3.2.P.

2 DEVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE 1/21

3.2.P.2 DEVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE

3.2.P.2.1 CONSTITUANTS DU PRODUIT FINI................................................................. 2/21

3.2.P.2.1.1 Substance active......................................................................................................... 2/21
3.2.P.2.1.2 Excipients .................................................................................................................. 2/21

3.2.P.2.2 FORMULATION .................................................................................................... 4/21

3.2.P.2.2.1 Développement de la formulation ............................................................................. 4/21
3.2.P.2.2.2 Surdosages ...............................................................................................................15/21
3.2.P.2.2.3 Propriétés physico-chimiques et biologiques ..........................................................15/21

3.2.P.2.3 DESCRIPTION DU DEVELOPPEMENT DU PROCEDE

DE FABRICATION ..............................................................................................16/21

3.2.P.2.4 SYSTEMES DE FERMETURE DU CONDITIONNEMENT ..........................18/21

3.2.P.2.5 ATTRIBUTS DE LA QUALITE MICROBIOLOGIQUE ................................19/21

3.2.P.2.6 COMPATIBILITE ................................................................................................21/21

3.2.P.2 DEVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE 2/21

3.2.P.2.1 CONSTITUANTS DU PRODUIT FINI

3.2.P.2.1.1 Substance active

La spécialité BAUME AROMA, crème actuellement commercialisée par les Laboratoires

MAYOLY SPINDLER contient les substances actives suivantes :
- Essence de girofle,
- Essence de piment de la Jamaïque,
- Salicylate de méthyle.

Ces substances actives entrant dans la composition de la spécialité BAUME AROMA, crème sont
bien connus et leur usage médical est bien établi :
- Anti-inflammatoire et révulsif pour les essences de girofle et de piment de la Jamaïque.
Ces deux principes actifs, présents dans la formule initiale (dossier original), ont été conservés
dans les mêmes proportions soit (g/100 g) :
 Huile essentielle de girofle 3,00 g.
 Huile essentielle de piment 0,20 g.
- Anti-inflammatoire, analgésique et antalgique pour le salicylate de méthyle.
La documentation bibliographique beaucoup plus abondante sur ce principe actif, a permis
d’établir une dose en rapport avec l'activité pharmacologique revendiquée : anti-inflammatoire,
antalgique et analgésique.

3.2.P.2.1.2 Excipients

Les excipients utilisés pour la formulation de la spécialité BAUME AROMA, crème sont :
- PARAFFINE LIQUIDE LEGERE, Pharmacopée Européenne, édition en vigueur, n°0240.
- EAU PURIFIEE, Pharmacopée Européenne, édition en vigueur, n°0008.
- TROLAMINE, Pharmacopée Européenne, édition en vigueur, n°1577.
- LEVOMENTHOL, Pharmacopée Européenne, édition en vigueur, n°0619.
- CARBOMERE 5984, Pharmacopée Européenne, édition en vigueur, n°1299.
- DERIVE HYDROPHILE DE CIRE D’ABEILLES : APIFIL, monographie interne présentée en
module 3 section 3.2.P.4.2.

• Choix des excipients de la phase huileuse

 Dérivé hydrophile de cire d'abeilles (Apifil®)

L’Apifil® est un dérivé non ionique de cire d’abeille blanche, à l’hydrophilie contrôlée. C’est
une base auto-émulsionnable qui permet d’augmenter la consistance des pommades.

 Paraffine liquide légère (Huile de vaseline fluide)

Constituant principal de la phase huileuse, il présente l’avantage d’être un composant reconnu
comme inerte et ne posant donc aucun problème de compatibilité avec les principes actifs.
3.2.P.2 DEVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE 3/21

• Choix des excipients de la phase aqueuse

 Eau purifiée
Constituant indispensable de la phase aqueuse. Les quantités mises en œuvre permettent
d'assurer une bonne lavabilité à la crème.

 Carbomère 5984 (polymère d’acide acrylique)

Agent épaississant. Le carbomère après dispersion dans l’eau est neutralisé par la solution de
triéthanolamine ce qui permet d'augmenter sa viscosité.

La formule de la spécialité BAUME AROMA, crème, validée le 09 juin 1997, a subi des
modifications mineures au niveau des excipients. Ces modifications ont été soumises à l’AFSSAPS
par courrier du 19 novembre 2001 à savoir :
Remplacement d’un excipient par un excipient comparable : remplacement du Carbomère 934P par
le Carbomère 5984, inscrit à la Pharmacopée Européenne, édition en vigueur, n°1299.
- Le « remplacement du Carbomère 934P par le Carbomère 5984 » se justifie par la conformité
avec la Pharmacopée Européenne.
- La comparaison des spécifications chimiques et physiques des deux excipients a permis de
mettre en évidence leur similarité donc leur équivalence fonctionnelle.
- Les spécifications à libération de BAUME AROMA, crème ne sont pas modifiées. La partie de
la documentation chimique et pharmaceutique correspondante est en conséquent inchangée.
Une suite favorable été émise par l’ANSM : rectificatif du 14 décembre 2002.

