57. TENENBAUM F, et al. Eur J Endocrinol. 2004;150:789-92.
37. MOUNTZ JM, et al. J Nucl Med. 1988;29:1644-50. 58. TENENBAUM F, et al. J Nucl Med.1995;36:1-6.
38. MUNDSCHENK J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:5150-7. 59. VAN DER HARST E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:685-93.
39. NAKAJO M, et al. J Nucl Med. 1983;24:672-82. 60. VAN ESSEN M, et al. Acta Oncol. 2007;46:723-34.
61 DÉHYDROÉPIANDROSTÉRONE
(DHEA) ET SULFATE DE DHEA :
MÉTABOLISME ET EFFETS
THÉRAPEUTIQUES
Jacques Young
Le sulfate de déhydroépiandrostérone (DHEAS) est un précurseur sont très basses (Figure 61-2) [29]. L’adrénarche, survenant vers l’âge de
androgénique produit dans les deux sexes par les surrénales. C’est le sté- 6-8 ans, est marquée par une augmentation des androgènes de la surrénale
roïde dont la concentration plasmatique est la plus élevée mais dont le rôle et notamment du DHEAS. Les concentrations plasmatiques les plus éle-
physiologique reste mal connu [2, 36, 46, 65]. La forme libre (DHEA) et vées s’observent pendant la 3e décennie, puis décroissent pour atteindre
la forme sulfoconjuguée (DHEAS) sont en interconversion métabolique des concentrations faibles après 60 ans. Le vieillissement est donc associé à
permanente dans l’organisme (Figure 61-1). L’une des caractéristiques une diminution relative de la DHEA et du DHEAS [10, 35, 47, 48, 59].
essentielles du DHEAS est l’évolution de sa concentration plasmatique au Depuis près de 25 ans, de nombreux travaux ont été menés pour évaluer
cours de la vie. Dans la petite enfance, les concentrations plasmatiques les effets d’une « substitution » par ce précurseur stéroïdien dans des situa-
tions de carence relative ou absolue que sont le vieillissement et les insuf-
fisances surrénales [37]. Il nous a paru utile, dans ce contexte, de faire le
O O point sur la sécrétion et le métabolisme de ce stéroïde produit par la corti-
Sulfatase cosurrénale, ce qui permettra de mieux comprendre les conséquences
pathologiques potentielles de sa carence ainsi que les effets que l’on peut
DHEA-ST attendre d’un traitement substitutif par la DHEA.
HO PAPS PAP O3SO Biosynthèse de la DHEA

Figure 61-1 Structure de la déhydroépiandrostérone (DHEA) (à gauche) et et du DHEAS dans la zone
de son ester sulfate (DHEAS) (à droite). La conversion de DHEA en DHEAS
est catalysée par une sulfotransférase (ST). La sulfatase permet l’hydrolyse réticulée de la corticosurrénale
de la liaison ester du DHEAS. La DHEA et le DHEAS sont en interconversion
permanente dans l’organisme. La DHEA est un stéroïde à 19 atomes de carbone, dérivé du cholesté-
rol et conservant la structure à double liaison Δ5-Δ6 ainsi que le groupe 3β-
hydroxyl estérifiable. Sa biosynthèse et celle de son ester sulfaté dans la
4 000 couche réticulée [24] de la corticosurrénale sont détaillées dans le
chapitre 2.
3 500 La présence du groupe sulfate chargé augmente la solubilité du stéroïde
mais aussi sa demi-vie (Tableau 61-I). Les concentrations de DHEAS
3 000
dans le plasma résultent principalement de la synthèse et de la sécrétion
prédominante de ce stéroïde par la glande surrénale (Figure 61-3).
DHEAS (ng/ml)
2 500
Cependant, une conversion de DHEA en DHEAS est aussi importante
2 000 au niveau hépatique où la DHEA-ST (sulfotransférase) est très fortement
exprimée [51, 56].
1 500
1 000
Tableau 61-I Caractéristiques de la DHEA et de son ester sulfate (DHEAS).
500
DHEA DHEAS
0
<7 20-30 60-70 ISP ISS Concentrations plasmatiques (ng/ml) 0,5-4,5 200-4 500
Âge (années)
Taux de sécrétion (mg/24 h) 4 25
Figure 61-2 Concentrations sériques de DHEAS chez des filles, des femmes Demi-vie 30 min 10 h
jeunes et âgées avec une fonction corticosurrénale intacte et des patientes
Clairance métabolique (l/24 h) 2 000 15
avec une insuffisance surrénale primitive (ISP) ou secondaire (ISS).
DÉHYDROÉPIANDROSTÉRONE (DHEA) ET SULFATE DE DHEA : MÉTABOLISME ET EFFETS THÉRAPEUTIQUES 427
30 000 Modèles pathogéniques

pour l’étude des effets
de la DHEA
20 000
Deux modèles pathologiques privilégiés permettent d’étudier les effets
de la DHEA chez l’homme, ce sont la maladie d’Addison et l’insuffisance
(ng/ml)
antéhypophysaire [37].
La destruction du cortex surrénalien (donc de la réticulée) dans les
10 000 insuffisances surrénales primitives s’accompagne d’un effondrement de
la sécrétion de DHEA et de DHEAS (voir Figure 61-2) [1, 5, 15, 25, 28,
30, 35, 37, 39]. Cette baisse est plus importante chez la femme [25, 35,
39, 42, 56, 62] du fait d’une sécrétion testiculaire de DHEA chez
l’homme, qui peut être métabolisée au niveau hépatique en DHEAS.
0
L’insuffisance antéhypophysaire avec déficit corticotrope, quant à elle,
DHEA DHEAS
provoque une baisse profonde de la DHEA et de son sulfate, proportion-
nelle à la sévérité du déficit en ACTH et d’autant plus importante qu’il
existe un déficit gonadotrope associé [4, 11, 29, 32, 37, 42, 43, 62, 64].
Figure 61-3 Concentrations de DHEA et de DHEAS dans les veines surré-
Chez ces patients, la baisse de ce stéroïde est nettement plus importante
nales chez six sujets âgés de 42 à 56 ans ayant subi un cathétérisme pour
un hyperminéralocorticisme. [J. Young, données non publiées.] que celle observée chez les personnes âgées (voir Figure 61-2), ce qui rend
ces pathologies très intéressantes pour étudier le rôle physiologique sup-
posé de la DHEA, les conséquences éventuelles de sa carence et l’intérêt
Les concentrations plasmatiques de DHEAS sont 500 à 1 000 fois potentiel d’un traitement substitutif, sans que l’étude ne soit parasitée
plus importantes que celles de la DHEA libre (Tableau 61-I). La mesure par les multiples facteurs confondants liés à l’âge [37].
de cette dernière n’est correctement réalisée que dans certains labora-
toires spécialisés possédant des techniques de chromatographie (liquide
ou gazeuse) couplée à la spectrométrie de masse [29]. Le plus souvent, le Métabolisme de la DHEA
dosage de cette forme libre donne des élévations artefactuelles par
hydrolyse du DHEAS. Pour mieux apprécier, en pratique clinique, la et du DHEAS dans les tissus
sécrétion androgénique de la corticosurrénale, il est donc préférable de
doser le DHEAS. extrasurrénaliens
Le DHEAS sécrété par la surrénale est métabolisé dans l’organisme par
Évolution de la DHEA une enzyme appelée sulfatase, responsable de l’hydrolyse de la liaison
ester (voir Figure 61-1). La DHEA libre ainsi obtenue est convertie en
et du DHEAS en fonction de l’âge : stéroïdes sexuels actifs. Le détail de ces voies métaboliques est détaillé
dans le chapitre 2.
adrénarche et vieillissement Le métabolisme de la DHEA exogène a été très bien étudié chez des
patients ayant une insuffisance surrénale primitive ou secondaire dans le
Pendant la vie fœtale, la surrénale sécrète des quantités importantes de cadre d’une insuffisance antéhypophysaire [4, 5, 29, 37, 55]. L’avantage
DHEA et de DHEAS. Cette sécrétion est essentielle à la synthèse des d’un hypopituitarisme associant un déficit corticotrope et gonadotrope
œstrogènes par le placenta (voir Chapitre 106). Après la naissance se pro- avec un effondrement concomitant du DHEAS et des stéroïdes sexuels
duit une involution de la surrénale fœtale qui est remplacée par le cortex est qu’il permet l’étude précise des conversions métaboliques de la
adulte, avec une diminution de la sécrétion de DHEA. Pendant l’enfance DHEA exogène administrée par voie orale, en particulier en testostérone
et jusqu’à l’âge de 7-8 ans, la production de DHEA et de son ester sulfaté et en œstradiol [37, 55]. Il a ainsi été montré que, parallèlement à son
par la corticosurrénale est très faible (voir Figure 61-2) en raison du faible métabolisme en testostérone et en œstradiol, la DHEA administrée par
développement de la couche réticulée et de l’absence, dans le cortex, voie orale est fortement convertie en DHEAS par la sulfotransférase
d’activité enzymatique 17,20-desmolase [54]. À cet âge, seule l’activité hépatique (Figure 61-4). Le métabolisme de ce stéroïde sulfoconjugué
17α-hydroxylase est exprimée, ce qui permet une biosynthèse normale de suit alors les conversions métaboliques qui aboutissent également à la
cortisol par la couche fasciculée. À partir de l’âge de 6-7 ans, les surrénales formation de stéroïdes sexuels (Figure 61-5) [37, 51, 56, 64].
commencent à produire de la DHEA et du DHEAS [51]. Cette biosyn-
thèse est associée à une augmentation de l’épaisseur de la couche réticulée
et à un accroissement de l’activité 17,20-lyase indépendante de toute
variation de la sécrétion de cortisol et d’ACTH [27, 50, 51, 54, 57].
Conversion de la DHEA
Ce changement sécrétoire de la corticosurrénale est appelé adrénarche en stéroïdes sexuels
[51]. Une augmentation rapide des concentrations circulantes a ensuite
lieu pendant la 2e décennie de la vie. Ainsi, les concentrations plasma- L’essentiel des effets documentés et reproductibles de la DHEA dans
tiques les plus élevées de DHEA et de DHEAS s’observent-elles entre 20 l’espèce humaine semble résulter de sa conversion en stéroïdes sexuels.
et 30 ans puis décroissent pour atteindre des concentrations plus faibles Les principaux effets androgéniques et œstrogéniques observés après un
après 60 ans (voir Figure 61-2) [10, 31, 42, 43, 51]. Dans l’espèce traitement prolongé par la DHEA sont indiqués dans le tableau 61-II.
humaine, le vieillissement est donc l’une des étapes de la vie, mais pas la L’action médiée par les androgènes la plus souvent retrouvée dans les dif-
seule, à être associée à une diminution de la DHEAS [27, 49-51]. Cette férents essais cliniques est l’amélioration de la libido chez la femme très
diminution s’accompagne d’une involution partielle de la couche réticu- âgée ou souffrant d’une insuffisance surrénale [5, 9, 32, 37, 56]. Les effets
lée [49]. variables sur la densité minérale osseuse ou sur les marqueurs de l’ostéo-
428 SURRÉNALES
DHEA ou placebo DHEA ou placebo

60 10
50 8
Testostérone (mmol/l)
(f : 4,1-28)
40 (m : 5,9-29) 6
DHEA (μmol/l)
4
30
DHEA (200 mg)
DHEA (200 mg)
2
20 DHEA (50 mg)
0 Placebo
10 a
DHEA (50 mg)
a Placebo DHEA ou placebo
0
0 2 4 6 8
DHEA ou placebo (f : 70-340)

300
Œstradiol (pmol/l)
50 (m : 37-150)
(f : 2,1-14,0)
40 (m : 4,2-15,2) 200
DHEAS (μmol/l)
30 DHEA (200 mg)

100
DHEA (200 mg) DHEA (50 mg)
20 Placebo
b 0
DHEA (50 mg) 0 2 4 6 8
10
Temps (heures)
Placebo
b 0 Figure 61-5 Concentrations plasmatiques effondrées de testostérone (a) et
0 2 4 6 8 d’œstradiol (b) chez des sujets en insuffisance antéhypophysaire. Effet de
l’administration de deux doses de DHEA par voie orale. (D’après [65].)
Figure 61-4 Concentrations plasmatiques effondrées de DHEA (a) et de
DHEAS (b) chez des sujets en insuffisance antéhypophysaire. Effet de
l’administration de deux doses de DHEA par voie orale. Noter les concen- Tableau 61-II Effets de la DHEA par conversion en stéroïdes sexuels.
trations nettement supérieures de DHEAS (μmol/l) par rapport à celles du
stéroïde non conjugué (nmol/l). (D’après [65].)
Effets androgéniques Effets œstrogéniques
formation et de l’ostéorésorption témoignent de l’effet œstrogénique des ↑ Libido et sexualité ↑ Minéralisation osseuse
métabolites de ce stéroïde [9, 31, 37]. D’autres actions, comme les modi- ↑ Bien-être (physique, psychique)
(1)
↑ Marqueur de l’ostéoformation
fications de la composition corporelle, l’amélioration du « bien-être » (ostéocalcine)
ou l’augmentation de l’IGF-I, ne sont pas retrouvées par tous les auteurs
[7, 9, 16, 23, 26, 31, 34, 37, 41, 44, 45, 46, 60, 61, 62, 63]. Il est notable ↑ Sébum, acné ↓ Marqueurs de l’ostéorésorption
que les effets bénéfiques les plus reproductibles aient été rapportés chez (phosphatases alcalines, hydroxyproline)
des femmes avec des concentrations initiales très basses de DHEA, ↑ Épaisseur cutanée Maturation de l’épithélium vaginal
qu’elles soient âgées ou atteintes d’une insuffisance surrénale primitive ou
secondaire [4, 11, 14, 22, 32, 37, 42, 50, 57, 58]. Chez l’homme, même ↑ IGF-I dans le plasma (1)
↑ Sensibilité à l’insuline
âgé, la DHEA ne semble en revanche pas avoir d’effets bénéfiques repro- ↓ HDL-cholestérol (à forte dose) ↑ HDL-cholestérol(1) (à faible dose)
ductibles, en particulier osseux, sexuels ou comportementaux [9, 26, 31,
44, 45, 60, 65]. Cette différence entre les sexes peut s’expliquer par la ↑ Masse musculaire(1)
persistance chez l’homme, même très âgé, ou en insuffisance surrénale, (1) Effets non retrouvés par tous les auteurs.
d’une imprégnation androgénique et œstrogénique d’origine testiculaire
qui n’est pas modifiée de façon cliniquement significative par l’adminis-
tration de DHEA [9, 26, 29, 31, 44, 45, 60, 65]. Chez la femme âgée en
revanche, l’épuisement ovarien et donc l’effondrement de la sécrétion
Autres effets possibles
androgénique après la ménopause (voir Chapitre 99) associés à la baisse de la DHEA [37]
de la DHEA et du DHEAS surrénaliens concourent à l’effondrement des
androgènes et des œstrogènes circulants [19, 56]. En effet, l’administra- Nous avons vu plus haut que la majorité des effets reproductibles de la
tion chronique de DHEA ne modifie que peu ou pas les concentrations DHEA peuvent être expliqués par la conversion de ce précurseur stéroïdien
plasmatiques de testostérone et d’œstradiol chez l’homme [7, 9, 26, 29, en stéroïdes sexuels. On ne peut cependant complètement exclure que
31, 37, 44, 45, 60, 61, 63] alors que celles-ci sont nettement augmentées cette molécule puisse avoir des effets propres et indépendants de son méta-
chez les femmes âgées ou en insuffisance surrénale [5, 9, 32, 37, 56, 62]. bolisme en androgènes et œstrogènes. Ce point reste cependant contro-
DÉHYDROÉPIANDROSTÉRONE (DHEA) ET SULFATE DE DHEA : MÉTABOLISME ET EFFETS THÉRAPEUTIQUES 429
versé. En effet, aucune preuve indiscutable n’a été apportée à ce jour sur
l’existence d’un récepteur spécifique bien caractérisé de la DHEA ou de
son sulfate, condition à tout effet biologique propre. Néanmoins, certains
effets au niveau du système nerveux central ont été décrits in vitro ou in
vivo chez les rongeurs. Il s’agit d’une action de la DHEA ou de son sulfate
comme protecteurs neuronaux, modulateurs des récepteurs de certains
neuromédiateurs comme l’acide γ-aminobutyrique (GABA-A), l’acide
aminé excitateur NMDA (N-méthyl-D-aspartate) et le récepteur σ1 [8, 17,
18, 33, 40]. De même, certains effets pharmacologiques sur le comporte-
ment agressif et mnésique d’animaux de laboratoire ont été décrits, mais
aucun effet promnésiant n’a été démontré chez l’homme [8, 18, 33]. Ces Figure 61-6 a) Pilosité pubienne réduite chez une patiente de 20 ans
effets sur le système nerveux central pourraient contribuer à l’action thy- atteinte d’insuffisance antéhypophysaire globale et traitée avec une sub-
momodulatrice décrite dans certains essais cliniques [55]. stitution classique. b) Effet d’un traitement oral par la DHEA (50 mg/j)
pendant 4 mois.
Intérêt thérapeutique potentiel sité pubienne disparue (Figure 61-6) [32]. L’intérêt de l’administration
du traitement substitutif de DHEA par rapport à un traitement direct par la testostérone est
essentiellement d’ordre pharmacocinétique. La conversion de ce sté-
par la DHEA chez les personnes roïde de demi-vie courte en DHEAS dont la demi-vie est longue (voir
Tableau 61-I) permet l’administration quotidienne d’un seul com-
âgées ou avec insuffisance primé [5, 32, 64]. Le métabolisme relativement faible de la DHEAS en
stéroïdes sexuels permet, d’autre part, de limiter les surdosages théra-
surrénale peutiques, ce qui n’est pas le cas avec les formes galéniques de testosté-
rone actuellement disponibles.
Comme nous l’avons vu, l’une des caractéristiques de la DHEA et du Si l’intérêt thérapeutique de la DHEA se confirmait un jour chez les
DHEAS est la diminution de leur concentration plasmatique au cours de femmes âgées, il faudra comme avec tout médicament le confronter à sa
la vie. Le vieillissement est d’autre part marqué par une diminution de la tolérance, de façon à établir un rapport bénéfice/risque. Il ne faut pas en
masse musculaire et une augmentation du tissu adipeux. De même, effet oublier que l’administration de DHEA diminue de façon reproduc-
l’ostéoporose, l’atrophie cutanée, l’athérosclérose, une susceptibilité plus tible la fraction HDL du cholestérol, ce qui peut avoir des effets cardio-
grande aux infections, une augmentation du nombre de cancers, une vasculaires délétères en cas d’administration chronique. De même, la
diminution des défenses immunitaires chez les sujets âgés pourraient être conversion en œstrogènes pourrait entraîner une augmentation de l’inci-
en partie hormono-dépendantes. Les stéroïdes sexuels et les œstrogènes dence de l’hyperplasie de l’endomètre et un accroissement du risque de
en particulier ont un effet bénéfique sur les os au cours du vieillissement. cancer du sein, similaire à celui qui a été décrit après un traitement hor-
Si la diminution de la concentration du DHEAS avec l’âge explique, monal substitutif de la ménopause. Enfin, chez l’homme, l’innocuité au
au moins en partie, ou aggrave certains symptômes liés au vieillissement, niveau prostatique n’a pas été établie par des essais cliniques de grande
le traitement substitutif de cette carence hormonale progressive paraît envergure.
logique. D’autre part, comme nous l’avons vu, le modèle de l’insuffi-
sance surrénale est du plus grand intérêt pour savoir quelles sont les
conséquences réelles du déficit en DHEA et quels bénéfices peuvent être Conclusion
espérés de la substitution hormonale [37]. Mais il est nécessaire au préa-
lable de répondre à un certain nombre de questions. Le DHEAS, produit par la couche réticulée de la corticosurrénale, est
La carence en DHEAS chez les patients atteints d’insuffisance surré- le stéroïde dont la concentration plasmatique est la plus élevée chez
nale ou corticotrope est-elle associée à des anomalies similaires à celles l’homme, mais son rôle physiologique demeure peu clair. La vieillesse
constatées au cours du vieillissement ? La substitution par ce stéroïde s’accompagne d’une baisse de la DHEA et du DHEAS, processus qui est
permet-elle de corriger ces anomalies ? En fait, aucune étude n’a montré appelé par certains « adrénopause ». Le rôle de cette décroissance dans les
jusqu’à ce jour que la carence profonde en DHEAS observée au cours de processus pathologiques liés à l’âge n’est pas démontré. Les seuls effets
ces pathologies surrénaliennes entraînait des symptômes de vieillisse- bien documentés de la DHEA dans l’espèce humaine semblent résulter
ment précoce, en dehors de possibles troubles de la qualité de vie, partiel- de son métabolisme en stéroïdes sexuels actifs. Les essais cliniques réalisés
lement liés à la carence en androgènes chez les femmes [3, 37, 38]. Il chez les sujets âgés et chez des patientes en insuffisance surrénale
faut, de même, encore rappeler que la vieillesse n’est pas le seul état phy- semblent indiquer un effet bénéfique potentiel chez la femme, qui serait
siologique caractérisé par des concentrations plasmatiques très basses de surtout lié à sa conversion en androgènes. La preuve de l’existence
DHEA et de DHEAS. L’enfance, avant l’adrénarche (voir Figure 61-2), d’effets cliniques propres de la DHEA, indépendants de son métabo-
s’accompagne d’une absence de sécrétion de cet androgène surrénalien lisme en stéroïdes sexuels, ne sera apportée que par leur persistance en
sans aucune conséquence pathologique connue [11, 12, 34, 37]. présence d’une administration simultanée d’anti-androgènes, d’anti-
Les travaux réalisés chez des femmes ménopausées, addisoniennes ou œstrogènes ou d’inhibiteurs de l’aromatase, mais aucun essai clinique de
en insuffisance antéhypophysaire ont montré que la plupart des effets ce type n’a à ce jour été publié.
observés après un traitement « substitutif » par la DHEA pouvaient
être expliqués par la conversion de cette hormone en stéroïdes sexuels,
BIBLIOGRAPHIE
tout particulièrement en androgènes [37]. Ces études ont eu le mérite
de souligner l’intérêt potentiel d’un apport androgénique chez les 1. ACHERMANN JC, et al. Lancet. 2001;357:1381-2.
femmes carencées en hormone mâle et de montrer que la testostérone 2. ALLOLIO B, et al. Trends Endocrinol Metab. 2002;13:288-94.
pouvait jouer un rôle sur le bien-être et la sexualité [3, 6, 13, 20, 21, 37, 3. ARLT W. Eur J Endocrinol. 2006;154:1-11.
53]. De plus, un autre effet androgénique très intéressant chez les 4. ARLT W, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:1559-674.
femmes en insuffisance antéhypophysaire est la restauration de la pilo- 5. ARLT W, et al. N Engl J Med. 1999;341:1013-20.
430 SURRÉNALES
6. BACHMANN G, et al. Fertil Steril. 2002;77:660-5. 36. LABRIE F, et al. J Endocrinol. 2005;187:169-96.
7. BARNHART KT, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:3896-902. 37. LANG K, et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29:25-32.
8. BAULIEU EE, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:4678-83. 38. LØVÅS K, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2002;56:581-8.
9. BAULIEU EE, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1999;97:4279-84. 39. LØVÅS K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:1112-8.
10. BÉLANGER A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79:1086-90. 40. MAJEWSKA M, et al. Brain Res. 1990;526:143-6.
11. BILGER M, et al. J Paediatr Endocrinol Metab. 2005;18:355-62. 41. MCHENRY CM, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;77:423-9.
12. BOETTCHER C, et al. Horm Res Paediatr. 2013;79:356-60. 42. MILLER KK, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:561-7.
13. BRAUNSTEIN GD, et al. Arch Inter Med. 2005;165:1582-9. 43. MILLER KK, et al. Steroids. 2013:78:15-25.
14. BROOKE AM, et al. J Clin Endocrin Metab, 2006;91:3773-9. 44. MORALES AJ, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1998;49:421-32.
15. CALLIES F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:1968-72. 45. MORALES AJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78:1360-7.
16. CASSON P, et al. Fertil Steril. 1998;70:107-10. 46. NESTLER JE. et al. Endocrinologist. 1997;7:423-8.
17. CLARK BJ, et al. Vitam Horm. 2018;108:29-73. 47. ORENTREICH N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1984;59:551-5.
18. COMPAGNONE N, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:4678-83. 48. ORENTREICH N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1992;75:1002-4.
19. COUZINET B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:5060-6. 49. PARKER CR, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:3898-901.
20. DAVIS S. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:1886-91.
50. PARKER LN, et al. Endocr Rev. 1980;1:392-410.
21. DAVIS SR, et al. JAMA. 2005;294:91-6.
51. REGE J, et al. J Endocrinol. 2012;214:133-43.
22. DHATARIYA K, et al. Diabetes. 2005;54:765-9.
23. DIAMOND P, et al. J Endocrinol. 1996;150:S43-S50. 52. RICE SP, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:1966-72.
24. ENDOH A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:3558-65. 53. SHIFREN JL, et al. N Engl J Med. 2000;343:682-8.
25. FISCHLI S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:539-42. 54. SCHIEBINGER RJ, et al. J Clin Invest. 1981;67:1177-82.
26. FLYNN MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:1527-33. 55. SCHMIDT PJ, et al. Arch Gen Psy. 2005;62:154-62.
27. FOREST MG, et al. In: James VHT, et al. The endocrine function of 56. SHOHAT-TAL A, et al. Nat Rev Endocrinol. 2015;11:429-41.
the adrenal cortex. London: Academic Press; 1978. p. 561-82. 57. SUZUKI T, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2000;53:739-47.
28. FOUSSIER V, et al. XVIIe Congrès de la Société française d’endocrino- 58. VAN THIEL SW, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3295-303.
logie. Bordeaux : 1999 ; CO A26. 59. VERMEULEN A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1982;54:187-91.
29. GITON F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:E292-96. 60. VILLAREAL DT, et al. JAMA. 2004;292:2243-8.
30. HUNT PJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:4650-6. 61. WELLE S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1990;71:1259-64.
31. JANKOWSKI CM, et al. J Clin Endocrin Metab, 2006;91:2986-93. 62. WIERMAN ME, ARLT W, et al. J Clin Endocrinol Metab.
32. JOHANNSSON G, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:2046-52. 2014;99:3489-510.
33. KIMONIDES VG, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:1852-7. 63. WOLF OT, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:3498-505.
34. LABRIE F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:2363-67. 64. YOUNG J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:2578-85.
35. LABRIE F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:2396-402. 65. YOUNG J, et al. Rev Fr Endocr Clin. 1996;37:133-42.
PRINCIPES DE LA CHIRURGIE 62
SURRÉNALIENNE
Stéphane Droupy
En 1926, César Roux en Suisse et Charles Mayo aux États-Unis réalisent

les premières surrénalectomies pour phéochromocytome. De nombreuses
Surrénale droite
modifications des voies d’abord chirurgicales ont été décrites depuis lors Elle est située au pôle supérieur du rein droit dans le fascia périnéal,
dans le but de permettre une meilleure exposition en limitant la morbidité. son bord interne s’insinue en arrière de la veine cave inférieure, elle
Gagner décrit en 1992 les premières surrénalectomies laparoscopiques par répond en avant au foie et au genu superius duodénal, en arrière au dia-
voie transpéritonéale [7]. Au cours des vingt dernières années, la laparosco- phragme, au cul-de-sac pleural et aux 10e et 11e côtes. Sa vascularisation
pie a progressivement remplacé la chirurgie ouverte pour l’exérèse des surré- artérielle est issue d’une artère surrénalienne inférieure qui naît de l’artère
nales dans la plupart des indications et, depuis quelques années, la robotique rénale droite, il existe parfois une artère surrénalienne moyenne bien
offre une nouvelle évolution technologique à cette chirurgie. développée derrière la veine surrénalienne moyenne qui draine la surré-
Les tumeurs de la surrénale constituent un groupe hétérogène englo- nale dans la veine cave inférieure 3 à 4 cm au-dessus de la veine rénale
bant des pathologies allant de l’adénome corticosurrénalien non sécré- droite. Il existe de façon constante un pédicule artérioveineux surrénalien
tant de découverte fortuite au corticosurrénalome malin sécrétant supérieur d’origine diaphragmatique inférieure. Les lymphatiques
métastatique. Si la plupart des tumeurs de la surrénale sont diag- convergent vers les nœuds situés autour de l’origine de l’artère rénale en
nostiquées devant des signes cliniques (hypertension ou symptômes arrière de la veine cave inférieure.
abdominaux), un nombre croissant de lésions sont découvertes fortuite-
ment sur une imagerie abdominale ou thoracique réalisée pour des symp-
tômes qui ne peuvent être rapportés, même a posteriori, à la surrénale. Surrénales accessoires
Ces tumeurs sont nommées « incidentalomes ». Les indications de l’exé- Généralement microscopiques à l’âge adulte, elles peuvent atteindre le
rèse chirurgicale des tumeurs surrénaliennes sont une sécrétion anormale volume d’un petit poids. Complètes (cortico- et médullosurrénale), on
d’hormones ou un risque de malignité évoqué devant l’aspect en image- les rencontre au niveau sous-capsulaire du rein, de la rate, du foie ou dans
rie, la taille, la présence d’adénopathies ou de métastases [22]. le mésentère. Lorsque la structure corticosurrénalienne prédomine, on
les trouve au niveau des gonades et de leurs annexes. Les paraganglions
Anatomie (voir Planche couleurs, Figure 62-1) abdominaux (organes de Zuckerkandl) sont situés de part et d’autre de
l’origine de l’artère mésentérique inférieure et les paraganglions coccy-
Afin de mieux appréhender l’évolution récente et les développements giens (de Luschka) en avant de la pointe du coccyx [20].
futurs de la chirurgie des glandes surrénales, deux notions anatomiques
sont déterminantes : la localisation des surrénales dans la partie supé-
rieure du rétropéritoine et leur vascularisation complexe.
Voies d’abord chirurgicales
Les surrénales sont de forme pyramidale, triangulaire à la coupe,
La situation des glandes surrénales aux confins de l’abdomen et du
mesurent environ 5 × 3 × 1 cm et pèsent 5 à 10 g. Elles sont situées dans
thorax dans le récessus supérieur du rétropéritoine et les particularités
un dédoublement du fascia périrénal, entourées comme le rein par la
techniques chirurgicales liées aux sécrétions hormonales expliquent la
graisse périrénale. La latéralisation au cours du développement embryo-
multiplicité des voies d’abord chirurgicales utilisées et la place croissante
logique de l’aorte et de la veine cave fait des glandes surrénales deux
prise par l’approche laparoscopique au cours des vingt dernières années.
organes distincts pour le chirurgien.
Surrénale gauche Voies extrapéritonéales

Elle est située au bord interne du pôle supérieur du rein gauche, sur- Voie postérieure (Figure 62-2)
plombant le pédicule rénal qui lui fournit une partie de sa vascularisa- Elles permettent l’abord du rétropéritoine de façon direct en passant
tion. La surrénale est vascularisée par l’artère surrénalienne inférieure qui entre les muscles spinaux et les muscles larges de l’abdomen.
naît de l’aorte proche de l’origine de l’artère rénale gauche, les artères sur- Le patient est installé en décubitus ventral sur une table cassée afin de
rénaliennes moyennes sont issues de l’aorte qui pénètre le bord médian réduire la lordose lombaire et ouvrir le champ opératoire.
de la glande et l’artère surrénalienne supérieure est une branche de L’incision de base est verticale et s’étend de la 12e, voire de la 11e côte
l’artère diaphragmatique inférieure. Le drainage veineux est assuré par la à la crête iliaque dans la dépression située au bord externe de la masse
veine surrénalienne moyenne vers la veine rénale gauche, mais également sacrolombaire, soit trois travers de doigts en dehors du bord des épi-
vers les veines diaphragmatiques par le pédicule surrénalien supérieur. neuses. Elle peut être prolongée vers le bas en crosse de Hockey.
Elle est située en arrière de la queue du pancréas et de la rate et repose en L’ouverture de l’aponévrose postérieure des obliques et du transverse
arrière sur le diaphragme, et répond au cul-de-sac pleural et aux 10e et permet de récliner en dedans la masse sacrolombaire et le carré des
11e côtes. Les lymphatiques convergent vers les nœuds situés autour de lombes. L’ouverture du ligament de Henle entre la 12e côte et la 1re cos-
l’origine de l’artère rénale en arrière de la veine rénale. tiforme lombaire, après avoir récliné au doigt le cul-de-sac pleural qu’il
432 SURRÉNALES
Figure 62-2 Voies d’abord postérieures : différentes incisions cutanées.

(D’après [19].) Figure 62-3 Installation des trocarts et taille en millimètres pour une surré-
nalectomie laparoscopique rétropéritonéale. (D’après [8].)
protège, permet un abord électif de la loge surrénalienne par sa face pos- de la loge rénale est réalisé par l’incision au contact du muscle psoas du
térieure en abaissant vers l’extérieure la loge rénale. fascia rénal postérieur. Il permet d’aborder la face postérieure du rein
La 12e, voire de la 11e côte peuvent être réséquées lorsque cela s’avère jusqu’au pédicule. L’artère rénale est repérée, puis la veine rénale et la
nécessaire [5, 19]. veine cave inférieure à droite afin de clipper et de sectionner la veine sur-
rénalienne moyenne. Les différents temps de la surrénalectomie sont
Voie latérale (lombotomie) communs aux autres voies d’abord avec comme particularité l’exiguïté de
La lombotomie sur la 11e côte est l’incision de choix. Le patient est l’espace qui rend délicate l’approche des tumeurs volumineuses. L’avan-
installé en décubitus latéral, un billot sous les dernières côtes. L’incision tage de cette voie réside dans sa rapidité et l’absence de risque pour les
cutanée suit la 11e côte de la masse sacrolombaire à la pointe de la côte. organes intrapéritonéaux [8, 10].
Tous les plans sous-cutanés sont incisés au bistouri électrique jusqu’à
dépérioster la face antérieure de la côte. L’incision des obliques est pro- Voies transpéritonéales (Figure 62-4)
longée de quelques centimètres à la pointe de la côte, le transverse discisé
pour refouler le péritoine en avant. La côte est ruginée, libérée sur tout Voie médiane
son trajet en préservant le pédicule intercostal, puis coupée au costo-
La médiane, à cheval sur l’ombilic, s’étend largement au-dessous et
tome. Les fibres du diaphragme sont ensuite sectionnées progressive-
remonte au niveau de l’appendice xiphoïde. L’installation nécessite le
ment en refoulant la plèvre. On aborde alors la loge surrénalienne en
billotage et l’utilisation d’écarteurs permettant de rétracter la base du
refoulant le rein vers le bas. Une brèche pleurale peut survenir au cours
thorax.
de l’ouverture, elle nécessite une exsufflation per opératoire et sa ferme-
ture souvent sans drainage, voire sous couvert d’un drainage aspiratif
contrôlé par une radiographie du thorax [5, 20]. Voies transversales
Les voies transversales décrites peuvent être sous-costales, bi-sous-
Laparoscopie rétropéritonéale (lomboscopie) costales, obliques dans l’axe de la 9e côte vers l’ombilic, voire transversales
de la pointe d’une 10e côte à l’autre arciforme concave en haut passant
(Figure 62-3) 2 cm au-dessus de l’ombilic [5, 19].
Le patient est installé en décubitus latéral strict à 90°, sur un billot de
manière similaire à l’abord chirurgical de lombotomie. Une incision de Laparoscopie transpéritonéale (cœlioscopie)
2 cm est réalisée au-dessous de la pointe de la 12e côte au niveau du qua-
drilatère de Grynfeldt. L’espace rétropéritonéal est abordé en discisant et (Figure 62-5)
en perforant les plans musculo-aponévrotiques grâce à une pince de L’installation se fait le plus souvent en décubitus latéral entre 45 et 60°
Kelly ou des ciseaux de Mayo. Le doigt est introduit dans cet espace, avec un billot souvent moins prononcé qu’en lombotomie. Trois trocarts
confirme la nature de l’espace en palpant la face profonde de la 12e côte sont mis en place en triangulation sur une ligne allant de l’épine iliaque
et repousse en avant le péritoine. Un trocart avec un système d’étanchéité antérosupérieure à la xiphoïde ou sur la ligne pararectale, le trocart
est fixé à la paroi et permet l’introduction de l’optique et l’insufflation de d’optique (10 mm) étant situé au milieu de deux trocarts de 5 mm pour
CO2. L’espace est créé en repoussant le péritoine à l’optique sous les instruments de l’opérateur. Le 4e trocart peut être utilisé pour écarter
contrôle de la vue ou grâce à un ballon. Trois autres trocarts sont mis en en haut et latéralement le rein. Un 5e trocart de 5 mm est mis en place au
place : un sur la ligne axillaire moyenne 2 cm au-dessus de la crête iliaque niveau du creux épigastrique pour récliner le foie en cas de surrénalecto-
(il accueillera l’optique) et deux sur la ligne axillaire antérieure. L’abord mie droite.
PRINCIPES DE LA CHIRURGIE SURRÉNALIENNE 433
cave inférieure jusqu’au récessus supérieur de la cavité abdominale sous

le lobe de Spiegel du foie. Le péritoine pariétal postérieur est incisé au
niveau du ligament triangulaire droit du foie afin d’entrer dans la loge
surrénalienne. La veine surrénalienne moyenne est disséquée quelques
centimètres au-dessus de la veine rénale. Elle est sectionnée après avoir
été clippée ou ligaturée.
À gauche, le décollement colique gauche est généralement plus délicat
car le mésocôlon gauche recouvre la totalité du rein gauche. Il est pro-
longé vers le bas jusqu’au pôle inférieur du rein afin de permettre la
visualisation aisée de la veine rénale gauche. Il est prolongé vers le haut
par le décollement spléno-pancréatique qui permet la libération de la
face antérieure de la loge surrénalienne. La veine rénale gauche est dissé-
quée sur sa face antérieure et son bord supérieur afin de contrôler la veine
surrénalienne moyenne. Elle est sectionnée après avoir été clippée ou
ligaturée.
Le reste de la dissection consiste à libérer le bord interne de la surrénale
du pilier diaphragmatique en faisant l’hémostase de quelques artères et la
lymphostase de quelques lymphatiques, notamment an cas de lymphan-
giome kystique, à libérer la surrénale du pôle supérieur du rein, à faire
Figure 62-4 Voies d’abord transpéritonéales ouvertes : médiane xiphopu- l’hémostase du pédicule surrénalien supérieur et à extraire la glande en
bienne (pointillés noirs) ; transversale (pointillés gris) ; sous-costale (trait utilisant éventuellement un sac laparoscopique qui permet de limiter la
noir plein). (D’après [19].) taille de l’incision et les risques de dissémination pariétale. Afin d’éviter
de multiplier les incisions musculaires et cutanées, il est possible d’utili-
ser l’orifice d’ouverture dans lequel a été mis en place le trocart (10 ou
Pour la chirurgie robotique, l’installation est identique, les trocarts 12 mm) d’optique pour l’extraction de la pièce opératoire. L’optique de
d’optique et de mains droite et gauche sont mis sur la ligne pararectale, 10 mm sera remplacé par un optique de 5 mm et mis en place dans un
le trocart du troisième bras mis en triangulation des trocarts d’optique et des trocarts de 5 mm [5, 8, 19, 22].
de main (droite à gauche et gauche à droite) en prenant soin de ne pas
superposer les bras dans l’axe du chariot pour éviter les conflits. Et le tro-
cart de l’aide est le plus souvent positionné entre les trocarts d’optique et Indications des voies d’abord
de main (droite à gauche et gauche à droite).
(Figure 62-6)
Principes généraux Depuis son introduction au début des années 1990, la surrénalectomie
laparoscopique est devenue l’intervention de choix pour l’exérèse de la
de la chirurgie plupart des lésions surrénaliennes à l’exception des tumeurs malignes ou
de celles dont les caractéristiques morphologiques contre-indiquent
À droite, l’angle colique droit et le duodénum sont décollés pour l’exérèse laparoscopique [10]. Plusieurs études non randomisées ont
prendre contact avec la veine cave inférieure au niveau de l’abouchement démontré qu’en plus du moindre préjudice esthétique, les patients
de la veine rénale droite. La dissection est poursuivie en avant de la veine opérés par laparoscopie étaient hospitalisés moins longtemps, souffraient
8
8
12 8
12
8
8
8 12 12
Figure 62-5 Installation et placement des trocarts pour une laparoscopie

transpéritonéale robot-assistée. L’optique est en général introduit dans le
trocart de 12 le plus cranial. a) Surrénalectomie droite. b) Surrénalecto-
b mie gauche.
434 SURRÉNALES
Tumeur surrénalienne
Le consensus de la Société française d’endocrinologie publié en 2006(1)
recommande de réaliser une surrénalectomie pour toute tumeur sécrétante si
Sécrétion hormonale anormale cette sécrétion est connue comme potentiellement délétère à plus ou moins
longue échéance ainsi que pour tout incidentalome non sécrétant de plus de
Non 4 cm de diamètre, le risque de malignité étant supérieur à 25 % au-delà de
cette taille [16]. L’imagerie tomodensitométrique tend à sous-estimer la taille
Taille de la tumeur Oui réelle des tumeurs d’environ 15 %. Chez des patients jeunes sans comorbidi-
tés, certains auteurs conseillent l’exérèse des incidentalomes de plus de 3 cm,
< 3 cm 3-5 cm > 5 cm
de même que chez les patients plus âgés pour les tumeurs de plus de 5 cm.
Il est conseillé de surveiller les autres incidentalomes : plus de 25 % vont aug-
Surveillance Envisager une surrénalectomie Surrénalectomie
menter de volume et 10 % devenir sécrétants dans les 10 ans [22].
Imagerie suspecte de malignité La laparoscopie semble être la voie d’abord de choix pour le traitement
Patient jeune des incidentalomes non sécrétants jusqu’à 10-12 cm de diamètre. Au-
Antécédents de cancer delà de cette taille, les difficultés opératoires, les risques de malignité et la
Non Augmentation de la taille nécessité d’une incision du diamètre de la tumeur pour son extraction
au cours de la surveillance font remettre en cause l’intérêt de la chirurgie mini-invasive par la majo-
Préférence du patient rité des auteurs. Les tumeurs sécrétantes et les tumeurs présentant des
pour une exérèse caractéristiques faisant évoquer la malignité doivent être traitées selon les
indications telles que précisées ci-après [22].
Laparoscopie Chirurgie ouverte
Tumeur localisée primitive Aspect d’envahissement local, Hyperaldostéronismes primaires
(pas de signes d’envahissement vasculaire, d’adénopathies
locorégional ou métastatique) ou de métastases à l’imagerie L’hyperaldostéronisme primaire causé par un adénome corticosurré-
Tumeur corticale < 10-12 cm Aspect évocateur de malignité nalien est connu sous le nom de syndrome de Conn. Trois quarts sont
Métastase métachrone en imagerie
liés à un adénome unilatéral et un quart à une hyperplasie corticale bila-
Adénome de Conn Tumeur corticale > 10-12 cm
La plupart des phéochromocytomes Virilisation, féminisation
térale, moins de 1 % à une tumeur maligne. La surrénalectomie laparo-
Myélolipomes ou syndrome de Cushing scopique est le traitement de choix des adénomes de Conn alors que le
La plupart des tumeurs sécrétant d’apparition rapide traitement médical est recommandé pour les hyperplasies surrénaliennes
du cortisol, des stéroïdes sexuels Sécrétions hormonales multiples bilatérales. La taille des tumeurs est le plus souvent comprise entre 0,5 et
ou des minéralocorticoïdes Histoire familiale de phéochromo- 2 cm et permet, techniquement, de proposer la réalisation d’énucléations
cytome malin ou surrénalectomies partielles laparoscopiques dans cette indication pour
certains auteurs. Cependant, malgré un faible taux de récidive (3 %) et
de complications (9 %), la fréquence théorique des lésions multifocales
Figure 62-6 Algorithme décisionnel pour le choix de la voie d’abord.
sécrétantes (25 %) fait que cette approche n’est pas aujourd’hui recom-
(Modifié d’après [24].)
mandée et peu utilisée [6, 11, 15, 23].
Maladie et syndrome de Cushing

moins après l’intervention, reprenaient plus rapidement leurs activités et
avaient un taux de complications inférieur aux patients opérés par Les causes d’hypersécrétion de glucocorticoïdes par la surrénale sont
chirurgie ouverte [2, 4, 18]. multiples : ACTH-dépendantes (80 %), liées à un adénome pituitaire
Au cours des dernières années, les chirurgiens sont devenus de plus en sécrétant (70 %) ou à une tumeur ectopique (10 %), ACTH-indépen-
plus familiers avec les techniques laparoscopiques et les indications et dantes causées par un adénome corticosurrénalien, un corticosurréna-
contre-indications ont évolué. L’objectif d’une intervention laparosco- lome malin ou une hyperplasie macro- ou micronodulaire primaire.
pique est de reproduire la technique chirurgicale réalisée en chirurgie Les adénomes surrénaliens découverts dans le cadre d’un hyper-
ouverte sans compromis de qualité ni carcinologique mais en améliorant corticisme sont le plus souvent de petite taille et ne sécrètent que du cor-
si possible la qualité de l’exérèse grâce à une vision plus précise des struc- tisol. La surrénalectomie laparoscopique est le traitement de choix.
tures anatomiques. La dernière évolution est représentée par la chirurgie Lorsque les caractéristiques morphologiques ou biologiques de la tumeur
laparoscopique robot-assistée qui permet, dans un environnement ergo- sont en faveur d’un corticosurrénalome malin, une approche chirurgicale
nomique, grâce à la récupération de la vision tridimensionnelle et de tous ouverte semble devoir être préférée [6, 22].
les degrés de liberté du mouvement naturel humain, d’optimiser le geste
laparoscopique [1, 14]. Tumeurs virilisantes et féminisantes
Incidentalomes Les tumeurs surrénaliennes sécrétant des hormones sexuelles sont rares
mais le plus souvent symptomatiques. Plus de la moitié sont malignes ;
Entre 1 et 4 % des examens d’imagerie abdominale permettent de inversement, environ 30 % des corticosurrénalomes malins sont respon-
mettre en évidence une tumeur surrénalienne non recherchée. Quatre- sables de virilisation et 10 % de féminisation. L’approche laparoscopique
vingt-dix pour cent des incidentalomes mesurent moins de 2 cm de peut être utilisée chez les patients présentant une tumeur sécrétant des
diamètre. Si la grande majorité sont des adénomes bénins non sécré- hormones sexuelles et dont les caractéristiques en imagerie ne sont pas
tants, 5 % sont des corticosurrénalomes malins, 5-10 % des phéochro- évocatrices de malignité mais le seuil de conversion devra être bas en
mocytomes, 5 % des adénomes sécrétant du cortisol responsables fonction des constatations per opératoires [5, 21, 24].
d’hypercorticismes mineurs, 2,5 % des métastases surrénaliennes et
1 % des adénomes de Conn. La majorité peut donc être surveillée sans (1) http://www.sfendocrino.org/article/46/consensus-et-recommandations-de-
risque [3, 22]. la-sfe-et-partenaires-et-du-gte.
PRINCIPES DE LA CHIRURGIE SURRÉNALIENNE 435
Corticosurrénalomes malins
Les tumeurs malignes primitives de la surrénale sont une maladie rare
qui touche environ 1 à 2 individus sur un million. En raison du caractère
peu symptomatique de la maladie jusqu’à un certain degré d’évolution,
les tumeurs diagnostiquées sont souvent de taille importante. Les critères
les plus communément admis permettant de suspecter la nature maligne
d’une lésion surrénalienne sont l’envahissement des organes ou struc-
tures adjacentes, des adénopathies locorégionales ou à distance, une prise
de contraste intense et hétérogène au scanner et en T2 en IRM, un
hypermétabolisme intense au TEP-FDG ainsi qu’une augmentation de
volume au cours du temps. La taille de la tumeur supérieure à 6 cm est
également un argument. Il est ainsi possible dans la très grande majorité
des cas d’anticiper sur la nature de la tumeur sur des arguments cliniques,
biologiques et d’imagerie.
Le traitement chirurgical est le seul qui permette d’envisager la guéri-
son et a pour objectif la surrénalectomie radicale qui consiste en l’exérèse
de la glande entourée de toute sa graisse ainsi que de ses premiers relais Figure 62-7 Métastase surrénalienne droite d’un cancer du rein gauche.
lymphatiques situés en arrière de la veine rénale à gauche et de la veine Cette lésion unique a fait l’objet d’une exérèse laparoscopique par voie
cave à droite. En fonction des conditions locales, l’exérèse de tout ou transpéritonéale, sans problème technique particulier.
partie des structures adjacentes envahies par la tumeur devra être réalisée.
La néphrectomie ne doit être réalisée qu’en cas d’envahissement rénal.
La voie d’abord recommandée pour ces tumeurs est la chirurgie
ouverte. Le choix entre approche transpéritonéale et rétropéritonéale nidine (MIBG), la sensibilité de l’IRM et du scanner spiralé permettent
(lombotomie) dépend des habitudes de l’opérateur ainsi que de la straté- aujourd’hui de localiser avec certitude les différentes formes de phéo-
gie opératoire concernant les organes et structures adjacents. chromocytomes avant l’intervention.
Certains auteurs expérimentés proposent une approche laparosco-
L’utilisation des techniques laparoscopiques pour l’exérèse des phéo-
pique dans certains cas sélectionnés en tenant compte des données de
chromocytomes a été longtemps controversée en raison des risques évo-
l’imagerie pré-opératoire. La nécessité de réaliser une lymphadénectomie
qués d’accès hypertensifs plus nombreux liés au pneumopéritoine ou des
rend cependant cette approche difficile, surtout à droite, et explique sans
manipulations per opératoires de la glande. Plusieurs séries ont fait le
doute en partie le taux de récidive locale qui ne semble cependant pas
point récemment sur ce sujet et permettent de valider l’utilisation de la
supérieur aux taux publiés des séries de chirurgie ouverte. Cette chirurgie
laparoscopie pour l’exérèse des phéochromocytomes. Certaines considéra-
doit être réalisée dans des centres experts par un opérateur entraîné, après
tions et détails techniques doivent cependant être pris en compte : l’inter-
discussion en réunion de concertation pluridisciplinaire de cancérologie
vention doit être réalisée dans un centre disposant d’un environnement
et dans un objectif de résection complète (R0) [13, 18, 21, 24, 25].
anesthésiologique et de soins intensifs, par un chirurgien laparoscopiste
Dans le cas des corticosurrénalomes avancés « non réséquables », le
expérimenté et familier avec la chirurgie des glandes surrénales. L’abord
traitement par mitotane est le standard et sera administré dans tous les
premier de la veine surrénalienne moyenne reste le dogme, même s’il est
cas, mais la chirurgie du primitif et des métastases doit être envisagée si :
évident que le drainage veineux par le pédicule surrénalien supérieur peut
– le primitif représente ≥ 80 % de la masse tumorale ;
être la voie de décharges cathécholaminergiques tant que ce dernier n’est
– et/ou l’objectif R0 (du primitif et/ou des métastases) est envisa-
pas lié. La ligature des veines doit s’accompagner rapidement de la ligature
geable ;
des artères pour éviter toute hyperpression. Afin d’éviter de manipuler la
– et le risque de mortalité est < 5 % ;
surrénale, il est utile de disséquer la glande dans sa graisse, cette dernière
– et le risque de morbidité ne grève pas la possibilité de la chimiothé-
permettant quelques manipulations douces. La taille de la tumeur ne
rapie rapide (≤ 3 mois) en post-opératoire (Recommandation INCa,
constitue pas un obstacle à une approche laparoscopique mais augmente
réseau COMETE, 2014).
significativement le temps opératoire [9, 12, 26].
Métastases surrénaliennes (Figure 62-7)

Particularités péri-opératoires
L’exérèse d’une métastase surrénalienne unique permet, dans certains
cas, un bénéfice en termes de survie de plusieurs années. Dans cette indi- La préparation pré-opératoire consiste le plus souvent en une norma-
cation, dans le cadre d’une concertation pluridisciplinaire et en fonction lisation des paramètres tensionnels et revêt un caractère particulier en cas
des caractéristiques morphologiques de la tumeur, la laparoscopie ou la de phéochromocytome sécrétant. L’utilisation d’alphabloquant pour
chirurgie ouverte peuvent être discutées. Comme nous l’avons signalé normaliser la pression artérielle et, éventuellement, de bêtabloquant pour
précédemment dans le contexte d’une pathologie maligne prouvée ou contrôler la tachycardie permet de préparer le geste chirurgical une
suspectée, le seuil de conversion doit être bas, la qualité carcinologique dizaine de jours auparavant. Au cours de l’intervention, les inhibiteurs
du geste étant primordiale [13, 17, 21, 24, 25]. calciques et/ou les alphabloquants sont utilisés pour prévenir les accès
hypertensifs, les bêtabloquants et la lidocaïne pour prévenir les troubles
Phéochromocytomes du rythme cardiaque et le remplissage vasculaire afin de prévenir le col-
lapsus cardiovasculaire après le sevrage cathécholaminergique secondaire
Développés à partir des cellules chromaffines de la médullosurrénale, à l’exérèse de la tumeur [5, 12].
les phéochromocytomes ne sont responsables que de moins de 1 % des Une antibioprophylaxie est le plus souvent utilisée en cas de syndrome
hypertensions. Bilatéraux ou extrasurrénaliens dans 10 % des cas, fami- de Cushing.
liaux dans 10 % des cas, ils peuvent être malins également dans environ La conversion d’une surrénalectomie laparoscopique en chirurgie
10 % des cas. La spécificité de la scintigraphie à la méta-iodobenzylgua- ouverte survient dans un pourcentage de cas variable en fonction du type
436 SURRÉNALES
de tumeur et de l’expérience de l’opérateur. Elle est indiquée en cas de est préférée par la majorité des opérateurs mais la voie rétropéritonéale
constatation per opératoire qui contre-indique le geste laparoscopique peut être favorisée pour des tumeurs de petite taille par des opérateurs
ou en cas de complication non contrôlable par laparoscopie. Certaines entraînés et en cas de chirurgie abdominale préalable compromettant
plaies d’organes creux peuvent être traitées par suture laparoscopique. l’abord transpéritonéal. Les contre-indications relatives à la laparoscopie
Les patients doivent être systématiquement prévenus de la possibilité de sont les tumeurs de plus de 12 cm, la présence de signes en faveur d’un
conversion. envahissement des organes ou structures adjacentes, des adénopathies ou
La mise en place d’un drainage dans la loge de surrénalectomie n’est des métastases.
pas systématique, sauf en cas de décollement important ou de lymphan- L’utilisation des techniques laparoscopiques robot-assistées apporte
giome kyste. une ergonomie appréciable pour l’opérateur ainsi qu’une amélioration
La durée d’une surrénalectomie laparoscopique varie de 1 h 30 à 3 heures de la dextérité et la vision tridimensionnelle. Elle n’a pas aujourd’hui fait
en moyenne en fonction de la taille et de la nature de la tumeur [22]. la preuve scientifique de sa supériorité sur la laparoscopie convention-
nelle dans le domaine de la chirurgie surrénalienne.
Complications
BIBLIOGRAPHIE
Les complications les plus fréquentes sont [5, 22, 26] :
– les infections pariétales, également possibles sur les orifices de tro- 1. BRANDAO LF, et al. Eur Urol. 2014;6;6898-905.
carts ; 2. BRUNT LM, et al. J Am Coll Surg. 2004;183:1-10.
– les complications thrombo-emboliques qui nécessitent une anti- 3. BRUNT LM, et al. World J Surg. 2004;25:905-13.
4. DAVIES MJ, et al. Anaesth Intensive Care. 2004;32:224-9.
coagulation préventive péri-opératoire et/ou l’utilisation d’un drainage 5. DUCLOS JM. EMC (Paris), Techniques chirurgicales, Urologie-Gyné-
veineux pneumocompressif des membres inférieurs et un lever pré- cologie. 1992:41495.
coce ; 6. FUNDER JW, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:1889-916.
– les complications cardiovasculaires (infarctus du myocarde et 7. GAGNER M, et al. N Engl J Med. 1992;327:1033.
insuffisance cardiaque) liées à l’état antérieur du patient ; 8. GASMAN D, et al. J Urol. 1998;159:1816-20.
– les pneumopathies et atélectasies en rapport avec la position pro- 9. GUERRIERI M, et al. Endocrinol Invest. 2005;28:523-7.
longée en décubitus latéral et l’hyperpression abdominale liée au 10. JACOBS JK, et al. Ann Surg. 2004;225:495-502.
pneumopéritoine, qui doivent être prévenues au cours de l’intervention 11. KAYE DJ, et al. J Urol. 2010;184:18-25.
12. KERCHER KW, et al. Ann Surg. 2005;241:919-92.
par une ventilation adaptée et ensuite par des exercices ventilatoires ; 13. MOINZADEH A, et al. J Urol. 2005;173:519-25.
– les accès d’hypotension ou d’insuffisance surrénale suivant le type 14. MORINO M, et al. Surg Endosc. 2004;18:1742-6.
de maladie en cause ; 15. NAKADA T, et al. J Urol. 1995;153:1775-80.
– les hypo-esthésies et parésies abdominales lors de l’exérèse de 16. NIH. NIH Consens State Sci Statements. 2004;19:1-23.
grosses tumeurs par laparoscopie ou de chirurgie ouverte ; 17. OGILVIE JB, et al. Cancer J. 2005;11:64-72.
– les hernies incisionnelles. 18. PRINZ RA. Arch Surg. 2004;130:489-94.
19. PROYE C, et al. Endocrinologie chirurgicale. Paris:Medsi/McGraw-
Hill;1991. p. 157-90.
Conclusion 20.
21.
RAMACCIATO G, et al. Am Surg. 2005;71:321-5.
SAUNDERS BD, et al. Lancet Oncol. 2004;5:718-26.
22. SHEN WT, et al. J Surg Oncol. 2005;89:186-92.
La surrénalectomie laparoscopique est aujourd’hui la technique de 23. SHIGETO I, et al. J Urol. 2005;174:40-3.
référence pour la majorité des indications d’exérèse de tumeurs surréna- 24. STURGEON C, et al. Surg Clin North Am. 2004;84:755-74.
liennes. Cette approche mini-invasive est d’un apport considérable dans 25. TSURU N, et al. J Endourol. 2005;19:702-8.
les indications des surrénalectomies bilatérales. La voie transpéritonéale 26. ZEH HJ 3RD, et al. Ann Surg Oncol. 2003;10:1012-7.
PARATHYROÏDES ET OS
DÉVELOPPEMENT 63
DES GLANDES
PARATHYROÏDIENNES
Caroline Silve
Anatomie Développement
Les glandes parathyroïdiennes chez l’homme sont classiquement au Arcs branchiaux et poches
nombre de quatre, deux supérieures et deux inférieures, de forme
oblongue ou aplatie, de couleur allant du beige clair au sépia, et mesurent pharyngiennes
2 à 9 mm de longueur, 2 à 5 mm de largeur et 0,5 à 4 mm de hauteur. La
couleur varie en fonction du contenu en graisse, de la vascularisation et Les glandes parathyroïdiennes dérivent du revêtement épithélial de
de la proportion des trois types de cellules parathyroïdiennes, principales, l’endoderme des troisième et quatrième poches pharyngiennes. Chez
claires et oxyphiles. Leur poids varie en fonction du sexe, de l’ethnie et du l’homme, au cours des 4e et 5e semaines du développement (embryon de
statut nutritionnel. Le poids total du tissu parathyroïdien est d’environ 8 à 10 mm), l’intestin pharyngien émet cinq évaginations, les poches
120 et 145 mg respectivement chez l’homme et la femme adultes. Le branchiales entoblastiques (Figure 63-1). Ces poches apparaissent le long
poids d’une glande individuelle peut varier de 3 à 75 mg, avec un poids des parois latérales de l’intestin pharyngien et pénètrent petit à petit dans
moyen allant de 35 à 55 mg [7, 8, 10]. Les glandes parathyroïdiennes le mésenchyme qui l’entoure. Pour chacune de ces évaginations endoder-
supérieures et inférieures sont localisées respectivement sur les bords pos- miques, il existe une invagination ectodermique correspondante ou fis-
téro-internes et latéraux du corps thyroïde. Les glandes supérieures sont sure pharyngée. Cinq paires d’arcs pharyngiens se développent ainsi de
localisées sur la surface externe ou dans l’épaisseur de la graisse de la gaine chaque côté de l’intestin pharyngien à partir du 22e jour (Figure 63-1).
thyroïde, mais peuvent être présentes derrière le pharynx ou l’œsophage, Chaque arc a un revêtement extérieur ectodermique et intérieur endo-
sur le bord latéral du larynx ou derrière la thyroïde. Les glandes infé- dermique ainsi qu’un axe mésenchymateux peuplé de cellules dérivées de
rieures sont généralement dans l’espace thyroïdien entre la gaine et la cap- la crête neurale céphalique. Le développement de l’appareil branchial de
sule thyroïdiennes, mais peuvent aussi être localisées derrière la thyroïde, l’embryon humain rappelle donc le développement des fentes branchia-
dans la région paratrachéale ou dans le médiastin supérieur à proximité les des poissons et des amphibiens, d’où la terminologie d’arcs et de
du ou dans le thymus. Quatre-vingt-quatre pour cent des individus pos- poches « branchiaux » ; cependant, il ne se forme jamais de fentes
sèdent quatre glandes, mais le nombre peut varier de 1 à 12. Un à 7 %
des individus ont trois glandes, et 3 à 13 % ont cinq glandes. Ces varia-
tions du nombre et de la localisation des glandes parathyroïdiennes, qui
touchent plus particulièrement les glandes parathyroïdiennes inférieures, Poches
peuvent poser problème en cas de chirurgie cervicale. branchiales
ectoblastiques
1re
Fonction endocrine au cours Bourgeon
2e
I 3e
du développement fœtal maxillaire
supérieur
II III
IV
Les glandes parathyroïdiennes assurent la sécrétion de l’hormone Arc 4e
parathyroïdienne (ou parathormone [PTH]), sous le contrôle de la 5e
mandibulaire
concentration plasmatique de calcium ionisé par l’intermédiaire de
récepteur sensible au calcium (CaSR). La PTH est une hormone Arc
hypercalcémiante. Les glandes parathyroïdiennes fœtales humaines hyoïdien
sont développées dès la 10e semaine de gestation, comme l’indique la
détection de PTH immunoréactive à ce stade [9]. Les concentrations Renflement
cardiaque
circulantes de PTH chez les fœtus humains à mi-gestation sont
approximativement de 50 % des concentrations maternelles. Au
cours du 3e trimestre, quand la majorité de la minéralisation squelet-
tique se produit, la sécrétion fœtale de PTH semble jouer un rôle actif
dans l’homéostasie fœtale de calcium, comme le montre l’observation Figure 63-1 Vue extérieure latérale d’un embryon de 5 semaines (environ
d’une sécrétion fœtale accrue de PTH dans un cas d’hypocalcémie 6 mm) montrant les arcs branchiaux et les poches branchiales ectoblas-
maternelle secondaire à une ablation d’un adénome parathyroïdien tiques. (Figure réalisée par Jean-Pierre Laigneau, Inserm U773, CRB3,
chez la mère au cours du 3e trimestre [13]. faculté de Médecine Xavier-Bichat, d’après [7].)
440 PARATHYROÏDES ET OS
branchiales entre les poches ento- et ectoblastiques. Le développement Trompe Plancher

des structures dérivant des arcs branchiaux, comme les glandes parathy- Cavité tympanique auditive du pharynx
roïdiennes, implique des interactions orchestrées et complexes entre des primitive
cellules des quatre origines embryonnaires différentes, endodermique,
ectodermique, mésodermique et de la crête neurale, qui composent un Foramen
arc branchial [7, 8]. Méat cæcum
acoustique
externe
Glandes parathyroïdiennes
Amygdale
Les ébauches des glandes parathyroïdiennes inférieures apparaissent palatine
dans la portion dorsale de la troisième poche au début de la 5e semaine, Glande
Glande parathyroïdienne thyroïde
se détachent de la paroi pharyngienne et, entraînées par la migration du supérieure
thymus selon un trajet inféromédian, viennent se positionner au cours de (venant de la 4e poche)
la 7e semaine sur le versant dorsal de l’extrémité inférieure des lobes thy- Glande parathyroïdienne
roïdiens (Figure 63-2). Les deux ébauches thymiques se développent inférieure
aussi à partir de la troisième poche pharyngienne et apparaissent à l’extré- (venant de la 3e poche)
mité des expansions ventrales à la fin de la 4e semaine sous la forme de
prolifération de l’endoderme. Comme les glandes parathyroïdiennes
inférieures qu’elles entraînent, elles se détachent du pharynx et migrent
vers leur situation définitive sur la partie inférieure et ventrale de la thy-
roïde, au dos du sternum (Figure 63-3). Corps ultimobranchial Intestin
Au début de la 5e semaine, les rudiments des glandes parathyroï- Thymus antérieur
diennes supérieures sont présents dans la quatrième poche ; ils se
détachent du pharynx et se déplacent en direction inféromédiane pour Figure 63-3 Schéma de la migration du thymus, des glandes parathyroï-
aboutir, au cours de la 7e semaine, dans un endroit situé un peu au- diennes et du corps ultimobranchial (vue antérieure). (Figure réalisée par
dessus des glandes parathyroïdiennes inférieures (Figure 63-2). Par Jean-Pierre Laigneau, Inserm U773, CRB3, faculté de Médecine Xavier-
conséquent, les glandes parathyroïdiennes supérieures se développent sur Bichat, d’après [7].)
le pharynx un peu au-dessous des ébauches des glandes inférieures et se
positionnent au-dessus de celles-ci au cours de leur migration
(Figure 63-3). Les cellules mésenchymateuses dérivant de la crête neurale Mécanismes moléculaires
jouent un rôle critique dans le développement du thymus et des glandes
parathyroïdes et contribuent à la formation des éléments du tissu Les mécanismes moléculaires impliqués dans le développement et la
conjonctif de ces organes. Elles contribuent aussi, avec l’endoderme de la migration des glandes parathyroïdiennes commencent à être élucidés.
cinquième poche (généralement considérée comme un diverticule de la L’identification de gènes impliqués dans ces processus résulte en partie de
quatrième), à la formation du corps ultimobranchial où transitent les cel- travaux de recherche clinique qui avaient pour but l’identification du
lules C parafolliculaires de la glande thyroïde, productrices de calcito- défaut moléculaire à l’origine des hypoparathyroïdies génétiques
nine et qui proviennent de la crête neurale [7, 8]. (Tableau 63-I). Ces pathologies représentent un groupe hétérogène de
maladies rares, où l’hypoparathyroïdie peut se rencontrer de façon isolée,
associée à un syndrome malformatif ou à d’autres endocrinopathies.
Dans certains cas, des modèles murins ont été développés, confirmant, ou
non, l’implication du gène dans le développement de la glande para-
Processus Processus thyroïdienne chez la souris. Parmi les gènes identifiés, seul le gène GCMB
maxillaire maxillaire
Méat est impliqué de façon exclusive dans le développement des glandes
acoustique Cavité parathyroïdiennes. Cette association stricte a constitué un outil pour
externe tympanique tracer l’évolution des glandes parathyroïdiennes à travers les espèces.
I
primitive
1re Future trompe
1re
II auditive Gène GCMB
2e Amygdale palatine
2e Glande
Des études ont montré, d’abord chez la souris [5], puis chez l’homme
III parathyroïdienne [2, 4, 11], que le gène Gcm2, l’un des deux homologues chez les mam-
3e
3e inférieure mifères du gène de la drosophile glial cells missing (gcm), joue un rôle
IV 4e Thymus majeur et très spécifique dans l’organogenèse des glandes parathyroï-
4e Sinus Glande
5e diennes et la sécrétion de PTH. Chez la drosophile, le gène gcm code un
cervical parathyroïdienne facteur de transcription qui détermine la différenciation des précurseurs
Poches Poches supérieure
des cellules neuro-épithéliales en cellules gliales. Deux homologues du
ectobranchiales entobranchiales Corps
ultimobranchial
gène gcm chez les mammifères, Gcm1 et Gcm2 chez la souris, GCMA et
a b GCMB chez l’homme, sont importants respectivement pour le dévelop-
pement du placenta et des glandes parathyroïdiennes. Chez la souris,
Figure 63-2 Représentation schématique du développement des poches l’expression du gène Gcm2 est limitée aux glandes parathyroïdiennes, et
branchiales ecto- et entoblastiques (a), et devenir de l’épithélium tapis- son invalidation entraîne une agénésie de ces glandes. Des mutations
sant les poches branchiales entoblastiques (b). Le 2e arc recouvre les 3e perte et gain de fonction ont été identifiées respectivement dans des
et 4e arcs, enfouissant les 2e, 3e et 4e poches ectobranchiales. Celles-ci formes familiales d’hypoparathyroïdie isolée de transmission auto-
forment le sinus cervical. (Figure réalisée par Jean-Pierre Laigneau, somique récessive ou dominante [2, 4, 11]. Chez la souris invalidée de
Inserm U773, CRB3, faculté de Médecine Xavier-Bichat, d’après [7].) façon homozygote pour le gène Gcm2, on observe une production non
DÉVELOPPEMENT DES GLANDES PARATHYROÏDIENNES 441
Tableau 63-I Gènes impliqués dans le développement des glandes parathyroïdiennes chez l’homme.
Principales anomalies observées

Gène Chromosome Syndrome (OMIM) Transmission Références
en plus de l’hypoparathyroïdie
GCMB 6p24.2 Agénésie isolée des glandes AR et AD [2-4, 11]

parathyroïdiennes (146200)
SOX3 2p25.3/Xp27.1 Agénésie isolée des glandes R, liée à l’X [3, 4]

parathyroïdiennes (307700)
TBX1 et CRKL 22q11.2 (1) Di George (188400) Syndrome malformatif à large AD [1, 3, 4, 6]
spectre clinique avec défaut
de développement du thymus
et malformations cardiovasculaires
GATA3 10p14-pter HDR (146255) Surdité neurosensorielle AR [4]

et dysplasie rénale
TBCE 1q42-43 Kenny-Caffey (KSC1) (244460) Retard de croissance AR [4, 14]

Sanjad Sakati (HRD) (241410) Retard mental
Dysmorphie
FAM111A 11q12 Kenny-Caffey (KSC2) 127000 Retard de croissance AD [16]

Dysmorphie
AIRE 21q22.3 APECED (607358) Maladie auto-immune AR [15]

Polyendocrinopathie
Candidose
Anomalies de l’émail et des ongles
ADN mitochondrial Kearns-Sayre (530000) Neuromyopathie mitochondriale Maternelle [3, 4]
(1) Chez 10 % des patients atteints d’un syndrome de Di George, une délétion en 10p13-p14, et non en GATA binding protein 3 ; TBCE : tubulin specific chaperone E ; FAM111A : family with sequence simila-
22q11.2, est présente [3]. rity 111, member A homology to trypsin-like peptidases ; AIRE : auto-immune regulator ; HDR :
GCM : glial cells missing ; SOX3 : SRY-related HMG-box 3 (SRY : facteur de détermination du sexe) ; hypoparathyroidism, neurosensorial deafness, renal dysplasia ; APECED : autoimmune polyendocrino-
HMG : high mobility group ; TBX1 : T-Box 1 ; CRKL : CRK-like proto-oncogene, adaptor protein ; GATA3 : pathy-candidiasis-ectodermal dystrophy ; AR : autosomique récessif, AD : autosomique dominant.
régulée de PTH par un sous-groupe de cellules thymiques qui co- sion phénotypique variable, caractérisé dans sa forme la plus complète par
expriment le gène de la PTH, du CaSR et Gcm1. Une telle production une hypoplasie ou une aplasie des glandes parathyroïdiennes, une aplasie
thymique de PTH n’est pas retrouvée chez l’homme. ou une hypoplasie du thymus avec déficit immunitaire et des malforma-
tions cardiaques [1]. Chez 90 % des patients atteints de syndrome de
Di George, une microdélétion hétérozygote en 22q11 qui couvre une
Contrôle de l’expression de Gcm2 région de 1,5 Mb est présente, couvrant les gènes TBX1 et CRKL [4], qui
chez la souris codent respectivement un facteur de transcription de la famille T-Box et
une protéine adaptatrice SH2-SH3-SH3. Un petit nombre de patients
Chez la souris, l’expression du gène Gcm2 est sous le contrôle des gènes atteints du syndrome de Di George ont une délétion en 10p13-p14, défi-
Hoxa3 (un membre de la famille des gènes à homéoboîte) [3, 4], Pax1 et nissant un deuxième locus impliqué dans ce syndrome [3]. Enfin, des
Pax9 (deux membres de la famille de gènes paired-box) [4] et Eya1 (l’un des hypoparathyroïdies sont décrites dans des neuromyopathies mitochon-
quatre homologues chez le mammifère du gène de la drosophile eyes absent driales avec délétion ou duplication de l’ADN mitochondrial [3].
[eya]) [4]. L’inactivation de chacun de ces gènes chez la souris est associée
à un développement et/ou à une migration anormale des glandes parathy-
roïdiennes, du thymus et des corps ultimobranchiaux. Origine des glandes
parathyroïdiennes
Autres gènes impliqués
L’association exclusive entre le gène Gcm2/GCMB et le développement
dans le développement de la glande parathyroïdienne observée chez la souris et l’homme, corrélée
des parathyroïdes chez l’homme à l'étude de l’expression du CaSR et de la PTH, permet l’analyser de la
phylogénie de ce gène et de l’évolution de la glande parathyroïdienne [14].
Ils sont présentés dans le tableau 63-I. Les anomalies de ces gènes sont Ainsi, les poches pharyngées et les bourgeons internes des ouïes qui
causes d'hypoparathyroïdie le plus souvent syndromique, et rares. La dérivent de ces poches expriment Gcm2, PTH et CaSR chez les poissons
cause la plus fréquente des hypoparathyroïdies congénitales est le syn- cartilagineux (elephant shark) et téléostes (zebra fish et fugu). Une co-
drome de Di George (OMIM 188400), syndrome complexe, d’expres- expression des gènes Gcm2, PTH et CasR est montrée chez les amphibiens,
les tétrapodes (y compris les tétrapodes non mammifères), et les espèces 3. GARFIELD N, et al. Trends Endocrinol Metab. 2001;12:288-94.
avec œuf amniotique (reptile, oiseau, mammifère), datant l'apparition des 4. GRIGORIEVA IV, et al. Ann NY Acad Sci. 2011;1237:24-38.
glandes parathyroïdiennes avec l’apparition des amphibiens [12]. Ces 5. GUNTHER T, et al. Nature. 2000;406:199-203.
observations indiquent que la glande parathyroïdienne et les ouïes ont vrai- 6. GURIS DL, et al. Nat Genet. 2001;27:293-8.
semblablement une origine commune, appuyant l’hypothèse selon laquelle 7. LANGMAN J, et al. In: Embryologie médicale, 7e éd. Paris: Masson;
2003. p. 334-50.
la glande parathyroïde résulte de la transformation des ouïes lors de la tran- 8. LARSEN WJ. In: Human embryology. New York: Churchill
sition d’un environnement aquatique à un environnement terrestre. Les Livingstone; 1997. p. 347-74.
deux structures se développent à partir de l’endoderme des poches pharyn- 9. LEROYER-ALIZON E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1981;52:513-6.
gées, expriment et requièrent Gcm2 pour leur formation et participent à 10. LIVOLSI VA. In: Bilezikian JP, et al. The parathyroids, basic and clini-
l’homéostasie calcique extracellulaire. cal concepts. San Diego: Academic Press; 2001. p. 1-15.
11. MANNSTADT M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:3568-76.
12. OKABE M, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:17716-9.
BIBLIOGRAPHIE 13. TOBIAS JH, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:177-82.
14. PARVARI R, et al. Nat Genet. 2002;32:448-52.
1. CONLEY ME, et al. J Pediatr. 1979;94:883-90. 15. VILLASENOR J, et al. Immunol Rev. 2005;204:156-64.
2. DING C, et al. J Clin Invest. 2001;108:1215-20. 16. UNGER S, et al. Am J Hum Genet. 2013;92:990-5.
HOMÉOSTASIE DU CALCIUM 64
ET DU PHOSPHATE
Pascal Houillier
Physiologie du calcium Apports alimentaires

800 mg/j
Bilan de calcium [2, 7, 8, 23] 200 mg/j

300 mg/j
L’organisme d’un adulte normal contient environ 25 000 mmol LEC
(1 000 g) de calcium, réparties majoritairement dans l’os (pour plus de Ca
150 mg/j 200 mg/j
99 %), alors que moins de 1 % est présent dans le liquide extracellulaire
(22 mmol [880 mg]). Chez l’adulte sain, le capital calcique est constant
dans le temps ; il est croissant chez l’enfant et l’adolescent, décroissant
chez la femme après la ménopause ainsi que chez l’homme âgé, en raison
des variations du contenu osseux en calcium. Les apports alimentaires 650 mg/j
recommandés chez l’adulte jeune sont de 800 à 1 000 mg/j de calcium,
dont 30 à 35 % sont absorbés par la muqueuse de l’intestin grêle, en partie
activement par voie transcellulaire sous l’influence de la 1,25-dihydroxyvi-
tamine D (calcitriol) et en partie passivement par voie paracellulaire ; en
raison d’une sécrétion de calcium obligatoire du liquide extracellulaire vers
la lumière intestinale, qui n’est jamais inférieure à 150 mg/j, l’absorption
intestinale nette avoisine donc, en moyenne, 150 mg/j. En situation nor-
male, une quantité de calcium identique à l’absorption intestinale nette est
éliminée dans l’urine définitive, et le bilan de calcium ainsi est nul. Le rein,
qui adapte l’excrétion urinaire à l’entrée digestive nette, joue donc un rôle
essentiel dans le maintien d’un bilan calcique nul (Figure 64-1). Cette
capacité d’adaptation a néanmoins des limites. Par exemple, les sujets
ayant une alimentation de type occidental peuvent difficilement abaisser 150 mg/j
l’excrétion urinaire de calcium au-dessous de 100 mg/j. Pour cette raison,
lorsque les apports calciques alimentaires sont insuffisants (< 600 mg/j Figure 64-1 Flux de calcium chez un adulte normal ayant un apport cal-
chez l’adulte jeune) et/ou lorsque l’absorption intestinale de calcium est cique égal aux recommandations. LEC : liquide extracellulaire.
altérée, le bilan calcique devient obligatoirement négatif [15, 21, 22].
L’activité de remodelage osseux est, quotidiennement, responsable de
la libération de 200 mg de calcium, traduisant l’activité de résorption En utilisant des méthodes de référence [4, 30], les valeurs normales à
osseuse, et de l’incorporation dans l’os de 200 mg de calcium, témoi- jeun, chez l’adulte, de la concentration de calcium sérique total sont
gnant de l’activité de minéralisation de la matrice protéique osseuse nou- comprises entre 2,10 et 2,55 mmol/l à jeun (intervalle de confiance à
vellement synthétisée : ainsi n’existe-t-il normalement pas, chez l’adulte 95 % de la moyenne de la calcémie chez les sujets normaux) ; elles sont
jeune, de flux net de calcium entre le liquide extracellulaire et l’os, et le modérément supérieures, d’environ 0,1 mmol/l, chez l’enfant et l’adoles-
bilan interne de calcium est également nul. cent. En période post-prandiale, la concentration de calcium total aug-
Malgré l’extrême prédominance du calcium osseux, la variable régulée mente : la variation observée peut atteindre 0,15 mmol/l chez les sujets
n’est pas le contenu de l’organisme en calcium, mais la concentration normaux et est supérieure chez les sujets qui ont une hyperabsorption
extracellulaire de calcium et, plus précisément, la concentration de cal- intestinale du calcium.
cium ionisé. Pour cette raison, il apparaît d’emblée que, en situation Bien que la variable régulée soit la concentration extracellulaire du cal-
pathologique, le contenu de l’organisme en calcium et la calcémie cium ionisé, le diagnostic d’hypo- ou d’hypercalcémie peut régulière-
peuvent varier indépendamment l’un de l’autre [8]. ment être établi sur la constatation d’une concentration de calcium total
Le calcium sérique total est une variable hétérogène et comprend plu- anormalement basse ou haute, respectivement, parce que les variations
sieurs fractions : environ 50 à 55 % du calcium sérique total existe sous de la concentration du calcium libre s’accompagnent de variations paral-
forme ionisée (libre) et constitue à la fois la fraction biologiquement lèles de la concentration du calcium total. Cependant, des anomalies de
active et la fraction régulée ; le reste est inerte, composé d’une fraction la concentration des protéines sériques et/ou des anomalies de l’état
liée aux protéines sanguines (albumine, principalement) et d’une frac- acide-base sont à l’origine de dissociations (Tableau 64-I) qui peuvent
tion liée aux anions du sérum (bicarbonate, phosphate, citrate, etc.). compliquer le diagnostic d’une anomalie de la calcémie. En l’absence
La somme du calcium ionisé et du calcium complexé aux anions de faible d’anomalie des protéines sanguines et du pH extracellulaire, une anoma-
poids moléculaire représente le calcium diffusible ou ultrafiltrable. lie de la concentration de calcium ionisé peut être détectée, de manière
Tableau 64-I Causes de dissociation entre les valeurs des concentrations 150
Concentration sérique
sériques de calcium total et de calcium ionisé.
de PTH (pg/ml)
Calcium lié Calcium
Causes Calcium total 100
aux protéines ionisé
Hypoalbuminémie ↓ N ↓
50
Hyperalbuminémie ↑ N ↑
ou hyperglobulinémie
Acidose aiguë ↓ ↑ N a 0
Acidose chronique ↓ N ↓ Flux de calcium
Alcalose aiguë ↑ ↓ N
Alcalose chronique ↑ N ↑
e
Urin
Os
LEC
LEC
fiable, par la mesure du calcium total. En revanche, en cas de l’une et/ou
de l’autre de ces anomalies, la mesure directe de la concentration du cal-
cium ionisé, grâce à une électrode spécifique, doit être effectuée. Cette
mesure nécessite quelques précautions quant à la technique de prélève-
ment, celui-ci devant être effectué sur un membre au repos et, au mieux,
sans garrot, pour éviter les variations du pH sanguin. Lorsque l’accès à 2,30
cette mesure n’est pas possible, on peut calculer une calcémie corrigée, en b Concentration sérique de Ca (mM)
sachant que chaque gramme d’albumine complexe normalement 0,02 à
0,025 mmol de calcium. Ainsi, chez un sujet dont l’albuminémie est Figure 64-2 Relations entre la concentration sérique de calcium à jeun et la
mesurée à 20 g/l, on peut augmenter la calcémie mesurée de 0,4 à concentration sérique d’hormone parathyroïdienne (PTH) (a), et les flux de
0,5 mmol/l pour obtenir une calcémie « corrigée ». Cette procédure calcium entre l’os et le liquide extracellulaire, et le liquide extracellulaire
fournit un résultat assez approximatif. et l’urine (b). À jeun, la calcémie est stable car la perte urinaire obliga-
toire de calcium qui existe dans cette situation est compensée par une
libération, en quantité identique, de calcium osseux. La correction d’un
Régulation de la calcémie écart de la calcémie par rapport à sa valeur d’équilibre nécessite la pré-
sence du récepteur du calcium dans les cellules parathyroïdiennes. En
[1, 3, 7, 8, 11, 13, 14, 20-22, 25, 33]
effet, une diminution de la calcémie provoque une augmentation de la
La calcémie d’un sujet normal se maintient à une valeur remarquable- sécrétion de PTH qui augmente la mobilisation du calcium osseux et dimi-
ment stable grâce à la régulation des flux de calcium entre l’os et le nue l’excrétion urinaire de calcium, permettant ainsi le retour de la calcé-
mie à sa valeur d’équilibre. À l’opposé, une élévation de la calcémie inhibe
liquide extracellulaire, d’une part, et entre le liquide extracellulaire et le
la sécrétion de PTH et la mobilisation du calcium osseux, et augmente
rein, d’autre part. Habituellement, l’absorption intestinale du calcium l’excrétion urinaire de calcium. (D’après [7].)
alimentaire n’affecte que transitoirement la calcémie et n’est pas impli-
quée dans sa régulation à court terme. Cependant, une absorption intes-
tinale de calcium normale (150 à 200 mg/j) est nécessaire au maintien
d’un capital calcique normal et, en particulier, à la stabilité du contenu
calcique osseux. En effet, la calcémie est maintenue stable, à jeun, parce mentation importante du remodelage osseux, comme celle observée au
que la perte rénale de calcium qui existe obligatoirement dans cette situa- cours de la maladie de Paget, la calcémie ne varie pas, pour autant que le
tion est exactement compensée par une mobilisation de calcium osseux, couplage entre ces activités ostéoclastiques et ostéoblastiques persiste.
responsable d’un flux net de calcium de l’os vers le liquide extracellulaire De plus, le remodelage osseux est un phénomène lent, qui n’est donc pas
(Figure 64-2). Ainsi, en l’absence d’un apport alimentaire suffisant (800 adapté à la correction d’une variation rapide de la calcémie [27].
à 1 000 mg/j chez l’adulte jeune) et d’une absorption intestinale du cal- Néanmoins, l’os participe au contrôle de la calcémie grâce à un sys-
cium normale, la calcémie se maintient-elle aux dépens d’une diminu- tème cellulaire différent – impliquant probablement les ostéocytes – qui
tion progressive du contenu calcique osseux. En situation normale, le permet une libération rapide du calcium osseux. Comme nous l’avons
contenu calcique osseux reste stable car le calcium osseux mobilisé lors dit plus haut, le maintien de la calcémie à jeun est assuré par une entrée
du jeûne est remplacé par une quantité identique en période post-pran- nette, dans le liquide extracellulaire, de calcium osseux en quantité iden-
diale. Par conséquent, chez un individu normal ayant un apport et une tique à la perte rénale concomitante de calcium. À la différence du remo-
absorption intestinale du calcium normaux, la calciurie des 24 heures est delage, la mobilisation de calcium osseux dépendante des ostéocytes est
égale à l’absorption intestinale nette de calcium. un phénomène rapide, de grande amplitude mais de faible capacité
Le remodelage osseux, c’est-à-dire l’activité continue de destruction et puisqu’il n’affecte que l’os récemment minéralisé [27].
de renouvellement de l’os, ne participe pas au contrôle de la calcémie car La régulation de la calcémie est sous le contrôle de deux hormones,
ces deux activités (destruction assurée par les ostéoclastes et formation l’hormone parathyroïdienne (ou parathormone [PTH]) et le métabolite
assurée par les ostéoblastes) sont très étroitement coordonnées, respon- actif de la vitamine D, ou 1,25-dihydroxyvitamine D, ainsi que de la cal-
sable chacune d’un flux de calcium entre l’os et le liquide extracellulaire cémie elle-même par l’intermédiaire d’un récepteur membranaire, le
identique, mais opposé, le flux résultant restant nul. Même en cas d’aug- récepteur du calcium CaSR. Ce récepteur est exprimé dans la membrane
HOMÉOSTASIE DU CALCIUM ET DU PHOSPHATE 445
plasmique des cellules parathyroïdiennes et de nombreux autres types

Diminution de la calcémie
cellulaires dans l’organisme (dont certaines cellules tubulaires rénales) ; il
joue un rôle central dans le contrôle, par la calcémie, de la sécrétion de
PTH et dans la régulation de la réabsorption rénale du calcium [14].
La PTH est une hormone peptidique qui agit sur ses organes cibles Inhibition de CaSR
(l’os et le rein) grâce à un récepteur membranaire, membre de la super-
famille des récepteurs couplés aux protéines G (pour revue, voir [28]).
Le calcitriol est une hormone stéroïde qui se lie à un récepteur cytoso-
lique spécifique, présent dans de nombreux types cellulaires dont les Augmentation
de la sécrétion de PTH
cellules tubulaires rénales, les cellules de l’épithélium intestinal ainsi
que les cellules osseuses. Le complexe hormone-récepteur agit, dans le
noyau, en modulant la transcription dans des sites spécifiques de la
chromatine, appelés vitamin D-responsive elements. Ces deux hormones
Activation
stimulent la résorption osseuse ostéoclastique mais, en raison du de la 1-hydroxylase
couplage normal entre l’ostéorésorption ostéoclastique et l’ostéoforma-
tion ostéoblastique, la résorption osseuse nette résultante est minime et
le capital calcique osseux varie peu ou pas. En d’autres termes, même
lorsqu’il est stimulé par des concentrations supraphysiologiques Réabsorption Libération Sécrétion
de PTH, un remodelage osseux normalement couplé n’entraîne pas de tubulaire de Ca osseuse de Ca de calcitriol
modification appréciable de la calcémie. Cependant, la PTH stimule
l’ostéolyse ostéocytaire et, par ce biais, augmente la calcémie. De plus,
la PTH augmente la réabsorption tubulaire rénale du calcium (dans la Normalisation de la calcémie
branche ascendante large de l’anse de Henle et le tubule distal) et sti-
mule l’activité 1α-hydroxylase rénale et, donc, la production de calci-
triol. Cette dernière hormone est indispensable à l’expression normale Figure 64-3 Mécanismes permettant une adaptation à une diminution de
des effets biologiques de la PTH. la calcémie.
Une diminution de la calcémie provoque, en quelques secondes,
une augmentation de la sécrétion d’hormone parathyroïdienne, cet
effet impliquant la protéine CaSR. Le principal rôle de ce récepteur
est d’adapter la sécrétion parathyroïdienne de PTH à la concentration osseuse et les sorties rénales redeviennent identiques. Dans cette nouvelle
de calcium libre extracellulaire. Ainsi une baisse de la calcémie inac- situation, le bilan de calcium et, en grande partie, la masse minérale
tive-t-elle le récepteur du calcium et entraîne-t-elle une augmentation osseuse restent inchangés par comparaison avec une situation normale.
de la sécrétion de PTH. Si l’hypocalcémie se prolonge, l’hypersécré- L’hypercalcémie stable, résultant d’une altération primitive de la sécré-
tion de PTH est amplifiée par une diminution de la dégradation de la tion de PTH, est, pour cette raison, qualifiée d’hypercalcémie « en équi-
PTH à l’intérieur des cellules parathyroïdiennes. Puis, l’expression du libre ». Au nouvel état stable, la calcémie est élevée et la concentration
gène de la PTH est accrue, se traduisant par une augmentation de sérique de PTH est élevée ou normale, inappropriée à l’hypercalcémie.
l’ARNm intracellulaire de la prépro-PTH. Enfin, une hypocalcémie La calciurie des 24 heures peut être normale ou augmentée ; dans ce der-
chronique entraîne une augmentation de la masse de tissu parathyroï- nier cas, elle reflète une augmentation de l’absorption intestinale de cal-
dien par division cellulaire (hyperplasie parathyroïdienne). Ainsi, en cium, le plus souvent due à une augmentation de la synthèse de calcitriol
réponse à une hypocalcémie, plusieurs mécanismes d’adaptation induite par l’excès de PTH. Dans sa forme habituelle, l’hyperparathyroï-
apparaissent-ils successivement, qui permettent d’augmenter la sécré- die primitive est un exemple typique d’hypercalcémie « en équilibre »
tion de PTH (Figure 64-3). Cet excès de PTH stimule la mobilisation (voir Chapitre 66).
du calcium osseux dépendante des ostéocytes, la réabsorption tubu- La seconde situation est celle d’une altération primitive du remodelage
laire rénale du calcium filtré et la synthèse rénale de calcitriol, et nor- osseux, résultant en une augmentation importante de la résorption
malise la calcémie. Inversement, une élévation de la calcémie inhibe la osseuse nette, une diminution de la masse minérale osseuse et un bilan de
sécrétion parathyroïdienne de PTH et donc la mobilisation du cal- calcium négatif. Cela s’observe lorsqu’une augmentation de la résorption
cium osseux et la réabsorption tubulaire rénale du calcium, dans le but ostéoclastique s’associe à une formation osseuse ostéoblastique découplée
de corriger l’hypercalcémie. (c’est-à-dire non augmentée, voire inhibée). L’important flux net de cal-
cium dans le liquide extracellulaire qui en résulte peut dépasser la capa-
cité du rein à éliminer le calcium, provoquant une hypercalcémie
Anomalies de la calcémie progressive appelée hypercalcémie « en déséquilibre ». En effet, une
diminution du volume extracellulaire s’y associe fréquemment en raison
Mécanismes des hypercalcémies [20, 24, 26] de vomissements et d’une diminution de la réabsorption rénale de
sodium directement due à l’hypercalcémie : cette diminution du volume
Deux types de désordres peuvent être à l’origine d’une hypercalcémie. extracellulaire provoque une réduction du débit de filtration gloméru-
Le premier est un déplacement de la relation entre la calcémie et la sécré- laire et une augmentation de la réabsorption tubulaire proximale du cal-
tion de PTH vers des valeurs de calcémie plus élevées, traduisant une cium, qui aggravent l’hypercalcémie. Plus généralement, tous les facteurs
diminution de la sensibilité de la sécrétion de PTH à la calcémie. Dans connus pour augmenter la réabsorption tubulaire rénale de calcium
cette situation, l’augmentation de la sécrétion (et de la concentration) de peuvent aggraver une hypercalcémie initialement due à une augmenta-
PTH observée pour une valeur de calcémie normale provoque une aug- tion des entrées (Tableau 64-II). En présence d’hypercalcémie, la
mentation de la mobilisation du calcium osseux et de la réabsorption concentration sérique de PTH est basse, adaptée, et la calciurie est élevée,
tubulaire rénale de calcium filtré, l’ensemble aboutissant nécessairement reflétant l’entrée excessive de calcium dans le liquide extracellulaire.
à une élévation de la calcémie ; celle-ci se stabilise à une nouvelle valeur, L’hypercalcémie qui complique l’évolution de certaines néoplasies est un
plus élevée que la valeur normale, pour laquelle les entrées d’origine exemple typique d’hypercalcémie « en déséquilibre ».
Tableau 64-II Déterminants de la réabsorption tubulaire du calcium. d’acides nucléiques, de phospholipides et de phosphoprotéines, et régu-
lation d’activités enzymatiques), et 1 % dans le liquide extracellulaire.
Facteurs augmentant la réabsorption tubulaire du calcium Le phosphate extracellulaire existe, pour deux tiers, sous forme orga-
nique et, pour un tiers, sous forme inorganique ; cette dernière fraction
Hormone parathyroïdienne (PTH)
Calcitriol
est celle habituellement mesurée.
Œstrogènes Le phosphate inorganique (Pi) plasmatique est faiblement lié aux pro-
Inhibition de CaSR (hypocalcémie) téines (10 %) et circule majoritairement sous forme libre (ionisée), une
Diminution du volume extracellulaire (restriction des apports sodés) faible fraction étant complexée au calcium et au magnésium. La concen-
Alcalose métabolique tration normale de Pi est, à jeun, comprise entre 0,82 et 1,40 mmol/l chez
Diurétiques thiazidiques, amiloride, spironolactone l’adulte ; elle est physiologiquement plus élevée chez l’enfant et l’adoles-
Facteurs diminuant la réabsorption tubulaire du calcium cent jusqu’à la fin de la croissance. La concentration extracellulaire de Pi
n’est pas constante au cours du nycthémère : elle est minimale le matin à
Expansion du volume extracellulaire (apports sodés élevés) jeun puis s’élève au cours de la journée, ce qui souligne l’intérêt de réaliser
Stimulation de CaSR (hypercalcémie ou hypermagnésémie) la mesure le matin à jeun afin de pouvoir interpréter la valeur.
Acidose métabolique
Diurétiques de l’anse (furosémide, bumétanide) Le bilan du phosphate, différence entre les entrées et les sorties de
Déplétion en phosphate l’organisme, est nul chez l’adulte normal, positif chez l’enfant et l’adoles-
cent en croissance, et négatif chez le sujet âgé.
L’entrée de phosphate dans l’organisme s’effectue uniquement par voie
Mécanismes des hypocalcémies [6, 20] intestinale, à partir du phosphate contenu dans l’alimentation.
Les apports alimentaires habituels s’échelonnent entre 800 et 2 000 mg/j
Dans la mesure où la PTH joue un rôle central dans le maintien de de phosphore. Environ 70 % du phosphate ingéré est absorbé dans
la calcémie à une valeur normale (voir « Régulation de la calcémie »), l’intestin, principalement dans le duodénum et le jéjunum. Dans ces seg-
une hypocalcémie prolongée ne peut survenir que si la sécrétion de ments, le transport de phosphate s’effectue selon un double mécanisme :
PTH est nulle ou insuffisante, ou s’il existe une résistance à l’action de un transport paracellulaire, diffusif, non saturable, directement dépen-
la PTH dans ses organes cibles ou, enfin, s’il existe un flux net de cal- dant du gradient de concentration de phosphate entre la lumière intesti-
cium vers l’os (ou les tissus mous) à condition qu’il soit d’intensité suf- nale et le liquide interstitiel, et un transport transcellulaire, saturable,
fisante pour dépasser les effets « antihypocalcémiques » de la PTH (voir régulé, reposant sur un système de cotransport sodium/phosphate
Chapitres 65 et 67). (Npt2b) exprimé dans la membrane apicale des entérocytes. Le transport
Dans la première situation, une hypocalcémie stable et prolongée est paracellulaire domine en situation d’apport alimentaire normal ou élevé,
due à une diminution primitive de la sécrétion parathyroïdienne de PTH. alors que le transport transcellulaire domine en situation d’apport faible.
Par conséquent, pour une calcémie normale, l’excrétion rénale de calcium Plusieurs facteurs modulent le transport intestinal (transcellulaire) de
est plus élevée que la normale et la libération de calcium osseux plus basse phosphate :
que la normale : il en résulte une baisse progressive de la calcémie jusqu’à – le calcitriol augmente l’activité du cotransport Npt2b ;
un nouvel état stable, caractérisé par une excrétion urinaire de calcium – un régime pauvre en phosphate stimule le transport transcellulaire,
égale à la libération osseuse nette de calcium. La concentration sérique de via une action directe sur le cotransport Npt2b et via une augmenta-
PTH est alors basse ou normale, inappropriée à l’hypocalcémie, et la cal- tion de la synthèse de calcitriol ;
ciurie des 24 heures est basse ou normale, reflétant les entrées nettes. – les apports élevés de calcium et de magnésium ainsi que les gels
L’hypoparathyroïdie en est un exemple typique. d’alumine et autres chélateurs intestinaux de phosphate diminuent le
Dans la seconde situation, l’hypocalcémie survient parce que l’os et le transport intestinal de phosphate en entraînant la formation de com-
rein sont résistants à l’action biologique de la PTH. Par conséquent, plexes peu absorbables.
pour une calcémie normale, l’excrétion rénale de calcium est plus élevée Chez un adulte normal, il n’existe pas, au cours du nycthémère, de
que la normale et la libération de calcium osseux plus basse que la nor- flux net de phosphate entre l’os et le liquide extracellulaire, ni entre les
male : il en résulte une baisse progressive de la calcémie qui stimule la cellules et le liquide extracellulaire. Cette situation n’est évidemment pas
sécrétion parathyroïdienne de PTH et qui peut, éventuellement, rétablir celle de l’enfant ou de l’adolescent en croissance, chez qui un bilan positif
des effets périphériques normaux de la PTH, mais au prix d’une hypo- de phosphate est nécessaire à la minéralisation osseuse et à l’augmenta-
calcémie. Dans cette situation, la concentration sérique de PTH est éle- tion de la masse cellulaire.
vée, appropriée à l’hypocalcémie. Chez l’adulte, le bilan du phosphate est maintenu à une valeur nulle
Enfin, dans la troisième situation, la formation osseuse entraîne un car l’excrétion urinaire de phosphate est égale à l’entrée intestinale nette.
flux net de calcium du liquide extracellulaire vers l’os, suffisamment Dans la mesure où l’absorption intestinale de phosphate est peu régulée
intense pour dépasser les mécanismes de maintien de la calcémie, même et où l’os ne semble pas jouer un rôle important dans le contrôle de
en présence d’une sécrétion de PTH élevée ; ce type d’anomalie s’observe la phosphatémie (contrairement à ce qui se produit pour le contrôle de la
essentiellement dans les phases de guérison des ostéopathies métabo- calcémie), le rein joue un rôle central dans le maintien d’un bilan de
liques et porte le nom de hungry bone syndrome. phosphate équilibré ainsi que dans le contrôle de la valeur de phosphaté-
mie (Figure 64-4).
Physiologie du phosphate : Le comportement rénal du phosphate répond à un processus de filtra-
tion-réabsorption. Quatre-vingt à 85 % du phosphate filtré sont réabsor-
bilan du phosphate et régulation bés dans le tubule proximal qui constitue donc le site majeur – et le
mieux connu – de transport rénal du phosphate. La réabsorption proxi-
de la phosphatémie [5, 16-17, 23] male de phosphate étant un phénomène saturable, il est possible de
mesurer le transport rénal maximal (TmPi). Le rapport entre le TmPi et
L’organisme d’un adulte normal contient environ 23 mol (500 g) de le débit de filtration glomérulaire (TmPi/DFG) définit le seuil rénal du
phosphate, réparties pour 85 % dans l’os sous forme de cristaux phosphate qui est la concentration plasmatique de phosphate au-delà de
d’hydroxyapatite, pour 14 % dans le liquide intracellulaire où il joue un laquelle l’excrétion rénale de phosphate croît linéairement avec la phos-
rôle essentiel dans de nombreuses fonctions cellulaires (synthèse d’ATP, phatémie. Le seuil rénal du phosphate est le déterminant essentiel de la
HOMÉOSTASIE DU CALCIUM ET DU PHOSPHATE 447
Npt2c, sont physiologiquement impliqués dans la réabsorption tubulaire

de phosphate ainsi que dans sa régulation.
La réabsorption tubulaire rénale de phosphate est régulée par plusieurs
facteurs, les trois plus importants étant sans doute l’hormone parathyroï-
dienne, l’apport en phosphate et le FGF-23 (fibroblast growth factor 23).
Pi cellulaire
La PTH inhibe la réabsorption rénale de phosphate. L’hormone pro-
voque une augmentation de l’endocytose des transporteurs apicaux
Npt2, par l’intermédiaire d’une activation des voies de l’adénylate
Apports alimentaires cyclase et de la protéine kinase C.
1 400 mg/j Les variations de l’apport alimentaire de phosphate provoquent une
variation rapide de sa réabsorption tubulaire. Cette régulation semble
200 mg/j indépendante de modifications de la PTH, du calcitriol, de la calcé-
1 100 mg/j mie et de l’hormone de croissance. La restriction des apports phospha-
LEC
Pi
tés s’accompagne, en quelques heures, d’une augmentation du
200 mg/j 200 mg/j
transport proximal de phosphate et de l’expression à la membrane api-
cale du cotransporteur Npt2, puis d’une augmentation de son
ARNm. L’augmentation de l’apport en phosphate produit des varia-
tions opposées.
Le FGF-23 est un facteur hypophosphatémiant initialement mis en
500 mg/j évidence chez des patients atteints de rachitisme hypophosphatémique
autosomique dominant [34]. À la suite de cette découverte, un rôle
probable du FGF-23 en physiologie a été envisagé, renforcé par un fais-
ceau d’arguments. Le FGF-23 est un facteur circulant présent à faible
concentration dans le sang des sujets normaux et à concentration plus
élevée chez les sujets atteints d’ostéomalacie oncogénique ainsi que
chez certains sujets atteints de rachitisme hypophosphatémique lié à
l’X. Le transcrit est présent dans le foie, le thymus, la thyroïde, l’intes-
tin, le cœur et le muscle squelettique, mais pas dans le rein [32, 34].
Néanmoins, l’os constitue le tissu où l’expression de FGF-23 est la plus
élevée [29] : le FGF-23 est exprimé par les ostéocytes et les cellules bor-
dantes, particulièrement dans les zones où l’activité de remodelage est
la plus élevée.
900 mg/j Le FGF-23 agit directement sur le tubule proximal où il se lie au
récepteur FGFR3c. Il est également capable de se lier au récepteur
Figure 64-4 Flux de phosphate chez un adulte ayant une alimentation de FGFR1c ; ce récepteur, tout comme FGFR3c, est présent dans les
type occidental. LEC : liquide extracellulaire ; Pi : phosphate inorga- ostéoblastes et pourrait contribuer à expliquer l’ostéomalacie observée
nique. chez les sujets ayant un excès de FGF-23. Une singularité de FGF-23
est qu’il requiert la présence de Clotho (Klotho dans la littérature
anglo-saxonne), une protéine à un passage transmembranaire qui se
comporte comme un corécepteur des FGFR (pour revue, voir [10]).
phosphatémie. En effet, lorsque les entrées de phosphate s’élèvent (à la Klotho a été initialement identifié comme un gène contrôlant le vieillis-
suite d’un repas, par exemple), la phosphatémie s’élève au-delà du seuil sement chez la souris. Le gène Klotho est majoritairement exprimé par
rénal, la phosphaturie augmente, permettant d’éliminer l’excès de phos- les cellules du tubule contourné distal, les cellules principales des
phate, et la phosphatémie se normalise. Inversement, lorsque les entrées parathyroïdes et celles des plexus choroïdes du cerveau. La protéine
de phosphate sont nulles, la tendance à la baisse de la phosphatémie forme un complexe avec les récepteurs FGFR1c, FGFR3c et FGF-4,
s’interrompt dès que la phosphatémie atteint la valeur du seuil rénal qui augmente leur affinité et leur spécificité pour FGF-23. En
puisque, pour cette valeur, l’intégralité du phosphate filtré est réabsorbée l’absence de Klotho, le FGF-23 ne peut pas activer ses récepteurs à la
et la phosphaturie devient également nulle. concentration sanguine normale. Cela explique que le rein et les
De plus, la détermination du seuil rénal de phosphate est un élément parathyroïdes soient des cibles spécifiques de FGF-23 (dont l’effet dans
majeur pour juger du caractère rénal ou extrarénal d’une hypophospha- les plexus choroïdes n’est pas connu). Cependant, le fait que Klotho soit
témie : il est, en effet, augmenté (l’excrétion rénale de phosphate est très principalement exprimé par les cellules tubulaires distales et que
basse ou nulle) dans les hypophosphatémies d’origine extrarénale et l’action de FGF-23 soit principalement sur les cellules proximales sou-
diminué (la phosphaturie est maintenue) dans les hypophosphatémies lève une question, pour l’instant sans réponse.
d’origine rénale. Le FGF-23 provoque rapidement une diminution de l’expression
L’étape limitante de la réabsorption tubulaire rénale du phosphate est membranaire apicale du cotransport sodium/phosphate Npt2a [12, 31] ;
le transport à travers la membrane apicale des cellules du tubule proxi- il diminue également l’expression de Npt2c. Ces effets expliquent que les
mal, qui utilise un système de cotransport sodium/phosphate. Trois souris transgéniques pour le FGF-23 humain ont une diminution de la
groupes de cotransporteurs sodium/phosphate (Npt) sont actuellement réabsorption tubulaire rénale de phosphate, responsable d’une hypo-
connus chez les mammifères et dénommés Na-Pi de type I, de type II et phosphatémie [12, 31]. Le FGF-23 exerce également une action inhibi-
de type III. Si les cotransporteurs Na-Pi de type III (Pit-1 et Pit-2) sont trice sur l’activité 1α-hydroxylase rénale [12, 31], responsable d’une
distribués dans de nombreux types cellulaires, les cotransporteurs Na-Pi diminution de la synthèse de calcitriol.
de type I et de type II sont préférentiellement localisés dans le rein, par- Deux déterminants de la concentration sanguine de FGF-23 ont été
ticulièrement dans la bordure en brosse des cellules du tubule proximal. identifiés à ce jour, au moins chez l’animal : l’apport alimentaire en
Seuls les cotransporteurs de type II, Npt2a et, dans une moindre mesure, phosphate et les métabolites de la vitamine D. En effet, la concentra-
tion sanguine de FGF-23 varie positivement avec l’apport alimentaire BIBLIOGRAPHIE

de phosphate [9, 35]. De même, l’administration de 1,25-dihydroxyvi-
tamine D produit une augmentation dose-dépendante de la concentra- 1. BROWN EM. Physiol Rev. 1991;71:371-411.
tion sérique de FGF-23 [31]. 2. BUSHINSKY D, et al. In: Coe F, et al Disorders of bone and mineral
metabolism. New York: Raven Press; 1992. p. 417-34.
D’après ces données, il semble donc que le FGF-23 soit effectivement 3. CHATTOPADHYAY N, et al. Endocr Rev. 1996;17:289-307.
impliqué dans le contrôle, en situation physiologique, du bilan du phos- 4. COPELAND B, et al. Am J Clin Pathol. 1976;66:619-33.
phate, en diminuant la réabsorption tubulaire rénale de phosphate 5. DENNIS V. In:Kokko J, et al. Fluids and electrolytes. Philadelphia:
lorsque les apports alimentaires sont élevés, d’une part, et en diminuant Saunders; 1996. p. 359-90.
la synthèse de calcitriol lorsque celle-ci s’élève, d’autre part. 6. GUISE T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:1473-8.
Plus récemment, l’effet de FGF-23 sur les cellules principales des 7. HOUILLIER P, et al. In: Schena P. Nephrology. Milan: McGraw-Hill;
parathyroïdes a été établi : FGF-23 y inhibe la sécrétion de PTH. 2001. p. 117-28.
8. HOUILLIER P, et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21:29-32.
Dans la mesure où FGF-23 diminue la synthèse de calcitriol qui est
9. ITO M, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005;288:E1101-9.
lui-même un répresseur de la synthèse et de la sécrétion de PTH, 10. KURO-O M. Nat Rev Nephrol. 2013;9:650-60.
l’effet résultant de FGF-23 sur la fonction parathyroïdienne peut être 11. KUROKAWA H. Kidney Int. 1994;45:S97-105.
difficile à prédire. 12. LARSSON T, et al. Endocrinology. 2004;145:3087-94.
13. LIEBEN L, et al. J Clin Invest. 2012;122:1803-15.
14. LOUPY A, et al. J Clin Invest. 2012;122:3355-67.
Anomalies de la phosphatémie 15. MARSHALL DHet al. Proc Nutr Soc. 1976;35:163-73.
16. MURER H, et al. Annu Rev Physiol. 1996;58:607-18.
17. MURER H, et al. Annu Rev Physiol. 2003;65:531-42.
Mécanismes des hypophosphatémies 18. MURER H, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2001;10:555-61.
19. MURER H, et al. Kidney Int. 1998;53:S2-10.
Schématiquement, une diminution anormale de la phosphatémie peut 20. NORDIN B. Clin Endocrinol. 1978;8:55-67.
survenir dans trois types de circonstances : lorsque les apports alimen- 21. NORDIN B. Osteoporos Int. 1997;7:S17-23.
taires sont réduits ou que les pertes intestinales augmentent de manière 22. NORDIN BE. Nutrition. 1997;13:664-86.
prolongée, lorsque la capacité du tubule rénal à réabsorber le phosphate 23. NORDIN BEC. Calcium, phosphate and magnesium metabolism: clini-
diminue ou, enfin, lorsqu’une partie du phosphate extracellulaire est cal physiology and diagnostic procedures. Edinburgh: Churchill
transférée vers le secteur intracellulaire ou l’os ; cette dernière éventualité Livingstone; 1976.
se produit essentiellement lors d’apports d’hydrates de carbone ou d’alca- 24. PAILLARD M, et al. In: Pinsky M, et al. Pathophysiologic foundations
of critical care. Baltimore: Williams & Wilkins; 1993. p. 925-44.
lose ventilatoire, deux situations stimulant la glycolyse intracellulaire et
25. PARFITT A. Bone. 1987;8:S1-S8.
la consommation cellulaire de phosphate. 26. PARFITT A. Metab Bone Dis Rel Res. 1979;13:279-93.
27. PARFITT A. Metabolism. 1976;25:1033-69.
Mécanismes des hyperphosphatémies 28. POTTS JT. J Endocrinol. 2005, 187:311-25.
29. RIMINUCCI M, et al. J Clin Invest. 2003;112:683-92.
Le comportement rénal du phosphate étant le principal déterminant de 30. SAVORY J, et al. Am J Clin Pathol. 1969;51:720-7.
31. SHIMADA T, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2004;314:409-14.
la phosphatémie, une hyperphosphatémie peut survenir lorsque la capa- 32. SHIMADA T, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98:6500-5.
cité du rein à éliminer le phosphate diminue (par réduction du débit de 33. STREWLER G, et al. In: Felig P, et al. Endocrinology and metabolism.
filtration glomérulaire et/ou augmentation de la réabsorption tubulaire New York: MacGraw Hill; 1995. p. 1407-516.
rénale du calcium) ou lorsque les entrées de phosphate augmentent au 34. WHITE KE, et al. Nat Genet, 2000;26:345-8.
point qu’elles dépassent la capacité d’élimination rénale du phosphate. 35. YU X, et al. Bone, 2005;36:971-7.
ANOMALIES GÉNÉTIQUES 65
DU MÉTABOLISME
PHOSPHOCALCIQUE
Agnès Linglart et Anne Lienhardt-Roussie
Dans ce chapitre, nous décrivons les principales pathologies géné- via un récepteur transmembranaire, des organes cibles et une voie de
tiques qui perturbent la calcémie et la phosphatémie. La calcémie est un signalisation de la PTH fonctionnels, une voie de synthèse et de signalisa-
paramètre régulé de façon très serrée entre 2,25 et 2,60 mmol/l pendant tion de la vitamine D intacte et, enfin, une réponse adaptée du stock cal-
toute la vie par les glandes parathyroïdes, le rein, l’os et le tube digestif cique contenu dans le squelette en cas d’anomalie dynamique. Certains
sous le contrôle de la parathormone (PTH) et de la forme active de la défauts génétiques induiront une hypocalcémie, d’autres une hypercalcé-
vitamine D (1,25[OH]2D). La phosphatémie baisse progressivement mie. Nous avons résumé les principaux dans les tableaux 65-I et 65-II.
d’une valeur moyenne de 2 à 1 mmol/l entre la naissance et la fin de la
vie ; elle est régulée quasi exclusivement par le tubule rénal proximal sous
le contrôle du FGF-23. La magnésémie ne varie pas pendant la vie. Elle Hypocalcémie (voir aussi Chapitre 67)
est régulée par les transporteurs rénaux du magnésium exprimés dans les
tubules rénaux. Il est dès lors aisé de comprendre que des mutations dans L’hypocalcémie est d’autant plus symptomatique qu’elle est profonde
les gènes codant les facteurs hormonaux, leurs cofacteurs, les transpor- et d’installation rapide. Les signes cliniques sont musculaires (crampes,
teurs, les enzymes nécessaires aux voies de synthèse ou les récepteurs signe de Chvostek, signe de Trousseau, main d’accoucheur, marche
peuvent générer des pathologies incluant une anomalie du métabolisme anormale), neurologiques (convulsions, ralentissement) ou cardiaques
phosphocalcique. La caractérisation des gènes, des mutations et des phé- (allongement du QT, torsade de pointes). En fonction de l’atteinte géné-
notypes qui leur sont associés est indispensable à mieux comprendre la tique, les patients présentent des signes très spécifiques qui orientent vers
physiologie de la régulation de ces trois paramètres. C’est ainsi que le le diagnostic. En l’absence d’antécédent de thyroïdectomie, d’exposition
FGF-23, régulateur de la phosphatémie, a été identifié, finalement très à un médicament hypocalcémiant (par exemple, bisphosphonate), de
récemment, au début des années 2000 [20]. situation aiguë de type pancréatite ou de contexte auto-immun très pré-
Depuis la dernière édition du livre, une révolution en termes d’inves- gnant, il est recommandé de rechercher une origine génétique à toute
tigation génétique est arrivée : le séquençage simultané d’un échantillon hypocalcémie. La démarche étiologique et le bilan à effectuer sont détail-
de gènes (parfois des dizaines) sur puce. Cette nouvelle technique semble lés dans le chapitre 67. Le dosage clef est celui de la PTH car nous distin-
déjà améliorer considérablement le rendement du diagnostic génétique guerons les hypocalcémies à PTH basses (hypoparathyroïdies) de celles à
des affections du métabolisme phosphocalcique. Cependant, elle permet PTH élevée, soit par résistance à la PTH (ou iPPSD [inactivating signa-
parfois d’identifier des variants génétiques dans des gènes dont il est dif- ling PTH/PTHrP disorder]), soit par réaction physiologique adaptée.
ficile de connaître le rôle réel.
En bref, nous verrons plus loin que la reconnaissance clinique et diag- Hypocalcémies à PTH basse
nostique de ces pathologies est primordiale pour une meilleure compré-
hension de la physiopathologie ; ce domaine évolue rapidement avec les ou hypoparathyroïdies (Tableau 65-I)
avancées technologiques et nous devons nous adapter sans cesse ; c’est à Elles peuvent être secondaires à un défaut embryonnaire du dévelop-
la fois un défi et un avantage pour identifier des marqueurs et des pistes pement des parathyroïdes très spécifique, comme les anomalies de
thérapeutiques nouvelles. GCMB ; dans ce cas, le syndrome clinique est pur et restreint à l’hypopa-
rathyroïdie. Parfois, elles sont secondaires à une anomalie plus sévère du
développement, et la clinique est beaucoup plus riche (syndrome de
Premier rappel bref Di George, anomalies de TBCE, de GATA3, de FAM111A).
de physiologie Anomalies de l’embryogenèse
Le maintien de la calcémie fait interagir trois systèmes : le calcium cir- SYNDROME DE DI GEORGE (CATCH22 OU 22q11) • Le syndrome de
culant, un système de stockage représenté par le squelette et un système Di George et le syndrome vélo-cardio-facial sont un même syndrome,
d’adaptation qui comprend la PTH, la forme active de la vitamine D désigné par l’acronyme CATCH22 (cardiac abnormalities, abnormal
(1,25[OH]2D3 ou calcitriol), le récepteur sensible au calcium (CaSR), le facies, thymic aplasia, cleft palate and hypocalcemia), liée à une microdé-
rein et le FGF-23. Ces facteurs déterminent l’absorption intestinale, la létion de 3 Mb de la région 22q11. Véritable syndrome des gènes
réabsorption tubulaire rénale et la libération osseuse du calcium. contigus, le syndrome CATCH22 survient généralement de novo,
Les facteurs génétiques qui contrôlent l’homéostasie calcique doivent même si une transmission autosomique dominante maternelle a été
permettre un développement embryonnaire, puis une prolifération cellu- décrite [6].
laire limitée des parathyroïdes, une fonction de sécrétion de la PTH Cette délétion en 22q11 entraîne une anomalie du développement
contrôlée par un système « sensible » au signal de calcémie extracellulaire des tissus issus de la crête neurale faciale et des 3e et 4e arcs branchiaux.
Tableau 65-I Principales causes des hypocalcémies et des hypercalcémies génétiques.
Étiologie
Hypocalcémies
Hypocalcémies à PTH basse Hypoparathyroïdie auto-immune Isolée ou associée à d’autres pathologies auto-immunes
Défauts de synthèse et/ou (souvent anticorps anti-CaSR+)
sécrétion de la PTH Syndrome de polyendocrinopathie auto-immune de type I (APS I ou APECED
Hypoparathyroïdies par mutation du gène AIRE), (anticorps anti-NALP5+ ou anticorps
anti-CaSR+)
Hypoparathyroïdie secondaire à une hypomagnésémie Hypomagnésémies génétiques
sévère < 0,4 mmol/l
Hypoparathyroïdie par anomalie génétique complexe Syndrome de Di George (délétion 22q11 ou anomalie de TBX1)
de développement des parathyroïdes Syndromes de Kenny-Caffey et Sanjad Sakati (gènes TBCE et FAM111A)
Syndrome HRD (gène GATA3)
Maladie mitochondriale (Kearns-Sayre)
Hypoparathyroïdie isolée par anomalie d’un gène Agénésie isolée des parathyroïdes (gène SOX3 en Xp27.1)
spécifique du développement des parathyroïdes Hypoparathyroïdie autosomique dominante ou récessive (gène GCMB)
Hypoparathyroïdie isolée par anomalie d’un gène Hypocalcémie autosomique dominante de type 1 (gène CASR)
spécifique de la synthèse et/ou de la sécrétion Hypocalcémie autosomique dominante de type 2 (gène GNA11)
de PTH Hypoparathyroïdie isolée dominante ou récessive (gène préproPTH)
Hypocalcémies à PTH élevée Inactivating PTH/PTHrp signalling disorder (iPPSD) iPPSD2 ou pseudo-hypoparathyroïdie 1A (gène GNAS, mutation maternelle)
Résistance à l’action de la PTH ou pseudo-hypoparathyroïdie iPPSD3 ou pseudo-hypoparathyroïdie 1B (anomalie de méthylation gène
Pseudo-hypoparathyroïdies GNAS, maternelle)
ou iPPSD Les autres résistances à la PTH génétiques sont modérées et ne donnent pas
d’hypocalcémie
Hypocalcémies à PTH élevée Hypocalcémie par défaut de production ou d’action Défaut d’hydroxylation des précurseurs en 25(OH)D
Réaction parathyroïdienne de la 25(OH)D – rachitisme pseudo-carentiel (gène CYP2R1)
adaptée à l’hypocalcémie Défaut d’hydroxylation de la 25(OH)D en 1,25(OH)2D
– insuffisance rénale
– rachitisme pseudo-carentiel de type I (gène CYP27B1)
Résistance à l’action de la 1,25(OH)2D
– rachitisme pseudo-carentiel de type II (gène VDR)
Hypercalcémies
Hypercalcémies à PTH élevée Hyperparathyroïdie primaire Néoplasie endocrinienne multiple
Synthèse non contrôlée de PTH – NEM-1 (gène de la MENINE)
Hyperparathyroïdies – hyperparathyroïdie et tumeurs de la mâchoire (gène HRPT2)
– NEM-2a (gène RET)
Carcinome parathyroïdien (gène HRPT2)
Hyperparathyroïdie tertiaire dans des situations Situations d’hypocalcémie modérée chronique (pseudo-hypoparathyroïdie)
de pathologies génétiques Hypophosphatémie liée à l’X traitée ou non traitée
Hypercalcémie-hypocalciurie familiale bénigne (FHH) Hypercalcémie hypocalciurie familiale bénigne ou FHH
Inactivation de la voie CASR – FHH1 (gène CASR)
– FHH2 (gène GNA11)
– FHH3 (gène AP2S1)
Hyperparathyroïdie néonatale sévère
Inactivation auto-immune (anticorps anti-CaSR)
Hypercalcémie à PTH basse Production excessive (ou inadaptée) de 1,25(OH)2D Défaut de dégradation de la 1,25(OH)2D (mutation de la 24-hydroxylase
CYP24B1)
Perte de fonction du FGF-23 (calcinose tumorale, mutation de FGF23)
Tubulopathie complexe de type Fanconi (chez l’enfant surtout)
Tubulopathie avec perte de phosphate (mutation de SLC34A1)
Syndrome de Williams
Activation autonome du récepteur PTH/PTHrp Chondrodysplasie de Jansen
Afflux de calcium Hypophosphatasie
PTH : parathormone ; PTHrp : parathormone-related peptide.
Les rôles des différents gènes ont été identifiés : TBX1 pour les malfor- L’hypocalcémie isolée peut être le seul élément pathologique et orien-
mations cardiaques et l’hypoparathyroïdie, RNEX40 et NEX2.2 pour le ter vers une hypoparathyroïdie idiopathique. La fréquence de ce syn-
syndrome de Di George, UDFL1 pour le développement de la crête, les drome (1/4 000 naissances vivantes) doit le faire évoquer, même à l’âge
anomalies de l’arc aortique, l’aplasie des parathyroïdes et du thymus. adulte [28].
ANOMALIES GÉNÉTIQUES DU MÉTABOLISME PHOSPHOCALCIQUE 451
Tableau 65-II Description des différents types d’iPPSD.
Classification Clinique Biochimie
Chondrodysplasie de Blomstrand/iPPSD1 Chondrodysplasie avec membres très courts Pathologie létale
PHP1A/iPPSD2 Ostéodystrophie d’Albright Résistance à la PTH (avec hypocalcémie), TSH, calcitonine

Obésité
Retard des acquisitions
PPHP/iPPSD2 Ostéodystrophie d’Albright
PHP1B/iPPSD3 Excès de croissance néonatale Résistance à la PTH prédominante (avec hypocalcémie)
Acrodysostose/iPPSD4 Acromicrie, retard de croissance Résistance à la PTH (sans hypocalcémie), TSH, calcitonine
Obésité
Acrodysostose/iPPSD5 Acromicrie, retard de croissance

Obésité
iPPSD6 Brachymétacarpie/hypertension
iPPSD : inactivating PTH/PTHrp signalling disorder. PTH : parathormone ; TSH : thyroid-stimulating hormone.
SYNDROME HDR (HYPOPARATHYROÏDIE, SURDITÉ ET DYSPLA- ron un quart des formes familiales et 5 % des formes sporadiques dans
SIE RÉNALE) OU SYNDROME DE BARAKAT • C’est une hypopara- notre série) [24].
thyroïdie autosomique dominante parfois peu sévère, associée à une sur-
dité le plus souvent bilatérale variable et à une atteinte rénale (de tout Défaut de synthèse ou de sécrétion de la PTH
type). Elle est due à une haplo-insuffisance du facteur de transcription
Cet ensemble regroupe les anomalies du gène qui code la PTH. Bien
GATA3 (chromosome 10p1.4-1.0 pter) [24].
que ce soit un gène candidat typique, les hypoparathyroïdies de cette ori-
SYNDROME HRD (HYPOPARATHYROIDISM, RETARDATION, gine sont très exceptionnelles. Il est beaucoup plus fréquent d’identifier
DYSMORPHISM) • C’est une forme exceptionnelle d’hypoparathyroï- une anomalie de la signalisation du récepteur sensible au calcium respon-
die autosomique récessive englobant deux syndromes : le syndrome de sable d’une sécrétion inadaptée (insuffisante) de PTH à la calcémie.
Sanjat-Sakati et le syndrome de Kenny-Caffey. Le syndrome de Sanjat- Dans ces deux situations, la clinique de l’hypocalcémie est le plus sou-
Sakati associe une hypoparathyroïdie néonatale, un retard de croissance vent limitée à l’hypoparathyroïdie [24].
majeur anté- et post-natal (taille finale adulte autour de < 1 m), un retard
des acquisitions variable, une microphtalmie, une microcéphalie, une HYPOPARATHYROÏDIE PAR ANOMALIE DU GÈNE DE LA PTH • C’est
acromicrie, une dysimmunité et une insuffisance ventilatoire centrale. une hypoparathyroïdie sévère de la petite enfance de transmission
Les patients décèdent généralement au cours de leur 2e décennie de com- autosomique dominante (2 familles) ou récessive (2 familles). Seules
plications infectieuses ou respiratoires. quelques mutations ont été décrites à ce jour, toutes localisées dans la
Le syndrome de Kenny-Caffey est caractérisé par une hypoparathyroï- région codante de la pré-pro-PTH, perturbant le processus de matu-
die d’apparition plus tardive, un retard de croissance moins sévère, une ration de l’hormone. La mutation ne conduit pas impérativement à
sténose médullaire des os longs avec ostéopétrose et une microphtalmie. une dégradation de la molécule de PTH mutée ; ainsi, en fonction des
kits de dosage de la PTH intacte, le taux de PTH peut être faussement
Les deux syndromes sont causés par des mutations du gène TBCE
interprété comme très élevé ou correctement comme abaissé. Le diag-
codant une protéine indispensable à la formation des microtubules intra-
nostic différentiel de l’hypoparathyroïdie est alors la pseudo-hypopa-
cellulaires. Il existe une mutation fréquente au Moyen-Orient (effet fon-
rathyroïdie [15].
dateur ancestral) qui explique la fréquence du syndrome de Sanjad-
Sakati en Arabie saoudite [24]. H Y P O C A L C É M I E A U T O S O M I Q U E D O M I N A N T E ( H A D ) • Le
Des mutations hétérozygotes de FAM111A sont également respon- récepteur sensible au calcium est un récepteur transmembranaire appar-
sables du syndrome de Kenny-Caffey [24]. tenant à la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG).
Beaucoup plus fréquemment, l’hypoparathyroïdie est isolée. Le gène Capable de lier le calcium ionisé extracellulaire – et le magnésium –, il en
en cause est alors un gène spécifique (ou quasi spécifique) du développe- décèle les variations plasmatiques et joue un rôle central dans l’adapta-
ment des parathyroïdes. tion de la calcémie en modifiant la sécrétion de PTH (adaptation à
moyen terme) et en régulant la diffusion du calcium dans l’anse de Henle
HYPOPARATHYROÏDIE ISOLÉE LIÉE À L’X • Elle n’a été décrite
à partir de l’ultrafiltrat (adaptation à court terme). Sa distribution tissu-
que dans une famille américaine. Les sujets atteints présentent une délé-
laire est ubiquitaire, expliquant ses nombreux autres rôles : ostéoclastes,
tion-insertion de 67 kb qui modifie l’expression du gène SOX3 [24].
ostéoblastes et cellules hypophysaires (sécrétions hormonales), sein et
HYPOPARATHYROÏDIE ISOLÉE DOMINANTE OU RÉCESSIVE • Des peau (prolifération et différenciation), estomac (contrôle de la sécrétion
mutations du gène GCMB (glial cell missing B) (chromosome 6p24.2) acide), système nerveux central (échanges ioniques), placenta (dévelop-
ont été identifiées chez des patients atteints d’hypoparathyroïdie isolée pement, contrôle des flux calciques) [9].
de transmission autosomique dominante ou récessive. L’hypoparathyroï- L’HAD peut être causée par une mutation hétérozygote du CaSR(1),
die est néonatale car GCMB est un facteur de transcription nécessaire au à l’origine d’une activation constitutionnelle du récepteur dans tous les
développement des parathyroïdes. Les mutations de GCMB représentent
la deuxième cause génétique d’hypoparathyroïdie isolée génétique (envi- (1) Voir aussi la base de données : www.casrdb.ncgill.ca
tissus où il est exprimé. Dans les cellules parathyroïdiennes, le récepteur gie. Une hypoparathyroïdie est parfois associée au syndrome MELAS ou
muté freine la synthèse de la PTH ; dans le rein, il diminue la réabsorp- au syndrome mitochondrial trifunctional protein deficiency (MTPDS) [3].
tion du calcium dans l’anse de Henle. Les patients atteints ont une ten-
dance à l’hypercalciurie, résultant du défaut d’action de la PTH sur le HYPOPARATHYROÏDIE AUTO-IMMUNE DANS LE CONTEXTE DE
tubule distal et de l’activation du récepteur dans l’anse de Henle. L’APECED • Le syndrome APECED (autoimmune polyendocrinopathy,
Un lien entre la nature de la mutation et la sévérité de l’hypocalcémie- candidasis, ectodermal dystrophy) est une pathologie auto-immune rare
hypercalciurie a été montré [16]. L’hypoparathyroïdie est d’intensité (1/80 000), de transmission autosomique récessive. Ce syndrome est dû
variable, de sévère avec révélation néonatale à quasi asymptomatique. En des mutations bi-alléliques du gène codant AIRE, un facteur de trans-
l’absence de traitement, la calciurie peut être détectable ou augmentée. cription largement exprimé dans des tissus immunocompétents (thymus,
Cette hypoparathyroïdie est particulièrement difficile à traiter, la rate), qui régule la transcription des auto-anticorps au niveau thymique.
moindre augmentation de la calcémie, sans même la normaliser, aboutis- Toutes les manifestations, y compris l’hypoparathyroïdie, sont secon-
sant à une hypercalciurie majeure. Les complications oscillent entre les daires à une atteinte auto-immune d’organe. L’hypoparathyroïdie est le
convulsions, les troubles graves de l’hypocalcémie et la néphrocalcinose symptôme le plus fréquent (80 à 95 % des cas) et généralement révéla-
voire l’insuffisance rénale secondaire à l’hypercalciurie spontanée ou teur. Elle est associée à la présence d’anticorps anti-NALP5 [1] ou anti-
aggravée par le traitement. Aujourd’hui, dans les formes sévères, de nou- CaSR. Les autres atteintes généralement associées et permettant de faire
velles molécules sont à l’étude telles que la PTH recombinante pour son le diagnostic sont la candidose cutanéomuqueuse et l’insuffisance surré-
effet favorable sur la réabsorption du calcium dans le tubule rénal distal, nale. Le tableau clinique peut se compléter au cours de la vie avec l’appa-
et des antagonistes spécifiques du CaSR. rition d’autres atteintes auto-immunes. Dans notre expérience,
Un phénotype très proche de l’HAD, mais semble-t-il moins sévère, l’hypoparathyroïdie peut aussi être isolée [1].
est causé par des mutations de Gα11 (gène GNA11), une sous-unité des
protéines G qui interagit avec le CaSR. Les mutations de GNA11 sont Hypocalcémies à PTH élevée
responsables de 60 % des HAD sans mutation du CaSR [9].
par résistance à la PTH ou iPPSD
Destruction ou défaut de maintenance (voir Tableaux 65-I et 65-III)
des parathyroïdes
Certains patients présentent un profil biologique d’hypoparathyroïdie
HYPOPARATHYROÏDIE DES MALADIES MITOCHONDRIALES • Le (hypocalcémie et hyperphosphatémie), mais leur taux de PTH est élevé,
syndrome de Kearns-Sayre est, dans 90 % des cas, secondaire à une large reflétant un défaut d’action de la PTH. En 1942, Fuller Albright leur a
délétion de l’ADN mitochondrial. Il est classiquement diagnostiqué pen- donné le nom de pseudo-hypoparathyroïdie. Aujourd’hui, nous savons
dant l’enfance, mais peut l’être plus tardivement. Les manifestations cli- que ce terme compliqué recouvre en fait plusieurs entités pathologiques
niques sont variables : atteintes du système nerveux central (ataxie, retard dont les gènes appartiennent à la voie de signalisation commune à la
mental) ou périphérique, signes oculaires (ptosis, rétinite, ophtalmoplégie, PTH et au PTHrp, passant par le récepteur PTH1R. C’est pour cette
atrophie optique), myopathie, atteinte cardiaque (troubles de la conduc- raison que le réseau européen EuroPHP a proposé une nouvelle classifi-
tion, cardiomyopathie), surdité de perception, troubles endocriniens cation et nomenclature pour ces maladies, préférant les désigner sous le
(hypoparathyroïdie, diabète insulino-dépendant trop facile à équilibrer, terme de inactivating PTH/PTHrp signalling disorder ou iPPSD. Dans
hypogonadisme, hypomagnésémie), tubulopathie rénale. Les atteintes cette voie de signalisation, seules les iPPSD2 et iPPSD3 (pseudo-hypo-
endocriniennes, notamment l’hypoparathyroïdie, peuvent précéder les parathyroïdies 1 [PHP1]), dues à des anomalies moléculaires situées sur
atteintes neurologiques. Le défaut de synthèse de PTH serait secondaire au l’allèle maternel du gène GNAS (codant la protéine Gsα) génèrent des
déficit énergétique de la cellule, cette synthèse étant très coûteuse en éner- hypocalcémies (Figure 65-1 et voir Tableau 65-II). En d’autres termes, la
Figure 65-1 Schéma très simplifié de

la voie de signalisation des ligands
PTH/PTHrP et du récepteur PTH1R.
Après liaison du ligand au PTH1R, la
protéine Gsα est activée, stimule
l’adénylate cyclase pour faciliter la
production d’AMPc. L’AMPc se lie
aux sous-unités régulatrices (R1A)
de la protéine kinase A ; la modifi-
cation conformationnelle permet de
libérer les sous-unités catalytiques
qui font alors leurs actions de phos-
phorylation. Parmi leurs cibles, on
compte en particulier les phospho-
diestérases, dont une des fonctions
est d’arrêter le signal AMPc-dépen-
dant. Sur la figure sont mentionnées
les phosphodiestérases (PDE) 4D et
3D qui, lorsqu’elles sont mutées,
sont responsables d’un phénotype
d’iPPSD5 et 6.
découverte d’une résistance à la PTH par le biais d’une hypocalcémie – anomalie de méthylation élargie aux autres promoteurs : défaut
oriente très fortement vers une anomalie moléculaire de l’allèle maternel d’empreinte d’origine inconnue.
du locus GNAS.
iPPSD2 (PHP1A) par mutation inactivatrice Hypocalcémies avec réaction

sur l’allèle maternel de GNAS parathyroïdienne adaptée (PTH élevée)
L’iPPSD2 (PHP1A) causée par une mutation de GNAS sur l’allèle (voir Tableau 65-I)
maternel est la forme la plus fréquente de résistance à la PTH. Elle est carac-
térisée par des anomalies cliniques regroupées sous le terme d’ostéodystro- La deuxième classe d’hypocalcémie génétique est causée par des
phie héréditaire d’Albright (OHA) (obésité, petite taille, retard mental, défauts de production ou d’action de la forme active de la vitamine D.
ossifications sous-cutanées, brachymétacarpie et brachymétatarsie) La vitamine D est une hormone stéroïde régulant, entre autres,
(Figure 65-2) et des résistances à la PTH et à d’autres hormones dont les l’absorption intestinale des ions calcium. Sa synthèse requiert plusieurs
récepteurs sont couplés aux protéines G (TSH, LH, FSH, GH-RH). étapes, dont une hydroxylation hépatique en position 25 et une
La résistance à la TSH est présente dès la naissance et peut parfois révéler la hydroxylation rénale par la 1α-hydroxylase ; son action sur les tissus
maladie par une hypothyroïdie congénitale à TSH modérément élevée, la cibles passe par un récepteur intranucléaire (VDR) qui est un facteur de
thyroïde est présente sans goitre. La résistance à la PTH, elle, apparaît pro- transcription intranucléaire.
gressivement et n’est pas forcément présente au moment du diagnostic. Les Les anomalies moléculaires de la voie de synthèse et d’action de la
deux signes très spécifiques sont la résistance à la PTH et les ossifications forme active de la vitamine D entraînent un défaut de minéralisation du
sous-cutanées. Le diagnostic est fait en moyenne vers 7 ans par la recherche squelette, un rachitisme, une hypocalcémie et une hypophosphatémie
de la mutation causale ; on ne fait plus aujourd’hui le dosage de l’activité profondes ; la PTH s’élève en réaction à l’hypocalcémie après signalisa-
protéine Gsα. Le diagnostic est fait par le séquençage de la partie codante des tion du CaSR.
exons 1 à 13 de GNAS. Les mutations peuvent être de tout type : faux sens, La présentation clinique de toutes les pathologies de la production ou
délétions et insertions. Les délétions de grande taille emportant 1 ou 2 exons de l’action de la vitamine D est extrêmement similaire. Chez l’enfant, les
peuvent échapper à la technique de séquençage classique de Sanger [26]. signes cliniques sont ceux du rachitisme associés à ceux plus spécifiques
du défaut de signalisation du VDR (insuffisance musculaire, anémie
iPPSD3 (PHP1S) par anomalie de méthylation mégaloblastique, asplénie, alopécie). Trois pathologies sont aujourd’hui
de GNAS [26] identifiées :
L’iPPSD3 est généralement diagnostiquée plus tard dans la vie (13 ans – un déficit en 25α-hydroxylase secondaire à la mutation du gène
en moyenne, parfois à l’âge adulte) devant une résistance à la PTH avec CYP2R1 ; les concentrations de 25(OH)D sont indétectables [25] ;
hypocalcémie profonde. La TSH peut être modérément augmentée. – un déficit en 1α-hydroxylase secondaire à la mutation du gène
Récemment, il a été montré que ces patients présentent un excès de crois- CYP27B1 ; les concentrations plasmatiques du calcitriol sont basses [27] ;
sance, et même une obésité, en début de vie, qui passent généralement – un déficit en VDR ; les patients présentent une résistance à l’action
inaperçus. La pathologie est causée par un défaut de méthylation du pro- de la vitamine D dans les tissus cibles avec des concentrations plasma-
moteur A/B du locus GNAS, responsable d’une diminution de l’expres- tiques du calcitriol élevées [27].
sion de Gsα. Il est alors important de poursuivre les investigations pour
identifier la cause de cette perte d’empreinte :
– anomalie de méthylation restreinte au promoteur A/B : délétion Hypercalcémie (voir aussi Chapitre 67)
récurrente de STX16 ;
– anomalie de méthylation élargie aux autres promoteurs : disomie La calcémie étant régulée par la PTH, la signalisation du CaSR et la
paternelle partielle ou totale du chromosome 20 ; 1,25(OH)2D, les pathologies génétiques à l’origine d’une hypercalcémie
– anomalie de méthylation élargie aux autres promoteurs : délétion sont les maladies induisant une prolifération des cellules parathyroï-
dans la région du locus ; diennes, un défaut de signalisation du CaSR, une sécrétion non contrô-
Figure 65-2 Phénotype de l’iPPSD2 (PHP1A). a) Développement progressif de la brachymétacarpie chez une patiente
atteinte d’iPPSD2 (PHP1A) avec une mutation perte de fonction du gène GNAS sur l’allèle maternel à l’âge de 5 puis
9 ans. b) Ossification sous-cutanée plantaire, site fréquent de développement.
lée de PTH ou une production non contrôlée de 1,25(OH)2D par le

système enzymatique tubulaire rénal proximal.
Hypercalcémies à PTH basse
Le dosage de PTH est déterminant dans l’identification de la cause de (voir Tableau 65-I)
l’hypercalcémie génétique.
On trouvera dans ce groupe toutes les pathologies aboutissant à une
production excessive de la forme active de vitamine D et les pathologies
Hypercalcémies à PTH élevée génétiques empêchant la minéralisation.
(voir Tableau 65-I)
Hypercalcémies à production inadaptée
Elles regroupent les défauts de signalisation du récepteur sensible au de 1,25(OH)2D
calcium, le CaSR et les proliférations hyperplasiques ou tumorales des
cellules dues à des défauts génétiques dans des gènes suppresseurs ou acti- HYPERCALCIURIE INFANTILE IDIOPATHIQUE • Cette pathologie,
vateurs du cycle cellulaire. connue depuis longtemps sous le nom de syndrome de Lightwood ou
hypercalcémie idiopathique infantile, se manifeste en période néonatale
Anomalies de la signalisation du CaSR par une déshydratation, une hypercalcémie sévère et une néphrocal-
cinose avec hypercalciurie. La PTH est effondrée, la 1,25(OH)2D est
Le récepteur sensible au calcium est un récepteur à 7 domaines trans-
normale ou élevée (inappropriée à l’hypercalcémie). Elle est due à des
membranaires couplé aux protéines Gq et Gi. Il fonctionne en dimère et
mutations bi-alléliques de CYP24A1, l’enzyme qui joue un rôle majeur
a comme ligand les cations Ca++ et Mg++. Il est exprimé dans tous les tis-
dans le catabolisme de la 1,25(OH)2D et de la 25(OH)D [22, 23]. Les
sus. Son activation par les cations donne un phénotype dans les cellules
autres modes de révélation sont l’hypercalcémie et la néphrocalcinose
parathyroïdiennes (diminution de la sécrétion de PTH) et le rein (dimi-
chez le nourrisson et l’enfant, les lithiases urinaires chez l’adulte. Les épi-
nution de la réabsorption de calcium). L’hypercalcémie-hypocalciurie
sodes d’hypercalcémie sont favorisés par la prise de vitamine D et l’expo-
familiale bénigne est définie comme l’association d’une hypercalcémie,
sition au soleil [7]. Il a été décrit deux cas chez l’adulte, d’évolution vers
d’une PTH élevée (le phosphate peut être abaissé par effet phosphatu-
une hyperparathyroïdie [19].
riant de la PTH) et d’une calciurie basse ou anormalement basse en
regard de la PTH. L’ensemble est généralement asymptomatique. Si une SYNDROME DE WILLIAMS-BEUREN • Il est responsable d’une
imagerie est faite (ce qui est inutile), les glandes parathyroïdiennes sont hypercalcémie néonatale à PTH basse dont le mécanisme est une pro-
hyperplasiques. Trois formes génétiques ont à ce jour été identifiées : duction inadaptée de 1,25(OH)2D. Cette hypercalcémie est transitoire,
– HHF1 par mutation hétérozygote inactivatrice du CaSR ; mais peut laisser une néphrocalcinose séquellaire. Le lien avec la micro-
– HHF1 par mutation ponctuelle récurrente d’AP2S1 ; délétion de la région génomique 7q11.23, comprenant 16 gènes dont le
– HHF3 par mutation ponctuelle récurrente de GNA11. gène de l’élastine, est inconnu [8].
Dans la vraie vie, tout n’est évidemment pas si simple. Le tableau cli-
nique des HHF1 n’est pas toujours bénin. Des adénomes ont été TUBULOPATHIES PROXIMALES • Les tubulopathies proximales
décrits, de même que des lithiases rénales. Chez l’enfant, l’hypercalcé- causées par des anomalies moléculaires des transporteurs rénaux de
mie peut être mal tolérée surtout en période de forte chaleur ou de dés- phosphate ou, parfois même, les tubulopathies complexes qui favorisent
hydratation, ou lorsque l’hyperparathyroïdie est aggravée par une la perte de phosphate, s’accompagnent physiologiquement d’une réac-
réaction parathyroïdienne secondaire à une carence en calcium ou en tion adaptée de la synthèse du FGF-23 qui s’effondre pour limiter au
vitamine D surajoutée. maximum la perte phosphatée. Le FGF-23 est une hormone peptidique
Les mutations homozygotes du CaSR donnent lieu à une maladie très produite par les ostéocytes qui a la fonction d’inhiber la synthèse rénale
sévère, l’hyperparathyroïdie néonatale sévère, responsable d’hypercalcé- de 1,25(OH)2D. Dans les tubulopathies proximales avec perte de phos-
mies parfois intraitables du nouveau-né. Le phénotype des mutations phate, il existe un taux effondré, adapté, de FGF-23, un taux élevé de
d’AP2S1 conduit en moyenne à des calcémies plus élevées [29]. D’autres 1,25(OH)2D, une hypercalciurie et parfois une hypercalciurie (surtout
gènes restent encore à découvrir. lors des charges calciques ou de 25[OH]D) : maladie de Dent (perte de
fonction du CIC-5), syndrome de Bartter (CLCNBK, SLC12A1,
Anomalies de la prolifération du cycle cellulaire KCNJ1), syndrome de pseudo-Bartter (mutations activatrices du
Alors que l’hyperparathyroïdie primaire est une pathologie relative- CaSR), hypomagnésémie familiale avec hypercalciurie et néphrocal-
ment fréquente de l’adulte (3/1 000), environ 10 % seraient d’origine cinose (CLDN-16), récemment mutations du cotransporteur SLC34A1
génétique [10]. Diagnostiquée chez l’enfant ou l’adulte jeune, l’étiologie [22].
génétique est quasi certaine. Le profil biochimique de l’hypercalcémie est CALCINOSE TUMORALE • Le même mécanisme peut être évoqué
typiquement celui d’une hyperparathyroïdie primaire : hypercalcémie, pour l’hypercalcémie modérée, et surtout la néphrocalcinose, parfois
hypophosphatémie, PTH élevée et hypercalciurie. À l’imagerie effectuée observée dans la calcinose tumorale secondaire aux mutations bi-
lors du bilan préchirurgical, on visualisera plutôt une hyperplasie de plu- allélique de FGF-23 ou de GALNT3 [5].
sieurs glandes parfois hétérogènes. Deux gènes suppresseurs de tumeurs
sont aujourd’hui connus :
– MEN1, identifié le plus fréquemment dans les hyperparathyroïdies
Hypercalcémies par activation autonome
familiales isolées, même en l’absence d’autres atteintes endocrines ; du récepteur de la PTH
– HRPT2/CDC73, qui peut également donner des tumeurs de la La chondrodysplasie de Jansen est une pathologie exceptionnelle,
mandibule et dont le diagnostic est d’importance cruciale car il est res- de transmission autosomique dominante, causée par une mutation
ponsable de carcinomes de la parathyroïde. Il est généralement révélé activatrice hétérozygote du gène du récepteur de la PTH (PTH1R).
par une calcémie très élevée [4]. Le phénotype est une dysplasie osseuse sévère avec retard de crois-
Chez les patients atteints de NEM-2 (mutation de Ret), une hyper- sance par différenciation accélérée des chondrocytes (taille adulte :
parathyroïdie peut se développer. Cependant, il n’a jamais été identifié 120 cm environ). Dès la naissance, il existe une hypercalcémie, une
de mutation de Ret dans des familles d’hyperparathyroïdies isolées ; de la hyperphosphatémie, une 1,25(OH)2D élevée. Le tout est secondaire
même façon, l’hyperparathyroïdie n’est pas le symptôme révélateur de la à une majoration de la résorption osseuse et à une augmentation de
néoplasie endocrinienne. la réabsorption tubulaire du calcium [14].
Hypercalcémies par défaut de fixation du minéral 2. il réprime fortement la synthèse rénale de 1,25(OH)2D, diminuant
L’hypophosphatasie (HPP) est une maladie génétique métabolique, ainsi la production et l’absorption intestinale de phosphate (contrant de
causée par une ou plusieurs mutations avec perte de fonction du gène la sorte l’action de la PTH), en réprimant fortement la 11α-hydroxylase
ALPL codant la phosphatase alcaline non tissu-spécifique. La consé- et en stimulant la 24,25-hydroxylase (dont la fonction est de dégrader la
quence est l’accumulation des substrats de la phosphatase alcaline : 25[OH]D et la 1,25[OH]2D).
pyrophosphate inorganique (PPi), pyridoxal-5’-phosphate (PLP) et Les actions de FGF-23 nécessitent sa liaison à un récepteur de la
phosphoéthanolamine (PEA). Sur le plan clinique, l’HPP est caracté- famille des FGFR et l’interaction d’un corécepteur appelé Klotho.
risée par une minéralisation osseuse défectueuse et une altération du
métabolisme phosphocalcique, entraînant des complications systé-
miques et une fragilité osseuse (rachitisme chez l’enfant, ostéomalacie Hypophosphatémies génétiques
chez l’adulte). Dans la forme infantile de la maladie (apparition avant
l’âge de 6 mois), il existe un rachitisme sévère avec défaut de minérali- Hypophosphatémies
sation du squelette, se compliquant de fractures et de surinfections
pulmonaires en raison de l’atteinte costale (pneumonies et décompen- par excès de FGF-23 (Tableau 65-III)
sations respiratoires, entraînant souvent la nécessité d'une assistance
respiratoire). L'hypercalcémie et l'hypercalciurie sont toujours pré- Elles sont dues en très grande majorité à une perte de fonction du gène
sentes et peuvent provoquer une calcification diffuse des tissus mous, PHEX, une peptidase codée par PHEX situé sur le chromosome X. Le
en particulier une néphrocalcinose [17]. phénotype est le même chez les garçons et chez les filles. Cela donne un
rachitisme, des déformations osseuses, des douleurs osseuses, un retard
de croissance constant, des anomalies dentaires sévères chez l’enfant
Deuxième rappel bref (nécroses et abcès spontanés, cellulites) et chez l’adulte (abcès spontanés,
susceptibilité accrue à la parodontite), et des complications rhumatolo-
de physiologie giques avec une ostéomalacie chez l’adulte (Figure 65-3). Biologique-
ment, l’hypophosphatémie s’accompagne d’une phosphaturie détectable
L’homéostasie du phosphate est sous la dépendance de quatre inadaptée, de phosphatases alcalines élevées, d’une PTH à la limite supé-
organes : le tube digestif, le rein, les parathyroïdes et le tubule rénal rieure de la normale ; la calciurie est toujours effondrée du fait du défaut
proximal. Ce sont la PTH et surtout le FGF-23 qui maintiennent la de production de la 1,25(OH)2D. Le FGF-23 est élevé, mais son dosage
réabsorption rénale du phosphate. En effet, ces deux facteurs contrôlent n’est pas nécessaire au diagnostic [18]. Exceptionnellement, le gène en
l’expression des transporteurs NaPi-IIa et IIc, ajustée aux apports et aux cause est FGF23 (mutations bi-alléliques de la zone de clivage), le gène
besoins de la croissance et de la minéralisation du squelette chez l’enfant. DMP1, les gènes FAM20c ou ENPP1, un cofacteur de la phosphatase
Le FGF-23 intact baisse la phosphatémie par deux actions synergiques : alcaline.
1. il augmente l’expression des transporteurs rénaux de phosphate Dans certaines pathologies très exceptionnelles, dues à des muta-
(NaPi-IIa et IIc) et l’excrétion urinaire du phosphate dans le tubule tions somatiques post-zygotiques activatrices, les cellules osseuses ou
proximal rénal ; mésenchymateuses produisent du FGF-23 ou des phosphatonines
Tableau 65-III Principales causes des hypophosphatémies et des hyperphosphatémies génétiques.
Étiologie
Hypophosphatémies
Hypophosphatémie avec Hypophosphatémie génétique par sécrétion inappropriée X-Linked HR (XLHR) : mutations de PHEX
FGF-23 élevé (inapproprié) de FGF-23, mutation germinale Autosomal dominant HR (ADHR) : mutations de FGF-23
et 1,25(OH)2D bas Autosomal recessive HR type (ARHR) : mutations de DMP1
ou normal Autosomal recessive HR type 2 (ARHR2) : mutations de ENPP1
Autosomal recessive HR type 3 (ARHR3) : mutations de FAM20c
Osteoglophonic dysplasia (OGD) : mutations de FGFR1
Hypophosphatémie avec pathologie somatique sporadique Syndrome de McCune-Albright syndrome (MAS)

due à une mutation post-zygotique dans un gène Pathologies cutanées en mosaïque avec nævus sébacé et syndrome
d’une voie de signalisation activatrice de Schimmelpenning : mutations de KRAS et NRAS
Hypophosphatémie avec Hypophosphatémie par défaut des transporteurs rénaux Rachitisme héréditaire avec hypercalciurie (HHRH) : mutation de SLC34A3
FGF-23 effondré de phosphate Pathologie touchant le tubule rénal distal : syndromes de Lowe, de Dent
(approprié) et 1,25(OH)2D (gène CLCN5), de Toni-Debré-Fanconi
élevé
Hyperphosphatémies
Hyperphosphatémie Hypophosphatémie génétique par défaut de fonction Calcinose tumorale : mutation de FGF-23 ou GALNT3
par défaut génétique du FGF-23
d’excrétion rénale
du phosphate
Hyperphosphatémies par Hyperphosphatémies en lien avec les hypoparathyroïdies Voir hypoparathyroïdies et pseudo-hypoparathyroïdies
défaut d’excrétion et pseudo-hypoparathyroïdies
tubulaire du phosphate
HR : hypophosphatemic rickets.
Figure 65-3 Phénotype du XLH chez l’enfant et chez l’adulte

