Document d’étude exam 1 – Neuro II

Mémoire I: Les systèmes

 Conceptualisation de la mémoire à travers le temps

 Conceptualisation moderne de la mémoire
 Patient H.M.
 Bases neuroanatomiques de la mémoire déclarative

LES CONCEPTUALISATION DE LA MÉMOIRE À TRAVERS LE TEMPS

 La cire et la volière
 Théorie ventriculaire
 La mémoire et le cortex
 Théorie des vibrations
 Phrénologie
 Théorie du donneur

Historique des systèmes de mémoire

 Antiquité
o Les 2 métaphores de Socrate: la cire et la volière
o Cire : la cire chaude était facile à empreigner, mais devenait facilement dure. La
cire froide elle était dure à marquer, mais la marque restait. On fait un peu
référence ici à la mémoire à court-terme (cire chaude) et la mémoire à long
terme (cire froide)
o Voliére : on enfermait les oiseaux (pigeons voyageurs) dans des boîtes. Les
oiseaux représentent en quelque sorte l’organisation de la mémoire (chaque
oiseau à sa boîte) et son organisation.

o
 Moyen âge
o La théorie ventriculaire Hérophile (-350 av. JC)
 Le liquide céphalorachidien serait là où on emmagasine les souvenirs
o Théorie des humeurs d’Hippocrate: Sang, Flegme Bile jaune, Bile noire (il y
aurait donc un équilibre entre les différents fluides du corps humain pour être
en santé)
 Finger 1994 Origins of neuroscience p. 12-19
 Renaissance
o André Vésale (1514-1564) et le cervelet
 Il dessinait des schémas du corps humain et du cerveau
 Selon lui, la mémoire était encodée dans le cervelet
o « La Fabrica » de Vésale
 1664
o Thomas Willis (1621-1675) et le cortex cérébral
 Selon lui, la mémoire serait plus encodée dans le cortex. L’intuition était
bonne, mais mal basée (selon lui, c’était ça parce que l’on se frotte la
tête quand on essaie de se souvenir)
 1687 à 1902
o David Hartley (1705-1757) et la théorie des vibrations inspirée des travaux de Sir
Isaac Newton (1642-1727) (implication plus mécanisme cellulaire)

o
o On avait donc au début une stimulation externe qui venait activer les nerfs
sensoriels. Cette stimulation faisait vibrer les nerfs de la même façon que le
stimulus et cette vibration était par la suite envoyé au siège de l’âme (bien
pensé, mais la localisation n’est pas bonne avec les infos que l’on a aujourd’hui).
La répétition du stimulus faisait en sorte que le nerf apprenait et encodait le
stimulus
o Cette théorie inspire beaucoup de recherche pour mieux comprendre la
mémoire.
o Encore défendue 200 ans plus tard par Jacques Loeb (1859-1924)

 19ème Siècle
o Phrénologie de Franz Joseph Gall (1758- 1828) et intuition systèmes de mémoire
multiples
 La mémoire est compartimentée. Il y a prise en charge par différentes
structures du cerveau.
 On mesurait le crâne (taille, creux, bosses)
 Vient de l’idée où Gall avait un compagnon de classe qui était bon en
mathématique et qui avait les yeux exorbités (un meilleur cortex
préfrontal?!?)
 o
o Gall a observé 400 crânes de personnes importantes pour concevoir cette
« carte »
o On voit que certaines fonctions semblent avoir un traitement plus unitaire (ex :
temps, couleur, forme) (ce qui ferait du sens)
o Cependant, cette représentation ne tient pas la route
 Le crâne pis le cortex c’est pas du tout pareil
 Méthode pas rigoureuse
 Biais d’auto-confirmation
 Difficile à déterminer au niveau scientifique

Théorie du donneur

 Étape 1 : apprendre au verre de terre à aller vers la droite (donne choc électrique à
gauche)
 Étape 2 : faire manger le premier verre de terre à un deuxième verre de terre
 Étape 3 : le verre de terre va savoir qu’il ne doit pas aller à gauche parce qu’il a mangé
l’autre verre (il aurait une molécule de la mémoire)
 Cette théorie est disparue dans les années 1970…

Eichenbaum & Cohen (2001) From conditioning to conscious recollection Oxford Psych Series p.
CONCEPTUALISATION MODERNE DE LA MÉMOIRE

 Classification temporelle
 Classification fonctionnelle
 Classification qualitative

Conceptualisation moderne de la mémoire en neurosciences

 1ère Prémisse:
o La mémoire est une propriété fondamentale du cerveau
 2ème Prémisse:
o La mémoire se manifeste de plusieurs façons différentes
 3ème Prémisse:
o Les différentes formes de mémoire mettent en jeu des structures cérébrales
anatomiquement distinctes
 4ème Prémisse:
o Des changements dans l’activité des neurones sont responsables de la mémoire

Catégories temporelles de mémoire

 Mémoire de travail : il y a manipulation de l’info

Catégories fonctionnelles de mémoire

  Spatial : trajet mental (visuel)
 Non spatial : indices verbaux

Catégories qualitatives de mémoire

LE PATIENT H.M. (Grande contribution à la recherche)

 Brève présentation du patient

 Épilepsie et chirurgie
 Impacts de la chirurgie
 Mémoire déclarative versus procédurale
 Caractéristiques générales de l’amnésie humaine

H. M., an Unforgettable Amnesiac, Dies at 82 By BENEDICT CAREY Published: December 4, 2008

On Tuesday evening at 5:05, Henry Gustav Molaison — known worldwide only as H.M., to
protect his privacy — died of respiratory failure at a nursing home in Windsor Locks, Conn. His
death was confirmed by Suzanne Corkin, a neuroscientist at the MIT, who had worked closely
with him for decades. Henry Molaison was 82.

Épilepsie (bref description pour mieux comprendre patient HM)

 Définition épilepsie: Activité cérébrale anormale où des neurones s’activent de façon

spontanée et synchronisée puis, après une série de décharges, cessent toute activité.
 
 Légende: Enregistrements de EEG dans TG et TD, temporal gauche et droit; FG et FD,
frontal gauche et droit; OG et OD, occipital gauche et droit; (1) activité normale; (2)
début de la crise (gros boom d’activité); (3) phase clonique de la crise (répétition
synchronisée); (4) phase de coma après la crise (diminution de l’activité électrique)
 2 types de crises
o Crise de petit mal (mineure) : absence
o Crise de grand mal (plus sévère/majeure) : beaucoup de mouvements,
convulsions…
 2 types d’épilepsie
o Symptomatique
 On connaît la cause/ foyer épileptique
o Idiopathique
 On ne connaît pas la cause ni le foyer épileptique
 Kolb & Whishaw 2008 Cerveau et comportement p. 178-179

Patient H.M. - Histoire médicale

 1ère crise de petit mal à 10 ans

 1ère crise de grand mal à 16 ans (pendant la conduite automobile)
o On pense que son épilepsie est idiopathique
o Qualité de vie pré opératoire : presque nulle
 RV Dr Liberson le 17 août 1953 à 27 ans
 Chirurgie par Dr Scoville 1 sept. 1953

Lobe temporal médian

 Par le passé, on avait été en mesure de localiser l’épilepsie ici chez certains patients. On
effectuait une lobotomie chez ces patients et ça semblait réduire les crises.
 Le lobe temporal médian inclut l’hippocampe, le cortex parahippocampique, le cortex
Rhinal et perirhinal
  Technique chirurgicale utilisée par Scoville et localisation des 8 cm de tissus qu’il
prévoyait aspirer chez H.M. dans le lobe temporal médian des deux hémisphères,
incluant l’hippocampe et le gyrus parahippocampique (de l’avant vers l’arrière de façon
bilatérale)
 On soulevait le lobe frontal pour avoir accès au LTM.