• Choix des autres excipients

 Trolamine (solution à 50 pour cent)

Agent neutralisant Les quantités mises en œuvre ont été déterminées à l’issue des différents
essais de formulation. La qualité utilisée est une solution de triéthanolamine à 50 % qui en raison
des risques de manipulation de ce produit permet de garantir une meilleure sécurité des
opérateurs. La triéthanolamine utilisée pour sa préparation est pure à 98 % et correspond au
grade pharmaceutique.

 Lévomenthol
Maintenu dans les mêmes proportions que dans la formule initiale (dossier original), il permet de
conserver dans cette formulation, la sensation de fraîcheur et l'odeur de la spécialité actuellement
commercialisée.

Les excipients utilisés pour la formulation de la spécialité BAUME AROMA, crème sont décrits
dans le tableau ci-dessous, présentant leur pourcentage en g /100 g de crème, leurs fonctions et la
réfence aux normes appliquées lors de leur contrôle qualité.
3.2.P.2 DEVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE 4/21

FORMULE
En
EXCIPIENTS FONCTIONS REFERENCE AUX NORMES
pourcentage
(en g /100 g)

- Dérivé hydrophile de cire 15,00 Base auto-émulsionnable Monographie interne

d’abeille

- Paraffine liquide légère 30,28 Véhicule pour la phase Ph. Eur. édition en vigueur, n° 0240
huileuse

- Eau purifiée 40,15 Véhicule pour la phase Ph. Eur. édition en vigueur, n° 0008
aqueuse
(dont eau purifiée pour la (0,25) Solvant
solution à 50 % de trolamine)

- Carbomère 5984 0,40 Epaississant Ph. Eur. édition en vigueur, n° 1299

(Polymère d’acide acrylique)

- Trolamine 0,25 Neutralisant Ph. Eur. édition en vigueur, n° 1577

- Lévomenthol 0,72 Parfum Ph. Eur. édition en vigueur, n° 0619

3.2.P.2.2 FORMULATION

3.2.P.2.2.1 Développement de la formulation

La formule de la spécialité BAUME AROMA, crème, actuellement commercialisée, a été validée le

09 juin 1997 par l’AFSSAPS, et a permis de proposer une nouvelle formulation dont les avantages
sont les suivants :
− Suppression de certains composants dont l’utilisation ne se justifie plus, d’une part en raison des
propriétés offertes par de nouveaux composants et des connaissances actuelles qui nous dictent le
retrait de certains produits dont l’activité n'est pas démontrée.
− Formulation non grasse qui permet une meilleure observance du traitement et un meilleur confort
pour le malade.

► Réactualisation de la formule quant aux principes actifs

 Suppression de l’essence de baies de Genièvre :
Les propriétés thérapeutiques de l’essence de baies de Genièvre décrites dans la littérature ne
justifiaient plus sa présence dans la formule.
 Suppression de l’association salicylate d’amyle/acide salicylique et substitution par le
salicylate de méthyle :
Les propriétés thérapeutiques du salicylate de méthyle, anti-inflammatoire, antalgique,
analgésique, sur lesquelles la documentation est beaucoup plus abondante, ont permis
d’établir une dose en rapport avec l’activité pharmacologique revendiquée.

► Réactualisation de la formule quant aux excipients

 Suppression de l’essence de térébenthine :
En raison des allergies qu'elle peut provoquer, il a été jugé préférable de supprimer cet
excipient dans le cadre de la validation.
3.2.P.2 DEVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE 5/21

Les qualités de la formulation non grasse, appréciées à la fois du patient et du soignant et qui
permettent une meilleure observation du traitement, ont guidé le choix des excipients de la
formulation actuellement commercialisée, validée le 09 juin 1997 par l’AFSSAPS.

► Validation de la de la formule actuelle de BAUME AROMA, crème (AMM du 09 juin 1997)

Dans le cadre de la validation de la formule actuelle de la spécialité BAUME AROMA,

crème (AMM du 09 juin 1997), la reformulation de la formule initiale de la spécialité
BAUME AROMA (visa n° 1397-1 674 du 13 mars 1944), concernait :

• les principes actifs avec :

− suppression de l’essence de baies genièvre,
− suppression du salicylate d’amyle et de l’acide salicylique, substitués par du salicylate
de méthyle avec un renforcement de la dose.
• le changement des excipients.

