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2020

Unité d'Enseignement
Epidémiologie
2ème Année – S7

DZVET 360
‫القرآن‬ ‫‪‬‬

‫األذكار‬ ‫‪‬‬

‫تالوة‬ ‫‪‬‬

‫الحديث‬ ‫‪‬‬

‫مواقيت الصالة‬ ‫‪‬‬


‫تطبيق إسالم بوك ‪Islambook‬‬

‫تسابيح‬ ‫أذكار بعد الصالة‬ ‫أذكار المساء‬ ‫أذكار الصباح‬

‫جوامع الدعاء‬ ‫أذكار الصالة‬ ‫أذكار االستيقاظ‬ ‫أذكار النوم‬

‫أذكار متفرقة‬ ‫أدعية األنبياء‬ ‫األدعية القرآنية‬ ‫أدعية نبوية‬

‫أذكار المنزل‬ ‫أذكار الوضوء‬ ‫أذكار المسجد‬ ‫أذكار اآلذان‬

‫دعاء ختم القرآن الكريم‬ ‫أذكار الحج والعمرة‬ ‫أذكار الطعام‬ ‫أذكار الخالء‬

‫فضل القرآن‬ ‫فضل السور‬ ‫فضل الذكر‬ ‫فضل الدعاء‬

‫القرآن‬ ‫الرقية الشرعية‬


‫ُّ‬ ‫أدعية للم ّيت‬ ‫أسماء هللا الحسنى‬
UE : S7 - EPIDEMIOLOGIE
OBJECTIFS D'ENSEIGNEMENT

Connaître les bases de l'épidémiologie générale et de la prophylaxie;


comprendre et savoir analyser des études épidémiologiques vétérinaires

SOMMAIRE

1. CM00 - Introduction au module d’épidémiologie


2. CM01 - Modes et voies de transmission des maladies
3. CM02 - Tests diagnostiques
4. CM03 - La transmission des maladies - Les indicateurs
5. CM04 - Enquêtes épidémiologie descriptive
6. CM05 - Enquête descriptive - Etudes longitudinales
7. CM06 - Epidémiologie analytique - Etudes de cohortes et Cas témoins
8. CM07 - Epidémiologie analytique - Facteurs de confusion
9. CM08 - Epidémiologie évaluative et épidémiologie moléculaire
10. CM09 - Modèles dynamiques en épidémiologie
11. CM10 - Applications - Prévention et lutte contre les maladies animales
12. CM11 - Pharmaco et Toxicovigilance

13. Récapitulatif des formules importantes

14. Fiches - EPIDEMIO 01


15. Fiches - EPIDEMIO 02
16. Fiches - EPIDEMIO 03
17. Fiches - EPIDEMIO 04-05
18. Fiches - EPIDEMIO 06
19. Fiches - EPIDEMIO 07
20. Fiches - EPIDEMIO 08
21. Fiches - EPIDEMIO 09
22. Fiches - EPIDEMIO 10

23. TD01 - Echantillonnage – Biais et mesure – La dysplasie de la hanche


24. TD02 - Qualités intrinsèques de tests diagnostiques et conséquences
25. TD03 - Pièges lors d’enquête (Questionnaire, échantillonnage, interview)
26. TD04 - Prévalence et Incidence
27. TD05 - Taux de Prévalence et Taux incidence avec un grand fichier
28. TD06 - Dépistage - la tuberculose
29. TD07 - Odds ratio et Risque Relatif
30. TD08 - Enquête épidémiologique sur l’origine d’un foyer
31. TD09 - Analyse du risque sanitaire
32. TD10 - Analyse d’un article
33. TD11 - Analyse de données en pharmacovigilance vétérinaire
CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM


Présentation du module
d’épidémiologie

Organisation du semestre :
 11 CM de 45min
 13 TD dont 1 non présentiel. Le cours doit être lu avant de venir en TD puisqu’il y aura des
interrogations en début de TD sur les cours dispensés par le prof faisant le TD. Calculatrice à
apporter.

Dans l’ensemble des cours, l’importance des informations est repérée par :

– A comprendre et connaître parfaitement

– Eléments moins importants mais à connaître

– Compléments

Modalités d’examen :
 4 interrogations sur le cours en début de TD, une pour chaque enseignant (coeff. 0.25) ;
 1 rapport noté sur un TD (expliqué plus tard) ;
 1 examen final coeff. 0.75 (semaine du 6 novembre) : 1h30, documents autorisés, questions
de cours et exercices portant sur article, généralement en anglais, qui sera distribué à l’avance.

Objectifs du module :

 Connaître les bases de l’épidémiologie générale et de la prophylaxie


 Comprendre et savoir analyser des études épidémiologiques vétérinaires

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Introduction au module :
L’épidémiologie est l’étude des maladies dans les populations ainsi que l’étude des facteurs
qui déterminent leur apparition. L’objectif de l’épidémiologie est de répondre aux questions : Pourquoi
apparaissent les maladies ? Pourquoi une maladie se transmet plus ou moins rapidement ? Quelles
mesures de gestion seraient appropriées pour lutter contre une maladie ?
En épidémiologie, on s’intéresse principalement aux populations et non aux individus. Une population
se définit comme un ensemble d’individus à différentes échelles. Plusieurs échelles de populations
peuvent exister (de l’élevage à la population mondiale). Une population n’est pas uniquement une
somme d’individus, il s’agit d’un ensemble d’individus qui interagissent entre eux. Ainsi, des processus
spécifiques émergent à cette échelle populationnelle : des phénomènes de transmission et d’immunité
de groupe.
Ex : plus le taux d'animaux immunisés augmente dans une population, plus la probabilité pour un
individu non immunisé de rencontrer la maladie diminue (phénomène observé chez les volailles).
Comme on étudie des populations, on utilise en épidémiologie des méthodes statistiques pour
analyser des maladies (propagation, facteurs d'apparition, conséquences sanitaires et économiques…)
mais aussi des phénomènes de santé = tout ce qui intervient dans la santé d'une population.
Ex : la vaccination

Exemple historique d’épidémiologie classique :


La première étude épidémiologique de terrain a été réalisée
en 1854 par John Snow, médecin dans la ville de Londres. Au cours
d’une épidémie de choléra, Snow a l'idée de cartographier en premier
lieu les cas connus, représentés par des points noirs sur la carte ainsi
que les pompes de distribution d’eau, représentées par les cercles
rouges (carte = étape de description). Il remarque une forte
concentration des cas à proximité du point d'eau situé au centre.
Il émet alors l'hypothèse suivante : la cause pourrait être une
contamination de l'eau de la pompe en question (recherche d’une
cause = étape d’analyse). Puis il teste son hypothèse en détruisant la
pompe de distribution d’eau (mise en place d’une mesure de
gestion). Après sa destruction, une réévaluation de la répartition des
cas montre une diminution de la contagion dans la zone (évaluation
de l'efficacité de sa solution).

Cet exemple historique illustre la démarche de l’épidémiologiste :


Description
Analyse
Mesures de gestion
Évaluation

Il atteint alors deux objectifs :


 Amélioration de la connaissance
 Application de celle-ci à des mesures de lutte pour limiter la propagation

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Organisation des cours :

 Epidémiologie DESCRIPTIVE : étude de la fréquence d’un phénomène de santé et de ses


variations selon différents protocoles :
 A un moment donné, en fonction de l’espace et des caractéristiques des individus :
PROTOCOLES TRANSVERSAUX (CM 1 à CM4 ) ;
 En fonction du temps : PROTOCOLES LONGITUDINAUX (CM5)

Elle a deux objectifs principaux :


- En santé publique : connaître l'importance des phénomènes de santé et permettre d’y faire
face avec des moyens d'action adaptés.
- En recherche : améliorer les connaissances sur les variations d'un phénomène (variations
géographiques ou entre différents groupes) pour émettre des hypothèses de causalité entre
le phénomène étudié et une cause possible.

 Epidémiologie ANALYTIQUE ou explicative : étude des causes des maladies. Le principe est
l’étude du lien entre l’exposition à une cause possible et le phénomène de santé. C’est une
étude principalement longitudinale (CM6-7 ).
Ex : mesure du niveau d’exposition à la fougère chez les vaches atteintes ou non de carcinomes.
On suppose que la consommation de fougère favorise l’apparition de carcinome chez la vache.
On mesure donc le lien entre l’exposition à la fougère chez les vaches atteintes et non atteintes
de carcinome.

 Epidémiologie EVALUATIVE permet de mesurer l’efficacité des actions de santé via les
traitements, les vaccinations et campagnes de vaccinations (CM8 ).
Ex : mise en place d’une vaccination anti-leishmaniose sur une population de chiens et
application d’un placebo sur une autre. On regarde ensuite les différences d’apparition de la
leishmaniose entre les 2 catégories pour savoir si la compagne de vaccination a été efficace.

 Epidémiologie PREDICTIVE/MATHEMATIQUE (pour info) permet de prédire l’évolution au fil


du temps d’une épidémie suivant différents scénarios (CM9 ).
Ex : Travaux réalisés sur l’épidémie du virus de grippe aviaire en Thaïlande : des
épidémiologistes ont prédit toute l’évolution de l’épidémie, en cas de non intervention de
l’Homme, grâce à des modèles très compliqués. Au bout de 240 jours tout le monde devait être
guéri, l’épidémie terminée mais il y aurait eu des conséquences néfastes (en particulier des
morts). Le but de la démarche est de contrer cette possible évolution en proposant des mesures
adaptées (arrêter les marchés de volaille, confinement des adultes à la maison, plus d’école
pour les enfants…). En d’autres termes, on essaye de voir quelles sont les mesures adaptées qui
permettent de limiter la propagation de l’épidémie.

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 Application :
 A la lutte contre les maladies animales  CM10
 A la pharmacovigilance  CM 11

A RETENIR :
- Epidémiologie = études de quantification dans les populations qui vont consister à décrire,
analyser et évaluer (3 démarches à bien différencier !) ;
- Epidémiologie descriptive : estimer puis comparer ;
- Epidémiologie analytique : étudier les causes ;
- Epidémiologie évaluative : étudier l’effet des mesures de santé ;
- Epidémiologie prédictive : développement récent.

DOCUMENTS COMPLEMENTAIRES pour ceux qui voudraient aller plus loin :


B.Toma et al. 2010 Epidémiologie appliquée à la lutte collective contre les maladies transmissibles majeures.
AEEMA : exercices sur le site : http://aeema.vet-alfort.fr/public/php/epidemioappliquee.php
M. Thrusfield 2005 Veterinary Epidemiology
I Dohoo et al. 2010 Veterinary Epidemiologic Research

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CM1
Modes et voies de transmission des
maladies
Objectifs du chapitre :
 Connaître les principales catégories de maladies et modes/voies de transmission ;
 Connaître les facteurs de variations de la transmission des maladies.

Dans ce cours, on commencera par étudier la transmission puis les facteurs de variation de la
transmission des maladies.

Table des matières


I – La transmission .................................................................................................................................. 2
A. Les hôtes ..................................................................................................................................... 2
B. Modes et voies de transmission................................................................................................. 3
1) Maladies transmissibles contagieuses .................................................................................... 4
2) Maladies transmissibles non contagieuses : transmission vectorielle .................................... 4
C. Formes de transmission.............................................................................................................. 5
II – Facteurs de variation de la transmission des maladies ................................................................... 7
A. Les agents pathogènes ............................................................................................................... 7
1) Définition ................................................................................................................................. 7
2) Les agents non biologiques...................................................................................................... 7
3) Les agents biologiques............................................................................................................. 7
B. Les facteurs liés à l’hôte ............................................................................................................. 7
1) Déroulement d’une maladie infectieuse.................................................................................. 7
2) Les phases de la maladie ......................................................................................................... 8
3) Réceptivité et sensibilité ........................................................................................................ 10
C. Les facteurs liés à l’environnement ......................................................................................... 11

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I – La transmission
A. Les hôtes
 Un hôte héberge un agent pathogène : il le reçoit, éventuellement en est la victime, et peut
le transmettre. Il peut être hôte définitif, intermédiaire…

 Un hôte tangentiel ou cul-de-sac est un hôte qui héberge un agent pathogène sans le
transmettre.
Ex : Dans le cas de la brucellose, les hommes émettent beaucoup de bactéries au début et tout au long
de leur vie. Mais au bout de quelques années, ils en disséminent de moins en moins et deviennent donc
tangentiels.

Quelques définitions qui ne sont pas sur le diaporama mais qui serviront à comprendre le prochain
exemple :
 Un hôte de maintien appartient à une population dans laquelle un agent pathogène existe
de manière permanente en petite quantité.
 Un hôte amplificateur ne garde pas un agent pathogène très longtemps, mais le multiplie. Il
influe ainsi sur la potentialité de transmettre le pathogène.
 Un hôte messager transmet juste mais n’amplifie pas le phénomène.
 L’hôte final est la victime du réservoir mais ne permet pas le maintien de l’agent pathogène
à long terme.

En épidémiologie, on cherche à savoir comment fonctionne les chaînes de transmission entre les
différents hôtes, voir comment une maladie prolifère ou au contraire s’éteint.

 Un vecteur est un être vivant hôte (arthropode le plus souvent) qui acquiert l’agent
pathogène au cours de relations écologiques (prédation, parasitisme...) avec un hôte et le
transmet à un autre. Il peut être mécanique ou biologique (voir ci-dessous). C’est un hôte
particulier qui est lui-même le parasite d’un hôte.

Parmi les grands groupes de vecteurs ou d’hôtes possibles, on trouve les réservoirs :

 Un réservoir est un ensemble d’hôtes (ou de populations), un milieu ou mécanisme qui


permet le maintien indéfini de l’agent pathogène et sa transmission à un hôte final cible
(hors du réservoir) via, éventuellement, un hôte messager. Il lui faut un hôte de maintien
(chauves-souris ici) et un mode de transmission à un hôte final. Un hôte amplificateur peut
intervenir (les élevages de porcs, très denses permettent au virus de se multiplier).

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Ex : Le virus HENDRA est maintenu par
des populations de chauve-souris et est
amplifié par les populations de porcs qui
contaminent l’Homme. Le réservoir est
donc constitué par l’ensemble « chauve-
souris + porcs + environnement » qui
permet les contacts/interactions entre
ces deux espèces. Une seule de ces deux
populations (chauve-souris ou porcs) ne
suffit pas.

Remarque importante : La notion d’ «espèce réservoir» n’est pas forcément pertinente.


C’est plutôt une population qui joue le rôle de réservoir et le contexte prend en compte
l'humidité du milieu, les structures sociales, les mécanismes de contact...
Ex : En Espagne, ce sont plutôt les populations de sangliers qui constituent des réservoirs de la
tuberculose mais en Angleterre, il s’agit des blaireaux. Le réservoir n’est donc pas une espèce mais une
population d’un milieu donné.

B. Modes et voies de transmission


Il existe deux types de maladies :

 les maladies transmissibles qui se


transmettent d'un individu à
l'autre selon un mode contagieux
(voies directes, indirectes,
verticales, horizontales) ou non
(transmission vectorielle). Ce sont
les plus fréquemment étudiées en
épidémiologie.

 les maladies non transmissibles (cancer, boiterie, intoxications…) pour lesquelles la proximité
d’un individu malade n’est pas un facteur de risque. Il n’y aura pas de transmission au sein
d’une population.

Ne pas confondre « maladie transmissible » ou « maladie contagieuse » avec « maladie


infectieuse » qui est due à un agent pathogène de petite taille qui se multiplie dans
l’organisme atteint (bactérie, virus, champignon, qui cause une multiplication ou une
présence anormale d’un agent dans un organe) et qui cause la pathogénicité. Cela n’a
rien à voir avec le fait d’être transmissible !

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1) Maladies transmissibles contagieuses

Dans le cas de ces maladies, la lutte se fait sur les contagieux.

Une maladie transmissible est contagieuse si elle se transmet à l'intérieur d'une même espèce sans
hôte autre que des vertébrés, par contact direct ou indirect avec un organisme source de l’agent
pathogène :
 Contact / voie direct(e) : d'un individu à l'autre, sans intermédiaire, sans intervention du milieu
extérieur, séparés uniquement par l’espace ou le temps. Cela concerne le sang via les morsures
(FIV, surtout les animaux agressifs), les muqueuses avec le léchage ou le contact nez à nez
(FeLV, Herpèsviroses, concerne surtout les animaux sociables)...

 Contact indirect : par l’environnement, le matériel, tout ce qui est vivant ou non et qui sert de
support inactif non biologique (Ex : les roues du tracteur qui véhiculent les agents pathogènes
d’exploitations en exploitations, seringue, aérosol, litière, aliment...).

Remarque : Dans le cas d'une transmission par aérosol, la notion est floue. Certains considèrent que le
nez-à-nez est considéré comme directe si les individus sont espacés de moins de 5 cm.

La transmission d'une maladie contagieuse (surtout directe) peut emprunter deux voies :

 La voie verticale (au sens large) correspond à une contagion d'une génération à l’autre. La
contagion peut être :

o héréditaire (transmission verticale au sens stricte) par l’intermédiaire des gamètes ;


o congénitale: germinative (au niveau des ovaires) ou trans-placentaire, soit entre la
rencontre des gamètes et la naissance. Elle est présente à la naissance.
o néonatale : transmission épidémiologiquement assimilable à une contagion verticale
qui intervient durant la période où les adultes s’occupent des jeunes, à la naissance
(ex : VIH), durant l'allaitement (ex : Toxocara cati) ou encore au nid (ex : parasites
externes).

Remarque : Les deux premiers types de contagion sont de la transmission verticale « vraie » tandis
que la contagion néonatale est une transmission « pseudo-verticale ».

 La voie horizontale concerne des individus contemporains, présents au même moment (par
contact direct ou indirect) et dépend alors de la densité de la population. Ex : le nez-à-nez.

2) Maladies transmissibles non contagieuses : transmission


vectorielle

Une maladie non contagieuse est obligatoirement transmise par un vecteur. C'est ce qui la différencie
de certaines maladies contagieuses à transmission indirecte où un vecteur peut intervenir mais n'est
pas indispensable.

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Dans le cas d'une maladie transmissible non contagieuse, il s'agit soit :

 d'une transmission vectorielle passive, par contact indirect (environnement, véhicule...). Le


vecteur ne sert que de véhicule.
Ex : Les Mycoplasmes oculaires sont transportés par les insectes en surface externe. Ces insectes vont
au bord des yeux, puis passent d’individus en individus transmettant ainsi la bactérie.

 d'une transmission vectorielle active où le vecteur transporte l'agent pathogène et le


transmet.
Ex : des seringues vivantes comme les Arthropodes qui se nourrissent d’un animal à l’autre et
transmettent alors la maladie.

Le vecteur peut être :

 un vecteur mécanique (transmission vectorielle au sens large) : il y a alors uniquement


transmission. Le vecteur a un rôle actif mais pas de rôle dans le cycle de vie du pathogène.
Ex : Anémie Infectieuse Equine (AIE), leucose bovine enzootique, myxomatose...

 un vecteur biologique (transmission vectorielle au sens strict) : il y a alors multiplication


et/ou modification et maturation de l'agent pathogène au sein du vecteur (via des
changements de stade). Le vecteur est alors souvent indispensable à la transmission et au bon
fonctionnement du cycle biologique du pathogène.
Ex : arboviroses, peste, borréliose, leishmanioses, babésiose, trypanosome…

C. Formes de transmission

Les individus passent par différents stades : avant d’être infectés, les individus sont sains/réceptifs,
puis ils peuvent tomber malades et devenir infectieux. Ils seront ensuite immunisés puis de nouveau
réceptifs. La forme de transmission correspond à la dynamique de ces différents stades dans la
population. La composition de la population est donc tout le temps différente et l’épidémiologie a pour
objectif d’étudier le déroulement de ces différents stades.

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Chaque dynamique est traduite par une courbe :

Les courbes épidémiques représentent le nombre de nouveaux cas au cours du temps ; une courbe
proche de 0 cas ne veut pas dire qu'il n'y a pas de malades, mais qu'il n'y a pas de nouveaux malades.
Elles traduisent donc la vitesse de transmission de la maladie et dépendent du temps de guérison.

Une épidémie (ou épizootie chez les animaux) correspond à des variations spatio-temporelles du
nombre de nouveaux cas (il y a une longue phase de contamination avec une forte augmentation de
nouveaux cas et une phase de guérison).
On la distingue de l'endémie (ou enzootie chez les animaux) où le nombre de nouveaux cas reste
constant au cours du temps et donc prédictible (ex : variations saisonnières). Les cas sporadiques sont
éparpillés dans le temps et dans l’espace : c’est une présence occasionnelle de l’infection.

NON EVOQUE EN COURS : L'anadémie est une forme épidémique spécifique, où la source est unique
pour tous les individus, avec un ou plusieurs individus touchés, mais sans transmission entre eux. Sa
courbe est plus pointue et la vague plus asymétrique que celle de l’épidémie. Les individus ne s’infectent
pas de manière décalée dans le temps. Ex : une intoxication alimentaire.

A RETENIR :
 Il existe des maladies transmissibles ou non, contagieuses ou non, à contagion horizontale,
verticale, directe ou indirecte ;
 Retenir les définitions suivantes : hôtes, vecteur (mécanique ou biologique), réservoir ;
 La forme épidémiologique (épidémie, endémie, maladie sporadique, anadémie) est fonction
des caractéristiques du triplet HPE : Hôte – Pathogène - Environnement

On s’intéresse donc maintenant à ce qui fait varier ces dynamiques de transmission.

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II – Facteurs de variation de la transmis-
sion des maladies
A. Les agents pathogènes

1) Définition
Un agent pathogène est un agent mécanique, physique, chimique, biologique, comportemental ou
social dont la présence, l’excès ou l’insuffisance jouent un rôle dans l’apparition d’une maladie.
On peut faire des analyses individuelles et populationnelles à partir d’agents non biologiques et
biologiques.

2) Les agents non biologiques


Les agents pathogènes ne sont pas seulement des bactéries ou des virus :
Facteur Maladie
Chimique Intoxication aigue, chronique
Physique : traumatisme, irradiation Blessure, tumeur
Comportemental, social : stress Troubles du comportement

3) Les agents biologiques

Facteur Maladie
Génétique Héréditaire (ex : dysplasie)
Métabolique Métabolique (ex : cétose)
Parasitaire (au sens strict)
Parasites au sens large Ex : strongylose, aspergillose, toxoplasmose
Infectieuse (due à un microbe)

Les parasites au sens large regroupent les parasites au sens strict et les microbes (bactérie, virus,
prions). Les deux sont à l’origine de conséquences communes (une maladie) donc ils sont étudiés de
la même façon d’un point de vue épidémiologique, même si les microbes donnent des maladies
infectieuses contrairement aux parasites.

B. Les facteurs liés à l’hôte

1) Déroulement d’une maladie infectieuse


Que se passe-t-il dans l’hôte lors d’une maladie infectieuse ?

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NB : La barre horizontale représente le seuil d’excrétion des microbes par l’individu (courbe continue)
et le seuil d'apparition des signes cliniques (courbe en pointillés). En dessous de cette barre, il n’y a ni
excrétion du microbe, ni signe clinique visible.

Plusieurs phénomènes sont observables au cours d'une maladie infectieuse : la multiplication


microbienne et la réponse de l'hôte, qui sont deux dynamiques qui se superposent.
 La dynamique du microbe est représentée par la courbe continue. Dans un premier temps, il
y a multiplication microbienne (la courbe est croissante). L’excrétion ne démarre pas tout de
suite, mais seulement lorsque la multiplication microbienne a atteint un seuil, représenté par
la barre noire. Puis la réponse immunitaire de l’hôte entraine un arrêt de la multiplication (la
courbe décroît).
 La réponse de l’hôte, en particulier l’évolution des signes cliniques, est représentée par la
courbe bleue. La barre noire est la limite à partir de laquelle les signes cliniques deviennent
visibles. Ils finissent par disparaitre si tout se passe bien. Celle-ci est décalée vers la droite par
rapport à la précédente car les signes cliniques sont liés à la réponse immunitaire de l'hôte,
qui se met en place avec un certain délai, et non à l'agent pathogène.

Il y a bien deux dynamiques différentes : celle liée aux signes cliniques et celle de l’agent pathogène.
Elles déterminent les différentes phases de la maladie.

2) Les phases de la maladie

Il existe différentes
phases de la maladie,
qui sont résumées sur
le schéma suivant qui
est à connaitre:

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VOCABULAIRE :

Vis-à-vis du microbe, l’individu est soit :


 Réceptif : il n’en a jamais entendu parler, le microbe est absent ;
 Infecté : présence du microbe chez l’hôte ;
 Guéri : l’hôte a réussi à se débarrasser du microbe.

Pour la transmission, on distingue :

 L’individu infecté latent : le microbe est présent donc l’hôte est infecté (au sens microbien du
terme) mais il ne transmet pas encore l’agent pathogène car celui-ci n’a pas encore atteint les
organes permettant l’excrétion. La période de latence est importante à prendre en compte
dans les méthodes de lutte ;
 L’individu infectieux ou contagieux : le microbe est arrivé à un niveau suffisant pour être
excrété.

Les différents stades cliniques sont :


 L’incubation : elle correspond à l'absence de signes cliniques ;
 L’individu malade : il présente des signes cliniques. C’est la partie de la courbe bleue qui est
au-dessus du seuil ;
 La guérison clinique : l’individu ne présente plus de signes cliniques. Elle est différente de la
guérison microbiologique (= plus d'agent microbien), et elle peut intervenir avant ou après
cette dernière (souvent avant dans notre cas) ;
 L’individu immunisé : il n'est plus réceptif à l'agent pathogène. Cette immunisation intervient
à un moment donné, plus ou moins tôt selon l'agent pathogène.

Les stades microbiens, les stades de la transmission et les stades cliniques ne « collent
pas » entre eux, ils ne se superposent pas. Ainsi, un individu infecté au sens microbien
du terme est, du point de vue de la transmission, soit infecté latent soit
infectieux/contagieux. De la même manière, un infectieux/contagieux peut être malade
ou en incubation, selon qu’il exprime des signes cliniques ou non. Cliniquement guéri ne signifie donc
pas forcément microbiologiquement guéri.
Ex : pour la fièvre aphteuse, l’excrétion (l’individu est infectieux ou contagieux) se fait 48h avant
l’apparition des signes cliniques (l’individu est malade). Pour la lutte contre une infection il est
important de connaitre la durée de cette période infectieuse et non malade.

TOUT N’EST PAS SYNCHRONE, IL FAUT DONC BIEN ADAPTER SON LANGUAGE !!!

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3) Réceptivité et sensibilité

Deux notions sont importantes (et A NE PAS CONFONDRE !) pour caractériser l’état d’un hôte :

 La réceptivité est l’aptitude à héberger un agent pathogène, à en permettre le


développement ou la multiplication sans forcément en souffrir. Dans une espèce non
réceptive, l'agent pathogène n'arrive pas à se développer.
 La sensibilité à un agent pathogène est l’aptitude à exprimer cliniquement l’action
pathogène d'un agent. Cela peut varier des signes cliniquement bénins à la mort subite de
l’animal.

Remarque : Parfois un individu possède une bonne réceptivité mais une faible sensibilité : il est alors
porteur sain (tolérant) et l’infection est inapparente. Cela reste cependant une catégorie d’individus
importante en épidémiologie puisqu’ils peuvent tout de même transmettre les agents pathogènes.

Réceptivité et sensibilité dépendent de facteurs intrinsèques (propres à l’individu) et


extrinsèques. Les facteurs déterminants sont :
 Génétiques : espèce, race, sexe…
 Acquis : état hormonal, stress, gestation qui modifie l’immunité et donc la sensibilité des
individus…
 Environnementaux : statut social qui influe sur le niveau de stress ou sur le nombre de contacts
avec des congénères, qui interagit avec le statut immunitaire et donc la sensibilité des
individus…

Ex : dans un groupe d’individus avec une hiérarchie marquée, le plus stressé et donc le plus sensible c’est le 2ème
et non le dominant (l’état de stress est maximal pour l’individu juste en dessous du dominant). Il y a bien un effet
de l’organisation du groupe social et de la place de l’individu dans le groupe social.

Ex : le chat dominant du quartier aura plus de chance d’avoir le FIV que les autres car il est en contact avec de
nombreux chats.

La résistance n'est pas toujours bénéfique. La sensibilité et la tolérance immunitaire sont


importantes.
Ex : pendant la gestation on observe une modulation de l’activité immunitaire. On observe un phénomène
d'immunotolérance au fœtus important, qui est nécessaire pour la survie et croissance du fœtus. Ce phénomène
augmente la sensibilité de la mère aux maladies et donc diminue sa résistance face à celles-ci.

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C. Les facteurs liés à l’environnement

Il y a d'une part des effets directs des conditions physiques sur l'apparition des maladies :

 Survie du parasite et des vecteurs grâce à la présence d’eau, une mauvaise hygiène des
bâtiments, une mauvaise ventilation, des températures et un ensoleillement favorables ;
 Présence d’autres espèces différentes des espèces cibles de la maladie comme des vecteurs,
des hôtes intermédiaires…
 Structuration spatiale (augmentation des contacts favorisés par de fortes densités d’individus,
paysage)

Mais il y a aussi des effets indirects :

 L’environnement affecte la sensibilité des hôtes notamment par la qualité des bâtiments
(critère très important en épidémiologie), la qualité de la nourriture présente, les modalités
de gestion des troupeaux, la présence d’éléments de stress comme des conditions climatiques
extrêmes...
 La présence d'autres espèces interférentes comme des prédateurs, des compétiteurs… qui
agissent sur les individus hôtes et qui modulent leur immunité.
Ex : prédateurs qui interfèrent avec la transmission de l’agent pathogène par ingestion de
l’hôte.

Il en résulte des interactions entre les 3 catégories de causes : les hôtes, les agents pathogènes et
l’environnement. Elles vont aboutir ou non à l’infection et donc à la maladie.
Ex : la sensibilité aux bronchopneumonies dépend à la fois :
 des souches d'agents pathogènes ;
 des animaux : race des bovins plus ou moins rustique ;
 de l’environnement comme la qualité et la gestion du bâtiment qui influencent le taux de
contacts entre les animaux et leur sensibilité. Ainsi, si le bâtiment est mauvais mais qu’il n’y a
pas trop de microbes ou alors que les bovins sont résistants, la maladie ne se développera pas.
Au contraire, s’ils sont amaigris et affaiblis, même dans un bon bâtiment, ils vont développer
des bronchopneumonies.

On va incriminer toutes ces causes à différents niveaux :

 Cause déterminante = Agents pathogènes, cause nécessaire et suffisante. Ex : virus de la rage


 Cause prédisposante = cause qui augmente le niveau de sensibilité de l’hôte ;
 Cause favorisante = cause qui augmente la probabilité de survenue. Ex : une densité
importante dans un bâtiment contacts plus fréquents.
 Cause aggravante = cause qui n’augmente pas la probabilité que ça survienne mais la gravité,
c’est-à-dire le niveau de maladie pour un même agent pathogène.

11 sur 12
A RETENIR :
- Les déterminants de la maladie sont l’agent pathogène, l’hôte et l’environnement ;
- Pour les agents pathogènes physiques, chimiques, mais surtout les agents biologiques,
importance de la virulence et de la variété des stratégies parasitaires ;
- Hôtes : réceptivité et sensibilité variables ;
- Environnement : action directe et indirecte ;
- Les interactions entre les trois types de causes forment un réseau de causes, parfois assez
compliqué. On va donc essayer de proposer des arguments pour démêler ce réseau de causes.

Conclusion
D’après Jules Romains « la santé est un état précaire qui ne laisse présager rien de bon ». Autrement
dit, la santé est un état d'équilibre dynamique dans lequel interviennent trois composantes (= trois
possibilités de déséquilibre) :
 L’agent pathogène peut faire pencher la balance d’un côté
 L’hôte peut faire pencher la balance de l’autre coté
 L’environnement est le socle, plus ou moins horizontal, d’où un effet sur l’équilibre.

Il y a donc un grand nombre d’agents pathogènes avec différents modes de transmission et différents
cycles. Ainsi à chaque agent pathogène on peut donc attribuer une sorte de « niche écologique ». A
cela s’ajoutent également des facteurs qui influencent la dynamique de transmission ce qui vient
compliquer encore plus les choses.

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

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REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM


CM2
Tests diagnostiques

Introduction :
Le but des tests diagnostiques est de déterminer l’état d’un individu vis-à-vis d’une maladie,
c’est pourquoi ils sont de première importance. On cherche à répondre aux questions suivantes :
L’individu est-il infecté ou non ? Est-il immunisé ou non ? Ces deux états ne sont pas toujours
simultanés, et il faut donc savoir ce que l’on cherche. De même on peut chercher à déterminer le
statut d’un groupe : y a-t-il au moins un infecté ou non ? Quels sont les infectés ? (prophylaxie)

Le but est de choisir le bon test pour répondre à chaque question et en interpréter correctement le
résultat.

Les résultats d’un test ne s’interprètent pas de la même manière selon les circonstances dans
lesquelles il est appliqué. En général, il est quand même informatif mais il y a TOUJOURS un degré de
confiance à accorder au test.

Objectifs du chapitre :
 Savoir choisir un test dans le cadre d’une étude particulière sur un individu ou un groupe ;
 Savoir interpréter les résultats d’un test, pour un individu et pour un groupe.

Dans ce cours, on commencera par étudier les caractéristiques des tests puis on tentera de les
interpréter.

Sommaire
I - Caractéristiques des tests................................................................................................................... 2
A. Définition du cas ............................................................................................................................. 2
B. Sensibilité et spécificité ................................................................................................................... 3
1) Définition de la sensibilité et de la spécificité .......................................................................... 3
2) Estimation de la sensibilité et spécificité ................................................................................. 4
3) Le compromis entre sensibilité et spécificité ........................................................................... 5
4) Choix du seuil et distribution des résultats .............................................................................. 6
5) Compromis sensibilité-spécificité et courbe ROC..................................................................... 8
6) Comparaison de tests et courbe ROC ...................................................................................... 8

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C. Concordance entre les tests ............................................................................................................ 9
D. Autres caractéristiques ................................................................................................................... 9
1) Concordance du test avec lui-même........................................................................................ 9
2) Considérations pratiques ....................................................................................................... 10
3) Stratégies diagnostiques ....................................................................................................... 10
II- Interprétation des tests.................................................................................................................... 11
A. Sensibilité et spécificité de groupe ............................................................................................... 11
B. Valeurs prédictives PARTIE ESSENTIELLE !!! .................................................................................. 13
C. Prévalence réelle et apparente ..................................................................................................... 17
CONCLUSION ......................................................................................................................................... 18

I - Caractéristiques des tests


A. Définition du cas

Lorsque l’on veut diagnostiquer ou compter des cas, il est essentiel de commencer par définir très
précisément ce que l'on veut mesurer, à savoir le cas : « Qu’est-ce qu’un cas ? ». Cela correspond à
définir des critères afin de compter la même chose, de la même manière et ainsi de définir des cas
(possède le critère en question) et non cas (ne possède pas le critère en question). On distingue alors
deux définitions :

 La définition biologique du cas revient à répondre à ces deux questions :


o Que veut-on mesurer ?
Ex : des individus malades, des individus infectés, des individus immunisés ...
o A quelle échelle ? Ex : l'individu, le troupeau ...
La définition biologique va donc dépendre de l'objectif de l’étude et de la population étudiés.

 la définition pratique du cas est un critère biologique ou d'observation en lien avec la définition
biologique visée.
Ex de définitions pratiques : « test ELISA positif », « à la radiographie, je trouve tel ou tel signe », « à
l’auscultation j’ai une fréquence respiratoire de X cycles par minute ».

La première qualité d'un test diagnostique est de faire correspondre la définition pratique à la
définition biologique, d’un point de vue qualitatif. Un bon test est donc un test où il y a une
correspondance entre la définition biologique et pratique.

Ex : Pour connaître les individus atteints/infectés par le virus FeLV, on utilise un test de détection des
antigènes dans le sérum : si un individu a des antigènes, alors il est forcément infecté, s’il n’en a pas, il
n’est pas infecté. Ici la définition biologique du cas = « individu infecté par le FeLV », correspond

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parfaitement à la définition pratique du cas = « présence des antigènes ». En d’autres termes, pour le
FeLV, la présence des antigènes est un bon indicateur de l’infection.
La détection des anticorps est parfois plus délicate à interpréter car les anticorps ne sont pas toujours
sécrétés au moment du test:
- la définition pratique = « présence d’anticorps » peut ne pas correspondre à la définition
biologique = « individu atteint ». En effet dans le cas de la parvovirose, la présence d’anticorps
met en évidence les individus guéris ! Ainsi, la prévalence des Ac parvovirose donne la
prévalence des individus guéris.
- dans le cas du FIV, il existe toujours une période de quelques semaines pendant laquelle les
individus sont infectés mais n’ont pas encore les anticorps. L’absence d’anticorps n’est alors
pas synonyme d’individu sain.

B. Sensibilité et spécificité
Le tableau suivant est fondamental pour les tests :

Etat K+ (cas) Etat K- (non cas) Total


Test positif
VP FP P (positif)
(+)
Test négatif
FN VN N (négatif)
(-)
Total Nombre d’individus K+ Nombre d’individus K-

Les colonnes sont constituées par les individus « cas » et « non-cas », selon la définition de « cas »
donnée au début de l’étude. En ligne, on a les individus pour lesquels le test donne un résultat positif
et ceux pour lesquels le test donne un résultat négatif. En marge, se trouve le total des cas et des non
cas d’un côté et le total des positifs et des négatifs de l’autre. Ce qui nous intéresse particulièrement
dans ce type de tableau ce sont les 4 cases qui font la correspondance entre « état » et « test » :

- VP = vrais positifs : ce sont les individus « cas » qui sont détectés positifs ;
- VN = vrais négatifs : ce sont les individus « non-cas » qui donnent un test négatif.
Ce sont les cas pour lesquels le test ne se trompe pas. Mais il peut y avoir des erreurs :

- FP = faux positifs : ce sont les individus « non-cas » pour lesquels le test donne un résultat
positif ;
- FN = faux négatifs : ce sont les individus « cas » pour lesquels le test est négatif.

L’objectif pour un test est que « état » et « résultat du test » correspondent le mieux possible, c’est-à-
dire qu’il y ait le minimum de FP et FN. Il s’agira de confronter les deux pour définir la sensibilité et la
spécificité, deux caractéristiques fondamentales des tests.

1) Définition de la sensibilité et de la spécificité

La sensibilité (Se) est la capacité du test à fournir un résultat positif lorsque la condition (maladie
...) est présente. C’est la capacité du test à ne pas faire d’erreur chez les « cas ». Plus un test est sensible

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mieux il peut détecter les atteints. Cela correspond à la probabilité que le test soit positif parmi les
vrais malades.

Ainsi, on pense souvent que la première caractéristique d’un test est la sensibilité. Mais il faut aussi
que le test ne soit pas trop souvent positif, d’où la caractéristique inverse :

La spécificité (Sp) est la capacité à fournir un résultat négatif lorsque la condition est absente («
non-cas »). C’est la capacité du test à ne pas faire d’erreur chez les individus « non-cas ». Cela
correspond à la probabilité que le test soit négatif parmi les vrais non malades.

La sensibilité et la spécificité sont estimées par des proportions.

2) Estimation de la sensibilité et spécificité

Comment peut-on estimer Se et Sp ?

 Sensibilité (Se) : elle peut s’exprimer en termes de probabilité et de proportion :


o C’est la probabilité que le test donne une valeur positive sachant que l’animal est sain
Se =P(VP|K+)
o C’est la proportion de vrais positifs sur l’ensemble des individus effectivement infectés
Se = VP/(FN+VP)
Pour déterminer la sensibilité, on prend un certain nombre d’individus dont on est sûrs qu’ils sont
atteints, on leur applique le test et on compte les résultats effectivement positifs ou pas.

 Spécificité (Sp) :
o C’est la probabilité que le test donne une valeur négative sachant que l’animal est
atteint : Sp = P(VN/K-)
o Elle est estimée par la proportion de vrais négatifs sur l’ensemble des individus
effectivement sains : Sp = VN/(FP+VN)
Pour déterminer la spécificité, on prend des individus pour lesquels on sait qu’ils sont non atteints et
on mesure chez eux la proportion/ probabilité d’avoir un test négatif.

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Afin d’estimer les caractéristiques d’un test, il est donc nécessaire de pouvoir discriminer les individus
cas et les individus non-cas. Mais comment procéder ?

Pour cela, on utilise des individus de référence dont on est sûrs qu’ils sont vraiment atteints
ou non atteints, et ce grâce à une méthode de référence ou « gold standard ». Dans le cas d’une
maladie infectieuse, on réalise une infection expérimentale des individus (on est sûrs qu’ils sont
atteints). Pour les individus sains, c’est plus difficile car il faut des individus dont on est sûrs qu’ils sont
non-atteints, qu’ils ne l’ont jamais été avant et qu’ils ne sont pas atteints par une maladie proche car
cela peut influencer la spécificité et modifier les résultats du test.

Il n’est pas toujours possible de procéder à une inoculation de la maladie dans les conditions réelles
(surtout en humaine !). On peut être amenés à pratiquer la culture et l'isolement de bactéries. Ex :
pour la tuberculose.

Sensibilité et spécificité sont fournies par le fabriquant du test. Idéalement, il faut un test au maximum
sensible et au maximum spécifique (les deux proportions/probabilités doivent être proches de 1).
Mais le problème c’est, qu’assez souvent, il y a un compromis à faire entre les deux.

3) Le compromis entre sensibilité et spécificité

On définit pour chaque test un seuil (barre verticale). Un test est positif ou négatif par rapport à ce
seuil. En fonction de ce que l’on souhaite obtenir (sensibilité ou spécificité) on va choisir des seuils
différents.

Ex d’un test ELISA : Le seuil est un certain niveau de coloration du puits (axe de densité optique). Mais
où placer ce seuil ?

Parmi tous les individus atteints, quelques-uns vont répondre avec une densité optique très élevée,
mais il existe une variabilité biologique et ainsi certains vont répondre avec une densité optique
moyenne, voire faible.

On va choisir un seuil de densité optique pour lequel on va fixer que :

- Au-dessus du seuil, les individus sont positifs ;


- En-dessous du seuil, ils sont négatifs.

Or comme on sait qu’ils sont atteints, en- dessous du seuil il s’agit de faux-négatifs. Ce sont des erreurs.

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Pour augmenter la sensibilité (et avoir le moins de FN possible), on diminue le seuil. On aura une
densité optique très basse comme seuil mais une sensibilité presque parfaite (elle ne l’est jamais
complètement).

Par ailleurs, il y a également une variabilité biologique parmi les individus indemnes :

Ainsi, si on veut maximiser la spécificité, il faut augmenter le seuil pour ne pas avoir trop de faux positifs
(si le seuil est trop bas). Plus le seuil augmente, plus la spécificité augmente.

 Plus le seuil diminue, plus la sensibilité augmente mais plus la spécificité diminue.
 Au contraire, plus le seuil augmente, plus la sensibilité diminue et plus la spécificité augmente.
 Si on veut une meilleure sensibilité on aura une moins bonne spécificité.

4) Choix du seuil et distribution des résultats

Lorsque l’on effectue un test, on ne connaît pas le statut de l’animal. On comprend donc que pour
chaque test, il est nécessaire de faire un compromis entre la sensibilité et la spécificité en fonction de
l’objectif de l’étude. On fixe donc le seuil suivant ce que l’on cherche (sensibilité ou spécificité).

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Le choix du seuil est d’autant plus compliqué que les courbes sont chevauchantes. En effet, si les deux
courbes de réponse des individus atteints et des individus non-atteints sont assez proches, le
compromis est assez difficile. On aura forcément soit beaucoup de faux positifs, soit beaucoup de faux
négatifs, voire beaucoup des deux. Un graphique où les courbes ne se chevauchent pas est artificiel et
le seuil se situe alors entre ces deux courbes.

Ainsi on ne peut pas avoir à la fois un test très sensible et très spécifique. Sensibilité et spécificité sont
des valeurs antagonistes et non indépendantes.

Dans quelles situations les courbes sont-elles chevauchantes ?

 Les individus atteints sont particuliers, proches des non atteints.


Ex : dépistage des maladies en phase précoce. Typiquement, les atteints
ont tendance à répondre comme les non atteints.

 Les non-atteints particuliers (centres spécialisés) : les non


atteints sont atteints de maladies différentes de celles des
centres primaires mais proches. Ils ne sont pas de la population
générale.
Ex : C’est ce qu’il se passe chez un véto référent qui travaille sur le
dépistage de la dysplasie. Seuls les cas difficiles lui sont envoyés, par
exemple des animaux atteints d’affections proches.

Ex : la détection de la trichine (Nématode) chez les sangliers par un test ELISA est très rare car très
difficile. Les individus sont souvent atteints par des maladies aux effets assez proches, qui ne sont pas
celle qu’on veut détecter. Il est donc difficile d’avoir un bon test.

La situation optimale serait d’avoir des distributions nettement


séparées (ce qui est totalement artificiel) :

Exemple du nouveau test VIH à faire à la maison : ce test doit être fiable pour avoir été mis sur le
marché, la distribution de la réponse des atteints et celle des non- atteints doivent être espacées. Grâce
à cette grande marge, il y a moins de risques de faux positifs et de faux négatifs, et cela permet
d’accorder un maximum de confiance au test. Mais attention, il y a toujours un risque puisqu’un
individu atteint va forcément passer, à un moment donné, entre les deux courbes.

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5) Compromis sensibilité-spécificité et courbe ROC

La courbe ROC (= Receiver Operating Characteristic ou caractéristique de fonctionnement du


récepteur) a pour but de rassembler sensibilité et spécificité dans un même graphique.

Pour construire la courbe, on fait varier le


seuil de positivité du test donc on change
à la fois la sensibilité et la spécificité :
pour un même test on obtient toute une
série de valeurs de la sensibilité et de la
spécificité qu’on reporte sur un graphe Se
= 𝑓(1-Sp). On obtient la courbe suivante.
En d’autres termes, selon le seuil choisi,
on « se promène » sur cette courbe.
Rappel : Se = taux de VP et Sp = taux de
VN donc 1-Sp = taux de FP

Chaque test possède sa propre courbe ROC et on peut donc comparer différents tests entre eux grâce
à ces courbes. Elles vont permettre d’identifier les tests de plus ou moins bon compromis entre
sensibilité et spécificité, et de choisir le meilleur. Un bon test est un test où, si on augmente la
sensibilité on ne diminue pas trop la spécificité. Il se rapproche le plus possible du point (0;1). Un
mauvais test se rapproche de la droite y=x qui est la ligne où le test n’apprend rien du tout.

Ainsi le meilleur test est celui qui possède l'aire sous la courbe la plus grande. En effet, pour une
spécificité donnée, plus la sensibilité est grande, plus la courbe s'éloigne de la droite y=x et plus l'aire
sous la courbe est grande.

BILAN : La courbe ROC indique la qualité du test et va permettre de faire des comparaisons de tests.
Le meilleur test est celui qui maximise la spécificité et la sensibilité.

6) Comparaison de tests et courbe ROC

Dans cet exemple, le test A vaut mieux que


le test B. Le test C n’apprend rien du tout
(autant ne pas faire de mesure). En effet, la
mesure de la qualité globale d’un test se
fait par l’aire sous la courbe, ici elle est
supérieure pour le test A que pour le test B.

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C. Concordance entre les tests

La concordance est la similitude entre deux ou plusieurs jugements de même nature, qui se
rapportent au même objet, réalisés par des observateurs ou des techniques différents.

La concordance est fondamentale pour comparer les résultats de différents tests ou les résultats
d’études faites avec différents tests. Il est important de savoir si on a une bonne concordance entre
les tests lorsqu’on a un test et qu’on le remplace par un autre (meilleur normalement), ou encore
lorsqu’on fait une étude assez large d’un point de vue spatial qui entraîne, selon les endroits,
l’utilisation d’un autre test (tests différents entre régions différentes).

Ex : une radio et une prise de sang doivent être concordantes pour diagnostiquer le même état de santé.

Si on mesure, sur les mêmes individus, la maladie et la non-maladie avec deux tests différents, il paraît
évident que les deux jugements se ressemblent (puisqu’ils ont été réalisés sur les mêmes individus). Il
va falloir que ces similitudes aillent au-delà d’une certaine ressemblance : il faut une concordance.

D. Autres caractéristiques

1) Concordance du test avec lui-même

Deux valeurs caractérisent la concordance du test avec lui-même :

 La répétabilité (« ici ») : similitude de deux ou plusieurs jugements effectués sur un même


objet par le même observateur ET la même technique. En d’autres termes, si on fait plusieurs
fois le même test sur un même objet/prélèvement/individu par le même observateur et avec
la même technique (dans les mêmes conditions), il doit donner plusieurs fois le même résultat.

 La reproductibilité (« ailleurs ») : il s'agit de la similitude de deux ou plusieurs jugements


effectués sur un même objet par différents observateurs (Ex : dans des lieux différents, dans
autre laboratoire…) avec la même technique. Le résultat du test ne doit pas dépendre du
lecteur, même si une autre personne fait le test, ça doit marcher. Ainsi un test basé sur
l’observation n’est que moyennement reproductible puisqu’il dépend de l’observateur.
Elle est surtout importante lorsqu’on fait de la prophylaxie/du dépistage partout en France.
Chaque laboratoire analyse le même test. Si le résultat du test dépend d’où on l’envoie alors
ça ne pourra pas aller. Il faut une reproductibilité inter-labos. Si un test marche très bien avec
un bon opérateur et pas ailleurs, on peut se poser la question de son intérêt.

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2) Considérations pratiques
Un certain nombre de considérations pratiques caractérisent aussi un test :

 La faisabilité : un test peut avoir de très bons résultats car une personne a le coup de main
et s’en sort à force de réaliser le geste, mais si c’est la seule personne capable de le réaliser,
ce n’est pas possible. Si on n’a pas de description précise qui permet de réaliser le test toujours
de la même façon et de pouvoir l’apprendre, le test est inutile. Il va falloir un protocole clair,
une méthode d’action facile afin que n’importe qui puisse le faire.
Ex : dans le cas de la tuberculose, mettre en évidence la bactérie est plus ou moins facile car il est
impossible de la prélever sur l'animal vivant (trop invasif). On utilise un test d'intradermo réaction : une
goutte de liquide contenant les Ag est déposée sur la peau, à travers laquelle on va piquer l'épiderme
avec une aiguille. Il faut quand même une certaine formation pour le faire du coup la répétabilité est
moyenne.

 Le coût nécessite souvent de faire des compromis, un diagnostic peut être plus ou moins cher

Ex : une PCR est dix fois plus coûteuse qu'un test sérologique (ELISA). On pourra donc faire une PCR pour
chercher la cause d'un avortement...mais pas pour tester un troupeau entier dans le cas de l'extension
d'une infection (afin de savoir où en est la situation épidémiologique du troupeau). Parfois on peut
même être amenés à se poser la question : ne vaut-il pas mieux faire 5 tests sérologiques plutôt qu’une
PCR ? On utilise en réalité la PCR pour prouver la présence de l’agent pathogène mais si on chercher le
stade d’évolution de la maladie, on s’orientera plutôt vers un test ELISA.

3) Stratégies diagnostiques
En réalité, un test n’est jamais utilisé seul, il fait partie d’une stratégie diagnostique. Un test est utilisé
dans un contexte précis, il doit être comparé avec un tableau clinique.

Ex : on va utiliser les tests FIV et FeLV dans un contexte particulier. On ne fait pas le dépistage FeLV-FIV
sur un chat lambda qui ne présente aucun signe clinique, mais on le fait dans le cas d'une fièvre
inexpliquée : un résultat positif sera plus fiable si l'animal présente des signes cliniques, car il
appartiendra alors à une population à forte prévalence (cf. plus loin pour l’explication mathématique).

Dans le cadre d’une stratégie diagnostique il est possible d'utiliser différents tests en cascade : A puis
B, B puis A, A et B, A ou B… On a alors une sensibilité et une spécificité propres à la stratégie.

Ex : dans le cas d'un dépistage, on réalise tout d'abord un test sensible puis on confirme le résultat par
un test spécifique. De cette manière, on a à la fois spécificité en sensibilité. Mais cette démarche peut
présenter des inconvénients : c’est long, coûteux…

A RETENIR :
 Test : discrimination entre cas et non cas ;
 Définition biologique et pratique du cas ;
 Caractéristiques fondamentales : sensibilité, spécificité, courbe ROC ;
 Concordance ;
 Autres caractéristiques du test : répétabilité, reproductibilité, faisabilité, coût, enjeu
+ caractéristiques liées à l’utilisation dans un groupe (cf. plus loin)

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II- Interprétation des tests
On utilise souvent les tests dans les groupes soit :

 Car on travaille sur un troupeau dans un élevage ;


 Car on travaille sur un individu, cet individu faisant partie d’un groupe au sens d’une
population ou d’une sous-population (les individus à risque, la population des malades…).
L’interprétation des tests va dépendre de ce contexte de groupe.