(a-g). Déformation des membres inférieurs en varum (a), rachi-
tisme (b), retard de croissance (c), abcès dentaire (d) et cranio-
sténose (e), déformations séquellaires (f), conséquences
rhumatologiques (g) : radiographie des membres inférieurs
chez la même patiente âgée de 27 ans, atteinte d’une hypo-
phosphatémie liée à l’X, malgré de multiples interventions cor-
rectrices.
Figure 65-3 Phénotype de XLH chez l’enfant et chez l’adulte (h-k) (Suite) Perte auditive (h), pseudo-fractures (i),
hyperparathyroïdie (j) et soins dentaires multiples avec infections (k).
apparentées, responsables d’une hypophosphatémie et d’un phénotype

non distinguable d’une hypophosphatémie génétique décrite ci-dessus.
Hypophosphatémies avec FGF-23
C’est le cas de l’hypophosphatémie à FGF-23 élevé du syndrome de adapté (effondré) (voir Tableau 65-III)
McCune-Albright ou de certaines pathologies comme la neurofibro-
matse de type 1 ou le syndrome de Schimmelpenning causé par des Les hypophosphatémies avec FGF-23 bas ou indétectable sont toujours
mutations de NRAS ou KRAS. liées à une atteinte du tubule rénal proximal isolée ou couplée à d’autres
atteintes plus complexes comme dans les syndromes de Fanconi. Les hypo-
phosphatémies génétiques isolées représentent parmi elles un très faible pour-
centage des hypophosphatémies chroniques. Elles sont causées par des
mutations bi-alléliques dans le gène du transporteur NaPi-IIc. Les patients
présentent une hypophosphatémie, un FGF-23 effondré, une synthèse 3. BILEZIKIAN JP, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:3561-9.
accrue de 1,25(OH)2D, une hypercalciurie et une néphrocalcinose [2, 30]. 4. BRICAIRE L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:E403-408.
5. CLINKENBEARD EL, et al. Bone. 2017;102:31-9.
6. EMANUEL BS. Dev Disabil Res Rev. 2008;14:11-8.
Hyperphosphatémies génétiques 7.
8.
FIGUERES ML, et al. Am J Kidney Dis. 2015;65:122-6.
GARABÉDIAN M, et al. N Engl J Med. 1985;312:948-52.
(voir Tableau 65-III) 9. HANNAN FM, et al. J Mol Endocrinol. 2016;57:R127-42.
10. HANNAN FM, et al. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008;4:53-8.
Le diagnostic est posé dans trois types de circonstances : la découverte de 11. ICHIKAWA S, et al. Am J Med Genet A. 2010;152A:896-903.
calcifications dues au dépôt massif de phosphate de calcium, l’insuffisance 12. ICHIKAWA S, et al. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2007;7:318-9.
rénale et l’hyperphosphatémie associée à l’hypocalcémie liée au défaut 13. JOST J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:2810-5.
d’excrétion des phosphates de la PTH. Dans cette catégorie, on peut 14. KRUSE K, et al. Eur J Pediatr. 1993;152:912-5.
15. LEE S, et al. J Bone Miner Res. 2015;30:1803-13.
regrouper la réduction néphronique comme le défaut de signalisation de la
16. LIENHARDT A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:5313-23.
PTH (hypoparathyroïdie et pseudo-hypoparathyroïdie), les pertes de fonc-
17. LINGLART A, et al. Curr Osteoporos Rep. 2016;14:95-105.
tions de FGF-23 (mutations bi-alléliques de FGF23 ou mutations de la 18. LINGLART A, et al. Endocr Connect. 2014;3:R13-30.
galactosidase GALNT3), l’acromégalie et l’hyperthyroïdie [11-13, 21]. 19. LOYER C, et al. Ann Endocrinol. 2016;77:615-9.
Ces hyperphosphatémies se compliquent de calcifications tissulaires. 20. OVEJERO D, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:63-6.
Les formes génétiques (anomalies de FGF23/GALNT3) sont à connaître 21. RAMNITZ MS, et al. J Bone Miner Res. 2016;31:1845-54.
car elles sont particulièrement invalidantes. Biologiquement, la phospha- 22. SCHLINGMANN KP, et al. J Am Soc Nephrol JASN. 2016;27:604-14.
témie est élevée ou à la limite supérieure de la normale, le FGF-23 est 23. SCHLINGMANN KP, et al. N Engl J Med. 2011;365:410-21.
effondré (inadapté), la phosphaturie est franchement basse et, surtout, la 24. SHOBACK DM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:2300-12.
1,25(OH)2D est élevée. 25. THACHER TD, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:E1005-13.
26. THIELE S, et al. Eur J Endocrinol. 2016;175:P1-17.
27. TIOSANO D, et al. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes.
BIBLIOGRAPHIE 2012;19:452-9.
28. VAN DEN BOSCH MAAJ, et al. Am J Med. 2002;112:161-2.
1. ALIMOHAMMADI M, et al. N Engl J Med. 2008;358:1018-28. 29. VARGAS-POUSSOU R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101: 2185-95.
2. BERGWITZ C, et al. Adv Exp Med Biol. 2012;728:41-64. 30. YU Y, et al. Bone. 2012;50:1100-6.
HYPERCALCÉMIE 66
Peter Kamenický, Lionel Groussin
et Jean-Louis Wémeau
Bases physiologiques blastes ; elle contribue à la libération du calcium et du phosphore

osseux, et à la constitution de lacunes de résorption osseuse ;
– elle inhibe la réabsorption rénale du phosphore au niveau du
La calcémie est étroitement régulée par deux hormones cal- tubule proximal et stimule la réabsorption rénale du calcium au niveau
ciotropes : du tubule distal. Cet effet dissocié au niveau du rein permet d’augmen-
– la parathormone (PTH) ; ter la calcémie, de diminuer simultanément la phosphatémie, sans
– le calcitriol (1,25[OH]2-vitamine D), forme active de la vitamine D. modifier le produit phosphocalcique sanguin.
La PTH joue plusieurs rôles (Figure 66-1a) : La sécrétion de la PTH par la cellule parathyroïdienne est finement
– elle stimule la 1α-hydroxylase dans le tubule proximal du néphron régulée par le récepteur sensible au calcium (calcium sensing receptor
et active par conséquent la production du calcitriol, qui augmente [CaSR]). L’augmentation de la concentration plasmatique du calcium
l’absorption intestinale du calcium et du phosphore ; ionisée inhibe, par l’intermédiaire de ce récepteur membranaire, la sécré-
– elle accroît le remodelage de l’os en contribuant préférentiellement tion de la PTH. Le CaSR est aussi présent au niveau du tubule rénal et
à l’ostéolyse ; cette action est indirecte par stimulation des ostéo- impliqué dans la régulation de la calciurie : l’augmentation du calcium
Cellule parathyroïdienne
PTH
1-Hydroxylase
Calcitriol 25(OH)D
Absorption de Ca Réabsorption distale de Ca Résorption osseuse

Absorption de PO4 Excrétion proximale de PO4 Libération de Ca et PO4
a
Calcémie 2,2-2,5 mmol/l
Cellule parathyroïdienne Néphron

CaSR
Ca++
Ca++
CaSR
Figure 66-1 Effets biologiques et régulation de la PTH. a) Régulation
PTH du métabolisme phosphocalcique par la PTH et le calcitriol. b) Régu-
Excrétion lation de la sécrétion de la PTH et de la calciurie par le récepteur sen-
b urinaire de Ca sible au calcium (CaSR).
ionisé plasmatique inhibe la réabsorption rénale du calcium et induit une hypoprotéinémiques, etc. En pratique courante, la détermination du
hypercalciurie (Figure 66-1b). calcium total est suffisante dans la grande majorité des cas pour le
L’hypercalcémie est le résultat d’une dérégulation entre les flux entrant diagnostic d’une hypercalcémie (Figure 66-2).
et sortant du calcium dans le compartiment sanguin. Elle est due :
– soit à l’augmentation de l’absorption calcique digestive ;
– soit à une résorption osseuse accrue ; Tableau clinique
– soit à une diminution de l’excrétion rénale du calcium.
La symptomatologie clinique classique de l’hypercalcémie est résumée
Ces mécanismes sont souvent associés.
dans le tableau 66-I. Ces signes sont peu spécifiques et le diagnostic n’est
évoqué que lors de leur association, ce qui est souvent le cas lorsque la
Définition biologique calcémie est supérieure à 3 mmol/l (soit 120 mg/l). La majorité des
hypercalcémies modérées, comprises entre 2,63 et 3 mmol/l (soit 105 et
120 mg/l), sont peu symptomatiques ou asymptomatiques. Dans une
Le diagnostic de l’hypercalcémie est biologique et repose sur le
majorité de cas (jusqu’à 80 % des cas !), le diagnostic d’hypercalcémie est
dosage de la calcémie totale. La limite supérieure de la calcémie au-
fortuit à l’occasion d’un dosage systématique de la calcémie.
delà de laquelle on définit l’hypercalcémie doit se référer aux normes
L’hypercalcémie maligne est une situation d’urgence. La calcémie est
de chaque laboratoire. Des calcémies au-delà de 2,63 mmol/l, soit
en général supérieure à 3,7 mmol/l (soit > 150 mg/l). La déshydratation,
105 mg/l, sont franchement pathologiques, mais des valeurs de la
toujours présente, entretient l’élévation de la calcémie ; elle est induite par
calcémie excédant 2,5 mmol/l, soit 100 mg/l, doivent déjà être
la polyurie et/ou par les vomissements responsables d’une insuffisance
considérées.
rénale fonctionnelle qui aggrave l’hypercalcémie en réduisant la clairance
La calcémie totale mesurée représente la somme du calcium lié
calcique. Le tableau clinique est compliqué par l’altération de la
(53 % du calcium total) et du calcium libre ou ionisé (47 %). Le cal-
conscience (syndrome confusionnel, voire coma), des troubles du rythme
cium lié comprend le calcium lié aux protéines (40 % du calcium
cardiaque, notamment avec un risque de tachycardie ventriculaire ou et
total), en particulier à l’albumine, et le calcium complexé à des anions
de bradycardie avec asystolie. Les digitaliques favorisent ces complications
(13 %) sous forme de bicarbonate, phosphate, sulfate ou citrate
et sont formellement contre-indiqués en cas d’hypercalcémie.
(Figure 66-2). Seuls le calcium ionisé et le calcium complexé sont dif-
fusibles et donc biologiquement actifs. Dans certaines situations, le
Tableau 66-I Signes cliniques de l’hypercalcémie.
dosage du calcium ionisé permet préciser le diagnostic d’hypercalcé-
mie. En effet, si en règle générale, le calcium ionisé est estimé à 50 % Signes généraux
de la valeur du calcium total, trois conditions particulières rendent – asthénie générale et musculaire
cette approximation illicite : Signes rénaux
– l’acidose augmente la proportion de calcium ionisé et l’alcalose la – polyurie-polydipsie
diminue ; – lithiases rénales (récidivantes, bilatérales)
– l’hyperprotidémie augmente la calcémie totale mais diminue Signes digestifs
la part respective de calcium ionisé, et inversement en cas d’hypopro- – anorexie
téinémie ; – constipation
– l’augmentation du phosphore ou du sulfate sériques diminue le cal- – nausées, vomissements
cium ionisé et augmente la proportion de calcium complexé. Signes neuropsychiques
Les valeurs physiologiques du calcium ionisé à jeun sont comprises – apathie
entre 1,15 et 1,32 mmol/l (43-52 mg/l) ; il y a donc hypercalcémie – somnolence
– altération de la conscience (confusion, psychose, coma)
lorsque le calcium ionisé dépasse 1,32 mmol/l. Cependant, la déter-
mination du calcium ionisé est complexe car très dépendante des Signes cardiovasculaires
conditions de prélèvement et de la rapidité du dosage. Ce dosage est – hypertension
– raccourcissement de QT à l’ECG
privilégié dans des conditions rares, comme la meilleure interpréta-
tion de la calcémie au cours du myélome, chez les sujets dénutris et
Étiologie
Les principales causes d’hypercalcémie sont présentées dans la
Calcémie mesurée totale figure 66-3. Schématiquement, elles peuvent être divisées en deux grands
groupes :
– hypercalcémies secondaires à une augmentation par les cellules
parathyroïdiennes de la sécrétion de la PTH dont les concentrations
Calcium ionisé Calcium lié plasmatiques sont normales ou hautes ;
(47 %) (53 %)
– hypercalcémies malgré une suppression parathyroïdienne, donc
avec des concentrations de PTH effondrées.
La démarche diagnostique initiale d’une hypercalcémie repose donc
en premier lieu sur la mesure de la PTH. Les dosages de la phosphatémie,
Calcium lié à l’albumine Calcium complexé aux anions de la calciurie de 24 heures, du 25-OH-cholécalciférol et très exception-
(40 %) (13 %) nellement du calcitriol permettront ensuite de mieux préciser le diag-
nostic. Deux causes sont largement majoritaires puisqu’elles représentent
Calcémie corrigée (mmol/l) = calcémie mesurée (mmol/l) − 0,025 (albumine (g/l) − 40) à elles seules près de 90 % des hypercalcémies :
– en premier lieu, l’hyperparathyroïdie (HPT) primaire ;
Figure 66-2 Distribution du calcium plasmatique. – puis les hypercalcémies liées aux cancers.
HYPERCALCÉMIE 461
Hypercalcémie
Dans les registres de Rochester au Minnesota, après une efflorescence
de cas d’HPT primaire liés à la généralisation des dosages de la calcémie,
il avait semblé que l’incidence de l’affection était en régression depuis
1990 [54]. En réalité, la prévalence ajustée à l’âge a révélé, à Los Angeles,
Confirmer que celle-ci a triplé entre 1995 et 2010 [55]. Au Danemark, l’incidence
Si hémoconcentration ou acidose, doser le calcium ionisé
a quintuplé entre 1977 et 2000 chez les femmes de plus de 50 ans [1].
Les évaluations en provenance de Scandinavie [20, 25] et d’Écosse [58]
font état d’une prévalence proche de 1 % dans l’ensemble de la popula-
PTH tion, de 3-4 % chez les femmes au-delà de la ménopause. Il s’agit donc
d’une des causes les plus fréquentes de consultation en endocrinologie !
L’HPT primaire s’observe à tout âge depuis la petite enfance jusque
Normale ou augmentée Effondrée chez les sujets très âgés. L’incidence de la maladie s’accroît progressive-
ment à l’âge adulte, l’âge moyen lors de l’établissement du diagnostic est
proche de 58 ans. L’incidence de la maladie est analogue dans les deux
Hypercalcémie PTH-dépendante Hypercalcémie PTH-indépendante sexes avant l’âge de 45 ans. Cependant, la maladie est trois fois plus fré-
quente chez la femme. La prévalence accrue au-delà de l’âge de la méno-
• Hyperparathyroïdie primaire • Néoplasies pause s’explique par l’effet révélateur de la carence œstrogénique sur
• Hyperparathyroïdie tertiaire – hypercalcémie humorale maligne l’activité ostéoblastique [15, 28].
• Hypercalcémie hypocalciurique (sécrétion paranéoplasique de PTHrP)
familiale bénigne – métastases ostéolytiques, myélome PATHOGÉNIE • L’HPT primaire sporadique est liée dans la très
• Traitement par le lithium – mixtes grande majorité des situations à l’apparition d’un adénome, plus rare-
• Excès de 1,25(OH)2D ment à une hyperplasie et exceptionnellement à un carcinome (< 1 %
– intoxication en vitamine D des cas). La lésion parathyroïdienne est le plus souvent constituée au
– granulomatoses (sarcoïdose) niveau du cou, mais les ectopies sont fréquentes, ce qu’explique
• Autres causes
– hyperthyroïdie
l’embryologie. On connaît mal les facteurs qui conditionnent la prolifé-
– immobilisation ration ordinairement monoclonale des cellules parathyroïdiennes et la
– syndrome des buveurs de lait constitution d’adénomes : mutations ponctuelles responsables de la
– traitement par les thiazidiques surexpression d’un proto-oncogène ou de l’inactivation d’un gène sup-
– intoxication par la vitamine A presseur de tumeur, réarrangements chromosomiques comme celui jux-
taposant le promoteur de la PTH avec le gène de la cycline D1 [31],
Figure 66-3 Étiologie des hypercalcémies. anomalies de méthylation de l’ADN, facteurs hormonaux ou liés à l’envi-
ronnement [8, 18, 30].
L’exposition aux radiations ionisantes prédispose à l’HPT primaire.
Celle-ci a été observée chez les survivants des bombes atomiques, aussi
Hypercalcémies PTH-dépendantes lorsque des enfants et adultes jeunes ont été irradiés dans la région cer-
vicale ou la partie haute du thorax, avec une latence qui peut atteindre
Hyperparathyroïdie primaire 40 ans [2, 16]. La coïncidence d’autres néoplasies (suggérant des alté-
Dans l’hyperparathyroïdie primaire, une pathologie primitive d’une rations de gènes suppresseurs des tumeurs), d’une dysglobulinémie
ou plusieurs parathyroïdes est responsable d’une sécrétion excessive auto- monoclonale (la stimulation par la PTH de la production d’IL-6
nome de la PTH. Elle a pour conséquences des altérations du métabo- pourrait favoriser l’émergence d’un clone plasmocytaire) a été souli-
lisme phosphocalcique et des retentissements tissulaires de sévérité très gnée.
variables [15, 28]. Cette situation est à distinguer : Dans 5 à 10 % des situations, l’HPT primaire est familiale, liée à
– de l’HPT secondaire. Dans ces circonstances, l’hyperfonctionne- diverses maladies génétiques, aujourd’hui bien identifiées (voir plus bas).
ment des parathyroïdes est réactionnel à une cause de calcipénie chro-
nique : insuffisance rénale, déplétion en vitamine D, hypercalciurie PHYSIOPATHOLOGIE • Comme il a été décrit dans l’introduction de
par déperdition tubulaire, résistance tissulaire à l’action de la PTH au ce chapitre, l’hormone parathyroïdienne élève la calcémie par un triple
cours des pseudo-hypoparathyroïdies ; mécanisme osseux, rénal et digestif (impliquant l’activation du calcitriol)
– de l’HPT tertiaire. Succédant à la situation précédente, l’hyperpla- (voir Figure 66-1a). La parathormone est phospho-diurétique et réduit
sie d’une ou de plusieurs glandes fait place à un adénome autonomisé. l’élimination rénale des ions H+. C’est pourquoi l’hypercalcémie de
Celui-ci est désormais responsable d’une production hormonale exces- l’HPT primaire coïncide avec une hypophosphorémie, une tendance à
sive, même si la cause initiale de carence calcique a disparu. l’acidose hyperchlorémique et l’alcalisation des urines. En dépit de la
réabsorption tubulaire accrue de calcium au niveau du tubule distal,
ÉPIDÉMIOLOGIE • L’hyperparathyroïdie primaire a longtemps été la calciurie est élevée du fait de l’augmentation de la charge filtrée du cal-
considérée comme une maladie rare, responsable de douleurs, de fractures cium par le glomérule et de l’effet inhibiteur de l’hypercalcémie sur le
pathologiques, et aboutissant à d’épouvantables déformations. La sévérité récepteur sensible au calcium (CaSR) au niveau de l’anse de Henle (voir
de la maladie était encore aggravée par le risque néphrologique compli- Figure 66-1b).
quant les lithiases rénales récidivantes. La généralisation des dosages de la La sévérité de l’hyperparathyroïdie primaire n’est pas simplement liée
calcémie a conduit à reconnaître que l’HPT primaire est une maladie fré- à l’augmentation de la masse parenchymateuse fonctionnelle. Elle est
quente, atteignant classiquement un individu sur 1 000 [5]. L’HPT pri- aussi fonction de la sensibilité des cellules parathyroïdiennes au rétro-
maire constitue ainsi plus de la moitié des causes d’hypercalcémie. Les contrôle par la calcémie et du degré, à ce niveau, de l’expression du
formes asymptomatiques et modérées de l’HPT primaire sont encore plus récepteur du calcium. Un facteur important dans l’expression de l’HPT
fréquentes chez la femme au-delà de la ménopause [15, 28, 56]. Cette aug- primaire est constitué par la charge en vitamine D. La carence relative en
mentation de la prévalence d’hyperparathyroïdie primaire, et notamment vitamine D minore l’absorption intestinale du calcium, favorise
de ses formes asymptomatiques, est surtout le fait de l’exploration systéma- l’accroissement des concentrations de PTH et, globalement, majore la
tique en routine du métabolisme phosphocalcique. sévérité de l’atteinte osseuse [46, 51].
PRÉSENTATION CLINIQUE « CLASSIQUE » • Les signes cliniques de fracture pathologique, de la détection ostéodensitométrique d’une
l’hyperparathyroïdie primaire sont d’abord ceux de l’hypercalcémie en ostéopénie ou d’une ostéoporose. La raréfaction osseuse prédomine sur l’os
général (voir Tableau 66-I). Les patients avec HPT primaire peuvent se cortical, dont le meilleur reflet à l’ostéodensitométrie est la densité du tiers
plaindre d’asthénie, d’un manque d’entrain, d’une fatigue musculaire à distale du radius [9]. Elle respecte relativement l’os trabéculaire, apparaît
laquelle contribue aussi l’hypophosphorémie. S’y ajoutent des signes de ce fait moins évidente au niveau rachidien. Cependant, dans 15-20 %
osseux, rénaux et articulaires parfois révélateurs, mais qui constituent des cas, l’atteinte rachidienne prédomine [42].
déjà des complications de la maladie. L’HPT primaire est une cause de lithiases rénales, même si seulement
Les signes osseux sont le reflet d’un déséquilibre du remodelage osseux 2 à 3 % des lithiases calciques lui sont imputables. La prévalence des
au profit de la résorption ostéoclastique. L’expression clinique la plus tra- formes lithiasiques d’HPT ne cesse de se réduire, avoisinant 15 % des cas
ditionnelle constitue la classique « ostéite fibrokystique de von Reckling- [47], et concerne particulièrement les sujets jeunes et de sexe masculin
hausen », en réalité aujourd’hui exceptionnelle (Figure 66-4). Elle se [38]. Ce sont typiquement des lithiases bilatérales, récidivantes, radio-
traduit par des douleurs osseuses très vives, des fractures pathologiques. opaques et parlantes : elles sont responsables de colique néphrétique,
Des tuméfactions osseuses, décelables notamment au niveau de la d’hématurie, d’infection urinaire (en raison de l’alcalinité des urines).
mâchoire et des os longs des membres, sont désignées sous le nom de Bien sûr, la mesure de la calcémie est à effectuer dès la moindre crise de
« tumeurs brunes », correspondant histologiquement à une prolifération colique néphrétique et devant toute lithiase. Les calculs sont ordinaire-
d’ostéoclastes (ostéoclastomes) (Figure 66-4). Tardivement, surviennent ment constitués d’oxalates de calcium très reconnaissables par leur carac-
des tassements de la taille et des déformations squelettiques. Les signes tère spiculé, hérissé, parfois de phosphates de calcium plus lisses et
radiologiques classiques de cette résorption accentuée s’observent typique- réguliers. La néphrocalcinose est possible et atteint jusqu’à 10 % des cas
ment au niveau des phalanges des mains. Un amincissement et un aspect lorsqu’elle est systématiquement recherchée [47]. Elle contribue, tout
fibrillaire des corticales, une disparition des houppes phalangiennes et, sur- comme l’infection urinaire ascendante, au risque de néphropathie
tout, des érosions sous-périostées « en coup d’ongle » très spécifiques sont tubulo-interstitielle et d’insuffisante rénale qui constituent une forme
observés (Figure 66-4). Des microgéodes du crâne, des raréfactions verté- ultime, dramatique de l’HPT primaire. La lithiase rénale et la néphro-
brales, des calcifications cartilagineuses complètent cette expression tradi- calcinose doivent être recherchées par un scanner rénal sans injection.
tionnelle. Même si ces aspects n’ont pas complètement disparu, beaucoup Un syndrome polyuro-polydipsique modéré (de l’ordre de 3 à 4 l/j) fait
plus banalement l’HPT primaire constitue aujourd’hui plutôt une cause de partie du tableau clinique. Il s’explique par une réduction de la sensibilité
raréfaction osseuse qu’il est indispensable d’évoquer à l’occasion de toute du tubule rénal à l’action de la vasopressine en raison de l’hypercalcémie.
Figure 66-4 Retentissements de l’hyperparathyroïdie primaire. a) Lithiase rénale. b) Résorptions sous-périostées de l’os iliaque.
c) Tumeur brune de l’humérus (ostéite fibrokystique de von Recklinghausen).
HYPERCALCÉMIE 463
Il s’accompagne d’un défaut d’acidification des urines qui contribue au mine D doit être substitué pour évaluer l’importance d’une l’hypercalcé-
risque d’infection urinaire et de lithiases. mie. En cas d’hypoalbuminémie ou d’acidose, la mesure du calcium ionisé
Des crises fluxionnaires « pseudo-goutteuses » sont possibles, liées à la plasmatique doit être effectuée. Cette mesure nécessite quelques précau-
chondrocalcinose. Elles surviennent volontiers au niveau des poignets, des tions, le prélèvement notamment doit être effectué sur un membre au
coudes, des genoux. Elles sont sensibles aux anti-inflammatoires, mais aussi à repos, si possible sans garrot, pour éviter les variations du pH sanguin, et
la colchicine, cependant moins spectaculairement que dans la goutte. Parfois, l’acheminement du prélèvement au laboratoire doit être fait le plus rapide-
elles sont détectées simplement par les radiographies des pieds, de la sym- ment possible.
physe pubienne, par des calcifications de ménisques au niveau des genoux. La PTH est sécrétée sous la forme d’un peptide de 84 acides aminés. Les
La crise aiguë parathyrotoxique peut révéler la maladie ou compliquer dosages actuels immunométriques de 2e et 3e générations permettent de
une forme ancienne, surveillée et brutalement aggravée, par exemple à mesurer la PTH1-84 ou ses fragments biologiquement actifs. Avec ces
l’occasion d’une période de chaleur, d’un stress. Le tableau est celui d’une dosages, toute coexistence d’une hypercalcémie même mineure et d’une
déshydratation, paradoxale par la conservation de la diurèse. Elle s’accom- valeur élevée ou inappropriée (ou « anormalement normale ») de la PTH
pagne d’agitation, puis de torpeur, d’obnubilation progressive évoluant suggère d’abord le diagnostic biologique d’hyperparathyroïdie primaire.
vers le coma. L’hypercalcémie excède 150 mg/l (3,7 mmol/l) et parfois Les difficultés diagnostiques proviennent des situations des états d’hyper-
200 mg/l (5 mmol/l). En l’absence de traitement rapide, le décès peut sur- calcémie-hypocalciurie d’origine génétique, médicamenteuse (lithium) ou
venir du fait des troubles du rythme cardiaque ou d’un arrêt cardiaque auto-immune, et des HPT tertiaires (voir plus loin). Il faut impérativement
végétatifs (voir plus loin). comparer les chiffres de la PTH à ceux de la calcémie, ne pas oublier
qu’une hyperparathormonémie est d’abord un mécanisme physiologique
HYPERPARATHYROÏDIES PRIMAIRES ASYMPTOMATIQUES • Elles d’adaptation à une baisse de la calcémie, caractérisant l’hyperparathyroïdie
sont de loin les plus fréquentes, constituent 80 à 90 % des HPT primaires secondaire.
actuellement diagnostiquées. Elles sont cliniquement non expressives, L’hyperparathyroïdie augmente la clairance du phosphate en diminuant
n’ont déterminé aucune évidence d’atteinte rénale, articulaire, digestive. sa réabsorption tubulaire. Cependant, la phosphorémie varie de façon
Leur latence impose aussi que le degré de la calcémie soit modéré importante en fonction de l’apport nutritionnel (et donc de l’instant où est
(Encadré 66-1). Un élément très important de l’évaluation de ces situa- effectué le prélèvement) et de la fonction rénale. L’hypophosphorémie
tions est l’appréciation de la masse osseuse en ostéodensitométrie [3, 44]. n’est en fait observée que dans 50 % des cas. Il faut souligner que la calcé-
Encadré 66-1 mie et la phosphorémie ne peuvent s’interpréter pour le diagnostic
Encadré 66-1 Critères diagnostiques des HPT primaires d’hyperparathyroïdie primaire qu’en regard de l’état de la fonction rénale.
asymptomatiques. La calciurie est accrue dans l’hyperparathyroïdie primaire du fait de
• Absence de lithiase rénale passée ou actuelle. l’augmentation de la charge filtrée du calcium (élévation de la calcémie)
• Absence d’atteinte gastroduodénale ou pancréatique. et de l’effet inhibiteur de l’hypercalcémie sur la réabsorption tubulaire
• Absence de chondrocalcinose. rénale du calcium via le CaSR. Cependant, les variations physiologiques
• Absence d’atteinte osseuse. de la calciurie sont importantes, et la calciurie peut être aussi dans les
• Calcémie < 110 ou 115 mg/l (2,75 ou 2,88 mmol/l). limites de la normale, fonction de la qualité du recueil urinaire, de la fil-
tration glomérulaire, de la charge en vitamine D, des prises médicamen-
Le risque de progression vers une forme symptomatique est clairement teuses (thiazidiques). Classiquement, ce paramètre contribue à
évident avant l’âge de 50 ans, beaucoup plus faible au-delà, ce qu’avait distinguer forme fruste d’hyperparathyroïdie primaire et hypercalcémie
établi une enquête prospective conduite à New York durant 10 ans [41]. hypocalciurique familiale (voir plus loin). En réalité, le pouvoir discrimi-
Dans la Columbia University natural study menée chez 49 sujets non opé- nant de la calciurie est médiocre du fait d’un recouvrement phéno-
rés, la calcémie est demeurée stable durant 13 ans avant de s’accroître typique entre ces deux maladies [50].
modérément [40]. En Écosse, observée chez 904 patients suivis durant
10 ans, la calcémie est demeurée stable dans 87 % des cas et n’a manifesté FORMES GÉNÉTIQUES • L’hyperparathyroïdie primaire est, dans la
un accroissement stable que chez 1 % des membres de la cohorte [58]. grande majorité des cas, sporadique et isolée, mais elle peut aussi survenir
Il apparaît évident que la chirurgie améliore les paramètres ostéoden- dans le contexte de maladies héréditaires en rapport avec des mutations ger-
sitométriques des sujets atteints d’HPT primaire asymptomatiques [9], minales. L’hyperparathyroïdie primaire d’origine génétique peut être isolée
mais peine à établir une atténuation du risque fracturaire [53, 57]. Il est ou faire partie d’une forme syndromique. Ces formes génétiques com-
possible, mais non certain, que la qualité de vie, l’état cardiovasculaire, le portent fréquemment une atteinte multiglandulaire et vont pouvoir récidi-
risque métabolique et l’espérance de vie des patients atteints d’HPT ver après une première chirurgie. Parmi les formes syndromiques, il existe
soient altérés, mais sans bénéfice actuellement formellement démontré ni les néoplasies endocriniennes multiples de type 1 à 4 (NEM-1 à NEM-4)
exclu de la prise en charge chirurgicale [26]. Ces considérations sont à la et le syndrome hyperparathyroïdie primaire associé aux tumeurs de la
base des consensus pour la prise en charge thérapeutique des formes mâchoire, dû aux mutations du gène HRPT2 codant la parafibromine.
asymptomatiques, proposée par la SFE en 2006 [7] et au plan internatio- Dans 1 % des cas, les hyperparathyroïdies primaires font partie d’une
nal en 2013 à la suite de diverses révisions [3, 44]. NEM-1, où l’hyperparathyroïdie primaire est présente dans plus de 95 %
des cas et dont elle est d’habitude la première manifestation. Les autres
CONFIRMATION DIAGNOSTIQUE • Le diagnostic biologique de atteintes de la NEM-1 (voir Chapitre 140) sont principalement les
l’hyperparathyroïdie primaire est défini par l’association hypercalcémie et tumeurs endocrines pancréatiques (surtout des tumeurs non sécrétantes,
PTH plasmatique élevée ou « normale », donc inadaptée à l’hypercalcémie. mais également des insulinomes, pouvant être révélés par des hypoglycé-
La première étape diagnostique consiste à répéter le dosage de la calcé- mies) et du duodénum (les gastrinomes, responsables du syndrome de Zol-
mie pour confirmer l’existence de l’hypercalcémie. Dans les formes frustes linger-Ellison), et les adénomes hypophysaires, notamment des
ou débutantes, comme précisé plus haut, il peut y avoir dans le temps une prolactinomes, qui doivent alors être systématiquement recherchés. Les
alternance d’hyper- et de normocalcémies : ces fluctuations biologiques NEM-1 sont dues à des mutations hétérozygotes inactivatrices du gène
transitoires peuvent persister plusieurs mois (ou années) et ont pu faire MEN1 (gène suppresseur de tumeurs) [10] codant la protéine ménine. La
évoquer l’existence d’« hyperparathyroïdies normocalcémiques ». maladie concerne les quatre parathyroïdes et se manifeste typiquement par
Une hypovitaminose D, une hypoalbuminémie ou une acidose peuvent une hyperplasie parathyroïdienne, avec parfois la survenue de véritables
masquer l’hypercalcémie d’une hyperparathyroïdie. Le déficit en vita- adénomes, mais exceptionnellement des carcinomes.
Encore plus rarement, les hyperparathyroïdies primaires font partie supérieures à la normale mais inadaptées à l’hypercalcémie. C’est donc
d’une NEM-2A (voir Chapitre 141), où l’hyperparathyroïdie primaire est un tableau biologique proche de l’hyperparathyroïdie primaire, où
présente dans 25 % des cas. Les NEM-2A sont caractérisées par le dévelop- manquent la tendance à l’acidose hyperchlorémique, à l’hypomagnésé-
pement successif d’un cancer médullaire de la thyroïde (première atteinte mie et surtout l’hypercalciurie (même si cela n’élimine pas le diagnostic,
dans l’histoire naturelle de la maladie, diagnostiquée par le dosage de la voir plus loin). Dans les formes typiques d’HHF, le rapport des clai-
calcitonine), d’un phéochromocytome bilatéral (50 % des cas) et d’une rances du calcium et de la créatinine est inférieur à 0,01, c’est-à-dire que
hyperparathyroïdie primaire avec atteinte multiglandulaire. Les NEM-2A l’excrétion fractionnelle du calcium (FE Ca) est inférieure à 1 % [29].
sont dues à des mutations activatrices du proto-oncogène RET avec, L’HHF est généralement asymptomatique. Très rarement, l’hypersécré-
contrairement à la NEM-1, l’existence d’une forte relation entre le géno- tion discrète de la PTH a pu avoir pour conséquence une tendance à
type et le phénotype (le type de mutation de RET a une conséquence l’ostéopénie, voire à l’ostéoporose. L’HHF a aussi été associée à la
importante sur le risque et le moment d’apparition du cancer médullaire). pancréatite, à la chondrocalcinose ou même aux calculs rénaux [17]. Une
La NEM-2B (ou NEM-3) est également liée aux mutations de l’oncogène prudence est également à adopter en cas de grossesse, sur la situation du
RET, mais à quelques mutations sévères (notamment la mutation au produit de conception en raison du risque très rare d’hyperparathyroïdie
codon 918). Il n’existe habituellement pas d’hyperparathyroïdie primaire sévère néonatale (voir plus loin).
chez ces patients. Il s’agit d’une affection héréditaire transmise sur le mode auto-
La NEM-4 correspond à de rares patients ayant un phénotype clinique somique dominant. L’HHF de type 1 est due aux mutations inactiva-
compatible avec la NEM-1, mais pour lesquels aucune anomalie molécu- trices du gène du récepteur sensible au calcium, CaSR [37]. Le
laire de la ménine n’est retrouvée. Il a pu être mis en évidence pour cer- récepteur CaSR est présent sur les cellules parathyroïdiennes où il
tains d’entre eux des mutations inactivatrices d’un inhibiteur du cycle permet le rétrocontrôle négatif du calcium sur la sécrétion de la PTH
cellulaire, le gène CDNK1B qui code la protéine p27 kip1 [34]. Moins mais aussi dans la branche ascendante de l’anse de Henle où il inhibe
d’une dizaine de patients ont été rapportés dans la littérature [49]. la réabsorption tubulaire du calcium (voir Figure 66-1b). Une perte
L’hyperparathyroïdie primaire associée à une tumeur osseuse fibreuse partielle de son activité due aux mutations hétérozygotes de CaSR a
de la mandibule est due à une mutation du gène HRPT2 codant la pro- pour conséquence une augmentation de la sécrétion de la PTH et de la
téine parafobromine. L’hyperparathyroïdie peut survenir chez un sujet réabsorption tubulaire du calcium et, donc, in fine, une hypercalcémie.
jeune, elle est généralement importante d’un point de vue biologique. Il La forme homozygote de la malade est responsable de la rare hyper-
s’agit avant tout d’adénomes, qui peuvent se développer de façon parathyroïdie sévère néonatale.
séquentielle ; la maladie peut donc récidiver. Cette maladie génétique est Récemment, des mutations inactivatrices des gènes GNA11 et AP2S1
celle qui prédispose au cancer parathyroïdien (environ 20 % des ont été identifiées comme causes de FHH de types 2 et 3 [32, 33]. La
patients). Devant tout cancer parathyroïdien, il est nécessaire de recher- protéine adaptatrice codée par AP2S1 joue un rôle crucial dans l’endo-
cher une mutation germinale de HRPT2. D’autres manifestations cli- cytose dépendante de clathrine des protéines membranaires comme
niques peuvent être présentes, comme des tumeurs ou des kystes rénaux CaSR, alors que la protéine Gα11 codée par le gène GNA11 est impli-
et, chez la femme, des fibromes utérins. Les mutations sont hétéro- quée dans la signalisation intracellulaire du CaSR. Le phénotype des
zygotes inactivatrices (mutations ponctuelles ou grands réarrangements), patients avec un type 3 d’HHF est plus sévère que celui des patients
il s’agit d’un gène suppresseur de tumeurs [6]. avec un type 1 [50].
Contrairement aux hyperparathyroïdies primaires sporadiques (qui La calciurie est le paramètre biochimique qui a traditionnellement
surviennent préférentiellement chez les sujets de plus de 50 ans), les servi pour discriminer l’HHF et l’HPT primaire. Cependant, plus de
formes génétiquement déterminées surviennent dans une population 20 % des patients avec une HHF génétiquement prouvée ont une calci-
jeune. Toute hyperparathyroïdie primaire chez le sujet de moins de urie non effondrée, avec une FE Ca entre 1 et 2 % [11]. Le travail récent
45 ans (environ 10 % de formes génétiques), ainsi que l’hyperpara- du groupe de Pascal Houillier a montré un recouvrement important des
thyroïdie primaire avec une présentation syndromique (associée à des calciuries des patients atteints d’une HHF et d’une HPT primaire [50].
lésions typiques de la NEM-1, de la NEM-2 ou des tumeurs de la On peut raisonnablement penser qu’un certain nombre de patients
mâchoire) ou avec une présentation familiale sont donc suspectes opérés pour hyperparathyroïdie primaire, chez qui il n’a pas pu être mis
d’appartenir à une hyperparathyroïdie primaire génétiquement transmis- en évidence d’adénome parathyroïdien mais une hyperplasie, en
sible et requièrent des analyses génétiques des gènes de prédisposition l’absence de contexte de NEM-1, correspondent à des situations d’HHF.
(Encadré 66-2) [11]. La situation semble d’autant plus complexe qu’il est possible d’observer
Encadré 66-2
également de véritables adénomes parathyroïdiens dans cette situation
pathologique (une dizaine de cas rapportée dans la littérature) [14]. Les
Encadré 66-2 Circonstances justifiant la recherche d’une anomalie avancées récentes permettant un séquençage rapide et efficace de panels
génétique dans les situations d’HPT primaire. de gènes permettront de préciser le véritable éventail phénotypique de
• HPT du sujet jeune < 45 ans. l’HHF, sans restriction aux seuls cas typiques de la maladie. Probable-
• Atteinte pluriglandulaire/hyperplasie. ment, le diagnostic différentiel entre HHF et HPT primaire sera d’abord
• Adénome kystique (HRPT2). le fait de l’analyse génétique.
• Carcinome parathyroïdien (HRPT2).
• HPT persistante ou récidivante après chirurgie.
• Présentation familiale. Lithium
• Présentation syndromique. Le lithium entraîne une hypercalcémie chez 10 % des patients trai-
tés ; elle régresse à l’arrêt du traitement. L’hypercalcémie induite par
le lithium est due à son action directe sur la cellule parathyroïdienne
qui, sous l’effet du lithium, est stimulée par des concentrations plus
Hypercalcémie hypocalciurique familiale (HHF) élevées de calcium circulant (déplacement vers la droite du set point).
Ce syndrome constitue un piège diagnostique classique avec les formes De plus, le lithium augmente la réabsorption tubulaire du calcium.
conventionnelles d’hyperparathyroïdie primaire. Il associe une hyper- Le tableau biologique des hypercalcémies induites par le lithium est
calcémie en règle générale modérée, bien tolérée, une hypophosphoré- donc proche de celui des hyperparathyroïdies primaires ou des HHF.
mie, une discrète hypermagnésémie, une calciurie (très) basse (mais pas La médication favorise aussi l’émergence d’authentiques adénomes
de façon constante) et des valeurs plasmatiques de PTH normales ou parathyroïdiens.
HYPERCALCÉMIE 465
Hypercalcémies PTH-indépendantes sujets âgés. De plus, sa fréquence accrue chez les patients cancéreux a
été soulignée, comme le rôle de la radiothérapie, comme cause possible
Hypercalcémie des affections malignes d’adénome parathyroïdien. Dans cette circonstance heureuse, acces-
sible à une thérapeutique curative, la PTH n’est pas effondrée [48].
L’hypercalcémie des affections malignes est responsable de 30 % des
hypercalcémies. Elle constitue donc, après l’HPT primaire, la deuxième
cause d’hypercalcémie. Elle se différencie commodément des hyper- Granulomatoses
parathyroïdies primaires par les valeurs effondrées de la PTH plasma- L’hypercalcémie se rencontre dans 10 à 20 % des sarcoïdoses évolu-
tique. Une hypercalcémie est constatée dans 10-30 % des cancers et tives. La pathogénie de cette hypercalcémie est la production excessive
représente généralement un facteur de mauvais pronostic. Elle est sou- du calcitriol par le tissu granulomateux exprimant la 1α-hydroxylase.
vent sévère, cliniquement parlante et d’apparition rapide [48]. Elle sur- De telles hypercalcémies peuvent également se rencontrer dans
vient au cours des affections malignes par plusieurs mécanismes. d’autres granulomatoses telles que la tuberculose, l’histoplasmose, la
L’hypercalcémie humorale maligne est liée à la production para- coccidioïdomycose, la lèpre, le granulome éosinophile, la candidose
néoplasique par la tumeur d’un facteur hypercalcémiant. Celui est disséminée, la maladie de Crohn et autres mastites [22]. Outre le fait
constitué dans 80 % des cas par le PTHrP (PTH-related peptide). que l’hypercalcémie survient dans un contexte clinique souvent
Le PTHrP est un peptide embryonnaire ubiquitaire qui contribuait évident, le diagnostic différentiel avec l’hyperparathyroïdie primaire
in utero à la croissance. Il présente 70 % d’homologie avec la PTH repose sur l’hyperphosphorémie et les valeurs basses de PTH.
et, en cas de production paranéoplasique, exerce son action hyper-
calcémiante par liaison au récepteur de la PTH. Les dosages Hypercalcémies iatrogènes
immunométriques spécifiques de certains fragments du PTHrP per-
mettent de détecter des valeurs élevées de PTHrP. Le PTHrP est sur- VITAMINE D ET DÉRIVÉS • En cas de surdosage, l’apport de vita-
tout sécrété par des cancers épidermoïdes du poumon, de mine D ou de ses dérivés métaboliques actifs (alfacalcidiol, calcidiol et
l’œsophage, de la peau, du col utérin, mais aussi les cancers du rein, calcitriol) est responsable d’hypercalcémie. Le tableau biologique
de l’endomètre, le lymphome à cellules T de l’adulte dû au rétrovirus associe hypercalcémie, hyperphosphorémie, PTH basse. Préventive-
HTLV-I et le cancer du sein. L’absence de métastases osseuses et ment, la surveillance de la calcémie et de la calciurie est nécessaire
l’hypophosphatémie chez un patient cancéreux avec l’hypercalcémie pour adapter les posologies, en particulier dans le traitement des
doivent faire évoquer une sécrétion paranéoplasique du PTHrP. Le hypoparathyroïdies et pseudo-hypoparathyroïdies, susceptibles d’être
PTHrP, comme la PTH, augmente la résorption osseuse ostéoclas- à l’origine de lithiase urinaire par hypercalciurie et d’accidents hyper-
tique, qui est reflétée par l’hypercalcémie et l’augmentation de la cal- calcémiques.
ciurie. Mais, contrairement à ce qui est observé dans l’HPT primaire,
cette ostéolyse n’est pas couplée à une augmentation de l’ostéoforma- VITAMINE A • L’intoxication par la vitamine A, par une action
tion, ce qui se traduit par des valeurs normales ou basses d’ostéo- directe sur l’os, s’accompagne d’une asthénie sévère, de douleurs mus-
calcine. De même, l’hypercalcémie due à la sécrétion de PTHrP culaires et osseuses, d’alopécie des sourcils, de chéilite fissuraire. C’est
freine, par des mécanismes imparfaitement élucidés, la synthèse du l’interrogatoire qui conduit au diagnostic, en n’omettant pas de
calcitriol. Enfin, au cours des hypercalcémies humorales malignes, s’enquérir d’un traitement de l’acné ou de psoriasis par isotrétinoïde,
existe une tendance à l’alcalose hypokaliémique (qui diffère de ou de larges applications de pommades cicatrisantes chez l’enfant. Il
l’acidose hyperchlorémique des HPT primaires). En dehors du s’agit toujours d’une prise à trop forte dose et pendant trop longtemps.
PTHrP, d’autres facteurs d’hypercalcémie humorale maligne sont En cas de doute, l’intoxication peut être confirmée par le dosage de la
constitués par des prostaglandines (PGE2, à évoquer particulièrement vitamine A.
lorsque l’hypercalcémie se résout sous anti-inflammatoires), des
interleukines (OAF [osteoclasting activating factor]). Certains lym- DIURÉTIQUES THIAZIDIQUES • Ils tendent à augmenter la calcémie
phomes exprimant la 1α-hydroxylase et responsables d’une produc- (et à réduire la calciurie) par diminution de l’excrétion urinaire du cal-
tion accrue de calcitriol constituent une cause possible, mais rare cium et par hémoconcentration. En réalité, les thiazidiques apparaissent
d’hypercalcémie. Exceptionnellement, des tumeurs ont pu être res- surtout comme un facteur de révélation d’une autre cause d’hypercalcé-
ponsables de production paranéoplasique de PTH. mie, et notamment d’un hyperparathyroïdisme primaire. En pratique, le
L’hypercalcémie liée aux métastases osseuses et aux déterminations diagnostic repose sur l’analyse de la composition des traitements anti-
osseuses des hémopathies est probablement plus fréquente que hypertenseurs et ne dispense pas d’un complément d’évaluation et de
l’hypercalcémie humorale maligne. Les métastases ostéolytiques com- surveillance.
pliquent particulièrement l’évolution des cancers du sein, des
SYNDROME DES BUVEURS DE LAIT ET D’ALCALINS • Les hyper-
bronches, du rein et de la thyroïde (dans ces deux dernières circons-
calcémies des buveurs de lait et d’alcalins sont devenues rares depuis les
tances, les métastases peuvent être pseudo-anévrysmales, sièges d’un
traitements modernes des ulcères gastroduodénaux par les inhibiteurs de
souffle) ; les métastases des cancers de la prostate sont rarement ostéo-
la pompe à protons. Ce syndrome, dont il existait des formes chroniques
lytiques, et leurs métastases ostéocondensantes sont plutôt respon-
(de Burnett) et subaiguës (de Cope), dont la physiopathologie est attri-
sables d’une baisse de la calcémie ; l’authenticité de métastases et leur
buée à une augmentation de l’influx digestif, peut encore être observé
niveau d’extension sont ordinairement bien évalués par les scintigra-
dans de rares circonstances : automédication par de fortes doses d’anti-
phies. Les localisations osseuses du myélome, des lymphomes et autres
acides, traitements par de fortes doses de carbonate de calcium.
hémopathies malignes sont en revanche mieux évaluées par les radio-
graphies. Les processus d’ostéolyse résultent de l’activité de facteurs
stimulant l’activité ostéoclastique, produits par les cellules tumorales Immobilisation
et agissant localement selon un mode paracrine. Parmi les principaux Quelle que soit sa cause, mais surtout s’il s’agit de pathologies
facteurs, citons le TGF-β, les IL-1 et 6. Ces facteurs peuvent induire neurologiques ou orthopédiques chez l’enfant, chez l’adolescent ou le
une production locale du ligand de RANK qui stimule la résorption jeune adulte, l’immobilisation entraîne une diminution de l’ostéo-
ostéoclastique. synthèse et une augmentation de la résorption, qui se traduit habituel-
Finalement, il ne faut jamais négliger la coïncidence possible d’une lement par une augmentation de la calciurie et, plus rarement, par une
hyperparathyroïdie primaire, en raison de sa haute prévalence chez les hypercalcémie.
Hypercalcémie des endocrinopathies Tableau 66-II Recommandations pour la prise en charge chirurgicale des
HPT primaires.
HYPERTHYROÏDIE • L’hyperthyroïdie induit une accélération du
renouvellement osseux par une action des hormones thyroïdiennes sur Consensus SFE 2006 Workshop 2013
l’os que médie un effet sympathomimétique. La calcémie moyenne des
hyperthyroïdiens est supérieure à celle des sujets sains, sans qu’il y ait Âge (ans) < 50 ans < 50 ans
ordinairement de réelles hypercalcémies. Cependant, certains patients
avec thyrotoxicose (d’habitude sévère) développent d’authentiques Manifestations Oui Oui
cliniques (lithiase, Néphrolithiase
hypercalcémies. L’hypercalcémie au cours d’une thyrotoxicose s’associe à chondrocalcinose, ou néphrocalcinose
une hyperphosphorémie, à une hypercalciurie, à des valeurs de PTH et fractures, etc.)
de calcitriol effondrées et à des marqueurs du remodelage osseux élevés.
Calcémie (ou taux > 110 mg/l (2,75 mmol/l) 10 mg/l
ACROMÉGALIE • L’acromégalie induit une augmentation de la pro- au-dessus de la norme si protéines normales (0,25 mmol/l)
supérieure)
duction du calcitriol par une action stimulatrice de l’IGF-I sur la 1α-
hydroxylase du tubule rénal [45]. La calcémie moyenne des acromégales Calciurie > 400 mg/24 h > 400 mg/24 h
est supérieure à celle des sujets sains, sans qu’il y ait, chez la plupart des (10 mmol/24 h) (10 mmol/24 h)
patients, de réelle hypercalcémie [23]. L’hypercalcémie avec hypercalciu- Clairance rénale de la < 60 < 60
rie résulte d’habitude d’une hyperparathyroïdie primaire concomitante créatinine (ml/min)
(valeurs de la PTH normales ou hautes), survenant dans le contexte de Densité osseuse T-score < –2 DS T-score < –2,5 DS
NEM-1 ou de ses phénocopies. (sur un site) (rachis, hanche
ou poignet)
INSUFFISANCE SURRÉNALE AIGUË • Elle peut s’accompagner
d’une hypercalcémie modérée due à l’hémoconcentration et à l’accroisse- DS : déviation standard.
ment de l’absorption intestinale du calcium. L’hormonothérapie substi-
tutive normalise rapidement la calcémie.
Imagerie parathyroïdienne
PHÉOCHROMOCYTOME • En dehors de son association tardive dans
le cadre d’une NEM-2A avec hyperparathyroïdie primaire, le phéo- Elle est à envisager seulement si une indication opératoire est retenue.
chromocytome peut être associé à une hypercalcémie réversible après Elle est à confier à des investigateurs rompus à la difficile évaluation
l’ablation chirurgicale. Les catécholamines possèdent un effet stimulant de morphologique des parathyroïdes. Elle a pour intérêt de repérer la ou les
la production de PTH (effet β) et stimulant de l’ostéolyse. L’hémoconcen- parathyroïdes hyperfonctionnelles responsables de l’HPT primaire pour
tration peut y contribuer, de même que des métastases secrétant le PTHrP permettre d’envisager une intervention localisée à l’occasion d’une
par les cellules tumorales en cas de phéochromocytome malin [48]. courte cervicotomie. La négativité de l’enquête morphologique ne remet
pas en cause l’opportunité de l’intervention chirurgicale si l’intervention
opératoire est fondée. À l’inverse, une imagerie positive ne doit pas
Traitement influencer un diagnostic litigieux sur le plan biologique.
La certitude topographique vient de la concordance d’un examen
La nécessité de traiter une hypercalcémie dépend de son étiologie et de morphologique (typiquement l’ultrasonographie) et d’une imagerie fonc-
son niveau. Dans tous les cas où une cause curable a été identifiée, et en tionnelle (la scintigraphie parathyroïdienne). Les examens sont de réalisa-
dehors d’une hypercalcémie maligne, le traitement se résume à la prise en tion et d’interprétation délicate, à confier nécessairement à quelques
charge de la maladie responsable de l’hypercalcémie. C’est tout particu- opérateurs spécialisés, régulièrement confrontés à ces évaluations.
lièrement le cas pour l’hyperparathyroïdie primaire, qui peut être guérie L’échographie est réalisée avec des sondes performantes de 13 à
par la chirurgie. Dans les cas où le traitement de la maladie responsable 17 MHz. Elle visualise les adénomes sous forme d’une image hypo-
ne peut pas être envisagé à moyen ou long terme, l’instauration d’un trai- échogène plaquée contre la thyroïde, vascularisée par un seul pédicule
tement médical est à visée symptomatique. (voir Planche couleurs, Figure 66-5a et b). Mais les parathyroïdes
peuvent aussi avoir des situations ectopiques, haut situées jusque sous la
parotide, rétro-œsophagiennes, ou plus bas vers le thymus ou dans le
Traitement de l’hyperparathyroïdie médiastin et alors inaccessibles à l’échographie cervicale. Certains adé-
primaire nomes parathyroïdiens sont inclus dans le parenchyme thyroïdien. La
ponction pour l’étude cytologique et le dosage de la PTH pour l’affir-
Seule l’ablation du ou des lésions parathyroïdiennes responsables de mation de l’origine parathyroïdienne de certaines formations sont
l’hyperparathyroïdie primaire peut guérir la maladie. Une opération est possibles.
clairement indiquée en cas d’HPT primaire symptomatique (signes cli- L’autre exploration radio-isotopique utilise le MIBI, le Myoview®
niques, atteintes osseuses, atteinte rénale) et chez les sujets de moins de ou le thallium que fixent à la fois la thyroïde et les parathyroïdes. Mais
50 ans. L’indication chirurgicale est plus discutable chez les sujets de plus l’isotope à une clairance d’élimination plus rapide de la thyroïde que
de 50 ans chez lesquels une HPT primaire a été découverte fortuitement, de la parathyroïde, ce qui permet d’en dégager l’image, surtout en
sans aucun retentissement fonctionnel ou organique, et avec des calcémies comparaison à un autre isotope utilisé seulement pour la thyroïde,
inférieures à 2,75 mmol/l (110 mg/l). Pour cette population, qui repré- idéalement l’iode 123 (voir Planche couleurs, Figure 66-5c). L’exa-
sente aujourd’hui la majorité des patients avec une HPT primaire, il est men combine des images de face, de profil et en oblique. La scinti-
légitime de se poser la question de l’intérêt réel de la chirurgie. L’alternative graphie est le seul procédé d’exploration qui détecte commodément
au traitement chirurgical est soit l’abstention thérapeutique, avec pour les adénomes ectopiques par exemple en situation médiastinale (voir
corollaire une surveillance clinique et biologique et une évaluation de l’évo- Planche couleurs, Figure 66-5d et e). Un autre procédé d’imagerie,
lution de la masse et de la densité osseuse au long cours, soit l’utilisation surtout la tomodensitométrie cervicomédiastinale est possible, en cas
d’un traitement capable de freiner au long cours la sécrétion de PTH. de discordance ou de négativité des examens échographiques et scinti-
Les indications pour la prise en charge chirurgicale de l’HPT primaire graphiques ou de la reprise chirurgicale. En cas de négativité des exa-
sont résumées dans le tableau 66-II. mens d’imagerie habituels, en particulier après échec de la chirurgie,
HYPERCALCÉMIE 467
on peut aussi avoir recours à la TEP-choline qui présente une excel- même intervention. C’est pourquoi la prise en charge chirurgicale des
lente sensibilité. hyperparathyroïdies relève toujours d’opérateurs très spécialisés ! Les
La présence d’un goitre multinodulaire constitue le handicap le plus rares complications de la chirurgie parathyroïdienne sont l’hypo-
évident à l’interprétation des examens échographiques et scintigraphiques. parathyroïdie post-chirurgicale (voir Chapitre 67) et la lésion du nerf
L’exploration pré-opératoire par les procédés actuels d’imagerie est récurent.
indispensable si on envisage un abord chirurgical latéralisé mini-invasif, Après l’intervention, la baisse de la calcémie signe l’éradication de
et, dans ce cas, il est presque indispensable d’avoir deux images concor- l’hyperparathyroïdie primaire. Celle-ci s’explique par l’accroissement
dantes de l’adénome. À l’inverse, si le diagnostic de l’hyperparathyroïdie de l’accrétion osseuse (hungry bone syndrome) : la fixation osseuse est
primaire impose une exploration chirurgicale de toutes les parathyroïdes d’autant plus forte que l’HPT était ancienne, sévère, que la valeur du
(par exemple, en cas de néoplasie endocrinienne multiple) ou si l’équipe 25-hydroxycholécalciférol était basse, qu’éventuellement les patients
chirurgicale préfère une chirurgie conventionnelle avec exploration per ont reçu en pré-opératoire une préparation par un biphosphonate. De
opératoire des quatre glandes, l’imagerie pré-opératoire n’apparaît pas ce fait, il n’y a pas à s’étonner de la constatation en post-opératoire
indispensable en cas de chirurgie première. d’une valeur accrue de la concentration de PTH (observée dans plus
d’un tiers des cas), explicable par la réduction de la disponibilité en cal-
Précautions nutritionnelles et médicamenteuses cium (voir Chapitre 67). Celle-ci ne compromet nullement la recons-
Avant l’intervention s’impose le maintien d’une hydratation abon- truction osseuse (un gain de masse osseuse de 10 à 20 % est observé
dante, une alimentation normocalcique (apportant l’équivalent d’un dans l’année qui suit la cure chirurgicale des hyperparathyroïdies,
demi-litre à un litre de lait, éventuellement sous forme de laitages). même dans les formes asymptomatiques), ce qu’expliqueraient des dif-
L’HPT primaire contribue en effet à la déshydratation et négative la férences de la pulsatilité sécrétoire de la parathormone entre les
balance calcique. Les diurétiques thiazidiques qui réduisent la calciurie et périodes pré- et post-opératoires.
contribuent à accroître la calcémie sont à prohiber. Il est recommandé
d’assurer la correction des carences en vitamine D (par exemple, Uvé- Calcimimétiques
dose® 100 000 UI/mois). Elle réduit les concentrations de PTH, atténue Les calcimimétiques (cinacalcet [Mimpara®]) sont des activateurs allosté-
la sévérité des hypocalcémies post-opératoires par le mécanisme du riques qui amplifient la sensibilité du CaSR au calcium (voir Figure 66-1b).
hungry bone syndrome (voir Chapitre 67). Chez les patients non opérés, Cette thérapeutique est susceptible de réduire les concentrations de PTH et
elle améliore à terme les paramètres ostéodensitométriques. d’abaisser significativement la calcémie. Leur tolérance est bonne dans
l’ensemble, au prix de quelques troubles digestifs. En dépit des craintes que
Chirurgie parathyroïdienne suscitait leur utilisation au niveau du tubule rénal (réduisant la réabsorption
L’intervention s’effectue chez un patient correctement hydraté. Elle du calcium), il n’y a pas de majoration de la calciurie, du fait de la baisse de
consiste en l’exérèse sélective de l’adénome, qu’il ait été repéré en pré- la calcémie et donc de la fraction filtrée du calcium.
opératoire (chirurgie mini-invasive) ou simplement lors de la cervico- Les calcimimétiques ne constituent pas une alternative thérapeutique
tomie large si l’enquête morphologique bien conduite s’était avérée néga- à la chirurgie. En effet, ils ne sont responsables d’aucun bénéfice à moyen
tive (chirurgie conventionnelle). terme sur la masse osseuse [35, 36], sans doute parce que l’abaissement
La chirurgie parathyroïdienne conventionnelle permet une explora- de la concentration de PTH est transitoire, observé seulement briève-
tion des quatre parathyroïdes et, éventuellement, la recherche de ment dans les heures qui suivent la prise de la médication. De ce fait, les
glandes surnuméraires ou une exploration des sites les plus fréquents indications des calcimimétiques sont réservées aux formes non guéries
d’ectopie si la glande pathologique n’est pas retrouvée en position par la chirurgie en dépit d’une prise en charge initiale confiée à des
normale. La résection se fonde sur l’aspect macroscopique des équipes médicochirurgicales spécialisées [27], ou du fait de carcinomes
glandes : les glandes volumineuses sont prélevées, les glandes d’aspect parathyroïdiens métastatiques avec hypercalcémie sévère [43]. Elles
normal sont préservées. Si l’HPT primaire relève d’une hyperplasie, peuvent aussi être utiles dans la prise en charge des patients avec une
c’est en général l’exérèse des deux parathyroïdes supérieures et une HPT primaire modérée, qui refusent la chirurgie ou chez qui l’interven-
résection des deux parathyroïdes inférieures qui sont réalisées. Ce type tion chirurgicale est contre-indiquée [35, 36].
d’intervention ne nécessite pas obligatoirement d’examen de localisa- Il semble que la modulation allostérique du CaSR par le cinacalcet
tion pré-opératoire. puisse également améliorer la sensibilité du récepteur au calcium chez
Les techniques de chirurgie mini-invasives permettent un abord direct les patients avec une hypercalcémie hypocalciurique familiale de type 1
d’un adénome parathyroïdien unique. La chirurgie mini-invasive peut avec certaines mutations du CaSR [13]. Récemment, le groupe de
même être effectuée sous anesthésie locale. Ce type de chirurgie apporte Rajesh Thakker a suggéré l’efficacité du cinacalcet chez trois patients
un bénéfice pour le patient en termes d’anesthésie et de cicatrice, et avec une HHF de type 3 due aux mutations de AP2S1 [19]. Ce nou-
limite à l’extrême les contre-indications à la chirurgie. En contrepartie, la veau concept thérapeutique nécessite d’être confirmé dans des études
chirurgie mini-invasive nécessite une exploration par des imageries per- plus larges.
formantes en pré-opératoire puisque les adénomes doivent être préala-
blement repérés. Enfin, la chirurgie mini-invasive ne peut pas être Autres approches thérapeutiques
envisagée si les imageries pré-opératoires font suspecter l’existence de Les biphosphonates contribuent à améliorer la masse osseuse en cas
lésions multiples – ce qui est le cas des hyperparathyroïdies primaires qui d’HPT primaire modérée et peuvent être discutés chez les patients qui
entrent dans le cadre des NEM – et en cas de goitre ou d’antécédents de refusent la chirurgie ou chez qui la chirurgie est contre-indiquée [21],
chirurgie thyroïdienne qui gêneront l’exploration. même s’ils semblent accroître la concentration de PTH. L’effet protec-
En cas de lésions parathyroïdiennes multiples dans le cadre des NEM, teur du raloxifène sur l’os des femmes avec une HPT primaire modérée
une parathyroïdectomie subtotale (exérèse de trois glandes sur quatre) est au-delà de la ménopause a été aussi établi [39].
habituellement pratiquée. Elle est complétée par une thymectomie en Dans les formes aiguës d’hyperparathyroïdisme primaire (calcémie
raison de la fréquence des adénomes parathyroïdiens ectopiques situés > 3,7 mmol/l, soit 150 mg/l), se justifient des mesures de réanimation
dans le thymus, et chez les hommes à visée prophylactique pour prévenir métabolique (voir plus loin). Le but des médications est non pas de norma-
le carcinome du thymus (voir Chapitre 140). liser la calcémie, mais de l’amener à un niveau raisonnable pour permettre
Au cours de l’intervention, on vérifie la chute de la calcémie et de la l’évaluation pré-opératoire et le recours rapide à l’intervention chirurgicale
concentration de PTH. En cas d’échec, l’exérèse est élargie lors de la dans de bonnes conditions.
Traitement médical 10.

11.
CHANDRASEKHARAPPA SC, et al. Science. 1997;276:404-7.
EASTELL R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:3570-9.
de l’hypercalcémie sévère 12.
13.
FAVUS MJ. N Engl J Med. 2010;363:2027-35.
FESTEN-SPANJER B, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2008;68:324-5.
Une hypercalcémie supérieure à 3,7 mmol/l (soit 150 mg/l) constitue 14. FORDE HE, et al. BMJ Case Rep. 2014 Oct 15;2014.
une urgence médicale du fait du risque d’un coma, d’un collapsus ou 15. FRASER WD. Lancet. 2009;374:145-58.
16. FUJIWARA S, et al. Radiat Res. 1992;130:372-8.
d’un arrêt cardiaque. Le traitement repose sur une réhydratation idéale- 17. HANNAN FM, et al. Hum Mol Genet. 2012;21:2768-78.
ment par voie orale si l’état du patient l’autorise (5 à 6 litres de boisson) 18. HEPPNER C, et al. Nat Genet. 1997;16:375-8.
ou par voie intraveineuse : 200-500 ml/h de sérum physiologique, en 19. HOWLES SA, et al. N Engl J Med. 2016;374:1396-8.
fonction de l’état cardiovasculaire [48]. La diurèse forcée par du furosé- 20. JORDE R, et al. J Clin Epidemiol. 2000;53:1164-9.
mide n’est plus recommandée [24]. 21. KHAN AA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:3319-25.
Les biphosphonates sont hypocalcémiants parce qu’ils sont de puissants 22. KALLAS M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:3111-7.
inhibiteurs de la résorption osseuse. En inhibant l’enzyme farnésylpyro- 23. KAMENICKÝ P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:2124-33.
phosphate synthétase, ils empêchent l’adhésion des ostéoclastes sur les 24. LEGRAND SB, et al. Ann Intern Med. 2008;149:259-63.
25. LUNDGREN E, et al. Surgery. 1997;121:287-94.
surfaces osseuses, ce qui réduit la résorption [12]. Ils ont considérable-
26. MACFARLANE DP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1:329-40.
ment simplifié l’approche thérapeutique de l’hypercalcémie non acces- 27. MARCOCCI C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:2766-72.
sible à un traitement étiologique, essentiellement les hypercalcémies liées 28. MARCOCCI C, et al. N Engl J Med. 2011;365:2389-97.
aux cancers. Dans l’hypercalcémie maligne, l’administration en perfusion 29. MARX SJ, et al. N Engl J Med. 1982;307:416-26.
lente de biphosphonate permet de corriger la calcémie dans 80 % des cas. 30. MIEDLICH S, et al. Eur J Endocrinol. 2000;143:47-54.
Leur effet n’apparaît qu’au-delà de la 24e heure après la perfusion. L’acide 31. MOTOKURA T, et al. Nature. 1991;350:512-5.
zolendronique (Zometa®, 4 mg en perfusion IV durant 15 min dans 32. NESBIT MA, et al. N Engl J Med. 2013;368:2476-86.
50 ml de sérum physiologique) est le traitement de choix si la fonction 33. NESBIT MA, et al. Nat Genet. 2013;45:93-7.
rénale est normale. En cas d’insuffisance rénale, le pamidronate (Aredia®, 34. OCCHI G, et al. PLoS Genet. 2013;9:e1003350.
35. PEACOCK M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:135-41.
60 ou 90 mg en perfusion IV durant 2 h dans 50-200 ml de sérum phy- 36. PEACOCK M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:4860-7.
siologique) est à préférer [48]. Ce traitement peut avoir pour conséquence 37. POLLAK MR, et al. Cell. 1993;75:1297-303.
un syndrome pseudo-grippal. 38. REJNMARK L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:2377-85.
Plus récemment, l’inhibiteur du ligand de RANK, le dénosumab, a été 39. RUBIN MR, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:1174-8.
utilisé avec succès chez certains patients avec une hypercalcémie réfrac- 40. RUBIN MR, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:3462-70.
taire aux biphosphonates, associée à un cancer métastatique ou à un car- 41. SILVERBERG SJ, et al. Am J Med. 2002;113:681-4.
cinome parathyroïdien [4, 52]. Une corticothérapie par voie IV est 42. SILVERBERG SJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:4007-12.
efficace dans les hypercalcémies des myélomes et des granulomatoses. 43. SILVERBERG SJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:3803-8.
44. SILVERBERG SJ, et al. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2006;2:
Enfin, une dialyse permet en urgence d’abaisser rapidement une hyper- 494-503.
calcémie maligne et d’attendre le relais par les autres traitements. 45. SPANOS E, et al. Nature. 1978;273:246-7.
46. SOUBERBIELLE JC, et al. Ann Endocrinol (Paris). 2012;73:165-9.
47. STARUP-LINDE J, et al. Eur J Endocrinol. 2012;166:1093-100.
BIBLIOGRAPHIE 48. STEWART AF. N Engl J Med. 2005;352:373-9.
49. TONELLI F, et al. Eur J Endocrinol. 2014;171:K7-17.
1. ABOOD A, et al. Dan Med J. 2013;60:A4567. 50. VARGAS-POUSSOU R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:2185-
2. BEARD CM, et al. Arch Intern Med. 1989;149:1887-90. 95.
3. BILEZIKIAN JP, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:3561-9. 51. VELAYOUDOM-CEPHISE FL, et al. Presse Med. 2011;40:e120-7.
4. BOIKOS SA1, et al. J Clin Oncol. 2012;30:e299. 52. VELLANKI P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:387-90.
5. BOONSTRA CE, et al. Am J Clin Pathol. 1971;55:523-6. 53. VIGNALI E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:2306-12.
6. BRICAIRE L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:E403-8. 54. WERMERS RA, et al. J Bone Miner Res. 2006;21:171-7.
7. CALZADA-NOCAUDIE M, et al. Ann Endocrinol (Paris). 2006;67:7- 55. YEH MW, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:1122-9.
12. 56. YU N, et al. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 2009;71:485-93.
8. CARLING T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:2960-3. 57. YU N, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2011;75:169-76.
9. CASTELLANO E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:2728-32. 58. YU N, et al. QJM. 2011;104:513-21.
HYPOCALCÉMIE 67
Peter Kamenický et Agnès Linglart
Définition ponsable des troubles de rythme, notamment de tachycardies ventricu-

laires. Les anomalies de l’onde T sont fréquentes. Rarement,
Le diagnostic de l’hypocalcémie est un diagnostic biologique qui repose l’hypocalcémie aiguë a un effet cardiodépressif ayant pour conséquence
sur le dosage de la calcémie totale. La limite inférieure de la calcémie, au- une insuffisance cardiaque.
dessous de laquelle on définit l’hypocalcémie, doit se référer aux normes de L’hypocalcémie chronique peut avoir une présentation clinique
chaque laboratoire. Habituellement, il s’agit d’une calcémie inférieure différente. Elle peut s’accompagner de la cataracte sous-capsulaire et
à 2,10 mmol/l ou 84 mg/l. Il convient d’éliminer les fausses hypocalcémies des calcifications des noyaux gris centraux, que l’on appelle le syn-
dues à l’hypoalbuminémie par mesure de la protéinémie ou de l’albuminé- drome de Fahr (Figure 67-1c), responsable des signes extrapyrami-
mie. Dans certaines situations, le dosage du calcium ionisé permet de pré- daux et des crises comitiales. Des manifestations psychiques comme
ciser le diagnostic (hypocalcémie si calcium ionise < 1,1 mmol/l). une modification d’humeur et un syndrome dépressif peuvent être
Chez l’adulte, la calcémie est déterminée par un état d’équilibre entre rencontrés, de même que des troubles cognitifs, améliorés habituelle-
l’absorption intestinale, la résorption osseuse et l’excrétion rénale ; pen- ment par la supplémentation en calcium. Des manifestations ecto-
dant l’enfance, il faut ajouter l’accrétion osseuse liée à la croissance. Les dermiques de l’hypocalcémie chronique incluent des ongles striés et
flux de calcium sont finement régulés par deux hormones calciotropes : cassants, une peau sèche, des cheveux fins et secs, une alopécie. Le
la PTH et le calcitriol (voir Chapitre 66). Les hypocalcémies procèdent lecteur intéressé trouvera plus d’informations dans le papier de
de multiples causes affectant des paramètres de régulation physiologique consensus récent [14].
qui assurent le maintien de l’homéostasie phosphocalcique. Chez le nouveau-né, l’hypocalcémie se manifeste par des trémula-
tions ou des convulsions. Il n’y a pas, étrangement, de retentissement
sur la prise de poids. Pendant l’enfance, les manifestations cliniques
Tableau clinique d’hypocalcémie sont souvent musculaires (crampes, mouvements
anormaux), neurologiques (convulsions, lenteur, diminution des per-
Les manifestations cliniques d’hypocalcémies dépendent de sa sévérité formances scolaires, calcifications des noyaux gris centraux lorsque
et de la rapidité de son installation. Pour une même valeur de calcémie, l’hypocalcémie est chronique) et cardiaques (allongement du QT,
l’hypocalcémie aiguë sera moins bien tolérée et s’accompagnera d’un trouble du rythme). La croissance staturale n’est généralement pas
tableau clinique plus « bruyant » que l’hypocalcémie d’installation pro- affectée. En revanche, la minéralisation de l’os et des dents est le plus
gressive. L’âge du patient et l’étiologie de l’hypocalcémie contribuent souvent anormale en fonction de l’étiologie en cause (pour plus de
aussi à la variabilité des manifestations cliniques. détails, voir [4, 17]).
L’hypocalcémie se manifeste le plus souvent par les signes d’hyper-
excitabilité neuromusculaire :
– des paresthésies distales (mains, pieds) et péribuccales, spontanées ou Étiologie
déclenchées par l’effort physique (c’est-à-dire au cours d’une activité spor-
tive car l’hyperventilation entraîne une baisse de la calcémie ionisée) ; De façon schématique, les causes d’hypocalcémie peuvent être divisées
– une faiblesse musculaire ; en deux grands groupes :
– un signe de Trousseau. Ce signe est induit pas une ischémie locale – hypocalcémie qui s’accompagne d’une phosphatémie normale ou
sous l’effet de la compression du bras par un brassard huméral gonflé à haute, secondaire à une anomalie de sécrétion ou d’action de la PTH ;
20 mmHg au-dessus de la pression artérielle systolique pendant 2- – hypocalcémie accompagnée d’une hypophosphatémie, résultant
3 minutes. L’hypocalcémie est responsable d’une contraction de la main, d’une anomalie du métabolisme ou de l’action de la vitamine D, ou du
avec les trois premiers doigts en extension, joints par leurs extrémités, le transfert du calcium du liquide extracellulaire dans un autre comparti-
pouce en opposition réalisant « la main d’accoucheur » (Figure 67-1a) ; ment, comme le tissu osseux.
– un signe de Chvosteck. Il correspond à une contraction de la com- La démarche diagnostique initiale d’une hypocalcémie comportera les
missure des lèvres provoquée par une percussion de la joue à mi- dosages de la phosphatémie, de la magnésémie, de la PTH, de la
distance entre l’oreille et la commissure ; ce signe est peu spécifique car 25(OH)-vitamine D et du calcitriol, et sera par la suite orientée par le
présent aussi chez les sujets normocalcémiques ; tableau clinique et les profils biochimiques détectés. Les principales
– des crises de tétanie, accompagnant surtout l’hypocalcémie aiguë causes d’hypocalcémie sont présentées dans le tableau 67-I.
et sévère. Elles débutent par des paresthésies et des fasciculations,
auxquelles s’ajoutent progressivement des contractures douloureuses, Hypoparathyroïdies
d’abord localisées aux extrémités (main d’accoucheur, spasme carpo-
pédal), pouvant se généraliser, avec un risque de bronchospasme, de Dans l’hypoparathyroïdie, le déficit congénital ou acquis de sécrétion
laryngospasme et de spasme diaphragmatique, responsables d’un de la PTH est responsable d’une baisse de l’absorption intestinale du cal-
arrêt respiratoire. cium (secondaire à une diminution de la production du calcitriol dans le
L’hypocalcémie aiguë a souvent des manifestations cardiaques. tubule rénal), d’une diminution du turn-over osseux du pool calcique et
L’hypocalcémie augmente le temps de repolarisation ventriculaire, qui se d’une augmentation de l’excrétion rénale de calcium, conduisant ainsi à
traduit par un allongement du segment QTc au-delà de 440 ms pour les l’hypocalcémie. Le déficit de la PTH est aussi responsable d’une réten-
hommes et de 460 ms pour les femmes (Figure 67-1b), pouvant être res- tion tubulaire du phosphore. Le diagnostic d’hypoparathyroïdie est
Figure 67-1 Manifestations cliniques de l’hypocalcémie. a) Signe de Trousseau. b) Allongement du segment QTc sur l’ECG.
c) Calcifications des noyaux gris, syndrome de Fahr.
évoqué devant l’anamnèse et confirmé par le tableau biologique, asso- équipes pratiquent l’autotransplantation d’une parathyroïde dévascularisée
ciant une hypocalcémie avec une PTH basse et une phosphatémie nor- (décolorée) au cours de la chirurgie thyroïdienne, surtout quand la glande
male ou haute. Au moment du diagnostic, la charge filtrée de calcium parathyroïdienne est complètement avasculaire [17]. Pour prédire le risque
étant basse, la calciurie est le plus souvent basse également. À l’instaura- d’une hypoparathyroïdie post-chirurgicale après une thyroïdectomie, une
tion d’un traitement, la calciurie s’envole en l’absence de réabsorption concentration basse de la PTH les premières 24 heures après la chirurgie
PTH-dépendante de calcium dans le tubule rénal distal. (< 10-15 pg/ml) semble plus intéressante que la calcémie [15]. Le lecteur
Le lecteur intéressé trouvera plus d’information dans [16, 17]. intéressé trouvera plus d’informations dans le papier de consensus récent
[14].
Hypoparathyroïdies iatrogènes Les hypocalcémies transitoires (durant quelques jours ou semaines)
après ablation d’un adénome parathyroïdien chez les patients avec une
La cause la plus fréquente des hypoparathyroïdies des adultes est hyperparathyroïdie primaire sont fréquentes. Elles sont surtout dues au
l’hypoparathyroïdie post-chirurgicale, survenant après une parathy- transfert du calcium et du phosphore dans le tissu osseux (hypocalcémie
roïdectomie totale ou consécutive à une chirurgie thyroïdienne. L’hypo- avec hypophosphatémie et hypocalciurie), qui est d’autant plus impor-
parathyroïdie post-chirurgicale est liée à la réduction, à la destruction ou tant que l’ostéoporose secondaire à l’hyperparathyroïdie est sévère (voir
à la dévascularisation du tissu glandulaire. Elle est définie par les concen- « Autres causes d’hypocalcémie »).
trations basses de la calcémie avec des concentrations de la PTH effon- Rarement, l’hypoparathyroïdie iatrogène peut être secondaire à un
drées ou basses (< 15 pg/ml), inadaptées en tout cas à la calcémie [17]. traitement par l’iode radioactif.
Parfois, l’hypoparathyroïdie post-chirurgicale n’est que transitoire,
durant quelques semaines, voire quelques mois suivant la chirurgie, car le
fragment du tissu parathyroïdien laissé en place peut reprendre progres- Hypoparathyroïdies secondaires à une infiltration
sivement sa fonction sécrétoire. Au-delà d’une durée de 6-12 mois après et à une destruction du tissu parathyroïdien
la chirurgie, elle sera considérée comme définitive [17]. L’hypoparathyroïdie peut résulter d’une destruction auto-immune du
Dans le cadre de la chirurgie parathyroïdienne, l’hypoparathyroïdie sur- tissu parathyroïdien. L’hypoparathyroïdie auto-immune peut être spora-
vient après une parathyroïdectomie totale ou subtotale pratiquée en cas dique ou familiale. Elle survient le plus souvent dans l’enfance, mais peut
d’hyperplasie des quatre glandes, essentiellement dans le cadre des néopla- aussi être découverte uniquement à l’âge adulte.
sies endocriniennes multiples de type 1. Dans le cadre de la chirurgie thyroï- L’hypoparathyroïdie auto-immune peut être une composante du syn-
dienne, l’hypoparathyroïdie est consécutive le plus souvent à une drome PEA-1 (polyendocrinopathie auto-immune de type 1) [5]. Ce
thyroïdectomie totale pour la cure d’un cancer thyroïdien, d’une maladie de syndrome héréditaire, de transmission autosomique récessive, est carac-
Basedow ou d’un goitre multinodulaire. La fréquence de l’hypoparathyroï- térisé par la triade : hypoparathyroïdie, maladie d’Addison et candidose
die post-chirurgicale dépend essentiellement de l’expérience de l’équipe cutanéomuqueuse chronique. S’y associent en général une insuffisance
chirurgicale et de la nécessité d’une chirurgie carcinologique large. Certaines gonadique primitive, une hypothyroïdie auto-immune et, plus rarement,
HYPOCALCÉMIE 471
Tableau 67-I Principales causes d’hypocalcémie. L’hypoparathyroïdie peut être aussi secondaire à une infiltration et
une destruction du tissu glandulaire dans la maladie de Wilson, l’hémo-
Défaut de sécrétion ou d’action de la PTH chromatose primaire ou secondaire, l’amylose, ou à la destruction du
Défaut de sécrétion : hypoparathyroïdies tissu parathyroïdien par un cancer métastatique.
Iatrogènes
– post-chirurgicales Anomalies génétiques du développement
– induites par le traitement par 131I
Infiltration et destruction des parathyroïdes des parathyroïdes et de la synthèse de la PTH
– hypoparathyroïdie auto-immune : a) isolée ; b) syndrome PEA-1 (mutation Parmi les causes congénitales d’hypoparathyroïdie, révélées souvent
du gène AIRE) dès la naissance ou au cours de l’enfance par une hypocalcémie, la plus
– maladie de Wilson, hémochromatose, amylose, métastases fréquente est le syndrome de DiGeorge par microdélétion de la région
Anomalies génétiques du développement des parathyroïdes ou de la synthèse
de la PTH
22q11.21-q11.23, aussi appelé CATCH22 ou syndrome vélo-cardio-
– syndrome de DiGeorge (délétion 22q11 ou anomalie de TBX1) facial [7]. Il s’agit d’une hypoparathyroïdie syndromique associant des
– mutations inactivatrices prépro-PTH anomalies cardiaques, une dysmorphie faciale, une aplasie du thymus et
– mutations des facteurs de transcription GCM2 ou GATA3 une fente palatine, mais le tableau clinique est très variable et l’hypocal-
Mutations activatrices de CaSR ou GNA11 cémie peut parfois être le seul symptôme. La physiopathologie du syn-
Hypomagnésémie sévère < 0,4 mmol/l (génétique ou acquis, drome de DiGeorge est expliquée par la perte du locus 22q11.21-
c’est-à-dire alcoolisme chronique)
q11.23, et plus particulièrement du gène TBX1 (T-box transcription fac-
Défaut d’action : pseudo-hypoparathyroïdies (PHP) ou résistance à la PTH ou
inactivating PTH/PTHrP signalling disorder (iPPSD) tor), codant un facteur de transcription impliqué dans le développement
iPPSD2 (ou PHP1A) : résistance à la PTH par mutation perte de fonction de Gsα du thymus et du tissu parathyroïdien.
iPPSD3 (ou PHP1B) : résistance à la PTH par défaut de production de Gsα Parmi les autres causes génétiques, les mutations du gène de la PTH,
situé sur le chromosome 11p15, sont une cause exceptionnelle d’hypo-
Anomalies de production ou d’action de la vitamine D
parathyroïdie congénitale. Les mutations rapportées sont surtout situées
Défaut de substrat en vitamine D dans la région du gène codant le peptide signal du précurseur de la molé-
Carence alimentaire en vitamine D cule de PTH (prépro-PTH), donnant lieu à une maturation anormale de
Malabsorption digestive la molécule de PTH, la transmission étant respectivement autosomique
Défaut de 25a-hydroxylation
dominante et récessive [2]. Des anomalies génétiques des gènes codant
Insuffisance hépatocellulaire
Rachitisme pseudo-carentiel par mutation de la 25α-hydroxylase les facteurs de transcription intervenant dans l’embryogenèse des glandes
Défaut de 1a-hydroxylation parathyroïdes comme GCM2 (glial cells missing-2) autrement appelé
Insuffisance rénale chronique GCMB (glial cells missing-B), GATA3 (GATA binding protein 3) et TBCE
Rachitisme pseudo-carentiel par mutation de la 1α-hydroxylase sont également responsables d’hypoparathyroïdie congénitale avec une
Redistribution cellulaire
présentation non syndromique ou syndromique [16, 17]. Cependant, il
reste des gènes à découvrir car, dans environ 70 % des cas familiaux et
Hypocalcémie avec hyperphosphatémie 95 % des cas sporadiques, la recherche génétique reste négative.
Syndrome de lyse tumorale, rhabdomyolyse
Situations aiguës
Pancréatite aiguë Activation constitutive du récepteur sensible
Choc septique au calcium
Déposition massive dans le squelette Il s’agit d’une affection héréditaire à transmission autosomique domi-
Hungry bone syndrome
Métastases ostéoblastiques nante, liée à la mutation activatrice du gène codant le récepteur membra-
Médicaments naire sensible au calcium (calcium sensing receptor, CaSR) situé sur le
Bisphosphonates, calcitonine, dénosumab (anti-RANKL) chromosome 3q13 [9]. C’est la deuxième cause d’hypoparathyroïdie
Anticonvulsivants congénitale par ordre de fréquence. Ce récepteur exprimé sur les cellules
Transfusion massive (apport de citrate) parathyroïdiennes a pour ligand le calcium extracellulaire et module la
Inhibiteurs de la pompe à protons sécrétion de PTH. En cas de mutation activatrice, un faux signal
Hypocalcémies transitoires du nouveau-né réactionnelles d’hypercalcémie est transmis, ce qui freine la sécrétion de PTH. Comme
à une hypercalcémie maternelle ce récepteur est également exprimé au niveau du tubule rénal, une hyper-
calciurie est associée à l’hypocalcémie. Récemment, des mutations du
gène GNA11 [8], codant une sous-unité de la protéine G11α, couplant
un diabète de type 1, une alopécie, un vitiligo, une anémie de Biermer et le CaSR avec d’autres molécules de signalisation intracellulaire, ont été
une hépatite auto-immune. L’hypoparathyroïdie et la candidose résis- décrites comme étant responsables d’une hypocalcémie modérée avec
tante aux traitements sont les premiers signes et apparaissent dans PTH basse.
l’enfance et l’adolescence, parfois chez l’adulte jeune. Cette affection est Dans ce cas, les manifestations d’hypocalcémie sont retrouvées au
liée à une mutation inactivatrice du gène AIRE (autoimmune regulator cours de l’enfance, mais le diagnostic est parfois posé seulement à l’âge
protein) situé sur le chromosome 21q22.3, codant un facteur de trans- adulte. Des complications, comme une lithiase rénale ou une néphrocal-
cription exprimé notamment dans le thymus et dans les glandes parathy- cinose, peuvent constituer les signes révélateurs de la maladie. Le diag-
roïdiennes [5]. Il semble que plus de 50 % de patients avec un syndrome nostic est confirmé par l’association de l’hypocalcémie à une PTH basse
PEA-1 présentent une positivité des anticorps anti-NALP5 (nacht leucine ou normale et une calciurie normale ou élevée, donc inadaptée à l’hypo-
repeat protein 5), une protéine très spécifique du tissue parathyroïdien et calcémie, traduisant l’hypersensibilité du tube rénal au calcium. Souvent,
de l’ovaire [1]. Le diagnostic de l’hypoparathyroïdie auto-immune pour- une hypomagnésémie est associée. L’identification d’une mutation du
rait en théorie être confirmé par la positivité des anticorps anti-NALP5 ; CaSR ou de GNA11 confirme le diagnostic.
en pratique, c’est la triade clinique qui fait le diagnostic et/ou l’analyse
génétique d’AIRE. Enfin, certains patients présentent des anticorps anti- Hypomagnésémie
CaSR et un profil d’hypoparathyroïdie auto-immune proche de celle Une hypocalcémie accompagne les hypomagnésémies sévères
d’une activation du récepteur du calcium avec une calciurie élevée. (< 0,4 mmol/l) qui s’observent dans l’alcoolisme chronique, les malab-
sorptions digestives (diarrhée chronique, by-pass gastrique, pancréatite sance s’accentue au cours de la vie, avec une absence complète de crois-
chronique, etc.) ou les alimentations parentérales prolongées sans sance pubertaire. La taille finale est autour de – 3 DS [11] ;
apport de magnésium. Les pertes rénales de magnésium peuvent être dues – les ossifications ectopiques dans le derme ou la graisse sous-
au traitement chronique par diurétiques, aminoglycosides, amphotéri- cutanée (voir Figure 67-2d et e) ;
cine B, cisplatine, ciclosporine ou pentamidine. L’hypomagnésémie – l’obésité, souvent présente dès les premiers mois de vie et difficile à
congénitale, due aux mutations du gène TRPM6 (transient receptor poten- contrôler ensuite. Plusieurs mécanismes sont impliqués : la résistance
tial channel 6), codant un canal exprimé dans l’intestin et dans le tubule aux catécholamines, le défaut de signalisation de Gsα dans le noyau
rénal, est exceptionnelle [20]. arqué et la perte de l’effet lipolytique propre de Gsα dans le tissu adipeux
Dans l’hypomagnésémie chronique, l’hypocalcémie apparaît liée à un [13] ;
blocage de la sécrétion de la PTH (défaut d’activité de l’adénylate cyclase – le retard mental présent chez 70 % des patients, sans facteur pré-
magnésium-dépendante) et à une résistance à l’action de la PTH des tissus dictif connu.
cibles, dont les mécanismes ne sont pas connus. L’hypocalcémie semble L’iPPSD3 (ou PHP1B) est une maladie rare due à une perte de la
également liée à un déficit des échanges Ca/Mg au niveau de l’os et à une méthylation, sur l’allèle maternel, du promoteur A/B du locus GNAS,
baisse de l’absorption intestinale du calcium. Le tableau clinique est celui qui entraîne un défaut d’expression de Gsα dans les tissus où celle-ci est
d’une hypoparathyroïdie sévère, résistante au traitement vitamino- exclusivement maternelle, comme le tubule rénal proximal et la thyroïde.
calcique. La correction de l’hypomagnésémie corrige l’hypocalcémie. L’âge moyen au diagnostic est d’environ 13 ans (un diagnostic à l’âge
adulte n’est pas rare), principalement devant des symptômes d’hypocal-
Pseudo-hypoparathyroïdies cémie. La résistance à la PTH est le signe clinique principal et s’accom-
pagne d’une résistance à la TSH modérée (la T4 est toujours normale). Le
ou résistance à la PTH diagnostic moléculaire de l’iPPSD2 doit inclure la démonstration de la
perte de méthylation du promoteur A/B de GNAS, puis identifier la
Les défauts d’action de la PTH sont traditionnellement appelés « syn- cause moléculaire de la perte d’empreinte : délétion, disomie ou perte
dromes de résistance à la PTH » ou pseudo-hypoparathyroïdie (PHP) 1. d’empreinte.
Aujourd’hui, une nouvelle classification tente d’émerger, évitant le terme
de pseudo-hypoparathyroïdie, préférant la dénomination inactivating
PTH/PTHrP signaling disorder (iPPSD) [19]. Le lecteur intéressé trouvera Anomalie de la production
plus d’informations dans le papier de consensus récent [14]. En effet, bien
que la PTH soit produite, les patients présentent des signes très proches
ou de l’action de la vitamine D
de ceux de l’hypoparathyroïdie : hypocalcémie, hyperphosphatémie et Une hypocalcémie peut être due à un déficit en vitamine D ou à une
augmentation de la réabsorption tubulaire du phosphate. Tous les diminution de la synthèse de son métabolite actif, le 1,25(OH)2-vita-
iPPSD responsables d’hypocalcémies identifiés à ce jour sont liés à des mine D (calcitriol). Le lecteur intéressé trouvera plus d’information dans
défauts d’expression de Gsα. Gsα est codé par GNAS, appartenant au la revue systématique [6].
locus GNAS soumis à empreinte parentale. L’empreinte est un méca- Chez le nouveau-né ou le nourrisson, la carence d’apport en vitamine D
nisme épigénétique de régulation de l’expression d’un gène qui aboutit à reste la première cause d’hypocalcémie en France ! La symptomatologie est
la transcription d’un seul des deux allèles parentaux. La modulation de la dominée par l’hypocalcémie alors que les lésions osseuses sont souvent dis-
transcription est principalement due à la méthylation différentielle de crètes. Il existe des facteurs de risque : sexe masculin, rang de naissance élevé
l’ADN de certains promoteurs. L’expression de Gsα se fait à partir de (le déficit en vitamine D maternofœtal s’aggrave au fur et à mesure des gros-
l’allèle maternel uniquement dans certains tissus, comme le tubule rénal sesses), habitudes de vie (défaut d’exposition solaire), pigmentation de la
proximal (où est exprimé PTHR1, le récepteur de la PTH), la thyroïde, peau, conditions socio-économiques défavorables, populations migrantes,
l’hypophyse et les gonades. Dans les autres tissus, comme les leucocytes, régimes d’exclusion et allaitement maternel exclusif prolongé sans supplé-
le tissu adipeux ou les ostéoblastes, Gsα est exprimé à partir des deux mentation vitaminique. Cette carence en vitamine D peut être responsable
allèles parentaux (pour revue, voir [13]). d’un défaut de minéralisation du squelette appelé rachitisme carentiel.
L’iPPSD2 (ou PHP1A) est une maladie rare due à une mutation hété- Chez l’adulte, le déficit en vitamine D est très fréquent, particulièrement
rozygote maternelle perte de fonction de la séquence codante de GNAS. chez le sujet âgé [18], mais ne conduit pas, dans la plupart de temps, à une
L’âge moyen au diagnostic est de 6,5 ans au cours de l’investigation hypocalcémie symptomatique. En effet, la baisse de la concentration de la
d’une hypocalcémie (symptôme révélateur le plus fréquent), d’une obé- vitamine D s’accompagnera d’une élévation compensatoire de la PTH
sité, d’un retard de croissance, d’une hypothyroïdie ou d’ossifications (hyperparathyroïdie secondaire) qui a pour but de maintenir une calcémie
sous-cutanées (Figure 67-2). normale, notamment par mobilisation du calcium du compartiment
Les patients présentent une résistance à la PTH après quelques années osseux. C’est en cas de déficit prolongé et profond qu’apparaît une hypocal-
de vie, qui se manifeste par une hypocalcémie, une hyperphosphatémie, cémie. La protection contre l’ensoleillement, réduisant la synthèse cutanée
une concentration élevée de PTH en l’absence de carence en vitamine D de la vitamine D induite par les rayons solaires UVB, peut contribuer au
et d’insuffisance rénale. Du fait du rôle ubiquitaire de Gsα, les patients déficit.
ont des résistances à plusieurs hormones, et en particulier à la TSH. La Le déficit en vitamine D profond se voit dans les situations de mal-
TSH varie entre 4 et 50 mUI/l au diagnostic. La T4 est généralement absorptions digestives.
normale. Les mêmes patients ont également des résistances à la TRH, à La cirrhose hépatique avec une réduction importante du parenchyme
la GH-RH et à la calcitonine dont les récepteurs sont couplés aux pro- fonctionnel peut aussi être responsable d’une hypocalcémie par défaut de
téines G. Les autres signes cliniques marquants sont : 25-hydroxylation de la vitamine D hépatique.
– l’ostéodystrophie d’Albright (OHA) qui regroupe une brachydac- L’insuffisance rénale chronique s’accompagne d’un défaut de 1α-
tylie affectant toujours au moins le 4e rayon, mais parfois tous les hydroxylation de 25(OH)-vitamine D en calcitriol, avec une hyperphos-
doigts ou tous les orteils (voir Figure 67-2b et c), un canal lombaire phatémie et une hyperparathyroïdie secondaire qui permet souvent de
étroit, des cols fémoraux courts, parfois des épiphyses en cône. Comme maintenir les concentrations du calcium vers la limite inférieure des
la résistance à la PTH, l’OHA est absente à la naissance et se développe valeurs normales, par mobilisations du calcium du compartiment osseux.
progressivement, devenant évidente à l’approche de la puberté. Le L’hypocalcémie apparaît si ces réserves sont sévèrement déplétées.
retard de croissance est un symptôme quasi constant de la pathologie. Exceptionnellement, trois maladies héréditaires du métabolisme ou de
La taille de naissance est peu affectée (– 1 DS), puis le retard de crois- l’action de la vitamine D peuvent être responsables d’une hypocalcémie
HYPOCALCÉMIE 473
Figure 67-2 Manifestations de la pseudo-hypoparathyroïdie. a) Ostéodystrophie d’Albright avec retard statural et membres courts. b) Brachymétacar-
pie. c) Brachymétatarsie. d et e) Ossification sous-cutanée plantaire bien circonscrite visible sur la radiographie.
avec réaction parathyroïdienne majeure responsable d’une déminéralisa-

tion osseuse sévère, d’une hypophosphatémie responsable d’un rachi-
Autres causes d’hypocalcémie
tisme sévère résistant à l’administration de vitamine D : De nombreuses autres pathologies peuvent s’accompagner d’une
– le déficit génétique en 25α-hydroxylase secondaire à la mutation du hypocalcémie.
gène CYP2R1 ; les concentrations de 25(OH)-vitamine D sont indéte- L’hyperphosphatémie aiguë est responsable d’une augmentation du
ctables ; produit phosphocalcique avec précipitations de sels de calcium dans les
– le déficit génétique en 1α-hydroxylase secondaire à la mutation du tissus mous (calcifications ectopiques), hypocalcémie et hyperparathyroï-
gène CYP27B1 ; les concentrations plasmatiques du calcitriol sont die réactionnelle. Les hyperphosphatémies aiguës et sévères se ren-
basses, voire indétectables ; contrent au cours de destructions cellulaires massives ou de lésions
– le déficit génétique en récepteur nucléaire de la vitamine D tissulaires (rhabdomyolyse, lyse tumorale spontanée ou après chimiothé-
(VDR) ; les patients présentent une résistance à l’action de la vita- rapie efficace) et sont souvent associées à une insuffisance rénale aiguë.
mine D dans les tissus cibles avec des concentrations plasmatiques du L’hypocalcémie se corrige après la réparation tissulaire et la restauration
calcitriol élevées. de la fonction rénale.
Dans l’insuffisance rénale terminale, la réduction néphronique observée que s’il existe une carence relative en vitamine D. Le kétoco-
et l’excrétion réduite des phosphates induisent une hyperphosphatémie nazole peut aussi être en cause par inhibition de la formation du calci-
et une répression de la 1α-hydroxylase rénale. Il en résulte une hypo- triol. Les chélateurs du calcium, tels que le citrate injecté avec les
calcémie consécutive à la réduction de la 1,25(OH)2-vitamine D et de transfusions, l’hydroxyde d’aluminium contenu dans certains anti-acides
l’absorption intestinale du calcium. La réduction néphronique entraîne et les pansements gastro-intestinaux peuvent induire une hypocalcémie
également une baisse de la réabsorption tubulaire du calcium. par chélation du calcium ionisé en cas d’utilisation massive et prolongée.
Une pancréatite aiguë peut s’accompagner d’une hypocalcémie dont la Les laxatifs peuvent être en cause par apport excessif de phosphates.
pathogénie semble être un dépôt de calcium saponifié dans les tissus Les hypocalcémies du nouveau-né peuvent être réactionnelles à une
nécrosés. En cas d’alcoolisme et de vomissements, l’hypomagnésémie pathologie maternelle. Une carence en vitamine D maternofœtale, un
inhibant la sécrétion de la PTH aggrave la situation. L’hypoalbuminémie diabète maternel, l’exposition maternelle aux traitements anticonvulsi-
associée est un autre facteur aggravant. vants (phénytoïne ou barbituriques) ainsi que toutes les causes d’hyper-
Le choc septique est une cause d’hypocalcémie par des mécanismes qui calcémie maternelle peuvent conduire à une hypocalcémie néonatale
restent non complètement élucidés, même si les concentrations élevées transitoire soit par défaut d’absorption intestinale de calcium par carence
d’IL-6 et TNF-α semblent être impliquées. en vitamine D, soit par hypoparathyroïdie réactionnelle à l’hypercalcé-
La reminéralisation osseuse rapide après le traitement chirurgical d’une mie maternelle.
hyperparathyroïdie primaire, d’une hyperparathyroïdie secondaire ou
tertiaire de l’insuffisance rénale, et plus rarement après une thyroïdecto-
mie totale pour une maladie de Basedow, s’accompagne d’une hypocal- Traitement
cémie importante connue sous le nom du syndrome des os avides du
calcium (hungry bone syndrome). Cela est dû à l’augmentation rapide de La décision thérapeutique est orientée par la sévérité des symptômes,
la formation osseuse après l’arrêt de l’action excessive de la PTH ou des la rapidité de leur installation et l’étiologie de l’hypocalcémie.
hormones thyroïdiennes stimulant le remodelage osseux. Typiquement,
on observe dans la période post-opératoire une hypocalcémie avec une
calciurie effondrée, due au transfert du calcium dans le tissu osseux,
Hypocalcémie aiguë
accompagnée d’une hyperparathormonémie réactionnelle, qui ne doit Le traitement de l’hypocalcémie aiguë symptomatique est une urgence
pas être interprétée comme l’échec de la chirurgie parathyroïdienne ! (Tableau 67-II). Il consiste en l’administration de calcium par la voie
Puisque le hungry bone syndrome est accentué par le déficit en vita- intraveineuse lente (200-300 mg de Ca élément en IVL en 10-20 min,
mine D, une substitution de la carence en vitamine D doit être mise en c’est-à-dire 2-3 ampoules de 10 ml de gluconate de calcium à 10 %).
place avant une chirurgie parathyroïdienne (voir Chapitre 66). Cette injection est suivie par une perfusion de 0,5-2 mg/kg/h de Ca
Les métastases osseuses ostéoblastiques peuvent être responsables d’une élément pendent 6-8 heures (50-80 mg/kg/j chez le nouveau-né ;
hypocalcémie au décours de l’évolution de cancers de la prostate ou du 1 000 mg/m2 chez l’enfant pendant 48 h), sous surveillance clinique,
sein, liée à l’augmentation du flux calcique vers les lésions ostéoblastiques. biologique et ECG. Rappelons qu’une ampoule de 10 ml de gluconate
L’hypocalcémie peut être d’origine médicamenteuse. Les biphospho- de calcium à 10 % comporte 93 mg (donc environs 2,3 mmol) de Ca
nates, la calcitonine et le dénosumab (anticorps monoclonal bloquant élément. Une ampoule de 10 ml de chlorure de calcium à 10 % com-
l’action du RANK-L), utilisés dans le traitement de l’ostéoporose, des porte 183 mg (donc environ 4,5 mmol) de Ca élément. Le but du traite-
métastases osseuses et des hypercalcémies, inhibent la réabsorption ment intraveineux est de contrôler les symptômes et d’augmenter la
osseuse et peuvent ainsi provoquer une hypocalcémie. Les traitements calcémie ionisée au-delà de 1,0 mmol/l.
anti-épileptiques chroniques par phénytoïne et phénobarbital peuvent En cas d’hypomagnésémie (Mg < 0,7 mmol/l), il faudra également
induire un déficit en calcitriol par inhibition de l’hydroxylation de la corriger la magnésémie : chlorure de magnésium à 10 % (10 ml, 120 mg
vitamine D. Une hypocalcémie (avec rachitisme ou ostéomalacie) n’est de Mg élément) ou sulfate de magnésium à 15 % (10 ml, 150 mg de Mg
Tableau 67-II Traitement d’urgence en fonction de la gravité de l’hypocalcémie.
Gravité Traitement d’urgence
Adulte Ca < 1,8 mmol/l et/ou Voie veineuse périphérique guidée par ECG
symptomatologie clinique Gluconate de calcium 10 % (10 ml = 93 mg de Ca élément) : administration IV lente (10 à 20 min)
et/ou signes ECG de 2-3 ampoules de 10 ml (200-300 mg de Ca élément)
symptomatiques Puis 0,5-2 mg/kg/h de Ca élément pendent 6-8 h en perfusion
Débuter en parallèle les dérivés 1α-hydroxylés de la vitamine D : 1 à 3 μg/j d’alfacalcidol (Un-alfa®)
ou 0,5 à 1,5 μg/j de calcitriol (Rocaltrol®)
Hypocalcémie asymptomatique Dérivés 1α-hydroxylés de la vitamine D : 1 à 3 μg/j d’alfacalcidol (Un-alfa®) ou 0,5 à 1,5 μg/j
et Ca > 1,8 mmol/l de calcitriol (Rocaltrol®) selon la sévérité
Calcium oral : 1 à 2 g/j en 1 ou 2 prises
Enfant Ca < 1,8 mmol/l et/ou Voie veineuse périphérique guidée par ECG
symptomatologie clinique Gluconate de calcium 10 % (10 ml = 93 mg de Ca élément) : administration IV lente (10 à 20 min)
et/ou signes ECG Nouveau-né, nourrisson : 0,5 ml/kg (max : 10 ml)
symptomatiques Enfant : 1 g/m2/j dilué dans du sérum glucosé ou du sérum physiologique sur 3 h
Débuter en parallèle les dérivés 1α-hydroxylés de la vitamine D : 1 à 4 μg/j d’alfacalcidol (Un-alfa®)
(10 à 40 gouttes)
Hypocalcémie asymptomatique Dérivés 1α-hydroxylés de la vitamine D : 1 à 4 μg/j d’alfacalcidol (Un-alfa®) (10 à 40 gouttes)
et Ca > 1,8 mmol/l Calcium oral : 40 à 60 mg/kg/j en 1 ou 2 prises
HYPOCALCÉMIE 475
élément) peuvent être utilisés pour administrer 300-600 mg de Mg élé- Le but de ce traitement « conventionnel » des hypoparathyroïdies
ment en IVL et/ou en perfusion pendant 6-8 heures. n’est pas de rétablir une calcémie normale, mais de la maintenir à la
Il est important de suspendre tout traitement prolongeant le QTc et limite inférieure de la normale (2-2,2 mmol/l) et de rendre le patient cli-
de réduire la dose de digoxine. niquement asymptomatique. En effet, la normalisation de la calcémie
entraîne inéluctablement une augmentation de la calciurie avec risque de
lithiase rénale et de néphrocalcinose. La surveillance de la calciurie, qui
Hypocalcémie chronique doit être maintenue inférieure à 0,1 mmol/kg/24 h, est nécessaire. En cas
Son traitement dépend de l’étiologie (Tableau 67-III). Il consiste en d’hypercalciurie, les thiazidiques (augmentant la réabsorption tubulaire
l’apport de vitamine D et/ou des dérivés actifs de la vitamine D, et de du calcium) peuvent être associés.
calcium per os. Le cas des syndromes de résistance à la PTH est particulier. Les
Le traitement de la carence alimentaire en vitamine D consiste en sup- patients atteints de iPPSD (PHP1A et 1B) ont une réabsorption tubu-
plémentation orale du déficit en vitamines D2 (ergocalciférol) ou D3 laire distale du calcium conservée et n’ont pas d’hypercalciurie sous trai-
(cholécalciférol). Le plus souvent, le cholécalciférol (Uvédose® tement. Il est donc possible d’avoir pour eux un objectif de calcémie
100 000 UI/ampoule buvable), une à deux ampoules per os par mois normale basse : 2,2-2,4 mmol/l. Le suivi doit comporter le dosage de
selon l’intensité de la carence jusqu’au retour à la normale de la calcémie, PTH qu’il faut essayer de maintenir au-dessous de 150 pg/ml.
est utilisé. Chez les enfants, le traitement du rachitisme carentiel consiste En réalité, le traitement conventionnel de l’hypoparathyroïdie par sup-
en une dose de charge en prise unique de 100 000 à 200 000 UI, à répé- plémentation orale en calcium et dérivés actifs de la vitamine D ne permet
ter une semaine plus tard, ou en une dose quotidienne de 2 000 à pas toujours de maintenir une calcémie acceptable, s’accompagne fré-
5 000 UI/j durant 3 à 6 mois, en fonction du contexte. quemment d’hypercalciurie avec le risque de néphrocalcinose, ne corrige
En cas de malabsorption, une substitution parentérale en vitamine D pas l’hyperphosphatémie et expose au risque de précipitation ectopique de
est nécessaire. phosphate de calcium. Aujourd’hui, la substitution par PTH recombi-
Pour le traitement des hypoparathyroïdies [3] et des syndromes de nante (PTHr) peut être envisagée en deuxième intention dans l’hypopa-
résistance à la PTH, il faut impérativement utiliser les dérivés 1α- rathyroïdie réfractaire au traitement conventionnel, chez les patients avec
hydroxylés de la vitamine D puisque la PTH est responsable de la 1α- une malabsorption, ne tolérant pas le traitement oral, et chez ceux avec une
hydroxylation de la vitamine D au niveau rénal. Chez les adultes, 0,75 à hypercalciurie persistante [3]. L’AMM européenne pour les adultes a été
2 μg/j d’alfacalcidol (Un-alfa®) en une prise par jour ou de 0,5 à 1 μg/j obtenue, mais pas le remboursement en France. Le tériparatide (Forsteo®),
pour le calcitriol (Rocaltrol®) en deux prises par jour permettent habi- développé pour le traitement de l’ostéoporose, est un peptide comportant
tuellement d’obtenir les calcémies acceptables. Chez les enfants, les doses les premiers 34 acides aminés N-terminaux de la PTH (PTH1-34). Le
seront plus élevées lorsque la vitesse de croissance est importante (petite traitement est débuté à la dose de 20 μg en SC 2 fois/j [21], puis adapté en
enfance et adolescence) et les besoins du squelette en calcium plus élevés fonction de la calcémie et la calciurie de 24 heures (prescription hors
(voir Tableau 67-III). L’alfacalcidol a une présentation en gouttes de AMM). Alternativement, chez les patients chez qui l’équilibre n’est pas
0,1 μg qui peut être très utile pour l’administration chez le tout-petit obtenu par les injections biquotidiennes, l’administration sous-cutanée de
(10 gouttes = 1 μg). Les besoins en dérivés 1α-hydroxylés de la vita- tériparatide en pompe peut être efficace [10]. Plus récemment, la
mine D augmentent transitoirement pendant les épisodes d’infection et PTHr (1-84) (Natpara®) a été introduite comme traitement substitutif de
de fièvre. À ce traitement par les dérivés 1α-hydroxylés de la vitamine D, l’hypoparathyroïdie réfractaire au traitement conventionnel, avec comme
il faut associer une supplémentation orale de 1 à 2 g/j en Ca élément. Le dose initiale une injection de 100 μg/j [12]. Rappelons que, pour être effi-
carbonate de calcium (en 3-4 prises/j) est souvent choisi, ce sel contenant cace, la PTHr requiert des concentrations plasmatiques de vitamine D suf-
40 % de Ca élément. Par ailleurs, il faut supplémenter le déficit en vita- fisantes (> 40 ng/ml). Une substitution du déficit en vitamine D doit donc
mine D (Uvédose® 100 000 UI/amp tous les 2-3 mois). être impérativement mise en place avec ce traitement.
Tableau 67-III Traitement chronique de l’hypocalcémie.
Traitement d’entretien
Adulte Dérivés 1α-hydroxylés de la vitamine D : 1 à 1,5 μg/j d’alfacalcidol (Un-alfa®) ou 0,5 à 0,75 μg/j de calcitriol (Rocaltrol®)
Si les apports en calcium alimentaire sont insuffisants, calcium oral : 1 à 2 g/j en 1 ou 2 prises
Objectifs de traitement :
2,0 mmol/l < calcémie < 2,20 mmol/l
Calciurie < 0,1 mmol/kg/j
Adolescent Dérivés 1α-hydroxylés de la vitamine D : 1,5 à 2,5 μg/j d’alfacalcidol (Un-alfa®) ou 0,75 à 1,25 μg/j de calcitriol (Rocaltrol®)
Si les apports en calcium alimentaire sont insuffisants, calcium oral : 1 à 2 g/j en 1 ou 2 prises
2,0 mmol/l < calcémie < 2,20 mmol/l
Calciurie < 0,1 mmol/kg/j
Enfant Dérivés 1α-hydroxylés de la vitamine D : 1 à 1,5 μg/j d’alfacalcidol (Un-alfa®) ou 0,5 à 0,75 μg/j de calcitriol (Rocaltrol®)
Seulement si les apports en calcium alimentaire sont insuffisants, calcium oral : 400 à 900 mg/j en 1 ou 2 prises
2,0 mmol/l < calcémie < 2,20 mmol/l (N : 2,25-2,65 mmol/l)
Calciurie < 6 mg/kg/j
Nourrisson Dérivés 1α-hydroxylés de la vitamine D : 1,5 à 3 μg/j d’alfacalcidol (Un-alfa®) : 15 à 30 gouttes)
2,0 mmol/l < calcémie < 2,20 mmol/l (N : 2,25-2,65 mmol/l)
Calciurie < 6 mg/kg/j
BIBLIOGRAPHIE 11. LONG DN, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:1073-9.

