REPUBLIQUE DU CAMEROUN REPUBLIC OF CAMEROON

****** ******
Paix-Travail-Patrie Peace-Word-Fatherland
****** ******
Université de Ngaoundere University of Ngaoundere
****** ******
Faculté des Sciences Faculty of Sciences

TRAVAIL PERSONNEL DE L’ETUDIANT

UE : Chimie des Substances Naturelles 2 (CHO543)

THEME : LES MACROLIDES

Réalisé par :
KAGONBE GAPILY 19A346FS

Enseignante : Dr Fodjo Magne

MASTER II

ANNEE ACADEMIQUE 2023-2024

 PLAN DU TRAVAIL
Introducion
1 Historique ........................................................................................................................................ 4
2 Classification des différents groupes............................................................................................... 4
3 Biosynthèse des macrolides ............................................................................................................ 6
3.1 Aspects généraux .................................................................................................................... 6
3.2 Macrolide à 14 membres ........................................................................................................ 7
3.2.1 Erythromycine ................................................................................................................. 7
3.2.2 Biosynthèse de l'aglycone : formation de l'érythronolide B ........................................... 9
3.2.3 Biosynthèse des sucres de l'érythromycine .................................................................... 9
3.2.4 Réactions terminales ....................................................................................................... 9
3.2.5 Enzymes intervenant dans la biosynthèse de l'érythromycine ..................................... 10
3.3 Macrolides à 16 membres ..................................................................................................... 10
3.3.1 Tylosine.......................................................................................................................... 10
3.3.2 Biosynthèse de l'aglycone ............................................................................................. 12
3.3.3 Biosynthèse des dérivés de sucres et glycosidation...................................................... 12
3.3.4 Enzymes intervenant dans la biosynthèse de la tylosine .............................................. 12
3.4 Régulation de la biosynthèse des macrolides ....................................................................... 13
4 Mode d’action ............................................................................................................................... 14
4.1 Pénétration dans la bactérie ................................................................................................. 14
4.2 Mécanismes d’action intracellulaire ..................................................................................... 15
5 Concentrations critiques des macrolides ...................................................................................... 17
6 Spectre d’activité antibactérienne ................................................................................................ 17
7 Résistances .................................................................................................................................... 18
7.1 Mécanismes des résistances acquises................................................................................... 18
7.1.1 Modification de la cible ................................................................................................. 19
7.1.1.1 Par méthylation ......................................................................................................... 19
7.1.1.2 Mutations ribosomales.............................................................................................. 19
8 Pharmacocinétique ....................................................................................................................... 19
8.1 Biodisponibilité ...................................................................................................................... 20
8.2 Métabolisme et élimination .................................................................................................. 20
8.3 Pénétration tissulaire ............................................................................................................ 20
9 Pharmacodynamie......................................................................................................................... 21
9.1 Effet antibactérien ................................................................................................................. 21
9.2 Paramètres pharmacodynamiques ....................................................................................... 21

1
 9.3 Effet postantibiotique ........................................................................................................... 22
10 Effets sur l’immunité ................................................................................................................. 22
11 Effets secondaires ..................................................................................................................... 22
Conclusion
References

2
Introduction
Les macrolides sont des antibiotiques à spectre étroit, particulièrement actifs sur les
germes intracellulaires. Leur excellente biodisponibilité explique une utilisation large en
pratique de ville. Les macrolides sont constitués d'un macrocycle lactonique (partie aglycone
ou platénolide) auquel sont liés des sucres aminés et/ou des désoxysucres. Ils sont actifs sur les
bactéries à gram positif et agissent au niveau des ribosomes. Ils agissent également au niveau
des ribosomes mitochondriaux et chloroplastiques de cellules eucaryotes (1).

Selon le nombre d'atomes du cycle de la partie aglycone, les macrolides sont classés en
macrolides à 12, 14 et 16 membres, pour les plus connus. Parmi les nombreux macrolides
découverts pendant les 30 dernières années, plusieurs sont produits industriellement :
oléandomycine et érythromycine (macrolides à 14 membres) ; spiramycine, josamycine,
midécamycine et tylosine (macrolides à 16 membres) (1).

La biosynthèse du cycle lactonique s'effectue par condensation d'unités acyl-activées.

L'identification de l'origine des atomes de carbone des cycles lactoniques de certains macrolides
montre que cette partie a comme précurseurs une ou plusieurs unités d'acides gras à courtes
chaînes : acétate, propionate et butyrate activés. Ainsi, l'érythromycine est produite après
condensation d'unités propionates ; la spiramycine et la tylosine ont comme précurseurs les
acides gras à 2, 3 et 4 atomes de carbone (1).

Notre travail a pour obejctif de donner l’origine synthetique des macrolides, leurs mode
d’action, leurs spectre d’activité…, nous avons choisi de nous focaliser sur la biosynthèse de
deux antibiotiques macrolides : l'érythromycine (macrolide à 14 membres), et la tylosine
(macrolides à 16 membres), Ces macrolides sont commercialement importants, utilisables dans
la médecine vétérinaire, dans la nutrition animale et dernièrement dans la médecine humaine.

3
1 Historique

Le terme de macrolide désigne spécialement un groupe d'antibiotiques basiques et

lipophiles, dont la structure chimique est constituée d'un noyau lactone macrocyclique et de
sucres aminés et/ou de désoxysucres (2).

Depuis 30 ans, un certain nombre d'antibiotiques macrolides tels que l'érythromycine, la

leucomycine, la tylosine, la spiramycine etc ..., ont été découverts et produits industriellement.

Les progrès des méthodes analytiques, l'utilisation des éléments radioactifs marqués (3H, 14C),
13
du C en résonance magnétique nucléaire (RMN), l'utilisation des mutants de biosynthèse,
d'agents inhibiteurs et les apports récents de la biologie moléculaire ont fait qu'à l'heure actuelle
les différentes voies de biosynthèses des macrolides ont été élucidées pour la plupart.

Le marché mondial des antibiotiques représente une valeur de l'ordre de 60 milliards de francs,
soit environ 13% du marché pharmaceutique. Parmi ces antibiotiques, les macrolides
représentaient 8,1% en 1986 (3).

2 Classification des différents groupes

Bien que les macrolides aient été classés en se basant sur les caractéristiques de leurs
spectres d'absorption (4), la classification basée sur la structure chimique reste encore la plus
utilisée. En effet, ces macrolides sont classés selon le nombre d'atomes du squelette du
macrocycle lactonique, en macrolides à 12, 14 et 16 membres, pour les plus connus et les plus
typiques. Sur la base de la biosynthèse de l'aglycone, les macrolides peuvent être divisés en 3
groupes.

a/ L'aglycone des macrolides du premier groupe est biosynthétisé par condensation d'unités
propionates. Ce sont surtout les macrolides à 14 membres tels que l'érythromycine.

b/ L'aglycone des macrolides du second groupe est biosynthétisé par condensation d'unités
acétates et propionates. Ce second groupe rassemble une varièté des macrolides à 12, 14 et 16
membres tels que la méthymycine, la pikromycine et la magnamycine. L'aglycone des
macrolides du troisième groupe est biosynthétisé par condensation d'unités acétates,
propionates et butyrates. Ce dernier groupe contient la majorité des macrolides à 16 membres
tels que la tylosine, la spiramycine, la leucomycine, la rosamycine etc ....