A. Sensibilité et spécificité de groupe

Souvent les groupes testés sont des troupeaux : on parle de « sensibilité et spécificité troupeau ». Le
statut du troupeau est déterminé par l'ensemble des résultats trouvés quand on teste tous les
individus d'un troupeau. C’est ce qui est fait lors de la prophylaxie.

Ex : Le cheptel est considéré comme atteint si on trouve au moins un individu infecté (résultat positif),
parmi tous les individus testés notamment dans le cas d’une lutte collective avec une maladie
contagieuse comme la FCO et la tuberculose (un individu atteint = tout le troupeau est exposé).

La sensibilité « groupe » ou « troupeau » (SeT) est la probabilité de trouver au moins 1 positif dans un
cheptel infecté et donc de trouver le troupeau atteint.

Si on teste un groupe dans lequel se trouvent n individus atteints :

SeT = 1 – (1-Se)n

Explications : La probabilité de trouver au moins un des A positif est : 1 - P(détecter zéro individu
atteint). Or, la probabilité de ne pas trouver le premier individu atteint est (1-Se), celle de ne pas
trouver le second individu atteint est (1-Se), de même pour le 3ème…et le nième. Ainsi, (1-Se)n, c’est
la probabilité à la fois de ne pas détecter le 1er atteint, ni le 2ème …ni le nième. C’est bien la probabilité
de ne détecter aucun individu atteint.

La sensibilité troupeau est fonction de la sensibilité du test mais aussi du nombre d’atteints. Plus la
taille du troupeau augmente, plus la sensibilité de troupeau diminue car s’il y a beaucoup de sains, la
probabilité de détecter un individu sain augmente.

Même avec un « mauvais » test (sensibilité individuelle faible), un troupeau atteint est
facilement détecté dès lors qu’il y a plusieurs individus atteints : plus la taille du troupeau
augmente et plus la SeT augmente. La sensibilité troupeau est toujours meilleure que la sensibilité
individuelle.

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Ex : Test ELISA pour la paratuberculose Se=0.53 faible mais
comme la paratuberculose est assez contagieuse (se propage
relativement vite) alors la probabilité de trouver un résultat
positif est bonne. On voit que :

 quand 1 seul individu est atteint dans le troupeau, SeT =


0,5 ;
 quand il y a 5 individus atteints, SeT = 0,97.
Quand, dans un troupeau, il y a 5 individus atteints, on a toutes
les chances d’en détecter au moins 1 des 5, et donc de conclure
que le troupeau est atteint, même avec un test dont la sensibilité
est faible.

Si la sensibilité du test n’est pas suffisante et que n est très petit, on risque de passer à côté de tous
les atteints du troupeau !

La spécificité « groupe » ou « troupeau » (SpT) est la probabilité de trouver tous les individus négatifs
dans un cheptel indemne. Le troupeau est considéré comme indemne si tous les tests donnent des
résultats négatifs.

Si le groupe testé comporte n individus non atteints :

SpT = Spn

Explications : Il s’agit de la spécificité du test à la puissance n : c’est la probabilité de trouver le 1er


négatif, le 2ème négatif, le 3ème négatif…le nième négatif.
SpT= P(le 1er soit sain) x P(le 2ème soit sain) ... x P(le nième soit sain) = Sp x Sp x … x Sp d’où SpT =Spn
.

La spécificité troupeau dépend donc de la spécificité individuelle et de la taille du troupeau, mais pas
du nombre d’infectés.

Même avec un «bon» test, le risque de faux positifs est fort dès que le test est appliqué à de
nombreux individus. Plus la taille du troupeau augmente et plus la SpT diminue. Lorsque la
taille du troupeau augmente le risque de trouver des faux positifs augmente. La spécificité groupe est
moins bonne que la spécificité individuelle.

Sur cette figure, on a la SpT pour des groupes de 1, 5,


10, 20, 50 et 150 individus testés.

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Ex : si on suppose que le test a une spécificité individuelle de 98%, c’est un très bon test. Même avec
un tel test, si on teste chacun des individus d’un troupeau de taille moyenne (50 individus), on a 40%
de chance de trouver au moins au faux positif. On considérera alors que le troupeau est atteint parce
qu’il y a un positif (alors qu’il ne l’est pas). Une spécificité individuelle de 0,98 peut poser problème
dans un troupeau de 50 individus.

Actuellement avec la taille des troupeaux qui augmente (Ex : ferme des 1000 vaches), on peut faire
n’importe quel test (même un très très bon), le troupeau sera qualifié de non indemne
systématiquement car on trouvera au moins un individu atteint. La spécificité va poser problème car
on va considérer comme non indemne un tas de troupeau qui sont peut-être sains et pour lesquels il
va y avoir des conséquences de mesure de lutte collective. On reconfirmera en général.

Par conséquent, il faut retenir que plus le nombre de testés augmente :

 plus la SeT augmente (à fréquence de cas équivalente).


« Plus le troupeau est grand, mieux ça marche »
 plus la SpT diminue.
Même avec un bon test, la spécificité de troupeau diminue au fur et à mesure que la taille du
troupeau augmente.
Ces propriétés sont importantes dans le cas des dépistages.

B. Valeurs prédictives PARTIE ESSENTIELLE !!!

Se et Sp sont les probabilités de réponse du test si l’individu est de statut connu (infecté, sain). Cela
signifie que :

 Si l’individu est atteint, Se est la probabilité que le test soit positif ;


 Si l’individu est sain, Sp est la probabilité que le test soit négatif.

Mais en réalité, on applique le test sur un individu dont le statut est inconnu, et on essaye de savoir
s’il est atteint ou non atteint. On se pose donc les questions suivantes :

 Si le test est positif, quelle est la probabilité que l'individu soit infecté ?  Valeur prédictive
positive (VPP)
 Si le test est négatif, quelle est la probabilité d’être sain ?  Valeur prédictive négative (VPN)

Les valeurs prédictives du test sont des valeurs diagnostiques (=confiance du test) qui se calculent à
partir de Se et Sp (mais pas que).

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CALCUL DES VALEURS PREDICTIVES :

Dans les deux colonnes, on a les cas et les non cas, et pour chaque catégorie les tests positifs et les
tests négatifs.

 La sensibilité se lit dans la 1ère colonne : P(VP|K+) ;


 La spécificité se lit dans la 2ème colonne : P(VN|K-).

Mais ce qui nous intéresse sur le terrain ce sont plutôt les lignes (voir les formules à côté du tableau
précèdent) :

 La 1ère ligne donne tous les tests positifs (les vrais positifs et les faux positifs). Elle permet
d’obtenir la valeur prédictive positive (VPP=proba d’être malade parmi les tests +).
 La 2ème ligne donne tous les tests négatifs et permet d’obtenir la valeur prédictive négative
(VPN=proba d’être sain parmi les tests -).

En général, on connait plutôt la fréquence de la maladie, d’où un calcul des valeurs


prédictives en fonction de la sensibilité, la spécificité et la fréquence. En fréquence, le
tableau précédent donne :

La prévalence (Pr) correspond à la fréquence d’atteints (les cas) dans la population = la proportion
d’individus atteints dans l’échantillon sur lequel on est en train de travailler. Ainsi, la fréquence des
non-cas (non atteints) est : 1- Pr.

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Pour rappel, la probabilité d’être un vrai positif parmi les cas correspond à la sensibilité. Donc, en
termes de fréquence, P(VP) est le produit de la sensibilité par la prévalence : P(VP) = Se*Pr qui
signifie « être un cas ET être positif. » Ainsi, P(FN) = probabilité d’être atteint mais pas détecté :
P(FN) = Pr*(1-Se).

De même pour les sains qui sont détectés négatifs par le test : P(VN) = Sp*(1-Pr). Et pour les sains
détectés positifs : (FP) = (1-Sp)*(1-Pr). (1-Sp) (1-Pr) signifie « être un non-cas et positif ».

Ces fréquences en fonction de la prévalence, la spécificité et la sensibilité vont nous permettre de


calculer la VPP avec la 1ère ligne et la VPN avec la 2ème ligne.

A SAVOIR RETROUVER DANS LE COURS POUR LE PARTIEL !!!!

Autre méthode, avec les probabilités :

Variations de la VPP :
De façon générale, plus la maladie est rare plus la valeur prédictive positive diminue, donc plus le
risque de trouver des faux positifs augmente : cela diminue donc la confiance du test. Cela pose
problème pour la tuberculose, le FeLV (cf. prochain exemple)... Mais si on s’intéresse à la VPN, celle-
ci augmente dans le cas d’une maladie rare et donc le risque de trouver des faux négatifs diminue :
on peut donc avoir confiance.

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Exemple du FeLV : Actuellement les tests de dépistage ELISA utilisables en clinique ont une
bonne sensibilité et une bonne spécificité, de 98%. Que veut dire un résultat positif ?

Quand le test a été mis en place dans les années 1980, on avait environ 10% d’individus
atteints. Quelle était la probabilité qu’un individu soit réellement infecté sachant que la prévalence
valait 10% ?
Si on fait le calcul de la VPP avec 0,98 pour la spécificité et la sensibilité, et qu’on utilise 0,1
pour la prévalence, on trouve une VPP de 84% : VPP = Se * Pr = 0,98*0,1 = 0,84.
Sachant que le test est positif, il y a 84% de chance pour que le chat soit vraiment atteint et
16% de chance quand même qu’il soit faux positif.  C’est bien mais pas super
Depuis 30 ans, le contexte a changé car il y eu la vaccination, des mesures de prévention, des mesures
de lutte importantes dans les chatteries... Actuellement la prévalence n’est plus que de 1%.

Actuellement, avec environ 1% d’individus atteints, quelle est la probabilité qu’un individu soit
réellement infecté si son test donne un résultat positif ?
Si on calcule la VPP pour le même test avec les mêmes qualités intrinsèques (98% de
sensibilité et de spécificité), la VPP vaux 33% (environ 1/3) : VPP = Se * Pr = 0,98*0,01 = 0,33.
Ainsi, si on fait un test sur un chat lambda et qu’on a un résultat positif, on conclut (mais on
ne le dit pas comme ça au propriétaire) : « en fait, il y a 1 chance sur 3 pour qu’il soit atteint…
et donc 2 chances sur 3 pour qu’il ne soit pas atteint ».

Est-ce vraiment utile/intéressant de faire un test comme ça ?


 S’il y a des signes cliniques on n’est plus dans la population de prévalence à 1% mais dans une
sous-population de chats qui présentent des signes cliniques (dont la prévalence peut être de
20 ou 30%).

 Pour un dépistage systématique de tous les animaux, le test est inutile de nos jours puisqu'un
résultat positif signifie seulement qu'il y a 33% de chance pour que le chat soit infecté et 67%
de chance pour qu’il ne soit pas atteint (on le vaccinera quand même, peu importe le résultat).

 Si on ne fait pas le test, qu’est-ce qu’on peut dire sur un chat normal sans signe clinique en le
regardant ? Est-ce qu’il a une chance d’avoir le FeLV ? Oui : une chance de 1%. Si on fait le test
et que le test est positif, on a une chance de 33%. Ce n’est pas une information très complète
mais c’est déjà totalement différent. Il reste utile de le faire notamment dans une chatterie où
on se pose la question de faire rentrer un chat ou pas, même si la probabilité qu’il soit atteint
n’est qu’à 33% le chat ne rentre pas et on ne le touche plus on l’isole directement jusqu’à avoir
confirmation ou non confirmation plus tard.

A l’heure actuelle, même si le test est positif, on ne fait pas comme si le chat était vraiment malade.
C’est ce qu’on appelle le « changement d’utilisation du test » et qui pousse quelques fois le vétérinaire
à ne pas faire de test et à assumer un risque possible… Aujourd’hui, on teste uniquement les animaux
que l'on soupçonne malades car dans cette sous-population, la prévalence est plus importante et donc
la VPP reste élevée et permet une meilleure fidélité.

16 sur 18
Variations de la VPN :
La VPN augmente quand la maladie est rare. La VPN devient faible seulement quand la maladie est
très très fréquente (Ex : 90% des individus de la population sont atteints). Autant dire qu’en général ça
n’arrive pas, la VPN n’est pas problématique.

De façon générale plus la maladie est rare, plus la VPP diminue et la VPN augmente donc on aura un
risque important de trouver des FP, mais peu voire pas de FN. La VPP pose problème, tandis que la
VPN ne devient faible que lorsque la fréquence est très très élevée.

Ex : Si le résultat est positif avec le FeLV ça va poser problème… Si le résultat est négatif : on a quand
même une information qui est solide, on est sûr qu’il l’est.

C. Prévalence réelle et apparente

On a vu que dans la 1ère ligne, il y a


tous les résultats positifs. Or la
proportion d’individus positifs
d’après le test, c’est ce qu’on appelle
la prévalence apparente Pa. On a
alors, dans le même tableau,
prévalence apparente et prévalence
réelle (qu’on obtient dans la 1ère
colonne). Ainsi, en passant par la
sensibilité et la spécificité on doit
pouvoir trouver une relation entre
prévalence apparente et prévalence
réelle.

Lorsqu’on a un test pas trop bon mais qu’on connait sa spécificité et sa sensibilité, on va pouvoir
estimer la prévalence réelle à partir de la prévalence apparente.

Si le test est très bon, les prévalences (apparente et réelle) seront presque les mêmes. Si le test est
moins bon, les prévalences seront plus ou moins différentes. Mais par cette formule, même avec un
mauvais test, on va pouvoir faire une étude de prévalence : on va trouver une prévalence apparente,
on va pouvoir la corriger et obtenir une vraie estimation de prévalence. Ainsi un mauvais test peut être
utilisé dans la mesure où sa sensibilité peut être modifiée.

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A RETENIR :

- Utilisation des tests dans un groupe ou un troupeau : dans les groupes c’est plus facile d’avoir
une bonne sensibilité mais il peut être très difficile d’avoir une bonne spécificité :
SeT > Se et SpT < Sp.

- Les valeurs prédictives positives et négatives vont dépendre de la sensibilité et de la spécificité


mais aussi de la fréquence de la maladie. En particulier quand on a une maladie rare la VPP
risque d’être faible ; par contre la VPN va être bonne voire très très bonne. Cela en fait une
valeur prédictive plus intéressante que la VPP.

- Comme la prévalence apparente dépend de la sensibilité, de la spécificité et de la prévalence


réelle, on peut corriger les estimations de prévalence apparente quand on connait spécificité
et sensibilité du test.

CONCLUSION
Les tests sont les 1ers outils en épidémiologie et pour établir des diagnostics. Pour choisir une méthode
de mesure, il faut poser une définition biologique et une définition pratique du cas appropriées. Il faut
calibrer le seuil de positivé de façon à privilégier sensibilité ou spécificité. L'interprétation des tests
est fonction de la situation épidémiologique  Valeurs prédictives.

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

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CM3 - La transmission des maladies
Les indicateurs
Introduction :
L’objectif de l’épidémiologie descriptive est de décrire ou analyser la présence d’une maladie
ou d’un état de santé. Comment mesurer? Quelles sont les caractéristiques des tests diagnostiques et
leur bonne utilisation (C2). Que mesurer? Quel indicateur pour quelle information ?

Objectifs du chapitre : Connaître les différents types d’indicateurs et leur usage respectif.

Sommaire
I- Indicateurs d’état ou d’évolution ....................................................................................................... 2
A. Les différents types d’indicateurs ................................................................................................... 2
B. Echelle de temps et d’espace .......................................................................................................... 3
C. Nombres, proportions, taux, ratios ................................................................................................. 3
1) Nombre ........................................................................................................................................ 3
2) Proportion.................................................................................................................................... 3
3) Taux ............................................................................................................................................. 4
4) Ratio ............................................................................................................................................ 4
5) Odds et Odds-ratio ...................................................................................................................... 4
II- Présence de la maladie : prévalence ................................................................................................. 5
III- Evolution de la maladie : incidence .................................................................................................. 7
A. Incidence ......................................................................................................................................... 7
B. Incidence brute ............................................................................................................................... 7
C. Taux d’incidence .............................................................................................................................. 8
IV- Taux démographique ........................................................................................................................ 8
A. Indicateurs de mortalité.................................................................................................................. 8
B. Indicateurs de survie et natalité...................................................................................................... 9
Conclusion ............................................................................................................................................... 9

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I- Indicateurs d’état ou d’évolution
B L'objectif de l’épidémiologie descriptive par l’intermédiaire d'un indicateur (=estimateur) est
de décrire ou d'analyser la présence d'une maladie ou d'un état de santé. Un bon indicateur
doit pouvoir donner la mesure de la présence d'une maladie. Il faut être capable de choisir l'indicateur
en fonction de l'information désirée et connaître les caractéristiques des tests diagnostiques pour
bien les utiliser et les interpréter.

A. Les différents types d’indicateurs A


 Des indicateurs d'état donnent le niveau de présence d'une maladie dans une population,
c'est à dire sa prévalence (par analogie, cela correspond au niveau d'eau dans la baignoire). Ils
ne rendent pas compte de tout ce qui se passe en particulier de la dynamique.

 Des indicateurs d'évolution concernent les flux (entrées : exemple de l’eau qui coule du
robinet pour la baignoire, incidence de la maladie… et sorties : évacuation d’eau de la
baignoire, mort ou guérison...). Une maladie étant un processus dynamique, cet état est la
résultante des flux entrants et sortants de malades. Il faut comparer ce flux au flux
démographique et dynamique de la population en question.

Ainsi, une prévalence stable peut être due à une maladie à forte incidence mais avec un flux sortant
égal au flux de malades entrant, ou alors à une maladie pour laquelle aucun flux n'est constaté. Cette
différence entre les cas est extrêmement importante : dans un cas la maladie se propage, dans l'autre
non. L’état n’indique pas tout sur la dynamique d’infection !

B Que mesurer avec un indicateur ?

On peut mesurer la fréquence d'un événement de santé (nombre de cas), l'évolution d'un état de
santé (nombre de nouveaux cas), la durée (de vie).... bien faire la différence entre des individus qui
sont des cas à un moment donné et des individus qui sont des nouveaux cas, car dans ce dernier cas,
on détecte alors des émergences.

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B. Echelle de temps et d’espace

 Il faut bien définir le «cas» à l'avance (est-ce un individu infecté, un individu malade, un
troupeau présentant au moins un individu atteint ?) afin de pouvoir détecter les nouveaux cas.
Cette définition doit être pratique, c'est-à-dire qu’il faut pouvoir repérer le cas de manière
réaliste sur le terrain.

 Il est également nécessaire de définir une période de travail dans le temps (ponctuelle, sur
une semaine… on regarde si cela évolue rapidement ou non au cours du temps) et une échelle
de travail dans l'espace (échelle du troupeau, du trayon, de la région…).
Note : Il faut limiter le temps de recueil des informations pour des informations ponctuelles
afin de limiter les biais car la situation peut avoir changé entre temps.

Exemple : on peut travailler sur le nombre de mammites à un moment donné, le nombre de nouveaux
cas au cours de la semaine, le nombre de vaches nouvellement atteintes au cours de la période, le
nombre d'élevages atteints à un moment donné...

C. Nombres, proportions, taux, ratios

Il existe 4 principaux modes d'expression des indicateurs : (à bien maitriser !) AAA


1) Nombre A
Nombre: Énumération de cas ou nouveaux cas. Cet indicateur a souvent peu d'intérêt s'il n'est pas
rapporté à la population totale (on parlera de proportion) ou comparé à un autre nombre.

Ex : le nombre de nouveaux cas de H1N1 d'une semaine peut être comparé au nombre de nouveaux cas
de H1N1 de la semaine précédente.
La plupart du temps on utilise donc la proportion.

2) Proportion A
Proportion: Quotient dans lequel le numérateur fait partie du dénominateur. Cet indicateur permet
d'estimer une probabilité.

Ex : Prévalence = proportion de cas dans la population = cas/(cas + non cas). C’est dont un estimateur
de probabilité.

3 sur 10
3) Taux A
Taux: quotient dans lequel le dénominateur peut être :
 Soit un nombre d'individus.temps
Ex : si l'on suit 100 chiens pendant 3 mois, on aura 300 chiens.mois (soit environ 300 chiens en 1 mois)

C'est le sens strict du taux, il peut être > 1. Le nombre d'observations est donc un produit entre le
nombre d'individus et le temps d'observation. Ainsi, on a autant d'observations en observant 100
chiens pendant 3 mois que 300 chiens pendant 1 mois.

 Soit un nombre d'individus (sens large commun). Dans ce sens là, le «taux de prévalence»
correspond au «taux de prévalence instantanée», c'est donc une proportion. Ce n'est pas un
taux, mais le terme est passé dans le langage courant.
Attention, il ne faut vraiment pas le confondre avec le «taux de prévalence au cours d'une
période» qui est un taux au sens strict (nombre de cas.temps).

4) Ratio A
Ratio: Quotient de deux nombres se rapportant à des individus différents. Le numérateur n'est pas
inclus dans le dénominateur. Il peut ne pas être compris entre 0 et 1. Il correspond au nombre
d’individus dans un cas, divisé par le nombre d’individus dans le cas inverse.

Ex : la "sexe ratio" en anglais = nombre de mâles/nombre de femelles

On utilise souvent des ratios car ils possèdent des propriétés plus intéressantes que les proportions.
On définit donc les Odds et Odds-ratio.

5) Odds et Odds-ratio B
Odds : C'est un rapport de la forme p/(1-p) . Il correspond à une probabilité relative.
Ex : Les odds ont une fonction importante dans les courses hippiques et sont appelés cote.
Lorsqu'un cheval est coté à 4 contre 1, cela signifie que pour chaque personne ayant parié sur lui (p), 4
personnes ont parié sur n'importe quel autre cheval (1-p).

Ex : le sexe ratio est un odds car la probabilité d’être une femelle revient à 1-proba d’être un mâle.

Odds-ratio : il s'agit d'un ratio particulier des odds. C'est une estimation du risque relatif lorsque la
fréquence de l'évènement est faible.

On évalue le ratio par rapport à 1.

4 sur 10
II- Présence de la maladie : prévalence

B La prévalence P au sens strict (prevalence count) est le nombre de cas. Ex : s'il y a 6


malades, la prévalence est de 6.

La proportion de prévalence est l'indicateur le plus utilisé. Il donne la fréquence de la


A maladie en calculant le rapport :

Nombre de sujet à risque au même instant = nombre de cas et de non cas

Ex : s'il y a 3 chevaux malades sur 75 non vaccinés, P= 3/75 = 0,04.

ATTENTION : La proportion de prévalence est aussi parfois appelée « prevalence » (en anglais), taux
de prévalence (à éviter !), taux de prévalence instantanée ou encore proportion de prévalence.

Il ne faut pas confondre « prévalence » et « proportion de prévalence » !!!!!

Le taux de prévalence TP au cours d'une période est un taux de prévalence cumulé dans le temps. En
pratique, il est plus réalisable que le taux de prévalence instantané (il donne une idée de l’impact
global), vers lequel on essaye de tendre.

Ex : sur 75 chevaux sensibles pendant 1 an, il y a eu 6 malades au cours de l'année : TP = 6/75 = 0,08.

B AVANTAGES : La prévalence et le taux de prévalence sont simples à obtenir par des enquêtes
transversales ponctuelles.

INCONVENIENTS : Ces indicateurs dépendent de la vitesse d'apparition des nouveaux cas (incidence)
et de la durée de la maladie. On peut avoir différentes dynamiques possibles pour une même
prévalence.

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C Illustration par un exemple : On examine tous les 2 mois des mammites sur un troupeau fictif
de 5 vaches.

Les vaches ayant déjà une mammite ne font pas


partie des individus à risque, de même que la
deuxième vache après sa sortie (logique, elle est
plus là...). Un individu est à risque s’il n’a pas de
mammite. Les traits verticaux sont les
observations tous les 2 mois. Les traits
horizontaux fins sont les durées de mammites et
le trait horizontal épais est la sortie du troupeau
(réforme).

Exercice : Donnez la prévalence des mammites au 1er janvier, la proportion de prévalence au 1er janvier
et au 1er novembre.

En réalisant une observation tous les 2 mois, à chaque fois on se pose la question de savoir si l’animal
a une mammite ou non. En observant ces animaux de janvier à novembre, il y a autant d'estimations
de prévalence que de périodes d’observation du troupeau. Il y a une fluctuation de la prévalence au fil
du temps.

 Prévalence (nombre de cas) au 1er janvier : 1 cas


 Proportion de prévalence :
o au 1er janvier : 1/5= 0.2 20%
o au 1er novembre : 2/4=0.5  50%

Les ORJ avaient d’autres


questions : l'incidence des cas de
1er épisode, l'incidence des cas
de mammite (primo et récidive),
le taux d'incidence pour les
individus, le taux d'incidence pour
les cas de mammite.

Ne pas oublier que le temps de participation n'est pas égal à la durée de l'étude
pour tout le monde (reforme...).

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III- Evolution de la maladie : incidence
Objectif : Evaluer la vitesse d’apparition de nouveaux de cas au cours du temps.

A. Incidence

L'incidence est l'indicateur des flux des maladies, elle a pour objectif de donner la vitesse

A d'apparition des cas au cours du temps. Une courbe d'incidence représente donc uniquement
les nouveaux cas. Ex : tumeur osseuse du chien

B Sur le graphique suivant présentant la


prévalence (courbe du haut) et
l'incidence (courbe du bas), on peut voir que
beaucoup de nouveaux cas se déclarent entre 4
et 8 ans (« pic » de la courbe d'incidence). Il y a
donc une augmentation du risque de
développer une tumeur avec l'âge.

Il existe ici un effet cumulatif des tumeurs


osseuses pour la prévalence car il n’y a pas de
disparition des tumeurs… L’incidence quant à
elle diminue pour les individus âgés car s’ils
avaient dû présenter une tumeur, elle se serait
déclenchée avant, le risque diminue donc pour
ces individus.

L’incidence donne donc plus d’informations que la prévalence puisqu’elle renseigne sur le nombre de
nouveaux cas au cours du temps.

Note : Dans cet exemple et pour des maladies longues ou qui dure toute la vie, l'incidence représente
la pente de la courbe de prévalence. En général, la prévalence augmente avec l'âge, de même que
l’incidence mais en fin de vie cette incidence finit par diminuer. Il faut donc bien différencier ces deux
informations différentes.

Plusieurs indicateurs peuvent ainsi être mesurés de façon longitudinale.

B. Incidence brute

B L'incidence brute I (incidence count) correspond au nombre de nouveaux cas au cours d'une
période. Elle est utile une fois comparée à un autre chiffre sur une même population. Par
exemple, on peut comparer l'incidence brute d'une semaine sur l'autre (H1N1 par ex). Attention
cependant à l’échelle (nombre d’individus nouvellement atteints ou nombre de nouveaux épisodes
d’une certaine maladie).

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C. Taux d’incidence A
Le taux d’incidence TI (incidence rate) est l’indicateur le plus utilisé. Il est défini par :

C’est donc un taux au sens strict (dénominateur = nombre de sujet.temps). Par exemple, parmi 10
sujets sensibles suivis pendant 3 ans (ou 30 sujets suivis pendant 1 an), si 1 cas se déclare TI=1/30
(sujet.an).

Retournons sur l’exemple précédent avec les mammites observées tous les deux mois.

Dans cet exemple, on observe 4


nouveaux cas (3 nouveaux 3 +
une rechute car la 3ème vache est
déjà en mammite au 1er janvier).
La 1ère vache est en mammite en
mars lors de l’observation puis se
rétablit. Elle est donc suivie
pendant 4 périodes de 2 mois
suivant sa mammite soit 8 mois.
Le suivi sur 10 mois ne s’effectue
donc sur des vaches sensibles
c'est-à-dire n’ayant pas de mammite.

Ainsi on peut calculer TI=4/32=0.125 cas/vache.mois (32 correspond ici à la somme des mois à risque
étudiés pour chaque vache).

IV- Taux démographique


Ce sont des indicateurs des flux d’entrées (naissance, achat…) et de sortie (mort, vente, réforme…) de
la population

A. Indicateurs de mortalité
On définit alors :
B
 Taux de létalité : proportion de malades qui décèdent de la maladie (ce n’est pas un taux au
sens strict)

8 sur 10
 Taux de mortalité : nombre de décès au cours d’une période sur le nombre de sujets.temps
à risque. Il correspond à l’incidence du phénomène « mort » et c’est un vrai taux :

 Part de mortalité due à une cause : nombre de décès attribués à une cause sur une période
divisée par le nombre total de décès sur la même période. On peut l’utiliser pour dire que « tel
pourcentage » de la mortalité est lié à une maladie.

B. Indicateurs de survie et natalité

 Taux de survie : c’est une proportion de survivants !!! Cela correspond au nombre d’individus
atteints encore en vie à un temps t divisé par le nombre d’individu au début de la période.
Lorsqu’on le mesure, il correspond à une proportion de survivants puis on en fait un taux en le
rapportant à un temps.

 Espérance de vie : nombre moyen d’années vécues par les sujets. Elle est corrélée au taux
de mortalité.

 Taux de natalité :

 Taux de fécondité :

A RETENIR :

 Indicateur : définir la quantité mesurée, la quantité de référence, le temps ;


 Prévalence : niveau de présence, lié à l'incidence dans les endémies ;
 Incidence : évolution, lié au risque dans les épidémies ;
 Indicateurs de mortalité et de survie : effet des maladies ;
 Utiliser les nombres, proportions, taux à bon escient ... malgré les pièges

Conclusion
Il faut choisir l’indicateur selon l’objectif de l’estimation : état ou flux, échelle de travail (du pays à
l’individu), informations disponibles …

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REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

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CM4
Enquêtes d’épidémiologie descriptive
Ce cours était donné et entièrement rédigé par la prof. Il était à lire avant le CM4 et vous retrouverez
dans ce document les exemples/exercices que nous avons fais en cours.

Introduction :
L’objectif de l’épidémiologie descriptive est d’obtenir une image instantanée (prévalence) ou sur une
période (incidence) d’un phénomène de santé, donc :

 Estimer une prévalence ou une incidence ;


 Mesurer la variabilité de ces indicateurs (dans l’espace, au fil du temps, entre groupes ou
populations…) : comparer les valeurs de l’indicateur pour plusieurs périodes ou plusieurs
groupes afin d’identifier les facteurs associés à la prévalence ou à l’incidence, SANS notion de
causalité.

Objectifs du chapitre :
 Connaitre les étapes du protocole d’une enquête descriptive ;
 Savoir choisir les principaux éléments de la stratégie d’échantillonnage (type
d’échantillonnage, méthode pour éviter les biais, détermination de la taille d’échantillon) ;
 Connaitre les facteurs qui conditionnent la réussite d’une enquête descriptive (précautions
dans le recueil des données) ;
 Savoir réaliser une estimation et une comparaison de prévalences.

Sommaire
I - Protocole ............................................................................................................................................. 2
A. Objectif ............................................................................................................................................ 2
B. Population cible ............................................................................................................................... 3
C. Echelle de travail ............................................................................................................................. 4
D. Stratégie d’échantillonnage et biais................................................................................................ 4
1) Objectif de l’échantillonnage....................................................................................................... 4
2) Les biais ....................................................................................................................................... 5
3) Origine des biais .......................................................................................................................... 5
4) Stratégies d’échantillonnage ....................................................................................................... 7
E. Taille d’échantillon ...................................................................................................................... 8

1 sur 12
II - Conduite de l’étude ........................................................................................................................... 9
A. Constitution de l’échantillon (Cf TD1) ......................................................................................... 9
B. Questionnaires et mode de recueil des données (Cf TD3).............................................................. 9
III – Analyse ........................................................................................................................................... 10
A. Vérification de la qualité des données .......................................................................................... 10
B. Estimation d’une fréquence .......................................................................................................... 10
C. Comparaison de deux fréquences ................................................................................................. 10
D. Prise en compte des biais a posteriori .......................................................................................... 11
1) Biais de mesure lié à la qualité du test ...................................................................................... 12
2) Biais de sélection ....................................................................................................................... 12
Conclusion ............................................................................................................................................. 12

I - Protocole
Un protocole d’enquête épidémiologique doit contenir les éléments suivants :

A. Objectif
Définir précisément l’objectif permet de s’orienter vers le bon protocole. En particulier, si on veut
estimer une prévalence, une étude ponctuelle dans le temps (=étude transversale) est la plus indiquée.
Si on veut estimer une incidence il est nécessaire de faire une étude au fil du temps = étude
longitudinale.

Lorsqu’on souhaite comparer des prévalences entre groupes d’individus, l’objectif doit aussi préciser
les comparaisons souhaitées (quels facteurs mesurer en plus de la présence du phénomène de santé)
de façon à définir un protocole (taille d’échantillon en particulier) approprié. Le protocole ne peut pas
consister à mesurer « tout ce qu’on peut mesurer sur les individus facilement ».

Exemple : On s’intéresse au traitement à l’allopurinol chez des chiens atteints de leishmaniose. On


regarde si ce traitement augmente les risques de calculs urinaires dans les cas suivants :

 Quelle est la prévalence des calculs urinaires chez les chiens (en utilisant des dossiers des
chiens hospitalisés au CHEV) ?
 Il s’agit d’un cas d’épidémiologie descriptive : si on se base sur ces dossiers de chiens,
on ne s’occupe que des chiens hospitalisés dans un type de structure CHEV, on
s’intéresse donc à une population particulière, non représentative de toute la
population de chiens.

2 sur 12
 Quelle est l’incidence des calculs urinaires chez les chiens (en utilisant des dossiers des chiens
hospitalisés au CHEV) ?
 On n’a pas de suivi dans le temps pour les chiens qui ne sont plus hospitalisés : on
réalise donc une étude longitudinale en récupérant des coordonnées des propriétaires.
 Comment varie la prévalence des calculs urinaires chez le chien ?
 La question est trop vague, on ne précise pas ce qu’on cherche. Il y a de nombreuses
variations en fonction de l’âge, la race…
 La prévalence des calculs urinaires est-elle plus élevée chez des chiens traités à l’allopurinol
que chez des chiens non traités ?
 La question est bien posée car précise et descriptive mais il n’y a pas de causalité ici.
 L’allopurinol cause-t-il l’apparition de calculs urinaires ?
 Ici, ce n’est pas une question d’étude descriptive mais analytique : il faut donc un
protocole plus précis.

En bref, il faut un objectif descriptif et précis en termes de population et questions que l’on se pose.

B. Population cible
Il s’agit de la population à laquelle on souhaite appliquer les conclusions de l’étude. Là aussi, la définir
permet de s’orienter vers le bon protocole d’échantillonnage. A contrario, des contraintes sur
l’échantillonnage peuvent amener à redéfinir la population cible.

Exemple : si la population cible est constituée de l’ensemble des chiens de la région Rhône-Alpes-
Auvergne, un échantillon prélevé parmi les chiens reçus à la clinique de VetAgro Sup n’est pas pertinent,
les conclusions de l’étude ne s’appliqueront qu’aux chiens médicalisés dans cette école vétérinaire.

Exemple : On cherche la population cible étudiée dans les cas suivant :

 Un échantillon de dossier de chiens vu au CHEVAC


 Ici on ne s’intéresse qu’aux chiens hospitalisés dans ce type de structure seulement, ce
n’est donc pas représentatif de toute la population de chiens.
 10 vaches par troupeau dans tous les troupeaux bovins allaitants de la Nièvre :
 La population cible est l’ensemble des vaches de la Nièvre.
 L’ensemble des vaches de 10 troupeaux bovins allaitants dans la Nièvre :
 Si on veut être représentatif, il faut prendre les troupeaux au hasard et ne pas les choisir
parmi une clientèle par exemple.
 100 troupeaux bovins laitiers sans robot de traite dans les régions Bretagne et Rhône Alpes
(on prend la moitié dans chaque région) :
 La population cible ici correspond aux troupeaux de 2 régions et permet la comparaison
selon paysage, race… on réalise donc un double échantillonnage.

La population est structurée : on se demande ce qu’on peut estimer/comparer et à quelles


conditions si on mesure l’intervalle vêlage/chaleur sur :

3 sur 12
 1 vache par élevage dans 100 élevages de la région Rhône-Alpes
 La vache est ici représentative de son troupeau : on a donc un effet troupeau
 100 vaches du même élevage :
 On se situe à l’échelle de la vache, or il y a une variabilité entre les vaches à différents
niveau (alimentation…) : on a ici un effet individu.

 10 vaches chacune mesurée 10 fois au cours de leur vie :


 On a ici un effet de l’âge, du vieillissement… On est à l’échelle intra-individuelle mais
isolée du à l’âge.
En bref, suivant l’échelle à laquelle on se place, on ne répond pas à la même question.

C. Echelle de travail
La population cible est structurée : par
exemple, on peut étudier l’intervalle
vêlage-chaleurs des vaches à l’échelle des
régions, des élevages, des troupeaux, des
vaches (structure hiérarchique), ou pour
une même vache étudier les variations de
cet intervalle au fil des lactations
(mesures répétées):

Il est nécessaire prendre en compte cette structuration car les mesures ne sont pas indépendantes :
des mesures répétées ont en commun d’être faites sur le même individu, des mesures faites dans le
même troupeau ne sont pas indépendantes car les individus sont dans le même environnement, avec
la même alimentation et zootechnie, etc.
Exemple : pour étudier l’intervalle vêlage-chaleurs on peut soit échantillonner 1 vache par élevage dans
100 élevages, ou 100 vaches du même élevage, ou 10 vaches chacune mesurée 10 fois au cours de sa
vie. On peut aussi mesurer l’intervalle moyen vêlage-chaleurs dans 100 élevages, d’une même région
ou de plusieurs régions. Chacun des protocoles mesure la variabilité une échelle spécifique.

D. Stratégie d’échantillonnage et biais


Echantillonnage = ensemble des opérations qui visent à prélever (« tirage ») un échantillon dans une
population.

1) Objectif de l’échantillonnage

= obtenir un échantillon informatif. Ce peut être :


 Un échantillon représentatif de la population, c’est-à-dire un échantillon dans lequel chaque
individu de la population a la même probabilité de se trouver (le plus souvent) ;
 Ou : un échantillon permettant d’obtenir des informations précises, mais dans ce cas il n’est
pas forcément représentatif.

4 sur 12
Exemple : pour comparer la prévalence d’une maladie infectieuse chez des chats européens et chez des
siamois, on peut être amené à constituer un échantillon composé pour moitié d’européens et pour
moitié de siamois. Si on avait pris un échantillon représentatif de la population de chats en général, il y
aurait trop peu de siamois pour réaliser une comparaison avec une puissance de test satisfaisante (voir
plus bas).

2) Les biais

Biais = erreur systématique entre l’estimation et la vraie valeur du paramètre. Le biais :


 A un sens (sous-estimation ou sur-estimation) ;
 N’est pas compensé par la variabilité d’échantillonnage, donc il se répète d’un échantillon à
l’autre et n’est pas affecté par la taille d’échantillon.

Un point clé de l’échantillonnage est d’obtenir l’absence de biais = l’exactitude de l’estimation.


Exemple : pour étudier la prévalence des boiteries chez les bovins, un échantillon de bovins examinés à
l’abattoir est biaisé.

3) Origine des biais

On rencontre deux catégories de biais en épidémiologie descriptive :

 Les biais de sélection : ils correspondent à une erreur au moment du choix des sujets :

 Biais de recrutement : le protocole (ou sa mise en oeuvre) ne permettent pas d’obtenir


un échantillon ;
 Biais de non-réponse et biais de perte de vue : perte sélective de sujets ;

 Les biais de mesure : erreur au moment du recueil des données :

 Biais d’observation : liés à l’enquêteur : autant que possible, travailler en aveugle =


l’enquêteur ne connait pas le résultat de la mesure du phénomène de santé ;
 Biais de déclaration (en particulier, de mémorisation) : liés au sujet interrogé ;
 Biais liés aux techniques de mesure : cf cours sur les tests diagnostiques.

Attention, on peut avoir une difficulté à obtenir des réponses sans que cela constitue un biais
de non-réponse. La non-réponse devient un biais si elle est liée au paramètre mesuré.

Exemple : pour estimer la prévalence d’une affection oculaire d’origine génétique chez des chiens de
race, on contacte des éleveurs par courrier ou via les réseaux sociaux. Il est possible d’avoir un biais car
les éleveurs qui ont ce problème dans leur élevage sont plus motivés pour répondre que ceux qui n’en
n’ont pas, aboutissant à une surestimation de la prévalence.

De même les erreurs de déclaration ne sont un biais que si elles sont liées au paramètre mesuré.

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Exemple classique : on estime la fréquence d’un problème de développement fœtal chez l’enfant, et on
mesure en même temps les médicaments pris par la mère pendant la grossesse. Les femmes ayant des
enfants porteurs d’un trouble de développement fœtal ont une très bonne mémorisation des
médicaments pris pendant la grossesse, tandis que les femmes ayant eu un enfant sans ces problèmes.

Les biais présents en épidémiologie descriptive seront aussi présents dans les études d’épidémiologie
analytique et évaluative, ainsi que d’autres biais.

Exemple : Le biais est donc une erreur systématique entre l’estimation et la vraie valeur du paramètre.
Il est à éviter au plus possible. Définir quels sont les types de biais nous avons lorsqu’on étudie :

 100 élevages de volailles dans lesquels un même observateur mesure la prévalence de poux
rouge et le niveau d’hygiène de l’élevage :
 Biais d’observation : les conditions d’hygiène de l’élevage peuvent altérer
l’observation des poux rouges. Afin de s’affranchir de ce biais, il faudrait effectuer les
deux mesures par des observateurs différents ou bien que différents observateurs
fassent ces 2 mesures puis vérifier la cohérence entre les résultats des deux
observateurs.

 Défaut de sensibilité du test diagnostique :


 Biais technique car on sous-estime la prévalence.

 Enquête auprès d’éleveurs bovin ayant eu ou non la tuberculose dans leur élevage : on
s’intéresse sur les pratiques de biosécurité au cours des 2 dernières années :
 Biais de déclaration : les éleveurs qui n’ont pas eu de cas de tuberculose dans leur
troupeau ne se rappellent pas forcément de ce qu’ils ont fait alors que ceux qui ont eu
des cas de tuberculose se rappellent beaucoup mieux des pratiques à risque. Il faut
donc trouver des mesures objectives.

 Enquête auprès de propriétaires de chats sur les mesures de vaccination. On réalise l’enquête
par l’intermédiaire d’un questionnaire via les réseaux sociaux et notamment les groupes
« amis des chats ».
 Biais de recrutement : les pro-chats vont avoir tendance à beaucoup plus vacciner que
les gens contre les chats.
 Biais de non réponse : les gens répondant au questionnaire sur Internet ne sont pas
forcément représentatifs de la population totale. En effet, on ne sait pas s’il y a un lien
entre le fait d’être sur les réseaux sociaux et le fait de faire vacciner son chat. De plus
les gens qui vaccinent les chats se sentent plus concernés par le questionnaire que
ceux qui ne vaccinent pas. Il y a donc une sur-représentation des gens qui vaccinent.

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4) Stratégies d’échantillonnage

La stratégie d’échantillonnage inclut trois éléments :

 Définir les niveaux d’échantillonnage

Est-ce qu’on échantillonne des régions, des


communes, des troupeaux, des animaux…

Exemple :

 Constituer une base de sondage


C’est-à-dire une liste dans laquelle tirer les individus : liste des élevages, listes des animaux (numéros
d’identification pour les bovins par exemple). Pour les animaux de compagnie c’est moins simple (pas
de liste complète disponible), d’où le recours par exemple aux cliniques vétérinaires ou aux refuges.

 Définir une méthode de tirage d’échantillon


= comment obtenir les individus à partir de la base de sondage ?

La méthode de référence est le tirage aléatoire simple : à partir de la base de sondage, réaliser un
tirage au hasard, par exemple avec un générateur de nombres aléatoires, un dé… Pour ce faire il est
indispensable de disposer d’une base de sondage.

Exemple :

La conséquence d’un échantillon mal tiré est qu’il n’est pas représentatif et possiblement biaisé.

Attention, l’échantillonnage « empirique » ou de convenance ne constitue pas un tirage au


hasard !

Exemple : pour échantillonner 3 chiots par portée, on sélectionne les 3 premiers qu’on peut attraper :
l’échantillon est biaisé en faveur des animaux les plus sociables.

L’échantillonnage peut aussi être systématique (tous les individus de l’unité). Normalement le tirage
est sans remise. Les autres stratégies possibles (strates, grappes…) seront vues en TD.

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Exemple : Comment échantillonner les cas suivants :
 Estimer la prévalence dans un troupeau bovin atteint de la gastro-entérite néonatale :
 On tire au hasard des veaux sur une période de temps.

 Comparer la prévalence de la gastro-entérite entre différents troupeaux allaitants :


 On prend des troupeaux aléatoirement puis on prend aléatoirement des veaux : il y a
donc deux étapes d’échantillonnage ici.

 Comparer la prévalence de la gastro-entérite néonatale chez des veaux supplémentés ou non


en colostrum :
 On prend des troupeaux où il y a les deux types de veaux (ceux supplémentés en
colostrum et ceux non supplémentés) en supposant que les veaux ne diffèrent que par
la supplémentation en colostrum.

 Comment faire un échantillonnage aléatoire simple :


 Sur des vaches : on tire au hasard les numéros des vaches dans une liste où elles sont
toutes répertoriées.
 Sur des chiens : on pourrait faire la même chose qu’avec les vaches via l’ICAD mais cela
est beaucoup plus compliqué car tous les chiens ne sont pas forcément répertoriés
comme les vaches.

E. Taille d’échantillon
On veut estimer une prévalence, qui revient à estimer
une fréquence :

En plus de l’absence de biais, on cherche à avoir une bonne précision = une faible variance de
l’estimateur du paramètre. La précision :
 Est (en général) indépendante du biais ;
 Dépend de l’effectif de l’échantillon.

Rappel de S6 : si l’effectif et la fréquence sont suffisamment élevés (nf et n(1-f) ≥ 20) :

, avec u1-a/2 = écart-réduit de la loi normale centrée réduite

Une fois définis la précision souhaitée (largeur attendue de l’intervalle de confiance) et le risque alpha,
et connaissant un ordre de grandeur de p on peut calculer n :

Avec d = un nombre = précision absolue, ou d = d’*p, avec d’ = précision relative. Cette estimation
devra être corrigée si la population est petite et/ou si la fréquence est faible.

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Taille d’échantillon nécessaire n pour estimer une prévalence p
dans une population, avec un risque bilatéral a = 0,05 et une
précision absolue de 0,05. La courbe en trait plein représente la
formule ci-dessus.

Exemple : pour estimer une fréquence de l’ordre de 20% dans


une population, avec un risque de
5% et une précision de 5% (donc un intervalle de confiance de
l’ordre de 0,2 +/- 0,05, il faut un échantillon de 250 individus.

Les courbes en pointillés représentent des corrections pour une


petite population (non au programme de ce cours). Les courbes
sont symétriques au-delà de p = 0,5.

La taille de l’échantillon détermine la précision de l’estimation. Il est donc difficile d’estimer


correctement une proportion si on n’a pas déjà une idée de sa valeur car le choix de la taille de
l’échantillon pourra influencer les résultats.

A RETENIR :
 Expliciter au maximum les objectifs et la population cible afin d’être le plus précis possible
 Eviter les biais par les stratégies d’échantillonnage
 Maximiser la précision
 Optimiser la méthode de mesure
 Connaître très bien le sujet sur lequel on travaille avant d’écrire le protocole

II - Conduite de l’étude
Les modalités pratiques de la réalisation de l’étude conditionnent sa réussite : un protocole peut être
parfait, s’il n’est réalisé qu’à moitié les résultats ne seront pas conformes aux objectifs.
Conséquence : un bon protocole est aussi un protocole véritablement faisable en pratique !

A. Constitution de l’échantillon (Cf TD1)

B. Questionnaires et mode de recueil des données (Cf TD3)

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III – Analyse
A. Vérification de la qualité des données
C’est une étape incontournable :
 La taille d’échantillon est-elle conforme à celle prévue ? Si non, pourquoi ? En particulier peut-
on penser à un biais (une catégorie d’individus qui n’aurait pas été échantillonnée autant que
prévu) ?
 L’échantillon est-il bien représentatif de la population souhaitée ? Avoir fait un tirage au hasard
ne le garantit pas totalement (le hasard peut aussi parfois faire mal les choses).
Exemple : on sait que la population cible est constituée de 75% de troupeaux bovins laitiers et de 25%
de troupeaux allaitants, l’échantillon tiré au hasard est-il bien conforme à cette distribution ? Cf cours
de Biostatistiques de S6, test de chi-deux d’ajustement.
 Y a-t-il eu des écarts au protocole, comment ont-ils été traités ? Peuvent-ils aboutir à des biais
?
Exemple : si l’enquêteur qui est venu mesurer l’état sanitaire de la ferme a eu connaissance de la
présence ou de l’absence de l’agent pathogène recherché, cela peut avoir influencé son jugement.

 Y a-t-il eu une recherche des cause de non réponse ou de perdu de vue ?


La cohérence interne des données doit être vérifiée par des contrôles logiques.
Exemple : dans un questionnaire, on demande parfois à la fois l’année de naissance et l’âge (pour être
sûr que le propriétaire réponde à au moins une des deux questions) : les deux informations doivent être
concordantes.

Lorsqu’une variable n’a pas eu être mesurée pour une raison précise, il peut être pertinent de garder
cette information et de créer par exemple une modalité « non applicable » différente de la modalité «
non mesuré ».

B. Estimation d’une fréquence


Cf ci-dessus et cours de Biostatistiques de S6. Si les conditions ne sont pas réunies pour utiliser les
formules ci-dessus, on utilisera une table ou un test exact.

C. Comparaison de deux fréquences


Cf cours de Biostatistiques de S6. En
épidémiologie on présente souvent les données
dans un tableau:

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Il est équivalent d’utiliser :
 Une comparaison de deux fréquences, la fréquence de la maladie dans la catégorie 1 estimée
par a/(a+b) et la fréquence de la maladie dans la catégorie 2 estimée par c/(c+d) : non vue en
cours ici ;
 Un test de chi-deux d’indépendance, on teste alors l’indépendance entre le caractère
« maladie » et la catégorie. Hypothèse nulle : indépendance entre les deux caractères.

Le test de X2 d’indépendance (cf S6 Biostatistiques) nécessite de calculer pour chaque case du tableau
l’effectif théorique Cij, c’est-à-dire attendu sous l’hypothèse nulle dans la ligne i et la colonne j. Ce
calcul s’effectue à partir des sommes des lignes et des colonnes (sommes marginales) : « somme de la
ligne * somme de la colonne » / somme du tableau » : les effectifs théoriques pour le tableau ci-dessus
sont donc les suivants :

La variable de décision du test de c2 d’indépendance est une somme prenant en compte pour chaque
case de la table l’effectif observé Oij et l’effectif théorique Cij :

Dans ce cas k (nombre de lignes de la table de contingence) = l (nombre de colonnes de la table de


contingence) sont égaux à 2.
Si tous les Cij sont supérieurs à 5, on peut considérer que la variable de décision suit à peu près la loi
du X2 de degré de liberté (k - 1) (l - 1). Dans une table de contingence à deux lignes et deux colonnes,
il s’agit de la loi de X2 à 1 ddl. Pour mémoire, avec 1 ddl on a p = 0,05 lorsque X2 = 3,84.
Attention, en plus du test statistique il est intéressant de mesurer la taille de l’effet = quel
est le niveau de différence entre les prévalences. En épidémiologie descriptive l’indicateur
le plus utilisé est le ratio des prévalences, qui correspond à un risque relatif :
RR = [a/(a+b)] / [c/(c+d)]

Cet indicateur étant aussi utilisé en épidémiologie analytique il sera revu dans les cours 5, 6 et 7.

D. Prise en compte des biais a posteriori


Lorsque des biais ont été identifiés avant ou pendant l’étude il est possible de les prendre en compte
pour améliorer l’estimation.

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1) Biais de mesure lié à la qualité du test

Il est possible de corriger une estimation de prévalence en prenant en compte la sensibilité et la


spécificité imparfaites du test, cf TD5.

2) Biais de sélection

Lorsqu’on identifie a posteriori un biais de sélection, il est possible de corriger l’estimation de


prévalence en utilisant des taux standardisés (voir livre de Toma et al.: taux standardisés).

Exemple : pour estimer la prévalence de la tuberculose dans une région comportant 75% de troupeaux
laitiers et 25% de troupeaux allaitants, on a utilisé un échantillon de 50% de chaque type. On obtient
une estimation biaisée qui peut être corrigée.