Patient H.M. - Histoire médicale

 1ère crise de petit mal à 10 ans

 1ère crise de grand mal à 16 ans
 RV Dr Liberson le 17 août 1953 à 27 ans
 Chirurgie par Dr Scoville 1 sept. 1953
o Diagnostic de trouble de mémoire sévère (Ex. mémoriser le nombre à trois
chiffres 584, perte de souvenir avant la chirurgie 6 mois)
o Bonne récupération physique malgré tout
  1ère évaluation Y par Milner 26 avril 1955

Brenda Milner (U McGill - Institut Neurologique de Mtl) (grande dame de la mémoire)

 Née à Manchester en 1918

 Doctorat de McGill en 1952 sous Donald Hebb
 En 1950, sous Dr Wilder Penfield à l’Institut Neurologique de Montréal
 Nombreux prix et distinctions en carrière:
o Membre de la Société Royale du Canada, du Royal Society of London et de la
National Academy of Science aux U.S.A.
o En 1984, proclamée Officier de l’Ordre du Canada; en 2004, promue au grade de
Compagne
o En 1997, intronisée au Temple de la renommée médicale du Canada
o 20 doctorats honorifiques reçus (U Laval en 1987)
o etc.

 Première évaluation psychologique chez H.M. 26 avril 1955

 On voit qu’il n’a pas de souvenir de 2 ans post-chirurgie
 QI augmenté possible dû à la diminution de son épilepsie
o Quelle date sommes-nous? Mars 1953 (chirurgie 1 septembre 1953)
o Quel âge avez-vous? 27 ans
o Souvenir de l’opération? Aucun
o Q.I. global post-op: 112; pré-op: 104
o Quotient de mémoire post-op: 67 (score déficitaire)
o Rappel ou reconnaissance des tests: Non
o Mémoire de matériel perceptif: très susceptible au passage du temps

Patient H.M. - Histoire médicale

 1ère crise de petit mal à 10 ans

 1ère crise de grand mal à 16 ans
 RV Dr Liberson le 17 août 1953 à 27 ans
 Chirurgie par Dr Scoville 1 sept. 1953
o Diagnostic de trouble de mémoire sévère
 1ère évaluation Y par Milner 26 avril 1955
 Deux périodes d’observation intensive en labo:
o 1962 Institut Neurologique de Montréal
 o 1966 Massachusetts Institute of Technology (MIT)

 Amnésie persistante avec trucs pour compenser (il était capable de déduire des choses)
 Souvenirs d’événements post-op touchés ainsi que ceux des 2 années précédant
l’opération (et non 6 mois…) (souvenirs d’enfances non touchés)
 Sa mère dénote une amélioration, mais dans les observations, ça reste pareil.

Amnésie chez H.M.

 RÉTROGRADE : Perte du matériel mémorisé avant le dommage cérébral (ancien

matériel) →Gradient (la période temporel touchée par l’amnésie; elle peut varier)
 ANTÉROGRADE : Déficit dans la mémorisation de matériel nouveau
 * L’amnésie rétrograde et l’amnésie antérograde peuvent être temporaires. C’est
l’amnésie post-traumatique (APT), caractérisée par une période de confusion suite à un
dommage cérébral. (Chez le patient HM, c’est permanent)

 Amnésie persistante avec trucs pour compenser

 Souvenirs d’événements post-op touchés ainsi que ceux des 2 années précédant
l’opération
 Pattern complexe d’habiletés affectées et préservées (Ex. interactions sociales (poli et
courtois, mais oubliait les noms), hygiène (était en mesure de prendre soin de lui, mais
avait besoin de rappel), subtilités de langage (très cultivé, mais monotone),
alimentation, etc.)
 L’aspect émotif s’estompe presque aussi rapidement que le souvenir de l’événement
déclencheur (il sentait que quelque chose n’allait pas, mais ne savait pas pourquoi)
 « Every day is alone in itself, whatever enjoyment I’ve had, and whatever sorrow I’ve
had » « It is like waking from a dream » (H.M., p. 217)
Catégories qualitatives de mémoire

 Mémoire déclarative fortement touché chez HM

 Qu’est-ce qu’il en ait pour la mémoire procédurale?

Tracer au miroir - Patient H.M.

 Épreuve où le patient doit tracer une étoile sans sa vue directe. Donc on la voit juste
avec un miroir. On réalise le test 30 fois en 3 jours. (durable dans le temps)
 Il y a tout de même un apprentissage (amélioration) dans ses résultats. Lui il ne s’en
rappelle pas, mais c’est comme si son corps le savait. Il y a apprentissage procédural.

Épreuve de priming perceptif

 On présente 1 set à la fois. HM avait aussi fait un apprentissage procédural à ce test. Le

lendemain, il était capable de reconnaître les formes au set 1 (durable dans le temps)
Catégories qualitatives de mémoire

 On peut donc penser qu’il y a dissociation dans les 2 parce que la mémoire déclarative
de HM est sévèrement atteinte tandis que sa mémoire procédurale semble être correct.
Donc les deux fonctions devraient être prises par des structures du cerveau différentes.

Plan de la maison de H.M.

 EN 1966 : HM semble capable de dessiner correctement la maison de sa mère (certaine

forme d’encodage)
 En 1974 : déménagement
 En 1977 : on lui redemande de dessiner le plan. Il dessine l’ancienne maison. C’est
comme si 3 ans étaient pas assez pour encoder la nouvelle maison.
Test des personnages célèbres (1920-1980)

 On demandait leur nom, la décennie et pourquoi il était célèbre,

 Pour l’époque 1920-1930, HM était meilleur que le groupe contrôle. On peut penser que
puisque HM n’était pas capable d’encoder de nouveaux souvenirs, il n’y avait pas
d’interférence rétroactive.
 Pour les années 1950 et plus, HM pouvait nommer des personnes (pas décennie ni la
raison) mais juste avec des indices. L’encodage était fragile.

Caractéristiques principales et générales de l’amnésie humaine

1. Mémoire immédiate intacte

2. Mémoire pour le matériel appris avant le dommage peut être affectée (amnésie
rétrograde avec gradient temporel)
3. Mémoire pour un nouveau matériel peut être affectée (amnésie antérograde)
4. L’amnésie rétrograde et l’amnésie antérograde peuvent être temporaires (APT)
5. Déficit n’est pas limité à une seule modalité sensorielle
6. Déficit se manifeste dans une grande variété de tâches
7. Déficit plus prononcé quand le délai de rétention s’allonge et quand la quantité de
matériel à mémoriser augmente
8. Déficit est plus prononcé lorsqu’il y a distraction
 9. Déficit peut être très durable
10. Mémoire des habiletés procédurales est intacte

BASES NEUROANATOMIQUES DE LA MÉMOIRE DÉCLARATIVE

 Structures atteintes chez H.M.?

 Modélisation de l’amnésie chez les singes

 Le but de la chirurgie : enlever bilatéralement le lobe temporal médian 8 cm devant et

derrière.
 Finalement, ce n’est pas vraiment ce qui a été fait.
o La chirurgie a résulté d’une partie de l’hippocampe non touchée (moins que ce
qu’on pensait enlever au départ). Aussi, la chirurgie a été plus extensive. On a
touché l’amygdale et le cortex Rihnal.
 Parties des lobes temporaux antérieurs manquantes Dommage réel Corkin et al. (1997)
  Flèches: 2 cm d’hippocampe postérieur préservé (Fin cours 1)

DNMS dans le WGTA

 Légende
o DNMS: Delayed Non Matching to Sample ou non appariement différé de
l’échantillon
o WGTA: Wisconsin General Test Apparatus
o Étude réalisée avec des singes
 Les différentes étapes de l’expérience
o Étape 1: Présentation de l’échantillon (il apprend à le manipuler; tâche avec un
renforçateur)
o Étape 2: Intervalle de rétention (on cache la vue du singe)
o Étape 3: Test de reconnaissance entre l’échantillon et un nouveau stimulus
o Non-appariement : À la 3ème étape, le singe doit choisir le nouvel objet (il
reconnaît l’échantillon qui lui a été présenté à l’étape 1. Taux de réussite de
normalement 90%