12. MANNSTADT M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1:275-83.
1. ALIMOHAMMADI M, et al. N Engl J Med. 2008;358:1018-28. 13. MANTOVANI G, et al. Nat Rev Endocrinol. 2016;12:347-56.
2. ARNOLD A, et al. J Clin Invest. 1990;86:1084-7. 14. MANTOVANI G, et al. Nat Rev Endocrinol. 2018;14:476-500.
3. BRANDI ML, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:2273-83. 15. SELBERHERR A, et al. Surgery. 2015;57:349-53.
4. BUSHINSKY DA, et al. Lancet. 1998;352:306-11.
16. SHOBACK D. N Engl J Med. 2008;359:391-403.
5. EISENBARTH GS, et al. N Engl J Med. 2004;350:2068-79.
6. HOLICK MF. N Engl J Med. 2007;357:266-81. 17. SHOBACK DM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:2300-12.
7. KOBRYNSKI LJ, et al. Lancet. 2007;370:1443-52. 18. SOUBERBIELLE JC, et al. Endocrine. 2016;53:543-50.
8. LI D, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:E1774-83. 19. THIELE S, et al. Eur J Endocrinol. 2016;175:P1-17.
9. LIENHARDT A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:5313-23. 20. WALDER RY, et al. Nat Genet. 2002;31:171-4.
10. LINGLART A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:3308-12. 21. WINER KK, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:4214-20.
IMAGERIE 68
DES PARATHYROÏDES
Elif Hindié et David Taïeb
L’hyperparathyroïdie primaire (HPT1) est une affection endocrinienne scopique [17]. Deux progrès ont contribué à cette évolution : d’une part,
fréquente ; elle occupe la troisième place après le diabète et l’hyperthyroï- l’amélioration des techniques d’imagerie ayant permis la localisation pré-
die [2, 7]. La prévalence chez la femme de plus de 50 ans atteint 2 %. La opératoire précise de la lésion causale et, d’autre part, le recours au
chirurgie est le seul traitement curatif. La chirurgie parathyroïdienne a dosage intra-opératoire de la PTH (PTHIO) après ablation de cette
connu des mutations importantes dans les dernières décennies. L’explora- lésion, permettant de prouver la radicalité du geste [11].
tion bilatérale conventionnelle n’est plus la seule approche. En fonction La scintigraphie parathyroïdienne au 99mTc-sestamibi (MIBI) est recon-
des données spécifiques d’un patient, la chirurgie peut aujourd’hui être nue comme étant la méthode d’imagerie « non invasive » la plus sensible
bilatérale, unilatérale, voire focalisée (mini-invasive) [15]. Toutefois, les dans l’HPT1 [5, 22, 42]. L’échographie parathyroïdienne est également
exigences chirurgicales sont les mêmes avec deux difficultés inhérentes à la largement utilisée, le plus souvent en complément de la scintigraphie [15].
chirurgie parathyroïdienne : le risque d’ectopie et la possibilité d’une Enfin, le scanner 4D et les nouveaux traceurs pour tomographie par émis-
atteinte parathyroïdienne multiple, qui sont les sources principales sion de positons (TEP) sont des techniques émergentes.
d’échec et de récidive [32]. Le cancer parathyroïdien est rare (< 1 %).
Si l’adénome unique est l’atteinte la plus fréquente, l’HPT1 peut être asso-
ciée à une atteinte multiglandulaire (MGD) dans 15 à 20 % des cas, sous Échographie
forme d’un double adénome ou d’une hyperplasie multiglandulaire [2, 43].
L’échographie des parathyroïdes est réalisée avec une sonde haute fré-
Les affections multiglandulaires sont souvent sporadiques ou plus rarement
quence de 7,5 à 10 MHz en décubitus dorsal, la tête en hyperextension.
héréditaires dans le cadre d’HPT1 familiale isolée, des NEM de type 1
Une lésion parathyroïdienne se présente souvent comme une masse
(mutation du gène de la ménine) ou de type 2A (mutation du gène RET), ou
solide de forme ovale, hypo-échogène, séparée de la thyroïde par une
du syndrome rare d’hyperparathyroïdie-tumeur de la mâchoire (mutation du
interface brillante [16]. L’aspect peut toutefois être moins typique avec
gène HRPT2, avec risque de cancer parathyroïdien) [47]. L’atteinte parathy-
une échostructure hétérogène comportant des zones kystiques ou des cal-
roïdienne est observée dans près de 95 % des NEM-1 et il s’agit le plus sou-
cifications. Le repérage de la branche artérielle est utile. L’expérience de
vent de la manifestation inaugurale. La recherche de NEM-1 est indiquée en
l’opérateur est très importante pour distinguer les faux positifs (nodules
cas d’hyperplasie multiglandulaire et/ou en cas d’HPT1 du sujet de moins de
thyroïdiens, ganglions récurrentiels de la zone VI, etc.). La présence, en
30 ans. Elle permet de dépister à temps les autres atteintes associées à la
analyse Doppler, d’un flux périphérique complet oriente vers un nodule
NEM-1 [14]. La radiothérapie externe ou un traitement au long cours par
thyroïdien, alors que l’absence de flux périphérique et la présence d’un
lithium sont aussi des facteurs de risque d’atteinte multiglandulaire.
flux interne sont évocatrices d’une lésion parathyroïdienne.
L’incidence des ectopies est évaluée entre 6 et 16 % [1, 40, 41]. La
L’échographie est largement disponible, non irradiante et moins oné-
plupart des ectopies sont mineures, situées dans les ligaments thyro-
reuse que la scintigraphie. Toutefois, outre son caractère très opérateur-
thymiques, le sillon trachéo-œsophagien ou partiellement incrustées
dépendant, l’échographie est peu performante dans les deux grandes
dans la thyroïde, et leur localisation est sans grande difficulté pour un
causes d’échec de la chirurgie que sont les lésions ectopiques (rétro-œso-
chirurgien expérimenté. Les ectopies dites majeures peuvent être sources
phagiennes, médiastinales ou non descendues) et les atteintes parathyroï-
de réelle difficulté, et parfois d’échec. Elles concernent 2 à 5 % des
diennes multiples (double adénome, hyperplasie). Dans une étude de
patients. Les ectopies développées à partir des glandes supérieures (P4)
Haber, l’échographie a méconnu 75 % des glandes ectopiques (6/8) et
sont le plus souvent des ectopies acquises par gravité, où ces glandes
83 % des atteintes multiglandulaires (5/6) [16].
migrant le long du sillon trachéo-œsophagien se retrouvent bas dans le
cou ou dans le médiastin postérosupérieur, en position para-œsopha-
gienne ou rétro-œsophagienne. En revanche, les ectopies développées à
partir des glandes inférieures (P3) sont le plus souvent d’origine congéni-
Scintigraphie au 99mTc-sestamibi
tale et liées à des défauts ou des excès de migration des glandes. Elles Le 99mTc-sestamibi (méthoxy-isobutylisonitrile [MIBI]) est un com-
peuvent être localisées dans la gouttière jugulo-carotidienne ou dans le plexe cationique lipophile [38]. La captation parathyroïdienne dépend
médiastin antérieur dans ou au contact du thymus. Plus rarement, cer- de la richesse en cellules oxyphiles et en mitochondries. Si la scintigra-
taines glandes pathologiques (souvent surnuméraires) peuvent être en phie au 99mTc-sestamibi répond bien aux exigences de détection des
situation intravagale ou associées au nerf vague à l’intérieur de la gaine glandes ectopiques (8/8 dans l’étude de Haber [16]), sa capacité à recon-
carotidienne ou dans la fenêtre aortopulmonaire. Les glandes parathy- naître les atteintes parathyroïdiennes multiples dépend très largement du
roïdes totalement enfouies dans le parenchyme thyroïdien peuvent être protocole utilisé.
issues de glandes P3, P4 ou surnuméraires. Le 99mTc-sestamibi est capté par le tissu parathyroïdien, mais aussi par
La chirurgie conventionnelle de HPT1 repose sur une exploration cer- la glande thyroïde. Plusieurs protocoles ont été proposés pour distinguer
vicale bilatérale avec inspection des quatre glandes parathyroïdes et résec- l’activité parathyroïdienne de l’activité thyroïdienne [20]. On peut dis-
tion de la ou des glandes pathologiques [43]. Ces dernières années, on a tinguer deux types d’approches :
assisté à une augmentation importante des explorations chirurgicales – les méthodes « simple traceur » qui exploitent les différences de
ciblées [15, 47], qui peuvent être réalisées à ciel ouvert ou par voie endo- cinétique de captation et de libération du 99mTc-sestamibi entre le tissu
thyroïdien et le tissu parathyroïdien, la plus répandue étant la méthode Un traitement substitutif par hormones thyroïdiennes sera suspendu
en double phase [46] ; pendant 2 semaines.
– les méthodes dites de soustraction, qui utilisent deux traceurs : le Le patient reçoit l’iode 123 (≈ 10 MBq) et 2 heures plus tard le 99mTc-
99m
Tc-sestamibi et un traceur spécifique de la thyroïde, le 99mTc-per- sestamibi (≈ 600 MBq). Les images des deux traceurs sont enregistrées
technétate ou l’iode 123 [25, 38]. simultanément en utilisant deux fenêtres en énergie adaptées [23]. Une
première acquisition (5 minutes) explore l’ensemble de la région anato-
mique située entre les glandes sous-maxillaires et le cœur afin de dépister
Méthode en « double phase » : une éventuelle ectopie [1]. Une image agrandie de la région cervicale
principe et limites (10 minutes) est ensuite réalisée avec le collimateur sténopé pinhole. Un
programme informatique permet de soustraire, de l’image 99mTc-sestamibi,
Il a été démontré que, le plus souvent, le 99mTc-sestamibi était libéré un certain pourcentage croissant de l’image iode 123. La persistance d’un
(wash-out) par le tissu thyroïdien plus rapidement que par les parathy- ou de plusieurs foyers d’accumulation du 99mTc-sestamibi correspond alors
roïdes. Ainsi, les sites d’accumulation du 99mTc-sestamibi encore visibles aux glandes parathyroïdiennes pathologiques (Figure 68-1). L’analyse de
sur une image enregistrée 2 à 3 heures après l’injection de la molécule l’image thyroïdienne (iode 123) permet de reconnaître les foyers en rap-
seraient en rapport avec des glandes parathyroïdes [46]. L’utilisation d’un port avec un nodule thyroïdien et d’éviter ainsi les faux positifs. Afin de
traceur unique et la simplicité de mise en œuvre (comparaison d’une image déterminer si un adénome est à proximité du corps thyroïde ou s’il est en
précoce enregistrée à 15 minutes et d’une image tardive à environ position profonde (parathyroïde supérieure ptosée et située postérieure-
150 minutes) ont contribué à une large diffusion de ce protocole. ment dans le sillon trachéo-œsophagien ou rétro-œsophagienne), l’examen
Plusieurs articles ont cependant souligné que certains adénomes ne pré- peut être complété par une image en incidence oblique antérieure ou de
sentent pas de rétention prolongée. L’absence de rétention est par ailleurs profil, ou en effectuant une acquisition complémentaire en mode tomo-
fréquente en cas d’hyperplasie. Ainsi, dans une étude par Martin et al., scintigraphique SPECT avec couplage à un scanner de repérage (SPECT-
aucun des onze patients avec une atteinte parathyroïdienne multiple n’a été TDM) (voir Planche couleurs, Figure 68-2). L’acquisition SPECT-TDM
correctement diagnostiqué ; la scintigraphie était totalement négative dans est très utile pour les foyers ectopiques (par exemple, au niveau du médias-
deux cas et a suggéré à tort un adénome unique dans les neuf autres [35]. tin) et dans certains cas complexes, et permet de mieux préciser les repères
La méthode en double phase peut être améliorée en effectuant une anatomiques d’une lésion et l’origine de certaines fixations non patholo-
tomoscintigraphie (SPECT) ou une tomoscintigraphie couplée au scan- giques (graisse brune, musculaire, ostéomédullaire, etc.).
ner (SPECT-TDM) en plus des enregistrements planaires [9]. La sensi-
bilité pour les hyperplasies reste néanmoins inférieure à celle de la
technique de soustraction. L’absence d’image de traceur thyroïdien rend Place du scanner « 4D »
aussi la méthode en double phase plus vulnérable aux faux positifs. Cer-
Parmi les autres méthodes d’imagerie, l’utilisation du scanner multiphase
tains nodules thyroïdiens peuvent mimer, dans leur cinétique de capta-
« 4D-CT » est en progression et son efficacité est attestée par de nombreux
tion et de rétention du 99mTc-sestamibi, les adénomes parathyroïdiens.
travaux. Toutefois, malgré des images spectaculaires en résolution, des ques-
tions persistent quant à la capacité à détecter les atteintes multiglandulaires
Scintigraphie de soustraction ainsi qu’à distinguer les nodules thyroïdiens des lésions parathyroïdiennes.
La sensibilité pour les atteintes multiglandulaires était de 32 % dans l’étude
Elle consiste à enregistrer deux images : une image de la distribution de Kukar [30] et de 14 % dans celle de Madorin [34]. La technique néces-
du 99mTc-sestamibi (tissus thyroïdien et parathyroïdien) et une image site une grande maîtrise posant également la question de sa reproductibilité
d’un traceur purement thyroïdien (iode 123 ou 99mTc-pertechnétate). dans des centres moins experts. Elle soulève par ailleurs certains problèmes
Par soustraction, on obtient une image correspondant à l’activité liés, d’une part, à une dosimétrie très élevée à la thyroïde, imposant de res-
parathyroïdienne. treindre l’utilisation chez le sujet jeune et, d’autre part, à l’injection du pro-
Soulignons que l’avantage de l’123I par rapport au 99mTc-pertechnétate est duit de contraste chez une population où le risque rénal ne peut être négligé.
la possibilité d’acquérir simultanément des images des deux traceurs 99mTc-
sestamibi et 123I par l’utilisation de deux fenêtres en énergie séparées [25].
Cette approche permet un gain en sensibilité et en temps d’occupation Nouvelles perspectives
caméra et réduit les artefacts de mouvement sur l’image de soustraction [23].
Différentes études récentes ont souligné l’avantage d’une scintigraphie avec les traceurs TEP
de soustraction 99mTc-MIBI + 123I en enregistrement simultané par rap-
port à la technique double phase MIBI seul, aussi bien lors d’une première
(11C-méthionine
chirurgie qu’en cas de réintervention [8, 44]. Une équipe du Colarado
ayant comparé les deux techniques chez 37 patients (41 lésions), avec uti-
et 18F-fluorocholine)
lisation du pinhole dans les deux cas, confirme l’avantage de la méthode La TEP 11C-méthionine a montré une bonne sensibilité dans la détection
double traceur aussi bien en sensibilité (94 versus 66 % ; p < 0,01), qu’en des lésions parathyroïdiennes, comparable à celle de la scintigraphie de sous-
valeur prédictive positive (0 faux positif versus 2) [8]. La même équipe a traction 99mTc-MIBI + 123I avant réintervention [44]. Toutefois, du fait de
également souligné l’importance d’une acquisition pinhole par rapport à la demi-vie courte du carbone 11, cet examen est très peu disponible.
l’image au collimateur parallèle seul, avec une perte d’environ 20 points Plus récemment, plusieurs séries ont rapporté une sensibilité élevée de
en sensibilité en l’absence de l’image pinhole [29]. la TEP-TDM utilisant la 18F-fluorocholine (traceur principalement uti-
lisé pour l’imagerie du cancer de la prostate). La sensibilité dépasse celle
du 99mTc-sestamibi par méthode double phase/simple traceur [33]. Nous
Modalités pratiques de l’examen ne disposons toutefois pas d’étude prospective comparant la TEP à la
double traceur 18
F-fuorocholine à une scintigraphie de soustraction 99mTc-MIBI + 123I.
Comme cela a été évoqué par Michaud et al., une telle étude devrait être
Comme pour une scintigraphie thyroïdienne, il faut s’assurer de réalisée de manière rigoureuse [36]. La TEP-TDM à la 18F-fluorocholine
l’absence de saturation iodée et respecter 6 semaines de délai après un offre le bénéfice d’un temps d’imagerie plus court et l’inconvénient d’un
examen tomodensitométrique avec injection de produit de contraste. prix plus élevé et d’une disponibilité plus restreinte.
IMAGERIE DES PARATHYROÏDES 479
Figure 68-1 Scintigraphie de soustraction, avec acquisition simultanée des images 99mTc-sestamibi et iode 123 chez une patiente de 64 ans
atteinte d’hyperparathyroïdie primaire. La soustraction met en évidence un foyer résiduel à la partie interne du tiers supérieur du lobe droit de
la thyroïde. Le champ cervico-médiastinal large ne montre pas de foyer ectopique. L’échographie confirme la présence d’une lésion latéro-
rétrotrachéale droite. Exérèse d’un adénome de 1 cm par chirurgie ciblée.
Rôle de l’imagerie chirurgien expérimenté peut retrouver la majorité des glandes patholo-
giques en situation eutopique ou ectopique grâce à une exploration
dans l’hyperparathyroïdie chirurgicale méthodique et codifiée, fondée sur la connaissance de l’ana-
tomie et l’embryologie [1, 32, 40]. Il sait également, à l’inspection de
primaire l’ensemble des glandes parathyroïdes, ne pas méconnaître une maladie
polyglandulaire.
Dans les paragraphes qui suivent, nous aborderons le rôle de l’imagerie Il est toutefois actuellement admis que, même en cas de cervicotomie
dans HPT1 en considérant différentes situations chirurgicales. En effet, transverse, la localisation pré-opératoire de la ou des glandes patholo-
le recours à l’imagerie est fortement conseillé mais reste optionnel en cas giques permet :
de chirurgie conventionnelle. Elle est en revanche nécessaire si une – de réduire la durée opératoire, l’ampleur de la dissection anato-
chirurgie focalisée est envisagée. Elle est indispensable avant toute réin- mique et la morbidité, en particulier une paralysie récurrentielle, une
tervention [5, 20]. hypoparathyroïdie et un hématome [25] ;
– de détecter les ectopies dont la méconnaissance imposerait une
dissection plus étendue et donc une morbidité plus élevée ;
Apport de la scintigraphie – de détecter certaines ectopies thoraciques non accessibles par voie
parathyroïdienne en cas de chirurgie cervicale [25].
L’intérêt de la scintigraphie parathyroïdienne avant la première inter-
bilatérale conventionnelle vention pour détecter les ectopies a été récemment mis en exergue par
une étude rétrospective [41]. Sur une série de 202 tumeurs parathyroïdes
Quand elle est positive ectopiques réséquées (ectopies majeures et mineures), la scintigraphie
En l’absence de tout moyen d’imagerie, un chirurgien expérimenté avait une sensibilité de 89 % et une valeur prédictive positive de 90 %.
peut, grâce à une exploration cervicale bilatérale, guérir 92 à 95 % des Considérant 59 patients ayant bénéficié d’une scintigraphie et d’une
patients atteints d’HPT1, comme en témoignent des séries chirurgicales échographie, la scintigraphie s’est révélée supérieure à l’échographie chez
antérieures à la disponibilité de l’imagerie moderne [43]. En effet, un 28 patients et inférieure dans 3 cas seulement [41].
Enfin, si les nodules thyroïdiens sont connus pour être source de faux toire est de l’ordre de 5% [37], soit nettement inférieur au taux classique
positifs ou de difficulté d’interprétation, y compris sur une scintigraphie de 15-20 % [31, 43]. La technique de dosage de la PTH per opératoire
double traceur, il faut garder à l’esprit qu’un nodule froid à l’iode 123 et présente également un léger risque de conversion inutile en chirurgie bila-
qui fixe intensément le MIBI présente un risque de malignité [39] qui térale dû à un retard de décroissance de la PTH en cas de manipulation de
peut justifier la pratique d’une cytoponction pré-opératoire ou une ana- l’adénome ou d’une cinétique d’élimination lente chez certains patients.
lyse en extemporané. Une imagerie pré-opératoire de bonne qualité doit permettre de bien
sélectionner les patients pouvant bénéficier d’un abord focalisé et ainsi de
Quand elle est négative réduire le taux de conversion chirurgicale et le taux d’échec. Dans une
Il a toujours été précisé que le résultat de l’imagerie ne devait pas étude prospective comparant deux techniques de chirurgie mini-
influencer la décision chirurgicale [11]. Même si cette règle n’est pas invasive, la conversion en chirurgie bilatérale s’est imposée dans 21 %
remise en cause, elle peut toutefois être nuancée [4]. des cas (30/141). Un nombre important était dû à l’imagerie : erreur de
À partir d’une base de données prospective multicentrique Scandina- côté ou topographique, atteinte multiglandulaire révélée par le dosage de
vian quality register for thyroid and parathyroid surgery, Bergenfelz et al. la PTH per opératoire ou par l’inspection de la glande homolatérale [18].
ont revu les résultats de la chirurgie chez 173 patients opérés dans L’analyse rétrospective d’une large série [26] montre également un taux
onze services de chirurgie d’expertise différente, et dont la scintigraphie de conversion de 22 % (186/833).
et l’échographie étaient négatives [6]. Le poids médian des glandes À notre avis, les deux principaux paramètres qui devraient permettre
parathyroïdiennes réséquées était relativement bas (350 mg) et la pro- de juger de l’efficacité d’une méthode d’imagerie pour guider une chirur-
portion de patients avec hyperplasie plus élevée que dans la population gie ciblée sont : la sensibilité de la technique pour reconnaître les
générale (22 %). La proportion élevée de cervicotomies blanches (13 %), atteintes multiglandulaires et le taux de faux positifs (par exemple,
l’étendue des gestes chirurgicaux réalisés (chirurgie thyroïdienne 18 %, nodule thyroïdien identifié et non lésion parathyroïdienne). Enfin, un
thymectomie 12 %), et le taux élevé d’HPT1 persistant après l’interven- paramètre qui a également son importance est la sensibilité pour la détec-
tion (18 %) soulignent que la chirurgie peut s’avérer difficile dans cette tion des lésions de petite taille, cette situation étant de plus en plus fré-
situation clinique. Cela est aussi illustré par la série issue de la Mayo Cli- quente. Dans l’étude d’Almquist et al., le poids médian d’un adénome
nic, un centre de grande expertise [10]. Chez les patients avec scintigra- est passé de 750 mg pour les femmes opérées dans la période 1990-1995
phie négative (n = 136), le taux d’échec chirurgical était de 10 %, et ce à 520 mg pour celles opérées entre 2000-2007 [3].
malgré l’utilisation en routine du dosage per opératoire de la PTH. Comme indiqué précédemment, l’échographie est peu performante
Ainsi, une scintigraphie négative indique la nécessité de confier le pour reconnaître une atteinte multiglandulaire [16]. De même, la scin-
patient à une équipe experte pour discuter de l’indication opératoire et tigraphie dite double phase (image au collimateur parallèle à 15 min et à
de réévaluer éventuellement l’imagerie. 2-3 h), utilisant le 99mTc-MIBI seul, ne permet pas de détecter les
atteintes multiglandulaires [35, 46]. L’absence de rétention du traceur au
temps tardif est fréquente dans ces cas. Nous pensons que cette tech-
Performances des différents protocoles nique ne doit pas être utilisée pour guider une chirurgie limitée. La scin-
scintigraphiques pour guider tigraphie 99mTc-MIBI + 123I avec enregistrement simultané et
soustraction des images offre une meilleure sensibilité dans la reconnais-
une chirurgie focalisée sance d’une atteinte multiglandulaire [19, 45]. Toutefois, l’utilisation
d’un collimateur pinhole permettant une vue agrandie de la région thy-
L’imagerie est indispensable à la sélection des patients pouvant bénéfi-
roïdienne est nécessaire pour une sensibilité optimale [23, 29].
cier d’une chirurgie focalisée. L’imagerie peut aussi influencer le type
d’abord mini-invasif selon la localisation antéropostérieure de l’adé-
nome, une approche latérale (mini-ouverte ou endoscopique) étant très Imagerie avant réintervention
adaptée pour l’exérèse des adénomes postérieurs.
Les bénéfices d’une chirurgie limitée peuvent être multiples : taux de pour hyperparathyroïdie persistante
complications plus faible, durée d’hospitalisation plus courte voire ou récidivante
chirurgie ambulatoire, moins de douleurs post-opératoires, cicatrice plus
esthétique [49]. Un autre bénéfice important est la possibilité d’opérer Dans cette situation, une fois le diagnostic assuré, le bénéfice d’une éven-
sous anesthésie locale, notamment les patients âgés ou présentant une tuelle réopération doit être pesé. Même au sein d’équipes très expérimen-
comorbidité importante. Toutefois, ces bénéfices ne se conçoivent que si tées, le taux de complications est plus élevé qu’en cas de première
le taux d’échec et de récidive (atteinte multiglandulaire méconnue) est intervention [27]. L’imagerie est formellement recommandée et doit asso-
maintenu à un niveau très bas, acceptable. cier au minimum scintigraphie et ultrasons [5, 20]. En cas de formation
Ainsi, pour une stratégie privilégiant la chirurgie unilatérale, la capacité à cervicale douteuse, une cytoponction guidée par l’imagerie (et dosage de la
détecter les atteintes multiglandulaires sera le paramètre majeur. Pour les PTH dans le liquide de rinçage) peut s’avérer utile. En cas d’ectopie en
équipes qui ont recours au dosage de la PTH per opératoire, les critères dits situation thoracique, le scanner, voire l’IRM sont indiqués. De même,
« de Miami » sont souvent utilisés pour valider l’efficacité du geste chirurgien cas de négativité ou de discordance des examens de première ligne, le
cal, fondés sur une chute de 50 % de la concentration plasmatique de PTH scanner 4D peut être utile, avec toutefois des risques de faux positifs [28].
dans les 10 minutes suivant l’exérèse de la lésion causale [37]. Ce dosage La TEP à la 18F-fluorocholine peut aussi être proposée. Elle est plus dispo-
nécessite environ 15 minutes, et la décision d’arrêter ou de continuer l’inter- nible que la TEP à la 11C-méthionine [36, 44]. Enfin, lorsque les examens
vention peut donc être prise en 30 minutes. Dans d’autres centres, les non invasifs ne sont pas concluants, il est proposé de réaliser des prélève-
patients sont réveillés et laissés en salle de réveil le temps d’obtenir les résultats ments veineux étagés pour dosages de la PTH [13]. Il s’agit d’une approche
de la PTH per opératoire. Ce dosage n’est pas utilisé dans tous les centres. invasive, irradiante, nécessitant un haut niveau d’expertise et qui n’apporte
Le dosage de la PTH per opératoire n’est cependant pas infaillible [12]. une information que sur la région (gradient) où se situe la glande patholo-
Le test tire profit de la demi-vie courte de la PTH plasmatique (2 à 4 min). gique. En l’absence de localisation précise, la réintervention est discutable.
Toutefois, le test peut être pris à défaut en cas d’atteinte multiglandulaire Ainsi, la scintigraphie 99mTc-MIBI a un rôle majeur. Une acquisition
avec « lésion dominante » [12]. Une asymétrie de la taille des glandes complémentaire tomoscintigraphique SPECT/CT a ici toute son impor-
pathologiques est fréquente dans les atteintes multiglandulaires [19]. Le tance compte tenu du risque élevé d’ectopie et de la nécessité d’une
taux estimé d’atteinte multiglandulaire sur la base de la PTH per opéra- bonne précision anatomique. Malheureusement, beaucoup d’études
IMAGERIE DES PARATHYROÏDES 481
récentes ont rapporté une faible sensibilité de la scintigraphie dans le 8. CAVENY SA, et al. J Nucl Med Technol. 2012;40:104-10.
contexte de réintervention. Dans la série de Witteven, portant sur 9. CIAPPUCCII R, et al. Clin Nucl Med. 2012;37:223-8.
19 patients réopérés (avec 18 glandes réséquées chez 17 patients et 10. DY BM, et al. Ann Surg Oncol. 2012;19:2272-8.
2 patients avec chirurgie blanche), la sensibilité de la scintigraphie 99mTc- 11. FRAKER DL, et al. World J Surg. 2009;33:2256-65.
12. GAUGER PG, et al. Surgery. 2001;130:1005-10.
MIBI (double phase planaire à 15 et 120 min + SPECT à 90 min) était 13. GINSBURG M, et al. J Vasc Interv Radiol. 2015;26:79-86.
de 33 % (6/18) et la VPP de 67 % (6/9). Cette faible performance a eu 14. GOUDET P, et al. World J Surg. 2010;34:249-55.
une conséquence importante avec seulement 11 patients guéris [50]. 15. GREENE AB, et al. J Am Coll Surg. 2009;209:332-43.
Dans une des rares études prospectives ayant comparé chez 21 patients 16. HABER RS, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2002;57:241-9.
différents moyens de localisation avant réintervention [44], la sensibilité 17. HENRY JF, et al. World J Surg. 2008;32:2509-15.
de la scintigraphie de soustraction (images planaires avec collimateur 18. HESSMAN O, et al. Br J Surg. 2010;97:177-84.
parallèle) a été de 59 % et celle de la scintigraphie 99mTc-MIBI seul 19. HINDIE E, et al. Arch Surg. 2000;135:1461-8.
(images planaires précoces et tardives + SPECT/CT à 2 h) de 19 % 20. HINDIE E, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36:1201-16.
21. HINDE E, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010;37:623-34.
(p < 0,01). Il n’y a pas eu de faux positifs. Les performances de la TEP à
22. HINDIE E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:302-7.
la 11C-méthionine étaient comparables à celles de la scintigraphie de 23. HINDIE E, et al. J Nucl Med. 1998;39:1100-5.
soustraction (sensibilité 65 %, mais avec un faux positif), offrant parfois 24. HINDIE E, et al. Lancet. 1999;353:2200-4.
des informations complémentaires. Les prélèvements veineux étagés avec 25. HINDIE E, et al. Radiology. 1997;204:221-8.
dosage de PTH ont été décevants avec une sensibilité de 40 % et neuf 26. HUGHES DT, et al. Surgery. 2013;154:1428-34; discussion : 434-5.
faux positifs, dont les trois patients avec échec de la réintervention [44]. 27. KARAKAS E, et al. Langenbecks Arch Surg. 2013;398:99-106.
28. KELLY HR, et al. AJNR Am J Neuroradiol. 2014;35:176-81.
29. KLINGENSMITH WC, 3rd, et al. J Nucl Med Technol. 2013;41:99-
Rôle de l’imagerie dans 30.
104.
KUKAR M, et al. Ann Surg Oncol. 2015;22:139-45.
l’hyperparathyroïdie secondaire 31.
32.
LEE NC, et al. Arch Surg. 2002;137:896-9; discussion : 899-900.
LEVIN KE, et al. Arch Surg. 1989;124:911-4; discussion : 914-5.
L’intérêt de l’imagerie scintigraphique avant chirurgie de l’hyperpa- 33. LEZAIC L, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014;41:2083-9.
rathyroïdie secondaire à l’insuffisance rénale n’est pas abordé dans ce 34. MADORIN CA, et al. JAMA Surg. 2013;148:500-3.
35. MARTIN D, et al. Am J Surg. 1996;172:633-6.
chapitre en sachant qu’elle a un rôle croissant, notamment en permettant 36. MICHAUD L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:4531-6.
de guider le choix du tissu parathyroïdien à préserver et de visualiser des 37. MOLINARI AS, et al. Surgery. 1996;120:934-6; discussion : 936-7.
glandes pathologiques ectopiques et/ou surnuméraires [24, 48], qui sont 38. O'DOHERTY MJ, et al. J Nucl Med. 1992;33:313-8.
les causes principales de récidive [21]. 39. ONKENDI EO, et al. Ann Surg Oncol. 2012;19:1446-52.
40. PHITAYAKORN R, et al. Am J Surg. 2006;191:418-23.
41. ROY M, et al. World J Surg. 2013;37:102-6.
BIBLIOGRAPHIE 42. RUDA JM, et al. Otolaryngol Head Neck Surg. 2005;132:359-72.
43. RUSSELL CF, et al. Br J Surg. 1982;69:244-7.
1. AKERSTROM G, et al. Surgery. 1984;95:14-21. 44. SCHALIN-JANTTI C, et al. J Nucl Med. 2013;54:739-47.
2. AL ZAHRANI A, et al. Lancet. 1997;349:1233-8. 45. TAIEB D, et al. Clin Nucl Med. 2012;37:568-74.
3. ALMQUIST M, et al. Langenbecks Arch Surg. 2010;395:925-8. 46. TAILLEFER R, et al. J Nucl Med. 1992;33:1801-7.
4. BAGUL A, et al. World J Surg. 2014;38:534-41. 47. UDELSMAN R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:3595-606.
5. BERGENFELZ AO, et al. Langenbecks Arch Surg. 2009;394:761-4. 48. VULPIO C, et al. Head Neck. 2010;32:1226-35.
6. BERGENFELZ AO, et al. Langenbecks Arch Surg. 2011;396:83-90. 49. WESTERDAHL J, et al. Ann Surg. 2007;246:976-80; discussion : 980-71.
7. BILEZIKIAN JP, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:3561-9. 50. WITTEVEEN JE, et al. World J Surg. 2011;35:128-39.
69 EXPLORATION
DU MÉTABOLISME
PHOSPHOCALCIQUE
Jean-Claude Souberbielle
On peut schématiquement séparer les explorations du métabolisme ron 45 %). Seule la calcémie ionisée est étroitement régulée. En cas
phosphocalcique en deux catégories : celles à effectuer lorsque des signes cli- d’albuminémie anormale, la calcémie totale peut être discordante de la
niques peuvent évoquer une anomalie franche de la calcémie ou de la phos- calcémie ionisée (trop basse en cas d’hypoalbuminémie, trop haute en cas
phatémie, et celles dont le rôle sera d’éliminer ou d’identifier une pathologie d’hyperalbuminémie) et il est fréquent d’utiliser des formules de correc-
sous-jacente chez des patients se présentant avec une fragilité osseuse (défi- tion de la calcémie mesurée en fonction de l’albuminémie (à demander
nie par une ou plusieurs fractures « basse énergie » et/ou une densité miné- au laboratoire). La correction de la calcémie totale en fonction de l’albu-
rale osseuse basse), une chondrocalcinose, une lithiase rénale et qui sont par minémie est toutefois dépendante du dosage d’albumine utilisé [27] et
ailleurs asymptomatiques. Pour la première catégorie, on se contentera des n’est justifiée qu’en cas d’albuminémie inférieure à 40 g/l. La calcémie
dosages de la calcémie et de la phosphatémie et on fera des examens complé- ionisée dépend aussi du pH sanguin. L’affinité de l’albumine pour le cal-
mentaires si l’un (ou les deux) de ces examens est anormal. Le choix des cium augmentant avec le pH, la calcémie ionisée sera plus basse (à calcé-
paramètres à doser dans la seconde catégorie de situations n’est pas simple mie totale et albuminémie par ailleurs égales) chez un patient en alcalose
car les anomalies phosphocalciques peuvent être nombreuses. Il convient de que chez un patient en acidose. Le dosage du calcium ionisé mesuré au
choisir le bilan biologique qui, d’une part, permet de détecter le maximum pH du patient est le gold standard mais nécessite une grande rigueur pré-
d’anomalies et, d’autre part, dont le coût est minimal. On prescrira donc là analytique. Il faut le réserver à certaines situations difficiles. Pour com-
encore un bilan biologique de première intention, puis éventuellement des penser une variation de pH liée à des conditions pré-analytiques impar-
examens complémentaires dont la nature sera fonction du tableau biolo- faitement maîtrisées, une correction de la calcémie ionisée pour un pH
gique constaté. Si des examens complémentaires sont prescrits, il sera théorique de 7,40 est possible. Elle suppose que le pH réel du patient soit
important pour une bonne interprétation de redoser en même temps les proche de 7,40 et n’est pas utilisable en cas de déséquilibre acido-basique
paramètres du bilan de première intention. Pour un bilan phosphocalcique (comme chez les insuffisants rénaux chroniques [IRC] [16]). Bien que
de première intention, on peut proposer de doser la calcémie, la phosphaté- moins pertinente que la mesure directe au pH du patient, la correction
mie, la créatininémie, la 25(OH)D et la PTH et de n’ajouter la calciurie des de la calcémie ionisée pour un pH de 7,40 permet de mieux détecter des
24 heures qu’en cas de lithiase rénale ou de néphrocalcinose. Les examens hypercalcémies modérées que la calcémie totale, corrigée ou non par
complémentaires dépendront des anomalies observées lors du bilan de pre- l’albuminémie [28]. Il faut par ailleurs souligner que contrairement à la
mière intention. Les plus fréquents devraient être la calciurie (si non dosée calcémie totale, le dosage du calcium ionisé n’est pas inscrit à la
en première intention), les phosphatases alcalines et parfois la magnésémie. nomenclature des examens biologiques et n’est donc pas remboursé
Il sera par ailleurs important d’évaluer au mieux les apports calciques des lorsqu’il est prescrit en médecine libérale (il n’est en général pas facturé
patients. Les dosages de la calcémie ionisée, du calcitriol ou du FGF-23 sont au patient à l’hôpital). Il faudra donc bien peser le pour et le contre en
importants dans certaines situations mais délicats et peut-être à réserver à prescrivant une calcémie ionisée à un patient et tenir compte du fait que
des équipes spécialisées qui, par ailleurs, pourront pratiquer si besoin des la valeur rendue sera obligatoirement une valeur calculée pour un pH
tests dynamiques ou des recherches génétiques. Même si cela n’est pas tou- théorique de 7,40 si le dosage n’est pas fait sur place et immédiatement
jours possible (comme chez le nouveau-né ou dans une situation d’urgence et que le patient devra le payer (10 à 20 €).
où des signes cliniques sévères nécessitent d’éliminer une anomalie franche
de la calcémie ou de la phosphatémie), le bilan phosphocalcique doit être
fait sur des prélèvements effectués le matin à jeun pour une interprétation Calciurie
optimale d’anomalies modérées. En effet, l’ingestion d’aliments contenant Elle peut être dosée sur les urines de 24 heures (elle représente dans ce
du calcium peut élever la calcémie et la calciurie et abaisser la PTH. Le sel et cas l’absorption intestinale du calcium, sauf chez l’enfant où elle repré-
les protéines peuvent également augmenter la calciurie. La phosphatémie sente la différence entre l’absorption intestinale et l’accrétion osseuse), ou
présente par ailleurs des variations circadiennes marquées. sur la seconde urine du matin à jeun (elle représente alors un index de
résorption osseuse, le calcium mesuré ne pouvant provenir que de l’os). La
Aspects analytiques des dosages calciurie est exprimée en mg/24 h ou plus spécifiquement en mg/kg/24 h.
Les valeurs normales sont alors inférieures à 4 mg/kg/24 h. Il faut toute-
les plus courants fois noter que cette « norme » n’est valable que lorsque les apports cal-
ciques de la journée où les urines sont recueillies sont proches de
Calcémie 1 000 mg (pour des apports très faibles, de l’ordre de 300 mg ou moins,
une calciurie de 4 mg/kg/24 h peut être considérée comme une franche
La calcémie totale est le paramètre à doser en première intention. Elle hypercalciurie) [20]. Il est donc important de connaître les apports cal-
correspond à la somme du calcium ionisé (environ 50 %), du calcium ciques du patient le jour du recueil des urines de 24 heures, ce qui, en pra-
complexé aux anions (environ 5 %) et du calcium lié à l’albumine (envi- tique clinique, n’est que très rarement le cas. Il peut être par ailleurs
EXPLORATION DU MÉTABOLISME PHOSPHOCALCIQUE 483
intéressant de doser le sodium et l’urée dans ces urines de 24 heures car un En pratique, si le dosage est effectué dans la journée, l’échantillon
régime riche en sel ou en protéines peut avoir pour conséquence une aug- (décanté) peut rester à température ambiante. S’il est effectué un autre
mentation de la calciurie [25]. Si l’on ajoute à cela la difficulté d’obtenir jour, il est conseillé de conserver le tube décanté à –20 °C.
un recueil d’urines des 24 heures fiable, on se rend compte que le dosage Il est important de choisir une technique de dosage qui mesure les
de la calciurie des 24 heures est d’interprétation délicate. Le rapport cal- deux formes, 25(OH)D2 et 25(OH)D3. En France, certains médica-
ciurie/créatininurie est utilisé pour la calciurie à jeun (N < 0,40) et éven- ments sont de la vitamine D2, d’autres de la vitamine D3. Il n’est pas tou-
tuellement (en approximation) pour les urines de 24 heures afin de jours facile de savoir ce que les patients ont pris. Une technique qui ne
s’affranchir d’un éventuel recueil incomplet (N < 0,60). dose que la 25(OH)D3 sous-estimera obligatoirement la concentration
de 25(OH)D d’un patient qui prend de la vitamine D2 [7]. Toutes les
Phosphatémie et phosphaturie techniques de dosage de la 25(OH)D disponibles reconnaissent les deux
formes (25(OH)D3 et 25(OH)D2), avec une réaction croisée pour la
Le dosage de la phosphatémie ne doit pas être fait sur des échantillons 25(OH)D2 toutefois pas toujours de 100 %.
hémolysés. Les hématies sont très riches en phosphate et une hémolyse Pour les laboratoires qui utilisent une technique qui rend des concen-
même modeste peut artificiellement élever la phosphatémie. Contraire- trations séparées pour la 25(OH)D2 et la 25(OH)D3, il est impératif que
ment à la calcémie qui est stable tout au long de la vie, les valeurs de réfé- la somme des deux formes apparaisse comme résultat principal sur la
rence pour la phosphatémie varient avec l’âge (Tableau 69-I). La feuille de résultats [2]. C’est la seule information importante pour le
phosphaturie (à ne pas demander en première intention) est intéressante clinicien !
lorsque, après la constatation d’une hypophosphatémie, on désire savoir Il y a quelques années, un épimère en C3 de la 25(OH)D présent en
si cette anomalie est due à une fuite rénale de phosphate ou à une autre grande quantité dans les sérums de nouveau-nés puis à des concentrations
cause comme un défaut d’absorption. Dans ce cas, on ne se contentera beaucoup plus faibles ensuite (mais détectables) a été identifié [34]. On ne
pas de la phosphaturie mais on demandera au laboratoire de calculer le connaît pas encore très bien son importance physiologique et l’intérêt de le
taux de réabsorption des phosphates (TRP(1)) ou le seuil de réabsorption doser n’est pas clair. De nombreux immunodosages mais aussi des
du phosphate en fonction du débit de filtration glomérulaire (TmP/ méthodes séparatives commerciales en spectrométrie de masse le dosent en
DFG(2)), ce qui nécessite la prescription des phosphatémie, phosphatu- même temps que la 25(OH)D. Ce qui semble important aujourd’hui
rie, créatininémie et créatininurie. Un TRP ou un TmP/DFG bas signe lorsqu’on choisit un dosage de 25(OH)D est de savoir si le dosage utilisé
la nature rénale de l’hypophosphatémie. reconnaît ou non ce composé afin que le pédiatre clinicien qui se poserait
la question puisse éventuellement en discuter avec le biologiste.
Des problèmes de surdosage dans les fortes valeurs ont été récemment
Tableau 69-I Valeurs de référence pour la phosphatémie en fonction de
rapportés avec certains immunodosages. La raison de ce problème n’est
l’âge.
pas claire, une réaction croisée excessive (de l’ordre de 150 %) avec la
24,25(OH)2D a été évoquée.
Âge Phosphatémie de référence (mmol/l)
Jusqu’à une période très récente, il n’existait pas de méthode de réfé-
rence pour le dosage de la 25(OH)D, ni de standard international. La
Nourrisson < 1 mois 50-2,30
variabilité interméthodes était toutefois loin d’être catastrophique
1 mois - 2 ans 1,50-2,00 comme on peut le constater sur les résultats du contrôle de qualité
1,40-1,70
DEQAS (vitamin D external quality assessment scheme) qui montraient
2-12 ans un CV interlaboratoires de 15 à 20 % selon les échantillons testés. Une
12-16 ans 1,00-1,50 méthode de référence consensuelle fondée sur la dilution isotopique et la
mesure en spectrométrie de masse en tandem est aujourd’hui bien défi-
Adulte 0,80-1,40
nie [38] et permettra bientôt l’harmonisation des résultats obtenus avec
différentes techniques dans le cadre d’un programme international de
standardisation connu sous l’acronyme VDSP (vitamin D standarization
Dosages des métabolites program) [33].
de la vitamine D Le mode d’établissement des valeurs de référence utilisé pour la majo-
rité des paramètres biologiques (recruter une population apparemment
Dosage de la 25(OH)D en bonne santé, doser le paramètre à évaluer et définir un intervalle dans
Il doit être considéré comme un dosage de routine puisque c’est lui qui lequel on retrouve 95 % des valeurs mesurées) ne s’applique pas à la
permet d’évaluer le statut vitaminique D. Il est relativement facile à pra- 25(OH)D. On devrait en effet définir dans ce cas (par exemple) des
tiquer et est disponible dans de nombreux laboratoires. Son coût en « normes » d’été et des « normes » d’hiver, la 25(OH)D étant, à nos lati-
France est de 11,34 € (B42). Il n’est toutefois pas facile à mettre au point tudes, significativement plus basse en hiver qu’en été. Il s’agit plutôt de
[22], les principales difficultés provenant du fait que la 25(OH)D est déterminer les concentrations de 25(OH)D au-dessous et au-dessus des-
une molécule hautement hydrophobe et qu’il existe deux formes à doser, quelles il peut exister des effets délétères d’un manque ou d’un excès de
la 25(OH)D2 et la 25(OH)D3. On peut séparer les techniques de dosage vitamine D, ou bien les concentrations de 25(OH)D pour lesquelles on
de la 25(OH)D en deux grandes familles : les immunodosages, les plus profitera au mieux des effets bénéfiques de la vitamine D en se fondant
pratiqués, et les méthodes séparatives comme l’HPLC ou la spectromé- le plus possible sur les études d’intervention. On parlera pour la
trie de masse. 25(OH)D de valeurs « souhaitables » ou « recommandées » plutôt que
La 25(OH)D est extrêmement stable dans le sérum, probablement en de valeurs « normales » ou « de référence ». Différents seuils pour ces
raison de sa liaison à la vitamin D-binding protein (VDBP), rendant inu- valeurs « souhaitables » ont été proposés par des groupes d’experts ou des
tiles des précautions particulières pour la conservation des échantillons. sociétés savantes dans le cadre de recommandations pour la prise en
charge du déficit en vitamine D. Il est important de faire la différence
entre les recommandations qui concernent la population générale et
(1) TRP = [1 – (phosphaturie × créatininémie/phosphatémie × créatininurie)] × 100.
(les quatre mesures devant être exprimées dans la même unité). celles qui concernent la prise en charge des patients.
(2) Calcul de TmP/DFG sur www.baspath.co.uk/calculations/renal_tubu- Pour ce qui est de la prise en charge des patients adultes, en particulier
lar_reabsorption_of_ph.htm. ceux porteurs d’une maladie osseuse, rénale ou phosphocalcique, de nom-
breux experts considèrent qu’une concentration inférieure à 20 ng/ml (soit Tableau 69-II Valeurs de référence pour la 1,25(OH)2D en fonction de l’âge.
50 nmol/l) correspond à un déficit en vitamine D (c’est-à-dire ce qu’il faut
éviter chez tout le monde) et qu’une concentration de 20 à moins de Âge 1,25(OH)2D de référence (pg/ml)
30 ng/ml (soit 50-75 nmol/l) correspond à une insuffisance en vitamine D
(c’est-à-dire ce qu’il faut éviter pour – au moins – un certain nombre de Nourrisson 30-150
patients) [21]. Cette valeur de 30 ng/ml est celle au-dessous de laquelle la
PTH commence à s’élever dans un certain nombre d’études et correspond Enfant prépubère > 3 ans 20-80
à la concentration de 25(OH)D atteinte dans les études d’intervention Adolescent 30-120
contrôlées où la supplémentation en vitamine D a permis de réduire le Adulte 20-60
risque de fractures non vertébrales par rapport à un placebo [3].
Pour ce qui concerne la population générale, l’Institute of Medicine
(IOM) nord-américain considère qu’une concentration de 20 ng/ml
(50 nmol/l) est largement suffisante chez des sujets en bonne santé [31].
Il faut comprendre que ce seuil de 20 ng/ml n’est pas une valeur à Dosage de la VDBP et calcul de la 25(OH)D
atteindre ou à contrôler avec un dosage sanguin de la 25(OH)D, mais est biodisponible
plutôt proposé pour définir des apports journaliers recommandés (quels
Quatre-vingt-cinq à 90 % des métabolites de la vitamine D sont liés
apports de vitamine D permettent d’atteindre une concentration de
dans le plasma à la VDBP, le reste étant lié à l’albumine (10-15 %) ou
25(OH)D > 20 ng/ml chez environ 95 % de la population générale ?). Il
libre (0,1 à 0,5 %). L’affinité de la VDBP pour la 1,25(OH)2D est 3 à
n’est donc pas question de doser la 25(OH)D pour tout le monde.
10 fois plus faible que pour la 25(OH)D. La notion d’hormone « bio-
En pédiatrie, du fait d’un manque d’études d’intervention, c’est ce
disponible » a été appliquée à la vitamine D dans plusieurs études récentes
seuil de 20 ng/ml (50 nmol/l) qui est généralement retenu pour définir
[5]. Ce calcul nécessite de connaître la concentration de 25(OH)D, celle
la normalité du statut vitamine D.
de la VDBP (accessible par des techniques ELISA) et celle de l’albumine.
On réserve en général le terme de « carence » (c’est-à-dire la possibilité
Une importante complication de ce calcul doit toutefois être mentionnée.
d’apparition d’un rachitisme ou d’une ostéomalacie) pour des concentra-
Il existe des polymorphismes du gène de la VDBP et donc divers variants
tions de 25(OH)D inférieures à 10-12 ng/ml [21].
de la protéine ayant chacun des affinités différentes pour la 25(OH)D.
La limite supérieure acceptable aujourd’hui pour définir un statut
Les principales formes de VDBP sont Gc1F, Gc1S et Gc2, Gc1F ayant
vitaminique D satisfaisant se situe entre 60 et 80 ng/ml. Cette zone est
une affinité plus importante pour la 25(OH)D que Gc1S, qui a elle-
suffisamment éloignée de la concentration minimale associée à une pos-
même plus d’affinité que Gc2. Powe et al. [29] ont génotypé les partici-
sible intoxication à la vitamine D (150 ng/ml) [19].
pants d’une étude, puis, en tenant compte des affinités des différents
variants de la VDBP pour la 25(OH)D chez les porteurs homozygotes des
Dosages de la 1,25(OH)2D différents polymorphismes du gène de la VDBP, ont montré que :
Les techniques de dosage de 1,25(OH)2D sont délicates car elles – la concentration de VDBP d’une population de noirs américains
imposent de séparer la 1,25(OH)2D des autres métabolites de la vita- était approximativement deux fois plus faible que celle de la population
mine D [il y a, par exemple, environ 1 000 fois moins de 1,25(OH)2D caucasienne vivant dans la même région ;
que de 25(OH)D dans le sérum]. En France, deux techniques radio- – les noirs étaient majoritairement porteurs du variant Gc1F de la
immunologiques sont disponibles. Les deux industriels qui commercia- VDBP alors que les blancs exprimaient le variant Gc1S ;
lisent ces RIA ont également adapté le dosage de la 1,25(OH)2D sur des – la 25(OH)D biodisponible des noirs était équivalente à celle des
automates d’immuno-analyse. Il est probable que, dans un avenir blancs alors que leur concentration de 25(OH)D était significative-
proche, certains laboratoires utiliseront des techniques de spectrométrie ment plus faible ;
de masse en tandem après chromatographie liquide ou gazeuse. – pour une concentration donnée de 25(OH)D biodisponible, la
Contrairement au dosage de 25(OH)D, le dosage de 1,25(OH)2D ne concentration de PTH des noirs était équivalente à celle des blancs.
devrait être prescrit qu’en 2e (ou 3e) intention dans le cadre d’un bilan Pour les auteurs de cet article, ces résultats suggèrent que, chez des
extensif du métabolisme phosphocalcique et plus particulièrement dans sujets qui ont une concentration sérique de VDBP basse, la concentration
certaines indications : hypercalciurie (avec ou sans hypercalcémie) et PTH de 25(OH)D définissant un état de déficit en vitamine D pourrait être
basse ou normale basse pour éliminer une élévation de la 1,25(OH)2D liée revue à la baisse. Il faut cependant signaler qu’un autre travail récent n’a
à une granulomatose ou une hypersensibilité à la vitamine D due à une pas retrouvé d’influence de la VDBP sur la relation 25(OH)D-PTH dans
mutation du gène CYP24A1, diabète phosphaté primitif pour savoir si la une population de caucasiens de taille équivalente (> 2 000 personnes) à
1,25(OH)2D est élevée (comme dans le cas des mutations des gènes codant celle étudiée dans l’article de Powe et al. [29]. Les auteurs de ce second
les transporteurs rénaux du phosphate) ou non (ce qui peut orienter vers article concluent qu’il est peu probable que l’ajout de la mesure de la
une tumeur mésenchymateuse sécrétant une phosphatonine comme le VDBP apporte un bénéfice quelconque aux études épidémiologiques éva-
FGF-23), diagnostic différentiel des rachitismes vitamino-résistants (RVR) luant la relation entre la concentration de 25(OH)D et l’incidence ou
pseudo-carentiels [dans le RVR de type 1, dû à des mutations inactivatrices l’évolution des différentes pathologies [13]. Ce sont bien sûr les études à
du gène CYP27B1 codant la 1α-hydroxylase, la concentration de venir qui répondront à cette question sur l’intérêt de la mesure de VDBP
1,25(OH)2D est effondrée, alors qu’elle est élevée dans le type 2 dû à des mais on peut signaler ici d’autres questions induites par ces travaux et
mutations du gène codant le VDR]. Les valeurs de référence habituelles de résumées dans une revue récente [10]. On peut par exemple se demander
la 1,25(OH)2D varient avec l’âge (Tableau 69-II). si le fait d’avoir une concentration faible de VDBP et une concentration
normale ou élevée de 25(OH)D biodisponible ne pourrait pas être un
Dosage de la 24,25(OH)2D avantage pour les effets de la vitamine D dans des tissus qui n’expriment
Il ne s’agit pas encore d’un dosage de routine. Il est probable que des pas la mégaline comme les cellules du système immunitaire et, au
techniques de spectrométrie de masse seront développées dans les mois contraire, un désavantage pour les effets de la vitamine D dans des tissus
qui viennent pour ce paramètre. Ce dosage sera particulièrement impor- qui expriment la mégaline comme le tubule rénal proximal, les parathy-
tant dans les suspicions d’hypersensibilité à la vitamine D par mutation roïdes, certaines cellules osseuses. Rappelons en effet que dans ces tissus,
du gène CYP24A1 [32] où la concentration sera théoriquement basse la mégaline permet l’internalisation de la 25(OH)D via un « captage » de
alors que la 25(OH)D et la 1,25(OH)2D sont normales ou élevées. la VDBP et donc que la VDBP est nécessaire à ces effets.
Dosage de la parathormone Tableau 69-III Comparaison, pour dix techniques de dosage de la PTH diffé-
rentes, des valeurs de référence (en ng/l) proposées par les fabricants de
La PTH est une petite protéine de 84 acides aminés dont l’activité réactifs (nom du fabricant entre parenthèses) et de celles établies dans nos
hypercalcémiante et hypophosphatémiante nécessite la présence des laboratoires (prélèvements sanguins effectués le matin à jeun) à partir de la
trois premiers acides aminés de la partie N-terminale. De nombreux même population de 240 sujets « normaux » (120 hommes, 120 femmes)
fragments de PTH circulent dans le plasma, dont la PTH (7-84) qui ne ayant un taux sérique de 25(OH)D > 30 ng/ml et un DFG estimé (formule
contient donc pas ces acides aminés de la partie N-terminale et pourrait MDRD) > 60 ml/min/1,73 m2 [8].
avoir des effets opposés à ceux de la PTH (1-84) [35]. Aujourd’hui de
très nombreuses techniques de dosage de la PTH que l’on peut séparer Normes Normes
Dosage
en techniques de 2e et de 3e génération (les techniques de 1re génération du fabricant de nos laboratoires
sont obsolètes) sont disponibles. Schématiquement, les techniques de
2e génération dosent la somme de la PTH (1-84) et de la PTH (7-84), Dosages de 2e génération
alors que celles de 3e génération ne dosent que la PTH (1-84) [37]. Architect (Abbott) 15-68 16-65
Il n’y a pas aujourd’hui d’arguments scientifiques pour considérer que Immulite (Siemens) 12-65 0,5-50
l’une ou l’autre des deux générations de dosage de PTH fournit une
information clinique plus pertinente que l’autre [4]. Il faut cependant Vitros (Ortho-clinical) 7,5-53 11-48
savoir que les dosages de 3e génération (qui ne mesurent donc qu’une Liaison N-tact (DiaSorin) 17,3-73 21-68
forme circulante) donnent des résultats beaucoup plus bas (souvent de TiPTH (Scantibodies) 14-66 8-50
moitié) que ceux de 2e génération (qui dosent la somme de deux formes
circulantes). Ceci prend de l’importance lorsqu’un patient dont on suit Elecsys (Roche Diagnostics) 15-65 14-50
l’évolution de la concentration de PTH va faire faire ses analyses dans DiaSorin IRMA (DiaSorin) 13-54 7-36
des laboratoires différents qui utilisent des générations différentes de Access 2 (Beckman-Coulter) 12-88 10-47
dosage. On constatera dans ce cas des (fausses) élévations (si l’on passe
d’une technique de 3e à une technique de 2e génération) ou baisses (si Dosages de 3e génération
l’on passe d’une technique de 2e à une technique de 3e génération) de la CA-PTH (Scantibodies) 5-39 7-31
concentration de PTH. e
On pourrait toutefois espérer que l’examen des valeurs de référence Liaison 3 G (DiaSorin) 5,5-38 5-26
permette d’éviter cette confusion, les valeurs de référence des dosages de
3e génération étant théoriquement beaucoup plus basses que celles des
dosages de 2e génération. Ce n’est hélas pas aussi simple car les valeurs naux. Les effets principaux du FGF-23 sont sur les cellules du tubule
de référence des différentes techniques de dosage de PTH (qu’elles proximal rénal où il inhibe la synthèse de calcitriol et la réabsorption des
soient de 2e ou de 3e génération) proposées aux laboratoires d’analyses phosphates, induisant ainsi une fuite rénale de phosphate et une hypo-
par les fabricants de réactifs ont été établies dans des populations (par- phosphatémie [1]. On sait doser le FGF-23 dans le plasma par différents
fois très) différentes et dans lesquelles les différents déterminants de la immunodosages (plasma EDTA nécessaire afin de protéger au mieux la
sécrétion de PTH n’ont en général pas été pris en compte. En particu- molécule intacte de la protéolyse). Le dosage le plus utilisé est un dosage
lier, alors qu’on sait qu’un déficit en vitamine D ou une altération de la de FGF-23 C-terminal qui mesure à la fois la molécule intacte et les frag-
fonction rénale peuvent avoir pour conséquence une élévation de la ments C-terminaux. Les résultats sont exprimés en unités relatives (RU)
PTH, ni le statut vitaminique D ni la fonction rénale n’ont été évalués par millilitre (N < 120). On peut utiliser aussi un dosage de FGF-23
dans les populations qui ont été recrutées pour établir les valeurs de réfé- intact qui donne des résultats en pg/ml (N < 60). Les principales indica-
rence des différentes techniques de dosage [36]. Nous avons récemment tions du dosage de FGF-23 sont les hypophosphatémies avec fuite rénale
comparé les valeurs de référence de techniques de dosage de la PTH de phosphate (après avoir éliminé toutes les causes potentielles d’hyper-
telles qu’elles sont fournies par les fabricants de réactifs et ensuite utili- parathyroïdie) avec calciurie non élevée et calcitriolémie basse ou inadap-
sées dans les laboratoires d’analyses, avec ce que nous avions obtenu tée où l’on cherche à documenter une élévation du FGF-23, que ces
avec ces dix techniques de dosage dans une même population de situations soient liées à des anomalies génétiques (XLH [X-linked hypo-
240 sujets en bonne santé chez qui des prélèvements sanguins ont été phosphatemia], ADHR [autosomal dominant hypophosphatemic rickets],
effectués le matin à jeun et dont la concentration sérique de 25(OH)D ARHR [autosomal recessive hypophosphatemic rickets], syndrome de
était supérieure à 30 ng/ml et le DFG estimé (formule MDRD [modifi- McCune-Albright, etc.) [6] ou acquises (tumeurs ostéomalaciantes sécré-
cation of diet in renal disease]) était supérieur à 60 ml/min/1,73 m2 tant FGF-23) [9]. L’interprétation des résultats est toutefois délicate car,
(Tableau 69-III). Pour toutes ces techniques de dosage, la limite supé- en dehors de la nécessité d’éliminer une hyperparathyroïdie, ce qui n’est
rieure des normes de nos laboratoires est plus basse que celles du fabri- pas toujours évident (voir « Dosage de la parathormone »), il faut docu-
cant. La différence est parfois « marginale » (dosage Architect, ou menter la fonction rénale (le FGF-23 s’élève très précocement dans
Vitros) mais parfois majeure (Access 2). Elle est le plus souvent de l’IRC). Par ailleurs, des discordances entre les dosages de FGF-23 intact
l’ordre de 25-30 %. La conclusion évidente est que, selon les normes et C-terminal ont été rapportées en cas de carence en fer où le FGF-23
utilisées, un patient peut être considéré comme ayant une PTH normale C-terminal est franchement élevé alors que le FGF-23 intact est parfaite-
ou haute, et cela avec pourtant la même technique de dosage [8]. Ce ment normal.
type d’études incite à revoir la façon d’établir des « normes » de PTH.
Il faut signaler pour terminer que plusieurs études observationnelles
Elle incite également à considérer avec prudence une valeur de PTH
prospectives ont rapporté une association entre mauvais pronostic vital et
dans la partie haute des valeurs normales du laboratoire.
FGF-23 très élevé chez des patients IRC, dialysés ou non [18]. Il est pos-
sible que, dans un avenir proche, le FGF-23 soit considéré comme un
Dosages de FGF-23 marqueur pronostique dans l’IRC. Dans ce cas, des nouveaux dosages de
meilleure qualité deviendront disponibles pour un plus grand nombre
Le FGF-23 est une protéine de 251 acides aminés sécrétée principale- de laboratoires. En attendant, le dosage de FGF-23 doit être considéré
ment par les ostéocytes. C’est une protéine qui est clivée naturellement comme un dosage spécialisé réservé à des laboratoires expérimentés dans
par des enzymes de type furine générant des fragments N- et C-termi- ce domaine.
Interprétation des explorations mens biologiques complémentaires en n’oubliant pas de redoser les
paramètres de base. Dans tous les cas, il conviendra de corriger un
du métabolisme phosphocalcique éventuel déficit en vitamine D et des apports calciques insuffisants
avant de faire les examens complémentaires, et cela même si l’on sus-
Il s’agit d’explorer une anomalie de l’un des paramètres mesurés dans pecte une hyperparathyroïdie primitive [30]. En cas d’anomalie modé-
le bilan phosphocalcique préliminaire [en général, calcémie, phosphaté- rée de la calcémie, la mesure de la calcémie ionisée (en supposant
mie, 25(OH)D et PTH et, parfois, calciurie des 24 heures]. Il est impor- qu’elle soit accessible dans de bonnes conditions) sera un apport pré-
tant de suivre quelques principes de base. cieux. En cas d’hypophosphatémie, avec une calcémie normale, accom-
En cas d’hyper- ou d’hypocalcémie, la priorité est d’évaluer si la pagnée ou non d’hypercalciurie, il faut calculer le TRP et le TmPi/
concentration de PTH est « adaptée » à la calcémie, en d’autres termes DFG pour savoir si l’hypophosphatémie est due à une fuite rénale de
si la PTH est basse devant une hypercalcémie ou élevée devant une phosphates et, dans ce cas, éliminer une HPT1 ou une HPT2 normo-
hypocalcémie. Dans le premier cas, il s’agira d’une hypercalcémie calcémique, avant de suspecter un diabète phosphaté primitif. On
« non parathyroïdienne » dont les causes principales sont listées dans le dosera la calciurie et la calcitriolémie et le FGF-23 si ceux-ci ne sont
tableau 69-IV avec leurs principales caractéristiques (attention, ces élé- pas élevés. Les figures 69-1, 69-2, 69-3 et 69-4 proposent des
ments sont théoriques et ne sont donc pas toujours tous présents), et, démarches pour interpréter une hypocalcémie (Figure 69-1), une
dans le second cas, il s’agira d’une pseudo-hypoparathyroïdie ou d’une hypercalcémie (Figure 69-2), une hypophosphatémie (Figure 69-3) et
hyperparathyroïdie secondaire dont les principales causes sont listées une hyperphosphatémie (Figure 69-4).
dans le tableau 69-V. Si, au contraire, la PTH est « inadaptée » à la cal- Si une hypercalciurie est détectée (avec calcémie et phosphatémie nor-
cémie, on suspectera un dysfonctionnement parathyroïdien, hyperpa- males), il faut en premier lieu éliminer une hyperparathyroïdie primitive
rathyroïdie primitive en général en cas d’hypercalcémie et PTH élevée, ou une cause d’hypercalcémie non parathyroïdienne (qui n’aurait pas
hypoparathyroïdie en cas d’hypocalcémie et PTH basse. Pour aboutir encore atteint le stade d’hypercalcémie). On évaluera :
à un diagnostic, il sera donc très souvent important de faire des exa- – les apports calciques alimentaires ;
Tableau 69-IV Causes les plus fréquentes d’hypercalcémies « non parathyroïdiennes » (pour des causes plus rares, voir [23, 24]).
Phosphatémie TmPi/DFG Calciurie 25(OH)D 1,25(OH)2D TSH Autres
Métastases osseuses N ou H H H Q B N Scintigraphie osseuse +

Tumeur à PTHrP B B N ou H Q B N PTHrP H
(ou AMPc néphrogénique H)
Granulomatose H H H Q H N
Hyperthyroïdie N ou H H H Q B B ++ T4L H
Intoxication à la vitamine D H H H H ++ B, N ou H N
Apports calciques +++ N ou H H H Q B ou N N Chercher une prise occulte
Immobilisation N ou H H H Q B ou N N Immobilisation connue
Hypersensibilité N ou H H H N ou H (pas H ou NH N Lithiase rénale et/ou
à la vitamine D par obligatoirement néphrocalcinose fréquentes
mutation de CYP24A1 élevée) Rechercher mutation CYP24A1
Ces situations ont en commun une hypercalcémie et une PTH basse. Les autres caractéristiques biologiques sont indiquées dans le tableau.
H : haut ; B : bas ; N : normal ; Q : quelconque. Les éléments déterminants sont en gras.
Tableau 69-V Causes les plus fréquentes d’hyperparathyroïdie secondaire.
Phosphatémie TmPi/DFG Calciurie 25(OH)D 1,25(OH)2D TSH Autres
Insuffisance rénale chronique N ou B B Q B ou N N Clairance de la créatinine

Pseudo-hypoparathyroïdie H H N ou H Q B N
Déficit en vitamine D B ou N B B B B ou N N
Rachitisme pseudo-carentiel de type I B B B H B N
(supplémentation)
Rachitisme pseudo-carentiel de type II B B B Q H +++ N
Maladie cœliaque B B B B B ou N N Ac antitransglutaminase
Hypercalciurie rénale B B H (des 24 h Q N ou H N Test de charge calcique
et de jeûne)
Ces situations ont en commun une hypocalcémie et une PTH haute. Les autres caractéristiques biologiques sont indiquées dans le tableau.
H : haut ; B : bas ; N : normal ; Q : quelconque. Les éléments déterminants sont en gras.
Hypocalcémie
Vérifiée par Ca corr/alb et/ou

(mieux) Ca ionisé si possible Interrogatoire alimentaire (calcium,
protéines, sel, etc.) et thérapeutique :
prise actuelle et antérieure de furosémide,
biphosphonates, dénosumab, corticoïdes,
DFGe (MDRD) normal (si bas, envisager que anticonvulsivants, phosphore
l’hypocalcémie est due à l’IRC en l’absence d’autre cause)
Haute ou Basse ou
PTH
normale haute normale basse
Basse ou normale
basse Hypercalciurie : rechercher les causes
de fuite rénale de calcium (acidose Hypoparathyroïdie dont il faut trouver la cause :
Hyperparathyroïdie tubulaire distale, Bartter, Dent, génétique (DiGeorges, etc.), hypomagnésémie,
Phosphatémie secondaire furosémide, etc., « idiopathique »). chirurgie ou irradiation du cou (cancer de la
(chercher la cause) Proposer test par thiazidique thyroïde), thalassémie
Élevée ou
Calciurie basse ou 25(OH)D normale Hypocalcémie/hypercalciurie familiale
normale basse (éliminer carence (attention, la calciurie peut être effondrée si
d’apports calciques) la calcémie est très basse)
Pseudo-hypoparathyroïdie
(on peut pratiquer un test Rechercher des hypocalcémies dans la famille
à la PTH avec dosage 25(OH)D basse = déficit Signes de rachitisme, et une mutation du gène du récepteur
AMPc ainsi qu’une recherche en vitamine D (ostéomalacie ? phosphatases alcalines élevées sensible au calcium
de mutation gène GNAS pour => phosphatases alcalines) ou
identifier les différents types) Carence d’apport en Auto-anticorps (activateurs) antirécepteurs
vitamine D, malabsorption, 1,25(OH)2D 1,25(OH)2D sensibles au calcium (rare +++)
insuffisance hépatique, effondrée = élevée =
anticonvulsivants RVR type 1 RVR type 2
Figure 69-1 Proposition de démarche d’interprétation d’une hypocalcémie. DFGe : débit de filtration glomérulaire estimé ; MDRD : modification of diet in
renal disease ; IRC : insuffisance rénale chronique ; PTH : parathormone ; RVR : rachitisme vitamino-résistant.
Hypercalcémie
Vérifiée par Ca corr/alb et/ou Interrogatoire alimentaire (calcium,

(mieux) Ca ionisé si possible protéines, etc.) et thérapeutique :
prise actuelle et antérieure de calcium,
thiazidique, lithium
PTH
Haute ou sur le même échantillon Basse ou
normale haute que la calcémie, normale basse
après arrêt thiazidique et
correction déficit = Hypercalcémie
Calciurie basse = possible en vitamine D si besoin « non parathyroïdienne »
hypercalcémie/hypocalciurie
Calciurie haute ou familiale bénigne, Basse ou normale basse
normale haute = en particulier si excrétion avec TmP/DFG bas :
hyperparathyroïdie fractionnelle du calcium < 1 % – possible sécrétion de PTHrP. Doser PTHrP
primitive (HPP) (la PTH est le plus souvent (ou, mieux, AMPc néphrogénique
normale) Phosphatémie si disponible). Si PTHrP bas, doser PTH
– rechercher hypercalcémie dans avec une autre technique pour éliminer
la famille HPP (AMPc élevé) ou interférence
– rechercher mutation du gène (p. ex. par la biotine)
du récepteur sensible au calcium – ou (rare) mutation gène PTHR1
et protéines associées (AP2S1, etc.) (chondrodysplasie de Janssen)
Haute ou normale haute avec
TmP/DFG normal ou haut
Autres : maladie d’Addison, acromégalie,

Granulomatoses prise de thiazidique, immobilisation,
(sarcoïdose, tuberculose, intoxication à la vitamine A, apports Intoxication
Myélome Métastases etc.), certains lymphomes, calciques alimentaires ou médicamenteux à la vitamine D
(électrophorèse osseuses (scanner, etc., 1,25(OH)2D élevée, très élevés hypersensibilité à la vitamine D Hyperthyroïdie (25(OH)D très
des protéines, etc.) scintigraphie) enzyme de conversion (mutation CYP24A1), etc. (TSH, T4L) élevée)
Figure 69-2 Proposition de démarche d’interprétation d’une hypercalcémie. PTH : parathormone ; PTHrP : parathormone-related peptide ; TmP/DFG : seuil
de réabsorption du phosphate en fonction du débit de filtration glomérulaire.
– Défaut d’absorption du phosphate

Hypophosphatémie Normal haut ou « fuite » vers les cellules
ou haut – Alcoolisme
– Syndrome d’hypophosphatémie
lors d’une renutrition
TmP/DFG
Haute ou
normale haute
Bas ou Normale ou Calcémie
normal bas normale basse normale basse
Calcémie
haute ou Calcémie
normale haute basse ou Calcémie PTH Calcémie normale Hypercalciurie :
normale basse normale haute ou discrètement possible hypercalciurie
Hyperparathyroïdie haute et/ou rénale (bien que la PTH
primitive très Basse hypercalciurie ne soit pas élevée).
Hyperparathyroïdie Calciurie basse Proposer test au thiazidique
probable ;
secondaire dont il faut ou normale et vérifier PTH avec une
faire test de charge
identifier la cause basse et Si hypercalcémie = FGF-23 normal bas ou autre technique
calcique si besoin
(voir Figure 69-1) 1,25(OH)2D probable sécrétion bas et 1,25(OH)2D et éliminer interférences
normale ou basse, PTHrp ou mutation haute ou normale haute (p. ex. due à de la biotine)
DFGe normal PTHR1
Prise d’un inhibiteur Déficit

puissant de en vitamine D
Les autres causes FGF-23 élevé Rechercher mutation
la résorption [25(OH)D basse]
d’hyperparathyroïdie = TIO ou surexpression des cotransporteurs
osseuse et/ou apports
secondaire, y compris osseuse de FGF-23 sodium-phosphate NPT2a
(biphosphonate, calciques
l’IRC (même celle-ci (ADHR, ARHR, XLH, et NPT2c ou de NHERF1
dénosumab) insuffisants
est en général McCune-Albright, etc.).
associée à une FGF-23 normal n’exclut pas
hyperphosphatémie) une TIO due à la sécrétion
d’une autre phosphatonine
Figure 69-3 Proposition de démarche d’interprétation d’une hypophosphatémie. PTH : parathormone ; DFGe : débit de filtration glomérulaire estimé ;
TmP/DFG : seuil de réabsorption du phosphate en fonction du débit de filtration glomérulaire ; ADHR : autosomal dominant hypophosphatemic
rickets ; ARHR : autosomal recessive hypophosphatemic rickets ; XLH : X-linked hypophosphatemia ; TIO : tumor-induced osteomalacia.
Hyperphosphatémie
Calcémie normale et aucune

DFGe (MDRD) des autres causes de cette figure :
Bas : insuffisance rénale acidose, lyse cellulaire, fausse
hyperphosphatémie due
à une hémolyse
Dans des cas très rares
Calcémie basse ou normale basse Normal (pédiatriques)
d’hyperphosphatémie chronique
avec calcinose tumorale,
il faut envisager un déficit
Calcémie haute ou normale congénital en FGF-23/Klotho
PTH basse = PTH élevée = haute avec hypercalciurie ou un défaut congénital
hypoparathyroïdie pseudo-hypoparathyroïdie (ou tendance hypercalciurique) de glycosylation du FGF-23
PTH basse ou normale basse (déficit en GALNT3)
Myélome Métastases Granulomatoses Autres : maladie d’Addison, Hyperthyroïdie Intoxication

(électrophorèse osseuses (sarcoïdose, tuberculose, acromégalie, prise de thiazidique, (TSH, T4L) à la vitamine D
des protéines, etc.) (scanner, etc.), certains lymphomes, immobilisation, intoxication (25(OH)D
scintigraphie) etc. 1,25(OH)2D élevée, à la vitamine A, apports très élevée)
enzyme de conversion calciques alimentaires ou
médicamenteux très élevés,
hypersensibilité à la vitamine D
(mutation CYP24A1), etc.
Figure 69-4 Proposition de démarche d’interprétation d’une hyperphosphatémie. DFGe : débit de filtration glomérulaire estimé ; MDRD : modifica-
tion of diet in renal disease ; PTH : parathormone.
– les apports sodés : en dosant le sodium sur les urines de 24 heures.

Pour des valeurs supérieures à 150 mmol/24 h, il faut prescrire un Tableau 69-VI Tableau d’interprétation de la calciurie dans un test de
régime limité en sel, puis refaire la calciurie sous ce régime ; charge calcique destiné à déterminer l’étiologie d’une hypercalciurie (le
– les apports en protéines : un régime riche en protéines augmente delta Ca/Créat est la différence : Ca/Créat à T4 h – Ca/Créat à T0). Quand
l’absorption intestinale du calcium et possiblement la résorption le régime pauvre en calcium a été bien respecté (nécessité d’un interroga-
osseuse via la charge acide. toire « serré » pour le vérifier !), nous considérons que la calciurie des
24 heures doit être < 2,8 mg/kg/24 h (et non pas < 4 mg/kg/j comme en
Une calcémie normale basse et une PTH normale haute orientent plutôt
régime libre).
vers une fuite rénale de calcium (régime trop salé, hypercalciurie rénale),
alors qu’une calcémie normale haute et une PTH normale basse sont plutôt Ca/Créat Delta
en faveur d’apports calciques ou protéiques excessifs ou d’une hypercalciurie CaU 24 h
à jeun Ca/Créat
résorptive ou absorptive. L’examen complémentaire de choix est le test de
charge calcique (Encadré 69-1). Lorsqu’on a identifié le type d’hypercalciu- Hypercalciurie alimentaire N N N
rie d’un patient hypercalciurique lithiasique ou ostéoporotique, on peut (régime trop riche
proposer un traitement adapté : diminuer les apports calciques en cas en calcium)
d’hypercalciurie « alimentaire », diminuer les apports en sel ou en protéines Régime trop salé ou trop N ou H avec Na N N
si leur excès est identifié, traiter par thiazidique en cas de fuite rénale. La riche en protéines et/ou urée élevés
figure 69-5 propose une démarche d’interprétation des hypercalciuries. Hypercalciurie « absorptive » N N H
Hypercalciurie « rénale » H H N ou H
Encadré 69-1 Test de charge calcique ou test de Pak.
Le test de charge calcique ou test de Pak avait été développé initiale- N : normal ; H ; haut.
ment pour le diagnostic différentiel des hypercalciuries. Il a été
« détourné » pour renforcer des diagnostics douteux d’hyperparathy- Dans le cadre des diagnostics d’hyperparathyroïdie primitive, le but du
roïdie primitive. En pratique, un bilan phosphocalcique extensif est test de charge calcique est de faire monter la calcémie (si possible ioni-
pratiqué le matin à jeun après 1 à 5 jours (suivant les protocoles) de sée si disponible) très au-dessus des valeurs normales (si la calcémie
régime pauvre en calcium (< 300 mg/24 h, c’est-à-dire exclusion des ne s’est pas élevée au-dessus des normes ou si elle ne s’est élevée que
produits laitiers et des eaux riches en calcium et, bien sûr, des supplé- marginalement, le test ne sera pas interprétable – dans ce cas on pra-
mentations médicamenteuses), puis on administre 1 g de calcium per tiquera « dans la foulée » un test de charge calcique IV en injectant
os avec prise de sang (dosage de calcium et de PTH au moins) 2 et une solution de gluconate de calcium à 2 mg/kg de Ca élément) et
4 heures après la charge et recueil urinaire 4 heures après la charge. d’observer l’évolution de la concentration de PTH : lorsque la calcémie
(Suite) (Suite)
Hypercalciurie des 24 heures

avec calcémie et phosphatémie normales
Apports calciques alimentaires (à évaluer par le questionnaire

de Fardelonne) et médicamenteux
Il est très important de connaître les apports calciques

du patient le jour du recueil pour pouvoir interpréter
correctement une calciurie des 24 h.
On considère que si les apports sont de l’ordre de 1 000 mg,
la calciurie doit être < 4 mg/kg/24 h et que si les apports
sont de l’ordre de 300 mg ou moins, la calciurie
doit être < 2,8 mg/kg/24 h
Apports calciques « non excessifs » Apports calciques « excessifs »

(< 1 200 mg/j) => vérifier calciurie après réduction
Haute ou normale haute : éliminer régime des apports (environ 1 000 mg)
trop salé (natriurie), excès thé/café et rechercher
les différentes causes de fuite rénale de calcium PTH
(acidose tubulaire distale, Bartter, Dent, furosémide,
etc., « idiopathique ») Basse ou normale basse => envisager les différentes
Proposer test thiazidique causes d’hypercalcémie « non parathyroïdienne »
(qui n’auraient pas encore atteint le stade d’hypercalcémie !) :
hyperthyroïdie, granulomatose, lyse osseuse, « surcharge »
ou hypersensibilité à la vitamine D, etc. (voir Figure 69-2)
Si les différentes causes de fuite rénale de calcium
sont éliminées et si le test au thiazidique a fait monter
la calcémie en ne faisant pas (ou peu) baisser la PTH
=> envisager hyperparathyroïdie primitive
« normocalcémique »
et proposer test de charge calcique IV
Figure 69-5 Proposition de démarche d’interprétation d’une hypercalciurie.

est très au-dessus de la normale, la PTH doit, s’il n’y a pas d’HPP, des-
mocalcémique (surtout si la calcémie est normale haute) et faire un
cendre au-dessous (ou dans la zone basse) des valeurs normales. test de charge calcique (si possible IV [voir Encadré 69-1]). L’hyper-
Attention aussi à la notion, fausse, selon laquelle la PTH n’est pas du parathyroïdie primitive normocalcémique est un sujet d’intérêt rela-
tout freinée chez les HPP lors du test de charge calcique. Le freinage tivement récent [11] et est beaucoup plus fréquente qu’on ne le
est tout à fait possible mais, si une HPP est présente, la PTH restera pensait il y a encore peu de temps [12]. Il semble intéressant de la
inadaptée (non effondrée) alors que la calcémie est franchement diagnostiquer chez des patients ostéoporotiques car sa guérison par
haute. L’interprétation du test de charge calcique est délicate et il est parathyroïdectomie s’accompagne d’un gain de densité osseuse équi-
conseillé de le pratiquer dans des unités spécialisées. valent à ce que l’on observe après chirurgie d’une hyperparathyroïdie
primitive hypercalcémique [26]. La figure 69-6 propose une
Le cas particulier d’une élévation de la PTH avec calcémie et phos- démarche d’interprétation d’une élévation isolée de la PTH.
phatémie normales est d’autant plus fréquent que les valeurs de réfé-
rence proposées dans le paragraphe sur les dosages de PTH ci-dessus Encadré 69-2 Encadré 69-2
et dans le tableau 69-III sont utilisées. Il s’agit dans la majorité des cas Encadré 69-2 Causes de normalité de la calcémie
d’une hyperparathyroïdie secondaire et donc d’une réaction physio- en cas de PTH élevée.
logique : la tendance hypocalcémique est compensée par une éléva- Une PTH élevée chez un patient normocalcémique correspond dans
tion de la PTH qui maintient la calcémie dans les valeurs normales. l’immense majorité des cas à une hyperparathyroïdie secondaire.
Ce maintien de la normalité de la calcémie se fait donc aux dépens du Devant un tel tableau biologique (très fréquent), les différentes situa-
squelette. C’est une situation très fréquente [17] dont il faut détermi- tions listées ci-dessous doivent être éliminées, avant d’envisager,
ner la cause (Encadré 69-2) et qui restera ignorée si la PTH n’est pas éventuellement, le diagnostic d’hyperparathyroïdie primitive
dosée dans le bilan initial. Les plus fréquentes sont l’insuffisance normocalcémique :
rénale modérée et l’insuffisance en vitamine D. Si cette élévation de • insuffisance en vitamine D définie par une concentration sérique de
la PTH est associée à une hypercalciurie, on peut proposer un test à 25(OH)D < 30 μg/l (mais cette valeur seuil peut évoluer) ;
l’hydrocholorothiazide pour différencier une hyperparathyroïdie • très faibles apports calciques alimentaires ;
secondaire à une fuite rénale de calcium d’une hyperparathyroïdie • prise de biphosphonates ou dénosumab (actuelle ou dans les 6 à
primitive normocalcémique (Encadré 69-3) [14]. Chez les sujets 12 derniers mois) ;
ostéoporotiques, un bilan phosphocalcique doit être effectué avant • prise d’anticonvulsivants (pouvant induire un déficit en vitamine D) ;
mise sous traitement par les biphosphonates ou par tout autre inhibi- • hypercalciurie de type « rénal » (fuite tubulaire de calcium) ;
teur puissant de la résorption osseuse, qui induisent une élévation de • prise de diurétiques de l’anse ;
la PTH. Si aucune cause d’hyperparathyroïdie secondaire n’est • insuffisance rénale dont la définition en termes de débit de filtration
glomérulaire doit être précisée (< 60 ml/min/1,73 m2).
retrouvée, on peut suspecter une hyperparathyroïdie primitive nor-
PTH élevée
(attention aux « normes ») avec
calcémie et phosphatémie normales
– 25(OH)D basse (par carence

d’apports, prise de médicaments
modifiant le métabolisme de
la vitamine D ou insuffisance
hépatique sévère) Si pas de cause
– Apports calciques très faibles Rechercher les différentes d’hyperparathyroïdie
Test de charge
– Malabsorption (maladie cœliaque, causes d’hyperparathyroïdie secondaire,
calcique IV
mucoviscidose, chirurgie bariatrique, secondaire envisager hyperparathyroïdie
etc.) primitive « normocalcémique
Hungry bone syndrome

(après parathyroïdectomie, Hypercalciurie : éliminer
thyroïdectomie) régime trop salé (natriurie)
Si test au
et rechercher
thiazidique
les différentes causes
Causes rares d’hyperparathyroïdie pas en faveur d’une
de fuite rénale de calcium
secondaire (Paget, dysplasie fibreuse, hypercalciurie
(acidose tubulaire distale,
franche hypothyroïdie, etc.) « rénale »
Bartter, Dent, furosémide,
etc., « idiopatique »)
Proposer test thiazidique
Prise d’un inhibiteur puissant
de la résorption osseuse
(biphosphonate, dénosumab) Pseudo-hypoparathyroïdie
Tenir compte de la rémanence de type 1b
des biphosphonates
Figure 69-6 Proposition de démarche d’interprétation d’une élévation isolée de la parathormone ou PTH (c’est-à-dire avec calcémie et phosphaté-
mie normales).
dans les situations de fragilité osseuse ou devant des lithiases rénales (en
Encadré 69-3 Test à l’hydrochlorothiazide.
particulier) récidivantes. On peut signaler l’application gratuite
• Dans certains cas de PTH élevée associée à une calcémie totale nor- « Biorhumato » pour smartphones et tablettes Apple, dont le but est
male, on retrouve une franche hypercalciurie. Notre habitude est alors d’aider à l’interprétation des différentes combinaisons de ces quatre para-
de proposer un test à l’hydrochlorothiazide pour faire la différence
mètres biologiques. Une anomalie de l’un (ou plusieurs) des paramètres
entre une hyperparathyroïdie primitive normocalcémique et une hyper-
du bilan de base devra obligatoirement induire la prescription d’examens
parathyroïdie secondaire à une fuite rénale de calcium.
• En pratique, le patient prend 25 mg d’hydrochlorothiazide (½ com- complémentaires (en redosant les paramètres de base). Il sera pertinent
primé de Modurétic®) matin et soir pendant 14 jours (il est fondamen- d’identifier les unités hospitalières spécialisées dans les explorations
tal, pour une bonne efficacité du thiazidique, de demander au patient phosphocalciques qui seront à même de « débrouiller » les situations
de réduire ses apports en sel pendant la durée de ce test). Le 13e jour, il complexes en pratiquant des explorations fonctionnelles et en gérant
recueille ses urines de 24 heures (en prenant donc son ½ comprimé le éventuellement les demandes de recherches d’anomalies génétiques.
matin et le soir) et le 14e jour, il vient au laboratoire pour un bilan phos-
phocalcique (en ayant pris avant le 1½ comprimé le matin à jeun) avec
dosage de : calcémie (ajouter calcémie ionisée si disponible dans de BIBLIOGRAPHIE
bonnes conditions), phosphatémie, créatininémie, PTH, 25(OH)-
vitamine D, calciurie, créatininurie et natriurie des 24 heures, calciurie, 1. BHATTACHARYYA N, et al. Trends Endocrinol Metab. 2012;12:610-8.
2. BINKLEY N, et al. Clin Chem. 2006;52:2124-5.
phosphaturie, et créatininurie de la seconde miction du matin à jeun. Si
3. BISCHOFF-FERRARI HA, et al. Arch Int Med. 2009;169:551-61.
l’hypercalciurie initialement constatée était due à une fuite tubulaire de 4. BOUDOU P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:6370-2.
calcium (ce que l’on appelait une « hypercalciurie rénale »), le thiazi- 5. BROWN A, et al. Kidney Int. 2012;82:5-7.
dique réduira (voire normalisera) la calciurie et on constatera une nor- 6. CARPENTER T, et al. J Bone Miner Res. 2011;26:1381-8.
malisation de la PTH sans apparition d’hypercalcémie. Si la PTH reste 7. CAVALIER E, et al. J Bone Miner Res. 2008;23:1864-5.
élevée et si la calcémie a tendance à s’élever (ou s’élève franchement), 8. CAVALIER E, et al. Nephrol Dial Transplant. 2012;27:1950-6.
on envisagera le diagnostic d’hyperparathyroïdie primitive et on aura 9. CHONG W, et al. Endocr Relat Cancer. 2011;18:R53-77.
recours à un test de charge calcique (voir Encadré 69-1). Pour bien 10. CHUN RF, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014;144:132-7.
interpréter les calciuries des 24 heures, il sera important de connaître 11. CUSANO N, et al. J Clin Densitometry. 2013;16:33-9.
les apports calciques le jour du recueil des urines (questionnaire dispo- 12. CUSANO N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:2734-41.
nible sur le site du GRIO [Groupe de recherche et d'information sur les 13. DASTANI Z, et al. J Bone Miner Res. 2014;29:494-9.
ostéoporoses] : www.grio.org) sachant que l’on demande au patient 14. EISNER B, et al. J Endourol. 2009;23:191-2.
d’être en régime libre (et habituel) en calcium. 15. GARABEDIAN M, et al. Métabolisme phosphocalcique et osseux de
l’enfant, 2e éd. Paris: Lavoisier/Médecine Sciences ; 2011.
16. GAUCI C, et al. J Am Soc Nephrol. 2008;19:1592-8.
17. GLENDENNING P, et al. Aust NZ J Med. 1998;28:173-8.
18. GUTIERREZ O, et al. N Engl J Med. 2008;359:584-92.
Le principe des explorations du métabolisme phosphocalcique chez 19. HATHCOCK J, et al. Am J Clin Nutr. 2007;85:6-18.
l’enfant est le même que chez l’adulte, mais la nature et la fréquence des 20. HEANEY RP, et al. Osteoporos Int. 1999;9:13-8.
pathologies rencontrées sont différentes. De plus, chez le nouveau-né et 21. HOLICK M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:1911-30.
le jeune enfant, il est difficile d’obtenir des échantillons sanguins et uri- 22. HOLLIS BW. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:3149-51.
naires à jeun, ce qui a un impact sur les valeurs des principaux para- 23. JACOBS T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:6316-22.
24. KALLAS M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:3111-7.
mètres. Chez l’enfant, le besoin accru de calcium et de phosphore 25. KERSTETTER JE, et al. Am J Clin Nutr. 2003;78 (Suppl.):584S-92S.
nécessite un fonctionnement optimal des systèmes d’absorption, de 26. KOUMAKIS E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:3213-20.
transport et d’accrétion de ces minéraux, des anomalies de ces différentes 27. LABRIOLA L, et al. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:1834-8.
étapes pouvant avoir des conséquences importantes et prolongées. 28. ONG G, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:3138-45.
L’identification précoce (et le traitement) des signes cliniques et biolo- 29. POWE C, et al. N Engl J Med. 2013;369;1991-2000.
giques associés à ces anomalies permet d’en minimiser les conséquences 30. ROLIGHED L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:1072-80.
(pour des informations spécifiques, voir [15]). 31. ROSS C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:53-8.
32. SCHLINGMAN KP, et al. N Engl J Med. 2011;365:410-21.
33. SEMPOS C, et al. Scand J Clin Lab. 2012 Suppl;243:32-40.
Conclusion 34.
35.
SINGH R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:3055-61.
SLATOPOLSKY E, et al. Kidney Int. 2000, 58:753-61.
36. SOUBERBIELLE JC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001, 86:3086-90.
Une exploration phosphocalcique comportant la mesure de la calcé- 37. SOUBERBIELLE JC, et al. Kidney Int. 2010;77:93-100.
mie, de la phosphatémie, de la PTH et de la 25(OH)D doit être prescrite 38. STEPMAN H, et al. Clin Chem. 2011;57:441-8.
OSTÉOPOROSE : ÉPIDÉMIOLOGIE, MÉCANISMES ET DIAGNOSTIC 493
La mortalité dépend également du nombre et de la sévérité des fractures osseuse est maximale durant la puberté et dépend de l’augmentation de
vertébrales. Dans l’étude DUBBO, cet « effet-dose » (augmentation du la taille des os plus que de celle de la densité minérale volumétrique. Dif-
risque de mortalité en fonction du nombre de fractures) a été confirmé férents facteurs influencent l’acquisition du pic de masse osseuse :
avec un risque standardisé pour l’âge multiplié par 2 à 4 au décours d’une apports calciques faibles (< 800 mg/j), activité physique en charge, varia-
2e fracture [3]. Les décès sont liés à des maladies cardiovasculaires et pul- tions du poids corporel.
monaires et sont proportionnels au nombre de fractures vertébrales. Les
conséquences des fractures vertébrales sont les rachialgies aiguës et chro-
niques, la raideur rachidienne, la perte de taille, les modifications des
Perte osseuse et déterminants
courbures du rachis (cyphose thoracique), l’apparition d’un syndrome de la balance osseuse
restrictif pulmonaire et un handicap fonctionnel. Les fractures vertébrales
sont associées à une diminution de l'activité physique et ont un impact à l’échelon cellulaire
significatif sur la qualité de vie des patients.
La perte osseuse débute à partir de la période périménopausique chez
La découverte d’une fracture vertébrale asymptomatique augmente le
la femme et atteint 30 % de la masse osseuse totale. La perte osseuse est
risque relatif de fractures incidentes en 3 ans à 5,4 et 4,1 après ajuste-
due à l’interaction complexe entre des facteurs systémiques et locaux, qui
ment pour l’âge et la densité osseuse respectivement [2]. Ce risque de
régulent la fonction des cellules osseuse [20]. Le maintien de la masse
nouvelles fractures augmente avec le nombre de fractures vertébrales pré-
osseuse résulte de l’activité synchrone des ostéoclastes, qui résorbent une
valentes. Vingt pour cent des patientes font au moins une nouvelle frac-
quantité de matrice osseuse, et des ostéoblastes, qui apposent une quan-
ture vertébrale dans l’année suivant la survenue d’une fracture vertébrale
tité équivalente d’os au site préalablement résorbé. Ce phénomène est
incidente [17]. Le risque de fracture de l’extrémité supérieure du fémur
appelé « remodelage osseux » et survient dans de multiples « unités » de
est plus important chez les patientes ayant des fractures vertébrales.
remodelage. L’augmentation du nombre d’unités de remodelage actives
accroît la probabilité de perforations des travées osseuses, favorise l’amin-
Autres fractures non vertébrales cissement des corticales et l’augmentation de leur porosité. Ceci conduit
à une fragilisation excessive des os et à un risque accru de fracture. Cette
Fractures de l’extrémité supérieure de l’humérus perte osseuse survient de façon plus ou moins rapide selon les individus.
L’incidence des fractures de l’ESH varie selon les pays, avec une fré- On comprend alors que le moment où les patient(e)s atteignent le « seuil
quence plus marquée en Scandinavie. Elles augmentent avec l’âge dans fracturaire » et deviennent « ostéoporotiques » dépend, d’une part, du
les deux sexes. Les facteurs de risque de fracture de l’ESH sont ceux clas- capital osseux de départ et de la vitesse à laquelle la perte osseuse a lieu et,
siquement retrouvés au cours des fractures ostéoporotiques. La fracture d’autre part, de la qualité osseuse (Tableau 70-I).
de l’ESH est associée à un excès de mortalité, à un risque de nouvelle
fracture (en particulier de hanche) et à des suites fonctionnelles longues Tableau 70-I Déterminants de la qualité osseuse.
avec une limitation fréquente des amplitudes de l’épaule.
Macro-architecture et propriétés géométriques
Fractures du bassin – taille des os (vertèbres, fémur)
– forme des os
L’incidence des fractures du pelvis augmente avec l’âge, en – longueur du col
moyenne de 20 à 37/100 000 par an, 92/100 000 par an chez les – épaisseur corticale
sujets de plus de 60 ans et jusqu’à 446/100 000 par an chez ceux de – rapport corticomédullaire
plus de 85 ans. Les fractures du pelvis représentent un tiers à un cin- – coxa vara-valga
quième des fractures de l’extrémité supérieure du fémur [14]. Les frac-
Micro-architecture trabéculaire et corticale
tures du pelvis sont sévères, compte tenu de l’augmentation de la – connexions des travées
morbidité et de l’excès de mortalité [5]. – perforations-déconnexions
– répartition plaques-poutres
Fractures de l’avant-bras et du poignet – orientation anisotropie
– microcracks-microfissures
La fracture de l’avant-bras (ou du poignet) prédomine chez la femme, – minéralisation interne des travées
avec un sex-ratio de 4/1. La survenue d’une fracture du poignet est par-
ticulièrement importante car elle traduit une fragilité osseuse dans près Échelle nanoscopique et moléculaire
de 9 cas sur 10 et survient plus tôt (15 ans en moyenne) que les autres – collagène : type, peptides de liaison, vieillissement, homogénéité
fractures plus graves (rachis et extrémité supérieure du fémur) en termes – cristal osseux : minéralité, orientation, homogénéité, taille
de mortalité et de morbidité. Il n’y a pas d’excès de mortalité chez les
patients présentant une fracture de l’avant-bras. Il n’y a pas de complica-
tion sévère des fractures du poignet, mais des conséquences sur la vie
quotidienne, et le handicap peut persister plus de 6 mois après la fracture Qualité osseuse
chez la moitié des personnes. La prise en compte de ces paramètres est indispensable pour amélio-
rer la prédiction du risque de fracture et pour évaluer l’effet des traite-
ments (voir Tableau 70-I) [23]. Par exemple, si l’on associe les données
Mécanismes de l’ostéoporose de la densité osseuse à celles de l’architecture osseuse, on peut améliorer
la prédiction de la résistance osseuse trabéculaire, et expliquer jusqu’à
Capital osseux 90 % des propriétés mécaniques. La plupart de ces paramètres (micro-
architecture de l’os cortical et de l’os trabéculaire, degré de minéralisa-
Le capital osseux est la densité minérale osseuse acquise à la fin de la tion et propriétés du cristal et du collagène) sont accessibles à partie de
croissance. Il est variable d’un sujet à l’autre : une déviation standard de l’analyse d’une biopsie osseuse ; mais le développement de systèmes per-
la densité osseuse moyenne représente environ 10 % de la valeur absolue. mettant d’étudier la micro-architecture osseuse de manière non inva-
Le capital osseux est acquis environ 2 ans après la puberté, vers 16 ans sive, qui seraient utilisables en pratique, est extrêmement prometteur.
chez les filles et 18 ans chez les garçons. L’augmentation de la densité Les anomalies de la micro-architecture de l’os trabéculaire sont des per-
forations des travées par les ostéoclastes qui entraînent une déconnexion osseuse et/ou au risque de fracture. L’activation des récepteurs aux œstro-
de celles-ci et tout particulièrement des travées horizontales dans les ver- gènes conduit à des effets agonistes sur les ostéoblastes. La privation œstro-
tèbres. Ces perforations sont associées à une augmentation de l’activa- génique induit une augmentation du niveau de remodelage osseux qui est
tion du remodelage osseux. Dans l’os cortical, il existe une diminution en rapport avec une libération, par les cellules du micro-environnement
de l’épaisseur corticale, due à une résorption exagérée de la face interne osseux, de cytokines telles que l’IL-6 et le TNF-α. Les souris chez qui le
de la corticale qui débute après la ménopause, et une augmentation de gène de l’IL-6 a été inactivé ne présentent pas de perte osseuse à l’ovari-
la porosité corticale. ectomie [22]. La privation œstrogénique provoque une augmentation du
Des modifications de la géométrie des os interviennent également relargage de l’interféron dans le micro-environnement médullaire qui
dans le risque de fracture : des hauteur, largeur, aire, section de coupe entraîne un accroissement de l’expression de CIITA par les cellules char-
et volume vertébral petits contribuent au risque de fractures vertébrales gées de présenter les antigènes (CPA) aux lymphocytes T. Ceci aboutit à
chez les femmes ostéoporotiques. Le col fémoral long ou un angle cer- une induction de la prolifération et de l’activation des lymphocytes activés
vicodiaphysaire augmenté accroît le risque de fracture de l’extrémité qui sécrètent le TNF-α. La privation œstrogénique et la synthèse de ces
supérieure du fémur indépendamment de la valeur de la densité miné- cytokines stimulent la genèse de nouveaux ostéoclastes en augmentant
rale osseuse (DMO). Des modifications post-traductionnelles de la l’expression de RANK-L et en diminuant l’ostéoprotégérine. À côté d’une
maturation du collagène osseux et une modification du degré de miné- augmentation du recrutement ostéoclastique, le déficit en œstrogènes
ralisation pourraient également intervenir, mais le rôle de ces anoma- induit un accroissement de la durée de vie des ostéoclastes et une apoptose
lies dans la fragilisation osseuse n’est pas bien établi. Des méthodes des ostéoblastes et ostéocytes [28].
biochimiques et radiologiques non invasives pour évaluer cette « qua-
lité osseuse » (scanner périphérique, scanner périphérique à haute réso-
lution) sont utilisées en recherche clinique uniquement. Les marqueurs
Calcium, vitamine D et parathormone
biochimiques évaluant le remodelage osseux permettent, dans certaines Au cours du vieillissement survient une diminution des apports ali-
études, de prédire la survenue de fracture indépendamment de la mentaires en calcium et de l’absorption intestinale du calcium due à
mesure de la densité osseuse, mais leur usage n’est pas recommandé en une diminution, avec l’âge, des concentrations de 25-hydroxyvita-
pratique clinique. mine D. La transformation en 1,25-dihydroxyvitamine D, nécessaire
pour freiner la concentration de parathormone, est aussi diminuée chez
Voies du remodelage osseux le sujet âgé. Alors qu’un déficit profond et prolongé en vitamine D
conduit à une ostéomalacie, un déficit moins prolongé chez le sujet âgé
Il est donc important, pour une meilleure compréhension de la phy-
contribue à l’apparition d’une hypocalcémie transitoire qui est vite
siopathologie de l’ostéoporose, de connaître les mécanismes qui
compensée par une hypersécrétion de parathormone. Tous ces facteurs
contrôlent l’acquisition du capital osseux de fin de croissance et ceux qui
entraînent une hyperparathyroïdie secondaire dont l’importance aug-
régissent le remodelage osseux. La résorption ostéoclastique dépend du
système RANK-RANK-L ; le facteur RANK-L sécrété par les mente avec l’âge [9]. De nombreuses études contrôlées et randomisées
ostéoblastes peu différenciés induit la différenciation et la survie des osté- montrent que le traitement vitaminocalcique permet de diminuer
oclastes qui expriment son récepteur RANK [16, 20]. La synthèse de significativement la perte osseuse post-ménopausique à différents sites
RANK-L par les ostéoblastes est augmentée par la plupart des facteurs chez les femmes carencées. Si, sur le plan physiopathologique, la
systémiques, dont la carence en œstrogènes, qui sont associés à une aug- carence vitaminocalcique a un rôle sur la perte osseuse, la supplémen-
mentation de la résorption osseuse. La voie de signalisation du facteur tation vitaminocalcique ne suffit pas, à elle seule, à diminuer la surve-
Wnt joue un rôle important dans la régulation de la masse osseuse. La nue des fractures. La vitamine D, en agissant directement sur les
liaison de Wnt à son récepteur membranaire (Frizzled) entraîne le pas- muscles, diminuerait la fréquence des chutes et pourrait, par ce biais,
sage d’une molécule, la β-caténine, dans le noyau, ce qui induit la trans- avoir également un effet préventif sur les fractures [1]. Généralement,
cription de gènes cibles, et notamment de gènes favorisant la l’effet positif est retrouvé quand les sujets étaient très carencés, avec des
prolifération cellulaire. Des mutations dites activatrices du corécepteur antécédents de chutes et institutionnalisés.
de Frizzled, LRP5 (low-density lipoprotein receptor-related protein 5)
entraînent une masse osseuse élevée (high bone mass syndrome) par aug- Vieillissement osseux et défaut
mentation de la formation osseuse [4]. Ce corécepteur participe à la voie de formation osseuse intrinsèque
de signalisation du système Wnt qui agit comme un interrupteur de dif-
férenciation et d’apoptose. Des polymorphismes de LRP5 sont capables Le vieillissement entraîne une diminution de l’activité des
d’influencer le capital osseux de fin de croissance. ostéoblastes [21] et un défaut de recrutement ostéoblastique qui
conduisent à une diminution de la formation osseuse. L’absence du
gène klotho chez la souris induit un vieillissement accéléré associant
Facteurs influençant une ostéoporose, une artériosclérose, un emphysème pulmonaire et
une durée de vie réduite. Sur le plan osseux, ces souris présentent des
le remodelage osseux altérations de la fonction ostéoblastique et ostéoclastique qui ne sont
pas liées, conduisant à un bas niveau de remodelage [13]. D’autres
Rôle des œstrogènes données expérimentales suggèrent qu’avec le vieillissement, un défaut
La carence en œstrogènes est également en partie responsable de la perte de différenciation des cellules mésenchymateuses de la moelle en
osseuse chez les femmes très âgées, puisqu’à plus de 70 ans, le traitement ostéoblastes, au profit de la lignée adipocytaire, est associé à un défaut
hormonal freine encore la perte osseuse. Le risque de fracture dépend de la de formation osseuse.
concentration d’œstrogènes résiduels chez les femmes ménopausées. La
perte osseuse de la carence en œstrogènes s’associe à une augmentation des
marqueurs de résorption et de formation, témoignant d’une activation de Autres facteurs
tout le remodelage osseux. C’est la résorption excessive qui est responsable D’autres facteurs sont reconnus comme favorisant l’ostéoporose : la
de la perte osseuse et des désordres de la micro-architecture de la carence en sédentarité, l’excès d’alcool, le tabagisme actif, un indice de masse corpo-
œstrogènes, alors que la formation osseuse est insuffisante pour rétablir une relle bas. L’influence de la masse corporelle, et notamment de la masse
balance osseuse équilibrée. Plusieurs études ont montré que des polymor- grasse, sur la masse osseuse est en partie expliquée par le fait que les
phismes dans le récepteur des œstrogènes α sont associés à la densité femmes ayant une surcharge pondérale convertissent une partie de leurs
androgènes surrénaliens en œstrogènes au niveau de leur tissu adipeux,

suggérant un rôle clef ses adipokines sur le remodelage osseux [24]. Encadré 70-1 Indications remboursées de l’absorptiométrie
biphotonique à rayons X.
Pour un premier examen
Diagnostic de l’ostéoporose • Dans la population générale, quels que soient l’âge et le sexe :
– signes d’ostéoporose : découverte ou confirmation radiologique d’une
fracture vertébrale (déformation du corps vertébral) sans contexte trau-
Les techniques non invasives de mesure de la densité osseuse permettent
matique ni tumoral évident ; antécédent personnel de fracture périphé-
de faire le diagnostic des ostéopathies fragilisantes et en particulier de
rique survenue sans traumatisme majeur (sont exclues de ce cadre les
l’ostéoporose. La technique de référence est l’absorptiométrie biphoto- fractures du crâne, des orteils, des doigts, du rachis cervical) ;
nique à rayons X (DXA). Les autres techniques (tomodensitométrie, ultra- – pathologie ou traitement potentiellement inducteur d’ostéoporose :
sons) ne doivent pas être utilisées aujourd’hui pour la pratique clinique. La lors d’une corticothérapie systémique (de préférence au début) pres-
DXA est une technique précise et reproductible (coefficient de variation de crite pour une durée d’au moins 3 mois consécutifs, à une dose
1 à 2 % chez un sujet jeune et de 3 à 5 % chez un sujet ostéoporotique), à > 7,5 mg/j d’équivalent prednisone ;
condition de respecter les procédures d’assurance qualité, qui comportent – antécédent documenté de pathologie ou de traitement potentielle-
à la fois le contrôle qualité de la machine, obligatoire depuis 2005, et la forment inducteur d’ostéoporose : hypogonadisme prolongé (incluant
mation de l’utilisateur. L’examen peut être pratiqué à l’avant-bras mais, le l’androgénoprivation chirurgicale [orchidectomie] ou médicamenteuse
plus souvent, il est effectué au rachis lombaire et à l’extrémité supérieure du [traitement prolongé par un analogue de la GnRH]), hyperthyroïdie
fémur. L’arthrose est la principale source d’erreur et peut rendre erronés les évolutive non traitée, hypercorticisme, hyperparathyroïdie primitive et
résultats au rachis. Aussi la valeur au col du fémur est-elle considérée ostéogenèse imparfaite.
comme la meilleure localisation pour faire le diagnostic d’ostéoporose chez • Chez la femme ménopausée (y compris pour les femmes sous traite-
les sujets de plus de 60 ans. ment hormonal de la ménopause à des doses utilisées inférieures aux
doses recommandées pour la protection osseuse), indications supplé-
mentaires (par rapport à la population générale) :
Définition de l’ostéoporose – antécédent de fracture du col fémoral sans traumatisme majeur chez
un parent au 1er degré ;
L’ostéoporose a été définie en 1994 par un groupe d’experts de l’OMS – indice de masse corporelle < 19 kg/m2 ;
sur la base de la densité minérale osseuse (DMO, g/cm2). L’ostéoporose – ménopause avant 40 ans, quelle qu’en soit la cause ;
se caractérise par une densité osseuse mesurée au rachis lombaire et/ou à – antécédent de prise de corticoïdes d’une durée d’au moins 3 mois
l’extrémité supérieure de la hanche abaissée de plus de 2,5 écarts types consécutifs, à une dose > 7,5 mg/j équivalent prednisone.
au-dessous de la moyenne des jeunes adultes (T ≤ –2,5). Pour un second examen
• À l’arrêt du traitement anti-ostéoporotique, en dehors de l’arrêt pré-
Pour l’ostéoporose, il s’agit d’une définition de la maladie, mais pas d’un
coce pour effet indésirable, chez la femme ménopausée.
seuil de décision thérapeutique. Plusieurs études conduites dans de larges • Chez la femme ménopausée sans fracture, lorsqu’un traitement n’a
cohortes ont montré que moins de 50 % de fractures par fragilité surve- pas été instauré après une 1re ostéodensitométrie montrant une valeur
naient chez des patientes ayant un T-score inférieur ou égal à –2,5 [26]. normale ou une ostéopénie, une 2e ostéodensitométrie peut être pro-
Le risque attribuable à la densité osseuse dans la survenue de fracture est de posée 3 à 5 ans après la réalisation de la première en fonction de
30 % ; il est donc de même ordre que la part imputable à l’hypertension l’apparition de nouveaux facteurs de risque.
artérielle ou à l’hypercholestérolémie dans le risque de maladie cardio-
vasculaire. En effet, la fraction attribuable à l’ostéoporose densitométrique
pour le risque de fractures est de 10 à 44 % (en fonction du site osseux
mesuré et de la fracture considérée). À titre de comparaison, elle est de 10 Évaluation du risque de fracture
à 35 % pour les facteurs de risque reconnus que sont l’hypertension arté-
rielle et l’hypercholestérolémie dans le cas de maladies cardiovasculaires. La décision de proposer un traitement anti-ostéoporotique est prise en
La décision thérapeutique au cours de l’ostéoporose ne peut pas seulement fonction de l’antécédent personnel de fracture, de son type, de son
se fonder sur le résultat densitométrique mais repose sur une analyse de ancienneté, de l’âge, des antécédents du patient, en particulier les fac-
l’ensemble des facteurs de risque de fracture. teurs de risque de chute, et du résultat de la mesure de la DMO. Les
L’ostéopénie (T mesuré au rachis lombaire et/ou à l’extrémité supé- autres outils comme le FRAX®, marqueurs du remodelage osseux, ne
rieure de la hanche compris entre 1 et 2,5 écarts types au-dessous de la sont utilisés que dans les décisions thérapeutiques difficiles.
moyenne des jeunes adultes) ne désigne pas une maladie osseuse et n’est
pas, quand elle est isolée, une indication à un traitement médicamen-
teux. La notion d’ostéopénie n’apparaît donc pas dans les stratégies thé-
Limites de la mesure de la DMO
rapeutiques. pour identifier les sujets à risque
de fracture
Critères de remboursement
La mesure de la DMO est utile dans l’évaluation du risque de fracture.
de la densitométrie osseuse Les études prospectives montrent qu’il existe un gradient entre la dimi-
nution de la densité minérale osseuse et l’augmentation du risque de
par absorptiométrie biphotonique fracture. Pour toute diminution d’une déviation standard de la DMO
à rayons X par rapport aux contrôles, le risque de fracture est multiplié par deux. La
diminution de la DMO à tous les sites est associée au risque de tous les
Depuis le 1er juillet 2006, la mesure de la DMO par DXA est rem- types de fracture ; cependant, celle mesurée au fémur est fortement pré-
boursée dans les indications de l’encadré 70-1. Les machines de densito- dictive du risque de fracture du fémur surtout après 65 ans.
métrie sont soumises à un contrôle de qualité. Les opérateurs de mesures Mais la densitométrie a ses limites, liées à sa mauvaise sensibilité ; elle ne
densitométriques doivent avoir une formation théorique et pratique peut identifier toutes les femmes qui sont susceptibles d’avoir une fracture.
(non obligatoire à ce jour) pour assurer la fiabilité de la mesure. Le fait d’avoir une densité osseuse basse ou une ostéopénie ne garantit pas
de l’absence de fracture, mais signifie seulement que le risque est diminué. consommation excessive d’alcool et la densité osseuse du col fémoral. Le
Si l’on souhaite sélectionner les 15 % de femmes les plus à risque de frac- résultat est une probabilité à 10 ans de fracture de l’extrémité supérieure
ture, la DMO au col fémoral aura une spécificité de 85 %, mais une sensi- du fémur et des fractures dites « majeures », regroupant celles de l’extré-
bilité faible de 45 %. Plusieurs études conduites dans de larges cohortes ont mité supérieure du fémur, de l’humérus, du poignet ainsi que les seules
montré que moins de 50 % de fractures par fragilité survenaient chez des fractures vertébrales cliniques (à distinguer des fractures vertébrales
patientes ayant un T-score inférieur ou égal à –2,5 [26, 27]. Le seuil densi- radiologiques symptomatiques ou non).
tométrique de l’ostéoporose (T-score ≤ –2,5) n’est pas suffisant pour prédire
le risque de fracture. Situations où l’usage du FRAX® est utile
La National Osteoporosis Foundation (NOF) aux États-Unis et la
Antécédent personnel de fracture : National Osteoporosis Society (NOS) et National Osteoporosis Guide-
line Group (NOGG) en Grande-Bretagne recommandent d’utiliser le
principal facteur de risque FRAX® quand la décision de traiter ou non est difficile chez les femmes
de survenue de fracture ménopausées sans ostéoporose et sans antécédent de fracture vertébrale
et de l’extrémité supérieure du fémur(3). En France, les dernières recom-
L’antécédent personnel de fracture par fragilité osseuse est un facteur de mandations préconisent de ne pas calculer le FRAX® chez les sujets pour
risque important de nouvelles fractures ; ceci est vrai pour tous les types de lesquels l’indication de traiter est évidente : antécédent de fracture sévère
fractures, y compris non vertébrales. Le caractère récent d’une fracture est ou T-score inférieur ou égal à –3 au site vertébral et fémoral (fémur total
un facteur de risque de refracture à court terme [29]. C’est notamment le ou col fémoral). Le calcul du FRAX® peut être utile en cas de décision
cas des sujets avec fractures vertébrales dont le risque de nouvelles fractures thérapeutique difficile. Le seuil d’intervention choisi est fonction de
est de 20 % dans l’année qui suit. Le risque de fracture est augmenté dans l’âge. Pour un âge donné, la valeur seuil de FRAX® à partir de laquelle il
les 2 à 3 ans qui suivent une fracture non vertébrale. Les facteurs de risque est proposé de débuter un traitement anti-ostéoporotique correspond au
de refracture à court terme (ou imminent fracture risk) sont, en plus de la risque calculé des femmes de même âge ayant déjà fait une fracture. Cette
survenue d’une fracture récente, la présence de facteurs de risque de chute valeur seuil qui dépend de l’âge est représentée sur la figure 70-1. La
[25]. Ces patients sont ceux qui nécessitent une prise en charge rapide pour valeur du seuil de décision qui augmente avec l’âge illustre bien l’évolu-
diminuer le risque de nouvelle fracture. tion spontanée du risque de récidive de fracture liée à la présence de la
fracture et à l’âge [6].
Évaluation du risque de chutes Risque de fracture
majeure à 10 ans (%)
Les facteurs de risque de chutes sont des facteurs déterminants dans la
survenue de fractures chez les sujets les plus âgés. Plus de 80 % des frac- 40 Seuil d’intervention
35 thérapeutique
tures non vertébrales sont la conséquence d’une chute. Des recomman-
dations sur les modalités de dépistage des sujets à risque de chute ont été 30
élaborées par l’HAS en 2005(1). Un antécédent de chute, quelles qu’en 25
soient les conditions, d’autant qu’il est récent (dans les 3 à 6 derniers 20
mois en particulier), ou une peur de tomber réduisant l’autonomie fonc- 15
tionnelle doivent inciter à proposer une évaluation des causes de déséqui- 10
libre, éventuellement via une consultation gériatrique spécialisée. En cas 5
de doute, la présence de troubles de l’équilibre dynamique, authentifiée 0
par un timed up and go test supérieur à 14 secondes ou d’équilibre sta- 50 55 60 65 70 75 80 85 90
tique (temps d’appui unipodal > 5 secondes, difficulté à garder l’équi- Âge (années)
libre en cas de poussée sternale, par exemple) confirmera la nécessité d’un
bilan étiologique et d’une prise en charge adaptée. Figure 70-1 Seuil d’intervention (traitement pharmacologique) en fonction
de la valeur du FRAX® pour fracture majeure de l’ostéoporose selon l’âge
Évaluation du risque de fracture : pour la France.
outil FRAX® Limites du FRAX®

L’identification des sujets à risque de fracture repose sur une évalua- Le FRAX® a de nombreuses limites qui conduisent à ne l’utiliser que
tion multifactorielle du risque de fracture fondé sur la mesure de la den- dans les situations difficiles : pas de prise en compte de l’antécédent de
sité minérale osseuse et l’évaluation de facteurs de risque cliniques chutes ou des facteurs de risque de chutes, usage d’items binaires, et pas de
associés au risque de fracture. L’estimation du risque absolu qui permet prise en compte de l’effet dose des certains facteurs de risque tels que le
de prédire le risque de fracture à l’échelon individuel nécessite de pondé- nombre de fractures prévalentes, la dose et la durée de la prise de corti-
rer les facteurs de risque les uns par rapport aux autres. L’outil FRAX® est coïdes. De plus, le choix du site osseux du col fémoral peut être discuté ; il
proposé pour la quantification du risque de fracture(2) [12]. Une « méga- a été retenu par les auteurs car ce site était présent dans la totalité des
analyse » de douze cohortes internationales a permis l’analyse des fac- cohortes étudiées et parce que des études ont montré que le site fémoral
teurs de risque et de leur valeur prédictive, chez 60 000 sujets environ. était prédictif dans l’estimation du risque de fracture. Mais dans la pratique,
Les facteurs de risque retenus sont l’âge, l’indice de masse corporelle, la mesure du col fémoral est la plus difficile à réaliser en densitométrie et est
l’antécédent personnel de fracture, l’antécédent parental de fracture de à l’origine de nombreuses erreurs diagnostiques : la rotation du fémur, la
l’extrémité supérieure du fémur, le tabagisme actif, les corticoïdes, la position du petit trochanter, la position de la zone d’analyse sur le col fémo-
polyarthrite rhumatoïde, les autres causes d’ostéoporose secondaire, la ral peuvent entraîner des variations du résultat de DMO. Enfin, il n’existe
pas d’essais cliniques qui ont démontré l’efficacité antifracturaire des traite-
(1) http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/prevention_des_-
ments anti-ostéoporotiques chez des patients sélectionnés par le FRAX®.
chutes-argumentaire.pdf
(2) www.shef.ac.uk/FRAX (3) www.nof.org
BIBLIOGRAPHIE 15. LEBLANC ES, et al. Arch Intern Med. 2011;171:1831-7.

16. LI J, et al. Proc Natl Acad Sc USA. 2000;15:1566-71.
1. BISCHOFF-FERRARI HA, et al. JAMA. 2005, 293:2257-64. 17. LINDSAY R, et al. JAMA. 2001;285:320-3.
2. BLACK DM, et al. J Bone Miner Res. 1999;5:821-8. 18. LUNT M, et al. Bone. 2003;33:505-13.
3. BLIUC D, et al. JAMA. 2009;301:513-21. 19. MARAVIC M, et al. Osteoporos Int. 2005, 16:1475-80.
4. BOYDEN LM, et al. N Engl J Med. 2002;16:1513-21.
20. MARIE P, et al. Joint Bone Spine. 2000, 67:150-6.
5. BREUIL V, et al. Joint Bone Spine. 2008;75:585-8.
21. PARFITT AM, et al. J Bone Miner Res. 1995;10:466-73.
6. BRIOT K, et al. Joint Bone Spine. 2012;79:304-13.
7. BROWNER WS, et al. Arch Intern Med. 1996;156:1521. 22. POLI V, et al. EMBO J. 1994;13:1189-96.
8. CENTER JR, et al. Lancet. 1999;353:878-82. 23. RECKER RR, et al. Curr Osteoporos Rep. 2004, 2:97-100.
9. CHAPUY MC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:1129-33. 24. REID IR. Bone. 2002;31:547-55
10. GRADOS F, et al. Bone. 2004;34:362-7. 25. ROUX C, et al. Osteoporos Int. 2017, 28:1765-9.
11. KANIS JA, et al. Osteoporos Int. 2000;11:192-202. 26. SCHUIT SC, et al. Bone. 2004;34:195-202.
12. KANIS JA, et al. Osteoporos Int. 2008;19:385-97. 27. SORNAY-RENDU E, et al. J Bone Miner Res. 2005;20:1813-9.
13. KAWAGUCHI H, et al. J Clin Invest. 1999;104:229-37. 28. TOMKINSON A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:3128-35.
14. KRAPPINGER D, et al. Injury. 2011;42:1283-8. 29. VAN GEEL TA, et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:99-102.
71 OSTÉOPOROSE D’ORIGINE
ENDOCRINIENNE
CHEZ LA FEMME
Florence Trémollières et Claude Ribot †
L’ostéoporose est définie comme une fragilité excessive du squelette Tableau 71-I Principales causes des hypogonadismes (en dehors de la méno-
liée à une diminution du contenu minéral osseux et à des altérations de pause).
la micro-architecture osseuse qui augmentent le risque de fracture. Les
principales endocrinopathies exposant à un risque accru d’ostéoporose Hypogonadisme central (hypogonadotrophique)
sont d’abord celles qui entraînent une diminution de la production de
stéroïdes sexuels et notamment des œstrogènes puisque ces hormones D’origine hypothalamique :
ont un rôle majeur, dans les deux sexes, sur l’acquisition et la conserva- – anorexie mentale et troubles nutritionnels
tion du contenu minéral osseux du squelette. Tout état d’hypogona- – activité physique intensive
– traitement par agonistes de la GnRH
disme, quel qu’en soit le mécanisme, représente donc un facteur de
– génétiques : mutations du gène de la GnRH, Kal-1 (syndrome de Kallmann)
risque d’ostéoporose. Cependant, de nombreuses autres hormones sont D’origine hypophysaire :
impliquées dans la régulation du remodelage osseux ou, de façon plus – hyperprolactinémies tumorales et fonctionnelles
globale, dans l’homéostasie du calcium. Des anomalies de leur produc- – tumeurs hypophysaires sécrétantes et non sécrétantes
tion peuvent donc favoriser le développement d’une ostéoporose. C’est – autres tumeurs hypophysaires : craniopharyngiomes, métastases, etc.
le cas des hyperthyroïdies, de l’hypercortisolisme et de l’hyperparathyroï- – causes auto-immunes : hypophysite
die, qui constituent les causes endocriniennes les plus fréquentes des – maladies générales : sarcoïdose, hémochromatose, histiocytose
– iatrogènes : traumatismes, chirurgie, radiothérapie, contraception par
ostéoporoses secondaires. progestatifs à action antigonadotrope (formes retards par voie injectable),
La connaissance du retentissement osseux des endocrinopathies a etc.
bénéficié des progrès réalisés depuis 20 ans dans la biologie du tissu
osseux et le développement de méthodes d’exploration du squelette uti- Hypogonadisme périphérique (hypergonadotrophique)
lisables en pratique clinique. L’absorptiométrie biphotonique à rayons X
(DXA [dual energy X-ray absorptiometry]), apparue depuis les années Causes génétiques : dysgénésies gonadiques (syndrome de Turner), mutations
1980, permet de mesurer de façon précise le contenu minéral osseux géniques
(CMO) et la densité minérale osseuse (DMO) du squelette. Elle permet Ovarites auto-immunes
ainsi d’évaluer les conséquences des dysfonctionnements hormonaux sur Syndrome des ovaires résistants aux gonadotrophines
le tissu osseux et d’en suivre l’évolution spontanée ou après traitement. Causes iatrogènes : chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie, etc.
L’utilisation de marqueurs biologiques du remodelage osseux permet de Autres : causes infectieuses, idiopathiques, etc.
mieux analyser les perturbations de la résorption ou de la formation
osseuse induites par des dysfonctionnements endocriniens et d’apprécier
précocement les effets des traitements. Anorexie mentale
Ces nouveaux moyens d’évaluation de l’atteinte osseuse et le dévelop-
pement des nouveaux traitements anti-ostéoporotiques ont contribué à Physiopathologie de l’atteinte osseuse
l’amélioration de la prise en charge des conséquences osseuses des mala- Il s’agit d’une ostéoporose à bas niveau de remodelage [4]. Les mar-
dies endocriniennes. queurs biochimiques de la formation osseuse (iso-enzyme des phospha-
tases alcalines, ostéocalcine) sont le plus souvent diminués. Les
marqueurs de la résorption (CTX, NTX : télopeptides du collagène de
type 1 C- et N-terminaux respectivement) sont normaux, parfois élevés.
États d’hypogonadisme (en dehors L’origine de l’ostéoporose est multifactorielle. La carence œstrogénique
de la ménopause) (Tableau 71-I) reste le principal facteur de la perte osseuse [11], mais les troubles nutri-
tionnels, entraînant une carence calcique, une hypoprotéinémie, une dimi-
nution de l’IGF-I et des perturbations de différentes adipokines
La carence œstrogénique entraîne une augmentation de l’ostéoclas- (augmentation de la ghréline, de l’adiponectine et du peptide YY, diminu-
togenèse et de l’activation des ostéoclastes, qui majorent la résorption tion de la leptine), ont un rôle aggravant [71, 74, 105]. Un hypercortiso-
osseuse et donc la perte osseuse. La gravité de l’atteinte osseuse dépend lisme est également souvent retrouvé, malgré l’absence de signes cliniques.
de l’intensité de l’hypogonadisme. Elle est d’autant plus marquée que
l’hypogonadisme survient précocement, au cours de la période puber-
taire, période d’acquisition du capital osseux. De plus, la présence
Masse osseuse et risque fracturaire
d’autres facteurs de déminéralisation, comme les carences nutrition- (voir pour revue [74, 75])
nelles, contribue à aggraver l’atteinte osseuse de certains hypogona- L’ostéoporose est l’une des complications les plus fréquentes de l’anorexie
dismes. mentale. Elle touche toutes les pièces osseuses du squelette. La mesure de la
OSTÉOPOROSE D’ORIGINE ENDOCRINIENNE CHEZ LA FEMME 499
DMO a permis de mieux préciser l’importance de la déminéralisation. Une Masse osseuse et risque fracturaire
diminution de la DMO de plus de 1 écart type de la normale de l’adulte L’atteinte osseuse est plus complexe à analyser du fait de l’intrication
jeune (T-score < –1) est présente dans 50 à 95 % des cas et un T-score infé- des facteurs endocriniens et mécaniques sur le remodelage osseux. Les
rieur à –2,5 est retrouvé dans 25 à 40 % des cas, selon les séries [74]. contraintes mécaniques stimulent l’ostéoformation sur des sites locali-
Le risque de fracture est globalement multiplié par 7 avec des fractures du sés ; à l’inverse, l’hypo-œstrogénie est responsable d’une résorption
col du fémur, même chez de très jeunes femmes [62]. L’atteinte osseuse est osseuse généralisée, bien qu’à prédominance rachidienne [8, 30, 87]. La
d’autant plus importante qu’elle survient chez un sujet jeune, particulière- résultante de ces deux phénomènes aboutit à une déperdition osseuse
ment en période prépubertaire. L’importance du déficit nutritionnel et la rachidienne et à une stabilisation osseuse des sites soumis aux contraintes
persistance d’un faible poids corporel (avec faible pourcentage de masse mécaniques (comme la hanche chez les coureuses de fond) [41]. Toute-
grasse) sont des critères de gravité. fois, l’intensité de la pratique sportive et la durée de l’aménorrhée
peuvent conduire à une ostéoporose généralisée. Il existe également une
Prévention et traitement [89] plus grande fréquence des fractures de fatigue [78] qui sont favorisées par
La substitution œstrogénique, parfois difficile à faire accepter, doit la diminution de la DMO. L’ostéoporose est parfois sévère et multifrac-
être envisagée le plus rapidement possible lorsque le diagnostic est établi. turaire, conduisant à l’arrêt des activités sportives. Elle apparaît réversible
Cette œstrogénisation n’a cependant qu’un effet limité sur la DMO et avec le retour à la reprise spontanée des cycles menstruels, souvent lors de
permet tout au plus de limiter la perte osseuse [46]. Des données récentes la réduction de l’activité physique [21].
indiqueraient que la substitution œstrogénique par voie parentérale
aurait un meilleur impact osseux que la voie orale compte tenu de la
diminution de l’IGF-I hépatique induite par les œstrogènes par voie
Prévention et traitement
orale [73]. Le gain pondéral n’est associé à une amélioration de la DMO Il est nécessaire d’informer l’athlète de l’impact potentiel des troubles
que s’il permet un retour des cycles menstruels spontanés bien qu’une du cycle sur le squelette. Si une aménorrhée s’installe et si la diminution
récupération complète ne soit pas toujours obtenue [72]. En cas de per- de l’activité physique n’est pas possible, l’instauration d’un traitement
sistance de l’aménorrhée, la prise en charge nutritionnelle ainsi que par les œstroprogestatifs représente une solution de choix. La sportive
l’apport calcique n’ont que peu d’impact sur le niveau de la DMO. doit également être sensibilisée vis-à-vis des déséquilibres nutritionnels et
Des essais thérapeutiques récents avec du risédronate [69] et de l’alen- de l’importance de lutter contre les carences d’apport.
dronate [32] ont permis de montrer des gains significatifs, de l’ordre de
4 à 5 %, au terme de 9 à 12 mois de traitement. Ils soulèvent néanmoins
la question de leur tolérance à long terme et de leur impact potentiel sur
Pathologies hypophysaires
le fœtus chez des jeunes femmes en âge de procréer. En pratique et en Toute lésion hypophysaire (tumorale, infiltrante, iatrogène, trauma-
dehors des situations exceptionnelles de fractures majeures, ils sont rare- tique, etc.) provoquant une atteinte (réversible ou irréversible) de la fonc-
ment utilisés. tion gonadotrope a des conséquences osseuses. Les hyperprolactinémies
Le tériparatide, qui est la seule molécule permettant actuellement de d’origine tumorale (micro- et macroprolactinomes) ou fonctionnelles
stimuler la formation osseuse, pourrait représenter une solution de choix, représentent les causes les plus fréquentes d’aménorrhée hypophysaire.
d’autant plus que l’ostéoporose de l’anorexie est avant tout une ostéopo-
rose à bas niveau de remodelage osseux. Une augmentation de la DMO Physiopathologie de l’atteinte osseuse
vient d’être montrée après 6 mois de traitement dans un essai randomisé
contre placebo [26] avec des gains supérieurs à tout ce qui avait été La perte osseuse est liée avant tout à la carence œstrogénique qui
montré jusqu’à présent. Notons que ce traitement n’a néanmoins pas induit l’hyperactivité ostéoclastique. Elle est d’importance variable selon
d’AMM en France dans cette indication. l’intensité et la durée de l’hypo-œstrogénie [68]. En dehors de leur
Des essais cliniques sur l’association IGF-I humain recombinant et impact sur l’axe gonadotrope, les atteintes hypophysaires, en particulier
traitement œstrogénique ont également montré des gains densitomé- les tumeurs hypophysaires [18, 65] autres que les prolactinomes (adé-
triques significatifs [34]. L’évaluation à plus long terme de l’utilisation nomes gonadotropes, à hormone de croissance, adénomes non sécré-
d’IGF-I doit néanmoins être validée avant qu’elle ne puisse être utilisée tants, etc.), n’ont pas d’impact propre sur le remodelage osseux, à
en pratique courante. l’exception des tumeurs à ACTH dont l’impact osseux est secondaire à
l’hypercortisolisme surrénalien (maladie de Cushing).
Activité physique intensive Masse osseuse et risque fracturaire
Physiopathologie de l’atteinte osseuse Sur le plan clinique, l’installation d’une aménorrhée doit obligatoire-
Certaines femmes sportives soumises à une activité physique trop ment conduire à évaluer l’impact osseux qui concerne surtout l’os trabécu-
intense peuvent développer une hypo-œstrogénie d’origine hypothala- laire (rachis dorsolombaire). La perte osseuse est souvent rapide, de l’ordre
mique [23]. Les facteurs retrouvés dans l’anorexie mentale (hyperacti- de 5 à 8 % par an, notamment si l’hypogonadisme survient chez une
vité, conduites alimentaires restrictives) sont souvent présents [5, 13]. femme jeune [68, 111]. Les possibilités de récupération osseuse sont très
Parfois, certaines conduites addictives, sans parler du dopage par les cor- variables en fonction des capacités de récupération de l’axe gonadotrope
ticoïdes, constituent des facteurs aggravants. (reprise spontanée des cycles menstruels), de l’étiologie de l’atteinte hypo-
Les facteurs conditionnant l’atteinte osseuse sont : physaire, de la durée de l’aménorrhée, de l’âge et du statut osseux antérieur.
– le type d’activité sportive : marathon, danse classique (jusqu’à
60 % d’aménorrhée), demi-fond, triathlon, gymnastique, cyclisme Prévention et traitement
(alors que la natation et les sports collectifs sont moins impliqués) ; La prévention de la perte osseuse est indispensable en fonction de la
– l’importance de l’activité sportive, en particulier chez les athlètes réversibilité prévisible de la pathologie hypophysaire (correction de l’hyper-
pratiquant la course de fond ou de demi-fond [37], où la régularité des prolactinémie [47], notamment), de la durée antérieure de l’aménorrhée, de
cycles menstruels est corrélée au nombre d’heures ou de kilomètres par l’âge et du statut osseux sous-jacent. Chez les femmes non ménopausées,
semaine d’entraînement ; l’œstrogénothérapie sera privilégiée en première intention et sous réserve des
– l’importance et la fréquence des troubles du cycle [22, 63] ; contre-indications classiques. En cas de contre-indication au traitement
– les apports alimentaires [5, 31] réduits ou insuffisants. hormonal, un traitement alternatif (biphosphonates notamment) sera dis-
cuté en fonction de l’âge des sujets, de l’importance du risque fracturaire et découler de leur action directe sur les ostéoclastes ou par l’intermédiaire
de son évolution prévisible. de la production ostéoblastique de différents facteurs de croissance et/ou
de cytokines qui régulent en retour la fonction ostéoclastique. La T3 aug-
mente la résorption osseuse dans des cultures tissulaires par la libération
Dysgénésies gonadiques de différentes cytokines pro-inflammatoires (dont l’IL-1β et l’IL-6) [12].
Le syndrome de Turner est la dysgénésie gonadique féminine la Les HT apparaissent également stimuler la production des phosphatases
plus fréquente, sa prévalence étant de l’ordre de 1 pour 2 500 filles à alcalines, de l’ostéocalcine et de l’insulin-like growth factor I (IGF-I).
la naissance. Les mécanismes de la prépondérance corticale de l’atteinte osseuse de
l’hyperthyroïdie, évidente au plan radiologique, sont encore mal expli-
qués. Cette prépondérance corticale pourrait être liée à l’augmentation,
Masse osseuse et risque fracturaire plus importante dans l’os cortical (fémur) que trabéculaire, de certains
L’ostéoporose est fréquente dans le syndrome de Turner [56, 77, 91, marqueurs géniques des ostéoclastes (phosphatase acide tartrate-
101], mais sa physiopathologie reste discutée. Pour la plupart des auteurs, résistante) et des ostéoblastes (ostéocalcine, ostéopontine, phosphatase
elle serait la conséquence du retard de maturation osseuse et de la petite taille alcaline). Des travaux récents suggèrent, de plus, que la TSH pourrait
des pièces osseuses. Chez l’adulte, l’insuffisance ovarienne accentue le déficit agir comme un élément de régulation négative du remodelage osseux.
et le risque de fracture est augmenté [54]. Ces résultats seraient donc de nature à suggérer que, indépendamment
Chez l’enfant, en période prépubertaire, la densité minérale osseuse de l’action propre des HT sur le tissu osseux, la diminution de la sécré-
mesurée par DXA apparaît normale lorsque la valeur est corrigée par la tion de la TSH au cours de l’hyperthyroïdie pourrait contribuer à
taille staturale [91]. Néanmoins une diminution de plus de 1,5 écart type l’atteinte osseuse [1].
de la densité osseuse est mesurée par tomodensitométrie dans 15 à 20 % Les hormones thyroïdiennes augmentent le remodelage osseux
des cas, sans qu’il soit possible de déterminer s’il s’agit d’un trait phéno- (Figure 71-1). Cet effet résulte d’un accroissement du recrutement des
typique du syndrome de Turner ou du retentissement de l’hypo-œstro- unités élémentaires de remodelage (BMU [bone multicellular unit]) et de
génie prépubertaire. Au cours de l’adolescence, le déficit osseux paraît leur fréquence d’activation [25]. Il existe une balance négative entre la
s’accentuer du fait de l’hypogonadisme, avec une augmentation du résorption et la formation osseuses, qui prédomine sur l’os cortical où
remodelage osseux secondaire à la carence œstrogénique. l’on note une augmentation du diamètre des canaux de résorption,
conduisant à une accentuation de la porosité corticale et à une réduction
Prévention et traitement de l’épaisseur corticale. Au niveau de l’os trabéculaire, cette hyper-
Le traitement est avant tout fondé sur la correction de l’hypogona- résorption osseuse entraîne une diminution de l’épaisseur trabéculaire et
disme, et l’œstrogénisation est proposée dès que le diagnostic est posé, une augmentation du risque de perforations trabéculaires. Cet état
actuellement le plus souvent en association à un traitement par hormone d’hyper-remodelage osseux est mis en évidence par l’augmentation des
de croissance, de manière à améliorer le pronostic statural [95]. À l’âge marqueurs biochimiques de la résorption ainsi que de la formation
adulte, la poursuite d’un traitement hormonal permet la prévention de la osseuse [29, 40, 52]. Cependant, les variations des marqueurs sont peu
perte osseuse. Des études par scanner périphérique ont montré la persis- prédictives du degré de l’atteinte osseuse.
tance d’un déficit cortical qui pourrait représenter un trait phénotypique
du syndrome de Turner. Il soulève néanmoins la question de l’impact de
l’âge d’initiation du traitement œstrogénique, tout comme de ses moda- T4 et T3 Tissu osseux
lités optimales. Quelques données suggèrent, en effet, que l’utilisation
des œstrogènes par voie transdermique permettrait une meilleure acqui- Activité du remodelage
sition osseuse que les œstrogènes par voie orale. osseux
Dysthyroïdies et traitements 1,25(OH)2-vitamine D3 Libération

plasmatique
Perte
osseuse
par les hormones thyroïdiennes Activité
Ca2+, PO42–
1α-hydroxylase rénale
L’hyperthyroïdie constitue une cause classique d’ostéoporose secon-
daire. Néanmoins, la précocité du diagnostic et l’efficacité des traite-
ments rendent la phase d’hyperthyroïdie souvent transitoire, et les signes PTH Urines
osseux sont exceptionnellement révélateurs ou au premier plan. Cepen-
dant, l’hyperthyroïdie reste l’une des causes fréquentes d’ostéoporose Réabsorption CaU
tubulaire du P PO4U
secondaire, surtout en cas d’atteinte prolongée et sévère ou si elle survient
chez des patients présentant une fragilité osseuse sous-jacente (sujet âgé
Absorption intestinale du Ca
ou femme ménopausée). Elle est souvent paucisymptomatique, ce qui
justifie le dosage systématique de la TSH dans la recherche étiologique
Figure 71-1 Effets des hormones thyroïdiennes sur le tissu osseux et le
d’une ostéoporose secondaire.
métabolisme du calcium.
Les traitements par les hormones thyroïdiennes font par ailleurs partie
des traitements hormonaux les plus communément administrés, tout par-
ticulièrement chez la femme. Le risque osseux paraît cependant plus faible
que les premières données ne le faisaient craindre [3, 19, 28, 84, 98, 100].
Densité osseuse et risque fracturaire
Physiopathologie de l’atteinte osseuse Il convient de distinguer le retentissement osseux des états d’hyperthy-
roïdie endogène (maladie de Basedow, goitre multinodulaire ou adé-
Le mécanisme d’action des hormones thyroïdiennes (HT) sur les cel- nome toxique) de celui des traitements, souvent définitifs, par les
lules osseuses reste encore mal élucidé. L’impact osseux des HT peut hormones thyroïdiennes.
Hyperthyroïdie mones thyroïdiennes n’apparaît pas associé à une augmentation du

Une diminution de la DMO de 10 à 20 % par rapport à des sujets de risque de fracture ostéoporotique, notamment aux vertèbres et au col
même âge et de même sexe a été rapportée dans de nombreuses études fémoral, dès lors que la TSH reste normale [6, 7].
chez les sujets hyperthyroïdiens [9, 27, 51, 60, 102, 103]. Cette diminu- La disponibilité actuelle, quasi généralisée, des dosages ultrasensibles de
tion a initialement été documentée à l’extrémité inférieure du radius, puis la TSH permet de déterminer avec plus de facilité qu’au préalable quelle
au niveau des sites axiaux, vertèbres et fémur. Cependant, il s’agit là de doit être la dose minimale d’HT permettant la mise au repos de l’axe
thyréotrope sans pour autant induire d’hyperthyroïdie infraclinique.
données issues d’études transversales, la rapidité de correction de l’hyper-
thyroïdie par le traitement se prêtant peu à des suivis longitudinaux. TRAITEMENTS SUBSTITUTIFS • Même si les études dans cette
L’intensité de l’atteinte osseuse paraît également dépendre de l’âge et du situation sont beaucoup moins nombreuses que dans le cadre des trai-
sexe des sujets. Ainsi, en cas d’hyperthyroïdie infraclinique, secondaire à tements suppressifs, le traitement thyroïdien, lorsqu’il est administré à
un adénome toxique, la diminution de la densité osseuse, notamment dose réellement substitutive, apparaît sans conséquence sur la densité
fémorale, semble surtout être marquée chez les femmes ménopausées ne osseuse [49, 64].
recevant pas de traitement hormonal de substitution. Une situation particulière est celle de l’initiation de l’opothérapie chez
La prévalence des fractures attribuables à l’hyperthyroïdie reste mal les sujets présentant une hypothyroïdie profonde. Chez ces patients,
appréciée [99, 102, 113]. Ainsi, dans une étude cas-témoins portant sur l’instauration du traitement s’accompagne en effet d’une période transi-
300 femmes de plus de 50 ans, Solomon et al. n’ont pas trouvé d’aug- toire de perte osseuse rapide, tant vertébrale que fémorale, qui a été bien
mentation de la prévalence des fractures de hanche, des vertèbres ou du documentée par plusieurs études longitudinales [51, 53, 88]. Des modi-
poignet chez les femmes ayant reçu des hormones thyroïdiennes [99]. En fications du remodelage osseux sont retrouvées précocement, dès l’ins-
revanche, les femmes ayant des antécédents d’hyperthyroïdie avaient une tauration du traitement, avec une augmentation des surfaces de
tendance à présenter des fractures ostéoporotiques à un âge plus jeune résorption au 7e jour alors que les patients sont encore dans un état
(61,6 ± 10,6 versus 68,4 ± 15,4 ans ; p < 0,01). Dans une grande étude d’hypothyroïdie profonde [17]. Ces résultats sont expliqués par le ralen-
de cohorte réalisée aux États-Unis [6] chez 9 516 femmes de plus de tissement du remodelage osseux basal chez les sujets présentant une
65 ans (study of osteoporotic fractures [SOF]), le risque relatif de fracture hypothyroïdie sévère et ancienne. L’opothérapie, même à très faibles
de hanche était pratiquement doublé en cas d’antécédent d’hyperthyroï- doses, entraîne alors une activation et une synchronisation des unités de
die (RR : 1,7 ; IC 95 % : 1,2-2,5). Cette relation ne pouvait cependant remodelage avec une première phase d’hyper-résorption osseuse, à l’ori-
pas être complètement expliquée par une diminution de la densité gine de la perte osseuse observée au cours de la 1re année de traitement.
osseuse, ce qui suggère l’intervention d’autres facteurs, telles une diminu- Un suivi ultérieur de ces patients a montré que ce phénomène était tran-
tion de la force musculaire ou des altérations de la micro-architecture sitoire et qu’au cours de la 2e année, du fait de la synchronisation entre la
osseuse. résorption et la formation osseuses, se produisait une récupération com-
Le traitement médical ou chirurgical de l’hyperthyroïdie s’associe à plète de la masse osseuse, tout au moins au niveau vertébral, puisque la
une correction rapide de l’hyper-remodelage osseux et à une récupéra- densité fémorale restait plus basse que celle mesurée au début du traite-
tion progressive du CMO [51, 80, 90]. Sur le plan densitométrique, ment [104].
toutes les études longitudinales les plus récentes ont rapporté la correc- Aucune étude ne documente une augmentation de l’incidence fractu-
tion de la densité osseuse vertébrale et fémorale après le retour à un état raire chez les patients hypothyroïdiens traités par hormones thyroïdiennes.
d’euthyroïdie.
Effets des traitements par les hormones Même si la correction rapide de l’hyperthyroïdie limite dans la plupart
thyroïdiennes des cas, notamment chez le sujet jeune, l’impact osseux des HT, la réali-
sation d’un examen densitométrique doit être préconisée, en particulier
L’administration de doses élevées d’HT entraîne les mêmes atteintes chez la femme après la ménopause ou chez le sujet âgé. Un traitement de
osseuses que l’hyperthyroïdie endogène. En dehors des cas particuliers prévention de la perte osseuse n’apparaît pas nécessaire dans la majorité
d’iatrogénie (parfois volontaire), deux situations thérapeutiques doivent des cas. Dans le cas contraire, les biphosphonates représentent le traite-
être individualisées : les traitements suppressifs de l’axe thyréotrope et les ment de choix.
traitements substitutifs de l’hypothyroïdie. La surveillance densitométrique des patients recevant un traitement
TRAITEMENTS SUPPRESSIFS DE LA FONCTION THYROÏ- suppressif de la fonction thyroïdienne est également justifiée. L’instaura-
DIENNE • L’indication princeps est le cancer thyroïdien différencié tion d’un traitement préventif doit, là aussi, être envisagée chez les
hormono-dépendant, bien que ce type de traitement soit parfois admi- patients les plus à risque, notamment de fracture de l’extrémité supé-
nistré en cas de goitre non toxique, voire de nodule thyroïdien. Dans de rieure du fémur.
telles situations, l’atteinte osseuse est avant tout liée à l’utilisation de
posologies supraphysiologiques de L-thyroxine. Ainsi la majorité des
études transversales remontant au début des années 1990 ont rapporté
Hypercortisolisme
une déminéralisation osseuse, surtout marquée au niveau fémoral, chez et corticothérapie
les patients poursuivant un traitement suppressif. Les études les plus
récentes utilisant des méthodes de mesure plus fiables, telle la DXA, L’ostéoporose vertébrale est l’une des complications classiques d’un
n’ont cependant pas authentifié de diminution significative de la densité excès de corticoïdes, surtout chez la femme. Elle est souvent silencieuse,
osseuse chez les patients recevant un traitement à visée suppressive par avant l’apparition de tassements vertébraux « en salve », et doit faire
rapport aux sujets témoins non traités [7, 33, 36, 39, 49, 106]. Une l’objet d’une prévention systématique.
atteinte fémorale modérée avec une diminution de 5 à 10 % de la densité
osseuse est parfois rapportée dans certaines études. Physiopathologie de l’atteinte osseuse
La signification clinique d’une telle diminution, en termes de risque
fracturaire, apparaît cependant négligeable, tout au moins chez les sujets Les effets osseux des glucocorticoïdes sont complexes, résultant
ne présentant pas de facteurs de risque additionnels [19, 27, 76]. D’après d’effets directs sur le tissu osseux et d’effets indirects sur l’homéostasie
les données de l’étude épidémiologique SOF, le traitement par les hor- calcique et la production des stéroïdes sexuels (Figure 71-2). Au niveau
Tissu osseux de doses supérieures à 7,5 mg/j de prednisolone [42, 61, 109]. L’augmen-
Glucocorticoïdes tation du risque fracturaire ne paraît pas pouvoir être expliquée par la
Formation osseuse seule diminution du CMO [97, 108], ce qui suggère que d’autres facteurs
Résorption osseuse et particulièrement les altérations de la micro-architecture osseuse contri-
PTH
buent à augmenter la fragilité osseuse.
Altérations La réversibilité de l’atteinte osseuse après correction de l’hypercortiso-
de la micro-architecture lisme ou arrêt de la corticothérapie reste encore un sujet débattu en
l’absence de données longitudinales suffisantes. Cependant, plusieurs
Masse osseuse données résultant soit d’observations individuelles, soit de l’étude de
Absorption Élimination Fractures petits groupes de patients témoignent d’une certaine récupération de la
intestinale du Ca urinaire du Ca densité osseuse après traitement du syndrome de Cushing, aussi bien
chez l’enfant que chez l’adulte [20, 85].
Figure 71-2 Effets des glucocorticoïdes sur le tissu osseux et le métabo- Prévention et traitement
lisme du calcium.
Chez les sujets devant débuter une corticothérapie, la prévention de
l’ostéoporose justifie, avant le traitement, une évaluation précise du
statut osseux (mesure de la DMO vertébrale et fémorale) et une
du tissu osseux, les corticoïdes diminuent la fonction et le nombre des recherche de tous les facteurs de risque (statut nutritionnel et vitamino-
ostéoblastes, en réduisant l’ostéoblastogenèse et en favorisant leur apop- calcique, activité physique, tabagisme, hypogonadisme, etc.) pouvant
tose, et celle des ostéocytes qui ont un rôle important dans la qualité de être corrigés. La dose de corticoïdes sera la plus faible possible, en don-
l’os. Ils favorisent par ailleurs l’activité ostéoclastique et donc la résorp- nant la préférence chaque fois que possible aux voies non orales et aux
tion osseuse par différents mécanismes tels qu’une augmentation de la molécules à durée de vie courte.
production du ligand de RANK (facteur de l’ostéoclastogenèse) et une Le choix du traitement médicamenteux doit se fonder sur les recom-
diminution de l’ostéoprotégérine (OPG), inhibiteur de l’ostéoclastoge- mandations actuelles qui placent au premier rang les biphosphonates [2,
nèse [93]. La réduction de l’absorption intestinale du calcium et l’aug- 24] associés à une supplémentation vitaminocalcique (qui ne constitue
mentation des pertes urinaires de calcium induites par l’excès de pas, en elle-même, un traitement efficace). La PTH (1-84) ou son frag-
glucocorticoïdes favorisent par ailleurs un hyperparathyroïdisme secon- ment actif (1-34) en administration intermittente (1 injection sous-cuta-
daire dont les conséquences osseuses sont encore amplifiées par l’aug- née par jour) apparaît, sur la base des résultats des premiers essais cliniques,
mentation de la sensibilité des cellules osseuses à la parathormone comme un agent thérapeutique prometteur du fait de son action anabo-
(PTH) [93]. Enfin, une concentration excessive de glucocorticoïdes lique puissante, notamment au niveau de l’os trabéculaire [55].
diminue la production des stéroïdes sexuels par un effet d’inhibition
directe sur les gonades et la fonction hypothalamo-hypophysaire [35].
L’administration exogène de corticoïdes diminue également la produc-
tion des androgènes surrénaliens. Certains travaux récents suggèrent,
Hyperparathyroïdie primaire
par ailleurs, que la prévalence de l’ostéoporose et des fractures par fragi- L’hyperparathyroïdie primaire (HPT1) est une endocrinopathie fré-
lité serait plus élevée dans les syndromes de Cushing d’origine surréna- quente, notamment chez la femme ménopausée où sa prévalence est
lienne que dans la maladie de Cushing d’origine hypophysaire où la 20 fois supérieure (21/1 000) à celle observée dans la population géné-
production accrue des androgènes pourrait avoir un certain effet protec- rale (1/1 000). L’incidence de l’ostéoporose est élevée, même en cas
teur sur le squelette [70, 81]. d’HPT1 asymptomatique et serait présente, en fonction du site osseux
L’ostéoporose induite par l’hypercorticisme est essentiellement une mesuré, chez 12 à 52 % des patients [16]. Elle doit donc être recherchée
ostéoporose à bas niveau de remodelage, caractérisée par une diminution systématiquement par une mesure de la DMO par DXA, car sa présence
des marqueurs de la formation osseuse (ostéocalcine, notamment). Il conditionne la conduite à tenir thérapeutique et notamment l’indication
peut exister une tendance à l’hyper-résorption du fait d’une hyperpa- chirurgicale, comme le soulignent les différentes recommandations des
rathyroïdie souvent présente, liée à la diminution de l’absorption cal- conférences de consensus tant américaines que françaises [10].
cique. Sur le plan histomorphométrique, la diminution du volume
osseux s’accompagne d’altérations de la micro-architecture trabéculaire
(amincissement des travées), qui contribuent à augmenter la fragilité Physiopathologie de l’atteinte osseuse
osseuse sur les sites osseux riches en os trabéculaire [14].
L’hormone parathyroïdienne a des effets complexes sur l’os.
La production continue de PTH, comme celle qui existe dans l’HPT1,
Densité osseuse et risque fracturaire stimule l’ostéoclastogenèse et donc la résorption osseuse en augmentant
la différenciation des ostéoclastes à partir de leurs précurseurs hémato-
La diminution de la masse osseuse induite par un hypercorticisme poïétiques et l’activité des ostéoclastes matures. Cet effet est indirect et
endogène ou exogène intéresse surtout les sites trabéculaires, métaboli- passe par l’ostéoblaste, qui joue un rôle pivot, tant pour les actions cata-
quement les plus actifs (corps vertébraux, côtes, radius) et apparaît rapi- boliques que pour les actions anaboliques de la PTH sur l’os. La PTH
dement, 12 à 15 % de la perte osseuse survenant dans la 1re année de stimule la production par les ostéoblastes, du RANK-L, protéine clef de
l’exposition aux corticoïdes [15]. L’intensité de la perte osseuse reste dif- l’ostéoclastogenèse, en synergie avec l’IL-1, la PGE2 et la 1,25-vita-
ficile à prévoir au plan individuel car elle peut être favorisée par différents mine D3, et diminue l’expression de l’ostéoprotégérine, inhibiteur du
facteurs associés. récepteur de RANK. Par ailleurs, la PTH favorise le recrutement, la pro-
Les fractures sont fréquentes chez les sujets exposés à un excès de gluco- lifération et la différenciation des ostéoblastes et diminue leur apoptose,
corticoïdes [109] et sont présentes chez près de 20 % des sujets atteints de expliquant ses effets anaboliques.
syndrome de Cushing. Plusieurs études cas-témoins ont permis d’objecti- Le mode de production, continu ou intermittent, de la PTH influence
ver une augmentation du risque de fracture, surtout vertébrales, mais probablement le type et le niveau d’expression de nombreux gènes par les
aussi non vertébrales chez les sujets ayant reçu une corticothérapie à partir ostéoblastes [82], dont la différenciation serait inhibée par une produc-
tion continue de PTH et stimulée par une production intermittente.