Explications de l’exemple : on considère 550 troupeaux à viande dont 17 individus sont infectés par la
tuberculose (soit 3.1%) et 450 troupeaux laitiers dont 41 individus sont infectés (soit 9.1%) dans une
région laitière du Canada possédant 75% de troupeaux laitiers. La prévalence brute est de (17+41)/1000
= 5.8%. Le biais est ici sous estimé car on prend beaucoup de troupeaux allaitants dans une région
majoritairement laitière. Il est alors possible de corriger ce taux par un taux standardisé tel que Ts=
Pv*tv+Pl*tl = 17/550*0.25+41/450*0.75 = 7.6%. Ce taux standardisé est plus élevé que le taux brut car
on fait comme si on avait utilisé un échantillon constitué de 50% de chaque type en corrigeant avec les
coefficients. Ce taux peut permettre de comparer la région étudiée avec une région possédant plus de
troupeaux allaitants.

A RETENIR :
 Validation de la qualité des données en prenant en compte les non réponses ou les réponses
à côté de la question ;
 Estimation et comparaison de prévalence ;
 Réduction à postériori des biais.

Conclusion
L’obtention de résultats pertinents dans une enquête descriptive dépend :

 De la qualité des informations recueillies : absence de biais ou biais pris en compte, donc de la
qualité du protocole et de l’analyse des données ;
 De la quantité d’information, qui doit avoir été prévue en fonction des données préexistantes.

Au final, il faut écrire un bon protocole (et le suivre !), et pour écrire un bon protocole, il faut connaître
le sujet sur lequel on veut enquêter.

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM


CM5 – Epidémiologie descriptive
Etudes longitudinales
Introduction :
L’objectif des enquêtes descriptives est d’obtenir une image instantanée (prévalence) ou sur
une période (incidence et taux d’incidence) d’un phénomène de santé.
On associe :
- Prévalence et taux de prévalence  image instantanée
- Incidence et taux d’incidence  sur une période
Dans le cas des études longitudinales, on va chercher à :
- Estimer ponctuellement et par intervalle un taux d’incidence global ;
- Estimer ponctuellement et par intervalle un taux d’incidence pour une période de temps fixe
(mensuelle, annuelle …)

Objectifs du chapitre :
 Connaître le principe du calcul du taux d’incidence et le distinguer du calcul d’incidence ;
 Comprendre la signification d’un sujet-temps ;
 Savoir calculer des taux d’incidence pour une étude globale ou une période donnée.

Sommaire
I - Rappels sur les enquêtes et les indicateurs ....................................................................................... 2
A. Etudes en épidémiologie ................................................................................................................. 2
B. Distinction entre prévalence et incidence ...................................................................................... 3
1) Prévalence et incidence instantanée ........................................................................................... 3
2) Prévalence et incidence cumulée................................................................................................. 3
3) Différences entre prévalence instantanée et taux de prévalence ............................................... 4
4) Incidence cumulée et taux d’incidence cumulée pendant une période ....................................... 4
II - Etudes longitudinales et taux d’incidence ........................................................................................ 5
A. Etudes longitudinales : notion de sujet-temps ............................................................................... 5
B. Nombre de sujet-temps .................................................................................................................. 6
C. Taux d’incidence .............................................................................................................................. 7

1 sur 10
III - Taux d’incidence dans des cas particuliers ...................................................................................... 8
A. Pour une période de temps donnée ............................................................................................... 8
B. Taux d’incidence quand le suivi est peu précis ............................................................................... 9
Conclusion ............................................................................................................................................. 10

I - Rappels sur les enquêtes et les indicateurs

A. Etudes en épidémiologie
Rappels sur les cours vus précédemment :

En très grande majorité les études en épidémiologie sont des enquêtes d’observation (on ne fait pas
forcément des expériences sur la propagation d’une maladie). Au sein des enquêtes d’observation, on
distingue globalement deux types d’enquêtes :

 Enquêtes descriptives : on étudie la population au travers d’un échantillon, qui doit être
représentatif.
On peut réaliser deux types d’étude : soit des études transversales : image instantanée pour
des calculs de prévalence ou de taux de prévalence, soit des études longitudinales : « film »
sur une période pour des calculs d’incidence ou de taux d’incidence.

 Enquêtes étiologiques ou explicatives : on étudie soit des groupes d’individus exposés et non-
exposés : il s’agit des études de cohortes ; soit des cas (malades) et des témoins (non malades)
: ce sont les études cas-témoin. Dans les deux cas, on réalise un choix dans les échantillons !!

Les enquêtes étiologiques/descriptives seront vues dans d’autres cours.

2 sur 10
B. Distinction entre prévalence et incidence
A la fin de ce cours, il faut que la différence entre ces deux notions soit claire dans nos esprits.

1) Prévalence et incidence instantanée

A un instant donné, on a :

 La hauteur d’eau correspond à la prévalence


instantanée (nombre de malades à un instant
donné, unité : nb de cas) ;

 Le robinet qui coule (entrée, nouveaux cas,


unité : nb de nouveaux cas par unité de temps)
correspond à l’incidence instantanée ;

 La fuite d’eau correspond à la sortie de


nouveaux cas (morts ou guéris), c’est la
guérison instantanée (peu utilisé)

2) Prévalence et incidence cumulée

Sur une période de temps,


On bouche la baignoire entre deux instants
t1 et t2 : il n’y a plus de fuites mais l’eau
continue d’arriver par le robinet : le niveau
monte.

 Incidence cumulée : quantité d’eau qui s’est rajoutée dans la baignoire  nombre de
nouveaux cas déclarés entre t1 et t2. Unité : nombre de nouveaux cas (sur la période étudiée).

 Prévalence cumulée (= prévalence instantanée à t2 !!) : niveau de l’eau  nombre total de


cas à t2 (anciens cas à t1 + tous les nouveaux entre t1 et t2) : c’est la somme de la prévalence
instantanée en t1 et de l‘incidence cumulée entre t1 et t2. Unité : nombre de cas.

Si la baignoire est vide à t1 :


 la prévalence instantanée en t1 est nulle : il n’y a aucun malade.
 comme prévalence cumulée entre t1 et t2 = prévalence instantanée en t1 + incidence cumulée
entre t1 et t2, la prévalence cumulée entre t1 et t2 = incidence cumulée entre t1 et t2 : tous
les cas sont des nouveaux cas.

Dans ce cas particulier, on peut confondre prévalence cumulée et incidence cumulée


puisqu'elles sont égales mais attention, elles n'ont pas la même unité !!

3 sur 10
3) Différences entre prévalence instantanée et taux de prévalence

On représente la prévalence
instantanée par l’eau de la baignoire
(=nombre de malades) et le lac représente
toujours tous les individus de la population qui
nous intéresse (tous les exposés à la maladie).

Ainsi, taux de prévalence instantanée = prévalence instantanée/population totale

Unités :
- Prévalence instantanée : nombre de cas ;
- Taux de prévalence instantanée : pourcentage

4) Incidence cumulée et taux d’incidence cumulée pendant une


période

On représente l’incidence cumulée par


l’augmentation de niveau dans la
baignoire et le lac représente tous les
individus de la population qui nous
intéresse. On ne peut pas diviser
directement par le volume du lac.
Pourquoi ?

Pendant le temps où les nouveaux cas se sont accumulés, donc pendant la période étudiée, le lac a
changé. Des individus sont entrés et d’autres sont sortis. C’est toujours le cas quand on étudie une
population, il y a toujours des nouveaux individus qui rentrent et des individus qui sortent. Il va falloir
prendre en compte ces entrées et ces sorties : on utilise donc le nombre de sujet-temps qui est la
somme des temps de participation des individus étudiés (voir la suite du cours pour définition).

Unités :
- Incidence cumulée : nombre de nouveaux cas sur la période étudiée ;
- Taux d’incidence cumulée : nombre de nouveaux cas par SUJET-TEMPS (sur la période
étudiée).

4 sur 10
II - Etudes longitudinales et taux d’incidence
A. Etudes longitudinales : notion de sujet-temps

Dans un monde parfait où les individus sont présents tout le long de l’étude, reprenons l’exemple du
calcul du taux de prévalence :

Ici au 1er janvier on a 3 épisodes de mammites


sur les 10 vaches suivies. La prévalence vaut
donc P=3/10. Avec le même raisonnement, on
obtient au 31 décembre P=2/10.

Cependant, dans un monde réel (qui n’est pas parfait), il y a constamment des entrées et des sorties
d’individus.

Dans ce cas-là, au 1er janvier, on ne compte que


8 vaches (les vaches 6 et 7 ne rentrent dans
l’étude qu’après). La prévalence vaut donc
P=3/8. De même au 31 décembre, la vache 10
est sortie de l’étude donc P=2/9.

On réalise le même type de raisonnement pour l’incidence.

Dans un monde parfait, le nombre sujet-temps


(Nst) est de 10 sujets-année. En effet, la somme
des temps de participation = 1 année pour le
sujet 1 + 1 année pour le sujet 2 + … + 1 année
pour le sujet 10 = 10 sujets.année.

On en déduit le taux d’incidence : 1 cas par 10


sujets.année.

Ne pas confondre avec l’incidence : 1 cas par an.

5 sur 10
Et dans le cas d’un monde pas parfait où les individus sortent de l’étude après la survenu de la
maladie ?

Ici, l’individu 3 sort de l’étude au 1er avril car il


tombe malade. La somme des temps de
participation vaut donc 3 mois pour l’individu 3 soit
¼ de l’année + 1 an pour tous les individus d’où
Nst=9.25

Ainsi le taux d’incidence est ici de 1/9.25 .

Intervalle de confiance du taux de prévalence :

 Si l’effectif de l’échantillon est petit par rapport à la population totale (<1/10N, N : effectif de
la population totale) :
 La distribution de P (qui est une fréquence) suit toujours une loi binomiale et
l’on peut toujours calculer l’Intervalle de Confiance avec le logiciel R avec
binom.test()).
 Une valeur approchée peut être obtenue en utilisant l’approximation par loi
normale.
 Si l’effectif de l’échantillon est grand par rapport à la population totale : hors programme.

B. Nombre de sujet-temps

Continuons à compter le nombre de sujets-temps sur


des exemples :

Le nombre de sujet-temps est de 9 sujets-année :


1+1+0,25+1+1+0,75+1+1+1+1.

Entre la date d’origine et la date de dernières nouvelles, certains individus vont tomber malades et
d’autres non : il s’agit de la survenue de la maladie. Pour les individus qui sont tombés malades au
cours de l'étude, le temps de participation est le délai entre le moment où les individus sont entrés
dans l’étude et le moment où ils sont tombés malades : c’est le temps entre la date d’origine et la
survenue de la maladie. Pour ceux qui ne sont pas tombés malades, le temps de participation
correspond à leur durée dans l'étude (de la date d'origine à la date de dernières nouvelles). C’est tout
le temps qu’ils ont participé à l’étude : si on les a suivis pendant 2 ans et qu’ils n’ont pas été malades
pendant 2 ans, le temps de participation est alors de 2 ans. C’est une information importante !

6 sur 10
Visualisons dans le temps pour 10 sujets leurs entrées et sorties de l’étude ainsi que l’éventuelle
survenue de la maladie : tous les sujets n’ont pas le même poids, ils n’ont pas été observés pendant la
même durée. La durée d’observation cumulée des sujets non malades est de Nst = 6,71 sujets-année.

On observe une incidence de 4 nouveaux cas d’où un taux d’incidence de TI=4/6.71=0.596 soit 5.96
pour 10 sujets.année.

C. Taux d’incidence

Le taux d’incidence est la vitesse moyenne de production de nouveaux cas durant une période de
temps :

I = Nm/Nst
avec Nm : nombre de malades et Nst : nombre de sujets-temps

Dans l’exemple précédent, I = 4/6,71 = 0,596 = 5,96 cas pour 10 sujets-année ≠ 4/10 !!

Ce chiffre n’est pas très parlant. Il vaut mieux dire : le taux d’incidence est égal à 5,96 cas pour 10
sujets.années.

Parfois, le nombre de sujets.temps est le nombre de sujets multiplié par le temps de l'étude.
Attention, c'est un cas particulier où tous les sujets sont restés jusqu'au bout dans l'étude.

Changement d’unité de temps :

 Si l’on souhaite passer d’une unité en sujet-année en sujet-mois, il suffit de diviser par 12 !
Ainsi, un taux d’incidence de 6 cas pour 10 sujets-année est équivalent à 0,5 cas pour 10 sujet-
mois, ou encore 5 cas pour 100 sujets-mois.
 Ceci signifie que si l’on observe 100 sujets pendant 1 mois ou 50 sujets pendant 2 mois ou 10
sujets pendant 10 mois, on observera en moyenne 5 cas.

7 sur 10
Intervalle de confiance du taux d’incidence :

Le taux d’incidence suit une loi de Poisson (nombre d’événements sur un temps donné). Son
intervalle de confiance peut être facilement calculé avec pois.exact() dans la librairie epitools. Une
valeur approchée peut être obtenue en utilisant l’approximation par loi normale :

Dans l’exemple précédent, dans lequel on avait 4 nouveaux malades et 6,71 sujets.années, il ne faut
surtout pas utiliser la formule de l’approximation par la loi normale car elle donne un résultat faux. On
obtient IC95%=[0.163 ;1.53] cas par sujet.année. Ce résultat n’est pas du tout précis car les conditions
d’application ne sont pas vérifiées Nnm=4<25.

On obtient l’IC en utilisant R (facilement calculé car le taux d’incidence I suit une la loi de Poisson).

 Il faut donc être capable de comprendre les sorties de R pour le partiel !!!

III - Taux d’incidence dans des cas particuliers


A. Pour une période de temps donnée

Considérons que l’on ne s’intéresse plus à l’ensemble de l’étude mais seulement à une période donnée
(Δt).

Il s’agit d’établir le taux d’incidence en comptant le nombre de nouveaux malades entre l’instant t et
l’instant t+Δt, et en calculant le nombre de sujets*temps entre ces deux dates :

De même on peut calculer l’IC à 95% (approximé par la loi normale) uniquement pour Nnm [t,t+Δt] ≥
25 :

8 sur 10
Exemple : Si, sur l’exemple
précédent, on s’intéresse au taux
d’incidence pour l’année civile de
2007 (du 1er/01 au 31/12), on
écrème tout ce qui se passe avant
et après. Il s’agira de compter le
nombre de nouveaux malades
entre le 1er janvier (t) et le 31
décembre (t+Δt) et de calculer le
nombre de sujets*temps entre
ces deux dates. Le principe est le
même mais les valeurs sont un
peu différentes.

B. Taux d’incidence quand le suivi est peu précis

Exemple du cancer du sein : chez les


femmes de 20 à 39 ans  12 nouveaux
cas pour 100 000 femmes.année.

Dans ce cas, le nombre de femmes


tombées malades est négligeable
devant le nombre de femmes suivies
pour l’étude : on n’a donc pas besoin
de les sortir de l’étude lorsqu’elles sont
malades d’où il y a quand même
100 000 femmes.année.

Le temps de participation est diminué par les cas de cancer. Mais ici, c’est négligeable  le nombre
de sujets-temps est de 100000 femmes.année.

Exemple de la mammite en élevage : parfois


le temps de participation diminué par les cas
n’est plus négligeable ! Ici Y n’est pas
négligeable devant X, il faut donc prendre en
compte les sorties de l’étude.

9 sur 10
Dans ce cas, on considère que les individus qui tombent malades sont présents chacun la moitié du
temps, d’où un nombre de sujet-temps égal à X-Y/2 sujet-temps : X nombre de sujets-temps, Y
nombre de cas. Le fait de tomber malade est indépendant de la période de l’année. Ainsi, si on ne sait
pas exactement quand ils sont tombés malades, on considère qu’ils étaient sains la moitié de l’année
et absent car malade l’autre moitié d’année. L’étude suit donc une loi uniforme car la probabilité de
tomber malade est la même toute l’année.

On peut appliquer cette règle au cas du cancer pour estimer plus précisément les sujets.temps. Le temps
de participation plus précis peut être approché ainsi : 100000 – 12/2 femmes-années = 99994 femmes-
année. C’est effectivement négligeable dans cet exemple.

A RETENIR :

 Le taux de prévalence représente la proportion de cas dans la population soumise au risque.


Il est particulièrement intéressant à étudier lors d’enzooties = endémie et pour les maladies
chroniques (car évolution lente) ;

 Le taux d’incidence représente le nombre de nouveaux cas pour un nombre de sujets-temps


de la population soumise au risque. Il est particulièrement intéressant à étudier lors
d’épizooties = épidémie et pour les maladies aiguës.

Conclusion
Il faudra faire attention : dans de nombreux ouvrages de médecine humaine et dans les revues
scientifiques internationales, le taux de prévalence et le taux d’incidence sont respectivement appelés
prévalence et incidence.

Ce sont les taux qui nous intéressent !

10 sur 10
CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

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CM6 – Epidémiologie analytique
Etude de cohortes et Cas témoins
Objectifs du chapitre :
 Décrire et comparer les caractéristiques, les avantages et les inconvénients des études de
cohortes (revient à étudier les exposés/non exposés) et études de cas témoins ;
 Savoir distinguer Risque Relatif (RR), Odds Ratio et Rapport du Taux d’incidence ;
 Connaitre l’utilisation de ces différents indices ;
 Savoir calculer ces indices et interpréter leur intervalle de confiance (savoir lire les sorties de
R).

Introduction :

Dans ce cours, nous nous intéresserons à deux types d’études, les plus utilisées en épidémiologie
analytique :
 Etudes prospectives : études de cohortes (exposés/non exposés) : nous arrivons avant la
maladie puis nous regardons si elle apparait dans les cohortes d’individus exposés et non
exposés.
 Etudes rétrospectives : études Cas-Témoins : nous arrivons après l’apparition de la maladie et
nous regardons, s’il y a eu avant exposition à un facteur de risque.
Il y a donc plusieurs cas de figure. Par exemple, on peut étudier si le fait d’écorner les vaches est associé
à l’apparition de la leucose. Soit nous comparons les exposés et les non exposés (écornées ou pas),
dans ce cas nous faisons une étude de cohorte, soit nous comparons les malades et les non malades
et dans ce cas nous faisons une étude de cas témoins.

1 sur 12
Il y deux manières de lire le tableau :
 Soit on étudie les malades et les non malades : on s’intéresse donc à la partie rouge
(horizontale) et cela revient à une étude de cas témoins.
 Soit on étudie les exposés et les non exposés : on s’intéresse donc à la partie verte (verticale)
et cela revient à une étude de cohorte.
Dans ces études, contrairement aux études vues précédemment, on prend toujours en compte au
moins deux populations. Les indicateurs relatifs à ces études seront donc différents : nous calculerons
des rapports de taux d’incidence, des Risques Relatifs et des Odds Ratio.

NOTE :
 Un exposé peut être non malade. Ex : on peut fumer et ne pas avoir de cancer du poumon.
 Un non-exposé peut être malade. Ex : on peut ne pas fumer et avoir un cancer.

Sommaire
I- Etudes de cohortes : exposés/non exposés........................................................................................ 3
A. Principe de l’étude de cohorte ........................................................................................................ 3
B. Protocole ......................................................................................................................................... 3
1) Caractéristiques principales ........................................................................................................ 3
2) Principaux biais à éviter............................................................................................................... 4
3) Nombre de sujets nécessaires ..................................................................................................... 5
C. Analyse ............................................................................................................................................ 6
1) Risque relatif................................................................................................................................ 6
2) Rapport du taux d’incidence RT................................................................................................... 7
II- Etudes de cas-témoins........................................................................................................................ 9
A. Principe de l’étude de cas-témoin .................................................................................................. 9
B. Protocole ......................................................................................................................................... 9
1) Contraintes et avantages ............................................................................................................ 9
2) Principaux biais.......................................................................................................................... 10
C. Analyse .......................................................................................................................................... 11
Conclusion ............................................................................................................................................. 12

2 sur 12
I- Etudes de cohortes : exposés/non exposés
A. Principe de l’étude de cohorte

Il s’agit de comparer l’incidence d’une maladie chez des individus exposés et non exposés.

E+ = exposé

E- = non exposé

M+ = malade

M- = non malade

Dans ce type d’étude on regarde donc :

 Le risque R1 d’être malade chez les exposés est


donné par R1=a/n1 avec n1=a+c ;

 Le risque R0 d’être malade chez les non-exposés est


donné par R0=b/n0 avec n0=b+d.

B. Protocole

1) Caractéristiques principales

L’objectif principal du protocole est de construire les deux groupes d’individus : un groupe
d’individus exposés et un groupe d’individus non exposés. On les choisit au départ non atteints et on
les suit pendant toute l’étude, en surveillant l’apparition ou non de la maladie. Le choix des sujets est
un point fondamental.

3 sur 12
Contraintes de ce protocole :
 La maladie doit être à incubation courte (on peut faire une étude pour une maladie de longue
durée mais cela va prendre beaucoup trop de temps) ;
 La maladie doit être relativement fréquente ;
 Un individu ne doit pas changer de statut pendant la durée de l’étude.

Exemple : un individu fumeur ne doit pas arrêter de fumer pendant l’étude.

Dans l’idéal, les individus ne doivent avoir comme unique différence que l’exposition.

Avantages de ce protocole : Choix possible des individus exposés  approprié lorsque l’exposition
est rare.

Attention ! L’échantillonnage peut conduire à de nombreux biais !

2) Principaux biais à éviter

 Biais de recrutement (de sélection)

Il faut que les exposés et les non exposés soient comparables sur toutes les autres caractéristiques,
notamment toutes celles qui peuvent être des facteurs de confusion.

Exemple : étude du risque de kyste ovarien chez la vache. Différents facteurs sont pris en compte :
 l’âge ;
 s’il y a des antécédents de kyste ovarien.
Attention, il y a un risque de confusion entre ces deux facteurs : les vaches âgées ont eu « plus
de temps » pour avoir des kystes que les jeunes vaches, celles qui ont déjà eu des antécédents
de kyste ovarien sont donc généralement plus âgées.

Il existe 2 solutions possibles :

 Stratification : on prend des individus exposés et non exposés de même tranche d’âge ;
 Appariement individuel : pour chaque exposé, on prend plusieurs non exposés comparables
entres eux. On aura des données appariées avec des méthodes de mesure spécifiques. Par
exemple, on peut prendre 1 exposé pour 4 non exposés du même âge, ainsi on se soustrait du
facteur d’âge.

4 sur 12
 Biais de perte de vue : biais majeur des études prospectives

Lorsqu’on réalise une étude longue ou avec un grand nombre d’individus, il est difficile de suivre tous
les individus du début à la fin de l’étude. Il arrive que certains individus de la cohorte disparaissent. La
perte de vue n’est pas un biais en soit, elle le devient si elle est liée à la maladie. Il est donc important
de repérer ces cas, et de comprendre la cause de cette disparition.

Exemple : Dans le cas des kystes ovariens, les vaches atteintes sont réformées et disparaissent donc de
l’étude. Il s’agit d’un biais de perte de vue, car le risque de maladie est alors sous-estimé.

 Biais de mesure (de classement)

Ce biais peut être lié à la mesure de :

 L’exposition : entre le début et la fin de l’étude, l’exposition des individus peut évoluer. Un
individu peut être exposé à l’entrée dans l’étude mais plus ensuite, et réciproquement. Il faut
donc une exposition stable.
 La maladie : l’idéal est de travailler en aveugle. Sinon il y a un risque de faire un diagnostique
personne-dépendant : si on sait qu’il y a exposition, on insiste davantage pour détecter la
maladie que si on sait qu’il n’y pas exposition.
Exemple : Lors du Wall Trade Center, les pompiers ont été exposés à des substances peu étudiées. Ils
ont donc été plus suivis, on a davantage recherché des maladies chez eux que chez une personne
lambda.

3) Nombre de sujets nécessaires

Pour estimer la taille de l’échantillon il faut connaitre a priori :

 Le protocole choisi ;
 Le risque de devenir malade dans les deux groupes ;
 Le risque α choisi (classiquement 5%) ;
 La puissance souhaitée du test (fréquemment 80%).

Cette estimation doit donc se faire en amont !

Pour un cas simple, autant d’exposés que de non exposés, la fonction power.prop.test() dans R permet
d’obtenir le nombre minimal nécessaire dans chaque groupe. Pour les cas plus compliqués, il existe
des outils pour les calculer.

Exemple : power.prop.test (p1=0.1, p2=0.2, power=0.80, sig.level=0.05)


N=198.9634 donc il faut au moins 200 individus dans chaque groupe. On arrondit toujours au supérieur
pour laisser une marge.

5 sur 12
C. Analyse

1) Risque relatif

Dans toutes les études de cohortes (exposés/non exposés), on ne maitrise pas le nombre de malades
mais le nombre d’exposés. Comme dans toutes les études épidémiologiques, on commence par
réaliser un tableau 2x2 :

Le Risque Relatif (RR) signifie que le risque d’être malade chez les exposés est RR fois celui d’être
malade chez les non exposés.

Intervalle de confiance du Risque Relatif (RR) :

La formule de l’intervalle de confiance sera redonnée à l’examen !

Dans cette formule, on donne le


ln(RR), il faut donc penser à repasser à
l’exponentielle pour avoir le bon intervalle de
confiance.

Cet intervalle permet de savoir si l’association entre l’exposition et la maladie est significative. Cela
revient donc à comparer le RR à 1 (Est-il significativement différent de 1 ?). Pour cela concrètement :

 Soit on réalise un test statistique (khi2 d’indépendance, Fisher,… cf. S6) ;


 Soit on vérifie si l’intervalle de confiance (IC) du RR contient ou pas 1. S’il contient 1 (ou 0 si on
est en ln), alors l’association entre l’exposition et la maladie n’est pas significative.

Plusieurs cas se présentent :


 Si IC>1 alors RR significativement >1  exposition associé à la maladie ;
 Si IC<1 alors RR significative <1  exposition associée à la protection.

6 sur 12
Exemple d’exposition associée à la protection : la supplémentation en vitamines pour avoir moins de
maladies.

Exemple : encéphalite spongiforme bovine. 1000 vaches ont été abattues en urgence, dans le cadre de
mesures sanitaires. Finalement, 1 souffrait d’ESB, et 30 étaient ESB-.
Ici, les exposés E = le groupe à risque (abattage d’urgence, signe clinique) et les non-E = les autres
abattages. D’où RR = (1/1000)/(30/1000)= 33.33, avec IC= [4.55 ; 244,192], significativement >1
(p<0.05). Le risque d’être malade est donc multiplié par 33 pour les populations exposées (groupe à
risque).

Attention : Association significative n’est pas synonyme de causalité !!!

Exemple : on a recensé que la plupart des personnes qui se noyaient à la mer portaient des lunettes de
soleil. Cependant, il n’y a aucune causalité entre le fait de porter des lunettes et la noyade. Les lunettes
ne sont pas la cause de la noyade.

2) Rapport du taux d’incidence RT

Parfois, dans des études de cohortes


prospectives, nous pouvons être
confrontés à des cas perdus de vue,
ainsi tous les sujets de l’étude n’ont
pas le même temps de participation
: ON NE PEUT PLUS UTILISER LE RR
!!! Il faut prendre en compte le
temps de participation de chacun.

On va donc :

 Mesurer des sujets-temps ;


 Puis mesurer des taux d’incidence ;
 Puis calculer du rapport de taux d’incidence.

Ainsi, on obtient la formule :

Remarque : Dans le cas d’une étude de cohorte


prospective avec un temps de participation (TP)
identique pour tous les individus, tous les
individus auraient le même poids et cela
reviendrait exactement au calcul du RR.

7 sur 12
Intervalle de confiance associé au rapport de taux d’incidence (RT) :

On interprète ensuite exactement


comme pour le RR. Cet intervalle permet de
savoir si l’association entre l’exposition et la
maladie est significative. Cela revient donc à
comparer le RT à 1 (Est-il significativement
différent de 1 ?).

Pour cela concrètement :


 Soit on réalise un test statistique (khi2 d’indépendance, Fisher… cf. S6) ;
 Soit on vérifie si l’intervalle de confiance (IC) contient ou pas 1.

 Si IC contient 1, l’association est non significative ;


 Si IC ne contient pas 1, l’association est significative. De plus :
- Si IC>1 alors RT significativement >1  exposition associée à la maladie ;

- Si IC<1 alors RT significativement <1  exposition associée à la protection.

ATTENTION ! Ne pas se limiter à la significativité des résultats car parfois le résultat est
statistiquement significatif mais ne l’est pas biologiquement.

Exemple : si dans une étude avec de nombreux individus on arrive à RR = 1,02, ce résultat peut être
significatif avec un p-value de 0,001. Cependant, même si c’est significatif, cela signifie que le facteur
étudié augmente le risque d’être atteint de 2%... Ce n’est pas la même chose que si ce facteur multiplie
le risque par 3 (soit RR=300%). Il faut alors se demander si l’étude était vraiment pertinente. De plus, si
on a un RR de 3 mais que l’étude est basée sur quelques individus uniquement, le RR n’est pas significatif
et n’annonce qu’une tendance.

Dans tous les cas, pas de conclusion hâtive en épidémiologie !

A RETENIR :

 La maladie est à incubation courte ;


 La maladie est relativement fréquente ;
 Plusieurs maladies peuvent être étudiées pour la même étude de cohorte ;
 Le facteur étudié est supposé avoir un rôle causal important.

Une étude très fréquente en véto est l’étude de cohorte rétrospective ou historique (ex : Toxi-
infection). Le principe est de recueillir des informations au moment où la crise apparait, on
échantillonne, puis on réalise une étude rétrospective. C'est-à-dire qu’on regarde qui était exposé ou
non exposé dans la population, après l’apparition de la maladie. Si on fixe le nombre de malades et de
non malades, alors dans ce cas on fait une étude de cas-témoin.

8 sur 12
Exemple : Lors d’un banquet, on a 100 malades et 200 non malades.

 Si on prend les 300 personnes dans leur globalité et que l’on regarde ce qu’ils ont mangé, on
réalise une étude rétrospective, mais on reste dans l’étude d’une cohorte.
 Si on prend un échantillon parmi les malades et non malades et qu’on regarde ce qu’ils ont
mangé, on réalise une étude rétrospective mais comme on sélectionne sur la maladie : on
réalise donc une étude cas témoin.

II- Etudes de cas-témoins


L’étude des cas-témoins est LA plus couramment utilisée en épidémiologie.

A. Principe de l’étude de cas-témoin


Il s’agit d’une étude rétrospective. Le principe est de prendre un groupe de cas (=individus atteints) et
un groupe de témoins et de rechercher ensuite, dans le passé, quelles sont les causes potentielles de
la maladie. Pour bien commencer, il est important de bien choisir ses individus : il faut des malades et
des non malades qui soient comparables (si possible, issus de la même population).

On ne peut plus utiliser le risque car on a fixé le


nombre de malades et de non malades, on calcule
maintenant l’odds de l’exposition. Dans ce type
d’étude, nous lisons le tableau suivant
horizontalement (le même que pour une étude de
cohorte lu verticalement).

B. Protocole

1) Contraintes et avantages

Le premier point essentiel à noter est le choix des sujets : les malades et les non malades doivent être
comparables pour d’autres caractéristiques comme les conditions de vie.

9 sur 12
Contraintes de ce protocole :
 L’exposition doit être relativement simple à mesurer, car on est dans le cadre d’une étude
rétrospective. Il n’est donc pas possible de mesurer « à combien était son taux de telle ou telle
hormone il y a 5 ans » si ça n’a jamais été analysé. Il est trop tard pour faire des prélèvements
par exemple.
 Il faut que l’exposition soit fréquente. Si en 20 ans les individus ont été en contact au maximum
2 fois avec l’exposition, on ne peut rien en conclure.

Avantage : Il est possible de choisir le nombre de cas et de témoins que l’on souhaite dans les deux
groupes. C’est donc pratique pour une maladie rare.

Mais encore une fois, il y a un risque de biais !

2) Principaux biais

 Biais de recrutement (de sélection)

On a ce type de biais si on ne choisit pas de la même façon les malades et les non malades ou dans le
cas d’une survie sélective des individus due à une maladie rapidement mortelle par exemple. De plus,
rappelons que les malades et les non malades doivent être comparables en termes d’âge, de sexe… Ici
aussi, il est possible de faire de l’appariement d’individus (Ex : 1 cas pour x témoins ayant le même
âge, pour se débarrasser de l’effet âge dans l’étude). Cela permet d’augmenter la puissance et de se
focaliser sur d’autres facteurs d’expositions.

Rappel : à chaque individu d’une catégorie (atteint/non atteint), on en choisit un autre semblable mais
dans l’autre catégorie tout en gardant en mémoire que leurs ressemblances les rendent non-
indépendants.

Il faut aussi prendre en compte le fait qu’un certain nombre d’individus n’est plus accessible pour faire
l’étude, car ils sont déjà morts par exemple. Il n’y a pas de biais de perte de vue mais….

 Biais de mesure (de classement)

La mesure de l’exposition conduit à un biais majeur dans les cas d’études rétrospectives : le biais de
mémorisation. C’est le seul biais spécifique de ces études rétrospectives. Il y a beaucoup de choses
qu’on ne prend pas en note sur le fait, mais qui plus tard se trouvent être intéressantes (hélas on ne
s’en rappelle plus). Si ce dont on ne se souvient plus n’a pas de lien avec la maladie, ce n’est pas grave.
Sinon, on se retrouve avec ce biais de mémorisation.

Exemple : ce biais a été rencontré lors d’études réalisées suite à l’observation de problèmes
malformations congénitales dues à une prise médicamenteuse durant la grossesse. Une femme
stressée a plus de risque de provoquer des problèmes congénitaux qu’une femme moins stressée. Mais
une femme stressée est aussi plus attentive à tous les médicaments qu’elle prend et elle s’en
souviendra, tandis qu’une femme moins stressée aura tendance à en oublier lorsqu’on lui posera la
question.

10 sur 12
C. Analyse
On peut reprendre la même table de contingence que
précédemment en comparant les colonnes. Cette fois
on compare le risque d’avoir été exposé chez les
malades et les non malades, c'est-à-dire qu’on compare
a/(a+c) et b/(b+d).

Remarque : ça ne sert à rien de regarder le risque global d’être malade. On choisit le nombre de malades
et de non malades pour l’étude, ainsi si on prend le même nombre d’individus pour les 2 groupes on
aura un risque relatif de 50%.

On procède donc au calcul des odds :

 a/b = probabilité d’être malade sur celle de ne pas l’être chez les exposés ;
 c/d = probabilité d’être malade sur celle de ne pas l’être chez les non exposés.

Relation entre le risque relatif et l’odds ratio :

Il faut se souvenir que l’odds ration est la forme exagérée du risque relatif !

Intervalle de confiance associé à l’odds ratio

C’est la même démarche que pour le risque


relatif (revoir p.8 et 9 de ce cours).

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A RETENIR :

L’étude cas-témoins est très répandue : par rapport aux études prospectives :

 Plus rapide, moins couteux ;


 Biais de mémorisation ;
 Estimateur d’association = OR ;
 Approprié aux expositions stables ;
 On peut étudier plusieurs expositions en même temps.

Comparaison étude de cohorte et étude de cas-témoin :

Conclusion
 Selon le type d’étude et le type de comparaison, il faut utiliser le bon indice quantitatif RR
(cohorte avec temps de participation identique) vs OR (Cas-Témoin) vs RT (cohorte avec temps
de participation différents) ;
 Le risque relatif est toujours plus proche de 1 que l’odds ratio ;
 Ne pas utiliser forcément l’approximation de la loi normale pour l’estimation des intervalles
de confiances des RR et des OR.

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

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CM7 – Epidémiologie analytique
Prise en compte des facteurs de confusion
Introduction :

Les études en épidémiologie ne s’intéressent pas aux mêmes statuts suivant le type d’étude :
 Etudes descriptives  statut vis-à-vis de la maladie ;
 Etudes explicatives ou analytiques  statut vis-à-vis de la maladie + statut vis-à-vis de
l’exposition ;
 Etudes explicatives ou analytiques avec prise en compte d’un facteur de confusion  statut
vis-à-vis de la maladie + statut vis-à-vis de l’exposition + statut vis-à-vis du facteur de confusion.
Dans ce dernier cas on s’intéresse au statut malade/non malade, à l’exposition ET au statut vis-à-vis
d’un 3ème facteur : le facteur de confusion. C’est complexe mais ça arrive tout le temps en
épidémiologie : il y a toujours d’autres facteurs qui interviennent !

Objectifs du chapitre :
 Comprendre le phénomène de biais de confusion ;
 Connaitre le principe de l’ajustement et ses limites ;
 Savoir quand c’est possible de réaliser un ajustement et savoir le faire dans des cas simples ;
 Comprendre et distinguer les notions : confusion, interaction, causalité.

Sommaire
I- Prise en compte d’un facteur de confusion ........................................................................................................ 2

A. Principe d’un facteur de confusion................................................................................................................. 2

B. Mise en évidence d’un facteur de confusion .................................................................................................. 2

C. Mise en évidence d’une interaction ............................................................................................................... 3

D. Ajustement ..................................................................................................................................................... 5

II- Différence entre association et causalité .......................................................................................................... 7

A. Causalité ......................................................................................................................................................... 7

B. Association et non causalité ........................................................................................................................... 9

C. Preuve de la causalité ..................................................................................................................................... 9

1 sur 12
I- Prise en compte d’un facteur de confusion

A. Principe d’un facteur de confusion

Parfois la relation entre l’exposition et la maladie est


perturbée car la maladie et l’exposition sont liées à un
3ème facteur : le facteur de confusion.

Exemple : Dans des études, on a mis en évidence une relation significative entre la consommation
excessive d’alcool et le risque de cancer de la vessie. Qu’est-ce qui pourrait expliquer la relation entre
exposition et cancer ? Il existe ici un facteur de confusion dans cette relation alcool-vessie. Quel est ce
facteur ? Qu’est-ce qui pourrait être associé à la fois à la consommation d’alcool et au cancer de la
vessie ? Qu’est-ce que font plus les gens qui boivent que ceux qui ne boivent pas ? En fait, ce qui relie
alcool et cancer, c’est la cigarette. Le facteur de confusion est le tabac. Les personnes qui consomment
de l’alcool fument plus que ceux qui ne boivent pas.

B. Mise en évidence d’un facteur de confusion


Comment étudier la relation alcool – cancer de la vessie sachant que le tabac est un facteur de
confusion ?  On stratifie la population selon l’exposition.

On prend des gens qui fument, d’autres qui ne fument pas. Pour les personnes qui ne fument pas, on
regarde ceux qui boivent et ceux qui ne boivent pas, puis ceux qui ont un cancer de la vessie et ceux qui
n’en ont pas. On fait la même analyse chez ceux qui fument.
En d’autres termes, on divise la population en strates en fonction des différents facteurs de confusion.
On analyse ensuite la relation entre l’exposition et la maladie pour chaque strate.

Vert (vertical) : facteur d’exposition

Rouge (horizontal) : facteur de maladie

Bleu (différentes strates): facteur de


confusion.

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On a un dégradé de couleurs car, selon les strates, les individus fument « un peu, beaucoup,
passionnément, à la folie… ». Pour chacune des différentes strates « i », on associe un XRi  on a donc
un XR différent dans chaque strate. Si on met tout le monde ensemble, on peut calculer une valeur
XRbrut.

Remarque : XR = OR (odds ratio) ou RR (risque relatif) selon si on est dans une étude de cohortes ou
une étude cas-témoins.

On considère qu’il y a un biais de confusion si les XRi sont différents de l’XRbrut.

Exemple :

Catégorie « Age 1 » : ce sont les jeunes ; catégorie « Age 2 » : ce sont les individus âgés. On voit que :
 Les individus âgés sont plus exposés ;
 Les jeunes sont moins exposés en proportion.
Ainsi :
 L’âge est lié à l’exposition : les jeunes sont moins exposés que les vieux.
 L’âge est aussi lié avec la maladie car les individus âgés sont en proportion plus malades que
les jeunes.
Les deux ORi valent respectivement 2,37 et 2,34 tandis que l’ORbrut est de 3,69 (beaucoup plus élevé) : il
y a un biais de confusion. Ici, l’âge est un facteur de confusion. On constate qu’il exagère le lien entre
l’exposition et la maladie car les jeunes sont moins exposés et moins malades que les vieux.

C. Mise en évidence d’une interaction

Si on souhaite étudier la relation en ayant gommé l’effet


du facteur de confusion, on étudie la valeur moyenne de
ces différents XRi : le XRajusté. Mais attention, la valeur
ajustée n’a de signification que si les XRi sont homogènes
! En d’autres termes, pour pouvoir le calculer, il ne doit
pas y avoir d’interaction avec la strate du facteur de
confusion.

3 sur 12
Dans l’exemple suivant, selon les strates, l’effet du facteur de confusion n’est pas du tout le même :
le 2ème est associé à la maladie (XRi>1), le 3ème et le 4ème sont protecteurs (XRi <1)  il y a interaction !

Ainsi, on ne va pas calculer de valeur moyenne (= valeur ajustée), ce serait idiot. En revanche, on pourra
dire : l’effet du facteur est statistiquement associé à la maladie dans telle strate, il est associé à la
protection dans telle autre strate...

On confond souvent confusion et interaction. Il y a :


 confusion si XRbrut est différent des XRi ;
 interaction quand les XRi ensemble ne sont pas homogènes.

On peut vérifier s’il y a une interaction entre l’exposition et le facteur de confusion en réalisant le test
de l’interaction I aussi nommé le test d’hétérogénéité (formule ci-dessous) puis, évaluer la valeur de p
grâce à la table de khi2 à k-1 ddl. Cependant, on n’utilisera pas ce test. On peut évaluer graphiquement
en observant les XRi et leur intervalle de confiance.

Y a-t-il confusion ? Interaction ?

1er cas en haut à gauche : Pas d’interaction car


XRi homogènes mais confusion car XRbrut≠XRi ;
2ème cas en haut à droite : Pas d’interaction car
XRi homogène, pas de confusion car XRbrut~XRi ;
3ème cas en bas à gauche : Interaction car 3ème XRi
non homogène aux autres et confusion car
XRbrut≠XRi ;
4ème cas en bas à droite : Interaction car 3ème XRi
non homogène aux autres et confusion car
XRbrut≠XRi (d’au moins 1).

4 sur 12
En observant graphiquement les XRi et leur Intervalle de confiance :

 Si les IC se chevauchent bien, on considère qu’il n’y a pas d’interaction, alors on peut continuer
en calculant la valeur ajustée XRajusté.

 Si les IC sont distincts : on ne peut pas aller plus loin, il n’y a pas d’homogénéité, il y a
interaction et les résultats seront donnés par strate.

D. Ajustement
La valeur ajustée est une valeur moyenne pondérée par l’inverse de la variance des ln(XRi) pour
chaque strate.

Si sur une strate il y a peu de variations et sur une autre beaucoup de variations, à laquelle faut-il
donner le plus de poids pour calculer la moyenne ?
 Celle qui a la plus petite variance a plus de poids, c’est celle qui sera la plus précise.

Pour cette raison, on pondère chaque terme par l’inverse de la variance :

 Variance grande : peu de poids (1ère strate) ;


 Variance plus petite : plus de poids dans le calcul de la valeur moyenne (3ème strate).

La formule de calcul de la valeur ajustée n’est pas donnée et n’est pas à connaître. On étudie
simplement l’homogénéité des XRi graphiquement.

5 sur 12
Après ajustement, l’association entre exposition et maladie est-elle significative ?

Ceci revient à comparer XRajusté à 1 :

 Soit on vérifie si l’intervalle de confiance à 95% du XRajusté ne contient pas la valeur 1. On estime
l’IC en utilisant l’approximation par la loi normale :

 Soit on réalise le test statistique du X² ajusté de Mantel-Haenszel avec R. Si l’IC du XRajusté ne


contient pas la valeur 1, le XR est significativement différent de 1 et il y a association entre
exposition et maladie.

A RETENIR :

 Lorsque la valeur observée d’un RR ou d’un OR sur l’ensemble de la population est différente
des valeurs observées pour les différentes strates, il y a un biais de confusion.

 Les valeurs observées pour les différentes strates doivent être homogènes (pas d’interaction)
pour pouvoir calculer la valeur ajustée = la valeur moyenne. Dans le cas contraire, on calcule
le résultat par strate uniquement.

 La valeur ajustée permet de connaître la relation propre entre l’exposition et la maladie, en


gommant le biais de confusion.

Attention, il faut faire la distinction entre :

 Interaction : l’effet combiné de deux facteurs est différent de la somme de leurs effets ;
 Confusion : mélange des effets de plusieurs causes : biologique ou seulement statistique ;
 XRajustée sur le facteur de confusion ≠ du XR du facteur de confusion

Le facteur de confusion est TOUJOURS présent !

Exemple de facteur de confusion : âge, sexe, type d’élevage, environnement… Lorsqu’il y a plusieurs
facteurs de confusion qui entrent en compte, on utilise des régressions logistiques.

6 sur 12
II- Différence entre association et
causalité

A. Causalité

Pour les maladies infectieuses, les études sont très simples car elles sont liées à un pathogène
qui est la cause nécessaire et suffisante de la maladie : ce sont des maladies monofactorielles (Ex : la
rage). Les postulats de Koch sont surtout bien adaptés pour les maladies monofactorielles. C’est assez
facile de faire de la causalité lors de leur étude. Il n’y a pas besoin d’épidémiologie quand on a une
maladie qui répond aux postulats de Koch.

Malheureusement, la plupart des maladies sont multifactorielles et doivent être étudiées par des
enquêtes épidémiologiques complexes qui tendent à prouver la causalité entre une maladie et une
exposition.

Une cause correspond à tout facteur qui produit un changement dans la fréquence ou dans la
sévérité de la maladie. Une cause peut être physique, chimique, biologique, comportementale ou
sociale. On distingue :

 Une cause déterminante : nécessaire et suffisante. Elle « vient à l’esprit systématiquement ».


Généralement, les causes déterminantes sont physiques, chimiques ou biologiques.

 Une cause prédisposante : elle augmente le niveau de sensibilité de l’hôte (âge, race, statut
immunitaire…).

 Une cause favorisante : elle facilite l’expression de la maladie (alimentation, environnement,


hébergement…).

 Une cause aggravante : elle n’agit pas sur la fréquence mais sur la sévérité de la maladie. Elle
aggrave les signes (exposition répétée…).

Comment s’organisent ces causes ?

Il existe un gradient au niveau des maladies. On distingue les maladies monofactorielles (les plus rares,
elles sont dues à un seul facteur) et les maladies multifactorielles (dues à plusieurs facteurs : sensibilité
de l’individu, hygiène, microbisme, race, âge…).

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Le cas le plus simple est la maladie monofactorielle. C’est typiquement la rage, pour laquelle le virus
rabique est l'unique facteur à l'origine de la maladie :
 il n’y a pas de rage sans virus rabique ;
 dès qu’il y a le virus rabique il y a la rage. Le contraire (= avoir le virus de la rage sans développer
la rage) est ultra exceptionnel.
 Si on est exposé au virus de la rage, on a la rage. La seule chose à faire pour ne pas attraper la rage,
c’est que la rage ne soit pas à côté de nous ou qu’on soit vaccinés.

La grande majorité des maladies sont beaucoup plus complexes. Les pneumonies, les boiteries… sont
l’archétype des maladies pour lesquelles il y a plein de causes possibles.

Exemple de la pneumonie à pasteurelles des bovins : on qualifie cette maladie de pneumonie à


pasteurelles parce qu’il y a présence de pasteurelles (= Mannheimia haemolytica), mais leur présence
ne suffit pas comme unique facteur de la maladie. C'est une cause nécessaire mais non suffisante. Il
faut des pasteurelles :
 ET un autre microbe (virus, mycoplasme) OU un stress ;
 ET, pour que la maladie se développe et pas uniquement le portage bactérien, une immunité
cellulaire trop faible OU un faible taux d’anticorps protecteurs.
Ces deux derniers facteurs correspondent aux éléments de sensibilité de l’hôte et c’est TOUS ces
éléments combinés qui provoque la pneumonie.

Quand on veut rechercher une cause il faut prendre en compte le fait qu’il y en a peut-être beaucoup…

A RETENIR :

 Les facteurs d’apparition des maladies (plus ou moins nombreux) agissent ensemble (maladie
monofactorielle vs. multifactorielle).

 Il y a des rôles respectifs pour les différentes causes : déterminante / prédisposante /


favorisante / aggravante.

 On peut aller d’un modèle causal avec une cause nécessaire et suffisante à un complexe causal
avec une association de composantes, une interaction entre ces causes qui vont constituer un
réseau de causes (qui peut être assez compliqué).

8 sur 12
B. Association et non causalité
L’objectif est de connaître la vraie relation de cause à effet pour faire ce qu’on appelle une démarche
analytique, pour comprendre quelle est la cause. Certains facteurs associés peuvent être des
indicateurs de risque (utiles pour donner une information) mais ne sont pas des facteurs de risque (qui
montrent une vraie causalité).

B n’est pas une cause, mais si le lien A/B est assez fort, il peut être un indicateur de risque = facteur
dont la présence est associée à un risque plus élevé sans forcément qu’il y ait de relation causale.

Exemple : On sait qu'un chat qui vit dehors a plus de risques d'attraper le FeLV qu'un chat vivant à
l'intérieur. Or, un chat castré aura souvent moins tendance à vivre à l'extérieur. Ce n'est donc pas la
castration qui empêche d'être contaminé par le FeLV mais elle est un indicateur du risque (qui est de
vivre à l'extérieur).

Ils peuvent également être utiles si le vrai facteur causal (A) est non mesuré ou difficile à mesurer.
Ainsi, cela peut servir à trier les individus et avoir des mesures de gestion différentes dans un groupe
ou un autre. Même si ce qu’on mesure n’est pas le vrai facteur causal, il peut y avoir un intérêt pratique.
C’est une démarche pragmatique.

C. Preuve de la causalité
Pour pouvoir affirmer qu’on a à faire à un facteur de risque, il faut pouvoir prouver la causalité.

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On peut s’appuyer sur les critères de Hill pour bien signer la causalité :

 Force de l’association (Risque Relatif ou Odds Ratio très élevé alors en faveur d’un lien
causal) ;
 Cohérence (répétition des observations dans différentes populations, différentes études,
avec différentes personnes … et retrouver le même résultat) ;
 Spécificité (une cause produit un effet) ;
 Relation dose-effet : Exemple : si on augmente la consommation en cigarettes, on augmente
les risques d’avoir un cancer.
 Relation temporelle : la maladie doit arriver après l’exposition ;
 Les causes doivent précéder les conséquences (voire arrêt : suppression des
symptômes) ;
 Plausibilité (biologique) ;
 Preuve expérimentale (chez l’animal ou chez l’homme) ;
 Analogie (par ex entre les molécules d’une même famille).

Le grade des recommandations de l’HAS (Haut Autorité de Santé) permet de voir le niveau de preuve
scientifique associé à chaque type d’étude :

Pour les niveaux 3 et 4, on a un faible


niveau de preuves scientifiques, on
peut donc difficilement distinguer
l’indicateur de risque et le facteur de
risque.
Les méta-analyses correspondent
aux comparaisons d’une étude
réalisée par différentes équipes.

Conséquences méthodologiques :

Il y a un risque d’attribuer au facteur étudié un effet lié au facteur de confusion ou à un mélange


d’effets : c’est le biais de confusion, spécifique aux études étiologiques. Lorsque des facteurs de
confusion potentiels sont connus, il faudra les prendre en compte dès le protocole :
 A l’échantillonnage, il s’agira de réaliser des appariements (Cf CM06) : en fréquence ou
individuel.
 A l’analyse, il faudra ajuster le risque relatif à l’aide de modèles multivariés.

Exemple : On sait qu’il y a un facteur de risque, donc on peut gommer les effets de l’âge (par
l’échantillonnage et la stratification de la population) puis on regarde les autres facteurs possibles.

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A RETENIR :
 Les deux effets confusion et interaction doivent être envisagés dès le protocole et corrigés soit
dans l’échantillonnage soit au cours de l’analyse.
 Facteur de risque (cause) ≠ indicateur de risque

CONCLUSION
A réfléchir …
Il n’est jamais possible de prouver une hypothèse, mais il est possible de la réfuter …
→ On n’étudie jamais que l’hypothèse « absence de lien » ;
→ En la réfutant, on ne prouve pas la causalité mais on réfute l’absence de lien donc on apporte des
éléments de preuve.

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM


CM8 – Epidémiologie évaluative,
épidémiologie moléculaire

Ce cours était (soit disant) à lire en NP afin de faire des exercices d’application et de traiter des
exemples comme lors du CM4. Le cours est donc entièrement rédigé par la prof et nous avons
rajouté les quelques exemples traités en cours.

Introduction : B
L’objectif de l’épidémiologie évaluative est de mesurer l’efficacité des actions de santé sur le
risque de survenue d’une maladie, ou sur les conséquences de la maladie.

Rappel :
Epidémiologie descriptive : mesurer la fréquence et la répartition des maladies.
Epidémiologie analytique : étudier les causes de la maladie.

Objectifs du chapitre :
 Différencier les effets individuel et populationnel d’une mesure de santé ;
 Décrire les principaux plans d’expérience de l’épidémiologie évaluative observationnelle et
expérimentale ;
 Connaître leurs points clés et leurs limites ;
 Expliquer le principe des études d’épidémiologie moléculaire.

