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2020

Unité d'Enseignement
Pharmacie et
Toxicologie Générale
1ère Année – S6

DZVET 360
‫القرآن‬ ‫‪‬‬

‫األذكار‬ ‫‪‬‬

‫تالوة‬ ‫‪‬‬

‫الحديث‬ ‫‪‬‬

‫مواقيت الصالة‬
‫تطبيق إسالم بوك ‪Islambook‬‬

‫تسابيح‬ ‫أذكار بعد الصالة‬ ‫أذكار المساء‬ ‫أذكار الصباح‬

‫جوامع الدعاء‬ ‫أذكار الصالة‬ ‫أذكار االستيقاظ‬ ‫أذكار النوم‬

‫أذكار متفرقة‬ ‫أدعية األنبياء‬ ‫األدعية القرآنية‬ ‫أدعية نبوية‬

‫أذكار المنزل‬ ‫أذكار الوضوء‬ ‫أذكار المسجد‬ ‫أذكار اآلذان‬

‫دعاء ختم القرآن الكريم‬ ‫أذكار الحج والعمرة‬ ‫أذكار الطعام‬ ‫أذكار الخالء‬

‫فضل القرآن‬ ‫فضل السور‬ ‫فضل الذكر‬ ‫فضل الدعاء‬

‫القرآن‬ ‫الرقية الشرعية‬


‫ُّ‬ ‫أدعية للميّت‬ ‫أسماء هللا الحسنى‬
UE : S6 - PHARMACIE ET TOXICOLOGIE GENERALE
OBJECTIFS D'ENSEIGNEMENT

 Initiation à la connaissance du médicament sur ses aspects


règlementaires, sa conception et ses modalités d'utilisation, bases
indispensables à l'étude ultérieure des diverses familles et des
règles de prescription.

 Acquérir les éléments de bases toxicologiques indispensables à


l'apprentissage ultérieur de la toxicologie clinique et
indispensables à l'exercice de la profession en industrie ou dans
les métiers de l'environnement.

SOMMAIRE

1. Pharma - CM00 - Le médicament un allié indispensable pour votre


activité
2. Pharma - CM01 - Qu'est ce qu'un médicament
3. Pharma - CM02 - Introduction à la pharmacocinétique
4. Pharma - CM03 - Les autres produits pharmaceutiques
5. Pharma - CM04 - Résidus LMR et délai d'attente
6. Pharma - CM05 - Mécanismes d'action des médicaments
7. Pharma - CM06 - Les ayants droits
8. Pharma - CM07 - Bon usage du médicament
9. Pharma - CM08 - Gestion pratique du médicament
10.Pharma - CM09 - L'AMM des médicaments vétérinaires
11.Pharma - TD01-02 - La galénique et les voies d'administration des
médicaments
12.Toxicologie - CM01 - Mécanismes d'action des toxiques
13.Toxicologie - CM02 - Toxicité aiguë et à court terme, mécanismes de
toxicité
14.Toxicologie - CM03 - Toxicologie chronique
15.Toxicologie - CM04 - Introduction à la cancérogenèse chimique et
tests utilisés en cancérogènes
16.Toxicologie - CM05 - Transfert des toxiques
17.Toxicologie - CM06 – Reprotoxicité
18.Toxicologie - CM07 – Ecotoxicité
19.Toxicologie - TD01 – Pharmacocinétique
20.Toxicologie - TD02 - Exercices de pharmacocinétique
21.Toxicologie - TD05 - Schéma posologique et analyse RCP
CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM


LE MEDICAMENT VETERINAIRE,
UN ALLIE INDISPENSABLE POUR VOTRE ACTIVITE

TABLE DES MATIERES :


INTRODUCTION……………………………………………………………………………………………………………….. 1

I. LE CYCLE DE VIE DU MEDICAMENT VETERINAIRE……………………………………………… 2


1) IDENTIFICATION DES BESOINS………………………………………………………………………….. 2
2) LA COLLABORATION AU SEIN DE LA RECHERCHE FONDAMENTALE………………………….. 2
3) MISE SUR LE MARCHE…………………………………………….……………………………………….. 3

II. L’ECONOMIE DU MEDICAMENT VETERINAIRE …………………………………………………… 5


III. ETHIQUE ET COMMERCE DU MEDICAMENT VETERINAIRE ………………………………...… 6

CONCLUSION ………………………………………………………………………………………………………………..…. 7

INTRODUCTION :

Ce cours permet de nous sensibiliser à l’importance des médicaments dans le monde vétérinaire.
Le SIMV, Syndicat de l’Industrie du Médicament et Réactif Vétérinaires, représente un ensemble
d’entreprises relatives à l’industrie du médicament et du diagnostic vétérinaire, des dispositifs
et des technologies pour la santé animale (40 entreprises au total). Ces dernières sont ainsi en
mesure de commercialiser les médicaments vétérinaires.
Le développement d’une réelle filière du médicament vétérinaire permet aujourd’hui aux
praticiens de suivre une démarche thérapeutique précise et adaptée aux différentes maladies
rencontrées.

NB : La France est le 1er pays en matière de recherche et de fabrication de médicaments et de


réactifs vétérinaires en Europe.

Dans cette mesure, nous pouvons nous demander en quoi le médicament est aujourd’hui
un outil indispensable.

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Tout d’abord, le médicament, majoritairement à but préventif en médecine vétérinaire, a pour
rôles de :
- prévenir les maladies animales et humaines
- guérir des maladies ou des manifestations cliniques
- assurer de meilleurs soins aux animaux (ex : anesthésie pour les actes chirurgicaux)
- renforcer le bien-être animal
- lutter contre les zoonoses

NB : 60% des agents pathogènes infectant l’Homme proviennent du réservoir animal (selon OIE).

Ensuite, sa fabrication répond à exigences réglementaires élevées, similaires voire supérieures


qu’en médecine humaine (règles plus strictes).

I. LE CYCLE DE VIE DU MEDICAMENT VETERINAIRE :

1) IDENTIFICATION DES BESOINS :

Au niveau de la R&D( Recherche & développement) médicamenteuse, il est d’abord nécessaire


d’identifier les besoins, qui sont de deux types :
- les besoins présents : il existe un réseau français, regroupant l’ensemble des acteurs
concernés par la santé animale (éleveurs, vétérinaires, écoles vétérinaires,
administration, industrie du médicament), qui permet de recenser ces besoins
actuels
Ex : cas du botulisme : il n’existe pas de vaccin en France étant donné le peu de cas
recensés. Cependant, il existe une filière mise en place avec l’Espagne, permettant
d’importer rapidement (<48h) ces vaccins en cas de besoin sur le territoire français.
- les besoins futurs : cela concerne essentiellement les suivis épidémiologiques, mais
également les services marketing afin d’informer l’ensemble des acteurs.

2) LA COLLABORATION AU SEIN DE LA RECHERCHE FONDAMENTALE

Aujourd’hui, il existe une collaboration entre la recherche publique (en particulier


académique : écoles vétérinaires, INRA,…) afin de ne pas passer à côté d’une innovation majeure.
Grâce à la recherche fondamentale, nous pouvons aujourd’hui réaliser des criblages pour
découvrir de nouvelles molécules thérapeutiques pouvant être brevetées par la suite.

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Cependant, ces projets de création sont soumis à de nombreux aléas.
Tout d’abord, il peut s’agir de besoins financiers puisque certains médicaments nécessitent
davantage de procédés technologiques pour être fabriqués.
On peut également être face à des risques réglementaires. Pour exemple, lors de la recrudescence
de la FCO( fièvre catarrhale ovine) en France, l’Etat payait les vaccins et les actes vétérinaires étant
donnée la grande urgence et l’ampleur des risques sanitaires encourus. Depuis que les foyers sont
éteints en grande majorité, les éleveurs doivent désormais prendre en charges l’ensemble des frais.

En outre, la vaccination n’étant plus obligatoire, cela engendre plusieurs conséquences :


- les animaux sont désormais interdits d’exportation
- de lourdes répercussions sont subies par l’industrie pharmaceutique (importants
stocks de médicaments)

NB : Quelques chiffres :
- 12% du chiffre d’affaire des laboratoires est investi dans la R&D.
- Durée moyenne de développement d’un médicament vétérinaire : 8 à 10 ans

3) MISE SUR LE MARCHE

Avant sa mise sur le marché, les industries doivent s’assurer de la rentabilité du médicament
mais également de son innocuité pour l’animal et le consommateur. Ainsi, plusieurs mesures
sont mises en place :

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- le brevet :
Il s’agit d’un système couvrant la molécule pendant 20 ans, c’est-à-dire que personne ne peut
l’étudier, la modifier ou la commercialiser mis à part le laboratoire l’ayant découvert.
 garantit la sécurité financière du laboratoire, cela en contre partie des risques qu’il a encouru
lors du développement du médicament.

- l’enregistrement via l’AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) :


Le dossier d’AMM permet de protéger le médicament et sa mise sur le marché. Il est accordé sur
la base d’évaluation de la balance bénéfices/risques. Les bénéfices regroupent la santé
animale et la santé humaine, tandis que les risques concernent l’animal, l’Homme, le
consommateur et l’environnement (ex : antibio-résistance dans les milieux)
Ce dossier est élaboré par les industriels puis évalué par un comité d’experts indépendants,
jugeant à la fois l’étiquetage, la notice, la conservation, la sécurité (pour l’utilisateur, le
consommateur, l’environnement) et l’efficacité.

NB : Il existe quelques exceptions pour l’obtention de l’AMM, telles que l’ATU (Autorisation
Temporaire d’Utilisation) en cas d’épizootie ou en l’absence de médicament vétérinaire autorisé
approprié, ou encore pour d’autres circonstances exceptionnelles.

NB : L’AMM peut suivre 4 procédures possibles : centralisée (membres de l’UE), décentralisée


(plusieurs états membres intra ou hors UE), nationale, ou par reconnaissance mutuelle (une fois
qu’elle est dans un pays, on demande l’autorisation pour un autre pays).

- les réglementations relatives aux médicaments génériques :


Les génériques en médecine vétérinaires sont des médicaments apportant une meilleure
appétence ou facilitant l’administration. Ils peuvent également apporter des éléments
supplémentaires. Ces génériques ne peuvent être commercialisés qu’après la fin du brevet
(environ 20 ans) déposé sur le médicament d’origine.

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L’ANMV, Agence Nationale du Médicament Vétérinaire, est l’autorité compétente française
en matière d’évaluation et de gestion du risque pour le médicament vétérinaire en France. Il
s’agit cependant d’une évaluation théorique.
Ex : un collier antiparasitaire dédié aux chiens a été mâchouillé par un enfant, mais en
contactant le centre antipoison, on se rend compte que le risque encouru par l’enfant n’a pas été
répertorié lors de l’élaboration du médicament. Ainsi, l’administration demande aux
laboratoires concernés d’évaluer le risque en question (dose critique, symptômes,…).

La gestion du risque prend plusieurs formes selon le danger du médicament (ex : logo,
packaging inviolable, retrait du marché,…)

Le contrôle des industries pharmaceutiques a lieu à plusieurs niveaux :


- la police : elle intervient également pour le contrôle des industries pharmaceutiques
en possédant le pouvoir d’ouvrir ou fermer celles-ci pour le non respect de la
réglementation. Elle peut également sanctionner via des amendes.
- la pharmacovigilance
- la publicité : elle donne son aval et peut demander de modifier les pubs avant leur
parution

II. L’ECONOMIE DU MEDICAMENT VETERINAIRE :

Aujourd’hui, le coût des maladies animales est considérable au niveau de l’économie


mondiale.
Ex de la vache folle : la mise en place du diagnostic au niveau de l’abattage sur les animaux et les
carcasses présentait un coût élevé, mais cela était nécessaire afin d’éviter qu’ils entrent dans chaine
alimentaire.
Ex de la fièvre aphteuse : en Angleterre, le réseau de surveillance a mis du temps à réagir afin de
comprendre l’étendue et les risques de la maladie. Ainsi, la procédure d’abattage des troupeaux
ovins et bovins fût obligatoire malgré l’existence d’un vaccin. Cependant, le réseau français
rapidement alerté, a alors pu agir en abattant efficacement les troupeaux touchés et en mettant en
place la vaccination.

Le marché mondial de la santé animale est en pleine croissance, en représentant 24


milliards $. L’Europe occupe la 2de place du marché mondial, et la France représente le
premier pays consommateur avec le plus grand nombre d’animaux.
Cependant, la ‘Loi Avenir’, prévoyant une baisse de 25% de l’utilisation des antibiotiques d’ici
2017, on observe une baisse du chiffre d’affaire concernant les animaux de rente (alors que 50%
du marché vétérinaire est relatif à cette catégorie d’animaux)

Les vaccins sont la part la plus importante du marché, en représentant ¼ des


médicaments vendus. Ils sont suivis par les antiparasitaires externes et internes, les
endectocides (médicament antiparasitaire actif à la fois sur les parasites internes et sur les
parasites externes), les anti-infectieux, les produits topiques et enfin les antibiotiques.
En somme, les médicaments à rôle de prévention sont majoritaires.

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Comparaison avec marché à usage humain :

D’abord, le marché vétérinaire est 20 fois plus petit que celui-ci, et les réglementations
en sont plus strictes (santé publique, santé animale, environnement, coût de R&D plus élevé).
Ensuite, les coûts de production sont accrus puisqu’il faut des formes multiples afin de répondre
aux besoins spécifiques de chaque espèce.
Concernant les AMM, on en compte seulement 2000 en médecine vétérinaire, contre 11 000 en
médecine humaine.

Finalement, le chiffre d’affaire reste tout de même plus important en médecine humaine
(beaucoup plus de marketing et de vendeurs). Le vétérinaire garde cependant le pouvoir de fixer
les marges qu’il souhaite.

III. ETHIQUE ET COMMERCE DU MEDICAMENT VETERINAIRE :

La prescription est un acte médical, guidée et consentie par le propriétaire. Ainsi, le


vétérinaire doit toujours expliciter la prescription et tout écrire sur l’ordonnance, puisqu’il s’agit
d’un contrat moral entre le vétérinaire et le propriétaire pour le rétablissement de l’animal.
 Vétérinaire = prescripteur, dispensateur et chef d’entreprise.

Le vétérinaire a aussi l’obligation de respecter la “cascade”, c’est-à-dire la procédure


thérapeutique adaptée, il est de cette manière le seul responsable de la prescription.

Dans le cas de la rurale, le vétérinaire peut prescrire hors examen clinique : à ce moment
l’exécution de l’ordonnance correspond à la dispensation et à la délivrance. Il n’est donc pas
obligé d’examiner tous les animaux et établit un protocole de soin pour le troupeau.

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Concernant le renouvellement d’ordonnance, celui-ci doit être précédé d’une analyse du
contenu, d’un contrôle de sa validité, et de l’énoncé des règles relatives au bon usage du
médicament.

Il est cependant impossible de renouveler une ordonnance d’un autre vétérinaire, sauf s’il s’agit
d’un associé. De plus, le vétérinaire n’a le droit de délivrer des médicaments qu’à ses clients (ex :
il n’a pas le droit de délivrer un antiparasitaire interne même soumis à prescription sans
consultation).

L’aspect financier :

La vente de médicament est un service mais également un contrat. Dans cette mesure, il est
nécessaire d’expliquer et de détailler les soins et les prix, quitte à discuter avec le propriétaire
du prix et des priorités afin d’aboutir à une situation acceptable.

Le vétérinaire a également un rôle dans la pharmacovigilance (voir schéma ci-dessous): il doit


informer le propriétaire sur les risques encourus via l’utilisation des médicaments.

CONCLUSION :

Le marché des médicaments est amené à se développer très vite, car l’innovation est
régulière et les vétérinaires promeuvent les nouveaux médicaments. De plus, il reste encore un
grand nombre d’animaux non traités : 3 000 000 chats n’ont aujourd’hui aucun traitement
contre les parasites externes, et 5 000 000 contre les parasites internes.

L’industrie pharmaceutique apporte aujourd’hui la capacité d’innovation et contribue au


progrès de la médecine vétérinaire. La prescription, la délivrance et la vente sont des moyens de
fidélisation pour le vétérinaire, et le médicament contribue ainsi au développement des
structures vétérinaires.

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

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REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM


QU’EST-CE QU’UN MEDICAMENT ?

Les cours de ce module vont servir à interpréter les références bibliographiques en


pharmacologie qui sont essentiellement : le code de la santé publique, le Vidal et le Dictionnaire des
Médicaments Vétérinaires. Les textes de lois ne sont en aucun cas à apprendre par cœur…

I – UNE DEFINITION REGLEMENTAIRE .......................................................................................... 2


II – UNE DEFINITION TECHNOLOGIQUE : LES COMPOSANTS......................................................... 2
1) LES PRINCIPES ACTIFS (PA)............................................................................................................ 2
A. Définition ............................................................................................................................. 2
B. Dénomination ...................................................................................................................... 2
2) LES EXCIPIENTS ........................................................................................................................... 8
A. Définition ............................................................................................................................. 8
B. Caractéristiques ................................................................................................................... 8
3) LES SUBSTANCES CONSIDEREES COMME PA ......................................................................................... 3
4) ORIGINE DES PA ......................................................................................................................... 4
A. Origine naturelle des PA ........................................................................................................ 4
B. Origine synthétique des PA .................................................................................................... 6
5) LES NOUVELLES VOIES DE DECOUVERTE DES PA .................................................................................... 7
A. Le criblage haut débit in vitro ................................................................................................ 7
B. L’ethnopharmacologie .......................................................................................................... 8
C. Le drug design ..................................................................................................................... 8

III - DEFINITION TECHNOLOGIQUE : ASPECTS PHYSIQUES DU MEDICAMENT .............................. 8


1) LA FORME GALENIQUE ................................................................................................ 8
2) LE CONDITIONNEMENT .................................................................................................................10
A. Le conditionnement primaire ...............................................................................................10
B. Le conditionnement externe .................................................................................................10
IV - DEFINITION PAR FONCTION: LES DIFFERENTES CATEGORIES DE MEDICAMENTS .............. 13
1) QUELQUES DONNEES SUR LES MEDICAMENTS ......................................................................................13
2) MEDICAMENT VETERINAIRE IMMUNOLOGIQUE .....................................................................................13
3) PREMELANGES MEDICAMENTEUX ET ALIMENTS MEDICAMENTEUX .............................................................14
4) MEDICAMENT VETERINAIRE ANTIPARASITAIRE ....................................................................................15
5) MEDICAMENT HOMEOPATHIQUE VETERINAIRE ....................................................................................15
6) MEDICAMENT BIOLOGIQUE VETERINAIRE ...........................................................................................16
7) PREPARATION EXTEMPORANEE VETERINAIRE ......................................................................................16
CONCLUSION ............................................................................................................................... 17

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I – UNE DÉFINITION RÈGLEMENTAIRE

« On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant


des propriétés curatives ou préventives (ex : antiparasitaires) à l'égard des maladies humaines ou
animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l'homme ou chez
l'animal ou pouvant leur être administrée, en vue d'établir un diagnostic médical (ex : les agents
de contraste en imagerie, ou les agents de correction et de modification de fonctions
physiologiques, comme lors des examens en urodynamie) ou de restaurer, corriger ou
modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique
ou métabolique ». D’après le code de la santé publique, article L51111-­­1 CSP (L5141-­­1)

Ainsi le médicament est présenté comme un produit de soin destiné à prévenir et traiter des
maladies tant chez l’homme que chez l’animal. D’ailleurs, la notion de ‘One Health’ émerge depuis
quelques années et développe l’idée d’une santé pour tous, le médicament y jouant un rôle central.

Rq: Suite à des abus, la définition a été élargie : lorsqu’un produit est susceptible de répondre à
un des critères et à la définition d’autres catégories de produits régis par le droit communautaire ou
national, il est, en cas de doute, considéré comme un médicament.

II – UNE DÉFINITION TECHNOLOGIQUE: LES COMPOSANTS

1) LES PRINCIPES ACTIFS (PA)

A. DEFINITION
Il s’agit de molécule(s) active(s) responsable(s) de l’activité pharmacologique du
médicament. Ils définissent donc le mode d’action d’une substance.
La substance active se fixe sur une cible dans l’organisme, et peut modifier le fonctionnement de celle-
ci.

B. DENOMINATION
Le PA possède une Dénomination Commune Internationale (DCI) qui est un nom simplifié
établi selon des règles fixées par l’OMS. Chaque DCI est une appellation unique reconnue au niveau
mondial et qui relève du domaine public. Elle permet de communiquer à l’étranger.

Rq: En France on utilise régulièrement le terme de ‘paracétamol’ en France, tandis qu’aux US on


utilise le terme d’acétaminophène qui et la DCI.

Rq : il peut y avoir plusieurs DCI, il faut donc les connaître...

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Objectifs de la DCI :
- établies selon les règles de l’OMS
- utilisation claire et sans ambigüité
- utilisable dans le monde entier
- prescription et dispensation sans danger

Nb : En médecine humaine il est possible de prescrire une DCI par ordonnance (cela permet au pharmacien
une substitution par le générique de son choix) alors qu’en médecine vétérinaire toutes les préparations
commerciales comportant un PA ne sont pas équivalentes. Ainsi, le vétérinaire n’a pas le droit de faire de
telles substitutions.

2) LES EXCIPIENTS

A. DEFINITION
Les excipients sont des molécules dépourvues d’activité pharmacologique dont les rôles
sont multiples (conservation, goût, vectorisation...) et qui facilitent la fabrication et l’emploi du
médicament.
Ex : une dose de 20 µg ne peut pas être administrée seule, l’utilisation d’excipients permet de lui
donner une forme suffisamment grosse pour son administration.

B. CARACTERISTIQUES
Les excipients devraient avoir une innocuité parfaite, c’est-à-dire ne pas entraîner d’effets
indésirables, ce qui n’est pas toujours le cas (ex : effets notoires du lactose en humaine). Dans un
médicament il y a beaucoup d’excipients pour 1 voire 2 PA.

Leurs rôles sont multiples :

- Stabilisation et protection du principe actif (ex : protection contre l'acidité gastrique, ce qui
permet la libération dans l’intestin du PA)
- Amélioration de la solubilisation du principe actif
- Donner une forme au médicament en rapport avec sa voie d’administration
- Augmenter l’appétence (important pour les médicaments vétérinaires car ça peut vite
être compliqué pour un propriétaire d’administrer un médicament lui­même à son animal … alors
autant lui faciliter la tâche)
- Contribuer à la pharmacocinétique des principes actifs

Rq : en médecine vétérinaire les excipients à effet notoire n’ont pas été répertoriés (à l’inverse de la
médecine humaine).

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3) LES SUBSTANCES CONSIDEREES COMME PA

Les PA peuvent être des :

 Matières virulentes et produits d'origine microbienne destinés au diagnostic, à la prévention


et au traitement des maladies des animaux. Ex : vaccins

 Substances d'origine organique destinées aux mêmes fins à l'exception de celles qui ne
renferment que des principes chimiquement connus. Ex : insuline

 Substances à activité anabolisante, anti-catabolisante ou bêta-‐agoniste. Ex : hormones

 Substances vénéneuses = Catégorie de substances ayant des effets potentiellement
dangereux pour la santé. La plupart des médicaments contiennent des substances classées
vénéneuses, qui nécessite une prescription obligatoire. Il est donc nécessaire d’établir des
listes de ces substances : 

­ Les substances dangereuses : très toxique, toxique, nocive, corrosive, irritante,
sensibilisante, cancérogène, mutagène, toxique pour la reproduction. Ex : les produits de
traitement des cancers sont cancérigènes pour une personne saine, d'où une protection nécessaire
au manipulateur de ces substances.

- Les substances stupéfiantes : agissent sur le système nerveux central (SNC) et peuvent,
dans le cadre d’un usage détourné, faire l’objet d’une pharmacodépendance. Ils sont donc sources
d’une règlementation importante pour le suivi de ces produits et de prévention contre les
braquages.

Ex : méthamphétamine, héroïne, cocaïne, en médecine véto : morphine, alcool, fentanyl, méthadone,


kétamine.

Nb : concernant la kétamine, cette substance fait régulièrement l’objet de vols dans les cliniques
vétérinaires, et va ainsi obtenir le statut de « stupéfiant » le 24 avril 2017.

- Les substances psychotropes : qui agissent sur le SNC par des modifications d’état de
vigilance, d’éveil, d’humeur mais qui ne créent pas de dépendance. Ils sont à risque en cas de
mésusage. Ex : euthanasiant comme le pentobarbital.

Rq : Les stupéfiants sont différents des psychotropes dans le sens où ils peuvent entrainer un phénomène
de pharmacodépendance.

Les substances inscrites sur la liste I et la liste II sont des substances ou préparations vénéneuses
présentant des risques directs ou indirects pour la santé. Ils sont à prescription obligatoire pour
garantir la bonne circulation, mais il existe des dérogations.

Nb: les substances inscrites en liste II sont moins dangereuses que les I.

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Moins dangereux
Danger si mal utilisé
Ex : antiparasitaire
Ex : antibio, anti­inflammatoires

Ces substances peuvent être :


 Substances pharmacologiques actives susceptibles de demeurer à l’état de résidus toxiques
ou dangereux dans les denrées alimentaires d'origine animale. Dès qu’on en administre à un
animal on est susceptible de le retrouver dans ses denrées. ex : le lait, la viande

 Produits dont les effets sont susceptibles d'être à l'origine d'une contravention à la législation
sur les fraudes. (on n’en trouve plus)

 Produits susceptibles d'entraver le contrôle sanitaire des denrées provenant des animaux
auxquels ils ont été administrés.

Rq : certains vermifuges peuvent être donnés sans ordonnance, mais ne peuvent être administrés que par
le vétérinaire ou par le pharmacien.

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4) ORIGINE DES PA

A. ORIGINE NATURELLE DES PA

ATTENTION : Le terme ‘origine naturelle’ ne signifie pas qu’un produit est moins dangereux. Le naturel
n’est pas forcément bénéfique ou meilleur, et ne s’oppose nullement à l’artificiel (qui n’est pas
forcément mauvais). En effet, ‘chimique’ ne s’oppose pas à ‘naturel’ : tous les produits naturels sont des
mélanges de substances chimiques.
De plus, il existe de nombreux cas d’intoxications par des remèdes traditionnels naturels riches en
substances actives et toxiques. Par exemple, il faut faire attention avec les huiles essentielles qui sont
par définition très concentrées en substances actives. Enfin, il est nécessaire de rappeler qu’il est
difficile de contrôler l’activité thérapeutique d’une plante.

 Les minéraux :

Oligo‐éléments : éléments minéraux purs qui, administrés à de très faibles doses, permettent de
réguler la vie cellulaire et les processus biochimiques vitaux.
Ex : sodium, potassium, magnésium, calcium  ils sont surtout utilisés en médecine humaine mais sont
émergents en médecine vétérinaire.

Certains servent au traitement symptomatique et supplétif des carences.


Ex :-Chlorure de sodium : rééquilibration ionique lors de déplétion sodée
-Sels de calcium : traitement des signes nerveux liés à une carence calcique

D’autres possèdent une action pharmacologique propre. Ex : Sels d’or (chrysothérapie) qui améliore
les symptômes articulaires de pathologies rhumatismales comme la polyarthrite.

 Les végétaux :

Toutes les parties d’une plante sont susceptibles de fournir une activité thérapeutique (racine,
tige, feuilles, graines…). Une plante est dite médicinale lorsqu'un de ses organes possède des
activités pharmacologiques, pouvant conduire à des emplois thérapeutiques. On n’utilise
généralement qu'une partie de la plante : la plus riche en principe actif. Elles ne peuvent être
utilisées que par les laboratoires pharmaceutiques et les pharmaciens. La consommation de cet
organe peut être directe, se faire après séchage ou encore sous forme de préparation (tisane).

 Les animaux:

L’utilisation thérapeutique d’organes ou de poudre d’organes est devenue obsolète en


raison du risque infectieux.
Cependant, la thérapie cellulaire est utilisée. Notamment pour reconstruire un organe à
partir de cellules souches.
On peut aussi utiliser le sang et ses produits dérivés dans un but thérapeutique. Ex :
plasma frais ou congelé, concentré globulaire ou encore transfusion de sang total.
Plutôt anecdotique, des venins animaux sont également utilisés à des fins thérapeutiques. Ils
sont utilisés surtout en homéopathie.

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B. ORIGINE SYNTHETIQUE DES PA

 Origine bio-synthétique :

Les laboratoires chimiques ou pharmaceutiques utilisent le métabolisme de micro‐


organismes pour synthétiser certaines substances. On a toujours besoin d’un matériel vivant dans
certains cas.
Ex : Certains antibiotiques : pénicillines, macrolides, aminosides, tétracyclines
Certains antifongiques : amphotéricine B, griséofulvine
Immunosuppresseurs : ciclosporine

Nb : Il existe aussi des substances hémi-synthétiques, c’est-à-dire issues d’une synthèse chimique à
partir d’une molécule d’origine naturelle. C’est le cas par exemple de l’aspirine (Acide
acétylsalicylique) dont la fabrication s’est inspirée de ce qui existe naturellement.
Pour votre culture : l’aspirine aujourd’hui ne répondrait pas aux critères pour obtenir l’AMM au vu de
ses effets notoires.

5) LES NOUVELLES VOIES DE DECOUVERTE DES PA (POUR VOTRE INFORMATION …)

A. LE CRIBLAGE HAUT DEBIT IN VITRO

On dispose d’une multitude de molécules et on


les teste toutes pour voir leurs effets. Cela donne une
grosse banque de substances avec possibilité de
production en continu. Il y a interactions avec les
chimistes. Pour les substances naturelles, c’est plus
compliqué car il faut une culture, un certain
rendement...

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B. L’ETHNOPHARMACOLOGIE

On part dans des pays lointains à la rencontre de peuplades (ex : les chamans) qui utilisent des
vieux remèdes traditionnels, le but est de trouver les PA contenus dans ces remèdes, de s’inspirer de leurs
idées ; puis on peut faire une étude plus approfondie (criblage par exemple). Ex : Pierre Fabre
(laboratoire pharmaceutique) utilise beaucoup cette méthode.

C. LE DRUG DESIGN

On étudie informatiquement les relations éventuelles qu’il existe entre la structure d’une molécule
et son activité, dans le but toujours d’améliorer l’activité et diminuer la toxicité.
On a recours à des ordinateurs mais aussi aux criblages car on part de données de laboratoire.

III - DÉFINITION TECHNOLOGIQUE : ASPECTS PHYSIQUES DU MÉDICAMENT

1) LA FORME GALENIQUE

La galénique est par définition « l’art de préparer et d’utiliser les drogues pour calmer la
douleur et guérir les maladies »  c’est la science de transformation d’une substance
pharmacologique active du médicament.

La forme galénique est la forme physique du médicament. Elle correspond donc à la


présentation selon laquelle sont mis en forme les principes actifs et les excipients pour constituer
un médicament. Elle est ainsi étroitement liée à la voie d’administration.

Les rôles de la forme galénique sont :


• Faciliter l’administration du médicament à la fois pour le propriétaire et pour l’animal. En effet,
on a inventé les comprimés car les dosages des PA sont infimes (de l’ordre du Microgramme), alors
à moins de snifer le produit, il faut le présenter dans une forme assez grosse pour qu’on puisse le
prendre.
• Permettre au principe actif d’exercer son action pharmacologique.
• Favoriser la conservation des principes actifs en les protégeant contre les facteurs d’altération.
Ex : solution dans un flacon ambrée pour protéger le PA de la lumière.
• Masquer et corriger les impressions et effets secondaires : odeur ou saveur désagréable,
augmenter l’appétence
• Modifier la durée de l’activité thérapeutique du principe actif. Ex : formes galéniques à
libération prolongée ou contrôlée : il y a libération de façon continue d’une dose thérapeutique,
pour limiter le nombre de prise par jour. Ex : implants, patch.

La forme galénique varie selon :


- La voie d’administration du médicament :
Orale : comprimés, gélules, solutions buvables…
Injectable : solutions, suspensions, implants…
Cutanée : pommades, solutions, crèmes…

- Le type de présentation :
Forme solide : comprimés, gélules…

8/18
Forme liquide : solutions, suspensions…
Forme semi-solide : pommades…

La biopharmacie galénique étudie l’influence de la formulation, de la technologie de


fabrication et des facteurs physiologiques liés au site d’administration sur la mise à disposition du
principe actif pour l’organisme (=libération). Elle permet d’éviter une trop grande variabilité
individuelle.

En somme, les objectifs de la galénique et de la biopharmacie sont d’obtenir une libération du


principe actif en quantité et à vitesse optimales selon les besoins thérapeutiques (mise à
disposition du principe actif = libération, dissolution, absorption), soit d’obtenir une activité et une
efficacité thérapeutiques optimales sans effets indésirables.

2) LE CONDITIONNEMENT

Une spécialité pharmaceutique pour usage vétérinaire est un médicament vétérinaire


préparé à l’avance, présenté sous un conditionnement particulier et caractérisé par une dénomination
spéciale, il a une autorisation de mise sur le marché (AMM).

Nb: Un vétérinaire a le droit de fabriquer ses médicaments dans son cabinet. C’est ce qu’on appelle une
préparation Extemporanée. Elle est utilisée immédiatement pour soigner l’animal. Cependant le
vétérinaire a le devoir de garantir un emballage approprié et la qualité du médicament.

Une spécialité pharmaceutique comprend deux conditionnements :

• Un conditionnement primaire en contact direct avec le médicament qui conserve la qualité.

• Un conditionnement secondaire ou externe

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A. LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

Ce conditionnement est très important pour la protection du principe actif puisqu’il est en
contact direct avec le médicament : il est à ouvrir au dernier moment lors de la prise du médicament.

B. LE CONDITIONNEMENT EXTERNE

Il apporte de nombreuses informations importantes sur


le médicament (DCI, dosage, forme galénique…) et il est nécessaire
de le conserver. Il permet l’identification du médicament par sa
dénomination commerciale et son dosage.

On y trouve :
- La marque
- La date de péremption
- Le n° AMM, qui montre la légalité du produit (ce numéro prouve que ce n’est pas une
falsification, il faut éviter d’acheter sur internet)
- Les animaux destinataires, le mode d’emploi, la mention « usage vétérinaire »
- Le numéro du lot de fabrication : il est utile pour la traçabilité  s’il y a des problèmes avec
certains lots ils peuvent être rappelés. La pharmacovigilance permet de recenser les effets
indésirables et le numéro de lot permet de réagir vite et de retirer les produits du marché en
cas de nécessité. Attention : Si le vendeur ne retire pas le produit de la vente c’est lui qui est
responsable et non le laboratoire qui produit le médicament. Enfin, il faut enregistrer le numéro
de lot de chaque produit vendu.
- Les modalités de conservation, conditions de stockage, date de péremption
- Le code CIP ou le code Datmatrix + le nouveau code européen GTIN : il répertorie toutes les
informations relatives médicament.

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Rq : Certains vétérinaires délivrent les vermifuges directement dans un emballage quelconque.
Pourtant, si l’enveloppe ne correspond pas à la définition du médicament (avec toutes les
informations nécessaires) ce n’est pas légal… Les labos commercialisent alors des pochettes
contenant ces informations.

Rappel : si carré vert ou rouge sur la boite, il faut faire un examen clinique avant de prescrire le
médicament !

Il contient aussi des mentions supplémentaires :

- Les substances vénéneuses sur liste I (rouge) ou II (vert) pour des doses non exonérées. Pour
les substances vénéneuses exonérées il n’y a pas de liserait de couleur.
Rq : Certains médicaments présents sur liste I et II, et utilisés en rural, nécessitent de conserver
l’ordonnance pendant 5ans dans le registre d’élevage.

- Les médicaments à risques : mention usage vétérinaire, à ne délivrer que sur ordonnance mais
ne se délivrent pas au public : l’administration est strictement réservée aux vétérinaires.
Ex : euthanasiant, anesthésique.

- Les médicaments sans ordonnance : mention usage vétérinaire, ce sont des médicaments
dérogatoires qui ne rentrent pas dans les listes car la quantité du PA y est faible.
Ex : ibuprofène, paracétamol.

On peut acheter à la pharmacie des médicaments sans ordonnance classés vénéneux, puisqu’ils sont
délivrés dans des boites contenant une faible quantité de PA.
Ex: Certains antiparasitaires internes sont passés sous ce statut, et peuvent être commercialisée,
comme le Milbemax.

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IV - DÉFINITION PAR FONCTION: LES DIFFÉRENTES CATÉGORIES DE MÉDICAMENTS

De multiples catégories de médicaments existent, mais il est important de prendre en compte


l’observance, c’est à dire la capacité du propriétaire à administrer le médicament. En effet, plus
l’administration sera complexe et moins le propriétaire sera enclin à soigner cet animal, et cela peut
aboutir à un échec thérapeutique.
Aujourd’hui les formes galéniques sont de plus en plus innovantes pour faciliter l’administration,
et c’est au vétérinaire d’assurer la démonstration quant à l’administration du produit.

1) QUELQUES DONNEES SUR LES MEDICAMENTS :

La plupart des préparations pharmaceutiques disponibles sont destinées aux animaux de


rente puisque la filière alimentaire rentre en compte. A l’inverse, il n’y a pratiquement pas de
médicaments destinés aux NAC étant donné le peu d’animaux à traiter et le faible marché dans ce
secteur.
D’autre part, les principales voies d’administration des médicaments sont actuellement : les
voies orale, injectable, et cutanée.

2) MEDICAMENT VETERINAIRE IMMUNOLOGIQUE

Le vaccin est un « médicament administré en vue de provoquer une immunité active ou


passive ou de diagnostiquer l’état d’immunité, ou tout produit allergène, défini comme tout produit
destiné à identifier ou à provoquer une modification spécifique et acquise de la réponse
immunologique à un agent allergisant » (L5141-­­2 CSP).

Un autovaccin à usage vétérinaire est un médicament vétérinaire immunologique fabriqué


en vue de provoquer une immunité active à partir d’organismes pathogènes provenant d’un animal
ou d’animaux d’un même élevage, inactivés et utilisés pour le traitement de cet animal ou des
animaux de cet élevage.

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 De tels ‘autovaccins’ permettent de combler un manque de vaccins sur le marché et de
répondre à un besoin très particulier de l’élevage. Ils n’ont pas d’AMM et le vétérinaire engage donc
sa responsabilité.

Cela est utilisé dans une situation où apparait une pathologie dans un élevage et qu’il n’y a
pas de vaccins. Il y a un risque que la pathologie s’étende à la totalité de l’élevage. On a alors recours
à la fabrication extemporanée d’un autovaccin à partir de la souche isolée des animaux malades. On
effectue un prélèvement sanguin que l’on envoie au laboratoire pour fabriquer un vaccin qui
retourne à l’éleveur qui peut ainsi éviter la propagation de la maladie. C’est une réponse à une
urgence sanitaire. Le vétérinaire décide, prescrit et lance le processus.

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3) PREMELANGES MEDICAMENTEUX ET ALIMENTS MEDICAMENTEUX

Un prémélange médicamenteux est un médicament vétérinaire préparé à l’avance


et exclusivement destiné à la fabrication ultérieure d’aliments médicamenteux (avec AMM).

Il se présente sous forme d’un sac contenant 1 ou 2 PA à un degré de


pureté variable. Ce sac est incorporé dans l’alimentation des animaux en
élevage (plutôt porc/volaille) dans la nourriture car c’est plus simple. Dans ce
cas, la médecine individuelle est compliquée. Il a une AMM avec indication.
Cela est destiné à soigner plusieurs animaux par voie orale.

Cependant, il présente différents problèmes :

- la difficulté de définir la dose : elle est établie par calcul moyen pour
l’ensemble des animaux, et ce n’est pas précis parce que tous les animaux ne
vont pas consommer exactement les mêmes quantités.

- un animal malade a un appétit réduit et ne consommera pas la PA indiquée.

- l’éleveur doit avoir la capacité pour stocker l’aliment

- temps important entre le temps ou le véto visite l’élevage et la délivrance des sacs.

Un aliment médicamenteux est un médicament vétérinaire constitué à partir d'un


mélange d'aliments et de prémélanges médicamenteux, contenant 1 ou 2 PA au maximum. Il
est présenté pour être administré aux animaux sans transformation dans un but
thérapeutique, préventif ou curatif, au sens de l'alinéa premier de l'article L. 5111­1 (pas
d’AMM).

4) MEDICAMENT VETERINAIRE ANTIPARASITAIRE

Cette notion englobe tout produit antiparasitaire à usage vétérinaire ainsi que les
produits qui revendiquent une action antiparasitaire externe avec une action létale sur le
parasite. Ils répondent à une règlementation assez particulière : de tels produits peuvent
être vendus en jardinerie (donc pas seulement chez le vétérinaire) grâce à une dérogation.
Ils peuvent aussi être vendus sans ordonnance.

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5) MEDICAMENT HOMEOPATHIQUE VETERINAIRE

Un médicament homéopathique vétérinaire est un médicament vétérinaire obtenu


à partir de substances appelées souches homéopathiques selon un procédé de fabrication
homéopathique particulier. Le médicament peut contenir plusieurs principes qui sont
extrêmement dilués.

6) MEDICAMENT BIOLOGIQUE VETERINAIRE

Il s’agit de tout médicament vétérinaire dont la substance active est produite à partir
d'une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la
qualité nécessitent une combinaison d'essais physiques, chimiques et biologiques ainsi que
la connaissance de son procédé de fabrication et de contrôle. Ils sont issus des
biotechnologies.

Rq : Ces médicaments restent encore rares.

7) PREPARATION EXTEMPORANEE VETERINAIRE

Il s’agit de tout médicament vétérinaire qui est préparé pour une utilisation
immédiate (pas d’AMM).
Rappel : les vétérinaires sont les seuls avec les pharmaciens à avoir accès à ce droit.

On distingue :

- Les préparations magistrales vétérinaires : toute préparation extemporanée


vétérinaire réalisée selon une prescription destinée à un animal ou à des animaux
d'une même exploitation (sous la responsabilité du vétérinaire).

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On effectue ces préparations pour pallier à un manque de médicaments sur le
marché ou si les dosages existants ne sont pas adaptés, en particulier pour les NAC.
On décide nous-­­ même des principes actifs (sous réserve qu’ils soient autorisés en
France), des excipients et de la forme galénique.

- Les Préparations officinales vétérinaires (plus rares) : tout médicament


vétérinaire préparé en pharmacie selon une ‘recette’ bien définie, et destiné à être
délivré directement à l'utilisateur final. Le pharmacien possède un livre avec les
recettes préétablies de chaque médicament.

CONCLUSION:

Les médicaments nécessitent beaucoup de connaissances dans plusieurs domaines


qui sont les suivants :
- La pharmacologie : étude des effets du PA
- La galénique : étude des composants, formes du médicament
- La toxicologie : étude des effets secondaire.
- La pharmacocinétique : étude des variabilités individuelles de réponse au
traitement.
- La législation (importante car en continuelle évolution)
- La physico-chimie

Au vu du développement d’internet et de toutes les informations facilement disponibles


pour le propriétaire, le vétérinaire se doit aujourd’hui d’être très informé sur les
médicaments, leurs effets, leurs risques, etc. Effectivement, il est de plus en plus confronté à
des questions précises, pour lesquelles les propriétaires ont déjà des éléments de réponses
et des avis multiples (forums).
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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM


UE Pharmacie et toxicologie générales – Module Pharma – CM2 – RHL

INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE

PROFESSEUR : DR. LATTARD Virginie Le 21.02.2017


PRENEURS : NURIT Alicia et MENNETREY Mathilde

CM2 : INTRODUCTION A LA
PHARMACOCINETIQUE
I. L’ABSORPTION .......................................................................................................................................... 4
A. PRINCIPE ................................................................................................................................................................. 4
B. MODALITES D’ABSORPTION .......................................................................................................................... 5
a) La diffusion passive ........................................................................................................................................ 5
b) La diffusion facilitée ....................................................................................................................................... 6
c) Le transport actif ............................................................................................................................................. 6
d) Autres modalités ............................................................................................................................................. 7
C. FACTEURS INFLUENÇANT L’ABSORPTION .............................................................................................. 7
a) Les caractéristiques du médicament ...................................................................................................... 7
b) Les caractéristiques liées à l’individu ..................................................................................................... 8
D. EFFET DE PREMIER PASSAGE........................................................................................................................ 8
E. NOTION DE BIODISPONIBILITE .................................................................................................................... 9
II. LA DISTRIBUTION.................................................................................................................................. 11
A. PRINCIPE .............................................................................................................................................................. 11
B. FIXATION AUX PROTEINES PLASMATIQUES ....................................................................................... 13
C. LE VOLUME DE DISTRIBUTION .................................................................................................................. 14
III. LE METABOLISME.............................................................................................................................. 15
A. LES REACTIONS DE LA PHASE I ................................................................................................................. 16
B. LES REACTIONS DE PHASE II ...................................................................................................................... 18
C. LES REACTIONS DE PHASE III ..................................................................................................................... 19
D. FACTEURS DE VARIATION DU METABOLISME ................................................................................... 21
IV. ELIMINATION ...................................................................................................................................... 23
A. LES VOIES D’ELIMINATION .......................................................................................................................... 23
B. NOTION DE CLAIRANCE ................................................................................................................................ 23

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INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE

a) Définition ......................................................................................................................................................... 23
b) Calcul de la clairance d’un organe ......................................................................................................... 24
c) Cas particulier de la clairance rénale ................................................................................................... 24
d) Calcul de la clairance totale...................................................................................................................... 24
C. ELIMINATION RENALE .................................................................................................................................. 24
D. ELIMINATION FECALE ................................................................................................................................... 25
V. CALCUL DES PARAMETRES DE PHARMACOCINETIQUE ........................................................... 26
A. CALCUL DE LA CONSTANTE D’ELIMINATION...................................................................................... 26
B. CALCUL DE T1/2 ................................................................................................................................................ 26
C. CALCUL DE L’AIRE SOUS LA COURBE (ASC), DU VOLUME DE DISTRIBUTION ET DE LA
CLAIRANCE ................................................................................................................................................................... 26
D. CAS DES PERFUSIONS ..................................................................................................................................... 27

INTRODUCTION :

Le principe actif (PA) d’un médicament agit sur une cible (enzyme, récepteur, ADN ,…)
mais cette action ne peut se faire que s’il parvient jusqu’à cette cible. Selon le lieu de la cible, le PA
devra traverser différentes structures telles que des membranes, du cartilage etc.
Lors de l’administration d’un médicament à un animal, on ne peut pas voir comment
l’organisme agit sur ce médicament, on ne voit que les effets.

Ces effets peuvent être mesurés de différentes façons :

- On peut obtenir l’intensité de l’effet en fonction du temps après administration du


médicament : c’est la pharmacodynamie. Mais cette mesure n’est pas simple, il faut
savoir sur quel support on l’effectue (la cible ou bien la biophase contenant cette cible)
- On peut obtenir la concentration du PA en fonction du temps (en mesurant sa
concentration plasmatique) : c’est la pharmacocinétique.

Le problème est que ces deux mesures ne renseignent ni sur la cible ni sur l’action du médicament
sur cette cible, or c’est ce qu’on a besoin de connaître pour élaborer des médicaments efficaces.
On va donc mettre en relation pharmacocinétique et pharmacodynamie pour obtenir l’intensité
de l’effet en fonction de la concentration plasmatique.

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INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE

RQ : pour le tracé de la courbe concentration plasmatique en fonction du temps, lorsque les études
sont conduites sur l’homme on fait une prise de sang toutes les minutes et on dose, chez la souris on
prend un lot d’animaux auquel on administre au temps t une dose : le sang de chaque animal ne sera
prélevé qu’une fois et du coup un animal ne servira qu’à la construction d’un point de la courbe.

La pharmacocinétique est l’étude de l’action de l’organisme sur le médicament.


La pharmacodynamie est l’étude de l’action du médicament sur l’organisme.

La mise en relation de pharmacocinétique et pharmacodynamie est la pharmacologie.

Comprendre ces notions et comprendre les cinétiques de ces phénomènes permet de mettre en
place des schémas logiques de traitements. Un schéma posologique prend en compte la forme
galénique et la voie d’administration, la posologie, la fréquence et la durée du traitement.

C’est aussi comprendre toute la différence entre une molécule qui présente une activité sur une
cible in vitro…. et un MEDICAMENT !!!

La pharmacocinétique est l’étude de la cinétique :


  de l’absorption A,
  de la distribution D,
  du métabolisme M,
 de l’excrétion E des médicaments.
Elle étudie la cinétique des concentrations dans le plasma et les tissus (biophases) afin de mettre
en relation ces cinétiques et les cinétiques des effets. Elle présente une très grande variabilité en
fonction de l’espèce, l’âge, le poids, le régime alimentaire, la génétique, la maladie,
l’environnement, l’utilisation d’autres médicaments, la forme galénique …

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INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE

I. L’ABSORPTION

A) PRINCIPE

L’absorption suit le médicament depuis son point d’administration jusqu’à son passage dans la
circulation générale. Elle comprend :

 La résorption :
 Processus par lequel le médicament passe de son lieu d’application à la circulation générale.
 L’effet de premier passage :
 Dégradation du PA au contact du premier organe rencontré : le foie, et donc avant d’atteindre
la circulation générale.

La concentration en PA qui arrive ensuite dans la circulation est alors plus faible que celle qui
arrive dans la veine porte. Mais cela ne concerne pas toutes les voies, seulement celles mettant en
jeu l’absorption  toutes les voies d’administration à l’exception de la voie intraveineuse puisque
dans ce cas le PA est directement introduit dans la circulation générale

Ainsi, la voie IV sera prise comme voie de référence.

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INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE

B) MODALITES D’ABSORPTION

L’absorption nécessite le passage d’une barrière membranaire.

a) La diffusion passive

La diffusion passive ne nécessite pas de consommation d’énergie, est non spécifique,


n’engendre pas de compétition, est un phénomène non saturable suivant un gradient.
Elle concerne les médicaments non ionisés, de faible PM, liposolubles, non liés. C’est la
modalité la plus fréquente : 90% des cas.

La diffusion passive répond à la loi de Fick :

 Le coefficient de diffusion D :

- Il est inversement proportionnel à la taille de la molécule.


RQ : Si une molécule est liée à l’albumine elle possède un D de l’ordre de 0,001. La diffusion
est quasi nulle.
- Il dépend de l’état d’ionisation de la molécule et donc de son pKa. Seules les formes non
ionisées diffusent passivement (vrai pour l’absorption digestive, mais aussi pour la
filtration).

 Le coefficient de partage :

Il représente l’équilibre entre la partie lipidique et la partie hydrique d’un milieu. Plus il est grand
plus la molécule est lipophile.

Ex : La noradrénaline est 100 fois moins soluble dans l’huile que dans l’eau : coeff 0,01.
La chlorpromazine est 100 000 fois plus soluble dans l’huile : coeff 100 000.

 La surface de la membrane :
L’absorption est plus importante dans l’intestin (60m²) qui possède une surface très supérieure
à celle de l’estomac (0,1m²).

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INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE

 Le gradient de concentration :
La diffusion peut se faire dans les 2 sens mais toujours suivant le gradient.

b) La diffusion facilitée

Elle se fait selon un gradient (donc il n’y a pas d’énergie dépensée pour ce type de transport),
avec l’intervention d’une protéine de transport. C’est un mécanisme saturable, spécifique, et
qui peut engendrer une compétition pour le passage des molécules. Ex: pénicilline.

c) Le transport actif

Il se fait contre un gradient de concentration, c’est un mécanisme saturable et consommateur


d’énergie. Il peut y avoir compétition. Seuls les médicaments qui ont des homologies avec les
molécules endogènes sont concernés par ce type de transports, il y en a donc très peu.
Ex : iode, AA, glucose

On distingue deux types de pompes :


 Les pompes d’influx :
Elles permettent l’entrée des substances dans la cellule. Ce sont principalement des transporteurs
de nutriments.
 Les pompes d’efflux :
Elles sont responsables de la concentration plasmatique comme ABC transporteurs (ATP binding
cassette).
Ex : La pGP efflue de nombreuses molécules dont beaucoup de médicaments anticancéreux.
L’hyperexpression de cette protéine dans des tumeurs rend celles-ci résistantes à l’ensemble des
médicaments (MDR, multi drug resistance) en particulier aux anticancéreux... La pGP est exprimée
dans les cellules digestives, les cellules de la barrière hémato-méningée (rôle essentiel, voir la
toxicité de l’ivermectine chez le colley), les cellules du placenta…

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INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE

d) Autres modalités
Elles sont rares dans le cas des médicaments : pinocytose, exocytose…

C) FACTEURS INFLUENÇANT L’ABSORPTION

a) Les caractéristiques du médicament

 Le pKa (la forme non ionisée d’un médicament est absorbée plus facilement)

Surface de transfert et temps de résidence : + ..

L’absorption des acides faibles commence dès l’estomac et se poursuit dans l’intestin, tandis que
l’absorption des bases faibles ne commence que dans l’intestin.

a. Hydro/liposolubilité (Kp ou Kow) :

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INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE

Ces molécules ont le même pKa mais leur absorption est différente car leur Kp n’est pas le même.
 Plus le Kp est grand, plus les molécules sont lipophiles donc plus leur diffusion au travers des
membranes biologiques est facile.

 Taille et morphologie de la molécule


La forme galénique (sirop, comprimé, gélule…) détermine la vitesse de dissolution du
médicament.

b) Les caractéristiques liées à l’individu :


- Le pH digestif
- La vitesse de vidange gastrique et la mobilité intestinale
- L’alimentation : repas riche en graisses ou non…
- La prise associée de médicament (pansements digestifs, modificateurs de vidange gastrique)
- L’âge
- Les pathologies associées : digestives, cardiaques (diminution du débit…)

Rq : il est important de dire si le médicament doit être pris pendant le repas ou à jeun. Cela va
affecter son absorption.

D) EFFET DE PREMIER PASSAGE

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INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE

L’effet de premier passage correspond au passage des médicaments dans la muqueuse


digestive puis dans le foie via la veine porte avant d’arriver dans la circulation générale. Ces
médicaments y seront métabolisés, donc la concentration en PA que l’on retrouvera dans la
circulation générale sera inférieure à celle administrée. Cet effet concerne principalement la
voie orale. L’effet de premier passage est faible dans le cas d’une voie rectale, et n’existe pas dans
le cas des voies IM et IV.

Ex : ici l’effet de premier passage affecte uniquement 40% des 50% restants arrivés au foie.

E) Notion de biodisponibilité

La biodisponibilité est la fraction (F) de la dose administrée qui arrive dans la circulation
générale.

En considérant une dose administrée par voie orale, la biodisponibilité dépend de la résorption
intestinale (F abs), de l’effet de premier passage intestinal (Fint) et de l’effet de premier passage
hépatique (F hep).

Dans l’exemple précédent F = Fabs* Fint * Fhep = 0,6 * 0,83(=50/60) * 0,2 = 0,1 D. La biodisponibilité
est donc de 10 % dans cet exemple.

On évalue aussi le coefficient d’extraction hépatique (Ehep) : Ehep = 1 - Fhep

La biodisponibilité varie entre 0 et 1. La biodisponibilité d’un médicament administré par voie IV


est de 1 par définition (voie de référence). Plusieurs cas se présentent :

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INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE

- Des médicaments non résorbés sont à 0 (ex : aminosides). Les pénicillines et les
digitaliques sont peu résorbés par voie orale et présentent pour cette voie une faible
biodisponibilité.

- Des médicaments résorbés peuvent présenter un effet de premier passage hépatique très
important et la biodisponibilité est alors faible. Ils peuvent être recherchés pour avoir une
action hépatique (actifs sur le foie mais pas d’action systémique).

- Des médicaments résorbés peuvent présenter un effet de premier passage hépatique très
important avec production d’un métabolite actif libéré dans la circulation générale. La
biodisponibilité est faible (on perd une grande partie du médicament)
mais l’efficacité est importante (c’est le métabolite qui aura un effet).
EX : L’albendazole (ABZ) a une bonne résorption, l’effet de 1er passage hépatique est de
100% et il n’y a donc pas d’ABZ dans la circulation. L’ABZ est oxydé en sulfoxyde qui est
libéré et actif systémiquement (ex : actif sur les strongles pulmonaires et tératogène).

- Des médicaments résorbés et sans effet de premier passage ont une biodisponibilité
importante.

 Le calcul de la biodisponibilité est important afin de comparer les différentes voies


d’administration et formes galéniques.

Calcul de F :

1) Si on veut la biodisponibilité absolue, on compare la cinétique avec celle de la voie IV.


Cette comparaison se fait avec le calcul de l’aire sous la courbe (ASC) (on fera ça en TD).
L’exemple ici est avec la voie orale mais c’est aussi valable pour les autres voies.

2) Si on veut la biodisponibilité relative entre deux présentations galéniques (même dose),


on compare l’ASC de la forme A et de la forme de référence : ASC forme A/ASC forme de
référence.

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INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE

3) La bioéquivalence : deux formes galéniques sont dites bioéquivalentes quand leur


biodisponibilité relative est proche de 1. Le développement et l’AMM des produits
génériques sont basés sur ce concept : les ASC des deux formes doivent différer de moins
de 20%.