4
Ce troisième groupe peut être subdivisé à son tour en sous-groupes, selon la nature et la varièté
de leurs sucres ainsi que des fonctions portées par leur aglycone (5). Omura et Nakagawa (1981)
(6) distinguent 4 sous-groupes (figure).

Magnamycin tylosin
A

Juvenimicin A2 Chalcomycin
A3

Figure 1 : Classification des macrolides à 16 membres basée sur la nature du noyau lactonique.
(6)

- Le sous-groupe c1 est représenté par la magnamycine et la leucomycine et comprend, entre

autres, la spiramycine et la midécamycine.

- Le sous-groupe c2 est représenté par la tylosine.

- Le sous-groupe c3 est représenté par la juvénimycine A2.

- Le sous-groupe c4 comprend la chalcomycine, la neutramycine et l' aldagamycine.

5
3 Biosynthèse des macrolides

3.1 Aspects généraux

La biosynthèse des macrolides s'effectue en trois étapes : la formation de l'aglycone, la
biosynthèse des sucres et les réactions terminales qui incluent l'attachement des sucres et de
fines modifications des intermédiaires du macrolide. En général, le squelette lactonique de
l'antibiotique macrolide (partie aglycone) prend naissance grâce à la condensation des petites
molécules et en particulier les unités acétate, propionate et butyrate. L'intervention de ces petites
molécules a été démontrée par utilisation de précurseurs marqués au l3C et RMN. Ainsi,
Streptomyces flavocromagenes utilise pour la biosynthèse de l'aglycone une molécule d'acétate
et six de propionates (7). En plus des études par traceurs isotopiques, de simples additions de
précurseurs facilitant la production d'antibiotique indiquent la participation de ces précurseurs
dans la production de l'aglycone. Raczynska-Bojanowska et al. (1976) (8) ont stimulé la
production de l'érythromycine chez S. erythreus par addition de propionate ou de propanol. Une
autre technique utilisée pour l'étude de la synthèse de l'aglycone a été l'utilisation d'inhibiteurs
spécifiques tels que la cérulénine. Cette molécule inhibe spécialement l'enzyme condensante
("condensing-enzyme") impliquée dans la condensation de l'acyl-ACP avec le malonyl-CoA au
cours de la biosynthèse des acides gras (9). La cérulénine empêche la production d'autres
métabolites que les acides gras : leucomycine et tylosine (10). L'addition des composés
lactoniques à des milieux de fermentation de Streptomyces en présence de cérulénine permet la
synthèse des antibiotiques. La cérulénine n'a pas d'effet sur le métabolisme des sucres, et semble
agir uniquement sur la synthèse de l'aglycone. Ceci suggère un mécanisme de condensation des
précurseurs semblable à celui de la synthèse des acides gras.

Les études sur la synthèse de la partie "sucres" sont très limitées. Il a été montré que le D-
glucose était un précurseur essentiel, mais les étapes séquentielles de transformation des sucres
et leur attachement ne sont pas connus. Leur rôle est toutefois essentiel dans l'entité antibiotique.
D'après les travaux réalisés par Corcoran (1971) (11) sur leur mode d'action antibactérienne, il
ressort que la nature des sucres et leurs positions sur le noyau lactonique joue effectivement un
rôle primordial sur leurs activités biologiques.

La dernière étape de la biosynthèse des antibiotiques macrolides s'effectue par l'intermédiaire

des réactions terminales. Il s'agit tout d'abord de la formation des liaisons glycosidiques entre
l'aglycone et les dérivés de sucres, puis sur le cycle lactonique, de réactions d'oxydations, de
réductions et d'acylations, conduisant finalement aux antibiotiques macrolides actifs (12).

6
3.2 Macrolide à 14 membres
3.2.1 Erythromycine
L'érythromycine est un antibiotique macrolide, ayant une structure lactonique à 14 membres
et deux sucres dont l'un contient un groupe diméthylamine basique (figure 2). L'érythromycine
A est le principal antibiotique, il est utilisé cliniquement pour traiter les infections causées par
les gram+. La molécule lactonique de base est l'érythronolide B. Sur cette molécule se greffent
deux sucres, le cladinose et le désosamine. Ce dernier est le même chez toutes les
érythromycines. Les différentes érythromycines se distinguent par des fonctions situées sur
deux parties du cycle lactonique (R1 et R3) et deux parties du cladinose (R2 et R4). Les
érythromycines B, C et D sont moins actives que la A sur les bactéries gram+ et ne sont pas
utilisées en clinique. Les érythromycines E et F dont les structures ont été établies par Martin
et al. (1975) (13) possèdent une faible activité antibactérienne.

Les différentes étapes et voies de biosynthèse de l'érythromycine sont résumées dans les figures
3 a et b.

7
Figure 2 : Structures chimiques des érythromycines, macrolides principales à 14 membres.

8
Figure 3 : Voies de biosynthèse de l'érythromycine.

(a) : d'après (13).

(b) : Les étapes bloquées possibles chez S. erythreus dans le cas des mutants 2NU 153, 9El
262 et SEl 57 sont indiquées. Les composés obtenus sone (1) éryt.bronolide B. (2) 3-0-
mycarosyl-érythronolide B. (3) érythromycine D, (4) érythromycine B, (5) érythromycine C
et (6) érythromycine A (13).

3.2.2 Biosynthèse de l'aglycone : formation de l'érythronolide B

L'érythronolide B est un excellent modèle de la biogenèse de l'aglycone à 14 membres. En
se basant sur les études des précurseurs marqués, il a été trouvé que l'aglycone de
l'érythromycine prend naissance à partir d'une condensation séquentielle d'une molécule de
propionyl-CoA et 6 molécules de méthylmalonyl-CoA. (14).

3.2.3 Biosynthèse des sucres de l'érythromycine

Vanek et Majer (1967) (15) suppose que le glucose entre en réaction en se liant avec le
désoxythymidine diphosphate (DTDP). Ensuite, le DTDP est libèré et le L-mycarose est attaché
à l'érythronolide B. A ce niveau, la conversion de L-mycarose en Lcladinose s'effectue (16).

3.2.4 Réactions terminales

La première réaction terminale est la glycosylation de l'érythronolide B avec le L-mycarose,
donnant ainsi lieu à 3- mycarosylérythronolide B. L'étape suivante implique la glycosylation
sur le C-5 avec la D-désosamine formant ainsi l'érythromycine D (17).