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Sommaire

I- Epidémiologie évaluative .................................................................................................................... 3


A. Les effets d’une mesure de santé ................................................................................................... 3
B. Objectifs et principe des études évaluatives................................................................................... 3
C. Etudes expérimentales .................................................................................................................... 4
1) Essai expérimental de prévention ............................................................................................... 4
2) Essai quasi-expérimental de prévention...................................................................................... 5
D. Etudes observationnelles ................................................................................................................ 5
1) Etude prospective : l’étude « ici-ailleurs » ................................................................................... 5
2) Etude rétrospective : l’étude rétrospective d’intervention .......................................................... 6
3) Etude transversale répétée : l’étude « avant-après » ................................................................. 6
4) Biais de sélection ......................................................................................................................... 7
5) Biais de mesure............................................................................................................................ 7
6) Biais de confusion ........................................................................................................................ 7
7) Biais de contamination ................................................................................................................ 7
E. Un exemple...................................................................................................................................... 7
II- Epidémiologie moléculaire ................................................................................................................. 8
A. Principe............................................................................................................................................ 8
B. Facteurs génétiques de réceptivité ou de sensibilité ...................................................................... 9
C. Recherche de l’origine d’un agent pathogène, transmission entre espèces .................................. 9
D. Analyse de chaines de transmission dans une population ........................................................... 10
Conclusion sur l’épidémiologie ............................................................................................................ 11

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I- Epidémiologie évaluative
A. Les effets d’une mesure de santé A
Une mesure de santé agit à plusieurs niveaux : à l’échelle de l’individu, l’objectif est de le
protéger ; à l’échelle d’une population, l’objectif peut être de réduire l’incidence, la prévalence (en
diminuant la durée) ou les conséquences résultant de la maladie (transmission à d’autres espèces
par exemple). La différence entre ces deux échelles de travail tient au fait que les effets
populationnels d’une mesure de gestion ne se résument pas à la somme des effets individuels.

B En particulier, la protection immunitaire d’une partie des individus de la population diminue


le risque pour les animaux restants, y compris les non immunisés, c’est le phénomène
d’immunité de groupe (cf cours 9). L’immunité de groupe se traduit par la loi de Charles Nicolle,
selon laquelle « la fraction à vacciner (pour empêcher la survenue d’une épidémie) est en général
inférieure à 80% ». Les autres individus sont protégés par ceux vaccinés.

De plus, la gestion des maladies se joue à différentes échelles et les enjeux sont différents, ce qui
peut générer des conflits.

Exemple : lors d’une épidémie de maladie contagieuse, un éleveur a intérêt à protéger son troupeau
sain, tandis que pour le gestionnaire à l’échelle du pays, l’abattage de certains troupeaux sains peut
constituer une protection vis-à-vis d’autres troupeaux.

B. Objectifs et principe des études évaluatives B


L’épidémiologie évaluative permet de mesurer les effets d’une mesure de santé (vaccination,
traitement, campagne d’information) en termes d’ :

 Utilité (= effet au niveau individuel) et efficacité (= effet au niveau d’un groupe) : ces deux
effets biologiques seront ceux étudiés ici ;

 Efficience = rendement des moyens mis en œuvre pour atteindre un résultat, incluant
efficacité et évaluation du rapport cout-bénéfice.

L’épidémiologie évaluative peut prendre deux approches :

 Approche explicative : mesurer l’effet propre d’une mesure et éventuellement comprendre


son mécanisme ;

 Approche pragmatique : estimer la réduction du risque dans une population où la mesure


est appliquée, sans prouver la causalité.

3 sur 12
A Le principe des études évaluatives est de comparer des lots d’individus traités ou non traités
par la mesure, chez lesquels on suit au fil du temps la survenue ou non de la maladie :

Si le facteur étudié est appliqué expérimentalement, c’est une étude expérimentale, si le facteur est
observé, c’est une étude observationnelle.

C. Etudes expérimentales B
1) Essai expérimental de prévention
C’est une étude prospective randomisée : les individus non malades sont attribués au hasard au lot
traité ou non traité au début de l’étude, puis ils sont suivis au fil du temps :

Le principal avantage est la forte comparabilité entre les traités et les non traités. Le principal
inconvénient est le biais de contamination, spécifique à ce type d’étude : les non traités peuvent se
soumettre spontanément à la mesure (sortie du protocole prévu), et/ou la mesure appliquée aux
traités peut avoir un effet sur l’exposition des témoins (par exemple via l’immunité de groupe).
L’effet de la mesure sera alors sous-estimé. Le biais de contamination fait partie des biais d’attrition
= biais survenant après la randomisation et consistant dans la perte de comparabilité des lots au fil
du temps. S’agissant d’une étude prospective, il existe aussi un biais de perdu de vue. Par exemple,
on peut devoir arrêter un traitement qui ne marche pas (ou qui marche très bien), et ainsi il n’y aura
plus d’individus traités : ce sont les perdus de vue.

C Exemple : On cherche à étudier l’efficacité de la vaccination de troupeaux de vaches laitières


contre la fièvre Q (causée par Coxiella Burnetii). On prend six troupeaux dans lesquels
l’infection était spontanément présente. On répartit aléatoirement les vaches dans les groupes de
traitement (vaccin//placebo), sans tenir compte de leur état physiologique (gestantes ou non, saines
ou infectées). Ensuite, on suit la résistance à l’infection des individus (via la PCR) au cours du temps et
on regarde combien de temps elles mettent à se re-contaminer (ou à se contaminer si elles sont
saines au départ) : on obtient des courbes de suivi à l’infection.

4 sur 12
On obtient 3 courbes de survie. Cependant on remarque que :

o Les placebos et les gestantes se re-contaminent de manière régulière ;


o Les non gestantes ont résisté à l’infection.
→ La vaccination n’est efficace que pour les vaches non gestantes.

2) Essai quasi-expérimental de prévention B


C’est une étude prospective randomisée mais par groupe : des groupes d’individus (ex : troupeaux,
classes, départements…) constitués d’individus non malades sont attribués au hasard au lot traité ou
non traité :

Par rapport à l’essai expérimental de prévention, le biais de contamination est minimisé (les lots
étant en général séparés), mais il existe un effet groupe : les individus à l’intérieur d’un groupe se
ressemblent plus que s’ils étaient indépendants, ce qui peut donner une confusion entre effet lot et
effet groupe.

Exemple : pour l’étude du cancer, on prend une étude pilote à l’échelle d’un département, le biais de
contamination est alors minimisé, mais il y a quand même des biais de perte de vue. Toutefois ces
études sont lourdes à réaliser et difficiles surtout si on a peu de groupes. On fait plutôt des études
observationnelles.

D. Etudes observationnelles B
1) Etude prospective : l’étude « ici-ailleurs »
Etude prospective non randomisée, dans laquelle on compare des populations qui appliquent ou
non la mesure, sans attribution au hasard.

Exemple: département avec/sans programme


de dépistage facultatif.

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Différence avec l’essai quasi-expérimental de prévention : absence de randomisation, la
comparabilité des populations dépend entièrement de la façon dont elles ont été choisies. Proche
d’une étude de cohorte exposée / non-exposée.

Exemple : lors de programme de dépistages facultatifs de différents cancers chez l’homme, on a peu
de volontaires → des conditions qui semblent optimales pour que la mesure mise en œuvre puisse
marcher. On met alors en place le programme de dépistage et on attend quelques années avant de
généraliser.

2) Etude rétrospective : l’étude rétrospective d’intervention


Dans une étude rétrospective, on compare des lots de malades et de non-malades sur lesquels on
cherche rétrospectivement à savoir si la mesure de prévention a été appliquée ou non :

Cette démarche est proche d’une étude cas-témoins, avec des biais similaires, notamment de
mémorisation.

Exemple : étude de l’influence de la vaccination sur la survenue de la grippe.

3) Etude transversale répétée : l’étude « avant-après »


Etude répétée de la prévalence ou de l’incidence dans une même population, avant et après la mise
en œuvre d’une mesure :

On observe la concomitance entre l’application de la mesure et le changement de dynamique de la


maladie : pas de suivi chronologique des individus, risque de confusions multiples.

Exemple : application d’une vaccination post-épidémie et diminution de la prévalence suite à la


vaccination.
Exemple : vaccination de la rage et augmentation de la population de renards. Beaucoup pensent que
le fait d’avoir vacciner les renards contre la rage a permis l’augmentation rapide du nombre de
renards. Cependant, on constate que dans des régions où il n’y a pas eu de vaccination, la population
de renards a également augmenté : il n’y a donc pas de relation de cause à effet entre la vaccination
et la dynamique de population de renards.

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A Résumé des biais et limites possibles en épidémiologie évaluative A
Résumé des biais possibles dans l’essai expérimental de prévention (A), l’essai quasi-expérimental de
prévention (B), l’étude ici-ailleurs (C), l’étude rétrospective d’intervention (D) et l’étude avant-après (E).

4) Biais de sélection
Recrutement : comparabilité des groupes pas évidente en l’absence de randomisation (C, D, E).
Perte de vue : dans les études prospectives (A, B, C).

5) Biais de mesure
Biais de déclaration / mémorisation dans les études rétrospectives (D).
Biais de classification lorsqu’on mesure l’exposition à la mesure de santé (C, D, E).

6) Biais de confusion
Possible dans toute étude d’observation (C, D, E), mais aussi effet groupe (B).

7) Biais de contamination
Surtout dans l’essai expérimental de prévention (A).

Tableau bilan des différents biais suivant les différentes méthodes :

Biais de sélection Biais de mesure


Perte Biais de Biais de
Déclaration/
Recrutement de Classification confusion contamination
mémorisation
vue
A X X
B X X
C X X X X
D X X X X
E X X X
A et B sont les 2 types d’études expérimentales et quasi expérimentales de prévention. C, D et E sont
les différentes études observationnelles (prospective, rétrospective et transversales répétées).

Les biais de classifications correspondent au fait qu’il est difficile de savoir si la personne a bien
adopté les mesures, lesquelles,... il est difficile de classifier rétrospectivement.

E. Un exemple C
Pour illustrer les difficultés des études évaluatives,
un exemple développé, le traitement de la toxoplasmose
chez l’homme.

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Depuis les années 1960, les femmes enceintes chez qui une séroconversion est détectée sont traitées
pendant la fin de la grossesse (spiramycine, pour éviter la transmission mère-enfant) et limiter les
conséquences cliniques de l’atteinte fœtale (pyriméthamine et sulfamide).

L’évaluation de l’efficacité du traitement maternel est basée sur la comparaison entre personnes
traitées et non traitées, avec observation de la survenue d’une transmission et de ses séquelles.
Cependant, le risque de transmission materno-fœtale de la toxoplasmose varie suivant l’âge
gestationnel : aux âges précoces, le risque est faible (< 5%) mais ses conséquences sont graves
(atteintes cérébrales), et réciproquement en fin de grossesse le risque est élevé (80%) mais il a peu
de conséquences cliniques (formes bénignes ou inapparentes).

De nombreuses études observationnelles prospectives ont été réalisées, mais les femmes traitées
sont alors celles qui ont un diagnostic précoce (lorsque le diagnostic est tardif il y a moins le temps de
mettre en place le traitement, et moins de motivation du fait des conséquences moins graves). Les
femmes traitées ont donc moins de risque que les autres, ce qui aboutit à une surestimation de
l’effet du traitement (biais de confusion avec l’âge gestationnel).

Les études prospectives randomisées sont actuellement impossibles pour des raisons éthiques. De
plus il existerait alors un biais d’attrition: même avec allocation au hasard, les traités et non traités
diffèrent après randomisation: les cas à pronostic mauvais (séroconversion précoce, mise en
évidence d’une transmission materno-fœtale) ont une meilleure observance et sont mieux suivis. Si
on compare les lots, il s’agit alors d’une analyse « en intention de traiter » et non d’une estimation
d’efficacité de la mesure. Au final, on ne dispose pas à ce jour de preuve définitive de l’efficacité du
traitement maternel de la toxoplasmose.

L’effet d’une mesure de santé se joue à plusieurs niveaux : utilité individuelle, efficacité
collective et efficience économique.

Les études évaluatives sont :


 Expérimentales (prospectives) ou d’observation (prospectives, rétrospectives, transversales)
 Nombreux biais et limites : interaction complexe entre la dynamique de l’infection et la
mesure de santé.

II- Epidémiologie moléculaire


Historiquement, on réalisait une distinction de facteurs génétiques chez l’hôte (par exemple
des facteurs de réceptivité). Maintenant, on s’intéresse davantage au génome de l’agent pathogène
et à sa transmission afin de comprendre les dynamiques épidémiques.

A. Principe B
Etude de la contribution de facteurs génétiques et de facteurs environnementaux identifiés au
niveau moléculaire dans l’étiologie et la distribution des maladies.

8 sur 12
B. Facteurs génétiques de réceptivité ou de sensibilité B
Il s’agit de l’identification de facteurs au niveau génétique chez les hôtes. La recherche de ces
facteurs relève de l’épidémiologie analytique, le terme d’épidémiologie moléculaire est de moins en
moins utilisé pour cette démarche.

Exemple: identification d’un gène codant pour une protéine membranaire des macrophages, dont
certaines formes sont associées à une réceptivité plus ou moins forte à la brucellose chez la chèvre.

C. Recherche de l’origine d’un agent pathogène, transmission


entre espèces

A On analyse ici les relations entre séquences génétiques des agents pathogènes. Si elles sont
analysées seules, l’arbre phylogénétique permet de rechercher des groupes et des parentés
entre ces groupes. Si elles sont analysées en parallèle d’autres informations, on réalise souvent la
comparaison entre proximité phylogénétique proximité géographique et/ou proximité d’espèce.

Exemple : Arbre phylogénétique des virus


d’immunodéficience isolés chez l’homme, le
chimpanzé et le gorille.

Souches en noir : isolées chez le chimpanzé


Souches en rouge : isolées chez le gorille
Souches en bleu : isolées chez l’homme

L’arbre suggère que les souches humaines ne


sont pas issues d’une seule transmission
depuis des singes, mais d’au moins une
transmission en provenance du gorille et de 2
transmissions en provenance du chimpanzé.

L’analyse de parenté génétique peut aussi permettre d’estimer le risque de transmission entre
espèces à un moment donné, ou la fréquence des transmissions entre espèces.

Exemple : part des transmissions intra-espèces et inter-espèces dans la transmission de la tuberculose


bovine entre les bovins et les espèces sauvages (blaireau, sanglier).

La principale difficulté de ces études réside dans l’échantillonnage de souches, qui peut conduire à
des interprétations biaisées.

9 sur 12
D. Analyse de chaines de transmission dans une population C
Il s’agit d’une extension des méthodes précédentes, à une échelle plus fine. Lorsqu’on
dispose d’informations relativement complètes sur les cas survenus dans une population, il est
possible d’identifier les chaînes de transmission (source de chaque cas) en combinant des
informations sur les relations génétiques entre isolats et sur la survenue des cas dans l’espace et
dans le temps et sur les contacts possibles entre les individus atteints. Il s’agit d’approches
complexes en termes d’analyse des données, dans lesquelles on fait des hypothèses sur les possibles
scénarios de transmission. On mesure ensuite la vraisemblance (cohérence avec les données) de
chaque scénario ce qui permet de choisir un ou des scénarios plus vraisemblables, donc d’identifier la
relation source/cible la plus cohérente du point de vue phylogénétique pour chaque cas.

Exemple : l’épidémie de fièvre aphteuse chez les bovins en Grande-Bretagne, 2001

Localisation des 28 premiers élevages infectés par


l’épidémie. Pour certains de ces élevages (points noirs)
on dispose d’une séquence virale complète. Le virus
aphteux présentant des mutations fréquentes, les
séquences sont différentes et on peut analyser leur
apparentement.

L’analyse phylogénétique montre qu’il existe 3 groupes


de souches (rouge, bleu, vert). Deux groupes sont
spatialement cohérents, le troisième ne l’est pas, ce qui
suggère que l’essentiel des transmissions s’effectue à
courte distance, mais que des transmissions à longue
distance ont lieu (groupe vert).

L’analyse de la vraisemblance de scénarios de transmission


permet d’identifier le scénario le plus vraisemblable. Selon
ce scénario :

1) l’infection aurait été introduite dans la zone à deux


occasions indépendantes ;

2) sa propagation a tendance à se faire en direction du sud-


est (et non en direction des vents dominants) ;

3) L’essentiel des transmissions s’effectue à courte


distance, mais quelques cas à longue distance.

Cottam et al. 2008 Proc R Soc Lond B

10 sur 12
L’identification des chaines de transmission, de plus en plus courante, permet d’identifier les voies de
transmission et donc de mettre en place des mesures de gestion plus efficaces.

Conclusion sur l’épidémiologie


L’épidémiologie descriptive, analytique, évaluative, moléculaire sont basés sur des études de principe
simple, mais de nombreuses contraintes sont liées à la complexité des systèmes sur le terrain.
L’épidémiologie est un domaine multidisciplinaire, en lien avec la microbiologie, la pathologie, étude
des populations, les méthodes mathématiques, la lutte collective sur le terrain …

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM


CM9 – Le taux de reproduction de base :
Modèles dynamiques en épidémiologie

Objectifs du chapitre :

- Compréhension de la démarche de modélisation dynamique ;


- Compréhension de l'intérêt de la modélisation dynamique en épidémiologie ;
- Connaissance du taux de reproduction de base R0 ;
- Découverte de quelques domaines d'application.

Introduction :

Un modèle est une représentation simplifiée de la réalité étudiée. Qui dit « simplifié » dit
forcément « faux », mais il doit être aussi fidèle que possible à l’élément qu’on souhaite modéliser.
Il doit répondre à un objectif précis, préalablement défini. Un modèle est toujours faux ! Cependant,
il reste très intéressant car il aide à comprendre la réalité.
Exemple : une carte est toujours fausse mais elle est très pratique, c’est pareil pour un modèle. De
plus elle est réalisée dans un objectif précis. De la même manière un modèle répond à un objectif
précis.

Il existe principalement deux types de modèles en épidémiologie : les modèles dynamiques


et les modèles statistiques (on essaie d’expliquer le fait d’être malade ou non malade par d’autres
variables explicatives, par exemple : en fonction du sexe, de la nourriture).

Un modèle dynamique représente l'évolution d'un système ou d'un mécanisme dans le


temps. Il est utilisé en épidémiologie pour étudier des maladies et des facteurs de santé parmi des
populations, des groupes.
Exemple : on modélise la propagation d’une maladie contagieuse dans une population.

Les intérêts des modèles dynamiques sont multiples :

 Ils permettent de mieux comprendre les mécanismes mis en jeu ;

 Ils permettent de mieux prévoir et, si besoin est, de mieux prévenir les risques en étudiant
plusieurs moyens de lutte. Exemple : Améliorer le contrôle.

 En dehors de l'épidémiologie, où ils servent beaucoup à la lutte contre les maladies


transmissibles, ils possèdent de nombreux domaines d'application (climatologie, hydrologie,
économie, médecine : pharmacocinétique, physiopathologie…).

1 sur 16
L'utilisation de modèles dynamiques en épidémiologie n'est pas récente, elle date de plus d’un siècle !

A partir de 1908, Ross (médecin anglais, Prix Nobel de médecine) a mis au point un
modèle sur la propagation du paludisme, qui est une maladie vectorielle. Il est le
découvreur du rôle de l’anophèle dans la transmission du paludisme. De plus, il était
mathématicien et, avec quelques décennies d’avance, il a commencé à représenter
ce qui se passait biologiquement sous forme d’équations mathématiques en
épidémiologie mathématique. Il a introduit la notion de seuil (la maladie ne se
propage que lorsque la transmission atteint un certain seuil dans la population).

Plus tard aux USA, Kermack & McKendrick (un mathématicien et un médecin
en 1927, 1932 et 1933) ont créé des modèles sur la propagation de maladies
non plus à transmission vectorielle, mais à transmission directe. Ils ont
développé le concept de « seuil relié à l'infectivité », c'est-à-dire la capacité à
infecter un autre individu. Ils ont publié dans les années 1920-1930 trois
articles mais peu de gens ont repris ces idées-là… Leurs travaux ont été
republiés plus tard, dans les années 1990, où ils ont eu un plus grand écho (avec le développement
des ordinateurs, ça a tout changé).

En 1952, MacDonald (héritier de Ross), a travaillé sur le paludisme et a


amélioré le concept de seuil. Il est le premier à avoir introduit le terme de taux
de reproduction de base (R0).

Le nombre de travaux, longtemps resté anecdotique, a connu une augmentation quasi exponentielle.
La palette des outils et des domaines d'application s'est beaucoup élargie, en lien avec
l'augmentation de l'utilisation des ordinateurs (calculs plus faciles) puis d'Internet (développement
des connaissances partagées).

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Sommaire

I- Modèle générique SIRS ....................................................................................................................... 4


A. Hypothèses biologiques .................................................................................................................. 4
B. Représentation mathématique ....................................................................................................... 6
C. Analyse du comportement du modèle.......................................................................................... 10
II- Adaptations du modèle générique .................................................................................................. 13
III- Applications des modèles ............................................................................................................... 13
A. Taux de reproduction de base et moyen de lutte......................................................................... 13
B. Programme de lutte et vaccination (partie importante !) ............................................................ 15
CONCLUSION ......................................................................................................................................... 16

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I- Modèle générique SIRS
Pour illustrer ce qui se passe au cours d’une maladie, prenons l’exemple de la pathologie de
la vache mauve, « Milka ».

Le clinicien voit une vache normale, puis elle commence à avoir des symptômes et enfin elle guérit.
Le début de l’infection a lieu avant l’apparition des symptômes ; cette phase entre infection et
apparition des symptômes, c’est l’incubation.

L’épidémiologiste voit, au départ, une vache sensible. Puis il y a une phase de latence puis une phase
infectieuse. Pendant la période de latence, la vache est infectée et à partir du moment où elle est
infectieuse elle transmet la maladie. Au fur et à mesure le système immunitaire se met en place, la
vache n’est plus infectieuse, elle ne transmet plus la maladie et devient immune.

Les évènements ne sont pas systématiquement concomitants !


Lors d'une infection, les observations du clinicien sont différentes de celles de
l'épidémiologiste ou du modélisateur. En effet, la vache peut être infectante avant d’avoir
des symptômes et ne plus être infectante alors qu’elle a encore des symptômes.

Le modélisateur propose autre chose de plus simple : il y a 4 compartiments (sensibles – latents -


infectants - résistants). La modélisation établit des catégories bien distinctes dans lesquelles on
classe l'individu (pas de dégradé de couleurs = transition simple soudaine). Afin de modéliser la
réalité de manière la plus simple possible, on fait un certain nombre d'hypothèses simplificatrices.

A. Hypothèses biologiques
Les hypothèses biologiques sont les suivantes :

 Les individus sont soit sensibles, soit infectants, soit résistants : il n'y a pas de stade de
latence (stade négligé dès que possible afin d'avoir moins d’équations et de simplifier le
modèle).

 La population est fermée et l'effectif est constant. Cela signifie que :


 Nombre de morts = nombre de naissances (il y a un renouvellement : dès qu’un
individu meurt un autre naît).
 Il n’y a pas d'entrée ni de sortie d'animaux (pas d’immigration/émigration).

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 Les nouveaux individus sont tous sensibles (on néglige la protection maternelle).

 Les individus sont tous identiques.

 Le nombre de nouveaux cas infectants par unité de temps est proportionnel au nombre de
contacts entre les individus sensibles et les individus infectants. Exemple : Maladie qui se
propage par des poignées de mains.

 La population est suffisamment grande pour utiliser des comportements moyens (si la
population n’est constituée que de 2 individus, il est difficile de parler d’un comportement
moyen…).

Face à ces hypothèses, de très nombreux modèles sont envisageables :

 Temps continu ou temps discret, c’est-à-dire une équation différentielle de type dx/dt ou
alors sous forme x(t+1) en fonction de x(t).

 Stochastique ou déterministe :
 Dans un modèle déterministe, quelque soit les conditions initiales, on aboutit au
même résultat final.
 Dans un modèle stochastique, on prend en compte la variabilité due au hasard et on
obtient des résultats différents en partant des mêmes conditions initiales.
Exemple : soit une situation où, à un temps t, on a 100 sujets. Si au temps suivant
10% vont mourir dans un modèle déterministe, au temps suivant 10 individus seront
morts. Dans un modèle stochastique, chaque individu à 10% de chance de mourir
(selon les cas 9, 10, 11… ça va varier). On a les mêmes conditions initiales mais le
résultat sera différent.

 Système autonome ou non autonome :


 Dans un modèle autonome, les variables (Ex : taux de mortalité, taux de guérison…)
ne changent pas au cours du temps.
 Dans un système non autonome, les paramètres varient dans le temps. Exemple : le
taux de contact, les survies varient entre été et hiver.

 Avec ou sans dimension spatiale (espace restreint ou très étendu).

 Etc…

 Le modèle le plus simple est le modèle à temps continu, déterministe, autonome et sans
dimension spatiale. C'est le modèle SIRS de Kermack et McKendrick des années 1930.

SIRS : Sensible, Infectant, Résistant, Sensible = évolution de tous les individus : ils sont
sensibles, peuvent devenir infectants puis ils peuvent guérir, devenir résistants et à nouveau
sensibles.

5 sur 16
B. Représentation mathématique
Avant la représentation mathématique, on s’intéresse d’abord à la représentation graphique.
On peut représenter graphiquement ce modèle SIRS. Les individus se déplacent entre les différentes
catégories :

 La contamination des sensibles S = une sortie des S = une entrée des I.


 La guérison des infectieux I = une sortie des I = une entrée des R (résistants).
 La population est de taille constante N donc N = S + I + R.

Si les individus R meurent (taux de mortalité μ), il va y avoir une entrée équivalente
d’individus S (il faut compenser par l'entrée d'autant d'individus sensibles, selon les hypothèses du
modèle) afin que la population reste de taille constante.

De la même manière, on remplace les R, I et S morts (même taux de mortalité μ pour simplifier) par
une entrée compensatoire d’individus sensibles.

Remarque : sur la gauche du schéma, les individus sensibles qui meurent ne redeviennent pas
sensibles, « ce n’est pas une réincarnation », il s’agit juste de flux égaux.

D’autre part, la guérison de I est proportionnelle à la population de I : s’il y a deux fois plus
d’individus I il y aura deux fois plus d’individus I qui vont guérir.

En appelant γ le taux de guérison par unité de temps, on a γ*I guérisons par unité de temps (le
nombre de guérisons est bien proportionnel au nombre d’infectés).

De la même manière, la mortalité de R est proportionnelle au nombre de R : s’il y a trois fois plus de
résistants, il y aura trois fois plus d’individus R qui vont mourir.

En appelant μ le taux de mortalité de R, on a μ*R morts par unité de temps.

On a respectivement une mortalité μI, μR, μS, (proportionnelle à chaque fois à I, R ou S).

6 sur 16
Concentrons-nous maintenant sur la contamination des individus sensibles :

Le nombre de contaminations est proportionnel au nombre de sensibles et au nombre d'infectants


puisqu’il dépend du nombre de contacts entre les deux (hypothèse posée précédemment : c’est lors
du contact entre les individus S et I qu’il y a contamination).

On appelle β le nombre de contacts avec les autres par unité de temps.

Ainsi, par unité de temps chaque sujet a β contacts avec d’autres, donc il y aura β*S contacts avec
des Sensibles. Pour qu’il y ait contamination, il faut qu’il y ait contact avec un I. La proportion
d’infectants dans la population est I/N. Ainsi, parmi les β*S contacts avec les Sensibles, seule une
proportion I/N se fera avec des infectants.

𝜷𝑺𝑰
D’où le taux de contamination : ; (qui est le nombre de contaminés par unité de temps).
𝑵
C’est aussi l’incidence instantanée et cela répond à la loi d’action de masse.

Exemple : Considérons que pour avoir contamination il faut qu’un sensible S serre la main d’un
infectant I. Il y a S sensibles et ceux-ci serrent une main β fois par unité de temps donc il y a βS
poignées de mains par unité de temps. Mais pour qu’il y ait contamination, l’autre personne doit être
contaminée. Ceci est le cas avec la probabilité de I/N qui correspond au taux de prévalence (fréquence
de personnes infectantes).

Avec ça, on a toutes les équations du modèle.

Rappel :

 β : taux de contact dans une population ;


 I = prévalence = nombre de malades ;
 I/N = taux de prévalence ;
𝛽𝑆𝐼
 = incidence instantanée ; c’est une loi d’action de masse = on considère les individus de la
𝑁
population comme des molécules qui se rencontrent.

Comme la population est constante (S + I + R = N), on peut représenter mathématiquement les flux
de population par des équations différentielles :

7 sur 16
𝑑𝑆/𝑑𝑡 est la variation de la population de sensibles au cours du temps :

𝑑𝑆 𝛽𝑆𝐼
= μI + μS + μR – μS -
𝑑𝑡 𝑁
On peut simplifier la relation précédente puisque S + I + R = N, en mettent μ en facteur, on obtient :
𝑑𝑆 𝛽𝑆𝐼
= μN - μS -
𝑑𝑡 𝑁

S(0) = Sin ≥ 0 (le nombre initial de sains est positif, on ne travaille pas avec des populations négatives
!!!)

On fait la même chose pour les autres compartiments :


𝑑𝐼 𝛽𝑆𝐼
= – γI – μI ; I(0) = Iin ≥ 0
𝑑𝑡 𝑁
𝑑𝑅
= γI – μR ; R(0) = Rin ≥ 0
𝑑𝑡

Attention à bien regarder le sens des flèches pour les signes ! Tous les flux entrants sont
positifs et tous les flux sortants sont négatifs.
A chaque fois les nombres initiaux sont supérieurs ou égaux à zéro !!!

Simulations numériques :
Les équations précédentes permettent de faire des simulations numériques : on fait évoluer la
population N en fonction du temps. On prend pour conditions initiales : taux de mortalité μ= 1/60 ;
taux de guérison γ =1/3 ; 1000 individus dont 0 résistant, 1 infecté, 999 sensibles.

Simulation n°1 avec β = ¼ : on a l’impression que les populations de S, I et R restent stables (1).
En réalité (si l'on « zoome »), elles varient :

- La population d’I chute : le nombre


d'infectieux devient presque nul au bout d'un
certain temps (2).
- La population de R augmente un peu, puis
chute (2).
- La population de sensibles ne reste pas élevée
en permanence, elle chute dans un premier
temps et elle remonte. A la fin, la quasi-
totalité de la population est sensible (3).

8 sur 16
En (4) est représenté ce qu’on appelle un plan de phase, avec en ordonnées les infectants et en
abscisses les sensibles. Cette courbe paramétrée prend également en compte le temps, on regarde
les déplacements le long de cette courbe. On part de conditions initiales et on atteint un point
d'équilibre. Au point d'équilibre, tous les sujets sont sensibles (équilibre trivial).

Si toute la population est sensible, à la fin I = 0 et R = 0.

Simulation n°2 : on choisit d’augmenter le taux de contact en posant β=1 (taux de contact 4 fois plus
élevé), cela correspond à 1 individu qui a 1 contact potentiellement contaminant par unité de temps.
On n’observe pas du tout la même chose :

 La population d’individus sensibles chute.


 La population I augmente jusqu’à ce qu’il n’y ait plus suffisamment de sensibles pour
renouveler la population d’infectés à la population de I chute à son tour.
 La population de R augmente (car les infectants ne le restent pas longtemps, ils guérissent)
jusqu’à ce qu’il n’y ait plus suffisamment de I (car elle-même a chuté) donc la population de R
chute.
 La population d’individus sensibles remonte à son tour, comme il y a suffisamment de S on a
de nouveau une augmentation de I et ainsi de suite…

Ci-dessous le plan de phase :

On observe des vagues successives de l’épidémie jusqu'à un point d'équilibre endémique (avec I ≠
0). Ainsi, au début on observe l’épisode épidémique. Puis l’épidémie se transforme en endémie (=
état d’équilibre) qu’on appelle « équilibre endémique », avec les 3 populations présentes (des
infectés, des résistants et de sensibles).

Exemple : C'est le cas typique de la fièvre aphteuse : quand un pays a « l'habitude » de la maladie, on
n'a plus de « vague » mais seulement un « bruit de fond ». Si elle revenait en France, ce serait une
épidémie.

On a vu le comportement du modèle selon la valeur de β : soit la maladie apparait (I ≠ 0), soit elle
n’apparait pas.

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C. Analyse du comportement du modèle

Il y a équilibre lorsque : 𝒅𝑺/𝒅𝒕 = 0 ; 𝒅𝑰/𝒅𝒕 = 0 ; 𝒅𝑹/𝒅𝒕 = 0.


On rappelle que γ = taux de guérison ; μ = taux de mortalité ; β = taux de contacts.

 Premier équilibre : si I = 0 (vu pour β = ¼ ), on a alors :

On a un équilibre trivial : il n'y a que des sensibles (toute la population est saine et reste saine) :

Set = N et Iet = Ret= 0.

 Deuxième équilibre avec des infectants : I > 0 (vu pour β = 1) :


Comme I est différent de 0, on peut diviser par I dans la deuxième équation : on trouve la population
de sensibles en fonction de N (population totale), I en fonction de S et N (1ère équation) et R en
fonction de N I et S (3ème équation) :

Cet équilibre là (I ≠ 0) est l’équilibre endémique (ee) :

See = (γ+μ)N/β
Iee = μN(N-See)/β.See
Ree = N-See-Iee

10 sur 16
L'équilibre endémique ne peut exister que dans le cas où Iee = μN(N-See)/(β.See) > 0. Cela revient à
avoir N – See > 0 (le nombre de sensibles ne peut pas être supérieur au nombre total d'individus,
sinon l’équilibre endémique n’aurait aucun sens biologique). Or, See = (γ + μ)*N/β. En factorisant par
N qui est positif, on a donc :
1 – (γ + μ)/β > 0 donc β/(γ+μ) > 1.

Or β/(γ+μ) correspond à R0 : le taux de reproduction de base : R0 > 1

Le comportement du modèle va complètement changer selon les cas : soit la maladie ne se


maintient pas, soit elle se maintient.

Faisons un récapitulatif de l’analyse du comportement du modèle en reprenant les plans de phase


précédents :

 Dans le 1er cas, on partait d’une certaine condition et on arrivait vers un point qu’est
l’équilibre trivial : Set = N et Iet = Ret= 0. Il n’y a que des sains, pas d’infectés, pas de résistants.
La maladie ne se maintient pas.
 Quel que soit l’endroit où on part dans le système, on finit tout le temps à l’équilibre trivial qui
est stable. « Même si j’en suis loin j’arrive à ce point d’équilibre. »

 Au contraire dans le 2ème cas : quel que soit l’endroit où on part du triangle, on finira toujours
par revenir vers un point d’équilibre qui est, cette fois, un point d’équilibre endémique. Il est
stable et le point d’équilibre trivial est instable (si on s’en éloigne un peu on ne revient
jamais vers lui).

La différence est que :

 1er cas : R0 est inférieur à 1 ;


 2ème cas : R0 est supérieur à 1.

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Le taux de reproduction de base R0 est une notion fondamentale en épidémiologie
mathématique. C’est le nombre de cas secondaires issus d’un unique cas primaire dans une
population entièrement sensible.

Si un infecté, dans toute sa vie d’infecté donne :

 Naissance à plus d’un infecté : LA MALADIE SE PROPAGE (par effet de cascade) ;


 Naissance à moins d’un infecté : LA MALADIE VA DISPARAITRE car il n’y pas assez de
propagation.

𝛽𝑆𝐼
Mathématiquement, on avait , le nombre de contaminations par unité de temps. Si on considère
𝑁
que le nombre d’infectés est égal à 1, et que la population est entièrement sensible (donc S/N = 1),
on a par unité de temps, β cas secondaires issus d’un unique cas primaire.
1
est le temps moyen que reste un individu au stade infectant.
𝛾+𝜇

On redémontre par cette formule-là que c’est le nombre de


cas secondaires issus d’un unique cas primaire dans une
population entièrement sensible, soit R0.

On a utilisé un modèle très simple reproduisant avec les mêmes paramètres un épisode épidémique
et un équilibre endémique. Selon la valeur des paramètres et non des conditions initiales, il y a
propagation ou pas de la maladie :

- Si R0 > 1, la maladie devient pérenne (équilibre endémique).

- Si R0 < 1, la maladie disparaît (équilibre trivial).

A RETENIR :

 Faire la distinction entre symptomatiques et infectants.

 Le modèle SIRS est basé sur des hypothèses réductrices : la population est constante et
homogène, il y a trois stades, les nouveaux individus sont sensibles, la population est grande.

 La contamination des nouveaux cas infectants suit la loi d'action de masse.

 Le taux de reproduction de base R0 = seuil.

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II- Adaptations du modèle générique
Etant donné que nous n’avons plus que 45min de cours, cette partie n’a pas été traitée et par
conséquent, nous ne serons pas interrogés dessus.

Il faut simplement retenir qu’il existe une grande variété d’adaptations du modèle précédent selon
divers paramètres.

Exemples : biologie de la maladie, population étudiée (âge, structure, organisation), adaptation à une
période de latence, adaptation à l’immunité maternelle, adaptation à environnement spatial…

III- Applications des modèles


A quoi servent-ils ?

 La construction et l'analyse mathématique du modèle permettent de comprendre les


mécanismes mis en jeu et la formule de R0.

 La simulation permet d'estimer les différents paramètres : quantification du R0 et des


moyens de lutte.

A. Taux de reproduction de base et moyen de lutte

On veut sortir de la zone rouge où la maladie


continue de se propager avec un R0>1 :

1  Mesures médicales : on guérit les animaux (on


augmente γ)

2  Mesures sanitaires : on évite les contacts


animaux (on diminue β)

3  On associe les deux.

En abscisses, on trouve le taux de guérison γ (peut être variable) et en ordonnée, le taux de contact
β (peut aussi être variable). La droite représente β = γ + μ. Elle croise l’axe des ordonnées en μ.
𝛽
Or R0 = donc cette droite correspond à R0 = 1.
𝛾+𝜇

 Lorsqu’on est en dessous de la droite, β est plus petit que γ + μ donc R0 < 1 : on est dans le
cas où la maladie s’éteint.
 Au-dessus de la courbe (zone rouge, zone problématique), β > γ + μ c'est-à-dire R0 > 1 : on est
dans le cas où la maladie se propage.

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En tant que vétérinaire ou médecin, on va vouloir sortir de cette zone rouge. Pour cela :

 On peut « tirer le point horizontalement vers la droite », ça veut dire qu’on va faire varier γ,
le taux de guérison, et plus particulièrement l’augmenter. C’est une mesure médicale : on
essaye de soigner les individus.
 On peut aussi « tirer le point verticalement vers le bas » : on diminue alors β, le taux de
contact : c’est une mesure sanitaire.

 Si on ne prend qu’une mesure à la fois, on doit faire un effort considérable pour sortir de la
zone rouge.
 On peut aussi associer les deux méthodes (et on aura besoin de trainer le point moins loin) et
l’effort sera moindre.

Les mesures mises en œuvre cherchent à refaire passer le R0 sous la droite d’équation R0 = 1. Les
mesures médicales visent à augmenter le taux de guérison γ et les mesures sanitaires à diminuer le
taux de contact β. Le mieux est donc d’associer les deux types de mesures pour obtenir R 0 <1 et donc
une disparition de la maladie.

Remarque : Dans les cas ci-dessus, on se plaçait en tant que médecin. Cependant, en médecine vétérinaire, lors
de grandes crises, on n’a pas du tout ce schéma-là :
 Abattage : avec l’abattage on augmente le taux de mortalité μ donc la zone rouge est réduite (elle «
remonte »).
 Des mesures sanitaires sont prises (on agit uniquement sur l’axe vertical).

 A chaque fois qu’il y a association de 2 méthodes, on a moins d’efforts à réaliser.

Il peut y avoir des modèles plus compliqués que dans le cas des maladies à transmission directe : les
maladies à transmission vectorielle. Dans le cas des maladies vectorielles, la formule de R0 change (la
propagation ne se fait pas de la même manière) :

Le taux de contact hôte / vecteur « a » est au carré car il concerne l'infection de l'hôte et le vecteur :
en effet, un contact permet la contamination de l'hôte sain par un vecteur contaminé mais aussi la
contamination d'un vecteur sain par un hôte contaminé.

Exemple : Si on agit sur ce taux de contact avec une moustiquaire, on intervient 2 fois : on empêche le
moustique de contaminer l’humain mais on protège aussi le moustique sain de la contamination via
l’humain contaminé.
 R0 permet de réfléchir à quels sont les moyens de lutte efficaces.

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B. Programme de lutte et vaccination (partie importante !)

Le R0 permet de quantifier les efforts à fournir pour éradiquer les maladies.

Exemple de la lutte contre les Cestodes en Australie (pour illustrer l'importance du R0 dans cette
quantification) :

 Programme de contrôle basé sur la chimiothérapie des chiens :


 Echinococcus Granulosus : éradiqué
 Tænia Ovis : pas éradiqué

 Estimation de R0 :
 Echinococcus Granulosus juste au-dessus de 1
 Tænia Ovis entre 2,5 et 4,3

 Le programme de lutte estimé pouvoir réduire de 31% le R0


 Dans le cas d’Echinococcus Granulosus, le R0 passe en dessous de 1 et on a
l’éradication de la maladie mais…
 Pour Tænia Ovis, une baisse de 31% du R0 n’est pas suffisante pour l’éradiquer car R0
est toujours supérieur à 1.

Le R0 permet d’avoir une idée de l’effort qu’on doit fournir pour contrôler les maladies. C’est
également valable dans le cadre des vaccinations. En effet, avec le R0, on établit la fraction de la
population à vacciner :

p = la couverture vaccinale

1 – p = les non vaccinés

La vaccination dépend de la maladie et de son R0.

La vaccination dépend de la maladie et de son R0. On dit souvent : il faut que 70% des individus
soient vaccinés pour que la maladie soit contrôlée mais c’est FAUX !!! Il suffit de voir la couverture
vaccinale nécessaire pour certaines maladies dans le tableau précédent. Cela dépend en fait de la
contagiosité de la maladie. Autrefois, les maladies étaient peu contagieuses, on pouvait donc
vacciner que 70% des individus et les autres individus étaient protégés par les vaccinés. Mais ce n’est
plus le cas maintenant. Dans le cas des maladies infantiles, il faut être supérieur à 90%.

Démonstration :
Si p est la couverture vaccinale, les animaux non vaccinés correspondent à 1-p. On veut que R0 ‘ = (1
– p) R0 soit inférieur à 1 pour arriver à contrôler la maladie d’où : (1 – p) R0 < 1 et ainsi : 𝐩 > 𝟏 – 1/𝐑𝟎.

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Plus la maladie se propage, plus il va falloir mettre en place une couverture vaccinale importante…

 On était arrivé à contrôler la variole par un programme de vaccination, mais la variole a un R0


entre 3 à 5 : c’est une des maladies avec le R0 le plus faible, une couverture vaccinale de 70 à
80% était suffisante pour l’éradiquer.
 MAIS pour des maladies très contagieuses comme la coqueluche avec un R0 à 17 ou encore la
rougeole avec un R0 à 13, il faudrait des couvertures vaccinales à 92 - 94%. Contrairement à
la variole, éradiquer la coqueluche ou la rougeole est beaucoup plus dur à réaliser…
Remarque : il commence à y avoir des campagnes anti-vaccination, et des nouvelles épidémies de
rougeole apparaissent…

 La couverture vaccinale dépend de la capacité de la maladie à se propager. C’est très


important.

Les retombées des modèles dynamiques pour les plans de lutte sont :

 Une meilleure connaissance des mécanismes en jeu ;


 Des modèles de plus en plus réalistes ;
 Une simulation des différents scénarios : vaccination, abattage, quarantaine, détection…
 Une estimation de l'effort à fournir et une maximisation de cet effort :
 mieux vaut vacciner les grands groupes ;
 mieux vaut vacciner les sujets à risques.

A RETENIR :

 L’estimation de R0 est réalisée d'après les données épidémiologiques : endémie ou épidémie.


 La quantification de R0 et des paramètres :
 Sert à établir un scénario de stratégie de lutte ;
 Sert à quantifier l’effort (ex : couverture vaccinale p > 𝟏 – 𝟏/𝑹𝟎) ;
 Association de plusieurs moyens de lutte.
 Il n’est pas nécessaire de tout éliminer, il faut juste arriver à R0 < 1.

CONCLUSION
Beaucoup de travaux ont déjà été réalisés. Bien qu'imparfaits, les modèles sont de plus en plus
complexes et réalistes.
Exemple : données spatialisées d’un pays où on propage une maladie (la grippe) en prenant en
compte les déplacements de population...

Ils permettent de simuler des stratégies de lutte, de vérifier à posteriori l'efficacité de lutte, d'estimer
le taux de reproduction R0 en temps réel... Cela permet de se rendre parfois compte de cas
d'abattage inutiles...

La notion de taux de reproduction de base se retrouve ailleurs : lors d'une infection intra-hôte, en
écologie.

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

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CM10 – Applications
Lutte contre les maladies animales
Introduction :
Ce chapitre est une application directe du chapitre sur les indicateurs : nous allons voir à quoi
ils servent concrètement. Leur principale utilité est d’évaluer les risques de survenue d’une maladie et
de décider des meilleures mesures de lutte à mettre en œuvre. On reprendra ce chapitre lors des TDs
sur l’analyse de risque et les enquêtes dans un foyer infectieux.

Commençons par un exemple :


la pulicose du chat

Lorsqu’un chat sain rencontre des puces, il s’infeste et manifeste un prurit, signe de la pulicose. On
met alors en place un traitement antiparasitaire externe sous forme de pipette adulticide afin de le
traiter.
 C’est une approche curative thérapeutique.

Si on a un chat sain et on souhaite qu’il reste sain, on lui administre un antiparasitaire externe.
 C’est une approche préventive via de la chimio-prévention.

En général, l’environnement d’un chat infesté est également contaminé, il faut donc éliminer toutes
les puces. De plus, si ce chat est en contact avec d’autres chats, il faut également les protéger avant
qu’ils ne manifestent des signes cliniques. On applique ainsi :
 Un antiparasitaire externe sur les autres chats  approche préventive médicale via la chimio-
prévention.
 Traitement du milieu et/ou mise à l’écart du chat infecté pendant le traitement  approche
médico-sanitaire préventive.

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Ainsi, on peut approcher la situation selon deux points de vue :
 Individuel : on réalise une approche curative (on traite le chat infecté) ;
 Collectif : on réalise une approche préventive (ou prophylactique).
On voit naitre ici l’importance du positionnement. Lors de la prophylaxie collective, on réalise une
lutte collective. Tout traitement/prévention d’individus doit être considéré(e) selon une approche
collective !

Quelques définitions : A A
 Prévention (ou prophylaxie) : ensemble des mesures visant à éviter ou réduire le nombre et
la gravité des maladies.

 Lutte (contre les maladies animales) : terme général qui désigne l’ensemble des actions
menées pour atteindre un objectif.

 Dépistage : diagnostic précoce d’une maladie/infection en absence de signes cliniques. Il


peut entrer dans la prophylaxie (Ex : lors de la pique bovine on recherche IBR, leucose et
brucellose).

Pour lutter contre les infections/maladies, on dispose de plusieurs armes :


 Laisser faire : on laisse passer l’agent pathogène dans la population et le nombre d’animaux
malades diminuera progressivement. Cela peut se faire lorsqu’il n’y a pas d’impact
économique ou bien lorsque l’on n’a pas d’autre choix (pas de traitement efficace) ;

 Biosécurité : on empêche l’agent pathogène d’entrer ou de sortir ;

 Isolement des animaux infectés ;

 Immunisation : via les vaccins par exemple ;

 Thérapeutique via les traitements.

Pour choisir quelles armes de lutte prendre, il faut respecter un certain nombre de critères :
 Réglementaire : Ex : Dans une région touchée par la fièvre aphteuse (maladie extrêmement
contagieuse) → abattage de toutes les espèces sensibles (mêmes saines).

 Disponibilité : Ex : pas de vaccin contre le FIV.

 Analyse coût/bénéfice : il faut que les pertes économiques sans le moyen de lutte soient
nettement supérieures aux pertes avec le moyen de lutte pour que cela vaille le coup.

 Priorisation des dangers sanitaires/maladies : estimation de la probabilité de survenue de la


maladie (cf TD analyse du risque).

 Objectifs et stratégies de lutte à employer.

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Objectifs du chapitre : A
 Citer les objectifs de la prophylaxie collective ;
 Savoir expliquer les stratégies de lutte selon le contexte ;
 Citer les principales mesures applicables pour lutter collectivement contre les maladies ;
 Savoir expliquer l’utilité des différents indicateurs épidémiologiques dans le choix des
méthodes de lutte.

Sommaire

I- Développement des stratégies de lutte.............................................................................................. 4


A. Définitions ....................................................................................................................................... 4
B. Modèle de propage d’une maladie ................................................................................................. 4
C. Application : taux de vaccination .................................................................................................... 5
D. Objectifs de la lutte ......................................................................................................................... 6
E. Les stratégies de la lutte .................................................................................................................. 6
II- Les mesures de lutte selon les stratégies .......................................................................................... 7
A. Choix des mesures prophylactiques................................................................................................ 7
B. Prophylaxie médico-sanitaire .......................................................................................................... 7
C. Synthèse des mesures prophylactiques ...................................................................................... 8
III – Les armes de la lutte ........................................................................................................................ 8
A. Les armes défensives ................................................................................................................... 8
B. Les armes offensives ................................................................................................................... 8
C. Prophylaxie médicale .................................................................................................................. 9
IV – Situations spécifiques, nationales et internationales .................................................................... 9
A. Risque de (ré)apparition d’un foyer infectieux ........................................................................... 9
B. Garanties sanitaires lors de l’introduction d’un nouvel individu .............................................. 10
C. Prophylaxie sanitaire à l’échelle du pays .................................................................................. 10
D. Traduction règlementaire.......................................................................................................... 10
Conclusion ............................................................................................................................................. 10

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I- Développement des stratégies de lutte
A. Définitions
La transmission est le passage d’un agent pathogène entre individus. Il ne faut surtout pas confondre
transmission et propagation. La propagation est utilisée pour décrire la transmission à l’échelle d’une
population. On ne parle donc pas de transmission d’un pays à un autre.

B. Modèle de propage d’une maladie


Dans une population de 7 Schtroumpfs, un Schtroumf est piqué par une mouche qui lui transmet une
maladie. Cette maladie se caractérise par une forte agressivité et une couleur noir. Elle est
transmissible entre Schtroumfs par morsure. Prenons comme paramètres épidémiologiques :

 R0=2 : il en mord deux


 Incubation= 48h
 Durée des signes cliniques = 8j

A J4, on constate que tous les Schtroumpfs sont infectés.


On constate donc que la propagation de la maladie est fonction du délai d’incubation et de R0. De
plus, elle est caractérisée par son incidence, son taux d’incidence, sa prévalence…
Au bout de 8 jours, les malades guérissent (durée des signes cliniques) mais comme il y aura toujours
un décalage entre eux, ils redeviennent rapidement malades : la maladie n’est donc jamais éteinte.

Pour parvenir à l’extinction de la maladie, il faudrait :


 Diminuer les réceptifs en immunisant les sensibles
OU
 Diminuer les infectieux en les isolant et en les traitant.

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Si on reprend notre population de Schtroumpfs mais qu’on vaccine 50% de la population (vert). Dans
ce cas-là, le Schtroumpf infecté a une chance sur deux de mordre un Schtroumpf vacciné qui ne sera
donc pas infecté. On observe à J-4 qu’il reste un Schtroumpf non contaminé. Il aura également une
chance sur deux de mordre un Schtroumpf vacciné et ainsi la propagation de la maladie diminue
progressivement.

La vaccination a donc un
réel effet sur la prévention
de la propagation.

C. Application : taux de vaccination


La population d’individus réceptifs correspond à 1-μ avec μ la proportion de vaccinés.
On définit alors : Rμ =(1-μ)*R0

1
Afin d’empêcher le plus possible la contagion, il faut que Rμ<1 ce qui correspond à μ > 1- .
R0

Cela revient à vacciner au moins 50% de la population dans notre exemple avec les Schtroumpfs (μ>1-
1/2).

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D. Objectifs de la lutte
On observe alors que lorsque R0>1, il y a une propagation plus ou moins rapide de la maladie, alors
que si R0<1, la maladie s’éteint.

Les objectifs principaux de lutte se situent donc à différentes échelles (a minima, on veut diminuer R0):
 Réduire le nombre de malades ;
 Eliminer tous les malades si on se situe à l’échelle du troupeau ;
 Eradiquer la présence d’un agent pathogène dans une zone donnée lorsqu’on se situe à une
échelle beaucoup plus grande (région, pays…).
Lorsque R0=1, c’est l’endémie.