La biodisponibilité est la fraction de la dose atteignant la circulation générale mais c’est aussi
la vitesse avec laquelle le médicament atteint la circulation générale. On peut calculer cette vitesse
en définissant Tmax le temps nécessaire après administration pour lequel on a une concentration
plasmatique maximale (Cmax).

Ainsi, l’action d’un médicament est définie à la fois par la biodisponibilité, la Cmax et la Tmax.

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INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE

II. LA DISTRIBUTION

A) PRINCIPE

La distribution est la répartition du principe actif, à partir de la circulation générale, vers les
tissus de l’organisme.
Le paramètre pharmacocinétique associé est le volume de distribution Vd (en L/kg).

Le médicament présent dans la circulation générale :

- Peut diffuser dans les tissus par diffusion passive, diffusion facilitée ou transport
actif (en fonction du poids moléculaire, des propriétés physico-chimiques du PA) vers son
site d’action, son site de métabolisation (foie…) et d’élimination (foie et rein...) ou son site
de stockage.

- Peut se fixer sur les protéines plasmatiques. La fixation non-covalente sur les
protéines plasmatiques est un facteur déterminant du phénomène de distribution.

D’autres mécanismes tels que les pompes d’efflux ont des conséquences très importantes sur la
distribution, l’efficacité et la toxicité.

La distribution se fait en 3 phases :



Phase initiale : 
Quelques minutes  distribution dans les tissus richement vascularisés(cœur, foie, rein,
cerveau).


Seconde phase : 
Quelques

heures  distribution dans les muscles, la peau, le tissu adipeux.

Troisième phase : 
Distribution lente (de nombreuses heures)  distribution dans le tissu adipeux profond,
redistribution possible.

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INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE

La distribution peut se faire à la fois :


Dans les fluides corporels :
- plasma
- eau extracellulaire
- eau intracellulaire

Dans les tissus :


- interactions avec des protéines cellulaires
- interactions hydrophobes avec la graisse du tissu adipeux (de 10 à 50 % du poids
corporel)
- os : interaction avec la matrice osseuse (métaux lourds, chélateurs, tétracyclines).

La distribution tissulaire peut être limitée par certaines barrières biologiques.


Ex : la barrière hémato-céphalique, associée à des pompes d’efflux faisant ressortir le médicament si
il arrive quand même à la passer).

On peut observer des phénomènes de redistribution secondaire. Comme par exemple


pour plusieurs anesthésiques (thiopental) qui sont très fortement affines pour le tissu gras : après
avoir agit directement sur le cerveau, ils vont rapidement migrer vers les tissus gras. Ainsi leur
effet sur le cerveau est bref.

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INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE

B) FIXATION AUX PROTEINES PLASMATIQUES

Lorsque le médicament est dans le sang, on peut mesurer sa concentration sanguine qui est
composée de la concentration plasmatique et de la concentration globulaire. La concentration
plasmatique est la plus intéressante puisque la forme libre est la seule diffusible. La fixation
aux protéines dépend de la constante de dissociation (Kd) ou constante d’affinité. Le rapport entre
la forme liée et la forme non liée est constant.

Quand la concentration totale est < Kd (ce qui est très généralement le cas), alors :

Cb = (Bmax/Kd)*Cu ou bien Cb/Cu = Bmax/Kd

Cette fixation se fait principalement avec l’albumine mais aussi avec la α1 glycoprotéine acide, les
lipoprotéines, et la ɣ-globuline. La liaison aux protéines plasmatiques dépend des caractéristiques
acido-basiques des médicaments :

Les acides faibles vont se lier préférentiellement à l’albumine et très rapidement. Mais comme il y
a peu de sites de fixation, le mécanisme est saturable et cela peut être à l’origine d’interactions
médicamenteuses. Les bases faibles vont préférer la α1 glycoprotéine acide.

Notion de fraction libre :

La fixation aux protéines plasmatiques se fait selon la loi d’action de masse :


[médicament libre] + [protéine libre]  [médicament-protéine]

La fraction libre est la fraction non liée du médicament : c’est la seule diffusible donc elle peut
avoir une action pharmacologique. Elle est non saturable, active, biotransformable et
éliminable.
La fraction liée est non diffusible. Elle est saturable, inactive, non éliminable et constitue une
forme de réserve du PA libéré au fur et à mesure.

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INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE

Paramètres affectant la liaison aux protéines :

- L’affinité :
Plus l’affinité est forte, plus le médicament est lié. Elle est variable selon les médicaments
et est considérée comme forte s’il y a plus de 90-95% de liaison.

- La concentration en protéines plasmatiques :


Elle est normalement constante mais peut varier selon les conditions physiologiques ou
en cas de pathologie. Ex :animal hydraté, déshydraté.
- La compétition entre un médicament et un produit endogène (ex : bilirubine)

- La compétition entre 2 médicaments

La fixation du 2ème médicament (B) à la protéine diminue la fraction liée du 1er médicament(A) et
donc augmente sa fraction libre. Cela peut avoir des conséquences importantes si le 1 er
médicament a une faible marge thérapeutique : comme le seuil effet est proche du seuil toxique,
une petite variation de la fraction libre peut faire dépasser ce seuil toxique.

C) LE VOLUME DE DISTRIBUTION :

Le volume de distribution apparent permet une évaluation de la distribution du médicament


dans l’organisme.

Calcul du volume de distribution apparent :

Pour la concentration plasmatique, on utilise la concentration plasmatique à t0. L’évaluation se


fait par extrapolation des courbes de cinétique en log.

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INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE

En pratique : comment calculer le volume de distribution Vd ?

On calcule le Co par linéarisation et extrapolation.


Avec Vd en L/kg, la quantité (ou dose) injectée en mg/kg et Co en mg/L.

Le Vd peut être faible (0,2L/kg) : distribution au secteur extracellulaire voire au secteur


plasmatique. Le PA est lié de façon très forte aux protéines plasmatiques.
EX : ibuprofène : 0,15 L/kg.

Le Vd peut être au contraire très important (>> 1 L/kg !!!). Cela signifie en fait que le PA se
distribue vers un secteur tissulaire avec une très forte affinité (en général le tissu adipeux). Les
concentrations plasmatiques sont alors très faibles et donc le volume virtuel dans lequel le PA
devrait être dilué pour obtenir de telles concentrations plasmatiques est très grand.

Ex : l’Amiodarone a un Vd de 70 L/kg donc cette molécule se repartit au niveau tissulaire dans tous
les tissus environnants, contrairement à une molécule possédant un Vd de 2L/Kg qui va rester dans
le plasma.
Les corticoïdes agissent au niveau de l’ADN, ils ont donc un Vd élevé pour aller aux tissus et traverser
les membranes des cellules et le noyau.

En résumé :
- Si Vd<1, la distribution est extracellulaire et plasmatique
- Si Vd>1, la distribution est essentiellement intracellulaire
- Si Vd>20, la distribution est tissulaire (surtout vers le tissu adipeux).

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INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE

III. LE METABOLISME

Le métabolisme des xénobiotiques se fait essentiellement dans le foie mais aussi dans d’autres
organes de façon anecdotique (intestin, cerveau,…). Le métabolisme ne concerne pas tous les
médicaments : certains peuvent être directement éliminés sans cette étape de biotransformation.
En humaine, 75% des médicaments sont métabolisés avant d’être éliminés. Il existe trois phases
lors du métabolisme.

Les différentes phases du métabolisme sont :

- La phase I : fonctionnalisation du PA
Il s’agit d’une oxydation, d’une réduction ou d’une hydrolyse mais le résultat est le même : ajout
d’un groupement OH donc augmentation de l’hydrophilie de la molécule.

- La phase II : il y a conjugaison avec un glucuronide.

- La phase III : expulsion de conjugués ou du produit parent


Elle concerne la sortie de la cellule, la molécule est prise en charge par des protéines de transport.

Le but est de solubiliser le médicament, c’est-à-dire le rendre hydrosoluble, pour être éliminer
dans les urines sans précipiter

Tout est résumé dans le schéma ci-dessous.

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A) LES REACTIONS DE LA PHASE I

Elles ont pour but d’augmenter l’hydrophilie de la molécule pour que celle-ci soit éliminable,
il s’agit d’oxydations, de réductions ou d’hydrolyses.
La plupart des médicaments passent par la phase I, mais certains vont directement à la phase II.
Les réactions d’oxydations sont les plus fréquentes (réduction et hydrolyses n’ont pas été
abordées).

Les principales enzymes mises en jeu pour la réaction d’oxydation sont :




Un cytochrome P450 (le plus fréquemment)
OU

Un autre système oxydatif

Rq : un cytochrome est formé d’une multitude d’enzymes.

Il existe plein de cytochromes microsomaux différents mais ceux qui prennent en charge
les xénobiotiques n’interviennent pas dans la prise en charge des molécules endogènes. Cyp450
prend en charge du fer, il s’agit donc d’une hémoprotéine qui peut agir à différents niveaux
d’oxydation en ajoutant un groupement –OH au PA.
Pratiquement tous les médicaments vétérinaires administrés sont des substrats du
CYP450.

Cette protéine de 50kDa travaille avec du NADPH. La réaction globale est la suivante (RH
= médicament) :

RH + NADPH + H+ + O2 = ROH + H2O + NADP+

Pour les fans de chimie


! (pas à savoir)

Le <P450FeO +++ est une entité hyper oxydante c’est pour cela que la forme présente dans la
cellule est une forme inactive ( P450Fe+++) qui ne sera activée que par l’entrée du PA. La forme active
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INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE

du Cyp450 est tellement active qu’elle oxyderait tout, donc c’est pour ça qu’il existe cet
«interrupteur ».

Les oxydations permettent une activation ou une inactivation (le plus souvent) du
médicament. Elles permettent aussi une détoxification ou une « toxification » des molécules. Elles
permettent surtout une fonctionnalisation des molécules en augmentant leur hydrosolubilité, leur
distribution sera donc facilitée (en ajoutant un groupement OH).

Exemple d’inactivation :
- coumafène chez l’homme : si on lui ajoute un OH grâce à l’action d’un cytochrome, il
devient inactif.

Exemple d’activation :
- Albendazole (antiparasitaire contre les strongles digestifs). Il est pris en charge par des
cytochromes p450 pour faire de l’albendazole sulfoxyde (il est oxydé) qui a, lui, une action
sur les strongles pulmonaires (mais aussi des effets toxiques (téragénotoxicité) via le
placenta).

Exemple de « toxification » :

- Acide tiénilique (augmente la diurèse). Une hydroxylation en 5 permet l’élimination mais


cela passe par un intermédiaire réactionnel (sulfoxyde) hyper réactif qui va se fixer de
façon covalente sur le cytochrome p450 ce qui va l’inactiver. Mais attention, le Cyp450 va
être reconnu comme étranger, ce qui va provoquer une réaction immunitaire qui peut être
à l’origine d’hépatotoxicité.
-
Benzo(a)pyrène (On produit cette molécule en faisant un barbecue.), il est transformé par
un CYP en un époxyde qui peut aller se greffer sur l’ADN entrainant ainsi des mutations
lors de la réplication. On parle de génotoxicité ou cancérotoxicité. Le métabolisme que l’on
vient de décrire se produit chez les humains. Ce métabolisme est espèce spécifique : chez
le chien, le métabolisme de cette molécule est différent (la fonction époxyde est placée
autrement). Il n’y a donc pas d’effet sur l’ADN. Le chien peut donc manger du
barbecue mais pas nous!

Après cette phase, le médicament peut être éliminé ou passer par la phase II.

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INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE

B) LES REACTIONS DE PHASE II

Les réactions de phase II ne sont pas obligatoires lors du métabolisme. Ces réactions mettent
en jeu des transférases et sont généralement des réactions de détoxification. Elles permettent
l’ajout d’un deuxième groupement sur l’OH, afin de rendre le PA plus soluble (et donc d’être
éliminé plus facilement). Elles peuvent ajouter :


des groupements méthyl


des groupements sulfates,


du glutathion,

des acides glucuroniques.
Il faut donc des donneurs de ces groupements.

Cette réaction sert en général à inactiver les médicaments sauf dans le cas de la
morphine où cette réaction permet d’activer la molécule (morphine-6 glucuronide).

Remarque :
Il existe un déficit de glucuronoconjugaison chez les chats car ils n’ont pas l’UDP glucuronyl
transférase (UGT) : cela explique pourquoi il ne faut pas donner de l’aspirine aux chats car ils ne
peuvent pas l’éliminer (et cela concerne aussi plein d’autres molécules). La demi-vie de ce
médicament est beaucoup plus longue chez le chat.

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C) LES REACTIONS DE PHASE III : LES ABC TRANSPORTEURS

Le médicament devenu hydrosoluble quitte la cellule, via des protéines complexes enchâssées
dans la membrane que l’on appelle ABC transporteurs. Les ABC transporteurs forment une
grande famille de protéines qui regroupe entre autre les P-gp et MRP4/5 dont la structure est
présentée ci-dessous (elle n’est pas à connaitre).

Les ABC transporteurs éliminent les molécules par plusieurs mécanismes d’action :


La molécule est prise de l’intérieur et rejetée à l’extérieur de la cellule (en haut à
 gauche sur le schéma)

Les pompes d’efflux prennent en charge une molécule extérieure et la rejettent

immédiatement (en haut à droite)


Couplage des deux mécanismes (en bas).

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INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE

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INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE

Ces transporteurs sont proéminents par rapport à la membrane, ce qui permet de


relarguer les molécules loin de la cellule.

Localisation de ces transporteurs :


Intestin (lumen), foie (canaux biliaires), rein (pôle urinaire) : cela permet de limiter
l’exposition de l’organisme aux xénobiotiques et de favoriser leur élimination.


Barrière hémato-méningée (pôle sanguin) : cela permet d’éviter l’exposition du SNC.


Placenta, ovaires, testicules, utérus, cellules hématopoïétiques, lymphocytes.

Rôles des protéines de transports :


Pour connaitre le rôle des P-gp on va utiliser des souris KO (n’exprimant pas cette
protéine). On remarque qu’elles meurent après un traitement avec l’ivermectine (antiparasitaire),
on remarque aussi que l’ivermectine est très fortement présente dans le cerveau. Les P-gp servent
donc à éviter le passage de l’ivermectine au niveau de la barrière hémato-méningée et donc à
protéger le cerveau.
Attention certaines races de chien possèdent des mutations sur le gène codant la P-gp (Colley,
Border collie, Berger australien…) et cela aura une répercussion quant à l’utilisation de certaines
molécules.
Les P-gp sont aussi mis en cause dans la résistance multiple aux anticancéreux (= MDR).
La vincristine est un anticancéreux cytotoxique or dans les cellules tumorales sensibilisées avec
des anticancéreux, on constate une surexpression des P-gp, la vincristine sort rapidement des
cellules, ce qui provoque une résistance multiple de ces cellules aux anticancéreux.

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D) FACTEURS DE VARIATION DU METABOLISME

D’un individu à l’autre, le métabolisme d’un xénobiotique sera différent. Il dépend de :



La race 

L’âge


L’espèce


Du sexe : il y a plus de biotransformation chez le mâle que chez la femelle


Du tissu : il y a plus de biotransformation là où il y a le plus d’enzymes du métabolisme
c’est-à-dire principalement dans le foie. L’équipement enzymatique diffère suivant les
tissus.


L’état physio–pathologique : comme une insuffisance hépatique



Notre patrimoine génétique : on parle de pharmacogénétique.


La quantité d’enzymes


L’activité des enzymes


Des interactions médicamenteuses

Exemples relatifs à la pharmacogénétique :

1. Chez l’homme, il existe 3 isoformes du cyp2c9 (*1 ou*3 *2) qui est un cytochrome
intervenant lors de l’oxydation du coumafène (réaction de phase
I) Rappel : le coumafème est un anticoagulant, son oxydation va le rendre inactif.
La forme *1-> métabolisme rapide du coumafène, effet limité.
La forme *3 -> métabolisme lent, avec la même posologie on observera une
accumulation de coumafène actif et donc des hémorragies pouvant entrainer la
mort.
Chez les métaboliseurs lents, donc ceux qui ont les gènes codant pour l’isoforme
*3, il faudra diminuer la posologie. On ne donnera que 34% de la dose normale. Il
faudrait donc faire du génotypage pour voir quelle forme de cytochrome on a et
ainsi déterminer la dose. Mais en pratique ça coûte trop cher, plus cher que le fait
de réparer les dégâts donc on ne le fait pas.

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INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE

2. Chez le Colley, il peut exister une délétion dans le gène de la Pgp. Il s’agit de la
mutation MDR1. Cela provoque le décalage du cadre de lecture et crée un codon
stop prématuré. La Pgp synthétisée n’est donc pas fonctionnelle. Il ne faut donc pas
donner de l’ivermectine aux chiens qui possèdent la mutation (aux US 22%
d’homozygotes mutés).

Exemple relatif à la quantité d’enzymes :

On parle d’induction lorsque la quantité d’enzymes est augmentée, au contraire on parle


de répression lorsque la quantité diminue.

Le phénobarbital est un antiépileptique inducteur des Cyp450, en particulier de Cyp2B1


qui est l’enzyme le transformant en un métabolite inactif. Le phénobarbital augmente donc son
propre métabolisme, la même dose va donc avoir un effet de plus en plus court.
On estime qu’environ 30% des médicaments induisent leur propre métabolisme.

Il faut à chaque fois augmenter la dose.

Exemple relatif à l’activité des enzymes :

On parle d’inhibition lorsque l’activité de l’enzyme est diminuée, au contraire on parle


d’activation lorsque l’activité augmente. Certaines molécules vont inhiber ou augmenter l’activité
d’une enzyme.
Le kétoconazole inhibe les CYP450.

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IV. ELIMINATION
Les sites principaux d’élimination sont : le rein, le foie.
Le médicament doit être éliminé hors de l’organisme soit en l’état, non métabolisé (s’il est
hydrophile) soit après métabolisation (s’il doit être rendu plus hydrophile).

Rq : C0 est
atteinte à t0 il s’agit
donc d’une
administration IV,
sinon on aurait une
courbe avec une
partie croissante
jusqu’à Cmax et une
partie décroissante
ensuite, partie qui
renseigne sur
l’élimination.

A) LES VOIES D’ELIMINATION

Les principales voies d’élimination sont les voies rénale, biliaire et fécale (élimination
directe sans absorption, soit élimination par voie biliaire). L’élimination pulmonaire, mammaire,
par la sueur ou les phanères (cheveux, poils, ongles) et par la salive sont des voies anecdotiques.

A retenir :
Les voies d’élimination principales :


Rénale


Fécale

Biliaire
Il existe d’autres voies, d’une importance moindre.
L’importance des voies d’élimination est très variable entre espèces : l’élimination est presque
totalement rénale chez l’homme alors qu’elle est surtout biliaire chez le chat.

B) NOTION DE CLAIRANCE

a) Définition
La clairance est le volume de plasma totalement épuré du médicament par unité de
temps.
Elle s’exprime donc en ml/min.

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INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE

b) Calcul de la clairance d’un organe


Clairance = Débit sanguin (Q) x Coefficient d’extraction de l’organe (E)


E = (C1-C2)/C1

C1 : concentration du xénobiotique dans le sang qui arrive à l’organe ; C2 : concentration


dans le sang qui repart de l’organe.

Q= Fc x VES (un peu de rappel RCV ;) )

c) Cas particulier de la clairance rénale


On la calcule comme suit :

Clrénale = Quantité de xénobiotique dans les urines (donc Concentration x Volume recueilli) que
l’on divise par l’aire sous la courbe. Quelle courbe me direz-vous ? Celle qui représente la
concentration plasmatique en fonction du temps.
Volume urinaire*concentration urinaire

d) Calcul de la clairance totale


Clairance totale = clairance rein + clairance foie + clairance des autres organes

Plus pratiquement, on utilise ce calcul :



Clairance tot = dose x F/ aire sous la courbe
Avec F = biodisponibilité donc égale à 1 si l’administration est faite en IV.
Des calculs de clairances seront faits en TD.

C) ELIMINATION RENALE

Elle concerne les petites molécules (<60 000 de PM). Attention, la filtration ne concerne
donc que la fraction libre du médicament. En effet, la fraction liée (le plus souvent sur
l’albumine) ne pourra pas filtrer ! (Cf cours sur la filtration glomérulaire). Tout ce qui est
suffisamment petit pour traverser les capillaires glomérulaires passe passivement puis l’urine
primitive va subir un remaniement dans les tubes contournés et l’Anse de Henlé : il va y avoir à la
fois réabsorption active et sécrétion.

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INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE

Sécrétion tubulaire : Mécanisme actif mettant en jeu un transporteur donc il peut être saturable
et il peut exister des phénomènes de compétition.

Réabsorption tubulaire : Mécanisme passif qui dépend de l’ionisation (pka), de la liposolubilité


de la molécule et du pH de l’urine.

Ex : si le pH de l’urine augmente de 6 à 8, la Cl rénale est multipliée par 10 pour l’aspirine. En effet,


l’aspirine est un acide faible qui sera donc réabsorbé à pH acide, à pH plus élevé l’aspirine est
dissociée donc elle va passer dans les urines et y rester (idem barbiturique).

D) ELIMINATION FECALE

Elle concerne les xénobiotiques qui n’ont pas été absorbés au niveau du tube digestif et
ceux qui ont été excrétés par la voie biliaire.

Notion de cycle entéro-hépatique :

Les xénobiotiques sont éliminés dans la bile qui sera déversée au niveau du duodénum.
Les métabolites des xénobiotiques vont donc passer dans les intestins où ils pourront être
réabsorbés avant de retourner au foie, et c’est reparti pour un tour ! Ces cycles augmentent donc
la rémanence des polluants.

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INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE

Bilan : On voit donc l’importance des relations métaboliques entre organes et pharmacocinétique.

V.CALCUL DES PARAMETRES DE PHARMACOCINETIQUE (ORJ)

Ce sera revu en TD.

On va prendre un modèle simple de cinétique IV mono exponentielle : la concentration


plasmatique en fonction du temps peut donc s’écrire c= c0 *exp(-Ke*t)

A) CALCUL DE LA CONSTANTE D’ELIMINATION

Si on linéarise en prenant le Log on obtient : Ln (c/c0) = -Ke*t où Ke est le constante


d’élimination que l’on obtient facilement comme c’est également la pente de la courbe.

B) CALCUL DE T1/2

Le temps de demi-vie est le temps pour lequel le médicament voit sa concentration divisée par
2 lorsque l’équilibre de distribution est atteint.
Ln(1/2)=-Ke*T1/2 puis on tire T1/2 de cette équation.

C) CALCUL DE L’AIRE SOUS LA COURBE (ASC), DU VOLUME DE DISTRIBUTION ET DE LA


CLAIRANCE

ASC = C0/Ke
Vd = Dose/C0 = Dose/(ASC*ke)

Cl=Dose *F/ASC MAIS F=1 comme on est en IV, d’où Cl= Dose/ASC =Dose*Ke/C0=Vd*Ke
Donc rien de bien sorcier

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INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE

D. CAS DES PERFUSIONS

Si la cinétique reste mono-exponentielle on atteint un équilibre au bout de 5 demi-vies.

Conclusion :

La pharmacocinétique étudie l’action de l’organisme sur le médicament. Entre


l’administration du médicament et son élimination, il va y avoir plusieurs phases (Absorption,
Distribution, Métabolisme et Elimination). Il faut savoir qu’un médicament n’a d’effets que s’il
interagit avec sa cible : connaitre la pharmacocinétique d’un médicament est important pour
expliquer ses effets, à la fois pharmacologiques et toxiques. C’est pourquoi les études de
pharmacocinétique sont faites lors de la construction du dossier d’AMM.

Même si la structure de la molécule et ses propriétés physico-chimiques conditionnent


beaucoup son devenir dans l’organisme, il existe des facteurs propres aux individus qui vont
influencer le devenir des xénobiotiques au sein de leur organisme. Cela peut expliquer des
intolérances chez certaines personnes.

Conscientes de la lourdeur de la pharma, nous décidons de changer un peu de ton …

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CM3 : LES AUTRES PRODUITS PHARMACEUTIQUES


INTRODUCTION

I - LE MEDICAMENT HOMEOPATHIQUE

A) DEFINITION
B) HISTORIQUE
C) LE DOSSIER D’AMM
a. Les médicaments homéopathiques soumis à AMM
b. Les médicaments homéopathiques non soumis à AMM mais devantêtre enregistrés
D) LES GRANDS PRINCIPES DE L’HOMEOPATHIE
E) LES FORMES GALENIQUES DU MEDICAMENT HOMEOPATHIQUE
F) LA FABRICATION DU MEDICAMENT HOMEOPATHIQUE
G) LA DILUTION DU MEDICAMENT HOMEOPATHIQUE
H) BILAN SUR L’HOMEOPATHIE
a. Avantages
b. Inconvénients

II – LA PHYTOTHERAPIE

III – LES COMPLEMENTS ALIMENTAIRES OU NUTRACEUTIQUES
CONCLUSION

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INTRODUCTION


Ce cours aborde les produits pharmaceutiques autres que le médicament : les produits
homéopathiques, phytothérapiques et les compléments alimentaires. Au cours de notre cursus,
nous ne serons pas formés à leur utilisation, des formations post-diplôme existent à la fac de Lyon, le
mieux est de se renseigner auprès des professeurs.


I - LE MEDICAMENT HOMEOPATHIQUE

A) DEFINITION

Etymologie : « homoios » = semblable, « pathos » = maladie.

Définition : méthode thérapeutique consistant à prescrire à un malade, sous une forme fortement
diluée et dynamisée (mélangée), une substance capable de produire des troubles semblables à
ceux qu’il présente. (Larousse)

C’est une méthode thérapeutique ancienne basée sur la similitude : on ne recherche pas une
molécule qui va contrer la maladie (allopathie) mais une substance qui va induire les symptômes
que l’on observe déjà.


B) HISTORIQUE

Hippocrate (460-361 av JC) :

Selon lui, il faut voir le malade dans son ensemble, avec son passé, son environnement : on ne
s’intéresse pas uniquement à la clinique.

Il a posé deux principes de médecine :
- « contraria contrariis curantur » : la guérison par les contraires
- « similia similibus curentur » : la guérison par les semblables.



Paracelse (1493---1541) :

Il s’intéresse à la voie des semblables et à l’importance des doses administrées en introduisant
les notions de :
- « seule la dose fait le poison », notion de toxicologie.
- « Les maladies viennent quelquefois par les semblables et les mêmes choses qui ont causé
le mal le guérissent ». Paracelse montre ainsi que la similitude peut soigner

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Hahnemann (1755-1843) La loi des semblables :

S’intéressant à la loi des semblables il part du principe que la similitude peut traiter en utilisant
de faibles doses pour ne pas nuire à la santé du patient. Il a effectué de nombreux essais cliniques sur
lui-même, et a ainsi découvert que le quinquina entraînait les mêmes symptômes que la fièvre. Il va
ensuite chercher à diluer cette substance au maximum pour pouvoir l’utiliser sans toxicité.

Les travaux d’Hahnemann ont posés les bases de la recherche clinique par des
expérimentations sur des individus sains et en réalisant une observation attentive des patients et de
leurs symptômes. En effet, Hahnemann fût la première personne à faire de l’expérimentation et à
essayer d’avoir un raisonnement le plus scientifique possible (technique de description des
symptômes très rigoureuse). L’homéopathie a donc été découverte et s’est construite par
l’expérimentation scientifique.

C’est le fondateur de l’homéopathie moderne :
-Définition de l’homéopathie au sens moderne du terme
-Volonté de ne pas nuire au patient

-1821 : publication de « La matière médicale pure » qui expose les propriétés de diverses substances
expérimentées sur des individus sains.

La matière médicale a été mise à jour au fur et à mesure. Elle répertorie toutes les substances
et leurs effets, c’est LA bible des homéopathes.


En médecine vétérinaire :

Guillaume Lux (1773-1849) vétérinaire à Leipzig :

Il publie en 1883 « Zooiasis ». Il expérimente l’homéopathie sur des animaux de rente : chevaux
(morve, coliques et boiteries), bovins (peste bovine, charbon du mouton, avortements et pneumonies).




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C) LE DOSSIER D’AMM

a. Les médicaments homéopathiques soumis à AMM

Dès lors qu’un médicament homéopathique revendique une indication thérapeutique, il
sera soumis à une AMM. Un dossier doit donc être déposé (cf. CM 11)

b. Les médicaments homéopathiques non soumis à AMM mais devant être enregistrés

Tous les médicaments homéopathiques satisfaisant les conditions ci-dessous ne sont pas
soumis à une AMM mais devront être enregistrés :

- Administration à des animaux dont la chair et les produits ne sont pas destinés à la
consommation.
- Absence d’indication thérapeutique sur l’étiquetage ou toute information relative au
médicament.
- Degré de dilution garantissant l’innocuité
- Voie d’administration décrite par la pharmacopée


Pour l’enregistrement, il faut déposer un dossier de demande à l’ANSES ainsi qu’un échantillon,
à la suite de quoi on se voit octroyer un numéro d’enregistrement valable 5 ans et renouvelable. Il
devra être indiqué sur l’étiquetage : « médicament homéopathique vétérinaire enregistré sans
indication thérapeutique ».


D) LES GRANDS PRINCIPES DE L’HOMEOPATHIE

Le principe de similitude : donner au patient la substance produisant chez un individu
sain les mêmes symptômes que ceux qu’il présente ( « voie
des semblables » à laquelle
s’intéressaient Parascelse et Hanneman). On trouve dans la Matière médicale la carte d’identité
(=pathogénésie) de la souche homéopathique.


Le principe d’infinitésimalité : dilution très forte (jusqu’à 1010 !) de la souche.

Rq : Ce principe est également observé pour les vaccins. Cependant, ces deux techniques sont
différentes :
-l’homéopathie cherche à produire les symptômes et donc habituer l’organisme à contrer ces
symptômes.
-la vaccination vise à induire des mécanismes de défenses pour éviter les symptômes provoqués par la
maladie.


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Le principe d’individualité : deux animaux qui ont la même pathologie peuvent être traités
différemment car ils ont tous un passé, un comportement ou un environnement différent. On
s’intéresse au malade dans sa globalité. Ainsi, les consultations en homéopathies peuvent durer très
longtemps car il faut toute l’histoire du patient.


E) LES FORMES GALENIQUES DU MEDICAMENT HOMEOPATHIQUE

• Granules : les sphères les plus grosses, et globules : billes minuscules en petits tubes doses.
• Doses
• Comprimés
• Pommade
• Poudre orale
• Solution buvable (homogène : 1 seule phase)
• Solution injectable
• Suspension buvable (2 phases non miscibles)


F) LA FABRICATION DU MEDICAMENT HOMEOPATHIQUE

La fabrication du médicament homéopathique comprend la dilution et la dynamisation
(=mélange) de la matière première, puis l’imprégnation du support. Les opérations spécifiques de
dilutions successives et de dynamisation correspondent aux procédés de déconcentration
Hahnemannienne.

On part d’une teinture mère (qui peut contenir entre 40% et 60% d’alcool) qui est très
concentrée en souche donc potentiellement toxique. Elle peut avoir une origine végétale (plante
entière, feuilles, tiges, racines fruits, semences), animale (animaux vivants sains, sécrétions) ou autre
(minéraux). Lorsqu’on dilue la teinture mère dans de l’eau, de l’alcool ou d’un mélange des deux, on
parle de dilution. Lorsque c’est avec un solide on parle de trituration (on utilise alors souvent du
lactose), on fait des mélanges de poudres pour augmenter la solubilité. On peut vérifier l’homogénéité
du mélange obtenu à l’aide de colorants.

Ensuite, on imprègne le support (globules, granules ou comprimés) avec le mélange obtenu.
C’est un procédé long qui se fait par dragéification. Puis on sèche.

Rq : les granules sont composées principalement de saccharose.


G) LA DILUTION DU MEDICAMENT HOMEOPATHIQUE

Le degré de dilution s’exprime en CH ou en DH : H pour Hahnemann et C ou D respectivement
pour centième ou dixième. Plus le chiffre augmente, plus la dilution est forte : c’est la méthode
hahnemannienne par division de la substance de base. Le nombre d’opérations définit la hauteur de la
dilution ou de la trituration. Après dilution, il devient très difficile de doser le principe actif.

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Dilution centésimale Dilution décimale

Dilution 100 fois : Dilution 10 fois :
1 volume de souche 1 CH 1 volume de souche 1 DH
99 volumes de véhicule 9 volumes de véhicule

Dilution 200 fois : Dilution 20 fois :
1 volume de 1 CH 2 CH 1 volume de 1 DH 2 DH
99 volumes de véhicule 9 volumes de véhicule




H) BILAN SUR L’HOMEOPATHIE

Avantages Inconvénients
-Non toxique -Pas de réels essais d’efficacité (lors de l’AMM
on demande juste des références
- Pas d’interactions médicamenteuses bibliographiques mais pas d’expériences)

- Peut être utilisé chez les animaux - Prescription complexe et qui ne demande
dont le statut physiologique est aucune formation
modifié : femelles lors de la gestation
(rare pour les médicaments) - Degré de dilution très individualisé

- Absence de résidus : gros intérêt
pour les élevages, bio en particulier



II – LA PHYTOTHERAPIE

La phytothérapie a une définition très large : c’est le traitement ou la prévention des
maladies par l’usage des plantes. (Larousse médical, 2006). Elle se décline en 4 autres disciplines :
• L’aromathérapie : utilisation d’huiles essentielles par différentes voies (ingestion, inhalation,
passage transcutané)
• La gémothérapie : utilisation d’extraits alcoolisés de bourgeons et jeunes racines dilués au
dixième
• L’herboristerie : utilisation de décoctions, infusions et macérations de plantes en l’état. Il
existait un diplôme d’herboristerie jusqu’en 1847 (faire attention lors d’achats).
• La phytothérapie pharmaceutique : utilisation d’extraits végétaux à des doses optimales
sous diverses formes galéniques classiques. C’est quand le principe actif est issu des plantes.

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Rq : en ce moment il y a un engouement à l’utilisation de plantes, et surtout à l’aromathérapie, mais
attention : les huiles essentielles peuvent être dangereuses car elles sont très concentrées en
principe actif. Comme toujours : la toxicité dépend de la dose.

Ex : Troubles neuronales sur un chat vivant dans un appartement avec trop des diffuseurs d’huiles
essentielles de lavande..


Les produits phytothérapiques sont soumis à AMM avec un dossier allégé par rapport à un
médicament allopathique. L’innocuité du produit doit toujours être démontrée. Les essais d’efficacité
et l’indication thérapeutique en font un médicament.

Ex: Cothivet : traitement de la cicatrisation et antiseptique.




àLes plantes sont en vente libre pour une utilisation directe
en tisanes ou en décoctions, mais seul le pharmacien détient les vraies
plantes médicinales.



àUne huile essentielle est une substance odorante et volatile,
non grasse, de composition complexe, extraite d’un végétal sous forme
liquide par distillation (entraînement à la vapeur et recondensation).























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III – LES COMPLEMENTS ALIMENTAIRES OU NUTRACEUTIQUES


Définition (décret du 20 mars 2006) :

« On entend par compléments alimentaires les denrées alimentaires dont le but est de compléter
le régime alimentaire normal et qui constituent une source concentrée de nutriments ou
d’autres substances ayant un effet nutritionnel ou physiologique seuls ou combinés. »


Un complément alimentaire est donc utilisé pour combler d'éventuelles carences ou pour
soutenir la présence de certains aliments. Ils ne doivent pas avoir ni revendiquer d’indications
thérapeutiques, sinon ils prennent le statut de médicament. On peut voir des mentions « à utiliser en
cas de... » mais sans dire que c’est un médicament qui va soigner l’affection mentionnée (exemple :
pour avoir des poils brillants...). Ils ne nécessitent donc pas d’AMM mais ils doivent être déclarés à la
DGCCRF (Direction Générale de la Concurrence, de la Consommation et de la Répression des Fraudes).
Cette déclaration de mise sur le marché doit contenir la liste positive des composants
àL’industriel est responsable de la conformité des compléments alimentaires en matière de sécurité
et d’information du consommateur.


Ils sont commercialisés sous forme de doses destinées à être prises en unités de faible
quantité : gélules, pastilles, comprimés, pilules et autres formes similaires, ainsi que en sachets de
poudre, en ampoules de liquide, en flacons munis d’un compte-goutte ou autres formes analogues de
préparations liquides, ou encore en poudre.


Il ne faut pas que ces substances induisent des effets. Pour cela, l’Anses rend des avis sur
l’innocuité des substances entrant dans la composition des compléments alimentaires et gère la
nutrivigilance (=pharmacovigilance pour les compléments alimentaires).



















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Il en existe beaucoup en médecine vétérinaire, qui peuvent avoir différents composants :

- des nutriments : vitamines, minéraux

- des acides gras : huiles de poisson

- des plantes ou parties de plantes

- des prébiotiques (produits peu ou pas digérés, absorbés au niveau intestinal, fermentés par la
flore bactérienne, stimulant la flore bactérienne)

- des probiotiques : micro-organismes vivants (rééquilibre la flore ou stimule l’immunité)

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CONCLUSION

Il existe de nombreuses catégories parmi les produits de santé, mais seuls les
médicaments peuvent revendiquer une indication thérapeutique et ils sont aussi les seuls dont
la délivrance est réservée aux vétérinaires et pharmaciens.


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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM



CM 4 : RESIDUS, LMR, DELAI

D’ATTENTE

INTRODUCTION ................................................................................................................................... 2
I – LES TEXTES ................................................................................................................................. 2

II – QUELQUES DEFINITIONS ............................................................................................................. 2

III – DANGERS LIES AUX RESIDUS MEDICAMENTEUX .................................................................. 5

IV – PROCESSUS DE DETERMINATION DES LMR ........................................................................... 6


A) LA GESTION DU RISQUE ......................................................................................................................6
B) LA DOSE SANS EFFET : DSE ................................................................................................................7
C) LA DOSE JOURNALIERE ADMISSIBLE .....................................................................................................9
D) LA LIMITE MAXIMALE DE RESIDUS : LMR ............................................................................................9
a. Calcul des LMR ............................................................................................................................ 9
b. Processus de détermination des LMR ......................................................................................11
V – LE DELAI D’ATTENTE ................................................................................................................. 12
A) DEFINITION ................................................................................................................................... 12
B) CALCUL DU TEMPS D’ATTENTE ......................................................................................................... 12
C) MODE D’EXPRESSION DES DELAIS D’ATTENTE.................................................................................... 14
D) CAS DE LA PRESCRIPTION HORS AMM .............................................................................................. 14
E) LIMITES DU PROCESSUS…………………………………………………………………………………………………15
CONCLUSION ...................................................................................................................................... 16

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INTRODUCTION

Les notions de résidus, limites maximales de résidus (LMR) et de délais d’attente sont
spécifiques des médicaments vétérinaires. C’est la partie 3 du dossier d’AMM. L’objectif est de
limiter la présence de substances anormalement présentes dans un aliment destiné à l’homme de
façon à assurer l’innocuité de cet aliment. Cela concerne essentiellement les animaux de rente. Ce
cours va donc porter sur la gestion du risque lié à l’usage des médicaments vétérinaires.



I) LES TEXTES

Le premier texte régissant les résidus date de 1982, c’était une directive européenne
(Directive 2001/82/CE) qui a été retranscrite en droit européen puis en droit national. Elle fixe les
objectifs que tous les pays doivent atteindre sans en fixer les moyens. Elle est prise au Conseil
Européen et est valable pour tous les pays. Les LMR ont été définies et réglementées en 2009. Ce qui
sera intéressant pour nous par la suite est le texte de 2010 qui permet de retrouver toutes les
informations nécessaires sur le médicament et ses utilisations : il indique notamment si on peut
utiliser la molécule chez les animaux de rente et quels sont les délais d’attente.

Règlement 470/2009 : établit des procédures communautaires pour la fixation des limites de
résidus des substances pharmacologiquement actives dans les aliments d’origine animale.
Règlement 37/2010 : relatif aux substances pharmacologiquement actives et à leur
classification en ce qui concerne les limites maximales de résidus dans les aliments d’origine animale.



II) QUELQUES DÉFINITIONS


Résidu ou contaminant : toute substance chimique quelconque qui persiste dans un milieu,
en quantité généralement très faible (de l’ordre du ppb (partie par billion), ou encore par milliard
(μg/kg)), après qu’elle---même ou d’autres composés lui donnant naissance aient été introduits,
volontairement ou non, dans le dit milieu, et dont la présence est de ce fait qualitativement
anormale. » définition de l’Organisme Mondial de la Santé.

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Un contaminant est introduit dans l’animal de façon involontaire, il est lié à une pollution :
son contrôle passe par le contrôle de l’environnement.
Exemple : crise à Albertville à cause du rejet de dioxines par des incinérateurs proches des élevages
qui ont contaminé les vaches et donc le lait par contamination des pâtures.

Un résidu est lié à un usage intentionnel autorisé d’une substance (médicament, additif
alimentaire...). La gestion des risques est réalisable et fait partie du processus d’AMM.




Résidu médicamenteux : toute substance pharmacologiquement active, qu’il s’agisse de
principes actifs, d’excipients ou de métabolites présents dans les liquides et tissus des animaux après
l’administration de médicaments à ces animaux. Règlement 2377/90 CEE. Toutes les productions
animales peuvent renfermer des résidus et sont donc concernées par des délais d’attente lorsqu’on
traite les animaux : miel, oeufs, lait, viande, poisson...



Le terme de résidu ne se limite pas aux substances présentes initialement dans le
médicament mais concerne aussi ce qui en est issu après utilisation par l’organisme (métabolites).
Après son administration, le médicament est absorbé (arrive dans le sang) pour ensuite être distribué
dans l’organisme vers sa cible. Il peut donc s’accumuler dans certains tissus pendant un certain
temps. Ensuite, ces métabolites vont être éliminés dans les urines ou les fèces : là se présente un
autre risque, celui de l’écotoxicité.





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III) DANGERS LIÉS AUX RÉSIDUS MÉDICAMENTEUX

Ces résidus peuvent avoir plusieurs conséquences :

Voici une liste non exhaustive des dangers que représentent les résidus médicamenteux
présents dans les productions animales :
-Toxicité directe aigue (rare) ou chronique. Exemple : chloramphénicol
- Effets sur la reproduction et sur le développement foetal = Reprotoxicité : LMR basses
- Effets mutagènes, effets cancérigènes
- Effets allergènes ou immunotoxiques
- Effets sur la flore digestive

Exemples :

-Chloramphénicol (antibiotique) : peut provoquer une aplasie médullaire (=disparition de la moelle
osseuse) même à faible concentration. Cependant aucun cas d’aplasie médullaire suite à l’ingestion
de viande n’a été recensé mais les délais sont là par précaution. Dans ce cas là, la toxicité est juste
liée à la présence, et non à la quantité.

- Benzimidazole : tératogenèse. Les délais d’attente sont longs car on ne veut surtout pas retrouver
des résidus tératogènes dans notre alimentation.

- Toutes les substances qui ont un pouvoir mutagène ou cancérigène sont très peu utilisées en
pratique voire pas du tout, mais si jamais on doit le faire, les délais d’attente sont énormes.

- Les résidus d’antibiotiques présentent quant à eux un risque pour notre flore digestive et posent
problème dans la fabrication des fromages.


Ce qu’il faut retenir c’est que pour toutes les substances ou presque, la toxicité dépend de la
dose. « Tout est poison, rien n’est poison, c’est la dose qui fait le poison. » Paracelse. Les délais
d’attente ont pour but de protéger l’homme et non l’animal.



L’arsenic est bénéfique à faible dose mais devient néfaste si la dose augmente. On peut
déterminer cette dose en regardant les courbes dose---réponse ou effet--- dose. Elles peuvent être de
différentes formes : sigmoïde, en U (rare) ou en N (très rare).








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Exemples de courbes dose---réponse :

- Sigmoïde : l’effet est proportionnel à la dose dans une certaine gamme, puis on atteint un plateau.











- En U : effet bénéfique à faible dose puis toxique à forte dose (exemple : un verre de vin ! 1 et pas 2
hein ..)

- En N : effet toxique à faible dose mais qui va s’annuler à forte dose








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IV) PROCESSUS DE DÉTERMINATION DES LMR

A) LA GESTION DU RISQUE


La gestion du risque passe par la détermination de la DSE (Dose Sans Effet), puis la DJA (Dose
Journalière Acceptable), puis enfin la LMR (Limite maximale de résidu).

« Une substance pharmacologiquement active peut être utilisée chez les animaux producteurs
d’aliments uniquement si elle a fait l’objet d’une évaluation favorable. Des limites maximales de
résidus sont fixées pour cette substance si elles sont jugées nécessaires pour la protection de la santé
humaine. » Règlement CEE 2377/90

Il faut faire une analyse de la gestion risque :



Risque = Danger x Exposition

Danger = propriétés intrinsèques de la molécule et de ses métabolites (par exemple sa toxicité). Cela
permet de déterminer la DSE.

Exposition = probabilité de rencontrer la molécule. Cela permet de déterminer les LMR.

àDonc s’il n’y a pas d’exposition, il n’y a pas de risque.

Exemple : si on sait qu’une substance est très toxique mais qu’elle se trouve sur Mars,
l’exposition est nulle donc le risque est nul. Inversement, on peut avoir un danger faible mais si la
molécule est présente partout, il y a un gros risque. Exemple : le bisphénol A est mille fois moins
toxique que l’œstradiol mais on en retrouve partout donc le risque est quand même fort. A l’inverse,
le cyanure est très dangereux, mais l'exposition est faible.

à C’est en limitant la quantité de résidus donc en instaurant des LMR, que l’on va pouvoir
gérer l’exposition.

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B) LA DOSE SANS EFFET : DSE



Diverses études toxicologiques sont inclues dans le processus d’homologation d’un
médicament vétérinaire et permet l’analyse des :

- effets sur la reproduction,
- effets sur le développement foetal,
- effets mutagènes,
- effets cancérogènes,
- études de l’immunotoxicité,
- études microbiologiques etc...

Au terme de chacun de ces tests, une dose sans effet (DSE) est déterminée. Plusieurs DSE
sont déterminées pour chaque effet et seule la plus faible DSE est retenue pour la suite de
l’évaluation, elle s’exprime généralement en milligrammes, ou en microgrammes, par kg de poids vif
d’animal et par jour (mg/kg/j ou μg/kg/j). C’est la dose qui peut être administrée quotidiennement
sans avoir d’effet.


Comment déterminer la DES ?

Les anglophones distinguent quant à eux la NAOEL, qui veut dire No observable Adverse
Effect Level et la NOEL, No Observable Effect Level. L’équivalent de notre DES est leur NOEL.
Par exemple : on donne à des rats 0, 10, 20, 40, 80, 160, 329 et 640 μg/kg de l’agent étudié.
Si à 320 et à 640 on observe des effets considérés comme toxiques (perte de poids) : alors NOAEL=160
( dose à partir de laquelle on voit un effet). Si à 80 et 160 on observe des effets significatifs
mesurables (foie plus lourd) : NOEL=40 (pas de différence significative avec les témoins).

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Pour certains médicaments non toxiques sur le long terme, seul un effet pharmacologique,
c’est-à-dire un effet thérapeutique propre au médicament, lié à la nature même de la substance
active (effet chez l’humain), peut être mis en évidence. On détermine alors une DSE
pharmacologique.

Pour déterminer la DSE, on fait :

- Un test toxicologique

- Puis on fait une modélisation. Quel modèle prendre ? Linéaire, linéaire avec dose seuil,
exponentielle, en U ? Le choix du modèle est très important, c’est une des limites du processus. Il y
a aussi un problème d’extrapolation.

- Il faut également bien choisir le nombre d’animaux testés : plus ce nombre est grand, plus le risque
d’erreur statistique est faible.


Sur ce graphique, les * sont les points déterminés expérimentalement, les courbes oranges sont les
différentes modélisations possibles et du coup on a plusieurs DSE possibles, d’où le choix très
important du modèle, l’extrapolation est assez dangereuse...

à Dans tous les cas on prend toujours la plus faible valeur trouvée. On remarque la nécessité de
réaliser de nombreuses mesures pour la DSE sur de nombreux individus différents.





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C) LA DOSE JOURNALIÈRE ADMISSIBLE





C’est la dose admissible pour un homme de 60 kg de façon continue sur toute sa vie en
μg/kg de poids corporel.


Pour la déterminer, on fait une extrapolation de la DSE à la DJA par un facteur de sécurité (Fs) :

DJA = DES / Fs

D) LA LIMITE MAXIMALE DE RÉSIDUS : LMR



Il s’agit de la teneur maximale en résidus, résultant de l’utilisation d’un médicament
vétérinaire (exprimé en mg/kg ou en μg/kg sur la base du poids frais), que la Communauté peut
accepter comme légalement autorisé ou qui est reconnue comme acceptable dans ou sur des
denrées alimentaires. On calcule la LMR pour différents tissus.


a) Calcul des LMR

En tenant compte de ce qu’un individu consomme par jour, on répartit la DJA dans les
différents aliments concernés.

Exemple : DJA de 1 μg/kg soit 70 μg pour un individu de 70 kg, donc les différents aliments qu’il
mange ne doivent pas apporter plus de 70 μg par jour du résidu considéré à répartir dans
l’alimentation.

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Problème : entre les végétariens, les végétaliens, les gens normaux, les amateurs de viande
rouge, d’abbats, d’oeufs, etc… Que consomme l’individu moyen ? Par précaution, on prend en
compte un repas moyen théorique gargantuesque : 300 g de muscles, 100 g de foie, 50 g de rein, 50
g de tissu adipeux, 100 g d’oeuf, 1,5 l de lait. (C’est le principe de précaution)

On fragmente ensuite la DJA entre les différents aliments, selon la distribution du
médicament dans l’organisme, étudiée au préalable par des études de pharmacocinétique.
Connaissant la quantité d’aliments ingérée et la quantité de résidus qu’ils peuvent contenir au
maximum, on en déduit la concentration en résidus maximale autorisée.

Exemple : ici on détermine les LMR bovins pour un médicament : on fractionne la DJA sur l’ensemble
des tissus considérés.

Etudes toxicologiques :
DSE chez l’animal de laboratoire : 1mg/kg/j
Extrapolation à l’homme : Fs = 100
DJA = DSE/Fs = 1/100 = 0,01 mg/kg/j
Pour un homme de 60kg :
DJA = 600 μg/kg
Calcul des LMR pour les produits d’origine bovine :
Denrée cible Muscle Foie Rein Graisse Lait Total
Fraction de DJA (μg) 60 200 100 10 150 520*
Ingéré alimentaire 0,3 0,1 0,05 0,05 1,5
(kg)
LMR « bovins » 60/0,3 200/0,1 100/0,05 10/0,05 150/1,5
(μg/kg ou ppb) = 200 = 2 000 = 2 000 = 200 = 100

* dans cet exemple, 520<600 donc un crédit de DJA de 80 μg reste disponible, pas exemple pour
les oeufs si le même médicament peut être utilisé chez les poules pondeuses.

L’industriel détermine des LMR qui doivent quand même avoir des délais d’attente
raisonnables..sinon son médicament ne sera pas commercialisé. La détermination des LMR se fait par
un discours entre l’industriel et les lecteurs du dossier d’AMM (en particulier pour la répartition de la
DJA dans les aliments), il faut ensuite regarder quels sont les délais qui permettent d’obtenir ces
doses.

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Les LMR peuvent être déterminées pour un groupe de substances, quand celles--ci
donnent les mêmes métabolites par dégradation.

Exemple : les antiparasitaires benzimidazoliques, en particulier leurs métabolites, peuvent avoir des
effets tératogènes, et leur métabolite marqueur est commun.
évalués pour ces trois molécules sont la somme du FBZ, OFZ et le métabolite sulfone (SO2).



b) Processus de détermination des LMR

Les substances pharmacologiquement actives sont classées par ordre alphabétique en 2
tableaux : Règlement 37/2010
Ces tableaux sont importants en médecine rurale.. !
La responsabilité du vétérinaire est engagée.

• Tableau I : substance autorisée chez l’animal de rente
- substances pour lesquelles ont été fixées des LMR dans les denrées des espèces cibles
- substances pour lesquelles il n’apparaît pas nécessaire de fixer des LMR
- substances pour lesquelles ont été fixées des LMR provisoires (5 ans)

• Tableau II : substance interdite chez l’animal de rente
- substances pour lesquelles on ne peut pas fixer de LMR parce que les résidus présentent un risque
pour la santé (chloramphénicol, chlorpromazine, colchicine, métronidazole….).
à Il faut donc faire très attention lors de prescriptions hors AMM chez l’animal de rente !


V) LE DÉLAI D’ATTENTE

A) DÉFINITION

Pour les médicaments ou les additifs d’usage intentionnel, le temps d’attente (ou temps de
retrait pour les additifs) correspond au délai minimal à observer, entre la dernière administration
d’un médicament vétérinaire ou d’un additif et l’abattage des animaux, pour garantir des teneurs
en résidus dans les viandes et les abats inférieures aux LMR.

On doit renseigner sur les ordonnances les délais d’attente pour les œufs, le lait, la viande
etc.
Il est proposé par le demandeur de l’AMM et fixé in fine par l’autorité qui octroie l’AMM
(ANSES, EMA). Il fait l’objet d’une partie spécifique du dossier de demande d’AMM. Il existe une
harmonisation du mode de détermination au niveau communautaire (UE).
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B) CALCUL DU TEMPS D’ATTENTE




L’étude des résidus fait partie de la partie 3B du dossier d’AMM. Afin de définir un temps
d’attente réaliste, il va falloir :
- Etudier le métabolisme du médicament et identifier les résidus
- Etudier la pharmacocinétique des résidus
- Temps d’attente
- Définir une méthode analytique, un moyen de contrôle pour vérifier la présence de résidus et la
quantifier.

Ainsi, à partir de la dernière administration d’un médicament, en connaissant l’évolution


des concentrations en résidus dans différents tissus en fonction du temps pour les espèces visées
par l’AMM, en fonction du repas théorique et en fonction des résidus observés à différentes
échéances, on peut déterminer l’échéance qui permet d’obtenir une somme de résidus pour le
repas théorique inférieure à la DJA. Cette échéance correspond au délai d’attente.

Exemples de calcul du temps d’attente : courbe résidus = f(temps)

Ordonnée : Résidu
Abscisse : Temps (jours)

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- Substance 1 : le temps d’attente est nul car la dose reste en dessous de la LMR. En pratique,
- Substance 2 : la dernière administration a lieu à J4, et à J13 la quantité en résidus passe en dessous
de la LMR (délai de 9 jours), mais on rajoute une précaution de 30% donc le délai à respecter est de
12 jours.
- Substance 3 : la quantité de résidus diminue très lentement, le délai d’attente serait trop long, donc
incompatible avec le métier d’éleveur, donc la substance est contre---indiquée et sera référencée dans
le tableau II.

C) MODE D’EXPRESSION DES DÉLAIS D’ATTENTE



Le mode d’expression des délais se fait en fonction du type de production :

Pour : On compte en :
Les animaux de boucheries Jours (avant abattage)
Les animaux producteurs de lait Traites (à éliminer) ou jours/heures de non livraison
Les volailles pondeuses Jours
Les produits d’aquaculture Degré jour (le métabolisme dépend de la température dans
laquelle vit le poisson. Exemple : pour un délai de 400°j avec
une eau à 10°C, le délai sera de 40 jours).


Exemples de libellé des temps d’attente :

- « sans objet » : espèces non productrices de denrées
- « zéro jour » : substance classée dans le tableau I si la teneur en résidus est inférieure aux LMR
pendant le traitement ou après.
- « Ne pas administrer aux animaux en lactation dont le lait est destiné à la consommation
humaine « ou « ne pas administrer aux femelles gestantes destinées à produire du lait destiné à la
consommation dans les X mois qui précède la parturition » : pas de LMR fixée dans le lait.
- « Ne pas administrer aux volailles pondeuses produisant des oeufs pour la consommation
humaine » ou « ne pas administrer dans les X semaines qui précèdent le début de la ponte » :
pas de LMR fixées dans les oeufs.

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D) CAS DE LA PRESCRIPTION HORS AMM



Cela concerne principalement les espèces mineures (chevaux, chèvres…) pour lesquelles il
existe peu de médicaments.

- Si la prescription concerne la même espèce et l’indication est différente, mais la posologie est
identique ou inférieure à celle du RCP = même temps d’attente que celui du RCP

-Si la prescription concerne la même espèce, l’indication et la posologie sont différentes
(augmentation dose ou fréquence, changement de voie) = temps d’attente forfaitaire (28 j pour la
viande, 7 j pour le lait, 7 j pour les oeufs, 500 degrés---jours pour la chair de poisson (ex: tps d’attente
de 40 j lorsque l’eau est de 12,5°)

- Si l’espèce de destination est différente de celles présentes dans le RCP = temps d’attente
forfaitaire.