Globalement, une sécrétion élevée et continue de PTH augmente le
remodelage osseux au bénéfice de la résorption osseuse de façon prépon- L’atteinte osseuse constitue l’un des éléments essentiels de décision de
dérante au niveau de l’os cortical, avec une majoration de la porosité et la conduite à tenir, lorsque l’HPT1 est asymptomatique. La densité
un amincissement du cortex [83]. L’os trabéculaire est en principe osseuse doit être mesurée par DXA sur plusieurs sites osseux (fémur,
conservé. vertèbres, radius distal), et la constatation d’un T-score inférieur ou égal
à –2,5 sur au moins un site osseux axial (vertèbres ou fémur) est consi-
dérée comme une indication au traitement chirurgical [10]. Il n’existe
Densité osseuse et risque fracturaire pas actuellement de consensus sur l’utilisation des marqueurs biolo-
giques du remodelage osseux dans l’aide à la décision thérapeutique.
L’HPT1 est caractérisée par une diminution de la DMO prédominant
Lorsque le traitement chirurgical, pour différentes raisons, n’est pas pos-
sur l’os cortical (tiers proximal du radius, fémur) et en principe peu ou sible, l’utilisation d’un agent anti-ostéoclastique (œstrogènes, raloxifène,
pas marquée au niveau trabéculaire (vertèbres) [59]. Néanmoins, une biphosphonates) peut être discutée en fonction de la situation clinique, si le
atteinte trabéculaire est souvent retrouvée, en particulier chez la femme risque de fracture est avéré ou s’il existe déjà des fractures. En cas de non-indi-
après la ménopause, compte tenu de la synergie de l’impact de la PTH cation du traitement chirurgical, une simple surveillance de l’état osseux et
avec celui de la carence œstrogénique. une réévaluation périodique (1 à 2 ans) du risque fracturaire est conseillée.
La diminution de la masse osseuse est en général limitée, de l’ordre de Pour certains [48], le traitement chirurgical de l’HPT1 normocalcémique
10 % par rapport aux valeurs normales pour l’âge, mais l’évolution au asymptomatique serait justifié compte tenu des gains densitométriques
plan individuel reste difficile à prédire. En cas d’HPT1 asymptomatique, observés après la chirurgie, mais cette position reste discutée.
les suivis à long terme ne retrouvent pas de dégradation de la DMO
avant au moins 15 ans d’évolution de la maladie et essentiellement sur les
sites corticaux (fémur, poignet) [92]. Autres endocrinopathies
L’évolution de la masse osseuse après parathyroïdectomie com-
mence à être mieux connue grâce au suivi densitométrique des Diabète insulino-dépendant (type 1)
patients opérés. Dans l’ensemble, une récupération partielle de la
masse osseuse est observée, dont l’importance est fonction du type Physiopathologie de l’atteinte osseuse
d’os (plus importante au niveau vertébral que périphérique), de la gra- Le diabète de type 1 (insulino-dépendant) est une cause d’ostéoporose
vité de l’hyperparathyroïdie (concentration de la PTH et des phos- surtout fémorale, notamment chez l’homme [38]. Une diminution de la
phatases alcalines) et de l’importance de l’atteinte initiale. Il est masse osseuse fémorale serait présente chez 20 à 50 % des adolescents
conseillé chez les patients les plus à risque de fracture de ne pas débu- après 3 à 5 ans d’évolution de leur maladie [43, 107]. Le risque de frac-
ter de traitement de l’ostéoporose, en particulier par les biphospho- ture de l’extrémité supérieure du fémur pourrait être multiplié par un
nates avant 1 an après la chirurgie de manière à ne pas compromettre facteur 6 à 12 chez le sujet diabétique [67].
les possibilités de récupération osseuse spontanée. La physiopathologie de l’atteinte osseuse reste mal élucidée. Il n’existe
L’augmentation du risque fracturaire chez les patients ayant une pas de relation entre le niveau de la masse osseuse et les indices glycé-
HPT1 reste un sujet débattu en l’absence de données concluantes, les miques, mais la diminution de la masse osseuse serait corrélée à celle de
populations étudiées étant en effet trop hétérogènes (hommes, femmes, l’IGF-I et de l’IGF-BP3 [86]. Des concentrations faibles d’œstradiol
statut ménopausique) pour pouvoir en tirer des conclusions définitives pourraient prédisposer les diabétiques des deux sexes à l’ostéoporose.
Par ailleurs, il est possible que des perturbations de la vascularisation
sur des données le plus souvent rétrospectives [44, 45, 57, 66]. Les frac-
osseuse soient impliquées dans l’atteinte osseuse, et certains travaux
tures intéressent le plus souvent les vertèbres et l’extrémité inférieure du
retrouvent une relation positive entre le degré de la micro-angiopathie et
radius, les métacarpes, mais rarement le col du fémur, ce qui pourrait
la diminution de la masse osseuse [67]. Enfin, l’augmentation du risque
sembler paradoxal du fait de la prépondérance de l’atteinte corticale de la de fracture est à rapprocher de l’accroissement du risque de chutes favo-
PTH. En fait, il est possible que les effets de la PTH sur la géométrie de risées par une neuropathie périphérique, les troubles de la vision, les épi-
l’os (augmentation du diamètre osseux et donc de la résistance méca- sodes d’hypotension orthostatique ou les accidents hypoglycémiques.
nique) expliquent une partie des résultats observés. Dans les études Contrairement à ce qu’il était communément admis, le risque de frac-
retrouvant un risque fracturaire accru, l’augmentation du risque apparaît ture est également majoré chez les sujets porteurs d’un diabète de type 2
surtout dans les années précédant l’acte chirurgical, c’est-à-dire après [58] et bien que la prévalence de l’ostéoporose selon les critères densitomé-
plusieurs années d’évolution de la pathologie. De même, cette augmen- triques de l’OMS (T-score < –2,5) reste faible, ce qu’il faut rapprocher de
tation du risque s’estomperait rapidement après la parathyroïdectomie l’effet protecteur du surpoids ou de l’obésité notamment sur la perte
(Tableau 71-II), le risque redevenant comparable à celui lié à l’âge dans osseuse post-ménopausique. Les fractures sont plus fréquentes sur les sites
un délai de 2 à 10 ans [110]. périphériques qu’axiaux (chevilles, poignet) et reliés à l’impact lors de la
chute, d’autant qu’il existe souvent, du fait de l’obésité, une perte des
réflexes de protection. De plus, des données récentes témoignent d’une
plus grande fréquence des anomalies de la micro-architecture osseuse
Tableau 71-II Hyperparathyroïdie et risque fracturaire [110]. mesurées par pQCT (peripheral quantitative computed tomography) à haute
résolution à la distalité des sites osseux périphériques chez les diabétique de
Risque relatif (IC 95 %) type 2 [79, 94]. Un déficit vitaminique D est également souvent retrouvé.
Avant chirurgie Après chirurgie Prévention et traitement

Bien qu’il n’y ait pas actuellement de recommandations de la DXA
Vertèbres 3,5 (1,3-9,7) 0,8 (0,2-2,7) spécifiques pour les sujets diabétiques, la mesure de la densité osseuse est
Chevilles, coudes 2,3 (1,2-4,3) 1,1 (0,4-3,0) conseillée chez les sujets présentant un diabète de type 1, notamment
chez les personnes jeunes. La découverte d’une baisse de la DMO ne
Avant-bras 4,0 (1,5-10,6) 0,8 (0,1-7,4)
peut que favoriser l’adhésion aux mesures hygiénodiététiques visant à
préserver le capital osseux (apports adéquats de calcium et de vita- 42. KANIS JA, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:893-9.
mine D, activité physique régulière, maintien des cycles menstruels régu- 43. KAYATH MJ, et al. J Diabetes Complications. 1994;8:97-104.
liers). Chez le sujet âgé, la correction des facteurs prédisposant aux chutes 44. KENNY AM, et al. Sugery. 1995;118:109-14.
est encore plus nécessaire que chez le sujet non diabétique. 45. KHOSLA S, et al. J Bone Miner Res. 1999;14:1700-7.
46. KLIBANSKI A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:898-904.
Le traitement médicamenteux de l’ostéoporose du sujet diabétique 47. KLIBANSKI A, et al. N Engl J Med. 1986;315:542-6.
n’est pas différent de celui du sujet non diabétique, mais doit être adapté 48. KOUMAKIS E, et al. Osteoporos Int. 2014;25:1963-8.
en fonction de l’état rénal ou de l’existence de complications gastro- 49. KNUDSEN N, et al. J Intern Med. 1998;243:149-54.
intestinales. L’évaluation des taux plasmatiques de 25-hydroxyvita- 50. KOTZMANN H, et al. J Bone Miner Res. 1993;4:459-65.
mine D et de PTH est nécessaire en cas d’insuffisance rénale. 51. KROLNER B, et al. Clin Endocrinol. 1983;18:439-46.
52. KUMEDA Y, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:4157-61.
53. LAKATOS P, et al. In:Christiansen CC, et al. Osteoporosis. 1987;1: 452-53.
Acromégalie 54. LANDIN-WILHELMSEN K, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1999;51:497-502.
55. LANE NE, et al. J Bone Miner Res. 2000;15:944-51.
Elle fait partie des causes classiques d’ostéoporose secondaire, bien que 56. LANES R, et al. Fertil Steril. 1999;72:896-9.
l’augmentation du risque fracturaire dans cette pathologie soit peu docu- 57. LARSSON K, et al. J Intern Med. 1993;234:585-93.
mentée et même contestée [112]. L’atteinte osseuse liée à un excès de sécré- 58. LEIDIG-BRUCKNER G, et al. BMC Endocr Disord. 2014;14:33.
tion d’hormone de croissance est différente au niveau du squelette axial 59. LEWIECKI EM, et al. J Clin Densitom. 2013;16:28-32.
(vertèbres), où l’on peut noter une diminution de la densité osseuse, et au 60. LINDE J, et al. Acta Endocrinol. 1979;91:437-48.
niveau périphérique (radius), où la densité osseuse est normale, voire aug- 61. LOCASCIO V, et al. Calcif Tiss Int. 1984;36:435-8.
mentée [18, 96]. Cette augmentation traduit les effets anaboliques de l’hor- 62. LUCAS AR, et al. Mayo Clin Proc. 1999;74:972-7.
63. MARCUS R, et al. Ann Int Med. 1985;102:158-63.
mone de croissance sur l’os cortical, l’atteinte vertébrale trabéculaire 64. MARCOCCI C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78:818-23.
apparaissant, en fait, comme la conséquence d’un hypogonadisme éventuel- 65. MATSUYAMA J, et al. J Bone Miner Metab. 2003;2:91-7.
lement associé. En l’absence d’hypogonadisme, plusieurs travaux ont montré 66. MELTON III LJ, et al. Arch Intern Med. 1992;152:2269-73.
que l’excès d’hormone de croissance était associé à une augmentation du 67. MEYER HE, et al. Am J Epidemiol. 1993;137:1203-11.
turnover osseux [50] et de la densité osseuse fémorale, mais non vertébrale. 68. MILLER KK, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;84:1775-83.
69. MILLER KK, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:3903-6.
70. MINETTO M, et al. Osteoporos Int. 2004;15:855-61.
BIBLIOGRAPHIE 71. MISRA M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:5615-23.
72. MISRA M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:1231-7.
1. ABE E, et al. Cell. 2003;115:151-62. 73. MISRA M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;26:2430-8.
2. ADACHI JD, et al. Arthritis Rheum. 2001;44:202-11. 74. MISRA M, et al. J Endocrinol. 2014;221:R163-R176.
3. ADLIN VE, et al. Am J Med. 1991;90:360-3. 75. MISRA M, et al. Int J Eat Disord. 2016;49:276-92.
4. AUDI L, et al. Pediatr Res. 2002;51:497-504. 76. MULLER CG, et al. Thyroid. 1995;5:81-7.
5. BARR SI, et al. J Bone Miner Res. 2001;16:940-7. 77. NAERAA RW, et al. Calcif Tissue Int. 1991;49:77-83.
6. BAUER DC, et al. Ann Intern Med. 2001;134:561-8. 78. NATTIV A. J Sci Med Sport. 2000;3:268-79.
7. BAUER DC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:2931-6. 79. NILSSON AG, et al. J Bone Miner Res. 2017;32:1062-71.
8. BENNELL KL, et al. Bone. 1997;20:477-84. 80. OBERMEYER-PIETSCH B, et al. Maturitas. 2000;35:159-66.
9. BEN-SHLOMO A, et al. Maturitas. 2001;39:19-27. 81. OHMORI N, et al. Endocr J. 2003;50:1-7.
10. BILEZIKIAN JP, et al. J Bone Miner Res. 2002;17:N2-11. 82. ONYIA JE, et al. J Cell Biochem. 2005;95:403-18.
11. BILLER B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1989;68:548-54. 83. PARFITT AM. J Bone Miner Res. 2002;17:1741-3.
12. BISBOCCI D, et al. J Endocrinol Invest. 1996;8:511-5. 84. PAUL TL, et al. JAMA. 1988;259:3137-41.
13. BRAAM LAJL, et al. Am J Sport Med. 2003;31:889-95. 85. POCOCK NA, et al. Ann Intern Med. 1987;107:319-23.
14. CHAPPARD D, et al. J Bone Miner Res. 1996;11:676-85. 86. RAKIC V, et al. Diabetologia. 2006;49, 863-71.
15. CHIODINI I, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:1863-7. 87. RENCKEN M, et al. JAMA. 1996;276:238-40.
16. CHRISTIANSEN P, et al. Bone. 1997;21:93-9. 88. RIBOT C, et al. Clin Endocrinol. 1990;33:143-53.
17. COINDRE JM, et al. Arch Intern Med. 1986;146:48-53. 89. ROBINSON L, et al. J Psychosom Res. 2017;98:87-97.
18. DIAMOND T, et al. Ann Intern Med. 1989;111:567-73. 90. ROSEN CJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1992;75:1531-4.
19. DIAMOND T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1991;72:1184-8. 91. ROSS JL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73:355-9.
20. DI SOMMA C, et al. Clin Endocrinol. 2003;58:302-8. 92. RUBIN MR, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:3462-70.
21. DRINKWATER BL, et al. JAMA. 1986;256:380-2. 93. SAMBROOK P, et al. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2001;15:401-13.
22. DRINKWATER BL, et al. JAMA. 1990;263:545-8. 94. SAMELSON EJ, et al. J Bone Miner Res. 2018;33:54-62.
23. DRINKWATER BL, et al. N Engl J Med. 1984;311:277-81. 95. SASS TC, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2000;52:531-6.
24. EASTELL R, et al. Osteporos Int. 2000;11:331-7. 96. SEEMAN E, et al. J Clin Invest. 1982;69:1302-9.
25. ERIKSEN EF, et al. Bone. 1985;6:421-7. 97. SELBY PL, et al. J Bone Miner Res. 2000;15:952-6.
26. FAZELI PK, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:1322-9. 98. SHEPPARD MC, et al. Arch Intern Med. 2002;162:338-43.
27. FÖLDÉS J, et al. Clin Endocrinol. 1993;39:521-7. 99. SOLOMON BL, et al. Thyroid. 1993;3:17-23.
28. FRANKLYN JA, et al. Lancet. 1992;340:9-13. 100. STALL GM, et al. Ann Intern Med. 1990;113:265-9.
29. GARREL DR, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;62:1052-5. 101. STEPAN JJ, et al. J Bone Miner Res. 1989;4:193-8.
30. GIBSON JH, et al. Bone. 2000;26:591-8. 102. TAUCHMANOVA L, et al. Maturitas. 2004;48:299-306.
31. GIBSON JH, et al. Osteoporos Int. 2004;15:611-8. 103. TOH SH, et al. Arch Intern Med. 1985;145:883-6.
32. GOLDEN NH, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3179-85. 104. TRÉMOLLIÈRES F, et al. Rev Rhum. 1991;58:869-75.
33. GREENSPAN SL, et al. Am J Med. 1991;91:5-14. 105. TURNER J, et al. Int J Eat Disord. 2001;30:245-51.
34. GRINSPOON S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:2883-91. 106. UZZAN B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:4278-89.
35. HAMPSON G, et al. Metabolism. 2002;51:1458-62. 107. VALERIO G, et al. Horm Res. 2002;58:266-72.
36. HEIJCKMANN AC, et al. Eur J Endocrinol. 2005;153:23-9. 108. VAN STAATP, et al. Arthritis Rheum. 2003;48:3224-9.
37. HEINRICH CH, et al. Med Sci Sports Exerc. 1990;22:558-63. 109. VAN STAA TP, et al. J Bone Miner Res. 2000;15:993-1000.
38. IVERS RQ, et al. Diabetes Care. 2001;24:1198-203. 110. VESTERGAARD P, et al. Br Med J. 2000;321:598-602.
39. JODAR E, et al. Osteoporos Int. 1998;8:311-6. 111. VESTERGAARD P, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2002;56:159-67.
40. JODAR GIMENO E, et al. Calcif Tissue Int. 1997;61:370-6. 112. VESTERGAARD P, et al. Osteoporos Int. 2004;15:155-9.
41. KAGA M, et al. J Bone Miner Metab. 2004;22:509-13. 113. VESTERGAARD P, et al. Thyroid. 2000;10:341-8.
CHIRURGIE DES GLANDES 72
PARATHYROÏDES
Nunzia Cinzia Paladino,
Aoife Lowery et Jean-François Henry
De nos jours, la chirurgie de l’hyperparathyroïdie primaire (HPT1) ne quatre glandes. Plus qu’une exploration cervicale bilatérale, dans des
se résume plus à la seule cervicotomie transverse avec exploration systéma- mains expérimentées, cette intervention correspond à une identification
tique des quatre glandes. Les progrès de l’imagerie pré-opératoire et la pos- des quatre glandes. L’expérience de l’opérateur et une bonne connais-
sibilité de disposer en per opératoire de dosages de parathormone sance anatomique et embryologique de la localisation possible des
autorisent le chirurgien à pratiquer des interventions focalisées sur la seule glandes ont de nos jours limité le caractère invasif des explorations
glande pathologique sans vérification systématique des autres glandes. d’antan. Ainsi, ces interventions sont aujourd’hui couramment prati-
quées en moins d’une heure par un opérateur entraîné [15].
Cervicotomie conventionnelle Résultats de l’exploration chirurgicale

avec exploration bilatérale L’HPT1 étant dans 85 % des cas une maladie uniglandulaire, si les
des parathyroïdes quatre glandes ont été identifiées, le chirurgien aura mis en évidence une
glande pathologique, en règle un adénome, et trois glandes normales
(Figure 72-1). Seule la glande pathologique, l’adénome, doit être réséquée.
Principes de base de l’exploration Cette évaluation macroscopique est d’autant plus fiable que toutes
parathyroïdienne les parathyroïdes auront été identifiées. Toutefois, on ne doit pas négliger
les risques d’une dissection trop « agressive » à la recherche systématique
Le succès d’une exploration bilatérale est fondé sur une connaissance des trois autres glandes après découverte d’un adénome. Cette recherche
de l’anatomie et du développement embryologique des parathyroïdes peut être responsable de la dévascularisation de glandes normales et se
[1]. Longtemps peu performante, l’imagerie parathyroïdienne tient solder par une hypoparathyroïdie transitoire, parfois même définitive.
aujourd’hui un rôle qui ne peut plus être minimisé, même avant une cer- Dans les autres cas, l’opérateur est confronté à une maladie multiglan-
vicotomie conventionnelle. Le bénéfice d’une localisation pré-opératoire dulaire (Figure 72-2).
correcte est représenté par une dissection chirurgicale moins étendue et Lorsque deux glandes sont augmentées de volume et que les deux
moins longue, par une diminution des complications péri-opératoires et autres sont de volume normal, la distinction est difficile entre un double
par une diminution du nombre de cervicotomies blanches [3, 13]. adénome et une hyperplasie. Les deux glandes pathologiques doivent être
Ce bénéfice reste limité lorsque l’intervention est réalisée par un chirur- prélevées.
gien expérimenté mais toutes les parathyroïdectomies ne sont pas faites Quand plus de deux glandes sont pathologiques, le diagnostic
par des experts. Pour autant, la tentative de localisation pré-opératoire de d’hyperplasie doit être retenu. L’opérateur doit pratiquer une parathy-
la glande pathologique ne justifie pas de faire appel à tous les examens roïdectomie de réduction ne laissant en place qu’un volume de paren-
disponibles. Il convient de se limiter aux techniques non invasives, rela- chyme équivalent à une glande normale, soit 40 à 60 mg de tissu.
tivement peu onéreuses et ayant de bonnes sensibilité et spécificité.
La plupart des cliniciens se limitent ainsi à une scintigraphie au sestamibi
et/ou à une échographie cervicale [12].
Quelles que soient les performances actuelles de l’imagerie, en
l’absence de localisation, le diagnostic d’HPT1 ne doit pas être remis
en question et l’indication de la cervicotomie exploratrice doit être
maintenue.
L’intérêt de l’histologie extemporanée est très restreint. Elle peut, à
l’occasion, confirmer la présence de tissu parathyroïdien. La biopsie
d’une glande pathologique est à proscrire. Elle peut être responsable d’un
ensemencement local et d’une récidive locale secondaire ou hyper-
parathyréomatose. La résection chirurgicale repose sur l’aspect macro-
scopique des glandes. Les glandes normales sont préservées et les glandes
pathologiques sont prélevées.
L’intervention est habituellement menée sous anesthésie générale,
mais peut être réalisée sous anesthésie locorégionale ou hypnosédation
[9, 10]. L’incision est une cervicotomie transverse de 3 à 6 cm, un à deux
travers de doigt au-dessus du manubrium sternal. L’exploration doit per- Figure 72-1 Exploration conventionnelle : adénome parathyroïdien supé-
mettre d’exposer tout le tissu parathyroïdien, c’est-à-dire au moins rieur gauche et parathyroïde inférieure normale.
Parathyroïdectomies
mini-invasives
Au cours de ces dernières années, plusieurs nouvelles techniques de
parathyroïdectomie dites mini-invasives (PMI) sont apparues. Ces inter-
ventions sont pratiquées au travers d’incisions de petite taille (8 à 30 mm).
La dissection est réduite puisque l’intervention est ciblée sur une glande ou
tout au moins limitée à un seul côté du cou. Ces interventions qui ne sont
pas destinées à explorer tous les sites parathyroïdiens sont aujourd’hui réa-
lisables pour plusieurs raisons. En premier lieu, les cliniciens disposent de
nouvelles méthodes de localisation, non invasives, qui sont devenues parti-
culièrement performantes. Ainsi, si la localisation pré-opératoire de la
glande pathologique devient possible, le dogme de l’identification systéma-
tique de toutes les glandes peut être remis en question. Par ailleurs, grâce
aux dosages rapides de parathormone PTHr (1-84), le chirurgien peut, au
cours même de l’intervention, avoir la confirmation de l’efficacité de l’exé-
rèse qu’il vient de pratiquer [5]. Les critiques fondées sur les risques de
méconnaître une pathologie multiglandulaire perdent alors de leur poids.
Enfin, les glandes parathyroïdes sont d’excellentes candidates à la chirurgie
mini-invasive. Il s’agit d’une chirurgie d’exérèse, sans temps de reconstruc-
Figure 72-2 Hyperplasie parathyroïdienne multiglandulaire : parathy- tion, qui s’adresse à des tumeurs de petite taille, en règle bénignes, et dont
roïdectomie subtotale de réduction. l’abord par une incision cervicale classique de 5-6 cm soulevait parfois
quelques réticences de la part de certaines patientes. Quant aux abords
extracervicaux des glandes cervicales, en aucun cas ils ne peuvent être
Lorsque moins de quatre glandes ont été identifiées, la recherche considérés comme mini-invasifs dans la mesure où la dissection qu’ils
« acharnée » de la ou des glandes manquantes ne se justifie que si aucune imposent pour atteindre la région cervicale est bien plus importante que
des glandes identifiées n’est pathologique ou, au contraire, si deux celle d’une cervicotomie classique. Ces abords peuvent être proposés à des
glandes ou plus sont pathologiques. Dans le premier cas, le chirurgien patients qui veulent à tout prix éviter une cicatrice cervicale. Les abords uti-
doit trouver l’adénome manquant. Dans le second, il est confronté à une lisés, éventuellement avec l’assistance d’un robot, peuvent être axillaires,
pathologie multiglandulaire qui impose de contrôler les quatre glandes et mammaires, rétro-auriculaires ou combinés. Il a même été proposé un
éventuellement, dans un contexte de pathologie familiale, de rechercher abord transoral. Le bénéfice de ces interventions, surtout pratiquées en
une glande surnuméraire. Asie pour des raisons culturelles, reste très discutable.
Rarement, le chirurgien n’identifie aucune parathyroïde. Dans ce cas,
il doit bien sûr poursuivre son exploration. Parathyroïdectomies mini-invasives
Exceptionnellement, l’opérateur retrouve quatre glandes normales. Il
lui faut alors rechercher une parathyroïde surnuméraire pathologique
ouvertes
en situation ectopique. Mais, même en situation ectopique, la quasi- Elles correspondent à des interventions conduites en vision directe, au
totalité (> 98 %) de ces glandes reste accessible par voie cervicale. La travers d’incisions cervicales plus ou moins réduites par rapport à une
localisation médiastinale (2,1 % des cas) comme la localisation classique cervicotomie. En règle pratiquées sous anesthésie générale, elles
intrathyroïdienne (1-3,4 %) restent très rares, mais ne doivent pas être peuvent dans certains cas être réalisées sous anesthésie locale ou locoré-
sous-estimées [20]. gionale, ou sous hypnosédation [9, 10]. L’exploration unilatérale est
En règle, les suites opératoires sont simples. La calcémie se normalise fondée sur l’identification d’une glande pathologique et d’une glande
dans les 48 heures. Peu de patients présentent une hypocalcémie post- normale du même côté [19]. Depuis l’introduction de la PTHr, l’explo-
opératoire. Cette hypocalcémie peut être due à une atteinte osseuse ration unilatérale a progressivement été remplacée par les abords focalisés
sévère (hungry bone syndrome) en rapport avec la sévérité et/ou l’ancien- sur la seule glande pathologique [17]. L’abord est une incision cutanée
neté de l’HPT1, ou à une hypoparathyroïdie post-opératoire, générale- de 2 à 3 cm, dirigée sur la lésion. Cet abord entraîne moins de complica-
ment transitoire mais quelquefois définitive (< 1 %). Le traitement tions qu’une exploration bilatérale, et le temps opératoire ainsi que la
préventif de l’hypocalcémie n’est pas justifié. En dehors de l’hypocal- durée d’hospitalisation sont réduits [3, 13]. Les PMI ouvertes peuvent
cémie, les complications sont les paralysies du nerf récurrent (nerf aussi être radioguidées. Elles s’appuient sur l’utilisation d’une sonde de
laryngé inférieur) et les hématomes (< 1 % des cas). La mortalité tend radiodétection pour guider l’abord en regard de l’activité isotopique [5],
vers zéro. mais l’incision doit être réalisée dans les 3-4 heures suivant l’injection du
Les concentrations de PTH décroissent très rapidement et sont habi- radiopharmaceutique ; l’incision peut être placée selon la localisation
tuellement indétectables 4 heures après l’ablation de la ou des glandes prévue de l’adénome, déterminée par l’imagerie pré-opératoire et par la
responsables. Elles reviennent à des valeurs normales dans les 24 heures. mesure des émissions sur la peau [8]. Les résultats sont satisfaisants mais
À un mois, plus de 30 % des patients présentent une hyperparathormo- pas supérieurs aux autres techniques mini-invasives, avec des contraintes
némie avec calcémie normale, voire basse [14]. Cette hyperparathormo- d’organisation plus lourdes.
némie est classiquement mise en rapport avec un dysfonctionnement
rénal, même minime, un déficit en vitamine D ou une sensibilité réduite
à la PTH. Parathyroïdectomies mini-invasives
Quand la cervicotomie conventionnelle est réalisée par un chirurgien endoscopiques
expérimenté, 95 à 98 % des patients redeviennent normocalcémiques [18].
En cas de maladie multiglandulaire, les résultats sont moins bons qu’en cas Sous le terme de parathyroïdectomie endoscopique, on peut regrouper
d’adénomes uniques [3]. toutes les interventions parathyroïdiennes au cours desquelles le chirur-
CHIRURGIE DES GLANDES PARATHYROÏDES 507
Figure 72-4 Cicatrice au 10e jour d’une parathyroïdectomie mini-invasive

endoscopique par voie latérale droite.
Le bénéfice des PMI peut sembler très limité mais plusieurs études ont
démontré que, comparées à la chirurgie conventionnelle, les techniques
mini-invasives s’accompagnent d’une diminution de la douleur post-
opératoire et d’un meilleur résultat cicatriciel (Figure 72-4) [3, 13].
Ces avantages sont surtout notables durant les premiers jours post-
opératoires. Enfin, le caractère limité de la dissection facilite d’éventuelles
réinterventions cervicales parathyroïdiennes ou thyroïdiennes. Quant aux
différentes évaluations économiques, elles restent contradictoires. Cepen-
dant, les PMI permettent la réduction substantielle des temps d’hospitalisa-
Figure 72-3 Parathyroïdectomie mini-invasive endoscopique par voie laté- tion post-opératoire et sont bien adaptés pour la chirurgie ambulatoire [4].
rale gauche. Les PMI endoscopiques sont plus exigeantes sur le plan technique
mais apportent certains avantages. L’endoscope procure à l’opérateur
une vision agrandie et parfaitement éclairée des structures anatomiques
gien fait appel à un endoscope, l’endoscope pouvant être utilisé durant cervicales, permettant ainsi une dissection aussi précise et aussi sûre que
toute ou une partie seulement de l’intervention. Les parathyroïdectomies celle qui peut être réalisée en chirurgie ouverte conventionnelle.
totalement endoscopiques nécessitent une insufflation de CO2, comme Ces conditions optimales d’exploration sont beaucoup plus difficiles à
en cœlioscopie, pour maintenir la cavité de dissection (Figure 72-3) [7]. obtenir par vision directe au travers de mini-incisions, même si le chirur-
L’intervention est donc pratiquée en chambre fermée, l’opérateur gien dispose de lunettes grossissantes et d’une lampe frontale pour amé-
conduisant la dissection indirectement, à partir d’un écran de télévision. liorer l’éclairage de son champ opératoire.
Les techniques qui ne font pas appel à l’endoscope durant toute l’inter-
vention sont faites partiellement par vision directe et partiellement par
vision sur le moniteur de contrôle ; le terme de parathyroïdectomie
vidéo-assistée est alors plus approprié pour les décrire [11].
Indications des différents abords
chirurgicaux
Résultats des parathyroïdectomies
Hyperparathyroïdisme sporadique
mini-invasives
Les patients porteurs d’une HPT1 sporadique ne sont pas tous candi-
Entre des mains expérimentées, ces PMI sont aussi sûres que les inter- dats à la chirurgie mini-invasive. Environ 60 % d’entre eux peuvent
ventions conventionnelles. En termes de guérison, 95 à près de 100 % bénéficier d’un abord focalisé et, actuellement, on peut estimer que plus
des patients redeviennent normocalcémiques [3, 13]. Il faut cependant de la moitié des chirurgiens endocriniens pratiquent des PMI. Certaines
garder en mémoire que ces résultats sont observés sur un groupe de contre-indications, bien que non absolues, sont d’ordre technique. La
patients sélectionnés, puisqu’a priori porteurs d’une seule glande patho- coexistence d’un goitre nodulaire requérant éventuellement une résec-
logique, patients qui sont précisément les plus faciles à guérir au sein des tion concomitante, des antécédents d’irradiation ou de chirurgie cervi-
hyperparathyroïdiens. cale peuvent contre-indiquer une PMI. De même, les dissections de très
Le risque d’hypoparathyroïdie post-opératoire transitoire ou définitif volumineux adénomes, de plus de 5 cm de diamètre, ne sont pas tou-
est nul. Cela s’explique par l’absence d’exploration et de dissection des jours compatibles avec un abord mini-invasif. La suspicion ou l’évidence
autres glandes normales qui évite ainsi tout risque de dévascularisation et d’un carcinome parathyroïdien est une contre-indication absolue à la
de nécrose secondaire. Chez les patients porteurs d’un adénome unique chirurgie mini-invasive.
et guéris, les valeurs moyennes des calcémies post-opératoires sont plus Au total, les techniques mini-invasives ne peuvent être proposées
basses après exploration des quatre glandes qu’après simple exérèse de qu’aux patients porteurs d’une HPT1 sporadique, chez lesquels un adé-
l’adénome sans contrôle des autres glandes [3]. Un suivi à long terme nome unique a été parfaitement localisé par l’imagerie parathyroïdienne
paraît cependant nécessaire pour évaluer le véritable risque de récidive pré-opératoire. En l’absence de localisation précise, il paraît plus raison-
après PMI. nable de pratiquer un abord permettant d’explorer l’ensemble de l’appa-
reil parathyroïdien. De nos jours, les deux examens de localisation les

plus couramment utilisés sont l’échographie et la scintigraphie au sesta-
Carcinome parathyroïdien
mibi [12]. L’idéal est de pouvoir les combiner car ils sont complémen- La chirurgie reste le seul traitement potentiellement curatif du car-
taires. L’échographie apporte de très utiles informations sur le plan cinome parathyroïdien.
anatomique et la scintigraphie confirme le caractère hyperfonctionnel de Si le diagnostic est évident ou fortement suspecté lors de la prise en charge
la lésion imagée. Lorsqu’elle est disponible, une acquisition complémen- initiale, il est recommandé de réaliser par une cervicotomie une résection en
taire tomoscintigraphique (SPECT/CT) a l’avantage de fournir aussi des monobloc, emportant la tumeur, le lobe thyroïdien, la glande parathyroïde
précisions anatomiques [12]. Si les résultats des deux examens ne sont homolatérale ainsi que toute l’atmosphère cellulo-ganglionnaire adjacente.
pas concordants ou si l’un des deux examens n’est pas concluant, l’indi- Si le nerf récurrent est manifestement envahi, il doit être réséqué.
cation d’un abord chirurgical focalisé peut être remise en question. Le Si le diagnostic de malignité est porté sur l’examen histologique défi-
risque de pathologie multiglandulaire est quasi nul lorsque les résultats nitif, diagnostic souvent difficile à établir et, si la chirurgie initiale s’est
des deux examens sont positifs et concordants. Dans ce cas, le bénéfice limitée à la simple résection de la parathyroïde tumorale, l’indication
du dosage de la PTHr est discutable. En revanche, lorsqu’un seul des d’une réintervention immédiate par cervicotomie ne se discute pas si le
deux examens est concluant, le risque de lésions multiples dépasse 3 % et patient reste hypercalcémique. En l’absence d’hypercalcémie post-opéra-
justifie l’utilisation de la PTHr si l’indication d’un abord mini-invasif toire persistante, une réintervention immédiate de principe est très discu-
focalisée est maintenue [16]. Au total, moins l’imagerie est performante, table car, rarement, l’opérateur retrouve du tissu tumoral résiduel et, de
plus l’utilisation de la PTHr est recommandée. plus, dans certains cas, seul le développement de récidives locales ou à
Parmi les autres méthodes d’imagerie, l’utilisation du scanner multi- distance confirme la malignité.
phase 4D prend aujourd’hui une place grandissante [12]. Le carcinome parathyroïdien étant souvent de croissance lente, le suivi
des patients doit être prolongé. Les récidives locales peuvent concerner
50 % des patients et les métastases à distance 30 %. La plupart des
Hyperparathyroïdisme familial auteurs recommandent une attitude chirurgicale agressive envers les réci-
La plupart des HPT familiales sont décrites au sein des néoplasies dives locales et les métastases. Ces réinterventions sont rarement cura-
endocriniennes multiples (NEM) et doivent être opérées par cervicoto- tives mais permettent d’obtenir des rémissions. Les complications
mie transverse du fait du risque élevé de pathologie multiglandulaire. métaboliques sont au premier plan et font souvent le pronostic malgré
Chez un même patient, les glandes peuvent se présenter sous des aspects l’utilisation des calcimimétiques.
macroscopiques très différents. Certaines glandes peuvent être très volu-
mineuses alors que d’autres sont d’une taille normale. Les résections
chirurgicales doivent avant tout tenir compte du type de NEM. Le but Réintervention
est d’obtenir et de maintenir une euparathyroïdie le plus longtemps pos-
sible, en évitant une hypoparathyroïdie iatrogène chirurgicale et en faci-
pour hyperparathyroïdisme
litant une éventuelle réintervention en cas de maladie récurrente. persistant ou récidivant
Dans les hyperparathyroïdies des NEM-1, deux approches chirurgicales
de référence sont possibles : la parathyroïdectomie subtotale, laissant en L’HPT1 persistante est définie comme la persistance d’une hypercal-
place in situ un moignon parathyroïdien ne dépassant pas 60 mg, et la cémie dans les 6 mois suivant la chirurgie. L’HPT1 récidivante est défi-
parathyroïdectomie totale avec autotransplantation immédiate de 10 à nie comme la réapparition d’une hypercalcémie après au moins 6 mois
20 fragments parathyroïdiens de 1 mm3. Ces deux techniques s’accom- de normocalcémie.
pagnent de la recherche et de la résection de glandes surnuméraires avec La persistance peut être due à une exploration négative ou à une exé-
une thymectomie. La parathyroïdectomie subtotale évite l’hypocalcémie rèse inadéquate des lésions. Rarement, l’échec de la première interven-
transitoire et profonde de la parathyroïdectomie totale avec autotransplan- tion est dû à une cause « inévitable » comme des glandes surnuméraires
tation. Dans des mains inexpérimentées, 20 % des patients présentant une pathologiques ou en ectopie majeure.
NEM-1 restent hypercalcémiques en post-opératoire. Pour un opérateur La récurrence est un problème plus complexe. La récidive survient
entraîné, le principal risque est la récurrence de l’HPT. Il doit donc habituellement chez des patients opérés d’une maladie multiglandulaire.
prendre en compte la nécessité d’une éventuelle chirurgie pour récurrence Le développement métachrone d’un second adénome, sur une glande
dans les années futures. Les réinterventions peuvent être dues à la prolifé- contrôlée et évaluée normale lors de la première intervention, est rare. En
ration des greffons ou du moignon parathyroïdien laissé in situ, mais aussi dehors des récidives malignes, l’effraction capsulaire d’un adénome peut
au développement d’une parathyroïde surnuméraire. être responsable d’une récidive locale ou hyperparathyréomatose.
À l’inverse, le principal risque de la chirurgie de l’HPT des NEM-2a La persistance est plus souvent observée (80 à 90 %) que la récidive.
est l’hypoparathyroïdie définitive. Ce risque est consécutif à la thyroïdec- Les autres causes d’hypercalcémie doivent être éliminées, et le syndrome
tomie totale, en règle associée au curage ganglionnaire du compartiment biologique d’HPT1 doit être confirmé. On doit rechercher le caractère
central du cou qu’impose, durant le même temps opératoire, le traite- sporadique ou familial de la pathologie. Les comptes rendus opératoires et
ment du cancer médullaire de la thyroïde. Seules les glandes macroscopi- anatomopathologiques sont toujours riches de renseignements [6].
quement pathologiques doivent être réséquées. Les glandes d’aspect La localisation précise de la glande ou des glandes responsables de la per-
normal doivent être préservées soit in situ, soit par autotransplantation, sistance ou de la récidive repose sur une parfaite concordance entre les
de nécessité ou de principe. L’autotransplantation des parathyroïdes nor- résultats d’une imagerie morphologique et d’une imagerie fonctionnelle.
males n’évite pas toujours l’hypoparathyroïdie post-opératoire. La réalisation d’une échographie et d’une scintigraphie au sestamibi est
Certaines HPT familiales peuvent s’observer en dehors du cadre d’une recommandée en première ligne. L’indication d’un scanner ou d’une IRM
NEM. Même si ces patients peuvent bénéficier d’un abord chirurgical est à discuter en fonction des résultats des examens précédents et notam-
focalisé lorsqu’ils sont porteurs d’un adénome unique parfaitement loca- ment en cas de suspicion de localisation ectopique médiastinale. Des exa-
lisé, un suivi à long terme est recommandé du fait des risques de récidives, mens plus invasifs comme une cytoponction guidée ou un cathétérisme
comme dans les mutations CDKN1B. Même si elles semblent moins réci- veineux avec des dosages étagés de la PTH éventuellement combiné à une
diver que les NEM, et bien qu’il n’y ait pas de directives spécifiques à ce angiographie sélective ne doivent s’envisager que si les examens non inva-
jour sur le type de chirurgie à pratiquer, un suivi à long terme est fortement sifs ne sont pas concluants [12, 13]. Avec une stratégie d’imagerie com-
recommandé [2]. plète, l’identification d’une glande seule responsable de l’HPT1 est
CHIRURGIE DES GLANDES PARATHYROÏDES 509
obtenue dans près de 95 % des cas. Dans ce cas, l’indication de la réinter- 3. BERGENFELZ A, et al. Langenbecks Arch Surg. 2009;394:761-4.
vention doit être discutée en pesant ses bénéfices et ses risques potentiels. 4. BRUNAUD L, et al. J Visc Surg. 2018;pii:S1878-7886.
Même dans des mains expérimentées, le risque principal est l’hypo- 5. HARRISON BJ, et al. Langenbecks Arch Surg. 2009;394:799-809.
parathyroïdie définitive qui peut s’élever jusqu’à 18 % des cas. Si la lésion 6. HENRY JF. Langenbecks Arch Surg. 2010;395:103-9.
7. HENRY JF, et al. World J Surg. 2008;32:2509-15.
suspectée est un adénome, une approche focalisée peut être proposée. En
8. KARYAĞAR S, et al. Mol Imaging Radionucl Ther. 2013;22:3-7.
cas de forte suspicion de maladie multiglandulaire, une cervicotomie avec 9. LO GERFO P. et al. Surgery. 1999;126:1011-4;discussion:1014-5.
exploration bilatérale est recommandée. 10. MEURISSE M, et al. Ann Surg. 1999;229:401-8.
Pratiquées par un chirurgien expérimenté, les réinterventions pour 11. MICCOLI P, et al. World J Surg. 2004;28:1216-8.
HPT1 persistante ou récidivante peuvent conduire à une normocalcémie 12. MIHAI R, et al. Langenbecks Arch Surg. 2009;394:765-84.
dans près de 95 % des cas, mais la morbidité péri-opératoire ne doit pas 13. MIHAI R, et al. Langenbecks Arch Surg. 2009;394:785-98.
être sous-estimée (20 %) [13]. 14. NORDENSTROM E, et al. World J Surg. 2003;27:212-5.
15. NORMAN J, et al. J Am Coll Surg. 2012;214:260-9.
16. SEBAG F, et al. Surgery. 2003;134:1038-43.
BIBLIOGRAPHIE 17. UDELSMAN R, et al. World J Surg. 2004;28:1224-6.
18. Van Heerden JA, et al. World J Surg. 1991;15:688-92.
1. AKERSTROM G, et al. Surgery. 1984;95:14-21. 19. WESTERDALH J, et al. Ann Surg. 2007;246:976-80.
2. ALREZK R, et al. Endocr Relat Cancer. 2017;24:T195-208. 20. YE T, et al. Medicine (Baltimore). 2018;97:e10999.
TESTICULES
DIFFÉRENCIATION SEXUELLE 73
Rodolfo Rey
Formation des ébauches Origine embryologique

des gonades et des organes du système urogénital
génitaux Depuis la 3e semaine du développement, le feuillet mésoblastique ou
mésoderme embryonnaire est constitué de chaque côté de l’axe chordal par
La différenciation sexuelle des gonades et des organes génitaux est un trois bandes tissulaires longitudinales : le mésoderme para-axial ou somi-
processus qui a lieu pour l’essentiel au cours du 1er trimestre de la gesta- tique, le mésoderme intermédiaire et le mésoderme latéral. Des facteurs
tion (Tableau 73-I). Le sexe chromosomique de l’embryon est déterminé morphogénétiques généraux, tels que LHX1, PAX2 et EMX2, sont néces-
au moment même de la fécondation, suivant le chromosome sexuel – X saires à la stabilisation du mésoderme intermédiaire [29]. Le mésoderme
ou Y – porté par le spermatozoïde atteignant l’ovocyte, ce dernier por- intermédiaire comporte le pronéphros, le mésonéphros et le métanéphros.
tant toujours un chromosome X. Néanmoins, au cours des sept pre- SF1, dont l’expression est induite par LHX9 et WT1, entraîne la différen-
mières semaines, les embryons XX et XY sont identiques, tant au niveau ciation d’amas cellulaires du mésonéphros pour former les crêtes urogéni-
anatomique qu’histologique. tales. L’expression anormale de gènes impliqués dans cette étape du
développement de l’ébauche du système urogénital peut entraîner des mal-
formations associées des reins et des gonades ou des organes génitaux
internes. Par exemple, des mutations du gène WT1 peuvent être à l’origine
Tableau 73-I Chronologie des principaux événements de la différenciation de différents syndromes associant une dysgénésie gonadique à une sclérose
sexuelle. glomérulaire mésangiale ou à un néphroblastome [31].
Âge (semaines
d’aménorrhée)
Événements Gonade indifférenciée
La crête urogénitale est constituée par le mésonéphros, recouvert par
32 jours Formation des gonades indifférenciées l’épithélium cœlomique, tous deux d’origine mésodermique. Progressive-
Formation des canaux de Wolff ment, deux parties se distinguent dans la crête urogénitale : vers la ligne
Différenciation et migration des cellules germinales primordiales médiane, la crête génitale ou gonade indifférenciée et, latéralement, la crête
37 jours Formation des canaux de Müller urinaire ou néphrétique. Le tissu gonadique indifférencié est colonisé par
Les cellules germinales atteignent la gonade indifférenciée les cellules germinales primordiales arrivant du mésoderme extra-
embryonnaire en passant par l’allantoïde et le mésentère dorsal. Entre la 5e
42-50 jours Différenciation testiculaire
et la 7e semaine, la gonade est identique dans les deux sexes (Figure 73-1).
55-60 jours Début de la sécrétion d’AMH Les cellules germinales primordiales peuvent être identifiées à partir de la
Différenciation des cellules de Leydig 4e semaine, lorsqu’elles se trouvent à la base de l’allantoïde, par leur expres-
Début de la régression des canaux de Müller (extrémité supérieure) sion de phosphatase alcaline, du facteur Oct4 et du récepteur c-kit [1]. Les
9 semaines Début de la production de testostérone mécanismes responsables de la différenciation des cellules germinales
Début de la virilisation des canaux de Wolff et du sinus impliquent les facteurs BMP2, BMP4 et BMP8B [44]. Pendant leur migra-
urogénital tion vers les gonades indifférenciées, les cellules germinales primordiales
prolifèrent activement. La migration et l’équilibre prolifération/apoptose
10 semaines Début de la régression des canaux de Wolff
Régression complète des canaux de Müller
des cellules germinales sont régulés par le facteur Steel, ligand du récepteur
Début de formation de la prostate c-kit exprimé par les cellules somatiques des gonades et d’autres cellules pré-
Début de la méiose dans l’ovaire sentes tout au long du chemin parcouru par les cellules germinales, des pro-
téines de la matrice extracellulaire et un certain nombre de facteurs d’action
12 semaines Formation de la plaque vaginale paracrine [6].
Premiers follicules primordiaux
Formation des vésicules séminales
Les testicules se trouvent au niveau de l’orifice inguinal profond Organes génitaux internes
14 semaines Fin de l’organogenèse de l’urètre masculin indifférenciés
16 semaines Premiers follicules primaires
Au stade indifférencié de l’appareil génital, aussi bien les canaux de
22 semaines Le vagin atteint le périnée Wolff que les canaux de Müller sont présents chez les embryons XX et
24 semaines Premiers follicules secondaires XY (voir Figure 73-1). Les canaux de Wolff se forment dans le mésoné-
Début de la croissance significative du pénis phros à partir de la 4e semaine du développement, s’étendant jusqu’au
sinus urogénital pendant la 5e semaine. Les canaux de Müller se déve-
27-36 semaines Descente testiculaire, phase inguinoscrotale
loppent latéralement aux canaux de Wolff suite à une invagination de
514 TESTICULES
Gonades Tableau 73-II Facteurs non hormonaux impliqués dans le développement

indifférenciées Mésonéphros précoce des organes génitaux.
Facteur Fonction OMIM
Canal de Wolff HOXA13 Morphogenèse du tubercule génital et du vagin 142959
Canal de Müller HOXD13 Morphogenèse des organes sexuels accessoires 142989

(mâles)
Sinus urogénital
HOXA10 Morphogenèse des organes sexuels accessoires 142957
(mâles)
TGF-β Antagoniste de l’action des androgènes 190180
sur le développement de la prostate
Uretère Métanéphros
BMP4 Différenciation de la prostate 112262
BMP7, BMP8 Morphogenèse de l’épididyme 112267,
Ébauche utéro-vaginale
602284
FGF8, FGF10 Croissance du tubercule génital 600483,
Figure 73-1 Gonades et organes génitaux internes indifférenciés. À cette 602115
étape, les gonades et les génitaux internes sont identiques dans les deux
sexes. Ils comportent des gonades indifférenciées et deux paires de canaux SHH Développement de la prostate et des organes 600725
unipotentiels : les canaux de Müller, capables de se différencier en utérus, génitaux externes
trompes utérines et partie supérieure du vagin, et les canaux de Wolff, Morphogenèse du pénis
capables de former les épididymes, les déférents et les vésicules séminales. WNT4 Croissance des canaux de Müller 603490
(Modifié avec autorisation d’après Moore K, et al. The developing human,
7th ed. Philadelphia : Elsevier-Saunders ; Copyright © 2003.) WNT7A Développement sexe-spécifique des canaux 601570
de Müller
OMIM : online mendelian inheritance in man (www.omim.org).

l’épithélium cœlomique au cours de la 6e semaine. Leurs extrémités cau-
dales se dirigent vers la ligne médiane et entrent en contact pour former
le canal utérovaginal qui débouche dans la paroi dorsale du sinus urogé-
nital. La formation des ébauches müllériennes et wolffiennes dépend de
organes génitaux externes, grâce aux androgènes, mais également de la
l’expression normale de certains gènes homéotiques, tels que HOXA10,
régression des canaux de Müller, due à l’action d’un autre facteur hormo-
HOXA13 et HOXD13, et de facteurs de croissance et de différenciation,
nal, connu aujourd’hui comme hormone antimüllérienne [AMH]
comme WNT4, WNT7a, BMP7 et BMP8 (Tableau 73-II).
(Figure 73-3). En l’absence de l’action des hormones testiculaires, et
indépendamment de l’existence des ovaires, les canaux de Müller for-
Organes génitaux externes ment l’utérus, les trompes utérines et la partie supérieure du vagin, les
canaux de Wolff dégénèrent, et les organes génitaux externes se fémi-
indifférenciés nisent.
La portion distale de l’intestin postérieur – le cloaque – est séparée de
l’extérieur par la membrane cloacale. Le septum urorectal divise le cloaque Différenciation histologique des gonades
en deux cavités : le sinus urogénital en position ventrale et le sinus recto-anal
en position dorsale. La membrane cloacale est, elle aussi, divisée en deux : la et mécanismes moléculaires impliqués
membrane génitale et la membrane anale. La membrane génitale est entou-
Chez les fœtus XY, l’expression du gène SRY déclenche la différencia-
rée des replis urogénitaux et des bourrelets génitaux (Figure 73-2). Entre les
tion de la crête gonadique dans le sens testiculaire vers la fin de la
extrémités ventrales des bourrelets se situe le tubercule génital. Le sinus uro-
7e semaine du développement. Les cellules de l’épithélium cœlomique
génital et les ébauches des organes génitaux externes restent indifférenciés
prolifèrent plus activement que chez le fœtus XX, la crête gonadique
jusqu’à la 11e semaine. Les facteurs morphogénétiques impliqués dans les
devenant ainsi plus épaisse. Par un mécanisme encore inconnu, l’épithé-
étapes précoces de la formation des ébauches indifférenciées commencent à
lium cœlomique induit la migration des cellules du mésonéphros vers
être décelés : HOXA13, FGF8, FGF10 et SHH jouent des rôles essentiels
l’épithélium cœlomique. Ce sont des cellules endothéliales qui forment
(voir Tableau 73-II).
le vaisseau cœlomique, premier indice du développement testiculaire [3].
Les cellules de l’épithélium cœlomique se différencient alors en cellules
Régulation hormonale de Sertoli et les cellules mésonéphriques forment les cellules péritubu-
laires, les cellules interstitielles et les vaisseaux sanguins [30]. De nom-
de la différenciation sexuelle : breux facteurs sont nécessaires à la morphogenèse normale des cordons
testiculaires, futurs tubes séminifères [34, 40] : SOX9, DAX1, ATRX,
importance des testicules DMRT1, DHH et MAP3K1, sans oublier l’importance des facteurs
impliqués dans la stabilisation des crêtes gonadiques avant leur différen-
Les résultats expérimentaux pionniers d’Alfred Jost [16, 17] ont ciation sexuelle : WT1 et SF1. Certains facteurs, comme WNT4 et
apporté les bases fondamentales de la différenciation sexuelle des organes DAX1, peuvent nuire à la différenciation testiculaire s’ils sont exprimés
génitaux au cours de la vie fœtale. Dans les années 1940-1950, le Profes- en excès. Inversement, un déficit de RSPO1 ou un excès de SOX3,
seur Jost a démontré que les testicules étaient responsables du développe- SOX9 ou SOX10 peuvent provoquer la différenciation des testicules
ment des canaux de Wolff et de la virilisation du sinus urogénital et des chez le fœtus XX (Tableau 73-III).
STADE INDIFFÉRENCIÉ Tableau 73-III Facteurs impliqués dans la différenciation du testicule et de

Tubercule génital l’ovaire.
Replis urogénitaux
Facteur Fonction OMIM
Membrane génitale
Bourrelets génitaux SRY Régule l’expression de SOX9 et déclenche 480000
a la différenciation testiculaire
Tubercule génital WT1 Régule SRY 607102

Régule la différenciation rénale
Membrane génitale
SF1 Régule SRY, SOX9, DAX1, AMH, STAR 184757
et des enzymes de la stéroïdogenèse gonadiques
et surrénaliennes
b Membrane anale
SOX9 Déclenche la différenciation testiculaire sous 608160
le contrôle de SRY, SOX8, SOX10 et SF1
SEXE MASCULIN SEXE FÉMININ Régule plusieurs facteurs testiculaires (AMH, etc.)
Clitoris Régule la différenciation du cartilage
Pénis
SOX3, Régule SOX9 dans le testicule 313430,
SOX10 602229
Fusion des replis
urogénitaux ATRX (XH2) Régule la réparation de l’ADN dans plusieurs 300032
Replis urogénitaux
Périnée non fusionnés organes (testicules, cerveau, organes
Périnée hémopoïétiques)
c d
DHH Régule la différenciation des cellules de Sertoli 605423
et Leydig
Clitoris Régule la production de la myéline dans les nerfs
Pénis périphériques
Petites
Urètre lèvres MAP3K1 Phosphorylation de facteurs trasncriptionnels 600982
Grandes dans le testicule
lèvres
Scrotum DMRT1 S’oppose à l’action de FOXL2 dans le testicule 602424
Replis Commissure labiale
urogénitaux Orifice anal postérieure
DAX1 En excès, s’oppose à l’action de SOX9 dans 300473
fusionnés
e f les gonades
Pubis WNT4 S’oppose à l’action de SOX9 dans l’ovaire 603490

Pénis
Replis Orifice urétral RSPO1 Régule WNT4 609595
Clitoris
urogénitaux
complètement Orifice FOXL2 S’oppose à l’action de SOX9 dans l’ovaire 605597
fusionnés urétral
Scrotum OMIM : online mendelian inheritance in man (www.omim.org).
Petites
lèvres
Raphé Orifice La différenciation des cellules de Sertoli est marquée par le début de
scrotal vaginal l’expression de SOX9, AMH et DHH à la fin de la 7e semaine. L’AMH
g h
Commissure est responsable de la régression des canaux de Müller (voir Figure 73-3).
labiale postérieure
Ensuite, les cellules de Sertoli sécrètent aussi DHH, FGF9 et PDGF, des
signaux essentiels à la différenciation des cellules de Leydig dans le tissu
Figure 73-2 Différenciation des organes génitaux externes. a et b) Stade interstitiel au cours de la 8e semaine [29, 36].
indifférencié des organes génitaux externes (jusqu’à la semaine 11). Chez le fœtus XX, la gonade reste indifférenciée après la 7e semaine.
Ces ébauches sont bipotentielles, donc capables de se développer soit dans
Le défaut de formation de structures cordonales est un indice de la diffé-
le sens masculin sous l’action des androgènes, soit dans le sens féminin en
l’absence d’effet androgénique. c, e et g) Sexe masculin. Les replis urogéni-
renciation dans le sens ovarien. Les cellules germinales primordiales pro-
taux commencent à fusionner en direction dorsoventrale : l’orifice urétral se lifèrent par mitose et, vers la 10e semaine, entrent en méiose. Cela est le
situe ainsi à l’extrémité antérieure du pénis vers la fin de la 14e semaine (g). premier signe positif de la différenciation sexuelle de la gonade XX. Les
Les bourrelets génitaux fusionnent, eux aussi, suivant une direction dorso- ovocytes sont alors entourés par les cellules folliculaires, qui dérivent de
ventrale, pour former le scrotum. Le tubercule génital forme le pénis. La l’épithélium cœlomique et du mésonéphros [6]. Ainsi se forment les fol-
croissance du pénis n’a lieu qu’à partir de la 24e semaine. d, f et h) Sexe licules primordiaux. Les premiers follicules primaires font leur appari-
féminin. Les replis urogénitaux restent séparés et forment les petites lèvres. tion au cours des semaines 15 ou 16, et les premiers follicules antraux
Les bourrelets génitaux sont à l’origine des grandes lèvres. Le tubercule vers les semaines 23 ou 24 [27]. À la fin du 7e mois, l’activité mitotique
génital forme le clitoris, dont la taille ne diffère pas significativement de celle cesse et pratiquement toutes les cellules germinales sont en méiose, au
du pénis pendant le 2e trimestre. Les orifices urétral et vaginal débouchent stade d’ovocyte I. La méiose s’arrête au cours de la prophase I et ne
séparément (H). (Modifié avec autorisation d’après Moore K et al. The reprend qu’à partir de la puberté, avec chaque cycle ovulatoire.
developing human, 7th ed. Philadelphia, Elsevier-Saunders ; copyright © Les mécanismes impliqués dans la différenciation ovarienne sont
2003.) moins bien connus [37, 40]. Aucun gène déterminant ovarien, homo-
516 TESTICULES
Testicule FSH, et négativement les androgènes [20, 28]. La concentration d’AMH

peut être mesurée dans le sérum, avec de nombreuses applications
comme marqueur de la fonction testiculaire chez le garçon et les patients
Cellule Cellule avec une ambiguïté sexuelle [10, 13]. L’AMH est également produite par
de Leydig de Sertoli les follicules ovariens à partir du 3e trimestre de vie fœtale [19], représen-
tant un excellent marqueur de la réserve folliculaire [5] et de l’évolution
des tumeurs de la granulosa de l’ovaire [21].
L’AMH se lie à un récepteur spécifique, nommé AMHR-II, présent
T AMH
Réc. sur la membrane des cellules mésenchymateuses qui entourent l’épithé-
Épididyme AMH lium müllérien [29]. Le gène du récepteur est localisé sur le bras long du
AR chromosome 12. L’expression du récepteur AMHR-II est régulée par
Déférent
Wnt-7a, β-caténine et SF1 [42]. L’AMHR-II recrute un récepteur de
type I, qui phosphoryle des molécules de la famille Smad, responsables
de la transduction du signal vers le noyau. L’activation de cette voie
Vésicule Utérus induit l’apoptose de certaines cellules épithéliales des canaux de Müller
séminale et la transformation épithéliomésenchymateuse des cellules restantes, ce
DHT Sinus urogénital
qui provoque la régression complète de l’ébauche de l’utérus suivant une
direction cranio-caudale [42]. Des mutations dans les gènes de l’AMH
AR Organes génitaux externes ou de son récepteur de type II sont responsables d’une forme rare d’ano-
malie de la différenciation sexuelle, le syndrome de persistance des
Figure 73-3 Contrôle hormonal de la différenciation sexuelle. Le testicule canaux de Müller ou « mâle à utérus » [15].
comporte deux populations de cellules endocrines : les cellules de Leydig
dans le tissu interstitiel et les cellules de Sertoli dans les tubes séminifères.
Les cellules de Leydig sécrètent de la testostérone (T), qui agit sur le récep-
Sécrétion et action des androgènes
teur des androgènes (AR) au niveau des canaux de Wolff pour induire la
différenciation de l’épididyme, le déférent et les vésicules séminales. Dans
Stéroïdogenèse fœtale
le sinus urogénital et les ébauches des organes génitaux externes, la tes- La synthèse d’androgènes a lieu notamment dans le testicule et les sur-
tostérone est transformée en dihydrotestostérone (DHT) par l’enzyme 5α- rénales. Dans le testicule fœtal, les cellules de Leydig se différencient
réductase. La DHT est responsable de la virilisation du sinus et des géni- dans le tissu interstitiel au cours de la 8e semaine, quelques jours après la
taux externes. Les cellules de Sertoli sécrètent de l’hormone antimüllé- différenciation des cellules de Sertoli dans les cordons séminifères. En
rienne (AMH) qui, en agissant sur un récepteur spécifique, provoque la conditions normales, les stéroïdes surrénaliens ne jouent aucun rôle dans
régression des canaux de Müller, ébauches de l’utérus, des trompes uté- la différenciation sexuelle fœtale. Bien que probablement indépendante
rines et de la partie supérieure du vagin. (Modifié avec autorisation des gonadotrophines au départ [45], la différenciation et la stéroïdoge-
d’après Josso N et al. In : MI New, Series ed. Pediatric endocrinology. De nèse testiculaires nécessitent l’expression du récepteur LH/hCG sur la
Groot L, ed Endotext.org. http://www.endotext.org ; Copyright © 2005 membrane des cellules de Leydig et de leurs précurseurs [38]. Au cours
MDText.com, Inc.) du 1er et du 2e trimestre, la gonadotrophine chorionique (hCG) produite
par le placenta est la principale responsable de la régulation des cellules
logue à SRY pour le testicule, n’a été décrit. WNT4 s’oppose à l’androge- de Leydig, le début de la sécrétion de la LH par l’hypophyse fœtale
nèse et régule l’expression de la follistatine au cours de la différenciation n’ayant lieu qu’à partir de la 12e semaine. Cela explique que l’absence de
gonadique du fœtus XX [6, 43]. FIGα [35] et GDF9 [23] sont néces- gonadotrophines hypophysaires ne s’accompagne pas d’anomalies de la
saires à la folliculogenèse. FOXL2 est, lui aussi, un facteur impliqué dans différenciation sexuelle. Inversement, au cours du 3e trimestre, les
le développement normal des cellules folliculaires [26]. Si les voies molé- niveaux d’hGC diminuant, la production testiculaire d’androgènes est
culaires qui dirigent la différenciation de l’ovaire ne sont pas encore com- régulée par la LH fœtale. À cette période de la vie fœtale, les androgènes
prises, on sait en revanche depuis longtemps que la présence des cellules provoquent la croissance du pénis et la descente des testicules. Un micro-
germinales est indispensable à la différenciation des cellules somatiques pénis et une cryptorchidie, sans autre signe d’ambiguïté sexuelle, peuvent
de la gonade femelle. Contrairement à ce qui se passe dans le testicule donc être des signes d’un hypogonadisme hypogonadotrope congénital.
fœtal, dont les cellules de Sertoli et de Leydig se différencient et sécrètent La stéroïdogenèse comporte plusieurs étapes [25], dont certaines sont
partagées par les gonades et les surrénales. La description détaillée de la
respectivement de l’AMH et de la testostérone même en l’absence de cel-
stéroïdogenèse excédant l’objectif de ce chapitre (voir Chapitres 2 et 56),
lules germinales, les follicules ovariens dégénèrent en l’absence des ovo-
seule une brève synthèse est ici présentée afin de faciliter la compréhen-
cytes [22]. Puisque la méiose ne peut progresser si l’un des
sion des principaux événements androgéno-dépendants de la différencia-
chromosomes X manque, les individus avec une monosomie 45,X ou un
tion sexuelle. Suite à l’induction déclenchée par la stimulation du
caryotype 46,XY avec une réversion sexuelle ont des gonades dysgéné-
récepteur LH/hCG, la protéine StAR favorise le passage du cholestérol à
tiques (bandelettes ou streaks).
l’intérieur de la mitochondrie, où a lieu la synthèse de prégnénolone par
l’action du cytochrome P450scc. La prégnénolone est transformée en 17-
Sécrétion et action de l’AMH OH-prégnénolone, puis en déhydroépiandrostérone (DHEA) par le cyto-
chrome P450c17 au niveau du réticulum endoplasmique. L’enzyme 3β-
Au cours du 1er trimestre du développement fœtal, l’AMH est une gly- HSD catalyse ensuite la conversion de DHEA en Δ4-androstènendione,
coprotéine sécrétée exclusivement par les cellules de Sertoli. Son expres- substrat de la 17β-HSD pour produire la testostérone. Le facteur SF1
sion peut être décelée depuis le début de la 8e semaine. Le testicule régule l’expression des cytochromes P450 et de la protéine StAR [33].
continue à produire de l’AMH en quantités élevées jusqu’à la puberté, Tous les gènes impliqués dans la stéroïdogenèse sont autosomiques. Le
même si son action sur les canaux de Müller est limitée aux 8e et gène codant le récepteur LH/hCG est localisé sur le bras court du chro-
9e semaines de vie fœtale [14]. L’AMH est codée par un gène de 2,8 kb mosome 2, le gène STAR sur le bras long du chromosome 8, le gène
présent sur le bras court du chromosome 19. L’expression de l’AMH est NR5A1 codant SF1 sur le bras long du chromosome 9, le gène
déclenchée par SOX9 et régulée positivement par SF1, GATA4, WT1, CYP11A1, codant le cytochrome P450scc, sur le bras long du chromo-
some 15, le gène CYP17, codant le cytochrome P450c17, sur le bras long à la régression des canaux de Wolff et à la stabilisation des canaux de
du chromosome 10. La 3β-HSD a deux isoformes chez l’homme. Seule Müller, responsables de la formation des trompes utérines, de l’utérus et
la 3β-HSD de type II, codée par le gène HSD3B2 présent sur le bras du tiers supérieur du vagin. La partie inférieure du vagin se forme à partir
court du chromosome 1, est exprimée dans les gonades et participe donc du sinus urogénital. Par manque d’androgènes aussi, les extrémités dis-
à la différenciation sexuelle. L’autre hydroxylase, la 17β-HSD, présente tales des tractus urinaire et génital se séparent chez le fœtus féminin, d’où
trois isoformes, le type III étant responsable de la production de testosté- la différence entre le tractus urogénital masculin, ayant une voie finale
rone dans les gonades. Le gène HSD17B3, codant cette enzyme, se commune au niveau de l’urètre, et le tractus féminin, ayant deux orifices
trouve sur le bras long du chromosome 9. séparés pour l’urètre et le vagin (voir Figure 73-2). Les replis urogénitaux
Bien que la testostérone soit le principal androgène sécrété par les tes- ne fusionnent pas et forment les petites lèvres, tandis que les bourrelets
ticules, un androgène plus puissant joue un rôle essentiel dans la diffé- génitaux forment les grandes lèvres.
renciation du sinus urogénital et des organes génitaux externes. En effet, La distance anogénitale, mesurée depuis le centre de l’anus et la
la synthèse de dihydrotestostérone (DHT) est indispensable au niveau convergence postérieure ou dorsale de la fourchette ou du scrotum, aug-
des organes cibles pour que ceux-ci se virilisent normalement au cours de mente progressivement davantage chez le fœtus mâle comme consé-
la vie fœtale. La conversion de testostérone en DHT est catalysée par quence de l’action androgénique, étant à la naissance deux fois plus
l’enzyme 5α-réductase de type II, dont le gène SRD5A2 est présent sur le longue chez le garçon que chez la fille [32].
bras court du chromosome 2 [39]. La DHT est également synthétisée
par une voie alternative évitant la testostérone, connue en anglais comme
backdoor, qui implique les enzymes AKR1C2/4 et 3α-HSD [8]. Descente testiculaire
La testostérone peut également être convertie en œstradiol par l’action
de l’enzyme aromatase, codée par le gène CYP19A1 présent sur le bras De leur position initiale aux côtés des reins, les testicules descendent
long du chromosome 15 [4]. Les œstrogènes agissent en se liant à des progressivement jusqu’au scrotum. La descente testiculaire est un proces-
récepteurs intracellulaires spécifiques : le récepteur des œstrogènes α, sus complexe [18]. Une première phase transabdominale implique la
codé par le gène ESR1 présent sur le bras long du chromosome 6 [9], et descente des gonades jusqu’à l’orifice profond du canal inguinal, grâce à
le récepteur β, codé par le gène ESR2 localisé sur le bras long du chromo- l’élongation du ligament suspenseur du testicule. Le facteur INSL3, pro-
some 14 [7]. Les œstrogènes ne jouent aucun rôle dans la différenciation duit par les cellules de Leydig, et son récepteur GREAT, exprimé par les
des organes génitaux, comme l’indique la formation normale de l’utérus cellules du ligament suspenseur, jouent un rôle important dans cette
à partir des canaux de Müller chez des souris XX avec une délétion des phase de la descente testiculaire. Ensuite, la phase inguinoscrotale a lieu
gènes codant les récepteurs des œstrogènes α et β [41]. Toutefois, un à partir de la semaine 27 et dépend de l’action des androgènes et de l’aug-
défaut de l’aromatase peut provoquer une virilisation du fœtus XX et de mentation de la pression intra-abdominale. Les anomalies de la sté-
sa mère, due à l’accumulation de testostérone [12]. roïdogenèse ou du récepteur des androgènes ainsi que les défauts des
muscles de la paroi abdominale peuvent être à l’origine d’une cryptorchi-
Récepteur des androgènes die. La descente testiculaire est complète chez plus de 95 % des garçons
à la naissance et chez 99 % des garçons à l’âge de 1 an [2].
La testostérone et la DHT agissent sur leurs organes cibles en se liant
au même récepteur intracellulaire. Le récepteur des androgènes est codé
par un gène présent sur le bras court du chromosome X [24]. La DHT
se lie avec une plus grande affinité au récepteur, ce qui lui permet d’agir
Applications pratiques
efficacement, même à une faible concentration, dans les tissus plus éloi-
gnés des testicules au cours de la différenciation sexuelle. Ainsi, les
des connaissances
canaux de Wolff se virilisent notamment grâce à l’action de la testosté- de la différenciation sexuelle
rone, tandis que le sinus urogénital et les ébauches des génitaux externes
dépendent de l’action de la DHT. Une fois l’androgène lié à son récep- Si les connaissances dérivées de l’application de la biologie moléculaire
teur, le complexe recrute des coactivateurs ou des corépresseurs, qui ont permis de comprendre en détail les anomalies de la différenciation
régulent l’action androgénique au niveau des gènes cibles [11]. sexuelle, les bases fondamentales restent celles fournies par les expé-
riences pionnières de Jost [16, 17]. Au stade indifférencié, les fœtus XX
et XY ont des ébauches pour les gonaductes féminins et les gonaductes
Différenciation des organes génitaux masculins, ainsi que des structures génitales externes capables d’évoluer
internes et externes vers les deux sexes. L’action de deux hormones testiculaires commande la
différenciation de ces ébauches : l’AMH, sécrétée par les cellules de
Chez le fœtus 46,XY, l’AMH sécrétée par chaque testicule provoque la Sertoli, provoque la régression des gonaductes féminins, tandis que les
régression du canal de Müller homolatéral. De la même façon, la testo- androgènes, produits par les cellules de Leydig, induisent la stabilisation
stérone induit la stabilisation du canal de Wolff homolatéral, qui se dif- des gonaductes masculins et la virilisation des organes génitaux externes.
férencie en épididyme, déférent et vésicule séminale (voir Figure 73-3). L’existence des testicules détermine donc la suite des événements.
La DHT induit la virilisation du sinus urogénital à partir de la L’approche embryologique permet d’identifier facilement l’étape de la
9e semaine : les parties prostatique et membraneuse de l’urètre sont ainsi différenciation sexuelle atteinte dans les cas d’ambiguïté sexuelle
formées. L’urètre pénien se développe grâce à la soudure des replis uro- (voir Chapitre 81). L’association d’organes génitaux externes et internes
génitaux au niveau de la ligne médiane (voir Figure 73-2). L’orifice défi- féminins ou ambigus indique que les deux populations de cellules testicu-
nitif se place donc à l’extrémité du pénis. Les bourrelets génitaux laires endocrines, Sertoli et Leydig, sont atteintes. Le diagnostic doit donc
fusionnent, eux aussi, dans la ligne médiane pour former le scrotum. s’orienter vers les étapes précoces de la différenciation gonadique. Au
Le défaut de production ou d’action des hormones testiculaires conduit contraire, si les organes génitaux externes féminins ou ambigus s’associent
à un manque de virilisation, et un phénotype ambigu ou complètement à une absence d’utérus, le testicule s’est normalement formé et les cellules
féminin peut en résulter. de Sertoli ont sécrété de l’AMH. Dans ce cas, le problème se situe au
Chez le fœtus 46,XX, mais aussi dans toutes les anomalies de la diffé- niveau soit de la stéroïdogenèse, soit du récepteur des androgènes. Une
renciation gonadique provoquant un déficit de production des hor- virilisation des organes génitaux externes avec un développement normal
mones testiculaires, l’absence d’action de l’AMH et des androgènes mène de l’utérus suggère soit une défaillance limitée à la production ou à
518 TESTICULES
l’action de l’AMH avec des testicules par ailleurs normaux, soit un excès 18. KLONISCH T, et al. Dev Biol. 2004;270:1-18.
d’androgènes chez un fœtus XX. Finalement, lorsqu’il n’existe pas de 19. KUIRI-HANNINEN T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:3432-9.
cohérence (par exemple, organes génitaux externes féminins avec absence 20. LASALA C, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2011;301:E539-47.
d’utérus, formation normale du scrotum avec absence du pénis, etc.), le 21. LONG WQ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:540-4.
22. MCLAREN A. Mol Cell Endocrinol. 2000;163:3-9.
défaut ne se situe pas au niveau endocrine, et il est très probablement dû 23. MCNATTY KP, et al. Reproduction. 2005;129:473-80.
à une atteinte de la morphogenèse précoce des ébauches indifférenciées, 24. MCPHAUL MJ. Recent Prog Horm Res. 2003;57:181-94.
par exemple l’absence de formation des canaux de Müller à partir de 25. MILLER WL, et al. Endocr Rev. 2011;32:81-151.
l’épithélium cœlomique ou l’absence de formation du tubercule génital. 26. OTTOLENGHI C, et al. Hum Mol Genet. 2005;14:2053-62.
27. PRYSE-DAVIES J, et al. J Pathol. 1971;103:5-25.
28. REY R, et al. Mol Cell Endocrinol. 2003, 211:21-31.
BIBLIOGRAPHIE 29. REY RA, et al. Sexual Differentiation. In: DE GROOT LJ, et al.
Endotext [internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.;
1. BENDEL-STENZEL M, et al. Semin Cell Dev Biol. 1998;9:393-400. 2000. 2016 Jun 12.
2. BOISEN KA, et al. Lancet. 2004;363:1264-9. 30. ROSS AJ, et al. Trends Endocrinol Metab. 2005;16:19-25.
3. COVENEY D, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105:7212-7. 31. ROYER-POKORA B, et al. Am J Med Genet A. 2004;127A:249-57.
4. CHEN SA, et al. DNA. 1988;7:27-38. 32. SALAZAR-MARTINEZ E, et al. Environ Health. 2004;3:8.
5. DEWAILLY D, et al. Hum Reprod Update. 2014;20:370-85. 33. SCHIMMER BP, et al. Mol Endocrinol. 2010;24:1322-37.
6. EDSON MA, et al. Endocr Rev. 2009;30:624-712. 34. SEKIDO R, et al. Sex Dev. 2013, 7:21-32.
7. ENMARK E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:4258-65. 35. SOYAL SM, et al. Development. 2000;127:4645-54.
8. FLÜCK CE, et al. Ann Endocrinol (Paris). 2014;75:40-7. 36. SVINGEN T, et al. Genes Dev. 2013, 27:2409-26.
9. GOSDEN JR, et al. Cytogenet Cell Genet. 1986;43:218-20. 37. TEVOSIAN SG. Sex Dev. 2013, 7:33-45.
10. GRINSPON RP, et al. J Pediatr Endocrinol Metab. 2013;25:3-11. 38. THEMMEN AP, et al. Semin Reprod Med. 2003;20:199-204.
11. HEINLEIN CA, et al. Endocr Rev. 2003;23:175-200. 39. THIGPEN AE, et al. J Clin Invest. 1993;90:799-809.
12. ITO Y, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1993, 90:11673-7. 40. UNGEWITTER EK, et al. Sex Dev. 2013, 7:7-20.
13. JOSSO N, et al. Int J Endocrinol. 2013, 2013:674105. 41. WALKER VR, et al. ILAR J. 2004;45:455-61.
14. JOSSO N, et al. Pediatr Endocrinol Rev. 2006;3:347-58. 42. XAVIER F, et al. Mol Cell Endocrinol. 2003, 211:115-21.
15. JOSSO N, et al. Semin Reprod Med. 2013;30:364-73. 43. YAO HH. Mol Cell Endocrinol. 2005;230:87-93.
16. JOST A. et al. Arch Anat Microsc Morphol Exp. 1947;36:271-315. 44. YING Y, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98:7858-62.
17. JOST A. et al. Recent Prog Horm Res. 1953, 8:379-418. 45. ZHANG FP, et al. Mol Endocrinol. 2001;15:172-83.
RÉGULATION HORMONALE 74
DE LA SPERMATOGENÈSE
Luigi Maione, Kahina Boukari,
Vincent Izard et Jacques Young
Chez l’homme, comme chez les autres mammifères, la spermatogenèse lules souches de la lignée germinale, les spermatogonies, prolifèrent et cer-
est sous le contrôle des hormones hypophysaires, LH et FSH [31, 36]. La taines se différencient en spermatocytes primaires [16]. Le facteur de
FSH agit directement sur l’épithélium séminifère au niveau de la cellule lecture épigénétique BRDT joue un rôle essentiel dans la maturation
de Sertoli. La LH agit indirectement via la synthèse de la testostérone par méiotique des spermatocytes et son blocage par des petites molécules
les cellules de Leydig. Les cellules germinales n’ayant pas, chez l’homme, (JQ1) provoque une interruption de ce processus, ce qui en fait une cible
de récepteurs de la FSH ni des androgènes [3], le rôle d’intermédiaire thérapeutique pour la contraception masculine non hormonale [26]. Les
paracrine de la cellule de Sertoli, cible de ces deux hormones, est capital caractéristiques de ces spermatogonies ont été précisées au microscope élec-
à la mise en place d’une spermatogenèse quantitativement et qualitative- tronique. Le type A dark (Ad) constitue les cellules souches de réserve,
ment normale. Les études sur la spermatogenèse ont surtout été réalisées donnant naissance au type A « pâle » (Ap). Ces dernières se différencient
chez le rongeur. Un nombre plus limité de données concerne le singe et en spermatogonies de type B, qui vont se multiplier puis donner naissance
l’homme. Dans les études cliniques réalisées chez l’homme, la sperma- aux spermatocytes primaires (voir Figure 74-1) [16]. Le spermatocyte pri-
togenèse est appréciée indirectement par l’analyse de l’éjaculat et, plus maire, diploïde, entre dans le long processus de maturation méiotique
rarement, par la biopsie testiculaire. Le singe représente un modèle (24 jours), aboutissant au spermatocyte secondaire, haploïde. La deuxième
proche de l’homme, permettant de réaliser des examens histologiques. division méiotique aboutit à la spermatide qui, au cours de la spermioge-
La connaissance des rôles respectifs de la FSH et de la LH/testostérone nèse, est transformée en spermatozoïde. Cette dernière phase peut être
dans l’initiation et le maintien de la spermatogenèse [36] ainsi que de observée au microscope optique et consiste en une condensation du noyau,
l’action respective de la testostérone exogène et intratesticulaire est capitale la formation de l’acrosome et le développement du flagelle. L’acrosome
pour envisager un traitement efficace des azoospermies chez les patients contient les enzymes nécessaires à la pénétration de la zone pellucide de
atteints d’hypogonadisme hypogonadotrophique [52], ainsi que pour l’ovocyte par le spermatozoïde. Les cellules germinales restent interconnec-
développer des méthodes hormonales de contraception masculine [54]. tées grâce à des ponts cytoplasmiques permettant un développement syn-
chrone des cellules issues d’un même clone.
Chez le rat, au 15e-18e jour de vie, des jonctions apparaissent entre les
Structure du testicule cellules de Sertoli vers la base de l’épithélium. Dans toutes les espèces étu-
diées, il s’agit de rétrécissements ou d’oblitérations de l’espace intercellu-
La spermatogenèse est un processus comprenant schématiquement trois laire. Ces jonctions « serrées » (voir Figure 74-1) constituent l’élément
phases [16] : le renouvellement des cellules souches (spermatogonies A), la principal de la barrière hémotesticulaire qui divise en deux compartiments
prolifération et la différenciation des cellules germinales (spermatogo- l’épithélium séminifère des mammifères : un compartiment basal conte-
nies B) et la spermiogenèse (Figure 74-1). La spermiogenèse, dernier stade nant les spermatogonies et les spermatocytes primaires à un stade précoce,
de la spermatogenèse, définit la différenciation des spermatides (haploïdes) et un compartiment apical (ou luminal) contenant les spermatocytes plus
immatures en une cellule hautement différenciée, le spermatozoïde testicu- matures et les spermatides (voir Figure 74-1) [10, 16]. Au cours de leur
laire (Figure 74-1) [16, 40]. Après cette phase, le spermatozoïde mature maturation, les spermatocytes vont donc traverser ces jonctions serrées.
quitte l’épithélium et est libéré dans la lumière lors d’une étape appelée Les substances provenant du compartiment extratubulaire ont accès au
spermiation. La spermatogenèse a lieu dans les tubes séminifères formés pôle basal des cellules de Sertoli, aux spermatogonies et aux spermatocytes
par les cellules de Sertoli et les cellules germinales à différents stades de pro- en début de prophase. L’accès direct aux couches plus apicales de l’épithé-
lifération ou de différenciation [16, 19]. Les cellules myoïdes péritubu- lium est empêché par ces jonctions qui, une fois formées, sont très stables
laires sont à la périphérie du tubule et en contact avec la membrane basale puisqu’elles résistent à la perfusion de solutés hyperosmotiques, dissociant
des cellules de Sertoli. Dans l’interstitium, entre les tubes séminifères, les habituellement les autres épithéliums. Aucune jonction de type « serré »
cellules de Leydig synthétisent la testostérone (Figure 74-2). Les cellules n’est retrouvée chez les patients atteints de déficit gonadotrope complet.
germinales sont en partie ou complètement entourées par les cellules de Leur apparition sous traitement par les gonadotrophines ou au moment de
Sertoli dont le pôle basal repose sur la membrane basale et le pôle apical la puberté suggère que le développement de la barrière hémotesticulaire est
forme la lumière du tube séminifère. Le déplacement des différents types sous le contrôle de la LH et de la FSH [34].
de cellules germinales, de la base à la lumière de l’épithélium, se fait grâce L’intimité spatiale entre les cellules germinales et les cellules de Sertoli
aux extensions latérales du cytoplasme des cellules de Sertoli qui s’insi- dans le tube séminifère a fait évoquer, depuis des décennies, la possible
nuent entre les cellules germinales. Ces dernières forment des associations existence d’interactions entre ces deux populations cellulaires. De nom-
distinctes classées par Clermont en différents stades qui constituent le cycle breuses études au cours de ces vingt dernières années ont montré que les
de l’épithélium séminifère, leur nombre – six chez l’homme – étant cellules germinales dépendaient étroitement des cellules de Sertoli pour
variable en fonction des espèces (Figure 74-3). L’acide rétinoïque joue leur soutien structurel et nutritionnel [10, 34]. Elles forment de plus, au
probablement un rôle important dans la mise en place de ce cycle de cours de la spermatogenèse, un réseau de communication intercellulaire
l’épithélium séminifère [16]. Situées contre la membrane basale, les cel- grâce à l’échange mutuel et actif de nombreuses substances jouant un
520 TESTICULES
Figure 74-1 Représentation schématique Spermatides

d’une coupe transversale de tube sémi-
nifère de souris. Noter la division anato- Jonction adhérente
mofonctionnelle en compartiments basal Étapes 16
Jonction serrée
et luminal (voir texte). (Modifié d’après Étapes 8-12 (stades VII-VIII)
Cheng CY et al. Physiol Rev, 2002, 82 : (stades VIII-XII)
825-74.) 1N
PÔLE APICAL
Étapes 1-7
1N
(stades I-VII) Étapes 13-15
(stades I-VI)
1N
COMPARTIMENT
Cellule de Sertoli Spermatides LUMINAL
ronds 1N
4N Spermatides
Spermatocyte
allongés
Jonction serrée
Jonction adhérente 4N COMPARTIMENT
Spermatocyte préleptotène/leptotène
BASAL
Cellule de Sertoli
2N Spermatogonie de type B
Membrane basale
Réseau de collagène COUCHE
Couche de cellules BASALE
Spermatogonie 2N 2N Spermatogonie de type A myoïdes péritubulaires
de type A
SPERMIOGENÈSE
MÉIOSE
MITOSE
base de leur connaissance ont été réalisées chez les rongeurs et les pri-
mates. Les résultats et les concepts dégagés de ces modèles animaux ne
sont pas automatiquement extrapolables à l’espèce humaine. Cette limi-
tation souligne l’importance de confronter constamment les données
obtenues chez l’animal aux essais cliniques et à des situations patholo-
giques existantes dans l’espèce humaine. L’initiation de la spermatoge-
nèse se produit au moment de la puberté, lors du passage d’un état
d’hypogonadisme hypogonadotrophique physiologique à l’état d’eugo-
nadisme qui caractérise l’homme adulte normal. La spermatogenèse peut
être initiée précocement pharmacologiquement chez les primates prépu-
bères par l’administration de FSH et de LH (hCG) exogènes ou de
GnRH pulsatile. Chez l’humain, la spermatogenèse peut apparaître au
cours des pubertés précoces vraies (voir Chapitre 86) [22]. Cela
démontre que les gonadotrophines LH et FSH sont nécessaires et suffi-
santes à l’induction de ce processus, d’où leur place en thérapeutique.
Figure 74-2 Coupe histologique de testicule humain montrant les tubes
séminifères (compartiment exocrine, lieu de la gamétogenèse) et l’espace
interstitiel où se trouvent les cellules de Leydig responsables de la bio- Action de la FSH
synthèse de la testostérone.
Sur l’initiation de la spermatogenèse
La FSH administrée seule est incapable d’induire la spermatogenèse
chez les primates prépubères [34]. Bien qu’elle stimule l’épithélium ger-
rôle paracrine ou de signalisation [10, 16]. Ces interconnexions étroites minal, la maturation des spermatogonies est bloquée au stade B [13, 34].
expliquent aussi l’influence des cellules germinales sur certaines fonc- De même, chez l’homme adulte atteint d’hypogonadisme hypogona-
tions endocrines sertoliennes [1, 37, 48]. dotrophique congénital, en l’absence d’hCG (effet LH puissant), l’admi-
nistration prolongée de FSH, même associée à la testostérone exogène,
n’est pas capable de corriger l’azoospermie de ces patients [39]. Un autre
Initiation et maintien modèle pathologique ayant permis de mieux comprendre le rôle spéci-
fique de la FSH dans l’initiation de la spermatogenèse chez l’homme est
de la spermatogenèse constitué par les mutations inactivatrices du récepteur de la LH chez des
adultes à caryotype XY [17, 43]. Chez ces patients, un blocage plus ou
L’une des principales difficultés qui empêche la compréhension pré- moins précoce de la spermatogenèse (de la première division méiotique à
cise des mécanismes impliqués et des rôles respectifs de chacune des l’élongation des spermatides) a été observé. Cette différence s’explique
gonadotrophines hypophysaires dans le contrôle hormonal de la sperma- probablement par l’existence d’inactivations plus ou moins profondes du
togenèse chez l’homme vient du fait que de nombreuses expériences à la récepteur de la LH et donc d’une diminution plus ou moins importante
RÉGULATION HORMONALE DE LA SPERMATOGENÈSE 521
II Figure 74-3 Représentation schématique des différentes

Spermatocytes associations de cellules germinales retrouvées dans les
coupes transversales de tubes séminifères. Elles défi-
Ad Ap nissent six stades (de Clermont) chez l’homme. Le
développement des cellules germinales dans le tube
séminifère se fait suivant une organisation de type héli-
Ad
coïdal, avec une diminution progressive du rayon du
Stade I B
tube (voir aussi Figure 74-2). (Modifié d’après Young J.
Méd Clin Endocrin Diab, 2003, 6 : 53-61.)
Ap III
Ap P
Sa
B
Ad PL
P Sd 2
Sa P
Sd 1 Sb 1
Sc Sb 2
II
Z Sc
Ad
P
Ap P L
VI Ap
Ad
IV
L
Ap
Ad
V Spermatogonies
de la testostérone intratesticulaire (voir plus loin). On rapprochera du observations de délétion ou mutation du gène de la FSH-β chez l’homme
modèle précédent les syndromes d’insensibilité complète aux androgènes [21, 31, 33, 53]. Dans ce dernier cas, le phénotype humain est différent
avec mutations du récepteur aux androgènes avec perte complète de de celui de la souris ayant eu une invalidation de ce gène [20, 31].
fonction où la stimulation de l’épithélium germinal est, là encore, sous la
seule dépendance de la FSH dans la mesure où la transduction du signal Maintien de la spermatogenèse
de la testostérone est inopérante. Dans les testicules de ces
patients 46,XY à phénotype féminin, seules des spermatogonies sont Ce processus peut être défini comme la préservation de la production
visibles [14, 49, 50] alors que, dans des formes avec mutations du récep- de spermatozoïdes dans le testicule adulte après l’achèvement de la
teur aux androgènes avec perte partielle de fonction où existe donc un puberté. Chez les primates et chez l’homme, il existe de nombreux argu-
reliquat de signalisation androgénique intratesticulaire, des sperma- ments en faveur d’un rôle de la FSH dans le maintien de la spermatoge-
tozoïdes matures peuvent être observés [24]. Il faut néanmoins souligner nèse [34]. Tout d’abord, l’immunisation passive ou active dirigée contre
que, dans les deux modèles pathologiques sus-cités, les gonades sont sou- la FSH, réalisée chez les primates post-pubères, entraîne une diminution
vent dans les canaux inguinaux ou intra-abdominales, d’où la possibilité de la spermatogenèse et du volume testiculaire [42]. Chez l’homme,
d’altérations, mécaniques ou thermiques, non spécifiques de la sperma- Bremner et al. ont administré à des sujets normaux 200 mg/sem d’énan-
togenèse. thate de testostérone (ET) afin de supprimer les gonadotrophines et ont
Les descriptions de mutation des gènes de la FSH-β et du récepteur de observé une diminution du nombre des spermatozoïdes [6]. Un traite-
la FSH chez l’homme auraient pu définitivement établir le rôle de la FSH ment par la FSH, 100 UI/j en sous-cutané, augmentait significativement
dans l’induction de la spermatogenèse [29, 34, 47]. Malheureusement, le nombre de spermatozoïdes sans toutefois rétablir un taux normal. Le
les phénotypes de ces patients sur le plan de la gamétogenèse sont appa- même groupe, en utilisant le primate comme modèle et des fortes doses
remment contradictoires. Chez les cinq sujets porteurs d’une mutation de testostérone exogène, a montré que le degré de suppression de la sper-
inactivatrice du récepteur de la FSH, la spermatogenèse, évaluée par matogenèse était davantage lié au niveau de suppression de la FSH qu’à
l’analyse du spermogramme, bien que déficiente au plan quantitatif, était l’effondrement de la testostérone intratesticulaire [28].
initiée [46], comme cela avait été préalablement montré chez des souris Chez l’homme encore, Matsumoto et al. ont étudié, il y a une quin-
ayant eu une invalidation de ce même récepteur [12, 31]. Les niveaux zaine d’années, le spermogramme de sujets normaux soumis à un traite-
d’expression des récepteurs de la FSH mutés et leur activité résiduelle ment par 5 000 UI d’hCG 2 fois par semaine pendant plusieurs mois,
dans les cellules de Sertoli de ces patients n’ont pas été établis. La trans- afin de supprimer la sécrétion de FSH [25]. Ils ont observé une diminu-
mission d’un certain signal FSH à l’intérieur de la cellule, facilitée par les tion du nombre moyen de spermatozoïdes de 88 millions à 22 millions.
fortes concentrations plasmatiques de FSH de ces patients, explique peut- Une concentration normale a été rétablie après injection de FSH
être ce phénotype qui contraste avec l’azoospermie rapportée dans les 100 UI/j au bout de 3 mois de traitement.
522 TESTICULES
Les antagonistes de la GnRH induisent une inhibition gonadotrope vation de l’adénylate cyclase et donc la génération d’AMPc. L’AMPc
plus marquée que celle obtenue par la testostérone exogène ou hCG, per- libère ensuite la sous-unité catalytique de la protéine kinase A (PKA)
mettant de mieux préciser le rôle de la FSH seule. Dans un modèle de qui aboutit à la phosphorylation de nombreuses protéines intracellu-
primates traités par antide (450 μg/j), Weinbauer et al. ont étudié les laires responsables des effets biologiques (Figure 74-4) et parmi les-
biopsies testiculaires par microscopie optique ainsi que par cytométrie de quelles se trouve le facteur de transcription CREB (cAMP responsive
flux [36, 51]. Ils ont observé, avant et après traitement, que la FSH per- element-binding protein). Chez les primates, le récepteur de la FSH a une
mettait de maintenir transitoirement (2 à 3 mois) le volume testiculaire expression quasi exclusivement testiculaire au niveau du pôle basal et
initial et la spermatogenèse. À l’inverse, la capacité de la FSH à restaurer latéral des cellules de Sertoli [31, 41, 47]. La cellule de Sertoli joue un
la spermatogenèse chez des animaux rendus préalablement azoospermes rôle central dans la régulation hormonale de la spermatogenèse [16, 31].
par l’antagoniste était quasi nulle. En effet, il faut le répéter, cette cellule somatique, cible à la fois de la
Considérés ensemble, ces travaux indiquent que la FSH exerce un rôle FSH et de la testostérone intratesticulaire, maintient l’architecture de
quantitatif sur le maintien de la spermatogenèse, mais ils montrent aussi l’épithélium germinal, fournit les nutriments nécessaires à la survie des
l’incapacité de la FSH à initier ou à rétablir une spermatogenèse préala- cellules germinales et permet la transduction, par des mécanismes
blement interrompue. Ces expériences doivent cependant être interpré- paracrines, des signaux hormonaux véhiculés par les gonadotrophines
tées avec précaution. Il est en effet très difficile d’évaluer le degré de vers les cellules germinales [10, 16, 31]. Un point important à répéter
suppression de la FSH ou de la LH, même avec les immunodosages est que chaque cellule de Sertoli ne peut prendre en charge que le déve-
actuels. Un travail récent illustre ce problème. Nous avons pu montrer loppement d’un nombre limité de cellules germinales. En d’autres
chez des patients atteints d’hypogonadisme hypogonadotrophique termes, le capital sertolien a probablement un rôle déterminant sur la
acquis apparemment complet qu’une spermatogenèse quantitativement densité spermatique à l’âge adulte [5, 10, 13, 16, 34].
normale pouvait persister malgré des concentrations de FSH et de LH
très basses, voire indécelables avec certains immunodosages. La persis- Développement du capital des cellules de Sertoli
tance d’une dépendance aux gonadotrophines de la spermatogenèse a été et spermatogenèse
montrée chez ces malades avec FSH et LH très basses par l’effondrement
de la concentration spermatique dans l’éjaculat après l’administration, Dans l’espèce humaine, les cellules de Sertoli apparaissent dans le tes-
pendant plus de 3 mois, d’un agoniste de la GnRH [Maione et al., ticule fœtal vers la 8e semaine [5]. À la naissance, le capital sertolien a été
manuscrit en préparation]. estimé à 10 % de ce qu’il sera à l’âge adulte [27]. Le fait que les nouveau-
nés anencéphales ou les singes hypophysectomisés pendant la vie fœtale
ont un volume testiculaire réduit suggère que la sécrétion de gonadotro-
Mécanisme d’action de la FSH phines pendant la vie fœtale joue un rôle important dans la régulation de
La FSH agit directement sur l’épithélium séminifère au niveau des la prolifération des cellules de Sertoli in utero. L’apparition précoce des
cellules de Sertoli [36, 47]. La liaison de la FSH à son récepteur récepteurs de la FSH et l’absence de récepteurs aux androgènes au niveau
membranaire sertolien va provoquer une dissociation de la sous-unité α des cellules de Sertoli fœtales sont des arguments supplémentaires en
activatrice de la protéine G qui lui est couplée. Celle-ci induit une acti- faveur de ce rôle prénatal de la FSH [3, 5, 18, 31, 37]. Après la naissance,
la prolifération des cellules de Sertoli se poursuit probablement en rap-
port avec le pic de gonadotrophines qui a lieu au cours des six premiers
mois de la vie [3-5]. Pendant la puberté enfin, se déroule une dernière
FSH vague prolongée de prolifération sertolienne [5, 31, 34].
α β Ca2+
Action de la LH/testostérone
β AC
α Initiation de la spermatogenèse
γ Canal calcium
Les effets de la LH sur la spermatogenèse sont indirects puisque son
GTP
récepteur est présent uniquement sur les cellules de Leydig en dehors des
AMPc tubes séminifères [2, 47]. La LH agit par l’intermédiaire de la testostérone
intratesticulaire [31, 39, 50, 54].
R c Protéine kinase A Dans un des travaux princeps, Marshall et al. ont montré que la testo-
P stérone seule pouvait initier la spermatogenèse chez le singe impubère et
R c la maintenir chez les singes hypophysectomisés [23]. Dans la première
étude, le traitement consistait en une injection de 125 mg/sem d’énan-
Phosphorylation
protéique
thate de testostérone. La concentration résiduelle sérique de testostérone
c atteignait environ 10 fois la concentration moyenne d’un singe adulte. La
Facteurs de transcription concentration intratesticulaire de testostérone obtenue était de 50 à 80 %
P la concentration intratesticulaire retrouvée chez un animal adulte. Le
P
Transcription de l’ARNm volume testiculaire était multiplié par six, mais restait bien inférieur au
volume adulte [23]. L’histologie du testicule révélait une spermatogenèse
Noyau CRE
complète chez 3 des 4 singes traités, ainsi qu’une morphologie des cellules
de Sertoli semblable à celle des cellules du testicule adulte. La testostérone
seule à forte posologie serait donc capable d’initier une spermatogenèse
Figure 74-4 Mécanisme d’action de la FSH au niveau de la cellule de Ser- qualitativement normale, car tous les stades de la lignée germinale étaient
toli impliquant son récepteur membranaire (FSH-R) qui est situé dans le représentés. Cependant, malgré une concentration de testostérone
pôle basolatéral. La principale voie de transduction est indiquée. (Modi- intratesticulaire assez proche de la normale, la spermatogenèse ainsi que le
fié d’après Young J. Régulation hormonale de la spermatogenèse : volume testiculaire restaient faibles, soulignant le rôle de la FSH et/ou de
aspects physiologiques et thérapeutiques. Méd Clin Endocrin Diab, 2003, la LH, via la synthèse de facteurs de croissance, sur l’aspect quantitatif de
6 : 53-61.) la spermatogenèse [27, 34, 36]. De même, les observations de sperma-
togenèse induite au voisinage de tumeurs sécrétant de la testostérone chez le principal androgène actif sur l’épithélium séminifère [27, 49]. La pré-
des enfants prépubères [8] ainsi que les cas de « testotoxicose » par muta- sence d’une protéine liant localement la testostérone et diminuant son
tion activatrice du récepteur de la LH [15, 38, 47] illustrent le rôle de la accès au récepteur pourrait limiter son action au niveau testiculaire et
testostérone dans l’initiation de la spermatogenèse. rendre compte de la moindre sensibilité de l’épithélium séminifère. L’ABP
synthétisée en abondance par les cellules de Sertoli et dont le rôle physiolo-
Mécanisme d’action de la testostérone gique reste à déterminer pourrait avoir cette action inhibitrice sur la testo-
Dans le testicule humain, le récepteur des androgènes a été mis en évi- stérone intratesticulaire [50].
dence dans les cellules de Sertoli, les cellules myoïdes péritubulaires et les Un autre mécanisme pouvant expliquer l’insensibilité relative de
cellules de Leydig [3, 44]. Son expression dans les cellules germinales l’épithélium séminifère à la testostérone chez l’homme serait une expres-
reste très controversée. Certains auteurs ont tenté d’attribuer une action sion différentielle de corégulateurs du récepteur des androgènes au
spécifique et directe à la testostérone et à la FSH sur les différents stades niveau de ce tissu par rapport aux autres tissus cibles extragonadiques des
de la spermatogenèse. Ces hypothèses s’appuyaient sur certains travaux androgènes (voir Chapitre 5). En effet, il a été récemment démontré in
ayant montré une expression du récepteur des androgènes sur les sperma- vivo par transgenèse qu’une variation de l’expression d’un corépresseur
tides [44]. En fait, il est plus souvent admis que l’action directe de la d’un récepteur stéroïdien au niveau d’un tissu cible était capable d’aug-
FSH et de la testostérone sur les différentes cellules germinales serait menter, de façon spécifique, la sensibilité de ce tissu au ligand [32].
douteuse, l’une et l’autre hormone exerçant un effet activateur sur les cel- L’existence d’un mécanisme semblable au niveau de l’épithélium sémi-
lules de Sertoli [16, 27, 31, 34, 36]. nifère mettant en jeu un ou plusieurs cofacteurs du récepteur des andro-
Ces résultats contradictoires s’expliquent sans doute par l’absence gènes est donc tout à fait envisageable [50].
d’homogénéité des protocoles d’investigation et des méthodes de quanti- Malgré de nombreux travaux indiquant un rôle de l’œstradiol sur la
fication cellulaire. Sun et al. ont montré chez le rat que la spermiogenèse spermatogenèse chez les rongeurs, il n’existe pas à l’heure actuelle d’argu-
est dépendante de la testostérone qui, à faible dose, maintient la popula- ment solide en faveur d’un tel effet chez l’homme. Chez les hommes
tion des spermatides rondes mais, à plus forte dose, permet la maturation adultes avec mutation du gène de l’aromatase, le volume testiculaire est
de ces cellules en spermatozoïdes [45]. Le contact entre les spermatides normal. Dans un autre cas décrit avec un volume testiculaire diminué et
et les cellules de Sertoli est important, même pour la spermiogenèse, et une altération de la spermatogenèse, la même anomalie gonadique était
serait dépendant de la testostérone in vivo [16, 27, 31, 36]. retrouvée chez un frère du propositus qui n’avait pas de mutation [30].
La cellule de Sertoli joue donc un rôle de relais entre la testostérone Enfin, dans un cas récent ont été montrés un volume testiculaire et un
produite localement par les cellules de Leydig et les cellules germinales, spermogramme normaux [9].
grâce au récepteur des androgènes qu’elle exprime. L’importance du
récepteur des androgènes sertolien a été confirmée par plusieurs études Action respective de la testostérone exogène
effectuées chez des souris transgéniques chez lesquelles le récepteur des
androgènes avait été invalidé de façon spécifique au niveau de la cellule
et intratesticulaire chez l’homme
de Sertoli [7, 11, 31, 36]. Malgré un développement de l’appareil génital Dans la plupart des espèces étudiées, la relation existant entre la testo-
normal et une migration testiculaire complète, ces souris sont infertiles et stérone exogène, la concentration de testostérone intratesticulaire et
présentent une interruption de la spermatogenèse. l’induction de la spermatogenèse reste controversée. Il est admis que des
De nombreuses données suggèrent que la testostérone influence aussi concentrations élevées d’androgènes intratesticulaires sont nécessaires à
indirectement les cellules de Sertoli. En effet, les cellules myoïdes péritu- une spermatogenèse normale [13, 31, 36, 39]. En pratique, chez les
bulaires expriment le récepteur des androgènes [3, 11, 36]. Leur fonction patients présentant un hypogonadisme hypogonadotrophique, la sper-
et leur différenciation sont influencées par la testostérone. Elles synthé- matogenèse est obtenue grâce au traitement par la FSH et l’hCG/LH.
tisent une protéine androgéno-dépendante, « protéine modulant les Ser- Cependant, le rôle exact de la testostérone exogène et sa capacité à stimu-
toli » (P-Mod-S), qui stimulerait la sécrétion sertolienne d’ABP et de ler la spermatogenèse en l’absence de LH sont discutables.
transferrine plus fortement que ne le font la FSH, la vitamine A ou Afin de comparer le rôle respectif de la testostérone exogène et de la
l’insuline, isolément ou en association [11, 35, 36]. Cependant, P-Mod- testostérone intratesticulaire sur l’initiation et le maintien de la sperma-
S n’est pas complètement caractérisée 20 ans après sa mise en évidence, togenèse, nous avons étudié des hommes atteints d’un déficit gona-
et son rôle en physiologie reste toujours à démontrer [31, 36]. dotrope congénital (HHC) et sans antécédent de cryptorchidie
La concentration de testostérone dans le liquide interstitiel testiculaire (Figure 74-5) [39]. Ils ont été traités par hMG (150 UI de FSH et LH)
est 50 fois supérieure à la concentration plasmatique. La nécessité d’une associée à l’hCG (1 500 UI 3 fois/sem), ou par FSH pure (150 UI 3 fois/
concentration élevée de testostérone intratesticulaire pour agir sur la sper- sem) associée à l’énanthate de testostérone (250 mg/sem). Cinq hommes
matogenèse est largement démontrée, mais encore mal comprise. Sun et al. ont d’abord été traités par hMG + hCG, puis FSH + testostérone. Les
ont montré que la concentration sérique requise pour maintenir une sper- cinq autres ont débuté le traitement par FSH + testostérone. Chaque
matogenèse chez le rat, dont la testostérone intratesticulaire était suppri- période de traitement a duré 24 mois. Chez les patients HHC traités en
mée, est responsable d’une hypertrophie prostatique [45]. Le récepteur des premier par l’association FSH + testostérone, l’azoospermie a persisté
androgènes a été cloné à partir d’une banque d’ADNc issue de l’épididyme durant les 24 mois de traitement. Comme cela est classique, tous les
humain. L’ARNm comprend environ 10 kb. Le gène est unique et situé hommes traités par hMG + hCG ont développé une spermatogenèse
sur le chromosome X [24, 35]. La réponse différente de l’épithélium sémi- entre 4 et 30 millions/ml avec une mobilité normale en 24 mois. Chez
nifère et de la prostate à une même concentration de testostérone ne ces mêmes patients avec HHC, l’association FSH + testostérone a main-
semble expliquée ni par un récepteur différent dans les deux tissus ni par la tenu le volume testiculaire et la spermatogenèse obtenue par hMG
moindre activité de la 5α-réductase testiculaire comparée à celle de la pros- + hCG pendant les trois premiers mois en accord avec une étude de
tate [27, 49, 50]. En effet, la testostérone a une affinité 2 à 10 fois moindre Weinbauer et al. [36, 51]. Cependant, à 3 mois, une oligospermie sévère
que la dihydrotestostérone (DHT) pour le récepteur des androgènes. Cer- s’est développée (0,3 × 106 ± 0,1 × 106/ml) et, à 6 mois, a été observé un
tains processus physiologiques, comme la différenciation des organes géni- retour à l’azoospermie [39]. Ainsi, chez les patients atteints de déficit
taux externes, requièrent une amplification de l’action de la testostérone gonadotrope congénital complet, l’association FSH + testostérone exo-
par la 5α-réductase. Cependant, la concentration élevée de testostérone gène n’a pas permis ni d’initier, ni même de maintenir la spermatogenèse
intratesticulaire (0,5 μM) et l’absence d’inhibition de la spermatogenèse préalablement induite par l’association hMG + hCG. Dans cette étude
par les antagonistes de la 5α-réductase laissent penser que la testostérone est comparant hCG + hMG versus FSH + testostérone, seule était différente
524 TESTICULES
la concentration de testostérone intratesticulaire (Figure 74-6). La dose Veines périphériques

de testostérone exogène utilisée était néanmoins le double de la dose Veines spermatiques
habituellement prescrite à visée substitutive. Elle a entraîné une concen- 500
tration supraphysiologique de testostérone plasmatique, mais n’a pas
permis d’induire une spermatogenèse [39].
400
Testostérone plasmatique (ng/mL)

Coopération FSH/testostérone
Sur le plan physiologique, il est très difficile de séparer les effets respectifs 300
de la FSH et de la boucle LH/testostérone. Plusieurs résultats publiés
semblent en fait montrer une coopération entre ces deux hormones [31, 36,
52] qui partageraient certaines voies de signalisation communes dans la cel- 200
lule de Sertoli. Parmi les synergies décrites, signalons l’effet additif sur
l’expression du récepteur des androgènes au niveau sertolien [27].
100
Spermatozoïdes
(106/ml) 0
40 N=5
Figure 74-6 Concentrations plasmatiques de testostérone dans les veines

30
périphériques et dans les veines spermatiques chez des patients atteints
d’hypogonadisme hypogonadotrophique et traités par hCG. (D’après
Young J, et al. Mol Cell Endocrinol. 2003 ; 211 : 51-4.)
20
10
BIBLIOGRAPHIE
1. ANDERSSON AM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:4451-8.

0
2. ASCOLI M, et al. Endocr Rev. 2002;23:141-74.
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 (Mois)
3. BOUKARI K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:1818-25.
a hMG-hCG FSH + T 4. BOUVATTIER C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:29-32.
5. BOUVATTIER C, et al. Nat Rev Endocrinol. 2011;8:172-82.
Spermatozoïdes 6. BREMNER WJ, et al. J Clin Invest. 1981;68:1044-52.
(106/ml) 7. CHANG C, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:6876-81.
8. CHEMES HE, et al. Int J Androl. 1982;5:229-45.
40
9. CHEN Z, et al. Mol Cell Endocrinol. 2015;15:399:32-42.
10. CHENG CY, et al. Physiol Rev. 2002;82:825-74.
11. DE GENDT K, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:1327-32.
30 12. DIERICH A, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:13612-7.
13. DWYER AA, et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29:91-
103.
14. FERENCZY A, et al. Am J Obstet Gynecol. 1972;113:399-409.
20 15. GONDOS B, et al. Arch Pathol Lab Med. 1985;109:990-5.
16. GRISWOLD MD. Physiol Rev. 2016;96:1-17.
17. GROMOLL J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:2281-6.
18. HUHTANIEMI IT, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1987;65:1210-4.
10 19. KERR JB. Clin Endocrinol Metab. 1992;6:235-50.
20. KUMAR TR, et al. Nat Genet. 1997;15:201-4.
21. LINDSTEDT G, et al. Clin Chem Lab Med. 1998;36:663-5.
22. MARSHALL GR, et al. Biol Reprod. 1996;54:1192-9.
0
23. MARSHALL GR, et al. Endocrinology. 1984;114:2228-33.
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 (Mois)
24. MASSIN N, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;77:593-8.
b FSH + T hMG-hCG 25. MATSUMOTO AM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;62:1184-92.
26. MATZUK MM, et al. Cell. 2012;150:673-84.
27. MCLACHLAN RI, et al. Trends Endocrinol Metab. 1995;6:95-101.
Figure 74-5 Hypogonadisme hypogonadotrophique congénital : rôle cru- 28. NARULA A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:3399-406.
cial de la testostérone intratesticulaire. Chez les hommes présentant un 29. NIESCHLAG E, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 19989;51:139-46.
déficit gonadotrope complet, l’administration concomitante de FSH et de 30. O’DONNELL L, et al. Endocr Rev. 2001;22:289-318.
31. O'SHAUGHNESSY PJ. Semin Cell Dev Biol. 2014;29:55-65.
testostérone exogène ne permet ni de déclencher une spermatogenèse, ni
32. PARK SE, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:1989-99.
de maintenir la spermatogenèse induite par hCG-hMG. La testostérone 33. PHILLIP M, et al. N Engl J Med. 1998;338:1729-32.
exogène est donc incapable de remplacer la LH et, par conséquent, la tes- 34. PLANT TM, et al. Endocr Rev. 2001;22:764-86.
tostérone intratesticulaire dans l’induction de la spermatogenèse. 35. QUIGLEY CA, et al. Endocr Rev. 1995;16:271-321.
(D’après Schaison G et al. J Clin Endocrinol Metab, 1993, 77 : 1545-9.) 36. RAMASWAMY S, et al. Spermatogenesis. 2015;4:e996025.
37. REY RA, et al. Andrology. 2013;1:3-16. 46. TAPANAINEN JS, et al. Nat Genet. 1997;15:205-6.
38. ROSENTHAL SM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1983;57:571-9. 47. THEMMEN APN, et al. Endocr Rev. 2000;21:551-83.
39. SCHAISON G, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1993;77:1545-9. 48. TRABADO S, et al. Ann Endocrinol (Paris). 2014;75:79-87.
40. SHARPE RM. The physiology of reproduction. New York:Raven Press;1994. 49. VIJA L, et al. BMC Endocr Disord. 2014;14:43.
41. SIMONI M, et al. Endocr Rev. 1997;18:739-73. 50. VIJA L, et al. Mol Cell Endocrinol. 2013;15;375:140-8.
42. SRINATH BR, et al. Fertil Steril. 1983;40:110-7. 51. WEINBAUER GF, et al. Semin Cell Dev Biol. 1998;9:417-21.
43. STAVROU SS, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:2091-8. 52. YOUNG J, et al. Endocr Rev. 2018 (sous presse).
44. SUAREZ-QUIAN CA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:350-8. 53. ZHENG J, et al. Eur J Med Genet. 2017;60:335-90.
45. SUN YT, et al. Endocrinology. 1990;127:1215-23. 54. ZITZMANN M, et al. Andrology. 2017;5:516-26.
75 PHYSIOLOGIE
DE L’AXE GONADOTROPE
CHEZ L’HOMME
Lucie Favre et François P. Pralong
Les neurones hypothalamiques à gonadolibérine (ou GnRH : gona- mène de migration est contrôlé par un certain nombre de protéines qui
dotrophin-releasing hormone) sont responsables de l’activation de l’axe ont, pour la plupart, été identifiées grâce à l’étude de patients présentant
gonadotrope [17, 21]. Le premier réveil de cet axe a lieu durant la vie un hypogonadisme hypogonadotrope congénital [4].
fœtale, une activation qui se poursuit durant la période suivant immédia- Une fois arrivés à destination, les neurones à GnRH s’organisent en
tement la naissance et provoque la mini-puberté [14]. Le système s’éteint un réseau complexe de neurones interconnectés, permettant leur acti-
ensuite pour demeurer quiescent durant l’enfance et se réactiver au début vation coordonnée. Cette activation est modulée par de très nom-
de l’adolescence : la puberté peut démarrer (Figure 75-1). L’objectif final breuses afférences neuronales [16] et aboutit à la sécrétion pulsatile de
de cette activation chez l’homme est la stimulation de la fonction testicu- GnRH, qui constitue une caractéristique indispensable à son activité
laire, qui permet d’atteindre la pleine capacité reproductrice de l’indi- biologique [17]. Le caractère pulsatile de la sécrétion de GnRH contri-
vidu adulte. bue également à la modulation différentielle de la synthèse et de la
Chez l’homme en bonne santé, l’activité de l’axe gonadotrope sécrétion de la LH (hormone lutéinisante) et de la FSH (hormone fol-
demeure remarquablement stable au cours de la vie. Avec l’âge, on
liculo-stimulante) [5, 21, 27]. Les variations de l’activité de l’axe de la
observe une tendance à la diminution des taux circulants de gonadotro-
reproduction pouvant survenir au cours du temps, par exemple en
phines et de testostérone faisant parfois évoquer la survenue d’une andro-
réponse à des altérations de l’environnement nutritionnel, sont dues à
pause. L’ampleur de ces changements est toutefois très variable d’un
individu à l’autre et, dans la plupart des cas, les taux de testostérone ne des modifications de l’équilibre existant entre les afférences inhibitrices
s’abaissent pas au-dessous de la limite inférieure de la norme [30]. et les afférences activatrices (Figure 75-2). En revanche, le caractère
pulsatile de la sécrétion de GnRH représente une caractéristique
intrinsèque de ces neurones [22], qui persiste indépendamment de ces
Gonadolibérine modulations extérieures.
et neurones à GnRH
Les neurones à GnRH sont peu nombreux (environ 2 000 par hypo-
thalamus) et sont originaires de la placode olfactive. Durant le dévelop- Glutamate
pement embryonnaire, ils migrent vers l’hypothalamus en association à Noradrénaline
la croissance axonale des neurones olfactifs, puis se répartissent le long de GABA Cytokines
la région hypothalamique ventrale et dans l’aire pré-optique. Ce phéno- Activation
Inhibition
Signaux
métaboliques NPY
Neurones
Naissance
à GnRH
Activité des neurones à GnRH
Cellules
LH
Gestation Enfance Adolescence Adulte
gonadotrophes
hypophysaires
Figure 75-2 Les neurones hypothalamiques à GnRH sont la cible de

1 2 3 1 5 10 15 20 nombreuses afférences neuronales activatrices et inhibitrices. L’équi-
Trimestres Années libre entre ces différents signaux, dont certains sont représentés sur cette
figure (liste non exhaustive), détermine la sécrétion intégrée de GnRH à un
Figure 75-1 Représentation schématique de l’évolution de l’activité coordon- moment donné. Une diminution du tonus activateur ou une augmentation
née des neurones hypothalamiques à GnRH au cours de la vie. Une fois du tonus inhibiteur à l’âge adulte peuvent aboutir à une diminution de
atteint l’âge adulte, cette activité demeure remarquablement stable chez cette sécrétion, et donc à un hypogonadisme hypogonadotrope qui peut
l’homme en bonne santé. être transitoire, comme lors d’affections systémiques aiguës.
PHYSIOLOGIE DE L’AXE GONADOTROPE CHEZ L’HOMME 527
Rôle de la GnRH Actions des gonadotrophines

au niveau hypophysaire In utero, le développement des cellules de Leydig est initié par l’hor-
mone chorionique gonadotrophique (hCG), avant que le relais ne soit
À l’étage hypophysaire, la GnRH stimule la biosynthèse et la sécré- assuré par la LH produite par l’hypophyse embryonnaire. Chez l’homme
tion de la LH et de la FSH par les cellules gonadotrophes. La LH et la adulte, c’est toujours la LH qui stimule les cellules de Leydig à produire
FSH appartiennent à la famille des glycoprotéines, qui comprend égale- de la testostérone. La FSH contrôle le développement des tubules sémi-
ment l’hormone thyrésostimulante et l’hormone chorionique gona- nifères à la puberté. À l’âge adulte, l’action combinée de la FSH qui sti-
dotrophique, d’origine placentaire. Ces quatre hormones sont des mule les cellules de Sertoli et de la testostérone dont les concentrations
hétérodimères constitués de deux sous-unités, appelées α et β, liées de locales sont très élevées permet à la spermatogenèse de démarrer [1].
manière non covalente. La sous-unité α est commune et la sous-unité β Durant la période prépubertaire, les cellules de Sertoli produisent égale-
est spécifique à chaque hormone, la différence dans la séquence primaire ment l’inhibine B et l’hormone antimüllérienne (AMH). Les taux circu-
des différentes sous-unités β assurant la spécificité biologique [12]. Ces lants d’inhibine B augmentent tout au long de la puberté chez les
sous-unités sont toutes glycosylées de manière variable sur des résidus garçons [2], alors que les taux d’AMH diminuent en raison de l’augmen-
spécifiques, ce qui participe à leur activité biologique [3, 24]. Les sous- tation des concentrations de testostérone qui accompagne la puberté
unités α et β sont codées par des gènes différents, localisés sur des chro- masculine.
mosomes séparés. Les actions de la LH et de la FSH sont déclenchées par leur liaison à
L’hétérodimérisation est une caractéristique essentielle des hor- des récepteurs spécifiques, tous deux membres de la famille des récep-
mones glycoprotéiques, puisque les différentes sous-unités libres sont teurs à sept domaines transmembranaires couplés aux protéines G.
dépourvues d’activité biologique connue. La capacité à hétérodiméri- Lorsque la LH ou la FSH se lient à leur récepteur, elles induisent une
ser est assurée par la présence, dans toutes les sous-unités, de résidus stimulation du système de signalisation intracellulaire lié aux phospholi-
cystéine extrêmement conservés à travers l’évolution. Ces résidus, par pases A2, C et D. Les descriptions de patients présentant des mutations
leur capacité à former des ponts disulfure, sont indispensables pour inactivatrices des gonadotrophines elles-mêmes ou de leurs récepteurs
former les « nœud de cystéine » au moyen desquels les deux sous- ont permis de mieux définir le rôle physiologique de ces hormones chez
unités se lient entre elles [25]. L’assemblage des gonadotrophines et l’homme [32].
leur glycosylation sont effectués dans le réticulum endoplasmique et L’étude des phénotypes liés à différentes mutations partiellement ou
l’appareil de Golgi, puis les hormones sont stockées dans des granules totalement inactivatrices du récepteur de la LH a confirmé le rôle impor-
sécrétoires pour être relarguées en réponse à la stimulation par la tant joué par l’hCG, qui se lie à ce récepteur, puis par la LH, dans la mas-
GnRH. La sécrétion de LH par les cellules hypophysaires gona- culinisation du fœtus, via la stimulation des cellules de Leydig
dotrophes, qui dépend entièrement de cette sécrétion pulsatile de embryonnaires. En fonction du degré d’inactivation du récepteur mesuré
GnRH, est en conséquence également pulsatile. La sécrétion de FSH, in vitro, on peut se trouver en présence d’un enfant avec un défaut léger de
qui est aussi stimulée par la GnRH, est également contrôlée de virilisation (micropénis, hypospadias) ou d’un pseudo-hermaphrodisme
manière autocrine ou paracrine par les facteurs locaux que sont l’acti- complet [18, 20, 32]. Le phénotype de deux patients présentant une muta-
vine, l’inhibine et la follistatine [13, 15]. Les taux circulants de FSH tion de la LH-β, avec pour conséquence la synthèse d’une LH bio-inactive
sont ainsi moins clairement corrélés aux pics de sécrétion hypothala- dans un cas [35] et l’absence de biosynthèse de LH hétérodimérique dans
mique de GnRH. l’autre [34], a confirmé l’importance de l’hCG pour la masculinisation du
Les effets de la GnRH sur la cellule gonadotrophe hypophysaire sont fœtus in utero : ces deux patients, tous deux diagnostiqués à l’âge adulte,
médiés par son récepteur (GnRH-R). La description de patients présen- présentaient un phénotype masculin normal accompagné d’un hypo-
tant différentes mutations inactivatrices du GnRH-R a permis de définir gonadisme.
avec précision le rôle joué par la GnRH dans la sécrétion différentielle Les mutations inactivatrices du récepteur de la FSH sont plus rares.
des gonadotrophines chez l’homme [7]. Ces mutations sont presque Les patients affectés présentent un phénotype masculin, la seule manifes-
invariablement des mutations ponctuelles induisant un changement tation externe étant une réduction discrète à modérée du volume testicu-
d’un acide aminé. Elles abolissent partiellement ou totalement l’activité laire. Cette observation confirme ainsi le rôle joué par la FSH dans le
biologique du récepteur in vitro, que ce soit par altération du site de liai- développement des tubules séminifères. D’autre part, tous les patients
son du ligand ou par interférence avec la stimulation du second messager affectés d’une mutation inactivatrice du récepteur de la FSH souffrent
intracellulaire. d’un certain degré d’altération de la spermatogenèse [31]. Ils ne sont tou-
Le premier des patients avec mutation inactivatrice du récepteur à tefois pas systématiquement azoospermiques, et deux d’entre eux (sur
la GnRH présentait un hypogonadisme hypogonadotrophe isolé 15) sont les pères de deux enfants chacun. Ces résultats, ainsi que l’obser-
incomplet : ses taux circulants de LH étaient très diminués, mais cette vation que les patients porteurs d’une mutation de la FSH-β sont azoo-
sécrétion était pulsatile, présentant des pics de faible amplitude et de spermiques [32], indiquent que la FSH est indispensable à une
fréquence normale [9]. Les cellules gonadotrophes de ce patient, spermatogenèse normale, mais qu’un certain degré de spermatogenèse
comme chez la plupart de ceux décrits par la suite, étaient par ailleurs peut être atteint en absence de signalisation par cette hormone chez
capables de répondre normalement à l’injection intraveineuse de l’homme.
100 μg de GnRH. D’autres mutations ont ensuite été décrites,
s’accompagnant d’une inactivation plus ou moins complète de la
fonction du récepteur et associées à un hypogonadisme de degré Effets des hormones testiculaires
variable. Bien que le premier rapport publié ait insisté sur le caractère
incomplet du phénotype [9], des corrélations génotype-phénotype La stimulation de la sécrétion de testostérone au moment de la
ont montré que les mutations abolissant la signalisation intracellulaire puberté s’accompagne du développement des caractères sexuels secon-
médiée par le récepteur de la GnRH in vitro s’accompagnent d’un daires : apparition de la pilosité, augmentation de la masse musculaire
hypogonadisme complet [6, 26, 28]. Le spectre d’expression clinique et répartition masculine de la graisse, élargissement des organes sexuels.
de ces mutations demeure toutefois complexe, et une même mutation Une fois la puberté accomplie, la sécrétion des gonadotrophines chez
peut s’accompagner de phénotypes de sévérité très variable au sein l’homme demeure remarquablement stable au cours du temps. Il existe
d’une même famille [8]. toutefois un rythme nycthéméral de l’axe neuro-endocrinien de la
528 TESTICULES
reproduction chez l’homme, et les taux circulants de testostérone sécrétion d’hormones testiculaires stéroïdiennes et non stéroïdiennes
peuvent varier de manière importante sur 24 heures. Des études prati- ayant la capacité de moduler l’axe neuro-endocrinien de la reproduction
quées sur des volontaires normaux ont ainsi démontré que ces taux à tous les niveaux.
pouvaient par moments être largement en deçà de la limite inférieure
de la normale [29]. Cette observation revêt une certaine importance
clinique : la découverte d’un taux de testostérone abaissé doit être Conclusion
contrôlée par un deuxième dosage, à distance du premier, et pratiqué
le matin entre 8 et 11 heures [23]. L’activation coordonnée des neurones hypothalamiques à gonadolibé-
Les hormones d’origine testiculaire participent de manière très impor- rine, étape initiale du démarrage de la puberté, est une condition indis-
tante à la modulation de l’activité de l’axe neuro-endocrinien de la repro- pensable au fonctionnement physiologique de l’axe neuro-endocrinien
duction : par leurs effets de rétrocontrôle négatif, elles représentent des de la reproduction à l’âge adulte. La sécrétion nette de GnRH dépend de
éléments essentiels à la modulation fine du système, opérant d’une la balance qui s’établit entre le tonus exercé sur ces cellules par différentes
manière relativement complexe (Figure 75-3). En effet, la testostérone voies neuronales afférentes, activatrices et inhibitrices. Cette sécrétion est
chez l’homme exerce non seulement des effets directs, mais agit égale- également modulée en fonction du rétrocontrôle négatif exercé par les
ment par son aromatisation en œstradiol au sein des tissus périphériques. hormones périphériques, notamment la testostérone chez l’homme. Les
Le rétrocontrôle exercé par l’œstradiol agit de manière prépondérante au neurones à GnRH constituent ainsi autant des activateurs initiaux que
niveau de la cellule gonadotrophe hypophysaire, alors que la testostérone des cibles finales dans le fonctionnement de l’axe neuro-endocrinien de
exerce des effets aux deux niveaux, hypophysaire et hypothalamique : elle la reproduction. Les équilibres délicats qui s’établissent ainsi entre les dif-
module la réponse à la GnRH des cellules gonadotrophes, mais influence férents étages de cet axe lors de la puberté assurent le potentiel fertile de
également la fonction hypothalamique en modulant la fréquence de la l’individu, garantissant ainsi également la survie de l’espèce.
sécrétion pulsatile de GnRH [10, 11, 19, 33]. Finalement, l’inhibine B,
qui constitue la plus importante hormone testiculaire non stéroïdienne
BIBLIOGRAPHIE
circulant chez l’homme, agit quasi exclusivement sur la biosynthèse et la
sécrétion de FSH par la cellule gonadotrophe [2, 15]. Ces diverses inter- 1. AMORY JK, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2003;85:357-61.
actions sont représentées schématiquement par la figure 75-3. La sécré- 2. ANDERSSON AM, et al. Mol Cell Endocrinol. 2001;180:103-7.
tion des gonadotrophines se trouve ainsi sous le double contrôle de 3. BAENZIGER JU, et al. Biochim Biophys Acta. 1988;947:287-306.
l’hypothalamus, via la sécrétion pulsatile de GnRH, et des gonades, via la 4. BOEHM U, et al. Nat Rev Endocrinol. 2015;11:547-64.
5. BURGER LL, et al. J Mol Endocrinol. 2004;33:559-84.
6. CARON P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:990-6.
7. DE ROUX N, et al. J Pediatr Endocrinol Metab. 1999;12 (Suppl 1):267-75.
8. DE ROUX N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:567-72.
GnRH 9. DE ROUX N, et al. N Engl J Med. 1997;337:1597-602.
10. FINKELSTEIN JS, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73:609-20.
GnRH 11. FINKELSTEIN JS, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73:621-8.
12. GHARIB SD, et al. Endocr Rev. 1990;11:177-99.
13. GREGORY SJ, et al. Semin Reprod Med. 2004;22:253-67.
14. GRUMBACH MM. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3122-7.
LH 15. HAYES FJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:5541-6.
Hypophyse 16. HERBISON AE. In:Henry H, et al. Encyclopedia of hormones. San
Testostérone
Diego:Academic Press;2003. p. 171-7.