9
3.2.5 Enzymes intervenant dans la biosynthèse de l'érythromycine
Une unité propionate et six de méthylmalonate entrent dans le squelette du noyau sous leurs
formes actives. L'activation du propionate s'effectue en deux étapes, la première implique la
formation du propionyl-phosphate catalysée par l'acétate kinase (18). Chez S. erythreus,
l'activation du propionate s'accompagne par une augmentation de la synthèse de
l'érythromycine (19). La carboxylation du propionyl-CoA est catalysée par la propionyl-CoA
carboxylase (EC 6.4.1.3) (20). Hunaiti et Kolattukudy (21) ont étudié deux autres enzymes
impliquées dans le métabolisme des précurseurs de l'érythronolide, la méthylmalonyl-CoA
mutase (EC 5.4.99.2) et la malonyl-CoA décarboxylase (EC 4.1.1.9). La C6 érythronolide
hydroxylase représente un complexe enzymatique responsable de l'oxydation de 6-
désoxyérythronolide B. La dernière étape, concernant la 0- méthy lation en 3" du L-mycarose
en L-cladinose (conversion de l'érythromycine C en A) est catalysée par l'érythromycine C
méthyltransférase (22).

3.3 Macrolides à 16 membres

3.3.1 Tylosine
La tylosine a été initialement décrite par McGuire et al. (1961) (23). Sa structure est
constituée d'un cycle lactonique à 16 membres (tylactone) et de trois dérivés de sucres : un sucre
aminé, le mycaminose et deux sucres neutres, le mycarose et le mycinose. Le noyau lactonique
est caractérisé par une fonction aldéhyde greffée en position 6 du cycle (C-20) et un système de
doubles liaisons conjuguées (de C-9 à C-13) associé à une fonction cétone. Le système
conjugué, qui a une absorbance maximale à 282 nm, est très important pour la détection et la
quantification de la tylosine et de ses dérivés.

La configuration de la tylosine a été récemment confirmée par Jones et al., 1982 (24). La
tylosine est produite commercialement par Streptomyces fradiae (ATCC 19609; NRRL 2702).
Sa production par Streptomyces hygroscopicus (25) et par S. rimosus (26) a été aussi rapportée.
La tylosine est exclusivement utilisée en médecine vétérinaire contre les infections causées par
les bactéries gram+ et en nutrition animale comme facteur de croissance. Son activité est due à
l'inhibition de la synthèse protéique par un mécanisme impliquant les liaisons de l'antibiotique
aux ribosomes (27).

La biosynthèse de la tylosine peut être divisée en deux grandes parties : d'abord la formation du
protylonolide, puis sa conversion en tylosine. Au cours de cette dernière partie, des réactions
d'oxydation et de réduction s'effectuent en association avec l'attachement des trois sucres sur le

10
cycle lactonique. Chez S. fradiae, une paire de mutants co-synthétiques, les souches 261 et NP-
10, a été obtenue (28). Cultivés séparèment, ces mutants ne produisent pas de tylosine ; en
culture mixte, ils la produisent. Il a été montré que la souche 261, bloquée au niveau de la
biosynthèse du mycaminose, accumule le protylonolide. Cette lactone est convertie en tylosine
par l'autre mutant NP-1 0 qui lui, est déficient vis-à -vis de la formation de protylonolide. Ainsi,
ces expériences mettent en évidence les deux grandes étapes impliquées dans la biosynthèse de
la tylosine.

Figure 4 : Structure chimique de la tylosine.

11
Figure 5 : Schema de biosynthse de la tylosine (29)

3.3.2 Biosynthèse de l'aglycone

L'étude de l'incorporation des précurseurs radioactifs dans la tylosine indique que le
protylonolide est formé par condensation de cinq propionates, deux acétates et un butyrate
(30). Des travaux de O'hagan et al. (1983) (31) montrent que toutes les fonctions cétone de la
tylosine dérivent de l'acétate, du propionate ou du butyrate. Ces auteurs ont étudié
l'incorporation de ces molécules marquées (13c, 180) dans la tylactone. Ils suggèrent que la
biosynthèse du protylonolide est semblable à celle de l'érythronolide de l'érythromycine. La
formation de la tylactone est le résultat de deux oxydations dont la première aboutit à la
formation du groupement aldéhyde à partir du méthyl en position C20. La deuxième
oxydation correspond à l'hydroxylation du méthyl en position c23 (31).

3.3.3 Biosynthèse des dérivés de sucres et glycosidation

Rien n'est publié sur la biosynthèse des dérivés de sucres. En ce qui concerne les étapes de
glycosidation du cycle lactonique, Baltz et al. (1983) (32), ont caractérisé plusieurs mutants
bloqués dans la biosynthèse de tylosine.

3.3.4 Enzymes intervenant dans la biosynthèse de la tylosine

L'aglycone de la tylosine, le protylonolide, serait synthétisé sous le contrôle de la
protylonolide synthétase qui est un complexe enzymatique correspondant à celui des acides
gras synthétases. Cette hypothèse est confortée par plusieurs expériences utilisant la cérulénine,

12
inhibiteur de cette enzyme, et bloquant la production de tylosine (33). L'acétyl-CoA, le
propionyl-CoA et le méthylmalonyl-CoA sont formés par action de la propionyl-CoA
carboxylase (EC 6.4.3.1) et de la méthylmalonyl-CoA carboxyltransférase (EC 2.1.3.1). Ces
enzymes ont été étudiées dans des cultures de S. fradiae productrice de la tylosine (34). Leurs
activités spécifiques sont maximales pendant la synthèse de la tylosine. La glutamate
déshydrogénase (EC 1.4.1.2) a été détectée chez S. fradiae (35). Cette enzyme semble jouer un
rôle dans la formation de l'aglycone, par l'intermédiaire du succinyl-CoA, précurseur à la fois
du méthylmalonyl-CoA et du propionyl-CoA. Ceci pourrait rendre compte également de
l'implication de certaines enzymes du cycle glyoxylique, ainsi que de celles du cycle
tricarboxylique comme la citrate synthétase dans cette synthèse de l'aglycone. Plusieurs autres
enzymes intérviennent spécifiquement dans la biosynthèse de la tylosine, entre autres, les 20 et
23- hydroxylases qui jouent un rôle important dans l'oxydation du noyau lactonique de la
tylosine (36).

3.4 Régulation de la biosynthèse des macrolides

Les différentes étapes des voies biosynthétiques des macrolides sont assez bien établies
; cependant, les mécanismes de régulation des activités des enzymes impliquées dans ces étapes
restent peu connus. Dans le but d'augmenter le rendement de biosynthèse des antibiotiques, il
est très important de connaître ces mécanismes de régulation pour pouvoir espèrer modifier les
étapes clés de la voie de biosynthèse des macrolides. Le progrès dans la compréhension de la
biosynthèse des macrolides et sa régulation ont été tardifs en regard de l'importance de ces
molécules. Beaucoup d'observations empiriques sur les facteurs nutritionels et les conditions
physico-chimiques affectant la biosynthèse de ces antibiotiques ont été décrites, mais elles ont
peu aidé à la compréhension des mécanismes de la biosynthèse des macrolides (37).