Malgré l’existence de temps d’attente, il faut s’adapter avec un minimum de logique. Par exemple,
si on prescrit du Carbésia (contre la piroplasmose) à une chèvre, le délai forfaitaire est de 28 jours alors
que le temps réel d’attente du Carbésia est de 40 jours. De ce fait, le respect du temps d’attente ne
garantit pas l’absence totale de résidus dans les denrées, mais l’absence de résidus en quantité
règlementairement considérée comme susceptible de présenter un risque pour le consommateur. Les
éleveurs sont dans l’obligation de le respecter sous peine de fortes sanctions pénales et commerciales
(pertes de marches et des aides liées à la Politique Agricole Commune).

Pour les médicaments, le temps d’attente doit être clairement mentionné sur les ordonnances
rédigées par les vétérinaires au moment de la prescription. Dans le cas d’une injection, il faut penser à la
faire figurer sur l’ordonnance et à écrire le délai d’attente. De plus, le temps d’attente figure sur les
étiquetages et notices d’emploi de chaque produit commercial.

E) LES LIMITES DU PROCESSUS


Attention, concernant le Respect du temps d’attente :

- Ne garantit pas l’absence totale de résidus dans les denrées
- Garantit l’absence de résidus en quantité réglementairement considérée comme susceptible de présenter
un risque.

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CONCLUSION


On a voulu faire un processus le plus logique possible, mais :

- La définition de la DSE est pour le moins arbitraire. Elle dépend directement du plan
d’expérimentation : taille des groupes, marqueur étudié, modélisation choisie…
- La définition du Fs : 4 personnes en marge d’un congrès, autour d’un café ont décidé que c’était
100. Si l’on avait travaillé en base 12 on aurait pris 144 ? L’extrapolation est un art difficile
puisque l’expérimentation humaine n’est pas possible…
- La DJA : les effets sur court et moyen terme sont définissables... mais les effets sur long terme
chez l’homme sont « acceptable dans l’état actuel de nos connaissances »
- Les délais d’attente sont définis « dans des conditions normales d’utilisation ».
- Il existe souvent des variations inter individuelles
- Il existe aussi un problème majeur : on travaille molécule par molécule mais dans la vraie vie, il
y a des mélanges, de l’interaction (synergie ou antagonisme), les LMR sont donc différentes.


Cette analyse du risque est réalisée :
- Au niveau français par l’ANSES : Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de
l’environnement et du travail
- Au niveau européen par l’EFSA : Autorité Européenne de Sécurité des Aliments et en particulier le
JECFA qui réunit l’EFSA et l’OMS.
- Au niveau mondial par le Codex Alimentarius issu de la FAO et de l’OMS.

En pratique, sur 6000 analyses, 4 ne sont pas réglementaires, ce qui est assez faible, donc les
règles sont assez bien respectées.


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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

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REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM





CM 4 : MECANISMES
D’ACTION DES
MEDICAMENTS

INTRODUCTION

Un médicament n’a d’action que s’il se fixe sur sa cible. « Corpora non agunt nisi fixata » (Paul
Erlich, prix Nobel 1908), autrement dit « Les substances n’agissent pas si elles ne sont pas fixées ».
Dans ce cours on ne fera pas de pharmacologie moléculaire pure, c’est---à---dire que
l’on n’étudiera pas les mécanismes d’action précis des médicaments, il s’agit plutôt d’une initiation.


I – LA PHARMACOLOGIE

Etymologie : « Pharmakon » = remède mais aussi poison
Définition : La pharmacologie est la discipline ayant pour objet l’étude des interactions entre
les médicaments et les organismes vivants, soit la discipline essayant de comprendre comment un
médicament agit avec sa cible, et donc essayant d’évaluer l’efficacité du médicament. La
pharmacologie moléculaire étudie les propriétés physico---chimiques des médicaments et leur
relation avec leur activité biologique. Il s’agit donc de l’étude des effets du médicament sur
l’organisme, ce qui revient généralement à l’étude des récepteurs des médicaments.

Les propriétés physico---chimiques des médicaments déterminent leur absorption, leur
transport jusqu’à la cible... Ainsi l’activité biologique d’un médicament est étroitement liée aux
propriétés physico---chimiques des molécules qui le composent (cf. Pharmacocinétique).







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Le devenir d’un médicament :

Xénobiotique : substance que l’on
trouve dans un organisme vivant
mais qui lui est étrangère.

Ce schéma est à mettre en relation avec le cours de pharmacocinétique : il décrit le devenir


d’un xénobiotique dans l’organisme depuis son administration jusqu’à son élimination. Dans l’idéal,
le médicament agit fixation sur la cible avant d’être éliminé. Cette action est à l’origine des effets
(bénéfiques ou non) du médicament sur l’organisme. La sur la cible peut engendrer des effets
secondaires : c’est l’action toxique du médicament.

II – LES CIBLES MOLÉCULAIRES DES MÉDICAMENTS



A) DÉFINITION

Tout ce qui se trouve dans une cellule et qui présente un site potentiel de fixation du
médicament est une cible. En particulier, toute protéine est potentiellement une cible. La liaison
protéine---médicament modifie la fonction de cette protéine et conduit à une réponse à l’origine de
l’effet recherché : la protéine est alors considérée comme le récepteur ou la cible de ce médicament.



cellulaire

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Un médicament peut avoir plusieurs cibles, c’est d’ailleurs pour cette raison qu’il existe des
effets secondaires. Il existe environ 330 cibles en humaine pour 1600 à 1700 principes actifs mais on
essaye d’en découvrir de nouvelles pour lesquelles le médicament sera plus affin et plus spécifique
dans le but d’éliminer les effets indésirables. Une cible ne correspond pas à une indication
thérapeutique : différents médicaments peuvent avoir la même cible mais leur fixation peut induire
une réponse différente.

Rq : il existe des médicaments dont on ne connait pas encore les cibles : on connait leurs
effets mais on ne sait pas expliquer pourquoi ils ont de tels effets.

B) LES DIFFÉRENTS TYPES DE CIBLES



On ne parlera ici que des cibles de l’organisme (et non des pathogènes). Les cibles
sont très diverses : par exemple les anticancéreux vont agir sur les protéines du fuseau
mitotique, les médicaments jouant sur le degré de contraction des muscles vont agir sur les
canaux ioniques permettant le passage de calcium, les anesthésiants sur les canaux ioniques
permettant le passage du sodium...

Cible Délai de l’effet
Canal ionique, Transporteur (passage d’ions) Effet rapide : ms
Enzyme Quelques minutes
Récepteurs : membranaire, nucléaire, couplé à Quelques secondes
un canal ou à une enzyme
Régulation de l’expression de gène (nucléaire) Quelques heures

Dans le cas des pathogènes (virus, bactéries, champignons) les cibles moléculaires
sont de même type mais spécifiques aux pathogènes.



Retenir : 50% Récepteurs (dont 10% de
nucléaires) 25% Enzymes
15% Canaux ioniques
cellulaires 5% Autres
5% Cibles inconnues



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a) Les protéines de perméabilité membranaire : les canaux ioniques

Il s’agit d’une famille de protéines responsables des échanges ioniques transmembranaires.
Ces protéines assurent le passage des ions du côté le plus concentré vers le moins concentré :
transport passif facilité.

L’action du médicament sur les canaux ioniques est la modification du flux ionique. Les
médicaments peuvent inhiber ou augmenter, de façon complète ou partielle, de manière réversible
ou irréversible, le flux ionique d’un canal.
Exemple : Canaux sodiques : Analgésiques et action sur la transmission neuronale
Canaux calciques : action sur la relaxation musculaire
Canaux potassiques : cibles les plus courantes
Les canaux sodiques sont les cibles des anesthésiants comme la lidocaïne, anesthésique local
bloquant les canaux sodiques voltage---dépendants, stabilisant l’état fermé inactif et diminuant la
propagation de l’influx nerveux.

Rq : il existe dans le Fugu (poisson surtout consommé en Asie) une toxine non détruite par la
cuisson. Cette toxine, la tétradosine, se trouve surtout dans les gonades et la peau du poisson. Elle
bloque les canaux Na+ très rapidement en provoquant, même à très faible dose, une paralysie puis la
mort du consommateur. Les cuisiniers qui travaillent avec ce poisson doivent être titulaires d’un
diplôme attestant leur capacité à le
préparer de manière à ce que les organes contenant la toxine soit retirée sans dommages.








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b) Les protéines de perméabilité membranaire : les transporteurs

Il s’agit d’une famille de protéines responsables des échanges transmembranaires. Ces
protéines assurent le passage de molécules dans le sens du gradient : transport passif facilité ou
contre le gradient : transport actif.

Action du médicament sur les transporteurs : modification du flux. Les médicaments inhibent
de manière réversible ou irréversible les transporteurs, soit en se fixant sur le site de fixation de la
molécule normalement transportée (compétition) soit en se fixant sur un autre site, ce qui a pour
conséquence de bloquer le transporteur.




Exemples :
- Les antidépresseurs agissent sur les transporteurs des neuromédiateurs : le Prozac utilisé en
véto pour traiter les troubles de comportement bloque le transporteur à la sérotonine.

- La cocaïne, présente dans la coca, mâchouillée dans certains pays, bloque le transporteur
qui recapte la dopamine au niveau du système nerveux central. Cela entraîne une surdose de la
dopamine dans l'espace intrasynaptique. C'est donc un excitateur euphorisant.




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- Les anti---acides type oméprazole comme le Morpal bloquent les pompes à protons des
+
cellules pariétales (qui sécrètent normalement des H dans la lumière de l’estomac ce qui permet la
formation d’HCl utilisé pour la digestion). De tels médicaments sont utilisés pour limiter l’acidification
de l’estomac, facilitant ainsi la cicatrisation des ulcères gastroduodénaux.


c) Les enzymes

Action du médicament sur les enzymes : modification de leurs fonctions. Les médicaments peuvent
- inhiber l’enzyme : la réaction normalement catalysée par cette enzyme ne peut plus avoir lieu. Il y a
une accumulation du substrat et une diminution de la quantité de produits (=métabolite). On peut
suivre l’accumulation du substrat par suivi thérapeutique.
- produire un métabolite anormal : il n’a pas d’effet ou alors présente des effets différents de ceux
induits par le métabolite normal.

Cas des promédicaments (ou prodrogues) :


Le médicament administré n’est pas actif, il doit d’abord être transformé par une enzyme
pour ensuite avoir un effet sur une autre cible.
Cela a plusieurs avantages :
- Augmente le rendement de principes actifs dans l’organisme
- Permet un ciblage plus précis (limite les effets secondaires)
- Augmente la rapidité du transport jusqu’à la cible
- Protège le PA lors du transport
Mais il y a aussi quelques inconvénients, par exemple il existe un délai d’action important.
Exemple : les vermifuges


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Exemples de médicaments qui ont pour cible des enzymes :

Molécule Enzyme concernée Classe thérapeutique


Antivitamine K
(antidote à l’intoxication Vitamine K époxyde réductase Anticoagulant
au rodonticide)
Aspirine Cyclo oxygénase Anti---inflammatoire
Inhibiteur de l’enzyme de Enzyme de conversion de
Antihypertenseur
conversion l’angiotensine
Sélégiline Monoamine oxydase A Antidépresseur


d) Les récepteurs

Il s’agit d’un site sur une macromolécule de l’organisme avec lequel réagit un ligand
(hormone, neuromédiateur, médicament...) pour produire une action biologique. La fixation du ligand
sur son récepteur suit la loi d’action de masse : L + R = LR ⇒ Effet (attention : il s’agit d’un équilibre
entre la forme libre du ligand et la forme fixée au récepteur).
Propriétés du récepteur :
- Reconnaître spécifiquement un médicament
- Produire un effet ou une réponse au médicament Il existe 4 grandes familles de récepteurs :






















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1) Les récepteurs transmembranaires :
Ce sont des récepteurs intégrés à la membrane plasmique avec une disposition
transmembranaire : ils présentent une partie extracellulaire présentant un site de liaison pour un ou
plusieurs ligands, une partie transmembranaire et une partie intracytosolique.
Il y a trois types de récepteurs membranaires :
- Les récepteurs canaux ioniques
- Les récepteurs enzymes
- Les récepteurs couplés aux protéines G

Récepteurs canaux ioniques : Récepteurs transmembranaires associés à un canal ionique qui
+ 2+ + 2+ - -
régule l’entrée dans la cellule des ions Na , Ca , K , Mg (perméabilité cationique) ou Cl
(perméabilité anionique) pour induire une réponse cellulaire.
Exemple : le récepteur GABA que l’on trouve au niveau du système nerveux central



Remarques :
---
--- Les benzodiazépines maintiennent le canal Cl ouvert ce qui déclenche une hyperpolarisation de la
membrane donc la stimulation est plus difficile. Ces molécules permettent de modifier la vigilance, et à
l’extrême de faire dormir. Il existe des cas de suicides aux benzodiazépines (on ne se réveille pas si on en
prend trop).
- Le flumazénil est utilisé pour lever l’effet des benzodiazépines donc pour réveiller le patient. Cette molécule
est utilisée pour ramener les personnes qui ont fait une tentative de suicide aux benzodiazépines.

Récepteurs enzymes : Récepteurs membranaires présentant une activité enzymatique
intrinsèque dans leur domaine intracellulaire. La liaison au ligand initie l’activité enzymatique et
entraine une réponse biologique.
On distingue trois sous-types : les récepteurs à activité tyrosine kinase, les récepteurs à activité
sérine/thréonine kinase et les récepteurs à activité guanylate cyclase. Il reste encore de nombreuses
connaissances à découvrir à leur sujet.

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Récepteurs couplés aux protéines G : Récepteurs à 7 domaines transmembranaires, très
utilisés en humaine. Ils possèdent un site de liaison pour un ligand naturel ou un médicament. La
fixation du ligand entraîne ou non une réponse :
- Si le ligand est agoniste : il y a un changement de conformation du récepteur qui entraîne une
interaction avec une protéine G sur la face interne de la membrane. La protéine G va moduler l’activité
d’une enzyme ou d’un canal ionique pour induire un effet.
- Si le ligand est antagoniste : il n’y a pas de changement de conformation du récepteur, on n’observe
pas d’activation de la protéine G.

Plus la cascade est compliquée, plus l’effet pharmacologique est long à se mettre en place. Lorsque
le récepteur est dans le noyau, c’est encore plus long car il y a fixation au niveau de l’ADN et
transcription puis traduction pour former des protéines.

2) Les récepteurs nucléaires :

Il s’agit plus souvent de récepteurs nucléaires mais ils peuvent parfois être cytoplasmiques.
Ils agissent comme facteurs de transcription lorsqu’ils ont fixé leur ligand. Il faut pour cela que le
médicament passe la membrane de la cellule (ce qui n’est pas nécessaire pour interagir avec les
récepteurs transmembranaires). Le couple récepteur/médicament se lie alors à l’ADN au niveau de
séquences nucléotidiques spécifiques dans le promoteur des gènes et contrôle ainsi l’expression des
gènes cibles. Il contrôle à la fois la transcription des gènes en ARN messager et la synthèse de
protéines. Il existe un délai plus important avant de pouvoir observer l’effet. De tels récepteurs sont
les cibles des hormones stéroïdiennes, surrénaliennes, sexuelles et thyroïdiennes, de la vitamine A,
de la vitamine D, des rétinoïdes...


Dans l'environnement, des molécules agissent de cette façon. Par exemple : le bisphénol A
(présent dans les biberons), ressemble à de l'œstrogène. Il se fixe sur les récepteurs hormonaux et
modifie les équilibres hormonaux.


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III – CARACTÉRISATION DE L’EFFET D’UN MEDICAMENT

Dans tous les cas, on cherche toujours à avoir un médicament avec un effet le plus efficace
(et le moins toxique) possible. Pour cela on caractérise cet effet en 3 étapes :

Etape1 :
- L’affinité du ligand (donc du médicament) sur son site d’action : analyse de la liaison ligand--
récepteur. L’affinité du ligand pour son récepteur doit être correcte mais ne doit pas être trop forte ce
qui permet de reverser l’effet.

Etape 2 :
- L’aspect qualitatif et quantitatif de l’effet pharmacologique : étude fonctionnelle, courbe dose---
réponse, classement en fonction de la puissance. On analyse la réponse et on établit une courbe dose-
réponse. On cherche quelle est l’activité du médicament induite par la liaison sur la cible, et on la
compare à celle qu’aurait le ligand endogène.

Etape 3 :
- La sélectivité de la molécule : il est préférable d’avoir des molécules qui n’ont pas d’activité sur
d’autres cibles pour éviter les effets secondaires.

A) DÉFINITION

• Ligand : molécule qui se fixe à une cible.

• Affinité : plus l’affinité d’un ligand est grande pour sa cible, plus la concentration nécessaire
pour saturer la cible est faible.

Amplification

ACTIVITE


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• Agoniste entier : substance qui se fixe sur un récepteur, le stimule et entraîne une réponse
biologique. Un agoniste mime les effets d’un ligand endogène du récepteur, il peut être total
ou partiel (l’effet maximum du véritable ligand est fractionné).

àPuissance (concentration efficace 5O%, E50) et efficacité caractérisent un agoniste.

• Agoniste inverse : substance qui se fixe sur un récepteur, le stimule et entraîne des effets
inverses à ceux qu’auraient eu le ligand endogène.

• Antagoniste : Substance qui se fixe sur le récepteur sans déclencher de réponse biologique.
Il agit en inhibant les effets produits par un ligand endogène ou un agoniste. Un antagoniste
peut être compétitif : fixation sur le même site que le ligand, ou non compétitif : fixation sur
un autre site. Les antagonistes non compétitifs sont plus intéressants car plus faciles à utiliser.

Pour décrire un effet pharmacologique, on utilise la courbe effet---dose qui permet de


déterminer 2 paramètres :
- la dose seuil : dose à partir de laquelle un effet apparaît
- la dose à partir de laquelle l’effet maximal est atteint

Activité :









B) ANALYSE DE LA LIAISON LIGAND-RÉCEPTEUR



1/KD correspond à la constante d’affinité.
àPlus KD est grande, plus l’affinité et petite.
àPlus KD est petit, plus l’affinité est grande.

Plus l’affinité d’un ligand est grande pour sa cible, plus la concentration nécessaire pour saturer la cible est
faible, et l’aptitude à se fixer au récepteur est importante. Cette affinité est indépendante de la localisation
du récepteur, et, le nombre de récepteurs occupés dépend de la concentration et de l’affinité.




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Caractérisation de l’affinité d’une substance :

On procède d’abord à l’identification de la cible, puis on compare l’affinité de deux molécules
différentes pour cette cible en les introduisant ensemble en présence de la cible. La liaison ligand---
cible est caractérisée par une constante de dissociation. Plus elle est faible plus l’affinité du
récepteur pour le ligand est forte. On sélectionne les molécules avec la meilleure affinité possible
pour la cible mais il ne faut pas non plus avoir une affinité trop forte pour pouvoir annuler l’effet de
cette molécule.

[M] : concentration en médicament


K1 [R] : concentration en récepteur
[M] + [R] [M R] [M R] : concentration du complexe médicament récepteur
K2 K1 : constante d’association
K2 : constante de dissociation
Effet pharmacologique

A l’équilibre, les vitesses d’association et de dissociation sont égales.



Les critères observés pour une liaison spécifique sont :
- L’affinité : plus elle est grande plus il y aura de complexe M---R qui pourront avoir un effet
pharmacologique.
- La saturabilité : elle permet de déterminer la dose à administrer pour avoir un effet.
- La réversibilité : elle permet d’annuler l’effet.
- La stéréospécificité : elle est en lien direct avec l’affinité.


Cependant lorsqu’il y a une forte affinité, il y a une faible réversibilité. Une liaison spécifique est normalement
saturable. L’effet pharmaco doit être obtenu avec des concentrations compatibles avec son affinité.

Ex : la concentration in vitro pour laquelle on a une affinité doit être utilisable in vivo pour avoir un effet
pharmacologique.







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C) ETUDE FONCTIONNELLE


1. Courbe concentration-effet :

On peut partir d’une hypothèse : l’intensité de l’effet est proportionnelle au nombre de récepteurs occupés.
Emax : intensité maximale quand tous les récepteurs sont occupés E50 :


Cas simple :

1er graphique à gauche : On administre des doses croissantes d’un médicament, et on regarde l’effet que l’on
souhaite observer.
L’effet arrive à un plateau, Emax (donc tous les récepteurs sont occupés).
La E50 qualifie la puissance d’un produit : plus il est puissant, plus la E50 est faible.

2ème graphique à droite : La transformation mathématique avec log permet de mieux exploiter la courbe. On
peut ainsi déterminer une valeur seuil et max. C’est la courbe effet-dose.

Pour décrire un effet pharmacologique, on utilise la courbe effet---dose qui permet de détermine
2 paramètres :
- la dose seuil : dose à partir de laquelle un effet apparaît
- la dose à partir de laquelle l’effet maximal est atteint








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Type de ligand Effet observé
Agoniste entier


àEfficacités égales pour A,B et C mais puissance différente.
à B est le plus puissant.
Agoniste partiel


àA’ est le plus puissant, moins efficace
àA est le plus efficace, le moins puissant
Agoniste inverse


Antagoniste


àil n’y a pas de réponse biologique avec B





Type de ligand Effet observé
Antagoniste compétitif

















Antagoniste non
compétitif















Résumé











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RELATION DOSE/EFFET CLINIQUE/SENSIBILITE :

Pour étudier la relation dose/effet clinique/sensibilité, plusieurs modèles d’études sont possibles :


Modèle à effets fixés : modèle pour lequel on définit une dose seuil à partir de laquelle l’effet survient.

Modèle cross over : Chaque animal reçoit des doses croissantes de produit. L’apparition de l’effet clinique
est quantifiable. Inconvénient : ne prend pas en compte la variabilité individuelle.

En fonction des résultats des tests, on peut déterminer des posologies et des marges thérapeutiques pour
espérer avoir la plus forte probabilité d’avoir une réponse thérapeutique.
àOn fait une association entre une dose et la probabilité d’apparition d’un effet.




Notion de sensibilité :
Entre ces trois produits on a une Ec50 identique, mais des effets max différents.

àLa pente de la courbe n>1 nous indique que la faible variation de dose donne une différence d’effet
énorme : si on se trompe de dose c’est très grave.. (on atteint Emax)

àPour n<1, on a plus de souplesse : autrement dit, si on se trompe de dose c’est moins grave.






Les effets indésirables :

Pour les effets indésirables, on définit la notion d’index thérapeutique : CT 50 / CE50

Si l’index est grand : Si CT50 et CE50 sont éloignés, alors la molécule n’est pas trop dangereuse.
Si l’index est étroit : alors la molécule est plus dangereuse.

Ainsi on cherche un Index thérapeutique élevé lorsqu’on cherche à commercialiser un médicament.






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2) Les exceptions : les médicaments qui ne se fixent pas

Il existe une petite minorité de médicaments qui agissent sans fixation préalable à une cible.
Certains d’entre eux ont des effets purement mécaniques. Il est donc plus compliqué de
caractériser leurs effets. Il s’agit :
- des laxatifs osmotiques et laxatifs de lest qui ont une action physique
- des modificateurs de pH
- des chélateurs absorbants qui neutralisent les métaux et permettent leur élimination (ex : thérapie
des intoxications au plomb)
- des pansements digestifs qui tapissent les parois de l’estomac et ont un effet de barrière
- des médicaments qui remplacent une molécule endogène déficitaire (ex : insuline, hormones
thyroïdiennes...)
- des anti-infectieux qui ont une action sur un pathogène (donc pas de fixation sur des récepteurs de
l’organisme

CONCLUSION

L’effet pharmacologique d’un médicament résulte de sa liaison avec la cible moléculaire. Cet
effet est quantifiable au niveau de l’organe et de l’organisme entier et est suivi d’un effet
thérapeutique.

Remarque : Dans le diaporama et dans le cours des RHR, ce cours a une suite, qui sera traitée dans
le CM7 : Le bon usage des médicaments.












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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM



CM6 : LES AYANTS DROITS




INTRODUCTION
I – DEFINITIONS

II – LE PLEIN EXERCICE
A) LES CONDITIONS RESTRICTIVES POUR LES VETERINAIRES
a. Cas des médicaments vétérinaires
b. Cas des médicaments humains ne contenant pas de stupéfiants
c. Cas des médicaments humains contenant des stupéfiants
d. Cas des médicaments humains à prescription restreinte
e. Cas des préparations extemporanées
B) LE PRINCIPE DE LA CASCADE

III – L’EXERCICE SOUMIS A RESTRICTION


A) LES GROUPEMENTS AGRICOLES AGREES (GAA)
B) AGREMENT DES GROUPEMENTS
C) PROGRAMME SANITAIRE D’ELEVAGE
D) APPROVISIONNEMENT, DETENTION ET DELIVRANCE DES MEDICAMENTS

CONCLUSION


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INTRODUCTION

Le métier de vétérinaire est la seule profession permettant de prescrire et de délivrer
des médicaments. Il est important de savoir ce que l’on a le droit de faire ou non, et notre
position par rapport à un pharmacien.

Avant 1975, il n’y avait aucun texte de loi : la fabrication, la détention et la vente des
médicaments vétérinaires étaient libres, à l’exception des vaccins et certains produits
comportant des substances vénéneuses.
La loi de 1975 :
- vise à produire un médicament de qualité
- fixe les règles de mise sur le marché (AMM), de fabrication, de distribution en gros
- fixe les règles de distribution au détail et de délivrance
- institue des procédures de contrôle
- protège le consommateur (celui qui consomme la denrée animale) en limitant les résidus
(problème de santé publique) : Notion très importante.



I / DÉFINITIONS

* Ayants-droits : personnes habilitées à détenir et délivrer au détail des médicaments
vétérinaires : les vétérinaires, les pharmaciens et les groupements agréés par le ministère de
l’Agriculture. Dans tous les cas, un ayant--droit doit posséder un diplôme de vétérinaire avec un
doctorat, ou bien un diplôme de pharmacien. On distingue deux types d’ayants--droits :
- Le plein exercice à liberté totale en termes de distribution : c’est le vétérinaire
libéral classique (il y a aussi notre meilleur ami le pharmacien)
- L’exercice soumis à restriction à avec moins de liberté : c’est le vétérinaire dans
des groupements d’éleveurs.



II / LE PLEIN EXERCICE

Il concerne:
- les pharmaciens titulaires d’officine (= la boutique pharmaceutique). S’ils sont titulaires
c’est qu’ils sont en possession de leur diplôme.
- les vétérinaires une fois titulaires de leur diplôme, inscrits à l’ordre et donnant des
soins aux animaux « ayant satisfait aux obligations de l’article L-214-1 du Code Rural leur
permettant d’exercer la médecine et la chirurgie des animaux, lorsqu’il s’agit des animaux
auxquels ils donnent personnellement leurs soins ou dont la surveillance sanitaire et les soins
leur sont régulièrement confiés ».


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A) LES CONDITIONS RESTRICTIVES POUR LES VETERINAIRES

a) Cas des médicaments vétérinaires

Conditions restrictives:

Le vétérinaire a l’interdiction de tenir son officine ouverte à n’importe qui (tandis
qu’un pharmacien a le droit), cela implique qu’il ne peut pas prescrire de médicaments à des
animaux non vus en consultation. Ainsi, on ne peut prescrire de médicament :
- S’il n’y a pas eu d’examen clinique ou toute intervention médicale ou chirurgicale sur
l’animal…
- Si ce n’est pas nous qui assurons le suivi sanitaire permanent de l’élevage (soins réguliers,
bilan, protocole de soins, visites de suivi)
NB protocole de soin : prescription pour les potentiels problèmes de santé pouvant survenir au
cours de l’année dans le troupeau
- Si la prescription est sans relation avec l’examen clinique ou l’intervention médicale ou
chirurgicale pratiquée
- Si, pour les élevages dont le vétérinaire assure le suivi sanitaire permanent, la prescription
concerne une affection non listée dans le protocole de soins.

Le non-respect de ces conditions entraîne 4500 euros d’amende pour le véto en faute.
Rq : Le véto n’a donc pas le droit (en termes de législation) de vendre un antipuces s’il n’a pas fait
d’examen clinique du chien.
Lors des visites de suivi sanitaire le vétérinaire doit enregistrer les traitements sur le registre
d’élevage et rédiger un compte rendu de visite.
Exception : les antiparasitaires externes que l‘on trouve en jardinerie

Concernant le protocole de soins, il est rédigé par le vétérinaire et actualisable à tout moment. Il
contient en particulier :
- Les actions à mener par l’éleveur pour améliorer les conditions sanitaires de
l’élevage.
- Les affections habituellement rencontrées pour lesquelles un traitement préventif
peut être envisagé.
- Les affections déjà rencontrées pour lesquelles des traitements peuvent être
prescrits sans examen préalable des animaux.
- Les actions devant être menées par l’éleveur pour la mise en œuvre de ces
traitements.

Rq : La prescription hors examen clinique est restreinte aux animaux producteurs de denrées ou
élevés à « des fins commerciales » et aux équidés. Tout ce qui n’est pas trop transportable en
clinique en fait.
Pour des traitements à vie le vétérinaire réalise une prescription valable un an. Elle peut
être renouvelée si cela est indiqué sur l'ordonnance, sans consultation clinique à chaque fois. Le
vétérinaire n'a cependant pas le droit délivrer pour plus d'un mois de traitement. Il existe la
possibilité de réaliser un bilan annuel de traitement.

3/10


b) Cas des médicaments humains :

Le vétérinaire n’a pas le droit de délivrer des médicaments à usage humain à monopole
du pharmacien
Cependant, l’approvisionnement est possible pour le vétérinaire, mais uniquement pour
un usage professionnel, délivrance interdite.

Le véto a le droit de prescrire l’ordonnance pour des médicaments humains et a le droit
d’en avoir dans son cabinet (seulement utilisé pour administration directe à l’animal)

à Notion de ‘découplage de la délivrance’ (concernant la menace qui planait en 2014) :
Le ministère de l’agriculture menaçait les vétérinaires de ne plus pouvoir délivrer de médicaments,
ce droit aurait été réservé aux pharmaciens. Ce projet de loi a causé la première grève de la part
des vétérinaires.

• Cas des médicaments humains ne contenant pas de stupéfiants :

Pour pallier à un manque de médicaments véto sur le marché, il est possible de prescrire
des médicaments humains pour les animaux. Il faut garder en tête que le pharmacien a le
monopole pour la détenion, l’approvisionnement et la délivrance de ces médicaments. Le
vétérinaire ne peut que les détenir, les utiliser en consultation, les prescrire. Il ne peut
PAS les délivrer. Le pharmacien décide de les délivrer ou non suivant la règlementation.
En tant que véto, pour s’approvisionner en médicaments humains, il faut faire une
ordonnance au pharmacien en précisant la mention « usage professionnel ». Lorsque de tels
médicaments sont prescrits par le véto pour le propriétaire, il doit aller à la pharmacie pour que
le pharmacien les lui délivre. Les pharmacies internes à un hôpital humain n’ont pas le droit
d’honorer une ordonnance vétérinaire.
Rq : en médecine vétérinaire, pharmacien et vétérinaire partagent le monopole.


• Cas des médicaments humains contenant des stupéfiants

Si on veut des médicaments humains contenant des stupéfiants, il faut une ordonnance
spéciale dite infalsifiable. Selon la loi, la commande ne doit pas dépasser 10 unités (stock
considéré suffisant lors d’urgences...). On pourrait démultiplier les zones de stockage (comme s’il
s’agissait de plein de petites pharmacies indépendantes) pour démultiplier les quantités
stockables mais en théorie cela augmente la paperasse et les risques liés au stockage de tels
produits...
Rq1 : Aucune industrie ne s'est lancée dans la conception de stupéfiants spécifiques aux
animaux, car avant la douleur animale n'était pas vraiment prise en compte.
Rq2 : 23 avril 2017, la kétamine va être classée stupéfiante, cela impliquera pour les vétérinaires de
la commander chez le pharmacien …


4/10



c) Cas des médicaments humains à prescription restreinte

Il s’agit en général de médicaments humains que l’on ne trouve pas en pharmacie. Leur
manipulation est délicate, portant par exemple la mention « usage réservé à l’hôpital ». Ainsi le
vétérinaire ne peut pas s’en procurer.
Cependant certains médicaments sont tout de même accessibles (exemple : produits de
chimiothérapie) à dans ce cas le vétérinaire commande directement au fabricant et non à
l’hôpital. Ce sont des médicaments auxquels les vétos ont accès en partie depuis 2007. Leur
utilisation est réglementée et une liste positive de médicaments est établie pour les cabinets
vétérinaires, les cliniques vétérinaires et les centres hospitaliers vétérinaires. En tant que véto,
l’approvisionnement se fait auprès des laboratoires. La commande se fait sous forme d’une
ordonnance avec mention « usage professionnel ».


Liste des médicaments à prescription restreinte auxquels les vétérinaires ont accès :



d) Cas des préparations extemporanées :

Rappel : il s’agit des préparations officinales, magistrales et des aliments médicamenteux. Ces
préparations peuvent être faites uniquement par un pharmacien ou un vétérinaire pour sa
clientèle.






5/10


Il faut avant tout respecter le principe de la cascade, c’est-à-dire prescrire les
préparations extemporanées que si l’on n’a pas d’autre choix décrit comme prioritaire. La
prescription se fait uniquement sur ordonnance et après un examen clinique. La prescription
doit concerner un animal ou un petit nombre d’animaux d’une même exploitation.
De plus, il faut établir un temps d’attente pour les animaux de rente. On peut soit écrire
l’ordonnance (avec la composition) et faire faire la préparation par le pharmacien soit la
réaliser nous-même, mais la sous-traitance à un industriel est interdite. Si c’est le
pharmacien qui réalise la préparation, il va en assurer la qualité. Dans tous les cas notre
responsabilité personnelle et professionnelle est engagée.

B) LE PRINCIPE DE LA CASCADE (/!\ IMPORTANT)




C’est le principe qui gouverne la prescription vétérinaire. Il est défini au niveau
communautaire (UE). La cascade est une possibilité offerte aux vétérinaires pour pallier
aux problèmes de disponibilité.
C’est une hiérarchisation définie par l’Ordre à Il faut bien respecter ce principe : tout
n’est pas permis et le vétérinaire est pleinement responsable de sa prescription. Le non-respect
de cette cascade entraîne des sanctions d’ordre pénal ou disciplinaire.

Principe de la cascade = ordre dans lequel on doit prescrire les médicaments.

➜ En priorité, il faut prescrire un médicament ayant une autorisation pour l’espèce
considérée, et pour l’indication thérapeutique visée. Les autorisations peuvent être :
ü AMM délivrée par l’ANSES,
ü ATU délivrée par l’ANSES, nominative, pour une durée limitée (un an max) et
lorsque la situation sanitaire l’exige,
ü Autorisation d’importation qui vaut AMM.

➜ En l’absence de médicament autorisé approprié disponible, le vétérinaire peut prescrire :
1) un médicament vétérinaire autorisé pour une autre espèce dans la même indication ou
pour une même espèce avec une indication thérapeutique différente.
2) un médicament vétérinaire autorisé pour une autre espèce avec une indication différente
3) un médicament autorisé pour l’usage humain OU médicament vétérinaire autorisé dans un
autre état (procédure d’importation obligatoire).
4) une préparation magistrale vétérinaire (préparation extemporanée).


NB : Entre les 1) et 2), il faudrait théoriquement se renseigner sur l’existence d’une molécule
appropriée qui serait commercialisée dans un autre pays européen. Ceci est néanmoins peu
appliqué à cause du délai important




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Ex vécu : « Je reçois une ordonnance avec doraflex : Anesthésique vétérinaire (délivrance interdite
normalement !! ) . Cependant le véto avait prescrit le médicament pour un effet antitussif, il avait fait le
choix d’utiliser le médicament pour la toux. Mais la réglementation a fait que elle n’a pas pu lui donner.
Du coup, on regarde dans les médicaments antitussif à usage humain.. comme le vétérinaire à le droit
de le prescrire, et le pharmacien de le délivrer. Si il n’y a toujours pas, on fait une préparation
magistrale.

Schéma du principe de la « cascade » :


Il est important de prescrire des médicaments appropriés :
- la prescription se fait d’après le jugement professionnel du prescripteur suivant des critères
scientifiques et/ou sanitaires mais surtout pas des critères d’ordre économique.
- la prescription engage la responsabilité du véto, qui doit pouvoir la justifier avec des
arguments scientifiques ou sanitaires (échec ou inefficacité préalable documenté, déclaration de
pharmacovigilance).
Le passage d’une étape à l’autre de la cascade peut aussi être justifié par la non
disponibilité du médicament, c’est-à-dire s’il n’est plus commercialisé (soit parce que le
titulaire a arrêté sa commercialisation, soit parce qu’il rencontre un problème
d’approvisionnement).
Attention : une rupture de stock chez le vétérinaire ou le distributeur (obligation de
livraison dans les 24h) n’est pas un problème de disponibilité ! Si ce principe n’est pas respecté, il
n’y a pas de sanctions pénales prévues mais des sanctions disciplinaires peuvent être mises en place
par l’Ordre en fonction des « dégâts ». Avant, on avait 2500 euros d'amende par vente libre
Maintenant, il existe des forfaits : c'est 30 000 euros d'amende quelque soit nombre de ventes faites.

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Le cas des animaux de rente :

Dans le cas des animaux de rente, il faut aussi prendre en compte les résidus.

Les substances autorisées sont celles du tableau I des LMR, tandis que pour les substances
du tableau II on ne peut pas fixer de LMR car les résidus présentent un trop gros risque pour la
santé. En principe il est possible de faire du hors AMM mais il faut utiliser des principes actifs
autorisés et pour lesquels on a des informations sur la dangerosité des résidus.

Pour les substances autorisées : soit la LMR est fixée, soit on établit des LMR
provisoires, soit il n’y a pas de limite : on ne risque rien ou quelque soit la trace la molécule est
trop dangereuse. Dans ces cas, le temps d’attente n’a plus de valeur. On applique un temps
d’attente forfaitaire qui est de minimum 28 jours pour la viande et de 7 jours pour le lait et l’œuf,
mais il peut être plus élevé suivant le délai de base : on prend le plus élevé par précaution même
si cela n’arrange pas forcement l’éleveur. Par exemple, si on utilise un médicament prévu pour
bovin chez un ovin, on doit appliquer un délai d’attente supérieur ou égal à celui qui est appliqué
chez les bovins.

Si l’on utilise un PA en hors AMM pour une autre indication, cela ne changera rien
concernant les délais d’attente, mais seulement si le mode d’administration et la dose
restent les même. Dans ce cas, le prescripteur doit indiquer cela à l’éleveur.

Le cas du cheval :

Le cas du cheval est particulier car cet animal peut être considéré de deux façons
différentes :

- L’animal consommé et donc de rente à les règles des animaux de rente s’appliquent

- L’animal de loisir à règles quasiment similaires à celles des carnivores

Cependant, dans les deux cas le tableau II est interdit car il y a toujours un risque qu’un
cheval de loisir bascule dans la catégorie animal de rente au cours de sa vie. Ainsi, pour le
traitement d’un cheal de rente, il existe une supplémentaire de substances, appelée « liste des
substances essentielles », qui est spécifique au cheval car on manque de substances dans le
tableau I. En termes de résidus, il est possible d’utiliser de tels médicaments en fixant un délai
d’attente de 6 mois.


III – L’EXERCICE SOUMIS À RESTRICTION

A) LES GROUPEMENTS AGRICOLES AGRÉÉS (GAA)



Il existe 2 types de groupements :
- Les groupements reconnus de producteurs et les groupements professionnels agricoles
(Exemple : centres d’insémination), dont l'action concourt à l'organisation de la production
animale et qui justifient d'un encadrement technique et sanitaire suffisant et d'une activité
économique réelle.
- Les groupements de défense sanitaire (GDS)
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LES AYANTS DROITS

Ces groupements doivent comprendre un véto (parfois un pharmacien), qui n’a pas dans
ce cadre le statut de véto libéral.

L’intérêt de ces groupements est de pouvoir avoir accès plus facilement aux
médicaments pour la prophylaxie. L’achat des médicaments vétérinaires (sauf ceux faisant
l’objet d’une réglementation particulière) se fait comme pour le véto via des établissements de
préparation, de vente en gros ou de distribution en gros.

Les médicaments à réglementation particulière sont :
- Les anabolisants, bêta---agonistes et anti---catabolisants
- Les substances vénéneuses
- Les substances susceptibles de demeurer à l’état de résidus toxiques ou dangereux dans les
denrées alimentaires d’origine animales
- Les produits susceptibles d’entraver le contrôle sanitaire des denrées alimentaires provenant
des animaux auxquels ils ont été administrés
- Les matières virulentes et produits d’origine microbienne ou organiques destinés au diagnostic,
à la prévention et au traitement
- Les produits susceptibles d’entraîner une contravention à la législation sur les fraudes

L’utilisation des médicaments est surtout préventive et leur détention et leur délivrance
est réservée aux éleveurs faisant partie du groupement pour l’exercice de leur activité.

B) AGRÉMENT DES GROUPEMENTS



L’agrément est délivré par la préfecture avec une commission de vétérinaires,
pharmaciens, représentations d’administration et organisations agricoles (3 à 4 représentants
de chacune des parties) et sur proposition de la commission régionale de la pharmacie
vétérinaire. Le délai de réponse est de 8 mois. L’agrément est délivré pour 5 ans, est
renouvelable mais peut être suspendu jusqu’à 3 ans. Le ministère de l’Agriculture doit
approuver un « engagement de mettre en oeuvre un programme sanitaire d’élevage dont
l'exécution est placée sous la surveillance et la responsabilité effectives d'un vétérinaire visitant
personnellement et régulièrement l'élevage ». Le programme sanitaire d’élevage est présenté
lors de la demande d’agrément et le véto responsable doit être spécifié.

C) PROGRAMME SANITAIRE D’ÉLEVAGE



Il définit les interventions qui doivent être réalisées systématiquement dans un but
prophylactique :
– Sur l’ensemble du troupeau, lot ou bande d’animaux
– Selon un calendrier préétabli
– En fonction des dominantes pathologiques particulières à chaque type d’élevage
– En tenant compte des conditions géographiques, climatiques et saisonnières.


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D) APPROVISIONNEMENT, DÉTENTION ET DÉLIVRANCE DES MÉDICAMENTS



L’approvisionnement, la détention et la délivrance des médicaments vétérinaires sont
sous le contrôle d’un vétérinaire ou d’un pharmacien participant à la direction technique du
groupement, et sont destinés à leurs membres, pour l’exercice exclusif de leur activité à
l’exclusion de ceux contenant des substances soumises à prescription (L5144-1). Toutefois, il est
possible d’obtenir certains médicaments régis par l’article L5144---1 figurants sur une liste
positive établie par le Ministère de l’Agriculture sur proposition de l’ANSES. Le stockage
s’effectue dans les locaux du groupement.
La liste positive est une liste de molécules établie pour chaque espèce en fonction
du type de production et concerne des médicaments préventifs et/ou curatifs :
- Des antiparasitaires
- Des vitamines
- Des produits biologiques (sérums, vaccins)
- Des médicaments pour la maîtrise de l’œstrus
Les antibiotiques ont été supprimés de cette liste le 1er janvier 2015, pour limiter les risques
d’antibio---résistance et car ils ne font pas partie du préventif.

La responsabilité du véto est engagée d’une part pour son activité médicale lors de la
conception du plan sanitaire et d’autre part pour son activité pharmaceutique dans
l’approvisionnement et la délivrance des produits que le groupement est autorisé à avoir. Dans
le cas où un animal serait malade, le véto enlève sa casquette du groupement pour celle de
libéral, il a ainsi accès à toutes les molécules dont il a besoin. Si à la place du véto c’est un
pharmacien, celui---ci ne peut rien prescrire, il n’a de responsabilités que dans l’activité
pharmaceutique.



CONCLUSION

Le monopole du marché du médicament véto est partagé entre les pharmaciens
d’officine et les docteurs vétérinaires (sans tenir officine ouverte). Le véto libéral est confronté à
quelques restrictions, il ne peut pas vendre ses médicaments à n’importe qui et pas tous. Les
groupements agréés ont un statut bien particulier. Ce système n’est pas harmonisé en Europe. Le
vétérinaire fait face à plein d’espèces c’est pourquoi il a recours à du hors AMM.

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM





CM 7 : LE BON USAGE
DU MEDICAMENT


INTRODUCTION .................................................................................................................................. 2
I– LES EFFETS DES MEDICAMENTS .................................................................................................... 3
A. Les effets indésirables .................................................................................................................. 3
B. La marge thérapeutique .............................................................................................................. 3
I– LA PHARMACOVIGILANCE ............................................................................................................. 4
A. Principe ........................................................................................................................................ 4
B. Objectifs de la pharmacovigilance ............................................................................................... 5
C. La pharmacovigilance en pratique- quelques exemples- ............................................................. 6
III – LES FACTEURS LIMITANT L’UTILISATION DES MEDICAMENTS .................................................... 10
A. Les interactions médicamenteuses ............................................................................................ 10
B. Les contre-indications ................................................................................................................ 10
C. Les incompatibilités physico-chimiques ..................................................................................... 11
D. Les critères de choix des médicaments ...................................................................................... 12
E. Le suivi du traitement ................................................................................................................ 12
F. L’observance .............................................................................................................................. 13
CONCLUSION ................................................................................................................................... 15













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INTRODUCTION

Le vétérinaire doit utiliser et prescrire :
- le bon médicament
- à la bonne dose (selon le statut physiologique de l’animal)
- avec une forme galénique adaptée (non seulement elle conditionne l’effet thérapeutique
mais le médicament doit aussi être facile à administrer pour le propriétaire)
-pendant la durée nécessaire (primordial pour l’efficacité/inefficacité)
- pour un animal donné et qui le tolère correctement
Il doit aussi donner des conseils au propriétaire qui est la clef de réussite du traitement,
vu que c'est lui qui va appliquer le traitement à l'animal. Une certaine pédagogie est donc
nécessaire. Toute utilisation du médicament non conforme au RCP suit alors : un usage Hors
AMM ou « mésusage encadré par la cascade ».

Le bon usage est dicté par l’AMM :

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I– LES EFFETS DES MEDICAMENTS

On recherche dans tous les cas à avoir un rapport bénéfices/risques le plus élevé
possible, en même temps pour l’animal et pour l’utilisateur. En fait, il faut que l’effet
thérapeutique du médicament l’emporte sur les effets indésirables. Cet équilibre prend de
plus en plus d’importance en véto, car il peut avoir un impact sur la Santé Publique. Comme
lors du développement des antibiotiques : ce rapport est de plus en plus étudié, mais il est
très difficile d’évaluer l’antibiorésistance (qui est un risque), et cela commence à devenir un
frein pour les laboratoires. Parfois, s’il y a trop de risques (pour le propriétaire et l'animal), le
traitement peut être considéré comme inadapté. Ainsi, dans les cas de chimiothérapie, il est
parfois nécessaire de mettre des gants pour manipuler les gélules, afin de se protéger.



A. LES EFFETS INDÉSIRABLES

Il ne faut pas confondre les effets indésirables et les effets toxiques.
Les effets indésirables (=secondaires) sont des effets qui peuvent survenir dans les
conditions normales d’emploi. Ils sont en quelque sorte « prévus » par le labo. Il faut bien
noter que les médicaments sans effets secondaires n’existent pas. L’effet le plus fréquent est
l’apparition de troubles digestifs (à mentionner sur les ordonnances).
Ces effets peuvent être dus à :
-Un manque de sélectivité pour un récepteur
- Un manque de sélectivité pour un organe (les cibles sont présentes dans plusieurs organes).
Tous les effets indésirables du médicament figurent dans le RCP du dossier d’AMM.
Souvent la notice des médicaments est simplifiée donc pour nous il est plus intéressant (et
plus professionnel) de regarder le RCP pour être sûr d’en savoir plus que les clients qui posent
des questions. Connaissant ces risques, il est alors important de suivre le traitement et de
surveiller de nouveaux effets indésirables.


B. LA MARGE THÉRAPEUTIQUE

La marge thérapeutique caractérise la sécurité d’emploi du médicament : c’est la
différence entre la dose nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique et la dose à partir de
laquelle on observe un effet toxique.


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On recherche la concentration efficace du médicament à partir de la concentration
plasmatique. Cette concentration efficace doit se situer entre le seuil thérapeutique et le seuil
toxique.




àSi un médicament a une marge thérapeutique étroite, il faut faire attention à
respecter strictement les posologies (dose, fréquence, durée).

àSi la marge thérapeutique est plus large, on peut éventuellement prescrire hors
AMM (en respectant le principe de la cascade).

II– LA PHARMACOVIGILANCE

A. PRINCIPE

La pharmacovigilance vétérinaire a pour objet :
-la surveillance des effets des médicaments vétérinaires, principalement de leurs effets
indésirables sur les animaux et les êtres humains
-l'évaluation scientifique des informations recueillies
- la surveillance des effets indésirables sur les animaux et les êtres humains résultant de
l'administration à un animal d'un médicament à usage humain (principe de la cascade)
(Art R5141---89 CSP)


C’est donc un système qui permet de suivre les médicaments après leur mise sur le
marché, afin de détecter des effets indésirables qui n’auraient pas été détectés pendant les

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études pour le dossier d’AMM. En effet, lors de l’élaboration d’un médicament, il peut y avoir
des lacunes au niveau des essais cliniques :
--Environnement peu représentatif
-Multitude d’espèces
- Nombre d’animaux
- Durée de l’étude
- Difficulté dans l’évaluation du rapport bénéfice/risque

La mise sur le marché augmente considérablement cette échelle et il est possible
d’observer d’autres effets indésirables car le médicament sera administré à beaucoup plus
d’individus. La pharmacovigilance va donc recenser tous les effets indésirables déclarés pour
que l’on puisse ensuite mettre en place des mesures adéquates pour gérer le risque, par
exemple ajouter une précaution d’emploi (modification de l’AMM) ou une suspension voire
un retrait de l’AMM.




B. OBJECTIFS DE LA PHARMACOVIGILANCE

La pharmacovigilance a pour objectifs :
-d’évaluer l’innocuité des médicaments vétérinaires
- d’évaluer l’efficacité des médicaments vétérinaires. Exemple la lutte contre les
organismes vivants pouvant développer des résistances.
- d’évalue l’innocuité des denrées alimentaires issues d’animaux traités (résidus)
- de garantir la protection de l’environnement.
- d’évaluer l’innocuité pour les personnes manipulant les médicaments vétérinaires



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C. LA PHARMACOVIGILANCE EN PRATIQUE- QUELQUES EXEMPLES-

1. L’innocuité des médicaments vétérinaires

La gravité des effets indésirables dépend des espèces et de la classe thérapeutique :

- 83% des déclarations concernent le chien et le chat :
antiparasitaires (externes > internes) > vaccins > AINS ≈ antibiotiques .
60% cas sont non graves.

- 8,6% des déclarations concernent les bovins :
antiparasitaires (internes > externes) > vaccins> antibiotiques > AINS
84% cas sont graves.



Les produits incriminés
(antiparasitaires, vaccins et anti
inflammatoires) le sont car ce
sont les produits les plus
utilisés. En 2013, sur 3200 cas
traités, seulement 44 % ont été
considérés comme graves.


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On distingue :

- Effet indésirable grave : effet indésirable qui entraîne la mort, qui est susceptible de mettre
la vie de l’animal en danger, qui provoque des symptômes permanents ou prolongés, qui se
traduit par une anomalie ou une malformation congénitale ou provoque un handicap ou une
incapacité importants chez l'animal traité. Il y a un délai de 15 jours pour déclarer les cas des
effets graves.

- Effet indésirable inattendu : effet indésirable dont la nature, la gravité ou l'effet ne
concordent pas avec les mentions du RCP du produit (également le manque d’efficacité). C’est-
--à---dire qu’il n’est pas prévu, ni lié au mécanisme du produit.


2. La déclaration de pharmacovigilance

➜ Qui déclare ? Les personnes qui peuvent déclarer sont les vétérinaires (qui y sont
obligés par le code déontologique), le pharmacien d’officine et les autres professionnels de
santé. Les titulaires de mise sur le marché (les laboratoires par exemple) ont obligation de
pharmacovigilance.

➜ Que déclarer ? Ils peuvent déclarer :
- un effet indésirable à l’origine d’une mortalité
- un effet indésirable à l’origine de symptômes marqués, prolongés ou permanents (nouvelle
définition d’un cas grave)
- un effet indésirable inattendu (non mentionné sur la notice du produit)
- un effet indésirable survenant sur l’être humain
- un effet indésirable observé lors d’une utilisation différente de celle indiquée sur la notice
(hors AMM)

- un effet indésirable connu (mentionné sur la notice du médicament) sévère ou semblant
augmenter de fréquence et/ou de gravité
- un manque d’efficacité par rapport à l’efficacité attendue (qui peut être l’indicateur d’un
éventuel développement de résistance)
- un problème lié au temps d’attente, pouvant être à l’origine d’un dépassement des limites
maximales de résidus
- une suspicion de problème environnemental (pollution...)

Beaucoup d’antiparasitaires, de vaccins, d’anti-inflammatoires sont déclarés car ils sont
beaucoup utilisés ce qui augmente les chances de voir apparaître un effet indésirable. Il y a
trois ans, de nombreux colliers antiparasitaires ont été retirés du marché, à cause d'une trop
grande exposition des enfants.
.
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Petite pause :


Des éléments sont indispensables dans une déclaration :
-Les informations concernant l’animal ou les animaux traité(s) et l’animal ou les animaux
concerné(s) par l’effet indésirable : nombre, espèce, race, âge, sexe, état physiologique, poids
- Les raisons du traitement/état de l’animal avant traitement
- L’identification précise des médicaments (nom complet) avec le numéro du lot de fabrication
si l’on a pas jeter la boîte
- La liste des autres médicaments utilisés
- La voie et site d’administration et la posologie
- Les circonstances de l’effet indésirable (délai d’apparition, durée, arrêt des troubles après
arrêt du traitement, reprise des effets lors de la ré---administration)
- Les coordonnées du déclarant

➜ Comment déclarer ? Une structure de pharmacovigilance unique en France est
basée sur l’école : c’est le CPVL (Centre de pharmacovigilance de Lyon) à côté du CNITVL
(centre de national d’informations toxicologiques vétérinaires). Sinon, si on n’est pas sûr de
soi, on peut contacter directement par téléphone l’ANSES. On peut aussi faire sa déclaration
par internet sur le site de l’ANSES ou par courrier.


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3. Enregistrement, analyse et évaluation du signalement



Une fois le signalement enregistré par le centre, l’effet signalé va être analysé et classé
selon son imputabilité, c’est---à---dire selon la probabilité que cet effet soit lié au médicament.
Il existe pour cela un système de classement harmonisé ABON :

- A : Probable : inclusion lorsque la relation temporelle est vraisemblable (entre le moment
d'administration et l'apparition puis la durée des effets rapportés) et que les effets ont déjà
été observés ou sont possibles vus les effets connus de la substance. Il est nécessaire de
pousser les analyses plus loin pour savoir si de nouvelles précautions sont à prendre.
- B : Possible : inclusion lorsque tous les critères précédents ne sont pas satisfaits.
- O : Non classable : inclusion par manque d’informations pertinentes pour conclure
- N : Improbable : inclusion lorsque l'événement ne peut pas être attribué au médicament.
Malgré ce système, l’imputabilité n’est pas figée, par exemple l’effet peut passer de B à A si
d’autres éléments sont découverts et confirment que l’effet est dû au médicament.

4. Exploitation des informations

Avec ces données, des rapports réguliers (mensuels) sont rédigés et discutés au CES.
Il peut alors y avoir une réévaluation du rapport bénéfices/risques du médicament. Ensuite,
suivant ce rapport et des études statistiques, des propositions seront faites pour modifier le
RCP (ajout de précautions d’emploi...), modifier l’étiquetage ou plus radical, retirer le
médicament du marché. La décision finale est prise par le directeur de l’ANSES qui doit
soumettre un compte rendu annuel public de l’ensemble des cas répertoriés.


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III – LES FACTEURS LIMITANT L’UTILISATION DES MEDICAMENTS

A. LES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Ce sont des modifications de la réponse de l’organisme (activité ou toxicité) à un
médicament (intensité et durée d’un effet) lorsqu’il est associé à un autre médicament. Elles
se traduisent par :
- L’apparition ou l’aggravation de l’effet indésirable
- La diminution ou l’augmentation de l’effet des traitements
Il faut donc faire très attention aux médicaments à marge thérapeutique étroite.

Il existe des interactions d’ordre pharmacologique : synergie, et des interactions
d’ordre pharmacocinétique : modifications de l’absorption (ex antiacides), de la distribution,
du métabolisme (induction ou inhibition enzymatique), de l’élimination (compétition).


B. LES CONTRE-INDICATIONS

Une contre---indication est une condition qui interdit la prise d'un médicament : elle
est liée à l’espèce et à l’état physiologique de l’individu.

Les contre--indications sont à connaître pour éviter tout mésusage du médicament.