La formulation actuelle, en comparaison avec l'ancienne formule se présente ainsi :

ANCIENNE FORMULE (en g/100 g) FORMULE ACTUELLE (en g/100 g)

formule initiale de BAUME AROMA AMM du 09 juin 1997
(visa n° 1397-1 674 du 13 mars 1944)
Principes actifs Principes actifs
Huile essentielle 1,44 g
de baie de Genièvre
Huile essentielle de Girofle 2,98 g Huile essentielle de Girofle 3,00 g
Huile essentielle de Piment 0,20 g Huile essentielle de Piment 0,20 g
Salicylate d'amyle 1,94 g Salicylate de méthyle 10,0 g
Salicylique acide 4,00 g

Excipients Excipients
Menthol 0,72 g Lévomenthol 0,72 g
Essence de térébenthine 6,00 g

Excipients pour pommade Excipients pour pommade

Beurre de muscade, cire Dérivé hydrophile de cire d’abeilles (Apifil®) (*)
d’abeille, vaseline q.s.p. 100 g Carbomère 934 P, eau distillée, paraffine liquide
légère, solution à 50 % de
Trolamine q.s.p. 100 g

Conditionnement Conditionnement
Tube aluminium 50 grammes Tube aluminium 50 grammes

(*) Dérivé non ionique de cire d'abeille blanche à l’hydrophilie contrôlée

3.2.P.2 DEVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE 6/21

► Principe du developpement

Sont énoncés ci-après, les excipients de la formule initiale de la spécialité BAUME AROMA
(visa n° 1397-1 674 du 13 mars 1944) et les différents types de formulations/excipients qui
ont été étudiés au cours du développement de la formule actuelle de la spécialité BAUME
AROMA, crème (AMM du 09 juin 1997).

Excipients de la formule nitiale Différents types d'excipients étudiés pour la formulation

actuelle
BAUME AROMA, crème
(visa n° 1397-1 674 du 13 mars BAUME AROMA, crème
1944) (AMM du 09 juin 1997)
Pommade hydrophobe à phase
Pommade multiphase ou crème composée :
unique
D'UNE PHASE UPOPHILE
ère
1 série 2ème série 3ème série
d’essais d’essais d’essais
Beurre de muscade Cire blanche Cire blanche
Cire Paraffine liquide Paraffine liquide
Vaseline Monostéarate de légère légère
Essence de térébenthine glycérol
auto- Téfose® Dérivé hydrophile de
émulsionnable auto-émulsionnable cire d'abeilles
(Simulsol 165) (Aptfil®))
D’UNE PHASE AQUEUSE li bl
Silice colloïdale Carbomère 934 P Carbomère 934 P
anhydre
(Aérosil 200)
Eau purifiée Eau purifiée Eau purifiée
D’UN AGENT NEUTRALISANT
Trolamine Trolamine

L’ensemble des essais réalisés est décrit ci-après.

ESSAIS RÉALISÉS

Les essais ont été réalisés en plusieurs phases :

A) Essais de formulations à partir de différents types d'excipients : Ils comprennent 3 séries
d’essais.
B) Dosage du salicylate de méthyle :
Mise en place d’une étude de stabilité sur 6 mois pour des lots fabriqués à l’échelle du
laboratoire.
3.2.P.2 DEVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE 7/21

A) ESSAIS DE FORMULATIONS A PARTIR DE DIFFERENTS TYPES D’EXCIPIENTS

PREMIERE SERIE D’ESSAIS

Principe
Utilisation de la cire blanche comme composant de base de la phase huileuse associée au
monostéarate de glycérol (Simulsol 165) comme base auto-émulsionnable. Utilisation de la
silice colloïdale dans la phase aqueuse comme agent stabilisant.

Formulation étudiée (g/100 g)

Huile essentielle de Girofle .....................................................................................................3,00 g
Huile essentielle de Piment .........................................................................................0,20 g
Salicylate de méthyle .................................................................................................10,00 g
Lévomenthol ................................................................................................................0,72 g
Cire blanche ..................................................................................................................2,00g
Monostéarate de glycérol auto-émulsionnable (Simulsol 165) ...............................20,00 g
Silice colloïdale anhydre (Aérosil 200) ......................................................................2,00 g
Eau purifiée ................................................................................................................62,08 g

Procédé de fabrication
Remarque : seul le principe de la fabrication est indiqué pour les essais de développement
Phase A
− Cire blanche
− Monostéarate de glycérol auto-émulsionnable (Simulsol 165)
Faire fondre à 60°C.
Phase B
− Huile essentielle de Girofle
− Huile essentielle de Piment
− Salicylate de méthyle
− Lévomenthol
Mélanger en chauffant si nécessaire pour dissoudre le lévomenthol.
Incorporer la Phase B dans la Phase A : on obtient la Phase C
Dans un mélangeur adapté introduire :
− Eau purifiée
− Silice colloïdale anhydre (Aérosil 200)
Disperser la silice dans l’eau.
Chauffer à 50°C.
Sous agitation, introduire la Phase C.
Mélanger jusqu’à refroidissement.
Procéder au conditionnement en tube de 50 g.