Bien que l'érythromycine ait été le macrolide le plus étudié, il y a peu d'études sur la régulation
de biosynthèse. Stark et al. (1961) (37) ont étudié les facteurs nutritionnels contrôlant la
production de l'érythromycine en notant que la production de l'antibiotique sur un milieu
synthétique commençait seulement après épuisement totale de la source d'azote et que cette
production était très élevée lorsque la leucine ou la valine étaient utilisées comme source de
carbone et d'azote.

Dépassant ce stade global d'analyse d'effets de certains facteurs nutritionnels, de nombreux

travaux ont cherché à établir des corrélations entre certaines activités enzymatiques et la
production de l'antibiotique. Il a été montré que la propionyl-CoA carboxylase chez S. erythreus

13
atteint son maximum d'activité pendant la phase de la production de l'érythromycine (38). Par
addition au milieu de croissance de propanol (39) ou de citrate, cette activité enzymatique se
voit augmentée, mais elle diminue par l'addition d'acétate et de pyruvate. Le niveau de la
propionate kinase est également élevé au moment de la phase active de la formation de
l'antibiotique. D'après Hunaiti et Kolattukudy (1984) (40), l'activité de la méthylmalonyl-CoA
mutase et la vitesse de la production de l'érythromycine A évoluent simultanément chez S.
erythreus. Plusieurs étapes des voies biosynthétiques de l'érythromycine A sont inhibées par
leurs propres produits, ainsi m vivo, l'érythronolide B inhibe sa propre formation (41).

En ce qui concerne la biosynthèse des macrolides à 16 membres, les études des régulations ont
porté essentiellement sur la tylosine. Tout d'abord, les travaux ont tenté d'apprécier les effets
régulateurs des sources d'énergie et des sources d'azote, effets classiques dans la synthèse de
nombreux antibiotiques (42). La régulation par la charge énergétique a été appréciée par Vu-
Trong et al. (1980, 1981) (43). L'excès de glucose dans les milieux permet d'accroître le pool
intracellulaire des dérivés adénylés pendant la phase de production de l'antibiotique. L'excès de
glucose entraîne une chute de la production de tylosine, et une chute des activités des enzymes
méthylmalonyl-CoA carboxyltransférase et propionyl-CoA carboxylase. Ces résultats
suggèrent que la concentration intracellulaire et/ou le pool des dérivés adénylés pourraient être
des effecteurs intracellulaires qui contrôleraient la biosynthèse de la tylosine chez S. fradiae.

Des travaux récents sur la régulation de la biosynthèse de la tylosine par l'ammonium (44)
montrent que ce dernier, ajouté lors de la trophophase, exerce un effet négatif sur la production
du macrolide. Parallèlement à cette chute de la biosynthèse de la tylosine, on note la diminution
de différentes activités enzymatiques. La biosynthèse du macrocycle lactonique semble être la
cible de l'action de l'ammonium (45). D'autre part, il semble que le catabolisme de certains
acides aminés comme la valine, l'isoleucine et la thréonine, précurseurs du protylonolide,
soitinhibé et réprimé par l'ammonium (46).

4 Mode d’action

4.1 Pénétration dans la bactérie

La pénétration des macrolides dans la bactérie semble s’effectuer par diffusion passive car
aucun transporteur spécifique n’a été mis en évidence. L’interaction avec les bactéries à Gram
positif est facilitée par l’absence de membrane externe. Pour les bactéries à Gram négatif, la
diffusion passive est restreinte par le lipopolysaccharide, molécule amphipathique lipophobe.
Les macrolides gagnent l’espace périplasmique par les porines qui régulent le flux des

14
molécules suivant leur hydrophilie, leur charge et leur taille. La variation de structure des
porines selon les espèces bactériennes explique en partie la sensibilité aux différents
macrolides. Pour atteindre leur cible, le ribosome bactérien, les macrolides gagnent le
cytoplasme en traversant la bicouche lipidique de la membrane interne par diffusion passive.
Ce mécanisme met en jeu un différentiel de pH entre l’intérieur et l’extérieur du cytoplasme.
La charge des macrolides varie en fonction du pH et les formes non protonées passent
rapidement la bicouche lipidique pour atteindre le milieu interne plus acide. Ceci conditionne
également l’accumulation préférentielle des macrolides dans les polynucléaires neutrophiles,
les macrophages et les lysosomes (47).

Figure 6 : Pénétration dans les bactéries à Gram négatif. LPS : lipopolysaccharides (47).

4.2 Mécanismes d’action intracellulaire

Le ribosome bactérien est formé par deux sous-unités 30S et 50S. Cette dernière est
constituée par l’ARN ribosomal (ARNr) 23S et de nombreuses protéines de liaison. Le tunnel,
formé par les domaines de l’ARNr 23S et des protéines ribosomales (dont L4 et L22), permet
l’élongation de la chaîne polypeptidique. Les macrolides agissent en inhibant la synthèse
protéique bactérienne de deux manières (48) :

15
Figure 7 : Ribosome bactérien. ARNm : acide ribonucléique messager ; ARNt : acide
ribonucléique de transfert.

Figure 8 : Modes d’action des macrolides (48).

A. Blocage de l’assemblage des deux sous-unités ribosomales.

B. Blocage du tunnel et décrochement prématuré du peptidyl-acide ribonucléique de tranfert.

• à un stade précoce de la synthèse protéique, ils se fixent sur la sous-unité 50S du ribosome
bactérien et bloquent l’assemblage des deux sous-unités 30S et 50S ;

• ils inhibent la traduction de l’ARN messager par le ribosome bactérien ; le site de liaison de
l’érythromycine A est localisé à proximité du tunnel qui permet la synthèse des polypeptides ;

16
en bloquant sa sortie du tunnel, la liaison stoechiométrique de l’érythromycine à la sous-unité
50S (par formation de ponts hydrogènes avec des résidus adénines de l’ARNr 23S) empêche
l’élongation de la chaîne polypeptidique, ce qui entraîne un décrochement prématuré du
peptidyl-tRNA (48).

5 Concentrations critiques des macrolides

Une souche bactérienne est dite résistante lorsque la concentration la plus élevée de
l’antibiotique permettant sa croissance in vitro est supérieure à la concentration obtenue in vivo.
De multiples paramètres pharmacologiques interviennent : concentration sérique au pic,
concentration sérique après la demi-vie, concentration sérique minimale disponible pendant 4
heures et liaison aux protéines plasmatiques lorsqu’elle dépasse 75 % (49).

Cela permet de définir la concentration critique inférieure correspondant schématiquement à la

concentration plasmatique de l’antibiotique administré à la posologie recommandée. Cette
définition pénalise les macrolides qui atteignent en général des concentrations tissulaires et
intracellulaires très supérieures aux concentrations plasmatiques. La concentration critique
supérieure peut être définie comme étant la concentration obtenue, soit dans le plasma par
augmentation de la posologie, soit dans les sites infectieux où l’antibiotique peut se concentrer.
Un micro-organisme est dit sensible si la concentration minimale inhibitrice (CMI) de
l’antibiotique est inférieure ou égale à la concentration critique inférieure. Il est dit résistant si
la CMI est supérieure à la concentration critique supérieure. Dans les autres cas, il est dit
intermédiaire. La concentration critique inférieure pour l’érythromycine, la roxithromycine, la
clarithromycine, la spiramycine, la josamycine et la midécamycine est inférieure ou égale à 1
mg/l. Pour l’azithromycine, elle est inférieure ou égale à 0,5 mg/l et pour la dirithromycine elle
est inférieure ou égale à 0,12 mg/l. La concentration critique supérieure pour tous les macrolides
est supérieure à 4 mg/l (49).