Exemple : la ciclosporine :
« Ne pas utiliser en cas d'hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients. Ne
pas utiliser chez les chiens de moins de 6 mois ou pesant moins de 2 kg. Ne pas utiliser en cas
d'antécédents d'affections malignes ou d'affections malignes évolutives. Ne pas vacciner avec
un vaccin vivant pendant le traitement ou pendant un intervalle de deux semaines avant ou
après le traitement (voir les rubriques Précautions particulières d'emploi et Interactions
médicamenteuses et autres). »


Rq : Souvent âge et poids sont dans les premières contraintes.









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C. LES INCOMPATIBILITÉS PHYSICO-CHIMIQUES

Ce sont des interférences physiques ou chimiques entre deux médicaments. On ne
maitrise plus la stabilité du principe actif. Elles sont plus fréquentes lors de soins intensifs :


Elles peuvent avoir lieu entre :
-deux principes actifs
-un principe actif et un excipient, un solvant ou encore un ion.

Les interactions entre deux spécialités pharmaceutiques sont différentes des
interactions médicamenteuses d’ordre pharmacologique. Les incompatibilités physiques
sont des changements visibles (turbidité, précipitation, coloration) et réversibles. Les
incompatibilités peuvent produire des composés parfois toxiques ou inactifs avec des
changements invisibles et irréversibles. Il y a souvent des précipitations du principe actif,
créant alors des chocs chez l'animal traité et de problèmes dans la circulation.

Les facteurs de variations des incompatibilités physico---chimiques sont :
- la concentration
- le temps de contact
-le pH
-le solvant
-la température, la lumière, la nature du contenant...

Pour prévenir les incompatibilités physico---chimiques, on peut limiter les traitements
aux médicaments essentiels, utiliser la voie buccale dès que possible ou encore séquencer
les administrations. L'utilisation d'une même seringue pour deux produits différents est à
prohiber.

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D. LES CRITERES DE CHOIX DES MEDICAMENTS

Le choix des médicaments se fait, dans l’ordre, selon :

1 – Des critères médicaux :
-Evaluation de la pathologie : nature de la maladie, état et évolution de la maladie,
pathologies associées
-Evaluation de l’animal : facteurs physiologiques (âge...), facteurs de risque, facteurs
environnementaux

2 – Des critères médicamenteux :
-Propriétés du médicament : effets, toxicité, pharmacocinétique...
- Modalités d’u;tiisation : formes, voies et fréquences d’administration
- Disponibilité

3– Des critères économiques qui sont de plus en plus demandés par les clients mais qui ne
doivent pas être primordiaux. Le coût est également lié à la durée du traitement.

4– L’adhésion du propriétaire


E. LE SUIVI DU TRAITEMENT

Le suivi du traitement se fait sur des critères cliniques, biologiques et paraclinique et
prend en compte :
-Le suivi de l’efficacité : il faut vérifier que les objectifs thérapeutiques sont atteints.
- Le suivi de la tolérance : il faut rechercher les effets indésirables connus (signe d’alerte...) et
les effets indésirables non connus (notification).
-Le suivi de l’observance : il faut vérifier le respect de la prescription et des préconisations du
vétérinaire par le propriétaire. C’est la première question à poser au propriétaire lorsqu’on le
voit pour le suivi de son animal.






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F. L’OBSERVANCE

Jusqu’à présent nous avions parlé du bon usage du médicament pour le vétérinaire,
mais c’est aussi l’éleveur ou le propriétaire qui doit utiliser correctement le médicament.

L’observance est la capacité à observer scrupuleusement la prescription et à la respecter :
respect des doses prescrites, respect des horaires de prises et du rythme, respect de la durée
du traitement.



De nombreux facteurs peuvent modifier l’observance. Par exemple une étude américaine
destinée aux propriétaires de chiens montre que les facteurs qui sont les plus liés à l’observance
sont l’espèce, le fait qu’il n’y ait pas d’enfants à la maison (les propriétaires sont donc moins
occupés, moins pressés), l’expérience du propriétaire, la communication (le vétérinaire doit
savoir communiquer et être convaincant), le fait d’écrire ce que l’on a dit (pour être sûr qu’une
fois à la maison le propriétaire saura faire), la fréquence des visites (qui montre une relation de
confiance entre le vétérinaire et le propriétaire) et la formulation.

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CONCLUSION

L’effet pharmacologique d’un médicament résulte de sa liaison avec sa cible
moléculaire. Cet effet est quantifiable (au niveau de l’organe et de l’organisme entier) et est
suivi d’un effet thérapeutique. La compréhension de l’effet thérapeutique et/ou toxique d’un
médicament nécessite de connaître sa cible moléculaire et le fonctionnement de cette cible
(pharmacocinétique). L’étude de ces différents points permet un bon usage du médicament,
même s’il n’existe jamais de risque zéro.


























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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

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REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM


CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM



et MENNETREY Mathilde

CM8 : GESTION PRATIQUE DU


MEDICAMENT



INTRODUCTION

Les cabinets vétérinaires sont soumis à une inspection de la gestion de leur partie pharmacie
et les inspecteurs peuvent être très pointilleux : ils vérifient les conditions de stockage (température,
qualité des emballages…), la gestion du stock… Si jamais l’inspection n’est pas satisfaisante,
l’inspecteur remet au véto un rapport avec des mesures correctives à appliquer et qui seront vérifiées
au cours d’une nouvelle visite. Ainsi, il est important de bien gérer l’approvisionnement, le stockage
et la délivrance des médicaments.

I. L’APPROVISIONNEMENT

A. CIRCUIT D’APPROVISIONNEMENT EN MEDICAMENTS DES VETERINAIRES
LIBERAUX

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a) Grossistes-répartiteurs

Ce sont des entreprises comportant un ou plusieurs établissements pharmaceutiques vétérinaires


se livrant à l'achat de médicaments vétérinaires autres que ceux soumis à des essais cliniques et que
les aliments médicamenteux, à leur stockage et à leur distribution en gros et en l'état. Il existe des
répartiteurs vétérinaires et des généralistes pour les pharmaciens. EX : à l’école, le répartiteur est
Alcyon.
Ces entreprises ont une autorisation d’ouverture certifiée par le ministère. Comme ils achètent
aux labos, stockent les médicaments et les revendent derrière, ils prennent une marge sur le prix de
vente. Mais il est toujours plus intéressant pour un véto de passer par eux étant donné qu’ils possèdent
90% des médicaments vétos autorisés en France, cela lui évite donc de multiplier les commandes et
les livraisons ainsi que les démarches auprès des labos. La commande au grossiste se fait sur leur site
internet, c’est un peu comme un drive avec livraison à domicile. Le véto peut éventuellement négocier
des remises avec le grossiste.
Les grossistes-répartiteurs :
- Assurent l’intégrité et la qualité des médicaments vétérinaires qu’ils reçoivent pour les
distribuer sans transformation (stockage adapté, vrais médicaments).

- Conservent les informations relatives aux médicaments vétérinaires qu’ils distribuent.

Ils ne délivrent au véto que des médicaments vétérinaires avec AMM (pas de médicaments
humains). Ils ont l’obligation de livrer dans les 24h suivant la commande : en cas de ruptures de stocks,
ils doivent trouver une solution de se procurer les produits manquants. Ils ne peuvent livrer que dans
les locaux professionnels de personnes habilitées à les délivrer au détail ou à les détenir. La livraison
est placée sous la responsabilité du destinataire. Il faut donc que la clinique possède une zone de
livraison sécurisée pour éviter l’accès à l’intérieur de la clinique et pour que les livraisons ne restent
pas dehors, car elles ont souvent lieu soit tôt le matin soit dans la nuit.



b) Les dépositaires

Ce sont des entreprises comportant un ou plusieurs établissements pharmaceutiques vétérinaires


se livrant au stockage de médicaments vétérinaires dont elles ne sont pas propriétaires et à leur
distribution en gros et en l’état. Par rapport aux grossistes, ce sont des zones de transit des
médicaments, il n’y a pas d’achat : la vente réelle se fait entre le fabricant et le véto. Le dépositaire
assure une bonne gestion logistique. Il ne se fait pas de marge sur le médicament et se rémunère à la
commission : il est payé par le labo.

RQ : Les commandes directement aux labos sont possibles mais peu réalisées dans la pratique car
contraignantes. En effet, comme le stock de médicaments est constitué de médicaments fabriqués par
plein de labos différents, il faut démultiplier la paperasse.




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c) Cas des médicaments à usage humain

Leur délivrance est interdite par le véto, c’est le pharmacien qui les fournit via une ordonnance.























B. LE COMMERCE ELECTRONIQUE DES MEDICAMENTS

a) La réglementation

Il est INTERDIT de s’approvisionner ou de commercialiser des médicaments vétérinaires sur internet.


C’est autorisé uniquement en médecine humaine (officiellement depuis fin 2013). En effet un décret est
postulé depuis 2012 et autorise l’achat de médicaments sur le site de l’officine du pharmacien. Le
commerce électronique des médicaments est donc défini en France comme une activité économique par
laquelle le pharmacien (titulaire d’officine) propose ou assure à distance et par voie électronique la vente
au détail et la dispensation au public des médicaments à usage humain non soumis à prescription
médicale obligatoire et fournit des informations de santé en ligne
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Les sites français autorisés doivent contenir :

- les coordonnées de l’ANSM



- les liens vers les sites de l’Ordre national des pharmaciens et du ministère de la santé sur toutes
leurs pages,

- le logo commun à tous les Etats membres de l’Union européenne, qui a trait au commerce
électronique de médicaments.

Attention, le véto n’a rien le droit de commander sur ces sites pour son activité professionnelle.

b) Les risques

L’utilisation du commerce électronique pour les médicaments comporte de nombreux risques,


notamment celui de tomber sur de la contrefaçon. Il peut s’agir de mélanges de produits toxiques comme
de préparations inefficaces où le médicament ne contient pas le bon principe actif ou en contient un autre,
voire pas du tout : la composition n’est donc pas du tout fiable. De plus, on n’en connaît jamais l’origine.
Les contrefaçons peuvent donc mettre en danger la santé de l’utilisateur. Cela peut concerner tout type
de médicaments : ceux soumis à prescription ou non, les génériques, les médicaments véto…

Souvent, les contrefaçons jouent sur la ressemblance avec le vrai médicament et utilisent une fausse
présentation de :
- son identité, y compris de son emballage et de son étiquetage (autre couleur proche), de sa
dénomination (changement d’une lettre) ou de sa composition (mauvais PA ou PA absent,
changement dans le dosage, changement des excipients...)
- sa source, y compris de son fabricant, de son pays de fabrication, de son pays d’origine ou du
titulaire de son AMM

- son historique, y compris des enregistrements et des documents relatifs aux circuits de
distribution utilisés.

La contrefaçon est toujours illégale : il y a des contrôles de douanes réguliers et de nombreuses
arrestations (sans parler des contrefaçons d’autres produits).

Interpole présente une activité concernant le « crime pharmaceutique » : tous les 2 à 3 ans, il lance
une campagne, l’opération « Pangea VII », qui regroupe 111 pays et qui vise à lutter contre ces
contrefaçons de médicaments. La campagne 2014 a permis de saisir 9.6 millions de produits faux et
illégaux ; il y a eu 434 arrestations, 1249 enquêtes, 22800 publicités concernant des médicaments illégaux
diffusées dans les médias sociaux et 11800 sites web fermés.
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NB : si on achète sur un site illégal, on a une chance sur deux de tomber sur un faux médicament


Selon l'OMS, dans plus de 50% des cas, les médicaments achetés sur des sites illégaux qui dissimulent
leur adresse physique se sont révélés contrefaits.

c) Les ventes en ligne de produits vétérinaires

Les sites dont le siège social est en France n’ont pas le droit de commercialiser des médicaments
vétérinaires, mais les produits d’hygiène, petfood et antiparasitaires externes ayant une dérogation sont
autorisés. Cependant, l’Ordre rencontre un vrai problème concernant les sites dont le siège social est à
l’étranger et qui vendent des médicaments soumis à prescription, car il ne peut rien faire contre eux. C’est
pour cela qu’il est important de prévenir les propriétaires qui pourraient avoir envie d’acheter les
médicaments de cette façon des risques encourus.

Ex : sur le site médicanimal il est possible d’acheter des antibiotiques en promo à prescription obligatoire,
il suffit de commander et de scanner sa prescription ou d’envoyer l’original par courrier (mais on a une
chance sur deux que ce soit du contrefait…).

C. LA LIVRAISON
La livraison des médicaments ne peut se faire qu’au domicile d’exercice professionnel, c’est-à-dire au
cabinet, à la clinique ou au centre hospitalier vétérinaire. Il est nécessaire d’avoir une zone de livraison
sécuritaire (stupéfiants, morphine…).

Il faut conserver les bons de livraison et les factures pendant 3 ans en cas de contrôle par un inspecteur
et pour l’inventaire de fin d’année (qui est aussi potentiellement inspectable). Ce contrôle se fait par des
vétos inspecteurs ou par des pharmaciens inspecteurs qui sont souvent moins sympas car beaucoup plus
sensibles à la qualité (voire un peu trop : une fois la prof a été interrogée sur la qualité des gants utilisés
!!!).

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II. LE STOCKAGE DES MEDICAMENTS
Le stockage des spécialités pharmaceutiques doit prendre en compte à la fois les conditions de
détention imposées par la législation en termes de lieu de stockage (par exemple un lieu sécurisé) et les
conditions de détention fixées par le labo détenteur de l’AMM. En effet, lors de l’établissement du
dossier d’AMM, les labos testent différentes conditions de conservation et regardent laquelle est
optimum, c’est-à-dire laquelle permet la conservation de l’intégrité des PA lors du stockage. Il est donc
nécessaire, en tant que véto, d’être garant du respect de la législation et des conditions de conservation
indiquées dans la notice. Des inspections peuvent être faites pour le vérifier.

A. QUELQUES ASPECTS DE LA LEGISLATION

Les substances vénéneuses pures doivent être placées dans un lieu sécurisé et isolées du reste
du stock. Ex : un coffre (mais pas avec le code écrit sur un post-it à côté, ni avec la clé dessus, et évidement
scellé pour que personne ne puisse l’embarquer).

Si on s’intéresse au détail, les conditions de conservations diffèrent suivant la liste à laquelle


appartiennent ces substances :
• Liste 1 : « les plus dangereuses » : isolement par rapport au reste du stock de médicaments,
cependant elles peuvent quand même être placées avec les
substances dangereuses dites toxiques ou très toxiques.
Evidemment le tout est placé sous clé ou code.
• Liste 2 : isolement du reste du stock mais peuvent être quand
même placés avec les substances dangereuses dites nocives,
corrosives ou irritantes. Il n’est pas nécessaire de les mettre sous
clé mais « c’est mieux si on peut » (dixit la prof).

Rq : lors de la commande de substances vénéneuses pures, il faut


demander un certificat de conformité qui sera livré avec et le conserver. Il
s’agit d’un papier qui sera exigé lors d’inspections.

Accessibilité au public :

On peut décider de tout cacher au public, ou d’en laisser une


partie accessible mais cela augmente le risque de vol.

Sont accessibles au public, les produits d’hygiène, le petfood (sauf
aliments thérapeutiques) et les antiparasitaires externes dérogatoires.
Tout le reste doit être inaccessible. Il est IMPORTANT de mettre sous clé
les stupéfiants ou les médicaments à base de kétamine et tilétamine (Ex
: les euthanasiants).
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Rq : Du coup il faut 2 coffres, un pour les substances vénéneuses pures et un pour les stupéfiants et
médicaments à base de kétamine et tilétamine.

Rq2 : la kétamine est devenu « stupéfiant »


B. QUELQUES ASPECTS ADMINISTRATIFS

Comme mentionné précédemment, il est nécessaire d’être en possession des certificats de conformité
relatifs aux substances vénéneuses pures.

Pour tous les médicaments, la facture ainsi que le bon de livraison doivent être conservés. (cf « livraison»)

Il faut tenir un registre d’utilisation des stupéfiants où on consigne quel stupéfiant on a utilisé et pour
quel usage.

En cas de vol, il faut appeler les forces de l’ordre et leur spécifier ce qui a disparu (ils agiront vite car ils
connaissent l’utilisation qui peut être faite de ces produits), il faut aussi prévenir l’inspection régionale de
la pharmacie et l’ANSM.


Rq : Il y a inspection de nos locaux si on a été tiré au sort ou si un collègue nous a dénoncés car il trouve
qu’il y a quelque chose de louche dans notre façon de faire (sympa !). Les inspecteurs peuvent très bien
venir « sous couverture » en se faisant passer pour un client qui a besoin de médicaments et ainsi voir si
l’on est réglo lors de la délivrance.

C. LA PEREMPTION DES MEDICAMENTS


Définition issue de la pharmacopée (ouvrage de référence unique en matière de contrôle de la qualité des
médicaments) :

« Un médicament est considéré comme pratiquement stable lorsque, dans un laps de temps déterminé,
ses propriétés essentielles ne changent pas ou changent au plus dans des proportions tolérables ; de plus
il est entendu que le médicament doit être conservé dans des conditions appropriées et prescrites de
température, d’humidité et d’exposition à la lumière et qu’un récipient convenable a été utilisé. »

La date de péremption est la date limite jusqu’à l’expiration de laquelle le médicament, conservé
dans les conditions prescrites, garde l’activité biologique et thérapeutique correspondant à la déclaration
de sa teneur en principe actif. Cela veut dire que le médicament est stable et utilisable jusqu’à cette date
s’il a été conservé correctement (mais il n’est pas forcément instable au-delà).

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Un médicament est déclaré périmé lorsque :

- le titre initial en principe actif a diminué de 10 %, 5% voire moins pour les médicaments ayant un
faible index thérapeutique
- ou les produits de dégradation sont toxiques
Lorsque la date est indiquée en jj/mm/aaaa ce n’est pas ambigu mais lorsqu’elle est indiquée sous la
forme mm/aaaa il s’agit :

- Du dernier jour du mois de cette année


-Du 1er jour du mois de cette année si la mention « à utiliser avant » figure sur l’emballage



ATTENTION : la date de péremption n’a plus aucune valeur si l’emballage primaire (=celui au contact
des médicaments) a été ouvert ou altéré.

Si on utilise un médicament qui a été correctement conservé avant la date de péremption et qu’il arrive
quelque chose, c’est le labo qui sera responsable. Des études sont donc menées au labo pour fixer la date
de péremption : on soumet le médicament à différentes conditions de conservation (chaud, froid,
emballage ouvert,...) pour déterminer laquelle est optimum puis des tests sont réalisés sur les
médicaments conservés selon les conditions définies grâce aux premières expériences. Lors de ces tests
sont observés 5 critères :

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Rq : En général, les dates de péremption sont de l’ordre de 2-3 ans au maximum car les études faites dans
les labos n’ont pas été conduites au-delà pour gagner un peu de temps sur la réalisation du dossier d’AMM.


D. LA STABILITE DES MEDICAMENTS ENTAMES

Comme nous l’avons dit, nous ne pouvons plus nous fier à la date de péremption lorsque
l’emballage primaire est ouvert. Sur certains médicaments on peut lire « 28 (ou n‘importe quel nombre)
jours après ouverture », il faut donc utiliser le médicament dans cette période. Dans ces cas-là, il est donc
important de noter la date d’ouverture. Sinon lorsque ce n’est pas indiqué, voici quelques grandes règles
à suivre.

Remarques :
Flacon injectable multiponction = flacon dans lequel on peut prélever à la seringue plusieurs fois,
pour faire plusieurs injections.
Les crèmes se conservent mieux en tube qu’en pot car le contact avec l’oxygène est plus réduit dans
les tubes.

Petit cas concret (oui j’aime bien ça !) : on dispose d’une ampoule contenant une solution injectable (IV)
mais on ne veut utiliser qu’une partie de celle-ci pour des raisons de posologie. Que fait-on avec le reste
?

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a. On referme l’ampoule avec du ruban adhésif puis on met au frigo


b. On met le reste du liquide dans une seringue puis on met au frigo
c. On prélève le liquide que l’on met dans un tube sec puis on met au frigo
d. D, la réponse D.

Plus sérieusement, on proscrit le scotch car on a mis nos doigts dessus et de ce fait la chaîne de stérilité
est rompue, conservé comme ça le produit peut s’altérer et être à l’origine d’effets secondaires lors de sa
future utilisation. Le tube sec, pourquoi pas, ce sont des pratiques qui se font mais selon la prof, la solution
la moins pire reste la seringue (en remettant bien le protège aiguille pour notre sécurité). Dans tous les
cas, on rabâche mais il est indispensable de noter la date à laquelle l’ampoule a été ouverte pour la
première fois !

Deuxième exemple :

Antibiotique injectable en sous cutané qui se présente sous la forme de poudre plus d’un solvant qu’il faut
mélanger, la solution ainsi préparée permet de traiter plusieurs animaux. Que faire du reliquat après le
traitement d’un animal ? Il faut déjà savoir que si cette présentation (poudre et solvant) a été choisie par
le labo c’est parce que le PA est instable en solution. Le reliquat doit être conservé au frais, dans le flacon
d’origine. La date du mélange doit être notée et si on observe un virage de la solution ou un précipité il ne
faudra pas utiliser ce médicament pour un usage ultérieur.

Quelques règles d’utilisation : (la plupart relèvent du bon sens mais il faut les appliquer !)

• Tous les médicaments doivent être conservés dans l’emballage d’origine (risque de diminution
de la stabilité du médicament par contact avec l’oxygène, l’humidité ou la lumière).
• Ne déconditionner les emballages qu’au dernier moment avant l’administration : sortie des
comprimés des blisters, préparation des doses de solutions liquides (EX : le mélange
poudre/solvant doit être réalisé juste avant l’utilisation du médicament pour des raisons évoquées
dans le paragraphe ci-dessus)
• Les médicaments déconditionnés non consommés doivent être détruits
• Pour des raisons d’hygiène, gouttes ophtalmiques, auriculaires et les sprays buccaux ne sont en
principe destinés qu’à un seul animal.
• Les doses unitaires (monodoses) sont strictement réservées à une utilisation immédiate après
ouverture.
• Le prélèvement des médicaments liquides doit se faire en respectant les règles
élémentaires d’hygiène, afin d’éviter les risques de contamination microbienne.


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• Evidemment, on proscrit les mélanges de solutions car il peut exister des incompatibilités physico-
chimiques (EX : ne jamais mélanger 2 solutions buvables et les faire avaler en une fois, de même
ne jamais mélanger 2 solutions injectables pour s’économiser une piqûre)
• Toujours noter clairement sur l’emballage la date du premier prélèvement (pour les injectables)
et la date limite d’utilisation après ouverture.
• Ne pas diluer à l’avance les médicaments liquides (p.ex. dilution des gouttes dans de l’eau) pour
ne pas compromettre la stabilité chimique des principes actifs

• Reboucher systématiquement les flacons après usage et les stocker en respectant les
recommandations du fabricant, pour ça il faut bien lire la notice (EX : caninsulin. Il faut le mettre
au frigo avant ouverture mais à température ambiante après car l’insuline forme des cristaux au
frais quand l’emballage primaire est ouvert et cela pose des problèmes lors de l’injection)
• S’il y a le moindre doute concernant la qualité d’un médicament (aspect trouble, cristaux, odeur
inhabituelle, moisissures, etc.), ne pas l’administrer.
• Le contrôle des dates de péremption doit se faire régulièrement

E. LA GESTION DES MEDICAMENTS PERIMES OU ENTAMES

En humaine, il y a environ 10 ans les médicaments entamés mais encore consommables étaient
rapportés au pharmacien pour que celui-ci fasse un tri. Les médicaments jugés encore bons pour être
utilisés étaient envoyés dans les pays en voie de développement. Cette opération était supervisée par
l’organisation Cyclamed. Mais certains pharmaciens ont essayé de se faire des sous sur cette pratique,
entrainant sa suppression.
Maintenant tous les médicaments, périmés et entamés, partent à l’incinération.

En véto les médicaments périmés ou entamés partent dans les bacs jaunes (risque biologique)
pour être ensuite incinérés à très haute température afin de détruire toutes les molécules.

F. TEMPERATURE DE STOCKAGE
a) Les variations de température

Effets d’une élévation de température (canicule)

Pour les médicaments n’ayant aucune notification de condition de température de stockage ou


ceux conservés à température ambiante (= 20 à 25°C), il n’y a aucun risque sur de courtes périodes.
Attention cependant aux formes pharmaceutiques sensibles à la température comme les suppositoires
qui risquent de fondre.
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Effets d’une chute de température (gel)

Pour les médicaments conservés à température ambiante ou n’ayant aucune notification de


condition de température de stockage, il n’y a pas de conséquences si la période dure de quelques heures
à quelques jours. Mais attention aux médicaments avec mention « ne pas réfrigérer » ou « ne pas congeler
» (= insuline, hydrocortisone…), il y a des conséquences possibles sur la stabilité et la qualité du
médicament (cristallisation, perte d’efficacité…).

b) Le stockage des médicaments au frais

Sont stockés au frais uniquement les médicaments qui doivent l’être, il faut donc se référer à la notice.
Dans l’idéal il faudrait presque un frigo par sorte de médicament. Mais ça reste utopique. En revanche il
faut absolument respecter quelques règles :

• Présence d’un thermomètre (elle est contrôlée lors d’inspection) : le thermomètre garantit que la
température à l’intérieur du frigo se situe entre 4 et 8°C).
• Ne pas surcharger le frigo et espacer les médicaments : il faut que l’air puisse circuler pour que la
température soit la même en tous points du frigo.
• Ne pas placer les médicaments dans la porte, le bac à légumes ou tout au fond du frigo car la
température dans ces zones n’est pas celle qui règne à l’intérieur du frigo.
• Ne pas compartimenter le frigo en plaçant les médicaments dans des boîtes en plastique type
Tupperware. Préférer des boîtes en métal type panier pour que l’air puisse circuler.
• Ne pas stocker d’éléments non médicamenteux dans le frigo.

Remarques :

En pharmacie, les thermomètres des frigos sont reliés à un logiciel ce qui permet de suivre la température
en temps réel. Ce dispositif permet aussi de voir quand est-ce qu’un frigo s’est arrêté (panne d’électricité
par exemple). Les vaccins sont les produits qui craignent le plus le réchauffement. Ce sont donc les
premiers à jeter s’il y a eu un problème lors du stockage. De tels dispositifs, bien que très pratiques, restent
assez rares en médecine véto.

Si on est riche et que l’on veut dépenser des sous, il est possible d’acheter des frigos dits ventilés pour
améliorer les conditions de stockage. Dans le cas contraire un frigo de chez Darty va très bien mais il faut
absolument respecter les règles décrites plus haut.

Dans une clinique il faut minimum 3 frigos, un pour les médicaments (ils y sont placés dans l’emballage
secondaire), un pour les prélèvements biologiques, un pour la nourriture (déjeuner du personnel). Il ne
faut pas mélanger ces trois types de choses pour des raisons évidentes d’hygiène !
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c) Gestion de la température de stockage des médicaments dans la voiture

Cela concerne surtout les vétérinaires ruraux, souvent en ambulatoire. Là encore la situation
dépend de notre budget. Si on est riche, on peut s’acheter des meubles avec compartiments isothermes
adaptés au modèle de la voiture. Si on est plus pauvre, on peut faire un compartiment et y placer une
glacière alimentée via un allume cigare pour le stockage des produits à conserver au frais.

Dans tous les cas, il faut pouvoir vérifier la température et donc avoir un thermomètre. Lorsqu’il
n'est pas possible de garantir la conservation des produits dans les conditions optimales, il faut procéder
de façon régulière au remplacement des produits.

Rq : Pour le stockage des médicaments à conserver sous clé comme les euthanasiants, on peut utiliser la
boîte à gant si celle-ci ferme à clé ou bien on peut sceller au siège une petite boîte avec un cadenas. Cette
dernière solution est celle qui a été choisi dans les voitures de l’école et a été très appréciée lors de
l’inspection. Sinon on peut simplement laisser les produits dans la voiture mais dans ce cas il faut veiller à
ce que la voiture soit verrouillée en permanence.

G. GESTION DES STOCKS


On doit être attentifs à tous les signes d’altérations possibles (cf liste ci-dessous) afin de ne pas
administrer un médicament potentiellement endommagé.

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En plus de cela, voici quelques règles à suivre pour gérer au mieux son stock et ainsi éviter de jeter trop
de médicaments :

• Lors de la délivrance des médicaments, préférer délivrer ceux dont la date de péremption est la
plus proche mais attention, il faut que le propriétaire puisse utiliser le produit avant qu’il n’arrive
à expiration : la durée de conservation du produit doit être suffisante pour permettre son
utilisation avant d’être périmé. (cf exemple du Frontline !)

• Placer les produits dont la date de péremption expire le premier devant les produits présentant
une date de péremption plus tardive (comme en magasin, les produits avec une date de
conservation plus longue sont derrière !).

• L’ordre de réception des produits n’est pas nécessairement identique à l’ordre de péremption. Les
produits reçus récemment peuvent avoir des dates de péremption plus précoces que celles des
produits que l’on a déjà dans nos stocks. Il est donc important de contrôler les dates de
péremption à la réception des commandes. Si on juge que la date de péremption est trop proche
de la date de livraison, on peut faire une réclamation au grossiste.

• Tracer les numéros de lots (cela s’effectue grâce à des logiciels).

CONCLUSION :

De l’approvisionnement à l’administration ou à la délivrance, les médicaments sont


stockés à la clinique du vétérinaire. Ce dernier est le garant de la qualité des produits depuis leur
achat jusqu’à leur administration. Le stockage des médicaments doit être conforme aux
conditions fixées par le labo et des inspections sont réalisées dans le but de le vérifier. Enfin une
bonne gestion des stocks permet au vétérinaire de ne pas jeter trop de médicaments et donc de
faire des économies.

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

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REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM


PROFESSEUR : DR. BERNY Phillippe


PRENEURS : NURIT Alicia et MENNETREY Mathilde
24.03.2017


CM 9 :
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE DES MEDICAMENTS
VETERINAIRES


SOMMAIRE
Introduction .................................................................................................................................................. 2
I. Définition, supports réglementaires .......................................................................................................... 2
A. Le médicament vétérinaire ........................................................................................................... 2
B. Bases réglementaires .................................................................................................................... 3
C. Les procédures d’AMM ................................................................................................................. 5
II. Le dossier d’AMM .................................................................................................................................... 8
A. Concernant la sécurité .................................................................................................................. 9
B. Concernant l’efficacité ................................................................................................................ 13
III. Cas particuliers des dossiers allégés ...................................................................................................... 15
A. Les médicaments génériques ...................................................................................................... 15
B. Espèces mineures ........................................................................................................................ 16
C. Les médicaments homéopathiques ............................................................................................. 16
CONCLUSION ............................................................................................................................................... 16






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INTRODUCTION

Ce cours va faire à la fois un bilan de la pharma et une introduction à la toxicologie.

L’AMM vétérinaire est très similaire à l’humaine : elles reposent toutes les deux sur un
dossier très complet qui suit un même schéma général d’évaluation et de décision, une
réglementation et des procédures d’enregistrements comparables. Cependant, le marché
vétérinaire est très inférieur en chiffres d’affaires, le retour sur investissement est plutôt
faible. En effet, un même médicament concerne souvent plusieurs espèces ce qui
entraîne un coût supplémentaire pour obtenir une AMM car il faudra mener plusieurs
études pour s’assurer de son efficacité et de son innocuité sur chacune de ces espèces.
De plus, concernant les animaux de rente, il faut souvent des médicaments spécifiques à
la production (vaches laitières, allaitantes, veaux...). D’autres espèces sont dites sans
intérêt économique (usages et espèces mineures) comme le cheval pour lesquelles
l’investissement est très faible. Il y a aussi une problématique concernant les espèces de
rente par rapport à la sécurité des consommateurs et le risque écotoxicologique
(résidus dans l’animal et dans l’environnement) qui peuvent conduire au refus d’AMM.
Une même substance peut être produite par un laboratoire en humaine puis déclinée en
vétérinaire.


I. DEFINITION, SUPPORTS REGLEMENTAIRES



A. LE MÉDICAMENT VÉTÉRINAIRE

Tout médicament destiné à l’animal comprend :
--- Les substances possédant des propriétés curatives ou préventives : antibiotiques,
anti--- inflammatoires, vaccins...
- Les substances utilisées en vue d’établir un diagnostic, de corriger des fonctions
physiologiques : solutés de perfusion, sérums, solutés macromoléculaires, produits de
contraste…

Les compléments, « qui aident à restaurer, à corriger ... », ne sont pas des médicaments
et n’ont pas la même règlementation.





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B. BASES RÉGLEMENTAIRES

Attention : des changements sont à prévoir d’ici notre sortie d’école.

Les procédures d’AMM suivent la directive 2001/82CE et sa révision de 2004, le
règlement (CE)726/2004 (un règlement s’applique directement à la différence d’une
directive qui prend du temps à traduire). Les limites de résidus sont fixées par les
règlements 470/2009 et 37/2010. Les textes de la directive sont traduits et repris dans la
partie législative du Code de la Santé Publique et non pas dans le Code Rural, comme
tout ce
qui concerne la pharmacie (Cinquième partie, livre 1er, titre IV, articles L5141---1 à
L5146‐5).
àL’AMM concerne tous les médicaments commerciaux y compris les génériques et
l’homéopathie. Elle est valable 5 ans quand elle est donnée pour la première fois, elle est
ensuite renouvelable sans limitation de durée (sauf accident majeur).

Rq : tous les articles ne sont pas à retenir, ils sont là pour info.

Certaines substances ne font pas l’objet de procédures d’AMM :
--- Les aliments médicamenteux qui ne sont pas des médicaments, par contre le pré-
--mélange contenu dans ces aliments est lui soumis à l’AMM.
-Les autovaccins, développés exclusivement pour un élevage et dans des conditions de
préparation très strictes.
- Les médicaments avec isotopes radioactifs qui sont utilisés pour le développement du
médicament en question.
- Les préparations magistrales et officinales (fabriquées par le véto ou le pharmacien)
- Les médicaments en cours d’essai clinique.

Pour le moment, on rencontre un « vide juridique » concernant la phytothérapie
vétérinaire qui est cours de prise en charge pour réglementer son utilisation.


a. Les autorités d’enregistrement

L’AMM est délivrée par:
- L’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du
travail (ANSES) au travers de l’ANMV (Agence Nationale du médicament vétérinaire)
- La Commission européenne après avis du Comité des médicaments à usage vétérinaire
(CVMP) de l’Agence européenne des médicaments (EMA) (pour les procédures
centralisées uniquement).

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i. A l’échelle européenne : l’EMA









En Europe, il y a 28 pays donc 28 autorités compétentes (+ 4 pays observateurs) avec
24 langues. On a donc besoin d’une autorité commune : l’agence européenne des
médicaments = European Medicines Agency = EMA, créée en 1995 et basée à Londres
(www.ema.europa.eu). Elle comprend 7 comités scientifiques, dont un dédié au
médicament vétérinaire.
Ses rôles :
- Sa principale mission est la protection et la promotion de la santé publique et animale
à travers l’évaluation et la supervision des médicaments à usage humain et vétérinaire.
- L'EMA est une agence qui applique les directives élaborées par la Direction SanCo (Santé
et consommation) à Bruxelles et votées par le parlement européen à Strasbourg.
- L’EMA est chargée de l’évaluation scientifique des demandes d’autorisation
européennes de mise sur le marché des médicaments (procédure centralisée).
-L'évaluation scientifique des médicaments vétérinaires est réalisée par le Comité
européen des médicaments à usage vétérinaire (CVMP).


ii . A l’échelle nationale : l’ANSES



C’est une agence sanitaire créée le 1er juillet 2010 en application de la loi Hôpital Patients
Santé et Territoires de 2009 qui est issue de la fusion de l’Afssa et de l’Afsset.



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Dans l’ANSES (à Alfort), se trouve l’Agence nationale du médicament vétérinaire
(ANMV), à Nantes, dont les rôles sont :
- Délivrer, suspendre ou retirer les autorisations de mise sur le marché des médicaments
en s’appuyant sur une expertise collégiale
- Assurer une vigilance et un contrôle sur les médicaments vétérinaires : qualité, effets
indésirables (pharmacovigilance), consommation, publicité…
- Contrôler les établissements : fabrication, exploitation, distribution, exportation
- Représenter la France auprès de l’EMA pour le médicament vétérinaire



b. Les procédures d’AMM

Le type d’AMM conditionne la disponibilité du médicament dans un pays de l’UE. Si un
médicament est disponible dans d’autres pays de l’UE mais pas en France, il faudra faire
une procédure d’importation si l’on veut l’utiliser.


i. L’AMM centralisée

C’est la même procédure qu’en humaine. On dépose un dossier auprès de l’EMA. Elle
est valable dans toute l’UE, et c’est donc la plus chère. Elle est obligatoire pour les
biotechnologies (vaccins...) et facultative sinon.



Avis émis par le

Laboratoire Dossier soumis CVMP en 210 Approbation par la
candidat à l'EMA Comission de Bruxelles
jours













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ii. L’AMM en reconnaissance mutuelle

Lorsqu’elle existe déjà dans un état membre, une AMM peut être étendue à d’autres états
(mais pas tous).
Exemple : Advantix chien


Laboratoire Evaluation par Approbation par l'Etat
candidat l'Etat membre Enregistrement
membre de référence
de référence

Reconnaissance •Si ok : Autorisation nationale délivrée par l'autorité


mutuelle par les compétente de l'EM
autres Etats •Si pas d'accord : Arbitrage et Comité de coordination
membres



iii. L’AMM décentralisée

La demande initiale se fait pour un certain nombre d’états membres. Exemple : le
Lifronil, un générique du Frontline.

Rapport
Evaluation
provisoire aux
Laboratoire par l'Etat Groupe de Approbation
Etats
candidat membre de coordination AMM
membres
référence
concernés


iv. L’AMM nationale

Elle concerne les substances actives déjà existantes avec une nouvelle formulation
destinées à un commerce limité au pays (seulement utilisée par les petits labos).
Exemple : Aluspray


Avis émis par
Laboratoire Dossier soumis à
candidat l'ANSES l'autorité de Approbation AMM
tutelle en 210 j



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On donne alors un numéro d’AMM : AMM n° FR/V/NNNNNNN/C/AAAA
FR = autorité compétente, ici France / V=veto /N=7 chiffres/C=clé de contrôle / A=année
d’obtention.

c. Les délais

Il faut en moyenne 5 à 7 ans pour la constitution du dossier d’AMM et sa soumission à
l’EMA. Le reste de la procédure prend 210 jours d’échanges, ce qui peut prendre 2 ans en
prenant en compte les arrêts de procédure dès qu’il manque des réponses aux questions
de la part du labo. La procédure d'examen consiste en une discussion entre les états
concernés et l'état rapporteur. Ils vont donner leur avis sur le travail. Ensuite, le Public
Assessment Report est consultable et disponible par tout le monde au niveau européen.
Il est ouvert aux commentaires et aux décisions.


Constitution du dossier
Essais thérapeutiques, validité des
effets, innocuité...

5---7 ans

MS = Member State (Etat membre) :


Soumission EMA/ANMV Etat rapporteur qui étudie le dossier





3 mois Procédure d'examen

(1 MS + CVMP)




Public Assessment Report :
Commentaires à faire à propos du
médicament sur le site de l'agence





Décision :

octroie ou refuse l'AMM





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II. LE DOSSIER D’AMM



Le dossier d’AMM doit répondre aux questions citoyennes. Il regroupe tous les essais
effectués durant le développement du produit, et toutes les informations concernant sa
commercialisation future (production, contrôle, étiquetage) :
-Les renseignements (qui, quoi, où ?)
- Comment il sera produit, commercialisé, la provenance des matières premières, les
contrôles
- Les résultats de tous les essais cliniques : exigences scientifiques et techniques détaillées
: développement préclinique sur des espèces de labo (souvent 2 espèces de référence) et
développement clinique : 1ère étape sur animaux sains (absence d’effet secondaire, 40-
--80 animaux) + 2ème étape sur animaux malades (200---500) via les vétos praticiens.

Il y a trois critères de base dans l’évaluation d’un dossier AMM :
-Qualité : composition, fabrication, contrôles du médicament et de ses composés,
stabilité...
- Innocuité : pour l’espèce cible, l’utilisateur, le consommateur, l’environnement
- Efficacité : sur des critères préclinique et clinique (labo + terrain) Le dossier s’organise

en quatre parties logiques :

➡ Partie I : Résumé : Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP), rapports d’experts



➡ Partie II : Qualité : Synthèse, production, contrôle, BPF, Documentation chimique,
pharmaceutique et biologique

➡ Partie III : Sécurité : Innocuité, résidus (définition, PK, dosage, LMR, temps
d’attente...)

➡ Partie IV : Efficacité : Préclinique (BPL) et clinique (BPC), études en station (animaux
de compagnie).









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A. CONCERNANT LA SÉCURITÉ

Dans cette partie, le labo cherche à montrer que son médicament n’est pas dangereux, à
la fois pour les animaux cibles, pour l’utilisateur mais aussi pour l’environnement. Cette
partie comprend deux dossiers, un dossier sur la pharmacologie du médicament et un
dossier sur sa toxicologie.


i. Dossier sur la pharmacologie

Il comprend deux sous---dossiers qui portent d’une part sur la pharmacodynamie et
d’autre part sur la pharmacocinétique. Les définitions sont données ci---dessous.
Rappels :
Pharmacodynamie : études des effets du médicament via différents marqueurs
biologiques. Exemple : température rectale.
Pharmacocinétique : étude de l’absorption, de la distribution, du métabolisme et de
l’excrétion du médicament. En gros : le devenir du médicament dans notre organisme.
















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ii. Dossier Toxicologie

Il comprend des informations sur :

--- La toxicologie aiguë c’est---à---dire que l’on fait un bilan toxicologique chez les animaux
après 24h d’administration (toxicologie à court terme). En général 2 voies
d’administration sont testées sur l’espèce cible, la voie orale (car facile) et une autre
suivant le dossier d’AMM (souvent percutannée).

--- La toxicologie réitérée (ou prolongée), c’est---à---dire que l’on fait un bilan toxicologique
chez les animaux après une période supérieure à 90j d’administration. Cette expérience
est conduite en générale en parallèle sur 2 espèces différentes (l’espèce cible et une
autre, souvent les rongeurs). Si le médicament est destiné aux animaux de compagnie,
l’expérience portera sur l’espèce cible uniquement.

-- La mutagenèse (= est---ce que le médicament a tendance à provoquer des mutations).
S’il s’agit de l’adaptation d’un médicament pour humain en médicament véto cette partie
peut être un « copier---coller » des études qui ont été faites en humaine lors de la
constitution du dossier d’AMM du médicament humain. Les tests se font
majoritairement in vitro sur des bactéries mais ils peuvent aussi être in vivo. Si les tests
sont positifs on étudie la cancérogénèse.

-- La cancérogénèse (= est---ce que le médicament est susceptible d’induire des
cancers) : cette sous---partie n’est nécessaire que lorsque l’on a montré le pouvoir
mutagène du médicament ou lorsque la structure chimique des molécules le constituant
ressemble à celle de molécules connues pour induire des mutations. Cette étude est
exigée pour les animaux de rente car on n’utilise jamais de produits cancérogènes sur
ces animaux pour ne pas retrouver de traces dans nos aliments, mais pour les carnivores
ces essais sont limités.

- La toxicité sur la reproduction et la tératogenèse : les observations se font sur 2
générations. Les expériences sont conduites sur 2 espèces (l’espèce cible et une autre) si
le médicament est destiné aux animaux de rente. Les expériences sont en revanche plus
limitées si le médicament est destiné aux animaux de compagnie, dont la reproduction
n’est pas le « but » principal.

- La toxicité sur la flore digestive humaine si le médicament est destiné aux animaux de
rente. Ces études sont réalisées in vitro. Exemple : impact sur la santé du côlon.


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-La sécurité pour l’utilisateur : partie propre aux dossiers d’AMM pour les médicaments
vétérinaires car l’utilisateur (homme) est différent de l’espèce cible.
à Il s’agit d’identifier les modes d’exposition (Exemple : accidentelle avec une seringue
qui explose ce qui entraine la projection du produit dans l’œil) et l’importance de
l’exposition.
à Le risque doit être évalué : pour cela on définit la dose sans effet, dose en dessous de
laquelle l’exposition au médicament n’entraine rien. Des mesures préventives sont
proposées. (Exemple : se rincer l’œil et consulter un médecin).

Exemple du Micotil® aux US : une personne avait la seringue dans la poche. La vache lui a
donné un coup de pied ce qui a enfoncé la seringue dans sa cuisse. 12 mL lui ont ainsi été
injectés. La personne est morte de troubles cardiaques...

Exemple des colliers antipuces : le risque est un risque cutané dû à une exposition
chronique. On peut faire le test du gant de coton : avec un gant en coton on caresse le
chien pour voir la quantité de substance qui s’échappe du collier puis on regarde si cette
quantité est susceptible de provoquer des maladies chez l’homme. Evidemment on prend
une marge de sécurité (= dose sans effet/quantité à laquelle l’homme est exposé). Si cette
marge est inférieure à 10 le médicament ne sera pas autorisé (trop de risque) si cette
marge est supérieure à 100 le médicament est considéré comme non dangereux. Il faut
aussi faire une gestion du risque : sécuriser le conditionnement en limitant les contacts
et/ou faire des conseils de prudence : se laver les mains après application, ne pas fumer,
boire ou manger pendant l’application, éviter le contact avec la peau, ne pas laisser les
enfants jouer avec le collier, ne pas laisser les enfants dormir avec les animaux...


- La tolérance sur l’espèce cible : les études sont réalisées sur l’espèce cible, chez des
animaux sains (pour s’assurer que les signes ne soient pas dus à l’évolution de la
maladie). Il faut définir les signes cliniques et para---cliniques que l’on observera (cf figure
suivante). Les tests se font en double aveugle c’est---à---dire que celui qui injecte ne sait
pas ce qu’il injecte et celui qui observe ne sait pas quels sont les animaux témoins et
quels sont ceux qui sont traités. Il faut au minimum 4 mâles et 4 femelles par dose
testée. On va administrer la dose normale correspondant à la posologie mais on va
également tester ce qui ce passe lorsque l’on surdose (x3 et x5). A la fin, un mâle et une
femelle seront euthanasiés et autopsiés pour des études histologiques de leurs organes.


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- L’écotoxicologie : C’est une spécificité du médicament vétérinaire en Europe. On évalue
l’exposition (PEC = Predictible Environmental Concentration) et le danger (PNEC =
Predictible No Effect Concentration).

Refus d’AMM pour raisons


environnementales (rare)






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✦ Phase I : elle est purement bibliographique, il s’agit d’établir les scénarios possibles et de
faire une modélisation simplifiée pour chacun d’eux.
Dans 85% des cas on conclut à une non exposition et on s’arrête là.
Il n’est pas nécessaire de continuer au---delà de la phase I si :
- le médicament a pour espèces cibles des animaux de compagnie (pour lesquels on
considère qu’il n’y a pas de résidus environnementaux... Les crottes de chien n’en font pas
parties ;) )
- la PEC du sol < 100 microgrammes/kg (c’est une valeur arbitraire, beaucoup de nouveaux
médicaments respectent cela mais imaginons que pour un médicament donné la dose
toxique soit de 50 microgrammes/kg cela poserait un problème au niveau de la
législation...). On regarde la dose émise mais on a aucune idée du danger.
--- les substances contenues dans le médicament sont des vitamines ou des oligo---éléments ou
des peptides.
Dans les autres cas on doit faire un dossier d’écotoxicologie (entre 300 000 et 500 000
euros), et continuer avec la phase II.


✦ Phase II : modèle et essais sur des espèces représentatives. Les usages pour lesquels
c’est exigé sont principalement : l’aquaculture, les endectocides (agissent sur les parasites
internes et externes), l’élevage intensif (concentration importante de médicaments dans les
matières fécales) et les animaux en pâture.


✦ Phase III : Il n’a jamais été demandé de la réaliser pour l’instant car cela représenterait
un coût encore plus élevé et une procédure très longue.


B. CONCERNANT L’EFFICACITÉ

Il s’agit dans cette partie de la présentation des résultats expérimentaux obtenus au cours
de la phase clinique, c’est---à---dire lors de l’administration du produit fini à des animaux de
l’espèce cible présentant des troubles pour lesquels le médicament est indiqué. Elle
demande donc des connaissances cliniques. Pour avoir le droit de se lancer dans la phase
clinique, il existe une procédure réglementaire européenne à suivre. Elle vise à assurer la
protection de l’animal et du propriétaire. Il est nécessaire d’avoir l’autorisation d’essai de
l’UE qui valide le dossier toxicologique, d’avoir fait une déclaration à la DDSCPP et le
propriétaire doit donner son consentement éclairé (c’est---à---dire que l’on doit lui expliquer la
situation avant).

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àUn sponsor (soit un laboratoire finançant une étude) désigne une personne qui va être le
moniteur : il va devoir suivre l'étude. Celui---ci travaille avec un investigateur clinique (souvent
un vétérinaire praticien). Il sélectionne les cliniques, forme les investigateurs qui vont être
en contact avec les propriétaires.


Points importants du protocole :
--- Les essais sont multicentriques, c’est---à---dire que plusieurs cliniques prennent part à cette
phase et au moins deux états membres.
- Les critères de sélection, d’exclusion et de retrait des animaux qui vont être soumis aux
tests doivent être définis. Exemple : est---ce que les femelles gestantes seront inclues dans
l’étude ? A partir de quel moment je retire de l’essai un animal dont la condition empire pour
le traiter avec un médicament existant ?
- L’étude est randomisée et conduite en aveugle (l’observateur ne sait pas quels sont les
animaux témoins et les animaux traités).
- L’étude se fait en utilisant un groupe de témoins positifs : animaux traités avec un
médicament qui existe déjà et qui traite les mêmes symptômes, il faudra alors montrer
l’équivalence entre le nouveau médicament et celui qui possède déjà son AMM. L’étude
peut aussi se faire en utilisant comme comparaison un groupe d’animaux qui ont reçu le
placebo (= excipients sans PA, de même forme galénique). Il faut aussi réussir à faire
admettre aux propriétaires la possibilité que leurs animaux prennent des placebos.
- Les critères d’efficacité doivent être définis au préalable, ils seront pertinents et si possible
quantitatifs. Exemple : scores cliniques avec une échelle à descriptions très précises.
- Une méthode statistique sera utilisée.

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--Tous les « adverse events » c’est---à---dire les effets secondaires, les effets sur l’homme, le
manque d’efficacité... devront être signalés.
-Les restrictions thérapeutiques dues aux conditions de vie, à des traitements concomitants
(exemple : stéroïdes).

Illustration : dossier Nexgard Spectra®, un antiparasitaire pour chien qui traite à la fois parasites
internes et ectoparasites.
- 4 études en labo pour confirmation de dose et tolérance.
- 4 études, multicentriques en Europe, au Japon et aux USA, avec témoin positif (traité avec du pyriprol),
en double aveugle.
Pour la partie efficacité contre les ectoparasites un suivi hebdomadaire des chiens est réalisé, on
regarde la présence ou l’absence de tiques ou puces : l’efficacité se révèlera non inférieure au
témoin. On fait attention aussi aux effets secondaires, lors de la phase clinique il n’y en avait pas eu
mais depuis la mise sur le marché les données de pharmacovigilance indiquent des cas de
vomissement et diarrhée qui sont actuellement en cours d’investigation.

III. CAS PARTICULIERS DES DOSSIERS ALLEGES



Un dossier allégé est prévu pour les médicaments génériques et certaines substances actives
bien définies. Il contient au moins les parties sur la tolérance, l’écotoxicologie et la
bioéquivalence.


A. LES MÉDICAMENTS GÉNÉRIQUES

Définition : Médicament qui a la même composition qualitative et quantitative en
substances actives et la même forme pharmaceutique que le médicament de référence et
dont la bioéquivalence avec le médicament de référence a été démontrée. Mais sa
composition n’est pas identique : les excipients sont différents.

Le dossier allégé prévu dispense des essais pharmacologiques, toxicologiques et cliniques
totalement ou en partie, il est remplacé par un dossier bibliographique. Il est cependant
nécessaire de démontrer la qualité du produit et une étude de tolérance (pour l’innocuité)
est obligatoire. En principe, démontrer la bioéquivalence pharmacologique du produit suffit
: on réalise alors des études appropriées de biodisponibilité .
Rq : Il existe quelques exceptions pour les formes à dissolution rapide comme les
intraveineuses pour lesquelles il faut en plus démontrer que la dissolution est équivalente à
celle du médicament de référence (comparaison des vitesses de dissolution).

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La bioéquivalence pharmacologique comprend la bioéquivalence clinique, il faut que le
produit ait la même efficacité. Exemple : spot---on, intra mammaires... Mais l’utilisation de
génériques comporte des limites puisque les études sont menées par comparaison de
groupes et non pas d’individus et à cause des risques encourus avec les produits à faible
marge.


B. ESPÈCES MINEURES

Concept d’usage mineur / espèces mineures (Minor use / Minor Species (MUMS)) : cheval,
lapin, chèvre, dinde, canard, nombreux poissons.
Pour ces espèces, les études sont limitées car les résultats cliniques sont non transposables,
il y a donc un dossier d’enregistrement spécifique par espèce : l’innocuité et l’efficacité
doivent être menées au cas par cas. Economiquement parlant, ces espèces sont donc « sans
intérêt ».


C. LES MÉDICAMENTS HOMÉOPATHIQUES

Pour les médicaments homéopathiques, il n’y a pas besoin de démontrer ni leur efficacité
ni leur innocuité mais seulement leur qualité. Leur AMM a donc un coût très inférieur.


CONCLUSION

L’AMM est :
- indispensable à la commercialisation d’un médicament.
- faite pour un médicament, une espèce, une application.
- le résultat d’un travail d’entreprise de 10 ans.
- un investissement lourd (environ 100m$).
- évaluée par des agences publiques, octroyée au cas par cas.

Sa traduction concrète est le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) qui traduit
toutes les études du dossier et est utilisé dans les dictionnaires médicaux vétérinaires (DMV,
Med Vet). Le RCP est consultable sur le site Eudrapharm.



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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM


LA GALENIQUE ET LES VOIES D’ADMINISTRATION DES MEDICAMENTS

La pharmacie galénique ou pharmacotechnie se définit comme la science


permettant de mettre sous forme d’un médicament une substance
pharmacologiquement active.

La forme pharmaceutique ou forme galénique permet :


• D’augmenter la facilité et la sécurité d’emploi : elle évite notamment la manipulation
de quantités trop faibles difficiles à doser avec précision et à administrer.
• D’améliorer l’effet thérapeutique et de diminuer les effets secondaires
• De maitriser l’intensité et la durée d’action en conditionnant la quantité et la vitesse
de libération du principe actif (biodisponibilité)

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DEVENIR DU MEDICAMENT DANS L'ORGANISME :

LE SYSTEME LADME :

L’effet thérapeutique d’un médicament est le résultat de son interaction avec


l’organisme du malade et plus particulièrement de l’interaction d’une substance
pharmacologiquement active avec sa cible. Il apparaît après plusieurs étapes survenant
après l’administration : ces étapes sont habituellement réparties en 3 phases :
pharmaceutique, pharmacocinétique, et pharmacodynamique

 Phase pharmacodynamique :
Elle résulte de l’interaction du principe actif avec sa cible pharmacologique.

 Phase pharmacocinétique :
Elle correspond au devenir in vivo du principe actif à partir de son absorption jusqu’à son
élimination. Cette phase dépend des propriétés physico-chimiques du principe actif et de
l’état physiopathologique de l’animal.

 Phase biopharmaceutique :
Elle regroupe l’ensemble des étapes de mise à disposition du principe actif. Cette mise à
disposition est l’ensemble des processus permettant au principe actif de gagner la
circulation sanguine après administration d’un médicament par voie extravasculaire.

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Pour une forme orale solide, cette phase peut être schématisée de la manière suivante :

 La seule phase sur laquelle on peut intervenir pour moduler la réponse


pharmacologique dans le développement d’un médicament est la phase
biopharmaceutique. C’est particulièrement la phase de libération qui offre le plus de
possibilités pour moduler la vitesse et la durée d’action d’un médicament.

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Dans le développement d’un médicament, de quoi peut dépendre le choix d’une
forme galénique ?

- la nature du principe actif (PA) : propriétés physico-chimiques, stabilité

- la dose de PA à administrer (plus ou moins)

- le lieu d’action

- le retardement et la durée d’action souhaités

- l’observance : la situation et la disponibilité de l’administrateur (éleveur VS


propriétaire)

- le nombre d’animaux à traiter (surtout pour aliments médicamenteux ou bien


médicaments dans l’eau de boisson)

- la maladie

- la cible

- l’espèce

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LA VOIE ORALE :
C’est la voie la plus utilisée en médecine vétérinaire. Il est possible d'administrer par voie
orale des formes solides, semi-consistantes ou liquides.