17. KNOBIL E. Endocrinology. 1992;131:1005-6.
FSH 18. KREMER H, et al. Nat Genet. 1995;9:160-4.
19. KUHN JM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1984;58:231-5.
LH, FSH
20. LATRONICO AC, et al. N Engl J Med. 1996;334:507-12.
21. MARSHALL JC, et al. N Engl J Med. 1986;315:1459-68.
Inhibine B
Œstradiol
22. MARTINEZ DE LA ESCALERA G, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89:
1852-5.
Testicule 23. MORALES A, et al. Aging Male. 2002;5:74-86.
24. MORELL AG, et al. J Biol Chem. 1971;246:1461-7.
25. PIERCE JG, et al. Annu Rev Biochem. 1981;50:465-95.
Figure 75-3 Les schémas de droite indiquent que la sécrétion de LH en péri- 26. PRALONG FP, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:3811-6.
phérie reflète fidèlement les pics de sécrétion pulsatile de GnRH hypotha- 27. PRALONG FP, et al. Neuroendocrinology. 1996;64:247-56.
lamique. Les taux circulants de la FSH, une hormone dont la sécrétion est 28. SODERLUND D, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2001;54:493-8.
également modulée par d’autres facteurs spécifiques, sont plus stables 29. SPRATT DI, et al. Am J Physiol. 1988;254:E658-66.
que ceux de la LH. Le testicule est responsable de la synthèse et de la 30. TAJAR A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:1810-8.
31. TAPANAINEN JS, et al. Nat Genet. 1997;15:205-6.
sécrétion de la testostérone, qui est aromatisée en œstradiol dans certains
32. THEMMEN APN, et al. Endocr Rev. 2000;21:551-83.
tissus périphériques, et de l’inhibine B. Le graphique de gauche de cette 33. TILBROOK AJ, et al. Biol Reprod. 2001;64:735-42.
figure représente le site d’action de l’effet de rétroaction négative des dif- 34. VALDES-SOCIN, H, et al. N Engl J Med. 2004;351:2619-25.
férentes hormones d’origine testiculaire. 35. WEISS J, et al. N Engl J Med. 1992;326:179-83.
PUBERTÉ NORMALE 76
CHEZ LE GARÇON
Natacha Bouhours-Nouet,
Aurélie Donzeau et Régis Coutant
La puberté correspond à la maturation rapide de la fonction hypotha- hypothalamiques à GnRH (gonadotropin-releasing hormone ou LH-
lamo-hypophyso-gonadique, aboutissant au développement complet des RH, luteinizing hormone-releasing hormone) ;
caractères sexuels, à l’acquisition de la taille définitive, de la fonction de – rôle fondamental des modifications épigénétiques sur la perte de la
reproduction et de la fertilité. L’adolescence s’associe également à des répression transcriptionnelle de certains gènes exerçant pendant
modifications psychologiques et affectives profondes, aboutissant aux l’enfance une influence inhibitrice sur le déclenchement de la puberté ;
comportements sociaux et sexuels des adultes. – influence des facteurs environnementaux régulant l'initiation de la
L’augmentation du volume testiculaire au-delà de 4 ml (ou de la lon- puberté (voir Figure 76-1).
gueur du testicule au-delà de 25 mm) est la première manifestation cli-
nique du début de la puberté. Dans la plupart des pays industrialisés, elle Hypothalamus
se produit entre l’âge de 9 et 14 ans chez le garçon [25, 65, 66, 85, 86]. De Le phénomène initiateur de la puberté correspond à la réactivation de
nombreux facteurs génétiques et environnementaux (état nutritionnel, la sécrétion pulsatile de GnRH par les neurones de l’hypothalamus
activité physique, maladies chroniques, état psychique, etc.) influencent la médiobasal, principalement le noyau arqué [24]. Il existe environ
variabilité de l’âge de début de la puberté et son développement. 2 000 neurones à GnRH, capables d’une autoproduction rythmique et
Dans ce chapitre, nous décrirons la physiologie de la puberté, ses synchrone du décapeptide GnRH. La GnRH est sécrétée au niveau de
manifestations physiques et les principales modifications hormonales l’éminence médiane dans le système porte hypophysaire jusqu’aux cel-
mesurables durant le développement pubertaire. lules gonadotropes antéhypophysaires. La sécrétion pulsatile de GnRH
hypothalamique est fonctionnelle dès la vie fœtale, elle est particulière-
Physiologie de la puberté ment active en période néonatale (pendant les 1 à 6 premiers mois de
vie : « la mini-puberté »), puis entre en quiescence pendant l’enfance
pour être réactivée à la période pubertaire (voir Figure 76-1) [8]. En réa-
Activation de l’axe gonadotrope lité, la production pulsatile de GnRH n’est pas un phénomène en « tout
ou rien » : la phase de quiescence de l’enfance n’est pas complète, une
La puberté résulte d’un processus neuro-endocrinien complexe et production pulsatile de GnRH est détectable à cette période, et la réacti-
coordonné, avec de multiples niveaux de régulation, impliquant la matu- vation gonadotrope correspond plutôt à une augmentation de la pulsati-
ration et l’activation graduelles de l’axe hypothalamo-hypophyso-gona- lité et de l’amplitude des pics de GnRH, repérable plusieurs années avant
dique, dont le timing est génétiquement déterminé, mais aussi sous les manifestations physiques de la puberté.
l’influence de facteurs environnementaux (Figure 76-1).
Le déclenchement pubertaire résulte de l’activation successive de
l’hypothalamus, de l’antéhypophyse, des gonades, puis des tissus cibles
Hypophyse
périphériques. En réalité, l’activité de l’axe gonadotrope est détectable La GnRH se fixe sur son récepteur à sept domaines transmembranaires
durant l’enfance, mais reste de faible degré, et la puberté correspond couplé aux protéines G, sur la membrane des cellules gonadotropes hypo-
plutôt à une augmentation nette des activités hormonales hypothala- physaires. La pulsatilité du GnRH est nécessaire à la production des gona-
miques et hypophysaires, responsable d’une production accrue par les dotrophines, alors que l’infusion continue entraîne une désensibilisation du
gonades des stéroïdes sexuels, qui vont entraîner les modifications phy- récepteur. La sécrétion hypophysaire de LH (luteinizing hormone) et de
siques de la puberté. FSH (follicle-stimulating hormone) suit la rythmicité de la GnRH, et les pics
Si les modifications hormonales de l’axe gonadotrope durant la puberté de LH et de FSH peuvent être détectés dans la circulation, environ 2 à 4 ans
sont décrites depuis des dizaines d’années, les mécanismes pubertaires de avant les manifestations physiques de puberté, à l’aide des méthodes de
contrôle et d’activation de l’axe sont moins bien connus. Durant la der- mesure les plus sensibles [23]. C’est d’abord durant la nuit que les pics
nière décennie, des avancées majeures ont été réalisées dans la compréhen- de gonadotrophines deviennent plus amples. Alors que la puberté progresse,
sion du processus pubertaire par l’étude des déterminants génétiques de la la fréquence et l’amplitude des pics de LH augmentent également pendant
puberté normale et la description de mutations perte de fonction dans plu- la journée. L’amplitude des pics de LH, gonadotrophine-prédominante à
sieurs gènes codant des neuropeptides (kisspeptines, neurokinine B) ou partir de la puberté, est multipliée par 20 à 30. La périodicité de la produc-
leurs récepteurs, responsables de déficit gonadotrope, ou bien dans des tion de LH est de l’ordre de 90 à 120 minutes chez l’homme adulte et pré-
gènes dont les mutations induisent une puberté précoce (MKRN3) : cède celle de la testostérone d’environ 40 à 60 minutes.
– identification de réseaux génétiques complexes intervenant dans
les différentes étapes de la cascade d'activation neuro-endocrine Testicules
conduisant au déclenchement de la puberté ; Les gonadotrophines hypophysaires libérées dans la circulation géné-
– mise en évidence d'un équilibre subtil entre les influences stimula- rale se fixent sur leurs récepteurs respectifs, le récepteur de la LH et le
trices, inhibitrices et permissives des neuromédiateurs sur les neurones récepteur de la FSH, appartenant également à la famille des récepteurs à
530 TESTICULES
Neurokinine B
Noyau (TAC3) et Noyau arqué
périventriculaire dynorphine A
antéroventral
+ +
–
Kisspeptine
Neuromédiateurs
GABA Neuropeptides
+ du SNC
GPR54
– Glutamate
MKRN3 –
Hypothalamus médiobasal : +
générateur de pulses de GnRH
TGF-α
– FGF Cellules
Éminence médiane : libération
gliales
de GnRH dans le système porte IGF-I
GnRH
EGF
Cellules gonadotropes antéhypophysaires :

− récepteurs de la GnRH – Rythme jour/nuit Facteurs
− production de FSH et de LH
Alimentation, stress environnementaux
Perturbateurs
endocriniens
LH/FSH
Sécrétion pulsatile de FSH
et de LH dans la circulation
Leptine, ghréline, Signaux
stéroïdes, IGF-I, périphériques
insuline
Cellules gonadiques :
− récepteurs de la FSH
Spermatozoïdes
− production de la LH
Inhibines
Testostérone
Figure 76-1 Fonctionnement schématique de l’axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire. Sous l’influence stimulatrice de la neurokinine B et de la dynor-
phine A, la kisspeptine, sécrétée par les neurones situés dans le noyau périventriculaire antéroventral et le noyau arqué de l’hypothalamus, stimule la sécré-
tion pulsatile de GnRH au niveau de l’hypothalamus médiobasal en se fixant à son récepteur GPR54, tandis que MKRN3 exerce, lui, un effet inhibiteur sur le
relargage de GnRH. La GnRH stimule la sécrétion pulsatile de FSH et de LH au niveau des cellules gonadotropes antéhypophysaires. La FSH agit sur les
cellules de Sertoli, permettant la synthèse d’inhibine B et la spermatogenèse (la synthèse d’AMH par la cellule de Sertoli est de régulation plus complexe) ;
la LH agit sur les cellules de Leydig, induisant la synthèse de testostérone. Les stéroïdes sexuels exercent un rétrocontrôle inhibiteur sur l’axe gonadotrope.
L’activité des neurones à GnRH est également modulée par des neuromédiateurs du système nerveux central tels que le GABA (inhibiteur) ou le glutamate
(excitateur), par les facteurs de croissance synthétisés par les cellules gliales, par des facteurs environnementaux et par des signaux périphériques.
sept domaines transmembranaires couplés aux protéines G. La cellule de nale de la descente testiculaire. La concentration d’INSL3 augmente pro-
Leydig, en réponse à l’activation du récepteur de la LH, produit essentiel- gressivement au cours de la puberté, corrélée à l’élévation progressive des
lement la testostérone. C’est la dihydrotestostérone (DHT), provenant de taux de LH. INSL3, sécrété de manière constitutive et non régulée, est
la réduction de la testostérone par la 5α-réductase dans les tissus cibles, qui considéré comme un marqueur de la différenciation et de la fonctionna-
est principalement responsable des modifications physiques de la puberté lité des cellules de Leydig. Récemment, INSL3 a été identifié comme
(allongement de la verge, développement de la pilosité) car l’affinité de la ayant un rôle dans la fonction des ostéoblastes [27].
DHT pour le récepteur des androgènes est environ 10 fois plus forte que La cellule de Sertoli produit principalement l’inhibine B et l’hormone
celle de la testostérone. L’augmentation des concentrations de testosté- antimüllérienne (AMH). Ces hormones appartiennent à la superfamille
rone durant la nuit est contemporaine de celle des concentrations de LH du TGF-β (transforming growth factor β). L’inhibine B est formée d’une
et peut être détectée plusieurs années avant les signes cliniques de sous-unité α et d’une sous-unité β. Pendant les six premiers mois de vie, sa
puberté : un certain seuil de testostérone est probablement nécessaire à concentration suit la vague sécrétoire de la testostérone et des gonadotro-
l’apparition de ces signes. Une augmentation de la production d’œstrone phines. Sa concentration augmente dès l’âge de 8 ans et durant la puberté
et d’œstradiol, provenant de l’aromatisation intratesticulaire ou périphé- pour atteindre des valeurs adultes dès l’âge de 14 ans : la production
rique des androgènes, est également détectable durant la puberté. d’inhibine B est stimulée par la FSH, et l’inhibine B exerce elle-même un
La cellule de Leydig mature produit également l’insulin-like factor 3 rétrocontrôle négatif sur la sécrétion de FSH [45, 60]. À l’âge adulte, la
(INSL3) dès la vie fœtale [42]. L’INSL3, par l’intermédiaire de sa liaison concentration circulante d’inhibine B est bien corrélée à la production de
à son récepteur spécifique RXFP2 (anciennement appelé LGR3), situé spermatozoïdes et au volume testiculaire [56]. Les mécanismes complets
sur les cellules du gubernaculum, contrôle la phase initiale transabdomi- de contrôle de l’inhibine B et ses rôles physiologiques exacts sont cepen-
PUBERTÉ NORMALE CHEZ LE GARÇON 531
dant mal connus. L’AMH est produite par la cellule de Sertoli, de manière Rétrocontrôle de l’axe gonadotrope
abondante durant la période embryonnaire et fœtale et durant l’enfance.
À partir de la puberté, ses concentrations s’effondrent, en raison d’un
par les stéroïdes gonadiques durant l’enfance
rétrocontrôle négatif de la testostérone sur sa sécrétion [80]. En dehors de L’axe hypothalamo-hypophysaire est extrêmement sensible aux
sa fonction essentielle à la période embryonnaire et fœtale qui est d’entraî- concentrations très faibles de stéroïdes gonadiques produites durant la
ner la régression des structures müllériennes, son rôle post-natal est mal période prépubertaire, qui contribuent à maintenir l’axe gonadotrope en
connu. L’AMH exerce cependant un effet négatif sur la stéroïdogenèse quiescence. Le principal argument en faveur du rôle des stéroïdes gona-
leydigienne, dont l’importance physiologique reste à préciser [75]. diques correspond à l’observation des concentrations élevées des gona-
dotrophines mesurées lors des insuffisances gonadiques, en l’absence
La maturation des tubules du testicule et des cellules germinales, qui
totale de stéroïdes gonadiques, au moins durant les premières années de
rend compte de l’augmentation du volume testiculaire, s’effectue en
vie. Cependant, ce rétrocontrôle n’explique pas la faiblesse des concentra-
réponse à l’augmentation des concentrations de testostérone intratesticu-
tions circulantes des gonadotrophines mesurées après les premières années
laire, produite par les cellules de Leydig en réponse à la LH, et à l’action
et avant la puberté, même dans les insuffisances gonadiques [36, 37].
de la FSH sur la cellule de Sertoli. La fonction testiculaire post-puber-
taire serait largement influencée par la phase de différenciation des cel-
lules germinales, de Leydig et de Sertoli, résultant de l’augmentation de Rôle du système nerveux central
la sécrétion de LH, FSH, testostérone, inhibine B et AMH au cours de (Tableau 76-I, voir Figure 76-1)
la mini-puberté [8]. Chez le garçon, les six premiers mois de vie repré- Plusieurs neuromédiateurs du système nerveux central exercent un
sentent une période au cours de laquelle l’activité hormonale de l’axe effet inhibiteur, en particulier l’acide γ-aminobutyrique (GABA), et
gonadotrope et des testicules est importante (Figure 76-2) [8]. Durant d’autres un effet stimulateur sur les neurones à GnRH (en particulier le
cette phase, qui pourrait être liée à l’interruption du rétrocontrôle négatif glutamate) au niveau hypothalamique : la quiescence pendant l’enfance
par les stéroïdes sexuels et les peptides placentaires sur la sécrétion hypo- correspondrait à l’effet prédominant du tonus inhibiteur, et l’activation
physaire des gonadotrophines, les taux de FSH et LH hypophysaires sont pubertaire à une levée de cette inhibition et à l’effet devenu prépondérant
élevés, conduisant à l’augmentation des taux circulants de testostérone, du tonus excitateur [21, 31, 37, 62, 71, 72, 90]. Les neuromédiateurs
d’inhibine B et d’AMH (Figure 76-2), pouvant parfois atteindre les inhibiteurs et excitateurs sont indiqués dans le tableau 76-I. De plus, les
valeurs observées chez les hommes adultes [8]. Parallèlement, les cellules cellules gliales modulent également l’activité des neurones à GnRH, par
de Sertoli prolifèrent et un certain degré de développement des cellules l’intermédiaire de facteurs de croissance sécrétés (TGF-α, FGF [fibroblast
germinales se produit. Cependant, en dépit d’une sécrétion de FSH et de growth factor], IGF-I [insulin growth factor I], EGF [epidermal growth fac-
LH conséquente, il n’est pas observé de spermatogenèse à cette période tor], etc.) capables d’activer directement ou indirectement la sécrétion de
néonatale, peut-être parce que les cellules de Sertoli n’expriment pas le LH-RH [59]. La glie contribuerait ainsi au déclenchement pubertaire et
récepteur aux androgènes à cette période, et ne sont donc pas soumises à pourrait, en particulier, être impliquée dans les pubertés précoces obser-
l’action de maturation de la testostérone. vées au cours des gliomes du chiasma ou des hamartomes hypothala-
Vie fœtale Mini-puberté Enfance Puberté et adulte

hypothalamique
Sécrétion
de GnRH
hCG LH
Gonadotrophines
FSH
circulantes
Figure 76-2 Représentation schématique

de l’évolution des hormones de l’axe hypo-
b thalamo-hypophyso-testiculaire durant la
vie fœtale et la vie post-natale. Durant la
6 mois vie fœtale, la période néonatale de
TS « mini-puberté » et la puberté (a), la
IB sécrétion hypothalamique pulsatile de
GnRH stimule la synthèse et la sécrétion
hypophysaire des gonadotrophines FSH
et LH (b), qui en retour stimulent la syn-
thèse testiculaire des stéroïdes sexuels
testiculaires
circulantes
Hormones
(testostérone) et des peptides gona-

diques (inhibine B) (c). La ligne pointil-
c
AMH lée représente la spermatogenèse qui ne
débute qu’à la puberté. IB : Inhibine B ;
12 semaines Naissance Puberté TS : testostérone. (D’après [8].)
532 TESTICULES
Tableau 76-I Principaux neuromédiateurs et autres peptides du système ner- Récemment, il a été décrit que MKRN3 induisait l’ubiquitination de
veux central exerçant un effet inhibiteur ou stimulateur sur les neurones à Nptx1, une autre protéine d’action indéterminée, mais hautement expri-
GnRH. mée au cours de la puberté. L’ubiquitination induisant la dégradation
protéique, les taux de Nptx1 seraient bas en prépuberté, puisque
Neuromédiateurs et autres peptides inhibiteurs
MKRN3 est alors exprimé, et s’élèveraient avec le démarrage pubertaire,
conjointement à la baisse d’expression de MKRN3 [47]. Delta-like
GABA : principal neuromédiateur inhibiteur homolog 1 (DLK1), un autre gène à empreinte, exprimé sur l’allèle pater-
Peptides opioïdes endogènes (dynorphine A) nel, est le tout dernier gène ayant été impliqué dans la survenue de
puberté précoce centrale dans une famille de cinq enfants [16]. Ce gène
Neuromédiateurs et autres peptides stimulateurs code une protéine exprimée dans l’hypothalamus et les neurones à kiss-
peptine. C’est un ligand impliqué dans l’une des cascades de signalisa-
Acides aminés excitateurs (glutamate et aspartate) tion conduisant à la transcription de gènes intervenant dans la
Kisspeptine différenciation des cellules hypophysaires [26]. Cependant, aucune
Neurokinine B mutation de ce gène nouvellement décrit n’a été identifiée dans d’autres
Neuropeptide Y séries de puberté précoce centrale idiopathique.
Facteurs de croissance d’origine gliale (TGF-α et β, FGF, EGF, IGF-I, etc.) Un single nucleotide polymorphisme (SNP) spécifique, situé dans les
Neuromédiateurs noradrénergiques régions intergéniques à proximité de MKRN3 et de MAGEL2 sur l’allèle
Neuromédiateurs dopaminergiques paternel, affecterait l’âge de la ménarche chez les jeunes filles [69].
Prostaglandines, PGE2
Activine A Rôle de l’environnement (voir Figure 76-1)
Endothélines 1, 2, 3
Le timing de la puberté varie beaucoup au sein de la population géné-
GABA : acide γ-aminobutyrique ; TGF : transforming growth factor ; FGF : fibroblast growth factor. rale et est influencé à la fois par des facteurs génétiques et des facteurs
environnementaux (facteurs socio-économiques, nutrition, état de
santé). La théorie actuelle suppose que des gènes multiples interagissent
entre eux (épistasie) et avec l’environnement pour déterminer le démar-
miques (dans ce dernier cas, la puberté pourrait également être due à la rage pubertaire. Bien que des variations génétiques soient connues pour
présence de neurones à LH-RH dans l’hamartome) [14]. influencer le spectre normal du démarrage pubertaire, les gènes spécifi-
Un élément majeur modulant l’activité gonadotrope correspond au quement impliqués dans la puberté « normale » restent encore largement
récepteur GPR54 (G protein-coupled receptor), un récepteur couplé aux méconnus. L’étroite corrélation de l’âge de début de la puberté observée
protéines G exprimé au niveau de l’hypothalamus et de l’hypophyse, dont à l’intérieur de groupes ethniques, chez les membres d’une même famille,
le ligand, la kisspeptine, codée par le gène Kiss 1, est fortement exprimé au entre les jumeaux monozygotes comparés aux jumeaux dizygotes,
niveau du noyau arqué et du noyau périventriculaire antéroventral de conforte l’hypothèse d’une régulation génétique du timing pubertaire.
l’hypothalamus [22]. L’observation de mutations inactivatrices de Cinquante à 80 % de la variabilité du timing pubertaire seraient détermi-
GPR54 dans certains hypogonadismes hypogonadotropes [19, 82] et, nés par des facteurs génétiques [64, 66, 96].
plus récemment, d’une mutation activatrice de GPR54 responsable d’une Les études d’associations pangénomiques (genome-wide association)
puberté précoce centrale [89], suggère un rôle majeur du système kisspep- ont identifié de nombreux loci dont les variations polymorphiques sont
tine-GPR54 dans l’initiation de la puberté. L’administration exogène de associées à la variabilité du timing de la puberté dans la population géné-
kisspeptine active l’axe gonadotrope chez les rongeurs et les primates, au rale (essentiellement l’âge à la ménarche chez la fille). Le premier d’entre
niveau des neurones à GnRH, en y induisant la sécrétion de GnRH [22]. eux est localisé en 6q21 (dans ou à proximité de LIN28B) [11, 30, 63].
Les neurones à kisspeptine dans le noyau arqué pourraient être généra- LIN28B semble participer à la maturation post-natale de l’hypo-
teurs de pulses à GnRH par l’intermédiaire d’une sécrétion pulsatile de thalamus, probablement par une régulation de la maturation des micro-
kisspeptine, elle-même régulée par l’action conjointe de la neurokinine B ARN dans l’hypothalamus. Aujourd’hui, on connaît plus de cent loci
(TAC3) et de la dynorphine A. Des mutations ont été décrites dans associés à l’âge à la ménarche, dont trois dans des régions soumises à
TAC3 et TACR3 dans des hypogonadismes hypogonadotropes, ces gènes empreinte parentale (DLK1-WDR25, MKRN3-MAGEL2 et KCNK9)
codant respectivement pour la neurokinine B et pour son récepteur, hau- [17, 49, 69, 70]. Plusieurs loci, certains déjà impliqués dans l’âge de sur-
tement exprimés dans les neurones à kisspeptine [92]. venue de la puberté chez les filles, mais aussi de nouveaux, sont égale-
En 2013 enfin, une forme familiale de puberté précoce centrale liée à ment corrélés à l’âge de la puberté chez les garçons [17].
une mutation perte de fonction d’un gène soumis à empreinte mater- Une hypothèse actuelle pour expliquer l’influence des facteurs environ-
nelle, MKRN3, localisé en 15q11.2, dans la région critique du syndrome nementaux sur la variabilité du démarrage pubertaire normal au sein de la
de Prader-Willi, a été rapportée [1]. MKRN3 n’est exprimé que sur la population générale serait la régulation épigénétique de la transcription
copie paternelle du gène. L’allèle maternel est réprimé. Alors que les kiss- des gènes impliqués dans le contrôle neuro-endocrinien de la réactivation
peptines et la neurokinine B stimulent le démarrage pubertaire en acti- de l’axe gonadotrope [81]. L’épigénétique correspond à un niveau de
vant la sécrétion hypothalamique de GnRH, MKRN3 semble la freiner régulation transcriptionnelle des gènes sans modification de la séquence
en inhibant cette même sécrétion. Dans des modèles murins, ces auteurs de l’ADN : méthylation différentielle des résidus 5-méthylcytosine des
ont montré une réduction de l’expression hypothalamique des ARNm îlots CpG, acétylations, méthylations des histones, etc. Ces modifications
de MKRN3 précédant le démarrage pubertaire, ceci dans les deux sexes. affectent la structure de la chromatine et l’expression des gènes.
Les taux sériques circulants de MKRN3 diminuent également avant le La nutrition prénatale (et plus généralement la croissance fœtale) et la
démarrage pubertaire chez les filles [38] comme chez le garçon [10]. Le nutrition post-natale (acquisition de la masse grasse) semblent moduler le
mécanisme d’action précis de MKRN3 reste à élucider. Il code une pro- démarrage pubertaire. Cela a été mieux établi chez la fille que chez le gar-
téine makorin RING-finger protein 3, dont la structure particulière com- çon : le retard de croissance intra-utérin est associé à une adrénarche pré-
portant cinq « doigts de zinc » et son activité ubiquitine ligase lui maturée, une progression pubertaire plus rapide, une ménarche plus
confèrent des propriétés de modifications transcriptionnelles épigéné- précoce et un risque augmenté de syndrome des ovaires polykystiques [41].
tiques de l’ADN et des ARN, ainsi que de modifications post-traduc- Un gain pondéral rapide pendant l’enfance avance significativement l’âge
tionnelles des protéines impliquées dans la signalisation cellulaire [9]. du démarrage pubertaire chez la fille. Chez le garçon, l’association entre
l’excès de masse grasse et l’avance pubertaire est moins certaine [85, 86]. À cartilages de croissance. L’IGF-I agit de manière autocrine et paracrine
l’opposé, en termes de masse grasse, l’anorexie mentale est responsable via son récepteur pour stimuler la croissance osseuse. L’accélération de la
d’un hypogonadisme hypogonadotrope fonctionnel. Deux hormones vitesse de croissance à la puberté est secondaire à l’augmentation des sté-
semblent plus particulièrement impliquées dans la relation entre l’état roïdes sexuels, de l’hormone de croissance et de l’IGF-I [28, 59]. La réac-
nutritionnel et l’axe gonadotrope : la leptine, produite principalement par tivation de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique à la puberté
le tissu adipeux, et la ghréline, produite par l’estomac [54]. Les concentra- entraîne une augmentation significative de la sécrétion des stéroïdes
tions circulantes de leptine sont proportionnelles au pourcentage de masse sexuels, qui exercent un contrôle positif sur l’axe somatotrope hypotha-
grasse, alors que les concentrations de ghréline, peptide orexigène, sont lamo-hypophysaire, se traduisant essentiellement par une augmentation
augmentées par le jeûne et diminuées en cas d’excès de masse grasse. franche de l’amplitude des pics sécrétoires de GH, les pics les plus amples
L’administration de leptine stimulerait le démarrage pubertaire dans les étant mesurés durant le sommeil lent profond, par une augmentation des
modèles animaux, mais aussi chez les patients déficitaires en leptine [54]. taux circulants d’IGF-I et par une augmentation de la sensibilité à la GH
À l’inverse, l’administration de ghréline à des rats mâles inhibe la sécrétion [3, 53]. L’activation de l’axe somatotrope nécessite l’aromatisation des
de LH et retarde le développement pubertaire [54]. L’implication de la androgènes en œstrogènes, qui agissent par l’intermédiaire de la GH-RH
leptine et de la ghréline en physiologie humaine reste cependant encore sur la sécrétion de la GH et de l’IGF-I. La production de GH durant la
insuffisamment comprise. La leptine joue sûrement un rôle permissif dans puberté triple par comparaison à la production prépubertaire.
le processus de déclenchement pubertaire en agissant de manière indirecte Les stéroïdes gonadiques exercent également un effet direct sur le carti-
sur les neurones à GnRH, et non un rôle déclencheur à elle seule. lage de croissance. Ce sont les œstrogènes, par l’intermédiaire de leur liai-
Les cycles jour-nuit, le climat et les produits chimiques interrupteurs son à leur récepteur ER-α qui sont responsables de la maturation et de la
hormonaux ont également été impliqués dans le déterminisme du démar- fusion des cartilages de croissance, y compris chez le garçon, comme en
rage pubertaire [66, 88]. La puberté précoce, plus fréquemment observée atteste l’excès de croissance chez un sujet porteur d’une mutation du gène
chez les enfants adoptés de pays étrangers, pourrait traduire plusieurs de ces de l’aromatase, incapable de convertir les androgènes en œstrogènes [13].
influences : nutrition prénatale et post-natale et exposition à des dysrup- Les œstrogènes sont également impliqués dans la minéralisation osseuse,
teurs hormonaux [44, 66, 73, 74]. L’adoption pourrait interrompre tout comme le calcium, la vitamine D et l’hormone de croissance.
l’exposition aux perturbateurs endocriniens, et la puberté précoce résulte-
rait alors de la suppression de leur effet de rétrocontrôle négatif sur l’axe
gonadotrope et/ou d’une accélération de la maturation hypothalamique. Développement pubertaire
Les polluants chimiques environnementaux pourraient perturber le dérou-
lement pubertaire masculin dans le sens d’un retard pubertaire, soit par normal : manifestations
leurs effets œstrogéniques, soit par leurs effets anti-androgéniques [50].
Chez la souris, il a été montré que l’exposition chronique aux perturbateurs physiques
endocriniens modifiait la fertilité féminine [68]. Même si l’expérimenta-
tion animale a pu montrer l’influence de produits chimiques sur le dérou- Développement des caractères sexuels
lement de la puberté, les données humaines concernant l’implication des
perturbateurs endocriniens auxquels sont exposés les fœtus en prénatal, secondaires (Figures 76-3 et 76-4 et Tableau 76-II)
puis les enfants sur le déroulement de la puberté sont encore peu nom- L’âge auquel apparaissent les premiers signes pubertaires et la cinétique
breuses et d’interprétation très difficile [7, 34, 39, 97]. Il a récemment été d’évolution de la puberté sont très variables d’un individu à l’autre dans les
retrouvé une association entre l’exposition aux phtalates pendant l’enfance conditions normales. Les premiers caractères sexuels secondaires appa-
et la survenue de puberté précoce centrale chez la fille [39]. raissent dans 95 % des cas entre 9 et 14 ans chez le garçon, et la distribu-
tion des âges de début pubertaire suit approximativement une distribution
Adrénarche gaussienne [64, 66]. Contrairement aux jeunes filles chez qui il existe une
tendance séculaire mondiale à l’avance de l’âge de la puberté et de la
Elle correspond à une augmentation de la production des stéroïdes ménarche, il n’est pas certain que ce phénomène s’observe aussi chez les
surrénaliens C19 (DHEA et DHEAS), liée à l’expansion de la zone réti- jeunes garçons. Les différentes études publiées ne sont pas comparables
culée des glandes surrénales, et contribue à l’apparition de la pilosité entre elles car les critères retenus pour définir le démarrage pubertaire chez
sexuelle [78]. Ce phénomène débute vers l’âge de 6 à 8 ans chez le garçon le garçon varient entre elles [25]. Récemment, une large étude américaine
et précède l’activation de l’axe gonadotrope de 2 à 3 ans (« gonadarche ») a montré que le démarrage pubertaire survenait 6 mois à 2 ans plus tôt que
[84]. La DHEA et le DHEAS agissent comme précurseurs dans la syn- dans les études antérieures [40]. À l’inverse, une étude danoise a simple-
thèse d'androgènes plus efficaces comme la testostérone au niveau des ment montré une avance pubertaire de 3 mois en 15 ans [86].
tissus périphériques : follicules pileux, peau génitale et prostate. Cette Chez le garçon, la puberté précoce est définie par l’augmentation de
conversion périphérique en androgènes bioactifs explique également volume des testicules avant l’âge de 9 ans et le retard pubertaire par
l’apparition de l’odeur corporelle adulte et de l'acné. On sait que la régu- l’absence de développement des caractères sexuels au-delà de l’âge de
lation de la stéroïdogenèse surrénalienne dans la zone réticulée est un 14 ans. Les différents stades de développement des caractères sexuels
processus complexe, l’adrénarche nécessitant à la fois l’acquisition de secondaires ont été décrits par Marshall et Tanner en 1970 [52]. Au
l’activité 17,20-lyase de la P450c17 (CYP17A1) et une diminution de nombre de cinq (de l’impubérisme : stade 1 à la puberté achevée :
l’expression de la 3β-HSD2 [18, 32, 98]. Les facteurs régulant ces modi- stade 5), ils décrivent les modifications visibles des testicules et de la
fications d’expression enzymatique au cours de l’adrénarche et les inter- verge ainsi que la progression de la pilosité pubienne. Les modifications
relations entre adrénarche et gonadarche restent méconnus [77]. morphologiques pubertaires chez le garçon sont présentées dans le
tableau 76-II et la figure 76-3.
Interaction avec l’axe somatotrope Chez le garçon, le premier signe de la puberté est l’augmentation du
volume testiculaire [52, 87]. La médiane de démarrage pubertaire
La GH est sécrétée par l’antéhypophyse de manière pulsatile sous le (volume testiculaire > 4 ml ou longueur du testicule > 25 mm) est de
contrôle de la GH-RH (growth hormone-releasing hormone), de la ghré- 11 ans et demi [52, 58, 85-87]. Cette augmentation de volume est
line et de la somatostatine. Par une cascade de transduction du signal consécutive à la multiplication des cellules de Sertoli et à la croissance des
complexe, la GH entraîne la sécrétion d’IGF-I au niveau du foie et des tubes séminifères sous l’influence de la FSH.
534 TESTICULES
Figure 76-3 Développement des organes

génitaux externes chez le garçon selon
Marshall et Tanner [52].
La pilosité pubienne apparaît 0 à 12 mois après le début du dévelop-

Tableau 76-II Stades du développement des organes génitaux externes pement testiculaire [52, 87]. Elle évolue en 2 à 3 ans.
et de la pilosité pubienne chez le garçon d’après la classification de L’augmentation de la verge au-delà de 5 à 6 cm débute un peu plus
Tanner [52]. tard, vers l’âge de 13 ans, un an après l’augmentation du volume testicu-
laire [52, 87].
Développement des organes génitaux (âge moyen) La pilosité axillaire est plus tardive, 12 à 18 mois après l’augmentation
du volume testiculaire. La pilosité faciale est encore plus tardive, de
G1 Testicules et verge de taille infantile (longueur du testicule < 2,5 cm ; même que la pilosité corporelle, inconstante, et la modification de la voix
volume < 4 ml) (en moyenne vers 15 ans) [52, 87].
Le développement de la prostate et des vésicules séminales débute vers
G2 Augmentation du volume testiculaire de 4 à 6 ml (longueur 2,5 à 3 cm).
12 ans en réponse à l’augmentation de la testostérone circulante. Les pre-
Pigmentation du scrotum (11,5-12 ans)
mières éjaculations surviennent, en moyenne, vers l’âge de 13 ans-13 ans
G3 Poursuite de l’augmentation du volume testiculaire de 6 à 12 ml (longueur et demi, pour un volume testiculaire minimal de 6 ml [91]. Les sperma-
3 à 4 cm). Début d’allongement de la verge (13 ans) tozoïdes sont détectables dans les urines en moyenne 6 mois avant.
Des nomogrammes de déroulement pubertaire normal ont été publiés
G4 Poursuite de l’accroissement de la verge et du volume testiculaire de 12 à récemment à partir de l’observation longitudinale de 451 garçons au
16 ml (longueur 4 à 5 cm). Forte pigmentation du scrotum (14 ans)
Danemark [46].
G5 Morphologie adulte (15 ans) Chez 30 % des garçons apparaît en milieu de puberté (stades G3-G4,
vers l’âge de 13 à 14 ans en moyenne) une discrète gynécomastie bilaté-
Développement de la pilosité pubienne (âge moyen) rale, souvent asymétrique, parfois douloureuse, qui régresse en quelques
mois dans la quasi-totalité des cas (en principe en moins d’une année).
P1 Absence de pilosité En pratique, la cotation pubertaire chez le garçon correspond à la
mesure de la verge en position étirée (longueur par largeur), à la mesure
P2 Quelques poils longs, pigmentés, à la base de la verge ou sur le scrotum des dimensions des testicules droit et gauche (longueur par largeur ou
(13 ans) volume apprécié à l’aide d’un orchidomètre) et à la description de la pilo-
sité pubienne (de P1 à P5) et axillaire (de A1 à A5).
P3 Poils pigmentés, bouclés, s’étendant vers le pubis (14 ans)
P4 Pilosité pubienne fournie, ne s’étendant pas au-delà des plis inguinaux

(14,5 ans)
Poussée de croissance pubertaire
Le démarrage de la croissance pubertaire chez le garçon est retardé
P5 Pilosité adulte s’étendant à la face interne des cuisses et sur la ligne
médiane de l’abdomen (15 ans) d’environ 1 an par rapport aux premiers signes pubertaires. Il se situe
vers 13 ans en moyenne [83].
pubertaire résulte de l’action des hormones sexuelles et de l’hormone de

4 croissance. Le nombre total moyen de centimètres pris entre le début de
Stade pubertaire selon Tanner
G2 l’accélération staturale pubertaire et la taille adulte est de 25 à 28 cm
2 [87]. Cependant, le gain statural pubertaire dépend en partie de l’âge de
démarrage pubertaire : il est d’autant plus élevé que la puberté débute
(score DS)
G1 G5 tôt. Ainsi, l’âge de démarrage de la puberté ne modifie pas de façon
0
importante la taille finale, à condition que la puberté débute dans les
–2 limites physiologiques [94].
G3 G4 La taille adulte résulte de l’équilibre entre deux processus au niveau des
–4 cartilages de croissance, la croissance et la maturation, aboutissant à leur
fermeture par fusion épiphysaire. Les œstrogènes ont aussi chez le garçon
–6 un rôle majeur dans la maturation osseuse et la fusion des épiphyses. La
a 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 taille adulte est atteinte en moyenne à 18 ans et se situe en France offi-
ciellement à 175 cm (courbe de Sempé établie en 1979) [87]. Mais selon
6 des données auxologiques récentes (sur des échantillons de taille réduite),
la taille moyenne des garçons à l’âge de 18 ans aurait augmenté de 2 à
4 5 cm par rapport aux valeurs de références de 1979 [20]. La taille adulte
Pilosité pubienne (score DS)
PH2
est atteinte en moyenne à 18 ans et se situait en France officiellement à
2 175 cm (courbe de Sempé établie en 1979) [87]. Mais, selon des don-
nées auxologiques récentes, la taille moyenne des garçons à l’âge de
PH1 PH5+6
0 18 ans aurait augmenté de 2 à 5 cm par rapport aux valeurs de référence
de 1979 [20]. Les dernières données auxologiques françaises, qui
–2 viennent d’être intégrées au carnet de santé, indiquent une taille adulte
PH4 moyenne des garçons de 177 cm (avec un intervalle de confiance à 95 %
PH3
–4 allant de 162 à 190 cm) (https://cress-umr1153.fr/index.php/courbes-
carnet-de-sante/).
–6
b 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Âge osseux
6
La détermination de l’âge osseux permet d’apprécier la maturation
globale de l’organisme et le pronostic de taille finale [4]. L’étude de l’âge
Volume testiculaire (score DS)
4
osseux utilise le plus souvent une radiographie de face de la main et du
2
3 mL poignet gauches, que l’on compare aux photographies de l’atlas de Greu-
25 ml lich et Pyle [35]. Le début de la puberté se situe à un âge osseux de 13 ans
2 mL 20 mL chez le garçon, correspondant grossièrement à l’apparition du sésamoïde
0 15 mL du pouce [35]. Le début pubertaire est mieux corrélé à l’âge osseux qu’à
12 mL
–2
l’âge civil, suggérant que la maturation squelettique est un reflet de la
10 mL maturation globale de l’organisme.
6 mL 8 mL
–4
4 mL Composition corporelle
–6
c 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 au cours de la puberté
Âge (année)
Des modifications significatives de la composition corporelle sur-
Figure 76-4 Nomogrammes pubertaires. Répartitions en déviations stan-
viennent au cours de la puberté : les différences de masse grasse, de masse
dard (scores DS) selon l’âge pour le développement génital (a), la pilosité maigre et de densité minérale osseuse entre les filles et les garçons
pubienne (b) et le volume testiculaire (c). Ces nomogrammes pubertaires deviennent marquées. Le poids évolue de façon continue au cours de la
ont été établis d’après les données longitudinales danoises de garçons croissance, mais la puberté lui imprime une accélération moyenne de
avec un développement pubertaire normal [46]. Comment utiliser et inter- 8 kg chez le garçon entre 14 et 15 ans. Cela reflète principalement l’aug-
préter ces nomogrammes ? Après estimation clinique du stade puber- mentation de la masse musculaire à partir de 12 ans, l’augmentation de
taire génital, du développement de la pilosité pubienne et du volume la masse grasse se limitant à la période prépubertaire et aux premiers
testiculaire, la cotation est reportée sur les courbes à l’âge correspondant. stades pubertaires : l’augmentation de l’indice de masse corporelle obser-
Si la marque reportée se situe entre –2 et +2 déviations standard, alors le vée à l’adolescence traduit surtout chez le garçon l’élévation de sa masse
développement pubertaire est dans les limites de la normale. Si la marque musculaire [55]. Vers 18 ans, l’adolescent a atteint sa quantité de masse
se situe sous –2 déviations standard, la puberté est retardée. maigre adulte, qui est en général 20 kg supérieure à celle des filles. Sa
quantité de masse grasse est, elle, inférieure de 5 kg à celle des filles en
moyenne. In fine, le taux de masse grasse diminue chez le garçon au
cours de sa puberté jusqu’à une valeur de 13 % (fille 25 %) [48].
Le facteur nutritionnel (représenté par la notion de poids critique
La vitesse de croissance staturale s’accélère à la puberté : le gain statural moyen), qui joue un rôle important chez la fille dans la progression
annuel passe de 5 cm avant la puberté à 10 cm vers l’âge de 14 ans en pubertaire, le déclenchement de la ménarche et la reproduction [29],
moyenne (extrêmes : 12-16 ans) [83]. Le pic de croissance correspond à semble moins prépondérant chez le garçon. Néanmoins, les maladies
un stade relativement avancé de développement pubertaire chez le chroniques ou les dénutritions retardent également le démarrage puber-
garçon (P3-P4, volume testiculaire de 10-11 ml). Le pic de croissance taire du garçon.
536 TESTICULES
Pic osseux pubertaire Tableau 76-III Évolution des hormones de l’axe gonadotrope au cours de la
puberté chez le garçon (depuis la prépuberté immédiate jusqu’à la puberté
La croissance osseuse (en longueur, en épaisseur et en contenu achevée).
minéral), qui est régulière pendant l’enfance, s’accélère au cours de la
puberté (« pic d’accrétion osseuse ») pour se poursuivre plus lente- Stade
I (prépuberté) II III IV V
ment jusqu’à 30 ans. La phase de minéralisation maximale survient 6 de Tanner
à 12 mois après le pic de croissance staturale. Ainsi, à la fin du pic de
croissance, les enfants ont atteint 90 % de leur taille adulte, mais seu- FSH basale(2) 1,1 2,7 4 3,9 3,6
lement 57 % de leur masse osseuse définitive. Le pic de minéralisa- (mUI/ml) (0,7-2,2) (1,6-4,2) (2-7,8) (2,1-6,4) (2,1-6,2)
tion osseuse est un déterminant important du risque fracturaire (M et extrêmes)
ostéoporotique à l’âge adulte. Il est régulé par de nombreux facteurs
LH basale(1) 1 1,9 3,9 4,1 4,3
génétiques et épigénétiques. De nombreux autres facteurs (mUI/ml) (0,6-1,9) (1-2,8) (2,1-5,7) (2-5,8) (2-7)
influencent l’intensité du pic de minéralisation : les apports de cal- (M et extrêmes)
cium, de phosphore, de protéines et de vitamine D, la production des
stéroïdes sexuels et de l’hormone de croissance, le niveau d’activité Testostérone(1) 1,1 ± 0,4 2,2 ± 0,6 9 ± 2,1 15,8 ± 6,4 17,1 ± 5
physique, l’obésité. Chacun de ces facteurs, lorsqu’il est déficient ou (nmol/l)
bien en excès (masse grasse), peut favoriser une ostéoporose à l’âge (M ± DS)
adulte [57]. Des données récentes suggèrent que l’adiposité en excès
Inhibine B(1) 84 102 132 189 206
pourrait être néfaste aux paramètres de force osseuse et à l’acquisition
(pg/ml)(1) (56-143) (55-164) (81-172) (107-310) (107-322)
du pic de masse osseuse au cours de la puberté [57], alors qu’à l’âge
(M et extrêmes)
adulte, l’excès d’adiposité protège des fractures ostéoporotiques. La
supplémentation calcique seule durant l’enfance ne semble pas amé- AMH (pmol/l)(1) 697 (3) 253 66 43 49
liorer suffisamment le pic de minéralisation osseuse [95]. La supplé- (médiane, (321-1 218) (46-1 120) (22-734) (15-112) (23-128)
mentation en vitamine D pendant l’enfance, avec ou sans apport 5-95 %) 585 (4)
calcique associé, serait essentielle pour optimiser le pic d’accrétion (297-1 113)
osseuse [57]. (1) D’après [2]. (2) D’après [76]. (3) Âge < 9 ans. (4) Âge > 9 ans.
Les valeurs normales sont présentées à titre indicatif, selon la méthode de dosage utilisée.
FSH : follicle-stimulating hormone ; LH : luteinizing hormone ; AMH : hormone antimüllérienne ;
Modifications du comportement M : moyenne ; DS : déviation standard.
L’adolescence est marquée, sur le plan cognitif, par l’émergence de la

pensée abstraite, de la capacité d’introspection, du développement de
l’identité personnelle et sexuelle et d’un système de valeur propre.
Des difficultés comportementales (anxiété, dépression, impulsivité) L’âge moyen du premier rapport sexuel en France est stable depuis
épisodiques (considérées comme normales) ou plus prolongées (consi- plusieurs dizaines d’années : 17 ans. Cependant, 25 % des garçons âgés
dérées comme anormales) sont présentes chez 34 et 21 % des adoles- de 15 ans en France déclarent avoir déjà eu un rapport sexuel [33].
cents, respectivement [61]. Les tentatives de suicide, les schizophrénies
et les attaques de panique se manifestent plus fréquemment à la
puberté, mais correspondent probablement à l’expression de troubles Modifications hormonales
plus anciens. Le nombre de décès par suicide chez les adolescents amé-
ricains est de 7,5/100 000 [67]. En France, en 2010, 1,4 % des adoles-
de la puberté
cents de 15-19 ans avaient déjà fait une tentative de suicide [5]. Les
comportements à risque, addiction (tabac, alcool, cannabis), comporte- Hormones de l’axe gonadotrope
ment sexuel à risque, se manifestent également à partir de la puberté.
En France, en 2010, 26,5 % des adolescents âgés de 15 à 19 ans étaient Le dosage isolé de la testostérone basale a peu d’intérêt diagnostique ;
des fumeurs réguliers (23,6 % en 2005). La consommation quoti- néanmoins, une concentration circulante de testostérone supérieure à
dienne d’alcool ne concernait que 1,7 % des adolescents de 15 à 19 ans 0,3 ng/ml chez le garçon est en faveur d’un démarrage pubertaire. Les
mais 27,6 % des 15-19 ans déclaraient avoir présenté un épisode men- valeurs seuils pourraient être plus basses en spectrométrie de masse en
suel d’alcoolisation ponctuelle importante au cours des douze derniers tandem avec chromatographie [15].
mois. En 2010, en France, 10,2 % des garçons âgés de 15 à 19 ans Les gonadotrophines plasmatiques, LH et FSH, sont appréciées à l’état
avaient déjà fumé du cannabis et 5,1 % en étaient des consommateurs basal et au cours d’une épreuve de stimulation par la LH-RH. On consi-
réguliers. dère que l’activation de la fonction gonadotrope est significative lorsque
Pour tous ces changements comportementaux, l’influence du milieu la LH de base est supérieure à 0,3 UI/l et lorsque la réponse de la LH à
familial, social, éducatif et économique est prépondérante. Enfin, les la LH-RH est ample et préférentielle (pic de LH > 5 UI/l et supérieur au
modifications du sommeil des adolescents (couchers tardifs, levers tar- pic de FSH). Plus récemment, les valeurs de base et stimulées de la LH
difs, somnolence diurne), se traduisant actuellement par une baisse signi- correspondant au début pubertaire ont été estimées à 0,2 UI/l (en
ficative du temps de sommeil, correspondent probablement à des immunochimioluminescence : ICMA) et 0,6 UI/l (en immunofluromé-
modifications biologiques des rythmes circadiens, mais aussi à des chan- trie [IFMA]) pour les valeurs de base, et 3,3 UI/l (ICMA) et 4,1 UI/l
gements sociaux. Parmi les autres changements sociaux de ces dernières (IFMA) pour les valeurs stimulées [79].
décennies, nous pouvons citer la diminution de l’activité physique, l’aug- L’évolution des hormones de l’axe gonadotrope, LH et FSH, testosté-
mentation des comportements sédentaires (pas le temps passé devant la rone, inhibine B et AMH, est indiquée dans le tableau 76-III [2, 76].
télévision, qui lui a diminué, mais celui passé devant les jeux vidéo, ordi-
nateurs, internet, téléphone portable) contribuant à l’augmentation de la Hormones de l’axe somatotrope
prévalence de l’obésité observée dans le monde entier au cours des
vingt dernières années [67]. Elles sont indiquées dans le tableau 76-IV [43, 51].
Tableau 76-IV Valeurs normales des concentrations d’hormone de crois- 38. HAGEN CP, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:1920-6.
sance (GH) et d’IGF-I en fonction des stades pubertaires. 39. HASHEMIPOUR M, et al. Environ Sci Pollut Res Int. 2018;25:13589-
96.
40. HERMAN-GIDDENS ME, et al. Pediatrics. 2012;130:1058-68.
Stade 41. IBANEZ L, et al. Pediatrics. 2000;106:E72.
I II III IV V
de Tanner 42. IVELL R, et al. Biol Reprod. 2013;88:147:1-8.
43. JUUL A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78:744-52.
Pic de GH 0,5-11,1 0,7-18,3 2,5-16,3 2,6-43,3 6,3-39,3 44. KRSTEVSKA-KONSTANTINOVA M, et al. Hum Reprod. 2001;16:1020-6.
au test 45. LAHLOU N, et al. Semin Reprod Med. 2004;22:165-75.
arginine/ 46. LAWAETZ J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:1376-85.
insuline 47. LIU H, et al. Oncotarget. 2017;8:85102-9.
(ng/ml)(1) 48. LOOMBA-ALBRECHT LA, et al. Curr Opin Endocrinol Metab.
(IC 95 %) 2009;16:10-5.
49. LUNETTA KL, et al. Nat Commun. 2015;6:7756.
IGF-I (µg/l)(2) 218 300 400 461 487
50. MAGNUSSON U, et al. Toxicology. 2014;44:23-32.
(M, –2 DS ; (92 ; 397) (109 ; 517) (157 ; 755) (213 ; 802) (266 ; 774)
51. MARIN G, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79:537-41.
+2 DS)
52. MARSHALL WA, et al. Arch Dis Child. 1970;45:13-23.
(1) D’après [51]. (2) D’après [43]. 53. MARTHA PM JR, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1989;69:563-70.
IC : intervalle de confiance ; M : moyenne ; DS : déviation standard. 54. MARTOS-MORENO GA, et al. Mol Cell Endocrinol. 2010;324;70-81.
55. MAYNARD LM, et al. Pediatrics. 2001;107:344-50.
56. MEACHEM SJ, et al. Eur J Endocrinol. 2001;145:561-71.
57. MUGHAL MZ, et al. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes.
BIBLIOGRAPHIE 2011;18:28-32.
58. MUL D, et al. Pediatr Res. 2001;50:479-86.
1. ABREU AP, et al. N Engl J Med. 2013;368:2467-75. 59. MURRAY PG, et al. Am J Med Genet C Semin Med Genet.
2. AKSGLAEDE L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:5357-64. 2013;163C, 76-85.
3. ALBERTSSON-WIKLAND K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 60. O’CONNOR AE, et al. Sem Reprod Med. 2004;22:177-85.
1994;78:1195-201. 61. OFFER D, et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1992;31:1003-
4. BAYLEY N, et al. J Pediatr. 1952;40:423-41. 14.
5. BECK F, et al. Les comportements de santé des jeunes. Analyses du baro- 62. OJEDA SR, et al. J Neurobiol. 1999;40:528-40.
mètre santé 2010. Saint-Denis: Inpes, coll. Baromètres santé; 2013. 63. ONG KK, et al. Nat Genet. 2009;41:729-33.
6. BOURGUIGNON JP, et al. Mol Cell Endocrinol. 2010;324(1-2):110-20. 64. PALMERT MR, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:2364-8.
7. BOURGUIGON JP, et al. Horm Res Paediatr. 2016;86:221-32. 65. PALMERT MR, et al. N Engl J Med. 2012;366:443-53.
8. BOUVATTIER C, et al. Nat Rev Endocrinol. 2012;8:172-82. 66. PARENT AS, et al. Endocr Rev. 2003;24:668-93.
9. BULCAO MACEDO D, et al. Neuroendocrinology. 2014;100:1-8. 67. PARK MJ, et al. J Adolescent Health. 2014;55:3-16.
10. BUSCH AS, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:2588-93. 68. PATINO-GARCIA D, et al. Endocrinology. 2018;159:1050-61.
11. BUSCH AS, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103:228-34. 69. PERRY JR, et al. Nature. 2014;514:92-7.
12. BUSCH AS, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102:1740-9. 70. PERRY JR, et al. Nat Rev Endocrinol. 2015;11:725-34.
13. CARANI C, et al. N Engl J Med. 1997;337:91-5. 71. PLANT TM. Puberty in Nonhuman Primates and Human. New York:
14. CHAN YM, et al. Horm Res Paediatr. 2010;73:312-9. Raven Press; 2007.
15. COURANT F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:82-92. 72. PLANT TM, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1989;86:2506-10.
16. DAUBER M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102:1557-67. 73. PROOS LA. Horm Res. 1993;39 (Suppl. 3):18-24.
17. DAY FR, et al. Shared genetic aetiology of puberty timing between 74. PROOS LA, et al. Acta Paediatr. 1993;82:641-4.
sexes and with health-related outcomes. Nat Commun. 2015;6:8842. 75. RACINE C, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:594-9.
18. DARDIS A, et al. Pediatr Res. 1999;45:384-8. 76. RADICIONI AF, et al. Eur J Endocrinol. 2005;152:403-9.
19. DE ROUX N, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:10972-6. 77. REEGE J, et al. J Endocrinol. 2012;214:133-43.
20. DEHEEGER M, et al. Arch Pediatr. 2004;11:1139-44. 78. REITER EO, et al. J Pediatr. 1977;90:766-70.
21. DELEMARRE-VAN DE WAAL H. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 79. RESENDE EA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:1424-9.
2002;16:1-12. 80. REY R, et al. Mol Cell Endocrinol. 2003;211:21-31.
22. DUNGAN HM, et al. Endocrinology. 2006;147:1154-8. 81. RZECZKOWSKA PA, et al. Neuroendocrinology. 2014;99:139-55.
23. DUNKEL L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1992;74:890-7. 82. SEMINARA SB, et al. N Engl J Med. 2003;349:1614-27.
24. EBLING FJ. Reproduction. 2005;129:675-83. 83. SEMPE M, et al. Auxologie, méthode et séquences, Paris: Théraplix:
25. EULING SY, et al. Pediatrics.2008;121:S172-91. 1979.
26. FALIX FA, et al. Biochim Biophys Acta. 2012;1822:988-95. 84. SKLAR CA, et al. J Endocrinol. 2012;214:133-43.
27. FERLIN A, et al. PLoS ONE. 2011;6:e29733. 85. SORENSEN K, et al. Horm Res Pediatr. 2012;77:137-45.
28. FOREST MG. In: Progrès en pédiatrie. Facteurs endocriniens de crois- 86. SORENSEN K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:263-70.
sance et leur pathologie. Paris: Doin; 1988. 87. TANNER JM. Growth at adolescence. Oxford, Blackwell, 1969.
29. FRISCH RE, et al. Science. 1970;169:397-9. 88. TEILMANN G, et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.
30. GAJDOS ZKZ, et al. Mol Cell Endocrinol. 2010;324:21-9. 2002;16:105-21.
31. GALLO F, et al. Ann NY Acad Sci. 1996;784:513-6. 89. TELES MG, et al. N Engl J Med. 2008;358:709-15.
32. GELL JS, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3695-701. 90. TERASAWA E, et al. Endocr Rev. 2001;22:111-51.
33. GODEAU E, et al. La santé des collégiens en France/2010. Données 91. TOMOVA A, et al. Andrologia. 2011;43:163-66.
françaises de l’enquête internationale Health Behaviour in School-aged 92. TOPALOGLU AK, et al. Nat Genet. 2009;41:354-8.
Children (HBSC). Saint-Denis: Inpes, coll. Études santé; 2012. 93. TOPPARI J, et al. Mol Cell Endocrinol. 2010;324:39-44.
34. GRANDJEAN P, et al. Reprod Toxicol. 2012;34:498-503. 94. VIZMANOS B, et al. Am J Hum Biol. 2001;13:409-16.
35. GREULICH WW. Radiographic atlas of skeletal development of the 95. WINZENBERG T, et al. Cochrane Database Syst Rev.
hand and wrist. Stanford: Stanford University Press; 1970. 2006;(2):CD005119.
36. GRUMBACH MM, et al. In: Grumbach MM, et al. Control of the onset 96. WOHLFAHRT-VEJE C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:2667-
of puberty. Baltimore: Williams & Wilkins; 1990. p. 1-68. 74.
37. GRUMBACH MM, et al. In: Grumbach MM, et al. Control of the onset 97. WOHLFAHRT-VEJE C, et al. Int J Androl. 2012;35:273-82.
of puberty. New York: John Wiley & Sons; 1974. p. 115-66. 98. ZHANG LH et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;82:10619-23.
77 HYPOGONADISME
DE L’HOMME ÂGÉ
(« ANDROPAUSE »)
Ilpo Huhtaniemi (1)
Il est actuellement bien documenté que la production de testostérone La majorité des études sur le LOH ont été réalisées dans les pays occi-
par le testicule diminue avec l’âge de près de 1 à 2 % par an à partir de dentaux : en Europe, aux États-Unis et en Australie, mais quelques
40 ans. Cependant, chez la majorité des hommes âgés, les concentrations études ayant analysé le diagnostic, la prévalence et la thérapeutique de
de testostérone demeurent dans l’intervalle de normalité établi pour les LOH ont aussi été menées en Asie [55, 89, 92, 99]. La comparaison
sujets jeunes [31, 37, 68, 109]. Il faut aussi souligner que les normes de directe des différentes études réalisées dans des zones géographiques
testostérone en fonction de l’âge n’ont pas été définies clairement chez les diverses est difficile étant donné l’hétérogénéité des approches expéri-
sujets sains âgés et donc que les valeurs seuils à partir desquelles on défi- mentales. Néanmoins, il faut souligner que les caractéristiques princi-
nit un hypogonadisme de l’homme mûr restent controversées. Si l’on pales du LOH sont assez similaires dans les différentes zones
utilise exclusivement un critère hormonal, c’est-à-dire une testostéroné- géographiques et quels que soient les environnements culturels
mie totale au-dessous des valeurs normales de l’homme jeune (approxi- considérés.
mativement 10 mmol/l, soit 3,47 ng/ml), la prévalence de l’hypogonadisme Étant donné la similitude entre les symptômes du LOH et celui de
« biochimique » serait élevée : ainsi, d’après les données de l’étude euro- l’hypogonadisme classique des hommes jeunes, le traitement par la tes-
péenne EMAS (European aging male study), il toucherait 23,3 % des tostérone s’est rapidement popularisé et le marketing visant à diffuser le
hommes européens âgés de 40 à 79 ans [95]. D’après une autre étude, la traitement par la testostérone est devenu très agressif et efficace, en parti-
prévalence de l’hypogonadisme hormonal augmenterait progressive- culier aux États-Unis. Le volume des ventes des préparations contenant
ment : de près de 20 % chez les hommes de plus de 60 ans, elle passerait de la testostérone a doublé entre 2005 et 2010(2) dans ce pays et suit une
à 30 % après l’âge de 70 ans et à 50 % après l’âge de 80 ans [37]. Si le tendance similaire dans d’autres endroits de la planète [36]. Malheureu-
paramètre analysé n’est plus la testostérone totale mais la testostérone sement, ce déferlement de consommation androgénique s’est développé
libre (voir Chapitre 78), l’incidence de l’« hypogonadisme » serait encore sans qu’aucun travail médicoscientifique sérieux ait apporté une quel-
plus élevée dans chacune de ces tranches d’âge, du fait de l’augmentation conque preuve concernant l’efficacité de la testostérone, ni ait évalué les
avec l’âge de la protéine porteuse de la testostérone (SHBG). Il faut risques potentiels de son utilisation. Le diagnostic du LOH et l’évalua-
pourtant rappeler que ces prévalences augmentées d’hypogonadisme bio- tion de son traitement par la testostérone ont reposé pendant des années
chimique n’ont pas forcément une traduction clinique, puisqu’un grand sur des essais thérapeutiques non contrôlés et de petite envergure et sur
nombre d’hommes âgés ayant des concentrations de testostérone modé- l’opinion subjective et l’« expérience » de médecins très probablement
rément abaissées restent asymptomatiques [110]. Mais quelques fondée sur un effet placebo [60]. Le marketing et l’information visant les
hommes âgés développent des symptômes modérés de déficit en testosté- médecins comme le public, en général, ont été biaisés et assez systémati-
rone qui rappellent les signes d’hypogonadisme décrits chez l’homme quement dirigés en faveur de la promotion de l’utilisation de la testosté-
jeune : anomalies de la sexualité, faiblesse musculaire, obésité, ostéo- rone. Ils s’appuyaient aussi sur le discours de leaders d’opinion ayant des
porose, bouffées de chaleur, insomnie, fatigue, troubles de la concentra- liens avec l’industrie pharmaceutique ou exerçant une activité médicale à
tion et dépression. but lucratif [20, 80].
La combinaison de concentrations abaissées de testostérone circulante Étant donné l’incertitude entourant le LOH, de nombreuses recom-
et de toute la kyrielle de signes cliniques indiquée plus haut a reçu, au mandations concernant son diagnostic et son traitement ont été for-
cours du temps, diverses dénominations, comme celle de « ménopause mulées par des panels d’experts [11, 103, 111]. Malheureusement, là
de l’homme » ou son synonyme « climatère masculin », en passant par le encore, elles ne reposaient pas sur des preuves mais plutôt sur des
« déficit androgénique partiel de l’homme âgé » (partial androgen defi- « suppositions éclairées ». Heureusement, peu à peu, des critères fiables
ciency of aging male [PADAM]), l’« andropause » ou l’« hypogonadisme et fondés sur des preuves ont apparu et ont permis d’apporter des élé-
masculin à révélation tardive » (late onset hypogonadism [LOH]). Le der- ments plus objectifs concernant le diagnostic du LOH. En ce qui
nier terme est celui qui décrit probablement le mieux l’association de ces concerne les indications et contre-indications du traitement andro-
symptômes et de la baisse de la testostéronémie et c’est celui que nous génique et ses bénéfices et risques à court et long terme, des progrès ont
conserverons tout le long de ce chapitre. D’après la reformulation
récente, le LOH est donc défini comme une entité à la fois clinique et (1) Traduit de l’anglais et adapté de Huhtaniemi I. Asian J Androl, 2014, 16 :
hormonale, caractérisée par l’association, chez un homme âgé, d’un défi- 192-202 par Jacques Young.
cit en testostérone (si l’on se réfère aux normes de l’homme jeune) à des (2) http://sorebuttcheeks.blogspot.co.uk/2010/12/growth-hormone-and-testosterone-
signes cliniques d’hypogonadisme [103].(1) sales.html.
HYPOGONADISME DE L’HOMME ÂGÉ (« ANDROPAUSE ») 539
aussi vu le jour mais de nombreuses incertitudes demeurent [113]. Ce maux (voir Figure 77-1). La diminution de la testostéronémie exclusive-
chapitre a pour objectif de revoir les faits, les données et les contro- ment liée à l’âge résulte d’une atteinte testiculaire primitive et
verses actuelles qui entourent la physiopathologie, le diagnostic et le s’accompagne d’une augmentation réciproque de la LH circulante.
traitement du LOH. Un niveau de complexité supplémentaire vient de l’influence, sur la
relation concentrations de testostérone/âge, de l’augmentation de la
prévalence des comorbidités, elles aussi liées à l’âge. Citons l’augmenta-
Physiopathologie : impact tion du poids, la détérioration de l’état général secondaire elle-même à
des maladies chroniques comme le diabète, l’hypertension artérielle, les
de l’âge sur l’axe hypothalamo- maladies cardiaques, hépatiques ou rénales, ainsi que les maladies pul-
hypophyso-testiculaire monaires (bronchopneumopathie chronique obstructive) ou des pro-
blèmes inflammatoires articulaires. À ces comorbidités s’ajoutent toutes
les thérapeutiques prescrites pour ces maladies chroniques comme les
Globalement, les fonctions testiculaires déclinent modérément avec
opiacés et les glucocorticoïdes qui peuvent aussi être responsables d’une
l’âge [76], mais la baisse exclusivement liée à l’âge est en fait modeste et
diminution de la testostérone circulante du fait de leur effet inhibiteur
très probablement du même ordre de grandeur que le déclin de
sur la sécrétion de la LH hypophysaire. Ainsi les concentrations circu-
l’ensemble des fonctions biologiques et des organes [56]. Cette baisse très
lantes de testostérone peuvent-elles être considérées comme un bon
progressive de la production de testostérone contraste avec l’effondre-
indicateur de l’état général d’un homme et une baisse de la testostéroné-
ment très rapide des fonctions ovariennes qui se produit au moment de
mie peut-elle simplement refléter l’existence de comorbidités. Parmi
la ménopause (voir Chapitre 99). Par conséquent, il est parfaitement
celles-ci, il faut insister sur l’augmentation de l’indice de masse corpo-
contre-intuitif de faire un parallèle strict entre les changements liés à l’âge
relle (IMC), qui est considéré comme un marqueur essentiel de stress
des fonctions ovariennes et ceux des fonctions testiculaires. Soulignons
métabolique. Les effets de l’augmentation de l’IMC sur la baisse des
aussi que, contrairement à ce qui est observé chez la femme, en termes de
concentrations de testostérone sont nettement supérieurs à ceux de l’âge
fertilité, chez l’homme, la spermatogenèse persiste tout le long de la vie
chronologique (voir Figure 77-1). Ainsi, les concentrations sériques de
post-pubertaire. De fait, le volume testiculaire, qui reflète étroitement la
testostérone chez un homme dont l’IMC est supérieur à 30 kg/m2 sont,
production spermatique, décroît de seulement 15 % entre les âges de 25
en moyenne, 30 % au-dessous de celles observées chez un homme dont
et 80-90 ans [108]. La production de liquide séminal diminue aussi avec
l’IMC est inférieur à 25 kg/m2 et ce, quel que soit l’âge. Cette diminu-
l’âge, les spermatozoïdes deviennent moins mobiles et leur structure se
tion de la testostéronémie induite par l’augmentation de l’IMC est donc
détériore. Cependant, la concentration en spermatozoïdes dans le
nettement supérieure à la décroissance de la testostéronémie observée en
sperme de l’homme âgé demeure quasiment constante [54]. Par ailleurs,
fonction de l’âge chez les hommes âgés de 40 à 80 ans.
le temps nécessaire pour obtenir une grossesse chez la femme après des
rapports sexuels non protégés est plus long lorsque le partenaire masculin Le mécanisme de la baisse de la testostérone liée à l’IMC n’est pas
est âgé et ceci, même après appariement de l’âge de la femme [38]. Sur le complètement élucidé. Il pourrait impliquer un rétrocontrôle négatif du
plan histologique, les changements au niveau testiculaire liés à l’âge poids sur la sécrétion des gonadotrophines qui pourrait être secondaire
incluent une dégénérescence de l’épithélium germinal et une augmenta- soit à un excès des œstrogènes circulants, soit à des anomalies de concen-
tion relative du tissu conjonctif. De plus, le nombre total de cellules de tration de la leptine ou de certaines adipokines [41, 57, 63]. Une dimi-
Sertoli et de Leydig diminue chez les hommes âgés et atteint la moitié du nution similaire, bien que moindre, de la testostéronémie est observée
nombre observé dans les testicules des hommes jeunes [49, 71]. L’aug- chez les hommes présentant des affections chroniques. De façon éton-
mentation concomitante des gonadotrophines hypophysaires suggère nante, la diminution de la testostéronémie associée à l’obésité et aux
que l’âge induit une pathologie primitivement testiculaire et que l’éléva- maladies chroniques n’est pas liée à une augmentation compensatoire
tion des gonadotrophines est un phénomène compensatoire, qui pour- des gonadotrophines circulantes, ce qui semble indiquer la responsabi-
rait avoir comme objectif d’atténuer la dégradation des fonctions lité, dans ces contextes morbides, d’un hypogonadisme central
testiculaires chez l’homme âgé. (voir Figure 77-1). Enfin, répétons que la responsabilité de l’obésité dans
Chez l’homme jeune, la concentration de testostérone sérique atteint la baisse de la testostéronémie est beaucoup plus importante que celle de
un maximum vers les âges de 25-30 ans, puis diminue très progressive- l’âge. Ceci a été clairement montré dans l’étude EMAS où 73 % des
ment de près de 1 % par an (Figure 77-1). Une étude longitudinale hommes qui remplissaient les critères de LOH (voir plus loin) étaient en
récente a montré que les concentrations sériques de testostérone totale fait obèses ou en surpoids [110].
diminuaient de 1,4 % par an entre 55 et 68 ans. Au même moment, la
testostéronémie libre diminue de 2,7 % par an et la concentration de
SHBG augmente en parallèle de 2,7 % par an [98]. Il faut néanmoins Diagnostic
souligner que la diminution de la testostérone liée à l’âge est extrême-
ment variable d’un sujet à l’autre : ainsi 20 % des hommes de plus de Comment mesurer la testostérone
60 ans ont une testostéronémie dans la portion basse de la zone de nor-
malité des sujets jeunes. Cependant, la proportion d’hommes âgés ayant circulante pour faire le diagnostic
des valeurs de testostérone biodisponible (voir Chapitre 78) dans la zone de LOH ?
basse de la normale est plus grande [31, 50]. Près de la moitié de la tes-
tostérone circulante est liée à la SHBG, l’autre moitié est liée à l’albu- Les immunodosages restent la principale méthode de mesure des sté-
mine et seulement 0,5-3 % de la testostérone demeure libre, non liée à roïdes sexuels circulants depuis leur introduction à la fin des années
des protéines. Celle-ci représenterait la fraction active de la testostérone 1960. Il faut insister sur le fait que ce type de dosage constitue encore
[8]. Comme la concentration de SHBG augmente avec l’âge, on peut aujourd’hui une approche à la fois rapide, économique et fiable pour
s’attendre à ce que le pourcentage et la valeur absolue des concentrations évaluer les concentrations circulantes des hormones stéroïdiennes (voir
de testostérone libre diminuent (Figure 77-1). De fait, la concentration aussi Chapitre 78). Cependant, la fiabilité et la précision des immunodo-
de testostérone libre décroît plus que celle de testostérone totale chez sages de testostérone, tout particulièrement dans des situations où les
l’homme âgé avec une réduction proche de 2-3 % par an. Soulignons concentrations sont très basses comme chez les enfants, les femmes ou
cependant que même la concentration de testostérone libre demeure les hommes avec hypogonadisme, posent un réel problème [67, 78, 101,
dans les valeurs normales chez une grande partie des hommes âgés nor- 105]. La majorité des immunodosages de testostérone mesurent correc-
540 TESTICULES
Testostérone totale (nmol/l) Testostérone libre (pmol/l)

22 400
IMC < 25 kg/m2
20 IMC 25-29 kg/m2

350
IMC ≥ 30 kg/m2
18
300
16
250
14
200
12
0 0
LH (UI/l) SHBG (nmol/l)

14 70
12 60
10 50
8 40
6 30
4 20
0 0
40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79
Âge (années) Âge (années)
Figure 77-1 Relation entre l’âge, l’indice de masse corporelle (IMC), la testostérone totale et libre, la LH et la SHBG chez 3 220 hommes âgés de 40
à 79 ans, évalués dans l’étude européenne EMAS (European male ageing study). La cohorte a été stratifiée en fonction de l’IMC : hommes non
obèses (IMC < 25 kg/m2), hommes en surpoids (IMC : 25-30 kg/m2), hommes obèses (IMC > 30 kg/m2). Sont indiqués la moyenne et l’intervalle de
confiance (IC) à 95 % (zone ombrée et lignes verticales). En comparaison avec les hommes non obèses, la TT (testostérone totale) et la TL (testos-
térone libre) étaient plus basses chez les hommes obèses, quelle que soit la tranche d’âge. L’évolution de la TT et de la SHBG (sex hormone binding
globulin) en fonction de l’âge était similaire dans les trois catégories d’IMC, ce qui indique l’absence d’interaction entre IMC et âge. L’évolution de
la TL en fonction de l’âge était moins prononcée chez les obèses, indiquant une interaction entre IMC et âge. Les concentrations moyennes de LH
(luteinizing hormone) circulantes n’étaient pas différentes entre les trois groupes à un âge médian de 60 ans. La LH moyenne était plus élevée chez
les hommes non obèses de plus de 70 ans comparés aux deux autres groupes, ce qui indique une interaction entre l’IMC et l’âge. Les valeurs de
référence des paramètres mesurés chez l’homme étaient : TT : 10-35 nmol/l ; TL : 250-700 pmol/l ; LH : 1,5-8,0 UI/l ; SHBG : 13-62 nmol/l (voir aussi
Chapitre 78). (D’après Wu et al. [109].)
tement les concentrations observées chez l’homme adulte, mais ils sures- cette raison, les experts insistent de plus en plus sur la nécessité d’amélio-
timent souvent les valeurs de testostéronémie dans les situations où rer la standardisation des méthodes de dosage et la traçabilité des stan-
celle-ci est basse, comme chez la femme (voir aussi Chapitre 78). De ce dards. L’objectif général est, en fait, de surmonter les problèmes de
fait, les immunodosages habituels souffrent d’une altération objective de fiabilité qui concernent les dosages de tous les stéroïdes circulants et pas
sensibilité et de spécificité dans un contexte de diagnostic des hyperan- seulement de la testostérone [11, 15, 78, 82, 93, 101, 106]. Pendant
drogénies chez la femme [93] ou d’hypogonadisme chez l’homme. longtemps, alors que les immunodosages se généralisaient et devenaient
La fiabilité de ce type de dosage pour discriminer les hommes eugona- la méthode de mesure la plus répandue, la spectrométrie de masse (MS)
diques et hypogonadiques reste donc controversée [82, 93, 105]. Pour était cantonnée à un rôle d’« étalon or » de la mesure des stéroïdes (voir
aussi Chapitre 78). En effet, sa complexité technique, son coût et sa sen- Testostérone (nmol/l) (MS)
sibilité insuffisante ont, pendant longtemps, empêché sa diffusion en
Testostérone (nmol/l) (DI)
routine diagnostique. Les améliorations techniques des instruments de 8
MS associées à une plus grande disponibilité du fait de la chute des prix
des appareils ont progressivement rendu la MS plus compétitive vis-à-vis
des immunodosages. La MS a atteint une sensibilité suffisante, tout en 6
préservant une spécificité nettement supérieure aux immunodosages. Diminution de 50 %
Depuis quelques années, de nombreuses opinions s’expriment à tra- 4 [T] de normal vers zone hypogonadisme
%
vers le monde, visant à promouvoir la MS comme la seule méthode
acceptable à utiliser pour la mesure des stéroïdes sexuels en clinique
[13, 82, 106]. Elle demeure cependant toujours beaucoup plus chère et 2 Diminution de 50 %
plus complexe (nécessité absolue d’extraction du sérum par des sol- [T] de normal à normal
vants organiques) et, contrairement à la plupart des immunodosages, 0
elle manque souvent de standardisation entre les différents laboratoires 0 10 20 30 40 50
qui la pratiquent [59, 102]. De ce fait, la MS ne deviendra pas réelle-
ment accessible en pratique médicale avant de nombreuses années. Testostérone sérique (nmol/l)
Ajoutons aussi que, même s’il est vrai que les immunodosages de tes-
tostérone sont peu fiables chez les enfants et les femmes, il est en Figure 77-2 Distribution des valeurs des concentrations sériques de testo-
revanche assez incertain que la MS devienne la méthode de mesure de stérone dans 3 174 échantillons de sérum d’hommes issus de l’étude
choix pour la quantification de ce stéroïde chez l’homme suspecté EMAS (European aging male study). Elles ont été mesurées avec des
d’hypogonadisme. dosages immunologiques (DI) ou avec une méthode de chromatographie
en phase gazeuse couplée à un spectrographe de masse (GC-MS). Noter
La MS, en général, est plus spécifique et, avec cette technique, on la distribution similaire des valeurs avec les deux méthodes de mesure, qui
observe une diminution des variabilités intra- et interdosages. Mais des montre une bonne concordance des deux méthodes. Les flèches horizon-
problèmes demeurent concernant la variabilité interlaboratoire [59, 102]. tales indiquent qu’une testostéronémie diminuée de 50 % peut demeurer
En effet, la MS recouvre en fait des méthodes hétérogènes, qui sont très normale si la valeur de départ est située dans la partie haute des valeurs
différentes en termes de performance. Dire qu’elle est l’« étalon or » pour de référence (20-30 nmol/l) (flèche blanche). En revanche, si la valeur ini-
toutes les situations est réellement exagéré. Pour vraiment affirmer que la tiale de testostérone est dans la partie basse des valeurs de référence,
MS améliore la pertinence clinique des mesures des stéroïdes, il faudrait alors une diminution de 50 % va l’amener dans une zone d’hypogona-
disposer d’études comparatives supplémentaires et accumuler de l’expé- disme (flèche grise). (D’après Huhtaniemi et al. [44].)
rience combinée à une confrontation entre les laboratoires d’hormonolo-
gie et les cliniciens. À ce propos, une étude récente a comparé des mesures
de testostérone totale chez des femmes ayant une faible concentration de
testostérone et elle a conclu que les résultats obtenus avec les immunodo-
sages et la MS étaient en fait assez comparables et que la variabilité et le de testostérone validés et de bonne qualité. Répétons-le, car ce point est
manque de précision étaient similaires avec les deux techniques [59]. important, lorsqu’on souhaite faire une mesure de la testostérone chez les
Il faut donc avoir conscience qu’un basculement des méthodes des immu- hommes, qu’ils soient âgés ou non, un immunodosage validé et de bonne
nodosages vers la MS ne garantira pas nécessairement une amélioration de qualité (bonnes sensibilité et spécificité) suffit.
la qualité des dosages des stéroïdes sexuels lorsqu’ils sont présents à des
concentrations basses. Les plateformes d’immunodosages peuvent encore
améliorer leurs performances et la standardisation, comme le font un cer- Comment définir une testostéronémie
tain nombre de fournisseurs, ce qui constituerait une réelle alternative.
N’oublions pas que l’abandon des immunodosages en faveur de la MS
basse chez un homme âgé ?
n’est justifié que si cette dernière apporte réellement des améliorations Pour être fiable, le diagnostic d’une « testostéronémie basse » doit tout
significatives au plan diagnostique, démontrées sur la base de preuves d’abord reposer sur la mesure répétée, au moins deux fois, de la concen-
issues d’études comparatives et non sur la base de simples conjectures. tration sérique de testostérone totale. Les prélèvements doivent être réa-
Il est enfin utile de rappeler ici qu’une étude européenne du consor- lisés de façon standardisée le matin et en pratique avant 10 heures. Un
tium EMAS [58] a récemment mesuré les concentrations de testostérone point essentiel à connaître est qu’il n’existe pas, actuellement, de valeurs
dans des échantillons d’une large cohorte (N = 3 174) d’hommes âgés de de référence de testostéronémie chez les hommes, établies en fonction
40 à 79 ans, en utilisant en parallèle un immunodosage et une méthode de l’âge.
faisant appel à la MS [44]. Il s’agit là d’une étude unique, véritable
opportunité aussi bien pour comparer les résultats de ces deux méthodes Variabilité des seuils de testostérone
que pour évaluer leur faisabilité, en diagnostic et en recherche clinique.
La conclusion de cette étude a été qu’un immunodosage correctement proposés pour définir le LOH
validé est tout à fait suffisant pour détecter des concentrations sériques En dépit de cette absence de valeurs de référence en fonction de
subnormales de testostérone et pour poser le diagnostic d’hypogona- l’âge, de nombreuses conférences de consensus fondées sur l’« informa-
disme (Figure 77-2). Les immunodosages peuvent être aussi bons que la tion existante à un moment donné » et sur des « avis d’experts » ont
MS pour une discrimination clinique fiable entre des hommes eugona- proposé des « valeurs normales » et des seuils définissant un « hypo-
diques et hypogonadiques, tout particulièrement lorsque ces mesures gonadisme » chez l’homme âgé. Ainsi par exemple, l’International
sont combinées avec les signes cliniques de déficit androgénique. On Society of Andrology, comme d’autres sociétés savantes, a recom-
peut donc conclure que le choix d’un type de dosage doit reposer sur les mandé une valeur seuil de 12 nmol/l (4,16 ng/ml) au-dessus de
performances de la méthode, en rapport avec le contexte clinique et pas laquelle les hommes ne devraient pas avoir de supplémentation par tes-
exclusivement sur des considérations technologiques. Ces résultats tostérone et a défini une valeur seuil de 8 nmol/l (2,77 ng/ml), au-
n’apportent donc aucun argument en faveur d’une quelconque nécessité dessous de laquelle une supplémentation par testostérone pourrait être
absolue de réaliser des dosages en MS si l’on possède des immunodosages bénéfique [103]. Dans les recommandations de l’Endocrine Society
542 TESTICULES
ont été proposées, pour définir un hypogonadisme, des valeurs seuils Testostérone totale, biodisponible
comprises entre 9,8 nmol/l (3,4 ng/ml) et 10,4 nmol/l (3,6 ng/ml)
[11]. Bhasin et al., de leur côté, ont récemment proposé de définir un
ou testostérone libre
hypogonadisme par des valeurs de testostéronémie au-dessous du Une approche fréquemment utilisée pour tenter d’améliorer le diag-
2,5e percentile, en prenant cette fois-ci comme référence les valeurs de nostic d’hypogonadisme est d’utiliser, en plus de la mesure de la testosté-
testostéronémie de l’homme de moins de 40 ans ; ces auteurs pro- rone totale, des mesures de testostérone libre ou de testostérone
posent une limite inférieure de la normale à 12,1 nmol/l (4,2 ng/ml) biodisponible (c’est-à-dire non liée à la SHBG) (voir aussi Chapitre 78).
[12]. Dans un autre travail, Sikaris et al. ont proposé une valeur seuil Ces mesures pourraient, dans certains cas, être plus fiables que celle de la
de 10,4 nmol/l (3,6 ng/ml), définie à partir d’un panel d’hommes testostérone totale pour définir une carence en testostérone. Dans des
jeunes, sains, actifs sexuellement et fertiles [82]. Une étude relative- recommandations récentes, il est suggéré de mesurer la testostérone bio-
ment récente, qui a examiné une population d’hommes âgés de 77 à disponible ou libre, à la seule condition d’utiliser des immunodosages
89 ans en très bonne santé, a défini un seuil inférieur de normalité de fiables. Ces mesures particulières devraient être réservées à certains
6,4 nmol/l (2,2 ng/ml) [112]. Dans ce contexte, il faut savoir que les hommes, dont la concentration de testostérone est à la limite inférieure
différents symptômes d’hypogonadisme peuvent apparaître à des seuils de la normale et chez qui des anomalies de la SHBG peuvent être suspec-
de testostéronémie différents [110]. Il est donc impossible de définir de tées [11] (voir aussi Chapitre 78). Ceci est fréquemment le cas chez les
façon stricte une limite entre une concentration de testostérone nor- hommes obèses [103].
male et une concentration basse. Le problème méthodologique essentiel et très débattu est ici celui de la
Un autre problème est que les valeurs de référence établies à partir technique de mesure avec laquelle est quantifiée la testostérone libre. La
d’une population ne s’appliquent pas forcément à un individu donné. méthode de référence pour mesurer la testostérone libre est la dialyse à
Ainsi, de façon pragmatique et approximative, on peut définir un seuil l’équilibre (voir aussi Chapitre 78). Mais, en pratique, cette technique est
frontière entre une concentration de testostérone normale et une très coûteuse, très laborieuse et n’est disponible que dans quelques labora-
concentration basse aux alentours de 10 nmol/l (3,4 ng/ml). Évidem- toires très spécialisés. En pratique clinique courante, la concentration de
ment, ces seuils dépendent aussi de la technique de mesure utilisée et des testostérone libre est mesurée en utilisant une méthode faisant appel à des
différentes valeurs de référence établies par les différents laboratoires analogues marqués, mais cette méthode n’est pas fiable et ne doit donc plus
d’hormonologie. être utilisée [90] (voir aussi Chapitre 78). Heureusement, le calcul de la
concentration de testostérone libre, qui repose sur des mesures concomi-
Valeurs de référence de testostérone tantes de la concentration de testostérone totale, de celles de SHBG et
et couloir de normalité individuelle d’albumine, est très bien corrélé avec la mesure de testostérone libre évaluée
par la méthode de dialyse à l’équilibre [100]. Cependant, les formules
Une complexité supplémentaire découle de la définition d’une
habituellement utilisées pour calculer la testostérone libre ont été récem-
concentration de testostérone normale ou basse. Elle est liée à la dif-
ment critiquées [62]. Par conséquent, nous ne disposons pas, pour l’ins-
férence entre les variations inter- et intra-individuelles des concentra-
tant, de moyen simple et fiable pour déterminer la testostérone libre. Dans
tions de testostérone chez un individu donné. Habituellement, on
l’étude EMAS citée plus haut [110], il a été montré que la mesure de tes-
utilise comme valeurs de référence la moyenne +2 déviations stan-
tostérone libre pouvait améliorer le diagnostic de LOH, surtout quand les
dard (DS) pour définir la limite supérieure de la normale, soit
30 nmol/l (10,41 ng/ml) et la moyenne –2 DS pour définir la limite valeurs de testostérone totale étaient dans la limite inférieure de la norma-
inférieure de la normale, soit 10 nmol/l (3,47 ng/ml). Cette défini- lité (voir plus loin). Dans cette étude, lorsque la testostéronémie totale était
tion implique que 2,5 % des hommes normaux vont, en fait, avoir inférieure à 8 nmol/l (2,77 ng/ml), le diagnostic pouvait être retenu avec
des concentrations circulantes de testostérone basses, inférieures aux une grande fiabilité sans faire appel à des dosages supplémentaires. En
limites de la normale qui ont été arbitrairement déterminées. Ainsi, revanche lorsque les valeurs étaient comprises entre 8 nmol/l (2,77 ng/ml)
une difficulté hypothétique, mais qui peut parfois poser un problème et 11 nmol/l (3,81 ng/ml), c’est-à-dire dans la « zone grise », le calcul de la
diagnostique réel de faux négatif concerne les hommes chez qui la testostérone libre était intéressant pour renforcer le diagnostic si la valeur
testostéronémie décroît significativement, tout en restant dans les calculée était inférieure à 220 pmol/l (voir aussi Chapitre 78).
valeurs de référence (voir Figure 77-2). Une question non résolue est Signalons par ailleurs que de nombreux polymorphismes dans les gènes
alors de savoir, par exemple, si le diagnostic d’hypogonadisme doit codant les enzymes impliquées aussi bien dans le métabolisme de la testos-
être retenu chez un individu dont la testostérone circulante indivi- térone, de la protéine SHBG et des récepteurs aux androgènes ont été
duelle diminue de plus de 50 %… tout en restant dans les valeurs décrits. Ils pourraient induire une variabilité des effets de la testostérone
de référence ! Cette notion implique que seuls les hommes qui se pour une concentration donnée. Cependant l’impact clinique de ces
trouvent dans un couloir situé dans la partie inférieure des valeurs de variants génétiques demeure pour l’instant incertain [45, 46]. Quoi qu’il
référence (entre 10 et 20 nmol/l [entre 3,47 et 6,9 ng/ml]) vont en soit, des données concordantes commencent à émerger, suggérant que
devenir « biochimiquement » hypogonadiques si une diminution de les différents signes cliniques de l’hypogonadisme chez l’homme peuvent
50 % de la valeur initiale de testostéronémie se produit. En revanche, avoir des seuils d’apparition pour des concentrations de testostérone diffé-
avec la définition classique énoncée plus haut, les hommes qui ont rentes, ce qui rend encore plus difficile la définition d’un seuil unique au-
une testostéronémie dans un couloir individuel compris entre dessous duquel il y aurait ou non un hypogonadisme [9, 110, 114].
20 nmol/l (6,9 ng/ml) et 30 nmol/l (10,41 ng/ml) et qui subissent Un paramètre hormonal complémentaire potentiellement intéressant
une baisse de 50 % de leur concentration de testostéronémie initiale pour porter le diagnostic de LOH est la mesure de la concentration circulante
resteront catégorisés comme « biochimiquement » eugonadiques et de LH. Cette concentration s’élève chez les hommes non obèses avec LOH
ne seront pas diagnostiqués. On voit bien, à partir de toutes ces don- d’origine primitivement testiculaire [94]. Dans l’étude EMAS, a été proposé
nées, que le diagnostic de LOH ne doit pas reposer exclusivement sur un nouveau type de diagnostic, appelé « hypogonadisme compensé », pré-
des mesures de testostérone circulante. Répétons enfin que, pour sent chez les hommes ayant une testostéronémie totale à la limite inférieure
éviter les faux positifs de LOH, la mise en évidence de valeurs abais- de la normale (> 10,4 nmol/l [3,4 ng/ml]), mais combinée à une élévation de
sées de testostérone doit être confirmée par au moins deux mesures. la LH (> 9,4 UI/l). Ces hommes semblent avoir des symptômes principale-
De nombreux individus chez qui a été observée ponctuellement une ment physiques avec, en particulier, une incapacité à soutenir une activité
concentration de testostérone abaissée ont retrouvé des valeurs tout à physique. D’autre part, une proportion importante d’entre eux semble pro-
fait normales lors d’un contrôle ultérieur [17]. gresser vers un authentique hypogonadisme primaire.
Symptômes cliniques on ne peut donc pas les recommander en pratique médicale. D’autres
questionnaires, en revanche, évaluent spécifiquement les symptômes
Pour les raisons exposées plus haut, il semble assez contre-intuitif de sexuels du LOH [22, 74].
fonder un diagnostic de LOH exclusivement sur la mesure d’une
concentration de testostérone, sans tenir compte des symptômes cli- Combiner les concentrations
niques présentés par le patient. À l’inverse, le diagnostic d’hypogona-
disme de l’homme âgé ne peut pas reposer exclusivement sur des de testostérone et les symptômes
symptômes, souvent non spécifiques, mais doit aussi être confronté aux
concentrations de testostérone. En effet, l’ensemble des symptômes Dans un travail publié par l’EMAS, un groupe d’investigateurs a tenté
associés classiquement au LOH est très vaste et inclut de nombreuses de déterminer des critères objectifs de diagnostic de LOH. L’objectif
plaintes et morbidités non spécifiques qui sont, elles aussi, associées à était d’identifier des symptômes qui avaient réellement une corrélation
l’âge ; citons, entre autres, la diminution de la densité minérale osseuse inverse, statistiquement significative, avec les concentrations circulantes
et de la masse musculaire, elle-même responsable de la diminution de la de testostérone. Un autre objectif était de vérifier les seuils diagnostiques,
force musculaire, l’altération de l’état physique et un certain état de fra- c’est-à-dire la limite inférieure de testostéronémie, au-dessous de laquelle
gilité générale. De plus, il est établi qu’avec l’âge, un certain nombre de était notée une augmentation significative des symptômes [110]. Plus de
changements métaboliques, comme l’obésité abdominale, le syndrome 3 000 hommes dont les âges étaient compris entre 40 et 79 ans, prove-
métabolique, le diabète de type 2 et les altérations des fonctions nant de huit centres européens, ont été inclus dans cette très vaste étude.
sexuelles voient aussi leur prévalence augmenter. La question essentielle Ces hommes ont été interrogés sur 32 symptômes qui avaient été propo-
est donc d’abord de savoir si les symptômes de type LOH et les concen- sés comme étant liés au LOH par des études ou consensus précédents, le
trations de testostérone circulante sont ou non corrélés. Toute une série plus souvent sans validation scientifique. De plus, dans l’étude EMAS,
de questionnaires ont été élaborés au cours de ces dernières années, de ont été mesurées les concentrations de testostérone totale et de testosté-
façon à évaluer les symptômes de LOH à titre diagnostique et pour sur- rone libre. Il est d’abord intéressant de noter que seuls 9 des 32 symp-
veiller la réponse à l’androgénothérapie. Parmi ceux-ci, citons l’ageing tômes évalués étaient significativement corrélés aussi bien avec la
study male symptom score (AMS) [39], l’androgen deficiency in ageing testostéronémie totale qu’avec la testostéronémie libre (Tableau 77-I).
study (ADAM) [69] et le Massachusetts male aging study (MMAS) [83]. Au moyen d’une analyse statistique plus stricte (analyse multivariée),
Le défaut commun à ces questionnaires est qu’ils comprennent toute seules les corrélations entre des symptômes sexuels et les concentrations
une série de symptômes sans aucune spécificité, ce qui les rend de testostérone restaient statistiquement significatives, montrant une
impropres à poser, de façon fiable, le diagnostic de LOH [11, 21, 103] ; réelle association syndromique clinico-hormonale. Les autres symptômes
Tableau 77-I Définition et prévalence des symptômes et relation avec la testostérone totale et la testostérone libre dans l’European male ageing study (EMAS).
(D’après Wu et al. [110].)
Symptômes Hommes symptomatiques Hommes asymptomatiques Prévalence du symptôme P (vs testostérone totale) P (vs testostérone libre)
Sexuels
Érections matinales ≤ 1 fois/mois ≥ 2-3 fois dans le mois précédent 39,9 0,007 < 0,001
complète
Érections suffisantes Jamais ou parfois Habituellement ou toujours 30,03 0,34 < 0,001
pour un rapport sexuel
Survenue de pensées ≤ 2-3 fois dans le mois Plus d’une fois par semaine 27,5 0,048 < 0,001
sexuelles précédent
Physiques
Activité vigoureuse Limitée Un peu limitée ou non limitée 24,7 0,03 < 0,001
Capable de marcher Limitée Un peu limitée ou non limitée 6,7 0,01 < 0,001
> 1 km
Capable de se baisser Limitée Un peu limitée ou non limitée 6,2 0,26 0,001
et de s’agenouiller
Psychologiques
Sentiment de tristesse Tout le temps Parfois, rarement ou jamais 4,6 0,70 0,004
ou de découragement ou la plupart du temps
Perte d’énergie Oui Pas de changement 4,9 0,94 0,001
Fatigue Oui Pas de changement 5,5 0,30 < 0,001

544 TESTICULES
du questionnaire (comme de monter les escaliers, réaliser des tâches gonadisme primaire spécifiquement âge-dépendant [94]. En revanche,
domestiques légères, la nervosité, l’insomnie et le manque de concentra- comme indiqué plus haut, l’hypogonadisme lié à l’obésité n’est pas asso-
tion), n’avaient aucune ou une très faible corrélation avec la baisse de la cié à une augmentation de la LH (voir Figure 77-1). Ceci suggère que le
testostéronémie. LOH réellement lié à l’âge est une combinaison de symptômes sexuels
Ainsi, les données issues de l’étude EMAS ont permis, pour la pre- associés à une baisse de la testostéronémie et à une augmentation de la
mière fois, de définir des critères objectifs et validés pour le diagnostic de LH (notion d’« hypogonadisme primaire compensé »).
LOH. Pour retenir le diagnostic LOH, le patient doit avoir : Grâce aux données générées par l’étude EMAS, il est maintenant pos-
– au moins trois symptômes sexuels : diminution des pensées sible d’affirmer de façon assez catégorique qu’un homme qui n’a pas de
sexuelles, diminution des érections matinales et troubles érectiles ; symptôme sexuel n’a pas réellement de LOH. Il faut quand même rap-
– au moins à deux reprises, une concentration de testostérone totale peler que la prévalence des symptômes sexuels est très élevée chez les
< 8 nmol/l (2,77 ng/ml) ou une concentration de testostérone totale hommes mûrs (entre 28 et 40 % des hommes âgés) et ceci indépendam-
comprise entre 8 et 11 nmol/l (2,77 et 3,8 ng/ml) et une valeur de tes- ment des concentrations de testostérone [110]. Mais tous les hommes
tostérone libre < 220 pmol/l. avec des troubles sexuels ne consultent pas forcément leur médecin. Ainsi
L’étude EMAS a rendu possible la création d’un algorithme diag- les autres symptômes liés au LOH (voir Tableau 77-I) peuvent renforcer
nostique vraiment utile pour confirmer le diagnostic quand on suspecte le diagnostic de LOH de façon indirecte, mais ils ne sont pas suffisants à
un LOH (Figure 77-3). De plus, lorsque les patients sont évalués selon eux seuls pour porter un diagnostic de LOH en l’absence de symptômes
cet algorithme EMAS et qu’on combine les concentrations basses de tes- sexuels. Il faut finalement garder à l’esprit que, même chez les individus
tostérone avec une élévation de la LH, on arrive à un diagnostic d’hypo- qui remplissent tous les critères de LOH (critères stricts EMAS vus plus
Symptômes ou signes d’hypogonadisme
Mesurer la testostérone (T) totale le matin
Basse (< 8 mmol/l) Limite (8-11 nmol/l) Normale (> 11 nmol/l)
Répéter la mesure de T Répéter les dosages de testostérone Chercher d’autres causes

Doser LH, FSH et PRL Mesurer la SHBG, calculer la T libre
Gonadotrophines Gonadotrophines T libre basse T libre normale

élevées normales/basses (< 200 pmol/l) (> 200 pmol/l)
Mesurer Hb/Ht Rechercher des causes hypophysaires : Chercher d’autres causes

Faire toucher rectal prolactinémie/IRM hypophysaire/cortisol
Confirmer que PSA < 4 ng/ml Enquête médicamenteuse
Mesurer ferritine
Essayer traitement
par testostérone Prendre en charge
en fonction de la cause
Suivi :
– efficacité clinique
– concentrations de T
– Hb/Ht réguliers
– PSA
– DMO
Figure 77-3 Algorithme décisionnel pour le diagnostic et la prise en charge de l’hypogonadisme de révélation tardive (LOH). Si le clinicien suspecte une
LOH chez un patient, le diagnostic et le traitement peuvent être obtenus en suivant le chemin indiqué de haut en bas en choisissant l’alternative suivante
sur la base d’un résultat donné. DMO : densité minérale osseuse ; FSH : follicle-stimulating hormone ; Hb : hémoglobine ; Ht : hématocrite ; LH : luteinizing
hormone ; PRL : prolactine ; IRM : imagerie par résonance magnétique ; PSA : prostate-specific antigen ; T : testostérone. Les chiffres indiqués pour les
dosages hormonaux sont simplement indicatifs : le clinicien doit utiliser les valeurs données par son propre laboratoire. (Adapté de données non publiées
de F.C. Wu, université de Manchester, Royaume-Uni, et de données publiées par Huhtaniemi et Forti [43].)
haut), d’autres affections peuvent induire un déficit en testostérone. Cela développé plus haut, la relation entre la concentration de testostérone
explique probablement les effets relativement modestes, dans ces cas, du circulante et la symptomatologie clinique est modeste. D’autre part,
traitement par la testostérone (voir plus loin). Un autre facteur confon- insistons encore sur le fait qu’il n’y a toujours pas de consensus sur le
dant est la réversibilité du LOH. Une étude longitudinale a en effet seuil de testostéronémie au-dessous duquel un traitement substitutif par
montré qu’une rémission spontanée du LOH était possible chez environ la testostérone doit être recommandé. Les définitions du LOH de l’étude
50 % des hommes âgés, soit parce que les concentrations infranormales EMAS [110] confortent les recommandations des diverses sociétés inter-
de testostérone se normalisaient spontanément, soit parce que les symp- nationales [11, 104]. Rappelons toutefois que les experts réunis pour éta-
tômes s’amélioraient au cours du temps sans aucun traitement [97]. blir les recommandations de l’Endocrine Society ne sont pas parvenus à
se mettre d’accord sur le niveau de testostérone définissant le LOH chez
les hommes âgés. Certains soutenaient un seuil compris entre 9,7 et
Prévalence réelle dans la population 10,4 nmol/l (3,36 et 3, 6 ng/ml), alors que d’autres considéraient plus
générale des hommes âgés approprié un seuil de 6,9 nmol/l (2,39 ng/ml).
Une fois le diagnostic de LOH posé (en reprenant les critères définis
L’évaluation des hommes âgés de 40 à 79 ans qui ont participé à plus haut), il faut d’abord rechercher des comorbidités comme l’obésité, le
l’étude EMAS classés en accord avec les critères stricts définis ci-dessus a syndrome métabolique ou des maladies chroniques et, le cas échéant, les
montré que le diagnostic de LOH n’était confirmé que chez 2,1 % traiter de manière spécifique. En cas de surpoids ou d’obésité, on conseil-
d’entre eux. Autrement dit, la prévalence de l’hypogonadisme chez lera une perte de poids et des règles hygiénodiététiques, même s’il a été
l’homme âgé non obèse et sans comorbidité associée est faible. montré qu’un traitement par la testostérone est susceptible d’induire une
Si l’on considère maintenant les différentes tranches d’âge, l’étude augmentation modérée de la masse maigre et une décroissance modeste de
EMAS a montré que la prévalence du LOH augmentait progressivement : la masse grasse (voir plus loin). En effet, des données récentes issues d’une
de très faible (0,1 %) chez les hommes relativement peu âgés (40 à étude EMAS ont montré que les variations pondérales étaient significative-
49 ans), elle atteignait une prévalence nettement supérieure (5,1 %) chez ment liées, de manière inverse, avec les concentrations circulantes de tes-
les hommes très âgés (70 à 79 ans). Les résultats de l’étude EMAS ont clai- tostérone (Figure 77-4) [18]. Ainsi, la simple perte de poids augmente les
rement montré que la fréquence du diagnostic de LOH est beaucoup plus concentrations de testostérone et vice versa. Ceci est d’autant plus impor-
faible que ce que l’on pensait. Ainsi, par exemple, lorsqu’on utilisait des tant que le risque d’effet secondaire associé à un traitement par la testosté-
critères diagnostiques moins stricts, la prévalence du LOH était évaluée rone est plus élevé chez les sujets obèses [115]. Le traitement substitutif par
comme comprise entre 5,6 et 12 % chez des hommes âgés, pourtant issus testostérone chez les hommes avec LOH ne doit être prescrit qu’après avoir
de cohortes similaires [3, 4]. Par ailleurs, il faut rappeler que les hommes informé le patient du fait que les effets bénéfiques et secondaires à long
âgés qui consultent pour des problèmes sexuels ne sont pas nécessaire- terme de l’androgénothérapie sont pour l’instant inconnus [113]. En effet,
ment représentatifs de la population générale. Des biais de recrutement nous manquons encore d’études randomisées contrôlées versus placebo
majorent la prévalence dans ces contextes comme l’a montré par exemple prolongées ayant évalué le traitement par la testostérone chez les hommes
une étude italienne qui a trouvé une prévalence du LOH de près de 15 % de plus de 60 ans. Les études existantes ne concernent qu’un nombre
chez des hommes consultant dans un centre d’andrologie [23]. réduit de sujets et la durée de traitement est souvent relativement courte
L’étude EMAS a aussi confirmé l’association entre LOH et obésité et, [29]. D’autre part, les essais thérapeutiques publiés sont assez hétérogènes
d’une façon générale, entre LOH et état de santé dégradé : ainsi le diag- et certains incluent même des hommes asymptomatiques et/ou utilisent,
nostic de LOH était posé chez 0,4 % des hommes à IMC normal, alors pour le recrutement, des seuils de testostérone assez variables. De plus, les
que sa prévalence augmentait à 1,6 % chez les hommes dont l’IMC est formes galéniques de testostérone qui sont utilisées dans les diverses études
compris entre 25 et 30 kg/m2, pour atteindre 5,2 % chez les hommes sont aussi très variables, ce qui rend les comparaisons entre les travaux
dont l’IMC est supérieur à 30 kg/m2. Globalement, le LOH était associé difficiles.
à une augmentation de l’IMC chez près de 73 % des hommes. Cette
relation LOH/obésité est présente dans toutes les tranches d’âge : chez
les hommes plus jeunes, âgés de 40 à 49 ans (qui ne représentaient que Contre-indications du traitement
0,1 % des LOH dans l’ensemble de la cohorte étudiée), le diagnostic de
LOH n’a été porté que chez des hommes en surpoids. La proportion de par testostérone
l’hypogonadisme réellement liée à l’âge (hypogonadisme primaire avec Parmi les contre-indications absolues, il faut rappeler d’emblée les
LH élevée) augmentait graduellement pour atteindre une prévalence cancers de la prostate ou du sein [11, 103]. Une augmentation du PSA
élevée (40 %) chez les hommes âgés de 70 à 79 ans. (antigène spécifique de prostate) au-delà de 4 ng/ml ou même de 3 ng/
ml chez des hommes ayant un risque accru de cancer de la prostate,
Traitement comme les hommes d’origine africaine ou les apparentés de patients
ayant eu un cancer de la prostate, constitue une contre-indication rela-
tive. Les autres contre-indications relatives sont un hématocrite supé-
À qui proposer un traitement rieur à 50 % ou des symptômes urinaires sévères (définis par un score
par testostérone ? IPSS [international prostate symptoms score] supérieur à 19) évoquant une
hyperplasie bénigne de la prostate. Enfin, il faut rappeler que les apnées
Le traitement substitutif par testostérone est une thérapeutique effi- du sommeil et l’insuffisance cardiaque congestive sont aussi des contre-
cace pour les formes classiques d’hypogonadisme comme les hypogona- indications relatives [11].
dismes hypogonadotrophiques congénitaux (voir Chapitre 80) ou
acquis, le syndrome de Klinefelter (voir Chapitre 79) avec testostéroné-
mie basse ou les anorchidies de toutes causes. En revanche, l’indication
Effets bénéfiques du traitement
du traitement par testostérone dans les LOH est beaucoup plus contro- par testostérone
versée, comme cela a été évoqué plus haut. Ceci s’explique déjà par le fait
que les symptômes et les signes cliniques sont souvent peu spécifiques et La présence de symptômes sexuels est cruciale pour le diagnostic de
peu prononcés et que les concentrations de testostérone sont souvent à la LOH, mais les données concernant les effets de la testostérone sur les
limite inférieure de la normale ou légèrement abaissées. De plus, comme symptômes sexuels chez les hommes avec LOH sont limitées. Son principal
546 TESTICULES
8
60
6
*
*
Variation moyenne de la TL (pmol/l)

30
4
Variation moyenne de la TT (nmol/l)
2 0
0 **
* * – 30
2
*
– 60
4 *
6 – 90
≤ – 15 – 10 –5 0 5 10 > 15 ≤ – 15 – 10 –5 0 5 10 > 15
% de variation du poids % de variation du poids
20
3
15 *
Variation moyenne de la SHBG (nmol/l)
**
Variation moyenne de la LH (pmol/l)
10 2
5 **
1
0 **
**
–5
* 0
– 10
– 15 –1
≤ – 15 – 10 –5 0 5 10 > 15 ≤ – 15 – 10 –5 0 5 10 > 15
% de variation du poids % de variation du poids
Figure 77-4 Variations moyennes de la testostérone totale (TT), de la testostérone libre (TL), de la LH (luteinizing hormone) et de la SHBG (sex hormone-
binding globulin) en fonction du taux de variation du poids en analyse univariée (perte > 15 %, de 10-15 %, de 5-10 %, < 5 %, gain de 5-10 %, de 10-
15 % et > 15 %) dans la population de l’étude EMAS (European male ageing study) sur un suivi moyen de 4,4 ans. (D’après Camacho et al. [18].)
effet sur la fonction sexuelle est d’augmenter le désir sexuel [27]. Un certain stérone améliorait de manière modérée la libido, les érections nocturnes, les
nombre d’études ont montré qu’une normalisation des érections peut être scores de fonction érectile et la satisfaction sexuelle globale comparative-
obtenue par la testostérone chez des hommes dont les concentrations circu- ment au placebo, mais que ce traitement n’avait pas d’effet chez les
lantes de testostérone sont inférieures à la normale mais qu’en cas de hommes qui étaient au départ eugonadiques. De plus, chez les hommes
concentrations supérieures, il n’y a pas d’effet [66, 77, 113]. Rappelons à avec LOH, l’effet sexuel bénéfique de la testostérone était plus modeste si
ce propos que, chez la majorité des hommes ayant des troubles de l’érec- les concentrations circulantes préthérapeutiques se rapprochaient de la
tion, les concentrations moyennes de testostérone sont dans les valeurs nor- limite inférieure de la normale [113]. Par ailleurs, l’efficacité de l’androgé-
males [27] et qu’il n’y a pas de relation entre les concentrations de nothérapie avait tendance à s’atténuer avec le temps [48]. Ces résultats ont
testostérone circulantes et la sévérité des dysfonctions érectiles [25]. Une été confirmés par une autre méta-analyse [16]. En outre, les déclarations
méta-analyse récente ayant inclus dix-sept études randomisées, contrôlées, initiales suggérant que la testostérone renforçait l’efficacité des inhibiteurs
contre placebo, a montré que, chez les hommes ayant une concentration de de phosphodiestérase de type 5 sur la fonction érectile n’ont pas été confir-
testostérone inférieure à 12 nmol/l (4,1 ng/ml), le traitement par la testo- mées par ces études [86].
Le traitement par la testostérone a un effet important sur la composi- Il est vrai que quelques petits essais ayant étudié l’association entre
tion corporelle, entraînant une augmentation de la masse maigre et une l’administration des androgènes et les coronaropathies ne semblent pas
diminution de la masse grasse sans changer le poids global [11]. Cepen- avoir trouvé d’effets délétères. Cependant, aucune étude d’envergure n’a
dant, les effets sur la force musculaire chez les hommes âgés sont incons- rapporté un effet bénéfique du traitement par testostérone sur les coro-
tants [113]. Certaines études réalisées chez des hommes âgés et en bonne naropathies, que ce soit en prévention primaire ou secondaire [113]. Le
santé ont rapporté une amélioration de la force de préhension, alors que problème clef non résolu est celui de la causalité : une concentration tes-
d’autres ne l’ont pas retrouvée et, pour l’instant, les données concernant tostérone basse est-elle un facteur favorisant une coronaropathie ou, au
un éventuel effet bénéfique de la testostérone sur la force musculaire des contraire, la coronaropathie entraîne-t-elle un abaissement des concen-
membres inférieurs restent très limitées [40, 87, 113]. De façon simi- trations de testostérone ? La réponse à cette question est cruciale pour la
laire, seules quelques études ont rapporté un effet significatif sur la fonc- faisabilité d’un traitement substitutif par testostérone dans la prévention
tion et les performances physiques [6, 75, 84, 87, 113]. Quelques études et le traitement de la coronaropathie. Il n’est pas impossible que la rela-
transversales et longitudinales réalisées chez les hommes âgés ont montré tion soit bidirectionnelle puisqu’il a été montré que la diminution de la
une relation inverse entre les concentrations de testostérone et la « fragi- testostérone lors d’un traitement pour cancer de la prostate augmentait
lité », une mesure composite intégrant la limitation de la mobilité et des le risque cardiovasculaire [51], tout en sachant que de nombreuses
performances physiques [14, 81, 91]. Une étude randomisée, contrôlée comorbidités chez l’homme âgé peuvent aussi diminuer les concentra-
versus placebo, a montré, à court terme, un certain effet bénéfique du tions de testostérone [109]. Finalement, une méta-analyse récente qui a
traitement par testostérone chez les hommes âgés et fragiles, ayant une évalué la relation entre les concentrations circulantes de testostérone et la
concentration de testostérone abaissée ou à la limite inférieure de la nor- coronaropathie a conclu qu’une association n’était trouvée que chez les
male [87]. Cependant, ces effets bénéfiques étaient limités dans la durée hommes de plus de 70 ans et que la baisse de la testostérone dans ce
[73]. Ainsi, lorsqu’on analyse les différents travaux publiés, il n’y a pas, à groupe très âgé pouvait n’être que le signe d’une dégradation globale de
ce jour, de preuve convaincante montrant que la testostérone, utilisée à l’état de santé [79].
des doses substitutives, puisse avoir des effets cliniquement pertinents sur Toujours sur le plan cardiaque, certaines études ont montré que près
les performances musculaires et/ou sur la qualité de vie [33, 88, 113]. de 25 % des hommes présentant une insuffisance cardiaque congestive
Concernant les effets sur l’os, des études contrôlées réalisées chez des avaient des concentrations abaissées de testostérone et que cette diminu-
hommes avec LOH ont montré qu’un traitement par testostérone pou- tion était corrélée à la progression de la cardiopathie [65]. Cependant,
vait avoir un effet bénéfique modeste sur la densité minérale osseuse au une fois encore, la relation de causalité entre ces deux situations n’est
niveau du rachis lombaire, sans effet significatif au niveau de l’os cortical absolument pas établie. Au niveau thérapeutique, certaines études ont
du col du fémur [1, 52, 84, 96, 113]. Cependant, on ne dispose pas, à montré qu’un traitement par la testostérone réduisait les symptômes de
l’heure actuelle, d’information fiable montrant de façon déterminante l’insuffisance cardiaque en augmentant la capacité à faire de l’exercice
qu’une supplémentation par la testostérone puisse entraîner une épargne physique [64]. Une autre étude récente a montré que l’androgéno-
fracturaire, aussi bien chez les hommes présentant un hypogonadisme thérapie associée au traitement conventionnel de l’insuffisance cardiaque
classique que chez ceux souffrant de LOH. Sur le plan métabolique, cer- augmentait la force musculaire et les capacités à réaliser un exercice phy-
taines études épidémiologiques ont montré qu’une baisse de la testostéro- sique, tout en améliorant la sensibilité à l’insuline et le seuil de déclen-
némie pourrait prédire ou serait associée à l’apparition d’un diabète de chement du baroréflexe. Mais cette même étude ne montrait pas
type 2 et d’un syndrome métabolique. Cependant, les effets du traitement réellement d’amélioration de la fonction cardiaque. Les effets positifs
par testostérone sur ces morbidités n’ont été évalués que dans quelques observés n’étaient pas liés à une amélioration directe de la fonction car-
études contrôlées et résumées dans deux méta-analyses [24, 26]. Ces tra- diaque, mais plutôt à des effets reposant sur d’autres mécanismes pour
vaux indiquent certains effets bénéfiques du traitement par testostérone l’instant inconnus [19].
sur le contrôle glycémique et l’obésité viscérale. Cependant, encore une Sur le plan neurologique, quelques études de petite taille mais rando-
fois, il s’agit d’études à court terme et ayant inclus un nombre limité de misées et contrôlées versus placebo ont montré une amélioration des
sujets. Par conséquent, on ne peut pas actuellement en tirer de conclu- fonctions cognitives chez les hommes souffrant de LOH et traités par
sions définitives. Le traitement par la testostérone ne peut donc pas être testostérone [53], mais cet effet n’a pas été confirmé par toutes les études
recommandé pour traiter ces comorbidités métaboliques [35, 113]. publiées [42, 61]. Finalement, des effets sur la qualité de vie et sur la
Concernant les coronaropathies et les maladies artérielles, la testosté- dépression ont aussi été rapportés, mais ceux-ci sont inconstants [11].
rone est généralement considérée comme un traitement athérogène En conclusion, les données actuellement disponibles concernant les
compte tenu de ses effets délétères sur le profil lipidique. De plus, les sté- bénéfices et les risques d’un traitement substitutif par testostérone pro-
roïdes anabolisants à effet androgénique ont aussi été associés à des ano- viennent essentiellement de quelques études à court terme, ayant une
malies de la coagulation et de l’hémostase, ainsi qu’à des effets délétères puissance limitée et non contrôlées. C’est pour améliorer l’état des
sur la fonction endothéliale et du myocarde [2]. Pour d’autres auteurs, au connaissances qu’a été mise en place l’étude dite testosterone trials chez
contraire, la normalisation des concentrations de testostérone serait l’homme âgé(3) [85, 113]. L’objectif cette étude a été de recruter
bénéfique au niveau cardiaque et la baisse de la testostérone pourrait être 790 hommes de plus de 65 ans ayant une testostéronémie totale infé-
associée à des risques de coronaropathie. Pour ces auteurs, un traitement rieure à 10,4 nmol/l (<2,75 ng/ml). L’étude a été réalisée dans douze
substitutif par testostérone pourrait avoir des effets bénéfiques au niveau centres à travers les États-Unis. Son objectif principal était de tester
des facteurs de risque vasculaires et des événements cardiovasculaires l’hypothèse qu’un traitement par la testostérone (en gel) pendant un an,
[70]. D’ailleurs, la testostérone est réputée avoir un effet vasodilatateur comparativement à un gel placebo, pouvait améliorer la vitesse de
[107]. En prévention secondaire, certaines données indiquent que chez marche, l’activité sexuelle, la vitalité, la mémoire verbale et corriger une
des hommes avec une coronaropathie stable, la testostérone administrée anémie. Testosterone trials a été finalisée en 2015 et les données publiées
par voie transdermique, en association aux médicaments à visée car- ont apporté des arguments solides concernant les effets réels d’un traite-
diaque, pourrait améliorer le seuil à partir duquel apparaît un angor à ment substitutif par testostérone chez les hommes avec LOH [85].
l’effort [30]. Néanmoins, n’oublions pas que la prévalence des maladies Le traitement par gel de testostérone a effectivement permis d’aug-
cardiovasculaires est plus importante chez l’homme, ce qui suggère menter les concentrations de testostérone circulantes à un niveau moyen
quand même un effet délétère des androgènes. L’ensemble doit rendre qui était celui des hommes normaux plus jeunes (19-40 ans). Cette aug-
prudent sur la prescription de testostérone chez les hommes âgés, tout
particulièrement chez ceux qui ont une coronaropathie symptomatique. (3) ClinicalTrials.gov, identifier NCT00799617.
548 TESTICULES
mentation des concentrations moyennes de testostérone a été associée à été traités pendant 6 mois, avec un gel de testostérone à 1 % appliqué de
une amélioration du désir sexuel et de la fonction érectile avec une aug- façon quotidienne à des doses comprises entre 5 et 15 g/j [6]. Dans cette
mentation significative de l’activité sexuelle (évaluation par le psycho- étude, le traitement par testostérone a augmenté de façon très significa-
sexual daily questionnaire) [85]. En revanche, l’activité physique n’était tive le nombre d’événements cardiovasculaires délétères par rapport aux
pas significativement augmentée dans le groupe recevant la testostérone hommes recevant le placebo (23 versus 5 événements ; p < 0,001).
par rapport au groupe placebo. Le traitement par testostérone n’a L’essai thérapeutique a donc été interrompu. Bien que l’objectif initial de
apporté aucun bénéfice sur la vitalité évaluée par la functional assessment cette étude n’était pas d’évaluer les événements cardiovasculaires et que
of chronic illness therapy-fatigue scale. Seul était observé un effet positif les patients inclus étaient des hommes âgés à l’état de santé dégradé par
modeste sur l’humeur et une atténuation modérée de la sévérité de cer- rapport à d’autres essais thérapeutiques, ces données montrent qu’il faut
tains signes de dépression. L’innocuité était similaire dans les groupes être extrêmement prudent. L’administration d’un traitement substitutif
placebo et testostérone, mais les auteurs de l’étude reconnaissent que par testostérone chez des hommes avec de nombreuses comorbidités, une
l’effectif de cet essai thérapeutique était insuffisant pour évaluer correcte- mobilité réduite et des risques cardiovasculaires multiples peut être dan-
ment l’absence d’effet secondaire [85]. gereuse. Il faut cependant reconnaître que, dans cette étude, les doses de
testostérone utilisées étaient de niveau pharmacologique et il n’est pas
certain que des résultats semblables auraient été obtenus avec un traite-
Effets secondaires potentiels ment substitutif ayant comme objectif de simplement ramener la testo-
du traitement stéronémie dans des valeurs normales.
Les effets du traitement par testostérone sur les paramètres lipidiques
La polyglobulie (hématocrite > 50 %) est probablement l’effet secon- ont aussi été évalués comparativement au placebo dans une méta-analyse
daire le plus fréquent d’un traitement par testostérone. Une méta-analyse [47]. Celle-ci a montré que la testostérone diminue le cholestérol total
a montré une augmentation significative de la prévalence de cet effet chez les hommes ayant une concentration circulante de testostérone
secondaire sous testostérone par rapport au placebo [32]. Ce risque est abaissée, mais qu’elle peut aussi diminuer le HDL-cholestérol dans le
supérieur chez les hommes âgés en comparaison des hommes plus jeunes sous-groupe d’hommes avec des concentrations moyennes de testosté-
et il est aussi dose-dépendant [28]. La polyglobulie liée à la testostérone rone plus élevés. Une autre méta-analyse a rapporté une diminution très
ne semble pas liée à une augmentation des concentrations d’érythropoïé- modérée du HDL-cholestérol (de 0,012 mmol/l) chez les hommes trai-
tine [28], mais plutôt à une inhibition d’un peptide régulateur du fer, tés par testostérone [32].
l’hepcidine [5]. Parmi d’autres effets délétères potentiels de la testostérone, il faut rap-
Comme la prostate est un organe androgéno-dépendant, on peut peler la gynécomastie (tout en sachant que sa prévalence est très élevée
concevoir un potentiel risque de cancer de la prostate sous traitement par [> 50 %] physiologiquement, chez les hommes de plus de 50 ans) [72] et
testostérone. Une méta-analyse réalisée par Calof et al. a montré que si les apnées du sommeil, mais les arguments indiquant qu’un traitement
l’on prend en compte l’ensemble des événements médicaux concernant substitutif par testostérone peut causer des apnées du sommeil sont
la prostate dans un critère composite (nécessité d’une biopsie de prostate, plutôt faibles.
survenue d’un cancer de la prostate, élévation du PSA > 4 ng/ml et aug- Pour finir ce paragraphe, rappelons que nous ne savons pas si la baisse
mentation du score IPSS), on met en évidence une augmentation signi- de la testostérone chez l’homme âgé, tout particulièrement chez ceux
ficative chez les hommes traités par testostérone en comparaison de ceux présentant de nombreuses comorbidités, n’est pas tout simplement un
qui recevaient un placebo (odds-ratio : 1,9 ; IC 95 % : 1,11-3,24 ; mécanisme de protection qui pourrait avoir des effets bénéfiques sur
p < 0,05) [32]. Cependant, si l’on analyse séparément chacun de ces l’homéostasie altérée des organes de l’homme âgé. Il s’agit là d’une
événements, aucune différence significative n’est trouvée entre les deux crainte qu’il faut toujours avoir à l’esprit lorsqu’on évalue les bénéfices et
groupes. En fait, les études publiées à ce jour pour évaluer le risque pros- les risques potentiels d’un traitement substitutif par testostérone chez
tatique portent sur de trop petits effectifs pour pouvoir conclure sur le l’homme âgé.
risque. En effet, il a été estimé que, pour détecter un risque de 30 % de
cancer de la prostate, il faudrait inclure par randomisation environ
6 000 hommes âgés de 65 à 80 ans, avec des concentrations de testosté- Durée et surveillance du traitement
rones basses, et traités soit par placebo, soit par testostérone et ceci pen-
dant 5 ans [10]. Il est donc très peu probable qu’une étude de cette
par testostérone
envergure soit financée. Par conséquent, savoir si un traitement à long L’amélioration sous testostérone des symptômes discutés plus haut
terme par la testostérone peut augmenter le risque de cancer de la pros- doit toujours être évaluée après plusieurs mois d’androgénothérapie. Si
tate ou non va longtemps rester une question ouverte. aucun bénéfice n’est rapporté par le patient, le traitement doit être inter-
Concernant les effets délétères cardiovasculaires, la méta-analyse de rompu et d’autres causes pouvant expliquer les symptômes doivent être
Calof et al. a montré que la fréquence d’un certain nombre d’événements recherchées [103]. Si le traitement est efficace, les patients doivent être
comme la fibrillation auriculaire, l’infarctus du myocarde, le besoin réévalués régulièrement avec des mesures de l’hématocrite, de l’hémo-
d’une coronaroplastie, ou les événements vasculaires et vasculocérébraux globine et du PSA. On réalisera un toucher rectal tous les 6 mois [11, 103].
n’étaient pas significativement différente si l’on comparait les hommes Il ne faut pas oublier aussi la possibilité d’une rémission spontanée du
recevant la testostérone et ceux recevant du placebo [85]. Mais, encore LOH [97]. Des fenêtres thérapeutiques sont, de ce fait, nécessaires pour
une fois, la durée moyenne des études rassemblées dans cette méta-ana- réévaluer les symptômes après l’interruption du traitement. Il faut enfin
lyse était trop courte, et le nombre de sujets inclus trop limité pour tirer garder en tête que les effets bénéfiques d’un traitement par testostérone
une conclusion définitive. peuvent être de type placebo même si, en général, l’effet placebo est de
Dans ce contexte, rappelons ici une étude récente où ont été inclus courte durée [60]. L’androgénothérapie chez les hommes avec des formes
106 sujets âgés (moyenne d’âge 74 ans) avec des concentrations de tes- classiques d’hypogonadisme est en général un traitement chronique qui
tostérone basses (comprises entre 3,5 et 12,1 nmol/l [1,52 et 4,19 ng/ est administré tout le long de la vie, et plusieurs études ont évalué l’inno-
ml]) ou avec une concentration de testostérone libre inférieure à cuité à long terme sur une durée supérieure à 10 ans [7, 34]. En
173 pmol/l. Ces hommes avaient une limitation de la mobilité et une revanche, pour ce qui concerne les hommes avec LOH, la durée optimale
prévalence importante de l’hypertension artérielle, de l’obésité et du dia- du traitement est incertaine et des études contrôlées à long terme sont
bète ou une maladie cardiaque préexistante ou une dyslipidémie. Ils ont indispensables pour éclaircir ce point [113].
Conclusion 20.
21.
CARRUTHERS M. Aging Male. 2009;12:21-8.
CHUEH KS, et al. J Androl. 2012;33:817-23.
22. CORONA G, et al. Asian J Androl. 2012;14:251-9.
En utilisant des critères stricts, la prévalence du vrai LOH dans la 23. CORONA G, et al. Best Pact Expt Clin Endocrinol. 2013;27:557-79.
population générale est nettement moins fréquente que précédemment 24. CORONA G, et al. Int J Androl. 2011;34:528-40.
rapportée. Le LOH atteint approximativement 2 % des hommes âgés de 25. CORONA G, et al. Int J Impot Res. 2004;16:395-402.
40 à 80 ans. Il est probable que cette prévalence soit plus élevée si l’on 26. CORONA G, et al. J Sex Med. 2011;8:272-83.
sélectionne des hommes qui consultent pour des symptômes de LOH. 27. CORONA G, et al. Nat Rev Urol. 2010;7:46-56.
Lorsqu’on diagnostique un LOH et que l’on doit mettre en place un trai- 28. COVIELLO AD, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:914-9.
tement, il est important d’évaluer tout d’abord l’état général du patient. 29. CUNNINGHAM GR, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:38-52.
30. ENGLISH KM, et al. Circulation. 2000;102:1906-11.
Le surpoids ou des maladies chroniques peuvent expliquer les symp- 31. FELDMAN HA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:589-98.
tômes et la baisse de la testostéronémie. Dans ce contexte, il est plus 32. FERNANDEZ-BALSELLS MM, et al. J Clin Endocrinol Metab.
logique d’augmenter d’abord l’activité physique et d’instaurer des règles 2010;95:2560-75.
hygiénodiététiques générales, et tenter d’obtenir une diminution de 33. GIANNOULIS MG, et al. Endocr Rev. 2012;33:314-77.
poids pour améliorer les comorbidités. C’est seulement après cette pre- 34. GOOREN LJ. J Androl. 1994;15:212-5.
mière ligne thérapeutique que l’on envisage une supplémentation par la 35. GROSSMANN M. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:2341-53.
testostérone, qui répétons-le, a un coût élevé et dont les bénéfices et les 36. HANDELSMAN DJ. Med J Aust. 2012;196:642-5.
risques sont incertains. 37. HARMAN SM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:724-31.
38. HASSAN MA, et al. Fertil Steril. 2003;79 Suppl 3:1520-7.
Si le clinicien décide, après exclusion des contre-indications, d’initier 39. HEINEMANN LA, et al. Aging Male. 2004;7:211-8.
un traitement par testostérone, il doit informer le patient sur la nature 40. HILDRETH KL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:1891-900.
de ce type de traitement et surtout sur le faible niveau de preuves 41. HILL JW, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008;294:E827-32.
concernant les bénéfices et les effets secondaires à long terme. On doit 42. HOLLAND J, et al. Maturitas. 2011;69:322-37.
aussi indiquer au patient qu’il n’existe pas actuellement de recomman- 43. HUHTANIEMI I, et al. Nat Rev Urol. 2011;8:335-44.
dation officielle pour la prescription de la testostérone. Il faut également 44. HUHTANIEMI IT, et al. Eur J Endocrinol. 2012;166:983-91.
garder en tête, lorsqu’on évalue l’efficacité d’un traitement par la testo- 45. HUHTANIEMI IT, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:277-84.
stérone… que même le placebo peut avoir un effet bénéfique significatif 46. HUHTANIEMI IT, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:1898-908.
sur le LOH. La testostérone ne doit pas être prescrite pour des symp- 47. ISIDORI AM, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;63:280-93.
48. ISIDORI AM, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;63:381-94.
tômes qui ne sont pas spécifiques du LOH et qui peuvent être le résultat 49. JOHNSON L, et al. Biol Reprod. 1984;31:785-95.
de comorbidités comme l’obésité, le syndrome métabolique, la dépres- 50. KAUFMAN JM, et al. Endocr Rev. 2005;26:833-76.
sion, le diabète et d’autres maladies chroniques et ce, même en cas de 51. KEATING NL, et al. J Natl Cancer Inst. 2010;102:39-46.
baisse de la concentration de testostérone. Les experts s’accordent de 52. KENNY AM, et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001;56:M266-72.
façon unanime à dire que, lorsque les concentrations de testostérone 53. KENNY AM, et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2002;57:M321-5.
chez l’homme âgé sont normales, il n’y aura aucun bénéfice d’un traite- 54. KIDD SA, et al. Fertil Steril. 2001;75:237-48.
ment par la testostérone. 55. KO YH, et al. Asian J Androl. 2011;13:563-8.
En conclusion, si des critères diagnostiques du LOH stricts sont utili- 56. LAMBERTS SW, et al. Science. 1997;278:419-24.
57. LANDRY D, et al. Reprod Biol. 2013;13:1-14.
sés, sa prévalence est faible alors qu’une baisse de la testostéronémie est,
58. LEE DM, et al. Int J Androl. 2009;32:11-24.
elle, plus fréquente chez les hommes avec un surpoids et des comorbidi- 59. LEGRO RS, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:5305-13.
tés associées. Un traitement par testostérone ne doit être considéré que 60. LEGROS JJ, et al. Eur J Endocrinol. 2009;160:821-31.
chez des hommes pour lesquels le diagnostic de LOH est clair et, même 61. LU PH, et al. Arch Neurol. 2006;63:177-85.
dans cette situation, les effets bénéfiques et les effets secondaires poten- 62. LY LP, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2010;73:382-8.
tiels sont actuellement inconnus. Seules de très grandes études multi- 63. MAH PM, et al. Mol Cell Endocrinol. 2010;316:180-6.
centriques menées à long terme pourraient mettre un point final aux 64. MALKIN CJ, et al. Eur Heart J. 2006;27:57-64.
controverses qui entourent le diagnostic et le traitement du déficit 65. MALKIN CJ, et al. Front Horm Res. 2009;37:183-96.
androgénique lié à l’âge. 66. MIKHAIL N. Am J Med. 2006;119:373-82.
67. MOAL V, et al. Clin Chim Acta. 2007;386:12-9.
68. MORLEY JE, et al. Metabolism. 1997;46:410-3.
69. MORLEY JE, et al. Metabolism. 2000;49:1239-42.
BIBLIOGRAPHIE
70. MORRIS PD, et al. Asian J Androl. 2012;14:428-35.
71. NEAVES WB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1984;59:756-63.
1. AMORY JK, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:503-10. 72. NIEWOEHNER CB, et al. BMJ. 2008;336:709-13.
2. ANGELL P, et al. Sports Med. 2012;42:119-34. 73. O’CONNELL MD, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:454-8.
3. ARAUJO AB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:5920-6. 74. O’CONNOR DB, et al. J Sex Med. 2008;5:1374-85.
4. ARAUJO AB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:4241-7. 75. PAGE ST, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:1502-10.
5. BACHMAN E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:4743-7. 76. PERHEENTUPA A, et al. Mol Cell Endocrinol. 2009;299:2-13.
6. BASARIA S, et al. N Engl J Med. 2010;363:109-22. 77. RHODEN EL, et al. J Urol. 2002;167:1745-8.
7. BEHRE HM, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1999;50:629-35. 78. ROSNER W, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:4542-8.
8. BELCHETZ PE, et al. Ann Clin Biochem. 2010;47:503-15. 79. RUIGE JB, et al. Heart. 2011;97:870-5.
9. BHASIN S, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001;281:E1172-81. 80. SAAD F. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2009;53:901-7.
10. BHASIN S, et al. J Androl. 2003;24:299-311. 81. SCHAAP LA, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;63:152-60.
11. BHASIN S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:2536-59. 82. SIKARIS K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5928-36.
12. BHASIN S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:2430-9. 83. SMITH KW, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2000;53:703-11.
13. BHASIN S, et al. Steroids. 2008;73:1311-7. 84. SNYDER PJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:1966-72.
14. BHASIN S. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2003;58:1002-8. 85. SNYDER PJ, et al. N Engl J Med. 2016;374:611-24.
15. BLAIR IA. Steroids. 2010;75:297-306. 86. SPITZER M, et al. Ann Intern Med. 2012;157:681-91.
16. BOLONA ER, et al. Mayo Clin Proc. 2007;82:20-8. 87. SRINIVAS-SHANKAR U, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:
17. BRAMBILLA DJ, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2007;67:853-62. 639-50.
18. CAMACHO EM, et al. Eur J Endocrinol. 2013;168:445-55. 88. STORER TW, et al. J Am Geriatr Soc. 2008;56:1991-9.
19. CAMINITI G, et al. J Am Coll Cardiol. 2009;54:919-27. 89. SUN K, et al. Asian J Androl. 2012;14:338-40.
550 TESTICULES
90. SWERDLOFF RS, et al. Clin Chem. 2008;54:458-60. 103. WANG C, et al. Int J Androl. 2009;32:1-10.
91. SZULC P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:5240-7. 104. WANG C, et al. Int J Impot Res. 2009;21:1-8.
92. TAHER A. Acta Med Indones. 2005;37:82-6. 105. WANG C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:534-43.
93. TAIEB J, et al. Clin Chem. 2003;49:1381-95. 106. WARTOFSKY L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:5141-3.
94. TAJAR A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:1810-8. 107. WEBB CM, et al. Circulation. 1999;100:1690-6.
95. TAJAR A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:1508-16. 108. WELL D, et al. Semin Nucl Med. 2007;37:173-84.
96. TRACZ MJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:2011-6. 109. WU FC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:2737-45.
97. TRAVISON TG, et al. J Am Geriatr Soc. 2008;56:831-9. 110. WU FC, et al. N Engl J Med. 2010;363:123-35.
98. TRAVISON TG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:549-55. 111. WYLIE K, et al. Hum Fertil (Camb). 2010;13:277-97.
99. TSUJIMURA A, et al. Asian J Androl. 2011;13:558-62. 112. YEAP BB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:4030-9.
100. VERMEULEN A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:3666-72. 113. YEAP BB, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6:659-72.
101. VESPER HW, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010;121:513-9. 114. ZITZMANN M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4335-43.
102. VESPER HW, et al. Steroids. 2009;74:498-503. 115. ZITZMANN M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:3844-53.
EXPLORATION 78
DES FONCTIONS TESTICULAIRES
ENDOCRINES CHEZ L’HOMME
Jacques Young
Le testicule humain adulte a deux fonctions essentielles, d’une part, la Toutes les enzymes de la stéroïdogenèse testiculaire nécessaires à la syn-
production de spermatozoïdes et, d’autre part, la production d’hormones thèse de testostérone et d’œstradiol à partir du cholestérol sont exprimées
sexuelles stéroïdiennes et d’hormones peptidiques (voir Chapitre 74). Ces dans les cellules de Leydig quand celles-ci sont stimulées par la LH [13,
deux fonctions sont étroitement liées dans la mesure où la spermatogenèse 86]. La stimulation de la cellule de Leydig par la LH est médiée par le
est à la fois dépendante de la production testiculaire locale de testostérone récepteur de cette gonadotrophine qui est un récepteur membranaire
(T), LH-dépendante et qu’elle peut elle-même impacter la sécrétion des couplé à une protéine G et qui stimule l’activité de l’adénylate cyclase et
peptides gonadiques [2, 10, 60]. Une bonne évaluation des sécrétions la production d’AMPc intracellulaire [86]. La testostérone testiculaire
hormonales du testicule ne peut être effectuée sans la mesure simultanée peut elle-même être aromatisée en œstradiol par une aromatase extra-
des gonadotrophines circulantes LH et FSH du fait de l’influence perma- testiculaire exprimée, entre autres, dans le tissu adipeux [69].
nente des rétrocontrôles négatifs des hormones testiculaires sur les sécré-
tions hypophysaires de ces deux gonadotrophines.
Il faut toujours rappeler que l’évaluation hormonale des fonctions Testostérone
testiculaires endocrines est indissociable de l’interrogatoire et de l’examen Le principal stéroïde sexuel produit par les cellules de Leydig testi-
clinique, qui doivent tous deux la précéder. Ainsi, on dépistera à l’interro- culaires est la testostérone [86]. Sa sécrétion testiculaire varie de façon
gatoire des signes de carence en stéroïdes sexuels comme les anomalies de pulsatile avec une fréquence commandée par celle de la LH hypophy-
la libido et l’examen clinique recherchera des signes d’hypogonadisme (voir saire, elle-même sécrétée de façon pulsatile sous le contrôle de la GnRH
chapitres 79 et 80). La détermination du volume testiculaire (VT) par la hypothalamique [87, 88]. La pulsatilité de la testostérone circulante est
palpation est obligatoire pour interpréter correctement des résultats hor- cependant atténuée en dehors des veines spermatiques (c’est-à-dire en
monaux ; cet examen clinique est simple et efficacement aidé par l’utilisa- circulation périphérique) du fait, à la fois, de la dilution de ce stéroïde
tion d’un orchidomètre de Prader (voir Chapitre 79). L’évaluation du VT dans la circulation et de la présence de la protéine porteuse SHBG (sex
permet un diagnostic fiable des fonctions testiculaires exocrine et endo- hormone-binding globulin) qui augmente la demi-vie de cette hormone.
crine qui sont interdépendantes et évite des pièges évidents. La mesure des
hormones testiculaires, en premier lieu de la testostérone sérique, constitue
une étape essentielle de l’évaluation d’un homme suspecté d’hypogona- Testostérone totale
disme ou d’un dysfonctionnement testiculaire en général. Elle apporte des Le dosage de la testostérone totale (TT) dans le sérum est l’examen de
éléments essentiels au diagnostic du fait du caractère non spécifique de première ligne pour apprécier le bon fonctionnement du testicule endo-
toute une série de plaintes symptomatiques qui évoquent un déficit en tes- crine, plus précisément de l’axe hypophyse/LH/cellule de Leydig [87].
tostérone. Les spécialistes des maladies hormonales que sont les endocrino- Cet examen simple donne un reflet fiable du fonctionnement de cellules
logues doivent posséder un minimum de connaissances concernant les de Leydig testiculaires en l’absence de perturbation majeure de sa proté-
techniques de mesure des hormones sexuelles. Ils doivent connaître les fac- ine porteuse SHBG (voir plus loin). Les valeurs normatives de TT, éva-
teurs pouvant influencer leurs taux circulants comme l’âge, la composition luées sur des centaines, voire des milliers de sujets sains d’origine
corporelle ainsi que les profils associés aux nombreuses pathologies gona- géographique très diverse, sont celles qui sont le mieux documentées
diques et de l’axe gonadotrope. dans la littérature. La mesure de la TT est très robuste pour diagnosti-
L’évaluation des fonctions endocrines testiculaires a été simplifiée et quer un hypogonadisme cliniquement symptomatique, donc susceptible
rendue plus performante avec l’amélioration constante des techniques de d’être amélioré par une androgénothérapie, et doit être toujours réalisée
mesure des stéroïdes et des peptides gonadiques circulants. Celles-ci ont en première intention. Lorsque la testostérone est significativement
acquis une très bonne fiabilité pour dépister les principales affections testi- abaissée par rapport aux valeurs observées chez les hommes sains, les
culaires. Dans ce chapitre, nous présentons les principales hormones stéroï- mesures des formes de testostérone dites « biodisponible » ou « libre »
diennes et peptidiques produites par les cellules de Leydig et de Sertoli (voir plus loin) n’apportent pas de renseignement complémentaire utile
testiculaires, discutons brièvement leur régulation, rappelons les principaux et ne doivent pas être prescrites.
outils disponibles pour les mesurer et schématisons les différents profils hor- En pratique clinique, en dehors de la recherche clinique, la TT est le
monaux observés dans les pathologies gonadiques et de l’axe gonadotrope. plus souvent mesurée par des immunodosages, automatisés ou non, faisant
appel à des techniques radio-immunologiques, immuno-enzymatiques ou
à la chimioluminescence [21, 68, 73]. Pour l’évaluation de l’homme
Stéroïdes sexuels adulte, en dehors de situations particulières comme les blocs enzymatiques
ou la prise d’anabolisants, les anticorps polyclonaux (antisérum) utilisés
Les stéroïdes sexuels testiculaires chez l’homme sont exclusivement actuellement sont suffisamment spécifiques pour mesurer la TT sans inter-
synthétisés par les cellules de Leydig du compartiment interstitiel [86]. férence significative, ce qui a permis la mise au point de dosages directs,
552 TESTICULES
Tableau 78-I Impact sur les hormones testiculaires et les gonadotrophines des principales maladies endocriniennes.
Maladie TT LH FSH Inhibine B E2
Maladies thyroïdiennes
Hyperthyroïdie ↑ (1) N ou ↑ N N ↑
Hypothyroïdie ↓ (2) N N N ↓
Maladies hypophysaires
Prolactinomes ↓ (px N) ↓ (px N) ↓ (px N) ↓ ou N ↓ (px N)
Acromégalie ↓ (px N) N ou ↓ N ou ↓ N ou ↓
Maladie de Cushing ↓ (px N) N ou ↓ N ou ↓ N ou ↓ ↓ (px N)
Adénomes gonadotropes ↓ (px N) ↑, N ou ↓ ↑, N ou ↓ N ou ↓
Adénomes non fonctionnels ↓ (px N) ↓ (px N) ↓ ou N ↓ ou N
Hémochromatose ↓ (px N) ↓ (px N) ↓ (px N) ↓ (px N) ↓ (px N)
Insuffisance hypophysaire ↓ (px N) ↓ (px N) ↓ (px N) ↓ (px N) ↓
Maladies des surrénales
Cushing ACTH-independant ↓ (px N) ↓ ou N ↓ ou N ↓ ou N Variable
Corticosurrénalome sécrétant (T ou E2) ↑, N ou ↓ ↓ (px N) ↓ (px N) ↓ (px N, rarement ↑) Variable
Insuffisance surrénale primitive N N N N
Tumeurs gonadiques
Leydigomes ↑, N ou ↓ N ou ↓ N ou ↓ N ou ↓ ↑ (ou N)
Tumeurs germinales sécrétant hCG ↑ ou N ↓ (px N) ↓ (px N) N ou ↓ ↑ (ou N)
Maladies nutritionnelles
Anorexie ↓ (px N) ↓ (px N) N ou ↓ N ou ↓ ↓
Obésité ↓ ou N N ou ↓ N N Variable
(1) Car SHBG élevée. (2) Car SHBG basse. E2 : œstradiol ; hCG : gonadotrophine chorionique ; LH : hormone lutéinisante ; FSH : hormone fol-
liculostimulante ; N : normal(e) ; px : parfois ; T : testostérone ; TT : testostérone totale.
Tableau 78-II Profils hormonaux testiculaires et gonadotrophines hypo- Tableau 78-III Impact sur les hormones testiculaires des principales théra-
physaires observés habituellement dans les principales causes d’hypo- peutiques hormonales chez l’homme.
gonadisme et d’infertilité masculine.
Médicament TT LH FSH Inhibine B
Maladie TT LH FSH Inhibine B
Analogues GnRH
HHC ↓ ↓ (px N) ↓ (px N) ↓ (px N)(1) ↑ puis ↓ ↑ puis ↓ ↑ puis N ↑ puis N ou ↓
Agonistes
HHA ↓ ↓ (px N) ↓ (px N) N ou ↓(1) ↓ ↓ ↓ ↓ si prolongé
Antagonistes
Klinefelter N ou ↓ ↑ ↑↑ ↓↓1
Stéroïdes
Autres ITP N ou ↓ N ou ↑ ↑↑ ou ↑ ↓↓ (↓)
Testostérone ↑ ↓ ↓ N ou ↓
Azoospermie sécrétoire N N ou ↑ ↑ (px N) ↓ (px N)
eugonadique Stéroïdes anabolisants(1) ↓ (px N) (2) ↓ ↓ N ou ↓
Azoospermie par obstacle N N N N Progestatifs dont acétate ↓ ↓ ↓ (px N) N (px ↓)
de cyprotérone
(1) Voir aussi Figure 78-2. Anti-œstrogènes ↑ ↑ ↑ N
FSH : hormone folliculostimulante ; HH : hypogonadisme hypogonadotrophique ; HHC : HH congé-
nital ; HHA : HH acquis ; ITP : insuffisance testiculaire primitive ; LH : hormone lutéinisante ; Inhibiteurs de l'aromatase ↑ ↑ ↑ N
N : normal(e) ; px : parfois ; TT : testostérone totale.
Anticortisoliques
Kétoconazole ↓ ↑ N ou ↑ N
évitant les étapes manuelles d’extraction et de chromatographie, qui sont Mitotane ↑ (px N) ↑ N N
laborieuses et coûteuses. Ces méthodes directes permettent de rendre des
résultats beaucoup plus rapidement qu’avec des méthodes plus précises (1) Dopage.
(2) En fonction des dosages de testostérone utilisés (croisement possible avec certains anabolisants).
(voir plus loin) mais plus longues, et peuvent être privilégiées en première FSH : hormone folliculostimulante ; LH : hormone lutéinisante ; N : normal(e) ; px : parfois ; TT :
ligne. Il existe cependant une surestimation des valeurs de TT avec certains testostérone totale.
immunodosages lorsqu’on les compare aux techniques plus spécifiques fai-
sant appel à la spectrométrie de masse (MS) [21, 68, 73]. En raison de leur
lourdeur et leur lenteur, les dosages de TT par MS, que ce soit après chro-
matographie en phase liquide ou gazeuse (respectivement LCMS et
GCMS), ne sont pas actuellement utilisables en routine mais réservés à la Comme nous l’avons indiqué plus haut, devant une suspicion de
recherche clinique ou à l’exploration en deuxième ligne de pathologies pathologie testiculaire, le dosage de la TT doit toujours être réalisé en
complexes nécessitant des mesures très spécifiques. 1re ligne sans avoir recours à des techniques supplémentaires comme la
Les principales anomalies de la TT observées en pathologie sont résu- mesure de la « testostérone biodisponible » ou la testostérone « libre ».
mées dans les tableau 78-I et 78-II. L’impact sur la TT des principaux En pratique clinique, les mesures de la SHBG et de la testostérone
médicaments est indiqué dans le tableau 78-III. « libre » ou « biodisponible » sont des examens de 2e intention.
EXPLORATION DES FONCTIONS TESTICULAIRES ENDOCRINES CHEZ L’HOMME 553
Ces examens hormonaux plus complexes ne sont utiles que lorsqu’il Testostérone « libre » (TL)
existe une altération de la SHBG circulante (voir plus loin) ou bien chez
des hommes suspectés d’hypogonadisme mais ayant des valeurs de TT
ou « biodisponible » (TB)
qui sont dans les limites inférieures de la normale ou plus rarement Les indications des mesures de ces formes de testostérone reposent sur
lorsqu’il existe des contradictions manifestes entre l’interrogatoire et/ou l’hypothèse que la TL ou la TB refléteraient mieux l’imprégnation de
l’examen clinique et des mesures de TT contrôlées à plusieurs reprises, l’organisme et des tissus cibles par la testostérone que celle de la TT. Une
y compris avec des méthodes très spécifiques (LCMS ou GCMS). des bases en faveur de ce concept résulte d’expériences ayant montré que
l’action in vitro et in vivo de la testostérone est inhibée par l’adjonction
de SHBG [57].
Sex hormone-binding globuline (SHBG) Mais répétons-le, ces formes circulantes de testostérone seront toujours
La SHBG, anciennement appelée TeBG, est une glycoprotéine pro- mesurées en deuxième intention, par exemple dans des situations où la
duite par le foie qui lie avec haute affinité la testostérone et l’œstradiol concentration de TT se situe dans la limite inférieure de la norme chez des
[59, 87]. Elle diminue la clairance de ces stéroïdes, augmentant donc patients ayant une morbidité ou soumis à une thérapeutique pouvant alté-
leur demi-vie. La SHBG aurait aussi un rôle dans l’accès de la testo- rer les taux circulants de cette protéine porteuse (voir Tableau 78-IV).
stérone aux tissus cibles [87]. La mesure de cette protéine porteuse était Parmi des exemples, on peut citer les sujets obèses ou âgés, les diabétiques
initialement complexe et manuelle, faisant appel à des techniques de de type 2 ou avec syndrome métabolique, ou les patients acromégales
liaison des stéroïdes radioactifs (radio-ligand binding assay). Depuis ayant des plaintes fonctionnelles faisant évoquer la possibilité d’un déficit
quelques années, des mesures par des techniques immunoradiomé- en testostérone [74].
triques [35] ou immunoenzymatiques se sont développées, dont cer-
taines sont aujourd’hui automatisées [46]. La mesure de la SHBG MESURE DE LA TESTOSTÉRONE BIODISPONIBLE • Appelée aussi
montre des valeurs stables au cours de la journée et n’est pas modifiée « testostérone non liée à la SHBG », elle est mesurée grâce à des tech-
par les repas. niques manuelles [19, 20, 31, 32]. Dans la première approche en deux
Les valeurs habituelles de SHBG sont comprises approximativement étapes, on ajoute d’abord de la testostérone radioactive (souvent tri-
entre 15 et 70 nmol/l et tendent à augmenter chez l’homme âgé (voir tiée : 3H) à l’échantillon de sérum d’un patient. Ensuite, on précipite la
aussi Chapitre 77) [46]. Chez l’homme adulte sain, la SHBG lie, avec testostérone 3H liée à la SHBG en ajoutant du sulfate d’ammonium. La
une haute affinité, entre 40 et 60 % de la testostérone circulante [59]. fraction de testostérone 3H qui reste dans le surnageant refléterait la tes-
De ce fait, les taux circulant de SHBG jouent un rôle déterminant dans tostérone libre et liée à l’albumine, c’est-à-dire la TB. En pratique, la TB
les concentrations sériques mesurées de testostérone totale. Ainsi, les est calculée à partir de la testostérone totale, mesurée par une méthode
taux de TT peuvent être altérés, en l’absence d’anomalie testiculaire, classique, en la multipliant par la fraction de 3H-T restée dans le surna-
lorsque se produisent des diminutions ou des augmentations impor- geant qui est mesurée par un comptage de la radioactivité [20, 31]. Cette
tantes de SHBG. Les principales situations pratiques altérant les taux technique manuelle est relativement simple mais n’est pas automatisable,
de SHBG sont indiquées dans le tableau 78-IV. Parmi les situations et le laboratoire la pratiquant doit avoir une accréditation l’autorisant à
entraînant une augmentation importante de SHBG, citons les hépato- manier la radioactivité. De plus, il impose en principe au laboratoire
pathies alcooliques et les cirrhoses de tout type [74]. Le contexte de d’établir des valeurs normales avec la technique utilisée, ce qui est loin
l’alcoolisme chronique est important à connaître car l’éthylisme chro- d’être la règle. Dans une autre approche, on mesure directement la testo-
nique est une des causes les plus fréquentes d’insuffisance testiculaire stérone dans le surnageant du sérum du patient après précipitation au
primitive. Chez ces hommes, la diminution de la production testicu- sulfate d’ammonium et centrifugation, ce qui suppose avoir un dosage de
laire de testostérone peut être sous-estimée par la mesure de la TT du T sensible [19, 20, 31, 32]. Dans des approches plus récentes, la précipi-
fait d’une augmentation parfois très importante de la SHBG [74]. Ce tation du complexe SHBG-testostérone liée par le sulfate d’ammonium
contexte clinique, où l’insuffisance testiculaire primitive est fréquente, a été remplacée par une immunoprécipitation en utilisant des anticorps
est une des rares situations où la mesure de la testostérone biodispo- monoclonaux dirigés contre la SHBG [61].
nible ou le calcul de la testostérone libre sont utiles en pratique. Parmi
d’autres situations pouvant augmenter la TT, citons aussi les cas où la MESURES DE TESTOSTÉRONE LIBRE (TL) • Il s’agit de mesurer la
SHBG est élevée comme l’hyperthyroïdie ou le traitement chronique fraction très minoritaire de la T, non lié ni à la SHBG ni à l’albumine.
par mitotane ou par œstrogènes oraux (Tableau 78-IV) [74]. Plusieurs méthodes de mesure ou de calcul ont été proposées.
Méthode de référence Il s’agit du calcul ou mesure après séparation
par dialyse à l’équilibre de la testostérone libre. C’est une méthode
manuelle et lourde qui est réservée à la recherche mais qui sert d’étalon
Tableau 78-IV Contextes cliniques et drogues altérant les concentrations or à toutes les autres mesures qui seront discutées ensuite [83]. La TL
sériques de SHBG (sex hormone-binding globuline). peut être calculée à partir de la TT dosée dans le sérum et de la fraction
libre qui est déterminée après dialyse à l’équilibre. En pratique, de la T
Augmentation Diminution radioactive est ajoutée au sérum du patient qui est placé dans un com-
partiment limité par une membrane de dialyse, empêchant le passage
Hyperthyroïdie Hypothyroïdie des protéines sériques mais laissant passer les petites molécules comme
Alcoolisme chronique Obésité les stéroïdes. De l’autre côté de la membrane semi-perméable, se trouve
Cirrhose alcoolique Insulinorésistance un compartiment liquidien comprenant du sérum physiologique ou
Cirrhose virale Excès de GH (acromégalie) une solution d’albumine. Après une incubation nocturne à 37 °C, un
Anticonvulsivants de 1re génération(1) Corticothérapie/Cushing
équilibre s’établit et seule la fraction libre de T va diffuser à travers la
Inducteurs enzymatiques(2) Androgénothérapie
membrane. La fraction de TL radioactive ayant diffusé sert pour calcu-
Mitotane Progestatifs
Œstrogènes(3)
ler la TL de l’échantillon à partir de la TT dosée préalablement. Dans
SERM (clomifène, tamoxifène, raloxifène)
une variante technique, aucun traceur radioactif n’est utilisé, mais on
mesure directement la TL si l’on possède un dosage de T très sensible,
(1) Barbituriques, phénytoïne, carbamazépine. soit une méthode RIA ultrasensible ou un dosage par LCMS [14] (rap-
(2) Rifampicine.
(3) Surtout par voie orale.
pelons ici que les concentrations de TL ne représentent qu’entre 1 et
SERM : modulateurs spécifiques du récepteur de l’œstradiol. 4 % de la TT, soit approximativement entre 40 et 200 pg/ml). Vu la
554 TESTICULES
lourdeur de cette technique, on comprend qu’elle n’est pas utilisable en