E. Les stratégies de la lutte


On peut adopter deux démarches bien distinctes :
 Dans une population indemne, on réalise la protection des individus en évitant l’arrivée de
l’infection, en empêchant l’agent pathogène de rentrer dans l’élevage ou de contamine les
individus  Démarche défensive

 Dans une population infectée, on maitrise ou élimine l’infection  Démarche offensive

 Défensive : Population indemne (non infectée)/saine (sans signes cliniques)


 Prévenir l’introduction d’un agent pathogène ;
 Prévenir la survenue d’une maladie.

 Offensive : Population infectée


 Maîtriser (contrôler) le nombre d’individus infectés/malades ;
 Eliminer les individus infectés / la maladie dans une population ;
 Eradiquer un agent pathogène d’une zone/région/pays/monde.

Exemple de la FCO transmise par les insectes : on ne peut pas empêcher les insectes de rentrer en
contact avec le troupeau. On accepte alors ce contact avec les insectes infectés mais on vaccine le
troupeau afin de prévenir la maladie.

6 sur 12
II- Les mesures de lutte selon les stratégies
A. Choix des mesures prophylactiques

Dans une population indemne, on réalise de la


protection à mode défensif, c'est-à-dire qu’on agit
sur l’environnement pour éviter les contacts avec
l’agent pathogène  PROPHYLAXIE SANITAIRE
(isolement des individus sains, désinfection de
l’élevage…).

Dès lors qu’on utilise des


médicaments tels que les vaccins pour
prévenir la maladie, on réalise alors de
la PROPHYLAXIE MEDICALE.

Dans une population infectée, on


réalise les mêmes types de
prophylaxie avec l’isolement des
individus infectés (prophylaxie
sanitaire, il s’agit d’un mode offensif)
et leur traitement (prophylaxie
médicale).

B. Prophylaxie médico-sanitaire
Les deux types de prophylaxie peuvent être réalisés :

 Simultanément : c’est alors de la PROPHYLAXIE MEDICO-SANITAIRE.


 L’un après l’autre : dissociation dans le temps ;
 Dans une zone plus atteinte (p. médicale) que dans une autre (p.sanitaire) : dissociation dans
l’espace.

7 sur 12
C. Synthèse des mesures prophylactiques A
Dans le cadre de la prophylaxie sanitaire, on réalise une protection principalement défensive avec des
barrières physiques ou chimiques, du dépistage, de l’assainissement…

Dans le cadre de la prophylaxie médicale, on emploie des médicaments à but thérapeutique ou bien
on utilise la vaccination.

Tableau bilan :

Prophylaxie sanitaire Prophylaxie médicale


Barrière physique ou
Protection / Prévention
chimique Vaccins
(mode défensif)
Dépistage
Contrôle Médicaments
Assainissement
(mode offensif) Antibiotiques

III – Les armes de la lutte A


A. Les armes défensives
On utilise dans le cas de la prophylaxie sanitaire défensive des
mesures de biosécurité (pédiluve avant d’entrer dans un
élevage, changement de vêtements…) et on contrôle les
introductions de nouveaux animaux dans le troupeau (mise en
quarantaine, dépistage…).

Pour la prophylaxie médicale défensive, on peut utiliser des antibiotiques mais cette méthode est
actuellement très remise en cause (voire interdite) à cause des phénomènes de résistance. On préfère
donc la vaccination.

B. Les armes offensives


Pour la prophylaxie sanitaire, on utilise des mesures de
biosécurité afin d’éviter la sortie de l’agent pathogène
(pas de transmission aux autres zones ou troupeaux), on
isole les individus infectés voire on les abats s’il n’y pas de
traitement efficace ou assez rapide. On réalise du
dépistage et on nettoie et désinfecte les locaux où les
individus infectés sont restés. On réalise une période de
vide sanitaire où on attend suffisamment longtemps pour
les agents pathogènes soient naturellement éliminés.

8 sur 12
C. Prophylaxie médicale
En prophylaxie médicale défensive, on va procéder à une vaccination préventive pour favoriser
l’immunité de masse. En prophylaxie médicale offensive, on traite les individus infectés et on vaccine
en anneaux, c'est-à-dire qu’on vaccine d’abord les individus les plus proches des animaux malades.

La prophylaxie médicale va dépendre de la durée d’immunisation, du mode d’administration (on


n’utilise pas la voie injectable pour vacciner les renards mais on préfère la création de proies contenant
le vaccin), de la proportion d’individus devant être vaccinés, de la compatibilité avec le diagnostic et
enfin, de la protection contre les infectés, la maladie et l’excrétion.

IV – Situations spécifiques, nationales et


internationales
A. Risque de (ré)apparition d’un foyer infectieux A
Un foyer infectieux peut réapparaitre dans plusieurs situations :
 Introduction d’un agent pathogène via un individu malade ou un véhicule. Afin d’éviter cela,
on ne laisse pas les individus sains directement en contact avec un nouvel individu. Ce dernier
passe d’abord par une étape de mise en quarantaine afin de lui laisser le temps de manifester
quelques signes de maladie s’il en est porteur. De plus, on réalise du dépistage.

 Résurgence avec infections via des porteurs sains. Pour limiter la résurgence, il faut séparer
les espèces et avoir conscience des risques de leur proximité.

 Mitoyenneté : cela revient un peu à la résurgence, il faut donc doubler les barrières afin de
limiter les contacts.

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A B. Garanties sanitaires lors de l’introduction d’un nouvel individu
Lors de l’introduction d’un nouvel individu dans le troupeau, il faut contrôler ses papiers tels que la
carte verte pour les bovins, la carte violette pour les ovins et caprins, le certificat sanitaire pour les
chevaux… Ils doivent faire état des vaccins et du statut indemne de l’animal.

A C. Prophylaxie sanitaire à l’échelle du pays


Un contrôle relativement strict est effectué aux frontières. Chaque pays possède une liste de maladies
listées par l’OIE. Chaque pays fait état des exigences sanitaires pour l’obtention d’un statut indemne
en prouvant, par exemple, l’absence de l’agent pathogène.

Il y a également une interdiction des importations en provenance de certaines zones à risques ou de


pays non indemnes.

Exemple : interdiction d’importer des chiens en France en provenance du reste du monde car quasiment
tout le reste du monde est atteint de rage.

Le numéro SIRE et le transpondeur sont systématiquement vérifiés chez les chevaux. Ils subissent
également un examen clinique et doivent être à jour dans leurs vaccins. L’examen clinique est assuré
par un agent de la DDPP d’origine, puis vérifié par un vétérinaire sanitaire et enfin par un vétérinaire
officiel.

D. Traduction règlementaire
Au sein de chaque pays, il y a une priorisation des maladies qui est effectuée avec une liste officielle
des maladies qui représentent des dangers sanitaires (DS1>DS2). Les détenteurs d’animaux atteints
de ces maladies doivent faire une déclaration et il y a mise sous surveillance de leurs animaux atteints.

La police sanitaire intervient dans les mesures d’assainissement et de nombreuses mesures de


prophylaxie et plan de dépistage sont mis en œuvre afin de réduire au maximum les dangers sanitaires.

Conclusion

La prophylaxie collective est l’ensemble des mesures visant à éviter ou réduire le nombre et la gravité
des maladies. On peut alors effectuer deux stratégies : défensive dans une population saine et
offensive dans une population comportant des infectés et entreprendre des mesures sanitaires,
médicales et médico-sanitaires. Le choix/évaluation de l’efficacité des mesures vont varier selon le
suivi des indicateurs épidémiologiques. De plus, on accorde une grande importance au
positionnement : la stratégie et les mesures de lutte seront différentes suivant si l’on place d’un point
de vue individuel ou collectif (troupeau, région, pays).

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Le rôle du vétérinaire est de soigner l’animal infecté mais également de regarder autour de cet animal
afin de gérer et prévenir au mieux les maladies. Cela passe par des plans sanitaires d’élevage, la
vaccination, les certificats sanitaires, visites d’achats…

Pour ceux qui veulent aller plus loin :

 Epidémiologie appliquée à la lutte collective contre les maladies animales transmissibles


majeures, 3ème éd. Auteurs : J.J. BENET, B. DUFOUR, B.TOMA
 Code sanitaire pour les animaux terrestres de l’OIE : http://www.oie.int/fr/normes-
internationales/code-terrestre/acces-en-ligne/
 VetoTICE

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REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

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CM11 – Pharmaco et Toxicovigilance
Introduction :
Il s’agit d’un cours sur la pharmacovigilance réintégrée dans une logique d’épidémiologie.
L’objectif est de répondre à une demande de l’Agence Nationale du Médicament Vétérinaire (ANMV),
faite auprès des enseignants des différents établissements d’enseignement vétérinaire de France, qui
est d’augmenter le nombre de déclarations de pharmacovigilance dans les écoles… car ils n’en voient
jamais. Ce cours est donc l’occasion de nous rappeler de remplir des fiches de pharmacovigilance qui
sont à notre disposition dans les cliniques, et de se familiariser avec avant d’arriver en clinique pour
ne pas être pris au dépourvu.

Bref historique : La pharmaco/toxicovigilance n’est pas une nouveauté puisqu’elle existe depuis
longtemps. Au 4ème siècle avant Jésus-Christ, en Grèce antique, Hippocrate avait observé que les
chevaux et les humains travaillant à l’extraction du minerai de plomb dans les mines présentaient des
troubles identiques (digestifs, nerveux…). Dans un premier temps, il s’était intéressé aux patients
humains (esclaves et des prisonniers) puis il a constaté que les chevaux qui tiraient les carrioles avaient
les mêmes symptômes. Il a appelé cela la « Maladie des fumées ». Il fût le premier médecin à décrire
l’intoxication au plomb. Plus tard, dans les années 1960, on a constaté des effets (pouvant être
mortels) sur la faune sauvage d’un certain nombre de toxiques, notamment les produits
phytosanitaires. Ex: Rachel Carson (Silent Spring, 1962) a constaté qu'il n'y avait plus d'oiseaux qui
chantaient autour de chez elle et elle a associé ces observations à l'utilisation de produits
phytosanitaires.

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Sommaire
I- La pharmacovigilance .......................................................................................................................... 3
A. Le concept ....................................................................................................................................... 3
1) Objectifs de la pharmacovigilance .............................................................................................. 3
2) Définition de la pharmacovigilance ............................................................................................. 4
3) Détails sur l’effet indésirable grave inattendu ............................................................................ 5
B. Le concept et son application.......................................................................................................... 6
1) Collecte des cas ........................................................................................................................... 8
2) L’imputation ................................................................................................................................ 9
3) Les conséquences ...................................................................................................................... 10
4) Vigilance passive ....................................................................................................................... 11
5) Vigilance active.......................................................................................................................... 11
II - La toxicovigilance............................................................................................................................. 11
A. Le concept ................................................................................................................................. 11
1) Définition de la toxicovigilance ................................................................................................. 11
2) Développement ......................................................................................................................... 12
3) Les difficultés de la toxicovigilance ........................................................................................... 12
B. Le concept et son application........................................................................................................ 13
1) Déclaration ................................................................................................................................ 13
2) Exploitation des données........................................................................................................... 13
3) Les limites de la toxicovigilance................................................................................................. 16
C. Exemple de toxicovigilance passive : la lutte contre le sanglier ................................................... 16
D. Exemple de toxicovigilance active : Maïs...................................................................................... 17
E. Les conséquences pour un médicament vétérinaire .................................................................... 17
III - Compléments .................................................................................................................................. 18

2 sur 20
I- La pharmacovigilance
A. Le concept
En épidémiologie on fait des enquêtes cas-témoins, des études de cohortes, des calculs de prévalence…
On analyse les malades, les non malades, les exposés, les non exposés. En pharmacovigilance, on ne
reçoit l’information que sur les sujets exposés malades.

1) Objectifs de la pharmacovigilance

 L’objectif principal est la collecte de notifications individuelles d’un effet indésirable suspecté.

 Cette collecte est passive (il n’y a pas de recherche de cas, pas d’enquête sur le terrain)
et spontanée : « une personne attend passivement derrière son bureau que d'autres
personnes (propriétaires d’animaux, médecins, pharmaciens et vétérinaires) l’appellent
et lui transmettent des cas suspects ». Ex : le centre de pharmacovigilance ici à l’école.
L’autre possibilité est de déclarer l’effet indésirable en ligne.

 Cette collecte est obligatoire pour les cas graves et fait partie de nos obligations
professionnelles ! On doit signaler tous les cas graves car ils ont des conséquences non
négligeables pour l’animal. Il faut donc les déclarer pour y remédier.

 Un objectif secondaire est d’arriver à mieux évaluer les effets indésirables dans la réalité du
terrain et dans un contexte d’utilisation clinique :

 Estimer la fréquence relative ou la sévérité relative des effets indésirables

 Recueillir des données sur des effets indésirables rares, non observés en essais
cliniques. En effet, lors des essais cliniques avant la mise sur le marché, les études
concernent un petit nombre d’animaux de l’espèce cible (200 animaux c’est déjà une
bonne étude) qu’on compare éventuellement avec un placebo ou un traitement de
référence. Ainsi, on verra des effets indésirables dont la fréquence est de l’ordre du %,
ce qui est très élevé. Cependant, la plupart des effets indésirables sont à fréquence plus
faible donc il faut attendre que le médicament soit mis sur le marché pour les voir (Ex :
quand 100 000 doses d’un produit sont vendues, on voit les effets rares).

 Il s’agit aussi de rechercher les causes, les mécanismes, les facteurs… pour établir comment ça
se passe et donc prendre des mesures de gestion pour réduire ces risques.

 Donner une information et programmer des formations.

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2) Définition de la pharmacovigilance
En médecine vétérinaire, elle a été créée il y a bientôt 20 ans (décret 99‐553 du 2 juillet 1999).
Il s’agit de la surveillance des médicaments vétérinaires après mise sur le marché (post AMM), dans les
conditions d’utilisation de terrain.

Pour rappel, le vétérinaire a une particularité réglementaire par rapport au médecin : il peut prescrire
hors AMM, c’est-à-dire qu’il peut prescrire un médicament prévu pour un chien, dans la mesure où il n’a
rien d’autre, chez un chat, un NAC... Ainsi, il étend le spectre d’utilisation du médicament à d’autres
espèces non incluses dans l’AMM et donc il y aura forcément des situations auxquelles il ne s’attendait
pas.

La pharmacovigilance s’intéresse au suivi des :

 Effets indésirables chez l’animal : nocifs, survenant dans les conditions normales d’emploi
(AMM)
Ex: On met de l’antipuce sur le dos d’un chien, il fait une réaction cutanée, c’est un effet indésirable dans
les conditions normales d’emploi.

 Effets indésirables chez l’homme : on DOIT les déclarer immédiatement car ce sont des
effets indésirables considérés comme graves par principe.
Ex : Un homme est irrité car il a appliqué une pipette d’antipuces sur son chien, le chien a beaucoup remué
et il a été en contact avec le produit. Ce n’est pas bien méchant, il se lave les mains et c’est fini. C’est banal
mais officiellement on doit le déclarer.

 Tout effet indésirable chez l’homme, en tant qu’applicateur/utilisateur doit être déclaré.

 Effet indésirable attendu/inattendu : non mentionnés dans le RCP. Il y en existe 2 types :


o Un effet indésirable sur l’environnement.
Ex : traitement d’un troupeau de moutons avec un antiparasitaire insecticide (sur le dos), les
moutons traversent la rivière et hop, on voit remonter tous les poissons le ventre en l’air.

o Les temps d’attente : ils sont fixés grâce à des statistiques mais non fiables à 100% donc
il faut absolument faire une déclaration si le temps d’attente est modifié.
 Un problème de temps d’attente au regard des résidus est à déclarer, car ça peut
permettre de réévaluer les délais d’attente et de les augmenter le cas échéant.

 Effets indésirables graves, inattendus dont sur l’homme/non graves : La


déclaration doit encore une fois être immédiate (délai de 15 jours ouvrés). Globalement, il faut
le transmettre rapidement car ça permet de réagir vite.
Exemple d’une malfaçon de lot : si on déclare vite les effets et que, à un niveau centralisé, il y a de
nombreuses remontées de terrain sur ce lot particulier, on peut réagir assez vite et limiter les dégâts.

 Absence d’efficacité : si un produit périme plus vite que prévu ou qu’un agent pathogène y est
résistant. En pratique, les remontées sont quasiment inexistantes mais il faut les signaler ! C’est
très important de nos jours avec les problèmes d’antibiorésistance.

4 sur 20
 Les effets indésirables des médicaments humains de la réserve hospitalière. En effet, on a
accès à des médicaments de la réserve hospitalière prescrits uniquement en milieu hospitalier
humain (anticancéreux, anesthésiques, analgésiques…). On doit faire remonter les effets
indésirables survenus sur ces médicaments-là à la pharmacovigilance vétérinaire (pas à
l’humaine).

 Rôle central de l’ANSES / ANMV et du Centre de Pharmacovigilance vétérinaire (le seul qui
existe en France est basé sur notre campus). On peut également faire remonter un cas au niveau
du laboratoire fabriquant (dans chaque laboratoire pharmaceutique, il y a obligatoirement un
responsable pharmacovigilance qui peut enregistrer notre déclaration).

3) Détails sur l’effet indésirable grave inattendu

La déclaration est IMMEDIATE et OBLIGATOIRE pour les effets graves et inattendus. La


pharmacovigilance vétérinaire considère qu’un effet indésirable est grave :

 Y compris hors RCP (en dehors des conditions d’application) : on distingue « adverse event » (=
effet non décrit dans le RCP) et « adverse reaction » (= effet décrit dans le RCP).
 Même quand ce n’est pas dans les recommandations de l’AMM on doit déclarer.
Ex: Si l’éleveur donne 3 fois la dose indiquée et que ses effectifs traités meurent, ceci change la donne mais
il faut quand même qu’il le déclare.

 « Effet qui entraine la mort ou qui est susceptible de mettre en danger la vie de l’animal »
Ex: les états de choc, coma, l’œdème aigu du poumon (OAP)... sont des effets graves car le pronostic vital
est engagé.

 « qui provoque des symptômes permanents ou prolongés » et laissent des séquelles graves
Ex: cécité, troubles locomoteurs avec paralysie permanente, surdité, insuffisances fonctionnelles type
insuffisance rénale ou hépatique prolongées, développement de tumeurs… font partie des séquelles
considérées comme graves.

 « qui se traduit par une malformation congénitale ou qui provoque un handicap ou une incapacité
importants chez l’animal traité » (CNMV, 2013)
Ex: Tout traitement qui provoquerait des avortements, de la mortalité postnatale (mortinatalité), des
malformations visibles…

Il faut distinguer : animaux de compagnie et de sport VS des animaux de rentes (troupeau). Chez les
animaux de rente, on ne s’arrête pas à l’individu. On observe l’augmentation du taux de mortalité via
un indicateur. En effet, quand on parle d’un chien, d’un chat, d’une vache… déclarer un effet indésirable,
ça se conçoit. Quand on parle « d’une poule morte au milieu de 60 000 », ce n’est pas possible de le
voir. Dans ce contexte-là, on ne considère pas UN animal, mais on fait une déclaration s’il y a une
augmentation du taux de mortalité par rapport au taux de mortalité attendu. Si, au lieu de trouver 5
poules mortes, on en trouve 10, il faut le déclarer car il y a peut-être souci lié au médicament.
 Proposition de l’ANMV (09/2016) : estimer à partir de quel effectif on peut considérer qu’on a un
effet indésirable grave.

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Ex: pour les truies, pour une mortalité
annuelle de 6% dans un élevage de 100
truies soit une moyenne de 0,5/mois, une
perte de 2 truies sur une période d’un
mois sera considérée comme un
événement grave.

La déclaration des effets indésirables chez l’Homme devrait aussi être faite par le pharmacien le cas
échéant.

B. Le concept et son application

Il y a tout d’abord la collecte des cas. Les acteurs qui récupèrent les données sont :
- Le Centre de Pharmacovigilance Vétérinaire (CPVL) ;

- Déclaration auprès du laboratoire qui fabrique ou qui distribue le médicament (moins


fréquent, déclaration en espérant remboursement). En effet, ils ont pour obligation dans
les 3 premières années de commercialisation, de produire des « PSUR » (Periodic Safety
Update Report) qui sont des rapports périodiques, tous les 6 mois, dans lesquels ils font état
de tout ce qui a été signalé. Ces rapports permettent de réévaluer régulièrement le rapport
bénéfice/risque du médicament et de décider : est-ce qu’on doit améliorer quelque chose
(les conditions d’emploi…) ? Est- ce qu’on maintient l’AMM ou on la supprime ? Donc il faut
faire remonter les problèmes dans les trois premières années de commercialisation pour
faire changer l’AMM, ensuite peu de chances de changer …

- Déclaration en ligne à l’Agence Nationale du Médicament Vétérinaire :


https://pharmacovigilance-anmv.anses.fr, ce qui représente environ 50% des collectes de
donnée. Ci-dessous, un modèle de déclaration que l’on apprendra à remplir.

Ensuite, il y a enregistrement dans une base de données (pour en faire l’analyse a posteriori) :

- Spécifique : SentinelVet®, Vedra®…


- Non spécifiques : Epi‐Info® (CDC) ou des bases personnalisées des entreprises…

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1) Collecte des cas

Pour rappel, la déclaration est volontaire (obligatoire en pharmacovigilance vétérinaire pour les cas
graves) et passive. Une déclaration comprend la collecte des informations suivantes :

- L’identification (de l’animal si possible ou du groupe) : espèce, race, sexe, poids

- Les conditions de vie, d’élevage, d’alimentation (tout ce qui est autour de l’animal)

- Les raisons du traitement : diagnostic, gravité de la maladie

- L’état de l’animal avant le traitement. Pour un traitement préventif sur des animaux qui vont
bien et qui se retrouvent avec une grosse plaque suintante suite à l’application d’un
antiparasitaire, le lien de cause à effet est relativement facile à établir. En revanche, pour
un chien qui a déjà une maladie sévère et à qui on fait un traitement, la relation de causalité
est plus difficile à établir : l’effet observé est-il la conséquence de l’évolution de la maladie
ou du traitement ?  Les conditions initiales et la gravité de la maladie sont importants.

- Le nombre d’animaux traités et le nombre d’animaux qui réagissent


Ex: pour un chat ou un chien, c’est généralement 1 mais ça peut-être plus.

- La spécialité : Nom déposé, n° d’AMM, composition, modalités de conservation,


péremption, n° de lot. Exemple de conservation non optimale : un éleveur a laissé un flacon
d’antibiotiques sur un rebord de fenêtre, sale, poussiéreux, avec des toiles d’araignées… et avait
même laissé une aiguille plantée dedans. Les laboratoires ont été obligés de revoir les conditions
d’utilisation de ce genre d’antibiotiques voire dans certains cas de supprimer l’indication intra
mammaire (sinon des gens font n’importe quoi, et ça peut aller très loin). Ils ont revu notamment les
conditions d’application et de conservation du produit. Il faut être le plus précis possible là-dessus.

- La voie et le site d’administration (notamment pour les usages locaux).

- La posologie (3 éléments) : la dose, la fréquence et la durée.

- Qui a administré le médicament ? Le vétérinaire, l'éleveur, le propriétaire…

- La chronologie : délai d'apparition des troubles, durée, DECHALLENGE / RECHALLENGE


o Dechallenge = Quand on arrête le traitement, l'effet indésirable cesse-t-il ?
o Rechallenge = Quand on le réadministre après un arrêt, l'effet se reproduit-il ?

- La sémiologie : symptômes, lésions à décrire précisément !


o On peut préciser les examens complémentaires qu’on a fait parce qu’on a suspecté
un effet indésirable et qu’on est allé plus loin : analyses histologique, biochimique,
microbiologique, dosage du médicament…
Ex: les analyses histologiques ont été très utiles pour les cas des Pemphigus Foliaceus
(dermite auto-immune aussi médiée par des médicaments) associés à certains
antiparasitaires externes.
o Traitement de l’effet indésirable
o Evolution : nombre d’animaux morts, guéris…
Toutes ces informations sont à renseigner pour chaque médicament et à déclarer en ligne sur le site de
l’ANMV. La phase suivante est l’analyse du cas, c’est-à-dire l’imputation en langage de
pharmacovigilance.

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2) L’imputation

A ce stade, le vétérinaire n’intervient plus (sauf s’il est responsable de pharmacovigilance dans une
entreprise pharmaceutique). L’imputation est réalisée par le pharmacovigilant qualifié et non par le
vétérinaire praticien. L’imputation est l’évaluation de la relation de causalité entre le produit suspect
et l’effet constaté. Les 4 éléments fondamentaux (à connaître !!!) à prendre en compte sont :

 EXPOSITION : On s’intéresse à la posologie : l’animal a-t-il bien été exposé au


médicament ? Est-ce qu’on est dans les critères de l’AMM ? Est-ce qu’il y a eu un surdosage
? Si oui, il peut facilement entraîner des effets secondaires ou toxiques, tandis qu’un sous
dosage entraîne un manque d’efficacité.
Remarque : Il faut être sûr que l’animal malade est bien celui qui a eu le médicament. Ça
arrive régulièrement, notamment quand 2 chats se ressemblent !

 CHRONOLOGIE : paramètre le plus important !


 Délai d’apparition des troubles après l’administration du médicament et Durée
Ex: j’administre un médicament et je vois une lésion cutanée quelques heures après
l’administration : c’est une irritation. Si elle survient quelques jours après, dans ce cas,
on peut penser à un effet immunitaire.
 Le délai d’apparition des effets indésirables conditionne l’interprétation
 « Rechallenge » et « dechallenge » :
 Rechallenge : on a testé une fois le médicament, il y a eu un effet
indésirable mais on recommence le traitement et les effets réapparaissent.
 Dechallenge : on supprime le médicament (lors d’un traitement sur
plusieurs jours) et l’effet s’estompe de lui-même. C’est un des points
fondamentaux de l’interprétation car il permet souvent d'écarter le
médicament des autres causes possibles des symptômes cliniques observés
Ex: Une réaction allergique ne pourra pas être imputée à une molécule que
l'on vient d'injecter si c'est la première fois que l'animal est traité avec cette
molécule.

 SEMIOLOGIE (= symptômes, lésions…) correspondant à l’examen clinique et aux examens


secondaires. La clinique n’est pas si importante que ça, car lorsqu’on a un effet inattendu, par
définition on ne sait pas à quelle clinique s’attendre. Ce n’est pas forcément là qu’on met les
poids de l’imputation.

 Ces 3 éléments constituent l’imputation intrinsèque.

 Bibliographie (françaises et étrangères) : est-ce que ce genre de choses est déjà décrit
dans la bibliographie ou pas ? C’est ce qu’on appelle l’imputation extrinsèque.

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On arrive à un classement A, B, O ou N qui caractérise le lien de cause à effet entre le médicament et
l’effet produit :

 A : probable, il n’y pas trop de doutes sur la relation de cause à effet, c’est certain.
 B : possible : généralement il manque une information ou pas cohérent.
 O : inclassable : 50% des cas sont rangés dans cette catégorie. Logique, l’effet est souvent
inattendu donc on ne sait pas trop quoi en dire… Avec le temps et la répétition des accidents
dans les mêmes circonstances, le cas peut basculer dans une autre classe (A, B ou N).
 N : exclu : Vraiment impossible. Ex: un chien reçoit un médicament et déclenche une insuffisance
rénale 24h plus tard. Le délai est beaucoup trop court pour que le médicament en soit la cause.

Chaque cas sera évalué individuellement, contrairement aux études épidémiologiques

Exemple avec le cas d’un Boxer de 25 kilos, âgé de 7 ans (adulte limite âgé) traité aux AINS (Nimésulide)
pour une boiterie banale.

- Exposition : dose thérapeutique


- Chronologie : traitement pendant 7 jours, la dose et la durée sont respectées et conformes à
l’AMM. Pas de données de dechallenge ni de rechallenge.
- Sémiologie : on revoit le chien au 8ème jour, il a une halène désagréable, une augmentation de
l’émission d’urine = polyurie et une polydipsie qui l’accompagne.
o Bilan biochimique : augmentation de la créatinine
o L’animal présentait un bon état initial, pas d’éléments d’intoxication par un
néphrotoxique, l’analyse bactériologique est négative exclusion d’autres causes…
- Bibliographie : de nombreux cas similaires sont déjà décrits
 Imputation « intrinsèque » et « extrinsèque »
 C’est probablement une insuffisance rénale suite à l’utilisation prolongée d’AINS sur un chien déjà
faiblissant au niveau rénal. C’est un grand classique. Typiquement c’est un cas classé A.

Autre exemple : Le « chat parachutiste » qui avait pour habitude de sauter du 6ème étage. Un vétérinaire
de garde intervient, lui prescrit de la Tolfédine, un AINS (car il est boiteux depuis sa chute). Suite à ça,
son vétérinaire « classique » constate une augmentation de la créatinine quelques jours après, avec
PUPD. Il le traite et le chat récupère correctement. Deux mois plus tard, le chat refait un vol plané, re-
véto de garde et à nouveau, traitement avec de la Tolfédine = il fait un dechallenge et un rechallenge.
On peut classer ce cas dans la catégorie A sans trop de difficultés.

3) Les conséquences

Les conséquences de ces déclarations peuvent être :


- Rien du tout,
- Modifications de RCP par ajouts de mention, augmentation de la fréquence des effets, mesures
de gestion (restrictions d’emploi),
- Le plus sévère : suspension de l’AMM le temps de justifier d’études complémentaires, cf TD.

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4) Vigilance passive

Dans 90% des cas, la vigilance est passive. On utilise :


 Qualité de la notification : la description doit être la plus rigoureuse possible.
 Critères d’imputation et standardisation de l’analyse :
o La chronologie
o La sémiologie
o L’exposition et de façon très importante, la DOSE (car on est dans le domaine de la
toxicologie et la DOSE compte beaucoup en toxicologie aiguë ou chronique).
o La bibliographie

C’est une collecte « opportuniste » ou « passive sampling ».

5) Vigilance active

La vigilance active est intéressante en épidémiologie. Elle est de plus en plus utilisée en
pharmaco/toxicovigilance. C’est lorsqu’on a détecté quelque chose et qu’on va stimuler la remontée des
cas et non pas attendre que les cas remontent. Ainsi, en cas d'alerte, on met en œuvre des moyens
supplémentaires pour assurer une meilleure surveillance de la zone potentiellement à risque, d’une
espèce ou d’un produit toxique ciblé…

 Vigilance accrue

 On essaye d’avoir une collecte systématique et non plus spontanée des accidents dans la zone,
sur l’espèce, sur le produit considéré… Pour cela sont utilisés des questionnaires, des cas
cliniques, des données biologiques, des cadavres (de la faune sauvage)…
Ex: Si l’usage d’un produit phytosanitaire (utilisé dans le traitement du maïs par exemple), d’un anti
limaces… pose problème, à chaque fois qu’il est utilisé sur une culture on demande aux acteurs du réseau
de faire remonter les informations. On essaye de collecter tous les cas = quelque chose de systématique.

C’est une collecte active, systématique

II - La toxicovigilance
Valable pour toute la partie : PPV = Phytopharmacovigilance et GT PPV = Groupe de travail pour la
phytopharmacovigilance.

A. Le concept
1) Définition de la toxicovigilance
La toxicovigilance est identique à la pharmacovigilance, sauf que l'on ne considère plus un médicament
mais n'importe quelle substance. C’est l’obtention d’informations sur un produit et ses effets secondaires
potentiels mais au-delà d’une espèce, sur les espèces non cibles (en particulier les animaux domestiques).

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Les objectifs sont les même que précédemment :
 Identification d’un effet secondaire
 Evaluation de l’effet et de son impact sur des populations animales ou végétales ou un individu
 Mise en œuvre de moyens de prévention de l’effet ou de sa cause (avec des moyens de gestion)
 Collecte « passive » et spontanée des cas, comme pour la pharmacovigilance (CNITV), mais ils
remontent par des voies beaucoup plus compliquées, comme on va le voir.

2) Développement

Chez l’homme, la toxicovigilance est obligatoire depuis le 30/09/99 en France. Elle passe :
 Par les centres antipoison (SANS « S », à savoir orthographier)
 Par la médecine préventive pour le monde agricole (MSA = Mutuelle Sociale Agricole) : elle
répertorie notamment les accidents liés à l’utilisation des traitements phytosanitaire et tous les
effets indésirables observés chez les agriculteurs.

Pour les produits phytosanitaires, une action est coordonnée par l’ANSES depuis 2016 : tous les produits
chimiques mais surtout les pesticides, dans beaucoup de situations, sont surveillés. En cours : loi
d’Avenir pour l’Agriculture. Ex: on a signalé des accidents aux anti-limaces bio = phosphate de fer qui ne marche
pas bien sur les limaces mais tue des chiens (mention « inoffensif » sur l’emballage…).

Chez l’animal, il n’existe rien d’officiel au niveau français. Mais la toxicovigilance est envisagée dans les
textes officiels et ce, dès 1991 dans la directive qui met en place les AMM pour les produits
phytosanitaires (les pesticides) et cela a été renforcé dans le règlement qui a pris le relai en 2011. Elle
est maintenant exigée pour les produits biocides (réforme du règlement européen de 2013).

Remarque : les biocides sont des substances actives ou des préparations contenant une ou plusieurs substances
actives qui sont destinées à détruire, repousser ou rendre inoffensifs les nuisibles (animaux, végétaux…), à en
prévenir l’action ou à les combattre de tout autre manière, par une action chimique ou biologique. Les biocides
sont communément désignés comme des pesticides à usage non-agricole (dans un environnement domestique et
professionnel).

3) Les difficultés de la toxicovigilance


La difficulté de la toxicovigilance, c’est qu’elle peut concerner :
 TOUS les produits chimiques (SAUF LES MEDICAMENTS EVIDEMMENT):
 Biocides et produits phytosanitaires (ou tout autre produit chimique).
 Produits industriels (directive REACH qui a pour objectif de réévaluer tous les
produits chimiques européens).

 Toutes les espèces : homme, plantes, animaux d’élevage y compris les abeilles, faune sauvage,
mais aussi eau, air, sol, aliments…

 De nombreuses situations : usage professionnel, usage domestique, usages extérieurs,


accidents, pollutions…

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D’autre part, il y a peu de structuration actuellement. Elle est en cours par la Loi d’avenir pour
l’agriculture, l’alimentation et la forêt (LAAF) 13/10/2014 :

o La réglementation est limitée et dispersée


o Les acteurs sont nombreux : l’ANSES (santé animale), l’INVS (Institut National de Veille Sanitaire,
ils interviennent sur les produits chimiques et industriels), l’INERIS (évaluation des risques pour
la santé humaine), l’ONCSF (pour la partie faune sauvage et produits phytosanitaires)…

En fait, elle est surtout le fait d'initiatives individuelles et de groupes mais sans structure nationale
comparable à la pharmacovigilance. Il y a beaucoup de monde partout, il faut essayer de fédérer tout
ça en particulier pour la partie animale.

Création d’un groupe de travail dans le cadre


de la LAAF :

B. Le concept et son application


1) Déclaration
Différents professionnels sont concernés et doivent faire la déclaration :
 Les agriculteurs, applicateurs, techniciens, industriels
 Les autres acteurs tels que les particuliers
 Remarque : on note une séparation entre les cas humains et le reste.

Les déclarations s’effectuent en ligne : https://www.anses.fr/fr/content/signalement-deffetsindésirables-liés-


à-lutilisation-de-produitsphytopharmaceutiques. Il n’y a pas de réelle urgence comme pour la
pharmacovigilance mais la notification doit être spontanée.

2) Exploitation des données


Pour rappel, en pharmacovigilance et en toxicovigilance on ne considère que les cas exposés (ou les
suspicions de cas exposés). Une fois les données collectées, il faut les analyser. L'exploitation des
données peut se faire de différentes façons :

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 Par une analyse descriptive simple (la plus simple) :

o Synthèse des cas, analyse des répartitions des toxiques/des médicaments incriminés…
On fait des graphiques mais il n’y a pas de stats.
o Comparaison bibliographique éventuellement : des accidents similaires sont-ils décrits
dans d’autres pays ?
o Analyse temporelle des données : c’est un suivi à très long terme, il permet de voir les
changements en fonction des nouvelles arrivées des produits… Cette approche est très
développée à l’école, avec des données de plus de 30 ans !

 Par une analyse statistique : toujours limitée à cause des outils statistiques à disposition.

o On peut tenter un test de khi2 d'indépendance


entre la présence du toxique et l'apparition des
troubles, s'intéresser à des proportions, des
distributions, corrélations … Analyser les données
pour voir quelles sont les variables qui évoluent
ensemble.
o Tests non paramétriques
o Analyse multifactorielle de Facteurs de
correspondance (AFC)

 Par une analyse « épidémiologique » des données passives :

o On peut essayer d’estimer une prévalence et une incidence annuelle


o Identifier un risque ou un facteur de risque…

Comment évaluer une prévalence ? Quelles informations nous faut-il ? Il s’agit tout d’abord de définir
les populations concernées :
 Numérateur : Population malade (=nombre de cas avec un effet indésirable ou toxique) MAIS :
 La collecte est non systématique !
 Les « cas » ou les déclarations volontaires peuvent être biaisés.

 Dénominateur : « la population à risque » ou « la population exposée ». Qui ? On pourrait


prendre les individus susceptibles d’utiliser des médicaments. Mais on n’a pas accès à ce chiffre-
là. On utilisera :
 Des indicateurs pertinents : nombre de boites de médicaments vendues, chiffres de
vente, tonnages, fichiers SPA… On fait donc des calculs de prévalence ou d’incidence à
l’année, des calculs d’incidence par unité de vente ou par tonnage...
 Puis on essaye de le ramener à un nombre d’animaux traités. Ça fonctionne bien
lorsqu’on a des boites de pipettes pour chien contenant 3 pipettes : ça fait 3 traitements-
chiens. Le problème, c’est qu’il y a souvent des accidents sur des chats traités avec un
produit chien. Comment établir le nombre de chats traités avec un produit pour chien ?
Il n’y a aucune information disponible sauf à faire des enquêtes de partout…
/ !\ Cet exemple montre que ça peut regrouper plusieurs espèces !!!

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Ce calcul d’incidence (un nombre d’accidents par nombre de boites) est le mieux qu’on peut faire. On
l’utilise, c’est un indicateur. De plus, l’agence du médicament doit demander aux industriels combien ils
ont vendu de médicaments de tel et tel type pour essayer de calculer cette incidence…

Avec ça on essaie de proposer des fréquences relatives des cas (cf TD) :

 Très fréquent : il survient dans 1 cas sur 10 ou plus (>10%)


 Fréquent : entre 1% et 10%
 Peu fréquent : entre 1‰ et 10‰
 Rare : entre 1 et 10 pour 10 000
 Très rare : < 1/10 000

On peut faire des analyses spatiales et temporelles, donc des études chronologiques très longues
pour lesquelles on peut suivre les fluctuations, analyser des tendances, identifier des « points chauds »
(zones où ressortent plus de cas) ou encore des « périodes de recrudescence des cas » (pics mensuels,
saisonniers, annuels…). Des outils statistiques existent mais on ne sera pas embêtés avec ça.

Enfin, IL NE FAUT PAS OUBLIER que TOUTE DONNEE COLLECTEE est une INFORMATION ! Cette
information, issue de la pharmacovigilance, même si elle est biaisée par plein de raisons (tout le monde
ne déclare pas tout, pas de données sur animaux potentiellement à risque…), c’est quand même une
information, elle a cette valeur d’exister et de permettre de modifier éventuellement la vie du produit.

Nb cas/mois
Moyenne
mensuelle
Variable
saisonnière
Caractère aléatoire

Cette exploitation des données a pour conséquences des :

 Propositions de modification des produits (modifications de l’étiquetage, des conditions


d’emploi, des précautions, du RCP…)
 Suivi sur le terrain par les mêmes outils
 On peut proposer de former les acteurs (vétérinaires, utilisateurs…) sur les modifications
d’emploi et les précautions à prendre.

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3) Les limites de la toxicovigilance
Cette méthode possède des limites. La toxicovigilance (et la pharmacovigilance) n'est pas du tout
adaptée au cas des :
 Effets à long terme : les cancers pharmaco-induits, les maladies dégénératives… aujourd’hui on
est incapable de dire si un médicament aura un effet cancéro à long terme. Donc l’UE demande
un suivi individuel des cas.
 La pharmacovigilance ne détecte pas les cas à long terme : les études à très long terme sont
des études épidémiologiques rétrospectives puis prospectives.

 Les interactions médicamenteuses complexes : on ne sait pas comment cela va agir…


 Si on utilise 2 produits (2 antibiotiques, 1 antibiotique et 1 anti- inflammatoire…), on
sait ce qui va se passer.
 Si on utilise 3 produits : c’est déjà plus compliqué. Lorsqu’on regarde certaines
ordonnances de vétérinaires ou de médecins, en particulier chez les personnes âgées,
il est impressionnant de voir que des gens qui ont un foie/rein qui fonctionne moins
bien ont des ordonnances avec 6 - 7 produits différents !!! (effet cocktail).

 Ce qui ressort de la pharmacovigilance c’est l’effet aigu, court terme et c’est souvent un préalable à
des études complémentaires = UNE PREMIERE ETAPE AVANT D’AUTRES EN EPIDEMIOLOGIE.

C. Exemple de toxicovigilance passive : la lutte contre le sanglier


Bulletin SAGIR publié en janvier 2001 :
« Profondément irritée par les dégâts que provoquent les sangliers et leurs hybrides (cochongliers et
sanglochons), la coordination anti-sangliers de 14 départements du sud de la France (…) décide de
passer à l’acte. Elle menace (…) de mettre en place un programme de lutte anti sanglier (…). Quelques
2730 points d’empoisonnement sont déjà prévus… » (Midi-Libre)

Remarque : C’est totalement illicite. L’empoisonnement de la faune sauvage passe uniquement par
l’utilisation de rodenticides dans des conditions bien définies.

Ayant pris connaissance de ce texte, on peut s’interroger sur la possible traduction concrète de ces
propos. On regarde donc, dans les
départements concernés (13, 34, 30), le
nombre d'intoxications de sangliers
(intoxications confirmées par le laboratoire)
au cours du temps. Sur le moment, au
laboratoire on n’a rien vu mais quelques
années plus tard, en faisant un bilan « ah
bah oui, il y a eu quelque chose » : il y a un
pic entre 2001 et 2004. Il n’y a pas eu
beaucoup de cas mais malgré tout, il y a eu
une augmentation non seulement des cas
transmis mais aussi des intoxications
avérées.

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 Un système de toxicovigilance peut faire ressortir l’inhabituel dans ces séries chronologiques. On est
capables de voir si un pic qui ressort. Et s’il y a un pic il y a peut- être eu un petit souci.

D. Exemple de toxicovigilance active : Maïs


Il s’agit d’une vigilance active sur les semis de maïs réalisée dans tout le grand Ouest (Aquitaine,
Normandie, Bretagne, Charentes…).

Définition du cas : des animaux sont retrouvés morts (mortalité particulièrement élevée de plusieurs
espèces animales) à proximité de semis de maïs avec un insecticide en enrobage de la semence quelque
jours après le semis.

Plusieurs facteurs cités plus haut laissent penser à l'effet d'une substance toxique :

 Plusieurs espèces sont touchées.


 La mort est brutale, les animaux n'ont pas le temps de s'éloigner des champs de maïs considérés.
 L'effet est localisé à ces champs de maïs.

Une vigilance toxicologique active a donc été mise en place pour comprendre et gérer le phénomène,
dans la zone à problème :
 Protocole de collecte passé à toutes les fédérations de chasseurs des départements, à tous les
agents de l’ONF, et aux techniciens de terrain
 Suivi régulier et systématique dans cette zone : autopsies des animaux collectés avec des
examens histologiques et des recherches de parasites et de bactéries pour éliminer les autres
causes de mortalité. Une analyse systématique de toxiques (axée sur 2 produits en particulier)
a également été menée.

Cette démarche a triplé le nombre de remontées de cas dans ces départements-là !

E. Les conséquences pour un médicament vétérinaire


 1er niveau : On ne change rien (rien ne se passe, rien n’est détecté). L’AMM est définitive et on
n’y reviendra pas.

 2ème niveau : modification du RCP (Résumé des Caractéristiques du Produit), modification de la


notice et de l’étiquette, ajout de mentions, de précautions d’emploi ou d’effets indésirables et
leur fréquence estimée ainsi que les mesures de protection pour l’applicateur.
Ex: « compte tenu de l’effet irritant, il est recommandé de mettre des gants au moment de l’application
». On peut également ajouter comme mention : « ne pas laisser l’animal dans le lit de l’enfant comme
doudou » ou plus scientifiquement, « ne pas laisser les enfants caresser l’animal après l’application du
produit (antiparasitaire…) ».

 3ème niveau : l’alerte. L’agence du médicament y a recours régulièrement, elle passe d’abord
par le réseau professionnel (presse vétérinaire, syndicat vétérinaire, l’Ordre…) et permet de

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diffuser l’information très vite (avant de la diffuser au grand public, c’est mieux) . L’alerte, c’est
pour dire : « attention on a eu des soucis avec le produit, on a eu des remontées inhabituelles
donc c’est à surveiller ». Ça peut générer un suivi actif par la suite. Comme on l’a vu, la vigilance
active est plutôt mise en place pour des produits toxiques mais ça peut se faire aussi en
pharmacovigilance.
Ex : le dernier cas en date est le Closamectin ®, un antiparasitaire pour bovins. L’alerte a entraîné une
augmentation des remontées de cas, suffisante pour qu’il y ait une suspension d’AMM.

 4ème niveau : la suspension d’AMM. C’est lorsqu’il y a eu trop d’accidents identiques toujours
associés à ce produit. L’AMM est suspendue jusqu’à ce qu’on comprenne ce qui se passe et
qu’on ait trouvé le moyen de gérer le problème (troubles de la cécité, troubles nerveux)…
Ex: Pour le Closamectin ®, l’UE vient tout juste d’évaluer l’ensemble des effets indésirables et de donner
un avis favorable. La suspension d’AMM a été retirée et le produit a été remis sur le marché.

 5ème et dernier niveau : la suppression d’AMM. L’AMM est supprimée quand les cas sont
suffisamment graves ou récurrents pour que l’agence ou le CVNP à Londres déclarent que le
rapport bénéfice/risque est défavorable au produit.
Ex: Cas de l’antiparasitaire externe Promeris ®. Il y a eu suffisamment d’accidents cutanés (Pemphigus
Foliaceus) pour proposer la suppression d’AMM !

D’où la nécessité et l’intérêt de faire remonter les cas qui posent problème quand on utilise un
médicament !!!

III - Compléments
Pour sa thèse (en 2008) cet étudiant s’est concentré sur les accidents ayant pour cause les
antiparasitaires externes, surtout chez le chat. C’est un phénomène récurrent. L’effet indésirable de la
Perméthrine sur le chat avait été mis en évidence, et depuis plusieurs années (2004), il existait un logo
sur tous les antiparasitaires à base de Perméthrine pour rappeler au propriétaire qu’on ne doit pas
mettre ça sur un chat.

De plus, il est précisé : « ne pas utiliser chez le chat, peut entrainer des convulsions
pouvant être mortelles ». Quand on lit ça on n’a pas envie de le mettre sur le dos de son
chat...

Il s’est intéressé au nombre d’accidents survenus après 2004 par rapport à avant : est-ce que ces
indications ont changé les choses ? Les mesures de gestion sont-elles efficaces ?

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Tout d’abord il a étudié la répartition des ventes de spot-on à base de Perméthrine en fonction du site
de vente :

 63% des spot-on sont vendus par des


vétérinaires
 33% sont vendus par les pharmaciens
 4% sont vendus en grande surface

Il a ensuite essayé de savoir à la suite de quel type de vente survenaient les accidents :

 Lorsque l’achat est réalisé chez le véto, les


accidents représentent 19% des accidents
totaux.
 Lorsque les spot-on ont été achetés en
pharmacie : 63% des accidents. Par rapport
aux 32% ça a doublé. Et pourtant, ce n’est
pas le pire.
 C’est passé de 4 à 19% pour la grande
surface.

Qu’en conclure ?
En fait, le vétérinaire a conscience de ce problème mais la connaissance du médicament
vétérinaire n’est pas spontanée chez les pharmaciens. De plus, en grande surface ou en jardinerie, il n’y
a pas de conseil : il y a le même logo et la mention « peut entrainer des troubles mortels » mais pas de
conseil. Cette étude montre l’importance de la formation, du conseil professionnel.
Voyons maintenant si les mesures de gestion sont efficaces :

 Globalement, le nombre de déclarations concernant les chats a très fortement augmenté mais
le nombre d’accidents concernant la Perméthrine est resté stable.

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Si on ramène des déclarations relatives aux sprays et spot-on à base de Perméthrine par rapport à toutes
les déclarations d’effets indésirables :

 Ca a tendance à diminuer. Les mesures de gestion semblent être efficaces, mais la part des
déclarations diminue sûrement aussi parce que d’autres médicaments arrivent sur le marché :
la Perméthrine c’était le « must » dans les années 2000, aujourd’hui il y a plein de nouveaux
produits disponibles (D’ailleurs le prof doit refaire ses cours sur les antiparasitaires externes
tous les 6 mois car chaque laboratoire sort sa nouvelle molécule, en retire…).

Remarque : aujourd’hui on ne pourrait plus faire ce genre de travail car l’agence du médicament ne veut
plus entendre parler de Perméthrine. A elle toute seule, elle représente 40% des accidents et des effets
indésirables suite à l’utilisation d’un antiparasitaire…à tel point que ce n’est même plus enregistré.

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REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

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Récapitulatif des formules importantes

Ce tableau présente les principales formules à utiliser ainsi que leur place dans les différents cours
afin que vous vous y retrouviez plus rapidement durant les TDs ou le partiel.

