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Introduction........................................................................................................................................1
CHAPITRE I Généralités sur la mitochondrie
I.1. Evolution de la recherche sur la mitochondrie............................................................................2
I.2. Structure mitochondriale :............................................................................................................3
I.3. Génome mitochondrial..................................................................................................................4
I.4. Fonctions mitochondriales............................................................................................................6
I.4.1. Métabolisme énergétique........................................................................................................6
I.4.2. Production mitochondriale d’ERO......................................................................................13
I.4.3. Mitochondrie et mort cellulaire...........................................................................................14
Conclusion.........................................................................................................................................54
Liste des tableaux
Introduction
Depuis que le premier dysfonctionnement mitochondrial a été décrit dans les années
1960, le rôle central que les mitochondries jouent dans la santé et la maladie a été largement
documenté, beaucoup de ces troubles sont effectivement causés par les médicaments
couramment prescrits, par les vaccins et/ou autres produits chimiques toxiques qui
empoisonnent les mitochondries de notre cerveau, de nos nerfs, de nos muscles et de nos
organes. Nous sommes donc affectés par des maladies évitables d’origine iatrogène, ou
causées par l’industrie.
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CHAPITRE I
Les mitochondries, du mito grec et des chondros, sont des organites producteurs
d'énergie qui existent dans le cytoplasme des cellules eucaryotes, ils ont été décrites par des
histologistes et des cytologistes durant la deuxième moitié du 19ème siècle en tant que
minuscules granulés intracellulaires de différentes tailles et formes.
La découverte par Leonor Michaelis en 1898 qu'ils pourraient être colorés avec le
colorant vert Janus était probablement la première indication qu'ils étaient des sites de
processus redox intracellulaires. Cette notion a été renforcée par une observation d'Otto
Warburg, qui a trouvé en 1913 la consommation d'oxygène par une fraction particulaire
obtenue à partir de dispersions tissulaires.
Cependant, ce n'est qu'après que Albert Claude isolât des mitochondries relativement
pures en quantités substantielles d'homogénats tissulaires par centrifugation différentielle
que les progrès dans l'élucidation de leur importance pour les fonctions cellulaires
accélérèrent.
Dans les années 1930, lorsque Hans Krebs a montré que le cycle de l'acide
tricarboxylique localisé à la mitochondrie, ils ont été reconnus comme des usines chimiques
importantes.
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
En second lieu, les mitochondries ont été reconnus pour jouer un rôle majeur dans
l'initiation et l'exécution de la mort cellulaire programmée (apoptose). Parmi les nouveaux
domaines d'étude, on compte la théorie mitochondriale du vieillissement et les mécanismes
de signalisation intracellulaire. Les mitochondries sont aussi des cibles, primaires ou
secondaires, de nombreux xénobiotiques thérapeutiques et toxiques[1].
Les mitochondries sont des organites fortement compartimentés avec deux membranes,
une membrane mitochondriale externe riche en molécules de cholestérol / porine et une
membrane interne mitochondriale riche en cardiolipine. Ces membranes séparent
fonctionnellement deux régions distinctes, l'espace intermembranaire et la matrice.
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
membrane interne est essentiel pour la fonction mitochondriale. La membrane interne est la
cible la plus courante pour les toxiques mitochondriaux.
La mitochondrie possède son propre génome sous forme d’un ADN bicaténaire et
circulaire, cet ADN est composé de 16 569 paires de bases (Pb) et ne comporte pas d’introns
et sa séquence est entièrement connue.
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
Toutes les protéines codées sont des sous-unités de complexes enzymatiques du système
de la phosphorylation oxydative.
Les 2 ARN ribosomaux, 12 protéines et 14 ARN de transfert (ARNt) sont codés par le
brin lourd alors que le brin léger code quant à lui 8 ARN de transfert et une protéine. Seules 2
régions de l’ADN mitochondrial ne sont pas codantes: une séquence de 1122 paires de bases
(Pb), appelée D-Loop, qui contient l’origine de réplication du brin lourd et les promoteurs du
brin lourd et léger, ainsi qu’une séquence de 30 Pb contenant l’origine de réplication du brin
léger.
D’autre part, la proximité de la chaîne respiratoire qui génère des quantités importantes
d’espèces oxygénées réactives, expose le génome mitochondrial à des dommages
oxydatifs[3].