pratique clinique courante. Pour éviter cette difficulté, des calculs de
Mesure des autres androgènes
TL ont été proposés, la mesure de l’index de testostérone libre et le Les mesures du Δ4-androstènedione, de la déhydroépiandrostérone
calcul de la testostérone libre par la méthode dite de Vermeulen (voir (DHEA) ou de son ester sulfate, la DHEAS (voir Chapitre 61) ne sont
plus loin). pas utiles pour évaluer les fonctions testiculaires chez l’homme adulte.
Index de testostérone libre (ITL ou FAI [free-androgen-index]) Il Elles ont un intérêt certain pour l’exploration des anomalies du dévelop-
s’agit du calcul du rapport testostérone totale/SHBG (toutes les deux pement sexuel liées à des altérations de la stéroïdogenèse testiculaire et
exprimées en nmol/l). Son calcul suppose avoir dosé au préalable la TT dans le cadre des blocs enzymatiques surrénaliens. Des méthodes d’ana-
et la SHBG. La fiabilité de l’index ITL dépend évidemment de la fiabilité lyse de panels de stéroïdes utiles pour ce type d’indication diagnostique
des dosages de SHBG et de TT. L’établissement de valeurs de référence et utilisables en pratique commencent à être développées dans certains
de TT et de SHBG par le laboratoire qui fait le calcul est, comme tou- centres experts (voir aussi Chapitre 56) [26].
jours, un prérequis indispensable mais rarement respecté. Cet index est
utile chez les femmes qui ont des concentrations relativement faibles de
T et donc un nombre de sites de liaison à la T nettement plus important.
Œstradiol
Bien qu’étant utilisé dans le sexe masculin, l’ITL chez l’homme adulte a La cellule de Leydig testiculaire normale est aussi le siège d’une syn-
été très critiqué car il induit une sous-estimation importante de la TL thèse active l’œstradiol (E2) à partir de la testostérone grâce à l’expression
[43, 83]. et l’activité de l’aromatase [13]. En physiologie, la synthèse de ce stéroïde
Calcul de la testostérone libre par la formule de Vermeulen Pour sexuel est essentielle pour permettre la maturation de l’os au cours de la
pallier les défauts de l’ITL, Vermeulen a proposé une formule qui permet puberté qui rend possible la poussée de croissance pubertaire suivie de la
de calculer la TL à partir des dosages de TT et SHBG, mais qui tient fusion des cartilages de conjugaison et l’acquisition physiologique, puis
compte des sites de liaison et des constantes de dissociation entre la le maintien de la minéralisation osseuse [9, 33, 49, 78]. La mesure de
SHBG, l’albumine et la T [83]. Cette équipe a validé la mesure de la TL l’œstradiol sérique n’est pas un examen de première intention dans l’éva-
obtenue par cette équation en montrant une excellente correspondance luation des fonctions testiculaires, en dehors des situations évoquant une
par rapport aux valeurs de TL dosée grâce à la méthode lourde de réfé- hyperœstrogénie comme une gynécomastie, des leydigomes ou les
rence, la dialyse à l’équilibre discutée plus haut. Comme pour l’ITL, le tumeurs féminisantes de la surrénale (voir Tableau 78-I) [52, 55, 91]. En
calcul de la TL par la formule de Vermeulen suppose d’avoir dosé au pré- dehors de ces contextes fréquents, les dosages d’œstradiol chez l’homme
alable la TT et la SHBG. Sa fiabilité dépend donc de la qualité des sont essentiellement réalisés dans un cadre de recherche clinique ou
dosages de SHBG et de TT. Un site permettant de faire rapidement le translationnelle ou lors d’essais thérapeutiques [27, 33, 78]. Les tech-
calcul de TL est disponible en ligne (www.issam.ch/freetesto.htm). niques de mesure de l’œstradiol dans le sérum sont similaires à celles évo-
quées plus haut pour le dosage de la testostérone : immunodosages
Méthode déconseillée : dosage commercial de la TL utilisant un faisant appel à des techniques soit radio-immunologiques [78], soit
analogue radioactif Une méthode commerciale de dosage de TL est immuno-enzymatiques, ou bien utilisant la chimioluminescence [65].
assez diffusée alors qu’elle est fortement déconseillée par la grande majo- Dans la majorité des dosages immunologiques actuellement commercia-
rité des experts de différents pays [29, 64, 72, 83]. Elle est malheureuse- lisés, les mesures sont « directes », c’est-à-dire sans extraction du sérum
ment souvent utilisée par de nombreux sexologues et certains par un solvant organique, ni étape chromatographique de séparation [36,
andrologues et urologues. Il s’agit d’une méthode type RIA de mesure 65]. Ces immunodosages directs exposent à l’interférence par d’autres
indirecte qui utilise un analogue de la testostérone radioactif (marqué à stéroïdes et à un effet « matrice » qui aboutit à une surestimation fré-
l’125I). Cet analogue entre en compétition avec la T non liée vis-à-vis quente des valeurs réelles, parfois importante [36, 65]. Leur manque de
d’un antisérum qui est fixé sur un tube. L’analogue radioactif a en prin- sensibilité (limite de détection > 20 pg/ml), d’autre part, empêche une
cipe une faible affinité avec la SHBG et l’albumine. En pratique, les évaluation correcte des enfants ou des hommes avec hypogonadisme
valeurs de référence indiquées avec cette méthode sont nettement infé- sévère ou hypopituitarisme qui ont souvent des taux bas [33, 78], si l’on
rieures à celles établies avec les méthodes de référence vues plus haut excepte certains dosages radio-immunologiques sensibles [78]. Insistons
[83]. De plus, un travail a même montré que cette méthode était en fait tout particulièrement sur les immunodosages reposant sur la chimio-
incapable de détecter la testostérone réellement libre obtenue après dia- luminescence, car ils sont parfois perturbés par des artefacts qui pro-
lyse à l’équilibre [29]. Elle génère un nombre important de faux diagnos- voquent une surestimation majeure des concentrations d’E2. Ces
tics d’hypogonadisme devant des signes peu spécifiques, qui aboutissent méthodes peuvent inquiéter les médecins et patients devant la crainte
à des traitements abusifs. Ce type de dosage devrait être abandonné. d’une tumeur sécrétant des œstrogènes. Dans ces situations, il est recom-
mandé de réévaluer la concentration d’œstradiol par un dosage RIA ou
Dihydrotestostérone (DHT) par LCMS qui, souvent, conduira à des taux normaux.
Moins souvent, les mesures d’E2 se font grâce à des techniques non
La DHT est un androgène 5α-réduit plus puissant que la T mais qui automatiques mais très sensibles et spécifiques, par GCMS ou LCMS.
circule à des concentrations plus basses que la T chez l’homme. Son Une difficulté concernant le dosage d’E2 chez l’homme découle de sa
dosage n’est fiable que si l’on possède un anticorps très spécifique ne plus faible concentration (100 fois inférieure) par rapport celle de T
reconnaissant pas ou très peu la T dont la concentration chez l’homme [33, 36, 65, 78].
est nettement plus élevée. La DHT peut aussi être dosée de façon fiable
grâce à des techniques sensibles et spécifiques faisant appel à des sépara-
tions par GCMS ou LCMS [33]. En pratique, la mesure de DHT n’a pas Gonadotrophines hypophysaires
d’intérêt pour renforcer un diagnostic d’hypogonadisme ou de dysfonc-
tion testiculaire. Son seul intérêt théorique et historique était d’aider à Mesure
poser le diagnostic hormonal de déficit en 5α-réductase par une mesure Les mesures des deux gonadotrophines hypophysaires circulantes FSH
DHT/TS [51, 84]. En fait, actuellement, ce diagnostic, souvent suspecté et LH sont essentielles pour préciser le niveau de l’atteinte, hypo-
cliniquement à la naissance ou à la puberté devant une anomalie du déve- thalamo-hypophysaire ou primitivement testiculaire, d’un dysfonction-
loppement sexuel, est aisément confirmé par l’analyse en génétique nement gonadique chez l’homme. La FSH et la LH sont deux hormones
moléculaire du gène de la 5α-réductase de type 2 [51, 84]. glycoprotéiques hétérodimériques formées de deux sous-unités, α com-
mune et β spécifique. Les oligosaccharides greffés sur le squelette pepti- [44]. Cette augmentation de la FSH, corrélée à la baisse de l’inhibine B
dique de chacune des sous-unités peuvent modifier la structure tertiaire (voir plus loin), est d’autant plus fréquente et importante qu’il existe une
de l’hormone, ce qui peut modifier sa bioactivité. Les épitopes reconnus altération globale de la production des spermatozoïdes. Comme exemples,
par les anticorps utilisés par les immunodosages peuvent aussi être affec- on peut citer le syndrome de Klinefelter (voir Chapitre 79), les agressions
tés par ces sucres. testiculaires physiques ou chimiques par radiothérapie ou par certaines
Les premiers dosages des gonadotrophines utilisés dans les années chimiothérapies, ou bien le syndrome des cellules de Sertoli isolés
1980-1990 étaient de type radio-immunologique (RIA) utilisant des anti- (SCO pour Sertoli cell only syndrome) [44, 89]. Ces atteintes proximales des
corps polyclonaux (antisérum) [23]. Plus tard, ont été développés des cellules germinales empêchent une production physiologique d’inhibine B
dosages sandwich, utilisant deux anticorps monoclonaux, de type immu- par les cellules de Sertoli, provoquant une levée du rétrocontrôle négatif sur
noradiométrique (IRMA) [30] qui avaient une meilleure spécificité. Ces la FSH (voir plus loin) [8].
deux types d’immunodosage nécessitaient d’utiliser des traceurs radio- Dans les atteintes distales de la spermatogenèse (par exemple, oligo- ou
actifs, donc une accréditation particulière du laboratoire. Progressive- azoospermie par microdélétion du bras long du chromosome Y de type
ment, les dosages utilisant la radioactivité ont été remplacés par des AZFc), la FSH peut être normale [45]. Dans les insuffisances testiculaires
dosages immuno-enzymatiques (EIA) [39] ou immunofluorométriques, primitives, la concentration sérique de LH est variable, parfois normale si
très sensibles (IFMA) [66]. Les plus récemment développés font appel à les cellules de Leydig demeurent en nombre normal et ne sont pas lésées
une méthode de détection par chimioluminescence (ICMA) [82] ; ceux- (voir Tableau 78-II). Lorsque l’atteinte du parenchyme testiculaire est dif-
ci ont l’avantage d’être automatisables, permettant donc d’analyser simul- fuse, incluant à la fois les tubes séminifères et le compartiment interstitiel
tanément un grand nombre d’échantillons, ce qui a l’avantage d’un rendu (voir Chapitre 74), les taux de LH peuvent s’élever suite à une altération de
de résultats beaucoup plus rapide pour les médecins prescripteurs. Pour la sécrétion de testostérone par les cellules de Leydig qui induit une levée
les gammes d’étalonnage de ces immunodosages, on utilise des prépara- du rétrocontrôle négatif de la testostérone sur la sécrétion hypophysaire de
tions purifiées contenant de la LH ou la FSH provenant d’hypophyses ou LH. Dans les azoospermies par obstacle, la sécrétion des hormones testicu-
de gonadotrophines recombinantes. L’expression habituelle des résultats laires et des gonadotrophines est habituellement préservée [77].
des dosages se fait en unités internationales par litre (UI/l) établies à partir Les profils hormonaux observés chez les hommes avec hypo-
de préparations de gonadotrophines de référence extraites d’hypophyse gonadisme hypogonadotrophique (HH) sont indiqués dans le
(international reference preparations [IRP]) ou bien de LH ou FSH recom- tableau 78-II. Pour ce qui est des HH congénitaux (HHC), les valeurs
binantes [63, 70, 71]. De nombreux dosages actuels de qualité sont dis- des gonadotrophines sont détaillées dans le chapitre 80. Chez les
ponibles, ils ont une précision et une reproductibilité tout à fait patients avec HH acquis (HHA), les profils de LH et FSH sont très
satisfaisantes avec des coefficients de variations intra- et interdosage infé- variables. Certains patients peuvent avoir des taux de LH et FSH qui
rieurs à 10 % et une bonne sensibilité fonctionnelle, proche de 0,1 UI/l. restent dans l’intervalle de normalité des hommes adultes, ce qui
Les dosages actuels de LH et FSH ont aussi habituellement une bonne contraste avec une testostérone circulante basse. Chez d’autres hommes
spécificité, c’est-à-dire qu’il n’y a pas d’interférence (réaction croisée) par avec HHA, les deux gonadotrophines peuvent être très basses, voire
une autre hormone glycoprotéique de la même famille. Un exemple est la indétectables comme on l’observe dans certains macro-adénomes hypo-
réaction croisée de l’hCG sur le dosage de LH, ce qui était fréquent avec physaires ou chez des hommes atteints de craniopharyngiome ayant eu
les premiers dosages RIA, moins spécifiques. une chirurgie délabrante de la région hypothalamo-hypophysaire (voir
Chez les garçons avant la puberté, les taux de LH sont bas, souvent les chapitres correspondants). Entre ces profils hormonaux extrêmes des
peu détectables ou même indétectables avec les dosages habituels qui ne anomalies variables peuvent s’observer, dont un des plus fréquents est
sont pas « ultrasensibles » [30]. Au début de la puberté, la LH augmente celui d’un taux de FSH dans les normes avec une LH basse. Un cas par-
pendant la nuit, mais reste abaissée pendant la journée [30]. Chez ticulier est celui des adénomes gonadotropes sécrétants de la FSH où un
l’homme post-pubère, les concentrations de LH sont plus importantes profil associant une FSH normale ou élevée contraste avec une LH et
tout au long de la journée. La LH est sécrétée de façon pulsatile avec des une testostérone effondrées (voir Chapitre 120).
pulses toutes les 1-3 heures [18, 88]. Cette sécrétion pulsatile, qui donne L’avènement des immunodosages de type sandwich très spécifiques a
donc des taux ponctuels très variables au cours du temps, explique l’éten- généré une anomalie de reconnaissance de certaines formes circulantes de
due importante des valeurs normales. LH porteuses de mutations non délétères [50, 87]. Ces LH gardent donc
L’intervalle des valeurs normales chez l’homme dépend aussi de une activité biologique normale, la perte d’un épitope de reconnaissance
l’immunodosage utilisé qui peut être assez variable dans les différents par un anticorps monoclonal anti-LH peut avoir disparu [50]. Chez ces
centres et au cours du temps. Cette variabilité des dosages suppose que sujets non malades, la LH peut être indétectable, dite « invisible », alors
chaque laboratoire devrait établir des valeurs normales avec la méthode que la FSH et la testostérone sont normales. La normalité de la sécrétion
qu’il utilise en pratique, et renouveler l’établissement de valeurs normales de LH peut être affirmée en utilisant un dosage biologique de LH (sti-
à chaque fois que la méthode d’analyse change. Malheureusement, ce mulation des cellules de Leydig en culture par le sérum du patient), en
travail lourd, qui est un gage de fiabilité des valeurs normatives, est en utilisant un immunodosage de type RIA ou bien en mesurant la LH par
fait rarement effectué. Il arrive même que de façon abusive, les valeurs de un autre dosage sandwich utilisant des anticorps ne reconnaissant pas
référence indiquées par un laboratoire soient celles établies avec une l’épitope altéré [50, 87].
autre méthode et/ou simplement empruntées à la littérature. Ces pra-
tiques peu rigoureuses sont parfois source d’erreurs de classement diag-
nostique. De ce fait, le clinicien doit être très prudent lorsque des valeurs Test à la GnRH/LH-RH
qui semblent pathologiques sont trop proches des extrêmes de l’intervalle Le test à la GnRH (appelé communément LH-RH) consiste en une
de normalité donné par le laboratoire (« zone grise » d’incertitude diag- stimulation des cellules gonadotropes hypophysaires par des doses phar-
nostique). macologiques de ce décapeptide, habituellement de 100 μg, administrées
par voie intraveineuse. Après l’injection de GnRH, on mesure les
Différents profils observés en pathologie concentrations sériques de LH et de FSH toutes les 15 minutes pendant
Les principales variations des gonadotrophines observées en pathologie 1 ou 2 heures en fonction des protocoles. Chez les hommes normaux
et en thérapeutique sont indiquées dans les tableau 78-I à 78-III. Glo- sains, la LH sérique augmente habituellement entre 3 et 6 fois alors que
balement, dans les pathologies testiculaires primaires altérant la spermato- l’élévation de la FSH est modeste, d’un facteur compris entre 1,5 et 2
genèse, il existe une augmentation anormale des concentrations de FSH [62]. Le pic de LH obtenu est bien corrélé aux taux de base de l’hor-
556 TESTICULES
mone. Initialement, c’est-à-dire dans les années 1970, à une époque où Tableau 78-V Sécrétion physiologique des hormones peptidiques gona-
les dosages des gonadotrophines étaient peu sensibles, ce test a été pro- diques sécrétées par les testicules aux différents stades du développement.
posé pour différencier les HH des hypogonadismes primaires. Cette
indication diagnostique a été abandonnée avec l’avènement de dosages Peptide/ Nouveau- Âge
Fœtus Enfance Puberté Sénescence
sensibles de LH et FSH qui permettent de bien différencier ces entités période né adulte
avec de simples dosages de base de ces gonadotrophines. Dans un deu-
xième temps, le test à la GnRH a été utilisé pour faire le diagnostic positif Inhibine B ++ +++ ++ ++ à +++ ++
d’HH, puis pour essayer de différencier les HH d’origine hypophysaire +++
(test supposé être négatif) des HH d’origine hypothalamique (test sup- AMH +++ +++ ++ ++ à + + +
posé être positif). En réalité, la valeur diagnostique du test dans ces deux INSL3 ++ ++ 0 + à +++ +++ ++
indications est très modeste et n’apporte pas d’élément diagnostique sup-
plémentaire par rapport à la simple mesure des dosages de base de testo- AMH : hormone antimüllérienne ; INSL3 : insulin-like factor 3.
stérone, combinés à ceux de LH et de FSH. De plus, aussi bien dans les
HH d’origine hypothalamique qu’hypophysaire, les amplitudes des
réponses (pics) sont très variables, avec des chevauchements importants
entre ces deux groupes [54]. La valeur discriminante du test dans cette des cellules de Sertoli et des cellules germinales préméiotiques. Ce peptide
indication est donc très médiocre et il est intéressant de noter que les gonadique a une structure hétérodimérique composée d’une sous-unité α
réponses les plus faibles s’observent surtout dans les HH d’origine hypo- et d’une sous-unité β (α-βB) (Figure 78-1). À l’âge adulte, l’IB est, avec
thalamique, contrairement au postulat initial [54]. En fait, dans un l’œstradiol, un des messagers hormonaux testiculaires responsables du
contexte de HH, la réponse à ce test reflète la sévérité du déficit endo- rétrocontrôle négatif sur la sécrétion hypophysaire de FSH. Un dosage
gène en gonadotrophines qui est déjà très bien indiquée par la simple immuno-enzymatique (ELISA pour enzyme linked immunosorbent assay)
mesure du volume testiculaire [54, 67]. Ainsi, étant donné sa lourdeur en de type sandwich, fiable, sensible et spécifique, de cette hormone a été
temps infirmier et sa valeur diagnostique très faible, ce test va être pro- introduit par Nigel Groome en 1996 [40]. Ce progrès analytique a permis
gressivement abandonné. de faire avancer de façon déterminante la compréhension de la physiolo-
En France et dans d’autres pays, les spécialistes en endocrinologie gie de cette hormone et a fait exploser son utilisation comme marqueur
pédiatrique utilisent toujours le test à la GnRH pour le diagnostic des testiculaire et ovarien [3, 17, 34, 40, 85, 92, 93]. De nouveaux anticorps
pubertés précoces, qui a surtout été évalué chez la fille [7]. Mais en plus spécifiques et d’utilisation plus simple ont été développés, toujours
l’absence d’évaluation rigoureuse de ses performances diagnostiques dans par Groome, en 2008 [48]. Ils ont permis que le dosage ELISA d’IB ait
cette indication, il est difficile de quantifier son intérêt et de discerner ce été amélioré en 2010 ; il est commercialisé depuis cette date sous le nom
qui revient aux habitudes et à la médecine fondée sur des preuves. Cer- Gen II (https://www.demeditec.com/en/products/inhibin-b-gen-ii-elisa-
tains experts ayant évalué cette indication chez la fille ou le garçon ont a81303). Dans le sexe masculin, l’inhibine B est détectable chez le fœtus,
montré que les taux de base de LH, mesurés avec des immunodosages s’élève après la naissance sous l’effet de l’augmentation de la FSH, puis
modernes, étaient suffisamment performants pour faire ce diagnostic diminue après 4 à 6 mois pour atteindre des taux prépubertaires plus bas
sans avoir recours à la stimulation [12, 37]. D’autres experts ont proposé chez le garçon [3, 11, 17, 28, 80]. Contrairement aux gonadotrophines
comme alternative au test à la GnRH une stimulation des gonadotro- hypophysaires qui sont à peine détectables ou indétectables chez le garçon
phines par des agonistes de la GnRH comme la triptoréline ou la buséré- prépubère, les concentrations d’IB sont tout à fait détectables chez le gar-
line. Cette exploration est plus lourde que le simple test à la GnRH [37, çon, ce qui suggère une sécrétion testiculaire indépendante des gona-
38]. Les études publiées qui reposent sur l’exploration d’un nombre res- dotrophines hypophysaires, et particulièrement de la FSH [11, 80]. L’IB
treint de malades donnent des seuils variables sans qu’il y ait une augmente à nouveau pendant la puberté pour atteindre une concentra-
démonstration claire d’une supériorité diagnostique par rapport à des tion adulte dont les limites inférieures de la normale sont variables en
explorations plus simples comme le dosage d’inhibine B (voir plus loin) fonction des études mais le plus souvent comprise entre 80 et 92 pg/ml
[38, 81]. (Figure 78-2) [4, 76]. Les limites supérieures de la normale rapportées
Les pédiatres utilisent aussi le test à la GnRH pour différencier un
HHC isolé d’un retard pubertaire simple (RPS). Il est vrai qu’une réponse
très faible de la LH (< 4 UI/L) chez un garçon de plus de 14 ans avec un
profil évoquant un HH rend peu probable le diagnostic de RPS et ren- 18 kDa
force l’hypothèse d’un HHC [38, 54, 81]. Mais de très nombreux
patients avec HHC répondent au-delà de ce seuil avec un chevauchement α
important des pics de LH entre les deux groupes (voir Chapitre 80) [54].
Peptides gonadiques
S–S
Ces hormones peptidiques sont sécrétées par le testicule à différents
stades du développement depuis la vie fœtale jusqu’à un âge adulte
avancé (Tableau 78-V) [11, 28, 80]. Les immunodosages se sont amélio-
rés de façon considérable, ce qui explique leur utilisation très répandue
depuis 20 ans aussi bien en endocrinologie adulte que pédiatrique, tout βB
comme en médecine de la reproduction.
Inhibine B 14 kDa
L’inhibine B (IB) est une glycoprotéine de 32 kDa produite dans les Figure 78-1 Structure dimérique de l’inhibine B. Elle est formée de deux
tubes séminifères du testicule. Une sécrétion normale nécessite l’intégrité sous-unités α (18 kDa) et β (14 kDa) liées par un pont disulfure.
350 d’un HHC [16, 38, 81] (voir Chapitre 80). Dans cette indication de
retard pubertaire avec gonadotrophines basses, une concentration infé-
300 rieure à 30 pg/ml évoque probablement un HHC ; cependant, des taux
plus élevés ne permettent pas de trancher, étant donné le chevauchement
de valeurs entre les adolescents avec HHC partiel (volume testiculaire
250
> 4 ml) et ceux avec RPS.
Inhibine B (pg/ml)
Chez les patients avec HH, la baisse de l’IB circulante est en fait
200
variable (voir Figure 78-2) [90, 92, 93]. Dans ce groupe, les concentra-
tions les plus basses s’observent chez les hommes avec HHC complet
150 avec un volume testiculaire inférieur à 3 ml et/ou avec une cryptorchidie
bilatérale, opérée ou non (voir Chapitre 80). Chez les hommes avec HH
100 acquis (HHA) ayant une concentration abaissée de testostérone, les taux
sériques d’IB sont très variables avec près de la moitié des patients HHA
50 ayant une concentration normale (voir Figure 78-2). Étant donné ce
manque de sensibilité pour poser le diagnostic positif d’HH, on ne peut
0 pas recommander en première ligne de mesurer ce peptide gonadique.
HHA HHA HHC Klinefelter Ce marqueur semble plus refléter la sévérité du déficit gonadotrope,
n = 34 n = 55 n = 61 n = 21 comme le montre la bonne corrélation entre IB et volume testiculaire
[58, 81].
Figure 78-2 Taux sériques d’inhibine B chez des adultes jeunes sains Les augmentations pathologiques de l’IB circulante sont très rares.
(témoins), chez des hommes avec hypogonadisme hypogonadotrope Elles s’observent exceptionnellement chez des patients présentant des
acquis (HHA) ou congénital (HHC) et chez des hommes avec syndrome de adénomes hypophysaires gonadotropes avec des élévations importantes
Klinefelter, évalués à l’hôpital de Bicêtre. Sujets âgés entre 19 et 32 ans de la FSH chez des hommes avec augmentation anormale du volume tes-
au moment du prélèvement. ticulaire [56]. Des cas exceptionnels d’augmentation de l’IB chez des
patients avec tumeurs testiculaires développées aux dépens des cellules de
Sertoli ont été décrits chez des sujets avec des maladies génétiques res-
dans la littérature sont aussi variables chez l’homme adulte mais, dans la ponsables d’un syndrome de Peutz-Jeghers [47], un syndrome de Carney
majorité des cas, elles sont supérieures à 300 pg/ml (Figure 78-2) [4]. Les [75] ou bien, dans certains cas, de syndrome de McCune-Albrigth [15].
principales altérations de l’inhibine B observées en pathologie ou au cours Une poignée de cas de corticosurrénalomes, sécrétant à la fois des sté-
de certains traitements sont indiquées dans les tableau 78-I à 78-III. En roïdes sexuels et de l’IB, ont aussi été rapportés ; ils étaient associés à une
cas de castration, les taux sériques d’IB sont indétectables, ce qui baisse de la FSH circulante [25].
démontre l’origine exclusivement gonadique de cette hormone [40].
Chez les hommes souffrant d’insuffisance testiculaire primitive globale
avec des lésions des tubes séminifères, on observe une baisse très fré-
Hormone antimüllérienne
quente et souvent majeure de la concentration sanguine d’IB qui peut L’AMH est une hormone peptidique exprimée et sécrétée par les cel-
devenir indétectable. La situation paradigmatique est le syndrome de lules de Sertoli testiculaires depuis la vie fœtale (voir Tableau 78-V) [10,
Klinefelter (voir Figure 78-2), mais des taux indétectables peuvent aussi 11, 28, 80]. Son rôle essentiel est d’inhiber le développement des canaux
s’observer chez des hommes ayant eu une radiothérapie pelvienne ou de Müller chez le fœtus de sexe masculin [28]. Son rôle physiologique
scrotale, ceux ayant subi des chimiothérapies gonadotoxiques (alkylants, après la naissance n’est pas établi. Pourtant, sa sécrétion testiculaire est
etc..) ou après orchite ourlienne. très stimulée pendant la période néonatale sous l’effet de FSH ; cette
Le dosage d’IB est largement utilisé en France dans l’évaluation des sécrétion se poursuit pendant toute la période prépubertaire chez le gar-
hommes infertiles avec azoospermie ou oligospermie. Classiquement, il çon, malgré la baisse de la FSH qui devient quasiment indétectable. La
permet de différencier une azoospermie par atteinte de la spermato- régulation de l’AMH testiculaire est encore débattue mais des arguments
genèse, dite sécrétoire (voir Chapitre 100), d’une azoospermie par obsta- suggèrent une sécrétion constitutive par les cellules de Sertoli, même en
cle post-testiculaire, dite excrétoire (voir Tableau 78-III) [76]. La plus- l’absence de FSH [80, 93]. Il a pourtant été établi par des équipes indé-
value diagnostique de ce dosage pour différencier ces deux grands cadres pendantes que l’administration de FSH exogène augmente sa sécrétion
doit être confrontée aux éléments diagnostiques déjà apportés par testiculaire [28, 92, 93]. Celle-ci pourrait résulter de la simple multipli-
l’interrogatoire, l’examen clinique et l’imagerie testiculaire et des voies cation des cellules de Sertoli [24] mais un effet stimulateur direct de la
génitales. Par exemple, devant un patient souffrant d’azoospermie avec FSH sur ces cellules via son récepteur et la signalisation par l’AMPc a
hypotrophie testiculaire significative à la simple palpation, le diagnostic aussi été suggéré [10]. Au moment de la puberté, la maturation des cel-
d’atteinte testiculaire est très probable et celui d’obstacle improbable sans lules de Sertoli déclenchée par la testostérone intratesticulaire via son
avoir recours au dosage d’IB. De plus, la baisse de l’IB sérique est souvent récepteur nucléaire (récepteur des androgènes [RA], exprimé pendant la
associée à une augmentation de la FSH, ce qui rend ces deux paramètres période post-natale) entraîne une diminution de la synthèse d’AMH qui
un peu redondants. Le dosage d’IB dans le sérum ou le liquide séminal a se traduit par une baisse drastique de ses taux circulants [80]. Pendant la
aussi été proposé comme marqueur prédictif pour tenter d’identifier chez vie fœtale et post-natale immédiate, l’augmentation de la testostérone
les hommes infertiles avec azoospermie ceux chez qui pourraient avoir testiculaire stimulée respectivement par l’hCG placentaire, puis par la
des spermatozoïdes à la biopsie testiculaire en vue d’une procédure de LH hypophysaire n’est pas capable d’induire une maturation des cellules
type TESE/ICSI [53, 76]. L’évaluation a montré que la discrimination de Sertoli du fait de l’absence d’expression de RA [10, 11, 28, 80]. Cette
était insuffisante à l’échelle individuelle pour prédire la présence ou physiologie particulière permet la sécrétion concomitante de testostérone
l’absence de spermatozoïdes à la biopsie, même si les taux d’IB sériques et d’AMH chez le fœtus mâle, condition pour un développement normal
étaient en moyenne plus bas dans le groupe avec biopsie négative [76]. des organes génitaux externes et internes.
Ces résultats limitent donc l’intérêt de cette indication théorique. Sur le plan diagnostique, le dosage d’AMH a été surtout été utilisé
En pédiatrie, le dosage sérique d’IB a aussi été proposé comme étant pour détecter des anomalies de la différenciation sexuelle (DSD), en par-
un marqueur permettant de différencier un retard pubertaire simple ticulier pour montrer l’existence de tissus testiculaire chez des nouveau-
558 TESTICULES
nés ou enfant prépubères se présentant avec une masculinisation variable bée par des altérations des concentrations de sa protéine porteuse
des OGE mais sans gonades palpables [28]. Une augmentation impor- SHBG (voir Tableau 78-IV).
tante a aussi été établie en cas de syndrome d’insensibilité complète aux
androgènes [10].
Avant la puberté, les renseignements apportés par les mesures d’IB et
Stimulation testiculaire
d’AMH chez le garçon sont assez similaires, ce qui en fait des marqueurs par la gonadotrophine chorionique
testiculaires plutôt redondants. Dès le début de la puberté, les concentra-
tions sériques d’AMH s’abaissent fortement mais restent détectables [1]. humaine ou test à l’hCG
En pathologie gonadique, les concentrations d’AMH suivent celles d’IB
Le test à l’hCG évalue la réponse des cellules de Leydig testiculaires à
(voir Tableau 78-V) si l’on excepte les hommes avec HH chez qui l’IB est
une stimulation répétée par l’hCG, hormone placentaire qui a une acti-
basse alors que l’AMH est augmentée, en prenant comme valeurs de réfé-
vité LH puissante et prolongée [6, 92].
rence celle des hommes adultes sains [2, 58]. En fait, la place en clinique
En endocrinologie adulte, ce test diagnostique n’est plus utilisé depuis
du dosage d’AMH chez l’homme adulte est marginale et réservée à la
plus de 25 ans. Son objectif initial dans les années 1980 visait à identi-
recherche clinique.
fier, chez les patients avec gynécomastie (voir Chapitre 83), ceux por-
teurs d’un leydigome. Le manque d’évaluation associé à des
INSL3 performances diagnostiques médiocres dans cette indication explique
qu’il ait été abandonné au profit de l’échographie testiculaire et des
L’INSL3 (insulin-like factor 3) est un peptide de petite taille (6 kDa) dosages d’œstradiol qui, combinés, ont une valeur diagnostique nette-
produit et sécrété par les cellules de Leydig matures [41]. Ce peptide est ment supérieure (voir Chapitre 83).
codé par le gène INSL3 qui est localisé dans le chromosome 19 de la En endocrinologie pédiatrique, le test à l’hCG continue à être utilisé
région 19p13.3-p12. L’INSL3 agirait suite à l’interaction avec un récep- dans plusieurs indications. Une des premières était de différencier une
teur membranaire couplé à des protéines G, appelé LGR8 et RXFP2 cryptorchidie profonde d’une anorchidie chez un nouveau-né ou un
(relaxin family receptor 2) dans la nomenclature la plus récente [41]. Le enfant avec des organes génitaux externes masculins, mais avec des
rôle de l’INSL3 en physiologie et en pathologie humaine masculine est gonades non palpables à l’examen du scrotum et des canaux inguinaux
toujours très discuté. Un rôle dans les premiers stades de la migration tes- [6]. Dans cette indication, le test à l’hCG a été remplacé par les mesures
ticulaire a été suggéré à partir de modèles murins où l’invalidation de des taux de base d’AMH et/ou d’inhibine B qui, combinées à l’imagerie
l’orthologue, insl3, ou de son récepteur est associée à une cryptorchidie moderne (échographie et/ou IRM), permettent de montrer la présence et
[41]. Cependant, cette fonction n’a pas, à ce jour, été démontrée de de préciser la localisation des gonades masculines non palpables [28, 80].
façon convaincante dans l’espèce humaine : aucune mutation délétère Dans une autre indication classique, ce test est utilisé en endocrinologie
bien documentée du gène humain n’a été associée de façon reproductible pédiatrique avec l’objectif de préciser le diagnostic étiologique d’une
à la cryptorchidie. De même, l’expression de son récepteur putatif au anomalie du développement sexuel avec caryotype XY lorsque les
niveau des cellules germinales a fait soulever l’hypothèse d’un rôle concentrations sériques de base de testostérone sont basses ou indé-
paracrine des cellules de Leydig vers le tube séminifère qui serait impor- tectables. La stimulation des cellules de Leydig par hCG a ici comme but
tant pour la spermatogenèse [41]. Mais là encore, aucun argument déci- de démasquer une anomalie de la biosynthèse ou du métabolisme de la
sif n’a été apporté pour l’instant. testostérone et de les différencier d’une insensibilité aux androgènes par
Malgré ces limites, l’INSL3 semble être un bon marqueur de la diffé- mutation du récepteur. Ainsi, théoriquement, l’augmentation exagérée
renciation et de fonctionnement de ces cellules de Leydig interstitielles. de l’androstènedione sous hCG permettrait d’évoquer un déficit en 17β-
L’INSL3 est sécrété par les cellules de Leydig du testicule fœtal, puis pen- hydroxystéroïde déshydrogénase de type 3, alors qu’une augmentation
dant la période néonatale de façon concomitante à celles de testostérone du rapport testostérone sur DHT indiquerait la présence d’un déficit en
et des gonadotrophines [41]. Après la mini-puberté, les concentrations 5α-réductase de type 2 [6]. Ce test pose de nombreux problèmes liés à
d’INSL3 diminuent fortement et sont quasiment indétectables [5]. Au l’absence de validation sur un nombre suffisant de patients où les mala-
moment de la puberté, les taux sériques d’INSL3 réascensionnent pour dies sont affirmées par un « étalon or » diagnostique et incluent tout leur
atteindre une concentration maximale à l’âge adulte [42]. La castration spectre phénotype. Les données de la littérature proviennent de petites
entraîne un effondrement des taux circulants d’INSL3, ce qui montre séries avec de nombreux biais de recrutement où, le plus souvent, sont
l’origine exclusivement testiculaire de ce peptide chez l’homme. La sécré- sélectionnés des cas typiques. Par ailleurs, les protocoles de stimulation
tion testiculaire d’INSL3 par les cellules de Leydig est dépendante de par hCG rapportés sont très variables avec des doses et des durées de sti-
celle de la LH [79]. En effet, cette hormone peptidique décroît dans mulation non homogènes [6]. La grande variabilité des réponses nor-
toutes les situations où la LH s’abaisse, comme lors des traitements par males est un autre handicap qui tient, d’une part, à l’hétérogénéité des
les analogues de la GnRH, la testostérone [42] ou des anabolisants. De sujets évalués, à la variabilité des protocoles mais aussi aux techniques de
même, chez des hommes avec HH et déficitaires en LH, les concentra- mesures des androgènes utilisées qui sont très diverses et évolutives en
tions d’INSL3 sont basses, en corrélation avec le déficit en LH, et fonction des époques. Les seuils diagnostiques proposés doivent donc
peuvent s’élever lorsque l’on administre de l’hCG [79]. Un point qui être utilisés avec grande prudence et doivent toujours être confrontés à
reste débattu concerne la régulation aiguë de la sécrétion d’INSL3 par la l’imagerie moderne et aux données génétiques qui peuvent être considé-
LH. Pour certains auteurs, le rôle de la LH ne serait qu’indirect et s’exer- rées comme étalon or diagnostique. Dans un futur très proche, il est pos-
cerait via la différenciation des cellules de Leydig qui sécréteraient ce sible que la diffusion du séquençage de nouvelle génération (NGS),
peptide de façon constitutive [41]. Ces mêmes auteurs ont suggéré que permettant l’analyse simultanée de plusieurs dizaines de gènes respon-
les taux circulant d’INSL3 reflètent le nombre de cellules de Leydig sables de DSD, permette d’améliorer l’évaluation du test à l’hCG dans
testiculaires matures [41]. cette indication [22].
L’intérêt diagnostique du dosage de l’INSL3 par rapport à celui de la Une autre indication du test à l’hCG, proposée depuis plusieurs décen-
testostérone n’est pas encore définitivement établi en pratique cli- nies, vise à distinguer chez les adolescents avec retard pubertaire et gona-
nique. L’étude de ce paramètre est pour l’instant essentiellement réser- dotrophines basses les patients avec HHC de ceux, beaucoup plus
vée aux contextes de recherche clinique [5, 42, 79]. Il pourrait nombreux, avec retard pubertaire simple (RPS) [38]. Le rationnel à la base
cependant être intéressant pour mieux évaluer la fonction des cellules de cette indication repose sur l’hypothèse que les sujets avec HHC n’ayant
de Leydig dans les situations où la mesure de la testostérone est pertur- pas eu une stimulation précoce par la LH pendant les périodes fœtales et
néonatales répondraient moins bien que les sujets avec RPS chez qui l’on 27. FINKELSTEIN JS, et al. N Engl J Med. 2013;369: 1011-1022.
suppose que les cellules de Leydig ont été préalablement activées par ces 28. FREIRE AV, et al. Sex Dev. 2018;12:30-40.
stimulations testiculaires pré- et post-natales dépendantes des sécrétions 29. FRITZ KS, et al. Clin Chem. 2008;54:512-6.
prépubertaires d’hCG, puis de LH. Comme dans les indications précé- 30. GARIBALDI LR, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1991;72:888-98.
31. GITON F, et al. Clin Chem. 2006;52:474-81.
dentes, les protocoles de stimulation utilisés sont très variables, aussi bien
32. GITON F, et al. Clin Chem. 2007;53:2160-8.
pour ce qui concerne les doses administrées que la durée de stimulation par 33. GITON F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:E292-6.
hCG [38]. De plus, le nombre de patients avec HHC qui ont été évalués 34. GROOME NP, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:1401-5.
est très limité et ils présentent le plus souvent des déficits gonadotropes 35. HAMMOND GL, et al. J Steroid Biochem. 1985;23:451-60.
sévères avec généralement des volumes gonadiques ou des taux de base de 36. HANDELSMAN DJ, et al. Clin Chem. 2014;60:510-7.
gonadotrophines plus bas que les patients avec RPS [38]. Il va de soi que 37. HARRINGTON J, et al. Arch Dis Child. 2014;99:15-20.
ce type de test n’a aucune utilité chez des patients avec syndrome de 38. HARRINGTON J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:3056-67.
Kallmann (anosmie) ou une autre forme syndromique de HHC, ou chez 39. HOGERVORST E, et al. Neuro Endocrinol Lett. 2003;24:203-8.
des patients avec hypopituitarisme chez qui le diagnostic différentiel est 40. ILLINGWORTH PJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:1321-5.
évident. Les mêmes écueils signalés plus haut altèrent l’intérêt de cette 41. IVELL R, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2014;5:6.
exploration dans cette indication : variabilité des protocoles, biais de recru- 42. JOHANSEN ML, et al. Reproduction. 2014;147:529-35.
43. KAPOOR P, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 1993;45:325-6.
tement, seuils diagnostiques proposés différents. Aucune de ces études 44. KELSEY TW, et al. PLoS One. 2017;12:e0181377.
n’inclut des HHC avec déficit gonadotrope partiel. 45. KIM SY, et al. J Reprod Infertil. 2017;18:307-315.
46. KRAKOWSKY Y, et al. Eur Urol Focus. 2017 Jun 3. pii: S2405-
4569(17)30126-8.
Conclusion 47. LEFEVRE H, et al. Eur J Endocrinol. 2006;154:221-7.
48. LUDLOW H, et al. J Immunol Methods. 2008;329:102-11.
L’évaluation des fonctions endocrines testiculaires a fait d’immenses 49. MAIONE L, et al. Endocrine. 2018;59:231-3.
progrès au cours des trente dernières années. Elle s’est enrichie des 50. MARTIN-DU-PAN RC, et al. Hum Reprod. 1994;9:1987-90.
mesures sensibles, spécifiques et reproductibles des trois peptides gona- 51. MENDONCA BB, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2016;163:206-11.
diques, ce qui a permis de mieux connaître la physiologie des deux cel- 52. MIERITZ MG, et al. Eur J Endocrinol. 2017;176:555-66.
lules endocrines testiculaires et de leurs interactions réciproques et avec 53. MITCHELL V, et al. Fertil Steril. 2010;94:2147-50.
54. MOSBAH H, et al. Ann Endocrinol (Paris). 2016; Congrès SFE, CO 040.
la fonction exocrine qui assure la spermatogenèse. La mesure des sté-
55. NARULA HS, et al. Nat Rev Endocrinol. 2014;10:684-98.
roïdes testiculaires est actuellement plus accessible, rapide et plus 56. NTALI G, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:4423-33.
fiable, permettant de poser des diagnostics avec plus d’efficacité grâce 57. PARDRIDGE WM, et al. Am J Physiol. 1980 ;239:E103-8.
aussi à l’amélioration et à la diffusion des dosages des gonadotrophines. 58. PITTELOUD N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:152-60.
Malgré ces progrès, des efforts importants sont à faire sur la reproduc- 59. PUGEAT M, et al. Horm Res. 1996;45:148-55.
tibilité des mesures entre laboratoires et sur l’établissement de valeurs 60. RAMASWAMY S, et al. Endocrinology. 2003;144:1175-85.
de référence des différentes hormones chez les sujets normaux. Le 61. RAVEROT V, et al. Anal Chim Acta. 2010;658:87-90.
spectre hormonal de chaque pathologie doit aussi être mieux connu 62. RESENDE EA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:1424-9.
pour éviter des erreurs ou les attitudes dogmatiques liées à des biais de 63. ROSE MP. Clin Chim Acta. 1998;273:103-17.
recrutement. Elle ne pourra avancer qu’en mutualisant les ressources 64. ROSNER W. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:2903.
65. ROSNER W, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:1376-87.
biologiques.
66. SALAMEH W, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1992;75:1479-83.
67. SALENAVE S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:758-63.
68. SIKARIS K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5928-36.
BIBLIOGRAPHIE
69. SIMPSON ER. Semin Reprod Med. 2004;22:11-23.
70. STORRING PL, et al. J Endocrinol. 1993;138:345-9.
1. AKSGLAEDE L, et al. Andrology. 2017;6:286-92. 71. STURGEON CM, et al. Mol Cell Endocrinol. 2007;260-262:301-9.
2. ANDERSON RA, et al. Int J Androl. 2000;23:136-44. 72. SWERDLOFF RS, et al. Clin Chem. 2008;54:458-60.
3. ANDERSSON AM, et al. Mol Cell Endocrinol. 2001;180:103-7. 73. TAIEB J, et al. Clin Chem. 2003;49:1381-95.
4. BARBOTIN AL, et al. Eur J Endocrinol. 2015;172:669-76. 74. THALER MA, et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.
5. BAY K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:4020-7. 2015;29:749-60.
6. BERTELLONI S, et al. Sex Dev. 2017 Nov 2. 75. TOPPARI J, et al. APMIS. 1998;106:101-12; discussion: 112-3.
7. BIZZARRI C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:433-9. 76. TOULIS KA, et al. Hum Reprod Update. 2010;16:713-24.
8. BOEPPLE PA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:1809-14 77. TOURNAYE H, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5:554-564.
9. BONJOUR JP, et al. Endocr Rev. 2014;35:820-47. 78. TRABADO S, et al. Fertil Steril. 2011;95:2324-9, 2329.e1-3.
10. BOUKARI K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:1818-25. 79. TRABADO S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:E268-75.
11. BOUVATTIER C, et al. Nat Rev Endocrinol. 2011;8:172-82. 80. VALERI C, et al. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2013;20:224-
12. BRITO VN, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:3539-44. 33.
13. BRODIE A, et al. Mol Cell Endocrinol. 2001;178:23-8. 81. VARIMO T, et al. Hum Reprod. 2017;32:147-153.
14. CHEN Y, et al. Clin Biochem. 2010;43:490-6. 82. VELDHUIS JD, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:3506-14.
15. COUTANT R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:1778-81. 83. VERMEULEN A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:3666-72.
16. COUTANT R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:5225-32. 84. VIJA L, et al. BMC Endocr Disord. 2014;14:43.
17. CROFTON PM, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1997;46:109-14. 85. WALLACE EM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:218-22.
18. DE ROUX N, et al. N Engl J Med. 1997;337:1597-602. 86. WANG Y, et al. Reproduction. 2017;154:R111-22.
19. DECHAUD H, et al. Clin Chem. 1989;35:1609-14. 87. WINTERS SJ. In: De Groot LJ, et al. Endotext [Internet]. South Dart-
20. DECHAUD H, et al. Clin Chem. 2007;53:723-8. mouth (MA): MDText.com; 2000-.2016 Jan 1.
21. DITTADI R, et al. J Clin Lab Anal. 2018;32. 88. WINTERS SJ, et al. J Clin Invest. 1986;78:870-3.
22. DONG Y, et al. BMC Med Genet. 2016;17:23. 89. YILDIRIM ME, et al. Urol J. 2014;11:1825-8.
23. DUFAU ML, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1983;57:993-1000. 90. YOUNG J. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:707-18.
24. DWYER AA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:E1790-5. 91. YOUNG J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:3173-6.
25. ESPIARD S, et al. J Endocr Soc. 2017;1:46-50. 92. YOUNG J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:3239-44.
26. FIET J, et al. J Endocr Soc. 2017;1:186-201. 93. YOUNG J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:724-8.
79 SYNDROME DE KLINEFELTER
Fanny Chasseloup, Luigi Maione, Sylvie Brailly-Tabard,
Bernard Bauduceau et Jacques Young
C’est en 1942 que Klinefelter, Reifenstein et Albrigth décrivaient un

syndrome caractérisé par une gynécomastie, des petits testicules fermes
avec des tubes séminifères hyalinisés, des gonadotrophines élevées et une
azoospermie [13]. En 1959, Jacobs et Strogn [12] associaient ce phéno-
type à un caryotype 47,XXY (Figure 79-1). Avec une prévalence estimée a
à 152 hommes pour 100 000 (1/600), le syndrome de Klinefelter (SK)
est l’une des maladies chromosomiques les plus fréquentes. Il s’agit aussi
de l’une des causes génétiques d’infertilité les plus importantes, touchant
près de 11 % des hommes atteints d’azoospermie [34, 35], et d’une cause
majeure d’hypogonadisme [2, 15, 18, 19, 26]. b
Physiopathologie Figure 79-2 Mécanisme de l’hyperploïdie gonosomique dans le syndrome

de Klinefelter. Dans près de 50 % des cas, c’est un spermatozoïde hyper-
ploïde (a) qui serait responsable. Dans l’autre moitié des cas, la non-
La présence d’un X surnuméraire dans le SK est principalement liée à disjonction méiotique intéresse l’ovocyte qui va être fécondé (b).
une non-disjonction des gonosomes pendant les divisions méiotiques
des cellules germinales mâles et femelles (Figure 79-2). Au cours de la
spermatogenèse, l’anomalie ne peut se produire qu’au moment de la
première division de méiose, alors qu’elle peut frapper les première et laires et les cellules de Sertoli à une mort précoce, expliquant ainsi
deuxième méioses des cellules germinales femelles. Plus rarement, il l’insuffisance testiculaire exocrine [11].
peut s’agir d’anomalies des mitoses au tout début du développement
embryonnaire. L’origine maternelle ou paternelle de la non-disjonction
gonosomique serait à peu près également répartie [11, 33]. Certaines Présentation clinique
publications montrent un risque accru de SK en fonction de l’âge
maternel [4, 7], mais cette relation n’est pas retrouvée par d’autres [15]. Les signes classiques associés au SK sont résumés dans le tableau 79-I.
La présence d’un X surnuméraire conduit les cellules germinales testicu- La présentation clinique est en fait variable en fonction de l’âge de
découverte [11]. En dehors de troubles psychologiques, d’une cryp-
torchidie ou un micropénis qui peuvent conduire à réaliser un caryotype
chez un enfant, les signes sont plutôt discrets avant la puberté, se limitant
à une hypotrophie testiculaire ou à un aspect eunuchoïde. Cependant, il
faut bien admettre que le diagnostic n’est posé avant la puberté que chez
Tableau 79-I Principaux contextes cliniques conduisant à la découverte d’un

caryotype XXY.
Avant la puberté
Caryotype prénatal ou néonatal systématique ou orienté
Cryptorchidie
Micropénis
Membres supérieurs et inférieurs de longueur excessive
Troubles du langage et de l’apprentissage
Difficultés relationnelles
Pendant la puberté
Retard pubertaire
Hypogonadisme de sévérité variable
Gynécomastie
Hypotrophie testiculaire
À l’âge adulte
Hypotrophie testiculaire +++
Infertilité +++
Figure 79-1 Caryotype du syndrome de Klinefelter. Noter les deux chromo- Gynécomastie
Hypogonadisme de sévérité variable
somes entourés.
SYNDROME DE KLINEFELTER 561
Figure 79-3 Hypotrophie testiculaire avec virilisation conservée chez un patient avec un syndrome de Klinefelter.
moins de 10 % des patients atteints de SK [4, 11], ce qui est probable-

ment en rapport avec le caractère peu symptomatique du SK pendant
l’enfance. Ce paysage classique est en train de se modifier avec l’augmen-
tation des cas où le diagnostic est effectué en période pré- ou néonatale
par la réalisation plus fréquente de caryotypes. À l’adolescence, le diag-
nostic est souvent évoqué devant un retard pubertaire avec un aspect
eunuchoïde ou après un examen des gonades chez un adolescent consul-
tant pour une gynécomastie et qui montre une dissociation entre des tes-
ticules de taille prépubère et une virilisation plus ou moins correcte
(Figure 79-3). Il est possible que les patients diagnostiqués par les
pédiatres aient plus souvent une altération de la fonction leydigienne que
des sujets avec SK ayant une imprégnation androgénique suffisante pour
passer inaperçus à l’adolescence et qui seront découverts plus tard, par
exemple devant une infertilité.
À l’âge adulte, et depuis la fin du service militaire en France qui permet-
tait le diagnostic d’un bon nombre de jeunes atteints de SK par la palpation
systématique des testicules au moment de l’incorporation, deux modes de
révélation dominent : la gynécomastie et l’infertilité [10, 19]. Plus rare-
ment, c’est l’exploration d’un hypogonadisme qui conduit au diagnostic.
L’examen clinique de ces patients permet parfois de découvrir une
forme caricaturale, avec un aspect eunuchoïde, des membres inférieurs
longs et une grande envergure des membres supérieurs ainsi qu’une dis-
tribution gynoïde des graisses associée à la gynécomastie (Figure 79-4)
[11, 15, 19]. S’ajoutent dans ces cas d’autres signes d’hypogonadisme,
comme une diminution de la pilosité axillopubienne et faciale et un
pénis peu développé, le tout associé à des petits testicules. Cependant,
lorsque le motif de consultation est l’infertilité, la virilisation est très sou-
vent correcte et le tableau clinique se résume à l’hypotrophie testiculaire
(voir Figure 79-3). La variabilité du tableau clinique est en grande partie
fonction de l’importance de la défaillance de la sécrétion leydigienne de
Figure 79-4 Syndrome de Klinefelter typique à l’âge adulte. Noter l’hypo-
testostérone (voir plus loin). Il est possible que la proportion des patients
gonadisme, l’aspect gynoïde, la gynécomastie et l’envergure des membres
adultes avec un SK et une sécrétion suffisante de testostérone, donc sans supérieurs.
hypogonadisme, soit sous-estimée. Cependant, la prévalence élevée de la
gynécomastie, qui témoigne d’une diminution relative de la sécrétion
leydigienne de testostérone par rapport à celle d’œstradiol, souligne la Classiquement, le SK est associé à une hypotrophie testiculaire
fréquence de l’atteinte endocrine testiculaire [11]. majeure. Cette notion a été confirmée par une étude échographique por-
562 TESTICULES
45 300
40 275
35 250
Nombre de patients
30 225
25 200
20 175
UI/l
150
15
125
10
100
5
75
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 50 Limite supérieure
Volume testiculaire (ml) 25 à la normale
Figure 79-5 Répartition du volume testiculaire chez 160 patients adultes 0

FSH LH
atteints de syndrome de Klinefelter. (Modifié d’après [15].)
Figure 79-6 Concentrations de gonadotrophines circulantes chez
tant sur 160 patients, qui montre que plus de la moitié des sujets testés 335 patients atteints d’un syndrome de Klinefelter dépisté au moment de
avaient un volume testiculaire moyen inférieur à 2 ml et, pour plus de l’incorporation au service militaire (âges : 18 à 23 ans), évalués à l’hôpi-
90 %, inférieur à 5 ml (Figure 79-5) [15, 19]. Étant donné sa fréquence, tal Bégin.
la forte diminution du volume testiculaire qui peut facilement être
appréciée par un orchidomètre de Prader (voir Figure 79-3) est, sans le
moindre doute, le signe clinique le plus performant pour suspecter le 10,0
diagnostic de SK [11].
Dans l’inconscient collectif médical, le SK est associé à un retard
mental fréquent [6, 37]. Cette marque péjorative a été contestée par un 7,5
certain nombre d’auteurs, mais seules quelques enquêtes prospectives por-
Testostérone (ng/ml)
tant sur un nombre limité de patients chez qui le diagnostic a été porté à Normale
la naissance ont abordé cette question de façon plus objective. Il en est
ainsi d’une étude faite à Édimbourg par Ratcliffe où douze sujets atteints 5,0
de SK ont été dépistés sur 34 380 caryotypes réalisés à la naissance [23].
Dans cette enquête a été mise en évidence une prévalence importante du
retard d’acquisition du langage. De plus, l’étude du profil cognitif de ces
2,5
enfants en utilisant l’échelle WISC (Wechsler intelligence scale for children)
a mis en évidence une diminution significative des scores chez les enfants
avec SK par rapport aux enfants contrôles ou même à leurs apparentés.
Près de 80 % des enfants avec SK avaient des difficultés d’apprentissage 0
de la lecture. Une diminution des performances en mathématiques et des
troubles de la mémoire ont, d’autre part, été mis en évidence. Ainsi la pré- Figure 79-7 Concentrations de testostérone circulante chez 335 patients
sence d’un X surnuméraire chez le garçon est-il un facteur de risque indé- atteints d’un syndrome de Klinefelter dépisté au moment de l’incorpora-
niable d’altération des performances cognitives, mais la prévalence de ces tion au service militaire.
troubles est difficile à évaluer quand on sait que près de 60 % des SK ne
sont pas diagnostiqués [4, 11, 23, 37, 38]. Ces anomalies intellectuelles
seraient plus profondes en présence de deux chromosomes X surnumé- normalité de la testostérone totale chez la majorité de ces jeunes adultes
raires ou plus [11, 23, 38], alors que le phénotype serait globalement plus avec SK est en relation avec leur virilisation souvent normale et indique
atténué en cas de mosaïque [11, 15, 18, 19]. une surestimation de la fréquence de l’hypogonadisme dans la littérature,
qui tient peut-être à des biais de recrutement [2, 15, 19, 26, 41]. L’œstra-
diol a été rapporté comme étant en moyenne plus élevé chez les hommes
Évaluation hormonale avec SK que chez des hommes normaux, mais en fait la majorité des
adultes avec SK ont des concentrations plasmatiques qui sont dans les
Il s’agit, après l’âge de la puberté, d’une étape essentielle pour confir- limites de la normale [36]. Les concentrations du peptide leydigien
mer l’impression clinique de SK. Elle repose sur le dosage des gonadotro- INSL3 est soit bas, soit dans les limites de la normale chez les hommes
phines plasmatiques FSH et LH, associé à celui de la testostérone. À l’âge avec SK [24, 40].
adulte, l’élévation de la FSH, en rapport avec l’atteinte testiculaire exo- Liée à l’hypotrophie testiculaire secondaire à la destruction post-
crine, est quasi constante et supérieure à celle de la LH (Figure 79-6). pubertaire des tubes séminifères (voir plus loin), la sécrétion sertolienne
L’élévation de celle-ci est probablement un marqueur plus sensible de d’inhibine B et d’hormone antimüllérienne (AMH) est effondrée chez
l’atteinte fonctionnelle des cellules de Leydig que la testostérone circu- ces patients [3, 8, 14, 24].
lante. Cette dernière est en effet normale chez la majorité des sujets d’une Le diagnostic d’insuffisance testiculaire primitive chez les enfants nés
série de 335 patients avec SK diagnostiqués dans le service d’endocrino- avec un SK est difficile pendant la période néonatale et presque impos-
logie de l’hôpital d’instruction des armées Bégin au moment de leur sible pendant la période comprise entre 6 mois de vie et avant le début de
incorporation au service militaire vers l’âge de 18 ans (Figure 79-7). La la puberté. Certes, dans les 3 mois qui suivent la naissance, les nourris-
SYNDROME DE KLINEFELTER 563
sons atteints d’un SK ont une testostérone souvent dans la zone infé- sentent une azoospermie. Très rarement, des spermatozoïdes sont visualisés
rieure de la normale [8, 14, 27], mais les concentrations des dans l’éjaculat mais, dans ces rares cas, l’oligospermie, souvent extrême, est
gonadotrophines sont le plus souvent normales [14]. D’autre part, les la règle [15, 34]. D’exceptionnelles paternités spontanées ont été rapportées
concentrations d’inhibine B et d’AMH ne sont pas différentes de celles [11, 32]. Dans la majorité des cas, l’analyse histologique des testicules à l’âge
observées chez les sujets contrôles de mêmes âges [14]. Après la mise au adulte montre une fibrose hyaline des tubes séminifères avec une absence de
repos de l’axe gonadotrope vers le 6e mois post-natal, aucun paramètre spermatogenèse associée à une hyperplasie leydigienne, probablement liée à
hormonal ne permet de différencier de façon fiable un enfant avec un SK l’élévation chronique de la LH. Compte tenu de cet état des lieux, le traite-
d’un garçon avec un caryotype normal [8, 14]. ment classiquement proposé à ces patients lorsqu’ils consultent pour une
infertilité est une insémination de leur conjointe avec sperme de donneur
(IAD) [11]. Ce traitement, bien entendu, ne sera proposé qu’après avoir
Imagerie testiculaire vérifié à plusieurs reprises l’azoospermie persistante, même après centrifuga-
tion de l’éjaculat. Depuis le succès à la fin des années 1990 d’une tentative
Bien que non essentielle au diagnostic de SK, l’échographie testiculaire d’extraction chirurgicale de spermatozoïdes testiculaires (TESE) chez des
peut être utile pour dépister des hyperplasies des cellules de Leydig ou patients azoospermes atteints de SK homogène [11, 21], l’approche théra-
des leydigomes qui, bien que bénins dans la majorité des cas, peuvent peutique de l’infertilité de ces malades est en train de se modifier, et de nom-
parfois être malins [16]. breux cas de grossesses et naissances d’enfants conçus par ICSI (injection
intracytoplasmique de spermatozoïdes) ont été rapportés [11, 15, 18, 20,
21, 22]. Ces succès ont apparemment remis en cause la sévérité des aspects
Confirmation du diagnostic histologiques classiques, certaines études rapportant même l’existence de
foyers de spermatogenèse plus ou moins bloquée mais pouvant parfois aller
Elle peut faire appel à un test de dépistage rapide, la recherche du cor- jusqu’à des spermatozoïdes différenciés chez près de la moitié des patients
puscule de Barr qui a une bonne sensibilité et spécificité, mais la règle explorés [11, 15, 17]. Une question qui s’est posée très tôt était celle concer-
est de réaliser un caryotype qui apporte le diagnostic dans tous les cas et nant l’intérêt d’une démarche active de préservation de la fertilité chez les
précise la formule chromosomique (voir Figure 79-1). La formule enfants ou adolescents chez qui un SK vient d’être diagnostiqué [20, 22], le
47,XXY concernerait 80 à 97 % des patients selon les séries, les autres rationnel étant qu’une dégradation de la spermatogenèse pourrait se pro-
cas étant constitués des mosaïques et, plus rarement, des patients avec duire à des âges plus avancés. Une étude prospective récente française a
deux X surnuméraires ou plus ou des anomalies structurelles des gono- commencé à répondre à cette question [22]. Dans ce travail préliminaire,
somes [2, 17, 18, 19, 26]. En dehors de cette méthode de référence, le Plotton et al. ont évalué le taux de récupération de spermatozoïdes après
diagnostic peut être fait par hybridation in situ des noyaux des lympho- TESE dans deux groupes de patients avec SK homogène, les uns dits
cytes ou, bien sûr, des cellules amniotiques, ou bien grâce à une étude « jeunes » (15-22 ans) et les autres « âgés » (> 23 ans). D’après leurs résul-
par Southern-blot du chromosome X [9, 15]. tats, il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes. Cette
étude suggère donc que la réalisation précoce d’une TESE chez les adoles-
cents ne semble pas apporter de bénéfice évident. Si ces résultats se confir-
Histoire naturelle ment, on pourra attendre qu’il y ait un désir de procréation avant de
de l’atteinte testiculaire procéder à une TESE qui, rappelons-le, est un acte chirurgical réalisé sous
anesthésie générale [34, 35].
Comme nous l’avons vu plus haut, la majorité des nouveau-nés avec un Une autre interrogation concerne l’existence ou non de facteurs pré-
SK ont un phénotype testiculaire, pénien et une exploration hormonale dictifs hormonaux pouvant prédire le succès de la TESE. Différentes
proches de la normale. Il en est de même de la production des hormones études suggèrent que les paramètres biologiques testiculaires utilisés
sertoliennes, inhibine B et AMH, avant la puberté [8, 14, 27]. Ces profils habituellement, qu’ils soient stéroïdiens ou peptidiques, n’apportent pas
hormonaux suggèrent la possibilité d’une intégrité testiculaire, tout parti- d’élément déterminant au niveau individuel [11, 24, 34, 35]. Une autre
culièrement de la lignée germinale, qui pourrait avoir un intérêt dans la problématique qui se pose aux centres de procréation médicalement
prise en charge à l’âge adulte. Dans cette optique, une étude a analysé, au assistée est celle de la transmission de l’anomalie chromosomique à la
moment de la puberté, l’histologie testiculaire parallèlement au profil hor- descendance. Les études publiées jusqu’à présent semblent indiquer que,
monal chez quatorze patients avec un SK homogène [39]. Dans ce travail, dans la majorité des cas, les enfants conçus par ICSI à partir de sperma-
les patients avec les stades pubertaires les plus précoces avaient des sper- tozoïdes éjaculés ou extraits par TESE issus de patients avec SK ont un
matogonies, alors que les adolescents avec des stades plus avancés caryotype normal [11, 15, 34, 35]. Cependant, l’existence d’un pourcen-
n’avaient plus de cellules germinales. Lorsqu’elles étaient présentes, les tage augmenté de spermatozoïdes avec une hyperploïdie des gonosomes
spermatogonies A montraient un blocage de la maturation et, de ce fait, chez les hommes avec un SK [31] doit être signalée aux couples faisant
aucune spermatogonie de type B ni cellule germinale au stade méiotique appel à la TESE, compte tenu du risque d’avoir des enfants avec un
n’étaient observées. Le potentiel de maturation de ces spermatogonies A caryotype XXY ou XXX [11, 25]. Certains proposent même d’indiquer
en spermatozoïdes n’est actuellement pas établi, et l’intérêt de leur conser- au couple la possibilité d’un diagnostic pré-implantatoire [28, 31, 35].
vation précoce en vue de leur utilisation à l’âge adulte en procréation
médicalement assistée n’est donc pas encore à l’ordre du jour. D’autre
part, les mécanismes cellulaires et moléculaires à l’origine de la dégénéres- Comorbidités et pronostic
cence germinale et sertolienne sont loin d’être établis [1, 11].
Bien que le taux de mortalité et les causes de décès chez les patients
atteints de SK soient globalement peu connus, quelques études épidémio-
Syndrome de Klinefelter logiques ont essayé d’appréhender ce problème [11, 19]. Dans l’une d’elles,
Swerdlow et al. ont rapporté une augmentation de la mortalité toutes
et procréation causes confondues [30] mais, d’après d’autres enquêtes, la surmortalité
serait essentiellement liée à des causes cardiovasculaires [19]. Par ailleurs, un
La résultante de la destruction péripubertaire massive du testicule exo- certain nombre de cas cliniques et d’études transversales ont décrit une pré-
crine est que presque tous les patients avec SK, évalués après la puberté, pré- valence augmentée de diabète sucré, d’ostéoporose, de prolapsus de la valve
564 TESTICULES
mitrale et de maladies auto-immunes [11]. Une étude danoise a évalué le 3. ANAWALT BD, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:3341-5.
devenir de 781 patients avec un SK, répertoriés dans un registre national de 4. BOJESEN A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:622-6.
cytogénétique, comparativement à celui de 3 803 sujets contrôles appariés 5. BOJESEN A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:3830-4.
pour le mois et l’année de naissance [5, 11]. Ce travail a mis en évidence 6. BRUINING H, et al. Pediatrics. 2009 May;123:e865-70.
7. CAROTHERS AD, et al. Hum Genet. 1988;81:71-5.
une surmortalité de 40 %, avec une diminution moyenne de survie de
8. CHRISTIANSEN P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:888-91.
2,1 ans. Les maladies responsables étaient infectieuses, neurologiques, car- 9. GICQUEL C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:1472-6.
diovasculaires, pulmonaires et urologiques [5, 11]. Une atteinte de l’os avec 10. GRACE RJ. Lancet. 2004;364:284-94.
ostéopénie et anomalies de la micro-architecture osseuse a été décrite chez 11. GRAVHOLT CH, et al. Endocr Rev. 2018;39:389-423.
les hommes avec SK [11, 29]. Celle-ci est inconstante et semble essentielle- 12. JACOBS PA, et al. Nature. 1959;183:302-3.
ment concerner les patients avec déficit sévère en testostérone et en œstra- 13. KLINEFELTER HRE, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1942, 2:615-27.
diol. Un rôle potentiel de la baisse l’INSL3 a été suggéré par certains mais, 14. LAHLOU N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:1864-8.
à ce jour, aucune étude convaincante en faveur de cette hypothèse n’a été 15. LANFRANCO F, et al. Lancet. 2004;364:273-83.
apportée. 16. MAQDASY S, et al. Reprod Biol Endocrinol. 2015;13:72.
17. MERCIER S, et al. Ann Genet. 1995;38:151-7.
18. NIESCHLAG E, et al. Ann Endocrinol (Paris). 2014;75:88-97.
Conclusion 19.
20.
NIESCHLAG E. et al. Dtsch Arztebl Int. 2013;110:347-53.
OATES R. F1000Res. 2016;5. pii:F1000 Faculty Rev-1595.
21. PALERMO GD, et al. N Engl J Med. 1998;338:588-90.
Bien qu’étant une cause chromosomique majeure d’hypogonadisme et 22. PLOTTON I, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:961-7.
d’infertilité chez l’homme, la majorité des patients avec un SK ne seront 23. RATCLIFFE S. Arch Dis Child. 1999;80:192-5.
jamais diagnostiqués. Lorsqu’il est fait, le diagnostic anté- ou néonatal 24. ROHAYEM J, et al. Andrology. 2015;3:868-75.
permettra peut-être, grâce à une prise en charge plus précoce, d’atténuer 25. RON-EL R, et al. Hum Reprod. 2000;15:1804-6.
les conséquences comportementales et cognitives du syndrome et de trai- 26. SMYTH CM, et al. Arch Intern Med. 1998;158:1309-14.
ter plus rapidement, si elle existe, la carence en testostérone [10, 19]. Les 27. SORENSEN K, et al. Lancet. 1981;2:1112-3.
possibilités de procréation chez ces patients ne sont pas aussi fermées que 28. STAESSEN C, et al. Hum Reprod. 1996;11:1650-3.
par le passé, mais cette ouverture thérapeutique doit s’accompagner d’une 29. SHANBHOGUE VV, et al. J Bone Miner Res. 2014;29:2474-82.
30. SWERDLOW AJ, et al. Ann Hum Genet. 2001;65:177-88.
information du couple sur le risque de transmission de l’anomalie chro-
31. TACHDJIAN G, et al. Hum Reprod. 2003;18:271-5.
mosomique à la descendance. Enfin, la meilleure connaissance de l’his- 32. TERZOLI G, et al. Fertil Steril. 1992, 58:821-822.
toire naturelle et des mécanismes de l’atteinte testiculaire exocrine 33. THOMAS NS, et al. Hum Reprod Update. 2003;9:309-17.
permettra peut-être d’optimiser, dans le futur, l’efficacité du traitement 34. TOURNAYE H, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5:544-53.
de l’infertilité de ces hommes. 35. TOURNAYE H, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5:554-64.
36. TRABADO S, et al. Fertil Steril. 2011;95:2324-9;2329.e1-3.
37. VAN RIJN S, et al. J Autism Dev Disord. 2014;44:310-20.
BIBLIOGRAPHIE 38. VAN RIJN S, et al. Schizophr Res. 2006;84:194-203.
39. WIKSTROM AM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:2263-70.
1. AKSGLAEDE L, et al. Hum Reprod Update. 2006;12:39-48. 40. WIKSTRÖM AM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4705-8.
2. AMORY JK, et al. Lancet. 2000;356:333-5. 41. WIKSTROM AM, et al. Pediatr Res. 2006;59:854-59.
HYPOGONADISMES 80
HYPOGONADOTROPHIQUES
CONGÉNITAUX ET SYNDROME
DE KALLMANN
CHEZ L’HOMME
Luigi Maione, Jérôme Bouligand et Jacques Young
Les hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux (HHC) sables d’une infertilité dans les deux sexes [3, 79]. Ils résultent de la
avec olfaction normale (nHHC) ou avec diminution de la perception sécrétion insuffisante de gonadotrophines hypophysaires, LH et FSH,
des odeurs (anosmie ou hyposmie), appelés syndrome de Kallmann, depuis la vie fœtale [7], pendant l’adolescence et jusqu’à l’âge adulte
sont des maladies rares d’origine génétique qui empêchent le dévelop- [19, 79]. Leur physiopathologie peut être divisée en deux grands cadres
pement pubertaire chez la femme et chez l’homme et qui sont respon- (Figure 80-1) : d’une part les anomalies de la différenciation et du
Anomalies du développement neuronal Atteinte

neuro-endocrine
de l’axe gonadotrope
FGF8/FGFR1, PROK2/PROKR2,
SEMA3A, FEZF1, WDR11,AXL, NSMF, DUSP6, KISS1/KISS1R, DAX1,
FLRT3, IL17RD SPRY4, FGF17 TAC3/TACR3, GNRH1
Neurones
Kindy
Bulbe olfactif
Neurones à GnRH
Éminence hypothalamiques
médiane
KAL1/ANOS1
Lame Hypophyse
criblée
Altération de la cellule gonadotrope

Axones neurones olfactifs DAX1, GNRHR
des nerfs voméronasaux
Neuro-ectoderme
Précurseurs
des neurones à GnRH
Crête
CHD7, SOX10 neurale
Figure 80-1 Schéma de la physiopathologie des hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux (HHC) avec
l’implication des principaux gènes responsables. À gauche : les anomalies de la différenciation, du développement
et de la migration des neurones à GnRH responsable du syndrome de Kallmann et des syndromes apparentés.
À droite : les anomalies de la cascade gonadotrope impliquées dans la sécrétion hypothalamique de la GnRH ou
dans son action au niveau hypophysaire sans anomalies anatomiques des neurones à GnRH et responsables des
HHC avec olfaction normale. Des formes intermédiaires existent où ces deux physiopathologies se combinent.
(Adapté de [69].)
566 TESTICULES
développement fœtal des neurones à GnRH qui les empêchent de se

positionner physiologiquement au niveau hypothalamique [69, 84],
Présentation clinique (Encadré 80-1)
d’autre part des anomalies des acteurs nécessaires à la sécrétion de
GnRH ou qui empêchent les effets physiologiques de ce neuropeptide Diagnostic devant un retard pubertaire
au niveau des cellules gonadotropes hypophysaires. Quel qu’en soit le
mécanisme, le diagnostic hormonal des HHC est habituellement aisé, Le diagnostic d’un HHC est le plus souvent suspecté devant une
dans les formes complètes qui sont vues pendant l’adolescence et à l’âge absence de développement pubertaire chez un garçon après l’âge de 13-
adulte. Le diagnostic hormonal repose sur une baisse concomitante de 14 ans [3, 41, 55, 79]. Les principaux signes cliniques sont résumés
la LH, de la FSH et de la testostérone circulante (voir Chapitre 78). Un dans l’encadré 80-1. Devant un retard pubertaire avec des concentra-
grand nombre de causes génétiques ont été découvertes depuis près de tions de gonadotrophines et de testostérone basses, la présence d’un
25 ans [3]. L’architecture génétique de ces maladies est devenue plus micropénis et/ou d’une cryptorchidie (Figure 80-2a) affirme pratique-
complexe que ce que l’on pensait initialement, ce qui a rendu le conseil ment l’HHC et exclut un retard pubertaire simple (RPS), qui est une
génétique moins aisé [47]. Il est possible que, dans certains cas, la phy- entité beaucoup plus fréquente et qui représente le diagnostic différen-
siopathologie puisse faire intervenir une combinaison d’anomalies tiel principal avant l’âge de 16 ans (voir Chapitre 85). Mais ces deux
génétiques qui altèrent simultanément le développement neuronal et signes cliniques d’alerte sont inconstants chez les hommes avec HHC
de la cascade gonadotrope [3, 50, 70]. et, en leur absence, le diagnostic est plus délicat. Comme dans le RPS,
l’HHC s’accompagne d’un volume testiculaire réduit par rapport aux
valeurs normales pour l’âge [41].
Épidémiologie Après l’âge de 16 ans, le diagnostic différentiel entre RPS et HHC devient
progressivement plus facile car la fréquence du RPS diminue (apparition
Les HHC sont des maladies rares, ayant une prévalence estimée spontanée de la puberté) et la persistance d’une hypotrophie testiculaire infé-
entre 1/10 000 et près de 1/4 000 [3]. La majorité des cas semblent rieure à 3 ml rend de plus en plus probable le diagnostic d’HHC [41].
sporadiques, mais on décrit aussi de nombreuses formes familiales avec Lorsque le diagnostic d’HHC est tardif, une pilosité pubienne peut
plusieurs apparentés atteints. Dans près de 80 % des cas, les individus apparaître (Figure 80-2b), secondaire à la conversion tissulaire, en testo-
diagnostiqués sont de sexe masculin (Tableau 80-I). Ce sex-ratio stérone, de la DHEA surrénalienne qui est normale chez les HHC
résulte probablement plus d’un diagnostic insuffisant chez les femmes
(voir Chapitre 61) [79] et qui peut, à tort, rassurer un médecin non expé-
atteintes que d’une fréquence moins importante des HHC dans le sexe
rimenté. Les HHC partiels se caractérisent par un certain degré de virili-
féminin [3, 10].
sation et un volume testiculaire supérieur à 4 ml, mais souvent inférieur à
Les causes d’HHC sont multiples [3] mais seules quelques-unes
10 ml [3, 14, 63, 64, 79].
concernent, sur le plan diagnostique, les endocrinologues adultes : ce
sont les HHC isolés avec olfaction normale et le syndrome de Kallmann, Chez l’immense majorité des patients avec HHC isolé, la croissance sta-
qui représentent la grande majorité du recrutement d’un service d’endo- turale pendant l’enfance est normale et, malgré l’absence de pic de crois-
crinologie d’adultes spécialisé dans cette pathologie (Tableau 80-I). Les sance pubertaire, un retard statural n’est que très rarement un motif de
autres causes, essentiellement syndromiques, sont plus rares et le plus consultation, à la différence du RPS. Au contraire, l’absence de soudure des
souvent diagnostiquées et prises en charge après la naissance et pendant cartilages de conjugaison des os longs explique l’aspect eunuchoïde et la
l’enfance par les pédiatres spécialisés en endocrinologie, nutrition ou en grande taille, assez souvent observés chez ces patients [54]. Lorsque le défi-
neurologie. cit gonadotrope est découvert tard dans l’adolescence ou à l’âge adulte, un
retard de maturation osseuse et une ostéopénie sont fréquents [23, 24].
Tableau 80-I Principales caractéristiques cliniques des 470 patients atteints

Diagnostic avant la puberté
d’hypogonadisme hypogonadotrophique congénital (HHC) pris en charge Le diagnostic d’HHC est rarement fait avant l’âge de la puberté, devant
dans le service d’Endocrinologie et maladies de la reproduction de l’hôpital
une cryptorchidie uni- ou bilatérale ou un micropénis au cours de la
Bicêtre, France, de 1991 à 2016.
période néonatale [7]. Pendant cette période (dite « mini-puberté ») qui
Hommes 352
dure moins de 6 mois où, normalement, l’axe gonadotrope s’active de
manière physiologique, on constate la baisse concomitante des concentra-
Femmes 110 tions de LH, de FSH et de testostérone chez les nouveau-nés avec HHC de
HHC isolé normosmique, dont 261
– mutations de β-FSH 2 Encadré 80-1 Encadré 80-1
– mutations de β-LH 0 Encadré 80-1 Manifestations cliniques d’un HHC chez l’homme.
Kallmann (HHC et anosmie/hyposmie ou hypoplasie/aplasie BO) 162 • Voix infantile.
• Absence de barbe (pas de rasage).
Formes syndromiques non Kallmann • Aspect gynoïde.
– avec insuffisance surrénale (mutation de DAX1/NR0B1, lié à l’X) 14 • Augmentation de la graisse abdominale.
– avec déficits hypophysaires multiples (interruption de tige, mutations 14 • Aspect eunuchoïde (augmentation de l’envergure des membres
de PROP1, etc.) 22
supérieurs).
– avec syndrome CHARGE 3
– avec ataxie cérébelleuse (Gordon Holmes) 2 • Masses musculaires de type infantile.
– Prader-Willi 2 • Absence de pilosité pubienne.
– Bardet-Biedl 2 • Verge infantile.
– obésité morbide (mutations LEP, LEPR, PC1) 0 • Scrotum non plissé.
• Volume testiculaire réduit.
Non encore classées 6 • Gynécomastie (atteinte gonadotrope partielle).
CHARGE : coloboma, heart defect, atresia choanae, retarded growth and development, genital hypo-
• Absence de poussée de croissance pubertaire (poursuite de la crois-
plasia, ears anomalies/défanes (colobome, malformation cardiaque, atrésie des choanes, retard de sance linéaire).
croissance et du développement, anomalies des oreilles/surdité) ; BO : bulbes olfactifs.
HYPOGONADISMES HYPOGONADOTROPHIQUES CONGÉNITAUX ET SYNDROME DE KALLMANN CHEZ L’HOMME 567
formes familiales de syndrome de Kallmann, le patient qui consulte en

premier (propositus) peut avoir une olfaction normale alors que certains
apparentés peuvent présenter un syndrome de Kallmann ou une anosmie
isolée [3, 17, 18, 64].
L’anosmie entraîne une perte de la perception du goût chez les
patients avec Kallmann [45] qui peut parfois perturber leur vie sociale.
Impact sur la sexualité

et la qualité de vie
Le retard pubertaire chez un adolescent ou un jeune adulte avec
HHC affecte de façon considérable la qualité de vie, l’insertion sociale
et la sexualité [21]. L’impact négatif sur la sexualité est encore plus
important en présence d’un micropénis. L’hypotrophie pénienne
majeure entraîne des souffrances importantes et des complexes parfois
difficilement surmontables. De ce fait, la vie en couple est parfois
inexistante [21].
Formes partielles
À côté des formes complètes classiques d’HHC (voir Figure 80-2a), un
nombre important de patients ont une forme partielle (Figure 80-2b). Il
s’agit d’hommes sans micropénis ni cryptorchidie et dont le volume testi-
culaire peut être supérieur à 4 ml, parfois à la limite inférieure de la nor-
male (10 ml) (Figure 80-3). La fréquence de ces formes partielles n’est pas
clairement établie car, si le diagnostic de forme partielle est fait dans les
centres experts, il ne l’est souvent pas en dehors de ces centres et bon
nombre de ces patients ne sont donc pas reconnus et répertoriés.
Figure 80-2 a) Absence de développement pubertaire avec cicatrice de

Recherche des signes
cryptorchidie opérée, micropénis et aspect gynoïde chez un patient pré-
sentant un syndrome de Kallmann avec déficit gonadotrope complet.
et malformations associés
b) Hypogonadisme hypogonadotrophique congénital diagnostiqué à l’âge La recherche de manifestations extragonadiques chez les patients avec
de 30 ans. HHC est très utile pour orienter le diagnostic génétique [3], surtout si
l’on utilise une approche de type Sanger, avec un séquençage de gène par
sexe masculin [4, 7]. Le diagnostic ultérieur est plus difficile car les gona- gène. Ces signes associés présents essentiellement chez les patients avec
dotrophines et la testostérone sont physiologiquement basses, mais il peut
alors être évoqué devant une cryptorchidie ou un micropénis, a fortiori en
cas de symptômes évoquant un syndrome de Kallmann [3, 35, 66],
comme une anosmie ou des syncinésies [3]. Le diagnostic dans ce contexte
est facilité lorsqu’on connaît déjà un cas dans la famille. HH sévère avec cryptorchidie Eunuque
et micropénis fertile
Différencier un HHC isolé avec olfaction
normale d’un syndrome de Kallmann
Cette classification est utile pour mieux cerner la physiopathologie Sévérité
[32, 69, 79], orienter la recherche des causes génétiques par approche
Sanger et optimiser l’exploration fine des signes associés (voir plus loin)
qui pourraient nécessiter une prise en charge spécifique. La clef de voûte
est l’évaluation de l’olfaction. La recherche d’une anosmie est relative-
ment aisée par le simple interrogatoire lors de la première consultation. Absence complète Thélarche spontanée Oligoménorrhée
La détection d’un déficit partiel de l’olfaction (hyposmie) est en revanche de développement Aménorrhée primaire Règles
plus difficile et nécessite une évaluation semi-quantitative de l’odorat par pubertaire Grossesse spontanée
une olfactométrie [22]. Celle-ci n’est disponible que dans certains ser-
vices d’ORL très spécialisés. En cas d’indisponibilité locale d’une olfacto- Figure 80-3 Éventail phénotypique observé chez les patients avec un hypo-
métrie, on peut s’aider d’une IRM des bulbes et tractus olfactifs si l’on gonadisme hypogonadotrophique (HH) congénital et des mutations du
dispose d’un centre de neuroradiologie connaissant correctement cette récepteur de la GnRH. À gauche, formes les plus sévères ; à droite,
anatomie [46, 61]. Devant un patient avec HHC, la recherche d’une formes les plus atténuées. Cette variabilité peut aussi s’observer dans les
anosmie doit aussi concerner les apparentés. En effet, dans certaines syndromes de Kallmann autosomiques dominants.
568 TESTICULES
Tableau 80-II Anomalies génitales et olfactives et principaux signes associés déficit gonadotrope pouvaient se produire après quelques mois d’inter-
aux différentes causes génétiques d’hypogonadisme hypogonadotrophique ruption du traitement hormonal [29, 68].
congénital et de syndrome de Kallmann.
Gène muté Organes génitaux Olfaction

Autres signes Formes familiales et sporadiques
associés
Dans la majorité des cas, les HHC se présentent de façon apparem-
GNRHR-GNRH1 H, μpénis, C Nle Non(1) ment sporadique, c’est-à-dire qu’il n’y a pas, dans la famille du patient,
d’autres cas de retard pubertaire ou de signes d'HHC [3]. En fait, l’expé-
KISS1R/GPR54 H, μpénis, C Nle Non(1) rience montre qu’un interrogatoire soigné, réalisé en plusieurs temps,
permet de détecter de nombreuses formes familiales passées initialement
TAC3/TACR3 H, μpénis, C Nle Non(1) inaperçues. Il faut ainsi rechercher activement chez les apparentés des
KISS H, μpénis, C Nle Non(1)
antécédents de retard pubertaire, même réversible, ou des signes évo-
quant une cause, comme une anosmie qui permettra de poser le diag-
KAL1 H, μpénis, C ++ A ++/Hy SI +, AR +, SU, P, nostic de syndrome de Kallmann familial [3]. Malgré ces recherches,
AD actuellement, il apparaît que les formes sporadiques sont majoritaires. Ce
point sera discuté plus loin (voir « Causes génétiques, modes de transmis-
FGFR1 H, μpénis, C A/Hy/Nle BL, FP, Adent ; AO sion et relations génotype-phénotype »).
FGF8 H A/Hy/Nle Adent ; AO
PROK2/PROKR2 H, μpénis, C A/Hy/Nle Non(2) Formes syndromiques

CHD7 H, μpénis, C A/Hy/Nle CHARGE, BL et frontières
WDR11 H, C A/Nle ? À côté des formes cliniques les plus fréquentes, représentées par les
HHC isolés avec olfaction normale et les syndromes de Kallmann
SEMA3A H, μpénis, C A/Hy ? typiques, on décrit plusieurs formes syndromiques d’HHC
(voir Tableau 80-I) [3]. Il s’agit, comme nous l’avons vu, de patients
SOX 10 H, μpénis, C A/Hy SU, ChG, MB
ayant des syndromes cliniques complexes associés à un HHC mais chez
IL17RD H A/Hy SU, Adent qui le déficit gonadotrope est souvent au deuxième plan par rapport à des
atteintes cliniques plus sévères et précoces qui dominent le tableau cli-
FEZF1 H, μpénis, C A 0? nique et font souvent porter le diagnostic pendant l’enfance. Citons par
exemple les anomalies de DAX1/NR0B1 avec insuffisance surrénale [28],
(1) Dans les mutations bi-alléliques à transmission autosomique récessive.
(2) Dans les mutations bi-alléliques ; des anomalies associées variables ont été décrites dans les muta- les syndromes CHARGE [57] ou de Waardenburg [56], les insuffisances
tions mono-alléliques avec une base oligogénique probable. hypophysaires combinées avec interruption de la tige pituitaire ou bien
H : hypotrophique ; μpénis : micropénis ; C : cryptorchidie ; Nle : normale ; A : anosmie ; Hy :
hyposmie ; + : fréquent ; ++ : très fréquent ; SI : syncinésies d’imitation (mouvements en miroir) ; AR : liées à certaines anomalies génétiques comme des mutations du gène
agénésie rénale ; SU : surdité ; P : ptosis ; AD : agénésie déférents et/ou vésicules séminales ; BL : bec- PROP1 [12, 65], certaines obésités morbides monogéniques [3]. L’asso-
de-lièvre ; FP : fente palatine ; Adent : agénésies dentaires ; AO : anomalies osseuses (nez, doigts,
orteils, syndactylie) ; CHARGE : associées de façon variable : anomalies du pavillon de l’oreille, surdité, ciation d’un HHC à un syndrome cérébelleux, connue sous les termes
hypoplasie des canaux semi-circulaires (scanner), anomalies cardiaques ; ChG : cheveux gris précoces ; syndrome de Gordon Holmes ou de Boucher-Neuhaüser, est très rare et
MB : mèches des cheveux blanches.
liée essentiellement à des anomalies du gène PNPLA6 [25, 71, 73].
Depuis une dizaine d’années, on a peu à peu découvert que des formes
dégradées ou atténuées de ces syndromes complexes classiques pouvaient
se présenter comme un simple syndrome de Kallmann ou même un
syndrome de Kallmann sont résumés dans le tableau 80-II. Ils dépendent HHC isolé normosmique [36, 48]. Ce chevauchement clinique est
de la cause génétique (voir plus loin). Leur présence influence le conseil source d’incertitude diagnostique et oblige à une exploration génétique
génétique lorsqu’une demande de procréation médicalement assistée est systématique plus exhaustive portant sur des dizaines de gènes [47].
formulée [47, 66]. Cette approche est aujourd’hui facilitée par le séquençage de nouvelle
génération (NGS). L’existence de ces formes frontières oblige aussi à une
rigueur clinique où des signes cliniques associés mineurs doivent être
Formes réversibles recherchés aussi bien chez les propositi avec Kallmann ou HHC que chez
leurs apparentés [34].
Des formes cliniques dites réversibles d’HHC et de syndrome de Kall-
mann ont été rapportées depuis plus de 15 ans [19, 60, 62, 65] et de
mieux en mieux caractérisées au cours de ces dernières années [13]. Leur
Formes normosmiques
prévalence est estimée à 10 % des patients avec HHC [19]. Les HHC
réversibles touchent aussi bien les malades avec olfaction normale que
du syndrome de Kallmann
ceux avec syndrome de Kallmann et, dans chaque groupe, quelle que soit Chez les patients avec HHC et olfaction normale, on évoque habituel-
la cause génétique sous-jacente [19]. Sur le plan clinique, ces patients se lement en première ligne des anomalies génétiques de la cascade gona-
présentent initialement avec des caractéristiques cliniques et hormonales dotrope non impliquées dans le syndrome de Kallmann (voir Figure 80-1)
(voir ci-dessous) typiques d’un HHC. La réévaluation quelques années [9, 79]. La présence d’une anosmie fait classiquement poser le diagnostic
plus tard lors de fenêtres thérapeutiques permet de percevoir une aug- de syndrome de Kallmann. En fait, de nombreux patients HHC avec des
mentation spontanée du volume testiculaire accompagnée d’une aug- mutations des gènes impliqués dans le syndrome de Kallmann (par
mentation des gonadotrophines et de la testostérone endogènes [19]. exemple, FGFR1 ou PROK2/PROKR2) peuvent se présenter avec une
Des travaux récents ont cependant montré que la récupération spontanée olfaction normale [3, 50, 64]. Ce point est important à souligner car il a
de l’axe gonadotrope n’était pas toujours pérenne et que des rechutes du un impact majeur sur le conseil génétique [47].
Exploration hormonale par les cellules de Leydig testiculaire : l’œstradiol (E2) et le peptide
INSL3 (insulin-like peptide 3) [76, 77]. La baisse des concentrations de
(voir aussi Chapitre 78) ces deux hormones, proportionnelle à celle de la testostérone, est liée à
l’importance du déficit en LH [76, 77]. La diminution de la concentra-
tion d’E2 explique le retard de maturation osseuse et l’ostéopénie des
Diminution de la concentration patients avec HHC. L’impact clinique du déficit en INSL3 n’est pas
plasmatique de la testostérone encore établi et la mesure de cette hormone peptidique doit être réservée
à l’investigation clinique.
et des gonadotrophines
Le diagnostic d’hypogonadisme hypogonadotrophique repose sur la Baisse de la concentration d’inhibine B
mise en évidence d’une concentration plasmatique de testostérone totale
basse (Figure 80-4a) associée, dans la majorité des cas, à une baisse conco- Une baisse de la concentration sanguine d’inhibine B (IB) est fréquem-
mitante de celle des deux gonadotrophines, LH et FSH (Figure 80-4b) ment observée chez les hommes atteints d’HHC [3, 52, 58, 59, 79].
[3, 79]. Nous ne détaillerons pas ici les très rares mutations des sous-uni- Celle-ci témoigne probablement d’une diminution du nombre de cellules
de Sertoli testiculaires qui n’ont pas proliféré, à cause du déficit en FSH,
tés β de LH et FSH qui sont exceptionnelles [2, 44]. Le diagnostic positif
pendant la vie fœtale, néonatale et pubertaire [7]. La baisse de la concen-
d’HHC est extrêmement facile en présence d’un déficit gonadotrope
tration d’IB est proportionnelle à celle de FSH et témoigne de la profon-
complet (ce qui se rencontre dans près de 90 % des cas) où la testostéro-
deur de l’HHC [3, 52, 58, 59, 79]. Cependant, le dosage de l’IB ne doit
némie totale est pratiquement toujours inférieure à 1 ng/ml (3,47 nmol/
pas être utilisé en première intention pour le diagnostic positif de l’HHC.
l), voire à 0,5 ng/ml, et les concentrations des gonadotrophines inférieures
En effet, ce marqueur est d’une sensibilité insuffisante car sa concentration
à 1 UI/l [3, 79]. Dans les formes moins profondes, la concentration de
peut être normale dans les formes partielles de la maladie. Chez les HHC,
testostérone peut être comprise entre 1 et 2 ng/ml et celle des gonadotro-
la concentration d’IB circulante est bien corrélée au volume testiculaire et
phines dans l’intervalle des valeurs dites normales de l’adulte.
elle est plus basse chez les patients avec cryptorchidie dont le pronostic de
fertilité est moins bon [3, 52, 58, 59, 79].
Baisse de la concentration d’œstradiol
et de l’INSL3 Maintien d’une concentration
Chez les hommes avec HHC ont été rapportées des baisses impor- prépubère d’AMH
tantes des concentrations de deux autres hormones directement sécrétées Le maintien, à un niveau prépubère, de l’hormone antimüllérienne
(AMH) circulante est une autre caractéristique de l’HHC chez l’homme
[5, 58, 81, 82]. En fait, les concentrations observées chez les hommes
9 avec HHC non traités sont plus basses que celles des enfants prépubères
n = 42
8
normaux. Cette baisse relative est aussi un marqueur de la diminution du
capital sertolien de ces patients [82]. Compte tenu de la régulation com-
7
plexe de la sécrétion d’AMH par la testostérone intratesticulaire et la
6 FSH [5], son utilisation en pratique clinique est délicate et ne doit être
T (ng/ml)
5 réservée qu’à la recherche clinique.

4
3
2
Test à la GnRH
n = 42
1 Bien que le test à la GnRH (anciennement appelé LH-RH) soit très utilisé
0 en France, l’intérêt pratique de cette exploration dynamique est de plus en
a Témoins HHC plus remis en question, compte tenu d’un rapport coût/efficacité médiocre.
Il est vrai que le test montre une absence de stimulation des gonadotrophines
chez les patients avec HHC associé à un déficit profond en gonadotrophines
[1, 8]. Mais cette information est déjà reflétée par un volume testiculaire très
9,0 faible et par une concentration basale de LH et FSH très basse lorsqu’on uti-
7,5 lise les dosages actuels qui sont sensibles [1, 8, 51]. Dans les formes partielles
Gonadotrophines (UI/l)
d’HHC, le test peut montrer une réponse des concentrations de gonadotro-

6,0 phines parfois explosive [1, 8, 51]. De plus, le test GnRH ne permet pas de
définir le siège hypothalamique ou hypophysaire d’un HHC : il peut être
4,5 négatif (absence de réponse) dans les atteintes hypothalamiques ou hypophy-
3,0
saires profondes, et positif (augmentation des gonadotrophines) dans les
atteintes hypophysaires ou hypothalamiques partielles [13, 14, 51, 63, 64].
1,5 Ainsi, du fait de sa lourdeur en temps infirmier et de son intérêt diagnostique
très limité, il va être progressivement abandonné.
0,0
FSH LH FSH LH
b Témoins HHC Exploration des autres fonctions
antéhypophysaires
Figure 80-4 a) Testostérone plasmatique (T) chez des patients avec un
hypogonadisme hypogonadotrophique congénital (HHC). b) Gonado- Avant de porter le diagnostic d’HHC isolé, une exploration de l’ensemble
trophines circulantes chez ces mêmes patients. des fonctions antéhypophysaires est obligatoire, de façon à ne pas mécon-
570 TESTICULES
naître une hyperprolactinémie, une insuffisance antéhypophysaire globale ou Dans ces familles, le plus souvent, seuls les membres avec une mutation
une endocrinopathie associée [79]. Au minimum, des dosages de base de des deux allèles du gène impliqué sont affectés par la maladie alors que
prolactine, T4L, TSH, cortisol matinal et IGF-I doivent être réalisés. Au les hétérozygotes sont porteurs sains [5, 13, 14, 15, 27, 26, 67, 74, 75].
moindre doute d'insuffisance hypophysaire, on complétera par des explora- La transmission est dite ici autosomique récessive [47]. Ce mode de
tions dynamiques. transmission classique concerne surtout des familles avec des mutations
des gènes responsables de formes normosmiques d’HHC, par ordre de
prévalence décroissante : GNRHR, codant le récepteur hypophysaire de
Imagerie la GnRH, TACR3 (récepteur de type 3 de la neurokinine B, NK3R),
KISS1R (anciennement appelé GPR54) qui code le récepteur des kiss-
Examen par IRM de la région peptines [26]. La fréquence des mutations des gènes GNRH1, KISS1,
TAC3 codant les ligands est nettement inférieure [5, 9, 13-15, 27, 26,
hypophysaire, de l’encéphale 49, 53, 67, 74, 75, 83].
et des bulbes olfactifs Chez les patients avec syndrome de Kallmann familial, les deux formes
génétiques découvertes en premier étaient liées aux gènes KAL1
Il est très utile dans l’évaluation des patients avec nHHC et Kallmann. (aujourd’hui appelés ANOS1) et FGFR1 [31, 32, 42]. Ces formes géné-
La prescription de ce type d’IRM doit être précise pour que ces structures tiques, particulièrement celles liées à KAL1, ont aussi une transmission
soient correctement explorées. Cette imagerie a comme principal objectif génétique mendélienne monogénique assez claire dans de nombreux cas
d’écarter une masse ou infiltration de la région hypophysaire qui pourrait familiaux [47]. Ainsi, dans certains pédigrees, seuls les hommes d’une
provoquer un déficit en gonadotrophines et donc une absence de dévelop- famille sont malades. Ces patients sont le plus souvent porteurs de muta-
pement pubertaire susceptible d’être confondu avec un HHC [79, 84]. tions de KAL1/ANOS1. On parle alors de syndrome de Kallmann avec
Elle permet aussi d’authentifier une hypoplasie ou une aplasie des bulbes transmission récessive liée au chromosome X [31, 32, 42, 47]. Dans
olfactifs qui apportera des arguments en faveur d’un syndrome de Kall- d’autres familles, des hommes et femmes d’une famille peuvent être
mann, ce qui est particulièrement utile quand l’exploration fonctionnelle atteints de syndrome de Kallmann sur plusieurs générations successives
de l’odorat n’est pas disponible localement [37, 46, 61]. Dans certains et on trouve, chez eux, des mutations inactivatrices de FGFR1 : on parle
cas, l’IRM permet de détecter des anomalies de la ligne médiane non de transmission autosomique dominante [3, 16, 17, 32, 47].
visualisables à l’examen clinique [46, 84] et parfois de déceler une hypo- Il faut cependant rappeler ici deux points qui rendent parfois plus dif-
plasie hypophysaire ou des anomalies de la tige pituitaire. ficile l’établissement d’une transmission autosomique dominante :
– par le simple fait du hasard, des mutations autosomiques peuvent
être transmises dans une famille aux seuls hommes [17]. On aura dans
Échographie testiculaire ces cas un pédigree mimant une forme liée à l’X [17, 72] ;
et des organes génitaux – vu la fréquence relativement élevée de néomutations de FGFR1, une
mutation de ce gène peut être trouvée dans des cas sporadiques [16, 47].
L’échographie testiculaire n’est pas nécessaire en première intention L’importance de ces difficultés sera discutée plus loin (voir « Conseil
pour le diagnostic positif d’HHC car l’hypotrophie testiculaire peut être génétique »).
facilement affirmée par la palpation testiculaire faite au mieux avec l’aide Dans certaines familles avec syndrome de Kallmann associé à des sur-
d’un orchidomètre de Prader. En cas de cryptorchidie, elle peut être utile dités, des mutations de SOX10 ont été récemment découvertes, la trans-
pour localiser, dans les canaux inguinaux, la position des testicules ecto- mission semble ici être aussi autosomique dominante [56]. Il en est de
piques. Chez les patients avec syndrome de Kallmann (surtout avec même dans les syndromes de Kallmann liés à des mutations de CHD7
mutation de KAL1/ANOS1), l’échographie scrotale et des organes géni- [36, 47, 48, 57].
taux internes peut aider à dépister une agénésie des déférents et/ou une Dans certaines familles avec syndrome de Kallmann ou dans des
agénésie/hypoplasie des vésicules séminales [31]. cas apparemment sporadiques associés à de mutations des gènes
PROK2 et PROKR2, la transmission semble moins univoque [16, 18,
32, 47, 64]. On trouve ici, à la fois des formes où la transmission est
Causes génétiques, modes clairement autosomique récessive [16], et d’autres où la transmission
est apparemment autosomique dominante mais semble en fait asso-
de transmission et relations ciée à l’atteinte de deux ou plusieurs gènes différents impliqués dans
génotype-phénotype le syndrome de Kallmann : ce sont les formes dites digéniques ou oli-
gogéniques [16, 47, 64].
Dans les formes génétiques découvertes très récemment, comme celles
Gènes impliqués avec mutations de SEMA3A [33, 80] ou bien des gènes impliqués dans la
et modes de transmission voie de signalisation de FGF8-FGFR1 (gènes FGF8, FGF17, IL17RD,
DUSP6, SPRY4 et FLRT3), le mode de transmission n’a pas encore été
Au cours de ces deux dernières décennies, les découvertes des gènes clairement établi et les données publiées à ce jour suggèrent une trans-
impliqués dans les HHC isolés normosmiques, le syndrome de Kall- mission plutôt di- ou oligogénique [47, 50].
mann et certaines formes syndromiques d’HHC ont littéralement Signalons enfin que des patients avec HHC peuvent parfois être por-
explosé (voir Tableau 80-II) [3, 47, 69]. Ces découvertes ont permis teurs de combinaisons de mutations mono-alléliques de plusieurs gènes,
d’approfondir nos connaissances sur l’architecture génétique de ces impliquées aussi bien dans le syndrome de Kallmann que dans les formes
maladies et de comprendre qu’à côté des transmissions mendéliennes isolées normosmiques. Ainsi, on a décrit par exemple chez le même
classiques, certaines formes ont une base génétique plus complexe, de malade avec HHC des mutations de PROKR2 et KAL1, ou bien de
type oligogénique [3, 47, 50, 69, 70]. PROKR2 et de GNRHR, ou encore d’autres combinaisons [3, 47, 64, 70].
Ainsi, lorsque le phénotype HHC est entièrement expliqué par le Dans un nombre important de cas, surtout sporadiques de HHC
défaut d’un seul gène (formes dites « monogéniques »), la relation phé- ou syndrome de Kallmann, il faut bien admettre qu’on ne trouve pas
notype-génotype semble simple : c’est le cas dans de nombreuses formes d’anomalie malgré l’exploration des nombreux gènes déjà découverts
familiales où tous les sujets avec HHC ont une olfaction normale [47]. [3]. Ces patients sont probablement porteurs de mutations de gènes
non encore identifiés et on envisage, chez eux, de plus en plus, la pos-

sibilité de transmissions oligo- ou multigéniques [3, 47, 64, 68, 70].
Traitement hormonal
Depuis 2 ans, le nombre de patients avec HHC sans mutation identi-
fiée a fortement diminué avec l’amélioration des performances des Andogénothérapie
analyses génétiques qui sont faites par exome ciblé (analyse par NGS
d’un panel de dizaines de gènes (Bouligand et Young, manuscrit en Comme le diagnostic d’HHC est fait le plus souvent après l’âge de la
puberté, le principal objectif thérapeutique chez ces adolescents ou
préparation) ou par exome entier (analyse par NGS de milliers de
hommes jeunes est de rétablir un aspect physique et un comportement
gènes) [39, 47].
proches des hommes normaux pour éviter ou atténuer les souffrances
liées à l’hypogonadisme sévère.
Signes cliniques associés Pour atteindre cet objectif, on dispose, en théorie, de plusieurs pos-
sibilités thérapeutiques : testostérone, gonadotrophines ou GnRH pul-
aux différentes formes génétiques satile administrée à l’aide d’une pompe portable [3, 30, 79]. En
Ils sont résumés dans le tableau 80-II. Il est intéressant de noter que pratique clinique, le moyen le plus utilisé, du fait de sa commodité et
de son faible coût, est l’administration d’esters de testostérone. En
chez les patients avec HHC isolé normosmique avec des mutations bi-
France, c’est l’énanthate de testostérone (Androtardyl®) qui est utilisé
alléliques des gènes GNRH1/GNRHR, KISS1/KISS1R et TAC3/TACR3,
en première ligne compte tenu de son prix très abordable et de son
il n’a pas été décrit de signes associés indépendants de ceux expliqués par
remboursement par l’Assurance maladie. Cet ester de testostérone
l’atteinte gonadotrope [26]. En revanche, de nombreux signes cliniques
retard s’administre le plus souvent en une injection toutes les
indépendants du déficit gonadotrope ont été associés à différentes formes
3 semaines en intramusculaire ; dans la majorité des cas, l’aide d’une
génétiques de syndrome de Kallmann (voir Tableau 80-II) [3]. Insistons infirmière est nécessaire. L’undécanoate de testostérone injectable
sur la fréquence élevée de surdité de transmission chez les patients avec (Nebido®), intéressant par sa durée d’action plus longue, n’est utilisé
mutations de KAL1/ANOS1, CHD7, SOX10 et IL17RD [3, 48, 50, 56]. que chez une minorité de patients du fait de son prix très élevé et de
Les hommes avec syndrome de Kallmann secondaire à des anomalies de l’absence de remboursement. Ce produit existe aussi sous forme de
KAL1/ANOS1 présentent souvent des mouvements en miroir (synciné- capsules administrables par voie orale (Pantestone®) et remboursées
sies d’imitation) et ont un risque élevé de malformation rénale qui sera par l’Assurance maladie. Mais pour assurer une imprégnation hormo-
dépistée systématiquement par une échographie [3, 16, 31, 32]. Les nale suffisante avec ce médicament oral, plusieurs prises quotidiennes
patients avec anomalies de FGFR1 ont souvent des anomalies osseuses sont nécessaires du fait de son métabolisme hépatique très rapide et de
des extrémités et de la ligne médiane [16, 17, 78]. Les mutations de sa demi-vie très courte. Il est donc habituellement utilisé en deuxième
CHD7, de FGFR1 et de son ligand FGF8 sont associées à des becs-de- ligne chez les patients qui présentent une contre-indication (par
lièvre et des fentes palatines [3]. exemple, anticoagulants) ou qui supportent mal un traitement chro-
Il est intéressant de noter que dans de nombreuses familles avec syn- nique par des piqûres intramusculaires. Les gels ou les patchs de testo-
drome de Kallmann, où les apparentés partagent la même mutation, les stérone sont beaucoup moins utilisés du fait de leur caractère
signes cliniques associés ne sont pas présents chez tous (Figure 80-5) [3, contraignant (administration quotidienne pénalisant l'adhésion théra-
47]. Ces données suggèrent que la présence de ces signes pourrait être liée à peutique), leur prix élevé et l’absence de remboursement.
des anomalies génétiques supplémentaires portées par certains membres de Il n’est pas recommandé d’utiliser les médicaments à base de dihydro-
la famille et pas par d’autres, dans le cadre d’un oligogénisme [3]. testostérone chez les patients avec HHC car cet androgène n’est pas aro-
matisable en œstradiol et ces hommes, comme nous l’avons vu plus haut,
souffrent d’une carence en œstradiol [76] qui altère la minéralisation
osseuse. Un traitement de ce type risquerait donc de maintenir ou
d’aggraver l’ostéopénie, très fréquente chez ces patients, et de les exposer
à un sur-risque de fracture osseuse.
Multi-agénésie ?
dentaire R622X Pour induire les modifications pubertaires souhaitées chez les ado-
lescents avec HHC, certaines équipes en France et à l’étranger uti-
lisent un traitement combiné par les gonadotrophines (FSH et hCG)
93δ6G→A R622X R622X d’emblée [3, 6, 7]. Cette approche thérapeutique intéressante est plus
contraignante car elle nécessite la pratique de deux ou trois injections
sous-cutanées par semaine. Elle a cependant l’avantage d’entraîner
93δ6G→A 936G→A R622X R622X un certain développement du volume testiculaire, ce qui peut avoir
des bénéfices psychologiques. Il est aussi possible que ce type
d’approche thérapeutique permette d’améliorer plus tard dans la vie
V607M 1970-1971 le pronostic de fertilité (voir plus loin). En fait, ce traitement com-
delCA biné pubertaire tend à être remplacé par un traitement par FSH seule
de quelques mois, suivi d’une virilisation par hCG ou testostérone
V607M V607M 1970-1971 1970-1971
[20] (voir plus loin).
delCA delCA
Individus asymptomatiques, porteurs de la mutation Traitement de l’infertilité

Anosmie isolée
L’androgénothérapie chez les hommes atteints d’HHC a comme objec-
Anosmie et hypogonadisme tif d’entraîner une virilisation et un équilibre hormonal androgénique,
permettant une qualité de vie quotidienne affective et sexuelle la plus
Figure 80-5 Pénétrance incomplète des mutations de FGFR1. Noter les proche possible de la normale [21, 30, 79]. Cependant, la testostérone ne
arbres qui simulent une forme autosomique récessive (en bas à gauche) et permet pas de corriger l’infertilité. Ces patients sous androgénothérapie
une forme liée à l’X (en bas à droite). présentent, dans la grande majorité des cas, une azoospermie sécrétoire
572 TESTICULES
par carence sévère en gonadotrophines hypophysaires [3, 30, 79]. un obstacle des canaux déférents, la possibilité de pratiquer une extraction
Comme on l’a vu précédemment, l’augmentation spontanée du volume testiculaire chirurgicale (TESE) suivie d’une injection intracytoplasmique
testiculaire sous testostérone doit faire évoquer une forme réversible [19]. de spermatozoïdes (ICSI) [28]. La rapidité avec laquelle on proposera de
Un arrêt de l’androgénothérapie est souhaitable dans ces cas, suivi d’une ce type de traitement invasif tiendra compte de l’âge de la femme.
évaluation hormonale 2 à 3 mois plus tard. Un point capital et obligatoire de la prise en charge d’un homme infer-
Le traitement nécessaire pour induire une spermatogenèse comprend tile avec HHC est l’évaluation du statut reproductif de la conjointe. Une
une association de deux gonadotrophines. Avant l’initiation de la théra- exploration détaillée de celle-ci sera effectuée avant de commencer le trai-
peutique, il faut bien expliquer au patient que, dans ce contexte patho- tement chez le patient de façon à dépister une cause féminine d’infertilité
logique de maladie congénitale, la spermatogenèse ne se mettra en route qui pourrait être associée (voir Chapitre 100) [3].
qu’après au moins 8 mois à un an d’un traitement régulier et que
l’efficacité maximale sur le nombre de spermatozoïdes sera effective après
un délai d’un an [7]. Traitement néonatal
Une première cause d’échec de l’induction de la spermatogenèse est Cette approche a pour objectif de corriger les signes cliniques d’hypo-
l’adhésion insuffisante à la thérapeutique. Parmi les principaux facteurs gonadisme sévère (cryptorchidie, micropénis) chez des nouveau-nés avec
de mauvais pronostic, il faut souligner la présence d’une cryptorchidie, HHC chez qui le diagnostic a été fait à la naissance, souvent dans un
opérée ou non, et un volume testiculaire très réduit (< 1 ml) ou bien une contexte familial [4, 7, 40, 66]. Certaines équipes utilisent les andro-
valeur d’inhibine B très basse (par exemple, < 30 pg/ml) [7, 43, 59]. gènes et d’autres un traitement combiné par les gonadotrophines, par
Le traitement habituel en cas de volume testiculaire très réduit voie sous-cutanée discontinue ou bien par infusion sous-cutanée perma-
(< 4 ml) comprend l’administration concomitante, 2 ou 3 fois/sem, des nente grâce à une pompe. Le but est d’abord de faire augmenter la taille
deux gonadotrophines FSH et hCG [7]. Les doses de FSH (extractive à de la verge lorsqu’il existe un micropénis, de corriger une éventuelle
partir d’urines de femmes ménopausées, ou recombinante, toutes deux cryptorchidie. L’augmentation du nombre de cellules de Sertoli est un
ayant une efficacité équivalente) sont comprises entre 75 et 150 UI par autre objectif thérapeutique qui peut être obtenu grâce à la FSH. Il est
injection. Celle de hCG extractive (urines des femmes enceintes) est possible que ces traitements néonatals permettent d’améliorer la sexualité
habituellement de 1 500 UI par injection. Elle n’est malheureusement et la fertilité à l’âge adulte [7].
disponible en France que de façon aléatoire.
La gonadotrophine chorionique recombinante commercialisée sous
forme de stylos jetables (dosés à 250 μg) est donc maintenant utilisée en
injection de 125 μg 2 fois/sem (dose maximale indicative). Cependant,
Conseil génétique
elle n’a pas reçu d’AMM dans cette indication masculine et son prix est Lorsque ces hommes avec HHC manifestent un désir de paternité, il
nettement supérieur à celui de l’hCG extractive. faut au préalable leur donner un conseil génétique le plus fiable possible
Aucun protocole particulier n’a démontré sa supériorité par des études compte tenu de l’état de la science à un moment donné [7, 47]. Cette
comparatives contrôlées [7]. Il faut bien insister sur le fait que les deux information du patient sera facilitée par la connaissance de la cause géné-
gonadotrophines FSH et hCG sont efficaces par voie sous-cutanée, ce tique de l’HHC et du mode de transmission le plus probable de la mala-
qui facilite la pratique d’auto-injections et diminue significativement les die (voir plus haut). Ceci souligne l’importance de l’enquête familiale et
douleurs au point d’injection. des analyses génétiques qui, dans ce contexte, sont obligatoires. En cas de
Un travail récent suggère qu’un meilleur résultat pourrait être obtenu transmission autosomique dominante (syndrome de Kallmann avec
en cas d’HHC sévère si l’induction de la spermatogenèse est débutée par mutations de FGFR1, de CHD7 ou de SOX10) [3, 47, 66], il faudra
de la FSH recombinante seule [20]. Ce type de traitement permettrait informer le patient sur le risque théorique de 50 % de transmettre l’ano-
une prolifération des cellules de Sertoli et pourrait donner de bons résul- malie génétique à la descendance tout en lui expliquant la pénétrance
tats sur la spermatogenèse, même chez des patients ayant des facteurs de variable de la maladie et de ses différents signes cliniques. En cas de syn-
mauvais pronostic. drome de Kallmann lié au chromosome X, le risque de transmettre la
La surveillance du traitement inducteur de la spermatogenèse se fait maladie est quasiment nul si l’enfant à naître est de sexe masculin [3, 16,
cliniquement par la mesure du volume testiculaire. Une augmentation 66]. S’il est de sexe féminin, le risque est de générer une conductrice qui
progressive de la taille des testicules se produit mais, malgré un traite- devra être prévenue à l’âge adulte du risque d’avoir un garçon atteint de
ment prolongé de plusieurs années, l’augmentation de taille est syndrome de Kallmann [3, 66]. Rappelons ici aussi que la découverte
modeste, et il est très rare d’obtenir une normalisation de celui-ci d’une mutation de KAL1 (mais aussi de FGFR1, CHD7 ou SOX10) chez
(Lamothe et al. Manuscrit en préparation). Pour évaluer l’efficacité de un homme avec HHC impose de rechercher des apparentés porteurs de la
la thérapeutique, un spermogramme est réalisé tous les 4 à 6 mois. Il mutation, qu’ils soient malades ou (apparemment) asymptomatiques [3].
faut savoir que l’objectif thérapeutique n’est pas de normaliser la
concentration de spermatozoïdes, ce qui est rarement atteint, mais
d’obtenir une grossesse chez la conjointe. Des travaux anciens [11], Conclusion
confirmés par notre expérience, montrent qu’une grossesse peut être
obtenue même avec des concentrations spermatiques très basses, pro- Au cours de ces trente dernières années, la connaissance des hypogo-
bablement du fait de l’existence d’une très bonne capacité fécondante nadismes hypogonadotrophiques congénitaux a connu des progrès spec-
des spermatozoïdes produits chez les hommes avec HHC/Kallmann taculaires. Jusqu’à la fin des années 1980, les cadres nosologiques étaient
traités par les gonadotrophines. confus et la physiopathologie restait balbutiante. Grâce à la puissance des
Lorsqu’une spermatogenèse a été induite et une grossesse chez la par- outils générés par la génétique moléculaire, un grand nombre de gènes
tenaire obtenue, on peut proposer au patient, encore sous traitement, responsables a été identifié. Ces découvertes rendent actuellement pos-
une congélation de sperme éjaculé à titre conservateur et pour faciliter le sibles des diagnostics étiologiques précis. De plus, associées à la généra-
traitement de l’infertilité sans avoir recours à un nouveau traitement pro- tion de modèles animaux et des travaux de biochimie et de biologie du
longé par les gonadotrophines [38]. développement, elles ont permis de décortiquer la physiopathologie de
En cas d’échec d’un traitement prolongé pendant plus de 2 ans par les cette maladie et de mieux appréhender la physiologie de l’axe gona-
gonadotrophines, on pourra discuter avec le patient, tout en ayant éliminé dotrope.
BIBLIOGRAPHIE 42. LEGOUIS R, et al. Cell. 1991;67:423-35.