6 Spectre d’activité antibactérienne

Son établissement est basé sur des données bactériologiques in vitro (Tableau 1), des
données de pharmacocinétique et des données issues d’essais thérapeutiques. (50-53) Les tests
standards d’activité in vitro ne sont pas toujours prédictifs de l’activité in vivo en raison de
plusieurs particularités, telles que présence de métabolites possédant une activité
antibactérienne, forte concentration intracellulaire (l’antibiotique pouvant ensuite être relargué
dans le milieu), activité pH dépendante. Les données présentées ici sont issues du répertoire des

17
spectres d’activité antimicrobienne validés par la commission d’autorisation de mise sur le
marché (AMM). (54) La classification est strictement basée sur la sensibilité naturelle et repose
sur une inhibition des souches par les concentrations atteintes après administration du
médicament aux posologies validées par l’AMM. Cela ne préjuge pas de l’évolution des
mécanismes et de la fréquence de la résistance. Une fourchette de la fréquence observée des
résistances acquises est indiquée si elle dépasse 10 %. La classe « modérément sensible »
correspond aux souches de sensibilité intermédiaire. Une réponse clinique satisfaisante peut
être attendue si les concentrations de l’antibiotique au site de l’infection sont supérieures aux
concentrations critiques.

Tableau 1 : Concentration minimale inhibitrice (CMI) 90 (mg/l) des macrolides sur

différents micro-organismes (d’après 50-53).

7 Résistances

7.1 Mécanismes des résistances acquises

Ils peuvent s’associer et conférer ainsi un haut niveau de résistance. (54)

18
7.1.1 Modification de la cible
7.1.1.1 Par méthylation
C’est le mécanisme le plus répandu. Il induit une modification de l’ARN ribosomal 23S,
empêchant la fixation de l’antibiotique. Cette résistance est appelée MLSb car elle entraîne une
résistance croisée aux macrolides, lincosamides et composant B des streptogramines. Elle est
codée par le gène erm exprimé par de nombreuses espèces (Gram positif, spirochètes,
anaérobies) porté par des plasmides et des transposons. Elle peut être constitutive, le plasmide
portant alors fréquement d’autres déterminants de résistance, en particulier une résistance à la
pénicilline par production de pénicillinase. Elle peut être inductible et n’apparaître qu’en
présence des macrolides en C14 et en C15. Staphylocoques. Le gène ermA est prédominant
chez le staphylocoque méti-R et porté par un transposon, ermC est prédominant chez le
staphylocoque méti-S et porté par un plasmide. Cette résistance est inductible par les macrolides
en C14 et C15 mais pas par les composés en C16 ni la clindamycine. Streptocoques (3, 13, 14)
et entérocoques. erm B, ermTR (sous ensemble de ermA) ont été détectés chez les streptocoques
b-hémolytiques. Cette résistance est inductible par de nombreux macrolides notamment les
composés en C16 et la clindamycine. Bacteroides sp. et anaérobies. Ils sont porteurs du gène
de résistance erm F (55).

7.1.1.2 Mutations ribosomales

Deux principaux types de mutations ont été décrits :

 mutation des résidus adénines A2058 (phénotype de résistance de type mlSb) et A2059
(phénotype de type ml) codé par le gène rrl ; il existe quatre copies de ce gène chez le
pneumocoque et une ou deux chez Helicobacter et Mycobacterium avium ; la résistance
à l’érythromycine apparaît quand la mutation porte sur deux copies ; cette mutation est
présente chez Helicobacter et Mycobacterium avium, et a été récemment identifiée chez
Streptococcus pneumoniae,3 Chlamydiae trachomatis et Treponema pallidum ;
 mutation des protéines L4 et L22 codée par les gènes rplv et rpld (résistance de type
MSb) apparue chez le pneumocoque et non transférable ; cette mutation est encore rare
et confère un haut niveau de résistance (56).

8 Pharmacocinétique
L’étude de la pharmacocinétique des macrolides est compliquée par plusieurs paramètres.
(57) Après une absorption digestive variable (Tableau 2), il existe un cycle entérohépatique
complexe. (58) L’excrétion biliaire est saturable et, au-delà des doses indiquées dans le Tableau

19
2 pour chaque molécule, les quantités supplémentaires d’antibiotique passent dans la circulation
générale. L’excrétion urinaire ne dépasse pas les 15 %

Tableau 2 ; Pharmacocinétique des macrolides (d’après (58)).

8.1 Biodisponibilité
L’absorption digestive des macrolides est assez bonne mais dépendante de l’acidité
gastrique pour les molécules les plus anciennes comme l’érythromycine. Ce problème est en
partie résolu avec les nouvelles molécules. La biodisponibilité orale semble dose-dépendante
et marquée par une grande variabilité individuelle. La prise simultanée de nourriture ne modifie
pas l’absorption des formes microencapsulées d’érythromycine, dirithromycine,
roxithromycine et clarithromycine, mais augmente l’absorption de stéarate d’érythromycine et
diminue celle d’azithromycine. La biodisponibilité est en grande partie diminuée par un
important effet de premier passage hépatique (59).

8.2 Métabolisme et élimination

Le métabolisme des macrolides est principalement hépatique et l’élimination est
essentiellement biliaire. Seuls 5 à 10 % de la dose ingérée sont éliminés sous forme active par
voie urinaire. La plupart des métabolites sont inactifs. Une exception notable est la
clarithromycine dont le principal métabolite, le 14OH, possède une activité antibiotique
intrinsèque (59).

8.3 Pénétration tissulaire

La distribution tissulaire des macrolides est globalement excellente dans tous les tissus
excepté le liquide céphalorachidien où elle est très médiocre, empêchant leur utilisation pour le
traitement des méningites bactériennes. Les concentrations tissulaires sont élevées. Dans le

20
tissu pulmonaire, elles sont proches de2à6 mg/kg pour toutes les molécules. Elles sont très
supérieures à la concentration sanguine pour la plupart des macrolides, le rapport allant de cinq
à dix pour l’érythromycine à dix à 100 pour l’azithromycine. (59) La clarithromycine présente
des concentrations tissulaires supérieures aux concentrations sériques, même si ces dernières
sont généralement supérieures aux CMI des organismes sensibles. (60) La roxithromycine, en
revanche, présente des concentrations sériques élevées légèrement supérieures aux
concentrations tissulaires. Les concentrations intracellulaires sont particulièrement élevées, en
particulier dans les polynucléaires neutrophiles et les macrophages. En comparaison à
l’érythromycine, l’azithromycine possède une faible concentration extracellulaire, une forte
capacité de pénétration intracellulaire, et une demivie intra- et extracellulaire longue (61-62).