1) Ses objectifs :

 Produire une action systémique (générale)


 Exercer un effet local sur les muqueuses digestives

2) Ses avantages et ses inconvénients :

AVANTAGES INCONVENIENTS

- Effet de premier passage hépatique qui s’il


- Facilité d’administration (réalisation du est important peut modifier l’activité du
traitement par le propriétaire) médicament

- Traitement au long terme possible pour des - Altération de certains principes actifs par
affections chroniques le tube digestif (suc gastrique, flore ruminale
…).
- Non invasif et non douloureux
- Latence de l’apparition des effets (phase de
- Possibilité d’administrer des doses élevées mise à disposition du principe actif et
absorption)
- Possibilité rendre le médicament appétant
pour faciliter l’acceptabilité par l’animal - Odeur et goût parfois désagréables

- Possibilité de réaliser des traitements - Influence de la prise alimentaire sur


collectifs (aliment médicamenteux). l’absorption des principes actifs (imposant
parfois des administrations à jeun ou une
administration toujours au même moment)

- Nécessité que l’animal soit vigile et puisse


déglutir

- Nausées et vomissements

- Risque de fausse route

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- Contrôle de la précision de la dose parfois
délicat (sécabilité ou non des comprimés,
accès de l’animal à la nourriture dans le cas des
aliments médicamenteux)

Rq : Formes à usage prolongé : Les dispositifs intra-ruminaux (DIR) à libération prolongée ou à


libération répétée, ou les bolus électroniques
Voie orale interdite chez le ruminant adulte (sauf pour les antiparasitaires) : car risque de
résistance au niveau de la flore intestinale.

3) Les différentes formes galéniques :

- Formes liquides : Solutions buvables, sirops, émulsions, suspensions

- Formes solides : Comprimés (nus ou enrobés, effervescents ou non), poudres


orales, pré mélanges pour aliments médicamenteux, aliments médicamenteux,
capsules, granulés, lyophilisats, comprimés solubles ou dispersibles

- Formes semi consistantes : Pâtes orales, gels oraux

QCM

1) La galénique c'est :

L’étude de la mise en forme des médicaments


Intervient dans les étapes de pré-formulation et de formulation du dossier d’AMM du
médicament
L’étude du devenir du médicament dans l’organisme
Aboutit à l’élaboration d’un prototype utilisé en phase clinique

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2) Classer les formes galéniques en fonction de leur rapidité d'action

Formes oro-mucosales ≥ Formes liquides > Formes solides ≈ Formes semi consistantes
Formes liquides > Formes oro-mucosales > Formes solides > Formes semi consistantes
Formes solides > Formes liquides > Formes oro-mucosales > Formes semi consistantes
Formes solides ≈ Formes semi consistantes > Formes liquides > Formes oro-mucosales

3) Quel est le risque d'écraser une forme solide enrobée pour permettre
l'administration du médicament?

Un surdosage  si l’enrobage est destiné à une libération prolongée

Un risque d'allergie pour le propriétaire

Une inefficacité  si l'enrobage est destiné à un protégé le principe actif de l'acidité


gastrique par exemple

Aucun

4) L'administration d'un médicament par voie orale

Est la voie de référence en pharmacocinétique


Permet de connaître exactement la dose absorbée
Permet d'éviter un effet de premier passage hépatique
Est réservée aux formes à libération prolongée

5) L'intérêt de la voie oro-mucosale est

De diminuer la liaison aux protéines plasmatiques


D'obtenir une absorption lente et progressive
D'éviter une inactivation par les enzymes digestives
Est possible chez les carnivores avec certaines formes semi consistantes

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 Auto-évaluation :

Quels sont les avantages de la voie orale ?

Quels sont les inconvénients de la voie orale ?

Dans quelle partie du tube digestif la majorité des médicaments sont absorbés ?

Quelles sont les formes pharmaceutiques disponibles ?

Quelles sont les caractéristiques des différentes formes pharmaceutiques destinées à la voie
orale ?

Quels sont les avantages et inconvénients des formes solides, liquides et semi consistantes ?

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LA VOIE INJECTABLE (PARENTERALE) :

En pratique la voie parentérale se limite à toute administration réalisée par


effraction de la barrière cutanée (au travers de la peau). Il s'agit d'injection
intraveineuse (IV), sous cutanée (SC), intramusculaire (IM), intrapéritonéale, intra-
articulaire, intrathécale, etc.

1) Ses objectifs :

 Une action localisée dans un territoire circonscrit anatomiquement

 Le plus souvent, une action générale (ou systémique) par distribution du principe
actif dans tout l’organisme via la circulation sanguine

2) Ses avantages et ses inconvénients :

AVANTAGES INCONVENIENTS

- Effet rapide, surtout après administration - Douleur à l’injection exposant à de possibles


intraveineuse (voie d’urgence). La durée d’action réactions de défense de l’animal
médicamenteuse est généralement courte, surtout
après administration intraveineuse. - Risque de réaction d’intolérance tissulaire
locale entrainant une dévalorisation de la
- Absence de destruction par les enzymes du carcasse pour les animaux de rente
tube digestif
- Risque infectieux normalement maitrisés si
- Absence de risque d’intolérance digestive les règles d’asepsie sont respectées

- Possibilité d’un ajustement précis de la dose à - Fréquence d’administration limitée par les
administrer sites d’injections disponibles
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- Possibilité d’administrer des doses plus faibles - Impossibilité pour le propriétaire de
que par voie orale en supprimant les aléas de la réaliser l’injection (sauf les éleveurs)
résorption digestive et l’effet de premier passage
hépatique - Volumes d’administration limités par
injection, notamment en IM et SC
- Possibilité d’administrer un principe actif non
absorbable par voie digestive ou dégradé par
l’acidité gastrique ou la flore digestive (par
exemple la flore ruminale)

3) Qualités pharmaceutiques des préparations à usage parentéral :

Les médicaments administrés par voie parentérale doivent être

- Stériles pour éviter le risque d’infection  intervention aseptique avec du


matériel à stérile (à usage unique ou stérilisé)

- Apyrogènes (dépourvues de substances provoquant de la fièvre) et dépourvues


d’endotoxines bactériennes.

- Isotoniques au sang ; leur pH est généralement voisin du pH plasmatique (c’est à


dire voisin de la neutralité).

Les préparations parentérales liquides peuvent nécessiter l'emploi d'excipients, par


exemple pour augmenter la solubilité, permettre la conservation des substances actives,
assurer une action médicamenteuse recherchée et, aux concentrations choisies, sans
provoquer de phénomènes de toxicité ou d'irritation notable.

4) Les différentes formes galéniques :

Préparations injectables, solutions injectables, émulsions, suspensions, préparations


pour perfusion, implants (résorbables ou non)

5) Les voies d’administration :

 La voie intraveineuse (IV) :

Par voie intra vasculaire, la totalité de la dose administrée est biodisponible. C’est
la voie d’urgence par pénétration directe du médicament dans le sang, ce qui permet
l’obtention d’effets presque immédiats et généralement brefs.

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L’injection intraveineuse est indiquée lorsqu’un médicament n’est pas toléré par voie
sous-cutanée ou intramusculaire, lorsqu’il n’est pas absorbé par voie digestive, et enfin
dans les traitements d’urgence. On ne peut administrer par cette voie que des solutions
aqueuses ou des émulsions.

 L’injection intraveineuse doit toujours être faite lentement pour éviter les risques
de choc dus à la nature du médicament ou à la présence de pyrogènes dans le soluté
injectable.

 Voie intramusculaire (IM) et sous cutanée (SC) :

L’injection intramusculaire permet d’injecter des préparations douloureuses par


voie sous-cutanée, en particulier les solutions et les suspensions huileuses.

Par voie SC, les médicaments sont administrés sous la peau, dans le tissu conjonctif.
Cette voie permet d’obtenir une action lente du médicament via des solutions aqueuses
ou des implants ou d’administrer des vaccins.

 Voies intrarachidienne et épidurale :

La voie intrarachidienne est utilisée pour obtenir une action locale ou lors
d’anesthésie rachidienne. La voie péridurale (administration dans la dure-mère)
permet de réaliser l’anesthésie de la région du petit bassin et des membres
inférieurs.

 Voie intra articulaire :

Elle est destinée à une action locale par administration directe du médicament dans
la zone à traitée

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Nb : Prolongation de la libération à partir de formes liquides : Des procédés chimiques
permettent de modifier la mise à disposition du PA.

Ex: parmi les procédés galéniques, le véhicule huileux permet de ralentir la libération du
principe actif ainsi que l’augmentation de la viscosité.

Auto-évaluation :

Quels sont les avantages de la voie parentérale ?

Quels sont les inconvénients de la voie parentérale ?

Quelles sont les caractéristiques des différentes formes pharmaceutiques destinées à la voie
parentérale ?

Quelles sont les spécificités de la voie Intraveineuse ?

Quelles sont les spécificités de la voie Intramusculaire ?

Quelles sont les spécificités de la voie sous cutanée ?

Quel est l’objectif des autres voies parentérales ?

LA VOIE EXTERNE :

1) Ses objectifs :

 Une action locale à l’endroit où le produit est déposé

 Une action de surface c'est à dire la répartition du principe actif sur toute la surface
de la couche cornée, alors que le médicament a été appliqué sur une région cutanée
limitée

 Une action systémique lorsque le principe actif est résorbé et atteint la circulation
générale. Par cette voie, l’effet de premier passage hépatique est limité. De nombreux
facteurs peuvent influencer le passage transcutané d'un principe actif (nature de la peau,
de son état lésé ou non, des propriétés physico-chimiques du principe actif et des
excipients …)

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2) Les différentes formes galéniques :

- Préparations liquides : Solutions pour application locale (spot on, pour on), bains,
lotions, shampoings médicamenteux, mousse médicamenteuse

Nb : Les solutions « spot on » et « pour on » : prévention et traitement d'infestations


parasitaires.  « pour on » : sur tout le long du dos de l’animal.

 « spot-on » : surface limitée de la tête ou du dos, selon le cas de l'animal.

- Préparations de consistance pâteuse : pommades, crèmes, gels, pâtes, cataplasme


(pâte composée d’excipient hydrophile rétenteur de chaleur), poudres pour
application locale, crayons médicamenteux, patchs, colliers/boucles/plaquettes
auriculaires

3) Les avantages et les inconvénients :

AVANTAGES INCONVENIENTS

- Application simple - Risque de contamination/exposition du


propriétaire et de l’environnement par
- Non douloureuse dispersion du produit.

- Non invasive

- L’effet obtenu peut être ponctuel ou prolongé


dans le temps.

Auto-évaluation :

Quels types d’effet peut-on obtenir en administrant un médicament par voie cutanée ?

Quels sont les facteurs qui influence le passage systémique des médicaments par voie
percutanée ?

Quels sont les inconvénients de la voie cutanée ?

Quelles sont les caractéristiques des différentes formes pharmaceutiques destinées à la voie
parentérale ?

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LA VOIE RECTALE :

Peu utilisée en médecine vétérinaire

1) Ses objectifs :

 Eviter les problèmes de goût, de vomissement, de destruction par le milieu


gastrique des monogastriques.
 Utilisée chez des animaux inconscients ou incapables d’avaler.
 Augmentation de la biodisponibilité par rapport à la voie orale (la
vascularisation du rectum limite l’effet de premier passage hépatique)

2) Les différentes formes galéniques :

Suppositoires, solutions, suspensions rectales, gels, pommades et crèmes rectales

1. Parmi les propositions suivantes relatives à la voie rectale, indiquer celle(s)


qui est (sont) exacte(s) :

La voie rectale ne peut pas être utilisée pour l'administration de composés au goût
amer
La voie rectale permet un effet général ou local
Après administration d'un suppositoire, l'absorption du principe actif est très lente
La voie rectale évite en partie le passage hépatique

Auto-évaluation :

Quels sont les avantages de la voie rectale ?

Quels sont les inconvénients de la voie rectale ?

Quels types d’effet recherche-t-on en administrant un médicament par voie rectale ?

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LA VOIE OCULAIRE :

La pénétration des principes actifs se fait essentiellement par la conjonctive qui


est une muqueuse très vascularisée (contrairement à la cornée peu vascularisée mais
richement innervée). Le passage au travers de la cornée est contrôlé par l’épithélium en
raison de sa nature lipidique, il est alors facilité par une liposolubilité élevée.

En raison de la sensibilité de la cornée, ces préparations doivent être stériles et


présenter les mêmes qualités pharmaceutiques que les préparations injectables.

1) Ses objectifs :

 Effet de surface

 Effet sur les milieux de l’œil et modification de la physiologie de l’œil (après


pénétration à travers la conjonctive)

Nb : Un passage dans la circulation générale est possible mais n’est souvent pas
recherché (souvent lié à des effets indésirables).

2) Les différentes formes galéniques :

Collyres, solutions pour lavage oculaire, pommades et gels.

Auto-évaluation :

Quelles caractéristiques doivent avoir les médicaments administrés par voie oculaire ?

Quelles sont les caractéristiques des différentes formes pharmaceutiques destinées à la voie
oculaire ?

Quels types d’effet Recherche-t-on en administrant un médicament par voie oculaire ?

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VOIE AURICULAIRE :

Le nettoyage de l’oreille est indispensable avant application du médicament


(ATTENTION : alcool, éther, cotons sont à proscrire !)

Les différentes formes galéniques :

Solutions, suspensions ou pommades auriculaires


 Elles sont déposées dans le conduit auditif externe des petits animaux
essentiellement.

Nb : Elles contiennent le plus souvent des anti-infectieux, des anti-inflammatoires, des


antiparasitaires et des anesthésiques locaux.

Auto-évaluation :

Quelles sont les formes pharmaceutiques utilisées par voie auriculaire ?

Quels types d’effet recherche-t-on en administrant un médicament par voie auriculaire ?

Quelles sont les caractéristiques des différentes formes pharmaceutiques destinées à la voie
auriculaire ?

VOIE RESPIRATOIRE :

Les différentes formes galéniques :

Solutions et suspensions pour inhalation, solution pour aérosol

Rq : La solution pour aérosol est utilisée dans le cadre de la vaccination des volailles.

Auto-évaluation :

Quels types d’effet recherche-t-on en administrant un médicament par voie pulmonaire ?

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VOIE GYNECOLOGIQUE (VAGINALE ET INTRA-UTERINE) :
En médecine vétérinaire la voie vaginale est généralement utilisée pour obtenir un
effet local car la muqueuse vaginale est faiblement perméable. La plupart des
médicaments administrés par cette voie sont réservés aux animaux de rente.

Les différentes formes galéniques :

Solutions, suspensions, gels, mousses, pommades

Objets, comprimés, ovules, dispositifs intra-vaginaux (éponges, spirales, triangles)

Auto-évaluation :

Quelles sont les formes pharmaceutiques utilisées par voie vaginale ?

Quels types d’effet recherche-t-on en administrant un médicament par voie vaginale ?

VOIE GALACTOPHORE (INTRAMAMMAIRE) :


Cette voie permet de traiter des affections de la mamelle en introduisant un ou
des principes actifs (anti-inflammatoires, antibactériens) dans le canal du trayon ou de
réaliser une hygiène de la mamelle. En raison d’une sensibilité importante de
l’épithélium mammaire, ces préparations contiennent des excipients « doux » souvent
différents de ceux utilisés dans la préparation de formes à application cutanée similaires
(crèmes, pommades).

Les différentes formes galéniques :

Crèmes et pommades seulement.

Rq: En raison de l’élimination parfois longue des principes actifs dans le lait, des résidus
peuvent persister plus ou moins longtemps dans le lait des traites suivantes. Ce lait doit être
écarté de la consommation humaine pendant une durée correspondant au temps d’attente
indiqué dans le RCP et caractéristique de chaque préparation.

En fonction des caractéristiques physico-chimiques du principe actif, sa diffusion


dans le quartier est possible ainsi que son passage dans la circulation sanguine pouvant
être alors également à l’origine de temps d’attente pour les tissus.
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Auto-évaluation :

Quelles sont les formes pharmaceutiques utilisées par voie intra mammaire ?

Quelles sont les caractéristiques des formes pharmaceutiques utilisées par voie intra
mammaire ?

Quels types d’effet recherche-t-on en administrant un médicament par voie intra


mammaire ?

LES FORMES A LIBERATION MODIFIEE OU CONTROLEE :

Les formes à libération prolongée libèrent le principe actif pendant une durée
plus longue qu’une forme conventionnelle. Il en résulte une Cmax plus faible, un
Tmax plus long et une demi vie apparente plus longue que pour une forme
conventionnelle.
 Le principe de la prolongation de l’action d’un médicament consiste à réduire la
vitesse des différents phénomènes physiologiques qui amènent à faire chuter la
concentration en principe actif au site d’action.

Les différentes formes galéniques :

Systèmes polymériques, systèmes réservoirs, systèmes matriciels, pompes osmotiques.

Rq : on distingue les formes à libération répétée et les formes à libération retardée ou


différée

LES PREPARATIONS HOMEOPATHIQUES :


Les médicaments homéopathiques sont obtenus par des opérations spécifiques de
dilutions successives et de dynamisation correspondant aux procédés de
déconcentration hahnemanienne appliqués à des matières premières particulières que
sont le plus souvent des teintures mères.

Il existe d’autres formes galéniques homéopathiques telles que des solutions


buvables ou injectables, des comprimés, des suppositoires …

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM








TOXICOLOGIE : CM1
MECANISMES D'ACTION DES TOXIQUES



L'objectif de ce cours est d'analyser les phénomènes biologiques et moléculaires qui
permettent aux toxiques d'exercer leurs effets nocifs, à l'échelle de la cellule et à l'échelle de l'organe.
Cela permet d'identifier les marqueurs d'une intoxication et de comprendre le traitement des
intoxications.


I. QU'EST-CE QU'UN TOXIQUE ?

1) QUELQUES DEFINITIONS :

Selon Paracelse : « Toutes les choses sont poison, et rien n'est sans poison ; seule la dose fait
qu'une chose n'est pas un poison ».

Ce dogme de Paracelse permet de définir ce qu’on appelle poison ou toxique : c'est une
substance capable de produire des effets délétères dans un système biologique. Et dans la
plupart des cas, la dose est un déterminant toxique considérable. Cependant, cela doit être nuancé :
il existe des doses sans effet seuil, comme pour les substances cancerigènes par exemple.
L'arsenic et le cyanure sont des poisons bien connus. Mais l'eau peut en être un également !

2) LES DIFFERENTS TOXIQUES

Il existe différents types de toxiques :
- Les toxiques physiques, comme les rayonnements : solaires (ce sont les plus connus,
mais non forcément les plus nocifs), les radiations ionisantes (comme les rayons X utilisés en
médecine, d'où la nécessité de se protéger lors des manipulations).

- Les toxiques chimiques (d'origine naturelle ou anthropique).
Certaines de ces substances sont utilisées en milieu professionnel à l'exposition est alors
liée au travail (certains désinfectants, ou bien lors de la coloration de Gram).
D'autres toxiques sont présents dans l'environnement à pollution environnementale (gaz
d'échappements, déchets industriels).
Enfin, certains sont présents dans l'alimentation à mycotoxines qui sont présents dans
l'alimentation de certains herbivores (notamment dans les fourrages).
Les médicaments peuvent également être considérés comme des toxiques lorsqu'ils ne sont
pas utilisés à bon escient.
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3) LES DIFFERENTS EFFETS

Les toxiques sont classés selon leurs effets, soit selon plusieurs caractéristiques : la durée
(chronique ou aiguë), le type d'action (locale ou systémique), le mécanisme d'action, la voie
d'exposition ou de pénétration, le tissu ou organe affecté (sang, foie, système nerveux, rein...) , et
la nature de l'effet (irritant, cancérogène...).

a- La durée

Le toxique peut avoir une action immédiate (toxicité aiguë) ou bien tardive (toxicité
chronique).
La toxicité aiguë peut avoir lieu suite lors d’une administration unique, avec une dose
massive. Des relations quantitatives doses-effets sont établies (cf figure 1). Des mesures comme la
DL50 (ou Dlx), Clx ou CI X sont définies.









Figure 1 : Relation dose-effet

Attention cette courbe (dite monotone) n’est pas
valable pour toutes les substances toxiques.
Beaucoup de perturbateurs endocriniens suivent
une courbe effet-dose en forme de cloche à dans
ce cas « c’est la dose qui fait le toxique »



La toxicité chronique est caractérisée par des effets tardifs, suite à des
administrations (ou expositions) répétées, à des doses potentiellement très faibles. Les effets sont
sans seuil et peuvent être mutagènes, cancérigènes ou reprotoxiques (ex : perturbateurs
endocriniens, comme le bisphénol-A dans les biberons, les bébés étaient exposés quotidiennement à cette
molécule à répercussions = troubles hormonaux à l’adolescence ; il est aujourd’hui retiré du marché).

NB : « Périodes de vulnérabilité » ou « fenêtres d’exposition » des perturbateurs endocriniens = périodes
critiques de sensibilité durant le développement. Il s’agit souvent de périodes in utero, et les
conséquences peuvent n’apparaitre que très tardivement dans la vie de l’individu.

b- Effets locaux ou systémiques

Les effets locaux sont des effets immédiats au point de contact.
Les effets systémiques apparaissent sur un ou plusieurs organes après absorption et
passage dans la circulation sanguine du toxique.
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c- Effets immédiats ou retardés

Les effets immédiats se développent rapidement après une exposition unique (comme
l'empoisonnement au cyanure (celui-ci était utilisé comme « solution » de secours pour les résistants
lors de la Seconde Guerre Mondiale, pour éviter de parler s’ils étaient arrêtés par la Gestapo).
Les effets retardés apparaissent après plusieurs années après l'exposition initiale, comme
les effets cancérogènes.

d- Effets réversibles ou irréversibles

Les effets réversibles disparaissent après l'arrêt de l'exposition.
Au contraire, les effets irréversibles persistent, voire s'intensifient après arrêt de
l'exposition (comme les cancers) à traitement seulement symptomatique.

e- Effets morphologiques, fonctionnels et biochimiques

Les effets morphologiques sont souvent irréversibles : ils consistent à un changement
visible en microscopie de la morphologie d'un tissu. Un cas connu est celui de la nécrose.

Les effets fonctionnels correspondent aux changements des fonctions d'un organe. Ils sont
souvent réversibles.

Les effets biochimiques sont des modifications sans changements morphologiques
apparents. Il peut s'agir de l'inhibition d'un enzyme, par exemple.

f- Réactions allergiques ou idiosyncrasiques

Une réaction allergique est une réaction d'hypersensibilité de type I, soit une réponse plus
importante du système immunitaire vis à vis d'une molécule de l'organisme. Elle nécessite une
sensibilisation préalable au toxique. Une exposition ultérieure provoquera une allergie.

Une réaction idiosyncrasique est due à une sensibilité anormale d'origine génétique. Elle
est imprévisible et n'est pas reproductible en laboratoire.
Ex : réactions possiblement provoquées par anesthésiques généraux

4) LES PRINCIPALES CIBLES

L'intensité des réactions diffère selon les organes touchés. Cela peut être dû à :
- l'affinité plus ou moins grande d'un toxique pour un organe donné
- son mécanisme d'action
- la sensibilité de l'individu
- la présence/absence de mécanismes de bioactivation, de détoxification ou bien de cibles
moléculaires.


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Nb : le tissu adipeux n’est pas une cible à effets dangereux lors de l’exposition à des toxiques. Par contre,
il s’agit d’un très bon tissu de stockage donc lorsqu’un individu maigrit, il peut y avoir libération des
toxiques préalablement stockés dans les cellules adipeuses.
Nb : Les toxiques accèdent facilement les phanères : les cheveux sont de très bons indicateurs des
intoxications, avec en plus un datage possible !


Par exemple, les toxiques suivants ont une action plus intense à différents niveaux :
- les aflatoxines ont une action importante sur le foie : c'est l'hépatotoxicité.
- les venins sont hématotoxiques.
- les perturbateurs endocriniens ont une action reprotoxique.
- les irritants ont une toxicité cutanée, oculaire et parfois respiratoire.


II. LES ACTIONS DES TOXIQUES

1) PRINCIPE GENERAL

Un toxique fonctionne comme un médicament. Dans l'environnement, il est libéré par une
source, et transféré dans le milieu. L'organisme y est alors exposé puis il s’en suit :

- une phase toxicocinétique à le toxique est absorbé, distribué par le sang, biotransformé
et puis excrété.
- une phase toxicodynamique à production d’un effet toxique, aigu ou chronique













Figure 2 : Mécanismes d'action d'un toxique


L'effet toxique résulte d'interactions biochimiques entre différentes molécules et structures
de l'organisme. Le plus souvent, il est spécifique.
De plus, la toxicité dépend de nombreux facteurs, de la dose administrée, et des défenses de
l'organisme.






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2) LES PARAMETRES

La toxicité dépend de propriétés physiques et chimiques du toxique, des voies
d'introduction et/ou du mode d'exposition, de la quantité ingérée, les capacités de l’individu à
transformer la molécule ainsi que les cibles biologiques, et les capacités de l'organisme à
neutraliser ces substances.
Les toxiques peuvent avoir une action directe ou indirecte.
Les cibles sont en général des macromolécules cellulaires : des protéines, des lipides ou des
acides nucléiques.

3) DES ACTIONS DIFFERENTES SELON LE TYPE DE TOXIQUE

a- Électrophiles

Ils ont une durée de vie très courte et se fixent sur de nombreuses macromolécules. Ces
substances sont très réactives, ayant soit des charges positives partielles (non ioniques) récupérées
d'une protéine ou de l'ADN (cf figure 3), soit des charges totales (cationiques) avec un atome déficient
en électron.



Figure 3 :
Exemples de
molécules
électrophiles






Ces électrophiles sont souvent issus
d'une réaction de phase I, via le
cytochrome P 450 ou grâce à l’intervention
d'autres enzymes (comme c'est le cas pour
l'éthanol). Ils peuvent aussi (plus
secondairement) être issus de réaction de
phase II (cf figure 4).





Figure 4 : Mécanismes de formation des métabolites toxiques
Le paracétamol, par exemple, est transformé au niveau du foie en un métabolite réactif, via
le cyt P 450. Il n'existe pas d'enzymes pour éviter sa toxicité : c'est une hépatotoxicité.
La dose toxique est de 4g/j pour un homme de 60 kg. Si on augmente la dose administrée, il y
a un déplacement d'équilibre vers la toxicité hépatique. (cf figure 5)
à Ainsi, prenez garde à l'abus de doliprane les lendemains de boom....
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Figure 5 : Formation de
quinoneimine (ex :
paracétamol)
















Un autre exemple est la présence d'aflatoxine dans les fourrages (souvent produite par les
moisissures, dont les mycotoxines) ou dans les cacahuètes… (attention aux apéro hebdomadaires ..).
Dans certains pays, comme en Ukraine, l'alimentation est contaminée par les mycotoxines : la
population est exposée tous les jours à l'aflatoxine (exposition chronique) à de faibles doses. Cela peut
entraîner des cancers du foie : l'aflatoxine est dégradée en suivant le métabolisme décrit à la figure 6.
Il y a formation d'époxyde, et une bioactivation de l'aflatoxine B1.

Figure 6 : Métabolisme et toxicité de l'Aflatoxine B1

















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b- Les radicaux libres

Ce sont des espèces chimiques très instables et contenant un ou plusieurs électrons non
appariés et se fixent ainsi sur tout ce qu'il y a autour. Ils sont issus du métabolisme et ont une
durée de vie très courte. Ils se forment si une liaison covalente est coupée (cf figure 7).





Figure 7 : Exemple de
formation d'un radical libre
: le tétrachlorure de
carbone

N.B : Ce radical détruit les
lipides des membranes
cellulaires.



Ces radicaux libres peuvent également être formés par réduction, comme c'est le cas pour le
paraquat (cf figure 8). Le paraquat est un herbicide qui n'est plus utilisé (car certains agriculteurs
l'utilisaient pour se suicider). Cela générait des insuffisances respiratoires par la formation d'autres
espèces radicalaires : les espèces réactives de l'oxygène.

















Figure 8 : Formation par réduction

Ils peuvent aussi être formés suite à une oxydation pour les espèces réactives de l'oxygène,
comme l'anion superoxyde, peroxyde d'hydrogène et le radical hydroxyle.

Les espèces réactives de l'oxygène sont des espèces chimiques radicalaires ou non très
réactives.
L'anion superoxyde, vient d'une source endogène : il est oxydé par cyt P450 (qui est alors réduit)
dans la chaîne respiratoire mitochondriale Il peut aussi provenir de sources exogènes, comme des
toxiques qui subissent des cycles redox. (cf figure 9).
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Figure 9 : Mécanisme de formation l'anion superoxyde

Le peroxyde d'hydrogène, H2O2, provient de la dismutation de O2-. C'est une réaction
spontanée, ou qui peut être catalysée par les superoxydes dismutases : il y a oxydoréduction entre deux
molécules de O2- :




Le radical hydroxyle provient de la dégradation de H2O2 selon les réactions suivantes :



















c- Les autres

Toutes les autres molécules « non réactives », soit celles qui ne sont ni radicaux libres ni
électrophiles, vont pouvoir interagir directement avec les cibles.

4) LES PRINCIPALES CIBLES

Les cibles sont préférentiellement des macromolécules : soit des acides nucléiques, soit des
lipides, ou bien encore des protéines. Ces dernières peuvent être des protéines structurales, des
enzymes, des transporteurs ou bien des récepteurs.
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MECANISMES D’ACTION DES TOXIQUES
Les interactions entre ces molécules et le toxique peuvent être de trois types :

- Non spécifiques (liaison de Van der Waals, donneurs ou accepteurs de protons) à à l'origine d'effets
non spécifiques : c'est la toxicité de base.
- Spécifiques (interactions ioniques, donneurs/accepteurs de protons) à à l'origine d'effets
spécifiques, comme la fixation à un récepteur, ou une inhibition enzymatique.
- Liaisons covalentes à créant des effets réactifs, comme l'altération d'une membrane ou de
l'ADN.

Figure 10 :
Récapitulatif des
différentes
interactions














5) ATTEINTES MOLECULAIRES

a- Modifications fonctionnelles

→ Inhibition des protéines :
Les atteintes fonctionnelles
consistent essentiellement en l'inhibition
de certaines protéines ; les substances
étant des antagonistes ou des inhibiteurs
des enzymes.

Ex : l'inhibition de la synthèse de
l'hème par les métaux lourds, comme le
plomb (saturnisme). Le plomb se lie à un
enzyme intervenant dans la structure de
l'hémoglobine. Cela est à l'origine de
troubles neurologiques chez les enfants et
de forte anémie. C'est une interaction
spécifique. (cf figure 11)

NB : on peut diagnostiquer le
saturnisme en mettant en évidence les
précurseurs des enzymes inhibées à
biomarqueurs précoces Figure 11 : Mécanismes d'action du Plomb

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UE Pharmacie et toxicologie générales – Module Toxico – CM1 – RHL

MECANISMES D’ACTION DES TOXIQUES
Certaines enzymes peuvent également perturber le transport de l'oxygène.
Le premier cas est celui du monoxyde de carbone, qui se fixe sur l'hémoglobine, en formant la
carboxyhémoglobine. Cela diminue la capacité du transport d'oxygène du sang et crée des
interférences avec la libération tissulaire d'oxygène. L'affinité du CO pour l'hémoglobine est 240 à
250 fois supérieure à celle de l'oxygène. Cette liaison est réversible par un apport en oxygène, afin
de déplacer l'équilibre à si l'intoxication est grave, il faut administrer du dioxygène à très forte
pression afin de déplacer le monoxyde hors de son site de fixation.






Le deuxième cas est celui des agents met-hémoglobinisants. La Met-hemoglobine (notée
MetHb) provient de l'oxydation du Fe ferreux de l'hémoglobine en Fe ferrique, incapable de
transporter du dioxygène. Cela est à l'origine de cyanose, soit une coloration gris ardoise de la peau.


Figure 12 : Liste des agents methémoglobinisants
















Certaines substances peuvent également inhiber des protéines. Cela peut avoir des
conséquences plus ou moins néfastes. C'est le cas des bloqueurs de canaux ioniques, comme la
tetrodotoxine, toxique se trouvant dans certains poissons. Il empêche l'entrée de sodium dans la
cellule. Cela déclenche une paralysie, suivie du décès. (cf Figure 14)



Figure 14 :
Mécanismes d'action
de la tetrodoxine





D'autres molécules sont des poisons mitotiques : elles inhibent la polymérisation ou
dépolymérisation du fuseau mitotique. C'est le cas des taxanes, des vincalcaloides...

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UE Pharmacie et toxicologie générales – Module Toxico – CM1 – RHL

MECANISMES D’ACTION DES TOXIQUES










Figure 15 : Exemples de poisons mitotiques

→ Activation des récepteurs :


Quelques fois au lieu d'inhiber des molécules,
les toxiques vont activer les récepteurs, et mimer
ainsi les ligands endogènes, comme les
hormones.
C'est le cas des perturbateurs endocriniens.
Ceux-ci vont augmenter ou inhiber la biosynthèse
des hormones. Ils vont ensuite influencer les
liaisons aux protéines de transports, par
compétition ou bio-disponibilité. Le
métabolisme intracellulaire va aussi subir leur
influence, par inhibition des enzymes ou l'absence
de catabolisme des perturbateurs endocriniens. Ils
vont concurrencer les hormones naturelles pour la
liaison aux récepteurs. La dernière étape (soit la
liaison du complexe récepteur-hormone à l'ADN, le
recrutement de la machinerie transcriptionnelle et
l'expression spécifique de gènes) peut être inhibée
ou activée par ceux-ci.



Figure 16 : Lieu d'influence des perturbateurs endocriniens

Ainsi, aux États-Unis, un mélange de DDT (un insecticide très utilisé dans les années 70-80) a
contaminé le Lac Apopka en Floride dans les années 1980.Cela a entraîné des problèmes de
reproduction chez les alligators : les mâles souffraient de malformations génitales, comme des
micropénis. Naturellement, les bons œufs sont très eu présents, mais à cause de ce pesticide, il ne
restait que moins de 10 % d'éclosion parmi les œufs restants. Actuellement, il n'y a plus de traces de
pesticides dans l'eau, mais les organes sexuels souffrent toujours de dysfonctionnement.

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UE Pharmacie et toxicologie générales – Module Toxico – CM1 – RHL

MECANISMES D’ACTION DES TOXIQUES
Un autre exemple est celui du soja, qui a de nombreuses propriétés œstrogéniques à cause de
certains pesticides comme le Bisphénol A, qui a été retiré du marché. Cela entraînait des problèmes
de reproduction, des malformations des organes reproducteurs, des modifications du
développement intellectuel si une exposition a lieu pendant la grossesse. C'est également le cas
d'autres pesticides ou détergents.

De plus, dans les années 70, l'utilisation massive de peintures antisalissures à base de
composés organostanniques tels que le TBT (biocide efficace évitant la fixation d'organismes sur les
coques de bateaux) a été responsable de la masculinisation des mollusques marins femelles et de la
déformation de coquille. Les effets toxiques apparaissent même si les doses sont minimes. Cela a
causé la diminution des populations de gastéropodes. Cette peinture a été interdite en 2003.

De même, certains produits industriels sont utilisés depuis 1930 comme additifs dans les
peintures, pour les encres et les apprêts destinés aux revêtements muraux, mais ont été interdits
progressivement (en 1975 en France). En effet, ces molécules ont été responsables de l'inversion
sexuelle chez certaines tortues, à cause d'une exposition pendant le développement dans l'oeuf. Ce
sont des polluants persistants : il y a 209 congénères semblables, qui ne diffèrent que par le nombre
et la position des atomes de chlore fixés sur la molécule.
Une autre molécule qui mime les ligands homogènes (et qui n'est pas un perturbateur
endocrinien) est la cocaïne. Elle bloque le transporteur de la dopamine, et inhibe le recaptage de la
dopamine. (cf figure 17)





















Figure 17 : Cocaïne et son action

b-Modifications structurales

Les toxiques peuvent modifier structuralement les molécules, les altérant.

→ Altération des protéines

Ils peuvent, tout d'abord, altérer les protéines en les oxydants. Il y a alors la mise en place
de pots avec d'autres protéines et des fragmentations de liaisons peptidiques. Cela entraîne une perte
de fonction, voire une dénaturation, ce qui crée des agrégats intracellulaires toxiques.
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UE Pharmacie et toxicologie générales – Module Toxico – CM1 – RHL

MECANISMES D’ACTION DES TOXIQUES
Il peut y avoir aussi création d'antigènes, comme pour le gaz anesthésique halothane. Les
personnes le métabolisaient en un produit allergène, qui, en se fixant sur des protéines, devenait un
Ag. Cela était à l'origine de réactions allergiques graves et de décès. (cf figure 18)




Figure 18:Métabolisme de l'halothane

















→ Les radicaux libres

Les radicaux libres sont sources de nombreuses modifications structurales. Des effets moléculaires
entraînent un stress oxydant (cf Biochimie). Ils peuvent provoquer des déshydrogénations sur :
- des lipides : qui deviennent alors des radicaux lipidiques, ou subissent des peroxydations.
- des protéines : qui entraînent des pontages
- de l'ADN : avec cassures de brins.
Il y a également des ruptures de liaisons covalentes, concernant les lipides et l'ADN.

→ Altération des lipides

L'altération des lipides (aussi appelée peroxydation lipidique), est un mécanisme en chaîne de
dégradation des acides gras membranaires, conduisant à la formation d'hydroperoxydes (ROOH)
instables, responsables de la diminution de la fluidité membranaire.
Tout commence par une initiation , soit la transformation d'un lipide en radical libre. S'en
suit ensuite une série de réactions en chaîne, appelée propagation, jusqu'à la phase de terminaison
: qui est soit l'association avec une vitamine E, soit l'association de radicaux en composés inactifs. (cf
figure 19)
Cela entraîne une altération du fonctionnement des membranes, des dépôts lipides
oxydés dans les vaisseaux ou les tissus âgés, et la genèse de dérivés carcinogènes. Il peut y avoir
réparation par les glutathion peroxydases.







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UE Pharmacie et toxicologie générales – Module Toxico – CM1 – RHL

MECANISMES D’ACTION DES TOXIQUES

Figure 19 : Peroxydation lipidique


→ Altération de l'ADN

Des altérations de l'ADN peuvent avoir lieu, via les électrophiles notamment. Ils mettent en
place des liaisons covalentes avec les atomes nucléophiles, et forment ainsi des adduits ou mettent
en place des alkylations. (cf figure 20).

Figure 20 : Exemple d'altérations de l'ADN par des électrophiles


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MECANISMES D’ACTION DES TOXIQUES

Les radicaux libres oxygénés altèrent également l'ADN, en cassant les brins, mettant en
place des pontages ou en oxydant les bases.
La figure 21 résume bien les différentes actions que peut avoir un toxique et ses différents
niveaux d'action :

Figure 21


III. LES MECANISMES DE DEFENSE

1) LES ENZYMES DE PHASE II

Ils permettent à l'organisme de se défendre contre les électrophiles en détoxifiant la
molécule en se conjuguant au glutathion de façon spontanée, ou catalysée par les GST.
L'exemple suivant (cf figure 22) est à connaître : le glutathion est un tripeptide formé par
la cystéine, le glycine et de l'acide glutamique (il est abrégé GSH). La cystéine permet de maîtriser le
métabolite réactif. Lors d'une intoxication au paracétamol, il faut donner de la cystéine, qui va
permettre la synthèse de glutathion et de neutraliser les métabolites réactifs.




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MECANISMES D’ACTION DES TOXIQUES


Figure 22 : Rôle et action du glutathion


2) REACTIONS ENZYMATIQUES SPECIFIQUES

Autre que le glutathion, il y a parfois des systèmes spécifiques qui permettent la détoxification
aux électrophiles, comme les époxydes hydrolases ou les aldéhydes déshydrogénases.






Figure 23 : Autres mécanismes de
détoxification



















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MECANISMES D’ACTION DES TOXIQUES

Il existe également des systèmes enzymatiques qui permettent de lutter contre les
espèces réactives de l'oxygène, en empêchant la formation du radical hydroxyle, qui est l'espèce
la plus réactive.




















Figure 24 : Exemple de systèmes enzymatiques, permettant de lutter contre les espèces réactives de
l'oxygène

Ces systèmes permettent aussi de réparer l'ADN en :
- réparant directement les lésions,
- réparant par excision de base,
- réparant par excision de nucléotides.

3) SYSTEMES NON ENZYMATIQUES

En dehors des enzymes de phase II ou des réactions enzymatiques spécifiques, il existe
d'autres protéines de défense. Ainsi, les pompes à efflux permettent de défendre le système
nerveux central chez les Colley, en bloquant le passage à l'ivermectine. (cf figure 25)



Figure 25 :
Exemple des
pompes à efflux












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MECANISMES D’ACTION DES TOXIQUES

De même, ces systèmes permettent de détoxifier des radicaux libres. C'est le cas des anti
oxydants et pièges à radicaux libres, comme la vitamine E (qui est lipophile et membranaire) et la
vitamine C (hydrosoluble et cytosolique). Les vitamines utilisées contre une intoxication sont
ajoutées thérapeutiquement dans l'organisme.



Le glutathion permet la même détoxification (c'est un tripeptide présent dans toutes les cellules).




CONCLUSION

Un xénobiotique, une fois dans l'organisme, peut avoir une action toxique directe ou
indirecte (s’il a été métabolisé avant). Il entre en interaction avec des macromolécules, et peut
ensuite générer différents effets et avoir des conséquences diverses.






























Figure 26 (schéma bilan) est à connaître, et à savoir illustrer avec quelques exemples.
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REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

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LA TOXICITE AIGUE ET A COURT TERME, MECANISMES DE TOXICITE


Professeur : Philippe BERNY Le 03.04.2017
Preneuses : Mathilde MENNETREY et Alicia NURIT


CM 2 :
LA TOXICITE AIGUE ET A COURT
TERME, MECANISMES DE TOXICITE


INTRODUCTION

La toxicité aiguë est la toxicité qui sert le plus en médecine vétérinaire, notamment dans les
étapes les plus élaborées (comme en cancérogenèse). C'est la toxicité la plus connue et la plus utilisée en
médecine vétérinaire.
Il faut tout d'abord connaître la nature du danger que le produit présente (le risque), ainsi que ses
caractéristiques. Les différentes substances sont ensuite catégorisées : cela est difficile mais indispensable
cependant. Il est enfin important de connaître les cibles toxicologiques (les organes cibles) et de réaliser
une évaluation de bénéfices/risques (cf Pharmacologie) de la substance. En effet, la substance active peut
avoir un effet toxique.
Par exemple : Concernant les résidus sur les animaux de rente, il existe des risques pour le
consommateur et donc une toxicité pour l’homme.




Au début du seizième siècle, Paracelse, pose un principe, souvent
vérifié en toxicologie aiguë : « Sola dosis fecit venenum », ou bien
encore : « Tout est poison et rien n'est poison, seule la dose fait le
poison ». Attention, il y a des domaines de la toxicologie ou cela ne
marche pas du tout. Le cancer induit par une substance n’est pas
strictement lié qu’à la dose : la dose est un facteur de risque mais ce n’est
pas le seul facteur.








Dans ce chapitre, nous verrons les bases de la toxicologie aiguë ainsi que ses mécanismes, les
méthodes expérimentales utilisées pour l'étudier, ses facteurs de variation ainsi que les différentes
applications réalisées.

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I. LES BASES DE LA TOXICOLOGIE AIGUË A COURT TERME

1. QUELQUES DÉFINITIONS

La toxicité aiguë est la toxicité d'une substance après une exposition unique ou répétée sur un
court laps de temps =environ 24h.

Une intoxication aiguë est l'ensemble des troubles cliniques et para-cliniques (hématologiques,
immunologiques, microbiologiques...) résultant de l'exposition accidentelle ou non à un toxique.
Par exemple, lorsqu'un chien s'empoisonne avec de l'anti-limace (appelé encore métaldéhyde) qui
est un convulsivant, il va tout d'abord avoir de la fièvre, va ensuite vomir et avoir des convulsions. Il finira
par mourir.

Les voies d'exposition sont les voies par lesquelles les animaux et les humains sont potentiellement
exposées au toxique.

Les principales voies d'exposition sont :
- la voie orale : elle permet le calcul de la DL 50. La biodisponibilité va varier en fonction du contenu du tue
digestif.
- la voie cutanée (dans ce cas, le propriétaire et l'animal peuvent être exposé).
- la voie oculaire
-la voie respiratoire (inhalation) : celle-ci est de plus en plus courante avec les soucis environnementaux.
Les molécules gazeuses sont en général très petites et passent rapidement dans le sang. Leur cinétique est
donc importante.
Par exemple, certains gaz toxiques (comme le dioxyde de soufre ou le monoxyde de carbone) sont libérés
par la putréfaction des algues vertes en Bretagne. Leur inhalation provoque la mort de chevaux et
d'animaux sauvages.
- par voie intraveineuse : cette voie est uniquement utilisée pour les médicaments. La biodisponibilité est
alors de 100 %. La toxicité est alors appelée toxicité intrinsèque (elle est donc maximale), vu que le produit
est directement dans le système circulatoire. C'est une voie d'urgence efficace mais dangereuse.
-
Il existe d'autres voies d'exposition moins courantes : la voie intramusculaire (qui a une cinétique proche de
la voie cutanée) et la voie intrapéritonéale (à travers le péritoine).

2. LES MECANISMES DE LA TOXICITE A COURT TERME

Les substances considérées comme toxiques peuvent être irritantes et caustiques, entraîner une
toxicité d'organes ou de systèmes, parfois en modifiant le métabolisme de base. Elles ont des effets
variables.

a- Substances irritantes ou caustiques

• Une substance caustique est une substance qui attaque et détruit les tissus organiques. Les
acides forts (comme l'HCl) et les bases fortes (eau de javel, ammoniac...) en sont : ils sont à
l'origine de lésions avec pertes tissulaires, ainsi que de destructions cellulaires. Ces mêmes
substances diluées deviennent irritantes.

Une substance irritante est une substance qui provoque une inflammation légère. Les bases et les acides
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faibles, les oxydants et les réducteurs puissants, les tensio-actifs et les substances altérant les bicouches
lipidiques (comme les savons, les lessives, les hydrocarbures et les huiles essentielles) dilués sont des
substances irritantes pour la peau et les muqueuses.

àToutes ces substances causent des dégradations cellulaires, et entraînent une réaction
inflammatoire classique de l'organisme. Celles-ci se traduisent par une forte production de
prostaglandines, de leucotriènes et de médiateurs de l'inflammation. Cela produit une réaction
caractéristique et prévisible, caractérisée par ces quatre mécanismes récurrents, basés sur la structure
chimique de toute substance: rougeur, douleur, chaleur, tumeur.

b- Toxicité d'organes ou de systèmes

Certaines substances ont des modes d'action spécifique.
Ces actions peuvent être :

- neurologiques : elles mettent en jeu les récepteurs et les neurotransmetteurs centraux (GABA, canaux
chlore, Ca...) ou périphériques (les cholinestérases).
- cardiaques

- thyroïdienne

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Exemple du canal GABA : Le GABA (ou acide gamma- aminobutyrique) est le principal
neurotransmetteur inhibiteur du cerveau. Il se fixe sur les récepteurs GABA-A (canaux ioniques des
membranes des neurones). Ces récepteurs sont constitués de cinq sous-unités glycoprotéiques pouvant
interagir avec certaines substances (comme l'Ivermectine ou le Diazépam ou les alcools), qui vont augmenter
l'effet GABA, et donc l'effet inhibiteur. Une trop grande augmentation de l'effet GABA peut être risquée, et
causer des lésions cérébrales.

Tous les organes peuvent être concernés (foie et rien préférentiellement car étant des organes
filtres, mais aussi le cœur, les poumons....). Cela peut toucher des systèmes (reproducteurs, sanguin...). La
majorité des effets sont réductifs.

La majorité des substances ont des organes cibles, sur lesquels elles vont agir préférentiellement.
Les deux organes les plus sensibles sont le foie (qui est le premier filtre) et le rein. Ce sont les organes
majeurs du métabolisme.

Les poisons mitotiques vont agir sur les microtubules, en bloquant leur polymérisation ou leur
dépolymérisation. : les divisions cellulaires sont alors bloquées. Ils sont utilisés lors d'une forte
multiplication cellulaire, et dans des cas de tumeurs cancéreuses par exemple.

Certains organes vont également être plus sensibles que d'autres à un facteur. Une carence en
dioxygène, par exemple, va entraîner une vasoconstriction, ce qui aura des conséquences considérables au
niveau cardiaque, cérébral et rénal.

Les métaux lourds peuvent agir également spécifiquement sur certains organes, en étant stockés ou
absorbés, par l'intermédiaire de certaines protéines : les métallothionéines, la kanamycine.
Certains métaux, comme le Plomb ou le Strontium, auront une affinité particulière pour les os, en
prenant la place du Calcium. Cela peut être à l'origine de rachitisme ou d'hypocalcémie.
Cela est généralisable pour d'autres substances : certaines auront une affinité tissulaire plus développée
que d'autres.

c. Altérations du métabolisme

Les molécules toxiques peuvent agir également sur le métabolisme, en l'altérant. Elles peuvent agir
sur les enzymes, en modifiant le métabolisme énergétique, ou en agissant sur la cellule directement.

àCes substances peuvent se fixer sur certaines protéines et donc sur certaines enzymes. Cela peut
les altérer ou les inhiber, ou bien les induire. Les modifications des enzymes influent la dégradation des
substances toxiques ou autres, en les ralentissant ou bien en les facilitant.

àLe métabolisme généralement le plus altéré est le métabolisme énergétique. Ces substances
peuvent causer des troubles du métabolisme des glucides, des lipides et des protéines.

àLes substances toxiques peuvent également agir sur la cellule. Une des premières conséquences
possibles est le stress oxydant. Suite à une hyperoxydation, des molécules de O2• radicalaires sont
produites. Des réactions en chaîne ont alors lieu, altération les doubles liaisons, et entraînant la lyse des
membranes des organites ou de la cellule : c'est la peroxydation lipidique. Cela causera un
dysfonctionnement cellulaire ou alors la mort de la cellule.

à Certaines substances peuvent interagir avec l'ADN, en créant des liaisons covalentes. Ces adduits
peuvent avoir des effets mutagènes, cancérogènes, tératogènes et immunotoxiques.
Il peut y avoir des modifications au niveau de la réplication de l'ADN ou même de la transcription de l'ARN.

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II. SCHÉMAS EXPÉRIMENTAUX ET EXPLOITATION DES RÉSULTATS


1. SCHÉMA GÉNÉRAL

Les études de la toxicité aiguë suivent un schéma général. Les différentes voies d'exposition sont
testées. Les animaux sont exposés pendant 24h maximum, et les effets sont évalués sur 14 jours.

àElles permettent de d'estimer différentes doses létales, dont la DL 50 (soit la dose létale pour
laquelle un animal sur deux meurt). La CL 50 peut également être déterminée : il s'agit de la concentration
létale.

àIl existe différents types d'études.

• le Range Finding : le but est de déterminer les doses létales. Les études sont menées par des
lots de deux animaux par dose. Une première dose est testée, et les résultats sont observés.
Si un animal meurt, la dose ra-administrée ultérieurement sera inférieure. Si rien ne se
passe, la dose sera augmentée.


• une étude statistique a ensuite lieu. Les études sont menées sur différents lots, avec 10
animaux par lot. Au total, il faut qu'il y ait autant de mâles que de femelles, ainsi qu'un lot
témoin.

è L'objectif de ces études est d'obtenir une courbe dose-réponse (soit dose-mortalité).



Quatre doses létales peuvent être définies :
- la dose seuil, ou D0 = « dose qui commence à tuer des animaux »
-la dose létale tolérable (par l’espèce en question) , ou DLT en-dessous de la DL0
- la DL100 (pas très précise car elle se situe au niveau de l'asymptote)
- la DL50 = point d’inflexion de la courbe, très précis. Pour toute substance, il faut la calculer : la DL 50 est une
valeur purement statistique et non une valeur absolue intangible. La dose létale seuil est très difficile à
estimer


Il existe des limites à ces études. Ainsi, lorsque la DL 50 est supérieure à 2000 mg/kg, les études sont
arrêtées. Ide plus, il y a un manque d'informations : les organes cibles ne sont pas étudiés.


Ø Dans le cas ci-dessous, le produit B a une DL 50 supérieure à celle du produit A, alors que c'est
l'inverse pour la dose létale seuil (D0). La marge de sécurité de B est plus importante que
celle de A car sa courbe s’étale beaucoup plus, il y aune marge plus importante avant
d’arriver à la DL50/.


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Ø L'intensité des effets de A est plus importante que celle de B : cela se repère par rapport à la
pente de la droite. Plus celle-ci est forte, plus cela signifie que le nombre de morts augmente
d'un coup, et que plus l'intensité des effets est importante.




2. Irritation locale et sensibilisation

L'irritation locale est souvent liée à une exposition par voie dermale ou oculaire. Son mode d'étude
est différent du schéma global, étant donné qu'elle entraîne rarement une mortalité.
Pour les étudier, on utilise des modèles standardisés in vivo, sur des lapins, par exemple. On leur
administre le produit par voie cutanée sur leur peau rasée, ou bien par voie oculaire par instillation.
L'application est limitée dans le temps (moins de 72h). On réalise ensuite un score de réponse des animaux:
- pour la voie cutanée : érythème, œdème, prurit, extension et réversibilité.
- pour la voie oculaire : larmoiement, rougeur, lésions cornéennes et réversibilité.


Ces réponses sont ensuite classées selon des règles fixes (Xi R 36, R37).
Cependant, ce sont des tests douloureux pour les animaux. Ils ont donc de plus en plus abandonnés,
et remplacés par la réalisation de tests ex vivo/in vitro. Par exemple, pour étudier les irritations oculaires, des
cornées d'animaux abattus (et qui étaient en bonne santé) sont utilisées : les effets sont étudiés sur 24h ou
48h. De la peau reconstituée peut également remplacée les tests in vivo.

La sensibilisation est difficile à mettre en évidence et à mettre en place, car elle est imprévisible et
individuelle. Le modèle animal spécifique utilisé est le cobaye, car il est « trop prédictif » : il permet
d'exprimer des réactions individuelles en collectives. Expérimentalement, la réaction est initiée par une
exposition plus ou moins répétée mais avec des intervalles de temps de plusieurs jours. La réaction
déclenchante a lieu après quelques semaines. Des mesures de la réaction ont lieu, par exemple des mesures
de la réaction cutanée et puis généra le. Une échelle de codification a lieu. Les substances sont ensuite
classées selon le classement R 43, en indiquant sur le produit que celui-ci peut être « potentiellement
allergisant ».

3. Exploitation des résultats et DL 50

L'intérêt est de déterminer la DL 50. Elle peut être obtenue grâce aux courbes dose-réponse obtenues
précédemment. D'autres techniques existent également.
La DL 50 peut être déterminée pour différentes voies d'exposition : par voie per os (PO), par voie intraveineuse
(IV) ou par voie cutanée. Les rapports DL 50 PO/IV et DL 50 Dermale / PO donnent des indicbbations sur
l'absorption orale et cutanée.

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Tableau 1. Comparaison de DL 50 de différentes substances

















La DL 50 est utilisée également pour comparer la toxicité de certaines substances. Ces
comparaisons seront utilisées pour le classement des substances (cf IV.2).
Une autre utilisation de la DL 50 est la mise en place des marges de sécurité. Pour cela, les
courbes d'efficacité et de mortalité sont comparées. Plus les courbes sont éloignées, plus la marge de
sécurité sera importante. La courbe d'efficacité donne la DE 50, qui est l'efficacité thérapeutique sur 50 %
des animaux, soit la dose efficace 50.
Un index thérapeutique est calculé = DL 50 / DE 50. Plus il est élevé, plus la marge de sécurité est
grande.

III. VARIATIONS DE LA TOXICITE A COURT TERME

1. EN RELATION AVEC LES CONDITIONS D'EXPOSITION ET AU PRODUIT

Selon la voie d'exposition, la forme galénique du produit et les caractéristiques physico- chimiques
de celui-ci, la toxicité varie. La voie d'administration (pour les médicaments) et la voie d'exposition (pour les
toxiques) influencent la biodisponibilité, et donc la toxicité probable d'une molécule.

àLes effets peuvent être locaux (œil, peau) ou systémiques (exposition par voie orale ou par un
autre passage systémique). Ex : un irritant sur la peau : locale, ingéré : systémique.

àIls peuvent irréversibles, comme lors de mutations, de destructions de neurones par des
cholinestérases. Certaines actions sont cependant réversibles grâce à la production d'enzymes. La réversibilité
dépend des mécanismes de réparation, de la durée et des caractéristiques de l'animal.

àIls peuvent également être immédiats ou retardés (soit minimum 48h après l'ingestion, donc
chronique).

àLes effets peuvent être biochimiques, fonctionnels et morphologiques.

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Les facteurs de variation dépendent de :

à la forme chimique :
-Sels ou esters : formes rapides ou retard
-Forme chimique et ph.
Ex : pour déboucher une canalisation on met une base forte.

àla forme galénique
-Forme retard/rapide

àFormes à relargage programmé

2. FACTEURS LIES AUX ORGANISMES VIVANTS

àFacteurs Liés à l’animal
-espèce : rougeurs et autres..
Souvent un comportement alimentaire différent, une digestion différente et un métabolisme différent.

-race : bien connu chez les animaux domestiques (chien et chat).
Par exemple : Colleys et Ivermectine.