43. LIU PY, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:801-8.
1. BARKAN AL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1985;61:1118-25. 44. LOFRANO-PORTO A, et al. Fertil Steril. 2008;90:1169-74.
2. BASCIANI S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:3031-8. 45. MAIONE L, et al. Endocrine. 2016;52:236-43.
3. BOEHM U, et al. Nat Rev Endocrinol. 2015;11:547-64. 46. MAIONE L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:E537-46.
4. BOUGNERES P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:2202-5. 47. MAIONE L, et al. Eur J Endocrinol. 2018;178:R55-80.
5. BOULIGAND J, et al. N Engl J Med. 2009;360:2742-8. 48. MARCOS S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:E2138-43.
6. BOUVATTIER C, et al. J Pediatr Endocrinol Metab. 1999;12 49. MENGEN E, et al. Horm Res Paediatr. 2016;85:107-11.
(Suppl 1):339-44. 50. MIRAOUI H, et al. Ann Endocrinol (Paris). 2013;2013 2;92:725-43.
7. BOUVATTIER C, et al. Nat Rev Endocrinol. 2011;8:172-82. 51. MOSBAH H, et al. Ann Endocrinol (Paris). 2016;Congrès
8. BOYAR RM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1976;43:1268-75. SFE:CO 040.
9. BRIOUDE F, et al. Eur J Endocrinol. 2010;162:835-51. 52. NACHTIGALL LB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:3520-5.
10. BRY-GAUILLARD H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102:1102-11. 53. NIMRI R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:E536-45.
11. BURRIS AS, et al. Fertil Steril. 1988;50:343-7. 54. PALA G, et al. Ann Endocrinol (Paris). 2016;Congrès SFE , CO-036.
12. CASTINETTI F, et al. Eur J Endocrinol. 2016;174:R239-47. 55. PALMERT MR, et al. N Engl J Med. 2012;366:443-53.
13. DE ROUX N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:567-72. 56. PINGAULT V, et al. Am J Hum Genet. 2013;92:707-24.
14. DE ROUX N, et al. N Engl J Med. 1997;337:1597-602. 57. PINTO G, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5621-6.
15. DE ROUX N, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:10972-6. 58. PITTELOUD N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:152-60.
16. DODE C, et al. Ann Endocrinol (Paris). 2010;71:149-57. 59. PITTELOUD N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:4128-36.
17. DODE C, et al. Nat Genet. 2003;33:463-5. 60. QUINTON R, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1999;50:481-5.
18. DODE C, et al. PLoS Genet. 2006;2:e175. 61. QUINTON R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:3010-7.
19. DWYER AA, et al. Eur J Endocrinol. 2016;174:R267-74. 62. RAIVIO T, et al. N Engl J Med. 2007;357:863-73.
20. DWYER AA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:E1790-5. 63. SALENAVE S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:758-63.
21. DWYER AA, et al. Orphanet J Rare Dis. 2014;9:83. 64. SARFATI J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:659-69.
22. ELOIT C, et al. Rhinology. 1994;32:57-61. 65. SARFATI J, et al. Endocrine. 2015;49:865-8.
23. FINKELSTEIN JS, et al. Ann Intern Med. 1987;106:354-61. 66. SARFATI J, et al. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:71.
24. FINKELSTEIN JS, et al. N Engl J Med. 1992;326:600-4. 67. SEMINARA SB, et al. N Engl J Med. 2003;349:1614-27.
25. FRANCOU B, et al. Ann Endocrinol. 2015;76,:333. 68. SIDHOUM VF, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:861-70.
26. FRANCOU B, et al. Hum Reprod. 2016;31:1363-74. 69. STAMOU MI, et al. Endocr Rev. 2016;2016:4-22.
27. FRANCOU B, et al. PLoS ONE. 2011;6:e25614. 70. SYKIOTIS GP, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107:15140-4.
28. FRAPSAUCE C, et al. Hum Reprod. 2011;26:724-8. 71. SYNOFZIK M, et al. Brain. 2014;137:69-77.
29. GAN EH, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2016;84:947-50. 72. TELLO JA, et al. PLoS One. 2012;7:e38456.
30. HAN TS, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2010;72:731-7. 73. TOPALOGLU AK, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:E2067-75.
31. HARDELIN JP, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76:827-31. 74. TOPALOGLU AK, et al. N Engl J Med. 2012;366:629-35.
32. HARDELIN JP, et al. Sex Dev. 2008;2:181-93. 75. TOPALOGLU AK, et al. Nat Genet. 2009;41:354-8.
33. HANCHATE NK, et al. PLoS Genet. 2012;8:e1002896. 76. TRABADO S, et al. Fertil Steril. 2011;95:2324-9, 2329.e1-3.
34. JONGMANS MC, et al. Clin Genet. 2009;75:65-71. 77. TRABADO S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:E268-75.
35. KAPLAN JD, et al. Am J Med Genet A. 2010;152A:2796-801. 78. VILLANUEVA C, et al. Genet Med. 2015;17:651-9.
36. KIM HG, et al. Am J Hum Genet. 2008;83:511-9. 79. YOUNG J. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:707-18.
37. KOENIGKAM-SANTOS M, et al. Neuroendocrinology. 2011;94:209-17. 80. YOUNG J, et al. Hum Reprod. 2012;27:1460-5.
38. KOBORI Y, et al. Syst Biol Reprod Med. 2015;61:110-2. 81. YOUNG J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:2696-9.
39. KOTAN LD, et al. Am J Hum Genet. 2014;95:326-31. 82. YOUNG J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:724-8.
40. LAMBERT AS, et al. Int J Pediatr Endocrinol. 2016;2016:13. 83. YOUNG J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:2287-95.
41. LAWAETZ JG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:1376-85. 84. YOUNG J, et al. Endocr Rev. 2018 (sous presse).
81 ANOMALIES
DE LA DIFFÉRENCIATION
SEXUELLE MASCULINE
ET DU DÉVELOPPEMENT
DES ORGANES GÉNITAUX
EXTERNES MASCULINS
Claire Bouvattier
Anomalies de la différenciation
sexuelle masculine
1
Le développement sexuel est un processus complexe qui dépend de 2
trois grandes étapes. La première est celle de la fécondation, qui établit le
sexe « chromosomique », les filles typiques ont deux chromosomes X et
3 11
les garçons typiques ont un chromosome X et un chromosome Y. La
deuxième étape est la détermination de la gonade. Pendant cette période,
la gonade bipotentielle se développe en testicule ou en ovaire. La pré-
sence de SRY sur le chromosome Y est habituellement suffisante pour
entraîner le développement d’un testicule, et l’ovaire se développe en
l’absence d’expression de SRY. La dernière étape est la différenciation des
organes génitaux internes et externes. Elle est sous la dépendance des
hormones sécrétées par les gonades. Tous les fœtus ont des canaux para-
mésonéphriques (de Müller) et mésonéphriques (de Wolff), tôt dans la 16
grossesse (Figure 81-1). Si un testicule se développe, l’AMH, produite 4 12
5
par les cellules de Sertoli, lie son récepteur dans les canaux de Müller et
les fait régresser. La testostérone sécrétée par les cellules de Leydig testi- 13
culaires agit sur les récepteurs aux androgènes des canaux de Wolff et 6 10
14 17
induit le développement de l’épididyme, des déférents et des vésicules 7
séminales. La testostérone est aussi réduite en dihydrotestostérone, qui
18
lie le récepteur des androgènes et entraîne la masculinisation des organes 15
génitaux externes [17]. L’utérus et la partie supérieure du vagin se déve-
loppent, même en l’absence de gonade. Le développement et le maintien 19
de l’ovaire sont des processus actifs que nous ne détaillerons pas ici.
20
Toute mutation ou altération d’un des gènes qui régule la détermination
et la différenciation gonadique peut donc conduire à un DSD [32]. 8
Depuis le consensus de Chicago en 2005, les DSD (disorders of sex develop-
9
ment) sont définis par toutes les situations dans lesquelles le développement 21
du sexe chromosomique, gonadique ou anatomique est atypique [46].
Ils sont divisés en trois catégories :
– les DSD liés aux chromosomes sexuels (syndromes de Turner et de Figure 81-1 Embryologie du développement génital. (1) Gonades indiffé-
Klinefelter dont nous ne parlerons pas ici, et patients 45,X/46,XY) ; renciées ; (2) canal de Müller ; (3) sinus urogénital ; (4) différenciation
– les DSD 46,XY ; féminine ; (5) trompe utérine ; (6) oviducte ; (7) ovaire ; (8) utérus ;
– les DSD 46,XX. (9) vagin ; (10) follicules ; (11) canal de Wolff ; (12) différenciation mas-
Tous les pays du monde utilisent l’acronyme DSD, qui pourrait être culine ; (13) SRY (chromosome Y) ; (14) cellules de Sertoli et de Leydig ;
traduit en français par « développement sexuel différent », terme moins (15) testostérone ; (16) hormone antimüllérienne ; (17) épididyme ;
médical et moins discriminant pour les patients. (18) testicule ; (19) canal déférent ; (20) vésicule séminale ; (21) urètre.
ANOMALIES DE LA DIFFÉRENCIATION SEXUELLE MASCULINE ET DU DÉVELOPPEMENT DES ORGANES GÉNITAUX EXTERNES MASCULINS 575
Diagnostic prénatal sexe de l’enfant à l’état civil. Dans ces rares cas, la décision du choix du
sexe du nourrisson est difficile (organes génitaux externes peu développés,
Le diagnostic des DSD peut être prénatal, devant une discordance gonades non palpables) et dépend de l’anatomie des organes génitaux
entre un caryotype pratiqué pour une autre cause et le phénotype écho- externes et internes, des possibilités de réparation chirurgicale qui en
graphique fœtal (1/2 500 naissances), la découverte d’organes génitaux découlent, du diagnostic étiologique et de ce qui est connu de l’évolution
externes anormaux, dès 13 semaines de grossesse, ou bien un syndrome pubertaire de ces anomalies. Essayer d’obtenir un diagnostic étiologique
polymalformatif comprenant des organes génitaux anormaux et d’autres est important pour les quelques maladies associées à des risques impor-
anomalies (cardiaque, rénale, osseuse, cérébrale, etc.). Cette situation ne tants pour le nourrisson (insuffisance rénale, tumeurs, insuffisance surré-
doit pas être négligée, le bilan prénatal, même s’il est anxiogène pour les nale). Il est bien évident que la prédiction de l’évolution à long terme est
parents, permet souvent d’approcher un diagnostic et d’assurer une nais- impossible pour certaines situations (identité de genre), mais peut être
sance et une déclaration de sexe du nouveau-né dans de bonnes approchée en ce qui concerne la fonction endocrinienne, la fertilité, le
conditions. risque de tumeur gonadique. Malgré l’amélioration des techniques molé-
Une échographie doit être réalisée par un échographiste de référence, culaires, chez plus de la moitié des garçons nés avec un défaut de virilisa-
dans un centre de diagnostic prénatal. Concernant les organes génitaux, tion, aucun diagnostic étiologique n’est fait en 2018 [12].
il est possible de mesurer le bourgeon génital, la longueur et surtout La prise en charge des nourrissons nés avec des organes génitaux inha-
l’épaisseur des corps caverneux, de regarder si les bourrelets sont fusion- bituels est multidisciplinaire et fait appel à une équipe médicochirurgi-
nés ou bifides, et de voir les gonades (entre 28 et 34 semaines) et parfois cale comprenant un endocrinologue pédiatre, un radiologue, un
l’utérus (à partir de 20 semaines). chirurgien pédiatre, un généticien, des biologistes, des généticiens et un
Le sexe fœtal sur sang maternel permet de déterminer le sexe chromo- psychologue ou un pédopsychiatre [4, 56].
somique du fœtus [52]. Dans la situation qui nous concerne, SRY est Le pédiatre doit évoquer le diagnostic de DSD devant un nourrisson
positif, ce qui n’élimine pas l’existence d’une mosaïque 45,X/46,XY. présentant :
Une amniocentèse peut être proposée au couple. Le risque inhérent au – une hypertrophie clitoridienne et/ou une fusion postérieure des
geste lui-même doit être clairement expliqué, de même que les bénéfices grandes lèvres chez un nourrisson au phénotype plutôt féminin. Une
attendus. L’amniocentèse permet la réalisation du caryotype, des dosages ou deux gonades sont parfois palpées ;
hormonaux et le séquençage de gènes ciblés suspectés si besoin. Quand – un bourgeon génital inférieur à 20 mm avec un hypospadias, sur-
l’anomalie des organes génitaux n’est pas isolée, une CGH-array peut tout s’il est postérieur ou périnéal, chez un nourrisson au phénotype
être réalisée. Selon le résultat de la testostérone et de ses précurseurs, un plutôt masculin, avec ou sans gonade palpée ;
séquençage de gènes ciblés peut être proposé [3]. Les explorations géné- – un aspect complètement indifférencié des organes génitaux.
tiques doivent être orientées : il est bien évident qu’il est inutile de Un interrogatoire détaillé des parents recherche des anomalies des
rechercher une mutation du récepteur des androgènes chez un fœtus pré- organes génitaux externes chez les collatéraux, des décès en période néo-
sentant un sexe indéterminé, un rein unique et une malformation céré- natale, des cas familiaux d’infertilité ou de gynécomastie, une consangui-
brale par exemple. D’autre part, l’incidence des hypospades est plus nité. La prise de traitements maternels pendant la grossesse et la
importante chez les fœtus présentant une restriction de croissance. profession des parents seront notées.
Concernant les causes monogéniques « hormonales » de DSD, la tes- L’examen clinique est primordial. Les organes génitaux externes
tostérone et ses précurseurs (17-OHP, Δ4-androstènedione, etc.) peuvent doivent être décrits avec des termes indifférenciés, ni masculins ni fémi-
être dosés dans le liquide amniotique. Les résultats doivent être analysés nins, puisque le sexe de l’enfant n’est pas encore connu. Si possible, l’exa-
selon les normes réalisées dans le laboratoire qui fait le dosage et le terme men clinique est illustré par des dessins ou des photographies, prises avec
de la grossesse. Une testostérone basse fait évoquer une dysgénésie gona- l’accord des parents. Le bourgeon génital est mesuré dans sa longueur et
dique ou un défaut de la stéroïdogenèse. L’analyse des précurseurs sa largeur. On notera son caractère coudé éventuel. Il est souvent court
permet parfois de progresser dans le diagnostic. Une testostérone nor- (verge < 20 mm à la naissance ou < –2 DS sur les courbes de Schonfeld)
male ou élevée doit faire discuter le séquençage du récepteur des andro- [61]. Les bourrelets génitaux peuvent être striés transversalement,
gènes (RA). Malgré ces explorations, parfois « normales », l’examen d’aspect scrotal ou, au contraire, lisses, évoquant des grandes lèvres. Leur
clinique néonatal et le bilan pratiqué dans les premières 36 heures de vie éventuelle asymétrie est notée. Leur forme et leur implantation peuvent
restent primordiaux [25]. Même en l’absence de diagnostic précis, les également varier (scrotum bifide implanté au-dessus du bourgeon génital
éléments du bilan prénatal sont l’occasion pour le couple de rencontrer par exemple, fusion postérieure des bourrelets). La palpation d’une
un endocrinologue pédiatre et un chirurgien, afin de planifier la suite de gonade, dans les bourrelets ou le canal inguinal, signe en général la pré-
la prise en charge médicochirurgicale. Quelques situations restent très sence d’un testicule, avant même le résultat de la FISH (fluorescence in
compliquées : les fœtus ambigus 45,X/46,XY, les insensibilités partielles situ hybridization) ou du caryotype. L’urètre est le plus souvent en posi-
aux androgènes et les nouveau-nés 46,XY nés avec un phénotype très tion postérieure (hypospadias postérieur), soit situé à la base du bour-
féminin, pour lesquels un choix de sexe masculin ou féminin doit être geon, soit plus en arrière (hypospadias périnéal).
discuté. L’EMS (external masculinization score) peut aider à la décision
(Figure 81-2). Un score inférieur à 11 justifie des explorations [4].
Quels nouveau-nés explorer ? Un examen clinique complet est fondamental pour rechercher une
hypertension artérielle, une dysmorphie faciale, des anomalies squeletti-
Le diagnostic de DSD est le plus souvent néonatal, et évoqué devant ques, rénales, anales ou cutanées. De nombreux syndromes polymalfor-
un défaut de virilisation chez un nourrisson 46,XY ou 45,X/46,XY, qui matifs, exclus de notre propos aujourd’hui, s’accompagnent d’anomalies
va d’un phénotype féminin avec ou sans gonade palpée, à un hypospade des organes génitaux. Dans cette situation, le pronostic n’est en général
avec micropénis, en passant par une hypertrophie clitoridienne, des ano- pas aux organes génitaux.
malies scrotales, etc. Son caractère isolé a, lui aussi, une grande L’analyse du gène SRY par FISH ou PCR permet très rapidement le
importance. diagnostic du sexe chromosomique. Un caryotype sera aussi réalisé.
La découverte d’une anomalie des organes génitaux à la naissance Un bilan est réalisé avant la 36e heure de vie, si possible. Bien qu’excep-
nécessite un bilan étiologique et thérapeutique rapide. Elle est source tionnel, la recherche d’un défaut de la stéroïdogenèse surrénalienne et testi-
d’une grande inquiétude des parents, parfois dans l’impossibilité de culaire est systématique (Figure 81-3). Le dosage de 17-OHP est un
nommer leur enfant. Elle nécessite parfois de surseoir à la déclaration du examen indispensable, dont le résultat est obtenu rapidement. Les dosages
576 TESTICULES
Oui Non Normal

3
Glandulaire
EMS 2
Scrotale Scrotale
1,5
Pénien Inguinale Inguinale
1 1
Abdominale Abdominale
0,5
Non Oui Postérieur Absente Absente
0 0
Fusion Micropénis Méat urétral Gonade Gonade
scrotale droite gauche
Figure 81-2 Score EMS.
P450c17
Cholestérol Cholestérol 17α-hydroxylase/17,20-lyase
CYP11A1
StAR
HSD3B2
Progestérone Progestérone 17-OHP
Δ4-Androstènedione
P450c21
DOC 21-Hydroxylase
CYP11B1
11β-hydroxylase
Corticostérone Testostérone
11β-Hydroxylase
18-Hydroxylase Œstradiol
18-Déshydrogénase
Aldostérone
Figure 81-3 Biosynthèse normale des stéroïdes.
de cortisol, ACTH et rénine éliminent une insuffisance surrénale. La testo- graphie (ou génitographie), parfois réalisée en per opératoire [19]. Une
stérone, l’AMH et la Δ4-androstènedione sont mesurées. Plus tard, pendant endoscopie per ou pré-opératoire peut participer au bilan lésionnel. Son
la mini-puberté (Figure 81-4) qui débute au cours de la 2e semaine de vie objectif est double : le diagnostic anatomique de la malformation (cavité
des nourrissons de sexe masculin, ces mesures seront répétées [36, 37]. Les vaginale, situation des canaux éjaculateurs, etc.) et l’appréciation des pos-
concentrations de testostérone produites par le testicule sont maximales sibilités chirurgicales réparatrices.
vers 2-3 mois. Cette période constitue un reflet fiable de la fonction leydi-
gienne du nouveau-né. L’AMH et l’inhibine B reflètent la fonction serto- DSD 46,XY
lienne du testicule [22]. La mesure des gonadotrophines sériques peut En fonction de la période de développement où le défaut moléculaire
mettre en évidence une élévation de la LH et faire évoquer une insensibilité s’est produit, la virilisation est incomplète, les organes génitaux externes
partielle aux androgènes, une dysgénésie gonadique ou une anomalie du sont ambigus ou féminins, parfois une ou deux gonades sont palpées, il
récepteur de la LH. L’analyse de la fonction rénale et la recherche d’une existe ou non des dérivés müllériens. Peuvent être en cause une pro-
protéinurie sont indispensables. duction de testostérone insuffisante, une conversion anormale de testo-
L’échographie pelvienne recherche des dérivés müllériens (partie haute stérone en dihydrotestostérone (très rare) ou un défaut d’action
du vagin, utérus) et les gonades. L’IRM pelvienne remplace la cysto- périphérique de la testostérone [2].
Vie fœtale Mini-puberté Enfance Puberté et âge adulte
hypothalamique
Sécrétion
de GnRH
Gonadotrophines
hCG LH
circulantes
FSH
6 mois Spermatogenèse TS
Inhibine B
testiculaires
circulantes
Hormones
AMH
12 semaines Naissance Puberté
Figure 81-4 Mini-puberté. (D’après [20].)
DYSGÉNÉSIES GONADIQUES, ANOMALIES DE LA DÉTERMINA- phénotype féminin ou ambiguïté sexuelle) [10] et le syndrome WAGR
TION DU TESTICULE (Figure 81-5) • Le terme générique de dysgé- (tumeur de Wilms, aniridie, anomalies génito-urinaires, retard men-
nésie gonadique recouvre un large panel de pathologies hétérogènes de la tal) [35] ;
formation du testicule. Il existe une anomalie précoce du développe- – des mutations de GATA4 sont rapportées chez de rares patients
ment, non pas de la différenciation, mais de la détermination du testi- avec dysgénésie gonadique et cardiopathie [48] ;
cule. L’AMH (défaut sertolien) et la testostérone (défaut leydigien) ont – SOX9 est un des gènes pilotes de la différenciation testiculaire. Il
été précocement mal sécrétées et sont basses, les gonadotrophines sont doit être recherché chez des patients porteurs de dysgénésies gona-
élevées, et des dérivés müllériens, plus ou moins développés, ont parfois diques avec atteinte osseuse (dysplasie campomélique) [38, 42, 43] ;
persisté. Dans les tableaux néonatals, le phénotype est le plus souvent – plus rarement, sera mise en évidence une délétion de taille variable
ambigu, avec un hypospade et souvent une cryptorchidie. De nombreux incluant la région 9p24.3, qui s’accompagne d’un retard des acquisi-
gènes sont en cause dans les dysgénésies gonadiques. Les patients 46,XY tions et d’un tableau clinique variable [60] ;
porteurs de dysgénésies gonadiques complètes (ou pures) ont un phéno- – des mutations rares de DHH sont rapportées chez des patients por-
type féminin et ne sont, le plus souvent, pas diagnostiqués chez les teurs de dysgénésies gonadiques et de neuropathies [66].
nouveau-nés. Cependant, le développement des techniques de CGH-array a mis en
Les mutations de NR5A1 (qui code SF1 [steroidogenic factor 1]) sont évidence des réarrangements : duplication de NROB1, réarrangement en
les causes moléculaires les plus fréquemment retrouvées dans les dysgéné- amont du promoteur de SOX9 [14], petite délétion proche de GATA4,
sies gonadiques [1]. De nombreux patients 46,XY, ambigus ou nés avec délétion de WWOX [67], qui laissent penser que des réarrangements
un phénotype féminin ont été décrits, avec ou sans utérus. L’insuffisance dans des séquences non codantes peuvent altérer la régulation de gènes
surrénale est exceptionnelle [40, 58]. impliqués dans les DSD [7, 48].
Des mutations de MAP3K1 ont été récemment mises en évidence Tout récemment, l’utilisation du whole exome sequencing a permis la
dans des dysgénésies gonadiques isolées [57]. découverte de nouveaux gènes impliqués dans les dysgénésies gona-
Quand la dysgénésie gonadique est associée à d’autres symptômes, une diques : mutations de la séquence codante de ZFPM2/FOG2 [11], perte
approche gène candidat est parfois rentable : de fonction de HHAT, gène de la voie de signalisation Hedgehog [23],
– WT1 est impliqué dans la morphogenèse de la gonade. Son invali- identifications de cibles de CBX2 [16, 33], etc. L’utilisation de ces nou-
dation chez la souris entraîne un phénotype sans gonade ni rein. Chez velles techniques permettrait de faire un diagnostic chez 30 % des
l’homme, des mutations hétérozygotes ont été mises en évidence dans patients porteurs de dysgénésie gonadique 46,XY [2, 4].
trois syndromes [9] : le syndrome de Denys-Drash (tumeur de Wilms, Les testicules dysgénétiques ont une fonction qui s’altère avec le
sclérose mésangiale avec protéinurie, phénotype féminin ou ambiguïté temps, et permettent parfois une puberté normale, rarement complète.
sexuelle), le syndrome de Frasier (sclérose glomérulaire focale, La question de la préservation de la fertilité (spermogramme, biopsie
578 TESTICULES
Ovaire
WNT4
Rspo1 Granulosa FOXL2
Crête urogénitale
Gonade
NR5A1 bipotentielle WNT4
WT1 DAX1 NR5A1
WT1
SRY GATA4
WT1 HSP70
NR5A1 +
SOX9
ATRX1 Sertoli
DHH
DMRT1 SOX9 Testicule
DHH
FGF9 Leydig NR5A1
INSL3
NR5A1
WT1
WNT4
Figure 81-5 Détermination et différenciation sexuelles.
testiculaire) se posera pour presque tous les enfants élevés dans le sexe Autre défaut d’action des androgènes : déficit en 5α-réductase de
masculin. type 2 Il est très rare. Il est en rapport avec un défaut de fonction de
l’enzyme qui transforme la testostérone en dihydrotestostérone (DHT)
ANOMALIES DE LA DIFFÉRENCIATION TESTICULAIRE (voir dans les tissus génitaux androgéno-dépendants. Il existe le plus souvent à
Figure 81-5) • Dans ces situations, le testicule s’est développé norma- la naissance un bourgeon très petit et une fusion postérieure des bourre-
lement. Le défaut de virilisation résulte le plus souvent d’une anomalie lets. Ces patients se virilisent à la puberté [63]. Dans les premières
de l’action des androgènes au niveau des tissus cibles (la testostérone familles décrites, en République dominicaine et en Nouvelle-Guinée, ces
est normale ou élevée) et beaucoup plus rarement d’une production de patients étaient décrits comme turnim man (he turns into a man), ils
testostérone insuffisante par anomalie de sa biosynthèse (la testo- vivaient dans le sexe féminin jusqu’à la puberté. Le diagnostic est posé
stérone est basse). Les structures müllériennes sont absentes car les cel- sur l’élévation du rapport des concentrations de testostérone/DHT, de
lules de Sertoli des testicules ont sécrété normalement l’hormone base et sous hCG. Ce rapport est souvent mis en défaut, surtout en
antimüllérienne. période néonatale. Le diagnostic est confirmé par l’étude moléculaire du
Modèle du défaut d’action des androgènes : insensibilité partielle gène de la 5α-réductase de type 2. Le choix du sexe est très difficile, le
aux androgènes L’insensibilité partielle aux androgènes serait l’étio- phénotype est parfois très « féminin » à la naissance. Dans la littérature,
logie la plus fréquente des DSD 46,XY [5]. L’aspect des organes génitaux les patients adultes porteurs de déficit en 5α-réductase de type 2 ont un
est très variable et dépend du degré de réponse des organes génitaux micropénis important, mais leur qualité de vie est décrite comme bonne
externes aux androgènes. Les concentrations de testostérone basale sont et des grossesses avec PMA ont été rapportées.
normales ou élevées, et répondent fortement à l’hCG. La LH et l’AMH Défauts exceptionnels de production de la testostérone Ils sont
sont élevées en période néonatale et à la puberté, où les caractères sexuels très rares, secondaires à une anomalie de développement des cellules de
secondaires se développent peu et où apparaît une gynécomastie. La prise Leydig ou à un défaut enzymatique de la synthèse de la testostérone, isolé
en charge de ces patients est très délicate, en raison du phénotype puber- ou associé à une insuffisance surrénale. Le profil stéroïdien permet de
taire. La conduite à tenir à la naissance n’est pas standardisée [41]. La faire le diagnostic [8]. Les concentrations de testostérone sont très basses
question du choix de sexe se pose à la naissance. Une mutation germinale et non stimulables en période néonatale.
dans l’un des huit exons du gène du récepteur des androgènes (porté par Les anomalies du récepteur de LH/CG sont rapportées chez de rares
le chromosome X) signe le diagnostic. Mais l’identification d’une muta- patients 46,XY, au phénotype féminin ou porteurs d’hypospadias sévère
tion ne présage pas toujours de la réponse potentielle aux androgènes à la avec micropénis, ou de micropénis isolé. En plus d’une sécrétion quasi
puberté [29]. La fonction biologique du mutant peut être influencée par nulle et non stimulable de testostérone, la LH est élevée dans les premiers
de nombreux facteurs, comme des protéines co-régulatrices. Ont été mois de vie. L’étude en biologie moléculaire du gène du récepteur de
décrites des mutations ou délétions somatiques et non germinales, à l’ori- LH/CG confirme le diagnostic [53].
gine de phénotypes génitaux variables [59]. La question du choix de sexe Le déficit en 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase est un bloc surréna-
est extrêmement difficile. Le phénotype pubertaire le plus souvent rap- lien et testiculaire, autosomique récessif. Les nouveau-nés 46,XY pré-
porté est celui d’une gynécomastie, d’un micropénis (4-5 cm), sans effet sentent un hypospade avec une insuffisance surrénale qui permet un
majeur d’un traitement par la testostérone à fortes doses, et d’une diagnostic rapide. La 17-OH-progestérone est discrètement élevée, et
azoospermie [5, 41]. repérée au dépistage. Le diagnostic repose sur l’élévation conjointe de la
17-OH-prégnénolone et de la DHEA. Les concentrations de testosté- tion du choix de sexe ne se posera que pour environ 1 sur 5 000.
rone sont normales ou basses [62]. Des mutations du gène de la 3β-HSD Devant des organes génitaux ambigus, on pourrait distinguer les
de type II sont rapportées [6]. enfants plutôt féminins ou plutôt masculins, avec des organes génitaux
Le déficit en 17-hydroxystéroïde réductase est un bloc testiculaire rare, atypiques. Mais tous les pédiatres savent qu’une fille porteuse d’un défi-
autosomique récessif. Il touche l’étape terminale de la synthèse de la tes- cit en 21-hydroxylase peut se présenter comme une fille avec un gros
tostérone dans les cellules de Leydig. Les nouveau-nés 46,XY ont souvent clitoris, mais aussi comme un garçon « normal » avec des testicules non
un phénotype très féminin, avec deux testicules dans les canaux ingui- descendus.
naux. Quand le diagnostic n’est pas fait en période néonatale, ces
patients se virilisent à la puberté. Le diagnostic est évoqué devant une tes-
tostérone basale normale ou basse et, sous hCG, une élévation majeure
Quand évoquer un DSD
de la Δ4-androstènedione, alors que la testostérone reste normale ou chez un(une) adolescent(e) ?
basse. Des mutations du gène de la 17β-HSD de type III sont rapportées
chez ces patients. L’évaluation initiale d’un adolescent atteint de DSD se pose dans plu-
sieurs situations :
Hypospades avec retard de croissance intra-utérin – le diagnostic est posé à l’adolescence devant une hypertrophie cli-
Les paramètres de naissance ont leur importance : de nombreux syn- toridienne passée inaperçue, une aménorrhée primaire, avec ou sans
dromes polymalformatifs s’accompagnent d’anomalies des organes géni- développement mammaire ou une virilisation pubertaire. Plus rare-
taux externes et de retard de croissance intra-utérin (RCIU). Le ment, une tumeur gonadique permettra de poser le diagnostic à l’ado-
pronostic n’est souvent pas aux organes génitaux… et le plus souvent le lescence ;
bilan hormonal est normal. – le diagnostic était connu et les questions de puberté, croissance,
Il existe plus d’hypospades chez les enfants hypotrophes, en particulier sexualité, fertilité se posent chez un adolescent opéré d’un DSD en
porteurs de RCIU harmonieux et sévères (poids, taille, périmètre crâ- période néonatale. L’impact psychologique des explorations cliniques
nien), que chez les enfants macrosomes. et de l’imagerie n’est pas le même que chez un nouveau-né et une
grande délicatesse est nécessaire : le diagnostic et ses conséquences
doivent être expliqués.
DSD 45,X/46,XY (dysgénésies gonadiques mixtes)
La majorité des enfants 45,X/46,XY ont un phénotype masculin Dysgénésies gonadiques complètes
normal à la naissance, mais un petit nombre d’entre eux se présenteront
avec des organes génitaux anormaux (dysgénésie gonadique mixte ou ou pures 46,XY
asymétrique). Le plus habituellement, le développement des gonades est Elles sont en rapport avec un défaut de développement de la gonade
asymétrique, avec un testicule dysgénétique d’un côté et une bandelette indifférenciée en testicule. L’adolescente consulte pour un retard
fibreuse de l’autre. Le mosaïcisme 45,X/46,XY est aussi associé à une pubertaire, un impubérisme ou une aménorrhée primaire. La jeune
petite taille, des anomalies cardiaques et rénales, et la surveillance des fille est de taille moyenne ou grande (en raison du chromosome Y). La
signes classiques associés au syndrome de Turner est recommandée. Il pilosité pubienne est normale. Les organes génitaux externes sont
existe des variantes du caryotype avec des anomalies structurales de l’Y féminins normaux. L’échographie met en évidence un petit utérus, et
associées. La détection d’un chromosome Y anormal dépend de la posi- parfois des gonades. Les gonadotrophines FSH et LH sont élevées,
tion et de la taille du fragment manquant [51]. L’analyse en FISH peut l’AMH, l’œstradiol et la testostérone sont bas. Le risque tumoral de ces
être complétée par une CGH-array. gonades dysgénétiques est de 25-30 %, et survient le plus souvent
entre la puberté et l’âge de 30 ans. La tumeur peut être découverte lors
Réflexions de la gonadectomie ou à l’examen anatomopathologique, mais elle
révèle parfois le diagnostic en raison de sa taille ou de son activité
Depuis les années 1950, les décisions concernant le choix du sexe et la
endocrine. Il s’agit le plus souvent d’un gonadoblastome, bénin, mais
chirurgie génitale étaient guidées par la politique du choix de sexe « opti-
qui est parfois associé à un dysgerminome, malin et à risque métasta-
mal », correspondant à une identité de genre stable, à une bonne adapta-
tique.
tion psychosociale et à la possibilité d’une fonction sexuelle « normale ».
Les mutations de SRY (10-15 % des cas) [15] et SF1 doivent être
Cette approche avait comme postulats que l’identité de genre (c’est-à-
recherchées en priorité, elles expliquent environ la moitié des dysgénésies
dire l’identification de soi-même comme une fille/une femme ou un
gonadiques pures 46,XY isolées. Les mutations de CBX2 et MAMLD1 et
garçon/un homme) n’est pas établie à la naissance mais est surtout la
les duplications de DAX1 ou WnT4 sont plus beaucoup plus rares [2, 7,
résultante de l’éducation (nature vs nurture), qu’une identité de genre
18, 44, 64]. La gonadectomie bilatérale est de règle mais non urgente.
stable et une bonne adaptation psychologique nécessitent que l’appa-
Aucune technique d’imagerie ne permet aujourd’hui de dépister les
rence des organes génitaux externes soit en adéquation avec le genre assi-
tumeurs de ces gonades. Le traitement œstroprogestatif substitutif
gné dès le plus jeune âge, et qu’une identité sexuée stable et la capacité
permet un développement pubertaire normal et des règles. Ces patientes
d’une sexualité sont un prérequis à une « bonne » qualité de vie. Cette
sont des candidates à la grossesse par don d’ovocytes.
politique du choix de sexe appelait une adhésion totale à la décision de
choix de sexe. Parfois, pour éviter l’incertitude du choix de sexe, certains En raison du phénotype le plus souvent associé, les dysgénésies gona-
détails étaient dissimulés aux parents et au patient. Ces pratiques sont diques 46,XY accompagnées d’une atteinte rénale (anomalies de WT1),
questionnées depuis plusieurs années, sous l’impulsion des associations d’anomalies squelettiques (anomalies de SOX9), de petite taille avec
de patients nord-américaines notamment [65]. microcéphalie et retard mental (DMRT1, DMRT2, ATRX), de neuropa-
thie (DHH) ne sont pas diagnostiquées à la puberté.
Le choix du sexe est une situation rare en pratique clinique : la ques-
tion se pose pour les enfants chez qui l’apparence des organes génitaux
externes est tellement ambiguë que la déclaration de sexe n’est pas pos- Insensibilités aux androgènes
sible à la naissance, et ceux dont l’apparence est non congruente avec le L’insensibilité complète aux androgènes est l’anomalie de la différen-
sexe génétique prénatal. Cependant, tout dépend de la qualité de l’exa- ciation sexuelle la plus communément reconnue à l’adolescence [41]. Le
men clinique initial et de l’expertise de l’examinateur. Si les anomalies défaut d’action de la testostérone est total, le phénotype est féminin. Le
des organes génitaux externes atteignent 1 nouveau-né sur 300, la ques- diagnostic est évoqué le plus souvent devant une aménorrhée primaire
580 TESTICULES
avec un développement mammaire normal (par aromatisation des Déficit en 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase
androgènes) et une pilosité pubienne peu développée. Le vagin est
borgne, de longueur normale mais parfois court. Les gonades sont par-
de type 3
fois palpées en position inguinale. L’échographie pelvienne confirme Cette enzyme, spécifique de la gonade, est responsable de la conver-
l’absence d’utérus. Le diagnostic biologique est simple (testostérone, sion de l’androstènedione en testostérone. Son déficit est responsable
AMH et LH élevées). L’analyse moléculaire de la séquence du récepteur d’un défaut de virilisation du fœtus masculin qui peut être tel que
des androgènes permet le diagnostic dans 95 % des cas. L’insensibilité l’enfant est déclaré de sexe féminin. À la puberté, survient une virilisation
complète aux androgènes est la conséquence d’une mutation du gène du comparable à ce qui est observé dans le déficit en 5α-réductase. La carac-
récepteur des androgènes, porté par le chromosome X. L’étude de la téristique biologique de cette pathologie autosomique récessive est le
mère (et de ses sœurs) peut être proposée. Dans environ 70 % des cas, la taux plasmatique élevé d’androstènedione alors que la testostérone est
mutation est retrouvée chez celle-ci, dans 30 % des cas, il s’agit d’une normale ou basse, et une élévation du rapport androstènedione/testosté-
mutation de novo. Si la mère est conductrice, le risque d’avoir un autre rone. Après l’âge pubertaire, les gonadotrophines FSH et LH sont éle-
enfant atteint est de 1/4. Si la mutation est de novo, le risque de trans- vées. De nombreuses mutations ont été mises en évidence dans le gène de
mission n’est pas strictement nul car l’existence de rares mutations ger- la 17β-HSD de type 3. Lorsque le diagnostic est posé à la puberté devant
minales a été documentée. La gonadectomie doit se discuter en fin de une virilisation majeure, dans les rares cas où le bourgeon génital a des
puberté du fait du risque tumoral (qui est cependant peu important : dimensions qui autorisent une reconstruction dans le sens masculin, la
10 % à 40 ans). Le traitement œstrogénique substitutif prévient les démarche peut être la même que dans les déficits en 5α-réductase.
manifestations de carence œstrogénique : bouffées de chaleur, atrophie
vaginale, ostéoporose. Dans les cas où le vagin est court, des dilatations Agénésie des cellules de Leydig
vaginales ou une vaginoplastie peuvent être nécessaires. L’identité (anomalies du récepteur de la LH)
sexuelle est féminine. Les informations données à l’adolescente et à sa
famille portent sur l’absence d’utérus, l’infertilité, la gonadectomie, le C’est une anomalie autosomique récessive très rare. L’absence de cel-
caryotype et le mécanisme génétique. Comprendre les mécanismes phy- lules de Leydig et donc de sécrétion de la testostérone est responsable
siopathologiques de l’insensibilité aux androgènes aide ces jeunes d’un phénotype féminin. L’AMH a été sécrétée normalement par les cel-
femmes à se conforter dans leur orientation psychosexuelle féminine. lules de Sertoli du testicule et l’utérus a régressé. Le vagin est normal ou
court. À la puberté, il existe un impubérisme. L’échographie confirme
Une insensibilité partielle aux androgènes peut se révéler à la puberté
l’absence d’utérus. Sur le plan biologique, le taux de testostérone est
par des signes de virilisation si l’hypertrophie clitoridienne était modérée
effondré et non stimulable par l’hCG ; la LH, la FSH et l’AMH sont éle-
à la naissance et si l’examen néonatal n’a pas été attentif [5, 29].
vées. Il s’agit d’une anomalie autosomique récessive en rapport avec des
mutations inactivatrices du gène du récepteur de la LH [53]. La prise en
Déficit en 5α-réductase charge comporte, après information, une gonadectomie, un traitement
La 5α-réductase de type 2 est l’enzyme clef de la transformation de la œstrogénique et éventuellement une vulvo-vaginoplastie.
testostérone en DHT, le métabolite responsable de la masculinisation du
sinus urogénital et des organes génitaux externes. Son déficit est respon- Déficit en 17α-hydroxylase/17,20-lyase (P450c17)
sable d’un défaut de virilisation du fœtus masculin, avec le plus souvent
Le déficit du cytochrome P450c17 est très rare. Il affecte la stéroïdoge-
une hypertrophie clitoridienne modérée et une fusion postérieure des
nèse surrénalienne et gonadique. Les garçons atteints naissent avec des
grandes lèvres, qui passent parfois inaperçues (les orifices vaginal et uré-
organes génitaux insuffisamment virilisés, voire totalement féminins, du
tral sont distincts). À la puberté, c’est la virilisation et l’aménorrhée qui
fait du déficit en androgènes. Si l’atteinte surrénalienne est modérée et non
amènent à consulter. En effet, l’augmentation physiologique de l’activité
reconnue dans l’enfance, les enfants sont élevés dans le sexe féminin. À la
de la 5α-réductase de type 1 et l’augmentation de la testostérone puber-
puberté, c’est une aménorrhée avec hypertension artérielle et hyperkalié-
taire permettent une production de DHT suffisante pour que le clitoris
mie qui attire l’attention. Sur le plan biologique, la progestérone et la
se développe et prenne parfois l’aspect d’une verge, que les grandes lèvres
DOC sont élevées, la testostérone et la Δ4-androstènedione basses. Les
s’épaississent et se pigmentent. Les masses musculaires se développent, la
gonadotrophines sont élevées à la puberté. Plusieurs mutations du gène
voix mue, les testicules sont palpés dans les creux inguinaux ou dans les
CYP17 porté par le chromosome 10 ont été rapportées, responsable de ce
grandes lèvres, la pilosité pubienne et axillaire se développe avec parfois
déficit complet ou partiel. La prise en charge comporte, après information,
un hirsutisme. Il n’y a pas de développement des seins. Le taux plasma-
une gonadectomie et un traitement glucocorticoïde et œstrogénique.
tique de testostérone est normal ou élevé, la DHT est basse, le rapport
testostérone/DHT est augmenté. L’AMH est normale (testicules). Le Dans toutes ces situations, les informations sur l’anomalie gonadique
taux de LH est élevé, la FSH est normale ou élevée, reflétant des lésions et génitale, les étapes chirurgicales, la fertilité, le caryotype et les résultats
des tubes séminifères (en particulier quand les gonades sont intra-abdo- génétiques sont données à l’adolescente et à ses parents au cours de plu-
minales). L’échographie pelvienne confirme l’absence d’utérus et peut sieurs consultations, les rencontres permettant de transmettre les infor-
montrer les testicules dans le canal inguinal ou en position intra-abdomi- mations à un rythme qu’il faut s’efforcer d’adapter à chaque patiente et à
nale. L’analyse en biologie moléculaire du gène de la 5α-réductase de chaque famille.
type 2 permet de mettre en évidence une mutation dans la majorité des
cas. Il s’agit d’une anomalie autosomique récessive. Quand le diagnostic Traitements
est posé à la puberté, la question qui se pose est celle du maintien ou non
dans le sexe féminin. Le cas échéant, une gonadectomie, la prescription La chirurgie des hypospades postérieurs, scrotaux et périnéaux est
d’un traitement œstroprogestatif, la discussion d’une correction chirur- longue, minutieuse et difficile, elle doit être réservée à des équipes entraî-
gicale clitoridienne et souvent une vaginoplastie seront nécessaires. Cette nées. Elle se pratique actuellement à un âge compris entre 6 et 12 mois,
décision n’est prise qu’après une information complète de l’adolescente en un temps, avec un désenfouissement de la verge si nécessaire, une
et de ses parents, et une évaluation psychologique approfondie de l’iden- découdure du bourgeon génital et des corps caverneux et une urétro-
tité sexuelle de la patiente. Cette démarche peut être longue, mais elle est plastie permettant d’amener le méat urétral au niveau de la fossette navi-
indispensable pour mettre en conformité le phénotype et le genre. En culaire. L’existence d’un vagin en arrière de l’urètre peut donner lieu à des
effet, la virilisation peut être telle qu’une réorientation dans le sens mas- complications infectieuses. La chirurgie de l’hypospade sévère est grevée
culin est quelquefois souhaitée par le patient. de deux complications : sténoses de l’urètre greffé et/ou fistules [13, 31].
En cas de décision d’orientation dans le sexe féminin, toute la question nésies d’imitation, syndrome cérébelleux) et des malformations associées
qui se pose est celle du timing de la chirurgie, et de son caractère définitif (agénésie rénale, fente palatine, agénésie dentaire, surdité) sont en faveur
ou pas. En effet, la génitoplastie féminisante peut comprendre une résec- d’un syndrome de Kallmann. Le tableau clinique peut passer inaperçu à la
tion du corps caverneux avec conservation du pédicule vasculonerveux naissance, et c’est l’absence de développement pubertaire (habituellement
dorsal du clitoris. Si le bourgeon génital n’est pas très volumineux, elle doit sans ralentissement statural) qui permet de poser le diagnostic.
être décalée afin de ne pas compromettre la sexualité future. Le timing de
la plastie vaginale doit aussi se discuter [34]. La castration en période néo- Hypoplasie congénitale des surrénales
natale n’est plus indiquée [65]. Les professionnels impliqués dans la prise Elle doit être évoquée devant la survenue d’une insuffisance surrénale
en charge des DSD, les patients, les associations et la société réflechissent néonatale, touchant les gluco- et minéralocorticoïdes, chez un nourris-
autour de la prise en charge médicochirurgicale des DSD, qui ne doit plus son de sexe masculin présentant parfois un micropénis et une cryptorchi-
être pratiquée, sans discernement, chez un nouveau-né, alors que cette die. Des antécédents familiaux d’insuffisance surrénale ou de décès
prise en charge n’est ni urgente, ni vitale. Prendre son temps, expliquer les précoce chez des garçons sont recherchés à l’interrogatoire.
différentes options aux parents, partager les décisions à plusieurs, discuter
avec des acteurs non médicaux sont des étapes indispensables [26].
Un micropénis accompagne parfois une anorchidie (mais la cryp-
torchidie est au premier plan), une insensibilité complète aux androgènes
Anomalies du développement ou un syndrome de Klinefelter.
des organes génitaux externes : Explorations biologiques

micropénis L’âge auquel les explorations sont pratiquées est primordial. Entre
4 mois de vie et 12 ans, le dosage de testostérone et des gonadotrophines
Pendant la période néonatale appelée mini-puberté chez le garçon, la est non informatif. La meilleure période d’explorations est la mini-
pulsatilité de la GnRH entraîne une activation gonadotrope à l’origine puberté :
d’une production de gonadotrophines qui stimule la production d’hor- – l’absence de pic post-natal de sécrétion de testostérone et de LH,
mones leydigiennes (testostérone et INSL3) et sertoliennes (AMH et observée entre 2 semaines et 4 mois de vie, est un bon argument diag-
inhibine B) à des concentrations élevées [21]. Ceci est observé du nostique en faveur d’un déficit gonadotrope. Si la première consulta-
15e jour au 4e-6e mois de vie chez le garçon, les pulses de GnRH s’étei- tion est plus tardive, l’absence d’élévation de la concentration de
gnant progressivement ensuite pour ne se réactiver qu’à la puberté. Le testostérone après hCG est en faveur d’un déficit gonadotrope ;
rôle physiologique de cette activation néonatale transitoire de l’axe hypo- – le test à la GnRH est souvent informatif si le déficit gonadotrope
thalamo-hypophyso-gonadique est inconnu. L’observation des change- est complet : les gonadotrophines sont effondrées. Il est peu discrimi-
ments survenant au cours de cette période permet de supposer qu’il s’agit nant et souvent normal dans les déficits dits « partiels » ;
d’une phase d’intense activité testiculaire. – l’AMH et l’inhibine B, marqueurs de la fonction sertolienne pré-
Le micropénis est défini par un pénis inférieur à 2,5 cm chez un nour- pubère, qui ont un pic de sécrétion dans les trois premiers mois de vie
risson à terme. Il est souvent associé à une cryptorchidie. Sa découverte [21] sont un bon reflet de l’anomalie du développement des cellules de
en période néonatale ou dans la petite enfance doit faire évoquer un défi- Sertoli si elles sont détectées à de très faibles concentrations. Il existe
cit gonadotrope. Celui-ci est isolé ou associé à d’autres déficits antéhypo- peu d’évaluations des paramètres sertoliens.
physaires.
Enquête génétique
Quels diagnostics évoquer chez
La réalisation d’un interrogatoire et d’un arbre généalogique soigneux
un nourrisson porteur d’un micropénis ? permet de repérer les formes familiales. On s’attachera à rechercher des
sujets cryptorchides, stériles ou une anosmie familiale.
Hypopituitarismes congénitaux Les hypopituitarismes congénitaux associent des déficits somatotrope,
Dans les hypopituitarismes congénitaux, le micropénis, souvent associé corticotrope, thyréotrope et gonadotrope, à des degrés divers. Ils
à une cryptorchidie, est attribué à l’absence de stimulation du testicule peuvent relever d’une origine génétique altérant le développement
fœtal par les gonadotrophines dès le 2e trimestre de la grossesse. Le déficit embryonnaire de l’hypophyse. De nombreux facteurs de transcription
en GH y jouerait aussi un rôle. La production de testostérone fœtale du impliqués dans l’ontogenèse hypophysaire ont été découverts et, dans
1er trimestre de la grossesse, période au cours de laquelle surviennent les certains cas, leurs mutations ont été rapportées dans l’espèce humaine
anomalies de la différenciation sexuelle, est indépendante des gonado- comme causes de déficits hypophysaires uniques ou multiples (LHX3,
trophines, et les patients porteurs d’un hypopituitarisme congénital n’ont Prop1, etc.) [24, 27, 28, 30, 45, 47, 55].
donc pas d’hypospade. L’anomalie des organes génitaux externes est asso- Les déficits gonadotropes isolés sont différenciés par la présence d’une
ciée à un retard statural, signant le déficit en GH, en général repéré autour anosmie (syndrome de Kallmann lié à l’X, autosomique récessif ou
de l’âge de 6-12 mois, à des hypoglycémies, reflétant le déficit en GH sou- dominant), l’absence d’anosmie ou la présence d’une insuffisance surré-
vent associé à un déficit corticotrope, et parfois à un ictère persistant. Le nale (anomalie de DAX1) [50].
diagnostic d’hypopituitarisme est confirmé par une T4L basse, un cortisol
à 8 heures bas et un IGF-I bas pour l’âge. Si le bilan est fait pendant la
mini-puberté, les gonadotrophines et la testostérone sont basses. L’appré- Traitement
ciation des marqueurs sertoliens est plus délicate [21, 55].
Quand existe un déficit gonadotrope, isolé ou dans le cadre d’un
hypopituitarisme complet, un traitement par gonadotrophines peut être
Déficits gonadotropes congénitaux proposé. Son but est de reproduire la période d’intense activité gonado-
Dans les déficits gonadotropes congénitaux isolés, le micropénis est trope de la mini-puberté et de permettre la prolifération des cellules de
associé à une cryptorchidie dans la moitié des cas. Des troubles de l’odorat Sertoli [21, 49]. L’androgénothérapie est le traitement néonatal du
(anosmie, hyposmie) familiaux, des manifestations neurologiques (synci- micropénis. Il doit permettre d’obtenir une verge de taille normale. Trois
582 TESTICULES
injections de 50 à 125 mg IM d’énanthate de testostérone (Andro- 26. COOLS M, et al. Nat Rev Endocrinol. 2018;14:415-29.
tardyl®) espacées d’un mois sont en général suffisantes [21, 39]. 27. DE ROUX N, et al. N Engl J Med. 1997;337:1597-602.
28. DE ROUX N, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:10972-6.
29. DEEB A, et al. Clin Endocrinol. 2005;63:56-62.
Conclusion 30.
31.
DODE C, et al. Nat Genet. 2003;33:463-5.
EBERLE J, et al. J Urol. 1993;150:1474-7.
32. EGGERS S, et al. Nat Rev Endocrinol. 2014;10:673-83.
Les anomalies de la différenciation sexuelle masculine et du dévelop- 33. EID W, et al. Mol Endocrinol. 2015;29:247-57.
pement des organes génitaux externes masculins sont des anomalies 34. EROGLU E, et al. Ped Surg Int. 2004;20:543-7.
rares, mais qui nécessitent un bilan soigneux et un traitement précoce. 35. FISCHBACH BV, et al. Pediatrics. 2005;116:984-8.
Elles révèlent le plus souvent des pathologies congénitales qui auront des 36. FOREST MG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1973;37:148-51.
conséquences en termes d’estime de soi, de sexualité et de fertilité dans la 37. FOREST MG, et al. J Clin Invest. 1974;53:819-28.
vie future. Cela justifie une prise en charge précoce qui ne doit jamais 38. GORDON CT, et al. J Med Genet. 2009;46:649-56.
être différée à la puberté. 39. GUTHRIE RD, et al. J Pediatr. 1973;83:247-52.
40. HARRISON SM, et al. Am J Med Genet A. 2013;161A:2487-94.
41. HUGHES IA, et al. Lancet. 2012;380:1419-28.
BIBLIOGRAPHIE 42. HYON C, et al. Am J Med Genet A. 2015;167:1851-8.
43. KIM GJ, et al. J Med Genet. 2015;52:240-7.
1. ACHERMANN JC, et al. Nat Genet. 1999;22:125-6. 44. KING TF, et al. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2014;21:
2. ACHERMANN JC, et al. Nat Rev Endocrinol. 2015;5:1-11. 504-10.
3. ADAM MP, et al. Am J Med Genet A. 2012;158A:133743. 45. LEBL J, et al. Eur J Endocrinol. 2005;153:389-96.
4. AHMED SF, et al. Br Med Bull. 2013;106:67-89. 46. LEE PA, et al. Int Consensus Conference Intersex Pediatr.
5. AHMED SF, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:658-65. 2006;118:e488-500.
6. ANDERSSON S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:130-6. 47. LEGOUIS R, et al. Cell. 1991;67:423-35.
7. ARBOLEDA VA, et al. Nat Rev Endocrinol. 2014;10:603. 48. LOURENC¸O D, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108:1597-602.
8. AUCHUS RJ, et al. Semin Reprod Med. 2012;30:417-26. 49. MAIN KM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:4905-7.
9. BANDIERA R, et al. Mol Cell Endocrinol. 2015;408:145-55. 50. MAIONE L, et al. Eur J Endocrinol. 2018;178:R55-80.
10. BARBAUX S, et al. Nat Genet. 1997;17:467-70. 51. MARTINERIE L, et al. Eur J Endocrinol. 2012;166:687-94.
11. BASHAMBOO A, et al. Hum Mol Genet. 2014;23:3657-65. 52. MAZLOOM AR, et al. Prenat Diagn. 2013;33:591-7.
12. BAXTER RM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:333-44. 53. MISRAHI M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:2159-65.
13. BEAUDOIN S, et al. Surg Radiol Anat. 2000;22:139-41. 54. MOURIQUAND P, et al. J Pediatr Urol. 2016;12:139-49.
14. BENKO S, et al. J Med Genet. 2011;48:825-30. 55. NETCHINE I, et al. Nat Genet. 2000;25:182-6.
15. BERTA P, et al. Nature. 1990;348:448-50. 56. OGILVY-STUART AL, et al. Arch Dis Child. 2004;89:401-7.
16. BIASON-LAUBER A, et al. Am J Hum Genet. 2009;84:658-63. 57. PEARLMAN A, et al. Am J Hum Genet. 2010;87:898-904.
17. BIASON-LAUBER A. et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 58. PEDACE L, et al. Am J Med Genet A. 2014;164A:2938-46.
2010;24:163-86. 59. PHAM J, et al. Eur J Hum Genet. 2014;22:969-78.
18. BINDER G, et al. Clin Endocrinol. 2000;53:249-55. 60. QUINONEZ SC, et al. Am J Med Genet A. 2013;161A:1882-96.
19. BISWAS K, et al. J Ped Endocrinol Metab. 2004;17:841-5. 61. SCHONFELD WA, et al. J Urol. 1942;48:759-77.
20. BOUVATTIER C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:2303-13. 62. SIMARD J, et al. Mol Endocrinol. 1993;7:716-28.
21. BOUVATTIER C, et al. Nat Rev Endocrinol. 2011;8:172-82. 63. SINNECKER GH, et al. Am J Med Genet. 1996;63:223-30.
22. BURGER HG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1991;72:682-6. 64. SUKUMARAN A, et al. J Pediatr Endocrinol Metab. 2013;26:775-9.
23. CALLIER P, et al. PLoS Genet. 2014;10:1-12. 65. THYEN U, et al. Treat Endocrinol. 2005;4:1-8.
24. CASTINETTI F, et al. J Endocrinol Invest. 2015;38:1-12. 66. WERNER R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:E1022-9.
25. CHITTY LS, et al. J Pediatr Urol. 2012;8:576-84. 67. WHITE S, et al. Eur J Hum Genet. 2012;20:348-51.
FONCTION ÉRECTILE : 82
PHYSIOLOGIE ET PATHOLOGIE
Stéphane Droupy
Physiologie de la fonction considérablement l’afflux artériel. Le principal de ces facteurs est le

monoxyde d’azote, ou oxyde nitrique (NO), libéré à la fois par des terminai-
érectile [44] sons nerveuses (NO neuronal qui initie la relaxation) et par l’endothélium
des vaisseaux péniens (NO endothélial qui la maintient). La relaxation des
L’érection du pénis est un phénomène vasculo-tissulaire, sous contrôle FML permet l’engorgement des espaces sinusoïdes et, par conséquent,
du système nerveux et hormonal, soumis à des influences psychoaffectives. l’intumescence des corps caverneux et la mise sous tension de l’albuginée.
Dans un deuxième temps, les espaces sinusoïdes dilatés compriment les
veines sous-albuginéales contre l’albuginée, interrompant le drainage vei-
Mécanismes hémodynamiques (Figure 82-1) neux. Les corps caverneux se transforment alors en un espace clos propice à
L’érection résulte de la mise sous tension des corps caverneux, deux l’augmentation de leur pression, laquelle devient proche de la pression arté-
cylindres constitués chacun d’un réseau d’espaces vasculaires interconnec- rielle systolique, permettant l’apparition de la rigidité. La contraction réflexe
tés, entourés d’une tunique fibreuse, l’albuginée. Ces espaces sont tapissés des muscles ischiocaverneux permet, lors de l’éjaculation, de comprimer la
d’un endothélium vasculaire et séparés par des cloisons faites de tissu racine des corps caverneux et d’atteindre des pressions suprasystoliques.
conjonctif élastique et de fibres musculaires lisses (FML) dont le tonus La détumescence qui suit l’éjaculation résulte du renforcement de
détermine la capacité de distension de l’espace par l’afflux de sang artériel. l’activité sympathique. Ce renforcement contracte de nouveau les FML
Ces espaces sont alimentés par les artères caverneuses, branches des artères et réduit donc le volume des corps caverneux. Ce phénomène libère les
pudendales internes, et drainés par des veines sous-albuginéales qui veines sous-albuginéales et rétablit le drainage veineux, faisant chuter la
courent le long de l’albuginée avant de la perforer et de se drainer dans les pression intracaverneuse et la rigidité.
veines émissaires, circonflexes, puis la veine dorsale profonde.
L’érection est essentiellement la conséquence d’une relaxation des FML Mécanismes moléculaires
contenues dans les parois des artères et des espaces sinusoïdes, sous le double
contrôle du système nerveux central et de facteurs d’origine locale, principa- Les stimuli sexuels activent une neurotransmission dopaminergique
lement endothéliale. À l’état de flaccidité, l’innervation sympathique α1- au niveau de l’aire pré-optique médiane et du noyau paraventriculaire
adrénergique, éventuellement potentialisée par l’endothéline, la prostaglan- hypothalamique. Par sa fixation à des récepteurs dopaminergiques D2, la
dine (PG) F2α et le thromboxane, contracte les FML de façon tonique, dopamine active à son tour des voies pro-érectiles parasympathiques des-
réduisant à son minimum l’afflux artériel. Les stimuli sexuels activent le sys- cendantes, dopaminergiques, ocytocinergiques et, enfin, nitrergiques.
tème parasympathique qui induit, quant à lui, une libération locale de fac- Le NO, formé par une NO synthétase et libéré par les terminaisons
teurs relaxant les FML artérielles et caverneuses, augmentant ainsi parasympathiques et l’endothélium, diffuse aux FML des corps caver-
neux, où il stimule une enzyme cytosolique, la guanyl cyclase, qui induit
la formation du son second messager intracellulaire, le guanosine mono-
phosphate cyclique (GMPc) (Figure 82-2). À son tour, celui-ci active
Stimulation sexuelle
Cellule endothéliale
Nerf NO
caverneux synthétase
Cellule musculaire lisse
Oxyde Protéine kinase

nitrique spécifique Diminution
du GMPc Ca2+
Guanyl
Figure 82-1 Mécanismes hémodynamiques de l’érection. a) Le schéma cyclase GMPc
montre un corps caverneux à l’état de flaccidité, avec une artère caverneuse GTP
et des espaces caverneux presque collabés du fait de la contraction des fibres PDE5 K+
Relaxation
musculaires lisses (FML) qui les bordent, et un réseau veineux sous-albuginéal Testostérone 5’GMP muscle lisse
non comprimé contre l’albuginée du fait de l’absence d’expansion du corps Inhibiteurs de la PDE5 et érection
caverneux, drainant de ce fait le sang des espaces caverneux à plein canal. Ca2+
b) Les corps caverneux en érection, l’artère et les espaces caverneux sont
dilatés, la pression artérielle n’étant plus entravée du fait de la relaxation de Figure 82-2 Voie NO-GMPc dans le contrôle de l’érection. Le schéma montre
leurs FML, et le drainage veineux est interrompu par l’écrasement des veines particulièrement les points d’impact de la testostérone et des inhibiteurs de la
sous-albuginéales entre le corps caverneux dilaté et l’albuginée sous tension. phosphodiestérase de type 5 (IPDE5).
FONCTION ÉRECTILE : PHYSIOLOGIE ET PATHOLOGIE 585
Anomalie physique Perturbation sexuelle

ou psychologique (initiale)
Remise en cause Autosurveillance

Sentiment d’échec, Essai de contrôle
Perturbation sexuelle
honte, culpabilité mental
Facteurs
Phénomène socioculturels
de conditionnement
La sexualité devient
Crainte que l’échec une performance
Réaction psychologique Perturbation du contexte se renouvelle à accomplir
à la perturbation sexuelle dans lequel est vécu
(sujet + partenaire) la sexualité
Réaction
d’évitement
Figure 82-4 Les cercles vicieux de la dysfonction érectile.
Figure 82-5 Principaux mécanismes masculins conduisant au cercle vicieux
Érection insuffisante de la dysfonction érectile.
Sentiment d’échec Angoisse

et frustration résulte induit la synthèse d’eicosanoïdes constricteurs tels le throm-
de performance
de la partenaire boxane et les PGF2 et PGH2. L’hypercholestérolémie inhibe également la
NO synthétase et donc la relaxation artérielle dépendante du NO endo-
Facteurs thélial par le biais des LDL oxydées. Ces différents mécanismes abou-
socioculturels tissent à une réduction de l’oxygénation des corps caverneux, laquelle
Réactions inadaptées
oxygénation est essentielle au maintien de la trophicité des corps caver-
Gêne à parler neux. L’hypo-oxygénation diminue la synthèse de la PGE2, ce qui aug-
du problème sexuel de la partenaire
(colère, jalousie, évitement) mente celle du TGF-β1, à l’origine d’une augmentation du collagène
caverneux. Cette augmentation conduit à une fibrose des corps caver-
neux, qui limite de façon irréversible leur possibilité d’expansion, ne per-
Malentendu
mettant plus l’interruption du drainage veineux et aboutissant à la
« dysfonction veino-occlusive », vulgairement appelée « fuite veineuse ».
Figure 82-6 Principaux mécanismes au niveau du couple du cercle vicieux Celle-ci résulte, dans la majorité des cas, d’une altération post-
de la dysfonction érectile. ischémique du tissu caverneux et constitue alors l’une des formes les plus
graves et souvent irréversibles de DE.
Des anomalies vasculaires plus discrètes semblent également en cause
Facteurs psychologiques [1] chez certains patients sans maladie vasculaire apparente, sous la forme
Le stress et l’anxiété peuvent inhiber les érections. C’est particulière- d’une dysfonction endothéliale [29]. L’une des principales fonctions de
ment le cas de l’anxiété induite par l’anticipation de l’échec, qui s’ins- l’endothélium est de protéger la structure et les fonctions des vaisseaux
talle chez la plupart des hommes confrontés à une DE. Associée à un par des mécanismes multiples incluant la production de deux vasodilata-
ensemble de réactions émotionnelles et cognitives, qualifiée d’angoisse teurs clefs que sont le NO et la prostacycline. Le déficit de production de
de performance, l’anxiété est à l’origine d’un véritable cercle vicieux qui NO et la désactivation du NO par un excès de radicaux libres de type
contribue à aggraver les DE et à les fixer (voir Figure 82-4). Toute pré- anion superoxyde, particulièrement observé au cours du vieillissement et
occupation existentielle grave peut aussi altérer le désir et les érections, chez les diabétiques, font partie des principales causes de dysfonction
plus particulièrement si elle remet l’homme en cause dans son rôle viril endothéliale. Le déficit d’activité du NO joue donc un rôle clef dans
traditionnel (maladie grave, invalidité, menace pour l’emploi, stérilité). l’origine à la fois de la dysfonction endothéliale et de la DE. Les deux
Il en est de même des problèmes relationnels avec la partenaire ; le dysfonctions partagent d’ailleurs les mêmes facteurs de risque, ce qui
retentissement sexuel sera d’autant plus important que la personnalité et explique leur fréquente association.
le couple sont fragiles, facilitant l’angoisse et la pression de perfor- La dysfonction endothéliale peut s’observer chez des sujets apparem-
mance. Le mécanisme biologique de l’effet anti-érectile du stress semble ment sains, mais elle précède souvent le développement d’une maladie
être le renforcement du tonus noradrénergique, dont l’effet contractant vasculaire cliniquement manifeste. En particulier, elle constitue un fac-
des FML des corps caverneux interfère alors avec les mécanismes teur prédictif extrêmement puissant de la maladie coronarienne. Son
parasympathiques et nitrergiques relaxants. La dépression diminue aussi association fréquente à la DE souligne l’importance de considérer celle-
le désir et les érections, et son impact sexuel est souvent aggravé par ci comme le témoin possible d’une maladie vasculaire débutante, peut-
celui des antidépresseurs, tout particulièrement des inhibiteurs de la être déjà au stade de coronaropathie ou d’athérome carotidien encore
recapture de la sérotonine (IRS). infraclinique. De nombreuses études récentes suggèrent que la DE pour-
rait aussi être un facteur prédictif très significatif de l’apparition ulté-
Facteurs vasculaires [44] rieure de telles vasculopathies [5, 34]. Cela a d’importantes implications
L’athérome des artères destinées au pénis, favorisé par le diabète, en matière de prévention : le dépistage systématique de la DE chez
l’hypertension, l’hyperlipidémie et le tabac, peut bien sûr réduire l’afflux l’homme vieillissant et dans les autres populations à risque permettrait,
artériel nécessaire à l’érection. Mais il a été montré que, plus que ce fac- en effet, de rechercher et de combattre précocement les facteurs de risque
teur hémodynamique, c’est l’hypoxie chronique des corps caverneux vasculaires susceptibles d’aggraver la maladie vasculaire. La dysfonction
résultant de l’athérome qui altère la capacité de leurs FML à se relaxer, en endothéliale semble donc constituer le lien longtemps supposé entre la
diminuant l’activité de la NO synthétase. La diminution du NO qui en DE et la maladie vasculaire [11, 29, 42].
586 TESTICULES
Facteurs tissulaires et structurels [44] sée contre placebo n’a été réalisée dans le premier type de population,
Différentes altérations du tissu caverneux (diminution des FML, des mais la compilation des huit principales études observationnelles, tota-
cellules endothéliales et/ou augmentation du collagène interstitiel), liées lisant 259 patients avec une concentration de testostérone inférieure à
à l’ischémie, au diabète ou à la fibrose, particulièrement dans le cadre 3 ng/ml, montre que le traitement androgénique n’a apporté une
d’une maladie de La Peyronie, peuvent altérer la compliance des espaces franche amélioration que chez 36 % d’entre eux [10]. Fonder l’indica-
caverneux et donc l’occlusion du drainage veineux. tion du traitement sur les concentrations de testostérone libre ou biodis-
ponible n’augmente pas le taux de succès [10].
Ces résultats décevants suggèrent que la testostéronémie abaissée que
Facteurs neurologiques [44] l’on trouve chez certains hommes avec DE n’est pas toujours la véritable,
Ils perturbent les mécanismes neuronaux centraux ou périphériques, ou tout au moins la seule, cause de la DE. En outre, il faut tenir compte
conduisant à la libération de NO et, par conséquent, à la relaxation des de la labilité de la testostérone circulante et ne pas conclure à un hypo-
FML des corps caverneux ou peut-être, dans certains cas, renforcent le gonadisme sans avoir vérifié la constance de l’anomalie par un second
tonus des FML par l’intermédiaire d’autres médiateurs. Les principales dosage. Une compilation de trois séries dans lesquelles les valeurs basses
neuropathies à l’origine de DE sont, au niveau périphérique, la neuro- avaient été systématiquement contrôlées de cette façon a trouvé que le
pathie diabétique et, au niveau central, les accidents vasculaires céré- second dosage était normal dans 29 % des cas. Mais ce sont principale-
braux, la maladie de Parkinson, les paraplégies traumatiques et la sclérose ment les facteurs associés, particulièrement vasculaires, qui expliquent les
en plaques. Les neuropathies à impact médullaire, comme la paraplégie fréquents échecs du traitement hormonal. Dans une étude personnelle,
traumatique et la sclérose en plaques, associent de façon variable à la DE, 42 % des patients avec DE et hypogonadisme présentaient des anomalies
en fonction du niveau de la lésion, des troubles de l’éjaculation et de sévères des artères péniennes [9], et l’on peut suspecter qu’une propor-
l’orgasme. Enfin, les lésions iatrogènes des nerfs caverneux lors de la tion plus importante encore était affectée de dysfonction endothéliale. Il
chirurgie ou des irradiations pelviennes sont responsables de dysfonc- est aussi probable que, dans certains cas, la concentration faible de testo-
tions érectiles impactant fortement la qualité de vie des hommes opérés, stérone soit plus une conséquence que la cause de la DE. En effet, deux
notamment d’un cancer de la prostate. études ont observé une normalisation des testostéronémies en cas de
succès de traitements non hormonaux de la DE, comme les injections
Facteurs endocriniens intracaverneuses ou les IPDE5 [12]. Dans ces cas, la diminution de la
testostérone était probablement consécutive à la diminution de l’activité
HYPOGONADISME [10] • Son rôle dans la DE est aujourd’hui sexuelle, qui stimule physiologiquement sa production, ou au stress et à
controversé. Un déficit marqué en testostérone peut bien sûr altérer la dépression, souvent induits par la DE, particulièrement par l’effet
l’intérêt sexuel et les érections et pourrait jouer un rôle dans l’augmenta- inhibiteur que peuvent exercer ces deux derniers facteurs sur le contrôle
tion de la prévalence du désir sexuel hypoactif et des DE avec l’âge hypothalamique de la sécrétion de LH, comme cela a été démontré avec
puisque la prévalence du déficit androgénique augmente aussi avec l’âge. d’autres types de stress. Carosa et al. ont notamment observé chez les
Cela n’a cependant pas pu être confirmé jusqu’à présent car aucune patients avec DE une diminution de la bioactivité de la LH, potentielle-
étude n’a trouvé chez l’homme âgé de corrélation significative entre la ment secondaire à une modification de la sécrétion pulsatile de la LH-
concentration de testostérone et les paramètres sexuels qui ait persisté RH hypothalamique, qui se corrigea également en cas de succès de traite-
après l’ajustement des données en fonction de l’âge. ments non hormonaux de la DE [13].
Prévalence de l’hypogonadisme chez les hommes avec DE Une Hypothèse de la nécessité d’un niveau minimal de testostérone cir-
méta-analyse des neuf plus grandes séries de déterminations systéma- culante pour une pleine efficacité des IPDE5 [10] Nous avons dit
tiques de la testostérone chez des hommes avec DE conclut à une préva- que la testostérone module l’expression du gène de la PDE5, substrat de
lence de concentration inférieure à 3 ng/ml de 7,8 % parmi l’activité thérapeutique des IPDE5, ainsi que celle des NO synthétases tant
7 000 patients, plus élevée après 50 ans (14,7 %) qu’avant cet âge (4 %). endothéliale que neuronale chez les rongeurs. Chez les rongeurs, la castra-
Responsabilité de l’hypogonadisme dans la DE Elle peut être en tion entraîne des altérations majeures de la structure des corps caverneux et
partie déduite des effets de l’administration de testostérone chez ces une impuissance par dysfonction veino-occlusive corrigée par la testosté-
patients. Ce traitement améliore généralement le désir et la fonction rone, mais pas par les IPDE5. Plusieurs expérimentations ont aussi fourni
érectile en cas d’hypogonadisme organique. Une méta-analyse récente des arguments en faveur d’un effet modulateur de la testostérone sur la
d’Isidori et al. a intégré dix-sept essais cliniques randomisés avec groupe fonction des artères sexuelles humaines. Mesurée par Doppler couleur, la
témoin [25]. Elle a conclu à une amélioration significative de tous les vitesse systolique maximale des artères caverneuses a été trouvée significati-
aspects de la fonction sexuelle dans les populations avec une concentra- vement diminuée chez des sujets avec DE et hypogonadisme sévère, ne
tion moyenne de testostérone basse ou normale basse (< 3,46 ng/ml présentant par ailleurs aucun indice d’athéromatose, puis s’est normalisée
[12 nmol/l]). En ce qui concerne la fonction érectile, l’amplitude de sous l’effet d’une substitution androgénique [20]. Dans une autre étude, la
l’effet était inversement corrélée à la testostéronémie basale. La réponse vitesse systolique maximale a été trouvée corrélée à la concentration circu-
au traitement a également été influencée par le type de préparation uti- lante de testostérone libre et, dans une troisième, elle a augmenté après
lisée, la durée du suivi et la présence de pathologies associées comme un supplémentation en testostérone chez des hommes avec DE et testostéro-
diabète, une hypertension ou une hyperlipidémie. L’influence de l’âge némie normale basse [2].
n’a pas été étudiée dans cette méta-analyse. Bien que ces données sug- Plusieurs études cliniques non contrôlées ont rapporté une prévalence
gèrent un effet significatif du traitement par la testostérone sur la fonc- élevée de concentrations diminuées ou limites de testostérone chez des
tion érectile en cas d’hypogonadisme franc ou modéré, ses effets ont hommes avec DE ne répondant pas aux IPDE5 et, dans plus de 50 % de
plutôt été décevants chez des patients ayant consulté spécifiquement ces cas, une amélioration de leur réponse aux IPDE5 lorsque ceux-ci
pour une DE chez lesquels le bilan avait découvert un hypogonadisme. étaient associés à un traitement par la testostérone. Deux études ayant
Ce type de population, composée d’hommes généralement âgés de plus comparé en double insu l’administration de testostérone à celle d’un
de 50 ans présentant un hypogonadisme secondaire ou acquis, le plus placebo ont fourni des arguments plus solides en faveur de l’hypothèse
souvent non organique mais lié à l’âge, semble différent de la popula- précitée, sans toutefois permettre de la confirmer définitivement. L’étude
tion des hommes avec un hypogonadisme organique primaire ou diag- d’Aversa et al. n’avait en effet inclus que vingt patients, non répondeurs
nostiqué plus tôt dans la vie, qui ont constitué la majorité des au sildénafil mais avec testostéronémie non pas abaissée mais dans le
populations étudiées dans les essais randomisés. Aucune étude randomi- quartile inférieur de la zone normale, et étudiés seulement 4 semaines
[2]. En revanche, dans l’étude de Shabsigh et al., qui avait inclus Le dosage systématique de la prolactine sérique chez les hommes
76 sujets non répondeurs au sildénafil avec testostéronémie inférieure à consultant pour DE n’a trouvé qu’une faible prévalence de HPRL
4 ng/ml et traités pendant 12 semaines, la supériorité du gel de testosté- franches (> 35 ng/ml) (0,62 % dans une compilation de dix grandes
rone sur le gel placebo n’est restée statistiquement (et modestement) séries totalisant 8 700 DE) et d’adénomes hypophysaires (0,38 % dans
significative que pendant 4 semaines [45]. les mêmes séries). La responsabilité des HPRL plus modérées (20 à
Dans une méta-analyse récente, sur 1 702 articles examinés, 41 ont pu 35 ng/ml) est plus douteuse, bien que quelques cas de micro-adénomes
être inclus [14]. Plus particulièrement, 29 articles ont évalué l’effet du hypophysaires aient été observés dans de telles situations. La première
traitement substitutif par la testostérone (TS) versus placebo, tandis que cause à évoquer est l’HPRL médicamenteuse. De nombreux psy-
12 essais ont évalué l’effet du TS associé aux IPDE5. Le TS est en mesure chotropes et anti-émétiques peuvent être en cause. Il faut aussi savoir que
d’améliorer de façon significative la fonction érectile et d’autres aspects l’association HPRL-DE peut parfois n’être qu’une coïncidence, sans
de la réponse sexuelle masculine chez les patients atteints d’hypogona- relation de cause à effet, puisque les macroprolactines, variants biolo-
disme. Cependant, la présence d’un possible biais de publication a été giques inactifs ou peu actifs de la prolactine, peuvent être dosées par la
détectée. Après application de la méthode trim and fill, l’effet positif de plupart des méthodes immunologiques courantes et être prises à tort
la testostérone sur la fonction érectile et la libido n’est significatif que pour de la prolactine active. Plusieurs cas de macroprolactinémie sans
dans les essais cliniques randomisés partiellement ou totalement pris en responsabilité dans la DE ont été rapportés. En cas de doute, leur identi-
charge par les sociétés pharmaceutiques (IC 95 % : 0,04-0,53 et 0,12- fication repose sur la chromatographie de la prolactine.
0,52, respectivement). En outre, il apparaît que la testostérone pourrait Il n’existe pas actuellement de consensus en ce qui concerne le dépi-
être associée à une amélioration de l’efficacité des IPDE5. Mais ces résul- stage de l’HPRL dans la DE ; un dosage systématique de la prolactine
tats ne sont pas confirmés dans des études contrôlées versus placebo. La peut se discuter puisque l’HPRL est une maladie aux conséquences
majorité des études, cependant, incluent des sujets hypogonadiques et potentielles sérieuses, qui est corrigeable par un traitement spécifique,
eugonadiques, conférant ainsi un biais d’analyses statistiques. alors qu’aucun critère fiable ou, tout au moins, validé, que ce soit cli-
La testostérone a des effets positifs sur la fonction sexuelle masculine nique, psychométrique ou hormonal (y compris le dosage de la testosté-
chez les sujets atteints d’hypogonadisme. Son rôle est incertain chez les rone sérique) ne permet de limiter les dosages à certaines catégories
hommes qui ne sont pas sévèrement hypogonadiques. Les différences d’hommes sans risquer d’en méconnaître une proportion notable. On
apparentes entre les études soutenues par l’industrie et indépendantes propose le plus souvent aujourd’hui de limiter ce dosage aux cas de DE
pourraient dépendre de la conception des essais plus que de biais de associés à un désir sexuel hypoactif et/ou à une testostéronémie basse ou
publication. De nouveaux essais cliniques randomisés explorant l’effet de normale basse (< 4 ng/ml [14 nmol/l]). En cas d’HPRL franche, confir-
la testostérone dans certains cas d’échec des IPDE5 chez des hommes mée par un second dosage, la recherche d’une tumeur hypophysaire ou
ayant de faibles niveaux de testostérone sont souhaitables [14]. hypothalamique, particulièrement par l’IRM, est indispensable.
Conclusions et conséquences pratiques du diagnostic d’hypogona-
disme chez un patient avec DE Selon l’âge, un hypogonadisme est Facteurs iatrogènes [47]
présent chez 4 à 15 % des hommes consultant pour DE. Même si, chez De nombreux médicaments peuvent inhiber le désir et/ou la fonction
beaucoup d’entre eux, la diminution de la testostérone peut ne pas être la érectile, les principaux étant les psychotropes antidopaminergiques (neuro-
cause principale de la DE, du fait de l’aspect multifactoriel fréquent des leptiques) et les IRS, en raison de l’effet inhibant sexuel de la neuro-
problèmes d’érection et de la prépondérance des facteurs vasculaires, tant transmission sérotoninergique (la DE et le désir sexuel hypoactif sont alors
l’expérience clinique que l’analyse de la littérature [10] montrent qu’il est associés à un retard de l’éjaculation, voire à une anorgasmie) [21]. Sont
licite de doser systématiquement la testostérone chez les patients avec DE également souvent en cause certains hypotenseurs de 1re génération
et de les supplémenter en cette hormone si sa concentration est abaissée : (méthyldopa, guanéthidine, clonidine), surtout, aujourd’hui, les diuré-
– même si le succès de ce traitement n’est pas garanti, la normalisa- tiques thiazidiques, la spironolactone et, à un moindre degré, les bêtablo-
tion de la testostérone est l’une des rares possibilités dont on dispose en quants non sélectifs, alors que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion
cas de DE pour restaurer des érections spontanées et donc éviter aux (IEC) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) ont plutôt
couples d’avoir à programmer leurs rapports sexuels, ce qui est un un effet favorable [16]. Les digitaliques, peut-être les fibrates, certainement
avantage incomparable pour nombre d’entre eux ; les anti-androgènes, les inhibiteurs de la 5α-réductase utilisés pour le traite-
– le traitement par la testostérone est également la seule possibilité ment de l’hypertrophie bénigne de la prostate (finastéride, dutastéride) et
de corriger le désir sexuel hypoactif de ces sujets hypogonadiques, une la chimiothérapie anticancéreuse, en particulier par l’hypogonadisme
cause fréquente d’abandon du traitement par les IPDE5 ; qu’elle induit, ont plutôt un effet défavorable. Peuvent également être en
– la restauration d’une concentration normale de testostérone est cause la cimétidine et les inhibiteurs de protéase.
également susceptible d’améliorer d’autres symptômes associés à Parmi les causes chirurgicales, la chirurgie pelvienne carcinologique
l’hypogonadisme chez les hommes avec DE, comme le manque d’éner- (prostate, vessie, rectum) et la chirurgie vasculaire abdominopelvienne
gie et les troubles de l’humeur ; sont les principales pourvoyeuses de DE. Enfin, la radiothérapie et la
– enfin, nous avons vu qu’une concentration minimale de testosté- curiethérapie prostatique ont des effets délétères sont la fonction érectile,
rone pourrait être nécessaire chez certains hommes pour une pleine l’éjaculation et l’orgasme.
efficacité des IPDE5.
HYPERPROLACTINÉMIE [7] • La DE, le plus souvent associée à une Exploration d’une dysfonction
diminution du désir sexuel, est le principal symptôme révélateur de
l’hyperprolactinémie (HPRL) masculine, pathologie qu’il ne faut pas érectile
méconnaître du fait de sa fréquente association à un adénome hypophy-
saire. On attribue souvent les problèmes sexuels des hommes hyperprolac- Elle est aujourd’hui essentiellement clinique [43].
tinémiques à une diminution de la sécrétion de testostérone liée à l’effet
inhibiteur de l’HPRL sur les centres gonadotropes. En fait, la testostérone Première consultation
plasmatique est normale chez près de la moitié d’entre eux. Des méca-
nismes directs, indépendants de la testostérone, interviennent également Il faut idéalement lui réserver plus de temps que pour une consultation
et semblent particulièrement impliquer des neurotransmetteurs centraux. endocrinométabolique classique. Si l’on ne dispose pas du temps néces-
588 TESTICULES
saire le jour où le patient révèle son problème, il faut le faire revenir pour consultation pour être, elle aussi, mieux informée et rassurée, notamment
une consultation spécifique avec les résultats d’un bilan biologique, en quant à ses craintes éventuelles de risques pour la santé des médicaments
soulignant l’importance que l’on accorde à ce type de demande, afin qu’il de l’érection, une cause fréquente d’opposition à leur utilisation.
ne vive pas ce report comme un rejet. Il faut également tenir compte de
la probable gêne du patient, utiliser des mots simples et compréhensibles
pour lui, adopter une attitude humaniste associant chaleur, écoute, tact,
Examen clinique
respect et empathie. Les consultations ultérieures ne nécessiteront géné- Il recherche des signes d’artériopathie ou de neuropathie des membres
ralement pas un surplus de temps. inférieurs et du périnée (dont une diminution de la sensibilité testicu-
laire) ainsi que d’hypogonadisme, et des nodules fibreux de l’albuginée
Anamnèse ou des corps caverneux, évocateurs de maladie de La Peyronie.
C’est le temps le plus important. Ses principales étapes sont les sui-
vantes. Bilan paraclinique
Examens de première intention [43]
Étude des antécédents
Sont recommandés une glycémie, un bilan lipidique, un ECG de
Les antécédents à prendre en compte sont essentiellement le tabac, repos après 40 ans, un ECG d’effort en cas de facteurs de risque cardio-
l’alcool et les autres facteurs de risque vasculaires, dont la présence ren- vasculaires, en raison de la fréquente association DE-coronaropathie
forcerait la suspicion de coronaropathie associée. [34], et un dosage de la testostérone totale et biodisponible (et de la pro-
lactine en cas de diminution franche du désir). Les examens visant à
Recherche de médicaments à impact sexuel négatif identifier les différents facteurs contributifs organiques, particulièrement
Ces médicaments sont cités plus haut. le Doppler et l’écho-Doppler des artères péniennes, n’ont pas d’intérêt.
Leur fiabilité est contestée et leurs résultats n’influencent pas la stratégie
Analyse des symptômes sexuels thérapeutique.
DÉSIR • Il est préférable de parler d’appétit sexuel pour éviter la confu-
sion fréquente entre le désir et les érections spontanées. Sa diminution Examens de deuxième intention
doit faire évoquer une composante endocrinienne et faire doser la testo- En cas de testostérone basse ou limite (< 3,5 ng/ml [12 nmol/l]), il
stérone et la prolactine, même si l’origine en est le plus souvent psycho- faut vérifier la constance de l’anomalie par un nouveau dosage de la testo-
logique, du simple déconditionnement destiné à se mettre à l’abri du stérone associé à ceux de la LH et de la prolactine. Si les concentrations
risque d’échec jusqu’à la dépression, fréquente dans ce contexte. sont limites, on peut également mesurer la testostérone biodisponible ou
la SHBG (sex hormone-binding globulin) qui permet de calculer la testo-
ÉJACULATION • Il faut éviter de prendre pour une DE une éjacula- stérone libre par la formule de Vermeulen ; en revanche, il ne faut pas se
tion prématurée (la perte de l’érection survient dans ce cas après l’éjacu- fier aux résultats du dosage de testostérone libre par analogue couram-
lation), retardée ou rétrograde (pas d’éjaculation externe, mais orgasme ment utilisé par les laboratoires non spécialisés. Ces dosages des fractions
suivi de perte d’érection). Cette dernière signerait une participation biologiquement actives aident à trancher quant à la réalité de l’hypo-
neuropathique. gonadisme lorsque la testostéronémie totale est limite [35].
TROUBLES DE L’ÉRECTION • Un début brutal, un caractère sélectif
de certaines situations ou une évolution intermittente plaident en faveur
d’une origine psychogène ; un début progressif et la constance des per-
Traitement de la dysfonction
turbations plaident en faveur d’une origine organique. Surtout, la persis- érectile
tance d’érections totalement rigides, dont certaines peuvent durer plus
de 5 minutes, quelles qu’en soient les circonstances (nocturnes, mati- Recommandations générales [32]
nales, par la masturbation, lors des préliminaires, avec d’autres parte-
naires), permet d’affirmer la prépondérance de facteurs psychologiques Faire participer le patient aux décisions
et, surtout, d’espérer une véritable guérison, avec la possibilité de sevrer
secondairement le patient de son éventuel traitement pharmacologique, L’implication du patient est importante pour la réussite du traitement,
ce qui peut être, pour certains, un argument déterminant pour l’essayer. après l’avoir informé en détail sur les avantages et inconvénients des dif-
férentes options.
Contexte psychologique, conjugal
Prendre en compte la partenaire
et socioprofessionnel Chaque fois que possible, il faut obtenir qu’elle accompagne son com-
Il faut rechercher une dépression, qu’elle soit la cause ou l’effet des pro- pagnon pour l’informer objectivement, la rassurer quant aux risques
blèmes d’érection, mais toujours susceptible de les aggraver. Un traite- qu’elle pourrait craindre du traitement et lui proposer de participer éga-
ment antidépresseur est parfois justifié en choisissant l’une des rares lement aux décisions thérapeutiques. Si elle est ménopausée et si elle ne
molécules à impact sexuel faible (par exemple, tianeptine [Stablon®]). Par reçoit pas de traitement hormonal substitutif, on peut lui conseiller des
ailleurs, méritent également d’être recherchés et commentés, au moins mesures appropriées pour limiter le risque de dyspareunie lors de la
brièvement, l’angoisse de performance, les comportements d’évitement et reprise des rapports (préliminaires prolongés, gel lubrifiant, restauration
les problèmes de communication, dont on peut facilement expliquer au de la trophicité vaginale par un gel d’œstriol).
couple le rôle aggravant (voir Figure 82-6). Inciter à une conversation
franche, souvent espérée par la partenaire, peut la rassurer sur le fait que le
manque d’érection n’est pas, comme elle le croit souvent, la marque d’un
Évaluer le risque cardiaque
manque de désir et d’une désaffection pour elle, et a souvent un impact lié à la reprise des rapports sexuels
émotionnel très positif qui crée un climat favorable au succès du traite- Cette évaluation doit être faite en cas d’arrêt prolongé des rapports
ment [19]. Il est utile que la partenaire accompagne le patient lors d’une sexuels. Par la dépense énergétique qu’il met en jeu, l’acte sexuel aug-
mente le risque d’infarctus ou de troubles du rythme. Ce risque peut être

important en cas de cardiopathie, et particulièrement en cas de coronaro-
Première étape : agir sur les causes
pathie, fréquemment associée à la DE. La coronaropathie peut être silen- et les facteurs de risque modifiables
cieuse en l’absence d’activité physique ou chez le sujet diabétique du fait
de la neuropathie végétative. Deux paramètres principaux doivent être Facteurs de risque vasculaire
pris en compte à cet égard : Négliger les facteurs de risque vasculaires exposerait à laisser s’aggra-
– le niveau d’activité physique du patient. Si celle-ci est importante ver la DE et à voir apparaître d’autres atteintes vasculaires, coro-
et régulière, il n’y a pas lieu de craindre un accident cardiovasculaire nariennes ou cérébrales. Il faut donc conseiller de réduire ou, mieux, de
lors d’un rapport qui implique une dépense énergétique moindre ; supprimer le tabac et l’alcool, recommander une alimentation pauvre
– la notion de cardiopathie associée. Dans un tel cas, le risque qualifié en graisses animales, la réduction d’un excès de poids, ce qui peut
de faible, élevé ou intermédiaire en fonction de classifications établies suffire à améliorer la DE [17], et préconiser la pratique d’une activité
lors de conférences de consensus cardiologiques (Tableau 82-I) [14, 26]. physique au moins 2 h/sem, niveau à partir duquel les études
Pour un risque intermédiaire ou élevé, le patient doit être adressé à un épidémiologiques montrent qu’elle diminue le risque de maladie vascu-
laire et de DE [27, 28].
cardiologue qui jugera si l’on peut autoriser sans danger une reprise
d’activité sexuelle.
Même en l’absence de cardiopathie connue, il faut considérer l’éven-
Pathologies associées
tualité d’une cardiopathie silencieuse s’il existe au moins trois facteurs de Sont notamment visées les pathologies qui ont un impact vasculaire,
risque alors que le niveau d’activité physique est faible ; dans ce cas, il comme le diabète, l’hyperlipidémie et l’hypertension artérielle, qui
faut également confier le patient au cardiologue pour la réalisation d’un doivent être, autant que faire se peut, équilibrées.
ECG et, s’il est normal, une épreuve d’effort.
Médicaments à impact sexuel négatif [23]
Information et conseils sexuels Chaque fois que possible, il faut supprimer ou réduire la dose d’un
médicament suspect d’avoir un impact sexuel négatif ou le remplacer par
Quel que soit le traitement envisagé, une information et des conseils un équivalent à impact moindre ou absent ; sont principalement concer-
sexuels doivent lui être associés : aborder particulièrement le rôle aggra- nés actuellement certains hypotenseurs (clonidine, diurétiques, bêtablo-
vant de l’angoisse de performance et des comportements d’évitement quants), auxquels on préférera les IEC et surtout les ARA [16], mais
(voir Figure 82-4), l’importance de la communication à propos des pro- également la plupart des antidépresseurs, particulièrement les IRS aux-
blèmes sexuels au sein du couple et celle d’une stimulation sexuelle active quels on préférera le moclobémide (Moclamine®), la tianeptine (Sta-
pour l’obtention d’une érection optimale. blon®) et la mirtazapine (Norset®) et, enfin, tous les anti-androgènes
dont les inhibiteurs de la 5α-réductase (finastéride et dustastéride) qui
peuvent, dans certains cas, être remplacés par un alphabloquant. En
Tableau 82-I Gestion du risque cardiovasculaire en cas de projet de reprise revanche, il est rare que l’on puisse aménager l’impact sexuel négatif d’un
d’une activité sexuelle [26]. digitalique, d’un neuroleptique ou d’un antirétroviral. En matière
d’hyperlipidémie, les fibrates pourraient avoir un impact négatif discret,
Recommandations
ce qui n’est pas le cas des statines.
Degré
Statut cardiovasculaire pour la prise en charge
de risque
de la DE Composante psychique importante
Il faut orienter d’emblée vers un psychiatre, un psychologue ou un
Faible Asymptomatique, moins Prise en charge par le médecin sexologue certains cas à composante psychologique très importante :
de 3 facteurs de risque de 1re intention dépression, trouble de la personnalité, phobie sociale, problèmes majeurs
cardiovasculaires
de communication, angoisse de performance ou évitement massif,
HTA contrôlée
Valvulopathie légère
conflit conjugal intense.
Angor léger et stable
Revascularisation réussie Éventuel facteur endocrinien
Modéré Plus de 3 facteurs de risque Exploration spécialisée HYPOGONADISME [10] • Après confirmation par un second dosage et
cardiovasculaires souhaitable (dont épreuve élimination d’une contre-indication, particulièrement un cancer de la
Infarctus du myocarde ou accident d’effort, échographie prostate par toucher rectal et dosage du PSA, une concentration de
vasculaire cérébral cardiaque) testostérone plasmatique totale inférieure à 3,5 ng/ml [12 nmol/l]
< 6 semaines Puis reclassement en risque justifie un traitement d’épreuve par la testostérone sous forme, le plus
Insuffisance cardiaque de stade I faible ou élevé souvent en France, de gel transdermique, de capsules orales d’undéca-
ou II noate de testostérone ou d’injections de formes retard d’esters.
Angor modéré stable L’éventuel bénéfice sur le désir sexuel, les érections et les symptômes
Valvulopathie non explorée
non sexuels d’hypogonadisme doit être évalué après 2 à 3 mois de trai-
Élevé Angor instable ou résistant Exploration spécialisée tement. Idéalement, on s’aidera pour une évaluation plus objective
Infarctus du myocarde ou accident indispensable d’autoquestionnaires de type « index international de la fonction érec-
vasculaire cérébral récent Traitement de la DE reporté tile » (IIEF) pour les deux premiers paramètres et aging male symptoms
(< 14 jours) jusqu’à la stabilisation scale (AMS) pour les derniers. En l’absence d’amélioration suffisante
HTA non contrôlée (> 180 mmHg) des problèmes d’érection passé ce délai, on s’orientera vers un traite-
Insuffisance cardiaque (stade III ment oral non spécifique (voir plus loin), éventuellement associé à la
ou IV) poursuite de l’androgénothérapie si elle avait eu des effets bénéfiques
Arythmie à haut risque à d’autres niveaux que la fonction érectile. Les modalités et la surveil-
Cardiomyopathie hypertrophique lance de l’androgénothérapie sont décrites dans d’autres chapitres
Valvulopathie modérée ou sévère (voir Chapitres 79 et 80).
590 TESTICULES
HYPERPROLACTINÉMIE [7] • Après confirmation par un second tion des caractéristiques pharmacocinétiques de leur médicament. En
dosage réalisé dans des conditions optimales (à jeun, après 20 minutes de permettant de dissocier les deux événements, le tadalafil peut contribuer
décubitus) et recherche d’une éventuelle tumeur hypothalamo-hypophy- à restaurer un sentiment de normalité.
saire par IRM, le traitement est constitué, en cas d’HPRL idiopathique
ou par micro-adénome hypophysaire, par un agoniste dopaminergique EFFICACITÉ • Elle est dose-dépendante, sans différence prouvée
administré quotidiennement (bromocriptine, lisuride, quinagolide) ou, entre les quatre IPDE5, aussi bien dans les populations « tout venant »
mieux, une fois par semaine (cabergoline), à doses progressives jusqu’à la (rapport « réussi », avec maintien satisfaisant de l’érection après la
normalisation de la prolactine. En cas de macro-adénome (> 10 mm de pénétration, lors de 66 à 75 % des essais, à condition d’avoir, si néces-
diamètre), un bilan morphologique et un hypophysogramme permet- saire, augmenté la dose jusqu’au maximum autorisé, contre 20 à 40 %
tront de juger si l’on peut s’en tenir au traitement médical ou, plus rare- sous placebo) que dans les populations sélectionnées en fonction de la
ment, s’il est préférable d’envisager une ablation de l’adénome par voie cause de la DE ou de la pathologie associée. C’est chez les sujets à corps
transphénoïdale. caverneux intacts que l’efficacité est la meilleure : patients neurolo-
giques, particulièrement avec une sclérose en plaques ou une paraplé-
gie, DE de cause psychologique, sujets dépressifs, y compris sous
Deuxième étape : prescrire antidépresseurs. Ils sont moins bons lorsqu’un problème vasculaire est
un traitement oral associé (artériopathie, coronaropathie, hypertension artérielle) ou sus-
pecté du fait de la présence de facteurs de risque. Les résultats sont
Yohimbine [38] encore moins bons chez les diabétiques qui associent souvent une vas-
Elle n’est plus guère utilisée car d’efficacité très modeste. À la dose de culopathie et une neuropathie (48 à 54 % de rapports « réussis » contre
5 à 15 mg pris à la demande ou administrés 3 fois/j de façon continue, 12 à 23 % sous placebo). Ce sont enfin les hommes qui ont subi une
elle s’est avérée légèrement plus efficace que le placebo dans une méta- chirurgie pelvienne radicale pour un cancer de la prostate ou de la
analyse de sept essais en double insu. Son effet est cependant beaucoup vessie qui répondent le moins aux IPDE5.
moins puissant que celui des IPDE5. Elle est contre-indiquée en cas Il a aussi été démontré que, outre la qualité des érections, les quatre
d’hypertension artérielle mal contrôlée, d’angor instable, d’infarctus du IPDE5 améliorent significativement plus que le placebo la satisfaction
myocarde récent et de pathologie psychiatrique sévère. sexuelle des deux partenaires, la qualité de la relation de couple et, chez
l’homme, la confiance en soi, les contacts sociaux, l’adaptation au travail
et les scores de santé mentale, tandis qu’ils diminuent les scores élevés de
Apomorphine sublinguale dépression associés à la DE, améliorant ainsi la souffrance souvent vive
Beaucoup moins efficace que les IPDE5, elle a été récemment retirée de l’homme et de sa partenaire confrontés à ce problème.
du marché en France.
TOLÉRANCE ET SÉCURITÉ D’EMPLOI • Elles sont bonnes pour
Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 chaque IPDE5. Leurs effets indésirables sont généralement minimes à
[15, 38] modérés, durent peu après la prise du médicament et tendent à dimi-
nuer voire à disparaître avec le temps. La plupart sont communs aux
Ils constituent aujourd’hui le traitement de premier choix. Quatre quatre IPDE5, sans différence nette de fréquence : céphalées (environ
molécules sont commercialisées, le sildénafil (Viagra®), le tadalafil (Cia- 10 à 15 % des patients), flushs (4 à 15 %, peut-être moins sous tadala-
lis®), le vardénafil (Levitra®) et l’avanafil (Spedra®). Aucune étude compa- fil), dyspepsie, particulièrement œsophagite par reflux (4 à 10 %, peut-
rative objective n’a jusqu’à présent permis d’établir la supériorité de l’un être plus prolongée sous tadalafil), congestion nasale (3 à 10 %). Les
ou l’autre de ces médicaments en termes d’efficacité ou de tolérance. troubles visuels (vision bleutée, augmentation de la brillance des
MÉCANISME D’ACTION (voir Figure 82-2) • Les IPDE5 neu- images) sont spécifiques du sildénafil (5 % des cas avec une dose de
tralisent l’activité de la PDE5. En annulant la dégradation du GMPc, ils 100 mg) et liés à son impact sur la PDE6 rétinienne du fait d’une
permettent son accumulation dans les corps caverneux et renforcent le moindre spécificité pour la PDE5 de cet inhibiteur, mais aucune
mécanisme physiologique de l’érection. Ils ne peuvent cependant exercer séquelle n’a jamais été observée. Les douleurs musculaires, particulière-
leur action qu’à condition que du NO ait été libéré, ce qui requiert une ment des lombalgies parfois intenses, ne s’observent qu’avec le tadalafil
stimulation érotique minimale (désir, stimulation tactile, visuelle ou fan- et ne laissent pas non plus de séquelles.
tasme) et une innervation au moins partiellement intacte. Les éventuels risques cardiovasculaires des IPDE5 ont fait couler beau-
coup d’encre. Peu après le lancement du sildénafil, l’exploitation média-
PHARMAC O C I N É T I Q UE, R A P I D I TÉ E T D U R É E D ’ A C T I ON • La tique de décès survenus chez des patients ayant pris ce médicament
rapidité d’action des quatre produits est peu différente, les premiers effets soulevait des craintes non justifiées dans le grand public et même au sein
surviennent en 10 à 15 minutes, 50 % des sujets répondeurs sont en du corps médical. Les études en double insu contre placebo, qui ont
érection dès 20 à 30 minutes. L’effet du sildénafil peut être retardé d’une inclus des milliers de patients pour chacun des quatre médicaments, ont
à plusieurs heures s’il est pris après un repas riche en matières grasses ou prouvé qu’aucun n’augmentait le risque d’accident cardiovasculaire
en alcool. Cet effet du repas est moins marqué avec le vardénafil et sur- grave ni de décès [30]. Les études de veille sanitaire post-lancement l’ont
tout avec le tadalafil. confirmé. Des études avec cathétérisme cardiaque ont documenté
La durée d’action des quatre IPDE5 est différente, 4 à 8 heures avec le l’absence d’impact hémodynamique significatif, particulièrement chez
vardénafil, l’avanafil et le sildénafil, au moins 36 heures avec le tadalafil. les sujets coronariens. Toute interaction cliniquement significative avec
Ces quatre médicaments peuvent donc être prescrits en prise à la les hypotenseurs a aussi été écartée. Les seules interactions importantes
demande 1 à 2 heures avant le rapport sexuel. concernent deux classes de médicaments :
Une forme quotidienne du tadalafil à la dose de 5 mg a été mise sur le – les premiers sont les dérivés nitrés (trinitrine à action immédiate et
marché, ce qui augmente l’acceptabilité du traitement par IPDE5 chez retard) et les autres donneurs de NO (linsidomine [Corvasal®], nicoran-
les patients et partenaires pour qui la spontanéité est essentielle. Le tada- dil [Adancor®, Ikorel®]) dont l’association aux IPDE5 est formellement
lafil 5 mg a obtenu une double AMM dans la dysfonction érectile ainsi contre-indiquée. Elle pourrait en effet causer une hypotension artérielle
que les troubles mictionnels liés à l’hyperplasie bénigne de la prostate. sévère, dangereuse chez un sujet vasculaire. On peut cependant souvent
Certains vivent mal en effet la nécessité de programmer à la fois l’heure obtenir du cardiologue leur remplacement par un protecteur coronarien
de la prise du comprimé et le moment de leur relation sexuelle en fonc- ne contre-indiquant pas l’emploi des IPDE5 ;
– les seconds, à un moindre degré, sont les alphabloquants utilisés

pour traiter les troubles prostato-urinaires ; leur association aux IPDE5
Troisième étape : traitements locaux
requiert des précautions du fait également d’un risque d’hypotension. Ils peuvent induire des érections « fonctionnelles » chez plus de deux
L’attention a été attirée sur de rares cas de neuropathie optique anté- tiers des patients avec une DE, mais leur acceptabilité est plus limitée. Le
rieure ischémique non artéritique (NAION) survenus chez des hommes principal traitement est constitué par les auto-injections intracaver-
sous IPDE5 [22]. Cette affection rare est susceptible d’engendrer une neuses.
cécité définitive. Bien qu’aucune relation de cause à effet n’ait été établie
entre la prise d’IPDE5 et la NAION et que les facteurs de risque de la Auto-injections intracaverneuses [39]
NAION soient superposables à ceux de la DE, il est actuellement recom- C’est la prostaglandine E1 (Edex®), seule à avoir l’AMM en France,
mandé de s’enquérir des antécédents de perte de la vue partielle ou com- qui est principalement utilisée.
plète, transitoire ou définitive, avant toute prescription d’IPDE5 et, en
tel cas, de demander d’abord l’avis d’un ophtalmologiste, et d’informer EFFICACITÉ • La PGE1 induit dans la demi-heure suivant l’auto-injec-
tous les patients d’interrompre leur traitement et de consulter sans délai tion intracaverneuse une érection compatible avec la pénétration chez
s’il survenait un tel épisode visuel sous IPDE5. plus de 70 % des hommes avec DE, y compris plus de 65 % de ceux qui
ne répondent pas aux IPDE5. L’érection peut durer selon le patient et la
MODALITÉS DE PRESCRIPTION • Le succès des IPDE5 nécessite le
dose injectée entre 30 et 120 minutes. En cas d’échec de la PGE1, sa
respect de cinq règles essentielles : combinaison dans la même injection à un alphabloquant, la phentola-
– y associer une stimulation sexuelle, nécessaire pour libérer du mine, et/ou à un relaxant musculaire puissant, la papavérine, permet
NO ; d’obtenir une érection « fonctionnelle » chez environ 50 % des patients
– prendre le sildénafil et le vardénafil plus de 2 heures après le denier non répondeurs à la PGE1 seule. Mais ces associations n’ont pas l’AMM
repas ; en France, où il n’en existe aucune qui soit prête à l’emploi.
– respecter un intervalle approprié entre la prise et l’acte sexuel (pour
une efficacité maximale, à partir de 30 minutes pour l’avanafil, 1 à TOLÉRANCE ET RISQUES • Bien que beaucoup moins important
4 heures pour le sildénafil et le vardénafil, 2 à 36 heures pour le tadalafil) ; depuis que l’on dispose de la PGE1, le risque de priapisme reste le prin-
– en cas de résultat insuffisant, augmenter la posologie jusqu’au cipal écueil des auto-injections intracaverneuses. Négligée plus de
maximum autorisé ; 6 heures, une érection prolongée peut entraîner une fibrose massive des
– ne pas renoncer avant au moins six essais avec la dose la plus éle- corps caverneux, avec une impuissance définitive. On ne doit donc pas
vée, car les résultats ne sont souvent obtenus que progressivement, et il recourir à ce traitement sans formation minimale sur les étapes à suivre
faut du temps à un couple qui n’a plus eu de rapports depuis plusieurs pour éviter une telle complication et sans être à même, si elle survient, de
années pour se retrouver dans l’intimité. prendre les premières mesures thérapeutiques ou d’orienter rapidement
Le tadalafil 5 mg doit, quant à lui, être pris quotidiennement à heure le patient vers un spécialiste expérimenté. Par ailleurs, avec la répétition
fixe. des injections, et particulièrement si leur technique n’est pas rigoureuse,
peuvent aussi apparaître des nodules fibreux ou des plaques dans les
GESTION DES ÉCHECS ET DES REFUS DES IPDE5 [38] • corps caverneux ou sur l’albuginée. Il est rare que cela ait des consé-
• Réviser et, si nécessaire, corriger ou personnaliser les modalités de leur quences sérieuses en dehors de la possibilité d’angulations du pénis en
utilisation : on ne peut parler d’échec qu’à la condition d’avoir respecté érection. Enfin, les auto-injections intracaverneuses de PGE1 entraînent,
les cinq règles précédentes. De nombreux échecs apparents résultent de chez certains patients, une sensation de tension plus ou moins doulou-
consignes insuffisamment détaillées ou mal respectées par le patient. reuse du pénis durant tout le temps de l’érection. Celle-ci tend à s’atté-
Leur révision suffit à corriger plus de 50 % des échecs sans changer nuer avec la répétition des injections et est rarement suffisamment forte
d’IPDE5 [24]. pour conduire le patient à les abandonner.
• Rechercher et traiter un hypogonadisme associé : chez certains hommes,
une concentration circulante minimale de testostérone pourrait être néces-
saire pour une efficacité optimale des IPDE5. Bien que cette hypothèse
Prostaglandine E1 en crème urétrale (Vitaros®)
reste à confirmer, il est recommandé de doser la testostérone en cas d’échec Il s’agit d’un applicateur urétral d’une crème contenant 300 μg de PGE1
des IPDE5 et, si sa concentration est basse ou normale basse (< 4 ng/ml associée à un excipient original favorisant le passage à travers la muqueuse
[14 nmol/l]), de prescrire un traitement androgénique d’essai pendant de l’urètre. Le produit doit être instillé dans le méat urétral, le pénis étant
3 mois, couplé à la reprise des IPDE5 après un mois. L’association de la maintenu vertical afin de laisser pénétrer la crème dans l’urètre. Le pénis
testostérone aux IPDE5 peut d’ailleurs apporter d’autres bénéfices en cas doit être ensuite stimulé afin de favoriser le déclenchement de l’érection. Il
de DE avec hypogonadisme : restauration de la libido, amélioration des peut être utilisé seul ou en association avec les IPDE5.
signes non sexuels d’hypogonadisme, comme la fatigue, le manque de Comme les injections intracaverneuses de PGE1, Vitaros® est rem-
dynamisme ou l’irritabilité [10]. boursé par l’Assurance maladie chez les diabétiques (avec complication
• Changer d’IPDE5 : un changement de médicament améliore rare- neurologique), après chirurgie ou radiothérapie abdominopelvienne,
ment l’efficacité, mais peut améliorer la tolérance et surtout l’acceptation dans les maladies neurologiques et en cas de séquelles de priapisme si la
du traitement, particulièrement avec le tadalafil qui convient mieux aux prescription est faite sur une ordonnance dite « d’exception ».
patients ou partenaires rebutés par le manque de spontanéité de la prise
à la demande. Pompes à vide ou vacuums [22]
• Administrer quotidiennement le tadalafil 5 mg : ce schéma d’adminis- Ces systèmes induisent l’érection en aspirant le sang dans le pénis
tration récupère plus de 50 % des échecs du sildénafil et du tadalafil pres- enfermé dans un cylindre rigide où l’on fait le vide. Une fois l’érection
crits aux doses maximales, sans altérer leur tolérance [33, 38]. obtenue, le sang est retenu dans le pénis par un anneau élastique qui joue
L’administration quotidienne unique, à heure fixe, a aussi l’avantage de un rôle de garrot à sa racine. Il faut l’ôter après une demi-heure maxi-
totalement dissocier l’activité sexuelle de la prise du médicament, évitant mum, pour éviter une ischémie prolongée du tissu caverneux. Bien que
ainsi toute planification des rapports et restaurant un sentiment de nor- ce procédé permette en théorie d’obtenir une érection fonctionnelle
malité. Le bénéfice en termes de qualité de vie et d’acceptation du traite- jusque dans 75 % des cas, son acceptation est limitée, avec un taux
ment est très important chez certains hommes et couples [8, 40]. d’abandon de 40 à 60 %, sauf chez certains sujets âgés. Les complications
• Passer aux traitements locaux. et les effets indésirables sont mineurs.
592 TESTICULES
Quatrième étape : traitements 17.

18.
DÜSING R. Drugs. 2005;65:773-86.
ESPOSITO K, et al. JAMA. 2004;291:2978-84.
chirurgicaux [22, 46] 19.
20.
FELDMAN HA, et al. J Urol. 1994;151:54-61.
FISHER W, et al. J Men’s Health Gend. 2005;2:64-78.
Il s’agit de l’implantation de prothèses péniennes hydrauliques le plus 21. FORESTA C, et al. J Urol. 2004;171:2358-62.
souvent ou plus rarement semi-rigides. Les implants péniens sont réser- 22. GIULIANO F, et al. Prog Urol. 2013;23:629-37.
vés aux patients chez qui toutes les autres possibilités ont échoué ou ont 23. GIULIANO F, et al. Prog Urol. 2013;23:804-10.
24. HATZICHRISTOU D. J Sex Med. 2005;2:751-8.
une mauvaise tolérance, et qui ont été informés de façon extensive, tout 25. HATZIMOURATIDIS K, et al. EAU Update Series. 2004;2:75-83.
comme leur partenaire, sur ce qu’ils peuvent attendre d’une telle inter- 26. JACKSON G, et al. Int J Clin Pract. 1999;53:445-51.
vention (meilleure rigidité et capacité de pénétration) et sur ce qu’ils ne 27. JOHANNES CB, et al. J Urol. 2000;163:460-3.
doivent pas en attendre (amélioration du désir ou du contrôle de l’éjacu- 28. KALTER-LEIBOVICI O, et al. Diabetes Care. 2005;28:1739-44.
lation, augmentation de taille du pénis). 29. KIRBY M, et al. Int J Clin Pract. 2005;59:225-9.
30. KLONER RA. Circulation. 2004;110:3149-55.
31. LAUMANN EO, et al. JAMA. 1999;281:537-44.
BIBLIOGRAPHIE 32. LUE TF, et al. 2003. In: Lue TF, et al. Sexual medicine. Sexual dys-
functions in men and women. Paris: WHO, Health Publications;
1. ALTHOF SE, et al. In: Lue TF, et al. Sexual medicine. Sexual dysfunc- 2004. p. 605-28.
tions in men and women. Proceedings of 2nd International Consulta- 33. MCMAHON C. J Sex Med. 2004;1:292-300.
tion on Sexual Dysfunctions. Paris: WHO, Health Publications; 2004. 34. MONTORSI P, et al. EAU Update Series. 2004;2:43-8.
p. 73-116. 35. NIESCHLAG E, et al. Eur Urol. 2005;48:1-4.
2. AVERSA A, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2003;58:632-8. 36. PARAZZINI F, et al. Eur Urol. 2000;37:43-9.
3. BEHRE HM. In: Nieschlag E, et al. Testosterone. Action, deficiency, 37. PINNOCK CB, et al. Med J Aust. 1999;171:353-7.
substitution, 3rd ed. Cambridge: Cambridge University Press; 2004. 38. PORST H. In: Porst H, et al. Standard practice in sexual medicine.
p. 333-46. Malden: Blackwell; 2006. p. 75-93.
4. BEJIN A, et al. Andrologie. 1999;9:211-25. 39. PORST H, et al. In: Porst H, et al. Standard practice in sexual medi-
5. BILLUPS KL, et al. J Sex Med. 2005;2:40-52. cine. Malden: Blackwell; 2006. p. 94-108.
6. BRAUN M, et al. Int J Impot Res. 2000;12:305-11. 40. PORST H, et al. Sex Med. 2008;5:2160-9.
7. BUVAT J, et al. Andrologie. 2005;15:366-73. 41. REDOUTE J, et al. Psychoneuroendocrinology. 2005;30:461-82.
8. BUVAT J, et al. J Sex Med. 2006;10 (Suppl. 1):PS02-PS020. 42. ROSANO GM, et al. Eur Urol. 2005;47:214-20.
9. BUVAT J, et al. J Urol. 1997;158:764-7. 43. ROSEN R. In: Lue TF, et al. Sexual medicine. Sexual dysfunctions in
10. BUVAT J, et al. In: Porst H, et al. Standard practice in sexual medicine. men and women. Paris: WHO, Health Publications; 2004. p. 175-220.
Malden: Blackwell: 2006. p. 225-86. 44. SAENZ DE TEJADA I. In: Lue TF, et al. Sexual medicine. Sexual dys-
11. CARETTA N, et al. Eur Urol. 2005;48:326-31. functions in men and women. Paris: WHO, Health Publications;
12. CAROSA E, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2004;61:382-6. 2004. p. 287-344.
13. CAROSA E, et al. Int J Impot Res. 2002;14:93-9. 45. SHABSIGH R, et al. J Urol. 2004;172:658-63.
14. CORONA G, et al. J Sex Med. 2014;11:1577-92. 46. SOHN M, In: Porst H, et al. Standard practice in sexual medicine. Mal-
15. DEBUSK R, et al. Am J Cardiol. 2000;86:175-81. den: Blackwell; 2006. p. 136-48.
16. DOGGRELL SA. Expert Opin Pharmacother. 2005;6:75-84. 47. THOMAS DR. Clin Geriatr Med. 2003;19:553-62.
GYNÉCOMASTIE 83
Sylvie Salenave
Définition et prévalence aigu par de la prolactine augmente l’expression du récepteur à la Pg et

diminue celle du récepteur des androgènes. La prolactine stimule la proli-
La gynécomastie (GM) est une prolifération glandulaire mammaire fération ductale seulement en présence d’E2 et la différenciation lobulo-
bénigne chez l’homme [11, 78, 99]. Elle est fréquente chez l’homme, 50- alvéolaire seulement en présence de Pg. Le rôle de la Pg dans la gynécomas-
70 % des garçons peuvent développer une gynécomastie durant la puberté tie n’est pas clairement établi ; en effet, les souris KO pour le récepteur de
[82] et 30-70 % des hommes ont du tissu mammaire palpable, particulière- la Pg ont un développement mammaire normal mais ne peuvent pas allai-
ment les sujets âgés polymédiqués [4, 14, 81]. Dans les séries autopsiques, ter, comme les souris KO pour le récepteur à la PRL [55].
du tissu mammaire est retrouvé chez 50 % des hommes, le plus souvent bila- D’autres cross-talk entre les récepteurs de la prolactine et de la proges-
téral [4, 79]. En ce qui concerne un éventuel risque néoplasique, un cancer térone avec d’autres hormones comme la GH, l’IGF-I pourraient jouer
du sein est rarement retrouvé après chirurgie d’une GM [66], à ce jour un rôle permissif dans le développement mammaire normal. En effet,
l’association entre GM et cancer du sein n’est pas clairement établie [98]. chez les souris KO pour le récepteur à la GH ou le récepteur de l’IGF-I,
il existe une anomalie de l’élongation des canaux ductaux [63, 94].
Récemment, des récepteurs à la LH et l’hCG ont été mis en évidence
Histologie [15] dans la gynécomastie mais leur rôle n’est pas encore élucidé.
En histologie, une prolifération ductale parmi du tissu stromal est obser-

vée. Au stade initial, l’hyperplasie et la prolifération ductale sont impor- Étiologie (Tableau 83-I)
tantes dans un stroma œdémateux ; avec le temps, les éléments glandulaires
sont moins proéminents et remplacés par du tissu stromal fibrosé [79]. Prévalence des causes
Une étude publiée récemment permet d’appréhender la prévalence des
Mécanisme différentes causes « dans la vraie vie » [75]. Dans cette étude, parmi
786 hommes adultes ayant consulté pour une GM, 196 (25 %) avaient
Le sein chez l’homme possède des récepteurs des androgènes (A), une GM péripubertaire (âge médian : 14 ans ; extrêmes : 8-18 ans), les
œstrogènes (E2), de la progestérone (Pg) et de la prolactine (PRL) [33, 590 autres avaient consulté pour une GM pour la première fois à l’âge
40]. Les E2 stimulent la prolifération ductale, la Pg permet la différencia- adulte, à l’âge médian de 42 ans (extrêmes : 18-91 ans). Un usage de sté-
tion lobulo-alvéolaire du tissu mammaire tandis que les androgènes inhi- roïdes anabolisants (n = 76) ou de cannabis (n = 3) était trouvé chez 13 %
bent cette prolifération [13, 28, 58]. Une gynécomastie peut apparaître des patients. Aucune cause n’était trouvée chez 57 % des patients et, chez
en cas de déséquilibre entre ces deux influences, soit par une action 17 %, une prise médicamenteuse était suspectée, alors qu’une atteinte tes-
excessive des E2, soit par une diminution de l’action des androgènes, soit ticulaire ou hypophysaire était présente chez 15 % des patients et une
par une combinaison des deux effets sur le sein [13, 28]. Les pathologies atteinte hépatique chez 5 %. Les autres causes ne représentaient que
induisant un hypogonadisme primaire ou secondaire (baisse de testosté- quelques pourcents [75]. Les différentes causes des GM sont détaillées ci-
rone) et celles responsables d’une augmentation des concentrations dessous, en fonction du mécanisme physiopathologique.
d’œstrogènes seront discutées plus loin.
Outre les concentrations d’hormones circulantes, des facteurs locaux
peuvent être aussi importants : une augmentation locale de la production
Excès absolu d’œstrogènes
d’E2 liée à une élévation de l’activité de l’aromatase dans le sein, à une L’excès d’E2 stimule directement la prolifération mammaire et peut
modification du nombre ou de l’activité du récepteur des androgènes et/ freiner la sécrétion de LH et donc celle des androgènes. Les E2 stimulent
ou des œstrogènes, comme dans le syndrome d’insensibilité aux andro- la SHBG liant préférentiellement la testostérone (TS), induisant une
gènes ou dans la maladie de Kennedy où il existe un défaut du récepteur baisse de la testostérone libre, altérant d’autant plus la balance E2/A.
des androgènes [25]. Une variation du nombre de triplet CAG dans la
population générale pourrait moduler la sensibilité des androgènes circu- Tumeurs testiculaires
lants et expliquer l’apparition d’une gynécomastie malgré des concentra-
tions d’hormones normales. Chez l’homme normal, les œstrogènes TUMEUR À CELLULES DE LEYDIG • Le leydigome est une tumeur
dérivent de l’aromatisation périphérique des androgènes [11, 12]. Le rare du testicule (1-3 % des tumeurs testiculaires chez l’adulte et 4-9 %
tissu adipeux est le site majeur d’aromatisation et augmente avec l’âge. Il chez l’enfant), le plus souvent bénigne, en particulier chez l’enfant (85-
a été mis en évidence une augmentation de l’activité de l’aromatase dans 90 %), responsable d’une GM dans 15-25 % des cas lorsqu’elle est sécré-
le tissu adipeux chez l’homme âgé, notamment sous l’action de cytokines tante [35, 61, 99]. Elle survient le plus fréquemment chez le sujet jeune
inflammatoires majorée avec l’âge [20] ou lors de pathologies [19, 93]. ou d’âge moyen. Il s’agit habituellement d’une petite tumeur parfois non
Des récepteurs à la prolactine sont présents dans le tissu mammaire et en palpable (2 % des cas) [61, 107]. Les tumeurs à cellules de Leydig sécré-
cas de gynécomastie [40]. L’hyperprolactinémie joue un rôle indirect dans tant des E2 sont parfois pauci-sécrétantes et peuvent expliquer des
la gynécomastie via l’hypogonadisme central. Dans des cellules en culture concentrations variables, voire normales d’E2 et d’androgènes chez un
de cancer du sein, il existe une coexpression et une cross-regulation des même individu au cours du temps. Le test à l’hCG sur l’œstradiol et la
récepteurs de la prolactine et des stéroïdes [48, 83]. En effet, un traitement testostérone peut montrer une réponse soutenue des œstrogènes en cas
594 TESTICULES
Tableau 83-I Pathologies responsables d’une gynécomastie. 40 % des cas, il s’agit de tumeurs bilatérales et/ou multifocales, en particu-
lier dans les formes syndromiques. La palpation testiculaire peut être nor-
Excès absolu d'œstrogènes male ou montrer une augmentation de volume du ou des testicules avec des
– tumeur : testiculaire (leydigome, tumeur à cellule de Sertoli) ; à hCG ; macrocalcifications palpables. L’échographie retrouve une augmentation du
corticosurrénalome féminisant volume testiculaire avec des macrocalcifications ou le plus souvent des
– exposition exogène à des estrogènes ou à des androgènes aromatisables microcalcifications. Les microcalcifications ne sont pas spécifiques de ce
– excès familial d’aromatase
type de tumeur mais l’aspect en arbre de Noël chez un patient suivi pour un
Déficit absolu en testostérone de ces syndromes est pathognomonique dans le contexte. Le risque de
– hypogonadisme testiculaire : insuffisance testiculaire, syndrome de Klinefelter néoplasie est faible, estimé à 17 % chez les patients les plus âgés (moyenne
– insuffisance gonadotrope acquise ou congénitale
d’âge 39 ans) dans les formes unilatérales et unifocales. Ce risque est
Défaut d’action des androgènes moindre dans les formes syndromiques, particulièrement dans le CS ; un
– résistance aux androgènes traitement conservateur chirurgical (énucléation) ou par anti-aromatase
– maladie de Kennedy peut être discuté dans ces formes (voir plus loin) [21, 43].
Excès relatif d’œstrogènes
– gynécomastie pubertaire TUMEURS SÉCRÉTANT DE L’hCG • L’hCG, en dehors d’une demi-
– gynécomastie du sujet âgé vie plus longue (37 heures versus 20-30 minutes), a une structure et une
– insuffisance rénale action sur le testicule similaires à celles de la LH. Les tumeurs germinales
– cirrhose malignes ayant des composants syncytiotrophoblastiques, habituelle-
– hyperthyroïdie
– hypogonadisme testiculaire : insuffisance testiculaire, Klinefelter ment testiculaires ou parfois extragonadiques, peuvent sécréter de l’hCG
qui stimule, comme la LH, la sécrétion de testostérone et préférentielle-
Médicaments ment d’œstradiol par les cellules de Leydig normales [36]. Certaines de
Idiopathique ces tumeurs peuvent avoir aussi une aromatase et convertir en œstro-
gènes des précurseurs stéroïdiens notamment surrénaliens [62]. La sécré-
tion de LH est habituellement complètement supprimée. La formule
hormonale caricaturale associe un œstradiol élevé avec une testostérone
de leydigome par rapport à des cellules de Leydig normales, mais
normale, voire élevée, contrastant avec une LH indosable. La prise en
aujourd’hui ce test n’a plus d’intérêt vu la sensibilité de l’échographie tes-
charge de ces patients est urgente (chimiothérapie ± chirurgie) dans des
ticulaire pour détecter ces tumeurs. En cas de GM, l’échographie doit
centres spécialisés dans le traitement des tumeurs germinales [92].
donc être réalisée systématiquement même si les dosages hormonaux et/
ou la palpation testiculaire sont normaux (Figure 83-1) [61, 107]. Le
traitement de choix du leydigome reste chirurgical, orchidectomie ou Corticosurrénalome féminisant
énucléation si la lésion est bien encapsulée [92]. Ce sont des tumeurs malignes très rares, avec une prévalence de 0,37 %
dans une série de 801 surrénalectomies. Dans la littérature, une revue a
TUMEURS À CELLULES DE SERTOLI • Ce sont des tumeurs rares du rapporté 52 cas avant 1965 [39] et deux, plus récentes, 50 cas entre 1979
testicule, les cellules tumorales de Sertoli surexpriment une aromatase nor- et 2014 [18, 77]. Dans ces dernières revues, ces tumeurs étaient plus fré-
malement absente et sécrètent des œstrogènes aromatisés à partir des andro- quemment retrouvées chez des hommes (82 %), 33 adultes dont
gènes. Chez le garçon prépubère, l’aromatase convertit essentiellement de la 2 femmes d’âge moyen de 43 ans (extrêmes : 19-77 ans) et 17 enfants
Δ4 surrénalienne (androgènes majoritaires à cet âge) en œstrone. Quatre (10 garçons et 7 filles), d’âge moyen de 5,5 ans (extrêmes : 1,5-14 ans).
types histologiques sont décrits : à larges cellules calcifiées, sclérosant, des Une GM était présente chez 98 % des hommes/garçons, associée ou non à
cordons sexuels avec anneaux ou sans spécificité. La forme à larges cellules une baisse de la libido et à des troubles de l’érection. En revanche, les signes
calcifiées représente 0,4 à 1,5 % des tumeurs testiculaires, elles sont spora- cliniques du syndrome de Cushing étaient rarement présents. Il s’agissait
diques dans 60 % des cas et dans un tiers des cas associées au syndrome de de volumineuses tumeurs (souvent supérieures à 10 cm) et palpables dans
Peutz-Jeghers (PJS) ou au complexe de Carney (CS). Ces tumeurs sur- 62 % des cas [18, 77]. Le profil hormonal classiquement observé était une
viennent chez le garçon ou l’adulte jeune (moyenne d’âge 30 ans) [21, 43, élévation de la concentration d’œstradiol (œstrone) associée à une testosté-
99]. Le diagnostic est suspecté chez un garçon ayant un apparenté atteint de rone normale ou abaissée et/ou à une sécrétion modérée de cortisol. La
l’un des deux syndromes, prépubère, présentant une pseudo-puberté pré- sécrétion d’œstradiol/œstrone par la tumeur est liée à la présence d’une
coce, une avance d’âge osseux ; la GM n’est pas toujours présente. Dans 20- activité aromatase démontrée in vitro [106]. La prise en charge de ces cor-
ticosurrénalomes est similaire à celle des corticosurrénalomes non fémini-
sants. Vu la gravité du diagnostic, la découverte chez un patient d’un
œstradiol élevé sans sécrétion d’hCG avec une imagerie testiculaire nor-
male doit faire réaliser un scanner surrénalien de principe.
Augmentation de l’aromatisation périphérique

en œstrogènes : l’excès familial d’aromatase
L’aromatase catalyse la conversion des précurseurs stéroïdiens C19 en
œstrogènes C18 (œstradiol E2 et œstrone E1), elle est codée par le gène
CYP19A1 [7, 10, 78, 99]. Ses sites majeurs d’expression sont le tissu adi-
peux tout comme le testicule, l’os, le cerveau et le muscle. L’excès familial
d’aromatase, autosomique dominant, lié à une surexpression de l’aroma-
tase, a été rapporté à ce jour dans une dizaine de familles. Les filles sont
habituellement asymptomatiques ou alors présentent une augmentation
du volume mammaire (macromastie), plus rarement des cycles irrégu-
liers et un retard de croissance. Les hommes/garçons présentent une GM
Figure 83-1 Aspect échographique d’une tumeur testiculaire à cellules de pré- ou péripubertaire, une hyperœstrogénie (œstradiol et œstrone) avec
Leydig, révélée par une gynécomastie. un déficit gonadotrope et une avance d’âge osseux. Quelques patients
GYNÉCOMASTIE 595
ont été rapportés avec une élévation isolée d’œstradiol associée à un Hypogonadisme secondaire :
hypogonadisme [7]. La persistance d’une fertilité et d’une libido pourrait
s’expliquer par un freinage variable des gonadotrophines et par la
insuffisance gonadotrope
moindre production d’œstrone à l’âge adulte (baisse des précurseurs sur- Comme dans l’hypogonadisme primaire, il existe une baisse de testo-
rénaliens, du DHEAS avec l’âge) [7]. Le gène CYP19A1 est situé sur le stérone alors qu’il persiste une production d’œstrogènes par aromatisa-
chromosome 15 et possède une dizaine promoteurs alternatifs (123 kb) tion à partir des précurseurs surrénaliens. Sans la stimulation de LH
en amont de la région codante. Une douzaine de réarrangements en (contrairement à l’hypogonadisme primaire), il existe une diminution de
15q21 ont été identifiés, incluant des duplications, délétions, inversions la production d’œstradiol testiculaire [41], néanmoins la balance E2/A
de la région promotrice de CYP19A1, créant un gène chimérique conte- est en faveur des œstrogènes. Le mécanisme de la gynécomastie en cas
nant le gène CYP19A1 sous contrôle de promoteur constitutivement d’hyperprolactinémie a été discuté plus haut (voir « Mécanisme »).
actif de gènes voisins (par exemple, TMOD3 et FLJ) [38, 97]. L’utilisa-
tion d’antiaromatase permet de bloquer l’hypersécrétion d’œstrogènes Défaut d’action des androgènes
[7]. Le devenir à long terme de ces patients, exposés de manière chro-
nique aux œstrogènes, n’est pas connu. (défaut du récepteur aux androgènes)
Administration exogène d’œstrogènes Résistance aux androgènes, forme partielle
Voir plus loin. Une résistance complète ou partielle aux androgènes est liée à des
mutations du récepteur des androgènes, situé sur le chromosome Xq11.
Il s’agit de mutations non-sens, le plus souvent dans la partie codant les
Déficit absolu en androgènes domaines de liaison à l’ADN ou au ligand. Son incidence estimée varie
entre 1/90 000 et 1/20 000 naissances vivantes de garçons, sa transmis-
Hypogonadisme primaire : sion est récessive liée à l’X [76]. Une résistance complète donne un phé-
insuffisance testiculaire notype féminin des organes génitaux externes. Les formes partielles
En cas d’insuffisance testiculaire, une baisse isolée de testostérone peut associent un phénotype des organes génitaux externes masculinisés, clas-
contribuer à un excès relatif d’œstrogènes et induire une gynécomastie. siquement un micropénis, un hypospade plus ou moins sévère, un scro-
Une littérature ancienne suggère que l’élévation de la LH secondaire à tum bifide pouvant contenir des gonades et, à l’adolescence, une GM.
l’hypogonadisme pourrait stimuler la synthèse d’œstrogènes par les cel- Les concentrations de testostérone sont normales ou à la limite haute,
lules de Leydig résiduelles. Un traitement substitutif en testostérone dans contrastant avec une LH inappropriée, élevée. La gynécomastie
ce cas peut faire régresser la gynécomastie. s’explique d’une part par l’excès de testostérone aromatisée en périphérie
Le syndrome de Klinefelter est l’anomalie chromosomique la plus fré- en œstrogènes, d’autre part par la stimulation de la sécrétion d’œstro-
quente, touchant une naissance masculine sur 500 ; dans 90 % des cas, gènes par le testicule via l’élévation de la LH [54]. La prise en charge des
le caryotype est 47,XXY et mosaïque dans 10 % des cas. Il s’agit d’une patients ayant cette maladie est complexe, notamment dans les formes
cause classique d’hypogonadisme et d’infertilité chez l’homme, une complètes. En ce qui concerne le traitement de la gynécomastie, une
gynécomastie est présente chez 38 à 70 % des patients, moins fréquente réduction mammaire peut être nécessaire. Le cancer du sein semble rare
chez les adolescents. En effet, au début de la puberté, les concentrations chez l’homme ayant une résistance partielle aux androgènes [90] ; seule-
de LH et FSH s’élèvent alors que les concentrations de testostérone ment un cas de fibro-adénome juvénile a été rapporté chez un patient
restent normales, puis les gonadotrophines augmentent et la testostérone avec résistance complète [22].
diminue comparativement à des garçons normaux. À l’âge adulte, une
baisse de testostérone est présente chez 63-85 % des patients, alors que Maladie de Kennedy
les concentrations d’œstradiol et de SHBG sont comparables aux Il s’agit d’une pathologie rare, liée à l’X, dont l’incidence est de
contrôles, expliquant le déséquilibre hormonal en faveur des œstrogènes 1/40 000 hommes. Il existe une mutation du premier exon correspondant
[46]. Le risque de cancer du sein chez ces patients reste controversé ; en à une expansion de triplet CAG (> 40) codant la partie N-terminale du
effet, des études danoises n’ont pas rapporté d’augmentation de l’inci- récepteur des androgènes [54]. Le diagnostic est porté habituellement à
dence du cancer du sein [53] et de la mortalité par cancer [9], alors l’âge adulte devant une faiblesse et une atrophie musculaire lentement
qu’une étude anglaise (registre de 3 518 hommes) retrouve une augmen- progressive, liée à une atteinte des motoneurones spinaux et bulbaires.
tation de l’incidence et une surmortalité par cancer du sein (SMR : 57,8, Sur le plan endocrinien, il existe une résistance aux androgènes dite
IC 95 % : 19-135), en particulier chez les patients mosaïques [101]. Des modérée par rapport aux résistances partielles aux androgènes (voir plus
biais ne sont pas exclus dans ce genre d’étude à partir des caryotypes haut). Dans la revue de Dejajer et al., chez 22 patients [25], l’âge moyen
puisqu’on estime que seulement un tiers de patients Klinefelter sont réel- était de 50 ans (extrêmes : 31-66 ans), la durée d’évolution de la maladie
lement diagnostiqués et que les hommes avec un cancer du sein n’ont pas en moyenne 8 ans. Aucun patient n’avait d’ambiguïté sexuelle, tous
tous de caryotype. À ce jour, il n’existe pas de recommandations quant à avaient tous un pénis de taille normale, sans hypospade. Une GM était
une surveillance particulière par mammographie chez ces patients ayant présente chez 73 % des patients, post-pubertaire (dans un quart des cas
une gynécomastie ; une surveillance clinique est envisagée en attendant avant l’âge de 20 ans) et précédait l’atteinte neurologique. Des troubles
d’autres études pour conclure [46, 78]. Un surrisque de tumeur germi- de l’érection ou de la libido étaient présents dans 50 % des cas, apparus
nale (plus de 40 cas dans la littérature) n’est pas non plus exclu chez ces souvent en même temps que l’atteinte musculaire, chez des patients avec
patients, des cas de gynécomastie marquée et évolutive et/ou de pseudo- des antécédents d’infertilité primaire ou secondaire (un tiers des patients)
puberté précoce chez des patients prépubères par sécrétion hCG ont été avec, au spermogramme, une azoospermie ou une oligo-asténotérato-
rapportés [53, 91]. spermie sévère, une diminution du volume testiculaire rapporté chez un
D’autres causes d’insuffisance testiculaire doivent être recherchées à quart d’entre eux. Les dosages hormonaux montraient une élévation de
l’interrogatoire (antécédents d’orchite virale, de traumatisme, de cryp- la testostérone chez 68 % des patients, associée ou non à une LH élevée
torchidie, de chirurgie inguinale, de chimiothérapie et/ou de radiothéra- (36 %), l’œstradiol était normal chez tous les patients sauf chez deux,
pie), parfois plusieurs causes peuvent se cumuler chez un même patient légèrement augmenté. Il existait une bonne corrélation entre le nombre
(par exemple, plusieurs chirurgies, une cryptorchidie d’un côté dans de répétition de CAG, l’âge jeune de début de la gynécomastie et la sévé-
l’enfance et une chirurgie inguinale controlatérale à l’âge adulte). rité de la résistance aux androgènes [25].
596 TESTICULES
Excès relatif en œstrogènes rhotiques hospitalisés avaient une GM, mais ce chiffre n’était pas dif-
férent de celui des autres patients hospitalisés [17]. Cette baisse est
Gynécomastie péripubertaire corrélée au degré d’insuffisance hépatique et est un facteur prédictif
Cinquante à 70 % des garçons vont développer une GM lors de la de mortalité indépendant [45]. Des cas d’insuffisance testiculaire liée
puberté, plutôt au milieu de la puberté dont la durée varie selon les à une toxicité directe de l’alcool ont été rapportés mais, habituelle-
séries entre 1 et 2 ans. Néanmoins, elle peut persister chez 20 % ment, il s’agit plutôt d’un hypogonadisme central. L’hypothèse est
d’entre eux après l’âge de 20 ans. Il existerait un déséquilibre relatif celle de cytokines comme l’IL-6, IL-1, le TNF-α qui freineraient la
dans la balance E2/A pouvant s’expliquer par une augmentation plus sécrétion de GnRh [11]. Cette atteinte fonctionnelle est habituelle-
précoce des œstrogènes que les androgènes en début de puberté. Les ment réversible après transplantation [47, 51]. De manière contre-
dosages hormonaux restent habituellement dans les valeurs de la nor- intuitive dans la cirrhose, il existe une élévation presque constante de
male [11, 74, 99]. L’élévation parallèle de la GH et l’IGF-I pourrait la SHBG dont le mécanisme n’est pas élucidé. L’élévation de la
aussi jouer un rôle. En effet, les garçons avec une GM péripubertaire SHBG, plus affine pour la testostérone que les œstrogènes, influence
auraient un pic de croissance plus précoce [71, 74], parallèlement à un aussi le déséquilibre de la balance E2/A au détriment de la testosté-
pic de sécrétion d’IGF-I plus élevé par rapport aux contrôles, alors que rone libre. Les concentrations d’œstrogènes pourraient être accrues
les concentrations d’œstradiol et de testostérone ne sont pas diffé- indépendamment de l’élévation de la SHBG par une augmentation
rentes [74]. Les récepteurs de ces hormones sont d’ailleurs aussi de l’aromatisation de la testostérone en E2 ou par une altération du
retrouvés en cas de gynécomastie péripubertaire [74]. Des perturba- métabolisme des E2 [32, 42].
teurs endocriniens pourraient être impliqués mais cela reste contro-
versé [29, 73]. La prise de substance de type stéroïde anabolisant, Hyperthyroïdie
cannabis, fréquente à cet âge, doit être recherchée à l’interrogatoire. Dans la littérature, 10 à 40 % des hommes en hyperthyroïdie peuvent
Une exploration hormonale systématique n’est pas justifiée en cas développer une gynécomastie. Les hormones thyroïdiennes stimulent la
d’âge et d’examen clinique, en particulier testiculaire, appropriés au production hépatique de SHBG, l’affinité plus importante pour la testo-
stade pubertaire. Dans ce cas, une surveillance clinique du développe- stérone que pour les E2 altère la balance E2/A au détriment de la
ment pubertaire suffit. En cas d’anomalie clinique ou de stagnation testostérone. Il y aurait une stimulation de la conversion périphérique
du développement pubertaire ou si la GM persiste, la réalisation de des androgènes en E2. La gynécomastie est habituellement réversible en
dosages hormonaux avec une échographie testiculaire est justifiée. Des traitant l’hyperthyroïdie [1, 5, 100].
traitements médicaux ont été proposés (voir plus loin) ; si la gynéco-
mastie persiste après la puberté, un traitement chirurgical pourra être Prise médicamenteuse, administration exogène
envisagé en cas de gêne esthétique. d’œstrogènes/androgènes
Dans la littérature, jusqu’à 25 % des gynécomasties seraient liées à une
Gynécomastie du sujet âgé prise médicamenteuse, ce chiffre étant probablement surestimé [11].
La GM est fréquente chez le sujet âgé. Il a été mis en évidence une aug- Néanmoins, plusieurs mécanismes peuvent être impliqués : des proprié-
mentation de l’activité de l’aromatase dans le tissu adipeux chez l’homme tés œstrogènes-like, via une stimulation de la production des E2 et/ou des
âgé, notamment sous l’action de cytokines inflammatoires majorées avec effets anti-androgéniques.
l’âge [20] ou lors de pathologies [19, 93]. L’hypogonadisme du sujet âgé La liste des médicaments ou des substances stupéfiantes suscep-
défini par une baisse de la testostérone avec l’âge reste controversé ; en tibles de s’accompagner d’une gynécomastie est indiquée dans le
effet, le diagnostic dépend du critère utilisé (baisse de la testostérone tableau 83-II [24].
totale ou libre et/ou associé à des signes cliniques) ; par exemple, une Les médicaments le plus souvent en cause (niveau de preuve élevé)
étude a montré une fréquence importante et croissante avec l’âge (20 % sont la spironolactone, le kétoconazole, les anti-androgènes (flutamide,
chez les plus de 60 ans, 30 % chez les plus de 70 ans et 80 % après bicalutamide), les agonistes de la GnRH (goséréline, leuprolide), les
80 ans) [52] tandis qu’une autre, probablement plus proche de la réalité, inhibiteurs de la 5α-réductase (finastéride) utilisés dans le cancer de la
rapporte une fréquence bien moindre de 2 % dans une population de prostate. Pour d’autres comme les neuroleptiques (par leur effet sur la
2 966 hommes âgés de 40-80 ans [102]. prolactine et donc la baisse de la testostérone), certains antirétroviraux
[87, 88], les agents alkylants, le vérapamil, la nifédipine, les niveaux de
Insuffisance rénale et hémodialyse preuve sont intermédiaires [24]. Dans les autres cas, les mécanismes
Les patients en insuffisance rénale ont fréquemment une baisse de d’action sont mal documentés et les niveaux de preuve faibles. L’absence
testostérone : dans une étude, seulement 23 % des patients en insuffi- de régression de la gynécomastie après arrêt du médicament causal
sance rénale terminale avaient une testostérone supérieure à 14 mmol/ n’exclut pas une origine médicamenteuse. Si aucune de ces situations évi-
l [16]. Cet hypogonadisme hypogonadotrophique s’expliquerait par dentes n’est trouvée à l’interrogatoire, une exploration hormonale est le
une diminution de la production de la LH et une diminution de la clai- plus souvent nécessaire.
rance de la prolactine, induisant une hyperprolactinémie qui inhibe, Outre une prise médicamenteuse, l’interrogatoire doit rechercher des
par elle-même, la sécrétion de LH. À l’inverse, les clairances de la prises exogènes d’œstrogènes chez des tiers sous forme de crème [23],
GnRH, de la LH et de la FSH peuvent être également modifiées et utilisée en cosmétique, par voie vaginale ou en spray pour traiter les
expliquer chez certains des concentrations élevées d’hormones dont la bouffées de chaleurs de femme ménopausée [105]. D’autres exemples
bioactivité serait diminuée [103]. Une gynécomastie peut apparaître de ont été rapportés avec des crèmes d’embaumement chez des employés de
manière transitoire en début de dialyse ; en effet, celle-ci améliore les pompes funèbres [34], des herbes contenant des phyto-œstrogènes, de
paramètres nutritionnels et en même temps favoriserait la reprise fonc- l’huile à base d’extrait de lavande ou d’arbre à thé chez de jeunes garçons
tionnelle de l’axe hypothalamo-hypophysaire et expliquerait le désé- [57]. Le patient doit aussi être interrogé sur ces pratiques sportives,
quilibre E2/A [103]. notamment à la recherche d’anabolisants, de substances androgéniques
aromatisables [80]. La prise de drogues de type cocaïne, héroïne, amphé-
Cirrhose tamines pourrait s’associer à une gynécomastie. La marijuana, le gin-
Une baisse de la testostérone totale est retrouvée chez 90 % des gembre agiraient comme phyto-œstrogènes et interféreraient avec le
hommes ayant une cirrhose. Dans une étude, 40 % des patients cir- récepteur des œstrogènes [84, 96].
GYNÉCOMASTIE 597
Tableau 83-II Liste des médicaments et substances responsables de gyné-

comastie (d’après [24]).
Démarche diagnostique (Figure 83-2)
Niveau de preuve Mécanismes
Histoire clinique et antécédents,
examen clinique
Élevé
Le patient est interrogé pour dater l’apparition de la « gynécomastie »,
– spironolactone Antagoniste du récepteur des A, ↑ clairance à la recherche de symptômes (douleur, sensibilité), de la présence d’un
des A, ↑ conversion en E2
écoulement (galactorrhée, sang), d’une ulcération de la peau. On recher-
– kétoconazole ↓ Synthèse testiculaire de TS, déplacement chera une perte ou prise de poids récente, des antécédents de maladie
des E2 de la SHBG hépatique ou rénale, de cancer, des signes d’hyperthyroïdie, une baisse de
la libido [78]. On listera les traitements du patient, des apparentés, les
– œstrogènes Stimule la prolifération de la glande mammaire
habitudes sportives, la prise d’éventuelles drogues [78].
– hormone de croissance Induit hyperplasie glande mammaire,
redistribution de la graisse
Examen clinique : s’agit-il
– hCG Stimule l’activité aromatase
d’une gynécomastie ?
– anti-androgènes (flutamide, Blocage du récepteur des A
bicalutamide, acétate de De nombreux patients venant consulter pour une GM ont, en fait,
cyprotérone) une adipomastie sans prolifération glandulaire. Cliniquement, le patient
est examiné en position allongée, en pressant le sein entre le pouce et
– analogues de la GnRH ↓ Production de TS via freinage des
gonadotrophines l’index et en rapprochant les doigts progressivement autour du mame-
lon. L’examen est complété par les aires ganglionnaires et surtout la
– inhibiteurs de la 5α-réductase ↓ Conversion de la TS en DHT palpation testiculaire. Outre l’examen du sein, seront notés le degré de
virilisation du patient, la taille de la verge, le volume testiculaire, la pré-
– cimétidine Antagoniste des récepteurs aux A, ↓ synthèse
de TS et ↓ métabolisme des E2 sence d’une éventuelle tumeur testiculaire palpable, de signes d’insuffi-
sance hépatocellulaire, d’un goitre ou de nodules thyroïdiens [78].
Intermédiaire En cas de GM, on palpe un tissu ferme ou rugueux, mobile, arrondi,
centré par le mamelon. Elle peut être aussi bien unilatérale que bilaté-
– neuroleptiques (rispéridone) ↑ Prolactine, ↓ sécrétion de gonadotrophines rale, sans que cela ait la moindre importance diagnostique ou pronos-
et donc TS
tique. La présence d’une galactorrhée à la pression est évocatrice d’une
– alkylants ↓ TS via effet gonadotoxique hyperprolactinémie.
En cas d’adipomastie, rien n’est palpé. Un rare cancer du sein (< 1 %)
– antirétroviraux Effet E2-like ? Restauration immunitaire, chez l’homme peut être suspecté en cas de gynécomastie excentrée, dure,
stimulation aromatase par cytokines
fixée aux plans profonds et parfois associée à une déformation du mame-
– vérapamil Stimulation de la PRL ? ↑ E2 via une inhibition lon, voire à un écoulement sanglant.
du cytochrome P450 ? Mais ces diagnostics différentiels sont parfois difficiles, justifiant alors,
sans hésiter, une mammographie.
– nifédipine Interférence dans le métabolisme des E2 ?
↓ TS via freinage des gonadotrophines,

– stéroïdes anabolisants
↑ aromatisation
Mammographie (Figure 83-3)
– alcool ↓ Production testiculaire de TS, ↑ SHBG et E2 L’échographie et la mammographie permettent de différentier une
gynécomastie d’une adipomastie. En revanche, la mammographie est
– opioïdes (morphine, ↓ TS via freinage des gonadotrophines + via plus sensible et plus spécifique pour diagnostiquer une tumeur maligne
méthadone) effet direct testiculaire du sein. En termes de diagnostic de malignité, la mammographie a une
Faible
sensibilité de 90 % et une spécificité de 92 % [31]. Vu la rareté chez
l’homme du cancer du sein, pour certains la mammographie ne serait
– antipsychotiques atypiques, indiquée qu’en cas de suspicion clinique de cancer [49].
antidépresseurs,
benzodiazépines,
anticonvulsivants, inhibiteurs
de l’enzyme de conversion,
Traitement
anti-arythmiques (amiodarone,
digitaliques), statines, Environ 50-70 % des patients se plaignent de symptômes à type de
isoniazide, minocycline, gêne ou de douleurs [11, 78, 99] et l’amélioration spontanée est fré-
inhibiteurs calciques quente. Le traitement de la cause peut améliorer ces symptômes en cas de
prise en charge précoce (moins d’un an ?) et en cas de développement
A : androgènes ; TS : testostérone ; DHT : dihydrotestostérone ; E2 : œstrogènes.
modéré de la GM. Finalement, peu de patients auront besoin d’un trai-
tement en cas de gêne esthétique ou de douleur.
Gynécomastie idiopathique Traitement médical

Dans plus de 50 % des cas après exploration hormonale et testiculaire, Les androgènes, les anti-œstrogènes et les inhibiteurs de l’aromatase
aucune étiologie n’est retrouvée, on parle dans ce cas de gynécomastie ont été testés dans cette indication. Actuellement, seule la dihydro-
idiopathique [11]. testostérone (Andractim®) est utilisée en routine.
598 TESTICULES
Gynécomastie ?
Mammographie
Cancer mammaire Gynécomastie Simple adipomastie
Causes évidentes ?
Insuffisance rénale chronique, cirrhose, etc.
Médicaments
Non
T 4L TSH β-hCG TS LH FSH PRL E2
TS ↑ + E2 ↑ T4L ↑ + TSH ↑ hCG ↑ E2 N + TS ↓ E2 ↑ + TS ↓ ou N
LH ↑ Hyperthyroïdie Tumeur FSH ↑ + LH ↑ FSH ↓ + LH ↓ ou N LH N ou ↓

sécrétant hCG
Résistance PRL ? Tumeur

aux androgènes Hypogonadisme
périphérique sécrétant E2
Échographie testicule
IRM cérébrale
TDM thoraco- PRL ↑ PRL N
Génétique abdomino-pelvienne Caryotype Échographie testicule
Échographie testicule TDM surrénalienne
Hyperprolactinémie Hypergonadisme
d’origine haute
IRM hypophyse
Figure 83-2 Stratégie diagnostique en cas de gynécomastie. T4L : thyroxine libre ; TSH : thyroid-stimulating hormone ; hCG : hormone chorionique
gonadotrope ; TS : testostérone ; LH : luteinizing hormone ; FSH : follicle-stimulating hormone ; PRL : prolactine ; E2 : œstradiol ; N : normal.
Androgènes (testostérone, une GM pubertaire : une réponse a été observée chez 64 % des patients
sous 100 mg/j [70]. D’autres modulateurs du récepteur des œstrogènes
dihydrotestostérone, danazol) ont été depuis évalués : le tamoxifène et le raloxifène.
En cas d’hypogonadisme, la substitution en testostérone améliore Le tamoxifène ayant une activité anti-œstrogène plus puissante a été
habituellement la GM [11, 78, 99]. Chez l’homme eugonadique, il évalué en cas de GM idiopathique de l’adulte ou péripubertaire avec succès
n’existe pas de données recommandant ce type de traitement. Chez ces dans de nombreuses études mais non contrôlées, avec des doses variant de
patients, la testostérone, du fait de l’aromatisation en œstrogènes, peut 10 à 40 mg administrées pendant 2 à 4 mois [2, 26, 50, 60, 72, 85, 104].
aggraver la GM. En revanche, des études non contrôlées ont montré une La plus large étude (n = 61) a montré une régression complète de la GM
efficacité de la DHT non aromatisable administrée par voie per cutanée chez 80 % des patients traités par 40 mg/j pendant 2 à 4 mois [2]. Une
chez les patients gardant une GM pubertaire [30, 64] ou en cas de prise étude a comparé le tamoxifène au danazol et montré une supériorité du
d’antirétroviraux [6]. tamoxifène (régression complète dans 78 versus 40 % des cas) [104]. Une
Le danazol est un androgène faible mais pouvant freiner la sécrétion autre étude non contrôlée rapporte une efficacité plus importante du
des gonadotrophines LH et FSH et donc des œstrogènes. Une étude raloxifène par rapport au tamoxifène [68]. Néanmoins, ce type de traite-
contrôlée contre placebo de 1979 chez 55 patients a montré son effica- ment n’est pas utilisé en routine du fait de l’absence d’études contrôlées, de
cité à la dose de 200 mg/j dans la GM idiopathique de l’adulte (résolu- résultats à long terme en termes de rechute et surtout d’évaluation d’éven-
tive dans 23 % des cas versus 12 % sous placebo), le traitement était bien tuels effets secondaires osseux [67].
toléré en dehors d’une prise de poids d’environ 2 kg [56]. Néanmoins, Le tamoxifène a aussi été évalué comme traitement préventif de la GM
les effets secondaires finalement non négligeables (œdème, acné, crampe) post-traitement du cancer de la prostate (sous bicalutamide). Une méta-
ont limité son utilisation dans cette indication. analyse [65] de quatre études randomisées confirme son efficacité, à la
dose de 10 à 20 mg pendant 6 mois, par rapport au placebo [8, 37, 86,
Anti-œstrogènes (citrate de clomifène, 95], et sa supériorité comparé à l’anastrozole [8, 95]. En effet, dans
tamoxifène, raloxifène) l’étude de Boccardo et al., 73 % des patients sous placebo développaient
Le citrate de clomifène (Clomid®), ayant une faible activité anti- une GM contre 10 % sous tamoxifène et 51 % sous anastrozole [8].
œstrogène, a été testé dans une étude non contrôlée chez 28 garçons avec Dans ces études, l’anastrozole n’avait pas d’effet significatif par rapport
au placebo [8, 95]. Le tamoxifène avait également une efficacité supé-
GYNÉCOMASTIE 599
psychologique. La technique chirurgicale (mastectomie sous-cutanée

± liposuccion) varie selon le degré de gynécomastie, de tissu adipeux.
Une chirurgie plus extensive avec résection cutanée peut être nécessaire
en cas de volumineuse GM ou après une perte de poids importante [11,
78, 99]. L’histologie retrouve habituellement la prolifération glandulaire
bénigne, le cancer du sein est rare, dans une série de 5 113 patients opé-
rés, la prévalence du carcinome invasif était de 0,11 % et de 0,18 % pour
le carcinome in situ, le risque augmentait avec l’âge mais n’était pas lié au
caractère uni- ou bilatéral de la GM [66].
BIBLIOGRAPHIE
1. ABALOVICH M, et al. Thyroid. 1999;9:857-63.