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
Cependant, il ne s’agit pas de sa seule fonction elle est également impliquée dans la
synthèse d’hormones stéroïdes, de l’hème, l’uréogénèse, dans la signalisation cellulaire,le
maintien de l’homéostasie calcique et dans l’apoptose.
Le métabolisme d'acides gras libres est complexe. Acyl-CoAs, formé dans le cytoplasme
à partir d'acides gras, ne peut pas traverser la membrane mitochondriale interne, ne peut pas
entrer dans la matrice mitochondriale. Les acides gras sont activés avant d'entrer dans la
matrice mitochondriale. L'activation nécessite l'ATP et la acyl-CoA synthase. L'ATP est
hydrolyse en ADP et phosphate inorganique. Les produits finaux de la bêta-oxydation sont les
AcétylCoAs et les équivalents réducteurs.
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
Le transfert des électrons se fait depuis une flavine mononucléotide (FMN) située à
proximité du site de fixation du NADH jusqu’au site de liaison à la quinone via 8 centres Fer-
Soufre, tous également situés dans le bras matriciel.
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
Au niveau du complexe II, le succinate est oxydé en fumarate, fournissant deux électrons
via la réduction du FAD en FADH. Les électrons sont ensuite transférés à l’ubiquinone via les
3 centres Fer-Soufre. Le transfert d’électrons au niveau du complexe II n’est pas couplé à un
transfert de protons. Bien que le rôle de l’hème du complexe II ne soit pas clairement établi,
certaines études avancent que le premier électron transféré à l’ubiquinone pourrait aller et
venir entre l’ubiquinone et l’hème ce qui empêcherait une réaction avec l’oxygène
moléculaire et donc la formation d’espèces réactives de l’oxygène (ERO)[5].
Chez les mammifères, cette enzyme est un dimère, chaque sous-unité du complexe
contenant 11 sous-unités protéiques (10 codées par l'ADN nucléaire et 1 par l'ADN
mitochondrial), un noyau fer-soufre et trois cytochromes (un cytochrome c1 et deux
cytochromes b). La réaction catalysée par le complexe III est l'oxydation d'une molécule
d'ubiquinol et la réduction de deux molécules de cytochrome c.
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L’ATP synthase F0F1ATPase, dernier complexe de la chaine respiratoire est une protéine
massive en forme de champignon. Le flux d’électrons à travers la chaine respiratoire génère
de l’ATP par le processus de la phosphorylation oxydative. La théorie chimio-osmotique,
développé par Peter Mitchell en 1961, propose que les deux processus sont couplés par un
gradient de protons à travers la membrane mitochondriale interne de sorte que la force
motrice des protons due à la différence de potentiel électrochimique (pole négatif du côté de
la matrice) soit le moteur du mécanisme de synthèse de l’ATP.
La force motrice des protons commande une ATP synthase membranaire qui forme de
l’ATP en présence de Pi+ ADP. L’ATP synthase est incluse dans la membrane interne avec
les complexes de la chaine respiratoire. Plusieurs sous-unités de la protéine forment une
sphère appelée F1 autour d’un axe, qui plonge dans la matrice et porte le mécanisme de
phosphorylation. F1 est attaché à un complexe protéique membranaire appelé F0 entraine sa
rotation, et sert de moteur à la production d’ATP dans le complexe F1. On pense que cela se
fait par un mécanisme d’échange de liaison, dans lequel la conformation des sous-unités B de
F est modifiée lors de la rotation de l’axe, passant d’une conformation qui fixe fermement
l’ATP à une autre qui libère de l’ATP pour fixer ADP et Pi de façon à pouvoir former l’ATP
suivant. Des estimations suggèrent que pour chaque NADH oxydé, les complexes I et III
transfèrent chacun quatre protons tandis que le complexe IV en transfère deux [7].
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
F. Les supercomplexes
Le processus normal de transport d'électrons est associé à une fuite de faible niveau
d'électrons qui sont directement donnés à l'oxygène moléculaire. Il en résulte la formation
d'espèces réactives d'oxygène telles que le superoxyde qui peut réagir et endommager les
phospholipides, les protéines et l'ADNmt. Bien que l'anion superoxyde ait une réactivité
chimique limitée, il peut être converti en des espèces plus réactives, par exemple le peroxyde
d'hydrogène (H202) et plus particulièrement le radical hydroxyde via la réaction de Fenton.