Mise en stabilité
Après conditionnement en tube et mise en stabilité à température ambiante, on constate un
gonflement des tubes.
Afin de déterminer l’origine de ce phénomène,
− D’autres formulations ont été réalisées en utilisant le même procédé de fabrication,
− le gaz formé à l’occasion de ce gonflement a été analysé,
− enfin, un contrôle de la contamination microbienne dans des produits non obligatoirement
stériles a été effectué.
3.2.P.2 DEVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE 8/21

Recherche de l'origine du gonflement des tubes

ESSAI DE FORMULATIONS

 Formulation sans salicylate de méthyle

Huile essentielle de Girofle .........................................................................................3,00 g
Huile essentielle de Piment .........................................................................................0,20 g
Lévomenthol ................................................................................................................0,72 g
Cire blanche .................................................................................................................2,00 g
Monostéarate de glycérol auto-émulsionnable (Simulsol 165) ...............................20,00 g
Silice colloïdale anhydre (Aérosil 200) ......................................................................2,00 g
Eau purifiée ................................................................................................................62,08 g
Après conditionnement en tube, on constate un gonflement des tubes.
Conclusion : le salicylate de méthyle n'est pas responsable du gonflement des tubes.

 Formulation sans principes actifs et sans lévomenthol

Cire blanche .................................................................................................................2,00 g
Monostéarate de glycérol auto-émulsionnable (Simulsol 165) ...............................20,00 g
Silice colloïdale anhydre (Aérosil 200) ......................................................................2,00 g
Eau purifiée ................................................................................................................62,08 g
Après conditionnement en tube, on constate un gonflement des tubes.
Conclusion : l’un des excipients est responsable du gonflement des tubes.

 Formulation sans principes actifs, sans lévomenthol et sans silice colloïdale anhydre
Cire blanche .................................................................................................................6,00 g
Monostéarate de glycérol auto-émulsionnable (Simulsol 165) ...............................60,00 g
Eau purifiée ..............................................................................................................186,24 g
Après conditionnement en tube, on constate un gonflement des tubes.
Conclusion : l’un des excipients est responsable du gonflement des tubes.

 Formulation sans principes actjfs. sans lévomenthol, avec silice colloïdale anhydre et
sans cire blanche
Monostéarate de glycérol auto-émulsionnable (Simulsol 165) ...............................60,00 g
Silice colloïdale anhydre (Aérosil 200) ......................................................................6,00 g
Eau purifiée ..............................................................................................................186,24 g
Après conditionnement en tube, on constate un gonflement des tubes.
Conclusion : l’un des excipients est responsable du gonflement des tubes.

 Formulation monostéarate de glycérol auto-émulsionnable (Simulsol 165)

+ eau purifiée
Monostéarate de glycérol auto-émulsionnable (Simulsol 165) ...............................60,00 g
Eau purifiée ..............................................................................................................186,24 g
Après conditionnement en tube, on ne constate aucun gonflement des tubes.
Conclusion : le monostéarate de glycérol auto-émulsionnable ne semble pas responsable du
gonflement des tubes.

 Formulation cire + silice colloïdale anhydre + eau purifiée

Cire blanche .................................................................................................................4,00 g
Silice colloïdale anhydre (Aérosil 200) ......................................................................4,00 g
Eau purifiée ..............................................................................................................124,16 g
Conclusion : de par sa structure trop fluide, cette formulation n’a pu être mise en tube.
3.2.P.2 DEVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE 9/21

ANALYSE DU GAZ FORMÉ À L’OCCASION DU GONFLEMENT DES TUBES

 Hypothèse émise : présence de salicylate de méthyle en phase gazeuse due à sa volatilité.

Référence des échantillons contrôlés

N° de lot 91F27 91F28
Date de fabrication 03/10/89 03/10/89
Taille du lot 150 kg 150 kg
Conditionnement tubes aluminium de 50 g tubes aluminium de 50 g

Méthode de contrôle
Chromatographie en phase gazeuse selon la méthode décrite dans la section 3.2.P.5.2 pour le dosage
du salicylate de méthyle dans le produit fini en préparant la solution témoin fer la solution à
examiner de la manière suivante :
− Solution témoin
Peser environ exactement 1 g de salicylate de méthyle dans une fiole jaugée de 100 ml et
compléter au volume à l’aide de chloroforme. Volume injecté : 2 µl.
− Solution à examiner
À l’aide d'une seringue, environ 20 ml de « gaz » sont prélevés.et introduits sous vide dans un
tube type vacutainer.
Après dissolution dans une petite quantité de chloroforme, l’échantillon ainsi préparé est injecté
en Chromatographie en phase gazeuse. Volume injecté : 2 µl.

Résultats
Pour les deux lots contrôlés, le chromatogramme obtenu avec la solution à examiner ne présente
aucun pic. Les chromatogrammes obtenus avec le solvant seul, la solution témoin de principe actif
et avec la solution à examiner sont présentés dans les pages suivantes pour le lot n° 91F27.
3.2.P.2 DEVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE 10/21

CONTRÔLE DE LA CONTAMINATION MICROBIENNE DANS DES PRODUITS NON

OBLIGATOIREMENT STÉRILES

Une autre hypothèse, quant à l’origine du gonflement des tubes a été formulée :
 prolifération bactérienne occasionnant une émission de « gaz ».