9 Pharmacodynamie

9.1 Effet antibactérien

Les macrolides sont bactériostatiques à faibles concentrations mais possèdent une activité
bactéricide à fortes concentrations sur certaines espèces bactériennes : les staphylocoques, les
streptocoques et Haemophilus influenzae. Cette activité antiHaemophilus est plus importante
pour l’azithromycine. Le pH optimal est de 8. Ils perdent 90 % de leur activité en milieu acide.
La clarithromycine possède la particularité d’avoir un métabolite principal actif, le 14-OH-
clarithromycine, dont l’activité est inférieure, mais synergique, à celle de la clarithromycine
excepté sur Haemophilus influenzae où elle est deux fois plus élevée (62).

9.2 Paramètres pharmacodynamiques

Il existe peu de données dans la littérature dans le cadre des macrolides. Cependant, deux
paramètres revêtent une importance particulière :

 T> CMI représente le temps entre deux administrations pendant lequel les
concentrations sériques de l’antibiotique sont supérieures à la CMI ; ce paramètre est
corrélé à l’efficacité de tous les macrolides ; ils ont un effet bactériostatique temps-
dépendant ;
 ASC/CMI représente l’aire sous la courbe des concentrations sériques de l’antibiotique
rapportée à la CMI ; l’efficacité de certains macrolides comme la clarithromycine et
l’azithromycine dépend également de ce parametre (63).

21
9.3 Effet postantibiotique
Il existe un effet postantibiotique (défini comme la persistance d’une activité inhibitrice
alors que la concentration d’antibiotique est tombée en dessous de la CMI) important,
commun à tous les macrolides. Dans le cas des macrolides, il peut être expliqué par le taux de
dissociation de l’antibiotique de sa cible, à savoir le ribosome bactérien. Sur les espèces
sensibles, après un contact de 2 heures à des concentrations de quatre à cinq fois la CMI, il
varie entre 2 et 4 heures. Le temps d’exposition et l’augmentation de la concentration des
macrolides prolonge cet effet postantibiotique jusqu’à un maximum (64-65).

10 Effets sur l’immunité

Les macrolides sont réputés avoir un effet immunomodulateur et anti-inflammatoire dont le

mécanisme est encore mal élucidé. Ils agiraient par le biais d’une modulation de l’inflammation
dans les cellules épithéliales en inhibant l’activation de facteurs de transcription (NFkB). Cela
entraînerait une inhibition du chimiotactisme des cellules de l’inflammation (polynucléaires
neutrophiles), de la synthèse de cytokines, de l’expression des molécules d’adhésion et de la
production d’anions superoxydes par les polynucléaires neutrophiles. Dans les bronches, ils
diminueraient l’hypersécrétion de mucus et l’hyperréactivité. L’effet immunomodulateur des
macrolides en C14 et C15 aurait été observé pour certaines pathologies comme l’asthme, la
polypose nasale et la sinusite chronique, la mucoviscidose, la pneumonie organisée
cryptogénique (COP). Ils interagiraient également avec la production de biofilm formé par
Pseudomonas aeruginosa (66-68).

11 Effets secondaires
Les macrolides sont des molécules globalement bien tolérées, entraînant des effets
secondaires peu fréquents et habituellement sans gravité. La fréquence d’effets secondaires
rapportés dans les essais thérapeutiques de la clarithromycine, de la roxithromycine et de
l’azithromycine est de 4,1 à 10,3 %. Les effets secondaires les plus fréquents sont d’ordre
gastrointestinal : nausées, vomissements, diarrhées et douleurs abdominales. La tolérance est
néanmoins dépendante de la molécule. Les effets digestifs s’observent principalement avec
l’érythromycine dans 20 à 30 % des cas. Ils sont secondaires à un effet prokinétique, agoniste
direct de la motiline. Celui-ci est parfois employé dans les services de réanimation par
l’administration de faibles doses d’érythromycine. Le risque de sélection de résistance par cette
pratique a été soulevé. Des modifications de la fonction hépatique peuvent être observées. Elles
sont généralement purement biologiques, modérées et transitoires, et peuvent être d’origine
22
toxique ou allergique Des acouphènes ou une surdité, réversibles, peuvent survenir en cas
d’insuffisance rénale ou hépatique préexistante. Des torsades de pointes ont été rarement
décrites chez des patients recevant de l’érythromycine par voie intraveineuse. Le risque ne
surviendrait qu’en cas de pathologie cardiaque préexistante, d’hypokaliémie ou chez des
patients recevant des antiarythmiques. Les formulations intraveineuses d’érythromycine
peuvent entraîner des veinites aux points d’injection. Ces inconvénients se retrouvent
également pour les formes injectables de spiramycine et clarithromycine. Ont été
exceptionnellement décrits : rash ; choc anaphylactique ; vertige ; urticaire ; prurit ; céphalées
; insomnie ; somnolence ; thrombopénie ; leucopénie ; éosinophilie ; stomatite ; colite
pseudomembraneuse ; syndrome de Stevens-Johnson et de Lyell ; ictère (69-71).

23
Conclusion

Les macrolides restent des antibiotiques largement prescrits en raison de leur bonne
tolérance et de leur facilité de prescription. L’évolution récente des résistances de nombreux
pathogènes a considérablement diminué leur intérêt en traitement probabiliste, hormis pour
les infections à germes intracellulaires. Des indications particulières telles que les MAC ou H.
pylori les rendent indispensables. Cette famille d’antibiotique est en renouvellement grâce, en
particulier, à l’avènement de ses dérivés semi-synthétiques que sont les kétolides qui ont fait
l’objet d’une monographie récente dans l’EMC (72).

24
REFERENCES

(1) Mohamed Laakel (1992). Biosynthese de la spiramycine par streptomyces ambofaciens