Performance au DNMS des singes lésés par aspiration

 Une fois que les singes ont appris la tâche, on crée des lésions chirurgicales à certains
endroits (hippocampe et amygdale)
 Axe X : intervalle de rétention (le temps que l’on va cacher la vue du singe)
 Pour les singes avec une lésion à l’hippocampe, on voit que les résultats sont moins
bons que les singes normaux, mais la différence n’est pas trop grande.
 Pour les singes avec une lésion à l’hippocampe et à l’amygdale, on voit une baisse
drastique des résultats. Plus l’intervalle de rétention est augmenté, pire est le % de
réponse correct.
 Donc, on peut peut-être supposer que pour une bonne réussite de la tâche, on doit
avoir la combinaison entre l’hippocampe et l’amygdale. Comme l’opération ne se fait
pas sans risque, y aurait-il une 3ème structure potentiellement impliquée dans cette tâche
qui serait lésé lors de l’opération?
Coupes coronales A, H et cortex rhinal

 Si on utilise le processus chirurgical normal, pour venir faire une lésion, on n’a pas le
choix d’endommager d’une certaine façon le cortex rhinal.
 Cortex rhinal : il occupe le 2/3 de la partie ventrale de l’amygdale et le 1/3 de la partie
ventrale de l’hippocampe. Donc, si on fait des lésions à l’hippocampe et à l’amygdale, on
perd le cortex rhinal au complet
  On a tenté de faire des lésions à l’aide de l’acide iboténique (ce qui ne touche pas le
cortex rhinal). Puis, on a tenté de de voir si le cortex rhinal avait un rôle ou non dans les
troubles de mémoire.

Performance au DNMS des singes lésés par acide iboténique

 On peut voir ci-dessus que les singes contrôle et les singes avec des lésions à
l’hippocampe et l’amygdale causé par l’acide iboténique ont à peu près les mêmes
résultats
  Les singes avec juste une lésion au cortex rhinal (ajout sur le graphique…) ont des
résultats beaucoup moins bons que les singes contrôle et les singes avec des lésions à
l’hippocampe et l’amygdale causé par l’acide iboténique.
 Ceci nous permet donc de dire que le cortex rhinal est une structure clé dans les
troubles de mémoire. On peut donc penser que cette structure était touché chez H.M.

Lecture obligatoire Cours 1 – Analyse post-mortem du cerveau de H.M.

 Henry G Molaison : devenu amnésique, à 27 ans, à la suite d'une opération

chirurgicale destinée à supprimer le foyer de son épilepsie et effectuée le 1er
septembre 1953 par le neurochirurgien William Scoville (opération où des parties du
lobes temporaux médians ont été réséqués bilatéralement). Le patient ne pouvait
plus faire d’apprentissages sémantiques et épisodiques
 On a ensuite analysé son cerveau à sa mort.
 Certaines conclusions possibles en sont ressorties

Cours 2 - Mémoire II: Les bases cellulaires

Plan de cours

 Mémorisation de différents attributs

 Rôle spatial de l’hippocampe
 Fonctions non-spatiales de l’hippocampe
 Potentialisation à long terme

Avantages des recherches animales sur la mémoire

 Meilleurs contrôles de certaines variables

 Dommages cérébraux mieux circonscrits
 Meilleur contrôle des informations mémorisées avant et après le dommage
 Mise en évidence des mécanismes cellulaires impliqués dans la mémoire (les bases
cellulaires de la mémorisation)
MÉMORISATION DE DIFFÉRENTS ATTRIBUTS

 Sensoriel-perceptif
 Réponse motrice
 Temporel
 Affectif
 Spatial

Attributs des informations en mémoire (théorie de Kesner)

 Ray Kesner (U Utah)

 À travers le cours, on va voir les différentes fonctions de mémoires ainsi que les
structures qui leur sont associés et si ce sont plus des fonctions court-terme ou long-
terme.


o Données immédiates : représentent plus l’aspect court-terme
o Connaissances : représentent plus l’aspect long-terme

Attributs Sensoriels/Perceptifs

 Caractéristiques sensorielles du stimulus (court-terme)

o Ça nous permet de percevoir et de sortir les caractéristiques d’un objet (ex : le
DNMS que l’on a vu le cours d’avant)
o La structure qui permet ça : cortex rhinal (ento et peri…)
 

Attributs Sensoriels/Perceptifs

 Représentation ensemble de stimuli sensoriels (ex : on se fait une image à long-terme

en mémoire; le yankees stadium)
 La structure reliée : cortex inférotemporal (si il y a lésion; déficit au niveau du stockage
des souvenirs visuels)

Attributs Liés à la Réponse

 Feedback d’une réponse motrice (mémoire au niveau moteur; court terme)

o Structure impliquée : ganglions de la base (noyau caudé et putamen qui forment
le striatum)
 Si lésions : empêchement de mémorisation d’une action motrice que
l’on vient de faire (ex : on fait une posture de yoga et on n’arrive pas à la
reconnaître sur papier après)
 o
 Représentation d’un programme moteur (long-terme)
o Joue un rôle par exemple dans l’apprentissage d’une chorégraphie
o Structures impliquées : cortex prémoteur ( en particulier dans le stockage),
cortex moteur (commandes d’exécution) et cervelet (apprentissage)
 Si on a des lésions : on ne se souviendra plus comment exécuter la
chorégraphie

o
 Durée du stimulus (court terme; retenir le temps que dure un stimulus)
o Structure impliquée : hippocampe
 Si lésion : on va avoir un déficit du retient d’une durée d’une tâche (ex :
la limite de temps qu’on peut flatter Shooter sur le ventre avant de se
faire mordre)

o
Attributs Temporels

 Ordre temporel des stimuli (retenir ce que j’ai fait dans l’ordre à long terme)
o Ex : la poutine week j’ai été à 3 restos dans cet ordre : ashton, mcdo, bellevue
o Structure impliquée : Cortex préfrontal médian
 Si lésion : pas capable de se rappeler de l’ordre, mais peut se rappeler
de ce qui a été fait

Attributs Affectifs

 Valeur émotive du stimulus (court-terme)

o Si on aime quelque chose ou pas (ex : le goût d’un vin)
o Structure impliquée : amygdale (structure clé du système limbique pour les
émotions)
 Si lésion : pas de mémoire de ce qu’on va aimer ou non… (ex : regoûter
des choses que l’on aime pas mais on y regoûte à chaque fois parce
qu’on s’en rappelle pas)

o
 Représentation expérience émotive (complexe; à long-terme)
o Structure impliquée : cortex orbitofrontal (inversion de contingences;
expérience désagréable devient agréable et vice versa)
 o
 À date, on peut faire un constat :
o Mémoire à long-terme : les structures impliquées sont plus des zones corticales
(ex : cortex prémoteur, cortex orbitofrontal)
o Mémoire court-terme : les structures impliquées sont plus des zones sous
corticales (ex : amygdale, hippocampe)

 Ici, dans les deux cas, il y a implication de l’hippocampe.

RÔLE SPATIAL DE L’HIPPOCAMPE

 Théorie de la carte cognitive

 Apprentissage de place
 Cellules de place

Théorie de la Carte Cognitive (1978)


 John O’Keefe (gauche) U College London
 Lynn Nadel (droite) U Arizona
 Carte cognitive: Représentation mentale et organisée de l’environnement physique sous
la forme d’une carte topographique marquée de repères spatiaux (comme un google
maps mental)
 Chez les rats, on remarque que
o Lésions à l’hippocampe = Déficits dans grand nombre de tâches d’exploration et
d’apprentissage spatial (On arrive pas à se faire une carte mentale)
 o Lésions à l’hippocampe = Performance intacte dans petit nombre de tâches non
spatiales
o Donc, l’hippocampe selon eux à un rôle exclusif dans le traitement spatial

Labyrinthe aquatique de Morris


 Richard Morris U Edinburg


o On met le rat dans un bac d’eau qui a une plate-forme submergée. Le rat va
vouloir sortir de l’eau et va donc nager dans le bac et finir par trouver la
plateforme par hasard. Ensuite, le rat va mémoriser les indices visuels autour de
lui pour tenter de mémoriser l’emplacement de la plate-forme.
o Indices visuels distaux
o Plate-forme submergée : le rat ne peut pas la voir puisque l’eau est opaque

Apprentissage de place
  Le rat finit par apprendre l’endroit de la plate-forme dû à son environnement.