Référence des échantillons contrôlés

N°delot 91F27 91F28
Date de fabrication 03/10/89 03/10/89
Taille du lot 150 kg 150 kg
Conditionnement tubes aluminium de 50 g tubes aluminium de 50 g

Méthode de contrôle
Contrôle de la contamination microbienne dans des produits non obligatoirement stériles selon la
méthode décrite à la Pharmacopée Française Xème Édition (V.1.2.8).

Résultats
Aucune contamination n’a été mise en évidence sur les deux lots.

Conclusion pour la première série d’essais

À l’issue des investigations très complètes, réalisées pour déterminer l’origine du gonflement
des tubes, l’utilisation de la silice colloïdale anhydre et du monostéarate de glycérol auto-
émulsionnable (Simulsol 165) comme excipients, n’a pas été retenue. Une autre formulation
de base a été envisagée.
3.2.P.2 DEVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE 11/21

DEUXIEME SERIE D’ESSAIS

Principe
Maintien de la cire blanche comme composant de base de la phase huileuse et addition de paraffine
liquide légère, associée à du Téfose 2561 comme base auto-émulsionnable. Introduction de
Carbomère 934 P dans la phase aqueuse pour augmenter sa viscosité. Addition d’un neutralisant du
Carbomère 934 P, la trolamine ou triéthanolamine, ce qui permet d’augmenter encore sa viscosité.

Formulation étudiée (g/100 g)

Huile essentielle de Girofle .........................................................................................3,00 g
Huile essentielle de Piment .........................................................................................0,20 g
Salicylate de méthyle .................................................................................................10,00 g
Lévomenthol ................................................................................................................0,72 g
Cire blanche .................................................................................................................3,00 g
Paraffine liquide légère................................................................................................5,00 g
Téfose 2561 ................................................................................................................15,00 g
Carbomère 934 P..........................................................................................................0,50 g
Eau purifiée ................................................................................................................62,08 g
Triéthanolamine ...........................................................................................................0,50 g

Procédé de fabrication
Remarque : seul le principe de la fabrication est indiqué pour les essais de développement

Phase A
− Téfose 2561
− Paraffine liquide légère
− Cire blanche - Faire fondre à 75°C.

Phase B
− Eau purifiée
− Carbomère 934 P
Disperser le Carbomère 934 P dans l’eau.
Chauffer à 75°C.
Incorporer la Phase B dans la Phase A.
Mélanger jusqu’à une température voisine de 40-45°C et introduire :
− Huile essentielle de Girofle
− Huile essentielle de Piment
− Salicylate de méthyle
− Lévomenthol
− Triéthanolamine
Mélanger jusqu’à refroidissement.
Procéder au conditionnement en tube de 50 g.

Mise en stabilité
Après conditionnement en tube et mise en stabilité une nuit à 37°C, on constate une séparation des
phases qui ne peuvent se remélanger par agitation.

Conclusion pour la deuxième série d’essais

Les essais avec ce type d’excipients n'ont pas été poursuivis. Une autre formulation a été étudiée.
3.2.P.2 DEVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE 12/21

TROISIEME SERIE D’ESSAIS

Principe
Suppression de la cire blanche et maintien de la paraffine liquide légère comme composant de base
de la phase huileuse, remplacement du Téfose 2561 par un dérivé hydrophile de cire d’abeilles
(Apifil®) comme base auto-émulsionnable. Maintien du Carbomère 934 P dans la phase aqueuse.
Utilisation d’une solution de trolamine à 50 pour cent comme neutralisant.

Formulations étudiées (g/100 g)

Trois formulations ont été développées en faisant varier les pourcentages de chacun des excipients :

1 2 3
Huile essentielle de Girofle 3,00 g 3,00 g 3,00 g
Huile essentielle de Piment 0,20 g 0,20 g 0,20 g
Salicylate de méthyle 10,00 g 10,00 g 10,00 g
Lévomenthol 0,72 g 0,72 g 0,72 g
Dérivé hydrophile de cire d’abeilles 15,00 g 17,00 g 18,00 g
(Apifil®)
Paraffine liquide légère 30,28 g 25,00 g 20,00 g
Carbomère 934 P 0,40 g 0,40 g 0,40 g
Eau purifiée 39,90 g 43,18 g 47,18 g
Trolamine (solution à 50 %) 0,50 g 0,50 g 0,50 g

Ces formulations ont été conditionnées en tube et en pot et placées à 37°C.

Stabilité
Les formulations 2 et 3 sont instables, en tube et en pot.
La formulation 1 est stable en tube et présente un léger crémage en pot.

Procédés de fabrication
De par la présence d’un dérivé hydrophile de cire d'abeilles (Apifil®), la phase aqueuse peut être
introduite dans la phase huileuse. Au moment du mélange une inversion des phases se produit
permettant d’obtenir un type d’émulsion huile dans eau. Différentes températures ont été étudiées :
70°C et 80°C. À l’issue de ces essais, une température de 80°C a été retenue comme étant celle
permettant d’obtenir une émulsion stable. Une température de 70°C conduit à un suintement après
conditionnement en tube, voire à une séparation des phases irréversible.