Environ 2-4% de l'oxygène total consommé par les mitochondries n'est pas totalement réduit
en eau et se traduit par la formation de ROS. Dans des conditions physiologiques normales,
les cellules sont capables de contrer les effets nocifs du ROS par plusieurs systèmes de
défense antioxydants, lorsque la production de ROS dépasse la capacité des systèmes de
défense antioxydants, le stress oxydatif s'ensuit.
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
Les principales sources de ROS sont le complexe I (source primaire due à avoir la
capacité la plus réduite) avec le complexe III, la monoamine oxydase et le complexe IV
contribuant également à la charge. Les protéines mitochondriales qui sont localisées autour de
la chaine de transport d’électrons (situées principalement dans la matrice ou agissant comme
des transporteurs) sont constamment en danger d'être altérées par le stress oxydatif. De plus,
la dégradation du complexe I et du complexe III par le stress oxydatif peut entraîner une
augmentation de la génération de ROS à partir de ces sites, puis un cycle vicieux s’ensuit. De
plus, l'inhibition chimique de la chaîne respiratoire à des sites multiples augmente encore la
production d'anions superoxyde et, comme telle, la production de ROS induite par un
médicament peut jouer un rôle clé dans l'AOP des composés de ciblage mitochondriaux[9].
Les mitochondries ont joué un rôle crucial dans les voies de mort cellulaire, l'apoptose et
la nécrose.
Les mitochondries ont été fortement impliquées dans le contrôle de la nécrose. La mort
cellulaire par nécrose peut se produire en raison de l'activation de la transition de perméabilité
mitochondriale (PPTm) qui comprend l'effondrement de la force motrice du proton, une
diminution de la production d'ATP et une augmentation de l'hydrolyse de l'ATP par F 0F1-ATP
synthase. En outre, il a été décrit que le gonflement cellulaire pendant la nécrose (en raison
d'altérations dans le cytosquelette et l'inhibition de la pompe Na +/K+) est causée par la
respiration cellulaire altérée et l’épuisement de potentiel membranaire.
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CHAPITRE II
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- Pesticides :
La roténone est une molécule organique naturellement produite par certaines plantes
tropicales, elle entre dans la composition de nombreux pesticides et insecticides.
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
hydrophobe de la membrane interne et l'autre à un site externe sur la face de la matrice. Cette
liaison bloque le transport d'électrons du groupe de déshydrogénase fer-soufre vers CoQ et
entraîne la formation de ROS [13-15].
- Médicaments :
Tranquillisants :
Antiépileptiques :
La phénytoïne est une molécule faisant partie du groupe des hydantoïnes, utilisée en
pharmacie principalement comme antiépileptique cependant il est associé à des dommages
hépatiques.
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
Les études prouvent qu'il y a deux sites d'inhibition par le phenytoine : le premier au
niveau du cytochrome b et le second au niveau du complexe I [15].
Neuroleptiques antipsychotiques :
Anesthésiques locaux :
Des anesthésiques locaux tels que la bupivacaïne sont des amines tertiaires hautement
lipophiles qui sont associées à une cardiotoxicité et à une myotoxicité. Ceci pourrait résulter
en partie de leur capacité à altérer le métabolisme énergétique des mitochondries en faisant
circuler des protons à travers la membrane interne mitochondriale (décrite ci-dessous).
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
Fibrates :
Des études utilisant des hépatocytes cultivés ont montré que les ERO proviennent d'une
inhibition de la respiration mitochondriale par action sur le complexe I [23].
Les biguanides :
laphenformine était largement utilisée, mais les risques d'acidose lactique qu'elle générait,
parfois avec issue fatale, ont fait qu'elle a été retirée de la pharmacothérapie dans la plupart
des pharmacopées (1977 pour les États-Unis). La metformine est beaucoup plus sûre car elle
s'est avérée causer 20 fois moins d'acidose que la phénformine.
De façon intéressante, l'effet antidiabétique de ces biguanides ainsi que l'acidose lactique
ont été attribués à l'inhibition du complexe respiratoire mitochondrial I [21].
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
oxydatif catalysé par P450 (environ 20%) en chlorure de trifluoroacétyle, qui se lie de façon
covalente à des protéines réticulaires endoplasmiques hépatiques, qui agissent comme
haptènes.