 Légende
o T1 à T5 = Trajectoires de nage correspondantes aux essais 1 à 5
o On voit que de T2 à T5 le rat connait l’endroit de la plate-forme.


 Avec une lésion à l’hippocampe, le rat ne se souvient pas de l’emplacement de la plate-
forme et à chaque essai finit par la trouver par hasard.

Rôle de l’hippocampe dans le labyrinthe aquatique

 Nager vers la plate-forme submergée → Déficit postlésion → « Knowing where » ou «

Savoir où » (L’hippocampe est seulement impliquée ici)
 o
 Nager vers la plate-forme visible → Intact postlésion → « Knowing how » ou « Savoir
comment »

Hippocampe et mémoire

 Arguments en faveur d’un rôle spatial exclusif

o #1- Déficit post-lésion dans l’apprentissage de place (labyrinthes aquatique et
terrestres)


 Si lésion de l’hippocampe : le rat n’arrive pas à se faire une carte mentale…

Cellules de place dans l’hippocampe


o On a placé une électrode au niveau de l’hippocampe du rat sur une cellule
pyramidale
 Cellule de place
o Neurone qui augmente sa fréquence de décharge (ex. 20 potentiels par sec
plutôt que 0.1/s) quand le rat se trouve dans un certain secteur de
l’environnement
  Champ localisationnel d’une cellule de place (créé par l’hippocampe)
o Secteur de l’environnement où la cellule répond fortement (réponse
préférentiel)
 Les cellules répondent différemment selon où le rat est dans son
environnement. (et les groupes de cellules répondent différement)
 La carte ci-bas représente en couleur (le niveau d’activation de la
cellule) selon l’environnement (le carré est comme un genre de carte)

Changement de taille de l’environnement

 Les réponses des cellules s’adaptent à la taille de l’environnement

 On peut voir qu’environ aux mêmes endroits dans les cellules de différentes tailles, les
cellules répondent de façon préférentiel près des stimuli visuels (le trait noir)

Rotation de l’environnement

 Les cellules de places vont s’adapter selon les indices visuels

o Donc en faisant une rotation de 90 degrés en en déplaçant les indices visuels
pour qu’ils soient au « même endroit », les cellules répondaient toujours dans le
même couloir (soit lui entre la lumière et l’hélice)
 

 Deux champs localisationnels se démarquent :

o 1. L’un dans le couloir entre la lumière et l’hélice
o 2. L’autre dans le couloir entre la lumière et le panneau
 La cellule de place semble donc réagir plus fortement en présence de la lumière comme
repère visuel

Constats sur les cellules de place

 1. Elles s’adaptent aux changements de taille de l’environnement

 2. Elles tiennent compte des indices visuels dans l’environnement
 Sont-elles dépendantes de la perception directe des indices visuels?

Environnement en conditions de clarté et d’obscurité

 Pour voir si les cellules sont oui ou non dépendantes de la perception des indices
visuels, on fait subir une expérience à des rats.
 En premier, on met le rat dans une boite avec 3 indices visuels (bars jaunes) puis on
enregistre les endroits où les cellules réagissent de façon préférentiel (la genre de
montagne…)
 Ensuite, on plonge le rat dans l’obscurité dans la même boîte. On voit que les cellules
réagissent à la même place, mais beaucoup moins.
 Après, on réallume la lumière de la boite. Les cellules réagissent encore au même
endroit, mais de façon plus prononcé que la première fois.
Constats sur les cellules de place

 1. Elles s’adaptent aux changements de taille de l’environnement

 2. Elles tiennent compte des indices visuels dans l’environnement
 3. Elles ne sont pas dépendantes de la perception directe des indices visuels; elles
s’activent aussi sur la base d’une représentation mentale des lieux

Hippocampe et mémoire (petit résumé de ce que nous avons vu jusqu’à maintenant)

 Arguments en faveur d’un rôle spatial exclusif

o #1- Déficit post-lésion dans l’apprentissage de place (labyrinthes aquatique et
terrestres)
o #2- Présence de cellules de place dans l’hippocampe (travaux de O’Keefe 1971;
1976)

FONCTIONS NON-SPATIALES DE L’HIPPOCAMPE (réponses des chercheurs à l’idée que

l’hippocampe n’a qu’un rôle spatial exclusivement)

 Théorie relationnelle
 Transitivité et symétrie
 Informations traitées par les cellules hippocampiques
 Rôle plus large de l’hippocampe

Carte cognitive ou relations S-S?

 
o Howard Eichenbaum (U Michigan) (anecdote du mcdo de HM)
o Contredit la théorie de la carte cognitive, mais ne la déconstruit pas… C’est plus
pour montrer les nuances liées à l’exclusivité de l’hippocampe dans la carte
cognitive…


 Ici, on dit plus que le rat ferait des associations avec les indices visuels et les
renforçateurs et non nécessairement une carte mentale de l’environnement. Ce serait
plus une forme de conditionnement classique.
 Légende
o SI = Nourriture

Paires d’odeurs associées (étude pour comprendre le raisonnement de Eichenbaum)

 On présente au rat une odeur A. Ensuite, on présente au rat deux odeurs. Une de ses
deux odeurs lui permettera d’obtenir de la nourriture, l’autre non. Et on reproduit
l’expérience avec plus d’un set.
Performance paires associées H = Sham

 Groupe Sham : groupe contrôle (on simule une lésion en leur faisant subir une fausse
opération pour qu’ils aient vécu eux aussi le stress opératoire.)
 Ici ça réfutait la théorie de Eichenbam puisque les résultats sont assez similaires.

Test de symétrie

 Ici on reproduit la même expérience, mais le rat doit comprendre l’effet de symétrie.
(BC=CB; si BC me donne de la nourriture, CB m’en donne aussi)
Performance de symétrie H < Sham

 Ici on obtient une grande différence entre les deux groupes. Cela appuie donc la théorie
de EIchenbaum. C’est comme si les rats avec une lésion à l’hippocampe n’arrivaient pas
à comprendre l’effet de symétrie.

Conclusions sur le rôle de l’hippocampe

 1. Un dommage à l’hippocampe nuit à la compréhension des relations entre stimuli

 2. Cette incompréhension pourrait expliquer les déficits observés dans les tâches
spatiales de type labyrinthe
 Si l’hippocampe est pour les associations, qu’en est-il des cellules de place dans
l’hippocampe?