-sexe : beaucoup plus rare, sauf en gestation et lactation.

-âge : groupes à risque- nouveaux-nés, enfants, vieillards
Ex : Malathion : antiparasitaire externe. Il y a des différences de DL50 car les enzymes dépendent de l’âge du
sujet, plus ou moins efficaces selon l’âge

3. FACTEURS LIES A L’ENVIRONNEMENT

àFacteurs Liés à l’environnement :

Ø Conditions d’entretien ou de vie des animaux :

§ Confinement, isolement
§ Température, hygrométrie : une baisse de température augmente la toxicité des insecticides
pyréthrinoides.
§ Alimentation : un défaut d’abreuvement augmente la toxicité du sel.

Ø Stress : Le stress modifie les conditions métaboliques, ce qui modifie la toxicité. Cela n'est pas toujours
visible. Ainsi, lors de manipulations dans le cadre de tests sur des beagles en chenil, les expériences étaient
toujours réalisées dans une même salle. Un jour, les chiens ont été mis dans une autre salle. Le transport a
entraîné une augmentation du double de la glycémie.

Ø Présence de plusieurs toxiques simultanément :

§ des effets additifs : les substances ont des effets similaires qui s'additionnent. Cela est le cas pour des
substances de la même famille : pour les désinfectants, les antibiotiques, les anti-inflammatoires qui ont
un effet ulcérigène...
Par exemple, un chien peut s'intoxiquer au methaldéhyde, et manger d'autres produits qui vont amplifier
l'effet du premier.

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§ des effets synergiques : les effets se potentialisent, se multiplient. Une substance A va favoriser la
pénétration ou l'action d'une autre substance B. Ainsi des anesthésiques peuvent multiplier la toxicité de
certains insecticides. De même, le Zn2+ et le Cu2+ sont mélangés dans les pédiluves des bovins pour
combattre les bactéries. Par contre si ces substances sont rejetées dans des milieux aquatiques, le
mélange est extrêmement toxique pour les poissons.

§ des effets antagonistes : les effets des substances s'annulent partiellement. C'est le cas de certains
antibiotiques qui s'inhibent mutuellement.

L'effet cocktail (soit l'effet de plusieurs substances mélangées) est extrêmement difficile à prévoir. Au delà de
deux, il est presque impossible d'anticiper les interactions.


IV. PRINCIPALES APPLICATIONS

L'étude de la toxicité des substances a de nombreuses applications, pour le classement des substances
mises sur le marché, lors de l'élaboration des dossiers AMM, et lors de certaines extrapolations. Cela
s'applique à toutes les substances chimiques des médicaments, aux produits phytosanitaires, aux produits
chimiques de base.


1. CLASSEMENT DE MISE SUR LE MARCHE

Un classement universel existe (qui était valable jusque 2008). Il y a des indications spéciales pour les
toxicités orales ou dermales, qui dépend des valeurs de la DL 50 :
- si la DL 50 est inférieure à 25 mg/kg pour la voie orale ou à 50 mg/kg par voie dermale : le produit est classé
T+.
- si la DL 50 est inférieure à 200 mg/kg pour la voie orale ou à 400 mg/kg par voie dermale : le produit est
classé T.
- si la DL 50 est inférieure à 2000 mg/kg : le produit est classé Xn.
-
Des phrases de risque montrent les différentes réponses graduelles qui peuvent exister.
Pour les produits irritants, le produit est classé Xi, selon l'intensité et la réversibilité des lésions.
Pour la sensibilisation, la classification se fait en supra.









Figure : Classification
ancienne de la toxicité
des substances

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Une nouvelle classification a été mise en place.

La toxicité pour les substances par voie orale et dermale suit cette classification :
- si la DL 50 est inférieure à 5 mg/kg par voie orale et 50 mg/kg par voie dermale, la substance est classée en
catégorie 1, en H300.
- si la DL 50 est inférieure à 50 mg/kg par voie orale et 200 mg/kg par voie dermale, la substance est classée
en catégorie 2, en H300.
- si la DL 50 est inférieure à 300 mg/kg par voie orale et 1000 mg/kg par voie dermale, la substance est
classée en catégorie 3, en H301.
- si la DL 50 est inférieure à 2000 mg/kg, la substance est classée en catégorie 4, en H303.
De même, il existe des phrases de risque, les substances pouvant être nocives ou mortelles parfois en
cas d'ingestion.
Pour les irritations, les substances sont classées de la même façon que précédemment.

Figure 12 : La nouvelle classification chimique




2. DOSSIER AMM

Les dossiers d'AMM concernent les médicaments, les produits phytosanitaires et les produits
chimiques, les biocides.
Il y a d'abord une évaluation de données sur les substances actives pures (SA), via le classement.
Les produits formulés sont ensuite évalués grâce à des protocole identiques, qui utilisent le « produit
commercial » soit sous la forme sous laquelle il sera vendu et disponible.
Ces tests permettent d'obtenir des données de base pour l'évaluation du risque. La formulation
modifie considérablement les données de la substance active pure.

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Figure 13 : Exemple de
différences entre la SA
et des produits dérivés










3. EXTRAPOLATIONS

Les extrapolations présentent des difficultés pour certains modèles, à cause des différences
interspécifiques et des différences entre le laboratoire et le terrain. De plus, ces modèles sont
insuffisants, par rapport aux réversibilités et aux effets des substances au long terme. Les données
toxicologiques de base sont très utilisées, mais il fat avoir du recul par rapport à celles-ci.


CONCLUSION


La toxicité aiguë est un élément d'information incontournable. C'est une base de comparaison
entre les produits : par rapport aux substances actives, aux produits commerciaux, et aux différences entre
les rongeurs et les autres espèces.
Ces données sont cependant insuffisantes pour connaître tous les dangers et les risques.
Il y a des compléments dans différents domaines : la toxicité de la reproduction peut être aiguë ou
à court terme, ou bien chronique.

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TOXICOLOGIE CM3
LA TOXICITE CHRONIQUE


INTRODUCTION


Historiquement, les études étaient essentiellement centrées sur la toxicologie aiguë, car c'était
la « partie la plus facile de la toxicologie », et que les études de mortalité nous donnaient les DL 50
relatives à chaque substance. Elles sont fortement utilisées par les centres antipoison. Cependant, ces
études sont assez limitées : elles montrent ce qui se passe pour une exposition forte sur un court laps
de temps, mais ne précisent pas ce qui se passe sur le long terme.

En effet, tous les êtres vivants sont exposés quotidiennement à plein de substances diverses. La
toxicologie chronique est alors indispensable pour comprendre la dangerosité de ces substances, et
limiter ces véritables « bombes à retardement » pour l'environnement et la santé publique.

La toxicité chronique est la toxicité à long terme : elle concerne des doses faibles mais
administrées régulièrement, en mg/kg/jour. Les manifestations sont différentes de celles observées
dans le cas d'une toxicité aiguë pour une même substance.

N.B : Toutes substances peuvent être toxiques. Cela dépend de la dose. De nombreux exemples seront
développés dans les différentes parties.

I. NOTIONS DE BASE

1) TOXICOLOGIE CHRONIQUE : EST-CE UNE REALITE ?

a- Quelques exemples de cas cliniques

Sommes-nous vraiment exposés quotidiennement à de nombreux composés toxiques mettant
notre santé en péril ? Nous devons peut-être nuancer les choses au vu de l’espérance de vie très élevée
que nous présentons dans nos pays occidentaux.

Cependant, il faut être conscients de notre exposition régulière ou à long terme à des substances
exogènes : contaminants persistants comme dans les matériaux composites ou textiles.
La détection d’une intoxication chronique pourra être :
- Clinique : grâce à certains paramètres qui peuvent être source de suspicion : une baisse de
forme globale, de la fatigue, un déclin des paramètres biochimiques...

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- Infra clinique :
Ex1 : Exposition chronique au cuivre chez le mouton. Les ovins ont du mal à éliminer le cuivre : celui-ci
s'accumule et provoque un stress oxydant. Cela génère une hémolyse, entraînant une mort rapide du
mouton, avec une insuffisance hépatique sévère (ictère).
Ex2 : Intoxication chronique au plomb chez toutes espèces (mammifères, Homme et oiseaux) causant des
troubles nerveux (modification comportementaux, paralysie laryngée, coliques).
Les romains (Néron et ses patriciens) utilisaient des amphores soudées avec du plomb pour
conserver le vin italien. L'acétate de plomb formé par réaction entre le vin et le plomb donnait un petit goût
sucré au breuvage. Cependant, ce composé entraînait des intoxications chroniques qui se traduisaient par
des troubles du comportement et des déficiences mentales. De même avec les céramiques dont l’émail
contenait du plomb. Le taux de Plomb dans les cheveux des patriciens étaient de 5 à 100 fois supérieur que
le taux trouvé dans ceux d'esclaves.
Le fameux Beethoven présentait des douleurs abdominales, et pouvait se montrer irritable et
dépressif. Il est décrit comme ayant des moments d'hyperactivité et des moments de dépression. Il souffrait
effectivement d'une intoxication au plomb, due à l'eau des anciennes tuyauteries, de la prise de nourriture
dans des plats émaillés en Afrique du Nord (alors que les plats émaillés sont destinés à la décoration) , et à
la prise d'un médicament (l'eau de Saturne), destiné à soigner ses problèmes de peau, et qui était riche en
Plomb. L'analyse de cheveux a confirmé cette hypothèse.

à Il existe une multitude de composés toxiques dans l’environnement, auxquels nous sommes
constamment exposés, même dans notre maison : radon, composés organiques volatiles (COV),
retardeurs de flamme polybromés (PBFR), bisphénol, composant des plastiques, pesticides.

Rq : Les intoxications chroniques sont souvent alimentaires.

N.B : Même l'eau peut se révéler toxique : une femme, après ingestion de liquide vaisselle, a bu 15 L d'eau
en 3 heures : elle est morte d'un œdème cérébral.


b- Caractérisation des substances

Une substance ayant une toxicité chronique est en général persistante (elle est résistante aux
dégradations possibles), bioaccumulative (elle peut s'accumuler dans certains organismes) et toxique.
Elle peut être également polluante.

Différentes notions sont à connaître :

• PBT : Persistant Bioccumulative Toxic :
Ce sont des substances relativement suivies au niveau européen. Si une substance regroupe 2
des 3 critères (EX : Persistante et toxique), elle peut être supprimée du marché et remplacée par une
autre moins toxique.

• POP : Persistant Organic Pollutant :
Ce sont des substances qui vont s'accumuler dans les organismes. Elles sont lipophiles et ont
donc un Kow élevé.
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L

Le caractère persistant et bioaccumulatif de ces substances est préoccupant en ce qui concerne
les chaînes alimentaires : la toxine se transmet de prédateur en prédateur, en s'accumulant toujours
plus. Les pyramides de biomasse et celle inversée des polluants sont liées : la concentration du
polluant augmente à chaque étape du réseau trophique. (cf figure 1)
En milieu aquatique, ce phénomène est empiré : les réseaux trophiques sont plus grands et plus
complexes qu'en milieu terrestre.

N.B : Un Kow élevé montre qu’une substance est plus affine pour l’éthanol que pour l’eau, cette substance
est donc plutôt lipophile.







Figure 1 : Les
pyramides inversées
















à Cette pyramide inversée montre qu’en haut de la chaîne alimentaire, la bioconcentration en
composés toxiques est augmentée jusqu’à 200 par rapport à celle de l’eau.



c-Rémanence et T1/2

Pour les produits à toxicité chronique, il faut prendre en compte leur biodégradabilité et leur
fixation dans le sol : cela permet de définir leur rémanence. Plus ils seront peu biodégradables ou plus
ils auront une rémanence forte, plus le risque sera fort.

Pour cela, différents facteurs sont à analyser :

• Le Kow de la molécule :
Plus il est élevé, plus la molécule est lipophile, et plus elle va aller s'accumuler dans les graisses. Une
molécule est dite lipophile si le log Kow est supérieur à 3 à cela définit le potentiel bioaccumulatif.

• La stabilité physico-chimique :
Les molécules peuvent être peu dégradables.

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LA TOXICITE CHRONIQUE

• La fixation dans le sol et dans les sédiments :
Un indice (le Koc) permet de quantifier la fixation : plus elle est grande, plus la molécule est dangereuse.

De plus, pour évaluer la rémanence d’un composé, il est pertinent de s’intéresser à sa demi-vie
environnementale. Le temps de demi-vie peut être définit de différentes manières : T1/2 sol, T1/2 eau de
surface, T1/2 eau profonde… C’est une donnée qu’il est obligatoire de fournir dans les dossiers d’AMM. Si
ce temps est supérieur à 90j le composé est considéré comme persistant et il faudra faire des analyses
supplémentaires.



d- Les effets

L'exposition chronique à une substance est
responsable de nombreux signes pathologiques :


- Neurotoxicité au sens large (dont les maladies
neurodégénératives). Ex : la présence de résidus de pesticides
serait responsable du développement de la maladie de
Parkinson. (cf figure 2)


Figure 2 : Association de la Maladie de Parkinson et des pesticides


- Immunotoxicité : soit par immunosuppression (diminution des réponses de l’organisme et donc
augmentation de la sensibilité de l’individu), soit par excès de réponse de l’organisme (entraîne
production d’Ac contre le soi) à cela peut entraîner des allergies.

- Cancérogenicité

- Reprotoxicité

- Problèmes liés aux perturbateurs endocriniens (Endocrine Disruptors en anglais) : ils agissent sur
les hormones sexuelles ou thyroïdiennes surtout.

- Toxicité des organes (foie et reins surtout) ou d'appareils.

L’expression clinique d’une intoxication chronique est donc très variable et présenter des
schémas diverses qui ne sont pas spécifiques d’un toxique. Ces effets sont très suivis aujourd’hui.

Comment détecter une intoxication ?
- en clinique : généralement peu spécifique mais si certains symptômes se répètent dans une
zone et pendant une période donnée, cela peut alerter les médecins, qui mettent en place des études
épidémiologiques.
Ex : Cancers de la thyroïde autour de certains sites avec radioéléments (nucléaires) à autour de
sites nucléaires, ou autour de lieux où il y a eu des explosions comme à Fukushima ou à Tchernobyl, il y
a une augmentation de cancers de la thyroïde.
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LA TOXICITE CHRONIQUE

- par détection de composés (surtout cumulatifs)
- Ex : Cadmium dans le foie des bovins, ou le cuivre dans le foie des moutons à Parfois, c'est
l'exposition répétée à une substance qui crée l'exposition chronique : dans ces cas-là, c'est de la toxicité
répétée.


2) DEFINITIONS

Les études des toxicité chronique sont très diverses : elles sont à court terme et à long terme, et
sont définies par différents critères.

a-Études à court terme / long terme

Les études à court terme sont des études de toxicité sub-aiguë ou sub-chronique menées sur une
période de 21 à 90 j.

Les études à long terme regroupent :
- Les études de toxicité chronique : la durée d’exposition est d’un an avec une analyse régulière
des données.
- Les études de cancérogenèse : la durée d’exposition est de 2 ans avec une analyse des animaux
en fin d’étude.

b-NOEL-NOAEL

• NOEL (No observable Effect Level) :

Il s’agit de la dose la plus élevée qui ne provoque aucun effet toxique dans l’espèce la plus sensible,
en utilisant le biomarqueur de sensibilité le plus sensible : aucune différence significative entre le lot
traité et le lot témoin non exposé ne peut être mise en évidence. En particulier, le poids des animaux
traités ni leurs paramètres biochimiques ne varie.


• NOAEL (No Observable Adverse Effect Level) :

Il s’agit de la plus forte dose à laquelle aucun effet néfaste n'est observé. Le poids des animaux
traités peut varier.

c- LOEL-LOAEL-DMT

• LOEL - (Lowest observable effect level)

• LOAEL - Lowest observable adverse effect level)

• Dose maximale tolérée (DMT ou MTD) :
Il s'agit de la dose qui ne provoque rien de plus qu’une diminution de 10 % du poids corporel (par
rapport aux témoins) et qui ne provoque aucune mortalité, toxicité ou effet lésionnel susceptible de
mettre en jeu ou de réduire la vie de l’animal.


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LA TOXICITE CHRONIQUE

3) OBJECTIFS DES ETUDES DE TOXICITE CHRONIQUE

Les études de la toxicité chronique ont des objectifs concrets et précis, présentés ci-dessous :

• Connaître la nature biologique des effets au niveau cellulaire :
Les animaux sont observés sur une longue période, ainsi à l’autopsie des lésions histologiques voire
anatomiques pourront être mises en évidence, ce qui n’était pas le cas en toxicologie aiguë, vu que la
rapidité d'évolution et les fortes doses ne permettent pas d'avoir accès à ces phénomènes.
à Ces données permettront de déduire le mécanisme d’action cellulaire du toxique.

• Connaître la variabilité interspécifique :
Des espèces différentes ne réagiront pas toutes de la même façon à la même exposition. Pour cela
un examen des réponses sur plusieurs espèces est recommandé. Cela permet de mettre en évidence des
similitudes, de voir les difficultés lors de l'extrapolation d'un rongeur à une autre espèce...

• Connaître les effets cumulatifs potentiels de doses répétées :
Des observations sont réalisées pour voir s’il y a accumulation du produit ou de ses métabolites
dans l’organisme, et la courbe de relation dose-réponse est analysée.

• Déterminer la nature des organes cibles :
La nature et la localisation des lésions macro et microscopiques ainsi que les courbes ‘dose-effet’ et
‘durée-effet’ sont effectuées, et les observations cliniques et histopathologiques sont utilisées.

• Déterminer les doses auxquelles les modifications physiologiques, biochimiques…
surviennent, et faire une extrapolation pour les autres espèces.

• Prévoir les effets à long terme sur une espèce lors d’expositions répétées ou chroniques


Rq : Les tests seront réalisés avec la substance active (=PA pour un médicament) ou alors avec ses
métabolites si ceux-ci sont pertinents.

Nb : Le produit commercial peut être tester, surtout si l’impact de co-formulants (= excipients pour les
médicaments) sur le pouvoir toxique du produit veut être observé.


4) NOTIONS ASSOCIEES AUX ETUDES DE TOXICITE CHRONIQUE

La toxicité chronique est indissociable de quelques notions :

• La bioaccumulation :
C'est la capacité d’accumuler dans les tissus certains contaminants, directement à partir du
milieu ambiant, ou par d’autres voies (ingestion), jusqu’à des niveaux supérieurs à ceux de
contamination du milieu. On distingue :
- la bioconcentration : transfert direct du milieu vers l’être vivant
- la bioamplification : chaîne trophique par l’intermédiaire de la chaîne alimentaire


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LA TOXICITE CHRONIQUE

• La rémanence :
C'est la présence prolongée d’un composé sous forme non dégradée dans l’environnement.
Les composés rémanents sont stables et peu sensibles aux agents de dégradation qu’ils soient physiques
(lumière, température), chimiques (eau, oxygène) ou biologiques (métabolisation).

• La toxicité à seuil et relation dose-réponse :
Il existe une relation dose-réponse, soit une augmentation de l'intensité de l'effet en fonction de la
dose. (cf figure 3)



Figure 3 : la
Toxicité seuil



La relation Dose/Réponse montre que la survenue et l’intensité de l’effet sont dose
dépendants (ou temps dépendants). Cela n’est pas applicable en cancérogenèse.

• La Cancérogenèse :
Il s’agit de cascades d’événements amenant à un processus tumoral (probabilité de survenue
d’événements néfastes successifs). Il s’agit donc d’une toxicité sans seuil car l’effet est le même quelle
que soit la dose : c’est un cancer, mais la probabilité de survenue augmente avec la durée
d’exposition.


à La toxicité chronique joue un rôle clef dans la santé publique et pour la prévention (lors de la
conception de nouveaux médicaments, utilisation de produits phytosanitaires). Les différents schémas
d'étude sont présentés dans la partie suivante.


II. PRINCIPAUX SCHEMAS EXPERIMENTAUX ET EXPLOITATIONS DE
RESULTATS

1) SCHEMA GENERAL

a- Préparation des études

Les études sont obligatoires dans le cadre de la mise en vente de médicaments (AMM),
d’homologation de pesticide ou d’autres substances testées. De plus en plus de tests alternatifs sont
réalisés.

• Choix de l'espèce testée :

Les espèces concernées sont principalement les rongeurs et lagomorphes, mais on retrouve aussi le
chien (qui doit au moins être utilisé jusqu'à ses cinq ans) et le porc, et quelques fois le singe (pour la
thérapeutique humaine, jamais utiisé en médecine vétérinaire). Les tests doivent être menés sur au
moins deux espèces ayant des métabolismes différents suite à des administrations quotidiennes par
voie orale.
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LA TOXICITE CHRONIQUE

• Choix des doses :

Deux ou trois valeurs sont sélectionnées, avec une dose non toxique supérieure à la dose
d’utilisation proposée, une dose forte ne mettant pas en cause la survie de l’animal (hé oui l’animal
doit survivre pendant toute la durée de l’expérience !). Souvent, il faut faire des tests préliminaires sur
1-2 semaines pour avoir une estimation des trois doses à utiliser. La DMT (déterminée en sub-
chronique) sert de dose forte en toxicité chronique (les autres sélectionnées sont 10 % et 25 % de la
MTD en général).

• Choix du nombre d'animaux :

Traditionnellement, le choix est de dix mâles et de dix femelles Au-delà de 10 animaux/lot, cela
devient lourd et améliore peu la prédictibilité. Il faut penser à inclure les animaux pour les sacrifices en
cours d’étude (pour visibilité sur plusieurs années), les études de réversibilité et les pertes en cours
d’essai. En pratique, c'est donc plutôt douze ou quinze animaux par lot.

Il faut donc mener l’étude sur un nombre raisonnable d’animaux. Pour détecter un effet
survenant à 0,01% chez l’homme, il faudrait 30000 rongeurs, ce
qui est impossible cliniquement (cf figure 4). La détection
minimale est pour un effet survenant à 1%, donc cela ne
protège pas forcément l’individu x. Les effets étudiés sont donc
les plus courants et sont ceux décrits dans la RCP. Les plus rares
sont peu (voire non) connus. Ce sont les études cliniques et les
observations de terrain qui permettront de les connaître.



Figure 4 : Nombre d'animaux testés et risque de toxicité


Les études peuvent être :

- Sub-chroniques = à court terme (1-3 mois). Cette période est obligatoire : il faut en effet un temps
d'acclimatation pour diminuer les variabilités de réponse, liées au stress.

- Chroniques = à long terme (6 mois à 2 ans = toute la vie du rat) auxquelles peuvent être superposées
des études de cancérogenèse. Il est cependant difficile de maintenir les études pendant deux ans.

Les études comprennent 3 phases :

- L’acclimatation

- Le traitement

- Le post-traitement durant au moins la moitié de la durée de traitement, afin de tester la réversibilité
de l’effet observé lorsqu’il n’y a plus exposition. Ainsi, une fibrose hépatique est irréversible tandis
qu’une stéatose est réversible.

La différence entre les études sub-chroniques et chroniques va surtout se jouer au niveau de la
période post-traitement, qui sera nettement plus longue dans le deuxième cas, comme la figure 5 le
montre.

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LA TOXICITE CHRONIQUE





Figure 5 : Études sub-
chronique et chronique















b- Suivi expérimental

Des examens cliniques quotidiens et des examens complémentaires sont réalisés sur des
animaux sacrifiés au cours de l’étude puis à la fin.

• Les analyses effectuées lors des essais sont :

- Hématologiques NF : (=numération de formule) hémoglobine, hématocrite, plaquettes,
réticulocytes, volume globulaire moyen, concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine.

- La biochimie sanguine : ALAT (Alanine aminotransférase), ASAT (Aspartate aminotransférase),
Urée, Créatinine, protéines totales, albumine, globulines, triglycérides, acides gras, sels biliaires, PAL
(phosphatases alcalines), LDH (lactate déshydrogénase), amylase, glucose, cholestérol total, Ca, P, Na,
K, Cl.

- Les analyses d’urine : volume, couleur, gravité, pH, protéines, glucose, corps cétoniques, pigments
biliaires, hémoglobine, cristaux, sang, Ca, Na, K, P, NO3.

N.B : D'autres examens peuvent être réalisés, comme l'étude d'autres liquides biologiques. Les animaux
peuvent également être euthanasié lors de l'étude de certains organes.


• Les examens anatomo-pathologiques complets sont :

- sur les Organes prioritaires (foie, rein, surrénales, cœur, rate, thymus, testicule, épididyme, ovaire,
poumon, moelle osseuse, nœuds lymphatiques) et organes présentant des anomalies évidentes de
forme, structure, couleur, poids.

- sur des Organes prélevés sur les animaux exposés aux fortes doses et quelques témoins (lots
intermédiaires uniquement si des lésions sont observées sur les doses fortes).

N.B : Les autres organes sont prélevés, conservés et examinés uniquement s’il y a un intérêt scientifique.

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La figure 6 résume les différentes étapes du suivi expérimental d'une étude de toxicité
chronique.











Figure 6: Suivi
expérimental des
études de toxicité
chronique





c-Réversibilité

Pendant la phase de post-traitement (durée de 3 mois pour une étude chronique de 18 mois),
les objectifs sont de :
- Déterminer si les lésions observées en phase d’exposition sont réversibles et à quelles doses.
- Déterminer les lésions permanentes, irréversibles ou continuant à évoluer.

Les sujets sont choisis de façon aléatoire, afin que l'étude soit représentative.

d- Expression des résultats

Les résultats sont étudiés en traçant les courbes dose-réponse, qui sont tracées à différents
moments d'étude.
















Figure 7 : Courbes dose-réponse

Par exemple, l'analyse du produit C montre l'intérêt d'une étude sur la durée, vu que les effets
n'apparaissent pas tout de suite.
Les NOAEL et LOAEL sont ensuite déterminées (cf figure 8).



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Figure 8 : Détermination des LOEL, NOEL, NOAEL
et LOAEL









Les liens dose-effet sont obligatoires, sauf en cas de cancérologie. Ce graphe permet de
déterminer la dose sans effet et sans effet biologique, la dose sans effet inverse observé et la dose la plus
faible avec effet détectable.


2) TOXICITES SUBAIGUËS ET SUB-CHRONIQUES

La durée des études est courte : de 21 (rongeur) à 90 jours (chien).

Ces études constituent une base essentielle à la détermination des organes cibles, à la mise en
évidence des effets pathologiques et à la sélection des doses à administrer pour les études de toxicité
chronique.
Elles permettent notamment la détermination de la DES, qui sert de base à de nombreuses
applications, notamment pour les calculs de réversibilité.

De plus, il faut prendre en compte les facteurs de bioaccumulation de certains produits (comme
pour les pesticides). L'extrapolation peut se réaliser de manière linéaire, à partir de la plus faible valeur
testée. Le calcul de l'intervalle de confiance peut être réalisé (il est toujours à 95 %)

3) TOXICITE CHRONIQUE

Les études de toxicité chronique sont souvent menées de front avec la cancérogenèse. Le chien
et le singe sont rarement utilisés pour des études dépassant 1 an. Le choix de l’espèce se fait selon l’usage
du produit testé (ex : singe pour médicament humain).

L’extrapolation est souvent difficile : on part souvent du point zéro qui est difficile à faire en
biologie, mais indispensable cependant. C’est pour cela qu’on introduit un facteur de sécurité, de 100
(10x10), prenant en compte les variations interspécifiques (premier facteur 10) et intra spécifiques
(second facteur 10).








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III. PRINCIPALES APPLICATIONS

1) DETERMINATION DE VALEURS TOXICOLOGIQUES DE REFERENCES

Ces études permettent notamment de déterminer les VTR (Valeurs Toxicologiques de
Référence), comme celles-ci :

• La Dose Sans Effet (DSE) :

Il s’agit de la valeur de référence en dessous de laquelle aucun symptôme n’apparaît. Elle est
exprimée en mg/kg/j. Elle est utilisée dans la plupart des modèles d’évaluation du risque. Elle est parfois
définie sur la toxicité chronique (exposition toute la vie). Sa détermination permet de déterminer la DJA.
Les facteurs de sécurité sont nécessaires pour l'interpréter.

• La Dose Journalière Acceptable (DJA) :

C’est la dose qui n’entraîne pas d’effet à long terme malgré une exposition quotidienne. Elle est
aussi appelée Acceptable Daily Intake (ADI). Elle est déterminée à partir de la DSE, en s’accordant une
marge de sécurité qui s’étale d’un facteur 100 à 1000 (prise en compte des variations inter et intra
spécifiques) : un facteur de 10 pour les variations interindividuelles, 10 pour celles
interspécifiques et 10 de sécurité.
Elle s’exprime en μg/kg/j ou en μg/j si on multiplie par 60 (poids moyen humain). Il existe des
DJA particulières pour le
nourrisson, l’enfant, la femme
enceinte…
Elle est aussi définie
comme étant la dose qu'un
individu moyen peut ingérer
toute sa vie sans danger
(appelée aussi QJA : la Quantité
Journalière Acceptable pour
un individu moyen).

Par la suite, cette
quantité est répartie dans les
différentes sources
d’alimentation qui peuvent
contenir cette dose (en fonction
également de leur distribution
préférentielle dans les tissus
également), ce qui permet de
déterminer un seuil tolérable de
résidu dans les différentes
denrées.

Figure 9 : Schéma de la démarche suivie

Cette démarche est discutable, vu qu'elle ne tient pas compte des interactions possibles.

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LA TOXICITE CHRONIQUE

2) DOSSIERS D'AMM

Ces études sont systématiquement menées lors de l’élaboration d’un dossier AMM pour un
médicament, mais également pour les pesticides, ou encore les substances industrielles dans le cadre
du programme REACH :

• Médicaments (EMA à Londres) :
Les études sont obligatoires pour l’usage humain. En médecine vétérinaire, ces études ne sont
pas systématiques, les dossiers sont adaptés selon les usages envisagés. Mais souvent les molécules
viennent du marché humain donc les études ont déjà été faites.

• Produits phytosanitaires (EFSA à Parme) :
Les tests sont réalisés sur des mammifères pour prendre en compte le risque pour le
manipulateur, les riverains, mais surtout les consommateurs. Des tests écotoxicologiques sur les
poissons, oiseaux, daphnies, algues sont également fait (cf CM2) ;

• Produits cosmétiques :
Les dossiers sont allégés car les formulations sont faites avec les mêmes ingrédients de base depuis
longtemps (il n’y a quasiment plus d’études).

Dossiers réglementaires :
Pour les produits chimiques, il faut des dossiers réglementaires (ECHA Helsinki), selon la
directive REACH. L’UE est très exigeante en termes de santé du consommateur. Si le tonnage est
supérieur à 5 tonnes, il est obligatoire de réaliser des tests chroniques sur la toxicité et sur la
reproduction.
Les produits classés CMR sont globalement bannis de l’usage grand public en UE depuis 10 ans
(ex : anciens antibiotiques vétérinaires : chloramphénicol ou nitrofurane).

Certains médicaments sont encore utilisés chez l’homme (contre la fièvre typhoïde…) car
l’utilisation est à court terme. Ces mêmes médicaments sont totalement interdits pour les animaux
de rente car les résidus consommés donneraient lieu à une exposition à faible dose mais à long terme
pour l’homme.
Des études d’épidémiologie permettent d’étudier les populations humaines et animales
exposées aux toxiques.


3) EXTRAPOLATION :

a. Les limites maximales de résidus

Les LMR sont établies par :
- La DJA

- Des études cinétiques de déplétion tissulaire des résidus
- Une estimation de la quantité d’aliment « contaminé » ingéré par jour et distribution de la LMR
par aliment pour éviter de dépasser la DJA.
En pratique, le temps d'attente est déterminé. C'est le délai nécessaire à l’élimination du
médicament pour atteindre une valeur tissulaire inférieur à la LMR.

b. Le risque applicateur

Il sert à évaluer l’exposition professionnelle aux toxiques (ex : les agriculteurs utilisant des
produits phytosanitaires).
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LA TOXICITE CHRONIQUE


L’exposition est estimée par des modèles théoriques ou des mesures expérimentales puis
l’efficacité de mesures de précautions est déterminée (port de masque, gants, lunettes, combinaison).
La DSE subchronique est utilisée avec un facteur de sécurité de 100 car l’exposition n’est pas continue
et quotidienne.
La modélisation sert pour le dossier d’homologation et se traduit par des mentions légales sur
l’étiquette : « port de gants », « port d’un masque », etc.
Cela concerne aussi l’exposition chronique à un médicament : professionnelle ou
patient/propriétaire.
Ex : exposition enfant avec chien/chat et antiparasitaire.




CONCLUSION

Les études de toxicité chronique présentent des difficultés et donc des limites :

- Expérimentales : il existe beaucoup de différences interspécifiques (biodisponibilité,
métabolisme…), le choix du nombre d’animaux expérimentaux, les différences entre produit pur
et produit formulé (ex : dans le round-up, les co-formulants augmentent la pénétration du glycosate).

- D’extrapolation à cause de l’effet cocktail : un toxique n’arrive jamais seul, on est exposés en
permanence à de nombreux toxiques et on ne sait pas encore évaluer les effets de ces mélanges
(recherches en cours en utilisant l’informatique pour faire des modélisations…).































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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM


CM4 : INTRODUCTION A LA CANCEROGENESE


CHIMIQUE ET ETUDES DE QUELQUES TESTS UTILISES
EN CANCEROGENESE



INTRODUCTION
La connaissance du cancer commence à partir du 18e siècle. Les cancers connus étaient les
cancers du poumon liés au tabagisme et les «cancers du scrotum des petits ramoneurs savoyards
». Pour ce dernier les scientifiques avaient supposé que cela étaient du à une accumulation de suie
sur l'abdomen. Mais, en 1961, des molécules cancérogènes ont été mises en évidence dans la
suie.
Expérimentalement, chez l'animal de laboratoire, de nombreuses démonstrations du
potentiel cancérogène de molécules sont réalisées et disponibles : comme pour les HAP, les
nitrosamines ou les aflatoxines. De plus, de nombreuses études épidémiologiques sont réalisées
afin de montrer également les développements de processus à long terme.

Les thématiques des traitements anticancéreux chez les chiens et chez les chats sont peu
développées en médecine vétérinaire, mais sont très développées en médecine humaine.


→ La situation en France :

En 2012 en France métropolitaine : 200 000 nouveaux cas de cancer chez l'homme
étaient déclarés (dont 56800 de la prostate, 28200 du poumon et 23200 du colorectum), et
155000 nouveaux chez la femme (dont 48800 du sein, 18900 du colorectum et 11300 du
poumon). Le nombre de nouveaux cas de cancers a considérablement augmenté entre 1980 et
2012 : il y a une augmentation de 107,6 % chez l'Homme et de 111,4 % chez la femme (donnes de
l'INVS). La mortalité par cancer a augmenté de 11 % chez l'Homme et 20,3 % chez la femme
durant cette période.
L’augmentation du nombre de cas est due pour 30,8/33,8% à l’accroissement de la
population et pour 33,7/22,5% à son vieillissement. La hausse de la mortalité attribuable
également à l’évolution démographique et au vieillissement de la population. Néanmoins,
le risque de décéder d’un cancer a diminué notablement, la diminution étant plus marquée
chez l’homme.
Le reste de la hausse du nombre de cas, soit +43,1% chez l’homme et + 45,1% chez la femme
est lié à l’exposition à des facteurs de risques et à l’évolution des méthodes de diagnostic


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Cependant, en 2005, pour la première fois, il y a eu des changements d'évolution de
l'incidence des cancers avec une diminution de l'incidence des cancers chez l'homme et une
stabilisation chez la femme : cela est du à une diminution de l'incidence des cancers de la prostate
et du sein. Cela peut être lié à l'arrêt du traitement hormonal de la ménopause.


Attention cependant : certaines tumeurs solides, en particulier le cancer du poumon chez
la femme à cause du tabagisme et le mélanome cutané chez l'homme à cause de l'exposition aux
UV, évoluent par une augmentation marquée, conjointe de l'incidence et de la mortalité.

→ Les pesticides et leurs rôles :

Les groupements anti-polluants et anti-pesticides montrent une situation catastrophique.
Les pesticides jouent un rôle préoccupant. L'association AGRICAN (AGRIculture et CANcer) a mené
une enquête sur la santé publique en milieu agricole et les causes des décès, en particulier les
causes liées à des cancers depuis 2005. C'est une cohorte de 180 000 assurés agricoles actifs et de
retraités sur 12 départements représentatifs des activités agricoles de la France Métropolitaine et
disposant d'un registre de cancers. Les premiers résultats ont été obtenus en septembre 2011 :
- la santé des salariés et des exploitants agricoles est meilleure que celle du reste de la population
française.
- le risque de décéder d'un cancer est moins élevé chez les hommes et les femmes de la
population agricole que pour le reste de la population française.
-
Il y a de plus une sous-mortalité nette pour les cancers liés au tabagisme.
Cependant, une surmortalité modérée est observée due à :
- des mélanomes malins de la peau (+1 % chez les hommes et + 6 % chez les femmes), due au
travail en plein air et du coup à une exposition prolongée au soleil et aux rayonnements UV.
- des cancers du sang (lymphomes et myélomes multiples) chez les utilisateurs des produits
phytosanitaires, dus à l'utilisation des insecticides et des herbicides.
- des cancers de la prostate chez les utilisateurs des produits phytosanitaires, dus à l'utilisation
des insecticides et des herbicides.
- des cancers de l’œsophage (+8%) et de l'estomac (+ 5%).

De plus, les associations entre les pesticides et certains cancers semblent être de plus en
plus claires : entre les phénoxyherbicides ou le insecticides organiphosphorés ou lindane et les
lymphomes non hodgkiniens.
Le glyphosate (herbicide), a été classé en 2015 par l'IARC en tant que
« cancérigène probable ». Il est aussi appelé rand up : c'est un herbicide auquel les OGM sont
résistants, et qui est très utilisé. Il a été soupçonné d'être responsable de lymphomes. L'avis de l'UE
diverge : elle ne pense pas que le produit soit cancérigène. Le rand up est toujours très utilisé…

N.B : Pour plus d'information, lire ou regarder : Le monde selon Monsanto



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Les cancers sont une préoccupation actuelle. Certaines parties de la population sont
exposées lors de leur activité professionnelle à des substances cancérigènes. De plus en plus de
tests sont utilisés afin de détecter le potentiel cancérigène d'une molécule, et les tests de
diagnostic sont toujours plus performants.
La connaissance des processus de cancérogenèse sont indispensables au bon traitement
de ceux-ci.

I. PROCESSUS DE CANCÉROGENÈSE

1. MÉCANISMES

a- Caractéristiques des cellules
tumorales

• Cycle cellulaire


Le cycle cellulaire permet à une cellule de se
diviser. Une cellule peut passer par différentes
phases : elle peut entrer en quiescence (soit en
phase de « repos », en attente de stimulation) qui
est une phase réversible, ou bien elle peut se
différencier (phase réversible également).
Certaines phases sont non réversibles, comme la
sénescence (soit lorsque la cellule vieillit) ou
comme en cas d'apoptose. L'activité d'une cellule
va dépendre des signaux qu'elle reçoit de
l'environnement, des autres cellules ou de la
matrice extra-cellulaire.

Figure 1 : Le cycle cellulaire


→ Caractéristiques d'une cellule tumorale


Or, une cellule tumorale devient une cellule indépendante de nombreux signaux de son
environnement :
- elles sont indépendantes des signaux prolifératifs et antiprolifératifs,
- elles sont résistantes à l'apoptose,
- elles sont insensibles à la senescence : leur prolifération est illimitée
- elles provoquent l'angiogenèse (soit le processus de croissance de nouveaux vaisseaux
sanguins à partir de vaisseaux préexistants)
- elle possèdent des capacités de diffusion métastatiques.



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Figure 2 : Caractéristiques
d'une cellule tumorale













• Mécanismes de contrôle

Cependant, il existe de nombreux mécanismes de contrôle du développement cellulaire.
La défense anti-tumorale correspond à des mécanismes complexes et redondants. Une cellule ne
peut acquérir toutes ces propriétés et passer outre tous ces mécanismes en une seule étape. Ces
capacités sont acquises au bout de multiples mutations. Le processus de cancérisation est une
somme d'événements rares et indépendants.
àNéanmoins, le premier événement est situé au niveau de l'ADN : il y a une mutation qui
rend la cellule avec des capacités différentes des autres cellules

b. Altérations de l'ADN et systèmes de réparation

L'ADN subit en permanence des altérations au cours de la vie d'une cellule : les altérations
peuvent être spontanées, exogènes (par l'environnement, des agents chimiques, des rayons X ou
des virus), des agressions endogènes (comme par les radicaux libres) ou encore être dues à des
erreurs de réplication.

• Les lésions

Ces altérations peuvent avoir différents effets :
- casser un simple brin : cela peut être du à des rayons X, aux radicaux libres, à des agents
alkylants ou à des réactions spontanées.
- une mutation de base : à cause des UV, des molécules polycycliques aromatiques ou à des
hydrocarbures.
- la mise en place de liaisons inter-brins d'ADN ou à une cassure du double brin : provoquée par
les rayons X ou à des agents anti-tumoraux
- une insertion ou délétion : due à des erreurs de réplication.

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Figure 3 : Lésions de l'ADN et leurs causes

• Les mécanismes de réparation

Lorsque l'ADN d'une cellule subit une lésion, il peut y avoir alors réparation de l'ADN ou arrêt du
cycle cellulaire, pouvant être suivi d'une apoptose cellulaire.

Il y a de multiples systèmes de réparation, ils fonctionnement souvent selon ce procédé :
-excision de la lésion.
-réparation par insertion du nucléotide adéquat.

Quelques uns font défaut cependant.
Les systèmes de réparation dépendent de la lésion occasionnée et détectée. Ainsi :
• pour une cassure de brin ou une mutation de bases : il y a excision et réparation de bases dans le
premier cas, et de nucléotides dans le deuxième cas.
• pour des liaisons inter-brins d'ADN et des cassures de double brin, il y utilisation du récepteur BRCA 1 et
2, entraînant une réparation par recombinaison homologue.
• pour des insertions ou délétions : il y a réparation des mésappariements.
Tout cela est résumé dans la figure 4.






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Figure 4: Schéma Bilan
Lésions de l'ADN et systèmes de
réparation













Problème : Certains systèmes de réparation peuvent être débordés par une fréquence
anormalement élevée d'altérations de l'ADN. Ils peuvent également mal réparer (d'où des modifications de
structure chromosomique). Les systèmes de réparation et de contrôle des réparations peuvent être
anormaux.
è Cela peut causer des mutations.


b- Mutations géniques et chromosomiques

Deux types de mutation sont à distinguer :

• Les mutations au sens strict , ie les mutations géniques : qui peuvent être des substitutions,
insertions ou délétions de base.
à modification de l'expression et de l'activité des protéines de structure et enzymatiques.

• Les mutations au sens large ie les mutations chromosomiques : elles sont qualitatives
(translocation, inversion...) ou quantitatives (monosomie, trisomie...).
àil y a une modification de grandes portions du génome mettant en continuité des régions
chromosomiques distinctes et s'accompagnant de délétions importantes. Cela cause des pertes ou
des gains de fonction, avec hypo ou hyper expression de plusieurs gènes.



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Les mutations confèrent
souvent des avantages sélectifs.
Ainsi, le processus de
cancérogenèse peut se dérouler
ainsi : une première mutation
confère un avantage sélectif. La
cellule se multiplie.

Il y a ensuite une deuxième
altération, suivie d'une troisième :
la cellule se multiplie, et les
différentes altérations finissent
par modifier son phénotype. Ce
processus est multifactoriel et est
la conséquence de multiples
mutations. (cf figure 5)

Figure 5 : Mise en place de cellules
tumorales


N.B : Ce qui nous intéresse sont les agressions via agents exogènes, et plus précisément par les agents
chimiques.

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2) CANCÉROGENÈSE CHIMIQUE

La cancérogenèse chimique peut être définie comme l'ensemble des phénomènes conduisant à
des tumeurs, résultant de l'exposition à un composé chimique, quelque soit son origine.


Les agents cancérogènes sont classés en 5 groupes (selon l'IARC) :

- Groupe 1 : les agents cancérigènes pour l'Homme (116 agents connus)
- Groupe 2A : probablement cancérigène pour l'Homme (73 agents connus)
- Groupe 2B : possiblement cancérigène pour l'Homme (287 agents connus)
- Groupe 3: non classés comme étant cancérigènes pour l'Homme (503 agents connus)
- Groupe 4 : Probablement non cancérigènes pour l'Homme (1 agent connu).

La cancérogenèse chimique peut se décomposer en différentes étapes. Tout
d'abord une substance ayant des activités cancérogènes (un xénobiotique ou des métabolites
issus de xénobiotiques) s'approche de la cellule. Elle peut alors soit être éliminée, ou bien
altérée l'ADN. C'est la phase d'initiation. L'ADN peut être réparé (90% des cas), ou la cellule
peut subir une apoptose. Si ce n'est pas le cas, il y a ensuite une réplication de l'ADN et une
multiplication cellulaire : ce sont alors des cellules tumorales initiées. Il y a ensuite la phase de
promotion, et formation de néoplasmes différenciés. La tumeur est alors bénigne. La phase
finale est celle de la progession, permettant la mise en place du cancer. (cf figure 6).

Parmi les composés cancérigènes, il y a deux distinctions :

• Les éléments génotoxiques : qui sont mutagènes : ils agissent au niveau de la phase
d'initiation.

• Les non génotoxiques : qui sont des promoteurs (les connus) et progresseurs (peu connus).










Figure 6 : Les grandes étapes
de la cancérogenèse chimique

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a- La phase d'initiation

• Le mécanisme cellulaire

àC'est la première étape nécessaire à la cancérogenèse.

L'altération de l'ADN est induite par un agent génotoxique et conduit à l'apparition d'une
mutation ou lésion de l'ADN.

Il existe de nombreux éléments carcinogènes chimiques variés : des hydrocarbures
polycycliques aromatiques, des amines aromatiques (dans les colorants et le caoutchouc), les
nitrosamines, les nitrosamides et les nitrosurées (dans la nourriture), les aflatoxines B1 (qui
sont présentes dans les cacahuètes par exemple), ou encore des fibres (comme l'amiante).

La plupart des cancérogènes ne le deviennent qu'après métabolisation.

-Quelques cancérogènes métalliques (Cd, Cr...) ne nécessitent pas de bioactivation.
-Les cancérogènes organiques sont des composés très électrophiles qui vont réagir
avec les sites nucléophiles de l’ADN. De tels électrophiles sont instables chimiquement. Ils ne
peuvent traverser des membranes et rester intacts. Ils sont donc produits dans la cellule.

→ Des exemples de mécanismes de génotoxicité

Le benzo(a)pyrène (soit le brûlé du barbecue) est oxydé lors de sa métabolisation.
Il subit ensuite deux oxydations successives, jusqu'à former un époxyde (l'Epoxy-diol), qui
s'intercale entre les bases de l'ADN et entraîne des mutations.

Il existe des phénomènes de détoxification. Ainsi, chez le chien, le composé est
métabolisé différemment : l'hydroxylation est réalisée ailleurs : le produit obtenu est alors non
toxique. (cf figure 7)



Figure 7 : Métabolismes du benzo(a)pyrène chez l'Homme et le chien



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Exemple de la nicotine : Celle-ci n'est pas génotoxique, mais c'est un de ses dérivés (le
NNK) qui est cancérogène. Il s'intercale entre les bases et crée ainsi des lésions. Il permet les
interactions entre adénine-thymine et cytosine-guanine. Le système de réparation et de copiage ne
comprennent pas cette modification, et ne réussissent pas à réparer la lésion. (cf figure 8)


Figure 8 : Métabolisme de la Nicotine et actions du NNK


La phase d'initiation est nécessaire à la cancérogenèse. L'ampleur des conséquences
dépend de la zone touchée : elle peut être proto-oncogène (soit favoriser la survenue de cancers, en
déclenchant des proliférations désordonnées des cellules), ou toucher des gènes suppresseurs de tumeur,
des gènes de réparation ou des gènes impliqués dans l'apoptose.
De plus, à ce stade, la cellule a un génotype altéré mais un phénotype normal. Les cellules
initiées n'ont pas acquis d'autonomie de croissance, et ne sont pas considérées comme étant tumorales.

De plus, un produit initiateur est en général un produit mutagène. Néanmoins, la fixation
irréversible d'une mutation ne se fait qu'après un cycle cellulaire. L'initiation est donc plus efficace dans
un tissu qui se renouvelle vite.

La relation dose effet ne présente pas de seuil. La mise en évidence d'une dose sans effet
n'est donc pas possible.

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b- Phase de promotion : multiplication de cellules initiées

La phase de promotion aboutit à la formation d'une tumeur bénigne (un adénome)
: les cellules ont un génotype altéré et le phénotype peut être modifié : il peut y avoir une perte du
métabolisme de phase I, une augmentation du métabolisme de phase I une augmentation de la
production de glycogène, une diminution du taux de fer.... La cellule initiée présente un avantage
sélectif.

Le pouvoir promoteur est défini par la réduction du temps l'initiation et
l'apparition des tumeurs, soit lorsque les cellules ont acquis une autonomie de division.

àUn promoteur est un composé cancérogène non mutagène en lui-même, et agissant avec des
mécanismes épigénétiques. Son effet est réversible.


c- Phase de progression

La phase de progression est la transformation de la cellule bénigne en cellule
maligne.

Elle acquiert alors les caractères de malignité :
- elle devient autonome pour sa croissance
- son instabilité génétique est de plus en plus marquée
- elle acquiert un potentiel d'invasion
- elle a un pouvoir métastatique
- elle devient résistante aux antimitotiques (cela peu arriver parfois après une première
chimiothérapie).

L'entrée en phase de progression est spontanée dans les modèles expérimentaux
d'initiation-promotion. Néanmoins, certains agents clastogènes (soit susceptibles de réaliser des
cassures sur la molécule d'ADN) non mutagènes pourraient induire l'entrée dans la phase de
progression, comme le benzène ou l'hydroxyurée.

d- Quelques définitions

• Une substance cancérogène non génotoxique est une substance capable de
provoquer l’apparition d’un foyer néoplasique sans action directe sur le matériel
génétique (sans altération de l’ADN ou de la structure et du nombre de chromosomes)
via une stimulation en directe de réponses hyperplasiques.

• Une substance cancérogène génotoxique est une substance capable de provoquer
l’apparition de tumeurs(bénignes/malignes) en altérant la transmission fidèle du
génome d’une génération de cellules à l’autre, soit en altérant le matériel génétique.
Elle peut être mutagène, clastogène et/ou aneugène.

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• Une substance mutagène provoque de mutations au niveau du matériel génétique,
c'est-à-dire au niveau de l'ADN.

• Une substance clastogène est capable de provoquer l'apparition d'une tumeur par
des modifications structurales des chromosomes.

• Une substance aneugène est capable de provoquer une tumeur en altérant la
répartition des chromosomes, modifiant ainsi le nombre de chromosomes


II. ÉVALUATION DU POTENTIEL CANCEROGENE D’UNE MOLECULE

Lors de la mise au point d'un médicament, il est indispensable de savoir si la molécule est
cancérogène ou non, et donc de déterminer le potentiel cancérogène d'une molécule. Des tests
ont été mis au point. Ils sont désormais obligatoires lors de la réalisation des dossiers d'AMM.

Les tests à retenir : Amex, Lma, le test des comètes et du micronoyau.

1) DIFFÉRENTS TESTS MUTAGÈNES


a- Détection physique (LC-MS/MS) des altérations de l’ADN

Des cellules sont exposées aux agents génotoxiques, et elles finissent par exploser : l'ADN
est alors récupéré et soumis à des nucléases. Les nucléotides sont récupérés, soumis à une
chromatographie liquide et une spectroscopie de masse est réalisée, avec des UVB et UVA. I

àLes pics d'intensité sont ensuite observés : si les pics diffèrent, cela signifie qu'il y a des
pics anormaux, et que des nucléotides diffèrent par mutation. (cf figure 9)


Figure 9 :
Exemple de
détection
physique des
altération de
l'ADN

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b- Détection de l'activité de réparation de l'ADN sur cellules

Ce test est appelé Unscheduled DNA Synthesis assay (UDS). Il permet de voir l'activité mutagène
d'un produit. Des cellules témoins sont exposés à la thyrimidine tritiée. Elles sont alors bloquées en phase
G0 (elles ne peuvent pas se diviser ex vivo). Le but est de voir celles qui ont intégré la thyrimidine.
Normalement, lorsque les cellules sont en phase G0, elles n'ont pas de raison d'en intégrer, étant
donné qu'il n'y a pas de réplication de l'ADN. Au contraire, s’il y a beaucoup de thrymidine au niveau du
noyau cela signifie que les agents de réparation ont agit en utilisant les nucléotides de l'environnement.
Cela permet de voir l'action de réparation, et donc d'en déduire le potentiel mutagène d'une molécule. (cf
figure 10)
Ces tests sont réalisés in vitro.









Figure 10 : Tests UDS









c- Test de mutagénicité sur cellules procaryotes (test AMES)


Certaines souches de Salmonelles (Salmonella typhimurium) ou E. coli ont perdu la capacité de
produire de l’histidine ou du tryptophane (mutation sur un gène). Elles sont dites auxotrophes pour
l’histidine ou le tryptophane et ne se cultivent que sur des milieux comportant l’acide aminé.

è Le test de Ames correspond à l’étude de la capacité d’une substance d’induire, en créant des
mutations dans le génome des souches de salmonelles, une mutation permettant de renverser
la mutation initiale et rendant ces salmonelles prototrophes pour l’histidine ou tryptophane et
donc rendant possible la culture de ces salmonelles sur un milieu minimum.

Pour cela, dans un tube à essai contenant des souches de Salmonelles auxotrophes, baignant dans
des extraits de foie de rat, une partie est exposée au composé possiblement génotoxique. Les salmonelles
témoins et celles exposées sont ensuite cultivées dans un milieu contenant le minimum

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d'histidine. Après incubation, les résultats sont observés.
à Si des colonies se sont développées cela signifie que la molécule est mutagène et a su
renverser la mutation initiale. Le protocole est schématisé à la figure 11.

Les avantages de ce test sont :
- une mise en évidence des mutations par substitution ou frameshift
- une rapidité exemplaire pour des coûts peu élevés
- une bonne standardisation
- une grande disponibilité
- une faible utilisation de produit

Ce test a certaines limites. Tout d'abord il utilise un système exogène d'activation métabolique.
Or, de nombreuses molécules sont génotoxiques après activation métabolique. De plus la question se pose
de savoir si ce système procaryote est extrapolable à l'Homme ?..
Enfin, les mutations sont trop ciblées.




Figure 11 : Protocole du
test Ames















d- Test de mutagénicité sur cellules eucaryotes (test MLA)

Le test d'AMES est un test de mutagénicité sur procaryotes. Le même peut être réalisé pour les
eucaryotes : il est appelé le test MLA (Mouse Lymphoma Assay). Les cellules présentées ont subi des
mutations naturelles, dont certaines sur le gène codant le TK : elles sont en état hétérozygote pour TK :
elles sont TK +/-. Le TK est un enzyme participant à la toxification à la TFT.

• Les cellules TK +/- seront sensible sur un milieu contenant de la TFT et ne se
développeront pas. En effet, le TK inhibe les bases pyrimidiques, empêchant ainsi l'ADN de
se répliquer et les cellules de se multiplier.

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àSi des cellules sont obtenues à la fin du test, cela signifie qu'elles sont insensibles à la TFT, et
sont donc homozygotes négatives pour TK :TK-/-.

L'action du TK est expliquée à la figure 12.

Ce test est obtenu pour déterminer le potentiel de mutation d'une molécule. Un lot de cellules
est exposé à cette molécule. Si, à la fin du test, les cellules se sont multipliées sur le milieu contenant du
TFT, cela signifie que l'agent est génotoxique.






Figure 12 :Test MLA











Il existe des variantes au test MLA , mais reposant sur le même principe : des cellules initiales
hétérozygotes, sensibles à une substance (ici la 6-thioguanine), puis, suite à des mutations, elles
deviennent résistantes et homozygotes négatives (cf figure 13).






Figure 13 : Variantes au
MLA









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e- Tests des comètes : mutagénicité (activité clastogénique) sur cellules eucaryotes



Rappel : clastogène : produit qui va casser l’ADN.

Tous les tests vus précédemment mettent en évidence une mutation à une base. Ici, c'est une mise
en évidence qualitative.

Dans des boîtes de pétri, des cellules sont cultivées, tout en étant soumises à un agent clastogène.
Elles incubent. Les cellules sont ensuite récupérées dans un gel d'agarose sur une lame de verre. Elles sont
lysées, dans un milieu ayant un pH alcalin (pH=10). L'ADN est alors libéré, et mis à migrer sur une
électrophorèse. (cf figure 14). On utilise des éléments intercalant fluorescents pour visualiser la
fluorescence.

àSi l’ADN n'est pas fragmenté, il est enroulé.

à Si l’ADN est fragmenté, des fragments sont présents tout le long du gel : certains fragments
seront au niveau du pôle positif et d'autres au pôle négatif.