- Neurotoxines :
Les inhibiteurs de complexe III ont été explorés pour être utilisés comme antibiotiques,
fongicides, antalgiques et médicaments anticancéreux. Il est important de noter que
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
- Groupe III - Empêche le transfert d'électrons de l'hème vers une quinone ou une
molécule de semiquinone au site Qi du complexe III (par exemple l'antimycine A et la
funiculosine).
Les inhibiteurs du site Qi du complexe III tels que l'antimycine (antibiotique produit à
partir de bactéries du genre Streptomyces) sont spécifiques du complexe cytochrome-bc1
tandis que les inhibiteurs naturels du site Q0 sont moins spécifiques et possèdent une structure
de type ubiquinone qui provoque souvent la co-inhibition du complexe I (bien qu'avec une
puissance nettement inférieure Que l'effet inhibiteur qu'ils exercent sur le complexe III).
Les ions zinc sont également reconnus pour inhiber la chaîne respiratoire mitochondriale
via le complexe III. Le zinc se lie de manière réversible et avec une affinité élevée au site Q 0
du complexe cytochrome-bc1 et est capable d'inhiber la consommation d'oxygène avec une
puissance élevée.
D'autres cations métalliques mono et divalents, tels que Hg2+, Ag+, Cu2+ et Cd2+ inhibent le
complexe mitochondrial III mais avec un rendement inférieur [30].
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
Plusieurs molécules sont inhibitrices de ce complexe IV, comme les petites molécules
oxygénées (NO, CO) qui entrent en compétition sur le site de fixation de l'Oxygène, mais
aussi le Cyanure et l'Azide qui bloque le transfert des électrons , et les inhibiteurs compétitifs
du Cytochrome c (polycations) [30].
Monoxyde de carbone :
Le monoxyde de carbone est un gaz incolore, inodore, non irritant. Il est indétectable par
les mammifères mais particulièrement toxique pour eux. Chez l'Homme, il est la cause de
nombreuses intoxications domestiques, souvent mortelles.
Une fois dans le sang, le CO se fixe sur les hémoprotéines de la façon suivante : 80-85 %
sur l’hémoglobine, 10-15 % sur la myoglobine et 5 % sur les autres composés contenant de
l’hème notamment la cytochrome-oxydases a3.
Le cyanure :
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
Cette inhibition non spécifique bloque l’oxydation des autres complexes situés en amont
de la chaine respiratoire, annulant par conséquent le gradient protonique et toute la synthèse
d’ATP par phosphorylation oxydative.
l'Azide de sodium :
L’ion azoture N- se comporte de manière voisine à l’ion cyanure, il se fixe sur le fer
ferrique de la cytochrome-oxydase a3, et inhibe la chaîne respiratoire mitochondriale. Il
inhibe également de nombreuses autres métallo-enzymes [37] .
D'autres composés ont montré une activité inhibitrice aiguë vis-à-vis l'ATP-synthase
mitochondriale, mais avec moins de puissance que les Oligomycines décrites ci-dessus. Il
s'agit notamment des anesthésiques locaux [39], du paraquat [40], de l'antagoniste des
récepteurs β-adrénergiques propranolol [41] et des composites organostanniques [42].
Les Oligomicines sont des macrolides synthétisés par Streptomyces qui peuvent être
toxiques pour d'autres organismes.
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
Ce processus est dû à la diffusion facilitée des protons dans la matrice mitochondriale par
l'intermédiaire d'une protéine de découplage telle que la thermogénine, ou UCP1[30].
Dans leur revue écrite en 2000, Wallace et Starkov suggèrent que le terme découplage
devrait englober tout processus d'excitation énergétique qui rivalise pour l'énergie avec les
fonctions mitochondriales de routine, et induit ainsi un gaspillage d'énergie métaboliquement
futile. Ils expliquent que cette description englobe toute modification induite par les
xénobiotiques de toute fonction mitochondriale consommatrice d'énergie (comme le transport
d'ions, de métabolites ou de protéines) ainsi que l'idée classique de découplage (dissipation du
gradient de protons et impact sur la production d'ATP) [30].
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
Découpleurs ionophores
Les ionophores sont des composés de diverses structures chimiques qui sont capables de
transporter de petits ions à travers une membrane lipidique. Les ionophores sont généralement
sous-catégorisés en fonction de leurs propriétés physico-chimiques ou leur mécanisme de
transport ionique.Il existe aussi des ionophores spécifiques pour les protons H + nommés
protonophores.