: regulation de la biosynthese et caracterisation de l'acetate kinase et des systemes
fournisseurs du malonyl-coa. Hal open science 10-46
(2) Woodward. R. B., (1957). Struktur und Biogenese der Makrolide. Eine neue Klasse von
Naturstoffen. Angew. Chem, 69, 50-58.
(3) Larpent. J. P., Sanglier. J. J., (1989). Biotechnologie des antibiotiques Masson, ed.
(4) Hütter. R., Keller-Schierlein. W., Zahner. H., (1961). Zur systematik der
Actinomyceten. 6. Die Produzenten von Makrolid-Antibiotika. Arch. Mikrobiol, 39,
158-194.
(5) Corcoran. J. W., (1981). Biochemical mechanisms in the biosynthesis of the
erythromycins. In Antibiotics, IV, Biosynthesis.J. W. Corcoran, ed). 132-175.
(6) Omura. S., Nakagawa. A., (1981). Biosynthesis of 16 membered macrolide antibiotics.
In antibiotics. Biosynthesis. J. W. Corcoran. ed, IV, 175-192.
(7) Omura. S., (1976). The antibiotic cerulenin, a new tool for biochemistry as an inhibitor
of fatty acid synthesis. Bacteriol. Rev, 40, 681-697.
(8) Raczynska-Bojanowska. K., Rafalski. A., Ostrowska-Krysiak. B., (1976).
Carboxylation of propionyl-CoA in erythromycin biosynthesis. Acta. Biochem. Pol, 17,
331-338.
(9) Greenspan. M. D., Macknow. R. C., Omura. S., (1977). The effect of cerulenin on sterol
biosynthesis in saccharomyces cerevesiae. Lipid, 12, 729-731.
10 Takeshima. H., Kitao. C., Omura. S., (1977). Inhibition of the biosynthesis of
leucomycin, a macrolide antibiotic, by cerulenin. J. Biochem, 81. 1127-1132.
11 Corcoran. J. W., McAlpine. T. S., (1971). Enzymatic 0-methylation of erythromycin C
as the final step in the biogenesis of erythromycin A. Fed. Proc, 30, 1168.
12 Neuzil. J., Hostalek. Z., (1986). Enzymes of secondary metabolism and the biosynthesis
of macrolide antibiotics. Folia. Microbiol, 31, 402-421.
13 Martin. J. R., Egan. R. S., Goldstein. A. W., Collum. D., (1975). Extension of
erythromycin biosynthetic pathway. Isolation and structure of erythromycin E.
Tetrahedron, 31, 1985-1989.
14 Masamune. S., Bates. G. S., Corcoran. J. W., (1977). Macrolides. Recent progress in
chemistry and biochemistry. Angew. Chem. (Ind. Ed. Engl), 16, 585- 607.

25
15 Vanek. Z., Majer. J., (1967). Macro li de antibiotics. 1 n Antibiotics, II, Biosynthesis. J.
W. Corcoran, ed. 154-188.
16 Corcoran. J. W., (1975). S-Adenosylmethionine: Erythromycin C 0-methyltransferase.
Methods. Enzymol, 43, 48
17 Martin. J. R., Perun. T. J., Girolami. R. L., (1966). Studies on the biosynthesis of the
erythromycins. 1. Isolation and structure of an intermediate glycoside, 3-a-L-
mycarosylerythronolide B. Biochem, 5, 2852-2856.
18 Ruczaj. Z., Sawnor-Korszynska. D., Raczynska-Bojanowska. K., (1969). Propionate
and acetate kinase in Streptomyces. Bull. Acad. Pol. Sei, 17, 531-533.
19 Raczynska-Bojanowska. K., Ruczaj. Z., Ostrowska-Krysiak. B., Roszkowski. J.,
Gaworowska-Michalik. J., Sawnor-Korszynska. D., (1970). Precursors and control in
erythromycin biosynthesis. Acta. Microbiol. Pol. Ser B2, 19, 103-110.
20 Raczynska-Bojanowska. K., Rafalski. A., Ostrowska-Krysiak. B., (1976).
Carboxylation of propionyl-CoA in erythromycin biosynthesis. Acta. Biochem. Pol, 17,
331-338.
21 Hunaiti. A. R., Kolattukudy. E. P., (1982). Isolation and characterization of an acyl-
coenzyme A carboxylase from an erythromycin-producing Streptomyces erythreus.
Arch. Biochem. Biophys, 216, 362-371.
22 Corcoran. J. W., McAlpine. T. S., (1971). Enzymatic 0-methylation of erythromycin C
as the final step in the biogenesis of erythromycin A. Fed. Proc, 30, 1168.
23 McGuire. J. M., Boniece. W. S., Higgins. C. E., Hoehn. M. M., Stark. W. M., Westhead.
J., Wolf. R. N., (1961). Tylosin, a new antibiotic: 1. Microbiological studies. Antibiot.
Chemother, 11, 320-327.
24 Jones. N. D., Chaney. M. O., Kirst. H. A., Wild. G. M., Baltz. R. H., Hamill. R. L.,
Paschal. J. W., (1982). Novel fermentation products from Streptomyces fradiae: X-ray
crystal structure of 5-0-mycarosyl-tylactone and proof of the absolute configuration of
tylosin. J. Antibiot, 35, 420-425.
25 Jensen. A. L., Darken. M. A., Schultz. J. S., Shay. A. J., (1964). Relomycin: Flasks and
tank fermentation studies. Antimicrob. Agents. Chemother, 1963, 49-53.
26 Pape. H., Brillinger. G., (1973). Stoffwechsel prdukite von Mikroorganismen. 113. Mitt.
Biosynthese von Thymidin-diphospho-mycarose durch ein zellfreis System aus
Streptomyces rimosus. Arch. Mikrobiol, 88, 25-35.
27 Higashide. E., (1984). The macrolide properties, biosynthesisand fermentation. Chap,
15. In Biotechnology of industrial antibiotics. E. J. Vandamme, ed. 451-509.

26
28 Omura. S., Kitao. C., Matsubara. H., (1980). Isolation and caracterization of a new 16
membered lactone, protylonolide, from a mutant of tylosin-producing strain,
Streptomyces fradiae, KA-427. Chem. Pharm. Bull, 29, 1963-1965.
29 Omura. S., Nakagawa. Pirou. F., Lukacs. G., precursors of 16 membered 97' 6600-6604.
A., Takeshima. H., Atsumi. K., (1975). Biosynthetic studies using macro li de antibiotic
leucomycin A3. J. Miyazawa. J., 13C enriched Am. Chem. Soc, 8, 17-20.
30 Omura. S., Takeshima. H., Nakagawa. A., Miyazawa. J., Pirou. T., Lukacs. G., (1977).
Studies on the biosynthesis of 16 membered macrolide antibiotics using carbone-13
magnetic resonance spectroscopy. Biochem, 16, 2860-2866.
31 O'hagan. D., Robinson. J. A., Turner. D. L., (1983). Biosynthesis of the macrolide
antibiotic tylosin: origin of the oxygen atoms in tylactone. Chem. Soc. Commun, 1337-
1340.
32 Baltz. R. H., Seno. E. T., Stonesifer. J., Wild. G. M., (1983). Biosynthesis of the
macrolide antibiotic tylosin a preferred pathway from tylactone to tylosin. J. Antibiot,
36, 131-141.
33 Greenspan. M. D., Macknow. R. C., Omura. S., (1977). The effect of cerulenin on sterol
biosynthesis in saccharomyces cerevesiae. Lipid, 12, 729-731.
34 Vu-Trong. K., Bhuwapathanapun. S., Gray. P. P., (1980). Metabolic regulation in
tylosin-producing Streptomyces fradiae: Regulatory role of adenylate nucleotide pool
and enzymes involved in biosynthesis of tylonolide precursors. Antimicrob. Agents.
Chemother, 17, 519-525.
35 Bhuwapathanapun. S., Gray. P. P., (1981). Production of the macrolide antibiotic tylosin
in feed-batch culture. J. Ferment. Technol, 5, 419-421.
36 Omura. S., Tomoda. H., Yamamoto. S., Tsukui. M., Tanaka. H., (1984). Studies on two
dioxygenases involved in the synthesis of tylosin in S. fradiae. Bioch. Biophys. Acta,
802, 141-147.
37 Stark. W. M., Daily. W. A., Mc Guire. J. M., (1961). A fermentation study of the
biosynthesis of tylosin in synthetic media. Sei. Rep. Super. Sanita, 1, 340-354.
38 Corcoran. J. W., (1981). Biochemical mechanisms in the biosynthesis of the
erythromycins. In Antibiotics, IV, Biosynthesis. J. W. Corcoran, ed. 132-175.
39 Stark. W. M., Daily. W. A., Mc Guire. J. M., (1961). A fermentation study of the
biosynthesis of tylosin in synthetic media. Sei. Rep. Super. Sanita, 1, 340-354.