DNMS olfactif continu

 Un peu comme le DNMS qu’on a vu avec les singes. Par contre, on présente les odeurs,
une à la suite de l’autre et le rat doit se fier à l’odeur précédente pour savoir s’il obtient
de la nourriture ou non.
  Ici, si deux odeurs différentes se suivent, le rat obtient de la nourriture
 3 variables rentrent donc en jeu : l’odeur, l’endroit du bocal où se situe l’odeur et la
règle d’appariment

Cellules de position : 15% de cellules mesurées sont des cellules de places

 Les cellules répondent de façon préférentiel à la position 2 et 3

 Légende
o M: Match ou essais avec appariement
o NM: Non Match ou essais sans appariement
o P: Position du récipient
o O: Odeur

Cellules d’odeur : 11% des cellules mesurées (ce qui veut dire qu’on a aussi des cellules d’odeurs
dans l’hippocampe

 Il y a réponse préférentiel des cellules pour l’odeur 5

Cellules d’appariement : 14% des cellules mesurées (aussi des cellules selon la règle
d’appariment dans l’hippocampe)

 Ici il y a réponse préférentiel quand il n’y a pas de renforçateur (matching des

échantillons)

Hippocampe et mémoire

 Arguments en faveur d’un rôle spatial exclusif

o #1- Déficit post-lésion dans apprentissage de place
o #2- Présence de cellules de place dans l’hippocampe
 Arguments en faveur d’un rôle plus large
o #1- Déficit post-lésion dans les tests de transitivité et de symétrie
(incompréhension des relations S-S)
o #2- Cellules de place présentes dans l’hippocampe mais non majoritaires (15%);
d’autres traitent des informations relatives à la règle de la tâche (14%) ou au
stimulus présenté (11%)
Argument #3 pour un rôle plus large: McNaughton et al. (1991)

 Décharge des cellules de l’hippocampe reflète-t-elle une localisation dans l’espace ou la

direction du comportement en cours?
o Ici on voit que la direction où le rat se déplace dans le labyrinthe joue un rôle
sur l’activation des cellules. (Ça concerne donc moyennement le traitement
spatial…)

Argument #4 pour un rôle plus large: déficits post-lésion conditionnement de trace

 Durée du stimulus (hippocampe joue un rôle ici aussi)

o Conditionnement de trace aversif: SN (son) commence et finit avant l’arrivée du
SI (bouffée d’air dans l’œil) qui provoque une RI (fermer la paupière); SN devenu
SC déclenche une RC similaire à la RI
o Déficit d’acquisition de la RC chez les humains et les lapins avec lésion à
l’hippocampe

POTENTIALISATION À LONG TERME (la base de la mémorisation)

 Hebb et les assemblées cellulaires

 Induction de la PLT
 Évènements pré et post synaptiques reliés à la PLT
  Relations entre PLT et mémoire

Donald Hebb (1904-1985)

 U McGill
 (1949 )« Neurons that fire together wire together »

o
o Qu’est-ce qui fait en sorte que l’on peut se remémorer une image sans y être
exposé? Pourquoi certaines images sont permanentes et d’autres non?
 Théorie de l’assemblée cellulaire

Assemblée cellulaire – Partie 1

Assemblée cellulaire – Partie 2

 Renforcement dans les connexions

o Rôle de la potentialisation à long-terme
Potentialisation à long-terme (PLT)


o Mise en évidence de la PLT en 1973 chez des lapins anesthésiés
 Méthode in vitro± 24 heures

o
o Tranche hippocampe d’un rat à ½ mm d’épaisseur
o On faisait réaliser à un rat un apprentissage de mémorisation. Ensuite on
découpe une partie de son hippocampe.
o On découvre que plus ou moins 24h après la coupe, il reste de l’activité
électrique dans l’hippocampe.

Trois circuits afférents de l’hippocampe du rat

 Le circuit qui permettrait la potentialisation en laboratoire (où on stimule) serait les

collatérales de Schaffer (où la projection CA3- CA1)
Induction de la PLT

 On stimule l’axone pré-synaptique pour entraîner une grande dépolarisation du neurone

post-synaptique (où on a une électrode qui enregistre).

Enregistrement PPSE dans cellule pyramidale de CA1

 En stimulant le pré synaptique, on obtient une forte dépolarisation. On voit que ça ne

revient pas au niveau de base (la ligne pointillé) même s’il n’y a plus d’activité pré-
synaptique.
  PLT : permettrait le renforcement synaptique


 Légende
o PPSE: Potentiel post-synaptique excitateur
o PLT: Potentialisation à long terme

Potentiel de repos (déjà vu ça en neuro 1)


 Deux types de récepteurs à glutamate:
o 1) AMPA qui sont perméables aux ions
o 2) NMDA qui sont bloqués par un ion magnésium

Pendant la dépolarisation post-synaptique

  Le Na en trop dépolarise la membrane. C’est quand le Ca2+ entre dans le neurone que
l’on peut commencer à parler de potentialisation à lt
 Récepteurs NMDA possèdent un système de double porte:
o 1) Fixation du glutamate sur ces récepteurs
o 2) Dépolarisation de la membrane via les récepteurs AMPA pour expulser Mg2+

Pendant la PLT

 L’augmentation du calcium stimule les kinases qui entraînent:

o 1) Phosphorylation des récepteurs AMPA (on ajoute de nouveaux récepteurs sur
la membrane, si on a plus de canaux, plus de chance de dépolariser la
membrane et par le fait même de faire du renforcement)
o 2) Synthèse d’un second messager rétrograde (monoxyde d’azote ou de
carbone) (message pour envoyer plus de glutamate)
 Légende
o CaMKII : protéine-kinase Ca2+ - calmoduline dépendante
o PKC : protéine-kinase C
o Synaptotagmine : protéine favorisant l’insertion des récepteurs AMPA dans la
membrane
 o Endosome de recyclage : compartiment contenant les récepteurs AMPA
 Ce sont des changements durables, mais à moyen terme

Changements possibles liés à PLT

 Il va y avoir des changements dans le neurone qui va faire que ça va être des
changements plus durables
o Changement dans l’expression génétique (transcription adn)
o Le neurone va donc changer (plus épines dendritiques, change de taille…), mais
aussi envoyer des messages aux cellules autoir.
 Ça prend de la synchronicité, de la répétition pour y arriver
 Mais tout ça finit par renforcer les connexions à long terme

Relations possibles entre PLT et mémoire à long-terme

 LTP observée dans l’hippocampe mais aussi dans l’amygdale et dans le néocortex
 Méthodes qui bloquent la PLT bloquent aussi l’apprentissage et la mémoire
 Méthodes qui diminuent la durée de vie de la PLT diminuent aussi la durée de la
mémorisation

On a aussi réussi à mesurer ça chez les humains même si la majorité des études sur la PLT a été
réalisé sur des animaux.

Lectures obligatoires

Chapitre 24 du livre obligatoire "Apprentissage et Mémoire"

 Retour sur notion du premier cours surtout

Chapitre 25 du livre obligatoire "Mécanismes moléculaires de l'apprentissage et de la
mémorisation" jusqu'à la page 903 excluant la section qui s'intitule "Affaiblissement de l'activité
synaptique: dépression à long terme (DLT)"

 PLT

Cours 3 – Schizophrénie (27 janvier) (Dernier cours avant l’examen)

Lectures à faire

Chapitre 22 du livre obligatoire "Troubles mentaux" à partir de la page 787 "Schizophrénie"

jusqu’à la page 794 excluant « Conclusions ».

 Les symptômes positifs et négatifs de la Schizophrénie (première section; les

caractéristiques générales du trouble)
 Bases biologiques
o Généralement familial
o Cerveau schizo : ventricules cérébraux élargis (rétraction du tissus environnant),
trouble de la myélinisation des axones du cortex cérébral, défaut de migration
des neurones (ce qui forme des amas; conduit à défaut d’organisation des
couches corticales et un cortex cérébral moins épais)
o Hypothèse dopaminergique : lien établit entre schizophrénie et système
dopaminergique mésocorticolimbique (réaction très différente des sujets schizo
qui font des amphét. que les sujet normaux; cependant overdose d’amphét
ressemble à des sx positifs), mécanisme d’action des médicaments utilisés pour
traiter la schizo (les neuroleptiques bloquent la dopamine)
o Hypothèse glutamatergique : intoxication de PCP et kétamine ressemblent à des
sx de schizophrénie et jouent sur les synapses glutamatergiques.
 Traitement
o Neuroleptiques
o Cible récente : médicaments antipsychotiques jouant sur les récepteurs NMDA

Article de Rains et al. 2012

 Les patients schizophrènes avec des symptômes positifs et négatifs montrent une
augmentation de l’activation significative dans le lobe pariétal inférieur gauche comparé
aux patients contrôles. Après une baisse des symptômes positifs dans un espace de 6 à 8
semaines, l’activation est de retour à la normale.
 Les symptômes positifs sont donc associés avec une hyperactivation du cortex
somatosensoriel secondaire (lobe pariétal inférieur)
 L’illusion de contrôle que ressente les patients peut être expliqué par une rétroaction
sensorimotrice mal atténuée.
SCHIZOPHRÉNIE