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
- Phénols substitués
Bien que n'étant pas autorisé comme médicament, le 2,4-DNP est encore utilisé
occasionnellement et de nombreux décès sont encore attribués avec des signes et symptômes
tels que l’hyperthermie, malaise, Une insuffisance respiratoire et finalement la mort [43].
Les études In Silico ont confirmé que les phénols substitués se détachaient par mécanisme
protonophorique et révélaient des corrélations importantes entre le découplage et les
propriétés physico-chimiques telles que l'hydrophobicité, l'acidité et la stabilité de la
membrane lipidique [44].
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
Les salicylanilides ont été largement utilisés comme médicaments antihelminitiques, bien
qu'ils soient des découpleurs protonophoriques de phosphorylation oxydative mitochondrial.
Le mécanisme de découplage est similaire à celui des phénols substitués [43].
D'autres composés ont montré une activité protonophorique importante mais moins
éfficace tel que les anti-inflammatoire non stéroïdien avec un groupe ionisé (diclofenac,
aspirine, et l’indométacine) [19].
Les composés cationiques lipophiles (c'est-à-dire ceux contenant une charge positive)
sont accumulés dans les mitochondries, car ils traversent facilement la membrane interne.
Cette accumulation dans la matrice provoque augmentation de la perméabilité membranaire
aux ions avec dissipation du potentiel membranaire requis par l’ATP synthase.
Les ions Pb2+, Hg2+, Cu2+, Cd2+, Ag+ provoquent une dissipation du potentiel membranaire
par transfert électrophorétique du à leurs potentiels membranaires [30].
- Antidépresseurs :
- Les Anesthésiques :
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
Les principaux agents qui agissent par ce mécanisme sont la doxorubicine et le paraquat :
- Anthracyclines :
- Paraquat :
Le paraquat (herbicide interdit en Europe) accepte les électrons du complexe III et les
ramène ensuite à la chaîne respiratoire à un potentiel redox plus élevé. Cela permet aux
électrons de contourner une partie de la chaine respiratoire l'excluant de la production
d'énergie[49].
- La Ménadione
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
Ce découplant est un analogue structural de l’ion phosphate, qui est un substrat essentiel
de l’ATPase. L’arséniate qui s’accumule dans la matrice entre en compétition avec le
phosphate pour la réaction de phosphorylation de l’ADP. Il en résulte la formation d'ADP-
arséniate, composé instable qui s’hydrolyse immédiatement en libérant l’énergie sous forme
de chaleur. L’ATPase travaille alors dans le vide en accélérant la synthèse d'ADP-arséniate à
partir de l’énergie que lui fournit le gradient de protons transmembranaire [30].
Le cycle de Krebs et la β-oxydation des acides gras sont deux voies métaboliques le plus
fréquemment ciblés par le xénobiotiques.
Les inhibiteurs de l'oxydation des substrats mitochondriaux ont pour la plupart des cas
une structure semblable aux substrats naturels et vont interférer avec le métabolisme.
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
L’idée que des médicaments puissent altérer les fonctions mitochondriales, dans le foie et
d’autres tissus comme les muscles, est apparue notamment lorsqu’il a été rapporté la survenue
chez des individus traités de symptôme observables également chez des patients présentant
des maladies mitochondriales d’origine génétique ou un syndrome de Reye dont la
physiopathologie implique des dysfonctionnements mitochondriaux sévères [51].
Les inhibiteurs de l'oxydation des substrats mitochondriaux ont pour la plupart des cas
une structure semblable aux substrats naturels et vont interférer avec le métabolisme.
- une diminution de la synthèse d’ATP qui peut expliquer la survenue d’une nécrose
concomitante.
- une diminution de la production des corps cétoniques.
- une accumulation dans le plasma et les urines de dérivés d’acides gras.
- une réduction de la gluconéogenèse qui peut expliquer l’hypoglycémie sévère
survenant chez certains individus [52].
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
Les enzymes spécifiquement inhibées n'ont pas toujours été identifiées lors des études
expérimentales. La CPT1 (carnitine palmitoyl transférase 1) est une enzyme pourrait être une
cause pour certains médicaments, l'acide valproïque et l'amiodarone [52].
Certains les médicaments peuvent aussi former des esters avec le coenzyme A et/ou la L-
carnitine, entraînant une diminution des concentrations intracellulaires de ces deux cofacteurs
indispensables à la β-oxydation mitochondriale. Un tel mécanisme est observé avec l’acide
valproïque, l’acide salicylique et l’ibuprofène [52].