Phase A
− Paraffine liquide légère
− Dérivé hydrophile de cire d’abeilles (Apifil®) - Faire fondre à 80°C.

Phase B
− Huile essentielle de Girofle
− Huile essentielle de Piment
− Salicylate de méthyle
− Lévomenthol
Mélanger en chauffant si nécessaire pour dissoudre le lévomenthol.

Incorporer la Phase B dans la Phase A : on obtient la Phase C

3.2.P.2 DEVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE 13/21

Phase D
Dans un mélangeur adapté introduire :
− Eau purifiée
− Carbomère 934 P
Disperser le carbomère 934 P dans l’eau.
Chauffer à 80°C.

Sous agitation introduire la Phase D dans la Phase C

Mélanger jusqu'à une température de 40°C et introduire :
− solution de trolamine à 50 pour cent
Mélanger jusqu’à refroidissement.
Procéder au conditionnement en tube de 50 g.

Conclusion des Essais de formulations à partir de différents types d’excipients :

À l’issue des essais de formulation et ajustement du procédé de fabrication, la formulation n°1

a été retenue. Elle a fait l’objet d’un dosage du salicylate de méthyle sur de petits lots
fabriqués à l’échelle du laboratoire.

De même, il est nécessaire de confirmer que, comme dans la formule initiale de la spécialité
BAUME AROMA (visa n° 1397-1 674 du 13 mars 1944), la présence d’un conservateur n’est pas
nécessaire. En effet, la bibliographie présentée en section 3.2.P.5.3 décrit l’activité antibactérienne
intrinsèque des huiles essentielles de Girofle et de Piment, attribuée principalement à la présence de
l’élément constitutif majoritaire : l’eugénol.
3.2.P.2 DEVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE 14/21

B) DOSAGE DU SALICYLATE DE METHYLE

• Référence des échantillons contrôlés

Les échantillons contrôlés correspondent tous à la formulation n° 1. Ils diffèrent soit par la taille du
lot préparé, soit par la température appliquée pour la préparation de l’émulsion. La formulation
renfermant un conservateur a également été dosée.

Référence Date de fabrication Taille du lot

N°F4 14/10/92 1 kg
Température chauffage : 80°C
N°F34 24/03/93 200 g
Température chauffage : 70°C
N°F35 25/11/92 200 g
Addition d’un conservateur
Température chauffage : 70°C
N°F34N2 30/11/92 1 kg
Température chauffage : 70°C
N°F42F32 08/12/92 200 g
Température chauffage : 80°C

• Méthode de contrôle

La méthode utilisée est celle décrite dans la section 3.2.P.5.2 pour le dosage du salicylate de
méthyle dans le produit fini.
Les différents échantillons ont été placés à température ambiante et à 37°C et la teneur en salicylate
de méthyle (g/100 g) a été contrôlée après différentes périodes de conservation.
3.2.P.2 DEVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE 15/21

• Résultats

Les résultats sont présentés ci-après sous forme de tableau.

Echantillons contrôlés, Résultats

conditions de conservation Teneur en salicylate de méthyle (g/100 g)
et temps de prélèvement Norme : 10 g/100 g ± 10 %
N°F4 (température chauffage : 80°C)
Contrôle au T = 0 10,7 g
Contrôle après 6 mois à T°C ambiante 10,5 g
Contrôle après 6 mois à 37°C 10,1 g
N°F34 (température chauffage : 70°C)
Contrôle au T = 0 9,5 g
N°F35 (température chauffage : 70°C +
conservateur) 10,0 g
Contrôle au T = 0
N°F34N2 (température chauffage : 70°C)
Contrôle au T = 0 9,9 g
Contrôle après 3 mois à T°C ambiante 10,8 g
Contrôle après 6 mois à T°C ambiante 10,9 g
Contrôle après 24 h à 37°C 10,3 g
Contrôle après 3 mois à 37°C 9,5 g
Contrôle après 6 mois à 37°C 10,1 g
N°F42F32 (température chauffage : 80°C)
Contrôle au T = 0 10,3 g
Contrôle après 45 jours à T°C ambiante 10,7 g
Contrôle après 3 mois à T°C ambiante 10,2 g
Contrôle après 6 mois à T°C ambiante 10,3 g
Contrôle après 45 jours à 37°C 9,4 g
Contrôle après 3 mois à 37°C 10,0 g

Conclusion pour la troisième série d’essais

Tout en tenant compte des essais préliminaires des deux premières séries, et des résultats des
contrôles effectués sur différents lots à l’échelle du laboratoire, la formulation définitive ainsi
que le procédé de fabrication ont pu être arrêtés. Trois lots pilotes ont été fabriqués et ont fait
l’objet d'une étude approfondie, par application des essais décrits à la Pharmacopée
Française Xème Édition pour les émulsions.

3.2.P.2.2.2 Surdosages

Sans objet.