PLAN DE COURS

 Bref historique et portrait actuel

 Facteurs de risque
 Anomalies neurochimiques
 Épigénétique
 Anomalies neuroanatomiques
 Développement du trouble

BREF HISTORIQUE

 19e siècle : on commence à parler de la schizophrénie, mais le mot n’existe pas encore
 Bénédict Morel (1809-1873)
o 1ère théorisation d’une démence à début précoce (adolescence) (on disait que
c’était un trouble neurodégénératif)
 Émile Kraepelin (1856-1926) (psychiatre allemand)
o Dementia praecox (démence précoce) = pathologie évolutive caractérisée par
un dysfonctionnement majeur des processus cognitifs (démence) et survenant
en bas âge (précoce)
o Due à une auto-intoxication héréditaire par des substances sexuelles (très
freudien) accumulées dans l'organisme qui envahissent le cerveau et causent la
dégénérescence. Selon lui, c’était une fatalité.
 Eugen Bleuler (1857-1939) (psychiatre suisse)
o Introduit le terme « Schizophrénie » (Schizo = « skhizein » = diviser; Phrénie = «
phrên » = esprit) (était beaucoup plus dans les sx de la maladie)
 Division entre les constituants de l’esprit que sont les pensées, les
émotions et les comportements
o Importance des symptômes vs décours temporel
 Les 4 « A » (les 4 sx les plus caractéristiques): Associations étranges
(pensée bizarre, idées délirantes), Affect plat (sx négatifs), Autisme
social (retrait social, isolement…) et Ambivalence (perplexité, pensée
opposée)
o États mentaux sont des exagérations de fonctions normales (définition proche
des sx positifs)

QUE NOUS DIT LE DSM-5 AUJOURD’HUI?

 Analyses factorielles de la PANSS (positive and négative symptoms scale)

o La sz pourrait être divisée en 5 dimensions (résultats des analyses factorielles)
plutôt qu’en 3 dimensions (DSM)
 o

FACTEURS DE RISQUE

FACTEURS GÉNÉTIQUES : HÉRÉDITÉ (étude de jumeaux)

 Sullivan et al. 2003: Héritabilité de 81%, mais 11% d’influence de l’environnement

partagé
 Risque relatif : par combien de fois le risque de la maladie est augmenté si j’ai tel facteur
 Si un des jumeaux a la schizophrénie, l’autre jumeau a 50 à 70 de risque de l’avoir aussi
 Plus le bagage générique est partagé, plus le risque d’avoir la maladie est grand

GÈNES DE SUSCEPTIBILITÉ

 Certains gènes candidats semblent impliqués dans le développement de la maladie

 Une étude multicentrique du Schizophrenia GenomeWide Association souligne
l’implication de 108 loci
 o DRD2 : récepteurs D2
o COMT : enzyme qui dégrade la dopamine
o HTR2A : récepteurs sérotoninergiques
o CHRNA7 : récepteurs nicotiniques
o GRM3, GRIN2A, SRR, GRIA1 : neurotransmission du glutamate
o DISC1 (Disrupted in Schizophrenia 1): neuro- et synaptogenèse
o NRG1 (Neuregulin-1) : migration neuronale, myélinisation des fibres nerveuses,
plasticité synaptique et neurotransmission
o DTNBP1………………..etc etc !!

→ANOMALIES NEUROCHIMIQUES

 Antipsychotique de 1ère génération : joue sur la dopamine et diminue les sx positifs

VOIE MÉSOLIMBIQUE

 Transmission dopaminergique (système de récompense)


 Légende
o GLU: Glutamate
o DA: Dopamine
o VTA: Aire Tegmentale Ventrale
o Mesolimbic pathway: voie mésolimbique reliant le VTA et le noyau accumbens
dans le système limbique
1. Neurones GLU du Cx préfrontal (le glutamate excitateur vient stimuler l’interneurone)
2. Interneurones GABAergiques de VTA (l’interneurone libère GABA et inhibe la dopamine)
3. Neurones DA de la voie mésolimbique (pas de libération (ou très peu) de dopamine)
4. Nx accumbens du système limbique
SYMPTÔMES POSITIFS ET HYPERDOPAMINERGIE (dysfonction; libération excessive dans la voie)


 Légende
o GLU: Glutamate
o DA: Dopamine
o VTA: Aire Tegmentale Ventrale
o Mesolimbic pathway: voie mésolimbique reliant le VTA et le noyau accumbens
dans le système limbique
1. Neurones GLU du Cx préfrontal (Mauvaise inhibition du glutamate; récepteurs NMDA
hypoactifs)
2. Interneurones GABAergiques de VTA (L’interneurone ne peut pas libérer assez de GABA;
pas d’inhibition de dopamine)
3. Neurones DA de la voie mésolimbique (libération excessive de dopamine)
4. Nx accumbens du système limbique

VOIE MÉSOCORTICALE


 Légende
o PFC: Cx Préfrontal
o DL: Dorsal Latéral
o vm: ventral médian
 o Mesocortical pathway: voie mésocorticale reliant le VTA et le néocortex
1. Neurones GLU du Cx préfrontal (le glutamate stimule les neurones dopaminergiques)
2. Neurones DA de la voie mésocorticale
3. DLPFC et vmPFC (la dopamine est relâché dans le cortex préfrontal)

SYMPTÔMES NÉGATIFS ET HYPOFRONTALITÉ (récepteur NMDA hypoactif)


 Légende
o PFC: Cx Préfrontal
o DL: Dorsal Latéral
o vm: ventral médian
o Mesocortical pathway: voie mésocorticale reliant le VTA et le néocortex
1. Neurones GLU du Cx préfrontal (libération de glutamate normale, récepteur NMDA
hypoactif)
2. Neurones DA de la voie mésocorticale (Pas assez d’eaxitation des glutamates donc peu
de libération de dopamine)
3. DLPFC et vmPFC (peu ou pas de dopamine…)

PRINCIPAUX CONSTATS

 Découverte des antipsychotiques et de leurs mécanismes d’action à l’origine des

premières hypothèses dopaminergiques.
 Symptômes positifs seraient causés par une diminution de l’efficacité des récepteurs
NMDA des interneurones GABAergiques dans VTA, résultant en une hyperdopaminergie
de la voie mésolimbique.
 Symptômes négatifs seraient causés par une diminution de l’efficacité des récepteurs
NMDA des neurones dopaminergiques dans VTA, résultant en une hypofrontalité de la
voie mésocorticale.
 Anomalies de la neurotransmission glutamatergique pourraient donc être responsables
de l’hyperdopaminergie et l’hypofrontalité retrouvées en Sz
→FACTEURS DE RISQUE (SUITE)

GÈNES DE SUSCEPTIBILITÉ

 Certains gènes candidats semblent impliqués dans le développement de la maladie

o MAIS
 La recherche de gènes de susceptibilité peut parfois s’apparenter à une expédition de
pêche! (Ça peut donc relever du un peu du hasard)
 La base génétique de la Sz serait attribuable à + de 2 725 gènes
o Nombre élevé de gènes qui, individuellement, n’ont pas beaucoup d’impact
(c’est donc une multitude de gènes ensemble qui sont important)
 Bref, la Sz est une maladie polygénique


o Les gènes pathogènes (virus, influenza, grippe…) auraient un possible influence
dans le développement

FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX : EFFETS TÉRATOGÈNES (événement/virus/complications qui

mène à un développement anormal du fœtus) (facteurs prénataux)

 Complications obstétricales
o Complications pendant la grossesse (saignement, diabète, incompatibilité
rhésus, etc)
o Développement anormal du fœtus (petits poids, malformations)
o Malnutrition maternelle
o Complications à l’accouchement (césarienne d’urgence, hypoxie, etc.)
 Ce sont tous des petits facteurs, mais ils peuvent tous affecter le développement du
cerveau et mettre la personne à risque de développer la maladie.
PANDÉMIES D’INFLUENZA: GRIPPE ESPAGNOLE (1918-1919)