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
La β-oxydation mitochondriale peut être également inhibée suite à une altération sévère
de la chaîne respiratoire. Un tel mécanisme pourrait survenir avec l’amiodarone qui inhibe
l’activité des complexes I et II de la chaîne respiratoire.
Figure 17 : Mécanismes d’inhibition de la β-oxydation mitochondriale des acides gras par
l’amiodarone
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
- Le chardon a glu
Les deux glycosides inhibent le transport des nucléotides phosphoryles ADP et ATP a
travers la membrane mitochondriale interne, ce qui empêche la phosphorylation oxydative.
L'action de l'actractyloside se situe au niveau de l'adénine nucléotide translocase ou
ADP/ATP translocase. Cette enzyme est chargée du transfert de l'ADP dans la matrice
mitochondriale. L'atractyloside, en raison de son analogie structurale avec I'ADP, entre en
compétition avec ce dernier et se fixe sur la translocase, l’empêchant de pénétrer dans la
matrice mitochondriale et, par suite, d'être transforme en ATP [57].
Lorsque l'atractyloside se fixe à la translocase, ni l'ADP ni l'ATP ne peuvent s'y lier,
empêchant ce dernier de sortir de la matrice mitochondriale [58]. L'affinité du
carboxyatractyloside pour le transporteur, qu'il inhibe de façon non compétitive [59], est
supérieure à celle de l'atractyloside; ceci s'explique par les interactions qu'établit le groupe
carboxylique supplémentaire avec les acides aminés proches du site de fixation.
L'atractyloside et le carboxyatractyloside sont, d'ailleurs, utilisés comme inhibiteurs
spécifiques de l'adénine nucléotide translocase dans les études du transport mitochondrial de
l'ADP et l'ATP [59, 60].
L'atractyloside facilite la perméabilisation cellulaire. Les effets cytotoxiques de
l'atractyloside, in vivo et in vitro, sont dus à sa capacité d'induire l'ouverture du pore de
transition de perméabilité et par conséquent la perméabilisation de la membrane
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
mitochondriale [61]. Les cellules les plus vulnérables sont celles du foie, du rein, du pancréas
et du myocarde.
L'action des deux glycosides entraine l'augmentation de la consommation du glucose,
l'épuisement du stock hépatique et musculaire en glycogène et l'inhibition de la
glycogénogenèse.
II.4.2 Toxiques agissant sur le pore de transition de perméabilité mitochondriale
Dans certaines situations, la membrane interne devient librement perméable à tous les
composés dont la taille est inférieure à 1.5 kDa. Cette modification de perméabilité de la
membrane interne (appelée transition de perméabilité) est due à l’ouverture en son sein d'un
canal non spécifique appelé le Pore de Transition de Perméabilité (PTPm) [62].
La structure moléculaire exacte du PTPm reste encore l’objet de débat. Il est admis que le
PTPm est un complexe multi protéique régulé, entre autre, par des interactions protéines-
protéines. Le seul composant unanimement reconnu comme faisant partie du PTPm est la
cyclophyline D . A titre d’exemple, le transporteur des nucléotides adényliques (ANT), n’est
pas indispensable à la transition de perméabilité puisque celle-ci persiste chez des
mitochondries dépourvues d’ANT [63].
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
Les métaux lourds (le cadmium Cd2+, le mercure Hg2+ et le plomb Pb2+) sont des
inducteurs puissants de la transition de perméabilité par un mécanisme différent de celui de la
Cyclosporine A en imitant l’action du Ca2+ sur le PTPm [68].
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
- L’absence d’introns dans l’ADNmt qui fait que toute mutation touche une région
codante.
- L’absence de protéines équivalentes aux histones
- Les mitochondries se situent à proximité de sites où les ERO’s sont systématiquement
générés.
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
De plus, l'appauvrissement de l'ADNmt a été démontré dans le foie chez les patients
atteints du VIH, traités à la fois avec la stavudine et la zalcitabine induisant l'épuisement du
ADNmt en fonction du temps et de la concentration [70].
De façon cruciale, si une grande proportion de l'ADNmt présent est mutée, les
mitochondries deviendront dysfonctionnelles, tout en conservant la capacité de se répliquer
via la biogenèse. Il en résulte la propagation de la mutation.