27
40 Hunaiti. A. R., Kolattukudy. E. P., (1984). Source of methylmalonylcoenzyme A for
erythromycin synthesis: methylmalonyl-CoA mutase from S. ery~hreus. Antimicrob.
Agents. Chemother, 25, 173-178.
41 Spizek. J., Chick. M., Corcoran. J. W., (1966). The biogenetic relationship of the
erythromycins and the lactone of erythromycin B. Antimicrob. Agents. Chemother,
1965, 138-143.
42 Martin. J. F., Demain. A. L., (1980). Control of antibiotic biosynthesis. Microbiol. Rev,
44, 230-251.
43 Vu-Trong. K., Bhuwapathanapun. S., Gray. P. P., (1980). Metabolic regulation in
tylosin-producing Streptomyces fradiae: Regulatory role of adenylate nucleotide pool
and enzymes involved in biosynthesis of tylonolide precursors. Antimicrob. Agents.
Chemother, 17, 519-525.
44 Vu-Trong. K., Gray. P. P., (1987). Influence of ammonium on the biosynthesis of the
macrolide antibiotic tylosin. Enz. Microb. Technol, 9, 590-593.
45 Tanaka. Y., Taki. A., Masuma. R., (1986). Mechanism of nitrogen regulation of
protylonolide biosynthesis in S. jradiae. J. Antibiot, 39, 813-821.
46 Vancura. A., Rezanka. A., Basarova. G., (1986). Effect of ammonium ion on the
composition of fatty acids in Streptomyces fradiae, producer of tylosin. FEMS. Microb.
Lett, 48, 357-360.
47 Kosowska K, Credito K, Pankuch GA, Hoellman D, Lin G, Clark C (2004). Activities
of two novel macrolides, GW773546 and GW708408, compared with those of
telithromycin, eythromycin, azithromycin, and clarithromycin against Haemophilus
influenzae. Antimicrob Agents Chemother, 48, 4113-4119.
48 Leclercq R, Courvalin P (2002). Resistance to macrolides and related antibiotics in
Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother, 46, 2727-2734.
49 Comité de l’antibiogramme de la société française de microbiologie. Communiqué
2005. http://www.sfm.asso.fr/doc/download.php? doc= DiU8C&fic=
Communiqu%E9_.pdf
50 Bauernfeind A (1993). In vitro activity of dirithromycin in comparison with other new
and established macrolides. J Antimicrob Chemother, 31, 39-49.
51 Peters DH, Clissold SP (1992). Clarithromycin. A review of its antimicrobial activity,
pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs, 44, 117-164.

28
52 Peters DH, Friedel HA, McTavish D (1992). Azithromycin. A review of its
antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and clinical efficacy. Drugs , 44,
750-799.
53 Plouffe JF, Breiman RF, Fields BS, Herbert M, Inverso J, Knirsch C, et al (2003)
.Azithromycin in the treatment of Legionella pneumonia requiring hospitalization. Clin
Infect Dis, 37, 1475-1480.
54 AFFSAPS (2004). Spectres d’activité antimicrobienne. Répertoire de spectres validés
par la commission d’autorisation de mise sur le marché.
http://agmed.sante.gouv.fr/pdf/5/atb.pdf
55 Prunier AL, Malbruny B, Tandé D, Picard B, Lecercq R (2002). Clinical isolates of
Staphylococcus aureus with ribosomal mutations conferring resistance to macrolides.
Antimicrob Agents Chemother, 46, 3054-3056.
56 Canu A, Malbruny B, Coquemont M, Davies TA, Applebaum PC, Leclercq R (2002).
Diversity of ribosomal mutations conferring resistance to macrolides, clindamycin,
streptogramin, and telithromycin in Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents
Chemother, 46, 125-131.
57 Williams JD, Sefton AM (1993). Comparison of macrolide antibiotics. J Antimicrob
Chemother, 31, 11-26.
58 Foulds G, Shepard RM, Johnson RB (1990). The pharmacokinetics of azithromycin in
human serum and tissues. J Antimicrob Chemother, 25, 73-82.
59 Malbruny B, Nagai K, Coquemont M, Bozdogan B, Andrasevic AT, Hupkova H, et al
(2002). Resistance to macrolides in clinical isolates of Streptococcus pyogenes due to
ribosomal mutations. J Antimicrob Chemother, 49, 935-939.
60 Fraschini F, Scaglione F, Demartini G (1993). Clarithromycin clinical
pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet, 25, 189-204.
61 Sides GD, Cerimele BJ, Black HR, Busch U, DeSante KA (1993). Pharmacokinetics of
dirithromycin. J Antimicrob Chemother, 31, 65-75.
62 Bédos JP (1996). Les antibiotiques d’activité intracellulaire. Lettre Infect, 11, 591-598.
63 Ishiguro M, Koga H, Kohno S, Hayashi T, Yamaguchi K, Hirota M (1989). Penetration
of macrolides into human polymorphonuclear leucocytes. J Antimicrob Chemother, 24,
719-729.
64 Carbon C (1998). Pharmacodynamics of Macrolides, Azalides, and Streptogramins:
effects on extracellular pathogens. Clin Infect Dis, 27, 28-32.

29
65 ] Goldman RC, Scaglione F (2004). The macrolide-bacterium interaction and its
biological basis. Curr Drug Targets Infect Dis, 4, 241-260.
66 Tamaoki J. (2004). The effects of macrolides on inflammatory cells. Chest, 125, 41-51.
67 [37] Rubin BK, Henke MO (2004). Immunomodulatory activity and effectiveness of
macrolides in chronic airway disease. Chest, 125, 70-78.
68 Garey KW, Alwany A, Danziger LH, Rubinstein I (2003). Tissue reparative effects of
macrolide antibiotics in chronic inflammatory sinopulmonary diseases. Chest, 123, 261-
265.
69 Rubinstein E (2001). Comparative safety of the different macrolides. Int J Antimicrob
Agents, 18, 71-76.
70 Abu-Gharbieh E, Vasina V, Poluzzi E, De Ponti F (2004) . Antibacterial macrolides: a
drug class with a complex pharmacological profile. Pharmacol Res, 50, 211-222.
71 Guerin JM, Leibinger F (2002). Why not to use erythromycin in GI motility. Chest, 121,
301-302.
72 Viget N, Legout L, Alfandari S. Kétolides (2005) EMC (Elsevier SAS, Paris), Maladies
infectieuses, 15, 9-11.

30