3.2.P.2.2.3 Propriétés physico-chimiques et biologiques

Sans objet.
3.2.P.2 DEVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE 16/21

3.2.P.2.3 DESCRIPTION DU DEVELOPPEMENT DU PROCEDE DE FABRICATION

Les essais, réalisés au cours du développement galénique ont permis, après l’étude de différents
types d’excipients pour pommade et de différents procédés de fabrication, de retenir une
formulation dont la stabilité a été vérifiée selon les prescriptions générales décrites à la
Pharmacopée Française pour les émulsions.

Sur la base de ces données expérimentales, qui ont confirmé la faisabilité de cette formulation,
3 lots pilotes ont été fabriqués :

Date de Taille
N° de lot pilote Conditionnement
fabrication du lot

F46G009 29/01/1993 20 kg tubes aluminium de 50 g

F50G061 23/03/1993 50 kg tubes aluminium de 50 g

F51G062
(présence d’un surdosage de 24/03/1993 50 kg tubes aluminium de 50 g
5 p. cent en principes actifs)

Les contrôles relatifs à ces 3 lots pilotes ont été satisfaisants et concernent leur fabrication, les
contrôles de routine du produit fini et l’étude de stabilité, ainsi que l’étude des composants et du
conditionnement de cette formulation.

Le procédé de fabrication validé dans le cadre du developpement de la formule actuelle de

BAUME AROMA, crème (AMM du 09 juin 1997), n’a pas fait l’objet de modification.

Les étapes du procédé de fabrication, décrites en module 3, section 3.2.P.3.3.2 sont :

- Etape 0 : Locaux – Matériel
- Etape 1 : Préparation de la phase aqueuse
- Etape 2 : Préparation de la phase lipophile
- Etape 3 : Préparation de la solution d’essences
- Etape 4 : Prépartion du neutralisant
- Etape 5 : Mélange de la phase lipophile et de la solution d’essences
- Etape 6 : Mélange de la phase aqueuse et de la phase huileuse
- Etape 7 : Phase d’agitation, de refroidissement et mélange avec la solution de neutralisant
- Etape 8 : Conditionnement

La validation du procédé de fabrication de BAUME AROMA, crème (AMM du 09 juin 1997) est
présentée en la section 3.2.P.3.5 du module 3. Elle a été réalisée pour les conditionnements
suivants :
- Conditionnement en tubes aluminium,
- Conditionnement en flacons-pompe.
3.2.P.2 DEVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE 17/21

Schéma du procédé de fabrication de BAUME AROMA, crème

3.2.P.2 DEVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE 18/21

3.2.P.2.4 SYSTEMES DE FERMETURE DU CONDITIONNEMENT

Le récipient utilisé dans le cadre de la validation de la formule actuelle de BAUME AROMA,

crème (AMM du 09 juin 1997), est identique à celui de la spécialité initiale de BAUME AROMA
(visa n° 1397-1 674 du 13 mars 1944) :
 Tubes souples en Aluminium, fermé à l’aide d’un bouchon tambour blanc à défonseur
externe, composé de polypropylène, contenant 50 g de crème.

Le récipient de la spécialité Baume Aroma, crème, validée le 09 juin 1997, a subi des modifications.
Ces modifications ont été soumises à l’AFSSAPS par courrier :

• du 03/08/2006 à savoir :
Ajout de flacons pompes en polypropylène avec poche de 50 ml multicouche contenant 50 g
de crème.
Une suite favorable été émise par l’ANSM : notification du 06/04/2007.

• du 10/10/2007 à savoir :
Ajout de tubes souples en Aluminium, fermé à l’aide d’un bouchon tambour blanc à
défonseur externe, composé de polypropylène, contenant 100 g de crème.
Une suite favorable été émise par l’ANSM : notification du 11/02/2008.

Conclusion :

Le conditionnement primaire de BAUME AROMA crème se présente comme suivant :

• Tubes souples en Aluminium, fermé à l’aide d’un bouchon tambour blanc à défonseur
externe, composé de polypropylène, contenant 50 g ou 100 g de crème.
• Flacons pompe en polypropylène avec poche de 50 ml multicouche contenant 50 g de
crème.
3.2.P.2 DEVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE 19/21

3.2.P.2.5 ATTRIBUTS DE LA QUALITE MICROBIOLOGIQUE

ÉTUDE DE L’EFFICACITE DE LA CONSERVATION ANTIMICROBIENNE

Le test d’efficacité de la conservation antimicrobienne a été réalisé sur 4 lots (n° 746, 747, 842 et
1038) de Baume Aroma, crème, aux échéances T0 mois et T36 mois, à 25°C/60% HR,
conformément la Pharmacopée Européenne édition en vigueur, chapitre 5.1.3, critères A,
préparation pour application locale.

Les résultats du test d’efficacité de la conservation antimicrobienne de Baume Aroma, crème,

présentés en section 3.2.P.8.3 du module 3, montrent que :

- Dans ces conditions de l’essai d’efficacité de la conservation antimicrobienne, les propriétés de

conservation de Baume Aroma, crème sont adéquates.