Comme les cellules de mammifères contiennent entre 2000 et 5000 copies du génome
mitochondrial, l'endommagement ou de l'appauvrissement de l'ADNmt ne devient évident
qu'après un traitement chronique. Cependant, en raison des problèmes liés aux médicaments
contre le VIH, la FDA exige maintenant que tous les antiviraux soumis à cette classe
thérapeutique incluent l'évaluation de l'effet sur l'ADNmt.
En plus des effets directs sur l'ADNmt, un autre mode de toxicité bien établi est
l'interférence du toxique avec la synthèse des protéines mitochondriales (c'est-à-dire la
traduction de l'ARNm). Les mitochondries contiennent leurs propres machines enzymatiques
nécessaires pour traduire la protéine à partir de molécules d'ARN codées par l'ADNmt, les
protéines ribosomiques étant nettement différentes de celles du cytosol qui décodent le
génome nucléaire. On pense que l'inhibition de la synthèse protéique résulte de la liaison à des
ribosomes mitochondriaux avec une affinité plus élevée que la liaison ribosome-ARN. Les
exemples comprennent le linézolide [72], le chloramphénicol [73] et certains des
médicaments antibactériens à base de tétracycline [74].
- l’éthanol
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CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
Les effets inhibiteurs sont dus au métabolisme de l'alcool en acétaldéhyde puis en acétate.
Ces deux oxydations s'accompagnent d'une réduction du NAD+ en NADH. La diminution du
rapport NAD+/NADH est responsable de l'inhibition des métabolismes mitochondriaux
dépendants du NAD+.
L'éthanol est responsable d'un important stress oxydant lié à la production de radicaux
libres dérivés de l'alcool (radicaux éthoxyle et a ou b-hydroxyéthyle) et, surtout, à une
augmentation de la formation des diverses EROs, incluant l'anion superoxyde, le peroxyde
d'hydrogène et le radical hydroxyle [75]. Dans l'hépatocyte, cette production accrue de
radicaux libres et d'EROs a lieu au niveau des mitochondries, du réticulum endoplasmique et
du cytosol [76].
Dans les mitochondries, la production accrue d'EROs pourrait avoir lieu au niveau de la
chaîne respiratoire [77].
La formation accrue d'EROs lors de l'intoxication alcoolique pouvait faire envisager des
effets néfastes sur l'ADNmt. L’administration par voie orale chez la souris d'une dose unique
d'alcool (5 g/kg) entraîne des concentrations plasmatiques initiales d'alcool de 4 g/L. Ce
traitement ne modifie pas la quantité ou l'intégrité de l'ADN nucléaire hépatique, mais
entraîne des modifications majeures de l'ADNmt.
Les génomes mitochondriaux fortement oxydés sont probablement dégradés par des
endonucléases. Concomitamment aux lésions oxydatives décrites ci-dessus, on observait une
déplétion de 51 % de l'ADNmt deux heures après l'intoxication alcoolique. Cette déplétion de
l'ADNmt hépatique était totalement prévenue par un prétraitement par le 4-méthylpyrazole,
un inhibiteur à la fois de l'alcool déshydrogénase et du cytochrome P-450 2E1 [78].
Ce résultat démontrait que ce n'était pas l'alcool lui-même, mais son métabolisme qui
endommageait l'ADNmt. Par ailleurs, la déplétion de l'ADNmt était concomitante d'une
importante peroxydation lipidique et était prévenue par un antioxydant puissant, la
mélatonine, suggérant le rôle des EROs dans cette dégradation [78].
55
CHAPITRE II Mécanismes de la toxicité mitochondriale
- le paracétamol
L’administration par voie orale chez la souris d'une dose élevée de paracétamol chez la
souris ne modifie pas significativement la quantité ou l'intégrité de l'ADN nucléaire, mais
entraîne un épuisement majeures de l'ADNmt [79].
56
Chapitre III
On sait depuis peu que les dommages mitochondriaux iatrogènes peuvent expliquer de
nombreux effets indésirables des médicaments
Depuis que le premier dysfonctionnement mitochondrial a été décrit dans les années
1960, le rôle central que les mitochondries jouent dans la santé et la maladie a été largement
documenté. On comprend maintenant que les dommages mitochondriaux jouent un rôle dans
un large éventail de troubles n’ayant apparemment pas de rapport les uns avec les autres,
comme la schizophrénie, le diabète, la maladie de Parkinson, le syndrome de fatigue
chronique, la stéatose hépatite non alcoolique.