K+ (cas) K- (non cas) Total


Test VP (vrais positifs) FP (faux positifs) P (positifs)
+ P(VP) = Se*Pr P(FP) = (1-Sp)*(1-Pr) Pa (prévalence apparente)

Test FN (faux négatifs) VN (vrais négatifs) N (négatifs)


- P(FN) = (1-Se)*Pr P(VN) = Sp*(1-Pr) 1-Pa
Nombre de cas Nombre de non cas
Total Pr = Prévalence (nb de cas) 1-Pr
Total individus
CM2 (p3 et p14) ; TD1 p4

Probabilité que le test soit positif pour un animal malade


Sensibilité 𝑉𝑃 𝑉𝑃
CM2 p4
(colonne K+) Se = P( 𝐾+) = 𝑉𝑃+𝐹𝑁 TD2 p1

Probabilité de trouver au moins 1 positif dans un groupe infecté CM2 p11


Sensibilité groupe
TD2 p1
A : nombre de cas SeT = 1-(1-Se)A TD3 p4
Probabilité que le test soit négatif pour un animal sain CM2 p4
Spécificité 𝑉𝑁 𝑉𝑁 TD2 p1
(colonne K-) Sp = P(𝐾−) = 𝑉𝑁+𝐹𝑃 TD3 p4

Probabilité de trouver tous les individus négatifs dans un groupe


Spécificité groupe indemne
CM2 p12
n : population totale
SpT=Spn
Probabilité d’être malade parmi les tests +
Valeur prédictive 𝑉𝑃 𝑆𝑒∗𝑃𝑟
CM2 p15
positive VPP = P(VP/P) = 𝑉𝑃+𝐹𝑃 = 𝑆𝑒∗𝑃𝑟+(1−𝑆𝑝)∗(1−Pr) TD2 p2

Probabilité d’être sain parmi les tests -


Valeur prédictive CM2 p15
𝑉𝑁 𝑆𝑝∗(1−Pr)
négative VPN = P(VN/N) = 𝑉𝑁+𝐹𝑁 = 𝑆𝑝∗(1−𝑃𝑟)+(1−Se)∗Pr TD2 p2

Proportion d’individus positifs d’après le test


Prévalence CM2 p17
apparente Pa = Pr*(Se-1+Sp)+1-Sp TD2 p1

Nombre de cas
Prévalence réelle CM2 p 17
𝑃𝑎 + 𝑆𝑝 − 1 TD2 p1
(formule avec la Pa) 𝑃𝑟 =
𝑆𝑒 + 𝑆𝑝 − 1

1 sur 4
Indicateur Formules Cf
Proportion de Fréquence de la maladie
prévalence = Taux de 𝑛𝑜𝑚𝑏𝑟𝑒 𝑑𝑒 𝑐𝑎𝑠 à 𝑢𝑛 𝑖𝑛𝑠𝑡𝑎𝑛𝑡 𝑇
P = 𝑛𝑜𝑚𝑏𝑟𝑒 𝑑𝑒 𝑠𝑢𝑗𝑒𝑡𝑠 à 𝑟𝑖𝑠𝑞𝑢𝑒 𝑎𝑢 𝑚ê𝑚𝑒 𝑖𝑛𝑠𝑡𝑎𝑛𝑡
prévalence instantanée
CM3 p5
Taux de prévalence cumulée
Taux de prévalence au 𝑛𝑜𝑚𝑏𝑟𝑒 𝑑𝑒 𝑐𝑎𝑠 𝑝𝑒𝑛𝑑𝑎𝑛𝑡 𝑢𝑛𝑒 𝑝é𝑟𝑖𝑜𝑑𝑒 𝑇
cours d’une période TP = 𝑛𝑜𝑚𝑏𝑟𝑒 𝑚𝑜𝑦𝑒𝑛 𝑑𝑒 𝑠𝑢𝑗𝑒𝑡𝑠 𝑝𝑒𝑛𝑑𝑎𝑛𝑡 𝑝é𝑟𝑖𝑜𝑑𝑒 𝑇

𝑛𝑜𝑚𝑏𝑟𝑒 𝑑𝑒 𝑛𝑜𝑢𝑣𝑒𝑎𝑢𝑥 𝑐𝑎𝑠 𝑝𝑒𝑛𝑑𝑎𝑛𝑡 𝑇


Taux d’incidence TI = en cas/sujets.temps CM3 p8
𝑛𝑜𝑚𝑏𝑟𝑒 𝑑𝑒 𝑠𝑢𝑗𝑒𝑡𝑠.𝑡𝑒𝑚𝑝𝑠 à 𝑟𝑖𝑠𝑞𝑢𝑒

Taux d’incidence 𝑖𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑐𝑒 𝑖𝑛𝑠𝑡𝑎𝑛𝑡𝑎𝑛é𝑒


TIC = 𝑛𝑜𝑚𝑏𝑟𝑒 𝑑𝑒 𝑠𝑢𝑗𝑒𝑡𝑠.𝑡𝑒𝑚𝑝𝑠 en nouveaux cas/sujets.temps CM5 p4
cumulée
𝑁𝑏 𝑑𝑒 𝑑é𝑐è𝑠 𝑎𝑢 𝑐𝑜𝑢𝑟𝑠 𝑑 ′ 𝑢𝑛𝑒 𝑝é𝑟𝑖𝑜𝑑𝑒
Taux de mortalité =
𝑛𝑜𝑚𝑏𝑟𝑒 𝑑𝑒 𝑠𝑢𝑗𝑒𝑡𝑠.𝑡𝑒𝑚𝑝𝑠 à 𝑟𝑖𝑠𝑞𝑢𝑒

𝑁𝑏 𝑑 ′ 𝑖𝑛𝑑𝑖𝑣𝑖𝑑𝑢𝑠 𝑎𝑡𝑡𝑒𝑖𝑛𝑡𝑠 𝑒𝑛𝑐𝑜𝑟𝑒 𝑒𝑛 𝑣𝑖𝑒 𝑎𝑢 𝑡𝑒𝑚𝑝𝑠 𝑡


Taux de survie =
𝑁𝑏 𝑑′𝑎𝑡𝑡𝑒𝑖𝑛𝑡𝑠 𝑒𝑛 𝑑é𝑏𝑢𝑡 𝑑𝑒 𝑝é𝑟𝑖𝑜𝑑𝑒 𝑑′𝑜𝑏𝑠𝑒𝑟𝑣𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛
CM3 p9
𝑁𝑏 (𝑎𝑛𝑛𝑢𝑒𝑙) 𝑑𝑒 𝑛𝑎𝑖𝑠𝑠𝑎𝑛𝑐𝑒𝑠
Taux de natalité =
𝐸𝑓𝑓𝑒𝑐𝑡𝑖𝑓 𝑚𝑜𝑦𝑒𝑛 𝑑𝑒 𝑙𝑎 𝑝𝑜𝑝𝑢𝑙𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛

𝑁𝑏 (𝑎𝑛𝑛𝑢𝑒𝑙) 𝑑𝑒 𝑛𝑎𝑖𝑠𝑠𝑎𝑛𝑐𝑒𝑠
Taux de fécondité =
𝑁𝑏 𝑚𝑜𝑦𝑒𝑛 𝑑𝑒 𝑓𝑒𝑚𝑒𝑙𝑙𝑒𝑠 𝑒𝑛 â𝑔𝑒 𝑑𝑒 𝑝𝑟𝑜𝑐𝑟é𝑒𝑟

Précision d (largeur de l’intervalle de confiance), risque α, ordre de


grandeur p de la prévalence CM4 p8
Taille de l’échantillon n TD1 p3
𝑝(1−𝑝)
n = u²1-α/2*
𝑑²
Intervalle de confiance CM5
Avec R binom.test(nb de cas; nb d’exposés)
taux de prévalence p6
Intervalle de confiance Avec R pois.exact(nb de nouveaux malades ; nb de CM5
taux d’incidence sujets.temps) dans la library epitools p8

Facteurs de confusion
 Biais de confusion si les XRi ≠
XRbrut (CM7 p3)
 Biais d’interaction si les XRi non
homogènes entre eux (CM7 p 4)
 Avec les intervalles de confiance
(CM7 p 5) :

 Si les IC se chevauchent bien : pas d’interaction  calcul de la valeur ajustée


XRajusté
 Si les IC sont distincts : pas d’homogénéité mais interaction  résultats donnés
par strate.

2 sur 4
Taux de guérison 𝛾 𝛾 ∗ 𝐼 guérisons par unité de temps
CM9 p6
Taux de mortalité 𝜇 𝜇 ∗ 𝑅 morts par unité de temps
Taux de contamination 𝛽𝑆𝐼
avec β nb de contacts par unité de temps CM9 p7
= incidence instantanée 𝑁

Cas d’un équilibre trivial (R0<1) S=N et I=R=0 CM9 p8

(𝛾+𝜇)∗𝑁 𝜇∗𝑁∗(𝑁−𝑆)
Cas d’un équilibre endémique (R0>1) See = ; Iee = ; Ree= N-See-Iee CM9 p10
𝛽 𝛽∗𝑆

Nb de cas secondaires issus d’un unique cas


primaire dans une population entièrement sensible
Taux de reproduction de base R0 𝛽
CM9 p11
R0 = >1
𝛾+𝜇

1 CM9 p16
Fraction à vacciner P>1- CM10 p5
𝑅0

𝑎
Comparaison des fréquences de la maladie dans la catégorie « exposée » (f1 = 𝑎+𝑏) et dans la
𝑐
catégorie « non exposée » (f2 = )  test du Khi² d’indépendance
𝑐+𝑑

Exposés Non exposés Total


Malades a b m1
Non malades c d m0
Total n1 n0

Risque R1 d’être malades chez les exposés R1 = a/n1


CM6 p3
Risque R0 d’être malades chez les non exposés R0 = b/n0

𝑅1 𝑎∗𝑛0
Risque relatif RR = =
𝑅0 𝑏∗𝑛1

IC>1 alors RR significativement >1 CM6 p6


Intervalle de confiance pour risque relatif,  exposition associée à maladie
rapport taux d’incidence, odds ratio IC<1 alors RR significativement<1
 exposition associée à la protection
𝑎
𝐼1 𝑁1
Rapport taux d’incidence RT = = 𝑏
CM6 p7
𝐼0
𝑁0

𝑎∗𝑑 CM6
Odds ratio p11
𝑏∗𝑐

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EPIDEMIO

ETUDE DESCRIPTIVE : Mesure de la fréquence et répartition des M


TAUX DE PREVALENCE + IC TAUX D’INCIDENCE + IC
Longitudinale « film » sur une période pour les calculs d’incidence et de taux d’incidence
Notion de sujet temps
Taux d’incidence, cas particulier : sur une période donnée ; quand suivi peu précis
Transversale Photo instantanée : calcul prévalence ou taux de prévalence

ETUDE ANALYTIQUE : Etudie les causes de la maladie


ODD RATIO + IC RISQUE RALATIF + IC RAPPORT DU TAUX D’INCIDENCE + IC
Etude de Cohorte prospective comparaison de l’incidence de la M chez les exposés/non exposés
Un groupe d’exposés, un gp d non exposé : on les suit le temps de l’étude
RR : risque d’etre M est RR fois celui de ne pas l’être. XR=RR
Si pas tous le meme temps : RT
Biais de recrutement (selection)
Perte de vue
Mesure (classement)
Etude de Cas Témoins rétrospective Groupe de cas et gp de témoins : on regarde dans le passé les causes
potentielles de la M
Odd de l’exposition : OR XR=OR
Biais de recrutement (selection)
Mesure (classement)

ETUDE EVALUATIVE : Mesure de l’efficacité des actions d santé sur le risque de M ou conséquences de M
Etudes expérimentales
Essai expérimental de prévention : étude prospective randomisée : les individus non malades sont attribués au
hasard au lot traité ou non traité au début de l’étude, puis ils sont suivis au fil du temps
Biais de Sélection (Perte de vue)
Contamination
Essai quasi-expérimental de prévention : étude prospective randomisée mais par groupe : des groupes d’individus
constitués d’individus non malades sont attribués au hasard au lot traité ou non traité ; effet groupe
Biais de Sélection (Perte de vue)
Etudes observationelles
Etude prospective : l’étude « ici-ailleurs » : Etude prospective non randomisée, dans laquelle on compare des
populations qui appliquent ou non la mesure, sans attribution au hasard. (~cohorte)
Biais de Sélection (recrutement)
Sélection (Perte de vue)
Mesure (classification)
Confusion
Etude rétrospective : l’étude rétrospective d’intervention : Dans une étude rétrospective, on compare des lots de
malades et de non-malades sur lesquels on cherche rétrospectivement à savoir si la mesure de prévention a été
appliquée ou non (~cas témoin)
Biais de Sélection (recrutement)
Mesure (déclaration / mémorisation)
Mesure (classification)
Confusion
Etude transversale répétée : l’étude « avant-après » Etude répétée de la prévalence ou de l’incidence dans une
même population, avant et après la mise en oeuvre d’une mesure. On observe la concomitance entre l’application
de la mesure et le changement de dynamique de la maladie
Biais de Sélection (recrutement)
Mesure (classification)
Confusion
EPIDEMIO – CM 2
Tests Diagnostiques

SENSIBBILITE - SPECIFICITE
Sensibilité (Se) capacité du test à fournir un résultat positif lorsque la condition est présente. Cela correspond à la
probabilité que le test soit positif parmi les vrais malades.
La sensibilité « groupe » ou « troupeau » (SeT) est la probabilité de trouver au moins 1 positif dans un cheptel
infecté et donc de trouver le troupeau atteint. dépend de la sensibilité du test mais aussi du nombre d’atteints.
Spécificité (Sp) capacité à fournir un résultat négatif lorsque la condition est absente Cela correspond à la
probabilité que le test soit négatif parmi les vrais non malades.
La spécificité « groupe » ou « troupeau » (SpT) est la probabilité de trouver tous les individus négatifs dans un
cheptel indemne. Le troupeau est considéré comme indemne si tous les tests donnent des résultats négatifs. dépend
donc de la spécificité individuelle et de la taille du troupeau, mais pas du nombre d’infectés.
La sensibilité et la spécificité sont estimées par des proportions.
On fixe un seuil pour les définir :
Plus le seuil diminue, plus la sensibilité augmente mais plus la spécificité diminue.
➢Au contraire, plus le seuil augmente, plus la sensibilité diminue et plus la spécificité augmente.
➢Si on veut une meilleure sensibilité on aura une moins bonne spécificité.
il faut retenir que plus le nombre de testés augmente :
plus la SeT augmente (à fréquence de cas équivalente).
plus la SpT diminue.
Même avec un bon test, la spécificité de troupeau diminue au fur et à mesure que la taille du troupeau augmente.
Ces propriétés sont importantes dans le cas des dépistages.
La courbe ROC a pour but de rassembler sensibilité et spécificité dans un même graphique. Elle indique la qualité
du test et va permettre de faire des comparaisons de tests. Le meilleur test est celui qui maximise la spécificité et la
sensibilité.
La concordance est la similitude entre deux ou plusieurs jugements de même nature, qui se rapportent au même
objet, réalisés par des observateurs ou des techniques différents. Sert à comparer les résultats de différents tests ou
les résultats d’études faites avec différents tests.

VALURS PREDICTIVES
Se et Sp sont les probabilités de réponse du test si l’individu est de statut connu (infecté, sain). Cela signifie que :
Si l’individu est atteint, Se est la probabilité que le test soit positif ;
Si l’individu est sain, Sp est la probabilité que le test soit négatif.
➢Si le test est positif, quelle est la probabilité que l'individu soit infecté ? Valeur prédictive positive (VPP)
➢Si le test est négatif, quelle est la probabilité d’être sain ? Valeur prédictive négative (VPN)
De façon générale plus la maladie est rare, plus la VPP diminue et la VPN augmente donc on aura un risque
important de trouver des FP, mais peu voire pas de FN. La VPP pose problème, tandis que la VPN ne devient faible
que lorsque la fréquence est très très élevée.
Prévalence apparente Pa : proportion d’individus positifs d’après le test

A RETENIR :
- Utilisation des tests dans un groupe ou un troupeau : dans les groupes c’est plus facile d’avoir une bonne sensibilité
mais il peut être très difficile d’avoir une bonne spécificité :

SeT > Se et SpT < Sp.


- Les valeurs prédictives positives et négatives vont dépendre de la sensibilité et de la spécificité mais aussi de la
fréquence de la maladie. En particulier quand on a une maladie rare la VPP risque d’être faible ; par contre la VPN va
être bonne voire très très bonne. Cela en fait une valeur prédictive plus intéressante que la VPP.

- Comme la prévalence apparente dépend de la sensibilité, de la spécificité et de la prévalence réelle, on peut


corriger les estimations de prévalence apparente quand on connait spécificité et sensibilité du test.
EPIDEMIO – CM 3
Indicateurs

Indicateurs d'état donnent le niveau de présence d'une maladie dans une population, c'est à dire sa prévalence
nature, qui se rapportent au même objet, réalisés par des observateurs ou des techniques différents. Sert à
comparer les résultats de différents tests ou les résultats d’études faites avec différents tests.

VALEURS PREDICTIVES
Se et Sp sont les probabilités de réponse du test si l’individu est de statut connu (infecté, sain). Cela signifie que :
Si l’individu est atteint, Se est la probabilité que le test soit positif ;
Si l’individu est sain, Sp est la probabilité que le test soit négatif.
➢Si le test est positif, quelle est la probabilité que l'individu soit infecté ? Valeur prédictive positive (VPP)
➢Si le test est négatif, quelle est la probabilité d’être sain ? Valeur prédictive négative (VPN)
De façon générale plus la maladie est rare, plus la VPP diminue et la VPN augmente donc on aura un risque
important de trouver des FP, mais peu voire pas de FN. La VPP pose problème, tandis que la VPN ne devient faible
que lorsque la fréquence est très très élevée.
Prévalence apparente Pa : proportion d’individus positifs d’après le test

MODE D’EXPRESSION DES INDICATEURS


Nombre
Proportion,
Taux : nombre d'individus.temps
Ratio :Quotient de deux nombres se rapportant à des individus différents. Le numérateur n'est pas inclus dans le
dénominateur. Il peut ne pas être compris entre 0 et 1. Il correspond au nombre d’individus dans un cas, divisé par le
nombre d’individus dans le cas inverse. -> ODDS, ODDS RATIO
On évalue le ratio par rapport à 1.
Odds : C'est un rapport de la forme p/(1-p) . Il correspond à une probabilité relative.
Odds-ratio : il s'agit d'un ratio particulier des odds. C'est une estimation du risque relatif lorsque la fréquence de
l'évènement est faible.

PRESENCE DE LA MALADIE : PREVALENCE


Prévalence P au sens strict (prevalence count) : nombre de cas.
Proportion de prévalence : indicateur le plus utilisé. Il donne la fréquence de la maladie
Taux de prévalence TP au cours d'une période est un taux de prévalence cumulé dans le temps. En pratique, il est
plus réalisable que le taux de prévalence instantané
=> souvent enquetes transversales ponctuelles
EVOLUTION DE LA MALADIE : INCIDENCE
Incidence indicateur des flux des maladies ; donne la vitesse d'apparition des cas au cours du temps = nombre de
nouveaux cas au cours du temps.
incidence brute I (incidence count) correspond au nombre de nouveaux cas au cours d'une période
taux d’incidence TI (incidence rate) est l’indicateur le plus utilisé. Nb de nvx cas pdt T/nombre de sujet.temps
=> Longitudinale
TAUX DEMOGRAPHIQUE
Taux de létalité : proportion de malades qui décèdent de la maladie (ce n’est pas un taux au sens strict)
Taux de mortalité : nombre de décès au cours d’une période sur le nombre de sujets.temps à risque. Il correspond
à l’incidence du phénomène « mort »
Part de mortalité due à une cause : nombre de décès attribués à une cause sur une période divisée par le nombre
total de décès sur la même période. On peut l’utiliser pour dire que « tel pourcentage » de la mortalité est lié à une
maladie.
Taux de survie, espérence de vie, taux de natalité, taux de fécondité
EPIDEMIO – CM 4
Epidémiologie Descriptive

ECHANTILLONAGE
Echantillonnage = ensemble des opérations qui visent à prélever (« tirage ») un échantillon dans une population.On veut des échantillons
informatifs.
La stratégie d’échantillonnage inclut trois éléments :
-Définir les niveaux d’échantillonnage : Est-ce qu’on échantillonne des régions, communes, troupeaux, indiv…
- Constituer une base de sondage liste dans laquelle tirer les individus
-Définir une méthode de tirage d’échantillon = comment obtenir les individus à partir de la base de sondage ?
Aléatoire
* Aléatoire simple : chaque membre d'une population a une chance égale d'être inclus à l'intérieur de l'échantillon.
* Systématique : parfois appelé échantillonnage par intervalles ; il existe un écart entre chaque unité sélectionnée qui est incluse dans
l'échantillon.
* Stratifié : on divise la population en groupes mutuellement exclusifs, puis on sélectionne à partir de chaque strate des échantillons
indépendants. On peut utiliser n'importe laquelle des
méthodes d'échantillonnage mentionnées dans la présente
* En grappes Il est préférable de sonder un grand nombre de petites grappes, plutôt qu'un petit nombre de grandes grappes.
* A plusieurs degrés ressemble à la méthode d'échantillonnage en grappes, sauf qu'il faut dans son cas prélever un échantillon à l'intérieur de
chaque grappe sélectionnée, plutôt que d'inclure toutes les unités dans la grappe. Ce type d'échantillonnage exige au moins deux degrés.
* A plusieurs phases : un échantillonnage à plusieurs phases entraîne la collecte de données de base auprès d'un échantillon d'unités de
grande taille et ensuite, pour un sous-échantillon de ces unités, la collecte de données plus détaillées
Non aléatoire
* De commodité ou à l’aveuglette : pas normalement représentatif de la population cible, parce qu'on ne sélectionne des unités
d'échantillonnage dans son cas que si on peut y avoir facilement et commodément accès.
* Volontaire des gens offrent volontairement leurs services pour l'étude dont il est question.
* Au jugé : on utilise la méthode d'échantillonnage au jugé lorsqu'on prélève un échantillon en se fondant sur certains jugements au sujet de
l'ensemble de la population.
* Par quotas : Très fréquent. Il s'effectue jusqu'à ce qu'un nombre précis d'unités (de quotas) pour diverses sous-populations ait été
sélectionné.
VOIR TD1 ET 3 pour les details
BIAIS
Biais de sélection : ils correspondent à une erreur au moment du choix des sujets :
- Biais de recrutement : le protocole (ou sa mise en oeuvre) ne permettent pas d’obtenir un échantillon
- Biais de non-réponse et biais de perte de vue : perte sélective de sujets ;
Biais de mesure : erreur au moment du recueil des données :
-Biais d’observation : liés à l’enquêteur : autant que possible, travailler en aveugle = l’enquêteur ne connait pas le résultat de la mesure du
phénomène de santé ;
- Biais de déclaration (en particulier, de mémorisation) : liés au sujet interrogé ;
- Biais liés aux techniques de mesure
Lorsque des biais ont été identifiés avant ou pendant l’étude il est possible de les prendre en compte à postériori pour améliorer l’estimation.

EPIDEMIO – CM 5
Epidémiologie Descriptive LONGITUDINALE

PREVALENCE ET INCIDENCE
prévalence instantanée (nombre de malades à un instant donné, unité : nb de cas)
Incidence instantanée (entrée, nouveaux cas, unité : nb de nouveaux cas par unité de temps)
Incidence cumulée nombre de nouveaux cas déclarés entre t1 et t2. Unité : nombre de nouveaux cas (sur la période étudiée).
Prévalence cumulée (= prévalence instantanée à t2 !!) nombre total de cas à t2 (anciens cas à t1 + tous les nouveaux entre t1 et t2) : somme
de la prévalence instantanée en t1 et de l‘incidence cumulée entre t1 et t2.
Unité : nombre de cas.
nombre de sujet-temps = somme des temps de participation des individus étudiés
ATTENTION AUX INTERVALLES DE CONFIANCE (CM5)
Unités :
- Prévalence instantanée : nombre de cas ;
- Taux de prévalence instantanée : pourcentage (prévalence instantanée/population totale)
- Incidence cumulée : nombre de nouveaux cas sur la période étudiée ;
- Taux d’incidence cumulée : nombre de nouveaux cas par SUJET-TEMPS (sur la période étudiée).
A RETENIR :
➢Le taux de prévalence représente la proportion de cas dans la population soumise au risque. Il est particulièrement intéressant à étudier
lors d’enzooties = endémie et pour les maladies chroniques (car évolution lente) ;

➢Le taux d’incidence représente le nombre de nouveaux cas pour un nombre de sujets-temps de la population soumise au risque. Il est
particulièrement intéressant à étudier lors d’épizooties = épidémie et pour les maladies aiguës.
EPIDEMIO – CM 6
Epidémiologie Analytique

LES INDICATEURS : RR, RT, OD

Risque Relatif (RR) signifie que le risque d’être malade chez les exposés est RR fois celui d’être malade chez les
non exposés.

IC de RR
Cet intervalle permet de savoir si l’association entre l’exposition et la maladie est significative. Cela revient donc à
comparer le RR à 1 (Est-il significativement différent de 1 ?). Pour cela concrètement :
-Soit on réalise un test statistique (khi2 d’indépendance, Fisher,… cf. S6) ;
-Soit on vérifie si l’intervalle de confiance (IC) du RR contient ou pas 1. S’il contient 1 (ou 0 si on est en ln), alors
l’association entre l’exposition et la maladie n’est pas significative.
Si IC>1 alors RR significativement >1 exposition associé à la maladie ;
Si IC<1 alors RR significative <1 exposition associée à la protection.

Rapport du taux d’incidence RT


Parfois, dans des études de cohortes prospectives, nous pouvons être confrontés à des cas perdus de vue, ainsi tous
les sujets de l’étude n’ont pas le même temps de participation : ON NE PEUT PLUS UTILISER LE RR !!! Il faut prendre
en compte le temps de participation de chacun.

IC de RT : même cas que pour RR


-Si IC contient 1, l’association est non significative ;
-Si IC ne contient pas 1, l’association est significative. De plus :
- Si IC>1 alors RT significativement >1 exposition associée à la maladie ;
- Si IC<1 alors RT significativement <1 exposition associée à la protection.

Odd Ratio OD : version exagérée du RR, donc même cheminement


EPIDEMIO – CM 7
E. Analytique - Facteurs de confusion

Facteur de confusion
Facteur de confusion : facteur perturbant la relation entre l’exposition et la maladie.
Pour y faire face, On stratifie la population selon l’exposition.
Pour chacune des différentes strates « i », on associe un XRi on a donc un XR différent dans chaque strate. Si on
met tout le monde ensemble, on peut calculer une valeur XRbrut.
Remarque : XR = OR (odds ratio) ou RR (risque relatif) selon si on est dans une étude de cohortes ou une étude cas-
témoins.
On considère qu’il y a un biais de confusion si les XRi sont différents de l’XRbrut.
Si on souhaite étudier la relation en ayant gommé l’effet du facteur de confusion, on étudie la valeur moyenne de
ces différents XRi : le XRajusté. AttentionIl ne doit pas y avoir d’interaction avec la strate du facteur de confusion.

En observant graphiquement les XRi et leur Intervalle de confiance :


➢Si les IC se chevauchent bien, on considère qu’il n’y a pas d’interaction, alors on peut continuer en calculant la
valeur ajustée XRajusté.
➢Si les IC sont distincts : on ne peut pas aller plus loin, il n’y a pas d’homogénéité, il y a interaction et les
résultats seront donnés par strate.

Ajustement
valeur ajustée : valeur moyenne pondérée par l’inverse de la variance des ln(XRi) pour chaque strate.
On compare XRajusté à 1 :
-Soit on vérifie si l’intervalle de confiance à 95% du XRajusté ne contient pas la valeur 1. On estime l’IC en utilisant
l’approximation par la loi normale
-Soit on réalise le test statistique du X² ajusté de Mantel-Haenszel avec R. Si l’IC du XRajusté ne contient pas la valeur
1, le XR est significativement différent de 1 et il y a association entre exposition et maladie.

A RETENIR :
➢Lorsque la valeur observée d’un RR ou d’un OR sur l’ensemble de la population est différente des valeurs
observées pour les différentes strates, il y a un biais de confusion.
➢Les valeurs observées pour les différentes strates doivent être homogènes (pas d’interaction) pour pouvoir
calculer la valeur ajustée = la valeur moyenne. Dans le cas contraire, on calcule le résultat par strate uniquement.
➢La valeur ajustée permet de connaître la relation propre entre l’exposition et la maladie, en gommant le biais de
confusion.

Causalité, association et non causalité


cause : tout facteur qui produit un changement dans la fréquence ou dans la sévérité de la maladie
déterminante : nécessaire et suffisante». Généralement, elles sont physiques, chimiques ou biologiques.
prédisposante : elle augmente le niveau de sensibilité de l’hôte (âge, race, statut immunitaire…).
favorisante : elle facilite l’expression de la maladie (alimentation, environnement, hébergement…).
aggravante : elle n’agit pas sur la fréquence mais sur la sévérité de la maladie. Elle aggrave les signes
A RETENIR :
➢Les facteurs d’apparition des maladies (plus ou moins nombreux) agissent ensemble (maladie monofactorielle
vs. multifactorielle).
➢Il y a des rôles respectifs pour les différentes causes : déterminante / prédisposante / favorisante / aggravante.
➢On peut aller d’un modèle causal avec une cause nécessaire et suffisante à un complexe causal avec une
association de composantes, une interaction entre ces causes qui vont constituer un réseau de causes
Indicateur de risque = facteur dont la présence est associée à un risque plus élevé sans forcément qu’il y ait de
relation causale – critères de Hill (voir CM7)
A RETENIR :
➢Les deux effets confusion et interaction doivent être envisagés dès le protocole et corrigés soit dans
l’échantillonnage soit au cours de l’analyse.
➢Facteur de risque (cause) ≠ indicateur de risque
EPIDEMIO – CM 9
Modèles dynamiques - Ro
Modèle générique SIRS
Vision du clinicien =/= Epidémiologiste =/= Modélisateur
Modélisateur : 4 compartiments : sensibles – latents - infectants – résistants
Hypothèses biologiques:
-Les individus sont soit sensibles, soit infectants, soit résistants : il n'y a pas de stade de latence
-La population est fermée et l'effectif est constant
-Les nouveaux individus sont tous sensibles
- Les individus sont tous identiques.
- Le nombre de nouveaux cas infectants par unité de temps est proportionnel au nombre de contacts entre les individus sensibles et les
individus infectants.
-La population est suffisamment grande pour utiliser des comportements moyens
=> MODELES : Temps continu ou temps discret, Stochastique ou déterministe , Système autonome ou non autonome : , Avec ou sans
dimension spatiale …
Le modèle le plus simple est le modèle à temps continu, déterministe, autonome et sans dimension spatiale. C'est le modèle SIRS :Sensible,
Infectant, Résistant, Sensible = évolution de tous les individus : ils sont sensibles, peuvent devenir infectants puis ils peuvent guérir, devenir
résistants et à nouveau sensibles.
Représentation mathématique
La contamination des sensibles S = une sortie des S = une entrée des I.
La guérison des infectieux I = une sortie des I = une entrée des R (résistants). La guérison de I est proportionnelle à la population de I
La population est de taille constante N donc N = S + I + R
Le nombre de contaminations des S est proportionnel au nombre de sensibles et au nombre d'infectants
γ taux de guérison par unité de temps, on a γ*I guérisons par unité de temps
μ le taux de mortalité de R, on a μ*R morts par unité de temps.
β : nombre de contacts avec les autres par unité de temps : taux de contact dans une population
taux de contamination : nombre de contaminés par unité de temps .C’est aussi l’incidence instantanée et cela répond à la loi d’action de
masse.
I = prévalence = nombre de malades ;
I/N = taux de prévalence ;
𝛽𝑆𝐼 𝑁 = incidence instantanée ; c’est une loi d’action de masse = on considère les individus de la population comme des molécules qui se
rencontrent
Equilibres - Ro
équilibre trivial : il n'y a que des sensibles Set = N et Iet = Ret= 0.
équilibre endémique (ee) : (I ≠ 0) Ree = N-See-Iee
R0 : le taux de reproduction de base :
Notion fondamentale : C’est le nombre de cas secondaires issus d’un unique cas primaire dans une population entièrement sensible.
R0 > 1 : la maladie se maintiens – Eq trivial non stable, ee stable
R0 < 1 : la maladie ne se maintiens pas – Eq trivial stable
Ro = 1 : endémie
A RETENIR :
-Faire la distinction entre symptomatiques et infectants.
- Le modèle SIRS est basé sur des hypothèses réductrices : la population est constante et homogène, il y a trois stades, les nouveaux individus
sont sensibles, la population est grande.
- La contamination des nouveaux cas infectants suit la loi d'action de masse.
-Le taux de reproduction de base R0 = seuil.

Applications - Ro
Taux de reproduction de base et moyen de lutte quantification du R0 et des moyens de lutte.
R0 permet de réfléchir à quels sont les moyens de lutte efficaces
Les mesures mises en oeuvre cherchent à refaire passer le R0 sous la droite d’équation R0 = 1. Les mesures médicales visent à augmenter le
taux de guérison γ et les mesures sanitaires à diminuer le taux de contact β. Le mieux est donc d’associer les deux types de mesures pour
obtenir R0 <1 et donc une disparition de la maladie.
Programme de lutte et de vaccination
R0 permet de quantifier les efforts à fournir pour éradiquer les maladies.
Avec le R0, on établit la fraction de la population à vacciner : p = la couverture vaccinale , 1 – p = les non vaccinés
La vaccination dépend de la maladie et de son R0.
La couverture vaccinale dépend de la capacité de la maladie à se propager. C’est très important.
A RETENIR :
-L’estimation de R0 est réalisée d'après les données épidémiologiques : endémie ou épidémie.
- La quantification de R0 et des paramètres :
- Sert à établir un scénario de stratégie de lutte ;
- Sert à quantifier l’effort (ex : couverture vaccinale p > 𝟏 – 𝟏/𝑹𝟎) ;
- Association de plusieurs moyens de lutte.
-Il n’est pas nécessaire de tout éliminer, il faut juste arriver à R0 < 1.
EPIDEMIO – CM 10
Application aux luttes contre les maladies

DEFINITIONS
Prévention (ou prophylaxie) : ensemble des mesures visant à éviter ou réduire le nombre et la gravité des maladies.
Lutte (contre les maladies animales) : terme général qui désigne l’ensemble des actions menées pour atteindre un
objectif.
Dépistage : diagnostic précoce d’une maladie/infection en absence de signes cliniques. Il peut entrer dans la
prophylaxie
transmission est le passage d’un agent pathogène entre individus
propagation est utilisée pour décrire la transmission à l’échelle d’une population.

Paramètres épidémiologiques exemples


R0=2 : il en mord deux
Incubation= 48h
Durée des signes cliniques = 8j

TAUX DE VACCINATION Rμ
Rμ =(1-μ)*R0
Afin d’empêcher le plus possible la contagion, il faut que Rμ<1 ce qui correspond à μ > 1- 1 R0.
STRATEGIES
Défensive : Population indemne (non infectée)/saine (sans signes cliniques)
- Prévenir l’introduction d’un agent pathogène ;
- Prévenir la survenue d’une maladie.
Offensive : Population infectée
- Maîtriser (contrôler) le nombre d’individus infectés/malades ;
- Eliminer les individus infectés / la maladie dans une population ;
- Eradiquer un agent pathogène d’une zone/région/pays/monde.

Risque de (ré)apparition d’un foyer infectieux


Un foyer infectieux peut réapparaitre dans plusieurs situations :
Introduction d’un agent pathogène via un individu malade ou un véhicule.
Résurgence avec infections via des porteurs sains. Pour limiter la résurgence, il faut séparer les espèces et avoir
conscience des risques de leur proximité.
Mitoyenneté : cela revient un peu à la résurgence, il faut donc doubler les barrières afin de limiter les contacts.
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TD1 – Echantillonnage – Biais et mesure –
La dysplasie de la hanche
Introduction :
Vous (vétérinaire attitré de la société centrale canine du Lichtenbourg) êtes consulté afin de
déterminer l’importance d’un trouble fréquent de santé : la dysplasie de la hanche. Le cas échéant, il
vous est demandé s’il serait possible d’éliminer cette maladie qui sévit de façon particulièrement
fréquente chez certaines races canines (Rottweiler, Golden Retriever).

Quelles étapes de travail allez-vous suivre ? De quelles informations avez-vous besoin ?

Question 1 : Quelles étapes de travail allez-vous suivre ? De quelles informations sur la


maladie avez-vous besoin pour répondre à cette question ?

On réalise les observations sur un échantillon puis on effectue une extrapolation à la population pour
estimer une prévalence.
Ici il s’agit de faire une enquête descriptive car on cherche à connaître la prévalence de la dysplasie au
sein d’une population de chiens. Il s'agit d'un protocole transversal, c'est à dire que l'étude est menée
à un moment donné.
Avant d’entamer toute mesure, il faut connaître quelques informations sur la dysplasie : c’est une
anomalie du développement qui entraîne une mauvaise coaptation de l’articulation de la hanche. Cela
peut provoquer des boiteries et d’autres problèmes locomoteurs importants. La dysplasie est une
maladie transmissible dite « contagieuse » (voir CM1, une maladie non contagieuse est forcément
vectorielle : la dysplasie est donc contagieuse en épidémio au sens où elle se transmet sans l’aide d’un
vecteur) car elle se transmet à la descendance de manière héréditaire par une transmission verticale
vraie.
On peut classer les différentes causes de la dysplasie suivant les types de causes vues au CM1:
 Déterminante : nécessaire voire suffisante. Ici il s’agit des gènes de la dysplasie. Les chiens
apparentés ne sont pas indépendants donc il faut faire attention au choix des chiens pour
l’étude ; il faut éviter de prendre un élevage complet ou une famille complète.
 Prédisposante : sensibilité des individus. Ici c’est la race qui influe.
 Favorisante : qui accélère le déclenchement du problème. L’activité du chiot en croissance est
un facteur favorisant. Les signes de la dysplasie apparaitront plus vite avec un chiot qui bouge
beaucoup, qui monte ou descend les escaliers …
 Aggravante : elle rend le problème plus grave une fois qu’il est déclenché. Dans notre cas, c’est
une mauvaise alimentation entrainant un surpoids, une carence (aggravante ou favorisante).
Il faut également prendre en compte l’âge ou ne s’intéresser qu’à une certaine classe d’âge.

1 sur 6
Question 2 : Avant de lancer votre enquête épidémiologique pour étudier l’importance de
la dysplasie, vous avez fait une revue de la littérature. Que vous inspirent les résultats
présentés au tableau I ? Quelles hypothèses formuler pour expliquer ces différences ?
Quelles informations faut-il encore récolter au Lichtenbourg sur cette maladie ?

On observe des variations entre les différentes données trouvées dans les revues scientifiques. On
n’observe pas de tendance générale au fil du temps bien qu’on ait l’impression que la prévalence
augmente légèrement. Il peut y avoir des vraies variations entre les populations mais également des
erreurs systématiques, on parle alors de biais (cf CM4).

La variabilité des résultats obtenus peut s’expliquer par :


 Un biais de mesure : pas la même méthode de mesure entre les chiens. Les méthodes de
mesure se sont peut-être améliorées et détectent probablement mieux la maladie en 2004
qu’en 1972.
 Un biais de sélection : l’échantillon ne représente pas fidèlement la population. Lorsqu’un
échantillon est pris de manière aléatoire, il est représentatif.
 Recrutement : On ne sélectionne pas forcément les bons chiens, ils ne sont pas
toujours représentatifs de toute la population.
 Non réponse : tout le monde ne répond pas forcément à l’étude. Les réponses des
propriétaires peuvent être liées à l’état du chien : ceux dont le chien est atteint de
dysplasie vont plus facilement se sentir concernés et répondre que ceux dont les
chiens sont sains.
 L’aléa d’échantillonnage : si on n’a pas le même nombre de chiens dans les échantillons, la
précision des mesures ne sera pas la même, surtout pour de petits échantillons.

Objectif : Eviter les biais de mesure, les biais de sélection (recrutement, non réponse) et contrôler la
taille de l’échantillon pour avoir une idée précise.

2 sur 6
Il faut déterminer la taille de l’échantillon à approcher pour pouvoir réaliser l’enquête correctement.
On ne cherche pas un nombre précis mais un ordre de grandeur.

De plus, il faut que l’échantillon soit représentatif de la population : les animaux doivent être pris au
hasard (ie de manière aléatoire) pour que chaque individu ait la même probabilité de se retrouver dans
l’échantillon que dans la population. La représentativité n’a rien à voir avec la taille de l’échantillon.

NB : Pour les nouvelles maladies et les maladies émergentes, on peut faire des hypothèses et on
préfèrera l’incidence à la prévalence car la maladie n’est pas stable.

Calcul de l’ordre de grandeur de la taille de l’échantillon :

 Pour p=0.3 d= 0.1 et α=0.05 alors n=81 : l’étude sera moins précise mais réalisable.
 Pour p=0.3, d=0.05 et α=0.05 alors n=323 l’étude sera très précise mais moins facilement
réalisable.
Remarque : Si on a besoin de 2 fois plus de précision (d/2), il faudra 4 fois plus d’individus dans
l’échantillon.

Le diagnostic de la dysplasie de la hanche est basé sur la radiographie. Le critère «classique


» est l’angle de Norberg-Olsson, mais certains auteurs proposent de prendre en compte en
plus la ligne de Morgan ou CCO (Caudolateral Curvilinear Osteophyte).

La ligne de Morgan :

3 sur 6
Question 3 : Une enquête (Paster et al. 2005) a
comparé les scores lus à l’aide des deux méthodes
(avec et sans CCO = caudolateral curvilinear
osteophyte = ligne de Morgan), sur 140 Rottweiler
sans signes cliniques. Les animaux sont ici classés en
7 catégories. Quelle méthode est meilleure ?

La méthode est bonne si on a :

 Une bonne sensibilité c'est-à-dire une bonne capacité à détecter les vrais positifs parmi les
atteints : VP/(VP+FN).
 Une bonne spécificité c'est-à-dire une bonne capacité à détecter les vrais négatifs parmi les
sains : VN/(VN+FP).

Il faut prendre un test de base pour pouvoir comparer, ici on utilise le test Norbert-Olsson car c’est un
test empirique, il sert donc de Gold-standard.

NO+ NO- Total


CCO+ VP = 58 FP=38 96 (74+14+5)
CCO - FN=0 VN=44 44 (17+27)
Total 58 (43+12+3) 82 (29+53) 140

Dans la catégorie « borderline » on ne trouve pas d’individus car si on mettait un individu dedans cela
signifierait qu’on ne sait pas si le chien est réellement atteint de la dysplasie. On ne peut pas dire cela
à un propriétaire. Dans d’autres cas, cette catégorie correspondrait à tout le monde (on ne se prononce
pas). C’est donc une question de perception et de concepts.

Pour remplir le tableau, on commence par remplir les totaux grâce aux deux graphiques, puis on calcule
les VP, FP, VN et FN par déduction et soustraction.

Calcul de la sensibilité et spécificité :

 Se=58/(58+0)=1  Très bonne sensibilité ;


 Sp=44/(44+38)=0.54  Mauvaise spécificité donc on trouvera plein de faux positifs

Le test de Morgan semble donc meilleur si on souhaite faire de la reproduction, on est sûr de détecter
tous les positifs et donc on élimine de la reproduction tous les atteints. Mais on élimine de la
reproduction beaucoup de positifs au test mais non atteints…

Pour une enquête descriptive, les tests conviennent.

4 sur 6
Question 4 : L’enquête de Paster et al. étudie également les scores radiographiques de 93
chiens vus à la clinique vétérinaire de l’Université de Pennsylvanie. Elle compare la
distribution des scores chez les chiens dont les radiographies sont ensuite envoyées pour
lecture officielle (49, histogramme du haut, barres blanches et noires correspondant à deux
lectures par deux personnes différentes) et ceux qui ne le sont pas (44, histogramme du
bas). Parmi les chiens qui souhaitent un agrément officiel, 45/49 ont un score bon à moyen.
Parmi ceux dont les propriétaires ne demandent pas d’agrément, 24/44.
Que signifient ces résultats pour votre enquête ?

On compare le dépistage fait par un vétérinaire et le


dépistage officiel. Les radios pour lesquelles le vétérinaire
local trouve une dysplasie ne sont en principe pas
envoyées au dépistage officiel pour contrôle car le
propriétaire fait confiance à son vétérinaire.

Certains éleveurs ne veulent pas dire qu’ils ont des cas de


dysplasie dans leur élevage : cela constitue un gros biais
car il n’envoie donc pas leurs radios pour l’inscription au
LOF. On a donc une grosse sous-estimation de la maladie.

Question 5 : Cette année au Lichtenbourg, les radiographies des hanches de 100 Rottweiler
ont été envoyées au vétérinaire de la Société des Amis du Rottweiler pour interprétation
officielle. Les résultats sont les suivants:
Stade A: 37 chiens (37%)
Stade B: 23 chiens (23%)
Stade C: 15 chiens (15%)
Stade D: 18 chiens (18%)
Stade E: 7 chiens (7%)
Quelle estimation pouvez-vous faire de la fréquence de la dysplasie dans cette race ?

L’estimation donne 0.25 [0,17 ; 0,33] mais cette étude est également biaisée si elle est faite à partir
d’une lecture officielle.

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RETENIR QUE :

Une étude correspond à :

 Des objectifs ;
 Une population cible ;
 Des tests (biais de mesure) ;
 Une stratégie d’échantillonnage (éviter les biais de sélection) ;
 Choix de la taille de l’échantillon (précision).

Conclusion
Cet exercice nous a permis d’aborder les objectifs d’apprentissage suivants :

 Utiliser les notions de base en infectiologie


 Présenter les arguments sur l’importance et l’utilité de la définition du cas en épidémiologie
 Critiquer un protocole d’enquête transversale, notamment sur les aspects de définition du cas
(prise en compte des biais de mesure) et de stratégie d’échantillonnage (prise en compte des
biais de recrutement).
 Estimer une fréquence (prévalence).

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TD2 – Qualités intrinsèques de tests
diagnostiques et leurs conséquences

Rappels :
 Sensibilité : probabilité que le test soit positif pour un individu atteint
𝑽𝑷
𝑺𝒆 =
𝑽𝑷 + 𝑭𝑵
 Spécificité : probabilité que le test soit négatif pour un individu sain
𝑽𝑵
𝑺𝒑 =
𝑽𝑵 + 𝑭𝑷
𝑽𝑷+𝑽𝑵
 Proportion de sujets bien classés : 𝑩𝑪 = avec n la population totale.
𝒏

 Indice de Youden : J = Se+Sp-1. J varie entre -1 (Se=Sp=0) et 1 (Se=Sp=1).

 Si J = 0, le test est nul et n’a aucune valeur informationnelle ;


 Si J = 1 : tous les malades sont détectés et pour les non malades, tous ont un test
négatif à chaque fois : le test est parfait.

Malades Non Malades


Cas d’un test parfait : Test + X 0
Test - 0 X

Distinctions entre :

 Test de dépistage de masse pour une maladie de fréquence modérée : on veut éviter les faux
positifs et on privilégie la spécificité.
 Test de diagnostic individuel pour une maladie grave. On veut éviter les faux négatifs et on
privilégie la sensibilité.

Différence entre le taux de prévalence apparente (TPA) et le taux de prévalence réelle (TPR) :
𝑽𝑷 + 𝑭𝑷
𝑻𝑷𝑨 =
𝒏

𝑽𝑷 + 𝑭𝑵
𝑻𝑷𝑹 =
𝒏

1 sur 6
Il existe une relation entre les deux :

𝑻𝑷𝑨 + 𝑺𝒑 − 𝟏 𝑻𝑷𝑨 + 𝑺𝒑 − 𝟏
𝑻𝑷𝑹 = =
𝑱 𝑺𝒆 + 𝑺𝒑 − 𝟏

Probabilité pré-test / post test :

Exemple : on étudie la probabilité d’être réellement enceinte avant et après avoir effectué le test de
grossesse.
 Si le test est positif, la probabilité d’être vraiment enceinte augmente : Ppré-test < Ppost-test
 Si le test est négatif, la probabilité d’être enceinte diminue : Ppré-test > Ppost-test .

On définit alors VPP et VPN, les valeurs prédictibles positives et négatives :

 La VPP est la probabilité que l’animal soit malade sachant que le test est positif :
𝑽𝑷 𝑺𝒆 ∗ 𝑷(𝒎)
𝑽𝑷𝑷 = =
𝑽𝑷 + 𝑭𝑷 𝑺𝒆 ∗ 𝑷(𝒎) + (𝟏 − 𝑺𝒑)(𝟏 − 𝑷(𝒎))

 La VPN est la probabilité que l’animal soit sain sachant que le test est négatif :
𝑽𝑵 𝑺𝒑 ∗ (𝟏 − 𝑷(𝒎))
𝑽𝑷𝑵 = =
𝑽𝑵 + 𝑭𝑵 𝑺𝒑 ∗ (𝟏 − 𝑷(𝒎)) + (𝟏 − 𝑺𝒆) ∗ 𝑷(𝒎)

Si le test est positif, la probabilité que l’animal ne soit pas malade est : 1- VPP.

Si le test est négatif, la probabilité que l’animal soit malade est : 1-VPN.

Les valeurs des VPP et VPN dépendent de la valeur de la probabilité pré-test d’être malade P(m). Plus
P(m) est faible et plus la VPP sera faible et risque de ne pas atteindre 50%.

Exercice 1

On regarde le nombre de réponses affirmatives sur les 4 questions posées. L’étude porte sur 117
sujets malades et 401 sujets non malades.

Nombre de
Non
réponses Malades VP FN VN FP Se Sp BC J
malades
affirmatives
3 ou 4 60 1 60 57 400 1 51.3% 99.7% 88.8% 51%
2 28 14 88 29 386 15 75.2% 96.2% 91.5% 71.4%
1 11 28 99 18 358 43 84.6% 89.3% 88.2% 73.9%
0 18 358 117 0 0 401 100% 0.0% 22.6% 0.0%

Plus on baisse le seuil (nombre de réponses affirmatives pour considérer le test positif), plus on
diminue la spécificité et on augmente la sensibilité.

2 sur 6
Dans le cas où l’on ne privilégie ni la spécificité ni la sensibilité, on utilise l’indice J qui permet de
trouver le meilleur compromis. Le meilleur compromis est obtenu pour un seuil à une réponse
positive, qui correspond à l’indice de Youden maximum J = 73,9%. Ainsi, à partir d’une réponse
affirmative dans le questionnaire, le sujet sera considéré comme positif.
Si on considère l’indice BC, BCmax = 91.5 % est obtenu pour deux réponses affirmatives. L’indice BC
est influencé car il y a beaucoup plus de non malades que de malades donc il donne plus de poids à la
spécificité qu’à la sensibilité.

Exercice 2

Données de l’énoncé : Se=0.99 ; Sp=0.9 ; n=10000 ; R+=1300


1300
Le taux de prévalence apparent est : TPA = 10000 = 0.13 = 13%.
0.13+0.9−1
Le Taux de prévalence réel : TPR = =0.0337= 3.37%
0.99+0.9−1

La grande différence entre PA et PR (qui vaut pratiquement le quart de la valeur de PA) est très
majoritairement due à la mauvaise spécificité du test (90%). Quand une maladie n’est pas
extrêmement fréquente, le test doit être spécifique afin de diminuer la part des FP. Dans cet
exemple, les FP représentent pratiquement 75% des positifs.

Il faut privilégier la spécificité pour un dépistage de masse d’une maladie rare.

Exercice 3
Données de l’énoncé : Se=0.75 ; Sp=0.60 ; DAPP=0.2
0.75∗0.2
VPP = 0.75∗0.2+(1−0.6)∗(1−0.2) = 0.319 = 32%.

Donc, si l’on considère qu’un chien a une DAPP car il se gratte et a une réaction positive au test, il y a
presque 32% de chance que cela soit juste et 68% que cela soit faux ! Il y a donc encore 68% de
risque que le chien souffre d’autre chose. En effet, la probabilité pré-test de faire la maladie est faible
(20%) et le test est peu spécifique (Sp=60%). Il ne faut pas faire un test sans connaître ses qualités
intrinsèques (Se+Sp), sinon on risque d’aboutir à des conclusions erronées.

Exercice 4
Données de l’énoncé : Se=0.92 ; Sp=0.95 ; Pr=0.01 en France ; Pr=0.80 en Suède

La gale sarcoptique est beaucoup plus fréquente en Suède qu’en France. La question revient à
calculer la VPP avec une P(m) de 80% en Suède et de 1% en France.
0.92∗0.01 0.92∗0.8
VPPfr = = 0.157 = 15,7% et VPPs = = 0.987 = 98,7%
0.92∗0.01+(1−0.95)∗(1−0.01) 0.92∗0.8+(1−0.95)∗(1−0.8)

3 sur 6
La question revient à calculer la VPN avec une P(m) de 80% en Suède et de 1% en France :
0.95∗0.99 0.95∗0.2
VPNfr = = 0.999 = 99,9% et VPNs = = 0.748 = 74,8%.
0.95∗0.99+(1−0.92)∗0.01 0.95∗0.2+(1−0.92)∗0.8

VPP VPN
Tableau récapitulatif : France 15,7% 99.9%
Suède 98.7% 74,8%

Bien que les qualités du test soient très bonnes, la VPP est mauvaise en France car la probabilité de
faire la maladie pré-test est très faible. Il faut faire un test que si la probabilité pré-test n’est pas trop
faible. Lorsque l’on aucune idée sur la pathologie et que l’on fait des tests dans l’espoir dans en
avoir un de positif, on a toute les chances d’avoir une VPP très faible et donc qu’un positif soit
majoritairement un FP.

Exercice 5 : Courbe ROC : représentation graphique de l’indice de


Youden

A)

B) Pour trouver Jmax


graphiquement, on trace la
parallèle à y=x passant par la
courbe.

On retrouve bien le seuil de 1,


calculé dans l’exercice 1.

4 sur 6
C) La meilleure méthode est M1 car elle
possède le point le plus proche de (0.1) avec
Se= 0.75 et Sp=0.7

De même la meilleure méthode est

- M2 si on considère la
sensibilité avec Se=0.86 et
Sp=0.62.
- M3 si on considère la
spécificité avec Se=0.58,
Sp=0.85

Exercice 6

Une manière de procéder, consiste à choisir :

 des malades vraiment très malades (à l’hôpital) dont on peut s’attendre à ce qu’il n’y ait pas
de faux négatifs pour calculer la sensibilité du test.
 des sains vraiment très sains dont on peut s’attendre à ce qu’il n’y ait pas de faux positifs
pour calculer la spécificité du test.

Cependant, lors de l’utilisation en clientèle classique, on observera :

 plus de faux négatifs car les sujet seront moins malades (ex. sujets non hospitalisés) pouvant
être au-dessous le seuil de détection.
 plus de faux positifs car les sujet seront moins sains (ex. sujets saints ayant d’autres
pathologie pouvant croiser avec la maladie étudiée) pouvant être au-dessus du seuil de
détection.
Remarque : si on augmente le nombre d’individus, on gagne en précision.

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TD3 – Pièges lors d’enquête
(Questionnaire, échantillonnage, interview)

Introduction : Nous vous avons remis les définitions de l’énoncé du TD. Celles-ci ne sont pas à
apprendre puisque nous aurons le droit à nos documents lors du partiel.

Echantillonnage aléatoire
L'échantillonnage aléatoire entraîne la sélection d'un échantillon à partir d'une population, sélection
qui repose sur le principe de la randomisation (la sélection au hasard ou aléatoire) ou la chance. Il est
plus complexe, prend plus de temps et est habituellement plus coûteux que l'échantillonnage non
aléatoire. Toutefois, on peut, grâce à l'échantillonnage aléatoire, produire des estimations fiables, de
même que des estimations de l'erreur d'échantillonnage et réaliser des inférences au sujet de la
population.
Lorsque vous choisirez un plan d'échantillonnage aléatoire, votre but devrait consister à réduire le plus
possible l'erreur d'échantillonnage des estimations pour les variables d'enquête les plus importantes,
tout en réduisant le plus possible également le délai et le coût de réalisation de l'enquête.