 En provenance de Chine, mais surnommée « grippe espagnole » car elle avait touché la
famille royale d’Espagne
 Due à la souche H1N1 particulièrement virulente et contagieuse qui serait passée du
canard au porc puis à l’humain (grippe porcine)
 De la Chine, le virus est devenu mortel à son entrée aux États-Unis et pandémique lors
de son passage vers l’Europe et ses colonies
 A fait 1 milliard de malades et entre 30 et 100 millions de morts, soit plus de victimes
que la guerre 1914-1918


 Taux de schizophrénie augmentés dans les régions les plus affectées par la grippe

PANDÉMIES D’INFLUENZA: GRIPPE ASIATIQUE (1956-1958)

 Originaire de Chine
 Due à la souche H2N2 qui serait passée du canard à l’humain (grippe aviaire)
 De Hong Kong, est entrée aux États-Unis et à poursuivi sa propagation jusqu’au stade
pandémique
 Estimation des décès entre 1 et 4 millions


 En Europe, enfants nés entre février et avril 1958 (4ème à 6ème mois de gestation
durant la grippe) avaient une probabilité plus élevée de devenir schizophrènes
 87% des nouveaux cas de schizophrénie en Finlande étaient des fœtus au 2ème
trimestre de gestation durant la grippe
FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX : EFFETS TÉRATOGÈNES

 Facteurs infectieux
o 50% des études rapportent une association positive entre l’exposition in utero à
l’influenza et la schizophrénie (ou autres virus similaires)
o Chez une cohorte de 12 094 en Californie, le risque est 7 fois plus élevé si
exposé durant le 1er trimestre de gestation; 3 fois plus élevé si exposé entre la
fin du 1er/début du 2ème trimestre
o Études tendent à montrer des risques plus élevés surtout lors du 2e trimestre de
grossesse (il y aurait un développement cérébral plus important)

DÉVELOPPEMENT PRÉNATAL DU CERVEAU HUMAIN

 Le deuxième semestre est clé dans la migration neuronale. On pense que les maladies
infectieuses joueraient négativement sur la migration neuronale.

MATIÈRE GRISE


 Prise au cortex rhinal…
 Désorganisation des couches laminaires (orientation des neurones)
 Groupements neuronaux dans la couche II mal formés et désorganisés
 Apparence tachetée de la couche III et plus
 Plus petits neurones dans les couches II et III (mais le nombre de neurones est similaire)
FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX : EFFETS TÉRATOGÈNES

 Effet saisonnier
o ↗ des cas de Sz pour les personnes nées en hiver
o Pourrait être expliqué par des facteurs infectieux (le deuxième trimestre des
personnes nées à l’hiver tourne autour d’octobre, novembre et décembre qui
sont des périodes où il y a beaucoup d’infections (grippe, influenza…)
 Stress pendant la grossesse
o Khashan et al., 2008 : Décès d’un proche de la mère pendant la grossesse
augmente les risques de près de 2 fois
o Pourrait être aussi la guerre ou un événement majeur (ex : la crise du verglas)

FACTEURS PSYCHOSOCIAUX (après la naissance)

 Adversité pendant l’enfance (négligence, abus sexuel ou psychologique…)

o Augmentation du risque de 3 à 4 fois selon une métanalyse de Varese et al.,
2012
o Cutajar et al., 2010 : Augmentation du risque allant même jusqu’à 13 fois dans
le cas d’un abus grave (trauma majeur) dans une cohorte de 2759 individus (ici
c’est intéressant de voir qu’un facteur environnemental a presque autant
d’impact qu’un facteur génétique)
 Immigration / Ethnicité
o Risque relatif > chez 2ième vs 1ère génération : 4,5 vs 2,7
o Hypothèse de l’exclusion sociale (isolement augmenterait le risque)
 Enfance en milieu urbain
o Augmente le risque de 2 à 3 fois
o Virus ? Exclusion sociale ? (On ne sait pas trop la cause, mais on voit le risque…)
 Qu’est-ce qui rassemble tout ça? C’est l’exposition à un stress

RAPPEL RÉPONSE DE STRESS ET RÔLE DE L’HIPPOCAMPE

 
 Réponse de stress
o Effet rétroactif négatif
o Pour arrêter la réponse de stress, le cortisol monte au cerveau à l’hippocampe.
Ensuite, informe l’hypothalamus qu’il y en a assez.
 Phénomène de toxicité au cortisol
o Quand il y a stress chronique, le trop de cortisol détruit des neurones de
l’hippocampe.
 Légende
o CRH: corticotropin-releasing hormone
o ACTH: hormone adénocorticotropique

RÔLE DU STRESS DANS L’ÉTIOLOGIE SCHIZOPHRÉNIQUE

 Exposition chronique aux stresseurs créerait l’élargissement de l’hypophyse et

endommagerait l’hippocampe (H)
 H impliqué dans la LTP (potentialisation à long-terme) est en charge de mémoire de
travail (MT) pendant l’enfance jusqu’à ce que le cortex préfrontal (PFx) soit mature
 Symptômes psychotiques seraient la conséquence du non transfert des fonctions
cruciales de MT vers PFx dû au dommage à H causé par le stress (serait à l’origine de la
maladie)
 Élévation du stress entraînerait une augmentation de la dopamine, produisant une
hypersensibilité perceptive et des expériences anormales


 o Note: Dans le cerveau schizophrène, l’hypophyse est élargie et l’hippocampe est
atrophié Légende
 Légende
o CRH: corticotropin-releasing hormone
o ACTH: hormone adénocorticotropique

 Les dysfonctions de l’hippocampe touche aussi l’amygdale ce qui pourrait avoir un lien
avec les sx négatif (l’émoussement émotionnel)

RÔLE DU STRESS DANS L’ÉTIOLOGIE SCHIZOPHRÉNIQUE

 Exposition chronique aux stresseurs créerait l’élargissement de l’hypophyse et

endommagerait l’hippocampe (H)
 H impliqué dans la LTP est en charge de mémoire de travail (MT) pendant l’enfance
jusqu’à ce que le cortex préfrontal (PFx) soit mature
 Symptômes psychotiques seraient la conséquence du non transfert des fonctions
cruciales de MT vers PFx dû au dommage à H causé par le stress
 Élévation du stress entraînerait une augmentation de la dopamine (lié au sx positifs),
produisant une hypersensibilité perceptive et des expériences anormales


o Note: Dans le cerveau schizophrène, l’hypophyse est élargie et l’hippocampe est
atrophié Légende
  Légende
o CRH: corticotropin-releasing hormone
o ACTH: hormone adénocorticotropique

FACTEURS PSYCHOSOCIAUX

 Âge paternel > 35 ans

o Augmentation du risque de 1,5 à 2 fois
o Mutations des cellules germinales par la méthylation (il y aurait dégradation)

QUE DIRE DE LA SQDC...?

 Abus de substances
o Cannabis la substance la + étudiée : augmente risques de 2 à 3 fois…
o On a déjà vu aussi que plus la première consommation est tôt, plus il y a de
risque)
 Risque sous-estimé ?
 Bannir le cannabis contribuerait à ↘ l’incidence de 8%...

DÉCLENCHEUR?

 Le cannabis en est un… Le lien de causalité dans les études commence tranquillement à
apparaître
 Étude de cohorte (hospitalisation suite à une psychose toxique
 Le point zéro : la psychose toxique


 Le cannabis est la substance dont la probabilité de développer un trouble psychotique
après la psychose toxique est la plus élevée
o Peut-être que les personnes ont déjà une sorte de vulnérabilité parce que les
psychoses toxiques au cannabis sont habituellement rares
  Taux de conversation sur 8 ans d’une psychose induite vers un trouble psychotique
estimé à 46%

INTERACTION COMPLEXE GÈNES X ENVIRONNEMENT

 On a des facteurs génétiques et des facteurs environnementaux qui jouent dans le

développement de la schizophrénie

RÉSUMÉ DES FACTEURS DE RISQUE

MAIS DE QUELLE MANIÈRE L’ENVIRONNEMENT PEUT-IL INFLUENCER LES GÈNES ?