Or, beaucoup de ces troubles (voir liste ci-dessous) sont effectivement causés par les
médicaments couramment prescrits, par les vaccins et / ou autres produits chimiques toxiques
qui empoisonnent les mitochondries de notre cerveau, de nos nerfs, de nos muscles et de nos
organes. Nous sommes donc affectés par des maladies évitables d’origine iatrogène, ou
causées par l’industrie.
42
Chapitre III LES ATTEINTES MITOCHONDRIALES
43
Chapitre III LES ATTEINTES MITOCHONDRIALES
44
Chapitre IV
La capacité de tester des médicaments pour ces effets progresse rapidement. Depuis
plusieurs années, des panneaux de toxicité sont disponibles, et ces panneaux comprennent
typiquement un ou plusieurs essais de toxicité mitochondriale, tels que des essais pour la
production d'ATP, le potentiel de membrane, l'activation de la caspase 3 et la consommation
d’oxygène.
45
Chapitre IV Evaluation De La Toxicite Mitochondriale
Leur exploration repose sur une analyse multidisciplinaire fondée sur la présentation
clinique, l’imagerie, les explorations métaboliques (Acidose lactique), la morphologie
musculaire, la mesure des activités enzymatiques de la chaîne respiratoire et de la
phosphorylation oxydative, et la génétique moléculaire[88].
46
Chapitre IV Evaluation De La Toxicite Mitochondriale
Les techniques in vitro utilisant la culture cellulaire ou les mitochondries isolées sont
couramment utilisées pour évaluer les effets des médicaments sur les mitochondries. Ces
méthodes resteront essentielles pour l'élucidation de la cible, par exemple en distinguant les
effets sur la chaine respiratoire (oxydation) de l'efficacité de la phosphorylation (découplage)
[92].
Il semble peu probable cependant que l'évaluation in vitro puisse définir adéquatement
la pertinence de la dysfonction mitochondriale in vivo. En outre, les méthodologies
traditionnelles de sécurité des médicaments peuvent être insuffisantes. Les critères standards
utilisés pour les tests de sécurité dans le développement préclinique et clinique, tels que les
signes cliniques, l'histopathologie, l'hématologie et la chimie clinique sont très importants
pour détecter des composés avec des effets non intentionnels, mais ils sont relativement
imprécis et insensibles pour détecter des altérations de la fonction mitochondriale. Pour les
médicaments qui ont un certain niveau d'activité mitochondriale in vitro, il est prévu que les
études de sécurité devront être complétées par des évaluations plus spécialisées ou ciblées.
Les systèmes modèles pour l'étude de la toxicité mitochondriale incluent les cellules
entières maintenues en culture, les mitochondries isolées, les coupes de tissus (pour les
marqueurs histopathologiques) et les particules sub-mitochondriales.
47
Chapitre IV Evaluation De La Toxicite Mitochondriale
Le système utilisé dépend en grande partie du dosage effectué mais revêt une
importance cruciale lorsqu'on relie les résultats à des événements potentiels in vivo[93].
48
Chapitre IV Evaluation De La Toxicite Mitochondriale
49
Chapitre IV Evaluation De La Toxicite Mitochondriale
50
Chapitre IV Evaluation De La Toxicite Mitochondriale
Un Molecular Initiating Event (MIE) est l'interaction initiale d'un produit chimique avec
une cible biologique et sa connaissance peut être utilisée dans le développement de voies de
résultat défavorables. Il est essentiel de prévoir quels produits chimiques sont capables de
déclencher un MIE [108].
La toxicité mitochondriale est impliquée dans une gamme de résultats défavorables avec
des organes tels que le foie, les reins et le cœur étant particulièrement sensibles. Le but de
l’étude in Silico était d'utiliser la relation structure-activité pour identifier des alertes
structurelles associées à la toxicité mitochondriale et pour identifier les mécanismes potentiels
d'action de ces toxiques.
288 composés de type médicament ont été obtenus auprès de Zhang et al [109] et
utilisés dans l'analyse, 171 de ces produits chimiques avaient été identifiés comme étant
toxiques pour les mitochondries.
Neuf alertes structurelles ont été identifiées, Sept associés au cycle des électrons et
deux aux cycles du proton. Les noms, les mécanismes, et le nombre de toxiques
mitochondriaux qui contiennent les alertes alertes structurelles sont présentées dans le
schéma ci-dessus [110].
51
Conclusion
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