Voici les méthodes d'échantillonnage aléatoire les plus courantes :

 Aléatoire simple : dans un échantillonnage aléatoire simple (EAS), chaque membre d'une
population a une chance égale d'être inclus à l'intérieur de l'échantillon. Chaque combinaison
de membres de la population a aussi une chance égale de composer l'échantillon. C’est une
technique simple mais s’il y a une grande variabilité dans la population, les effectifs doivent
être importants. Ex : on veut analyser les vétérinaires praticiens de France. On prend 1 par
tranche de 100 vétérinaires listés.

 Systématique : parfois appelé échantillonnage par intervalles, l'échantillonnage systématique


(SYS) signifie qu'il existe un écart, ou un intervalle, entre chaque unité sélectionnée qui est
incluse dans l'échantillon. Attention, si ce que l’on étudie varie avec le même intervalle. Ex :
on place les individus en chaîne, on tire au hasard le premier individu puis on regarde tous les
x individus. Mais il y a forcément un biais. En effet, si on veut étudier la propreté des mamelles
des vaches d’une exploitation et qu’on choisit d’en prendre 1 toute les 4 vaches et que l’éleveur
choisit de nettoyer la mamelle de ses vaches avec la même périodicité : l’étude est biaisée (on
observera que des vaches avec la mamelle propre alors que toutes les autres seront sales).

 Stratifié : lorsqu'on utilise l'échantillonnage stratifié, on divise la population en groupes


homogènes (appelés strates), qui sont mutuellement exclusifs, puis on sélectionne à partir de
chaque strate des échantillons indépendants. On peut utiliser n'importe laquelle des

1 sur 6
méthodes d'échantillonnage mentionnées dans la présente section (et il en existe d'autres)
pour sélectionner l'échantillon à l'intérieur de chaque strate. Pourquoi doit-on créer des
strates? Pour bien des raisons, la principale étant que leur création peut rendre la stratégie
d'échantillonnage plus efficace. La stratification est des plus utiles lorsque les variables de
stratification sont :
 (i) simples à utiliser
 (ii) faciles à observer
 (iii) étroitement reliées au thème de l'enquête.

 En grappes : il est parfois trop dispendieux de disséminer un échantillon dans l'ensemble de la


population. Les coûts de déplacement risquent de devenir élevés lorsque les intervieweurs
doivent sonder des gens d'un bout à l'autre du pays. Les statisticiens peuvent choisir la
technique de l'échantillonnage en grappes pour réduire les coûts. L’inconvénient de
l’échantillonnage en grappe est que la grappe n’est pas suffisamment hétérogène et qu’il
puisse avoir un effet grappe. Il est donc habituellement préférable de sonder un grand nombre
de petites grappes, plutôt qu'un petit nombre de grandes grappes. Exemple : on utilise une
sous population : on souhaite observer toute la variabilité représentative de la population dont
elles sont issues. On prend quelques départements au hasard et on étudie les cliniques dedans.
On souhaite s’affranchir des effets strates.

 A plusieurs degrés : la méthode d'échantillonnage à plusieurs degrés ressemble à la méthode


d'échantillonnage en grappes, sauf qu'il faut dans son cas prélever un échantillon à l'intérieur
de chaque grappe sélectionnée, plutôt que d'inclure toutes les unités dans la grappe. Ce type
d'échantillonnage exige au moins deux degrés.

 A plusieurs phases : un échantillonnage à plusieurs phases entraîne la collecte de données de


base auprès d'un échantillon d'unités de grande taille et ensuite, pour un sous-échantillon de
ces unités, la collecte de données plus détaillées

Echantillonnage non aléatoire


Dans le cas de l'échantillonnage non aléatoire, puisqu'on choisit arbitrairement des unités, il n'existe
aucune façon d'estimer la probabilité pour une unité quelconque d'être incluse dans l'échantillon.
Également, comme la méthode en question ne fournit aucunement l'assurance que chaque unité
aura une chance d'être incluse dans l'échantillon, on ne peut estimer la variabilité de
l'échantillonnage ni identifier le biais possible.

Malgré ces inconvénients, les méthodes d'échantillonnage non aléatoire peuvent être utiles
lorsqu'on désire des commentaires descriptifs au sujet des échantillons eux-mêmes. Deuxièmement,
leur utilisation prend peu de temps tout en étant plus économique et plus pratique. Il existe aussi des
domaines, comme la recherche sociale appliquée, où il est impossible ou presque impossible
d'effectuer un échantillonnage aléatoire.

Voici les types les plus courants des méthodes en question :

 De commodité ou à l’aveuglette : on appelle parfois l'échantillonnage de commodité


l'échantillonnage à l'aveuglette ou accidentel. Cet échantillonnage n'est pas normalement

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représentatif de la population cible, parce qu'on ne sélectionne des unités d'échantillonnage
dans son cas que si on peut y avoir facilement et commodément accès. L'avantage évident de
la méthode, c'est qu'elle est facile à utiliser, mais la présence de biais annule énormément ce
dernier. Même si ses applications utiles sont limitées, la technique peut donner des résultats
exacts lorsque la population est homogène. Ex : lors de l’échantillonnage des rats dans une
cage, si on prend le premier qui vient, on a plus de chance de tomber sur le mourant, la femelle
gestante, le plus sociale… Pour tirer au hasard, il faudrait les numéroter et tirer au hasard les
numéros.

 Volontaire : comme l'expression le laisse entendre, ce type d'échantillonnage intervient


lorsque des gens offrent volontairement leurs services pour l'étude dont il est question. Il
serait, par exemple, difficile et contraire à l'éthique dans le cadre d'expériences
psychologiques ou d'essais de produits pharmaceutiques (de tests de médicaments) de
recruter au hasard pour y participer des gens du grand public. Le fait d'échantillonner des
participants volontaires plutôt que la population en général peut introduire des biais marqués.
Ex : pour un questionnaire sur internet, il n’y a que les gens qui sont intéressés et qui veulent
bien répondre qui le font.

 Au jugé : on utilise la méthode d'échantillonnage au jugé lorsqu'on prélève un échantillon en


se fondant sur certains jugements au sujet de l'ensemble de la population. Dans quelle mesure
peut-on se fier à son jugement pour en arriver à un échantillon typique? L'échantillonnage au
jugé est exposé aux préjugés du chercheur et est peut-être encore davantage biaisé que
l'échantillonnage de commodité ou à l'aveuglette. Les statisticiens utilisent souvent cette
méthode dans le cadre d'études préparatoires comme des tests préalables de questionnaires
et des discussions en groupe. La réduction du coût et du temps qu'exige l'acquisition de
l'échantillon est l'un des avantages de l'échantillonnage au jugé.

 Par quotas : l'échantillonnage par quotas est l'une des formes les plus courantes
d'échantillonnage non aléatoire. Il s'effectue jusqu'à ce qu'un nombre précis d'unités (de
quotas) pour diverses sous-populations ait été sélectionné. La méthode est réalisée la plus part
du temps sur les quotas marginaux et non pas croisés (e.g., tant de femmes, tant d’homme,
tant de jeunes, tant de vieux,.. et non pas tant de jeunes femme, de vieilles femmes, de jeunes
hommes..). On peut penser que l'échantillonnage par quotas est préférable à d'autres formes
d'échantillonnage non aléatoire (comme l'échantillonnage au jugé), parce qu'il impose
l'inclusion dans l'échantillon de membres de différentes sous-populations. Comme dans le cas
de toutes les autres méthodes d'échantillonnage non aléatoire, il faut supposer pour
l'échantillonnage par quotas que les personnes sélectionnées sont semblables à celles qu'on
ne sélectionne pas, afin de formuler des inférences au sujet de la population. Des hypothèses
aussi audacieuses sont rarement valables. L'échantillonnage par quotas est généralement
moins coûteux que l'échantillonnage aléatoire et c’est une méthode d'échantillonnage efficace
lorsqu'on a instamment besoin d'information. Il peut être la seule méthode d'échantillonnage
appropriée dans bien des cas où il n'existe pas de base de sondage convenable pour la
population étudiée. Exemple : on le réalise en fonction des cartes d’électeurs, des lignes
téléphoniques. Mais ceci est non représentatif de toute la population car certains n’avait pas
de téléphone fixe auparavant.

3 sur 6
Exercice 1 : Quels échantillons ?
a) Afin de pouvoir étudier les facteurs de risque de maladie, il est nécessaire de pouvoir comparer la
répartition chez les malades et chez les non malades. Hors contrairement aux idées reçues, les
répartitions des populations d’animaux non malades est globalement très mal connus (ex. pyramide
des âges ou répartition des races chez les chiens). Donc, il est nécessaire d’avoir une population de
non malade qui sert de témoin.

b)

i. Pour étudier la fréquence d’animaux atteints chez les chats âgés, il suffit d’avoir un
échantillon. Si l’on veut comparer cette fréquence pour d’autre tranche d’âge ceci revient à étudier la
relation entre l’âge et la maladie.

ii. Pour étudier la relation entre l’âge et la maladie, il est nécessaire d’avoir des animaux de
différentes tranches d’âge dont des jeunes.

Exercice 2 : Taille de l’échantillon


a) La question correspond à
l’intervalle de confiance
bilatérale autour d’une
fréquence (cf p6 poly de
statistiques de S6).

𝑓∗(1−𝑓) 1.96²∗0.3∗0.7
Données de l’énoncé : d=±10%, α=95% f=30%. On a donc : 𝑛 = 𝑢² ∗ = = 80.7. Il faut
𝑑² 0.1²
donc 81 individus.
On vérifie a posteriori que les conditions d’utilisation : nf = 80.6736*0.3 ≈ 24>20. Comme f<50%, il
n’est pas nécessaire de vérifier n(1- f) .

b) Il ne faut pas confondre la représentativité qui est obtenue par un échantillonnage aléatoire et la
précision qui elle dépend comme nous l’avons vu dans l’exercice précédent de p et de n. On pourrait
répondre de manière caricaturale qu’à partir de n=1 un échantillon est représentatif si l’échantillon est
aléatoire. Mais dans ce cas on a un résultat qui n’est absolument pas précis.

En bref : Taille = précision ; représentativité = échantillonnage

c) A l’échelle individuelle, le risque pour un animal de ne pas être P=10% P=0.1%


infecté est (1- P). Le risque de n’avoir aucun animal infecté sur le n N=100 2.67 e-5 0.9
animaux est (1-P)n. D’où la probabilité de n’avoir aucun malade dans N=1000 1.74 e-46 0.37
une population de n individus = (1-P)n

d) Nous avons vu précédemment que le risque de n’avoir aucun animal infecté sur n animaux est (1-
P)n . Donc, le risque d’avoir au moins un positif, c’est-à-dire de mettre en évidence la présence de la
maladie, est 1 - (1-P)n. Par ailleurs, nous souhaitons que ce risque soit de 1-α.
log⁡(𝛼)
Nous avons 1 - (1-P)n = 1-α = 95% d’où 𝑛 = = 498
log⁡(1−𝑃)

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Exercice 3 : Echantillonnage
a) Non, ceci n’est pas un échantillonnage aléatoire : il n’y pas de tirage au sort avec une probabilité
d’être choisi identique pour tous les sujets. C’est un échantillonnage de commodité ou à l’aveuglette.
On sélectionne par cet échantillonnage les animaux les plus faciles à attraper (les plus malades, les plus
vieux,…).

b) Non, dans un échantillonnage en grappe, on souhaite que les grappes soient les plus hétérogènes
possibles et l’effet grappe est un inconvénient car toutes les grappes ne seront pas représentés.
Exemple de grappes : communes, départements,… Au contraire dans un échantillonnage en strate, on
souhaite que les strates soient les plus homogènes possibles et l’effet strate est connu et toutes les
strates sont représentées et un échantillon est tiré dans chaque strate. La stratification permet d’avoir
des estimations plus précises pour un même nombre de sujet. Exemples de strates : âge, sexe,
catégorie socio-professionnelle…

Strates Grappes
Individus sélectionnés à partir de Individus sélectionnés dans UNE
TOUTE la population PARTIE de la population
Pas de tirage au sort Tirage au sort
Homogène pour la variable étudiée Hétérogène pour la variable étudiée
Contrastées entre elles Semblables entre elles (effet grappe)

c) Non. Ce n’est pas l’unique moyen d’échantillonner. Il n’est pas toujours possible d’avoir une base de
sondage où sont répertoriés tous les sujets d’une population ex. les populations d’animaux sauvages.
Lorsque l’on recherche la présence d’une maladie, il est plus intéressant d’avoir un échantillon
représentant une population à risque qui par exemple sort plus, se contamine plus, se fait plus piéger
qu’un échantillon représentatif de la population générale.

d) Cette méthode d’échantillonnage est un échantillonnage par grappe à deux degrés. Le premier
degré correspond à la grappe et le deuxième degré à des unités dans la grappe. Cette méthode permet
de limiter les déplacements. Mais elle nécessite d’avoir la connaissance de toutes les populations pour
pouvoir les tiré au sort. Il est important d’avoir un nombre suffisant de grappe.

e) L’exhaustivité n’est pas toujours nécessaire pour avoir une bonne image de la population car ceci
nécessite parfois beaucoup de moyens. D’ailleurs maintenant, le recensement n’est plus exhaustif à
l’échelle nationale. Dans l’exemple de l’énoncé, on aura une image de la région et non pas de la France.

f) Cette méthode est un échantillonnage en strate avec l’âge étant la variable de stratification. Cette
stratification permet d’avoir une image plus précise pour le même nombre de sujet.

g) Du fait de la rapidité de l’obtention des résultats, il est classiquement réalisé un échantillonnage par
quota. Dans l’exemple, différent échantillons ont été fait dans chaque canton (strate et non pas
grappes = tous les cantons). Les quotas portent sur les variables (sexe, âge, profession du chef de
famille). C’est-à-dire qu’ils ont fixé le nombre d’individu dans chaque canton en fonction des
pourcentages de la population cible, puis ils ont appliqué avec la méthode des quotas, avec soit des
quotas différents pour chaque canton, soit des quotas identiques selon l’objectif. Les interviews ont
eu lieu par téléphone au domicile des personnes interrogées. Ceci devient de moins en moins
représentatif de la population générale.

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Exercice 4 : Elaboration du questionnaire
a) Il faut être très précis si l’on veut obtenir des variables quantitatives : en particulier, les cases pour
forcer à écrire lisiblement, bien indiquer les unités, les délais.

b) Non, les modalités indiquées dans « autres » seront, de fait, sous estimées. Il faut privilégier les
questions fermées exhaustives et faire des sous catégories.

c) Certaines personnes cocheront une croix d’autres trois croix. Les réponses ne sont pas exclusives et
les questions tendancieuses : c’est donc difficile à analyser. On ne sait pas distinguer la non réponse
d’un vrai non. Il faut mieux présenter avec 4 questions qui ont des réponses exclusives : Que reprochez-
vous au cours de biostat ?
C’est inutile ? □ oui □ non □ sans avis
C’est compliqué ? □ oui □ non □ sans avis
C’est trop long ? □ oui □ non □ sans avis
C’est ennuyeux ? □ oui □ non □ sans avis
Ce n’est pas assez appliqué □ oui □ non □ sans avis
La modalité « sans avis » est nécessaire si l’interviewé répond seul.

d) Ces questions sont très tendancieuses. Il faut mieux présenter dans 50% des cas la première phrase
et dans 50% des cas la seconde. En effet, on a tendance à choisir plus souvent la première modalité.
Dans un sondage, les questions sont posées de telle sorte que l’on réponde dans le sens de
l’interviewer, il faut dont bien faire attention.

e) L’exhaustivité et l’exclusivité ne sont pas des qualités suffisantes. Quand on a trop de modalités, les
statistiques sont très délicates voire impossibles. Un conseil : pas plus de 5 modalités.

Exercice 5 : Application du questionnaire


a) C’est un inconvénient car l’on peut rechercher avec plus d’acharnement des facteurs de risque chez
les malades que chez les témoins.

b) C’est indispensable :

 Pour corriger ces erreurs. Une erreur classique est de ne pas se mettre dans le mode de pensée
de l’interviewé et ceci est pourtant primordial ;
 Pour raccourcir car le questionnaire est dans ses premières ébauches toujours trop long.

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REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

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TD4 – Prévalence et incidence ainsi que
taux de prévalence et taux d’incidence

Exercice 1

Prévalence et incidence :
La prévalence correspond au nombre de cas à un moment donné. L’incidence correspond aux
nouveaux cas sur une période donnée.

- La prévalence instantanée au 1/01/2008 : 1 cas


- La prévalence instantanée au 7/04/2007 : 2 cas
- La prévalence annuelle pour 2007 : 7 cas
- La prévalence mensuelle pour le mois d’avril 2007 : 3 cas
- L’incidence mensuelle pour avril 2007 : 1 cas.mois
2 1
- Le taux de prévalence au 7/04/2007 est de = = 33,3%
6 3
NB : Il faut faire attention aux individus qui sont exposés à cette date, ici on a 2 cas au 7/04/2007 parmi les 6
exposés présents à cette date là. De plus, il faut vérifier les conditions d’application de la formule avec f*n>20 et
(1-f)*n> 20, ce qui est le cas ici.

Calcul de l’intervalle de confiance :


On utilise R avec la fonction binom.test(nb de cas, nb d’exposés). L’intervalle de confiance du taux de
prévalence au 7/04/2007 est de [4% ; 78%]. Il est très peu précis car l’effectif est petit.

1 sur 4
Exercice 2

1) Taux d’incidence :

Le taux d’incidence est le nombre de nouveaux cas par sujets.temps.

 Calcul à la main : Le nombre de nouveaux cas dans l’étude est de 8 et le nombre de chevaux-
mois est de 43.
𝑛𝑜𝑚𝑏𝑟𝑒 𝑑𝑒 𝑐𝑎𝑠 8
TI = = = 0.186 nouveaux cas par cheval.mois (ou encore
𝑠𝑜𝑚𝑚𝑒 𝑑𝑒𝑠 𝑡𝑒𝑚𝑝𝑠 𝑑𝑒 𝑐ℎ𝑎𝑞𝑢𝑒 𝑐ℎ𝑒𝑣𝑎𝑙 𝑑𝑎𝑛𝑠 𝑙′é𝑡𝑢𝑑𝑒 43
18.6 nouveaux cas pour 100 chevaux.mois).

 Avec Excel : on trouvera cette fois 1315 chevaux.jours ce qui correspond à 43.2 chevaux.mois
(résultat très similaire à celui obtenu à la main).

Explications : on calcule à l’aide d’Excel le nombre de mois restés dans l’étude par chaque cheval tel
que :
- pour une période < 15 jours  0 mois
- pour une période ≥15 jours et < à un mois et demi  1 mois
- etc…
Attention ! Dès lors qu’un cheval tombe malade, il sort de l’étude.

Pour obtenir facilement le temps de participation, il faut trouver la date à laquelle le cheval sort de
l’observation, c'est-à-dire qu’on prend le minimum entre la date de dernière vue et la date d’entrée
en maladie. Ensuite, on calcule le nombre de jours en faisant la différence entre la date d’entrée dans
l’étude et la date de sortie de l’étude pour chaque animal.

Exemple pour le cheval 6 :

- Date de sortie d’étude (« date fin TP » dans le tableau) =min(13/04/07 ;19/03/07) = 19/03/07
- Temps de participation TP en jours = 19/03/07 – 06/03/07 = 13 jours ce qui correspond à 0 mois
d’après les conditions ci-dessus.

Temps Temps
N° DO DDN DM DFM état date fin TP
en mois en jours
27/10/200
1 31/01/2008 NA NA 0 3 96 31/01/2008
7
12/06/200
2 02/07/2007 NA NA 0 1 20 02/07/2007
7
21/08/200
3 20/09/2007 NA NA 0 1 30 20/09/2007
7
11/02/200
4 23/02/2007 NA NA 0 0 12 23/02/2007
7
14/11/200
5 07/12/2007 NA NA 0 1 23 07/12/2007
7
06/03/200 19/03/200
6 13/04/2007 08/04/2007 1 0 13 19/03/2007
7 7

2 sur 4
2) Intervalle de confiance du taux d’incidence :

Il est obtenu avec la fonction pois.exact(nb de nouveaux malades ; nb de sujet.temps) de la library


epitools de R. Il est nécessaire d’installer ce package pour pouvoir l’utiliser. La library doit être appelée
lors de la session soit en la cochant soit avec la fonction library().

On obtient donc, en rentrant pois.exact (8,43),


un IC qui vaut [0.08 ; 0.37], ce qui correspond
à [8 ; 37] nouveaux cas pour 100
chevaux.mois.

3) Etude de la période du 01/04/2007 au 31/10/2007 :

Le nombre de nouveaux cas durant la période est de 4 cas. Le nombre de chevaux-jours est de 609 (
calculé avec excel). Ce qui correspond à 20.00821 chevaux-mois. Donc le taux d’incidence pour la
période du 1er avril 2007 au 31 octobre 2007 est de 4/20=0.200 nouveau cas par cheval-mois ou
encore 20.0 nouveaux cas pour 100 chevaux-mois avec un IC = [5.4 ; 51.2] nouveaux cas pour 100
chevaux-mois.

Explications :

On calcule la date d’entrée dans l’étude en prenant le maximum entre la date d’entrée du cheval dans
l’étude et le début de la période d’étude (01/04/2007) pour chaque cheval.

Exemple pour le cheval 1 : la date de début TP=max (27/10/07 ; 01/04/07) = 27/10/07

On calcule également la date de sortie de l’étude en prenant le minimum entre la date d’arrêt
d’observation initiale, la date d’entrée en maladie (puisque l’animal malade sort de l’étude) et la date
de fin de période étudiée (31/10/2007).

Exemple pour le cheval 6 : date de fin TP = min(13/04/07; 19/03/07 ;31/10/07) = 19/03/07

On calcule ensuite le temps de participation sur la période étudiée via le maximum entre 0 et la
différence des dates de début et fin de TP. On prend le maximum avec 0 afin de ne pas avoir des
résultats négatifs correspondant aux chevaux qui ne sont pas entrés dans la période étudiée.

Tps Date
Tps date début fin Date Tps
N° DO DDN DM DFM état en début
en j fin TP étude étude fin TP en j
mois TP
27/10 31/01 31/01 01/04 31/10 31/10 27/10/
1 NA NA 0 3 96 4
/2007 /2008 /2008 /2007 /2007 /2007 2007
12/06 02/07 02/07 01/04 31/10 02/07 12/06/
2 NA NA 0 1 20 20
/2007 /2007 /2007 /2007 /2007 /2007 2007
21/08 20/09 20/09 01/04 31/10 20/09 21/08/
3 NA NA 0 1 30 30
/2007 /2007 /2007 /2007 /2007 /2007 2007
11/02 23/02 23/02 01/04 31/10 23/02 01/04/
4 NA NA 0 0 12 0
/2007 /2007 /2007 /2007 /2007 /2007 2007
14/11 07/12 07/12 01/04 31/10 31/10 14/11/
5 NA NA 0 1 23 0
/2007 /2007 /2007 /2007 /2007 /2007 2007
06/03 13/04 19/03 08/04 19/03 01/04 31/10 19/03 01/04/
6 1 0 13 0
/2007 /2007 /2007 /2007 /2007 /2007 /2007 /2007 2007

3 sur 4
04/04 21/05 21/05 01/04 31/10 21/05 04/04/
7 NA NA 0 2 47 47
/2007 /2007 /2007 /2007 /2007 /2007 2007
24/02 04/05 04/05 01/04 31/10 04/05 01/04/
8 NA NA 0 2 69 33
/2007 /2007 /2007 /2007 /2007 /2007 2007
16/04 20/07 20/07 01/04 31/10 20/07 16/04/
9 NA NA 0 3 95 95
/2007 /2007 /2007 /2007 /2007 /2007 2007
03/01 09/01 09/01 01/04 31/10 09/01 01/04/
10 NA NA 0 0 6 0
/2007 /2007 /2007 /2007 /2007 /2007 2007

Ainsi, en faisant la somme des temps de participation pour les 37 chevaux, on obtient 609
chevaux.jours soit 609/(365.25*12) = 20.008 chevaux.mois.

Pour l’intervalle de confiance on utilise la fonction de R pois.exact() :

Remarque : dans ce TD, tous les intervalles de confiance sont très larges car les effectifs sont très petits.

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TD5 – Taux de Prévalence et Taux
d’incidence avec un grand fichier
Introduction :

Une cohorte de sujets séropositifs vis-à-vis du virus HIV a été réalisée entre le 1er janvier 1984 et le 1er aout
1992. La variable « SIDA » indique si le sujet a développé le sida (1) ou n’a pas développé le sida (0). S’il a
développé le sida, la date de début de période de sida «DP4S » est renseignée. Pour tous les sujets de l’étude
est indiquée la date d’inclusion de l’étude « DTINC » et la date de dernières nouvelles « DDN ».

DP4S correspond à la date d’entrée en maladie, c'est-à-dire lorsque le taux de LT4 devient
inférieur à un seuil. De plus, les individus qui tombent malades, restent malades jusqu’à la fin de leur
vie. On travaille ici sur des personnes qui ont le SIDA parmi une population de séropositifs.

Pour pouvoir répondre aux questions suivantes, il nous faut créer deux jeux de données : une feuille
« hommes » et une feuille « femme » sur Excel.

Méthode : Pour trier les hommes et les femmes dans le premier fichier, on va dans « Trier et filtrer »
puis on sélectionne la colonne SEXE avec 1 pour les hommes et 2 pour les femmes. Attention : il faut
que la case « mes données ont des en-têtes » soit cochée. On colle ensuite tous les hommes sur une
feuille et toutes les femmes sur une autre. Attention à bien prendre la première ligne !

a) Taux de prévalence

On cherche d’abord ceux qui étaient présents au 01/01/1985 et ceux qui étaient malades à cette même
date. On note DP = date de point.

Calcul du nombre de présents :


Pour être considéré « présent » à cette date, il faut remplir deux conditions :
 Il faut être rentré dans l’étude avant le 01/01/1985: si(DTINC<DP;1;0) avec DTINC la date de
début d’observation (date d’inclusion).
 Il faut être sorti de l’étude après le 01/01/1985 : si(DDN>DP;1;0) avec DDN la date de dernières
nouvelles.
Ainsi, être présent revient à « être entré dans l’étude avant le 01/01/1985 » et « sorti après cette
même date » d’où la condition : si(cond1+cond2=2;1;0) (les deux conditions précédentes doivent être
vérifiées).
Remarque : utilisation de la fonction Si(condition;1;0) 1 si elle est vérifiée, 0 si elle ne l’est pas.

 On a donc 58 femmes présentes et 143 hommes présents.

1 sur 4
Calcul du nombre d’individus malades à la date 01/01/1985 :
On ajoute une troisième condition : il faut que l’individu soit tombé malade avant la date de
point d’où si(DP4S<DP;1;0). Ainsi pour compter le nombre de malades, il faut que l’individu soit
présent ET malade à la date du 01/01/1985 d’où si(Cond3+présent=2;1;0).
 On a 4 femmes malades et 4 hommes malades à la date du 01/01/1985.

1. Calcul du taux de prévalence chez les hommes et les femmes pour le


01/01/1985 :
 Pour calculer l’IC du taux de prévalence à la date donnée, on utilise la fonction binom.test()
de R. Chez les hommes, il y a 4 malades sur 143 présents, d’où :

On obtient donc, pour les


hommes, un taux de
prévalence de 4/143 = 2.8%
avec un intervalle de
confiance de [0,8% ; 7%]. Il
est très large car il n’y a que 4
malades.

 Pour les femmes, il y a 4 malades parmi les 58 présentes à cette date, d’où :

Le taux de prévalence vaut


4/58 = 6,9% avec un IC de
[1,9% ; 17%].

2. Y a-t-il une différence significative de ces deux taux de prévalence ?


On ne peut pas utiliser le Khi2 d’indépendance car les effectifs théoriques sont trop faibles (4 malades
< 5). On utilise la fonction Fisher.test() de R (comparaison de deux fréquences avec des effectifs faibles)
afin de voir s’il y a une différence entre le taux de prévalence des hommes et celui des femmes.

On crée donc un tableau de contingence regroupant les données calculées précédemment avec :

 Colonne : les malades puis les


individus sains
 Ligne : les hommes puis les femmes
 Byrow = True : on remplit le tableau
par les lignes.

2 sur 4
A partir de ce tableau, on utilise le test de Fisher :

On constate que la p-value = 0.2315 > 0.05


donc il n’y a pas de différence significative
entre les deux prévalences trouvées.

3. Conclusion entre taux de prévalence et sexe :


Grâce au résultat précédent, on peut dire qu’on ne met pas en évidence de différence significative
entre les hommes et les femmes. On ne montre pas une influence du sexe sur la prévalence de la
maladie.

b) Taux d’incidence et son intervalle de confiance


On calcule :
 Le temps de participation pour les hommes (2352.57 années) et pour les femmes (875.6
années) en prenant le maximum entre 0 (pour les individus qui sont entrés déjà malades dans
l’étude et qui auraient donc un temps de participation négatif) et la différence entre la fin du
temps de participation et la date d’entrée en étude (DTINC). La date de fin de participation
est définie comme le minimum entre la date de dernière nouvelle et la date d’entrée en
maladie.

 Le nombre de nouveaux cas selon deux conditions :


 Il faut garder que ceux qui sont tombés malades après la date de début d’étude
(DTINC) donc Si(DP4S>DTINC;1;0).
 Il faut garder que ceux qui sont tombés malades avant la date de dernières nouvelles
donc Si(DP4S<DDN;1;0).
Pour calculer le nombre de nouveaux malades, il faut donc que ces deux conditions soient réalisées
soit Si(cond1+cond2=2;1;0). Ainsi on obtient : 134 nouveaux hommes malades (5 étaient donc entrés
malades dans l’étude) et 36 nouvelles femmes malades.

1. Taux d’incidence et son intervalle de confiance


 Pour les hommes : 134 nouveaux malades pour 2353 sujets-années soit 134/2353 = 0.0569
soit 5.7 nouveaux cas pour 100 sujets-années avec un intervalle de confiance de [4,8 ; 6,7]
nouveaux cas pour 100 sujets-années.

3 sur 4
 Pour les femmes : 36/875 = 0,041 = 4,1 nouveaux cas pour 100 sujets-années avec un
intervalle de confiance de [2,9 ; 5,7] nouveaux cas pour 100 sujets-années.

2. Calcul du rapport de taux d’incidence en prenant les hommes comme valeur de référence

On dispose de trois indicateurs pour comparer le risque. Dans R, on utilise les fonctions suivantes
(package epitools) :

 rateratio(c) pour calculer le rapport du taux d’incidence avec c, un vecteur colonne tel que
c(nombre de nouveaux malades dans le groupe référence (non exposés) ; nombre de nouveaux malades
chez les exposés, nombre de sujets.temps chez les exposés, nombre de sujets.temps chez les non exposés)

 riskratio(a,b) pour calculer le risque relatif Avec a : la variable de l’exposition


 oddsratio(a,b) pour calculer l’odds ratio b : la variable de la maladie

Ici, pour comparer le taux d’incidence entre les femmes et les hommes, on utilise rateratio en prenant
les hommes comme groupe de référence : rateratio(c(134,36,2353,875)).

Le rapport du taux incidence entre celui des


femmes par rapport à celui des hommes est
0.725 [0.494 ; 1.04]. Il contient la valeur 1.

3. Conclusion
On ne met pas en évidence de différence significative entre les taux d’incidence chez les hommes et
les femmes.

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REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

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TD6 – Dépistage
La tuberculose
Ce TD porte essentiellement sur le cours sur les tests (CM02).

Introduction :
Vous (inspecteur de santé publique vétérinaire à la Direction des Services Vétérinaires de la
principauté de Berlingo) êtes chargé par votre responsable de service, toutes affaires cessantes, de
vous occuper d’un foyer de tuberculose : alors que la principauté est indemne de tuberculose
(prévalence de moins de 0,1%), deux élevages ont été déclarés atteints en un mois, suite à l’abattage
d’animaux présentant des lésions évocatrices, confirmées par la culture bactérienne. Les deux
troupeaux ont été abattus, mais les animaux étaient en alpage de moyenne montagne avec d’autres
bovins : en tout 5000 animaux issus de 60 troupeaux sont concernés.

Question 1 : Pourquoi est-il important de s’occuper de ce foyer ?


La tuberculose est une maladie réglementée, contagieuse (par contact direct entre animaux ou
indirect via du matériel souillé). Cette maladie peut être transmise par des animaux sauvages. Cette
transmission est lente, de l’ordre du mois. De plus, les adultes sont peu malades (légère atteinte
respiratoire, sans grande gravité). De ce fait, lorsqu’un élevage est tuberculeux, ce sont uniquement 1,
2 ou 3 vaches qui sont touchées. Il ne faut pas attendre que la moitié du troupeau soit touchée pour
agir !

La tuberculose est une maladie provoquée par une bactérie, Mycobacterium bovis, qui provoque des
problèmes respiratoires chez la vache, un amaigrissement progressif, une baisse de la production de
lait… et une faiblesse généralisée due à une réaction immunitaire cellulaire assez importante. Il est
interdit de soigner cette maladie car la bactérie pathogène est résistante à de nombreuses molécules.
En conséquence, les transactions d’animaux atteints sont interdites, ce qui engendre des répercussions
économiques importantes (risque de boycott des produits animaux). Le problème est qu'il s'agit d'une
zoonose ; l’agent est proche de Mycobacterium tuberculosis, responsable de la maladie chez l’homme.
Il existe des problèmes de traitements en humaine.

Le but est donc de préserver le plus possible le statut indemne de la région et des élevages.

Question 2 : Les deux troupeaux atteints ont été abattus et tous les animaux ont fait l’objet
d’une recherche de tuberculose par PCR pour estimer la prévalence dans ces troupeaux. Sur
les 200 animaux inspectés, 16 ont donné des résultats positifs par PCR. On sait qu’en général,
13% des animaux atteints ne sont pas détectés par PCR. Que concluez-vous ?

1 sur 6
𝟏𝟔
En se focalisant uniquement sur le résultat de la PCR : Prévalence apparente (brute) = Pa = = 8%.
𝟐𝟎𝟎
Comme 13% des animaux atteints ne sont pas détectés par PCR, cela signifie qu’en plus des 16 positifs
détectés, il doit aussi y en avoir d’autres car l’analyse de la PCR peut être mal faite, le site de
prélèvement mauvais... Le test PCR a donc ici un problème de sensibilité. En effet Se = 1-13% = 87%
(ce qui est relativement faible). Lorsque la PCR est bien faite et avec la bonne amorce, la spécificité
vaut 1.

On peut estimer la prévalence réelle à partir de la prévalence apparente (cf CM2, p17) :
𝑃𝑎 + 𝑆𝑝 − 1 0.08+1−1
Pr = = = 9,2%
𝑆𝑒 + 𝑆𝑝 − 1 0.87+1−1

Question 3 : Votre responsable de service vous demande votre avis concernant les autres
troupeaux ayant partagé l’alpage avec les troupeaux infectés : faut-il mettre en place une
démarche diagnostique, un dépistage, une démarche d’épidémiosurveillance, une étude
d’épidémiologie descriptive?

 Dépistage : Utilisation d’un test de manière systématique pour avoir des informations sur
tous les animaux. Il s’agit d’une recherche systématique en vue de l’identification, dans une
population en bonne santé, de sujets qui risquent de développer une maladie afin de mettre
en œuvre une action de lutte collective pour éliminer l’infection ou pour conserver le caractère
indemne  processus global, on teste tous les animaux. Quand le test s’avère positif, il y a une
probabilité que ce soit un vrai positif (VP) mais également un faux positif (FP). Ce qui permet
d’évaluer la confiance qu’on peut accorder au test, c’est la valeur prédictive positive VPP.

Quand l’animal présente des signes cliniques et que le test est positif, il y a plus de chances que ce soit
un VP. Exemple : C’est pour cela qu’on dépiste un chat qui présente des signes cliniques pour la leucose
plutôt qu’un chat n’en présentant pas… Le dépistage est un processus coûteux (abattage diagnostic) !

 Diagnostic : recherche des symptômes visibles chez l’animal  on applique le test qu’aux
individus malades.

 Epidémiosurveillance : suivi d’une situation dans l’espace et dans le temps grâce à un recueil
en continu des cas via un système pérenne actif (on cherche un échantillon) ou passif (quand
il y a un nouveau cas, un système de surveillance récupère l’information). Exemple : Pour
l’homme, il existe le réseau Sentinelles pour les grippes en France. L’épidémiosurveillance est
utile pour améliorer les mesures de protection et sensibiliser le public.
Les tests ne sont pas forcément les mêmes et on ne va pas les utiliser de la même manière selon les
cas.

NB : Dans le cas d’un diagnostic, si on veut confirmer une hypothèse, on s’attend à un résultat positif
donc on va privilégier la spécificité. Lorsqu’on veut exclure une hypothèse, on privilégie, à l’inverse, la
sensibilité.

2 sur 6
Enquête
Diagnostic Dépistage Epidémiosurveillance
descriptive
Hypothèses Déterminer le Décrire, comparer
Suivre (décision
Motivation (exclusion ou statut (cadre de (prévalence,
sanitaire)
confirmation lutte) incidence)
Fréquence de Ponctuelle ou
Ponctuelle/
collecte des Ponctuelle Continue limitée dans le
répétée
données temps
On limite les FP Test Se et Sp (avec
Reproductible
donc test Se possibilité de
Méthode (facile à Reproductible
(exclure) ou Sp corriger
réaliser)
(confirmer) prévalence aussi)
Faible (car
beaucoup
Quantité de Intermédiaire Importante,
Importante d’animaux et
données (dépend du réseau) détaillée
interprétation
difficile du test)
Interprétation (VP Complexe,
Statut individu Tendances spatiales
Analyse ou FP via les valeurs recherche de
ou troupeau et temporelles
prédictives) facteurs associés
Rapide, régulière,
Diffusion des Eleveurs, Publication
Propriétaire large (sans perte de
résultats administration scientifique
confidentialité)
Emission de
Traitement ou Révision de la gestion
Conséquences Action prévue nouvelles
mesures de gestion sanitaire
hypothèses
« prophylaxie Réseau Sentinelles,
Exemples
obligatoire » RESPE en équine

Question 4 : Le dépistage peut être effectué à l’aide de deux tests :


 l’intradermoréaction simple IDS : sensibilité moyenne de 0,85 (0,6 à 0,95 selon la
réalisation du test et les caractéristiques de l’infection), spécificité moyenne de 0,98
(0,6 à 0,998, dépend de la fréquence relative de la tuberculose et des agents
responsables de réactions croisées).
 l’intradermoréaction comparative IDC : sensibilité de l’IDC est de 0,6, la spécificité de
0,995.
Quel test choisissez-vous ?

Le principe de ces tests est d'attendre chez l’animal malade


une hypersensibilité de type IV, dite "retardée", à la suite
d'une injection de tuberculine. On fait une injection puis 72h
après, on mesure la taille de la réaction locale :

- IDS : une seule injection, c’est le test le plus sensible.

- IDC : il peut se poser le problème de la réaction croisée avec


l’IDS, l’IDC évite ce type de réaction, il est plus spécifique mais
moins sensible.

3 sur 6
Ici, le but est de déterminer le statut de tous les individus en un seul coup. Se pose le problème de la
spécificité : si un animal répond positif alors qu’il ne l’est pas, cela entraine l’abattage. La majorité des
cas représente des individus non atteints.

Les deux tests sont comparables en termes de coût, plus ou moins reproductibles (dépendant de la
contention) et des conditions de réalisation du test.

Le risque d’erreur est lié à la détection de FP et FN. Si on a trop de faux négatifs, on laisse l’infection
se propager, si on a trop de faux positifs, on abat beaucoup d’animaux pour rien.

On calcule donc les valeurs prédictives positives et négatives pour ces deux tests :

IDS IDC
VPP 0.041 0.107
Pr=1/1000
VPN 0.9998 0.9996
VPP 0.81 0.92
Pr=0.092
VPN 0.984 0.96

(Formules et démonstration dans CM02 pages 14-15)

Dans les deux cas, il faut prendre en compte la VPN, on est plus sûr qu’un test négatif donne bien un
animal sain. Par contre, pour la VPP, si on prend l’IDS on a 4% de chance que l’animal soit tuberculeux
! Donc 96% de chance pour qu’il ne le soit pas !!

Est-ce que cela sert à quelque chose de faire encore ces tests ?
Cela permet d'avoir une confirmation pour les individus négatifs (VPN ≈ 100%) ; pour les individus
positifs au test IDS, il y a 4% de chance d’être réellement positif donc c’est un premier tri pour ces
animaux sur lesquels on effectuera ensuite un test de confirmation. Ils apportent donc quand même
une information. Un tel test de confirmation n'existe pas actuellement mais est en voie de
développement.

On peut conclure que le test IDC est le plus adapté dans le cadre de notre étude : c'est un "moindre
mal" côté VPP, il est meilleur pour éviter le sur-diagnostic.

Remarque : On peut faire confiance au test pour détecter les malades quand la prévalence est forte,
plus la prévalence diminue, moins les tests sont bons pour détecter les malades. Tout dépend de la
situation épidémiologique.

Question 5 : Les éleveurs de la région s’inquiètent : le dépistage est effectué chez tous les
animaux de chaque troupeau, donc, avec des erreurs aussi importantes au test, répétées
d’un animal à l’autre, le statut infecté ou non du troupeau va être très mal déterminé ! Qu’en
pensez-vous ?
Un animal qui réagit au test est suspect donc le troupeau dans lequel il se trouve est aussi suspect. On
se demande quelle est la capacité du test à détecter un troupeau atteint ou non atteint. Pour cela, on
utilise les notions de sensibilité et spécificité GROUPE ! Le risque avec les faux positifs est de mal
classer les troupeaux (ceux qui sont indemnes peuvent être classés, à cause d’un test, non indemnes).

4 sur 6
Sur les troupeaux suspectés, on calcule la sensibilité groupe :

SeT = P(troupeau suspect/atteint) = P(au moins un test positif) = 1-P(tous les négatifs) d’où

SeT = 1-(1-Se)A avec A le nombre d’atteints variant entre 1 et 3 pour la tuberculose car elle se
propage lentement.

L’erreur est elle plus fréquente sur les troupeaux que sur les individus ?
Si A = 2 :
- SeT(IDS)=0.98
- SeT(IDC)=0.84  On a donc de bonnes chances de détecter les troupeaux atteints.
→ SeT augmente avec le nombre de cas et est souvent élevée même si Se reste faible.

Attention cependant, car 80% des troupeaux possèdent un seul cas de tuberculose !

Sur les troupeaux sains, on calcule la spécificité de groupe :

SpT = P(troupeau indemne/sain) = P(tous les tests négatifs) d’où SpT = Spn avec n la taille du
troupeau.

Si n=83 : plus le troupeau est grand, plus on a de chance de mal classer des troupeaux indemnes.

- SpT(IDS) = 0.19  80% des troupeaux sains vont être suspectés en première intention.
- SpT(IDC) = 0.66  parmi tous les troupeaux sains, 1/3 va être suspecté, il vaut donc mieux
choisir ce test plutôt que l’IDS.
→ SpT est souvent faible même si Sp est élevée. Même avec une bonne spécificité individuelle, on a
une mauvaise spécificité troupeau.

Pour les troupeaux atteints, ils seront bien classés, mais pour les troupeaux indemnes, certains seront
classés « atteints » à tort.

Exemple de la ferme des 1000 vaches où on trouvera forcément des faux positifs. Il faut donc faire
attention à avoir des résultats cohérents avec l’état réel du troupeau. Des troupeaux d’aussi grande
taille posent problème en ce qui concerne l’efficacité des tests.

Conclusion :
Le principe du dépistage repose sur la détection de la maladie chez des animaux cliniquement
sains. On utilise des tests dans un contexte de lutte collective. Ainsi, la VPP est importante et
on utilise un test spécifique. On replace donc la sensibilité et la spécificité à l’échelle du
troupeau. Pour des tests apparaissant « mauvais », on peut réestimer la prévalence.

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

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TD7 – Odds ratio et Risque Relatif
Exercice 1 (Correction et fin du TD5)

Exercice 2
Enoncé : Enquête réalisée sur 80 chevaux séropositifs au virus de West-Nile et 160 chevaux séronégatifs (variable
RES). Pour chacun des chevaux, on a recherché s’ils étaient dehors le soir (variable SOIRDEHO). Le fait d’être
dehors le soir est-il associé ou non à la séropositivité vis-à-vis de West-Nile ?

Pour importer et lire le jeu de données sur R on utilise le chemin :


Session  set working directory  choose directory (choisir le dossier où est enregistré le fichier
« wn.txt ») puis :

 Type d’étude

On calcule un odd ratio car on dispose d’une étude où on a fixé le nombre de malades et de non
malades. C’est donc une étude cas témoins. Comme on ne dispose pas des temps de participation,
on ne peut calculer ni un taux d’incidence ni un risque relatif.

Remarque : Ici, on ne connait pas les temps de participation, on ne peut donc pas calculer de rapport
des taux d’incidence. Par conséquent, on ne peut pas non plus savoir si les temps de participation sont
identiques pour les deux groupes donc on ne peut pas non plus calculer de risque relatif.

Malades Non malades


Exposés a b
Non exposés c d
𝒂
𝒄 𝒂∗𝒅
OR = 𝒃 = dans une étude cas témoin comme ici, on calcule chez les malades ET chez les non
𝒃∗𝒄
𝒅
malades (et non pas entre exposés et non exposés).

1 sur 4
 Intervalle de confiance pour l’OR

L’Odds Ratio et son IC vis-à-vis de la variable


exposition « SOIRDEHO » sur le résultat de la
séropositivité est 9.8 [4.3 ; 26.7]. Les chevaux qui
dorment le soir dehors sont plus séropositifs vis-à-vis
de West-Nile.

Dans cette étude cas-témoin, on ne peut pas


directement calculer le RR car le nombre de malades
et de témoins a été fixé au préalable. On ne peut plus
estimer le risque d’être malade mais on peut
l’estimer par la fonction suivante qui relie RR et OR
avec R0 (risque chez les non-exposés d’être
séropositifs) :
𝑂𝑅
RR = avec R0 le risque d’être malade chez les non exposés.
1+𝑅0∗(𝑂𝑅−1)

 Pour une maladie rare, RR = OR car R0 est négligeable.


Exemple : pour R0 = 0.01, on obtient RR = 9 ≈ 𝑂𝑅

 Pour une maladie plus fréquente, RR devient négligeable devant OR.


Exemple pour R0=0.25, on obtient RR = 3 << OR. Ici, OR multiplie par 3 le
risque relatif car le risque de la maladie est fréquent.
L’OR exagère toujours !

 On observe donc une différence significative entre l’exposition des chevaux qui dorment
dehors et les autres.

Remarque : on n’a pas le droit de dire que les chevaux qui dorment dehors sont plus exposés que les
autres.

Exercice 3 (pas réellement fait en TD mais voici la correction) Fichier « intox2.txt »

Enoncé : Lors d’une intoxication alimentaire durant un banquet, une enquête réalisée sur l’ensemble de la
population présente (452 personnes dont 219 ont été malades). On a reconstitué pour les 452 personnes les
différents plats qu’elles ont goûtés et leur statut vis-à-vis de l’intoxication.

 Pourquoi peut-on calculer des RR ?


Dans cette étude, comme on n’a pas sélectionné les individus selon le critère s’ils ont été malades ou
pas, on peut encore calculer le risque d’être malade dans les groupes d’exposition. On peut donc
calculer les RR.

2 sur 4
 Calcul des risques relatifs et leur intervalle de confiance

Aliment Résultats
RR = 1.019
Rillettes
IC = [7.83 ; 1.32]
RR = 9.94
Thon-mayo
IC = [6.58 ; 15.02]
RR = 0.81
Ile flottante
IC = [0.65 ; 1.01]

Le coupable est le Thon-mayo car il possède le risque relatif le plus important.

Remarque : Lors d’un grand buffet de 400 personnes, plusieurs personnes tombent malades
(intoxication alimentaire). Le cuisinier veut rechercher ce que les individus ont mangé et ce qui aurait
pu les rendre malades.

- Si on interroge les 400 personnes : on peut calculer le RR.


- Si on interroge 200 personnes prises au hasard : on peut calculer le RR.
- Si on prend 100 personnes malades et 100 personnes non malades : on est dans le cas d’une
étude cas témoin, on calcule donc l’OR.

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TD8 – Enquête épidémiologique sur
l’origine d’un foyer
Introduction :
Les enquêtes épidémiologiques représentent la partie « la moins mathématique » de
l’épidémiologie. Il s’agit d’une application plus large. L’objectif de ce TD est de comprendre quelles
sont les informations dont on a besoin et savoir où les chercher. On peut appliquer des enquêtes
épidémiologiques sur tous les types de foyers infectieux. Ex : leptospirose chez le chien, brucellose chez les
bovins… Les enquêtes épidémiologiques sont fondées sur des enquêtes amont-aval.

Objectifs :
- Démarche d’étude d’un foyer
- Connaître la démarche de l’enquête amont – aval
- Connaître les différents types d’études épidémiologiques
- Savoir construire une enquête épidémiologique
Contexte : “Re emergence of brucellosis in cattle in France and risk for human health” (Mailles et al. 2012)
L’article traite d’un cas de brucellose décelé chez un enfant. A travers ce cas, c’est de la
réémergence de la brucellose dont parle l’article. Ce qui est atypique ici, c’est que c’est l’homme qui a
servi de sentinelle pour pouvoir remonter jusqu’au foyer bovin (en général, c’est plutôt l’animal). Ce
cas de brucellose est resté sans source identifiée pendant un certain temps. En effet, les symptômes
sont apparus chez l’enfant en novembre 2011 alors que le premier cas de brucellose bovine n’a été
identifié qu’en janvier 2012 (par hémoculture). La 1ère conclusion était donc de dire que le cas de
l’enfant était d’origine indéterminée et qu’il avait probablement contracté la maladie à l’étranger.
L’article explique que les mesures de surveillance des avortements ont permis d’identifier, en avril
2012, Brucella melitensis BV3 dans le lait d’une vache ayant avorté en janvier.
Après quelques recherches, ils se sont aperçus que l’enfant avait eu un lien avec la ferme dans laquelle
se trouvait la vache infectée. Une enquête a donc été menée afin de connaître sa nature et ils ont
trouvé que l’enfant avait consommé du Reblochon produit par la ferme. Le lait n’étant pas pasteurisé
(fromage au lait cru), cela en fait un site de fort pouvoir infectieux.

A savoir sur la brucellose : La France est officiellement indemne de brucellose bovine depuis 2001 grâce
à la mise en place d’une politique de lutte. Cependant, on continue de dénombrer une quarantaine de
nouveaux cas humains par an. Il s’agit en réalité de cas importés de l’étranger : ces derniers s’infectent
lors de voyages dans des pays où la brucellose est endémique (pourtour méditerranéen comme l’Italie,
l’Espagne…). Les cas ne sont donc pas autochtones mais sont régulièrement importés de l’étranger. Par
ailleurs, cette maladie fait l’objet d’une surveillance accrue : tous les avortements doivent être déclarés
et il y a obligation de faire analyser des prélèvements pour préserver le statut indemne.

1 sur 8
Vous êtes invité(e) à prendre le rôle d’un enquêteur pour expliquer l’origine d’une maladie transmissible
et en déduire les mesures à prendre pour endiguer la propagation locale de la maladie, ainsi que les
règles générales de prévention, qu’on appelle « mesures de biosécurité ».
Note: la biosécurité est à l’échelle de l’élevage, ce qu’est l’hygiène au niveau de l’individu.

Question 1 : Enjeux

On dénombre 3 enjeux majeurs :

 Zoonotique : la brucellose provoque, chez l’homme, une maladie systémique d’évolution


chronique (fièvre chronique) pouvant persister plus de 6 mois, avec des périodes
d’hyperthermie invalidante. Parfois des complications apparaissent avec la formation d’abcès,
de septicémie… Le caractère chronique en fait une maladie surveillée et les cas humains sont
à déclaration obligatoire. Chez les bovins, les bactéries ont plutôt un tropisme reproducteur.

 Economique à deux échelles :

 A l’échelle de l’élevage : la maladie est très réglementée en raison de son impact


zoonotique. Cette réglementation impose un abattage du troupeau infecté, ce qui
implique de nombreuses pertes pour l’éleveur. De plus, l’avortement (déclaration
obligatoire) est le principal signe clinique chez les bovins, créant donc une perte
directe animale et de production laitière. Enfin, il y a un blocage et une destruction
des produits laitiers provenant de ce troupeau.

 A l’échelle nationale : la brucellose entraine une interdiction d’exportation mais


également une suspension du statut indemne du pays. Elle représente donc une
entrave aux échanges commerciaux.

 Enjeu médiatique : Lors de l’enquête, les médias ont été sollicités afin de recruter les
autres cas possibles, ce qui a fait « mauvaise presse » au Reblochon et a eu un réel
impact négatif vis-à-vis de cette filière.