Visuellement, une « comète » apparaît : la distance entre la tête et la queue est mesurée : la taille
de la queue est proportionnelle à la quantité de dommage et à la densité. (cf figure 15)










Figure 14 :
Protocole du test
des comètes






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Figure 15 : Exemple de résultats obtenus via le Test des comètes



f-Test du micronoyau : mutagénicité (activité clastogénique) in vivo/ex vivo



v Le test du micronoyau permet de
mettre en évidence une action
clastogène.

Lors du test, une cellule est exposée à
l'agent clastogène à tester. Il y alors une
modification du fuseau mitotique, ce qui
entraîne la formation de micronoyau avec
des chromosomes entiers ou bien
fragmentés. (cf figure 16)




Figure 16: Concept du test du micronoyau

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Afin de pouvoir déterminer le caractère clastogène d'un produit, il est nécessaire d'avoir des
cellules se divisant et ayant un micronoyau. C'est pour cela que de la cytochalasine B est utilisée : elle
permet de bloquer les divisions cellulaires en cytochinèse : les cellules en division sont donc observables
car elles ont deux noyaux. Les cellules doivent donc avoir deux noyaux et un micronoyau.
A la fin, les cellules avec micronoyau sont comptées : celui-ci est plus petit et de la même couleur
que le noyau, mais assez bien différencié cependant. (cf figure 17)

Figure 17 : Résultats du test du


micronoyau


àAinsi, plus il y a de cellules ayant de micronoyau, plus l'agent est clastogène.

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g-Test des aberrations chromosomiques

Un repiquage de cellules eucaryotes a lieu. Elles sont ensuite traitées (une fois rapidement, une
fois longtemps) par le produit à tester lors de la phase de prolifération. Elles sont ensuite rincées et mises
en présence de trypsine. Les cellules sont remises en culture, et le cycle cellulaire est bloqué en métaphase
par la colchicine. Les chromosomes sont ensuite fixés et colorés.

• L'activité clastogène est détectée s’il y a des délétions, translocations, des échanges de
chromatides ou bien des Gap.

• L'activité aneugène est mise en évidence si il y a une anomalie du nombre de
chromosomes : aneuploïdie par excès ou bien par
défaut.

• Le test FISH ( soit l'hybridation in situ par des sondes fluorescentes) permet de révéler les
aberrations chromosomiques. (cf figure 18)


Figure 18 : Mise en évidence d'aberrations chromosomiques

La quasi totalité de ces tests sont réalisés in vitro, car ils ne sont menés que sur quelques
jours. Or, un cancer est un processus long. Ces évaluations sont donc très théoriques. Il est donc essentiel
de réaliser des tests à long terme.





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2) TESTS DE CANEROGENICITE A LONG TERME (1 A 2 ANS)

Les tests sont réalisés sur des rongeurs. Les espèces utilisées sont soit des rats Fisher 344 ou bien
des souris hybrides B6C3 F1. Des vérifications sont réalisées afin de voir s’ils présentent une tumeur
du foie ou une faiblesse du poumon.
La pureté et l'homogénéité du composé sont testées. La voie d'administration est choisie
selon le mode de contamination probable : soit par la nourriture, par inhalation, par
badigeonnage sur la peau, ou bien par l'eau de boisson.
Des données, comme la DL50, sont calculées. Différents essais sont réalisés, avec différentes
fractions de la DL 50 : à 1/5, 1/10, 1/20, 1/40...
Différentes doses sont ensuite testées, à raison de 3 doses sur 50 animaux des deux sexes. La
durée de traitement dépend de l'espèce : elle sera entre 24-30 mois pour un rat et entre 18 et 24 mois
pour une souris.

àCe test permet de déterminer si un composé est plus ou moins carcinogène.

Or, la plupart des carcinogènes humains sont carcinogènes chez l'animal. C'est la méthode la plus
fidèle pour prédire la carcinogénicité humaine. De plus, la concordance interspécifique est bonne.
Cependant, ce test est relativement long et cher. Des systèmes de réparation de l'ADN peuvent
être différents chez les rongeurs et chez l'Homme, ainsi que le métabolisme ADME (Absorption,
Distribution, Métabolisme et Élimination). De plus, les résultats ne sont pas utilisables pour les faibles
doses.

Si les tests in vitro sont positifs, ce test n'est pas forcément réalisé : cela économise de l'argent et
permet de finir un potentiel dossier d'AMM. Si les tests sont négatifs, il est alors demandé de réaliser des
tests in vivo.



CONCLUSION

La cancérogenèse est un processus long et complexe, qui fait appel à des mutations. Depuis
l'initiation jusqu'à l'apparition du cancer, de nombreux événements ne sont pas encore connus. Il devient
essentiel de pouvoir évaluer le pouvoir génotoxique des composés.
Les tests d'évaluation de la cancérogenèse sont multiples. La liste présentée n'est pas exhaustive.
De nouveaux tests apparaîtront car cette évaluation est indispensable : c'est un réel problème de santé
publique.







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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM


TOXICOLOGIE : CM5 :
TRANSFERT DES TOXIQUES

I. LES DIFFERENTS TRANSFERTS ET TOXIQUES

1) LES DIFFERENTS TRANSFERTS :

La plupart des transferts des toxiques se font généralement de l'environnement vers l'animal ou
l'Homme, et inversement. En effet, l'environnement (le sol, l'eau, l'air ou bien l'alimentation) peuvent
transmettre des molécules toxiques aux animaux. Ces derniers, via l'urine et les fèces, vont déposer les
toxiques dans l’environnement.
Il en existe d'autres également :
- des transferts d'animal à animal : par voie mammaire, placentaire, ou dans le cas de réseau trophique.
- des transferts d'animal à l'Homme : par chaîne alimentaire.
- des transferts d'Homme à Homme : voie mammaire ou placentaire.

Le transfert que le vétérinaire souhaite contrôler est le transfert de l'animal à l'Homme.

2) LES DIFFERENTS TOXIQUES :

Les toxiques peuvent être des contaminants ou des polluants, ou bien des médicaments vétérinaires
et humains.

1/13
3) LE TRANSFERT DES MEDICAMENTS :

• Transferts d'animal à animal :

Ils peuvent se faire :

- directement par passage placentaire ou mammaire


Ex : c'est le cas du Benzimidazole, un antiparasitaire interne, utilisé en élevage. Il n'a pas de toxicité aiguë,
mais s’il est utilisé chez une femelle en gestation ou en lactation, la molécule peut passer par voie placentaire
ou mammaire et induire une reprotoxicité.

- par l'environnement
Ex : la présence d'hormones contraceptives dans les rivières est source d'intoxication chez les animaux
(féminisation de plusieurs espèces de poissons).

• Transferts de l'animal à l'Homme :

Ils se réalisent :

- par la consommation de viande, lait, ou œufs :


C’est l'utilité de la mise en place des délais d'attente et des LMR dans la RCP des médicaments, afin de pouvoir
maîtriser le risque.
Pour les anabolisants, ceux-ci sont actuellement moins utilisés, mais dans le passé, la viande contenait des
hormones. Il y en a encore aux États-Unis.

- par l'environnement.

II. POLLUANTS ET CONTAMINANTS

Un polluant est un “élément” biologique, physique ou chimique, qui peut avoir des impacts négatifs
(toxicité) sur tout ou une partie d'un écosystème ou de l'environnement en général, dans certaines conditions.
Un contaminant résulte de la présence non intentionnel d’une substance dans les denrées
alimentaires.

1) ORIGINE DES POLLUANTS

Ces polluants peuvent être présents naturellement. Ainsi, les polluants sont présents dans
l'environnement naturellement (Ex : les gaz des volcans, les minéraux dans les sols et les eaux, les produits
de dégradation, les gaz et les produits de fermentation, ainsi que les hydrocarbures (cela peut causer des
incendies)).
Ils peuvent aussi être produits ou libérés à cause d'une activité humaine : ils sont alors d'origine
anthropique. Les activités agricoles libèrent des pesticides et des intrants (type engrais, nitrate). Les

2/13
industries (ou autres secteurs) libèrent des déchets variés (comme les ordures ménagères). La production
d'énergie, via la consommation d'hydrocarbures et des dérivés, libère de nombreuses molécules toxiques.
Ces polluants, d'origines différentes, sont de natures différentes, et leur caractère toxique dépend de
leurs propriétés physico-chimiques.

2) LA NATURE DES POLLUANTS

• Evolution historique :

La nature des polluants a évolué avec le temps, entre 1850 et 2000 : les premiers polluants étaient les
déchets fécaux et organiques, ensuite les métaux lourds dans les années 1900, suivis des pesticides, des
nitrates, des déchets radioactifs et des pluies acides.
Actuellement, environ 100 000 molécules qui sont sur le marché sont (ou bien leurs métabolites)
toxiques.

• Différents polluants :

Les polluants peuvent être divisés en :

- micro-polluants minéraux : arsenic (As), cadmium (Cd), cuivre(Cu), chrome (Cr), mercure (Hg), nickel
(Ni), plomb (Pb) (circulaire n° 90-55 du 18 mai 1990)
- micro-polluants organiques : Dioxines, Polychlorobiphényles (PCB), Hydrocarbures aromatiques
polycycliques (HAP), Solvants chlorés, dérivés du benzène, phénols et dérivés, pesticides, etc.
- radioéléments : adon 222, césium 137ce.
r

3) « VIE » DES POLLUANTS : INTRODUCTION, DISPERSION ET DEVENIR

• Introduction dans l'environnement :

Les polluants peuvent être introduits par :


- apports diffus : lors de lessivages des sols, par des rejets dans l'atmosphère...
- apports ponctuels : des rejets industriels occasionnels ou bien des accidents (pouvant de révéler fort
dangereux, lors par exemple de l'explosion d'une plate-forme pétrolière dans le Golfe du Mexique aux États-
Unis, en 2010, créant une des pires marées noires du pays). Les rejets accidentels sont le plus souvent les rejets
des bateaux.

• Dispersion en fonction des propriétés physico-chimiques :

Selon leurs propriétés chimiques, le devenir des molécules va être influencé : leur dispersion tout
d'abord (qui est la phase durant laquelle les molécules vont se concentrer préférentiellement).
Sa dispersion va dépendre de :
- sa solubilité (hydrosoluble ou lipophile) : cela donne une idée de la capacité d’une molécule à se dissoudre
dans l’eau à les molécules solubles vont se concentrer dans les eaux.

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- son coefficient de partition solide/eau : il indique la capacité d’adsorption d’une molécule sur une phase
solide à l’équilibre. La molécule préférera-t-elle se fixer sur les sédiments ou bien rester en suspension dans
l'eau ?

Les caractéristiques permettent de modéliser des pollutions à la molécule ira t’elle plutôt dans l’eau ou
dans le sol ?

• Devenir : persistance et bioaccumulation

Les propriétés chimiques des molécules vont déterminer également déterminer sa capacité à persister
dans l'environnement, et ses différents niveaux d'intégration écologiques et biologiques.

La persistance des polluants est évaluée via le


temps de demie-vie (qui peut être mesuré).
Rappel : Il correspond au temps nécessaire pour que la
moitié d’une quantité ou d’une concentration d’un
polluant disparaisse du biotope ou d’un organisme
contaminé.
Ce temps de demi vie dépend du milieu considéré.
Rq : Les temps de demi-vie peuvent être très divers : le
DDT a une demi-vie de 15 ans, alors que le Malathion en
a une de 11 jours seulement. La dioxine a une demi-vie
très longue également (10 ans) : cela pose problème
lorsqu'une vache est contaminée. La dioxine va être
rejetée dans le lait, et celui-ci ne sera plus consommable.
Il n'y a rien à faire, si ce n'est réformer la vache.
C'est en fonction de ce temps de demi-vie que les RCP et délais d'attente des médicaments sont
estimés. Certains peuvent en effet être très longs.

Il est lié à la dégradation de la molécule, donnant des produits moins toxiques (dégradation positive)
ou encore plus toxiques (dégradation négative). L'ivermectine, par exemple, est éliminée rapidement de
l'organisme, mais sous forme d'un métabolite actif, qui, une fois dans les bouses, peut intoxiquer les insectes.

Les propriétés chimiques d'une molécule vont aussi caractériser sa capacité à se bioaccumuler, soit
la capacité à se stocker dans un organisme. Cela dépend de son coefficient de partage octanol/eau. Une
droite Log BCF (avec BCF=Facteur de bioconcentration de la molécule = Corganisme/Ceau) en fonction de log
K (soit log Kow=log (Coctanol/Ceau)) peut être tracée, afin de déterminer la relation entre la bioaccumulation
d'une molécule et son coefficient de partage.

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Droite log BCF=f(log P) NB :
- si log P<1.5 : substance non bioaccumulable
- si log P>3 : accumulé dans organismes

Ainsi, les polluants jugés « intéressants » pour ce cours seront les polluants Persistants dans
l'environnement, Bioaccumulables et Toxiques : ils appartiennent à la classification PBT. Ils doivent adhérer
à la réglementation REACH, qui est une législation de leur utilisation et de leur commercialisation.
Ces polluants sont, de plus, fort mobiles : ils se retrouvent parfois même très loin de leurs zones
d’émission. Certains se retrouvent dans les zones polaires, qui sont des zones d’étude majeures : en effet, même
en l'absence de toute activité humaine, des toxiques ont été retrouvés chez des ours polaires (Ex : mercure).

Lorsqu'un animal est consommé par un autre animal, il lui transfère les toxiques qu'il a accumulés. Il
y a donc un phénomène d'amplification dans un réseau trophique, lié à la bioaccumulation des PCB.

III. RESEAU TROPHIQUE ET BIOAMPLIFICATION

1) DEFINITIONS ET BIOAMPLIFICATION

La bioaccumulation directe est lorsqu'un un polluant est accumulé par un organisme.


La bioamplification est lorsqu'il y a transfert trophique dans la chaîne alimentaire : il y a alors
une amplification du taux de toxique à chaque échelon de la chaîne alimentaire.

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Un réseau trophique est un ensemble de chaînes alimentaires reliées entre elles au sein d'un
écosystème et par lesquelles l'énergie et la biomasse circulent. Une chaîne alimentaire est divisée entre des
organismes producteurs, des consommateurs primaires et secondaires.
Ainsi, dans la chaîne alimentaire
marine, présentée ci-dessous,
l'organisme producteur de matière
organique (via la photosynthèse) est le
phytoplancton : il est à la base de cette
chaîne. Il est constitué de très
nombreuses algues microscopiques
flottantes qui se développent grâce à
l'énergie solaire. Il est consommé à son
tour par un consommateur primaire :
le zooplancton (=le plancton animal). Il
est composé de petits animaux de pleine
eau : crevettes, larves de poissons ou
petits crustacés. Les consommateurs
secondaires (et donc ceux où le taux de toxiques sera le plus élevé) sont les harengs, les thons et les dauphins.
En effet, le polluant absorbé par le phytoplancton se transfère d'organismes en organismes.

Le phénomène de bioamplification peut se représenter comme sur la ci-dessous, par des pyramides
de biomasse et de concentration : elles sont en sens inverse.

Pyramides de biomasses et de concentrations

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2) LES FACTEURS DE LA BIOAMPLIFICATION

La bioamplification est favorisée par la persistance de la molécule dans l'eau ou les sédiments ; et
les molécules persistantes dans les biotopes (eau ou sédiment) peuvent être influencées par les facteurs
suivants :
- par les capacités de bioaccumulation de chaque maillon de la chaîne alimentaire (cela est lié au
coefficient de partage),
- par la faible biodégradation du contaminant,
- par le taux de décontamination réduit,
- par le peu d’effet toxique aux différents niveaux trophiques. Ainsi, si une vache est contaminée par
de la dioxine, et que celle-ci meurt : la contamination s'arrête. Or, si la vache ne meurt pas, la contamination
peut se propager à d'autres maillons. La toxicité augmente avec la bioaccumulation (cf principe de
Paracelse). Le DDT, par exemple, est très toxique à partir des maillons les plus élevés.
- par la nourriture peu diversifiée. Par exemple, le nouveau-né, qui ne se nourrit que du lait maternel,
est sensible à tous les toxiques présents dans celui-ci.
- par la prépondérance de la voie trophique sur la voie directe,
- par la durée de vie des espèces plus élevée aux niveaux supérieurs.

De cette partie, il est important de retenir ce qu'est un réseau trophique, savoir expliquer le
phénomène de bioamplification et de savoir qu'il existe des législations pour limiter les transferts des
polluants persistants.

IV. EXEMPLES DE TRANSFERTS DE POLLUANTS ORGANIQUES


PERSISTANTS

Les polluants posaient problème surtout dans les années 90 / 2000 mais depuis une législation a été
faite avec des minimas de rejets toxiques. Les PCB sont largement interdits dans les nouvelles matières. Les
vieilles installations électriques peuvent encore poser des problèmes.

1) DES EFFETS, DES PROPRIETES ET DES ORIGINES COMMUNS

Les polluants ont des effets similaires, ainsi que des propriétés et des origines communes.

• Les effets toxiques des micropolluants

Ils sont multiples. Ils peuvent altérer :


- les fonctions hépatiques,
- les fonctions thyroïdiennes,
- les fonctions immunitaires,
- les fonctions sexuelles.
De plus, ils peuvent avoir un potentiel cancérogène. Ce dernier effet pose des problèmes, surtout
lorsque cela touche des polluants pouvant se retrouver chez des animaux de rente ou laitiers. Ainsi, si une

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vache se trouve porteuse de PCB ou de dioxine, elle peut le transmettre à l'Homme.
Les conséquences sont multiples mais malheureusement très difficilement mesurables.

• Les propriétés physico-chimiques communes des micropolluants :

Ces molécules sont stables chimiquement et métaboliquement : il y a une dégradation très faible
dans le milieu et dans les organismes. Elles ont les caractéristiques suivantes :
- une demi-vie dans le sol très longue (il devient un réservoir),
- une demi-vie chez l’homme ou l’animal très longue (entre 3 à 5 ans) : si une vache, par exemple,
est contaminée, elle est envoyée à l'abattoir.
- ce sont des composés rémanents/persistants.

De plus, elles ont souvent une forte liposolubilité (le Kow est très élevé). Cela leur donne les
propriétés ci-dessous :
- une intense diffusion passive à travers les membranes biologiques : la contamination des
organismes vivants s'en trouvent facilitée.
- un passage facile du milieu à l’organisme (transfert cutané, branchial, digestif).

• Les origines des micropolluants :

Les micropolluants ont souvent des origines anthropiques.


C'est le cas pour les PCB, qui proviennent d'éléments ayant des propriétés de conductibilité
électrique ou d'inflammabilité, d'équipements électriques, électroniques, de peintures ou d'équipements
hydrauliques. Leur libération dans l'environnement est souvent liée à leur emploi, à des accidents ou fuites
liées à une mauvaise pratique industrielle. Par exemple, en cas d'inflammation, les produits devenaient volatils
et diffusaient dans l'air. Depuis 1987, en France, leur fabrication a été arrêtée totalement. Ils sont cependant
toujours présents à cause des anciens équipements électriques. Ainsi, la pêche est presque interdite dans le
Rhône, à cause du fort taux de PCB de l'eau. Il en est de même pour de nombreuses rivières à nous y sommes
toujours exposés.
Les PCDD/F (ou dioxines) sont aussi rejetés par des activités anthropiques. Ils sont souvent issus de
combustions incomplètes de matière organique à haute température, en présence de Chlore. C'est souvent
le cas lors de l'incinération d'ordures ménagères ou de déchets variés (comme en milieu hospitalier, des déchets
chimiques ou bien des boues d'épuration). La métallurgie, les automobiles, la combustion de charbon et
bois, ainsi que les équipements électriques, électroniques, hydrauliques et les peintures sont des sources
de PCDD.
Rq : pour le cas des dioxines, ces substances sont toujours aussi présentes puisqu’elles proviennent des
combustions partielles.

Pour résumer, les polluants sont libérés suite à des rejets (industriels le plus souvent). Ils vont ensuite
se disperser dans l'environnement, via différents vecteurs : le sol, l'air et l'eau.

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SCHEMA BILAN :

Pour le cas de l’eau, celle-ci part des stations d'épuration, ruisselle, est absorbée par la matière
organique et contamine des boues, et donc les sols et les minéraux.
La contamination des végétaux est faible, car ils accumulent peu. Le Ray-Grass peut extraire les
PCB, grâce à sa surface racinaire et à sa surface foliaire (on ne sait pas encore pourquoi).
Les animaux se contaminent par consommation des végétaux. Or, pour produire un litre de lait, il
faut consommer 4 kg d'herbe, soit environ 50 m2 de surface foliaire. Des toxiques peuvent donc se trouver
dans 40 g de matière grasse du lait avec une très forte concentration. De même, certaines volailles consomment
des graines. Le scandale des poulets à la dioxine était dû au fait que, en industries, ils étaient nourris avec
de la matière grasse : il y avait une contamination par les dioxines industrielles.
L'Homme peut se contaminer par consommation de denrées animales contaminées.

2) CAS DES DIOXINES

Les dioxines, ou furanes ou polychloro-dibenzo-paradioxines/furanes (PCDD/F) sont :


- 210 molécules chlorés (7 PCDD et 135 PCDF)
- différentes par le nombre et la position des atomes de chlore,
- au nombre de 17 avec le Chlore en position 2,3,7 et aux propriétés toxicologiques.

Ex 1 : A Bourgoin, l'incinérateur produit 9 ng équivalent de toxine, il est considéré comme étant dans les
normes. Des ponts de prélèvements ont été réalisés (3,4 et 5 sur la figure 9). Cela a permis de réaliser un suivi
des concentrations de la dioxine dans le sol jusque 20 km dans les environs (selon les vents dominants) par
dosage. Les racines, les lichens et l'air ont également été dosés afin de déterminer le taux de dioxine, et de
voir s’il y avait une relation de la concentration en dioxine en fonction de la distance de la source
d'émission.

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Les valeurs trouvées dans l'air sont dix fois inférieures aux valeurs calculées et ne permettent pas
d'établir une relation avec la distance. Dans le sol, l'herbe et les légumes, les valeurs sont très basses
(inférieures à 1 pg TEQ/g), et ne permettent pas d'établir de relation avec la proximité UIOM, mais plutôt
l'existence de sources ponctuelles. Il en est de même avec le lait de vache ou de chèvre (la valeur trouvée est
de 0,5 pg TEG/g dans les lipides). Les lichens eux, permettaient de mettre en évidence une relation avec
la proximité UIOM. Ce sont eux désormais qui seront utilisés pour déterminer le taux de dioxine et la
distance par rapport à la source d'émission.

Ex 2 : A Albertville, en Isère, entre 1995 et 2001, il y eut un cas de pollution à la dioxine, issue de l'usage
illicite de l'incinérateur de Gilly. Celui était utilisé pour organiser la collecte et le traitement d'ordures
ménagères pour 66 517 habitants. Il rejetait plus de 700 fois les normes autorisées en dioxine. Des dosages de
dioxine similaires avaient été réalisés sur des sols et des animaux contaminés. Il y avait eu des procès pour
les agriculteurs, pour mise en danger de la santé humaine. Cela avait entraîné des pertes économiques pour les
accusés. En parallèle, des études sur les cancers (potentiellement lié aux dioxines) ont été réalisées. Mais elles
ont été arrêtées en 2001 : elles auraient du continuées plus longtemps afin d'être rigoureuses et concluantes.
Apparemment, les politiciens se souciaient de ce problème et ont souhaité fermer l'étude.... Au final, 6 875
animaux ont été abattus, 2,23 millions de litres de lait et 24 tonnes de produits laitiers détruits, ainsi que
8.500 tonnes de foin contaminé.

3) CAS DES DTT

Le DTT, ou dichloro-phényl-trichloroéthane, est un insecticide organochloré et un acaricide utilisé


contre le paludisme en Europe et en Amérique du Nord. Il a été très utilisé dès les années 30. Dès les années
50, il y a eu des suspicions sur ses effets environnementaux : il y avait une augmentation de la mortalité des
poissons et des oiseaux. Un mouvement écologique avait vu le jour, lié également à la publication du livre
Silenct Spring de Rachel Carson. Dans les années 70-80, il a été interdit d'utilisation dans la plupart des pays
développés. Il est actuellement toujours utilisé dans certains pays tropicaux, pour éradiquer le typhus ou le
paludisme. à Interdit d’utilisation dans les pays développés (années 80-90)
En 2001, la convention de Stockholm ratifiée par 158 pays a inscrit le DDT dans les produits à
interdire.
C'est un produit qui a une demi-vie longue, de 10 ans. Il est bioamplifiable. C'est probablement un
perturbateur endocrinien, vue sa structure qui est analogue à celle de l'Oestradiol.
Il est accumulé au niveau du zooplancton, et est ensuite amplifié à chaque niveau de la chaîne
alimentaire : il est amplifié 10 fois chez les poissons, puis par 4 chez les gros poissons et 10 fois chez les
oiseaux. Au final, il peut être amplifié plus de 10 millions de fois.
Chez l'oiseau, il est modérément toxique, entraînant une diminution de la reproduction et une
fragilité des œufs. Pour les crevette, écrevisses et amphibiens, il est hautement toxique et moyennement
toxique. Il est probablement lié à une augmentation des cancers du sein chez la femme exposée in utero
ou pendant l'enfance.

Rq : Le DDT a permis le développement de la notion d’écotoxicité.

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4) CAS DES ANTICOAGULANTS

Lors de la lutte contre les campagnols et les rats, des poisons anticoagulants peuvent être utilisés.
Le cycle de prolifération des campagnols terrestres dure 5 ans. Il y a une prolifération initiale, suivie
d'une diffusion du phénomène, qui est suivie du déplacement des prédateurs. Il y a, par exemple, une diffusion
avec 1000 campagnols à l'hectare à l'année n (dans une prairie labourée) : la prédation y est forte, malgré le
faible taux de prédateurs. A l'année n+1, il y a une prolifération des prédateurs, suivie d'une diminution
massive des campagnols. Aux années n+2 et n+3, il y a une diminution du nombre de prédateurs, liée à la
diminution de campagnols. A l'année n+4, il y a une augmentation progressive de la densité de campagnols.
Il y a donc un pic de prolifération tous les cinq ans, créant un décalage avec le cycle des prédateurs.

Les campagnols sont un réel problème en Auvergne et en Franche-Comté. Ils dévastent les cultures.
Pour lutter contre eux, l'utilisation du bromadiolone est indispensable.
Le traitement en pic de prolifération se fait avec de la bromadiolone, qui est la seule matière active autorisée.
Lors de son utilisation, il y a une mortalité massive de rongeurs (10 à 20 % de AR dans le foie). Cependant,
les prédateurs meurent massivement par accumulation, vu la prédation massive de rongeurs intoxiqués : un
renard peut manger jusque 100 campagnols par jour. Elle est en effet très persistante dans le foie et
s'accumule jusqu'à atteindre un taux létal. Il y a donc un transfert d'anticoagulants à la faune sauvage.
C'est une situation caractéristique du département du Cantal, qui a été observée en été 2015 : plus de
160 tonnes de bromadiolone ont été utilisées dans le Cantal.

Ainsi, le traitement en pic de prolifération n’est pas raisonnable, car il aggrave le problème.
Le mieux est de traiter en basse densité de campagnols (de type année n+4) : cela diminue le nombre de et de
prédateurs intoxiqués, tout en bloquant la prolifération bloquée. L'utilisation des anticoagulants aurait pu
être interdite, mais c'est le seul traitement efficace.

5) CAS DU MERCURE

• Les différentes formes du Mercure

Les intoxications au Mercure sont des cas classiques et extrêmement dangereuses. C'est un métal qui
peut présenter différentes toxicités selon ses différentes formes :

- le Mercure métallique : Hg° : Il est insoluble dans l’eau, mais soluble dans différents solvants
organiques. Il se sublime facilement d’où une contamination atmosphérique importante (jusque dans
certaines zones polaires). Son absorption digestive est très faible et donc peu dangereuse. Il peut être inhalé,
sous forme de vapeurs (les valeurs d'industrie par exemple) à intoxication par inhalation seulement. Une
résorption forte de 80 % aboutit à un passage de la barrière hémato-méningée et à une accumulation dans
le cerveau. Cela provoque une oxydation locale en sels divalents qui se fixent sur les protéines comme la
métallothionéïne. C'est une toxicité locale grave. Ce sont des produits dangereux par neurotoxicité.

- les Sels de mercure : Hg+ et Hg++ : ils ont une faible absorption digestive, et sont des irritants digestifs.
Ce sont des néphrotoxiques (toxicité du rein), et présentent une toxicité cérébrale.

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- les mercures organiques : LA FORME LA PLUS DANGEREUSE. Les alkyls mercure sont particulièrement
toxiques : le plus connu est le méthylmercure CH3Hg. Ils sont produits par les bactéries de l’environnement
mais aussi par les organismes animaux (cas du méthylmercure). Ils sont très volatils et très liposolubles. Ils
présentent une forte absorption par voie digestive : 90 %. Il s'accumule dans le cerveau, le foie, les globules
rouges, le rein, la peau (cheveux) et le lait maternel.

• L'utilisation du Mercure et signes d'intoxication :

Le mercure est utilisé :


- à des fins industrielles : comme catalyseur de nombreuses réactions chimiques. Ex : dans les années
1940, il a été utilisé comme catalyseur à Minamataà maladie de Minamata : troubles neurologiques (chats
fous et suicidaires dans la baie de Minamata), troubles immunitaires et malformations chez les nouveaux nés,
causant des milliers de morts.
- dans les interrupteurs, dans le peintures, les lampes, et dans le raffinage des métaux.
- pour des amalgames dentaires (1g de mercure par amalgame dentaire),
- par orpaillage : cela a été la cause de pollution en Amérique du Sud, les amérindiens avaient posé une
plainte pour crime contre l’humanité. Pour amalgamer de l'or, il faut 1,3 kg de Hg pour 1 kg d’or produit. Cela
a été le cas de la France en Guyane : l'utilisation du mercure a causé des troubles neurologiques et des
malformations congénitales importantes.
- pour des traitements anti-germinatifs (interdit)
- comme antiseptique : cela a été interdit. La marque Mercurochrome ne vend plus d’antiseptique à
base de mercure.

Le rejet annuel est de 2000 tonnes par an.

• Cycle du Mercure :

Le Mercure est libéré dans l'atmosphère.


Dans le cas de Minamata, par exemple, il est
libéré sous forme de mercure métallique. Il
est ensuite stable pendant plus d'un an : il se
disperse donc et se répartit sur une très
grande zone géographique (jusqu'au niveau
des zones polaires). Il est oxydé dans
l'atmosphère sous forme de Hg 2+. Il est
ensuite amené par la neige, l'eau ou par des
molécules particulaires dans le sol et l'eau.
Les micro-organismes sont alors contaminés
et le transforment en méthylmercure, ce qui
permet une meilleure absorption. Il entre
alors dans la chaîne alimentaire et
s'accumule. Cela explique la forte
contamination de l'Homme par les poissons.

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UE Pharmacie et toxicologie générales – Module Toxico – CM5 – RHL

TRANSFERT DES TOXIQUES

Ainsi, dans la chaîne suivante, il y a une bioamplification importante. Les poissons carnivores et les
mollusques bivalves peuvent atteindre des concentrations maximales de l’ordre de 25 mg/kg (thon) à 50 mg/kg
(moules).

Il est donc vivement déconseillé de consommer ces aliments pendant la grossesse

CONCLUSION

Les transferts de toxiques sont donc multiples. La bioamplification est à l’origine d’une aggravation
de l’impact de ces toxiques.
La gestion des risques repose sur la maîtrise de l’exposition, et peut se présenter sous forme de
réglementation des rejets et de l'interdiction de l’utilisation de nombreux polluants organiques et métalliques.
Ce fut le cas lors de la convention de Stockholm, mais ces réglementations ne sont pas toujours respectées.
De nombreux rejets sont établis par les industries et les inséminateurs.
Dans le corps, les toxiques sont souvent stockés dans les organes de filtration, soit le foie ou le rein.

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM


UE Pharmacie et toxicologie générales – Module Toxico – CM06 – RHL

LA REPROTOXICITE

Preneuses : Alicia Nurit et Mathilde Mennetrey Le 13/04/2017


Professeur : Caroline Prouillac

CM 6 : LA REPROTOXICITE

INTRODUCTION ...................................................................................................................... 2
I. LES PHASES CRITIQUES D’EXPOSITION : AVANT LA CONCEPTION....................... 2
1. Des effets différents selon la période d'exposition ......................................................... 2
2. Les substances à risque ................................................................................................. 3
II. LES PHASES CRITIQUES D’EXPOSITION : PENDANT LA GESTATION .................... 3
1. Période pré-implantatoire ou pré-embryonnaire (effets abortifs) ................................... 4
2. Durant l’organogenèse (effets tératogènes) ................................................................... 4
3. Durant la période fœtale : cas des perturbateurs endocriniens ....................................... 6
a-Définitions............................................................................................................................... 6
b-Cas des perturbateurs endocriniens .......................................................................................... 6
4. Passage placentaire des xénobiotiques .......................................................................... 9
III. LES PHASES CRITIQUES D’EXPOSITION : LA PERIODE PERINATALE (SUR LE
NOUVEAU-NE) ........................................................................................................................ 9
IV. ÉVALUATION DE LA REPROTOXICITE ........................................................................ 10
1. Études de fertilité ....................................................................................................... 10
2. Tératogenèse (toxicité pour le développement prénatal) .............................................. 11
3. Effet péri-natal ........................................................................................................... 11
V. CLASSIFICATION DES TOXIQUES POUVANT AVOIR UN IMPACT SUR LA
REPRODUCTION ................................................................................................................... 12

Les objectifs de ce cours sont :


- d'évaluer les risques liés à l'utilisation de certaines substances pendant la gestation et la
lactation.
- d'évaluer les risques liés à l'utilisation de certaines substances pendant le développement.

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UE Pharmacie et toxicologie générales – Module Toxico – CM06 – RHL

LA REPROTOXICITE

INTRODUCTION
La toxicité pour la reproduction comprend l'altération des fonctions ou de la capacité
de reproduction (comme une diminution de la libido) et l'induction d'effets néfastes non
héréditaires sur la descendance. Cette toxicité peut être aiguë, mais elle est surtout chronique
dans la plupart des cas.

Une substance est dite reprotoxique si elle induit des effets défavorables aux
différentes étapes de la reproduction soit si elle a des effets sur la fertilité, ou si elle présente
des effets sur le développement de l’embryon et du foetus, ou bien si elle a des effets péri et
post nataux (surtout si le jeune est exposé pendant la lactation à une substance reprotoxique).

Ces effets sont difficiles à étudier car cette reprotoxicité intervient lors de plusieurs
étapes de la reproduction. Toutes ces études ne sont pas tout le temps faites. De plus, la notice
des médicaments stipule la plus part du temps que l’administration au cours d’une gestation est
sous la responsabilité du vétérinaire : « l’utilisation au cours de la gestation est à évaluer en
fonction du rapport bénéfices/risques ».

Les effets seront différents selon la période d'exposition : il y a des phases critiques
d'exposition :
- avant la conception
- lors de la gestation
- lors de la période péri-natale.

I. LES PHASES CRITIQUES D’EXPOSITION : AVANT LA CONCEPTION

Souvent l’exposition aux substances reprotoxiques (souvent des perturbateurs


endocriniens) est environnementale : les organismes sont exposés à des doses très faibles
mais pendant très longtemps. L’exposition à de telles substances entraîne chez les sujets des
troubles de la reproduction. Ces troubles sont divers et dépendent entre autre de la substance
elle-même mais aussi du moment où a lieu l’exposition.

1. Des effets différents selon la période d'exposition

La puberté représente une fenêtre d’exposition importante car c’est à ce moment que
surviennent de nombreux changements hormonaux. Une exposition à une substance
reprotoxique à cette période de la vie entraîne un risque de modification des concentrations
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UE Pharmacie et toxicologie générales – Module Toxico – CM06 – RHL

LA REPROTOXICITE

hormonales. Or les hormones agissent à faible dose et toute modification de leur concentration
peut avoir des conséquences importantes. L’exposition peut également avoir lieu à l’âge adulte.

L'exposition à des substances reprotoxiques pendant ces périodes peut avoir diverses
conséquences.
Tout d'abord, chez l’homme, cette exposition a une action directe sur la
spermatogenèse, les gonades ou les spermatozoïdes qui a pour conséquence une diminution
de la qualité du sperme, (notamment par un manque de mobilité des spermatozoïdes).
Chez la femme, suite à une exposition des modifications du cycle menstruel peuvent
être observés, en particulier au niveau de leur régularité. L’âge de la puberté est lui aussi
modifié (plus précoce).
Des conséquences similaires ont été observées sur la faune sauvage. Il y a des
diminutions de la population liées à des problèmes de reproduction. Les problèmes de fertilité
participent entre autre à l’extinction des espèces.

2. Les substances à risque

Les substances à risque sont :


- les perturbateurs endocriniens (substances pouvant dérégler les hormones)
- l’alcool et le tabac (concerne encore peu les animaux... Mais plutôt les élèves de l’ENVL)
- les rayonnements ionisants (en imagerie médicale par exemple).

De plus, il est important de savoir que, comme dit précédemment, l’exposition est en
général environnementale. Il est donc très difficile de trouver une corrélation entre une
molécule et des effets qui arrivent des fois 10 ans après l’exposition.

II. LES PHASES CRITIQUES D’EXPOSITION : PENDANT LA GESTATION

.
Les substances embryotoxiques agissent juste après la fécondation. Il y alors différents
scénarios :
- soit le processus de différenciation cellulaire s’entame, et il n’y a pas de conséquences.
- soit il ne se passe rien, et l’œuf meurt.
- en cas de perte de l’œuf, rien n’est visible, il y a avortement spontané.
Ceci concerne quasi une fécondation sur deux. L’exposition à certaines substances augmente ce
phénomène.

Les substances tératogènes entraînent des malformations visibles ou non, telles que
des malformations d’organes, responsables par exemple de surdité. Elles agissent après la
fécondation et pendant la différenciation cellulaire et l’organogénèse.

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UE Pharmacie et toxicologie générales – Module Toxico – CM06 – RHL

LA REPROTOXICITE

Les substances foetotoxiques (effet après implantation de l’embryon) agissent sur la


fonction des organes.

Une substance peut être les trois à la fois : cela dépend de la nature de la molécule et du
moment d'exposition.

1. Période pré-implantatoire ou pré-embryonnaire (effets abortifs)

Pendant la période pré-embryonnaire, c’est la ‘’loi du tout ou rien’’. Cela signifie que :
soit l’embryon s’implante, soit il ne va pas pouvoir ( dans ce cas, il y aura un avortement).

La durée de cette période varie selon les espèces (pas à savoir) :


- elle est de 5 jours chez la ratte et la souris,
- 15 jours chez la chienne,
- 13 jours chez la femme
- 7 jours chez la lapine
- 6 jours chez le cobaye
- 9 jours chez le macaque.
Il faudra en tenir compte lors des études sur la molécule et adapter la période
d’observation selon l’espèce.

2. Durant l’organogenèse (effets tératogènes)

 C’est la période de mise en place des tissus et organes, durant laquelle la sensibilité du
fœtus aux tératogènes est importante. Les conséquences vont varier en fonction du
moment d’exposition.

 Elles peuvent être irréversibles, viables ou létales en fonction des modifications.

 Chaque organe a une sensibilité et une période d’exposition à risque qui lui sont
propres. L’intensité et la durée de l’exposition entrent également en jeu.

 Le même agent peut donc provoquer des malformations différentes s’il est administré à
des moments différents de cette période. Les modes d’action des toxiques sont mal
connus.

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LA REPROTOXICITE

Il y a de nombreux facteurs de variation de la réponse aux toxiques :


- l’espèce
- l’état physiopathologique de la mère (âge, état nutritionnel, nombre de grossesses préalables)
- le moment d’exposition.

→ Exemple de la thalidomide
C'est un médicament avec AMM, donné dans les années 1950 aux femmes enceintes,
afin de lutter contre les vomissements, les nausées et le stress. Il n'y avait pas d’échographies à
cette époque.
Environ 10000 enfants sont nés suite à ces traitements avec des malformations
importantes, avec absence de bras, des membres fusionnés. Les effets de ce médicament sont
donc uniquement tératogènes et ne portent pas atteinte à la vie. Le médicament a donc été
retiré du marché en 1961.
Des modèles avaient été réalisées sur certains animaux (des rongeurs), et aucun effet
n'avait pu être anticipé. Cela est du à la différence de dose tératogène entre les espèces : des
tests ont été refaits, avec d'autres espèces, comme le hamster ou des primates ou des lapins.
Dans ces cas, certains ont été positifs. Cela est expliqué à la figure 1.

Ainsi, avant toute commercialisation il y a bien des tests réalisés mais il n’est pas
possible d’évaluer les conséquences sur tous les modèles animaux.

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LA REPROTOXICITE

3. Durant la période fœtale : cas des perturbateurs endocriniens

a-Définitions

La période fœtale est la période de croissance du fœtus et de ses maturations


fonctionnelles.

L’exposition maternelle durant cette période ne donne lieu qu’exceptionnellement à un


syndrome malformatif : comme une hypotrophie ou un retard de croissance.

Les effets sont surtout fonctionnels et à long terme. Il peut y avoir :


- altération des fonctions mentales (conséquences sur le SNC, altération du QI, retard
intellectuel)
- des altérations d’autres grandes fonctions comme la fonction de reproduction.
-l’appareil uro-génital est en effet très vulnérable du fait des changements morphologiques qui
surviennent tardivement.

N.B : Les répercussions peuvent être diverses, avec parfois des effets immédiats. Ainsi, chez
certains jeunes garçons, à la naissance, apparaît une anomalie morphologique bénigne : les
bourses sont situées à l'intérieur et non à l'extérieur. Cela se soigne rapidement chirurgicalement
si on s'y prend assez tôt.

b-Cas des perturbateurs endocriniens

Les perturbateurs endocriniens sont « des substances chimiques d’origine naturelle ou


artificielle qui peuvent interférer avec la synthèse, le stockage, le transport (dans l’organisme),
le métabolisme, la fixation, l’action ou l’élimination des hormones naturelles. Elles sont
susceptibles de modifier le fonctionnement d’une partie du système endocrinien et d’avoir des
conséquences sur la reproduction et le comportement ». (Kavlock et coll., 1996)

Les risques sont liés à des périodes d’exposition variées regroupant quasi toute la vie de
l’individu, provoquant des altérations de la fertilité. Les effets varient d’une espèce à l’autre et
en fonction des périodes d’exposition.

Ces substances peuvent modifier les systèmes endocriniens, thyroïdiens (reproduction


et comportement) et se traduisent par des anomalies morphologiques (gonades, appareil
reproducteur, autres organes), des anomalies de comportement (altération du comportement
sexuel, baisse de la libido), des anomalies fonctionnelles (diminution de la qualité du sperme,
infertilité, perturbation des cycles menstruels, puberté précoce, ménopause prématurée…)…

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LA REPROTOXICITE

Les anomalies comportementales et fonctionnelles peuvent survenir quasiment à


n’importe quel moment de la vie, le type et l’expression de ces anomalies seront différents
selon l’âge.

Il est même difficile d'évaluer le risque en fonction de la dose, car l'exposition est
chronique, à des doses très faibles. Cela pose des problèmes d'écotoxicologie : les organismes
sont souvent exposés à des mélanges : il est cependant difficile d'évaluer les conséquences de
mélange : les effets seront-ils synergiques ? Antagonistes ?

Figure 2:
Action des PE

→ Exemple du diethylstibestrol (DES)

Oestrogéne synthétisé en 1938, c'est un composé qui était prescrit en prévention contre
les fausses couches chez les femmes enceintes à risque. Il a été distribué à partir de 1938 et
retiré du marché en 1971 par la FDA.
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LA REPROTOXICITE

En effet, chez les jeunes filles dont les mères avaient été traitées pendant la grossesse, un
carcinome vaginal se déclenchait à la puberté. Ce cancer est normalement observé chez les
femmes ménopausées. De plus, des anomalies génitales diverses compromettant les fonctions
de reproduction ont été observées chez les garçons et les filles exposés lors de leur
développement fœtal.
L’exposition in utero au DES a été corrélée une génération plus tard, à l’apparition
d’effets délétères sur l’appareil reproducteur, à la fois des garçons et des filles (malformations,
anomalies structurales de l’appareil reproducteur, cancer génital, problème de fertilité,
problèmes pendant la grossesse…).

→ Cas de la faune sauvage

Chez l’alligator, une diminution de la population par malformation des mâles a été
observée : cela est du à la présence d’un micropénis et à un faible taux d'éclosion des œufs
pondus (seulement 10%). Le pesticide DTT est supposé être à l'origine de ces troubles.
Chez la truite arc-en-ciel, il y a une féminisation de la population et cela à cause de la
présence de résidus de pilules contraceptives dans les effluents.
Chez l’ours polaire, les PCB sont soupçonnés de participer à la disparition de l’espèce car
ils peuvent provoquer l’altération de la reproduction. Il en est de même chez les panthères.

Figure 3 : Exemples de
faune sauvage

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LA REPROTOXICITE

4. Passage placentaire des xénobiotiques

Le placenta est-il une barrière efficace contre le transfert des xénobiotiques de la mère
au fœtus ?
C’est une idée reçue. En effet, cette barrière n’est pas forcément efficace ! De plus, il
n’est pas possible de prédire avec certitude si telle ou telle molécule passera dans le placenta
ou non, car ce passage varie en fonction de l’espèce, du stade de la gestation… La perméabilité
du placenta augmente du début à la fin de la grossesse.
Il existe différentes modalités de transfert : diffusion passive ou facilitée, par transport
actif ou encore par pinocytose. Des protéines d’efflux peuvent entrer en jeu dans la protection
du fœtus mais leur expression est très variable selon l’espèce.

Le passage des xénobiotiques dépend de :

- l’état physiologique de la mère et de l’enfant : le fœtus est plus sensible que la mère car son
métabolisme est encore en développement. Il lui manque des enzymes de transformation et
une élimination efficace.
- des caractéristiques physico-chimiques de la molécule
- de la pharmacocinétique
- du stade de gestation : la composition du placenta et sa perméabilité varient au cours de la
gestation (ex : de plus en plus perméable chez l’Homme).

Il n’existe pas de modèle pour vérifier les hypothèses réalisées quant au passage des
molécules malgré des essais d’études in vitro, l’idée est d’utiliser des placentas artificiels...

III. LES PHASES CRITIQUES D’EXPOSITION : LA PERIODE PERINATALE


(SUR LE NOUVEAU-NE)

Les intoxications du nouveau-né se font via le lait maternel : c’est une exposition à faible
dose et qui concerne un processus à manifestation immédiate ou retardée. La descendance est
plus touchée que la mère car les voies d’élimination ne pas toujours efficaces chez le nouveau-
né, le métabolisme des substances ne se fait pas efficacement et il n’y a pas de système de
protection.

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LA REPROTOXICITE

IV. ÉVALUATION DE LA REPROTOXICITE

Malgré les nombreuses incertitudes concernant l’évaluation des risques, il existe des
recommandations pour le nombre d’animaux à utiliser pendant les études. Ces études restent
très cher à mettre en œuvre.
L'OECD (Organization for Economic Cooperation and Development) fixe les
réglementations et donc :
-les dates limites pour les cas cliniques
- les prix pour les interventions : ainsi, une étude pour l'effet tératogène coûte 63 000 euros ;
une pour l'effet reprotoxique sur 2 générations nécessite 3200 animaux et coûte 328 000 euros.
(moneymoney ! )
Cela explique le manque d'information : vu le prix, peu d'études sont réalisées.

Figure 4 : reprend
les données de
l'OECD.

1. Études de fertilité

Après administration du produit testé au mâle et/ou à la femelle, des modifications de


l’activité sexuelle sont observées (étude du déroulement et de la fréquence des accouplements,
fréquence de gestation, étude des spermatozoïdes, la taille de la portée).
Les études sont réalisées sur au moins une espèce qui se reproduit vite (généralement
des rats) avec trois doses différentes. Cela permet d'étudier l'effet sur plusieurs générations.
Elles doivent être commencées suffisamment tôt avant la phase de copulation (mâle 70j
et femelle 14j).
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LA REPROTOXICITE

L’index de fertilité c'est-à-dire le nombre de femelles traitées gestantes sur le nombre


de femelles témoins gestantes est déterminé, ainsi que les atteintes des organes
reproducteurs des parents (une euthanasie et une autopsie sont réalisées avant la fin de la
gestation).

Figure 5 : Étude de fertilité

2. Tératogenèse (toxicité pour le développement prénatal)

Les recherches se font sur des femelles gravides (=gestantes) ainsi que sur le fœtus en
développement. Les études doivent être menées sur 2 espèces dont 1 non rongeur
(souvent le lapin) pour se dédouaner des effets dus à un métabolisme particulier.
L’administration de la substance se fait depuis le stade préimplantatoire jusqu’à la veille
de la naissance prévue. Il faut étudier 3 concentrations distribuées oralement par intubation
et un témoin.
Un examen clinique général des mères est réalisé ainsi que la prise de poids et la
consommation de nourriture.

A la fin de l’étude, les femelles sont autopsiées avec :


- examen macroscopique
- examen de la cavité utérine : poids des utérus gravides, nombre de corps jaunes chez les
femelles gravides, nombre de décès fœtaux ou embryonnaires et de fœtus viables.
- examen des fœtus : sexe et poids de chaque fœtus, présence ou non d’altérations externes,
altérations du squelette ou des tissus mous

3. Effet péri-natal

Les effets des toxiques sont très variables en fonction de l’espèce concernée et de la
phase d’exposition : pendant la gestation ou à la puberté.
Des tests sont réalisés pour déterminer les effets. Ils sont réalisés avec :
- au moins 1 espèce
- 3 concentrations toxiques différentes
- les animaux sont traités de la fin de l’organogenèse jusqu’au sevrage des petits

Ces tests permettent de mesurer de l’impact sur la parturition, l’allaitement, le


comportement maternel, le développement du nouveau-né.

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LA REPROTOXICITE

Pour cela, un suivi des générations suivantes (1, 2, 3 ou plus suivant le budget et le type
de molécule) est réalisé.

La toxicité pour la reproduction sur une génération est étudiée, tout en recherchant
des effets sur le fonctionnement de la reproduction chez le mâle et la femelle.
L’administration de la substance se fait :
- pour les mâles : au cours de la croissance et pendant au moins un cycle spermatogène
complet jusqu’après la période d’accouplement.
- pour les femelles : pendant au moins 2 cycles œstraux complets, l’accouplement, la gestation
et l’allaitement.

Pour l’évaluation de la toxicité, les mêmes caractéristiques d’étude sont utilisées, avec
en plus :
- des observations générales (comportement, parturition, toxicité)
- la prise de poids des parents (génération P)
- le nombre et le sexe des petits (F1) et le nombre de des mort-nés
- la viabilité et la présence de grosses anomalies
Toutes les semaines, les portées sont pesées, et le nombre de petits compté.
Ensuite, des autopsies générales de la génération P au niveau macroscopique sont
réalisées, avec une attention particulière aux organes du système reproducteur. Les organes
reproducteurs sont conservés, en vue d’un examen microscopique, si nécessaire (normalement
réalisé dans le groupe témoin et à la forte dose).

Figure 6 : Études de l'effet péri-


natal

V. CLASSIFICATION DES TOXIQUES POUVANT AVOIR UN IMPACT SUR


LA REPRODUCTION

Les toxiques (médicament ou tout produit chimique) sont classés en 3 catégories par
une classification standardisée concernant la reprotoxicité (la prof a survolé cette partie) :
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LA REPROTOXICITE

-Première catégorie : on dispose de suffisamment d'éléments pour établir l'existence d'une


relation de cause à effet entre l'exposition de l'homme à la substance et une altération de la
fertilité, ou des effets toxiques ultérieurs sur le développement. La substance engendre à coup
sûr des altérations de la fertilité.

- Deuxième catégorie : on pense qu’il existe un lien de cause à effet entre l’exposition à la
molécule et des désordres sur la reproduction. Ce sont des substances devant être assimilées à
des substances altérant la fertilité ou causant des effets toxiques sur le développement dans
l'espèce humaine.

- Troisième catégorie : substances préoccupantes pour la fertilité dans l'espèce humaine ou


préoccupantes en raison d'effet toxiques possibles sur le développement.

CONCLUSION BILAN :

La toxicité pour la reproduction comprend :

- l’altération des fonctions ou de la capacité de reproduction (comme la diminution de la


libido)
- l’induction d’effets néfastes non héréditaires sur la descendance.

Cette toxicité peut être aiguë, mais elle est surtout chronique dans la plupart des cas.
Les effets dépendent de la molécule mais aussi du moment à laquelle l’exposition à lieu.

Différentes phases critiques sont à distinguer :


- avant la conception (donc lors de la vie de tous les jours) soit des conséquence sur la fertilité
notamment
- pendant la gestation avec par ordre chronologique :
→ lors de l’implantation, soit un avortement
→ lors de l’organogenèss, soit des effets tératogènes
→ lors de la maturation fonctionnelle du fœtus, soit une altération des fonctions mentales et de
reproduction
- après la naissance, surtout lors de l’allaitement.

L’évaluation de la reprotoxicité d’une molécule est donc compliquée du fait de ces


nombreux facteurs de variations.

Voila les kikis c’est le dernier cours de cette matière qui nous a tant fait vibrer.

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM


TOXICOLOGIE CM7 :
ÉCOTOXICOLOGIE
APPLICATION EN MEDECINE VETERINAIRE

INTRODUCTION :

Contrairement à une idée fortement répandue, l'écotoxicologie n'est pas une notion
récente. En effet, en 1962, le livre Silent spring de Rachel Carson mettait en relation la
disparition des oiseaux avec l'utilisation abusive de pesticides. La toxicologie
environnementale a commencé à être considérée à partir de ce moment-là, à travers les
interactions entre les substances chimiques et l'environnement.

Différents produits sont responsables de cela : les pesticides (néonicotinoïdes), les
polluants anthropiques ou bien naturels (ex : le pétrole peut se trouver parfois à fleur de
terre), PCB (insecticides) , les dioxines, les insecticides organochlorés, les retardateurs de
flammes polychromes, les perturbateurs endocriniens, le bisphénol (présent dans les
biberons, il a été retiré suite à sa nocivité et remplacé par une substance, apparemment plus
toxique).
Même certains médicaments humains et vétérinaires peuvent être écotoxiques. Afin
de synchroniser des chaleurs, des hormones de synthèse (connues pour être stables) sont
utilisées : celles-ci se retrouvent ensuite dans les urines et dans les matières fécales, pour
ensuite aller dans le sol ou dans l'eau (l'eau est riche en œstrogènes, ce qui a des conséquences
sur les animaux qui y vivent).
Certains toxiques sont naturels, mais sont amenés par l'Homme. L'exemple le plus connu
est celui des métaux lourds, déjà présents auparavant, mais transportés dans d'autres milieux
par l'Homme : le Plomb (Pb), le Cadmium (Cd) , le Mercure (Hg) et l'Arsenic (As). D'autres sont
également présents dans le plastique. Par exemple, les retardateurs de flamme polybromés
sont des perturbateurs endocriniens, ou le bisphénol qui est un durcisseur de plastique présent
dans les biberon (enlevé et remplacé par quelque chose de pire).

Mais qu'est-ce que l'écotoxicologie ? Quelles sont les majeures sources de pollution ?
Quels sont les effets environnementaux ? Comment ces risques sont-ils évalués pour une
substance donnée ?

1/14
I. CONCEPT ET DEFINITIONS

L'écotoxicologie est la toxicologie appliquée aux mammifères et à
l'environnement. Les « puristes » excluent l'espèce humaine de cette notion. La toxicologie
environnementale inclut la toxicologie humaine à l'écotoxicologie.

La sensibilité de l'environnement et des mammifères à certaines substances chimiques
sont liées :
- à la bioaccumulation des substances, l'accumulation de substances dans certains
organismes ou dans l'environnement, liée à la persistance et à la résistance de la substance.
- à la fragilité des écosystèmes : les toxines sont des facteurs aggravants de la crise
environnementale actuelle, qui est liée à la fragmentation des habitats et au réchauffement
climatique.

Les substances chimiques libérées dans l'environnement sont caractérisées par des
propriétés physico-chimiques qui permettent de déterminer leur accumulation, les
réservoirs possibles, le temps de résidence dans ses réservoirs, ainsi que les produits pouvant
être issus de leur dégradation. Les principales grandeurs physiques et chimiques utilisées sont :

- le logP (ou log Kow) : qui est égal au logarithme du rapport des concentrations de la
substance dans l'octanol et dans l'eau. C'est une mesure du coefficient de partage de la
substance afin de pouvoir déterminer son caractère hydrophobe ou plutôt hydrophile. Plus
log P est élevé, plus la molécule est hydrophobe. Au contraire, si log Kow est négatif, la
molécule sera hydrophile. Le coefficient de partage est utilisé pour évaluer l'absorption des
médicaments, mais également pour rendre compte de la tendance d'une molécule à
s'accumuler dans les membranes biologiques des organismes vivants. Plus il sera élevé, plus
il sera nocif (la limite est 3).