→GÉNOMIQUE

 Étude du génome, c’est-à-dire de l’ensemble du matériel génétique d’un être vivant

  La séquence d’ADN d’une personne est la même pour chacune de ses cellules
 Tous les gènes sont contenus dans la séquence d’ADN

TRANSCRIPTION GÉNÉTIQUE (copie du gène pour envoyer le messager ailleurs)

 L’ADN se sépare d’abord à un endroit précis en fonction du rôle de la cellule pour que
l’information contenue sur le gène soit copiée
 L’ARN polymérase se lie au promoteur du gène; étape favorisée par les facteurs de
transcription

TRANSCRIPTION GÉNÉTIQUE

 ARN polymérase copie le gène jusqu’au « terminator »

 À l’étape d’épissage, les exons sont conservés et les introns sont rejetés (ils ont pas de
fonction particulière)
 Une fois l’information génétique encodée, l’ARN messager quitte le noyau
 

ÉPIGÉNÉTIQUE

 Les recherches épigénétiques étudient les mécanismes qui régulent l’expression

génétique (transcription…)
o L’épigénétique s’intéresse particulièrement à l’influence de l’environnement sur
ces mécanismes, puisque c’est de cette manière qu’il pourrait s’exprimer sur un
individu (phénomène épigénétique)
 Des altérations épigénétiques ont été associées à la Sz, dont des taux plus élevés de
méthylation de l’ADN
 Facteurs environnementaux → phénomènes épigénétiques → altération

MÉTHYLATION DE L’ADN

 En schizophrénie, certains gènes sont plus méthylé

 Une quantité de normale de méthylation est correct pour l’organisme et elle aura
tendance à varier naturellement. Cependant, un excès peut être néfaste pour
l’organisme et pourrait affecter le bon développement cérébral
 Un facteur de stress entraînerait plus de méthylation
 Ce que c’est : il y a un blocage des promoteurs. Donc, l’accès au gène pour l’ADN
polymérase est bloquée et il n’y a pas de transcription
EPIGENETICS DIFFERENCES ARISE DURING THE LIFE TIME OF MONOZYGOTIC TWINS

 Étude de jumeaux qui montre que le bagage épigénétique devient de plus en plus
différent au fil de la vie des jumeaux.

 La montagne est comme le bagage génétique. Les chemins jaunes représentent les
différents environnements dans lesquels peuvent vivre des individus.

PRINCIPAUX CONSTATS

 La vulnérabilité génétique joue un rôle important dans le développement de la Sz, mais

elle ne l’explique pas entièrement. Bien que la séquence génétique d’un individu soit
déterminée, l’environnement, par des mécanismes épigénétiques, peut influencer son
expression.
 Plusieurs facteurs environnementaux sont en effet de candidats sérieux dans
l’apparition de la Sz, mais aucun de ces facteurs n’est suffisant pour expliquer
entièrement le développement de la maladie.
 Parmi les mécanismes épigénétiques, on retrouve la méthylation de l’ADN. Des taux
anormaux de méthylation sont plus souvent retrouvés chez des personnes atteintes de
Sz.
→ANOMALIES NEUROANATOMIQUES

VENTRICULES LATÉRAUX

 Dans 80% des études chez les patients schizophrènes, on relève qu’il y a élargissement
des ventricules latéraux (plus volumineux) que les personnes contrôles.

STRUCTURES VENTRICULAIRES

 On remarque que c’est plutôt l’ensemble du système ventriculaire (pas juste les
ventricules latéraux) qui semblent être plus volumineux.
VENTRICULES ET SX (est-ce que l’élargissement des ventricules sont corrélés à certains types de
symptômes de la schizophrénie?)


 Corrélation entre taille des ventricules et:
o Fonction cognitive: r = - 0.70 p < 0.01 (la seule donnée significative)
o Symptômes positifs: n.s.
o Symptômes négatifs: n.s.
o Aucun lien intéressant avec les sx positifs et négatifs
o Le seul constat : plus les ventricules sont élargis, moins le fonctionnement
cognitif est bon

STRUCTURES CÉRÉBRALES FEP (first episode psychotique)

 On remarque une atrophie des structures importantes autour du système ventriculaire

(voilà pourquoi il s’est élargit)


 On constate que les structures autour des ventricules sont atrophiées
 La ∆ du volume cérébral total représente une ↘ de 4% de matière grise et de 2% de
matière blanche
 Ces anomalies sont présentes dès le début de la maladie et sont stables dans le temps
THE RELATIONSHIP BETWEEN BRAIN STRUCTURE AND NEUROCOGNITION IN SCHIZOPHRENIA: A
SELECTIVE REVIEW

 L’atrophie des structures va entraîner les déficits cognitifs (cortex préfrontal). Le volume
total du cerveau est diminué surtout dû à une perte de matière grise.

DÉFICITS COGNITIFS

DENSITÉ SYNAPTIQUE


  Production de trop de connexions neuronales jusqu’à la puberté. Pour rendre le cerveau
plus efficient, il y aura émondage des connexions inutiles pendant la puberté.
 Il y aurait anomalie dans la densité synaptique chez les schizophrènes

DENSITÉ SYNAPTIQUE : MODÈLE DE HOFFMAN ET MCGLASHAN

 Émondage synaptique progressif conduit à un niveau insuffisant de connexions entre les

neurones
 Régulation incorrecte des liens neuronaux : activité neuronale désinhibée
 Pourrait arriver de 2 façons
o Soit que l’émondage est trop abondant
o Soit qu’il y a moins de connexions dans le cerveau à la base et que l’émondage
vient encore plus réduire le nombre.

PRINCIPAUX CONSTATS

 La neuroimagerie montre une augmentation significative du volume des ventricules

cérébraux, qui serait principalement causée par une atrophie généralisée à plusieurs
régions cérébrales.
 En plus de la ↘ du volume de matière grise et de matière blanche, on note une ↘ de la
densité synaptique, qui pourrait être reliée à un phénomène d’émondage synaptique
progressif.
 Les atteintes structurelles et fonctionnelles semblent jouer un rôle dans l’apparition des
symptômes reliés à la Sz, dont les déficits cognitifs

AVEC CE QUI A ÉTÉ PRÉSENTÉ JUSQU’À MAINTENANT, PENSEZ-VOUS QUE LES SYMPTÔMES
PSYCHOTIQUES APPARAISSENT SOUDAINEMENT OU PROGRESSIVEMENT ?

 La maladie apparaît jamais de façon soudaine, elle est toujours progressive d’une
manière ou d’une autre.

DIMINUTION DE LA DENSITÉ DE LA MATIÈRE GRISE À L’ADOLESCENCE

 On voit qu’il y a perte de matière grise de façon progressive dans le cerveau.

ÉVOLUTION DES SYMPTÔMES

 Le diagnostic est souvent effectué dans la phase psychotique où les sx positifs sont
francs, mais il y a souvent une apparition progressive des sx avant ça (ça peut passer
sous le radar). Souvent, les signes apparaissent pendant le développement.

COHORTE 5362 INDIVIDUS ROYAUME UNI (1946-1989)


o Voilà la ligne du temps développementale de 50 individus avec schizophrénie.
On voit que certains signes sont apparus avant la schizophrénie elle-même
(surtout généralisé à la sphère fonctionnel)
 Il existe donc un « développement » de la schizophrénie
 Plusieurs sphères fonctionnelles (motricité, langage, cognition, affect, personnalité) sont
touchées, ce qui fait le lien avec les anomalies neurobiologiques retrouvées dans de
nombreuses régions cérébrales
MODÈLE NEURODÉVELOPPEMENTAL (grand résumé de ce qu’on a vu dans le cours…)