- Baume Aroma, crème présente une efficacité suffisante vis-à-vis des souches testées et est
conforme au chapitre 5.1.3 de la Pharmacopée Européenne édition en vigueur, critères A,
préparation pour application locale.

ÉTUDE DE LA CONSERVATION MICROBIENNE

• Référence des échantillons contrôlés

Les échantillons contrôlés correspondent à la formulation n° 1.

La formulation avec conservateur est énoncée ci-dessous.

Référence Date de fabrication Taille du lot

N°F34
Température chauffage : 70°C 24/03/93 200 g
N°F35
Addition d'un conservateur 25/11/92 200 g
Température chauffage : 70°C

• Formulation échantillon N°F35

Addition d’un conservateur dans la formulation 1 (g/100 g)

Huile essentielle de Girofle ............................................................................................................. 3,00 g
Huile essentielle de Piment .................................................................................................0,20 g
Salicylate de méthyle ........................................................................................................10,00 g
Lévomenthol .......................................................................................................................0,72 g
Dérivé hydrophile de cire d'abeilles (Apifil®) .................................................................15,00 g
Paraffine liquide légère .....................................................................................................30,28 g
Parahydroxybenzoate de méthyle (Nipagine®) ..................................................................0,10 g
Carbomère 934 P.................................................................................................................0,40 g
Eau purifiée .......................................................................................................................39,80 g
Triéthanolamine ..................................................................................................................0,50 g
3.2.P.2 DEVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE 20/21

• Contrôles réalisés

Les formulations avec et sans conservateur ont été soumises au test d’efficacité de la conservation
microbienne tel que décrit à la Pharmacopée Européenne 2ème Édition (VIN. 14.).

• Résultats

Les résultats, montrent que la présence d’un conservateur dans cette formulation n’est pas
nécessaire.
Un contrôle de la contamination microbienne dans des produits non obligatoirement stériles sera
effectué en routine sur les trois premiers lots de fabrication. De plus, le test d’efficacité de la
conservation microbienne sera effectué sur les trois lots pilotes au temps T = 0 et à nouveau à la fin
de l’étude de stabilité du produit fini en temps réel.

• Interprétation

Après mise au point de la formulation actuelle de BAUME AROMA, crème (AMM du 09 juin
1997), il a été vérifié que la présence de conservateur était inutile par la réalisation d’un challenge
test, selon l’essai décrit dans la Pharmacopée Européenne 2ème Édition (VIII. 14) : efficacité de la
conservation microbienne. Les résultats de cet essai ont montré que la crème ainsi formulée,
comme c’était déjà le cas pour la formulation initiale de BAUME AROMA (visa n° 1397-1 674 du
13 mars 1944), ne nécessite pas l’adjonction d’un conservateur pour assurer sa propreté
bactériologique. Un contrôle de la contamination microbienne dans des produits non
obligatoirement stériles selon la méthode décrite à la Pharmacopée Française Xème Ed. (V.2.1.8) a
été réalisé sur les lots placés en stabilité et l’essai de l’efficacité de la conservation microbienne a
été répété au temps réel du suivi en stabilité sur 3 lots pilotes.

• Conclusion

Le rapport d’étude de validation de la méthode de contrôle de la contamination microbienne par

ensemencement en profondeur de BAUME AROMA crème, réalisé le 9 juillet 2008 par ACM
Pharma est présenté en section 3.2.P.5.3. Les résultats montrent que la présence d’un conservateur
dans cette formulation n’est pas nécessaire. En effet, la bibliographie présentée en section 3.2.P.5.3,
décrit l’activité antibactérienne intrinsèque des huiles essentielles de Girofle et de Piment, attribuée
principalement à la présence de l’élément constitutif majoritaire : l’eugénol.

Le contrôle de la contamination microbienne de la spécialité BAUME AROMA crème est

réalisé conformément aux prescriptions de la Pharmacopée Européenne édition en vigueur,
méthodes 5.1.4, 2.6.12 et 2.6.13, pour les produits de la catégorie 3B.
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3.2.P.2.6 COMPATIBILITE

Le récipient utilisé dans le cadre de la validation de la formule actuelle de BAUME AROMA,

crème (AMM du 09 juin 1997), est identique à celui de la spécialité initiale de BAUME AROMA
(visa n° 1397-1 674 du 13 mars 1944). Les résultats des 3 lots pilotes placés en stabilité, contrôlés à
chaque temps de prélèvement et pour chaque condition de conservation, n’ont pas fait apparaître
aucune interaction contenu-contenant.

La compatibilité des substances actives, des excipients, et des matériaux du conditionnement

primaire, est prouvée par les résultats du suivi en stabilité (voir section 3.2.P.8, module 3) du
produit fini BAUME AROMA, crème (AMM du 09 juin 1997) présenté dans différents
conditionnements :
- Tubes souples en Aluminium, fermé à l’aide d’un bouchon tambour blanc à défonseur externe,
composé de polypropylène, contenant 50 g ou 100 g de crème.
- Flacons pompe en polypropylène avec poche de 50 ml multicouche contenant 50 g de crème.