 Autres : le tourisme de la ferme et, à plus large échelle, de la région peut également être
impacté.

 On observe donc des conséquences importantes tant au niveau local que national.

2 sur 8
Cycle de transmission au sein d’un troupeau :

La brucellose possède plusieurs modes de transmission chez l’animal tels que :

 La transmission verticale qui peut être congénitale (in utéro) car les bactéries ont un tropisme
pour l’appareil reproducteur. On observera donc une placentite, un défaut d’oxygénation du
fœtus aboutissant à l’avortement ou à la naissance d’un veau viable mais infecté de manière
permanente dans 5 à 10% des cas. Dans les autres cas, le veau meurt de septicémie ou réussi
à se débarrasser de l’infection.

 La transmission horizontale qui peut être :


 directe via la saillie car la brucellose est sexuellement transmissible (MSST).
 indirecte via l’environnement contaminé par le placenta, eaux fœtales, avorton,
annexes génitales,... Les Brucella sont résistantes dans l’environnement (1 à 2mois)
d’où la possible contamination d’autres bovins par ingestion d’herbe contaminée.

Il existe également une transmission interspécifique avec les porcs, les ovins, les caprins et même
les chiens bien que chacune de ses espèces possèdent un type de Brucella plus spécifique.

Chez l’homme, la transmission se fait indirectement via l’ingestion de fromages ou de lait non
pasteurisés. Auparavant, les éleveurs et vétérinaires s’infectaient également lors de vêlage à mains
nues, ce qui en faisait une population très à risque. Désormais, grâce au statut indemne et aux
nouvelles pratiques, ce mode d’infection reste rare.

Question 2 : Cas index

L’animal index (ou cas zéro) est le 1er cas d’une population à partir duquel s’est propagé la
maladie/infection. Il est l’origine de l’infection des autres individus infectés. Son identification est
essentielle pour mener une enquête amont-aval.

Le foyer correspond au troupeau atteint dans lequel on réalise une enquête (tests sérologiques…).

3 sur 8
Enquête en amont : Enquête effectuée à partir d’un foyer de maladie, pour essayer d’en déterminer
l’origine.
Remarque 1 : une enquête en amont qui permet l’identification de la source d’un foyer peut conduire à
identifier d’autres foyers ayant la même source.
Remarque 2 : pour un foyer donné, l’enquête en amont devrait être complétée par une enquête en aval.

Fenêtre épidémiologique amont : Période pendant laquelle un cas ou un foyer d’une maladie
d’une maladie a pu être contaminé par un agent pathogène biologique, déduite de la connaissance
de caractéristiques de la maladie et d’informations recueillies au cours d’une enquête amont.

Remarque 1 : la détermination de cette période repose sur la connaissance des durées minimale et
maximale de l’incubation de la maladie ainsi que sur la date d’apparition des symptômes sur le(s)
premiers sujet(s) atteint(s) (dans le foyer) (cf figure fenêtre épidémiologique amont).
Remarque 2 : si l’on pense que l’introduction de l’agent pathogène biologique a été faite probablement
par l’introduction d’animaux ou d’aliments, le calcul de la fenêtre épidémiologique amont permet de
focaliser les investigations sur l’origine des livraisons reçues pendant cette période.
Remarque 3 : pour une maladie à incubation longue (leucose bovine enzootique) ou une infection à
évolution chronique, le plus souvent sans expression clinique (comme la tuberculose bovine), la fenêtre
épidémiologique amont peut être large.
Remarque 4 : ne pas confondre avec la « fenêtre épidémiologique aval ».

Données épidémiologiques importantes

Le délai d’incubation peut varier d’un individu à un autre mais on peut estimer un intervalle plus ou
moins précis par la fenêtre. Le délai d’incubation minimal est d’au moins une semaine (c’est une
estimation) avant que l’animal exprime des signes cliniques de la maladie (avortement). Le délai
d’incubation maximal est de quelques mois.
 Le délai d’incubation varie donc globalement de plusieurs semaines à plusieurs mois…

Par ailleurs, les vaches gestantes sont les plus à risque car les jeunes et adultes non gestants peuvent
éliminer les bactéries. En général, il n’y a qu’un avortement brucellique.

Il y a deux possibilités de transmission : verticale ou infection pendant la gestation.

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Question 3 : Enquête d’amont
 Hypothèse de l’exposition pendant la gestation
Dans ce cas, la fenêtre épidémiologique amont commence lors du début de gestation jusqu’à une
semaine avant l’avortement. On recherche, au cours de cette période, les contacts, les introductions
de bovins, l’environnement potentiellement contaminé…
Résultat de l’enquête : Comme les vaches n’ont pas fait de transhumance et qu’elles ne partagent pas
de pâtures avec d’autres animaux alors il n’y a pas de problème de contamination croisée entre les
élevages voisins. De plus, les fermes où ont été achetés les bovins se sont révélées négatives au
dépistage.

 Hypothèse de transmission verticale


Par ailleurs, si on considère la voie de transmission verticale alors on commence la fenêtre amont à la
naissance du veau et on remonte le temps pour savoir si sa mère était infectée. Mais cette hypothèse
est peu probable car la France est indemne de brucellose bovine et il y de nombreux plans de
surveillance via la prophylaxie annuelle qui teste les anticorps dans le lait de tous les troupeaux. Il est
donc très peu probable qu’une vache ait pu passer à l’attrape de tous les tests de dépistage depuis sa
naissance. De plus, pour les élevages produisant des fromages à base de lait cru, les anticorps anti-
brucella sont recherchés tous les trimestres dans le lait.

 Hypothèse vénérienne
Une autre possibilité à envisager est la transmission lors de la saillie. Il faudrait donc recenser toutes
les saillies et les différents taureaux utilisés pour les tester. De plus en plus, les éleveurs ont recours
aux IA et dans ce cas, les taureaux utilisés sont déjà testés avant d’être mis à la reproduction.

Enquête en aval : Enquête effectuée à partir d’un foyer de maladie afin de rechercher d’éventuels
foyers secondaires.
Remarque 1 : l’enquête en aval d’un foyer est le complément d’une enquête en amont de ce foyer. Elle
permet d’estimer l’ampleur d’une épizootie débutante et d’identifier des foyers secondaires.
Remarque 2 : une enquête en aval peut permettre de prendre des mesures préventives vis-à-vis de
foyers secondaires non encore connus mais identifiés grâce à des investigations.

Fenêtre épidémiologique aval : période pendant laquelle un cas ou foyer d’une maladie a pu jouer
le rôle de source de contamination par l’agent de cette maladie, déduite de la connaissance de
caractéristiques de la maladie et d’informations recueillies au cours d’une enquête aval.
Remarque 1 : la détermination du début de cette fenêtre repose par exemple sur la connaissance du
« délai d’infectiosité » ou de « contagiosité », du temps d’incubation maximal et de la date d’apparition
des symptômes sur le(s) premiers sujet(s) atteint(s). Elle ne permet pas d’avoir une estimation unique
de date mais aboutit, le plus souvent, à une fourchette au sein de laquelle se situe plus probablement
le début du rôle potentiel, il est suggéré de prendre en compte la valeur maximale de l’incubation et le
délai minimal d’infectiosité ou de contagiosité. Comme la fenêtre épidémiologique amont, la fenêtre
épidémiologique aval d’une maladie à longue incubation (leucose bovine enzootique) ou d’une
infection chronique sub-clinique (tuberculose bovine) peut être large.

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Remarque 2 : la fin de cette période correspond à la date de mise en place de mesures de mise en
interdit ou d’abattage des animaux du foyer.
Remarque 3 : l’estimation de la fenêtre épidémiologique aval permet d’identifier des élevages ou des
animaux plus particulièrement à risque d’avoir contaminés et, donc, de focaliser les investigations sur
les destinataires des animaux ou des produits issus du foyer pendant cette période.

Question 4 : Enquête aval


Dans l’enquête aval, on cherche à savoir depuis quand l’animal excrète les bactéries et jusqu’à quand.

On débute la fenêtre aval lorsque l’animal commence à excréter. L’excrétion est maximale au moment
de l’avortement/mise bas mais elle est possible bien avant ces premiers signes cliniques. Ici, l’enfant
contaminé présentait des signes en novembre, alors que l’avortement de la vache n’a eu lieu qu’en
janvier. De plus, l’affinage du Reblochon dure 3 semaines donc l’excrétion a forcément débuté avant
ces 3 semaines d’affinage, avant que l’enfant consomme le fromage. La vache excrétait donc déjà en
octobre. On peut aussi prendre le délai le plus large possible : ici, le début de la gestation de la vache.
La fin de la fenêtre aval correspond à l’abattage du troupeau suivi de la désinfection des locaux et du
matériel contaminé par sécrétions utérines (3 semaines), lait (quelques jours) et du milieu extérieur
contaminé (30 jours).

Lors de l’enquête aval, on recense tous les contacts qu’il y a eu avec le foyer infecté pendant cette
fenêtre là (échange de bovin, matériel agricole…) et on vérifie si le contact a été infectieux, c'est-à-dire
s’il a été à l’origine de foyer secondaire. On réalise donc un dépistage des bovins des élevages ayant
eu un contact direct ou indirect avec le foyer infectieux. On recense aussi toutes les personnes ayant
consommé des fromages au lait cru.

Question 5 : Mesures mises en œuvre


A l’issue de l’enquête en aval, on abat le troupeau car il peut y avoir des faux négatifs suite au
dépistage : le test de dépistage ne permet pas de dépister tous les individus atteints.

D’un point de vue de la santé publique, on peut sensibiliser la population afin de recruter les cas qui
seraient passés inaperçus. On réalise donc des campagnes de communication sur les symptômes de la
maladie et les risques de celle-ci. On sensibilise également le corps médical de la région. Enfin, on
essaie de récupérer les fromages chez les particuliers pour prévenir l’exposition d’autres personnes.
On retire aussi tous les fromages de la vente et on bloque les productions de la ferme. Il s’agit de
restreindre et bloquer les productions tant que le statut n’est pas clarifié.

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Question 6 : Hypothèses
L’hypothèse la plus probable expliquant le phénomène de réémergence de la brucellose dans
ce cheptel bovin est le contact avec la faune sauvage.

Voici les antécédents dans la


faune sauvages :

Par la suite, l’enquête réalisée dans les élevages de la région a montré qu’ils étaient tous indemnes
sachant que le dernier foyer de brucellose chez les ruminants en Haute Savoie avait été déclaré en 1999
dans une commune du nord du massif du Bargy (Le Reposoir). Pour trouver l’origine inexpliquée du
foyer bovin de 2012, les regards se sont alors tournés vers la faune sauvage : a-t-elle pu assurer un relai
« silencieux » pendant plus de 10 ans entre les foyers domestiques de 1999 à 2012 ?

Question 7 : Enquête faune sauvage


Quelles espèces prendre ? Comment les étudier ?
On réalise alors une étude descriptive pour essayer d’évaluer la prévalence : il s’agit donc d’une étude
transversale. On réalise celle-ci sur :

- Chamois avec un échantillonnage via le réseau SAGIR ou un réseau qui s’occupe des animaux
morts et réalise des prélèvements pour déterminer la cause de la mort, ou via la chasse…Et
puisqu’on ne chasse généralement pas que le chamois, autant étudier aussi les cerfs,
chevreuils…

- Bouquetins mais c’est une espèce protégée donc il faut réaliser le dépistage via la capture et
la pose d’un collier émetteur pour les retrouver et les euthanasier si test s’avère positif.
Cependant, il est nécessaire d’avoir un arrêté préfectoral car il s’agit d’une espèce protégée.

On peut alors réaliser une étude via le piégeage d’animaux sauvages que l’on dépisterait ensuite.
On observe deux types de surveillances :

- Surveillance programmée sur les espèces chassables : c’est une démarche active pour
rechercher la maladie dans une population. On met de l’argent pour prélever les animaux et
faire de la prophylaxie (Ex : la pique bovine).
- Surveillance évènementielle : c’est une démarche passive basée sur des cas cliniques (Ex : tous
les bouquetins avec arthrite sont dépistés) sur l’espèce protégée.

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Mais pour calculer une prévalence, il faut aussi un dénominateur : il faut dénombrer ou au moins avoir
une idée globale de l’effectif total de la population. Différentes méthodes sont possibles :

- Méthodes de capture-marquage-recapture avec l’utilisation d’un nombre précis de pièges. Si


ce sont toujours les même animaux qui se font capturés alors l’effectif de la population est
limitée, si ce sont toujours des nouveaux individus alors l’effectif de la population est plus
important  on obtient un résultat semi-quantitatif.
- Observation de la présence via les matières fécales
- Comptage aux phares : comptage des yeux qui réfléchissent la lumière dans la nuit
- Comptage aérien avec caméra thermique (notamment pour les sangliers)
- …

Il y a cependant quelques biais à ces échantillonnages et méthodes de comptage :


- Biais de recrutement : on n’attrape que les individus les plus faibles, les plus malades…
- Biais de confusion : les jeunes semblent moins sensibles à la brucellose.

Résultats sur les espèces chassables et les bouquetins :


Grâce à ces méthodes, on a pu détecter 1/55 chamois, 0/30 cerfs et 0/44 chevreuils. Chez les
bouquetins, on observe une faible prévalence allant de 20% chez les jeunes et de 35 à 70% chez les
plus âgés.

Remarque : Il existe une « règle de 3 » que l’on peut appliquer pour obtenir une approximation de la
prévalence dans la population totale en s’affranchissant de l’effet lié à cet échantillon particulier. Il
suffit de diviser 300 par la taille de notre échantillon et on obtient la prévalence que l’on peut détecter.

En conclusion, il a été démontré la circulation active de B. melitensis chez les bouquetins du Bargy. Il
se pourrait qu’ils soient la principale source des cas bovins. Des mesures ont été entreprises et
consistaient à euthasier les vieux bouquetins mais un an après la mesure, il a été constaté une
augmentation de la prévalence chez les jeunes car l’élimination des vieux a favorisé la reproduction
des jeunes, ce qui a augmenté la transmission verticale et vénérienne de la brucellose.

On peut expliquer le fait que la maladie soit passée inaperçue pendant plus de 10 ans par la
réintroduction dans des zones non surveillées et non protégées de bouquetins. Cela a favorisé la
circulation active de la bactérie chez les bouquetins de Bargy et la transmission inter-espèce vers les
bovins.

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

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REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM


TD9 – Analyse du risque sanitaire

Introduction :
Lors d’une analyse de risque, on préfère les analyses quantitatives (à partir de données
chiffrées). Cependant, les données chiffrées sont rarement disponibles et l’approche devient donc
semi-quantitative ou qualitative, ce qui fait appel à une part de subjectivité.

Objectifs pédagogiques :
 Savoir :
 Citer les composantes de l’analyse de risque
 Connaître la nature des informations nécessaires pour analyser le risque de contagion
 Savoir-faire :
 Comprendre et discuter une analyse de risque publiée ou une méthode de lutte
 Pouvoir trouver la documentation scientifique pertinente
 Mettre en œuvre une analyse qualitative

Contexte :
Vous êtes vétérinaire en clientèle mixte à Lamballe (ville moyenne du 22). La jardinerie
de la ville organise régulièrement des expositions canines et vous sollicite pour assurer les
missions sanitaires requises dans ce cadre. Prochainement, la jardinerie souhaite organiser
pour la première fois une exposition de reptiles. Le responsable a entendu parlé d’un enfant
ayant contracté une salmonellose grave suite à un contact avec un reptile. Il vous demande de
faire une analyse du risque de salmonellose chez les visiteurs et de lui proposer des mesures de
gestion afin de garantir un risque zéro à ses visiteurs.

Définitions (A+++) :
 Risque : probabilité de survenue d’un événement indésirable (maladie, accident, panne,…).
Dans le domaine de la santé, le risque est une fréquence (Ex: taux de prévalence de l’IBR dans
le cheptel bovin, taux d’incidence de la parvovirose dans un élevage canin).

 Gravité : niveau de conséquences (cliniques) associé au risque.

 Danger : agent biologique, chimique ou physique pouvant avoir un effet néfaste sur la santé
(Ex: virus aphteux).

Il faut bien faire la différence entre le danger et le risque. Le danger cause le risque.
Ex: risque associé au danger UV est le cancer, les mutations de l’ADN.

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Définition et intérêts de l’analyse du risque
La démarche scientifique vise à rendre homogène et transparent le processus d’analyse. Elle comporte
4 étapes (à connaître) :

1) Identifier les dangers connus ou potentiels,


2) Apprécier les risques (= estimer + évaluer),
3) Gérer les risques,
4) Communiquer à leur propos.

 L’objectif final de la démarche est de gérer le risque, autrement dit, de mettre en œuvre les
mesures nécessaires afin d’assurer que ce risque est en deçà d’un seuil d’acceptabilité.

Par conséquent, l’analyse du risque est un outil d’aide à la décision. Il existe un bénéfice et un coût
dans toute action: vacciner, traiter, opérer… ou ne rien faire. Mesurer le bénéfice et le coût associés
à chaque action possible dans une situation donnée permet de faire un choix raisonné.

Dans un contexte particulier, il faut lister les dangers afin de hiérarchiser les dangers. Le
scénario est le contexte dans lequel le danger peut être transmis (exemple : zoonose de loisir
transmise lors du sport). L’appréciation du risque se divise en l’estimation et l’évaluation du
risque. S’il est acceptable, on ne le gère pas, sinon, on met en place des mesures de gestions.
A la mise en place de ces mesures, il faut réévaluer le risque réduit (retour à l’étape 2). Chacune
des étapes fait l’objet d’une communication afin que les mesures mises en place soient bien
suivies et respectées. Il faut donc adapté son discours à son interlocuteur.

Etape 1 : Identification du danger


Exemple : Il faut tenir compte du risque (Ex : maladie infectieuse, allergie…) et du danger (Ex : agent
pathogène, allergène…) mais également du contexte épidémiologique précis (maladie présente ou
non, localisation, mode de vie…pas de risque d’allergie chez les chats nus, pas de morsures
d’agneaux…).

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Dans le contexte d’une exposition du public aux reptiles, le responsable vous demande
d’analyser le risque de salmonellose car il a entendu parler de cette maladie. Toutefois,
d’autres risques associés à la présence de reptiles existent.

1) Les zoonoses potentiellement transmises par les reptiles sont la Salmonellose, la tuberculose (mais
encore en cours d’étude), l’Aeromonose (maladie respiratoire due à Aeromonas), la
Campylobactériose, des parasitoses de type zygomycètes (Basidiobolus)… La salmonellose est la plus
fréquente.

2) Concernant les autres dangers (non biologiques) pouvant être associés à la présence de reptiles, on
observe les morsures, l’étranglement, l’intoxication par les venins, l’effet anxiogène…

Les dangers sont hiérarchisés selon la gravité (Ex: engagement du pronostic vital, séquelles,
…), la situation épidémiologique (Ex: danger rapporté en France ?, …). Vous êtes informé que
ce travail de hiérarchisation a été réalisé en amont et identifie la Salmonella comme le danger
prioritaire lors de contact avec les reptiles.
Remarque: Les reptiles exposés sont principalement des serpents laitiers, des couleuvres faux-corail,
des lézards, des tortues et des iguanes.

Etape 2 : Apprécier le risque


Il faut pour cela « estimer » et « évaluer » le risque.

L’estimation du risque se subdivise en deux étapes :


 Attribuer une valeur à la probabilité de survenue (P.surv)
 Attribuer une valeur à la gravité
Enfin, on évalue la valeur donnée par comparaison avec un niveau jugé acceptable.

A. Probabilité de survenue

Le danger survient s’il y a à la fois émission, c’est-à-dire présence de l’agent causal émis par la source,
et exposition, c’est-à-dire contact entre l’individu sensible et l’agent pathogène. On considère que ces
deux événements sont indépendants, donc la probabilité de survenue du danger est le produit de
probabilité d’émission (P.em) et de la probabilité d’exposition (P.exp). La voie d’excrétion des
salmonelles est essentiellement fécale. Cette émission pose un problème de santé publique : il s’agit
de l’exposition. Le risque est donc :

Psurvenue = Pemission*Pexposition : probabilité d’avoir une salmonellose lorsqu’on est exposé à des reptiles.

Avec Pemission qui tient compte de la prévalence et de la force de l’infection et Pexposition qui tient compte
de la fréquence et de l’intensité du contact entre les personnes et le milieu contaminé.

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Le risque tient également compte de facteurs de sensibilité (âge, immunité…). La salmonellose chez
l’homme est responsable d’un large panel de variabilité en termes de manifestations cliniques.
Certains individus ne manifesteront aucun signes cliniques tandis que d’autres déclareront une gastro-
entérite ou nécessiteront une hospitalisation.

3) D’après les articles, la probabilité d’émission est élevée car Salmonella est présente en tant que
bactérie commensale dans le tube digestif des reptiles donc l’émission se produit potentiellement tout
le temps. D’après les données de Wilkström et al 2004 : 49% reptiles (31/63), 80% terrarium (50/63),
63% litières (39/62) sont infectés. Les bactéries sont donc majoritairement présentes dans le milieu
extérieur. De plus, la dose infectante est de 1000 bactéries.

4) La voie de transmission à l’homme peut être directe lors du bisou de l’enfant à la tortue. La
transmission est cependant le plus fréquemment indirecte, via l’ingestion ou le contact avec les
bactéries provenant du milieu extérieur.

5) Les 2 scénarii de contamination les plus probables sont :


- Contact indirect avec les surfaces contaminées (litière, terrarium)
- Contact indirect après manipulation des animaux

La probabilité d’exposition est donc élevée également.

6) La population la plus à risque est les enfants âgés de moins de 5 ans :


 OR = 17 pour les enfants de moins de 1 an
 OR=44 pour les enfants âgés de 1 à 5 ans.

Les odds ratio sont très élevés ! Il y a une part liée à l’immunité l’enfant et une part liée à l’individu :
les enfants ont tendance à toucher à tout sans forcément se laver les mains. Il faut donc inclure un
facteur de sensibilité.

7) Pas faite en cours, pas de correction sur le diapo…

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Pem et Pexp peuvent être estimées soit qualitativement soit quantitativement. Une échelle
qualitative à 4 degrés : négligeable / faible / modéré / élevé, est proposée ici. Le tableau qui
croise Pem et Pexp pour obtenir la probabilité de survenue du danger est le suivant :

L’estimation qualitative a l’avantage de ne pas nécessiter une information quantitative pour


être estimée. Cela ne signifie pas que les informations quantitatives sont inutiles, mais elles ne
sont pas utilisées dans un calcul. Les données comme la prévalence sont toujours utiles pour
connaitre une estimation même qualitative du risque.

8) Comme les probabilités d’émission et


d’exposition sont élevées, on obtient une
probabilité de survenue élevée.

9) D’après l’article de Aiken et al, 2010, la probabilité d’exposition chez les gens ayant une
salmonellose est inférieure à 1%.

Remarque : selon l’article de Cotinat et al. 2014, 3% des foyers détiennent un reptile (≈1 million) et on
observe 13 cas avérés. Cela montre que l’intoxication principale par des salmonelloses n’est pas due
aux reptiles mais est essentiellement alimentaire. Cependant, après avoir mis en place des mesures
sanitaires, on observe une diminution des cas liés à l’alimentation et donc, un augmentation relative
de la proportion des cas liés aux reptiles.

Ces cas publiés sont des cas avérés, c'est-à-dire qu’ils ont été référencés et déclarés. Or ceux-ci ne
représentent qu’une petite partie de la population. Dans les données disponibles, on ne trouve que
les données des cas graves et déclarés.

10) Ainsi, en comparant nos résultats et ceux des articles, on doit trouver une probabilité de survenue
entre ces deux résultats, c'est-à-dire modérée.

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B. Valeur de la gravité
Pour la mesurer il est nécessaire de prendre en compte les conséquences possibles lorsque
l’évènement indésirable (exemple salmonellose) survient (gravité de la maladie, morbidité,
séquelles, nombre de malades, coût de prise en charge des malades …).
11) La gravité dépend de plusieurs facteurs notamment la forme clinique et la sensibilité de l’individu.
On réunit donc des experts afin d’évaluer la gravité. Ici, la gravité est modérée avec des douleurs
abdominales plus ou moins graves pouvant aller jusqu’à l’hospitalisation, un taux de létalité faible, des
pertes économiques (hospitalisation, absentéisme…). Le coût est également important à prendre en
compte.

12) Ainsi, le niveau final de risque est élevé (probabilité de survenue élevée et gravité du risque
élevée) !

C. Apprécier la valeur donnée par comparaison avec un niveau jugé


acceptable

 Si le risque est acceptable, l’exposition de reptiles pourra avoir lieu sans restriction
particulière.
 En revanche, si le risque est inacceptable, il faudra mettre en place des mesures de
gestion afin de diminuer le risque en deçà d’un seuil acceptable. Si les mesures de
gestion du risque ne permettent pas de réduire suffisamment le risque, l’exposition doit
être annulée.

13) Ici le risque n’est pas acceptable, la probabilité de survenue est trop élevée ainsi que la gravité. Il
y a également des enjeux hygiéniques, médiatiques et économiques à prendre en compte.

Etape 3 : Gérer le risque


14) Le risque est avéré mais on peut mettre en place des mesures de gestion pour le diminuer. On
peut, par exemple, respecter l’hygiène en mettant à disposition des poste de lavage de mains (pour
les employés mais aussi les visiteurs), prévoir la désinfection des locaux, faire de la prévention en
communiquant les risques aux employés mais également aux visiteurs.

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Dans le déroulement de l’exposition, il peut également proposer d’interdire les contacts hommes-
animaux ou mettre à disposition des gants pour manipuler les animaux dans une salle confinée avec
passage obligatoire par un poste de lavage des mains. On peut aussi interdire la nourriture dans
l’exposition afin de limiter l’ingestion. Il faut rééquilibrer la balance bénéfices/coûts en parlant avec le
directeur et les mesures envisageables pour l’établissement.

15) Le responsable voulait un risque zéro. Seulement, puisque le risque est avéré, l’unique solution
d’assurer le risque zéro serait d’annuler l’exposition. On ne peut donc pas assurer de risque zéro car il
y aura toujours une possibilité de transmission lors de contacts indirects.

16) On s’assure que les mesures sont suffisantes si la probabilité de survenue diminue une fois les
mesures mises en place. Les mesures de gestion agissent seulement sur la probabilité d’exposition, on
ne peut rien faire sur la probabilité d’émission. Or ici, la probabilité d’émission est très élevée donc,
dans le meilleur des cas, on arrive à une probabilité de survenue modérée.

Etape 4 : Communication du risque


Afin que les mesures préconisées soient suivies, il est important que tous les acteurs
(responsable, employés, visiteurs et vous) aient une perception homogène du risque.
Cependant, la perception du risque est subjective en fonction des connaissances.

17) Pour les employés, on organise une formation afin de leur transmettre les informations relatives
à la transmission de la maladie et ses conséquences. On se doit également de les rassurer en les tenant
informés des mesures de gestion. Il ne faut pas cacher le risque mais dire qu’il existe et le replacer
dans son contexte pour ne pas effrayer : la probabilité de contracter une salmonellose est bien plus
importante lors de leur vie courante que lors de l’exposition.

Pour les visiteurs, il faut leur communiquer la nature du risque (sans insister autant qu’avec les
employés) afin qu’ils respectent et comprennent au mieux les mesures de gestion du risque. Il faut
également convaincre le directeur que c’est la seule façon de faire pour que les gens respectent les
règles mises en place.

18) Concernant les moyens de communication, on propose une formation réalisée par un vétérinaire
pour former les employés. Pour les visiteurs, on peut proposer une vidéo expliquant les mesures de
sécurité, distribuer une plaquette à l’entrée de l’exposition (et non pas à la fin !), des affichages à
différents endroits stratégiques de l’exposition... La meilleure solution en termes de communication
reste d’employer une personne disponible pour répondre aux questions des visiteurs et qui les invite
à prendre connaissance des différentes mesures de gestion.

La communication est un point essentiel lors de la gestion du risque mais elle doit être adaptée à
l’interlocuteur pour qu’elle puisse être comprise et appliquée !

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

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TD10 – Analyse d’un article
Parvovirose et maladie de Carré chez le chien : enquête
séro-épidémiologique dans le sud tunisien
Introduction :
Une étude épidémiologique peut revêtir différentes formes mais son évaluation suivra toujours un
plan général proche de celui qui est proposé ici. L’évaluation d’une étude épidémiologique doit
permettre d’établir la confiance à accorder aux conclusions de l’étude. La démarche d’évaluation
d’une étude épidémiologique est utile aux vétérinaires qui sont souvent sollicités pour développer
l’usage de médicaments, de vaccins, de thérapeutiques ou d’autres méthodes de traitement ou de
prévention. Les arguments en faveur de l’usage de ces nouveaux produits, ou nouvelles pratiques
reposent généralement sur des études épidémiologiques : probabilité d’attraper une maladie, et donc
nécessité de s’en protéger ou succès d’un protocole testé sur une population. Vérifier la qualité de
l’étude est donc un moyen indispensable pour s’assurer que les arguments commerciaux en faveur
de l’innovation s’appuient sur une amélioration réelle des connaissances.

1. Enjeux
La demande « sociétale » qui a conduit à faire l’étude (intérêt général ou particulier des
connaissances) : importance du projet (innovation, aspects éthiques ou économiques).
L’étude a été réalisée dans un objectif de biologie de la conservation. L’objectif était d’évaluer le
"risque" de transmission par les chiens domestiques de deux virus, à des carnivores sauvages, dans le
sud tunisien.
Les animaux domestiques peuvent contaminer les animaux sauvages par contact direct pour la
Maladie de Carré et par contact indirect pour la Parvovirose. Le risque de transmission existe mais on
ne le connait pas très bien. Le vrai risque étant déterminé par l'excrétion. On souhaite donc la
quantifier.

2. Problématique
L’expression du besoin de connaissance sous forme d’une problématique ou question de recherche :
en épidémiologie, cette/ces question(s) repose(nt) (idéalement) sur une quantification, et le plus
souvent sur une comparaison (avant/après, ici/ailleurs, sains/malades).
Dans l’analyse de risque, il faut prendre en compte l’excrétion virale par la source ainsi que
l’exposition de la cible. Il faut donc avoir une idée du niveau d’excrétion virale. Ici, on utilise la
séroprévalence comme indicateur et moyen de mesure. Les deux maladies s’expriment chez les chiens
de façon aigüe avec quelques variabilités selon les individus. L’excrétion virale se produit après
l’infection (jusqu’à environ 1 semaine). Ainsi, les animaux qui excrètent le virus ne produisent pas
encore d’Ig G.

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3. Type d’étude
Plusieurs approches sont possibles en épidémiologie, notamment : les études descriptives,
analytiques ou évaluatives. A quel type d’approche, l’étude à évaluer se rattache-t-elle ?

On réalise ici une étude descriptive transversale. Il ne peut s’agir d’une étude analytique car ici il n’y
a pas d’hypothèse à tester. De plus, une étude analytique fait appel à un protocol longitudinal
(cohortes, cas-témoins…) au cours du temps, ce qui n’est pas possible ici.

4. Indicateur
La quantification du phénomène de santé fait appel à un (ou plusieurs) indicateur(s), qui sont le
plus souvent des rapports (par ex. : prévalence). Le choix de l’indicateur est-il en adéquation avec la
problématique ?

L'indicateur choisi est la séroprévalence (= prévalence des anticorps). Cet indicateur a l'avantage
d'être facile à utiliser mais il s’agit d’une méthode indirecte qui présente certains défauts…

De plus, la séroprévalence est plutôt un « mauvais » indicateur pour détecter l’excrétion virale car ceux
qui excrètent le virus ne présentent pas encore d’anticorps (cf plus haut). Ainsi, si on détecte des
anticorps (IgG), c’est que ces animaux ont sécrété le virus auparavant, ils sont en fin d’excrétion voire
la phase d’excrétion est terminée. Par conséquent, ils ne représentent plus un risque.

Le problème de ces maladies est qu’elles sont mortelles ce qui crée un biais car certains individus
seront morts et ne pourront pas faire partie de l’échantillon (ils n’auront pas pu aller jusqu’au stade
de guérison et de production des Ac).

Au lieu de la prévalence, on aurait pu choisir de mesurer l’incidence (nombre de nouveaux animaux


qui excrètent) mais cela s’avère très compliqué de suivre les nouveaux infectés. Cependant, on observe
une relation de proportionnalité entre la prévalence et l’incidence telle que :

Prévalence = Incidence x Durée


Or on ne connaît pas précisément la durée de présence des anticorps car celle-ci dépend de nombreux
facteurs. En effet, lors d’une infection naturelle, les anticorps vont durer toute la vie de l’animal, mais
lors de vaccination, la durée est plus courte. Néanmoins, il est beaucoup plus facile de trouver des
anticorps que des antigènes car ils durent plus longtemps d’où le choix d’utiliser la séroprévalence. Il
faut également faire attention au biais de sélection car on constate un lien entre la prévalence et l’âge,
le sexe, la date de prélèvement…

5. Définition du cas
Le calcul de l’indicateur fait appel à la définition d’un cas. Cette définition est-elle clairement
indiquée dans le paragraphe de « matériel et méthode », précise et juste ?

Un cas est défini comme un porteur d’anticorps. Le nombre d’anticorps qu’il porte doit être au dessus
d’un seuil de positivité qui dépend du test.

2 sur 6
6. Population d’étude
La population d’étude est-elle clairement définie et délimitée ? Les structures (âge, sexe, utilisation,
habitat, mode de vie…) de cette population sont-elles connues, voire enregistrées dans des bases
de données ?

La population cible est la population à laquelle on voudrait appliquer les résultats. Les chiens choisis
pour l'enquête sont des chiens domestiques en zone rurale du Sud de la Tunisie (toujours définir
géographiquement le cas) utilisés pour la garde des troupeaux (donc avec un mode de vie particulier)
et non vaccinés. L'échantillonnage n'a tenu compte ni de l'âge, ni du sexe, paramètres retenus comme
informations complémentaires. Cependant, les résultats qu’on obtient ne sont à extrapoler que dans
cette population là car l’échantillon n’est pas représentatif de tous les chiens dans le monde. Comme
la population est difficile à connaître, il est difficile de valider l’échantillon.

7. Stratégie d’échantillonnage
Le recrutement des sujets étudiés suit-il une procédure rigoureuse, par tirage au sort ou selon un
plan d’échantillonnage clairement décrit ? Conséquence de la structure de l’échantillon sur
l’estimation et sur les comparaisons : risque de confusion, interactions.

Cinq régions ont été échantillonnées. L'échantillonnage est stratifié par région, ce qui assure la
représentativité de l’ensemble des 5 régions du sud tunisien. Le nombre de chiens à prendre dans
chaque région a été estimé afin d’avoir la même proportion de chiens dans l’étude que dans les
différentes régions.
C'est un échantillonnage de convenance, puisqu’on a utilisé la campagne anti-rabique pour aller au
contact de gens et tester leurs animaux. Il s’agissait d’une solution simple. Par ailleurs, il existe un biais
d'échantillonnage à l'intérieur de chaque région, lié à la mortalité des maladies virales étudiées (les
animaux morts sortent de l'étude). C'est parfois problématique : on ne trouve pas de cas, non pas
parce qu’il n’y en a pas, mais parce que les animaux sont morts. On sous-estime nécessairement la
prévalence et donc l’incidence dans la population. Un autre biais possible peut être dû à la non
indépendance des certains chiens entres eux, comme par exemple des chiens sélectionnés de la même
famille.
Remarque : pour réaliser un échantillonnage au hasard, il aurait fallu avoir une base de données.

Les caractéristiques de l’échantillon sont rassemblées dans le tableau 1 :

Il y beaucoup d’informations tels que l’état de santé, l’âge, la race, la date de prélèvement…
Il existe par ailleurs un biais de confusion : il est possible qu'il existe des interactions entre les
paramètres de région et de saison/date puisqu’il y a eu deux campagnes de prélèvements. En effet,
pour certaines régions, la totalité des chiens ont été choisi en août et pour d’autres régions, en
novembre. Ainsi, il est possible qu’on n’ait pas la même prévalence selon si les chiens sont étudiés en
août ou novembre. Il faut faire attention à interpréter correctement les résultats !

Pour rappel, l’interaction correspond à l’effet d’une variable dépendant de l’effet d’une autre. Afin
de mettre en évidence le biais de confusion, on étudie l’effet de la date dans une seule région ou l’effet
de la région à une seule date. Comme l’échantillon est très déséquilibré, il est très difficile d’étudier
les interactions ; ici on ne peut pas les étudier.

3 sur 6
/!\ Attention : BIEN SE SOUVENIR DE LA NOTION DE CONFUSION ET D’INTERACTION, ET LEUR
INFLUENCE SUR LES RESULTATS !

Parfois dans une région on a une prévalence plus forte en novembre qu’en aout et inversement dans
une autre région : l’effet de la saison dépend aussi de la région. Il faudrait donc des informations de
prévalence pour toutes les régions et pour les deux saisons afin de pouvoir réellement comparer.

Prélèvement
novembre
Région 1
 Ici on a donc une interaction entre région et
Prélèvement
saison. Région 2
août

8. Test diagnostic
La définition du cas (et le statut indemne = non-cas) repose t’elle sur un test reconnu, fiable et pour
lequel la sensibilité et la spécificité sont mentionnées ?

Les caractéristiques des tests ne sont pas expliquées en tant que telles. Mais dans la discussion, on
observe un biais de mesure : « peuvent conduire à l’apparition de réponse faussement positives au
test ». Il y a donc un problème de spécificité ce qui implique une surestimation de la prévalence.

9. Fiabilité des résultats


Les résultats fournis par l’étude sont-ils fiables ? On doit ici se référer à trois critères :
a. La représentativité de l’échantillonnage est-elle satisfaisante ? (recherche des biais).
b. La précision du calcul de l’indicateur est-elle suffisante (notion d’intervalle de confiance ou de
significativité statistique).
c. Les valeurs prédictives des tests permettent-ils un calcul valable de l’indicateur ?

Les deux maladies sont présentes dans le pays et il semblerait que la Parvovirose soit plus présente
(on constate plus d’Ac) mais globalement la prévalence des deux maladies n’est pas si différente étant
donné que de nombreux chiens atteints de la maladie de Carré sont euthanasiés car les symptômes
sont semblables à ceux de la rage.

Dans le Tableau 2, on compare les mâles et les femelles, malades et non malades afin de tester
l’influence du sexe sur la prévalence des maladies. On aurait pu faire un test du Khi² avec comme
hypothèse nulle l’absence de différence entre les mâles et les femelles.

4 sur 6
On retrouve les résultats du tableau 2 grâce au tableau suivant :

Positifs Négatifs Total Risque =


Séroprévalence
Mâles 40 19 59 0.68
a b a/(a+b)
Femelles 15 28 43 0.35
c d c/(c+d)
Total 55 47 102

 On calcule le risque de maladie dans chaque sexe :


𝑛𝑜𝑚𝑏𝑟𝑒 𝑑𝑒 𝑝𝑜𝑠𝑖𝑡𝑖𝑓𝑠 40
- Chez les mâles : Risque = = = 0.68
𝑛𝑜𝑚𝑏𝑟𝑒 𝑑𝑒 𝑝𝑜𝑠𝑖𝑡𝑖𝑓𝑠+𝑛é𝑔𝑎𝑡𝑖𝑓𝑠 59
15
- Chez les femelles : =0.35
43

 Pour avoir une idée de la différence entre les mâles et les femelles, on calcule le
risque relatif :
0.68
RR = = 1.94
0.35

 Les mâles ont donc environ 2 fois plus de risque que les femelles d’être porteur d’anticorps.
Le RR est l’indicateur qui a la plus grande signification biologique.
Remarque : on prend le risque le plus élevé en numérateur pour avoir un résultat >1 qui est plus parlant.

 On calcule également les odds :


𝑛𝑜𝑚𝑏𝑟𝑒 𝑑𝑒 𝑝𝑜𝑠𝑖𝑡𝑖𝑓𝑠
Les odds correspondent à ce qui a peu de sens biologiquement. Mais il permet de
𝑛𝑜𝑚𝑏𝑟𝑒 𝑑𝑒 𝑛é𝑔𝑎𝑡𝑖𝑓𝑠
calculer un oddratio que l’on sait interpréter.
40
- Chez les mâles : 19 = 2.11
15
- Chez les femelles : 28 = 0.54
2.11
On calcule donc un odd-ratio (= estimateur du risque relatif) : OR = = 3.94
0.54

 Les mâles ont 3.94 fois plus de risque d’être positifs que les femelles.
Habituellement, on utilise l’Odd ratio pour des études de cas témoins où l’on fixe des positifs et
négatifs. Le risque relatif n’a donc pas de sens dans cette étude de cas témoins. De plus, l’Odd ratio
est symétrique contrairement au risque relatif. Il permet donc une homogénéité avec d’autres études
et on peut également l’ajuster. Attention, il surestime le risque relatif !!!

 Deux variables ressortent :


o Différence mâle/femelle
o Différence aout/novembre

5 sur 6
Il est important de prendre en compte les deux facteurs reliés à la maladie simultanément : le sexe et
la date du prélèvement. La maladie peut être saisonnière (survie du virus dans le milieu extérieur...).
On peut avoir mesuré beaucoup de mâles au mois d’Août et peu de femelles au mois de Novembre. Il
y a un biais de confusion. C'est ce que les chercheurs ont réalisé dans le tableau 3. On fait un OR ajusté,
une fois pris en compte les deux facteurs. Le but est de prendre chaque facteur indépendamment de
l’autre.

o OR ajusté en fonction du sexe, une fois pris en compte la date de prélèvement = 4,4
NB : il s'agit bien d'un OR !
o OR ajusté en fonction de la date, une fois pris en compte l’effet du sexe = 2,5
Les deux facteurs restent significatifs puisque les intervalles de confiance ne contiennent pas 1 : ainsi,
ils n’ont pas d’influence majeure.

10. Représentation des résultats


En épidémiologie, les résultats sont souvent exprimés sous forme de graphiques ou de cartes dont
on doit également examiner l’utilité, et l’exactitude. Les illustrations sont-elles pertinentes ? En
particulier, si des lots sont comparés, l’intervalle de confiance apparaît il sur le graphique ?

Ici, les résultats sont présentés sous forme de tableau regroupant toutes les valeurs et indicateurs
utilisés avec leur intervalle de confiance, cela suffit pour ce type d’étude.

10*. Discussion
La discussion de l’étude met elle en relation les découvertes de l’étude et les connaissances
antérieures ? La qualité du résultat de l’étude est-elle prise en compte en fonction des critères
évoqués dans les questions 7 à 9, ci-dessus. La pertinence de l’approche et l’utilité de l’étude sont-
elles évoquées ? Une étude descriptive ne doit généralement pas permettre de donner d’explication
à la variabilité (spatiale ou temporelle) d’un phénomène, la discussion est-elle assez prudente, le
cas échéant, sur ce point ?

Les auteurs comparent leurs résultats avec les quelques études réalisées auparavant. Il y a prise en
compte de la spécificité. De plus, le niveau d’interprétation propose une explication entre les mâles et
les femelles au niveau du comportement qui impliquerait une exposition différente.
L’hypothèse à tester dans une autre étude serait l’influence du comportement.

11. Conclusion
Enfin, la conclusion constitue-t-elle une réponse à la question de recherche présentée au début du
document ? Cette réponse vous paraît-elle pertinente ?

La conclusion de l’article est la présence d’un risque avec les animaux sauvages. La discussion est donc
correcte et la conclusion revient à apporter des éléments de réponses à la question de départ. A la fin
de l’étude d’un tel article, il est possible de faire un tableau avec les points positifs et les points négatifs
de l’enquête.

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM


TD11 – Analyse de données en
pharmacovigilance vétérinaire
Objectifs :

- Remplir correctement une déclaration de PVV pour le cas 1, 2 ou 3 ;


- Répondre aux différentes questions classiques pour les cas de PVV proposés (analyse rapide
des données individuelles) ;
- Interpréter des bilans.

A. Cas cliniques

Cas clinique 1 : Déclaration d’effet indésirable


Le chien en question a consulté un vétérinaire pour un rappel de primo vaccination puis a manifesté
un effet indésirable. La fiche descriptive complète est sur Vétotice mais voici les principales
informations permettant de remplir la feuille de déclaration sur : https://pharmacovigilance-
formation.anses.fr/ (ce site est destiné aux étudiants des 4 écoles vétos).

Le 20/09/17
NESTEA est une chienne non stérilisée braque allemand de 11 semaines présentée en médecine
préventive pour un rappel de primo-vaccination.
VACCIN : Nom commercial : Nobivac et Versican plus
Valence : CHP Bb/Pi2 L4
Numéro de lot : A095B01 (CHP) (péremption 01/2018) ; 425423A01 (L4) Péremption 04/2018
Injection sous-cutanée en deux points
Anti-parasitaire interne : Spécialité : Milbemax ; Protocole : 1 fois par mois jusqu'à l'âge de 6 mois puis
4 fois par an
Anti-parasitaire externe : Spécialité Vectra 3D ; Protocole : 1 fois par mois pendant 1 an
Consultation du 25/09/17 : présence de 2 masses de 3 cm de diamètre, mobiles, non douloureuses, sans
atteinte de l’EG.
Rappel envisagé le 25/10/17. Appel du 17/10/17 : les deux masses ont disparu en 5 jours environ.
Aucune douleur. Aucun traitement administré.

Pour effectuer la déclaration, il faut se créer un compte utilisateur en utilisant comme identifiant
« ENVL-NOM » puis on peut saisir la déclaration…

1 sur 5
Dans le cas présent, la déclaration est facultative. Il s’agit d’un effet indésirable attendu (selon les
connaissances générales des vaccins) puisqu’on peut lire dans le RCP : « Dans de rares cas, une réaction
d'hypersensibilité de type anaphylactique caractérisée par un œdème facial limité a pu être observée après la
vaccination ; à chaque fois, celle-ci était modérée et sans gravité. Un œdème diffus localisé et transitoire peut
survenir au point d'injection. ». Cependant, on emploie ici plusieurs produits ensembles, on ne peut donc
pas définir quel vaccin est en cause (pour la fréquence).

Si le vaccin est récent, on peut éventuellement mettre une notification de fréquence dans le RCP.
D’après l’ANSES/ANMV, le cas est typiquement classé A.

Cas clinique 2
Description : Chien Doberman mâle, 2 ans, 30kg, traité pour une pyodermite (coques, Gram+) environ
1 main (zone lombaire), depuis 1 semaine.
 Administration Clamoxyl®comprimés 200, 1,5 comprimé matin et soir
 Ordonnance pour 2 semaines
 Lot AMOX5487, péremption 11/2017.
 Au 7ème jour :
 Petits boutons rouges, prurit (autour de la gueule). Bon état général.
 Pas de traitement à ce stade

Ce cas n’est pas à déclaration obligatoire, car ce n’est pas un cas grave sauf s’il intervient durant la
période PSUR définie par les laboratoires (3 ans après la mise sur le marché d’un médicament). La
relation doit cependant être analysée par un pharmacovigilant afin de prendre en compte l’effet
(réaction de type HS classique avec cette famille), la compatibilité du délai, la dose (celle de l’AMM est
ici compatible), la description antérieure (ici nous n’avons pas d’info), ainsi que les autres explications
telle que la vérification de l’absence d’extension de la maladie traitée qui est peu plausible car les
lésions ne sont ni purulentes ni suintantes.

Ceci permet de classer le cas en A, B, O ou N. Selon P. Berny, c’est un cas « A » mais on ne modifie pas
le RCP car il y a déjà une description des effets secondaires et un seul cas ne justifie pas un changement
de RCP.

Cas clinique 3
Description : Vous deviez faire un vaccin (Coryza-Rage-Parvo) à un chat un peu récalcitrant (FELIGEN-
CRP/R®). La seringue a fini dans votre main.
 30 minutes après vous avez une zone douloureuse chaude, gonflée autour du point d’injec4on
(environ 2cm).
 Lot FLG2013-54-65, péremption 02/18
 Pas de traitement à ce stade

Ce cas est à déclaration obligatoire puisqu’il touche l’homme. Il faudra sûrement modifier le RCP si
plusieurs cas similaires sont rapportés (pas de modification avec ce seul cas). Il faut donc prendre en
compte une notion de fréquence avec un classement A ou B ici. On devra indiquer dans le RCP : « en
cas d’injection accidentelle, risque de réaction locale… » en plus de la mention déjà présente sur le fait
de contacter le médecin.

2 sur 5
B. Bilans de PVV
Bilan PVV 1

Bilan des PSUR d’un vaccin contre la grippe équine :


 605 adverse events
 592 cas avec 497 cas d’intolérance locale
 540 cas A ou B
 1212 chevaux affectés en France (A ou B)
 6 morts

Bilan des imputations :

Cas graves Cas non graves


34 cas : 558 cas :
 23 réactions au point d’injection  474 réactions au point d’injection
 6 réactions systémiques  41 réactions systémiques
 2 troubles de la reproduction (avortement)  16 affections musculo-squelettiques
 1 affection respiratoire  10 affections respiratoires
 1 affection nerveuse  9 réactions immunitaires
 8 divers
Incidence Classification
 540 cas A ou B  Très fréquent (>1 animal sur 10 traités)
 1212 chevaux affectés  Fréquent (1-10 sur 100 traités)
 1514770 chevaux vaccinés  Peu fréquent (1-10 sur 1000 traités)
 Rare (1-10 sur 10 000 traités)
 Très rare (<1 sur 10 000 traités)

𝑁𝑜𝑚𝑏𝑟𝑒 𝑑𝑒 𝑐ℎ𝑒𝑣𝑎𝑢𝑥 𝑎𝑓𝑓𝑒𝑐𝑡é𝑠 1212


L’incidence est calculée en faisant : d’où I = = 𝟎. 𝟎𝟖%.
𝑁𝑜𝑚𝑏𝑟𝑒 𝑑𝑒 𝑐ℎ𝑒𝑣𝑎𝑢𝑥 𝑣𝑎𝑐𝑐𝑖𝑛é𝑠 1514770

D’après la classification, la fréquence des effets secondaires est donc rare.

Remarque : on ne peut pas utiliser le nombre de cas à la place du nombre de chevaux affectés puisque
certains vétérinaires vont faire une déclaration unique pour plusieurs chevaux présentant les mêmes
symptômes, au même moment, suite à la même situation (vaccination de plusieurs chevaux dans une
écurie).
On constate une disparité entre les incidences mesurées dans différents pays : 0,26% (UK) ; 0,14% (EI)
et 0.08% (France).

3 sur 5
Différentes hypothèses peuvent être envisagées :

 Il faut vérifier que la fréquence est statistiquement différente avec la fonction binom.test de
R:

 Il peut exister une sensibilité raciale et des distributions géographiques différentes selon les
pays.
 Le suivi peut être plus rigoureux aux UK et EI.
 Les informations sont différentes selon les pays. C’est le cas : les publications préalables
rappelant les accidents et la nécessité de déclarer varient selon les pays.
 En France, la maladie est sous-déclarée car le cas est connu et les vétérinaires ont donc
tendance à ne pas les déclarer.

Bilan PVV 2
Source : European Medicine Agency , 2016

• VELACTIS® (cabergoline):
- diminuer la production de lait lors de tarissement (perte de lait), risque d’infection bactérienne
au tarissement, gêne au tarissement
- taux d’infections mammaires PP 20% (au lieu de 26% placebo), diminution de 9% des BV
présentant une douleur à 48h post-tarissement.
- IM, 5 mL
- éviter contact cutané / oral ; éviter contact pour femmes enceintes ou allaitant.
- éviter l’accès des BV aux eaux de surface pendant 5j.
- Effets indésirables : réactions locales au point d’injection fréquentes (1-10% des animaux).

• Le cas : 16/03 au 12/07/16


 198 cas rapportés, 319 bovins
 135 cas (208 BV) en décubitus latéral (+ cas avec hypothermie, hypocalcémie)
 57 euthanasies
 14 morts spontanées
 12 pays (DK+++)
 40000 doses vendues

Analyse :
 Incidence : elle est déterminée par le nombre de cas bovins/nombre de doses vendues. Le
319
nombre de doses vendues correspond au nombre de bovins traités. D’où I= 40 000 = 𝟕. 𝟗%0, la
fréquence est donc jugée peu fréquente.

4 sur 5
Que peut-on proposer pour résoudre le problème (outils réglementaires, données
scientifiques…) ?
- sur l’AMM ou le RCP : on peut suspendre provisoirement l’AMM pour déterminer l’origine du
problème.

- que peut faire le laboratoire détenteur de l’AMM ?


Il peut faire des recherches bibliographiques, des études de cas témoins, de reproduction
expérimentale… Aujourd’hui (septembre 2017), il y a bien une influence du niveau de lactation
(VLHP), de l’hypocalcémie sur les effets indésirables, mais cela reste insuffisant pour lever la
suspension d’après EMA.

5 sur 5
‫القرآن‬ ‫‪‬‬

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