2. ALAGARATNAM TT. Clin Ther. 1987;9: 483-7.
3. ALIKASIFOGLU A, et al. J Pediatr Endocrinol Metab. 2002;15:449-52.
4. BANNAYAN GA, et al. Am J Clin Pathol. 1972;57:431-7.
5. BECKER KL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1968;28:277-85.
6. BENVENISTE O, et al. Clin Infect Dis. 2001;33:891-3.
7. BINDER G, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:484-92.
8. BOCCARDO F, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2005;56:415-20.
9. BOJESEN A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:3830-4.
10. BRAUNSTEIN GD. Endocr Relat Cancer. 1999;6:315-24.
11. BRAUNSTEIN GD. New Engl J Med. 1993;328:490-5.
12. BULUN SE, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2003;86:219-24.
13. BURGESS HE, et al. J Pathol. 1993;170:37-43.
14. CARLSON HE. New Engl J Med. 1980;303:795-9.
15. CARLSON HE, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:4119-23.
16. CARRERO JJ, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011;26:184-90.
17. CAVANAUGH J, et al. Arch Intern Med. 1990;150:563-5.
18. CHENTLI F, et al. Indian J Endocrinol Metab. 2015;19:332-9.
Figure 83-3 Gynécomastie et mammographie. 19. CHRISTEFF N, et al. J Steroid Biochem. 1988;29:435-40.
20. CLELAND WH, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1985;60174-7.
21. CROCKER MK, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99: E2673-80.
22. DAVIS SE, et al. Breast J. 2001;7:430-3.
rieure à la radiothérapie sternale préventive dans une étude [86] (pré- 23. DE PINHO JC, et al. J Reprod Med. 2016;61:73-7.
sence d’une GM chez 68 % des patients sous placebo versus 8 % sous 24. DEEPINDER F, et al. Expert Opin Drug Saf. 2012;11:779-95.
tamoxifène et 34 % post-radiothérapie). 25. DEJAGER S, et al.(2002) J Clin Endocrinol Metab. 2002;87: 3893-901.
26. DERMAN O, et al. Int J Adolesc Med Health. 2003;15:359-63.
27. DI GREZIA G, et al. J Med Case Rep. 2014;8:440.
Inhibiteurs de l’aromatase (anastrozole, létrozole) 28. DIMITRAKAKIS C, et al. Fertil Steril. 2002;77 (Suppl 4):S26-33.
Les inhibiteurs de l’aromatase (anastrozole, létrozole) de 3e génération 29. DURMAZ E, et al. Pediatrics. 2010;125:e122-9.
ont été évalués dans la GM pubertaire. Une étude randomisée contre 30. EBERLE AJ, et al. J Pediatr. 1986;109:144-9.
placebo a évalué l’effet de l’anastrozole (Arimidex®) chez 80 garçons, (âge 31. EVANS GF, et al. Am J Surg. 2001;181:96-100.
32. FARTHING MJ, et al. Gut. 1982;23:276-9.
moyen de 14 ans) ayant une GM pubertaire, traités à la dose de 1 mg pen- 33. FERREIRA M, et al. Histopathology. 2008;53:56-61.
dant 6 mois. Cette étude n’a pas montré de différence significative par rap- 34. FINKELSTEIN JS, et al. New Engl J Med. 1988;318:961-5.
port au placebo (diminution > 50% de la GM dans 38 % dans le groupe 35. FOPPIANI L, et al. Andrologia. 2005;37:36-9.
traité versus 31 % dans le groupe placebo) [89]. Dans le groupe traité, les 36. FOREST MG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1979;49:284-91.
concentrations médianes d’œstradiol et de testostérone variaient respecti- 37. FRADET Y, et al. Eur Urol. 2007;52:106-14.
vement par rapport au placebo de –20 versus 0 % et de +87 versus 4 %. Le 38. FUKAMI M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:E2013-21.
traitement était bien toléré [89]. Ce type de traitement n’a donc pas d’indi- 39. GABRILOVE JL, et al. Medicine(Baltimore). 1965;44:37-79.
cation dans la GM pubertaire. Plus récemment, plusieurs rapports de cas 40. GILL S, et al. J Clin Pathol. 2001;54:956-60.
41. GITON F, J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:E292-6.
[3, 44, 59, 69] ont rapporté un effet positif sur la GM et sur la vitesse de 42. GORDON GG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1975;40:1018-26.
croissance de ce traitement chez de jeunes garçons prépubères ayant des 43. GOURGARI E, et al. Curr Opin Pediatr. 2012;24:518-22.
tumeurs testiculaires sécrétant des œstrogènes dans le cadre d’un syndrome 44. GRANDONE A, et al. Horm Res Paediatr. 2011;75:374-9.
de Peutz-Jeghers (voir plus haut). Les patients étaient traités à la dose de 45. GROSSMANN M, et al. Clin Endocrinol(Oxf). 2012;77:323-8.
1 mg/j pendant 2 ans en attendant la chirurgie mammaire réalisée à un âge 46. GROTH KA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:20-30.
plus élevé [27]. Le létrozole (Femara®), inhibiteur de dernière génération, 47. GUÉCHOT J, et al. J Hepatol. 1994;20:426-30.
a été aussi utilisé avec succès dans cette pathologie chez six garçons prépu- 48. GUTZMAN JH, J Steroid Biochem Mol Biol. 2004;88:69-77.
49. HANAVADI S, et al. Breast. 2006;15:123-6.
bères, âgés de 6 à 10 ans à la dose de 2,5 mg/j pendant 6 à 60 mois ; chez
50. HANAVADI S, et al. Breast. 2006;15:276-80.
tous, la GM à été améliorée, résolutive chez trois d’entre eux, et la vitesse 51. HANDELSMAN DJ, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1995;43:331-7.
de croissance à été ralentie [21]. 52. HARMAN SM et al. J Clin Endocrinol Metab. 1980;51:35-40.
53. HASLE H, et al. Br J Cancer. 1995;71:416-20.
Traitement chirurgical 54.
55.
HUGHES IA, et al. Lancet. 2012;380:1419-28.
HUMPHREYS RC, et al. J Mammary Gland Biol Neoplasia.
1997;2:343-54.
Il est envisagé en cas de GM évoluant depuis plus d’un an et/ou à la fin 56. JONES DJ, et al. Ann R Coll Surg Engl. 1990;72:296-8.
de la puberté, en cas de gêne esthétique et/ou en cas de retentissement 57. KALYAN S. New Engl J Med. 2007;356:2542;author reply: 2543-4.
600 TESTICULES
58. KANHAI RC, et al. Am J Surg Pathol. 2000;24:74-80. 83. ORMANDY CJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:3692-9.
59. KARA C, et al. Horm Res. 2005;63:252-6. 84. PAIK DJ, et al. J Ginseng Res. 2015;39:89-93.
60. KHAN HN, et al. Breast. 2004;13:61-5. 85. PARKER LN, et al. Metabolism. 1986;35:705-8.
61. KIM I, et al. Am J Surg Pathol. 1985;9:177-92. 86. PERDONÀ S, et al. Lancet Oncol. 2005;6:295-300.
62. KIRSCHNER MA, et al. Cancer Res. 1981;41:1447-50. 87. PAECH V, et al. AIDS. 2002;16:1193-5.
63. KLEINBERG DL. Breast Cancer Res Treat. 1998;47:201-8. 88. PIROTH L, et al. Scand J Infect Dis. 2001;33:559-60.
64. KUHN JM, et al. Clin Endocrinol(Oxf). 1983;19:513-20. 89. PLOURDE PV, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:4428-33.
65. KUNATH F, et al. BMC Med. 2012;10:96. 90. POUJOL N, et al. Mol Cell Endocrinol. 1997;130:43-51.
66. LAPID O, et al. Ann Plast Surg. 2015;74:163-6. 91. PRADHAN D, et al. J Cancer Res Ther. 2015;11:1034.
67. LAPID O, et al. J Pediatr Endocrinol Metab. 2013;26:803-7. 92. RAJPERT-DE MEYTS E, et al. In:De Groot LJ, et al. Endotext. 2000.
68. LAWRENCE SE, et al. J Pediatr. 2004;145:71-6. 93. REED MJ, et al. Endocr Rev. 1997;18:701-15.
69. LEFEVRE H, et al. Eur J Endocrinol. 2006;154):221-7. 94. RUAN W, et al. Endocrinology. 1999;140:5075-81.
70. LEROITH D, et al. Acta Endocrinol(Copenh). 1980;95:177-80. 95. SALTZSTEIN D, et al. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2005;8:75-83.
71. LIMONY Y, et al. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2013;5:142-4. 96. SAUER MA, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1983;224:404-7.
72. MCDERMOTT MT, et al. South Med J. 1990;83:1283-5. 97. SHOZU M, et al. New Engl J Med. 2003;348:1855-65.
73. MIERITZ MG, et al. Int J Androl. 2012;35:227-35. 98. SOUSA B, et al. Eur J Pharmacol. 2013;717:71-83.
74. MIERITZ MG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:3752-9. 99. SWERDLOFF RS, et al. In: De Groot LJ, et al. Endotext. 2000.
75. MIERITZ MG, et al. Eur J Endocrinol. 2017;176:555-566. 100. SWERDLOFF RS, et al. In: De Groot LJ, et al. Endotext. 2015.
76. MONGAN NP, et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 101. SWERDLOW AJ, et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1204-10.
2015;29:569-80. 102. TAJAR A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:1508-16.
77. MORENO S, et al. Ann Endocrinol(Paris). 2006;67:32-8. 103. THIRUMAVALAVAN N, et al. Indian J Urol. 2015;31:89-93.
78. NARULA HS, et al. Nat Rev Endocrinol. 2014;10:684-98. 104. TING AC, et al. Am Surg. 2000;66:38-40.
79. NICOLIS GL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1971;32:173-8. 105. VOELKER R. JAMA. 2010;304:953.
80. NIESCHLAG E, et al. Eur J Endocrinol. 2015;173:R47-58. 106. YOUNG J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:3173-6.
81. NUTTALL FQ. J Clin Endocrinol Metab. 1979;48:338-40. 107. ZARRILLI S, et al. Andrologia. 2000;32:147-54.
82. NYDICK M, et al. JAMA. 1961;178:449-54.
TUMEURS TESTICULAIRES : 84
APPROCHE ENDOCRINIENNE
Antoine Clergeau et Yves Reznik
Les tumeurs testiculaires sont rares, leur prévalence étant de 3 à 9 pour Les autres tumeurs testiculaires sont beaucoup plus rares. Il s’agit princi-
100 000. Elles surviennent préférentiellement chez l’adolescent et l’adulte palement de tumeurs dérivées des cellules du stroma : tumeurs à cellules de
jeune. Elles sont habituellement classées en tumeurs germinales, d’une Leydig représentant moins de 2 % des tumeurs testiculaires, tumeurs à cel-
part, et en tumeurs stromales développées aux dépens des cellules intersti- lules de Sertoli de survenue exceptionnelle. Par leur nature, ces tumeurs
tielles, d’autre part. Les tumeurs germinales, à potentiel de malignité, ont un potentiel d’expression endocrine. Les gonadoblastomes sont des
représentent 2 % des cancers masculins [38] avec une incidence en aug- tumeurs mixtes associant des cellules germinales et des cellules de soutien.
mentation [13] et apparaissent généralement entre 15 et 35 ans [1]. Leur Enfin, on peut rencontrer des tumeurs d’origine non testiculaire dans
expression clinique est essentiellement tumorale, mais elles peuvent par- un contexte néoplasique, notamment hématologique, ou dans le cadre
fois s’accompagner de signes endocriniens. À l’inverse, les tumeurs stro- d’inclusions surrénaliennes au cours de l’hyperplasie congénitale des sur-
males sont essentiellement bénignes et possèdent le plus souvent la rénales par bloc enzymatique de l’enzyme 21-hydroxylase surrénalienne.
capacité sécrétoire des cellules dont elles dérivent. Elles peuvent ainsi être
associées à des éléments cliniques et/ou biochimiques endocriniens qui
tantôt accompagneront la découverte d’une masse tumorale testiculaire, Tumeurs développées
tantôt seront en apparence isolés. Ainsi, deux situations sont à distinguer :
– la recherche d’une sécrétion hormonale anormale devant une à partir des cellules de soutien
masse testiculaire, qui pourra orienter le diagnostic et la prise en charge
thérapeutique initiale ; Tumeurs à cellules de Leydig
– la recherche d’une tumeur testiculaire devant des signes d’appel
endocriniens, la tumeur pouvant être palpable ou occulte. Les tumeurs à cellules de Leydig sont rares (1 à 3 % des tumeurs testicu-
laires) [22, 30]. Elles surviennent préférentiellement (55 %) chez le jeune
adulte entre 15 et 25 ans, mais également chez l’enfant prépubère (20 %)
Classification des tumeurs ou chez l’homme âgé (25 %). Elles sont généralement unilatérales (95 %)
et bénignes (90 %), les formes malignes se rencontrant exclusivement chez
testiculaires l’homme âgé [30]. Certains terrains sont favorisants comme la cryptorchi-
die [31] et le syndrome de Klinefelter [30]. Les signes endocriniens sont
Les principaux types histologiques de tumeurs testiculaires primitives présents dans 90 % des cas et souvent révélateurs de la pathologie.
sont présentés dans le tableau 84-I. Elles sont pour leur majorité dérivées
des cellules germinales. Le séminome est le type histologique le plus fré- Formes de l’enfant
quent chez l’adulte. Les tumeurs germinales non séminomateuses Le tableau clinique est généralement celui d’une pseudo-puberté pré-
regroupent les choriocarcinomes, les carcinomes embryonnaires, les téra- coce survenant entre 5 et 9 ans avec virilisation et accélération de la
tomes et les tumeurs du sac vitellin. Les associations de plusieurs de ces maturation osseuse et de la croissance staturopondérale. Le tableau cli-
composantes au sein d’une même tumeur sont fréquentes (40 %). nique traduit l’élévation préférentielle des taux circulants de testostérone
qui peuvent atteindre des valeurs d’adulte. La gynécomastie est rare
Tableau 84-I Classification histologique des tumeurs testiculaires. (10 %) [31] du fait d’une faible expression de l’aromatase et, par consé-
quent, de l’absence d’élévation de l’œstradiolémie. L’examen clinique et
Tumeurs germinales (95 %) l’échographie testiculaire orientent le diagnostic par la mise en évidence
Séminome d’une lésion tumorale testiculaire arrondie, hypo-échogène et unilaté-
Tumeurs non séminomateuses rale, écartant le diagnostic différentiel de testotoxicose ou de syndrome
– choriocarcinome de McCune-Albright au cours lesquels il existe une hyperplasie leydi-
– carcinome embryonnaire gienne diffuse mais pas de tumeur testiculaire individualisable. De
– tératome
– tumeur du sac vitellin
même, le caractère unilatéral de la tumeur permet d’exclure les inclusions
surrénaliennes secondaires à un bloc en 21-hydroxylase, qui sont le plus
Tumeurs du stroma (2 %) souvent bilatérales. Concernant leur étiologie, une mutation somatique
de type « gain de fonction » du récepteur de LH a pu être retrouvée,
Tumeur à cellules de Leydig
Tumeur à cellules de Sertoli
entraînant une activation constitutive de la stéroïdogenèse leydigienne
[6]. Le traitement repose sur l’énucléation de la tumeur [32].
Autres
Gonadoblastome Formes de l’adulte
Localisation d’une tumeur extratesticulaire Les tumeurs leydigiennes se manifestent en cas de sécrétion prédo-
Inclusions surrénaliennes minante d’œstradiol par un syndrome de féminisation avec une gynéco-
Tumeur carcinoïde mastie uni- ou bilatérale présente chez un sujet sur trois, un
602 TESTICULES
élargissement et une pigmentation des aréoles mamelonnaires, associés à La physiopathologie des tumeurs à cellules de Leydig reste inexpli-
une diminution de la libido et à une dysfonction érectile chez un sujet quée, on ne retrouve qu’exceptionnellement une mutation somatique du
sur quatre. Une infertilité est souvent retrouvée. Dans les formes avec gène codant le récepteur LH, une protéine Gsα de transduction du signal
une sécrétion prédominante de testostérone, c’est l’infertilité qui peut ou la fumarate hydratase.
être révélatrice. Elle s’explique par l’action antigonadotrope des stéroïdes Concernant la fertilité, l’élévation du taux intratesticulaire d’œstradiol
sécrétés et les conséquences sur la spermatogenèse. Dans les formes peu et l’abaissement de la FSH induisent une altération de la spermatogenèse
sécrétantes, la tumeur est révélée par la palpation, mais l’échographie est et du spermogramme réversibles après chirurgie [27, 48].
souvent nécessaire pour localiser les lésions de petite taille non palpables. La localisation d’un leydigome est faite par échographie. L’échogra-
La surexpression de l’aromatase par les cellules tumorales [9] explique phie est très performante lorsque la tumeur n’est pas palpable du fait
la sécrétion préférentielle d’œstradiol qui est plus ou moins élevée à l’état d’une petite taille ou d’une localisation centrale. Elle retrouve une lésion
basal et, en cas d’œstradiolémie basale normale, qui peut répondre à une arrondie hypo-échogène, mais il n’existe pas de signes échographiques
stimulation par 5 000 UI d’hormone chorionique gonadotrophique formels pour un leydigome.
(hCG) intramusculaire par un plateau d’œstradiolémie jusqu’à 72 heures Le traitement chirurgical, en dehors des formes suspectes de malignité
après l’injection (œstradiol à J3 > 295 pmol/l) [33]. Il faut insister sur (notamment après 65 ans), doit se limiter à l’énucléation tumorale [24].
l’importance de la technique utilisée pour le dosage de l’œstradiol plas- Elle permet une normalisation du bilan hormonal après une phase
matique, le RIA encore réalisé dans certains laboratoires spécialisés ayant d’hypogonadisme modéré et une normalisation du spermogramme en
une sensibilité et une spécificité bien supérieures aux dosages automatisés 9 mois [48]. En cas de malignité (10 % des cas), on réalisera une
de l’œstradiol les plus largement répandus. L’élévation de l’œstradiol cir- orchidectomie complète associée à un curage ganglionnaire rétropérito-
culant freine la sécrétion hypophysaire des gonadotrophines avec une néal, le premier site métastatique étant ganglionnaire suivi du poumon,
réduction de l’amplitude des pulses de LH [34] et des taux plasmatiques du foie et du squelette. Aucun traitement médical – notamment kétoco-
de FSH, cette dernière étant aussi freinée par l’inhibine B produite en nazole ou mitotane – n’a fait la preuve de son efficacité dans les rares
excès par la tumeur [14]. La testostérone totale est normale ou abaissée formes disséminées [3]. De nouvelles cibles thérapeutiques sont à l’étude,
de manière inversement proportionnelle à l’élévation de l’œstradiol, le notamment le farsenoid X receptor (FXR), récepteur d’acides biliaires, dont
rapport testostérone/œstradiol est abaissé [2, 41, 48], expliquant le déve- l’activation entraînerait une diminution de la prolifération et une aug-
loppement de la gynécomastie (Figure 84-1). Ici, le taux circulant mentation de l’apoptose dans les tumeurs à cellules de Leydig [10].
d’hCG est indétectable.
L’œstradiol est le facteur principal de répression de l’axe gonadotrope
chez ces patients. Il a en effet été observé une corrélation négative entre
Tumeurs à cellules de Sertoli
l’œstradiolémie, d’une part, et les taux de FSH, l’amplitude des pulses de Elles représentent 4 % des tumeurs testiculaires de l’enfant et sont
LH et la testostéronémie, d’autre part [34]. Ce rétrocontrôle de l’œstra- exceptionnelles chez l’adulte. Souvent bilatérales, elles sont constam-
diol sur l’axe gonadotrope s’exerce principalement au niveau hypophy- ment bénignes chez l’enfant. De rares formes malignes sont décrites chez
saire par la diminution de l’amplitude des pulses de LH mais aussi, à un l’adulte après 25 ans [4].
moindre degré, au niveau hypothalamique en induisant une diminution Leurs manifestations endocriniennes sont présentes dans la moitié des
de la fréquence des pulses de LH comme l’ont démontré les expériences cas. Il peut s’agir tantôt d’un syndrome de féminisation avec gynécomas-
de perfusion continue d’œstradiol réalisées chez l’homme sain ou défici- tie [23], tantôt d’une pseudo-puberté précoce [20] selon l’existence ou
taire en GnRH [17]. non d’une activité aromatase intratumorale [19]. Le profil hormonal peut
mimer celui des leydigomes : la testostérone et/ou l’œstradiol plasma-
tiques sont élevés. Les gonadotrophines sont abaissées par rétrocontrôle
hypothalamo-hypophysaire de l’œstradiol et de la testostérone. L’inhi-
– bine B sécrétée en excès induit une réduction des taux circulants de FSH.
–
Hypothalamus La localisation est réalisée par échographie qui retrouve une lésion
hypo-échogène souvent calcifiée.
Le mécanisme physiopathologique à l’origine de ces tumeurs n’est pas
GnRH
connu. Cependant, certaines tumeurs sertoliennes surviennent dans le
cadre de maladies syndromiques [12, 25] : le complexe de Carney associe
–
Hypophyse des anomalies pigmentaires de la peau, des myxomes, des tumeurs endo-
crines (acromégalie, nodules thyroïdiens, etc.) et parfois un syndrome de
Cushing ACTH-indépendant par dysplasie surrénalienne pigmentaire,
– lié à une mutation de la sous-unité régulatrice 1α de la protéine kinase A
LH FSH (PKAR1A) intervenant sur la voie de signalisation intracellulaire de
l’AMPc. Dans ce cadre, les tumeurs sertoliennes sont souvent bilatérales,
Inh B multifocales [12]. Le syndrome de Peutz-Jeghers peut associer à une
Testicules
tumeur sertolienne une polypose digestive et une lentiginose cutanéo-
TS TS muqueuse. Il est la conséquence d’une mutation inactivatrice du gène
E2 STK11 codant une protéine kinase à rôle suppresseur de tumeur [25].
Le traitement de ces tumeurs est chirurgical par simple énucléation ou,
–
à défaut, par orchidectomie unilatérale. En cas de lésions bilatérales, une
+ autoconservation du sperme doit être réalisée avant la chirurgie. Avant la
Spermatogenèse Glande
mammaire puberté, on peut choisir la surveillance et un traitement médical pour
contrôler la sécrétion hormonale afin de préserver un développement
Figure 84-1 Profil hormonal des tumeurs à cellules de Leydig. GnRH : gona- pubertaire et staturopondéral normal et attendre la mise en route de la
dotropin-releasing hormone ; LH : luteinizing hormone ; FSH : follicle- spermatogenèse pour congeler des spermatozoïdes avant d’effectuer le
stimulating hormone ; Inh B : inhibine B ; TS : testostérone ; E2 : geste chirurgical. Le kétoconazole et les inhibiteurs de l’aromatase ont été
œstradiol. proposés dans ce cadre [12, 25].
TUMEURS TESTICULAIRES : APPROCHE ENDOCRINIENNE 603
Tumeurs germinales La prise en charge thérapeutique est d’abord chirurgicale avec une
orchidectomie par voie inguinale et ligature première du cordon. Les trai-
Les tumeurs développées à partir des cellules germinales – ou germinomes tements adjuvants par radiothérapie et/ou chimiothérapie sont adminis-
– peuvent être d’origine testiculaire, médiastinale ou hypothalamique. Loca- trés en fonction de l’extension locorégionale et à distance, et en fonction
lisées à la gonade, elles sont de loin les plus fréquentes des tumeurs testicu- des facteurs de risque de récidive pour les formes localisées. Le pronostic
laires (90 à 95 %). Leur incidence, d’environ 4,5 pour 100 000 habitants est bon avec une survie à 5 ans proche de 100 % dans les formes localisées
par an en France, est en augmentation [47]. Elles surviennent chez l’homme et autour de 90 % dans les formes avec atteinte ganglionnaire [16].
jeune ou mature. Leur expression endocrine est inconstante sous la forme
d’une gynécomastie rarement révélatrice, mais elle doit être dépistée car elle Tumeurs non séminomateuses
oriente leur diagnostic et leur prise en charge. En effet, ces tumeurs peuvent
sécréter de l’hCG qui peut induire, par une action paracrine sur le tissu ley- Elles touchent l’homme jeune avec un pic d’incidence entre 20 et
digien voisin, une sécrétion de stéroïdes – testostérone et/ou œstradiol – à 30 ans. Différents contingents cellulaires sont fréquemment associés
effet antigonadotrope plus ou moins marqué, induisant un profil hormonal (40 %). Le pronostic de ces formes non séminomateuses peut être sombre
parfois voisin des tumeurs stromales – leydigiennes ou sertoliennes. Le selon le type histologique et l’extension régionale et, à distance, il est
dosage d’hCG est donc fondamental pour l’identification de ces tumeurs conditionné par le contingent le plus agressif dans les formes mixtes.
germinales. Outre la sécrétion de marqueur hormonal biologiquement actif
comme l’hCG, ces tumeurs peuvent sécréter des marqueurs tumoraux sans Choriocarcinome
expression endocrine (β-hCG, LDH, α-fœtoprotéine), dont les taux circu- Ce sont les tumeurs les plus agressives. Elles sont développées aux
lants peuvent être corrélés au volume tumoral, comme c’est le cas pour la dépens du trophoblaste et sécrètent presque constamment de fortes
LDH qui, de ce fait, a une valeur pronostique [16]. quantités d’hCG, avec les mêmes conséquences cliniques décrites plus
haut pour les séminomes sécrétant de l’hCG. Les rares cas survenant
avant la puberté se manifestent par une pseudo-puberté isosexuelle.
Séminome C’est l’association d’une masse testiculaire à une gynécomastie et à un
Il s’agit du type histologique le plus fréquent parmi les tumeurs testi- taux élevé d’hCG qui va les révéler. Leur diagnostic est plus difficile en cas
culaires (45 %). Il est souvent révélé par l’apparition d’une masse testicu- de germinome extratesticulaire ou en cas de tumeur testiculaire millimé-
laire chez l’adulte avec une incidence maximale entre 30 et 40 ans. Une trique, difficile à visualiser par l’échographie et révélée par des lésions secon-
sécrétion d’hCG est retrouvée dans 10 à 25 % des cas, elle peut être le daires ganglionnaires ou métastatiques sécrétantes [40]. On s’appuiera sur le
fait de séminomes purs ou de formes mixtes à composante choriocar- scanner thoraco-abdomino-pelvien ou l’IRM cérébrale pour localiser les
cinomateuse [26]. Elle est souvent modérée, mais peut parfois induire lésions devant une gynécomastie isolée avec élévation d’hCG.
une sécrétion excessive de testostérone et d’œstradiol par le tissu leydi- Leur profil hormonal s’explique par l’hyperplasie leydigienne du tissu
gien hyperplasique péritumoral [15], qui eux-mêmes exercent un effet non tumoral adjacent à la tumeur et par la stimulation de la stéroïdo-
antigonadotrope (Figure 84-2). Ces tumeurs sont rarement révélées par genèse induites par l’hCG. Les métastases d’un choriocarcinome peuvent
une gynécomastie. Elles peuvent induire des anomalies du spermo- secréter de l’hCG avec les mêmes conséquences endocriniennes. Le profil
gramme responsables d’une infertilité [7, 35]. hormonal est caractérisé par l’élévation de l’œstradiol circulant et par
La localisation d’un séminome est réalisée par échographie qui l’effondrement des gonadotrophines LH et FSH (voir Figure 84-2). Le
retrouve des nodules hypo-échogènes confluents avec parfois une vascu- taux de testostérone est souvent élevé mais peut être normal ou même
larisation anormale et des microcalcifications périphériques. abaissé par un phénomène de désensibilisation du récepteur LH-hCG lié
aux taux circulants très élevés d’hCG. Le profil caractérisé par des taux
bas ou indétectables de LH et FSH est observé lorsque l’œstradiol et la
testostérone plasmatiques sont conjointement élevés [42]. En dehors de
–
Hypothalamus l’hCG, les autres marqueurs tumoraux sont absents.
Enfin, il a été rapporté de rares cas d’hyperthyroïdie secondaire à la sécré-
tion tumorale d’hCG qui exerce une activité hormonale TSH-like [36].
GnRH
Autres tumeurs non séminomateuses
– Les autres types de tumeurs non séminomateuses n’ont qu’exception-
Hypophyse
nellement une expression endocrine clinique. Des cas de tératomes ou de
carcinomes embryonnaires avec sécrétion tumorale de prolactine [18],
d’hormone lactogène placentaire [8] ou de calcitonine [28] ont été
LH FSH rapportés.
L’α-fœtoprotéine, spécifique des tumeurs non séminomateuses, est
élevée dans les tumeurs du sac vitellin et parfois dans les carcinomes
embryonnaires ou les tératomes. On rappelle qu’il s’agit d’un marqueur
Testicules
TS tumoral sans activité biologique ni expression clinique.
+ E2
Prise en charge
–
Elle débute par l’orchidectomie. En cas de tumeur localisée, une chimio-
+
Spermatogenèse Glande thérapie adjuvante est recommandée s’il existe une invasion vasculolym-
hCG
mammaire phatique. La lymphadénectomie rétropéritonéale a une place très limitée.
Le traitement des formes disséminées, qui sont fréquentes, repose essentiel-
Figure 84-2 Profil hormonal des tumeurs sécrétant de l’hCG (hormone cho- lement sur une chimiothérapie, classiquement une association initiale de
rionique gonadotrope). GnRH : gonadotropin-releasing hormone ; LH : quatre cures de cisplatine, bléomycine et étoposide. Le pronostic, légère-
luteinizing hormone ; FSH : follicle-stimulating hormone ; TS : testosté- ment moins bon que celui des séminomes, reste favorable en l’absence de
rone ; E2 : œstradiol. métastases extrapulmonaires et lorsque l’élévation des marqueurs (hCG,
604 TESTICULES
LDH) est initialement modérée et surtout décline sous l’effet de la chimio- (5-HIAA) urinaire des 24 heures, l’Octréoscan® et la vidéocapsule digestive
thérapie (90 % de survie à 5 ans). Lorsque ces critères ne sont pas retrou- permettront le diagnostic et le bilan d’extension de ces tumeurs [37, 46].
vés, la survie est nettement moins bonne (autour de 45-60 % à 5 ans) [16]. Le traitement de 1re intention est chirurgical. Dans les formes dissémi-
nées, les analogues de la somatostatine ou l’interféron α peuvent avoir
une efficacité à la fois sur le contrôle de la sécrétion hormonale et sur la
Fertilité au cours des tumeurs progression tumorale. Les chimiothérapies et radiothérapies externes
germinales sont peu efficaces. La radiothérapie métabolique utilisant les récepteurs à
la somatostatine (111In-octréotate, 177Lu-DOTATATE ou 90Y-DOTA-
Une autoconservation du sperme doit être réalisée de manière systé- TOC) est une option intéressante [5].
matique et précoce avant ou après l’orchidectomie qui est le traitement
de première intention, et surtout avant toute chimiothérapie ou radio-
thérapie qui pourrait compromettre la spermatogenèse [16]. Les données
Inclusions surrénaliennes
CECOS (centres d'études et de conservation des œufs et du sperme) Des pseudo-tumeurs liées au développement de reliquats surrénaliens
montrent que les paramètres spermatiques sont comparables avant et le long du trajet migratoire de la gonade durant la vie fœtale peuvent être
après orchidectomie pour les séminomes, mais plus altérés après observées dans le cadre des pathologies avec élévation de l’ACTH, prin-
orchidectomie pour les tumeurs non séminomateuses [43], ce qui incite cipalement au cours de l’hyperplasie congénitale des surrénales [44] ou
à proposer l’autoconservation avant la chirurgie. exceptionnellement du syndrome de Nelson après surrénalectomie bila-
térale pour maladie de Cushing [29]. Ainsi, devant des lésions testicu-
laires bilatérales, le dosage de la 17-OHP devra être systématiquement
Autres tumeurs testiculaires demandé. Le développement d’inclusions surrénaliennes résulte d’une
stimulation permanente et soutenue des sécrétions d’ACTH et
Gonadoblastome d’angiotensine 2 qui sont la conséquence du défaut de compliance au
traitement gluco- et minéralocorticoïde. La croissance des inclusions sur-
C’est une tumeur mixte, développée aux dépens de cellules germinales rénaliennes et indirectement la sécrétion de progestatifs antigona-
et de cellules immatures du stroma. Elle survient chez l’enfant ou le jeune dotropes (progestérone et 17-OHP) vont aboutir à des altérations de la
adulte, sur un terrain de dysgénésie gonadique, avec une association fré- spermatogenèse qui, à terme, deviendront irréversibles. Le freinage de la
quente à la cryptorchidie, à des désordres de la différenciation sexuelle et sécrétion excessive d’ACTH par une substitution gluco- et minéralo-
à des anomalies chromosomiques comme des mosaïques 46,XY/45,X. corticoïde bien conduite permettra parfois la régression des lésions et la
Rarement bilatérale, son potentiel de dégénérescence en séminome restauration d’une spermatogenèse altérée [11].
(30 %) ou en tumeur germinale non séminomateuse (10 %) impose une
prise en charge chirurgicale [39, 45].
Sur le plan endocrinien, l’existence d’une stéroïdogenèse au sein de ces Comment conduire
tumeurs a été suggérée [21], l’excès d’œstradiol pouvant entraîner une
gynécomastie. dans la pratique le diagnostic
d’une tumeur testiculaire ?
Tumeurs carcinoïdes
Le bilan hormonal (Tableau 84-II) va permettre d’orienter le diag-
Les tumeurs carcinoïdes testiculaires sont exceptionnelles. Il peut s’agir nostic devant une masse testiculaire palpable ou occulte et, dans certains
d’une tumeur carcinoïde testiculaire primitive, d’une métastase testiculaire cas, influencer la prise en charge thérapeutique initiale qui est presque
d’une tumeur carcinoïde ou d’un tératome à différenciation carcinoïde. constamment chirurgicale. Il comprendra les dosages plasmatiques de tes-
Un syndrome sérotoninergique associant flushs, diarrhées et douleurs tostérone totale, œstradiol par RIA, FSH, LH et hCG. Les marqueurs des
abdominales peut être présent, en particulier dans les formes évoluées tumeurs germinales (β-hCG, α-fœtoprotéine, LDH) seront également
avec localisations secondaires. Le dosage d’acide 5-hydroxyindolacétique mesurés, ainsi que la 17-OHP en cas de masses testiculaires bilatérales.
Tableau 84-II Caractéristiques hormonales des tumeurs testiculaires.
E2 TS FSH LH Inhibine B hCG α-FP Autres sécrétions
Tumeurs des cellules de soutien

– tumeur à cellules de Leydig ↑ N ou ↓ ↓↓ ↓ ↑ 0 N
– tumeur à cellules de Sertoli ↑ ↑ ↓↓ ↓ ↑ 0 N
Tumeurs germinales
– séminome ↑ (10 %) ↑, N ou ↓ ↓ (10 %) ↓ (10 %) N ↑ (10 %) N PTHrP, EPO,

β-hCG
– choriocarcinome ↑ ↑, N ou ↓ ↓ ↓ N ↑↑ N β-hCG
– carcinome embryonnaire et N N N N N 0 ↑ (50 %) PRL, HLP, calcitonine

tératomes
– tumeurs du sac vitellin N N N N N 0 ↑
E2 : œstradiol ; TS : testostérone ; FSH : follicle-stimulating hormone ; LH : luteinizing hormone ; peptide ; EPO : érythropoïétine ; β-hCG : hormone chorionique gonadotrope, sous-unité β ; PRL :
hCG : hormone chorionique gonadotrope ; αFP : α-fœtoprotéine ; PTHrP : parathormone-related prolactine ; HLP : hormone lactogène placentaire.
TUMEURS TESTICULAIRES : APPROCHE ENDOCRINIENNE 605
Découverte d’une tumeur testiculaire
Chez l’enfant Chez l’adulte
Pseudo-puberté précoce : Absence Gynécomastie Absence de signe endocrinien

– testostérone élevée de signe endocrinien E2 élevé, FSH, LH basses
– FSH, LH basses
hCG = 0 hCG élevée Marqueurs tumoraux : hCG = 0 hCG élevée Marqueurs Si lésions
– α-FP tumoraux : bilatérales :
– LDH – α-FP – ACTH
– LDH – 17-OH-PG
T. à C. Tumeurs germinales : Tumeurs germinales : T. à C. Tumeurs germinales : Tumeurs germinales : Inclusion

de Leydig – choriocarcinome – carcinome de Leydig – choriocarcinome – séminome surrénaliennes
T. à C. – séminome embryonnaire T. à C. – séminome – tératome
de Sertoli – tératome de Sertoli – tumeur vitelline
– séminome
Figure 84-3 Orientation diagnostique devant une tumeur testiculaire. FSH : follicle-stimulating hormone ; LH : luteinizing hormone ; E2 : œstradiol
hCG : hormone chorionique gonadotrope ; α-FP : α-fœtoprotéine ; ACTH : adrenocorticotropic hormone.
Trois tableaux cliniques peuvent être distingués (Figure 84-3) : 11. CLAAHSEN-VAN DER GRINTEN HL, et al. J Clin Endocrinol Metab.
– chez l’enfant, devant une pseudo-puberté précoce avec testosté- 2007;92:3674-80.
rone élevée et gonadotrophines basses, la découverte clinique et/ou 12. CROCKER MK, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:E2673-80.
échographique d’une tumeur testiculaire fera d’abord évoquer une 13. DELBÈS G, et al. Med Sci. (Paris). 2005;21:1083-8.
14. DUPARC C, et al. Ann Endocrinol (Paris). 2002;63:350.
tumeur à cellules de Leydig, une tumeur à cellules de Sertoli étant 15. DUPARC C, et al. Horm Metab Res. 2003;35:324-9.
exceptionnellement retrouvée. Le dosage d’hCG permettra d’éliminer 16. DURAND X, et al. Prog Urol. 2010;20 (Suppl 4):S297-309.
une tumeur germinale, rare à cet âge ; 17. FINKELSTEIN JS, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73:621-8.
– chez l’adulte, la découverte d’une gynécomastie avec œstradiol 18. FOSSA SD, et al. Int J Androl. 1980;3:487-501.
élevé et gonadotrophines basses – ou indétectables – en présence d’une 19. FOUCAULT P, et al. J Androl. 1992;13:361-7.
masse testiculaire fera évoquer une tumeur à cellules de Leydig (excep- 20. FOX H, et al. Invest Cell Pathol. 1979;2:63-73.
tionnellement une tumeur sertolienne) lorsque l’hCG est indétectable, 21. FUKAMATSU Y, et al. Gynecol Obstet Invest. 1990;30:189-91.
et une tumeur germinale – choriocarcinome ou séminome – lorsque 22. GABRILOVE JL, et al. Cancer. 1975;35:1184-202.
l’hCG est détectée. En l’absence de masse testiculaire, un taux d’hCG 23. GABRILOVE JL, et al. J Urol. 1980;124:757-67.
détectable fera réaliser un scanner thoraco-abdomino-pelvien pour 24. GIANNARINI G, et al. J Urol. 2007;178:872-6.
25. GRANDONE A, et al. Horm Res Paediatr. 2011;75:374-9.
rechercher un germinome extratesticulaire et/ou des localisations 26. HES O, et al. Ann Diagn Pathol. 2014;18:89-94.
ganglionnaires ou métastatiques d’un choriocarcinome ; 27. HUYGHE E, et al. Prog Urol. 2007;17:841-5.
– en l’absence d’élément clinique ou biochimique endocrinien, une 28. ISRAËL L, et al. Nouv Presse Méd. 1977;6:3866.
tumeur testiculaire isolée orientera principalement vers une tumeur 29. JOHNSON RE, et al. Am J Clin Pathol. 1982;77:501-7.
germinale non choriocarcinomateuse, les marqueurs tumoraux ayant 30. KIM I, et al. Am J Surg Pathol. 1985;9:177-92.
dans ce cas une valeur diagnostique et pronostique déterminante. La 31. KIRSCH AJ, et al. J Urol. 1993;150:1483-5.
présence de tumeurs testiculaires bilatérales fera évoquer un bloc en 32. KONRAD D, et al. Horm Res. 1999;51:96-100.
21-hydroxylase qui sera confirmé par le dosage de 17-OHP. 33. KUHN JM, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1987;26:407-16.
34. KUHN JM, et al. Eur J Endocrinol. 1994;131:160-6.
35. LEFEBVRE H, et al. Andrologia. 1993;25:283-7.
BIBLIOGRAPHIE 36. MCCRACKEN EJ, et al. QJM. 2012;105:675-7.
37. NEELY D, et al. Ulster Med J. 2011;80:79.
1. AIGINGER P, et al. Acta Endocrinol. 1981;97:419-26. 38. OOSTERHOF GO, et al. BJU Int. 2004;94:1196-201.
2. BERCOVICI JP, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1984;59:625-30. 39. PEÑA-ALONSO R, et al. Mod Pathol. 2005;18:439-45.
3. BERTRAM KA, et al. Cancer. 1991;68:2324-9. 40. POWELL S, et al. Br J Urol. 1983;55:440-4.
4. BLIX GW, et al. Scand J Urol Nephrol. 1992;26:73-5. 41. REZNIK Y, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1993;38:487-93.
5. BOMANJI JB, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2012;39 42. RIEU M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:2404-9.
(Suppl 1):S113-25. 43. RIVES N, et al. J Androl. 2012;33:1394-401.
6. BOOT AM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:E1197-205. 44. RUTGERS JL, et al. Am J Surg Pathol. 1988;12:503-13.
7. BOUCHOT O, et al. J Urol (Paris). 1989;95:367-7. 45. SCULLY RE. Cancer. 1970;25:1340-56.
8. BRAUNSTEIN GD, et al. Cancer. 1986;57:1842-5. 46. STROOSMA OB, et al. BJU Int. 2008;101:1101-5.
9. CARPINO A, et al. Eur J Endocrinol. 2007;157:239-44. 47. WALSCHAERTS M, et al. Cancer Causes Control. 2008;19:155-61.
10. CATALANO S, et al. Int J Cancer. 2013;132:2237-47. 48. ZARRILLI S, et al. Andrologia. 2000;32:147-54.
85 RETARD PUBERTAIRE
DU GARÇON
Claire Bouvattier
Définition mais ne modifie pas la taille finale [1, 14, 17]. Un essai randomisé
contrôlé a évalué l’intérêt d’un traitement par inhibiteur de l’aromatase
On définit le retard pubertaire du garçon par l’absence de maturation (létrozole) versus placebo, en plus du traitement classique par la testosté-
sexuelle à un âge qui est +2 ou +2,5 DS plus tardif que la moyenne d’une rone IM, dans un petit groupe de retards pubertaires. Les tailles finales ne
population. Par convention, cliniquement, il est recommandé d’évaluer sont pas publiées, mais il existerait sous létrozole et testostérone une amé-
les garçons qui n’ont pas d’augmentation du volume testiculaire (< 4 ml lioration de la taille finale prédite de 5 cm après 18 mois de traitement
ou longueur < 25 mm) à l’âge de 14 ans. Cela concerne par définition [24]. Cela suggère que la taille finale pourrait être améliorée en diminuant
2,5 % des garçons. Le retard pubertaire est souvent mal toléré psycholo- la synthèse d’œstradiol et en ralentissant la maturation squelettique, sans
giquement, et les garçons consultent en raison d’une absence de carac- affecter le développement des caractères sexuels secondaires.
tères sexuels secondaires et d’une petite taille, en l’absence d’accélération
de la vitesse de croissance normalement associée à la puberté. [27]
La question pour le médecin est de distinguer les patients présentant Que sait-on de la minéralisation
un retard pubertaire dit simple, qui se corrigera spontanément, des
patients porteurs de déficit gonadotrope et d’insuffisance testiculaire,
osseuse des retards pubertaires ?
permanents, qui nécessiteront un traitement pour obtenir un développe- Le retard pubertaire altère peu l’acquisition de la masse osseuse [3]. La
ment pubertaire complet [20]. densité minérale osseuse du col fémoral et du rachis lombaire chez des
hommes adultes ayant eu un retard simple de croissance et de puberté est
Que sait-on de la croissance normale comparativement aux sujets contrôles [15, 25].
des retards pubertaires ? Y a-t-il une génétique

Il existe pendant l’enfance une diminution linéaire de la vitesse de
croissance, qui cesse au début de la puberté : en l’absence de puberté, la du retard pubertaire ?
vitesse de croissance continue à diminuer, ce qui se traduit par un inflé-
chissement statural prépubertaire marqué, souvent le motif officiel de la Des facteurs génétiques expliqueraient 50-80 % de la variance du
consultation. Il existe cependant un biais de recrutement : les garçons début de la puberté [8]. Lors de l’exploration d’un retard pubertaire, on
constitutionnellement petits, qui se retrouvent alors avec une taille infé- retrouve dans plus de la moitié des cas des antécédents de retard puber-
rieure à – 2 DS, consultent plus précocement. taire dans la famille (parents, frères et sœurs). L’âge moyen des premières
La sécrétion de GH est physiologiquement à son plus bas niveau en règles des mères d’enfants ayant consulté pour retard pubertaire simple
prépuberté [18, 19], avec une moyenne du pic de GH en réponse à un est significativement plus élevé (14,3 ans) que celui des mères de sujets
test de stimulation par arginine-insuline de 6,9 ± 4,2 μg/l juste avant la témoins (12,7 ans) [23]. Dans la plupart des familles atteintes de retards
puberté chez les sujets normaux. Dans les retards pubertaires simples, ce pubertaires simples, l’hérédité semble obéir à un mode autosomique
pic est souvent bas et peut faire poser faussement le diagnostic de déficit dominant, à pénétrance incomplète. L’analyse par exome d’une cohorte
en GH [9]. L’IGF-I sérique reste dans des valeurs prépubères, basse pour de 56 retards pubertaires, sans histoire familiale d’hypogonadisme hypo-
l’âge, mais normale pour le stade pubertaire. Lorsque la puberté débute, gonadotrope a permis de retrouver des variants potentiellement pathogé-
GH et IGF-I augmentent. Que peut-on faire pour ne pas poser fausse- niques de FGF17, GnRHR, SEMA3A, TAC3 et TACR3 chez 14,3 % des
ment le diagnostic de déficit en GH à cet âge de la vie ? On sait que patients versus 5,6 % des contrôles [5, 24].
l’administration d’heptylate de testostérone (une injection de 100 mg
IM une semaine avant le test) normalise la sécrétion de GH lors des tests
de stimulation [9, 18]. Tous ces éléments confirment le caractère transi- Démarche diagnostique
toire de la faible sécrétion de GH dans les retards pubertaires simples.
Les garçons ayant présenté un retard pubertaire atteignent-ils une Elle vise à séparer le retard pubertaire simple, fréquent, mais diag-
taille adulte normale ? Les études ayant analysé les tailles finales ont été nostic d’élimination, qui va se corriger spontanément, du déficit gona-
menées chez des sujets combinant à la fois une petite taille constitution- dotrope et de l’insuffisance testiculaire, souvent définitifs et qui
nelle et un retard pubertaire. Chez ces adolescents, la taille adulte serait nécessiteront un traitement (Figure 85-1).
inférieure à la taille cible génétique d’environ 1 DS [2, 16]. Il n’existe
cependant pas d’étude sur la taille adulte en fonction du tempo de la Clinique
puberté dans la population générale masculine.
Dans le retard pubertaire simple, l’utilisation d’androgènes exogènes L’interrogatoire recherche une histoire familiale de retard pubertaire
(IM ou oraux) induit le développement des caractères sexuels secondaires, chez les ascendants ou les aînés, une infertilité, une anosmie, une histoire
RETARD PUBERTAIRE DU GARÇON 607
Questions
Absence de puberté Retard pubertaire Faut-il envisager

ou début de puberté ? pathologique ou simple ? un traitement ?
Interrogatoire
Tailles, âges pubertaires Antécédents Apport Troubles fonctionnels : Contexte

dans famille personnels alimentaire céphalées, digestifs, odorat psychologique
Examen clinique
Courbe de croissance Stade Recherche éléments

staturopondérale pubertaire dysmorphiques
Examens complémentaires
Taux plasmatiques Selon clinique : T4, TSH, NFS,

Âge osseux œstradiol, LH, FSH créatinine, VS, Ac transglutaminase
Taux LH, FSH élevés, Taux LH, FSH normaux,

caryotype, échographie pelvienne âge osseux
Âge osseux ≥ 12 ans,

Âge osseux < 12 ans
test au LHRH, prolactine, IRM
T4, TSH, test GH, prolactine
hypophysaire, olfactométrie
pas de test à la LH-RH
± T4 , TSH, IGF-I
Figure 85-1 Démarche diagnostique face à un retard pubertaire chez le garçon.
personnelle de cryptorchidie, de micropénis, d’anosmie ou une maladie L’âge osseux (radiographie de la main et du poignet gauche) est sou-
chronique. Les coordonnées de naissance et l’histoire néonatale sont pré- vent peu utile, le patient étant impubère.
cisées. La courbe de croissance staturopondérale est indispensable à l’ana- Si les gonadotrophines sont élevées, un caryotype est prescrit.
lyse du retard pubertaire. L’examen clinique, outre l’examen général, Bien entendu, s’il existe une cassure staturale ou des signes évoquant
permet de noter le stade pubertaire : taille (ou volume) des testicules, d’autres atteintes hypophysaires, une IRM de la région hypothalamo-
longueur de la verge, pilosité pubienne. Une gynécomastie est également hypophysaire doit être rapidement effectuée.
recherchée. À cet âge, une verge de moins de 5 cm est un micropénis. Le test à la LH-RH explore la réponse des gonadotrophines FSH et
On peut schématiser la situation ainsi : LH à une injection de LH-RH exogène très supraphysiologique. Il est
– toute cassure staturale doit faire évoquer une tumeur hypothalamo- bien sûr sans intérêt si la FSH et la LH de base sont élevées. De plus, une
hypophysaire ; réponse faible ne discrimine pas un déficit gonadotrope isolé partiel d’un
– des antécédents familiaux de puberté tardive, un infléchissement retard pubertaire simple. Il est donc souvent inutile.
statural progressif et modéré, sans cassure, l’absence d’obésité, un Dans les retards pubertaires simples, les tests de stimulation de l’hor-
odorat normal et l’absence de micropénis et/ou de cryptorchidie et mone de croissance sont généralement inutiles : ils mettent souvent en
d’anosmie sont plutôt en faveur d’un retard pubertaire simple ; évidence un pic faible de GH, qui est physiologique. L’IGF-I sérique
– à l’inverse, des antécédents familiaux d’infertilité ou d’anosmie, reste dans les valeurs prépubères, sa concentration est donc basse pour
des antécédents personnels de cryptorchidie ou micropénis, une vitesse l’âge, mais normale pour le stade pubertaire. Le plus souvent, l’adminis-
de croissance prépubère conservée, un surpoids, une anosmie ou tration brève de testostérone normalise le résultat du test de stimulation.
d’autres éléments cliniques du syndrome de Kallmann (syncinésies, Ce déficit en GH est donc fonctionnel.
fente palatine, surdité, agénésie dentaire, etc.), un retard intellectuel,
feront évoquer un déficit gonadotrope congénital. Interprétation
Lorsque les gonadotrophines circulantes sont élevées, il s’agit d’une
Examens complémentaires insuffisance testiculaire. En l’absence d’antécédents de chimiothérapie
ou d’irradiation, le syndrome de Klinefelter est la cause la plus fréquente,
Choix des examens et le caryotype, 47,XXY confirme le diagnostic. Cependant, le syndrome
Ils comprennent, au minimum, les mesures plasmatiques de testosté- de Klinefelter n’est pas habituellement responsable de retard pubertaire.
rone, FSH et LH, T4L, TSH, IGF-I et prolactine. La testostérone et C’est l’absence d’augmentation franche du volume testiculaire qui crée la
l’œstradiol sont corrélés au stade pubertaire clinique du patient. La confusion.
recherche d’une maladie générale (insuffisance rénale, maladie de Crohn, Lorsque les gonadotrophines plasmatiques sont basses, et en l’absence
etc.) complète les investigations. d’autres anomalies hormonales hypophysaires, la distinction entre un
608 TESTICULES
retard simple de la croissance et de la puberté et un déficit gonadotrope sont des causes classiques d’inhibition fonctionnelle gonadotrope, réver-
isolé est quasiment impossible. Bien que les dosages RIA aient fait de sibles après le traitement étiologique.
grands progrès, leur sensibilité et leur précision sont encore imparfaites. Dans toutes ces situations, la maladie chronique est le plus souvent
Plusieurs auteurs ont proposé des valeurs seuils de LH basale ou stimu- connue ; rarement, un retard pubertaire permet de diagnostiquer une
lée, différents tests ou une valeur d’inhibine B inférieure à 35 pg/ml à maladie chronique jusqu’alors méconnue et peu symptomatique.
l’adolescence plutôt en faveur d’un déficit gonadotrope [7, 10, 11] : en
réalité, aucun élément ne permet de discriminer avec certitude les deux
tableaux avant que la puberté ne se produise.
Insuffisances testiculaires
À l’adolescence, le diagnostic est facile devant des gonadotrophines
élevées. L’insuffisance testiculaire peut révéler le diagnostic, comme dans
Principales causes le syndrome de Klinefelter, qui touche 1 garçon sur 600 environ. Il est
rarement une cause réelle de retard pubertaire : la puberté débute à un
Hypogonadismes hypogonadotropes âge normal, mais l’absence d’augmentation du volume testiculaire et/ou
la gynécomastie motive la consultation.
Le diagnostic est posé devant une testostérone basse accompagnée de Dans les autres situations, le diagnostic était connu : l’anorchidie est
gonadotrophines basses ou normales. Le phénotype clinique est variable, en général diagnostiquée à la naissance devant l’absence de testicule
d’un impubérisme complet à une puberté traînante. Le déficit gona- palpable. Le tissu testiculaire a disparu (vanishing testis) après
dotrope peut être congénital, génétique ou acquis. 12 semaines de grossesse (l’AMH a été sécrétée et les dérivés müllériens
La principale crainte diagnostique concerne les hypogonadismes ont disparu). L’AMH et l’inhibine B, indétectables, permettent de faire
hypogonadotropes acquis, révélant une tumeur ou une infiltration hypo- le diagnostic. Il arrive qu’une insuffisance testiculaire soit diagnostiquée
physaire. Le recours à l’IRM doit être facile. Ces tumeurs peuvent se chez des adolescents opérés plus jeunes de cryptorchidie bilatérale.
révéler par des signes visuels. Le craniopharyngiome s’accompagne de Un certain nombre de garçons traités pour cancers dans l’enfance, par
signes de déficits ante- et post-hypophysaires (cassure staturale, diabète irradiation testiculaire ou chimiothérapie, auront une insuffisance testi-
insipide, etc.). culaire.
Les germinomes se révèlent fréquemment par un diabète insipide et Il existe un déficit gonadotrope associé ou non à une insuffisance tes-
une cassure staturale associée, comme l’histiocytose. Des β-hCG élevées ticulaire avec retard pubertaire dans plusieurs syndromes : le syndrome
dans le sang ou le LCR signent le diagnostic de germinome. Elles sont de Noonan (qui s’accompagne d’une petite taille, d’une cardiopathie
souvent négatives chez l’enfant. droite) mais aussi le syndrome de Prader-Willi (hypotonie fœtale et néo-
Les enfants ayant reçu une irradiation cérébrale sont à risque de déve- natale, obésité, retard statural, retard de développement, troubles du
lopper à distance un hypogonadisme hypogonadotrope, qui survient comportement) et chez certains enfants trisomiques 21.
dans un contexte connu, alors attendu.
Les déficits gonadotropes congénitaux peuvent être [4] :
• isolés. Dix pour cent d’entre eux seront réversibles [4, 21]. Ils com-
Retard pubertaire simple
prennent, bien que cette classification soit désormais un peu artificielle : Il représente une variation de la normale, et touche 2,5 % de garçons
– les syndromes de Kallmann (mutations de Kal1, FGFR1, PROK2, normaux dont la puberté débute spontanément après 14 ans. C’est la
PROK2R, TAC3, etc.). L’IRM met en évidence une agénésie ou hypo- cause la plus fréquente de retard pubertaire chez les garçons : une impor-
plasie des lobes olfactifs. Le phénotype des syndromes de Kallmann est tante série rétrospective de retards pubertaires rapporte que 65 % des
variable, des formes régressives sont possibles. Dans le syndrome de garçons avaient, après un bilan étiologique, un retard simple [23]. Si ce
CHARGE, il existe un colobome, une cardiopathie, une atrésie des diagnostic est retenu, il est nécessaire de suivre ces garçons jusqu’au
choanes, un retard statural et des anomalies des oreilles ; démarrage pubertaire et à l’accélération staturale associée.
– les hypogonadismes hypogonadotropes sans anosmie (mutations
de la GnRH, du GnRHR, etc.). Des syncinésies, un nystagmus, une
surdité, une fente labiale ou palatine seront recherchés. Dans l’hypo- Traitement
plasie congénitale des surrénales, par mutation de DAX1, il existe une
insuffisance surrénalienne souvent précoce, et un déficit gona- Il n’existe pas d’étude sur la taille finale en fonction du timing de la
dotrope isolé ; puberté dans la population générale masculine, mais les adolescents
• associés à d’autres déficits hypophysaires. Il s’agit d’anomalies du déve- ayant eu un retard pubertaire simple atteindraient une taille adulte infé-
loppement hypophysaire. Le diagnostic est en général fait bien avant la rieure à leur taille cible génétique d’environ 1 DS. C’est la raison pour
puberté, autour de 4 ans. L’incidence de l’interruption de la tige pitui- laquelle ces adolescents doivent être suivis jusqu’à leur taille adulte [27].
taire est de 1/10 000 naissances. De nombreux gènes de développement Le traitement du retard simple de croissance et de puberté dépend de
de l’hypophyse sont aujourd’hui connus (HESX1, SOX3, PROP1, sa tolérance psychologique et de l’importance du retard. S’il est respon-
HESX1, SOX3, LHX3, LHX4). Sur l’IRM, on retrouve souvent une tige sable d’un stress psychologique important et d’une faible estime person-
pituitaire non vue ou fine, une antéhypophyse hypoplasique, une post- nelle, s’il perturbe le travail scolaire et gêne les activités sportives, un
hypophyse ectopique [6]. traitement doit être proposé.
Le traitement le plus habituel comprend de faibles doses de testosté-
rone, à raison d’une injection intramusculaire de 50-125 mg d’Andro-
Hypogonadismes hypogonadotropes tardyl® toutes les 3 à 4 semaines pendant 3 à 6 mois. Ce traitement
fonctionnels induit les manifestations physiques de la puberté et accélère la vitesse de
croissance sans compromettre la taille finale. Si la puberté ne se produit
Les maladies chroniques, comme la maladie cœliaque [13], les mala- pas dans les 6 mois suivant l’arrêt du traitement, une seconde cure peut
dies inflammatoires du tube digestif, les restrictions alimentaires et l’acti- être proposée. L’absence de puberté spontanée après une seconde cure est
vité sportive intense sont souvent associées à un retard pubertaire. Il en faveur d’un déficit gonadotrope [12, 20].
serait lié au déficit nutritionnel. Le déficit gonadotrope est alors réver- Tout récemment, 173 garçons danois de 15 ans en moyenne ont été
sible, après correction de sa cause. L’hypothyroïdie et l’hypercorticisme traités dans un essai ouvert, pour un retard pubertaire simple, par de
RETARD PUBERTAIRE DU GARÇON 609
l’undécanoate de testostérone oral, de 40 à 80 mg/j, pendant environ 10. HARRINGTON J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:3056-67.
10 mois. Sous ce traitement, la puberté a progressé, la vitesse de crois- 11. HERO M, et al. Fertil Steril. 2012;97:1242-7.
sance s’est accélérée, sans aucun effet délétère sur la taille finale [17]. 12. HOWARD SR, et al. Best Pract Res Clin Endocrinol
L’utilisation des inhibiteurs de l’aromatase a été rapportée dans de Metab. 2018;32:355-72.
petits groupes de patients, avec une amélioration du pronostic de taille 13. ISRAEL EJ, et al. N Engl J Med. 2005;352:393-403.
14. KELLY BP, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2003;58:267-72.
adulte [24].
15. KRUPA B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:2828-30.
16. LAFRANCHI S, et al. Pediatrics. 1991;87:82-7.
17. LAWAETZ JG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:1376-85.
BIBLIOGRAPHIE
18. MARIN G, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79:537-41.
1. ADAM L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78:478-82. 19. MARTHA PM Jr, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1992;74: 336-44.
2. ALBANESE A, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1995;43:105-10. 20. PALMERT MR, et al. N Engl J Med. 2012;366:443-53.
3. BERTELLONI S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:4280-3. 21. RAIVIO T, et al. N Engl J Med. 2007;357:863-73.
4. BOEHM U, et al. Nat Rev Endocrinol. 2015;11:547-64. 22. RICHMAN RA, et al. N Engl J Med. 1988;319:1563-7.
5. CASSATELLA D, et al. Eur J Endocrinol. 2018;178:377-88. 23. SEDLMEYER IL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:5581-6.
6. CASTINETTI F, et al. J Endocrinol Invest. 2015;38:1-12. 24. WICKMAN S, et al. Lancet. 2001;357:1743-8.
7. COUTANT R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:5225-32. 25. YAP F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:4306-11.
8. GAJDOS ZK, et al. Mol Cell Endocrinol. 2010;324:21-9. 26. ZHU J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:E646-54.
9. GOURMELEN M, et al. Pediatr Res. 1979;13:221-4. 27. ZHU J, et al. Pediatrics. 2017;139.
86 PUBERTÉ PRÉCOCE
CHEZ LE GARÇON
Jean-Claude Carel, Nicolas de Roux, Dominique Simon
et Juliane Léger
Les pubertés précoces sont définies par un développement des caractères la 2e année de la puberté (stade G3) avec des variations individuelles
sexuels secondaires à un âge inférieur à – 2 déviations standard (DS) par importantes. L’amplitude du pic de croissance pubertaire varie de façon
rapport à l’âge moyen du début pubertaire de la population. En France, inversement proportionnelle à l’âge de survenue de la puberté et la taille
l’apparition de signes pubertaires chez le garçon avant 9,5 ans est habituel- adulte ne dépend pas de l’âge de la puberté en dehors des pubertés pré-
lement considérée comme précoce. La fréquence des pubertés précoces est coces. Au cours des pubertés précoces, on assiste à un échappement à ce
estimée entre 1/5 000 et 1/10 000 [3]. Les pubertés précoces sont relative- phénomène compensatoire et l’on peut estimer en moyenne à 10 cm la
ment rares chez le garçon et imposent une triple démarche au clinicien : pré- perte staturale induite par les pubertés précoces [2].
ciser si la puberté est réellement précoce par rapport aux normes de la
population, préciser le mécanisme de la puberté précoce, en sachant que les
pubertés précoces tumorales et les pubertés précoces périphériques sont une
Limites d’âge de la puberté
priorité diagnostique chez le garçon, et poser les indications des traitements. Les valeurs communément admises de début pubertaire sont issues des
études longitudinales de Tanner et Marshall effectuées dans les
Puberté normale chez le garçon années 1950 et 1960, qui montrent un début du développement des tes-
ticules entre 9,5 et 14 ans (moyenne de 12 ans) chez le garçon. Des don-
nées collectées plus récemment aux États-Unis indiquent des variations
Après l’activation gonadotrope néonatale (mini-puberté qui dure
ethniques importantes et montrent que le début du développement des
environ 4 mois), l’axe gonadotrope est inhibé avec une sécrétion faible de
testicules ne doit pas être confondu avec l’apparition de la pilosité
la LH et de la testostérone. La puberté résulte de l’amplification d’une
pubienne qui commence en moyenne 2 ans plus tard [5]. La puberté peut
sécrétion pulsatile de LH, sous la dépendance de la sécrétion pulsatile de
revêtir différentes formes définies comme des variantes de la normale qui
la GnRH (ou LH-RH). Les dosages ultrasensibles de la LH ont permis
posent parfois des problèmes de diagnostic différentiel (Encadré 86-1).
de montrer que la sécrétion de LH est déjà pulsatile chez l’enfant impu-
Encadré 86-1 Encadré 86-I
bère et que la puberté résulte de l’augmentation de l’amplitude des pulses
et, à un moindre degré, de leur fréquence. L’augmentation nocturne des Encadré 86-1 Suspicion de puberté précoce :
pics de LH stimule la sécrétion nocturne des stéroïdes sexuels et d’inhi- quand faut-il explorer ?
bine B, qui retournent dans la journée, au début de la puberté, à des • Augmentation du volume testiculaire avant l’âge de 9,5 ans.
niveaux impubères. Lorsque la puberté avance, des pics de LH amples • Pilosité pubienne avant l’âge de 9,5 ans.
surviennent de jour comme de nuit. Cette maturation de l’axe gona- • Développement pubertaire vu autour de 10 ans ; à explorer dans
dotrope est précédée d’une augmentation progressive et physiologique certains cas seulement :
de la sécrétion d’androgènes surrénaliens (adrénarche). – début pubertaire avant 9 ans et demi (interrogatoire) ;
– vitesse de croissance > 6 cm/an, pronostic de taille inférieur à la
taille cible ;
Description clinique – évolutivité clinique importante (passage d’un stade à un autre en
des caractères sexuels moins de 6 mois) ;
– arguments cliniques pour une pathologie neurogène.
La puberté se déroule en 3 ans environ. La classification de Tanner
distingue cinq stades évolutifs du développement des organes génitaux
Le développement prématuré de la pilosité pubienne, ou pubarche préma-
externes, de l’impubérisme à la puberté achevée (Figure 86-1). Le pre-
turée, est l’apparition d’une pilosité pubienne avant 9,5 ans, avec un
mier signe patent de puberté est l’augmentation de volume des testicules
volume testiculaire qui reste impubère. La pubarche prématurée est le
(25 mm de grand axe ou 4 ml à l’aide de l’orchidomètre de Prader).
plus souvent due à une avance de la maturation surrénalienne (adré-
Cette augmentation de volume est la conséquence de la multiplication
narche) mais peut aussi être due à une pathologie surrénalienne ou à une
des cellules de Sertoli et de la croissance des tubes séminifères sous
tumeur (Figure 86-2).
l’influence de la FSH. Les signes d’androgénisation, sous la dépendance
de la LH et de la testostérone, apparaissent secondairement et la pilosité
pubienne survient en moyenne au stade G3 de Tanner. Principaux mécanismes
Croissance pubertaire normale des pubertés précoces
La croissance pubertaire représente approximativement 15 à 20 % de Les pubertés précoces peuvent résulter de plusieurs types de méca-
la taille adulte et précède la fusion des cartilages de conjugaison. Chez les nismes qui sont schématisés dans la figure 86-2. Dans les pubertés pré-
garçons, le pic de croissance pubertaire survient en moyenne au cours de coces centrales, les plus fréquentes, la puberté est liée à la sécrétion
PUBERTÉ PRÉCOCE CHEZ LE GARÇON 611
pulsatile de GnRH et de gonadotrophines. Dans tous les autres méca- dotrophines et exerce donc un rétrocontrôle négatif sur les sécrétions
nismes, la production de stéroïdes sexuels est indépendante des gona- hypophysaires.
Figure 86-1 Stades du développement de la puberté selon Tanner et Marshall.
GnRH pulsatile
LH et FSH
LH et FSH
pulsatiles LH et FSH LH et FSH LH et FSH LH et FSH
hCG
Gonade Gonade Gonade Gonade Tumeur

Gonade Gonade
Testostérone Testostérone Testostérone

DHEA, Δ4
Testostérone Testostérone Testostérone
Puberté précoce Autonomie Pseudo-puberté Puberté précoce factice

centrale gonadique Tumeur gonadique précoce surrénalienne Tumeur à hCG (gels d’androgènes)
(GnRH-dépendante)
Figure 86-2 Principaux mécanismes des pubertés précoces.

612 TESTICULES
Clinique et exploration Autres marqueurs

Ils sont utiles pour éliminer certains diagnostics, en particulier en cas
des pubertés précoces de signes de maturation sexuelle avec petits testicules et LH basse :
– le dosage de l’hCG pour les activations gonadiques par sécrétion
Évaluation clinique tumorale d’hCG (on rappelle que le récepteur de LH de la cellule de
Leydig est également stimulé par l’hCG) ;
Caractéristiques de la puberté – le dosage de la 17-hydroxyprogestérone et du 11-désoxycortisol
Le stade pubertaire selon Tanner sera évalué. On cherchera à retracer (composé S) (de base à 8 heures ou après stimulation par le Synac-
la date d’apparition des principaux signes et leur évolutivité. On recher- thène®) est indiqué si l’on soupçonne une hyperplasie congénitale des
chera également des éléments d’orientation sur le plan étiologique : anté- surrénales (HCS) à révélation tardive (forme virilisante simple, voir
cédents pathologiques, signes d’hyperandrogénie (acné, séborrhée, mue Chapitre 56) ;
de la voix), taches cutanées, signes neurologiques et palpation abdomi- – le dosage de DHEAS est utile pour détecter les tumeurs andro-
nale à la recherche d’une tumeur. Le volume testiculaire oriente le diag- géniques de la surrénale (corticosurrénalome) et surtout la premature
nostic étiologique : une augmentation bilatérale est en faveur d’une adrénarche.
puberté précoce centrale ou d’une testotoxicose, une asymétrie en faveur – les autres androgènes, Δ4-androstènedione notamment, peuvent
d’une tumeur des cellules de Leydig et des testicules de petite taille sug- être modérément élevés, mais ne présentent pas un grand intérêt pour
gèrent une cause surrénalienne. Il est également important de rechercher le diagnostic positif de puberté précoce.
des signes d’une autre perturbation endocrinienne hypophysaire : dia-
bète insipide, déficit en hormone de croissance particulièrement trom- Valeurs seuils
peur dans le contexte de puberté précoce. Elles dépendent de la méthode de dosage et du paramètre (sulfate de
DHEA en particulier). Le tableau 86-I donne des valeurs seuils indica-
Caractéristiques auxologiques tives et la figure 86-3 un arbre décisionnel.
La taille des parents, la courbe de croissance depuis la naissance et la
Tableau 86-I Valeurs indicatives des limites supérieures des principaux para-
mesure de l’âge osseux sont importantes pour évaluer le retentissement mètres hormonaux chez le garçon impubère (avant 9,5 ans), en dehors de
de la puberté précoce sur la croissance. Chez le garçon, l’accélération sta- la phase de mini-puberté.
turale survient souvent après le développement pubertaire clinique. L’âge
osseux est habituellement avancé dans les pubertés précoces et permet de
Valeurs seuils
calculer le pronostic de taille, avec une précision cependant médiocre.
Testostérone (ng/ml) < 0,3
Aspects psychologiques (nmol/l) < 1,05
Les aspects psychosociaux des pubertés précoces sont la préoccupation
Inhibine B (pg/ml) < 140
majeure des familles qui consultent pour ce motif, alors que les médecins
sont en général focalisés sur les aspects étiologiques et staturaux. FSH : base (UI/l) < 2 UI/l
LH (UI/l)
Évaluation biologique – base
– pic après GnRH
<1
< 5-8
Le diagnostic biologique de puberté précoce repose sur l’augmenta- hCG
tion de la sécrétion de testostérone et l’évaluation des gonadotrophines – totale (UI/l) <1
qui permet de préciser le mécanisme central ou périphérique. D’autres – chaîne β libre (ng/ml) < 0,1
marqueurs sont associés aux précocités sexuelles non centrales.
17-OH-Progestérone à 8 h (ng/ml) <1
(nmol/l) <3
Sécrétions gonadiques
Le taux de testostérone plasmatique est un marqueur fidèle de la matu- 11-Désoxycortisol à 8 h (composé S) (ng/ml) < 1,2
(nmol/l) < 3,5
ration testiculaire et discrimine bien les garçons impubères et pubères.
Du fait du rythme nycthéméral de la testostérone en début de puberté, il Δ4-Androstènedione (ng/ml) < 0,4
est important de faire le dosage le matin, car sinon on peut avoir des taux (nmol/l) < 1,4
faussement normaux. Il est indispensable d’utiliser une technique sen- Sulfate de DHEA (limites supérieures variant avec l’âge ++)
sible (RIA ou spectrométrie de masse) car les méthodes non isotopiques, (ng/ml) < 1 580
les plus disponibles, sont imprécises (voir Chapitre 78). L’AMH plasma- (nmol/l) < 4 270 à 9,5 ans
tique diminue et l’inhibine B augmente en début de puberté du fait de
l’action de la testostérone et de la FSH sur les cellules de Sertoli, mais ces AMH (diminue pendant la puberté) (ng/ml) > 32
(pmol/l) > 230
dosages sont peu utiles au diagnostic de puberté précoce.
Ces valeurs seuils sont seulement indicatives et doivent être adaptées à la technique de dosage et à
Sécrétions gonadotropes l’âge de l’enfant.
Les concentrations basales des gonadotrophines, si l’on utilise une

méthode fluorométrique ultrasensible, sont indicatives, en particulier les
concentrations de base de la LH qui dépassent les limites des concentra- Place de l’imagerie dans l’évaluation
tions impubères. La réponse au test à la GnRH est considérée par les des pubertés précoces
pédiatres comme le gold standard du diagnostic de puberté précoce cen-
trale. Une absence de réponse au test à la GnRH oriente aussitôt la L’imagerie est surtout utile pour rechercher une cause à la puberté pré-
démarche diagnostique vers une origine non centrale, gonadique ou sur- coce et doit donc être orientée par la biologie. L’IRM cérébrale et centrée
rénale, de la puberté précoce. sur la région hypothalamo-hypophysaire est indispensable à l’exploration
Signes cliniques physaire, de même signal que les tissus adjacents en T1, sans prise de
de précocité sexuelle contraste. Ces masses n’évoluent pas et ne doivent pas être opérées. Elles
sont habituellement surveillées en IRM. Le pronostic à long terme est
habituellement bon sauf s’il existe des manifestations neurologiques.
< 1 nmol/l > 1 nmol/l
Testostérone
Recherche
Tumeurs germinales de la région sellaire
Entre 1 et 4 UI/l Pic > 4 UI/l Puberté précoce
d’une pathologie de LH Elles peuvent se manifester par une puberté précoce centrale. Ces
centrale
surrénalienne
< 1 UI/l tumeurs malignes sécrètent parfois de l’hCG ou de l’α-fœtoprotéine, qui
> 2 UI/l < 2 UI/l doivent être recherchées dans le sang et dans le liquide céphalorachidien.
hCG Des signes d’atteinte hypothalamo-hypophysaire peuvent s’y associer :
diabète insipide, obésité hypothalamique. En IRM, les tumeurs germi-
Tumeur Testotoxicose nales ont l’aspect d’une masse parfois de petite taille, en isosignal par rap-
germinale Syndrome de McCune-Albright port à l’hypophyse en séquence T1 et prenant le contraste. Parfois, il ne
Leydigome
se manifeste que par un élargissement de la tige hypophysaire. Le diag-
nostic ne peut être affirmé que par la biopsie.
Figure 86-3 Principes de l’exploration biologique d’une précocité puber-
taire chez le garçon.
Neurofibromatose de type 1
des pubertés précoces centrales chez le garçon, à la recherche d’une La neurofibromatose de type 1 (NF-1), ou maladie de von Reckling-
tumeur ou d’une malformation hypothalamique. Dans les pubertés pré- hausen, associe des tâches café-au-lait et des tumeurs fibromateuses, neu-
coces périphériques, les surrénales sont explorées au mieux par le scanner rofibromes (gliomes, neurinomes) ou fibromes cutanés. Les pubertés
et les testicules par l’échographie. L’âge osseux permet d’évaluer l’impact précoces centrales surviennent le plus souvent chez les patients ayant un
de l’exposition aux stéroïdes sexuels sur la maturation osseuse. gliome du chiasma ou de la région hypothalamique. Les gliomes du
chiasma survenant en dehors du contexte de neurofibromatose peuvent
également donner une puberté précoce.
Étiologie des pubertés
précoces centrales Pubertés après irradiation
Les pubertés précoces centrales peuvent être dues à des tumeurs, mal- du système nerveux central
formations ou lésions de l’hypothalamus (Tableau 86-II) [3]. Elles ne L’irradiation du système nerveux central, surtout pour des doses hypo-
sont jamais dues à des pathologies primitivement hypophysaires. Ces physaires inférieures à 24 Gy, est associée à une avance pubertaire dans
causes organiques représentent environ 65 % des pubertés précoces cen- les deux sexes, en moyenne à 9,2 ans chez les garçons.
trales du garçon contre moins de 5 % chez la fille. Plus récemment, des
causes génétiques ont été identifiées.
Causes rares
Tableau 86-II Étiologie des pubertés centrales neurogènes dans la littérature D’autres causes plus rares ont été décrites : kystes arachnoïdiens supra-
(359 enfants). (D’après [3].) sellaires, hydrocéphalie ou hypertension intracrânienne.
Cause Nombre %
Pubertés précoces
Hamartome 67 19 chez les enfants adoptés
Hydrocéphalie 42 12
Les enfants adoptés ou provenant d’un pays en voie de développement
Gliome 41 11 ont un risque très significativement accru (× 50) de puberté précoce cen-
trale. L’adoption internationale ne doit pas modifier les critères de prise
Kystes arachnoïdiens 20 6 en charge et d’intervention chez ces enfants [4].
Neurofibromatose de type 1 14 4
Pubertés précoces
Astrocytome 15 4
d’origine monogénique
Épendymome 2 0,5
Des mutations de gènes impliqués dans la régulation gonadotrope hypo-
Autres pathologies du système nerveux central 158 44 thalamique ont été identifiées dans les pubertés précoces centrales, en par-
sans précision ticulier dans les formes familiales ou dans des situations syndromiques. Les
mutations du gène MKRN3, un gène soumis à empreinte maternelle, sont
impliquées dans approximativement 30 % des formes familiales et sont
symptomatiques quand elles sont transmises par le père [1].
Hamartomes hypothalamiques
Les hamartomes sont des lésions malformatives du tuber cinereum Pubertés précoces idiopathiques
hypothalamique, qui peuvent également donner une comitialité avec des
crises gélastiques. En IRM, il existe une masse bien limitée, arrondie ou Ce terme regroupe l’ensemble des pubertés précoces centrales, dans
ovalaire, appendue aux tubercules mamillaires, en arrière de la tige hypo- lesquelles aucune cause n’a pu être identifiée, ce qui correspond à une
614 TESTICULES
faible fraction des pubertés précoces du garçon. Les conséquences à long

terme de ces pubertés précoces idiopathiques sont le risque de diminu-
Tumeurs sécrétant de l’hCG
tion de la taille et le retentissement psychologique de la précocité puber- Chez l’enfant, il s’agit de tumeurs gonadiques, hépatiques ou situées
taire. Il faut être particulièrement vigilant à une forme tumorale passée sur la ligne médiane : médiastin, régions sellaire et suprasellaire, région
inaperçue, et il est souhaitable de contrôler l’IRM encéphalique après pinéale. Les symptômes endocriniens sont ceux d’une virilisation rapide
6 mois à 1 an d’évolution. et intense, sans augmentation du volume testiculaire. Les signes tumo-
raux peuvent être patents. Les concentrations des gonadotropines FSH et
LH sont effondrées et ne répondent pas à la GnRH. La sécrétion d’hCG
Étiologie des pubertés précoces peut être quantitativement faible, malgré des signes très marqués de pré-
cocité sexuelle, et peut être intermittente.
périphériques
Le cadre diagnostique des pubertés précoces indépendantes des gona- Pubertés précoces factices par
dotrophines recouvre des causes variées et rares de pubertés précoces
(voir Figure 86-2). Il est cependant essentiel de les reconnaître, car elles
administration exogène de stéroïdes
posent des problèmes très différents de ceux des pubertés précoces cen- Ces formes sont rares, mais leur reconnaissance est essentielle afin
trales. Les caractéristiques communes sont une élévation souvent nette d’éviter des investigations complexes. Les stéroïdes sont absorbés par voie
des concentrations de testostérone plasmatique et des valeurs basses et transcutanée : œstrogènes et surtout testostérone. L’interrogatoire relè-
peu stimulables de LH et FSH par la GnRH. vera la présence de ces médicaments au domicile, en sachant que l’admi-
nistration peut être volontaire ou fortuite, par simple contact de l’enfant
avec la personne traitée. La sévérité de l’atteinte dépend de la dose et de
Testotoxicose ou puberté précoce la durée d’exposition. L’absence de développement gonadique (testi-
familiale limitée aux garçons cules) contraste avec les caractères sexuels secondaires. Les dosages hor-
monaux peuvent être trompeurs en fonction de leur chronologie par
Le tableau clinique est peu différent de celui d’une puberté précoce rapport à la prise médicamenteuse [6].
centrale, avec une augmentation de la vitesse de croissance, une augmen-
tation modérée du volume testiculaire et l’apparition de caractères
sexuels secondaires. L’âge de début est variable, en général situé entre 2
Hyperandrogénie d’origine
et 4 ans. Le bilan biologique comporte une augmentation de la testosté- surrénalienne
rone plasmatique habituellement entre 1 et 3 ng/ml avec des gonadotro-
pines FSH et surtout LH basses et non stimulables. Les diagnostics à Les signes d’hyperandrogénie d’origine surrénalienne comportent
éliminer comportent essentiellement les autres causes de puberté précoce l’apparition des caractères sexuels secondaires et une accélération de la
périphérique, en particulier les tumeurs testiculaires (échographie testi- vitesse de croissance et de la maturation osseuse. Le volume testiculaire
culaire). Ces formes sont dues à des mutations activatrices du récepteur impubère oriente d’emblée vers des causes non gonadiques.
de la LH [9]. Ces mutations sont présentes au niveau germinal (transmis- Les tumeurs de la surrénale (corticosurrénalomes) donnent un tableau
sion autosomique dominante) ou surviennent de novo au cours de la souvent rapidement évolutif. L’imagerie est l’élément essentiel du diag-
méiose. Ces mutations sont totalement asymptomatiques chez les nostic : échographie, examen de dépistage avec un risque de faux négatif,
femmes qui peuvent les transmettre. Le traitement repose sur la limita- et surtout scanner qui montre une masse surrénale unilatérale hétéro-
tion de la production ou de l’action des androgènes. Les agonistes de la gène. Les dosages hormonaux montrent une hypersécrétion de stéroïdes
GnRH sont totalement inefficaces. Deux traitements ont été évalués : un dans 94 % des cas, essentiellement le sulfate de DHEA, la DHEA et la
inhibiteur de la production des stéroïdes, le kétoconazole, et l’association Δ4-androstènedione, plus rarement la testostérone. La 17-OH-progesté-
d’un anti-androgène et d’un inhibiteur de l’aromatase (spironolactone rone peut également être augmentée. Le traitement repose sur la chirur-
+ testolactone) [7, 10]. Une puberté précoce centrale peut survenir gie d’exérèse large, sur la chimiothérapie et sur les anticortisoliques. Le
secondairement. pronostic varie avec la taille de la tumeur et son extension mais la morta-
lité globale est de l’ordre de 50 %.
Dans les déficits enzymatiques de la surrénale, le tableau clinique est
Tumeurs des cellules de Leydig une virilisation progressive, apparue entre l’âge de 2 et 10 ans. Il peut
s’agir de formes classiques de bloc de la 21-hydroxylase, passées inaper-
Le tableau clinique est celui d’une virilisation progressive (caractères çues à la naissance (formes dites « virilisantes pures ») ou, plus souvent,
sexuels secondaires, vitesse de croissance et âge osseux) avec un tableau de formes non classiques (voir Chapitre 56). Dans tous les cas, les
biologique de puberté précoce « périphérique ». La tumeur est excep- dosages de la 17-OH-progestérone le matin à 8 heures et après stimula-
tionnellement palpable à l’examen clinique et le signe évocateur est l’asy- tion par le Synacthène® permettent le diagnostic. Des valeurs stimulées
métrie testiculaire, liée à la maturation des tubes séminifères et non pas à supérieures à 15 ng/ml (seuil à affiner en fonction du laboratoire)
la masse tumorale elle-même. L’échographie testiculaire confirme cette confirment le diagnostic. L’imagerie, tomodensitométrie ou échogra-
asymétrie et, surtout, révèle une masse hypo-échogène parfois infracenti- phie, élimine une tumeur. L’analyse moléculaire du gène CYP21A2
métrique. Le traitement habituellement proposé est une orchidectomie ; confirme l’anomalie et permet de la classer avec précision. Le traitement
cependant, des résections localisées peuvent être envisagées. Sur le plan repose sur le freinage de la production d’androgènes par l’hydro-
moléculaire, ces tumeurs à cellules de Leydig sont dues à une mutation cortisone.
activatrice particulière du récepteur de la LH (D578H) [8]. D’autres causes plus rares de pseudo-pubertés précoces d’origine surré-
nalienne doivent être signalées : maladie de Cushing, syndrome de résis-
Syndrome de McCune-Albright tance aux glucocorticoïdes et PPNAD (primary pigmented adrenocortical
disease).
Rare chez le garçon, il peut se manifester par une puberté précoce. Le plus souvent, les hyperandrogénies d’origine surrénalienne chez le
Il donne plus habituellement une augmentation du volume testiculaire garçon sont liées à une maturation accélérée de la sécrétion d’androgènes
uni- ou bilatérale, sans puberté précoce. surrénaliens (premature adrénarche). Les signes d’hyperandrogénie (acné,
pilosité axillaire, accélération de la vitesse de croissance, avance d’âge Ces traitements permettent habituellement de compenser le risque de
osseux) sont modérés ou absents. Sur le plan biologique, l’élévation du perte staturale induite par la puberté précoce et de restaurer une chrono-
DHEAS est le principal marqueur, avec des taux correspondant aux logie pubertaire physiologique (sans induire de retard pubertaire
valeurs physiologiques des enfants qui ont 1 ou 2 ans de plus (par iatrogène) [3, 4].
exemple, 2 000 ng/ml de DHEAS à 9 ans avec une limite supérieure des La tolérance générale des agonistes de la GnRH est en général bonne.
valeurs usuelles à 1 200 ng/ml à 9 ans et 2 000 ng/ml à 11 ans). Il s’agit Les effets secondaires les plus fréquemment observés sont liés à l’hypo-
néanmoins d’un diagnostic d’exclusion à ne retenir qu’après avoir éli- gonadisme induit par le traitement (bouffées de chaleur, asthénie,
miné les autres pathologies, les tumeurs en particulier. céphalées). On assiste à une augmentation modérée de l’indice de
masse corporelle et à une diminution de la densité osseuse. Les données
à long terme montrent une normalisation de la masse osseuse après
Traitement des pubertés l’arrêt du traitement. Les phénomènes d’intolérance locale au point
d’injection concernent 5 à 15 % environ des patients dans les séries
précoces centrales publiées.
Enfin, il nous paraît important d’insister sur le fait que les anomalies
Il repose sur les formes à libération prolongée des agonistes de la isolées de la taille ne sont pas une indication au traitement par les ago-
GnRH. L’effet inhibiteur des agonistes de la GnRH sur les sécrétions nistes de la GnRH, en dehors du cadre des pubertés précoces.
gonadotropes apparaît après un temps de latence de quelques jours. Les
concentrations de testostérone s’élèvent pendant la 1re semaine avant
de s’abaisser progressivement en 3 semaines. Sur le plan clinique, on BIBLIOGRAPHIE
assiste habituellement à une régression ou à une stabilisation des signes
pubertaires. La pilosité pubienne stagne, mais peut augmenter secon- 1. ABREU AP, et al. N Engl J Med. 2013;368:2467-75.
dairement sous l’effet des androgènes de la surrénale. Le volume testi- 2. CAREL JC, et al. Hum Reprod Update. 2004;10:135-47.
culaire se stabilise et ne diminue que secondairement (après 6 mois à 3. CAREL JC, et al. N Engl J Med. 2008;358:2366-77.
1 an), sans revenir à un volume impubère. La vitesse de croissance 4. CAREL JC, et al. Pediatrics. 2009;123:e752-62.
diminue habituellement au bout de 6 à 12 mois de traitement, de 5. HERMAN-GIDDENS ME, et al. Arch Pediatr Adolesc Med.
2001;155:1022-8.
même que la vitesse de maturation osseuse. La testostérone plasma- 6. KUNZ GJ, et al. Pediatrics. 2004;114:282-4.
tique est un index fiable, l’objectif étant habituellement d’obtenir une 7. LESCHEK EW, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:175-8.
concentration plasmatique inférieure ou égale à 0,30 ng/ml (dosage 8. LIU G, et al. N Engl J Med. 1999;341:1731-6.
RIA). L’évaluation de la sécrétion de LH après stimulation n’est pas 9. SHENKER A, et al. Nature. 1993;365:652-4.
indispensable sous traitement. 10. SORIANO-Guillen L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:147-51.
87 RECHERCHE DES CAUSES
D’INFERTILITÉ MASCULINE
À PARTIR DES ANOMALIES
DE L’EXAMEN DU SPERME
Jean-Pierre Siffroi et Célia Ravel
Environ 15 % des couples consultent pour des difficultés à procréer et, 37 °C pendant une demi-heure pour permettre sa liquéfaction. Après ce
dans près de la moitié des cas, un facteur causal masculin est retrouvé, en délai, l’aspect, limpide ou non, et la viscosité du prélèvement sont notés
association ou non à une cause féminine. La recherche des causes mascu- et le volume est mesuré.
lines d’infertilité est donc un élément important du bilan chez ces couples, Le volume normal d’un éjaculat se situe entre 2 et 7 ml. Cette valeur
dans la perspective d’une aide médicale à la procréation (AMP), d’autant est importante car elle permet de calculer le nombre total de sperma-
plus que, actuellement, la technique de micro-injection intracytoplas- tozoïdes par éjaculat, qui est le paramètre le plus important pour définir
mique de spermatozoïdes (ICSI, intracytoplasmic sperm injection) a com- une éventuelle atteinte de la spermatogenèse en fonction de la concentra-
plètement révolutionné le pronostic de l’infertilité chez l’homme. En effet, tion observée. L’hypospermie et l’aspermie définissent respectivement la
le fait de pouvoir obtenir un embryon viable après avoir injecté un seul diminution importante et l’absence d’éjaculat, deux situations qui
spermatozoïde dans le cytoplasme d’un ovocyte permet aujourd’hui de peuvent traduire une éjaculation rétrograde telle que l’on peut la rencon-
traiter des oligozoospermies extrêmes qui, auparavant, n’auraient pu être trer chez des sujets diabétiques, sous traitement par les sympathomimé-
prises en charge que par l’insémination avec donneur (IAD). La constata- tiques, après chirurgie du petit bassin (chirurgie vésicale, prostatectomie)
tion d’une azoospermie dans l’éjaculat chez un homme n’est même plus ou en cas de lésions neurologiques de la région. Dans ces cas, la récupé-
synonyme de stérilité définitive car la biopsie testiculaire retrouve souvent ration des spermatozoïdes est possible dans la miction qui suit l’éjacula-
les spermatozoïdes nécessaires à la réalisation d’une ICSI. Dans ce nou- tion, à condition que les urines aient été préalablement alcalinisées
veau cadre thérapeutique, la détermination des causes d’une infertilité (absorption d’eau riche en bicarbonates dans les heures précédant l’exa-
chez un homme, causes qui peuvent être génétiques et donc faire courir un men). Après liquéfaction, l’analyse des différents paramètres sperma-
risque à la descendance, revêt une importance primordiale. tiques se fait selon des normes définies par l’OMS [54].
Bilan spermatique Numération spermatique

La concentration normale, ou normozoospermie, doit être au moins de
L’examen des paramètres spermatiques du conjoint constitue un des 15 millions de spermatozoïdes par millilitre (Mspz/ml) [54]. Des valeurs
éléments de base du bilan d’un couple infertile. Il comprend classique- inférieures définissent l’oligozoospermie qui peut être modérée (entre 10
ment le spermogramme et le spermocytogramme, mais il doit être comet 15 Mspz/ml), importante (entre 5 et 10 Mspz/ml), sévère (entre 1 et
plété par un test de migration-survie, une spermoculture et un test de 5 Mspz/ml) ou extrême (< 1 Mspz/ml). L’absence de spermatozoïde
Hühner, avant l’instauration d’une éventuelle AMP. En fonction du dans l’éjaculat définit l’azoospermie qui doit être confirmée après l’exa-
contexte clinique, d’autres analyses peuvent être réalisées : biochimie men du culot de centrifugation. Lorsque de très rares spermatozoïdes
séminale, recherche d’anticorps, étude de la fragmentation de l’ADN sont alors retrouvés, on parle de cryptozoospermie, qui est une notion
spermatique, hybridation fluorescente in situ sur spermatozoïdes ou importante car elle traduit le fait qu’il existe quand même une produc-
encore microscopie électronique. Associés à un examen clinique rigou- tion minime de gamètes matures dans le testicule et que ceux-ci peuvent
reux et à un interrogatoire détaillé, ces examens de laboratoire per- être récupérés par biopsie testiculaire et utilisés éventuellement en ICSI.
mettent d’orienter la recherche des causes de l’infertilité et, notamment, Ce diagnostic d’azoospermie ne peut être affirmé qu’après confirmation
de différencier les anomalies spermatiques d’origine obstructive de celles sur un deuxième prélèvement réalisé à 3 mois d’intervalle qui est le
qui ne le sont pas et qui sont dites sécrétoires. Devant toute anomalie, temps nécessaire à un cycle de spermatogenèse.
quelles qu’en soient a priori les causes, le bilan spermatique doit être
répété au moins une fois, et à 3 mois d’intervalle, en raison de la grande Mesure de la mobilité spermatique
variabilité des paramètres du sperme qui dépendent de facteurs externes Le mouvement des spermatozoïdes est un paramètre plus difficile à
(fatigue, stress, infection intercurrente, etc.) [16]. chiffrer que la numération, et de grandes différences peuvent apparaître
selon les observateurs, ce qui fait que, actuellement, la mobilité est sou-
Spermogramme vent mesurée à l’aide d’un analyseur d’images rendant ainsi l’analyse plus
objective [27]. De plus, cette mesure doit être assortie d’une évaluation
Pratiqué au laboratoire, le prélèvement de sperme doit être effectué qualitative du mouvement avec une classification en quatre catégories :
après une période d’abstinence sexuelle d’au moins 3 jours, mais qui ne mobilité progressive comprenant les spermatozoïdes à mobilité flé-
doit pas dépasser 5 jours. Le sperme est ensuite placé dans une étuve à chante (a) et ceux à mouvement progressif mais lent (b), mobilité sur
RECHERCHE DES CAUSES D’INFERTILITÉ MASCULINE À PARTIR DES ANOMALIES DE L’EXAMEN DU SPERME 617
place (c) et immobilité (d). Un sperme normal doit comporter au moins un facteur de variabilité des résultats puisque l’expérience a montré que
40 % de spermatozoïdes progressifs (a + b + c). Dans le cas contraire, on plus de cinq techniques différentes pouvaient être utilisées [11]. Enfin, la
parle d’asthénozoospermie. Celle-ci peut simplement traduire la mort de classification utilisée pour répertorier les anomalies (David, Kruger, etc.)
nombreux spermatozoïdes et, pour cette raison, doit toujours être inter- introduit des discordances supplémentaires qui se trouvent encore
prétée en fonction de la vitalité. Une mobilité très diminuée, voire une amplifiées par la subjectivité des observateurs dans leur façon de considé-
absence totale de spermatozoïdes mobiles, ou akinétozoospermie, peut rer qu’un spermatozoïde est normal ou non.
cependant révéler un problème de dyskinésie flagellaire majeure dont le Quoi qu’il en soit, un spermocytogramme est considéré comme
diagnostic sera fait au moment de l’examen morphologique des gamètes, anormal si le sperme contient moins de 30 % de formes typiques selon
c’est-à-dire lors du spermocytogramme ou, plus sûrement, après un la classification de David ou moins de 15 % selon les critères stricts de
examen des spermatozoïdes en microscopie électronique. Kruger. On parle alors de tératozoospermie. Celle-ci est en général poly-
morphe, c’est-à-dire qu’elle inclut des anomalies morphologiques
Mesure de la vitalité spermatique diverses, touchant à la fois la tête et le flagelle, et non homogènes avec
La vitalité des spermatozoïdes, mesurée par l’utilisation d’un colorant l’existence d’un pourcentage variable de spermatozoïdes normaux.
vital, doit normalement être supérieure à 60 %. Une nécrozoospermie Dans de rares cas, des anomalies monomorphes de la morphologie des
peut être en rapport avec une infection ou une inflammation des voies spermatozoïdes peuvent être observées, comme une globozoospermie
génitales. Il faut toutefois faire attention car il s’agit d’un paramètre (absence d’acrosome), une macrocéphalie ou un syndrome des flagelles
(comme la mobilité d’ailleurs) qui est très dépendant des conditions de courts ou absents. Lorsque ces anomalies sont homogènes, elles
recueil et de prélèvement. Un délai d’abstinence trop prolongé et des imposent une analyse fine des gamètes en microscopie électronique, de
conditions de transport de l’échantillon au laboratoire inadéquates façon à définir exactement le défaut morphologique en cause, per-
peuvent sensiblement l’altérer. Ce paramètre de vitalité est lié à la mesure mettre une comparaison avec des anomalies similaires trouvées dans
de la mobilité puisque, a priori, un spermatozoïde mobile est un sperma- des modèles animaux où un gène est inactivé ou surexprimé, et ouvrir
tozoïde vivant, l’inverse n’étant pas forcément vrai. ainsi une voie de recherche sur les gènes impliqués dans la structure des
Notons que les spermatozoïdes testiculaires prélevés par biopsie ne spermatozoïdes. Dans ce cadre, la découverte de plusieurs cas similaires
sont pas naturellement mobiles, ce qui, puisqu’ils doivent être utilisés en dans une famille est particulièrement intéressante, surtout s’il existe de
ICSI à l’état « frais » ou après cryoconservation, augmente le risque la consanguinité dans cette famille.
d’injecter un spermatozoïde mort dans l’ovocyte, entraînant alors un
échec de fécondation. La mobilité peut être activée par l’utilisation de
pentoxifylline (Torental®) pour permettre un choix correct du sperma-
Étude des spermatozoïdes
tozoïde à micro-injecter [19]. à fort grossissement
À côté de l’analyse des spermatozoïdes grâce à la mesure de la numéra-
tion, de la mobilité et de la vitalité, le spermogramme permet également Cette technique, connue sous l’acronyme MSOME (motile sperm
d’observer et de quantifier la présence de « cellules rondes » dans l’éjacu- organelle morphology examination), consiste à observer les spermatozoïdes
lat. Celles-ci correspondent soit à des cellules germinales jeunes, qui sur un microscope photonique classique mais équipé d’une caméra haute
peuvent traduire une desquamation anormale de l’épithélium des tubes définition et d’un zoom permettant un grossissement final sur écran de
séminifères ou un blocage de la spermatogenèse à un stade antérieur à × 6 000 à × 10 000. À ce degré de résolution, la description des anoma-
celui des spermatides allongées – spermatozoïdes testiculaires, soit à des lies morphologiques des spermatozoïdes devient beaucoup plus fine,
polynucléaires neutrophiles qui peuvent être repérés par la coloration notamment au niveau de la tête avec la description de vacuoles nucléaires
brune de leurs granulations (Leucoscreen®). On parle de leucospermie passées inaperçues en microscopie classique. Cependant, la signification
quand leur concentration dépasse 1 million/ml. La sensibilité de cette de ces anomalies et leur implication éventuelle dans la réussite de la tech-
mesure est cependant diminuée par le fait que les polynucléaires peuvent nique d’AMP et dans le pronostic pour la grossesse, voire dans celui pour
être dégranulés. l’enfant à naître, ne sont pas encore très claires [36].
Le spermogramme repère aussi l’existence d’agglutinats qui doivent
être différenciés des amas de spermatozoïdes morts. Traduisant la pré-
sence d’anticorps antispermatozoïdes dans le sperme, l’agglutination de
Tests dynamiques
spermatozoïdes mobiles peut se faire par le flagelle (le plus souvent de du bilan spermatique
type IgG) ou par la tête (le plus souvent de type IgA) avec, dans ce der-
nier cas, un mauvais pronostic concernant le pouvoir de fécondance Une fois les paramètres fondamentaux connus, le bilan spermatique
naturelle des spermatozoïdes, même non agglutinés. peut être complété par d’autres tests visant à mesurer la survie des sper-
matozoïdes (survie indispensable, sachant qu’un gamète fécondant doit
résister plusieurs heures dans le tractus génital), que ce soit dans des pré-
Spermocytogramme lèvements de glaire ou in vitro.
Pratiqué au décours du spermogramme, le spermocytogramme est
l’analyse morphologique des spermatozoïdes, qui comprend l’évalua- Test de Hühner
tion du pourcentage des gamètes morphologiquement normaux ainsi Encore appelé « test post-coïtal », ce test doit être réalisé en période
que l’incidence des différents types d’anomalies. C’est un examen appa- ovulatoire. Il a pour double but d’évaluer la qualité de la glaire (score
remment simple, mais dont la pratique réelle soulève de nombreuses d’Insler fondé sur la quantité, l’aspect, la filance, la cristallisation et la
difficultés, entraînant une mauvaise fiabilité des résultats selon les labo- cellularité) et son pH, mais aussi de mesurer la pénétration des sperma-
ratoires [2]. Ces difficultés sont d’ordre technique (préparation des frot- tozoïdes dans le mucus cervical et leur survie, en analysant le nombre de
tis, systèmes de classification différents, etc.), mais aussi subjectif, liés à gamètes mobiles 12 heures après un rapport sexuel. Un test négatif en
l’opérateur. présence de sperme normal est alors une bonne indication à une insémi-
La réalisation du frottis doit répondre aux critères définis par l’OMS nation intra-utérine de façon à court-circuiter l’obstacle représenté par
[54] de façon à éviter une épaisseur excessive et à rechercher la meilleure une glaire hostile aux spermatozoïdes. Le test de Hühner peut être com-
homogénéité possible dans l’étalement. La méthode de coloration des plété par un test d’interaction croisée qui consiste à faire interagir la
cellules (Giemsa, Papanicolaou, Bryan-Leishman, Shorr) est également glaire de la patiente avec un sperme témoin, d’une part, et le sperme du
618 TESTICULES
conjoint avec une glaire témoin, d’autre part, de façon à distinguer la

composante féminine de la composante masculine dans l’infertilité de
Recherche des causes
couple. d’une infertilité devant un bilan
Test de migration-survie spermatique anormal
Utilisé actuellement avant toute technique d’AMP, ce test sépare les
gamètes mâles du liquide séminal et permet la sélection des sperma- La détermination de la cause d’une infertilité chez un homme revêt un
tozoïdes. Réalisé après centrifugation, puis migration ascendante (swim- triple intérêt, diagnostique, thérapeutique et pronostique. Le diagnostic,
up) ou par centrifugation sur un gradient de densité (silice colloïdale), le outre l’avantage psychologique pour le patient de connaître les raisons de
test permet aux seuls spermatozoïdes mobiles de migrer et de se séparer du son infertilité, évite l’errance médicale que nombre d’entre eux
reste des cellules de l’éjaculat. Il améliore souvent une tératozoospermie connaissent en allant d’un laboratoire à un autre et diminue la prescription
initiale, les gamètes morphologiquement anormaux étant fréquemment d’examens complémentaires inutiles. Un diagnostic correct permet égale-
immobiles, et étudie également la survie de ces spermatozoïdes à 24 heures. ment de choisir une thérapeutique appropriée (insémination intra-utérine,
fécondation in vitro avec ou sans ICSI, pertinence d’une biopsie testicu-
laire, don de sperme, recours à l’adoption) et permet de mesurer un risque
Étude de la « qualité » génétique éventuel pour la descendance. Lorsque cela est possible, ce risque doit
donner lieu à une proposition de diagnostic prénatal ou pré-implantatoire.
des spermatozoïdes L’interprétation d’un bilan spermatique ne peut se faire qu’après un
Alors que le génome des spermatozoïdes est sous une forme extrême- examen clinique rigoureux des patients (morphotype, degré de pilosité,
ment condensée et difficilement analysable, quelques techniques volume testiculaire, palpation des canaux déférents, etc.) et un interroga-
actuelles permettent néanmoins d’avoir une idée sur la qualité génétique, toire visant à connaître leurs antécédents personnels (infertilité primaire
et notamment chromosomique, des gamètes produits. ou non, risques professionnels, antécédents infectieux ou traumatiques,
antécédents de cryptorchidie, etc.) et familiaux. La réalisation d’un arbre
Hybridation fluorescente in situ (FISH) généalogique sur trois générations, comportant des renseignements sur
l’origine géographique vraie des patients, est devenue indispensable en
sur spermatozoïdes prévision des examens génétiques qui pourront être demandés et compte
Fondée sur l’utilisation de sondes ADN capables de reconnaître des tenu du polymorphisme du génome humain.
chromosomes particuliers dans le noyau des cellules, la technique de Le but de cet examen, associé au bilan hormonal et à la biochimie
FISH a largement été utilisée pour évaluer le taux de base des anomalies séminale, est de faire d’emblée la distinction entre les infertilités de
chromosomiques dans le gamète mâle, que ce soit chez des hommes nor- nature obstructive, ou encore excrétoires, et les infertilités dites sécré-
mospermiques ou dans diverses conditions pathologiques (infertilité, toires, de nature non obstructive, liées à un trouble de la spermatogenèse.
traitement chimio- ou radiothérapique, etc.) [51]. En pratique courante,
ce test est préconisé pour mesurer la ségrégation des chromosomes dans
les gamètes chez des hommes porteurs d’un caryotype anormal (syn- Infertilités de nature obstructive
drome de Klinefelter non azoospermique, hommes porteurs de trans- Représentant entre 30 et 40 % des cas d’azoospermie, elles se défi-
location ou d’inversion) [5, 31] ou pour étudier le contenu nissent par un obstacle sur le tractus génital alors même que la produc-
chromosomique de gamètes morphologiquement anormaux comme les tion de gamètes est normale ou subnormale. Le bilan hormonal est
spermatozoïdes macrocéphales qui ont un risque important d’être poly- également normal. Elles ont le plus souvent une cause infectieuse mais
ploïdes [3, 46]. L’intérêt pour les patients réside dans une mesure per- peuvent aussi être dues à une malformation. Le diagnostic d’obstacle sur
sonnalisée du taux d’anomalies chromosomiques dans leurs gamètes, en le tractus génital est posé devant une azoospermie constatée sur au moins
sachant qu’il existe une variabilité interindividuelle importante. deux prélèvements et après avoir éliminé une éjaculation rétrograde en
centrifugeant les urines de la première miction qui suit le prélèvement de
Étude de la fragmentation de l’ADN sperme.
Les échecs de développement embryonnaire, tels qu’ils peuvent être La biochimie du sperme oriente vers le niveau anatomique où doit se
facilement observés en fécondation in vitro, peuvent avoir comme ori- situer l’obstacle : les marqueurs épididymaires sont constamment dimi-
gine une fragmentation anormale du génome des spermatozoïdes [47]. nués alors que le fructose, marqueur des vésicules séminales, est effondré
Cette situation relativement fréquente fait que l’étude de la fragmenta- en cas d’obstacle situé au niveau déférentiel ou vésiculodéférentiel ou
tion est devenue une pratique courante, qui ne s’applique d’ailleurs pas d’obstruction des canaux éjaculateurs dans leur trajet intraprostatique.
forcément aux hommes présentant une atteinte quantitative de leur sper- Les marqueurs de la prostate sont, quant à eux, diminués en cas de pros-
matogenèse. Elle est actuellement possible de plusieurs manières : tech- tatite évolutive.
nique TUNEL, essai COMET, marquage à l’acridine orange, etc.
Azoospermie obstructive d’origine infectieuse
Biochimie du sperme Le point de départ est le plus souvent prostatique, avec une diffusion
rétrograde des germes vers l’épididyme, qui provoque un ou plusieurs
Pratiquée systématiquement en cas d’azoospermie ou d’oligozoo- épisodes d’orchi-épididymite. Ces infections répétées sont cependant fré-
spermie sévère, l’étude biochimique du sperme consiste à doser des mar- quemment asymptomatiques et ne sont révélées qu’à l’occasion du bilan
queurs du plasma séminal qui, associés aux signes cliniques et à d’infertilité. Les anomalies du spermogramme retrouvées se traduisent
l’interrogatoire, permettent de mieux cibler les causes de l’infertilité. En par un pH alcalin, une oligozoospermie, une asthénozoospermie avec des
effet, dans le sperme, ces marqueurs sont spécifiques d’un étage donné de flagelles enroulés, voire une nécrozoospermie et des marqueurs séminaux
l’appareil génital masculin, ce qui fait que leur modification peut être perturbés. L’origine infectieuse d’une azoospermie est recherchée par la
corrélée à une atteinte particulière. On distingue ainsi des marqueurs spermoculture (sur un éjaculat fait dans des conditions d’asepsie rigou-
épididymaires, comme la carnitine ou l’α1,4-glucosidase, des marqueurs reuse), un prélèvement urétral ou un premier jet urinaire à la recherche
des vésicules séminales, comme le fructose, et des marqueurs prostatiques de Chlamydia trachomatis, qui nécessite une détection par PCR, ainsi que
comme le citrate, le zinc ou la phosphatase acide. des sérologies spécifiques.
Azoospermie obstructive malformative : absence % d’ARNm Phénotype Génotype

CFTR normal clinique
bilatérale congénitale des canaux déférents PolyT CF
L’absence bilatérale congénitale des canaux déférents (CBAVD, conge- 100 %
nital bilateral absence of the vas deferens) représente environ 2 % des cas
d’infertilité masculine [13] et près de 25 % des azoospermies obstruc- 9T/9T
tives. Son diagnostic est clinique, échographique et biologique, par la 9T/7T
constatation d’une azoospermie associée à un effondrement des mar- 7T/7T
queurs biochimiques séminaux d’origine épididymaire et vésiculaire. La
présence de cette malformation chez près de 98 % des hommes atteints
de mucoviscidose a fait suspecter que les patients infertiles présentant Normal
une CBAVD isolée pouvaient être atteints d’une forme fruste ou génitale
pure de cette maladie. L’observation de fœtus atteints de mucoviscidose 9T/5T
a permis de montrer que cette malformation survenait en fait par atrésie 7T/5T
secondaire des canaux déférents qui se forment normalement, puis invo-
luent, probablement par défaut de perméabilité de leur lumière [17]. Ce
type de malformation est à distinguer des CBAVD associées à des ano- 5T/5T
malies rénales (agénésie rénale unilatérale, rein pelvien, etc.) qui ne pré- 10 % CBAVD 5T/7T +/CF
sentent aucun rapport avec la mucoviscidose [33]. Mucoviscidose
7T/7T CFm/CFm
Dès l’identification en 1989 du gène CFTR (cystic fibrosis transmem- Mucoviscidose ++ CF/CF
brane conductance regulator), qui code un canal chlore régulant les trans-
ports d’eau et de sel de part et d’autre de la membrane plasmique des
cellules épithéliales, il fut montré que près de 50 % des patients CBAVD Figure 87-1 Relations génotype-phénotype dans les anomalies du gène
CFTR en rapport avec l’absence bilatérale des canaux déférents. L’asso-
étaient porteurs d’une mutation fréquente et grave, la ΔF508, à l’état
ciation d’un allèle 5T et d’un allèle porteur d’une mutation CF fait passer
hétérozygote contre 3 à 4 % dans la population générale [14]. La muco-
la quantité d’ARN messagers normaux sous le seuil de la normalité. Ce
viscidose étant une maladie autosomique récessive (touchant un enfant génotype, ou l’association de deux mutations mineures CFm, entraîne une
sur 2 500 à 3 000, ce qui fait une fréquence d’hétérozygotes d’environ 1/ mucoviscidose a minima, dont l’absence des canaux déférents est
25), il fut prouvé par la suite que les hommes CBAVD étaient très sou- l’expression la plus visible, mais qui peut s’accompagner de l’apparition
vent porteurs d’une autre anomalie sur le deuxième allèle, consistant soit de signes pulmonaires de la maladie. Avec deux mutations graves, la
en une autre mutation, mineure celle-là, soit en un polymorphisme par- mucoviscidose devient patente.
ticulier aggravant l’effet de la première mutation. Il en est ainsi d’un
polymorphisme polyT (5, 7 ou 9T), situé dans l’intron 8 du gène CFTR,
dont la fréquence chez les patients CBAVD est jusqu’à six fois supérieure ΔF508, et un allèle 5T ou une mutation mineure, de type R117H
à celle dans la population générale (30 versus 5 %) [8]. La particularité (Figure 87-1).
d’un allèle 5T est d’entraîner une maturation anormale des ARN messa-
Ces patients peuvent aujourd’hui être pris en charge en ICSI car leur
gers avec l’excision de l’exon 9 en même temps que celle des introns 8 et
spermatogenèse est le plus souvent normale. Le pronostic pour la descen-
9, ce qui aboutit à la synthèse d’une protéine tronquée, donc inefficace.
dance est donc lié au statut génétique de leur conjointe chez qui le risque
Dans l’épithélium bronchique, cette anomalie de maturation des ARN se
d’être hétérozygote est de 1/25 en l’absence d’antécédent familial de
produit avec une fréquence de 9 à 25 % sur des allèles 7T ou 9T mais, en
mucoviscidose. Lorsque les deux membres du couple sont porteurs d’une
cas d’allèle 5T, les deux tiers des ARN produits sont incomplets [9].
anomalie du gène CFTR, un diagnostic prénatal peut être proposé. La
Chez un même individu, il existe de plus une variabilité dans la matura-
situation est paradoxalement plus compliquée lorsqu’aucune anomalie
tion des ARN du gène CFTR selon les tissus, avec une moins bonne effi-
CFTR n’a été retrouvée chez la conjointe, ce qui laisse un risque résiduel
cacité dans l’épithélium épididymaire que dans celui des voies
qu’elle soit porteuse d’une mutation rare et potentiellement grave, ou
respiratoires [37]. Cela pourrait expliquer pourquoi les individus portant
chez le patient lui-même alors que sa conjointe est porteuse d’une muta-
cet allèle 5T, en association à une mutation sur l’autre allèle, seraient seu-
tion : la transmission de l’allèle maternel muté à un fœtus laisse toujours
lement atteints de CBAVD sans exprimer de signes pulmonaires patents.
persister un doute sur une possible mucoviscidose, en raison de l’allèle
Un autre facteur modifiant la pénétrance de l’allèle 5T, c’est-à-dire le
paternel qui est peut-être porteur d’une mutation non détectée.
pourcentage d’individus porteurs qui vont exprimer un signe quel-
conque de la maladie, est l’existence d’un autre polymorphisme constitué
d’une répétition de nucléotides TG, situés immédiatement en amont de Infertilités d’origine non obstructive
la séquence Tn, et dont le nombre varie de 9 à 13. Il a été montré que les
allèles TG11 et TG12 multipliaient respectivement par 2,8 et 6 la pro- Aussi appelées « infertilités sécrétoires », elles se traduisent par des
portion d’ARN messagers délétés de l’exon 9 par rapport à l’allèle TG10 oligozoospermies plus ou moins sévères ou des azoospermies et sont dues
[12]. De plus, les allèles 5T des patients CBAVD sont plus souvent asso- à une atteinte de la spermatogenèse. Le bilan hormonal est perturbé, en
ciés à des répétitions longues, TG12 ou TG13, que ceux des individus rapport avec un dysfonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophyso-
5T sains. gonadique avec, comme principal signe, une FSH augmentée et une
Le grand nombre de mutations du gène CFTR actuellement décrites, inhibine B diminuée. La biochimie séminale est normale ou montre des
certaines étant fréquentes et d’autres très rares, fait que leur mise en évi- marqueurs globalement diminués. En pratique, le bilan d’une infertilité
dence chez les patients CBAVD dépend de la sensibilité de la méthode non obstructive revient à répondre à deux questions principales, toutes
diagnostique utilisée. Avec des techniques de « balayage » de la totalité deux liées à la pratique d’une éventuelle ICSI :
du gène, il est apparu que 87 % des hommes CBAVD étaient porteurs – en cas d’azoospermie, quelle est la probabilité de trouver des sper-
d’une anomalie du gène CFTR (16 % d’hétérozygotes simples et 71 % matozoïdes intratesticulaires après une biopsie ?
d’hétérozygotes composites) [10]. La majorité des hétérozygotes compo- – existe-t-il une cause à cette infertilité et, si non, est-elle d’origine
sites présentent une association entre une mutation grave, de type génétique avec un risque possible pour la descendance ?
620 TESTICULES
Infertilités non obstructives non idiopathiques vées sont variables, allant de quelques pourcents à plus de 10 %, c’est-
Tout antécédent de pathologie testiculaire a un retentissement sur la à-dire 10 à 20 fois les fréquences des mêmes anomalies dans la popula-
spermatogenèse. Ainsi une torsion du pédicule spermatique, une tumeur tion générale. Actuellement, un consensus quasi général fait que l’étude
testiculaire ou une orchite peuvent-elles être à l’origine d’une oligozoo- du caryotype ne se justifie que pour les oligozoospermies relativement
spermie sévère, voire d’une azoospermie. sévères, inférieures à 10 millions de spermatozoïdes/ml et pour les azoo-
La cryptorchidie est une étiologie fréquemment retrouvée chez les spermies non obstructives.
patients infertiles. Elle survient chez 2 à 3 % des nouveau-nés mâles, avec Le syndrome de Klinefelter, décrit cliniquement en 1942 [26], fut
des testicules localisés dans la cavité abdominale ou au niveau du canal attribué à la présence d’un chromosome X surnuméraire dès 1959 [23].
inguinal. Dans la plupart des cas, que la cryptorchidie soit uni- ou bilaté- Ce syndrome, et ses variants dus à l’existence de mosaïques diverses,
rale, la spermatogenèse est altérée, pouvant aller d’une atteinte modérée à représente la cause génétique d’infertilité la plus fréquente puisqu’il
l’azoospermie avec un syndrome des cellules de Sertoli seules (SCO). Une affecte environ un nouveau-né sur 800 et jusqu’à 10 % des patients pré-
origine génétique est fortement suspectée car la descente testiculaire est sentant une azoospermie. Classiquement associé à une stérilité définitive,
sous la dépendance d’un certain nombre de gènes dont la mutation peut ce syndrome peut en fait se présenter sous des aspects variables quant à
entraîner une cryptorchidie : INSL3 et son récepteur LGR8 [6, 29], l’atteinte de la spermatogenèse, ce qui pose alors le problème de sa prise
AMH (hormone antimüllérienne) et son récepteur de type II [24], en charge en ICSI (voir Chapitre 79).
androgènes et certains polymorphismes du récepteur des androgènes [1]. En admettant que des cellules 47,XXY puissent franchir la méiose et
Une autre cause, vasculaire, très fréquente est la varicocèle qui touche donner des spermatozoïdes fécondants, un schéma théorique de ségréga-
près de 15 % de la population masculine et altère la spermatogenèse par tion des gonosomes voudrait qu’il y ait autant de spermatozoïdes mono-
augmentation de la température à l’intérieur du scrotum et par des ano- somiques (23,X et 23,Y) que de spermatozoïdes disomiques (24,XX et
malies de la microcirculation testiculaire. Le diagnostic se fait sur l’exa- 24,XY), deux fois plus de spermatozoïdes 23,X que de spermatozoïdes
men clinique et l’échographie. L’altération du sperme dans ce cas touche 23,Y et une majorité de formes XY parmi les spermatozoïdes disomiques.
la numération (oligozoospermie) et la morphologie, présentant des têtes En fait, il n’en est rien et les études de FISH réalisées sur des sperma-
amincies (syndrome de Mac Leod). tozoïdes d’hommes atteints de syndrome de Klinefelter, homogènes ou
Certains métiers nécessitant une exposition prolongée à la chaleur (cui- en mosaïque, montrent des taux de formes anormales très inférieurs, de
sinier, chauffeur livreur, etc.) sont également à risque professionnel, de l’ordre de quelques pourcents seulement [21, 41]. Il est donc probable
même qu’une exposition prolongée à des produits toxiques (pesticides, que les hommes atteints de syndrome de Klinefelter capables de produire
esters de glycol). Enfin, le mode de vie du patient peut également altérer des spermatozoïdes soient en fait des sujets en mosaïque, même si leur
la qualité spermatique par une consommation excessive de tabac, caryotype sur cellules sanguines est 47,XXY homogène. L’augmentation
d’alcool ou de drogues récréatives. faible, mais significative, du taux de disomies XX ou XY dans leurs sper-
Enfin, le dysfonctionnement testiculaire peut être lié à une atteinte de matozoïdes ne serait que la conséquence du déroulement de leur sperma-
l’axe hypothalamo-hypophysaire, entraînant un hypogonadisme hypo- togenèse dans un environnement testiculaire de mauvaise qualité,
gonadotrope. Le diagnostic est évoqué devant la diminution de la sécré- comme cela a pu être décrit dans un modèle de souris XXY [34] et
tion des gonadotrophines LH et FSH [45]. comme l’ont suggéré des études en FISH sur des biopsies testiculaires
d’hommes atteints de syndrome de Klinefelter, qui montrent que seules
Infertilités non obstructives idiopathiques des cellules XY au départ sont capables de franchir la méiose [4].
Si la plupart des hommes double Y (47,XYY) sont fertiles, la fréquence
Les infertilités dites idiopathiques comprennent toutes celles pour les-
de cette anomalie est cependant 4 fois plus élevée chez les sujets infertiles
quelles une origine génétique peut être suspectée. Elles restent souvent
inexpliquées en raison du très grand nombre de gènes impliqués dans la que dans la population générale [55]. La question de savoir pourquoi
spermatogenèse. Le caractère séquentiel de cette dernière fait que toute seulement certains hommes 47,XYY ont des problèmes de fertilité n’est
anomalie d’un gène interrompant le processus de division et de matura- pas encore résolue. L’existence de mosaïques, ou la propriété de certains
tion des cellules germinales aboutit à un phénotype unique, à savoir la chromosomes Y à être à la fois sujets aux erreurs de ségrégation et por-
diminution ou l’arrêt de la production de spermatozoïdes. Il est donc teurs d’anomalies prédisposant à une infertilité, pourrait être une
important que des corrélations génotype-phénotype strictes puissent être réponse. Toutefois, comme pour les syndromes de Klinefelter, des études
établies, notamment lors de l’interprétation des biopsies testiculaires en FISH ont montré que la majorité des spermatozoïdes produits par ces
chez l’homme, pour faire éventuellement la relation avec certains hommes contiennent un caryotype équilibré, ce qui suppose soit l’élimi-
modèles animaux d’infertilité dans lesquels un gène d’intérêt précis a pu nation systématique de l’Y surnuméraire pendant la méiose, soit la dégé-
être incriminé [15]. En dehors des rares cas où le phénotype testiculaire, nérescence des cellules anormales [42]. Il semble également que la
ou le phénotype spermatique en cas d’anomalie de structure caractéris- fréquence des petits chromosomes marqueurs surnuméraires, souvent
tique des spermatozoïdes (comme les anomalies des bras de dynéine dans constitués des bras courts de chromosomes acrocentriques placés en
le syndrome de Kartagener), suggère un défaut génétique particulier, le miroir, soit augmentée dans les populations d’hommes infertiles [49].
bilan génétique de ces patients se résume à la recherche des causes les plus Parmi les anomalies de structure des chromosomes, les translocations
fréquentes que sont les causes chromosomiques et les anomalies du chro- robertsoniennes entre chromosomes acrocentriques (fusions centriques)
mosome Y. et les translocations réciproques sont retrouvées chez les hommes infer-
tiles avec une fréquence 8 à 10 fois supérieure par rapport à la population
ANOMALIES DU CARYOTYPE • Par leur fréquence, les anomalies du normale (Figure 87-2). Étant donné le caractère plutôt aléatoire des
caryotype représentent la cause génétique majeure de défaut de produc- points de cassure chromosomique rencontrés dans les translocations réci-
tion des spermatozoïdes. Elles peuvent être classées en deux grandes caté- proques, il paraît peu vraisemblable que l’atteinte de la gamétogenèse soit
gories, celles affectant le nombre des chromosomes, ou aneuploïdies, et due à la cassure d’un gène majeur de la spermatogenèse. Une étude a
celles touchant leur structure. Si certaines d’entre elles sont associées à un cependant montré que certains gènes, dont les transcrits sont trouvés
syndrome clinique particulier, d’autres peuvent se révéler uniquement dans le testicule, de façon exclusive ou non, sont localisés dans des
par un phénotype d’infertilité. Un très grand nombre d’études ont trait régions du génome décrites comme points de cassure chromosomique
à l’incidence de ces anomalies dans les populations d’hommes infertiles récurrents dans des translocations chez des sujets infertiles [35]. L’expli-
[32]. Selon les critères d’inclusion, notamment la gravité de l’atteinte cation la plus vraisemblable des conséquences des translocations chro-
spermatique et son caractère idiopathique ou non, les fréquences retrou- mosomiques sur la spermatogenèse est donc probablement mécanique et
moment de l’anaphase. Selon le pourcentage de cellules dans lesquelles se

produit ce phénomène, c’est-à-dire en pratique selon la taille de la boucle
16 19 d’inversion, la production de cellules germinales peut être altérée jusqu’à
13 14 aboutir à une infertilité.
MICRODÉLÉTIONS DU CHROMOSOME Y • Bien que de petite taille

et de faible colorabilité par les techniques classiques de cytogénétique, le
chromosome Y a été décrit comme étant le siège d’anomalies de struc-
a b ture. Si ces dernières respectent le facteur de déterminisme testiculaire
13;14 (TDF) situé à l’extrémité du bras court, le diagnostic de ces anomalies est
invariablement fait chez des hommes consultant pour des bilans d’infer-
Figure 87-2 Exemples de translocations chromosomiques pouvant être tilité. On peut voir ainsi des chromosomes Y délétés dans leur bras long
trouvées chez des hommes infertiles. a) Translocation robertsonienne (ou (Yq–), des chromosomes Y en anneau [r(Y)], des isochromosomes Y
fusion centrique entre des chromosomes acrocentriques). b) Translocation pour le bras court [iso(Yp)], c’est-à-dire des chromosomes Y formés par
réciproque entre un chromosome 16 et un chromosome 19. deux bras courts en miroir de chaque côté d’un centromère, et des
translocations Y-autosomes. La caractéristique commune de ces rema-
niements de structure du chromosome Y chez des patients infertiles est la
perte d’une partie plus ou moins grande de la région euchromatique
serait liée aux mouvements des chromosomes à la méiose, dont le
(Yq11) du bras long (Figure 87-3).
moment critique est certainement le stade pachytène au cours duquel les
chromosomes homologues vont s’apparier sous forme de bivalents et La constatation, chez six patients azoospermiques, de délétions termi-
procéder à des recombinaisons génétiques. À ce stade, les deux gono- nales avec des points de cassure chromosomiques situés en Yq11 a très
somes sont également appariés mais sur un segment particulier situé à rapidement permis d’affirmer la présence d’un facteur de contrôle de la
l’extrémité de leur bras court, la région PAR1 (pseudo-autosomal region), spermatogenèse dans cette région critique du chromosome Y, le facteur
et sont surtout inactivés au sein d’une structure facilement identifiable, AZF (azoospermia factor) [48]. L’existence d’un tel facteur sera ensuite
le corpuscule XY ou vésicule sexuelle, par un mécanisme différent de confirmée par de nombreuses autres observations cytogénétiques mais il
celui mis en œuvre pour l’inactivation de l’un des deux chromosomes X faudra attendre les progrès de la biologie moléculaire pour en com-
femelles, c’est-à-dire indépendant de l’expression du gène Xist, au moins prendre la nature.
chez la souris [50]. Lorsque deux chromosomes de paires différentes sont Grâce à l’utilisation de marqueurs moléculaires, véritables bornes
transloqués, l’appariement méiotique se fait alors sous la forme d’un tri- jalonnant le chromosome Y, il a pu être décrit des patients dont le chro-
valent en cas de translocation roberstonienne ou d’un quadrivalent en cas mosome Y paraissait normal au caryotype, mais qui étaient porteurs de
de translocation réciproque. Leur étude, par coloration à l’argent ou par délétions interstitielles situées dans la région AZF [52]. Ces délétions,
reconstruction tridimensionnelle en microscopie électronique, a révélé apparues de novo chez ces hommes infertiles, n’étaient pas chevau-
de nombreuses zones d’asynapsis, principalement localisées aux extrémi- chantes, ce qui, d’emblée, permettait de supposer la nature multigénique
tés. Ces zones de mauvais appariement seraient reconnues au même titre
que l’X et l’Y non appariés, entraînant dès lors l’association des chromo-
somes transloqués au corpuscule XY, ce qui est confirmé par des études
microscopiques portant sur des biopsies testiculaires chez des hommes
porteurs d’une translocation [20]. Le résultat de ce comportement anor-
mal est que les segments autosomiques inclus dans le corpuscule XY 2
adoptent une configuration identique à celle des gonosomes inactivés et Y en anneau
que leur niveau de transcription génique est alors considérablement 1 r(Y)
Iso Yp
diminué, voire aboli [22]. L’inactivation de fragments chromosomiques
d’autosomes impliqués dans une translocation pourrait ne se faire que
dans un pourcentage variable de cellules méiotiques, ce qui expliquerait
une atteinte testiculaire parfois modérée chez certains patients et les dif-
férences observées entre des sujets porteurs d’un même remaniement
chromosomique.
3
Les relations particulières entre les chromosomes transloqués et le FISH-SRY
corpuscule XY expliquent en partie que ces anomalies du caryotype
soient préférentiellement associées aux troubles de la gamétogenèse chez Iso-dicentrique Y normal
l’homme plutôt que chez la femme. Cependant, il est probable qu’elles Yp Délétion
Yq
entraînent une certaine hypofertilité féminine qui passe généralement
inaperçue, mais qui peut être révélée lorsqu’elle est associée à un facteur
Figure 87-3 Anomalies du chromosome Y visibles sur un caryotype en rap-
d’infertilité masculine. Ainsi les caryotypes des couples effectués dans
port avec une infertilité masculine. (1) Isochromosomes Y : une cassure-
les bilans pré-ICSI, technique le plus souvent motivée par une infertilité recollement au niveau du centromère ou dans le début du bras long
de l’homme, révèlent-ils une fréquence accrue d’anomalies chez les aboutit à un chromosome Y anormal constitué de deux bras courts en
femmes [18]. miroir, séparés ou non par un peu de bras long. Le gène du détermi-
Les particularités dans l’appariement méiotique des chromosomes nisme testiculaire, SRY, normalement présent à l’extrémité du bras
transloqués sont également valables pour des chromosomes porteurs court, se retrouve en deux exemplaires (double flèche en FISH). (2) Y en
d’une inversion, notamment paracentrique, c’est-à-dire n’incluant pas le anneau : chromosome Y refermé sur lui-même, aboutissant à un chro-
centromère. Dans ce dernier cas, la figure formée à la méiose est celle mosome punctiforme (flèche) sur le caryotype. (3) Délétion terminale
d’une boucle qui rétablit l’appariement homologue. En cas de recombi- du bras long. Ces anomalies cytogénétiques ont en commun la perte
naison à l’intérieur de cette boucle, se forme un chromosome totalement totale ou partielle de la partie proximale du bras long qui contient le fac-
anormal possédant deux centromères qui vont bloquer la cellule au teur AZF.
622 TESTICULES
du facteur AZF. Trois sites préférentiels de délétions furent ensuite prise en compte et à son caractère idiopathique ou non [43]. Le chiffre
décrits, définissant les loci AZFa, AZFb et AZFc. La détermination de la le plus vraisemblable se situe autour de 10 %. De plus, l’association de
séquence du chromosome Y [44], mettant en évidence de très nom- microdélétions du chromosome Y à d’autres pathologies affectant la
breuses séquences d’origine rétrovirale et de grands segments répétés spermatogenèse, comme une varicocèle ou des antécédents de cryp-
(amplicons) organisés en palindromes, a révélé que les délétions AZF torchidie, est possible, ce qui sous-estime probablement cette fré-
survenaient par recombinaison anormale entre des séquences rétrovirales quence établie sur des séries de patients avec une infertilité
(AZFa) [25] ou entre des amplicons (AZFb et c) (Figure 87-4) [30, 40]. idiopathique [28].
De nombreuses séries de patients azoospermiques ou oligozoosper- Touchant des régions différentes du chromosome Y, les délétions
miques ont été publiées, montrant que l’incidence des microdélétions affectent de nombreux gènes et aboutissent à des atteintes testiculaires
du chromosome Y varie de 3 à 28 % selon les études, du fait de diffé- variables. Les délétions d’AZFa sont le plus souvent associées à la perte
rences d’échantillonnage quant à la gravité de l’atteinte spermatique des cellules germinales et à un SCO, celles d’AZFb à un blocage en
Male-specific region
Yp Yq
cen
P1
P5 P4 IR2 P3 P2
1 Mb cen P8 P7 P6
Yp Yq
10
P3
8 P2 5
2 3 P1.2 2 P1.1
cen qter
u1
b1
u2
b2
u3
g1
b3
g2
g3
b4
t1
t2
r1
r2
r3
r4
1 Mb Délétion AZFc classique
Figure 87-4 Structure moléculaire du chromosome Y. Les zones d’éléments répétés (amplicons)
sur le bras long sont organisées en larges palindromes qui favorisent la survenue de recombinai-
sons anormales à l’origine de délétions ; la délétion AZFc correspond ainsi à la recombinaison
des bras palindromiques b2 et b4. (Modifié d’après [44].)
Spermogramme
Oligozoospermie Azoospermie
Répéter l’examen à 3 mois Répéter l’examen à 3 mois
Modérée Sévère Nature non Nature

ou extrême obstructive obstructive
Chercher une cause apparente ou un antécédent
Infection Absence
ou séquelles bilatérale
Idiopathique Non idiopathique d’infection des canaux
déférents
Recherche Caryotype Traiter la cause Traitement Étude

d’une microdélétion si < 10 millions/ml si possible adapté du gène
de l’Y si < 2 millions/ml CFTR
Figure 87-5 Arbre décisionnel pour l’exploration d’une infertilité masculine.

méiose et celles d’AZFc à des défauts de la spermatogenèse qui peuvent 16. FENSTER L, et al. J Androl. 1997;18:194-202.
être relativement modérés [53]. En effet, certains patients délétés pour 17. GAILLARD DA, et al. J Urol. 1997;158:1549-52.
AZFc montrent seulement une oligozoospermie, en général sévère, mais 18. GEKAS J, et al. Hum Reprod. 2001;16:82-90.
qui pourrait expliquer les rares cas de transmission naturelle [7]. Si les 19. GRIVEAU JF, et al. Reprod Biomed Online. 2006;12:14-8.
20. GUICHAOUA MR, DE et al. Hum Genet. 1991;87:709-15.
relations génotype-phénotype sont bien définies pour les délétions AZFa
21. GUTTENBACH M, et al. Hum Genet. 1997;99:474-7.
et AZFb, rendant inutile toute biopsie testiculaire, le diagnostic de 22. JAAFAR H, et al. Cytogenet Cell Genet. 1993;64:273-80.
l’atteinte testiculaire chez un patient délété pour AZFc doit tenir compte 23. JACOBS PA, et al. Nature. 1959;183:302-3.
de l’extrême variabilité qui peut exister entre des régions différentes d’un 24. JAMIN SP, et al. Novartis Found Symp. 2002;244:157-64.
même testicule, voire entre des tubes séminifères voisins, rendant ainsi 25. KAMP C, et al. Hum Mol Genet. 2000;9:2563-72.
aléatoire le résultat des biopsies. 26. KLINEFELTER HF, et al. J Clin Endocrinol. 1942;2:615-27.
Actuellement, l’attention se porte vers l’étude des délétions partielles 27. KOLIBIANAKIS EM, et al. Arch Androl. 1992;28:213-22.
des régions AZF, notamment de la région AZFc, et de leur implication 28. KRAUSZ C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:3606-12.
dans la survenue des infertilités masculines. Parmi ces délétions par- 29. KUMAGAI J, et al. J Biol Chem. 2002;277:31283-6.
tielles, la délétion gr/gr, initialement décrite comme un facteur de prédis- 30. KURODA-KAWAGUCHI T, et al. Nat Genet. 2001;29:279-86.
31. MARTIN RH, et al. Clin Genet. 1995;47:42-6.
position à l’infertilité [39], serait en fait un polymorphisme dont
32. MAU-HOLZMANN UA. Cytogenet Genome Res. 2005;111:317-36.
l’éventuel effet négatif sur la spermatogenèse pourrait dépendre de 33. MCCALLUM T, et al. Hum Reprod. 2001;16:282-8.
l’haplogroupe de chromosome Y dans lequel elle survient [38]. 34. MROZ K, et al. Hum Reprod. 1998;14:1151-6.
En conclusion, la recherche des causes d’infertilité masculine, et 35. OLESEN C, et al. Mol Hum Reprod. 2001;7:11-20.
notamment des causes génétiques, doit tenir compte des données cli- 36. PERDRIX A, et al. Hum Reprod Update. 2013;19:527-41.
niques et biologiques obtenues chez les hommes atteints (Figure 87-5). 37. RAVE-HAREL N, et al. Am J Hum Genet. 1997;60:87-94.
C’est un élément indispensable à la prise en charge thérapeutique de ces 38. RAVEL C, et al. Fertil Steril. 2006;85:229-31.
patients. 39. RAVEL C, et al. Gynecol Obstet Fertil. 2009;37:901-7.
40. REPPING S, et al. Nat Genet. 2003;35:247-51.
41. RIVES N, et al. Mol Hum Reprod. 2000;6:107-12.
BIBLIOGRAPHIE 42. SHI Q, et al. Am J Med Genet. 2000;93:40-6.
43. SIFFROI JP, et al. Méd Sci. 2000;16:307-15.
1. ASCHIM EL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:5105-9. 44. SKALETSKY H, et al. Nature. 2003;423:825-37.
2. AUGER J. Asian J Androl. 2010;12:36-46. 45. SYKIOTIS GP, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:3019-27.
3. BENZACKEN B, et al. Hum Reprod. 2001;16:2646-51. 46. TEMPLADO C, et al. Mol Hum Reprod. 2013;19:634-43.
4. BERGÈRE M, et al. Hum Reprod. 2002;17:32-7. 47. TESARIK J, et al. Hum Reprod. 2004;19:611-5.
5. BLANCO J, et al. Hum Reprod. 2001;16:887-92. 48. TIEPOLO L, et al. Hum Genet. 1976;34:119-24.
6. CANTO P, et al. J Hum Genet. 2003;48:86-90. 49. TUERLINGS JH, et al. Eur J Hum Genet. 1998;6:194-200.
7. CHANG PL, et al. Hum Reprod. 1999;14:2689-94. 50. TURNER JM, et al. J Cell Sci. 2002;115:4097-105.
8. CHILLON M, et al. N Engl J Med. 1995;332:1475-80. 51. VAN ASSCHE E, et al. Hum Reprod. 1996;11 (Suppl. 4):1-24.
9. CHU CS, et al. EMBO J. 1991;10:1355-63. 52. VOGT P, et al. Hum Genet. 1992;89:491-6.
10. CLAUSTRES M, et al. Hum Mutat. 2000;16:143-56. 53. VOGT PH, et al. Hum Mol Genet. 1996;5:933-43.
11. CLAVERT A, et al. Andrologie. 1997;7:443-9. 54. WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO laboratory manual for the
12. CUPPENS H, et al. J Clin Invest. 1998;101:487-96. examination and processing of human semen, 5th ed. Geneva: World
13. DUBIN L, et al. Fertil Steril. 1971;22:469-74. Health Organization; 2010.
14. DUMUR V, et al. Lancet. 1990;336:512. 55. YOSHIDA A, et al. Cytogenetic survey of 1,007 infertile males. Urol
15. ESCALIER D. Hum Reprod Update. 2001;7:191-210. Int. 1997;58:166-76.
88 ANALOGUES DE LA GnRH
Nathalie Chabbert-Buffet et Philippe Bouchard
La découverte du rôle crucial joué par la GnRH et du caractère pulsa-

tile de sa sécrétion dans la vie reproductive a été rapidement suivie par la
mise au point de traitements de l’infertilité faisant appel à la GnRH elle-
même, ou à ses analogues. La GnRH native administrée de manière pul-
satile à l’aide de minipompes [36] a démontré son efficacité dans le trai- 1) Activation
tement de l’infertilité d’origine hypothalamique. Les premiers analogues Inactivation
de la GnRH ont été synthétisés dans les mois qui ont suivi la découverte
de la structure décapeptidique de la GnRH en 1971 par l’équipe de
GT
A. Schally [5, 11]. Parmi les analogues de la GnRH, on distingue les ago-
nistes des antagonistes de la GnRH. Dès 1978, il fut clair que l’adminis- 2) Désensibilisation
tration répétée d’agonistes de la GnRH aboutissait en fait à une LH LH
inhibition de la fonction gonadotrope avec un effondrement des sté-
roïdes sexuels, ceci après une phase initiale de stimulation [16]. Plusieurs Inactivation 1) Activation 2)

Traité Dendocrinologie 2éd

Transféré par

Informations du document

Titre original

Copyright

Formats disponibles

Partager ce document

Partager ou intégrer le document

Options de partage

Avez-vous trouvé ce document utile ?

Ce contenu est-il inapproprié ?

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Traité Dendocrinologie 2éd

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Ce document est la propriété exclusive de rolly junior louzolo-kimbembe (rlouzolokimbembe@gmail.

com) - 17 avril 2021 à 15:33

Dans d’autres collections

Direction éditoriale : Jean-Marc Bocabeille

Édition : Béatrice Brottier

Composition : Nord-Compo (Villeneuve-d’Ascq)

UZZAN Bernard, Praticien hospitalier, laboratoire de Pharmacologie, hôpital Avicenne, Bobigny.

Avant-propos, par PHILIPPE CHANSON et JACQUES YOUNG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXXI

Rôle des récepteurs nucléaires dans l’activation génique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

Chapitre 12 Embryologie de la thyroïde et implications physiopathologiques, par JULIANE LÉGER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87

Chapitre 22 Goitre non toxique, par CLAIRE BOURNAUD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152

Chapitre 30 Nodules et goitres multinodulaires toxiques, par FRANÇOISE BORSON-CHAZOT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199

Médicaments entraînant des modifications de la concentration des protéines de transport. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263

Traitement des sécrétions ectopiques d’ACTH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317

Chapitre 55 Insuffisance surrénale de l’adulte, par HERVÉ LEFEBVRE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364

Particularités péri-opératoires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 435

Chapitre 63 Développement des glandes parathyroïdiennes, par CAROLINE SILVE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 439

Hypercortisolisme et corticothérapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 501

Chapitre 73 Différenciation sexuelle, par RODOLFO REY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 513

Formes réversibles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 568

Chapitre 88 Analogues de la GnRH, par NATHALIE CHABBERT-BUFFET et PHILIPPE BOUCHARD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 624

Chapitre 90 Cycle menstruel, par NATHALIE CHABBERT-BUFFET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 641

Chapitre 98 Ovaires polykystiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 687

Modèles de carcinogenèse mammaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 769

Macro-adénomes hypophysaires de découverte fortuite : la chirurgie est-elle nécessaire ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 880

Risques induits par les perturbateurs endocriniens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1083

Liste des principales abréviations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1097

PhilippeCHANSON et Jacques YOUNG

Peptide signal Hélice amphiphatique Segment Pro

Domaine catalytique Domaine trans-membranaire

d’AA basiques [11]. Certaines de ces enzymes, comme PCSK3 (furine),

GRPP Glucagon SP1 MPGF Exocytose

Des récepteurs concentrent

ARF-GDP libre Les v-SNARE, empaquetées lors du

ARF-GTP recrute des

Figure 1-8 Transfert des peptides d’un compartiment à l’autre de la cellule.

Les hormones stéroïdiennes se divisent en cinq classes qui se lient à

Prégnénolone 17α-Hydroxy- Déhydroépi-

11-Désoxy- 11-Désoxycortisol DHEAS

DHEAS 5-DIOL-FA 5-DIOL-S

Intact, normal Rôle de l’intracrinologie chez la femme

DHEAS sérique (mol/L)

Œstradiol (E2) DHEA

Figure 2-6 Représentation schématique de la double source de stéroïdes 2 1

ne souffre pas uniquement d’un déficit en œstrogènes ovariens mais BIBLIOGRAPHIE

Organes Figure 3-1 Organisation du système sympathique.

tractus respiratoire Ces neurones préganglionnaires établissent ensuite

Figure 3-2 Étapes cytoplasmique et granulaire de la biosyn- GTP

Stockage vésiculaire Sécrétion des catécholamines

Figure 3-3 Biosynthèse, stockage vésiculaire, sécrétion

Récepteurs adrénergiques post-synaptiques

vésiculaires (VAMP : vesicle-associated membrane proteins) et neuronales

Figure 3-4 Métabolisme des catécholamines. ADHM : OH OH

Terminaison nerveuse Figure 3-5 Importance relative des catécholamines et des

N-terminale extracellulaire, trois boucles extracellulaires (extracellular

Protéines G diffusion du signal. L’hydrolyse secondaire du GTP en GDP détermine

Pi RGS B Petites protéines G

enzymes adénylyl cyclases (AC). Il est ensuite dégradé en 5’-AMP (5’-

Voie des récepteurs TK et voie Mutations inhibitrices des RCPG

Androgènes Testostérone, R1881 Cyprotérone Fonctions sexuelles Prostate, muscle, os

SNC : système nerveux central.

Figure 5-1 Schéma du mécanisme général d’action Hormone Cellule cible

Gène 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Figure 5-2 Structure génomique, organisation de