- le Koc, qui est le coefficient de partage carbone organique/eau. Plus il est élevé, plus la
molécule aura tendance à être adsorbée par la matière organique du sol et donc à
s'acummuler dans l'environnement.

- la température d'ébullition et la pression de vapeur saturante : elles déterminent la
possibilité des toxines d'être libérées dans l'atmosphère sous forme gazeuse.

Une fois libérées dans l'environnement, les molécules diffusent dans le sol, dans l'eau et
dans l'air. Ces diffusions sont également liées à la biodégradation des molécules. La DT 50
(demi-vie environnementale) détermine le temps de demi-vie d'une molécule dans
différents milieux (sol, eau, air).


2/14

Figure 1 : Exemples de DT 50 de différentes substances dans différents milieux



Le tableau précédent montre les demi-vies environnementales de différents produits,
dont certains qui sont assez connus. Le glyphosate (insecticide) est responsable de la
disparition des abeilles. Le glyphosate est l'insecticide le plus répandu en France (il est aussi
connu sous la forme de Roundup). Des études récentes ont prouvé qu'il était cancerigène pour
les animaux (notamment pour les poissons qui y sont exposés en permanence si du glyposate
est présent dans l'eau). De même, le méthiocarbe, qui est un anti-limace, se retrouve sous
formes de résidus dans certaines cultures vivrières, et se révèle toxique pour certains animaux,
notamment pour les chiens (cf CM1 : Toxicité aiguë).
La demi-vie environnementale n'est cependant pas une valeur absolue. La valeur
obtenue en laboratoire peut différer considérablement par rapport à celle observée en milieu
naturel, à cause des variations de paramètres physico-chimiques. Le pH du milieu, par
exemple, peut accélérer certaines réactions et ainsi diminuer DT 50, la photopériode peut
engendrer une dégradation par la lumière,etc. Il faut donc interpréter cette mesure comme
un intervalle, et non comme une valeur exacte.


En résumé, les toxines sont produites par des activités humaines et contaminent l'eau
(comme lors d'épandage de lisiers en élevage) ainsi que le sol superficiel et le sol profond. Le
glyphosate, par exemple, est connu pour se répandre dans les nappes phréatiques et ainsi

3/14
contaminer les eaux. Les autres pesticides posent également problème : ils diffusent dans l'air, se
dégradent à la lumière et se retrouvent soit dans les maisons humaines soit dans le flore animale.
Le schéma ci-dessous récapitule les étapes de contamination d'un milieu par une toxine.

Figure 2 : Schéma de contamination d'un milieu par une toxine




1) LES SOURCES DE POLLUTION

Les toxines sont libérées dans le milieu par des sources de pollution. On distingue les
sources de pollution locales et les générales.

a- Sources locales

C'est une source de pollution ponctuelle, souvent limitée dans le temps et dans
l'espace. Les conséquences sont un périmètre restreint, et il n'y a pas de conséquences à très
long terme (sauf pour des cas extrêmes comme la centrale de Fukushima, où la contamination
aura lieu sur une très longue période).


En général, il s'agit souvent de pollution liée à une activité d'un incinérateur, d'une
production industrielle ou minière, ou bien d'origine routière.
Ainsi, dans la vallée de Chamonix, près du Massif du Mont Blanc, il y avait une
contamination due à la communication routière liée au tunnel. Des chamois ont été prélevés
par des chasseurs, et des études ont été menées : leur point de collecte était noté, ainsi que leur
sexe, et leur rein et foie étaient envoyés à une équipe d'analyse afin de doser les polluants. Des

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ECOTOXICOLOGIE
groupes témoins ont été prélevés dans la région de Sixte ; où l'altitude et le sol sont similaires.
Les résultats ont montré que le Cadmium était plus présent dans les reins des chamois de
Chamonix, à cause du trafic routier. En effet, les caoutchoucs des pneus et les pots
d'échappement libèrent du Cadmium. Cette pollution a tendance à diminuer en fonction de la
distance. (voir figure 3)
D'autres sources locales sont les sources agricoles, comme les engrais, les pesticides,
ou la plupart des produits utilisés aux champs.
Ils sont tous souvent liés à une toxicité aiguë.


Figure 3: Cas de contamination au Cadmium dans la Vallée de Chamonix et de Sixte


b-Sources générales

C'est un contaminant, diffus sur un grand territoire. Cela concerne la population
générale. L'exposition est chronique (prolongée, vie entière). Cela engendre des enjeux
économiques et sociétaux majeurs. C'est un problème de santé publique majeur : diminution
de l'espérance de vie, maladies chroniques (comme l'asthme, les cancers ou bien les maladies
inflammatoires).
Parmi les sources générales, les plus évidentes sont celles liées aux polluants
atmosphériques, telles que les particules de NOx, de SO2 les hydrocarbures, et des
nanoparticules, liés à l'utilisation du chauffage et destransports urbains, ainsi que les métaux
et autres polluants divers (pesticides, CO, CO2).
D'autres polluants sont très problématiques : les polluants aquatiques, présents dans
l'eau et les sédiments. Des pesticides, des médicaments, des PCB, des métaux, ainsi que des

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ECOTOXICOLOGIE
perturbateurs endocriniens y sont retrouvés. En analysant de l'eau, des molécules de pilules
contraceptives ont été retrouvées.
Par exemple, le lisier est une source majeure de certains contaminants métalliques,
comme le zinc. En effet, afin d'éviter d'utiliser des anti-biotiques, les filières avicoles et porcines
utilisent de l'oxyde de zinc, sauf que celui-ci a des conséquences néfastes sur l'environnement.
Le zinc est un des éléments métalliques traces (ETM), qui est une source de
pollution des sols. Il est souvent d'origine industrielle ou agricole.



Figure 4 : Différents ETM et leurs origines


Ces libérations de toxines ont des effets, au niveau environnemental, comme au niveau
de la santé publique.

2) EFFETS ENVIRONNEMENTAUX ET EFFETS HUMAINS

Chez l'Homme, ces toxines favorisent

- le développement de certains cancers (« C, M » pour cancérogène, mutagène)

- l' immunotoxicité : il s'agit de la toxicité du système immunitaire : soit la réponse est
augmentée et il y alors une hypersensibilité et le développement de maladies auto-
immunes, soit au contraire la réponse est diminuée, et l'individu est alors immunodéprimé.

- la reprotoxicité (« R » pour reprotoxique)

- les problèmes dus aux perturbateurs endocriniens.

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ECOTOXICOLOGIE

Au niveau de l'environnement, les effets sont étudiés soit au niveau individuel
(essentiellement pour les vertébrés) soit au niveau de la population.

Au niveau des effets individuels, il y a beaucoup de toxicité chronique, de problèmes
liés à la reproduction et quelques fois, de la cancérogenèse (même si il est rare de détecter
des cancers chez les animaux sauvages, vu qu'ils meurent bien avant de le déclarer). Ainsi, les
bélugas de la Baie de Saint-Laurent sont passés il y a peu au statut « en voie de disparition ». Une
des causes de leur déclin est la contamination de l'eau par du DDT, le mercure ou du plomb, ou
bien les polybromés dyphényléters. Ces contaminants ont causé un taux de cancers chez le
béluga plus élevé que dans toute autre région (20 % des bélugas sont touchés). De plus,
l'analyse de leurs carcasses montre que ces substances pourraient engendrer des problèmes de
reprotoxicité et d'immunotoxicité.

Les effets populationnels, pouvant découler de ces effets individuels, peuvent être
directs ou indirects (la ressource alimentaire est touchée), ainsi que subir les conséquences
des perturbateurs endocriniens (ils influencent toutes les espèces). Ces effets modifient la
dynamique des populations, et permettent d'étudier l'effet puit, cad d'étudier les migrations
des individus ou l'adaptation des survivants dans une population, suite à une élimination d'une
grande partie de la population.

Cette écotoxicologie, souvent d'origine humaine, a des effets qui sont importants à
prendre en compte. En médecine vétérinaire, les médicaments utilisés peuvent libérer des
substances responsables d'écotoxicologie. Il est donc nécessaire de pouvoir évaluer les
risques.



II. ÉVALUATION DU RISQUE ECOTOXICOLOGIQUE

Le risque est une combinaison du danger (=toxicité) et de l'exposition (=émission
dans l'environnement selon des scénarios adaptés selon les produits et les usages). Pour
étudier le risque d'un produit chimique, il est essentiel d'analyser le danger et puis l'exposition.
Ainsi, un produit peut être très toxique mais avoir une fiable exposition. Dans ce cas, le risque
est faible.

Au contraire, certains produits, comme le métaldéhyde peut avoir un risque très élevé
pour des chiens : l'exposition est très forte : c'est un produit courant qui est, de plus, très
appétant.


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ECOTOXICOLOGIE

1) ANALYSE DU DANGER

Les études écotoxicologiques réglementaires imposent cette analyse du danger. Ce sont
souvent des cas de toxicité aiguë ou répétée. Certains paramètres sont étudiés :


• CL50 (aiguë) :
Elle est définie dans le CM1 Toxicité aiguë, et qui prend entre 48 et 96h. Les tests sont soit
réalisés soit en supposant que l'organisme est en milieu terrestre normalemenet qu'il ne baigne
que occasionnellement dans un milieu aquatique (il est immergé que quelques heures dans de
l'eau), soit en supposant que l'organisme est toujours dans le même milieu (soit de façon
« statique ».).

• No Observed Effects Concentrations (NOEC) « chroniques » :
Ce sont les valeurs où il n'y a pas d'effets qui peuvent être observés. Cependant, cela dépend de
l'échelle. Avant, la NOEC était définie tant qu'il n'y avait pas de mortalité. Maintenant, les outils
techniques permettent d'observer des altérations au niveau du génome ou du protéome. Il est
donc délicat de déterminer à partir de quand les NOECs prennent fin, et les paramètres à
regarder pour les déterminer doivent être clairement précisés. Ce sont des valeurs de référence.

Ces tests sont indispensables pour obtenir une AMM. Les espèces testées sont
multiples, et les tests sont standardisés par la OCDE.
Lors de ces tests, des mammifères ou des oiseaux sont généralement utilisés. Différents
modèles existent. Le modèle de référence est le rat.

Chez les oiseaux, trois sont principalement utilisés : la caille japonaise, le colin de
Virginie et le Canard Colvert (qui diminue cependant). Lors de ces tests, la DL 50 per os est
étudiée, ainsi que la CL 50 alimentaire et les effets sur la reproduction.
Selon les animaux testés, les résultats peuvent être extrêmement différents. Par exemple,
pour différentes espèces, des AMM peuvent être très variables. Pour le taux d'un produit, les DL 50
minimales notées sur l'AMM sont celles mesurées sur le canard et le rat. A ces doses-là, le produit
est moyennement dangereux. Des perdrix ont été exposées à ce produit. Selon les chasseurs, elles
« tombaient du ciel ». En réalité, ce produit est un inhibiteur nicotinique du système nerveux
central parasympathique. En ouvrant ses ailes, les perdrix se bloquent et tombent. Les lésions
hémorragiques observées sont les conséquences de la chute. Lors de la réalisation de tests, il a été
constaté que la DL 50 de ce produit pour la caille est de 125 mg/kg et de 10 à 30 mg/kg pour
la perdrix. Ce produit est de plus très appétant.

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ECOTOXICOLOGIE


Figure 5 : Étude des perdrix « tombant du ciel »



Ces différences de DL 50 se remarquent aussi au niveau de pipettes antiparasitaires
utilisées en volière : elles passent de 2000 mg/kg à 10 mg/kg.

Ces tests peuvent également être utilisés pour tester la toxicité de certains milieux.
Dans le cas de l'eau, la toxicité d'une substance est testée à tous les niveaux de
structuration des organismes. C'est d'abord la croissance des algues qui est testée (en eau de
mer ou en eau douce) . Ensuite, ce sont les daphnies (crustacés zooplanctoniques) : leur
immobilisation et leur reproduction sont évaluées. Les autres crustacés marins et les
poissons (le Danio, la Carpe, le Poisson-Chat et la Truite arc-en-ciel) sont ensuite étudiés. En
effet, si une toxine se stocke dans les algues, elle peut s'accumuler jusqu'à des doses très
importantes dans les derniers maillons de la chaîne alimentaire.
Pour le sol, la toxicité aiguë et répétée peut être étudiée sur deux espèces de lombrics.
Des tests de nitrification sont réalisées en plus pour étudier l'impact de la toxine sur la
microbiologie ; ainsi que des tests de phytotoxicité (soit l'influence sur la croissance de la
plante, selon si elle est mono ou dicotylédone).




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ECOTOXICOLOGIE

2) ANALYSE DE L'EXPOSITION

L'évaluation du risque de réalise en trois étapes :
- l'estimation de l'exposition
- l'estimation des PNEC (Predictible No Effect Concentration) et PEC (Concentration
environnementale Prévisible)
- l'estimation du risque

L'estimation de l'exposition est donc la phase initiale. Elle est simple. Différents
scénarios sont imaginés, selon :
- le produit : cela peut être un médicament ou bien un pesticide
- l'usage du produit : est-ce un produit de culture ? D'élevage ? Si oui, de quel type ?
- de l'environnement local
- du milieu : est-ce du sol, de l'eau ou bien des sédiments ?

Ensuite, la PEC est évaluée. L'évaluation choisie est toujours celle du pire scénario
envisageable, cad avec l'espèce avec la plus sensible et le scénario le plus polluant.

Dans le cas d'étude d'un médicament JJB dans un troupeau de bovins dans une pâture,
la PEC est évaluée (toujours avec le pire des scénarios). La dose/animal qui doit être
administrée est déterminée (en kgPV, ici de 10 mg/kg), ainsi que le % excrété (soit le
pourcentage qui va se retrouver dans les fèces et pouvoir contaminer l'environnement, par
exemple, dans le pire des cas 100 %). La densité du troupeau est déterminée (soit le nombre
de vaches par hectares). Pour des bovins à viande, la densité est entre 2,4-6,4 vaches/ha,
pesant environ 350 kg. En se plaçant dans le « pire des scénarios », la valeur prise sera 6,4. Le
produit est éliminé dans les 51 premiers cm de terre. La masse volumique du sol est estimée à
1500 kg.m- 3.
On obtient le résultat suivant : 10x350x6,4x100%=22400mg.ha-1. Il y a une émission
de 22400mg/ha.
Puis, en divisant par le volume de la terre (sur 50 cm (soit 0,05m), sur 1 hectare,
multiplié par la masse volumique) : 22400/(10000x0,05x1500 = 0,029 mg/kg-1 de sol.

Cependant, des scénarios similaires sont rares. La plupart du temps, les scénarios sont
plus complexes. Dans le cas des produits phytosanitaires, il faut prendre en compte l'eau, le
sol, l'espèce en question et l'application multiple du produit, à des intervalles n de temps.
Une DT 50 est déterminée. Il faut considérer également les différents types de culture
(%dérive), comme les fruits ou les céréales, la distance par rapport au plan d'eau qui peut
potentiellement être contaminé (%dérive). Par convention, la distance est de 30 cm pour un
plan d'eau de 1 ha.

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ECOTOXICOLOGIE
Une fois la PEC calculée, il faut confronter cette valeur théorique aux valeurs du terrain.
Les fluctuations sont très nombreuses. L'exemple représenté à la figure 6 montre la
différence entre la théorie et la pratique : c'est la représentation de deux herbicides, utilisés à
la même fréquence mais avec une DT différente. Les traits pleins représentent la réalité : à
partir d'une certaine dose, il y a une saturation, ce qui n'est pas le cas en théorie (traits en
pointillés).


Figure 6 : Différence entre étude de laboratoire et des observations de terrain

Ainsi, une fois que la PEC est calculée, il faut prendre en compte des facteurs de
variation :
- les variabilités interspécifiques : c'est un facteur de 10 en général.
- les variations laboratoires/terrains : facteur de 10 également.
Ces deux facteurs nous permettent de définir un facteur de sécurité de 100.


Il permet d’estimer la PNEC (dose sans effets) utilisant plusieurs facteurs de sécurité
(10 pour variabilité interspécifique, 10 pour le passage du labo au terrain) ainsi :

PNEC = NOEC/facteur de sécurité - incertitudes (10,100, 1000))

Le Risk Quotient ou le Toxicity Exposure Ratio (TER) est ainsi défini :

RQ = PEC/PNEC

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ECOTOXICOLOGIE
Le RQ est inférieur à 1. Dans l'environnement, il doit être le plus faible possible. Plus la
PNEC est élevée, plus il sera faible. La PEC essaie d'être inférieure à 100.


3) EXEMPLE : LES MEDICAMENTS VETERINAIRES

Un exemple simple de calcul de PEC et de PNEC est celui représenté à la figure 7, soit le
cas de l'ivermectine, pour différentes espèces. Cela permet d'évaluer son impact
environnemental et de constater qu'une fois utilisé, il est peu toxique (le problème est lors de
l'accumulation de doses).


Figure 7 : Bilan de l'ivermectine


Les études peuvent aller au-delà. Des tests sur les effets sur la reproduction et sur la
toxicité chronique peuvent être réalisés selon les données précédentes, notamment chez les
poissons ou les effets sublétaux sur la faune sauvage. D'autres études de terrain, comme des
suivis, pourraient être faites. Les études en mésocosmes (dans un écosystème reconstitué
dans un aquarium), comme des évaluations de biomasse et de biodiversité, sont souvent
réalisées pour les études des effets des pesticides, mais encore jamais pour les médicaments.
Cela est plus réaliste, mais exige plus de temps et de financement. De plus, l'interprétation peut
être difficile.
Ce sont des études complexes, et très coûteuses. Une simple étude d'écotoxicité revient
à 500 000 euros. C'est un processus qui est en évolution permanente, car les normes sont
constamment en évaluation.

Des modèles statistiques, de distributions de valeurs et de probabilités, prenant en
compte les variabilités naturelles des organismes, sont de plus en plus utilisés. Par exemple, la
SSD (Species Sensitivity Distribution) peut être évaluée de la manière suivante :

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ECOTOXICOLOGIE

Différentes espèces d'amphibiens au stade de têtards ont été étudiés selon leur variabilité
naturelle. La courbe de la somme des probabilités a été tracée, afin d'avoir la DL 50
représentative du groupe. A partir de cela, la dose dangereuse 5 % peut être déterminée,
c'est à dire la dose qui affectera 5 % des espèces.

Figure 8 : Étude de la SSD




à Des mesures de gestion doivent être prises pour réduire les risques, comme par exemple
prévoir des zones non traitées autour des plans d'eau et limiter la part du troupeau traitée.

Le vétérinaire a un véritable rôle dans la prévention des risques :

En tant que prescripteur, en rurale, il doit connaître le risque lié aux médicaments dans
l'environnement.
En canine, son rôle est plus limité à ce niveau-là, mais il doit être au courant des
problèmes liés aux anti-cancéreux et aux insecticides. Il a un rôle de conseiller, dans tout ce
qui est de la gestion des déchets, par exemple du lisier ou du fumier traité par des
antibiotiques.
C'est également un expert et un évaluateur, qui va aider en ce qui concerne les
accidents, va renseigner les assurances et sera informé des normes à suivre en cas de
contaminations accidentelles.
Et, last but not least, le vétérinaire est avant tout un scientifique, qui recherche, évalue
les risques, que ce soit dans le public ou dans le privé.




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4) LIMITES DE L'EVALUATION

« All models are wrong, some models are useful », soit (pour les Db <3) : « tous les modèles
sont faux et quelques modèles sont utiles ».

Ces évaluations de risque sont évidemment simplifiées (seulement quelques espèces
sont considérées dans des scénarios basiques) et limitées. Ainsi, des facteurs extérieurs,
comme celui de la transposition entre le terrain et le laboratoire, sont des sources d'incertitude.
De plus, l'effet cocktail, n'est pas pris en compte : il est en effet évident que le toxique
n'est pas seul dans l'environnement, et qu'il peut interagir avec d'autres facteurs ou substances.



CONCLUSION

Des substances diverses sont libérées en majorité par les secteurs agricole et industriel
dans l'environnement. Ils diffusent alors dans l'eau, le sol, les sédiments ou l'air. Ils peuvent
s'accumuler chez certaines espèces et avoir des effets néfastes sur la faune et la flore. Il convient
alors, lors de la mise sur le marché d'une substance, de réaliser une étude d'écotoxicité. Le
vétérinaire a un rôle majeur dans la prévention et dans la gestion de cette écotoxicité, qui sera
précisée dans l'AMM.






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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM


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TD1 : PHARMACOCINETIQUE

PROFESSEUR : Dr. PROUILLAC Caroline Le 07.04.2017
PRENEUSES : MENNETREY Mathilde et NURIT Alicia


TD TOX 1 : PHARMACOCINETIQUE


Le TD n°1 de toxico a été réalisé en autonomie sur VetoTICE et en voici la correction.

1. Parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ? La
pharmacocinétique
a) Etudie l’effet de l’organisme sur le devenir d’un principe actif
b) Etudie l’effet du principe actif sur sa cible moléculaire
c) Etudie la nature du récepteur du principe actif
d) Etudie les voies d’élimination d’un principe actif
e) Aucune des réponses n’est correcte

2.
La phase pharmacocinétique
a) Est influencée par le choix de la forme galénique
b) Conditionne l’effet pharmacodynamique
c) Est indépendante de la voie d’administration
d) Aucune des réponses n’est correcte

3. Quelle phase correspond au passage du médicament du lieu d’administration à la circulation
générale
a) Distribution
b) Absorption/résorption
c) Elimination
d) Métabolisme

4. Quelle phase correspond à la répartition du médicament dans tout l’organisme par
l’intermédiaire du sang
a) Métabolisme
b) Distribution
c) Elimination
d) Absorption/résorption

5.
Parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ? L’absorption
a) Concerne toutes les voies d’administration
b) Nécessite le franchissement de membranes biologiques
c) Peut se faire selon des modalités de transfert membranaire différent
d) Aucune des réponses n’est correcte

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TD1 : PHARMACOCINETIQUE

6. Parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ? La résorption d’une
molécule à travers la muqueuse digestive dépend de :
a) Le pH du milieu
b) La liposolubilité de la molécule
c) La forme pharmaceutique utilisée
d) La présence simultanée d’autres médicaments
e) L’horaire de prise par rapport au repas

7.
Concernant l’absorption des médicaments, lesquelles de ces propositions sont exactes ?
a) Les principes actifs ionisés au pH digestif sont bien absorbés par voie orale
b) L’absorption des médicaments concerne uniquement les médicaments
administrés par voie extravasculaire
c) Les principes actifs dégradés à pH acide ne peuvent pas être administrés par voie orale
d) Une augmentation du péristaltisme intestinal entraîne une diminution de
l’absorption digestive

8. Parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ? La
biodisponibilité
a) Dépend de la clairance totale du médicament
b) Dépend de la liaison du médicament aux protéines plasmatiques
c) Renseigne sur la résorption du médicament
d) Dépend de l'effet de premier passage hépatique
e) Dépend des propriétés physico-chimiques du médicament

9. Parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ?
a) La diffusion passive concerne les molécules non-ionisées
b) La diffusion passive concerne les molécules non liées aux protéines
c) Le transfert passif est un mécanisme saturable
d) Le transfert passif peut être inhibé par un inhibiteur compétitif

10.
Parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ?
e) Le transport passif s'effectue contre un gradient de concentration
f) Le franchissement des barrières membranaires est important uniquement pour la
phase d’absorption
g) Le transport actif se fait du milieu le plus concentré vers le milieu le moins concentré
h) La diffusion facilitée est non saturable
i) Le transport actif nécessite de l'énergie

11. Parmi les propositions suivantes concernant la biodisponibilité d'un médicament, laquelle
(lesquelles) est (sont) exacte(s) ?
a) Elle dépend de la voie d'administration
b) Elle est strictement dépendante de la dose
c) Elle est augmentée par l'effet de premier passage hépatique
d) Aucune des réponses n’est correcte Page 2 sur 10
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TD1 : PHARMACOCINETIQUE

12. Parmi les caractéristiques pharmacocinétiques suivantes ; quelle est celle qui renseigne sur la
vitesse d'absorption (résorption) d'un médicament ?
a) Délai d’obtention du pic plasmatique de concentration
b) Volume apparent de distribution
c) Temps de résidence moyen
d) Demi-vie d'élimination plasmatique
e) Clairance plasmatique

13. Parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ? La distribution
tissulaire des médicaments dépend :
a) Des capacités d'élimination de l'organisme vis-à-vis du médicament.
b) Du débit sanguin perfusant les organes
c) De la lipophilie du médicament
d) De sa fixation aux protéines plasmatiques
e) De l'affinité du médicament vis-à-vis des tissus

14. Parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ? Le phénomène de
fixation des médicaments aux protéines plasmatiques :
a) Favorise leur diffusion tissulaire
b) Met en jeu le plus souvent l'albumine
c) Tend à diminuer leur clairance d'élimination plasmatique
d) Peut expliquer des modifications d'activité lors d'associations médicamenteuses
e) Suit le plus souvent une loi d'action de masse


15.
Parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ?
a) La fixation aux protéines plasmatiques est irréversible
b) La fixation aux protéines plasmatiques concerne surtout les molécules faiblement
solubles dans l’eau
c) La fraction liée aux protéines plasmatiques est la fraction diffusible
d) Le risque de toxicité ou d’interactions médicamenteuses est d’autant plus
important que la fraction liée est importante

16.
Les facteurs de variations de la fixation aux protéines plasmatiques d’une substance sont :
a) Le débit sanguin
b) L’espèce
c) L’association avec d’autres substances
d) Des conditions physiopathologiques

17. Administration de prednisolone (0,6 mg/kg) à un cheval de 300 kg. La concentration à to est de
300 µg/L. Calculez le Vd apparent et interprétez le résultat en termes de distribution.

Vd = Qin/Co = (0,6x10-3)/(300x10-6) = 2L/kg
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18. Administration de flunixine (1,1 mg/kg) à un CV de 300 kg. La concentration à to est de 5,5
µg/mL. Calculez le Vd apparent et interprétez le résultat en termes de distribution.
Vd = Qin/Co = (1,1x10-3)/(5,5x10-3) = 0,2L/kg

19. Parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ? L'effet de premier
passage hépatique
a) A pour conséquence la perte partielle de produit initial
b) Est un mécanisme saturable
c) Intéresse tous les médicaments
d) Est toujours défavorable à l'activité pharmacologique d'un médicament
e) Influence la biodisponibilité

20.
L’acide acétyl salicylique (pKa de 3.5)
a) est absorbée au niveau de l’estomac
b) son absorption dépend de la forme galénique
c) est absorbée dans l’intestin
d) a une distribution tissulaire importante

21.
Parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ?
a) Toutes les réactions de biotransformation des xénobiotiques de phase I sont cytochrome
P450 dépendante
b) Les réactions de biotransformations sont uniquement hépatiques
c) Le métabolisme des xénobiotiques comprend toujours 2 phases successives (phase 1,
phase 2)
d) La lipophilie d’une substance conditionne l’intensité des réactions de
biotransformation
e) Un même xénobiotique peut être métabolisé différemment selon l’espèce d’un
point de vue qualitatif (type de métabolites produits)

22. Parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ? Les microsomes
sont
a) des organites intracellulaires
b) contiennent certaines enzymes de phase 2
c) des fractions subcellulaires
d) contiennent la plupart des enzymes de phase 1
e) sont uniquement hépatiques

23. Parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ? Les réactions de
phase 1
a) Comprennent des réactions d’oxydations, de réductions et d’hydrolyse
b) Permettent la detoxification des xénobiotiques
c) Sont toutes cytochromes P450 dépendante
d) Sont enzymatiques

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TD1 : PHARMACOCINETIQUE


Rappel : les cytochromes sont des enzymes situées principalement dans le foie. Elles réalisent les
réactions de phase I. C’est une grande famille très peu spécifique.

24. Parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ? Les réactions de
phase 2
a) il existe une variation inter espèce dans l’expression des enzymes de phase 2
b) aboutissent toujours à une inactivation pharmacologique
c) augmentent toujours l’hydrosolubilité des molécules
d) surviennent obligatoirement après une réaction de phase 1
e) font intervenir un substrat physiologique sous forme activée

25. Parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ? Un métabolite
réactif
a) Peut être issu des réactions de phase 1
b) Est synonyme de “métabolite actif”
c) Est instable
d) Toutes les propositions sont fausses

26.
Parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ?
a) Le polymorphisme génétique permet d’expliquer certaines variations de
sensibilité des individus au même xénobiotique
b) L’état physiologique influence les capacités de métabolisation d’un individu
c) La dose peut avoir un impact sur les capacités de métabolisation
d) Le métabolisme hépatique est variable en fonction de l’âge
e) Toutes les propositions sont fausses

27. Parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ? Les phénomènes
d’induction et d’inhibition enzymatique (c’est à dire toute chose qui peut modifier l’activité du
foie et son métabolisme. Les composants de l’alimentation, les interactions médicamenteuses
peuvent entrainer ces changements.)
a) Peuvent être à l’origine d’interactions médicamenteuses
b) concernent les cytochromes P450
c) sont liés aux xénobiotiques
d) Toutes les propositions sont fausses

28. Parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ? L’induction
enzymatique
a) Est un processus rapide en terme de mise en place
b) Est spécifique d’un substrat
c) Ne concerne que les enzymes de phase 1
d) A toujours des conséquences néfastes

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TD1 : PHARMACOCINETIQUE

Rq : L’induction est lente à mettre en place : il faut que les enzymes soient synthétisées.
Nb : Il faut une adaptation progressive. Il faut surveiller les effets. Le phénobarbital par exemple est
utilisé dans le traitement de l’épilepsie, et si on arrête le traitement le chien redevient malade. C’est un
traitement à vie. Cependant, il reste susceptible d’attraper d’autres maladies, qu’il faudra soigner. Dans
ce cas, le foie sera en hyperfonctionnement et il pourrait favoriser le métabolisme du deuxième
médicament. D’où l’intérêt de savoir lequel est inducteur et lequel est inhibiteur.

29. Parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ? L’inhibition
enzymatique
a) Rapide


b) peut augmenter la durée de l’effet thérapeutique
c) Est spécifique
d) Toutes les propositions sont fausses

Rq : Deux médicaments ensemble peuvent aussi avoir comme effet de prolonger la durée d’action de
l’un des deux médicaments.


30. Parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ? Les courbes
correspondent à des dosages journaliers d’un médicament fortement métabolisé au niveau
hépatique et auquel on associe :
a) Courbe a : médicament + inducteur enzymatique
b) Courbe b : médicament + inducteur enzymatique
c) Courbe a : médicament + inhibiteur enzymatique
d) Courbe b : médicament + inhibiteur enzymatique

Courbe A Courbe B

plasmatique[c]
plasmatique[c]


Temps Temps



31. Parmi les propositions suivantes, indiquez la (ou les) réponse(s) exacte(s). Les voies
principales d’élimination sont :
a) La voie rénale
b) La voie digestive
c) La voie biliaire
d) la voie pulmonaire
e) La voie lactée
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32. Parmi les propositions suivantes, indiquez celle(s) qui est(sont) exacte(s). La filtration
glomérulaire d’un médicament :
a) nécessite l’intervention d’un transporteur membranaire
b) La concentration du médicament dans le filtrat est identique à la concentration de
sa forme libre dans le plasma
c) dépend du poids moléculaire de la molécule
d) dépend de la liposolubilité des molécules
Rq : Au niveau du glomérule du rein, le processus d’élimination correspond à la filtration poreuse. C’est
comparable à une passoire, il faut que la molécule passe dans les pores. Un taille importante peut
s’expliquer par une fixation aux protéines (les protéines sont essentielles pour transporter les
molécules). Ainsi, la fixation aux protéines conditionne l’élimination qui est une voie commune.

33. Parmi les propositions suivantes concernant l’élimination rénale des médicaments, indiquez
celle(s) qui est (sont) exacte(s)? :
a) Les médicaments peuvent être réabsorbés dans la circulation générale au niveau du
glomérule.
b) La réabsorption tubulaire est un phénomène actif
c) La fixation d’un médicament aux protéines plasmatiques est un facteur limitant
de la filtration glomérulaire.
d) La sécrétion tubulaire est un phénomène passif.
e) La réabsorption tubulaire est un phénomène passif.

Rq : La réabsorption est un mécanisme passif se réalisant du tubule vers la circulation, et les facteurs
conditionnant ce phénomène sont le pH et l’hydrosolubilité.


34.
La clairance correspond
a) Au volume de plasma contenant une substance donnée, filtrée par unite de temps
b) Au volume de plasma épuré en une substance par unité de temps
c) Au volume d’urine d’où une substance peut être réabsorbée par unité de temps
d) Au volume d’urine contenant la même quantité d’une substance que 1 mL de plasma
e) Au volume de plasma contenant une substance donnée, passant par le rein par unité de
temps

Rq : Clairance VS demi-vie :
• Clairance = volume de plasma épuré par unité de temps. Cad capacité de l’organisme à éliminer
le produit. Ex : on mesure l’élimination de créatinine pour juger le fonctionnement du rein car
seul le rein élimine la créatinine.
• La demi-vie mesure le moment où la concentration plasmatique est divisée par 2. Il y a 2
raisons à cela : soit les molécules sont parties dans les tissus, soit elles sont parties dans les
urines.
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TD1 : PHARMACOCINETIQUE

35.
Parmi les clairances suivantes, laquelle (ou lesquelles) mesure(nt) la filtration glomérulaire
a) Clairance de l’urée
b) Clairance du phosphore
c) Clairance de l’acide para-amino-hippurique
d) Clairance de la creatinine
e) Clairance de l’inuline

36.
L’élimination rénale :
a) La sécrétion tubulaire est gérée par les enzymes membranaires des cellules des
tubules proximaux des néphrons
b) La filtration glomérulaire est proportionnelle au débit sanguin rénal et à la
concentration plasmatique du médicament
c) Est augmentée par les mécanismes de sécrétion tubulaire
d) La réabsorption tubulaire renforce la sécrétion tubulaire

Rq : Le transport actif nécessite un transporteur : une protéine. Cela augmente la concentration du PA
au niveau urinaire à l’absorption retarde l’élimination.
Nb : Pour traiter une cystite, on cherche un produit qui reste actif en arrivant dans les urines, là où se
trouvent les bactéries.

37.
La sécrétion tubulaire des pénicillines :
a) nécessite un transporteur
b) est un phénomène saturable
c) est un transfert passif
d) dépend de la liposolubilité du médicament
e) à comme facteur limitant le pH acide urinaire

38. Parmi les propositions suivantes, indiquer celle(s) qui est (sont) exacte(s). Dans un modèle
pharmacocinétique linéaire, la demi-vie d’élimination plasmatique d’un médicament est :
a) Le temps au cours duquel la concentration plasmatique diminue de moitié
b) D’autant plus grande que le volume de distribution plasmatique du médicament
est grand
c) Dépendante de la dose administrée
d) Toujours proportionnelle aux taux de fixation aux protéines circulantes

39.
L’élimination des médicaments
a) L’élimination pulmonaire peut concerner des médicaments administrés par voie
rectale
b) Diminue généralement leur concentration sanguine et urinaire
c) Participe à la limitation de la durée de la réponse de l’organisme qu’ils induisent
d) L’élimination digestive (fécale) peut concerner des médicaments administrés par
voie orale ou parentérale

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TD1 : PHARMACOCINETIQUE


Rq : Même en faisant une piqûre comment le produit peut se retrouver dans les fèces ? Il y a un passage
par la bile !! L’élimination fécale pose un problème d’écotoxicité pour les animaux de rente, surtout
quand les molécules restent actives dans l’environnement.

40.
L’élimination rénale des médicaments
a) Est augmentée en cas d’insuffisance rénale
b) Peut être modifiée par administration de composés acides ou basiques
c) En cas d’insuffisance rénale, on recommande d’augmenter les posologies
d) Est généralement augmentée avec l’âge
e) Le fonctionnement rénal est vérifiable par mesure de la clairance de la créatinine

41.
La réabsorption tubulaire
a) Augmente le taux d’élimination d’un médicament
b) Conditionne l’élimination des PCB
c) Est un phénomène saturable
d) Est faible pour les substances fortement liposolubles

Rq : Le Rhône est pollué au PCB à les poissons les absorbent et restent très longtemps dans
l’organisme.

42.
Parmi les propositions suivantes, indiquer celle(s) qui est (sont) exacte(s).
a) L’excrétion biliaire nécessite une métabolisation préalable
b) L’excrétion biliaire est un phénomène passif
c) L’excrétion biliaire nécessite l’intervention de transporteurs spécifiques
d) Le cycle entéro-hépatique accélère l’élimination digestive du médicament

43.
L’insuffisance hépatique se traduit par
a) Une augmentation du cycle entéro-hépatique
b) Une diminution de l’excrétion biliaire
c) Une augmentation de l’effet de premier passage hépatique
d) Une diminution des réactions d’oxydation

44. Un chien souffrant d’une insuffisance cardiaque chronique est traité à la digitoxine. Il développe
une insuffisance hépatique.
a) devez-vous continuer le traitement
b) devez-vous modifier votre prescription initiale
c) devez-vous arrêter tout traitement
Rq : Un thérapeute face à une insuffisance hépatique doit prendre des précautions et des mesures
particulières : il faut adapter le traitement en espaçant les prises car un insuffisant hépatique a du mal
à éliminer les prises.

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UE Pharmacie et toxicologie générales – Module Toxico – TD01 – RHL

TD1 : PHARMACOCINETIQUE


45.
Le passage des médicaments dans le lait
a) met en jeu uniquement des protéines de transport spécifiques des bases faibles
b) suit les règles de la diffusion passive
c) est un problème de santé publique et nécessite une information précise de
l’éleveur

d) est diminuée en cas de mammites aigües ou chronique

Rq : C’est un problème de santé publique. Il faut exclure le lait de la consommation à la fois animale et
humaine. Cependant, cela n’est pas toujours fait et cela favorise l’antibiorésistance chez les jeunes
animaux.


































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UE Pharmacie et toxicologie générales – Module Toxico – TD02 – RHL

TD2 : PHARMACOCINETIQUE

PROFESSEUR : Dr. PROUILLAC Caroline Le 07.04.2017
PRENEUSES : MENNETREY Mathilde et NURIT Alicia

TD TOX 2 : EXERCICES DE PHARMACOCINETIQUE




EXERCICE 1 :

Un médicament est administré en dose unique successivement par voie IV et par voie orale à la
posologie de 15 mg. Les surfaces sous les courbes des concentrations plasmatiques après ces administrations
sont respectivement de 2100 ng/ml.h après administration IV et de 2000 ng/ml.h après administration orale.
Définir la notion de biodisponibilité absolue et calculer ce paramètre.

• Biodisponibilié : fraction de molécule active dans le sang, la vitesse à laquelle elle y arrive. Se
cache deux choses : l’absorption et le métabolisme.
La biodisponibilité est calculée via les surfaces sous les courbes. On compare donc voie IV
(considérée à 100%) et voie orale, en corrigeant si nécessaire par la posologie.

• F = SSCVO/SSCIV x DoseIV/DoseVO = (2000/2100) x (15/15) = 0,95
à 95 % de la dose administrée par VO se retrouve dans la circulation sanguine.
Logique ca la voie veineuse présente une biodisponibilité plus importante par rapport à la voie orale.
95% est une bonne valeur.


EXERCICE 2 :

Un labo désire tester dans le cadre du développement d’un nouveau médicament 3 formes galéniques
différentes :
- une forme 1 : comprimé à 20 mg
- une forme 2 : gélule à 30 mg
- une forme 3 : capsule molle à 30 mg
Les surfaces sous les courbes après administration de ces différentes formes à un animal sain sont de 4080
ng/ml.h pour la forme 1 ; 6100 ng/ml.h pour la forme 2 et 4880 ng/ml.h pour la forme 3.
Les profils des concentration plasmatiques en fonction du temps sont les suivantes :

Calculer les biodisponibilités relatives de ces différentes formes. Quelle forme galénique paraît la mieux
adaptée ?

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TD2 : PHARMACOCINETIQUE


On compare les formes 1 à 2, 2 à 3, et 1à 3. La référence se trouve au dénominateur.
On effectue les rapports SSC1/SSC2, SSC1/SSC3 et SSC2/SSC3 :


• SSC1/SSC2 = 4080/6100*20/30 = 1

à Les formes 1 et 2 sont bioéquivalentes.
Cependant, la 1 a une durée d’action beaucoup plus courte par rapport à la 2 (voir le graphique).
Exemple : les génériques.

• SSC2/SSC3 = 4080/4880*20/30= 1,3

à 2 a une meilleure biodisponibilité que 3.

Attention petit hérisson : La biodisponibilité équivalente en termes de valeur ne signifie pas qu’il y a un
métabolisme identique : elle reflète la quantité mais pas le comportement du médicament dans
l’organisme (il faut étudier l’allure des courbes pour cela). Il peut y avoir des Cmax et des Tmax différentes.


EXERCICE 3 :

Les pourcentages de résorption de 4 principes actifs acides et bases au niveau de l’estomac (pH = 1) et
de l’intestin (pH = 8) sont les suivants :



Interpréter les pourcentages de résorption en fonction des caractéristiques physico-chimiques de ces PA.

Rappel. Résorption : Processus par lequel le médicament passe de son lieu d’application dans la circulation
générale

ATTENTION : seule la forme neutre et libre diffuse.

1 : toujours ionisé quelques soient les conditions de pH, dissolution dans l’eau mais pas dans les lipides

2 : à pH=1 forme non ionisée +++, pH=8 forme ionisée +++
à Le produit 2 est hydrosoluble mais c’est un acide faible, il est majoritairement absorbé au niveau de
l’estomac. En fait, comme le pH est proche de celui de l’estomac on a une forme majoritaire non ionisée. De
plus, la paroi de l’estomac n’est pas autant vascularisé que l’intestin donc il y a une faible absorption

3 : forme non ionisée dans les 2 compartiments, liposoluble

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TD2 : PHARMACOCINETIQUE

à Dans le cas 3, on a une forme non ionisé à un pH plus élevé : bonne résorption.

4 : totalement ionisé en milieu acide, un peu sous forme non ionisée dans l’intestin
àDans le cas 4, plus on monte en pH plus on augmente la forme non ionisé, et donc la résorption.

.

EXERCICE 4 :

Un médicament administré par VO a une biodisponibilité de 25%. Quelles hypothèses peut-on formuler pour
expliquer cette valeur ?

On ne sait pas si la faible biodisponibilité est liée à un fort métabolisme ou une faible absorption. On
peut alors changer la voie d’administration.
De plus, ce 25% correspond à une moyenne à il peut exister une variabilité interindividuelle.
Ainsi si on traite un troupeau avec ce médicament, une partie peut être en dessous de cette valeur, et
l’autre partie au dessus.

EXERCICE 5 :

Un médicament administré par VO a une biodisponibilité de 2%. Quelles hypothèses peut-on formuler pour
expliquer cette valeur ? Ce médicament est-il inutilisable ?

Cela peut être dû :
- Soit à une absorption digestive nulle
- Soit à une dégradation par le foie.
à Selon la cause de cette biodisponibilité le médicament peut être utilisée pour un traitement local du
tube digestif ou par voie injectable.

Ex : médicament anxiolytique sous forme de pâte. Il faut lui appliquer sur les muqueuses du chien. Or les
propriétaires lui donnent à manger. Cependant le problème et qu’en l’absorbant par voie orale, le produit
peut être dégradé dans le foie et ne plus exercer son effet.

EXERCICE 6 :

Deux médicaments contenant le même PA sont administrés par VO et par voie rectale au même individu. Les
courbes traduisant l’évolution des concentrations plasmatiques en fonction du temps après ces administrations
sont les suivantes. Interpréter ces résultats.


Le fait que la voie rectale se situe au-dessus signifie pas forcément une meilleure absorption, cela peut
aussi concerner une activité métabolique plus rapide car par la même vascularisation.

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TD2 : PHARMACOCINETIQUE

EXERCICE 7 :

Un médicament A est administré seul et après administration d’un médicament B. La surface sous la courbe des
concentrations plasmatiques en fonction du temps est divisée par 2 après administration du médicament B.

Il y a soit :
- une interaction médicamenteuse d’ordre pharmacocinétique (il peut s’agir d’une inhibition de A par B)
- une induction du métabolisme de A par B : dans ce cas si le B permet l’élimination plus rapide de A alors
l’activité de ce dernier se retrouvera limitée
- une interaction physico-chimique qui freinerait l’absorption : changement de pH
-une interaction physique
- des implications des protéines d’efflux

à solution : éloigner les administrations.


EXERCICE 8 :

Un médicament voit sa biodisponibilité tripler lorsqu’il est administré en association avec un deuxième
médicament. Comment interpréter ce résultat ?

Est-ce que B aurait pu induire des enzymes qui auraient pu augmenter la biodisponibilité de A ? Oui

-Interaction pharmacocinétique
-Inhibition du métabolisme
à il faut se méfier du surdosage et de la toxicité



EXERCICE 9 :
Un médicament administré par une voie untraveineuse se distribue selon un modèle
monocompartimental. La posologie est de 400mg et la concentration plasmatique au temps 0 après
administration est de 5µg/ml.
Quelle est la signification de cette distribution enzymatique ?
Calculer le volume de distribution.


Vd = Posologie/To = 80 L

à Vd qualifie la capacité d’un produit à sortir du système vasculaire. Dans notre cas, cette valeur indique
que le produit a tendance à se répartir dans les tissus ; mais la distribution ne va pas être homogène par
question d’affinité ou de présence de la cible. En termes de résidus, cela explique des différences de
localisation.

Nb : plus le Vd est faible et plus il se retrouve dans la circulation ; plus il est grand et plus il se retrouve
dans les tissus.

Intérêt dans le domaine des antibitiques car une même bactérie peut génerer differentes infections selon
les sites de localisation. Du coup si notre produit à un Vd proche de 1 il ne peut pas atteindre les os, il
pourrait atteindre les urines.


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TD2 : PHARMACOCINETIQUE

EXERCICE 10 :

On administre un médicament par voie IV à la posologie de 1g. Le profil des concentrations plasmatiques
obtenues après cette administration est le suivant.
Interpréter cette courbe sur le plan de la distribution tissulaire du médicament.
Calculer le volume de distribution sachant que la demi-vie d’élimination du médicament est T1/2β=6h et
que la surface sous la courbe des concentrations plasmatiques est de 3000µg/mg.h

Calcul :
Cl = (Ln2 / T1/2) x Vd
Et C = (Dose x F) / SSC = 1000/3000 = 0,33

Vd = 3 ml

à A t = 0 la distribution n’a pas eu lieu puis il y a 2 phases : la distribution, suivie d’une élimination
brutale

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UE Pharmacie et toxicologie générales – Module Toxico – TD05 – RHL

SCHEMA POSOLOGIQUE ET ANALYSE RCP

PROFESSEUR : Dr Caroline PROUILLAC


PRENEUSES : MENNETREY Mathilde et NURIT Alicia Le 2/05/17

TOXICOLOGIE TD05 :
SCHEMA POSOLOGIQUE ET ANALYSE RCP

Question 1 : Définir la notion de schéma posologique :

Le schéma posologique d’un médicament définit :


- la dose à administrer
- la fréquence d’administration. (Celle–ci dépend du mode de vie, des interactions, de l’état
physiopathologique etc. Il arrive qu’il y ait des échecs car le propriétaire ne donne plus le traitement)
- la durée du traitement
- la voie d’administration selon la forme galénique
Rq : Ces 4 données doivent obligatoirement être précisées sur l’ordonnance !!!

Question 2 : Quelles sont selon vous les justifications de l’optimisation d’un schéma
posologique ?

- en cas d’échec de traitement  on peut réévaluer la dose après un nouvel examen clinique
de la dose, en faisant attention au seuil de toxicité.
Rq : Si échec du traitement attention, 1ère explication : le problème vient du propriétaire, qui n’a pas
suivi le traitement à la lettre

- en cas d’interactions médicamenteuses

- en cas d’insuffisance hépatique ou rénale

- en cas de résistance au médicament

- en cas d’effets secondaires

- en prenant en compte de nouveaux paramètres physiologiques (paramètres ayant variés


depuis)

- Autres, comme la gestation par exemple, ou certains facteurs génétiques

Question 3 : Quels sont les paramètres pharmacocinétiques utiles dans le calcul d’une
dose ?

- la clairance plasmatique représente l’élimination du médicament de ce compartiment


- la biodisponibilité qui dépend de la voie d’administration
- le volume de distribution qui est lié à la concentration efficace

Formule de calcul :
Cl = D/AUC = Vd x Co/AUC

- Cl = la clairance en L/kG/24h

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SCHEMA POSOLOGIQUE ET ANALYSE RCP

- D = la dose administrée en g
- AUC : aire sous la courbe de l'évolution de la concentration en fonction du temps, qui
représente la quantité totale du médicament disponible immédiatement dans le sang : en g/L/h
- Co : la concentration initiale en g/L
- Vd : le volume de distribution en L

Question 4 : Quels sont le(s) paramètre(s) pharmacocinétique(s) utile(s) dans la


détermination des intervalles entre 2 administration(s) ?

- la clairance (mais problème de la difficulté de mesure)


- le temps de demi-vie (dépendant de la clairance) : reflète la distribution du médicament dans
l’organisme et son élimination. C’est le temps au bout duquel la concentration plasmatique est
divisée par 2.
Formule : T1/2 = log(2) x Vd / Cl

Question 5 : Dans le cadre d'une dermatophytose (souvent la teigne), vous devez


prescrire un médicament par voie orale, à base de kétoconazole, un antifongique, chez le
chien. Mais vous ne connaissez pas les préparations commerciales disponibles. Comment
cherchez vous l'information ?
Citez la(les) préparation(s) que vous avez trouvée(s).

Les différentes sources afin de trouver les médicaments sont :


- le MedVet
- le DMV
- l’Anses
- l’IRCP

Question 6 : En raison de l'absence de préparations commerciales à base de kétoconazole


chez le chat indiquée dans le traitement de la dermatophytose et par voie orale, vous
souhaitez utiliser une préparation commerciale normalement indiquée chez le chien.

A - Est-ce possible ?

L'utilisation des médicaments par le vétérinaire doit répondre au principe de « la cascade ».


C'est un ordre de priorités à respecter afin de pouvoir justifier son choix d'administration d'un
médicament à un animal (important en cas de contrôle et d'un point de vue législatif).

Principe : s’il n'existe pas de médicament approprié disponible, le vétérinaire peut alors :
1) prescrire un médicament d'une même espèce mais pour une autre indication,
2) prescrire un médicament d'une autre espèce pour une autre indication,
3) prescrire un médicament à l'usage humain,
4) prescrire une préparation magistrale

Ex : Un médicament contre la dermatophytose pour chat existe : c'est le griseofulvin. Mais celui-ci a
des effets plus toxiques que le Ketofungel.

Selon la cascade, il est donc possible de prescrire un médicament normalement indiquée pour le
chien.

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SCHEMA POSOLOGIQUE ET ANALYSE RCP

B - Comment allez-vous procéder pour le calcul de la posologie ? (le chat pèse 4 kG)

On recherche la posologie dans le Plumb's veterinary Handbook (source fiable).


Cependant, il comprend des médicaments disponibles uniquement en Amérique du Nord, qui ne
peuvent être importés.
La dose à administrer pour un chat est de 10 mg/kg/j. Le chat devra donc recevoir 40
mg/j pendant un mois, puis suivre un traitement de six semaines en clinique.

Les comprimés pour chien font cependant 200 mg. Se pose alors la question de la facilité
de réalisation de ce traitement par le propriétaire. Il peut écraser le comprimé et peser les 40mg
ou le dissoudre si cela est possible et mesure 1/5 du volume. ATTENTION si le mélange n’est pas
homogène, on ne pourra pas être sûrs de la dose

C - Avez-vous d'autres solutions ?

Soit le propriétaire peut réaliser la technique vue à la question précédente, mais cela est peu
évident.

-Le vétérinaire peut chercher d'autres médicaments, comme le nitrofungol, qui est une solution
buvable. Dans ce cas-là, l'administration peut être difficile selon le caractère du chat.
- L'imaverol est une solution topique : le propriétaire doit réaliser des bains à son chat, ce qui est
laborieux. Il en est de même pour les crèmes humaines.
-On peut également demander à un pharmacien de réaliser une solution magistrale.
Le vétérinaire doit faire attention à l'observance de son traitement par le propriétaire, car celle-
ci est la clé de la réussite thérapeutique.

Le choix du traitement doit donc être le plus facile pour le client.

Question 7 : Vous souhaitez traiter une chèvre avec du kétoprofène. Il n'existe pas de
préparation commerciale disponible. La dose indiquée chez les bovins est de
3mg/kg/24h.
Pouvez-vous utiliser la même dose que celle utilisée chez les bovins sachant que les
clairances plasmatiques de ce principe actif sont différentes (ClBV = 0,17 L/kg/24h et
ClCH = 0,74 L/kg/24h) ?

On ne peut pas faire d'extrapolation entre la chèvre et la vache car les clairances sont
très différentes, il faut penser aux résidus : il faut faire attention que le médicament ne soit pas
interdit dans la filière laitière bovine.. Il y a peu de chances qu’il soit autorisé dans la filière
laitière chevrière.
On veut finalement que l'exposition que la vache et celle de la chèvre soient similaires 
on part donc du principe que l'enzyme garde la même sensibilité.
D'où :
AUCCP=AUCBV et FCP=FBV D'où DCP/ClCP=DBV/ClBV

On obtient alors : DCP = DBV x ClCP/ClBV


En réalisant l'application numérique, on trouve que la chèvre doit recevoir environ 13 mg/kg.

N.B : Attention au seuil toxique : on peut donner la dose en 2 fois, d'autant plus que la chèvre

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SCHEMA POSOLOGIQUE ET ANALYSE RCP

possède une bonne capacité à éliminer les produits.

Question 8 : Vous souhaitez traiter un un éléphant avec de gentamicine. Pouvez-vous


utiliser la même dose que celle utilisée chez les Bovins ?
Chez les bovins, la dose de 4 mg/kg et la clairance est de 1,1 mL/min/kg (bovin de 400
kg), l'éléphant pèse 2 tonnes.

Il y a différentes façons de trouver la dose à administrer.

- Soit on prend le risque de calculer la dose par rapport au poids mais c’est très risqué vu la
toxicité de la gentamicine
- Soit on se réfère à quelqu’un ayant de l’expérience pratique ou des connaissances théoriques
concernant ce cas

Articles :
L'article « Elephant sous LSD » montre que la corrélation linéaire entre la dose à
administrer et le poids de l'animal ne fonctionne pas : il y a des cas de surdosage ou sous-dosage.

L'article « Allometry in zoo medicine » indique la nécessité de prendre en compte le taux de


métabolisation. Il définit l'allométrie comme étant la corrélation entre le poids de l'organisme
et certains paramètres physiologiques

Question 9 : Vous devez prescrire une préparation injectable à base de cefquinome à 2,5
% chez un veau pesant 60 kg. La dose recommandée est de 1 mg/kg.
Quel volume allez-vous injecter ?

On a 2,5g de cefquinome pour 100 mL de


solution. On veut injecter 60 mg.
On réalise un produit en croix : V à injecter = (0,06 x 100 ) / 2,5 = 2,4 mL.

On doit injecter 2,4 mL.

Question 10 :

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SCHEMA POSOLOGIQUE ET ANALYSE RCP

Analyse de RCP :

Pour chaque RCP fournis, répondre aux questions correspondantes

1-RCP Ivomec
Quelle propriété pharmacocinétique suggèrent les indications?
Commentez le paragraphe

Ivermectine : antiparasitaire appliqué par voie externe, action au niveau respiratoire donc
passage transcutané et passage systémique.
La Cmax et le Tmax varient d’un individu à un autre : très grave. En effet, c’est un problème pour
adapter les doses, au sein d’un groupe d’animaux on peut avoir des réponses variables. De plus,
une vache peut lécher une de ces congénères ce qui enlève du produit destiné à la première
vache.
Rq : le passage transcutané est très variable selon la méthode d’application et l’individu

2 –RCP Acti Coli


§.5.2. Compte tenu des données fournies dans le paragraphe pharmacocinétique, interpréter
les informations des paragraphes 4.2, 4.3, 4.4, 4.6, 4.7, 4.8. Pourquoi le paragraphe 4.10 ne
mentionne aucune information concernant le surdosage?

Acti Coli : Médicament traitant infection par E Coli


Le PA ne passe pas la barrière digestive donc aucun effet secondaire d’origine systémique. Par
contre si on administre par voie injectable ça change la donne !

3–RCP Bravecto§.4.5.
Quels sont les risques contre lesquels le laboratoire veut se prémunir en rajoutant la mention
«Conserver le produit dans l’emballage d’origine jusqu’à utilisation, afin d’éviter que les
enfants puissent avoir un accès direct au produit.»? Comment est-ce possible de les évaluer?

Bravecto :
Il est indiqué qu’il ne faut pas laisser à la dispo des enfants pour éviter ingestion. Le risque est
l’intoxication, cependant on ne connait rien de cette intoxication car elle n’a pas été testée.

Pour ne pas sombrer en dépression en ces temps de révisions…tournez la


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